CN111138508A - 创新环二核苷酸金属配合物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，发明了一类创新的过渡金属环二核苷酸配合物，该类金属配合物通过金属盐与环二核苷酸在加热搅拌条件下合成制备。这些金属配合物在小鼠肿瘤模型试验中显示出比环二核苷酸本身更显著的抗肿瘤活性。因此，这类创新环二核苷酸过渡金属配合物在制备抗肿瘤药物中具有广阔的应用前景。

Description

创新环二核苷酸金属配合物的合成及其在抗肿瘤药物中的 应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域 具体涉及一类新型环二核苷酸金属配合物[M(cGAMPX)L]的制备、结构组成及其在制备抗肿瘤、老年痴呆等药物中的应用。
背景技术
肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常。据 WHO 统 计，2014 年癌症造成约860万人死亡。而在中国，就有约220万人死于癌症。预计至 2034 年前，全球范围内每年癌症病例可能增加到 2400万。与此同时，癌症给全球经济造成了巨大的负担。如 2010 年由癌症导致的年度费用约为 1.16 万亿美元。统计发现：以下几种癌症是全世界造成人类死亡罪魁祸首，主要包括：气管、支气管、肺癌；肝癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌和生殖系统癌症——前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌。化学药物治疗癌症，简称化疗是现阶段癌症治疗中常用的一种方法。金属配合物药物如铂类药物属于化疗药物，在化疗过程被广泛使用。临床上，主要针对不同的癌症患者，选择有效的铂药物来抑制肿瘤细胞的生长或促使肿瘤细胞触发自身死亡机制，从而达到治愈癌症的目的。
金属配合物药物早在上个世纪70年代就应用于临床。目前有一线临床抗癌药物顺铂及其衍生换代药物，也有处于临床和临床前研究的多种金属配合物药物， 包括钌、金、铱等。铂类抗癌药物作为一类重要的金属化疗药物,应用在一半以上的化学疗法中，目前已经批准上市的铂类抗癌药物包括：顺铂 (cis-[PtCl2(NH3)2])、卡 铂 (carboplatin)和奥沙利铂 (oxaliplatin)以及在部分国家获得批准的奈达铂 (nedaplatin,中国),洛铂(lobaplatin,日本),以及庚铂 (heptaplatin,韩国)等。这些铂类药物临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤。顺铂及其类似铂药物对治疗一系列恶性肿瘤具有显著的抗癌活性。临床上，也会同博来霉素（bleomycin）、紫杉醇（paclitaxel）以及 5-氟尿嘧啶（5- fluorouracil）等药物联用以达到更好的治疗效果。尽管如此，铂类抗癌药等应用受到自身的毒副作用和肿瘤细胞固有的和获得性的耐药性所限制。如何寻求临床治疗过程中，具有更高效、更低毒性的金属配合物类药物成为人们迫切需要解决的问题。因此，基于单功能金属配合物，使其具有复合抗肿瘤功能，又能增效减毒，该类创新抗癌金属配合物物的研究成为一个国际热点。
天然免疫通路（STING通路）是I型干扰素基因刺激通路，内质网（ER）受体蛋白（STING）对胞质DNA的免疫应答是必需的因素。最近的研究表明，环化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）在结合DNA后的活化条件下，内源性地催化cGAMP的合成。cGAMP是一种胞质DNA传感器，它作为第二信使通过STING刺激INF-β的感应，介导TBK1和IRF-3的活化，进而启动INF-β基因的转录。cGAMP结合STING，使转录因子IRF3激活并产生β干扰素。环二核苷酸cGAMP，是到目前为止发现的唯一一类既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的STING激动剂。激动剂是指能与细胞上受体或信号转导途径的蛋白分子相结合，并产生天然物质的典型生理效能的化学品或药物。环二核苷酸cGAMP，作为STING的天然激动剂，能够诱导I性干扰素产生（X Cai, YH Chiu, ZJ Chen ,Molecular cell, Volume 54, Issue 2, 24April 2014, Pages 289–296）。环二核苷酸合成酶(cGAS)是先天性免疫通路中重要的细胞质DNA感受器。cGAMP作为二级信使分子通过内质网膜上的STING蛋白通路诱导干扰素IFN-β和其他细胞因子的产生，调节下游蛋白质表达，诱导细胞生长停滞和凋亡，产生抗病毒效应。STING通路可以调节免疫原性肿瘤的先天免疫识别，促进干扰素的抗肿瘤作用。IFN-γ在体内通过TRAIL(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)发挥抗肿瘤作用，促进肿瘤细胞凋亡。cGAMP是先天免疫反应的关键刺激物，是STING的内源性激活剂，因此，cGAMP具有免疫抗肿瘤作用。cGAMP通过激活或加强天然免疫STING通路消减大脑神经慢性炎症，改善大脑学习记忆功能，有效阻止老年痴呆症发展。cGAMP 也有消除炎症，调控肝糖代谢功能，防止糖尿病、以及与炎症相关的疾病。但是，cGAMP 作为二级信号分子，在血液中代谢迅速，保留时间太短，其稳定性严重影响其成药性。
本研究发现，环二核苷酸cGAMP与金属离子配位形成一类创新金属配合物，该类环二核苷酸cGAMP金属配合物在血液中的稳定性（代谢周期）比cGAMP显著提高，进而诱导产生I-型干扰素的含量明显提高。因此， 该类创新金属配合物的抗肿瘤活性比cGAMP也有显著改进和提高，在制备抗肿瘤药物中具有应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型环二核苷酸金属配合物的组成、制备方法及其在抗肿瘤、阿尔茨海默症等药物中的应用。该类金属配合物药物由金属盐与天然免疫通路STING的激活剂（／激动剂）通过化学反应制备。这类新型环二核苷酸金属配合物比二级信号分子cGAMP具有更好的稳定性和更显著的抗肿瘤、抗老年痴呆、抗炎症等药效作用。
本发明所述的cGAMP，如不加说明，指的是2’3’-cGAMP 或 Cyclic [G(2’,5’)pA(3’,5’)p]。本文提及的环二核苷酸是指天然免疫通路STING的激动剂， 包括但不限于2’3’-cGAMP、 c-di-AMP、c-di-GMP、c-di-IMP、c-di-AMP-GMP、c-di-AMP-IMP、c-di-GMP-IMP及其取代衍生物（包括硫、氟、氮取代环二核苷酸衍生物）。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1：环二核苷酸cGAMP及其衍生物的制备
cGAMP 或其衍生物（cGAMPX）按文献方法在结合DNA后的活化条件下，由环化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）催化合成。纯度在98％以上。（Li P.W，et al., Immunity, 2013,39(6), 1019-1031.）
实施例2：环二核苷酸金属配合物创新药物的制备
由金属盐（卤化物、硫酸盐、硝酸盐等）与环二核苷酸（cGAMP或其衍生物）在水醇混合溶剂中（或在其它金属配体存在下）加热反应，制得得该类金属配合物。
实施例3：采用荷瘤鼠模型进行检测该类环二核苷酸金属配合物的抗肿瘤作用即对动物皮下移植瘤生长的抑制作用。
动物
BALB/C普通小鼠，雄性，体重20-22g， 7-8周龄， SPF级，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司[实验动物质量合格证号：SCXK （沪）2007-0005 ] 。
饲养条件
所有小鼠均自由觅食和饮水，在室温（25±2）℃下饲养。饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程为SPF级。
剂量设置
小鼠皮下注射给药,[Mn(cGAMP)(H2O)5]、[Zn(cGAMP)(H2O)4]、[Mn(cGAMP)（5-Fu）(H2O)4]、[Zn(cGAMP)（5-Fu）(H2O)2]均设置1个剂量组10 mg/kg。
试验对照
阴性对照：生理盐水溶液
阳性对照：cGAMP，剂量10 mg/kg ；
给药方法
给药途径：皮下注射
给药体积：100 微升/只; 给药次数：连续30天给药，每天给药1次。
每组动物数：10只
肿瘤细胞株
小鼠结直肠癌细胞株CT26、人卵巢癌细胞株SK-OV-3细胞株均购自中国科学院细胞库。
试验主要步骤
1．肿瘤模型鼠的建立与干预
细胞培养，传代，在细胞对数期收集细胞，做成浓度为(1.0×107)每毫升的细胞悬液，小鼠右前肢腋下注射0.2 ml细胞悬液 (细胞数目为2.0×106个/只)，10 天左右肿瘤长至直径约5 mm，致瘤成功，随机均分为6组，每组10只鼠。分别为A：阴性对照组（生理盐水组）；B: 阳性对照组，cGAMP组; C: [Mn(cGAMP)(H2O)5]；D: [Zn(cGAMP)(H2O)4]；E: [Mn(cGAMP)（5-Fu）(H2O)4]；F: [Zn(cGAMP)（5-Fu）(H2O)2] 。 6组均为每天给药1次，连续给药30天。30天后，处死小鼠并称瘤体重量，抑瘤率=[1-实验组平均瘤重／A组平均瘤重)]×100％。
2．统计分析
数据用x±s表示，利用SPSS10.0软件进行处理，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）检验比较各组瘤重差异的显著性，显著性水平a=0.05。
3. 结果
小鼠皮下接种肿瘤细胞后制备成功皮下移植瘤模型，该类环二核苷酸金属配合物均可明显抑制肿瘤生长，给药30天后的瘤重均显著低于阴性对照组（P<0.05 ，P<0.01。具体结果见表1-2：
表1、环二核苷酸金属配合物对BalB/C小鼠结直肠癌细胞CT26皮下移植瘤的药效作用
（n=10，mean±SD）
组别 平均瘤重（g） 平均抑瘤率（%）
阴性对照组 2.249 ± 0.213 （g） -
阳性对照cGAMP组 0.946± 0.221 （g）** 57.9
[Mn(cGAMP)(H2O)5]组 0.622 ± 0.209 （g）** 72.3
[Zn(cGAMP)(H2O)4]组 0.748± 0.214 （g）** 66.7
[Mn(cGAMP)（5-Fu）(H2O)4]组 0.429 ± 0.221 （g）** 80.9
[Zn(cGAMP)（5-Fu）(H2O)2]组 0.563± 0.232 （g）** 74.9
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组.
表2、环二核苷酸金属配合物对人卵巢癌细胞株SK-OV-3鼠皮下移植瘤的作用
（n=10，mean±SD）
组别 平均瘤重（g） 平均抑瘤率（%）
阴性对照组 2.624 ± 0.223 （g） -
阳性对照cGAMP组 0.953± 0.223 （g）** 63.7
[Mn(cGAMP)(H2O)5]组 0.613 ± 0.217 （g）** 76.6
[Zn(cGAMP)(H2O)4]组 0.736± 0.231 （g）** 71.9
[Mn(cGAMP)（5-Fu）(H2O)4]组 0.452 ± 0.196 （g）** 82.8
[Zn(cGAMP)（5-Fu）(H2O)2]组 0.559± 0.241 （g）** 78.7
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组。
实施例4. 环二核苷酸cGAMP及其金属配合物在血液中的稳定性检测
动物
选用SD大鼠，体重200-220g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司[实验动物质量合格证号：SCXK （沪）2007-0005 ] 。
饲养条件
所有大鼠均自由觅食和饮水，在室温（25±2）℃下饲养。饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程为SPF级。
试验主要步骤
选用体重为200-220g SD大鼠，随机分为4组，每组10只；分别将空白对照组（pH=7 的磷酸盐缓冲液）， cGAMP 组，[Mn(cGAMP)(H2O)5]组, [Zn(cGAMP)(H2O)4]组。通过尾静脉注射进大鼠体内，每只鼠注射药物剂量为10mg/kg。在固定时间点（0h，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，14h，16h，20h，24h）利用毛细血管通过眼静脉取血，置于1.5ml离心管内，血样离心30分钟，取上层血清存入-80℃待用。利用大鼠IFN-β的ELISA试剂盒测定血清中IFN-β浓度。基于cGAMP或cGAMP的金属配合物激活天然免疫通路诱导产生IFN-β，通过检测血液中IFN-β的含量，评估cGAMP在血液中的稳定性和激活免疫通路的活性。
数据统计分析
数据用x±s表示，利用SPSS10.0软件进行处理，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）检验比较各组瘤重差异的显著性，显著性水平a=0.05。
结果
具体实验结果见表3. 在大鼠血液中诱导产生IFN-β的含量和时间周期均有明显变化。
表3、环二核苷酸金属配合物在血液中的稳定性及其诱导产生IFN-β含量
组别 平均最高IFN-β（pg/ml） IFN-β峰值时间（小时）
缓冲液对照组 60 ± 2（pg/ml） -
cGAMP对照组 200 ± 4（pg/ml） 5
[Mn(cGAMP)(H2O)5]组 550 ± 5（pg/ml） 10
[Zn(cGAMP)(H2O)4]组 400 ± 5（pg/ml） 7
结论
具体实验结果见表3. 在大鼠血液中诱导产生IFN-β的含量和时间周期均有明显变化，环二核苷酸cGAMP与金属形成的配合物均比cGAMP单独有显著增强作用。 说明环二核苷酸金属配合物比环二核苷酸cGAMP更稳定，在血液中代谢周期更长，显著增强了其抗肿瘤药效作用。另外， 金属离子或金属配合物可能与DNA或免疫通路关键蛋白相互作用，提高了免疫功能或提高了其抗肿瘤活性，至于详细机理正在系统深入研究。
cGAMP通过激活或加强天然免疫STING通路可以消减大脑神经慢性炎症，改善大脑学习记忆功能，有效阻止老年痴呆症发展。cGAMP 也可以调控肝糖代谢功能，防止糖尿病、以及与炎症相关的疾病。但是，cGAMP 作为二级信号分子，在血液中代谢迅速，保留时间太短，其稳定性严重影响其成药性。环二核苷酸cGAMP与金属离子配位形成一类创新金属配合物，该类环二核苷酸cGAMP金属配合物在血液中的稳定性（代谢周期）比cGAMP显著提高，进而诱导产生I-型干扰素的含量明显提高。与环二核苷酸cGAMP相比，该类创新金属配合物的抗肿瘤活性比cGAMP也有了显著改进和提高。因此， 该类创新环二核苷酸金属配合物在制备抗肿瘤、神经退行性疾病、抗糖尿病、多发性硬化症、类风湿关节炎等与炎症相关的疾病药物中具有广阔的应用前景。

Claims (6)

1.一类创新环二核苷酸金属配合物[M(cGAMPX)(L)]的制备方法,由金属盐（卤化物、硫酸盐、硝酸盐等）与环二核苷酸（cGAMP或其衍生物）在水醇混合溶剂中（或在其它金属配体L存在下）加热反应，制得该类金属配合物。
2.该类创新环二核苷酸金属配合物[M(cGAMPX)(L)]的结构组成：M为金属离子，包括但不限于锰、锌、镁、钙、钴、镍、铜、铁、钌、铑、铱等； cGAMPX是指环二核苷酸（2’3’-cGAMP及其各种各样的衍生物）； L是指这些过渡金属离子的小分子配体，包括但不限于五氟脲嘧啶、咪唑、吲哚胺2，3-双加氧酶/色氨酸2，3-双加氧酶（IDO/TDO）的各种抑制剂及其衍生物、乙酸根或其它酸根配体、水分子、其它含氮氧（硫）的单齿或双齿小分子金属离子配体。
3.环二核苷酸金属配合物[M(cGAMPX)(L)]在制备抗肿瘤药物中的应用,所述的此类抗肿瘤药物，应用于治疗各种肿瘤，包括但不于结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤。
4.环二核苷酸金属配合物[M(cGAMPX)(L)]在制备防治神经退行性疾病药物中的应用，该类神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默症（AD）、帕金森症（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、多发性硬化症、亨丁顿舞蹈症、脊髓性肌萎缩症、小脑萎缩等。
5.环二核苷酸金属配合物[M(cGAMPX)(L)]在制备抗糖尿病药物中的应用，其特征在于该类金属配合物能降低糖尿病中的炎症因子，增强胰岛素敏感性和葡萄糖糖耐受，调控肝葡萄糖代谢功能。
6.环二核苷酸金属配合物[M(cGAMPX)(L)]在制备抗病毒药物中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114224905A (zh) * 2020-09-09 2022-03-25 杭州星鳌生物科技有限公司 匹多莫德和天然免疫激动剂复合物在制备抗肿瘤等药物中的应用
CN115417906A (zh) * 2022-09-14 2022-12-02 杭州星鳌生物科技有限公司 环二核苷酸金属化合物及其制备方法、应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013056046A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103908468A (zh) * 2014-04-21 2014-07-09 复旦大学 环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106267213A (zh) * 2015-05-27 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在治疗肿瘤联合用药中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013056046A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103908468A (zh) * 2014-04-21 2014-07-09 复旦大学 环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106267213A (zh) * 2015-05-27 2017-01-04 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在治疗肿瘤联合用药中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QI WANG ET AL.: ""Simultaneous Interaction with Base and Phosphate Moieties Modulates the Phosphodiester Cleavage of Dinucleoside 3’,5’-Monophosphates by Dinuclear Zn2+ Complexes of Di(azacrown) Ligands"", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114224905A (zh) * 2020-09-09 2022-03-25 杭州星鳌生物科技有限公司 匹多莫德和天然免疫激动剂复合物在制备抗肿瘤等药物中的应用
CN115417906A (zh) * 2022-09-14 2022-12-02 杭州星鳌生物科技有限公司 环二核苷酸金属化合物及其制备方法、应用
CN115417906B (zh) * 2022-09-14 2024-02-27 杭州星鳌生物科技有限公司 环二核苷酸金属化合物及其制备方法、应用
WO2024055758A1 (zh) * 2022-09-14 2024-03-21 杭州星鳌生物科技有限公司 环二核苷酸金属化合物及其制备方法、应用

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