CN104470939B - 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供包含D型氨基酸的化合物、组合物及用于治疗肝脏疾病和病症(包括HCV感染)的方法。在某些实施方案中，公开了核苷衍生物的化合物及组合物，它们可被单独施用或与其他抗病毒剂组合施用。

Description

用于肝脏疾病的D型氨基酸化合物
技术领域
本发明提供用于治疗肝脏疾病和病症的化合物、方法及药物组合物，该肝脏疾病和病症包括需要治疗的宿主的诸如C型肝炎病毒感染等病毒感染。在某些实施方案中，本发明提供在治疗例如人的HCV感染上展现优越疗效及生物利用度的连接到治疗性核苷类似物的D型氨基酸。
背景技术
C型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要病因(Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32:98-112,2000)。HCV造成缓慢生长性病毒感染，且是肝硬化及肝细胞癌的主要原因(Di Besceglie,A.M.and Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.:80-85,(1999)；Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32:98-112,2000)。预估有约一亿三千万至一亿七千万慢性C型肝炎病毒感染的人，每年约有350,000人死于与C型肝炎相关的肝脏疾病(Hepatitis CFact Sheet,World Health Organization Fact Sheet No.164,June 2011)。由慢性C型肝炎感染导致的肝硬化在美国每年造成8,000至12,000人死亡，且HCV感染是肝脏移植的主要适应症。
在约75％的病例中，HCV感染变成慢性，其中许多患者最初是无症状的。HCV感染的首发症状通常是慢性肝病的那些症状。约20％-30％的慢性肝炎患者因HCV而发展成肝硬化，尽管这可能需要几十年的时间。由于HCV而引起的肝硬化的发展也会增加肝细胞癌的风险(The Merck Manual Online,Chronic Hepatitis,available atwww.merckmanuals.com/professional/hepatic_and_biliary_disorders/hepatitis/chronic_hepatitis.html,last revision February 2007)。
由于HCV感染在全世界已达流行程度，且对受感染的患者造成悲惨影响，因此强烈需要提供治疗C型肝炎且对宿主毒性低的新的有效药物制剂。另外，由于其他黄病毒科病毒感染的威胁俱增，仍然强烈需要提供新颖有效且对宿主毒性低的药物制剂。因此，持续需要对黄病毒感染及HCV感染的有效治疗。
发明内容
本发明提供可用于治疗肝脏疾病和病症，例如用于治疗诸如HCV感染等黄病毒感染的化合物。所述化合物包含连接到治疗性部分的D型氨基酸。在某些实施方案中，所述D型氨基酸的化合物在治疗例如需要治疗的人的肝脏疾病和病症上展现了活性物种的高组织水平、优越疗效或生物利用度或三者兼备。所述化合物中的一些在某种程度上是基于以下的发现：当将所述化合物施用到对象时，与D型氨基酸连接的某些治疗性部分的活性组分能够在肝细胞中有利地累积。
在某些实施方案中，此处提供的化合物可用于预防和治疗黄病毒感染及诸如抗黄病毒抗体阳性及黄病毒阳性状况等其他相关状况、由HCV造成的慢性肝发炎、肝硬化、纤维化、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性持续性肝炎及疲倦。这些化合物或制剂亦可被预防性使用，以在抗黄病毒抗体或黄病毒抗原阳性的个体或曾暴露于黄病毒的个体中预防或阻碍临床疾病的进展。在特定实施方案中，该黄病毒是C型肝炎。在某些实施方案中，该化合物用于治疗经由RNA依赖性RNA聚合酶复制的任意病毒。
本发明还提供一种用于治疗宿主(包括人)的黄病毒感染的方法，该方法包括施用有效量的此处所提供的化合物，任选地在药学上可接受的载体中，单独施用或与另一抗黄病毒剂组合或交替施用。
在某些实施方案中，本发明提供具有式(2001)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：碱基是核碱基；A是S或O；W是S或O；X是D型氨基酸残基或其酯；Y是氢、-OR1、-SR1、或-NR1R2；Rb1是烷基、环烷基、-H、叠氮基、氰基或卤素；Rb2是-OH、-Cl、-F、-H、叠氮基、氰基、氨基或烷氧基、或替代性地，Rb1和Rb2连同它们所连接的碳原子一起形成三元碳环或杂环；Y和Rc是-H或-OH，或替代性地，Y和Rc会合而形成六元杂环，其中Y和Rc一起表示单个(single)的二价-O-；Rd是-H、-F、叠氮基、或联烯基；或，替代性地，Rb2和Rd会合而形成亚烷基或取代的亚烷基；Re是-H或烷基；各R1独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的烷基或乙内酰脲基烷基(hydantoinylalkyl)；以及各R2独立地是氢或烷基。
在一方面中，将此处所提供的化合物与第二治疗剂组合而提供或施用，所述第二治疗剂诸如可用于治疗或预防HCV感染的第二治疗剂。在本发明的其他部分详细提供示例性的第二治疗剂。
在另一方面中，本发明提供适用于治疗或预防诸如HCV感染等病症的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒(kits)，该药物组合物、单一单位剂型及试剂盒包含治疗或预防有效量的本发明所提供的化合物，及治疗或预防有效量的第二治疗剂，诸如可用于治疗或预防HCV感染的第二治疗剂。
在某些实施方案中，提供治疗肝疾病或病症的方法，该方法包括对需要治疗肝疾病的个体施用治疗有效量的本发明所提供的化合物。
在例如Fields Virology,第五版.,编辑:Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,Lippincott Williams&Wilkins Publishers,Philadelphia,PA,第33-35章,2006中大致地论述了能够被治疗的黄病毒科病毒。在本发明的特定实施方案中，该黄病毒科病毒是HCV。在替代性实施方案中，该黄病毒科病毒是黄病毒或瘟病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒可以来自黄病毒科病毒的任意种类。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是哺乳类蜱媒(mammalian tick-borne)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是海鸟蜱媒病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是蚊媒病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是阿罗阿(Aroa)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是登革病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是登革病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是日本脑炎病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是科科百拉病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是恩塔亚(Ntaya)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是斯庞德温尼(Spondweni)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是黄热病病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是恩德培(Entebbe)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是摩多克(Modoc)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是摩多克(Modoc)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是里约布拉沃(Rio Bravo)病毒。
具体的黄病毒包括但不限于：阿布赛塔罗夫(Absettarov)病毒、伊蚊(Aedes)病毒、阿尔弗(Alfuy)病毒、Alkhurma病毒、阿波依(Apoi)病毒、阿罗阿(Aroa)病毒、巴加扎(Bagaza)病毒、班齐(Banzi)病毒、布卡拉沙蝙蝠(Bukalasa bat)病毒、博博衣(Bouboui)病毒、布苏夸拉(Bussuquara)病毒、卡西帕科利(Cacipacore)病毒、Calbertado病毒、凯里岛(Carey Island)病毒、细胞融合因子(Cell fusing agent)病毒、牛骨山脊(CowboneRidge)病毒、库蚊(Culex)病毒、达卡尔蝙蝠(Dakar bat)病毒、登革病毒1型、登革病毒2型、登革病毒3型、登革病毒4型、边山(Edge Hill)病毒、恩德培(Entebbe)蝙蝠病毒、加德格兹谷(Gadgets Gully)病毒、汉扎洛瓦(Hanzalova)病毒、亥博(Hypr)病毒、伊列乌斯(Ilheus)病毒、以色列火鸡脑膜脑炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉(Jugra)病毒、胡蒂亚帕(Jutiapa)病毒、卡达姆(Kadam)病毒、Kamiti River病毒、喀什(Karshi)病毒、凯杜古(Kedougou)病毒、科科百拉(Kokobera)病毒、库坦戈(Koutango)病毒、坎姆林格(Kumlinge)病毒、库京(Kunjin)病毒、科萨努尔森林(Kyasanur Forest)病病毒、兰加特(Langat)病毒、绵羊跳跃病(Louping ill)病毒、米班(Meaban)病毒、摩多克(Modoc)病毒、蒙大拿蝠白细胞脑炎(Montana myotis leukoencephalitis)病毒、默累溪谷脑炎(Murray valleyencephalitis)病毒、Nakiwogo病毒、纳兰哈尔(Naranjal)病毒、纳基许(Negishi)病毒、恩塔亚(Ntaya)病毒、颚木斯克(Omsk)出血热病毒、金边蝙蝠病毒、波瓦桑(Powassan)病毒、广平病毒(Quang Binh)、里约布拉沃(Rio Bravo)病毒、罗西奥(Rocio)病毒、皇家农场(RoyalFarm)病毒、俄罗斯春夏型脑炎病毒、萨沃亚(Saboya)病毒、圣路易脑炎病毒、萨尔别霍(SalVieja)病毒、圣帕利塔(San Perlita)病毒、索马里兹礁(Saumarez Reef)病毒、塞皮克(Sepik)病毒、苏库路克(Sokuluk)病毒、斯庞德温尼(Spondweni)病毒、斯特拉特福(Stratford)病毒、坦布苏(Tembusu)病毒、蜱传脑炎(Tick-borne encephalitis)病毒、土耳其羊脑炎(Turkish sheep encephalitis)病毒、秋列尼(Tyuleniy)病毒、乌干达S病毒、乌苏土(Usutu)病毒、韦塞尔斯布朗(Wesselsbron)病毒、西尼罗河病毒、雅温德(Yaounde)病毒、黄热病病毒、横须贺(Yokose)病毒、及寨卡(Zika)病毒。
在Fields Virology,第五版.,编辑:Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,LippincottWilliams&Wilkins Publishers,Philadelphia,PA,第33-35章,2006中大致论述了可以被治疗的瘟病毒。具体的瘟病毒包括但不限于：牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、典型猪瘟病毒(“CSFV”，又名猪霍乱病毒)，和边界病病毒(“BDV”)。
示例性实施方案的描述
本发明提供可用于治疗对象的诸如HCV感染等肝脏病症的化合物、组合物和方法。本发明进一步提供可用于这样的方法的剂型。
定义
当提及本文所提供的化合物时，下列术语具有以下含义，除非另有说明。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员所通常理解的相同的含义。如果对于本文的术语有多个定义，以该部分的定义为准，除非另有说明。
除非另有说明，否则本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。在某些实施方案中，所述烷基为伯烃、仲烃或叔烃。在某些实施方案中，所述烷基包括1-10个碳原子，即C1至C10烷基。在某些实施方案中，所述烷基选自由甲基、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、乙基、CH2CF3、CF2CF3、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基所构成的组。该术语包括取代的烷基和未取代的烷基，包括卤化烷基。在某些实施方案中，所述烷基为氟化烷基。可用来取代烷基的部分的非限制性实例选自卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、羰基、巯基(sulfanyl)、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯(sulfate)、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保护的或必要时如本领域技术人员已知的被保护的，例如在以下文献中所教导的：Greene等，Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wileyand Sons，第2版，1991，通过引用并入本文中。
除非另有说明，否则本文所用术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃，即C1-C6烷基。在某些实施方案中，所述低级烷基为伯烃、仲烃或叔烃。该术语包括取代的部分和未取代的部分。
除非另有说明，否则本文所用术语“高级烷基”是指具有7-30个碳原子的饱和的直链或支链烃，即C7-C30烷基。在某些实施方案中，所述高级烷基为伯烃、仲烃或叔烃。该术语包括取代的部分和未取代的部分。
除非另有说明，否则本文所用术语“环烷基”是指饱和的环状烃。在某些实施方案中，所述环烷基可以是饱和的、和/或桥联的、和/或非桥联的、和/或稠合的二环基团。在某些实施方案中，所述环烷基包含3-10个碳原子，即C3至C10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基具有3-15(C3-15)、3-10(C3-10)或3-7(C3-7)个碳原子。在某些实施方案中，所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环庚基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢化萘基或金刚烷基。该术语包括取代的环烷基和未取代的环烷基，包括卤化的环烷基。在某些实施方案中，所述环烷基为氟化环烷基。可用来取代环烷基的部分的非限制性实例选自卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、羰基、巯基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其是未保护的或必要时被保护的。
本文所用的“亚环丙基”是指二价的环丙烷基。在某些实施方案中，亚环丙基为式
本文所用的“亚环氧乙烷基(Oxiranylene)”是指二价的环氧乙烷基团。在某些实施方案中，亚环氧乙烷基为式
“亚烷基”是指可以是直链或支链的、特别是具有1-11个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。在某些实施方案中，亚烷基含有1-10个碳原子。该术语包括取代的部分和未取代的部分。该术语以下列基团为例：诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。该术语包括具有多于一个双键的基团，诸如包含亚联烯基(allenylene)(>C＝C＝C<)或联烯基(>C＝C＝CH2)的联烯。该术语包括卤化的亚烷基。在某些实施方案中，所述亚烷基为氟化亚烷基。可用来取代亚烷基的部分的非限制性实例选自由未被保护的或必要时被保护的、卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、羰基、巯基、氨基、烷基氨基、烷基芳基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯所构成的组。
“烯基”是指一价烯属不饱和烃基，在某些实施方案中，具有至多约11个碳原子、2-8个碳原子或2-6个碳原子，可以为直链或支链，并具有至少1个或1-2个烯属不饱和的部位。该术语包括取代的部分和未取代的部分。示例性烯基包括乙烯基(即vinyl或-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。该术语包括卤化的烯基。在某些实施方案中，所述烯基为氟化烯基。可用来取代烯基的部分的非限制性实例选自由未被保护的或必要时被保护的、卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、羰基、巯基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯所构成的组。
除非另有说明，否则本文所用术语“环烯基”是指不饱和的环状烃。在某些实施方案中，环烯基是指包括至少一个双键的单环或多环的环系统。在某些实施方案中，桥联的、非桥联的、和/或稠合的二环基团。在某些实施方案中，所述环烷基包含3-10个碳原子，即C3至C10环烷基。在一些实施方案中，所述环烯基具有3-7(C3-10)或4-7(C3-7)个碳原子。该术语包括取代的环烯基和未取代的环烯基，包括卤化的环烯基。在某些实施方案中，所述环烯基为氟化环烯基。可用来取代环烯基的部分的非限制性实例选自由未被保护的或必要时被保护的、卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、羰基、巯基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯所构成的组。
“亚烯基”是指二价烯属不饱和烃基，在某些实施方案中，具有至多约11个碳原子或2-6个碳原子，其可以为直链或支链，并具有至少1个或1-2个烯属不饱和的部位。该术语以下列基团为例：诸如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH＝CHCH2-和-C(CH3)＝CH-和-CH＝C(CH3)-)等。该术语包括取代的亚希基和未取代的亚希基，包括卤化的亚希基。在某些实施方案中，所述亚希基为氟化亚希基。可用来取代亚希基的部分的非限制性实例选自由未被保护的或必要时被保护的、卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、羰基、巯基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯所构成的组。
“炔基”是指炔属不饱和烃基，在某些实施方案中，具有至多约11个碳原子或2-6个碳原子，其可以为直链或支链，并具有至少1个或1-2个炔基不饱和的部位。炔基的非限制性实例包括炔属乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。该术语包括取代的炔基和未取代的炔基，包括卤化的炔基。在某些实施方案中，所述炔基为氟化炔基。可用来取代炔基的部分的非限制性实例选自由未被保护的或必要时被保护的、卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、羰基、巯基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯所构成的组。
除非另有说明，否则本文所用术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基。该术语包括取代的的部分和未取代的部分两种。芳基可以被任何上述部分取代，包括但不限于选自由以下所构成的组的一个或多个部分：未被保护的或必要时按本领域技术人员所已知的例如在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第2版,1991中所教导的进行保护的、卤素(氟、氯、溴或碘)、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯。
“烷氧基”是指基团-OR′，其中R′为烷基或环烷基。举例来说，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“烷氧基羰基”是指-C(O)-烷氧基基团(radical)，其中烷氧基如本文所定义。
术语“杂环基烷基”是指-烷基-杂环基基团，其中烷基和杂环基如本文所定义。
术语“烷基羰基硫代烷基”是指-烷基-S-C(O)-烷基基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷氧基羰基烷基”是指-烷基-C(O)-烷氧基基团，其中烷基和烷氧基如本文所定义。
术语“芳基烷氧基羰基烷基”是指-烷基-C(O)-烷氧基-芳基基团，其中烷基、烷氧基和芳基如本文所定义。
术语“烷基羰基烷氧基(芳基烷基)”是指-烷氧基(-烷基芳基)-C(O)-烷基基团，其中烷基、烷氧基和芳基如本文所定义。
术语“(烷氧基羰基)(烷氧基羰基氨基)烷基”是指-烷基(-羰基-烷氧基)(-氨基-羰基-烷氧基)基团，其中烷基、羰基、烷氧基和氨基如本文所定义。
术语“环烷基羰基烷氧基”是指-烷氧基-C(O)-环烷基基团，其中烷氧基和环烷基如本文所定义。
术语“烷氧基羰基氨基烷基羰基硫代烷基”是指-烷基-S-C(O)-NH-烷基-C(O)-烷氧基或-烷基-S-C(O)-烷基-NH-C(O)-烷氧基基团，其中烷基和烷氧基如本文所定义。
术语“羟基烷基羰基硫代烷基”是指-烷基-S-C(O)-烷基-OH基团，其中烷基如本文所定义。
术语“氨基烷基羰基烷氧基羰基硫代烷基”是指-烷基-S-C(O)-烷氧基-C(O)-NH-烷基或-烷基-S-C(O)-烷氧基-C(O)-烷基-NH2基团，其中烷基和烷氧基如本文所定义。
术语“烷氧基羰基氨基烷基”是指-烷基-NH-C(O)-烷氧基或-NH-烷基-C(O)-烷氧基基团，其中烷基和烷氧基如本文所定义。
术语“羟基烷基”是指-烷基-OH基团，其中烷基如本文所定义。
术语“氨基烷基羰基烷氧基”是指-烷氧基-C(O)-烷基-NH2或-烷氧基-C(O)-NH-烷基基团，其中烷基和烷氧基如本文所定义。
“氨基”是指-NH2或-NH-R基团，其中各R独立地是烷基、芳基或环烷基。
“氨基醇”是指-NHLOH基团，其中L是亚烷基。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
术语“烷基氨基”或“芳基氨基”是指分别具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。在某些实施方案中，所述烷基取代基为高级烷基。在某些实施方案中，所述烷基取代基为低级烷基。在另一个实施方案中，所述烷基、高级烷基或低级烷基是未取代的。
“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。
“单烷基氨基”是指基团烷基-NR′-，其中R′选自氢和烷基或环烷基。
“硫代烷氧基”是指基团-SR′，其中R′为烷基或环烷基。
术语“杂环基”或“杂环”是指含有至少一个非芳环的一价单环非芳环系统和/或多环环系统，其中一个或多个非芳环原子为独立选自O、S或N的杂原子；且其余环原子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3-20、3-15、3-10、3-8、4-7或5-6个环原子。杂环基通过非芳环与分子的其余部分键合。在某些实施方案中，所述杂环基为单环、二环、三环或四环环系统，其可以包括稠合的或桥联的环系统，并且其中氮或硫原子可任选被氧化，氮原子可任选被季铵化，且一些环可以是部分或完全饱和的或芳香性的。所述杂环基可于任何杂原子或碳原子处与该主要结构连接以导致形成稳定的化合物。这样的杂环基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基(azepinyl)、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并呲喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并四氢噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基(dioxolanyl)、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环基还可以如本文所述被任选取代。
术语“杂芳基”是指含有至少一个芳环的一价单环芳基和/或多环芳基，其中至少一个芳环在环中含有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。杂芳基通过芳环与分子的其余部分键合。杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或1-4个N原子，条件是各环中杂原子的总数为4个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5-20、5-15或5-10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呲喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、咟啶基(perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方案中，杂芳基还可以如本文所述被任选取代。
术语“烷基芳基”是指具有烷基取代基的芳基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有芳基取代基的烷基。
术语“烷基杂环基”是指具有烷基取代基的杂环基。术语杂环基烷基是指具有杂环基取代基的烷基。
术语“烷基杂芳基”是指具有烷基取代基的杂芳基。术语杂芳基烷基是指具有杂芳基取代基的烷基。
除非另有定义，否则本文使用的术语“保护基”是指加在氧、氮或磷原子上以防其进一步反应或为了其它目的的基团。多种氧和氮的保护基是有机合成领域技术人员已知的。
“药学上可接受的盐”是指本文提供的化合物的任何盐，其保留它的生物学特性并且没有毒性或药物用途不期望的其他方面性质。这样的盐可来源于本领域公知的各种有机和无机抗衡离子。这样的盐包括但不限于：(1)由诸如以下的有机酸或无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸等酸；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子在下列情况时所形成的碱加成盐：(a)被金属离子置换，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子或者碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡、氨或(b)与以下有机碱配位：诸如脂肪族、脂环族或芳香族有机胺，诸如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲铵等。
药学上可接受的盐进一步包括(仅举例来说而无限制)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等，且当化合物包含碱性官能团时，包括无毒有机酸或无机酸的盐，诸如氢卤化物(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、羟乙酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂硫酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。
本文所用的术语“核碱基”指核苷或核苷酸的碱基部分。在某些实施方案中，核碱基是如本文所定义的嘌呤或嘧啶碱基。
术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基是指，但不限于，腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基为C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟代胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘代嘧啶、C6-碘代嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括，但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、7-去氮杂鸟嘌呤、7-去氮杂腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、和6-氯嘌呤。根据需要或需要时，可以对碱基的氧和氮功能基进行保护。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基如乙酰基和丙酰基、甲烷磺酰基和对-甲苯磺酰基。
术语“酰基”“O-连接酯”是指式C(O)R’的基团，其中R’为烷基或环烷基(包括低级烷基)、氨基酸的羧酸残基、芳基包括苯基、烷芳基、芳基烷基包括苄基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基、芳氧基烷基例如苯氧基甲基；或取代的烷基(包括低级烷基)、芳基包括被氯、溴、氟、碘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任选取代的苯基、磺酸酯例如烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基、一、二或三磷酸、三苯甲基或一甲氧基-三苯甲基、取代的苄基、烷芳基、芳基烷基包括苄基、烷氧基烷基包括甲氧基甲基、芳氧基烷基例如苯氧基甲基。酯中的芳基最好包含苯基。具体地，酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、甲基乙酰基、环丙基乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、新庚酰基、苯基乙酰基、2-乙酰氧基-2-苯基乙酰基、二苯基乙酰基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰基、溴乙酰基、2-硝基-苯乙酰基、4-氯-苯乙酰基、2-氯-2,2-二苯基乙酰基、2-氯-2-苯基乙酰基、三甲基乙酰基、氯二氟乙酰基、全氟乙酰基、氟乙酰基、溴二氟乙酰基、甲氧基乙酰基、2-噻吩乙酰基、氯磺酰基乙酰基、3-甲氧基苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、叔丁基乙酰基、三氯乙酰基、一氯-乙酰基、二氯乙酰基、7H-十二氟-庚酰基、全氟-庚酰基、7H-十二-氟庚酰基、7-氯十二氟-庚酰基、7-氯-十二氟-庚酰基、7H-十二氟庚酰基、7H-十二-氟庚酰基、九氟-3,6-二氧杂-庚酰基、九氟-3,6-二氧杂庚酰基、全氟庚酰基、甲氧基苯甲酰基、甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3,6-二氯-2-甲氧基-苯甲酰基、4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酰基、2-溴-丙酰基、ω-氨基癸酰基、癸酰基、正十五烷酰基、硬脂酰、3-环戊基-丙酰基、1-苯-羧基、O-乙酰基苦杏仁基(mandelyl)、新戊酰基乙酰基、1-金刚烷-羧基、环己烷-羧基、2,6-吡啶联羧基、环丙烷-羧基、环丁烷-羧基、全氟环己基羧基、4-甲基苯甲酰基、氯甲基异噁唑基羰基、全氟环己基羧基、巴豆酰基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、异戊酰基、1-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲酰基。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸，包括但不限于存在于蛋白质中的氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施方案中，氨基酸呈L-构型。或者，氨基酸可以是丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、甲硫氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰胺酰基、天门冬氨酰基、谷氨酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-甲硫氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺酰基、β-谷氨酰胺酰基、β-天门冬氨酰基、β-谷氨酰基、β-赖氨酰基、β-精氨酰基或β-组氨酰基的衍生物。
术语“氨基酸衍生物”是指可衍生自如本文所描述和例示的天然或非天然存在的氨基酸的基团。氨基酸衍生物对本领域技术人员来说是显而易见的，包括但不限于酯、氨基醇、氨基醛、氨基内酯、以及天然和非天然存在的氨基酸的N-甲基衍生物。在某些实施方案中，氨基酸衍生物作为本文所描述的化合物的取代基而提供，其中，所述取代基是-NH-G(SC)-C(O)-Q或-OC(O)G(SC)-Q，其中，Q是-SR、-NRR或烷氧基，R是氢或烷基，SC是天然存在或非天然存在氨基酸的侧链，且G是C1-C2烷基。在某些实施方案中，G是C1烷基，而SC选自由氢、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基烷基所构成的组。
本文所用的术语“乙内酰脲基”是指基团其中RXX和RYY各自独立地为氢或低级烷基。
本文所用的术语“乙内酰脲基烷基”是指基团-烷基-乙内酰脲基，其中烷基和乙内酰脲基如本文所定义。
关于核苷组合物的术语“实质上不含”或“实质上不存在”是指是指包含至少85％或90％重量、在某些实施方案中95％、98％、99％或100％重量的该核苷的指定对映异构体的核苷组合物。在某些实施方案中，在本文提供的方法和化合物中，所述化合物实质上不含对映异构体。
类似地，关于核苷组合物的术语“分离”是指包含至少85％、90％、95％、98％、99％至100％重量的核苷，其余部分包含其他化学物种或对映异构体的核苷组合物。
“溶剂化物”是指进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的溶剂的本文提供的化合物或其盐。当所述溶剂为水时，所述溶剂化物为水合物。
“同位素组成”是指对于给定原子存在的各同位素的量，而“天然同位素组成”是指对于给定原子天然存在的同位素组成或丰度。包含其天然同位素组成的原子在本文中也可以被称为“非富集的”原子。除非另有说明，本文所述化合物的原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。例如，除非另有说明，当将一位置特别地指定为“H”或“氢”时，则应理解为该位置的氢具有它的天然同位素组成。
“同位素富集”是指分子中指定原子并入一定量的特定同位素代替该原子的天然同位素丰度的百分比。例如，在给定位置处1％的氘富集意味着给定样品中1％的分子包含在该指定位置的氘。由于氘的天然存在分布为约0.0156％，因此在利用非富集起始原料合成的化合物中任何位置处的氘富集为约0.0156％。可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法(包括质谱法和核磁共振波谱法)来测定本文提供的化合物的同位素富集。
“同位素富集的”是指具有非该原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可以指含有具有非该原子的天然同位素组成的具有同位素组成的至少一个原子的化合物。
本文使用的“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫代烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”基团任选在一个或多个存在氢原子的位置包含氘，并且其中该(一个或多个)原子的氘组成不是天然同位素组成。
此外本文所用的“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、烷氧基羰基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫代烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”基团任选以非天然同位素组成的量含有碳-13。
本文所用的EC50是指特定试验化合物的剂量、浓度或量，该剂量、浓度或量诱发的剂量依赖性反应为由该特定试验化合物所诱导、引发或增强的特定反应的最大表现的50％。
本文所用的IC50是指在测量这样反应的测定法中达到最大反应的50％的抑制的特定试验化合物的量、浓度或剂量。
本文所用术语“宿主”是指病毒可在其中复制的任何单细胞或多细胞生物体，包括细胞系和动物，在某些实施方案中，为人类。或者，所述宿主可携带部分黄病毒科病毒基因组，其复制或功能可以通过本发明的化合物而改变。术语宿主具体包括受感染的细胞、用全部或部分黄病毒科基因组转染的细胞和动物，特别是灵长类(包括黑猩猩)和人。在本发明的大部分动物应用中，宿主为人类患者。然而在某些适应症中，本发明明确预期可用于兽医应用(诸如黑猩猩)。
本文所用术语“对象”和“患者”在本文可互换地使用。术语“对象”是指动物，诸如哺乳动物，包括非灵长类(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类(例如诸如食蟹猴(cynomolgous monkey)等猴、黑猩猩和人类)，例如人类。在某些实施方案中，对象对C型肝炎感染的现行治疗而言是难治的或无反应的。在另一个实施方案中，对象为家畜(例如马、牛、猪等)或宠物(例如狗或猫)。在某些实施方案中，对象为人类。
本文所用术语“治疗剂”是指可用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的任何药剂。在某些实施方案中，术语“治疗剂”包括本文提供的化合物。在某些实施方案中，治疗剂是已知可用于或已经用于或目前正用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的作用剂。
“治疗有效量”是指当施用至对象用于治疗疾病时，化合物或组合物的量足以实现对该疾病的这样的治疗。“治疗有效量”尤其可随化合物、疾病及其严重程度、待治疗的对象的年龄、体重等而变化。
在某些实施方案中，任何疾病或病症的“治疗”是指改善存在于对象中的疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”包括改善对象可能察觉不出的至少一个身体参数。在另外又一个实施方案中，“治疗”包括在身体上(例如可觉察症状的稳定)或在生理上(例如身体参数的稳定)或在两者上同时调节疾病或病症。在另外又一个实施方案中，“治疗”或“疗法”包括延缓疾病或病症的发作。
本文所用术语“预防剂”是指可以用于预防病症或其一种或多种症状的任何药剂。在某些实施方案中，术语“预防剂”包括本文提供的化合物。在某些其他实施方案中，术语“预防剂”并非指本文提供的化合物。例如，预防剂为已知可用于或已经用于或目前正在用于预防或防止病症的发作、发展、恶化和/或严重程度的药剂。
本文所用的短语“预防有效量”是指足以防止或减少与病症有关的一种或多种症状的发展、复发或发作，或增强或改进另一疗法(例如另一预防剂)的预防效果的疗法(例如预防剂)的量。
化合物
本文提供可用于治疗肝疾病和症状(例如，诸如HCV感染等黄病毒科病毒感染)的D型氨基酸化合物。该D型氨基酸化合物可如本文所述地形成，并用于治疗诸如HCV感染等黄病毒科病毒感染。
在某些实施方案中，本发明提供具有式(2001)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：碱基是核碱基；A是S或O；W是S或O；X是D型氨基酸残基或其酯；Y是氢、-OR1、-SR1、或-NR1R2；Rb1是烷基、环烷基、-H、叠氮基、氰基或卤素；Rb2是-OH、-Cl、-F、-H、叠氮基、氰基、氨基或烷氧基、或替代性地，Rb1和Rb2连同它们所连接的碳原子一起形成三元碳环或杂环；Y和Rc是-H或-OH，或替代性地，Y和Rc会合而形成六元杂环，其中Y和Rc一起表示单个的二价-O-；Rd是-H、-F、叠氮基、或联烯基；或，替代性地，Rb2和Rd会合而形成亚烷基或取代的亚烷基；Re是-H或烷基；各R1独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的烷基或乙内酰脲基烷基(hydantoinylalkyl)；以及各R2独立地是氢或烷基。在式(2001)的某些实施方案中，Rb1和Rb2连同它们所连接的碳原子一起形成三元碳环或杂环。在某些实施方案中，Rb1和Rb2连同它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基或亚环氧乙烷基。
在某些实施方案中，本文提供具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供具有式(Ia)或(Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。在某些实施方案中，提供RP化合物。在某些实施方案中，提供SP化合物。
在式(I)、(Ia)或(Ib)中，碱基是本领域技术人员已知的任意核碱基。碱基可以是天然存在的核碱基，或其可以是本领域技术人员已知的非天然的核碱基。在某些实施方案中，碱基是嘌呤或嘧啶核碱基。在特定的实施方案中，碱基是鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。本文描述了示例性核碱基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)中，W是S或O。在某些实施方案中，W是S。在某些实施方案中，W是O。
在式(I)、(Ia)或(Ib)中，X是D型氨基酸残基或其酯。X可以是本领域技术人员已知的任意D型氨基酸残基。X可以是天然存在的氨基酸残基的D型对应异构体，或X可以是非天然存在的氨基酸残基的D型对应异构体。在特定的实施方案中，X是D-丙氨酸、D型苯丙氨酸、D型缬氨酸或D型叔亮氨酸。在优选的实施方案中，X是D-丙氨酸。所述酯可以是本领域技术人员已知的任意的酯。在特定的实施方案中，所述酯是烷基酯。在某些实施方案中，所述酯选自由乙基酯、丙基酯、正丙基酯、异丙基酯、丁基酯、叔丁基酯、正丁基酯和环戊基酯所构成的组。
在式(I)、(Ia)或(Ib)中，Y是氢、-OR1、-SR1或-NR1R2。各R1独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的烷基或乙内酰脲基烷基。在某些实施方案中，各R1独立地是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基羰基硫代烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷氧基(芳基烷基)、(烷氧基羰基)(烷氧基羰基氨基)烷基、环烷基羰基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷基羰基硫代烷基、羟基烷基羰基硫代烷基、氨基烷基羰基烷氧基羰基硫代烷基、或乙内酰脲基烷基。各R2是独立的氢或烷基。在特定的实施方案中，R2是H。
在式(I)、(Ia)或(Ib)中，Rc是-H或-OH。替代性地，在某些实施方案中，Y和Rc一起形成Y和Rc一起形成六元杂环，其中Y和Rc均表示单个的二价-O-。在这些实施方案中，所述化合物包含连接核苷糖的3′碳和5′碳的环磷酸酯基团。
在式(I)、(Ia)或(Ib)中，Rb1是-CH3、-H、叠氮基、氰基或卤素。在某些实施方案中，Rb1是-CH3。此外，在式(I)、(Ia)或(Ib)中，Rb2是-OH、-Cl、-F、-H、叠氮基、氰基、氨基或烷氧基。在某些实施方案中，Rb2是-OH。在某些实施方案中，Rb2是-Cl。在某些实施方案中，Rb2是-F。在式(I)、(Ia)或(Ib)的某些实施方案中，Rb1和Rb2连同它们所连接的碳原子一起形成三元碳环或杂环。在某些实施方案中，Rb1和Rb2连同它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基或亚环氧乙烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)中，Rd是-H、-F、叠氮基或联烯基。在某些实施方案中，Rd是-H。替代性地，在某些实施方案中，Rb2和Rd会合而形成亚烷基或取代的亚烷基。在特定的实施方案中，Rb2和Rd形成-CH2-O-。在特定的实施方案中，该-CH2-与糖的碳4′连接，且该-O-与糖的碳2′连接。
在式(I)、(Ia)或(Ib)中，Re是-H或烷基。在特定的实施方案中，Re是-H。
在根据(I)、(Ia)或(Ib)的某些实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；Rc是-H或-OH；且R2是H。在特定的实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；Rc是-H或-OH；R2是H；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。在特定的实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；Rc是-H或-OH；R2是H；碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物；且X是D-丙氨酸或其酯。在根据本段的某些实施方案中，Y是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或其中R3是烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基或氨基烷基羰基烷氧基。
在根据(I)、(Ia)或(Ib)的某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2-O-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；且R2是H。在某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2-O-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；R2是H；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。在某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2-O-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；R2是H；碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物；且X是D-丙氨酸或其酯。在根据本段的某些实施方案中，Y是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或其中R3是烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基或氨基烷基羰基烷氧基。
在根据(I)、(Ia)或(Ib)的某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2CH2-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；且R2是H。在某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2CH2-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；R2是H；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。在某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2CH2-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；R2是H；碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物；且X是D-丙氨酸或其酯。在根据本段的某些实施方案中，Y是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或其中R3是烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基或氨基烷基羰基烷氧基。
在根据(I)、(Ia)或(Ib)的某些实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；R2是H；且Y和Rc均表示单个的二价-O-。在特定的实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；R2是H；Y和Rc均表示单个的二价-O-；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。在特定的实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；R2是H；Y和Rc均表示单个的二价-O-；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物；且X是D-丙氨酸或其酯。在根据本段的某些实施方案中，Y是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或其中R3是烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基或氨基烷基羰基烷氧基。
在某些实施方案中，本文提供具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供具有式(IIa)或(IIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。在某些实施方案中，提供RP化合物。在某些实施方案中，提供SP化合物。
在式(II)、(IIa)和(IIb)中，符号Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、W、Y和碱基具有以上所提供的含义。
在式(II)、(IIa)和(IIb)中，各R10是独立地烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或天然存在的氨基酸的侧链，而不是氢。在特定的实施方案中，R10是甲基、异丙基、叔丁基或苄基。
在式(II)、(IIa)和(IIb)中，各R11是独立地烷基、环烷基或氢。在特定的实施方案中，各R11是乙基、丙基、异丙基、正丙基、丁基、正丁基、叔丁基或环戊基。
在式(II)、(IIa)和(IIb)的某些实施方案中，Rc是-H或-OH。替代性地，在某些实施方案中，Y和Rc一起形成Y和Rc一起形成六元杂环，其中Y和Rc均表示单个的二价-O-。在这些实施方案中，所述化合物包含连接核苷糖的碳3′和碳5′的环磷酸酯基团。
在式(II)、(IIa)和(IIb)的某些实施方案中，Rb1是-CH3。此外，在某些实施方案中，Rb2是-OH、-Cl或-F。在某些实施方案中，Rb2是-OH。在某些实施方案中，Rb2是-Cl。在某些实施方案中，Rb2是-F。
在式(II)、(IIa)和(IIb)的某些实施方案中，Rd是-H。替代性地，在某些实施方案中，Rb2和Rd会合而形成亚烷基或取代的亚烷基。在特定的实施方案中，Rb2和Rd形成-CH2-O-。在特定的实施方案中，该-CH2-与糖的碳4′连接，且该-O-与糖的碳2′连接。
在式(II)、(IIa)和(IIb)的某些实施方案中，Re是-H或烷基。在特定的实施方案中，Re是-H。
在根据式(II)、(IIa)或(IIb)的某些实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；Rc是-H或-OH；且R2是H。在特定的实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；Rc是-H或-OH；R2是H；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。在特定的实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；Rc是-H或-OH；R2是H；碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物；且X是D-丙氨酸或其酯。在根据本段的某些实施方案中，Y是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或其中R3是烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基或氨基烷基羰基烷氧基。在根据本段的特定的实施方案中，R10是甲基、异丙基、叔丁基或苄基；且R11是乙基、丙基、异丙基、正丙基、丁基、正丁基、叔丁基或环戊基。
在根据式(II)、(IIa)或(IIb)的某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2-O-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；且R2是H。在某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2-O-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；R2是H；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。在某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2-O-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；R2是H；碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物；且X是D-丙氨酸或其酯。在根据本段的某些实施方案中，Y是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或其中R3是烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基或氨基烷基羰基烷氧基。在根据本段的特定的实施方案中，R10是甲基、异丙基、叔丁基或苄基；且R11是乙基、丙基、异丙基、正丙基、丁基、正丁基、叔丁基或环戊基。
在根据式(II)、(IIa)或(IIb)的某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2CH2-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；且R2是H。在某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2CH2-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；R2是H；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。在某些实施方案中，Re是-H；Rb2和Rd形成-CH2CH2-；Rb1是-CH3；Rc是-H或-OH；R2是H；碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物；且X是D-丙氨酸或其酯。在根据本段的某些实施方案中，Y是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或其中R3是烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基或氨基烷基羰基烷氧基。在根据本段的特定的实施方案中，R10是甲基、异丙基、叔丁基或苄基；且R11是乙基、丙基、异丙基、正丙基、丁基、正丁基、叔丁基或环戊基。
在根据式(II)、(IIa)或(IIb)的某些实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；R2是H；且Y和Rc均表示单个的二价-O-。在特定的实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；R2是H；Y和Rc均表示单个的二价-O-；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。在特定的实施方案中，Re是-H；Rd是-H；Rb1是-CH3；Rb2是-OH、-Cl或-F；R2是H；Y和Rc均表示单个的二价-O-；且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物；且X是D-丙氨酸或其酯。在根据本段的某些实施方案中，Y是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或其中R3是烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基或氨基烷基羰基烷氧基。在根据本段的特定的实施方案中，R10是甲基、异丙基、叔丁基或苄基；且R11是乙基、丙基、异丙基、正丙基、丁基、正丁基、叔丁基或环戊基。
在某些实施方案中，提供任意式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中：各碱基独立地是
或它们的互变异构体；各R4独立地是氢、羟基、羟胺(hydroxylamine)、烷基氨基、卤素、巯基、氨基或烷氧基；各R5独立地是氢、卤素或甲基；且各R6独立地是氢、氨基或卤素(halo)。
在某些实施方案中，提供任意式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中：各碱基独立地是
或它们的互变异构体；各R4独立地是氢、羟基、羟胺、卤素、巯基、氨基或烷氧基；且各R5独立地是氢、卤素或甲基。在某些实施方案中，各R4是烷基氨基。在某些实施方案中，各R4是具有7-30个碳原子的烷基氨基。在某些实施方案中，各R4是具有15-30个碳原子的烷基氨基。在某些实施方案中，各R4是具有20-30个碳原子的烷基氨基。在某些实施方案中，各R4是具有7-15个碳原子的烷基氨基。在某些实施方案中，各R4是具有7-20个碳原子的烷基氨基。在某些实施方案中，各R4是具有10-20个碳原子的烷基氨基。
在某些实施方案中，提供任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或多晶型物，其中：Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、W、X和Y如在式(I)的情况中所定义；各R5独立地是氢、卤素或甲基。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、W、X和Y如在式(I)的情况中所定义。在某些实施方案中，提供式(XVII)的化合物。在某些实施方案中，提供式(XVIII)的化合物。在某些实施方案中，提供式(XIX)的化合物。在某些实施方案中，提供式(XX)的化合物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，提供根据式401或425的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、磷酸盐、前药、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供根据任意下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供包含连接到药物的D型氨基酸或其酯的化合物。在某些实施方案中，所述药物是用于治疗肝脏疾病或病症的药物。在某些实施方案中，所述肝脏疾病或病症是肝炎、脂肪性肝病、肝硬化、肝癌、胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、布-加综合症、血色病、威尔逊氏病、吉尔伯特综合症、胆道闭锁、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、阿拉吉欧综合症、或进行性家族性肝内胆汁淤积。在某些实施方案中，所述药物是用于治疗C型肝炎的药物。在某些实施方案中，所述药物是干扰素、核苷酸类似物、聚合酶抑制剂、NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、进入抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、环孢素免疫抑制剂、NS4A拮抗剂、NS4B-RNA结合抑制剂、锁核酸mRNA抑制剂或亲环素抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供：
(a)本文所描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物；
(b)本文所描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物，该化合物及其药学上可接受的盐和组合物用于治疗和/或预防尤其诊断为患有黄病毒科病毒感染或有感染C型肝炎的风险的个体的肝病症(包括黄病毒科病毒感染)；
(c)用于制备本文所描述的化合物的方法，如本文其它部分所更详细描述的；
(d)包含本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂；
(e)包含任选在药学上可接受的载体或稀释剂中的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它的有效抗HCV剂的药物制剂；
(f)用于治疗和/或预防感染黄病毒科病毒的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的化合物、其药学上可接受的盐或组合物；或
(g)用于治疗和/或预防感染黄病毒科病毒的宿主的方法，所述方法包括与一种或多种有效的抗HCV剂组合和/或交替地施用有效量的本文所描述的化合物、其药学上可接受的盐或组合物。
光学活性化合物
应当理解本文提供的化合物具有若干手性中心，并且可以以光学活性形式和外消旋形式存在或分离。一些化合物可显示多晶现象。应当理解，具有本文所描述的有用性质的本文提供的化合物的任何外消旋形式、光学活性形式、非对映异构形式、多晶型形式或立体异构形式或其混合物均在本发明的范围内。本领域熟知如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过自光学活性起始原料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相的色谱分离)。
特别是，由于核苷的1′和4′碳是手性的，因此它们的非氢取代基(分别为碱基和CHOR基团)相对于糖环系统可以是顺式(在同侧)或反式(在相对侧)。因此该4种旋光异构体用以下构型表示(当使糖部分定位于水平面使得氧原子在后面时)：顺式(其两个基团“向上”，这相当于天然存在的β-D核苷的构型)、顺式(两个基团都“向下”，这是非天然存在的β-L构型)、反式(C2′取代基“向上”，C4′取代基“向下”)和反式(C2′取代基“向下”，C4′取代基“向上”)。“D-核苷”呈天然构型的顺式核苷，“L-核苷”是呈非天然存在构型的顺式核苷。
类似地，大多数氨基酸是手性的(指定为L或D，其中L对映异构体是天然存在的构型)，并可以作为分开的对映异构体存在。
获得光学活性原料的方法的实例是本领域已知的，包括至少下列：
i)晶体的物理分离—借以人工分离个体(individual)对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在分开的对映异构体的晶体，即原料(material)是聚集的，且该晶体是视觉上清晰的，则可采用该技术；
ii)同时结晶—借以从外消旋体的溶液分开地结晶个体对映异构体的技术，只有后者是呈固态聚集体时才可能；
iii)酶法拆分—借助对映异构体与酶反应的不同速率使外消旋体部分或完全分离的技术；
iv)酶促不对称合成—至少一个合成步骤利用酶促反应以获得所需对映异构体的对映异构体纯的或富集的合成前体的合成技术；
v)化学不对称合成—在产物中产生不对称(即手性)的条件下自手性前体合成所需对映异构体的合成技术，这可使用手性催化剂或手性助剂实现；
vi)非对映异构体分离—使外消旋化合物与将个体对映异构体转化成非对映异构体的对映异构体纯的试剂(手性助剂)反应的技术。然后，借助于其此时更明显的结构差异而将得到的非对映异构体通过色谱法或结晶法分离，稍后除去手性助剂获得所需的对映异构体；
vii)一级和二级不对称转化—来自外消旋体的非对映异构体平衡以在来自所需对映异构体的非对映异构体的溶液中产生优势，或其中来自所需对映异构体的非对映异构体的优先结晶干扰该平衡使得最终基本上所有原料转化成来自所需对映异构体的结晶的非对映异构体的技术。所需对映异构体然后从非对映异构体中释放；
viii)动力学拆分—该技术是指由于对映异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动态条件下不同的反应速率而实现外消旋体的部分或完全拆分(或经部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)自非外消旋前体的对映特异性(enantiospecific)合成—其中所需的对映异构体获得自非手性起始原料且其中立体化学完整性在合成过程期间不受损或仅最低程度受损的合成技术；
x)手性液相色谱法—其中外消旋体的对映异构体凭借其与固定相的不同相互作用而在液体流动相中分离的技术。固定相可以由手性原料制成，或流动相可含有其它的手性原料以引起不同的相互作用；
xi)手性气相色谱法—其中外消旋体挥发且对映异构体由于其在气体流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附相的柱的不同相互作用而被分离的技术；
xii)用手性溶剂萃取—其中对映异构体凭借一种对映异构体优先溶解在特定的手性溶剂中而被分离的技术；
xiii)转运穿过手性膜—其中外消旋体被放置以与薄膜屏障接触的技术。该屏障通常分离两种可混溶液体，一种含有外消旋体，且驱动力(例如浓度或压力差)引起穿过膜屏障的优先转运。由于只允许外消旋体的一种对映异构体穿过的膜的非外消旋手性性质而产生分离。
在一些实施方案中，2′-氯代核苷类似物化合物的组合物实质上不含该化合物的指定对映异构体。在某些实施方案中，在本发明的方法和化合物中，所述化合物实质上不含对映异构体。在一些实施方案中，所述组合物包括包含至少85％、90％、95％、98％、99％至100％重量的化合物的化合物，其余部分包括其他化学物种或对映异构体。
同位素富集的化合物
本文还提供同位素富集的化合物，包括但不限于同位素富集的2′-氯代核苷类似物化合物。
之前已用一些药物类别证实了药物的同位素富集(例如氘化)以改进药代动力学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性概况。参见例如Lijinsky等,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky等,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold等，MutationRes.308:33(1994)；Gordon等，Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zello等,Metabolism,43:487(1994)；Gately等，J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
药物的同位素富集可用于例如(1)减少或消除不需要的代谢产物，(2)延长母体药物的半衰期，(3)减少获得所需效果所需的剂量次数，(4)降低获得所需效果所必需的的剂量的量，(5)增加活性代谢物的形成，如有任何形成的话，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或创造更有效的药物和/或更安全的药物用于组合疗法，不论联合疗法是否是有意的。
将原子替换为其同位素之一常常导致化学反应的反应速率的变化。这种现象称为动力学同位素效应(“KIE”)。例如，如果C-H键在化学反应的速率决定性步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)中断裂，则氘对该氢的取代将引起反应速率降低，并且该过程将减慢。这种现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见例如Foster等,Adv.Drug Res.,第14卷,第1-36页(1985)；Kushner等,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷,第79-88页(1999))。
DKIE的值可表示为其中C-H键断裂的给定反应与其中氘取代氢的相同反应的速率之比。DKIE的范围可为约1(无同位素效应)至非常大的数值，例如50或更大，这意味着当氘取代氢时，该反应可减缓50倍或更高倍。高DKIE值可能部分由于被称为隧道效应的现象，其是测不准原理的结果。隧道效应归因于氢原子的小的质量，其发生是因为涉及质子的过渡状态有时可以在缺乏该所需活化能时形成。因为氘具有比氢大的质量，在统计上它具有低得多的进行这种现象的概率。
氚(“T”)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物中。氚是在原子核中具有2个中子且原子量接近3的氢原子。它以非常低的浓度天然存在于环境中，最常作为T2O存在。氚衰变缓慢(半衰期＝12.3年)，并发射不能穿透人皮肤外层的低能量的β粒子。体内暴露为与此同位素有关的主要危险，但仍然必须大量地摄取其才会造成显著的健康风险。与氘相比，必须消耗较少量的氚后，才达到危险水平。氚(“T”)取代氢产生比氘甚至更强的键，在数值上产生更大的同位素效应。同样地，对于其它元素的同位素的取代，包括但不限于13C或14C取代碳，33S、34S或36S取代硫，15N取代氮和17O或18O取代氧，可以导致类似的动力学同位素效应。
例如，利用DKIE通过可推测地限制反应性物种(例如三氟乙酰氯)的产生来降低氟烷的肝毒性。然而，该方法可能不适于所有药物类别。例如，并入氘可导致代谢转换。代谢转换的概念声称当异种(xenogen)被I期酶螯合时，在化学反应(例如氧化)前，可以以各种构象短暂结合和再结合。该假设受许多I期酶中相对大尺寸的结合袋(binding pocket)和许多代谢反应的混杂性质所支持。代谢转换可以潜在地导致不同比例的已知代谢物以及全新代谢物。这种新的代谢特性(metabolic profile)可赋予或多或少的毒性。
为了从其循环系统消除外来物质(例如治疗剂)，动物体表达多种酶。这样的酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYPs”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外来物质反应并将其转化成更具极性的中间体或代谢物用于肾排泄。药物化合物的一些最常见的代谢反应包括碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。所得代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的，并且相对于母体化合物，可具有实质上不同的药代动力学、药效学和急性和长期毒性特性。对于许多药物，这样的氧化是迅速的。因此这些药物常常需要多次施用或以高日剂量施用。
因此，与具有天然同位素组成的类似化合物相比，在本文提供的化合物的某些位置上的同位素富集将产生可影响本文提供的化合物的药代动力学、药理学和/或毒理学特性的可检测的KIE。
化合物的制备
本文提供的化合物可以通过对本领域技术人员是显而易见的任何方法制备、分离或获得。本文提供的化合物可以根据下文所提供的实施例中的示例性制备方案而制备。在示例性制备方案中没有提供的反应条件、步骤和反应物对本领域技术人员来说是显而易见且已知的。
药物组合物和施用方法
可以使用本领域可获得的方法和本文公开的方法将本文所提供的化合物配制成药物组合物。本文公开的任何化合物都可以以合适的药物组合物提供，并且由合适的施用途径施用。
本文提供的方法包括施用药物组合物，该药物组合物包含至少一种如本文描述的化合物，当合适时为盐形式，其单独使用或以与一种或多种相容的和药学上可接受的载体(如稀释剂或助剂)、或者与另外的抗HCV剂组合的形式使用。
在某些实施方式中，第二剂可以与本文提供的化合物一起配制或包装。当然，第二剂仅仅在根据本领域技术人员的判断，这样的共同制剂不会干扰任一剂的活性或施用方法时，才与本文提供的化合物一起配制。在某些实施方案中，本文提供的化合物和第二剂分开地配制。为了方便本领域技术的从业人员，可以将它们包装在一起或分开地包装。
在临床实践中，可以通过任何常规途径，特别是口服、肠胃外、直肠或通过吸入(例如气雾剂的形式)来施用本文提供的活性剂。在某些实施方案中，可以口服施用本文提供的化合物。
作为用于口服施用的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、硬明胶胶囊、散剂或颗粒剂。在这些组合物中，将活性产物与一种或多种惰性稀释剂或助剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。
这些组合物可以包括除稀释剂之外的物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁，或设计用于控制释放的包衣。
作为用于口服施用的液体组合物，可以使用药学上可接受的溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂、和包含惰性稀释剂(如水或液体石蜡)的酏剂。这些组合物也可以包括除稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味剂或调味品。
用于肠胃外施用的组合物可以为乳剂或无菌溶液。作为溶剂或载体，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油或可注射的有机酯，例如油酸乙酯。这些组合物也可以包含助剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂、和稳定剂。可以采用多种方式进行灭菌，例如使用细菌过滤器、通过辐射或通过加热。它们也可以以无菌固体组合物形式制备，其可以在使用时溶解在无菌水中或任何其他可注射的无菌介质中。
用于直肠施用的组合物为栓剂或直肠胶囊剂，其除了包含有效成分之外，还包含赋形剂如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
组合物也可以为气雾剂。对于以液体气雾剂形式的应用，组合物可以为稳定的无菌溶液或在使用时溶解在无致热源无菌水、盐水或任何其他药学上可接受的载体中的固体组合物。对于以意欲直接吸入的干燥气雾剂形式的应用，将活性成分精细粉碎，并与水溶性固体稀释剂或载体例如葡聚糖、甘露醇或乳糖混合。
在某些实施方案中，本文提供的组合物为药物组合物或单个单位剂型。本文提供的药物组合物和单个单位剂型包括预防或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂(例如，本文提供的化合物或其他预防剂或治疗剂)，和通常一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在具体的实施方案和在此上下文中，术语“药学上可接受的”指对于用于动物、特别是人类，是经联邦的管理机构或州政府批准的或在美国药典或其他通常公认的药典列出的。术语“载体”包括与治疗剂一起施用的稀释剂、助剂(例如弗氏佐剂(完成和不完全))、赋形剂或溶媒。这样的药物载体可以为无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用该药物组合物时，水可以用作载体。盐水溶液和水性葡萄糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射的溶液。合适的药物载体的实例描述在E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中。
典型的药物组合物和剂型包括一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药物领域技术人员熟知的，合适的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。特定的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型中取决于本领域众所周知的多种因素，包括，但不限于将该剂型施用至对象的方式和剂型中的特定活性成分。如果需要，组合物或单个单位剂型也可以包含少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
本文提供的不含乳糖的组合物可以包括本领域众所周知的赋形剂，这些赋形剂列在例如美国药典(pharmocopia)(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中。一般而言，不含乳糖的组合物包含药学上可相容的且药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。示例性的不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
由于水可以促进一些化合物的降解，因此本文进一步包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，作为模拟长期储存以确定制剂随着时间的推移的诸如保存期限或稳定性等特征的方式，加入水(例如5％)在药物领域中是被广泛接受的。参见，例如JensT.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice，第2版，Marcel Dekker，纽约,1995，第37980页。实际上，水和热加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的作用可能非常显著，因为在剂型的制备、处理、包装、贮存、装运和使用期间，通常会遇到水分和/或湿气。
可以利用无水或水分含量低的成分，以及低水分或低湿度条件制备本文提供的无水药物组合物和剂型。如果预期在制备、包装和/或贮存期间实质性地接触水分和/或湿气，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型可以是无水的。
无水药物组合物应当以保持其无水性质的方式制备和贮存。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得将它们包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括，但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小药瓶)、泡罩包装和条带包装(strip pack)。
进一步提供包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物在本文中被称为“稳定剂”，其包括，但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
药物组合物和单个单位剂型可以采用溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等形式。口服制剂可以包括标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的组合物和剂型应当包含预防或治疗有效量的预防剂或治疗剂(在某些实施方案中，呈纯化形式)，和合适量的载体以便提供适用于施用至对象的形式。该制剂应当适合于施用方式。在某些实施方案中，药物组合物或单个单位剂型为无菌的，并且为适用于对对象施用的形式，所述对象例如动物对象，诸如哺乳动物对象，例如人类对象。
将药物组合物配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括，但不限于，肠胃外例如静脉内、真皮内、皮下、肌内、皮下、口服、经颊(buccal)、舌下、吸入、鼻内、透皮、局部、经粘膜、肿瘤内、滑膜内和直肠施用。在特定的实施方案中，根据常规程序将组合物配制成适合于静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内、或局部施用至人类的药物组合物。在一种实施方案中，根据常规程序将药物组合物配制用于皮下施用至人类。通常，用于静脉内施用的组合物为在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物也可包括增溶剂和缓解注射部位疼痛的局部麻醉剂如利诺卡因(lignocamne)。
剂型的实例包括，但不限于：片剂；囊片剂；胶囊，如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；糖锭剂；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；泥罨剂(泥敷剂)；糊剂；散剂；敷料；乳膏剂；硬膏剂；溶液剂；贴剂；气雾剂(例如鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于口服或粘膜施用至对象的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性液体混悬剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适于胃肠外施用至对象的液体剂型；和可以重构以提供适于胃肠外施用至对象的液体剂型的无菌固体(例如结晶或非结晶固体)。
本文提供的剂型的组成、形状和类型将根据其用途而变化。例如，用于初步治疗病毒感染的剂型，与用于维持治疗相同感染的剂型相比，可以包含更大量的其所包含的一种或多种活性成分。类似地，胃肠外剂型与用于治疗相同疾病或病症的口服剂型相比，可以包含更小量的一种或多种其所包含的活性成分。其中本文包括的特定剂型将彼此变化的这些和其它方式将对本领域技术人员而言是显而易见的。参见，例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing,Easton PA(2000)。
通常，组合物的成分分开地或在单位剂型中混合在一起提供，例如，作为在指示活性剂的量的密封容器(诸如安瓿或小袋(sachette))中的干燥的冻干粉剂或无水浓缩物提供。当组合物通过输注施用时，可以用包含无菌药物级水或盐水的输液瓶来分配。当组合物通过注射施用时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿，以便可以在施用之前混合成分。
典型的剂型包括本文提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其在约0.1mg/天至约1000mg/天的范围之内，作为单次每日一次的剂量在早晨施用或作为分次剂量全天伴随进食施用。特定的剂型可以具有约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000mg的活性化合物。
口服剂型
适于口服施用的药物组合物可作为离散剂型存在，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊适于口服施用片剂、胶囊剂和液体剂(例如调味糖浆剂)。这样的剂型含有预定量的活性成分，并可通过本领域技术人员熟知的药学方法制备。一般参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing，Easton PA(2000)。
在某些实施方案中，口服剂型为固体且如本文所详细描述的，在无水条件下用无水成分制备。然而，本文提供的组合物的范围扩展超出了无水、固体口服剂形。因而，本文描述了其他形式。
典型的口服剂型是根据常规药物混配技术，通过将活性成分与至少一种赋形剂密切混合来制备的。赋形剂可以采取多种形式，取决于施用所期望的制剂形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于，水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊剂和囊片剂)的赋形剂的实例包括，但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂(granulating agents)、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于施用，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下，使用固体赋形剂。如果需要，片剂可以采用标准的水性或非水性技术包衣。这样的剂型可以通过任何药学方法制备。一般而言，药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或其两者均匀且紧密混合，然后如有必要使产物形成所需的呈现形式(presentation)来制备。
例如，可以通过压制或模制来制备片剂。可过在合适的机器中压制任选与赋形剂混合的自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)，来制备压制片剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物，来制备模制片剂。
可用于口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成的树胶例如阿拉伯树胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、、粉末西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纤维素及它们的混合物。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括，但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及它们的混合物。药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以药物组合物或剂型的约50重量％至约99重量％存在。
合适形式的微晶纤维素包括，但不限于，以AVICEL PH 101、AVICEL PH 103、AVICEL RC 581、AVICEL PH 105销售的材料(可从FMC Corporation,American ViscoseDivision,Avicel Sales,Marcus Hook,PA获得)，及其混合物。特定的粘合剂是以AVICELRC 581销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL PH 103TM和Starch 1500LM。
在组合物中使用崩解剂，以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。包含过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而包含过少崩解剂的片剂可能又不会以期望的速率或在期望的条件下崩解。因此，应该使用应使用不会过多或过少而不利地改变活性成份释放的足量的崩解剂以形成固体口服剂型。所用崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且可由本领域普通技术人员容易地确定。典型的药物组合物包含约0.5重量％至约15重量％的崩解剂，特别是约1重量％至约5重量％的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、聚克立林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及它们的混合物。另外的润滑剂包括，例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore,MD制备)、合成二氧化硅的凝聚型气雾剂(由Degussa Co.of Plano,TX销售)、CAB O SIL(由Cabot Co.of Boston,MA销售的热解二氧化硅产品)，及它们的混合物。如果确实使用的话，润滑剂的用量通常为其加入其中的药物组合物或剂型的小于约1重量％。
缓释剂型
活性成分例如本文提供的化合物可通过控释手段或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置施用。实例包括但不限于描述于以下美国专利号的那些：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358和6,699,500；各专利通过引用以其整体并入到本文中。可如下使用这类剂型以提供慢释或控释的一种或多种活性成分：使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶剂、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以提供呈不同比例的所需要的释放特征。可容易地选择本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文描述的那些，用于与本文提供的活性成分一起使用。因此本文包括适于口服施用的单一单位剂型，例如但不限于适于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊和胶囊片剂。
相对于其未受控制的对应物所达到的目标，所有的控释药物产品都具有改进药物疗法的共同目标。理想的是，在医学治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征在于以最少的时间量使用最少的药物物质以治愈或控制病症。控释制剂的优势包括药物的活性延长、剂量频率降低和对象顺应性提高。另外，可使用控释制剂影响作用开始的时间或其它特性(例如药物的血液水平)，因此可影响副(例如不良)作用的出现。
大多数控释制剂经设计最初释放迅速产生所需治疗作用的适量药物(活性成分)，并逐渐持续释放其它量的药物以在长时间内保持这种水平的治疗或预防作用。为了保持药物在体内的这种恒定水平，必须以可替换被代谢和从机体排泄的药物的量的速率从剂型中释放药物。活性成分的控释可受各种条件刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
在某些实施方案中，可使用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它施用方式施用药物。在某些实施方案中，可使用泵(参见Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等,Surgery88:507(1980)；Saudek等,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合材料。在另外又一个实施方案中，可将控释系统置于由技术人员确定的对象的适当部位，即因此只需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138页(1984))。在Langer(Science249:1527-1533(1990))的综述中论述了其它控释系统。可将活性成分分散在被外层高分子膜包围的固体内部基质中，固体内部基质例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯；外层高分子膜例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、聚氯乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和不溶于体液的乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。活性成分然后在释放率控制步骤中通过外层高分子膜扩散。这类胃肠外组合物中活性成分的百分比高度依赖于其特殊性质以及对象的需要。
胃肠外剂型
在某些实施方案中，提供胃肠外剂型。可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括团注)、肌内和动脉内，将胃肠外剂型施用至对象。由于其施用通常绕过对象针对污染物的天然防御，因此胃肠外剂型通常是无菌的或能够在施用至对象之前灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于现成用于注射的溶液剂、容易溶解或悬浮于注射用的药学上可接受的载体(vehicle)的干制品、现成用于注射的混悬剂和乳剂。
可用于提供胃肠外剂型的合适溶媒为本领域技术人员所熟知。实例包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液及乳酸盐化林格氏注射液；水混溶性溶媒例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性溶媒例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可将提高一种或多种本文公开的活性成分的溶解度的化合物并入胃肠外剂型中。
透皮、局部与粘膜剂型
还提供透皮、局部和粘膜剂型。透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域技术人员已知的其它形式。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16、18和20版，MackPublishing，Easton PA(1980，1990&2000)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内的粘膜组织的剂型可配制成漱口剂或口腔凝胶剂。此外，透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，其可施用于皮肤并耐用一段特定的时间以允许所需量的活性成分渗透。
可用于提供本文包括的透皮、局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它原料为药学领域技术人员所熟知，并取决于将施用规定的药物组合物或剂型的特定组织。记住，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物以形成无毒和药学上可接受的洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂。如有需要，还可将增湿剂或润湿剂加入药物组合物和剂型中。这类额外成分的实例是本领域众所周知的。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16、18和20版，Mack Publishing，Easton PA(1980，1990&2000)。
根据待治疗的具体组织，额外的组分可在所提供的活性成分之前使用、与之联用或在其之后使用。例如，可使用渗透促进剂以助于将活性成分递送到组织中。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇类例如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜例如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类例如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidongrades(聚维酮、聚烯吡酮)；脲；和各种水溶性或水不溶性糖酯例如Tween80(聚山梨醇酯80)和Span60(山梨醇酐单硬脂酸酯)。
可调节药物组合物或剂型的pH或将药物组合物或剂型施用于其上的组织的pH以改进一种或多种活性成分的递送。同样地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张度以改进递送。还可将化合物(例如硬脂酸盐)加入药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性从而改进递送。在这一方面，硬脂酸盐可用作制剂的脂质溶媒、作为乳化剂或表面活性剂和作为递送增强剂或渗透增强剂。可使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物以进一步调节所得组合物的性质。
剂量和单位剂型
在人的疗法中，医生将根据预防性疗法或根治疗法并且根据年龄、体重、感染阶段和对待治疗的对象是特有的其它因素决定他认为是最合适的剂量。在某些实施方案中，对于成人，剂量为约1-约1000mg/天，或对于成人为约5-约250mg/天或约10-50mg/天。在某些实施方案中，剂量为约5-约400mg/天或25-200mg/天/成人。在某些实施方案中，还考虑了约50-约500mg/天的剂量率。
在进一步的方面，提供通过施用至有需要的对象有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐来治疗或预防对象的HCV感染的方法。在预防或治疗病症或其一种或多种症状中是有效的化合物或组合物的量，将随疾病或病症的性质和严重程度和施用活性成分的途径而变化。频率和剂量也将随对每个对象是特有的因素而变化，这取决于所施用的具体疗法(例如治疗剂或预防剂)、病症、疾病或病症的严重程度、施用途径以及对象的年龄、体重、反应和过往医疗史。有效剂量可自来源于体外或动物模型试验系统的剂量反应曲线推算。
在某些实施方案中，组合物的示例性剂量包括毫克或微克量的活性化合物/千克的对象或样品重量(例如约10微克/千克-约50毫克/千克、约100微克/千克-约25毫克/千克或约100微克/千克-约10毫克/千克)。在某些实施方案中，对于本文公开的组合物，施用至对象的剂量为0.140mg/kg-3mg/kg对象体重，以活性化合物的重量计。在某些实施方案中，施用至对象的剂量介于0.20mg/kg和2.00mg/kg对象体重之间或介于0.30mg/kg和1.50mg/kg对象体重之间。
在某些实施方案中，对于本文描述的病症，推荐的本文提供的组合物的一日量范围在约0.1mg-约1000mg/天的范围，以单次一日一次剂量或以一整天的分剂量施用。在某些实施方案中，一日量以相同的分剂量一日两次施用。在某些实施方案中，一日量范围应为约10mg-约200mg/天，在其它实施方案中，在约10mg/天和约150mg/天之间，在进一步的实施方案中，在约25mg/天和约100mg/天之间。在一些情况下，可能有必要使用本文公开的范围以外的活性成分的剂量，正如对本领域普通技术人员而言是显然的。此外，注意，临床医师或治疗医师将结合对象反应，知晓如何以及何时中断、调整或终止疗法。
不同的治疗有效量可适用于不同的疾病和病症，正如本领域普通技术人员可容易了解的一样。同样地，本文所述的剂量和剂量频率方案还包括足以预防、控制、治疗或改善这类病症，但不足以引起与本文提供的组合物有关的不良反应或足以降低所述不良反应的量。此外，当施用至对象多剂量的本文提供的组合物时，并非所有的剂量都必须相同。例如，可以增加施用至对象的剂量以改进组合物的预防作用或治疗作用，或可降低该剂量以减少具体对象经历的一种或多种副作用。
在某些实施方案中，以活性化合物的重量计，所施用的预防、治疗、控制或改善对象的病症或其一种或多种症状的本文公开的组合物的剂量为0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg或15mg/kg对象体重或更大。在另一个实施方案中，所施用的预防、治疗、控制或改善对象的病症或其一种或多种症状的本文提供的组合物或组合物的剂量为以下单位剂量：0.1mg-200mg、0.1mg-100mg、0.1mg-50mg、0.1mg-25mg、0.1mg-20mg、0.1mg-15mg、0.1mg-10mg、0.1mg-7.5mg、0.1mg-5mg、0.1-2.5mg、0.25mg-20mg、0.25-15mg、0.25-12mg、0.25-10mg、0.25mg-7.5mg、0.25mg-5mg、0.5mg-2.5mg、1mg-20mg、1mg-15mg、1mg-12mg、1mg-10mg、1mg-7.5mg、1mg-5mg或1mg-2.5mg。
在某些实施方案中，治疗或预防可以本文提供的化合物或组合物的一种或多种负荷剂量开始，接着一种或多种维持剂量。在这类实施方案中，负荷剂量可为例如约60mg/天-约400mg/天或约100mg/天-约200mg/天持续一天到五周。负荷剂量接下来可为一种或多种维持剂量。在某些实施方案中，各维持剂量独立地为约10mg/天-约200mg/天、在约25mg/天和约150mg/天之间或在约25和约80mg/天之间。维持剂量可每天施用并且可作为单剂量或作为分剂量施用。
在某些实施方案中，可以施用一定剂量的本文提供的化合物或组合物以实现活性成分在对象的血液或血清中的稳态浓度。稳态浓度可按照本领域技术人员可获得的测量法测定，或可以对象的身体特征例如身高、体重和年龄为基础。在某些实施方案中，施用足量的本文公开的化合物或组合物以实现在对象血液或血清中的以下稳态浓度：约300-约4000ng/mL、约400-约1600ng/mL或约600-约1200ng/mL。在一些实施方案中，可施用负荷剂量以实现约1200-约8000ng/mL或约2000-约4000ng/mL的稳态血液或血清浓度持续1-5天。在某些实施方案中，可以施用维持剂量以实现在对象血液或血清中的以下稳态浓度：约300-约4000ng/mL、约400-约1600ng/mL或约600-约1200ng/mL。
在某些实施方案中，可以重复施用相同的组合物，施用可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其它实施方案中，可以重复施用相同的预防剂或治疗剂，且施用可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
在某些方面，本文提供包含适于施用的形式的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量。本文详细描述了这类类型。在某些实施方案中，单位剂量包含1-1000mg、5-250mg或10-50mg活性成分。在具体的实施方案中，单位剂量包含约1、5、10、25、30、40、50、100、125、250、500或1000mg活性成分。这类单位剂量可按照本领域技术人员熟悉的技术制备。
第二药剂的剂量将与本文提供的疗法联用。在某些实施方案中，低于已用于或目前正用于预防或治疗HCV感染的剂量的剂量与本文提供的疗法联用。第二药剂的推荐剂量可获自技术人员的知识。对于经批准用于临床应用的那些第二药剂，推荐剂量描述于例如Hardman等，编辑,1996,Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis OfTherapeutics第9版,Mc-Graw-Hill,New York；Physician’s Desk Reference(PDR)第57版,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ，所述文献通过引用以其整体并入到本文中。
在各种实施方案中，相隔少于5分钟、相隔少于30分钟、相隔1小时、相隔约1小时、相隔约1-约2小时、相隔约2小时-约3小时、相隔约3小时-约4小时、相隔约4小时-约5小时、相隔约5小时-约6小时、相隔约6小时-约7小时、相隔约7小时-约8小时、相隔约8小时-约9小时、相隔约9小时-约10小时、相隔约10小时-约11小时、相隔约11小时-约12小时、相隔约12小时-18小时、相隔18小时-24小时、相隔24小时-36小时、相隔36小时-48小时、相隔48小时-52小时、相隔52小时-60小时、相隔60小时-72小时、相隔72小时-84小时、相隔84小时-96小时或相隔96小时-120小时，施用疗法(例如本文提供的化合物和第二药剂)。在各种实施方案中，相隔不超过24小时或相隔不超过48小时施用疗法。在某些实施方案中，在相同患者就诊期间施用两种或更多种疗法。在其它实施方案中，同时施用本文提供的化合物和第二药剂。
在其它实施方案中，相隔约2-4天、相隔约4-6天、相隔约1周、相隔约1-2周或相隔超过2周施用本文提供的化合物和第二药剂。
在某些实施方案中，可重复施用相同的药剂，且施用可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其它实施方案中，可重复施用相同的药剂，且施用可间隔至少至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
在某些实施方案中，可依次和在某一时间间隔内将本文提供的化合物和第二药剂施用患者，例如哺乳动物，例如人，使得本文提供的化合物可起作用，以及另一药剂比如果它们另外施用时益处得以提高。例如，第二活性剂可同时或以任何顺序在不同的时间点上序贯施用；然而，如果不是同时施用，则它们应在时间上足够接近地施用，以提供所需要的治疗或预防作用。在某些实施方案中，本文提供的化合物和第二活性剂在重叠的时间上发挥其作用。各第二活性剂可以任何合适的形式并通过任何合适的途径单独施用。在其它实施方案中，本文提供的化合物在第二活性剂施用之前、同时或之后施用。
在某些实施方案中，本文提供的化合物和第二药剂周期地施用患者。周期疗法包括施用第一药剂(例如和线预防剂或治疗剂)达一段时间，接着施用第二药剂和/或第三药剂(例如第二和/或第三预防剂或治疗剂)达一段时间并重复这种序贯施用。周期疗法可降低对一种或多种疗法的抗性的发生、避免或降低疗法之一的副作用和/或改进治疗功效。
在某些实施方案中，以少于约3周的周期、约每2周一次、约每10天一次或约每周一次施用本文提供的化合物和第二活性剂。一个周期可包括在每个周期约90分钟、每个周期约1小时、每个周期约45分钟期间通过输注施用本文提供的化合物和第二药剂。各周期可包括至少一周的休息、至少2周的休息、至少3周的休息。所施用的周期数为约1-约12个周期、更通常约2-约10个周期、更通常约2-约8个周期。
在其它实施方案中，将疗程同时施用患者，即第二药剂的各剂量分别但仍在时间时隔内施用，使得本文提供的化合物与第二活性剂一起产生作用。例如，可与每2周一次或每3周一次施用的另一种组分组合，一周一次施用一种组分。换句话说，即使治疗不是同时或在同一天施用，该施用方案也同时进行。
第二药剂可与本文提供的化合物累加或协同地起作用。在某些实施方案中，本文提供的化合物与一种或多种第二药剂在同一药物组合物中同时施用。在另一个实施方案中，本文提供的化合物与一种或多种第二药剂在各自的药物组合物中同时施用。在另外又一个实施方案中，本文提供的化合物在施用第二药剂之前或之后施用。还考虑了通过相同或不同的施用途径(例如口服和胃肠外)施用本文提供的化合物和第二药剂。在某些实施方案中，当本文提供的化合物与可能产生不良副作用(包括但不限于毒性)的第二药剂同时施用时，可以有利地降至引起不良副作用的阈值以下的剂量施用第二活性剂。
试剂盒
还提供用于治疗肝病症(例如HCV感染)的方法的试剂盒。试剂盒可包括本文公开的化合物或组合物、第二药剂或组合物和向卫生保健提供者提供有关用于治疗病症的用法的说明书的信息。可以印刷形式或以电子媒体例如软盘、CD或DVD的形式或以可获得这种说明书的网址的形式，提供说明书。本文公开的化合物或组合物或第二药剂或组合物的单位剂量可包括使得当施用至对象时，可在对象中保持所述化合物或组合物的治疗或预防有效的血浆水平达至少1天的剂量。在一些实施方案中，可包括作为无菌水性药物组合物或干粉(例如冻干)组合物的化合物或组合物。
在一些实施方案中，提供合适的包装。本文所用的“包装”包括固体基质或材料，其通常用于某一系统并且能够将本文提供的化合物和/或适于施用至对象的第二药剂保持在固定的界限内。这类材料包括玻璃和塑料(例如聚乙烯、聚丙烯和聚碳酸酯)瓶、小瓶、纸、塑料和塑料薄膜层叠信封等。如果采用电子束灭菌技术，包装应具有足够低的密度以允许内容物被灭菌。
使用方法
在某些实施方案中，本文提供用于治疗和/或预防感染黄病毒科病毒的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供用于治疗对象的HCV感染的方法。在某些实施方案中，所述方法包括施用有需要的对象与有效治疗或预防感染的第二药剂组合的有效治疗或预防HCV感染的适量化合物的步骤。所述化合物可以是本文所述的任何化合物，第二药剂可以是本领域或本文描述的任何第二药剂。在某些实施方案中，化合物呈本文其它部分描述的药物组合物或剂型的形式。
可以治疗的黄病毒科病毒一般论述于Fields Virology，编辑:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第31章，1996。在本发明的一个具体实施方案中，黄病毒科病毒为HCV。在本发明的一个备选实施方案中，黄病毒科为黄病毒或瘟病毒。具体的黄病毒包括而不限于：阿布塞塔罗夫病毒、阿尔弗病毒、阿波依病毒、阿罗阿病毒、巴加扎病毒、班齐病毒、博博衣病毒、布苏夸拉病毒、卡西帕科利病毒、凯里岛病毒、达卡尔蝙蝠病毒、登革热1、登革热2、登革热3、登革热4、边山病毒、恩德培蝙蝠病毒、加德格兹谷病毒、汉扎洛瓦病毒、Hypr病毒、伊列乌斯病毒、以色列火鸡脑膜脑炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒、胡蒂亚帕病毒、卡达姆病毒、喀什病毒、凯杜古病毒、科科百拉病毒、库坦戈病毒、库林(Kumlinge)病毒、库京病毒、科萨努尔森林病病毒、兰加特病毒、绵羊跳跃病病毒、米班病毒、摩多克病毒、蒙大拿蝠白细胞脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒、纳兰哈尔病毒、纳基许(Negishi)病毒、恩塔亚病毒、鄂木斯克出血热病毒、金边蝙蝠病毒、波瓦桑病毒、里约布拉沃病毒、罗西奥病毒、皇家农场病毒、俄罗斯春夏型脑炎病毒、萨沃亚病毒、圣路易脑炎病毒、萨尔别霍病毒、圣帕利塔病毒、索马里兹礁病毒、塞皮克病毒、苏库路克病毒、斯庞德温尼病毒、斯特拉特福病毒、坦布苏病毒、秋列尼病毒、乌干达S病毒、乌苏图病毒、韦塞尔斯布朗病毒、西尼罗河病毒、雅温德病毒、黄热病和寨卡病毒。
可以治疗的瘟病毒一般论述于:Fields Virology,Editors:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第33章,1996。具体的瘟病毒包括而不限于：牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、典型猪瘟病毒(“CSFV”、亦称猪霍乱病毒)和边界病病毒(“BDV”)。
在某些实施方案中，对象可以是感染HCV或有感染HCV的风险的任何对象。可根据本领域从业人员认为合适的任何技术来确定感染或感染风险。在某些实施方案中，对象为感染HCV的人。
在某些实施方案中，对象从未接受HCV感染的疗法或预防法。在进一步的实施方案中，对象之前接受过HCV感染的疗法或预防法。例如，在某些实施方案中，对象对HCV疗法无反应。例如，在现行的干扰素疗法下，高达50％或更多的HCV对象对该疗法不起反应。在某些实施方案中，对象可以是接受过疗法但继续患有病毒感染或其一种或多种症状的对象。在某些实施方案中，对象可以是接受过疗法但不能达到持续病毒反应的对象。在某些实施方案中，对象已接受HCV感染的疗法，但在12周治疗后未能显示例如HCV RNA水平2log10的下降。一般认为在12周治疗后不显示血清HCV RNA的2log10降低的对象有97-100％的机会可能不起反应。
在某些实施方案中，对象是因为与疗法有关的一个或多个不良事件中断HCV疗法的对象。在某些实施方案中，对象是未指明现行疗法的对象。例如，HCV的某些疗法与神经精神事件有关。干扰素(IFN)-α加利巴韦林与抑郁率高有关。抑郁症状在许多医学病症中与恶化结果有关。危及生命或致死的神经精神事件(包括自杀、自杀念头和杀人念头、抑郁、药物成瘾/过量用药的复发和攻击行为)，发生在HCV疗法期间有和没有既往精神障碍的对象中。干扰素诱发的抑郁是用于慢性肝炎C治疗的限制，尤其对于患精神障碍对象。对于干扰素疗法，精神病的副作用是普遍的，是造成约10％-20％的HCV感染现有疗法中断的原因。
因此，提供治疗或预防对象的HCV感染的方法，其中神经精神事件(例如抑郁)的风险显示用现行HCV疗法治疗不当。在某些实施方案中，提供治疗或预防对象的HCV感染的方法，其中神经精神事件(例如抑郁)或所述事件的风险表示有必要中断用现行HCV疗法治疗。还提供治疗或预防对象的HCV感染的方法，其中神经精神事件(例如抑郁)或所述事件的风险表示需要降低现行HCV疗法的剂量。
现行疗法还在对干扰素或利巴韦林或两者或者用于施用干扰素或利巴韦林的药物产品的任何其它组分过敏的对象中有禁忌。在患有血红蛋白病(例如重型地中海贫血、镰状细胞性贫血)的对象和有来自现行疗法的血液学副作用风险的其它对象中不需要现行疗法。普遍的血液学副作用包括骨髓抑制、中性粒细胞减少和血小板减少。此外，利巴韦林对红细胞有毒性，并且与溶血有关。因此，在某些实施方案中，提供治疗或预防以下对象的HCV感染的方法：对干扰素或利巴韦林或两者过敏、患有血红蛋白病对象(例如重型地中海贫血对象和镰状细胞性贫血对象)和有来自现行疗法的血液学副作用的风险的其它对象。
在某些实施方案中，对象已接受HCV疗法并在施用本文提供的方法之前中断该疗法。在进一步的实施方案中，对象已接受疗法，并且与施用的本文提供的方法一起继续接受该疗法。可按照本领域技术人员的判断，共同施用所述方法和HBC和/或HCV的其它疗法。在某些实施方案中，可共同施用本文提供的方法或组合物与剂量降低的HBC和/或HCV的其它疗法。
在某些实施方案中，提供治疗对用干扰素治疗不应的对象的方法。例如，在一些实施方案中，对象可以是未能对用选自以下的一种或多种药剂治疗起反应的对象：干扰素、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、干扰素加利巴韦林、干扰素α加利巴韦林和聚乙二醇化干扰素α加利巴韦林。在一些实施方案中，对象可以是对用选自以下的一种或多种药剂治疗反应差的对象：干扰素、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、干扰素加利巴韦林、干扰素α加利巴韦林和聚乙二醇化干扰素α加利巴韦林。还可使用利巴韦林的前药形式，例如塔利韦林(taribavirin)。
在某些实施方案中，对象患有HCV与HIV共感染或有HCV与HIV共感染风险。例如，在美国，30％的HIV对象被HCV共感染，并且证据表明，感染HIV的人其C型肝炎感染具有更快速的进程。Maier和Wu，2002，World J Gastroenterol 8:577-57。本文提供的方法可用于治疗或预防这类对象的HCV感染。认为消除这些对象中的HCV将降低由于末期肝病所致的死亡率。实际上，患有重度AIDS限定性免疫缺陷(AIDS-defining immunodeficiency)的对象中的进行性肝病的风险比无此疾病的对象高。参见例如Lesens等，1999，J Infect Dis 179:1254-1258。在某些实施方案中，本文提供的化合物表明抑制HIV对象中的HIV。因此，在某些实施方案中，提供治疗或预防有需要的对象的HIV感染和HCV感染的方法。
在某些实施方案中，在肝移植后将化合物或组合物施用至对象。在美国，C型肝炎是肝移植的主要原因，进行肝移植的许多对象在移植后仍然是HCV阳性。在某些实施方案中，提供用本文公开的化合物或组合物治疗这类复发HCV对象的方法。在某些实施方案中，提供在肝移植之前、期间或之后治疗对象以防止HCV感染复发的方法。
测定方法
可按照本领域技术人员已知的任何测定法测定化合物的HCV活性。
此外，可按照本领域技术人员已知的任何测定法，测定化合物在对象的肝细胞中的蓄积。在某些实施方案中，可将化合物施用至对象，并测定对象的肝细胞的化合物或其衍生物，例如核苷、核苷磷酸或其核苷三磷酸衍生物。
在某些实施方案中，将2′-氯核苷类似物体内或体外施用至细胞，例如肝细胞，并测量递送到细胞内的核苷三磷酸水平以表明细胞中的化合物的递送和三磷酸化。可采用本领域已知的分析技术测量细胞内核苷三磷酸的水平。在下文中通过实例描述了检测ddATP的方法，但是可采用合适的对照、校准样品和测定技术，容易地检测其它核苷三磷酸。
在某些实施方案中，通过与自对照样品制备的校准标准比较，来测量样品中的ddATP浓度。样品中的ddATP浓度可采用例如HPLC LC MS等分析方法来测量。在某些实施方案中，将试验样品与用已知浓度的ddATP制成的校准曲线比较，从而得到该样品的浓度。
在某些实施方案中，在分析前对样品进行操作以除去杂质例如盐(Na+、K+等)。在某些实施方案中，对于特别在存在还原的盐时的肝细胞提取物，定量的下限为约～0.2pmol/mL。
在某些实施方案中，所述方法允许成功地测量在例如培养的肝细胞和HepG2细胞中以1-10,000pmol/百万个细胞的水平形成的三磷酸核苷酸。
第二治疗剂
在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物可用于治疗肝病症的方法，该方法包括进一步施用有需要的对象有效治疗病症(例如HCV感染)的第二药剂。第二药剂可以是本领域技术人员已知的有效治疗该病症的任何药剂，包括目前已经FDA批准的药剂。
在某些实施方案中，本文提供的化合物与一种第二药剂联合施用。在进一步的实施方案中，第二药剂与两种第二药剂联合施用。在更进一步的实施方案中，第二药剂与两种或更多种第二药剂联合施用。
本文所用的术语“组合”包括使用多于一种疗法(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)。术语“组合”的使用不限制其中疗法(例如预防剂和/或治疗剂)施用患有病症的对象的顺序。可在施用患有病症的对象第二疗法(例如预防剂或治疗剂)之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、与之同时或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用第一疗法(例如预防剂或治疗剂，例如本文提供的化合物)。
本文所用的术语“协同”包括本文提供的化合物和已经用于或目前正用于防止、控制或治疗病症的另一种疗法(例如预防剂或治疗剂)的组合，其比所述疗法的相加效应更有效。疗法组合(例如预防剂或治疗剂的组合)的协同效应允许使用较低剂量的一种或多种疗法和/或较不频繁地将所述疗法施用患有病症的对象。使用较低剂量的疗法(例如预防剂或治疗剂)和/或较不频繁地施用所述疗法的能力降低与将所述疗法施用至对象有关的毒性而又不降低所述疗法在预防或治疗病症中的功效。另外，协同效应可导致药剂在预防或治疗病症中的功效改进。最后，疗法组合(例如预防剂或治疗剂的组合)的协同效应可避免或降低与单独使用任一疗法有关的不良或有害的副作用。
本文提供的化合物可与另一种治疗剂，特别是抗HCV药组合或交替施用。在联合疗法中，有效剂量的两种或更多种药剂同时施用，而在交替或序贯步骤疗法中，有效剂量的各种药剂依次或序贯施用。所施用的剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄率和本领域技术人员已知的其它因素。要注意，剂量值还将随待缓解的病症的严重程度而变化。还要了解，应按照个体需要和施用或监督施用组合物的人的专业判断，随时间对任何具体的对象、特定的剂量计划和方案进行调整。在某些实施方案中，抗HCV(或抗瘟病毒或抗黄病毒)化合物显示10-15μM的EC50。在某些实施方案中，小于1-5μM是合乎需要的。
已认识到，在用抗病毒药长期治疗后可出现黄病毒、瘟病毒或HCV的耐药变异株。耐药性最常因编码用于病毒复制的酶的基因突变而产生。通过施用与诱导不同于由主要药物(principle drug)引起的突变的第二、或许第三抗病毒化合物组合或交替的化合物，可延长、增强或恢复针对病毒感染的药物的功效。或者，可通过这类组合或交替疗法改变药物的药代动力学、生物分布或其它参数。总的来说，相对交替疗法，通常优选联合疗法，因为它诱导对病毒的多重同时应激。
上述发明背景中描述的任何病毒治疗法都可与本说明书描述的化合物组合或交替使用。第二药剂的非限制性实例包括：
HCV蛋白酶抑制剂：实例包括Medivir HCV蛋白酶抑制剂(HCV-PI或TMC435)(Medivir/Tibotec)；MK-7009(Merck)、RG7227(ITMN-191)(Roche/Pharmasset/InterMune)、波普瑞韦(SCH503034)(Schering)、SCH446211(Schering)、那拉匹伟SCH900518(Schering/Merck)、ABT-450(Abbott/Enanta)、ACH-1625(Achillion)、BI201335(Boehringer Ingelheim)、PHX1766(Phenomix)、VX-500(Vertex)和替拉瑞韦(VX-950)(Vertex)。蛋白酶抑制剂的其它实例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等,Antiviral peptide derivatives，PCT WO98/22496，1998；Attwood等,AntiviralChemistry and Chemotherapy1999,10,259-273；Attwood等,Preparation and use ofamino acid derivatives as anti-viral agents,German Patent Pub.DE19914474；Tung等,Inhibitors of serineproteases,particularly hepatitis C virus NS3protease,PCT WO98/17679)，包括α酮酰胺类和肼基脲类，及终止于亲电子试剂例如硼酸或膦酸基的抑制剂(Llinas-Brunet等,Hepatitis C inhibitor peptide analogues，PCT WO99/07734)；非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂例如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(SudoK.等,Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,238,643-647；Sudo K.等,Antiviral Chemistry and Chemotherapy,1998,9,186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对苯氧基苯基；和Sch68631，一种菲醌，HCV蛋白酶抑制剂(Chu M.等，Tetrahedron Letters37:7229-7232，1996)。
自真菌灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)分离的SCH351633，被鉴定为蛋白酶抑制剂(Chu M.等,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952)。自水蛭分离的Eglin c，是几种丝氨酸蛋白酶例如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、α-胰凝乳蛋白酶、类胰凝乳蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的有效抑制剂。Qasim M.A.等，Biochemistry36:1598-1607，1997。
公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的美国专利包括例如Spruce等人的美国专利号6,004,933，其公开了用于抑制HCV内肽酶2的一类半胱氨酸蛋白酶抑制剂；授予Zhang等人的美国专利号5,990,276，其公开了C型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；授予Reyes等人的美国专利号5,538,865；授予Corvas International,Inc的WO02/008251和授予ScheringCorporation的US7,169,760、US2005/176648、WO02/08187和WO02/008256。HCV抑制剂三肽公开于Boehringer Ingelheim的美国专利号6,534,523、6,410,531和6,420,380和Bristol Myers Squibb的WO02/060926。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽公开于Schering Corporation的WO02/48172和US6,911,428。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类(Imidazoleidinones)公开于Schering Corporation的WO02/08198和Bristol Myers Squibb的US6,838,475和WO02/48157和US6,727,366。VertexPharmaceuticals的WO98/17679和US6,265,380和Bristol Myers Squibb的WO02/48116和US6,653,295还公开了HCV蛋白酶抑制剂。HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的其它实例提供于US6,872,805(Bristol-Myers Squibb)；WO2006000085(Boehringer Ingelheim)；US7,208,600(Vertex)；US2006/0046956(Schering-Plough)；WO2007/001406(Chiron)；US2005/0153877；WO2006/119061(Merck)；WO00/09543(Boehringer Ingelheim)、US6,323,180(Boehringer Ingelheim)、WO03/064456(Boehringer Ingelheim)、US6,642,204(Boehringer Ingelheim)、WO03/064416(Boehringer Ingelheim)、US7,091,184(Boehringer Ingelheim)、WO03/053349(Bristol-Myers Squibb)、US6,867,185、WO03/099316(Bristol-Myers Squibb)、US6,869,964、WO03/099274(Bristol-Myers Squibb)、US6,995,174、WO2004/032827(Bristol-Myers Squibb)、US7,041,698、WO2004/043339和US6,878,722(Bristol-Myers Squibb)。
在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中显示相关抑制的噻唑烷衍生物(Sudo K.等,Antiviral Research,1996,32,9-18)，尤其具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46193；
在Kakiuchi N.等,J.EBS Letters421,217-220；Takeshita N.等,AnalyticalBiochemistry,1997,247,242-246中鉴定的噻唑烷类和苯甲酰苯胺类；
自链霉菌属菌种发酵液体培养基分离的在SDS-PAGE和放射自显影测定法中具有针对蛋白酶的活性的菲醌、SCH68631(Chu M.等,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)和自真菌灰黄青霉分离的SCH351633，其在闪烁亲近测定法中显示活性(Chu M.等,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9,1949-1952)；
解旋酶抑制剂(Diana G.D.等,Compounds,compositions and methods fortreatment of hepatitis C,美国专利号5,633,358；Diana G.D.等,Piperidinederivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in thetreatment of hepatitis C,PCT WO97/36554)；
HCV聚合酶抑制剂，包括核苷和非核苷聚合酶抑制剂，例如利巴韦林、韦拉米啶(viramidine)、克立咪唑、非利布韦(filibuvir)(PF-00868554)、HCV POL、NM283(伐洛他滨)、MK-0608、7-氟-MK-0608、MK-3281、IDX-375、ABT-072、ABT-333、ANA598、BI207127、GS9190、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-35938、PSI-7851、PSI-7977、RG1479、RG7128、HCV-796VCH-759或VCH-916。
胶黏毒素(Ferrari R.等,Journal of Virology,1999,73,1649-1654)和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等,Virology,1998,249,108-118)；
基于干扰RNA(iRNA)的抗病毒药，包括基于短干扰RNA(siRNA)的抗病毒药例如Sirna-034和描述于国际专利公布号WO/03/070750和WO2005/012525及美国专利公布号US2004/0209831的其它抗病毒药。
与病毒的5’非编码区(NCR)中的序列段互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸类(S-ODN)(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)或包含NCR的3’端的核苷酸326-348和位于HCV RNA的核心编码区的核苷酸371-388(Alt M.等,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.等,Journal of Cellular Physiology,1999,181,251-257)；
IRES依赖性翻译的抑制剂(Ikeda N等,Agent for the preventionandtreatment of hepatitis C,日本专利公告JP-08268890；Kai Y.等.,Prevention andtreatment of viral diseases,日本专利公告JP-10101591)；
HCV NS5A抑制剂，诸如BMS-790052(达卡他韦,Bristol-Myers Squibb),PPI-461(Presidio制药公司),PPI-1301(Presidio制药公司),IDX-719(Idenix制药公司)、AZD7295(阿罗医疗公司,阿斯利康)、EDP-239(Enanta)、ACH-2928(Achillion)、ACH-3102(Achillion)、ABT-267(Abbott)或GS-5885(Gilead)。
HCV进入抑制剂，例如西戈韦(MK-3253)(MIGENIX Inc.)、SP-30(SamaritanPharmaceuticals)、ITX4520(iTherX)、ITX5061(iTherX)、PRO-206(ProgenicsPharmaceuticals)和Progenics Pharmaceuticals的其它进入抑制剂，例如公开于美国专利公布号2006/0198855的其它进入抑制剂。
核酶，例如核酸酶抗性核酶(Maccjak,D.J.等，Hepatology1999，30，摘要995)和公开于Barber等人的美国专利号6,043,077和Draper等人的美国专利号5,869,253和5,610,054的核酶；和
同样开发用于治疗黄病毒科病毒感染的核苷类似物。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可与Idenix Pharmaceuticalsg在国际公布号WO01/90121、WO01/92282、WO2004/003000、2004/002422和WO2004/002999中描述的任何化合物联合施用。
公开了可用作治疗C型肝炎病毒的第二药剂的某些核苷类似物的其它专利申请包括：由BioChem Pharma,Inc.(现为Shire Biochem，Inc.)提交的PCT/CA00/01316(WO01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO01/60315；2001年2月19日提交)；由Merck&Co.,Inc.提交的PCT/US02/01531(WO02/057425；2002年1月18日提交)；PCT/US02/03086(WO02/057287；2002年1月18日提交)；US7,202,224；7,125,855；7,105,499和6,777,395；Roche的PCT/EP01/09633(WO02/18404；2001年8月21日公布)；US2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166和6,660,721；Pharmasset，Ltd的PCT公布号WO01/79246(2001年4月13日提交)、WO02/32920(2001年10月18日)和WO02/48165；US2005/0009737；US2005/0009737；7,094,770和6,927,291。
可用作治疗C型肝炎病毒的第二药剂的其它化合物公开于Emory University的PCT公布号WO99/43691，题目为“2’-Fluoronucleosides(2’-氟核苷)”。公开了某些2’-氟核苷治疗HCV的用途。
可用作第二药剂的其它化合物包括1-氨基-烷基环己烷类(授予Gold等人的美国专利号6,034,134)、烷基脂质(授予Chojkier等人的美国专利号5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(授予Chojkier等人的美国专利号5,922,757)、角鲨烯、金刚烷胺、胆汁酸(授予Ozeki等人的美国专利号5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人的美国专利号5,830,905)、苯二羧酰胺类(授予Diana等人的美国专利号5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(授予Wang等人的美国专利号5,496,546)、2',3'-双脱氧肌苷(授予Yarchoan等人的美国专利号5,026,687)、苯并咪唑类(授予Colacino等人的美国专利号5,891,874)、植物提取物(授予Tsai等人的美国专利号5,837,257、授予Omer等人的美国专利号5,725,859和美国专利号6,056,961)和哌啶类(Diana等人的美国专利号5,830,905)。
在某些实施方案中，本文所提供的分子式的化合物或包含本文所提供的分子式的化合物的组合物与第二抗病毒剂组合或交替施用，所述第二抗病毒剂选自由干扰素、核苷酸类似物、聚合酶抑制剂、NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、进入抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、环孢素免疫抑制剂、NS4A拮抗剂、NS4B-RNA结合抑制剂、锁核酸mRNA抑制剂、亲环素抑制剂和它们的组合所构成的组。
用于治疗HCV的示例性第二治疗剂
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗C型肝炎病毒干扰素组合或交替施用：例如(干扰素α-2b)和； (重组干扰素α-2a)、(复合α干扰素；alphacon-1干扰素)、(聚乙二醇化干扰素α-2b)和(聚乙二醇化干扰素α-2a)。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物能够与利巴韦林组合或交替施用以及与抗C型肝炎病毒干扰素组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物能够与利巴韦林组合或交替施用、与抗C型肝炎病毒干扰素组合或交替施用、和与抗C型肝炎病毒蛋白酶抑制剂组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物能够与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物能够与抗C型肝炎病毒干扰素组合或交替施用，且没有利巴韦林。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物能够与抗C型肝炎病毒干扰素组合或交替施用、与抗C型肝炎病毒蛋白酶抑制剂组合或交替施用，且没有利巴韦林。
在某些实施方案中，抗C型肝炎病毒干扰素为干复津、IL-29(PEG-干扰素λ)、R7025(Maxy-α)、Belerofon、口服干扰素α、BLX-883(Locteron)、ω干扰素、multiferon、medusa干扰素、Albuferon或。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗C型肝炎病毒聚合酶抑制剂组合或交替施用：例如利巴韦林、韦拉米啶(viramidine)、HCV POL、NM283(伐洛他滨)、MK-0608、7-氟-MK-0608、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-938、R1479、HCV-796或、VX-950(替拉瑞韦,Vertex)、GS 9190NN(Gilead)、GS 9256(Gilead)、PSI-7792(BMS)、BI207127(BI)、R7128(Roche)、或PSI-7977(Pharmasset)、PSI-938(Pharmasset)、VX-222(Vertex)、ALS-2200(Vertex)、ALS-2158(Vertex)、MK-0608(Merck)、TMC649128(Medivir)、PF-868554(Pfizer)、PF-4878691(Pfizer)、ANA598(Roche)、VCH-759(Vertex)、IDX184(Idenix)、IDX375(Idenix)、A-837093(Abbott)、GS 9190(Gilead)、GSK625433(GlaxoSmithKline)、ABT-072(Abbott)、ABT-333(Abbott)、INX-189(Inhibitex)、或EDP-239(Enanta)。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与利巴韦林和以下抗C型肝炎病毒干扰素组合使用：例如(干扰素α-2b)和(聚乙二醇化干扰素α-2a)；(重组干扰素α-2a)、(复合干扰素；alfacon-1干扰素)、(聚乙二醇化干扰素α-2b)、Zalbin(albinterferonα-2b)、ω干扰素、聚乙二醇化干扰素λ、和(聚乙二醇化干扰素α-2a)。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗C型肝炎病毒蛋白酶抑制剂组合或交替施用：例如ITMN-191、SCH503034(波普瑞韦)、VX950(替拉瑞韦)、VX985、VX500、VX813、PHX1766、BMS-650032、GS 9256、BI 201335、IDX320、R7227、MK-7009(vaniprevir)、TMC435、BMS-791325、ACH-1625、ACH-2684、ABT-450或AVL-181。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下HCV NS5A抑制剂组合或交替施用：例如BMS-790052(达卡他韦,Bristol-Myers Squibb),PPI-461(Presidio制药公司),PPI-1301(Presidio制药公司),IDX-719(Idenix制药公司)、AZD7295(阿罗医疗公司,阿斯利康)、EDP-239(Enanta)、ACH-2928(Achillion)、ACH-3102(Achillion)、ABT-267(Abbott)或GS-5885(Gilead)。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗C型肝炎病毒疫苗组合或交替施用：例如TG4040、PeviPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41、GNI-103、GenPhar HCV疫苗、C-Vaxin、CSL123、Hepavaxx C、或INNO0101(E1)。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与抗C型肝炎病毒单克隆抗体(例如MBL-HCV1、AB68或XTL-6865(旧称HepX-C))或者与抗C型肝炎病毒多克隆抗体(例如cicavir)组合或交替施用。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下抗C型肝炎病毒免疫调节剂组合或交替施用：例如(胸腺法新)、SCV-07、NOV-205或奥谷法奈。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与以下亲环素抑制剂组合或交替施用：例如Enanta亲环素结合剂、SCY-635或Debio-025。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与雷莎瓦(Nexavar)、多柔比星、PI-88、金刚烷胺、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(Ceglosivir)、Suvus(BIVN-401或virostat)、PF-03491390(旧称IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、巴维昔单抗(Tarvacin)、Alinia(硝唑尼特(nitrazoxanide))或PYN17组合或交替施用。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与替拉瑞韦、波普瑞韦、alfacon-1干扰素、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、利巴韦林、或它们的组合组合或交替施用。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与蛋白酶抑制剂组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与替拉瑞韦组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与波普瑞韦组合或交替施用。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与蛋白酶抑制剂组合或交替施用以及与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与替拉瑞韦组合或交替施用以及与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与波普瑞韦组合或交替施用以及与利巴韦林组合或交替施用。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与蛋白酶抑制剂组合或交替施用，且没有与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与替拉瑞韦组合或交替施用，且没有与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与波普瑞韦组合或交替施用，且没有与利巴韦林组合或交替施用。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与干扰素组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与alfacon-1干扰素组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与干扰素α-2b组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与聚乙二醇化干扰素α-2a组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与聚乙二醇化干扰素α-2b组合或交替施用。
在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与干扰素组合或交替施用以及与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与alfacon-1干扰素组合或交替施用以及与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与干扰素α-2b组合或交替施用以及与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与聚乙二醇化干扰素α-2a组合或交替施用以及与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与聚乙二醇化干扰素α-2b组合或交替施用以及与利巴韦林组合或交替施用。
在某些实施方案中，一种或多种化合物可与本文提供的一种或多种第二药剂组合或交替施用，且没有与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与干扰素组合或交替施用，且没有与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与alfacon-1干扰素组合或交替施用，且没有与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与干扰素α-2b组合或交替施用，且没有与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与聚乙二醇化干扰素α-2a组合或交替施用，且没有与利巴韦林组合或交替施用。在某些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物可与聚乙二醇化干扰素α-2b组合或交替施用，且没有与利巴韦林组合或交替施用。
实施例
如本文使用的，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和约定，不论是否是具体定义特定的缩写，都与当代科学文献(例如美国化学学会杂志(Journal of theAmericanChemical Society)或生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry))中使用的那些一致。特别但无限制地，在实施例和整个说明书中可以使用下述缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔(millimolar))；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫摩尔(millimoles))；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；ESI(电喷雾电离)；TLC(薄层色谱法)；HPLC(高效液相色谱法)；THF(四氢呋喃)；CDCl3(氘代氯仿)；AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；MeOH(甲醇)；和BOC(叔丁氧基羰基)。
对于所有下述实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有的温度都以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有的反应都在室温下进行。本文举例说明的合成方法意在通过使用特定实施例来示例可适用的化学过程，而非指示本发明的范围。
实施例1
2′-氯代核苷类似物的制备
方案1
(3R)-2-氯-3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯(A2):
对5L法兰(flange)烧瓶装配上温度计、氮气进气口、恒压滴液漏斗、鼓泡器、suba·seal。添加甲基锂溶液(1.06L，在二乙醚中为1.6M，1.7当量)，将该溶液冷却到约-25℃。用滴液漏斗添加二异丙基胺(238ml，1.7当量)约40分钟。搅拌进行反应，并使其升温至室温过夜。对LDA溶液进行CO2(s)/丙酮冷却，冷却至约-70℃。
在浴温35℃将R-甘油醛二甲基缩醛溶液(在DCM中为50％)蒸发至～100mbar，以除去DCM，然后在相同的Büchi条件下使其与无水己烷共沸。使用1H NMR确定仅有痕量的DCM残留。
将新制的乙醛(130g,1mol)和2-氯丙酸乙酯(191ml,1.5当量)置于1L的装有甲苯(800ml)的圆底烧瓶中。在CO2(s)/丙酮浴中冷却该溶液，并经由插管将该溶液添加到LDA溶液中，添加时间为约50分钟，保持反应混合物的内部温度低于-60℃。搅拌并冷却(内部温度缓慢降至-72℃)该混合物90分钟，然后用水浴加热30分钟至室温。在冰浴冷却下，将该溶液添加到磷酸二氢钠溶液(相当于1.5L冰/水中的360g NaH2PO4)中，添加时间为约10分钟。对该混合物搅拌20分钟，然后转移至分液漏斗进行分配(partitioned)。水层用EtOAc(2×1L)进一步萃取，将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。在真空内(降至20mbar)除去挥发物。得到的油状物为经水解的粗制产物。
(3R,4R,5R)-3-氯-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮(A4)：
将粗制油状物A2溶解在乙酸(1.5L，在水中为66％)中，并加热1h至90℃，然后在该温度保持1h。一旦该混合物冷却至室温，则在真空内除去挥发物，并用甲苯(500ml)进行共沸。将得到的油状物与来自先前合成的一些混合物料(material)合并，并分两批(各～1.25L的硅胶，在DCM中的38→75％的EtOAc)进行柱层析(columned)。较低的两个主点是所需的物料；将含有该物料作为主要组分的级分进行合并，并在真空内除去溶剂，得到了82g橙色固体，其1H NMR显示该物料为约57％的纯度(剩余物的29％为指示的差向异构体)。将该物料用甲苯/丁酮(600ml/～185ml)进行重结晶，其中丁酮为‘良’溶剂。将得到的固体过滤、用甲苯和己烷洗涤、并在真空内干燥，得到约92％纯度的产物(30g)。
(2R,3R,4R)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]-4-氯-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(A5)：
将2L的三颈圆底烧瓶装配上顶置式搅拌器、温度计和恒压滴液漏斗(→N2)。加入1L的乙腈中的中间体A4(160mmol)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(3.2mmol)和苯甲酰氯(352mmol)。最后使用滴液漏斗添加三乙胺(384mmol)，添加时间为10分钟。三乙胺的添加伴随着轻微的放热，这避免了用来保持内部温度低于25℃的冷水浴的添加。在室温搅拌该反应2.5h。将反应混合物转移到具有EtOAc(2L)和半饱和的卤水(2L)分液漏斗，进行分液。水层用EtOAc(1L)再萃取。将合并的有机层用50％碳酸氢钠/25％卤水(1.5L)洗涤，并用硫酸钠干燥，得到62g固体。用1.8L的1:1甲苯/三甲基戊烷(95℃)进行重结晶，得到52.4g产物。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.91(s,3H),4.57(dd,J＝5.12Hz和J＝12.57Hz,1H),4.77(dd,J＝3.29Hz和J＝12.68Hz,1H),4.92-4.96(m,1H),5.60(d,J＝8.36Hz,1H),7.38-7.66(m,6H),7.97-7.99(m,2H),8.08-8.10(m,2H)；MS(ESI)m/z＝411.1(MNa+)。
3,5-二-O-苯甲酰基-2-C-氯-2-C-甲基-D-呋喃核糖(A6):
在-35℃，在惰性气氛下，向在无水四氢呋喃(70ml)中的A5(14.48mmol)的溶液中加入LiAlH(OtBu)3(在四氢呋喃中为1M，21.7mmol)，添加30分钟。在-20℃搅拌反应混合物1h，并通过添加饱和NH4Cl溶液进行淬灭，保持温度在低于0℃。添加乙酸乙酯，白色悬浮液通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过硅胶层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯0至20％)。将产物在真空内(50℃)干燥、过夜，得到收率为96％的、所预期的、为无色的油状物的中间体(混合物α/β:45/55)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.74(s,1.75Hβ),1.76(s,1.25Hα),4.42-4.69(m,3H),5.30(d,J＝12.8Hz,0.55Hβ),5.43-5.47(m,0.45Hα),5.60(d,J＝7.0Hz,0.55Hβ),5.78(d,J＝7.0Hz,0.45Hα),7.35-7.41(m,2H),7.45-7.56(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.96-8.04(m,2H),8.06-8.14(m,2H)；MS(ESI)m/z＝413(MNa+)。
3,5-二-O-苯甲酰基-2-C-氯-2-C-甲基-D-阿拉伯呋喃糖基溴(A7):
在-20℃，在惰性气氛下，向在无水二氯甲烷(80ml)中的A6(12.80mmol)的溶液中加入三苯基膦(18.0mmol)。在-20℃搅拌反应混合物15分钟，并添加CBr4(19.20mmol)。然后在-20℃搅拌反应混合物1h。在减压下将粗产物部分浓缩(浴温低于30℃)，并直接通过硅胶层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯0至30％)进行纯化，得到了为无色胶质的、β糖A7a(1.67g)和α糖A7b(2.15g)的混合物，总收率为66％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):β糖δ(ppm)1.93(s,3H),4.60-4.88(m,3H),6.08(d,J＝7.9Hz,1H),6.62(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.41-7.55(m,3H),7.59-7.65(m,1H),8.00-8.05(m,2H),8.06-8.12(m,2H)；α糖δ(ppm)1.88(s,3H),4.66-4.89(m,3H),5.37(d,J＝4.88Hz,1H),6.44(s,1H),7.41-7.55(m,4H),7.54-7.65(m,2H),8.00-8.05(m,2H),8.14-8.20(m,2H)；MS(ESI)m/z＝476/478(MNa+)。
3’,5’-二-O-苯甲酰基-2’-C-氯-2’-C-甲基-4-苯甲酰基-胞嘧啶核苷(A8):
向N-苯甲酰基胞嘧啶(9.48mmol)的悬浮液和在4-氯苯(24ml)中的催化量的硫酸铵中加入HMDS(28.44mmol)。在140℃加热反应混合物2h。在惰性气氛下除去溶剂，并将残余物溶解在4-氯苯(15ml)中。然后，将氯苯(10ml)中的A7b(4.74mmol)滴加到反应混合物中，随后滴加SnCl4(14.22mmol)。在70℃搅拌反应混合物、过夜、冷却至室温并用二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液稀释。白色悬浮液通过硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷涤。将滤液用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到收率为89％的、为白色固体的预期中间体。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ(ppm)1.58(s,3H),4.68-4.81(m,3H),5.68(brs,1H),6.55(brs,1H),7.36(d,J＝7.84Hz,1H),7.39-7.76(m,9H),7.88-8.07(m,6H),8.30(d,J＝7.84Hz,1H)；MS(ESI)m/z＝588(MH+)。
3’,5’-二-O-苯甲酰基-2’-C-氯-2’-C-甲基尿嘧啶核苷(A9):
将乙酸/水(67ml/17ml,v/v)混合物中的A8(4.19mmol)的悬浮液在110℃加热3h。将反应混合物蒸发至干燥并与甲苯进行共蒸发，以得到直接用于下一步的、为油状物的、定量收率的预期中间体；MS(ESI)m/z＝485(MH+)。
2’-C-氯-2’-C-甲基尿嘧啶核苷(301):
将在7N甲醇氨(80ml)中的中间体A9在室温搅拌24h。将该混合物蒸发至干燥，用水稀释并转移到分液漏斗中。水层用二氯甲烷萃取，并在减压下除去水。通过快速RP18凝胶色谱(洗脱液：水/乙腈0至40％)纯化残余物，得到为白色泡沫的纯的预期化合物，收率79％。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ(ppm)1.44(s,3H),3.60-3.68(m,1H),3.80-3.94(m,3H),5.39(t,J＝4.45Hz,1H),5.63(d,J＝8.26Hz,1H),5.93(d,J＝5.72Hz,1H),6.21(s,1H),8.16(d,J＝8.90Hz,1H),11.44(m,1H)；MS(ESI)m/z＝277(MH+).
通用方法D
使用以下的步骤来获得中间体A22a、A22b、A22c和A22d。
方案3
在-78℃，向DCM(30mL)中的4-硝基苯二氯磷酸酯(Aldrich)(14.91mmol)的搅拌溶液中添加DCM(30mL)中的苯酚(Aldrich)(14.91mmol)和TEA(16.40mmol)的溶液，添加的时间为20分钟。在-78℃搅拌混合物30分钟，然后在0℃转移至含有在DCM(30mL)中的L-或D-丙氨酸异丙基乙酯盐酸盐(alanine isopropyl ethyl ester hydrochloride)(14.91mmol)的另一圆底烧瓶中。向该混合物中添加TEA(31.31mmol)，添加时间为15分钟。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯(45mL)捣碎(triturated)，滤除白色固体。减压浓缩滤液并通过硅胶层析(洗脱液：石油醚-石油醚/乙酸乙酯20％)纯化该残余物，得到预期的中间体。
(2S)-2-[[(4-硝基苯氧基)-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸异丙酯(A22a)：
收率为60％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.15(d,J＝6.26Hz,3H),1.16(d,J＝6.26Hz,3H),1.33(m,3H),3.83(dd,J＝9.7Hz和11.76Hz,1H),3.97-4.08(m,1H),4.94(七重峰,J＝6.26Hz,1H),7.11-7.19(m,3H),7.27-7.35(m,4H),8.16(dd,J＝1.72and 9.07Hz,2H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz):δ(ppm)-3.21(s,0.45P),-3.18(s,0.55P)；MS(ESI)m/z＝409.14(MH+)。
(2R)-2-[[(4-硝基苯氧基)-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸异丙酯(A22b)：
收率为80％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.22(d,J＝6.28Hz,3H),1.23(d,J＝6.28Hz,3H),1.40(m,3H),3.91-3.96(m,1H),4.05-4.13(m,1H),5.01(七重峰,J＝6.30Hz,1H),7.19-7.25(m,3H),7.33-7.41(m,4H),8.22(dd,J＝1.74Hz和8.95Hz,2H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz):δ(ppm)-3.21(s,0.45P),-3.18(s,0.55P)；MS(ESI)m/z＝409.14(MH+)。
(2R)-2-[[(4-硝基苯氧基)-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸丁酯(A22c)：
收率为72％；黄色油状物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.92(t,J＝7.35Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.40-1.43(m,3H),1.56-1.63(m,2H),3.84-3.89(m,1H),4.08-4.18(m,3H),7.18-7.26(m,3H),7.33-7.41(m,4H),8.23(dd,J＝1.77Hz和9.01Hz,2H)；MS(ESI)m/z＝423(MH+)。
(2R)-2-[[(4-硝基苯氧基)-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸苄酯(A22d)：
收率为89％；黄色油状物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.41-1.44(m,3H),3.82-3.88(m,1H),4.13-4.25(m,1H),5.14-5.15(m,2H),7.18-7.24(m,3H),7.28-7.38(m,9H),8.16-8.21(m,2H)；MS(ESI)m/z＝457(MH+)。
通用方法F
使用以下的步骤来获得化合物40i和40ii。
向在THF中的化合物301(15mmol)的溶液(5mL/mmol)中添加叔丁基氯化镁(在THF中为1M)(31mmol)，添加时间为10分钟。添加在THF(20mL)中的适当的中间体A22(18mmol)，并在室温搅拌反应混合物3天。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。使残余物悬浮在乙酸乙酯中，并用水洗涤。有机层用含水的碳酸氢钠和卤水洗涤，用MgSO4干燥，过滤以及减压浓缩。残余物用硅胶层析(洗脱液：DCM-DCM/MeOH 2％)纯化，以分离非对映异构体。
化合物40ii(非对映异构体2)：
白色固体；收率为13％；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.24-1.26(m,6H),1.36(d,J＝7.04Hz,3H),1.59(s,3H),3.69-3.77(m,1H),3.91-3.99(m,2H),4.17-4.19(m,1H),4.43-4.59(m,2H),5.01-5.06(m,1H),5.68(d,J＝8.20Hz,1H),6.42(s,1H),7.21-7.39(m,5H),7.60(d,J＝8.20Hz,1H),8.14(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz):δ(ppm)3.47(s,1P)；MS(ESI)m/z＝546.2(MH+)。
化合物40i(非对映异构体1)：
在这种情况下，在硅胶层析之后，通过制备HPLC纯化该非对映异构体混合物。
白色固体；收率为3％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.25(d,J＝6.25Hz,6H),1.38(d,J＝7.04Hz,3H),1.51(s,3H),3.66-3.74(m,2H),3.82-3.96(m,2H),4.15(dd,J＝1.62Hz和9.24Hz,1H),4.39-4.53(m,2H),5.03(七重峰,J＝6.26Hz,1H),5.56(dd,J＝2.29Hz和8.18Hz,1H),6.39(s,1H),7.19-7.26(m,3H),7.34-7.43(m,3H),8.06(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz):δ(ppm)3.35(s,1P)；MS(ESI)m/z＝546.20(MH+)。
方案8
在方案8中使用以下缩写：
B＝B1：B＝B2：B＝B3:
17ii：B＝B2和R1＝
202i：B＝B3和R1＝
205i：B＝B3和R1＝
通用方法K
使用以下的步骤来获得化合物202i和205i。
在室温，在氮气氛下向为化合物301(0.72mmol)的无水THF溶液(7mL/mmol)中添加叔丁基氯化镁(在THF中为1M)(1.52mmol)，随后添加溶解在THF中的4mL/mmol的化合物A22c或A22d(0.795mmol)。添加DMSO(4mL/mmol)，室温搅拌该混合物，过夜。用二氯甲烷稀释该反应混合物，并用H2O洗涤。将有机相干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶层析(洗脱液：DCM/MeOH 0至2％)纯化，随后再通过制备HPLC纯化，得到预期的纯非对映异构体。
化合物202i(非对映异构体的混合物)：
202i P-非对映异构体1：收率为15％；白色固体；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.93(t,J＝7.37Hz,3H),1.32-1.40(m,2H),1.40(d,J＝7.04Hz,3H),1.51(s,3H),1.56-1.65(m,2H),3.63(d,J＝7.70Hz,1H),3.70-3.75(m,1H),3.82-3.86(m,1H),3.92-4.02(m,1H),4.08-4.19(m,3H),4.39-4.52(m,2H),5.56(d,J＝8.20Hz,1H),6.39(s,1H),7.19-7.26(m,3H),7.34-7.38(m,2H),7.41(d,J＝8.21Hz,1H),8.10(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz):δ(ppm)4.27(s,1P)；MS(ESI,El+)m/z＝560(MH+)。
202i P-非对映异构体2：收率为18％；白色固体；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.92(t,J＝7.35Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.37(d,J＝7.13Hz,3H),1.57-1.62(m,2H),1.61(s,3H),3.45-3.53(m,2H),4.00-4.20(m,5H),4.46-4.59(m,2H),5.63(d,J＝8.26Hz,1H),6.44(s,1H),7.19-7.22(m,3H),7.34-7.38(m,2H),7.66(d,J＝8.18Hz,1H),8.04(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz):δ(ppm)3.84(s,1P)；MS(ESI,El+)m/z＝560(MH+)。
化合物205i(非对映异构体的混合物)：
205i P-非对映异构体1：收率为12％；白色固体；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(d,J＝7.08Hz,3H),1.49(s,3H),3.55(d,J＝7.83Hz,1H),3.65-3.70(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.97-4.04(m,1H),4.07-4.10(m,1H),4.28-4.45(m,2H),5.16(s,2H),5.54(d,J＝8.22Hz,1H),6.36(s,1H),7.18-7.23(m,3H),7.31-7.38(m,8H),7.99(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz):δ(ppm)4.07(s,1P)；MS(ESI,El+)m/z＝594(MH+)。
205i P-非对映异构体2：收率为19％；白色固体；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.38(d,J＝7.11Hz,3H),1.59(s,3H),3.41(d,J＝7.94Hz,1H),3.51-3.56(m,1H),3.98-4.02(m,1H),4.09-4.19(m,2H),4.43-4.57(m,2H),5.13(s,2H),5.61(d,J＝8.27Hz,1H),6.43(s,1H),7.18-7.22(m,3H),7.28-7.39(m,7H),7.63(d,J＝8.16Hz,1H),8.16(s,1H)；31PNMR(CDCl3,161.98MHz):δ(ppm)3.69(s,1P)；MS(ESI,El+)m/z＝594(MH+)。
实施例1B
桥联核苷的制备
方案1
使用装有AS-H手性柱的制备SFC系统并使用甲醇/CO2作为流动相进行异构体的分离。如方案2中所提供的，执行单个非对映异构体的合成。
方案2
化合物A2的制备：
在-78℃，将DMSO(163.7mL,2.31mol)滴加到草酰氯(97.5mL,1.15mol)的DCM(1.5L)溶液中。15分钟后，在该温度，滴加A1(200g,0.77mol)的DCM(500mL)溶液。又过15分钟后，在-78℃，滴加15分钟后，滴加三乙胺(536mL,3.84mol,5eq)。使该反应混合物升温至-20℃，然后加入乙醇(1L)和水(0.5L)，随后再分批添加NaBH4(30.2g,0.8mol,1.04eq)。使该反应混合物升温至室温并搅拌18h。将该反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用DCM萃取。有机层用水、卤水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到为灰白色固体的A2(200g,100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.80(d,1H),4.60(dd,1H),4.30(dt,1H),4.10-3.99(m,3H),3.80(dd,1H),2.57(d,1H),1.56(s,3H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.38(s,3H)。
化合物A3的制备：
将NaH(在矿物油中为60％，14.4g，0.36mol)悬浮在乙腈(600mL)中，并冷却至0℃。滴加A2(78.0g,0.3mol)的乙腈(600mL)溶液，随后再滴加苄基溴(42.8mL,0.36mol)的乙腈(100mL)溶液。将反应混合物搅拌4h，然后小心添加甲醇(100mL)。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得到为白色固体的A3(～115g,100％)。1H NMRδ(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,5H),5.74(d,1H),4.77(d,1H),4.59(d,1H),4.57(d,1H),4.37(ddd,1H),4.13(dd,1H),4.04-3.92(m,2H),3.88(dd,1H),1.58(s,3H),1.36(s,3H),1.35(s,3H).
化合物A4的制备：
将在水中的乙酸(80％,1L)添加到A3(100g,0.29mol)中，并在室温搅拌该混合物42h。在强烈搅拌下，将反应混合物倒入NaOH溶液(在3L水中为540g)的溶液中，然后用EtOAc(X3)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，然后蒸发，得到为黄色油状物的A4(86.7g,98％)。1HNMRδ(300MHz,CDCl3)δ7.47-7.28(m,5H),5.77(d,1H),4.78(d,1H),4.65-4.50(m,2H),4.16-4.10(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.92(dd,1H),3.75-3.61(m,2H),2.50-2.38(m,2H),1.59(s,3H),1.36(s,3H)。
化合物A5的制备：
在0℃，将在水(250mL)中的A4(23.66g,76.2mmol)的溶液缓慢添加到在水(125mL)中的高碘酸钠(19.08g,89.2mmol)的溶液中。30分钟后，添加乙二醇(2.5mL)，并用EtOAc萃取该反应混合物。合并有机层，用MgSO4干燥，然后蒸发，得到为黄色油状物的A5(20.44g,96％)。1H NMRδ(300MHz,CDCl3)δ9.61(d,1H),7.42-7.24(m,5H),5.81(d,1H),4.75(d,1H),4.63(d,1H),4.60(t,1H),4.49(dd,1H),3.85(dd,1H),1.60(s,3H),1.36(s,3H)。
化合物A6的制备：
在0℃，将37％的甲醛水溶液(40mL)添加到在水(150mL)中的A5(20.44g,73.45mmol)和二恶烷(50mL)的溶液中，随后再添加1N NaOH(200mL)。将该反应混合物在室温搅拌7天，然后再在EtOAc和卤水之间分配。合并有机层，用MgSO4干燥，然后蒸发，得到为浅黄色油状物的A6(22.79g,100％)。1H NMRδ(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,5H),5.76(d,1H),4.80(d,1H),4.62(dd,1H),4.52(d,1H),4.21(d,1H),3.90(dd,2H),3.78(dd,1H),3.55(dd,1H),2.37(t,1H),1.89(dd,1H),1.63(s,3H),1.33(s,3H)。
化合物A7的制备：
将在吡啶(360mL)中的A6(84.98g,273.83mmol)的溶液冷却到0℃，并分批添加MsCl(63.89mL,825.47mmol)。添加后，将反应浆料在室温搅拌3h，然后冷却至14℃。滴加55mL的水，滴加时间为23min，并将温度升至53℃。然后，利用旋转蒸发仪(浴温<40℃)除去大部分的吡啶。然后将该混合物分配到EtOAc(550mL)和水(500mL)中。有机层进一步用卤水洗涤，并用EtOAc(200mL)重新萃取最初的水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，并追加(chased)乙腈(100mL X 2)，得到黄色固体A7(136.61g,91.83％)。1H NMRδ(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.28(m,5H),5.80(d,1H),4.90(d,1H),4.80(d,1H),4.67(m,1H),4.60(d,1H),4.33(2,1H),4.20(d,1H),4.16(d,1H),3.10(s,3H),3.00(s,3H),1.70(s,3H),1.36(s,3H)LCMS[M]485.2。
化合物A8的制备：
将化合物A7(136.61g,268.9mmol)缓慢溶解到乙酸(1.25L)中，并将溶液冷却到7℃，然后添加乙酸酐(190mL,2010mmol,7.5eq)和浓H2SO4(1.72mL,33mmol,0.12eq)，将溶液再搅拌10min，然后升温至室温。将溶液在室温搅拌18h，然后冷却至9℃。添加120mL的水，添加时间为2min，并在室温搅拌该混合物1h，然后将该混合物在964mL水和1140mLDCM之间分配。分离有机层，并蒸发以除去乙酸，得到黄色油状物。将该油状物再溶解在DCM(820mL)中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。将该溶液用Na2SO4干燥，并蒸发，得到黄色油状物A8(127.3g,94.7％)。1H NMRδ(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.29(m,5H),6.20(S,1H),5.40(d,1H),4.64(d,1H),4.52(m,2H),4.44(m,1H),4.39(d,1H),4.31(d,1H),4.21(m,1H).LCMS[M+CH3COO-]569.0。
化合物A9的制备：
在室温，向A8(113.04g,221.4mmol)和在1,2-二氯乙烷(1.36L)中的氯嘌呤(41.31g,243.6mmol)的混合物中添加N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(108.4mL,443.3mmol)。然后将该浆料加热至81℃，并在该温度加热40min，然后再冷却回至29℃。一次性添加所有的TMSOTf(81.34mL,444.9mmol)，并升温至36℃。然后将该混合物再次加热至81℃，并在该温度加热2h，之后再将其冷却至室温。然后使用旋转蒸发仪除去1,2-二氯乙烷，并将剩下的混合物分配到DCM(1.15L)和饱和NaHCO3溶液(0.64L)中。固体破碎(crashed)，并将浆料过滤，其中固体用65mL的DCM冲洗。合并滤液和冲洗液，有机层再次用饱和NaHCO3溶液、5％卤水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到泡沫状固体(foamy solid)A9(136.79g,94.7％)。1HNMRδ(400MHz,CDCl3)δ7.69(S,1H),7.34-7.27(m,5H),5.92(d,1H),5.57(t,1H),5.32(b,2H),5.13(d,1H),4.73(d,1H),4.60(m,3H),4.33(t,2H),2.97(s,3H),2.94(s,3H),2.04(s,3H)LCMS[M]620.15。
化合物A10的制备：
将化合物A9(136.79g,207.4mmol)与1.3L THF和1.3L EtOH混合。将该溶液冷却到0℃，然后分批加入NaOEt(95％,81.71g,1140.6mmol)。搅拌该混合物，并升温至室温至18h。然后将该混合物冷却至0℃，之后再分批添加HCl 2N(650mL)。除去有机溶剂，并将剩余的粗制油状物分配到1.0LEtOAc和150mL水中。用EtOAc(200mL)再萃取(back extracted)水层，并合并所有的有机层，用5％卤水溶液(400mLX4)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，得到棕色粉末A10(100.0g,93.9％)。1H NMRδ(400MHz,CDCl3)δ7.63(S,1H),7.37-7.30(m,5H),5.93(d,1H),4.93(b,2H),4.76(S,1H),4.73-4.54(m,6H),4.40(S,1H),4.20(d,1H),4.01(d,1H),3.04(S,3H),1.49(t,3H).LCMS[M+H]492.19。
化合物A11的制备：
将化合物A10(113.5g,219.7mmol)溶解到DMSO(114mL)中。然后添加NaOBz粉末(99.41g,689.9mmol)。将该浆料加热至97℃，并在该温度加热2.5h，然后再将其冷却并与水(1L)混合，之后再与EtOAc(1L)混合。水层进一步用EtOAc(0.7L)洗涤，合并所有的EtOAc层，并用饱和NaHCO3溶液(0.72L)，以及用5％卤水溶液(0.75LX2)洗涤。用Na2SO4干燥EtOAc层，蒸发，得到粉末A11(118.6g,93.6％)。1H NMRδ(400MHz,CDCl3)δ7.93(t,2H),7.87(s,1H),7.69(m,1H),7.53(m,2H),7.34-7.28(m,5H),6.54(b,2H),5.92(S,1H),4.82(S,1H),4.76(d,2H),4.71(d,2H),4.59(s,1H),4.46(m,2H),4.12(m,1H),4.05(m,1H),1.36(t,3H).LCMS[M+H]518.27。
化合物A12的制备
将化合物A11(118.6g,214.5mmol)溶解到THF(1.1L)中。然后在室温，向该溶液中添加NaOH水溶液(NaOH 30.89g,772.2mmol,3.6eq,具有水0.5L)。将该混合物搅拌16h，然后加热至35℃，并在该温度加热6.5h。将该反应混合物冷却至1℃，并添加HCl(1N 550mL)。分离有机层和水层。水层用EtOAc(0.5L)再萃取，合并两次的有机层，并用饱和NaHCO3(450mL)洗涤，之后再用5％卤水(450mLX2)洗涤。合并卤水洗涤液，并用EtOAc(200mL)洗涤。合并所有的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，得到粗制的固体(103g)。将该粗制的固体在柱(1.5kgGold combiflash柱,使用溶剂DCM和EtOAc)上纯化，得到纯固体化合物A12(56.49g,96％)。1H NMRδ(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.34-7.27(m,5H),6.53(br,2H),5.84(s,1H),5.15(t,1H),4.65(d,3H),4.46(q,2H),4.29(s,1H),3.95(d,1H),3.81(m,3H),3.18(d,1H),1.36(t,3H).LCMS[M+H]414.20。
化合物A15的制备：
在-70℃，向搅拌的D-丙氨酸异丙酯HCl A13(14.2g,84.66mmol)和在DCM(142mL)中的二氯磷酸苯酯14(12.6mL,84.66mmol)的溶液中，添加在DCM(142mL)中的三乙胺(24.7mL)的溶液，添加时间为50min。在该温度，对该混合物再搅拌1.5h。通过烧结玻璃漏斗过滤该混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用TBME(120mL)捣碎，滤出(filtered off)，并用TBME(2X120mL)冲洗。减压浓缩合并的滤液，得到A15(25.9g,100％)，其不需要进一步的纯化即可用于接下来的偶联反应。
化合物A16的制备：
在5℃，向搅拌的核苷A12(10g,24.19mmol)和在DCM(200mL)中的N-甲基咪唑(15.4mL,193.52mmol)的溶液中，添加在DCM(45mL)中的化合物A15(25.9g,84.66mmol)的溶液，添加时间为1h。使该混合物升温至室温，过夜，然后减压浓缩而得到黄色油状物。用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释该油状物。分离有机层，用5％氯化铵水溶液和5％卤水溶液(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，以及减压浓缩，得到粗产物(29.9g)。使用梯度为3:2的EtOAc/二氯甲烷对该粗制的化合物进行色谱分离，得到为灰白色固体的产物A16(13.8g,83％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.17-7.34(m,10H),6.54(br s,2H),6.07(q,1H),5.88(d,1H),4.84(m,1H),4.76(d,1H),4.68(d,1H),4.47(m,5H),4.03(m,1H),3.84(m,2H),1.37(t,3H),1.19(m,4H),1.13(m,6H)；31P NMR 3.70,3.48；HPLC(测试20)5.42min；LCMS16.35min(M++H)683.33。
异构体混合物425的制备：
在22℃，向搅拌的在EtOH(140mL)中的Pd/C(5.4g)的混合物中，添加在EtOH(560mL)中的核苷A16(13.8g,20.21mmol)的溶液，将该反应混合物加热至50℃，并在该温度加热45min。将粗制的混合物通过硅藻土垫过滤，并用MeOH(4X 250mL)冲洗。减压浓缩合并的滤液，得到12.4g粗产物。使用0-5％的MeOH/二氯甲烷梯度对该粗制的化合物进行色谱分离，得到为灰白色固体的425(异构体混合物,9.3g,收率77％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.17-7.37(m,5H),6.54(br s,2H),6.06(q,1H),5.90(d,1H),5.81(d,1H),4.86(m,1H),4.32-4.47(m,6H),3.97(d,1H),3.79(m,2H),1.37(t,3H),1.34(m,3H),1.16(m,6H)；31P NMR 3.83,3.63；HPLC(测试20)4.34min；LCMS 11.72min(M++H)593.27。
化合物A17的制备：
在-70℃，向搅拌的D-丙氨酸异丙酯盐酸盐A13(20g,119.3mmol)和在无水二氯甲烷(150mL)中的二氯磷酸苯酯(25.3g,17.9mL,118.8mmol)的溶液中，添加在无水二氯甲烷(150mL)中的三乙胺(25.4g,35mL,251.3mmol)的溶液，滴加时间为45min。在该温度，对该混合物再搅拌30min，然后用2h升温至0℃，并搅拌1h。向该混合物中添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(22g,119.5mmol)和在无水二氯甲烷(75mL)中的三乙胺(1.3g,17mL,122mmol)的溶液，添加时间为40min。在0℃，搅拌该粗制混合物2h，然后在5℃储存、过夜。将白色固体(三乙胺盐酸盐)滤出，并用二氯甲烷(1X 25mL)洗涤。减压浓缩滤液，残余物用TBME(300mL)捣碎，通过过滤除去三乙胺盐酸盐。用二氯甲烷(2X25mL)洗涤滤饼，并减压浓缩合并的滤液，得到含有非对映异构体的均匀(even)混合物的粗制固体。用在正己烷(200mL)中的20％EtOAc将该混合物捣碎，得到为白色固体的29.5g化合物A17。使用IPA(240mL)和水(290mL)的混合物对其进行进一步的纯化，得到所需的化合物A17(21.5g,40％)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ-1.56；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.40-7.36(m,2H),7.29-7.21(m,3H),5.10-5.011H),4.21-4.02(m,2H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.29-1.24(m,6H)。
化合物A18的制备：
在-9℃，向搅拌的在干燥的THF(35mL)中的化合物A17(1.5g,3.63mmol)的溶液中，添加1.0M的叔丁基氯化镁的THF溶液(4.5mL,5.4mmol)，添加时间为7min。在该温度搅拌该反应混合物10min，在-9℃添加THF(10mL)中的化合物A2(2g,4.4mmol)的溶液，添加时间为10min。在该温度，对粗制的反应混合物再搅拌40分钟，用1h升温至室温，然后用2N HCl(20mL)淬灭。添加甲苯(100mL)，进行分层，水层用甲苯(50mL)再萃取。合并的甲苯层用卤水(1X 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，以及减压浓缩，得到粗产物(4.2g)。使用0-5％MeOH/二氯甲烷梯度对该粗制化合物进行色谱分离，得到产物A18(2.2g,收率88％)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ2.43；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.68(s,1H),7.29-7.22(m,9H),7.16-7.12(m,1H),5.90(s,1H),5.02-4.98(m,2H),4.64-4.55(m,2H),4.46-4.45(m.3H),4.13-4.11(m,2H),4.02-3.92(m,2H),3.83-3.80(m,1H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),1.39-1.37(m,4H),1.27-1.19(m,6H)；LCMS:683.33(MH+)。
425的制备：
向搅拌的在乙醇(40mL)中的化合物A18(2.0g,2.93mmol)的溶液中，添加Pd/C(10％,1.1g)。将该粗制的混合物另外再加热1.5h，用硅藻土垫过滤。用MeOH(30mL)洗涤硅藻土床(celite bed)，浓缩滤液，得到3g的粗产物。使用0-5％MeOH/二氯甲烷梯度对该粗产物进行色谱分离，得到25(1.0g,收率58％)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ3.61；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.93(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.23-7.15(m,3H),6.15(bs,2H),6.09-6.04(m,1H),5.95(d,J＝4Hz,1H),5.80(s,1H),4.89-4.86(m,1H),4.51-4.29(m,6H),3.99(d,J＝8Hz,1H),3.82-3.73(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.14(m,6H)；LCMS:593.23(MH+)。
401的制备：
方案3
(2S)-异丙基2-(((((1R,3R,4R,7S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-7-(苄氧)-2,5-二氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(B6):
向在氩气下的-55.6℃的在THF(10mL)中的二氯磷酸苯酯(739μL,4.7mmol)的溶液中，添加溶解在8.3mL的DCM中的L-丙氨酸异丙酯(827mg,4.93mmol,1.05eq.)，添加时间为5min(-44.3℃)。用3min的时间添加三乙胺(1.38mL,9.87mmol,2.1eq.)(-48.6℃→-40℃)。将该反应保持在<-30℃，伴随反应进行的LCMS、1H NMR和31P NMR指示25分钟后反应完成，得到化合物B4。
向在氩气下的-40℃的在THF/DCM(10/5mL)中的B5(1g,2.35mmol,0.5eq.)的悬浮液中，添加t-BuMgCl(5.17mL,5.17mmol,1.1eq.)，添加时间为4min(-32.1℃)。在0℃，将该反应混合物持续搅拌45min(B5完全溶解)。向在-50℃冷却的该溶液中，添加先前的氯代亚磷酰胺溶液(化合物4)，添加时间为7min(-36.8℃)，使用5mL的THF冲洗剩下的亚磷酰胺化合物。在0℃，将该反应持续搅拌30min，随后对反应进行LCMS。
向反应混合物中添加25mL的5％的卤水和25mL乙酸乙酯。分离有机层，然后用20mL的5％的卤水洗涤。然后用Na2SO4干燥、浓缩，得到2.47g黄色油状物。粗产物通过Combiflash(8O g gold柱,DCM 100％→DCM/MeOH 90/10)进行纯化。分离得到为白色固体的化合物B6(818.8mg,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝4Hz,1H),7.36-7.30(m,7H),7.19-7.15(m,3H),6.54(br s,2H),6.08(m,1H),5.88(d,J＝8Hz,1H),5.01(m,1H),4.77(d,J＝12Hz,1H),4.66(m,2H),4.50-4.38(m,5H),4.02(dd,J＝8Hz,20Hz,1H),3.86-3.74(m,2H),1.39(t,J＝8Hz,3H),1.23(m,9H).31P NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.72,3.65.(M+H+)709。
(2S)-异丙基2-(((((1R,3R,4R,7S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-yl)-7-羟基-2,5-二氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(401):
向在乙醇(17.5mL)中的B6(350mg,0.484mmol)的溶液中，添加Pd/C(128.7mg,0.121mmol,0.25eq.)。在50℃加热该混合物，并添加甲酸铵(152.6mg,2.42mmol,5eq.)。在50℃，将该反应混合物持续搅拌30min。将该混合物冷却到室温之后，用硅藻土垫过滤该混合物，并用3x10mL的MeOH冲洗固体。将滤液浓缩，并溶解在10mL DCM中，用10mL1/4饱和的NaHCO3溶液、10mL水进行洗涤。将第二有机溶液用10mL DCM萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥、浓缩，得到311mg的白色固体。将该粗产物用Combiflash(4g gold柱DCM 100％→DCM/MeOH 90/10)进行纯化。分离得到为白色固体的化合物7(237mg,79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.37-7.35(m,2H),7.22-7.18(m,3H),6.54(br s,2H),6.04(m,1H),5.90-5.76(m,2H),4.87(sept,J＝4Hz,1H),4.49-4.4(m,5H),4.30(t,J＝4Hz,1H),4.01(dd,J＝8Hz,24Hz,1H),3.85(m,2H),1.38(t,J＝8Hz,3H),1.25(m,3H),1.16(m,6H).31P NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.85,3.73.(M+H+)。
实施例1C
化合物502a
方案2
中间体B2:
在-78℃，向搅拌的在DCM中的4-硝基苯二氯磷酸酯(Aldrich)(35.97mmol)的溶液(2mL/mmol)中，添加在DCM中的苯酚(Aldrich)(35.97mmol)和TEA(39.57mmol)的溶液(2mL/mmol)，添加的时间为20分钟。在-78℃搅拌混合物30分钟，然后在0℃转移至含有在DCM中的D-丙氨酸异丙酯盐酸盐(35.97mmol)(2mL/mmol)的另一圆底烧瓶中。向该混合物中添加TEA(31.31mmol)，添加时间为15分钟。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯(45mL)捣碎(triturated)，滤除白色固体。减压浓缩滤液并通过硅胶层析(洗脱液：石油醚-石油醚/乙酸乙酯20％)纯化该残余物，得到预期的化合物，收率为80％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.22(d,J＝6.28Hz,3H),1.23(d,J＝6.28Hz,3H),1.40(m,3H),3.91-3.96(m,1H),4.05-4.13(m,1H),5.01(七重峰,J＝6.30Hz,1H),7.19-7.25(m,3H),7.33-7.41(m,4H),8.22(dd,J＝1.74Hz和8.95Hz,2H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz):δ(ppm)-3.21(s,0.45P),-3.18(s,0.55P)；MS(ESI)m/z＝409.14(MH+)。
化合物502a:
在室温，在氮气下，向在无水THF(4mL)中的3’-脱氧核苷(0.803mmol)的溶液中滴加叔丁基氯化镁(在THF中为1M)(1.69mmol)，随后滴加DMSO(0.6mL)。在室温，将该多相反应混合物搅拌30min。滴加在THF(2.4mL)中的化合物B2(0.964mmol)，并将该反应混合物在室温放置(abandoned)整个周末。用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应混合物，并用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取该混合物，并用水和NaHCO3洗涤有机层。有机层用MgSO4干燥，过滤以及减压浓缩。残余物用硅胶层析(洗脱液：CH2Cl2-CH2Cl2/CH3OH)和制备HPLC进行纯化，得到两种纯的非对映异构体。
化合物502a,非对映异构体1：白色固体；收率14％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.09(d,J＝6.24Hz,3H),1.12(d,J＝6.24Hz,3H),1.13(d,J＝21.79Hz,3H),1.19(d,J＝7.11Hz,3H),1.35(t,J＝7.11Hz,3H),2.28-2.37(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.23-4.29(m,1H),4.35-4.40(m,1H),4.45(q,J＝7.11Hz,2H),4.47-4.51(m,1H),4.83(七重峰,J＝6.24Hz,1H),6.04-6.09(m,1H),6.06(d,J＝18.25Hz,1H),6.56(s,2H),7.14-7.17(m,1H),7.20-7.22(m,2H),7.32-7.36(m,2H),7.94(s,1H)；31P NMR(DMSO-d6,161.98MHz)δ(ppm)3.6(s,1P)；MS(ESI)m/z＝581.12(MH+)。
化合物502a,非对映异构体2：白色固体；收率6％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.10(d,J＝6.21Hz,3H),1.11(d,J＝6.21Hz,3H),1.13(d,J＝6.95Hz,3H),1.16(d,J＝21.98Hz,3H),1.35(t,J＝7.10Hz,3H),2.28-2.37(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.26-4.32(m,1H),4.38-4.43(m,1H),4.44(q,J＝7.12Hz,2H),4.47-4.54(m,1H),4.81(七重峰，J＝6.23Hz,1H),5.98(dd,J＝9.96Hz和12.72Hz,1H),6.09(d,J＝18.27Hz,1H),6.55(s,2H),7.14-7.18(m,3H),7.33-7.37(m,2H),7.99(s,1H)；31P NMR(DMSO-d6,161.98MHz)δ(ppm)3.97(s,1P)；MS(ESI)m/z＝581.08(MH+)。
实施例1D
4′-氟代核苷的制备
化合物602b
(两种非对映异构体)
步骤1:
Acetone：丙酮
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将尿嘧啶核苷(10g,40.1mmol)溶解在含有硫酸(浓,1.0mL)的丙酮(100mL)中。在室温搅拌过夜之后，减压浓缩该混合物。通过快速柱层析(硅胶,100％DCM至4％MeOH/DCM)对该粗产物进行纯化，得到11.0g缩丙酮A2(98％)。
HPLC(方法A，254nm)在2.3和2.49处的分裂峰，99.6A％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(s,3H),1.56(s,3H),2.50-2.60(br-s,1H),3.79-3.90(m,2H),4.27(m,1H),4.95(m,1H),5.02(m,1H),5.53(d,1H),5.71(dd,1H),7.33(d,1H),8.03(br s,1H)。
步骤2:
0℃to rt：0℃至室温
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将缩丙酮A2(11.0g,38.7mmol)悬浮在二氯甲烷(110mL)中。加入二甲基氨基吡啶(DMAP,11.8g,96.8mmol,2.5eq)，在室温搅拌该混合物，直到缩丙酮完全溶解。将该混合物冷却至约0℃(冰浴)，分5次加入对甲苯磺酰氯(8.85g,46.4mmol,1.2eq)。添加完成后，撤去冰浴，并搅拌混合物1h。HPLC分析显示反应完成。将混合物转移至分液漏斗，并用盐酸水溶液(1N,2x 100mL)、碳酸氢钠水溶液(饱和的,100mL)和卤水(100mL)洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗对甲苯磺酸酯(15.47g,91％)。粗产物A3(纯度；通过NMR为约86％)不需要纯化即可用于步骤3。
HPLC(方法A,254nm),4.86min；LCMS(m/e 327.05,M+-尿嘧啶)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(s,3H),1.50(s,3H),2.40(s,3H),4.22(m,2H),4.30(m,1H),4.76(dd,1H),4.90(dd,1H),5.61(d,1H),5.67(d,1H),7.21(d,1H),7.29(d,2H),7.72(d,2H),9.39(br s,1H)。
步骤3:
-10℃to 0℃：-10℃至0℃
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将粗对甲苯磺酸酯A3(39.5g,78.7mmol)溶解在THF(100mL)中，并冷却至-10℃。添加叔丁醇钾(26.5g,236mmol,3eq)，形成固体。添加另外的250mL THF，以确保充分搅拌。将该混合物搅拌30min，HPLC分析显示反应完成。添加硅胶(60g)，并减压浓缩该混合物。通过快速柱层析(硅胶,100％DCM至4％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到13.2g(62％)的烯醇醚A4。
HPLC(方法A,272nm),3.24min,98％A；LCMS(M++1m/e 267.09)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,3H)；1.53(s,3H),4.42(m,1H),4.60(m.1H),5.05(m,1H),5.33(m,1H),5.67(s,1H),5.75(dd,1H),7.20(d,1H),9.60(br s,1H)。
步骤4:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将核苷烯醇醚A4(7.34g,27.6mmol,1eq)和细碎的氟化银(17.5g,138mmol,5eq)添加到含有二氯甲烷(520mL,需要DCM来确保多相混合物的充分搅拌)的烧瓶中。快速搅拌该悬浮液，并冷却至0℃。在分开的(separate)烧瓶中，将碘(14.0g,55.2mmol,2eq)溶解在THF(40mL)中。(当使用DCM制备碘溶液时，碘在DCM中的有限的溶解度导致了不完全的反应)。将碘溶液转移至慢速加料漏斗，并用70min的时间添加到反应混合物中。该添加速率提供为7:1的比率的所期望的异构体(R)比不期望的异构体(S)。将混合物搅拌10min，此时HPLC分析显示反应完成。通过添加NaS2O3和NaHCO3(各5wt％，总体积300mL)的水溶液将反应混合物淬灭。通过CeliteTM过滤该混合物，并用DCM洗涤滤垫。将该两相混合物转移至分液漏斗，进行相的分离。有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩该混合物，得到约11g的粗产物。通过快速柱层析(硅胶,0至60％EtOAc/庚烷)纯化该粗产物，得到为米色固体的A5。将该粗制的固体溶解在DCM(20mL)中，然后将其添加到庚烷(200mL)中，得到为白色固体的A5(A5,10.4g,82％。
HPLC(方法A,254nm)；A5(4.18和4.38min)97％A,7:1R:S；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(br s,1H),7.20(d,1H),5.77(d,1H),5.65(s,1H),5.16(m,1H),5.10(m,1H),3.53(m,1H),3.48(m,1H),1.59(s,3H),1.38(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-101.91(1F,A5-R,主峰),-94.16(0.165F,次峰,A5-S)。
步骤5:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将碘代氟化的核苷A5(2.4g,5.8mmol,1eq)溶解在DMF(24mL)中。添加叠氮化钠(1.9g,29mmol,5eq)，搅拌该混合物，并在100℃加热过夜。HPLC分析指示该反应没有反应完全。添加另外的叠氮化钠(378mg,5.8mmol,1eq)，使反应再继续进行105min。HPLC分析显示该反应几乎反应完全。将该混合物冷却至室温，并添加乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)。然后将该混合物转移至分液漏斗中，进行相的分离。用乙酸乙酯(25mL)萃取水相。将合并的有机层用水(4x 50mL)洗涤、用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶,0至60％EtOAc/庚烷)纯化该粗产物，得到1.63g的所期望的叠氮化物A6(86％)。
HPLC(方法A,254nm)；A6,3.96min,4.09min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(br s,1H),7.18(d,1H),5.77(dd,1H),5.68(s,1H),5.10(m,2H),3.57(d,1H),3.54(s,1H),1.60(s,3H),1.38(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.70(1F,A6-R,主峰),-102.10(0.280F,A6-S,次峰)。
步骤6:
0℃to rt：0℃至室温
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将叠氮化的核苷A6(0.988g,3.2mmol,1eq)溶解在乙腈(10mL)中。将该混合物冷却到0℃(冰浴)，并一次性加入四氟硼酸亚硝酰酯(1.06g,9.06mmol,3eq)。在0℃，将该混合物搅拌30min。撤去冰浴，并在室温搅拌混合物1h。HPLC分析显示反应完成。通过添加50％卤水/50％Na2HPO4(20mL)将该反应淬灭。将混合物转移至分液漏斗，并用二氯甲烷(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到0.699g(81％)的粗制的A7。该粗制物料不需要进一步纯化即可用于步骤7。
HPLC(方法A,254nm)；A7,2.77min；LCMS(M++1,m/e＝285)。
步骤7:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将核苷A7(699mg,2.5mmol,1eq)溶解在THF(6.3mL)和水(0.7mL)中。添加TFA(35μL)，并在室温搅拌该混合物1h。HPLC分析显示反应完成。减压浓缩该混合物。通过快速柱层析(硅胶，100％DCM至4％MeOH/DCM)纯化该粗产物，得到308mg(41％)的羟甲基核苷A8。
HPLC(方法A,254nm)；A8,2.74min；LCMS(M--1,m/e＝301)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(s,3H),1.59(s,3H),2.41(br s,1H),3.82(d,2H),5.10(d,1H),5.24(m,1H),5.72(s,1H),5.77(d,1H),7.23(d,1H),9.06(br s,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.65.
步骤8a:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将二氯磷酸苯酯(495μL,3.31mmol,1eq)溶解于THF中。将该混合物冷却到-66℃。在分开的烧瓶中，制备在DCM(6mL)中的丙氨酸异丙酯(583mg,3.48mmol,1.05eq)的溶液。将该溶液添加到二氯磷酸酯的溶液中，添加时间为5min。然后以3min的时间添加三乙胺(966μL,6.95mmol,2.1eq)，保持温度在-66℃。将该混合物搅拌25min，该溶液不需要进一步纯化即可用于步骤8。
Step 8:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将核苷A8(500mg,1.65mmol,0.5eq)溶解于THF(5mL)中，形成清澈的溶液。搅拌该混合物并冷却至-43℃。以5min的时间滴加叔丁基氯化镁(在THF中为1M,3.64mL,3.64mmol,1.1eq)。将该混合物冷却至50℃，经由注射器滴加氯代亚磷酰胺(chlorophosphamidate)A13(3.31mmol,1eq)的溶液，滴加时间为7min。(该溶液变成棕色且浑浊的)。将该混合物搅拌30min，并通过HPLC分析。将该混合物升温至0℃，并搅拌30min。LCMS分析指示反应完成。添加卤水(5％,10mL)，将该混合物转移至分液漏斗，并用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶,100％DCM至4％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到324mg(34％)的氨基磷酸酯(phosphoramidate)非对映异构体A9。
HPLC(方法A,254nm)；A9,4.87min,4.95min，1.8:1比率的非对映异构体；LCMS(M--1,m/e＝570)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(m,6H),1.31(m,3H),1.35(m,3H),1.55(s,3H),3.98(m,2H),4.28(m,2H),4.98(m,2H),5.20(m,1H),5.69(m,1H),5.78(s,1H),7.20,7.28(m,6H),9.22,9.41(2s,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.99(m,1F),-113.53(m,0.6F)；31PNMR(162MHz,CDCl3),2.33,2.32(2s,1P)。
步骤9:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将核苷A9(548mg,0.959mmol,1eq)溶解于甲酸(80％,35mL)中。将该混合物在室温搅拌3小时45分钟。HPLC分析显示反应完成。将该反应混合物转移到分液漏斗中，用卤水(35mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶,100％DCM至10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到296mg(58％)的氨基磷酸酯非对应异构体602b的混合物。
HPLC(方法A,254nm)；2b,3.80min；LCMS(m/e＝532(M++1),512(M+-F)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.18(m,6H),1.28(m,3H),3.27(s,1H),3.85(m,1H),4.28(m,3H),4.47(dd,1H),4.93(m,1H),5.60(d,0.3H),5.65(d,0.67H),5.96(m,1H),7.18(m,3H),7.32(m,2H),7.51(d,1H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-123.73(m,2.2F),-123.96(m,1F)；31P NMR(162MHz,CD3OD),3.43(m,2.2P),3.59(m,1P)。
步骤10:602b的非对映异构体的半制备HPLC分离
利用Phenomenex Luna C18(2)和制备法(PrepMethod)A分离非对映异构体602b的混合物。将约290mg的602b溶解在2mL的甲醇/庚烷(80:20)中，得到145mg/mL的溶液。制成4个500μL的注射器。来自分组物(separations)的组分通过分析型HPLC进行分析(方法B)。将合适的组分合并并浓缩，提供50mg(34％)的602b的非对映异构体1(13.99min,97.6A％,>99.9％de)和30mg(20％)的602b的非对映异构体2(19.50min,96.8A％,94.2％de)。
制备方法A：具有GX-281液体处理器和322泵的Gilson制备HPLC系统。PhenomenexLuna C18(2)柱，150x21.20mm,5μm。流动相40/60MeOH/水。流速＝22ml/min。
HPLC方法B：Luna C18(2),5μm,3.0x 150mm。流动相45％甲醇:水(等度)。流速＝0.6mL min-1,25min运行时间。以214nm和260nm进行监测的DAD检测器。
HPLC方法A：具有二极管阵列检测器的安捷伦科技1100系列HPLC。流动相：ACN/NH4OAc pH 4.4缓冲剂(5％至80％，用10min的时间)；流速＝1.4ml min-1。以254nm和272nm进行监测的DAD检测器。
化合物603a
(单个非对映异构体)
步骤1:
将核苷C1(10g,28.3mmol)溶解在二甲氧基丙烷(50mL,408mmol,14.4eq)和二甲基甲酰胺(DMF,50mL)的1:1混合物中。添加对甲苯磺酸一水化合物(p-TSA,2.05g,10.77mmol,0.380eq)，在室温对该混合物搅拌48h。首先，添加0.1eq的p-TSA；24h后，该反应仅完成了50％。需要另外的p-TSA(共0.28eq)的等分试样(aliquots)来促进反应完成。在旋转蒸发仪上浓缩该反应混合物，并将残余物溶解在二氯甲烷(DCM,300mL)。将该混合物转移至分液漏斗，并用饱和碳酸氢钠(300mL)洗涤。水相用2x 100mL的DCM再萃取水相，并将合并的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗产物C2(1.2g,108％)。(1H NMR分析显示粗产物含有DMF)。
HPLC(方法A,254nm),RT 3.4min；LCMS(M--1m/e＝392)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.11(br s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),5.80(d,1H),5.08(dd,1H),4.94(dd,1H),4.31(m,1H),3.84(m,1H),3.70(m,1H),2.65(sept,1H),2.37(br s,1H),1.51(s,3H),1.28(s,3H),1.18(a-t,6H)。
步骤2:
0℃to rt：0℃至室温
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
在氩气下，将粗核苷C2(12.1g,28.3mmol)溶解在二氯甲烷(DCM,125mL)中。添加二甲基氨基吡啶(DMAP,8.6g,70.8mmol,2.5eq)，在冰浴中冷却该混合物。添加对甲苯磺酰氯(TsCl,7.0g,36.8mmol,1.3eq)，并将混合物在0℃搅拌30min。撤去冰浴，并使该混合物在室温再搅拌30分钟。HPLC分析显示该反应完成。将混合物转移到分液漏斗，并用DCM(125mL)稀释。将DCM溶液用1M HCl(2x 100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、和卤水(100mL)洗涤。将该混合物用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到15.73g所期望的产物C3(101％,含DMF)。
HPLC(方法A,254nm),RT 4.78min；LCMS(M++1,m/e＝548)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.11(br s,1H)9.20(br s,1H),7.66(d,2H),7.58(s,1H),7.27(d,2H),5.79(d,1H),5.22(dd,1H),5.12(dd,1H),4.49(dd,1H),4.33(m,1H),4.05(dd,1H),2.61(sept,1H),2.38(s,3H),1.52(s,3H),1.31(s,3H),1.18(d,3H),1.14(d,3H)。
步骤3:
Pyridine:吡啶
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
在氩气氛下将核苷C3(8.0g,14.6mmol)溶解在吡啶(80mL)中。添加二异丙基乙胺(DIPEA,5.08mL,29.2mmol,2eq))，随后添加二苯氨基甲酰氯(DPC-Cl,3.72g,1.1eq)。在氩气氛下，在室温搅拌该混合物1h。HPLC分析指示反应完成。通过添加水(15mL)将反应淬灭，并减压浓缩。将残余物转移到具有DCM(150mL)的分液漏斗中。将该DCM溶液用HCl水溶液(1M,100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶,0→50％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到9.5g的C4(87％)。
HPLC(方法A,254nm),RT 6.53min；LCMS(M++1,m/e＝743)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(br s,1H),7.81(s,1H),7.35(m,12H),6.92(d,2H),5.91(d,1H),5.42(dd,1H),5.14(dd,1H),4.40(m,1H),4.29(m,2H),2.61(sept,1H),2.10(s,3H),1.50(s,3H),1.29(s,3H),1.18(2d,6H)。
步骤4:
Acetone：丙酮
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
在氩气氛下，将核苷C4(9.5g,12.8mmol)溶解在丙酮(100mL)中。添加碘化钠(13.4g,89.6mmol,7eq)，将该混合物回流过夜。LCMS分析指示反应完成。使混合物冷却，并减压浓缩。将混合物转移到具有DCM(100mL)的分液漏斗中，并用5％碳酸氢钠和5％硫代硫酸钠的混合物(总共75mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到9g的深色泡沫。通过快速柱层析(硅胶,0→50％EtOAc/庚烷)纯化粗物料，得到7.82g的C5(88％)。
HPLC(方法A,254nm),RT 6.39min；LCMS(M++1,m/e＝699)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.95(br s,1H),7.30(m,10H),6.00(d,1H),5.40(m,2H),4.40(m,1H),3.45(m,1H),3.20(dd,1H),2.67(m,1H),1.54(s,3H),1.34(s,3H),1.19(m,6H)。
步骤5:
Toluene：甲苯
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将核苷C5(7.82g,11.2mmol)溶解在甲苯中。以3min的时间滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,5.0mL,33.6mmol,3eq)，将该混合物在室温搅拌约64h。HPLC分析指示反应完成。将反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释。将该混合物连同DCM(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)的附加部分转移到分液漏斗中。进行层分离，有机相用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶,0→4％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到3.83g的所需的产物C6(60％)。
HPLC(方法A,254nm),RT 6.04min；LCMS(M++1,m/e＝571)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.87(br s,1H),7.27(m,10H),6.11(s,1H),5.88(d,1H),5.27(d,1H),4.48(m,1H),4.39(m,1H),2.75(m,1H),1.50(s,3H),1.38(s,3H),1.19(m,6H)。
步骤6:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将核苷C6(1.1g,1.9mmol)溶解在DCM(10mL)中。添加细碎的氟化银(1.22g,9.6mmol,5eq)。在分开的烧瓶中，将碘(627mg,2.5mmol,1.3eq)溶解在DCM(10mL)中。将碘溶液滴加到核苷溶液中，滴加时间为30min。搅拌5min后，HPLC分析指示反应未反应完全。添加另外的5eq的碎的氟化银(1.22g,9.6mmol)，随后以5min的时间分批添加固体碘化物(0.5eq,125mg)。在室温搅拌5min之后，HPLC分析显示反应完全。通过添加5％碳酸氢钠和5％硫代硫酸钠的20mL的混合物将混合物淬灭。通过CeliteTM过滤混合物，并转移至分液漏斗。(一些极细的固体没有被CeliteTM过滤除去而存于有机相中)。有机溶液用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得粗产物(1.45g)。该粗产物为C7a和C7b的2:1的混合物。通过快速柱层析(硅胶,0→50％EtOAc)纯化该粗产物，得到396mg的所期望的非对映异构体C7a(29％)。在另一反应中，在层析之后，伴随着21％分离收率的“S非对映异构体”，得到了57％收率的所期望的非对映异构体C7a。
HPLC(方法A,254nm),RT 6.47min；LCMS(M++1,m/e＝717)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.01(br s,1H),7.89(s,1H),7.34(m,10H),6.27(s,1H),6.10(dd,1H),5.10(d,1H),3.70(m,1H),3.66(s,1H),2.61(sept,1H),1.58(s,3H),1.32(s,3H),1.20(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)；δ-101.14(m,1F)。
步骤7:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将核苷C5(837mg,1.17mmol)溶解在DCM(17mL)中。在分开的烧瓶中，制备在水(1mL)中的磷酸氢钾(306mg,1.76mmol,1.5eq)溶液。将该溶液连同四丁基硫酸铵(在水中为50％,2.34mL,1.17mmol,1 31)添加到核苷溶液中。添加间氯过氧苯甲酸(mCPBA,1.21g,7.02mmol,6eq)，并在室温快速搅拌混合物过夜。HPLC分析指示反应完成。将该混合物转移到分液漏斗中，并用5％碳酸氢钠和5％硫代硫酸钠的混合物(20mL的总体积)洗涤。进行层的分离，用硫酸镁干燥有机相，并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶,0→50％EtOAc/庚烷)纯化该粗产物，得到所期望的产物C8(525mg,60％)。
HPLC(方法A,254nm),RT 6.93min；LCMS(M++1,m/e＝745)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(br s,1H),7.93(m,1H),7.91(s,1H),7.82(m,1H),7.20-7.55(m,12H),6.25(s,1H),6.11(dd,1H),5.11(d,1H),4.66(dd,1H),4.49(a-t,1H),2.49(m,1H),1.59(s,3H),1.35(s,3H),1.07(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)；δ-110.89(m,1F)。
步骤8:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
将核苷C8(1.92g,2.58mmol)溶解在正丁胺(19mL)中，形成绿色溶液。搅拌该混合物并加热至80℃，并在该温度加热30min。(溶液的颜色变成红色)。HPLC分析指示反应完成。减压浓缩该混合物。向红色油状物中添加DCM(20mL)，形成稠的沉淀物。通过过滤除去该沉淀物，并用大量的冷DCM洗涤，得到白色固体。将该固体在真空干燥箱中干燥、过夜，得到538mg的所期望的产物C9(61％)。
HPLC(方法A,254nm),RT 2.66min；LCMS(M--1,m/e＝340)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(s,1H),6.32(s,1H),5.44(dd,1H),5.17(dd,1H),3.75(s,1H),3.73(s,1H),1.58(s,3H),1.38(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)；δ-116.90(m,1F)。
步骤9:
Chemical Formula：化学式
Molecular Weight：分子量
(2R)-异丙基2-((氯代(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯C12的制备。将二氯磷酸苯酯(437μL,2.93mmol)溶解在THF(4mL)中，并用干冰/丙酮冷却至-66℃。在分开的烧瓶中，将D-丙氨酸异丙酯(516mg,3.08mmol,1.05eq)溶解在DCM(5mL)中。将该溶液滴加到二氯磷酸酯的溶液中，滴加时间为5min。以5min的时间滴加三乙胺(855μL,6.15mmol,2.1eq)，并将混合物在-66℃搅拌30min。通过1H NMR、31P NMR和LCMS，显示氯代亚磷酰胺试剂C12的形成的完成。
LCMS(M--Cl+OH-1,m/e＝286)；31P NMR(162MHz,CDCl3),δ8.08(1P),7.72(1P)。
将核苷C9(500mg,1.46mmol,0.5eq)悬浮在THF(5mL)中，并冷却至-66℃。以5min的时间缓慢添加叔丁基氯化镁(在THF中为1M,3.22mL,3.22mmol,1.1eq)。将该混合物搅拌5min，随后添加氯代磷酸酯C12(以上所制备的)，添加时间为8min。用冰浴代替干冰浴，并将反应混合物在0℃搅拌30min。HPLC分析指示反应完成。通过添加20％氯化钠(NaCl,25mL)将该混合物淬灭，并用DCM(2x 10mL)萃取。将有机溶液用卤水(25mL)洗涤，并用MgSO4干燥、浓缩。通过快速柱层析(0→10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到317mg的为单一的非对映异构体的C10(36％)。稍后的柱切割(column cuts)提供了纯度为85％的另外的365mg(41％)的产物。
HPLC(方法A,254nm),RT 6.26min；LCMS(M++1,m/e＝611)。
步骤10:
将核苷C10(315mg,0.52mmol)溶解在80％甲酸(15mL)中，并在室温搅拌15h。HPLC显示反应完成。减压浓缩该混合物，并通过快速柱层析(硅胶，0→10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到168mg的为单一的非对映异构体的3a(57％)。
HPLC(方法A,254nm),RT 3.52min；LCMS(M++1,m/e＝571)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(br s,1H),7.84(s,1H),7.33(m,2H),7.16(m,3H),6.56(br s,2H),6.03(m,2H),5.92(br s,1H),5.35(br s,1H),4.83(m,1H),4.65(dd,1H),4.44(m,1H),4.19(m,2H),3.71(m,1H),1.21(m,3H),1.14(m,6H)；19F NMR(DMSO-d6,376MHz,)；δ-120.7(m,1F)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6),δ3.53(1P)。
HPLC方法A:具有二极管阵列检测器的安捷伦科技1100系列HPLC。流动相：ACN/NH4OAc pH 4.4缓冲剂(5％至80％，用10min的时间)；流速＝1.4ml min-1。以254nm和272nm进行监测的DAD检测器。
实施例1E
非对映异构体纯的D-丙氨酸,N-((RP,2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷酰基)-,1-甲基乙基酯化合物(804ai)的制备
方案1
化合物1
在-70℃，向搅拌的在无水CH2Cl2中的D-丙氨酸异丙酯盐酸盐(47.7mmol)的溶液(1.05mL/mmol)中，以15min的时间滴加TEA(98.30mmol)。向该混合物中添加在无水CH2Cl2中的二氯磷酸苯酯(47.7mmol)的溶液(1.05mL/mmol)，添加时间为1h。在该温度再对反应混合物搅拌另外的30min，然后以2h使其升温至室温。向该混合物中添加在CH2Cl2(50mL)中的五氟苯酚(47.7mmol)和TEA(52mmol)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h。过滤三乙胺盐并用CH2Cl2洗涤。减压浓缩滤液，用TBME(150mL)捣碎残余物。将该多相混合物过滤，固体用TBME冲洗。减压浓缩滤液，残余物用己烷/乙酸乙酯20％(100mL)的混合物捣碎。将悬浮液过滤，固体用己烷/乙酸乙酯20％的混合物冲洗，干燥得到为单一的异构体的预期的化合物1，收率为11％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.23-1.26(m,6H),1.46(d,J＝7.02Hz,3H),3.94(dd,J＝9.47Hz和12.Hz,1H),4.09-4.19(m,1H),4.99-5.09(m,1H),7.19-7.27(m,3H),7.34-7.38(m,2H)。
D-丙氨酸,N-((RP,2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷酰基)-,1-甲基乙基酯(804ai)
根据已公开的步骤制备化合物2。在-5℃，在氮气下，向在THF中的化合物2(4.23mmol)的溶液(3.92mL/mmol)中滴加叔丁基氯化镁(在THF中为1M)(8.92mmol)。在-5℃，搅拌该多相反应混合物30min，并在室温搅拌该多相反应混合物30min。在氮气下，将该反应混合物冷却到-5℃，滴加在THF(18mL)中的化合物1(5.07mmol)。在-5℃至0℃搅拌该反应混合物过夜。在-5℃，用1N的HCl水溶液(20mL)淬灭该反应混合物，并用CH2Cl2萃取。有机层用H2O、5％Na2CO3水溶液、H2O和卤水洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。通过硅胶层析(洗脱液:100％CH2Cl2至CH2Cl2:CH3OH 95:5)纯化残余物，得到为白色粉末的期望的纯异构体，收率为77％。
得到了纯异构体的晶体结构。该晶体结构显示该纯异构体相当于式804ai的RP异构体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.25(d,J＝6.26Hz,6H),1.33(d,J＝22.32Hz,3H),1.38(d,J＝6.97Hz,3H),3.61-3.63(m,1H),3.72-3.98(m,3H),4.06-4.10(m,1H),4.39-4.51(m,2H),5.03(sept,J＝6.22Hz,1H),5.58(dd,J＝2.29Hz和8.19Hz,1H),6.16(d,J＝19.05Hz,1H),7.19-7.26(m,4H),7.34-7.38(m,2H),8.43(brs,1H)；31P NMR(161.98MHz,CDCl3)(ppm)4.29(s,1P).LCMS(ESI+)m/z 530.2[M+H]+100％.LCMS(ESI-)m/z 528.2[M-H]-100％。
实施例1F
2′-氰基、叠氮基和氨基核苷的制备
方案1
2-氰基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基丁酸乙酯(A2):
对5L法兰烧瓶装配上温度计、氮气进气口、恒压滴液漏斗、鼓泡器、subaseal。添加甲基锂溶液(956mL,在二乙醚中为1.6M,1.7当量)，将该溶液冷却到约-25℃。用滴液漏斗添加二异丙基胺(214ml，1.7当量)，添加时间为约40分钟。搅拌进行反应，并使其升温至室温过夜。对LDA溶液进行CO2(s)/丙酮冷却，冷却至约-70℃。在浴温35℃将R-甘油醛二甲基缩醛溶液(在DCM中为50％)蒸发至～100mbar，以除去DCM，然后真空下使其与无水己烷(2×100mL)共沸。将新制的乙醛(130g,0.9mol)和2-氰基丙酸乙酯(170ml,1.5当量)置于1L的装有甲苯(800ml)的圆底烧瓶中。在CO2(s)/丙酮浴中冷却该溶液，并经由插管将该溶液添加到LDA溶液中，添加时间为约50分钟，保持反应混合物的内部温度低于-55℃。搅拌并冷却(内部温度缓慢降至-72℃)该混合物90分钟，然后用水浴加热30分钟至室温。在冰浴冷却下，将该溶液添加到在1.5L冰/水中的300g的NaH2PO4的磷酸二氢钠溶液中，添加时间为约10分钟。对该混合物搅拌20分钟，然后过滤并转移至分液漏斗进行分配。固体用EtOAc(2×1L)进一步洗涤，并用洗涤液萃取水层。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。在真空内除去挥发物。得到的油状物为经水解的粗产物。
3-氰基-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮
将粗制油状物溶解在乙酸(1.5L，在水中为66％)中，并加热1h至90℃，然后在该温度保持1h。一旦该混合物冷却至室温，则在真空内除去挥发物，并用甲苯(2×500mL)进行共沸。将得到的油状物与来自先前合成的一些混合物料合并，并分两批(各～1.25L的硅胶，在DCM中的0→12.5％→25→50％EtOAc)进行柱层析。较低的两个主点是所需的物料；将含有该物料作为主要组分的级分进行合并，并在真空内除去溶剂，得到了85.4g的棕色油状物，其为3种非对映异构体(15:8:2)的混合物。
苯甲酸-((2R,3S,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氰基-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯(A5):
在氮气下，将2L的三颈圆底烧瓶装配上顶置式搅拌器、温度计和恒压滴液漏斗。加入在乙腈(1.5L)中的3-氰基-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮(85.4g,0.50mol)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(700mg)和苯甲酰氯(128mL,2.2eq)。最后使用滴液漏斗添加三乙胺(167mL,2.4eq)，添加时间为10分钟。三乙胺的添加伴随着轻微的放热，这避免了用来保持内部温度低于25℃的冷水浴的添加。在室温搅拌该反应2.5h。将反应混合物转移到具有EtOAc(2.5L)和半饱和的卤水(2.5L)的分液漏斗，进行分配。水层用EtOAc(1.5L)再萃取。将合并的有机层用50％碳酸氢钠/25％卤水(1.5L)洗涤，并用硫酸钠干燥。将得到棕色固体用己烷/氯仿进行两次重结晶，得到～15g的所需纯度的产物。将来自重结晶的母液用己烷/氯仿进一步进行多次重结晶，得到进一步的15g的产物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.11(dm,J＝8.3Hz,2H),7.98(dm,J＝8.4Hz,2H),7.66(tm,J＝7.5Hz,1H),7.59(tm,J＝7.5Hz,1H),7.49(tm,J＝7.6Hz,2H),7.43(tm,J＝7.6Hz,2H),5.54(d,J＝6.5Hz,1H),4.97-5.02(m,1H),4.77(dd,J＝12.7,3.5Hz,1H),4.66(dd,J＝12.7,4.7Hz,1H),1.88(s,3H)。
3,5-二-O-苯甲酰基-2-C-氰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(A6):
在-35℃，在惰性气氛下，向在无水四氢呋喃(650mL)中的A5(81.08mmol)的溶液中加入LiAlH(OtBu)3(在四氢呋喃中为1.0M，21.7mmol)，添加时间为20分钟。在-20℃搅拌反应混合物1h，并通过添加饱和NH4Cl溶液进行淬灭，保持温度在低于0℃。添加乙酸乙酯，白色悬浮液通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。该预期的中间体无需进一步的纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝404(MNa+)。
1-O-乙酰基-3,5-二-O-苯甲酰基-2-C-氰基-2-C-甲基-D-阿拉伯呋喃糖(A7):
在0℃，在惰性气氛(氮气)下，向在无水四氢呋喃(420mL)中的A6(81.0mmol)的溶液中滴加乙酸酐(405.0mmol)，随后滴加4-二甲基氨基吡啶(8.1mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌1h。在减压下将粗产物部分浓缩，并用二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液进行分配，然后转移至分液漏斗中。对有机层进行萃取、干燥、过滤并减压蒸发。将残余物通过快速硅胶层析[洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：0至100％]进行纯化，得到α、β糖混合物A7，总收率为96％(两步)。MS(ESI)m/z＝869.2(2MNa+)。
3’,5’-二-O-苯甲酰基-2’-C-氰基-2’-C-甲基-4-苯甲酰基-α,β-胞嘧啶核苷(A8):
向在4-氯苯(60ml)中的N-苯甲酰基胞嘧啶(23.62mmol)和催化量的硫酸铵的悬浮液中加入HMDS(70.85mmol)。在140℃加热反应混合物过夜。在惰性气氛下除去溶剂，并将残余物溶解在4-氯苯(20ml)中。然后，将氯苯(40ml)中的7(11.81mmol)滴加到反应混合物中，随后滴加SnCl4(23.62mmol)。在70℃搅拌反应混合物过夜、冷却至室温并用二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液稀释。白色悬浮液通过硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷涤。将滤液用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到为α、β混合物的预期的核苷。粗物料无需进一步的纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝598.2(MH+)。
2’-C-氰基-2’-C-甲基-α,β-胞嘧啶核苷,盐酸盐形式(A9):
在不锈钢压力反应釜中，将在7N甲醇氨(150mL)中的A8(11.8mmol)的悬浮液在室温搅拌3天。将该混合物蒸发至干燥，用水稀释并转移到分液漏斗中。水层用二氯甲烷萃取，并在减压下除去水。粗残余物用乙醇(50mL)稀释，并添加10mL的1.25N的在二噁烷中的HCl。减压浓缩反应混合物，随后与无水乙醇进行3次共蒸发，得到沉淀物，将该沉淀物滤出并用无水乙醇洗涤，得到纯的为白色固体的预期化合物，总收率为41％(两步)(57/43α、β混合物)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)1.15(s,3Hβ),1.51(s,3Hα),3.45-3.95(m,3Hα,β),4.00-4.10(m,1Hα,β),4.98(brs,1Hα),5.29(brs,1Hβ),5.80(d,J＝7.40Hz,1Hβ),5.89(d,J＝7.40Hz,1Hα),5.95(s,1Hα),6.22(s,1Hβ),6.42(brd,1Hα,β),7.53(brs,1Hα,β),7.76(d,J＝7.40Hz,1Hα),7.89(brs,1Hα,β),7.96(d,J＝7.40Hz,1Hβ)；MS(ESI)m/z＝267(MH+)。
化合物A9b:将白色A9用甲醇/三乙胺/水的混合物捣碎；过滤得到为α-端基异构体灰白色固体A9a、和滤液。将滤液减压浓缩，并通过快速硅胶层析[洗脱液:DCM/甲醇：80/20,具有1％的Et3N]进行纯化，得到预期的β-端基异构体A9b。灰白色固体，1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)1.13(s,3H),3.60-3.65(m,1H),3.77-3.90(m,3H),5.26(brt,1H),5.73(d,J＝7.42Hz,1H),6.24(s,1H),6.38(brd,1H),7.29(brd,2H),7.88(d,J＝7.42Hz,1H)；MS(ESI)m/z＝267(MH+)。
化合物A10:
在氮气氛下，向在干燥的吡啶(16mL)和DMF中的化合物A9(2.31mmol)的溶液中，滴加TIPSCl2(2.54mmol)。在室温搅拌该反应5h。然后在室温添加DMAP(2.31mmol)和mMTrCl(2.77mmol)，并在55℃搅拌该反应混合物过夜。将该反应混合物缓慢添加到NaHCO3饱和溶液中。水层用DCM萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将粗产物用MeOH(16mL)稀释，并添加NH4F(11.55mmol)。在60℃将反应混合物搅拌1.5h，并减压浓缩。残余物通过快速硅胶层析[洗脱液:DCM至DCM/MeOH95/5]进行纯化，得到预期的β核苷10(270mg,米色泡沫,总收率22％)和α核苷A11(416mg)的混合物。
化合物A10:δ(ppm)0.97(s,3H),3.51-3.87(m,4H),3.71(s,3H),5.23(brt,1H),6.06(s,1H),6.26(d,J＝7.50Hz,1H),6.35(brd,J＝4.50Hz,1H),5.80(d,J＝7.40Hz,1Hβ),6.80-7.40(m,14H),7.80(d,J＝7.50Hz,1H),8.51(brs,1H)；MS(ESI)m/z＝537.2(MH-)。
化合物A12:
在-5℃，在氮气氛下向作为在无水THF(2mL)中的化合物A10(0.39mmol)的溶液中添加叔丁基氯化镁(在THF中为1M)(0.82mmol)。将白色悬浮液在该温度搅拌15min，然后升温至室温，并再搅拌另外的20min。将该反应混合物冷却至0℃，滴加溶解在THF(2mL)中的化合物A12.0(0.47mmol)。添加DMSO(0.4mL)，并在7℃搅拌该混合物过夜。用二氯甲烷稀释该反应混合物，并用H2O洗涤。将有机相干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过快速硅胶层析(洗脱液：DCM/MeOH 0至4％)纯化，得到预期的化合物，收率为68％。MS(ESI)m/z＝806.2(MH-)。
化合物901:
在氮气氛下，向在DCM(10mL)中的化合物A12(0.27mmol)的溶液中滴加TFA(2.67mmol)。室温搅拌该反应混合物过夜。通过快速硅胶层析以及通过制备HPLC直接纯化，得到为白色粉末的预期的化合物。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)1.15(d,J＝3.06Hz,3H),1.17(d,J＝3.06Hz,3H),1.25(brd,6H),3.65(brd,J＝13.0Hz,1H),3.77-3.91(m,2H),4.00(brd,J＝7.22Hz,1H),4.70(t,J＝8.30Hz,1H),4.88(七重峰,J＝6.30Hz,1H),5.28(brs,1H),5.76(d,J＝7.52Hz,1H),6.28(s,1H),6.34(q,J＝10.30Hz,J＝10.36Hz),7.17-7.27(m,3H),7.31-7.42(m,4H),7.83(d,J＝7.57Hz,1H)；31P NMR(DMSO,161.98MHz):δ(ppm)3.48(s,1P)；MS(ESI)m/z＝536.2(MH+)。
实施例2
HCV复制子测定
使带有HCV基因型1b复制子及荧光素酶报告基因的Huh-7衍生性细胞系(Zluc)在达尔柏克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(DMEM)中培养，该培养基中添加10％胎牛血清、2mM GlutaMAX、1％MEM非必需氨基酸、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及0.5mg/mL(G418)。在剂量反应测试中，这些细胞以每孔7.5x 103细胞于50μL体积中被接种于96孔板，并于37℃/5％CO2中培养。在Huh-7培养基中新鲜配制药物溶液作为2X储液。在不含G418的DMEM中从这些储液制备10个另外的5倍稀释液。在接种Zluc细胞后至少3小时，通过向板中一式两份加入50μL的药物稀释液以开始药物处理。药物最终浓度的范围为100μM-0.0000512μM。然后将细胞在37℃/5％CO2下培养。或者以两种浓度(10μM和100μM)测试化合物。在所有情况下，Huh-7(其未带有HCV复制子)用作阴性对照。在培养72小时后，HCV复制的抑制通过定量在5’-氟基荧光素通过萤火虫荧光素酶而被单氧化成氧基氟基荧光素(oxyfluoroluciferin)后所发射的光子来测量。为此，通过轻拍，从板中除去培养基。将50微升ONE-glo萤光素酶测定试剂加入各孔。在室温下将板轻轻振荡3分钟，使用700nm截止滤波器，以1秒读取时间在Victor3V1420多标记记数器(PerkinElmer)上测量发光。自得自通过Microsoft Excel和XLfit4.1软件求出的所得最佳拟合方程式的剂量反应曲线计算EC50值。当在两个固定浓度筛选时，结果表示为在10nM和100nM的％抑制。
对于细胞毒性评价，将Zluc细胞用本文所描述的化合物处理，采用CellTiter-蓝细胞存活力测定法(Promega)，通过将20μL测定溶液加入各孔中，来监测细胞存活力。然后将板在37℃/5％CO2下培养至少3小时。分别用560nm和590nm的激发和发射波长，在Victor3V1420多标记记数器(Perkin Elmer)中检测板中的荧光，应用Microsoft Excel和XLfit4.1软件求出CC50值。
根据本文所述的复制子测定法测定下表2显示的化合物
表2-HCV复制子活性
EC50提供如下：
++++≤250nM,250nM<+++≤1μM,1μM<++≤10μM,and+>10μMCC50提供如下：
++≤50μM,+>50μM
实施例3
代谢测定
于Huh-7细胞中释放活性代谢物的测试。将在1mL培养基(DMEM，包含葡萄糖、L-谷氨酰胺及丙酮酸钠、10％FBS、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2mM GlutaMAX、1％MEM非必需氨基酸)中的Huh-7细胞以每孔0.8、0.4及0.2百万细胞的浓度接种于6孔板，并分别处理24、48及72小时。将经接种的细胞于37℃培养箱中过夜培养。
第二天早上将测试化合物的DMSO原液以预热至37℃的新鲜培养基稀释至20μM，并以每孔1mL的溶液加至细胞中。每孔的最终培养基体积是2.0mL，每孔中测试化合物浓度是10μM且最终DMSO浓度是0.1％。
在24、48或72小时后，小心移除该培养基，以每孔2mL冰冷PBS清洗细胞单层二次。在最后一次清洗后，小心移除所有PBS，并添加1.0mL的萃取溶液(冰冷70％甲醇)。孔板以封口膜(Parafilm)、塑料孔板盖及又一封口膜紧密覆盖，将细胞内的内容物于-20℃萃取24小时。
经24小时萃取后，将萃取物转移至聚丙烯微量离心管，并于冷冻真空离心浓缩仪中干燥。干燥残余物以250μL的HPLC级水进行重构，并以16,000x g离心10分钟。将上清液的等分试样(各100μL)转移至96孔板，添加内标准(4ng/mL最终浓度)以作为LC-MS/MS分析的内标准(IS)。
缩写：FHH＝新鲜人肝细胞；Ms＝小鼠；MsH＝新鲜小鼠肝细胞。
于原代肝细胞中释放活性代谢物的测试：取得于冰上的新鲜人及小鼠肝细胞的孔板。移除培养基，并重新加入肝细胞培养基(添加青霉素-链霉素、1％L谷氨酰胺、1％胰岛素-转铁蛋白-硒及0.1μM地塞米松(Dexamethasone)(Invitrogen)的William’s E培养基，或添加Torpedo抗生素(Celsis)的Invitro GRO HI培养基)。细胞过夜放置于37℃培养箱以适应培养及培养基。
以终体积0.5mL肝细胞培养基/孔进行肝细胞培养(对于人0.8百万细胞/孔，对于小鼠0.5百万细胞/孔；12孔板无胶原蛋白覆盖)。移除细胞的过夜培养的培养基，并以预热至37℃的含有来自DMSO原液(DMSO最终浓度为0.1％)的10μM的测试化合物的新鲜培养基替换。在各特定时间点，将培养基移除，并以冰冷PBS小心清洗细胞单层二次。在最后一次清洗后，小心移除所有PBS，并添加1.0mL的萃取溶液(冰冷70％甲醇/30％水)。将细胞刮除并重悬于萃取溶液，转移至2mL聚丙烯微量离心管，于-20℃萃取细胞内的内容物过夜。
经过夜处理后，细胞萃取物通过以16,000x g离心10分钟而制备，以移除细胞碎片。接着利用冷冻真空离心浓缩仪干燥剩余样品。将干燥萃取物以1000μL的HPLC级水进行重构，并以16,000x g离心10分钟。将上清液的等分试样(各100μL)转移至96孔板，添加内标准(4ng/mL最终浓度)以作为LC-MS/MS分析的内标准(IS)。
人肝细胞的培养时间点是6、24及48小时，小鼠肝细胞的培养时间点是1、4、8、12及24小时。结果提供于下表4。
表4-在Huh-7细胞和肝细胞形成活性代谢物
实施例4
CD-1小鼠单次口服剂量后的血浆核苷及肝脏的三磷酸(triphosphate)的药物动力学
缩写：Ms＝小鼠；TP＝三磷酸。
将在PEG 200中的10mg/kg的单一口服剂量的化合物1(剂量体积5mL/kg)施用至九只CD-1公鼠。五只未经治疗的动物被用于收集对照血浆及肝脏。在给药后的第4、12及24小时的每个时间点自三只动物收集终末的血浆及肝脏样品。在切开后，立即自所有动物收集肝脏样品。在切下前，使用储存于液态氮中的冷冻镍子冷冻肝脏。
通过LC-MS/MS分析血浆样品。内标准(IS)是2’-MeG-D3或泰必利。为了沉淀及萃取蛋白质，各血浆样品(50μL)用500μL的0.2％的在乙腈中的甲酸及20μL的内部标准工作溶液处理。在震荡及离心后，将500μL的样品萃取物转移至新的孔板，在N2下，在～28℃干燥，并以75μL的0.2％的在水中的FA进行重构。在Aquasil C18管柱上利用0.2％的在水及乙腈中的甲酸的梯度系统对该萃取物进行层析。通过正离子模式的串联质谱法于配备有Turbo接口的MDS Sciex API5000上对该分析物进行检测及定量。校正范围于小鼠血浆中是0.500(LLOQ)至200ng/mL。
通过LC-MS/MS分析肝脏样品中的活性物种核苷三磷酸。三磷酸的量通过用4倍体积的0.95M三氯乙酸(TCA)均质化(在冰上)已知重量的小鼠肝脏加以测定。内部标准溶液被添加至该均质液中，之后以20％氢氧化铵溶液中和，并添加500μL 1％甲酸。该组织样品是通过弱阴离子交换固相萃取(SPE)进行萃取。在萃取后，于氮气下蒸发洗出液，然后在注射至LC-MS/MS系统前加以重构。该样品是于Luna NH2管柱上利用在水及乙腈(70:30)中的醋酸铵(1mM至20mM及pH 8.0至pH 10.0)的梯度系统进行层析。通过正离子模式的串联质谱法于配备有Turbo 接口的API4000上对该分析物进行检测及定量。
结果提供于下表5。
表4-小鼠血浆及肝脏的药物动力学参数
ND＝未测定；BLQ＝低于检出限。
实施例4A
CD-1小鼠单次口服剂量后的血浆核苷及肝脏的三磷酸的药物动力学
缩写：Ms＝小鼠；TP＝三磷酸。
将在PEG 200中的2mg/kg和10mg/kg的单一口服剂量的测试化合物(剂量体积1mL/kg和5mL/kg)施用至九只CD-1公鼠。五只未经治疗的动物被用于收集对照血浆及肝脏。在给药后的第4、12及24小时的每个时间点自三只动物收集终末的血浆及肝脏样品。在切开后，立即自所有动物收集肝脏样品。在切下前，使用储存于液态氮中的冷冻镍子冷冻肝脏。
通过LC-MS/MS分析血浆样品的核苷。内标准(IS)是2’-MeG-D3或泰必利。为了沉淀及萃取蛋白质，各血浆样品(50μL)用500μL的0.2％的在乙腈中的甲酸及20μL的内部标准工作溶液处理。在震荡及离心后，将500μL的样品萃取物转移至新的孔板，在N2下，在～28℃干燥，并以75μL的0.2％的在水中的FA进行重构。在Aquasil C18管柱上利用0.2％的在水及乙腈中的甲酸的梯度系统对该萃取物进行层析。通过正离子模式的串联质谱法于配备有Turbo 接口的MDS Sciex API5000上对该分析物进行检测及定量。校正范围于小鼠血浆中是0.500(LLOQ)至200ng/mL。
通过LC-MS/MS分析肝脏样品中的活性物种核苷三磷酸。三磷酸的量通过用4倍体积的0.95M三氯乙酸(TCA)均质化(在冰上)已知重量的小鼠肝脏加以测定。内部标准溶液被添加至该均质液中，之后以20％氢氧化铵溶液中和，并添加500μL 1％甲酸。该组织样品是通过弱阴离子交换固相萃取(SPE)进行萃取。在萃取后，于氮气下蒸发洗出液，然后在注射至LC-MS/MS系统前加以重构。该样品是于Luna NH2管柱上利用在水及乙腈(70:30)中的醋酸铵(1mM至20mM及pH 8.0至pH 10.0)的梯度系统进行层析。通过正离子模式的串联质谱法于配备有Turbo 接口的API4000上对该分析物进行检测及定量。
结果提供于下表3。
表4A-小鼠血浆及肝脏的药物动力学参数
实施例4B
CD-1小鼠单次口服剂量后的血浆核苷及肝脏的三磷酸的药物动力学
缩写：Ms＝小鼠；TP＝三磷酸。
将在PEG 200中的10mg/kg和/或2mg/kg的单一口服剂量的测试化合物(剂量体积5mL/kg)施用至九只CD-1公鼠。五只未经治疗的动物被用于收集对照血浆及肝脏。在给药后的第4、12及24小时的每个时间点自三只动物收集终末的血浆及肝脏样品。在切开后，立即自所有动物收集肝脏样品。在切下前，使用储存于液态氮中的冷冻镍子冷冻肝脏。仅分析肝脏样品的三磷酸的量。
通过LC-MS/MS分析肝脏样品中的活性物种核苷三磷酸。三磷酸的量通过用4倍体积的0.95M的在水中的三氯乙酸(TCA)均质化(在冰上)已知重量的小鼠肝脏加以测定。内部标准溶液被添加至该均质液中并混合。将样品的均质液以16.1krpm离心5min。将上清液转移至96孔板，并注射到LC-MS/MS系统。该样品是于Luna NH2管柱上利用在水及乙腈(70:30)中的醋酸铵(1mM至20mM及pH 8.0至pH 10.0)的梯度系统进行层析。利用分析物特定的MRM转变，通过串联质谱法于配备有Turbo 接口的API4000上对该分析物进行检测及定量。
结果提供于下表3。
表4B-小鼠肝脏的药物动力学参数
实施例4C
CD-1小鼠单次口服剂量后的血浆及肝脏的药物动力学
缩写：Ms＝小鼠；2′-Me-2′-F-U＝2′-甲基-2′-氟尿苷；2′-Me-2′-F-UTP＝2′-甲基-2′-氟尿苷三磷酸；2'-F-2′-Me-G＝2'-氟-2′-甲基-鸟苷
将在PEG 200中的10mg/kg的804a或25mg/kg的804b的单次口服剂量的测试化合物(剂量体积5mL/kg)施用至九只CD-1公鼠。五只未经治疗的动物被用于收集对照血浆及肝脏。在给药后的第4、12及24小时的每个时间点自三只动物收集终末的血浆及肝脏样品。在切开后，立即自所有动物收集肝脏样品。在切下前，使用储存于液态氮中的冷冻镍子冷冻肝脏。
通过LC-MS/MS分析血浆样品的2′-甲基-2′-氟尿苷(2′-Me-2′-F-U)。内标准(IS)是D3-2'-F-2′-Me-G。为了沉淀及萃取蛋白质，各血浆样品(50μL)用500μL的0.2％的在乙腈中的甲酸及20μL的内部标准工作溶液处理。在震荡及离心后，将500μL的样品萃取物转移至新的孔板，在N2下，在～28℃干燥，并以75μL的0.2％的在水中的FA进行重构。在AquasilC18管柱上利用0.2％的在水及乙腈中的甲酸的梯度系统对该萃取物进行层析。通过正离子模式的串联质谱法于配备有Turbo 接口的MDS Sciex API5000上对该分析物进行检测及定量。校正范围于小鼠血浆中是0.500(LLOQ)至200ng/mL。相应的摩尔单位范围是1.92pmol/mL至769pmol/mL。
通过LC-MS/MS分析肝脏样品中的活性物种2′-甲基-2′-氟尿苷三磷酸(2′-Me-2′-F-U TP)。(2′-Me-2′-F-U TP)的量通过用4倍体积的0.95M三氯乙酸(TCA)均质化(在冰上)已知重量的小鼠肝脏加以测定。内部标准溶液被添加至该均质液中，之后以20％氢氧化铵溶液中和，并添加500μL 1％甲酸。该组织样品是通过弱阴离子交换固相萃取(SPE)进行萃取。在萃取后，于氮气下蒸发洗出液，然后在注射至LC-MS/MS系统前加以重构。该样品是于Luna NH2管柱上利用在水及乙腈(70:30)中的醋酸铵(1mM至20mM及pH 8.0至pH 10.0)的梯度系统进行层析。通过正离子模式的串联质谱法于配备有Turbo 接口的API4000上对该分析物进行检测及定量。
结果提供于下表5。
表4C-小鼠血浆及肝脏的药物动力学参数
实施例5
食蟹猴单次口服剂量后的肝脏三磷酸以及血浆前药和核苷的药物动力学
缩写：Mo＝猴子；TP＝三磷酸；AUC＝浓度曲线下的面积。
对于各化合物，以在PEG 200中的10mg/kg的单次口服剂量(剂量体积3mL/kg)施用至食蟹猴。未经治疗的动物被用于收集对照肝脏。在第0.5、1、2、4、6、8、12和24小时，收集化合物37的非对映异构体2的血浆样品。在化合物37的非对映异构体2给药后的第6、12及24小时、以及在化合物44的非对映异构体2给药后的第6小时的每个时间点自三只动物收集终末的肝脏样品。在切开后，立即自所有动物收集肝脏样品。在切下前，使用储存于液态氮中的冷冻镍子冷冻肝脏。
通过LC-MS/MS分析血浆样品的前药和核苷。为了沉淀及萃取蛋白质，各血浆样品(50μL)用500μL的0.2％的在乙腈中的甲酸及20μL的内部标准工作溶液处理。在震荡及离心后，将500μL的样品萃取物转移至新的孔板，在N2下，在～28℃干燥，并以75μL的0.2％的在水中的FA进行重构。在Aquasil C18管柱上利用0.2％的在水及乙腈中的甲酸的梯度系统对该萃取物进行层析。通过正离子模式的串联质谱法于配备有Turbo 接口的MDSSciex API4000上对该分析物进行检测及定量。
通过LC-MS/MS分析肝脏样品的相关的核苷三磷酸。三磷酸的量通过用4倍体积的0.95M三氯乙酸(TCA)均质化(在冰上)已知重量的肝脏加以测定。合适的内部标准溶液被添加至该均质液中，之后以20％氢氧化铵溶液中和，并添加500μL 1％甲酸。该组织样品是通过弱阴离子交换固相萃取(SPE)进行萃取。在萃取后，于氮气下蒸发洗出液，然后在注射至LC-MS/MS系统前加以重构。该样品是于Luna NH2管柱上利用在水及乙腈(70:30)中的醋酸铵(1mM至20mM及pH 8.0至pH 10.0)的梯度系统进行层析。通过正离子模式的串联质谱法于配备有Turbo接口的API4000上对该分析物进行检测及定量。结果提供于下表5。
表5-食蟹猴的血浆中的前药和核苷以及肝脏中的三磷酸的药物动力学
a Cmax、C6和AUC0-24数据被标准化至1μmol/kg剂量
b ND＝未测定
实施例6
组织蛋白酶A(CatA)和/或羰酸酯酶1(CES1)对D-丙氨酸前药的水解
简介
HCVNS5B的RNA依赖性RNA聚合酶对病毒生命周期至关重要，因此，是抗病毒治疗的靶标。NS5B的活性部位在HCV的6种基因型中是较好的保存的(conserved)，因此，核苷类似物可以在泛基因型上(pan-genotypically)起作用。而且，核苷抑制剂通常对其他种类的直接作用的抗病毒药物没有交叉抗性，并且与HCV的非核苷类抑制剂、蛋白酶抑制剂和非结构蛋白5A(NS5A)抑制剂相比，具有更高的抗性位垒(barrier)，使得这类的HCV抗病毒药物可用于组合HCV抗病毒疗法。
核苷类似物通常是内源性核苷的竞争性抑制剂，并且在复制过程中，一旦并入新生的HCV RNA链中即可以通过链终止发挥作用(Eldrup等.2004,Structure-ActivityRelationship of Purine Ribonucleosides for Inhibition of Hepatitis C VirusRNA-Dependent RNA Polymerase.J.Med.Chem.47:2283-2295).然而，一旦细胞进入，核苷类似物必须首先磷酸化成活性三磷酸物种。(Gardelli,等2009,Phosphoramidateprodrugs of 2’-C-methylcytidine for therapy of hepatitis C virusinfection.J.Med.Chem.52:5394-5407；Stein and Moore,2001,Phosphorylation ofnucleoside analog antiretrovirals:a review for clinicians.Pharmacotherapy 21:11-34；Tomassini等2005,Inhibitory effect of 2’-substituted nucleosides onhepatitis C virus replication correlates with metabolic properties inreplicon cells.Antimicrob.Agents Chemother.49:2050-2058；Murakami等2007,Mechanism of activation ofβ-D-2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methylcytidine andinhibition of hepatitis C virus NS5B RNA polymerase.Antimicrob.AgentsChemother.51:503-509)。第一代核苷抑制剂的障碍是通过细胞激酶的核苷到核苷一磷酸(NMP)的经常的低效转化。(Gardelli等2009,Phosphoramidate prodrugs of 2’-C-methylcytidine for therapy of hepatitis C virus infection.J.Med.Chem.52:5394-5407；Stein and Moore,2001,Phosphorylation of nucleoside analogantiretrovirals:a review for clinicians.Pharmacotherapy 21:11-34；Murakami 等，2007,Mechanism of activation ofβ-D-2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methylcytidine andinhibition of hepatitis C virus NS5B RNA polymerase.Antimicrob.AgentsChemother.51:503-509)。
第二代核苷类似物已被设计为肝靶向的核苷酸前药，这通过递送作为单磷酸前药的核苷绕开了速率限制的NMP到活性物种的转化。因为GS-7977、Z4和Z2是嘧啶核苷酸前药,其通过经由2'修饰的UTP代谢物来抑制HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶而起作用。
核苷酸类似物的细胞内的代谢(合成代谢)对它们的抗病毒活性是至关重要的。核苷酸前药的代谢中的第一步是通过细胞的酶去除前药部分，随后通过宿主细胞激酶活化核苷一磷酸类似物，用于母体核苷类似物有序磷酸化成是生物活性代谢物的5'-三磷酸的形式。前药部分的去除经常涉及不同的细胞酶的顺序或独立作用。
活体内的Z4和Z2似乎是有效地肝脏靶向的，具有高的肝脏:血浆比率的药物代谢物。在小鼠和猴子的肝脏中，两种前药都很容易转换成三磷酸(TP)代谢物，与GS-7977相比产生了更多的TP。在体外，Z4和Z2的TP衍生物以亚微摩尔的IC50值选择性地抑制野生型的HCV NS5B酶。然而，当在含有基因型1b HCV复制子的人肝癌细胞系(Huh-7)中测试时，Z4和Z2基本上是无活性的，不能抑制复制子的复制(replicon reproduction)(EC50>50μM)。认为Z4和Z2的体外的无抗病毒活性反映了对Huh-7复制子细胞的无能为力，而不能代谢前药部分。
GS-7977的活化的第一步包括通过组织蛋白酶A(CatA)和/或羰酸酯酶1(CES1)水解羧基酯(Saboulard等,2009,Characterization of the Activation Pathway ofPhosphoramidate Triester Prodrugs of Stavudine and Zidovudine.MolecularPharmacology.56:693-704；Murakami等,2010,Mechanism of Activation of PSI-7851and Its Diastereo异构体PSI-7977,JBC,285(45):34337-34347；Sofia等,2010,Discovery of PSI-35366,a novel purine nucleotide prodrug for the treatment ofhepatitis C virus.J Med Chem.53:7202-7218)。由于CES1据报道在Huh-7复制子细胞中是低表达的，因此CatA似乎是在这些细胞中水解GS-7977的主要的酶。(Murakami等,2010,Mechanism of Activation of PSI-7851and Its Diastereo异构体PSI-7977,JBC,285(45):34337-34347)。
方法
在这个实施例中，将利用CatA和CES1的两种D-ala-McGuigan前药Z2(2'-Cl,2'-MeUMP,非对映异构体RP)和Z4(2'-F,2'-MeUTP,非对映异构体RP)的水解，与L-ala-McGuigan前药Y1(2'-MeUTP,SP立体异构体)、GS-7977(X1,非对映异构体SP)和PSI-7976(X2,非对映异构体RP)的活化进行比较。
CatA、组织蛋白酶L(CatL)和CES1购自R&D系统(Minneapolis,MN)。在酶促水解反应之前，根据制造商的说明活化CatA。简单地说，在37℃将CatA(0.05μg/μL)与CatL(0.005μg/μL)在含有5mM DTT的pH 6.0的25mM的MES中培养30min。通过添加CatL特异性抑制剂E64(10μM)使反应停止。
在37℃进行CatA测定。该反应混合物含有25mM MES缓冲剂(pH6.0)、100mM NaCl、4mM DTT和100μM的化合物。通过添加活化的CatA酶至0.005μg/μL的最终浓度而使反应开始。培养后的0.5min、3hrs和18hrs取出100μL的等分试样。通过将该样品与等体积的冰冷甲醇混合而使反应停止，并装载在HPLC上用于分析。
在37℃，在含有50mM Tris/HCl缓冲剂(pH 7.5)和100μM的化合物的反应混合物中进行CES1测定。通过添加CES1至0.01μg/mL的最终浓度而使反应开始。培养后的0.5min、3h和21h取出100μL的等分试样，并在HPLC分析之前，通过与100μl的冰冷甲醇混合而使反应停止。
使用5μC-18,4.6x 250mm Columbus管柱(Phenomenex USA,CA)通过HPLC对样品进行分析。流动相由缓冲剂A(25mM磷酸钾与5mM四丁基磷酸二氢铵，pH6.3)和缓冲剂B(100％甲醇)构成。HPLC梯度条件示于表6。
表6
时间(min) ％A ％B 流速(mL/min)
0 100 0 1
15 70 30 1
30 50 50 1
65 50 50 1
70 95 5 1
结果
如表7所示，CatA和CES1两者都水解了GS-7977和它的非对映异构体PSI-7076。然而，CatA裂解GS-7977(SP构型)比裂解它的RP非对映异构体高效10倍，而CES1优先地水解RP非对映异构体PSI-7976。这些结果与文献(Murakami等，2010,Mechanism of Activationof PSI-7851and Its Diastereo 异构体PSI-7977,JBC,285(45):34337-34347)相当的一致。
表7
相反CatA不能水解任何所测试的D-Ala-前药。然而Z2和Z4两者都由CES1处理。
由于已发现含有Huh-7复制子的细胞表达很少的CES1或不表达，CatA是在这些细胞中水解GS-7977的主要的酶。(Murakami等,2010,Mechanism of Activation of PSI-7851and Its Diastereo异构体PSI-7977,JBC,285(45):34337-34347)。CatA不能活化D-Ala-前药Z2和Z4可以解释这些化合物在含有Huh-7复制子细胞中的无活性，因为认为体外活性的缺乏反映了在Huh-7复制子细胞中活性TP部分的产量较低。
在活体内，在肝脏中的CES1的高表达加上高催化效率和其他肝脏酶的可能参与似乎引起了Z2和Z4有效转化成它们的相应的三磷酸代谢物。
本说明书所引用的所有出版物、专利及专利申请皆以引用方式并入本文，如同各单独的出版物、专利或专利申请具体而单独指明通过引用予以并入一样。虽然根据各种实施方案描述了要求保护的主题，但技术人员应理解可进行各种修改、取代、省略和变化而不偏离其精神。因此，意味着所要求保护的主题的范围只受限于所附权利要求书(包括其等同物)的范围。

Claims (23)

1.具有式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐：
其中，碱基是
或其互变异构体；
W是O；
Y是-OR1；
Rb1是甲基；
Rb2是-Cl；
R1是苯基；
R10是甲基；
R11是异丙基；
Rc是-OH；
Rd是-H；以及
Re是-H。
2.选自由具有以下结构所构成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物选自由具有以下结构所构成的组：
4.如权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物结构为
或其药学上可接受的盐或其互变异构体。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，所述化合物结构为
6.如权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下所构成的组：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下所构成的组：
8.如权利要求2所述的化合物，所述化合物结构为
或其药学上可接受的盐或其互变异构体。
9.如权利要求8所述的化合物，所述化合物结构为
10.如权利要求2所述的化合物，所述化合物结构为
或其药学上可接受的盐或其互变异构体。
11.如权利要求10所述的化合物，所述化合物结构为
12.核苷组合物，所述核苷组合物包含选自由以下所构成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述组合物基本上不含所述化合物的立体异构体。
13.如权利要求12所述的组合物，其中，所述化合物选自由以下所构成的组：
或其互变异构体。
14.如权利要求12所述的组合物，所述化合物为
或其药学上可接受的盐或其互变异构体。
15.如权利要求14所述的组合物，所述化合物为
16.药物组合物，所述药物组合物包含:
·权利要求1-11中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体；
·和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述组合物为治疗感染了HCV的人提供治疗有效量的所述化合物。
18.如权利要求17所述的药物组合物，所述化合物为
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，所述化合物是指定对映异构体，并且所述组合物实质上不含所述指定对映异构体的立体异构体。
19.如权利要求17所述的药物组合物，所述化合物为
或其药学上可接受的盐或其互变异构体，所述化合物是指定对映异构体，并且所述组合物实质上不含所述指定对映异构体的立体异构体。
20.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在制备用于治疗人类感染C型肝炎病毒的药品中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，所述用途还包括与第二抗病毒剂组合或交替施用，其中，所述第二抗病毒剂为干扰素、核苷酸类似物、聚合酶抑制剂、NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、进入抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、环孢素免疫抑制剂、NS4A拮抗剂、NS4B-RNA结合抑制剂、锁核酸mRNA抑制剂、亲环素抑制剂或它们的组合。
22.权利要求12-15中任一项所述的组合物在制备用于治疗感染了C型肝炎病毒的人类的药品中的用途。
23.如权利要求22所述的用途，所述用途还包括与第二抗病毒剂组合或交替施用，其中，所述第二抗病毒剂为干扰素、核苷酸类似物、聚合酶抑制剂、NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、进入抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、环孢素免疫抑制剂、NS4A拮抗剂、NS4B-RNA结合抑制剂、锁核酸mRNA抑制剂、亲环素抑制剂或它们的组合。
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