DE69814878T2

DE69814878T2 - 1-amino-alkylcyclohexane als nmda-rezeptor-antagonisten

Info

Publication number: DE69814878T2
Application number: DE69814878T
Authority: DE
Inventors: Markus Gold; Wojciech Danysz; Graham Christopher PARSONS; Ivars Kalvinsh; Valerjans Kauss; Aigars Jirgensons
Original assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Current assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2018-06-25
Also published as: US6034134A; CZ457199A3; TW593225B; JP2002511873A; NO996548L; HU226110B1; IL133235A0; FI19992801A; KR20010013738A; CA2292558A1; DE69814878D1; EP1009732A2; CZ293248B6; CN1266423A; DK1009732T3; HK1029574A1; NO996548D0; AU8804298A; WO1999001416A2; AR010708A1

Description

1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindungen, die als NMDA-Rezeptor-Antagonisten systemisch aktiv sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, Verfahren zur Herstellung von diesen Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Störungen des ZNS, die die Störungen der glutamatergenen Transmission mit diesem beinhalten.
Der Antagonismus von Glutamat-Rezeptoren des Typs N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) hat einen potenziell großen Bereich an therepeutischen Anwendungen [19]. Die funktionelle Inhibition von NMDA-Rezeptoren kann durch Wirkungen an verschiedenen Erkennungsstellen wie der primären Transmitterstelle, der Strichnin-insensitiven Glycin-Stelle (Glycin_B), der Polyamin-Stelle und der Phencyclidin-Stelle, die innerhalb des Kationenkanals gelegen ist, erzielt werden. Die NMDA-Rezeptor-Kanalblocker wirken auf unkompetitive "gebrauchsabhängige" Weise, was bedeutet, dass sie üblicherweise den Kanal nur im offenen Zustand blockieren. Diese Gebrauchsabhängigkeit ist vielfach dahingehend interpretiert worden, dass sie bedeutet, dass eine stärkere Aktivierung des Rezeptors zu einem stärkeren Antagonismus führen sollte. Von solch einer Wirkungsweise ist weiterhin angenommen worden, dass sie impliziert, dass diese Klasse von Antagonist besonders nützlich sein könnte, wenn eine Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren, wie im Fall von Epilepsie, Ischaemie und Trauma, erwartet werden kann. Anfängliche klinische Erfahrungen mit dem selektiven stark gebrauchsabhängigen unkompetitiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten mit hoher Affinität (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzocyclohepten-5,10-iminmaleat ((+)-MK-801) waren jedoch enttäuschend. Die therapeutische Wirksamkeit bei Epilepsie war nämlich gering, wohingegen einige psychotrope Nebenwirkungen bei den therapeutischen Dosierungen offensichtlich wurden. Diese Beobachtungen haben zusammen mit der Tatsache, dass Phencyclidin-Missbrauch zu ähnlichen psychotropen Symptomen führt, zu der Schlussfolgerung geführt, dass ein unkompetitiver Antagonismus von NMDA-Rezeptoren kein verheißungsvoller therapeutischer Ansatz sein kann.
Die Verwendung von stärker verfeinerten elektrophysiologischen Verfahren deutet jedoch darauf hin, dass es keine Gleichheit gibt zwischen verschiedenen unkompetitiven Antagonisten, da Faktoren wie die Geschwindigkeit der Rezeptorblockade (An/Aus-Kinetiken) und die Spannungsabhängigkeit dieses Effekts die pharmakodynamischen Merkmale in vivo, das heißt also auch die therapeutische Sicherheit, bestimmen kann. Paradoxer Weise können Wirkstoffe mit geringer bis moderater anstelle von hoher Affinität wünschenswert sein. Derartige Erkenntnisse lösten eine erneute Betrachtung des Konzepts des unkompetitiven Antagonismus von NMDA-Rezeptoren für die Entwicklung von Wirkstoffen [19, 22] aus. Gegenwärtig sind viele solcher Wirkstoffe in verschiedenen Stadien der Entwicklung, z. B. Carvedilol, ADCI, ES 2425, Remacemid, Felbamat und Budipin. Andererseits sind unkompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonisten wie Amantadin und Memantin – die die oben genannten Kriterien erfüllen – mehrere Jahre für die Behandlung von der Parkinsonschen Krankheit bzw. Demenz klinisch verwendet worden und erzeugen in seltenen Fällen tatsächlich Nebenwirkungen bei den therapeutischen Dosierungen, wie sie bei den jeweiligen Indikationen verwendet werden.
Angesichts der oben erwähnten Erkenntnis haben wir eine Reihe von neuen unkompetitiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten auf der Basis der 1-Aminoalkylcyclohexan-Struktur entwickelt. Die vorliegende Studie wurde vorgenommen, um die NMDA-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften dieser 1-Aminoalkylcyclohexan-Derivate in Rezeptor-Bindungs-Assays, Patch-Clamp-Experimenten, Excitotoxizität in vitro, drei Konvulsionsmodellen und zwei Modellen der verschlechterten Motorik zu vergleichen. Die Substitutionen dieser 1-Aminoalkylcyclohexane sind in Tabelle 6 detailliert aufgelistet.
Es ist jetzt gefunden worden, dass bestimmte 1-Aminoalkylcyclohexane eine ausgeprägte und unvorhersehbare NMDA-Rezeptor-antagonistische Aktivität aufweisen. Aufgrund dieser Eigenschaft sind die Substanzen für die Behandlung eines weiten Bereichs von Störungen des ZNS, die Störungen der glutamatergenen Transmission beinhalten, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Substanzen, geeignet, wobei sie zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Träger oder Exzipienten vorliegen können.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue pharmazeutische Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die 1-Aminoalkylcyclohexan-NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind, und deren pharmazeutische Zusammensetzung. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Verfügung zu stellen, unerwünschte Störungen des ZNS, die Störungen der glutamatergenen Transmission durch die Verwendung einer solchen Verbindung gemäß vorliegender Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine solche enthält, beinhalten, zu behandeln, zu eliminieren, zu lindern oder zu verbessern. Eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren bereitzustellen, die besagten 1-Aminocyclohexan-aktiven Prinzipien herzustellen. Noch weitere Aufgaben werden anschließend offensichtlich werden und noch weitere Aufgaben werden dem Durchschnittsfachman offensichtlich sein.
Was wir daher von unserer Erfindung umfasst zu glauben wissen, kann unter anderem mit den folgenden Worten zusammengefasst werden:
Eine 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung, ausgewählt aus den Verbindungen der Formel
wobei R* -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹ ist; wobei n + m = 0, 1 oder 2;
wobei R¹ bis R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff und C_1-6-Alkyl sind, unter einer ersten Voraussetzung, dass zumindest R¹, R⁴ und R⁵ C_1-6-Alkyl sind und unter einer zweiten Voraussetzung, dass die 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung nicht 1-Methylamino-1,3,3,5-tetramethylcyclohexan ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze von diesen.
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung:
eine solche Verbindung, wobei R¹ bis R⁵ Methyl sind;
eine solche Verbindung, wobei R¹ Ethyl ist;
eine solche Verbindung, wobei R² Ethyl ist;
eine solche Verbindung, wobei R³ Ethyl ist;
eine solche Verbindung, wobei R⁴ Ethyl ist;
eine solche Verbindung, wobei R⁵ Ethyl ist;
eine solche Verbindung, wobei R⁵ Propyl ist;
eine solche Verbindung, wobei R⁶ oder R⁷ Methyl ist;
eine solche Verbindung, wobei R⁶ oder R⁷ Ethyl ist; und
eine derartige Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:
1-Amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan,
1-Amino-1,3,5,5-tetramethyl-3-ethylcyclohexan,
1-Amino-1,5,5-trimethyl-3,3-diethylcyclohexan,
1-Amino-1,5,5-trimethyl-cis-3-ethylcyclohexan,
1-Amino-1,5,5-trimethyl-trans-3-ethylcyclohexan,
1-Amino-1-ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan,
1-Amino-1-propyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan,
N-Methyl-1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan,
N-Ethyl-1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan,
und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser vorgenannten Verbindungen.
Die Verbindung 1-Methylamino-1,3,3,5-tetramethylcyclohexan ist in Übereinstimmung mit der zweiten Voraussetzung oben angesichts der Offenbarung von de Savignac et al. in Bull Soc. Chim. Fr., 1975 (9–10, Teil 2), Seiten 2057–2065, ausgenommen. Diese Veröffentlichung betrifft asymmetrische Induktion während der nukleophilen Addition an zyklische Imine und legt keinesfalls nahe, dass eine derartige Verbindung pharmakologische Aktivität wie eine NMDA-Rezeptor-antagonistische Aktivität aufweisen könnte.
Dementsprechend umfasst die Verbindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer wirksamen NMDA-Rezeptor-antagonistischen Menge einer 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze wie oben definiert, ohne dass jedoch die zweite Voraussetzung von oben zutrifft, in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Exzipienten oder Träger. Die 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung in dieser Ausführungsform der Erfindung ist vorteilhafter Weise eine der weiter oben näher identifizierten Verbindungen.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung einer 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von dieser wie oben definiert, ohne dass jedoch die erste oder zweite Voraussetzung zutreffen, für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Milderung eines Zustands, der durch einen NMDA-Rezeptor-Antagonisten gemildert wird. Die 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung dieser Ausführungsform der Erfindung ist vorteilhafter Weise eine der oben näher identifizierten Verbindungen.
Die folgenden Angaben und Beispiele erfolgen nur zum Zwecke der Illustration und sind nicht als einschränkend aufzufassen.
VERFAHREN CHEMIE
Herstellung von 3-Propyl-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on (1-7)
Eine Lösung von 3-Ethoxy-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on [1] (5,04 g, 30 mmol) in Ether wurde einer gerührten Lösung von Propylmagnesiumiodid, hergestellt aus 90 mg Magnesium und 90 mmol 1-Iodpropan in 60 ml Ether, tropfenweise zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch eines Stunde lang bei Raumtemperatur gemischt worden war, wurde es mit 5% H₂SO₄-Lösung behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Erhalt eines rohen Öls eingeengt, das auf einer Silikagel-Säule und mittels Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-Gemisch aufgetrennt wurde. Cyclohexenon (1-7) wurde als farbloses Öl erhalten (2,0 g, 70%). ¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 0,92 (3H, t, J = 7 Hz); 1,03 (6H, s); 1,3–1,75 (2H, m); 2,16 (2H, t, J = 7 Hz); 2,17 (2H, d, J = 1,5 Hz); 2,21 (2H, s) und 5,87 ppm (1H, t, J = 1,5 Hz).
Solche bekannten Cyclohexenone 1 wurden zur Herstellung der Verbindung 2 verwendet.
1-1 (R¹=R²=R³=H) [kommerziell erhältlich],
1-2 (R³=Me)* [kommerziell erhältlich],
1-3 (R²=R³=Me) [kommerziell erhältlich],
1-4 (R¹=R²=Me) [2],
1-5 (R¹=R²=R³=Me) [kommerziell erhältlich],
1-6 (R¹=R²=Me, R³=Et) [3].
*Rⁿ=H, falls ausgelassen.
Andere Materialien 1 werden auf dieselbe oder eine ähnliche Weise hergestellt.
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Cyclohexanonen 2
Wasserfreies Kupfer(I)-chlorid (7,5 mmol) wurde einer gekühlten Lösung von Alkylmagnesiumiodid (15–18 mmol) in Ether zugegeben. Das Gemisch wurde in einer inerten Atmosphäre 5 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 2-Cyclohexen-1-on 1 (10 mmol) in Ether wurde tropfenweise zugefügt, wobei die Temperatur unterhalb –5°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe des Ketons vollendet war, wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt und sorgfältig mit gesättigter wässriger NH₄Cl-Lösung neutralisiert. Eine übliche Aufarbeitung für Grignard-Reaktionen ergab ein rohes Material, das auf einer Silikagel-Säule aufgetrennt und mit einem Petrolether-Ethylacetat-Gemisch eluiert wurde. Die Cyclohexanone 2 wurden als Öle erhalten.
Ausbeuten und ¹H-NMR-Spektraldaten der Verbindungen 2 sind in Tabelle 1 dargestellt.
Solche bekannten Cyclohexanone 2 wurden zur Herstellung der Verbindungen 3 verwendet.
2-1 (R⁴=Me)* [kommerziell erhältlich],
2-2 (R⁴=Et) [4],
2-3 (R⁴=Pr) [5],
2-4 (R³=R⁴=Me) [6],
2-5 (R³=Me, R⁴=Et) [7],
2-6 (R³=Me, R⁴=Pr) [8].
2-7 (R¹=R⁴=Me) [9],
2-8 (R²=R³⁼R⁴=Me) [10],
2-9 (R²=R³=Me, R⁴=Et) [11],
2-13 (R¹=R²=R³=R⁴=Me) [kommerziell erhältlich],
2-14 (R¹=R²=R³=Me, R⁴=Et) [10],
2-15 (R¹=R²=R³=Me, R⁴=Pr) [10].
*Rⁿ=H, falls ausgelassen.
Andere intermediäre Cyclohexanone 2 werden auf dieselbe oder eine ähnliche Weise hergestellt. Die Cyclohexanone 2 wurden zur Herstellung der Verbindungen 3 verwendet:
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Alkylcyclohexanolen 3
Eine etherische Lösung von Alkylmagnesiumiodid (3–4 Äquivalente) wurde tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von Cyclohexanon 2 in Ether gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid sorgfältig vernichtet. Eine übliche Aufarbeitung für Grignard-Reaktionen ergab Gemische von diastereomeren Alkoholen 3, die auf einer Silikagel-Säule aufgetrennt und mit Petrolether-Ethylacetat eluiert wurden.
Ausbeuten und ¹H-NMR-Spektraldaten der Verbindungen 3 sind in Tabelle 2 dargestellt.
Solche bekannten Cyclohexanole 3 wurden zur Herstellung der Verbindung 4 verwendet.
3-1 ((R³)(R⁴)=R⁵=Me)* [9], d. h. R³ oder R⁴ und R⁵ sind Me.
3-4 (R³=R⁴=Me, R⁵=Me) [12],
3-5 (R³=R⁵=Me, R⁴=Et) [13],
3-7 (R¹=R⁴=R⁵=Me) [14],
3-8 (R¹=R³=R⁴=R⁵=Me) [10],
3-13 (R¹=R²=R³=R⁴=R⁵=Me) [10],
3-14 (R¹=R²=R³=R⁴=Me, R⁵=Et) [15].
*Rⁿ=H, falls ausgelassen.
Andere intermediäre Cyclohexenole 3 werden auf dieselbe oder eine ähnliche Weise hergestellt.
Allgemeines Verfahren für die Herstellung von 1-Alkyl-1-azidocyclohexanen 4
Der Alkohol 3 wurde mit einer 1,7–2 N Stickstoffwasserstoffsäure-Lösung (10–13 Äquivalente) in Chloroform gemischt und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von TiCl₄ (1,2 Äquivalente) in Chloroform wurde tropfenweise zugefügt, während die Temperatur unterhalb von 5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über eine Aluminiumoxid-Säule gegeben und mit Chloroform eluiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels führte zum Erhalt von diastereomeren Aziden 4, die mittels Schnellchromatographie (Flash Chromatography) auf Silikagel und Elution mit leichtem Petrolether gereinigt wurden.
Ausbeuten und ¹H-NMR-Spektraldaten der Verbindungen 4 sind in Tabelle 3 dargestellt.
Andere intermediäre 1-Alkyl-1-azidocyclohexane 4 werden auf dieselbe oder eine ähnliche Weise hergestellt.
Herstellung von 1-Nitromethyl-3,3,5,5-tetramethyclohexen (6)
Eine Lösung von 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanon (2-13) (1,54 g, 10 mmol) und Ethylendiamin (60 mg) in Nitromethan (45 ml) wurde 25 Stunden in Argon rückflussgekocht. Dann wurde überschüssiges Nitromethan im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Schnellchromatographie auf Silikagel und Elution mit Hexan-Ethylacetat (6 : 1) gereinigt. 1,2 g (61%) von 6 wurden als Öl erhalten.
¹H NMR(CDCl₃, TMS) δ 0,96 und 1,03 (insgesamt 12H, beide s, Cyclohexan 3,5-CH₃); 1,34 (2 H, s, 4-CH₂); 1,82 (2H, br s, 6-CH₂); 4,80 (2H, s, CH₂NO₂) und 5,64 ppm (1H, br s, C=C-H).
Herstellung von Ethyl-3,3,5,5-Tetramethylcyclohexylidenacetat (7)
NaH (8,8 g, 0,22 mol, 60% Suspension in Mineralöl) wurde in kleinen Mengen zu einer gerührten Lösung von Triethylphosphonacetat (49,32 g, 0,22 mol) in trockenem THF (180 ml) unter Argon zugegeben, während mit Eis/Wasser gekühlt wurde. Das Rühren wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanon (2-13) (30,85 g, 0,2 mol) über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 22 Stunden lang rückflussgekocht. Es wurde dann auf Eis (400 g) geschüttet und das Produkt mit Ether (4*150 ml) extrahiert. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet. Nach der Konzentrierung im Vakuum wurde ein öliger Rückstand bei 145°C (11 mm) destilliert und 36,8 g (86%) von 6 als ein Öl erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ 0,96 und 0,98 (insgesamt 12H, beide s, Cyclohexan 3,5-CH₃); 1,27 (3 H, t, CH₃-Ethyl); 1,33 (2H, m, Cyclohexan 4-CH₂); 1,95 und 2,65 (insgesamt 4H, beide s, Cyclohexan 2,6-CH₂); 4,14 (2H, q, CH₂-Ethyl) und 5,69 ppm (1H, s, =C-H).
Herstellung von Ethyl 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexylacetat (8)
Ethyl 3,3,5,5-tetramethylcyclohexylidenacetat (7) (4,48 g, 20 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde über 10% Pd/C (0,22 g, 5 Gew.%) bei 1,01 MPa (10 atm) 18 Stunden lang hydriert. Filtration durch Celite^TM und Verdampfung erzeugten 4,28 g (95%) von 8 als Öl.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ 0,89 und 1,02 (insgesamt 12H, beide s, Cyclohexan 3,5-CH₃); 1,26 (3 H, t, J = 7 Hz, CH₃-Ethyl); 0,6–1,55 (7H, m, Ringprotonen); 2,13 (2H, m, 2-CH₂); und 4,12 ppm (2H, q, J = 7 Hz, CH₂-Ethyl).
Herstellung von 2-Methyl-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)-Propan-2-ol (9)
Eine Lösung von Ethyl 3,3,5,5-tetramethylcyclohexylacetat (8) (2,26 g, 10 mmol) in Ether (20 ml) wurde während 15 Minuten tropfenweise einer 2 M Methylmagnesiumiodid-Lösung in Ether (20 ml) zugegeben, während mit Eis/Wasser gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang rückflussgekocht, gekühlt und mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl gequencht. Nach üblicher Aufarbeitung wurde das Produkt auf einer Silikagel-Säule gereinigt, mit einem Gemisch von Hexan-Ethylacetat (20 : 1) eluiert, so dass 1,7 g (80%) von (9) als Öl erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ 0,86 und 1,00 (insgesamt 12H, beide s, Cyclohexan 3,5-CH₃); 1,23 (6 H, s, α-CH₃); 1,36 (2H, d, J = 5 Hz, -CH₂-); 0,6–2,04 ppm (8H, m, Ringprotonen und OH).
Herstellung von 2-Methyl-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-propyl-2-azid (10)
Bortrifluorid-Etherat (0,77 g, 0,69 ml, 5,44 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-propan-2-ol (9) (0,96 g, 4,53 mmol) und Trimethylsilylazid (0,63 g, 0,72 ml, 5,44 mmol) in Benzol (10 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf Wasser (20 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagel-Säule gereinigt, die Elution erfolgte mit Hexan und ergab 0,56 g (52%) von 10 als Öl.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 0,87 und 1,01 (insgesamt 12H, beide s, Cyclohexan 3,5-CH₃); 1,27 (6H, s, α-CH₃); 1,36 (2H, d, J = 5 Hz, -CH₂-); 0,6–1,85 ppm (7H, m, Ringprotonen).
Herstellung von 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)-ethanol (11)
Eine Lösung von Ethyl 3,3,5,5-tetramethylcyclohexylacetat 8 (1,8 g, 8,0 mmol) in Ether (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,9 g, 24,0 mmol) in Ether (30 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang rückflussgekocht, gekühlt, und rückständiges Lithiumalumin umhydrid wurde mit Wasser vernichtet. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, gefiltert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Schnellchromatographie auf Silikagel gereinigt, die Elution erfolgte mit einem Gemisch von Hexan-Ethylacetat (4 : 1), so dass 1,2 g (79%) von 11 als Öl erhalten wurden.
¹H NMR (CDC 13, TMS) δ: 0,89 und 1,00 (insgesamt 12H, beide s, Cyclohexan 3,5-CH₃); 1,44 (2H, q, J = 7 Hz, 2-CH₂); 0,55–1,95 (8H, m, Ringprotonen und OH) und 3,70 ppm (2H, t, J = 7 Hz, CH₂O).
Herstellung vor 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)-ethylmethansulfonat (12)
Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (1,03 g, 0,7 ml, 9,0 mmol) in trockenem Benzol (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)-ethanol (11) (1,1 g, 6,0 mmol) und Triethylamin (1,2 g, 1,7 ml, 12 mmol) in Benzol (40 ml) gegeben, wobei in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch eine kurze Silikagel-Säule filtriert, wobei die Elution mit Benzol erfolgte. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 1,48 g (94%) von 12 als Öl.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 0,88 und 0,98 (insgesamt 12H, beide s, Cyclohexan 3,5-CH₃); 1,62 (2H, q, J = 7 Hz, 2-CH₂); 0,65–2,0 (7H, m, Ringprotonen); 3,0 (3H, s, CH₃-SO₂) und 4,29 ppm (2H, t, J = 7 Hz, CH₂O).
Herstellung von 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)-ethylazid (13)
Ein Gemisch aus Natriumazid (2,27 g, 34,2 mmol), 2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)-ethylmethansulfonat (12) (1,46 g, 5,57 mmol) und Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ether (3*30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Schnellchromatographie auf Silikagel gereinigt, eluiert mit Hexan, so dass 0,93 g (80%) von (13) als Öl erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 0,87 und 0,99 (insgesamt 12H, beide s, Cyclohexan 3,5-CH₃); 1,47 (2H, q, J = 7 Hz, 2-CH₂); 0,55–1,9 (7H, m; Ringprotonen) und 3,31 ppm (2H, t, J = 7 Hz, CH₂N₃).
Herstellung von N-Formyl-1,3,3,5,5,-pentamethylcyclohexanamin (14-1)
Zu einer heftig gerührten Lösung von 1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexanol (3-13) (2,7 g, 15,6 mmol) und Trimethylsilylcyanid (2,36 g, 23,8 mmol) in Essigsäure (2,5 ml) wurde 98% Schwefelsäure (4,66 g, 47,6 mmol) unter Argon gegeben, wobei die Temperatur unterhalb –5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es auf Eis (100 g) geschüttet, mit 50% NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von ~7 neutralisiert und mit Ether (3*30 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherphasen wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Ein leicht gelblicher kristalliner Rückstand wurde mit einer geringen Menge Acetonitril behandelt und abfiltriert, so dass 2,5 g (80%) von 14-1 als weiße Kristalle, Schmelzpunkt 104–106°C, erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 0,91 und 0,93 (insgesamt 6H, beide s, 3,5-CH_3eq; 1,08 (2H, m, 2,6-CH_eq); 1,13 und 1,15 (insgesamt 6H, beide s, 3,5-CH_3ax); 1,25 (2H, m, 4-CH₂); 1,32 und 1,38 (insgesamt 3H, beide s, 1-CH₃); 1,70 und 2,12 (insgesamt 2H, beide d, 14,7 Hz, 2,6-CH_ax); 5,30 und 5,60 (insgesamt 1H, beide br s, NH); 8,05 und 8,30 ppm (insgesamt 1H, beide d, 2,0 bzw. 12,7 Hz, HCO).
Herstellung von N-Acetyl-1,3,3,5,5-pentamethylclohexanamin (14-2)
Zu einer heftig gerührten Lösung von 1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexanol (3-13) (3,0 g, 17,65 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde rauchende HNO₃ (6 ml) tropfenweise zugefügt, wobei die Temperatur unterhalb 45°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden bei 45–50°C gerührt, dann wurde es abgekühlt, auf Wasser (30 ml) geschüttet und mit wässrigem NH₃ neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit Ether (3*30 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherphasen wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus kaltem Acetonitril kristallisiert, so dass 2,23 g (60%) von 14-2 als weiße Kristalle, Smp. 110°C, erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 0,90 und 1,12 (insgesamt 12H, beide s, 3,5-CH₃); 1,33 (3H, s, 1-CH₃); 1,88 (3H, s, CH₃C=O); 0,75–2,25 (6H, m, Ringprotonen) und 5,3 ppm (1H, br s, NH).
Herstellung von N-Methoxycarbonyl-N-1,3,3,5,5-hexamethylcyclohexanamin (15)
Chlorameisensäuremethylester (0,97 g, 0,8 ml, 10,3 mmol) wurde in einer Portion zu einer Suspension von N-1,3,3,5,5-Hexamethylcyclohexanamin-Hydrochlorid (5-20) (1,13 g, 5,13 mmol) und Na₂CO₃ (1,63 g, 15,4 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ether (3*30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 10% K₂SO₄-Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Schnellchromatographie gereinigt, die Elution erfolgte mit einem Gemisch von (6 : 1) Hexan-Ethylacetat, woraufhin 0,9 g (78%) von (15) als Öl erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 0,93 und 1,07 (insgesamt 12H, beide s, 3,5-CH₃); 1,23 (3H, s, 1-CH₃); 1,0–1,4 (4H, m, 4-CH₂ und 2,6-CHeq); 2,56 (2H, d, J = 14 Hz, 2,6-CH_ax); 2,87 (3H, s, CH₃N) und 3,64 ppm (3H, s, CH₃O).
Herstellung von Ethyl-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyliden)-cyanacetat 16)
Ein Gemisch aus 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanon (2-13) (2,64 g, 17 mmol), Ethylcyanacetat (1,93, 17 mmol), Essigsäure (0,2 ml) und Ammoniumacetat (0,2 g) in Benzol (6,4 ml) wurde 10 Stunden lang mit einer Dean-Stark-Apparatur rückflussgekocht. Zu diesem Gemisch wurden Benzol (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gegeben, die organische Phase wurde abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Schnellchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit Hexan erfolgte, so dass 2,0 g (50%) von (16) als Öl erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 1,01 (6H, s, 3,5-CH_3eq; 1,05 (6H, s, 3,5-CH_3ax); 1,34 (3H, t, J = 7 Hz, Ethyl-CH₃); 1,42 (2H, s, 4-CH₂); 2,46 und 2,79 (insgesamt 4H, beide s, 2,6-CH₂); und 4,29 ppm (2H, q, J = 7 Hz, CH₂O).
Herstellung von Ethyl-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)-cyanacetat (17)
Wasserfreies Kupfer(I)-chlorid (0,8 g, 8 mmol) wurde zu einer gekühlten Lösung aus Alkylmagnesiumiodid (hergestellt aus Magnesium (0,46 g, 19,2 mmol) und Iodmethan (2,84 g, 20 mmol) in Ether (12 ml)) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten in einer inerten Atmosphäre gerührt. Eine Lösung von Ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyliden)-cyanacetat (16) (2 g, 8 mmol) in Ether (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb –15°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe des Ketons beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt und sorgfältig mit gesättigter wässriger NH₄Cl-Lösung neutralisiert. Übliche Aufarbeitung für Grignard-Reaktionen ergab ein Rohmaterial, das auf einer Silikagel-Säule aufgetrennt wurde, wobei mit einem Petrolether-Ethylacetat-Gemisch (20 : 1) eluiert wurde, so dass 1 g (47%) von 17 als Öl erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 0,98 (9H, s, 3,5-CH_3eq und 1-CH₃); 1,06 (6H, s, 3,5-CH_3ax); 1,31 (3 H, t, J = 7 Hz, Ethyl-CH₃); 1,2–1,5 (6H, m, Ringprotonen); 3,41 (1H, s, α-CH) und 4,25 ppm (2 H, q, J = 7 Hz, CH₂O).
Herstellung von 1-Cyanomethyl-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan (18)
Ein Gemisch aus Ethyl-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)-cyanacetat (17) (1 g, 3,7 mmol), LiCl (0,05 g) und Wasser (0,15 ml) in DMSO (2,5 ml) wurde 4 Stunden auf 150–160°C erhitzt. Die Lösung wurde auf Wasser (70 ml) geschüttet und mit Ether (4*20 ml) extrahiert. Der Ether wurde mit Salzlösung (2*50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und verdampft. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei die Elution mit einem Petrolether-Ethylacetat-Gemisch (20 : 1) erfolgte, so dass 0,66 g (94%) von 18 als Öl erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ: 0,98 (9H, s, 3,5-CH_3eq und 1-CH₃); 1,02 (6H, s, 3,5-CH_3ax); 1,21 (3H, s, Ringprotonen); 1,31 (3H, s, Ringprotonen) und 2,31 ppm (2H, s, CH₂CN). IR (rein) ν_CN = 2242 cm^–1.
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Alkylcyclohexanamin-Hydrochloriden 5-1-5-25
Eine Lösung von 4, 10 oder 13–15, 18 in Ether wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4 Äquivalente) in Ether, die in einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Fall von 4, 10 und 13 bei Raumtemperatur bzw. im Fall von 14, 15 und 18 bis zur vollständigen Umwandlung des Ausgangsmaterials rückflussgekocht (Kontrolle per Dünnschichtchromatographie). Rückständiges Lithiumaluminiumhydrid wurde mit Wasser vernichtet, die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit Ether extrahiert. Die kombinierten Ether-Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über NaOH getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Amin wurde mit HCl ohne Kennzeichnung behandelt. Das Amin-Hydrochlorid wurde entweder dadurch hergestellt, dass HCl-Gas durch die Amin-Lösung in Hexan geleitet wurde oder dass eine 1 N HCl-Lösung in Ether zu der Amin-Lösung gegeben wurde. In beiden Fällen wurde das Lösungsmittel nach der Zugabe von HCl entfernt, der Rückstand mit Hexan oder Acetonitril behandelt und das kristalline Produkt abfiltriert, um 5-1–5-25 in exzellenter Reinheit zu erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften und Ausbeuten der Verbindungen 5-1–5-25 sind in Tabelle 4 dargestellt.
¹H NMR Spektraldaten der Verbindungen 5-1–5-25 sind in Tabelle 5 dargestellt.
Zusätzliche 1-Aminoalkylcyclohexane und ihre Hydrochloride werden auf dieselbe oder ähnliche Weise hergestellt. Die Hydrochloride können gemäß der Offenbarung in dem Abschnitt „Säureadditionssalze" in die freie Base oder andere Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Herstellung von 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexlmethylamin-Hydrochlorid (5-26)
Eine Lösung von 1-Nitromethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexen (6) (1,1 g, 5,63 mmol) in einem Gemisch aus Ethanol (140 ml) und Chloroform (2,8 ml) wurde über 10% Pd/C (280 mg) bei 505 kPa (5 atm) 20 Stunden hydriert, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ether behandelt, filtriert und mit Ether gewaschen, so dass 0,57 g (50%) des Amins 5-26 erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften und Ausbeute der Verbindung 5-26 sind in Tabelle 4 dargestellt.
¹H NMR der Verbindung 5-26 sind in Tabelle 5 dargestellt.
Amin 5-27 wurde nach dem bekannten Verfahren [16] hergestellt.
Amin 5-28 [17] wurde nach dem allgemeinen Verfahren für das entsprechende Azid [18] hergestellt. Alle physikalischen Eigenschaften stimmten gut mit den beschriebenen Daten überein [17].
Die Reinheit aller hergestellten Verbindungen wurde mittels GC (MN-OV-1, 25 m*0,53 m, d_f = 1,0 μm, 50–270°C (10°C/min)) überprüft.
SÄUREADDITIONSSALZE
Als für die Bildung von Säureadditionssalzen nach konventionellem Verfahren geeignete Säuren können die folgenden Mineralsäuren genannt werden: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Isothionsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure.
Folgende organische Säuren können genannt werden: Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure, um nur wenige zu nennen. Bevorzugte Säuren sind Salzsäure, Zitronensäure und Maleinsäure. Andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können hergestellt werden, wenn es erwünscht ist, und ein Säureadditionssalz kann in ein anderes umgewandelt werden, indem ein Salz, z. B. das Hydrochlorid, neutralisiert wird, was zur freien Base führt. Diese wird dann wiederum mit einer anderen ausgewählten Mineral- oder organischen Säure sauer gemacht, um ein anderes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz herzustellen, wie es im Stand der Technik üblich ist.
Tabelle 4, Aminocyclohexan-Derivate 5
Tabelle 6, Grundstruktur der Amino- und Aminoalkylcyclohexane
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
Die aktiven Bestandteile gemäß vorliegender Erfindung können zusammen mit mindestens einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Einheitsdosierungen gebracht und in dieser Form als Feststoffe, wie beschichtete oder unbeschichtete Tabletten oder gefüllte Kapseln oder Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit diesen gefüllte Kapseln, jeweils für orale Verwendung, gebracht werden. In der Form von Zäpfchen oder Kapseln können sie für die rektale Verabreichung, oder in der Form von sterilen Injektionslösungen für die parenterale (einschließlich intravenöser und subkutaner) Verwendung verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Einheitsdosierungsformen können konventionelle oder neue Inhaltsstoffe in konventionellen oder besonderen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien umfassen. Solche Einheitsdosierungsformen können jegliche wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten, solange sie abgestimmt ist auf den zu verwendenden Bereich der beabsichtigten täglichen Dosierung. Tabletten, die 20–100 mg des aktiven Bestandteils oder, breiter gesagt, 10–250 mg des aktiven Bestandteils pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
BEHANDLUNGSVERFAHREN
Aufgrund ihres hohen Grades an Aktivität und ihrer geringen Toxizität, was zu einem besonders günstigen therapeutischen Index führt, können die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung einem Patienten, zum Beispiel dem Körper eines lebenden Tieres (einschließlich dem eines Menschen), der Bedarf an diesen aktiven Verbindungen hat, zum Zwecke der Behandlung, Milderung oder Verbesserung, Linderung oder Eliminierung einer Indikation oder eines Zustands, die empfänglich ist, oder auch einer Indikation oder eines Zustands, wie er an anderer Stelle in dieser Anmeldung aufgeführt ist, verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise gleichzeitig oder zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, Träger oder Verdünnungsmittel, insbesondere und in bevorzugter Weise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, entweder oral, rektal oder parenteral (einschließlich intravenös und subkutan) oder in manchen Fällen sogar auf topischem Weg. Geeignete Dosierungsbereiche betragen 1–1000 mg/Tag, vorzugsweise 10–500 mg/Tag und insbesondere 50–500 mg/Tag, in Abhängigkeit wie üblich von der genauen Methode der Verabreichung, von der Form, in der verabreicht wird, von der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, von dem betroffenen Patienten und dem Körpergewicht des betroffenen Patienten und von der Präferenz und der Erfahrung des beauftragten Arztes oder Veterinärs.
BEISPIELE FÜR REPRÄSENTATIVE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
Mit Hilfe von allgemein verwendeten Lösungsmitteln, Hilfsmitteln und Trägern können die Reaktionsprodukte in Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Tropfinfusionslösungen, Zäpfchen, Injektions- und Infusionszubereitungen und dergleichen verarbeitet und auf oralem, rektalem, parenteralem und anderem Weg therapeutisch verabreicht werden. Repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen folgen.

(a) Für die orale Verabreichung geeignete Tabletten, die den aktiven Bestandteil enthalten, können mittels konventioneller Tablettierungstechniken hergestellt werden.
(b) Für Zäpfchen kann jedes übliche Zäpfchenbasismaterial verwendet werden, in das nach üblichen Verfahren der aktive Bestandteil eingebaut wird. Ein Beispiel für ein Basismaterial ist Polyethylenglykol, das bei normaler Raumtemperatur fest ist und bei oder um die Körpertemperatur herum schmilzt.
(c) Für parenteral (einschließlich intravenös und subkutan) zu verabreichende sterile Lösungen werden der aktive Bestandteil zusammen mit konventionellen Bestandteilen in gewohnten Mengen verwendet, wie zum Beispiel Natriumchlorid, und nach einem konventionellen Verfahren wie Filtration, aseptisches Einfüllen in Ampullen oder IV-Eintropfflaschen oder Autoklavieren für die Sterilität doppelt destilliertes Wasser q. s. verwendet.

Andere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden dem Durchschnittsfachmann sofort offensichtlich.
Die folgenden Beispiele werden wiederum nur zur Illustration gegeben und dürfen nicht als irgendwie einschränkend angesehen werden.
BEISPIEL 1
Formulierung in Tabletten
Eine geeignete Formulierung für eine Tablette mit 10 mg aktiven Bestandteilen sieht wie folgt aus:

mg

Aktiver Bestandteil 10

Laktose 63

Mikrokristalline Zellulose 21

Talkum 4

Magnesiumstearat 1

Kolloidales Siliciumdioxid 1
BEISPIEL 2
Formulierung in Tabletten
Eine andere geeignete Formulierung für eine Tablette mit 100 mg sieht wie folgt aus:

mg

Aktiver Bestandteil 100

Kartoffelstärke 20

Polyvinylpyrrolidon 10

Film beschichtet und gefärbt
Das Filmbeschichtungsmaterial besteht aus:

Laktose 100

Mikrokristalline Zellulose 80

Gelatine 10

Polyvinylpyrrolidon, vernetzt 10

Talkum 10

Magnesiumstearat 2

Kolloidales Siliciumdioxid 3

Farbpigmente 5
BEISPIEL 3
Formulierung in Kapseln
Eine geeignete Formulierung für eine Kapsel mit 50 mg aktiven Bestandteilen sieht wie folgt aus:

mg

Aktiver Bestandteil 50

Maisstärke 20

Dibasisches Calciumphosphat 50

Talkum 2

Kolloidales Siliciumdioxid 2

gefüllt in eine Gelatinekapsel
BEISPIEL 4
Lösung für die Injektion
Eine geeignete Formulierung für eine injizierbare Lösung mit 1% aktiven Bestandteilen sieht wie folgt aus:

Aktiver Bestandteil mg 12

Natriumchlorid mg 8

Steriles Wasser auf 1 ml
BEISPIEL 5
Flüssige Formulierung für die orale Anwendung
Eine geeignete Formulierung für einen Liter eines flüssigen Gemisches, das 2 mg des aktiven Bestandteils in 1 ml des Gemisches enthält, sieht wie folgt aus:

g

Aktiver Bestandteil 2

Saccharose 250

Glukose 300

Sorbitol 150

Orangenaroma 10

Sunset yellow

Gereinigtes Wasser auf 1000 ml
BEISPIEL 6
Flüssige Formulierung für die orale Anwendung

Eine andere geeignete Formulierung für einen Liter eines flüssigen Gemisches, das 20 mg des aktiven Bestandteils in 1 ml des Gemisches enthält, sieht wie folgt aus:

	g
Aktiver Bestandteil	20
Tragacanth	7
Glyzerin	50
Saccharose	400
Methylparaben	0,5
Propylparaben	0,05
Johannisbeergeschmack	10
Löslicher roter Farbstoff	0,02
Gereinigtes Wasser auf 1000 ml

BEISPIEL 7
Flüssige Formulierung für die orale Anwendung
Eine andere geeignete Formulierung für einen Liter eines flüssigen Gemisches, das 2 mg des aktiven Bestandteils in 1 ml des Gemisches enthält, sieht wie folgt aus:

g

Aktiver Bestandteil 2

Saccharose 400

Tinktur aus Schale von Bitterorange 20

Tinktur aus Schale von Süßorange 15

Gereinigtes Wasser auf 1000 ml
BEISPIEL 8
Aerosolformulierung
180 g Aerosollösung enthalten:

g

Aktiver Bestandteil 10

Ölsäure 5

Ethanol 81

Gereinigtes Wasser 9

Tetrafluorethan 75
15 ml der Lösung werden in Aluminium-Aerosolgefäßen, mit einem Dosierungsventil versehen, und unter einem Druck von 3,0 bar abgefüllt.
BEISPIEL 9
TDS-Formulierung (transdermales System)
100 g Lösung enthalten:

g

Aktiver Bestandteil 10,0

Ethanol 57,5

Propylenglykol 7,5

Dimethylsulfoxid 5,0

Hydroxyethylzellulose 0,4

Gereinigtes Wasser 19,6
1,8 ml der Lösung werden auf ein Vlies, abgedeckt mit einer haftenden Folie auf der Rückseite, aufgetragen. Das System wird mit einem schützenden Mantel, der vor der Verwendung entfernt wird, geschlossen.
BEISPIEL 10
Formulierung als Nanopartikel
10 g Polybutylcyanacrylat-Nanopartikel enthalten:

g

Aktiver Bestandteil 1,0

Poloxamer 0,1

Butylcyanoacrylat 8,75

Mannitol 0,1

Natriumchlorid 0,05
Polybutylcyanacrylat-Nanopartikel werden mittels Emulsionspolymerisation in einem Wasser/0,1 N HCl/Ethanol-Gemisch als Polymerisationsmedium hergestellt. Die Nanopartikel in der Suspension werden schließlich im Vakuum lyophylisiert.
PHARMAKOLOGIE – ZUSAMMENFASSUNG
Die aktiven Prinzipien der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verfahren, mit diesen zu behandeln, sind durch einzigartig vorteilhafte und unvorhersehbare Eigenschaften, die den Gegenstand insgesamt, wie er hier beansprucht wird, nicht-naheliegend machen, gekennzeichnet. Die Verbindungen und ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen haben in standardmäßig akzeptierten zuverlässigen Verfahren die folgenden wertvollen Eigenschaften und Kennzeichen aufgewiesen:
Sie sind systemisch aktive und unkompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten mit schneller Blockierungs-/Entblockungskinetik und starker Spannungsabhängigkeit und dementsprechend nützlich für die Behandlung, Eliminierung, Linderung, Milderung und Verbesserung von responsiven Zuständen, wenn sie dem lebenden Tier verabreicht werden, um einen weiten Bereich von Störungen des ZNS, die Störungen der glutamatergenen Transmission beinhalten, zu behandeln.
PHARMAKOLOGIE
In vitro
Rezeptor Bindungsstudien
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200–250 g) wurden enthauptet. Ihre Gehirne wurden schnell entfernt. Der Cortex wurde präpariert und in 20 Volumina eiskalter 0,32 M Sukrose unter Verwendung eines Glas-Teflon-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenisat wurde 10 Minuten bei 1.000 × g zentrifugiert. Das Pellet wurde verworfen, der Überstand wurde 20 Minuten bei 20.000 × g zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde in 20 Volumina destilliertem Wasser resuspendiert und 20 Minuten bei 8.000 × g zentrifugiert. Dann wurden der Überstand und Buffy Coat dreimal (48.000 × g, 20 Minuten) in Gegenwart von 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, zentrifugiert. Alle Zentrifugationsschritte wurden bei 4°C ausgeführt. Nach der Resuspension in 5 Volumina 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, wurde die Membransuspension schnell bei –80°C eingefroren. Am Tag des Assays wurden die Membranen aufgetaut und viermal mittels Resuspendierung in 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, und Zentrifugation bei 48.000 × g für einen Zeitraum von 20 Minuten gewaschen. Das schließlich erhaltene Pellet wurde im Probenpuffer suspendiert. Die Menge an Protein in der schließlich erhaltenen Membranzubereitung wurde nach dem Verfahren von Lowry mit einigen Modifikationen bestimmt. Die Endkonzentration an Protein, die für unsere Untersuchungen verwendet wurde, betrug zwischen 250–500 μg/ml.
Die Membranen wurden resuspendiert und in 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, inkubiert. Die Inkubationen wurden dadurch in Gang gesetzt, dass den Röhrchen mit Glycin (10 μM), Glutamat (10 μM), und 0,1–0,25 mg Protein (Gesamtvolumen 0,5 ml) und verschiedenen Konzentrationen des getesteten Agens (zehn verschiedene Konzentrationen, je zweifach) [³H]-(+)-MK-801 (23,9 Ci/mmol, 5 nM) zugesetzt wurde. Die Inkubationen wurden zwei Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, wobei das Gleichgewicht jeweils unter den verwendeten Bedingungen erreicht wurde. Nicht-spezifische Bindung wurde definiert als die Anlagerung von nicht-markiertem MK-801 (10 μM). Die Inkubationen wurden mittels Verwendung eines Millipore Filtersystems beendet. Die Proben wurden dreimal mit 2,5 ml eiskaltem Probenpuffer über Glasfaserfiltern von Schleicher & Schuell unter konstantem Vakuum abgespült. Die Filtration wurde so schnell wie möglich durchgeführt. Nach Abtrennen und Abspülen wurden die Filter in Szintillationsflüssigkeit (5 ml; Ultima Gold) gegeben, und die auf den Filtern zurückgebliebene Radioaktivität mit einem konventionellen Flüssigszintillationszähler (Hewlett Packard, Liquid Scintillation Analyser) bestimmt.
Patch Clamp
Hippocampi wurden von Rattenembryos (E20 bis E21) erhalten und dann in Calcium- und Magnesium-freie gepufferte Salzlösung nach Hank (Gibco) auf Eis überführt. Die Zellen wurden nach einer 8 Minuten dauernden Präinkubation mit 0,66% Trypsin/0,1% DNase (Sigma) in 0,05% DNase/0,3% Ovomucoid (Sigma) mechanisch dissoziiert. Die dissoziierten Zellen wurden dann bei 18 × g 10 Minuten zentrifugiert, in minimalem essentiellen Medium (Gibco) resuspendiert und mit einer Dichte von 150.000 Zellen/cm² auf mit Poly-L-Lysin (Sigma)beschichtete Plastik-Petrischalen (Falcon) platiert. Die Zellen wurden mit NaHCO₃/HEPES-gepuffertem minimalessentiellem Medium, supplementiert mit 5% fötalem Kälberserum und 5% Pferdeserum (Gibco), ernährt und bei 37°C mit 5% CO₂ bei 95% Feuchtigkeit inkubiert. Das Medium wurde nach der Inhibition der weiteren glialen Mitose mit Cytosin-β-D-Arabinofuranosid (20 μM Sigma) nach etwa 7 Tagen in vitro vollständig ausgetauscht. Anschließend wurde das Medium zweimal wöchentlich partiell ausgetauscht.
Patch-Clamp-Aufzeichnungen wurden von diesen Neuronen mit polierten Glaselektroden (4– 6 mΩ) im Ganzzellzustand bei Raumtemperatur (20–22°C) mit Hilfe eines EPC-7-Verstärkers (List) gemacht. Testsubstanzen wurden mittels schaltbarer Kanäle eines maßgeschneiderten schnellen Superfusionssystems mit einem gemeinsamen Ausfluss (10–20 ms Austauschzeit) verwendet. Der Inhalt der intrazellulären Lösung war wie folgt (mM): (CsCl (120), TEACI (20), EGTA (10), MgCl₂ (1), CaCl₂ (0,2), Glukose (10), ATP (2), cAMP (0,25); der pH-Wert wurde mit CsOH oder HCl auf 7,3 eingestellt. Die extrazellulären Lösungen hatten die folgende basische Zusammensetzung (mM): NaCl (140), KCl(3), CaCl₂ (0,2), Glukose (10), HEPES (10), Sucrose (4,5), Tetrodotoxin (TTX 3*10^–4). Glycin (1 μM) war in allen Lösungen vorhanden. Eine Konzentration, die ausreichend ist, um etwa 80–85% der Glycin_B-Rezeptoren zu aktivieren. Nur die Ergebnisse von stabilen Zellen wurden akzeptiert für die Aufnahme in die Endanalyse, d. h., nach der Erholung von den Antworten auf NMDA durch mindestes 75% ihrer Depression durch die getesteten Antagonisten.
Excitotoxizität
Kortikale Neuronen wurden aus dem cerebralen Cortex von 17/18 Tage alten fötalen Ratten (Wistar) erhalten, wobei im Großen und Ganzen dem in [23] beschriebenen Dissoziationsverfahren gefolgt wurde. Nach kurzer Trypsinierung und einer milden Zerstoßung mit feuerbehandelten Pasteur-Pipetten wurde die Zellsuspension mittels Zentrifugation gewaschen. Die Zellen wurden in serumfreiem Neurobasalmedium mit B27-Supplement (Gibco) suspendiert, bevor sie in einer Dichte von 5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung auf Poly-L-Lysin- (Sigma; 0,2 mg/ml, 20 Stunden, 4°C) und Laminin- (Sigma; 2 μg/ml, 1 Stunde, 37°C) beschichtete Platten (Falcon, Primaria) mit 96 Vertiefungen platiert wurden. Die kortikalen Neuronen wurden bei 37°C in feuchter Atmosphäre 10% CO₂/90% Luft gehalten. Einen Tag nach dem Vorgang des Ausplatierens wurden jeder Vertiefung 5 μM Cytosin-β-D-Arabinofuranosid (Sigma) zugesetzt, um die Proliferation der glialen Zellen zu inhibieren. Das Medium wurde erst nach vier Tagen in vitro ausgetauscht und dann alle vier Tage durch den Austausch von 2/3 des Mediums mit Astrozyten-konditioniertem Medium. Kortikale Neuronen, die zwischen Tag 12 und 14 in Kultur waren, wurden für die Experimente verwendet.
Astrozyten von neugeborenen Ratten wurden nach dem Verfahren aus [24] auf nichtenzymatische Weise isoliert. In Kurzform: Beide Hemisphären wurden von zwei Tage alten Ratten präpariert, durch eine 80 μm Gaze gegeben und mit Pasteur-Pipetten zerstoßen. Eine Zellsuspension wurde in Dulbecco's modifiziertem essentiellen Medium (DMEM, Gibco), supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum (FCS, Hyclone), 2 mM Glutamin (Gibco) und 50 μg/ml Gentamycin, gemacht und in unbehandelte Kulturflaschen aus Plastik (Corning; 75 cm³) transferiert. Zwei Tage nach dem Vorgang des Platierens wurden die Flaschen 10 Minuten auf einer rotierenden Plattform (150 U/min) geschüttelt, um mikrogliale Zellen zu entfernen. Die Kulturen wurden innerhalb von 14 Tagen bis zur Konfluenz wachsen gelassen, das Kulturmedium wurde zweimal pro Woche gewechselt. Anschließend wurden die glialen Monolayer intensiv mit serumfreiem Neurobasalmedium (Gibco) gewaschen, um das Serum zu entfernen. Die Flaschen wurden mehrere Male geschüttelt, um Oligodendrozyten und Neuronen zu entfernen. Um von den primären Astrozyten konditioniertes Medium zu erhalten, wurden die Kulturen mit frischem Neurobasalmedium, supplementiert mit B27 und Glutamin, inkubiert. Alle zwei bis drei Tage wurde das konditionierte Medium gesammelt und bis zu vier Mal durch frisches Medium ersetzt.
Die Exposition gegenüber EAA erfolgte in serumfreiem Neurobasalmedium, das 100 μM Glutamat und den zu testenden Wirkstoff enthielt. Nach einer Inkubation von 20 Stunden wurde der cytotoxische Effekt morphologisch unter einem Phasenkontrastmikroskop untersucht und durch Messung der Lebensfähigkeit der Zellen mittels des MTT-Tests (Promega) biochemisch quantifiziert. Dieser kolorimetrische Assay misst die Reduktion einer Tetrazolium-Komponente (MTT) zu einem unlöslichen Formazan-Produkt durch die Mitochondrien von lebenden Zellen. Nach der Inkubation der kortikalen Neuronen mit der Farbstofflösung über einen Zeitraum von etwa 1–4 Stunden wurde eine Solubilisierungslösung zugegeben, um die Zellen zu lysieren und das gefärbte Produkt zu lösen (Inkubation über Nacht bei 37°C, 10% CO₂, 90% RH). Diese Proben wurden dann unter Verwendung eines ELISA-Platten-Lesers (Thermomax, MWG Biotech) bei einer Wellenlänge von 570 nm vermessen. Die Menge an produzierter Farbe war direkt proportional der Zahl der lebensfähigen Zellen.
In vivo
Antikonvulsive Aktivität
Weibliche NMR-Mäuse (18–28 g), die zu fünft pro Käfig gehalten wurden, wurden für die Tests des maximalen Elektroschocks (MES) und der motorischen Beeinträchtigung verwendet. Alle Tiere wurden mit Wasser und Nahrung ad libitum in einem zwölfstündigen Licht-Dunkelheitszyklus (Licht an um 6:00 Uhr morgens) und bei einer kontrollierten Temperatur (20 ± 0,5°C) gehalten. Alle Experimente wurden zwischen 10:00 und 17:00 Uhr durchgeführt. Getestete Substanzen wurden, sofern nicht anders angegeben (s. u.), 30 Minuten vor der Induktion von Konvulsionen i. p. injiziert. Alle Verbindungen wurden in 0,9% Salzlösung gelöst.
Der MES-Test wurde zusammen mit Tests auf muskelentspannende Wirkung (Zugreflex) und motorische Koordination (rotarod) durchgeführt. Für den Zugreflex-Test wurden die Mäuse mit ihren Vorderpfoten auf einen horizontalen Stab gesetzt. Es wurde dafür gesorgt, dass alle vier Pfoten innerhalb von 10 Sekunden auf den Draht gesetzt wurden. Um Ataxie (motorische Koordination) zu testen, wurden die Mäuse auf rotarod (5 U/min) gesetzt. Es war erforderlich, dass die Mäuse 1 Minute auf dem Stab verblieben.
Nur Mäuse, die die Kriterien in allen drei Wiederholungen jedes Tests nicht schafften, wurden als Muskelentspannung bzw. Ataxie aufweisende Tiere betrachtet. Auf diese Tests folgten MES-Tests (100 Hz, 0,5 sec Schockdauer, 50 mA Schockintensität, 0,9 msec Impulsdauer, Ugo Basile) mittels cornealer Elektroden. Das Vorkommen von tonischen Konvulsionen wurde aufgezeichnet (tonische Extension der Hinterpfoten mit einem minimalen Winkel zum Körper von 90°). Das Ziel bestand darin, Werte für ED₅₀ für alle aufgezeichneten Parameter (antikonvulsive Aktivität und motorische Nebenwirkungen) unter Verwendung des Litchfield-Wilcoxon-Tests für quantische Dosis-Antworten zu erhalten. Der Quotient aus ED₅₀ für die Nebenwirkungen (Ataxie und Muskelentspannung) und ED₅₀ für Antagonismus von Elektroschock-Konvulsionen wurde als ein therapeutischer Index (TI) verwendet.
Statistische Analyse
Die IC₅₀-Werte in Patch-Clamp-Excitotoxizitätsversuchen und in Bindungsstudien wurden unter Verwendung des Grafit Computerprogramms (Erithacus Software, England) nach der 4-Parameter-logistischen Gleichung berechnet. Der Ki-Wert für die Bindungsstudien wurde dann nach Cheng und Prusoff bestimmt. Die Bindungswerte stellten einen Mittelwert ±SEM von 3–5 Bestimmungen (jeweils zweifach durchgeführt) dar.
4–7 Dosierungen von Antagonisten wurden in jedem der in vivo-Tests (5–8 Tiere pro Dosierung) getestet, um eine Berechnung von abgestuften ED₅₀-Werten nach der Probit-Analyse (Litchfield und Wilcoxon) mit einer Korrektur für 0% bis 100% Wirkung zu erlauben. Die ED₅₀-Werte sind mit 95% Vertrauenslimits (Cl) dargestellt. Es wurde die Produkt-Moment-Korrelationsanalyse nach Pearson (Sigma Stat, Jandel Scientific) verwendet, um in vitro-Wirksamkeiten und in vivo-Antikrampferregende Aktivität zu vergleichen.
ERGEBNISSE
Bindung
Alle Cyclohexane ersetzen die Bindung von [³H]-(+)-MK-801 an kortikalen Membranen von Ratten mit IC₅₀-Werten von zwischen 4 und 150 μM, während die Ki-Werte, geschätzt nach der Cheng-Prussoff-Gleichung, zweifach geringer waren (siehe Tabelle 7).
Patch Clamp
Durch NMDA hervorgerufene steady-state einwärts gerichtete Ströme von kultivierten Neuronen des Hippocampus (200 μM mit 1 μM Glycin bei –70 mV) wurden mittels der getesteten Cyclohexane mit IC₅₀-Werten von 1,3–99 μM (Tabelle 7) antagonisiert. Spitze und Steady-State-Ströme wurden in gleichem Maß beeinflusst, was es unwahrscheinlich macht, dass ihre Wirkungen an der Glycin_B-Stelle vermittelt werden. Starke Stütze für die unkompetitive Natur dieses Antagonismus wurde durch die eindeutige Verwendungs- und Spannungsabhängigkeit ihrer Blockade geliefert. Die schwächeren Antagonisten zeigten schnellere Kinetiken und eine stärkere Spannungsabhängigkeit.
Excitotoxizität
Geringe mikromolare Konzentrationen der meisten Cyclohexane waren in vitro wirksame Nervenschützer, wobei Mrz 2/579 diesbezüglich am potentesten zu sein scheint (siehe Tabelle 7). Mit den meisten Verbindungen wurde bei einer Konzentration von 20 μM voller Schutz erhalten.
In vivo
Antikonvulsive Aktivität
Alle Cyclohexan-Derivate inhibierten MES-induzierte Konvulsionen in Mäusen mit ED₅₀-Werten im Bereich von 3,6–50 mg/kg i. p. (Tabelle 7). Ausgewählte Verbindungen wurden auch gegen PTZ- und NMDA-induzierte Konvulsionen (siehe [20, 21] für die Verfahren) getestet und zeigten vergleichbare Wirkungen wie im MES-Test (z. B. Mrz 2/579 hatte ED₅₀-Werte in den PTZ- und NMDA-Tests von 5,5 bzw. 3,7 mg/kg). Ihre antikonvulsive Aktivität wurde nach intravenöser Verabreichung (z. B. Mrz 2/579, ED₅₀ = 2,5 mg/kg) erhöht. Mrz 2/579 war auch aktiv nach subkutaner und etwas weniger wirksam nach oraler Verabreichung (ED₅₀-Werte von 4,6 bzw. 13,7 mg/kg). Bei Dosierungen innerhalb des antikonvulsiven Bereichs wurden mit einigen Cyclohexanen Muskelentspannung (Zugtests) und Ataxie (Rotarod-Test) beobachtet. Für die Mehrheit von ihnen wurde bei bis zu 50 mg/kg keine akute Letalität beobachtet.
Korrelationsanalyse
Es gab eine sehr gute Korrelation zwischen allen drei in vitro-Assays (alle Korrelationskoeffizienten > 0,70, p < 0,001). Es gab auch eine gute Korrelation zwischen den Aktivitäten bezüglich des Antagonismus gegenüber NMDA-induzierter einwärtiger Ströme und Schutz gegen NMDA-induzierte Toxizität in vitro mit antikonvulsiver Aktivität in vivo (Korrelationskoeffizienten > 0,56, p < 0,01).
Tabelle 7
Wirkungen von Cyclohexan-Derivaten und üblichen unkompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten auf die Bindung von [³H]-(+)-MK-801, NMDA-induzierten Strömen in Patch-Clamp-Experimenten, Glutamattoxizität in kultivierten kortikalen Neuronen und MES-Konvulsionen in vivo. Die Ki-Werte für die Bindung sind Mittelwerte ±SEM aus 3–5 Experimenten. Die IC₅₀-Werte (±SEM) in den Patch-Clamp- und Glutamattoxizitätsexperimenten wurden aus Daten von mindestens drei Konzentrationen, die zwischen 15% und 85% Inhibition erzeugen, und mindestens 5 Zellen pro Konzentration bestimmt. Für MES-induzierte Konvulsionen sind die ED₅₀-Werte in mg/kg angegeben (95%, Vertrauensgrenzen sind in Klammern dargestellt).
Aufgrund des Vorbeschriebenen ist es folglich offensichtlich, dass die vorliegende Erfindung neue wertvolle und unvorhersehbare Anwendungen und Verwendungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereitstellt. Diese Verbindungen umfassen das aktive Prinzip der vorliegenden Erfindung, so wie es auch die neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Verbindungen und die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und zur Behandlung mit diesen tun, und die alle die vorgenannten einzeln aufgezählten Kennzeichen und Vorteile aufweisen.
Das Ausmaß der Aktivität der aktiven Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung und von deren Zusammensetzung, wie es anhand der beschriebenen Tests nahegelegt wird, zeigt die Nützlichkeit dieser Verbindungen aufgrund ihrer wertvollen Aktivität im Menschen wie auch in niedrigeren Tieren. Die klinische Ermittlung beim Menschen ist jedoch noch nicht vollendet worden. Es wird jedoch klar, dass der Vertrieb und das Vermarkten jeglicher Verbindung oder Zusammensetzung, die in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, für die Verwendung am Menschen die vorherige Zulassung durch staatliche Behörden wie die US-FDA, die einerseits Verantwortung haben und andererseits autorisiert sind, solche Fragen zu beurteilen, voraussetzt.
Schlussfolgerungen
Die bereitgestellten 1-Aminoalkylcyclohexane stellen eine neue Klasse von systemisch aktiven unkompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten mit schneller Blockier-/Deblockier-Kinetik und starker Spannungsabhängigkeit dar. Angesichts ihrer relativ geringen Potenz und ihrer schnellen Kinetik werden sie in einem weiten Bereich der Störungen des ZNS, die Störungen der glutermatergenen Transmission beinhalten, nützliche Therapeutika sein.
Diese Verbindungen finden dementsprechend Anwendung bei der Behandlung der folgenden Störungen im lebenden tierischen und insbesondere menschlichen Körper. 1. Aktute Excitotoxizität wie Ischaemie während Schlaganfall, Trauma, Hypoxie, Hypoglykämie und hepatische Encephalopathie. 2. Chronische neurogenerative Erkrankungen wie die Alzheimer'sche Krankheit, vaskuläre Demenz, die Parkinson'sche Krankheit, die Huntington'sche Krankheit, Multiple Sklerose, Amyotrophe Laterale Sklerose, AIDS-Neurodegeneration, Olivopontocerebellare Atrophie, Tourette'sches Syndrom, Erkrankung der motorischen Neuronen, mitochondriale Dysfunktion, Korsakoff Syndrom, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. 3. Andere Störungen, die in Bezug stehen zu langfristigen plastischen Veränderungen im ZNS wie chronischer Schmerz, Wirkstofftoleranz, Abhängigkeit und Sucht (z. B. von Opioiden, Kokain, Benzodiazepinen und Alkohol). 4. Epilepsie, tardive Dyskinesie, Schizophrenie, Angstzustände, Depressionen, akuter Schmerz, Spastizität und Tinnitus.
Die Erfindung ist nicht auf die genauen Angaben der Wirkungsweise beschränkt und auch nicht auf die genauen Zusammensetzungen, Verfahren oder Ausführungsformen, die gezeigt und beschrieben werden, da offensichtliche Abweichungen und Äquivalente dem Durchschnittsfachmann offensichtlich sind. Die Erfindung ist daher nur auf den vollen Umfang, der den anhängenden Patentansprüchen legaler Weise zugesprochen werden kann, beschränkt.
Literaturstellen

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Claims

1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung, ausgewählt aus den Verbindungen der Formel

wobei R* -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹ ist, wobei n + m = 0, 1 oder 2 und wobei R¹ bis R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-6 Alkyl, unter einem ersten Vorbehalt, dass zumindest R¹, R⁴ und R⁵ C_1-6 Alkyl sind, und unter einem zweiten Vorbehalt, dass die 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung nicht 1-Methylamino-1,3,3,5-tetramethylcyclohexan ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze von dieser.

Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ bis R⁵ Methyl sind.

Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Ethyl ist.

Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² Ethyl ist.

Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ Ethyl ist.

Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁴ Ethyl ist.

Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁵ Ethyl oder Propyl ist.

Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁶ oder R⁷ Methyl ist oder wobei R⁶ oder R⁷ Ethyl ist.

Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 1-Amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan, 1-Amino-1,3,5,5-tetramethyl-3-ethylcylohexan, 1-Amino-1,5,5-trimethyl-3,3-diethylcyclohexan, 1-Amino-1,5,5-trimethyl-cis-3-ethylcyclohexan, 1-Amino-1,5,5-trimethyl-trans-3-ethylcyclohexan, 1-Amino-1-ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan, 1-Amino-1-propyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan, N-Methyl-1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan, N-Ethyl-1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan, und pharmazeutisch verträgliche Salze von allen diesen Verbindungen.

Verwendung einer 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von dieser wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, wobei jedoch weder der erste noch der zweite Vorbehalt aus Anspruch 1 zutrifft, für die Herstellung eines Medikaments zur Linderung eines Zustands, der mittels NMDA-Rezeptor-Antagonisten gelindert wird.

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine NMDA-Rezeptor-antagonistisch wirksame Menge an einer 1-Aminoalkylcyclohexan-Verbindung oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz von dieser, wie in einem der Anspruche 1 bis 9 definiert, ohne dass jedoch der zweite Vorbehalt von Anspruch 1 zutrifft, in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Vehikel oder Träger.