KR20050055630A - 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체 Download PDF

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라콜라파올로
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고스세린길레스
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이데닉스 (케이만) 리미티드
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄 (쎄엔알에스)
유니베르시타 데글리 스투디 디 카글리아리
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Abstract

플라비비리다에 감염 및 다른 관련 이상의 예방 및 치료에 유용한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드의 2'- 및 3'- 프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체를 기술한다. 이 변형된 뉴클레오시드는 C형 간염 바이러스 및 통상 RNA 의존성 RNA 역전사효소를 통해 복제하는 바이러스를 포함하는 플라비바이러스 및 페스티바이러스에 대하여 우수한 결과를 제공한다. 유효량의 본 발명의 프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염을 포함하는 플라비비리다에 감염을 치료하기 위하여 화합물, 조성물, 방법 및 용도가 제공된다. 이들 약물은 임의로 플라비비리다에 감염 및 다른 관련 이상을 예방 또는 치료하기 위한 추가의 항바이러스제와 함께 배합되거나 교대로 투여될 수 있다.

Description

플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된 뉴클레오시드 유도체{1'-, 2' AND 3'-MODIFIED NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR TREATING FLAVIVIRIDAE INFECTIONS}
본 출원은 2002년 6월 28일 출원된 미국 특허 출원 제 60/392,351호; 2003년 4월 28일 출원된 미국 특허 출원 60/466,194호; 및 2003년 5월 14일 출원된 60/470,949호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 약제 화학 분야와 관련된 것이고, 특히, 플라비바이러스(플라비비리다에) 감염, 예로서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭이다.
플라비비리다에 바이러스
플라비비리다에 과의 바이러스는 적어도 3개의 상이한 속을 포함한다: 소 및 돼지에서 질병을 유발시키는 페스티바이러스; 뎅기 및 황열병과 같은 질병의 1차 원인인 플라비바이러스; 및 그의 유일한 구성원은 HCV인 헤파시바이러스. 플라비바이러스 속은 혈청학적 관계에 기초하여 그룹으로 분류되는 68개 이상의 구성원을 포함한다(Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43). 임상 증상은 다양하고 열, 뇌염 및 출혈열 (Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., 및 Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959)을 포함한다. 인간 질환과 관련된 전세계적으로 관심의 대상이 되는 플라비바이러스는 뎅기 출혈열 바이러스 (DHF), 황열병 바이러스, 충격증후군 및 일본 뇌염 바이러스를 포함한다(Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643).
페스티바이러스 속은 소바이러스성 설사증 바이러스 (BVDV), 고전적인 돼지 열 바이러스("CSFV")(또한 돼지 콜레라 바이러스로도 알려져 있다); 및 양의 결계 질환 바이러스(border disease 바이러스 (BDV) of sheep)을 포함한다(Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). 길들인 가축(소, 돼지 및 양)의 페스티바이러스 감염은 전세계적으로 막대한 경제적 손실을 일으킨다. BVDV는 소에서 점막 질환을 유발하고 이는 가축 산업에서 경제적으로 매우 중요하다(Meyers, G. and Thiel, H.-J., Advances in virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). 인간 페스티바이러스는 동물 페스티바이러스처럼 광범위하게 특징화되어 있지 않다. 그러나, 혈청학적 조사는 인간이 페스티바이러스에 상당 노출되어 있음을 나타낸다.
페스티바이러스 및 헤파시바이러스는 플라비비리다에과의 바이러스 그룹과 매우 밀접하게 관련되어 있다. 이 과의 다른 밀접한 관련 바이러스는 GB 바이러스 A, GB 바이러스 A-양 병원체(agents), GB 바이러스-B 및 GB 바이러스-C (G형 간염 바이러스, HGV)을 포함한다. 헤파시바이러스 그룹(C형 간염 바이러스; HCV)는 매우 밀접한 관련성을 갖지만 유전자형에 있어 인간을 감염시키는 바이러스와는 식별이 되는 다수로 구성되어 있다. 대략 6개의 HCV 유전자형 및 50개 이상의 서브타입이 존재한다. 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 유사성에 기인하여 세포 배양액에서 효과적으로 성장하는 능력이 부족한 헤파시바이러스와 결합된 소바이러스성 설사증 바이러스 (BVDV)를 주로 HCV 바이러스를 연구하기 위한 대용물로서 사용한다.
페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 유전자 구조는 매우 유사하다. 이들 (+) 스트랜드 RNA 바이러스는 바이러스 복제에 필요한 모든 바이러스 단백질을 코딩하는 단일의 거대 오픈 리딩 프레임(ORF)을 갖는다. 이들 단백질은 세포 및 바이러스-코딩된 단백질 분해 효소 모두에 의해 해독과 동시- 및 그 후에 프로세싱되어 성숙 바이러스 단백질로 생성되는 폴리프로테인으로서 발현된다. 바이러스 게놈 RNA 복제시키는 바이러스 단백질는 대략 카복시-말단에 위치하다. ORF의 2/3은 비구조 (NS) 단백질로 명명된다. 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 OFR중 비구조 단백질 일부의 폴리프로테인 프로세싱 및 유전자 구조는 매우 유사하다. 페스티바이러스 및 헤파시바이러스 모두에서, 성숙 비구조 (NS) 단백질는 비구조 단백질 코딩 부위의 아미노-말단으로부터 ORF의 카복시-말단까지 순차적으로 p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B으로 구성된다.
페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS 단백질은 특정 단백질 작용을 특징으로 하는 서열 영역을 공유한다. 예를 들면, 양 그룹의 바이러스의 NS3 단백질은 세린 단백질분해효소 및 헬리카제를 특징으로 하는 아미노산 서열 모티프를 갖는다 (Gorbalenya et al. (1988) Nature 333:22; Bazan and Fletterick (1989) Virology 171:637-639; Gorbalenya et al. (1989) Nucleic Acid Res. 17.3889-3897). 유사하게, 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 RNA-지향 RNA 폴리머라제를 특징으로하는 모니프를 갖는다(Koonin, E.V. and Dolja, V.V. (1993) Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430).
바이러스 생활주기에서 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS 단백질의 실제 기능 및 작용은 전적으로 유사하다. 양 경우에 있어, NS3 세린 단백질분해효소는 ORF에서 그 위치의 하류의 폴리단백질 전구체의 모든 단백질 분해 프로세싱에 관여한다(Wiskerchen and Collett (1991) Virology 184:341-350; Bartenschlager et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:399-406; Grakoui et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Grakoui et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10583-10587; Hijikata et al. (1993) J. Virol. 67:4665-4675; Tome et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026). 양 경우에서 NS4A 단백질은 NS3 세린 단백질분해효소와의 보조인자로서 작용한다(Bartenschlager et al. (1994) J. Virol. 68:5045-5055; Failla et al. (1994) J. Virol. 68: 3753-3760; Lin et al. (1994) 68:8147-8157; Xu et al. (1997) J. Virol. 71:5312-5322). 양 바이러스의 NS3 단백질은 헬리카제로서 작용한다(Kim et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215: 160-166; Jin and Peterson (1995) Arch. Biochem. Biophys., 323:47-53; Warrener and Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726). 마지막으로 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 예측된 RNA-지향 RNA 폴리머라제 활성을 갖는다(Behrens et al.(1996) EMBO J. 15:12-22; Lchmannet al.(1997) J. Virol. 71:8416-8428; Yuan et al.(1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al.(1998) J. Virol. 72.9365-9369).
C형 간염 바이러스
전세계적으로 Ｃ형 간염 바이러스(HCV)가 만성 간 질환의 주된 원인이다(Boyer, N. et al. J Hepatol. 32: 98-112,2000). HCV가 서서히 진행되는 바이러스 간염을 유발시키고 간경변 및 간세포암종의 주요 원인이 된다(Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85,(1999); Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98112,2000). 전세계적으로 대략 17억여명의 환자가 HCV에 감염되었다(Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112,2000). 미국에서는 한해 8,000-12,000여명이 만성 C형 간염에 의해 유발된 간경변에 의해 사망하고 있고, HCV 감염이 간 이식에 대한 주요 징후이다.
HCV가 적어도 80%의 수혈후 간염 및 상당한 비율로 산발성 급성 간염을 유발한다고 공지되어 있다. 예비 증거는 또한 HCV가 "특발성" 만성 간염, "잠복성" 간경변, 및 가능하게는 B형 간염 바이러스(HBV)와 같은 다른 간염 바이러스와 관련이 없는 간세포암종과 같은 다수의 경우에서 관련되어 있음을 나타낸다. 소수의 건강한 사람도 지리학적 및 다른 역학적 요소에 따라 만성 HCV 보균자로 보인다. 정보는 여전히 예비적이지만 상기 수는 HBV에 대한 것을 상당 초과할 것이고; 얼마나 많은 사람이 무증상성(subclinical) 만성 간 질환을 갖고 있는지는 불명확하다(The Merck Manual, ch. 69, p. 901,16th ed.,(1992)).
HCV는 대략 9.4kb의 (+)-센스 싱글 스크랜드 RNA 게놈을 포함하는 인벨럽 바이러스이다. 바이러스 게놈은 5' 비해독 부위(UTR), 대략 3011개의 아미노산의 폴리프로테인 전구체를 코딩하는 장쇄의 오픈 리딩 프레임, 및 단쇄의 3' UTR로 구성된다. 5' UTR은 HCV 게놈중 가장 고도로 보존성인 부분이고 폴리프로에틴의 해독의 개시 및 조절에 중요하다. HCV 게놈의 해독은 내부 리보솜 엔트리로서 공지되어 있는 캡-독립 기작에 의해 개시된다. 이 기작은 내부 리보솜 엔트리 사이트(IRES)로서 공지되어 있는 RNA 서열과 리보솜의 결합을 포함한다. 매듭형(pseudoknot) RNA 구조가 HCV IRES의 필수 구조 요소인 것으로 최근 확인되었다. 바이러스 구조는 뉴클레오캡시드 코어 단백질(C) 및 두개의 인벨럽 당단백질 E1 및 E2를 포함한다. HCV는 또한 두개의 단백질분해효소, NS2-NS3에 의해 코딩되는 아연-의존 금속단백질분해효소 및 NS3 부위에서 코딩되는 세린 단백질분해효소를 코딩한다. 전구체 폴리단백질의 특정 부위를 성숙 펩티드로 절단하기 위해서 이 단백질분해효소가 필요시 된다. 비구조 단백질 5중 카복실 1/2, NS5B는 RNA-의존 RNA 폴리머라제를 포함한다. 남아있는 비구조 단백질 NS4A 및 NS4B의 작용, 및 NS5A(비구조 단백질 5중 아미노-말단 1/2)의 것은 알려져 있지 않다.
현재 항바이러스 연구는 개선된 인간의 만성 HCV 감염 치료법 개발에 중점을 두고 있다(Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999)).
인터페론을 이용한 HCV 감염 치료
근 10여년 동안 만선 간염 치료를 위해 인터페론 (IFNs)이 상업적으로 이용되어 왔다. IFNs는 바이러스 감염에 대한 면역 세포에 의해 생산되는 당단백질이다. IFNs는 HCV를 포함하는 다수의 바이러스 복제를 저해하고, C형 간염 감염을 단독으로 치료할 경우, IFN는 특정 경우에는 혈청 HCV-RNA를 검출할수 없는 수준으로 억제시킨다. 추가로, IFN는 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상화시킬 수 있다. 불행하게도, IFN의 효능은 일시적으로 지속적인 반응은 HCV로 만성적으로 감염된 환자중 단지 8%-9%에서만 발생한다(Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). 그러나 대부분의 환자들은 인터페론 치료에 내성을 갖은 것에 난점을 갖고 있고, 이로써 감기-양 증상, 체중 감소, 및 에너지 및 원기 부족이 유발된다.
다수의 특허에는 인터페론-기초 요법를 사용하는 HCV를 포함하는 플라비비리다에 치료법이 기술되어 있다. 예를 들면, U.S. Patent No. 5,980,884 to Blatt et al.에는 컨센서스 인터페론을 사용하여 HCV로 고생하는 환자를 재치료하는 방법이 기술되어 있다. U.S. Patent No. 5,942,223 to Bazer et al.에는 양 또는 소의 인터페론-tau를 사용하는 항-HCV 요법이 기술되어 있다. U.S. Patent No. 5,928,636 to Alber et al.에는 HCV를 포함하는 감염 질환을 치료하기 위한 인터루킨-12 및 인터페론 알파의 배합 요법이 기술되어 있다. U.S. Patent No. 5,849,696 to Chretien et al.에는 HCV를 치료하기 위한 티모신 단독 또는 인터페론과의 배합된 티모신의 용도가 기술되어 있다. U.S. Patent No. 5,830,455 to Valtuena et al.에는 인터페론 및 자유 라디칼 제거제(scavenger)를 사용하는 병용 HCV 요법이 기술되어 있다. U.S. Patent No. 5,738,845 to Imakawa에는 HCV를 치료하기 위한 인간 인터페론 tau 단백질의 용도가 기술되어 있다. HCV에 대한 다른 인터페론-기초 치료법은 U.S. Patent No. 5,676,942 to Testa et al., U.S. Patent No. 5,372,808 to Blatt et al., 및 U.S. Patent No. 5,849,696에 기술되어 있다. 다수의 특허, 예로서, U.S. Patent Nos. 5,747,646, 5,792,834 and 5,834,594 to Hoffmann-La Roche Inc; PCT Publication No. WO 99/32139 and WO 99/32140 to Enzon; WO 95/13090 및 US Patent Nos. 5,738,846 and 5,711,944 to Schering이고;U.S. Patent No. 5,908,621 to Glue et al..에는 또한 인터페론의 페그(pegylated) 형태가 기술되어 있다.
인터페론 알파-2a 및 인터페론 알파-2b가 현재 HCV 치료를 위한 모노요법제로서 허가받았다. ROFERONR-A (Roche)는 인터페론 알파-2a의 재조합 형태이다. PegasysR (Roche)은 인터페론 알파-2a의 페그(즉, 변형된 폴리에틸렌 글리콜) 형태이다. INTRONRA (Schering Corporation)는 인터페론 알파-2b의 재조합 형태이고PEG-INTRONR (Schering Corporation)은 인터페론 알파-2b의 페크 형태이다.
인터페론 알파, 및 인터페론 베타, 감마, tau 및 오메가의 다른 형태는 현재 HCV 치료를 위해 임산적으로 개발중에 있다. 예를 들면, INFERGEN (인터페론 알파콘-1)(InterMune), OMNIFERON (천연 인터페론)(Viragen), ALBUFERON(Human Genome Sciences), REBIF (인터페론 베타-1a)(Ares-Serono), 오메가 인터페론(BioMedicine), Oral Inferon Alpha(Amarillo Biosciences), 및 인터페론 감마, 인터페론 tau, 및 인터페론 감마-1b(InterMune)이 개발중에 있다.
리바비린
리바비린(1-β-D-리보푸라노실-1-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드)는 비라졸 (Virazole)이라는 상표명으로 시판되는 합성된, 비인터페론-유도성의 폭넓은 항바이러스 뉴클레오사이드 유사체이다(The Merck Index, 11th edition, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, pl304, 1989). 미국 특허 제 3,798,209 호 및 RE29, 835 는 리바비린을 기술하고 청구하고 있다. 리바비린은 구조적으로 구아노신과 유사하고, 또한 시험관내에서 플라비비리다에(Flaviviridae)를 포함하는 수개의 DNA 및 RNA 바이러스에 대하여 활성을 갖는다(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114, 2000).
리바비린은 40%의 환자에서 혈청 아미노 트랜스퍼라아제 수준을 정상으로 감소시키지만, 혈청내 HCV-RNA의 수준은 저하시키지 못한다(Gary L. Davis. Gastroenterology 118 : S104-S114, 2000). 따라서, 바이러스 RNA 수준을 감소시키는데 있어서 리바비린만은 효과적이지 못하다. 또한, 리바비린은 상당한 독성을 갖고 있고 빈혈증을 유도하는 것으로 알려져 있다.
리바비린은 HCV에 대한 모노요법제로서 허가받지 못했다. HCV 치료를 위해 인터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b와의 배합물로서 허가받았다.
인터페론 및 리바비린의 배합
HCV 감염 치료를 위한 IFN 및 리바비린의 배합물이 IFN을 투여받은 적 없는(naive) 환자의 치료에 유효하다고 보고되었다(Battaglia, A. M. et al., Ann, Pharmacother. 34: 487-494,2000). 간염이 진행되기 전 또는 조직학적 질환이 출현할 때 모두 이 병용 요법에 대하여 결과가 기대된다(Berenguer, M. et al. Antivir. Then. 3(Suppl. 3): 125-136,1998). 병용 요법의 부작용은 용혈, 감기와 같은 증상, 빈혈증, 및 피로를 포함한다(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114, 2000).
PEG-INTRONR (페그인터페론 알파-2b) 및 REBETOLR (리바비린, USP) Capsules에 의한 병용 요법은 Schering Corporation로부터 이용가능하다. REBETOLR (Schering Corporation) 또한 INTRONR A (인터페론 알파-2b, 재조합, Schering Corporation)와의 배합물로서 허가받았다. Roche's PegasysR (페그 인터페론 알파-2a) 및 COPEGUSR (리바리린) 또한 HCV 치료에 대하여 허가받았다.
PCT Publication Nos. WO 99/59621, WO 00/37110, WO 01/81359, WO 02/32414 및 WO 03/024461(Schering Corporation)에는 HCV 치료를 위한 페그 인터페론 알파 및 리바비린 병용 요법의 용도에 대하여 기술되어 있다. PCT Publication Nos. WO 99/15194, WO 99/64016, 및 WO 00/24355(Hoffmann-La Roche Inc)에도 또한 HCV 치료를 위한 페그 인터페론 알파 및 리바비린 병용 요법의 용도에 대하여 기술되어 있다.
플라비비리다에 감염을 치료하는 추가 방법
현재 플라비비리다에 감염, 특히 C형 간염에 대한 신규한 항바이러스제가 개발중에 있다. 단백질분해효소, 헬리카제, 및 폴리머라제 저해제와 같은 HCV-유도 효소의 특정의 저해제가 개발중에 있다. HCV 복제에서 다른 단계를 저해하는 약물 또한 개발중에 있고, 예를 들면, RNA로부터 HCV 항원의 생산을 차단하는 약물(IRES 저해제), HCV 단백질의 정상적인 프로세싱을 방해하는 약물(당화 저해제), HCV의 세포내로의 엔트리를 차단하는 약물(수용체를 차단하므로써) 및 바이러스 감염에 의해 유발되는 세포 손상을 차단하는 비특이 세포보호제(cytoprotective agents)이다. 추가로, C형 간염을 치료하기 위하여 분자적 접근법이 개발중에 있고, 예를 들면, 특정 바이러스 RNA 분자를 분해하는 효소인 리보자임, 및 바이러스 RNA에 결합하고 바이러스 복제를 저해하는 작은 상보적 DNA 세그먼트인 안티센스 올리고뉴클레오티드가 연구중에 있다. [antivirus Chemistry & Chemotherapy, 11: 2; 79-95(2000)]에서 Bymock 등 이 다수의 HCV 치료법을 검토하였다.
플라비비리다에 감염을 치료하기 위하여 개발중에 있는 약물 부류의 예는 하기를 포함한다:
(1) 단백질분해효소 저해제
알파케토아미드 및 하이드라지노우레아를 포함하는 기질-기초 NS3 프로테아제 저해제(Attwood et al., antivirus peptide derivative, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., antivirus Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivative as anti-viral agents, 독일특허 공개 DE 19914474; Tung et al. inhibitor of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), 및 보론산 또는 포스페이트와 같은 친전자체로 끝나는 저해제(Llinas-Brunet et al, Hepatitis C 저해제 peptide 유사체ues, PCT WO 99/07734)가 연구중에 있다.
아미드상에서 14 개의 탄소 쇄로 치환된 RD3-4082 및 파라-페녹시페닐 그룹을 갖는 RD3-4078을 포함하는, 2,4,6-트리하이드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체(Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. antivirus Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186)와 같은 비-기질-기초 저해제 또한 연구에 있다.
Sch 68631, 페난-트레네퀴논은 HCV 단백질분해효소 저해제이다(Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). 동일한 저자에에 의한 또다른 예에서 진균 페니실리움 그리스코풀럼(Penicillium griscofuluum)으로부터 분리된 Sch 351633이 단백질분해효소 저해제로서 확인되었다(Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). 마크로분자 에글린 c(eglin c)에 기초한 선택적 NS3 저해제를 고안하므로써 HCV NS3 단백질분해쇼소에 대한 나노몰랄 효능이 달성되었다. 거머리로부터 분리된 에글린 c는 S. 그리세우스(S. griseus) 단백질분해효소 A 및 B, α-키노트립신, 키마제 및 섭틸리신과 같은 수개의 세린 단백질분해효소의 강력한 저해제이다(Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997).
수개의 미국 특허에는 HCV 치료를 위한 프로테이나제 저해제가 기술되어 있다. 예를 들면, Spruce 등의 미국 특허 제 6,004,933 호에는 HCV 엔도펩티다아제 2를 저해하는 시스테인 프로테이나제 저해제의 부류가 기술되어 있다. Zhang 등의 미국 특허 제 5,990,276 호에는 C형 간염 바이러스 NS3 프로테이나제의 합성 저해제가 기술되어 있다. 이 저해제는 NS3 프로테이나제의 기질 또는 NS4A 보조인자의 기질의 부분(subsequence)이다. HCV 치료를 위한 제한 효소의 용도가 Reyes 등의 미국 특허 제 5,538,865 호에 기술되어 있다. HCV의 NS3 세린 단백질분해효소 저해제로서 펩티드가 WO 02/008251(Corvas International, Inc), 및 WO 02/08187 및 WO 02/008256(Schering Corporation)에 기술되어 있다. HCV 저해제 트리펩티드는 US Patent Nos. 6,534,523, 6,410,531, 및 6,420,380(Boehringer Ingelheim) 및 WO 02/060926(Bristol Myers Squibb)에 기술되어 있다. HCV의 NS3 세린 단백질분해효소 저해제로서 디아릴 펩티드가 WO 02/48172(Schering Corporation)에 기술되어 있다. HCV의 NS3 세린 단백질분해효소 저해제로서 이미다졸이디논이 WO 02/08198( Schering Corporation) 및 WO 02/48157(Bristol Myers Squibb)에 기술되어 있다. WO 98/17679(Vertex Pharmaceuticals) 및 WO 02/48116(Bristol Myers Squibb)에도 HCV 단백질분해효소 저해제가 기술되어 있다.
(2) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용하는 역상 HPLC 에세이를 사용하여 마이크로몰랄 저해제로서 티아졸리딘 유도체를 확인하였다. [Sudo, K. et al.(1996) 항바이러스 Research 32: 9-18]. 긴 알킬 쇄로 치환된 융합된 신나모일 부위를 갖는 화합물 RD-1-6250이 분리된 효소에 대하여 가장 강력하였다. 두개의 다른 작용성인 예는 RD4 6205 및 RD4 6193이었다.
(3) [Kakiuchi N. et al. J. EBSLetters 421: 217-220; Takeshita N. et al., Analytical Biochemistry 247: 242-246,1997]에서 확인된 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드
(4) SDS-PAGE 및 자가방사선 분석에서 스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.), Sch 68631의 발효 배양액으로부터 분리된 HCV 프로테아제(Chu M. et al. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7229-7232) 및 섬광 근접 분석(scintillation proximity 에세이)에서 활성이 입증된, 페니실리움 그리스코풀룸(Penicillium griscofuluum) 진균으로부터 분리된 Sch 351633(Chu, M. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952)에 대하여 활성을 갖는 페난-트렌퀴논.
(5) 헬리카제 억제제(Diana, G. D. et al. compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 미국 특허 5,633,358 및 Diana, G. D. et al. Piperidine derivative, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554).
(6) 뉴클레오타이드 폴리머라제 저해제 및 글리오톡신 (Ferrari, R. et al. Journal of Virology 1999, 73, 1649-1654), 및 천연 산물인 세룰레닌(Lohmann, V. et al. Virology 1998, 249, 108-118).
(7) 바이러스의 5' 비-코딩 영역(NCR)에서 서열 스트레치에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시 뉴클레오타이드(S-ODN)(Alt, M. et al. Hepatology 1995, 22, 707-717) 또는 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오타이드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치하는 뉴클레오타이드 371-388(Alt, M. et al. Archives of Virology 1997, 142, 589-599 and Galderisi, U. et al. Journal of 세포ular Physiology 1999, 181, 251-257).
(8) IRES-의존 해독 저해제(Ikeda, N et al. Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 일본 특허 공개 JP-08268890 ; Kai, Y. et al Prevention and treatment of viral diseases, 일본 특허 공개 JP 10101591).
(9) 리보자임, 예를 들어 뉴클레아제-내성 리보자임(Maccjak, D. J. et al. Hepatology 1999, 30, abstract 995) 및 Barber 등에 의한 미국 특허 제 6,043,077호, 및 Draper 등에 의한 미국 특허 제 5,869,253호 및 5,610,054호.
(10) 또한, 플라비비리다에 감염 치료용으로 뉴클레오사이드 유사체가 개발되었다.
Idenix Pharmaceuticals는 플라비바이러스(HCV 포함) 및 페스티바이러스 치료에 대한 분지쇄 뉴클레오사이드의 용도를 국제 출원 공개 WO 01/90121호 및 WO 01/92282에 개시하였다. 그체적으로, 인간 및 다른 숙주 동물에서 C형 간염 바이러스(및 플라비바이러스 및 페스티바이러스)의 치료방법이 Idenix 의 특허공개문헌에 개시되어 있으며, 여기에서는 유효량의 생물학적 활성인 1',2',3', 또는 4'-분지쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 프로드럭을 단독으로 또는 배합하여, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여하고 있다.
C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 특정 뉴클레오사이드 유사체의 용도를 개시하고 있는 다른 특허 출원은 다음 특허들을 포함한다: PCT/CA00/O1316(WO 01/32153; 2000, 11.3일 출원) 및 PCT/CA01/00197(WO 01/60315; 2001, 2.19일 출원)(BioChem Pharma, Inc.에 의해 출원(현재 소유권자: Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531(WO 02/057425; 2002, 1.18일 출원) 및 PCT/US02/03086(WO 02/057287; 2002, 1.18일 출원)(Merck & Co., Inc.에 의해 출원), PCT/EPO 1/09633(WO 02/18404; 2001, 8.21일 공개)(Roche에 의해 출원) 및 PCT 공개 제 WO 01/79246호(2001, 4.13일 출원), WO 02/32920(2001, 10.18일 출원) 및 WO 02/48165(Pharmasset, Ltd.에 의해 출원).
Emory University에 의한 PCT 공개 제 WO 99/43691호(출원 명칭: "2'-플루오로뉴클레오사이드")는 HCV를 치료하기 위한 특정의 2'-플루오로뉴클레오사이드의 용도를 개시하였다.
Eldrup 등(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on antivirus Research(April 27, 2003, Savannah, Ga.))은 HCV 저해용 2'-변형된 뉴클레오사이드의 구조 활성 관계를 개시하였다.
Bhat 등(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on 항바이러스 Research(April 27,2003, Savannah, Ga.))은 HCV RNA 복제의 가능한 저해제로서의 뉴클레오사이드 유사체의 약동학적 성질 및 합성을 개시하였다. 이들은 2'-변형된 뉴클레오사이드가 세포에 기초한 복제단위 어세이에서 유효한 저해제 활성을 나타냄을 보고하였다.
Olsen 등(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on 항바이러스 Research (April 27, 2003, Savannah, Ga. ) p A76)은 또한 HCV RNA 복제에 있어서의 2'-변형된 뉴클레오사이드의 효과를 개시하였다.
(11) 1-아미노-알킬사이클로헥산(Gold 등에 의한 미국 특허 제 6,034,134호), 알킬 리피드(Chojkier 등에 의한 미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 기타 항산화제(Chojkier 등에 의한 미국 특허 제5,922,757호), 스쿠알렌, 아만타딘, 담즙산(Ozeki 등에 의한 미국 특허 제5,846,964호), N-(포스포노아세틸)-L-아스파트산(Diana 등에 의한 미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카복스아미드(Diana 등에 의한 미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체(Wang 등에 의한 미국 특허 제5,496,546호), 2',3'-디데옥시이노신(Yarchoan 등에 의한 미국 특허 제5,026,687호), 및 벤즈이미다졸(Colacino 등에 의한 미국 특허 제5,891,874호)을 포함한 기타 화합물.
(12) C형 간염 바이러스의 치료제로서 현재 임상적으로 개발중인 화합물은 다음과 같다: Schering-Plough의 인터루킨-10, Interneuron의 IP-501, Vertex의 Merimebodib VX-497, Endo Labs Solvay의 AMANTADINER(Symmetrel), RPI의 HEPTAZYMER, Idun Pharma.의 IDN-6556, XTL.의 XTL-002, Chiron의 HCV/MF59, NABI의 CIVACIRR, ICN의 LEVOVIRIN, ICN의 VIRAMIDINER, Sci Clone의 ZADAXINR(티모신 알파-1), Sci Clone의 티모신 및 페길화된 인터페론, Maxim의 CEPLENER(히스타민 디하이드로클로라이드), Vertex/Eli Lilly의 VX 950/LY 570310, Isis Pharmaceutical/Elan의 ISIS 14803, Idun Pharmaceuticals, Inc.의 IDN-6556, AKROS Pharma.의 JTK 003, Boehringer Ingelheim의 BILN-2061, Roche의 세포Cept (마이코페놀레이트 모페틸), Tularik의 T67, β-튜불린 저해제, Innogenetics의 E2 관련 치료 뱃신, Fujisawa Healthcare, Inc.의 FK788, IdB 1016(Siliphos, 경구용 실리빈-포스파티딜콜린 피토좀), ViroPharma/Wyeth의 RNA 복제 저해제(VP50406), Inter세포의 치료 백신, Epimmune/Genencor의 치료 백신, Anadys의 IRES 저해제, Anadys의 ANA 245 및 ANA 246, Avant의 면역요법(Therapore), Corvas/SChering의 프로테아제 저해제, Vertex의 헬리카제 저해제, trimeris의 융합 저해제, 세포ExSys의 T 세포 치료제, Biocryst의 폴리머라제 저해제, PTC Therapeutics의 표적 RNA 화학, Immtech, Int.의 디캐타이온, Agouron의 프로테아제 저해제, Chiron/Medivir의 프로테아제 저해제, AVI BioPharma의 안티센스 요법, Hybridon의 안티센스 요법, Aethlon Medical의 헤모퓨리화이어, Merix의 치료 백신, Bristol-Myers Squibb/Axys의 프로테아제 저해제, 트리pep의 치료 백신, Chron-VacC, United Therapeutics의 UT 231B, Genelabs Technologies의 프로테아제, 헬리카제및 폴리머라제 저해제, Immusol의 IRES 저해제, Rigel Pharmaceuticals의 R803, InterMune의 INFERGENR(인터페론 알파콘-1), Viragen의 OMNIFERONR(천연 인터페론), Human Genome Sciences의 ALBUFERONR, AresSerono의 REBIF(인터페론 베타-la), BioMedicine의 오메가 인터페론, Amarillo Biosciences의 경구용 인터페론 알파, InterMune의 인터페론 감마, 인터페론 타우 및 인터페론 감마-1b.
뉴클레오사이드 프로드럭이 다른 형태의 간염을 치료용으로 이미 개시되었다. Idenix Pharmaceuticals에 의한 WO 01/96353(2001, 6.15일 출원)은 HBV 치료용 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드 및 그의 3'-프로드럭을 개시하였다. Beauchamp에 의한 미국 특허 제 4,957,924호는 아시클로비르의 각종 치료 에스테르를 개시하였다.
HCV 감염이 전세계적으로 유행병 수준이고, 감염 환자에 비극적인 결과를 초래하는 것에 비추어 볼때, 숙주에 저독성인 C형 간염을 치료하기에 효과적인 새로운 약제가 강력히 필요한 실정이다.
또한, 다른 플라비비리다에 감염을 치료하기 위해, 숙주에 저독성인 효과적인 새로운 약제가 강력히 요망된다.
따라서, 본 발명의 목적은 C형 간염 바이러스로 감염된 숙주를 치료하기 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 페스티바이러스, 플라비바이러스 또는 헤파시바이러스로 감염된 환자를 일반적으로 치료하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드의 2'- 및 3'- 프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 제제는 플라비비리다에 감염 및 다른 관련 이상, 예로서, 항-플라비비리다에 항체 양성 및 플라비비리다에 양성 이상, HCV에 의해 유발된 만성 간 염증, 경화, 급성 간염, 전격간염, 만성지속간염, 및 피로의 예방 및 치료에 유용하다. 항-플라비비리다에 항체 또는 플라비비리다에-항원 양성인 개체 또는 플라비비리다에에 노출된 개체에서 임상 질환의 진행을 방해하거나 지연시키기 때문에 이들 화합물의 제제는 예방학적으로 사용될 수 있다. 특정 일면에서, 플라비비리다에는 C형 간염이다. 또다른 일면에서 화합물을 RNA-의존 RNA 폴리머라제를 통해 복제하는 어느 바이러스를 치료하기 위하여 사용한다.
인간을 포함하는 숙주에서 플라비비리다에 감염을 치료하는 방법은 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체중 단독으로 또는 또다른 항-플라비비리다에제와 배합되어 투여되는, 유효량의 생물학적으로 활성인 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드의 2'- 및 3'- 프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것으로 기술된다. 본 명세서에서 사용되는 바 용어 1', 2', 3' 또는 4'-분지형은 1', 2', 3' 또는 4'-위치에서 추가의 비-자연발생 치환체를 갖는 뉴클레오시드를 언급한다(즉, 탄소는 4개의 비수소 치환체에 결합한다). 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 2'-프로드럭은 2'번 위치에서 생물학적으로 절단가능한 부위, 제한하는 것은 아니지만, 아실, 및 일례로 자연발생 또는 합성 L- 또는 D-아미노산, 바람직하게 L-아미노산을 갖는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드를 언급한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 3'-프로드럭은 3'번 위치에서 생물학적으로 절단가능한 부위, 제한하는 것은 아니지만, 아실, 및 일례로 자연발생 또는 합성 L- 또는 D-아미노산, 바람직하게 L-아미노산을 갖는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드를 언급한다. 특정 다른 대체 일례가 포함된다.
일면에서, 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 프로드럭은 2' 및/또는 5'번 위치에 생물학적으로 절단가능한 부위를 포함한다. 바람직한 부위는 자연발생 또는 합성 D 또는 L 아미노산 에스테르, 예로서, D 또는 L-발릴이고 바람직하게 L-아미노산 에스테르, 예로서 L-발릴, 및 알킬 에스테르, 아세틸을 포함한다. 그러므로, 본 발명은 특히 어느 바람직한 퓨린 또는 피리미딘 염기를 포함하는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 2'-L 또는 D-아미노산 에스테르 및 2',5'-L 또는 D-디아미노산 에스테르(여기에서, 모체(parent) 약물은 임의로 15 마이크로몰랄 미만, 더욱더 바람직하게 10 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다); 어느 바람직한 퓨린 또는 피리미딘 염기를 포함하는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 2'-(알킬 또는 아릴) 에스테르 또는 2',5'-L-디(알킬 또는 아릴) 에스테르(여기에서, 모체(parent) 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다); 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 2',5'-디에스테르의 프로드럭(여기에서, (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (ii) 양 에스테르 모두 아미노산 에스테르이거나; (iii) 양 에스테르는 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 2' 에스테르는 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르 이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이고, 모체(parent) 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다)을 포함한다.
본 발명에 포함되는 프로드럭의 예는 β-D-2'-메틸-시티딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-티미딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-우리딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-시티딘의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-티미딘의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-(시티딘, 5-플루오로시티딘, 구아노신, 우리딘, 아데노신 또는 티미딘)(여기에서, (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이거나; (ii) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이다)이다.
본 발명에 포함되는 프로드럭의 추가의 예는 β-D-2'-메틸-시티딘의 2',5'-L-디발린 에스테르(dival-2'-Me-L-dC); β-D-2'-메틸-티미딘의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-우리딘의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-시티딘의 2',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-티미딘의 2',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 2',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 2',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 2',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-(시티딘, 5-플루오로시티딘, 구아노신, 우리딘, 아데노신 또는 티미딘)의 2',5'-디아세틸 에스테르(여기에서, (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (ii) 에스테르 모두는 아미노산 에스테르이거나; (iii) 에스테르 모두는 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이다).
또다른 일면에서, 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 프로드럭은 3' 및/또는 5'번 위치에 생물학적으로 절단가능한 부위를 포함한다. 바람직한 부위는 자연발생 또는 합성 D 또는 L 아미노산 에스테르, 예로서, D 또는 L-발릴이고 바람직하게 L-아미노산 에스테르, 예로서 L-발릴, 및 알킬 에스테르, 아세틸을 포함한다. 그러므로, 본 발명은 특히 어느 바람직한 퓨린 또는 피리미딘 염기를 포함하는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 3'-L 또는 D-아미노산 에스테르 및 3',5'-L 또는 D-디아미노산 에스테르(여기에서, 모체(parent) 약물은 임의로 15 마이크로몰랄 미만, 더욱더 바람직하게 10 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다); 어느 바람직한 퓨린 또는 피리미딘 염기를 포함하는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 3'-(알킬 또는 아릴) 에스테르 또는 3',5'-L-디(알킬 또는 아릴) 에스테르(여기에서, 모체(parent) 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다); 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 3',5'-디에스테르의 프로드럭(여기에서, (i) 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (ii) 양 에스테르 모두 아미노산 에스테르이거나; (iii) 양 에스테르는 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 3' 에스테르는 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르 이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이고, 모체(parent) 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다)을 포함한다.
본 발명에 포함되는 프로드럭의 예는 β-D-2'-메틸-시티딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-티미딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-우리딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-메틸-시티딘의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-티미딘의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-(시티딘, 5-플루오로시티딘, 구아노신, 우리딘, 아데노신 또는 티미딘)(여기에서, (i) 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이거나; (ii) 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이다)이다.
본 발명에 포함되는 프로드럭의 추가의 예는 β-D-2'-메틸-시티딘의 3',5'-L-디발린 에스테르(dival-2'-Me-L-dC); β-D-2'-메틸-티미딘의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-우리딘의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-시티딘의 3',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-티미딘의 3',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 3',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 3',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 3',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-(시티딘, 5-플루오로시티딘, 구아노신, 우리딘, 아데노신 또는 티미딘)의 3',5'-디아세틸 에스테르(여기에서, (i) 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (ii) 에스테르 모두는 아미노산 에스테르이거나; (iii) 에스테르 모두는 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이다).
또다른 일면에서, 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 프로드럭은 2', 3' 및/또는 5'번 위치에 생물학적으로 절단가능한 부위를 포함한다. 바람직한 부위는 자연발생 또는 합성 D 또는 L 아미노산 에스테르, 예로서, D 또는 L-발릴이고 바람직하게 L-아미노산 에스테르, 예로서 L-발릴, 및 알킬 에스테르, 아세틸을 포함한다. 그러므로, 본 발명은 특히 어느 바람직한 퓨린 또는 피리미딘 염기를 포함하는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 2',3'-L 또는 D-디아미노산 에스테르 및 2',3',5'-L 또는 D-트리아미노산 에스테르(여기에서, 모체(parent) 약물은 임의로 15 마이크로몰랄 미만, 더욱더 바람직하게 10 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다); 어느 바람직한 퓨린 또는 피리미딘 염기를 포함하는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 2',3'-디(알킬 또는 아릴) 에스테르 또는 2',3',5'-L-트리(알킬 또는 아릴) 에스테르(여기에서, 모체(parent) 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다); 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 2',3'-디에스테르의 프로드럭(여기에서, (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 3'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (ii) 양 에스테르 모두 아미노산 에스테르이거나; (iii) 양 에스테르 모두 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 2' 에스테르는 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이고 3'-에스테르는 아미노산 에스테르이고, 모체(parent) 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다). 추가로, 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L뉴클레오시드의 2',3',5'-트리에스테르(여기에서, (i) 세개의 에스테르 모두 아미노산 에스테르이거나; (ii) 세개의 에스테르 모두 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iii) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (v) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이거나; (vi) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이거나; (vii) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (viii) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이고; 모체 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰랄 미만의 EC50를 갖는다)를 포함한다.
본 발명에 포함되는 프로드럭의 예는 β-D-2'-메틸-시티딘의 2',3'-L-디발린 에스테르(dival-2'-Me-L-dC); β-D-2'-메틸-티미딘의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-우리딘의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-메틸-시티딘의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-티미딘의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-(시티딘, 5-플루오로시티딘, 구아노신, 우리딘, 아데노신 또는 티미딘)(여기에서, (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 3'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (ii) 에스테르 모두는 아미노산 에스테르이거나; (iii) 에스테르 모두는 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 3'-에스테르는 아미노산 에스테르이다)이다.
본 발명에 포함되는 프로드럭의 추가의 예는 β-D-2'-메틸-시티딘의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르(trivaL-2'-Me-L-dC); β-D-2'-메틸-티미딘의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2'-메틸-우리딘의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2'-메틸-시티딘의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-티미딘의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-아데노신의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-구아노신의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-플루오로시티딘의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; β-D-2'-메틸-(시티딘, 5-플루오로시티딘, 구아노신, 우리딘, 아데노신 또는 티미딘)의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르(여기에서, (i) 에스테르 세개 모두 아미노산 에스테르이거나; (ii) 에스테르 세개 모두 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iii) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (v) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 3' 에스테르이고 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이거나; (vi) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이거나; (vii) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (viii) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이다)이다.
토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말레에이트, 살리실레이트, 설페이트,설포네이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 하이드로브로메이트, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 카보네이트 및 인산염의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 특히 바람직한 구체예는 모노 또는 디하이드로클로라이드 약제학적으로 허용가능한 염이다.
제 1의 주요 일면으로, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4이고;
X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
상기 기술된 일면에서, R1, R2 및/또는 R3은 독립적으로 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 포함)인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹일 수 있다.
제 2의 주요 일면으로, 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
(II)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
제 3의 주요 일면으로 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
제 4의 주요 일면으로 화학식(IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
제 5의 주요 일면으로, 화학식(V)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
제 6의 주요 일면으로, 화학식(VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
제 7의 주요 일면으로, 화학식(VII) 및 화학식(VIII)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R2는 수소가 아니고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2 이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
제 8의 주요 일면으로, 화학식(IX) 및 화학식(X)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R2는 수소가 아니고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2 이고;
R7는 수소, OR3, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
제 9의 주요 일면으로, 화학식(XI) 및 화학식(XII)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R2는 수소가 아니고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2 이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
제 10의 주요 일면으로, 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1은 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2 이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬 포함), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 독립적으로 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 포함)이다); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고;
다르게는, R7 및 R10, R8 및 R9, 또는 R8 및 R 10은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
제 11의 주요 일면으로, 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1은 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2 이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬 포함), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 독립적으로 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 포함)이다); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R10은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고;
다르게는, R7 및 R10은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
제 12의 주요 일면으로, 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1은 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2 이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬 포함), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 독립적으로 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 포함)이다); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R8은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고;
다르게는, R8 및 R9는 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
제 13의 주요 일면으로, 화학식(XVI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4이고;
X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
제 14의 주요 일면으로 화학식(XVII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
제 15의 주요 일면으로, 화학식(XVIII) 및 화학식(XIX)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R2는 수소가 아니고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
제 16의 주요 일면으로, 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1은 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬 포함), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 독립적으로 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 포함)이다); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고;
다르게는, R7 및 R10, R8 및 R9, 또는 R8 및 R 10은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
일례로, 아미노산 잔기는 힉 C(O)C(R11)(R12)(NR13R14)이다(여기에서, R11은 아미노산은 분지쇄이고, 프롤린에서, R11은 임의로 R13에 결합하여 환 구조를 형성할 수 있거나; 다르게는 R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 부위이고;
R12는 수소, 알킬 (저급 알킬 포함) 또는 아릴이고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 아실 (R11에 결합된 아실 유도체 포함) 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만 메틸, 에틸, 프로필, 및 사이클로프로필 포함)이다).
또다른 바람직한 일면에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아미노산 잔기이고, 바람직하게 L-발리닐이다.
본 발명의 β-D- 및 β-L-뉴클레오시드는 HCV 폴리머라제 활성을 저해할 수 있다. 뉴클레오시드는 본 명세서에서 더욱 상세히 기술되는 선별 방법에 따라 시험관내에서 HCV 폴리머라제 활성을 저해하는 능력에 대하여 선별될 수 있다. 본 명세서에 기술된 에세이 또는 다른 확인 에세이에서 화합물을 평가함으로써 활성 범위를 용이하게 측정할 수 있다.
일면에서, 본 명세서에서 더욱 상세히 기술되는 방법에 따라 시험관내 바이러스의 플라크 수를 50%까지 감소시키기 위하여 필요한 화합물의 농도(즉, 화합물의 EC50)에 따라 항-HCV 화합물의 효능을 측정한다. 바람직한 일면으로 프로드럭 화합물의 모체는 25, 15, 10, 5, 또는 1 마이크로몰랄 미만의 EC50을 나타낸다. 일면에서 항-플라비비리다에 화합물의 효능은 본 명세서에서 더욱 상세히 기술되는 방법에 따라 시험관내 바이러스의 플라크 수를 50%까지 감소시키기 위하여 필요한 화합물의 농도(즉, 화합물의 EC50)에 따라 측정한다. 바람직한 일면으로 화합물은 [Ferrari et al., J. Virol., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235,1999; Lohmann et al., J. Biol. Chem., 274:10807-10815, 1999; 또는 Yamashita et al, J. Biol. Chem., 273:15479-15486, 1998]에 기술된 폴리머라제 에세이에 따라 측정하였을 때 15 또는 10 마이크로몰랄 미만의 EC50을 나타낸다.
또다른 일면에서, 병용 및/또는 교대 요법을 제공한다. 병용 요법에서는 유효량의 두개 이상의 약제를 함께 투여하는 반면 교대 요법시에서는 유효량의 각 약제를 순차적으로 투여한다. 투여량은 약물의 흡수도, 불활성화, 및 배설 속도 및 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 다른 인자에 의해 달라질 것이다. 또한 투여량은 경감시키기 위한 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있음에 주의하여야 한다. 특정 대상자의 경우는 조성물을 투여하고 이를 감독하는 사람의 판단 및 개인의 요구에 따라 특정 투여 요법 및 스케줄이 시간에 따라 조정되어야 함을 이해하여야 한다.
본 발명으 또한 본 명세서에 기술된 프로드럭중 적어도 두개의 배합물을 제공한다. 본 발명은 추가로 제한하는 것은 아니지만, 본 명세서에 기술된 프로드럭의 모체 약물, 즉, β-D-2'-메틸-시티딘, β-D-2'-메틸-티미딘, β-D-2'-메틸-아데노신, β-D-2'-메틸-구아노신, β-D-2'-메틸-5-플루오로시티딘 및/또는 β-D-2'-메틸-우리딘을 포함하여, 플라비비리다에 바이러스에 대하여 활성을 나타내는 2차 뉴클레오시드와 배합되거나 교대로 사용되는 기술된 2' 및 3'-프로드럭중 적어도 하나를 제공한다. 다르게는, 2' 또는 3'-프로드럭은 10 또는 15 마이크로몰랄 미만의 EC50을 나타내는 다른 항-플라비비리다에 약제, 또는 그의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 배합되거나 교대로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물과 배합하여 사용될 수 항바이러스제의 비제한적인 예는:
(1) 인터페론 및 리바비린; (2) 기질-기초 NS3 프로테아제 저해제; (3) 비-기질-기초 저해제; (4) 티아졸리딘 유도체; (5) 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드; (6) 페난-트레네퀴논; (7) NS3 저해제; (8) HCV 헬리카아제 저해제; (9) RNA-의존성 RNA-폴리머라제 저해제를 포함하는 폴리머라아제 저해제; (10) 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드; (11) IRES-의존 해독 저해제; (12) 뉴클레아제-내성 라이보자임; 및 (13) 플라비비리다에에 대하여 활성을 나타내는 다른 화합물. 본 발명은 추가로 제한하는 것을 아니지만 인터페론, 인터루킨, 또는 플라비비리다에 복제를 조절하거나 발현시키는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하여, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드 또는 감마 글로블린과 같은 생물학적 물질을 포함하는 바이러스 복제의 면역 조절제 또는 다른 약제학적으로 활성인 변형제와 함께 배합되거나 교대로 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물은 바람직하게 사용될 수 있는 수개의 에난티오머 배위를 갖는다. 모체 뉴클레오시드 구조는 β-D 또는 β-L뉴클레오시드로서 존재할 수 있다. 바람직한 일면으로, 화합물은 적어도 90%가 β-D 에난티오머인 형태로 투여된다. 또다른 일면에서 화합물은 적어도 95%가 에난티오머이다. 특히 아미노산 에스테르를 포함하는 특정 프로드럭 아실 에스테르는 또한 에난티오머 형태를 갖는다. 다른 일면에서, 화합물은 라세미 혼합물 또는 β-D 또는 β-L 모체 뉴클레오시드 및 L 또는 D 아미노산의 배합물로서 사용된다.
다른 일면에서, 2' 또는 3'-프로드럭의 모체 뉴클레오시드 화합물(즉, 2' 또는 3' 절단가능한 부위가 없는 뉴클레오시드)가 플라비비리다에 , 특히, HCV 감염 치료를 위해 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 뉴클레오시드의 다양한 비제한적인 일례, 및 다른 공지된 뉴클레오시드, 특히 FIAU 및 리바비린의 구조를 제공한다.
도 2는 2'-프로드럭을 수득하기 위한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 에스테르화에 관여하는 단계의 비제한적인 일례를 제공한다. 동일한 일반적인 방법을 사용하여 2' 및 5'-하이드록실 그룹을 선택적으로 보호하거나 2', 3' 및 5'-하이드록실 그룹을 보호하고 선택적으로 3'-하이드록실을 탈보호화하므로써 3'-프로드럭을 수득할 수 있다.
도 3은 3'-프로드럭을 수득하기 위한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 에스테르화에 관여하는 단계의 비제한적인 일례를 제공한다.
도 4는 2',3'-프로드럭을 수득하기 위한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 에스테르화의 비제한적인 일례를 제공한다.
도 5는 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실-시티딘 또는 그의 3'-O-L-발린 에스테르 합성 방법을 설명한다.
도 6은 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실-시티딘 또는 그의 3'-O-L-발린 에스테르의 또다른 합성 방법을 설명한다.
도 7은 β-D-2'-C-메틸-2'-아세틸-리보푸라노실-시티딘-3'-O-L-발린 에스테르의 합성 방법에 대한 도식이다.
도 8은 β-D-2'-C-메틸-2'-아세틸-리보푸라노실-시티딘-3'-O-L-프롤린 에스테르의 합성 방법에 대한 도식이다.
도 9는 β-D-2'-C-메틸-2'-아세틸-리보푸라노실-시티딘-3'-O-L-알라닌 에스테르의 합성 방법에 대한 도식이다.
도 10은 β-D-2'-C-메틸-2'-(사이클로헥산 카복실레이트)-리보푸라노실-시티딘-3'-O-L-발린 에스테르의 합성 방법에 대한 도식이다.
도 11은 다시 감염된 MDBK 세포를 사용하는 세포 기초 에세이에서 4개의 시험 화합물 및 대조군으로서 리바비린의 농도 범위에 대한 BVDB의 농도(Log10 유니트/ml)를 보여주는 그래프이다.
도 12는 실시예 32에 기술된 바와 같이 RNA 주형의 특이 구아닌 잔기의 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘 트리포스페이트에 의한 시험관내 RNA 합성의 부위-특이 쇄 종결을 도시하는 겔 사진이다.
도 13은 실시예 33에 기술된 바와 같이 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘(16μM)으로 장기간 처리하여 지속적인 BVDV 감염을 근절시키는 것을 나타내는 BVDV 감염된 MDBK 세포의 계대배양수에 따른 소 바이러스 설사병 바이러스(BVDV)의 역가 그래프이다. 화살표는 약물 처리를 중단하는 세포 일부를 지시한다.
도 14a 및 14b는 실시예 33에 기술된 바와 같이 소 바이러스 설사병 바이러스 (BVDV)로 지속적으로 감염된 MDBK 세포에서의 BVDV의 농도를 나타내는 그래프이다. 이 그래프는 바이러스 역가를 감소시킬 때 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘 및 인터페론 알파 2b (IntronA) 사이의 시너지 효과를 나타낸다. 도 14a는 지속적으로 감염된 MDBK 세포에서 시간에 따른 BVDV(균주 NY-1) 역가에 대한 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘 및 IntronA의 효능 그래프이다. 도 14b는 지속적으로 감염된 MDBK 세포에서 BVDV (균주 I-N-dIns) 역가에 대한 IntronA과 배합된 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘의 효능 그래프이다.
도 15a-d는 실시예 35에 기술된 바와 같은 소 바이러스 설사병 바이러스 (BVDV)로 감염된 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘 처리된 MDBK 세포에 대한 내성 발생을 연구한 실험 결과를 나타내다. 도 15a는 지속적으로 감염된 MDBK 세포에서 BVDV (균주 I-N-dIns) 역가에 대한 28일간의 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘 또는 IntronA 처리에 대한 효능을 나타내는 대표적인 실험의 그래프이다. 도 15b는 내성바이러스는 야생형, I-N-dIns 균주보다 더욱더 작은 포커스를 형성한다는 것을 나타내는, 표현형 야생형 BVDV (균주 I-N-dIns), 대 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘-내성 BVDV (I-N-dIns 107R)에 의해 형성된 포커스의 크기를 설명하는 감염된 MDBK 세포로 플레이팅된 디쉬 사진이다. 도 15c는 감염된 MDBK 세포에서 감염 후 시간에 따른 BVDV 균주 I-N-dIns 또는 I-N-dIns-107R의 역가 그래프이다. 도 15d는 IntronA로 처리된 다시 감염된 MDBK 세포에서 BVDV 바이러 역가 수율에 대한 Intron A의 효능 그래프이다.
도 16은 실시예 36에 기술된 바와 같이 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘-3'-O-L-발린 에스테르로 처리된 일수에 따른 각개 침팬지에서의 C형 간염 바이러스 농도(Log10) 그래프이다.
도 17은 실시예 36에 기술된 바와 같이 기준과 비교된 바 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘-3'-O-L-발린 에스테르로 처리된 일수에 따른 각개 침팬지에서의 C형 간염 바이러스 농도 그래프이다.
도 18은 실시예 37에 기술된 바와 같이 4℃, 21℃, 및 37℃에서 인간 혈장내 약물을 인큐베이션시킨 후의 시간에 따른 샘플에 남아있는 전체 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘-3'-O-L-발린 에스테르의 퍼센트(%) 그래프이다.
도 19a는 실시예 37에 기술된 바와 같이 HepG2 세포를 10 μM β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘과 함께 시간에 따라 인큐베이션 시킨 후 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 우리딘 (mUrd) 및 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘의 디- 및 트리-포스페이트 유도체의 상대 수준을 나타내는 그래프이다. 도 19b는 HepG2 세포를 10 μM β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘과 함께 시간에 따라 인큐베이션 시킨 후 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘의 트리-포스페이트 유도체의 붕괴 그래프이다. 도 19c는 약물의 농도(μM)를 증가시키면서 10μM β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘과 HepG2 세포를 인큐베이션 시킨 후 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘의 디- 및 트리-포스페이트 유도체의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 20은 실시예 40에 기술된 바와 같이 환자에게 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘-3'-O-L-발린 에스테르를 투여한 후 인간 혈청내의 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘 농도(ng/ml)를 나타내는 그래프이다.
도 21은 실시예 40에 기술된 바와 같이 β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘-3'-O-L-발린 에스테르를 투여한 후 인간 환자내 C형 간염 바이러스의 역가 변화 중앙값을 나타내는 그래프이다. 이 그래프는 환자 방문에 의한 HCV RNA의 기준으로부터의 변화(Log10)를 나타낸다.
도 22는 BVDV 세포 보호 에세이에서 대표 화합물의 EC50 및 CC50를 나타내는 표이다.
본 명세서에 기술된 본 발명은 인간 및 다른 숙주 동물에서 플라비비리다에 감염 치료을 위한 화합물, 방법 및 조성물이다. 본 방법은 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체중 HCV 또는 플라비비리다에의 치료학적 유효량의 본 명세서에 기술된 바와 같은 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 항바이러스(즉, 항-HCV) 활성을 갖거나, 그러한 활성을 나타내는 화합물로 대사된다.
1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드의 2'- 또는 3'- 프로드럭은 제 2 또는 제 3 탄소에 대한 제 2 또는 제 3 알코올 알파의 아실 유도체이다. 5'-프로드럭에 대한 이들 프로드럭의 입체 방해에 기인하여, 1차 알코올의 아실 유도체인 이들 프로드럭은 생체내에서 분자의 생물학적 성질을 변화시킨다. 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 2'- 및 3'-프로드럭이 반감기를 연장시키고 약동학적 프로파일을 개선시키는 약물을 제공할 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
바람직한 일례로 2'- 및 3'- 프로드럭은 절단가능한 아실 그룹, 가장 특히, 제한하는 것은 아니지만, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하는 자연발생되거나 합성된 α, β, γ 또는 δ 아미노산으로부터 제조된 아미노산 부위이다. 바람직한 일례로 아미노산은 L-배위로 존재한다. 다르게는, 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파토일, 글루타로일, 리시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파토일, β-글루타로일, β-리시닐, β-아르기니닐, 또는 β-히스티디닐의 유도체일 수 있다. 특정 일례로, 부위는 발린 에스테르이다. 하나의 특히 바람직한 화합물은 2'-메틸-리보-시티딘의 3'-발린 에스테르이다.
중성 염기 및 HCl 염으로서 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 경구 생체이용성은 설치류 및 인간이 아닌 영장류에서는 낮다. 위장관으로부터의 흡수, 또는 수송에 대한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드와 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체의 현저한 경쟁이 존재하고, 흡수에 대하여 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드과 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체의 경쟁이 존재하다. 경구 생체이용성을 개선하고 약물-약물의 상호작용 가능성을 감소시키기 위하여 모 분자보다 더욱 높은 경구 생체이용성을 갖고 배합되어 사용될 때 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체의 생체이용성에 대한 효능은 감소된 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 2' 및 3'-프로드럭을 수득하였다.
1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 2', 3', 및/또는 5'-모노, 디 또는 트리발린 에스테르는 모 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드보다 더욱 높은 경구 생체이용성을 갖고 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드와 비교할 때 배합되어 사용되는 경우 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체와의 상호작용은 감소되어 있다.
1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 2', 3', 및/또는 5'-모노, 디 또는 트리발린 에스테르는 위장관 점막, 혈액 또는 간에서의 탈에스테르화를 통해 모 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드로 전환될 수 있다. 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 2', 3', 및/또는 5'-모노, 디 또는 트리발린 에스테르는 경구 전달된 후 위장관 루멘으로부터 위장관 점막에서 아미노산 수송체의 작용에 의해 혈류내로 수송될 수 있다. 이는 주로 뉴클레오시드 수송체 작용에 의해 수송되는 모 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드와 비교하여 경구 생체이용성 증가의 원인이 된다. 아미노산 수송체 작용이 아닌 뉴클레오시드 수송체 작용에 의해 수송되는 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체와 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 2', 3', 및/또는 5'-모노, 디 또는 트리발린 에스테르의 흡수에 대한 경쟁은 감소되었다. 완전히 흡수되기 전에 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 디 또는 트리발린 에스테르가 부분적으로 탈에스테르화되기 때문에 모노 또는 디발린 에스테르는 아미노산 수송체 작용을 이용하여 계속적으로 흡수될 수 있다. 따라서, 보다 우수한 흡수, 또는 생체이용성의 바람직한 결과, 및 혈류내로의 흡수에 있어 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체와의 경쟁 감소가 유지될 수 있다.
요약컨대, 본 발명은 하기 특성을 포함한다:
(a) 본 명세서에 기술된 바와 같은 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(b) 특히 플라비비리다에 감염을 갖는 것으로 진단받았거나, C형 간염에 의해 감염될 위험성이 있는 개체에서 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 바와 같은 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(c) 실질적으로 기술된 뉴클레오시드의 반대 에난티오머가 존재하지 않거나, 실질적으로 다른 화학적 엔티티로부터 분리된 본 명세서에 기술된 바와 같은 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(d) 이하 더욱 상세히 기술되는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭의 제조 방법;
(e) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제;
(f) 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제중 하나 이상의 다른 유효한 항-HCV 제제와 함께 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제;
(g) 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제중 상이한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 모체(parent)와 함께 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제;
(h) 유효량의 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물을 투여하는 것을 포함하는 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(i) 유효량의 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 하나 이상의 유효한 항-HCV 제제와 배합하고/거나 교대로 투여하는 것을 포함하는 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(j) 유효량의 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 상이한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 모체(parent)와 함께 투여하는 것을 포함하는 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(k) 유효량의 β-D-2'-메틸-시티딘의 2' 및/또는 3'-프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(l) 유효량의 β-D-2'-메틸-시티딘의 3',5'-디발릴 또는 디아세틸 에스테르, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(m) 숙주에서 플라비비리다에로 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(n) 숙주에서 플라비비리다에로 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 하나 이상의 유효한 항-HCV 제제와 배합하고/거나 교대로 사용되는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(o) 숙주에서 플라비비리다에 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 상이한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 모체(parent)와 함께 사용되는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(p) 숙주에서 플라비비리다에 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 β-D-2'-메틸-시티딘의 2' 및/또는 3'-프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(q) 숙주에서 플라비비리다에 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 β-D-2'-메틸-시티딘의 3',5'-디발릴 또는 디아세틸 에스테르, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(r) 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(s) 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서 하나 이상의 유효한 항-HCV 제제와 배합하고/거나 교대로 사용되는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(t) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서 상이한 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 모체(parent)와 함께 사용되는 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(u) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서β-D-2'-메틸-시티딘의 2' 및/또는 3'-프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(v) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서 β-D-2'-메틸-시티딘의 3',5'-디발릴 또는 디아세틸 에스테르, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도.
본 발명의 범주내에 포함되는 플라비바이러스는 Fields Virology, Editors: Fields,. N., Knipe, D. M. 및 Howley, P. M.; Lippincott-Raven Pulishers, Philadelphia, PA; Chapter 31 (1996)에 일반적으로 논의되었다. 특정 플라비바이러스는 앱새타르보(Absettarov); 알푸이(Alfuy); 아포이(Apoi); 아로아(Aroa); 바가자(Bag아자); 반지(Banzi); 보우오우이(Bououi); 부수쿠아라(Bussuquara); 카시파코어(Cacipacore); 캐리섬(Carey Island); 다카바트(Dakar bat); 뎅기 바이러스 1, 2, 3 및 4; 에지힐(Edge Hill); 엔테바 바트(Entebbe bat); 가제트 굴리(Gadgets Gully); 한잘로바(Hanzalova); 히피르(Hypr); 일헤우스(Ilheus); 이스라엘 터키 수뇌막염; 일본 뇌염; 주그라(Jugra); 주티아파(Jutiapa); 카담(Kadam); 카르쉬(Karshi); 케도우고우(Kedougou); 코코에라(Kokoera); 코우탕고(Koutango); 쿰링게(Kumlinge); 쿤진(Kunjin); 키아사누르 삼림병; 랑가트(Langat); 로우핑병(Louping ill); 메아반(Meaban); 모독(Modoc); 몬타나 미오티스 백색질뇌염(Montana myotis leukoencephalitis); 무레이 계곡 뇌염(Murray valley encephalitis); 나란잘(Naranjal); 네기시(Negishi); 엔타야(Ntaya); 옴스크 출혈열; 프놈펜 바트(PhnomPenh bat); 포와산(Powassan); 리오브라보(Rio Bravo); 로치오(Rocio); 로얄 팜(Royal Farm); 러시아 봄-여름 뇌염; 소보야(Saboya); 세인트루이스 뇌염; 살 비에자(Sal Vieja); 산 펄리타(San Perlita); 사우마레즈 리프(Saumarez Reef); 세픽(Sepik); 소쿨룩(Sokuluk); 스폰드웨니(Spondweni); 스트래트포드(Stratford); 테무수(Temusu); 튤레니(Tyuleniy); 우간다 에스(Uganda S), 우수투(Usutu), 웨셀스브론(Wesselsbron); 웨스트 닐(West Nile); 야오운데(Yaounde); 황색열 및 지카(Zika)를 포함하나, 이에만 한정되지 않는다.
본 발명의 범주내에 포함되는 페스티바이러스는 통상 [Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., 및 Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 33, 1996]에서 논의된 바 있다. 특정 페스티바이러스는 제한하지 않고: 소 바이러스성 설사 바이러스("BVDV"); 고전적인 돼지 열 바이러스("CSFV")(또한 돼지 콜레라 바이러스로도 알려져 있다); 및 결계 질환 바이러스("BDV")를 포함한다.
I. 활성 화합물
제 1의 주요 일면으로, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4이고;
X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); X1는 H이고; X2는 H 또는 NH2 이고; Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH인 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 2의 주요 일면으로, 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); X1는 H이고; X2는 H 또는 NH2 이고; Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH인 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 3의 주요 일면으로 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); X1는 H이고; X2는 H 또는 NH2 이고; Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH인 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 4의 주요 일면으로 화학식(IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); X1는 H 또는 CH3이고; Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH인 화학식(IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 5의 주요 일면으로, 화학식(V)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); X1는 H 또는 CH3이고; Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH인 화학식(V)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 6의 주요 일면으로, 화학식(VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); X1는 H 또는 CH3이고; Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH인 화학식(VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 7의 주요 일면으로, 화학식(VII) 및 화학식(VIII)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R2는 수소가 아니고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
바람직한 첫번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(VII) 또는 (VIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
바람직한 두번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(VII) 또는 (VIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
바람직한 세번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O인 화학식(VII) 또는 (VIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 8의 주요 일면으로, 화학식(IX) 및 화학식(X)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R2는 수소가 아니고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
R7는 수소, OR3, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
바람직한 첫번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(IX) 또는 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
바람직한 두번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(IX) 또는 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
바람직한 세번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O인 화학식(IX) 또는 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
또다른 하위 일면으로, 화학식(X(a))의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 임의로 아민 또는 사이클로프로필로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고(e.g., 2-아미노, 2,6-디아미노 또는 사이클로프로필 구아노신);
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R2는 수소가 아니다.
제 9의 주요 일면으로, 화학식(XI) 및 화학식(XII)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R2는 수소가 아니고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
바람직한 첫번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XI) 또는 (XII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
바람직한 두번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XI) 또는 (XII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
바람직한 세번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O인 화학식(XI) 또는 (XII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 10의 주요 일면으로, 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1은 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬 포함), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 독립적으로 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 포함)이다); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고;
다르게는, R7 및 R10, R8 및 R9, 또는 R8 및 R 10은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
첫번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR 2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
두번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
세번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
네번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
다섯번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
여섯번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 H이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
일곱번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
여덟번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2 인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
아홉번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열한번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열한번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열두번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R 10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열세번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 OR2이고(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열네번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 H이고; (6) X는 O인 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
다른 일면으로, 하기와 같은 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 구아닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 시토신이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 티미딘이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 우라실이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 포스페이트이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 에틸; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 프로필; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 부틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 수소 (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 S이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 SO2이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 CH2이다.
제 11의 주요 일면으로, 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1은 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬 포함), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 독립적으로 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 포함)이다); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R10은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고;
다르게는, R7 및 R10은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
첫번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 H이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
두번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
세번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
네번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 H이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
다섯번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
여섯번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 H이고; (6) X는 O인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
일곱번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1 이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 H이고; (6) X는 O인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
여덟번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)-아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
아홉번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열번째 하위 일면으로 (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
더욱더 바람직한 하위 일면으로, 하기의 화학식(XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 구아닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 시토신이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 티미딘이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 우라실이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 포스페이트이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 에틸; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 프로필; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 부틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 S이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 SO2이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R10은 수소이고; (7) X는 CH2이다.
제 12의 주요 일면으로, 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1은 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬 포함), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 독립적으로 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 포함)이다); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R8은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고;
다르게는, R8 및 R9는 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
첫번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8은 H이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
두번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
세번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8은 H이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
네번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
다섯번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1 이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8은 H이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
여섯번째 하위 일면으로 (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8은 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
일곱번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8은 H이고; (6) X는 O인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
여덟번째 하위 일면으로 (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
아홉번째 하위 일면으로 (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열번째 바람직한 하위 일면으로 (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R 8은 수소이고; (6) X는 O인 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
더욱더 바람직한 하위 일면으로, 하기의 화학식(XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 구아닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 시토신이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 티미딘이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 우라실이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 포스페이트이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 에틸; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 프로필; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 부틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 S이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 SO2이거나; or
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 is 수소이고; (7) X는 CH2이다.
제 13의 주요 일면으로, 화학식(XVI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4이고;
X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); X1는 H이고; X2는 H 또는 NH2 이고; Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH인 화학식(XVI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 14의 주요 일면으로 화학식(XVII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); X1는 H 또는 CH3이고; Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH인 화학식(XVII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 15의 주요 일면으로, 화학식(XVIII) 및 화학식(XIX)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R2는 수소가 아니고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
바람직한 첫번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XVIII) 또는 (XIX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
바람직한 두번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XVIII) 또는 (XIX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
바람직한 세번째 하위 일면으로, 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; 바람직한 하위 일면으로, R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게 H)이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기이고(여기에서, 적어도 하나의 R2 및 R3은 아실 또는 아미노산 잔기이다); R5은 알킬이고; X는 O인 화학식(XVIII) 또는 (XIX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
제 16의 주요 일면으로, 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R1은 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R6은 알킬 (저급 알킬 및 할로겐화 알킬 포함), CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬 포함), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 독립적으로 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 포함)이다); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고;
다르게는, R7 및 R10, R8 및 R9, 또는 R8 및 R 10은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
첫번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR 2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
두번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
세번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
네번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
다섯번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
여섯번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1 이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 H이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
일곱번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
여덟번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2 인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
아홉번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬, 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고; (3) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열한번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열한번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열두번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OH 또는 OR2이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R 10은 수소이고; (6) X는 O, S, SO2 또는 CH2인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열세번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 OR2이고(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고; (6) X는 O인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
열네번째 하위 일면으로, (1) 염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; (2) R1은 독립적으로 H 또는 포스페이트이고; (3) R6은 알킬이고; (4) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬 (저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, NO2, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급알킬)아미노이고(여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 수소가 아니다)이다); (5) R8 및 R10은 H이고; (6) X는 O인 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
다른 일면으로, 하기와 같은 화학식(XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 구아닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 시토신이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 티미딘이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 우라실이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 포스페이트이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 에틸; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 프로필; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 부틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 수소 (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 O이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 S이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 SO2이거나;
(1) 염기는 아데닌이고; (2) R1은 수소이고; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 하이드록실이고; (5) R9는 L-발라닐이고; (6) R8 및 R10은 수소이고; (7) X는 CH2이다.
입체화학
본 발명의 뉴클레오사이드는 수개의 키랄 중심을 가지며 광학적 활성 및 라세미 형태로 존재할 수 있고 분리될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 일부 화합물은 다현체로 나타날 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 유용한 성질을 갖는 본 발명의 화합물의 라세미, 광학적 활성, 디아스테레오머, 다형체, 또는 입체이성체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함는 것으로 이해하여야 한다. 광학적 활성 형태는 예를 들어 재결정 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래프 분리에 의해 제조될 수 있다.
특히, 뉴클레오사이드의 1' 및 4' 탄소는 키랄이기 때문에, 이들의 비수소 치환체(각각 베이스 및 CHOR 그룹)는 단 환 시스템에 대해 시스(동일면상에) 또는 트랜스(반대면상에)일 수 있다. 따라서, 이들의 네가지 광학 이성체는 하기 배열로 표시된다(당 부분을 산소 원자가 뒤로 가도록 수평면으로 배향시키는 경우): 시스(두 그룹이 모두 "위쪽", 이는 자연적으로 존재하는 β-D 뉴클레오사이드의 배열에 상응한다), 시스(두 그룹이 모두 "아래쪽", 이는 자연적으로 존재하는 β-L 뉴클레오사이드의 배열에 상응한다), 트랜스(C2' 치환체가 위쪽이고, C4' 치환체가 아래쪽이다) 및 트랜스(C2' 치환체가 아래쪽이고, C4' 치환체가 위쪽이다). "D-뉴클레오사이드"는 자연적인 구조의 시스 뉴클레오사이드이고, "L-뉴클레오사이드"는 자연적으로 존재하지 않는 구조의 시스 뉴클레오사이드이다.
마찬가지로, 대부분의 아미노산은 키랄이며(L 또는 D로 표시, L-에난티오머는 자연적으로 존재하는 구조이다), 분리된 에난티오머로 존재할 수 있디.
광학적 활성 물질을 수득하는 방법의 예는 적어도 다음 i) 내지 xiii)을 포함한다:
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 에난티오머의 거시적 결정을 손으로 분리하는 기술. 분리된 에난티오머 결정이 존재하는 경우, 즉 물질이 응집하여 결정이 육안적으로 분리되는 경우 이 기술이 사용될 수 있다;
ii) 동시 결정화 - 개별 에난티오머를 라세메이트 용액으로부터 별도로 결정화시키는 기술, 가능하다면 후자는 고체상태의 응집체이다;
iii) 효소적 분할 - 효소에 대한 에난티오머의 반응 속도 차이로 라세메이트를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적인 비대칭 합성 - 합성의 적어도 한 단계가 효소 반응을 이용하여 목적하는 에난티오머의 에난티오머적으로 순수하거나 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 생성물내에 비대칭(즉 키랄성)을 제공하는 조건하에서 비키랄 전구체로부터 목적하는 에난티오머를 합성하는 합성 기술로서, 키랄 결정 또는 키랄 보조제를 이용하여 수행될 수 있다;
vi) 디아스테레오머 분리 - 라세미 화합물을, 개별 에난티오머를 디아스테레오머로 전환시키는 에난티오머적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 그후, 생성된 디아스테레오머를 좀 더 확실한 구조적 차이로 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리한 후, 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 에난티오머를 수득한다;
vii) 1차- 및 2차- 비대칭 변형 - 라세메이트로부터 디아스테레오머를 평형화시켜 목적하는 에난티오머로부터 디아스테레오머 용액중 우세한 것을 수득하거나, 목적하는 에난티오머로부터 디아스테레오머의 우선적 결정화가 실질적으로 원리상 목적하는 에탄티오머로부터 모든 물질이 결정성 디아스테레오머로 전화되도록 평형화를 교란시키는 기술. 그후, 목적하는 에난티오머가 디아스테레오머로부터 방출된다;
viii) 키네틱 분할 - 이 기술은 키랄 비라세미 시약 또는 촉매를 키네틱 조건하에 사용하여 에난티오머의 반응 속도가 다르다는 것에 기초해 라세메이트(또는 부분적으로 분할된 화합물의 추가적인 분할)를 부분적으로 또는 완전히 분할하는 기술이다;
ix) 비라세 전구체로부터 에난티오특이적 합성 - 목적하는 에난티오머가 비키랄성 출발물질로부터 수득되며, 입체화학적 보전성이 합성 과정에 따라 보장받지 않거나 최소적으로만 보장되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세메이트의 에난티오머를 정지상과의 상호반응성 차에 의해 액체 이동상으로 분리하는 기술. 정지상은 키랄 물질로 구성될 수 있거나, 이동상은 상호반응 차를 촉진하기 위해 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있다;
xi) 키랄 가스 크로마토그래피 - 라세메이트를 휘발시키고, 고정된 비라세미 키랄 흡착상을 함유하는 칼럼을 이용하여 가스 이동상에서의 상호반응성 차로 에난티오머를 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매에 의한 추출 - 하나의 에난티오머가 특정 키랄 용매로 우선적으로 용해되는 것을 이용하여 에난티오머를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 통한 이동 - 라세메이트를 박막 배리어와 접촉시켜 위치시키는 기술. 배리어는 전형적으로 두개의 혼화성 유체(이중 하나는 라세메이트를 포함)를 분리하며, 농도 또는 압력차와 같은 추진력에 따라 막 배리어를 통해 우선적인 이동이 일어난다. 라세메이트중 하나의 에난티오머만을 통과시키는 막의 비라세미 키랄성의 결과 분리가 일어난다.
II. 정의
본 명세서에서 사용되는, 용어 "알킬"은, 다르게 특정되지 않는 한, 전형적으로 C1 내지 C10의 포화된 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭의 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 의미하고, 특히 CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, CH2 CF3, CF2CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 이들 용어는 치환 및 비치환 알킬 그룹 둘다를 포함하고, 특히 할로겐화된 알킬 그룹, 및 보다 특히 불소화 알킬 그룹을 포함한다. 알킬 그룹이 치환될 수 있는 부분의 비한정적인 예는 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용되는 [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 당업자들에게 공지된 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 구성된 그룹중에서 선택된다.
용어 저급 알킬이 본원 에 사용되는 경우, 이 용어는 다르게 특정되지 않는 한, 치환 및 비치환 형태 둘다를 포함하여 C1 내지 C4의 포화된 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭(예: 사이클로프로필) 알킬 그룹을 의미한다.
용어 알킬아미노 또는 아릴아미노는 각각 하나 또는 두개의 알킬 또는 아릴 치환체를 가지는 아미노 그룹을 의미한다. 본 출원에서 다르게 특정되지 않는 한, 저급 알킬이 바람직하다. 유사하게, 알킬 또는 저급 알킬 적합한 부분인 경우, 비치환 알킬 또는 저급 알킬이 바람직하다.
본 원에 사용된 용어 "보호된"은 다르게 특정되지 않는 한, 추가의 반응을 방지하거나 또는 다른 목적을 위하여 산소, 질소 또는 인 원자에 부가된 그룹을 의미한다. 다양한 산소 및 질소 보호 그룹이 유기합성 업계의 숙련자들에게 공지되었다.
본 원에 사용된 용어 아릴은 달리 언급이 없으면, 페닐, 비페닐 또는 나프틸 및 바람직하게는 페닐을 의미한다. 이 용어는 치환 및 비치환된 부분 둘다를 포함한다. 아릴 그룹은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용되는 [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second E디tion, 1991]에 교시된 바와 같이 당업자들에게 공지된 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있다.
용어 알크아릴 또는 알킬아릴은 아릴 치환체를 가지는 알킬 그룹을 의미한다. 용어 아르알킬 또는 아릴알킬은 알킬 치환체를 가지는 아릴 그룹을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 할로는 개별적으로 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로의 특정 기술이다.
용어 퓨린 또는 피리미딘 염기는 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린(여기에서, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이다), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌성 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-알킬아미노퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자피리미딘(6-아자시토신 포함), 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘, 우라실, 5-할로우라실(5-플루오로우라실 포함), C5-알킬피리미딘, 5-요오도-피리미딘, 6-요오도-피리미딘, 2-Br-비닐-5-피리미딘, 2-Br-비닐-6-피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C 5-아세틸렌성 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노피리미딘, N2-알킬퓨린, N2 -알킬-6-티오퓨린, 5-아자사이티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나, 이에만 한정되지 않는다. 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 히포크산틴, 2,6-디아미노퓨린 및 6-클로로퓨린을 포함하나, 이에만 한정되지 않는다. 염기상의 작용성 산소 및 질소 그룹은 필요에 따라 또는 원한다면 보호될 수 있다. 적합한 보호 그룹은 당업자들에게 널리 알려져 있으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t- 부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 그룹, 및 아실 그룹, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다.
용어 아실 또는 0-결합된 에스테르는 식 C(O)R'(여기에서, R'는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭알킬(저급 알킬 포함), 아미노산의 카복실레이트 잔기, 아릴(페닐 포함), 헤테로아릴, 알크아릴, 아르알킬(벤질 포함), 알콕시알킬(메톡시메틸 포함), 아릴옥시알킬, 예컨대 페녹시메틸; 또는 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴(페닐 포함), 설포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아르알킬 설포닐(메탄설포닐 포함), 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 벤질, 알크아릴, 아르알킬(벤질 포함), 알콕시알킬(메톡시메틸 포함), 아릴옥시알킬, 예컨대 페녹시메틸을 나타낸다)의 그룹을 의미한다. 에스테르내 아릴 그룹은 가장 좋게는 페닐 그룹을 포함한다. 비한정적인 구체예로, 아실 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 사이클로프로필아세틸, 사이클로프로필카복시, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로벤젠아세틸, 4-클로로벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로설포닐아세틸, 3- 메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, t-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로- 아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조일, 2-브로모프로피오닐, 오메가아미노카프릴, 데칸올, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-사이클로펜틸프로피오닐, 1-벤젠카복실, 0-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄카복실, 사이클로헥산카복실, 2,6-피리딘디카복실, 사이클로펜탄카복실, 사이클로부탄카복실, 퍼플루오로사이클로헥실 카복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카보닐, 퍼플루오로사이클로헥실 카복실, 크로토닐, 1-메틸-lH-인다졸-3-카보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카보닐, 4-페닐벤조일을 포함한, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
용어 아미노산은 자연 발생 및 합성 α, β, γ 또는 δ 아미노산을 포함하고, 단백질에서 발견되는 아미노산, 즉, 글리세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함한, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구체예로, 아미노산은 L-배열로 존재하나, D-배열로도 사용될 수 있다. 또한, 아미노산은 알라닐, 발라닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파토일, 글루타로일, 라이시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발라닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파토일, β-글루타로일, β-라이시닐, β-아르기니닐 또는 β-히스티디닐의 유도체닐 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "실질적으로 함유하지 않는" 이란 뉴클레오사이드의 지칭 에난티오머를 적어도 약 85 또는 90 중량%, 바람직하게는 95, 98, 99 또는 100 중량%룰 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 의미한다. 바람직한 일면으로 본 발명의 방법 및 화합물에서 화합물은 실질적으로 에난티오머를 함유하지 않는다.
유사하게, 용어 "분리된" 이란 뉴클레오사이드를 적어도 약 85, 90 중량%, 95, 98, 99 또는 100 중량%를 포함하고, 나머지는 다른 화학물 종 또는 에난티모어를 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "숙주"는 세포주 및 동물, 및 바람직하게 인간을 포함하여 바이러스가 복제할 수 있는 단세포 또는 다세포 유기체를 의미한다. 또한, 숙주는 플라비비리다에 바이러스 게놈의 일부를 운반할 수 있고, 그의 복제 또는 작용은 본 발명의 화합물에 의해 변화될 수 있다. 용어 숙주는 특히 감염된 세포, 플라비비리다에 바이러스 게놈 전체 또는 일부에 의해 형질감염된 세포 및 동물, 특히, 영장류(침팬지 포함) 및 인간을 의미한다. 본 발명의 대부분의 동물 적용예에 있어, 숙주는 인간 환자이다. 그러나, 특별한 지시가 있는 경우 본 발명에 의해 수의학적 적용도 명확하게 기대된다(예: 침팬지).
용어 "약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭"은 본 명세서에서 환자에게 투여되는 경우 활성 모체 화합물을 제공하는 개시된 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 형태(예로서, 에스테르, 포스페이트 에스테르, 에스테르 염 또는 관련 그룹의 염)를 기술하기 위하여 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 염은 제약 업계에 공지된 다수의 다른 산 중에서도 포타슘 및 소듐과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 예를 들어 숙주에서 대사되어 예컨대 가수분해 또는 산화되어 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 의미한다. 프로드럭의 전형적인 예는 활성 화합물의 작용 부위상에 생물학적으로 불안정한 보호 그룹을 갖는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 포스포릴화, 탈포스포릴화하여 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 플라비비리다에 바이러스에 대한 항바이러스 활성 또는 항증식 활성을 보유하거나, 이러한 활성을 나타내는 화합물로 대사된다.
III. 프로드럭 및 유도체
약제학적으로 허용되는 염
화합물이 안정한 비독성 산성 또는 염기성 염을 형성하기에 충분하게 염기 또는 산성인 경우 약제학적으로 허용되는 염으로서의 화합물이 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로 뉴클레오사이드를 투여하는 것이 본 발명의 범주내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말레에이트 및 살리실레이트가 포함된다. 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 하이드로브로메이트, 카보네이트 및 인산염을 포함한 적합한 무기염이 또한 형성될 수 있다. 특히 바람직한 구체예는 모노 또는 디하이드로클로라이드염이다.
약제학적으로 허용되는 염은 당 업계에 널리 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들면, 아민과 같은 충분한 염기성 화합물을 적합한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성함으로써 수득할 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예: 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예: 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다. 일례로, 염은 화합물의 하이드로클로라이드염이다. 또 다른 구체예로, 약제학적으로 허용되는 염은 디하이드로클로라이드염이다.
뉴클레오티드 프로드럭 제제
본 명세서에 기술된 모든 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드의 활성, 생체이용율, 안정성을 증가시키거나 다르게는 성질을 변화시키기 위하여 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 다수의 뉴클레오타이드 프로드럭 리간드가 공지되어 있다. 일반적으로, 뉴클레오사이드의 알킬화, 아실화 또는 다른 친유성 변형에 의해 화합물의 안정성이 증가될 것이다. 예를 들어, 포스포네이트 부위상의 하나 이상의 수소가 알킬, 아릴, 스테로이드, 당을 포함하는 카보하이드레이트, 1,2-디아실글리세롤 및 알콜에 의해 치환될 수 있다.
다른 일례로, 화합물은 포스포네이트, 포스포로티오에이트 또는 SATE 유도체로서 투여된다.
다수가 [R. Jones and N. Bischofberger, 항바이러스 Research, 27(1995) 1-17]에 기재되어 있다. 목적하는 효과를 얻기 위하여 이들중 어느 것을 개시된 화합물과 배합하여 사용할 수 있다. 뉴클레오사이드, 바람직하게는 뉴클레오사이드 또는 친유성 제제의 5'-OH 위치에 공유적으로 도입될 수 있는 적합한 친유성 치환체를 기술한 미국 특허의 비제한적인 예로는 다음과 같은 특허들이 포함되고, 이 모두는 본 명세서에서 참고로 인용된다: 미국 특허 5,149,794(Sep. 22, 1992, Yatvin 등); 5,194,654(Mar. 16, 1993, Hostetler 등), 5,223,263(June 29, 1993,. Hostetler 등); 5,256,641(Oct. 26, 1993, Yatvin 등); 5,411,947(May 2, 1995, Hostetler 등); 5,463,092(Oct. 31, 1995, Hostetler 등); 5,543,389(Aug. 6, 1996, Yatvin 등); 5,543,390(Aug. 6, 1996, Yatvin 등); 5,543,391(Aug. 6, 1996, Yatvin 등); 및 5,554,728(Sep. 10, 1996; Basava 등). 본 발명의 뉴클레오사이드에 결합될 수 있는 친유성 치환체, 또는 친유성 제제를 기술하고 있는 외국 특허 출원은 WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 및 WO 91/19721을 포함한다.
활성 뉴클레오시드는 하기 참고문헌에 기술된 바와 같이 2', 3' 및/또는 5'-포스포에테르 리피드 또는 2', 3' 및/또는 5'-에테르 리피드로서 제공될 수 있다: Kucera, L.S., N. Iyer, et al. 1990 AIDS Res. Hum. Retro 바이러스. 6:491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C.J., et al. 1991 J. Med. Chem. 34:1408.1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, et al. 1992 Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025.2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, 1990. J. Biol. Chem. 265:61127(이 모두는 본 명세서에서 참고로 인용된다).
뉴클레오사이드, 바람직하게는 뉴클레오사이드 또는 친유성 제제의 2', 3' 및/또는 5'-OH 위치에 공유적으로 도입될 수 있는 적합한 친유성 치환체를 기술한 미국 특허의 비제한적인 예로는 다음과 같은 특허들이 포함되고, 이 모두는 본 명세서에서 참고로 인용된다: 미국 특허 5,149,794(Sep. 22, 1992, Yatvin 등); 5,194,654(Mar. 16, 1993, Hostetler 등), 5,223,263(June 29, 1993,. Hostetler 등); 5,256,641(Oct. 26, 1993, Yatvin 등); 5,411,947(May 2, 1995, Hostetler 등); 5,463,092(Oct. 31, 1995, Hostetler 등); 5,543,389(Aug. 6, 1996, Yatvin 등); 5,543,390(Aug. 6, 1996, Yatvin 등); 5,543,391(Aug. 6, 1996, Yatvin 등); 및 5,554,728(Sep. 10, 1996; Basava 등). 본 발명의 뉴클레오사이드에 결합될 수 있는 친유성 치환체, 또는 친유성 제제를 기술하고 있는 외국 특허 출원은 WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 및 WO 91/19721을 포함한다.
아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르 또한 제공된다. 비제한적인 예가 [DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498 (1994)]에 기술되어 있다. 포스페이트에 대하여 오르토 위치에 있는 카복실 에스테르를 포함하는 페닐 에스테르가 제공된다[Khamnei and Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115 (1996)]. 특히, 몇몇 경우 가수분해를 가속화시키기 위하여 오르토- 또는 파라- 위치의 치환체를 사용하여 모체 화합물을 형성하는 벤질 에스테르가 제공된다. 이러한 부류의 프로드럭의 예는 [Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, et al. WO 91/19721;Glazier et al. WO 91/19721]에 기술되어 있다.
사이클릭 포스포네이트 에스테르 또한 제공된다. 비제한적인 예는 [Hunston et al., J. Med. Chem. 27: 440-444 (1984) and Starrett et al. J. Med. Chem. 37: 1857-1864 (1994)]에 기술되어 있다. 추가로, 사이클릭 3',5'-포스페이트 에스테르가 제공된다. 비제한적인 예는 [Meier et al. J. Med. Chem. 22: 811-815 (1979)]에 기술되어 있다. 사이클릭 1',3'-프로파닐 포스포네이트 및 포스페이트 에스테르, 예를 들면, 융합된 아릴 환을 포함하는 것과 같은, 즉 사이클로살리게닐 에스테르 또한 제공된다(Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997)). 모노포스페이트의 비치환된 사이클릭 1',3'-프로파닐 에스테르 또한 제공되고(Farquhar et al., J. Med. Chem. 26: 1153 (1983); Farquhar et al., J. Med. Chem. 28: 1358 (1985)) 제조하였다. 추가로, C-1'에 피발로일옥시 메틸옥시 그룹으로 치환된 사이클릭 1',3'-프로파닐 에스테르가 제공된다(Freed et al., Biochem. Pharmac. 38: 3193 (1989); Biller et al., U.S. Pat. No. 5,157,027).
사이클릭 포스포라미데이트는 산화 기작에 의해 생체내에서 절단되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 일면으로 다양한 치환된 1',3' 프로파닐 사이클릭 포스포라미데이트가 제공된다. 비제한적인 예는 [Zon, Progress in Med. Chem. 19, 1205 (1982)]에 기술되어 있다. 추가로, 다수의 2'- 및 3'-치환된 프로에스테르가 제공된다. 2'-치환체는 메틸, 디메틸, 브로모, 트리플루오로메틸, 클로로, 하이드록시, 및 메톡시를 포함하고; 3'-치환체는 페닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 및 사이클로헥실을 포함한다. 다양한 1'-치환된 유사체 또한 제공된다.
포스포러스-함유 화합물의 사이클릭 에스테르 또한 제공된다. 비제한적인 예는 하기에 기술되어 있다:
·[1] 인산의 디 및 트리 에스테르[Nifantyev et al., Phosphorus, Sulfur Silicon 및 Related Eelements, 113: 1 (1996); Wijnberg et al., EP-180276 A1];
·[2] 포스포러스 (III) 산 에스테르[Kryuchkov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 6: 1244 (1987)]. 일부 화합물은 L-Dopa 전구체의 비대칭 합성에 유용한 것으로 청구되었다[Sylvain et al., DE3512781 A1];
·[3] 포스포라미데이트. Shih et al., Bull. Inst. Chem. Acad. Sin, 41: 9 (1994); Edmundson et al., J. Chem. Res. Synop. 5: 122 (1989)];
·[4] 포스포네이트.[Neidlein et al., Heterocycles 35: 1185 (1993)].
추가로, 적절한 사이클릭 포스포라미데이트를 기술하고 있는 U.S. and International Patent Applications 의 비제한적인 예로서, U.S. Patent No. 6,312,662; WO 99/45016; WO 00/52015; WO 01/47935이고;WO 01/18013(Erion, et al. from Metabasis Therapeutics, Inc)을 포함한다. 특히 하기 식(A)의 프로드럭이 제공된다:
상기 식에서,
·V 및 Z는 함께 추가의 3-5개의 원자에 의해 연결되어 임의로 1개의 헤테로 원자를 포함하여 5-7개의 원자를 포함하고, 인에 부착된 두개의 O 그룹으로부터 3개 원자인 탄소 원자에 부착되는 하이드록시, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;
·V 및 Z는 함께 추가의 3-5개의 원자에 의해 연결되어 임의로 1개의 헤테로 원자를 포함하고 인에 부착된 O에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 사이클릭 그룹을 형성하고;
·V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소 원자에 의해 연결되어 6 개의 탄소 원자를 포함하고 인에 부착된 1개의 O 그룹으로부터 3개 원자인 탄소 원자중 하나에 부착되는 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시으로 구성된 그룹으로 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하고;
·Z 및 W는 함께 추가의 3-5개의 원자에 의해 연결되어 임의로 1개의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 그룹을 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, or 치환된 헤테로아릴이어야 하고;
·W 및 W'는 함께 추가의 2-5개의 원자에 의해 연결되어 임의로 0-2개의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 그룹을 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하고;
·Z는 -CHR2 OH, -CHR2 OC(O)R3, -CHR2 OC(S)R3, -CHR2 OC(S)OR3, -CHR2 OC(O)SR3, -CHR2 OCO2 R3, -OR2, -SR2, -CHR2 N3, -CH2 아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C.ident.CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2 R3, -SCOR3, -SCO2 R3, -NHCOR2, -NHCO2 R3, -CH2 NH아릴, -(CH2 )p -OR12, and -(CH2)p -SR12으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
·p는 정수 2 또는 3이고;
·단,
· a) V, Z, W, W' 모두가 H는 아니고;
·b) Z가 -R2일 때 V, W, 및 W'중 적어도 하나는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리사이클릭이 아니고;
·R2는 R3 및 -H으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
·R3은 알킬, 아릴, 알리사이클릭, 및 아르알킬으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
·R12는 -H, 및 저급 아실으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
·M은 생물학적으로 활성인 제제이고, 2', 3' 및/또는 5'-하이드록실에 의해 화학식(A)에서 포스포러스에 결합되어 있다.
IV. 병용 또는 교대 요법
본 발명의 활성 화합물은 다른 항플라비바이러스 또는 페스티바이러스제, 특히 항-HCV제와 함께, 또는 이와 교대로 투여될 수 있다. 병용 요법에서는, 2 이상의 제제의 유효 용량이 함께 투여되는 반면, 교대 또는 연속-단계 요법에서는 각 제제의 유효 용량이 일련적으로 또는 연속적으로 투여된다. 주어진 용량은 약물의 흡수율, 비활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당업자들에 알려진 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 용량은 또한 경감시키고자 하는 증상의 중증도에 따라 변할 것이다. 특정 대상체, 특정 투여 요법이 개개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 한다. 바람직한 구체예로, 10-15μM, 또는 바람직하게는 1-5 μM의 EC50을 나타내는 항-HCV(또는 항페스티바이러스 또는 항플라비바이러스) 화합물이 바람직하다.
플라비바이러스, 페스티바이러스 또는 HCV의 약물-내성 변이체가 항바이러스제로 장기 치료후 출현할 수 있음을 인정해야 한다. 약물 내성은 가장 전형적으로는 바이러스 복제에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자 돌연변이에 의해 일어난다. 바이러스 감염에 대한 약물 효율은 화합물을 원리 약물에 의해 유발된 것과 상이한 돌연변이를 유도하는 제 2, 및 가능하게는 제 3의 항바이러스성 화합물과 함께, 또는 이와 교대로 투여함으로써 연장, 증진 또는 수복될 수 있다. 또한, 약물의 약물동력학, 생체분포(biodistribution), 또는 다른 파라미터가 상기의 병용 요법 또는 교대 요법에 의해 변경될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법이 바이러스상에서 다중의 스트레스를 동시에 유도하기 때문에 교대 요법보다 바람직하다.
본 발명의 배경에 기술된 바이러스 치료제가 본 명세서에 기술된 화합물과 함께, 또는 이와 교대로 사용될 수 있다. 이들에는 다음과 같은 것들이 포함되나, 이들로만 한정되는 것은 아니다:
(1) 프로테아제 저해제
예에는 알파케토아미드 및 히드라지노우레아를 포함한 기질에 기초한 NS3 프로테아제 저해제(Attwood et al., antivirus peptide derivative, PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al., antivirus Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivative as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), 및 보론산 또는 포스포네이트와 같은 친전자성으로 종결된 저해제(Llinas-Brunet et al, hepatitis C inhibitor peptide derivativeues, PCT WO 99/07734); 아미드가 14개의 탄소쇄로 치환된 RD3-4082 및 파라-페녹시페닐 그룹을 갖는 RD3-4078을 포함하는 2,4,6-트리하이드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체와 같은 비기질-기초 NS3 프로테아제 저해제(Sudo K. et al. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; and Sudo K. et al. antivirus Chemistry and Chemotherapy 1998, 9, 186)가 포함된다.
페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum) 진균으로부터 분리된 Sch 351633이 프로테아제 저해제로 동정되었다(Chu, M. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952). 거머리로부터 분리된 엘긴 c.는 S. 그리세우스(S. griseus) 프로테아제 A 및 B, α-키모트립신 및 서브틸리신과 같은 수개의 세린 프로테아제의 유효한 저해제이다(Qasim M. A. et al., Biochemistry 36: 1598-1607, 1997).
다수의 미국 특허가 HCV 치료용 프로테아제 저해제를 개시하였다. 예를 들어, Spruce 등에 의한 미국 특허 제 6,004,933호는 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하기 위한 시스테인 프로테아제 저해제 종류를 개시하였다. Zhang 등에 의한 미국 특허 제 5,990,276호는 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 저해제를 개시하였다. 저해제는 NS3 프로테아제의 기질 또는 NS4A 조효소의 기질의 서브시퀀스이다. HCV를 치료하기 위한 제한 효소의 용도가 Reyes 등에 의한 미국 특허 제 5,538,865호에 기재되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 저해제로서의 펩티다제가 Corvas International, Inc.에 의한 WO 02/008251 및 Schering Corporation에 의한 WO 02/08187 및 WO 02/008256에 기재되어 있다. HCV 저해제 트리펩티드가 Boehringer Ingelheim에 의한 미국 특허 제 6,534,523호, 6,410,531호 및 6,420,380호 및 Bristol Myers Squibb에 의한 WO 02/060926에 기재되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 저해제로서의 디아릴 펩티드가 Schering Corporation에 의한 WO 02/48172에 기재되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 저해제로서의 이미다졸이디논이 Schering Corporation에 의한 WO 02/08198 및 Bristol Myers Squibb에 의한 WO 02/48157에 기재되어 있다. Vertex Pharmaceuticals에 의한 WO 98/17679 및 Bristol Myers Squibb에 의한 WO 02/48116이 또한 HCV 프로테아제 저해제를 개시하였다.
(2) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 분석에서 관련 저해성을 나타내는 티아졸리딘 유도체(Sudo K. et al. 항바이러스 Research 1996, 32, 9-18), 특히 장 알킬 쇄에 의해 치환된 융합 신나모일 부분을 가지는 화합물 RD-1-6250, RD4 6205 및 RD4 6193;
(3) [Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220 and Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246]에서 확인된 티아졸리딘 및 벤즈아닐라이드;
(4) SDS-PAGE 및 자가방사선 분석에서 스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.), Sch 68631의 발효 배양액으로부터 분리된 HCV 프로테아제(Chu M. et al. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7229-7232) 및 섬광 근접 분석(scintillation proximity 에세이)에서 활성이 입증된, 페니실리움 그리스코풀룸(Penicillium griscofuluum) 진균으로부터 분리된 Sch 351633(Chu, M. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952)에 대하여 활성을 갖는 페난-트렌퀴논;
(5) 헬리카제 억제제(Diana, G. D. et al. compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 미국 특허 5,633,358 및 Diana, G. D. et al. Piperidine derivative, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(6) 뉴클레오타이드 폴리머라제 저해제 및 글리오톡신 (Ferrari, R. et al. Journal of Virology 1999, 73, 1649-1654), 및 천연 산물인 세룰레닌(Lohmann, V. et al. Virology 1998, 249, 108-118);
(7) 바이러스의 5' 비-코딩 영역(NCR)에서 서열 스트레치에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시 뉴클레오타이드(S-ODN)(Alt, M. et al. Hepatology 1995, 22, 707-717) 또는 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오타이드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치하는 뉴클레오타이드 371-388(Alt, M. et al. Archives of Virology 1997, 142, 589-599 and Galderisi, U. et al. Journal of cellular Physiology 1999, 181, 251-257);
(8) IRES-의존 해독 저해제(Ikeda, N et al. Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 일본 특허 공개 JP-08268890 ; Kai, Y. et al Prevention and treatment of viral diseases, 일본 특허 공개 JP 10101591);
(9) 리보자임, 예를 들어 뉴클레아제-내성 리보자임(Maccjak, D. J. et al. Hepatology 1999, 30, abstract 995) 및 Barber 등에 의한 미국 특허 제 6,043,077호, 및 Draper 등에 의한 미국 특허 제 5,869,253호 및 5,610,054호; 및
(10) 또한, 플라비비리다에 감염 치료용으로 뉴클레오사이드 유사체가 개발되었다;
(11) Idenix Pharmaceuticals에 의해 국제 공게 제 WO 01/90121 및 WO 01/92282에 개시된 임의의 화합물;
(12) C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 특정 뉴클레오사이드의 용도를 개시한 다른 특허 출원은 다음과 같은 특허들을 포함한다: BioChem Pharma, Inc. 에 의해 출원된 PCT/CA00/01316(WO 01/32153; 2000. 11.3일 출원) 및 PCT/CA01/00197(WO 01/60315; 2001. 2.19일 출원)(현재 소유권자: Shire Biochem, Inc.); Merck & Co., Inc.에 의해 출원된 PCT/US02/01531(WO 02/057425; 2002. 1. 18일 출원) 및 PCT/US02/03086(WO 02/057287; 2002. 1. 18일 출원), Roche에 의해 출원된 PCT/EP01/09633(WO 02/18404; 2001. 8. 21일 공개), Pharmasset, Ltd.에 의해 출원된 및 PCT 공개 WO 01/79246(2001. 4. 13일 출원), WO 02/32920(2001. 10. 18일 출원) 및 WO 02/48165.
(13) Emory University에 의한 PCT 공개 WO 99/43691(발명의 명칭: HCV를 치료하기 위해 특정의 2'-플루오로뉴클레오사이드의 용도.
(14) 1-아미노-알킬사이클로헥산(Gold 등에 의한 미국 특허 제 6,034,134호), 알킬 리피드(Chojkier 등에 의한 미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 기타 항산화제(Chojkier 등에 의한 미국 특허 제5,922,757호), 스쿠알렌, 아만타딘, 담즙산(Ozeki 등에 의한 미국 특허 제5,846,964호), N-(포스포노아세틸)-L-아스파트산(Diana 등에 의한 미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카복스아미드(Diana 등에 의한 미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체(Wang 등에 의한 미국 특허 제5,496,546호), 2',3'-디데옥시이노신(Yarchoan 등에 의한 미국 특허 제5,026,687호), 벤즈이미다졸(Colacino 등에 의한 미국 특허 제5,891,874호), 식물 추출물(Tsai 등에 의한 미국 특허 제5,837, 257호), Omer 등에 의한 미국 특허 제 5,725,859호 및 미국 특허 제 6,056, 961호), 및 피페라딘(Diana 등에 의한 미국 특허 제 5,830,905호)을 포함한 기타 화합물.
(15) 다음 화합물들을 포함한 C형 간염 바이러스 치료용으로 현재 예비임상 또는 임상 개발중인 임의의 다른 화합물: Schering-Plough에 의한 인터류킨-10, Interneuron에 의한 IP-501, Vertex에 의한 Merimebodib(VX-497), Endo Labs Solvay에 의한 AMANTADINER(Symmetrel), RPI에 의한 HEPTAZYMER, Idun Pharma.에 의한 IDN-6556, XTL.에 의한 XTL-002, Chiron에 의한 HCV/MF59, NABI에 의한 CIVACIR (C형 간염 면역 글로불린), ICN/Ribapharm에 의한 LEVOVIRINR, ICN/Ribapharm에 의한 VIRAMIDINER, Sci Clone에 의한 ZADAXINR(티모신 알파-1), Sci Clone에 의한 티모신 및 페길화 인터페론, Maxim에 의한 CEPLENER(히스타민 디하이드로클로라이드), Vertex/Eli Lilly의 VX 950/LY 570310, Isis Pharmaceutical/Elan의 ISIS 14803, Idun Pharmaceuticals, Inc.의 IDN-6556, AKROS Pharma.의 JTK 003, Boehringer Ingelheim의 BILN-2061, Roche의 CellCept (마이코페놀레이트 모페틸), Tularik의 T67, β-튜불린 저해제, Innogenetics의 E2 관련 치료 백신, Fujisawa Healthcare, Inc.의 FK788, IdB 1016(Siliphos, 경구용 실리빈-포스파티딜콜린 피토좀), ViroPharma/Wyeth의 RNA 복제 저해제(VP50406), Inter세포의 치료 백신, Epimmune/Genencor의 치료 백신, Anadys의 IRES 저해제, Anadys의 ANA 245 및 ANA 246, Avant의 면역요법(Therapore), Corvas/SChering의 프로테아제 저해제, Vertex의 헬리카제 저해제, trimeris의 융합 저해제, 세포ExSys의 T 세포 치료제, Biocryst의 폴리머라제 저해제, PTC Therapeutics의 표적 RNA 화학, Immtech, Int.의 디캐타이온, Agouron의 프로테아제 저해제, Chiron/Medivir의 프로테아제 저해제, AVI BioPharma의 안티센스 요법, Hybridon의 안티센스 요법, Aethlon Medical의 헤모퓨리화이어, Merix의 치료 백신, Bristol-Myers Squibb/Axys의 프로테아제 저해제, tripep의 치료 백신, Chron-VacC, United Therapeutics의 UT 231B, Genelabs Technologies의 프로테아제, 헬리카제및 폴리머라제 저해제, Immusol의 IRES 저해제, Rigel Pharmaceuticals의 R803, InterMune의 INFERGENR(인터페론 알파콘-1), Viragen의 OMNIFERONR(천연 인터페론), Human Genome Sciences의 ALBUFERONR, AresSerono의 REBIF(인터페론 베타-la), BioMedicine의 오메가 인터페론, Amarillo Biosciences의 경구용 인터페론 알파, InterMune의 인터페론 감마, 인터페론 타우 및 인터페론 감마-1b.
V. 약제학적 조성물
약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 존재하에 유효한 양의 활성 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 염을 환자에 투여하여, 페스티바이러스, 플라비바이러스, HCV 또는 RNA-의존 RNA 바이러스성 폴리머라제를 통해 복제하는 다른 유기체로 감염되었거나, 본 명세서에 개시된 다른 질환들을 치료하기 위한 인간을 포함한 숙주가 치료될 수 있다. 활성 물질은 액체 또는 고체 형태로 하여 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 경피 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
페스티바이러스, 플라비바이러스 또는 HCV 감염 또는 본 명세서에 기술되어 있는 다른 이상 에 바람직한 화합물 용량은 1일 체중 1 ㎏ 당 약 1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎, 보다 일반적으로 수용체 체중 1 ㎏ 당 0.1 내지 약 100 ㎎일 것이다. 보다 적은 용량, 예를 들어 1일 체중 1 ㎏ 당 0.5-100 ㎎, 0.5-50 ㎎, 0.5-10 ㎎ 또는 0.5-5 ㎎이 바람직할 수 있다. 보다 적은 용량이 유용할 수 있으며, 1일 체중 1 ㎏ 당 0.1-0.5 ㎎을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭의 유효 용량 범위는 전달되는 모 뉴클레오사이드의 중량에 기초하여 산출될 수 있다. 염 또는 프로드럭이 자체적으로 활성을 나타내는 경우, 유효 용량은 염 또는 프로드럭의 중량을 이용하여 상기 언급된 바와 같이, 또는 당업자들에 공지된 다른 수단에 의해 추정될 수 있다.
화합물은 편의상 단위 복용형당 활성 성분을 7 내지 3000 ㎎, 바람직하게는 70 내지 1400 ㎎을 함유하나, 이로만 한정되지 않는 적합한 복용형 단위로 투여된다. 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 ㎎의 단일 또는 다중 복용형을 포함한 50-1000 ㎎의 경구용 복용형이 일반적으로 편리하다. 보다 적은 용량, 예를 들어 10-100 또는 1-50 ㎎이 바람직할 수 있다. 또한 0.1-0.5 ㎎ 또는 0.1-20 ㎎, 또는 0.1-10.0 ㎎이 고려된다. 또한, 비경구적 경로, 예를 들어 주사 또는 흡입에 의한 투여의 경우 보다 적은 용량이 이용될 수 있다.
이상적으로, 활성 성분은 약 0.2 내지 70 μM, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 μM의 활성 성분의 피크 혈장 농도를 이루도록 투여되어야 한다. 이는, 예를 들어 임의로 염수중의 활성 성분 0.1 내지 5% 용액을 정맥 주사하거나, 활성 성분의 거환제를 투여함으로써 성취될 수 있다.
약물 조성물중의 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수율, 비활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당업자들에 알려진 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 투여량은 또한 경감시키고자 하는 증상의 중증도에 따라 변할 것이다. 특정 대상체, 특정 투여 요법이 개개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하며 본 명세서에 개시된 농도 범위는 단지 예시적인 것으로 청구된 조성물의 실시 또는 영역을 제한할 의도는 아닌 것으로 이해되어야 한다. 활성 성분은 다른 항바이러스제와 함께, 또는 이를 사용하지 않고 한번에 투여될 수 있거나, 다수의 보다 적은 양으로 나누어 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
활성 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구에 의한 것이다. 경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캅셀에 포함되거나, 정제로 타정될 수 있다. 경구적 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제내에 함침되어 정제, 구내정(troches) 또는 캅셀제로 사용될 수 있다. 약제학적으로 상용적인 결합제 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캅셀제, 구내정 등이 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로즈, 트라가칸트검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔 (Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 감미료, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향. 복용 단위형이 캅셀제인 경우, 이는 상기 타입의 물질 이외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 복용 단위형은 복용형의 물리적 형태를 변경시키는 다양한 다른 물질, 예를 들자면 당 코팅, 셸락(shellac) 또는 다른 장용제를 함유할 수 있다.
화합물은 엘릭시스, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에도 감미료로서 수크로스, 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 염은 또한 목적하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예를 들어 항생제, 항진균제, 항염증제, 프로테아제 저해제 또는 상기에 상세히 설명된 다른 뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오사이드 항바이러스제와 혼합될 수 있다. 비경구, 피내, 경피 또는 국소 적용용으로 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 함유할 수 있다: 멸균 희석액, 예를 들어 주사용수, 식염액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성을 조정하기 위한 제제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로즈. 비경구 제제는 앰풀, 일회용 시린지 또는 유리나 플라스틱으로 만들어진 다중복용 바이얼내에 도입될 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리염수 또는 포스페이트 완충염수(PBS)이다.
바람직한 구체예로, 활성 화합물은 서방성 제제와 같이 화합물이 체내로부터 신속히 제거되는 것을 보호할 담체(임플란트 및 마이크로캅셀화 전달 시스템을 포함)와 함께 제조된다. 생분해가능한 생체상용성 폴리머, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 방법은 당업자들에게 자명할 것이다. 이들 물질은 또한 Alza Corporation으로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
리포좀 현탁액(바이러스성 항원에 대한 모노클로날 항체로 감염된 세포의 표적 리포좀 포함)이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 바람직하다. 이들은, 예를 들어 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제 4,522,811호에 기술된 바와 같이 당업자들에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 적절한 리피드(들)(예: 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)를 유기 용매에 용해시킨 후, 이를 증발시켜 용기의 표면상에 건조된 리피드의 박막을 제공함으로써 제조될 수 있다. 그후, 활성 화합물 또는 그의 모노포스페이트, 디포스페이트 및/또는 트리포스페이트의 수용액을 용기내에 도입한다. 이어서, 용기를 손으로 흔들어 용기면으로부터 리피드 물질을 유리시키고 리피드 응집물을 분산시켜 리포좀 현탁액을 형성한다.
VI. 활성 화합물의 제조 방법
본 발명의 뉴클레오사이드는 본 분야에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 특히, 본 뉴클레오사이드의 합성은 적절하게 변형된 당을 알킬화한 후 글리코실화하거나 뉴클레오사이드의 글리코실화 후 알킬화하여 수행될 수 있다. 하기의 비제한적인 일례가 본 발명의 뉴클레오사이드을 수득하기 위한 일부의 통상의 방법을 설명한다.
A. 통상의 1'-C-분지형 뉴클레오사이드 합성법
하기 구조의 1'-C-분지형 뉴클레오사이드를 하기 통상의 방법중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 설명된 바과 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬 (저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬 포함), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실) 2이고;
R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 (저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이고;
다르게는, R7 및 R9, R7 및 R10, R8 및 R9 , 또는 R8 및 R10 은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 포스페이트 (모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 프로드럭); 아실 (저급 아실 포함); 알킬 (저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(알킬 또는 아릴알킬 설포닐 포함(메탄설포닐 포함)) 및 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 본 명세서에서 기술된 알릴 정의에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 리피드(포스포리피드 포함); 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들면, 생체내 투여될 때 R1 또는 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
R6은 알킬, 클로로-, 브로모-, 플루오로-, 또는 요오도-알킬 (즉, CF3), 알케닐, 또는 알키닐 (즉, 알릴)이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
1) 락톤으로부터의 변형
본 공정을 위해 중요한 출발 물질은 적절하게 치환된 락톤이다. 락톤은 구입할 수 있거나 표준 에피머화, 치환 및 폐환화 기술을 포함하는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 락톤을 적절한 보호 그룹, 바람직하게 아실 또는 실릴 그룹으로 임의로 보호할 수 있다. 이어서 보호된 락톤을 적절한 온도에서 적절한 비-양성자성 용매중 적절한 커플화제, 예를 들면, 유기금속성 탄소 친핵체(organometallic carbon nucleophile), 예로서 그리나드 시약, 유기 리튬, 리튬 디알킬코퍼 또는 TBAF중 R6-SiMe3과 커플링화하여 1'-알킬화된 당을 수득할 수 있다.
이어서 [Townsend Chemistry of nucleosides and nucleotide, Plenum Press, 1994]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 임의로 활성화된 당을 BASE와 커플링할 수 있다. 예를 들면, 적절한 온도에서 적절한 용매중 루이스산은 갖는 실릴화된 염기, 예로서 틴 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트와 아실화된 당을 커플링할 수 있다.
연속하여, [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 뉴클레오사이드를 탈보호화할 수 있다.
특정 일례에서, 1'-C-분지형 뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성을 도식 1에 나타낸다. 또한, 데옥시리보-뉴클레오사이드가 바람직하다. 이 뉴클레오사이드를 얻기 위하여, 형성된 리보뉴클레오사이드를 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 임의로 보호화한 후, 2'-OH를 적절한 환원제로 환원시킬 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실은 활성화되어 환원, 즉 Barton 환원을 촉진시킬 수 있다.
도식 1
2. 1'-C-분지형 뉴클레오사이드의 다른 제조 방법
본 공정을 위해 중요한 출발 물질은 적절하게 치환된 헥소오스이다. 헥소오스를 구입할 수 있거나 표준 에피머화, 치환 및 폐환화 기술을 포함하는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. [Townsend Chemistry of nucleosides and nucleotide, Plenum Press, 1994]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 헥소오스를 선택적으로 보호화하여 적절한 헥사-푸라노오스를 수득할 수 있다.
1'-하이드록실은 각각 아실화 또는 할로겐화를 통해 아실 그룹 또는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도와 같은 적절한 이탈 그룹으로 임의로 활성화될 수 있다. 이어서 임의로 활성화된 당은 [Townsend Chemistry of nucleosides and nucleotide, Plenum Press, 1994]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 BASE로 커플링화될 수 있다. 예를 들면, 적절한 온도에서 적절한 용매중 루이스산은 갖는 실릴화된 염기, 예로서 틴 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트와 아실화된 당을 커플링할 수 있다.
보호된 경우, 1'-CH2-OH는 본 분야의 공지되 방법에 의해 선택적으로 탈보호화될 수 있다. 생성된 1차 하이드록실을 작용화하여 다양한 C-분지형 뉴클레오사이드를 수득할 수 있다. 예를 들면, 적절한 환원제를 사용하여 1차 하이드록실을 환원시켜 메틸을 수득할 수 있다. 또한, 환원에 앞서 반응을 촉진시키기 위하여 Barton 환원에 의해 하이드록실을 활성화시킬 수 있다. 다른 하위예에서, 1차 하이드록실을 알데히드로 산화시킨 후 적절한 온도에서 적절한 비-양성자성 용매와 함께 탄소 친핵체, 예로서 그리나드 시약, 유기 리튬, 리튬 디알킬코퍼 또는 TBAF중 R6-SiMe3과 커플링화할 수 있다.
특정 일례에서, 1'-C-분지형 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성을 도식 2에 나타낸다. 또한, 데옥시리보-뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여, [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 형성된 리보뉴클레오사이드를 임의로 탈보호화할 수 있고, 이어서 2'-OH를 적절한 환원제로 환원시킬 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실을 반응을 촉진시키기 위하여 Barton 환원에 의해 하이드록실을 활성화시킬 수 있다.
도식 2
또한, 출발 물질로서 상응하는 L-당 또는 뉴클레오사이드 L-에난티오머로 시작하여 본 발명의 화합물에 상응하는 L-에난티오머를 동일한 일반 방법(1 또는 2)에 따라 제조할 수 있다.
B. 통상의 2'-C-분지형 뉴클레오사이드의 합성법
하기 구조의 2'-C-분지형 리보뉴클레오사이드를 하기 방법중 하나에 따라 제조할 수 있다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 서이된 바과 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬(저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O) O(알킬),-C(O) O(저급 알킬),-O(아실),-O(저급 아실),-O(알킬),-O(저급 알킬),-O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이며;
R10은 H, 알킬(저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이거나;
R7 및 R9, 또는 R7 및 R10은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
Rl 및 R2 는 독립적으로 H, 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 프로드럭을 포함함); 아실(저급 아실을 포함함); 알킬(저급 알킬을 포함함); 페닐 그룹은 본 명세서에 주어진 아릴의 정의에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 메탄설포닐 및 벤질을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르; 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1 또는 R2이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈 그룹이며;
R6은 알킬, 클로로-, 브로모-, 플루오로-, 또는 요오도-알킬(즉, CF3), 알케닐, 또는 알키닐(즉, 알릴)이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
1. 적절하게 변형된 당과의 뉴클레오염기의 글라이코실화
이 공정을 위한 중요한 출발 물질은 적절한 이탈 그룹(LG), 예를 들면, 아실 그룹 또는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도로 적절하게 치환된 2'-OH 및 2'-H를 갖는 당이다. 당을 구입할 수 있거나 표준 에피머화, 치환, 산화 및 환원 기술에 의해 제조할 수 있다. 이어서 적절한 온도에서 적절한 용매중 적절한 산화제로 치환된 당을 산화시켜 2'-변형된 당을 수득할 수 있다. 가능한 산화제는 Jones 시약(크롬산 및 황산의 혼합물), Collins 시약(디피리딘 Cr(VI) 옥사이드, Corey 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, Mn02, 루테늄 테트로옥사이드, 크롬산 또는 폴리머상의 과망간산염과 같은 상 이동 촉매, Cl2-피리딘, H202-암모늄 모일브데이트, NaBr02-CAN, HOAc중 NaOC, 코퍼 크로마이트, 코퍼 옥사이드, 레이니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(또다른 케톤을 갖는 알루미늄 t-부톡시이다) 및 N-브로모숙신아미드를 포함한다.
이어서, 적절한 온도에서 적절한 비-양성자성 용매로 케톤과 유기 금속성 탄소 친핵체, 예로서 그리나드 시약, 유기 리튬, 리튬 디알킬코퍼 또는 TBAF중 R6-SiMe3과 커플링화하여 2'-알킬화된 당을 수득할 수 있다. 알킬화된 당은 [Greene et al Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 적절한 보호 그룹, 바람직하게 아실 또는 실릴 그룹으로 임의로 보호될 수 있다.
이어서 임의로 보호되는 당은 [Townsend Chemistry of nucleosides and nucleotide, Plenum Press, 1994]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 BASE에 커플링될 수 있다. 예를 들면, 아실화된 당은 적절한 온도에서 적절한 용매중 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트와 같은 루이스 산을 갖는 실릴화된 염기와 커플링될 수 있다. 다르게는, 할로-당은 트리메틸실릴트리플레이트의 존재하에 실릴화된 염기에 커플링될 수 있다.
연속하여, [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 뉴클레오사이드를 탈보호화할 수 있다.
특정 하위예에서, 2'-C-분지형 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성을 도식 3에 나타낸다. 또한, 데옥시-리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여 형성된 리보뉴클레오사이드를 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 보호화할 수 있고, 이어서, 2'-OH를 적절한 환원제로 환원시킬 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실은 Barton 환원에 의해 환원을 촉진시키기 위하여 활성화될 수 있다.
도식 3
2. 앞서 형성된 뉴클레오사이드의 변형
이 방법을 위한 중요한 출발 물질은 2'-OH 및 2'-H를 갖는 적절하게 치환된 뉴클레오사이드이다. 뉴클레오사이드를 구입할 수 있거나 표준 커플 기술을 포함하는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 뉴클레오사이드는 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 적절한 보호 그룹, 바람직하게 아실 또는 실릴 그룹으로 임의로 보호화될 수 있다.
이어서, 적절하게 보호된 뉴클레오사이드는 적절한 온도에서 적절한 용매중 적절한 산화제로 산화되어 2'-변현된 당을 수득할 수 있다. 가능한 산화제는 Jones 시약(크롬산 및 황산의 혼합물), Collins 시약(디피리딘 Cr(VI) 옥사이드, Corey 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, Mn02, 루테늄 테트로옥사이드, 크롬산 또는 폴리머상의 과망간산염과 같은 상 이동 촉매, Cl2-피리딘, H202-암모늄 모일브데이트, NaBr02 -CAN, HOAc중 NaOC, 코퍼 크로마이트, 코퍼 옥사이드, 레이니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(또다른 케톤을 갖는 알루미늄 t-부톡시이다) 및 N-브로모숙신아미드를 포함한다.
연속하여, 뉴클레오사이드는 [GreeneGreene et al. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 탈보호화될 수 있다.
특정 하위예에서, 2'-C-분지형 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성을 도식 4에 나타낸다. 또한, 데옥시-리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여 앞서 형성된 리보뉴클레오사이드를 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 보호화하고, 이어서, 2'-OH를 적절한 환원제로 환원시킬 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실은 Barton 환원에 의해 환원을 촉진시키기 위하여 활성화될 수 있다.
도식 4
본 발명의 또다른 하위예에서, L-에난티오머가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물에 상응하는 L-에난티오머를 출발물질로서 상응하는 L-당 또는 뉴클레오사이드 L-에난티오머로 시작하여 동일한 상기 통상의 방법에 따라 제조하였다.
3. β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘-3'-O-L-발린 에스테르의 합성
도 5에 도시한 합성 방법에서 합성은 시토신, BSA 및 SnCl4/아세토니트릴을 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2-C-메틸-β-D-리보푸라노스 (도 5, 화합물 1 )와 반응시켜 4-아미노-1-(3,4-디벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(도 5, 화합물 2 )을 형성하고; (도 5, 화합물 2 )을 NaOMe/MeOH와 반응시켜 4-아미노-1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(도 5, 화합물 3 )(2-C-메틸- β-D-리보푸라노스로 공지됨)을 제공하는 것을 포함한다. 벤조일-시토신외에 출발 물질로서 시토신을 사용하는 것이 방법의 "원자의 효율적인 사용(atom economy)"을 개선시키고 이후의 단계에서 정제를 간소화시킨다.
이 과정에서 다음 단계는 DMF중에서 (도 5, 화합물 3)을 Me2NCH(OMe)2와 반응시켜 (도 5, 화합물 4 ), N-[1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-2-옥소-1, 2-디하이드로-피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-포름아미딘을 형성하고((도 5, 화합물 3 )의 아미노-보호화된 형태이다); DCM중에서 (도 5, 화합물 4 )를 TBDPSCl 및 이미다졸과 반응시켜 N'-{1-[5-(t-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일]-2-옥소-1, 2-디하이드로-피리미딘-4-일}-N,N-디메틸-포름아미딘 (도 5, 화합물 5 )로서 (도 5, 화합물 4 )의 5'-실릴-보호된 형태를 제공하고(여기에서, DCM의 사용이 부산물 형성을 더욱더 잘 조절하는 잇점을 제공한다); 실온에서 DCM중 (도 5, 화합물 5 )을 N-Boc-L-발린, EDC 및 DMAP과 반응시켜 2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부티르산 2-(t-부틸-디페닐-실라닐옥시-메틸)-5-[4-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-2-옥소-2H-피리미딘-1-일]-4-하이드록시-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르 (도 5, 화합물 6 )을 형성하고; 대략 10 몰 당량의 에틸 아세테이트의 존재하에 MeOH중 (도 5, 화합물 6 )을 NH4F와 반응시켜 실릴 및 아미노-보호 그룹을 제거하여 유리된 암모니아에 의해 3'-O-발라닐 에스테르 절단을 막고; 혼합물을 환류시켜 2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부티르산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-yl)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르를 제공하여 (도 5, 화합물 7 )을 제공하고; 최종적으로, EtOH중에서 (도 5, 화합물 7 )을 HCl과 반응시켜 2-아미노-3-메틸-부티르산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르, 디하이드로클로라이드 염 (도 5, 화합물 8 )을 최종 산물로서 제공하는 것을 포함한다.
6. β-D-2'-C-메틸-리보푸라노실 시티딘-3'-O-L-발린 에스테르의 다른 합성 방법
도 6에 나타낸 본 발명의 화합물을 합성하는 또다른 방법에서, 벤조일시토신, BSA 및 SnCl4/아세토니트릴을 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2-C-메틸-β-D-리보푸라노스 (도 6, 화합물 1a )와 반응시켜 4-벤조일아미노-1-(3,4-디벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(도 6, 화합물 2a )을 형성하고; 메탄올중 (도 6, 화합물 2a )을 NH3과 반응시키고; 산물, β-D-2'-C-메틸-시티딘으로도 공지되어 있는 4-아미노-1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(도 6, 화합물 3a) 을 크로마토그래피적으로 분리하고; 1.5시간동안 실온에서 DMF중에서 (도 6, 화합물 3a)을 Me2NCH(OMe)2와 반응시켜 N-[1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-4-일]-N,N-디메틸-포름아미딘 (도 6, 화합물 4a )을 형성하고; 실온에서 6시간동안 (도 6, 화합물 4a )를 TBDPSCl 및 피리미딘과 반응시켜 N'-{1-[5-(t-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일]-2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-4-일}-N,N-디메틸-포름아미딘 (도 6, 화합물 5a )을 제공하고; 실온에서 2일동안 THF/DMF 중에서 (도 6, 화합물 5a )을 N-Boc-L-발린, DEC 및 DMAP과 반응시키고 이 반응으로부터 형성된 산물을 HPLC시켜 2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부티르산 2-(t-부틸-디페닐-실라닐옥시-메틸)-5-[4-(디메틸아미노메틸렌아미노)-2-옥소-2H-피리미딘-1-일]-4-하이드록시-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르 (도 6, 화합물 6a )을 제공하고; 약 3시간동안 MeOH중에서 NH4F와 함께 (도 6, 화합물 6a )을 환류시켜 실릴 및 아미노-보호 그룹을 제거하고, 산물을 크로마토그래프 정제시켜 2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부티르산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르 (도 6, 화합물 7a )를 제공하고; 최종적으로 실온에서 EtOAc중 (도 6, 화합물 7a )을 HCl와 반응시켜 최종 산물로서 2-아미노-3-메틸-부티르산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르, 디하이드로클로라이드 염(도 6, 화합물 8a )을 제공하는 것을 포함한다.
2'-C-메틸-사이티딘-3'-O-L-발린 에스테르(VAL-mCyd)의 합성을 하기 도 5 및 도 6에 도시한다.
도식 5
단계 1: 화합물 9: 2-C-메틸-D-리보닉-γ-락톤의 합성
탈이온수(100 mL)를 오버헤드 교반기, 교반 샤프트, 디지털 온도 판독 장치 및 아르곤 라인이 장치된 250 mL 3-구 환저 플라스크에서 교반하였다. 아르곤을 물에 30 분동안 버블링시키고, D-프럭토스(20.0 g, 0.111 mole)를 첨가하였더니 수분내에 맑아졌다. 산화칼슘(12.5 g, 0.223 mole)을 5 분간 조금씩 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 발열이 관찰되었으며, 산화칼슘 첨가 개시로부터 10 분후 반응 온도가 39.6 ℃로 되었다. 약 15 분후, 반응 혼합물은 황색을 나타내었으며 시간이 지남에 따라 짙어졌다. 3 시간후, 분취액을 TLC 분석용으로 취하였다. 옥살산 포화 수용액을 사용하여 분취액의 pH를 2로 조정하였다. 생성된 백색 현탁액을 감압하에 증발시켜 물을 제거하였다. 잔사에 톨루엔(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압(45-50 ℃)하에 증발시켜 미량의 물을 제거하였다. 잔류 고체를 2 mL의 1:1 테트라하이드로푸란:메탄올 혼합물에 재구성화시켰다. 철저한 혼합후, 현탁액을 정치시키고, 맑은 상등액을 TLC용으로 스포팅하였다(실리카 플레이트를 에틸 아세테이트중에 2% 메탄올중에서 전개하고, 1% 알칼리성 과망간산칼륨에 침지시켜 착색시켰다. 그후, 플레이트를 가열 건으로 핑크 바탕에 황색 반점이 나타날 때까지 가열하였다). 목적하는 락톤은 전형적으로 상기 조건하에서 0.33의 Rf 값에서 나타난다. 보다 극성인 부산물 및 비반응 물질이 0.0 내지 0.2의 Rf 값 범위에서 검출되었다.
생성물의 형성이 약 3 시간후 관찰되더라도, 반응은 22 시간동안 계속 진행시키며, 이 동안 반으으 혼합물은 25 ℃에서 교반된다. 반응 종료후, 혼합물의 pH는 13.06이었다. 이산화탄소 가스를 반응 혼합물에 약 2.5 시간동안 버블링시켰다(pH=7.25). 형성된 탄산칼슘 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 50 mL의 탈이온수로 세척하였다. 수층을 합하여 옥살산(5.0 g, 0.056 mole)으로 처리하고, 혼합물을 25 ℃에서 30 분간 격렬히 교반하였다(초기 어두운 색이 대부분 사라지고 혼합물은 우유빛 백색 슬러리로 변하였다). 이 단계에서 혼합물의 pH는 전형적으로 2-3이다. 슬러리 혼합물을 45-50 ℃에서 밤새 교반하여 75 mL의 물을 제거하였다. 염화나트륨(30 g) 및 테트라하이드로푸란(100 mL)을 수성 슬러리(약 75 mL)에 가하고, 혼합물을 25 ℃에서 30 분간 격렬히 교반하였다. 층을 분리하여 수층을 세로운 테트라하이드로푸란 75 mL와 10 분동안 교반하였다. 이 과정을 3회 반복하고, 테트라하이드로푸란 용액을 합하여 10 g의 무수 황산마그네슘과 함께 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 황산마그네슘 필터 케이크를 60 mL의 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 감압하에 40 ℃에서 증발시켜 10.86 g의 조 생성물을 암 오렌지색 반고체로 수득하였다. (대규모 공정을 위해, 테트라하이드로푸란을 아세톤으로 대체하여 조 생성물의 증발 건조를 실시하지 않는다). 조 생성물을 20 ℃에서 아세톤(20 mL)과 3 시간동안 교반한다. 생성물을 진공 여과하여 수집하고 필터 케이크를 12 mL의 아세톤으로 세척하여 목적 생성물 9를 백색 결정성 고체로 수득하였다. 생성물을 진공중에 건조시켜 2.45 g(수율: 13.6%)을 수득하였다. 화합물 9의 융점: 158-162 ℃(문헌 융점: 160-161 ℃).
1H NMR (DMSO-d6) δppm 5.69 (s, 1H, D20와 교환가능), 5.41 (d, 1H, D 20와 교환가능), 5.00 (t, 1H, D20와 교환가능), 4.15 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6) δppm 176.44, 82.95, 72.17, 72.02, 59.63, 20.95.
(C6H1005: 이론치 C, 44.45; H, 6.22. 실측치: C, 44.34; H, 6.30).
단계 2: 화합물 10: 2,3.5-트리-O-벤조일-2-C-메틸-D-리보닉-γ-락톤의 합성
1,2-디메톡시에탄(50 mL)중의 락톤 1(3.0 g, 18.50 mmol.), 4-디메틸아미노피리딘(0.45 g, 3.72 mmol) 및 트리에틸아민(25.27 g, 249.72 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤하에 30 분간 교반하였다. 이 백색 현탁액을 5 ℃로 냉각하고, 벤조일 클로라이드(11.7 g, 83.23 mmol)를 15 분간 가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. TLC 분석(실리카, 에틸 아세테이트중 2% 메탄올)은 출발물질 완전히 소모되었음을 나타낸다. 빙냉수(100 g)를 반응 혼합물에 가하고, 30 분동안 교반하였다. 형성된 백색 고체를 진공 여과하여 수집하고, 필터 케이크를 냉수(50 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 20 ℃에서 t-부틸 메틸 에테르 (60 mL)와 30 분간 교반하고, 여과한 후, 필터 케이크를 t-부틸 메틸 에테르 (25 mL)로 세척한 다음, 진고중에서 건조시켜 화합물 10 7.33 g(수율: 83.4%) 백색 고체로 수득하였다(순도: 97.74%(HPLC/AUC)).
화합물 10의 융점: 137-140 ℃(문헌 융점: 141-142℃).
1H NMR (CDC13) δppm 8.04 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.59 (t, IH), 7.45 (m, 4H), 7.32 (t, 2H), 7.17 (t, 2H), 5.51 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.82-4. 66 (d of an AB quartet, 2H) 1.95, (s, 3H).
13C NMR (CDC13) δ ppm 172.87, 166.17, 166.08, 165.58, 134.06, 133.91, 133.72, 130.09, 129.85, 129.80, 129.37, 128.78, 128.60, 128.49, 127.96, 127.89, 79.67, 75.49, 72.60, 63.29, 23.80.
TOF MS ES+ (M+1: 475).
단계 3: 화합물 11: 2,3,5-트리-O-벤조일-2-C-메틸-β-D- 리보푸라노스의 합성
무수 톨루엔(2.0 mL)중의 Red-Al(톨루엔중 65wt%, 2.0 mL, 6.56 mmol) 용액을 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 교반하였다. 무수 톨루엔(1.6 mL)중의 무수 에탄올(0.38 mL, 6.56 mmol) 용액을 5 분간 톨루엔 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 15 분동안 교반하고, 2 mL(2.18 mmol)의 Red-Al/에탄올 시약을 무수 톨루엔(10 mL)중의 2,3,5-트리-O-벤조일-2-C-메틸-D-리보노락톤 2(475 mg, 1.0 mmol)의 냉각(-5 ℃) 용액에 10 분간 가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 40 분동안 교반하였다. TLC 분석(실리카, 헵탄중 35% 에틸 아세테이트)은 출발물질 완전히 소모되었음을 나타낸다. HPLC 분석은 출발물질이 불과 0.1% 존재함을 나타낸다. 반응을 아세톤(0.2 mL), 물(15 mL) 및 1N HCl(15 mL)로 0 ℃에서 퀀치하고, 실온으로 가온하였다. 1N HCl(5 mL)을 가하여 무기염(pH: 2-3)을 용해시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출한 후, 유기 용액을 염수(25 mL)로 세척하여 건조(무수 황산나트륨, 10 g)시킨 다음, 용매를 감압하에 40 ℃의 온도에서 제거하여 목적하는 생성물 11을 정량적인 수율(480 mg)로 수득하였다. 이 물질은 후속 단계에 그대로 사용되었다.
단계 4: 화합물 12: 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2-C-메틸-β-D-리보푸라노스의 합성
무수 테트라하이드로푸란(5 mL)중의 화합물 11(480 mg, 1.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(12.3 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민(506 mg, 5.0 mmol)의 냉각 용액(5 ℃)에 벤조일 클로라이드(283 mg, 2.0 mmol)를 5 분간 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 밤새 교반하였다. HPLC 분석은 비반은 출발물질이 0.25%임을 나타내었다. 빙냉수(10 g) 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 반응을 퀀치하였다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 우기 용액을 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하여 건조(무수 황산나트륨, 12 g)시키고, 용매를 감압하에 제거하여 650 mg의 농후 오일성 생성물으 ㄹ수득하였다. 이 조 생성물을 5 mL의 t-부틸 메틸 에테르와 5 분동안 교반한 후, 헵탄(5 mL) 및 물(0.1 mL)을 가하고, 20 ℃에서 20 시간동안 계속 교반하였다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, 필터 케이크를 1:1 헵탄:t-부틸 메틸 에테르 용액(6 mL) 및 t-부틸 메틸 에테르(2 mL)로 세척하였다. 고체를 진공중에 건조시켜 목적하는 생성물 12 300 mg(52%)을 154-156 ℃에서 용융되는(문헌 융점: 155-156 ℃) 백색 고체로 수득하였다(순도: 98.43%(HPLC/AUC)).
1H NMR (CDC13) δppm 8.13 (m, 4H), 8.07 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.48 (m, 6H), 7.15 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.86 (dd, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.70-4. 52 (d of an AB quartet, 2H), 1.95, (s, 3H).
13C NMR (CDC13) δppm 166.31, 165.83, 165.01, 164.77, 134.01, 133.86, 133.70, 133.17, 130.44, 130.13, 129.97, 129.81, 129.59, 129.39, 129.07, 128.84, 128.76, 128.37, 98.01, 86.87, 78.77, 76.35, 64.05, 17.07.
(C34H2809: 이론치 C, 70.34; H, 4.86. 실측치: C, 70.20; H, 4.95).
도식 6
단계 5: 화합물 13: 4-아미노-1-(3,4-디벤조일옥시-5-벤질옥시메틸-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 합성
시토신(89 g, 0.80 mol)을 환류 컨덴서, 오버헤드 교반기 및 아르곤 주입 어댑터가 장착된 12 L 환저 플라스크에서 아세토니트릴(900 ml)에 현탁시켰다. 현탁액을 20 ℃에서 아르곤하에 교반하고, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(537 ml, 2.2 mol)를 한번에 가하였다. 생성된 용액을 80 ℃로 가열하고, 동일 온도에서 1 시간 추가로 교반하였다. 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2-C-메틸-β-D-리보푸라노스(425.0 g, 0.73 mol)를 아세토니트릴(4000 ml)에 현탁시켜 반응 혼합물에 가하였다. 수분후 반응 혼합물이 맑아지고 온도가 약 50 ℃로 떨어졌다. 염화주석(IV)(154 ml, 1.31 mol)을 15 분간 가하고, 80 ℃에서 교반을 계속하였다. 1 시간후, 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응 혼합물의 분취액을 퀀치하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 TLC(실리카겔, 헵탄중 20% 에틸 아세테이트, 당 유도체에 대한 Rf: 0.40)로 조사하였다. TLC 분석은 당 유도체가 완전히 소모되었음을 나타낸다. 디클로로메탄중에서 10% 메탄올을 사용하여(Rf: 0.37) TLC로 목적하는 생성물을 검출하였다. 반응을 또한 HPLC(Method #; 2)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 중탄산나트륨 수용액(3000 ml)을 30 분간 가하여 퀀치하였다(최초 수적의 중탄산나트륨 수용액 첨가시 발열리 관찰). 고체 중탄산나트륨(1350 g)을 조금씩 가하여 포밍을 방지하였다. 혼합물을 pH ≥7이 되도록 체크하였다. 교반을 중단하고, 20 분간 층이 분리되도록 방치하였다. 수층을 제거하고, 에틸 아세테이트(1500 ml)와 교반한 후, 혼합물이 분리되도록 방치하였다(30 분). 유기층을 분리하여 아세토니트릴 용액과 합하였다. 유기 용액을 염수(500 ml)로 세척한 후, 약 750 ml로 용매를 탈거하였다. 생성물은 후속 반응에 그대로 사용되었다. 추가로 탈거하여 포움성 고체를 정량적인 수율로 수득하였다. 화합물 10의 구조를 1H NMR 분석으로 확인하였다.
단계 6: 화합물 mCyd : 4-아미노-1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸- 3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-lH-피리미딘-2-온의 합성
소듐 메톡사이드(13.8 g, 0.26 mol)를 메탄올(2000 ml)중의 화합물 10(416 g, 0. 73mol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC(실리카겔, 디클로로메탄중 10% 메탄올, 화합물 9의 Rf: 0.53) 및 (실리카겔, 디클로로메탄중 30% 메탄올, 화합물 11의 Rf: 0.21)로 모니터링하였다. 30 분후 생성물이 침전되기 시작하였으며, TLC는 2 시간후 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 또한 HPLC (Method # 2)로 모니터링하였다. 메탄올을 갑압하에 제거하여 약 500 ml의 부피로 만들고, 에탄올(2 x 500 ml)로 약 500 ml의 부피가 되도록 추출하였다. 잔류 농후 슬러리를 750 ml의 에탄올로 희석하고, 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 수집하고, 필터 케이크를 에탄올(100 ml 및 t-부틸 메틸 에테르(10 ml)로 세척한 후, 건조시켜 생성물 12 168 g(두단계에 대한 수율: 90%)을 수득하였다(순도: >97%(HPLC/AUC)). 생성물을 또한 1H 및 13C NMR로 분석하였다.
단계 7: 화합물 14: 2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부티르산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일 에스테르의 합성
2 L 환저 플라스크에서 N-(t-부톡시카보닐)-L-발린(46.50 g, 214 mmol), 카보닐디이미다졸(34.70 g, 214 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(1000 mL) 용액을25 ℃에서 아르곤하에 1.5 시간동안 교반한 후, 40-50 ℃에서 20 분동안 교반하였다. 오버헤드 교반기, 냉각탑, 온도 검침기, 부가 깔때기 및 아르곤 라인이 장착된 별도의 5 L 5-구 환저 플라스크에 4-아미노-1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-lH-피리미딘-2-온(50.0 g, 195 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(1000 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 20 분동안 모든 피리미딘-2-온 유도체 화합물이 용액으로 될 때까지 가열한 후, 용액에 트리에틸 아민(500 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.38 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 97 ℃에서 20 분동안 가열하고, 온도가 83 ℃ 아래로 내려가지 않도록 유지하면서 테트라하이드로푸란 용액을 부가 깔때기를 통해 2 시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 82 ℃에서 1 시간동안 가열하고, HPLC로 모니터링하였다(생성물 = 68%, SM = 11%, 및 약 12 분에서 불순물 = 17%(디메틸아미노피리딘 제외)). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 트리에틸아민 및 테트라하이드로푸란을 진공하에 30 ℃에서 제거하였다. 용액을 아세트산으로 pH 7.69로 중화시켰다. N,N-디메틸포름아미딘을 진공하에 35 ℃에서 제거하고, 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(500 mL) 및 물(300 mL)과 교반하였다. 두 층을 분리하여 수층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 염수(500 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 말론산 수용액(4 x 400 mL, 10 중량%)으로 추출하였다. 유기층을 TLC(실리카, 디클로로메탄중 20% 메탄올)로 체크하여 유기층으로부터 모든 목적 생성물이 제거되도록 하였다. 산성 수성 추출물을 합하여 빙조에서 냉각하고, 용액으로부터 고체가 없어지도록 트리에틸아민으로 pH 7.40 까지 중화시켰다. 수층에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 진공 여과에 의해 백색 고체를 수집하였다. 목적하는 고체를 진공중에서 건조시켜 99.01 순수한(HPLC) 제 1 수득물 81.08 g을 수득하였다.
단계 8: val-mCyd - 2-아미노-3-메틸-부티르산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-하이드록시-2-하이드록시-메틸-4-메틸테트라하이드로푸란-3-에스테르(디하이드로클로라이드 염)의 합성
에탄올(168 ml)중의 화합물 14(21.0 g, 0.046 mol)의 용액을 오버헤드 교반기, 온도 검침기, 아르곤 라인 및 염화수소 가스 버블러가 장착된 환저 플라스크에서 교반하였다. 염화수소 가스(22 g)를 맑은 용액을 통해 1 시간 버블링시켰다. 빙수조를 이용하여 반응 온도를 30 ℃ 이하로 유지하였다. 염화수소 가스 도입 수분후 고체가 형성되기 시작하였다. 4 시간후, HPLC (method # 3)는 출발물질이 불과 0.8%임을 나타내었다. 고체를 여과하여 수집하고, 필터 케이크를 에탄올(20 ml) 및 디에틸 에테르(100 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공하에 16 시간동안 건조시킨 후, 19.06 g(96.5%)의 val-mCyd를 97.26% 순도(HPLC, method # 3)로 수득하였다.
융점: 210 ℃(갈색), 248-250 ℃(용융).
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.0 (s, 1H, 1/2NH2, D20 교환가능), 8.9-8.6 (2 br s, 4H, 1/2NH2, NH2, D20 교환가능), 8.42 (d, 1H, H-6, J5-6 = 7.9 Hz), 6.24 (d, 1H H-5, J5-6= 7.9 Hz), 5.84 (s, 1H, H-1'), 5.12 (d, IH, H-3', J3'-4' = 8.8 Hz), 4.22 (d, 1H, H-4, J3'-4'= 8.7 Hz), 4.0-3. 9 (m, 1H, CH), 3.8-3. 5 (m, 2H, H-5', H-5"), 2.3-2. 1 (m, 1H, CH), 1.16 (s, 3H, CH3), 1.0 (m, 6H, (CH2)2CH); FAB > 0 (GT) 713 (2M+H)+, 449 (M+G+H)+, 357 (M+H)+, 246 (S)+, 112 (B+2H)+; FAB < 0 (GT) 747 (2M+C1)-, 483 (M+G+Cl)-, 391 (M+Cl)-, 355 (M-H)-, 116 (Val)-, 110 (B)-, 35 (Cl).
상기 화합물들을 분석하기 위하여 두개의 상이한 HPLC 방법이 이용되었다. 두 방법은 모드 하기 역상칼럼을 사용한다. 방법 1에서, 수행 시간 20분동안 1.00 ml/min 유량의 아세토니트릴/물 선형구배로 칼럼을 수행하였다. 수행 사이에 5 분 평형시켰다. 254nm에서 측정하였다.
표A: 주요 중간체의 체류 시간
도식 5, 화합물 체류 시간
화합물 10 10.2 분
화합물 11 9.4 분
화합물 12 12.9 분
두번째 방법에서, 272 nm에서 확인하였다. 사용된 칼럼은 물s NovapakR C18, 3.9 x 150 mm ID, 4μm 입자 크기, 60Å 기공 크기 또는 동등물. 크로마토그래피 조건은 다음과 같다: 주입 부피 = 10 ㎕, 칼럼 온도 = 25 ℃, 유량 = 1.00 ml/min, 272 nm에서 적외선 검출기, 실행 시간은 35 분. 기준 표준물에 대한 상대적인 표준편차 %의 시스템 안정성 조건은 1.0% 이하이다.
표 B: 순도 및 불순물은 272 nm에서 결정되었다
시간(분) 용매A -20nM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 용매 B -아세토니트릴, HPLC 그레이드
0.00 100.0 0.0
10.00 85.0 15.0
25.00 5.0 95.0
35.0 5.0 95.0
표 C: 주요 중간체 및 최종 약물의 체류 시간
도식 6, 화합물 체류 시간(분)
화합물 mCyd 2.7-2.8
화합물 14 15.5
val-mCyd 9.1
β-D-2'-C-메틸-2'-아세틸-리보푸라노실-시티딘-3'-O-L-발린 에스테르의 합성 방법을 도 7에 도시한다. β-D-2'-C-메틸-2'-아세틸-리보푸라노실-시티딘-3'-O-L-프롤린 에스테르의 합성 방법을 도 8에 도시한다. β-D-2'-C-메틸-2'-아세틸-리보푸라노실-시티딘-3'-O-L-알라닌 에스테르의 합성 방법을 도 9에 도시한다. β-D-2'-C-메틸-2'-(사이클로헥산 카복실레이트)-리보푸라노실-시티딘-3'-O-L-발린 에스테르의 합성 방법을 도 10에 도시한다. 이 방법은 상기 기술된 것과 유사한 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
C. 통상의 3'-C-분지형 뉴클레오사이드의 합성법
하기 구조의 3'-C-분지형 리보뉴클레오사이드를 하기 방법중 하나에 따라 제조할 수 있다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 설명된 바과 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬(저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O) O(알킬),-C(O) O(저급 알킬),-O(아실),-O(저급 아실),-O(알킬),-O(저급 알킬),-O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이며;
R8은 H, 알킬(저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이거나;
R7 및 R9, 또는 R8 및 R9는 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
Rl 및 R2 는 독립적으로 H, 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 프로드럭을 포함함); 아실(저급 아실을 포함함); 알킬(저급 알킬을 포함함); 페닐 그룹은 본 명세서에 주어진 아릴의 정의에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 메탄설포닐 및 벤질을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르; 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1 또는 R2이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈 그룹이며;
R6은 알킬, 클로로-, 브로모-, 플루오로-, 또는 요오도-알킬(즉, CF3), 알케닐, 또는 알키닐(즉, 알릴)이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
1. 적절하게 변형된 당과의 뉴클레오염기의 글라이코실화
이 공정을 위한 중요한 출발 물질은 적절한 이탈 그룹(LG), 예를 들면, 아실 그룹 또는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도로 적절하게 치환된 3'-OH 및 3'-H를 갖는 당이다. 당을 구입할 수 있거나 표준 에피머화, 치환, 산화 및 환원 기술에 의해 제조할 수 있다. 이어서 적절한 온도에서 적절한 용매중 적절한 산화제로 치환된 당을 산화시켜 3'-변형된 당을 수득할 수 있다. 가능한 산화제는 Jones 시약(크롬산 및 황산의 혼합물), Collins 시약(디피리딘 Cr(VI) 옥사이드, Corey 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, Mn02, 루테늄 테트로옥사이드, 크롬산 또는 폴리머상의 과망간산염과 같은 상 이동 촉매, Cl2-피리딘, H202-암모늄 모일브데이트, NaBr02-CAN, HOAc중 NaOC, 코퍼 크로마이트, 코퍼 옥사이드, 레이니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(또다른 케톤을 갖는 알루미늄 t-부톡시이다) 및 N-브로모숙신아미드를 포함한다.
이어서, 적절한 온도에서 적절한 비-양성자성 용매로 케톤과 유기 금속성 탄소 친핵체, 예로서 그리나드 시약, 유기 리튬, 리튬 디알킬코퍼 또는 TBAF중 R6-SiMe3과 커플링화하여 3'-알킬화된 당을 수득할 수 있다. 알킬화된 당은 [Greene et al Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 적절한 보호 그룹, 바람직하게 아실 또는 실릴 그룹으로 임의로 보호될 수 있다.
이어서 임의로 보호되는 당은 [Townsend Chemistry of nucleosides and nucleotide, Plenum Press, 1994]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 BASE에 커플링될 수 있다. 예를 들면, 아실화된 당은 적절한 온도에서 적절한 용매중 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트와 같은 루이스 산을 갖는 실릴화된 염기와 커플링될 수 있다.
연속하여, [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 뉴클레오사이드를 탈보호화할 수 있다.
특정 하위예에서, 3'-C-분지형 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성을 도식 5에 나타낸다. 또한, 데옥시-리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여 형성된 리보뉴클레오사이드를 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 보호화할 수 있고, 이어서, 2'-OH를 적절한 환원제로 환원시킬 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실은 Barton 환원에 의해 환원을 촉진시키기 위하여 활성화될 수 있다.
도식 7
2. 앞서 형성된 뉴클레오사이드의 변형
이 방법을 위한 중요한 출발 물질은 3'-OH 및 3'-H를 갖는 적절하게 치환된 뉴클레오사이드이다. 뉴클레오사이드를 구입할 수 있거나 표준 커플 기술을 포함하는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 뉴클레오사이드는 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 적절한 보호 그룹, 바람직하게 아실 또는 실릴 그룹으로 임의로 보호화될 수 있다.
이어서, 적절하게 보호된 뉴클레오사이드는 적절한 온도에서 적절한 용매중 적절한 산화제로 산화되어 2'-변현된 당을 수득할 수 있다. 가능한 산화제는 Jones 시약(크롬산 및 황산의 혼합물), Collins 시약(디피리딘 Cr(VI) 옥사이드, Corey 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, Mn02, 루테늄 테트로옥사이드, 크롬산 또는 폴리머상의 과망간산염과 같은 상 이동 촉매, Cl2-피리딘, H202-암모늄 모일브데이트, NaBr02 -CAN, HOAc중 NaOC, 코퍼 크로마이트, 코퍼 옥사이드, 레이니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(또다른 케톤을 갖는 알루미늄 t-부톡시이다) 및 N-브로모숙신아미드를 포함한다.
연속하여, 뉴클레오사이드는 [GreeneGreene et al. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 탈보호화될 수 있다.
특정 하위예에서, 3'-C-분지형 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성을 도식 6에 나타낸다. 또한, 데옥시-리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여 앞서 형성된 리보뉴클레오사이드를 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 보호화하고, 이어서, 2'-OH를 적절한 환원제로 환원시킬 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실은 Barton 환원에 의해 환원을 촉진시키기 위하여 활성화될 수 있다.
도식 8
본 발명의 또다른 하위예에서, L-에난티오머가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물에 상응하는 L-에난티오머를 출발물질로서 상응하는 L-당 또는 뉴클레오사이드 L-에난티오머로 시작하여 동일한 상기 통상의 방법에 따라 제조하였다.
D. 통상의 4'-C-분지형 뉴클레오사이드의 합성법
하기 구조의 4'-C-분지형 리보뉴클레오사이드를 하기 방법중 하나에 따라 제조할 수 있다:
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 설명된 바과 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬(저급 알킬 포함), 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O) O(알킬),-C(O) O(저급 알킬),-O(아실),-O(저급 아실),-O(알킬),-O(저급 알킬),-O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이며;
R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬(저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이거나;
다르게는, R7 및 R9, R7 및 R10, R8 및 R9 , 또는 R8 및 R10은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
Rl 및 R2 는 독립적으로 H, 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화된 포스페이트 프로드럭을 포함함); 아실(저급 아실을 포함함); 알킬(저급 알킬을 포함함); 페닐 그룹은 본 명세서에 주어진 아릴의 정의에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 메탄설포닐 및 벤질을 포함하는 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르; 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1 또는 R2이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈 그룹이며;
R6은 알킬, 클로로-, 브로모-, 플루오로-, 또는 요오도-알킬(즉, CF3), 알케닐, 또는 알키닐(즉, 알릴)이고;
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
펜토디알도-푸라노스로부터의 변형
이 공정을 위한 중요한 출발 물질은 적절하게 치환된 펜토디알도-푸라노스이다. 펜토디알도-푸라노스는 구입할 수 있거나 표준 에피머화, 치환, 및 폐환화 기술에 의해 제조할 수 있다.
바람직한 일면으로, 펜토디알도-푸라노스는 적절한게 치환된 헥소오스로부터 제조된다. 헥소오스를 구입할 수 있거나 표준 에피머화, 치환 및 폐환화 기술을 포함하는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 헥소오스는 푸라노스 형태이거나 본 분야에 공지된 방법, 예로서, [Townsend Chemistry of Nucleoside and Nucleotides, Plenum Press, 1994]에 교시된 바와 같은 방법에 의해 폐환화될 수 있고 바람직하게 헥소오스를 선택적으로 보호화하여 적절한 헥사-푸라노오스를 수득할 수 있다.
이어서 헥사-푸라노오스의 4'-하이드록시메틸렌을 적절한 온도에서 적절한 용매중 적절한 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 4'-알도-변형된 당을 수득할 수 있다. 바람직하게, 실온에서 벤젠/피리딘의 혼합물중 H3PO4, DMSO 및 CC를 사용하지만 가능한 산화제는 Jones 시약(크롬산 및 황산의 혼합물), Collins 시약(디피리딘 Cr(VI) 옥사이드, Corey 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, Mn02, 루테늄 테트로옥사이드, 크롬산 또는 폴리머상의 과망간산염과 같은 상 이동 촉매, Cl2-피리딘, H202-암모늄 모일브데이트, NaBr02-CAN, HOAc중 NaOC, 코퍼 크로마이트, 코퍼 옥사이드, 레이니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(또다른 케톤을 갖는 알루미늄 t-부톡시이다) 및 N-브로모숙신아미드이다.
이어서, 펜토디알도-푸라노스는 임의로 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 적절한 보호 그룹, 바람직하게 아실 또는 실릴 그룹으로 보호될 수 있다. 염기, 예로서, 수산화나트륨의 존재하에서, 보호된 펜토디알도-푸라노스를 적절한 친전자성 알킬, 할로게노-알킬 (즉, CF3), 알케닐 또는 알키닐 (즉, 알릴)과 커프링시켜 4'-알킬화된 당을 수득할 수 있다. 다르게는 보호된 펜토디알도-푸라노스를 적절한 온도에서 디옥산과 같은 적절한 극성 용매를 포함하는 염기, 예로서 수산화나트륨의 존재하에 상응하는 카보닐, 예로서 포름알데히드와 커프링한 후 적절한 환원제로 환원시켜 4'-알킬화된 당을 수득할 수 있다. 일례로, 환원은 PhOC(S)Cl, DMAP를 사용하여, 바람직하게는 아세토니트릴중 실온에서 수행한 후 ACCN 및 TMSS에서 처리하고 톨루엔에서 환류시킨다.
이어서 임의로 보호되는 당은 [Townsend Chemistry of nucleosides and nucleotide, Plenum Press, 1994]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 BASE에 커플링될 수 있다. 예를 들면, 아실화된 당은 적절한 온도에서 적절한 용매중 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트와 같은 루이스 산을 갖는 실릴화된 염기와 커플링될 수 있다.
연속하여, [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 뉴클레오사이드를 탈보호화할 수 있다.
특정 하위예에서, 4'-C-분지형 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 또한, 데옥시-리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여 형성된 리보뉴클레오사이드를 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 보호화할 수 있고, 이어서, 2'-OH를 적절한 환원제로 환원시킬 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실은 Barton 환원에 의해 환원을 촉진시키기 위하여 활성화될 수 있다.
본 발명의 또다른 하위예에서, L-에난티오머가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물에 상응하는 L-에난티오머를 출발물질로서 상응하는 L-당 또는 뉴클레오사이드 L-에난티오머로 시작하여 동일한 상기 통상의 방법에 따라 제조하였다.
E.통상의 2' 및/또는 3'-프로드럭의 합성 방법
이 공정을 위한 중요한 출발 물질은 적절하게 치환된 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드이다. 분지형 뉴클레오시드는 구입할 수 있거나 본 명세서에 기술되어 있는 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 분지형 뉴클레오시드는 임의로 [Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 적절한 보호 그룹, 바람직하게 아실 또는 실릴 그룹으로 보호될 수 있다. 임의로 보호된 분지형 뉴클레오시드를 적절한 온도에서 적절한 극성 또는 비극성 용매를 사용하여 적절한 아실 도너, 예로서 아실 클로라이드 및/또는 아실 안하이드라이드와 커플링하여 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭을 수득할 수 있다(Synthetic Communications, 1978, 8(5), 327-333; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(24), 5661-5664.) 다르게는, 임의로 보호된 분지형 뉴클레오시드를 적절한 온도에서 적절한 극성 또는 비극성 용매를 사용하여 적절한 아실, 예로서 카복실산, 예로서 알카노산 및/또는 아미노산 잔기와 커플링하여 1', 2', 3' 또는 4'-분지형 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드의 2' 및/또는 3' 프로드럭을 수득할 수 있다. 가능한 커플링제는 Mitsunobu 시약(예: 디이소프로필 아조디카복실레이트 및 디에틸 아조디카복실레이트)로 제한하는 것은 아니지만 트리페닐포스핀 또는 다양한 카보디이미드와의 커플링을 촉진시키는 어느 시약이다. 일례로, 2'-분지형 뉴클레오시드의 3'-프로드럭의 경우, 뉴클레오시드는 바람직하게 보호되지 않고 적절한 커플링 시약, 예로서 카보디이미드를 사용하여 알카노산 또는 아미노산 잔기에 직접 커플링된다.
예를 들면, 간단한 아미노-알코올은 아세토니트릴-벤젠 혼합물을 환류시킬 때 산 클로라이드를 사용하여 에스테르화될 수 있다(하기 도식 9 참조: Synthetic Communications, 1978, 8(5), 327-333; 본 명세서에서 참고문헌으로 인용됨). 따르게는, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(24), 5661-5664(본 명세서에서 참고문헌으로 인용됨), 참조 도 2, 3 및 4]에 기술된 바와 같이 안하이드라이드를 사용하여 에스테르화를 수행할 수 있다.
도식 9
본 발명은 하기 실시예에서의 설명으로 기술된다. 본 분야의 기술자들은 이들 예로 제한되지 않고 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 상세한 내용은 변형될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1: 6-아미노-9-(1-데옥시-β-D-프사이코퓨라노실)퓨린을 통한 1'-C-메틸리보아데닌의 제조
융점은 MeL-temp II 기기상에서 측정하고 보정하지 않는다. 내부 기준으로서 TMS을 사용하여 Bruker 400 AMX 분광계상에서 400 MHz에서의 1H NMR 및 100 MHz에서의 13C NMR에 대한 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 시프트(δ)는 10억분율(ppm)으로 기록하고, 시그날은 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), 또는 bs (broad singlet)으로 기록한다. IR 스펙트럼은 Nicolet 510P FT-IR 분광계상에서 측정하였다. 질량 스펙트럼은 Micromass Autospec high-Resolution 질량 분광계상에서 측정하였다. TLC는 Analtech Co로부터 구입한 Uniplates (실리카겔)상에서 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피는 플래쉬 크로마토그래피의 경우 실리카 겔-60 (220-440 메쉬) 또는 진공 플래쉬 칼럼 크로마토그래피의 경우 실리카겔 G (TLC 그레이드, > 440 메스)상에서 수행하였다. UV 스펙트럼은 Beckman DU 650 분광광도계상에서 수득하였다. 원소 분석은 Atlantic Microlab, Inc.(Norcross, GA), 또는 Galbraith Laboratories, Inc.(Knoxville, TN)에 의해 수행되었다. HPLC는 Model 600 컨트롤러, Model 996 포토 다이오드 어레이 검출기 및 Model 717 플러스 오토샘플러가 장착된 물s HPLC system (Millipore Corporation, Milford, MA)으로 수행하였다. Millennium 2010 소프트웨어를 시스템 컨트롤, 데이타 입력 및 프로세싱에 사용하였다. chiralyser 편광분석 검출기, PerkiN-Elmer Model 241MC 편광계 (Wilton, CT)를 사용하여 광학 회전을 측정하였다.
표제 화합물은 공개된 방법(J. Farkas, and F. Sorm, "Nucleic acid components and their 유사체ues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(1-deoxy-β-D-psicofuranosyl)purine" Collect. Czech. Chem. Commun. 1967, 32. 2663-2667; J. Farkas", Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31, 1535)(도식 10)에 따라 제조될 수 있다.
도식 10
유사한 방법이지만, 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (Ⅰ)의 뉴클레오사이드를 제조한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X1, X2, 및 Y는 표 1에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(IV)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X1, Y는 표 2에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(VII)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1 , R2, R3, R6, X, 및 염기는 표 3에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(VIII)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1 , R2, R6, X 및 염기는 표 4에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(XXI)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1 , R2, R6, X 및 염기는 표 5에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(XIII)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1 , R6, R7, R8, X, 염기, R10 및 R9는 표 6에 정의된 바와 같다.
실시예 2: 2'-C-메틸리보아데닌의 제조
표제 화합물을 공개된 방법(R.E. Harry-O'kuru, J.M. Smith, and M.S. Wolfe, "A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides", J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759)(도식 11)에 따라 제조할 수 있다.
도식 11a
(a) 데스-마틴 페리오디난; (b) MeMgBr/TiCl4; (c) BzCl, DMAP, Et3N; (d) 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N6-벤조일 아데닌, TMSOTf; (e) NH3/MeOH
(Synthetic Communications, 1978, 8(5), 327-333; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(24), 5661-5664)에 공개된 방법에 따라 2'-분지형 뉴클레오시드의 The 3'-프로드럭을 제조하였다. 다르게는, 2'-분지형 뉴클레오시드를 보호화하지 않고 에스테르화시킬 수 있다(도식 11b). 카보닐디이미다졸 (377 mg, 2.33 mmol)을 15 ml의 무수 테트라하이드로푸란중 N-(t-부톡시카보닐)-L-발린 (507 mg, 2.33 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 20℃, 10분간 50℃에서 교반한 후 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)중 4-아미노-1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온 (500 mg, 1.95 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (25 mg, 0.195 mmol), 트리에틸아민 (5 mL) 용액에 가하고 50℃에서교반하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 50℃에서 교반한 후 HPLC*에 의해 조사하였다. HPLC 분석을 통해 52%의 원하는 에스테르, 17%의 출발 물질 및 원치않는 분산물이 형성되었음이 나타났다. 4-아미노-1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 3'-OH는 BOC-Val과 커플링될 경우 특이적으로 반응하는 경향이 있다.
도식 11b
산물을 역상 칼럼을 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다: 물 part # WAT086344; Nova-Pak C18, 60Å 공극도, 4μm 입자 크기, 3.9 x 150 mm. 크로마토그램은 물s 2695 HPLC 및 996 PDA 검출기를 사용하여 작성하였다. 이동상: HPLC 구배 아세토니트릴 및 물을 JT Baker로부터 구입하고 1M의 트리에틸암모늄 아세테이트 용액은 Fluka로부터 구입하였다.
유속: 1.00 mL/분의 하기 기술된 바와 같은 아세토니트릴/20mM 수성 트리에틸암노늄 아세테이트 완충액 구배
수행사이 5분간 시스템을 평형화시켰다.
파장: 272 nm.
표 D: 칼럼 기술
시간 아세토니트릴(%) 완충액(%)
0.00 0.00 10.0
15.00 80.0 20.0
30.00 80.0 20.0
표 E: 화합물 대 정체 시간 기술:
화합물 정체 시간(분)
원하는 에스테르 8.3
DMAP 3.7(광범위한 피크)
출발물질 2.7
유사한 방식으로, 화학식(II)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R2, R3, X1, X2, 및 Y는 표 7에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(V)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X1 및 Y는 표 8에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(IX)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, X, 및 염기는 표 9에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(X)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R7, R6, X, 및 염기는 표 10에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(XXII)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R6, X, 및 염기는 표 11에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(XIII)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R6, R7, X, 염기, R9 및 R10는 표 12에 정의된 바와 같다.
실시예 3: 3'-C-메틸리보아데닌의 제조
표제 화합물을 공개된 방법(R.F. Nutt, M.J. Dickinson, F.W. Holly, and E. Walton, "Branched-chain sugar nucleosides. (Ⅲ). 3'-C-methyladenin", J. Org. Chem. 1968, 33, 1789-1795)(도식 12)에 따라 제조할 수 있다.
도식 12
(a) RuO2/NaIO4; (b) MeMgI/TiCl4; (c) HCl/MeOH/H2O; (d) BzCl/피리딘; (e) AcBr, HBr/AcOH; (f) 염화수은-6-벤즈아미도퓨린; (g) NH3/MeOH
유사한 방법이지만, 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 뉴클레오사이드를 제조한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X1, X2, 및 Y는 표 13에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(VI)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X1, 및 Y는 표 14에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(XI)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, X, 및 염기는 표 15에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(XII)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R6, X 및 염기는 표 16에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(XXIII)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, R6, X 및 염기는 표 17에 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식(XV)의 하기 뉴클레오시드는 적절한 당과 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 제조된다.
상기 식에서, R1, R6, R7, X, 염기, R8 및 R9는 표 18에 정의된 바와 같다.
실시예 4: 1-O-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노스 (AA)의 제조
표제 화합물은 (Leonard, N. J.; Carraway, K. L. "5-아미노-5-deoxy리보se derivative. Synthesis and use in the preparation of "reversed" 뉴클레오시드" J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 485-489)에 공개된 방법에 따라 제조될 수 있다.
1.0 L의 아세톤, 100 ml의 2,2-디메톡시프로판, 0℃에서 염화수소로 포화된 20ml의 메탄올을 포함하는 200ml의 메탄올중 건성 D-리보스 50.0 g (0.34 mole) 용액을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 피리딘으로 중화시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 400 ml의 물 및 400 ml의 메틸렌 클로라이드에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(400 mL)로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여[용리제: 메틸렌 클로라이드중 단계적 구배의 메탄올(1-2%)] 순수한 AA (52.1 g, 75%)를 황색 시럽으로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3 ): δ5.00 (s, 1H, H-1), 4.86 (d, 1H, H-2, J2-3 = 5.9 Hz), 4.61 (d, 1H, H-3, J3-2 = 5.9 Hz), 4.46 (t, 1H, H-4, J4-5 = 2.7 Hz), 3.77-3.61 (m, 2H, H-5 및 H-5'), 3.46 (s, 1H, OCH3), 3.0-2.4 (br s, 1H, OH-5), 1.51 (s, 3H CH3), 1.34 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 173 (M-OCH3)+.
실시예 5: 1-O-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-펜토디알도-리보푸라노스 (BB)의 제조
표제 화합물을 (Jones, G. H.; Moffatt, J. G. Oxidation of carbohydrates by the sulfoxide-carbodiimide and related methods. Oxidation with dicyclohexylcarbodiimide-DMSO, Diisopropylcarbodiimide-DMSO, acetic anhydride-DMSO, and phosphorus pentoxide-DMSO: in Methods in Carbohydrate Chemistry; Whisler, R. L. and Moffatt, J. L. Eds; Academic Press: New York, 1972; 315-322)에 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 AA를 무수 피리딘과 함께 2회 공-증발시켰다. 디사이클로헥실카보디이미드(DCC, 137.8 g, 0.67 mol)를 무수 벤젠 (670 mL), DMSO (500 mL) 및 피리딘 (13.4 mL)중 AA (68.2 g, 0.33 mole) 용액에 가하였다. 무수 DMSO (30 mL)중 무수 결정질 오르토인산(16.4 g, 0.167 mmol) 용액을 생성된 용액에 가하고 0℃으로 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간동안, 실온에서 18시간동안 아르곤 대기하에 교반한 후, 에틸 아세테이트(1000 mL)로 희석시켰다. DMSO (30 mL)중 옥살산 디하이드레이트 용액(63.1 g, 038 mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 여과하여 침전된 디사이클로헥실우레아(DCU)를 제거하였다. 여액을 감압하에서 약 600mL의 부피로 농축시키고 탄산수소나트륨 포화수용액(400mL)으로 중화시켰다. 염수 (200 mL)를 가하고 유기층을 에틸 아세테이트(4x 1000 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 약 2000mL의 부피로 농축시키고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시키기 전에 탄산수소나트륨 포화수용액(2x 700 mL), 및 염수 (2x 700 mL)로 세척하였다. 소량의 조 잔류물 분획을 실리카겔 크로마토그래피[용리제: 클로로포름/에틸 에테르, 8:2]상에서 정제하여 옅은 황색 고체로서 수득되는 BB의 구조를 확인하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ9.61 (s, 1H, H-5), 5.12 (s, 1H, H-1), 5.08 (d, 1H, H-2, J2-3 = 5.9 Hz), 4.53 (d, 1H, H-3, J3-2 = 6.0 Hz), 4.51 (s, 1H, H-4), 3.48 (s, 1H, OCH3), 1.56 (s, 3H CH3), 1.36 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 203 (M+H)+, 171 (M-OCH3)+.
실시예 6: 4-C-하이드록시메틸-1-O-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노스 (CC)의 제조
표제 화합물을 (Leland, D. L.; Kotick, M. P. Carbohydr. Res. 1974, 38, C9-C11; Jones, G. H.; Taniguchi, M., et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 1309-1317; Gunic, E.; Girardet, J.-L.; et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170)에 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다.
디옥산 (830 mL)중 37% 수성 포름아데히드(167mL) 및 상기에서 수득된 조 물질(BB)의 용액에 수성 수산환나트륨(2N, 300 mL)을 가하였다. 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반한 후 Dowex 50 W X 2 (H+ 형태)를 가하여 중화시켰다. 레신을 여과하고, 메탄올로 세척하고 혼합된 여액을 농축시켜 건조시키고 무수 에탄올과 함께 수회 공-증발시켰다. 무수 에탄올로부터 침전된 포름산나트륨을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켜 건조시키고 잔류물을 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 클로로프롬중 단계적 구배의 메탄올(0-4%)]에 의해 순수한 CC (42.2 g, AA로부터 54%)를 수득하고 사이클로헥산으로부터 재결정화시켰다. Mp = 94-95 (dec.) (lit.94-96.5; 97-98 : Refs :3,4), 1H-NMR (DMSO-d6): δ4.65 (s, 1H, H-1), 4.44-4.37 (m, 3H, H-2, H-3 and OH-6), 4.27 (t, 1H, OH-5, J = 5.6 Hz, J = 6.0 Hz), 3.42-3.34 (m, 2H, H-5 및 H-6) 3.29 (dd, 1H, H-5', J5'-OH = 5.4 Hz, J5-5' = 11.4 Hz), 3.11 (dd, 1H, H-6', J6'-OH = 5.7 Hz, J6-6' = 10.9 Hz), 3.03 (s, 3H, OCH3), 1.48 (s, 3H CH3), 1.05 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 469 (2M+H)+, 235 (M+H)+, 203 (M-OCH3)+ FAB<0 m/z 233 (M-H)-.
실시예 7: 6-O-모노메톡시트리틸-4-C-하이드록시메틸-1-O-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노스 (DD)의 제조
표제 화합물을 (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170)에 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다.
4℃에서 피리딘 (700 ml)중 CC (41.0 g, 175 mmol) 용액에 디메톡시트리틸 클로라이드(60.5 g, 178 mmol)를 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 메탄올을 첨가한 후 반응 혼합물을 (200 ml)로 농축시킨 후 에틸 아세테이트(2 L)로 용해시켰다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 및 물로 세척하고 황산나트륨상에거 건조시키고 증발건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 에틸 아세테이트 / 헥산 15/85]에 의해 정제하여 시럽으로서 순수한 DD (63.0 g, 68%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ7.5-6.9 (m, 13H, MMTr), 4.89 (s, 1H, H-1), 4.72-4.62 (m, 3H, H-2, H-3 and OH-5), 3.82 (dd, 1H, H-5, J5-OH = 5.5 Hz, J5-5' = 10.5 Hz), 3.79 (s, 6H, OCH3), 3.54 (dd, 1H, H-5', J5'-OH = 4.9 Hz, J5'-5 = 10.5 Hz), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.24 (d, 1H, H-6, J6-6' = 9.2 Hz), 3.13 (d, 1H, H-6', J6'-6 = 9.2 Hz), 1.24 (s, 3H CH3), 1.15 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 303 (DMTr)+.
실시예 8: 5-O-벤조일-4-C-하이드록시메틸-1-O-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-리보-푸라노스 (EE)의 제조
표제 화합물을 (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. "Synthesis and 세포독성 of 4'-C- and 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170)에 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다.
아르곤 벤조일 클로라이드(1.09 mL, 9.36 mmol)하에서 무수 피리딘 (37 mL)중 DD (2.51 g, 4.68 mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물 실온에서 13시간동안 교반하였다. 이어서 반응물을 0℃로 냉각시키고 빙수(100mL)로 종결시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(3x200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액 (2x 150 mL), 물(1x 150 mL)로 세척한 후 황산나트륨상에거 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 80% 아세트산 (70.2 mL)에 용해시키고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고 농축시켜 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 클로로포름]에 의해 정제하여 시럽으로서 순수한 EE (1.40 g, 88%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.1-7.4 (m, 5H, C6H5CO), 5.08 (s, 1H, H-1), 4.77 (dd, 2H, H-2 및 H-3, J = 6.1 Hz, J = 8.2 Hz), 4.51 (q, 2H, H-5 및 H-5', J = 11.5 Hz, J5-5' = 23.8 Hz), 3.91 (t, 2H, H-6 및 H-6', J = 12.3 Hz), 4.38 (s, 1H, OCH3), 2.2-1.8 (brs, 1H, OH-6), 1.57 (s, 3H CH3), 1.38 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 677 (2M+H)+, 339 (M+H)+, 307 (M-OCH3)+, 105 (C6H5CO)+ FAB<0 m/z 121 (C6H5CO2)-.
실시예 9: 5-O-벤조일-4-C-메틸-1-O-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노스 (FF)의 제조
표제 화합물을 (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; etal. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170)에 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다.
무수 아세토니트릴 (1000 mL)중 EE (37.6 g, 0.111 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 40.7 g, 0.333 mol) 및 페녹시티오카보닐 클로라이드 용액을 1시간동안 실온에서 교반하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(500 mL)에 용해시키고 황산나트륨상에거 건조시키전에 연속하여 0.2 M 염산(2x 500 mL) 및 물 (500 mL)로 세척하여고, 감압하에 증발시키고 무수 톨루엔과 함께 수회 공증발시켰다. 조물질을 무수 톨루엔 (880 mL) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (TMSS, 42.9 mL, 0.139 mol)중에 용해시키고, 1,1'-아조비스(사이클로헥산카보니트릴) (ACCN, 6.8 g, 27.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 45분동안 환류하에서 교반하고 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류울을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 석유 에테르중 단계적 구배의 디에틸 에테르 (5-20%)]에 의해 정제하여 옅은 황색 시럽으로서 순수한 FF (26.4 g, 74%)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ8.0-7.5 (m, 5H, C6H5CO), 4.85 (s, 1H, H-1), 4.63 (dd, 2H, H-2 및 H-3, J = 6.1 Hz, J = 11.6 Hz), 4.24 (d, 1H, H-5, J5-5' = 11.1 Hz), 4.10 (d, 1H, H-5', J5'-5 = 11.1 Hz), 3.17 (s, 1H, OCH3), 1.38 (s, 3H CH3), 1.30 (s, 3H CH3), 1.25 (s, 3H CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 291 (M-OCH3)+, 105 (C 6H5CO)+ FAB<0 m/z 121 (C6H5CO2)-.
실시예 10: 5-O-벤조일-4-C-메틸-1,2,3-O-아세틸-α,β-D-리보푸라노스 (GG)의 제조
화합물 FF (22.5 g, 70 mmol)를 80%의 아세트산 수용액(250 mL)에 현탁시켰다. 용액을 3시간동안 100℃에서 가열하였다. 부피를 1/2로 감소시키고 무수 에탄올 및 피리딘과 함께 공증발시켰다. 오일성 잔류물을 피리딘 (280 mL)에 용해시킨 후 0℃으로 냉각시켯다. 아세트산 무수물(80 mL) 및 4-디메틸아미노-피리딘 (500 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후 감암하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 용해시킨 후 연속하여 탄산수소나트륨 포화수용액, 1 M 염산 및 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에거 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 석유에테르중 단계적 구배의 디에틸 에테르 (30-40%)]로 정제하여 옅은 황색 시럽으로서 순수한 GG (16.2 g, 60%)를 수득하였다. 소량의 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [동일한 용리제: 시스템]에 의해 정제하여 α 및 β 아노머로 분리하였다.
α 아노머: 1H-NMR (DMSO-d6): δ8.1-7.5 (m, 5H, C6H5CO), 6.34 (pt, 1H, H-1, J = 2.4 Hz, J = 2,1 Hz), 5.49 (m, 2H, H-2 및 H-3), 4.33 (q, 2H, H-5 및 H-5', J = 11.6 Hz, J = 18.7 Hz), 2.15 (s, 3H, CH3CO2), 2.11 (s, 3H, CH3CO 2), 2.07 (s, 3H, CH3CO2), 1.37 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 335 (M-CH3CO2 -)+, 275 (M-CH3CO2 -+H)+,105 (C6H5CO)+ , 43 (CH3CO)+ FAB<0 m/z 121 (C6H5CO2) -, 59 (CH3CO2)-.
β 아노머: 1H-NMR (DMSO-d6): δ8.1-7.5 (m, 5H, C6H5CO), 5.99 (s, 1H, H-1), 5.46 (d, 1H, H-2, J2-3 = 5.3 HZ), 5.30 (d, 1H, H-2, J2-3 = 5.3 Hz), 4.39 (d, 1H, H-5, J5-5' = 11.7 Hz), 4.19 (d, 1H, H-5', J5'-5 = 11.7 Hz), 2.10 (s, 3H, CH3CO2), 2.06 (s, 3H, CH3CO2), 2.02 (s, 3H, CH3CO 2), 1.30 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 335 (M-CH3CO2 -)+, 275 (M-CH3 CO2 -+H)+,105 (C6H5CO)+, 43 (CH3CO)+ FAB<0 m/z 121 (C6H5CO2)-, 59 (CH3CO2)-.
실시예 11: 1-(5-O-벤조일-4-C-메틸-2,3-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)우라실 (HH)의 제조
우라실 (422 mg, 3.76 mmol) 현탁액을 헥사메틸디실라잔 (HMDS, 21 mL) 및 촉매량의 황산암모늄으로 환류하에 17시간동안 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 무색 오일로서 수득한 잔류물을 무수 1,2-디클로로에탄(7.5 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액에 무수 1,2-디클로로에탄(14 mL)중 GG (0.99 g, 2.51 mmol)을 가한 후 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSTf, 0.97 mL, 5.02 mmol)을 가하였다. 용액을 아르곤 대기하에 실온에서 2.5시간동안 교반한 후 클로로포름 (150 mL)으로 희석하고, 동량의 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하고 최종적으로 물(2x 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에거 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 클로로포름중 단계적 구배의 메탄올(0-2%)]에 의해 정제하여 기포로서 순수한 HH (1.07 g, 95%)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1H, NH), 8.1-7.5 (m, 6H, C6H5CO 및 H-6), 5.94 (d, 1H, H-1', J1'-2' = 3.3 Hz), 5.61 (m, 3H, H-5, H-2' 및 H-3'), 4.47 (d, 1H, H-5', J5'-5'' = 11.7 Hz), 4.35 (d, 1H, H-5", J5"-5' = 11.7 Hz), 2.12 (s, 3H, CH3CO2), 2.09 (s, 3H, CH3CO2), 1.38 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 893 (2M+H)+, 447 (M+H)+, 335 (S) +, 113 (BH2)+, 105 (C6H5CO)+, 43 (CH3CO)+ FAB<0 m/z 891 (2M-H) -, 445 (M-H)-, 121 (C6H5CO2)-, 111 (B)-, 59 (CH3CO2)-.
실시예 12: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)우라실 (II)의 제조
표제 화합물을 (Waga, T.; Nishizaki, T.; et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438)에 공개되 방법에 따라 HH 로 부터 제조할 수 있다.
메탄올 암모니아(앞서 -10℃에서 포화됨) (27 mL)중 HH (610 mg, 1.37 mmol) 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(40 mL) 및 물(40 mL)에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2x 40 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시키고 무수 에탄올과 함께 수회 공증발시켰다. 혼합물 에탄올/메탄올로부터 재결정화하여 무색 결정질 고체로서 II (215 mg, 61%)을 수득하였다. Mp: 226-227 (dec.) (lit. 227 : Ref.6); UV (H2O): λmax = 259 nm (ε = 10100), λmin = 228 nm (ε = 2200); HPLC 99.56%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H, NH), 7.89 (d, 1H, H-6, J6-5 = 8.1 Hz), 5.80 (d, 1H, H-1', J1'-2' = 7.1 Hz), 5.64 (d, 1H, H-5, J5-6 = 8.1 Hz), 5.24 (d, 1H, OH-2', JOH-2' = 6.5 Hz), 5.18 (t, 1H, OH-5' JOH-5' = JOH-5'' = 5.2 Hz), 5.01 (d, 1H, OH-3', JOH-3' = 5.0 Hz), 4.28 (dd, 1H, H-2', J = 6.5 Hz, J = 12.2 Hz), 3.90 (t, 1H, H-3', J3'-2' = J3'-OH' = 5.1 Hz), 3.30 (m, 2H, H-5' 및 H-5''), 1.06 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 517 (2M+H)+, 259 (M+H)+, 147 (S)+ FAB<0 m/z 515 (2M-H)-, 257 (M-H)-.
실시예 13: 1-(5-O-벤조일-4-C-메틸-2,3-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)4-티오-우라실 (JJ)의 제조
아르곤하에 Lawesson's 시약(926 mg, 2.29 mmol)을 1,2-디클로로에탄(65 mL)중 HH (1.46 g, 3.27 mmol) 용액에 가하고 밤새도록 환류에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 클로로포름중 단계적 구배의 메탄올(1-2%)]에 의해 정제하여 황색 기포로서 순수한 JJ (1.43 g, 95%)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ12.88 (s, 1H, NH), 8.1-7.5 (m, 6H, C6H5CO 및 H-6), 6.27 (d, 1H, H-1', J1'-2' = 7.51 Hz), 5.91 (br s, 1H, H-5) 5.64 (m, 2H, H-2' 및 H-3'), 4.47 (d, 1H, H-5', J5'-5'' = 11.7 Hz), 4.36 (d, 1H, H-5', J5'-5'' = 11.7 Hz), 2.11 (s, 3H, CH3CO2), 2.09 (s, 3H, CH3 CO2), 1.39 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+, 335 (S)+, 129 (BH2)+, 105 (C6H5CO)+, 43 (CH3CO) + FAB<0 m/z 461 (M-H)-, 127 (B)-, 121 (C6H5CO 2)-, 59 (CH3CO2)-.
실시예 14: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)4-티오-우라실 (KK)의 제조
메탄올 암모니아(앞서 -10℃에서 포화됨) (27 mL)중 JJ (500 mg, 1.08 mmol) 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(40 mL) 및 물(40 mL)에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2x 40 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 메틸렌 클로라이드중 단계적 구배의 메탄올 (5-7%)]에 의해 정제하여 순수한 순수한 KK (188 mg, 63%)를 수득하고, 동결시켰다. Mp: 65-70 (dec.); UV (메탄올): λmax = 330 nm (ε = 20000) 246 nm (ε = 4200), λmin = 275 nm (ε = 1500); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.51 (brs, 1H, NH), 7.81 (d, 1H, H-6, J6-5 = 7.6 Hz), 6.30 (d, 1H, H-5, J5-6 = 7.5 Hz), 5.77, (d, 1H, H-1', J1'-2' = 6.7 Hz), 5.32 (d, 1H, OH-2', JOH-2' = 6.1 Hz), 5.20 (t, 1H, OH-5' JOH-5' = JOH-5'' = 5.2 Hz), 5.03 (d, 1H, OH-3', JOH-3' = 5.2 Hz), 4.17 (dd, 1H, H-2', J = 6.2 Hz, J = 12,0 Hz), 3.89 (t, 1H, H-3', J3'-2' = J3'-OH' = 5.1 Hz), 3.35 (m, 2H, H-5' 및 H-5''), 1.02 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 275 (M+H)+, 147 (S)+ , 129(BH2)+ FAB<0 m/z 547 (2M-H)-, 273 (M-H)-, 127 (B) -.
실시예 15: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)시토신, 염산 염 형태(hydrochloric form)(LL)의 제조
100℃에서 화합물 KK (890 mg, 1.93 mmol)을 메탄올 암모니아(앞서 -10℃에서 포화됨)(12 mL)로 스테인리스-스틸 봄베(bomb)에서 3시간동안 처리한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(40 mL) 및 물(40 mL)에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2x 40 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄 65:30:5]에 의해 정제하였다. 수거한 분획을 감압하에 무수 에탄올(6.3 mL)중에서 증발시켰다. 용액에 2N 염산 용액 (1.5 mL) 및 혼합물을 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 상기 공정을 2회 반복하고 LL을 무수 에탄올로부터 침전시켰다. Mp: 213-214 (dec.); UV (메탄올): λmax = 280 nm (ε = 9800), λmin = 245 nm (ε = 3600); 1H-NMR (DMSO-d6): δ9.82 (s, 1H, NH2), 8.72 (s, 1H, NH2), 8.34 (d, 1H, H-6, J6-5 = 7.8 Hz), 6.21 (d, 1H, H-5, J5-6 = 7.8 Hz), 5.83 (d, 1H, H-1', J1'-2' = 5.8 Hz), 4.22 (d, 1H, OH-2', JOH-2' = 6.5 Hz), 5.6-4.7 (m, 3H, OH-2', OH-3' and OH-5'), 4.28 (t, 1H, H-2', J = 5.6 Hz), 3.99 (d, 1H, H-3', J = 5.3 Hz), 3.43 (m, 2H, H-5' 및 H-5''), 1.14 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 515 (2M+H)+, 258 (M+H)+, 147 (S)+, 112 (BH 2)+ FAB<0 m/z 256 (M-H)-.
실시예 16: 1-(5-O-벤조일-4-C-메틸-2,3-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)티민 (MM) 의 제조
티민 (384 mg, 3.04 mmol) 현탁액을 헥사메틸디실라잔 (HMDS, 17 mL) 및 촉매량의 황산암모늄으로 환류하에 밤새도록 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 무색 오일로서 수득한 잔류물을 무수 1,2-디클로로에탄(6 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액에 무수 1,2-디클로로에탄(14 mL)중 GG(1.0 g, 2.53 mmol)을 가한 후 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSTf, 0.98 mL, 5.06 mmol)을 가하였다. 용액을 아르곤 대기하에 실온에서 5시간동안 교반한 후 클로로포름 (150 mL)으로 희석하고, 동량의 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하고 최종적으로 물(2x 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에거 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 클로로포름중 2% 메탄올(0-2%)]에 의해 정제하여 기포로서 순수한 MM (1.09 g, 94%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ11.47 (s, 1H, NH), 8.1-7.4 (m, 6H, C6H5CO 및 H-6), 5.98 (d, 1H, H-1', J = 5.0 Hz), 5.5-5.7 (m, 2H, H-2' 및 H-3'), 4.42 (dd, 2H, H-5' 및 H-5'', J = 11.6 Hz, J = 31.6 Hz), 2.12 (s, 3H, CH3CO2), 2.09 (s, 3H, CH3CO2), 1.60 (s, 1H, CH3 ), 1.37 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 461 (M+H)+, 335 (S)+, 105 (C6H5CO) +, 43 (CH3CO)+ FAB<0 m/z 459 (M-H)-, 125 (B)-, 121 (C6H5CO2)-, 59 (CH3CO2)-.
실시예 17: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)티민 (NN) 제조
표제 화합물을 (Waga, T.; Nishizaki, T.; et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438)에 공개된 방법에 따라 MM으로부터 제조할 수 있다.
메탄올 암모니아(앞서 -10℃에서 포화됨) (60 mL)중 MM (1.09 g, 2.37 mmol) 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(60 mL) 및 물(60 mL)에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2x 60 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시키고 무수 에탄올과 함께 수회 공증발시켰다. 메탄올로부터 재결정화하여 무색 결정질 고체로서 NN (450 mg, 70%)을 수득하였다. Mp: 258-260 (dec.) (lit. 264 : Ref.6); UV (H2O): λmax = 264.4 nm (ε = 8800), λmin = 232.0 nm (ε = 2200); 1H-NMR (DMSO-d6): δ11.29 (s, 1H, NH), 7.75 (s, 1H, H-6), 5.82 (d, 1H, H-1', J1'2' = 7.2 Hz), 5.19 (m, 2H, OH-2', OH-5'), 5.02 (d, 1H, OH-3', JOH-3' = 5.0 Hz), 4.21 (dd, 1H, H-2', J = 6.4 Hz, J = 12.3 Hz), 3.92 (t, 1H, H-3', J3'-2' = J3'-OH' = 5.0 Hz), 3.30 (m, 2H, H-5' 및 H-5''), 1.78 (s, 3H, CH3), 1.09 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 545 (2M+H)+ , 365 (M+G+H)+, 273 (M+H)+, 147 (S)+, 127 (B+2H)+, FAB<0 m/z 543 (2M-H)-, 271 (M-H)-, 125 (B)-; [α]D 20 - 32.0 (c = 0.5 in H2O, litt. -26.4).
실시예 18: 1-(5,2,3-트리-O-아세틸-4-C-메틸β-D-리보푸라노실)티민 (OO)
무수 피리딘 (7.4 ml)중 NN (200 mg, 0.735 mmol) 용액을 아세트산 무수물(1.2 mL)로 처리하고 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 메틸렌 클로라이드중 단계적 구배의 메탄올 (0-5%)]에 의해 정제하여 기포서 순수한 OO (0.400 g, 수득량(quantitative yield))을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ11.45 (s, 1H, NH), 7.56 (s, 1H, H-6), 5.90 (d, 1H, H-1', J1'-2' = 4.8 Hz), 5.5-5.4 (m, 2H, H-2' 및 H-3'), 4.3-4.0 (m, 2H, H-5' 및 H-5''), 2.1-2.0 (m, 9H, 3 CH3CO2), 1.78 (s, 1H, CH3), 1.20 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 797 (2M+H)+, 399 (M+H)+, 339 (M-CH3CO2)+, 273 (S)+, 127 (BH2)+, 43 (CH3CO)+ FAB<0 m/z 795 (2M-H)-, 397 (M-H)-, 355 (M-CH3CO)-, 125 (B)-, 59 (CH3CO2)- .
실시예 19: 1-(5,2,3-트리리-O-아세틸-4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-티오-티민 (PP) 제조
아르곤하에 Lawesson's 시약(119 mg, 0.29 mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄(11 mL)중 OO (0.167 g, 4.19 mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 클로로포름중 단계적 구배의 메탄올(1-2%)]에 의해 정제하여 황색 기포로서 순수한 PP (0.165 g, 95%)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ12.81 (s, 1H, NH), 7.64 (s, 1H, H-6), 5.84(d, 1H, H-1', J1'-2' = 4.66 Hz), 5.5-5.4 (m, 2H, H-2' 및 H-3'), 4.11 (dd, 2H, H-5' 및 H-5'', J = 11.7 Hz, J = 31.3 Hz), 2.0-1.8 (m, 12H, 3 CH3CO2 and CH3), 1.33 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 829 (2M+H)+, 415 (M+H)+, 273 (S)+, 143 (BH2)+ , 43 (CH3CO)+ FAB<0 m/z 827 (2M-H)-, 413 (M-H)-, 141 (B)-, 59 (CH3CO2)- .
유사한 방법으로 적절한 당과 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XVII)의 뉴클레오사이드를 제조한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X1, 및 Y는 표 19에 정의된 바와 같다.
실시예 20: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-메틸-시토신 (QQ), 하이드로클로라이드 형태의 제조
100℃에서 화합물 PP (0.160 g, 0.386 mmol)을 메탄올 암모니아(앞서 -10℃에서 포화됨)(10 mL)로 스테인리스-스틸 봄베(bomb)에서 3시간동안 처리한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(30 mL) 및 물(30 mL)에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2x 30 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 메틸렌 클로라이드중 20% 메탄올]에 의해 정제하여 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-메틸-시토신 (60 mg, 57%)을 수득하였다. 이 화합물을 EtOH 100 (1.5 mL)에 용해시키고 2N 염산 용액 (0.3 mL)으로 처리하고 혼합물을 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 이 고정을 2회 반복하고 무수 에탄올로부터 QQ을 침전시켰다. Mp: 194-200 (dec.); UV (H2O): λmax = 275.6 nm (ε = 7300), λmin = 255 nm (ε = 4700); HPLC 100%, 1H-NMR (DMSO-d6): δ9.34 and 9.10 (2s, 2H, NH2), 8.21 (s, 1H, H-6), 5.80 (d, 1H, H-1', J1'-2' = 6.0 Hz), 5.3-4.3 (m, 3H, OH-2', OH-3' and OH-5'), 4.21 (t, 1H, H-2', J= 5.7 Hz), 3.98 (d, 1H, H-3', J = 5.3 Hz), 3.5-3.3 (m, 2H, H-5' 및 H-5''), 1.97 (s, 3H, CH3), 1.12 (s, 3H, CH3).
실시예 21: O-6-디페닐카바모일-N 2 -이소부티릴-9-(2,3-디-O-아세틸-5-O-벤조일-4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)구아닌 (RR)
무수 톨루엔 (20 mL)중 O-6-디페닐카바모일-N2-이소부티릴구아닌 (1.80 g, 4.33 mmol) 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.92 mL, 7.9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류에하에 가온시켰다. 화합물 GG (1.55 g, 3.93 mmol)을 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트 (TMSTf) (915 mL, 4.72 mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류하에 30분동안 가열하였다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시키고 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기상을 5% 탄산수소나트륨 수용액(150 mL) 및 물(2x 150 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 석유에테르중 단계적 구배의 디에틸 에테르 (70-90%)]로 정제하여 기포로서 순수한 RR (1.62 g, 55%)을 수득하였다.
실시예 22: 9-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실) 구아닌 (SS)의 제조
표제 화합물을 (Waga, T.; Nishizaki, T.; et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438)에 공개되 방법에 따라 RR로 부터 제조할 수 있다.
메탄올 암모니아(앞서 -10℃에서 포화됨) (20 mL)중 RR (1.50 g, mmol) 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(60 mL) 및 물(60 mL)에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2x 60 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 RP18 칼럼 크로마토그래피[용리제 물/아세토니트릴 95/5]에 의해 정제하여 순수한 SS (380 mg, 60%)를 수득하였다. 물로부터 재결정하여 결정질 고체로서 SS를 수득하였다. Mp > 300 (dec.), UV (H2O): λmax = 252 nm (ε = 14500), 1H-NMR (DMSO-d6): δ10.64 (s, 1H, NH), 7.95 (s, 1H, H-8), 6.45 (sl, 2H, NH2), 5.68 (d, 1H, H-1', J1'-2' = 7.45 Hz), 5.31 (d, 1H, OH, OH-2',JOH-2' = 6.8 Hz), 5.17 (t, 1H, OH, OH-5', J = 5.5 Hz), 5.07 (d, 1H, OH-3', JOH-3' = 4.5 Hz), 4.65 (dd, 1H, H-2', J = 7.1 Hz, J = 12.2 Hz), 4.00 (t, 1H, H-3', J3'-2' = J3'-OH' = 4.8 Hz), 3.41 (m, 2H, H-5' 및 H-5''), 1.12 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 595 (2M+H)+, 390 (M+G+H)+, 298 (M+H)+, 152 (B+2H)+, FAB<0 m/z 593 (2M-H)-, 296 (M-H)-, 150 (B)-.
실시예 23: 9-(2,3-디-O-아세틸-5-O-벤조일-4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)아데닌 (TT)의 제조
무수 아세토니트릴 (50 ml) 중 GG (1.10 g, 2.79 mmol) 용액을 아데닌(452.4 mg, 3.35 mmol) 및 염화제2주석(SnCl4, 660㎕, 5.58 mmol)으로 처리하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고 클로로포름 (100 mL)로 희석시키고 NaHCO3 냉포화용액(100 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 침전물을 뜨거운 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 혼합하고 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 디클로로메탄중 단계적 구배의 메탄올 (3-5%)]에 의해 정제하여 백색 기포로서 순수한 TT (977 mg, 77%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.31-7.49 (m, 7H, C6H5CO, H-2 및 H-8), 7.37 (1s, 2H, NH2) 6.27 (m, 2H, H-1' 및 H-3'), 5.90 (m, 1H, H-2'), 4.60 (d, 1H, H-5', J = 11.7 Hz), 4.35 (d, 1H, H-5''), 2.17 (s, 3H, CH3CO2), 2.06 (s, 3H, CH3CO 2), 1.42 (s, 3H, CH3).
실시예 24: 9-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실) 아데닌 (UU)의 제조
표제 화합물을 (Waga, T.; Nishizaki, T.; et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438)에 공개된 방법에 따라 TT로부터 제조할 수 있다.
메탄올 암모니아(앞서 -10℃에서 포화됨) (50 mL)중 TT (970 mg, 2.08 mmol)용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100 mL) 및 물(100 mL)에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2x 100 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용리제: 에틸 아세테이트중 단계적 구배의 메탄올 (10-30%)]에 의해 정제하여 U (554 mg, 95%)를 수득하였다. 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 고체로서 UU를 수득하였다. Mp: 96-97 (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6): δδ3 (s, 1H, H-2), 8.13 (s, 1H, H-8), 7.36 (brs, 2H, NH2), 5.84 (d, 1H, H-1', J1'-2' = 7.4 Hz), 5.69 (dd, 1H, OH-5', J = 4.2 Hz and J = 7.8 Hz), 5.33 (d, 1H, OH-2', J = 6.6 Hz), 5.13 (d, 1H, OH-3', J = 4.4 Hz), 4.86 (m, 1H, H-2'), 4.04 (t, 1H, H-3'), 3.58-3.32 (m, 2H, H-5' 및 H-5''), 1.15 (s, 3H, CH3); MS (matrix GT): FAB>0 m/z 563 (2M+H)+, 374 (M+G+H)+, 282 (M+H)+, 136 (B+2H) +, FAB<0 m/z 561 (2M-H)-, 280 (M-H)-, 134 (B)-.
유사한 방법으로 적절한 당과 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XVI)의 뉴클레오사이드를 제조한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X1, X2, 및 Y는 표 20에 정의된 바와 같다.
다르게는, 적절한 당과 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XVIII)의 뉴클레오사이드를 제조한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R6, X 및 염기는 표 21에 정의된 바와 같다.
다르게는, 적절한 당과 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XIX)의 뉴클레오사이드를 제조한다.
상기 식에서, R1, R2, R6, X 및 염기는 표 22에 정의된 바와 같다.
다르게는, 적절한 당과 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXIV)의 뉴클레오사이드를 제조한다.
상기 식에서, R1, R2, R6, X, 및 염기는 표 23에 정의된 바와 같다.
다르게는, 적절한 당과 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XX)의 뉴클레오사이드를 제조한다.
상기 식에서, R1, R6, R7, R8, X, 염기, R10 및 R9는 표 24에 정의된 바와 같다.
표 1-24는 본 발명내의 일례를 기술한다. 아미노산이 표에 제시될 때, 각각 D 및 L-배위의 α, β, γ 또는 δ 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 리신, 아르기닌 및 히스티딘의 에스테르의 구체적이고 독립적인 기재임을 고려한다. 용어 아실을 표에서 사용하는 경우, 제한하는 것은 아니지만, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 사이클로프로필아세틸, 사이클로프로필카복시, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노닐, 헵타노닐, 옥타노일, 네오-헵타노닐, 페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 2-티오펜아세틸, t-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 메톡시벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 데카노일, N-펜타데카노일, 스테아릴, 3-사이클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-카복실, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카복실, 사이클로헥산-카복실, 2,6-피리딘디카복실, 사이클로프로판-카복실, 사이클로부탄-카복실, 4-메틸벤조일, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 4-페닐벤조일롸 같은 본 명세서에서 기술된 아실 그룹중 어느 것의 구체적이고 독립적인 것임을 의미한다.
F. 생물학적 에세이
화합물은 플라비바이러스 또는 페스티바이러스 폴리머라제를 저해하거나, 복제 사이클에 필요한 다른 효소를 저해하거나 다른 경로에 의해 항-플라비바이러스 또는 페스티바이러스 활성을 나타낼 수 있다.
활성 트리포스페이트로의 뉴클레오시드의 인산화 에세이
화합물의 세포 기작을 측정하기 위하여 HepG2 세포를 American Type Culture Collection (Rockville, MD)로부터 입수하고, 비필수 아미노산, 1% 페니실린-스트렙토마이신로 보충된 최소 필수 배지중 225 cm2 조직 배양 플라스크에서 배양하였다. 배지를 매 3일마다 새것으로 교체하고, 세포를 1주일에 한번 계대배양하였다. 10분동안 30 ml의 트립신-EDTA에 노출시켜 부착된 단일층을 분리시키고 배지를 연속하여 3회 세척한 후 융합된 HepG2 세포를 6-웰 플레이트에 2.5 x 106 세포/웰의 밀도로 시딩하고 지정 기간동안 10 mM의 [3H] 표지된 활성 화합물 (500 dpm/pmol)에 노출시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2 대기하에 유지시켰다. 선택된 시점에 세포를 빙냉 인산-완충처리된 염수(PBS)로 3회 세척하였다. 밤새도록 -20℃에서 세포 펠릿을 60% 메탄올과 함꼐 인큐베이션시킨 후 얼음 배쓰에서 1시간동안 추가의 20ml의 냉 메탄올로 추출하여 세포내 활성 화합물 및 그의 각각의 대사 산물을 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 온화한 여과된 기류하에거 건조시키고 HPLC 분석시까지 -20℃에 저장하였다.
사이노몰거스 원숭이에서의 생물학적 이용성 에세이
연구 시작전 1주일내, 사이노몰거스 원숭이에 만성 정맥카테터 및 피하 정맥 액세스 포트(venous access port)(VAP)를 외과적으로 삽입하여 혈액 채위를 촉진시키고 혈액학 및 혈청 화학 평가를 포함하는 신체 검사를 실시하고 체중을 기록하였다. 각 원숭이(총 6마리)는 정맥내 볼루스(3마리의 원숭이, IV), 또는 경구내 섭식(3마리의 원숭이, PO)을 통해 5 mg/mL의 투여 농도로 10 mg/kg의 투여 수준으로 각 용량의 활성 화합물을 포함하는 대략 250 mCi의 3H 활성을 받았다. 투여되는 제제의 양의 중량을 측정하기 위하여 투여하기 앞서 각 투여 주사기의 중량을 측정하였다. 지정 간격(투여전 대략 18-0시간, 투여 후 0-4, 4-8 및 8-12시간)으로 뇨 샘플을 팬 캐취를 통해 채취하고 프로세싱하였다. (투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 및 24시간째) 만성 정맥 카테터 및 VAP을 통해 또는 만성 정맥 카테터 방법이 불가능한 경우에는 말초 혈관으로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 및 뇨 샘플의 최대 농도(Cmax), 최대 농도에 달했을 때의 시간(Tmax), 곡선하 면적(AUC), 투여 농도의 반감기(T1/2), 제거율 (CL), 항정상태의 부피 및 분포(VSS) 및 생체이용성(F)을 분석하였다.
골수 독성 에세이
정상의 건강한 지원자로부터 인간 골수 세포를 채취하고 앞서 [Sommadossi J-P, Carlisle R. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454이고;Sommadossi J-P, Schinazi RF, et al. Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925]에 기술된 바와 같이 FicolL-Hypaque 구배 원심분리에 의해 단핵구 집단을 분리하였다. 이충층의 반고형 (한천) 배지 또는 메틸셀룰로오스 방법을 사용하여 CFU-GM 및 BFU-E에 대한 배양 에세이를 수행하였다. 약물을 조직 배양 배지에 희석하고 여과하였다. 대기중 5% CO2의 습윤 대기하에 37℃에서 14 내지 18일 후, 도립현미경을 사용하여 50개 이상의 세포 콜로니를 카운팅하였다. 결과를 용매 대조 배양과 비교하여 약물의 존재하에서 콜로닝 형성을 저해하는 것으로 나타낸다(저해율(%)).
미토콘드리아 독성 에세이
HepG2 세포를 상기 기술된 바와 같이 12-웰 플레이트에서 배양하고 [PaN-Zhou X-R, Cui L, et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44:496-503]에 교시된 바와 같이 다양한 농도의 약물에 노출시켰다. 약물 노출 후 4일째 배양 배지중 락트산 수준을 Boehringer 락트산 에세이 키트를 사용하여 측정하였다. 혈구게 카운트에 의해 측정되는 바 세포수에 의해 락트산 수준을 표준화하였다.
세포독성 에세이
세포를 5% CO2의 습윤 대기하에 37℃에서 밤새도록 성장 배지에서 5 x 103 내지 5 x 104/웰의 속도로 96-웰 플레이트내로 시딩하였다. 이어서 일련의 약물 희석액을 포함하는 새로운 배양 배지를 가하였다. 4일동안 인큐베이션시킨 후, 배양물을 50% TCA에 고정시키고 설포르호다민B로 염색하였다. 광학 밀도를 550 nm에서 판독하였다. 세포독성 농도는 세포수를 50%까지 감소시키기 위하여 요구되는 농도(CC50)로서 나타내었다.
세포 보호 에세이 (CPA)
[Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; et al. PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986]에 기술된 바와 같이 에세이를 실질적으로 수행하였다. 사용하기 24시간전 MDBK 세포(ATCC)를 96-웰 배양 플레이트(4,000 세포/웰)상에 시딩하였다. 세포당 0.02 플라크형성 단위 (PFU)의 감염다중도(MOI)로 BVDV (균주 NADL, ATCC)으로 감염시킨 후, 배양 배지에서 최종 농도 0.5% DMSO로 일련의 시험 화합물 희석액을 감염된 세포 및 감염되지 않은 세포 모두에 가하였다. 각 희석액은 4회 시험되었다. 세포 밀도 및 바이러스 접종물을 조정하여 실험내내 세포가 계속적으로 성장하도록 하고 감염 후 4일째 비처리 대조군에서 90%이상 바이러스-유도 세포가 파괴되도록하였다. 4일후, 플레이트를 50% TCA로 고정시키고 설포르호다민B로 염색하였다. 550 nm에서의 웰의 광학 밀도를 마이크로플레이트 판독기에서 판독하였다. 50% 유효 농도(EC50) 값은 바이러스의 세포변성 효능을 50% 감소시키는 화합물의 농도로서 정의하였다.
플라크 감소 에세이
플라크 감소 에세이에 의해 24-웰 플레이트에서 각 화합물에 대한 유효 농도를 이중으로 측정하였다. 세포 모노레이어를 100 PFU/웰의 바이러스로 감염시켰다. 이어서, 2% 불활성화된 혈청 및 0.75%의 메틸 셀룰로오스로 보충된 MEM중 일련의 시험 화합물의 희석액을 모노레이어에 가하였다. 배양액을 추가로 37℃에서 3 일동안 배양한 후 50% 에탄올 및 0.8% Crystal Violet으로 고정시키고 세척하고 대기 건조시켰다. 이어서 플라크를 카운팅하여 농도를 측정하므로써 90% 바이러스 억제율을 수득하였다.
수율 감소 에세이
각 화합물에 대하여 바이러스 로드에서 6-Log 감소값을 얻기 위한 농도를 수율 감소 에세이에 의해 24-웰에서 이중으로 측정하였다. [Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; et al. PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986]에 기술된 것을 최소로 변형시켜 에세이를 수행하였다. 간단하게, MDBK 세포를 세포당 0.1 PFU의 다중감염도(MOI)로 BVDV (NADL 균주)로 감염시키기 24시간전 24-웰 플레이트(2 x 105 세포/웰)상에 시딩하였다. 성장 배지에서 최종 농도 0.5% DMSO로 일련의 시험 화합물의 희석액을 세포에 가하였다. 각 희석액을 삼중으로 시험하였다. 3일 후, 세포 배양액(세포 모노레이어를 및 상등액)을 3회의 냉동-해동 사이클에 의해 분해하고, 바이러스 수율을 플라크 에세이에 의해 측량하였다. 간단하게 사용하기 24시간전 MDBK 세포를 6-웰 플레이트(5 x 105 세포/웰)상에 시딩하였다. 세포를 1시간동안 0.2ml의 분해물로 접종하고 세척하고 성장 배지내 0.5% 아가로스로 오버레이시켰다. 3일 후, 세포 모노레이어를 3.5% 포름알데히드로 고정시키고 1% crystal violet(50% 에탄올중 (w/v))으로 염색하고 플라크를 가시화하였다. 플라클르 카운팅하여 농도를 측정하고 바이러스 로드중 6-Log 감소값을 수득하였다.
실시예 25: 세포 기초 에세이에서의 시험 화합물의 항바이러스 효능
4개의 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 감염된 MDBK 세포를 처리한 후 BVDB의 역가(Log10 유니트/ml)를 확인하였다. 리바비린을 표준으로서 사용하였다. 이 데이타를 도 11에 나타내었다. 그래프는 이들 화합물의 항바이러스 효능을 나타낸다.
실시예 26: 2'-c-메틸-시티딘-3'-o-L-발린 에스테르 (vaL-mcyd)의 세포 약물학
활성 트리포스페이트로의 뉴클레오시드의 인산화 에세이
화합물의 세포 기작을 측정하기 위하여 HepG2 세포를 American Type Culture Collection (Rockville, MD)로부터 입수하고, 비필수 아미노산, 1% 페니실린-스트렙토마이신로 보충된 최소 필수 배지중 225 cm2 조직 배양 플라스크에서 배양하였다. 배지를 매 3일마다 새것으로 교체하고, 세포를 1주일에 한번 계대배양하였다. 10분동안 30 ml의 트립신-EDTA에 노출시켜 부착된 단일층을 분리시키고 배지를 연속하여 3회 세척한 후 융합된 HepG2 세포를 6-웰 플레이트에 2.5 x 106 세포/웰의 밀도로 시딩하고 지정 기간동안 10 mM의 [3H] 표지된 활성 화합물 (500 dpm/pmol)에 노출시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2 대기하에 유지시켰다. 선택된 시점에 세포를 빙냉 인산-완충처리된 염수(PBS)로 3회 세척하였다. 밤새도록 -20℃에서 세포 펠릿을 60% 메탄올과 함꼐 인큐베이션시킨 후 얼음 배쓰에서 1시간동안 추가의 20ml의 냉 메탄올로 추출하여 세포내 활성 화합물 및 그의 각각의 대사 산물을 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 온화한 여과된 기류하에거 건조시키고 HPLC 분석시까지 -20℃에 저장하였다.
항바이러스 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체를 통상 세포내 키나제에 의해 활성 대사 물질, 5'-트리포스페이트 (TP) 유도체로 전환시켰다. 이어서 바이러스 복제시 바이러스 폴리머라제를 저해함으로써 뉴클레오시드-TPs는 항바이러스 효능을 발휘하였다. 일차 인간 간세포 배양액, 인간 간암 세포주(HepG2), 및 소 신장 세포주(MDBK)에서, mCyd는 소량의 우리딘 5'-트리포스페이트 유도체, 2'-C-메틸-우리딘-5'-트리포스페이트 (mUrD-TP)과 함께 주요 대사 산물, 2'-C-메틸-시티딘-5'- 트리포스페이트 (mCyD-TP)로 전환되었다. BVDV 복제 효소, NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제에 대하여 시험관내에서 시험될 때 mCyD-TP는 저해성이고 mCyd의 항바이러스 활성에 관여하는 것으로 여겨진다.
mCyd의 세포 대사는 10 μM [3H]-mCyd에 노출된 인간 일차 간세포, HepG2 세포 및 MDBK 세포를 사용하여 조사하였다. 고압력액체크로마토그래피(HPLC) 분석을 통해 3개의 세포 타입 모두에서 24h후 주요 대사 산물인 mCyD-TP과 함께 mCyd가 인산화되는 것으로 입증되었다. 10 μM [3H]-mCyd 48시간에 걸쳐 노출된 인간 간암 HepG2 세포에서 수득된 대사 프로파일을 시험하였다. HepG2 세포에서 mCyD-TP의 수준은 24시간 후 41.5 ± 13.4μM로 피크였고(참조 표 25) 이후 서서히 하락하였다. 일차 인간 간세포에서, 24시간째 피크 mCyD-TP 농도는 10.7±6.7μM로 4배 낮았다. MDBK 소 신장세포에서는 중간 수준의 mCyD-TP (30.1 ± 6.9μM, 24시간째)를 수득하였다.
간세포를 mCyd에 노출시킴으로써 두번째 5'-트리포스페이트 유도체, mUrD-TP을 생산시켰다. 10 μM [3H]-mCyd에 노출된 HepG2 세포에서 mUrD-TP 수준은 MDBK 세포에서 8.1 ± 3.4 mM 및 일차 인간 간세포에서 3.2 ± 2.0 mM와 비교하여 24시간째 1.9 ± 1.6 mM에 도달하였다. MDBK 및 HepG2 세포는 24시간째 동등한 총량으로 인산화된 종을 생산하는 반면, mUrD-TP는 MDBK 세포에서 총 산물중 19% 대 HepG2 세포에서는 단지 4%를 포함하였다. 시간에 따라 고르게 증가한 mUrD-TP 농도는 정체상태(plateau)에 도달하거나 24시간 후 감소하였다.
표 25: 간세포 및 MDBK 세포에서 mCyd (10 mM)의 활성화
세포를 [3H]-mCyd 함께 24시간동안 인큐베이션시켰다, 특히 활성: HepG2 에세이 = 0.5 Ci/mmol; 인간 및 원숭이 간세포 에세이 = 1.0 Ci/mmol.
b. 대산 산물 농도는 10억개의 세포당 pmoles로서 측정하였다. 10억개의 세포당 1 pmole은 대략 1μM과 동등한 것으로 본다.
ND, 비검출
mCyD-TP의 세포내 겉보기 반감기는 HepG2 세포에서 13.9 ±2.2시간이고, MDBK 세포의 7.6 ±0.6시간이고: 데이타는 mUrD-TP 반감기 산출에는 적절하지 않았다. 상기 기술한 특징적인 차이외에도 일차 인간 간세포에서 검출되는 인산화 패턴은 HepG2 또는 MDBK 세포을 사용하여 수득된 것으로 양적으로 유사하였다.
실시예 27: 세포 세포독성
미토콘드리아 독성 에세이
상기 기술된 바와 같이 12-웰 플레이트에서 배양된 HepG2 세포를 [[PaN-Zhou X-R, Cui L, et al.. Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44:496-503]에 교시된 바와 같이 다양한 농도의 약물에 노출시켰다. 약물에 노출시킨 후 4일째 배양 배지중 락트산 수준을 Boehringer 락트산 에세이 키트를 사용하여 측정하였다. 락트산 수준은 혈구 계산기에 의해 계수되는 세포수로 표준화하였다.
세포독성 에세이
습윤 CO2 (5%) 대기하에 37℃에서 밤새도록 성장 배지중 96-웰 플레이트내로 세포를 5 x 103 및 5 x 104/웰 비율로 시딩하였다. 일련의 약물 희석액을 포함하는 새로운 성장 배지를 이후 가하였다. 4일동안 인큐베이션시킨 후 배양액을 50% TCA에 고정시키고 설포르호다민B로 염색하였다. 550 nm에서 광학 밀도를 판독하였다. 세포독성 농도는 50%까지 세포수를 감소시키기 위해 요구되는 농도(CC50)로서 나타내었다.
통상의 세포 증식 에세이를 사용하여 신속한 세포 분열시 mCyd의 세포독성 및 그의 세포 대사 산물을 평가가하였다. 특정 세포주에 대하여 상응하는 CC50을 초과하는 농도에서 융합세포에서 mCyd는 독성을 나타내지 않았기 때문에 mCyd의 저해 효능은 실제로는 세포 분열 억제인 것으로 결정되었다. mCyd는 시험된 고농도(CC50 >250 μM)에서는 신속하게 성장하는 Huh7 인간 간암 세포 또는 H9c2 래트 심근 세포에 대하여 비독성이었다. mCyd CC50 값은 BHK-21 햄스터 신장 및 HepG2 인간 간암 세포주에서 각각 132 및 161 μM이었다. HepG2 세포에서의 mCyd에 대한 CC50은 4 또는 10일동안 콜라겐-코팅된 플레이트상에서 세포를 배양할 때 200μM까지 증가하였다. 비교시, 리바비린을 HepG2 및 Huh7 세포에서 실험하였을 때 35-36 μM의 CC50값이 유도되었다. BVDV 항바이러스 연구에 사용된 MDBK 소 신장 세포에서 mCyd의 CC50는 36 μM이었다. MT-4 인간 T-림프구 세포에 대한 mCyd에 대하여 유사한 CC50 값(34 μM)이 측정되었다. 또한, National Institutes of Health (NIH) antivirus Research and Antimicrobial Chemistry Program에서 수행된 시험에서 수개의 인간 암종 세포주를 포함하는 인간 및 다른 포유동물 기원의 다수의 다른 세포주에 대하여 mCyd는 주로 비독성이거나 약한 독성(CC50 >50 to >200 μM)을 나타내었다. mCyd가 대단한 세포독성(각각의 CC50는 16.9 및 2.4 μM)을 나타내는 급속도로 성장하는 HFF 인간 포피 섬유모세포 및 MEF 마우스 배 섬유모세포는 제외되었다. 또한, mCyd는 증식정지기의 섬유모세포에 대해서는 다소 덜 독성이었다. 세포 DNA 또는 RNA 합성에 대한 mCyd 양 증가의 세포독성 효능을 [3H]-티미딘 또는 [3H]-우리딘에 노출된 HepG2 세포에서 조사하였다. HepG2 세포에서, 방사선표지된 티미딘 및 우리딘을 세포 DNA 및 RNA를 도입하였을 때 50%까지 감소시키기 위하여 요구되는 mCyd의 CC50는 각각 112 및 186 mM이었다. DNA 또는 RNA 합성에 대한 리바비린 (RBV)의 CC50값은 각각 3.16 및 6.85 mM이었다. 이들 값은 통상의 세포 증식 세포독성 에세이에서 각각 mCyd 및 RBV에 대하여 측정된 These values generally reflect the CC50의 161 및 36 μM을 반영한다. mCyd의 세포 RNA 및 DNA내 혼입을 평가하기 위하여, HepG2 세포를 30시간동안 10 mM [3H]-mCyd 또는 대조군 뉴클레오시드 (특이 활성 5.6-8.0 Ci/mmole, 염기로 표지)내 노출시켰다. 표지된 세포 RNA 또는 DNA종을 따로따로 분리하고 섬관 계수하여 혼입을 측정하였다. HepG2 세포를 mCyd에 노출시킴으로써 매우 낮은 수준의 리보뉴클레오시드 유사체가 세포 DNA 또는 RNA (0.0013-0.0014 pmole/mg의 핵산)내로 혼입되었다. 이 수준은 RNA 내로의 ZDV 및 ddC의 혼입에 대하여 측정된 0.0009 및 0.0013 pmole/mg 값과 유사하였고, 이들 데옥시뉴클레오시드는 RNA내로 혼입되지 않을 것으로 예상되었기 때문에 이들 수준은 에세이 배경을 반영한다. ZDV 및 ddC의 DNA내로의 혼입은 현저히 높았다(각각, 0.103 및 0.0055 pmole/mg). 리바비린 (RBV)은 mCyd보다 10배 높은 수준으로 DNA 및 RNA내로 혼입되었다.
표 26a: HepG2 세포에서 세포 핵산 합성 및 혼입 연구 (10 μM 약물 및 뉴클레오시드 대조군)
a. 데이타는 3회 실험의 평균값을 나타낸다.
b. 데이타는 1회 실험을 나타낸다.
c.데이타는 2회 실험의 평균값을 나타낸다.
nd. 비검출
표 26b: 포유동물 세포주에서의 mCyd 세포독성
a. 모든 세포독성 시험은 빠른 세포분열 조건하에서 수행되었다.
b. 세포는 4 또는 10일동안 콜라겐 코팅된 플레이트상에서 배양시켰다.
골수 독성 에세이
정상의 건강한 지원자로부터부터 채위한 인간 골수 세포 및 단핵구 집단을 앞서 [Sommadossi J-P, Carlisle R. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454이고;Sommadossi J-P, Schinazi RF, et al. Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925]에 기술된 바와 같이 FicolL-Hypaque 구배 원심분리에 의해 분리하였다. CFU-GM 및 BFU-E에 대한 에세이는 이중충 반고형 배지 또는 메틸셀룰로오스 방법을 사용하여 수행하였다. 약물은 조직 배양 배지에서 희석하고 여과하였다. 습윤 5% CO2 대기하에 37℃에서 14 내지 18일후, 도립현미경을 사용하여 50개 이상의 세포의 콜로니를 계수하였다. 결과를 용매 대조군 배양과 비교하여 약물 존재하에서의 콜로닝 형성 저해율(%)로 나타내었다.
세포 보호 에세이 (CPA)
에세이를 [Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; et al. PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986]에 기술된 바와 같이 본질적으로 수행하였다. 사용 24시간 전 MDBK 세포 (ATCC)를 96-웰 배양 플레이트 (4,000 세포/웰)상에 시딩하였다. 세포당 0.02 PFU의 다중감염도(MOI)로 BVDV (NADL 균주, ATCC)로 감염시킨 후 성장 배지에서 최종 농도 0.5% DMSO로 일련의 시험 화합물의 희석액을 세포에 가하였다. 각 희석액을 사중으로 시험하였다. 세포 밀도 및 바이러스 접종물을 조정하여 실험내내 세포가 계속적으로 성장하도록 하고 감염 후 4일째 비처리 대조군에서 90%이상 바이러스-유도 세포가 파괴되도록하였다. 4일후, 플레이트를 50% TCA로 고정시키고 설포르호다민B로 염색하였다. 550 nm에서의 웰의 광학 밀도를 마이크로플레이트 판독기에서 판독하였다. 50% 유효 농도(EC50) 값은 바이러스의 세포변성 효능을 50% 감소시키는 화합물의 농도로서 정의하였다.
특정 뉴클레오시드 유사체의 골수억제 효능은 클론원성 에세이에서 인간 골수 전구세포의 성장에 대한 연구 약물의 잠재적인 효능을 시험할 필요성을 강조하고 있다. 특히, 빈혈 및 호중성백혈구감소증이 HCV 치료에 사용되는 표준 병용 치료 요법의 항-HIV 약물 지도부딘 (ZDV) 또는 리바비린 (RBV) 성분과 관련되는 가장 보편화된 약물-관련 임상적인 독성이다. 이들 독성은 건강한 지원자로부터 수득한 골수 세포를 사용하는 시험관내 에세이에서 모델링되었다(Sommadossi J-P, Carlisle R. Antimicrob. Agents Chemother. 1987;31(3): 452-454). 앞서 이 모델에서 ZDV는 임상적으로 관련된 농도 1-2로 인간 과립구-대식구 콜로니-형성(CFU-GM) 및 적혈구 대집락형성 M(BFU-E) 활성을 직접적으로 저해시켰다(Berman E, et al. Blood 1989;74(4):1281-1286; Yoshida Y, Yoshida C. AIDS Res. Hum. RetroVirus 1990;6(7):929-932.; Lerza R, et al. Exp. Hematol. 1997;25(3):252-255; Dornsife RE, Averett DR. Antimicrob. Agents Chemother. 1996;40(2):514-519; Kurtzberg J, Carter SG. Exp. Hematol. 1990;18(10):1094-1096 ; Weinberg RS, et al. Mt. Sinai J. Med. 1998;65(1):5-13). 인간 골수 클론원성 에세이를 사용하였을 때 CFU-GM 및 BFU-E에서 mCyd의 CC50 값은 14.1 ± 4.5 및 13.9 ± 3.2 mM이었다 (참조 표 27). mCyd는 골수 세포에 대하여 ZDV 및 RBV (표 27)에서보다 현저히 낮은 독성을 나타내었다.
표 27: 과립구 대식구 전구세포 및 적혈구 전구 세포에서 mCyd의 골수 독성
a. mCyd 및 ZDV에 대한 독립적인 5개의 실험 및 RBV에 대한 3개의 독립적인 실험으로부터의 데이타. 모든 시험은 3중으로 실험하였다.
미토콘드리아 작용에 대항 효과
ZDV, 스타부딘 (d4T), 디다노신 (ddI), 및 잘시타빈 (ddC)과 같은 HIV 요법에 허가받은 항바이러스 뉴클레오시드 유사체는 때때로 말초신경병증, 근육병증, 및 췌장염과 같은 임상적으로 제한된 지연 독성과 관련된다(Browne MJ, et al. J. Infect. Dis. 1993;167(1):21-29; Fischl MA, et al. Ann. Intern. Med. 1993;18(10):762-769.; Richman DD, et al. N. Engl. J. Med. 1987;317(4): 192-197; Yarchoan R, et al. Lancet 1990;336(8714):526-529). 일부 연구가들은 이들 임상적인 부작용은 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 함량의 감소 및 mtDNA 내로의 뉴클레오시드 유사체 혼입에 기인한 미토콘드리아 작용의 저해 때문인 것으로 판단하였다. 또한, 하나의 특정 뉴클레오시드 유사체, 피알우리딘 (1,2'-데옥시-2'-플루오로-1-βD-아라비노푸라노실-5-요오도-우라실; FIAU)은 직접적인 미토콘드리아 독성에 기인한 간부전, 췌장염, 신경병증, 근육병증 및 락트산증을 유발한다(McKenzie R, et al. N. Engl. J. Med. 1995;333(17):1099-1105). 약물과 관련되는 락트산 생산의 증가가 미토콘드리아 작용 또는 산화 인산화의 손상에 대한 마커로서 인식된다(Colacino, J. M. 항바이러스 Res. 1996 29(2-3): 125-39).
미토콘드리아 독성을 형성하는 mCyd의 효능을 평가하기 위하여 인간 간암 세포주 HepG2 또는 Huh7를 사용하여 수개의 시험관내 연구를 수행하였다. 이 연구는 락트산 생산, mtDNA 함량 분석, 및 미토콘드리아 미세구조의 형태 변화 측정(예: 크리스타에 손실, 매트릭스 분포 및 팽창, 및 리피드 소적 형성)을 포함한다.
미토콘드리아에 대한 mCyd의 효능은 표 28에 나타낸다. Huh7 세포에서 50 μM mCyd까지는, 또는 HepG2 세포에서 10 μM mCyd까지는 mCyD-처리 세포 대 비처리 세포사이의 락트산 생산에 대한 차이는 관찰되지 않았다. 50 μM mCyd로 처리된 HepG2 세포에서 중간(38%)정도로 락트산 생산이 증가되었다. 특히 mCyd는 진료소에서 50 μM의 혈장 농도로 수득하기 쉽지 않기 때문에 이러한 발견의 의미는 확실하지 않았다. 비교시 10μM FIAU로 처리된 세포에서는 대조군 세포에 대한 100%까지 락트산 생산이 증가하였다(Cui L, Yoon, et al. J. Clin. Invest. 1995;95:555-563). 50 μM이하의 농도로 6 또는 14일간 mCyd에 HepG2 세포를 노출시켰을 때 ddC-처리된 세포에서 각각 56 또는 80% 감소된 것과 비교하여 미토콘드리아 DNA 함량에 대하여 (-) 효능은 없었다.
M mCyd에 이어서, 14일간 노출된 10개의 특정 미토콘드리아의 HepG2 세포의 미세구조는 투과전자현미경에 의해 조사하였다. 대부분의 세포에서 세포 구조, 또는 미토콘드리아의 수 또는 형태(크리스타에 포함)가 변하지 않았음이 관찰되었다. 세포중 17%에서는 세포당 평균 25중 1 내지 2개의 미토콘드리아가 비대해진 것으로 나타났다. 수소의 변화는 미토콘드리아 작용에 현저한 손상을 갖지 않는 것으로 나타났다. ddC-처리된 세포는 지방 소적의 누적, 크리스타에의 손실을 포함하는 비정상적인 미토콘드리아 형태를 나타내었다(Medina, D. J., C. H. Tsai, et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1994 38(8): 1824-8; Lewis W, et al. J. Clin. Invest. 1992;89(4):1354-1360., Lewis, L. D., F. M. Hamzeh, et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992 36(9): 2061-5).
표 28: HepG2 세포에서의 간세포 증식, 미토콘드리 작용 및 형태에 대한 mCyd의 효능
인간 DNA 폴리머라제 α, β 및 γ
세포의 DNA 폴리머라제는 정상적인 핵 및 미토콘드리아 DNA 합성 및 수복을 맡고 있다. 뉴클레오시드 유사체 트리포스페이트는 DNA 폴리머라제의 효능이 있는 저해제이고 따라서 중요한 세포 작용을 파괴할 수 있다. 특히 미토콘드리아 DNA 합성을 맡고 있고 효소인 인간 폴리머라제 γ는 미토콘드리아 작용의 결합과 관련된다(Lewis, W., E. S. Levine, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 1996 93(8): 3592-7.). mCyD-TP가 인간 DNA 폴리머라제를 저해하는지를 결정하기 위하여 실험을 착수하였다.표 29에 나타난 바와 같이 mCyD-TP는 인간 DNA 폴리머라제 α, β 또는 γ에 대한 기질이 아니었다. 1 mM mCyD-TP는 대다수의 복제 에세이에서 이들 효소를 50%까지 저해시키지 못했지만 IC50 값은 880-1000 μM 과량으로 측정될 수 있었다. 반대로, ddC는 세개 모두의 인간 DNA 폴리머라제, 특히 폴리머라제 β 및 특히 γ의 효능이 있는 저해제였다(각각 IC50는 4.8 및 2.7 μM). DNA-의존-DNA 폴리머라제의 저해제로서 공지되어 있는 악티노마이신 D, 대조군 약물에 대하여 효능있는 저해가 관찰되었다.
표 29: mCyD-트리포스페이트에 의한 인간 폴리머라제 저해
a. 4개의 데이타 세트로부터의 평균 ±S.D.
b. 2개의 데이타 세트로부터의 평균 ±S.D.
실시예 28: Bvdv에 대한 시험관내 항바이러스 활성
화합물은 플라비바이러스 또는 페스티바이러스 폴리머라제를 저해하거나, 복제 사이클에 필요한 다른 효소를 저해하거나 다른 경로에 의해 항-플라비바이러스 또는 페스티바이러스 활성을 나타낼 수 있다.
플라크 감소 에세이
플라크 감소 에세이에 의해 24-웰 플레이트에서 각 화합물에 대한 유효 농도를 이중으로 측정하였다. 세포 모노레이어를 100 PFU/웰의 바이러스로 감염시켰다. 이어서, 2% 불활성화된 혈청 및 0.75%의 메틸 셀룰로오스로 보충된 MEM중 일련의 시험 화합물의 희석액을 모노레이어에 가하였다. 배양액을 추가로 37℃에서 3 일동안 배양한 후 50% 에탄올 및 0.8% Crystal Violet으로 고정시키고 세척하고 대기 건조시켰다. 이어서 플라크를 카운팅하여 농도를 측정하므로써 90% 바이러스 억제율을 수득하였다.
수율 감소 에세이
각 화합물에 대하여 바이러스 로드에서 6-Log 감소값을 얻기 위한 농도를 수율 감소 에세이에 의해 24-웰에서 이중으로 측정하였다. [Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; et al. PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986]에 기술된 것을 최소로 변형시켜 에세이를 수행하였다. 간단하게, MDBK 세포를 세포당 0.02 PFU의 다중감염도(MOI)로 BVDV (NADL 균주, ATCC)로 감염시킨 후 성장 배지에서 최종 농도 0.5% DMSO로 일련의 시험 화합물의 희석액을 세포에 가하였다. 각 희석액을 사중으로 시험하였다. 3일 후, 세포 배양액(세포 모노레이어를 및 상등액)을 3회의 냉동-해동 사이클에 의해 분해하고, 바이러스 수율을 플라크 에세이에 의해 측량하였다. 간단하게 사용하기 24시간전 MDBK 세포를 6-웰 플레이트(5 x 105 세포/웰)상에 시딩하였다. 세포를 1시간동안 0.2ml의 분해물로 접종하고 세척하고 성장 배지내 0.5% 아가로스로 오버레이시켰다. 3일 후, 세포 모노레이어를 3.5% 포름알데히드로 고정시키고 1% crystal violet(50% 에탄올중 (w/v))으로 염색하고 플라크를 가시화하였다. 플라클르 카운팅하여 농도를 측정하고 바이러스 로드중 6-Log 감소값을 수득하였다.
배양된 세포에서 mCyd의 항바이러스 활성 연구를 수행하였다. mCyd 항바이러스 효능을 측정하기 위하여 사용된 일차 에세이는 BVDV-기초 세포-보호 에세이 (CPA)였다. 이 에세이는 BVDV의 세포 독성 NADL 균주에 의해 파괴되는 것으로부터 성장 MDBK 소 신장 세포를 보호하는 mCyd의 능력을 측정한다. 감염되지 않은 세포에 대한 시험 약물의 세포 독성은 동시에 측정하였다. CPA에서 mCyd 및 리바비린의 항바이러스 활성을 표 30a에서 비교한다. mCyd는 EC50 = 0.67 ± 0.22 μM 으로 농도-의존 방식으로 다시-감염된(de novo-infected) MDBK 세포를 효과적으로 보호하였다. mCyd는 이 에세이에서 CC50 이하의 농도(38 ± 9 μM)에서 완전환 세포보호를 제공하였다. CPA에서는 하기 기술하는 다른 에세이에서 뿐만 아니라, 리바비린은 뚜렷한 항바이러스 효능을 나타지내 않았고: 현저한(50% 이상) 세포 보호는 대부분의 에세이에서 세포독성 of 리바비린의 세포독성이 보호 효능과 오버랩하고 차단함에 따라 달성되지 못했다. 따라서, 리바비린는 CPA에서 CC50는 4.3 ± 0.6 μM이고 EC50 > 4.3 μM였다.
하기 표 30a-30o에서, 사용한 세포주는 HIV에 대하여 MT-4; SARS에 대하여 Vero 76, 아프리카 녹샌 원숭이 신장 세포; 소바이러스성 설사증 바이러스에 대하여 BHK; 폴리오바이러스 Sabin 1형에 대하여 Sb-1; Coxsackievirus B-2, B-3, B-4 및 A-9에 대하여 CVB-2, CVB-3, CVB-4, 및 CVA-9; 및 더블-스트랜드 RNA 바이러스에 대하여 REO-1. 주시: BVDV = 소바이러스성 설사증 바이러스; YFV = 황열병 바이러스; DENV = 뎅기 바이러스; WNV = West Nile virus; CVB-2 = Coxsackie B-2 virus; Sb-1 = Sabin 1형 폴리오골수염 바이러스; 및 REO = 더블-스트랜드 RNA Reovirus.
표 30a: 세포 보호 에세이에서 BVDV에 대한 mCyd의 시험관내 활성
표 30b:β-D-2'-C-메틸-시티딘 (화합물 G), β-D-2'-C-메틸-시티딘 디하이드로클로라이드 염의 3'-O-발리닐 에스테르(화합물 M), 및 β-D-2'-C-메틸-우라실 (화합물 N)에 대한 CC 50 시험 결과
표 30c. β-D-2'-C-메틸-시티딘 (화합물 G)에 대한 CC 50 및 EC 50 시험 결과
표 30d. β-D-2'-C-메틸-아데노신 (화합물 A) 및 β-D-2'-C-메틸-2-아미노 아데노신 (화합물 B)에 대한 CC 50 및 EC 50 시험 결과
표 30e. β-D-2'-C-메틸-구아노신 (화합물 C) 및 β-D-2'-C-메틸-6-클로로-구아노신 (화합물 D)에 대한 CC 50 및 EC 50 시험 결과
표 30f. β-D-2'-C-메틸-구아노신 디하이드로클로라이드 염의 3',5'-디-O-발리닐 에스테르(화합물 E)에 대한 CC 50 및 EC 50 시험 결과
표 30g. β-D-2'-C-메틸-시티딘 (화합물 G)에 대한 CC 50 및 EC 50 시험 결과
표 30h. β-D-2'-C-에티닐-아데노신 (화합물 H)에 대한 CC 50 및 EC 50 시험 결과
표 30i. β-D-2'-C-에티닐-시티딘 (화합물 I)에 대한 CC 50 및 EC 50 시험 결과
표 30j. β-D-2-아미노-아데노신(화합물 J)에 대한 CC 50 및 EC 50 시험 결과
표 30k. β-D-2'-C-메틸-아데노신(화합물 A),β-D-2'-C-메틸-2-아미노 아데노신(화합물 B) 및 β-D-2'-C-메틸-2-아미노-6-사이클로프로필 아데노신(화합물 K)에 대한 CC 50 시험 결과
표 30l. β-D-2'-C-메틸-구아노신(화합물 C),β-D-2'-C-메틸-1-(메틸-2-옥소-2-페닐 에틸)구아노신(화합물 L), 및 β-D-2'-C-메틸-6-클로로 구아노신 화합물(D)에 대한 CC 50 시험 결과
표 30m. β-D-2'-C-메틸-구아노신 디하이드로클로라이드 염의 3',5'-디-O-발린 에스테르(화합물 E)에 대한 CC 50 시험 결과
표 30n. β-D-2'-C-에티닐-아데노신(화합물 H)에 대한 CC 50 시험 결과
표 30o.β-D-2'-C-메틸-시티딘(화합물 G), β-D-2'-C-메틸-시티딘 디하이드로클로라이드 염의 3'-O- 발리닐 에스테르(화합물 M), 및 β-D-2'-C-메틸-우라실(화합물 N)에 대한 CC 50 시험 결과
mCyd의 전체 항바이러스 효능을 세포 보호 에세이, 및 플라크 감소 에세이 및 수율 감소 에세이에서 BVDV의 상이한 균주 및 세포변성(cp) 및 비세포변성(ncp) 생물형에 대하여 측정하였다. 후자의 에세이는 세포로부터의 감염 바이러스의 생산을 측정하여 항바이러스 효능의 염격한 시험을 제공한다. 세개의 모든 에세이로부터의 상이한 데이타는 표 31에 요약된 바와 같았다. mCyd에 대한 50% 및 90% 범위의 유효 저해 농도(EC50 및 EC90)은 각각 0.3 내지 2.8μM 및 1.87 내지 4.8μM이었다.
BVDV 수율 감소 에세이에서, 하위세포독성(subcytotoxic) 농도의 mCyd는 새로 BVDV 생산을 6로그 이하까지 억제하였고, 이 점에서 감염 바이러스는 검출되지 않았다. BVDV 생산에서 4log10 유효 감소(EC4log10 또는 EC99.99 )는 6.0 및 13.9μM사이에서 수득되었다. 반대로, 인터페론 알파 2b(IFN α2b)는 이 에세이에서 BVDV에 대하여 활성임에도 불구하고(EC50 2.6IU/ml) 1000IU/ml에서도 2로그 이상의 바이러스 감소를 제공하지 못했다. 따라서, BVDV에 대한 mCyd의 항바이러스 효능은 IFN α2b 또는 RBV의 것보다 더욱 우수하였다.
실시예 29: 다른 (+)-스트랜드 RNA 바이러스에 대한 시험관내 항바이러스 활성
mCyd는 BVDV외의 다른 (+)-스트랜드 RNA 바이러스에 대하여 효능을 시험하였다. 수득한 데이타는 표 31 및 32에 요약한다. 플라바이러스에 대한 mCyd는 중간정도의 활성을 나타내었다. 양 사이트로부터 측정된 합성물의 EC50 범위는 웨스트 나일 바이러스(46-97); 황열 바이러스(9-80); 및 뎅기 바이러스 (55-95)였다. 알파 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스에 대한 mCyd의 경우, EC50 값은 1.3-45μM이었다. mCyd는 피코나바이러스, 예로서 폴리오바이러스(EC50 6μM)이고, Coxsackie 바이러스(EC50 15μM)이고, 5 및 14형 리노바이러스(EC50 = 0.1 및 0.6μg/ml)이고, 2형 리노바이러스(EC50 2-10μM)이었다. 통상 mCyd는 (+)-스트랜든 RNA 바이러스를 제외하고 시험된 모든 RNA 및 DNA 바이러스에 대하여 불활성이었다. mCyd는 또한 MT-4 인간 림프구 세포에서 HIV에 대하여, HepG2.15 세포에서 HBV에 대하여 불활성인 것으로 나타났다.
표 31: (+)-스트랜드 RNA 바이러스에 대한 mCyd의 시험관내 항바이러스 활성
cp. 세포변성바이러스; ncp, 비세포변성 바이러스
1-NADL cp 및 I-N-dIns ncp는 재조합 BVDV 바이러스를 나타낸다.
표 32: mCyd의 시험관내 항바이러스 활성, 특이성 및 세포독성
a. HFF, 인간 포피 섬유모세포; Daudi, Burkitt's B-세포 림프종; MDCK, 개 신장 세포; CV-1, 아프리카 녹샌 원숭이 신장 세포; KB, 인간 코인두암종; MA-104, 레수스 원숭이 신장 세포; LLC-MK2, 레수스 원숭이 신장 세포; A549, 인간 페 암종 세포; MEF, 마우스 배 섬유모세포, Vero, 아프리카 원숭이 신장 세포; HeLa, 인간 자궁목샘암종 세포.
b. EC50 = 50% 효능 농도
c. CC50 = 50% 세포독성 농도
d. 결과는 μM보다는 μg/ml로 나타낸다.
실시예 30: 다중감염도(MOI) 및 항바이러스 효능
세포 보호 에세이 포맷을 사용하여 BVDV 바이러스 양의 증가에 따른 mCyd의 EC50에 대한 효능을 시험하였다. 이 에세이세엇 BVDV의 MOI를 0.04로부터 0.16으로 증가시켰을 때 mCyd의 EC50는 0.5μM 으로부터 대략 2.2μM까지 선형으로 증가하였다.
실시예 31: MCYD 처리된 세포에서 바이러스 재결합
mCyd로 불연속 처리한 것의 효능을 BVDV의 비세포독성 균주(균주 I-N-dIns)로 지속적으로 감염된 MDBK 세포에서 시험하였다. 세포 배양액을 계대 배양할 때 이들 세포는 어디서든지 배지 1ml당 106 내지 >107개의 감염 바이러스 입자를 계속적으로 생산한다. 처리된 MDBK(BVDV) 세포로부터의 배양 상등액을 비감염 MDBK 세포에 가하고 BVDV-특이 항체로 면역염색화시켜 밝혀낸 후 생성된 바이러스 포커스의 수를 계수하여 이 바이러스를 측정할 수 있다. 지속적으로 감염된 세포주를 1세포 계배배양(3일)을 위해 4μM mCyd로 처리한 경우 BVDV 역가는 처리전 및 단지 107 유니트/ml 미만의 대조군 세포 수준으로부터 대략 3 log10까지 감소하였다. 이 시점에서, mCyd 처리를 중단하였다. 단일 계대배양내에서 BVDV 역가는 단지 107 감염 유니트/ml 초과의 처리되지 않은 대조군 수준으로 되돌아갔다.
실시예 32: 작용 기작
표준 BVDV CPA 에세이에서, mCyd 처리에 의해 세포가 성장함에 따라 총 세포 RNA 함량은 현저히 증가하였고, BVDV의 세포변성 효능으로부터 보호되었다. 이는 mCyd에 기인한 BVDV RNA 생산이 현저히 감소한 것과 결부된다. 반대로, mCyd의 부재하에, 총 세포 RNA는 실질적으로 세포변성 바이러스에 의해 세포가 파괴되기 때문에 BVDV RNA가 증가함에 따라 감소한다. 추가로 바이러스 및 세포 RNA에 대한 mCyd의 효능을 시험하기 위하여, 실시간 RT-PCR을 사용하여 감염 후 18시간째(대략 바이러스 복제 1 싸이클) MDBK 세포에서 세포내 BVDV RNA의 축적을 관찰하였다. 동시에, 세포 하우스키핑 리보좀 단백질 mRNA(rig S15 mRNA) 또한 특이 프라이머를 사용하여 RT-PCR에 의해 측량하였다. 결과 mCyd는 다시-감염된 MDBK 세포에서 1.7μM의 EC50 및 2.3μM의 CC50 로 BVDV RNA 수준을 현저히 감소시켰다. 최대 바이러스 RNA 감소는 시험된 가장 고농도의(125μM)에서 4log10이었다. rig S15 세포 mRNA 대조군의 수준에는 아무런 효능도 없는 것으로 관찰되었다. 함께, 이전 관찰을 통해 mCyd는 세포 RNA 함량에는 작용하지 않고 특이적으로 바이러스 게놈 RNA 합성을 방해하므로써 BVDV를 저해하는 것으로 제안되었다. 이러한 생각은 HepG2 세포에서 [3H]-우리딘 흡수에 의해 측정된 바와 같은 RNA 합성의 저해는 고농도의 mCyd(EC50 =186μM)를 필요로 한다는 관찰에 의해 입증되었다(표 26a).
정제된 BVDV NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제(Kao, C.C., A.M.Del Vecchio, et al., 1999, Virology 253(1):1-7) 및 합성 RNA 주형을 사용하는 시험관내 시험에서 mCyD-TP는 0.74μM 의 IC50으로 RNA 합성을 저해하고 자연발생된 CTP 기질과 관련된 BVDV NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 경쟁적인 저해제였다.
mCyD-TP의 저해 상수(Ki)는 0.16μM이고 CTP에 대한 Michaelis-Menten 상수(Km)은 0.03μM이었다. mCyD-TP에 의해 RNA 합성을 저해하기 위해서는 RNA 주형내 동족의 G 잔기가 존재하여야 했다. 주형에 따라 점진적으로 이동하는, 단일 G 잔기를 포함하는 일련의 단쇄(21mer) 합성 RNA 주형을 사용하여 CTP 부재하에 RNA 합성에 대한 mCyD-TP의 효능을 더욱 상세히 연구하였다. mCyD-TP의 존재하에 이들 주형으로부터 형성된 새로 합성된 트랜스크립트의 분석을 통해 단지 G 잔기가 종결될 때까지는 RNA 신장은 계속된다고 밝혀졌다(도 12). 하나 이상의 G 잔기를 포함하는 주형에서 RNA 합성은 폴리머라제와 만나는 첫번째 G 잔기에서 종결되었다. 이들 데이트를 통해 m-CyD-TP가 상대적인(non-obligate) 쇄 종결자로서 작용하고 있다고 강력하게 제안되었다. 이 명확한 쇄 종결 기작은 현재 추가로 연구중에 있다.
실시예 33: 지속적인 Bvdv 감염 근절
바일러스 감염을 근절시키는 mCyd의 능력은 비세포변성 BVDV 균주(균주 I-N-dIns)로 지속적으로 감염된 MDBK 세포에서 시험하였다(Vassilev, V.B. and R.O. Donis Virus Res. 2000 69(2): 95-107). 비처리 세포와 비교하여 16μM의 mCyd로 지속적으로 감염된 세포를 처리한 경우 바이러스 생산은 2번의 세포 계대배양(1회의 계대배양당 3 내지 4일)내에서 6log이상의 바이러스/ml로부터 검출불가능한 수준으로 감소하였다. 계대배양 12를 통해 mCyd로 계속하여 처리하였을 때 추가로 바이러스는 생산되지 않았다. 계대배양 8, 9, 및 10(화살표 도 13)에서 약물 부재하에 세포 일부를 2회 추가 계대배양하여 mCyd-TP가 분해되고 바이러스 복제가 다시 시작될 수 있도록 충분한 시간을 제공하였다. 처리된 MDBK(BDVD) 세포로부터의 배양 상등액을 비감염 MDBK 세포에 가하고 BVDV-특이 항체로 면역염색화시켜 밝혀낸 후 생성된 바이러스 포커스의 수를 계수하여 이 바이러스의 출현을 반복적으로 시험하였다. 이 에세이는 단일 바이러스 입자를 검출할 수 있지만, 약물 처리 후에는 세포로부터 어떠한 바이러스도 출현되지 않았다. 따라서, 8회 이상의 계대배양으로 mCyd의 처리는 지속적으로 감염된 세포로부터 바이러스를 근절시키는데 충분하였다.
실시예 34: 인터페론 알파 2B와의 병용 연구
BDVD의 뉴욕-1(NY-1) 균주로 지속적으로 감염된 MDBK 세포에서 수행된 1차 연구에서 mCyd(8μM) 또는 인터페론 알파 2b(200IU/ml)의 단일요법, 또는 두 약물의 배합물의 효능을 비교하였다(도 14A). 이 실험에서, 8μM의 mCyd은 단독으로 바이러스 역가는 1회 계대배양후 2회 이상의 계대배양동안 유지되는 수준으로 대략 3.5log10까지 감소시켰다. 인터페론 알파 2b는 단독으로 BVDV 재감염에 대해서는 활성임에도 불구하고 지속적인 BVDV 감염에 대해서는 실질적으로 불활성이었다(바이러스 역가는 대략 0.1log10까지 감소). 그러나, mCyd + 알파 인터페론 2b의 배합물은 2차 계대배양까지 검출불가능한 수준으로 바이러스를 감소시키고 이는 단일요법보다 더욱 우수한 효능을 나타내었다.
BVDV의 I-N-dIns 비세포변성 균주로 지속적으로 감염된 MDBK 세포의 추후 연구에서(도 14B)에서 mCyd는 0,2,4 및 8μM의 일정한 용량으로 공급하고 인터페론 알파 2b는 0 내지 2,000IU/ml로 적정하였다. 다시 인터페론 알파 2b는 실질적으로 불활성인 반면(바이러스 역가 0.1log 감소), mCyd는 단독으로 투여량에 의존하는 방식으로 BVDV(균주 I-N-dIns) 증식을 저해하였다. 8μM의 mCyd는 바이러스 생산을 거의 배경수준, 6.2log10까지 감소시켰다.
실시예 35: 내성 발생
초기 세포 배양 연구에서, mCyd의 존재하에 MDBK 세포에서 BVDV의 세포변성 균주를 반복하여 계대배양한 경우 내성 뮤턴트를 형성하지 못했고, 이는 mCyd-내성 BVDV 뮤턴트를 분리하는 것인 난해함을 제시한다. 그러나, 비세포변성 형태의 BVDV로 지속적으로 감염된 세포주에서의 연구에서는 상대적으로 장기간동안 차선의 치료학적 농도(2 내지 8μM, 시험에 따라 다름)의 mCyd로 처리하였을 때 내성 바이러스를 선별하였다. 도 15A에 나타낸 대표 시험에서 8μM의 mCyd 존재하에 2회 계대배양한 후에는 어느 바이러스도 검출할 수 없었지만 계대배양 6에서는 재출현하였다. 재출현 바이러스의 낮은 역가는 데이타로부터 식별된다: 내성 바이러스는 통상 야생형 바이러스보다 10배 이상 낮은 역가를 갖고 IntronA와의 공-요법에 의해 쉽게 억제되었다(도 15A). 재출현 바이러스의 표현형은 초기의 야생형 바이러스와 현저하게 상이하였고, 도 15B에 나타낸 바와 같이, 더욱더 작은 포커스를 산출시켰다(통상, 지름이 야생형 바이러스보다 3 내지 10배 작다). 이 표현형은 저해제가 존재하는 배양액에서 장기간 계대배양한 후에도 변하지 않았지만(적어도 72시간), 처리를 중단한 후 야생형 표현형(포커스가 크다)으로 신속하게 역전되었다.
내성 뮤턴트의 RT-PCR 서열화를 사용하여 내성에 관여하는 돌연변이를 확인하였다. 서열화 노력은 BVDV의 NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제 부위에 집중하였고, 이는 뉴클레오시드 저해제에 대한 적절한 표적인 것으로 예측되었다. 폴리머라제의 고도로 보존적인 B 영역 모티프의 출발점에서 특이 S405T 아미노산 치환을 확인하였다. B 영역은 폴리머라제 활성 부위의 일부이고 뉴클레오시드 결합에 관여하는 것으로 생각된다(Lesburg, C.A., M.B.Cable, et al. Nature Structral biology 19996(10): 937-43). 뉴클레오시드에 대한 내성을 HBV와 같은 다른 바이러스에 대하여 이 영역에 지도화하였다(Ono et al., J. Clin, Invest. 2001 Feb:107(4):449-55). 이 돌연변이가 관찰된 내성에 관여하는지를 확인하기 위하여, 돌연변이를 BVDV 재조합 분자 클론의 백본내로 재도입시켰다. 생성된 클론은 표현형 성질로는 분리된 뮤턴트 바이러스와 식별할 수 없었고, 이로써 S405T 돌연변이가 내성에 관여하고 있고, NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제는 mCyd에 대한 분자 표적임을 확인하게 되었다. 뉴클레오티드 서열에서 이 모티프의 고도로 보존적인 성질(Lai, V.C.,C.C. Kai et al., J.Virol.1999(73(12): 10129-36) 및 (+)-스트랜드 RNA 바이러스(HIV 포함) 사이의 구조 수준을 통해 NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 동등한 돌연변이는 S282T일 수 있다고 예측할 수 있었다.
S405T 뮤턴트 BVDV는 시험될 수 있는 최고 농도까지(EC50> 32μM) mCyd에 대하여 내성을 나타내었지만, 야생형 바이러스와 비교하여 생육성은 현저히 손상되었다. 상기 주시된 바와 같이, S405T 뮤턴트는 야생형 BVDV보다 1-2log10 낮은 역가를 나타내고, 더욱더 작은 플라크를 생산하였다. 또한, 뮤턴트 바이러스는 단일 복제 사이클 속도로 현저히 감소시키고(12h에서 >1000배 낮은 바이러스 역가) 복제 36h시간 후에도 야생형 바이러스보다 약 100배 낮은 수준으로 누적시켰다(도 15C). 바이러스는 또한 약물을 중단한 후 야생형 타입으로 역전시켰다. 최종적으로, 뮤턴트는 또한 도 15D에 나타낸 바와 같이 야생형보다 IFN 알파 2b로 처리한 것에 대하여 더욱 감수성(~40배)이었다.
2차의 추가 돌연변이, C446S는 약물 존재하에 S405T를 추가로 계대배양하였을 때 관찰되었다. 이 돌연변이는 BVDV NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 C 영역중 중요한 GDD 모니프 바로 앞에서 발생한다. 예비 연구를 통해 양 돌연변이 모두를 포함하는 바이러스는 S405T보다 현저히 우수하게 복제시키지 못했고, 따라서 바이러스 적응도(fitness)에 대한 이 돌연변이의 작용(contribution)은 불명확하게 남아있다. 추가로 내성 발생을 특징으로 하는 연구가 진행중이다.
실시예 36: 동물 효능 모델에서 생체내에서의 Val-MCYD의 항바이러스 활성
HCV로 만성적으로 감염된 침팬지가 인간 환자에서의 HCV 감염에 대하여 가장 널리 허용되는 동물 모델이다(Lanford, R.E.C.Bigger, et al., Ilar, J.2001 42(2):117-26; Grakoui, A., H.L.Hanson, et al., Hepatology 2001 33(3); 489-95). 만성 C형 간염 바이러스 감염의 침팬지 모델에서 val-mCyd를 경구 투여한 단일의 생체내 연구를 수행하였다.
사용자에 대한 잠재된 안전성 위험도를 확인하기 위하여 기관내 모든 동물의 질병 상태를 확인하기 위하여 디자인된 그의 지정된 내부 Health and Maintenance Program의 일부로서 Southwest Foundation Primate Center에 의해 5마리의 침팬지상에서 HCV의 유전자형 분석을 수행하였다. 이 연구에서 사용된 5마리의 침팬지는 유전자형 1 HCV가 모든 다른 유전자형으로부터 식별될 수 있지만, 유전자형 1a를 1b로부터 식별할 수는 없는 유전자형 RT PCR 에세이에서 고도의 HCV 역가를 나타내었다. 이는 본 연구에서 사용된 침팬지는 유전자형 1 HCV(HCV-1)로 감염되었음을 언급한다.
표 33: 만성 HCV 감염의 침팬지 모델에서 Val-mCyd의 시험관내 활성 연구에 대한 요약.
연구 설명 종(N) Val-mCyd 투여량(mg/kg)(n) 횟수/투여 경로 연구 종료 시점
만성적으로 C형간염 바이러스(유전자형 1)로 감염된 침팬지에서 1주간의 mCyd의 항바이러스 활성 침팬지 10 및 20(각각 2)[동량의 8.3 및 16.6mpk의 유리 염기], 및비히클 대조군(1) QD x 7일(PO) 혈청 HCV RNA,혈청 화학, CBCs, 일반적인 복리 및 임상적인 관찰
만성 C형 간염 바이러스 감염의 침팬지 모델에서 7일간의 항바이러스 활성 연구
4마리의 침팬지(10mg/kg/일 또는 20mg/kg/일의 투여 그룹당 2마리)에 맛이 좋은 과일 드링크 담체내 새로 용해된 val-mCyd 디하이드로클로라이드를 투여하였다. 이들 용량은 각각 8.3 및 16.6mg/kg/일의 val-mCyd 유리 염기와 동등하였다. 담체만을 투여받은 5번째 동물은 위약 대조군을 제공하였다. 연구 디자인은 바이러스 로딩의 기준 변동을 확립하기 위하여 처리전 출혈 및 항바이러스 효능을 평가하기 위하여 1주간의 처리시(요법 2, 5, 7일째) 3회의 출혈을 포함하였다. 이 분석은 추가의 후처리없이 1주간의 투여 기간을 끝으로 종결되었다.
HCV RNA 결정
본 연구를 통해 혈장 HCV RNA 수준을 2개의 임상 병원 실험실에서 독립적으로 측정하였다. HCV RNA는 측량 RT-PCR 핵산 증폭 시험(Roche Amplicor HCV Monitor Test, version2.0)을 사용하여 분석하였다. 이 에세이에서 하한 검출한도(LLOD)는 600IU/ml이고 선형 범위는 600-850,000IU/ml이었다.
요법시 바이러스 로딩 감소 해석을 보조하기 위하여 (i) 각 동물에서의 기준 HCV 바이러스 로딩의 변동 한도, 및 (ii) HCV 바이러스 로드 에세이의 고유한 변이 및 재생성을 결정하는데 주안을 두었다. 이 점을 처리하기 위하여, 두개의 실험실로부터 수득한 전체 바이러스 로딩 데이타 세트를 비교하였다. 양 사이트로부터의 결과는 거의 유사하다고 밝혀졌고 미처리 HCV 바이러스 로딩의 안정성 및 HCV Roche Amplicor 에세이의 적합성을 확인시켰다. 본 연구의 가장 균형잡인 관점을 제시하기 위하여 두개의 데이타 세트를 혼합하여 유도된 평균값을 사용하여 도 16 및 17에 제시한 결과를 수득하였다. 도 16에는 용량 코호트에 대한 평균 데이타를 나타내고, 도 17에는 각개 동물 데이타를 나타낸다. 각 동물의 각 부위에서의 요법시 나타나는 기준선으로부터의 바이러스 로딩의 변화를 표 34에 요약한다.
두개의 사이트로부터의 HCV 바이러스 로드 분석으로 사전처리 HCV 바이러스 로딩은 (i) 동물 5마리 모두 및 모든 3개의 투여 그룹이 매우 유사하고, (ii) 3주간의 사전처리 기간동안에 걸쳐 매우 안정적임이 밝혀졌다. 5마리의 각개 동물사이의 평균 사전처리 log10 바이러스 로드 및 표준 편차는 5.8±0.1(사이트 1) 및 5.6±0.1(사이트 2)였다. 이 데이타는 본 에세이의 c.v.(분산계수)는 양 사이트 모두에서 단지 약 2%였다. 사전처리동안 동물에서 나타난 HCV 바이러스 로딩의 가장 큰 변동은 대략 0.3log10이었다.
도 16 및 17에 나타낸 바와 같이, val-mCyd를 1일 1회 경구 투여한 경우 위양 동물, 또는 사전처리 기간동안에는 나타나지 않는 신속한 항바이러스 효능이 나타났다. val-mCyd를 투여받은 모든 동물에 대하여 2일간의 요법 후 바이러스 역가는 실질적으로 기준으로부터 감소하였고, 두개의 처리 암(arm)에서는 추가의 연속된 요법하에서 실패하는 것으로 나타났다. 처리 종결시까지(7일) 기준 HCV 바이러스 로드로부터의 평균 감소값은 8.3 및 16.6mg/kg/일 투여 그룹에 대하여 각각 0.83log10 및1.05log10이었다. 위약 동물의 역가는 요법 기간동안 기준으로부터부터 실질적으로 변화하지 않은 상태로 남아있었다.
요법에 대한 기준 HCV 바이러스 로드 변화에 대한 두개의 측량 사이트로부터의 데이타 분석을 표 34에 나타낸다. 전체적으로, 두개의 데이트는 동일하였고, 이는 에세이의 신뢰도를 확인시켜 주었다. 동물 501을 제외하고, 양 사이트사이의 바이러스 로드의 차이는 일반적으로 0.3log10 미만이었고, 이는 사전처리 기간동안 관찰된 변동과 유사하였다. 동물 501의 경우, 차이는 0.5 log10에 가까웠다. 요법에 대한 바이러스 로드의 감소는 0.436(동물 501, 사이트 1)로부터 1.514log10(동물 492, 사이트 2)로 다양하였다. 후자는 535,000(사전처리)으로부터 16.500(7일) 게놈/ml으로의 HCV 바이러스 로드의 변화와 일치한다.
표 34: 요법시 기준 Log 10 HCV RNA 바이러스 로드의 변화 요약
mCyd에 대한 침팬지 노출
제한 HPLC 분석을 수행하여 val-mCyd를 투여받은 후의 침팬지 혈청에서 수득된 mCyd 농도를 측정하였다. 처리 동물에서 투여 2일 및 5일째 투여 후 1 내지 2시간 후 채취 한 혈청내 mCyd는 통상 2.9 내지 12.1μM(각각, 750 및 3100ng/ml)이었다. 사전처리 혈청 또는 위약 대조군 혈청에서는 어떤 mCyd도 검출되지 않았다. 최종 투여 후 24시간내 혈청 mCyd 수준은 0.2 내지 0.1μM(각각, 50 및 100ng/ml)으로 떨어졌다. 사용 방법의 측량 하한은 mUrd에 대하여 0.4μM(100ng/ml)이었지만 어느 혈청 샘플에서도 mUrd은 검출되지 않았다.
만성 HCV 감염의 침팬지 모델에서의 mCyd의 안전성
훈련받은 수의사를 통해 연구 기간동안 침팬지의 체중 감량, 온도, 식욕, 및 일반적인 복리, 및 혈액 화학적 프로파일 및 CBC에 대하여 조사하였다. 약물에 의한 부작용은 없었다. 처리된 동물 4마리 모두에 의해 약물은 대성인 것으로 나타났다. 연구동안 동물 5마리 모두는 체중 감량이 약간 있었고, 일부는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 상승을 나타내었지만, 이는 연구 약물보다는 사용한 진정 방법과 관련되는 정상적인 현상이었다. 단 하나의 동물은 투여 개시전 사전처리기간동안 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 플레어를 경험하였지만, ALT 수준은 처리시에는 감소하였다. 따라서, 이 분리된 ALT 이벤트는 약물에 의한 것이 아니었다.
실시예 37: 시험관내 대사
연구를 수행하여 인간 혈장내 val-mCyd 및 mCyd의 안정성을 측정하였다. Val-mCyd를 0, 21, 또는 37℃에서 인간 혈장내에서 인큐베이션시키고 10시간까지 다양한 시점에 샘플을 분석하였다(도 18). 37℃에서 10시간 후 제공된 val-mCyd중 2%만이 남아있었고, val-mCyd는 효과적으로 mCyd로 전환되었다. 37℃에서 인간 혈청내 val-mCyd의 시험관내 반감기는 1.81시간이었다. 인간 혈장내 mCyd의 시험관내 안전성 연구에서, 또는 인간 시티딘 /데옥시시티딘 데아미나아제 효소내 풍부한 조 시료로 처리할 때, mCyd는 실질적으로 변하지 않고 남아있고 37℃에서 인큐베이션시킨 후에도 mCyd의 우리딘 유도체(mUrd)로 탈아민화되지 않았다. 오직 레소스 또는 시노몰로구스 원숭이 혈장에서는 제한된 탈아민화가 관찰되었다. 대조군 시티딘 유사체가 완전히 탈아민화되는 조건하에 시노몰로구스 원숭이 혈장중 37℃에서 mCyd를 인큐베이션시켜 24 및 48시간 후 각각 6.7 및 13.0%의 mUrd의 탈아민환 산물을 수득하였다.
mCyd 및 mUrd의 TP 유도체외에도, 소량의 mCyd-5'-디포스페이트, mCyd-DP, 대략 10% 양의 상응하는 TP가 모든 3가지 세포 타입에서 관찰되었다. 단지 두가지 세포 타입(일차 인간 간세포 및 MDBK 세포)에서만 더욱 적은 양의 mUrd-DP가 검출되었다. 어느 세포 타입에서도 모노포스페이트(MP) 대사 산물을 검출되지 않았다. 어느 세포내 극미량의 mUrd도 존재하지 않았고, 다른 시티딘 유사체의 세포 대사식 관찰되는 5'-디포스포콜린 종과 같은 리포뉴클레오티드 대사 산물 형성에 대한 증거도 없었다.
도 19는 24시간동안 HepG2 세포를 10μM [3H]-mCyd에 노출시킨 후 측정된 mCyd-TP의 붕괴 프로파일을 나타낸다. mCyd-TP의 세포내 겉보기 반감기는 HepG2 세포에서 13.2±2.2시간이고 MDBK 세포에서 7.6±0.6시간이었다: 이 데이타는 mUrd-TP의 반감기 계산에 적절치 않았다. 인간 간암종 세포에서 mCyd-TP의 긴 반감기는 HCV 요법에 대한 임상적 시험에서 val-mCyd의 1일 1회 투여에 대한 개념을 지지한다. 도 19C의 HepG2세포에 대하여 나타낸 바와 같이 3개의 모든 세포 타입에서 50μM 이하의 약물에 대하여 투여량-의존 방식으로 mCyd의 인산화가 발생하였다. 상기 언급한 특이적인 차이외에도 일차 인간 간세포에서 검출된 인산화 패턴은 HepG2 또는 MDBK 세포를 사용하여 관찰된 것과 양적으로 유사하였다.
mUrd의 기여
세포내 활성 부위, mCyd-TP외에도 상이한 종으로부터의 세포는 세포내 mCyd 종의 탈아민화를 통해 가변성의 더욱 소량의 제 2 트리포스페이트, mUrd-TP를 생산하는 것으로 나타났다. mUrd-TP의 BVDV NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제에 대한 활성은 현재까지 시험된 바 없고 현재 계획중에 있다. 현재까지 mUrd의 항바이러스 효능 및 세포독성에 대한 예비적인 세포 배양 연구로부터의 연구를 통해 mUrd는 (a) BVDV에 대하여 mCyd보다 약 10배가량 효력이 낮고; (b) 다양한 다른 바이러스에 대하여 실질적으로는 항바이러스 활성을 갖지 않으며; (c) 다양한 세포독성 시험(골수 에세이, 미토콘드리아 작용 에세이 및 세포 핵산내로의 도입를 포함)에서 고농도에서 시험되었을 때는 음성인 것으로 제시되었다. 이들 결과에 기초하여, mCyd의 전체 항바이러스 활성 또는 세포독성 프로파일에 대한 mUrd의 기여도는 미세한 것으로 나타났다. mCyd의 mUrd 대사 산물에 대한 광범위한 독물학적 범위는 원숭이에서 val-mCyd를 사용하여 수행된 아만성(subchronic) 연구로부터 제시된다.
실시예 38: 대사 활성화에 대한 세포 경로
mCyd의 인산화에 관여하는 효소의 성질을 기질 경재 시험에서 조사하였다. 시티딘(Cyd)는 본래 Cyd를 Cyd-5'-모노포스페이트(CMP)로 전환시키는데 관여하는 피리미딘 구제(salvage) 효소인 세포질 우리딘-시티딘 키나제(UCK)의 기질이다. mCyd의 mCyd-TP로의 세포내 인산화는 시티딘 또는 우리딘의 존재하에서 시티딘의 경우 19.17±4.67μM의 EC50으로, 우리딘의 경우 20.92±7.10μM의 EC50으로 투여량에 의존하는 방식으로 감소하였다. 반대로, 데옥시시티딘 키나제(dCK)의 기질인 데옥시시티딘은 EC50 > 100μM으로 mCyd-TP의 형성에 아무런 작용도 하지 않았다. 데옥시시티딘을 제외한 시티딘 및 우리딘 모두에 의한 mCyd 인산화 저해는 mCyd가 피리미딘 구제 효소인 우리딘-시티딘 키나제에 의해 인산화된다는 것을 제시한다(Van Rompay, A., R., A. Norda, et al., Mol Pharmacol 2001 59(5):1181-6). mCyd의 활성화에서 키나제의 제안된 기능을 확인하기 위한 추가의 연구가 요구되고 있다.
실시예 39: MURD-TP의 세포 생합성에 대한 경로
상기 요약한 바와 같이, mUrd-TP는 상이한 종으로부터의 세포에서 다양한 범위로 발생하는 소수의 대사 산물이다. mUrd는 탈아민환 활성 또한 결여된 세포 배지에서는 나타나지 않기 때문에 mCyd의 세포외 탈아민화를 통해 발생되지 않는다. 세포 대사 데이타는 세포내 mCyd 종의 생물학적형질전환을 통해 mUrd-TP가 발생한다는 아이디어와 일치한다. 공지된 리보뉴클레오시드 대사 경로에 대한 고찰을 통해 가장 가능성이 있는 경로는 두가지의 상이한 탈아민화 효소에 의한 두가지 종: 시티딜레이트 디아미나제(예로서 데옥시시티딜레이트 디아미나제, dCMPD)에 의한 mCyd-MP, 또는 시티딘 디아미나제에 의한 mCyd중 하나의 탈아민화에 관여하고 있다고 제안되었다. 추가의 인산화 단계는 mUrd-TP를 가져온다. 이 가능성은 추가로 연구중에 있다.
실시예 40: Val-mCyd의 임상 평가
자격 조건을 충족시키는 환자들을 기준 연구(1일째), 약물 투여 1일째 연구로 임의추출하였다. 각 투여 코호트는 약물 처리 또는 매칭 위약에 대하여 10:2의 비율로 임의추출된 12명의 환자였다. 환자들은 1, 2, 4, 8, 11, 및 15일째 프로토콜 평가를 위해 연구 센터에 방문하였다. 15일 후, 연구 약물을 중단하였다. 이후, 환자들은 16, 17, 22, 및 29일째 차후 방문하였다. 급식 조건하에 모든 환자에서 처리 1일째 및 최종 처리일(1일 및 15일)에 약동학적 샘플링을 수행하였다.
val-mCyd의 항바이러스 효능은 (i) 15일째 HCV RNA 수준이 기준으로부터 ≥1.0log10 감소된 환자의 비율, (ii) 혈청 HCV RNA 수준이 ≥1.0log10로 감소되는데 걸리는 시간; (iii) 1일째로부터 15일까지의 HCV RNA 수준의 변화; (iv) 1일째로부터 29일까지의 HCV RNA 수준의 변화; (v) 29일째까지 혈청 HCV RNA 수준이 기준으로 되돌아온 환자의 비율; 및 (vi) 1일째로부터 15일까지의 HCV RNA의 변화에 대한 val-mCyd 투여량의 관계에 의해 평가하였다.
val-mCyd의 투여량을 증가시키면서 경구 투여한 후의 mCyd의 임상적 약동학
2, 4, 8, 11 및 16일째 24-h 최저치 및 17일째 48-h 최저치와 함께 1일째 최초 투여 및 15일째 최종 투여 후 8시간동안에 걸쳐 약동학을 평가하였다. mCyd, mUrd 및 Val-mCyd의 혈장 농도는 20ng/ml에서 하한 정량(LOQ)로 HPLC/MS/MS 방법에 의해 측정하였다.
비-구획적 접근법을 사용하여 mCyd의 약동학을 분석하였다. 하기 표에 제시한 바와 같이, 주요 약동학적 파라미터는 1일 및 15일째 거의 유사하였고, 이는 반복투여 후 혈장 약물은 축적되지 않는다는 것으로 암시한다. 혈장 노출은 또한 투여량의 1차 함수로서 나타낸다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, 약물 노출에 대한 주요 약동학적 파라미터(Cmax 및 AUC)는 투여량을 50으로부터 100mg으로 증가시킴에 따라 두배가 되었다.
표 35: 50mg에서의 mCyd의 약동학적 파라미터
표 36: 100mg에서의 mCyd의 약동학적 파라미터
50 및 100mg에서의 1일 및 15일째 혈장 키네틱 프로파일의 평균값은 도 20에 도시한다.
요약컨대, val-mCyd를 경구 투여한 후, HCV-감염된 대상의 혈장에서는 모체 화합물 mCyd가 검출될 수 있었다. 추가로 연구된 바 이들 대상에서 두개의 투여량 수준에 대하여 mCyd는 선형 혈장 약동학으로 나타났다. 추가로 연구된 바 상기 용량으로 15일간 매일 투여한 후 겉보기상 대상의 혈장내 mCyd는 축적되지 않았다.
HCV-감염된 환자에서 15일간 50mg/일의 Val-mCyd로부터 출발하여 투여량을 증가시키면서 경구 투여한 후 mCyd의 항바이러스 활성
혈청 HCV RNA 수준은 중합효소연쇄 반응(PCR) 방법에 사용되는 Amplicor HCV MonitorTM 에세이 v2.0(Roche Molecular System, Branchburg, NJ, USA)를 사용하여 측정하였다. 이 에세이에 의해 정량 하한(LLOQ)는 대략 600IU/ml이고 정량 상한(ULOQ)는 대략 500,000IU/ml로 추정되었다.
HCV RNA에 대한 혈청 샘플은 본 연구에 대한 자격 결정을 위한 선별에서 수득하였다. 선별 혈청 HCV RNA 값은 중앙 연구 실험실에서 Amplicor HCV MonitorTM 에세이에 의해 ≥5log10IU/ml이어야 한다.
연구 기간동안 HCV RNA에 대한 혈청 샘플은 기준(1일째), 및 프로토골 약정시의 기준 연구후 방문시마다(2, 4, 8, 11, 15, 16, 17, 22, 및 29일째) 수득하였다. HCV RNA에 대한 혈청 샘플은 또한 연구를 앞서 중단한 환자의 프로토콜-약정시의후처리 방문시동안 채취하였다.
진행중인 연구에서 처음 두개의 코호트(50 및 100mg/일)와 관련된 항바이러스 활성은 하기 표 및 그래프에 요약한다. 투여 기간은 짧고 초기 투여량 수준은 낮지만 감염된 환자의 혈장내 HCV RNA 수준에 대하여 뚜렷한 효능을 제시하였다.
표 37: HCV RNA의 통계자료 요약(Log 10 크기)
표 38: HCV RNA의 기준으로부터의 변화에 대한 통계자료 요약(Log 10 크기)
시험 환제에서의 val-mCyd의 임상적 평가는도 21에 나타낸다. 이 도는 방문에 의한 HCV RNA의 기준으로부터 변화 중앙값(Log10)을 나타낸다.
실시예 41: 시험 화합물의 평가
본 명세서에 기술된 수개의 화합물은 상기 기술된 BVDV 세포 보호 에세이세어 시험되었다. 도 22는 화합물의 효능을 제시하기 위한 BVDV 세포 보호 에세이에서 대표 화합물의 EC50 및 CC50에 대한 표이다.
본 발명은 바람직한 일례를 참고로 하여 기술되었고, 본 발명의 변형 및 수정은 본 발명의 사전의 상세한 설명으로부터 본 분야의 기술자에게는 자명할 것이다. 이들 변형 및 수정들 모두를 본 발명의 범위내 포함시키고자 한다.
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표 24-2
표 24-3

Claims (48)

  1. 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
    Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4이고;
    X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R 5, SH 및 SR4로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실, 또는 알킬이다.
  2. 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
    Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
    X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실, 또는 알킬이다.
  3. 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
    Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
    X1 및 X2는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실, 또는 알킬이다.
  4. 화학식(IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
    Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
    X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실, 또는 알킬이다.
  5. 화학식(V)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
    Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
    X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실, 또는 알킬이다.
  6. 화학식(VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    적어도 하나의 R2 및 R3은 수소가 아니고;
    Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, OR4, NR4R5, 또는 SR4 이고;
    X1는 H, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, OR4, NR4NR5 또는 SR5로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5은 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 또는 알킬 (제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필)이다.
  7. 화학식(VII) 및 화학식(VIII)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    상기 식에서,
    염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    R2는 수소가 아니고;
    R6은 알킬, CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
    X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
  8. 화학식(IX) 및 화학식(X)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    R2는 수소가 아니고;
    R6은 알킬, CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
    R7는 수소, OR3, 하이드록시, 알킬, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
    X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
  9. 화학식(XI) 및 화학식(XII)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    R2는 수소가 아니고;
    R6은 알킬, CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
    X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
  10. 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    염기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트; 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기; 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    R6은 알킬, CH3, CF3, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 2-Br-에틸, C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), O(저급 알킬), O(알케닐), CF3, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NH(아실), N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
    R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR2, 하이드록시, 알킬, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -C(O)O(저급 알킬), -O(아실), -O(저급 아실 ), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), 염소, 브롬, 요오드, NO2, NH2, NH(저급 알킬), -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -N(아실)2이고;
    여기에서, 적어도 하나의 R7 및 R9는 OR2(여기에서, R2는 독립적으로 포스페이트 또는 안정화된 포스페이트이다); 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르(여기에서, 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 리피드; 아미노산; 및 아미노산 잔기, 카보하이드레이트; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 이탈 그룹이고;
    R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    다르게는, R7 및 R10, R8 및 R9, 또는 R8 및 R 10은 함께 pi 결합을 형성할 수 있고;
    X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
  11. 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 포함하는, 플라비비리다에 바이러스로 감염된 숙주를 치료하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 바이러스가 C형 간염인 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제 2 항바이러스제와 배합하거나 교대로 투여하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 제 2 항바이러스제가 인터페론, 리바비린, 인터루킨, NS3 프로테아제 저해제, 시스테인 프로테아제 저해제, 페난-트레네퀴논, 티아졸리딘 유도체; 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 페난-트레네퀴논, HCV 헬리카아제 저해제, 폴리머라제 저해제, 뉴클레오타이드 유사체, 글리오톡신, 셀룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드, IRES-의존 해독 저해제 및 라이보자임으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 제 2 항바이러스제가 인터페론인 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 제 2 항바이러스제가 페그(pegylated) 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파콘-1, 자연발생된 인터페론, 알부페론, 인터페론 베타-1a, 오메가 인터페론, 인터페론 알파, 인터페론 감마, 인터페론 tau, 인터페론 델타 및 및 인터페론 감마-1b로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 11항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 복용 단위 형태인 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 복용 단위가 50 내지 1000 ㎎ 또는 0.1 내지 50mg의 화합물을 함유하는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 복용 단위가 정제나 캅셀제인 방법.
  20. 제 11항에 있어서, 숙주가 인간인 방법.
  21. 제 11항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 실질적으로 순수한 형태인 방법.
  22. 제 11항에 있어서, 화합물 또는 입체 또는 타우토머 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 적어도 90중량%의β-D-이성체인 방법.
  23. 제 11항에 있어서, 화합물 또는 입체 또는 타우토머 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 적어도 95중량%의β-D-이성체인 방법.
  24. 제 11항에 있어서, 화합물이 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말레에이트, 살리실레이트, 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로라이드, 디-하이드로클로라이드, 및 인산염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태인 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드 염인 방법.
  26. 제 3항 내지 제 30항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제 26항에 있어서, 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제 26항에 있어서, 플라비비리다에 바이러스로 감염된 숙주를 치료하기 위한 유효량의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 플라비비리다에 바이러스가 C형 간염인 조성물.
  30. 제 26항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 복용 단위 형태인 약제학적 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 복용 단위가 50 내지 1000 ㎎ 또는 0.1 내지 50mg의 화합물을 함유하는 조성물.
  32. 제 30항에 있어서, 복용 단위가 정제나 캅셀제인 조성물.
  33. 제 26항에 있어서, 추가로 제 2 항바이러스제를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제 33항에 있어서, 제 2 항바이러스제가 인터페론, 리바비린, 인터루킨, NS3 프로테아제 저해제, 시스테인 프로테아제 저해제, 페난-트레네퀴논, 티아졸리딘 유도체; 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 페난-트레네퀴논, HCV 헬리카아제 저해제, 폴리머라제 저해제, 뉴클레오타이드 유사체, 글리오톡신, 셀룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드, IRES-의존 해독 저해제 및 라이보자임으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  35. 제 34항에 있어서, 제 2 항바이러스제가 인터페론인 약제학적 조성물.
  36. 제 35항에 있어서, 제 2 항바이러스제가 페그 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파콘-1, 자연발생된 인터페론, 알부페론, 인터페론 베타-1a, 오메가 인터페론, 인터페론 알파, 인터페론 감마, 인터페론 tau, 인터페론 델타 및 및 인터페론 감마-1b로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  37. 제 26항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 실질적으로 순수한 형태인 약제학적 조성물.
  38. 제 26항에 있어서, 화합물 또는 입체 또는 타우토머 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 적어도 90중량%의β-D-이성체인 약제학적 조성물.
  39. 제 26항에 있어서, 화합물 또는 입체 또는 타우토머 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 적어도 95중량%의β-D-이성체인 약제학적 조성물.
  40. 제 26항에 있어서, 추가로 경구, 비경구, 흡식 또는 정맥내 전달에 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제 26항에 있어서, 화합물이 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말레에이트, 살리실레이트, 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로라이드, 디-하이드로클로라이드, 및 인산염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태인 약제학적 조성물.
  42. 제 41항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드 염인 약제학적 조성물.
  43. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 플라비비리다에 바이러스로 감염된 숙주를 치료하기 위한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 제 43항에 있어서, 바이러스가 C형 간염 바이러스인 화합물.
  45. 제 43항에 있어서, 숙주가 인간인 화합물.
  46. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 플라비비리다에 바이러스로 감염된 숙주의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  47. 제 46항에 있어서, 바이러스가 C형 간염 바이러스인 용도.
  48. 제 46항에 있어서, 숙주가 인간인 용도.
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