TW201932456A - 適用作pim激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本揭示案描述噻唑甲醯胺衍生物及吡啶甲醯胺衍生物、其組合物及使用方法。該等化合物抑制Pim激酶之活性且適用於治療與Pim激酶之活性有關的疾病，該等疾病包括例如癌症及其它疾病。

Description

適用作PIM激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
本申請案涉及醫藥學上有用之化合物。本揭示案提供新穎化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物抑制Pim激酶之活性且因此適用於治療與Pim激酶之活性有關的疾病，該等疾病包括(例如)癌症及其他疾病。
蛋白激酶調控不同生物過程，尤其包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、新血管形成、組織修復及再生。蛋白激酶亦在許多人類疾病(包括癌症)的主體中起專化作用。Pim激酶家族(蛋白激酶家族之一實例)之三個成員最初經鑒別為癌症小鼠模型中之莫洛尼氏(Moloney)白血病病毒之優先整合部位。雖然單獨具有適度但可量測之致癌活性，但其增強促增殖及促存活致癌基因，例如引起Myc-基因轉殖或Bcl2-基因轉殖小鼠中淋巴瘤發生之顯著加速。Mikkers等人,Nature Genet. ,2002 ,32 , 153-159；Shinto等人,Oncogene ,1995 ,11 , 1729-35。
三種非受體絲胺酸/蘇胺酸激酶Pim1、Pim2及Pim3藉由影響基因轉錄及蛋白質轉譯來調控細胞增殖及存活。Zippo等人,Nature Cell Biol. ,2007 ,9 , 932-44；Schatz等人,J. Exp. Med .,2011 ,208 , 1799-1807。與要求藉由磷酸化而活化之許多其他蛋白激酶相反，Pim激酶為組成型活化且家族成員具有重疊之受質標靶及生物功能，其中家族成員之間的差異部分地由其不同組織分佈來指示。Pim激酶之表現由細胞激素及生長因子誘導。活化Pim激酶表現之細胞激素為經由JAK/STAT路徑傳導信號之細胞激素。Pim激酶與PI3K/AKT路徑平行起作用，且其共用數種磷酸化標靶(例如，pBAD、p4EBP1)。Pim激酶之抑制劑可因此增強包括JAK路徑或PI3K/AKT路徑之抑制劑的方案。
在廣泛多種血液系統癌及實體癌中檢測到Pim激酶之過度表現。已在多發性骨髓瘤、AML、胰腺癌及肝細胞癌中注意到各種家族成員之過度表現。Claudio等人,Blood 2002 ,100 , 2175-86；Amson等人,Proc. Nat. Acad. Sci. USA ,1989 ,86 , 8857-61；Mizuki等人,Blood ,2003 ,101 , 3164-73；Li等人,Canc. Res .,2006 ,66 , 6741-7；Fujii等人,Int. J. Canc. ,2005 ,114 , 209-18。Pim1過度表現與套細胞淋巴瘤、食道癌及頭頸癌之不良預後相關。Hsi等人,Leuk. Lymph. ,2008 ,49 , 2081-90；Liu等人,J. Surg. Oncol. ,2010 ,102 , 683-88；Peltola等人,Neoplasia ,2009 ,11 , 629-36。Pim2過度表現與DLBCL患者之子集中的侵襲性臨床過程相關。Gomez-Abad等人,Blood ,2011 ,118 , 5517-27。一般在Myc過度表現時觀察到過度表現且Pim激酶可賦予對傳統化學治療劑及放射之抗性。Chen等人,Blood ,2009 ,114 , 4150-57；Isaac等人,Drug Resis. Updates ,2011 ,14 , 203-11；Hsu等人,Cancer Lett. ,2012 ,319 , 214；Peltola等人,Neoplasia ,2009 ,11 , 629-36。
因而，此等資料指示抑制Pim激酶將適用於在癌症患者中提供治療益處。
來自缺乏一或多種Pim激酶家族成員之小鼠的資料表明泛-Pim抑制劑將具有有利的毒性曲線。三重剔除小鼠可存活，但略小於其野生型同窩仔畜。Mikkers等人,Mol. Cell. Biol. ,2004 ,24 . 6104-15。由於Pim激酶亦涉及於多種免疫反應及炎性反應之中，且此等指征要求具有較少副作用之藥劑，因此Pim激酶抑制劑預期適用於治療患有以下疾病之患者：結腸炎(Shen等人,Dig. Dis. Sci. ,2012 ,57 , 1822-31)、花生過敏(Wang等人,J. All. Clin. Immunol. ,2012 ,130 , 932-44)、多發性硬化症及狼瘡(Davis等人, 「Small Molecule Dual Antagonist of Pim 1 and 3 Kinases Ameliorate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis」, 歐洲多發性硬化症治療與研究委員會(European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis)第26次會議, 2010年10月13日-16日, Gothenburg, Sweden, Poster P436；Robinson等人,J. Immunol. ,2012 ,188 , 119.9)及類風濕性關節炎(Yang等人,Immunol . 2010, 131, 174-182)及其他免疫病症及炎性病症。
Pim激酶因此已經鑒別為藥物開發工作之有用標靶。Swords等人,Curr. Drug Targets ,2011 , 12(14), 2059-66；Merkel等人,Exp. Opin. Investig. Drugs ,2012 ,21 , 425-38；Morwick等人,Exp. Opin. Ther. Patents ,2010 ,20 (2), 193-212。
因此，需要抑制Pim激酶之新化合物。本申請案描述Pim激酶之適用於治療與一或多種Pim激酶之表現或活性相關之疾病(例如，癌症及其他疾病)的新穎抑制劑。
本揭示案尤其提供一種式(I )化合物：
(I )；
或其醫藥學上可接受之鹽；其中變數定義如下。
本揭示案亦提供一種組合物，其包含式(I )化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本揭示案亦提供治療癌症及其他疾病之方法，其包括向患者投與治療有效量之式(I )化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
一或多個實施例之詳情在以下說明中闡述。其他特徵、目的及優勢將自說明書及申請專利範圍顯而易見。
[ 相關申請案之交互參照 ]
本申請案主張2013年1月15日提出申請之美國臨時申請案第61/752,897號、2013年3月15日提出申請之美國臨時申請案第61/790,952號，及2013年7月26日提出申請之美國臨時申請案第61/859,118號之權益，該等臨時申請案之全部公開內容係以引用方式全部併入本文中。
對於術語「例如」及「諸如」及其語法等效物而言，除非另外明確說明，否則片語「但不限於」應理解為跟隨。
如本文所用，除非上下文另外明確說明，否則單數形式「一個/種(a/an)」、及「該/該等(the)」包括複數指示物。
如本文所用，術語「約」意謂「近似」(例如，所指示值加或減約10%)。
I. 化合物
本揭示案尤其提供一種式(I )化合物：
(I )；
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X為C或N；
A、B及D為環；
鍵表示含有N與X之芳族環內的正規化鍵，當X為C時其在形式上由C=C鍵表示，且當X為N時其在形式上為單鍵；
A環具有式(A-1 )或(A-2 )：
(A-1 )；(A-2 )；或
A環具有式(A-1 )或(A-2a )：
(A-1 )；(A-2a )；
其中E1 及E2 為環；
B環為稠合3-7員碳環或稠合4-7員雜環，其各自經n個獨立地選自RB 之取代基取代，其中n為0、1、2或3；
D環為C3-7 環烷基或4至10員雜環烷基，其各自經k個獨立地選自RD 之取代基取代，其中k為0、1、2或3；
E1 環選自C3-7 環烷基、C6-10 芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代；
E2 環選自C3-7 環烷基、C6-10 芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代；
R1 選自H、F及NH2 ；
R2 選自H、鹵基及CN；
R3 選自H、鹵基及CN；
R4 選自H、F及NH2 ；
各RB 獨立地選自CyB 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、S(O)2 NRc1 Rd1 及側氧基；其中RB 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基取代基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CyB 、鹵基、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；
各RD 獨立地選自CyD 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 及側氧基；其中RD 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基取代基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CyD 、鹵基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ；
各RE 獨立地選自CyE 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、S(O)2 NRc3 Rd3 及側氧基；其中RE 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CyE 、鹵基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；
CyB 、CyD 及CyE 各自獨立地選自C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、NRc4 C(O)NRc4 Rd4 、C(=NRe4 )Rb4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ，其中CyB 、CyD 或CyE 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基取代基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 鹵烷基、CN、NO2 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、NRc4 C(O)NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ；
各Ra1 、Rb1 、Rc1 、Rd1 、Ra2 、Rb2 、Rc2 、Rd2 、Ra3 、Rb3 、Rc3 、Rd3 、Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基或(4-10員雜環烷基)-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基及(4-10員雜環烷基)-C1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；
或附接至同一N原子之任何Rc1 及Rd1 連同其所附接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4員、5員、6員或7員雜環烷基：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、3-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；
或附接至同一N原子之任何Rc2 及Rd2 連同其所附接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4員、5員、6員或7員雜環烷基：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基及5-6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；
或附接至同一N原子之任何Rc3 及Rd3 連同其所附接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4員、5員、6員或7員雜環烷基：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；
或附接至同一N原子之任何Rc4 及Rd4 連同其所附接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之4員、5員、6員或7員雜環烷基：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、3-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C3-7 環烷基、3-7員雜環烷基、C6-10 芳基及5-6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 氰基烷基、CN ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)ORa5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；
各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基；
或附接至同一N原子之任何Rc5 及Rd5 連同其所附接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之3員、4員、5員、6員或7員雜環烷基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基；且
各Re1 、Re2 、Re3 、Re4 及Re5 獨立地選自H、C1-4 烷基及CN。
在一些實施例中，X為C。
在一些實施例中，X為N。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合3-7員碳環。
在一些實施例中，B環為根據式(B-1 )之稠合苯并環：
(B-1 )；
其中n為0、1、2或3。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(I-1 )：
(I-1 )；
其中n為0、1、2或3。
在一些此等實施例中，n為0。
在一些此等實施例中，n為1。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合3-7員環烷基環。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合5員碳環。
在一些實施例中，B環為根據式(B-2 )：
(B-2 )；
其中n為0、1或2。
在一些此等實施例中，n為0。
在一些此等實施例中，n為1。
在一些實施例中，B環為根據式(B-3 )：
(B-3 )；
其中m為0、1或2。
在一些此等實施例中，m為0。
在一些此等實施例中，m為1。
在一些實施例中，化合物為根據式(I-2 )：
(I-2 )；
其中n為0、1、2或3。
在一些此等實施例中，n為0。
在一些此等實施例中，n為1。
在一些實施例中，化合物為根據式(I-3 )：
(I-3 )；
其中m為0、1或2。
在一些此等實施例中，m為0。
在一些此等實施例中，m為1。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合4-7員雜環。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合4-7員雜環烷基環。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合5員雜環。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合5員雜環烷基。
在一些實施例中，B環選自噻吩并、吡咯并、二氫呋喃并及吡唑并，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代。
在一些實施例中，該化合物可為根據式(I-4 )：
(I-4 )；
其中m為0、1或2。
在一些此等實施例中，m為0。
在一些此等實施例中，m為1。
在一些實施例中，該化合物可為根據式(I-5 )：
(I-5 )；
其中m為0、1或2。
在一些此等實施例中，m為0。
在一些此等實施例中，m為1。
在一些實施例中，該化合物可為根據式(I-6 )：
(I-6 )；
其中n為0、1、2或3，且RB 可於B環之氮上經取代。
在一些此等實施例中，n為0。
在一些此等實施例中，n為1。
在一些實施例中，該化合物可為根據式(I-7 )：
(I-7 )；
其中n為0、1、2或3，且RB 可於B環之氮上經取代。
在一些此等實施例中，n為0。
在一些此等實施例中，n為1。
在一些實施例中，該化合物可為根據式(I-8 )：
(I-8 )；
其中m為0、1或2。
在一些此等實施例中，n為0。
在一些此等實施例中，n為1。
在一些實施例中，該化合物可為根據式(I-9 )：
(I-9 )；
其中m為0、1或2，且RB 可於B環之氮上經取代。
在一些此等實施例中，m為0。
在一些此等實施例中，m為1。
在一些實施例中，B環為稠合6員雜環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合6員雜芳基。
在一些實施例中，B環為視情況經1、2或3個獨立地選自RB 之取代基取代之稠合6員雜環烷基。
在一些實施例中，B環為根據式(B-4 )：
(B-4 )
其中n為0、1、2或3且RB 可於B環之氮原子上經取代。
在一些此等實施例中，n為0。
在一些此等實施例中，n為1。
在一些實施例中，化合物為根據式(I-10 )：
(I-10 )。
其中n為0、1、2或3且RB 可於B環之氮原子上經取代。
在一些此等實施例中，n為0。
在一些此等實施例中，n為1。
在一些實施例中，各RB 獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、ORa1 及側氧基。
在一些實施例中，各RB 獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、ORa1 。
在一些實施例中，各RB 獨立地選自CN、OH、甲氧基及側氧基。
在一些實施例中，各RB 獨立地選自CN、OH、及甲氧基。
在一些實施例中，B環未經取代或經1個選自RB 之取代基取代。
在一些實施例中，B環未經取代。
在一些實施例中，D環為視情況經1、2或3個獨立地選自RD 之取代基取代之C3-7 環烷基。
在一些實施例中，D環為視情況經1、2或3個獨立地選自RD 之取代基取代之4-10員雜環烷基。
在一些實施例中，D環為視情況經1、2或3個獨立地選自RD 之取代基取代之5員或6員雜環烷基。
在一些實施例中，D環為視情況經1、2或3個獨立地選自RD 之取代基取代之吡咯啶、哌啶或氮雜環庚烷環。
在一些實施例中，D環為視情況經1、2或3個獨立地選自RD 之取代基取代之哌啶環。
在一些實施例中，D環之氮原子形成與分子之其餘部分鍵合之鍵。
在一些實施例中，各RD 獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，各RD 獨立地選自C1-6 烷基、ORa2 及NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，各RD 獨立地選自甲基、OH及NH2 。
在一些實施例中，D環為在3-位經胺基取代之哌啶-1-基環。D環可為(例如)3-胺基哌啶-1-基、3-胺基-4-羥基哌啶基或3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基。
在一些實施例中，形成D環之哌啶-1-基環之3-位的碳原子之構型在形成D環之哌啶-1-基環之2-位的碳原子具有比4-位的碳原子高的卡恩-英戈爾德-普雷戈爾德(Cahn-Ingold-Prelog)優先級時為(S )，且在形成D環之哌啶-1-基環之4-位的碳原子具有比4-位的碳原子高的卡恩-英戈爾德-普雷戈爾德優先級時為(R )。D環可為例如，(3S )-胺基哌啶-1-基、(3R ,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3R ,4S )-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3R ,4R ,5R )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3R ,4S ,5R )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基或(3R ,4S ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基。
在一些實施例中，形成D環之哌啶-1-基環之3-位的碳原子之構型在形成D環之哌啶-1-基環之2-位的碳原子具有比4-位的碳原子高的卡恩-英戈爾德-普雷戈爾德優先級時為(R )，且在形成D環之哌啶-1-基環之4-位的碳原子具有比4-位的碳原子高的卡恩-英戈爾德-普雷戈爾德優先級時為(S )。D環可為例如，(3R )-胺基哌啶-1-基、(3S ,4S )-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3S ,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3S ,4R ,5R )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3S ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3S ,4S ,5R )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基或(3S ,4S ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基。
在一些實施例中，D環為下式(D-1 )之基團：
(D-1 )
其中：
Rx 為H、C1-6 烷基或OC(=O)C1-6 烷基；
Ry 為H或C1-6 烷基；
a為1或2；
b為0、1或2；且
a與b之和為1、2或3。
在一些實施例中，D環為下式(D-2 )之基團：
(D-2 )
其中Rx 、Ry 、a及b如式(D-1 )所定義。
在一些實施例中，當D環為式(D-1 )或(D-2 )之基團時，Rx 為H。
在一些實施例中，當D環為式(D-1 )或(D-2 )之基團時，Ry 為H。
在一些實施例中，當D環為式(D-1 )或(D-2 )之基團時，a為1。
在一些實施例中，當D環為式(D-1 )或(D-2 )之基團時，b為1。
在一些實施例中，D環為式(D-2 )之基團，其中Rx 為H、C1-6 烷基或OC(=O)C1-6 烷基；Ry 為H或C1-6 烷基；a為1或2；b為0、1或2；a與b之和為1、2或3；且D環視情況經1或2個獨立地選自C1-6 烷基、OH及C1-6 烷氧基之取代基取代。
在一些實施例中，D環為式(D-2 )之基團，其中： Rx 為H、C1-6 烷基；Ry 為H或C1-6 烷基；a為1；b為1；且D環視情況經1或2個獨立地選自C1-6 烷基、OH及C1-6 烷氧基之取代基取代。
在一些實施例中，D環為選自式(D-3 )、(D-4 )及(D-5 )之基團：
(D-3 )；(D-4 )；(D-5 )。
在一些實施例中，D環為式(D-3 )之基團：
(D-3 )。
在一些實施例中，D環為式(D-4 )之基團：
(D-4 )。
在一些實施例中，D環為式(D-5 )之基團：
(D-5 )。
在一些實施例中，A環具有式(A-1 )：
(A-1 )。
在一些實施例中，R1 選自H及NH2 。
在一些實施例中，E1 環為C6-10 芳基，其視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代。
在一些實施例中，E1 環為視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代之苯基。
在一些實施例中，E1 環為經獨立地選自RE 之取代基2,6-二取代的苯基。
在一些實施例中，E1 環為5-10員雜芳基，其視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代。
在一些實施例中，各RE 獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、及S(O)2 NRc3 Rd3 。
在一些實施例中，各RE 獨立地選自鹵基。
在一些實施例中，E1 環為經2,6-二鹵基取代之苯基。
在一些實施例中，E1 環為2,6-二氟苯基。
在一些實施例中，G3 為CR3 。
在一些實施例中，G3 為N。
在一些實施例中，A環具有式(A-2 )：
(A-2 )；
在一些此等實施例中，G3 為CR3 。
在一些此等實施例中，G3 為N。
在一些實施例中，A環具有式(A-2 )：
(A-2a )。
在一些實施例中，R2 為H或鹵素。
在一些實施例中，R2 為F。
在一些實施例中，R3 為H。
在一些實施例中，R4 選自H及NH2 。
在一些實施例中，E2 環為C6-10 芳基，其視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代。
在一些實施例中，E2 環為視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代之苯基。
在一些實施例中，E2 環為經獨立地選自RE 之取代基2,6-二取代之苯基。
在一些實施例中，E2 環為5-10員雜芳基，其視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代。
在一些實施例中，各RE 獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 。
在一些實施例中，各RE 獨立地選自鹵基。
在一些實施例中，E2 環為經2,6-二鹵基取代之苯基。
在一些實施例中，E2 環為2,6-二氟苯基。
在一些實施例中，Ra1 、Rb1 、Rc1 、Rd1 、Ra2 、Rb2 、Rc2 、Rd2 、Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 各自獨立地為H或C1-6 烷基。
在一些實施例中，Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 各自獨立地為H或C1-6 烷基。
在一些實施例中，Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 各自獨立地為H或C1-6 烷基。
在一些實施例中，Re1 、Re2 、Re3 、Re4 及Re5 各自獨立地為H或C1-6 烷基。
在一些實施例中，Re1 、Re2 、Re3 、Re4 及Re5 各自為H。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-1 )：
(II-1 )；
其中n為0、1、2或3；k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-2 )：
(II-2 )；
其中n為0、1、2或3；且k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環係如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-3 )：
(II-3 )；
其中m為0或1；且k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-4 )：
(II-4 )；
其中m為0、1或2；且k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-5 )：
(II-5 )；
其中m為0、1或2；且k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-6 )：
(II-6 )；
其中n為0、1、2或3；且k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-7 )：
(II-7 )；
其中n為0、1、2或3；且k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-8 )：
(II-8 )；
其中m為0、1或2；且k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-9 )：
(II-9 )；
其中m為0、1或2；且k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物為根據下式(II-10 )：
(II-10 )；
其中n為0、1、2或3；且k為0、1、2或3，且RB 、RD 及A環如以上針對式(I)化合物或其任何實施例所定義。
在一些實施例中，該化合物可選自以下化合物：
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]噻吩并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]噻吩并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{7-[3-胺基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b ]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{7-[3-胺基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b ]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-甲氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-氰基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-7-甲基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-側氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{7-[3-胺基-4-羥基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b ]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-側氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -[4-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；及
N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)吡嗪-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺
N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺
N -{4-[3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺
N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺
3-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺
N -{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；及
5-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺。
在一些實施例中，該化合物可選自以下化合物：
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]噻吩并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]噻吩并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{7-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b ]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{7-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b ]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-甲氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-甲氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-甲氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-氰基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-氰基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-氰基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-7-甲基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-7-甲基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-7-甲基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-側氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3R ,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,4S )-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3R ,4S )-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{7-[(3R ,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b ]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{7-[(3R ,4S )-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b ]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-側氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -[4-((3R )-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
5-胺基-N -[4-((3S )-3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)吡嗪-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)吡嗪-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)吡嗪-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,5S )-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4S ,5S )-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4S ,5S )-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-5-環丙基-4-羥基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
3-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；
5-胺基-N -{4-[(3R ,4S ,5S )-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；及
5-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺。
應進一步理解，在單獨實施例之上下文中為清楚起見所描述之本發明的某些特徵亦可在單一實施例中組合提供(而該等實施例意欲組合成如同以多重附屬形式書寫一般)。相反地，在單一實施例之上下文中為簡便起見所描述之本發明的各種特徵亦可單獨提供或以任何適合之子組合來提供。因此，預期作為式(I )化合物之實施例所描述的特徵可以任何適合之組合進行組合。
在本說明書之各處，化合物之某些特徵係以群或以範圍來公開。此公開尤其意欲包括此等群及範圍之成員的每一個及所有個別子組合。舉例而言，術語「C1-6 烷基」尤其意欲個別地公開(但不限於)甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。
術語「n員」(其中n為整數)通常描述成環原子數目為n之部分中的成環原子之數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本說明書之各處，描述定義二價連接基之變數。各連接取代基尤其意欲包括該聯接取代基之正向與反向形式。舉例而言，-NR(CR'R'')n -包括-NR(CR'R'')n -與-(CR'R'')n NR-，且意欲個別地公開各形式。當結構要求連接基時，針對該基團所列出之馬庫什(Markush)變數應理解為連接基。舉例而言，若結構要求連接基且該變數之馬庫什群定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解該「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。
術語「經取代」意謂原子或原子團作為附接至另一基團之「取代基」在形式上置換氫。除非另外指示，否則術語「經取代」係指在允許此取代之情況下之任何程度的取代，例如，單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基經獨立地選擇，且取代可在任何化學上可及之位置處。應理解，在既定原子處之取代受限於原子價。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂氫原子經移除且經取代基置換。單一二價取代基(例如，側氧基)可置換兩個氫原子。
術語「Cn-m 」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C1-4 、C1-6 及類似情況。
單獨或與其他術語組合採用之術語「烷基」係指可為直鏈或支鏈之飽和烴基。術語「Cn-m 烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分的連接點置換之烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如以下之化學基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；諸如以下之高碳同系物：2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、 1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合採用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基之直鏈或支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵經烯基與化合物之其餘部分的連接點置換之烯烴。術語「Cn-m 烯基」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。例示性烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合採用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基之直鏈或支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵經炔基與化合物之其餘部分的連接點置換之炔烴。術語「Cn-m 炔基」係指具有n至m個碳之炔基。例示性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合採用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵經伸烷基與化合物之其餘部分的連接點置換之烷烴。術語「Cn-m 伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合採用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基如上所定義。術語「Cn-m 烷氧基」係指烷氧基，其烷基具有n至m個碳。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已經鹵素原子置換之烷基。術語「Cn-m 鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多達{2(n至m)+1}個鹵素原子(其可相同或不同)之Cn-m 烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。例示性鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
單獨或與其他術語組合採用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如上所定義。術語「Cn-m 鹵烷氧基」係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。例示性鹵烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「胺基」係指式-NH2 之基團。
術語「胺甲醯基」係指式-C(=O)NH2 之基團。
單獨或與其他術語組合採用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可書寫為C(O)。
術語「羧基」係指式-C(=O)OH之基團。
術語「側氧基」係指形成羰基或附接至雜原子從而形成亞碸基或碸基或N -氧化物基團之作為二價取代基的氧。
術語「芳族」係指具有一或多個具有芳族特性(意即，具有(4n + 2)個離域p (pi)電子，其中n為整數)之多不飽和環之碳環或雜環。
單獨或與其他術語組合採用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如，具有2個、3個或4個稠合環)。術語「Cn-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括(例如)苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約20個碳原子、6至約15個碳原子或6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。
單獨或與其他術語組合採用之術語「雜芳基」或「雜芳族基團」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員之單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N -氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5-10個環原子(包括碳原子)及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。例示性雜芳基包括(但不限於)吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異噁唑、咪唑并[1,2-b ]噻唑、咪唑并[1,2-b ]噠嗪、嘌呤、呋喃并吡啶(例如，呋喃并[3,2-b ]吡啶)、噻吩并吡啶(例如，噻吩并[3,2-b ]吡啶)或其類似物。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
單獨或與其他術語組合採用之術語「環烷基」係指非芳族飽和單環、雙環或多環烴環系統，包括環化烷基及烯基。術語「Cn-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C3-7 )。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為C3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或側硫基取代。環烷基亦包括亞環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、降冰片基、降蒎烷基、雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基定義中亦包括具有一或多個稠合至環烷基環(亦即，與其具有共用鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并衍生物或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括該稠合芳族環之成環原子)附接。
單獨或與其他術語組合採用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之部分，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4-10個環成員、4-7個環成員或4-6個環成員。雜環烷基中包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如，具有兩個稠合環或橋環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經側氧基或側硫基取代(例如，C(=O)、S(=O)、C(=S)或S(=O)2 等)或氮原子可四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子附接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基定義亦包括具有一或多個稠合至雜環烷基環(亦即，與其具有共用鍵)的芳族環之部分，例如，哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并衍生物或噻吩基衍生物。含有稠合芳香環之雜環烷基可藉由任何成環原子連接，包括該稠芳環之成環原子。雜環烷基之實例包括氮雜環庚烷、氮雜環丁烷、二氮雜環庚烷(例如，1,4-二氮雜環庚烷)、二氫苯并呋喃、二氫呋喃、二氫哌喃、哌嗪、哌啶、吡咯啶、哌喃、嗎啉、四氫哌喃、四氫呋喃、1, 2, 3, 4-四氫喹啉、硫代嗎啉及其類似物。
術語「碳環」係指芳基或環烷基。
術語「雜環」係指雜芳基或雜環烷基。
在某些位置處，定義或實施例係指具體環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可附接至任何環成員，其條件為不超過原子之原子價。例如，氮雜環丁烷環可在環之任何位置處附接，而氮雜環丁烷-3-基環在3-位處附接。
本文所描述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則預期所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式來分離。此項技術中已知自非光學活性起始材料製備光學活性形式之方法，諸如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此等穩定異構物均涵蓋於本發明中。描述了本發明化合物之順式及反式幾何異構物且其可作為異構物混合物或經分離之異構物形式來分離。
拆分化合物之外消旋混合物可藉由此項技術中已知之眾多方法中的任一者來進行。一種方法包括使用對掌性拆分酸來分步再結晶，該對掌性拆分酸為一種光學活性成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之適合拆分劑為(例如)光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。其他適合用於分步結晶方法之拆分劑包括立體異構純形式之α-甲基-苯甲基-胺(例如，S 及R 形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N -甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
拆分外消旋混合物亦可藉由在裝填有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。熟習此項技術者可確定適合之溶離溶劑組合物。
在一些實施例中，本發明化合物具有(R )-構型。在其他實施例中，該等化合物具有(S )-構型。在具有一個以上對掌性中心之化合物中，除非另外指示，否則該化合物中之各對掌性中心可獨立地為(R )或(S )。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由單鍵與相鄰雙鍵交換(連同伴隨之質子遷移)來產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。例示性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及環狀形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置，例如1H -咪唑及3H -咪唑、1H -1,2,4-三唑、2H -1,2,4-三唑及4H -1,2,4-三唑、1H -異吲哚及2H -異吲哚及1H -吡唑及2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代在空間上鎖定為一種形式。
本發明化合物亦可包括在中間物或最終化合物中存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫同位素包括氚及氘。
如本文所用之術語「化合物」意謂包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可連同諸如水及溶劑之其他物質一起發現(例如，水合物及溶劑合物)或可經分離。當處於固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可(例如)呈溶劑合物(包括水合物)之形式。化合物可處於任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外清楚地指示，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為包涵任何固態形式之化合物。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽經大體上分離。「大體上分離」意謂化合物至少部分地或大體上與其形成或檢測之環境分離。部分分離可包括(例如)富含本發明化合物之組合物。大體上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本發明化合物或其鹽之組合物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中係用以指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物組織相接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理的益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文使用之措辭「環境溫度」及「室溫」在此項技術中經理解，且一般係指約為進行反應之室的溫度(例如，約20ºC至約30ºC之溫度)之溫度，例如反應溫度。
本發明亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所公開化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現存酸或鹼部分轉化為其鹽形式來改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘基之礦物酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之(例如)自非毒性無機酸或有機酸形成之非毒性鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)之非水性介質較佳。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁；Berge等人,J. Pharm. Sci. ,1977 ,66 (1), 1-19；及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)。在一些實施例中，本文所描述之化合物包括N -氧化物形式。
本文可使用以下縮寫：AcOH (乙酸)；Ac2 O (乙酸酐)；aq. (水溶液)；atm. (氛圍)；Boc (第二丁氧基羰基)；BOP ((苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)六氟磷酸鏻)；br (寬峰)；Cbz (羧基苯甲基)；calc. (計算)；d (二重峰); dd (二組二重峰)；DCM (二氯甲烷)；DIAD (偶氮二甲酸N ,N' -二異丙酯)；DIC (N ,N' -二異丙基碳二亞胺)；DIPEA (N ,N -二異丙基乙胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DMF (N ,N -二甲基甲醯胺)；Et (乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；Fmoc (9-茀基甲基甲氧基羰基)；g (克)；h (小時)；HATU (N ,N ,N' ,N' -四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)釒尿六氟磷酸鹽)；HCl (鹽酸)；HPLC (高效液相層析)；Hz (赫茲)；i -Pr (異丙基)；J (偶合常數)；K3 PO4 (磷酸鉀)；LCMS (液相層析-質譜法)；m (多重峰)；M (莫耳)；m CPBA (3-氯過氧化苯甲酸)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；MgSO4 (硫酸鎂)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；MS (質譜法)；N (正常)；NaHCO3 (碳酸氫鈉)；NaOH (氫氧化鈉)；Na2 SO4 (硫酸鈉)；Na2 S2 O3 (硫代硫酸鈉)；n -Bu (正丁基)；n -BuLi (正丁基鋰)；NH4 Cl (氯化銨)；NH4 OH (氫氧化銨)；nM (奈莫耳)；NMR (核磁共振光譜法)；Pd (鈀)；pM (皮莫耳)；POCl3 (磷醯基氯)；PTFE (聚四氟乙烯)；RP-HPLC (逆相高效液相層析)；s (單峰)；t (三重峰或第三)；tert (第三)；tt (三組三重峰)；t -Bu (第三丁基)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；Tris (參(羥甲基)胺基甲烷)；µg (微克)；µL (微升)；µm (微米)；µM (微莫耳)；wt% (重量百分比)。
II. 合成
本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術來製備且可根據眾多可能的合成途徑(諸如以下流程中之彼等合成途徑)中之任一者來合成。
用於製備本發明化合物之反應可在適合溶劑中進行，該等適合溶劑可由熟習有機合成技術者輕易選擇。適合溶劑可與起始材料(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度(例如可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度之範圍內的溫度)下大體上不反應。既定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，用於特定反應步驟之適合溶劑可由熟習此項技術者來選擇。
製備本發明化合物可涉及各種化學基團之保護及脫除保護。保護及脫除保護之需要，及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者輕易確定。保護基之化學描述於(例如)以下中：Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版 (Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,」J. Chem. Educ .,1997 ,74 (11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)。
反應可根據此項技術中已知之任何適合方法來監測。舉例而言，產物形成可藉由以下監測：光譜手段，諸如核磁共振光譜法(例如，1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如，UV-可見光)、質譜法，或層析方法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)。
以下流程提供與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者將瞭解可使用製備各種本發明化合物之有機化學之一般知識對該等流程中所示之製劑進行修改或優化。
可(例如)使用如流程 1中所說明之方法製備式(I )化合物。在流程 1 中所描繪之方法中，使式1-1之適合芳族胺與式1-2之酸在適用於形成醯胺鍵之條件下反應以提供式(I )化合物。用於形成醯胺鍵之適合組合包括(例如)如(例如)以下中所描述之用於在肽中形成醯胺鍵的方法：Jones,Amino Acid and Peptide Synthesis , 第2版, Oxford University Press, 2002；及Jones,The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry) (Oxford University Press, 1994)。適合偶合劑之實例為HATU/DIPEA。

流程 1
可(例如)使用如流程 2中所說明之方法製備式(I )化合物。

流程 2
在流程 2 中所描繪之方法中，式2-1 之適合芳族稠合芳族化合物可經氧化以得到N -氧化物2-2 。適合氧化劑之實例包括過酸，諸如m CPBA。N -氧化物基團可接著用於含有N -氧化物之環之4-位的直接官能化，例如藉由與適合之親電子試劑反應或與適合之醯氯或酸酐化合物反應，從而經由N -氧化物與醯氯或酸酐之初始親核反應、接著親核加成至芳環上來進行。適合之醯氯或酸酐之實例為POCl3 ，其可與N -氧化物反應以將氯引入4位中。因此，N -氧化物2-2 可與POCl3 反應以產生經4-氯取代之化合物2-3 。4-氯取代基提供官能化以藉由適合之交叉偶合化學、例如氯之親核取代或適合之金屬催化的交叉偶合反應使環D能引入至式(I )化合物中。為引入形成式(I )之醯胺鍵之胺基，可藉由在3-位處親電硝化而引入硝基，且接著使其還原為所要求之胺基。因此，氯化合物2-4 可與適合之硝化劑反應以提供式2-5 之芳族硝基化合物。適合之硝化劑的實例包括硝酸。由於硝基活化4-位之氯以進行親核偶合反應，因此可藉由3-硝基-4-氯化合物之反應方便地引入環D，尤其在環D為經由氮原子連接之雜環時。因此，化合物2-4 與環D之適合前體的反應可提供式2-5 之硝基化合物。當環D為經由氮原子連接之雜環時，該反應可在適合鹼(例如，氫化鈉或第三丁醇鈉)存在下藉由親核取代來進行。該反應亦可藉由適合之金屬催化的交叉偶合反應諸如布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)交叉偶合化學來進行。當環D不經由氮連接時，其他適合之交叉偶合反應，例如斯蒂勒(Stille)或鈴木(Suzuki)交叉偶合反應。在其他情況下，可引入適合之官能團(諸如腈)且其可用作合成環D之前體。
可使用適合還原劑將化合物2-5 之硝基還原為胺基。適合還原劑之實例包括氫氣，其可在適合催化劑存在下與硝基化合物反應，該催化劑例如鈀，諸如呈鈀炭形式之鈀。適合之還原劑亦包括金屬，諸如鐵及鋅。因此，硝基化合物2-5 之還原提供胺基化合物2-6 ，接著可使其與式2-7 之適合酸經受醯胺鍵偶合以提供式(I )化合物。
流程 3 中說明以上所描述之一般流程針對製備式(I )化合物之應用，其中該式(I )化合物含有二氫環戊二烯并吡啶環。作為以上所描述之流程之變型，代替直接硝化，將氯吡啶化合物3-3 轉化為甲氧基吡啶3-4 以利用甲氧基在活化吡啶環以進行親電取代且將取代引導至3-位中之優異效能。

流程 3
因此，在流程3所說明之方法中，市售環戊二烯并吡啶3-1 可用mCPBA進行氧化以得到對應N -氧化物3-2 ，其可隨後用POCl3 處理以產生氯吡啶3-3 。可藉由與甲醇鈉一起加熱將化合物3-3 轉化為甲氧基化合物3-4 。接著可用適合之硝化劑使甲氧基吡啶3-4 硝化。用於硝化之適合條件包括與硝酸鉀及硫酸一起加熱。可使所得硝基化合物3-5 經受脫甲基反應以提供羥基吡啶3-6 。用於脫甲基之適合條件包括(例如)與HBr一起加熱。接著可藉由與適合之醯氯化合物(諸如POCl3 )反應將羥基吡啶3-6 轉化回氯吡啶3-7 。接著，如以上所討論，可藉由將視D環性質而定之適合程序使氯化合物3-7反應以引入D環，諸如藉由親核取代或交叉偶合反應，諸如布赫瓦爾德-哈特維希、斯蒂勒或鈴木交叉偶合反應。接著可經由在催化劑(例如Pd炭)存在下用適合還原劑(諸如氫)處理或藉由在氯化銨存在下與鐵反應來使硝基化合物3-8 還原為胺基吡啶3-9 。接著可使所得胺基-吡啶與式3-10 之羧酸經受醯胺偶合以提供式3-11 之醯胺，其對應於式(I )化合物，其中B環為稠合環戊烷環。
可如流程 4 中所示來進行流程 3 中所示方法之變型以產生化合物，其中B環為官能化之環戊烷環。

流程 4
因此，在偶合以引入D環之後，可用適合氧化劑(諸如m CPBA)使化合物4-1 (對應於流程 3 之化合物3-8 )氧化為N -氧化物4-2 。接著藉由N -氧化物4-2 與適合親電子劑(諸如乙酸酐)之反應來達成環戊烷環之官能化，該親電子劑初始使該N -氧化物乙醯化，接著該N -氧化物經受重排以提供乙酸酯化合物4-3 。接著，以與以上所描述之相同方式，使用適合還原劑(諸如氫/Pd炭或鐵)使硝基化合物還原為胺基化合物4-4 ，接著與式4-5 之適合酸醯胺偶合以提供式4-6 之醯胺。接著可(例如)藉由用適合鹼(例如，碳酸鉀或氫氧化鋰)水解來移除化合物4-6 之乙醯基。接著可藉由熟習此項技術者已知之方法且如實例中所說明來使化合物4-7 之羥基進一步轉化為其他官能團。
在流程 5 中展示以上所描述之用於合成化合物之一般流程的修改，其中B環為稠合二氫呋喃環。在流程5之方法中，市售氟碘吡啶5-1 可用LDA、接著硫酸乙烯酯進行處理以經由重排反應(「鹵素舞蹈」)提供化合物5-2 。化合物5-2 可藉由用酸(例如，HCl)處理來水解為醇5-3 。接著醇5-3 至二氫呋喃并吡啶5-4 之環化可藉由在適合鹼性條件(例如，與磷酸鉀在一起二噁烷中加熱)下反應來達成。接著可用適合硝化劑(諸如硫酸中之硝酸)使二氫呋喃并吡啶化合物5-4 硝化以得到硝基吡啶化合物5-5 。接著可使用以上所討論之方法來達成化合物5-5 之偶合以引入D環，諸如藉由親核取代或交叉偶合反應，諸如布赫瓦爾德-哈特維希、斯蒂勒或鈴木交叉偶合反應。接著，與以上所描述之程序類似，可使用適合還原劑(諸如氫/Pd炭或鐵)使所得硝基化合物5-6 還原為胺基吡啶5-7 ，接著與式5-8 之適合酸醯胺偶合以提供式5-9 之醯胺，其對應於式(I )化合物，其中B環為稠合二氫呋喃環。

流程 5
式(I )之其他化合物可如流程 6 中所說明來合成。可在高溫下用2,5-二甲氧基四氫呋喃處理市售N -胺基鄰苯二甲醯亞胺6-1 以提供異吲哚啉二酮化合物6-2 。當用單水合肼處理時，6-2 可水解以得到1-胺基-吡咯6-3 。胺基吡咯6-3 可經由與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯縮合且移除所產生之乙醇轉化為6-4 。化合物6-4 可在高溫下在高沸點溶劑(諸如Dowtherm A)中環化以產生吡咯并噠嗪化合物6-5 。化合物6-5 可與POCl3 反應以得到對應氯吡咯并噠嗪6-6 。6-6 與適當D環化合物之偶合可用熟習此項技術者已知之方法來達成，諸如當D環經由氮附接至吡咯并噠嗪時直接偶合或布赫瓦爾德-哈特維希偶合；或當D環經由碳附接至吡咯并噠嗪時鈴木偶合。使化合物6-7 之酯基皂化以提供羧酸6-8 ，接著庫爾提斯(Curtius)重排以得到Boc保護之胺基化合物6-9 且脫除Boc基之保護接著可得到胺基吡咯并噠嗪6-10 。最終，6-10 與適合之A環酸之醯胺偶合可得到所需式6-11 之化合物。6-11 上之取代可在最終產物中、或在合成之任何步驟中使用熟習此項技術者已知之方法進一步轉化為所需官能團。

流程 6
對於具體化合物之合成而言，可對以上所描述之一般流程進行修改。舉例而言，可對產物或中間物進行改性以引入特定官能團。或者，可藉由熟習此項技術者已知之方法在整個合成之任何步驟中對該等取代基進行改性，該等方法例如，如以下所描述：Larock,Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999)；及Katritzky等人(編輯),Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996)。
合成未在本文進行描述之起始材料、試劑及中間物為市售的、在文獻中已知的或可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。
熟習此項技術者將瞭解，所描述之方法不為可合成本發明化合物之唯一手段，且合成有機反應之寬庫可供用於在合成本發明化合物中潛在地採用。熟習此項技術者已知如何選擇且實施適當合成途徑。起始材料、中間物及產物之適合合成方法可參考文獻來鑒別，包括諸如以下之參考文獻源：Advances in Heterocyclic Chemistry , 第1-107卷(Elsevier, 1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry 第1-49卷(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012)；Carreira等人(編輯)Science of Synthesis , 第1-48卷(2001-2010)及Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012)；Katritzky等人(編輯)Comprehensive Organic Functional Group Transformations , (Pergamon Press, 1996)；Katritzky等人(編輯)Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 第2版, 2004)；Katritzky等人(編輯),Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984)；Katritzky等人,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II , (Pergamon Press, 1996)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure ,第6版(Wiley, 2007)；Trost等人(編輯),Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)。
III. 化合物之用途
本發明化合物可抑制Pim激酶家族之一或多個成員之活性，且因此適用於治療與Pim激酶活性相關之疾病及病症。對於本文所描述之用途而言，可使用任何本發明化合物，包括其任何實施例。
本發明化合物可抑制Pim1、Pim2及Pim3中之一或多者。在一些實施例中，該等化合物對一種Pim激酶之選擇性超過另一種。在此上下文中，「選擇性」意謂與參考酶(諸如另一種Pim激酶)相比，該化合物分別以更大親和力或效力結合或抑制一種Pim激酶。舉例而言，該等化合物對Pim1之選擇性可超過Pim2及Pim3，對Pim2之選擇性可超過Pim1及Pim3，或對Pim3之選擇性可超過Pim1及Pim2。在一些實施例中，該等化合物抑制所有Pim家族成員(例如，Pim1、Pim2及Pim3)。在一些實施例中，該等化合物對Pim之選擇性可超過其他激酶，諸如受體及非受體Ser/Thr激酶，諸如Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK及mTOR；受體Tyr激酶，諸如EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2；及非受體Tyr激酶，諸如Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK或ABL。一般而言，選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍，至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。抑制Pim1、Pim2或Pim3激酶之方法包括使適當酶與式(I )化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽相接觸。
因此，本揭示案提供治療個體(例如，患者)中之Pim激酶相關疾病或病症之方法，該等方法係藉由向需要此種治療之個體投與治療有效量或劑量之式(I )化合物或其任何實施例或其醫藥組合物。本揭示案亦提供一種式(I )化合物或其任何實施例或其醫藥組合物，以用於治療Pim激酶相關之疾病或病症。亦提供一種式(I )化合物或其任何實施例或其醫藥組合物在製造用於治療Pim激酶相關疾病或病症之藥劑中的用途。
Pim激酶相關疾病可包括與Pim激酶之表現或活性(包括過度表現和/或異常活性水平)直接或間接相關聯之任何疾病、病症或病狀。異常活性水平可藉由將正常、健康組織或細胞中之活性水平與患病細胞中之活性水平進行比較來確定。Pim激酶相關疾病亦可包括可藉由調節Pim激酶活性來預防、改善、抑制或治癒之任何疾病、病症或病狀。在一些實施例中，該疾病之特徵在於一或多種Pim1、Pim2及Pim3之異常活性或表現(例如，過度表現)。在一些實施例中，該疾病之特徵在於突變體Pim1、Pim2或Pim3。Pim激酶相關疾病亦可指其中調節一或多種Pim激酶之表現或活性為有益之任何疾病、病症或病狀。
可使用本發明之化合物治療的Pim激酶相關疾病包括癌症，尤其包括其中Pim激酶經上調或致癌基因(例如，Myc或BCL2)經活化之癌症。Pim激酶相關疾病包括實體瘤，例如，前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等。Pim激酶相關疾病亦包括血液系統癌，例如，淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發的非霍奇金氏淋巴瘤、難治性非霍奇金氏淋巴瘤及復發性濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤。
可使用本發明之化合物治療的Pim激酶相關疾病亦包括骨髓增生性病症，諸如真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、慢性骨髓性白血病(CML)及其類似病症。 骨髓增生性病症可為骨髓纖維化，諸如原發性骨髓纖維化(PMF)、伴隨髓樣化生之骨髓纖維化(MMM)、真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症後骨髓纖維化(PV/ET後MF)、原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)或真性紅細胞增多症後骨髓纖維化(PV後MF)。
可用根據本發明之化合物治療的Pim激酶相關疾病亦包括免疫病症，諸如自體免疫疾病。免疫病症包括多發性硬化症、類風濕性關節炎、過敏、食物過敏、哮喘、狼瘡、炎性腸疾病及潰瘍性結腸炎。
可用根據本發明之化合物治療的Pim激酶相關疾病亦包括動脈粥樣硬化。
本發明之化合物亦可用於抑制其中涉及Pim激酶之疾病過程，包括血管生成及腫瘤轉移。
由於Pim激酶藉由JAK/STAT路徑調控之事實，本發明之化合物適用於治療其中調節JAK/STAT信號傳導有益之疾病。因此，可使用本發明之化合物治療之其他疾病包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、腸易激症候群、胰腺炎、憩室病、格雷弗氏病(Grave's disease)、幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬關節炎、關節黏連性脊椎炎、重症肌無力、血管炎、自體免疫性甲狀腺炎、皮炎、牛皮癬、硬皮症、全身性硬化、白斑病、移植物抗宿主疾病、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、腎小球性腎炎及糖尿病(I型)。
據信式(I)化合物或其任何實施例可具有令人滿意之藥理學曲線及有希望之生物醫藥學性質，諸如毒理學曲線、代謝及藥物代謝動力學性質、溶解度及滲透性。應瞭解適當生物醫藥學性質之確定在熟習此項技術者之知識範圍內，例如測定HEK-293細胞中之細胞毒性或對hERG鉀離子通道之抑制以確定潛在毒性。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引出研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師所尋求之生物反應或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。
術語「治療(treating或treatment)」係指(1)抑制疾病；例如在正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體中抑制疾病、病狀或病症(亦即，遏制病理及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如在正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體中改善疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。在一個實施例中，治療(treating或treatment)包括預防或降低發展疾病之風險；例如，在可易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病理或症狀之個體中預防或降低發展該疾病、病狀或病症之風險。
組合療法
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑影響。因此，組合在激酶中展現不同偏好之不同激酶抑制劑(其調節該等激酶之活性)來治療此等病狀係適用的。靶向一個以上信號傳導路徑(或既定信號傳導路徑中所涉及之一個以上生物分子)可降低細胞群中出現抗藥性之可能性及/或降低治療之毒性。
因此，本發明之Pim抑制劑可與一或多種其他激酶抑制劑組合用於治療受多個信號傳導路徑影響之疾病，諸如癌症。例如，本發明化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。此外，本發明之Pim抑制劑可與與PIK3/Akt/mTOR信號傳導路徑相關之激酶的抑制劑組合，該等激酶諸如PI3K、Akt (包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶。
本發明之Pim抑制劑可進一步與(例如)藉由化學療法、輻射或外科手術治療癌症之其他方法組合使用。該等化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投與。例示性化學治療劑包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、博萊黴素(bleomycin)、bortezombi、硼替佐米(bortezomib)、靜脈劑型白消安(busulfan intravenous)、口服劑型白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a (interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸南諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾菲單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索利替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
本發明之Pim抑制劑可進一步與一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。
當向患者投與一種以上醫藥劑時，其可同時、順序或組合(例如，對於兩種以上藥劑而言)投與。
IV. 調配物、劑型及投藥
當用作醫藥劑時，本發明化合物可以醫藥組合物之形式投與。因此，本揭示案提供一種組合物，其包含式(I )化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其任何實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可視指示局部治療抑或全身治療及欲治療之區域而定，藉由多種途徑投與。投藥可為局部(包括經皮、經表皮、眼部及黏膜，包括鼻內傳遞、經陰道傳遞及經直腸傳遞)、經肺(例如，藉由吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單次團注劑形式，或可(例如)藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏劑、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知醫藥載劑，水性、粉末或油性主劑，增稠劑及其類似物可為必要或需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)組合的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。在一些實施例中，組合物適合用於局部投與。在製備本發明組合物時，活性成分通常與賦形劑混合、由賦形劑稀釋、或包封在此載劑內，呈(例如)膠囊、囊劑、紙或其他容器形式。當將賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、口含有錠、囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質之中)、軟膏劑(其含有(例如)多達10重量%的活性化合物)、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝的粉末。
在製備調配物時，可研磨活性化合物以在與其他成分組合之前提供適當粒徑。若活性化合物大體上不可溶，則其可經研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物大體上為水溶性，則可藉由研磨調整粒徑以在調配物中提供大體上均勻分佈，例如約40目。
本發明化合物可使用已知研磨程序(諸如濕磨)進行研磨以獲得適於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本發明化合物之精細分開(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之方法來製備，參見例如WO 2002/000196。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；及甜味劑及調味劑。本發明之組合物可經調配以在藉由採用此項技術中已知之程序向患者投與之後提供快速、持續或延遲之活性成分釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98 w/w%微晶纖維素及約2 w/w%二氧化矽。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯之組分。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如，Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如，Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如，Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，濕式造粒方法用於產生組合物。在一些實施例中，乾式造粒方法用於產生組合物。
組合物可調配成單位劑型，各劑量含有約5 mg至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為單位劑量用於人類受試者及其他哺乳動物之物理上離散單元，各單元含有與適合醫藥賦形劑締合的經計算以產生所需治療作用之預定量活性材料。
用於調配醫藥組合物之組分具有高純度且大體上不含潛在有害之污染物(例如，至少國家食品級，一般至少分析級且更通常至少醫藥級)。尤其對於人類消耗而言，組合物較佳在如美國食品與藥品管理局之適用條例中所定義之優良製造規範標準下製造或調配。例如，適合調配物可為無菌及/或大體上等滲及/或完全符合美國食品與藥品管理局之所有優良製造規範條例。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效且一般以醫藥學上有效量投與。然而應瞭解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之病狀、所選投藥途徑、投與之實際化合物，個別患者之年齡、體重及反應，患者症狀之嚴重程度，及其類似情況。
本發明化合物之治療劑量可根據以下而變化：例如進行治療之特定用途、化合物之投藥方式、患者健康及狀況，及處方醫師之判斷。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可在含有約0.1 w/v%至約10 w/v%化合物之生理緩衝水溶液中提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配，及其投藥途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
為製備固體組合物，諸如錠劑，使主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以便組合物可易於細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物細分成以上所描述類型之單位劑型，該等單位劑型含有(例如)約0.1 mg至約1000 mg本發明活性成分。
本發明之錠劑或丸劑可經包覆或另外經混配以提供提供延長之作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈前者之上的包膜形式。兩種組分可由腸溶層分開，該腸溶層用以抵抗胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可用於此等腸溶層或塗層，此等材料包括多種聚合酸，及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
可併有本發明之化合物及組合物以便經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適合調味之糖漿、水性或油性懸浮液，及用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。液體或固體組合物可含有適合的如上所描述之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以用於局部作用或全身作用。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。經霧化之溶液可自霧化裝置直接呼吸，或霧化裝置可附接至面罩、篷面或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式傳遞調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種選自(例如)液狀石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白Vaseline® (石油膏)及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分之組合，該等其他組分例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及十六十八醇。凝膠可使用與其它組分適當組合之異丙醇及水來調配，該等其他組分諸如(例如)甘油、羥乙基纖維素及其類似物。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%本發明化合物。局部調配物可適合地封裝在(例如)100 g之管中，該局部調配物視情況與用於治療所選擇適應症(例如，牛皮癬或其他皮膚病狀)之治療之說明書相關聯。
向患者投與之化合物或組合物之量將視所投與之物、投藥目的(諸如防治或治療)、患者狀態、投藥方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分遏制疾病及其併發症症狀之量向已罹患疾病之患者投與。有效劑量將視以下而定：所治療之疾病病況，以及主治臨床醫師根據諸如疾病嚴重程度，患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作的判斷。
投與患者之組合物可呈以上所描述之醫藥組合物之形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經過濾滅菌。水溶液可經包裝以便原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將引起形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據以下而變化：例如進行治療之特定用途、化合物之投藥方式、患者健康及狀況，及處方醫師之判斷。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可在含有約0.1 w/v%至約10 w/v%化合物之生理緩衝水溶液中提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配，及其投藥途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
V. 經標記之化合物及分析方法
本發明之化合物可進一步適用於研究正常及異常組織中之生物過程，包括激酶信號傳導。因此，本發明之另一態樣係關於本發明之經標記化合物(放射標記、螢光標記等），其將不僅適用於成像技術，而亦適用於分析(活體外與活體內)，以便定位及定量組織樣本(包括人類)中之Pim激酶，及藉由經標記化合物之抑制結合來鑒別Pim激酶配體。因此，本發明包括含有此等經標記化合物之Pim激酶分析。
本發明進一步包括同位素標記之本發明化合物。「同位素」或「放射標記」之化合物為本發明化合物，其中一或多個原子經所具有的原子質量或質量數不同於自然界中通常所見(亦即天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本發明化合物中之適合的放射性核種包括(但不限於)3 H (亦寫成T，即氚)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。併入本發明之放射標記化合物中的放射性核種將視該放射標記之化合物的特定應用而定。舉例而言，對於活體外Pim激酶標記及競爭分析，併有3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I或35 S之化合物一般將最適用。對於放射成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br一般將最適用。
應瞭解，「放射標記」或「經標記之化合物」為已併有至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br組成之群。在一些實施例中，化合物併入1、2或3個氘原子。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
具體而言，本發明之經標記化合物可用於篩選分析來鑒別及/或評價化合物。舉例而言，可評價經標記之新合成或所鑒別之化合物(亦即，測試化合物)的結合Pim激酶之能力，該評價係藉由當與激酶相接觸時經由追蹤標記來監測其濃度變化。舉例而言，可評價測試化合物(經標記)之減小結合已知結合Pim激酶之另一種化合物(亦即，標準化合物)的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合Pim激酶之能力直接與其結合親和力相關聯。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評價標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。
VI. 套組
本揭示案亦包括適用於(例如)治療或預防Pim激酶相關疾病或病症(諸如癌症)的醫藥套組，其包括一或多個容器，該一或多個容器含有包含治療有效量之式(I)化合物或其任何實施例之醫藥組合物。此等套組可進一步包括各種習知醫藥套組組件中之一或多者，諸如例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等，如對熟習此項技術者將顯而易見。指示欲投與之組分之量的說明書(作為插頁或標簽)、投藥指南及/或混合組分之指南亦可包括於套組中。
本發明將藉助於特定實例來更詳細地描述。以下實例係出於說明目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易於識別多個非關鍵參數，其可經改變或修改以得到基本上相同之結果。根據本文所描述之至少一種分析，發現實例之化合物為Pim激酶抑制劑。
實例
下文提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量引導之分離系統上對一些所製備之化合物進行開放存取製備型LC-MS純化。用於操作此等系統之基本設備裝備、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如，Blom, 「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem .,2002 ,4 , 295-301；Blom等人, 「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,J. Combi. Chem .,2003 ,5 , 670-83；及Blom等人, 「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」,J. Combi. Chem .,2004 ,6 , 874-883。
在分離非鏡像異構物之情況下，自分析型LCMS (Waters SunFire™ 管柱，2.1 mm x 50mm，5 µm粒徑，用MeOH/含有0.025% TFA之水梯度溶離)獲得HPLC滯留時間。
實例 1
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 喹啉 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ；

步驟 1. [(3S)-1-(3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含有4-氯-3-硝基喹啉(Ark Pharm，312.9 mg，1.500 mmol)及(3S )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(Combi-Blocks，358.9 mg，1.792 mmol)之5 mL微波小瓶中添加1-丁醇(3.00 mL)，接著添加DIPEA (405.1 mg，3.134 mmol)。將反應混合物在100℃下在微波照射下加熱2小時。接著在減壓下濃縮反應。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈黃色油狀之子標題化合物(293.5 mg，53%)。C19 H25 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 373.2；實驗值：373.2。
步驟 2. [(3S)-1-(3- 胺基喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將EtOH (5.00 mL)、接著水(1.00 mL)添加至含有[(3S )-1-(3-硝基喹啉-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(118.9 mg，0.3193 mmol)、鐵粉(199.0 mg，3.563 mmol)及NH4 Cl (288.9 mg，5.401 mmol)之小瓶中。在80℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾。用10% K3 PO4 水溶液(20 mL)及EtOAc (20 mL)溶離該墊。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(36.9 mg，34%)。C19 H27 N4 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 343.2；實驗值：343.2。
步驟 3. 5- 胺基 -2- 溴 -1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
向5-胺基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(J & W PharmLab，10.0 g，63.2 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐份添加N -溴丁二醯亞胺(12.0 g，67.4 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，過濾反應混合物以得到呈粉紅色固體狀之第一批產物(9.8 g)。在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物以EtOAc (15 mL)濕磨且過濾以得到呈粉紅色固體狀之第二批產物(5.0 g，總產率：99%)。C5 H6 BrN2 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 236.9；實驗值：237.0。
步驟 4. 2- 溴 -5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
向5-胺基-2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(14.8 g，62.4 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(18.0 g，82.2 mmol)、DMAP (1.5 g，13 mmol)及三乙胺(17.6 mL，126 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用EtOAc (400 mL)稀釋且用水(2 x 250 mL)洗滌。將有機層用鹽水(250 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之子標題化合物(15.1 g，72%)。C10 H14 BrN2 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 337.0；實驗值：337.0。
步驟 5. 5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
向配備有磁力攪拌棒之圓底燒瓶中添加2-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(9.60 g，28.5 mmol)，接著添加2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(Combi-Blocks，8.88 g，37.0 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(2.30 g，4.50 mmol)。將燒瓶用橡膠隔片密封，且抽真空且用氮回填3次。經由注射器添加1,4-二噁烷(40.0 mL)，接著添加DIPEA (9.6 mL，55 mmol)及脫氧水(2.0 mL)。在100℃下加熱所得混合物1小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋且用水(100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之子標題化合物(9.80 g，93%)。C16 H17 F2 N2 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 371.1；實驗值：371.0。
步驟 6. 5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
向5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(6.99 g，18.9 mmol)於MeOH (50.0 mL)中之懸浮液中添加單水合氫氧化鋰(5.24 g，125 mmol)，接著添加水(50.0 mL)。在60℃下加熱混合物5小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，且緩慢添加6 M HCl直到pH達到2。藉由過濾收集所得固體且用水(50 mL)及MeOH/水(1:1，50 mL)洗滌濾餅以提供呈黃色固體狀之子標題化合物(6.59 g，98%)。C15 H15 F2 N2 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 357.1；實驗值：357.0。
步驟 7. {(3S)-1-[3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 喹啉 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
向5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(81.1 mg，0.228 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1-氯-N,N ,2-三甲基丙烯基胺(Aldrich，80.5 mg，0.602 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物5小時。向上述混合物中添加[(3S )-1-(3-胺基喹啉-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(63.8 mg，0.186 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液，接著添加吡啶(146.4 mg，1.851 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之子標題化合物(115.8 mg，91%)。C34 H39 F2 N6 O5 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 681.3；實驗值：681.3。
步驟 8. 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 喹啉 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向{(3S )-1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)喹啉-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(115.8 mg，0.17 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(20.5 mg，25%)。C24 H23 F2 N6 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 481.2；實驗值：481.2。
實例 2
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 喹啉 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. 2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯
向配備有磁力攪拌棒之螺旋蓋小瓶中添加2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(Ark Pharm，2.026 g，8.582 mmol)，接著添加2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(Combi-Blocks，2.47 g，10.3 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(781.8 mg，1.530 mmol)。將小瓶用襯有PTFE之隔片密封，且接著抽真空且用氮回填三次。經由注射器添加1,4-二噁烷(10.0 mL)，接著添加DIPEA (2.41 g，18.6 mmol)及脫氧水(0.60 mL)。在120℃下攪拌反應混合物3小時。在冷卻至室溫之後，將混合物經矽膠塞過濾(用EtOAc溶離)。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.739 g，75%)。C12 H10 F2 NO2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 270.0；實驗值：270.0。
步驟 2. 2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
向2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.72 g，6.39 mmol)於THF (40.0 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.51 g，36.0 mmol)，接著添加水(10.0 mL)。在60℃下攪拌混合物5小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，且緩慢添加6 M HCl直到pH達到2。將混合物用EtOAc (250 mL)稀釋、用鹽水(200 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於DCM中之0%-30% MeOH)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.49 g，97%)。C10 H6 F2 NO2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 242.0；實驗值：242.0。
步驟 3. {(3S)-1-[3-({[2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 喹啉 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
向2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(28.5 mg，0.118 mmol)於DCM (0.5 mL)中之懸浮液中緩慢添加1-氯-N,N ,2-三甲基丙烯基胺(45.0 mg，0.337 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。添加[(3S )-1-(3-胺基喹啉-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(來自實例1中之步驟2，36.9 mg，0.108 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液，接著添加吡啶(93.2 mg，1.18 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物另外2小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(57.4 mg，94%)。C29 H30 F2 N5 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 566.2；實驗值：566.2。
步驟 4. N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 喹啉 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將TFA (2.0 mL)添加至{(3S )-1-[3-({[2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)喹啉-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(57.4 mg，0.101 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(25.4 mg，54%)。C24 H22 F2 N5 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 466.1；實驗值：466.2。
實例 3
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. 5- 硝基噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -4- 醇
在-10℃下向噻吩并[2,3-b ]吡啶-4-醇(J & W PharmLab，1.015 g，6.714 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液添加N,N,N -三丁基丁烷-1-硝酸銨(3.125 g，10.26 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。逐滴添加三氟乙酸酐(2.334 g，11.11 mmol)。在-10℃下攪拌30分鐘之後，使混合物溫至室溫且攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物用乙醚(50 mL)濕磨且過濾。將濾餅用水(100 mL)及乙醚/MeOH (1:1，80 mL)洗滌，且接著乾燥以得到呈黃色固體狀之子標題化合物(937.2 mg，71%)。C7 H5 N2 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 197.0；實驗值：197.0。
步驟 2. 4- 氯 -5- 硝基噻吩并 [2,3-b] 吡啶
向5-硝基噻吩并[2,3-b ]吡啶-4-醇(607.9 mg，3.099 mmol)中添加POCl3 (6.00 mL)，接著在110℃下攪拌混合物1小時。接著在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於DCM (50 mL)中，且緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)。將有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%至50% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(605.3 mg，91%)。C7 H4 ClN2 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 215.0；實驗值：215.0。
步驟 3. [(3S)-1-(5- 硝基噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含有4-氯-5-硝基噻吩并[2,3-b ]吡啶(138.2 mg，0.6439 mmol)及(3S )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(Combi-Blocks，325.5 mg，1.625 mmol)之小瓶中添加1-丁醇(3.00 mL)，接著添加DIPEA (201.4 mg，1.558 mmol)，接著在110℃下攪拌混合物12小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(228.4 mg，94%)。C17 H23 N4 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 379.1；實驗值：379.2。
步驟 4. [(3S)-1-(5- 胺基噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含有[(3S )-1-(5-硝基噻吩并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(228.4 mg，0.6035 mmol)、鐵粉(357.7 mg，6.405 mmol)及NH4 Cl (567.8 mg，10.61 mmol)之小瓶中添加EtOH (5.00 mL)，接著添加水(1.00 mL)。在80℃下攪拌混合物1小時。接著將反應混合物經矽藻土墊過濾。用10% K3 PO4 水溶液(30 mL)及EtOAc (30 mL)溶離該矽藻土墊。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。所得殘餘物(212.9 mg)未經進一步純化即用於下一步驟中。C17 H25 N4 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 349.2；實驗值：349.2。
步驟 5. {(3S)-1-[5-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
向5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例1，步驟6，176.4 mg，0.4950 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中緩慢添加1-氯-N,N ,2-三甲基丙烯基胺(169.8 mg，1.271 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物5小時。接著將[(3S )-1-(5-胺基噻吩并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(139.6 mg，0.4006 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液添加至所得混合物，接著添加吡啶(316.1 mg，3.996 mmol)，且在室溫下攪拌混合物另外2小時。接著在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈深色半固體狀之子標題化合物(230.7 mg，84%)。C32 H37 F2 N6 O5 S2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 687.2；實驗值：687.2。
步驟 6. 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將TFA (2.0 mL)添加至{(3S )-1-[5-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)噻吩并[2,3-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(230.7 mg，0.3359 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(55.3 mg，34%)。C22 H21 F2 N6 OS2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 487.1；實驗值：487.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 7.82 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.60 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.28 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 1.91 - 1.66 (m, 3H), 1.30 - 1.13 (m, 1H) ppm。
實例 4
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. {(3S)-1-[5-({[2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將1-氯-N,N ,2-三甲基丙烯基胺(88.5 mg，0.662 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液緩慢添加至2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(來自實例2中之步驟2，56.9 mg，0.236 mmol)於DCM (0.5 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌混合物2小時。接著添加[(3S )-1-(5-胺基噻吩并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(73.3 mg，0.210 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液，接著添加吡啶(162.6 mg，2.056 mmol)，且在室溫下攪拌混合物另外2小時。接著在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈黑色油狀之子標題化合物(118.2 mg，98%)。C27 H28 F2 N5 O3 S2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 572.2；實驗值：572.2。
步驟 2. N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將TFA (2.0 mL)添加至{(3S )-1-[5-({[2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)噻吩并[2,3-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(118.2 mg，0.2068 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(33.5 mg，34%)。C22 H20 F2 N5 OS2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 472.1；實驗值：472.1。
實例 5
5- 胺基 -N -{7-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [3,2-b ] 吡啶 -6- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. 6- 硝基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 醇
在-10℃下將N,N,N -三丁基丁烷-1-硝酸銨(4.780 g, 15.70 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加至噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-醇(Aldrich，1.545 g，10.22 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。接著逐滴添加三氟乙酸酐(3.524 g，16.78 mmol)。在-10℃下攪拌30分鐘之後，使混合物溫至室溫且攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物用乙醚(50 mL)濕磨且過濾。將濾餅用水(100 mL)及乙醚/MeOH (1:1，80 mL)洗滌，且接著乾燥以得到呈黃色固體狀之子標題化合物(1.56 g，78%)。C7 H5 N2 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 197.0；實驗值：197.0。
步驟 2. 7- 氯 -6- 硝基噻吩并 [3,2-b] 吡啶
將POCl3 (20.0 mL)添加至6-硝基噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-醇(1.56 g，7.95 mmol)。在110℃下攪拌混合物3小時。接著在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於DCM (150 mL)中，且緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液(150 mL)。將有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%至30% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(1.39 g，82%)。C7 H4 ClN2 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 215.0；實驗值：215.0。
步驟 3. [(3S)-1-(6- 硝基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含有7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b ]吡啶(128.7 mg，0.5996 mmol)及(3S )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(Combi-Blocks，297.6 mg，1.486 mmol)之小瓶中添加1-丁醇(3.00 mL)，接著添加DIPEA (179.9 mg，1.392 mmol)。在110℃下攪拌混合物12小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-30% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之子標題化合物(210.1 mg，93%)。C17 H23 N4 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 379.1；實驗值：379.2。
步驟 4. [(3S)-1-(6- 胺基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含有[(3S )-1-(6-硝基噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(210.1 mg，0.5552 mmol)、鐵粉(306.1 mg，5.481 mmol)及NH4 Cl (491.9 mg，9.196 mmol)之小瓶中添加EtOH (5.00 mL)，接著添加水(1.00 mL)。在80℃下攪拌混合物2小時。接著將反應混合物經矽藻土墊過濾。用10% K3 PO4 水溶液(30 mL)及EtOAc (30 mL)溶離該矽藻土墊。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。所得子標題化合物之殘餘物(197.9 mg)未經進一步純化即用於下一步驟中。C17 H25 N4 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 349.2；實驗值：349.2。
步驟 5. {(3S)-1-[6-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將THF (1.0 mL)中之1-氯-N,N ,2-三甲基丙烯基胺(76.1 mg，0.570 mmol)緩慢添加至5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例1，步驟6，76.1 mg，0.214 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物5小時。接著添加[(3S )-1-(6-胺基噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(62.3 mg，0.179 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液，接著添加吡啶(135.3 mg，1.710 mmol)，且在室溫下攪拌混合物另外2小時。接著在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈黑色半固體狀之子標題化合物(78.5 mg，64%)。C32 H37 F2 N6 O5 S2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 687.2；實驗值：687.2。
步驟 6. 5- 胺基 -N-{7-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將TFA (2.0 mL)添加至{(3S )-1-[6-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(78.5 mg，0.114 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(28.5 mg，51%)。C22 H21 F2 N6 OS2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 487.1；實驗值：487.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 7.95 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.49 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 1H) ppm。
實例 6
N -{7-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [3,2-b ] 吡啶 -6- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. {(3S)-1-[6-({[2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將1-氯-N,N ,2-三甲基丙烯基胺(68.8 mg，0.515 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液緩慢添加至2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例2，步驟2，45.4 mg，0.188 mmol)於DCM (0.5 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物2小時。接著添加[(3S )-1-(6-胺基噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(58.8 mg，0.169 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液，接著添加吡啶(123.7 mg，1.564 mmol)，且在室溫下攪拌混合物另外2小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈淡黃色油狀之子標題化合物(92.2 mg，96%)。C27 H28 F2 N5 O3 S2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 572.2；實驗值：572.2。
步驟 2. N-{7-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將TFA (2.0 mL)添加至{(3S )-1-[6-({[2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(92.2 mg，0.161 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(43.9 mg，58%)。C22 H20 F2 N5 OS2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 472.1；實驗值：472.1。
實例 7
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-1H - 吡咯并 [2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. 4- 氯 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
向4-氯-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶(Ark Pharm，5.023 g，32.92 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加DMAP (418.1 mg, 3.422 mmol)，接著添加三乙胺(4.984 g，49.25 mmol)及苯磺醯氯(6.904 g，39.09 mmol)。在室溫下攪拌15小時之後，用1 M HCl (100 mL)洗滌混合物。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(9.39 g，97%)。C13 H10 ClN2 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 293.0；實驗值：293.0。
步驟 2. 4- 氯 -5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
在-10℃下將N,N,N -三丁基丁烷-1-硝酸銨(4.895 g，16.08 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加至4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶(3.038 g，10.38 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中。接著緩慢添加三氟乙酸酐(3.890 g，18.52 mmol)。在-10℃下攪拌30分鐘之後，使反應混合物溫至室溫且攪拌24小時。接著將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋、用水(2x75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌，接著用Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(3284.5 mg，94%)。C13 H9 ClN3 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 338.0；實驗值：338.0。
步驟 3. {(3S)-1-[5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
向含有4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(714.2 mg，2.115 mmol)及(3S )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(Combi-Blocks，645.9 mg，3.225 mmol)之小瓶中添加1-丁醇(8.00 mL)，接著添加DIPEA (582.8 mg，4.509 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物12小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之子標題化合物(719.5 mg，68%)。C23 H28 N5 O6 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 502.2；實驗值：502.2。
步驟 4. {(3S)-1-[5- 胺基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
向含有{(3S )-1-[5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(719.5 mg，1.434 mmol)、鐵粉(793.6 mg，14.21 mmol)及NH4 Cl (1147.6 mg，21.454 mmol)之小瓶中添加EtOH (10.00 mL)，接著添加水(2.00 mL)。在80℃下攪拌混合物2小時。接著將反應混合物經矽藻土墊過濾。用10% K3 PO4 水溶液(50 mL)及EtOAc (50 mL)溶離該墊。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈黑色固體狀之子標題化合物(491.8 mg，73%)。C23 H30 N5 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 472.2；實驗值：472.2。
步驟 5. {(3S)-1-[5-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將1-氯-N,N ,2-三甲基丙烯基胺(115.7 mg，0.8659 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液緩慢添加至5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例1，步驟6，120.4 mg，0.3379 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物5小時。接著添加{(3S )-1-[5-胺基-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(127.3 mg，0.2699 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液，接著添加吡啶(227.6 mg，2.877 mmol)，且在室溫下攪拌混合物另外12小時。接著濃縮混合物且藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之子標題化合物(194.4 mg，89%)。C38 H42 F2 N7 O7 S2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 810.2；實驗值：810.2。
步驟 6. 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向{(3S )-1-[5-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(194.4 mg，0.2400 mmol)於MeOH (2.0 mL)中之溶液添加NaOH水溶液(1.0 M，2.0 mL)，接著添加THF (2.0 mL)。在室溫下攪拌5小時之後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (2.0 mL)中，且添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(46.6 mg，41%)。C22 H22 F2 N7 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 470.1；實驗值：470.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 1H) ppm。
實例 8
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-1H - 吡咯并 [2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. {(3S)-1-[5-({[2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將1-氯-N,N ,2-三甲基丙烯基胺(114.1 mg，0.8539 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液緩慢添加至2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例2，步驟2，74.2 mg，0.308 mmol)於DCM (1.0 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物2小時。添加{(3S )-1-[5-胺基-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(125.1 mg，0.2653 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液，接著添加吡啶(217.3 mg，2.747 mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈黑色油狀之子標題化合物(175.3 mg，95%)。C33 H33 F2 N6 O5 S2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 695.2；實驗值：695.2。
步驟 2. N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向{(3S )-1-[5-({[2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(175.3 mg，0.2523 mmol)於MeOH (2.0 mL)中之溶液添加NaOH水溶液(1.0 M，2.0 mL)，接著添加THF (2.0 mL)。在室溫下攪拌5小時之後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2.0 mL)中，且添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(59.1 mg，52%)。C22 H22 F2 N6 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 455.1；實驗值：455.1。
實例 9
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. 2-(2- 氟 -4- 碘吡啶 -3- 基 ) 乙醇
在-78℃下將2.0 M二異丙基胺化鋰於庚烷/THF/乙基苯(8.10 mL，16.2 mmol)中之溶液添加至2-氟-3-碘吡啶(Ark Pharm，2.989 g，13.40 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中，接著在-78℃下攪拌混合物90分鐘。使溫度維持在-78℃下，歷經20分鐘之時段緩慢添加1,3,2-二氧雜硫㖦2,2-二氧化物 (2.206 g，17.77 mmol)於THF (30 mL)中之溶液，在-78℃下攪拌溶液另外20分鐘，接著使其溫至室溫且攪拌2小時。接著使混合物冷卻至0℃，且添加12.0 M HCl水溶液(5.0 mL，60. mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌3小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(250 mL)，接著用EtOAc (3x150 mL)萃取混合物。將經合併之萃取物用鹽水(250 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之子標題化合物(3.13 g，87%)。C7 H8 FINO之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 268.0；實驗值：268.0。
步驟 2. 4- 碘 -2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶
將磷酸鉀(10.0 g，47.1 mmol)添加至2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙醇(3.13 g，11.7 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液。在回流下加熱混合物36小時。過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌濾餅。在減壓下濃縮經合併之濾液。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中，用鹽水(2x100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。所得含有子標題化合物之殘餘物(2.55 g)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C7 H7 INO之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 247.9；實驗值：248.0。
步驟 3. 4- 碘 -5- 硝基 -2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶
在-10℃下將發煙硝酸(15.0 mL，358 mmol)於濃硫酸(15.0 mL，281 mmol)中之溶液歷經15分鐘之時段緩慢添加至4-碘-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶(2.237 g，9.055 mmol)於硫酸(10.0 mL，188 mmol)中之經攪拌溶液。使反應混合物溫至室溫且攪拌另外16小時。藉由傾至碎冰上來淬滅反應混合物且接著用EtOAc (6x100 mL)萃取。合併有機萃取物且用飽和NaHCO3 水溶液(2x300 mL)及鹽水(300 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(2.43 g，92%)。C7 H6 IN2 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 292.9；實驗值：293.0。
步驟 4. [(3S)-1-(5- 硝基 -2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將EtOH (12.00 mL)添加至含有4-碘-5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶(2.05 g，7.02 mmol)、(3S )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(Combi-Blocks，1.489 g，7.435 mmol)及DIPEA (1.836 g，14.20 mmol)之微波小瓶中。密封小瓶且將混合物在100℃下在微波照射下加熱2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.46 g，96%)。C17 H25 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 365.2；實驗值：365.1。
步驟 5. [(3S)-1-(5- 胺基 -2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在氮氛圍下將10% Pd炭(108.7 mg，0.1021 mmol)添加至[(3S )-1-(5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(411.2 mg，1.128 mmol)於MeOH (5.00 mL)中之溶液中。用氫氣淨化反應混合物且且在氫(1大氣壓)下攪拌14小時。接著將反應混合物經矽藻土墊過濾。進一步用MeOH溶離該墊。在減壓下濃縮濾液以得到呈灰白色固體狀之子標題化合物(387.9 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C17 H27 N4 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 335.2；實驗值：335.2。
步驟 6. {(3S)-1-[5-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
向5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例1，步驟6，418.2 mg，1.174 mmol)、[(3S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(377.4 mg，1.128 mmol)及HATU (1308 mg，3.440 mmol)之混合物中添加DMF (15.0 mL)，接著添加DIPEA (1.00 mL，5.74 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著將反應混合物用EtOAc (150 mL)稀釋、用飽和NaHCO3 水溶液(150 mL)及鹽水(2x75 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之子標題化合物(720.2 mg，95%)。C32 H39 F2 N6 O6 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 673.3；實驗值：673.2。
步驟 7. 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將TFA (3.0 mL)添加至{(3S )-1-[5-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(720.2 mg，1.070 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(187.7 mg，37%)。C22 H23 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 473.1；實驗值：473.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.68 - 7.39 (m, 3H), 7.26 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 3H), 1.12 - 1.00 (m, 1H) ppm。
實例 10
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例2，步驟2，14.5 mg，0.0601 mmol)、[(3S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(19.2 mg，0.0574 mmol)及HATU (72.5 mg，0.191 mmol)之混合物中添加DMF (1.50 mL)，接著添加DIPEA (79.6 mg，0.616 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。向殘餘物中添加DCM (2.0 mL)，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(5.3 mg，20%)。C22 H22 F2 N5 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 458.1；實驗值：458.1。
實例 11
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. 6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯
向配備有磁力攪拌棒之螺旋蓋小瓶中添加6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(Frontier Scientific，200.2 mg，0.8555 mmol)，接著添加2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(Combi-Blocks，310.2 mg，1.292 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(87.5 mg，0.171 mmol)。將小瓶用襯有PTFE之隔片密封、抽真空且用氮回填三次。經由注射器添加1,4-二噁烷(3. 0 mL)，接著添加DIPEA (0.30 mL，1.7 mmol)及脫氧水(0.1 mL)。在100℃下加熱混合物2小時且接著使其冷卻至室溫。將混合物用EtOAc (40 mL)稀釋、用水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之子標題化合物(210.2 mg，92%)。C13 H9 F3 NO2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 268.1；實驗值：268.0。
步驟 2. 6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
向6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(210.2 mg，0.7867 mmol)與單水合氫氧化鋰(162 mg，3.86 mmol)之混合物中添加THF (3.0 mL)，接著添加水(1.0 mL)。在50℃下加熱混合物3小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，且緩慢添加1 M HCl直到pH達到2。接著將反應混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (3x20 mL)萃取且用鹽水(30 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之子標題化合物(162.1 mg，81%)。C12 H7 F3 NO2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 254.0；實驗值：254.0。
步驟 3. N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(15.0 mg，0.0592 mmol)、[(3S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(19.1 mg，0.0571 mmol)及HATU (73.6 mg，0.194 mmol)之混合物中添加DMF (1.50 mL)，接著添加DIPEA (84.8 mg，0.656 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。將DCM (2.0 mL)添加至殘餘物中，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(5.9 mg，22%)。C24 H23 F3 N5 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 470.2；實驗值：470.2。
實例 12
3- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 .3- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯
將二氯化錫(45 g，230 mmol)添加至5-氟-3-硝基吡啶-2-甲腈(Ark Pharm，7.2 g，43 mmol)於EtOH (80 mL)中之溶液中。在90℃下攪拌混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。接著添加HCl水溶液(10 M；40 mL，400 mmol)且在回流下加熱混合物6小時。接著在減壓下濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於MeOH (120 mL)中。添加亞硫醯氯(7.2 mL，99 mmol)。接著在90℃下攪拌溶液24小時。在減壓下濃縮反應混合物，用EtOAc (300 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(300 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且再次在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到子標題化合物(4.6 g，63%)。C7 H8 FN2 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 171.0；實驗值：171.1。
步驟 2. 3- 胺基 -6- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯
向3-胺基-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(3.6 g，21 mmol)於MeCN (60 mL)中之溶液中逐份添加N -溴丁二醯亞胺(4.1 g，23 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(4.0 g，76%)。C7 H7 BrFN2 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 249.0；實驗值：249.0。
步驟 3. 3- 胺基 -6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯
向配備有磁力攪拌棒之螺旋蓋小瓶中添加3-胺基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(99.6 mg，0.400 mmol)，接著添加2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(Combi-Blocks，190 mg，0.80 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(40.9 mg，0.080 mmol)。將小瓶用襯有PTFE之隔片密封、抽真空且用氮回填三次。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.0 mL)，接著添加DIPEA (0.14 mL，0.80 mmol)及脫氧水(0.05 mL)。在100℃下加熱混合物2小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用EtOAc (40 mL)稀釋且用水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之子標題化合物(84.0 mg，74%)。C13 H10 F3 N2 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 283.1；實驗值：283.1。
步驟 4. 3- 胺基 -6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
向3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(84.0 mg，0.298 mmol)與單水合氫氧化鋰(40.2 mg，0.958 mmol)之混合物中添加THF (2.0 mL)，接著添加水(1.0 mL)。在50℃下加熱混合物3小時。接著使反應冷卻至0℃，且緩慢添加1 M HCl直到pH達到2。接著將反應混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (3x20 mL)萃取，且用鹽水(30 mL)洗滌經合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之子標題化合物(68.5 mg，86%)。C12 H8 F3 N2 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 269.0；實驗值：269.0。
步驟 5. 3- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
向3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(15.9 mg，0.0592 mmol)、[(3S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(19.8 mg，0.0592 mmol)及HATU (72.9 mg，0.192 mmol)之混合物中添加DMF (1.50 mL)，接著添加DIPEA (84.1 mg，0.651 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。將DCM (2.0 mL)添加至殘餘物中，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(4.9 mg，17%)。C24 H24 F3 N6 O2之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 485.2；實驗值：485.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.29 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.60 (tt,J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.26 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.47 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 3.34 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.50 - 1.17 (m, 3H), 0.95 - 0.78 (m, 1H) ppm。
實例 13
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 1- 氧化物
將m CPBA (10.0 g，44.6 mmol)緩慢添加至6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(來自Aldrich，5.0 g，42 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著用Na2 S2 O3 水溶液(50 mL)及1 M NaOH (50 mL)洗滌溶液。用DCM (5x70 mL)萃取水層。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物(4.5 g，79%)。C8 H10 NO之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 136.1。實驗值：136.2。
步驟 2 ： 4- 氯 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶
將6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶1-氧化物(2.5 g，18 mmol)與POCl3 (20 mL)混合。在120℃下攪拌反應混合物3小時。在減壓下去除過量POCl3 。將殘餘物稀釋於EtOAc (80 mL)中且用Na2 CO3 水溶液中和。在過濾後，用EtOAc萃取水層兩次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物(2.6 g，93%)。C8 H9 ClN之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 154.0。實驗值：154.3。
步驟 3 ： 4- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶
將4-氯-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(2.8 g，18 mmol)、MeOH (20 mL)及甲醇鈉(3.0 g，56 mmol)之混合物密封在加壓燒瓶中且在110℃下加熱18小時。將混合物用EtOAc稀釋且用HCl中和至pH = 1。在減壓下去除有機溶劑。用乙醚洗滌所得混合物兩次，且接著用Na2 CO3 溶液中和。用EtOAc萃取水層兩次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物(1.20 g，44%)。C9 H12 NO之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 150.1。實驗值：150.2。
步驟 4 ： 4- 甲氧基 -3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶
將4-甲氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(2.90 g，19.4 mmol)與濃硫酸(17.0 g，173 mmol)在0℃下混合，接著緩慢添加硝酸鉀(5.3 g，52 mmol)於另一份濃硫酸(26.5 g，270 mmol)中之混合物。在80℃下加熱反應混合物4小時。將粗混合物緩慢傾至碎冰(50 g)上，且用50% NaOH水溶液謹慎中和至pH 8-9。用EtOAc萃取所得混合物五次。乾燥經合併之有機萃取物且在減壓下濃縮以得到呈棕色膠狀之粗子標題化合物(1.56 g，41%)，其未經進一步純化即使用。C9 H11 N2 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 195.1。實驗值：195.2。
步驟 5 ： 3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 醇
將4-甲氧基-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(1.535 g，7.905 mmol)於AcOH (2.6 mL)中之混合物用48% HBr水溶液(2.6 mL，23 mmol)處理。密封含有該混合物之燒瓶且在130℃下加熱40分鐘，接著使其冷卻。在減壓下濃縮所得混合物，在冷卻下使用50% NaOH將殘餘物中和至pH = 7-8。在進一步濃縮之後，將殘餘物用MeOH及THF稀釋，乾燥、過濾且濃縮以得到呈淺棕色粉末狀之粗子標題化合物，其未經進一步純化即使用。C8 H9 N2 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 181.1。實驗值：181.2。
步驟 6 ： 4- 氯 -3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶
將3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-醇(1.424 g，7.904 mmol)於POCl3 (11.0 mL)中之溶液在N2 下在密封燒瓶中在110℃下加熱2小時。使粗混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。用冰小心地淬滅殘餘物，且用50% NaOH中和至pH 7。用EtOAc萃取所得混合物三次。乾燥經合併之有機層、過濾且在減壓下濃縮以得到呈棕色固體狀之粗子標題化合物(0.82 g，52%)，其未經進一步純化即使用。C8 H8 N2 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 199.0。實驗值：199.2。
步驟 7 ： [(3S)-1-(3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(40 mg，0.20 mmol)、(3S )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(81 mg，0.40 mmol)及三乙胺(84 μL，0.60 mmol)於異丙醇(0.46 mL)中之混合物在100℃下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-40% EtOAc溶離)純化以得到呈淺黃色粉末狀之子標題化合物(43 mg，59%)。C18 H27 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 363.2。實驗值：363.2。
步驟 8 ： [(3S)-1-(3- 胺基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將[(3S )-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(43 mg，0.12 mmol)、鐵粉(106 mg，1.90 mmol)及NH4 Cl (127 mg，2.37 mmol)於EtOH (0.69 mL)及水(0.11 mL)中之混合物在密封管中在80℃下加熱1小時。用EtOAc稀釋混合物且用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌所得溶液，經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到呈棕-橙色粉末狀之子標題化合物(51 mg，100%)。C18 H29 N4 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 333.2。實驗值：333.1。
步驟 9 ： {(3S)-1-[3-({[2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將[(3S )-1-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(5.0 mg，0.015 mmol)與2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例2，步驟2，4.4 mg，0.018 mmol)、HATU (14 mg，0.038 mmol)、DMF (0.035 mL)及DIPEA (5.8 mg，0.045 mmol)進行混合。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物過濾、濃縮且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物(4.1 mg，49%)。C28 H32 F2 N5 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 556.2。實驗值：556.1。
步驟 10 ： N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將{(3S )-1-[3-({[2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(4 mg，0.007 mmol)溶解於DCM (0.02 mL)中，且接著添加TFA (0.03 mL，0.4 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘且接著濃縮以得到殘餘物，將其用MeOH稀釋且用少量NH4 OH中和。將混合物過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 30x10 mm，5 μm OBD™ 管柱，流動速率為60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到標題化合物(1.9 mg，58%)。C23 H24 F2 N5 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 456.2。實驗值：456.1。
實例 14
5- 胺基 -N -{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將[(3S )-1-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(15 mg，0.045 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(19 mg，0.054 mmol)、HATU (43 mg，0.11 mmol)及DIPEA (24 μL，0.14 mmol)於無水DMF (0.11 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到中間物，其用TFA (0.070 mL，0.90 mmol)處理。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋且用少量NH4 OH中和。將混合物過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有1.5% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(7.5 mg，35%)。C23 H25 F2 N6 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 471.2。實驗值：471.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 3H), 2.91 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.56 (m, 3H), 1.18 - 1.01 (m, 1H) ppm。
實例 15
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： [(3S)-1-(3- 硝基 -1- 氧負離子基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在0℃下將m CPBA (198 mg，0.883 mmol)緩慢添加至[(3S )-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(301 mg，0.83 mmol)於DCM (1.1 mL)中之溶液中。接著在室溫下攪拌反應混合物67小時。用Na2 S2 O3 水溶液及1 M NaOH處理混合物且接著在室溫下攪拌30分鐘。用DCM萃取反應混合物三次。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到呈淺橙色粉末狀之子標題化合物(277 mg，88%)，其未經進一步純化即使用。C18 H27 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 379.2。實驗值：379.2。
步驟 2 ： 乙酸 4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將Ac2 O (0.90 g，8.8 mmol)與[(3S )-1-(3-硝基-1-氧負離子基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(270 mg，0.714 mmol)之混合物密封且在90℃下加熱1小時，接著使其冷卻至室溫。在減壓下去除過量Ac2 O。將殘餘物溶解於DCM中，且接著傾至冰冷Na2 CO3 水溶液中。用DCM萃取混合物兩次。將經合併之萃取物乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，其藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以提供呈黃色粉末狀之子標題化合物(65 mg，22%)。C20 H29 N4 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 421.2。實驗值：421.3。
步驟 3 ： 乙酸 3- 胺基 -4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(64 mg，0.15 mmol)、AcOH (0.90 mL)、水(0.10 mL)及鐵粉(149 mg，2.66 mmol)之混合物在室溫下攪拌20分鐘。用EtOAc稀釋混合物且經短矽膠塞過濾。在減壓下濃縮濾液，用EtOAc稀釋且用Na2 CO3 水溶液洗滌。乾燥有機層、過濾且在減壓下濃縮以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(66 mg)，其未經進一步純化即使用。C20 H31 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 391.2。實驗值：391.1。
步驟 4 ： 乙酸 3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(20 mg，0.051 mmol)、(5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例1，步驟6，22 mg，0.062 mmol)、HATU (49 mg，0.13 mmol)、DMF (0.12 mL)及DIPEA (20 mg，0.15 mmol)混合在一起且在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-100% EtOAc溶離)純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物(30 mg，80%)。C35 H43 F2 N6 O7 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 729.3。實驗值：729.1。
步驟 5 ： 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將於MeOH (0.59 mL)中之乙酸3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(30 mg，0.041 mmol)與1.0 M NaOH (0.30 mL，0.30 mmol)及THF (0.3 mL)混合。在室溫下攪拌反應混合物25分鐘。在減壓下去除有機溶劑。用EtOAc萃取水層兩次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到中間物(19 mg)。用於DCM中之冰冷TFA (4.0 M；1.0 mL，4.0 mmol)處理中間物。在室溫下攪拌20分鐘之後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用MeOH稀釋且用少量NH4 OH中和。將所得混合物過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈兩種非鏡像異構物形式之標題化合物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.786分鐘，C23 H25 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 487.2；實驗值：487.1。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.875分鐘，C23 H25 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 487.2；實驗值：487.1。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 16
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 乙酸 4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-3-({[2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(7.0 mg，0.018 mmol)、2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(5.2 mg，0.022 mmol)、HATU (17 mg，0.045 mmol)、DMF (0.042 mL)及DIPEA (7.0 mg，0.054 mmol)混合在一起且在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物過濾、濃縮且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈淺黃色粉末狀之純子標題化合物(3.7 mg，34%)。C30 H34 F2 N5 O5 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 614.2。實驗值：614.1。
步驟 2 ： N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將乙酸4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3-({[2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(4.0 mg，0.0065 mmol)與MeOH (77 μL)、THF (39 μL)及1.0 M NaOH (42 μL，0.042 mmol)混合。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下去除有機溶劑。用NH4 Cl水溶液稀釋所得水溶液且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層乾燥、過濾且濃縮以得到中間物。將中間物溶解於DCM (0.066 mL)與TFA (0.066 mL，0.86 mmol)之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋、用NH4 OH中和、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.685分鐘，C23 H24 F2 N5 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 472.2。實驗值：471.1。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.797分鐘，C23 H24 F2 N5 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 472.2。實驗值：471.1。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 17
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 甲氧基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
在0℃下將NaH (0.35 mg，0.014 mmol)添加至{(3S )-1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(4.0 mg，0.0058 mmol)於THF (0.024 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著添加甲基碘(2.1 mg，0.015 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且用NH4 Cl水溶液淬滅。用EtOAc萃取混合物三次。乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化殘餘物以得到中間物。
將中間物溶解於TFA (0.0090 mL，0.12 mmol)於DCM (0.018 mL)中之混合物中且使所得混合物在室溫下反應1小時。在減壓下濃縮反應混合物，接著用MeOH稀釋且用NH4 OH中和。在過濾之後，藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 um 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化粗產物以得到呈非鏡像異構物之混合物形式的標題化合物(1.6 mg，55%)。C24 H27 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 501.2。實驗值：501.1。產物為標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物之混合物。
實例 18
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 氰基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： {(3S)-1-[3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-7- 氰基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向{(3S )-1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(12.0 mg，0.0175 mmol)與三乙胺(7.3 μL，0.052 mmol)於DCM (0.12 mL)中之混合物中添加甲磺醯氯(20.0 mg，0.175 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌3小時，接著在減壓下濃縮至乾燥。將所得粗甲磺酸酯溶解於DMF (48 μL)中，添加氰化鈉(50 mg，1 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。在過濾之後，藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化粗產物以得到呈兩種非鏡像異構物之混合物形式的子標題化合物(5 mg，40%)。C34 H40 F2 N7 O5 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 696.3。實驗值：696.1。
步驟 2 ： 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 氰基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將TFA (0.02 mL，0.3 mmol)添加至{(3S )-1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-7-氰基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(5.0 mg，0.0072 mmol)於DCM (0.009 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，接著在減壓下蒸發。將所得混合物用MeOH稀釋且用少量NH4 OH中和。在過濾之後，藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化粗產物以得到呈兩種非鏡像異構物之混合物形式的標題化合物(4 mg)，其藉由對掌性製備型LC (Phenomenex Lux® 纖維素-1管柱，21.2x250 mm，5 µm顆粒，流動速率18 mL/分鐘，用於己烷中之45% EtOH等度溶離)進一步純化以得到呈兩種分離之非鏡像異構物形式之標題化合物。
非鏡像異構物1 .第一峰(0.5 mg). 滯留時間1.579分鐘。C24 H24 F2 N7 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 496.2；實驗值：496.1。
非鏡像異構物2. 第二峰(0.8 mg). 滯留時間1.617分鐘。C24 H24 F2 N7 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 496.2。實驗值：496.1。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 19
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： {(3S)-1-[3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (12 mg，0.028 mmol)添加至{(3S)-1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(15 mg，0.022 mmol)於DCM (0.098 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將溶液用1 M NaOH中和、用MeOH稀釋且過濾。接著在減壓下濃縮混合物且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化粗產物以得到呈灰白色粉末狀之子標題化合物(7.5 mg，50%)。C33 H39 F2 N6 O6 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 685.3。實驗值：685.1。
步驟 2 ： {(3S)-1-[3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-7- 羥基 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將於THF中之溴化甲基鎂(3.0 M，5.8 μL，0.018 mmol)添加至{(3S )-1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(3.0 mg，0.0044 mmol)於THF (0.068 mL)中之溶液中，將其在N2 下攪拌且在冰浴中冷卻。使反應混合物歷經1小時時段緩慢溫至室溫。將EtOAc添加至反應混合物，接著緩慢添加1 M HCl以將pH調整至7。用EtOAc萃取水層兩次。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物。C34 H43 F2 N6 O6 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 701.3。實驗值：701.1。
步驟 3 ： 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將TFA (0.02 mL，0.2 mmol)添加至{(3S)-1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-7-羥基-7-甲基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(4.0 mg，0.0044 mmol)於DCM (0.01 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且接著用MeOH稀釋且用NH4 OH中和。在過濾之後，藉由製備型LC-MS (Waters SunFire™ 製備型C18 5 µm 30x10 mm 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% TFA之水梯度溶離)來純化粗產物以得到呈兩種非鏡像異構物形式之標題化合物參-三氟乙酸鹽。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.282分鐘。C24 H27 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 501.2。實驗值：501.1。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.381分鐘。C24 H27 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 501.2。實驗值：501.1。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 20
5- 胺基 -N -{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
用TFA (0.01 mL，0.1 mmol)處理{(3S )-1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(2.0 mg，0.0029 mmol)於DCM (0.009 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，濃縮且接著用MeOH稀釋且用NH4 OH中和。在過濾之後，藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化粗產物以得到呈白色粉末狀之標題化合物(1.3 mg，92%)。C23 H23 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 485.2。實驗值：485.1。
實例 21
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： {(3S)-1-[3-({[6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將[(3S )-1-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(5.0 mg，0.015 mmol)、6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(4.6 mg，0.018 mmol)、HATU (14 mg，0.038 mmol)、DMF (0.035 mL)及DIPEA (5.8 mg，0.045 mmol)混合在一起且在室溫下攪拌1小時。將混合物過濾、在減壓下濃縮且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 30x10 mm 5 µm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物(4.1 mg，48%)。C30 H33 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 568.3。實驗值：568.1。
步驟 2 ： N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
用TFA (0.03 mL，0.4 mmol)處理{(3S )-1-[3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(4.0 mg，0.0070 mmol)於DCM (0.02 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘且接著濃縮以得到殘餘物，將其用MeOH稀釋且用少量NH4 OH中和。在過濾之後，藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化粗產物以得到標題化合物(2.2 mg，67%)。C25 H25 F3 N5 O之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 468.2。實驗值：468.1。
實例 22
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 乙酸 4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-3-({[6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(6.0 mg，0.015 mmol)、6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(4.7 mg，0.018 mmol)、HATU (15.0 mg，0.038 mmol)、DMF (0.036 mL)及DIPEA (6.0 mg，0.046 mmol)混合在一起且在室溫下攪拌1小時。將混合物過濾、在減壓下濃縮且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18，30x10 mm 5 µm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物(4.0 mg，42%)。C32 H35 F3 N5 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 626.3。實驗值：626.1。
步驟 2 ： N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(4.0 mg，0.0064 mmol)與MeOH (76 μL)、THF (38 μL)及1.0 M NaOH (42 μL，0.042 mmol)混合。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下去除有機溶劑。用NH4 Cl水溶液稀釋水層，接著用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到中間物，將其用DCM (0.065 mL)及TFA (0.065 mL，0.84 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋且用少量NH4 OH中和。將所得混合物過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物之兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間2.138分鐘，C25 H25 F3 N5 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 484.2。實驗值：484.0。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間2.219分鐘，C25 H25 F3 N5 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 484.2。實驗值：484.0。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN): δ 10.80 (br, 2H), 9.52 (s, 1H), 8.39 (dd,J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.93 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) ppm。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 23
3- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 乙酸 3-({[3- 胺基 -6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(6.0 mg，0.015 mmol)、3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(4.9 mg，0.018 mmol)、HATU (15 mg，0.038 mmol)、DMF (0.036 mL)及DIPEA (6.0 mg，0.046 mmol)混合在一起且在室溫下攪拌16小時。將混合物過濾、在減壓下濃縮，且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15%NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物(4 mg，41%)。C32 H36 F3 N6 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 641.3。實驗值：641.0。
步驟 2 ： 3- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸3-({[3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(4.0 mg，0.0062 mmol)與MeOH (74 μL)、THF (37 μL)及1.0 M NaOH (41 μL，0.041 mmol)混合。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下去除有機溶劑。用NH4 Cl水溶液稀釋水層，接著用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到中間物，將其用DCM (0.064 mL)及TFA (0.064 mL，0.82 mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋且用NH4 OH中和。將所得混合物過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物之兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.703分鐘。C25 H26 F3 N6 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 499.2。實驗值：499.0。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.947分鐘。C25 H26 F3 N6 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 499.2。實驗值：499.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.58 (br, 2H), 9.37 (s, 1H), 7.56 (t,J = 8.0 1H), 7.52 (br, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.79 (m, 1H) ppm.
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 24
5- 胺基 -N -{4-[3,4- 反式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 1)

步驟 1 ： 3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸苯甲酯
將1,2,3,6-四氫吡啶(4.90 g，58.9 mmol)、DCM (40 mL)、N -(苯甲氧基羰基氧基)丁二醯亞胺(15.2 g，61.0 mmol)及三乙胺(10.0 mL，71.7 mmol)混合在一起且在室溫下攪拌16小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物。乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析，用於己烷中之EtOAc(0%至40%)溶離來純化所得殘餘物以得到呈透明油狀之子標題化合物。C13 H16 NO2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 218.1。實驗值：218.0。
步驟 2 ： 7- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 甲酸苯甲酯
將m CPBA (14.6 g，63.3 mmol)緩慢添加至3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸苯甲酯(12.50 g，57.5 mmol)於DCM (80 mL)中之經攪拌溶液中，將其在冰浴中冷卻。使反應混合物溫至室溫且攪拌16小時。接著用Na2 CO3 水溶液淬滅反應混合物，且將有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物。C13 H16 NO3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 234.1。實驗值：234.0。
步驟 3 ： (3R,4R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯及 (3S,4S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
將7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(13.4 g，57.4 mmol)、14.8 M NH4 OH水溶液(200 mL，2.9 mol)及EtOH (200 mL)在密封燒瓶中混合在一起且在70℃下加熱5小時。在減壓下去除溶劑。用DCM (80 mL)稀釋殘餘物，接著添加二碳酸二第三丁酯(12.5 g，57.4 mmol)及三乙胺(8.0 mL，57 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著在減壓下去除溶劑，且藉由矽膠管柱層析，用於己烷中之EtOAc (0%-80%)溶離來純化殘餘物以得到子標題化合物，其接著對掌性LC-MS分離(Phenomenex Lux® 纖維素-1管柱，21.2x250 mm，5微米顆粒，流動速率18 mL/分鐘，用於己烷中之45% EtOH等度溶離)以得到兩種鏡像異構物。
3,4-反式 -3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯鏡像異構物1. 第一峰滯留時間7.163分鐘，C18 H26 N2 O5 Na之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 373.2。實驗值：373.1。(暫時指定為3S ,4S 鏡像異構物)。
3,4-反式 -3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯鏡像異構物2. 第二峰滯留時間9.247分鐘，C18 H26 N2 O5 Na之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 373.2。實驗值：373.1。(暫時指定為3R ,4R 鏡像異構物)。
C18 H26 N2 O5 Na之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 373.2。實驗值：373.1。
步驟 4 ： (3,4- 反式 -4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 1)
將自對掌性分離(步驟3，峰1)獲得之3,4-反式 -3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.50 g，1.4 mmol) (鏡像異構物1)與1H -咪唑(0.11 g，1.6 mmol)、DMAP (0.017 g，0.14 mmol)、DCM (15 mL)及第三丁基二甲基矽烷基氯(0.24 g，1.6 mmol)進行混合。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空過濾之後，在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用於己烷中之EtOAc (0%-30%)純化以得到中間物(0.50 g)。將中間物溶解於EtOAc (5 mL)及MeOH (5 mL)中且添加10% Pd炭(0.10 g)，且將反應混合物在25 psi下氫化2小時。在真空過濾之後，在真空下濃縮濾液以得到子標題化合物。C16 H35 N2 O3 Si之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 331.2。實驗值：331.3。產物之立體化學暫時指定為(3S,4S )。
步驟 5 ： (1-(3- 胺基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 反式 -4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 1)
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(40 mg，0.20 mmol)、(3,4-反式 - 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.24 mmol) (鏡像異構物1)及三乙胺(0.084 mL，0.60 mmol)於異丙醇(0.50 mL)中之混合物在70℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-40% EtOAc溶離)純化以得到呈淺黃色粉末狀之中間物(81 mg)。將中間物溶解於AcOH (0.90 mL)及水(0.10 mL)中。添加鐵粉(51 mg，0.91 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下去除溶劑且用EtOAc稀釋殘餘物且用NaHCO3 水溶液中和。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物。C24 H43 N4 O3 Si之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 463.3。實驗值：463.1。產物之立體化學暫時指定為(3S,4S )。
步驟 6 ： 5- 胺基 -N-{4-[(3,4- 反式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 1)
將含有(1-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-3,4-反式 -4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(鏡像異構物1) (0.010 g，0.022 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.0085 g，0.024 mmol)、HATU (0.033 g，0.086 mmol)、DMF (0.15 mL)及DIPEA (0.011 g，0.088 mmol)之混合物在室溫下攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaOH水溶液洗滌。在減壓下濃縮有機萃取物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-100% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到中間物(8 mg)。用於二噁烷中之HCl (4.0 M；2.5 mL，10 mmol)處理中間物且在室溫下攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，用NH4 OH水溶液中和，且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到標題化合物。C23 H25 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 487.2。實驗值：487.1。產物之立體化學暫時指定為(3S,4S )。
實例 25
5- 胺基 -N -{4-[3,4- 反式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 2)

步驟 1 ： (3,4- 反式 -4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 2)
將自對掌性分離(實例24，步驟3，峰2)獲得之3,4-反式 -3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.50 g，1.4 mmol) (鏡像異構物2)與1H -咪唑(0.11 g，1.6 mmol)、DMAP (0.017 g，0.14 mmol)、DCM (15 mL)及第三丁基二甲基矽烷基氯(0.24 g，1.6 mmol)進行混合。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著藉由真空過濾過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用於己烷中之EtOAc (0%-30%)溶離來純化殘餘物以得到中間物(0.55 g)。將中間物溶解於EtOAc (5 mL)與MeOH (5 mL)之混合物中，添加10% Pd炭(0.10 g)，且將反應混合物在25 psi下氫化2小時。接著藉由經矽藻土真空過濾來過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液以得到子標題化合物。C16 H35 N2 O3 Si之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 331.2。實驗值：331.3。產物之立體化學暫時指定為(3R,4R )。
步驟 2 ： 1-(3- 胺基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 反式 -4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 2)
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(40 mg，0.20 mmol)、(3,4-反式 - 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(鏡像異構物2) (80 mg，0.24 mmol)及三乙胺(0.084 mL，0.60 mmol)於異丙醇(0.50 mL)中之混合物在70℃下攪拌16小時。在真空下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0%-40% EtOAc)純化以得到呈淺黃色粉末狀之中間物(69.8 mg)。將中間物溶解於AcOH (0.90 mL)及水(0.10 mL)中。添加鐵粉(51 mg，0.91 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空下去除溶劑且用EtOAc稀釋殘餘物且用NaHCO3 水溶液中和。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物。C24 H43 N4 O3 Si之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 463.3。實驗值：463.1。產物之立體化學暫時指定為(3R,4R )。
步驟 3 ： 5- 胺基 -N-{4-[3,4- 反式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 2)
將含有1-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-3,4-反式 -4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(鏡像異構物2) (0.010 g，0.022 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.0085 g，0.024 mmol)、HATU (0.033 g，0.086 mmol)、DMF (0.15 mL)及DIPEA (0.011 g，0.088 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaOH水溶液洗滌。在真空下濃縮有機萃取物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-100% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到中間物(8 mg)，將其用於二噁烷中之HCl (4.0 M；2.5 mL，10 mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物1小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，用NH4 OH水溶液中和，且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以提供標題化合物。C23 H25 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 487.2。實驗值：487.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.22 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.61 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.79 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H) ppm。產物之立體化學暫時指定為(3R,4R )。
實例 26
5- 胺基 -N -{4-[3,4- 順式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 1)

步驟 1 ： 3,7- 順式 -2- 側氧基六氫 [1,3] 噁唑并 [ 4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 1)
將自對掌性分離(實例24，步驟3，峰1)獲得之3,4-反式 -3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(鏡像異構物1) (0.50 g，1.4 mmol)與DCM (12 mL)、三乙胺(0.30 mL，2.1 mmol)及甲磺醯氯(0.21 g，1.8 mmol)進行混合。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且接著用NaHCO3 水溶液淬滅。用DCM萃取水層三次。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在真空下濃縮以得到甲磺酸酯中間物。接著將甲磺酸酯與吡啶(10 mL)混合且在120℃下加熱2小時。在真空下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之50%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到子標題化合物。C14 H17 N2 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 277.1。實驗值：277.1。產物之立體化學暫時指定為(3aS,7aR )。
步驟 2 ： 3,7- 順式 -2- 側氧基六氫 [1,3] 噁唑并 [ 4,5-c] 吡啶 -3(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 1)
將3,7-順式 -2-側氧基六氫[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H )-甲酸苯甲酯(鏡像異構物1) (0.35 g，1.3 mmol)溶解於DCM (6.0 mL)中，接著添加三乙胺(0.50 mL，3.6 mmol)、DMAP (0.016 g，0.13 mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.31 g，1.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-80% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到中間物。將中間物與EtOAc (10 mL)及MeOH (10 mL)、及10% Pd炭混合物(0.20 g)進行混合。將所得混合物在25 psi下氫化1小時。藉由真空過濾去除催化劑。在真空下濃縮透明濾液以得到子標題化合物。C11 H19 N2 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 243.1。實驗值：243.1。產物之立體化學暫時指定為(3aS,7aR )。
步驟 3 ： 3,7- 順式 -(3- 胺基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基六氫 [1,3] 噁唑并 [ 4,5-c] 吡啶 -3(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 1)
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(40 mg，0.20 mmol)、3,7-順式 -2 -側氧基六氫[1,3]噁唑并[4,5-c ]吡啶-3(2H )-胺基甲酸第三丁酯(58 mg，0.24 mmol) (鏡像異構物1)及三乙胺(0.084 mL，0.60 mmol)於異丙醇(0.50 mL)中之混合物在70℃下攪拌18小時。濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之20%-80% EtOAc溶離)純化以得到呈黃色粉末狀之中間物(31 mg)。將中間物溶解於AcOH (0.90 mL，16 mmol)及水(0.10 mL)中。添加鐵粉(51 mg，0.91 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空下去除溶劑且用EtOAc稀釋殘餘物且用NaHCO3 水溶液中和。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物。C19 H27 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 375.2。實驗值：375.1。產物之立體化學暫時指定為(3aS,7aR )。
步驟 4 ： 5- 胺基 -N-{4-[3,4- 順式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 1)
將含有3,7-順式 -5-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-2-側氧基六氫[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-3(2H )-甲酸第三丁酯(0.010 g，0.027 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.010 g，0.029 mmol)、HATU (0.041 g，0.11 mmol)、DMF (0.15 mL)及DIPEA (0.014 g，0.11 mmol)之混合物在室溫下攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaOH水溶液洗滌。在減壓下濃縮經合併之有機萃取物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-100% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到中間物(7 mg)。將中間物溶解於MeOH (0.38 mL)中且添加碳酸銫(0.050 g，0.15 mmol)。在80℃下加熱所得混合物30分鐘，接著過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於TFA (0.50 mL，6.5 mmol)中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下去除溶劑，且將殘餘物溶解於MeOH中，用NH4 OH水溶液中和。藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化粗產物以得到標題化合物。C23 H25 F2 N6 O2 S (M+H)+ 之LCMS計算值：m/z = 487.2。實驗值：487.1。產物之立體化學暫時指定為(3S,4R )。
實例 27
5- 胺基 -N -{4-[3.4- 順式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 2)

步驟 1 ： 3,7- 順式 -2- 側氧基六氫 [1,3] 噁唑并 [ 4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 2)
將自對掌性分離(實例24，步驟3，峰2)獲得之3,4-反式 -3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.50 g，1.4 mmol) (鏡像異構物2)與DCM (12 mL)、三乙胺(0.30 mL，2.1 mmol)及甲磺醯氯(0.21 g，1.8 mmol)進行混合，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用NaHCO3 水溶液淬滅混合物。用DCM萃取水層三次。將經合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到甲磺酸酯中間物。接著將甲磺酸酯與吡啶(10 mL，100 mmol)混合且在120℃下加熱2小時，接著減壓濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之50%-100% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到子標題化合物。C14 H17 N2 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 277.1。實驗值：277.1。產物之立體化學暫時指定為(3aR,7aS )。
步驟 2 ： 3,7- 順式 -2- 側氧基六氫 [1,3] 噁唑并 [ 4,5-c] 吡啶 -3(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 2)
將含有3,7-順式 - 2-側氧基六氫[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H )-甲酸苯甲酯(0.32 g，1.2 mmol) (鏡像異構物2)、DCM (10 mL)、三乙胺(0.18 mL，1.3 mmol)、DMAP (0.014 g)及二碳酸二第三丁酯(0.28 g，1.3 mmol)之混合物在室溫下攪拌18小時，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-80% EtOAc溶離)來純化混合物以得到中間物。將中間物與EtOAc (10 mL)及MeOH (10 mL)、及10% Pd炭(0.20 g)進行混合。將所得混合物在25 psi下氫化1小時。藉由真空過濾去除催化劑。在真空下濃縮透明濾液以得到子標題化合物。C11 H19 N2 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 243.1。實驗值：243.1。產物之立體化學暫時指定為(3aR,7aS )。
步驟 3 ： 3,7- 順式 -5-(3- 胺基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 )-2- 側氧基六氫 [1,3] 噁唑并 [ 4,5-c] 吡啶 -3(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 2)
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(40 mg，0.20 mmol)、3,7-順式 -2 -側氧基六氫[1,3]噁唑并[4,5-c ]吡啶-3(2H )-甲酸第三丁酯(58 mg，0.24 mmol) (鏡像異構物2)及三乙胺(0.084 mL，0.60 mmol)於異丙醇(0.50 mL)中之混合物在70℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(用0%-80% EtOAc/己烷溶離)來純化所得殘餘物以得到呈淺黃色粉末狀之中間物。將中間物溶解至AcOH (0.90 mL，16 mmol)及水(0.10 mL)中，且添加鐵粉(51 mg，0.91 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下去除溶劑且用EtOAc稀釋殘餘物且用NaHCO3 水溶液中和。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物。C19 H27 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 375.2。實驗值：375.1。產物之立體化學暫時指定為(3aR,7aS )。
步驟 4 ： 5- 胺基 -N-{4-[3,4- 順式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 2)
將含有3,7-順式 -5-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-2-側氧基六氫[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-3(2H )-甲酸第三丁酯(鏡像異構物2) (0.010 g，0.027 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.010 g，0.029 mmol)、HATU (0.041 g，0.11 mmol)、DMF (0.15 mL)及DIPEA (0.014 g，0.11 mmol)之混合物在室溫下攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaOH水溶液洗滌。在減壓下濃縮有機萃取物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-100% EtOAc溶離)來純化所得殘餘物以得到中間物(7 mg)。將中間物溶解於MeOH (0.38 mL)中且添加碳酸銫(0.050 g，0.15 mmol)。在80℃下加熱所得混合物30分鐘，接著過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於TFA (0.50 mL，6.5 mmol)中且在室溫下攪拌所得混合物1小時。在減壓下去除溶劑，且將殘餘物溶解於MeOH中，用NH4 OH水溶液中和，且接著藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到標題化合物。C23 H25 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 487.2。實驗值：487.1。產物之立體化學暫時指定為(3S,4R )。
實例 28
5- 胺基 -N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4- 苯甲基 -2- 側氧基 -1,3- 噁唑啶 -3- 基 ]-1- 羥基 -2- 甲基 -3- 側氧基丙基 }-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
在-40℃下向(R )-3-(1-側氧基丙基)-4-苯甲基-2-噁唑啶酮(Aldrich，2.0 g，8.6 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加TiCl4 於DCM中之溶液(1.0 M，10.0 mL，10.0 mmol)。在-40℃下攪拌混合物10分鐘，接著添加DIPEA (3.7 mL，21 mmol)。使反應混合物溫至0℃且攪拌20分鐘。接著逐滴添加(4R )-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(Aldrich，2.0 g，8.7 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，且攪拌所得混合物1.5小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液來淬滅反應且用EtOAc萃取混合物。將有機萃取物用鹽水洗滌、經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-40% EtOAc)來純化殘餘物以得到作為主產物(5:2)之子標題化合物，產率87% (3.44 g)。C24 H34 N2 NaO7 之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 485.2；實驗值：485.1。
步驟 2. (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4- 苯甲基 -2- 側氧基 -1,3- 噁唑啶 -3- 基 ]-1-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-2- 甲基 -3- 側氧基丙基 }-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
在-40℃下向(4R )-4-{(1R,2R )-3-[(4R )-4-苯甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-1-羥基-2-甲基-3-側氧基丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(2.0 g，4.3 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.90 mL，7.8 mmol)，接著添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(1.4 mL，6.0 mmol)。在-40℃下攪拌混合物2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0%-20% EtOAc於己烷中)來純化殘餘物以得到子標題化合物(2.2 g，88%)。C30 H49 N2 O7 Si之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 577.3；實驗值：577.3。
步驟 3. (4R)-4-((1R,2S)-1-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
在-30℃下將LiBH4 (0.25 g，11 mmol)添加至(4R )-4-((1R ,2R )-3-[(4R )-4-苯甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-甲基-3-側氧基丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(2.2 g，3.8 mmol)及EtOH (0.67 mL，11 mmol)於THF (40 mL)中之混合物中。使混合物溫至0℃且攪拌3小時。接著用乙醚稀釋反應混合物且添加1N NaOH。用EtOAc萃取所得混合物。將有機萃取物用鹽水洗滌、經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-20% EtOAc)來純化殘餘物以得到子標題化合物(1.2 g，78%)。C15 H34 NO3 Si之LCMS計算值：(M+H-Boc)+ :m/z = 304.2；實驗值：304.2。
步驟 4. (4R)-4-((1R,2S)-3- 疊氮基 -1-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-2- 甲基丙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
向(4R )-4-((1R,2S )-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.2 g，3.0 mmol)、DIAD (1.2 mL，5.9 mmol)及PPh3 (1.6 g，5.9 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加疊氮磷酸二苯酯(1.3 mL，5.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-15% EtOAc)來純化殘餘物以提供子標題化合物(1.09 g，86%)。C15 H33 N4 O2 Si之LCMS計算值：(M+H-Boc)+ :m/z = 329.2；實驗值：329.2。
步驟 5. [(1R,2R,3S)-4- 疊氮基 -2-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-1-( 羥甲基 )-3- 甲基丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向(4R )-4-((1R,2S )-3-疊氮基-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.09 g，2.6 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(1.3 g，5.2 mmol)。在回流下加熱混合物2天。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM (25 mL)中，且添加DIPEA (0.67 mL，3.8 mmol)，接著添加二碳酸二第三丁酯(0.67 g，3.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-25% EtOAc)來純化殘餘物以得到子標題化合物(0.56 g，56%)。C12 H29 N4 O2 Si之LCMS計算值：(M+H-Boc)+ :m/z = 289.2；實驗值：289.2。
步驟 6. 甲磺酸 (2R,3R,4S)-5- 疊氮基 -2-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-4- 甲基戊基酯
在0℃下向[(1R,2R,3S )-4-疊氮基-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.56 g，1.4 mmol)於吡啶(7.3 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.14 mL，1.9 mmol)，接著添加DMAP (0.04 g，0.3 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，用EtOAc稀釋混合物，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，接著經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-25% EtOAc)來純化殘餘物以得到子標題化合物(0.59 g，88%)。C13 H31 N4 O4 SSi之LCMS計算值：(M+H-Boc)+ :m/z = 367.2；實驗值：367.2。
步驟 7. ((3R,4R,5S)-4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將甲磺酸(2R,3R,4S )-5-疊氮基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-甲基戊基酯(0.59 g，1.3 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液用N2 脫氧20分鐘。添加DIPEA (0.55 mL，3.2 mmol)，接著添加10 wt% Pd炭 (0.1 g，0.1 mmol)。將混合物在1大氣壓下氫化2小時，且接著過濾。濃縮濾液以得到子標題化合物(0.43 g，98%)。C17 H37 N2 O3 Si之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 345.3；實驗值：345.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.35 (bs, 1H), 3.32 (dt,J = 13.1, 6.3 Hz, 1H), 3.25 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.04 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.94 (ddd,J = 13.1, 4.1, 1.5 Hz, 1H), 2.33 (dd,J = 12.6, 10.5 Hz, 1H), 2.24 (dd,J = 13.1, 10.9 Hz, 1H), 1.76 (bs, 1H), 1.55 (tdd,J = 8.9, 6.7, 4.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.92 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (d,J = 10.3 Hz, 6H) ppm。
步驟 8 ： ((3R,4R,5S)-1-(3- 胺基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 )-4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(40 mg，0.20 mmol)、((3R ,4R ,5S )-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(83 mg，0.24 mmol)及三乙胺(0.084 mL，0.60 mmol)於異丙醇(0.50 mL)中之混合物在70℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之20%-80% EtOAc溶離)純化以得到呈黃色粉末狀之中間物(43 mg)。將中間物溶解於EtOH (1.0 mL)及水(0.10 mL)中。添加鐵粉(51 mg，0.91 mmol)及NH4 Cl (54 mg，1.0 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下去除溶劑且用EtOAc及DCM稀釋殘餘物。在真空過濾之後，在減壓下濃縮透明濾液以得到子標題化合物。C25 H45 N4 O3 Si (M+H)+ 之LCMS計算值：m/z = 477.3。實驗值：477.1。
步驟 9 ： 5- 胺基 -N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將含有((3R ,4R ,5S )-1-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.020 g，0.042 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.016 g，0.046 mmol)、HATU (0.064 g，0.17 mmol)、DMF (0.29 mL)及DIPEA (0.022 g，0.17 mmol)之混合物在室溫下攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaOH溶液洗滌。在減壓下濃縮經合併之有機萃取物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-100% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到中間物(8 mg)。在室溫下用於二噁烷中之HCl (4.0 M；4.8 mL，19 mmol)處理中間物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於MeOH中，用NH4 OH溶液中和，且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到標題化合物。C24 H27 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 501.2。實驗值：501.1。
實例 29
5- 胺基 -N -{7-[3,4- 反式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [3,2-b ] 吡啶 -6- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 2)

步驟 1 ： (1-(6- 胺基噻吩并 [ 3,2-b] 吡啶 -7- 基 )-3,4- 反式 -4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 2)
將7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b ]吡啶(實例5，步驟2，43 mg，0.20 mmol)、((3R ,4R )-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(鏡像異構物2) (實例25，步驟1，80 mg，0.24 mmol)及三乙胺(0.084 mL，0.60 mmol)於異丙醇(0.50 mL)中之混合物在70℃下攪拌18小時。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之20%-40% EtOAc溶離)純化以得到呈淺黃色粉末狀之中間物。將中間物溶解於AcOH (0.90 mL，16 mmol)及水(0.10 mL)中。添加鐵粉(51 mg，0.91 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下去除溶劑且用EtOAc稀釋殘餘物且用NaHCO3 水溶液中和。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物。C23 H39 N4 O3 SSi之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 479.2。實驗值：479.1。產物之立體化學暫時指定為(3R,4R )。
步驟 2 ： 5- 胺基 -N-{7-[3,4- 反式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [ 3,2-b] 吡啶 -6- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 2)
將含有((3R ,4R )-1-(6-胺基噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(鏡像異構物2) (0.010 g，0.022 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.0085 g，0.024 mmol)、HATU (0.033 g，0.086 mmol)、DMF (0.15 mL)及DIPEA (0.011 g，0.088 mmol)之混合物在室溫下攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaOH水溶液洗滌。在減壓下濃縮經合併之有機萃取物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-100% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到中間物(8 mg)。用於二噁烷中之HCl (4.0 M；2.5 mL，10 mmol)處理中間物且在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發溶液，將殘餘物溶解於MeOH中，用NH4 OH水溶液中和，且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到標題化合物。C22 H21 F2 N6 O2 S2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 503.1。實驗值：503.1。立體化學暫時指定為(3R,4R )。
實例 30
5- 胺基 -N -{7-[3.4- 順式 -3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [ 3,2-b ] 吡啶 -6- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 2)

步驟 1 ： 3,7- 順式 -5-(6- 胺基噻吩并 [ 3,2-b] 吡啶 -7- 基 )-2- 側氧基六氫 [1,3] 噁唑并 [ 4,5-c] 吡啶 -3(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 鏡像異構物 2)
將7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b ]吡啶(43.2 mg，0.201 mmol)、3,7-順式 -2 -側氧基六氫[1,3]噁唑并[4,5-c ]吡啶-3(2H )-甲酸第三丁酯(鏡像異構物2) (實例27步驟2，58 mg，0.24 mmol)及三乙胺(0.084 mL，0.60 mmol)於異丙醇(0.50 mL)中之混合物在70℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-80% EtOAc溶離)純化以得到呈淺黃色粉末狀之中間物(81 mg)。將中間物溶解於AcOH (0.90 mL，16 mmol)及水(0.10 mL)中。添加鐵粉(51 mg，0.91 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下去除溶劑且用EtOAc稀釋殘餘物，接著用NaHCO3 水溶液中和。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物。C18 H23 N4 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 391.1。實驗值：391.1。產物之立體化學暫時指定為(3aR,7aS )。
步驟 2 ： 5- 胺基 -N-{7-[(3R,4S)-3- 胺基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ] 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺 ( 鏡像異構物 2)
將含有(3aR ,7aS )-5-(6-胺基噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基)-2-側氧基六氫[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-3(2H )-甲酸第三丁酯(鏡像異構物2) (0.010 g，0.027 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.010 g，0.029 mmol)、HATU (0.041 g，0.11 mmol)、DMF (0.15 mL)及DIPEA (0.014 g，0.11 mmol)之混合物在室溫下攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaOH水溶液洗滌。在減壓下濃縮經合併之有機萃取物，且藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-100% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到中間物(8 mg)。將中間物溶解於MeOH (0.38 mL)中且添加碳酸銫(0.050 g，0.15 mmol)。在80℃下加熱所得混合物30分鐘，接著過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於TFA (0.50 mL，6.5 mmol)中且在室溫下攪拌所得混合物1小時。在減壓下去除溶劑，且將殘餘物溶解於MeOH中，用NH4 OH溶液中和，且接著藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到標題化合物。C26 H21 F2 N6 O2 S2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 503.1。實驗值：503.1。產物之立體化學暫時指定為(3R,4S )。
實例 31
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. 3-(3- 氯丙基 )-2- 氟 -4- 碘吡啶
在-78℃下將於THF中之二異丙胺化鋰(2.0 M；12 mL，24 mmol)添加至2-氟-3-碘吡啶(Alfa Aesar，5.0 g，22 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中。在-78℃下攪拌溶液1小時，接著逐滴添加1-氯-3-碘-丙烷(5.0 g，24 mmol)於15 mL THF中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著使其溫至室溫。用NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用0%至50% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物以得到子標題化合物(6.2 g，92%)。C8 H9 ClFIN之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 299.9。實驗值：300.1。
步驟 2. 5- 碘 -1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶
將3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶(5.0 g，17 mmol)、NH4 OH (100 mL，800 mmol)、乙酸銨(18 g，230 mmol)、碘化鉀(5.5 g，33 mmol)、碳酸鉀(12 g，87 mmol)及DMF (26 mL)之混合物在60℃下加熱8小時。使混合物冷卻，且用EtOAc稀釋。分離各層且用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用於己烷中之0%至50% EtOAc溶離來純化殘餘物以得到子標題化合物(3.0 g，69%產率)。C8 H10 IN2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 261.0；實驗值：261.1。
步驟 3. 5- 碘 -6- 硝基 -1,2,3,4- 四氫 -1,8- 㖠啶
在0℃下將5-碘-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(1.0 g，3.8 mmol)於硫酸(10 mL)中之混合物添加至發煙硝酸(0.5 mL，10 mmol)中。使反應溫至室溫且攪拌30分鐘。將混合物傾至冰水中且用3 M NaOH水溶液中和。藉由過濾收集所得固體沈澱物，用水洗滌且乾燥以得到子標題化合物(0.50 g，43%)。C8 H9 IN3 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 306.0；實驗值：306.1。
步驟 4. [(3S)-1-(3- 硝基 -5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠 啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將5-碘-6-硝基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(0.50 g，1.6 mmol)、(3S )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.39 g，2.0 mmol)、DIPEA (0.64 g，5.0 mmol)及1-丁醇(6 mL)之混合物在140℃下加熱14小時，接著使其冷卻。在減壓下去除溶劑，接著用EtOAc稀釋殘餘物且用Na2 CO3 水溶液洗滌。將有機層用水及鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用於己烷中之10%至90% EtOAc溶離來純化殘餘物以得到子標題化合物(0.55g，89%)。C18 H28 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 378.2；實驗值：378.1。
步驟 5. 5-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-6- 硝基 -3,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
將[(3S )-1-(3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠 啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.55 g，1.4 mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.35 g，1.6 mmol)、DMAP (0.18 g，1.4 mmol)及MeCN (10 mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用於己烷中之20%-100% EtOAc溶離來純化殘餘物以得到0.60 g (86%)的呈白色固體狀之子標題化合物。C23 H36 N5 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 478.3；實驗值：478.1。
步驟 6. 6- 胺基 -5-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-3,4- 二氫 -1,8- 㖠啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
將鐵粉(0.26 g，4.6 mmol)添加至含有5-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6-硝基-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.60 g，1.2 mmol)、AcOH (9 mL)及水(1 mL)之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾溶液且在減壓下濃縮濾液。用EtOAc (50 mL)稀釋殘餘物且過濾。用飽和NaHCO3 水溶液中和濾液。用鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到子標題化合物(0.51g，90%)。C23 H38 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 448.3；實驗值：448.1。
步驟 7. 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將6-胺基-5-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(0.049 g，0.11 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.039 g，0.11 mmol)及HATU (0.063 g，0.16 mmol)於DMF (2 mL)及DIPEA (0.021 g，0.16 mmol)中之混合物在50℃下攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。將有機萃取物用Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% TFA之水梯度溶離)來純化所得殘餘物以得到經Boc保護之中間物，LCMS (M+1)：786.1。用於DCM (2 mL)中之50% TFA處理中間物且在室溫下攪拌所得混合物1小時。在減壓下去除溶劑。藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化殘餘物以得到標題化合物(5 mg，10%)。C23 H26 F2 N7 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 486.2；實驗值：486.1。1 H NMR(DMSO-d 6 , 300 MHz): δ9.24 (s, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.28 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 3.35-3.65(m, 5H), 3.20 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.42 (m, 1H) ppm。
實例 32
3- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將含有6-胺基-5-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(0.030 g，0.067 mmol)、3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(0.022 g，0.060 mmol)、HATU (0.04 g，0.1 mmol)、DMF (2 mL)及DIPEA (0.021 g，0.16 mmol)之混合物在50℃下攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。將有機萃取物用Na2 SO4 乾燥，接著在減壓下濃縮。藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% TFA之水梯度溶離)來純化所得殘餘物以得到經Boc保護之中間物，LCMS (M+H): 798.1。用於DCM (2 mL)中之50% TFA處理中間物且在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑。使用製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化所得殘餘物以得到標題化合物(4 mg，13%)。C25 H27 F3 N7 O之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 498.2；實驗值：498.2。1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 10.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (br s, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.80 (m, 1H) ppm。
實例 33
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -1,8- 㖠啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將含有6-胺基-5-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.049 g，0.11 mmol)、6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(0.028 g，0.11 mmol)及HATU (0.063 g，0.16 mmol)、DIPEA (0.021 g，0.16 mmol)及DMF (2 mL)之混合物在50℃下攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。將有機萃取物用Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% TFA之水梯度溶離)來純化所得殘餘物以得到經Boc保護之中間物，LCMS (M+H): 782.1。用於DCM (2 mL)中之50% TFA處理中間物且在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑。使用製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化所得殘餘物以得到標題化合物(5 mg，10%)。C25 H26 F3 N6 O之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 483.2；實驗值：483.1。1 HNMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 10.23 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.23 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 4H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.29 (m, 1H) ppm。
實例 34
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-1H - 吡唑并 [3,4-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. 1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
歷經10分鐘將肼(10 mL，320 mmol)添加至2-丙烯腈(22.3 mL，339 mmol)於EtOH (100 mL)中之經劇烈攪拌溶液中，使其在冰水浴中冷卻至低於20℃。在攪拌20小時之後，使反應混合物在冰水浴中冷卻，且緩慢添加4-甲氧基苯甲醛(41.1 mL，338 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60小時。在減壓下濃縮溶液且將殘餘物溶解於異丙醇(100 mL)中。添加NaOH (7 g，200 mmol)且在120℃下加熱所得混合物2小時。在減壓下濃縮溶液且用水及EtOAc稀釋殘餘物。分離各層且接著再用EtOAc萃取水層。用1 M HCl洗滌經合併之有機萃取物。合併HCl層且使用NaOH將pH調整至14。用DCM萃取所得漿料。將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到21 g子標題化合物(30%)。C11 H14 N3 O之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 204.1；實驗值：204.2。
步驟 2. 4- 羥基 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲酸乙酯
將1-(4-甲氧基苯甲基)-1H -吡唑-5-胺(3 g，10 mmol)及(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(3.8 g，18 mmol)之混合物在120℃下加熱1.5小時，接著使其冷卻。在冷卻之後，濃縮混合物且使用CombiFlash®，用於己烷中之0%-30% EtOAc溶離來純化所得殘餘物以得到中間物，LCMS (M+H): 374.1。將中間物溶解於二苯基醚(5 mL)中。在微波反應器中在240℃下加熱所得溶液1小時20分鐘。在冷卻之後，過濾所析出之固體且用己烷洗滌以得到4.0 g (80%)子標題化合物。C17 H18 N3 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 328.1；實驗值：328.1。
步驟 3. 4- 氯 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲酸乙酯
向1-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-4,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-5-甲酸乙酯(4.0 g，13 mmol)於1,2-二氯乙烷(9.8 mL)中之溶液中添加POCl3 (2.4 mL，26 mmol)。在90℃下加熱所得混合物3小時。在冷卻之後，藉由真空去除大多數揮發物，且用EtOAc稀釋殘餘物且用Na2 CO3 水溶液洗滌。將有機層用水及鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用於己烷中之10%至60% EtOAc溶離來純化殘餘物以得到子標題化合物(3.9g，95%)。C17 H17 ClN3 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 346.1；實驗值：346.1。
步驟 4. 4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑并 [ 3,4-b] 吡啶 -5- 甲酸乙酯
將4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-5-甲酸乙酯(1.5 g，4.3 mmol)、(3S )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，5.0 mmol)及DIPEA (0.84 g，6.5 mmol)於1-丁醇(10 mL)中之混合物加熱至140℃持續14小時，接著使其冷卻。在減壓下濃縮混合物，且用EtOAc稀釋所 得殘餘物且用NaHCO3 水溶液洗滌。將有機萃取物用水及鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃 縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用於己烷中之20%-100% EtOAc溶離來純化殘餘物以得到子標題化合物(1.9g，86%)。C27 H36 N5 O5 (M+H)+ 之LCMS計算值：m/z = 510.3；實驗值：510.2。
步 驟 5. 4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 甲酸
將水(5 mL)及氫氧化鋰(1.5 g，63 mmol)添加至4-{( 3S ) -3-[( 第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基 }- 1-(4-甲氧基苯甲基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-5-甲酸乙酯(1.9 g，3.7 mmol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下在攪拌下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。用2N HCl中和殘餘物且用EtOAc萃取兩次。將有機萃取物用Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到子標題化合物(1.6 g (89%)。C25 H32 N5 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 482.2；實驗值：482.1。
步驟 6. {(3S)-1-[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑并 [ 3,4-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b ]吡啶-5-甲酸(1.0 g，2.1 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.58 mL，2.7 mmol)及DIPEA (0.72 mL, 4.2 mmol)於第三丁醇(20 mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。接著在減壓下蒸發溶液。將所得殘餘物溶解於DCM中，用1 M NaOH水溶液及鹽水洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用0%至50% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物以得到呈棕色油狀之子標題化合物(0.50 g，44%)。C29 H41 N6 O5 (M+H)+ 之LCMS計算值：m/z = 553.3；實驗值：553.2。
步驟 7. {(3S)-1-[5- 胺基 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 吡唑并 [ 3,4-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將{(3S )-1-[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(0.50 g，0.90 mmol)與於二噁烷中之HCl (4.0 M；10 mL，40 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。接著在減壓下蒸發溶液。將所得殘餘物溶解於THF (10 mL)中，且添加於THF (5 mL)中之二碳酸二第三丁酯(0.20 g，0.92 mmol)及三乙胺(0.37 g，3.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物且用NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌所得溶液。接著將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用於己烷中之20%至100% EtOAc溶離來純化殘餘物以得到0.30g (73%)子標題化合物。C24 H33 N6 O3 (M+H)+ 之LCMS計算值：m/z = 453.3；實驗值：453.1。
步驟 8. 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡唑并 [ 3,4-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將含有{(3S )-1-[5-胺基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(0.050 g，0.11 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.043 g，0.12 mmol)、HATU (0.063 g，0.16 mmol)、DIPEA (0.021 g，0.16 mmol)及DMF (2 mL)之混合物在50℃下攪拌2小時，接著使其冷卻。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌所得溶液，接著用Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% TFA之水梯度溶離)來純化殘餘物以得到經Boc保護之中間物(15 mg)，LCMS (M+H): 791.1。用於DCM (2 mL)中之50% TFA處理中間物且在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑。藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化殘餘物以得到標題化合物(5 mg，10%)。C21 H21 F2 N8 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 471.1；實驗值：471.1。
實例 35
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-1H - 吡唑并 [ 3,4-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將含有{(3S )-1-[5-胺基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(0.050 g，0.11 mmol)、2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.029 g，0.12 mmol)、HATU (0.063 g，0.16 mmol)、DIPEA (0.021 g，0.16 mmol)及DMF (2 mL)之混合物在50℃下攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌所得溶液，接著用Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% TFA之水梯度溶離)來純化所得殘餘物以得到經Boc保護之中間物(10 mg)，LCMS (M+H): 676.1。用TFA (2 mL)處理中間物且在50℃下攪拌2小時。接著在減壓下蒸發溶劑且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm 30x10 mm OBD™ 管柱，流動速率60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化所得殘餘物以得到標題化合物(4 mg，10%)。C21 H20 F2 N7 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 456.1；實驗值：456.1。1 H NMR(DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 3.53 (d,J = 8.2Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.00 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.76 (d,J = 9.3Hz, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.14 (m, 1H) ppm。
實例 36
5- 胺基 -N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. (2S)-5- 側氧基吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁酯 2- 甲酯
在0℃下歷經10分鐘將亞硫醯氯(5.6 mL，77 mmol)逐滴添加至(2S )-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(Aldrich，5.0 g，39 mmol)於MeOH (30.0 mL)中之溶液中。使混合物溫至室溫且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應且將所得殘餘物溶解於EtOAc (25 mL)中。在緩慢添加三乙胺(5.4 mL，39 mmol)之後，過濾混合物。將DMAP (0.48 g，3.9 mmol)添加至濾液，接著添加二碳酸二第三丁酯(8.4 g，39 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。接著用EtOAc (25 mL)稀釋反應混合物且冷卻至0℃。緩慢添加1N HCl (50 mL)。分離有機層，用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到呈白色固體狀之子標題化合物(8.08 g，86%)。C11 H17 NNaO5 之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 266.1；實驗值：266.1。
步驟 2. (2S,4R)-4- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁酯 2- 甲酯
如由Gu等人,Tetrahedron Lett .,2003 ,44 , 3203-3205所描述來製備此化合物。在-78℃下歷經30分鐘將於THF中之六甲基二矽基胺基鋰(1.0 M；8.47 mL，8.47 mmol)逐滴添加至(2S )-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2.0 g，8.2 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得混合物1小時。接著歷經10分鐘逐滴添加甲基碘(1.30 mL，20.9 mmol)。在-78℃下攪拌2小時之後，使反應混合物溫至室溫且攪拌14小時。接著藉由添加AcOH (1.00 mL，17.6 mmol)淬滅反應，且在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用EtOAc (100 mL)稀釋、用鹽水(100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到子標題化合物(0.47 g，22%)。C12 H19 NNaO5 之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 280.1；實驗值：280.1。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.57 (1H, dd,J = 1.6及9.6 Hz), 3.77 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.27 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.21 (3H, d,J = 6.8 Hz) ppm。
步驟 3. [(1S,3R)-4- 羥基 -1-( 羥甲基 )-3- 甲基丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在-10℃下向(2S ,4R )-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(0.47 g，1.8 mmol)於THF (4.0 mL)中之溶液中添加NaBH4 (0.207 g，5.48 mmol)，接著添加EtOH (1.0 mL)。在-10℃下攪拌1小時之後，使混合物溫至室溫且攪拌15小時。接著將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋、用水(25 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。所得粗產物(0.39 g，92%)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C11 H24 NO4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 234.2；未發現電離。
步驟 4. [(3S,5R)-1- 苯甲基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在0℃下將三乙胺(0.932 mL，6.69 mmol)添加至[(1S ,3R )-4-羥基-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.39 g，1.7 mmol)於DCM (7.5 mL)中之溶液中。接著將甲磺醯氯(0.388 mL，5.01 mmol)逐滴添加至所得溶液。在0℃下攪拌1小時之後，用DCM (50 mL)稀釋混合物，用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將苯甲胺(3.65 mL，33.4 mmol)添加至所得殘餘物且在70℃下攪拌混合物18小時，接著使其冷卻至室溫。將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋、用10% K3 PO4 水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-30% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.34 g，67%)。C18 H29 N2 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 305.2；實驗值：305.2。
步驟 5. [(3S,5R)-5- 甲基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將10 wt% Pd炭 (120 mg，0.11 mmol)添加至[(3S ,5R )-1-苯甲基-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.34 g，1.1 mmol)於MeOH (15.0 mL)中之溶液中。在室溫下在氮氛圍下(1大氣壓)攪拌混合物15小時。將反應經矽藻土墊過濾(用MeOH溶離)且接著在減壓下濃縮。所得粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟殘餘物中(0.21 g，88%)。C11 H23 N2 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 215.2；實驗值：215.2。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.33 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.94 (1H, dd,J = 3.6及12.8 Hz), 2.18-2.02 (3H, m), 1.60 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.85 (3H, d,J = 6.8 Hz) ppm。
步驟 6. [(3S,5R)-5- 甲基 -1-(5- 硝基 -2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含有4-碘-5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶(來自實例9，步驟3) (47.8 mg，0.164 mmol)及[(3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(33.7 mg，0.157 mmol)之微波小瓶中添加EtOH (1.00 mL)，接著添加DIPEA (41.5 mg，0.321 mmol)。將混合物在100℃下在微波照射下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(44.5 mg，75%)。C18 H27 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 379.2；實驗值：379.2。
步驟 7. [(3S,5R)-1-(5- 胺基 -2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-5- 甲基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在氮氛圍下向[(3S ,5R )-5-甲基-1-(5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(44.5 mg，0.118 mmol)於MeOH (2.00 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd炭(9.3 mg，0.0087 mmol)。接著將混合物氫化(1大氣壓) 4小時。接著將反應混合物經矽藻土墊過濾(用MeOH溶離)。在減壓下濃縮濾液以得到呈紅色半固體狀之粗產物(41.0 mg)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C18 H29 N4 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 349.2；實驗值：349.2。
步驟 8. 5- 胺基 -N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(實例1，步驟6) (47.3 mg，0.133 mmol)、[(3S ,5R )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(41.0 mg，0.118 mmol)及HATU (142.3 mg，0.3742 mmol)中之混合物中添加DMF (2.0 mL)，接著添加DIPEA (115.8 mg，0.8960 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。將DCM (2.0 mL)添加至殘餘物中，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(25.2 mg，44%)。C23 H25 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 487.2；實驗值：487.2。
實例 37
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： [(3R, 4R, 5S)-4- 羥基 -5- 甲基 -1-(3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將於異丙醇(3.0 mL)中含有4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(410 mg，2.1 mmol)、[(3R ,4R ,5S )-4-羥基-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(240 mg，1.0 mmol)及三乙胺(0.5 mL，4 mmol)之混合物在100℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置(用於己烷中之0%至80% EtOAc溶離)來純化所得殘餘物以得到呈淡黃色粉末狀之子標題化合物(200 mg，50%)。C19 H29 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 393.2。實驗值：393.2。
步驟 2 ： [(3R, 4R, 5S)-4- 羥基 -5- 甲基 -1-(3- 硝基 -1- 氧負離子基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將m CPBA (0.420 g，1.87 mmol)緩慢添加至[(3R ,4R ,5S )-4-羥基-5-甲基-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.200 g，0.510 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著用Na2 S2 O3 水溶液、接著1 M NaOH洗滌混合物。將有機層分離、乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(用於EtOAc中之0%-30 % MeOH溶離)來進一步純化所得殘餘物以得到呈淺橙色粉末狀之子標題化合物(90 mg，43%)。C19 H29 N4 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 409.2。實驗值：409.2。
步驟 3 ： 乙酸 4-{(3R,4R, 5S)-4-( 乙醯基氧基 )-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -1- 基 }-3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
將Ac2 O (2.0 mL，21 mmol)添加至於管中之[(3R ,4R ,5S )-4-羥基-5-甲基-1-(3-硝基-1-氧負離子基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.090 g，0.22 mmol)中，接著密封該管。在密封管中在攪拌下在油浴中在90℃油浴下加熱反應混合物。使反應混合物冷卻至室溫，且接著添加乙醯氯(0.10 mL)及DIPEA (0.2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。在減壓下去除溶劑之後，用EtOAc及Na2 CO3 水溶液稀釋所得殘餘物且在室溫下攪拌30分鐘。將有機層分離、乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-70% EtOAc溶離)來純化所得殘餘物以得到呈發泡棕色粉末狀之子標題化合物(86 mg，79%)。C23 H33 N4 O8 之LCMS計算值：(M+1)+ :m/z = 493.2。實驗值：493.2。
步驟 4 ： 乙酸 (3R,4R, 5S)-1-[7-( 乙醯基氧基 )-3- 胺基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ]-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -4- 基酯
將乙酸4-{(3R ,4R ,5S )-4-(乙醯基氧基)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(0.086 g，0.17 mmol)、水(0.10 mL)、AcOH (3.0 mL)及鐵粉(0.200 g，3.58 mmol)之混合物在室溫下攪拌3小時。用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物，接著過濾。在減壓下濃縮濾液。將EtOAc (20 mL)及Na2 CO3 水溶液(10 mL)添加至殘餘物且在室溫下攪拌混合物30分鐘。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且在減壓下濃縮以得到呈棕色發泡粉末狀之子標題化合物(80 mg，92%)。C23 H35 N4 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 463.3。實驗值：463.3。
步驟 5 ： {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將乙酸(3R ,4R ,5S )-1-[7-(乙醯基氧基)-3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-4-基酯(11 mg，0.024 mmol)、6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(9.0 mg，0.036 mmol)、HATU (33 mg，0.086 mmol)、DMF (0.090 mL)及DIPEA (23 mg，0.18 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。用1 M NaOH (1.0 mL)及MeOH (1.0 mL)稀釋反應混合物且在室溫下攪拌混合物另外1小時，且接著在減壓下濃縮。在減壓下濃縮之後，用DCM萃取水層三次。將經合併之有機萃取物乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，其藉由製備型LCMS (pH = 10方法；XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)進一步純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物。C31 H35 F3 N5 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 614.3。實驗值：614.2。
步驟 6. N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將{(3R ,4R ,5S )-1-[3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-4-羥基-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(6 mg，0.01 mmol)與於DCM中之TFA (4.0 M；2.0 mL，8.0 mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。在去除溶劑之後，接著用MeOH (4 mL)及NH4 OH溶液(0.5 mL)稀釋殘餘物且過濾。藉由製備型LCMS (pH = 10方法；XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.15% NH4 OH之水梯度溶離)來純化濾液以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.223分鐘，C26 H27 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 514.2；實驗值：514.2。1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 10.47 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.38 (1H, dd,J = 8.5及4.0 Hz), 8.20 (1H, dd,J = 8.5及8.5 Hz), 7.64 (1H, m), 7.29 (2H, dd,J = 8.5及8.5 Hz), 5.24 (1H,d ,J = 5.0 Hz), 4.84 (1H, m), 4.40 (1H,d , J = 4.0 Hz), 3.06 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.72 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.41 (1H, m), 0.71 (3H, d,J = 6.5 Hz) ppm。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.288分鐘，C26 H27 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 514.2。實驗值：514.2。1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ 10.49 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.39 (1H, dd,J = 8.5及4.0 Hz), 8.21 (1H, dd,J = 8.5及8.5 Hz), 7.65 (1H, m), 7.29 (2H, dd,J = 8.5及8.5 Hz), 5.24 (1H,d ,J = 5.5 Hz), 4.82 (1H, m), 4.39 (1H,d , J = 4.0 Hz), 3.06 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.72 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.29 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.41 (1H, m), 0.71 (3H, d,J = 6.5 Hz) ppm。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 38
3- 胺基 -N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
向3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(16.1 mg，0.0437 mmol)、[(3S ,5R )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(14.0 mg，0.0402 mmol)及HATU (53.1 mg，0.140 mmol)之混合物中添加DMF (1.0 mL)，接著添加DIPEA (70.1 μL，0.402 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加DCM (2.0 mL)，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(5.9 mg，29%)。C25 H26 F3 N6 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 499.2；實驗值：499.2。
實例 39
N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(13.7 mg，0.0541 mmol)、[(3S ,5R )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(15.9 mg，0.0456 mmol)及HATU (59.1 mg，0.155 mmol)之混合物中添加DMF (1.0 mL)，接著添加DIPEA (70.1 μL，0.402 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加DCM (2.0 mL)，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(8.5 mg，38%)。C25 H25 F3 N5 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 484.2；實驗值：484.2。
實例 40
5- 胺基 -N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. [(3R,4R,5S)-4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-5- 甲基 -1-(5- 硝基 -2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向4-碘-5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶(110.4 mg，0.3780 mmol)與((3R ,4R ,5S )-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(來自實例28，步驟7，100.0 mg，0.2902 mmol)之混合物中添加EtOH (2.0 mL)，接著添加DIPEA (163.8 mg，1.267 mmol)。在100℃下加熱反應混合物15小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之子標題化合物(118.2 mg，80%)。C24 H41 N4 O6 Si之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 509.3；實驗值：509.3。
步驟 2. ((3R,4R,5S)-1-(5- 胺基 -2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向[(3R ,4R ,5S )-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基-1-(5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(73.4 mg，0.144 mmol)、鐵粉(89.0 mg，1.59 mmol)及氯化銨(151.4 mg，2.830 mmol)之混合物中添加EtOH (2.0 mL)，接著添加水(0.50 mL，28 mmol)。在80℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾。用10% K3 PO4 水溶液(20 mL)及EtOAc (20 mL)溶離該矽藻土墊。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到粗子標題化合物(67.8 mg)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C24 H43 N4 O4 Si之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 479.3；實驗值：479.3。
步驟 3. [4-({[4-((3R,4R,5S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-5- 甲基哌啶 -1- 基 )-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 胺基 } 羰基 )-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向((3R ,4R ,5S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(67.8 mg，0.142 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(65.4 mg，0.184 mmol)及HATU (168.1 mg，0.4421 mmol)之混合物中添加DMF (2.0 mL)，接著添加DIPEA (144.5 mg，1.118 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈棕色固體狀之子標題化合物(29.2 mg，25%)。C39 H55 F2 N6 O7 SSi之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 817.4；實驗值：817.3。
步驟 4. 5- 胺基 -N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向[4-({[4-((3R ,4R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基]胺基}羰基)-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-5-基]胺基甲酸第三丁酯(29.2 mg，0.0357 mmol)於MeCN (2.0 mL)中之溶液中添加於水中之1.7 M六氟矽酸溶液(0.5 mL，0.8 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。在冷卻至室溫之後，用於水中之14.8 M NH4 OH溶液(300 μL，4.44 mmol)中和反應混合物，且使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(6.0 mg，33%)。C23 H25 F2 N6 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 503.2；實驗值：503.2。
實例 41
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. {(3R,4R,5S)-4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-1-[5-({[6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 ]-5- 甲基哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
向6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(13.3 mg，0.0525 mmol)、((3R ,4R ,5S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(16.7 mg，0.0349 mmol)及HATU (46.2 mg，0.122 mmol)之混合物中添加DMF (2.0 mL)，接著添加DIPEA (70.0 μL，0.402 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈棕色固體狀之子標題化合物(24.9 mg)。C36 H47 F3 N5 O5 Si之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 714.3；實驗值：714.3。
步驟 2. N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
向{(3R ,4R ,5S )-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-[5-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟哌啶-2-基]羰基}胺基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(24.9 mg，0.0349 mmol)於MeCN (2.0 mL)中之溶液中添加於水中之1.7 M六氟矽酸溶液(200 μL，0.340 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。在冷卻至室溫之後，用於水中之14.8 M NH4 OH溶液(200 μL，2.96 mmol)中和反應混合物，且使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(2.8 mg，16%)。C25 H25 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 500.2；實驗值：500.1。
實例 42
5- 胺基 -N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. [(3S,5R)-1-(5- 硝基 -2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向4-碘-5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶(238.2 mg，0.8157 mmol)與[(3S ,5R )-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(來自MolBridge，203.9 mg，0.7600 mmol)之混合物中添加EtOH (3.0 mL)，接著添加DIPEA (539.5 mg，4.174 mmol)。在120℃下攪拌混合物18小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之子標題化合物(227.1 mg，69%)。C18 H24 F3 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 433.2；實驗值：433.2。
步驟 2. [(3S,5R)-1-(5- 胺基 -2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向[(3S ,5R )-1-(5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(227.1 mg，0.5252 mmol)、鐵粉(289.6 mg，5.186 mmol)及氯化銨(462.4 mg，8.644 mmol)之混合物中添加EtOH (5.0 mL)，接著添加水(2.5 mL)。在80℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾。用10% K3 PO4 水溶液(50 mL)及EtOAc (50 mL)溶離該矽藻土墊。將經分離之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到粗子標題化合物(211.5 mg)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C18 H26 F3 N4 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 403.2；實驗值：403.2。
步驟 3. 5- 胺基 -N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(58.2 mg，0.163 mmol)、[(3S ,5R )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(55.3 mg，0.137 mmol)及HATU (180.9 mg，0.4758 mmol)之混合物中添加DMF (2.0 mL)，接著添加DIPEA (162.2 mg，1.255 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且接著在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加DCM (2.0 mL)，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(9.7 mg，13%)。C23 H22 F5 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 541.1；實驗值：541.1。
實例 43
N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(38.7 mg，0.153 mmol)、[(3S ,5R )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(51.4 mg，0.128 mmol)及HATU (178.7 mg，0.4700 mmol)之混合物中添加DMF (2.0 mL)，接著添加DIPEA (159.5 mg，1.234 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且接著在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加DCM (2.0 mL)，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(13.5 mg，20%)。C25 H22 F6 N5 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 538.2；實驗值：538.2。
實例 44
5- 胺基 -N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： [(3S,5R)-1-(3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(144.2 mg，0.7260 mmol)與[(3S ,5R )-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(來自MolBridge，179.9 mg，0.6706 mmol)之混合物中添加1-丁醇(3.0 mL)，接著添加DIPEA (493.7 mg，3.820 mmol)。在150℃下攪拌混合物6小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(179.2 mg，62%)。C19 H26 F3 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 431.2；實驗值：431.2。
步驟 2 ： [(3S,5R)-1-(3- 硝基 -1- 氧負離子基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向[(3S ,5R )-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(179.2 mg，0.4163 mmol)與m CPBA (210.6 mg，0.9397 mmol)之混合物中添加DCM (2.00 mL)。在室溫下攪拌反應混合物13小時。將混合物用DCM (30 mL)稀釋，用1 M NaOH水溶液洗滌。用DCM (3x30 mL)萃取經分離之水層。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於DCM中之0%-30% MeOH)來純化所得殘餘物以得到子標題化合物(114.7 mg，62%)。C19 H26 F3 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 447.2；實驗值：447.2。
步驟 3. 乙酸 4-[(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
向[(3S ,5R )-1-(3-硝基-1-氧負離子基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(114.7 mg，0.2569 mmol)中添加Ac2 O (2.0 mL，21 mmol)。在90℃下加熱反應混合物1小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。用DCM稀釋殘餘物，且在0℃下傾至飽和Na2 CO3 水溶液中。用DCM進一步萃取經分離之水層(3次)。將經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈棕色發泡固體狀之子標題化合物(92.3 mg，74%)。C21 H28 F3 N4 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 489.2；實驗值：489.2。
步驟 4. 乙酸 3- 胺基 -4-[(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
向乙酸4-[(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(92.3 mg，0.189 mmol)與鐵粉(295.6 mg，5.293 mmol)之混合物中添加AcOH (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物用EtOAc稀釋、經矽藻土墊過濾(用EtOAc溶離)。將濾液用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到呈深色半固體狀之粗子標題化合物(86.6 mg)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。C21 H30 F3 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 459.2；實驗值：459.2。
步驟 5. 乙酸 3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-4-[(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
向乙酸3-胺基-4-[(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(86.6 mg，0.189 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(89.5 mg，0.251 mmol)及HATU (221.8 mg，0.5833 mmol)之混合物中添加DMF (2.0 mL)，接著添加DIPEA (164.3 mg，1.271 mmol)。在45℃下攪拌反應混合物14小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之0%-100% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到呈深色半油體狀之子標題化合物(110.3 mg，73%)。C36 H42 F5 N6 O7 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 797.3；實驗值：797.3。
步驟 6. 5- 胺基 -N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向乙酸3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-4-[(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(110.3 mg，0.1384 mmol)於THF (0.1 mL)中之溶液中添加於水中之1.0 M NaOH溶液(1.00 mL，1.00 mmol)，接著添加MeOH (2.0 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且接著在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加DCM (2.0 mL)，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物(各9.3 mg，總產率24%)。
鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間2.044分鐘，C24 H24 F5 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 555.2；實驗值：555.0。
鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間2.163分鐘，C24 H24 F5 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 555.2；實驗值：555.0。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 45
N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： [(3S,5R)-5- 甲基 -1-(3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(19.4 mg，0.10 mmol)、[(3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(22.0 mg，0.10 mmol)及三乙胺(40.9 μL，0.29 mmol)於異丙醇(0.224 mL)中之混合物在100℃下攪拌40分鐘。在真空下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash® (於己烷中之0%至50% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈淡黃色粉末狀之子標題化合物(36.8 mg，100%)。C19 H29 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 377.1。實驗值：377.1。
步驟 2 ： [(3S,5R)-5- 甲基 -1-(3- 硝基 -1- 氧負離子基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向[(3S ,5R )-5-甲基-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(32.3 mg，0.086 mmol)於DCM (0.50 mL)中之溶液中添加m CPBA (25.0 mg，0.112 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用Na2 S2 O3 溶液、接著用1 N NaOH處理混合物且在室溫下攪拌30分鐘。分離有機層，乾燥、過濾且在真空下濃縮以得到粗N -氧化物產物。藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)來純化粗產物以得到子標題化合物(20 mg，40%)。C19 H29 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 393.2。實驗值：393.1。
步驟 3 ： 乙酸 4-{(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -1- 基 }-3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
將Ac2 O (15.6 mg，0.153 mmol)添加至於密封管中之[(3S ,5R )-5-甲基-1-(3-硝基-1-氧負離子基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯N -氧化物(10.0 mg，0.026 mmol)中。在90℃下加熱反應混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮溶液。接著將殘餘物溶解於DCM中，接著傾至冰冷Na2 CO3 溶液中。用DCM萃取水層兩次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到呈灰白色粉末狀之子標題化合物(11.2 mg，95%)。C21 H31 N4 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 435.2。實驗值：435.1。
步驟 4 ： 乙酸 3- 胺基 -4-{(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(11.2 mg，0.026 mmol)、AcOH (73.3 μL)及鐵粉(14.4 mg，0.26 mmol)之混合物在室溫下攪拌3小時。用EtOAc稀釋反應混合物，過濾且用更多EtOAc洗滌。在真空下濃縮濾液，且用EtOAc稀釋殘餘物且用Na2 CO3 溶液中和。在室溫下攪拌混合物30分鐘。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥、過濾且在真空下濃縮以得到呈淡黃色固體狀之子標題化合物(10.0 mg，96%)。C21 H33 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 405.2。實驗值：405.1。
步驟 5 ： 乙酸 4-{(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -1- 基 }-3-({[6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(12.0 mg，0.030 mmol)、6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(9.0 mg，0.036 mmol)、HATU (28.2 mg，0.074 mmol)於DMF (0.07 mL)及DIPEA (11.5 mg，0.089 mmol)中之混合物在室溫下攪拌2小時。過濾反應混合物、濃縮且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到子標題化合物(11 mg，58%)。C33 H37 F3 N5 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 640.3。實驗值：640.1。
步驟 6 ： N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(10.2 mg，0.0159 mmol)、MeOH (0.2 mL)、THF (0.1 mL)及1.0 M NaOH水溶液(0.10 mL，0.10 mmol)之混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在減壓下蒸發。
將所得粗中間物溶解於DCM (0.2 mL)中，且添加TFA (0.16 mL，2.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下去除溶劑。將殘餘物用4 mL MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B，(A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.805分鐘，C26 H27 F3 N5 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 498.2。實驗值：498.1。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.942分鐘，C26 H27 F3 N5 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 498.2。實驗值：498.1.。
實例 46
3- 胺基 -N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 乙酸 3-({[3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-4-{(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(13.0 mg，0.032 mmol)、3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(14.2 mg，0.039 mmol)、HATU (30.5 mg，0.080 mmol)於DMF (0.09 mL)及DIPEA (0.019 mL，0.096 mmol)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(14.2 mg，59%)。C38 H46 F3 N6 O7 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 755.3。實驗值：755.1。
步驟 2 ： 3- 胺基 -N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸3-({[3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(14.2 mg，0.019 mmol)、MeOH (0.22 mL)、THF (0.12 mL)及1.0 M NaOH水溶液(0.12 mL，0.12 mmol)之混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著在減壓下蒸發溶劑。
將粗中間物溶解於DCM (0.19 mL)中，且添加TFA (0.19 mL，2.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，接著在減壓下蒸發。將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B，(A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.775分鐘，C26 H28 F3 N6 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 513.2。實驗值：513.1。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.853分鐘，C26 H28 F3 N6 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 513.2。實驗值：513.1.。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 47
5- 胺基 -N -{4-[(3S , 5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 乙酸 3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-4-{(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(13.0 mg，0.032 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(13.7 mg，0.040 mmol)、HATU (30.5 mg，0.080 mmol)於DMF (0.09 mL)及DIPEA (12.5 mg，0.096 mmol)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(12.4 mg，52%)。C36 H45 F2 N6 O7 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 743.3。實驗值：743.3。
步驟 2 ： 5- 胺基 -N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將乙酸3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(12.4 mg，0.0167 mmol)、MeOH (0.2 mL)、THF (0.1 mL)及1.0 M NaOH水溶液(0.11 mL，0.11 mmol)之混合物在室溫下攪拌20分鐘。在減壓下去除有機溶劑及水以得到粗中間物，將其溶解於DCM (0.2 mL)中，接著添加TFA (0.17 mL，2.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。在減壓下去除溶劑之後，將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B，(A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.693分鐘。C24 H27 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 501.2。實驗值：501.1。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.824分鐘。C24 H27 F2 N6 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 501.2。實驗值：501.1。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 48
3- 胺基 -N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： {(3R,4R,5S)-1-[3-({[3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將乙酸(3R ,4R ,5S )-1-[7-(乙醯基氧基)-3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-4-基酯(11.0 mg，0.024 mmol)、3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(12 mg，0.03 mmol)、HATU (33 mg，0.09 mmol)於DMF (0.09 mL)及DIPEA (23 mg，0.18 mmol)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用1 N NaOH溶液(0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)稀釋反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空下濃縮之後，用DCM萃取水層三次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，其藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物。C36 H44 F3 N6 O7 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 729.3；實驗值：729.4。
步驟 2 ： 3- 胺基 -N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將{(3R ,4R ,5S )-1-[3-({[3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-4-羥基-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(7.0 mg，0.01 mmol)與於DCM (2.0 mL)中之4.0 M TFA之混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑之後，將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B，(A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.450分鐘，C26 H28 F3 N6 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 529.2。實驗值：529.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.506分鐘，C26 H28 F3 N6 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 529.2。實驗值：529.2.。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 49
5- 胺基 -N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： {(3R,4R,5S)-1-[3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將乙酸(3R ,4R ,5S )-1-[7-(乙醯基氧基)-3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-4-基酯(11.0 mg，0.024 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(12 mg，0.032 mmol)、HATU (33 mg，0.09 mmol)於DMF (0.09 mL)及DIPEA (23 mg，0.18 mmol)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用1 M NaOH溶液(0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)稀釋反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且接著在減壓下濃縮。用DCM萃取所得水層三次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，其藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物。C34 H43 F2 N6 O7 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 717.3。實驗值：717.3。
步驟 2 ： 5- 胺基 -N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將{(3R ,4R ,5S )-1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-4-羥基-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(7.0 mg，0.01 mmol)與於DCM (2.0 mL)中之4.0 M TFA之混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑之後，將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.325分鐘，C24 H27 F2 N6 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 517.2。實驗值：517.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.378分鐘，C24 H27 F2 N6 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 517.2。實驗值：517.2。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 50
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： {(3S)-1-[3-({[6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將乙酸4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(174 mg，0.28 mmol)、MeOH (0.7 mL)、THF (0.7 mL)及1.0 M NaOH水溶液(1.1 mL，1.1 mmol)之混合物在室溫下攪拌20分鐘。在減壓下去除有機溶劑。用EtOAc及NH4 Cl (水溶液)稀釋水層，用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物(151 mg，93%)。C30 H33 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 584.2。實驗值：584.2。
步驟 2 ： {(3S)-1-[3-({[6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
向{(3S )-1-[3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.17 mmol)於DCM (0.8 mL)中之溶液中緩慢添加戴斯-馬丁過碘烷(95 mg，0.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘。將反應混合物用1 M NaOH中和，用MeOH稀釋、過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash® (於己烷中0%至100% EtOAc)來純化粗產物以得到作為子標題化合物之淺棕色粉末(41 mg，41%)。C30 H31 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 582.2。實驗值：582.2。
步驟 3 ： N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將{(3S )-1-[3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(6.0 mg，0.010 mmol)於DCM (0.05 mL)及TFA (0.052 mL，0.68 mmol)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著在減壓下濃縮溶液。用MeOH稀釋殘餘物，過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(2.2 mg，44%)。C25 H23 F3 N5 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 482.2；實驗值：482.3。
實例 51
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(4- 乙氧基 -2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 6-(4- 乙氧基 -2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
將(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)硼酸(0.11 g，0.54 mmol)、6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(0.14 g，0.60 mmol)、1,4-二噁烷(1.3 mL)、DIPEA (0.19 mL，1.1 mmol)及水(0.03 mL)之混合物用氮沖洗5分鐘，且接著添加雙(三-第三丁基膦)鈀(0.056 g，0.11 mmol)。在130℃下加熱反應混合物2小時。過濾混合物且在真空下濃縮，且藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash® (於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化殘餘物以得到所需酯(0.27 g，60%)。將此酯溶解於THF (1.0 mL)及MeOH (1.0 mL)中，接著添加1.0 M NaOH水溶液(2.0 mL，2.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，在減壓下去除有機溶劑之後，用HCl中和殘餘物。用EtOAc萃取水層兩次。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在真空下濃縮以得到子標題化合物。C14 H11 F3 NO3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 298.1。實驗值：298.1。
步驟 2 ： {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(4- 乙氧基 -2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將乙酸(3R ,4R ,5S )-1-[7-(乙醯基氧基)3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-4-基酯(12.4 mg，0.027 mmol)、6-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(8.0 mg，0.027 mmol)、於DMF (0.1 mL)中之HATU (37 mg，0.098 mmol)及DIPEA (26 mg，0.20 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。用1 M NaOH溶液(0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)稀釋反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮之後，用DCM萃取水層三次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在真空下濃縮以得到粗產物，其藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物。C33 H39 F3 N5 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 658.3。實驗值：658.3。
步驟 3 ： N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-6-(4- 乙氧基 -2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將{(3R ,4R ,5S )-1-[3-({[6-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-4-羥基-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(6 mg，0.01 mmol)與於DCM (2.0 mL)中之4.0 M TFA之混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑之後，將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.551分鐘，C28 H31 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 558.2。實驗值：558.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.608分鐘，C28 H31 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 558.2。實驗值：558.2。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 52
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將[(3R ,4R ,5S )-1-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-4-羥基-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(6.0 mg，0.017 mmol)、6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(5.0 mg，0.02 mmol)、HATU (15.7 mg，0.041 mmol)於DMF (0.05 mL)及DIPEA (0.01 mL，0.05 mmol)中之混合物在室溫下攪拌1小時。用EtOAc及Na2 CO3 (水溶液)稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層兩次。乾燥經合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。所得粗產物直接用於下一步驟中。C31 H35 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 598.3。實驗值：598.2。
步驟 2 ： N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將{(3R ,4R ,5S )-1-[3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-4-羥基-5-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(6.0 mg，0.010 mmol)、DCM (0.09 mL)及TFA (0.085 mL，1.1 mmol)之混合物在室溫下攪拌20分鐘。在濃縮之後，用MeOH稀釋殘餘物，過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(4.6 mg，92%)。C26 H27 F3 N5 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 498.2。實驗值：498.3。
實例 53
5- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. 5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
向小瓶中添加2-溴-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(來自實例1步驟3，104 mg，0.309 mmol)、(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)硼酸(來自Aldrich，207 mg，1.10 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (37.5 mg，0.0477 mmol)及磷酸鉀(276 mg，1.30 mmol)。將小瓶用PTFE螺旋蓋密封，接著用氮淨化三次。添加1,4-二噁烷(4.0 mL)，接著添加脫氧水(2.0 mL)。在40℃下加熱混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫。添加額外(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)硼酸(262 mg，1.39 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (40.2 mg，0.0511 mmol)。在室溫下攪拌混合物15小時。將混合物經矽藻土墊過濾(用EtOAc溶離)且濃縮。矽膠(用於己烷中之0%-50% EtOAc溶離)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之子標題化合物(48.5 mg，39%)。C17 H19 F2 N2 O5 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 401.1；實驗值：401.1。
步驟 2. 5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
向5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(48.5 mg，0.121 mmol)與單水合氫氧化鋰(37 mg，0.89 mmol)之混合物中添加MeOH (1.5 mL)，接著添加水(1.5 mL)。在60ºC下攪拌反應混合物3.5小時。使反應混合物冷卻至室溫且添加於水 中之4.0 M氯化氫(0.25 mL，0.99 mmol)以將pH調整至1-2。用EtOAc (50 mL)及鹽水(50 mL)稀釋混合物。用EtOAc (2x50 mL)進一步萃取水層。將經合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之子標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中(52.2 mg)。C16 H17 F2 N2 O5 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 387.1。實驗值：387.1。
步驟 3 ： 乙酸 3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(10.0 mg，0.0256 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(9.9 mg，0.026 mmol)及於DMF (0.06 mL)中之HATU (24.3 mg，0.064 mmol)及DIPEA (0.014 mL，0.077 mmol)之混合物在室溫下攪拌4小時。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(3.2 mg，16%)。C36 H45 F2 N6 O8 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 759.3。實驗值：759.3。
步驟 4 ： 5- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將乙酸3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(3.2 mg，0.0042 mmol)、MeOH (50 μL)、THF (25 μL)及1.0 M NaOH水溶液(27 μL，0.027 mmol)之混合物在室溫下攪拌20分鐘。在減壓下去除有機溶劑以得到粗中間物，將其溶解於DCM (0.04 mL)中，且接著添加TFA (0.043 mL，0.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。在減壓下濃縮之後，將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.855分鐘，C24 H27 F2 N6 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 517.2。實驗值：517.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.841分鐘。C24 H27 F2 N6 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 517.2。實驗值：517.2。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 54
5- 胺基 -N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 乙酸 3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-4-{(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(10.0 mg，0.025 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(9.6 mg，0.025 mmol)、於DMF (0.06 mL)中之HATU (23.5 mg，0.062 mmol)及DIPEA (0.013 mL，0.074 mmol)之混合物在室溫下攪拌3小時。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(5.5 mg，29%)。C37 H47 F2 N6 O8 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 773.3。實驗值：773.3。
步驟 2 ： 5- 胺基 -N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-2-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將乙酸3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(5.5 mg，0.007 mmol)、MeOH (84 μL)、THF (42 μL)及1.0 M NaOH水溶液(46 μL，0.046 mmol)之混合物在室溫下攪拌20分鐘。在減壓下去除溶劑以得到粗中間物，將其溶解於DCM (0.07 mL)中，且接著添加TFA (0.072 mL，0.94 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。接著在減壓下濃縮溶液，且用MeOH稀釋殘餘物、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間2.140分鐘，C25 H29 F2 N6 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 531.2。實驗值：531.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間2.267分鐘，C25 H29 F2 N6 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 531.2。實驗值：531.2。
實例 55
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. 6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯
在密封管中向6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(374 mg，1.60 mmol)及(2,6二氟-3-甲氧基苯基)硼酸(150 mg，0.798 mmol)於THF (6.0 mL)及水(0.6 mL)中之混合物中添加氟化鉀(153 mg，2.64 mmol)。用N2 淨化反應混合物5分鐘，隨後接著添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (180 mg，0.20 mmol)及三-第三丁基膦(81 mg，0.40 mmol)。接著在100℃下加熱反應混合物30分鐘。在過濾且在減壓下濃縮溶液之後，藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash® (於己烷中0%至40% EtOAc)來純化殘餘物以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(83.3 mg，35%)。C14 H11 F3 NO3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 298.1。實驗值：298.2。
步驟 2 ： 6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
向於THF (0.3 mL)中之6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(82.9 mg，0.279 mmol)與MeOH (0.3 mL)之混合物中添加1.0 M NaOH水溶液(1.39 mL，1.39 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40分鐘，用HCl (12 M)中和至pH = 7且在減壓下濃縮以去除溶劑。將殘餘物溶解於THF中，乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(53.4 mg，68%)。C13 H9 F3 NO3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 284.1。實驗值：284.2。
步驟 3 ： 乙酸 4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-3-({[6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(13.6 mg，0.035 mmol)、6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(9.0 mg，0.032 mmol)、於DMF (0.07 mL)中之HATU (30.2 mg，0.080 mmol)及DIPEA (0.017 mmol，0.095 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(5.0 mg，24%)。C33 H37 F3 N5 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 656.3。實驗值：656.3。
步驟 4 ： N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3-({[6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(5.0 mg，0.008 mmol)、MeOH (90 μL)、THF (45 μL)及1.0 M NaOH水溶液(50 μL，0.050 mmol)之混合物在室溫下攪拌20分鐘。在減壓下去除溶劑以得到粗中間物，將其溶解於DCM (0.08 mL)中，接著添加TFA (0.078 mL，1.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。在減壓下濃縮溶液之後，將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.908分鐘，C26 H27 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 514.2；實驗值：514.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.962分鐘，C26 H27 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 514.2；實驗值：514.2。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 56
N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 乙酸 4-{(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -1- 基 }-3-({[6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(14.1 mg，0.035 mmol)、6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(9.0 mg，0.032 mmol)、於DMF (0.07 mL)中之HATU (30.2 mg，0.08 mmol)及DIPEA (0.017 mL，0.095 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(8.0 mg，38%)。C34 H39 F3 N5 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 670.3。實驗值：670.3。
步驟 2 ： N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-3-({[6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(8.0 mg，0.012 mmol)、MeOH (140 μL)、THF (71 μL)及1.0 M NaOH水溶液(78 μL，0.078 mmol)之混合物在室溫下攪拌20分鐘。在真空下去除有機溶劑且乾燥以得到粗中間物，將其溶解於DCM (0.1 mL)中，接著添加TFA (0.12 mL，1.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。接著在減壓下濃縮溶液，且用MeOH稀釋殘餘物、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.969分鐘，C27 H29 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 528.2。實驗值：528.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間2.079分鐘，C27 H29 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 528.2。實驗值：528.2。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 57
5- 胺基 -N -[4-(3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： [3- 甲基 -1-(3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(200 mg，1.01 mmol)、(3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(227 mg，1.06 mmol)及三乙胺(281 μL，2.01 mmol)於異丙醇(1.2 mL)中之混合物在100℃下攪拌20分鐘。在冷卻之後，沈澱出子標題化合物且藉由真空過濾來收集，接著用冷乙醚洗滌以得到呈淺黃色粉末狀之子標題化合物。C19 H29 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 377.2。實驗值：377.2。
步驟 2 ： [1-(3- 胺基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 )-3- 甲基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將[3-甲基-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-yl]胺基甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.27 mmol)、AcOH (1.44 mL)及鐵粉(222 mg，3.98 mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，經短矽膠塞過濾。用新鮮EtOAc清洗殘餘物且過濾。在減壓下濃縮濾液，用EtOAc稀釋且用Na2 CO3 溶液中和。在真空過濾以去除不溶雜質之後，用EtOAc萃取水層三次。將經合併之有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到呈灰白色粉末狀之子標題化合物(80 mg，90%)。C19 H31 N4 O2 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 347.2。實驗值：347.2。
步驟 3 ： {1-[3-({[5-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -4- 基 ]-3- 甲基哌啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
將[1-(3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(8.0 mg，0.023 mmol)、5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(9.1 mg，0.025 mmol)、於DMF (0.05 mL)中之HATU (21.9 mg，0.058 mmol)及DIPEA (0.012 mL，0.069 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(8.4 mg，53%)。C34 H43 F2 N6 O5 S (M+H)+ 之LCMS計算值：m/z = 685.3。實驗值：685.3。
步驟 4 ： 5- 胺基 -N-[4-(3- 胺基 -3- 甲基哌啶 -1- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 ]-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
將{1-[3-({[5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-3-甲基哌啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(8.4 mg，0.012 mmol)、DCM (0.12 mL)及TFA (0.12 mL，1.6 mmol)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著在減壓下濃縮溶液，且用MeOH稀釋殘餘物、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(3.5 mg，59%)。C24 H27 F2 N6 OS之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 485.2。實驗值：485.2。
實例 58
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲硫基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 1,3- 二氟 -5-( 甲硫基 ) 苯
在室溫下將甲基碘(2.91 g，20.5 mmol)逐滴添加至3,5-二氟苯硫酚(2.00 g，13.7 mmol)與碳酸鉀(5.67 g，41.0 mmol)於無水MeCN (24 mL)中之經攪拌混合物中。在80℃下攪拌反應混合物2小時。在冷卻之後，在真空下過濾混合物，用MeCN洗滌且在減壓下濃縮以得到子標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中(1.74 g，80%)。
步驟 2 ： 2-[2,6- 二氟 -4-( 甲硫基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼㖦
在-78℃下在氮下向1,3-二氟-5-(甲硫基)苯(0.800 g，4.99 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中緩慢添加於THF中之n -BuLi (1.6 M；3.28 mL，5.24 mmol)，同時保持內部溫度低於-65℃。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。接著添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦1.07 g，5.74 mmol)。使反應混合物溫至室溫持續2小時，且接著用NaHCO3 水溶液淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到呈黏性液體狀之粗子標題化合物(1.42 g，99%)。
步驟 3. 6-[2,6- 二氟 -4-( 甲硫基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯
在密封管中，攪拌2-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(1.00 g，3.49 mmol)、6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(1.23 g，5.24 mmol)及DIPEA (1.83 mL，10.5 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)及水(0.51 mL)之混合溶劑中之混合物，且用氮氣泡沖洗5分鐘，隨後添加雙(三-第三丁基膦)鈀(360 mg，0.70 mmol)。在120℃下加熱反應混合物30分鐘。在冷卻之後，過濾反應混合物，且用THF洗滌過濾器。濃縮濾液且接著藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash® (於己烷中0%至20% EtOAc)純化以得到呈粉末狀之子標題化合物(442 mg，40%)。C14 H11 F3 NO2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 314.1。實驗值：314.2。
步驟 4 ： 6-[2,6- 二氟 -4-( 甲硫基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
將6-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(80.0 mg，0.255 mmol)溶解於THF (0.3 mL)及MeOH (0.3 mL)中，接著添加1.0 M NaOH水溶液(1.28 mL，1.28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌50分鐘，接著用HCl (12 M)中和至pH = 7且在減壓下濃縮以去除所有溶劑。將殘餘物溶解於THF中，乾燥、過濾且在真空下濃縮以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(42 mg，55%)。C13 H9 F3 NO2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 300.0。實驗值：300.2。
步驟 5 ： 乙酸 4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-3-[({6-[2,6- 二氟 -4-( 甲硫基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 基 } 羰基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(12.0 mg，0.031 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸(11.0 mg，0.037 mmol)、於DMF (0.07 mL)中之HATU (29.2 mg，0.077 mmol)及DIPEA (11.9 mg，0.092 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物過濾、濃縮且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物(6.3 mg，30%)。C33 H37 F3 N5 O5 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 672.2。實驗值：672.2。
步驟 6 ： N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲硫基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3-[({6-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(6.3 mg，0.009 mmol)溶解於MeOH (0.1 mL)及THF (0.06 mL)中，接著添加1.0 M NaOH水溶液 (0.038 mL，0.038 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。在減壓下去除有機溶劑及痕量水以得到粗中間物。將殘餘物溶解於DCM (0.1 mL)中，且接著添加TFA (0.095 mL，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，接著在減壓下蒸發溶液。將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，產物的非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間2.471分鐘，C26 H27 F3 N5 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 530.2。實驗值：530.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間2.551分鐘，C26 H27 F3 N5 O2 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 530.2。實驗值：530.2。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 59
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. 6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯
在室溫下向6-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(150 mg，0.479 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加過氧單硫酸鉀(147 mg，0.958 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將溶液在EtOAc與水之間分配。將有機層乾燥、過濾。濃縮濾液且接著藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash® (於己烷中0%至100% EtOAc)純化以得到呈白色粉末狀之子標題化合物(37 mg，23%)。C14 H11 F3 NO3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 330.0。實驗值：330.2。
步驟 2 ： 6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
將6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(37.0 mg，0.112 mmol)溶解於THF (0.12 mL)及MeOH (0.12 mL)中，且接著添加1.0 M NaOH水溶液(0.56 mL，0.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物50分鐘。接著將混合物用HCl (12 M)中和至pH = 7且在減壓下濃縮以去除所有溶劑。將殘餘物溶解於THF中，乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到呈白色粉末狀之子標題化合物。C13 H9 F3 NO3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 316.0。實驗值：316.2。
步驟 3 ： 乙酸 4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-3-[({6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 基 } 羰基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(12.0 mg，0.031 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸(11.6 mg，0.037 mmol)、於DMF (0.07 mL)中之HATU (29.2 mg，0.077 mmol)及DIPEA (11.9 mg，0.092 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物過濾、在減壓下濃縮且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物(3.0 mg，14%)。C33 H37 F3 N5 O6 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 688.2。實驗值：688.2。
步驟 4 ： N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3-[({6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(3.0 mg，0.0044 mmol)溶解於MeOH (0.01 mL)及THF (0.05 mL)中，且接著添加1.0 M NaOH水溶液(0.017 mL，0.017 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘。在減壓下去除有機溶劑及痕量水以得到粗中間物。將殘餘物溶解於DCM (0.04 mL)中，接著添加TFA (0.044 mL，0.58 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著再次在減壓下濃縮溶液。將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物之非鏡像異構物的兩種混合物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.371分鐘，C26 H27 F3 N5 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 546.2。實驗值：546.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.440分鐘，C26 H27 F3 N5 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 546.2。實驗值：546.2。
該等非鏡像異構物暫時指定為標題化合物之經分離的(7R )及(7S )非鏡像異構物，各自為具有(R )及(S )構型之亞碸硫原子的非鏡像異構物之混合物。
實例 60
N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： 乙酸 4-{(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基哌啶 -1- 基 }-3-[({6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 基 } 羰基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(10.0 mg，0.025 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸(9.4 mg，0.03 mmol)、於DMF (0.06 mL)中之HATU (23.5 mg，0.062 mmol)及DIPEA (9.6 mg，0.074 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物過濾、濃縮且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物(3.0 mg，17%)。C34 H39 F3 N5 O6 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 702.3。實驗值：702.2。
步驟 2 ： N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基亞磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-3-[({6-[2,6-二氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(3.0 mg，0.0043 mmol)溶解於MeOH (0.02 mL)及THF (0.08 mL)中，接著添加1.0 M NaOH水溶液 (0.017 mL，0.017 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。在真空下去除有機溶劑及痕量水以得到粗中間物，將其溶解於DCM (0.044 mL)中，接著添加TFA (0.044 mL，0.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。在濃縮之後，將殘餘物用MeOH稀釋、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物之非鏡像異構物的兩種混合物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.858分鐘，C27 H29 F3 N5 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 560.2。實驗值：560.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.975分鐘，C27 H29 F3 N5 O3 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 560.2。實驗值：560.2。
該等非鏡像異構物暫時指定為標題化合物之經分離的(7R )及(7S )非鏡像異構物，各自為具有(R )及(S )構型之亞碸硫原子之非鏡像異構物的混合物。
實例 61
N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. 6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯
在0℃下向6-[2,6-二氟-4-(甲硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(81.0 mg，0.258 mmol)於DCM (1.2 mL)中之溶液中添加m CPBA (185 mg，0.827 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著添加Na2 S2 O3 溶液，且接著添加1 M NaOH。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，接著用DCM萃取三次。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物(78 mg，87%)。C14 H11 F3 NO4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 346.0；實驗值：346.2。
步驟 2 ： 6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
將6-[2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(78.0 mg，0.226 mmol)溶解於THF (0.2 mL)及MeOH (0.2 mL)中，且接著添加1.0 M NaOH水溶液(0.90 mL，0.90 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘。接著將溶液用HCl (12 M)中和至pH = 7且在減壓下濃縮以去除所有溶劑。將殘餘物溶解於THF及MeOH中，乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到呈白色粉末狀之子標題化合物。C13 H9 F3 NO4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 332.0。實驗值：332.2。
步驟 3 ： 乙酸 4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-3-[({6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 基 } 羰基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(15.0 mg，0.0384 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸(15.3 mg，0.0461 mmol)、於DMF (0.09 mL)中之HATU (36.5 mg，0.0960 mmol)及DIPEA (14.9 mg，0.115 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物過濾、在減壓下濃縮且藉由製備型LC-MS (方法；XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈無色膠狀之子標題化合物(11.0 mg，41%)。C33 H37 F3 N5 O7 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 704.2。實驗值：704.2。
步驟 4 ： N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-3-[({6-[2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(11.0 mg，0.0156 mmol)溶解於MeOH (0.04 mL)及THF (0.20 mL)中，接著添加1.0 M NaOH水溶液 (0.062 mL，0.062 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在真空下去除有機溶劑及痕量水以得到粗中間物。將中間物溶解於DCM (0.16 mL)中，且接著添加TFA (0.16 mL，2.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下濃縮溶液，且用MeOH稀釋殘餘物、過濾且藉由製備型LC-MS (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用MeCN及具有0.1% NH4 OH之水梯度溶離)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.542分鐘，C26 H27 F3 N5 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 562.2。實驗值：562.2。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.611分鐘，C26 H27 F3 N5 O4 S之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 562.2。實驗值：562.2.。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 62
3- 胺基 -N -{4-[(3S )-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺

步驟 1. 3- 胺基 -6-(2,6- 二氟苯基 ) 吡嗪 -2- 甲酸甲酯
使小瓶中之(2,6-二氟苯基)硼酸(270 mg，1.7 mmol)、3-胺基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(來自Ark Pharm，250 mg，1.1 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(82 mg，0.16 mmol)及DIPEA (370 μL，2.1 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(320 μL)中之溶液脫氧且用氮淨化數次。密封小瓶且將反應混合物在100℃下在密封小瓶中加熱14小時。將粗反應混合物經矽藻土墊過濾且用EtOAc充分洗滌無機物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(40 g矽膠管柱，用於己烷中之0%-50% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到子標題化合物(258 mg，91%產率)。C12 H10 F2 N3 O2 之LC/MS (ESI)計算值：(M+H)+ :m/z = 266.1；實驗值：266.0。
步驟 2. 3- 胺基 -6-(2,6- 二氟苯基 ) 吡嗪 -2- 甲酸
將3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(258 mg，0.973 mmol)及單水合氫氧化鋰(200 mg，4.8 mmol)於THF (4.0 mL)及水(2.0 mL)中之溶液在60℃下在密封瓶中加熱2小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且藉由添加於水中之1.0 M氯化氫(4.8 mL，4.8 mmol)中和以形成沈澱物。藉由過濾收集沈澱物，用EtOAc (5 mL)洗滌，且在真空下乾燥以得到子標題化合物(170 mg)。用EtOAc (15 mL)稀釋濾液且分離各層。用H2 O (3 mL)洗滌有機層且用EtOAc (3 mL)萃取經合併之水相。用鹽水(3 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以提供額外子標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於隨後反應中(70 mg)。C11 H8 F2 N3 O2 之LC/MS (ESI)計算值：(M+H)+ :m/z = 252.1；實驗值：251.9。
步驟 3 ： 乙酸 3-({[3- 胺基 -6-(2,6- 二氟苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-4-{(3S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
向3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)吡嗪-2-甲酸(18 mg，0.070 mmol)、HATU (32 mg，0.084 mmol)及DIPEA (36 μL，0.21mmol)於1,2-二氯乙烷(0.3 mL)中之預攪拌溶液中添加乙酸3-胺基-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(38 mg，0.097 mmol)於1,2-二氯乙烷(0.5 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下濃縮粗反應混合物且藉由急驟層析(20 g矽膠管柱，用於DCM中之0%-10% MeOH溶離)來純化殘餘物以得到子標題化合物(18 mg，41%)。C31 H36 F2 N7 O5 之LC/MS (ESI)計算值：(M+H)+ :m/z = 624.3；實驗值：624.1。
步驟 4. 3- 胺基 -N-{4-[(3S)-3- 胺基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺
將乙酸3-({[3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)吡嗪-2-基]羰基}胺基)-4-{(3S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(18 mg，0.029 mmol)及氫氧化鋰[1.0]-水(11.1 mg，0.264 mmol)於MeOH (300 μL)及水(300 μL)中之溶液在環境溫度下攪拌1.5小時。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物且用於水中之1.0 M氯化氫(260 μL，0.26 mmol)中和。分離各層且用H2 O (3 mL)洗滌有機層且用EtOAc (3 mLx3)萃取經合併之水相。用鹽水(3 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到中間物(13 mg，87%)。將粗中間物溶解於1,2-二氯乙烷(300 μL)及TFA (300 μL，3.89 mmol)中，且在環境溫度下攪拌所得溶液1.5小時。在減壓下濃縮粗反應混合物且藉由製備型HPLC (XBridge™製備型C18 5 µm OBD™ 管柱，30x10 mm，60 mL/分鐘，用具有0.05% TFA之MeCN及水梯度溶離)來純化殘餘物以得到呈兩種非鏡像異構物形式之標題化合物的參(三氟乙酸鹽)。在分析型HPLC (Waters SunFire™ C18，2.1x50 mm，5 µm；流動速率3 mL/分鐘；注射體積2 µL；在3分鐘內自2%梯度至80% B (A = 具有0.025% TFA之水，B = MeCN))時，該等非鏡像異構物具有以下特性：
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間0.88分鐘，C24 H26 F2 N7 O2 之LC/MS (ESI)計算值：(M+H)+ :m/z = 482.2；實驗值：482.0。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間0.94分鐘，C24 H26 F2 N7 O2 之LC/MS (ESI)計算值：(M+H)+ :m/z = 482.2；實驗值：482.0。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 63
N -{4-[(3R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. (3R,4R,5S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-5- 甲基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
向((3R ,4R ,5S )-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(3.2 g，9.4 mmol) (40%純度)於DCM (25 mL)中之溶液中添加N -(苯甲氧基羰基氧基)丁二醯亞胺(2.6 g，10 mmol)，接著添加三乙胺(1.4 mL，10 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。接著將反應混合物用EtOAc 稀釋、用水及鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠層析用於己烷中之25% EtOAc溶離來純化所得粗產物以得到呈白色固體狀之子標題化合物(1.71g，38%)。C25 H42 N2 O5S iNa之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 501.3；實驗值：501.0。
步驟 2. (3R,4R,5S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
將(3R ,4R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-4-(1,1,2,2-四甲基丙氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.88 g，4.06 mmol)溶解於THF (20 mL)中且添加氟化四正丁基銨於THF中之1.0 M溶液(4.7 mL，4.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且接著用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌混合物2次，接著乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用於己烷中之25%-75% EtOAc溶離來純化粗產物以得到呈白色固體狀之子標題化合物(1.48 g，82%)。C19 H28 N2 NaO5 之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 387.2；實驗值：387.0。
步驟 3. 3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基 -4- 側氧基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
在0℃下將吡啶(0.8 mL，10 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(1.8 g，4.4 mmol)添加至3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.22 g，3.35 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加含有NaHCO3 與Na2 S2 O3 之混合物之溶液且攪拌所得混合物30分鐘。接著用DCM萃取混合物。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用於己烷中之40% EtOAc溶離來純化所得殘餘物以得到呈無色油狀之子標題化合物(1.15 g，95%)。C19 H26 N2 NaO5 之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 385.2；實驗值：385.0。
步驟 4. (3R,5S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
在-78℃下向(3R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.61 g，4.44 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂於乙醚中之溶液(3.0 M，4.4 mL，13 mmol)。接著藉由添加NH4 Cl水溶液淬滅反應，且用EtOAc萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用於己烷中之20%-80% EtOAc溶離來純化殘餘物以得到呈無色油狀之子標題化合物之兩種非鏡像異構物的混合物(0.95 g，56%)。C20 H30 N2 NaO5 之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 401.2；實驗值：401.0。亦分離40%未反應之起始材料。
步驟 5. [(3R,5S)-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將於小瓶中之(3R ,4R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(414 mg，1.09 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中，且添加10%鈀碳(100 mg)。將小瓶用隔膜封閉且連接至填充氫之氣球。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾溶液以去除鈀碳且在減壓下蒸發溶劑以得到呈無色油狀之子標題化合物(245 mg，92%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。C12 H25 N2 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 245.2；實驗值：245.1。
步驟 6 ： [(3R, 5S)-4- 羥基 -4,5- 二甲基 -1-(3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b ]吡啶(210 mg，1.0 mmol)、[(3R ,5S )-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(255 mg，1.04 mmol)及三乙胺(296 μL，2.12 mmol)於異丙醇(1 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠層析用於己烷中之25% EtOAc溶離來純化所得殘餘物以得到呈黃色油狀之子標題化合物(318 mg，74%)。C20 H31 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 407.2；實驗值：407.2。
步驟 7. [(3R,5S)-4- 羥基 -4,5- 二甲基 -1-(3- 硝基 -1- 氧負離子基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將mCPBA (260 mg，1.5 mmol)添加至[(3R ,5S )-4-羥基-4,5-二甲基-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(312 mg，0.768 mmol)於DCM (3.2 mL)中之混合物中。在2小時之後，LCMS展示僅30%起始材料轉化。mCPBA再添加數次(至約10當量之總量)直到LCMS展示起始材料完全消耗(在約7小時後)。接著將飽和NaHCO3 溶液添加至混合物且用DCM萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物乾燥且接著在減壓下濃縮至乾燥。粗子標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。C20 H31 N4 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 423.2；實驗值：423.2。
步驟 8 ： 乙酸 4-{(3R,5S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 基 }-3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
將[(3R ,5S )-4-羥基-4,5-二甲基-1-(3-硝基-1-氧負離子基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(390 mg，0.92 mmol)與Ac2 O (2 mL)之混合物在90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且接著在減壓下濃縮。用NaHCO3 水溶液中和混合物且接著用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用於己烷中之20%-80% EtOAc溶離來純化所得殘餘物以得到呈黃色油狀之所需產物(在2個步驟中196 mg，55%)。C22 H33 N4 O7 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 465.2；實驗值：465.1。
步驟 9 ： 乙酸 3- 胺基 -4-{(3R,5S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 基 }-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸4-{(3R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基}-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(198 mg，0.426 mmol)溶解於乙酸(2.8 mL)中，且將鐵粉(0.36 g，6.4 mmol)添加至溶液。在室溫下攪拌反應2小時。將混合物用30 mL EtOAc稀釋，經矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且將所得殘餘物溶解於EtOAc 中，且用NaHCO3 中和。分離各層且用另外EtOAc萃取水層。將經合併之有機層乾燥且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之子標題化合物(176 mg，95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。C22 H35 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 435.3；實驗值：435.1。
步驟 10 ： 乙酸 4-{(3R,5S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 基 }-3-({[6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 羰基 } 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-{(3R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(153 mg，0.352 mmol)、6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(107 mg，0.422 mmol)、HATU (330 mg，0.88 mmol)及DIPEA (180 μL，1.0 mmol)溶解於DMF (4.9 mL)中，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。用MeCN稀釋反應混合物且藉由RP-HPLC (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100 mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)純化以得到呈白色固體狀之子標題化合物(118 mg，50%)。C34 H39 F3 N5 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 670.3；實驗值：670.3。
步驟 11. N-{4-[(3R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-{(3R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基}-3-({[6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]羰基}胺基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(118 mg，0.176 mmol)溶解於MeOH (1 mL)與THF (1 mL)之混合物中，且添加0.5 M NaOH水溶液 (1 mL，0.5 mmol)。攪拌反應1小時，且接著在減壓下濃縮至乾燥。向殘餘物中添加於二噁烷中之4.0 M氯化氫溶液(3 mL，10 mmol)。攪拌反應混合物1小時，且接著蒸發至乾。將所得殘餘物溶解於MeCN中且藉由RP-HPLC (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)純化以得到呈白色固體狀之子標題化合物之雙(三氟乙酸鹽)的四種不同的非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.402分鐘。C27 H29 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 528.2；實驗值：528.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.21 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 3H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.31 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 5.16 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.33 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 3.25 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.14 (dq,J = 12.0, 4.2, 及3.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.73 (dt,J = 11.4及6.6 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.63 (d,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.445分鐘。C27 H29 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 528.2；實驗值：528.2。
非鏡像異構物3. 第三峰. 滯留時間1.587分鐘。C27 H29 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 528.2；實驗值：528.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.6及3.9 Hz, 1H), 8.22 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.67 (p,J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 3.41 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 3.24 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.91 (dq,J = 13.2, 7.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.67 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
非鏡像異構物4. 第四峰. 滯留時間1.658分鐘。C27 H29 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 528.2；實驗值：528.2。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(3R ,4R ,5R ,7R )、(3R ,4S ,5R ,7R )、(3R ,4R ,5R ,7S )及((3R ,4S ,5R ,7S )非鏡像異構物。
實例 64
N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. (3,5- 二氟苯基 ) 甲醇
在0℃-5℃下向3,5-二氟苯甲醛(2.00 g，14.1 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液逐份添加NaBH4 (1.06 g，28.1 mmol)。將混合物在0℃-5℃下攪拌1小時，用鹽水淬滅，且接著用EtOAc萃取(2x)。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈無色油狀之子標題化合物。%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.88 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.69 (s,2 H), 1.88 (br s, 1H) ppm。
步驟 2 ： 1,3- 二氟 -5-( 甲氧基甲基 ) 苯
在0℃下向(3,5-二氟苯基)甲醇(1.98 g，13.7 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(1.0 g，25 mmol)。在0℃-5℃下攪拌混合物1小時，且接著添加甲基碘(4.3 mL，69 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。濃縮經合併之有機萃取物且在40 g矽膠上用於己烷中之0%-40% EtOAc溶離來管柱層析所得殘餘物以得到無色油狀物(2.1 g，97%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.86 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 4.43 (s,2 H), 3.38 (s,3 H) ppm。
步驟 3 ： 2-[2,6- 二氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼㖦
在-78℃下經由滴液漏斗向1,3-二氟-5-(甲氧基甲基)苯(0.970 g，6.13 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中緩慢添加於己烷中之n -BuLi之溶液(1.6 M，9.58 mL，15.3 mmol)。當完成添加時，將混合物在-78℃下保持1小時。接著一次性添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(3.75 mL，18.4 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌1小時。用NaHCO3 水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈無色油狀之子標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.82 (m, 2H), 4.43 (s,2 H), 3.38 (s,3 H), 1.37 (s, 12H) ppm。
步驟 4. 6-[2,6- 二氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
用氮淨化2-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(0.364 g，1.28 mmol)、6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(0.300 g，1.28 mmol)及DIPEA (0.67 mL，3.8 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(0.30 mL)中之混合物。將雙(三-第三丁基膦)鈀(65.5 mg，0.128 mmol)添加至混合物。接著在120ºC下加熱所得反應混合物40分鐘。將混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(用於己烷中之0%-50% EtOAc溶離)來純化粗產物以得到呈白色粉末狀之6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯。
在室溫下將6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯用THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及1.0 M NaOH水溶液(2 mL，2 mmol)處理1小時。在減壓下去除揮發性溶劑。將殘餘物用1N HCl中和至pH約5-6。藉由過濾收集所沈澱之固體，用水清洗且乾燥以得到呈白色固體狀之子標題化合物(374 mg，98.2%)。C14 H11 F3 NO3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 298.1；實驗值：298.0。
步驟 5. N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸3-胺基-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(256 mg，0.633 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸(188 mg，0.633 mmol)、於DMF (1 mL)中之HATU (481 mg，1.26 mmol)及DIPEA (0.330 mL，1.90 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應混合物且接著用EtOAc萃取(2次)。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用EtOAc/己烷(50%-100%)溶離來純化所得殘餘物以得到作為中間物之乙酸4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-3-[({6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯。
向醯胺中間物中添加THF (6 mL)、MeOH (6 mL)及1.0 M NaOH水溶液(6.32 mL，6.32 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。在減壓下去除揮發性溶劑。用EtOAc萃取所得殘餘物(2x)。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且接著濃縮至乾燥以得到作為第二中間物之((3S ,5R )-1-{3-[({6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
用TFA (6 mL)及DCM (6 mL)處理醇中間物。在室溫下攪拌混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.48分鐘。C28 H31 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 542.2；實驗值：542.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H), 9.40 (s,1 H), 8.31 (m,1 H), 8.17 (m, 1H), 7.26 (d,J = 9.0 Hz,,2H), 5.23 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.53 (d,J = 6.0 Hz, 3H) ppm。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.56分鐘。C28 H31 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 542.2；實驗值：542.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 9.40 (s,1 H), 8.31 (m,1 H), 8.17 (m, 1H), 7.26 (d,J = 9.0 Hz,,2H), 5.24 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.52 (d,J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 65
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-(1- 羥基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. 1-(3,5- 二氟苯基 ) 乙醇
在0℃-5℃下向3,5-二氟苯甲醛(3.00 g，21.1 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加於THF中之甲基溴化鎂(3.0 M；8.44 mL，25.3 mmol)。將混合物在0℃-5℃下攪拌1小時，用鹽水淬滅，且接著用EtOAc萃取(2次)。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈無色油狀之子標題化合物(3.02 g，90.4%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 6.89 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.88 (q,J = 6.3 Hz,1 H), 1.47 (d,J = 6.3 Hz, 3H) ppm。
步驟 2. 1-(3,5- 二氟苯基 ) 乙酮
將戴斯-馬丁過碘烷(9.66 g，22.8 mmol)逐份添加至1-(3,5-二氟苯基)乙醇(3.00 g，19.0 mmol)於DCM (40 mL)中之在冰浴中經冷卻之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用EtOAc/己烷(0%-40%)溶離來純化殘餘物。純化得到2.06 g (69.6%)呈無色油狀之子標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 2.59 (s, 3H) ppm。
步驟 3. 2-(3,5- 二氟苯基 ) 丙 -2- 醇
在0℃-5℃下向1-(3,5-二氟苯基)乙酮(2.00 g，12.8 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加於THF中之甲基溴化鎂(3.0 M；5.12 mL，15.4 mmol)。將混合物在0℃-5℃下攪拌1小時，接著用鹽水淬滅，用EtOAc萃取(2次)。將經合併之有機相用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈無色油狀之子標題化合物(2.12 g，96.1%)。
步驟 4. 2-[3,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼㖦-2- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇
在-78℃下經由滴液漏斗向2-(3,5-二氟苯基)丙-2-醇(2.00 g，11.6 mmol)於THF (46 mL)中之混合物中緩慢添加於己烷中之n -BuLi (1.6 M；18.2 mL，29.0 mmol)。當完成添加時，將混合物在-78℃下保持1小時。接著一次性添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(7.11 mL，34.8 mmol)。使混合物溫至室溫且攪拌1小時，接著用水淬滅反應且用EtOAc萃取溶液。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈無色油狀之子標題化合物。C15 H21 BF2 O3 Na之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 321.2；實驗值：321.0。
步驟 5. 6-[2,6- 二氟 -4-(1- 羥基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯
向2-[3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯基]丙-2-醇(1.53 g，5.13 mmol)、6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(1.20 g，5.13 mmol)及DIPEA (2.7 mL，15 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(1.2 mL)中之經氮淨化之混合物中添加雙(三-第三丁基膦)鈀(262 mg，0.513 mmol)。在120ºC下加熱反應混合物40分鐘，接著冷卻且經矽藻土墊過濾。使濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化粗殘餘物以得到呈白色粉末狀之6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯，其未經進一步純化即使用。
步驟 6. 6-[2,6- 二氟 -4-(1- 羥基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
在室溫下將如步驟5中所描述製備之6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯用THF (8 mL)、MeOH (8 mL)及1.0 M NaOH水溶液(8 mL，8 mmol)處理1小時。在減壓下去除揮發性溶劑。將殘餘物用1M HCl中和至pH約6-7。過濾沈澱物，用水清洗且乾燥以得到呈白色固體狀之子標題化合物(0.332 g，20.8%)。C15 H13 F3 NO3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 312.1；實驗值：312.1。
步驟 7. N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-(1- 羥基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將((3R ,4R ,5S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.418 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(130 mg，0.418 mmol)、HATU (318 mg，0.836 mmol)於DMF (1.5 mL)及DIPEA (218 μL，1.25 mmol)中之混合物在室溫下攪拌2小時。在用水淬滅之後，用EtOAc萃取混合物(2x)。將經合併之有機相用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用EtOAc/己烷(50%-100%)溶離來純化殘餘物，以得到醯胺中間物((3R ,4R ,5S )-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-{5-[({6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下將如上所描述製備之醯胺中間物用於二噁烷(8 mL，30 mmol)中之4.0 M HCl處理隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型LCMS (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色粉末狀之標題化合物。C28 H31 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 558.2；實驗值：558.0。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.16 (m,1 H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.27 (br s, 1H), 4.49 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.66-2.42 (m, 5H), 1.47 (s, 6H), 0.68 (d,J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
實例 66
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸3-胺基-4-((3R ,4R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(324 mg，0.606 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸(180 mg，0.606 mmol)及於DMF (3.0 mL)中之HATU (0.460 g，1.21 mmol)及DIPEA (0.316 mL，1.82 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。在用水淬滅反應之後，用EtOAc萃取混合物(2次)。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用EtOAc/己烷(50%-100%)溶離來純化殘餘物以得到醯胺中間物乙酸4-((3R ,4R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基}-3-[({6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯。
向如上描述所製備之醯胺中間物中添加THF (5 mL)、MeOH (5 mL)及1.0 M NaOH水溶液(5 mL，5 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。在減壓下去除揮發性有機溶劑。用EtOAc萃取殘餘物(2次)。接著將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到醇中間物((3R ,4R ,5S )-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-{3-[({6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下將如上所描述製備之醇中間物用於二噁烷中之4.0 M HCl (10 mL，40 mmol)處理隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型LCMS (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化殘餘物以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.452分鐘。C28 H31 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 558.2；實驗值：558.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.19 (m,1 H), 7.20 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.68 (d,J = 6.4 Hz, 3H) ppm。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.563分鐘。C28 H31 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 558.2；實驗值：558.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.19 (m,1 H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 0.69 (d,J = 6.4 Hz, 3H) ppm。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 67
N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-(1- 羥基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸3-胺基-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(299 mg，0.739 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸(230 mg，0.739 mmol)及於DMF (0.7 mL)中之HATU (562 mg，1.48 mmol)及DIPEA (0.386 mL，2.22 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應混合物，用EtOAc萃取混合物(2次)。將經合併之有機相用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用EtOAc/己烷(50%-100%)溶離來純化殘餘物以得到醯胺中間物乙酸4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-3-[({6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯。
在室溫下將如上所描述製備之醯胺中間物用THF (6 mL)、MeOH (6 mL)及1.0 M NaOH水溶液(7.39 mL，7.39 mmol)處理20分鐘。在減壓下去除揮發性溶劑。用EtOAc萃取殘餘物(2次)。將經合併之有機相用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、在減壓下濃縮以得到醇中間物((3S ,5R )-1-{3-[({6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
用TFA (6 mL)及DCM (6 mL)處理如上所描述製備之醇中間物。在室溫下攪拌溶液2小時，濃縮。藉由製備型LCMS (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化殘餘物以提供呈白色粉末狀之兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間：1.505分鐘。C29 H33 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 556.3；實驗值：556.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.77 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.21 (m,1 H), 7.41 (d,J = 10.2 Hz,1H), 5.47 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.37 (m, 1H), 0.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H) ppm。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間：1.599分鐘。C29 H33 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 556.3；實驗值：556.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.21 (m,1 H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (m, 1H), 0.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H) ppm。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 68
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -5- 環丙基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [ b ] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4- 苯甲基 -2- 側氧基 -1,3- 噁唑啶 -3- 基 ]-2- 環丙基 -1- 羥基 -3- 側氧基丙基 }-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
在氮氛圍下向(4R )-4-苯甲基-3-(環丙基乙醯基)-1,3-噁唑啶-2-酮(2.0 g，7.7 mmol)於無水DCM (45 mL)中之-40℃溶液中逐滴添加1.0 M四氯化鈦於DCM (9.3 mL)中之溶液以形成黃色漿料。在10分鐘之後，逐滴添加DIPEA (3.36 mL，19.3 mmol)，從而使顏色從黃色變為深紫。使反應混合物逐漸溫至-20℃同時攪拌持續1小時。再次將反應混合物冷卻至-40℃，且逐滴添加(4R )-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.8 g，7.85 mmol) (Aldrich)於無水DCM (5 mL)中之溶液。使反應混合物歷經1小時逐漸溫至0℃，且接著使其在0℃下攪拌另外1.5小時。藉由添加飽和NH4 Cl (水溶液) (15 mL)淬滅反應。在分離所得之兩個層之後，將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥、在減壓下濃縮且藉由急驟層析(120 g矽膠，用0%-60% EtOAc/己烷溶離)純化以得到子標題化合物(1.9 g，50%)。C26 H36 N2 O7 Na之LC/MS (ESI) m/z計算值：511.2 [M+Na]+ ，實驗值：511.1。
步驟 2. (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4- 苯甲基 -2- 側氧基 -1,3- 噁唑啶 -3- 基 ]-1-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-2- 環丙基 -3- 側氧基丙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
在氮氛圍下向(4R )-4-{(1R,2R )-3-[(4R )-4-苯甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-2-環丙基-1-羥基-3-側氧基丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.80 g，3.68 mmol)於無水DCM (10 mL)中之-40℃溶液中添加2,6-二甲吡啶(0.85 mL，7.3 mmol)。在10分鐘之後，添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(1.1 mL，4.9 mmol)於無水DCM (1 mL)中之溶液。使反應混合物逐漸溫至環境溫度同時攪拌隔夜。用1,2-二氯乙烷稀釋粗反應混合物且冷卻至0℃，隨後用飽和NaHCO3 (水溶液)淬滅。在分離所得之兩個層之後，將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥、在減壓下濃縮且藉由急驟層析(120 g矽膠，用0%-30% EtOAc/己烷溶離)純化以得到子標題化合物(2.1 g，95%)。C32 H50 N2 O7 SiNa之LC/MS (ESI)m/z 計算值：625.3 [M+Na]+ ，實驗值：625.1。
步驟 3. (4R)-4-((1R,2S)-1-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-2- 環丙基 -3- 羥丙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
將(4R )-4-((1R ,2R )-3-[(4R )-4-苯甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基-3-側氧基丙基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(3.3 g，5.5 mmol)於無水THF (50 mL)及EtOH (1 mL)中之溶液冷卻至-30℃，隨後在氮氛圍下添加四氫硼酸鋰(0.24 g，11 mmol)。使反應混合物逐漸溫至環境溫度同時攪拌20小時。用乙醚(36 mL)稀釋粗反應混合物且冷卻至0℃，隨後添加1 M NaOH (水溶液) (36 mL)。在分離所得之各層之後，用EtOAc萃取水層數次，且將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(120 g矽膠，用0%-40% EtOAc/己烷溶離)來純化粗產物以得到子標題化合物(1.27 g，54%)。C22 H43 NO5S iNa之LC/MS (ESI)m/z 計算值：452.3 [M+Na]+ ，實驗值：452.0。
步驟 4. (4R)-4-((1R,2S)-3- 疊氮基 -1-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-2- 環丙基丙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
在氮氛圍下向(4R )-4-((1R,2S )-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基-3-羥基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.3 g，3.0 mmol)及三苯基膦(1.6 g，6.1 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (1.2 mL，5.9 mmol)。在完成添加後，形成沈澱物。攪拌反應混合物30分鐘，接著添加於無水THF (1.0 mL)中之疊氮磷酸二苯酯(1.3 mL，6.2 mmol)。在環境溫度下攪拌3小時之後，在減壓下去除揮發性有機溶劑且藉由急驟管柱層析(120 g矽膠，用0%-15% EtOAc-己烷溶離)來純化粗產物以得到呈淺黃色油狀之子標題化合物(1.18 g，86 %)。C17 H35 N4 O2 Si之LC/MS (ESI)m/z 計算值：355.30 [M-Boc+H]+ ，實驗值：355.1。
步驟 5. (2R,3R,4S)-5- 疊氮基 -4- 環丙基 -1,3- 二羥基戊烷 -2- 基胺基甲酸第三丁酯
將(4R )-4-((1R,2S )-3-疊氮基-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基丙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.16 g，2.55 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液在冰浴上冷卻，接著添加TFA (4.9 mL， 64 mmol)。使反應混合物溫至環境溫度且攪拌30分鐘。在減壓下去除揮發性有機溶劑且將殘餘物與甲苯共沸蒸發數次。接著將殘餘物溶解於無水DCM (18 mL)及DIPEA (0.99 g，7.6 mmol)中且添加二碳酸二第三丁酯(0.84 g，3.8 mmol)。在環境溫度下攪拌溶液4小時。在減壓下濃縮粗反應混合物且藉由急驟管柱層析(40 g矽膠，用0%-100% EtOAc/DCM溶離)純化殘餘物以得到所需產物(0.33 g，43%)及[(1R ,2R ,3S )-4-疊氮基-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-環丙基-1-(羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.50 g，50%)。C13 H25 N4 O4 [M+H]+ 之LCMS (ESI)計算值：m/z = 301.2，實驗值：301.2。對於[(1R ,2R ,3S )-4-疊氮基-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-環丙基-1-(羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯而言：C19 H38 N4 O4S iNa [M+Na]+ 之LCMS (ESI)計算值：m/z =437.3，實驗值：437.0。
步驟 6. 4- 甲基苯磺酸 (2R,3R,4S)-5- 疊氮基 -2-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 環丙基 -3- 羥戊基酯
向[(1R ,2R ,3S )-4-疊氮基-3-環丙基-2-羥基-1-(羥甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.435 g，1.45 mmol)於無水吡啶(5 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.055 g，0.20 mmol)及對甲苯磺醯氯(0.55 g，2.8 mmol)。在環境溫度下攪拌2小時之後，將反應混合物用EtOAc (40 mL)及H2 O (3 mL)稀釋。分離各層，用H2 O (3x3 mL)洗滌有機層且用EtOAc (3 mL)萃取經合併之水相。將經合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(40 g矽膠管柱，用0%-30% EtOAc/己烷溶離)來純化粗產物以得到子標題化合物(506 mg，77%)。C15 H23 N4 O4S [M+H-Boc+H]+ m/z 之LCMS (ESI)計算值= 355.2，實驗值：355.1。
步驟 7. [(3R,4R,5S)-5- 環丙基 -4- 羥基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將4-甲基苯磺酸(2R ,3R ,4S )-5-疊氮基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-環丙基-3-羥戊基酯(0.506 g，1.11 mmol)、DIPEA (0.31 mL，1.8 mmol)及10%鈀(乾重)活性炭(濕式，Degussa類型E101 NE/W) (0.1 g)於MeOH (5 mL)中之混合物在經由氣球引入之氫氛圍下攪拌。在3小時之後，將粗反應混合物經矽藻土墊過濾且用MeOH充分洗滌固體。在減壓下去除揮發性有機溶劑且在高真空下乾燥殘餘物以得到呈固體狀之子標題化合物。粗產物未經進一步純化即直接用於隨後置換反應中。C13 H25 N2 O3 之LCMS (ESI)m/z 計算值：257.2 [M+H]+ ，實驗值：257.2。
步驟 8. [(3R,4R,5S)-5- 環丙基 -4- 羥基 -1-(3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(0.094 g，0.47 mmol)、[(3R ,4R ,5S )-5-環丙基-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.13 g，0.51 mmol)及三乙胺(0.26 mL，1.9 mmol)於異丙醇(2 mL)中之混合物在90℃下加熱兩天。自反應混合物部分沈澱出所需產物且藉由過濾收集，用己烷洗滌且在減壓下乾燥以得到純子標題化合物(0.080 g)。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(20 g矽膠管柱，用0%-15% MeOH/DCM溶離)純化以得到另外的子標題化合物(0.034 g，總計0.114 g，58%)。C21 H31 N4 O5 之LCMS (ESI)m/z 計算值：419.2 [M+H]+ ，實驗值：419.1。
步驟 9 ： [(3R, 4R, 5S)-5- 環丙基 -4- 羥基 -1-(3- 硝基 -1- 氧負離子基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將[(3R ,4R ,5S )-5-環丙基-4-羥基-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.113 g，0.270 mmol)於無水DCM (2.5 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐份添加mCPBA (0.080 g，0.33 mmol，4x0.020 g)。在15分鐘之後，使反應混合物溫至環境溫度且攪拌2小時。藉由添加Na2 S2 O3 (0.051 g，0.32 mmol)於水(1 mL)中之溶液、接著添加4 M NaOH水溶液(1 mL)來淬滅反應。分離各層且濃縮有機部分，且藉由急驟管柱層析(20 g矽膠管柱，用0%-30% MeOH/EtOAc溶離)純化以得到子標題化合物(0.050 g，43%)。C21 H31 N4 O6 之LCMS (ESI)m/z 計算值：435.2 [M+H]+ ，實驗值：435.0。
步驟 10. 乙酸 4-{(3R,4R, 5S)-4-( 乙醯基氧基 )-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 環丙基哌啶 -1- 基 }-3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
將Ac2 O (1.30 mL，13.8 mmol)添加至[(3R ,4R ,5S )-5-環丙基-4-羥基-1-(3-硝基-1-氧負離子基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.050 g，0.12 mmol)中，且將所得溶液在90℃下在密封小瓶中加熱16小時。在減壓下去除揮發物且將殘餘物溶解於EtOAc中且冷卻至0℃，且添加飽和NaHCO3 水溶液。在攪拌15分鐘之後，分離各層且用鹽水洗滌有機部分，經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到子標題化合物(0.055 g，92%)，其未經進一步純化即用於隨後反應中。C25 H35 N4 O8 之LCMS (ESI)m/z 計算值：519.2 [M+H]+ ，實驗值：519.1。
步驟 11. 乙酸 (3R,4R, 5S)-1-[7-( 乙醯基氧基 )-3- 胺基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 ]-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 環丙基哌啶 -4- 基酯
將乙酸4-{(3R ,4R ,5S )-4-(乙醯基氧基)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-環丙基哌啶-1-基}-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(0.055 g，0.11 mmol)於MeOH (5.0 mL)及EtOAc (1.0 mL)中之溶液脫氧且用氮淨化，隨後添加10%鈀(乾基重)活性炭(濕式，Degussa類型E101 NE/W) (0.025 g)。在經由氣球引入之氫氛圍下攪拌反應混合物2小時。將粗反應混合物經矽藻土墊過濾且用EtOAc及MeOH充分洗滌固體。在減壓下濃縮濾液以得到子標題化合物(0.052 g，100%)。C25 H37 N4 O6 之LCMS (ESI)m/z 計算值：489.3 [M+H]+ ，實驗值：489.0。
步驟 12. N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -5- 環丙基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(0.028 g，0.11 mmol)、HATU (0.056 g，0.15 mmol)及DIPEA (0.051 mL，0.29 mmol)於1,2-二氯乙烷(0.4 mL)中之混合物中添加乙酸(3R ,4R ,5S )-1-[7-(乙醯基氧基)-3-胺基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基]-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-環丙基哌啶-4-基酯(0.050 g，0.10 mmol)於1,2-二氯乙烷(0.5 mL)中之溶液。將反應混合物在45℃下攪拌1小時且接著在環境溫度下攪拌隔夜。用EtOAc (40 mL)及H2 O (3 mL)稀釋反應混合物。分離各層且用H2 O (3x3 mL)洗滌有機層。用EtOAc (3 mL)萃取經合併之水相。將經合併之有機萃取物用鹽水(3 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於THF (1.3 mL)及MeOH (0.4 mL)中，且向其添加1 M NaOH水溶液(1 mL)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌2.5小時。用EtOAc (40 mL)稀釋反應混合物且藉由添加1 M HCl水溶液將pH調整至約7來進行中和。分離各層，用H2 O (3x3 mL)洗滌有機層且用EtOAc (3 mL)萃取經合併之水相。將經合併之有機萃取物用鹽水(3 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將粗產物溶解在於1,4-二噁烷(2 mL)中之4 M HCl中且在環境溫度下攪拌30分鐘。在減壓下去除揮發性有機溶劑且將殘餘物再溶解於MeOH (5 mL)中，且藉由添加飽和NH4 OH中和。藉由質量引發之製備型HPLC (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化粗反應混合物以得到呈兩個峰形式之標題化合物的兩種7-羥基非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰(12.4 mg). 滯留時間1.09分鐘，C28 H29 F3 N5 O3 之LCMS (ESI)m/z 計算值：540.2 (M+H)+ ， 實驗值：540.0。
非鏡像異構物2. 第二峰(10.4 mg). 滯留時間1.16分鐘，C28 H29 F3 N5 O3 之LCMS (ESI)m/z 計算值：540.2 (M+H)+ ， 實驗值：540.0。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物。
實例 69
N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基氧基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. 3-(3,5- 二氟苯氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
將3,5-二氟苯酚(1.15 g，8.81 mmol)、四氫-2H -哌喃-3-醇(0.900 g，8.81 mmol)、三苯基膦(2.31 g，8.81 mmol)及DIAD (1.74 mL，8.81 mmol)於THF (10 mL)中之溶液攪拌隔夜。接著在減壓下濃縮溶液，且藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用EtOAc/己烷(0%-30%)溶離來純化殘餘物。純化得到1.43 g (75.8%)呈無色油狀之子標題化合物。
步驟 2. 3-[3,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼 㖦-2- 基 ) 苯氧基 ] 四氫 -2H- 哌喃
在-78℃下經由滴液漏斗向3-(3,5-二氟苯氧基)四氫-2H -哌喃(1.42 g，6.63 mmol)於THF (26 mL)中之混合物中緩慢添加n -BuLi於己烷中之溶液(1.6 M；10.4 mL，16.6 mmol)。當完成添加時，將混合物在-78℃下保持1小時。接著一次性添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(4.06 mL，19.9 mmol)。使混合物溫至室溫且攪拌1小時。用NaHCO3 溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈無色油狀之子標題化合物。C17 H24 BF2 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 341.2；實驗值：341.1。
步驟 3. 6-[2,6- 二氟 -4-( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基氧基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸
將3-[3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯氧基]四氫-2H -哌喃(0.436 g，1.28 mmol)、6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(0.300 g，1.28 mmol)及DIPEA (0.67 mL，3.8 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(0.3 mL)中之混合物用氮淨化且接著添加雙(三-第三丁基膦)鈀(65.5 mg，0.128 mmol)。密封反應混合物且在120ºC下加熱40分鐘，接著冷卻且經矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)來純化所得殘餘物以得到6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯。
在室溫下將6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯用THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及1.0 M NaOH水溶液(2 mL，2 mmol)處理1小時。去除揮發性有機溶劑且用1 M HCl將殘餘物中和至pH-5-6。過濾所沈澱之固體，用水清洗且乾燥以得到呈白色固體狀之子標題化合物。C17 H15 F3 NO4 (M+H)+ 之LCMS計算值：m/z = 354.1；實驗值：353.9。
步驟 4. N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基氧基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將((3R ,4R ,5S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(20 mg，0.042 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(18 mg，0.050 mmol)及HATU (32 mg，0.084 mmol)於DMF (0.10 mL)及DIPEA (22 μL，0.13 mmol)中之混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應且用EtOAc萃取混合物(2x)。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用EtOAc/己烷(50%-100%)溶離來純化殘餘物，以得到醯胺中間物((3R ,4R ,5S )-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-{5-[({6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下將如上所描述製備之醯胺中間物用於二噁烷(1 mL，4 mmol)中之4.0 M HCl處理隔夜。接著濃縮溶液且藉由製備型LCMS (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化殘餘物以得到呈白色粉末狀之(S )及(R )構型之四氫哌喃的標題化合物之非鏡像異構物的混合物。C30 H33 F3 N5 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 600.2；實驗值：600.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.24 (dd,J = 8.7及4.2 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 8.7及8.7 Hz,1 H), 6.87 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 4.46 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.43 (m, 3H), 0.65 (2 d, 3H) ppm。
實例 70
N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-( 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基氧基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸3-胺基-4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(30 mg，0.074 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸(26 mg，0.074 mmol)及於DMF (0.3 mL)中之HATU (56 mg，0.15 mmol)及DIPEA (39 μL，0.22 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取所得混合物(2次)。將經合併之有機相用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用EtOAc/己烷(50%-100%)溶離來純化殘餘物以得到醯胺中間物乙酸4-{(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基哌啶-1-基}-3-[({6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯。
在室溫下將醯胺中間物用THF (0.7 mL)、MeOH (0.7 mL)及1.0 M NaOH水溶液(0.74 mL，0.74 mmol)處理20分鐘。去除揮發性有機溶劑。用EtOAc萃取殘餘物(2次)。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到醇中間物((3S ,5R )-1-{3-[({6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下將以上製備之醇中間物用於二噁烷中之4.0 M HCl (1 mL，5 mmol)處理隔夜。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型LCMS (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色粉末狀之標題化合物的兩種經分離之非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.204分鐘。C31 H35 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 598.3；實驗值：598.0。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.283分鐘。C31 H35 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 598.3；實驗值：598.0。
該等非鏡像異構物暫時指定為標題化合物之經分離的(7R )及(7S )非鏡像異構物，各自為具有(R )及(S )構型之四氫哌喃環之非鏡像異構物的混合物。
實例 71
3- 胺基 -N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將((3R,4R,5S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(62 mg，0.13 mmol)、3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(48 mg，0.13 mmol)及於DMF (0.20 mL，2.6 mmol)中之HATU (99 mg，0.26 mmol)及DIPEA (68 μL，0.39 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應，且用EtOAc萃取混合物(2次)。將經合併之有機相用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置，用EtOAc/己烷(50%-100%)溶離來純化殘餘物以產生醯胺中間物[2-({[4-((3R ,4R ,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-1-基}-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基]胺基}羰基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下將如上所描述製備之醯胺中間物用於二噁烷中之4.0 M HCl (2 mL，8 mmol)處理隔夜。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型LCMS (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化殘餘物以得到呈白色粉末狀之所需產物。C25 H26 F3 N6 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 515.2；實驗值：515.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (br s,2 H), 7.20 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
實例 72
N -{4-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H - 環戊二烯并 [b ] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-(1- 羥基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺

步驟 1 ： [1-(3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將4-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶(0.34 g，1.7 mmol)、於異丙醇(1.0 g)中之順式-[5-(三氟甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.50 g，1.9 mmol)及DIPEA (1.0 mL，5.7 mmol)之混合物在110℃下攪拌2小時。使溶液冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置(40 g管柱，用於己烷中之0%至70% EtOAc溶離)來純化殘餘物以得到呈淡黃色粉末狀之子標題化合物(0.37 g，50%)。C19 H26 F3 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 431.2；實驗值：431.0。使材料經受對掌性HPLC (Phenomenex Lux® 纖維素4管柱，21,2x250mm，5微米粒徑；流動相：於己烷中之7% EtOH；流動速率：18 mL/分鐘，等度；管柱負載：10 mg/注射；運行時間：24分鐘)以得到子標題化合物之兩種經分離的鏡像異構物。
鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間16.2分鐘。
鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間19.1分鐘。
鏡像異構物1暫時指定為[(3R ,5S )-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯且鏡像異構物2暫時指定為[(3S ,5R )-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯。
步驟 2 ： [(3S,5R)-1-(3- 硝基 -1- 氧負離子基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將mCPBA (0.16 g，0.93 mmol)添加至[(3S ,5R )-1-(3-硝基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.16 g，0.37 mmol) (第二峰，來自前一步驟在對掌性HPLC上經拆分之純產物)於DCM (2.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用Na2 S2 O3 水溶液、接著1 M NaOH處理混合物，且用EtOAc萃取。在減壓下濃縮經合併之有機層。藉由矽膠管柱層析，使用CombiFlash® 裝置(20 g管柱)，用於己烷中之0%-100% EtOAc、接著MeOH/EtOAc (0%-30%)溶離來純化殘餘物以得到0.10 g (60%)的呈微紅色固體狀之子標題化合物。回收0.033 g未反應之起始材料。C19 H26 F3 N4 O5 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 447.2；實驗值：446.9。
步驟 3. 乙酸 4-[(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3- 硝基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [ b] 吡啶 -7- 基酯
將[(3S ,5R )-1-(3-硝基-1-氧負離子基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.100 g，0.224 mmol)於Ac2 O (1.5 mL，16 mmol)中之混合物在90℃下攪拌1小時。使溶液冷卻至室溫，接著在減壓下在60℃下濃縮。用EtOAc (5 mL)稀釋殘餘物，用1N NaOH快速洗滌。用EtOAc萃取水相兩次。將經合併之有機相冷凝且在20 g矽膠上管柱層析，用於己烷中之0%-50% EtOAc溶離以得到呈棕色固體狀之子標題化合物(0.085 g，78%)。C21 H28 F3 N4 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 489.2；實驗值：489.0。
步驟 4 ： 乙酸 4-[(3S,5R)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3-[({6-[2,6- 二氟 -4-(1- 羥基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 基 } 羰基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -7- 基酯
將乙酸3-胺基-4-[(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(0.010 g，0.022 mmol)、6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酸(0.0082 g，0.026 mmol)、於DMF (0.06 mL)中之HATU (0.022 g，0.057mmol)及DIPEA (0.011 mL，0.065 mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。用1N NaOH溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。合併有機物，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到呈棕色固體狀之子標題化合物。C36 H40 F6 N5 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 752.3；實驗值：752.0。
步驟 5. N-{4-[(3S,5R)-3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊二烯并 [b] 吡啶 -3- 基 }-6-[2,6- 二氟 -4-(1- 羥基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
將乙酸4-[(3S ,5R )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-3-[({6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-基}羰基)胺基]-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-7-基酯(0.015 g，0.020 mmol)於MeOH (0.8 mL)、THF (0.8 mL)及1.0 M NaOH水溶液(0.8 mL，0.8 mmol)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著在減壓下濃縮溶液且用EtOAc萃取剩餘水相。在減壓下將有機萃取物濃縮至乾燥。用於二噁烷(0.20 mL，0.80 mmol)中之4.0 M HCl處理殘餘物20分鐘。接著在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於4.5 mL MeOH中，用NH4 OH溶液中和且藉由製備型LCMS (Waters SunFire™ C18管柱，19 mmx100mm，5 µm粒徑，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物之兩種經分離的非鏡像異構物。
非鏡像異構物1. 第一峰. 滯留時間1.24分鐘，C29 H30 F6 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 610.2；實驗值：610.0。
非鏡像異構物2. 第二峰. 滯留時間1.32分鐘，C29 H30 F6 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 610.2；實驗值：610.0。
該等非鏡像異構物對應於標題化合物之(7R )及(7S )非鏡像異構物，N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺及N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺。替代性鏡像異構物N -{4-[(3R ,5S )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-(7R )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺及N -{4-[(3R ,5S )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-(7S )-7-羥基-6,7-二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺係藉由類似途徑自使用來自步驟1之[(3R ,5S )-1-(3-硝基-6,7-d二氫-5H -環戊二烯并[b ]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(鏡像異構物1)作為起始材料來製備。
實例 73
N -{4-[(3S,5R )-3- 胺基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(232 mg，0.492 mmol)、[(3S ,5R )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(152 mg，0.436 mmol)及於DMF (3.0 mL)中之HATU (513 mg，1.35 mmol)之混合物中添加DIPEA (298 mg，2.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加DCM (2.0 mL)，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(65.9 mg，29%)。C2 6 H27 F3 N5 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 514.2；實驗值：514.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.20 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.17 (m, 3H), 0.64 - 0.55 (m, 4H) ppm。
實例 74
N -{4-[(3R,4R,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-6-(2,6- 二氟 -3- 甲氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(176 mg，0.372 mmol)、((3R ,4R ,5S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(152 mg，0.317 mmol)及於DMF (3.0 mL)中之HATU (374 mg，0.983 mmol)的混合物中添加DIPEA (238 mg，1.84 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加DCM (2.0 mL)，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(54 mg，32%)。C26 H27 F3 N5 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 530.2；實驗值：530.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.18 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.41 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.63 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.66 (br, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 0.69 (d,J = 6.5 Hz, 3H) ppm。
實例 75
5- 胺基 -N -{4-[(3R ,4S ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. (3R,4R,5S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯

及 (3R,4S,5S)-3-[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
將(3R,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(466 mg，1.29 mmol)添加至配備有磁性攪拌棒之烘乾小瓶中。將小瓶用襯有PTFE之隔片密封且保持在N2 氛圍下。添加LaCl3 . 2LiCl於THF中之溶液(來自Aldrich，0.6 M，6.50 mL，3.90 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且接著冷卻至-10℃。緩慢添加甲基氯化鎂於THF中之溶液(3.0 M；1.30 mL，3.90 mmol)。在-10℃下攪拌1.5小時之後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用EtOAc萃取溶液(3次)。將經合併之有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.05% TFA之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈無色油狀之(3R,4R,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(81 mg，17%)，滯留時間2.085分鐘：C20 H30 N2 NaO5 之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z =401.2；實驗值：401.0；及呈無色油狀之(3R,4S,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(100 mg，21%)，滯留時間：2.247分鐘，C20 H30 N2 NaO5 之LCMS計算值：(M+Na)+ :m/z = 401.2；實驗值：401.0。
步驟 2. [(3R,4S,5S)-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向(3R,4S,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(100 mg，0.265 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之經攪拌溶液添加10 wt% Pd炭(33 mg)。在室溫下在氫氛圍(氣球壓力)下攪拌反應混合物3小時。將反應經矽藻土墊過濾(用MeOH溶離)且接著在減壓下濃縮。所得粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中(60 mg，92%)。C12 H25 N2 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 245.2；實驗值：245.0。
步驟 3. [(3R,4S,5S)-4- 羥基 -4,5- 二甲基 -1-(5- 硝基 -2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含有4-碘-5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶(76 mg，0.26 mmol)及[(3R ,4S ,5S )-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.24 mmol)之小瓶中添加EtOH (2.0 mL)，接著添加DIPEA (114 mg，0.883 mmol)。在110℃下攪拌混合物12小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。在矽膠(於己烷中之0%-100% EtOAc)上純化所得殘餘物以得到呈黃色發泡固體狀之子標題化合物(68 mg，69%)。C19 H29 N4 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 409.2；實驗值：409.0。
步驟 4. [(3R,4S,5S)-1-(5- 胺基 -2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向[(3R ,4S ,5S )-4-羥基-4,5-二甲基-1-(5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(68 mg，0.17 mmol)於MeOH (3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加10 wt% Pd炭(25 mg)。在室溫下在氫氛圍(氣球壓力)下攪拌反應混合物6小時。將混合物經矽藻土墊過濾(用MeOH溶離)且接著在減壓下濃縮。所得粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中(62 mg，98%)。C19 H31 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 379.2；實驗值：379.0。
步驟 5. 5- 胺基 -N-{4-[(3R,4S,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(75 mg，0.21 mmol)、[(3R ,4S ,5S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(62 mg，0.16 mmol)及於DMF (2.0 mL)中之HATU (196 mg，0.515 mmol)的混合物中添加DIPEA (123 mg，0.952 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且接著在減壓下濃縮。將DCM (2.0 mL)添加至所得殘餘物中，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，29%)。C24 H27 F2 N6 O3S 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 517.2；實驗值：517.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 3H), 7.24 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 4.47 (t,J = 9.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.37 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.63 (dd,J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.39 (br, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.73 (d,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
實例 76
5- 胺基 -N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3- 胺基 -4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b ] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺

步驟 1. [(3R,4R,5S)-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向(3R,4R,5S )-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(81 mg，0.21 mmol)於MeOH (4.0 mL)中之經攪拌溶液中添加10 wt% Pd炭(29 mg)。在室溫下在氫氛圍(氣球壓力)下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾(用MeOH溶離)且接著在減壓下濃縮。所得粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中(46 mg，88%)。C12 H25 N2 O3 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 245.2；實驗值：245.0。
步驟 2. [(3R,4R,5S)-4- 羥基 -4,5- 二甲基 -1-(5- 硝基 -2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含有4-碘-5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶(59 mg，0.20 mmol)及[(3R ,4R ,5S )-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(46 mg，0.19 mmol)之小瓶中添加EtOH (2.0 mL)，接著添加DIPEA (100 mg，0.772 mmol)。在110℃下攪拌混合物15小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應。在矽膠(於己烷中之0%-100% EtOAc)上純化所得殘餘物以得到呈黃色發泡固體狀之子標題化合物(51 mg，67%)。C19 H29 N4 O6 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 409.2；實驗值：409.0。
步驟 3. [(3R,4R,5S)-1-(5- 胺基 -2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向[(3R ,4R ,5S )-4-羥基-4,5-二甲基-1-(5-硝基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(51 mg，0.13 mmol)於MeOH (3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加10 wt% Pd炭(19 mg)。在室溫下在氫氛圍(氣球壓力)下攪拌反應混合物6小時。將混合物經矽藻土墊過濾(用MeOH溶離)且接著在減壓下濃縮。所得粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中(44 mg，92%)。C19 H31 N4 O4 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 379.2；實驗值：379.0。
步驟 4. 5- 胺基 -N-{4-[(3R,4R,5S)-3- 胺基 -4- 羥基 -4,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ]-2,3- 二氫呋喃并 [ 2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-2-(2,6- 二氟苯基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(55 mg，0.15 mmol)、[(3R ,4R ,5S )-1-(5-胺基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-4-基)-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(44 mg，0.12 mmol)及HATU (134 mg，0.353 mmol)之混合物中添加DMF (2.0 mL)，接著添加DIPEA (86 mg，0.67 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且接著在減壓下濃縮。將DCM (2.0 mL)添加至所得殘餘物中，接著添加TFA (2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且接著在減壓下濃縮。使用RP-HPLC (XBridge™ C18管柱，用MeCN/含有0.1%氫氧化銨之水梯度溶離，流動速率為30 mL/分鐘)來純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，34%)。C24 H27 F2 N6 O3S 之LCMS計算值：(M+H)+ :m/z = 517.2；實驗值：517.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.21 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.37 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.46 (br, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.71 (d,J = 6.9 Hz, 3H) ppm。
實例 A. Pim 酶分析
Pim-1及Pim-3激酶分析：在25℃下在白色384孔聚苯乙烯板中進行20 µL反應持續1小時，該板點漬有於分析緩衝液(50 mM Tris，pH 7.5，0.01% Tween-20，5 mM MgCl2 ，0.01% BSA，5 mM DTT)中之0.8 µL化合物/DMSO，含有0.05 µM經生物素標記之BAD肽受質(AnaSpec 62269)、1 mM ATP及2.5 pM (Pim-1，Invitrogen PV3503)或1.25 pM (Pim-3，Millipore 14-738)酶。藉由添加10 µL STOP緩衝液(150 mM Tris，pH=7.5，150 mM NaCl，75 mM EDTA，0.01% Tween-20，0.3% BSA)終止反應，該緩衝液補充有稀釋666倍之磷酸化-Bad (Ser112)抗體(細胞信號傳導9291)及各自15 µg/mL之抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(PerkinElmer 6760002)連同蛋白質-A受體珠粒(PerkinElmer 6760137)。在減少光照下進行STOP緩衝液補充珠粒及終止反應。在終止反應之前，將具有珠粒之STOP緩衝液在黑暗中在室溫下預培育1小時。在終止反應之後，將板在黑暗中在室溫下培育1小時，隨後在減少光照下於PHERAstar FS板讀取器(BMG Labtech)上讀取。
Pim-2激酶分析：在25℃下在白色384孔聚苯乙烯板中進行20 µL反應2小時，該板點漬有於分析緩衝液(50 mM Tris，pH 7.5，0.01% Tween-20，5 mM MgCl2 ，0.01% BSA，5 mM DTT)中之0.8 µL化合物/DMSO，含有0.05 µM經螢光素標記之CREBtide肽受質(Invitrogen PV3508)、1 mM ATP及1 nM酶(Invitrogen PV3649)。藉由添加具有30 mM EDTA及1.5 nM LanthaScreen Tb-CREB pSer133抗體(Invitrogen PV3566)之10 µL TR-FRET稀釋緩衝液(Invitrogen PV3574)來終止反應。在室溫下培育30分鐘之後，在PHERAstar FS板讀取器(BMG Labtech)上讀取板。
當在以上所公開之分析條件下針對PIM激酶活性進行測試時，認為具有2 µM或以下之IC50 之本發明化合物具有活性。
雖然以上活體外分析係在1 mM ATP下進行，但亦可利用Km 條件針對效力及對抗PIM標靶之活體外活性來進行評價，其中ATP濃度設定為Km 值且該分析對PIM抑制活性更敏感。
實例 B. Pim 細胞分析
根據以下細胞分析中之至少一者針對PIM之抑制活性測試一或多種本發明化合物。當在以下所公開之細胞分析條件下針對PIM激酶活性進行測試時，具有10 µM或以下之IC50 之本發明化合物將且被認為具有活性。
Pim 細胞增殖分析
KG-1A細胞係購自ATCC (Manassas, VA)且KMS.12.BM細胞係購自NIBIO, JCRB細胞庫(Tokyo，Japan)且維持在所推薦之培養基中，該等培養基分別為RPMI 10% FBS (補充有10%胎牛血清之Roswell Park Memorial Institute 1640培養基)及IMDM 20% FBS (具有20%胎牛血清之伊思考夫改良之杜爾貝可培養基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium) (MDM)) (Mediatech, Manassas, VA)。為了量測測試化合物之抗增殖活性，在存在或不存在測試化合物之濃度範圍下將兩種細胞株與培養基(2x103 細胞/孔/於200 mL中)一起接種至96孔聚苯乙烯超低結合(Costar® )中。在4天之後，接著將於培養基中之[3 H]-胸苷，1 µCi/10 µL/孔(PerkinElmer, Boston, MA)添加至細胞培養物持續另外16小時，之後藉由用具有水之Packard微板收集器經由0.3%聚乙烯亞胺預濕潤之玻璃纖維GF/B濾板(Packard Bioscience/PerkinElmer, Boston, MA)過濾來分離經合併之放射活性。藉由用TopCount® 閃爍計數器(PerkinElmer)進行液體閃爍計數來量測該板。藉由使用GraphPad Prism® 5.0軟體擬合抑制百分比與抑制劑濃度的對數的曲線進行IC50 測定。
Pim pBAD 信號傳導分析
KG-1A細胞係購自ATCC (Manassas, VA)且KMS.12.BM細胞係購自NIBIO, JCRB細胞庫(Tokyo, Japan)且分別維持在所推薦之培養基RPMI 10% FBS及IMDM 20% FBS (Mediatech, Manassas, VA)中。為了量測該等化合物之pBAD抑制活性，將兩種細胞系與培養基(對於KG1A 1x106 /孔/100 µL且對於KMS12BM 4x105 細胞/孔/於100 mL中)接種到96孔V型底聚丙烯平板(Matrix, Thermo Fisher, USA)且在37℃下培育30分鐘以自處理標準化細胞信號傳導。在適當濃度範圍下添加測試化合物且對於KMS.12.BM細胞進一步培育2.5小時且對於KG1-A細胞進一步培育4小時。將平板在2000 RPM下離心10分鐘且吸出上清液。將100 µL裂解緩衝液與蛋白酶抑制劑(Cell Signaling Technologies, Danver, MA, Sigma, St Louis MO, EMD, USA)添加至該等球粒料，充分混合且置於冰上30分鐘。在-80℃下冷凍裂解液隔夜。為了量測pBAD活性，利用細胞信號傳導ELISA (酶聯免疫吸附分析)套組(細胞信號傳導路徑掃描磷光體pBAD ELISA)。根據ELISA方案測試50 µL裂解液且在SpectraMax® M5板讀取器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)上藉由軟體進行數據分析。藉由使用GraphPad Prism® 5.0軟體擬合抑制百分比與抑制劑濃度的對數的曲線進行IC50 測定。
在表1中提供使用實例A中所描述之方法獲得之針對實例化合物所獲得的資料。
表 1. Pim 酶分析資料
1000nM＜IC50 ≤10000nM：+++
100nM＜IC50 ≤1000nM：++
IC50 ≤100nM：+
1, 2 化合物2抑制Pim2 (100nM＜IC50 ≤1000nM)且化合物35抑制PIM2 (1000nM＜IC50 ≤10000nM)，在Km ATP濃度下而不是在1 mM濃度下。
據前述說明書，除本文所描述以外的本發明之各種修改將對熟習此項技術者顯而易知。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇。在本申請案中引用之各參考文獻(包括但不限於所有專利、專利申請案及揭示案)係以引用的方式全部併入本文中。

Claims (71)

  1. 一種式(II-8 )之化合物，(II-8 )； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2； k為0、1、2或3； A環具有式(A-1 )或(A-2 )：(A-1 )；(A-2 )； 其中E1 及E2 為環； E1 環為視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代之苯基； E2 環為視情況經1、2或3個獨立地選自RE 之取代基取代之苯基； G3 為N或CR3 ； R1 選自H、F及NH2 ； R2 選自H、鹵基及CN； R3 選自H、鹵基及CN； R4 選自H、F及NH2 ； 各RB 獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN及ORa1 ； 各RD 獨立地選自CyD 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ； 各RE 獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中RE 之該C1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ； CyD 獨立地選自C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基； 各Ra1 、Ra2 、Rb2 、Rc2 、Rd2 、Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RB 獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、ORa1 。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RB 獨立地選自CN、OH、甲氧基及側氧基。
  6. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RB 獨立地選自CN、OH及甲氧基。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中B環未經取代或經1個選自RB 之取代基取代。
  8. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中B環未經取代。
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RD 獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 。
  10. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RD 獨立地選自C1-6 烷基、ORa2 及NRc2 Rd2 。
  11. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RD 獨立地選自甲基、OH及NH2 。
  12. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分(moiety)為在3-位經胺基取代之哌啶-1-基環。
  13. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分為3-胺基哌啶-1-基、3-胺基-4-羥基哌啶基或3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基。
  14. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中形成部分之哌啶-1-基環之3-位的碳原子之構型為(S )。
  15. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中形成部分之哌啶-1-基環之3-位的碳原子之構型為(R )。
  16. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分為(3S )-胺基哌啶-1-基、(3R,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3R,4S )-3-胺基-4-羥基哌啶 基、(3R,4R,5R )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3R,4R,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3R,4S,5R )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基或(3R,4S,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基。
  17. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分為(3R )-胺基哌啶-1-基、(3S,4S )-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3S,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶基、(3S,4R,5R )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3S,4R,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基、(3S,4S,5R )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基或(3S,4S,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶基。
  18. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分為選自式(D-3 )-(D-7 )組成之群：(D-3 )；(D-4 )；(D-5 )；(D-6 )；及(D-7 )。
  19. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分為選自式(D-8)-(D-19)組成之群：(D-8 )；(D-9 )；(D-10 )；(D-11 )；(D-12 )；(D-13 )；(D-14 )；(D-15 )；(D-16 )；(D-17 )；(D-18 )；及(D-19 )。
  20. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分為式(D-3 )：(D-3 )。
  21. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分為式(D-4 )：(D-4 )。
  22. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分為式(D-5 )：(D-5 )。
  23. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A環具有式(A-1 )：(A-1 )。
  24. 如請求項23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自H及NH2 。
  25. 如請求項23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中E1 環為經獨立地選自RE 之取代基2,6-二取代之苯基。
  26. 如請求項23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RE 獨立地選自鹵基。
  27. 如請求項26之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中E1 環為經2,6-二鹵基取代之苯基。
  28. 如請求項27之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中E1 環為2,6-二氟苯基。
  29. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G3 為CR3 。
  30. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G3 為N。
  31. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A環具有式(A-2 )：(A-2 )。
  32. 如請求項31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G3 為CR3 。
  33. 如請求項31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G3 為N。
  34. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A環具有式(A-2a )：(A-2a )。
  35. 如請求項31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H或鹵素。
  36. 如請求項35之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為F。
  37. 如請求項31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為H。
  38. 如請求項31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 選自H及NH2 。
  39. 如請求項31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中E2 環為經獨立地選自RE 之取代基2,6-二取代之苯基。
  40. 如請求項31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各RE 獨立地選自鹵基。
  41. 如請求項40之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中E2 環為經2,6-二鹵基取代之苯基。
  42. 如請求項41之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中E2 環為2,6-二氟苯基。
  43. 如請求項1之化合物，其中Ra1 、Ra2 、Rb2 、Rc2 、Rd2 、Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 各自獨立地為H或C1-6 烷基。
  44. 如請求項1之化合物，其選自以下化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 5-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -{4-[3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 5-胺基-N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺； 3-胺基-N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 5-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 5-胺基-N -{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N -{4-[3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 5-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；以及 5-胺基-N -{4-[3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺。
  45. 如請求項1之化合物，其選自以下化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 5-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -{4-[(3S )-3-胺基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺； 3-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 5-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 5-胺基-N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氫-2H -哌喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； 5-胺基-N -{4-[(3R ,4S ,5S )-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺；及 5-胺基-N -{4-[(3R ,4R ,5S )-3-胺基-4-羥基-4,5-二甲哌啶-1-基]-2,3-二氫呋喃并[2,3-b ]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺。
  46. 一種組合物，其包含如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  47. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備抑制Pim1、Pim2或Pim3酶之藥物。
  48. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療與Pim1、Pim2及Pim3中之至少一者之高水平表現或活性相關之疾病或病狀之藥物。
  49. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
  50. 如請求項49之用途，其中該癌症為Pim1、Pim2及Pim3中之至少一者之表現或活性經上調之癌症。
  51. 如請求項49之用途，其中該癌症為致癌基因經活化之癌症。
  52. 如請求項49之用途，其中該癌症為Myc或BCL2經活化之癌症。
  53. 如請求項49之用途，其中該癌症為實體瘤或血液系統癌。
  54. 如請求項49之用途，其中該癌症為前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌、淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤。
  55. 如請求項49之用途，其中該癌症為子宮癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病或慢性骨髓性白血病。
  56. 如請求項49之用途，其中該癌症為乳癌。
  57. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療骨髓增生性病症之藥物。
  58. 如請求項57之用途，其中該骨髓增生性病症為真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、慢性骨髓性白血病或骨髓纖維化。
  59. 如請求項57之用途，其中該骨髓增生性病症為原發性骨髓纖維化、伴隨髓樣化生之骨髓纖維化、真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症後骨髓纖維化、原發性血小板增多症後骨髓纖維化或真性紅細胞增多症後骨髓纖維化。
  60. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療前列腺癌、胰腺癌、急性骨髓性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤或多發性骨髓瘤之藥物。
  61. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療前列腺癌之藥物。
  62. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療胰腺癌之藥物。
  63. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療急性骨髓性白血病之藥物。
  64. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療彌漫性大B細胞淋巴瘤之藥物。
  65. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療多發性骨髓瘤之藥物。
  66. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療免疫病症之藥物。
  67. 如請求項66之用途，其中該免疫病症為自體免疫疾病。
  68. 如請求項66之用途，其中該免疫病症為多發性硬化症、類風濕性關節炎、過敏、哮喘、狼瘡、炎性腸疾病或潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、腸易激症候群、胰腺炎、憩室病、格雷弗氏病(Grave's disease)、骨關節炎、牛皮癬關節炎、關節黏連性脊椎炎、重症肌無力、血管炎、自體免疫性甲狀腺炎、皮炎、牛皮癬、硬皮症、全身性硬化、白斑病、移植物抗宿主疾病、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、腎小球性腎炎及I型糖尿病。
  69. 如請求項66之用途，其中該免疫病症為食物過敏或幼年型類風濕性關節炎。
  70. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療動脈粥樣硬化之藥物。
  71. 一種如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備減少血管生成或腫瘤轉移之藥物。
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