TW201331221A - 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

本發明提供化合物、組成物及用於治療黃病毒科(Flaviviridae)感染(包括HCV感染)之方法。在某些實施態樣中，本發明揭示核苷衍生物之化合物及組成物，彼等可被單獨投予或與其他抗病毒劑組合投予。

Description

嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物 相關申請案的交互參照

本申請案主張下列申請案之權益及優先權：2011年10月14日提出申請之美國臨時專利申請案系列號61/547,625，名稱「嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物(Substituted 3’,5’-Cyclic Phosphates Of Purine Nucleotide Compounds And Pharmaceutical Compositions For The Treatment Of Viral Infections)」；2011年11月03日提出申請之美國臨時專利申請案系列號61/555,329，名稱「嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物(Substituted 3’,5’-Cyclic Phosphates Of Purine Nucleotide Compounds And Pharmaceutical Compositions For The Treatment Of Viral Infections)」；及2012年9月19日提出申請之美國臨時專利申請案系列號61/703,084，名稱「嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物(Substituted 3’,5’-Cyclic Phosphates Of Purine Nucleotide Compounds And Pharmaceutical Compositions For The Treatment Of Viral Infections)」；上述申請案各藉由參照方式納入本文。

本發明提供用於治療病毒感染之化合物、方法及醫藥組成物，該病毒感染包括需要治療之宿主的C型肝炎病毒 感染。在某些實施態樣中，本發明提供在治療例如人之HCV感染上展現優越療效及生物可利用性之經取代之3’,5’-環磷酸酯嘌呤核苷酸。

黃病毒科(Flaviviridae)病毒

黃病毒科病毒包含至少三種不同之屬：瘟疫病毒屬(pestiviruses)，其造成牛及豬之疾病；黃病毒屬(flaviviruses)，其係登革熱及黃熱病這類疾病之主要病因；及肝炎病毒屬(hepaciviruses)，該屬之唯一成員係HCV。黃病毒屬包括超過68個成員，該些成員可根據血清學相關性被分組(Calisher et al.,J.Gen.Virol,1993,70,37-43)。臨床症狀相異且包括發燒、腦炎及出血熱(Fields Virology,Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,1996,Chapter 31,931-959)。與人疾病有關之全球普遍關注之黃病毒包括登革出血熱病毒(DHF)、黃熱病毒、休克症候群及日本腦炎病毒(Halstead,S.B.,Rev.Infect.Dis.,1984,6,251-264；Halstead,S.B.,Science,239：476-481,1988；Monath,T.P.,New Eng.J.Med.,1988,319,641-643)。

瘟疫病毒屬包括牛病毒性下痢病毒(BVDV)、古典型豬瘟病毒(CSFV，又名豬霍亂病毒)及綿羊邊界病病毒(BDV)(Moennig,V.et al.,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。家畜(牛、豬及綿羊)之瘟疫病毒感染在全世界造成重 大經濟損失。BVDV造成牛之黏膜疾病，在畜牧業具有顯著經濟重要性(Meyers,G.and Thiel,H.-J.,Advances in Virus Research,1996,47,53-118；Moennig V.,et al,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。人瘟疫病毒尚未如動物瘟疫病毒被廣泛研究。然而，血清學調查顯示人有可觀之瘟疫病毒暴露。

瘟疫病毒屬及肝炎病毒屬係黃病毒科中密切相關之病毒群。此科中其他密切相關之病毒包括GB病毒A型、GB病毒A型樣劑、GB病毒B型及GB病毒C型(又名G型肝炎病毒，HGV)。該肝炎病毒群(C型肝炎病毒；HCV)係由數種密切相關但基因型不同之感染人之病毒組成。大約有6種HCV基因型及超過50種亞型。由於瘟疫病毒屬及肝炎病毒屬之間的類似性，加上肝炎病毒難以在細胞培養中有效生長，通常使用牛病毒性下痢病毒(BVDV)作為代替以研究HCV病毒。

瘟疫病毒及肝炎病毒之基因組成非常類似。這些正鏈RNA病毒具有單一大型開放閱讀框(ORF)，其編碼病毒複製所必須之所有病毒性蛋白質。這些蛋白質係經表現為多聚蛋白，並由細胞性及病毒編碼之蛋白酶共轉譯及後轉譯處理以產生成熟之病毒性蛋白質。負責病毒性基因組RNA之複製的病毒性蛋白質係位於該多聚蛋白之羧基端部分。該ORF之三分之二被稱為非結構性(NS)蛋白質。瘟疫病毒及肝炎病毒之ORF的非結構性蛋白質部分之基因組成及多聚蛋白處理非常類似。以瘟疫病毒及肝炎病毒而言，成 熟非結構性(NS)蛋白質係由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B組成，其順序係自該非結構性蛋白質編碼區之胺基端至該ORF之羧基端。

瘟疫病毒及肝炎病毒之NS蛋白質共享具有特定蛋白質功能特徵之序列結構域。舉例來說，兩屬病毒之NS3蛋白質具有絲胺酸蛋白酶及解螺旋酶特徵之胺基酸序列模體(Gorbalenya et al.,(1988)Nature 333：22；Bazan and Fletterick(1989)Virology 171：637-639；Gorbalenya et al.,(1989)Nucleic Acid Res.17.3889-3897)。類似地，瘟疫病毒及肝炎病毒之NS5B蛋白質具有RNA引導性RNA聚合酶特徵之模體(Koonin,E.V.and Dolja,V.V.(1993)Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28：375-430)。

瘟疫病毒及肝炎病毒之NS蛋白質於病毒生命週期中之實際角色及功能係直接類似。在兩種情況中，該NS3絲胺酸蛋白酶負責其ORF位置下游之多聚蛋白前體之所有蛋白水解處理(Wiskerchen and Collett(1991)Virology 184：341-350；Bartenschlager et al.,(1993)J.Virol.67：3835-3844；Eckartet al.,(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192：399-406；Grakouiet al.,(1993)J.Virol.67：2832-2843；Grakouiet al.,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：10583-10587；Hijikataet al.,(1993)J.Virol.67：4665-4675；Tome et al.,(1993)J.Virol.67：4017-4026)。該NS4A蛋白質在兩種病毒中皆作為NS3絲胺酸蛋白酶之輔因子(Bartenschlager et al.,(1994)J.Virol.68：5045-5055； Faillaet al.,(1994)J.Virol.68：3753-3760；Lin et al.,(1994)68：8147-8157；Xu et al.,(1997)J.Virol.71：5312-5322)。兩種病毒之NS3蛋白質亦具有解螺旋酶之功能(Kim et al.,(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215：160-166；Jin and Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys.,323：47-53；Warrener and Collett(1995)J.Virol.69：1720-1726)。最後，瘟疫病毒及肝炎病毒之NS5B蛋白具有預期之RNA引導性RNA聚合酶活性(Behrens et al.(1996)EMBO J.15：12-22；Lechmannet al.(1997)J.Virol.71：8416-8428；Yuan et al.(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.232：231-235；Hagedorn,PCT WO 97/12033；美國專利第5,981,247、6,248,589及6,461,845號；Zhong et al.(1998)J.Virol.72.9365-9369)。

C型肝炎病毒

C型肝炎病毒(HCV)係全世界慢性肝病之主要病因(Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32：98-112,2000)。HCV造成緩慢生長性病毒感染，且係肝硬化及肝細胞癌之主要原因(Di Besceglie,A.M.and Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.：80-85,(1999)；Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32：98-112,2000)。預估全世界有一億七千萬人受到HCV感染(Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32：98-112,2000)。由慢性C型肝炎感染導致之肝硬化在美國每年造成8,000至12,000人死亡，且HCV感染係肝臟移植之主要適應症。

已知HCV造成至少80%之輸血後肝炎及相當高比例之散發性急性肝炎。初步證據亦暗示HCV與許多「自發性(idiopathic)」慢性肝炎、「隱源性」肝硬化病例有關，且可能與其他肝炎病毒像是B型肝炎病毒(HBV)非相關之肝細胞癌有關。少部分之健康人似乎係慢性HCV帶原者，此因地理分布及其他流行病學因子而異。HCV帶原者之人數可能顯著超越HBV帶原者，不過這項資料仍屬初步資料；其中有多少人患有亞臨床慢性肝病仍不清楚(The Merck Manual,ch.69,p.901,16th ed.,(1992))。

HCV係包含大約9.4kb之正義單股RNA基因組之套膜病毒。該病毒基因組係由5’非轉譯區(UTR)、編碼大約3011個胺基酸之多聚蛋白前體之長開放閱讀框及短3’UTR組成。該5’UTR係HCV基因組中最高度保守性之部分，且對於多聚蛋白轉譯之起始及控制至為重要。HCV基因組之轉譯係由已知作為內部核糖體進入之帽蓋非依賴性機轉啟動。此機轉涉及核糖體與已知作為內部核糖體進入位點(IRES)之RNA序列結合。RNA假結結構最近已被認為是HCV IRES之必要結構元件。病毒結構蛋白質包括核鞘核心蛋白(C)及二個套膜糖蛋白E1及E2。HCV亦編碼二個蛋白酶，一個係由NS2至NS3區編碼之鋅依賴性金屬蛋白酶，另一係於NS3區中編碼之絲胺酸蛋白酶。這些蛋白酶係為將前體多聚蛋白之特定區域切割成成熟肽所需。非結構性蛋白5(NS5B)之羧基半包含RNA依賴性RNA聚合酶。其他非結構性蛋白NS4A及NS4B之功能及 NS5A(非結構性蛋白5之胺基端半)之功能係目前實驗之主題。NS4A被認為是蛋白酶NS3之輔因子及增強子。NS4B被認為藉由與脂質膜交互作用形成膜狀網以與NS5B組成HCV複製複合物。NS5A在HCV生命週期中似乎具有多重功能。

嘌呤及嘧啶核苷治療病毒性疾病尤其是HCV之作用模式中的必要步驟係彼等藉由細胞性激酶之代謝活化以產生單磷酸、雙磷酸及三磷酸衍生物。許多核苷之生物活性物種係三磷酸形式，其抑制病毒性DNA聚合酶、RNA聚合酶或反轉錄酶，或造成鏈終止。

目前抗病毒研究之重點係關於發展治療人慢性HCV感染之改進方法(Di Besceglie,A.M.and Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.：80-85,(1999))。

由於HCV感染在全世界已達流行程度，且對受感染之病患造成悲慘影響，因此強烈需要提供新穎有效之治療C型肝炎且對宿主毒性低之醫藥製劑。另外，由於其他黃病毒科病毒感染之威脅俱增，仍然強烈需要提供新穎有效且對宿主毒性低之醫藥製劑。

因此，我們持續需要對黃病毒感染及HCV感染之有效治療。

發明摘要

本發明提供可用於例如治療黃病毒感染諸如HCV感染之化合物。該化合物係經取代之3’,5’-環磷酸酯嘌呤核 苷酸。在某些實施態樣中，該經取代之3’,5’-環磷酸酯嘌呤核苷酸在治療例如人之HCV感染上展現優越療效或生物可利用性或兩者兼具。

在某些實施態樣中，此處提供之化合物可用於預防及治療黃病毒感染及其他相關狀況諸如抗黃病毒抗體陽性及黃病毒陽性狀況、由HCV造成之慢性肝發炎、肝硬化、纖維化、急性肝炎、暴發性肝炎、慢性持續性肝炎及疲倦。這些化合物或調製劑亦可被預防性使用以於抗黃病毒抗體或黃病毒抗原陽性之個體或曾暴露於黃病毒之個體中預防或阻礙臨床疾病之進展。在特定實施態樣中，該黃病毒係C型肝炎。在某些實施態樣中，該化合物係用於治療任何經由RNA依賴性RNA聚合酶複製之病毒。

本發明亦提供一種用於治療宿主(包括人)之黃病毒感染之方法，該方法包括投予有效量之此處提供之化合物，不論單獨投予或與另一抗黃病毒劑組合或交替投予，且可任意選擇地包含於醫藥上可接受之載劑中。

在某些實施態樣中，本發明提供具有式I之化合物： 或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶形式，其中R¹係低級烷基或氫且R²係低級烷基。

在一態樣中，此處所提供之化合物係與第二治療劑組合提供或投予，諸如可用於治療或預防HCV感染之第二治療劑。示範性第二治療劑係於本發明他處詳細提供。

在另一態樣中，本發明提供適用於治療或預防疾病諸如HCV感染之醫藥組成物、單一單位劑量形式及套組，該醫藥組成物、單一單位劑量形式及套組包含治療或預防有效量之此處所提供之例如式I之化合物，及治療或預防有效量之第二治療劑諸如可用於治療或預防HCV感染之第二治療劑。

在某些實施態樣中，本發明提供治療肝疾病之方法，該方法包含對需要治療肝疾病之個體投予治療有效量之經取代之3’,5’-環磷酸酯嘌呤核苷酸化合物。

可被治療之黃病毒科病毒係於例如Fields Virology,Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 31,1996中大致討論。在本發明之特定實施態樣中，該黃病毒科病毒係HCV。在替代性實施態樣中，該黃病毒科病毒係黃病毒或瘟疫病毒。特定黃病毒包括但不限於：阿布賽塔羅夫(Absettarov)病毒、阿爾弗(Alfuy)病毒、阿波伊(Apoi)病毒、阿羅(Aroa)病毒、巴格札(Bagaza)病毒、班齊 (Banzi)病毒、博博衣(Bouboui)病毒、布蘇夸拉(Bussuquara)病毒、卡西帕可(Cacipacore)病毒、加里島(Carey Island)病毒、達喀爾蝙蝠(Dakar)病毒、登革病毒1型、登革病毒2型、登革病毒3型、登革病毒4型、邊山(Edge Hill)病毒、恩特伯(Entebbe)蝙蝠病毒、蓋傑谷(Gadgets Gully)病毒、漢札羅瓦(Hanzalova)病毒、亥博(Hypr)病毒、伊利烏斯(Ilheus)病毒、以色列火雞腦膜腦炎病毒、日本腦炎病毒、朱格拉(Jugra)病毒、胡蒂亞帕(Jutiapa)病毒、凱丹姆(Kadam)病毒、卡西(Karshi)病毒、凱多各(Kedougou)病毒、科科貝拉(Kokobera)病毒、科坦戈(Koutango)病毒、坎姆林格(Kumlinge)病毒、庫京(Kunjin)病毒、凱薩努森林(Kyasanur Forest)病病毒、蘭加特(Langat)病毒、跳耀病(Louping ill)病毒、米邦(Meaban)病毒、摩多克(Modoc)病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白質腦炎病毒、莫瑞谷腦炎病毒、納蘭哈爾(Naranjal)病毒、納基許(Negishi)病毒、納塔亞(Ntaya)病毒、顎木斯克(Omsk)出血熱病毒、金邊蝙蝠病毒、波瓦桑(Powassan)病毒、里約布拉伏(Rio Bravo)病毒、羅西歐(Rocio)病毒、羅亞爾農場(Royal Farm)病毒、蘇聯春夏腦炎病毒、薩布亞(Saboya)病毒、聖路易斯腦炎病毒、薩維亞(Sal Vieja)病毒、聖伯里塔(San Perlita)病毒、索馬利斯礁(Saumarez Reef)病毒、賽比克(Sepik)病毒、蘇庫路克(Sokuluk)病毒、斯龐德溫尼(Spondweni)病毒、史特拉福(Stratford)病毒、坦布蘇(Tembusu)病毒、丘列尼(Tyuleniy)病毒、烏干達S病毒、烏蘇土(Usutu)病 毒、衛索斯布朗(Wesselsbron)病毒、西尼羅河病毒、雅溫德(Yaounde)病毒、黃熱病病毒及齊卡(Zika)病毒。

可被治療之瘟疫病毒係於Fields Virology,Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 33,1996中大致討論。特定瘟疫病毒包括但不限於：牛病毒性下痢病毒(“BVDV”)、古典型豬瘟病毒(“CSFV”，又名豬霍亂病毒)，及邊界病病毒(“BDV”)。

在某些實施態樣中，本發明提供在治療中使用之任何式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物。在某些實施態樣中，本發明提供作為藥物使用之任何式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物。在某些實施態樣中，本發明提供用於HCV感染之治療的任何式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物。在某些實施態樣中，本發明提供在HCV感染之治療中使用的任何式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物。在某些實施態樣中，本發明提供任何式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物於製造治療HCV感染之藥物之用途。

本發明之詳細說明

本發明提供用於治療個體之肝疾病諸如HCV感染之化合物、組成物及方法。本發明另提供適用於該等方法之劑型。

定義

當指稱本發明所提供之化合物時，下列用語具有下列意義除非另外說明。除非另行定義，此處所使用之所有技術及科學用語具有該領域之一般技藝人士所通常瞭解之相同意義。若本發明之用語具有多重定義，以此處定義者為主除非另行說明。

此處所使用之用語「烷基」除非另外說明，係指飽和直鏈或分支烴。在某些實施態樣中，該烷基係一級、二級或三級烴。在某些實施態樣中，該烷基包括一至十個碳原子，即C₁至C₁₀烷基。在某些實施態樣中，該烷基係選自甲基、CF₃、CCl₃、CFCl₂、CF₂Cl、乙基、CH₂CF₃、CF₂CF₃、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基或2,3-二甲基丁基。該用語包括經取代及未經取代之烷基，包括鹵化烷基。在某些實施態樣中，該烷基係氟化烷基。可用來取代烷基之基團的非限制性實例係選自鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸鹽、膦酸、磷酸鹽或膦酸鹽，不論未經保護或視需要如該領域之技藝人士所知經保護者，例如於Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中揭示者，藉此以參照方式納入。

此處所使用之用語「低級烷基」除非另外說明，係指具 有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支烴，即C₁至C₆烷基。在某些實施態樣中，該低級烷基係一級、二級或三級烴。該用語包括經取代及未經取代之基團。

此處所使用之用語「環烷基」除非另外說明，係指飽和環狀烴。在某些實施態樣中，該環烷基可能為飽和及/或架橋及/或非架橋及/或并合雙環基團。在某些實施態樣中，該環烷基包括三至十個碳原子，即C₃至C₁₀環烷基。在一些實施態樣中，該環烷基具有自3至15個(C_3-15)、自3至10個(C_3-10)或自3至7個(C_3-7)碳原子。在某些實施態樣中，該環烷基係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基、環庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基、金剛烷基。

此處所使用之用語「環烯基」除非另外說明，係指不飽和環狀烴。在某些實施態樣中，環烯基係指包括至少一個雙鍵之單環或多環之環系統。在某些實施態樣中，該環烯基可能為架橋、非架橋及/或并合雙環基團。在某些實施態樣中，該環烯基包括三至十個碳原子，即C₃至C₁₀環烯基。在一些實施態樣中，該環烯基具有自3至10個(C_3-10)或自3至7個(C_3-7)碳原子。

「伸烷基」係指特別是具有自一至十一個碳原子之二價飽和脂肪族烴基，其可為直鏈或分支。在某些實施態樣中，該伸烷基包含1至6個碳原子。該用語包括經取代及未經取代之基團。此用語之實例像是亞甲基(-CH₂-)、乙烯(-CH₂CH₂-)、丙烯異構物(例如-CH₂CH₂CH₂-及-CH(CH₃)CH₂- )及該類似物。

「烯基」係指一價烯鍵式不飽和烴基，在某些實施態樣中具有最多約11個碳原子、自2至8個碳原子或自2至6個碳原子，其可為直鏈或分支且具有至少1個或自1至2個烯鍵不飽和位點。該用語包括經取代及未經取代之基團。示範性烯基包括乙烯基(即乙烯基或-CH=CH₂)、n-丙烯基(-CH₂CH=CH₂)、異丙烯基(-C(CH₃)=CH₂)及該類似物。

「伸烯基」係指二價烯鍵式不飽和烴基，在某些實施態樣中具有最多約11個碳原子或自2至6個碳原子，其可為直鏈或分支且具有至少1個或自1至2個烯鍵不飽和位點。此用語之實例包括像是伸乙烯基(-CH=CH-)、伸丙烯基異構物(例如-CH=CHCH₂-及-C(CH₃)=CH-及-CH=C(CH₃)-)及該類似物。

「炔基」係指炔鍵式不飽和烴基，在某些實施態樣中具有最多約11個碳原子或自2至6個碳原子，其可為直鏈或分支且具有至少1個或自1至2個炔基不飽和位點。炔基之非限制性實例包括炔屬乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH₂C≡CH)及該類似物。

此處所使用之用語「芳基」除非另外說明，係指苯基、聯苯基或萘基。該用語包括經取代及未經取代之基團。芳基可被任何描述基團取代，包括但不限於一或多個選自鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、烷基、鹵代烷基、羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、 磺酸、硫酸鹽、膦酸、磷酸鹽或膦酸鹽之基團，不論未經保護或視需要如該領域之技藝人士所知經保護者，例如於Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中揭示者。

「烷氧基」係指-OR’基，其中R’係烷基或環烷基。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基及該類似物。

「烷氧基羰基」係指自由基-C(O)-烷氧基，其中烷氧基係如此處之定義。

「胺基」係指自由基-NH₂。

「羧基(Carboxyl或carboxy)」係指自由基-C(O)OH。

用語「烷胺基」或「芳胺基」係指分別具有一或二個烷基或芳基取代基之胺基。在某些實施態樣中，該烷基取代基係低級烷基。在另一實施態樣中，該烷基或低級烷基係未經取代。

「鹵素」或「鹵(halo)」係指氯基、溴基、氟基或碘基。

「一烷基胺基」係指烷基-NR’-，其中R’係選自氫及烷基或環烷基。

「硫代烷氧基」係指-SR’，其中R’係烷基或環烷基。

用語「雜環基」或「雜環(heterocyclic)」係指一價單環非芳香性環系統及/或包含至少一個非芳香性環之多環性環系統，其中該非芳香性環原子之一或多者係獨立選自O、S或N之雜原子，且其餘環原子係碳原子。在某些實施態 樣中，該雜環基或雜環基團具有自3至20個、自3至15個、自3至10個、自3至8個、自4至7個或自5至6個環原子。雜環基經由非芳香環與分子之其他部分鍵結。在某些實施態樣中，該雜環基係單環、雙環、三環或四環之環系統，其可能包括并合或架橋之環系統，且其中該氮或硫原子可任意選擇地經氧化，該氮原子可任意選擇地經季銨化，且一些環可能為部分或完全飽和或為芳香性。該雜環基可於任何雜原子或碳原子處與該主要結構連接以導致形成穩定化合物。該等雜環自由基之實例包括但不限於氮雜基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻哌喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色滿基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻基、二氫苯并異噁基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、雙氧環己烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異色滿基、異香豆素基、異吲哚啉基、異四氫噻唑基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑啶基、環氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、四氫噻唑基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在 某些實施態樣中，雜環基亦可如此處所述經任意取代。

用語「雜芳基」係指包含至少一個芳香環之一價一環芳香族基及/或多環芳香族基，其中至少一個芳香環在該環中包含一或多個獨立選自O、S及N之雜原子。雜芳基經由芳香環與分子之其他部分鍵結。雜芳基之各環可包含一或二個O原子、一或二個S原子及/或一至四個N原子，惟其各環中雜原子之總數係四或少於四且各環包含至少一個碳原子。在某些實施態樣中，該雜芳基具有自5至20個、自5至15個或自5至10個環原子。單環雜芳基之實例包括但不限於呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三氮基及三唑基。雙環雜芳基之實例包括但不限於苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋吡啶基、咪唑吡啶基、咪唑噻唑、吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括但不限於吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、啶基、啡啉基、啡啶基、啡呻嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基及基。在某些實施態樣中，雜芳基亦可如此處所述經任 意取代。

用語「烷基芳基」係指具有烷基取代基之芳基。用語「芳烷基」或「芳基烷基」包括具有芳基取代基之烷基。

用語「烷基雜環基」係指具有烷基取代基之雜環基。用語烷基雜環基包括具有雜環基取代基之烷基。

用語「烷基雜芳基」係指具有烷基取代基之雜芳基。用語烷基雜芳基包括具有雜芳基取代基之烷基。

此處所使用之用語「保護基」除非另行定義，否則係指添加至氧、氮或磷原子以預防彼之進一步反應或為了其他目的之基團。廣泛種類之氧及氮保護基係有機合成領域之技藝人士所知。

「醫藥上可接受之鹽」係指此處提供之化合物之任何鹽，其保留彼之生物性質且不具毒性或其他醫藥用途上非所欲之性質。該等鹽可能源自該領域廣為週知之各種有機及無機反離子。該等鹽包括但不限於：(1)與有機或無機酸形成之酸添加鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺磺酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、苦杏仁酸、酞酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯基苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦二酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3- 苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、奎尼酸、黏康酸及該類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子於下列情況時所形成之鹽：(a)被金屬離子取代，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子，或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物取代，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅及氫氧化鋇、氨或(b)與有機鹼配位，例如脂肪胺、脂環胺或芳香有機胺，像是氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N’-二苯甲基乙烯-二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羥基甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲銨及該類似物。

醫藥上可接受之鹽另包括(僅供說明之用而非限制)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及該類似物，及當該化合物包含鹼性官能基時之非毒性有機或無機酸之鹽，諸如氫鹵化物(例如鹽酸鹽及氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二 甲酸鹽、月桂酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡萄庚酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、三級-丁基乙酸鹽、月桂硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸鹽、黏康酸鹽及該類似物。

用語「嘌呤」或「嘧啶」基係指但不限於腺嘌呤、N⁶-烷基嘌呤、N⁶-醯基嘌呤(其中醯基係C(O)(烷基、芳基、烷芳基或芳烷基)、N⁶-苯甲基嘌呤、N⁶-鹵基嘌呤、N⁶-乙烯基嘌呤、N⁶-炔屬嘌呤、N⁶-醯基嘌呤、N⁶-羥基烷基嘌呤、N⁶-烷基胺基嘌呤、N⁶-烷硫基嘌呤、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-吖嘧啶(包括6-吖胞嘧啶、2-及/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶、C⁵-烷基嘧啶、C⁵-苯甲基嘧啶、C⁵-鹵基嘧啶、C⁵-乙烯基嘧啶、C⁵-炔屬嘧啶、C⁵-醯基嘧啶、C⁵-羥基烷基嘌呤、C⁵-醯胺基嘧啶、C⁵-氰基嘧啶、C⁵-碘基嘧啶、C⁶-碘基-嘧啶、C⁵-Br-乙烯基嘧啶、C⁶-Br-乙烯基嘧啶、C⁵-硝基嘧啶、C⁵-胺基-嘧啶、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫基嘌呤、5-吖胞嘧啶基、5-吖尿嘧啶基、三唑吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基及吡唑并嘧啶基。嘌呤基包括但不限於鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、2,6-二 胺嘌呤及6-氯基嘌呤。在基團上之官能氧基及氮基可視需要或情況保護。適當之保護基係該領域之技藝人士所廣為週知，包括三甲基矽烷基、二甲基己基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三苯甲基、烷基及醯基如乙醯基、丙醯基、甲烷磺醯基及對甲苯磺醯基。

用語「醯基」或「O-連接酯」係指式C(O)R’之群，其中R’係烷基或環烷基(包括低級烷基)、胺基酸之羧基、芳基包括苯基、烷芳基、芳基烷基包括苯甲基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基、芳氧基烷基諸如苯氧基甲基；或經取代之烷基(包括低級烷基)、芳基包括可經氯基、溴基、氟基、碘基、C₁至C₄烷基或C₁至C₄烷氧基任意取代之苯基、磺酸酯諸如烷基或芳基烷基磺醯基包括甲烷磺醯基、一、二或三磷酸酯、三苯甲基或一甲氧基-三苯甲基、經取代之苯甲基、烷芳基、芳基烷基包括苯甲基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基、芳氧基烷基諸如苯氧基甲基。酯中之芳基最佳地包含苯基。特別是，醯基包括乙醯基、三氟乙醯基、甲基乙醯基、環丙基乙醯基、丙醯基、丁醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、新-庚醯基、苯基乙醯基、2-乙醯氧基-2-苯基乙醯基、二苯基乙醯基、α-甲氧基-α-三氟基甲基-苯基乙醯基、溴基乙醯基、2-硝基-苯乙醯基、4-氯基-苯乙醯基、2-氯基-2,2-二苯基乙醯基、2-氯基-2-苯基乙醯基、三甲基乙醯基、氯基二氟基乙醯基、全氟基乙醯基、氟基乙醯基、溴基二氟基乙醯基、甲氧基乙醯基、2-噻吩乙醯基、氯基磺醯基乙醯基、3-甲氧基苯基乙醯基、 苯氧基乙醯基、三級丁基乙醯基、三氯基乙醯基、一氯基-乙醯基、二氯基乙醯基、7H-十二氟基-庚醯基、全氟基-庚醯基、7H-十二-氟基庚醯基、7-氯基十二氟基-庚醯基、7-氯基-十二氟基-庚醯基、7H-十二氟基庚醯基、7H-十二-氟基庚醯基、九-氟基-3,6-二噁-庚醯基、九氟基-3,6-二噁庚醯基、全氟基庚醯基、甲氧基苯甲醯基、甲基3-胺基-5-苯基噻吩-2-羧基、3,6-二氯基-2-甲氧基-苯甲醯基、4-(1,1,2,2-四氟基-乙氧基)-苯甲醯基、2-溴基-丙醯基、Ω-胺基癸醯基、癸醯基、n-十五醯基、硬脂基、3-環戊基-丙醯基、1-苯-羧基、O-乙醯基苦杏仁基、三甲基乙醯基乙醯基、1-金剛烷-羧基、環己烷-羧基、2,6-吡啶二羧基、環丙烷-羧基、環丁烷-羧基、全氟基環己基羧基、4-甲基苯甲醯基、氯基甲基異噁唑基羰基、全氟基環己基羧基、巴豆醯基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、異戊醯基、1-吡咯啶羰基及4-苯基苯甲醯基。

用語「胺基酸」係指天然發生及合成之α、βγ或δ胺基酸，其包括但不限於見於蛋白質中之胺基酸，即甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、離胺酸、精胺酸及組胺酸。在某些實施態樣中，胺基酸係呈L構型。另外，胺基酸可為丙胺醯基、纈胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、苯丙胺醯基、色胺醯基、甲硫胺醯基、甘胺醯基、絲胺醯基、蘇胺醯基、半胱胺醯 基、酪胺醯基、天冬醯胺醯基、麩醯胺醯基、天冬胺醯基、麩胺醯基、離胺醯基、精胺醯基、組胺醯基、β-丙胺醯基、β-纈胺醯基、β-白胺醯基、β-異白胺醯基、β-脯胺醯基、β-苯丙胺醯基、β-色胺醯基、β-甲硫胺醯基、β-甘胺醯基、β-絲胺醯基、β-蘇胺醯基、β-半胱胺醯基、β-酪胺醯基、β-天冬醯胺醯基、β-麩醯胺醯基、β-天冬胺醯基、β-麩胺醯基、β-離胺醯基、β-精胺醯基或β-組胺醯基之衍生物。

關於核苷組成物之用語「實質上不含」或「實質上不存在」係指包括至少85或90%重量，在某些實施態樣中95%、98%、99%或100%重量之該核苷之指定對映異構物之核苷組成物。在某些實施態樣中，在此處所提供之方法及化合物中，該等化合物係實質上不含對映異構物。

類似地，關於核苷組成物之用語「經分離」係指包括至少85%、90%、95%、98%、99%至100%重量之核苷的核苷組成物，其餘包含其他化學物種或對映異構物。

「溶劑合物」係指另包括由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之量的溶劑之此處提供之化合物或彼之鹽。當該溶劑係水，該溶劑合物係水合物。

「同位素組成」係指給定原子中存在之各同位素之量，「天然同位素組成」係指給定原子之天然發生之同位素組成或豐度。包含彼等之天然同位素組成之原子在此處可能亦被稱為「非富集」原子。除非另外指明，此處列舉之化合物的原子即代表該原子之任何穩定同位素。舉例來說，除非 另外說明，當一位置被特別標明為「H」或「氫」，會認為該位置之氫具有彼之天然同位素組成。

「同位素富集」係指在分子中給定原子之天然同位素豐度之位置納入一量之該原子特定同位素之百分比。舉例來說，給定位置之氘富集1%係指給定樣本中之分子的1%包含在特定位置之氘。由於天然發生之氘分布係約0.0156%，在利用非富集起始材料合成之化合物中的任何位置之氘富集係約0.0156%。此處提供之化合物的同位素富集可利用該領域之一般技藝人士所知之習用分析方法測定，包括質譜分析及核磁共振光譜分析。

「同位素富集的」係指具有該原子之非天然同位素組成的同位素組成之原子。「同位素富集的」亦可能指包含至少一個具有該原子之非天然同位素組成的同位素組成之原子的化合物。

如此處所使用，「烷基」、「環烷基」、「烯基」、「環烯基」、「炔基」、「芳基」、「烷氧基」、「烷氧基羰基」、「胺基」、「羧基」、「烷基胺基」、「芳基胺基」、「硫代烷氧基」、「雜環基」、「雜芳基」、「烷基雜環基」、「烷基雜芳基」、「醯基」、「芳烷基」、「烷芳基」、「嘌呤」、「嘧啶」、「羧基」及「胺基酸」基團可任意選擇地包含位於氫原子存在之一或多個位置之氘，且其中該原子或多個原子之氘組成不是該天然同位素組成。

亦如此處所使用，「烷基」、「環烷基」、「烯基」、「環烯基」、「炔基」、「芳基」、「烷氧基」、「烷氧基羰基」、「羧 基」、「烷基胺基」、「芳基胺基」、「硫代烷氧基」、「雜環基」、「雜芳基」、「烷基雜環基」、「烷基雜芳基」、「醯基」、「芳烷基」、「烷芳基」、「嘌呤」、「嘧啶」、「羧基」及「胺基酸」基團可任意選擇地包含非天然同位素組成之量的碳-13。

此處所使用之EC₅₀係指特定測試化合物之劑量、濃度或量，該劑量、濃度或量誘發之劑量依賴性反應為該特定測試化合物所誘導、引發或促使之特定反應的最大表現之50%。

如此處所使用，IC₅₀係指在測量某一反應之測試中達到抑制50%最大反應之特定測試化合物之量、濃度或劑量。

此處所使用之用語「宿主」係指病毒可在其中複製之任何單細胞或多細胞有機體，包括細胞系及動物，在某些實施態樣中係人。或者，該宿主可帶有一部分之黃病毒科病毒基因組，其複製或功能可由本發明之化合物改變。用語宿主特別包含經感染之細胞、經所有或部分黃病毒基因組轉染之細胞及動物，特別是靈長動物(包括黑猩猩)及人。在本發明之大部分動物應用中，該宿主係人病患。然而，本發明可明顯預期用於獸醫應用之某些適應症(諸如黑猩猩)。

如此處所使用，用語「個體」及「病患」在此處可交換使用。用語「個體」係指動物，諸如哺乳動物包括非靈長動物(例如牛、豬、馬、貓、犬、大鼠及小鼠)及靈長動物(例如猴像是長尾獼猴(cynomolgus monkey)、黑猩猩及人)，例 如人。在某些實施態樣中，個體對C型肝炎感染之現行治療有抗藥性或無反應。在另一實施態樣中，該個體係農場動物(例如馬、牛、豬等)或寵物(例如犬或貓)。在某些實施態樣中，該個體係人。

如此處所使用，用語「治療劑」係指可被用於治療或預防疾病或該疾病之一或多種症狀之任何劑。在某些實施態樣中，用語「治療劑」包括此處提供之化合物。在某些實施態樣中，治療劑係已知可用於或曾用於或目前用於治療或預防疾病或該疾病之一或多種症狀之劑。

「治療有效量」係指當投予至個體以治療疾病時足以有效治療該疾病之化合物或組成物之量。「治療有效量」可視尤其是該化合物、該疾病、該疾病之嚴重性、該接受治療之個體的年齡、體重等因素而異。

在某些實施態樣中，「治療」任何疾病或病狀係指改善存在於個體之疾病或病狀。在另一實施態樣中，「治療」包括改善至少一種理學參數，該參數可能無法被該個體感知。在又一實施態樣中，「治療」包括調節該疾病或病狀，不論是理學性(例如穩定可感知之症狀)或生理性(例如穩定生理參數)或兩者。在另一實施態樣中，「治療」包括延緩該疾病或病狀之發生。

如此處所使用，用語「預防劑」係指可被用於預防疾病或該疾病之一或多種症狀之任何劑。在某些實施態樣中，用語「預防劑」包括此處提供之化合物。在某些實施態樣中，用語「預防劑」包括此處提供之化合物。舉例來說，預 防劑係已知可用於或曾用於或目前用於預防或阻礙疾病之發生、發展、惡化及/或嚴重性之劑。

此處所使用之用語「預防有效量」係指足以導致預防或減少與疾病有關之一或多種症狀之發展、復發或發生，或增進或改善另一療法(例如另一預防劑)之預防效果之療法(例如治療劑)之量。

化合物

本發明提供可用於治療黃病毒科病毒感染諸如HCV感染之經取代的3’,5’-環磷酸酯嘌呤核苷酸化合物類。該經取代之3’,5’-環磷酸酯嘌呤核苷酸化合物類可如此處所述形成，並用於治療黃病毒科病毒感染諸如HCV感染。

在某些實施態樣中，本發明提供具有式I之化合物： 或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶形式，其中R¹係低級烷基或氫且R²係低級烷基。該等實施態樣之所有組合係屬本揭示之範圍 內。

在某些實施態樣中，R¹係C_1-4低級烷基或氫。在某些實施態樣中，R¹係C_1-4低級烷基。在某些實施態樣中，R¹係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。在某些實施態樣中，R¹係C_2-4低級烷基。在某些實施態樣中，R¹係乙基、丙基或丁基。在某些實施態樣中，R¹係乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。在特定實施態樣中，R¹係乙基。

在某些實施態樣中，R²係C_1-5低級烷基。在某些實施態樣中，R²係甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基或環戊基。在某些實施態樣中，R²係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、三級丁基、環丙基、環丁基或環戊基。在特定實施態樣中，R²係異丙基。

在某些實施態樣中，R¹係C_1-4低級烷基或氫，且R²係甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基或環戊基。在某些實施態樣中，R¹係乙基，且R²係甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基或環戊基。在某些實施態樣中，R¹係乙基，且R²係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、三級丁基、環丙基、環丁基或環戊基。在某些實施態樣中，R¹係乙基，且R²係異丙基。

在某些實施態樣中，本發明提供具有式Ia或Ib之化合物： 或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶形式，其中R¹係低級烷基且R²係低級烷基。該等實施態樣之所有組合係屬本揭示之範圍內。

在某些實施態樣中，R¹係C_2-4低級烷基。在某些實施態樣中，R¹係乙基、丙基或丁基。在某些實施態樣中，R¹係乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。在特定實施態樣中，R¹係乙基。

在某些實施態樣中，R²係C_1-4低級烷基。在某些實施態樣中，R²係甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施態樣中，R²係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。在特定實施態樣中，R²係異丙基。

在某些實施態樣中，R¹係C_2-4低級烷基，且R²係甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施態樣中，R¹係乙基，且R²係甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施態樣中，R¹係乙基，且R²係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。在某些實施態樣中，R¹係乙基，且R²係異丙基。

在某些實施態樣中，本發明提供具有式II之化合物： 或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶形式。

在某些實施態樣中，本發明提供具有式IIa或IIb之化合物： 或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶形式。

在一些實施態樣中，本發明提供： (a)如此處所述之例如具有式I或II之化合物及彼之醫藥上可接受之鹽及組成物；(b)用於治療及/或預防肝疾病包括黃病毒科病毒感染之如此處所述之例如具有式I或II之化合物及彼之醫藥上可接受之鹽及組成物，特別是用於經診斷為患有黃病毒科病毒感染或具有C型肝炎感染風險之個體；(c)用於製備如此處所述之例如具有式I或II之化合物之方法，如此處他處更詳細說明；(d)包含如此處所述之例如具有式I或II之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥調製劑；(e)包含如此處所述之例如具有式I或II之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽與一或多種其他有效抗HCV劑，可任意選擇之醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥調製劑；(f)用於治療及/或預防受黃病毒科病毒感染之宿主的方法，該方法包含投予有效量之如此處所述之例如具有式I或II之化合物、彼之醫藥上可接受之鹽或組成物；或(g)用於治療及/或預防受黃病毒科病毒感染之宿主的方法，該方法包含投予有效量之如此處所述之例如具有式I或II之化合物、彼之醫藥上可接受之鹽或組成物與一或多種有效抗HCV劑之組合及/或交替投予。

光學活性化合物

應了解本發明提供之化合物具有數個手性中心，其可能以光學活性及消旋形式存在及分離。其中一些化合物可能展現多形性。應了解的是，本發明提供之化合物的任何具有此處所述之有用性質的消旋、光學活性、非對映、多形性或立體異構形式或彼等之混合物係屬本發明之範圍內。如何製備光學活性形式係該領域廣為週知(例如藉由再結晶技術解開消旋形式、自光學活性起始物質合成、藉由手性合成或利用手性固定相進行層析分離)。

特別是，由於核苷之1’及4’碳原子具手性，彼等之非氫取代基(分別為鹼及CHOR基團)相對於該糖環系統可為順式(在同一側)或反式(在對側)。因此該四種光學異構物係由下列構型表示(使糖基團呈水平平面以使氧原子位於背後)：順式(二個基團皆朝上，對應天然發生之ß-D核苷之構型)、順式(二個基團皆朝下，其為非天然發生之ß-L構型)、反式(該C2’取代基向上，該C4’取代基向下)及反式(該C2’取代基向下及該C4’取代基向上)。「D-核苷」係呈天然構型之順式核苷，「L-核苷」係呈非天然發生構型之順式核苷。

同樣地，大部分胺基酸具有手性(標明為L或D，其中L對映異構物係天然發生構型)且可以分開之對映異構物存在。

獲得光學活性物質之方法的實例係該領域所知，包括至少下列： i)物理分離晶體-藉以手動分離個別對映異構物之巨觀結晶之技術。若該分離對映異構物之結晶存在，即該物質係聚集體且該結晶係肉眼可辨，則可使用此技術；ii)同步結晶-藉以自消旋物溶液分開結晶個別對映異構物之技術，僅當後者係固態聚集體時才可能；iii)酶法拆分-藉由對映異構物與酶之不同反應速率以部分或完全分離消旋物之技術；iv)酶非對稱性合成-至少一個合成步驟使用酶反應以獲得該所欲對映異構物之鏡像純的或經富集之合成性前驅物之合成技術；v)化學不對稱合成-其中該所欲之對映異構物係在產生產物不對稱(即手性)之條件下自非手性前體合成之合成技術，其可利用手性酶催化劑或手性助劑達成；vi)非對映異構物分離-其中消旋化合物係與鏡像純的試劑(手性助劑)反應之技術，該鏡像純的試劑將個別對映異構物轉換成非對映異構物。該形成之非對映異構物接著利用彼等目前更為清楚之結構差異藉由層析或結晶分離，之後移除手性助劑以獲得該所欲之對映異構物；vii)一級及二級不對稱轉化-其中源自消旋物之非對映異構物達成平衡以在該所欲之對映異構物的非對映異構物溶液中產生優勢之技術，或者當源自該所欲之對映異構物之非對映異構物的優先結晶阻礙該平衡以 使最終原則上所有物質皆自該所欲之對映異構物被轉化成結晶非對映異構物之技術。該所欲之對映異構物接著係自非對映異構物釋出。viii)動力學拆分-此技術係指在動力學條件下利用對映異構物與手性、非消旋試劑或催化劑之不同反應速率達成消旋物之部分或完全拆分(或進一步拆分經部分拆分之化合物)；ix)自非消旋前體之對映專一性合成-其中該所欲之對映異構物係得自非手性起始物質且其中該立體化學完整性不受合成過程影響或僅極少影響之合成技術；x)手性液體層析-其中消旋物之對映異構物係利用彼等與靜止相之不同交互反應以於液體移動相中分離之技術。該靜止相可由手性材料製成或該移動相可包含額外之手性材料以引發不同交互反應；xi)手性氣體層析-其中消旋物係經揮發且對映異構物係利用彼等於氣體移動相中與包含固定式非消旋手性吸附相之管柱的不同交互作用加以分離之技術；xii)利用手性溶劑萃取-其中對映異構物係利用一種對映異構物優先溶解至特定手性溶劑以分離之技術；xiii)通過手性膜-其中消旋物被放置以與薄膜屏障接觸之技術。該屏障通常分離二種混溶液體，一種包含消旋物，並由驅動力像是濃度或壓力差造成優先通過該膜屏障。分離係因該膜之非消旋手性特性所致，其僅允許該消旋物之一種對映異構物通過。

在一些實施態樣中，經取代之3’,5’-環磷酸酯嘌呤核苷酸化合物之組成物係實質上不含該化合物之指定對映異構物。在某些實施態樣中，在本發明之方法及化合物中，該等化合物係實質上不含對映異構物。在一些實施態樣中，該組成物包括至少85%、90%、95%、98%、99%至100%重量之化合物的化合物，其餘包含其他化學物種或對映異構物。

同位素富集化合物

此處亦提供同位素富集化合物，包括但不限於同位素富集之經取代之3’,5’-環磷酸酯嘌呤核苷酸化合物。

同位素富集(例如氘化)醫藥製劑以改善藥物動力學(“PK”)、藥物藥效學(“PD”)及毒性特徵已於先前在一些藥物類別中被證實。見例如Lijinsky et.al.,Food Cosmet.Toxicol.,20：393(1982)；Lijinsky et.al.,J.Nat.Cancer Inst.,69：1127(1982)；Mangold et.al.,Mutation Res.308：33(1994)；Gordon et.al.,Drug Metab.Dispos.,15：589(1987)；Zello et.al.,Metabolism,43：487(1994)；Gately et.al.,J.Nucl.Med.,27：388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。

藥物之同位素富集可被使用以例如(1)減少或消除非所欲之代謝物、(2)增加主體藥物之半衰期、(3)減少達成所欲效應所需之投藥次數、(4)減少達成所欲效應所需之劑量之量、(5)增加活性代謝物之形成，若有形成的話，及/或 (6)減少有害代謝物於特定組織之產生及/或創造更有效之藥物及/或更安全之藥物以供組合療法，不論該組合療法係有目的或無。

以原子之同位素取代該原子通常將導致化學反應之反應速率改變。此現象被稱為動力學同位素效應(“KIE”)。舉例來說，若C-H鍵於化學反應之速率決定步驟(即具有最高過渡狀態能量之步驟)期間斷裂，以氘取代該氫將導致反應速率降低且該過程將減緩。此現象被稱為氘動力學同位素效應(“DKIE”)。(見例如Foster et al.,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999))。

DKIE之程度可以其中C-H鍵斷裂之給定反應之速率與以氘取代氫之相同反應之速率之間的比例表示。該DKIE可介於約1(無同位素效應)至非常大之數目像是50或更大，表示當以氘取代氫時，該反應可減緩50倍或更高倍。高DKIE值可能有部分是因為被稱為穿隧效應之現象，其係不確定原理之後果。穿隧效應係歸因於氫原子之小質量，其發生是因為涉及質子之過渡狀態有時可在缺乏該所需活化能量時形成。由於氘之質量大於氫，因此統計上發生此現象之可能性遠遠較低。

氚(“T”)係氫之放射性同位素，其被用於研究、融合反應器、中子產生器及放射性藥品。氚係原子核具有2個中子之氫原子，其原子量接近3。其在天然環境中以極低之濃度發生，最常見於T₂O。氚之衰變緩慢(半衰期 =12.3年)，其發射無法穿透人皮膚外層之低能量β粒子。體內暴露係此同位素之主要危險，但必須攝入大量才具有顯著健康風險。相較於氘，攝取較少量之氚即達到有害量。以氚(“T”)取代氫相較於氘導致較強之鍵結，且給予較大數值之同位素效應。類似地，以同位素取代其他元素包括但不限於以¹³C或¹⁴C取代碳、以³³S、³⁴S或³⁶S取代硫、以¹⁵N取代氮及以¹⁷O或¹⁸O取代氧可能導致類似之動力學同位素效應。

舉例來說，DKIE係用於藉由可推測地限制反應性物種諸如三氟乙醯氯之產生以降低鹵神之肝毒性。然而，此方法可能不適用於所有藥物類別。舉例來說，氘納入可導致代謝切換。代謝切換之概念主張當xenogens被第一期酶螯合時可能在化學反應(例如氧化)之前暫時結合及重新結合成多種構型。此假設係由許多第一期酶中相對大體積之結合口袋及許多代謝反應之混雜性質支持。代謝切換可能導致不同比例之已知代謝物以及全新的代謝物。此種新的代謝特性可能授予或多或少之毒性。

動物身體會表現各式各樣之酶以消除彼之循環系統中之外來物質例如治療劑。該等酶之實例包括細胞色素P450酶(“CYPs”)、酯酶、蛋白酶、還原酶、去氫酶及單胺氧化酶，它們與這些外來物質反應並將其轉換成更具極性之中間物或代謝物以自腎排泄。醫藥化合物最常見之一些代謝反應涉及氧化碳-氫(C-H)鍵成為碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π鍵。該形成之代謝物在代謝條件下可能穩定或 不穩定，可具有實質上不同之藥物動力學、藥物藥效學及相較於母體化合物急性及長期之毒性特徵。對許多藥物而言，該等氧化快速。因此這些藥物通常需要投予多次或高每日劑量。

因此，在此處提供之化合物的某些位置之同位素富集將產生可檢測之KIE，相較於具有天然同位素組成之類似化合物，該KIE將影響此處提供之化合物的藥物動力學、藥理學及/或毒性特徵。

化合物之製備

此處提供之化合物可藉由該領域之技藝人士顯而易知之任何方法製備、分離或獲得。示範性製備方法係於下實施例中詳細描述。在某些實施態樣中，此處提供之化合物可根據化學反應圖式1製備：

在某些實施態樣中，一或多個保護或去保護步驟可能被包含於化學反應圖式1所描述之製備方法。

醫藥組成物及投予方法

經取代之3’,5’-環磷酸酯嘌呤核苷酸化合物可利用該領域可用之方法及此處所揭示之方法調製成醫藥組成物。此處所揭示之任何化合物可提供於適當之醫藥組成物並藉由適當之投予途徑投予。

此處提供之方法包含投予包含至少一種此處所述之化合物之醫藥組成物，此處所述之化合物包括具有式I或II(適合的話呈鹽形式)之化合物，其係單獨使用或與一或多種可相容且醫藥上可接受之載劑(例如稀釋劑或佐劑)或另一抗HCV劑組合使用。

在某些實施態樣中，該第二劑可與此處提供之化合物一起調製或包裝。當然，該第二劑僅在該領域之技藝人士判斷認為該等共調製不干擾任一劑之活性或該投予方法時，才能與此處所提供之化合物一起調製。在某些實施態樣中，此處所提供之化合物及該第二劑係經分開調製。它們可被一起包裝或分開包裝，依該領域之技藝實施人士之方便而定。

在臨床實務上，此處提供之活性劑可能藉由任何習用途徑投予，特別是口服、非經腸、經直腸或吸入(例如氣霧劑之形式)。在某些實施態樣中，此處所提供之化合物係經口服投予。

可能利用錠劑、丸劑、硬明膠膠囊、散劑或顆粒劑作為經口投予之固態組成物。在這些組成物中，該活性產物係與一或多種惰性稀釋劑或佐劑像是蔗糖、乳糖或澱粉混合。

這些組成物可包含除稀釋劑以外之物質，例如潤滑劑像是硬脂酸鎂，或用於控制釋放之包覆劑。

可能利用醫藥上可接受之溶液、懸浮液、乳液、糖漿及包含惰性稀釋劑(像水或液態石蠟)之酏劑作為經口投予之液態組成物。這些組成物亦可包含除稀釋劑以外之物質，例如潤濕劑、甜味劑或調味劑。

用於非經腸投予之組成物可為乳劑或無菌溶液。可能利用丙二醇、聚乙二醇、植物油(特別是橄欖油)或注射用之有機酯(例如油酸乙酯)作為溶劑或載具。這些組成物亦可包含佐劑，特別是潤濕劑、等張劑、乳化劑、分散劑及安定劑。滅菌可利用多種方法進行，例如使用細菌過濾器、放射線或加熱滅菌。它們亦可被製備為無菌固體組成物之形式，該形式可在使用時以無菌水或任何其他注射用無菌介質溶解。

用於直腸投予之組成物係栓劑或直腸膠囊，除了活性成份之外還包含賦形劑像是可可脂、半合成性甘油酯或聚乙二醇。

該組成物亦可為氣霧劑。以液體氣霧劑形式之用途而言，該組成物可為安定無菌溶液或在使用時溶解於無致熱源無菌水、鹽水或任何其他醫藥上可接受之載具之固體組 成物。以供直接吸入之乾燥氣霧劑形式之用途而言，該活性成份係經細分且與水溶性固體稀釋劑或載具(例如葡聚糖、甘露醇或乳糖)組合。

在某些實施態樣中，此處提供之組成物係醫藥組成物或單一單位劑量形式。此處所提供之醫藥組成物及單一單位劑量形式包含預防或治療有效量之一或多種預防或治療劑(例如此處提供之化合物或其他預防或治療劑)，及通常一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在特定實施態樣及本上下文中，用語「醫藥上可接受」係指由美國聯邦主管機關或州政府核准，或列於美國藥典或其他公認藥典以用於動物及特別是人。用語「載劑」包括稀釋劑、佐劑(例如弗氏(Freund’s)佐劑(完全及不完全))、賦形劑或藉以投予該治療劑之載具。該等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油類，包括該些石油、動物、植物或合成來源者，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及該類似物。當該醫藥組成物係經靜脈投予時，可使用水作為載劑。鹽水溶液及水性葡萄糖及甘油溶液亦可被用來作為液體載劑，特別是用於注射溶液。適當醫藥載劑之實例係描述於“Remington’s Pharmaceutical Sciences”by E.W.Martin。

典型醫藥組成物及劑型包含一或多種賦形劑。適當之賦形劑係該藥學領域之技藝人士所廣為週知，適當賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、乾燥脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、 乙醇及該類似物。特定賦形劑是否適合被納入醫藥組成物或劑型取決於各種該領域廣為週知之因素，包括但不限於該劑型之投予方式及該劑型中之特定活性成份。若希望的話，該組成物或單一單位劑量形式亦可包含少量之潤濕劑、乳化劑或pH緩衝劑。

此處所提供之不含乳糖之組成物可包含該領域廣為週知之賦形劑，該些賦形劑列於例如美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)。一般來說，不含乳糖之組成物包含醫藥上可相容及醫藥上可接受量之活性成份、結合劑/填料及潤滑劑。不含乳糖之示範性劑型包含活性成份、微晶纖維素、預明膠化澱粉及硬脂酸鎂。

此處另包括包含活性成份之無水醫藥組成物及劑型，因為水可能促使某些化合物之降解。舉例來說，添加水(例如5%)係醫藥領域中廣為接受之用來模擬長期儲存以決定像是架儲期或調製劑長期安定性這類特徵之手段。見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.37980。實際上，水及熱加速某些化合物之分解。因此，水對於調製劑之影響可能具有顯著重要性，因為在調製劑之製造、處理、包裝、儲存、運送及使用上經常遭遇潮濕及/或濕氣。

此處提供之無水醫藥組成物及劑型可利用無水或低濕度含量成份及低濕度或低濕氣之條件製備。包含乳糖及至少一種包含一級或二級胺之活性成份的醫藥組成物及劑型 可為無水，若預期在製造、包裝及/或儲存期間會顯著接觸潮濕及/或濕氣。

無水醫藥組成物應以維持彼之無水特性之方式製備及儲存。因此，無水組成物可利用已知能預防暴露至水之材料包裝，以使它們能被包括於適當之處方套組。適當包裝之實例包括但不限於密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、鋁箔片裝及帶狀鋁箔包裝。

本發明另提供包含一或多種減少活性成份分解速率之化合物的醫藥組成物及劑型。該等化合物在此處被稱為「安定劑」，包括但不限於抗氧化劑諸如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。

醫藥組成物及單一單位劑量形式可採取溶液、懸浮液、乳劑、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、緩釋調製劑及該類似劑型之形式。口服調製劑可包括標準載劑諸如醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。該等組成物及劑型在某些實施態樣中將包含預防或治療有效量之純化形式之預防劑或治療劑，與適當量之載劑以提供適合對個體投予之形式。調製劑應適合投予模式。在某些實施態樣中，該醫藥組成物或單一單位劑量形式係無菌且為適合用於對個體投予之形式，例如動物個體像哺乳動物個體，例如人個體。

醫藥組成物係經調製為相容於彼之意圖投予途徑。投予途徑之實例包括但不限於非經腸例如靜脈、皮內、皮下、肌肉內、皮下、經口、經頰、舌下、吸入、鼻內、經 皮、局部、經黏膜、腫瘤內、滑液膜內及直腸投予。在特定實施態樣中，該組成物係根據例行程序調製為適用於靜脈、皮下、肌肉內、口服、鼻內或局部投予至人類之醫藥組成物。在一實施態樣中，醫藥組成物係根據例行程序調製以用於皮下投予至人類。通常，用於靜脈投予之組成物係無菌等張水性緩衝液之溶液。當需要時，該組成物亦可包括助溶劑及局部麻醉劑像是利諾卡因以紓解注射部位之疼痛。

劑型之實例包括但不限於：錠劑；橢圓形錠劑；膠囊如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；口含片；含錠；分散液；栓劑；軟膏；糊劑(敷糊藥)；糊料；散劑；敷料；乳膏；貼布；溶液；貼片；氣霧劑(例如鼻噴劑或吸劑)；膠體；適用於口服或黏膜投予至個體之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、油在水中乳劑或水在油中液體乳劑)、溶液及酏劑；適用於非經腸投予至個體之液體劑型；及可經重構以提供適用於非經腸投予至個體之液體劑型的無菌固體(例如晶體或非晶固體)。

此處所提供之劑型的組成、形狀及類型通常將視彼等之用途而異。舉例來說，用於病毒感染之初期治療之劑型相較於用於相同感染之維持治療之劑型可能包含較大量之彼所包含之一或多種活性成份。類似地，非經腸劑型相較於用於治療該相同疾病或病狀之口服劑型可能包含較小量之彼所包含之一或多種活性成份。此處包含之特定劑型的這些及其他方式將彼此不同係為該領域之技藝人士所顯而 易見。見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。

大抵，組成物之成份係分開或混合一起提供於單位劑量形式，例如冷凍乾燥散劑或無水濃縮物提供於密封容器諸如顯示活性劑之量的安瓿或小袋。當該組成物係藉由輸注投予時，其可以包含無菌醫藥級水或鹽水之輸注瓶分配。當該組成物係藉由注射投予時，可提供無菌注射用水或鹽水之安瓿以使該等成份可在投予前混合。

典型劑型包含此處提供之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，劑量範圍介於每天約0.1 mg至約1000 mg，以單次劑量每天早上投予一次或分開劑量在一天中搭配食物服用。特定劑型可具有約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000 mg之活性化合物。

口服劑型

適合用於口服投予之醫藥組成物可以分離劑型呈現，諸如但不限於錠劑(例如可嚼式錠劑)、橢圓形錠劑、膠囊及液體(例如調味糖漿)。該等劑型包含預先決定量之活性成份，其可能藉由該領域之技藝人士所熟知之藥學方法製備。見一般如Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。

在某些實施態樣中，該口服劑型係固體且係於無水條 件下以無水成分製備，如上所詳述。然而，此處提供之組成物範圍不限於無水、固體口服劑型。因此，其他劑型係於此處描述。

典型口服劑型係根據習用醫藥複合技術藉由密切混合組合活性成份與至少一種賦形劑加以製備。賦形劑可採取各式各樣形式，依據所欲投予之製劑形式而定。舉例來說，適用於口服液體或氣霧劑劑型之賦形劑包括但不限於水、甘油、油、醇、調味劑、保存劑及增色劑。適合用於固體口服劑型(例如散劑、錠劑、膠囊及橢圓形錠劑)之賦形劑實例包括但不限於澱粉、糖、微結晶纖維素、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、結合劑及崩解劑。

由於彼等之易於投予，錠劑及膠囊代表最具優點之口服劑量單位形式，其中使用固體賦形劑。若需要的話，錠劑可藉由標準水性或非水性技術包覆。該等劑型可藉由任何藥學方法製備。一般來說，醫藥組成物及劑型係藉由均勻且密切混合該活性成份與液體載劑、經細分之固體載劑或二者加以製備，接著若需要的話塑形該產品成為該所欲之形狀。

舉例來說，錠劑可藉由壓製或模製成型製備。壓製錠劑可藉由在適當機器中擠壓呈自由流體形式諸如散劑或顆粒劑之活性成份製備，該活性成份可任意選擇地與賦形劑混合。模製錠劑可藉由在適當機器中模製成型經惰性液體稀釋劑潤濕之散劑化合物的混合物製備。

可被用於口服劑型之賦形劑實例包括但不限於結合 劑、填料、崩解劑及潤滑劑。適用於醫藥組成物及劑量形式中之結合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成膠諸如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、黃蓍散劑、古亞膠、纖維素及彼之衍生物(例如乙基纖維素、纖維素醋酸酯、羧基甲基纖維素鈣、羧基甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、預明膠化澱粉、羥基丙基甲基纖維素(例如2208、2906、2910)、微晶纖維素及彼等之混合物。

適用於此處揭示之醫藥組成物及劑量形式中之填料實例包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如顆粒劑或散劑)、微晶纖維素、纖維素散劑、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預明膠化澱粉及彼等之混合物。在醫藥組成物中之結合劑或填料通常係以該醫藥組成物或劑型之自約50至約99重量百分比存在。

適當形式之微晶纖維素包括但不限於販售商品AVICEL PH 101、AVICEL PH 103、AVICEL RC 581、AVICEL PH 105(可購自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及彼等之混合物。特定結合劑係微晶纖維素與羧基甲基纖維素鈉之混合物，其品名為AVICEL RC 581。適當之無水或低濕度賦形劑或添加劑包括AVICEL PH 103^TM及Starch 1500 LM。

崩解劑係用於組成物以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。包含過多崩解劑之錠劑可能在儲存時崩解，然而包含太少之錠劑可能無法以希望速率崩解或在希望條件下 崩解。因此，應使用不會過多或過少而不利地改變活性成份之釋放的足量崩解劑以形成固體口服劑型。崩解劑之使用量隨調製劑之類型而異，其係該領域之一般技藝人士所顯而易見。典型醫藥組成物包含自約0.5至約15重量百分比之崩解劑，特別是自約1至約5重量百分比之崩解劑。

可用於醫藥組成物及劑量形式中之崩解劑包括但不限於洋菜膠、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀、乙醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或樹薯澱粉、預明膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、膠及彼等之混合物。

可用於醫藥組成物及劑量形式中之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉花籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸辛、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜膠及彼等之混合物。其他潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL 200，製造商W.R.Grace Co.of Baltimore,MD)、合成矽石之凝固氣霧劑(廠商Degussa Co.of Plano,TX)、CAB O SIL(致熱原二氧化矽產品，廠商Cabot Co.of Boston,MA)及彼等之混合物。即使使用，潤滑劑之使用量通常少於彼等將被納入之該醫藥組成物或劑量形式的約1重量百分比。

緩釋劑型

活性成份像是此處提供之化合物可藉由控釋裝置或該領域之一般技藝人士所廣為週知之遞送裝置投予。實例包括但不限於下列美國專利中所述者：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、及6,699,500，以上各者以參照方式整體納入此處。該等劑型可被用於提供緩慢或控制釋放一或多種活性成份，其使用例如羥基丙基甲基纖維素、其他聚合物基體、膠、可透性膜、滲透壓系統、多層包覆劑、微粒、脂質體、微球或彼等之組合以提供不同比例之所欲釋放特性。該領域之一般技藝人士所知之適當控釋調製劑(包括此處所述者)可被輕易選擇以用於此處提供之活性成份。因此此處包含適用於口服投予之單一單位劑量形式諸如但不限於適應用於控制釋放之膠囊、明膠膠囊及橢圓形錠劑。

所有控制釋放醫藥產品皆具有相同目標，即相較於彼等之非控制釋放相似物達到改善之藥物療法。理想上，於醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵在於使用最少量之藥物物質以在最少量之時間內治癒或控制狀況。控制釋放調製劑之優點包括延長藥物活性、減少投藥頻率 及增加個體順從性。此外，控制釋放調製劑可被用於影響作用起始時間或其他特徵，諸如藥物血液含量，因此可改變不良反應之發生。

大部分控制釋放調製劑係經設計為初期釋放能及時產生所欲治療效應之量的藥物(活性成份)，然後逐漸持續釋放其他量之藥物以在一段較長時間維持此程度之治療或預防效應。為了在體內維持此恆定量之藥物，該藥物必須以將取代被身體代謝及排泄掉之藥物的量之速率自該劑型釋放。活性成份之控制釋放可受到各種條件刺激，包括但不限於pH、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。

在某些實施態樣中，藥物可利用靜脈輸注、植入式滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投予模式投予。在某些實施態樣中，可使用幫浦(見Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.,Surgery 88：507(1980)；Saudek et al.,N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一實施態樣中，可使用聚合物材料。在又一實施態樣中，控制釋放系統可被放置於個體體內由技藝人士決定之適當位置，因此僅需要一部分之系統性劑量(見例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,vol.2,pp.115-138(1984))。其他控制釋放系統係由Langer(Science 249：1527-1533(1990))回顧討論。該活性成分可被分散於固體內部基材，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二 烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、矽橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物諸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之水凝膠、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙烯乙酯，該固體內部基材之外圍係不溶於體液中之外部聚合膜，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、矽橡膠、聚二甲基矽氧烷、新平橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、含醋酸乙烯酯之氯化乙烯共聚物、氯化亞乙烯、乙烯及丙烯、離子聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。該活性成份接著於釋放速率控制步驟擴散通過外層聚合膜。該非經腸組成物中之活性成份百分比係高度依賴彼之特定性質以及個體之需求。

非經腸劑型

在某些實施態樣中，本發明提供非經腸劑型。非經腸劑型可藉由各種途徑對個體投予，包括但不限於皮下、靜脈(包括快速濃注)、肌肉內及動脈內。由於彼等之投予通常繞過個體對抗污染物之天然防禦，因此非經腸劑型通常為無菌或可在投予至個體之前被滅菌。非經腸劑型之實例包括但不限於即用注射溶液、可立即溶解或懸浮於醫藥上可接受之注射用載具之乾燥產品、即用注射懸浮液及乳液。

可被用於提供非經腸劑型之適當載具係該領域之技藝人士所廣為週知。實例包括但不限於：注射用水USP；水性載具諸如但不限於氯化鈉注射液、林格氏液、葡萄糖液、葡萄糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏液；水混溶載具諸如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性載具諸如但不限於玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。

增加一或多種此處揭示之活性成份之溶解度的化合物亦可被納入該非經腸劑型中。

經皮、局部及黏膜劑型

本發明亦提供經皮、局部及黏膜劑型。經皮、局部及黏膜劑型包括但不限於眼藥水、噴劑、氣霧劑、乳膏、乳液、軟膏、膠、溶液、乳劑、懸浮液或該領域之技藝人士所知之其他形式。見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,16^th,18th and 20^th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980,1990 & 2000)；及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。適用於治療口腔內黏膜組織之劑型可被調製為漱口水或口內膠。另外，經皮劑型包括「貯器型」或「基材型」貼片，其可被貼在皮膚上，並留置一段特定時間以允許所欲量之活性成份穿透。

可被用於提供此處包含之經皮、局部及黏膜劑型之適當賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他物質係醫藥領域之技 藝人士所廣為週知，且取決於給定醫藥組成物或劑型將應用之特定組織而定。有鑑於此，典型賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3 丁二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及彼等之混合物以形成乳液、酊劑、乳膏、乳劑、膠或軟膏，其不具毒性且為醫藥上可接受。若希望的話，潮濕劑或潤濕劑液可被加入醫藥組成物及劑型。該額外成份之實例係該領域所廣為週知。見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,16^th,18th and 20^th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980,1990 & 2000)。

根據所欲治療之特定組織，額外成份可在提供有效成份治療之前、之同時或在之後使用。舉例來說，穿透增強劑可被用來協助遞送該活性成份進入組織。適當之穿透增強劑包括但不限於：丙酮；各種醇諸如乙醇、油醇及四氫糠醇；烷基亞碸諸如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯烷酮諸如聚乙烯吡咯烷酮；醫藥級聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon)(聚維酮、聚烯吡酮)；尿素及各種水溶性或不可溶性糖酯諸如Tween 80(聚山梨醇酯80)及Span 60(去水山梨醇一硬脂酸酯)。

醫藥組成物或劑型之pH或該醫藥組成物或劑型將被應用之組織處的pH亦可能經調整以促進一或多種活性成分之遞送。類似地，溶劑載劑之極性、彼之離子強度或張力可被調整以促進遞送。化合物諸如硬脂酸酯亦可被添加至醫藥組成物或劑型以有益地改變一或多種活性成份之親 水性或親脂性以促進遞送。就此方面而言，硬脂酸酯可作為調製劑之脂質載具、作為乳化劑或界面活性劑及作為遞送增進劑或穿透增進劑。該活性成份之不同鹽、水合物或溶劑合物可被用來進一步調整該形成組成物之性質。

劑量及單位劑量形式

在人之治療中，醫生將根據預防性或治療性療法及根據所欲治療之個體的年齡、體重、感染階段及其他特定因素決定他認為最適當之劑量。在某些實施態樣中，劑量係成人每天自約1至約1000 mg，或成人每天自約5至約250 mg或每天自約10至50 mg。在某些實施態樣中，劑量係成人每天自約5至約400 mg或每天25至200 mg。在某些實施態樣中，亦考慮每天自約50至約500 mg之劑量率。

在其他態樣中，本發明提供治療或預防個體之HCV感染之方法，該方法藉由對需要治療或預防HCV感染之個體投予有效量之此處提供之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。該化合物或組成物能有效預防或治療疾病或該疾病之一或多種症狀之量將隨該疾病或狀況之性質及嚴重性而異，亦隨該活性成分之投予途徑而異。該頻率及劑量亦將根據每位個體之特定因素而異，該些因素取決於所投予之特定治療(例如治療性或預防性劑)、該疾病、疾患或狀況之嚴重性、投藥途徑以及該個體之年齡、身體、體重、反應及過去病史。有效劑量可由試管內或動物模型測試系統 所衍生之劑量反應曲線外插求得。

在某些實施態樣中，組成物之示範劑量包括每公斤之個體或樣本體重毫克或微克量之活性化合物(例如每公斤約10微克至每公斤約50毫克、每公斤約100微克至每公斤約25毫克，或每公斤約100微克至每公斤約10毫克)。以此處提供之組成物而言，在某些實施態樣中，對個體投予之劑量以活性化合物之重量而言係0.140 mg/kg至3 mg/kg個體體重。在某些實施態樣中，對個體投予之劑量係介於0.20 mg/kg至2.00 mg/kg或介於0.30 mg/kg至1.50 mg/kg個體體重。

在某些實施態樣中，用於此處描述之狀況的此處提供之組成物的建議每日劑量範圍介於每天自約0.1 mg至約1000 mg，以單一每日一次劑量或一日分數次劑量給予。在某些實施態樣中，該每日劑量係每日投予兩次等分劑量。在某些實施態樣中，每日劑量範圍應為每日自約10 mg至約200 mg，在其他實施態樣中，每日自約10 mg至約150 mg，在另外實施態樣中，每日自約25至約100 mg。某些病例可能必須使用在此處揭示之範圍以外之活性成份劑量，此將為該領域之一般技藝人士所顯而易見。另外，應注意臨床醫師或主治醫師將了解如何及何時應搭配個體反應予以中斷、調整或終止治療。

不同的治療有效量可能適用於不同疾病及狀況，此將為該領域之一般技藝人士所顯而易見。類似地，足以預防、處理、治療或改善該疾病，但不足以造成或足以減少 與此處提供之組成物有關之不良效應之量亦包含於上述之劑量及投藥頻率計劃中。另外，當對個體投予此處提供之組成物之多重劑量時，並非所有劑量皆需相同。舉例來說，對個體投予之劑量可能被增加至改善該組成物之預防或治療效果，或其可能被降低至減少特定個體所經歷之一或多種不良反應。

在某些實施態樣中，經投予以預防、治療、處理或改善個體之疾病或該疾病之一或多種症狀之此處提供之組成物的以活性化合物之重量為主之劑量係0.1 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg個體體重或更多。在另一實施態樣中，經投予以預防、治療、處理或改善個體之疾病或該疾病之一或多種症狀之此處提供之組成物的劑量係0.1 mg至200 mg、0.1 mg至100 mg、0.1 mg至50 mg、0.1 mg至25 mg、0.1 mg至20 mg、0.1 mg至15 mg、0.1 mg至10 mg、0.1 mg至7.5 mg、0.1 mg至5 mg、0.1至2.5 mg、0.25 mg至20 mg、0.25至15 mg、0.25至12 mg、0.25至10 mg、0.25 mg至7.5 mg、0.25 mg至5 mg、0.5 mg至2.5 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至12 mg、1 mg至10 mg、1 mg至7.5 mg、1 mg至5 mg或1 mg至2.5 mg之單位劑量。

在某些實施態樣中，治療或預防可以此處提供之化合物或組成物之一或多種起始劑量開始，然後用一或多種維持劑量維持。在該等實施態樣中，該起始劑量可為例如每 天約60至約400 mg或每天約100至約200 mg投予一天至五週。該起始劑量之後可給予一或多種維持劑量。在某些實施態樣中，各維持劑量係獨立為每日自約10 mg至約200 mg，每日自約25 mg至約150 mg或每日自約25至約80 mg。維持劑量可每日投予，且可以單一劑量或分開劑量投予。

在某些實施態樣中，此處提供之化合物或組成物之劑量可被投予以使該活性成份在個體之血液或血清中達到穩定狀態濃度。該穩定狀態濃度可藉由技藝人士可用之測量技術決定，或可根據該個體之理學特徵像是身高、體重及年齡決定。在某些實施態樣中，投予足量之此處提供之化合物或組成物以達自約300至約4000 ng/mL、自約400至約1600 ng/mL或自約600至約1200 ng/mL之個體血液或血清穩定狀態濃度。在一些實施態樣中，起始劑量可被投予以在一至五天達到約1200至約8000 ng/mL或約2000至約4000 ng/mL之穩定狀態血液或血清濃度。在某些實施態樣中，維持劑量可被投予以達自約300至約4000 ng/mL、自約400至約1600 ng/mL或自約600至約1200 ng/mL之個體血液或血清穩定狀態濃度。

在某些實施態樣中，可重複投予該相同之組成物，且該等投予可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其他實施態樣中，可重複投予該相同之預防或治療劑，且該等投予可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15 天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。

在某些態樣中，此處提供適合投予形式之包含化合物或彼之醫藥上可接受之鹽的單位劑量。該等形式係於上詳述。在某些實施態樣中，該單位劑量包含1至1000 mg、5至250 mg或10至50 mg之活性成份。在特定實施態樣中，該單位劑量包含約1、5、10、25、50、100、125、250、500或1000 mg活性成份。該等單位劑量可根據該領域之技藝人士所熟悉之技術製備。

第二劑之劑量係用於此處提供之組合療法。在某些實施態樣中，低於曾經或目前用於預防或治療HCV感染之劑量的劑量係用於此處提供之組合療法。第二劑之建議劑量可為技藝人士已知。對於經核准供臨床使用之第二劑而言，建議劑量係描述於例如Hardman et al.,eds.,1996,Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9^th Ed,Mc-Graw-Hill,New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57^th Ed.,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ，彼等以參照方式整體納入此處。

在不同的實施態樣中，該療法(例如此處提供之化合物及第二劑)係相隔不到5分鐘、相隔不到30分鐘、相隔1小時、相隔約1小時、相隔約1至約2小時、相隔約2小時至約3小時、相隔約3小時至約4小時、相隔約4小時至約5小時、相隔約5小時至約6小時、相隔約6小時至約7小時、相隔約7小時至約8小時、相隔約8小時至 約9小時、相隔約9小時至約10小時、相隔約10小時至約11小時、相隔約11小時至約12小時、相隔約12小時至18小時、相隔18小時至24小時、相隔24小時至36小時、相隔36小時至48小時、相隔48小時至52小時、相隔52小時至60小時、相隔60小時至72小時、相隔72小時至84小時、相隔84小時至96小時或相隔96小時至120小時投予。在不同的實施態樣中，該療法係相隔不超過24小時或相隔不超過48小時投予。在某些實施態樣中，二或多種療法係於同一次門診時投予。在其他實施態樣中，此處所提供之化合物及該第二劑係經同時投予。

在其他實施態樣中，此處提供之化合物及第二劑係相隔約2至4天、相隔約4至6天、相隔約1週、相隔約1至2週或相隔超過2週投予。

在某些實施態樣中，可重複投予該相同之劑，且該等投予可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其他實施態樣中，可重複投予該相同之劑，且該等投予可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。

在某些實施態樣中，此處提供之化合物及第二劑係連續對病患例如哺乳動物(像是人)投予，且時間間隔得使此處提供之化合物與另一劑一起作用以提供相較於若以其他方式投予增加之好處。舉例來說，該第二活性劑可同時或在不同的時間點以任何順序依序投予；然而，若不是同時 投予，則應在足夠接近之時間內投予以提供所欲之治療或預防效應。在某些實施態樣中，此處提供之化合物及第二活性劑在重疊之時間展現彼等之效應。各種第二活性劑可以任何適當形式及任何適當途徑分開投予。在其他實施態樣中，此處提供之化合物係於投予第二活性劑之前、之同時或之後投予。

在某些實施態樣中，此處所提供之化合物及該第二劑係週期性投予至病患。週期療法涉及在一段時間內投予第一劑(例如第一預防或治療劑)，接著在一段時間內投予第二劑及/或第三劑(例如第二及/或第三預防或治療劑)並重複此依序投予。週期療法可減少對一或多種治療之抗藥性的發展、避免或減少治療之不良反應及/或改善治療之療效。

在某些實施態樣中，此處提供之化合物及第二活性劑係以不到約3週之週期投予，大約每2週一次，大約每10天一次或大約每週一次。一個週期可包含在每週期大約90分鐘、每週期大約1小時或每週期大約45分鐘內藉由輸注投予此處提供之化合物及第二劑。每週期可包含休息至少1週、休息至少2週或休息至少3週。投予週期之次數係自約1至約12週期，更典型為自約2至約10個週期，且更典型為自約2至約8個週期。

在其他實施態樣中，治療療程係同時投予至病患，即該第二劑之個別劑量係與此處提供之化合物分開，但在兩者可同時作用之時間間隔內投予。舉例來說，一成份可被 投予每週一次，搭配另一成份可被投予每二週一次或每三週一次。換言之，該投藥計劃係同時進行，即使治療劑不是同時投予或在同一天內投予。

該第二劑可與此處提供之化合物加成或協同作用。在某些實施態樣中，此處提供之化合物係在相同之醫藥組成物中與一或多種第二劑共同投予。在另一實施態樣中，此處提供之化合物係在分開之醫藥組成物中與一或多種第二劑共同投予。在又一實施態樣中，此處提供之化合物係於投予第二劑之前或之後投予。本發明亦考慮以相同或不同之投予途徑投予此處提供之化合物及第二劑，例如口服及非經腸。在某些實施態樣中，當此處提供之化合物係與可能產生不良反應包括但不限於毒性之第二劑共同投予時，該第二活性劑可有利地以低於誘發不良反應閥值之劑量投予。

套組

本發明亦提供在治療肝疾病諸如HCV感染之方法中使用之套組。該套組可包括此處提供之化合物或組成物、第二劑或組成物，及提供有關治療疾病用途之資訊給健康照護人員之說明。說明可以印刷形式或電子媒介諸如軟式磁碟片、CD或DVD之形式提供，或於可獲得該等說明之網站上提供。此處提供之化合物或組成物(或第二劑或組成物)之單位劑量可包括當投予至個體時，該化合物或組成物之治療或預防有效血漿量可在該個體體內維持至少一 天之劑量。在一些實施態樣中，化合物或組成物可被包括為無菌水性醫藥組成物或乾燥散劑(例如冷凍乾燥)組成物。

在一些實施態樣中，本發明提供適當之包裝。如此處所述，「包裝」包括客製化用於系統中之固體基材或材料，其能將此處提供之化合物及/或適用於對個體投予之第二劑盛裝於固定範圍內。該材料包括玻璃及塑膠(例如聚乙烯、聚丙烯及聚碳酸酯)瓶、小瓶、紙、塑膠及塑膠箔積層封套及該類似物。若採用電子束滅菌技術，該包裝之密度應夠低以允許滅菌內容物。

使用方法

在某些實施態樣中，本發明提供用於治療及/或預防經黃病毒科病毒感染之宿主的方法，該方法包括投予有效量之此處提供之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。在某些實施態樣中，本發明提供用於治療個體之HCV感染之方法。在某些實施態樣中，該等方法包含對需要投藥之個體投予有效治療或預防HCV感染之量的化合物與有效治療或預防該感染之第二劑之組合的步驟。該化合物可為此處所述之任何化合物，且該第二劑可為該領域或此處描述之任何第二劑。在某些實施態樣中，該化合物係呈如此處他處所述之醫藥組成物或劑型之形式。

可治療之黃病毒科病毒係於Fields Virology,Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott- Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 31,1996中廣泛討論。在本發明之特定實施態樣中，該黃病毒係HCV。在本發明之其他實施態樣中，該黃病毒係黃病毒(flavivirus)或瘟疫病毒(pestivirus)。特定黃病毒包括但不限於：阿布賽塔羅夫(Absettarov)病毒、阿爾弗(Alfuy)病毒、阿波伊(Apoi)病毒、阿羅(Aroa)病毒、巴格札(Bagaza)病毒、班齊(Banzi)病毒、博博衣(Bouboui)病毒、布蘇夸拉(Bussuquara)病毒、卡西帕可(Cacipacore)病毒、加里島(Carey Island)病毒、達喀爾蝙蝠(Dakar)病毒、登革病毒1型、登革病毒2型、登革病毒3型、登革病毒4型、邊山(Edge Hill)病毒、恩特伯(Entebbe)蝙蝠病毒、蓋傑谷(Gadgets Gully)病毒、漢札羅瓦(Hanzalova)病毒、亥博(Hypr)病毒、伊利烏斯(Ilheus)病毒、以色列火雞腦膜腦炎病毒、日本腦炎病毒、朱格拉(Jugra)病毒、胡蒂亞帕(Jutiapa)病毒、凱丹姆(Kadam)病毒、卡西(Karshi)病毒、凱多各(Kedougou)病毒、科科貝拉(Kokobera)病毒、科坦戈(Koutango)病毒、坎姆林格(Kumlinge)病毒、庫京(Kunjin)病毒、凱薩努森林(Kyasanur Forest)病病毒、蘭加特(Langat)病毒、跳耀病(Louping ill)病毒、米邦(Meaban)病毒、摩多克(Modoc)病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白質腦炎病毒、莫瑞谷腦炎病毒、納蘭哈爾(Naranjal)病毒、納基許(Negishi)病毒、納塔亞(Ntaya)病毒、顎木斯克(Omsk)出血熱病毒、金邊蝙蝠病毒、波瓦桑(Powassan)病毒、里約布拉伏(Rio Bravo)病毒、羅西歐(Rocio)病毒、羅亞爾農場 (Royal Farm)病毒、蘇聯春夏腦炎病毒、薩布亞(Saboya)病毒、聖路易斯腦炎病毒、薩維亞(Sal Vieja)病毒、聖伯里塔(San Perlita)病毒、索馬利斯礁(Saumarez Reef)病毒、賽比克(Sepik)病毒、蘇庫路克(Sokuluk)病毒、斯龐德溫尼(Spondweni)病毒、史特拉福(Stratford)病毒、坦布蘇(Tembusu)病毒、丘列尼(Tyuleniy)病毒、烏干達S病毒、烏蘇土(Usutu)病毒、衛索斯布朗(Wesselsbron)病毒、西尼羅河病毒、雅溫德(Yaounde)病毒、黃熱病病毒及齊卡(Zika)病毒。

可治療之瘟疫病毒係於Fields Virology,Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 33,1996中廣泛討論。特定瘟疫病毒包括但不限於：牛病毒性下痢病毒(“BVDV”)、古典型豬瘟病毒(“CSFV”，又名豬霍亂病毒)，及邊界病病毒(“BDV”)。

在某些實施態樣中，該個體可為任何受到HCV感染，或具有HCV感染風險之個體。感染或感染風險可根據該領域之技藝人士認為適當之任何技術測定。在某些實施態樣中，個體係經HCV感染之人。

在某些實施態樣中，該個體不曾接受HCV感染之治療或預防。在其他實施態樣中，該個體先前曾接受HCV感染之治療或預防。舉例來說，在某些實施態樣中，該個體對HCV治療無反應。以目前的干擾素療法為例，高達50%或更多之HCV個體對治療無反應。在某些實施態樣 中，該個體可為接受治療但持續患有病毒感染或病毒感染之一或多種症狀之個體。在某些實施態樣中，該個體可為接受治療但無法達到持續病毒學反應之個體。在某些實施態樣中，該個體已接受HCV感染之治療，但在治療12星期後無法顯示HCV RNA量下降例如2 log₁₀。一般相信在治療12星期後血清HCV RNA未顯示超過2 log₁₀減少之個體有97-100%之機率沒有反應。

在某些實施態樣中，該個體係因一或多種治療相關性不良反應而停止HCV治療之個體。在某些實施態樣中，該個體係不適用目前療法之個體。舉例來說，某些HCV療法係與神經精神事件有關。干擾素(IFN)-α加利巴韋林(ribavirin)係與鬱症高發生率有關。鬱症症狀被發現與多種醫學疾病之較差癒後有關。威脅生命或致死性神經精神事件包括自殺、自殺及殺人想法、憂鬱、藥物成癮/過量復發及攻擊行為曾發生於個體接受HCV治療期間，不論該個體先前有無精神病史。干擾素誘發之憂鬱係治療慢性C型肝炎之限制，特別是對於有精神疾病之個體而言。精神性不良反應常見於干擾素治療，造成大約10%至20%停止HCV感染之目前治療。

因此，本發明提供治療或預防個體HCV感染之方法，其中該個體具有禁止以現行HCV療法治療之神經精神事件諸如鬱症之風險。在某些實施態樣中，本發明提供治療或預防個體之HCV感染之方法，其中該個體之神經精神事件諸如鬱症或該事件之風險使其必須停用目前之 HCV治療。本發明另提供治療或預防個體之HCV感染之方法，其中該個體之神經精神事件諸如鬱症或該事件之風險使其必須減少目前HCV治療之劑量。

目前療法亦禁止用於對干擾素或利巴韋林(ribavirin)或兩者或干擾素或利巴韋林之醫藥產品之任何其他成份過敏之個體。目前療法不適用於患有血紅素病(例如重症型地中海貧血、鐮狀細胞貧血)之個體及有發生目前療法之血液不良反應之風險的其他個體。常見之血液學不良反應包括骨髓抑制、嗜中性球減少症及血小板減少性。另外，利巴韋林具紅血球毒性，並與溶血有關。因此，在某些實施態樣中，本發明提供治療或預防對干擾素或利巴韋林或兩者過敏之個體、患有血紅素病之個體(例如重症型地中海貧血個體及鐮狀細胞貧血個體)及有發生目前療法之血液不良反應風險之其他個體的HCV感染之方法。

在某些實施態樣中，個體接受HCV治療，但在投予本發明提供之方法前停止該治療。在其他實施態樣中，個體接受治療，且在投予本發明提供之方法時持續接受該治療。該等方法可根據該領域之技藝人士判斷與其他HBC及/或HCV療法共投。在某些實施態樣中，此處提供之方法或組成物可與減少劑量之其他HBC及/或HCV療法共投。

在某些實施態樣中，本發明提供治療對干擾素治療無效之個體之方法。舉例來說，在一些實施態樣中，該個體可為對一或多種選自干擾素、干擾素α、PEG化干擾素 α、干擾素加利巴韋林、干擾素α加利巴韋林及PEG化干擾素α加利巴韋林之劑的治療無反應之個體。在一些實施態樣中，該個體可為對一或多種選自干擾素、干擾素α、PEG化干擾素α、干擾素加利巴韋林、干擾素α加利巴韋林及PEG化干擾素α加利巴韋林之劑的治療反應不佳之個體。利巴韋林之前體藥物形式諸如他立韋林(taribavirin)亦可被使用。

在某些實施態樣中，該個體患有HCV與HIV之共感染或具有共感染HCV與HIV之風險。以美國為例，30%之HIV個體共感染HCV，且證據顯示經HIV感染之人具有非常快速之C型肝炎感染病程。Maier and Wu,2002,World J Gastroenterol 8：577-57。此處提供之方法可被用於治療或預防該等個體之HCV感染。一般相信清除這些病患之HCV將降低末期肝病之死亡率。事實上，患有嚴重AIDS定義免疫不全之個體的進行性肝病風險高於沒有嚴重AIDS定義免疫不全之個體。見例如Lesens et al.,1999,J Infect Dis 179：1254-1258。在某些實施態樣中，此處提供之化合物已被顯示為可抑制HIV個體體內之HIV。因此在某些實施態樣中，本發明提供治療或預防有需要治療或預防之個體的HIV感染及HCV感染之方法。

在某些實施態樣中，該等化合物或組成物係於個體肝臟移植後投予。C型肝炎在美國係肝臟移植之主因，許多接受肝臟移植之個體在移植後仍維持HCV陽性。在某些實施態樣中，本發明提供以此處提供之化合物或組成物治 療該等復發性HCV個體之方法。在某些實施態樣中，本發明提供在肝臟移植之前、肝臟移植期間或肝臟移植之後治療個體以預防復發性HCV感染之方法。

檢測方法

化合物可根據該領域之技藝人士已知之任何方法檢測HCV活性。

另外，化合物可根據該領域之技藝人士已知之任何方法檢測於個體肝細胞中之累積。在某些實施態樣中，化合物可被投予至個體，且該個體之肝細胞可被檢測以得知該化合物或彼之衍生物例如彼之核苷、核苷磷酸酯或核苷三磷酸酯衍生物之存在。

在某些實施態樣中，經取代之3’,5’-環磷酸酯嘌呤核苷酸化合物係經投予至體內或試管內細胞，諸如肝臟細胞，且該經遞送至細胞內之核苷三磷酸酯量係經測量，以顯示該化合物之遞送及細胞內之三磷酸化。細胞內核苷三磷酸酯之量可利用該領域已知之分析技術測量。檢測ddATP之方法係於下列舉例說明，但其他核苷三磷酸酯可利用適當之對照、校正樣本及檢測技術輕易檢測。

在某些實施態樣中，樣本中ddATP濃度係藉由比較由對照樣本製作之校正標準加以測量。該樣本中之ddATP濃度可利用分析方法諸如HPLC LC MS測量。在某些實施態樣中，測試樣本係與由已知濃度之ddATP所建立之校正曲線比較，藉以獲得該樣本之濃度。

在某些實施態樣中，該樣本係經處理以在分析前移除雜質諸如鹽類(Na⁺、K⁺等)。在某些實施態樣中，當還原鹽存在時，特別是肝細胞萃取物之定量下限係約~0.2 pmol/mL。

在某些實施態樣中，該方法允許成功測量例如在培養肝細胞及HepG2細胞中每百萬個細胞1-10,000 pmol形成量之三磷酸酯核苷酸。

第二治療劑

在某些實施態樣中，此處提供之化合物及組成物可用於治療肝疾病之方法，該方法包含對需要治療之個體另外投予有效治療該疾病諸如HCV感染之第二劑。該第二劑可為該領域之技藝人士所知之能有效治療該疾病之任何劑，包括該些目前由FDA核准之劑。

在某些實施態樣中，此處提供之化合物係與一種第二劑組合投予。在其他實施態樣中，第二劑係與二種第二劑組合投予。在其他實施態樣中，第二劑係與二或多種第二劑組合投予。

此處使用之用語「組合」包括使用超過一種治療(例如一或多種預防及/或治療劑)。用語「組合」之使用並不限制對患有疾病之個體投予治療(例如預防及/或治療劑)之順序。第一治療(例如預防或治療劑諸如此處提供之化合物)可在對患有疾病之個體投予第二治療(例如預防或治療劑)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、 2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週以前)、之同時或之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)投予。

此處使用之用語「協同」包括此處提供之化合物與另一曾經或目前被用於預防、處理或治療疾病之治療(例如預防或治療劑)之組合，該組合之作用相較於各種治療之相加效應更為有效。組合療法(例如預防或治療劑之組合)之協同效應允許對患有疾病之個體使用較低劑量之一或多種療法及/或較少投藥次數之該療法。使用較低劑量之療法(例如預防或治療劑)及/或減少該療法之投藥次數之能力減少對個體投予該療法之相關毒性，而不減少該療法預防或治療疾病之療效。此外，協同效應可導致劑於預防或治療疾病上之改善療效。最後，組合療法(例如預防或治療劑之組合)之協同效應可避免或減少與單獨使用各種療法相關之副作用或非所欲之不良反應。

此處提供之活性化合物可與另一治療劑(特別是抗HCV劑)組合或輪流投予。在組合療法中，有效劑量之二或多種劑係一起投予，然而在輪流或順序療法中，有效劑量之各種劑係連續或依序投予。給予之劑量將取決於該藥物之吸收、失活及分泌速率以及該領域之技藝人士所知之其他因素。應注意的是，劑量之值將隨所欲緩和之狀況的 嚴重性而定。應進一步了解的是，對任何特定個體而言，特定給藥方案及計劃應根據個體需求及投予或監督組成物之投予的人士之專業判斷隨時間調整。在某些實施態樣中，抗HCV(或抗瘟疫病毒或抗黃病毒)化合物展現10-15 μM之EC₅₀。在某些實施態樣中，低於1-5 μM係為所欲。

已經知道黃病毒、瘟疫病毒或HCV之抗藥性變異體可在長期使用抗病毒劑之後出現。藥物抗藥性最常見於編碼病毒複製所使用之酶的基因發生突變。拮抗病毒感染之藥物的療效可藉由投予該化合物與第二(及也許第三)抗病毒化合物之組合或交替使用而被延長、放大或恢復，該第二(及也許第三)抗病毒化合物與主要藥物誘發不同之突變。或者，該藥物之藥物動力學、生物分布或其他參數可藉由該組合或交替治療改變。一般來說，組合治療通常係優於交替治療，因為其誘導對病毒之多重同步壓力。

在先前技術中描述之任何病毒治療可被用於與本說明書中描述之化合物組合或交替使用。第二劑之非限制性實例包括：HCV蛋白酶抑制劑：實例包括Medivir HCV蛋白酶抑制劑(HCV-PI或TMC435)(Medivir/Tibotec)；MK-7009(Merck)、RG7227(ITMN-191)(Roche/Pharmasset/InterMune)、伯賽匹韋(bocepravir)(SCH 503034)(Schering)、SCH 446211(Schering)、那拉匹韋(narlaprevir)SCH900518(Schering/Merck)、ABT-450(Abbott/Enanta)、ACH-1625(Achillion)、BI 201335(Boehringer Ingelheim)、PHX1766(Phenomix)、VX-500(Vertex) 及特拉匹韋(telaprevir)(VX-950)(Vertex)。蛋白酶抑制劑之其他實例包括受質基底NS3蛋白酶抑制劑(Attwood et al.,Antiviral peptide derivatives,PCT WO 98/22496,1998；Attwood et al.,Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273；Attwood et al.,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents,German Patent Pub.DE 19914474；Tung et al.,Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3 protease,PCT WO 98/17679)，其包括α酮醯胺及肼基尿素，及以親電子劑為結尾之抑制劑諸如硼酸或膦酸酯(Llinas-Brunet et al,Hepatitis C inhibitor peptide analogues,PCT WO 99/07734)；非受質基底NS3蛋白酶抑制劑諸如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物(Sudo K.et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,238,643-647；Sudo K.et al.,Antiviral Chemistry and Chemotherapy,1998,9,186)，包括RD3-4082及RD3-4078，前者以14碳鏈取代醯胺，後者具有對苯氧基苯基；及Sch 68631，此為菲醌，係一種HCV蛋白酶抑制劑(Chu M.et al.,Tetrahedron Letters 37：7229-7232,1996)。

自真菌灰黃青黴(Penicillium griseofulvum)分離之SCH 351633係經識別為一種蛋白酶抑制劑(Chu M.et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)。自水蛭分離之Eglin c係多種絲胺酸蛋白酶諸如灰色鏈黴菌(S.griseus)蛋白酶A及B、α-胰凝乳酶、凝乳 酶及枯草溶菌素(subtilisin)之有效抑制劑。Qasim M.A.et al.,Biochemistry 36：1598-1607,1997。

揭示用於治療HCV之蛋白酶抑制劑之美國專利包括例如Spruce et al.擁有之美國專利第6,004,933號，其揭示一類用於抑制HCV內肽酶2之半胱胺酸蛋白酶抑制劑；Zhang et al.擁有之美國專利第5,990,276號，其揭示C型肝炎病毒NS3蛋白酶之合成性抑制劑；Reyes et al.擁有之美國專利第5,538,865號；Corvas International,Inc.擁有之WO 02/008251；及Schering Corporation擁有之US7,169,760、US2005/176648、WO 02/08187及WO 02/008256。HCV抑制劑三肽係揭示於Boehringer Ingelheim擁有之美國專利第6,534,523、6,410,531及6,420,380號，及Bristol Myers Squibb擁有之WO 02/060926。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之二芳基肽係揭示於Schering Corporation擁有之WO 02/48172及US 6,911,428。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之四氫咪唑酮係揭示於Schering Corporation擁有之WO 02/08198及US 6,838,475與Bristol Myers Squibb擁有之WO 02/48157及US 6,727,366。Vertex Pharmaceuticals擁有之WO 98/17679及US 6,265,380與Bristol Myers Squibb擁有之WO 02/48116及US 6,653,295亦揭示HCV蛋白酶抑制劑。HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑之其他實例係提供於US 6,872,805(Bristol-Myers Squibb)、WO 2006000085(Boehringer Ingelheim)、US 7,208,600(Vertex)、US 2006/0046956 (Schering-Plough)、WO 2007/001406(Chiron)、US 2005/0153877、WO 2006/119061(Merck)、WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、US 6,323,180(Boehringer Ingelheim)、WO 03/064456(Boehringer Ingelheim)、US 6,642,204(Boehringer Ingelheim)、WO 03/064416(Boehringer Ingelheim)、US 7,091,184(Boehringer Ingelheim)、WO 03/053349(Bristol-Myers Squibb)、US 6,867,185、WO 03/099316(Bristol-Myers Squibb)、US 6,869,964、WO 03/099274(Bristol-Myers Squibb)、US 6,995,174、WO 2004/032827(Bristol-Myers Squibb)、US 7,041,698、WO 2004/043339及US 6,878,722(Bristol-Myers Squibb)。

四氫噻唑(Thiazolidine)衍生物於使用NS3/4A融合蛋白及NS5A/5B受質之逆相HPLC試驗中顯示相對抑制(Sudo K.et al.,Antiviral Research,1996,32,9-18)，尤其是RD-1-6250，其具有經長烷基鏈取代之融合桂皮醯基基團，兩個其他實例係RD4 6205及RD4 6193。

於Kakiuchi N.et al.,J.EBS Letters 421,217-220；Takeshita N.et al.,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246中識別之四氫噻唑及苯甲醯苯胺。

自鏈黴菌屬之醱酵培養液分離之菲醌SCH 68631於SDS-PAGE及放射顯影試驗中顯示抗蛋白酶之活性(Chu M.et al.,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)，及自真菌灰黃青黴菌(Penicillium griseofulvum)分離之SCH 351633在鄰近閃爍檢測中顯示活性(Chu M.et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949-1952)。

解螺旋酶抑制劑(Diana G.D.et al.,Compounds,compositions and methods for treatment of hepatitis C,U.S.Pat.No.5,633,358；Diana G.D.et al.,Piperidine derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C,PCT WO 97/36554)。

HCV聚合酶抑制劑包括核苷及非核苷聚合酶抑制劑諸如利巴韋林(ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、氯苄咪唑(clemizole)、菲立布瓦(filibuvir)(PF-00868554)、HCV POL、NM 283(伐洛他濱(valopicitabine))、MK-0608、7-氟基-MK-0608、MK-3281、IDX-375、ABT-072、ABT-333、ANA598、BI 207127、GS 9190、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-938、PSI-7851、PSI-7977、RG1479、RG7128、HCV-796、VCH-759或VCH-916。

膠黴毒素(Ferrari R.et al.,Journal ofVirology,1999,73,1649-1654)及天然產物淺藍菌素(cerulenin)(Lohmann V.et al.,Virology,1998,249,108-118)。

干擾RNA(iRNA)基底抗病毒劑包括短干擾RNA(siRNA)基底抗病毒劑，諸如Sirna-034及其他於國際專利公開號WO/03/070750及WO 2005/012525及美國專利公開號US 2004/0209831中描述者。

反義硫磷酸酯寡去氧核苷酸(S-ODN)與病毒之5’非編碼區(NCR)中之序列片段互補(Alt M.et al.,Hepatology,1995,22,707-717)或包含該NCR之3’端之核苷酸326-348 及位於HCV RNA之核心編碼區之核苷酸371-388(Alt M.et al.,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.et al.,Journal of Cellular Physiology,1999,181,251-257)。

IRES依賴性轉譯之抑制劑(Ikeda N et al.,Agent for the prevention and treatment of hepatitis C,Japanese Patent Pub.JP-08268890；Kai Y.et al.,Prevention and treatment of viral diseases,Japanese Patent Pub.JP-10101591)。

HCV進入抑制劑諸如西戈斯偉(celgosivir)(MK-3253)(MIGENIX Inc.)、SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)、ITX4520(iTherX)、ITX5061(iTherX)、PRO-206(Progenics Pharmaceuticals)及其他Progenics Pharmaceuticals之進入抑制劑係揭示於例如美國專利公開號2006/0198855。

核糖酵素諸如抗核酸酶核糖酵素(Maccjak,D.J.et al.,Hepatology 1999,30,abstract 995)及該些於美國專利第6,043,077號(Barber et al.)及美國專利第5,869,253及5,610,054號(Draper et al.)揭示者。

核苷類似物亦被發展以用於治療黃病毒科病毒感染。

在某些實施態樣中，此處提供之化合物可與Idenix Pharmaceuticals於國際公開號WO 01/90121、WO 01/92282、WO 2004/003000、2004/002422及WO 2004/002999中描述之任何化合物組合投予。

其他揭示可被用來作為治療C型肝炎病毒之第二劑的 某些核苷類似物之專利申請案包括：由BioChem Pharma,Inc.(現為Shire Biochem,Inc.)提出之PCT/CA00/01316(WO 01/32153，2000年11月3日提出)及PCT/CA01/00197(WO 01/60315，2001年2月19日提出)；由Merck & Co.,Inc.提出之PCT/US02/01531(WO 02/057425，2002年1月18日提出)、PCT/US02/03086(WO 02/057287，2002年1月18日提出)、US 7,202,224、7,125,855、7,105,499及6,777,395；由Roche提出之PCT/EP01/09633(WO 02/18404,2001年8月21日提出)、US 2006/0040890、2005/0038240、2004/0121980、6,846,810、6,784,166及6,660,721；由Pharmasset,Ltd.提出之PCT公開號WO 01/79246(2001年4月13日提出)、WO 02/32920(2001年10月18日提出)及WO 02/48165、US 2005/0009737、US 2005/0009737、7,094,770及6,927,291。

可被用來作為第二劑以治療C型肝炎病毒之其他化合物係揭示於Emory University擁有之PCT公開號WO 99/43691，標題“2’-Fluoronucleosides”。其中揭示使用某些2’-氟基核苷以治療HCV。

其他可被用來作為第二劑之雜項化合物包括1-胺基-烷基環己烷(Gold et al.擁有之美國專利第6,034,134號)、烷基脂質(Chojkier et al.擁有之美國專利第5,922,757號)、維他命E及其他抗氧化劑(Chojkier et al.擁有之美國專利第5,922,757號)、鯊烯、金剛胺(amantadine)、膽汁酸(Ozeki et al.擁有之美國專利第5,846,964號)、N-(膦酸 基乙醯基)-L-天冬胺酸(Diana et al.擁有之美國專利第5,830,905號)、苯二甲醯胺(Diana et al.擁有之美國專利第5,633,388號)、聚腺苷酸衍生物(Wang et al.擁有之美國專利第5,496,546號)、2’,3’-二去氧肌苷(Yarchoan et al.擁有之美國專利第5,026,687號)、苯并咪唑(Colacino et al.擁有之美國專利第5,891,874號)、植物萃取物(Tsai et al.擁有之美國專利第5,837,257號、Omer et al.擁有之美國專利第5,725,859號及美國專利第6,056,961號)及哌啶(Diana et al.擁有之美國專利第5,830,905號)。

用於治療HCV之示範性第二治療劑

在某些實施態樣中，此處提供之一或多種化合物可與抗C型肝炎病毒干擾素組合或交替投予，諸如Intron A^®(干擾素α-2b)及Pegasys^®(聚乙二醇干擾素(Peginterferon)α-2a)、Roferon A^®(重組干擾素α-2a)、Infergen^®(複合干擾素；干擾素alfacon-1)、PEG-Intron^®(PEG化干擾素α-2b)及Pegasys^®(PEG化干擾素α-2a)。

在某些實施態樣中，抗C型肝炎病毒干擾素係干複津(infergen)、IL-29(PEG-干擾素λ)、R7025(Maxy-alpha)、Belerofon、口服干擾素α、BLX-883(Locteron)、Ω干擾素、多亞型干擾素(multiferon)、medusa干擾素、白蛋白干擾素(Albuferon)或REBIF^®。

在某些實施態樣中，此處提供之一或多種化合物可與抗C型肝炎病毒聚合酶抑制劑組合或交替投予，像是利巴 韋林(ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、HCV POL、NM 283(伐洛他濱(valopicitabine))、MK-0608、7-氟基-MK-0608、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-938、R1479、HCV-796或R7128。

在某些實施態樣中，此處提供之一或多種化合物可與利巴韋林(ribavirin)及抗C型肝炎病毒干擾素組合投予，諸如Intron A^®(干擾素α-2b)及Pegasys^®(聚乙二醇干擾素(Peginterferon)α-2a)、Roferon A^®(重組干擾素α-2a)、Infergen^®(複合干擾素；干擾素alfacon-1)、PEG-Intron^®(PEG化干擾素α-2b)及Pegasys^®(PEG化干擾素α-2a)。

在某些實施態樣中，此處提供之一或多種化合物可與抗C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑諸如ITMN-191、SCH503034(伯賽匹韋(bocepravir))、VX950(特拉匹韋(telaprevir))或Medivir HCV蛋白酶抑制劑組合或交替投予。

在某些實施態樣中，此處提供之一或多種化合物可與抗C型肝炎病毒疫苗諸如TG4040、PeviPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41或INNO0101(E1)組合或交替投予。

在某些實施態樣中，此處提供之一或多種化合物可與抗C型肝炎病毒單株抗體諸如AB68或XTL-6865(過去稱為HepX-C)或抗C型肝炎病毒多株抗體諸如cicavir組合或交替投予。

在某些實施態樣中，此處提供之一或多種化合物可與 抗C型肝炎病毒免疫調節劑諸如Zadaxin^®(胸腺法新(thymalfasin))、NOV-205或奧古法奈(Oglufanide)組合或交替投予。

在某些實施態樣中，此處提供之一或多種化合物可與雷莎瓦(Nexavar)、多柔比星(doxorubicin)、PI-88、金剛胺(amantadine)、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(西戈斯偉)、Suvus(BIVN-401或virostat)、PF-03491390(舊名IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、巴維昔單抗(Bavituximab)(Tarvacin)、Alinia(硝唑尼特(nitrazoxanide))或PYN17組合或交替投予。

如此處所使用，在這些方法、圖式及實例中使用之符號及慣例，不論特定縮寫是否經定義，其係與當代科學文獻中所使用者一致，例如美國化學學會期刊(Journal of the American Chemical Society)或生物化學期刊(Journal of Biological Chemistry)。特別但無限制地，下列縮寫可用於實施例及整份說明書中：g(克)、mg(毫克)、mL(毫升)、μL(微升)、mM(毫莫耳)、μM(微莫耳)、Hz(赫茲)、MHz(兆赫)、mmol(毫莫耳)、hr或hrs(小時)、min(分鐘)、MS(質譜分析)、ESI(電噴灑離子化)、TLC(薄層層析)、HPLC(高壓液體層析)、THF(四氫呋喃)、CDCl₃(氘化氯仿)、AcOH(醋酸)、DCM(二氯甲烷)、DMSO(二甲亞 碸)、DMSO-d₆(氘化二甲亞碸)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeOH(甲醇)及BOC(叔丁氧羰基)。

以下列所有實施例而言，該領域之技藝人士所知之標準工作及純化方法可被利用。除非另外說明，所有溫度係以℃(攝氏)表示。所有反應係於室溫下進行，除非另外表示。此處闡明之合成方法係意圖藉由利用特定實施例示範可用之化學，並不表示該揭示之範圍。

中間產物實施例1 製備中間產物1

在雙(二異丙基胺基)氯膦(Aldrich)(5g，1eq)於Et₂O(100ml)之溶液中添加Et₃N(7.7ml，2eq)。將該反應混合物冷卻至0℃，添加異丙醇(8.4ml，4eq)。使該混合物於室溫中氮氣下攪拌4小時。過濾該反應混合物，在減壓下濃縮該過濾物，以給予定量產率之無色油之預期中間產物。³¹P NMR(DMSO-d₆，162 MHz)δ(ppm)114.95(s,1P)。

實施例1 製備化合物1、1a及1b

將2-(2-胺基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇(3g，1eq)溶解於吡啶(60ml)，並添加四唑0.45M於乙腈(Aldrich)(60ml)中。將該反應混合物冷卻至0℃，添加中間產物1(4g，1.5eq)。於室溫中攪拌該反應混合物3小時。於室溫中添加tBuOOH(4.6ml，2.75eq)，再次攪拌該混合物3小時。在減壓下移除溶劑，粗製產物經矽膠管柱層析及RP18層析純化數次以得到純的非對映異構物。

化合物1=非對映異構物1及2之混合物

化合物1a=非對映異構物1：該純化產生6%產率之白色固體預期化合物。¹H NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ(ppm)0.94(s,3H)、1.30(t,J=6.32Hz,6H)、1.35(t,J=7.07Hz,3H)、4.34-4.42(m,1H)、4.43(t,J=7.07Hz,2H)、4.60-4.67(m,3H)、5.93(s,1H)、6(s,1H)、6.51(s,2H)、8.14(s,1H)；³¹P NMR(CDCl₃,162 MHz)δ(ppm)-5.14(s,1P)；MS(ESI,EI⁺)m/z=430(MH⁺)；滯留時間=4.86分鐘(管柱 =Chromolith RP18e,100x4.6mm；洗脫液=H₂O/CH₃OH，方法=0至95% CH₃OH於7.20分鐘(流速=3ml/min))。

化合物1b=非對映異構物2：該純化產生1%產率之白色固體預期化合物。¹H NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ(ppm)0.91(s,3H)、1.32-1.37(m,9H)、4.18-4.24(m,1H)、4.44(t,J=7Hz,2H)、4.56-4.66(m,3H)、5.92(s,1H)、6.09(s,1H)、6.42(brs,2H)、8.12(s,1H)；³¹P NMR(CDCl₃,162 MHz)δ(ppm)-6.98(s,1P)；MS(ESI,EI⁺)m/z=430(MH⁺)；滯留時間=4.77分鐘(管柱=Chromolith RP18e,100x4.6mm；洗脫液=H₂O/CH₃OH，方法=0至95% CH₃OH於7.20分鐘(流速=3ml/min))。

實施例2 HCV複製子檢測

具有HCV基因型1b複製子及螢光素酶報告基因之Huh-7衍生性細胞系(Zluc)係於達爾柏克改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(DMEM)中培養，該培養基中添加10%胎牛血清、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必要胺基酸、100 IU/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素及0.5 mg/mL Geneticin^®(G418)。在劑量反應測試中，該等細胞以每孔7.5 x 10³細胞於50μL體積中被接種於96孔盤，並於37℃/5% CO₂中培養。藥物溶液於Huh-7培養基新鮮配置為2X保存液。10個額外5倍稀釋液係以不含G418之DMEM製備。在Zluc細胞接種至少3小時(hr) 後，藥物處理係藉由添加雙份之50 μL之藥物稀釋液至孔盤二孔開始。藥物終濃度介於100 μM至0.0000512 μM。細胞接著在37℃/5% CO₂下培養。或者，化合物係於二種濃度(1 μM及10 μM)測試。在所有情況中，Huh-7(不具有HCV複製子)作為陰性對照組。經72小時培養後，HCV複製之抑制係藉由定量在5’-氟基螢光素被螢火蟲螢光素酶單氧化成氧基氟基螢光素後所發射之光子加以測量。要進行此測量，輕拍孔盤以移除培養基。在各孔中添加50微升之ONE-glo螢光素酶檢測劑。在室溫中輕搖該孔盤3分鐘，然後在Victor³ V 1420多標記計數儀(Perkin Elmer)上使用700 nm截留濾器以1秒讀取時間測量發光。自Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體所測定形成之最佳契合方程式之劑量反應曲線計算出EC₅₀值。當篩選二個固定濃度時，該結果係以1 μM及10 μM之抑制%表現。

在細胞毒性評估中，Zluc細胞係以如上述之化合物處理，細胞存活性係利用CellTiter-藍細胞存活性測定(Promega)，藉由添加20 μL之檢測溶液至各孔加以監測。孔盤接著於37℃/5% CO₂培養至少3小時。利用分別為560及590 nm之激發及發射波長於Victor³ V 1420多標記計數儀(Perkin Elmer)檢測孔盤中之螢光，利用Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體測定CC₅₀值。

下表1顯示之化合物係根據上述之複製子檢測測定。

化合物1a顯示高於100之選擇指數，彼之非對映異構物(化合物1b)顯示高於80之選擇指數。

實施例3 穩定性檢測

縮寫：HLM=人肝臟微粒體；HIM=人小腸微粒體；HLS9=人肝臟S9組分；HIS9=人肝臟S9組分；WB_H=人全血；WB_M=小鼠全血；SGF=模擬胃液；SIF=模擬腸液。

在模擬胃液及腸液中之穩定性：分別包含胃蛋白酶及胰酶之模擬胃液及腸液係根據美國藥典USP291方法(www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_ris1s126.html)製備。測試化合物(終濃度100 μM)係於適當液體中以雙份於37℃培養2小時。樣本以200 μl冷乙腈淬熄，震盪30秒，接著以16,100 g離心10分鐘。上清液係藉由HPLC於C-18管柱以252 nm之UV檢測分析。時間0之 樣本係藉由添加SGF或SIF液體至該淬熄溶劑然後添加測試化合物製備。化合物之穩定性係由測試化合物在培養後之尖峰區域測定，並計算為時間0觀察到之尖峰區域的百分比。結果提供於下表2。

在全血中之穩定性：測試化合物之穩定性係於含有K₂EDTA作為抗凝血劑之新鮮人全血中測定(冷藏儲存於2-8℃，在接受7天內使用)。該試驗在每個時間點進行三次。全血在37℃預培養10-15分鐘，接著加入終濃度0.5 μM之測試化合物溶液，混合30秒。在時間間隔(0、0.5、1及2小時)，三個50-μL等分係與200 μL(各者)之冰冷內部標準溶液(胺磺丁脲500 ng/mL於乙腈中)組合。樣本震盪30秒，接著以16,100 g離心5分鐘。上清液以LC-MS/MS分析。測試化合物與內部標準之MS尖峰區域比例係經計算，利用此比例計算各時間點未經改變之測試化合物百分比。結果提供於下表2。

在小鼠血中之穩定性係如上述於0、0.5及1小時在冰上測定。結果提供於下表2。

在肝及腸亞細胞組分中之穩定性：測試化合物之穩定性係於人肝及腸之亞細胞組分(微粒體及S9)中以各基材雙份測定。組合之肝及腸微粒體、肝及腸S9蛋白質(1.0 mg/mL)被懸浮於培養緩衝液(100 mM磷酸鉀，pH 7.4，5 mM MgCl₂，及0.1 mM EDTA)中，其與來自10 mM DMSO保存液(DMSO終濃度為0.1%)之10 μM測試化合物於37℃預培養5分鐘，該反應係藉由添加NADPH(3 mM終濃 度)開始。在特定時間點(0及60 min)，0.1 mL樣本被取出並藉由添加4體積之停止溶液終止該反應(乙腈含500 ng/mL胺磺丁脲作為內部標準)。樣本震盪30秒，接著以16,000 g離心10分鐘。100 μL之上清液被轉移至預裝有100 μL蒸餾水之96孔深孔盤，在混合後藉由LC-MS/MS分析。測試化合物與內部標準之MS尖峰區域比例係經計算，利用此比例計算在60分鐘時未經改變之測試化合物百分比。結果顯示於表2。

實施例4 代謝檢測

於Huh-7細胞中釋放活性代謝物之測試。Huh-7細胞係以每孔濃度0.8、0.4及0.2百萬細胞接種於6孔盤之1 mL培養基(DMEM，包含葡萄糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸 鈉、10% FBS、100 IU/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必要胺基酸)以分別處理24、48及72小時。經接種之細胞係於37℃培養箱中隔夜培養。

隔天早上將測試化合物之DMSO原液以預熱至37℃之新鮮培養基稀釋至20 μM，並以每孔1 mL之溶液加至細胞中。每孔之終培養基體積係2.0 mL，每孔中測試化合物濃度係10 μM且終DMSO濃度係0.1%。

在24、48或72小時後，小心移除該培養基，以每孔2 mL冰冷PBS清洗細胞單層二次。在最後一次清洗後，小心移除所有PBS，並添加1.0 mL之萃取溶液(冰冷70%甲醇)。孔盤以Parafilm、塑膠孔盤蓋及再次Parafilm緊密覆蓋，細胞內容物於-20℃萃取24小時。

經24小時萃取後，將萃取物轉移至聚丙烯微離心管，並於冷藏離心真空濃縮機中乾燥。乾燥殘餘物係經250 μL之HPLC級水重構，並以16,000 x g離心10分鐘。將等分(各100 μL)上清液轉移至96孔盤，添加內部標準(4 ng/mL終濃度)以作為LC-MS/MS分析之內部標準(IS)。

縮寫：FHH=新鮮人肝細胞；Ms=小鼠；MsH=小鼠肝細胞。

於初代肝細胞中釋放活性代謝物之測試。取得於冰上之新鮮人及小鼠肝細胞之孔盤。移除培養基，並重新加入肝細胞培養基(William’s E培養基添加青黴素-鏈黴素、 1% L-麩醯胺酸、1%胰島素-運鐵蛋白-硒及0.1 μM地塞米松(Dexamethasone)(Invitrogen)或Invitro GRO HI培養基添加Torpedo抗生素(Celsis))。細胞隔夜放置於37℃培養箱以適應培養及培養基。

肝細胞培養係以終體積0.5 mL肝細胞培養基/孔進行(人0.8百萬細胞/孔，小鼠0.5百萬細胞/孔；12孔盤無膠原蛋白覆蓋)。細胞之隔夜培養培養基係經移除，並以新鮮預熱至37℃含有10 μM之測試化合物之DMSO原液(DMSO終濃度為0.1%)培養基替換。在各特定時間點，培養基係經移除，並以冰冷PBS小心清洗細胞單層二次。在最後一次清洗後，小心移除所有PBS，並添加1.0 mL之萃取溶液(冰冷70%甲醇/30%水)。將細胞刮除並重懸於萃取溶液，轉移至2 mL聚丙烯微離心管，於-20℃萃取細胞內容物隔夜。

經隔夜處理後，細胞萃取物藉由16,000 x g離心10分鐘製備以移除細胞殘渣。接著利用冷藏離心真空濃縮機乾燥剩餘樣本。乾燥萃取物係經1000 μL之HPLC級水重構，並以16,000 x g離心10分鐘。將等分(各100 μL)上清液轉移至96孔盤，添加內部標準(4 ng/mL終濃度)以作為LC-MS/MS分析之內部標準(IS)。

人肝細胞之培養時間點係6、24及48小時，小鼠肝細胞係1、4、8、12及24小時。結果提供於下表3。

實施例5 CD-1小鼠單次口服劑量後之血漿及肝藥物動力學

縮寫：Ms=小鼠；2’-MeG=2’-甲基鳥苷；2’-MeGTP=2’-甲基鳥苷三磷酸酯。

單一口服劑量25 mg/kg之化合物1於PEG 200中(投藥體積5 mL/kg)係經投予至九隻CD-1公鼠。五隻未經治療隻動物被用於收集對照血漿及肝。該實驗係於三種分開狀況進行。終末血漿及肝樣本係於投藥後4、12及24小時之每個時間點自三隻動物收集(二種狀況)，第三種狀況為額外之投藥1小時後。肝樣本係在切開後立即自所有動物收集。儲存於液態氮中之冷凍鎳子被用來在切下前冷凍肝臟。

藉由LC-MS/MS分析血漿樣本中之2’-甲基尿苷(2’-MeG)。內部樣本(IS)係2’-MeG-D3。為了沉澱及萃取蛋白質，各血漿樣本(50 μL)係經500 μL之0.2%甲酸於乙腈中及20 μL之內部標準工作溶液處理。在震盪及離心後，500μL之樣本萃取物係經轉移至新的孔盤，在N₂下~28℃乾燥，並以75 μL之0.2% FA於水中重構。該萃取物係於Aquasil C18管柱上利用0.2%甲酸於水及乙腈中之梯度系統層析。該分析物係藉由正離子模式之串聯質譜法於配備有Turbo Ionspray®介面之MDS Sciex API5000上檢測及定量。校正範圍於小鼠血漿係0.500(LLOQ)至200 ng/mL。對應之莫耳單位範圍係1.68至673 pmol/mL。

藉由LC-MS/MS分析肝臟樣本中之活性物種2’-甲基尿苷三磷酸酯(2’-MeGTP)。2’-MeGTP量係藉由以4倍體積之0.95 M三氟乙酸(TCA)均質化(在冰上)已知重量之小鼠肝臟加以檢測。內部標準溶液被添加至該均質液中，之後以20%氫氧化銨溶液中和及添加500 μL 1%甲酸。該組織樣本係藉由微弱陰離子交換固相萃取(SPE)萃取。在萃取後，洗出液係於氮氣下蒸發，然後在注射至LC-MS/MS系統前加以重構。該樣本係於Luna NH₂管柱上利用醋酸銨(1 mM至20 mM及pH 8.0至pH 10.0)於水及乙腈(70：30)中之梯度系統層析。該分析物係藉由正離子模式之串聯質譜法於配備有Turbo Ionspray®介面之API4000上檢測及定量。小鼠肝臟均質液之校正範圍係10至10000 pmol/mL(50至50000 pmol/g小鼠肝臟)。

結果提供於下表4。

實施例6 小鼠及猴單次口服劑量後之肝臟藥物動力學

縮寫：Ms=小鼠；Mo=猴；2’-MeG=2’-甲基鳥苷；2’-MeGTP=2’-甲基鳥苷三磷酸酯；AUC=曲線下面積。

各種化合物之單一口服劑量25 mg/kg於PEG 200中(投藥體積5 mL/kg)係經投予至[CD-1]小鼠。未經治療之動物被用於收集對照肝。終末肝及血漿樣本係自三隻動物於化合物1之一種狀況投藥後之4、12及24小時之每個時間點及額外在投藥後1小時收集(見實施例5)。肝樣本係在切開後立即自所有動物收集。儲存於液態氮中之冷凍鎳子被用來在切下前冷凍肝臟。

以各種化合物來說，單一口服劑量50(化合物C)、25(化合物A)或10 mg/kg(化合物1a、B及D)於PEG 200(劑量體積3 mL/kg)係經投予至長尾獼猴(cynomolgus monkeys)。未經治療之動物被用於收集對照肝。所有化合物之血漿樣本係於1、2、4、6、8、12及24小時收集，並額外在投 藥後0.5小時(化合物1a、B及D)、3及10小時(化合物C)及化合物A投藥後32及48小時收集。終末肝樣本係於所有化合物投藥後6、12及24小時之每個時間點自3隻動物收集，並額外在投藥後2小時(化合物1a、B及D)、3小時(化合物C)及化合物A投藥後32及48小時收集。肝樣本係在切開後立即自所有動物收集。儲存於液態氮中之冷凍鎳子被用來在切下前冷凍肝臟。

藉由LC-MS/MS分析血漿樣本中之前藥與2’-甲基尿苷(2’-MeG)或相關核苷。為了沉澱及萃取蛋白質，各血漿樣本(50 μL)係經500 μL之0.2%甲酸於乙腈中及20 μL之適當內部標準工作溶液處理。在震盪及離心後，500μL之樣本萃取物係經轉移至新的孔盤，在N₂下~28℃乾燥，並以75 μL之0.2% FA於水中重構。該萃取物係於Aquasil C18管柱上利用0.2%甲酸於水及乙腈中之梯度系統層析。該分析物係藉由正離子模式之串聯質譜法於配備有Turbo Ionspray®介面之MDS Sciex API5000或API4000上檢測及定量。校正範圍於小鼠血漿係0.500(LLOQ)至200 ng/mL。對應之莫耳單位範圍係1.68至673 pmol/mL。

藉由LC-MS/MS分析肝臟樣本中之活性物種2’-甲基尿苷三磷酸酯(2’-MeGTP)或相關核苷三磷酸酯。該三磷酸酯之量係藉由以4倍體積之0.95 M三氟乙酸(TCA)均質化(在冰上)已知重量之小鼠肝臟加以檢測。適當內部標準溶液被添加至該均質液中，之後以20%氫氧化銨溶液中和及添加500 μL 1%甲酸。該組織樣本係藉由微弱陰離子交換 固相萃取(SPE)萃取。在萃取後，洗出液係於氮氣下蒸發，然後在注射至LC-MS/MS系統前加以重構。該樣本係於Luna NH₂管柱上利用醋酸銨(1mM至20 mM及pH 8.0至pH 10.0)於水及乙腈(70：30)中之梯度系統層析。該分析物係藉由正離子模式之串聯質譜法於配備有Turbo Ionspray®介面之API4000上檢測及定量。小鼠肝臟均質液之校正範圍係10至10000 pmol/mL(50至50000 pmol/g小鼠肝臟)。

結果提供於下表5及表6。

化合物A係6-乙氧基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟基-2-異丙氧基-7-甲基-2-側氧基-四氫-2,5-呋[3,2-d][1,3,2]二噁亞膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(PSI-938，美國專利第8,173,621 B2號)。化合物B係L-丙胺酸，N-(2’-C-甲基-6-O-甲基-P-1-萘基-5’-鳥苷醯基)-，2,2-二甲基丙基酯(INX-189)。化合物C係2’-C-甲基-鳥苷，5’-[2-[(3-羥基-2,2-二甲基-1-側氧丙基)硫基]乙基N-(苯基甲基)胺基磷酸酯](IDX 184；美國專利第7,951,789 B2號)。化合物D係 L-丙胺酸，N-((P(S),2’R)-2’-去氧-2’-氟基-2’-甲基-P-苯基-5’-尿苷醯基)-，1-甲基乙基酯(GS-7977；美國專利第7,964,580 B2號)。

本說明書所引述之所有公開文獻、專利及專利申請案皆以參照方式納入此處，猶如個別公開文獻或專利申請案係特別且個別明示以參照方式納入。雖然申請專利之主題已由各種實施態樣說明，但該領域之技藝人士將能了解可進行各種修飾、取代、刪除或改變而不背離本發明之精神。因此，本發明之範圍應僅受下列權利要求範圍之限制，包括彼等之相等物。

Claims (15)

1. 一種式I之化合物： 或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶形式，其中R¹係低級烷基或氫，且R²係低級烷基。
2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R¹係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。
3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Ia或Ib： 或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶形式。
4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式II： 彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶形式。
5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式IIa或IIb： 或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互 變異構形式或多晶形式。
6. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該組成物係口服調製劑。
8. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第5項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該組成物係口服調製劑。
10. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物於製造藥物以治療C型肝炎病毒(HCV)感染之用途。
11. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物於製造藥物以與第二抗病毒劑一起治療C型肝炎病毒(HCV)感染之用途，其中該第二抗病毒劑可任意地選自干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環孢靈(cyclosporine)免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖定核酸mRNA抑制劑、親環蛋白抑制劑及彼等之組合。
12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該第二抗病毒劑係選自特拉匹韋(telaprevir)、伯賽匹韋(bocepravir)、干擾素alphacon-1、干擾素α-2b、PEG化之干擾素α 2a、PEG化之干擾素α 2b、利巴韋林(ribavirin)及彼等之組合。
13. 一種如申請專利範圍第6至7項中任一項之醫藥組成物於製造藥物以治療C型肝炎病毒(HCV)感染之用途。
14. 一種如申請專利範圍第6至7項中任一項之醫藥組成物於製造藥物以與第二抗病毒劑一起治療C型肝炎病毒(HCV)感染之用途，其中該第二抗病毒劑可任意地選自干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環孢靈(cyclosporine)免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖定核酸mRNA抑制劑、親環蛋白抑制劑及彼等之組合。
15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該第二抗病毒劑係選自特拉匹韋(telaprevir)、伯賽匹韋(bocepravir)、干擾素alphacon-1、干擾素α-2b、PEG化之干擾素α 2a、PEG化之干擾素α 2b、利巴韋林(ribavirin)及彼等之組合。