JP5463332B2 - フラビウィルス感染治療のための2′および3′−ヌクレオシドプロドラッグ - Google Patents
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Description
本願は、2002年6月28日出願の米国暫定特許出願第60/392351号;2003年4月28日出願の米国暫定特許出願第60/466194号;ならびに2003年5月14日出願の米国暫定出願第60/470949号(これらの各出願の開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる)に対する優先権の恩恵を主張するものである。
フラビウィルス科のウィルスには、家禽および豚で疾患を引き起こすペスチウイルス属;デング熱および黄熱病などの疾患の主要な原因であるフラビウィルス属;ならびにHCVのみを構成員とするヘパシウィルス属という少なくとも3種類の異なる属がある。フラビウィルス属には、血清学的関連性に基づいてグループに分けられる68を超える構成員がある(Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70, 37-43)。臨床的症状は多様であり、発熱、脳炎および出血性熱などがある(Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959)。ヒト疾患に関連する世界的に懸念されているフラビウィルス類には、デング出血熱(DHF)、黄熱病ウィルス、ショック症候群および日本脳炎ウィルスなどがある(Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239: 476-481, 1988 ; Monath, T. P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643)。
C型肝炎ウィルス(HCV)は、世界的な慢性肝臓病の第1位の原因となっている(Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000)。HCVは、徐々に増殖するウィルス感染を引き起こし、肝硬変および肝細胞癌の主要な原因となっている(Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000)。世界的には、推定1億7000万人がHCVに感染している(Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000)。慢性C型肝炎感染によって引き起こされる肝硬変は、米国で年間8000〜12000人の死亡の原因となっており、HCV感染は肝臓移植の第1位の適応症である。
インターフェロン類(IFN)は、ほぼ10年間にわたり慢性肝炎の治療のために市販されている。IFNは、ウィルス感染に応答して免疫細胞が産生する糖タンパク質である。IFNはHCVなどの多くのウィルスの複製を阻害し、C型肝炎感染の単独療法として使用すると、IFNはある種の症例で血清HCV−RNAを検出できないレベルまで抑制することができる。さらにIFNは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化することができる。残念ながら、IFNの効果は一時的であり、持続的な応答が生じるのは、HCVによって慢性的に感染した患者の8%〜9%に過ぎない(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114, 2000)。しかしながら、ほとんどの患者がインターフェロン治療に耐えることが困難で、重度のインフルエンザ様症状、体重減少ならびにエネルギーおよびスタミナの欠乏を生じる。
リバビリン(1−β−D−リボフラノシル−1−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)は、ビラゾール(Virazole)の商品名で販売されている合成非インターフェロン誘発性広スペクトラム抗ウィルスヌクレオシド類似体である(The Merck Index, 1 1th edition, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989)。米国特許第3798209号およびRE29835には、リバビリンが開示および特許請求されている。リバビリンは構造的にグアノシンに類似しており、フラビウィルス科ウィルスを含むいくつかのDNAおよびRNAウィルスに対してin vitro活性を有する(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114, 2000)。
慢性C型肝炎医療における現在の標準法は、α−インターフェロンおよびリバビリンによる併用療法である。HCV感染治療におけるインターフェロンとリバビリンの併用は、インターフェロン未投与患者の治療(Battaglia, A. M. et al., Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000)ならびに組織疾患がある場合の患者治療(Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998)において有効であることが報告されている。研究の結果、非PEG化インターフェロンαとの併用療法の場合より、PEG化インターフェロン−α/リバビリン併用療法に対して応答するC型肝炎患者の方が多いことが明らかになっている。しかしながら、単独療法の場合と同様に、併用療法の際にもかなりの副作用が生じ、それには溶血、インフルエンザ様症状、貧血および疲労などがある(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114, 2000)。
フラビウィルス科ウィルス感染、特にC型肝炎に対する新たな抗ウィルス剤の開発が現在進められている。プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害薬などのHCV由来酵素の特異的阻害薬が開発中である。HCV 複製における他の段階を阻害する薬剤も開発中であり、例えばRNAからのHCV抗原産生を阻害する薬剤(IRES阻害薬)、HCVタンパク質の正常な処理を防止する薬剤(グリコシル化の阻害薬)、HCVの細胞への侵入を遮断する薬剤(それの受容体を遮断することによって)およびウィルス感染によって引き起こされる細胞傷害を遮断する非特異的細胞保護剤がある。さらに分子的手法もC型肝炎治療に向けて開発中であり、例えば特異的ウィルスRNA分子を破壊する酵素であるリボザイムならびにウィルスRNAに結合してウィルス複製を阻害するDNAの小型の相補的部分であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが研究中である。多くのHCV治療についての総覧が出されている(Bymock et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 2; 79-95 (2000)およびDe Francesco et al., Antiviral Research, 58: 1-16 (2003))。
α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系NS3プロテアーゼ阻害薬(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679)ならびにボロン酸またはホスホン酸類などの求電子剤を末端とする阻害薬(Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734)が開発中である。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;または例えばin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4であり;
X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2は水素ではなく;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2は水素ではなく;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2は水素ではなく;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1は、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R8およびR10は独立に、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり;
あるいはR7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1は、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R10は、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり;
あるいはR7とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1は、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R8は、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり;
あるいはR8とR9が一体となって、π結合を形成していても良く;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4であり;
X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2は水素ではなく;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1は、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R8およびR10は独立に、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり;
あるいはR7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
式中、
R11はアミノ酸の側鎖であり、プロリンの場合のように、R11がR13に結合して環構造を形成していても良く;あるいはR11はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環部分であり;
R12は、水素、アルキル(低級アルキルなど)またはアリールであり;
R13およびR14は独立に、水素、アシル(R11に結合したアシル誘導体など)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
(b)特にフラビウィルス科ウィルス感染があるかC型肝炎による感染の危険性があると診断された個体でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および/または予防で使用される本明細書に記載の1′、2′、3′または4′−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドの2′および/または3′−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物;
(c)記載のヌクレオシドの反対のエナンチオマーを実質的に含まない、あるいは他の化学物質から実質的に単離された本明細書に記載の1′、2′、3′または4′−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドの2′および/または3′−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩および組成物。
第1の主たる実施形態では、下記式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4であり;
X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1がHであり;
X2がHまたはNH2であり;
Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式Iの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1がHであり;
X2がHまたはNH2であり;
Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式IIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1がHであり;
X2がHまたはNH2であり;
Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式IIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1がHまたはCH3であり;
Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式IVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1がHまたはCH3であり;
Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式Vの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1がHまたはCH3であり;
Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式VIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2は水素ではなく;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式VIIまたはVIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式VIIまたはVIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがOである式VIIまたはVIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2は水素ではなく;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、アルキル(など低級アルキル)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式IXまたはXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式IXまたはXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがOである式IXまたはXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基は、アミンまたはシクロプロピルで置換されていても良い本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基(例:2−アミノ、2,6−ジアミノまたはシクロプロピルグアノシン)であり;
R1およびR2は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2は水素ではない。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2は水素ではなく;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式XIまたはXIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式XIまたはXIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがOである式XIまたはXIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1は、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;各R2は独立に、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R8およびR10は独立に、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり;
あるいはR7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がグアニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がシトシンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がチミジンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がウラシルであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1がホスフェートであり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がエチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がプロピルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がブチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7が水素であり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがSである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがSO2である;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがCH2である式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1は、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;各R2は独立に、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R10は、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり;
あるいはR7とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がグアニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がシトシンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がチミジンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がウラシルであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1がホスフェートであり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がエチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がプロピルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がブチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがSである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがSO2である;あるいは
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R10が水素であり;(7)XがCH2である式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1は、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R8は、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり;
あるいはR8とR9が一体となって、π結合を形成していても良く;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がグアニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がシトシンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がチミジンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がウラシルであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1がホスフェートであり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がエチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がプロピルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がブチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがSである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがSO2である;あるいは
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8が水素であり;(7)XがCH2である式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4であり;
X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1がHであり;
X2がHまたはNH2であり;
Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式XVIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;
X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5またはSR5からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1がHまたはCH3であり;
Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式XVIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R2は水素ではなく;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式XVIIIおよびXIXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式XVIIIおよびXIXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;
R6がアルキルであり;
XがOである式XVIIIおよびXIXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R1は、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;
R8およびR10は独立に、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり;
あるいはR7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がグアニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がシトシンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がチミジンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がウラシルであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1がホスフェートであり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がエチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がプロピルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がブチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7が水素であり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがOである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがSである;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがSO2である;
(1)塩基がアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7がヒドロキシルであり;(5)R9がL−バリニルであり;(6)R8およびR10が水素であり;(7)XがCH2である式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
本発明のヌクレオシドがいくつかのキラル中心を有し、光学活性型およびラセミ型で存在し得るものであり、その形態で単離可能であることは明らかである。一部の化合物は多形を示し得る。理解すべき点として、本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形体または立体異性体を包含するものである。当業界では、光学活性体の製造方法は公知である(例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により;光学活性原料からの合成により;キラル合成により;あるいはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離により)。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝または環状の1級、2級または3級の、通常はC1〜C10の炭化水素を指し、具体的には、メチル、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、エチル、CH2CF3、CF2CF3、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルなどがある。この用語には、置換アルキル基も非置換アルキル基も含まれ、特にはハロゲン化アルキル基、さらに詳細にはフッ素化アルキル基が含まれる。アルキル基が置換していても良い部分の例としては、未保護であるか、当業者には公知のように必要に応じて(例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って)保護されたハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからなる群から選択される。
製薬上許容される塩
化合物が、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するだけの塩基性または酸性を有する場合、化合物を製薬上許容される塩として投与することが適切である。製薬上許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを生成する酸を加えることで形成される有機酸の付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩およびサリチル酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸などの、適切な無機塩を生成してもよい。好ましい実施形態では、その塩はモノ塩酸塩またはジ塩酸塩である。
本明細書に記載のヌクレオシドは、ヌクレオシドプロドラッグとして投与して、活性、生物学的利用能、安定性を高め、あるいは他の点でヌクレオシドの特性を変更することができる。数種のヌクレオシドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化、または他の親油性化修飾により、極性が低下し、細胞への進入が可能となる。リン酸部分の1個または複数の水素を置換できる置換基の例には、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、1,2−ジアシルグリセロール、およびアルコールがある。
・VとZが別の3〜5個の原子を介して連結されて、5〜7個の原子、適宜に1個のヘテロ原子を有し、リンに結合した両方のO基から3個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシもしくはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環状基を形成しているか;あるいは
・VとZが別の3〜5個の原子を介して連結されて、リンに結合したOに対してβ位およびγ位のアリール基に縮合した1個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており;
・VとWが別の3個の原子を介して連結されて、6個の炭素原子を有し、リンに結合したOから3個の原子である前記炭素原子のいずれかに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていても良い環状基を形成しており;
・ZとWが別の3〜5個の原子を介して連結されて、1個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールとなるはずであり;
・WとW′が別の2〜5個の原子を介して連結されて、0〜2個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるはずであり;
・Zは、−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3、−CHR2OC(S)R3、−CHR2OC(S)OR3、−CHR2OC(O)SR3、−CHR2OCO2R3、−OR2、−SR2、−CHR2N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR2 2)OH、−CH(C.ident.CR2)OH、−R2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R3、−SCOR3、−SCO2R3、−NHCOR2、−NHCO2R3、−CH2NHアリール、−(CH2)p−OR12および−(CH2)p−SR12からなる群から選択され;
・pは、2または3の整数であり;
・ただし、
・a)V、Z、W、W′の全てが−Hではなく;および
・b)Zが−R2である場合、V、WおよびW′のうちの少なくとも一つが、−H、アルキル、アラルキルまたは脂環式ではなく;
・R2は、R3および−Hからなる群から選択され;
・R3は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選択され;
・R12は、−Hおよび低級アシルからなる群から選択され;
・Mは、生理活性剤であり、2′、3′および/または5′−ヒドロキシルを介して式Aにおけるリンに結合している。
本発明の活性化合物は、別の抗フラビウィルスまたはペスチウィルス剤、あるいは特には抗HCV剤との併用または交互使用で投与することができる。併用療法では、有効用量の2種類以上の薬剤を一緒に投与し、交互療法または順次療法では、有効用量の各薬剤を連続的または順次にて投与する。その用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当業者には公知の他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、個々のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する担当者の専門的判断に従い、特定の投与法および投与計画を、特定の被験者に応じて調節すべきである。好ましい実施形態では、10〜15μMまたは好ましくは1〜5μM未満のEC50を示す抗HCV(または 抗ペスチウィルスもしくは抗フラビウィルス) 化合物が望ましい。
例としては、α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系NS3プロテアーゼ阻害薬(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679)ならびにボロン酸またはホスホン酸類などの求電子剤を末端とする阻害薬(Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734);RD3−4082およびRD3−4078(前者は14炭素鎖によってアミド上で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する)などの2,4,6−トリヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアミド誘導体のような非基質系NS3プロテアーゼ阻害薬(Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186);ならびにフェナンスレンキノンであってHCVプロテアーゼ阻害薬であるSch68631(Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996)。
製薬上許容される担体または希釈剤の存在下、有効量の活性化合物、その製薬上許容される塩、またはそのプロドラッグを投与することによって、ペスチウィルス、フラビウィルス、HCVまたはRNA依存性RNAウィルスポリメラーゼによって複製する別の生物に感染したヒトなどの宿主を、あるいは本明細書に開示の他の障害を治療することを目的として治療することができる。活性材料は、液体または固体の形で、何らかの適切な経路、たとえば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所投与によって投与することができる。
本発明のヌクレオシドは、当技術分野で知られている手段によって製造することができる。特に、適切に修飾した糖をアルキル化してからグリコシル化する、またはグリコシル化の後にヌクレオシドをアルキル化することによって、このヌクレオシドを合成することができる。以下の実施形態により、本発明のヌクレオシドを得る一般的方法をいくつか例示するが、これらに限定されるものではない。
下記構造の1′−C−分枝ヌクレオシド、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルなど)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルなど)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となってπ結合を形成していてもよく、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H;(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートプロドラッグなど)リン酸;(低級アシルなど)アシル;(低級アルキルなど)アルキル;メタンスルホニルおよびベンジルなどのアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル(フェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で置換されていても良い);リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;または例えばin vivoで投与した場合に、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることのできる他の製薬上許容される脱離基であり、
R6は、アルキル、クロロ−、ブロモ−、フルオロ−もしくはヨード−アルキル(すなわちCF3)、アルケニル、またはアルキニル(すなわちアリル)であり、
Xは、O、S、SO2またはCH2である。]は、以下の一般法のいずれかによって製造することができる。
この方法の主要原料は、適切に置換されたラクトンである。ラクトンは、購入することも、標準的なエピマー化、置換および環化技術などの公知の手段によって製造することもできる。ラクトンは、グリーンらの著作(Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)に記載のような当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護されていても良い。次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用い、保護したラクトンをグリニャール試薬、TBAF中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはR6−SiMe3といった有機金属炭素求核試薬など、適切なカップリング剤と結合させると、1′−アルキル化糖が得られる。
この方法の主要原料は、適切に置換したヘキソースである。ヘキソースは、購入することも、アルカリ処理などの標準的なエピマー化、置換およびカップリング法のような公知の方法によって製造することもできる。タウンゼントの著作(Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994)に記載の方法に従って、ヘキソースを選択的に保護すると、当該のヘキサフラノースを得ることができる。
次の構造の2′−C−分枝ヌクレオシド:
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルなど)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルなど)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10が一体となってπ結合を形成していてもよく、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H;(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;リン脂質を含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与された場合に、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることのできる他の製薬上許容される脱離基であり、
R6は、アルキル、クロロ−、ブロモ−、フルオロ−、ヨード−アルキル(すなわちCF3)、アルケニル、またはアルキニル(すなわちアリル)であり、
Xは、O、S、SO2またはCH2である。]は、以下の一般法のいずれかによって製造することができる。
この方法の主要原料は、2′−OH、2′−H、および適切な脱離基(LG)、たとえばアシル基または塩素、臭素、フッ素もしくはヨウ素を有する適切に置換した糖である。この糖は、購入することも、標準的なエピマー化、置換、酸化および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。次に、適合性溶媒中、適切な温度で、置換された糖を適切な酸化剤で酸化させると、2′が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、コリンズ(Collins)試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド)、コーリー(Corey)試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中NaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーリー(Meerwin-Pondorf-Verley)試薬(別のケトンを有するアルミニウムt−ブトキシド)、およびN−ブロモコハク酸イミドである。
この方法の主要原料は、2′−OHおよび2′−Hを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準的なカップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。このヌクレオシドは、グリーンらの著作(Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)に記載のような、当業者に公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護しても良い。
図5に示したある合成方法では、この合成には、シトシン、BSAおよびSnCl4/アセトニトリルを1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノース(図5、化合物1)と反応させて、4−アミノ−1−(3,4−ジベンゾイルオキシ−5−ベンゾイルオキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(図5、化合物2)を反応させる段階;ならびに(図5、化合物2)をNaOMe/MeOHと反応させて2−C−メチル−β−D−リボフラノースとも称される4−アミノ−1−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(図5、化合物2)を得る段階がある。原料としてベンゾイル−シトシンではなくシトシンを用いることで、方法の「原子経済効率」が高くなり、それ以降の段階での生成が簡単になる。
図6に示した本発明の化合物の別途合成方法では、ベンゾイルシトシン、BSAおよびSnCl4/アセトニトリルを1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノース(図6、化合物1a)と反応させて4−ベンゾイルアミノ−1−(3,4−ジベンゾイルオキシ−5−ベンゾイルオキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(図6、化合物2a)を形成し;(図6、化合物2a)をメタノール中NH3と反応させ、生成物であるβ−D−2′−C−メチル−シチジンとも称される4−アミノ−1−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(図6、化合物3a)をクロマトグラフィーによって分離し;(図6、化合物3a)をDMF中室温でMe2NCH(OMe)2と1.5時間反応させて、N−[1−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(図6、化合物4a)を形成し;(図6、化合物4a)を室温でTBDPSClおよびピリジンと反応させて、N′−{1−[5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3,4−ジヒドロキシ−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(図6、化合物5a)を得て;THF/DMF中で室温にて2日間にわたり、(図6、化合物5a)をN−Boc−L−バリン、DECおよびDMAPと反応させ、その反応から生成した生成物についてHPLCを行って、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−メチル)−5−[4−(ジメチルアミノメチレンアミノ)−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(図6、化合物6a)を得て;(図6、化合物6a)をMeOH中NH4Fとともに約3時間還流させてシリルおよびアミノ保護基を脱離させ、生成物をクロマトグラフィー精製することで、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(図6、化合物7a)を得て;最後に、(図6、化合物7a)を室温でEtOAc中HClと反応させて、最終生成物としての2−アミノ−3−メチル−酪酸5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル・2塩酸塩(図6、化合物8a)を得る。
オーバーヘッド撹拌機、撹拌シャフト、デジタル温度読取装置およびアルゴンラインを取り付けた250mL三頸丸底フラスコ中、脱イオン水(100mL)を撹拌した。或るコンを水に30分間吹き込み、D−フルクトース(20.0g、0.111mol)を加え、溶液は数分以内に透明となった。酸化カルシウム(12.5g、0.223mol)を5分間かけて少量ずつ加え、混合物を激しく撹拌した。発熱が認められ、反応温度は酸化カルシウム添加開始から10分後に39.6℃に達した。約15分後、反応混合物は黄色となり、それは時間経過とともに深い色となった。3時間後、少量サンプルをTLC分析用に抜き取った。その少量サンプルを、飽和シュウ酸水溶液を用いてpH2の酸性とした。得られた白色懸濁液を減圧下に留去して、水を除去した。トルエン(2mL)を残留物に加え、混合物を減圧下に留去して(45〜50℃)、痕跡量の水を除去した。残留固体を1:1テトラヒドロフラン:メタノール混合物2mL中で再生した。十分に混合した後、懸濁液を沈殿させ、上清の透明溶液をTLC用にスポット添加した(シリカプレートを2%メタノール/酢酸エチルで展開し、1%アルカリ性過マンガン酸カリウム浸漬液で染色した。次にプレートを、ピンクの背景上に黄色様スポットが認められるまでヒートガンを用いて加熱した。)。所望のラクトンは代表的には、上記条件下ではRf値0.33で認められる。より極性の高い副生成物および未反応物は、Rf値範囲0.0〜0.2で検出される。
ラクトン1(3.0g、18.50mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.45g、3.72mmol)およびトリエチルアミン(25.27g、249.72mmol)の1,2−ジメトキシエタン(50mL)中混合物を、アルゴン雰囲気下に25℃で30分間撹拌した。その白色懸濁液を冷却して5℃とし、塩化ベンゾイル(11.7g、83.23mmol)を15分間かけて加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析(シリカ、2%メタノール/酢酸エチル)で、原料が完全に消費されたことが示された。氷冷水(100g)を反応混合物に加え、撹拌を30分間続けた。生成した白色固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキを冷水(50mL)で洗浄した。その粗生成物をtert−ブチルメチルエーテル(60mL)とともに20℃で30分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテル(25mL)で洗浄し、真空乾燥して、化合物10(7.33g、収率83.4%)を純度97.74%(HPLC/AUC)の白色固体として得た。化合物10の融点:137〜140℃(文献値融点:141〜142℃)。1H NMR(CDCl3)δppm8.04(d、2H)、7.92(d、2H)、7.73(d、2H)、7.59(t、1H)、7.45(m、4H)、7.32(t、2H)、7.17(t、2H)、5.51(d、1H)、5.17(m、1H)、4.82〜4.66(AB4重線のd、2H)1.95、(s、3H)。13C NMR(CDCl3)δppm172.87、166.17、166.08、165.58、134.06、133.91、133.72、130.09、129.85、129.80、129.37、128.78、128.60、128.49、127.96、127.89、79.67、75.49、72.60、63.29、23.80。TOFMSES+(M+1:475)。
Red−Al(65重量%トルエン溶液、2.0mL、6.56mmol)の脱水トルエン(2.0mL)溶液を、アルゴン雰囲気下に0℃で撹拌した。脱水エタノール(0.38mL、6.56mmol)の脱水トルエン(1.6mL)溶液を、そのトルエン溶液に5分間かけて加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、そのRed−Al/エノタール試薬2mL(2.18mmol)を、2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボノラクトン(475mg、1.0mmol)の脱水トルエン(10mL)溶液を冷却したもの(−5℃)に10分間かけて加えた。反応混合物を−5℃で40分間撹拌した。TLC分析(シリカプレート、35%酢酸エチル/ヘプタン)で、原料が完全に消費されていることが示された。HPLC分析で、残留している原料がわずか0.1%であることが示された。アセトン(0.2mL)、水(15mL)および1N HCl(15mL)で0℃にて反応停止し、反応液を昇温させて室温とした。1N HCl(5mL)を加えて、無機塩を溶解させた(pH:2〜3)。混合物を酢酸エチルで抽出し(25mLで3回)、有機溶液をブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム、10g)、溶媒を減圧下および温度40℃で留去して、所望の生成物11を定量的収率(480mg)で得た。その取得物を、その後の段階でそのまま用いた。
化合物11(480mg、1.0mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(12.3mg、0.1mmol)およびトリエチルアミン(506mg、5.0mmol)の脱水テトラヒドロフラン(5mL)溶液(5℃)に、塩化ベンゾイル(283mg、2.0mmol)を5分間かけて加えた。反応混合物を室温およびアルゴン雰囲気下にて終夜撹拌した。HPLC分析で、未反応の原料が0.25%であることが示された。氷冷水(10g)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機溶液を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム、12g)、溶媒を減圧下に除去して、粘稠油状生成物650mgを得た。その粗生成物をtert−ブチルメチルエーテル5mLとともに5分間撹拌し、ヘプタン(5mL)および水(0.1mL)を加え、撹拌を20℃でさらに2時間続けた。固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキを1:1ヘプタン:tert−ブチルメチルエーテル溶液(6mL)およびtert−ブチルメチルエーテル(2mL)で洗浄した。固体を真空乾燥することで、所望の生成物12(HPLC/AUCにより純度98.43%)300mg(52%)を白色固体として得た。それは154〜156.3℃で融解した(文献値融点:155〜156℃)。1H NMR(CDCl3)δppm8.13(m、4H)、8.07(d、2H)、7.89(d、2H)、7.63(m、3H)、7.48(m、6H)、7.15(m、3H)、7.06(s、1H)、5.86(dd、1H)、4.79(m、1H)、4.70〜4.52(AB4重線のd、2H)、1.95、(s、3H)。13C NMR(CDCl3)δppm166.31、165.83、165.01、164.77、134.01、133.86、133.70、133.17、130.44、130.13、129.97、129.81、129.59、129.39、129.07、128.84、128.76、128.37、98.01、86.87、78.77、76.35、64.05、17.07(C34H28O9:計算値:C、70.34;H、4.86。実測値:C、70.20;H、4.95)。
還流冷却管、オーバーヘッド撹拌機およびアルゴン導入アダプターを取り付けた12リットル丸底フラスコ中、シトシン(89g、0.80mol)をアセトニトリル(900mL)に懸濁させた。懸濁液を20℃でアルゴン雰囲気下に撹拌し、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(537mL、2.2mol)を一気に加えた。得られた溶液を加熱して80℃とし、同じ温度でさらに1時間撹拌した。1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−□−D−リボフラノース(425.0g、0.73mol)をアセトニトリル(4000mL)に懸濁させ、反応混合物に加えた。反応混合物は数分後に透明となり、温度は低下して約50℃となった。塩化スズ(IV)(154mL、1.31mol)を15分間かけて加え、撹拌を80℃で続けた。1時間後、反応混合物の少量サンプルについて、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をTLCによって調べた(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘプタン、糖誘導体についてのRf:0.40)。TLC分析では、糖誘導体が完全に消費されたことが示された。所望の生成物を、10%メタノール/塩化メチレンを用いるTLCによって検出した(Rf:0.37)。反応をHPLCによってモニタリングした(方法2)。反応混合物を冷却して20℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3000mL)を30分間かけて加えることで反応停止した(重炭酸ナトリウム溶液を最初の数滴加えた際に、発熱が認められた)。固体重炭酸ナトリウム(1350g)を少量ずつ加えて、発泡を回避した。混合物を調べて、それのpHが≧7であることを確認した。撹拌を停止し、層を20分間分離させた。水層を排液し、酢酸エチル(1500mL)とともに撹拌し、混合物を分離させた(30分間)。有機層を分離し、アセトニトリル溶液と合わせた。有機溶液をブライン(500mL)で洗浄し、溶媒を除去して体積を約750mLとした。生成物を、その後の反応でそのまま用いることができる。それをさらに溶媒除去して、定量的収率で白色泡状固体を得ることもできる。化合物13の構造は、1H NMR分析によって確認した。
ナトリウムメトキシド(13.8g、0.26mol)を、化合物10(416g、0.73mol)のメタノール(2000mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌し、TLCによってモニタリングした[(シリカゲル、10%メタノール/塩化メチレン、化合物9のRf:0.53)および(シリカゲル、30%メタノール/塩化メチレン、化合物11のRf:0.21)]。30分後に生成物の沈殿が開始し、TLCで2時間後に反応完結したことが示された。反応をHPLC(方法2)によってもモニタリングした。メタノールを減圧下に除去して体積を約500mLとし、エタノールによる体積約500mLまでの追い出しを行った(500mLで2回)。残留粘稠スラリーをエタノール750mLで希釈し、混合物を20℃で1時間撹拌した。生成物を濾取し、フィルターケーキをエタノール(100mL)およびtert−ブチル−メチルエーテル(100mL)で洗浄し、乾燥させて、生成物11(168g;2段階での収率90%)を純度>97%(HPLC/AUC)で得た。生成物については、1Hおよび13C NMRによる分析も行った。
2リットル丸底フラスコ中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(46.50g、214mmol)、カルボニルジイミダゾール(34.70g、214mmol)および脱水テトラヒドロフラン(1000mL)の溶液を、アルゴン下に25℃で1.5時間撹拌し、次に40〜50℃で20分間撹拌した。オーバーヘッド撹拌機、冷却タワー、温度プローブ、滴下漏斗およびアルゴンラインを取り付けた別の5リットル五頸丸底フラスコ中、4−アミノ−1−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(50.0g、195mmol)および脱水N,N−ジメチルホルムアミド(1000mL)を加えた。ピリミジン−2−オン誘導体化合物が全て溶解するまで、その混合物を100℃で20分間加熱し、トリエチルアミン(500mL)および4−ジメチルアミノピリジン(2.38g、19mmol)を溶液に加えた。次に、混合物を97℃で20分間加熱し、温度が82℃より低くならないように維持しながら、滴下漏斗によって2時間かけてテトラヒドロフラン溶液をゆっくり加えた。反応混合物を82℃で1時間加熱し、HPLCによってモニタリングした(生成物=68%、原料=11%、および約12分に不純物=17%、ジメチルアミノピリジンを除く)。反応混合物を冷却して室温とし、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフランを30℃で減圧下に除去した。溶液を酢酸によって中和してpH7.69とした。N,N−ジメチルホルムアミジンを減圧下に35℃で除去し、酢酸エチルで追い出した(200mLで2回)。粗生成物を酢酸エチル(500mL)および水(300mL)とともに撹拌した。2層を分離し、水層を酢酸エチル(500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液(500mL)で洗浄した。次に、有機層をマロン酸水溶液で抽出した(400mLで4回、10重量%)。有機層をTLC(シリカ、20%メタノール/塩化メチレン)によって調べて、所望の生成物が全て有機層から取り出されたことを確認した。酸性水系抽出液を合わせ、氷浴で冷却し、トリエチルアミンで中和してpH7.40とすることで、固体を溶液から析出させた。次に、酢酸エチルを水層に加えた。白色固体を減圧濾過によって回収した。得られた固体を真空乾燥することで、純度99.01%(HPLC)の第1の取得物81.08gを得た。
オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、アルゴンラインおよび塩化水素ガス吹き込み装置を取り付けた丸底フラスコ中、化合物14(21.0g、0.046mol)のエタノール(168mL)溶液を撹拌した。塩化水素ガス(22g)を透明溶液に1時間かけて吹き込んだ。氷水浴を用いて、反応温度を30℃以下に維持した。塩化水素ガス導入から数分後に、固体生成が開始した。4時間後、HPLC(方法3)で、原料が0.8%のみであることが示された。固体を濾取し、フィルターケーキをエタノール(20mL)およびジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。生成物を16時間真空乾燥した後、val−mCyd19.06g(96.5%)を純度97.26%(HPLC、方法3)で得た。融点210℃(褐色)、248〜250℃(融解)。1H NMR(DMSO−d6)δppm10.0(s、1H、1/2NH2、D2O交換可能)、8.9〜8.6(2brs、4H、1/2NH2、NH3、D2O交換可能)、8.42(d、1H、H−6、J5−6=7.9Hz)、6.24(d、1H、H−5、J5−6=7.9Hz)、5.84(s、1H、H−17)、5.12(d、1H、H−3′、J3′−4′=8.8Hz)、4.22(d、1H、H−4、J3′−4′=8.7Hz)、4.0〜3.9(m、1H、CH)、3.8〜3.5(m、2H、H−5′、H−5″)、2.3〜2.1(m、1H、CH)、1.16(s、3H、CH3)、1.0(m、6H,(CH3)2CH);FAB>0(GT)713(2M+H)+、449(M+G+H)+、357(M+H)+、246(S)+、112(B+2H)+;FAB<0(GT)747(2M+Cl)−、483(M+G+Cl)−、391(M+Cl)−、355(M−H)−、116(Val)−、110(B)−、35(Cl)。
次の構造の3′−C−分枝ヌクレオシドは、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8は、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9またはR8とR9が一体となってπ結合を形成していてもよく、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H;ホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど);アシル(低級アシルなど);アルキル(低級アルキルなど);メタンスルホニルのようなアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることのできる他の製薬上許容される脱離基であり、
R6は、アルキル、クロロ−、フルオロ−、ブロモ−、ヨード−アルキル(すなわちCF3)、アルケニル、またはアルキニル(すなわちアリル)であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]以下の一般法のいずれかによって製造することができる。
この方法の主たる原料は、3′−OH、3′−H、および適切な脱離基(LG)、たとえば、アシル基またはクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードを有する適切に置換された糖である。この糖は、購入することも、標準のエピマー化、置換、酸化および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。次に、適合性溶媒中、適温で、適切な酸化剤を用い、置換された糖を酸化すると、3′が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中NaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーレー試薬(別のケトンを有するアルミニウムt−ブトキシド)、およびN−ブロモコハク酸イミドである。
この方法の主たる原料は、3′−OHおよび3′−Hを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準的カップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。このヌクレオシドは、グリーンらの著作(Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)に記載のような、当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。
次の構造の4′−C−分枝ヌクレオシドは、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルなど)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は独立に、H、アルキル(低級アルキルなど)、塩素、臭素またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9またはR8とR10が一体となってπ結合を形成していてもよく、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H;ホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど);アシル(低級アシルなど);アルキル(低級アルキルなど);メタンスルホニルのようなアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることのできる他の製薬上許容される脱離基であり、
R6は、アルキル、ハロゲノ−アルキル(すなわちCF3)、アルケニル、またはアルキニル(すなわちアリル)であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]以下の一般法によって製造することができる。
この方法の主たる原料は、適切に置換されたペントジアルド−フラノースである。そのペントジアルド−フラノースは、購入することも、標準のエピマー化、置換および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。
この方法の主たる原料は、適切に置換された1′、2′、3′または4′−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドである。その分岐ヌクレオシドは、購入することができるか、あるいは本明細書に開示の技術などの公知の手段によって製造することができる。その分岐ヌクレオシドは、グリーンらの著作(Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)に記載のような、当業者には公知の方法によって、好適な保護基、好ましくはシリル基で保護しても良い。次に、保護されていても良い分岐ヌクレオシドを、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒を好適な温度で用いて、アシルクロライドおよび/またはアシル無水物などの好適なアシル供与体とカップリングさせて、1′、2′、3′または4′−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドの2′および/または3′プロドラッグを得ることができる(Synthetic Communications, 978, 8 (5), 327-333; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121 (24), 5661-5664)。別法として、保護されていても良い分岐ヌクレオシドを、適宜に好適なカップリング剤を用い、適切な非プロトン性溶媒を用い、好適な温度でアルカン酸および/またはアミノ酸残基などのカルボン酸のような好適なアシルとカップリングさせて、1′、2′、3′または4′−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドの2′および/または3′プロドラッグを得ることができる。可能なカップリング試薬は、カップリングを促進する試薬であり、例えばトリフェニルホスフィンとともに用いるミツノブ試薬(例:ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびジエチルアゾジカルボキシレート)または各種カルボジイミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。1実施形態では、2′−分岐ヌクレオシドの3′−プロドラッグの場合、ヌクレオシドは好ましくは保護せず、カルボジイミドなどの適切なカップリング試薬を用いて、アルカン酸またはアミノ酸残基に直接カップリングさせる。
融点はメル−テンプ(Mel-temp)II型装置で測定し、補正していない。NMRスペクトラムは、1H NMRの場合400MHzおよび13C NMRの場合100MHzのブルカー(Bruker)400AMXスペクトル装置で、TMSを内部標準として用いて記録した。化学シフト(δ)はppmで報告し、シグナルはs(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)またはbs(広い一重線)として報告している。IRスペクトラムは、ニコレット(Nicolet)510P FT−IRスペクトル装置で測定した。質量分析スペクトラムは、マイクロマス・オートスペック(Micromass Autospec)高分解能質量分析装置で記録した。TLCは、アナルテク社(Analtech Co.)から購入したユニプレート(Uniplate)(シリカゲル)で行った。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル−60(220〜440メッシュ)または真空フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲルG(TLC用、>440メッシュ)を用いて行った。UVスペクトラムは、ベックマン(Beckman)DU650分光計で得た。元素分析は、アトランティック・マイクロラブ社(Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA)またはガルブレイス・ラボラトリーズ社(Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville, TN)が行った。HPLCは、600型制御装置、996型光ダイオードアレー検出器および717プラス型オートサンプラーを搭載したウォーターズHPLCシステム(Millipore Corporation, Milord, MA)を用いて行った。システム制御、データ取得および処理には、ミレニアム(Millennium)2010ソフトウェアを用いた。旋光度の測定には、キラライザー(chiralyser)旋光検出器、パーキン−エルマー(Perkin-Elmer)241MC型旋光計(Wilton, CT)を用いた。
公開の手法(R. E. Harry-O′kuru, J. M. Smith, and M. S. Wolfe,″A short, flexible route toward 2′-C-branched ribonucleosides″, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759)に従って、標題化合物を製造した(図式11)。
公開の手法(R. F. Nutt, M. J. Dickinson, F. W. Holly, and E. Walton,″Branched-chain sugar nucleosides. III. 3′-C-methyladenine″, J. Org. Chem. 1968, 33, 1789-1795)に従って、標題化合物を製造することができる(図式12)。
標題化合物は、公開の手法に従って製造することができる(Leonard, N. J. ; Carraway, K. L.″5-Amino-5-deoxyribose derivatives. Synthesis and use in the preparation of ″reversed″ nuclesides″ J. Heterocycl. Chem., 1966, 3, 485-489)。
公開の手法(Jones, G. H.; Moffatt, J. G. Oxidation of carbohydrates by the sulfoxide-carbodiimide and related methods. Oxidation withdicyclohexylcarbodiimide-DMSO, diisopropylcarbodiimide-DMSO, acetic anhydride-DMSO, and phosphorus pentoxide-DMSO: in Methods in Carbohydrate Chemistry; Whisler, R. L. and Moffatt, J. L. Eds; Academic Press: New York, 1972; 315- 322)に従って、標題化合物を製造することができる。
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる(Leland, D. L.; Kotick, M. P. Carbohydr. Res. 1974, 38, C9-C11; Jones, G. H.; Taniguchi, M. , etal. J. Org. Chem 1979, 44, 1309-1317; Gunic, E.; Girardet, J. -L.; et al. Bioorg Med. Chem 2001, 9, 163-170)。
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる(Gunic, E.; Girardet, J. -L.; et al. Bioorg. Med. Chem 2001, 9, 163-170)。
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる(Gunic, E.; Girardet, J. -L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. ″Synthesis and cytotoxicity of 4′-C-and 5′-C-substituted Toyocamycins″ Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170)。
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる(Gunic, E.; Girardet, J. -L.; et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170)。
化合物FF(22.5g、70mmol)を80%酢酸水溶液(250mL)に懸濁させた。溶液を100℃で3時間加熱した。体積を半量に低減し、純粋エタノールおよびピリジンとともに共留去した。油状残留物をピリジン(280mL)に溶かし、冷却して0℃とした。無水酢酸(80mL)および4−ジメチルアミノ−ピリジン(500mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(1リットル)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1M塩酸および水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ジエチルエーテル(30%から40%)/石油エーテルの段階的勾配]によって精製して、純粋なGG(16.2g、60%)を淡黄色シロップとして得た。少量の取得物をシリカゲルクロマトグラフィー[同一の溶離液:系]で再度精製して、αおよびβアノマーを分離した。
ウラシル(422mg、3.76mmol)の懸濁液を、17時間還流しながらヘキサメチルジシラザン(HMDS、21mL)および触媒量の硫酸アンモニウムで処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水1,2−ジクロロエタン(7.5mL)で希釈した。得られた溶液に、GG(0.99g、2.51mmol)の脱水1,2−ジクロロエタン(14mL)を加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSTf、0.97mL、5.02mmol)を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で2.5時間撹拌し、クロロホルム(150mL)で希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と最後に水(100mLで2回)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(0%から2%)/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、純粋なHH(1.07g、95%)を泡状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ11.48(s、1H、NH)、8.1〜7.5(m、6H、C6H5COおよびH−6)、5.94(d、1H、H−1′、J1′−2′=3.3Hz)、5.61(m、3H、H−5、H−2′およびH−3′)、4.47(d、1H、H−5′、J5′−5″=11.7Hz)、4.35(d、1H、H−5″、J5″−5′=11.7Hz)、2.12(s、3H、CH3CO2)、2.09(s、3H、CH3CO2)、1.38(s、3H、CH3);MS(マトリクスGT):FAB>0m/z893(2M+H)+、447(M+H)+、335(S)+、113(BH2)+、105(C6H5CO)+、43(CH3CO)+FAB<0m/z891(2M−H)−、445(M−H)−、121(C6H5CO2)−、111(B)−、59(CH3CO2)−。
公開の手法に従って、標題化合物をHHから製造することができる(Waga, T.; Nishizaki, T.; et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438)。
ローソン試薬(926mg、2.29mmol)をアルゴン下に、HH(1.46g、3.27mmol)の脱水1,2−ジクロロエタン(65mL)溶液に加え、反応混合物を終夜還流撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(1%から2%)/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、純粋なJJ(1.43g、95%)を黄色泡状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ12.88(s、1H、NH)、8.1〜7.5(m、6H、C6H5COおよびH−6)、6.27(d、1H、H−1′、J1′−2′=7.51Hz)、5.91(brs、1H、H−5)5.64(m、2H、H−2′およびH−3′)、4.47(d、1H、H−5′、J5′−5″=11.7Hz)、4.36(d、1H、H−5′、J5′−5″=11.7Hz)、2.11(s、3H、CH3CO2)、2.09(s、3H、CH3CO2)、1.39(s、3H、CH3);MS(マトリクスGT):FAB>0m/z925(2M+H)+、463(M+H)+、335(S)+、129(BH2)+、105(C6H5CO)+、43(CH3CO)+FAB<0m/z461(M−H)−、127(B)−、121(C6H5CO2)−、59(CH3CO2)−。
JJ(500mg、1.08mmol)のメタノール性アンモニア(−10℃で予め飽和させたもの)(27mL)の溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン(40mL)と水(40mL)との間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し(40mLで2回)、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(5%から7%)/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、純粋なKK(188mg、63%)を得て、それを凍結乾燥した。融点:65〜70℃(分解);UV(メタノール):λmax=330nm(ε=20000)246nm(ε=4200)、λmin=275nm(ε=1500);1H−NMR(DMSO−d6):δ12.51(brs、1H、NH)、7.81(d、1H、H−6、J6−5=7.6Hz)、6.30(d、1H、H−5,J5−6=7.5Hz)、5.77、(d、1H,H−1′,J1′−2′=6.7Hz)、5.32(d、1H、OH−2′、JOH−2′=6.1Hz)、5.20(t、1H,OH−5′JOH−5′=JOH−5″=5.2Hz)、5.03(d、1H、OH−3′、JOH−3′=5.2Hz)、4.17(dd、1H、H−2′、J=6.2Hz、J=12,0Hz)、3.89(t、1H、H−3′、J3′−2′=J3′−OH′=5.1Hz)、3.35(m、2H、H−5′およびH−5″)、1.02(s、3H、CH3);MS(マトリクスGT):FAB>0m/z275(M+H)+、147(S)+、129(BH2)+FAB<0m/z547(2M−H)−、273(M−H)−、127(B)−。
ステンレス製ボンベ中、化合物KK(890mg、1.93mmol)をメタノール性アンモニア(−10℃で予め飽和させたもの)、(12mL)で100℃にて3時間処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン(40mL)と水(40mL)との間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し(40mLで2回)、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム65:30:5]によって精製した。回収した分画を減圧下に、純粋エタノール(6.3mL)中で溶媒留去した。その溶液に、2N塩酸溶液(1.5mL)を加え、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した。その手順を2回繰り返し、LLを純粋エタノールから沈殿させた。融点:213〜214℃(分解);UV(メタノール):λmax=280nm(ε=9800)、λmin=245nm(ε=3600);1H−NMR(DMSO−d6):δ9.82(s、1H、NH2)、8.72(s、1H、NH2)、8.34(d、1H、H−6、J6−5=7.8Hz)、6.21(d、1H、H−5、J5−6=7.8Hz)、5.83(d、1H、H−1′、J1′−2′=5.8Hz)、4.22(d、1H、OH−2′、JOH−2′=6.5Hz)、5.6〜4.7(m、3H、OH−2′、OH−3′およびOH−5′)、4.28(t、1H、H−2′、J=5.6Hz)、3.99(d、1H、H−3′、J=5.3Hz)、3.43(m、2H、H−5′およびH−5″)、1.14(s、3H、CH3);MS(マトリクスGT):FAB>0m/z515(2M+H)+、258(M+H)+、147(S)+、112(BH2)+FAB<0m/z256(M−H)−。
チミン(384mg、3.04mmol)の懸濁液を、ヘキサメチルジシラザン(HMDS、17mL)および触媒量の硫酸アンモニウムで終夜撹拌下に処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水1,2−ジクロロエタン(6mL)で希釈した。得られた溶液に、GG(1.0g、2.53mmol)の脱水1,2−ジクロロエタン(14mL)溶液を加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSTf、0.98mL、5.06mmol)を加えた。溶液を、アルゴン下に室温で5時間撹拌し、クロロホルム(150mL)で希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に水で洗浄した(100mLで2回)。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:2%メタノール/クロロホルム]によって精製して、純粋なMM(1.09g、94%)を泡状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ11.47(s、1H、NH)、8.1〜7.4(m、6H、C6H5COおよびH−6)、5.98(d、1H、H−1′、J=5.0Hz)、5.5〜5.7(m、2H、H−2′およびH−3′)、4.42(dd、2H、H−5′およびH−5″、J=11.6Hz、J=31.6Hz)、2.12(s、3H、CH3CO2)、2.09(s、3H、CH3CO2)、1.60(s、1H、CH3)、1.37(s、3H、CH3);MS(マトリクスGT):FAB>0m/z461(M+H)+、335(S)+、105(C6H5CO)+、43(CH3CO)+FAB<0m/z459(M−H)−、125(B)−、121(C6H5CO2)−、59(CH3CO2)−。
公開の手法に従って、標題化合物をMMから製造することができる(Waga, T.; Nishizaki, T.; et al. Biosci.Biotechnol. Biochem 1993, 57, 1433-1438)。
NN(200mg、0.735mmol)の脱水ピリジン(7.4mL)溶液を無水酢酸(1.2mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(0%から5%)/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、純粋な00(0.400g、定量的収率)を泡状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ11.45(s、1H、NH)、7.56(s、1H、H−6)、5.90(d、1H,H−1′、J1′−2′=4.8Hz)、5.5〜5.4(m、2H、H−2′およびH−3′)、4.3〜4.0(m、2H、H−5′およびH−5″)、2.1〜2.0(m、9H、3CH3CO2)、1.78(s、1H、CH3)、1.20(s、3H、CH3);MS(マトリクスGT):FAB>0m/z797(2M+H)+、399(M+H)+、339(M−CH3CO2)+、273(S)+、127(BH2)+、43(CH3CO)+FAB<0m/z795(2M−H)−、397(M−H)−、355(M−CH3CO)−、125(B)−、59(CH3CO2)−。
ローソン試薬(119mg、0.29mmol)をアルゴン下に、OO(0.167g、4.19mmol)の脱水1,2−ジクロロエタン(11mL)溶液に加え、反応混合物を還流下に終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(1%から2%)/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、純粋なPP(0.165g、95%)を黄色泡状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ12.81(s、1H、NH)、7.64(s、1H、H−6)、5.84(d、1H、H−1′、J1′−2′=4.66Hz)、5.5〜5.4(m、2H、H−2′およびH−3′)、4.11(dd、2H、H−5′およびH−5″、J=11.7Hz、J=31.3Hz)、2.0〜1.8(m、12H、3CH3CO2およびCH3)、1.33(s、3H、CH3);MS(マトリクスGT):FAB>0m/z829(2M+H)+、415(M+H)+、273(S)+、143(BH2)+、43(CH3CO)+FAB<0m/z827(2M−H)−、413(M−H)−、141(B)−、59(CH3CO2)−。
化合物PP(0.160g、0.386mmol)を、ステンレス製ボンベ中100℃で、メタノール性アンモニア(−10℃で予め飽和させたもの)(10mL)で3時間処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン(30mL)と水(30mL)との間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し(30mLで2回)、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:20%メタノール/塩化メチレン]によって精製して、1−(4−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−5−メチル−シトシン(60mg、57%)を得た。その化合物をEtOH100(1.5mL)に溶かし、2N塩酸溶液(0.3mL)で処理し、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した。その手順を2回繰り返し、QQを純粋エタノールから沈殿させた。融点:194〜200℃(分解);UV(H20):λmax=275.6nm(ε=7300)、λmin=255nm(ε=4700);HPLC100%、1H−NMR(DMSO−d6):δ9.34および9.10(2s、2H、NH2)、8.21(s、1H、H−6)、5.80(d、1H,H−1′、J1′−2′=6.0Hz)、5.3〜4.3(m、3H、OH−2′、OH−3′およびOH−5′)、4.21(t、1H、H−2′、J=5.7Hz)、3.98(d、1H、H−3′、J=5.3Hz)、3.5〜3.3(m、2H、H−5′およびH−5″)、1.97(s、3H、CH3)、1.12(s、3H、CH3)。
O−6−ジフェニルカルバモイル−N2−イソブチリルグアニン(1.80g、4.33mmol)の脱水トルエン(20mL)懸濁液に、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(1.92mL、7.9mmol)を加えた。反応混合物を還流下に1時間加熱した。化合物GG(1.55g、3.93mmol)をトルエン(10mL)に溶かし、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSTf)(915mL、4.72mmol)を加えた。混合物を還流下に30分間加熱した。溶液を冷却して室温とし、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機相をで5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および水(150mLで2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ジエチルエーテル(70%から90%)/石油エーテルの段階的勾配]によって精製して、純粋なRR(1.62g、55%)を泡状物として得た。
公開の手法に従って、標題化合物をRRから製造することができる(Waga, T.; Nishizaki, T.; et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438)。
GG(1.10g、2.79mmol)の脱水アセトニトリル(50mL)溶液を、アデニン(452.4mg、3.35mmol)および塩化第二スズ(SnCl4、660L、5.58mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、クロロホルム(100mL)で希釈し、冷飽和NaHCO3水溶液(100mL)で処理した。混合物をセライトで濾過し、沈殿を熱クロロホルムで洗浄した。濾液を合わせ、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(3%から5%)/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、純粋なTT(977mg、77%)を白色泡状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ8.31〜7.49(m、7H、C6H5CO、H−2およびH−8)、7.37(1S、2H、NHz)6.27(m、2H、H−1′およびH−3′)、5.90(m、1H、H−2′)、4.60(d、IH、H−5′、J=11.7Hz)、4.35(d、1H、H−5″)、2.17(s、3H、CH3CO2)、2.06(s、3H、CH3CO2)、1.42(s、3H、CH3)。
公開の手法に従って、標題化合物をTTから製造することができる(Waga, T.; Nishizaki, T.; et al.Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438)。
化合物は、フラビウィルスまたはペスチウィルスポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルで必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって抗フラビウィルスまたはペスチウィルス活性を示すことができる。
化合物の細胞代謝を測定するため、HepG2細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection;メリーランド州ロックヴィル)から入手し、225cm2組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシン1%を補充した最小必須培地で増殖させた。培地を3日ごとに新しくし、細胞を週に1度継代した。トリプシン−EDTA30mLに10分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で3回連続的に洗浄した後、集密HepG2細胞を、ウェルあたり細胞2.5×106個の密度で6ウェルプレートに播種し、[3H]標識活性化合物(500dpm/ピコモル)10μMに所定の時間曝した。5%CO2雰囲気中、37℃に細胞を維持した。所定の時間点で、氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回細胞を洗浄した。細胞ペレットを、60%のメタノールを用いて終夜−20℃でインキュベートしてから、氷浴で1時間、追加の冷メタノール20μLでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出した。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、HPLC分析まで−20℃で保存した。
試験開始前の1週間以内に、カニクイザルに、採血を容易にするための慢性静脈カテーテルおよび皮下静脈採血口(VAP)を外科的に移植し、血液学および血清化学評価を含む身体検査を行い、体重を記録した。用量レベルが10mg/kgで、投与濃度が5mg/mLの各用量の活性化合物と共におよそ250μCiの3H放射能を、静脈内大量瞬時投与(サル3匹、IV)または経口胃管栄養法(サル3匹、PO)によって各々のサル(計6匹)に与えた。投与前に各投与注射器を秤量し、投与する処方量を重量測定によって決定した。指定の間隔(投与前およそ18〜0時間、投与後0〜4、4〜8、および8〜12時間)で、受け皿を用いて採尿を行い、処理した。静脈カテーテルおよびVAPを介して、または静脈カテーテルでの手順が不可能なら抹消血管から、血液サンプルを同様に(投与前、投与後0.25、0.5、1、2、3、6、8、12、および24時間)で採取した。血液および尿サンプルの最高濃度(Cmax)、最高濃度に達したときの時間(Tmax)、曲線下面積(AUC)、投与濃度の半減期(T1/2)、クリアランス(CL)、定常状態の体積および分布(Vss)、および生物学的利用能(F)を分析した。
ヒト骨髄細胞を正常な健常志願者から採取し、文献(Sommadossi J-P, Carlisle R. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 452-454; and Sommadossi J-P, Schinazi RF, et al. Biochemical Pharmacology 1992; 44: 1921-1925)に報告されているフィコール−ハイパック勾配遠心分離によって、単核球群を分離した。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、CFU−GMおよびBFU−Eでの培養アッセイを行った。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過した。14〜18日後、空気中CO25%の加湿雰囲気中、37℃で、倒立顕微鏡を使用して、細胞が50個を超えるコロニーをカウントした。溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示す。
HepG2細胞を上述のように12ウェルプレートに培養し、文献(Pan-Zhou X-R, Cui L, et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44: 496-503)に記載の方法に従って、様々な濃度の薬物に曝露した。ベーリンガー(Boehringer)乳酸アッセイキットを使用して、4日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定した。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化した。
加湿CO2(5%)雰囲気中、37℃で、5×103〜5×104/ウェルの間の割合で、増殖培地の96ウェルプレートに細胞を一晩かけて播種した。次いで、薬物の連続希釈物を含有する新しい増殖培地を加えた。4日間インキュベートした後、培養物を50%TCAに固定し、スルホロダミンBで染色した。550nmの光学密度を読み取った。細胞傷害性濃度は、細胞数を50%まで減少させるのに要する濃度(CC50)として表示した。
このアッセイは、実質的にバギンスキーらの報告(Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; et al. PNAS USA 2000, 97 (14), 7981-7986)に記載の方法に従って実施した。使用する24時間前に、MDBK細胞(ATCC)を96ウェル培養プレートに播種した(ウェルあたり細胞4,000個)。1細胞あたり0.02プラーク形成単位(PFU)の感染多重度(MOI)でBVDV(系統NADL、ATCC)に感染させた後、最終濃度を増殖培地中0.5%DMSOとして、試験化合物の連続希釈物を感染細胞と非感染細胞の両方に加えた。各希釈物4連で試験を行った。実験間中細胞が確実に増殖し続け、未処理の対照でのウィルス誘発性細胞破壊が感染後4日後に90%超に達するように細胞密度およびウィルス接種材料を調節した。4日後、プレートを50%TCAで固定し、スルホロダミンBで染色した。マイクロプレートリーダーでウェルの550nmの光学密度を読み取った。ウィルスによる細胞変性作用の低減が50%に達する化合物濃度を50%有効濃度(EC50)値と定義した。
2組の24ウェルプレート中でのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を測定した。細胞単層を100PFU/ウェルのウィルスに感染させた。次いで、不活化血清2%およびメチルセルロース0.75%を補充したMEMで希釈した被験化合物の連続希釈物をその単層に加えた。培養物をさらに37℃で3日間インキュベートし、次いで50%エタノールおよび0.8%クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウィルスを90%抑制する濃度を求めた。
2組の24ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウィルス負荷を6段階で対数的に減少させる各化合物の濃度を決定した。このアッセイは、バギンスイキーらの報告(Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; et al. PNAS USA 2000, 97 (14), 7981-7986)に記載の方法に若干の変更を加えて実施した。すなわち、MDBK細胞を24ウェルプレートに播種(ウェルあたり細胞2×105個)してから24時間後に、1細胞あたり0.1PFUの感染多重度(MOI)でBVDV(NADL系統)に感染させた。最終濃度を増殖培地中0.5%DMSOとして、被験化合物の連続希釈物を細胞に加えた。各希釈物3連で試験を行った。3日後、3回の凍結融解サイクルによって細胞培養物(細胞単層および上清)を溶解させ、プラークアッセイによってウィルス産生量を数量化した。すなわち、MDBK細胞を、使用する24時間前に6ウェルプレートに播種した(ウェルあたり細胞5×105個)。細胞に試験可溶化液0.2mLを1時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中0.5%アガロースで覆った。3日後、細胞単層を3.5%ホルムアルデヒドで固定し、1%クリスタルバイオレット(50%エタノール中w/v)で染色して、プラークを肉眼で見えるようにした。プラークをカウントして、ウィルス負荷が6対数値減少する濃度を求めた。
濃度を上昇させながら4種類の被験化合物で感染MDBK細胞を処理した後に、BVDBの力価(Log10単位/mL)を確認した。リバビリンを標準として用いた。このデータは、図11に示してある。そのグラフは、これら化合物の抗ウィルス効力を示すものである。
ヌクレオシドの活性トリホスフェートへのリン酸化アッセイ
化合物の細胞代謝を測定するため、HepG2細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection;メリーランド州ロックヴィル)から入手し、225cm2組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシン1%を補充した最小必須培地で増殖させた。培地を3日ごとに新しくし、細胞を週に1度継代した。トリプシン−EDTA30mLに10分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で3回連続的に洗浄した後、集密HepG2細胞を、ウェルあたり細胞2.5×106個の密度で6ウェルプレートに播種し、[3H]標識活性化合物(500dpm/ピコモル)10μMに所定の時間曝した。5%CO2雰囲気中、37℃に細胞を維持した。選択された時間に、氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回細胞を洗浄した。細胞ペレットを、60%のメタノールを用いて終夜−20℃でインキュベートしてから、氷浴で1時間、追加の冷メタノール20μLでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出した。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、HPLC分析まで−20℃で保存した。
ミトコンドリア毒性アッセイ
HepG2細胞を上述のように12ウェルプレートに培養し、文献(Pan-Zhou X-R, Cui L, et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44: 496-503)に記載の方法に従って、様々な濃度の薬物に曝露した。ベーリンガー(Boehringer)乳酸アッセイキットを使用して、4日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定した。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化した。
加湿CO2(5%)雰囲気中、37℃で、5×103〜5×104/ウェルの間の割合で、増殖培地の96ウェルプレートに細胞を一晩かけて播種した。次いで、薬物の連続希釈物を含有する新しい増殖培地を加えた。4日間インキュベートした後、培養物を50%TCAに固定し、スルホロダミンBで染色した。550nmの光学密度を読み取った。細胞傷害性濃度は、細胞数を50%まで減少させるのに要する濃度(CC50)として表示した。
文献(Sommadossi J-P, Carlisle R. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 452-454; and Sommadossi J-P, Schinazi RF, et al. Biochemical Pharmacology 1992; 44: 1921-1925)に報告されているフィコール−ハイパック勾配遠心分離によって、健常ボランティアおよび単核個体群から収集したヒト骨髄細胞を分離した。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、CFU−GMおよびBFU−Eでの培養アッセイを行った。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過した。14〜18日後、空気中CO25%の加湿雰囲気中、37℃で、倒立顕微鏡を使用して、細胞が50個を超えるコロニーをカウントした。溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示す。
このアッセイは、実質的にバギンスキーらの報告(Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; et al. PNAS USA 2000, 97 (14), 7981-7986)に記載の方法に従って実施した。使用する24時間前に、MDBK細胞(ATCC)を96ウェル培養プレートに播種した(ウェルあたり細胞4,000個)。1細胞あたり0.02プラーク形成単位(PFU)の感染多重度(MOI)でBVDV(系統NADL、ATCC)に感染させた後、最終濃度を増殖培地中0.5%DMSOとして、試験化合物の連続希釈物を感染細胞と非感染細胞の両方に加えた。各希釈物を4通りで試験した。実験間中細胞が確実に増殖し続け、未処理の対照でのウィルス誘発性細胞破壊が感染後4日後に90%超に達するように細胞密度およびウィルス接種材料を調節した。4日後、プレートを50%TCAで固定し、スルホロダミンBで染色した。マイクロプレートリーダーでウェルの550nmの光学密度を読み取った。ウィルスによる細胞変性作用の低減が50%に達する化合物濃度を50%有効濃度(EC50)値と定義した。
ZDV、スタブジン(d4T)、ディダノシン(ddI)およびザルシタビン(ddC)などのHIV療法用に承認されている抗ウィルスヌクレオシド類縁体は、末梢神経症、筋障害および膵炎などの臨床的に制限を生じる遅延毒性に関連する場合があった(Browne MJ, et al. J. Infect. Dis. 1993;167 (1) : 21-29; Fischl MA, et al. Ann. Intern. Med. 1993; 18 (10): 762-769.; Richman DD, et al. N. Engl. J. Med. 1987; 317 (4): 192- 197; Yarchoan R, et al. Lancet 1990; 336 (8714): 526-529)。これらの臨床的有害事象は、一部の専門家により、ミトコンドリアDNA(mtDNA)含有量の低下およびmtDNAへのヌクレオシド類縁体取り込み低下によるミトコンドリア機能阻害によるものであるとされている。さらに、ある特定のヌクレオシド類縁体であるフィアルリジン(fialuridine;1,−2′−デオキシ−2′−フルオロ−1−β−D−アラビノフラノシル−5−ヨード−ウラシル;FIAU)は、直接のミトコンドリア毒性による肝不全、膵炎、神経症、筋障害および乳酸性アシドーシスを引き起こしている(McKenzie R, et al. N. Engl. J. Med. 1995; 333 (17): 1099-1105)。乳酸産生の薬剤関連の増加は、ミトコンドリア機能または酸化的リン酸化の障害のマーカーと考えることができる(Colacino, J. M. Antiviral Res. 1996 29 (2-3): 125-39)。
細胞DNAポリメラーゼは、正常な核およびミトコンドリアDNAの合成および修復を担当する。ヌクレオシド類縁体トリホスフェートは、DNAポリメラーゼの阻害薬となり得ることから、必須の細胞機能を障害するものと考えられる。特に、ミトコンドリアDNA合成に関与する酵素であるヒトポリメラーゼγの阻害が、ミトコンドリア機能における欠陥と関連づけられている(Lewis, W., E. S. Levine, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 1996 93 (8): 3592-7.)。mCyd−TPがヒトDNAポリメラーゼを阻害するか否かを確認するために実験を行った。表29に示したように、mCyd−TPはヒトDNAポリメラーゼα、βまたはγの基質ではなかった。1mMのmCyd−TPであっても、大半の複製アッセイでこれらの酵素を50%阻害することはなく、IC50値が880〜1000μMを超えていることが確認されるだけであった。それとは対照的に、ddCは3種類全てのヒトDNAポリメラーゼ、特にポリメラーゼβおよびγの強力な阻害薬であった(それぞれ、IC50は4.8および2.7μM)。対照薬剤としての公知のDNA依存性DNAポリメラーゼ阻害薬であるアクチノマイシンDについても、強力な阻害が認められた。
化合物は、フラビウィルスまたはペスチウィルスポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルで必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって抗フラビウィルスまたはペスチウィルス活性を示すことができる。
2組の24ウェルプレート中でのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を測定した。細胞単層を100PFU/ウェルのウィルスに感染させた。次いで、不活化血清2%およびメチルセルロース0.75%を補充したMEMで希釈した被験化合物の連続希釈物をその単層に加えた。培養物をさらに37℃で3日間インキュベートし、次いで50%エタノールおよび0.8%クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウィルスを90%抑制する濃度を求めた。
2組の24ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウィルス負荷を6段階で対数的に減少させる各化合物の濃度を決定した。このアッセイは、バギンスイキーらの報告(Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; Seipel, M.; et al. PNAS USA 2000, 97 (14), 7981-7986)に記載の方法に若干の変更を加えて実施した。すなわち、MDBK細胞を24ウェルプレートに播種(ウェルあたり細胞2×105個)してから24時間後に、1細胞あたり0.1PFUの感染多重度(MOI)でBVDV(NADL系統)に感染させた。最終濃度を増殖培地中0.5%DMSOとして、被験化合物の連続希釈物を細胞に加えた。各希釈物を3通りに試験した。3日後、3回の凍結融解サイクルによって細胞培養物(細胞単層および上清)を溶解させ、プラークアッセイによってウィルス産生量を数量化した。すなわち、MDBK細胞を、使用する24時間前に6ウェルプレートに播種した(ウェルあたり細胞5×105個)。細胞に試験可溶化液0.2mLを1時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中0.5%アガロースで覆った。3日後、細胞単層を3.5%ホルムアルデヒドで固定し、1%クリスタルバイオレット(50%エタノール中w/v)で染色して、プラークを肉眼で見えるようにした。プラークをカウントして、ウィルス負荷が6段階に対数的に減少する濃度を求めた。
mCydについて、BVDV以外のプラス鎖RNAウィルスに対する効力を調べた。得られたデータを表31および32にまとめてある。フラビウィルス(flaviruses)に対しては、mCydはわずかな活性を示した。両方の位置から求めた複合体EC50範囲(μM単位)は、西ナイルウィルス(46〜97);黄熱病ウィルス(9〜80);およびデング熱ウィルス(59〜95)であった。アルファウィルス、ベネズエラウマ脳炎ウィルスに対してのmCydでは、EC50値は1.3〜45μMであった。mCydは、ポリオウィルス(EC50=6μM)、コクサッキー・ウイルス(EC50=15μM)、リノウィルス5型および14型(EC50≦0.1および0.6μg/mL)およびリノウィルス2型(EC502〜10μM)などのピコルナウィルス類に対して広く活性である。mCydは概して、プラス鎖RNAウィルスを除く全てのRNAおよびDNAウィルスに対して不活性であった。mCydは、MT−4ヒトTリンパ球でのHIVまたはHBV in HepG2.2.15細胞でのHBVに対しても活性を持たないことも認められた。
細胞保護アッセイ形式を用いて、BVDVウィルス量を増加させながら、それがmCydのEC50に与える効果を調べた。このアッセイでBVDVのMOIを0.04から0.16に上昇させることで、mCydのEC50が0.5μMから約2.2μMまで直線的に上昇した。
mCydによる処理の中断の効果を、BVDVの非細胞変性株(I−N−dIns株)で持続的に感染させたMDBK細胞で調べた。細胞培地で継代培養したところ、これらの細胞はいずれにおいても106〜107個の感染性ウィルス粒子/培地mLを連続的に産生する。このウィルスは、処理MDBK(BVDV)細胞からの培養上清を未感染MDBK細胞に加え、BVDV−特異抗体による免疫染色で目視できるようにした後に得られたウィルス巣の数を数えることで測定することができる。持続的に感染させた細胞系を1細胞継代について4μMのmCydで処理することで(3日間)、107感染性単位/mL未満の処理前および対照細胞レベルから約3対数値だけBVDV力価が低下した。その時点でmCyd処理を中止した。単一継代無いで、BVDV力価は107感染性単位/mL強の未処理対照レベルまで回復した。
標準的なBVDV CPAアッセイで、mCyd処理によって、BVDVの細胞変性効果から保護された細胞増殖に伴う総細胞RNA含有量に顕著な増加が生じる。それには、mCydによるBVDV RNA産生における顕著な低下が伴っていた。逆に、mCydの非存在下では、細胞変性ウィルスによる細胞の破壊によってBVDV RNAが上昇することから、総細胞RNAは実際には低下する。mCydのウィルスRNAおよび細胞RNAに対する効果をさらに調べるため、リアルタイムRT−PCRを用いて、細胞内BVDV RNAの蓄積を、感染から18時間後に(ほぼ1サイクルのウィルス複製後)MDBK細胞でモニタリングした。それと並行して、細胞ハウスキーピングタンパク質mRNA(rigS15mRNA)を、特異的プライマーを用いるRT−PCRによっても定量した。その結果は、mCydがデノボ感染MDBK細胞においてBVDV RNAレベルを大幅に低下させて、EC50が1.7μMとなり、EC90が2.3μMとなったことを示していた。最大ウィルスRNA低下は、調べた最高阻害薬濃度(125μM)で4log10であった。rigS15細胞mRNA対照のレベルに対する効果は認められなかった。同時に、前記の所見により、mCydが細胞RNA含有量に影響を与えることなくウィルスゲノムRNA合成を特異的に妨害することでBVDVを阻害することが示唆される。この考え方は、HepG2細胞での[3H]−ウリジン取り込みによって測定されるRNA合成の阻害が高濃度のmCydを必要とする(EC50=186μM)という所見(表26a)によっても裏付けられる。
mCydがウィルス感染を根絶する能力を、非細胞変性株のBVDV(I−N−dIns株)で持続的の感染させたMDBK細胞で調べた(Vassilev, V. B. and R.O. Donis Virus Res. 2000 69 (2): 95-107.)。未処理細胞と比較して、持続的感染細胞を16μMのmCydで処理することで、ウィルス産生が2細胞継代以内に6対数値のウィルス/mLから検出できないレベルまで低下した(1継代当たり3〜4日)。12代までmCydで連続処理しても、それ以上のウィルス産生は認められなかった。8代、9代および10代(矢印、図13)で一部の細胞を、薬剤の非存在下にさらに2代にわたって培養して、mCyd−TPが分解し、ウィルス複製が回復するのに十分な時間を与えた。細胞からの培地について、処理MDBK(BVDV)細胞からの培養上清を未感染MDBK細胞に加え、BVDV特異抗体で免疫染色することで目視できるようにした後に得られたウィルス巣をカウントすることで、ウィルスの再出現を繰り返し調べた。このアッセイによって単一のウィルス粒子を検出することができるが、薬剤処理後に細胞からのウィルスの出現はなかった。従って、8代以上にわたるmCydによる処理は、持続的感染細胞からのウィルス除去には十分であった。
BVDVのニューヨーク−1(NY−1)株で持続的に感染させたMDBK細胞で行った最初の試験で、mCyd(8μM)またはインターフェロンα2b(200IU/mL)による単独療法あるいはそれら2薬剤の併用の効果を比較した(図14A)。この実験では、8μMのmCyd単独で1世代後にウィルス力価に約3.5log10の低下があり、さらに2世代にわたって維持されるレベルまで下がった。インターフェロンα2b単独では、デノボBVDV感染に対しては活性であるにも拘わらず、持続的BVDV感染に対しては実質的に不活性であった(ウィルス力価に約0.1対数値の低下)。しかしながらmCydとインターフェロンα2bの併用によって、第2代までにウィルスは検出できないレベルまで減少し、いずれの単独療法よりも良好な効力を示した。
以前の細胞培養試験で、mCyd存在下でのMDBK細胞におけるBVDVの細胞変性株の繰り返し継代培養で抵抗性の突然変異株は発生せず、それはmCyd抵抗性BVDV突然変異株の単離が困難であることを示唆している。しかしながら、非細胞変性型のBVDVで持続的に感染させた細胞系での試験で、薬剤の至適以下の治療濃度でのmCydによる比較的長期間の処理によって抵抗性ウィルスが選択された(実験に応じて2〜8μM)。図15Aに示した代表的な実験では、8μMのmCyd存在下で2代後にはウィルスはもはや検出できなかったが、6代までに再出現した。そのデータからは、比較的低い力価の再出現ウィルスが見られる。抵抗性ウィルスは代表的には、野生型ウィルスの1/10以下の力価を有し、イントロンAとの併用療法によって容易に抑制された(図15A)。再出現したウィルスの表現型は、最初の野生型ウィルスとは顕著に異なっていた。図15Bに示したように、それによって生じたウィルス巣はかなり小さかった(代表的には、直径が野生型ウィルスのものの1/3〜1/10)。この表現型は、阻害薬存在下における長期間(少なくとも72日間)の継代培養後に変化しなかったが、処理を中止するとただちに野生型表現型(大きいウィルス巣)に戻った。
HCVに慢性感染したチンパンジーが、ヒト患者でのHCV感染の最も広く認められた動物モデルである(Lanford, R. E., C. Bigger, et al. Ilar J. 2001 42 (2): 117-26; Grakoui, A., H. L. Hanson, et al. Hepatology 2001 33 (3): 489-95)。慢性C型肝炎ウィルスのチンパンジーモデルにおけるval−mCydの蛍光投与の単一のin vivo試験が行われている。
4匹のチンパンジー(10mg/kg/日または20mg/kg/日の用量群あたり動物2匹)に、風味の良い飲料媒体に溶かしたばかりのval−mCyd・2塩酸塩を投与した。これらの用量はそれぞれ、8.3および16.6mg/kg/日のval−mCyd遊離塩基と等価であった。媒体単独の投与を行った5番目の動物はプラシーボ対照とした。この試験設計では、3回の投与前採血を行ってウィルス負荷量の基底線変動を確認し、1週間の投与中に3回の採血を行って(治療法の第2日、第5日および第7日)抗ウィルス効力を評価した。1週間の投与期間後に解析を完了させ、それ以上の追跡調査は行わなかった。
試験を通じてのHCV RNAの血清レベルを、2つの病院臨床検査室によって独立に測定した。HCV RNAの定量を、定量的RT−PCR核酸増幅試験(ロッシュ(Roche)アンプリコアHCVモニター法バージョン2.0)を用いて行った。このアッセイは、検出下限(LLOD)が600IU/mLであり、直線範囲が600〜850000IU/mLであった。
限定的HPLC分析を行って、val−mCyd投与後のチンパンジーの血清で得られたmCydの濃度を測定した。投与第2日および第5日に投与後1〜2時間後に抜き取った血清で、被投与動物でのmCydレベルは代表的には2.9〜12.1M(それぞれ750および3100ng/mL)であった。投与前血清やプラシーボ対照血清では、mCydは検出されなかった。最終投与から24時間以内に、mCydの血清レベルは0.2〜0.4μM(それぞれ50および100ng/mL)まで低下した。いずれの血清サンプルでもmUrdは検出されなかった。ただし、用いた方法においては、mUrdについての下方定量限界が0.4μM(100ng/mL)である。
試験を通じて熟練の獣医が、体重減少、体温、食欲および全般的な健康状態、ならびに血液化学検査プロファイルおよびCBCについて、チンパンジーをモニタリングした。薬剤による有害事象は認められなかった。この薬剤は、被投与動物4匹のいずれによっても良好に耐容されたように思われる。5匹はいずれも、試験中若干の体重減少を示し、わずかなアミノトランスフェラーゼ(AST)上昇を示したが、それらは、試験薬剤に関係するものではなく、使用した鎮静法に関連する通常の事象である。1匹の動物が、投与開始前の投与前期間にアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)急上昇を経験したが、そのALTレベルは投与期間中は消失した。従って、その孤立的なALT事象は、薬剤が原因のものではなかった。
ヒト血漿でのval−mCydおよびmCydの安定性を確認するための試験を実施した。val−mCydを0℃、21℃または37℃のヒト血漿中でインキュベートし、サンプルを10時間までの各種時点で分析した(図18)。37℃で、val−mCydは効率的にmCydに変換され、10時間後に残っていたのは投入されたval−mCydの2%に過ぎなかった。37℃でのヒト血漿中のval−mCydのin vitro半減期は1.81 時間であった。ヒト血漿中でのあるいはヒトシチジン/デオキシシチジンデアミナーゼ酵素豊富な粗製剤を投与した際のmCydのin vitro安定性に関する試験では、mCydは実質的に変化を受けないままであり、37℃でのインキュベーション後ではmCydのウリジン誘導体(mUrd)の脱アミノ化は起こらなかった。アカゲザル血漿およびカニクイザル血漿でのみ、限られた脱アミノ化が認められた。カニクイザル血漿中37℃でのmCydのインキュベーションによって、対照シチジン類縁体がかなり脱アミノ化された条件下で、24時間後および48時間後にmmUrd脱アミノ化生成物はそれぞれ6.7および13.0%生成した。
細胞内活性部分mCyd−TP以外に、各種動物種からの細胞が、細胞内mCyd種の脱アミノ化を介して、多様かつ比較的少量の第2のトリホスフェート、mUrd−TPを産生することが明らかになっている。BVDV NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼに対するmUrd−TPの活性については調べていないが、計画中である。現在までのところ、mUrdの抗ウィルス効力および細胞傷害性に関する予備的な細胞培養試験からのデータは、mUrdが、(a)BVDVに対してmCydと比較して約1/10の効力を有し;(b)広スペクトラムの他のウィルスに対して実質的に抗ウィルス活性を持たず;(c)各種細胞傷害性試験(骨髄アッセイ、ミトコンドリア機能アッセイおよび細胞核酸への取り込みなど)で高濃度にて調べた場合に陰性であることを示唆している。これらの結果に基づき、mCydの全般的な抗ウィルス活性または細胞傷害性プロファイルに対するmUrdの寄与はわずかである可能性が高いと思われる。mCydのmUrd代謝物についての広範囲の毒性範囲が、サルにおいてval−mCydを用いて行われた亜慢性試験から得られている。
mCydのリン酸化に関与する酵素の性質を、基質競争実験で調べた。シチジン(Cyd)はサイトゾルウリジン−シチジンキナーゼ(UCK)の天然基質であり、CydのCyd−5′−モノホスフェート(CMP)への変換に関与するピリミジンサルベージ酵素である。mCydのmCyd−TPへの細胞内リン酸化は、シチジンまたはウリジンの存在下で用量依存的に減少し、EC50値はシチジンで19.17±4.67μM、ウリジンで20.92±7.10μMであった。それとは対照的に、酵素デオキシシチジンキナーゼ(dCK)の基質であるデオキシシチジンは、mCyd−TPの形成にはほとんど効果がなく、EC50>100μMであった。シチジンおよびウリジンの両方によってmCydリン酸化の阻害があり、デオキシシチジンでは阻害がなかったことは、mCydがピリミジンサルベージ酵素であるウリジン−シチジンキナーゼによってリン酸化されることを示唆している(Van Rompay, A. R., A. Norda, et al., Mol Pharmacol 2001 59 (5): 1181-6)。mCydの活性化におけるこのキナーゼの提唱されている役割を確認するには、さらに研究を行う必要がある。
上述のように、mUrd−TPは、各種動物種からの細胞で多様な程度にて生じる少量代謝物である。脱アミノ化活性も持たない細胞培地ではmUrdは認められないことから、mUrdは、mCydの細胞外脱アミノ化によって生じるものではない。その細胞代謝データは、mUrd−TPが細胞内mCyd種の生体内変換を介して生じるという考え方と一致している。既知のリボヌクレオシド代謝経路を考慮すると、最も可能性の高い経路には、2つの異なる脱アミノ化酵素による2種類のmCyd種のうちのいずれかの脱アミノ化、すなわちシチジル酸デアミナーゼ(デオキシシチジル酸デアミナーゼ、dCMPDなど)によるmCyd−MP、あるいはシチジンデアミナーゼ(CD)によるmCydの脱アミノ化が関与することが示唆される。さらなるリン酸化段階によって、mUrd−TPとなる。これらの可能性については、さらに検討中である。
適格性基準を満たした患者を、試験薬剤投与の第1日である基底線(第1日)で試験に無作為に割り当てた。各投与集団は患者12名であり、薬剤または条件を合わせたプラシーボ投与に10:2の比率で無作為に割り付けた。患者には、第1日、第2日、第4日、第8日、第11日および第15日に、プロトコール評価のために試験施設に来院させた。第15日後は、試験薬剤を停止した。その後患者は、第16日、第17日、第22日および第29日に追跡調査来院に参加した。絶食条件下で全ての患者について、投与初日および最終日(第1日および第15日)に薬物動態サンプル採取を行った。
第1日の初回投与後および第15日の最終投与後に8時間にわたって薬物動態を評価し、第2日、第4日、第8日、第11日および第16日に24時間谷レベルをモニタリングし、第17日に48時間谷値をモニタリングした。mCyd、mUrdおよびVal−mCydの血漿濃度を、下限定量限界(LOQ)20ng/mLでHPLC/MS/MS法によって測定した。
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を利用するアンプリコアHCVモニター(商標名)アッセイバージョン2.0(Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ, USA)を用いて、血清HCV RNAレベルを測定した。このアッセイでの下限定量限界(LLOQ)は約600IU/mLと推算され、このアッセイでの上限定量限界(ULOQ)は約500000IU/mLと推算された。
本明細書に記載の化合物のうちのいくつかを、上記のBVDV細胞保護アッセイで調べた。図22は、化合物の効力を示すための、BVDV細胞保護アッセイでの代表的化合物のEC50およびCC50の表である。
Claims (16)
- 前記フラビウィルス科ウィルスがC型肝炎ウィルスである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が単位製剤の形態である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記単位製剤が、50〜1000mgまたは0.1〜50mgの前記化合物を含む請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記単位製剤が錠剤またはカプセルである請求項3に記載の医薬組成物。
- 抗ウィルス薬としてさらに第2の分子を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗ウィルス薬が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害薬、システインプロテアーゼ阻害薬、フェナントレンキノン化合物、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン化合物、ベンズアニリド化合物、フェナントレンキノン化合物、ヘリカーゼ阻害薬、ポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオチド類縁体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害薬およびリボザイムからなる群から選択される請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記抗ウィルス薬がインターフェロンである請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記抗ウィルス薬が、PEG化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン−1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ−1a、ω−インターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδおよびインターフェロンγ−1bからなる群から選択される請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその製薬上許容される塩が純粋な形態のものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が、少なくとも90重量%のβ−D−異性体である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が、少なくとも95重量%のβ−D−異性体である請求項1に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、吸入または静脈投与に適した製薬上許容される担体をさらに含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、2塩酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される製薬上許容される塩の形態のものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記製薬上許容される塩が塩酸塩である請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記宿主がヒトである請求項1に記載の医薬組成物。
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