PL193237B1 - Pochodne 1-aminoalkilocykloheksanu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne 1-aminoalkilocykloheksanu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL193237B1
PL193237B1 PL337809A PL33780998A PL193237B1 PL 193237 B1 PL193237 B1 PL 193237B1 PL 337809 A PL337809 A PL 337809A PL 33780998 A PL33780998 A PL 33780998A PL 193237 B1 PL193237 B1 PL 193237B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
ethyl
compound
composition
pentamethylcyclohexane
Prior art date
Application number
PL337809A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337809A1 (en
Inventor
Markus Gold
Wojciech Danysz
Christopher Parsons
Ivars Kalvinsh
Valerjans Kauss
Aigars Jirgensons
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Publication of PL337809A1 publication Critical patent/PL337809A1/xx
Publication of PL193237B1 publication Critical patent/PL193237B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek 1-aminoalkilocykloheksanowy wybrany ze zwiazków o wzorze w którym R* oznacza -(CH 2 ) n -(CR 6 R 7 ) m -NR 8 R 9 , gdzie n+m = 0, 1 lub 2, a R 1 do R 9 sa nieza- leznie wybrane z wodoru i grupy C 1-6 alkilowej, przy czym co najmniej R 1 , R 4 i R 5 oznaczaja grupy C 1-6 alkilowe, oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, z wylaczeniem 1-metyloamino- 1,3,3,5-tetrametylocykloheksanu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki pochodne 1-aminoalkilocykloheksanu, które są czynne systemicznie jako antagoniści receptora NMDA, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanie do leczenia zaburzeń OUN, w tym zaburzeń transmisji glutaminergicznej.
Antagonizm receptorów glutaminianu typu N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) ma potencjalnie szeroki zakres zastosowań terapeutycznych [19]. Funkcjonalne hamowanie receptorów NMDA można osiągnąć poprzez działania w różnych miejscach rozpoznających, takich jak pierwotne miejsce transmitera, niewrażliwe na strychninę miejsce glicynowe (glicynaB), miejsce poliaminowe i miejsce fencyklidynowe, ulokowane wewnątrz kanału kationowego. Blokery kanału receptora NMDA działają w sposób niekompetycyjny, „zależny od używania”, co oznacza że zwykle blokują one tylko kanał w stanie otwartym. Ta zależność od używania jest przez wielu interpretowana tak, że silniejsza aktywacja receptora powinna prowadzić do większego stopnia antagonizmu. Ponadto uznaje się, że taki sposób działania powoduje, że ta klasa antagonistów może być szczególnie użyteczna gdy można oczekiwać nadaktywacji receptorów NMDA, tak jak w padaczce, niedokrwieniu i urazach. Jednakże początkowe doświadczenia kliniczne z selektywnym, o wysokim powinowactwie, silnie zależnym od używania, niekompetycyjnym antagonistą NMDA maleinianem (+)-5-metylo-10,11-dihydro-5H-dibenzocyklo-hepten-5,10-iminy ((+)-MK-801) były rozczarowujące. Mianowicie, skuteczność terapeutyczna w padaczce była słaba, natomiast widoczne było w dawkach terapeutycznych pewne psychotropowe działania uboczne. Obserwacje te, razem z faktem że osoby nadużywające fencyklidyny doświadczają podobnych objawów psychotropowych, doprowadziły do konkluzji, że niekompetycyjny antagonizm receptorów NMDA może nie być obiecującym kierunkiem terapeutycznym.
Jednakże stosowanie bardziej dopracowanych metod elektrofizjologicznych wskazuje, że nie ma równości między różnymi antagonistami niekompetencyjnymi, ponieważ czynniki takie jak szybkość blokady receptorów (kinetyka on-off) i zależność tego efektu od napięcia mogą determinować cechy farmakodynamiczne in vivo, to jest również bezpieczeństwo terapeutyczne. Paradoksalnie, mogą być pożądane nie środki o wysokim powinowactwie, a środki o powinowactwie niskim do średniego. Te odkrycia doprowadziły do ponownego rozważenia koncepcji niekompetycyjnego antagonizmu NMDA w rozwoju leków [19, 22]. Obecnie, wiele z takich środków jest na różnych stadiach rozwoju, np. karwedilol, ADCI, ES 242S, remacemide, felbamate i budipine. Z drugiej strony, związki będące niekompetycyjnymi antagonistami receptora NMDA, takie jak amantadyna i memantyna, które spełniają powyższe kryteria, są stosowane klinicznie od kilku lat w leczeniu odpowiednio choroby Parkinsona i demencji, i rzeczywiście rzadko dają działania uboczne w dawkach terapeutycznych stosowanych w ich odpowiednich wskazaniach.
W związku z powyższym, opracowaliśmy szereg nowych niekompetycyjnych antagonistów receptora NMDA opartych na strukturze 1-aminoalkilocykloheksanu. Przeprowadzono badania porównujące właściwości antagonistyczne tych pochodnych 1-aminoalkilocykloheksanu względem receptora NMDA w testach wiązania receptora, testach prądów „patch clamp”, ekscytoktoksyczności in vitro, trzech modelach drgawek i dwóch modelach zaburzeń motorycznych. Podstawienie tych pochodnych 1-aminoalkilocykloheksanu wyszczególniono w tabeli 6.
Stwierdzono obecnie, że pewne pochodne 1-aminoalkilocykloheksanu posiadają wyraźnie zaznaczoną i nieoczekiwaną czynność antagonistyczną względem receptora NMDA. Ze względu na wyżej wymienioną właściwość substancje te nadają się do leczenia szerokiego zakresu zaburzeń OUN związanych z zaburzeniami transmisji glutaminergicznej, korzystnie w postaci zawierających je kompozycji farmaceutycznych, w których są one obecne razem z jednym lub więcej niż jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub środkiem pomocniczym.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych związków farmaceutycznych, które są 1-aminoalkilocykloheksanowymi antagonistami receptora NMDA, oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Dalszym celem wynalazku jest dostarczenie środków do leczenia, eliminowania, uśmierzania lub poprawiania schorzeń OUN, związanych z zaburzeniami transmisji glutaminergicznej poprzez zastosowanie takich związków lub zawierającej je kompozycji farmaceutycznej.
Zatem objęte naszym wynalazkiem są związki 1-aminoalkilocykloheksanowe wybrane ze związków o wzorze:
PL 193 237 B1
w którym:
R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9; n+m = 0, 1lub 2;
R1 do R9 są niezależnie wybrane z wodoru i grupy alkilowej C1-C6,
4 5 przy czym co najmniej R1, R4 i R5 oznaczają grupę alkilową C1-C6, oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, z wyłączeniem 1-metyloamino-1,3,3,5-tetrametylocykloheksanu.
Szczególnymi grupami związków według wynalazku są grupy związków, w których:
R1 do R5 oznaczają, grupy metylowe;
1
R1 oznacza grupę etylową;
2
R2 oznacza grupę etylową;
3
R3 oznacza grupę etylową;
R4 oznacza grupę etylową;
5
R5 oznacza grupę etylową;
5
R5 oznacza grupę propylową;
R6 lub R7 oznacza grupę metylową; i R6 lub R7 oznacza grupę etylową.
Szczególnym wykonaniem wynalazku są związki wybrane z grupy składającej się z:
1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu,
1-amino-1,3,5,5-tetrametylo-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-3,3-dietylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-cis-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-trans-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1-etylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu, 1-amino-1-propylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu, N-metylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i N-etylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i dopuszczalne farmaceutycznie sole powyższych związków.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku 1-aminoalkilocykloheksanowego, wybranego ze związków o wzorze:
w którym R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9; n+m = 0, 1 lub 2 i R1 do R9 są niezależnie wybrane z wodoru i grupy alkilowej C1-C6, oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku o działaniu immunomodulującym, antymalarycznym, przeciwko wirusowi Borna lub przeciwko zapaleniu wątroby C lub do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego związanych z zakłóceniem transmisji glutaminergicznej, wybranych z ostrej ekscytotoksyczności, niedokrwienia podczas udaru, urazu, niedotlenienia, hipoglikemii, encefalopatii wątrobowej, przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych, choroby Alzheimera, otępienia naczyniopochodnego, choroby Parkinsona, choroby Hun4
PL 193 237 B1 tingtona, stwardnienia rozsianego, stwardnienia zanikowego bocznego, neurodegeneracji związanej z AIDS, zaniku oliwkowo-mostowo-móżdżkowego, zespołu Tourette'a, choroby neuronu ruchowego, dysfunkcji mitochondriów, zespołu Korsakowa, choroby Creutzfelda-Jakoba, chorób związanych z długotrwałymi plastycznymi zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym, przewlekłego bólu, tolerancji na leki, zależność i uzależnienie, w tym od opiatów, kokainy, benzodwuazepin i alkoholu, padaczki, opóźnionej dyskinezy, schizofrenii, lęku, depresji, ostrego bólu, spastyczności i szumu w uszach.
Szczególnymi grupami związków, mających zastosowanie takie jak określono powyżej, są grupy w których:
R1 do R5 oznaczają grupy metylowe;
1
R1 oznacza grupę etylową;
2
R2 oznacza grupę etylową;
3
R3 oznacza grupę etylową;
R4 oznacza grupę etylową;
5
R5 oznacza grupę etylową;
5
R5 oznacza grupę propylową;
R6 oznacza grupę propylową;
R6 lub R7 oznacza grupę metylową; i
R6 lub R7 oznacza grupę etylową.
Szczególnymi związkami, mającymi zastosowanie takie jak określono powyżej związki wybrane z grupy składającej się z:
1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu,
1-amino-1,3,5,5-tetrametylo-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-3,3-dietylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-cis-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-trans-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1-etylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu,
1-amino-1-propylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu,
N-metylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i
N-etylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i dopuszczalnych farmaceutycznie soli powyższych związków.
W leczeniu wyżej określonych stanów i chorób związek podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek w kombinacji z jednym lub więcej niż jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub środkiem pomocniczym.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna antagonisty receptora NMDA, zawierająca skuteczną farmaceutycznie związku 1-aminoalkilocykloheksanowego wybranego ze związków o wzorze:
w którym: R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9; n+m = 0, 1lub 2 i R1 do R9 są niezależnie wy1 4 5 brane z wodoru i grupy alkilowej C1-C6, przy czym co najmniej R1, R4i R5 oznaczają grupy alkilowe C1-C6, w kombinacji z jednym lub więcej niż jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub środkiem pomocniczym.
Korzystne są kompozycje zawierające taki związek, w którym R1 do R5 oznaczają grupy metylowe;
1 taki związek w którym R1 oznacza grupę etylową;
2 taki związek w którym R2 oznacza grupę etylową;
3 taki związek w którym R3 oznacza grupę etylową;
PL 193 237 B1 taki związek w którym R4 oznacza grupę etylową;
5 taki związek w którym R5 oznacza grupę etylową;
5 taki związek w którym R5 oznacza grupę propylową; taki związek w którym R6 lub R7 oznacza grupę metylową; taki związek w którym R6 lub R7 oznacza grupę etylową; i związek wybrany z grupy składającej się z:
1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu,
1-amino-1,3,5,5-tetrametylo-3-etylocykloheksanu, 1-amino-1,5,5-trimetylo-3,3-dietylocykloheksanu, 1-amino-1,5,5-trimetylo-cis-3-etylocykloheksanu, 1-amino-1,5,5-trimetylo-trans-3-etylocykloheksanu, 1-amino-1-etylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu, 1-amino-1-propylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu, N-metylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i N-etylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i dopuszczalne farmaceutycznie sole powyższych związków.
Poniższe szczegóły i szczegółowe przykłady podano wyłącznie w celu zilustrowania i nie należy ich interpretować jako ograniczenia wynalazku.
PL 193 237 B1
Wytwarzanie 3-propylo-5,5-dimetylo-2-cykloheksen-1-onu (1-7)
Roztwór 3-etoksy-5,5-dimetylo-2-cykloheksen-1-onu [1] (5,04 g, 30 mmoli) w eterze wkroplono do mieszanego roztworu jodku propylomagnezowego wytworzonego z 90 mg magnezu i 90 mmoli 1-jodopropanu w 60 ml eteru. Mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej, po czym zadano mieszaninę reakcyjną 5% roztworem H2SO4. Oddzielono fazę organiczną, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano, otrzymując surowy olej, który rozdzielono na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan-octan etylu. Otrzymano cykloheksenon (1-7) w postaci bezbarwnego oleju (2,0 g, 70%).
1HNMR (CDCl3, TMS) d0,92 (3H, t, J=7Hz); 1,03 (6H, s); 1,3-1,75 (2H, m); 2,16 (2H, t, J=7Hz); 2,17 (2H, d, J=1,5Hz); 2,21 (2H, s) i 5,87 ppm (1H, t, J=1,5Hz).
Poniższe znane cykloheksenony 1 użyto do wytworzenia związków 2:
1-1 (R1=R2=R3=H) [dostępny w handlu]
PL 193 237 B1
1-2 (R3=Me)* [dostępny w handlu]
1-3 (R2=R3=Me) [dostępny w handlu]
1-4 (R1=R2=Me) [2]
1-5 (R1=R2=R3=Me) [dostępny w handlu]
1- 6 (R1=R2=Me, R3=Et) [dostępny w handlu] * Rn=H, jeśli pominięty
Inne substancje wyjściowe 1 wytworzono w ten sam lub podobny sposób.
Ogólna procedura wytwarzania cykloheksanonów 2
Do ochłodzonego roztworu jodku alkilomagnezowego (15-18 mmoli) w eterze dodano bezwodny chlorek miedzi(1) (7,5 mmoli). Mieszaninę mieszano w atmosferze obojętnej przez 5 minut i wkroplono roztwór 2-cykloheksen-1-onu 1 (10 mmoli) w eterze, utrzymując temperaturę poniżej -5°C. Po zakończeniu dodawania ketonu mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i ostrożnie zobojętniono nasyconym wodnym roztworem NH4Cl. Po tradycyjnej obróbce dla reakcji Grignarda otrzymano surową substancję, którą rozdzielono na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy - octan etylu. Otrzymano cykloheksanony 2_w postaci oleju.
Wydajności i dane widm 1H NMR dla związków 2 podano w tabeli 1.
Poniższe znane cykloheksanony 2 użyto do wytworzenia związków 3.
2- 1 (R4=Me)* [dostępny w handlu]
2-2 (R4=Et) [4]
2-3 (R4=Pr) [5]
2-4 (R3=R4=Me) [6]
2-5 (R3=Me, R4=Et) [7]
2-6 (R3=Me, R4=Pr) [8]
2-7 (R1=R4=Me) [9]
2-8 (R2=R3=R'-Me) [10]
2-9 (R2=R3=Me, R4=Et) [11]
2-13 (R1=R2=R3=R4=Me) [dostępny w handlu]
2-14 (R1=R2=R3=Me, R4=Et) [10]
2- 15 (R1=R2=R3=Me, R4=Pr) [10] *Rn=H, jeśli pominięty
Inne pośrednie cykloheksanony 2 wytworzono w ten sam lub podobny sposób. Cykloheksanony 2 użyto do wytworzenia związków 3.
Ogólna procedura wytwarzania alkilocykloheksanoli 3
Do ochłodzonego roztworu cykloheksanonu 2 w eterze wkroplono eterowy roztwór jodku alkilomagnezowego. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i ostrożnie rozłożono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Po tradycyjnej obróbce reakcji Grignarda otrzymano mieszaniny diastereomerycznych alkoholi 3, które rozdzielono na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy-octan etylu.
Wydajności i dane widm 1H NMR dla związków 3 podano w tabeli 2.
Poniższe znane cykloheksanole 3 użyto do wytworzenia związków 4.
3- 1 ((R3)(R4)=R5=Me)* [9], to jest R3 albo R4 i R5 oznaczają Me
3-4 (R3=R4=Me, R5=Me) [12]
3-5 (R3=R5=Me, R4=Et) [13]
3-7 (R1=R4=R5=Me) [14]
3-8 (R1=R3=R4=R5=Me) [10]
3-13 (R1=R2=R3=R4=R5=Me) [10]
3-14 (R1=R2=R3=R4=Me, R5=Et) [15] *Rn=H, jeśli pominięty
Inne pośrednie cykloheksenole 3 wytwarza się w taki sam lub podobny sposób.
Ogólna procedura wytwarzania 1-alkilo-1-azydocykloheksanów 4
Alkohol 3 zmieszano z 1,7-2N roztworem kwasu hydrazowego w chloroformie (10-13 równoważników) i chłodzi się w łaźni lodowej. Wkroplono roztwór TiCl4 (1,2 równoważników) w chloroformie, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę mieszano wtemperaturze pokojowej przez 24 godziny i przepuszczono się przez kolumnę z tlenkiem glinu, eluując chloroformem. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano diastereomeryczne azydki 4, które oczyszczano przez chromatografię flash na żelu krzemionkowym, eluując lekkim eterem naftowym.
PL 193 237 B1 1
Wydajności i dane widm H NMR dla związków 4 podano w tabeli 3.
Inne pośrednie 1-alkilo-1-azydocykloheksany 4 wytwarza się w taki sam lub podobny sposób.
Wytwarzanie 1-nitrometylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksenu (6).
Roztwór 3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu (2-13) (1,54 g, 10 mmoli) i etylenodiaminy (60 mg) w nitrometanie (45 ml) ogrzewano do wrzenia w atmosferze argonu przez 25 h. Następnie nadmiar nitrometanu usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan-octan etylu (6:1). Otrzymano 1,2 g (61%) związku 6 w postaci oleju, 1H NMR (CDCl3, TMS) d 0,96 i 1,03 (łącznie 12H, oba s, cykloheksan 3,5-CH3); 1,34 (2H, s,
4-CH2); 1,82 (2H, br s, 6-CH2); 4,80 (2H, s, CH2NO2) i 5,64 ppm (1H, br s, C=C-H).
Wytwarzanie 3,3,5,5-tetrametylocykloheksylidenooctanu etylu (7).
Do mieszanego roztworu fosfonooctanu trietylu (49,32 g, 0,22 mola) w suchym THF (180 ml) pod argonem dodano małymi porcjami, chłodząc wodą z lodem, NaH (8,8 g, 0,22 mola, 60% zawiesina w oleju mineralnym). Mieszanie kontynuowano przez 1 h w temperaturze pokojowej, następnie dodano w ciągu 10 minut roztwór 3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu (2-13) (30,85 g, 0,2 moli) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 22 h. Następnie wylano ją na lód (400 g), produkt ekstrahowano eterem (4 x 150 ml) i roztwór wysuszono nad MgSO4. Po zatężeniu pod próżnią oleistą pozostałość destylowano w 145°C (11 mm Hg), otrzymując 36,8 g (86%) związku 6 w postaci oleju.
1H NMR (CDCis, TMS) d 0,96 i 0,98 (łącznie 12H, oba s, cykloheksan 3,5-CH3); 1,27 (3H, t, CH3-etyl); 1,33 (2H, m, cykloheksan 4-CH2); 1,95 i 2,65 (łącznie 4H, oba s, cykloheksan 2,6-CH2); 4,14 (2H, q, CH2-etyl); i 5,69 ppm (1H, s, =C-H).
Wytwarzanie 3,3,5,5-tetrametyiocykloheksylooctanu etylu (8).
3,3,5,5-Tetrametylocykloheksylidenooctan etylu (7) (4,48 g, 20 mmoli) w etanolu (100 ml) uwodorniano na 10% Pd/C (0,22 g, 5% wag.) pod ciśnieniem 1 atm przez 18 h. Po odsączeniu przez Celit i odparowaniu otrzymano 4,28 g (95%) związku 8 w postaci oleju.
1H NMR (CDCla, TMS) d 0,89 i 1,02 (łącznie 12H, oba s, cykloheksan 3,5-CH3); 1,26 (3H, t, CH3-etyl); 0,6-1,55 (7H, m, protony pierścienia); 2,13 (2H, m, 2-CH2) i 4,12 (2H, q, J=7Hz, CH2-etyl).
Wytwarzanie 2-metylo-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)-propan-2-olu (9).
Do 2M roztworu jodku metylomagnezowego w eterze (20 ml) wkroplono w ciągu 15 minut roztwór 3,3,5,5-tetrametylo-cykloheksylooctanu etylu (8) (2,26 g, 10 mmoli) w eterze (20 ml), chłodząc wodą z lodem. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2 h, ochłodzono i zatrzymano reakcję nasyconym wodnym roztworem NH4Cl. Po typowej obróbce produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan-octan etylu (20:1), otrzymując 1,7 g (80%) związku 9 w postaci oleju.
NMR (CDCl3, TMS) d 0,86 i 1,00 (łącznie 12H, oba s, cykloheksan 3,5-CH3); 1,23 (6H, s, a-CH3); 1,36 (2H, d, J=5Hz, -CH2-); 0,6-2,04 ppm (8H, m, protony pierścienia i OH).
Wytwarzanie azydku 2-metylo-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)-2-propylowego (10).
Do mieszanego roztworu 2-metylo-(3,3,5,5-tetrametylo-cykloheksylo)propan-2-olu (9) (0,96 g, 4,53 mmoli) i azydku trimerylosililowego (0,63 g, 0,72 ml, 5,44 mmoli) w benzenie (10 ml) wkroplono eterat trifluorku boru (0,77 g, 0,69 ml,5,44 mmoli). Mieszano przez 24 h w temperaturze pokojowej, po czym wylano mieszaninę do wody (20 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml) i solanką (10 ml). Roztwór wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując heksanem, otrzymując 0,56 g (52%) związku 10 w postaci oleju.
1H NMR (CDCl3, TMS) d 0,87 i 1,01 (łącznie 12H, oba s, cykloheksan 3,5-CH3); 1,27 (6H, s, a-CH3); 1,36 (2H, d, J=5Hz, -CH2-); 0,6-1,85 ppm (7H, m, protony pierścienia i OH).
Wytwarzanie 2-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)etanolu (11).
Do mieszanej zawiesiny wodorku litowoglinowego (0,9 g, 24,0 mmoli) w eterze (30 ml), chłodzonej w łaźni lodowej, wkroplono roztwór (3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)octanu etylu 8 (1,8 g, 8,0 mmoli) w eterze (30 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3 h, ochłodzono i rozłożono pozostałości wodorku litowoglinowego wodą. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano dwa razy eterem. Połączone fazy eterowe przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię flash na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan-octan etylu (4:1), otrzymując 1,2 g (79%) związku 11 w postaci oleju.
1H NMR (CDCla, TMS) d 0,89 i 1,00 (łącznie 12H, oba s, cykloheksan 3,5-CH3); 1,44 (2H, q, J=7Hz, 2-CH2); 0,55-1,95 (8H, m, protony pierścienia i OH) i 3,70 ppm (2H, t, J=7Hz, CH2O).
PL 193 237 B1
Wytwarzanie metanosulfonianu 2-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)etylu (12).
Do mieszanego roztworu 2-(3,3,5,5-tetrametylo-cykloheksylo)-etanolu (11) (1,1 g, 6,0 mmoli) i trietyloaminy (1,2 g, 1,7 ml, 12 mmoli) w benzenie (40 ml) dodano roztwór chlorku metanosulfonylu (1,03 g, 0,7 ml,9,0 mmoli) w suchym benzenie (20 ml), chłodząc łaźnią lodową. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h, następnie przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym, eluując benzenem. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,48 g (94%) związku 12 w postaci oleju.
1H NMR (CDCis, TMS) d 0,88 i 0,98 (łącznie 12H, oba s, cykloheksan 3,5-CH3); 1,62 (2H, q, J=7Hz, 2-CH2); 0,65-2,00 (7H, m, protony pierścienia); 3,0 (3H, s, CH3-SO2) i 4,29 ppm (2H, t, J=7Hz, CH2O).
Wytwarzanie azydku 2-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)etylowego (13).
Mieszaninę azydku sodu (2,27 g, 34,2 mmoli), metanosulfonianu 2-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)etylu (12) (1,46 g, 5,57 mmoli) i dimetylosulfotlenku (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 h, rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano eterem (3x30 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (30 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię flash na żelu krzemionkowym, eluując heksanem z wytworzeniem 0,93 g (80%) związku (13) w postaci oleju.
1H NMR (CDCla, TMS) d 0,87 i 0,99 (łącznie 12H, oba s, cykloheksan 3,5-CH3); 1,47 (2H, q, J=7Hz, 2-CH2); 0,55-2,00 (7H, m, protony pierścienia) i 3,31 ppm (2H, t, J=7Hz, CH2N3).
Wytwarzanie N-formvlo-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanaminv (14-1).
Do energicznie mieszanego roztworu 1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanolu (3-13) (2,7 g, 15,6 mmoli) i cyjanku trimetylosililu (2,36 g, 23,8 mmoli) w kwasie octowym (2,5 ml) pod argonem dodano 98% kwas siarkowy (4,66 g, 47,6 mmoli), utrzymując temperaturę poniżej -5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 h, następnie wylano ją na lód (100 g), zobojętniono 50% roztworem NaOH do pH 7 i ekstrahowano eterem (3x30 ml). Połączone fazy eterowe przemyto solanką (50 ml),następnie wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Jasno żółtą krystaliczną pozostałość zadano małą ilością acetonitrylu i odsączono, otrzymując 2,5 g (80%) związku 14-1 w postaci białych kryształów o t.t. 104-106°C.
1H NMR (CDCl3, TMS) d 0,91 i 0,93 (łącznie 6H, oba s, cykloheksan 3,5-CH3eq); 1,08 (2H, m, 2,6-CHeq); 1,13 i 1,15 (łącznie 6H, oba s, 3,5-CH3aks); 1,25 (2H, m, 4-CH2); 1,32 i 1,38 (łącznie 3H, oba s, 1-CH3); 1,70- i 2,12 (łącznie 2H, oba d, 14,7Hz, 2,6-CHaks); 5,30 i 5,60 (łącznie 1H, oba brs, NH); 8,05 i 8,30 ppm (łącznie 1H, oba d, 2,0 i 12,7 Hz, odp., HCO).
Wytwarzanie N-acetylo-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanaminy (14-2).
Do energicznie mieszanego roztworu 1,3,3,5,5-penta-metylocykloheksanolu (3-13) (3,0 g, 17,65 mmoli) w acetonitrylu (20 ml) wkroplono dymiący HNO3 (6 ml), utrzymując temperaturę poniżej 45°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 45-50°C przez 6 h, następnie ochłodzono, wylano na wodę (30 ml) i zobojętniono wodnym NH3. Fazę wodną ekstrahowano eterem (3 x 30 ml). Połączone fazy eterowe przemyto solanką (30 ml), następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Surowy produkt krystalizowano z zimnego acetonitrylu, otrzymując 2,23 g (60%) związku 14-2 w postaci białych kryształów o t.t. 110°C.
1H NMR (CDCl3, TMS) d 0,90 i 1,12 (łącznie 12H, oba s, 3,5-CH3); 1,33 (3H, s, 1-CH3); 1,88 (3H, s, CH3C=O); 0,75-2,25 (6H, m, protony pierścienia) i 5,3 ppm (1H, brs, NH).
Wytwarzanie N-metoksykarbonylo-N,1,3,3,5,5-heksametylo-cykloheksanaminy (15).
Do zawiesiny chlorowodorku N,1,3,3,5,5-heksametylocykloheksan-aminy (5-20) (1,13 g, 5,13 mmoli) i Na2CO3 (1,63 g, 15,4 mmoli) w THF (30 ml) dodano w jednej porcji chloromrówczan metylu (0,97 g, 0,8 ml, 10,3 mmoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 h, następnie rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano eterem (3x30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 10% K2SO4, solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię flash, eluując mieszaniną heksan-octan etylu (6:1), otrzymując 0,90 g (78%) związku (15) w postaci oleju.
1H NMR (CDCl3, TMS) d 0,93 i 1,07 (łącznie 12H, oba s, 3,5-CH3); 1,23 (3H, s, 1-CH3); 1,0-1,4 (4H, m, 4-CH2 i 2,6-CHeq); 2,56 (2H, d, J=14Hz, 2,6-CHąks); 2,87 (3H, s, CH3N) i 3,64 ppm (3H, s, CH3O).
Wytwarzanie (3,3,5,5-tetrametylocykloheksylideno)cyjanooctanu etylu (16).
Mieszaninę 3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu (2-13) (2,64 g, 17 mmoli), cyjanooctanu etylu (1,93 g, 17 mmoli), kwasu octowego (0,2 ml) i 5 octanu amonu (0,2 g) w benzenie (6,4 ml) ogrzewano
PL 193 237 B1 do wrzenia w aparacie Deana-Starka przez 10 h. Dodano benzen (30 ml) i solankę (30 ml), warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię flash, eluując heksanem, otrzymując 2,0 g (50%) związku (16) w postaci oleju.
1H NMR (CDCl3, TMS) d 1,01(6H, s, 3,5- CH3eq); 1,05(6H, s, 3,5-CH3aks); 1,34 (3H, t, J=7Hz, etyl-CH3); 1,42 (2H, s, 4-CH2); 2,46 i 2,79 (łącznie 4H, oba s, 2,6-CH2) i 4,29 ppm (2H, q, J=7Hz,
CH2O).
Wytwarzanie (1,3,3,5,5-pentamentylocykloheksylo)cyjanooctanu etylu (17).
Do ochłodzonego roztworu jodku alkilomagnezowego (wytworzonego z magnezu (0,46 g, 19,2 mmoli) i jodometanu (2,84 g, 20 mmoli) w eterze (12 ml) dodano bezwodny chlorek miedzi(1) (0,8 g, 8 mmoli). Mieszaninę mieszano w atmosferze obojętnej przez 5 minut i wkroplono roztwór (3,3,5,5-tetrametylocykloheksylideno)cyjanooctanu etylu (16) (2 g, 8 mmoli) w eterze (10 ml), utrzymując temperaturę poniżej -15°C. Po zakończeniu dodawania ketonu mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 h i ostrożnie zobojętniono nasyconym wodnym roztworem NH4Cl. Po tradycyjnej obróbce dla reakcji Grignarda otrzymano surową substancję, którą rozdzielono na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy-octan etylu (20:1), otrzymując 1 g (47%) związku 17 w postaci oleju.
1H NMR (CDCl3, TMS) d 0,98 (9H, s, 3,5-CH3eq i 1-CH3); 1,06 (6H, s, 3,5-CH3aks);1,31 (3H, t, J=7Hz, etyl-CH3);1,2-1,5 (6H, m, protony pierścienia); 3,41 (1H, s, a-CH) i 4,25 ppm (2H, q, J=7Hz, CH2O).
Wytwarzanie 1 -cyjanometylo-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu (18)
Mieszaninę (1,3,3,5,5-pentamentylocykloheksylo)cyjanooctanu etylu (17) (1 g, 3,7 mmoli), LiCl (0,05 g) i wody (0,15 ml) w DMSO (2,5 ml) ogrzewano do 150-160°C przez 4 h. Roztwór wylano do wody (70 ml) i ekstrahowano eterem (4x20 ml). Eter przemyto solanką (2x50 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy-octan etylu (20:1), otrzymując 0,66 g (94%) związku 18 w postaci oleju.
1H NMR, (CDCl3 TMS) d 0,98 (9H, s, 3,5- CH3eq i 1-CH3); 1,02 (6H, s, 3,5-CH3); 1,21 (3H, s, protony pierścienia); 1,31 (3H, s, protony pierścienia) i 2,31 ppm (2H, s, CH2CN). IR (czysta substancja) vcN=2242 cm-1.
Ogólna procedura wytwarzania chlorowodorków alkilocykloheksanoaminy 5-1 do 5-25
Do mieszanej zawiesiny wodorku litowoglinowego (4 równoważniki) w eterze, ochłodzonej w łaźni lodowej, dodano roztwory związków 4, 10 lub 13-15, 18 w eterze. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w przypadku 4, 10, 13, lub w temperaturze wrzenia w przypadku 14, 15, 18 do całkowitej konwersji substancji wyjściowej (kontrola TLC). Resztki wodorku litowoglinowego rozłożono wodą, warstwę wodną oddzielono i dwukrotnie przemyto eterem. Połączone fazy eterowe przemyto solanką, wysuszono nad NaOH, odsączono i odparowano. Otrzymaną aminę zadano HCl bez charakteryzowania jej. Chlorowodorek aminy wytworzono przez przepuszczanie gazowego chlorowodoru przez roztwór aminy w heksanie lub przez dodanie 1N roztworu HCl w eterze do roztworu aminy w heksanie.W obu przypadkach po dodaniu HCl rozpuszczalnik usunięto, pozostałość zadano heksanem lub acetonitrylem, i krystaliczny produkt odsączono, otrzymując związki 5-1 do 5-25 o doskonałej czystości.
Właściwości fizyczne i wydajności związków 5-1 do 5-25 podano w tabeli 4.
Dane widm H NMR związków 5-1_do 5-25 podano w tabeli 5.
Inne 1-aminocykloheksany i ich chlorowodorki wytworzono w taki sam sposób lub podobny. Chlorowodorki można przekształcić w wolne zasady lub inne sole addycyjne w sposób ujawniony poniżejw sekcji „Sole addycyjne z kwasami.
Wytwarzanie chlorowodorku 3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo-metylo-aminy (5-26).
Roztwór 1-nitrometylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksenu (6) (1,1 g, 5,63 mmoli) w mieszaninie etanolu (140 ml) i chloroformu (2,8 ml) uwodorniano nad 10% Pd/C (280 mg) pod ciśnieniem 5 atm przez 20 h, odsączono i odparowano. Surowy produkt zadano eterem, odsączono i przemyto eterem, otrzymując 0,57 g (50%) aminy 5-26.
Właściwości fizyczne i wydajności związku 5-26 podano w tabeli 4.
Dane widma 1H NMR związku 5-26 podano w tabeli 5.
Aminę 5-27 wytworzono zgodnie ze znanymi procedurami [16].
PL 193 237 B1
Aminę 5-28 [17] wytworzono zgodnie z ogólną procedurą z odpowiadającego azydku [18]. Wszystkie właściwości fizyczne były w dobrej zgodności z opisanymi danymi [17].
Czystość wszystkich wytwarzanych związków sprawdzano za pomocą GC (MN-OV-1,
25mx0,53m, df=1,0mm, 50-270°C (10°C/min)).
Sole addycyjne z kwasami
Jako kwasy odpowiednie do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami zgodnie z typowymi procedurami można przykładowo wymienić z grupy kwasów mineralnych następujące kwasy: chlorowodorowy, bromowodorowy, metanosulfonowy, izotionowy, siarkowy, fosforowy i sulfamowy, a z grupy kwasów organicznych między innymi kwasy: octowy, propionowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, szczawiowy i benzoesowy. Korzystnymi kwasami są chlorowodorowy, cytrynowy i maleinowy. Mogą być także w razie potrzeby wytworzone inne dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami, a jedna sól addycyjna z kwasem może być przekształcona w drugą przez zobojętnienie jednej soli, na przykład chlorowodorku, z wytworzeniem wolnej zasady, a następnie ponowne zakwaszenie innym wybranym kwasem mineralnym lub organicznym, z wytworzeniem innej dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem.
PL 193 237 B1
V3
I
es E
v— X
cs i£
lo
E Tt
CS
X
lO
in Tt
o E
(S 1Λ
to X
lO X in (rt
ΙΩ W D LO Tt <S x’ 2
E co
Ε ο. ο. *ο X 2. to « E LO Tt CS “tt CA X X
ω S to X CS tt x“ CS ©
1- « lO X w CS
£ ιο Tt es
ο q r- w LO tt
Ω W— | ł» *
Ο (£) r* es 7j S* CS
α: 2 HS 2 E X t- ro LO
ζ •d *s> X tr
• * Tt «
I X X X E
ro Γ3 IO <s
CD X
o o go
r- f— IO τ» 1O
rr -V ϋ es
tt
X «
X r- A? X Λί
M * tt co tt
♦* w «,
00 * X Tt X
o> X CO o ©
C5
ó lO n
4«. O o
cn • N
X ó X
® — h* JLZ
~ E 'w E E
X* x’ x' X* x' X
n © to ©
™”· w
o CD Γ*· » r*.
oo m (0 CS N CD
O M ó ó o o
ρ- ιο SD Ti Lfl Tt r·» LO rt OD 0) r*
• cc £ ·* LU Ł ♦* LU t» 0.
o ·* w
Κ 2 U CU
C e» tt tt
c 2 E Ξ Ξ
® c B «1
= 2 2 E E E
5 o p- s D s
) 1- 1— F“ F·
Ν V Ń M M
PL 193 237 B1
Tabela 2.1-Alkilocykloheksanole 3
E o. CL łO ω 2 ł- n o o o c £ z I E X CM id 03 O w X Γ5 Γ-* w X r* X <2 00 ó E X CS ID 00 r* O X 2 CS X r* X 2 co ó E X ^s· O) Τ- Ο (0 X 2 00 T7 X r* *-» X 2 CD CS © E X Tt UD 03 O to X 2 O) *— X r* *. X 2 CD co ó Ε χ’ CO tn 03 1 O *© x' 2 cn ? X 2 CD 00 Ó » x' 2 en E χ” r> id O) ID Oł O w X 2 r- “vi x‘ 2 Tt o X ID CD *-> x‘ 2 co <° O X O © fŚ σ> O m X* 2 £ r— *N X ID CD •d X 2 CD OO © X r· ♦* X 2 τ» CD ó “tt X 2 o CD Λ o E E X CS O cs cn ó “5? X 2 X ID CD Τ3 X 2 CD 00 O E x“ CD 00 Ó E X o *“ in o> ID 03 ó tó x’ tn co w o co O Έ co □3 © E 1 rj ID cn 03 Ó “to X 2 00 w X 2 © o w— E X co 03 03 Ó E X CD en ó *w X £ CS E X 2 05 03 Ó 0.Θ1 I3H, t, 7Hz); 0.89, 1.17 and 1.21 (total 12H, all s); 0.9 - 1.35 (5H, ml; 1.35 - 2.0 (4H, ml ‘ ' 0.84 (3H, ml; 0.88 and 1.19 (total 12H, both sl; 0.9 - 1.35 (7H, m|· 1 35 · 2 0 (4H ml ' E X Tt ID O CS <*5 r— E X P*- en 4 ID 05 Ó ΐϊ X £ © Ίη X 2 © co ó Ϊ r- ·* X £ CD r- ó E x‘ Tt ID q CS ro E X 2 ó νϊ X £ co ł— X 2 00 co O CD CD X £ © co ©
Ó _ gŁ co σι CO 05 CD 00 Tt 03 CO CD n co 03 03 in 00 05 03 00 oo r* 00 o ©
o cc © 2 ® O 2 © 2 © s © 2 O 2 O 2 © 2 0 £ X © £ © £ 0 £ © £
o: *- UJ w X X o 2 © 2 © 5 ♦-» UJ X © 2 *© 2 UJ © £ £ £ h> X
7 x *-» UJ £ Φ 2 £ w UJ fc* 0- © 2 u © 2 X © 2 *-· UJ X
V 0 2 © 2 © 2 © 2 © £ © £ σ £
E © £ © £ © 2 © 2 © 2 © 2 i © £ © 2
5 N © CS Λ D CS M e Π l*5t β 2 Λ © s n £ CTC o> w O r- cń - I— ni s 1“ *31 n *m c o * *M ** f- *M D ń n ińt
PL 193 237 B1
Tabela 3. 1-Alkilo-1-azydocykloheksany 4
•95 - -195 I14H, m|
PL 193 237 B1
Tabela 4. Pochodne aminocykloheksanu 5
Mrz 2/ Zw Wzór M.W. Analiza elementarna . Tt. i°C) Wyd. (%l
Obliczono [%)- |Żnalezionof%)
c .i N c I H
625 5-1« c„h,7n*hci 163.72 58.7 10.5 8.6 58.7 10.5 8.6 > 250 63
631 5-1b c„h,7n*hci 163.72 58.7 10.5 8.6 58.7 10.5 8.6 200 - 202 48
629 5-2a C,H„N»HCI 177.75 60.8 10.8 7.9 60.8 10.8 7.9 > 250 66
630 5-2b C,H„N»HCI 177.75 60.8 10.8 7.9 60.8 10.8 7.9 179 - 181 43
627 5-3« C,0H„N’HCI 191.78 62.6 11.1 7.3 62.6 11.1 7.3 > 250 80
628 5-3b C,„H„N*HC! 191.78 62.6 11.1 7.3 62.6 11.1 7.3 181 - 182 81
621 5-4 C,H„N*HCI 177.75 60.8 10.8 7.9 60.8 10.8 7.9 230 - 231 73
620 5-5 C,nH7,N’HCI 191.78 62.6 11.1 7.3 62.6 11.1 7.3 168 - 170 71
617 5-6 C„H„N»HCI 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 106 - 109 68
616 5-Z C,H„N’HCI 177.75 60.8 10.8 7.9 60.8 10.8 7.9 280 - 282 50
607 5-Sa C,ftH„N*HCI 191.78 62.6 11.1 7.3 62.6 11.1 7.3 >240 74
608 5-8b C,nH„N*HCI 191.78 62.6 11.1 7.3 62.6 11.1 7.3 >240 57
622 5-9a C„H„N’HCI 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 250 - 253 68
624 5-9b C„H„N»HCI 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 228 - 231 60
618 5-10a C„H„N’HCJ 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 167 - 168 57
619 5-10b C„H„N*HCI 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 237 - 238 36
633 5-11a C,,H„N*HC1 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 255 - 257 69
632 5-11b C„H„N’HCI 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 216 - 218 44
635 5-12a C„H„N*HCI 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 218 - 221 83
634 5-12b C„H„N*HCI 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 200 - 203 44
579 5-13 C,,H„N»HCt 205.81 64.2 11.3 6.8 64.2 11.3 6.8 235 - 237 82
600 5-14 Ο,,Η,,ΝΉΟΉ,Ο 237.86 60.6 10.6 5.9 60.6 10.6 5.9 215 - 218 74
601 5-15 C,,H„N’HCI 233.87 66.8 11.7 6.0 66.8 11.7 6.0 > 280 88
615 5-16 C„H„N*HCI 219.84 65.6 11.9 6.4 65.6 11.5 6.4 162 - ,63 65
614 5-17 C,7H77N»HCI’O.5H7 242.84 64.3 12.0 5.8 63.8 12.0 5.6 106 - 107 54
623 5-18 C„H77N’HCI’H,0 251.89 62.0 10.8 5.6 62.0 10.8 5.6 99 - 102 78
626 5-19 Ο,,Η,,Ν’Ηα 261.93 68.8 12.0 5.3 68.8 12.0 5.3 167 - 169 72
640 5-20 ε„Η„Ν·.Ηα 219.84 · 65.6 .11.9 6.4 | 65.6 11.7 6.3 249-251 86
639 6-21 C„H77N*HCI 233.82 66.8 12.1 6.0 66.6 12.3 5.9 257-259 82
642 5-22 CuHnNUCrHjO 251.82 62.0 12.0 5.6 62.0 12.0 5.5 >210 98
645 6-23 CuHrJSCHCl 247.85 67.8 12.2 5.7 67.6 12.3 5.6 205-207 89
644 5-24 C„HmN*HCI 219.84 65.6 11.9 6.4 65.4 11.9 6.2 >250 83
662 5-25 CnH77N*HC,*0.5HjO 242.84 64.3 12.0 5.8 64.9 11.9 5.7 >250 64
580 5-26 C„Hr)N*HCI 205.81 64.2 11.3 6.8 64.1 11.4 6.9 >230 50
557 5-27 CinH?iN*HCt 191.75 62.6 11.6 7.3 62.3 11.6 7.2 >250(dec.) 70
641 5-28 | C7H15N*HCI 149.7 56.2 10.8 9.4 55.9 11.0 9.2 283-285 69
PL 193 237 B1
PL 193 237 B1 >,
Ν
W
Φ σ
§>
ό
ΙΛ ro α>
JS m
Η-
.47 (3Η, s) 1.2 - 2.2 (10Η, m); 8,3 (3Η, br s)
PL 193 237 B1
Mrz 2/ Zw. R1 R2 R3 R* R6 R'
625 5-1 a H H H Me Me NH?
631 5-1 b H H Me H Me NH,
629 5-2a H H H Et Me NH?
630 5-2b H H Et H Me NH,
627 5-3a H H H Pr Me NH,
628 5-3b H H Pr H Me NH,
621 5-4 H H Me Me Me NH,
620 5-5 H H Me (Et) Et (Mci Me NH,
617 5-6 H H Me (Pr) Pr (Me) Me NH,
616 5-2 Me (HI H (Me) H (Me) Me (H) Me NH,
643 5-8 a Me H Me Me Me NH,
600 5-8b H Me Me Me Me NH,
622 5-9a Me H Et Me Me NH,
624 5-9b H Me Me Et Me NH,
618 5-10a Me H Pr Me Me NH,
619 5-1 Ob H Me Me Pr Me NH,
633 5-1 la Me Me H Et Me NH,
632 5-11b Me Me Et H Me NH,
635 5-12a Me Me H Pr Me NH,
634 5-12b Me Me Pr H Me NH,
579 5-13 Me Me Me Me Me NH,
600 5-14 Me Me Me Me Et NH,
601 5-15 Me Me Me Me Pr NH,
615 5-16 Me Me Me (Et) Et (Me) Me NH,
614 5-17 Me Me Me (Pr) Pr (Me) Me NH,
623 5-18 Me Me Et Et Me NHz
626 5-19 Me Me Pr Pr Me NH,
640 5-20 Me Me Me Me Me NHMe
639 5-21 Me Me Me Me Me NHEt
642 5-22 Me Me Me Me Me NfMe),
645 5-23 Me Me Me Me H CH,CMe,NH,
644 5-24 Me Me Me Me H CH,CH,NH,
662 5-25 Me Me Me Me Me CH,CH,NH,
580 5-26 Me Me Me Me H chznh2
557 5-27 Me Me Me Me H NH,
641 5-28 H H H H Me NH,
PL 193 237 B1
Kompozycje farmaceutyczne
Składniki czynne według wynalazku, razem z jednym lub więcej typowym środkiem pomocniczym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, mogą być umieszczane w postaci kompozycji farmaceutycznych i ich dawek jednostkowych, i w takiej formie mogą być stosowane w postaci stałej, takiej jak tabletki powlekane lub niepowlekane lub napełniane kapsułki, lub w postaci cieczy, takich jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub napełniane nimi kapsułki, wszystkie do stosowania doustnego. Mogą być także stosowane w postaci czopków lub kapsułek do podawania doodbytniczego albo w postaci jałowych roztworów do stosowania pozajelitowego (w tym dożylnego lub podskórnego). Takie kompozycje farmaceutyczne i ich jednostki dawkowania mogą zawierać typowe lub nowe związki lub składniki czynne, w typowych lub specjalnych proporcjach, z dodatkiem lub bez dodatkowych związków lub składników czynnych, a takie jednostki dawkowania mogą zawierać dowolną odpowiednią skuteczną ilość składnika czynnego, współmierną z zamierzonym zakresem stosowanej dawki dziennej. Tabletki zawierające dwadzieścia (20) do stu (100) miligramów składnika czynnego, albo szerzej, dziesięć (10) do dwustu pięćdziesięciu (250) miligramów na tabletkę, są odpowiednimi reprezentatywnymi formami dawek jednostkowych.
Ze względu na wysoką czynność i niską toksyczność, razem dające najbardziej korzystny indeks terapeutyczny, składniki czynne według wynalazku mogą być podawane podmiotowi np. żyjącemuzwierzęciu (w tym ludziom), potrzebującemu takiego traktowania, w celu leczenia, uśmierzania lub polepszania, leczenia paliatywnego lub eliminacji wskazania lub stanu, który jest na to podatny, albo reprezentatywnie wskazania lub stanu przedstawionego w innych częściach niniejszego zgłoszenia, korzystnie równolegle, jednocześnie lub razem z jednym lub więcej dopuszczalnym farmaceutycznie środkiem pomocniczym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, zwłaszcza i korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej, drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową (w tym dożylną lub podskórną) lub w niektórych przypadkach nawet drogą miejscową, w skutecznej ilości. Odpowiednie zakresy dawek to 1-1000 miligramów dziennie, korzystnie 10-500 miligramów dziennie, zwłaszcza 50-500 miligramów dziennie, zależnie jak zwykle od dokładnego sposobu podawania, postaci w jakiej są podawane, wskazania przeciwko któremu podawanie jest skierowane oraz ciężaru ciała podmiotu, a także preferencji i doświadczenia lekarza lub weterynarza prowadzącego terapię.
Przykłady reprezentatywnych kompozycji farmaceutycznych
Przy użyciu typowo stosowanych rozpuszczalników, środków pomocniczych i nośników, produkty reakcji mogą być przetwarzane na tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, roztwory, czopki, preparaty do iniekcji i infuzji, kroplówek i podobne. Mogą być one stosowane terapeutycznie drogą doustną, doodbytniczą, pozajelitową i innymi. Poniżej przedstawiono reprezentatywne przykłady kompozycji farmaceutycznych.
(a) Tabletki odpowiednie do podawania doustnego zawierające składnik czynny mogą być wytworzone typowymi technikami tabletkowania.
(b) W przypadku czopków, można zastosować dowolną typową podstawę do wprowadzenia do niej typową metodą składnika czynnego, np. glikol polietylenowy, który jest stały w normalnej temperaturze pokojowej, ale który topi się w temperaturze ciała lub zbliżonej.
(c) W przypadku jałowych roztworów pozajelitowych (w tym dożylnych lub podskórnych) stosuje się składnik czynny razem z typowymiskładnikami w zwykłych ilościach, takimi jak na przykład chlorek sodu i dwukrotnie destylowana woda do uzupełnienia, i typowe metody, takie jak filtracja, aseptyczne napełnianie do ampułek lub butli do kroplówek dożylnych, oraz autoklawowanie w celu wyjałowienia.
Inne odpowiednie kompozycje farmaceutyczne będą oczywiste dlaspecjalisty.
Poniższe przykłady podano jedynie dla ilustracji i nie należy ich interpretować jako ograniczenia wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Preparat w postaci tabletki
Odpowiednia receptura dla tabletki zawierającej 10 mg składnika czynnego jest podana poniżej.
mg
Składnik czynny 10
Laktoza 63
Celuloza mikrokrystaliczna 21
Talk 4
PL 193 237 B1
Stearynian magnezu 1
Krzemionka koloidalna 1
Przykła d 2 Preparat w postaci tabletki Odpowiednia receptura dla tabletki zawierającej 100 mg składnika czynnego jest podana poniżej.
mg
Składnik czynny 100
Skrobia ziemniaczana 20
Poliwinylopirolidon 10
Tabletkę powlekano membraną i barwiono. Substancja powlekająca składa się z następujących składników: 10
Laktoza 100
Celuloza mikrokrystaliczna 80
Żelatyna 10
Sieciowany poliwinylopirolidon 10
Talk 10
Stearynian magnezu 2
Krzemionka koloidalna 3
Barwniki pigmentowe 5
Przykła d 3 Preparat w postaci kapsułki Odpowiednia receptura dla kapsułki zawierającej 50 mg składnika czynnego jest podana poniżej.
mg
Składnik czynny 50
Skrobia kukurydziana 20
Dwuzasadowy fosforan wapnia 50
Talk 2
Krzemionka koloidalna 2
Użyto do napełniania kapsułek żelatynowych.
Przykła d 4 Roztwór do iniekcji Receptura odpowiednia dla roztworu do iniekcji zawierającego jeden procent składnika czynnego jest podana poniżej.
Składnik czynny 12 mg
Chlorek sodu 8 mg
Jałowa woda do 1 ml
PL 193 237 B1
P r zyk ł a d 5
Ciekły preparat doustny
Odpowiednia receptura dla 1 litra ciekłej mieszaniny zawierającej 2 miligramy składnika czynnego w jednym mililitrze mieszaniny jest następująca.
gramy
Składnik czynny 2
Sacharoza 250
Glukoza 300
Sorbitol 150
Smak pomarańczowy „sunset yellow” 10
Woda oczyszczana do uzupełnienia objętości całkowitej do 1000 ml
P r zyk ł a d 6
Ciekły preparat doustny
Odpowiednia receptura dla 1 litra ciekłej mieszaniny zawierającej 20 miligramów składnika czynnego w jednym mililitrze mieszaniny jest następująca.
gramy
Składnik czynny 20
Tragakanta 7
Glicerol 50
Sacharoza 400
Metyloparaben 0,5
Propyloparaben 0,05
Smak czarnej porzeczki 10
Rozpuszczalny barwnik czerwony 0,02
Woda oczyszczana do uzupełnienia objętości całkowitej do 1000 ml
P r zyk ł a d 7
Inna odpowiednia receptura dla 1 litra ciekłej mieszaniny zawierającej 2 miligramy składnika
czynnego w jednym mililitrze mieszaniny jest następująca.
gramy
Składnik czynny 2
Sacharoza 400
Tinktura ze skórki gorzkiej pomarańczy 20
Tinktura ze skóry słodkiej pomarańczy 15
Woda oczyszczana do uzupełnienia objętości całkowitej do 1000 ml
PL 193 237 B1
Przykła d 8
Preparat aerozolowy
180 g roztworu aerozolowego zawiera:
gramy
Składnik czynny 10
Kwas oleinowy 5
Etanol 81
Woda oczyszczana 9
Tetrafluoroetan 75
15 ml roztworu napełnia się aluminiowe puszki do aerozoli, zamyka zaworem dozującym, spręża do 3,0 bara.
P rzyk ła d 9 Preparat transdermalny 100 g roztworu zawiera:
gramy
Składnik czynny 10,0
Etanol 57,5
Glikol propylenowy 7,5
Dimetylosulfotlenek 5,0
Hydroksyetyloceluloza 0,4
Woda oczyszczana 19,6
1,8 ml roztworu umieszcza się na włókninie pokrytej folią przylepną. Układ zamyka się warstwą zabezpieczającą, którą usuwa się przed użyciem.
P rzykła d 10 Preparat nanocząstkowy 10 g nanocząstek z policyjanoakrylanu butylu zawiera:
gramy
Składnik czynny 1,0
Poloksamer 0,1
Cyjanoakrylan butylu 8,75
Mannitol 0,1
Chlorek sodu 0,05
Nanocząstki z policyjanoakrylanu butylu wytwarza się na drodze polimeryzacji emulsyjnej w mieszaninie woda/0,1N HCl/etanol jako środowisku polimeryzacji. Nanocząstki w zawiesinie liofilizuje się pod próżnią.
FARMAKOLOGIA - PODSUMOWANIE
Aktywne związki według niniejszego wynalazku i ich farmaceutyczne kompozycje oraz ich zastosowanie w leczeniu, charakteryzują się wyjątkowymi, korzystnymi i nie dającymi się przewidzieć właściwościami, co nada je przedmiotowi wynalazku jako całości cechę nieoczywistości. Związki te i ich farmaceutyczne kompozycje wykazują w standardowych, przyjętych i rzetelnych procedurach testowych, następujące cenne właściwości i cechy charakterystyczne.
Są one aktywnymi systemowo, niekomperycyjnymi antagonistami receptora NMDA z szybką kinetyką blokowania/odblokowywania i silną zależnością od napięcia. Są odpowiednie do leczenia, eliminacji, łagodzenia, przynoszenia ulgi i polepszania wrażliwych stanów z szerokiego zakresu chorób
PL 193 237 B1 ośrodkowego układu nerwowego związanych z zaburzeniami przekaźnictwa glutaminergicznego, poprzez podawanie żywemu zwierzęcemu gospodarzowi.
FARMAKOLOGIA
In vitro
Badania wiązania z receptorem
Samce szczurów Sprague-Dawley (200-250 g) zostały zdekapitowane a następnie szybko pobrano ich mózgi. Kora została wypreparowana i homogenizowana w 20 objętościach lodowatej 0,32 M sacharozy za pomocą szklano-teflonowego homogenizatora. Homogenat był wirowany przy 1000g przez 10 minut. Uzyskane granulki zostały odrzucone a supernatant był wirowany przy 20 000g przez 20 minut. Uzyskane w ten sposób granulki zostały ponownie zawieszone w 20 objętościach wody destylowanej i wirowane przy 8000 g przez 20 minut. Następnie supernatant i kożuszek były trzykrotnie wirowane (przy 48000g przez 20 minut) w obecności 50 mM Tris-HCl i pH 8,0. Wszystkie etapy wirowania były przeprowadzane w temperaturze 4°C. Po ponownym zawieszeniu w 5 objętościach 50 mM Tris-HCl przy pH 8,0, zawiesina błon została szybko zamrożona w temperaturze 5-80°C. W dniu przeprowadzenia testu błony zostały rozmrożone i czterokrotnie przemyte poprzez ponowne zawieszenie w 50 mM Tris-HCl a następnie wirowanie przy 48000 g przez 20 minut. Granulki finalne zostały zawieszone w buforze testowym. Ilość białka w finalnym preparacie błonowym została oznaczona zgodnie z metodą Lowry'ego, z pewnymi modyfikacjami. Finalne stężenie białka stosowane w naszych badaniach wynosiło pomiędzy 250-500 mg/ml.
Błony zostały powtórnie zawieszone i inkubowane w 50 mM Tris-HCl w pH 8,0. Inkubacje zostały rozpoczęte poprzez dodanie [3H]-(+)-MK-801 (23,9 Ci/mmol, 5 nM) do probówek zawierających glicynę (10 mM), glutaminian (10 mM) i 0,1-0,25 mg białka (całkowita objętość 0,5 ml) i różne stężenia testowanych związków (10 stężeń w powtórzeniach). Inkubacje były kontynuowane w temperaturze pokojowej przez 120 minut. W zastosowanych warunkach zawsze osiągano stan równowagi. Niespecyficzne wiązanie było określane poprzez dodanie nieznakowanego MK-801 (10 mM). Inkubacje były zakończane za pomocą układu filtrów Millipore. Próbki były przepłukiwane trzykrotnie 2,5 ml lodowatego roztworu buforu testowego na filtrach z włókna szklanego (Schleider & Schuell) w warunkach stałej próżni. Filtracja była przeprowadzana jak najszybciej po separacji i przepłukaniu, filtry były umieszczane w płynie scyntylacyjnym (5ml; Ultima Gold) i za pomocą konwencjonalnego ciekłego licznika scyntylacyjnego (Hewlett Packard, Ciekły Analizator Scyntylacyjny) była oznaczana radioaktywność zatrzymana na filtrach.
Pomiar prądów Patch clamp
Z płodów szczurzych (E20 do E21) pobrano hipokampy i przeniesiono do niezawierającego wapnia i magnezu buforowanego roztworu soli Hanksa (Gibco) w lodzie. Komórki były mechanicznie rozdzielane w 0,05% DNA-zie/0.3% owomukoidzie (Sigma) po uprzedniej 8 minutowej wstępnej inkubacji w 0,66% trypsynie/0,1% DNA-zie (Sigma). Rozdzielone komórki były następnie wirowane przy 18g przez 10 minut, powtórnie zawieszone w minimalnej zasadniczej pożywce (Gibco) i nałożone w ilości 150000 komórek/cm-2 na plastikowe płytki Petriego (Falcon) pokryte uprzednio poli-L-lizyną (Sigma). Komórki były odżywiane minimalną podstawową pożywką buforowaną NaHCO3/HEPES, wzbogaconą 5% płodową surowicą cielęcą i 5% surowicą końską (Gibco). Inkubacja zachodziła w temperaturze 37°C, w 5% CO2 i w 95% wilgotności. Odżywka została całkowicie wymieniona po zahamowaniu mitozy glejowej za pomocą b-D-arabinofuranozydu cytozyny (20 nM Sigma), po około 7 dniach in vitro. Następnie pożywka była częściowo wymieniana dwa razy w tygodniu.
Zapisy pomiaru prądów były uzyskiwane z neuronów za pomocą polerowanych szklanych elektrod (4-6 mW), z całych komórek. Zapisy były przeprowadzane w temperaturze pokojowej (20-22°C) za pomocą wzmacniacza EPC-7 (List). Substancje testowe były nakładane poprzez przełączane kanały wykonanego na specjalne zamówienie szybkiego układu wlewania ze wspólnym odpływem (czasy wymiany 10-20 ms). Skład roztworu wewnątrzkomórkowego był następujący (nM): CsCl (120), TEACI (200), EGTA (10), MgCl2 (1), CaCl2 (0,2), glukoza (10), ATP (2), cAMP (0,25); pH zostało dostosowane do 7,3 za pomocą CsOH lub HCl. Roztwory pozakomórkowe miały następujący podstawowy skład (mM): NaCl (140), KCl (3), CaCl2 (0,2), glukoza (10), HEPES (100), sacharoza (4,5), tetrodotoksyna (TTX 3* 10-4). We wszystkich roztworach obecna była glicyna (1 mM), w stężeniu wystarczającym do spowodowania aktywacji około 80-85% receptorów glicynyB. Do końcowej analizy zostały włączone tylko wyniki uzyskane ze stabilnych komórek, to znaczy tych u których następowało odzyskanie najmniej 75% z depresji ich odpowiedzi na NMDA spowodowanej testowanymi antagonistami.
PL 193 237 B1
Ekscytotoksyczność („toksyczność wobec pobudliwości)
Z kory mózgowej 17/18 dniowych płodów szczurzych (Wistar) pobierano neurony korowe, według ogólnej procedury rozdzielenia opisanej w [23]. Po krótkiej trypsynizacjii łagodnym ucieraniu na proszek za pomocą zatapianych pipet Pasteura, zawiesina komórek została przemyta poprzez odwirowanie. Komórki zostały zawieszone w niezawierającej surowicy odżywce Neurobasal z dodatkiem B27 (Gibco) a następnie nałożone na 96-dołkowe płytki (Falcon, Primaria), pokryte poli-L-lizyną (Sigma; 0,2 mg/ml, 20 godz. 4°C) i lamininą (Sigma; 2 mg/ml, 1 godz. 37°C) w ilości 5x104 komórek/dołek. Neurony korowe były utrzymywane w temperaturze 37°C, w nawilżonej mieszaninie 10% CO2/90% powietrza. Jeden dzień po nałożeniu na płytki, do każdego dołka dodano 5 mM p-D-arabinofuranozydu cytozyny (Sigma) w celu zahamowania proliferacji komórek glejowych. Odżywka została po raz pierwszy wymieniona po 4 dniach in vitro, a następnie co 4 dni była wymieniana poprzez zastąpienie 2/3 odżywki przez wzbogaconą astrocytami pożywkę. Do eksperymentu były używane neurony korowe po 12-14 dniach hodowli.
Astrocyty noworodków szczurzych były izolowane nieenzymatycznie, zgodnie z metodą według [24]. Pokrótce, z 2-dniowych szczurów wypreparowywano obie półkule, przepuszczano poprzez 80 firn siatkę i rozcierano pipetą Pasteura. W podstawowej, zmodyfikowanej pożywce Dulbecco (DMEM, Gibco) wzbogaconej 10% płodową surowicą cielęcą (FCS, Hyclone), 2mM glutaminą (Gibco) i 50 mg/ml gentamycycny wytworzono zawiesinę komórek, którą przeniesiono do niepreparowanych, plastikowych kolb hodowlanych (Corning; 75 cm3). W dwa dni po przeniesieniu kolby były wstrząsane przez 10 minut na platformie obrotowej (150 U/min) aby usunąć komórki mikroglejowe. Hodowle były hodowane aż do zlania się komórek przez 14 dni a pożywka hodowlana była zmieniana 2 razy w tygodniu. Następnie warstwy komórek glejowych były intensywnie przemywane pozbawioną surowicy pożywką Neurobasal (Gibco), w celu usunięcia surowicy. Potem kolby były kilkakrotnie wstrząsane aby usunąć oligodendrocyty i neurony. Aby uzyskać z pierwotnych astrocytów wzbogaconą odżywkę, hodowle były inkubowane ze świeżą odżywką NEUROBASAL, wzbogaconą B27 i glutaminą. Co 2-3 dni, wzbogacona odżywka była zbierana i zastępowana świeżą odżywką. Czynność ta była powtarzana 4-krotnie.
Ekspozycja na EAA była przeprowadzona w pozbawionej surowicy odżywce Neurobasal zawierającej 100 mM glutaminianu i testowany lek. Po 20 godzinach inkubacji, efekt cytotoksyczny był oceniany morfologicznie w mikroskopie kontrastowo-fazowym i biochemicznie oceniany ilościowo poprzez pomiar żywotności komórek za pomocą testu MTT (Promega). Ten test kolorymetryczny mierzy redukcję składnika tetrazoliowego (MTT) do nierozpuszczalnego formazanu przez mitochondria żywych komórek. Po inkubacji neuronów korowych z roztworem barwnika przez około 1-4 godzin, dodawany był roztwór rozpuszczający w celu lizy komórek i rozpuszczenia zabarwionego produktu (inkubacja przez całą noc w 37°C, 10% CO2, 90% wilgotności względnej). Próbki były następnie odczytywane za pomocą czytnika płytkowego Elisa (Thermomax, MWG Biotech) przy długości fali 570 nm. Ilość wytworzonego barwnika była bezpośrednio proporcjonalna do liczby żywych komórek.
In vivo
Aktywność przeciwdrgawkowa.
Samice myszy NMR (18-28 g), trzymane po 5 w klatce, były używane do testów maksymalnych elektrowstrząsów (MES) i testów upośledzenia ruchowego. Wszystkie zwierzęta były trzymane w kontrolowanej temperaturze (20±0,5°C), z zachowanym 12-godzinnym cyklem światło-ciemność (światło zapalano o 6 rano). Wodę i pożywienie podawano bez ograniczeń. Wszystkie doświadczenia były przeprowadzane pomiędzy 10 rano a 5 po południu. Testowane związki były wstrzykiwane dootrzewnowo na 30 minut przed indukcją drgawek, jeżeli nie zaznaczono inaczej (patrz poniżej). Wszystkie składniki były rozpuszczane w 0,9% roztworze soli.
Test MES był przeprowadzany razem z testami działania miorelaksacyjnego (odruch trakcyjny) i koordynacji motorycznej (drążek obrotowy). Do badania odruchu trakcyjnego testowanym myszom umieszczano przednie łapy na poziomym drążku i wymagano aby umieściły wszystkie 4 łapy na przewodzie w ciągu 10 sekund. W celu badania ataksji (koordynacja motoryczna), myszy były umieszczane na drążku obrotowym (5 obrotów/min) i wymagano, aby pozostały na drążku przez 1minutę. Jedynie myszy, które nie spełniały kryteriów we wszystkich trzech powtórzeniach każdego testu, były brane pod uwagę jako wykazujące odpowiednio miorelaksację lub ataksję. Po tych testach przeprowadzano MES (100 Hz, czas trwania wstrząsu 0,5 sek, nasilenie wstrząsu 50 mA, czas trwania impulsu 0,9 ms, Ugo Basile) doprowadzany poprzez elektrody rogówkowe. Oceniano obecność drgawek tonicznych (toniczny wyprost tylnych łap z minimalnym kątem względem tułowia rzędu 90°). Celem było uzyskaPL 193 237 B1 nie ED50 dla wszystkich ocenianych parametrów (aktywność przeciwdrgawkowa i motoryczne działania uboczne) z zastosowaniem testu Litchfielda Wilcoxona dla ilościowych odpowiedzi na dawkę. Poprzez podzielenie ED50 dla efektów ubocznych (ataksja lub miorelaksacja) przez ED50 dla działania przeciwstawnego dla drgawek spowodowanych elektrowstrząsami uzyskiwano wskaźnik terapeutyczny (TI).
Analiza statystyczna
Wartości IC50 w testach pomiaru prądów, ekscytotoksyczności i badaniach wiązania były wyliczane zgodnie z czteroparametrowym równaniem logarytmicznym za pomocą programu komputerowego Grafit (Erithacus Software, Anglia). Wartość Ki dla badań wiązania była wyznaczana według Chenga i Prusoffa. Prezentowane wartości wiązania są średnimi ± SEM z 3-5 oznaczeń (każde wykonywane dwukrotnie).
W każdym z testów in vivo (5-8 zwierząt na dawkę) testowano 4-7 dawek antagonistów, tak aby umożliwić wyliczenie stopniowanych ED50, zgodnie z analizą probitów (Litchfield i Wilcoxon) z poprawką na 0% do 100% skutków. ED50 są prezentowane z 95% granicami przedziałów ufności (C1). Do porównania sił działania in vitro i aktywności przeciwdrgawkowej in vivo stosowano analizę korelacji Pearsona.
WYNIKI
Wiązanie
Wszystkie cykloheksany wypierały [3H]-(+)-MK-801 wiążąc się z błonami korowymi szczurów z IC50 pomiędzy 4 a 150 mM, podczas gdy wartości Ki oznaczane za pomocą równania Cheng-Prusoff były dwukrotnie niższe (patrz tabela 7).
Pomiar prądów
W stanie ustalonym, odpowiedzi prądów wewnętrznych hodowanych neuronów hipokampa na NDMA (200 mM z glicyną 1 mM M-70mV) były antagonizowane przez testowane cykloheksany z IC50 1,3-99 mM (tabela 7). Prądy szczytowe i prądy w stanie ustalonym ulegały oddziaływaniu w podobnym stopniu, czyniąc mało prawdopodobnym, że ich działanie zachodziło za pośrednictwem receptora glicynyB. Silnym poparciem dla niekompetycyjnego charakteru tego antagonizmu była wyraźna zależność ich blokady od zastosowania i napięcia. Słabsi antagoniści wykazywali szybszą kinetykę i silniejszą zależność od napięcia.
Ekscytotoksyczność
In vitro większość cykloheksanów w niskich mM stężeniach, było skutecznymi substancjami neuroprotekcyjnymi. Pod tym względem najsilniejszy wydawał się Mrz 2/579 (patrz tabela 7). Dla większości związków pełną ochronę uzyskiwano przy stężeniu 20 mM.
In vivo
Aktywność przeciwdrgawkowa
Wszystkie pochodne cykloheksanu hamowały u myszy drgawki indukowane przez MES z ED50 od 3,6 do 50 mg/kg, po podaniu dootrzewnowym (tabela 7). Wybrane związki były także testowane przeciwko drgawkom indukowanym przez PTZ i NMDA (patrz [20,21] dla metod) i wykazywały siłę porównywalną z testem MES (np. Mrz 2/579 miał ED50 w testach PTZ i NMDA odpowiednio 5,5 i 3,7 mg/kg). Ich siła przeciwdrgawkowa wzrastała po podaniu dożylnym (np. Mrz 2/579 ED50 = 2.5 mg/kg). Mrz 2/579 był także aktywny po podaniu podskórnym i raczej mniej skuteczny po podaniu doustnym (ED50 odpowiednio 4.6 i 13.7 mg/kg). Przy zastosowaniu niektórych cykloheksanów w dawkach z zakresu przeciwdrgawkowego obserwowano miorelaksację (test trakcyjny) i ataksję (test na drążku obrotowym). Dla większości z nich do dawki 50 mg/kg nie obserwowano ostrej śmiertelności.
Analiza korelacji
Obserwowano bardzo dobrą krzyżową korelację pomiędzy wszystkimi trzema badaniami in vitro (wszystkie współczynniki korelacji > 0,70, p< 0.001). Istniała także dobra korelacja pomiędzy siłą przeciwstawiania się wewnętrznym prądom indukowanym przez NDMA i ochroną przed toksycznością indukowaną przez NMDA in vitro a aktywnością przeciwdrgawkową in vivo (współczynniki korelacji > 0,56, p< 0,01).
PL 193 237 B1
T ab el a 7
Mrz2/ [3h] MK-801 IC50 (mM) (mM) SEM Pateh Clamp IC50 (mM) SEM Glut. Tox. ICS0(mM) SD MES ED50 mg/kg C.L
1 2 3 4 5 6 7 8 9
557 17.6 0.9 18.5 2.7 6.7 2.0 43.9 35.6-54.1
579 1.9 0.1 1.3 0.02 2.2 0.0 3.6 2.2-6.1
580 15.9 0.8 12.9 0.4 5.6 0.8 27.3 12.8-64
600 2.4 0.1 3.7 0.2 2.1 0.2 22.6 43.0-197
601 7.4 0.7 10.5 0.8 3.5 0.3 15.6 10.4-23.4
607 8.2 0.3 13.8 1.5 10.1 2.2 22.9 18.3-28.7
608 6.6 1.3 12.7 1.2 16.6 1.1 20.6 18.3-23.2
614 13.6 1.3 13.9 1.9 >10 23.5 15.7-34,9
615 2.5 0.1 2.9 0.1 2.3 0.1 6.1 3.4-10.7
616 15.0 0.4 34.2 4.6 9.1 2.1 24.0 15.6-36,8
617 51.8 3.9 57.4 7.3 >70 54.9 42.9-70.4
618 32.7 2.4 43.7 9.4 17.6 2.9 24.0 9.6 8.6-59.5
619 72.1 6.7 60.8 5.4 30.9 2.9 44,6 32.0-62.3
620 32.2 2.1 99.0 10.4 38.4 1.6 41.3 32.9-51.7
621 36.7 4.4 92.4 19.0 >100 36.9 22.6-60.3
622 15.0 0.6 64.8 11.7 19.3 8.1 21.0 16.1-27.5
623 3.3 0.2 3.7 0.7 4.5 0.6 13.1 9.9-17.2
624 15.4 1.2 31.0 3.6 2.7 0.6 47.2 41.8-53.2
625 46.8 8.1 244.9 40.1 39.4 6.3 129.8 42.5-395.6
626 11.6 1.5 9.6 2.0 19.0 3.3 41,2 22.9-56.7
627 70.3 3.3 209.7 1.0 26.6 5.7 43,9 30.3-63.7
628 35.6 4.4 125.5 0.8 27.3 4.5 73.2 33.6-159.4
629 39.4 24 218.6 1.6 >300 58.5 38.3-89.2
630 44.3 3.8 >100 >100 >30
631 69,7 8.6 >100 >100 30.00
632 2.0 0.2 6.4 0.6 10.9 0.4 11.04 7.7-15.8
633 6.8 0.5 13.9 3.2 5.4 0.9 8.78 3.6-21.4
634 15.5 1.0 10.8 2.6 19.0 3.5 >30
635 7.8 0.4 21.0 4.6 8.2 1.4 31.59 21.3-46.8
639 3.3 0.3 7.4 1.0 5,7 0.4 5.5 3.8-9.0
640 3.7 0.6 14.6 1.2 8.3 0.4 8.2 5.7-11.8
641 184,5 26.7 >100 >100 >50
642 10.2 1.6 42.5 6.5 29.3 3.3 8.04 5.1-12.7
643 3.6 0.5 13.5 1.7 12.0 0.9 18.65 10.8-32.2
PL 193 237 B1 cd tabeli 7
1 2 3 4 5 6 7 8 9
644 3.8 3.7 4.1 1.8 4.3 0.4 52.98 27.8-100.8
645 85.1 30.6 20.4 3.6 >100 65.61 43.8-98.2
Memantine 0.7 0.11 2.3 0.3 1.3 0.7 6.9 5.4-8.8
Amantadine 20.4 5.4 71.0 11.1 20.7 0.7 184.0 122-279
MK-801 0.0026 0.0002 0.14 0.10 0.012 0.002 0.16 0.13-0.21
Wpływ pochodnych cykloheksanu i standardowych niekompetycyjnych antagonistów NMDA na wiązanie[3H]-(+)-MK-801, indukowane przez NMDA wewnętrzne prądy w eksperymentach pomiaru prądów „patch clamp”, toksyczność glutaminianową w hodowanych korowych neuronach i w indukowanych przez MES drgawkach in_vivo. Wartości Ki wiązania są średnimi ± SEM z 3-5 eksperymentów. IC50 (±SEM) w testach pomiaru prądów i toksyczności glutaminianu były wyznaczane z danych otrzymanych z co najmniej 3 stężeń powodujących inhibicję w granicach pomiędzy 15 a 85% i co najmniej 5 komórek na stężenie. Dla drgawek wywołanych przez MES, wartości ED50 są wyrażone w mg/kg (95% granice przedziałów ufności są pokazane w nawiasach).
Dodatkowo, przynajmniej częściowo z powodu aminowych podstawników, związki według niniejszego wynalazku są także skuteczne we wskazaniach nie związanych z NMDA. Wykazują one aktywność immunomodulacyjną, działanie przeciwmalaryczne, aktywność skierowaną przeciw wirusowi BORNA i aktywność przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
Na zakończenie można stwierdzić, że z powyższych danych jest widoczne, że niniejszy wynalazek dostarcza nowoczesnych, cennych i niemożliwych do przewidzenia zastosowań i możliwości użytkowania związków według wynalazku. Związki te stanowią czynniki aktywne zgodne z niniejszym wynalazkiem jak również ich nowoczesne kompozycje farmaceutyczne, metody ich przygotowywania oraz sposoby leczenia za ich pomocą. Wszystkie one posiadają cechy i zalety które zostały wymienione uprzednio bardziej szczegółowo.
Dowiedziona za pomocą opisanych testów wysoka aktywność czynnego związku według niniejszego wynalazku i jego kompozycji, jest wskaźnikiem użyteczności opartej jego cennej aktywności, zarówno u ludzi jak i u zwierząt niższych. Jednakże, ocena kliniczna u ludzi nie została zakończona. Jest oczywiście zrozumiałe, ze dystrybucja i sprzedaż jakiegokolwiek związku lub kompozycji będących w zakresie niniejszego wynalazku, w celu zastosowania u ludzi będzie możliwa jedynie po uprzedniej aprobacie przez agencje rządowe takie jak Amerykański Departament Kontroli Żywności i Leków, które są odpowiedzialne i upoważnione do wydawania opinii w takich sprawach.
Wnioski
1-Amino-alkilocykloheksany według wynalazku reprezentują nowoczesną kategorię aktywnych systemowo, niekompetycyjnych antagonistów receptora NMDA z szybką kinetyką blokowania/odblokowywania i silną zależnością od napięcia. Z uwagi na ich relatywnie niska siłę i towarzyszą cą szybką kinetykę będą one użytecznymi środkami terapeutycznymi w szerokim zakresie chorób ośrodkowego układu nerwowego które obejmują zaburzenia przekaźnictwa glutaminergicznego.
Związki te znajdą odpowiednie zastosowanie w leczeniu następujących chorób u żyjących zwierząt a w szczególności u człowieka. 1. Ostrej ekscytotoksyczności takiej jak niedokrwienie podczas udaru, urazu, niedotlenienia, hipoglikemii i encefalopatii wątrobowej. 2. Przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych takich jak choroba Alzheimera, otępienie naczyniopochodne, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, neurodegeneracja związana z AIDS, zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy, zespół Tourette'a, choroby neuronu ruchowego, dysfunkcja mitochondriów, zespół Korsakowa, choroba Creutzfelda-Jakoba. 3. Innych chorób związanych z długotrwałymi, plastycznymi zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym takich jak przewlekły ból, tolerancja na leki, zależność i uzależnienie (np. od opiatów, kokainy, benzodwuazepin i alkoholu). 4. Padaczki, opóźnionej dyskinezy, schizofrenii, lęku, depresji, ostrego bólu, spastyczności i szumu w uszach. 5. Dodatkowo, jak to już uprzednio stwierdzono, co najmniej częściowo z powodu ich aminowego podstawnika, związki niniejszego wynalazku są także skuteczne we wskazaniach nie
PL 193 237 B1 związanych z NMDA, wykazując aktywność immunomodulacyjną, działanie przeciwmalaryczne, aktywność przeciw wirusowi Bornai aktywność przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
Jest zrozumiałe, że wynalazek nie jest ograniczony do pokazanych i opisanych tutaj dokładnych szczegółów działania, lub szczególnych kom pozycji, sposobów, procedur lub przykładów zastosowania. Modyfikacje i ekwiwalenty wynalazku będą oczywiste dla fachowców w danej dziedzinie. Dlatego, wynalazek ograniczony jest jedynie przez pełen zakres, który zgodnie z prawem określają dołączone zastrzeżenia.
Odnośniki literaturowe
1. R.L. Frank, H.K. Hall (1950) J. Am. Chem. Soc. 72:1645-1648.
2. G.A. Hiegel, P. Burk. (1973) J. Org. Chem. 38:3637-3639.
3. N. F. Firrell, P.W. Hickmott. (1970) J. Chem. Soc. C:716-719.
4. G.H. Posner, L.L. Frye. (1984) Isr. J. Chem. 24:88-92.
5. G.L. Lemiere, T.A. van Osselaer, F.C. Anderweireldt. (1978) Bull. Soc. Chim. Belg. 87: 771-782.
6. H.O. House, J.M. Wilkins. (1976) J. Org. Chem. 41:(25) 4031-4033.
7. A.R. Greenaway, W.B. Whalley. (1976) J. Chem. Soc. P.T. 1. :1385-1389.
8. S. Matsuzawa, Y. Horiguchi, E. Nakamura, I. Kuwajima. (1989) Tetrahedron 45:(2) 349-362.
9. H.O. House, W.F. Fischer. (1968) J. Org. Chem. 33:(3) 949-956.
10. Chiurdoglu, G., Maquestiau, A. (1954) Bull. Soc. Chim. Belg. 63: 357-378.
11. Zaidlewicz, M., Uzarewicz A., Zacharewicz, W. (1964) Roczniki Chem. 38; 591-597.
12. Crossley, A.W., Gilling, C. (1910) J. Chem. Soc. 2218.
13. Zaidlewicz, M., Uzarewicz, A. (1971) Roczniki Chem. 45: 1187-1194.
14. Lutz, E.T., van der Maas, J.H. (1982) Spectrochim. Acta, A. 38A: 283.
15. Lutz, E.T., van der Maas, J.H. (1981) Spectrochim. Acta, A. 37A: 129-134.
16. Ramalingam K., Balasubramanian, M., Baliah, V. (1972) Indian J. Chem. 10: 366-369.
17. Hamlin, K.E., Freifelder, M. (1953) J. Am. Chem. Soc. 75: 369-373.
18. Hassner, A., Fibinger, R., Andisik, D. (1984) J. Org. Chem. 49: 4237-4244.
19. W. Danysz, C.G. Parsons, I. Bresink, G. Quack (1995) Drug News Perspect. 8.: 261-277.
20. J.D. Leander, R.R. Lawson, P.L., Ornstein, D.M. Zimmerman (1988) Brain Res. 448:115-120.
21. C.G. Parsons, G. Quack, I. Bresink, L. Baran, E. Przegalinski, W. Kostowski, P. Krzascik,
S. Hartmann, W. Danysz (1995). Neuropharmacology 34:1239-1258.
22. M.A. Rogawski (1993) Trends Pharmacol. Sci. 14:325- 331.
23. Booher J. and Sensenbrenner M. (1972). Neurobiology 2:97-105.
24. Dichter, M. (1987) Brain Research 149:279.

Claims (34)

1. Związek 1-aminoalkilocykloheksanowy wybrany ze związków o wzorze w którym R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9, gdzie n+m = 0, 1 lub 2, aR1 do R9 są niezależnie wybrane z wodoru i grupy C1-6 alkilowej, przy czym co najmniej R1, R4 i R5 oznaczają grupy C1-6 alkilowe, oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, z wyłączeniem 1-metyloamino-1,3,3,5-tetrametylocykloheksanu.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1do R5oznaczają grupy metylowe.
1
3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę etylową.
PL 193 237 B1 2
4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza grupę etylową.
3
5. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę etylową.
6. Związek według zastrz. 1, w którymR4 oznacza grupę etylową.
5
7. Związek według zastrz. 1, w którymR5 oznacza grupę etylową.
5
8. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza grupę propylową.
9. Związek według zastrz. 1, w którym R6 lub R7 oznacza grupę metylową.
10. Związek według zastrz. 1, w którym R6 lub R7 oznacza grupę etylową.
11. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy składającej się z:
1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu,
1-amino-1,3,5,5-tetrametylo-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-3,3-dietylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-cis-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-trans-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1-etylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu,
1-amino-1-propylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu,
N-metylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i
N-etylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i dopuszczalne farmaceutycznie sole powyższych związków.
12. Zastosowanie związku 1-aminoalkilocykloheksanowego, wybranego ze związków o wzorze w którym R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 n+m = 0, 1lub 2 w którym R1 do R9 są niezależnie wybrane z wodoru i grupy C1-6alkilowej, lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku o działaniu immunomodulującym, antymalarycznym, przeciwko wirusowi Borna lub przeciwko zapaleniu wątroby C lub do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego związanych z zakłóceniem transmisji glutaminergicznej, wybranych z ostrej ekscytotoksyczności, niedokrwienia podczas udaru, urazu, niedotlenienia, hipoglikemii, encefalopatii wątrobowej, przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych, choroby Alzheimera, otępienia naczyniopochodnego, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, stwardnienia rozsianego, stwardnienia zanikowego bocznego, neurodegeneracji związanej z AIDS, zaniku oliwkowo-mostowo-móżdżkowego, zespołu Tourette'a, choroby neuronu ruchowego, dysfunkcji mitochondriów, zespołu Korsakowa, choroby Creutzfelda-Jakoba, chorób związanych z długotrwałymi plastycznymi zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym, przewlekłego bólu, tolerancji na leki, zależność i uzależnienie, w tym od opiatów, kokainy, benzodwuazepin i alkoholu, padaczki, opóźnionej dyskinezy, schizofrenii, lęku, depresji, ostrego bólu, spastyczności i szumu w uszach.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, wktórym R1 do R5 oznaczają grupy metylowe.
1
14. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym R1 oznacza grupę etylową.
2
15. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym R2 oznacza grupę etylową.
3
16. Zastosowanie według zastrz, 12, w którym R3 oznacza grupęetylową.
17. Zastosowanie według zastrz 12, w którym R4 oznacza grupę etylową.
5
18. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym R5 oznacza grupę etylową.
5
19. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym R5 oznacza grupę propylową.
20. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym R6 lub R7 oznacza grupę metylową.
21. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym R6 lub R7 oznacza grupę etylową.
22. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym związek jest wybrany z grupy składającej się z:
1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu,
PL 193 237 B1
1-amino-1,3,5,5-tetrametylo-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-3,3-dietylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-cis-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1,5,5-trimetylo-trans-3-etylocykloheksanu,
1-amino-1-etylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu,
1-amino-1-propylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu,
N-metylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i
N-etylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i dopuszczalnych farmaceutycznie soli powyższych związków.
23. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym lek ma postać kompozycji farmaceutycznej, zawierającej związek w kombinacji z jednym lub więcej niż jednym dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem, środkiem pomocniczym lub nośnikiem.
24. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną farmaceutycznie ilość związku 1-aminoalkilocykloheksanowego wybranego ze związków o wzorze w którym R* oznacza -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 n+m =0, 1lub 2 w którym R1do R9 są niezależnie wybrane z wodoru i grupy C1-6alkilowej, przy czym co najmniej
145
R1, R4 i R5 oznaczają grupy C1-6alkilowe.
25. Kompozycja według zastrz. 24, w której R1 do R5 oznaczają grupy metylowe.
1
26. Kompozycja według zastrz. 24, w której R1 oznacza grupę etyIową.
2
27. Kompozycja według zastrz. 24, w której R2 oznacza grupę etylową.
3
28. Kompozycja według zastrz. 24, w której R3 oznacza grupę etylową.
29. Kompozycja według zastrz. 24, w której R4 oznacza grupę etylową.
5
30. Kompozycja według zastrz. 24, w której R5 oznacza grupę etylową.
5
31 . Kompozycja według zastrz. 24, w której R5 oznacza grupę propylową.
32. Kompozycja według zastrz. 24, w której R6 lub R7 oznacza grupę metylową.
33. Kompozycja według zastrz. 24, w której R6 lub R7 oznacza grupę etylową.
34. Kompozycja według zastrz. 24, zawierająca związek wybrany zgrupy składającej się z: 1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu,
1-amino-1,3,5,5-tetrametylo-3-etylocykloheksanu, 1-amino-1,5,5-trimetylo-3,3-dietylocykloheksanu, 1-amimo-1,5,5-trimetylo-cis-3-etylocykloheksanu, 1-amino-1,5,5-trimetylo-trans-3-etylocykloheksanu, 1-amino-1-etylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu, 1-amino-1-propylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanu, N-metylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i N-etylo-1-amino-1,3,3,5,5-pentametylocykloheksanu, i dopuszczalnych farmaceutycznie soli powyższych związków.
Departament Wydawnictw UP RP
PL337809A 1997-06-30 1998-06-24 Pochodne 1-aminoalkilocykloheksanu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie PL193237B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88594497A 1997-06-30 1997-06-30
PCT/EP1998/004026 WO1999001416A2 (en) 1997-06-30 1998-06-24 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337809A1 PL337809A1 (en) 2000-09-11
PL193237B1 true PL193237B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=25388050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337809A PL193237B1 (pl) 1997-06-30 1998-06-24 Pochodne 1-aminoalkilocykloheksanu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6034134A (pl)
EP (1) EP1009732B1 (pl)
JP (1) JP3963488B2 (pl)
KR (1) KR100630506B1 (pl)
CN (1) CN1136187C (pl)
AR (1) AR010708A1 (pl)
AT (1) ATE240936T1 (pl)
AU (1) AU724974B2 (pl)
CA (1) CA2292558C (pl)
CZ (1) CZ293248B6 (pl)
DE (1) DE69814878T2 (pl)
DK (1) DK1009732T3 (pl)
EA (1) EA002254B1 (pl)
ES (1) ES2200358T3 (pl)
FI (1) FI119809B (pl)
GE (1) GEP20032995B (pl)
HK (1) HK1029574A1 (pl)
HU (1) HU226110B1 (pl)
IL (1) IL133235A (pl)
NO (1) NO314353B1 (pl)
PL (1) PL193237B1 (pl)
PT (1) PT1009732E (pl)
TW (1) TW593225B (pl)
UA (1) UA61962C2 (pl)
WO (1) WO1999001416A2 (pl)
ZA (1) ZA985678B (pl)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006620A2 (en) * 1994-08-29 1996-03-07 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) * 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
UA72558C2 (uk) * 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda
US6444702B1 (en) 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
TW593223B (en) * 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6602862B1 (en) * 2000-09-19 2003-08-05 Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa 1-Amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
AU2002227252A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Cornell Research Foundation Animal model for flaviviridae infection
US20040266723A1 (en) * 2000-12-15 2004-12-30 Otto Michael J. Antiviral agents for treatment of Flaviviridae infections
JP2005506292A (ja) * 2001-03-08 2005-03-03 エモリー　ユニバーシティ ｐＨに依存するＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
US6828462B2 (en) * 2001-11-07 2004-12-07 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
KR20040094692A (ko) * 2002-02-14 2004-11-10 파마셋, 리미티드 변형된 불소화 뉴클레오사이드 유사체
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
US20040019118A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Khalid Iqbal NMDA receptor antagonists and their use in inhibiting abnormal hyperphosphorylation of microtubule associated protein tau
CA2494340C (en) * 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
EP1556019A2 (en) 2002-10-24 2005-07-27 Merz Pharma GmbH &amp; Co. KGaA Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
WO2005000216A2 (en) 2003-05-27 2005-01-06 Forest Laboratories, Inc. Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2005009418A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
WO2005009421A2 (en) * 2003-07-28 2005-02-03 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
US20050113458A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-26 Forest Laboratories, Inc. Use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic a-beta peptides in amyloidopathies
AR046314A1 (es) 2003-11-05 2005-11-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos
UY28650A1 (es) * 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
PL1703902T3 (pl) * 2004-01-05 2011-04-29 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Memantyna do leczenia choroby Alzheimera o łagodnym do umiarkowanego stopniu zaawansowania
US20050187191A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Louis S. Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus
US20050187192A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
TW200531680A (en) * 2004-03-03 2005-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease
MXPA06014587A (es) * 2004-06-17 2007-04-27 Forest Laboratories Formulaciones de liberacion modificada de formulaciones de dosificacion oral de memantina.
CN101389315A (zh) * 2004-06-17 2009-03-18 莫茨药物股份两合公司 美金刚口服剂型即释制剂
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
AU2005256963A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
SI3109244T1 (sl) * 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
TW200621677A (en) * 2004-09-21 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Cyclic amine derivative or salt thereof
US20060205822A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
EA013474B1 (ru) * 2005-06-16 2010-04-30 Форест Лэборэтериз, Инк. Композиция в виде гранул с модифицированным и немедленным высвобождением мемантина
US20070099947A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Alkermes, Inc. Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy
US20070141148A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane MR matrix tablet
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
EP2040676A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-01 Forest Laboratories, Inc. Orally dissolving formulations of memantine
CA2657106C (en) 2006-07-18 2011-09-20 Astellas Pharma Inc. Aminoindane derivative or salt thereof
ATE488520T1 (de) 2006-08-04 2010-12-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Pyrazolopyrimidine, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medizin
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
EP2117540A1 (en) 2007-03-01 2009-11-18 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
TW200916091A (en) * 2007-06-08 2009-04-16 Merz Pharma Gmbh & Amp Co Kgaa Neramexane for the treatment of nystagmus
CN103058957A (zh) 2007-06-29 2013-04-24 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
EP2018854A1 (en) * 2007-07-27 2009-01-28 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel combinations of neramexane for the treatment of neurodegenerative disorders
EP2200598A1 (en) 2007-09-12 2010-06-30 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Interval therapy for the treatment of tinnitus
RU2452476C2 (ru) * 2007-09-12 2012-06-10 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Производные 1-аминоалкилциклогексана для лечения и предупреждения потери слуха
EP2085398A1 (en) 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
EP2090576A1 (en) 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
WO2009151498A2 (en) * 2008-03-28 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
EP2111858A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Novel treatment for alzheimer's disease
US20090275597A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201010691A (en) * 2008-06-12 2010-03-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of sleep disorders
TW201006463A (en) * 2008-06-26 2010-02-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Pharmaceutical compositions comprising aminocyclohexane derivatives
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
AU2009328497A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
TWI432188B (zh) 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
TW201040130A (en) * 2009-04-17 2010-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Synthesis of 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane mesylate
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
JP5749261B2 (ja) * 2009-06-29 2015-07-15 メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法
EP2448911A1 (en) 2009-06-29 2012-05-09 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Method of preparing 1-chloroacetamido-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane
ES2461599T3 (es) 2009-06-29 2014-05-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Método para preparar 1-hidroxi-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
TW201116532A (en) 2009-08-05 2011-05-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011035924A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of preparing neramexane or a salt thereof
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US20110294890A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders
CN102858321A (zh) * 2010-06-18 2013-01-02 莫茨药物股份两合公司 用于局部使用1-氨基-烷基环己烷衍生物的凝胶制剂
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
WO2012048871A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Memantine for improving cognitive performance in subjects
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
EP2665474A1 (en) 2011-01-20 2013-11-27 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Neramexane for the treatment or prevention of tinnitus related with stress or acute hearing loss
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012107584A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Methods for predicting outcome of a hepatitis virus infection
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
CA2843495A1 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Cytheris Hcv immunotherapy
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8809354B2 (en) 2011-12-31 2014-08-19 Sheikh Riazuddin 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
RU2488388C1 (ru) * 2012-05-24 2013-07-27 Ооо "Валента Интеллект" Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств
UA107653U (uk) 2012-10-01 2016-06-24 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" Композиція лікарських засобів для лікування та профілактики поведінкових, психічних та когнітивних розладів
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3568388A4 (en) 2017-01-10 2020-10-14 Owen-Barry Pharmaceuticals Inc. ANTICONVULSIVE CONNECTIONS
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2023154014A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Sahin Fikret Nmdar antagonists prevent ageing and aging-associated conditions and diseases through increasing 20s proteasome activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3541181A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Basf Ag Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002511873A (ja) 2002-04-16
HK1029574A1 (en) 2001-04-06
AR010708A1 (es) 2000-07-12
HUP0100266A3 (en) 2003-07-28
JP3963488B2 (ja) 2007-08-22
EP1009732B1 (en) 2003-05-21
AU8804298A (en) 1999-01-25
FI19992801A (fi) 1999-12-29
IL133235A0 (en) 2001-03-19
ZA985678B (en) 2000-01-10
DK1009732T3 (da) 2003-09-22
TW593225B (en) 2004-06-21
UA61962C2 (uk) 2003-12-15
AU724974B2 (en) 2000-10-05
CZ293248B6 (cs) 2004-03-17
IL133235A (en) 2004-02-19
PT1009732E (pt) 2003-10-31
DE69814878T2 (de) 2004-05-19
EA200000080A1 (ru) 2000-08-28
ATE240936T1 (de) 2003-06-15
HU226110B1 (en) 2008-04-28
EP1009732A2 (en) 2000-06-21
CN1266423A (zh) 2000-09-13
FI119809B (fi) 2009-03-31
HUP0100266A2 (hu) 2002-05-29
NO314353B1 (no) 2003-03-10
CZ457199A3 (cs) 2000-06-14
WO1999001416A2 (en) 1999-01-14
DE69814878D1 (de) 2003-06-26
WO1999001416A3 (en) 1999-08-19
KR100630506B1 (ko) 2006-09-29
US6034134A (en) 2000-03-07
CA2292558C (en) 2006-09-19
GEP20032995B (en) 2003-06-25
KR20010013738A (ko) 2001-02-26
PL337809A1 (en) 2000-09-11
NO996548D0 (no) 1999-12-29
EA002254B1 (ru) 2002-02-28
CN1136187C (zh) 2004-01-28
NO996548L (no) 2000-02-28
ES2200358T3 (es) 2004-03-01
CA2292558A1 (en) 1999-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193237B1 (pl) Pochodne 1-aminoalkilocykloheksanu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
US6071966A (en) 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
US7238703B2 (en) Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6828462B2 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
AU2002337389A1 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA,5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
TW409113B (en) Aminotetralin derivatives and compositions and method of use thereof
US20100216775A1 (en) Adamantanamines and Neramexane Salts of Thiomolybdic and Thiotungstic Acids
MXPA99011993A (en) 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
ZA200403456B (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists.