JP2015520767A - 肝疾患のためのd−アミノ酸化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に提供されるのは、それを必要とする宿主におけるC型肝炎ウイルス感染などのウイルス感染を含む肝疾患及び肝疾病の治療で使用するための化合物、方法、及び医薬組成物である。ある実施態様において、例えば、ヒトにおけるHCV感染の治療に対する顕著な効力及びバイオアベイラビリティを示す、治療的ヌクレオシド類似体に結合したD-アミノ酸が提供される。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界的な慢性肝疾患の主な原因である(Boyer, N.らの文献、J. Hepatol. 32:98-112, 2000)。HCVは、進行の遅いウイルス感染を引き起こし、肝硬変及び肝細胞癌の主な原因である(Di Besceglie, A. M.及びBacon, B. R.の文献、Scientific American, Oct.: 80-85, 1999; Boyer, N.らの文献、J. Hepatol. 32:98-112, 2000)。約130,000,000〜170,000,000人の慢性C型肝炎ウイルス感染者が存在し、毎年約350,000件のC型肝炎関連肝疾患による死亡が存在すると推定されている(C型肝炎ファクトシート、世界保健機構ファクトシート第164号、2011年6月)。慢性C型肝炎感染によって生じる肝硬変は、米国における年間8,000〜12,000件の死亡の主な原因であり、HCV感染は、肝移植の主要な適応症である。
本明細書に提供されるのは、肝疾患及び肝疾病の治療、例えば、HCV感染などのフラビウイルス感染の治療に有用な化合物である。該化合物は、治療的部分に結合したD-アミノ酸を含む。ある実施態様において、該D-アミノ酸化合物は、例えば、それを必要とするヒトにおける肝疾患及び肝疾病の治療のための、活性種の高い組織レベル、顕著な効力、もしくはバイオアベイラビリティ、又は全てを示す。該化合物のうちのいくつかは、該化合物を対象に投与したときに、D-アミノ酸に結合した特定の治療的部分の活性成分が肝細胞に有利に蓄積することができるという発見に一部基づいている。
本明細書に提供されるのは、対象におけるHCV感染などの肝障害を治療するのに有用な化合物、組成物、及び方法である。さらに提供されるのは、そのような方法に有用な剤形である。
本明細書に提供される化合物に言及する場合、以下の用語は、別途示されない限り、以下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中の用語に対して複数の定義が存在する場合、別途明記されない限り、本節における定義が優先する。
本明細書に提供されるのは、肝疾患及び肝疾病、例えば、HCV感染などのフラビウイルス科感染の治療に有用なD-アミノ酸化合物である。該D-アミノ酸化合物は、本明細書に記載の通りに形成され、かつ例えば、HCV感染などのフラビウイルス科感染の治療に使用することができる。
(a)本明細書に記載の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び組成物;
(b)特に、フラビウイルス科感染を有するもしくはC型肝炎に感染するリスクがあると診断された個体における、フラビウイルス科感染を含む肝障害の治療及び/もしくは予防において使用するための本明細書に記載の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び組成物;
(c)本明細書中の別所でより詳細に記載されている本明細書に記載の化合物の調製方法;
(d)本明細書に記載の化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体もしくは希釈剤とともに含む医薬製剤;
(e)本明細書に記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩を、任意に医薬として許容し得る担体もしくは希釈剤中で、1以上の他の有効な抗HCV剤とともに含む医薬製剤;
(f)有効量の本明細書に記載の化合物、その医薬として許容し得る塩もしくは組成物の投与を含む、フラビウイルス科に感染した宿主の治療及び/もしくは予防のための方法;又は
(g)1以上の有効な抗HCV剤と組み合わせた及び/もしくはそれと交互にした有効量の本明細書に記載の化合物、その医薬として許容し得る塩もしくは組成物の投与を含む、フラビウイルス科に感染した宿主の治療及び/もしくは予防のための方法。
本明細書に提供される化合物は、いくつかのキラル中心を有し、かつ光学活性形態及びラセミ形態で存在し、かつ単離され得ることが理解される。いくつかの化合物は、多形を示し得る。本明細書に提供される化合物の任意のラセミ形態、光学活性形態、ジアステレオマー形態、多形形態、もしくは立体異性形態、又はこれらの混合物であって、本明細書に記載の有用な特性を有するものは、本発明の範囲内にあることが理解されるべきである。光学活性形態を(例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフ分離により)調製する方法は、当技術分野で周知である。
i)結晶の物理的分離−個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手作業で分離する技術。この技術は、別々のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち、物質が集塊であり、かつ結晶が視覚的に区別可能である場合に使用することができる;
ii)同時結晶化−個々のエナンチオマーをラセミ化合物の溶液から別々に結晶化する技術。後者が固体状態の集塊である場合にのみ可能である;
iii)酵素的分割−ラセミ化合物をエナンチオマーの反応速度の違いによって酵素で部分的に又は完全に分離する技術;
iv)酵素的不斉合成−合成の少なくとも1つの工程において、酵素反応を使用して、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋な又はエナンチオマー的に濃縮された合成前駆体を得る合成技術;
v)化学的不斉合成−キラル触媒又はキラル補助剤を用いて達成され得る生成物の不斉性(すなわち、キラリティー)を生じる条件下でアキラルな前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術;
vi)ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬(キラル補助剤)と反応させる技術。次いで、生じたジアステレオマーを、ここでより明確になったその構造的相違に基づくクロマトグラフィー又は結晶化によって分離し、後にキラル補助剤を除去して、所望のエナンチオマーを得る;
vii)一次及び二次不斉変換−ラセミ化合物からのジアステレオマーが平衡化して、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが溶液中で優勢になるか、又は所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの選択的結晶化が平衡を乱して、その結果、原則として最終的に、全ての物質が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換される技術。次いで、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから遊離させる;
viii)反応速度論的分割−この技術は、反応速度論的条件下でのキラルな非ラセミ試薬又は触媒とエナンチオマーの不等反応速度に基づくラセミ化合物の部分的又は完全な分割の(又は部分的に分割された化合物のさらなる分割の)達成を指す;
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成−所望のエナンチオマーが非キラルな出発物質から得られ、立体化学的完全性が、合成過程の間に損なわれないか、又は最小限にしか損なわれない合成技術;
x)キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ化合物のエナンチオマーを、固定相とのその相互作用の違いによって液体移動相で分離する技術。固定相がキラルな物質で形成され得るか、又は移動相が、異なる相互作用を誘発するためのさらなるキラル物質を含有し得る;
xi)キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ化合物を揮発させ、エナンチオマーを、固定化非ラセミキラル吸着層を含有するカラムとのガス移動相におけるその相互作用の違いによって分離する技術;
xii)キラル溶媒による抽出−エナンチオマーを、特定のキラル溶媒中への一方のエナンチオマーの優先的溶解によって分離する技術;
xiii)キラル膜横断輸送−ラセミ化合物を薄膜バリアと接触させる技術。バリアは、通常、一方がラセミ化合物を含有する2種の混和性流体を分離し、濃度差又は圧力差などの駆動力が膜バリアを横断する優先的輸送を生じさせる。ラセミ化合物の一方のエナンチオマーのみが通過することを可能にする膜の非ラセミキラル性の結果として分離が生じる。
また本明細書に提供されるのは、限定されないが、同位体濃縮された2'-クロロヌクレオシド類似体化合物を含む、同位体濃縮化合物である。
本明細書に提供される化合物は、当業者に明らかな任意の方法によって調製、単離、又は取得することができる。本明細書に提供される化合物は、以下で提供される実施例中の例示的な調製スキームに従って調製することができる。例示的な調製スキームに提供されない反応条件、工程、及び反応物は、当業者には明らかであり、かつ当業者によって知られている。
本明細書に提供される化合物は、当技術分野において利用可能な方法及び本明細書に開示される方法を用いて、医薬組成物に製剤化することができる。本明細書に開示される化合物はいずれも、適当な医薬組成物中に提供し、好適な投与経路によって投与することができる。
経口投与に好適である医薬組成物は、個別剤形、例えば、限定されないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、フレーバーシロップ)として提示することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有し、かつ当業者に周知の薬学の方法によって調製されることができる。一般に、「レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Science)」、第20版、Mack Publishing、Easton PA(2000)を参照されたい。
本明細書に提供される化合物などの活性成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、限定されないが、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;並びに第6,699,500号に記載されているものが挙げられ;これらの各々は、引用により本明細書中に組み込まれる。そのような剤形を用いて、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本明細書に包含されるのは、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤である。
ある実施態様において、提供されるのは、非経口剤形である。非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、及び動脈内を含む、様々な経路によって対象に投与することができる。その投与は、通常、汚染物質に対する対象の自然防御をすり抜けるので、非経口剤形は、通常、滅菌されているか、又は対象に投与する前に滅菌することができる。非経口剤形の例としては、注射にそのまま利用可能な液剤、注射用の医薬として許容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁させることができる乾燥製品、注射にそのまま利用可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
また提供されるのは、経皮、局所、及び粘膜剤形である。経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第16版、第18版、及び第20版、Mack Publishing, Easton PA(1980, 1990 & 2000);及び医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)、第4版、Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、マウスウォッシュとしてか又はオーラルゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては、「リザーバータイプ」又は「マトリックスタイプ」のパッチが挙げられ、これらは、皮膚に貼布して特定の期間着用し、所望量の活性成分の浸透を可能にすることができる。
ヒト治療において、医師は、予防的又は治癒的処置に従って、並びに年齢、体重、感染段階、及び治療すべき対象に特異的な他の因子に従って、最適であると考える薬量を決定する。ある実施態様において、用量は、成人で1日当たり約1〜約1000mg、又は成人で1日当たり約5〜約250mgもしくは1日当たり約10〜50mgである。ある実施態様において、用量は、成人で1日当たり約5〜約400mg又は1日当たり25〜200mgである。ある実施態様において、1日当たり約50〜約500mgの用量率も想定される。
また提供されるのは、HCV感染などの肝障害の治療方法で使用するためのキットである。該キットは、本明細書に提供される化合物又は組成物、第二の薬剤又は組成物、及び該障害を治療するための使用法に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷された形態で、又はフロッピーディスク、CD、もしくはDVDなどの電子媒体の形態で、又はそのような説明書を入手することができるウェブサイトアドレスの形態で提供されてもよい。本明細書に提供される化合物もしくは組成物、又は第二の薬剤もしくは組成物の単位用量としては、対象に投与したときに、該化合物又は組成物の治療的又は予防的有効血漿レベルを対象において少なくとも1日間維持することができるような投与量を挙げることができる。いくつかの実施態様において、化合物又は組成物は、滅菌水性医薬組成物又は乾燥粉末(例えば、凍結乾燥)組成物として含めることができる。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、フラビウイルス科に感染した宿主の治療及び/又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩の投与を含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象におけるHCV感染を治療するための方法である。ある実施態様において、本方法は、それを必要とする対象に、HCV感染の治療又は予防に有効なある量の化合物を、該感染の治療又は予防に有効な第二の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。該化合物は、本明細書に記載される任意の化合物であることができ、該第二の薬剤は、当技術分野において、又は本明細書に記載される任意の第二の薬剤であることができる。ある実施態様において、該化合物は、本明細書中の別所に記載されているような、医薬組成物又は剤形の形態である。
化合物を、当業者に公知の任意のアッセイに従って、HCV活性についてアッセイすることができる。
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物及び組成物は、肝障害の治療方法であって、それを必要とする対象におけるHCV感染などの障害の治療に有効な第二の薬剤のさらなる投与を含む、方法において有用である。該第二の薬剤は、FDAによって現在承認されているものを含む、該障害の治療に有効であることが当業者に公知の任意の薬剤であることができる。
ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、Intron A(登録商標)(インターフェロンアルファ-2b)並びに; Roferon A(登録商標)(組換えインターフェロンアルファ-2a)、Infergen(登録商標)(コンセンサスインターフェロン;インターフェロンアルファコン-1)、PEG-Intron(登録商標)(ペグ化インターフェロンアルファ-2b)、及びPegasys(登録商標)(ペグ化インターフェロンアルファ-2a)などの抗C型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて又は交互に投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、リバビリンと組み合わせて又は交互に、及び抗C型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて又は交互に投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、リバビリンと組み合わせて又は交互に、抗C型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて又は交互に、及び抗C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、リバビリンと組み合わせて又は交互に投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、抗C型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて又は交互に、及びリバビリンなしで投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、抗C型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて又は交互に、抗C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて又は交互に、及びリバビリンなしで投与することができる。
(0216)
ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、Enantaシクロフィリン結合剤、SCY-635、又はDebio-025などのシクロフィリン阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記号及び慣習は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、最新の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryで使用されるものと一致している。具体的には、限定するものではないが、以下の略語を、実施例中及び本明細書全体で使用することができる: g(グラム); mg(ミリグラム); mL(ミリリットル); μL(マイクロリットル); mM(ミリモラー); μΜ(マイクロモラー); Hz(ヘルツ); MHz(メガヘルツ); mmol(ミリモル); hr又はhrs(時間); min(分); MS(質量分析法); ESI(エレクトロスプレーイオン化); TLC(薄層クロマトグラフィー); HPLC(高圧液体クロマトグラフィー); THF(テトラヒドロフラン); CDCl3(重水素化クロロホルム); AcOH(酢酸); DCM(ジクロロメタン); DMSO(ジメチルスルホキシド); DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド); EtOAc(酢酸エチル); MeOH(メタノール); 及びBOC(t-ブチルオキシカルボニル)。
(2'-クロロヌクレオシド類似体の調製)
以下の手順を用いて、化合物40i及び40iiを得た。
以下の手順を用いて、化合物202i及び205iを得た。
(架橋ヌクレオシドの調製)
アルゴン下、-55.6℃のジクロロリン酸フェニル(739μL、4.7mmol)のTHF(10mL)溶液に、L-アラニンイソプロピルエステル(827mg、4.93mmol、1.05当量)を添加し、8.3mLのDCMに5分間かけて溶解させ(-44.3℃)、トリエチルアミン(1.38mL、9.87mmol、2.1当量)を3分間かけて添加した(-48.6℃→-40℃)。該反応液を<-30℃に維持し、反応後、LCMS、1H NMR、及び31P NMRにかけ、これにより、25分後に反応の終了が示され、化合物B4が得られた。
B6(350mg、0.484mmol)のエタノール(17.5mL)溶液に、Pd/C(128.7mg、0.121mmol、0.25当量)を添加した。混合物を50℃で加熱し、ギ酸アンモニウム(152.6mg、2.42mmol、5当量)を添加した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し続けた。室温にまで冷却した後、該混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体を3×10mLのメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、10mLのDCMに溶解させ、10mLの1/4飽和NaHCO3溶液、10mLの水で洗浄した。第二の有機溶液を10mLのDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、311mgの白色の固体が得られた。この粗生成物を、Combiflash(4gの金カラム、DCM 100%→DCM/MeOH 90/10)を用いて精製した。化合物7を白色の固体(237mg、79%)として単離した。
(化合物502a)
GX-281液体処理装置及び322ポンプを備えたGilson分取HPLCシステム。Phenomenex Luna C18(2)カラム、150×21.20mm、5μm。移動相40/60のMeOH/水。流量=22ml/分。
Luna C18(2)、5μm、3.0×150 mm。移動相: 45%メタノール:水(定組成)。流量=0.6mL分-1、実行時間25分。DAD検出器により、214及び260nmでモニタリングした。
ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent Technologies 1100 Series HPLC。移動相: ACN/NH4OAc pH 4.4バッファー(10分間かけて5%〜80%);流量=1.4ml分-1。DAD検出器により、254及び272nmでモニタリングした。
ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent Technologies 1100 Series HPLC。移動相: ACN/NH4OAc pH 4.4バッファー(10分間かけて5%〜80%)。流量=1.4ml分-1。DAD検出器により、254及び272nmでモニタリングした。
(ジアステレオマー的に純粋なD-アラニン、N-((RP,2'R)-2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-メチル-P-フェニル-5'-ウリジリル)-,1-メチルエチルエステル化合物(804ai)の調製)
(2'-シアノ、アジド、及びアミノヌクレオシドの調製)
白色の固体A9をメタノール/トリエチルアミン/水の混合物で粉砕し;濾過すると、α-アノマーとしてのオフホワイト色の固体A9a、及び濾液が得られた。該濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:DCM/メタノール: 80/20、1%のEt3Nを含む]により精製すると、予想されたβ-アノマーA9bが得られた。オフホワイト色の固体、
(HCVレプリコンアッセイ)
HCV遺伝子型1bレプリコン及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するHuh-7派生細胞株(Zluc)を、10%胎仔ウシ血清、2mM GlutaMAX、1%MEM非必須アミノ酸、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び0.5mg/mL Geneticin(登録商標)(G418)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で成長させた。用量応答試験のために、細胞を、50μLの容量中、1ウェル当たり7.5×103細胞で96ウェルプレートに播種し、37℃/5%CO2でインキュベートした。薬物溶液を2×ストックとしてHuh-7培地中に新たに作製した。10種のさらなる5倍希釈液を、これらのストックから、G418を含まないDMEM中に調製した。Zluc細胞を播種してから少なくとも3時間で、50μLの薬物希釈液をプレートに2連で添加することにより、薬物処理を開始した。薬物の最終濃度は、100μM〜0.0000512μMの範囲であった。その後、細胞を37℃/5%CO2でインキュベートした。或いは、化合物を2つの濃度(1μM及び10μM)で試験した。どの場合も、Huh-7(これは、HCVレプリコンを有さない)が陰性対照としての役割を果たした。インキュベーションから72時間後、HCV複製の阻害を、ホタルルシフェラーゼによる5'-フルオロルシフェリンからオキシフルオロルシフェリンへの一酸素添加後に放出される光子の定量によって測定した。このために、培地を、穏やかなタッピングにより、プレートから除去した。50マイクロリットルのONE-gloルシフェラーゼアッセイ試薬を各ウェルに添加した。プレートを室温で3分間穏やかに振盪させ、発光を、700nmカットオフフィルターを用いて、読取り時間を1秒にして、Victor3 V 1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer)で測定した。EC50値を、Microsoft Excel及びXLfit 4.1ソフトウェアにより決定された得られた最良適合方程式からの用量応答曲線から計算した。2つの固定濃度でスクリーニングする場合、結果を、1μM及び10μMでの%阻害として表した。
++++ ≦250nM、250nM< +++ ≦1μM、1μM< ++ ≦10μM、及び+ >10μM
CC50は、以下のように規定される:
++ ≦50μM、+ >50μM
(代謝アッセイ)
(Huh-7細胞における活性代謝物の放出に関するアッセイ)
Huh-7細胞を、1mLの培養培地(グルコース、L-グルタミン及びピルビン酸ナトリウム、10%FBS、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM GlutaMAX、1%MEM非必須アミノ酸を含むDMEM)中、ぞれぞれ、800,000、400,000、及び200,000細胞/ウェルの濃度で、6ウェルプレートに、24、48、及び72時間の処理の間、プレーティングした。プレーティングした細胞を、37℃で一晩、インキュベーター内でインキュベートした。
FHH=新鮮なヒト肝細胞; Ms=マウス; MsH=新鮮なマウス肝細胞。
新鮮なヒト及びマウス肝細胞のプレートを氷上で得た。培地を除去し、肝細胞培養培地(ペニシリン-ストレプトマイシン、1%L-グルタミン、1%インスリン-トランスフェリン-セレン、及び0.1μMデキサメタゾン(Invitrogen)を補充した、又はTorpedo抗生物質(Celsis)を補充したInvitro GRO HI培地を補充した、ウィリアムE)と交換した。細胞を37℃のインキュベーター内で一晩放置して、培養物及び培地を順化させた。
(CD-1マウスにおける単一経口用量後の血漿ヌクレオシド及び肝臓三リン酸の薬物動態)
(略語:)
Ms=マウス; TP=三リン酸。
(CD-1マウスにおける単一経口用量後の血漿ヌクレオシド及び肝臓三リン酸の薬物動態)
(略語:)
Ms=マウス; TP=三リン酸。
(CD-1マウスにおける単一経口用量後の血漿ヌクレオシド及び肝臓三リン酸の薬物動態)
(略語:)
Ms=マウス; TP=三リン酸;
(CD-1マウスにおける単一経口用量後の血漿及び肝臓薬物動態)
Ms=マウス; 2'-Me-2'-F-U=2'-メチル-2'-フルオロウリジン; 2'-Me-2'-F-U TP=2'-メチル-2'-フルオロウリジン三リン酸; 2'-F-2'-Me-G=2'-フルオロ-2'-メチル-グアノシン。
(カニクイザルにおける単一経口用量後の肝臓三リン酸及び血漿プロドラッグ及びヌクレオシドの薬物動態)
(略語:)
Mo=サル; TP=三リン酸; AUC=濃度曲線下面積。
(カテプシンA(CatA)及び/又はカルボキシルエステラーゼ1(CES1)によるD-アラニンプロドラッグの加水分解)
(序論)
HCV NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼは、ウイルスの生活環に必須であり、したがって、抗ウイルス療法の標的である。NS5Bの活性部位は、HCVの6つの遺伝子型間でよく保存されており、それゆえ、ヌクレオシド(ヌクレオチド)類似体は、遺伝子型全体に作用することができる。さらに、ヌクレオチド阻害剤は、通常、直接作用型抗ウイルス薬の他のクラスに交差抵抗性ではなく、HCVの非ヌクレオシド、プロテアーゼ、及び非構造タンパク質5A(NS5A)阻害剤と比べて、抵抗性へのより高い障害を有することでき、そのため、このクラスのHCV抗ウイルス薬は、HCV抗ウイルス療法の組合せにおいて有用なものとなっている。
この実施例では、CatA及びCES1を用いた、2種のD-ala-McGuiganプロドラッグであるZ2(2'-Cl、2'-MeUMP、ジアステレオ異性体RP)及びZ4(2'-F、2'-MeUTP、ジアステレオ異性体RP)の加水分解を、L-ala-McGuiganプロドラッグであるY1(2'-MeUTP、SP立体異性体)、GS-7977(X1、ジアステレオ異性体SP)、及びPSI-7976(X2、ジアステレオ異性体RP)の活性化と比較した。
表7に示すように、CatAとCES1はどちらもGS-7977及びそのジアステレオ異性体PSI-7076を加水分解した。しかしながら、CatAは、GS-7977(SP立体配置)をそのRPジアステレオ異性体よりも10倍効率的に切断し、一方、CES1は、RPジアステレオ異性体PSI-7976を優先的に加水分解した。これらの結果は、文献とよく一致している(Murakamiらの文献(2010)、PSI-7851及びそのジアステレオ異性体PSI-7977の活性化の機構(Mechanism of Activation of PSI-7851 and Its Diastereoisomer PSI-7977)、JBC, 285(45):34337-34347)。
Claims (36)
- 式(2001)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性形態、互変異性形態、もしくは多形形態:
塩基は、ヌクレオ塩基であり;
Aは、S又はOであり;
Wは、S又はOであり;
Xは、D-アミノ酸残基、又はそのエステルであり;
Yは、水素、-OR1、-SR1、又は-NR1R2であり;
Rb1は、アルキル、シクロアルキル、-H、アジド、シアノ、又はハロゲンであり;
Rb2は、-OH、-Cl、-F、-H、アジド、シアノ、アミノ、もしくはアルコキシルであるか;又はその代わりに、Rb1及びRb2は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、3員炭素環式もしくは複素環式環を形成し;
Rcは、-Hもしくは-OHであるか、又はその代わりに、Y及びRcは結合して、6員複素環式環を形成し、ここで、Y及びRcは合わせて、単一の二価-O-を表し;
Rdは、-H、-F、アジド、もしくはアレニルであるか;又はその代わりに、Rb2及びRdは結合して、アルキレンもしくは置換アルキレンを形成し;
Reは、-H又はアルキルであり;
各々のR1は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アルキル、又はヒダントイニルアルキルであり;かつ
各々のR2は、独立に、水素又はアルキルである)。 - 各々のR1が、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルチオアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルコキシ(アリールアルキル)、(アルコキシカルボニル)(アルコキシカルボニルアミノ)アルキル、シクロアルキルカルボニルアルコキシル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニルチオアルキル、ヒドロキシルアルキルカルボニルチオアルキル、アミノアルキルカルボニルアルコキシカルボニルチオアルキル、又はヒダントイニルアルキルである、請求項1記載の化合物。
- ReがHである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- RdがHである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- Rd及びRb2が-CH2-O-を形成する、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、D-アラニン、又はそのエステルである、請求項1記載の化合物。
- Rb2が-Clである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Rb2が-Fである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- Rb2が-OHである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- WがOである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- WがSである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R4がアルキルアミノである、請求項15記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載のRP化合物。
- 請求項1〜19のいずれか一項記載のSP化合物。
- 薬物に結合した、D-アミノ酸、又はそのエステルを含む、化合物。
- 前記薬物が、肝疾患又は肝疾病を治療するための薬物である、請求項21記載の化合物。
- 前記肝疾患又は肝疾病が、肝炎、脂肪肝疾患、肝硬変、肝癌、胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、バッド・キアリ症候群、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、ジルベール症候群、胆道閉鎖症、α1アンチトリプシン欠損症、アラジール症候群、又は進行性家族性肝内胆汁鬱滞症である、請求項22記載の化合物。
- 前記薬物が、C型肝炎を治療するための薬物である、請求項22記載の化合物。
- 前記薬物が、インターフェロン、ヌクレオチド類似体、ポリメラーゼ阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、侵入阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、シクロスポリン免疫阻害剤、NS4Aアンタゴニスト、NS4B-RNA結合阻害剤、ロックト核酸mRNA阻害剤、又はシクロフィリン阻害剤である、請求項24記載の化合物。
- 前記薬物が、ヌクレオシド又はヌクレオチドである、請求項21記載の化合物。
- 前記D-アミノ酸又は薬物に結合した肝臓標的薬剤をさらに含む、請求項21〜26のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 経口製剤である、請求項28記載の医薬組成物。
- C型肝炎ウイルスに感染した宿主の治療方法であって、有効治療量の請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物又は組成物の投与を含む、前記方法。
- 前記宿主がヒトである、請求項30記載の方法。
- 前記投与が、相当な量の前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体を前記宿主の肝臓へ誘導する、請求項30〜31のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物又は組成物が、インターフェロン、ヌクレオチド類似体、ポリメラーゼ阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、侵入阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、シクロスポリン免疫阻害剤、NS4Aアンタゴニスト、NS4B-RNA結合阻害剤、ロックト核酸mRNA阻害剤、シクロフィリン阻害剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される第二の抗ウイルス剤と組み合わせて又はそれらと交互に投与される、請求項30〜32のいずれか一項記載の方法。
- 前記第二の抗ウイルス剤が、テラプレビル、ボセプラビル(bocepravir)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2b、ペグ化インターフェロンアルファ2a、ペグ化インターフェロンアルファ2b、リバビリン、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項33記載の方法。
- 前記第二の抗ウイルス剤が、テラプレビル、ボセプラビル(bocepravir)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2b、ペグ化インターフェロンアルファ2a、ペグ化インターフェロンアルファ2b、及びこれらの組合せからなる群から選択され、さらに、前記投与が、リバビリンと組み合わせたものでも、リバビリンと交互にしたものでもない、請求項33記載の方法。
- 肝疾患又は肝疾病を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、治療的部分に結合した、D-アミノ酸、又はそのエステルを含む化合物を投与することを含む、前記方法。
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