ES2941292T3 - Tiazolecarboxamidas y compuestos de piridinecarboxamida útiles como inhibidores de PIM quinasa - Google Patents

Tiazolecarboxamidas y compuestos de piridinecarboxamida útiles como inhibidores de PIM quinasa Download PDF

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Abstract

La presente descripción describe derivados de carboxamida de tiazol y piridina, sus composiciones y métodos de uso. Los compuestos inhiben la actividad de las quinasas Pim y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las quinasas Pim que incluyen, por ejemplo, cáncer y otras enfermedades. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tiazolecarboxamidas y compuestos de piridinecarboxamida útiles como inhibidores de PIM quinasa
CAMPO TÉCNICO
[0001] La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente útiles. La invención es tal como se define en las reivindicaciones y se refiere a compuestos de Fórmula (1-8) que pueden usarse en métodos de tratamiento. Los compuestos inhiben la actividad de las quinasas Pim y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las quinasas Pim que incluyen, p. ej., cánceres y otras enfermedades.
ANTECEDENTES
[0002] Las proteínas quinasas regulan diversos procesos biológicos que incluyen el crecimiento celular, la supervivencia, la diferenciación, la formación de órganos, la morfogénesis, la neovascularización, la reparación de tejidos y la regeneración, entre otros. Las proteínas quinasas también desempeñan funciones especializadas en una gran cantidad de enfermedades humanas, incluido el cáncer. Los tres elementos de la familia de quinasas Pim, un ejemplo de una familia de proteínas quinasas, se identificaron inicialmente como sitios de integración preferenciales del virus de la leucemia de Moloney en modelos de cáncer en ratones. Aunque solo poseen una actividad oncogénica modesta pero medible, potencian los oncogenes pro-proliferativos y pro-supervivencia, p. ej., provocando una aceleración espectacular de la linfomagénesis en ratones transgénicos Myc o transgénicos Bcl2. Mikkers y col., Nature Genet., 2002, 32, 153-159; Shinto y col., Oncogene, 1995, 11, 1729-35.
[0003] Las tres serina/treonina quinasas no receptoras Pim1, Pim2 y Pim3 regulan la proliferación y supervivencia celular al afectar la transcripción de genes y la traducción de proteínas. Zippo, et al., Nature Cell Biol., 2007, 9, 932-44; Schatz y col., J. Exp. Med., 2011, 208, 1799-1807. A diferencia de muchas otras proteínas cinasas que requieren activación por fosforilación, las Pim quinasas se activan constitutivamente y los elementos de la familia tienen objetivos de sustrato y funciones biológicas superpuestas, con diferencias entre los elementos de la familia dictadas, en parte, por su variada distribución tisular. La expresión de las quinasas Pim es inducida por citoquinas y factores de crecimiento. Entre las citocinas que activan la expresión de la cinasa Pim se encuentran las citocinas que emiten señales a través de la vía JAK/STAT. Las Pim quinasas actúan en paralelo a la vía PI3K/AKT y comparten varios objetivos de fosforilación (p. ej., pBAD, p4EBP1). Por lo tanto, los inhibidores de las quinasas Pim pueden potenciar los regímenes que incluyen inhibidores de la vía JAK o de la vía PI3K/AKT.
[0004] La sobreexpresión de Pim quinasas se detecta en una amplia variedad de cánceres hematológicos y sólidos. Se ha observado la sobreexpresión de varios elementos de la familia en mieloma múltiple, AML, cáncer pancreático y hepatocelular. Claudio y col., Blood 2002, 100, 2175-86; Amson y col., Proc. Nat. Acad. Sci. EE. UU., 1989, 86, 8857-61; Mizuki y col., Blood, 2003, 101, 3164-73; Li y col., Canc. Res., 2006, 66, 6741-7; Fujii y col., Int. J. Canc., 2005, 114, 209­ 18. La sobreexpresión de Pim1 se asocia con un mal pronóstico en el linfoma de células del manto, el cáncer de esófago y de cabeza y cuello. Hsi y col., Leuk. Lymph., 2008, 49, 2081-90; Liu y col., J. Surg. Oncol., 2010, 102, 683-88; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629-36. La sobreexpresión de Pim2 se asocia con un curso clínico agresivo en un subconjunto de pacientes con DLBCL. Gómez-Abad et al., Blood, 2011, 118, 5517-27. La sobreexpresión se ve a menudo donde Myc está sobreexpresado y las Pim quinasas pueden transmitir resistencia a los agentes quimioterapéuticos tradicionales y la radiación. Chen et al., Blood, 2009, 114, 4150-57; Isaac y col., Drug Resis. Updates, 2011, 14, 203-11; Hsu et al., Cancer Lett., 2012, 319, 214; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629-36.
[0005] Como tal, estos datos indican que la inhibición de las Pim quinasas será útil para proporcionar un beneficio terapéutico en pacientes con cáncer.
[0006] Los datos de ratones deficientes para uno o varios elementos de la familia de la quinasa Pim sugieren que el inhibidor pan-Pim tendría un perfil de toxicidad favorable. Los ratones con triple knockout son viables, pero son un poco más pequeños que sus compañeros de camada de tipo salvaje. Mikkers y col., Mol. Cell. Biol., 2004, 24. 6104-15. Dado que las Pim quinasas también están involucradas en una variedad de respuestas inmunológicas e inflamatorias y estas indicaciones requieren agentes farmacológicos con menos efectos secundarios, se espera que los inhibidores de la Pim quinasa sean útiles en el tratamiento de pacientes con colitis (Shen et al., Dig. Dis. Sci., 2012, 57, 1822-31), alergia al maní (Wang et al., J. All. Clin. Immunol., 2012, 130, 932-44), esclerosis múltiple y lupus (Davis et al., "Small Molecule Dual Antagonist of Pim 1 and 3 Kinases Ameliorate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", 26.° Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple, 13-16 de octubre de 2010, Gotemburgo, Suecia, póster P436; Robinson et al., J. Immunol., 2012, 188, 119,9) y artritis reumatoide (Yang et al., Immunol. 2010, 131, 174­ 182), y otros trastornos inmunológicos e inflamatorios.
[0007] Por lo tanto, las Pim quinasas se han identificado como dianas útiles para los esfuerzos de desarrollo de fármacos. Swords y col., Curr. Drug Targets, 2011, 12(14), 2059-66; Merkel y col., Exp. Opin. Ther. Patents, 2012, 21, 425-38; Morwick y col., Exp. Opin. Ther. Patents, 2010, 20(2), 193-212. El documento WO 2008/054749 A1 describe amidas de 2-aminotiazol-4-carboxílicos como inhibidores de la proteína quinasa.
[0008] Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos compuestos que inhiban las Pim quinasas. La presente solicitud describe nuevos inhibidores de Pim quinasas que son útiles para tratar enfermedades asociadas con la expresión o actividad de una o más Pim quinasas, p. ej., cáncer y otras enfermedades.
RESUMEN
[0009] La presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de fórmula (I-8):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde las variables son como se definen a continuación y en las reivindicaciones.
[0010] La presente divulgación también proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0011] La presente divulgación también proporciona un compuesto de fórmula (I-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en métodos para tratar el cáncer y otras enfermedades que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I-8), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0012] Los detalles de una o más formas de realización se exponen en la descripción siguiente. Otras características, objetos y ventajas serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0013] Para los términos "p. ej." y "tal como" y sus equivalentes gramaticales, se entiende que sigue la frase "y sin limitación", a menos que se establezca explícitamente lo contrario.
[0014] Como se usa en este documento, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0015] Como se usa en el presente documento, el término "alrededor de" significa "aproximadamente" (p. ej., más o menos aproximadamente el 10 % del valor indicado).
I. COMPUESTOS
[0016] La presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I-8):
Figure imgf000003_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:
A y D son anillos;
el anillo A tiene la fórmula (A-1) o (A-2):
Figure imgf000004_0001
donde E1 y E2 son anillos;
donde n se selecciona de 0, 1,2 y 3;
el anillo D es un anillo de piperidina, que está sustituido con k sustituyentes seleccionados independientemente de RD, donde k es 0, 1, 2 o 3;
el anillo E1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RE;
el anillo E2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RE;
G3 es N o CR3;
R1 se selecciona de H, F y NH2;
R2 se selecciona de H, halo y CN;
R3 se selecciona de H, halo y CN;
R4 se selecciona de H, F y NH2;
cada RB se selecciona independientemente de CyB, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1 S(O)Rb1, NRc1S(O)2RB1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2RB1, S(O)2NRc1Rd1 y oxo; en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RB están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CyB, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1
cada RD se selecciona independientemente de CyD, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, RSa2,C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2 y oxo; en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RD están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CyD, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; cada RE se selecciona independientemente de CyE, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3 y oxo; en el que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RE están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CyE, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, (O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3;
CyB CyD y CyE se seleccionan cada uno independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 elementos y heterocicloalquilo de 4-10 elementos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 4-10 elementos, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde dichos sustituyentes de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 elementos y heterocicloalquilo de 4-10 elementos de CyB CyD o CyE están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4y Rd4es independiente seleccionado de
H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 4-10 elementos, aril C6-10 - alquilo C1-4, cicloalquil C3-10 -alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 elementos)-alquilo C1-4 o (heterocicloalquilo de 4-10 elementos)-alquilo C1.4, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de
4-10 elementos, arilo C6-10- alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 elementos)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 elementos)-alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 elementos, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C (O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)RB5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 elementos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10y heteroarilo de 5-6 elementos, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 elementos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc3y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 elementos, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C (O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 elementos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(ORb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 elementos, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C (O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 elementos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquinilo C2-4, en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, C alcoxi C1-4, alquiltio
C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4;
o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo
C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y
cada Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN.
[0017] En algunas formas de realización, el compuesto puede ser de acuerdo con la fórmula (1-8):
Figure imgf000006_0001
en la que n es 0, 1 o 2.
[0018] En algunas de tales formas de realización, n es 0.
[0019] En algunas de tales formas de realización, n es 1.
[0020] En algunas formas de realización, cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa1 y oxo.
[0021] En algunas formas de realización, cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa1.
[0022] En algunas formas de realización, cada RB se selecciona independientemente de CN, OH, metoxi y oxo.
[0023] En algunas formas de realización, cada RB se selecciona independientemente de CN, OH y metoxi.
[0024] En algunas formas de realización, el anillo D es un anillo de piperidina opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RD
[0025] En algunas formas de realización, un átomo de nitrógeno del anillo D forma el enlace con el resto de la molécula.
[0026] En algunas formas de realización, cada RD se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2.
[0027] En algunas formas de realización, cada RD se selecciona independientemente de alquilo C1-6, ORa2 y NRc2Rd2.
[0028] En algunas formas de realización, cada RD se selecciona independientemente de metilo, OH y NH2.
[0029] En algunas formas de realización, el anillo D es un anillo de piperidin-1-ilo sustituido en la posición 3 por un grupo amino. El anillo D puede ser, p. ej., 3-aminopiperidin-1-ilo, 3-amino-4-hidroxipiperidinilo o 3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo.
[0030] En algunas formas de realización, la configuración del átomo de carbono en la posición 3 del anillo que forma el anillo de piperidin-1-ilo D es (S) cuando el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidin-1-ilo el anillo formador D tiene una prioridad Cahn-Ingold-Prelog más alta que el átomo de carbono en la posición 4 y (R) cuando el átomo de carbono en la posición 4 del anillo de piperidin-1-ilo que forma el anillo D tiene una prioridad Cahn-Ingold-Prelog que el átomo de carbono en la posición 4. El anillo D puede ser, p. ej., (3S)-aminopiperidin-1-ilo, (3R,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidinilo, (3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidinilo, (3R,4R,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo, (3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo, (3R,4S,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo o (3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo.
[0031] En algunas formas de realización, la configuración del átomo de carbono en la posición 3 del anillo de piperidin-1-ilo que forma el anillo D es (R) cuando el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidin-1-ilo el anillo formador D tiene una prioridad Cahn-Ingold-Prelog más alta que el átomo de carbono en la posición 4 y (S) cuando el átomo de carbono en la posición 4 del anillo de piperidin-1-ilo que forma el anillo D tiene una prioridad Cahn-Ingold-Prelog que el átomo de carbono en la posición 4. El anillo D puede ser, p. ej., (3R)-aminopiperidin-1-ilo, (3S,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidinilo, (3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidinilo, (3S,4R, 5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo, (3S,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo, (3S,4S,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo o (3S,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo.
[0032] En algunas formas de realización, el anillo D es un grupo de la siguiente fórmula (D-1):
Figure imgf000007_0001
en la que:
Rx es H, alquilo C1-6 o OC(=O) alquilo C-i-a;
Ry es H o alquilo Ci-a;
a es 1 o 2;
b es 0, 1 o 2; y
la suma de a y b es 1, 2 o 3.
[0033] En algunas formas de realización, el anillo D es un grupo de la siguiente fórmula (D-2):
Figure imgf000007_0002
en la que R x, Ry, a y b son como se definen para fórmula (D-1).
[0034] En algunas formas de realización, cuando el anillo D es un grupo de fórmula (D-1) o (D-2), Rx es H.
[0035] En algunas formas de realización, cuando el anillo D es un grupo de fórmula (D -1) o (D-2), Ry es H.
[0036] En algunas formas de realización, cuando el anillo D es un grupo de fórmula (D-1) o (D-2), a es 1.
[0037] En algunas formas de realización, cuando el anillo D es un grupo de fórmula (D-1) o (D-2), b es 1.
[0038] En algunas formas de realización, el anillo D es un grupo de fórmula (D-2), donde Rx es H, alquilo C1-6 o OC(=O) alquilo C1-6; Ry es H o alquilo C1-6; a es 1 o 2; b es 0, 1 o 2; la suma de a y b es 1, 2 o 3; y el anillo D está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, Oh y alcoxi C1-6.
[0039] En algunas formas de realización, el anillo D es un grupo de fórmula (D-2), en la que: Rx es H, alquilo C1-6; Ry es H o alquilo C1-6; a es 1; b es 1; y el anillo D está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, OH y alcoxi C1-6.
[0040] En algunas formas de realización, el anillo D es un grupo seleccionado de la fórmula (D-3)-(D-19):
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
[0041] En algunas formas de realización, el anillo D es un grupo de fórmula (D-3):
Figure imgf000008_0002
[0042] En algunas formas de realización, el anillo D es un grupo de fórmula (D-4):
Figure imgf000008_0003
[0043] En algunas formas de realización, el anillo D es un grupo de fórmula (D-5):
Figure imgf000009_0001
[0044] En algunas formas de realización, el anillo A tiene la fórmula (A-1):
Figure imgf000009_0002
[0045] En algunas formas de realización, R1 se selecciona de H y NH2.
[0046] En algunas formas de realización, el anillo E1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RE.
[0047] En algunas formas de realización, el anillo E1 es fenilo que está disustituido en 2,6 con sustituyentes seleccionados independientemente de RE.
[0048] En algunas formas de realización, cada RE se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3.
[0049] En algunas formas de realización, cada RE se selecciona independientemente de halo.
[0050] En algunas formas de realización, el anillo E1 es fenilo que está 2,6-dihalo-sustituido.
[0051] En algunas formas de realización, el anillo E1 es 2,6-difluorofenilo.
[0052] En algunas formas de realización, el anillo E1 es fenilo que está sustituido en 2,6 con dihalo y además sustituido con un sustituyente adicional, preferiblemente en la posición 4.
[0053] En algunas formas de realización, el anillo E1 es fenilo que está 2,6-dihalo-sustituido (p. ej., 2,4-difluoro-sustituido) y además sustituido con un sustituyente adicional (p. ej., en la posición 4), en el que el sustituyente adicional se selecciona, p. ej., de alcoxi C1-6, metanosulfanilo C1-6, metanosulfinilo C1-6, metanosulfonilo C1-6, alcoxi C1-6- alquilenilo C1-6, hidroxialquileno C1-6, o tetrahidro-2H-piran-3-iloxi, p. ej., metoxi, etoxi, metanosulfonilo, metanosulfonilo, metanosulfonilo o metoximetilo, o 2-hidroxipropan-2-ilo.
[0054] En algunas formas de realización, el anillo E1 es 2,6-difluorofenilo, 2,6-difluoro-4-(2-hidroxi-2-propil)fenilo, 2,6-difluoro-4-metanosulfanilfenilo, 2,6-difluoro-4-metanosulfinilfenilo, 2,6-difluoro-4-metanosulfonilfenilo, 2,6-difluoro-3-metoxifenilo, 2,6-difluoro-4-metoxifenilo, 2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenilo, o 2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenilo.
[0055] En algunas formas de realización, G3 es CR3.
[0056] En algunas formas de realización, G3 es N.
[0057] En algunas formas de realización, el anillo A tiene la fórmula (A-2):
Figure imgf000010_0001
[0058] En algunas de tales formas de realización, G3 es CR3
[0059] En algunas de tales formas de realización, G3 es N.
[0060] En algunas formas de realización, el anillo A tiene la fórmula (A-2):
Figure imgf000010_0002
[0062] En algunas formas de realización, R2 es F.
[0063] En algunas formas de realización, R3 es H.
[0064] En algunas formas de realización, R4 se selecciona de H y NH2.
[0065] En algunas formas de realización, el anillo E2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RE.
[0066] En algunas formas de realización, el anillo E2 es fenilo que está disustituido en 2,6 con sustituyentes seleccionados independientemente de RE.
[0067] En algunas formas de realización, cada RE se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3
[0068] En algunas formas de realización, cada RE se selecciona independientemente de halo.
[0069] En algunas formas de realización, el anillo E2 es fenilo que está sustituido en 2,6 con dihalo.
[0070] En algunas formas de realización, el anillo E2 es 2,6-difluorofenilo.
[0071] En algunas formas de realización, el anillo E2 es fenilo que está sustituido en 2,6 con dihalo y además sustituido con un sustituyente adicional, preferiblemente en la posición 4.
[0072] En algunas formas de realización, el anillo E2 es fenilo que está 2,6-dihalo-sustituido (p. ej., 2,4-difluoro-sustituido) y además sustituido con un sustituyente adicional (p. ej., en la posición 4), en el que el sustituyente adicional se selecciona, p. ej., de alcoxi C1-6, metanosulfanilo C1-6, metanosulfinilo C1-6, metanosulfonilo C1-6, alcoxi C1-6- alquilenilo C1-6, hidroxialquileno C1-6, o tetrahidro-2H-piran-3-iloxi, p. ej., metoxi, etoxi, metanosulfonilo, metanosulfonilo, metanosulfonilo o metoximetilo, o 2-hidroxipropan-2-ilo.
[0073] En algunas formas de realización, el anillo E2 es 2,6-difluorofenilo, 2,6-difluoro-4-(2-hidroxi-2-propil)fenilo, 2,6 difluoro-4-metanosulfanilfenilo, 2,6-difluoro-4-metanosulfinilfenilo, 2,6-difluoro-4-metanosulfonilfenilo, 2,6-difluoro-3-metoxifenilo, 2,6-difluoro-4-metoxifenilo, 2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenilo, o 2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenilo.
[0074] En algunas formas de realización, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6.
[0075] En algunas formas de realización, Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6. En algunas formas de realización, Ra5, Rb5, Rc5y Rd5 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6.
[0076] En algunas formas de realización, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6.
[0077] En algunas formas de realización, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 son cada uno H.
[0078] En algunas formas de realización, el compuesto tiene la siguiente fórmula (11-8):
Figure imgf000011_0001
en la que n es 0, 1 o 2; y k es 0, 1, 2 o 3, y RB, RD y el anillo A son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I-8), o cualquiera de sus formas de realización.
[0079] En algunas formas de realización, el compuesto se puede seleccionar de los siguientes compuestos:
5-amino-W-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£|/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida; W-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida; 3-amino-W-[4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
5-amino-W-[4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenilo)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
3-amino-W-[4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenilo)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
W-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
5-amino-W-[4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenilo)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
5-amino-W-[4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;
W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida
W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
3- amino-W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
W-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
5-amino-W-{4-[3-amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida; y
5-amino-W-{4-[3-amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)1,3-tiazol-4-carboxamida.
[0080] En algunas formas de realización, el compuesto se puede seleccionar de los siguientes compuestos:
5-amino-W-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£)7piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£)7piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida; W-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£)7piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
3-amino-W-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£)7piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
5-amino-W-{4-[(3S,5R7-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£7piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
3-amino-W-{4-[(3S,5R7-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£7piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£)7piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2- carboxamida;
5-amino-W-{4-[(3R,4R,5S7-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£)]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[(3R,4R,5S7-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£7piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
5-amino-W-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£7piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£7piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£7piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£7piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
3- amino-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£)]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£)7piridin-5-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£7piridin-5-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
5-amino-W-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida; y
5-amino-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£7piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida.
[0081] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de formas de realización separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola forma de realización (mientras que las formas de realización están destinadas a combinarse como si estuvieran escritas en forma multidependiente). A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por lo tanto, se contempla que las características descritas como formas de realización de los compuestos de fórmula (I) puedan combinarse en cualquier combinación adecuada.
[0082] En varios lugares de la presente especificación, ciertas características de los compuestos se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que tal divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los elementos de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término " alquilo C1-6 " pretende específicamente describir individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
[0083] El término "n-elemento", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 elementos, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 elementos, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 elementos y 1,2,3,4-tetrahidro- naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 elementos.
[0084] En varios lugares de la presente especificación, se describen variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR- y pretende divulgar cada una de las formas individualmente. Donde la estructura requiere un grupo de enlace, las variables de Markush enumeradas para ese grupo se entiende que son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o un grupo arileno de enlace, respectivamente.
[0085] El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido”, a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, p. ej., mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde dicha sustitución está permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede ser en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por valencia. La frase "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, p. ej., oxo, puede reemplazan dos átomos de hidrógeno.
[0086] El término "Cn-m" indica un rango que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.
[0087] El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace Ch reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas formas de realización, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a grupos químicos tales como metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, N-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, N-pentilo, 3-pentilo, N-hexilo, 1.2.2- trimetilpropilo y similares.
[0088] El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene n a m carbonos. En algunas formas de realización, el resto alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, N-propenilo, isopropenilo, N-butenilo, sec-butenilo y similares.
[0089] El término "alquinilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triples. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas formas de realización, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0090] El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces CH reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, entre otros, etano-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1.2- diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.
[0091] El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., N-propoxi e isopropoxi), f-butoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0092] Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
[0093] El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene n a m átomos de carbono, y desde al menos uno hasta {2 (n a m) 1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas formas de realización, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCh, CHCl2, C2Cl5 y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
[0094] El término "haloalcoxi”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, donde el grupo haloalquilo es como se define anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0095] El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
[0096] El término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)NH2.
[0097] El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).
[0098] El término "carboxi" se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)OH.
[0099] El término "oxo" se refiere al oxígeno como un sustituyente divalente, formando un grupo carbonilo, o unido a un heteroátomo formando un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo N-óxido.
[0100] El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tiene (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).
[0101] El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (p. ej., que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, p. ej., fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de 6 a aproximadamente 15 átomos de carbono o de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo arilo es fenilo.
[0102] El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un elemento del anillo de heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas formas de realización, el anillo de heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 elementos de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, cualquier N formador de anillo en un resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 elementos del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 elementos del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco o seis elementos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, azolilo, oxazol, tiazol, imidazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano, bencisoxazol, imidazo[1,2-b/tiazol, ¡midazo[1,2-b/p¡r¡daz¡na, purina, furopiridina (p. ej., furo[3,2-b]piridina), tienopiridina (p. ej., tieno[3,2-b/piridina) o similares.
[0103] Un anillo heteroarilo de cinco elementos es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en el que uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Ejemplos de heteroarilo de anillo de cinco elementos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
[0104] Un anillo heteroarilo de seis elementos es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en el que uno o más (p. ej., 1,2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Ejemplos de heteroarilo de anillo de seis elementos son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
[0105] El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema anular de hidrocarburo no aromático, saturado, monocíclico, bicíclico o policíclico, que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en los elementos del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (p. ej., que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos formadores de anillos (C3-7). En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 elementos en el anillo, de 3 a 5 elementos en el anillo o de 3 a 4 elementos en el anillo. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-6. Los átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfuro. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornilo, norpinilo, biciclo[2,1,1]hexanilo, biciclo[1,1,1]pentanilo y similares. En algunas formas de realización, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, p. ej., derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado.
[0106] El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene al menos un heteroátomo elemento del anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene de 4 a 10 elementos del anillo, de 4 a 7 elementos del anillo o de 4 a 6 elementos del anillo.
Incluidos en el heterocicloalquilo están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 elementos. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o bicíclicos (p. ej., que tienen dos anillos fusionados o con puente). En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido (p. ej., C(=O), S(=O), C(=S) o S(=O)2, etc.) o se puede cuaternizar un átomo de nitrógeno. El grupo heterocicloalquilo se puede unir a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo heterocicloalquilo, p. ej., derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azepano, azetidina, diazepan (p. ej., 1,4-diazepan), dihidrobenzofurano, dihidrofurano, dihidropirano, piperazina, piperidina, pirrolidina, pirano, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina, tiomorfolina y similares.
[0107] El término "carbociclo" se refiere a un grupo arilo o a un grupo cicloalquilo.
[0108] El término "heterociclo" se refiere a un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo.
[0109] En ciertos lugares, las definiciones o formas de realización se refieren a anillos específicos (p. ej., un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos se pueden unir a cualquier elemento del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo está unido en la posición 3.
[0110] Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (p. ej., tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereoisómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0111] La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, p. ej., ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
[0112] La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.
[0113] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras formas de realización, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales en el compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.
[0114] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona - enol, pares de amida -ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de enamina - imina y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, p. ej., 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.
[0115] El término "compuesto", como se usa en este documento, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y tautómeros de las estructuras representadas.
[0116] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (p. ej., hidratos y solvatos) o se pueden aislar. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en el presente documento y sus sales pueden presentarse en varias formas y pueden, p. ej., adoptar la forma de solvatos, incluidos los hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o un solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la especificación a los compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.
[0117] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención, o sus sales, se aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, p. ej., una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 97 %, o al menos al menos alrededor del 99 % en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos.
[0118] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales. sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
[0119] Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura ambiente", tal como se usan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, p. ej., una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción.
[0120] La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, p. ej., a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas formas de realización, los compuestos descritos en este documento incluyen las formas de N-óxido.
[0121] Las siguientes abreviaturas pueden usarse aquí: AcOH (ácido acético); AC2O (anhídrido acético); ac. (acuoso); atm. (atmósfera(s)); Boc (f-butoxicarbonilo); BOP ((benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato); br (ancho); Cbz (carboxibencilo); calc. (calculado); d (doblete); dd (doblete de dobletes); DCM (diclorometano); DIAD (azodicarboxilato de W,W-diisopropilo); DIC (W,W'-diisopropilcarbodiimida); DIPEA (W,W-diisopropiletilamina); DMAP (4-dimetilaminopiridina); DMF (W,W-dimetilformamida); Et (etilo); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); Fmoc (9-fluorenilmetilmetoxicarbonilo); g (gramo(s)); h (hora(s)); HATU (hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio); HCl (ácido clorhídrico); CLAR (cromatografía líquida de alta resolución); Hz (hercios); i-Pr (isopropilo); J (constante de acoplamiento); K3PO4 (fosfato de potasio); CLEM (cromatografía líquida - espectrometría de masas); m (multiplete); M (molar); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); Me (metilo); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo(s)); MgSO4 (sulfato de magnesio); mín. (minutos)); mL (mililitro(s)); mmol (milimol(es)); EM (espectrometría de masas); N (normal); NaHCO3 (bicarbonato de sodio); NaOH (hidróxido de sodio); Na2SO4 (sulfato de sodio); Na2S2O3 (tiosulfato de sodio); W-Bu (N-butilo); W-BuLi (N-butillitio); NH4Cl (cloruro de amonio); NH4OH (hidróxido de amonio); nM (nanomolar); RMN (espectroscopía de resonancia magnética nuclear); paladio (paladio); pM (picomolar); POCl3 (cloruro de fosforilo); PTFE (politetrafluoroetileno); RP-CLAR (cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa); s (singlete); t (triplete o terciario); terc (terciario); tt (triplete de trillizos); f-Bu (ferc-butilo); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); Tris (tris(hidroximetil)aminometano); mg (microgramo(s)); pL (microlitro(s)); pm (micrómetro); pM (micromolar); % en peso (porcentaje en peso).
II. SÍNTESIS
[0122] Los compuestos de la invención, incluidas las sales de los mismos, se pueden preparar usando técnicas conocidas de síntesis orgánica y se pueden sintetizar de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los Esquemas a continuación.
[0123] Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, p. ej., temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular.
[0124] La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se describe, p. ej., en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., (Wiley, 2006).
[0125] Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos se puede controlar por medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p. ej., UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos como como la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) o la cromatografía en capa fina (TLC).
[0126] Los esquemas siguientes proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica entenderá que las preparaciones que se muestran en los Esquemas pueden modificarse u optimizarse utilizando conocimientos generales de química orgánica para preparar diversos compuestos de la invención.
[0127] Los compuestos de fórmula (I), tales como los compuestos de fórmula (1-8) (los compuestos de fórmula (I-8) son compuestos de fórmula (I) donde el anillo B es un anillo de dihidrofurano fusionado), se pueden preparar, p. ej., usando un proceso como se ilustra en el Esquema 1. En el proceso representado en el Esquema 1, una amina aromática adecuada de fórmula 1-1 se hace reaccionar con un ácido de fórmula 1-2 en condiciones adecuadas para formar un enlace amida para proporcionar el compuesto de fórmula (I). Las combinaciones adecuadas para formar el enlace amida incluyen, p. ej., los métodos usados para formar enlaces amida en péptidos como se describe, p. ej., en Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis, 2nd Ed., Oxford University Press, 2002; y Jones, The Chemical Synthesis of Peptides (Serie internacional de monografías sobre química) (Oxford University Press, 1994). Un ejemplo de un agente de acoplamiento adecuado es HATU/DIPEA.
Figure imgf000017_0001
[0128] Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar, p. ej., usando un proceso como se ilustra en el Esquema 2.
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[0129] En el proceso representado en el Esquema 2, se puede preparar un compuesto aromático condensado aromático adecuado de fórmula 2-1 oxidado para dar un N-óxido 2-2. Los ejemplos de agentes oxidantes adecuados incluyen perácidos tales como mCPBA. El grupo N-óxido se puede usar luego para dirigir la funcionalización de la posición 4 del anillo que contiene N-óxido, p. ej., por reacción con un electrófilo adecuado o reacción con un compuesto de cloruro o anhídrido de ácido adecuado, procediendo a través de la reacción nucleófila inicial del N-óxido con el cloruro o anhídrido de ácido seguido de una adición nucleófila al anillo aromático. Un ejemplo de un cloruro o anhídrido de ácido adecuado es el POCla que puede reaccionar con el N-óxido para introducir cloro en la posición 4. Por lo tanto, el N-óxido 2-2 se puede hacer reaccionar con POCla para producir el compuesto 4 -cloro-sustituido 2-3. Un sustituyente 4-cloro proporciona funcionalización para permitir la introducción del anillo D en el compuesto de fórmula (I) mediante química de acoplamiento cruzado adecuada, p. ej., sustitución nucleófila del cloro o reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales adecuadas. Para introducir el grupo amino que forma el enlace amida de fórmula (I), puede introducirse un grupo nitro mediante nitración electrófila en la posición 3 y luego reducirse al grupo amino requerido. Por lo tanto, el compuesto de cloro 2-4 se puede hacer reaccionar con un agente de nitración adecuado para proporcionar el compuesto nitro aromático de fórmula 2-5. Los ejemplos de agentes de nitración adecuados incluyen ácido nítrico. Dado que el grupo nitro activa el cloro en la posición 4 a las reacciones de acoplamiento nucleofílico, puede ser conveniente introducir el anillo D mediante la reacción del compuesto 3-nitro-4-cloro, particularmente cuando el anillo D es un heterociclo conectado a través de un átomo de nitrógeno. Así, la reacción del compuesto 2-4 con un precursor adecuado del anillo D puede proporcionar un compuesto nitro de fórmula 2-5. Cuando el anillo D es un heterociclo conectado a través de un átomo de nitrógeno, la reacción puede llevarse a cabo mediante sustitución nucleófila en presencia de una base adecuada, p. ej., hidruro de sodio o t-butóxido de sodio. La reacción también se puede llevar a cabo mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales adecuadas tales como la química de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig. Cuando el anillo D no está conectado a través de nitrógeno, otras reacciones de acoplamiento cruzado adecuadas, p. ej., reacciones de acoplamiento cruzado de Stille o Suzuki. En otros casos, se puede introducir un grupo funcional adecuado, como el nitrilo, y usarlo como precursor para la síntesis del anillo D.
[0130] El grupo nitro del compuesto 2-5 se puede reducir a un grupo amino usando un agente reductor adecuado. Los ejemplos de agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno gaseoso, que se puede hacer reaccionar con el compuesto nitro en presencia de un catalizador adecuado, p. ej., paladio, tal como paladio en forma de paladio sobre carbono. Los agentes reductores adecuados también incluyen metales tales como hierro y zinc. Por lo tanto, la reducción del compuesto nitro 2-5 proporciona un compuesto amiNO 2-6, que luego se puede someter al acoplamiento de enlace amida con un ácido adecuado de fórmula 2-7 para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
[0131] La aplicación del esquema general descrito anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que el compuesto de fórmula (I) contiene un anillo de dihidrociclopentapiridina se ilustra en el Esquema 3. Como una variación del esquema descrito anteriormente, en lugar de nitrarse directamente, el compuesto de cloropiridina 3-3 se transforma en una metoxipiridina 3-4 para aprovechar la eficacia superior del grupo metoxi en la activación del anillo de piridina a la sustitución electrófila y dirigir sustitución a la posición 3.
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[0132] Por lo tanto, en el proceso ilustrado por el Esquema 3, la ciclopentapiridina 3-1 disponible en el mercado se puede oxidar con mCPBA para dar el N-óxido 3-2 correspondiente, que se puede tratar posteriormente con POCh para generar cloropiridina 3-3. El compuesto 3-3 se puede transformar en el compuesto metoxi 3-4 calentándolo con metóxido de sodio. A continuación, la metoxipiridina 3-4 se puede nitrar con un agente nitrante adecuado. Las condiciones adecuadas para la nitración incluyen calentamiento con nitrato de potasio y ácido sulfúrico. El compuesto nitro resultante 3-5 puede someterse a una reacción de desmetilación para proporcionar la hidroxipiridina 3-6. Las condiciones adecuadas para la desmetilación incluyen, p. ej., calentamiento con HBr. A continuación, la hidroxipiridina 3-6 se puede volver a convertir en una cloropiridina 3-7 mediante reacción con un compuesto de cloruro de ácido adecuado tal como POCh. A continuación, como se discutió anteriormente, el compuesto de cloro 3-7 se puede hacer reaccionar para introducir el anillo D mediante un procedimiento adecuado que dependerá de la naturaleza del anillo D, como por sustitución nucleófila o una reacción de acoplamiento cruzado como Buchwald-Hartwig. Reacciones de acoplamiento cruzado de Stille o Suzuki. El compuesto nitro 3-8 se puede reducir luego a la aminopiridina 3-9 mediante tratamiento con un agente reductor adecuado tal como hidrógeno en presencia de un catalizador, p. Pd sobre carbón, o por reacción con hierro en presencia de cloruro de amonio. A continuación, la aminopiridina resultante se puede someter a un acoplamiento de amida con un ácido carboxílico de fórmula 3-10 para proporcionar una amida de fórmula 3-11, que corresponde a un compuesto de fórmula (I), en la que el anillo B es un anillo de ciclopentano condensado.
[0133] Una variación del proceso que se muestra en el Esquema 3 para producir compuestos en los que el anillo B es un anillo de ciclopentano funcionalizado se puede llevar a cabo como se muestra en el Esquema 4.
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[0134] Por lo tanto, después del acoplamiento para introducir el anillo D, el compuesto 4-1 (correspondiente al compuesto 3-8 del Esquema 3) se puede oxidar a un N-óxido 4-2 con un agente oxidante adecuado tal como mCPBA. A continuación, la funcionalización del anillo de ciclopentano se logra mediante la reacción del N-óxido 4-2 con un agente electrofílico adecuado, como el anhídrido acético, que inicialmente acetila el N-óxido que luego se reorganiza para proporcionar el compuesto de acetato 4-3. A continuación, de la misma manera que se describió anteriormente, el compuesto nitro se reduce a un compuesto amino 4-4 usando un agente reductor adecuado tal como hidrógeno/Pd sobre carbono o hierro, seguido del acoplamiento de amida con un ácido adecuado de fórmula 4-5 para proporcionar la amida de fórmula 4-6. A continuación, el grupo acetilo del compuesto 4-6 se puede eliminar, p. ej., mediante hidrólisis con una base adecuada, p. ej., carbonato de potasio o hidróxido de litio. El grupo hidroxi del compuesto 4-7 puede luego transformarse adicionalmente en otros grupos funcionales por métodos conocidos por los expertos en la técnica, y como se ilustra en los Ejemplos.
[0135] En el Esquema 5 se muestra una modificación del esquema general descrito anteriormente para la síntesis de compuestos en los que el anillo B es un anillo de dihidrofurano condensado. En el proceso del Esquema 5, la fluoroyodopiridina 5-1 disponible comercialmente puede tratarse con LDA seguido de sulfato de etileno para proporcionar el compuesto 5-2 a través de una reacción de transposición ("danza de halógeno"). El compuesto 5-2 se puede hidrolizar al alcohol 5-3 tratándolo con un ácido, p. ej., HC1. La ciclación del alcohol 5-3 a una dihidrofuropiridina 5-4 se puede lograr luego por reacción en condiciones básicas adecuadas, p. ej., calentando con fosfato de potasio en dioxano. El compuesto de dihidrofuropiridina 5-4 puede luego nitrarse con un agente de nitración adecuado tal como ácido nítrico en ácido sulfúrico para dar el compuesto de nitropiridina 5-5. El acoplamiento del compuesto 5-5 para introducir el anillo D se puede lograr usando los métodos discutidos anteriormente, como por sustitución nucleófila, o una reacción de acoplamiento cruzado como las reacciones de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig, Stille o Suzuki. Entonces, análogamente al procedimiento descrito anteriormente, el compuesto nitro resultante 5-6 se puede reducir a una aminopiridina 5-7 utilizando un agente reductor adecuado como hidrógeno/Pd sobre carbono o hierro, seguido del acoplamiento de amida con un ácido adecuado de fórmula 5-8 para proporcionar el amida de fórmula 5-9, que corresponde a un compuesto de fórmula (I), en la que el anillo B es un anillo de dihidrofurano condensado.
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[0136] Se pueden sintetizar compuestos adicionales de fórmula (I) como se ilustra en el Esquema 6. La A/-aminoftalimida 6-1 comercialmente disponible se puede tratar con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano a temperatura elevada para proporcionar el compuesto de isoindolinediona 6-2. Cuando se trata con monohidrato de hidrazina, 6-2 puede hidrolizarse para dar 1-amino-pirrol 6-3. El aminopirrol 6-3 se puede transformar en 6-4 mediante condensación con dietil-2-(etoximetilen)malonato y eliminación del etanol generado. El compuesto 6-4 se puede ciclar en un disolvente de alto punto de ebullición como Dowtherm A a temperatura elevada para generar el compuesto de pirrolopiridazina 6-5. El compuesto 6-5 se puede hacer reaccionar con POCh para producir la correspondiente cloropirrolopiridazina 6-6. El acoplamiento de 6-6 con un anillo D apropiado puede lograrse con métodos conocidos por los expertos en la técnica, como el acoplamiento directo o el acoplamiento de Buchwald-Hartwig cuando el anillo D está unido a pirrolopiridazina a través de nitrógeno; o acoplamiento de Suzuki cuando el anillo D está unido a la pirrolopiridazina a través del carbono. Saponificación del grupo éster del compuesto 6-7 para proporcionar un ácido carboxílico 6-8, seguido de transposición de Curtius para dar un compuesto amino protegido con Boc 6-9 y la desprotección del grupo Boc puede dar las aminopirrolopiridazinas 6-10.
Finalmente, el acoplamiento de amida de 6-10 con un ácido de anillo A adecuado puede producir los compuestos deseados de fórmula 6-11. Las sustituciones en 6-11 se pueden transformar adicionalmente en los grupos funcionales deseados en el producto final, o en cualquiera de los pasos de la síntesis, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
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[0137] Para la síntesis de compuestos particulares, los esquemas generales descritos anteriormente pueden modificarse. Por ejemplo, los productos o intermedios pueden modificarse para introducir grupos funcionales particulares. Alternativamente, los sustituyentes pueden modificarse en cualquier paso de la síntesis global mediante métodos conocidos por un experto en la materia, p. ej., como describe Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); y Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996).
[0138] Los materiales de partida, los reactivos y los intermedios cuya síntesis no se describe en el presente documento están disponibles en el mercado, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
[0139] Un experto en la técnica apreciará que los procesos descritos no son los medios exclusivos por los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la invención y que está disponible un amplio repertorio de reacciones orgánicas sintéticas para ser potencialmente empleadas en la síntesis de compuestos de la invención. El experto en la materia sabe seleccionar e implementar rutas de síntesis apropiadas. Pueden identificarse métodos sintéticos adecuados de materiales de partida, productos intermedios y productos mediante referencia a la bibliografía, incluidas fuentes de referencia tales como: Advances in Heterociclic Chemistry, vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1­ 49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) y Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2a Edición, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).
III. USOS DE LOS COMPUESTOS
[0140] Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de uno o más elementos de la familia de las Pim quinasas y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de las Pim quinasas. Para los usos descritos en el presente documento, puede usarse cualquiera de los compuestos de la invención, incluyendo cualquiera de sus formas de realización.
[0141] Los compuestos de la invención pueden inhibir uno o más de Pim1, Pim2 y Pim3. En algunas formas de realización, los compuestos son selectivos para una Pim quinasa sobre otra. "Selectivo" en este contexto significa que el compuesto se une o inhibe una Pim quinasa con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparación con una enzima de referencia, tal como otra Pim quinasa. Por ejemplo, los compuestos pueden ser selectivos para Pim1 sobre Pim2 y Pim3, selectivos para Pim2 sobre Pim1 y Pim3, o selectivos para Pim3 sobre Pim1 y Pim2. En algunas formas de realización, los compuestos inhiben todos los elementos de la familia Pim (p. ej., Pim1, Pim2 y Pim3). En algunas formas de realización, los compuestos pueden ser selectivos para Pim sobre otras quinasas tales como Ser/Thr quinasas receptoras y no receptoras tales como Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaMquinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK y mTOR; receptor Tyr quinasas como EGFR, HeR2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Mar, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2; y Tyr quinasas no receptoras tales como Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK o ABL. En general, la selectividad puede ser al menos unas 5 veces, al menos unas 10 veces, al menos unas 20 veces, al menos unas 50 veces, al menos unas 100 veces, al menos unas 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1000 veces. El método de inhibición de una quinasa Pim1, Pim2 o Pim3 incluye poner en contacto la enzima apropiada con el compuesto de fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0142] Por lo tanto, la presente descripción proporciona compuestos de la invención para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con Pim quinasa en un individuo (p. ej., paciente) mediante la administración al individuo que necesita dicho tratamiento de una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización, o una composición farmacéutica del mismo. La presente descripción también proporciona un compuesto de fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización, o una composición farmacéutica del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la Pim quinasa. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la Pim quinasa.
[0143] Una enfermedad asociada a la Pim quinasa puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente relacionada con la expresión o actividad de la Pim quinasa, incluida la sobreexpresión y/o niveles de actividad anormales. Los niveles de actividad anormales se pueden determinar comparando el nivel de actividad en células o tejidos sanos normales con el nivel de actividad en células enfermas. Una enfermedad asociada a la Pim quinasa también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que pueda prevenirse, mejorarse, inhibirse o curarse modulando la actividad de la Pim quinasa. En algunas formas de realización, la enfermedad se caracteriza por la actividad o expresión anormal (p. ej., sobreexpresión) de uno o más Pim1, Pim2 y Pim3. En algunas formas de realización, la enfermedad se caracteriza por mutantes Pim1, Pim2 o Pim3. Una enfermedad asociada a la quinasa Pim también puede referirse a cualquier enfermedad, trastorno o condición en la que la modulación de la expresión o actividad de una o más quinasas Pim es beneficiosa.
[0144] Las enfermedades asociadas a la Pim quinasa que pueden tratarse usando los compuestos de la invención incluyen cáncer, incluidos, en particular, cánceres en los que las pim quinasas están reguladas al alza o se activa un oncogén, p. ej., Myc o BCL2. Las enfermedades asociadas a la Pim quinasa incluyen tumores sólidos, p. ej., cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza o cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc. Las enfermedades asociadas con la Pim quinasa también incluyen cánceres hematológicos, p. ej., linfoma, leucemia como la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia mielógena aguda (LMA), la leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluido el linfoma no Hodgkin en recaída, el linfoma no Hodgkin refractario y el linfoma no Hodgkin folicular recurrente), linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple.
[0145] Las enfermedades asociadas a la Pim quinasa que pueden tratarse usando los compuestos de la invención también incluyen trastornos mieloproliferativos tales como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), leucemia mielógena crónica (LMC) y similares. El trastorno mieloproliferativo puede ser mielofibrosis como mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis post-policitemia vera/trombocitemia esencial (Post-PV/TE MF), mielofibrosis post-trombocitemia esencial (Post-TE MF) o mielofibrosis post-policitemia vera (Post-PV MF).
[0146] Las enfermedades asociadas a la Pim quinasa que pueden tratarse con compuestos de acuerdo con la invención también incluyen trastornos inmunológicos tales como enfermedades autoinmunes. Los trastornos inmunológicos incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide, alergia, alergia alimentaria, asma, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal y colitis ulcerosa.
[0147] Las enfermedades asociadas a la Pim quinasa que pueden tratarse con compuestos según la invención también incluyen aterosclerosis.
[0148] Los compuestos de la invención también se pueden usar para inhibir procesos patológicos en los que están implicadas las Pim-quinasas, incluidas la angiogénesis y la metástasis tumoral.
[0149] Debido al hecho de que las Pim quinasas están reguladas por la ruta JAK/STAT, los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades en las que la modulación de la señalización JAK/STAT es beneficiosa. Por lo tanto, otras enfermedades que pueden tratarse usando los compuestos de la invención incluyen la enfermedad de Crohn, el síndrome del intestino irritable, la pancreatitis, la diverticulosis, la enfermedad de Graves, la artritis reumatoide juvenil, la osteoartritis, la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, la miastenia grave, la vasculitis, la tiroiditis autoinmune, la dermatitis, psoriasis, esclerodermia, esclerosis sistémica, vitíligo, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de Sjogren, glomerulonefritis y diabetes mellitis (tipo I).
[0150] Se cree que los compuestos de Fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización, pueden poseer un perfil farmacológico satisfactorio y propiedades biofarmacéuticas prometedoras, tales como perfil toxicológico, propiedades metabólicas y farmacocinéticas, solubilidad y permeabilidad. Se entenderá que la determinación de propiedades biofarmacéuticas apropiadas está dentro del conocimiento de un experto en la técnica, p. ej., determinación de citotoxicidad en células HEK-293 o inhibición del canal de iones de potasio hERG para determinar la toxicidad potencial.
[0151] Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.
[0152] La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico clínico.
[0153] El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; p. ej., inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; p. ej., mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad. En una forma de realización, tratar o tratamiento incluye prevenir o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad; p. ej., prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias combinadas
[0154] El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples rutas de señalización. Por lo tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de cinasas, que muestren diferentes preferencias en las cinasas cuyas actividades modulan, para tratar dichas afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica involucrada en una vía de señalización determinada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
[0155] En consecuencia, los inhibidores de Pim de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de cinasas para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer, que se ven afectadas por múltiples vías de señalización. p. ej., los compuestos de la invención se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HeR2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. Además, los inhibidores de Pim de la invención se pueden combinar con inhibidores de quinasas asociadas con la ruta de señalización de PIK3/Akt/mTOR, como PI3K, Akt (incluidas Akt1, Akt2 y Akt3) y mTOR quinasas.
[0156] Los inhibidores de Pim de la presente invención se pueden usar además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, p. ej., mediante quimioterapia, irradiación o cirugía. Los compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más fármacos anticancerosos, como los quimioterapéuticos. Los ejemplos de quimioterapia incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinibicina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, lapatinib ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilrexedtim, disomet, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
[0157] Los inhibidores de Pim de la presente invención se pueden usar además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.
[0158] Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o en combinación (p. ej., para más de dos agentes).
IV. Formulación, formas de dosificación y administración
[0159] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de sus formas de realización, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se indica un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas), incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluso por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o; o administración intracraneal, p. ej., intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, p. ej., mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
[0160] Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más vehículos (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, la composición es adecuada para administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, p. ej., una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, p. ej., hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0161] Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p. ej., aproximadamente 40 mesh.
[0162] Los compuestos de la invención se pueden moler utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de tabletas y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, véase, p. ej., el documento WO 2002/000196.
[0163] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; y agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
[0164] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada comprende alrededor del 98 % de celulosa microcristalina y alrededor del 2 % de dióxido de silicio p/p.
[0165] En algunas formas de realización, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un componente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas formas de realización, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas formas de realización, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (p. ej., Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (p. ej., Methocel K00LV™). En algunas formas de realización, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (p. ej., Polyox WSR 1105™).
[0166] En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
[0167] Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más generalmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0168] Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (p. ej., al menos grado alimentario nacional, generalmente al menos grado analítico y más típicamente al menos grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. p. ej., las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en pleno cumplimiento de todas las normas de Buenas Prácticas de Fabricación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. u U.
[0169] El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada generalmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0170] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, p. ej., el uso particular para el que se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio de el médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. p. ej., los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
[0171] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, p. ej., de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
[0172] Las tabletas o píldoras de la presente invención se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. p. ej., el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que su liberación se retrase. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0173] Las formas líquidas en las que los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo aceite, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0174] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una máscara facial, tienda de campaña o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
[0175] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas formas de realización, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrofóbicos seleccionados de, p. ej., parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilen glicol, White Vaseline® (vaselina) y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, p. ej., monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, p. ej., glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas formas de realización, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2 o al menos aproximadamente 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden envasar adecuadamente en tubos de, p. ej., 100 g que están opcionalmente asociados con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, p. ej., psoriasis u otra afección de la piel.
[0176] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la enfermedad que se esté tratando, así como del criterio del médico tratante. dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.
[0177] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
[0178] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, p. ej., el uso particular para el que se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio de el médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. p. ej., los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
V. Compuestos marcados y métodos de ensayo
[0179] Los compuestos de la invención pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos, incluida la señalización de quinasas, en tejidos normales y anormales. Así, otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos marcados de la invención (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagen sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar Pim quinasas en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de Pim quinasas mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de Pim quinasa que contienen dichos compuestos marcados.
[0180] La presente invención incluye además compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpore en los presentes compuestos radiomarcados dependerá sobre la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. p. ej., para ensayos de competencia y marcaje de Pim quinasa in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S o generalmente serán los más útiles. Para aplicaciones de radioimagen, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles.
[0181] Debe entenderse que un "compuesto radiomarcado" o "marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido. En algunas formas de realización, el radionúclido se selecciona del grupo que consta de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. En algunas formas de realización, el compuesto incorpora 1, 2 o 3 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
[0182] Específicamente, un compuesto marcado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. p. ej., un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a una Pim-quinasa monitoreando su variación de concentración cuando entra en contacto con la Pim quinasa, mediante el seguimiento del marcaje. p. ej., se puede evaluar la capacidad de un compuesto de prueba (marcado) para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una quinasa Pim (es decir, un compuesto estándar). En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la quinasa Pim se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de detección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. En consecuencia, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
VI. Kits
[0183] La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, p. ej. un compuesto de fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización. Dichos kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, como como, p. ej., recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será evidente para los expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como insertos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, las pautas para la administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
[0184] La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha encontrado que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de Pim-quinasa según al menos un ensayo descrito en este documento.
EJEMPLOS
[0185] A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. La purificación CLEM preparativa de acceso abierto de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para la operación de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Véase, p. ej., Blom, " Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; and Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
[0186] En los casos en los que se aislaron diastereoisómeros, los tiempos de retención de CLAR se obtuvieron a partir de CLEM analítica (columna Waters SunFire™, 2,1 mm x 50 mm, tamaño de partícula 5 pm, eluyendo con un gradiente de MeOH/agua que contenía TFA al 0,025 %).
Ejemplo de referencia 1
5-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-il]qumolm-3-M}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4 -carboxamida
[0187]
Figure imgf000029_0001
Paso 1. [(3S)-1-(3-nitroquinolin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0188]
Figure imgf000029_0002
[0189] A un vial de microondas de 5 ml que contiene 4-cloro-3-nitroquinolina (Ark Pharm, 312,9 mg, 1,500 mmol) y (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (Combi-Blocks, 358,9 mg, 1,792 mmol), se añadió 1-butanol (3,00 ml) seguido por DIPEA (405,1 mg, 3,134 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C con radiación de microondas durante 2 h. A continuación, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (293,5 mg, 53 %). CLEM calc. para C19H25N4O4 (M H) : m/z = 373,2; encontrado 373,2.
Paso 2. [(3S)-1-(3-aminoquinolin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0190]
Figure imgf000029_0003
[0191] EtOH (5,00 ml) seguido de agua (1,00 ml) a un vial que contiene [(3S)-1 -(3-nitroquinolin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (118,9 mg, 0,3193 mmol), polvo de hierro (199,0 mg, 3,563 mmol) y NH4O (288,9 mg, 5,401 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La almohadilla se eluyó con una solución acuosa al 10 %. K3PO4 (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (36,9 mg, 34 %). c Le M calc. para C19H27N4O2 (M H) : m/z = 343,2; encontrado 343,2.
Paso 3. 5-amino-2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
[0192]
Figure imgf000029_0004
[0193] A una solución de 5-amino-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (J & W PharmLab, 10,0 g, 63,2 mmol) en THF (100 ml), se añadió en partes W-bromosuccinimida (12,0 g, 67,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se filtró para dar una primera cosecha de producto como un sólido rosa (9,8 g). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con EtOAc (15 ml) y se filtró para dar una segunda cosecha de producto como un sólido rosa (5,0 g, rendimiento total: 99 %). CLEM calc. para CsH6BrN2O2S (M H) : m/z = 236,9; encontrado 237,0.
Paso 4. 2-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
[0194]
Figure imgf000030_0001
[0195] A una solución de 5-amino-2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (14,8 g, 62,4 mmol) en THF (100 mL), dicarbonato de di terc-butilo (18,0 g, 82,2 mmol), DMAP (1,5 g, 13 mmol) y trietilamina (17,6 mL, 126 mmol) fueron agregados. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (400 ml) y se lavó con agua (2 x 250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (250 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (15,1 g, 72 %). CLEM calc. para C1üH14BrN2O4S (M H) : m/z = 337,0; encontrado 337,0.
Paso 5. 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
[0196]
Figure imgf000030_0002
[0197] A un matraz redondo equipado con una barra de agitación magnética, se añadió 2-bromo-5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (9,60 g, 28,5 mmol), seguido de 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Combi-Blocks, 8,88 g, 37,0 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina) paladio (2,30 g, 4,50 mmol). El matraz se selló con un tapón de goma, se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (40,0 ml) mediante una jeringa, seguido de DIPEA (9,6 ml, 55 mmol) y agua desoxigenada (2,0 ml). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (200 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (9,80 g, 93 %). CLEM calc. para C16H17F2N2O4S (M+H) : m/z = 371,1; encontrado 371,0.
Paso 6 Ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
[0198]
Figure imgf000030_0003
[0199] A una suspensión de metilo 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato (6,99 g, 18,9 mmol) en MeOH (50,0 ml), hidróxido de litio monohidrato (5,24 g, 125 mmol) se añadió, seguido de agua (50,0 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente HCl 6 M hasta que el pH alcanzó 2. El sólido resultante se recogió por filtración y la torta del filtro se lavó con agua (50 ml) y MeOH/agua (1: 1, 50 ml) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (6,59 g, 98 %). CLEM calc. para C15H15F2N2O4S (M+H) : m/z = 357,1; encontrado 357,0.
Paso 7. {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)quinolin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0200]
Figure imgf000031_0001
[0201] A una solución de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (81,1 mg, 0,228 mmol) en THF (0,5 ml), una solución de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (Aldrich, 80,5 mg, 0,602 mmol) en THF (1,0 ml)) fue añadido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla anterior se añadió una solución de [(3S)-1-(3-aminoquinolin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (63,8 mg, 0,186 mmol) en THF (2,0 mL) seguido reducido por piridina (146,4 mg, 1,851 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (115,8 mg, 91 %). CLEM calc. para C34H39F2N6O5S (M+H) : m/z = 681,3; encontrado 681,3.
Paso 8. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0202] A una solución de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)quinolin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (115,8 mg, 0,17 mmol) en DCM (2,0 ml) se añadió TFA (2,0 ml) de. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,15 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20,5 mg, 25 %). CLEM calc. para C24H23F2N6OS (M+H) : m/z = 481,2; encontrado 481,2.
Ejemplo de referencia 2
W-{4-[(3S)-3-Ammop¡per¡dm-1-¡l]qumolm-3-M}-2-(2,6-d¡fluorofeml)-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da
[0203]
Figure imgf000031_0002
Paso 1. 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
[0204]
Figure imgf000031_0003
[0205] A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética, 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Ark Pharm, 2,026 g, 8,582 mmol) se añadió seguido de 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (CombiBlocks, 2,47 g, 10,3 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (781,8 mg, 1,530 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de PTFE y luego se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (10,0 ml) mediante una jeringa, seguido de DIPEA (2,41 g, 18,6 mmol) y agua desoxigenada (0,60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice (eluyendo con EtOAc). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1,739 g, 75 %). CLEM calc. para C12H10F2NO2S (M H) : m/z = 270,0; encontrado 270,0.
Paso 2. Ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
[0206]
Figure imgf000032_0001
[0207] A una solución de 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,72 g, 6,39 mmol) en THF (40,0 ml), hidróxido de litio monohidrato (1,51 g, 36,0 mmol) seguido de agua (10,0 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente HCl 6 M hasta que el pH alcanzó 2. La mezcla se diluyó con EtOAc (250 ml), se lavó con salmuera (200 mL), se secó sobre Na2SO4 y concentrado a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-30 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,49 g, 97 %). CLEM calc. para C10H6F2NO2S (M+H)+: m/z = 242,0; encontrado 242,0.
Paso 3. {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil}-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)quinolin-4-il]piperidina de terc-butilo-3-il}carbamato
[0208]
Figure imgf000032_0002
[0209] A una suspensión de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (28,5 mg, 0,118 mmol) en DCM (0,5 ml), Se añadió lentamente una solución de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (45,0 mg, 0,337 mmol) en DCM (1,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución de terc-butilo [(Se añadió 3S)-1-(3-aminoquinolin-4-il)piperidin-3- il]carbamato (del paso 2 del Ejemplo 1, 36,9 mg, 0,108 mmol) en d Cm (2,0 ml), seguido de piridina (93,2 mg, 1,18 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100 % EtOAc en hexanos) para dar el título compuesto como un aceite de color amarillo pálido (57,4 mg, 94 %).CLEM calculado para C29H30F2N5O3S (M+H)+: m/z = 566,2; encontrado 566,2.
Paso 4. N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0210] Se añadió TFA (2,0 ml) a una solución de 1(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-ilo]carbonil}amino)quinolin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (57,4 mg, 0,101 mmol) en DCM (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RPHPLC (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,15 %, a un caudal de 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (25,4 mg, 54 %). CLEM calc. para C24H22F2N5 OS (M+H)+: m/z = 466,1; encontrado 466,2.
Ejemplo de referencia 3
5- Amino-W-{4-[(3Sj-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-67piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0211]
Figure imgf000033_0001
Paso 1. 5-Nitrotieno[2,3-b]piridin-4-ol
[0212]
Figure imgf000033_0002
[0213] A una solución de tieno[2,3-b]piridin-4-ol (J & W PharmLab, 1,015 g, 6,714 mmol) en DCM (15 ml) a -10 °C, se añadió una solución de nitrato de N, N,N-tributilbutan-1-amonio (3,125 g, 10,26 mmol) en DCM (20 ml). Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (2,334 g, 11,11 mmol). Después de agitar a -10 °C durante 30 min, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo resultante se trituró con éter (50 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (100 ml) y éter/MeOH (1:1, 80 ml) y luego se secó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (937,2 mg, 71 %). CLEM calc. para C7H5N2O3S (M+H)+: m/z = 197,0; encontrado 197,0.
Paso 2. 4-doro-5-nitrotieno[2,3-b]piridina
[0214]
Figure imgf000033_0003
[0215] A5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4-ol (607,9 mg, 3,099 mmol), POCh(6,00 mL), luego la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DCM (50 ml) y una disolución ac. Se añadió lentamente NaHCO3 (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0 a 50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (605,3 mg, 91 %). CLEM calc. para CzH4ClN2O2S (M+H)+: m/z = 215,0; encontrado 215,0.
Paso 3. [(3S)-1-(5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0216]
Figure imgf000033_0004
[0217] A un vial que contiene 4-cloro-5-nitrotieno[2,3-b]piridina (138,2 mg, 0,6439 mmol) y (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (Combi-Blocks, 325,5 mg, 1,625 mmol), 1-butanol (3,00 ml), seguido de DIPEA (201,4 mg, 1,558 mmol), luego la mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (228,4 mg, 94 %). CLEM calc. para C17H23N4O4S (M+H)+: m/z = 379,1; encontrado 379,2.
PaSO4. [(3S)-1-(5-aminotieno[2,3-b]pirídin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0218]
Figure imgf000034_0001
[0219] A un vial que contiene [(3S)-1-(5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (228,4 mg, 0,6035 mmol), polvo de hierro (357,7 mg, 6,405 mmol) y Se añadió NH4O (567,8 mg, 10,61 mmol), EtOH (5,00 ml), seguido de agua (1,00 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La almohadilla de tierra de diatomeas se eluyó con una disolución ac. K3PO4 (30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante (212,9 mg) se usó en el paso siguiente sin más purificación. CLEM calc. para C17H25N4O2S (M+H)+: m/z = 349,2; encontrado 349,2.
Paso 5. {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0220]
Figure imgf000034_0002
[0221] A una solución de 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2 ácido,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 1, paso 6, 176,4 mg, 0,4950 mmol) en THF (0,5 ml), una solución de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (169,8 mg, 1,271 mmol) en THF (1,0 ml) se añadió lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una solución de [(3S)-1-(5-aminotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (139,6 mg, 0,4006 mmol) en THF (2,0 ml) se luego se añadió a la mezcla resultante, seguido de piridina (316,1 mg, 3,996 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un semisólido oscuro (230,7 mg, 84 %). CLEM calc. para C32H37F2N6O5S2 (m H)+: m/z = 687,2; encontrado 687,2.
Paso 6. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0222] Se añadió TFA (2,0 ml) a una solución de terc-butil {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[2,3-b/piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato (230,7 mg, 0,3359 mmol) en DCM (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (55,3 mg, 34 %). CLEM calc. para C22H21F2N6OS2 (M+H)+: m/z = 487,1; encontrado 487,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,42 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,60 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 3,07 - 3,01 (m, 2H), 2,99 -2,91 (m, 1H), 2,90 -2,82 (m, 1H), 1,91 -1,66 (m, 3H), 1,30-1,13 (m, 1H) ppm.
Ejemplo de referencia 4
W-{4-[(3S7-3-Ammopiperidm-1-il]tieno[2,3-6Jpiridm-5-N}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0223]
Figure imgf000035_0001
Paso 1. {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonilo)amino)tieno[2,3-b]pirídin-4-il]piperídin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0224]
Figure imgf000035_0002
[0225] Una solución de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (88,5 mg, 0,662 mmol) en DCM (1,0 mL) se añadió lentamente a una suspensión de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (del paso 2 del Ejemplo 2, 56,9 mg, 0,236 mmol) en DCM (0,5ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución de [(3S)-1-(5-aminotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (73,3 mg, 0,210 mmol) en DCM (2,0 mL), seguido de piridina (162,6 mg, 2,056 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite oscuro (118,2 mg, 98 %). CLEM calc. para C27H28F2N5O3S2 (M+H)+: m/z = 572,2; encontrado 572,2.
Paso 2. N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0226] Se añadió TFA (2,0 ml) a una solución de {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (118,2 mg, 0,2068 mmol) en DCM (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (33,5 mg, 34 %). CLEM calc. para C22H20F2N5OS2 (M+H)+: m/z = 472,1; encontrado 472,1.
Ejemplo de referencia 5
5-Ammo-W-{7-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-il]tieno[3,2-67piridm-6-il}-2-(2,6-difluorofemlo)-1,3-tiazol-4-carboxamida [0227]
Figure imgf000036_0001
Paso 1. 6-Nitrotieno[3,2-b]piridin-7-ol
[0228]
Figure imgf000036_0002
[0229] Se añadió una solución de nitrato de N,N,N-tributilbutan-1-amonio (4,780 g, 15,70 mmol) en DCM (20 ml) a una solución de tieno[3,2-b7piridin-7-ol (Aldrich, 1,545 g, 10,22 mmol) en DCM (15 ml) a -10 °C. A continuación, se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (3,524 g, 16,78 mmol). Después de agitar a -10 °C durante 30 min, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo resultante se trituró con éter (50 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (100 ml) y éter/MeOH (1:1, 80 ml) y luego se secó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (1,56 g, 78 %). CLEM calc. para C7H5N2O3S (M+H)+: m/z = 197,0; encontrado 197,0.
Paso 2. 7-Cloro-6-nitrotieno[3,2-b7piridina
[0230]
Figure imgf000036_0003
[0231] POCl3 (20,0 ml) a 6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-ol (1,56 g, 7,95 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DCM (150 mL) y se añadió lentamente NaHCO3 ac. saturado (150 mL). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0 a 30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (1,39 g, 82 %). CLEM calc. para CyH4ClN2O2S (M+H)+: m/z = 215,0; encontrado 215,0.
Paso 3. [(3S)-1-(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0232]
Figure imgf000036_0004
[0233] A un vial que contiene 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (128,7 mg, 0,5996 mmol) y (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (Combi-Blocks, 297,6 mg, 1,486 mmol), se añadió 1 -butanol (3,00 ml), seguido de DiPEA (179,9 mg, 1,392 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (210,1 mg, 93 %). CLEM calc. para C17H23N4O4S (M+H)+: m/z = 379,1; encontrado 379,2.
Paso 4. [(3S)-1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0234]
Figure imgf000037_0001
[0235] A un vial que contiene terc-butilo [(3S)-1-(6-mtrotieno[3,2-b/pindin-7-M)pipendin-3-M]carbaiTiato (210,1 mg, 0,5552 mmol), polvo de hierro (306,1 mg, 5,481 mmol) y se añadió NH4CI (491,9 mg, 9,196 mmol), EtOH (5,0o ml), seguido de agua (1,00 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La almohadilla de tierra de diatomeas se eluyó con una disolución ac. K3PO4 (30 mL) y EtOAc (30 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante (197,9 mg) del compuesto del subtítulo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. CLEM calc. para C17H25N4O2S (M+H)+: m/z = 349,2; encontrado 349,2.
Paso 5. {(3S)-1-[6-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino/-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il/carbonil}amino)tieno[3,2-b/piridin-7-il/piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0236]
Figure imgf000037_0002
[0237] 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (76,1 mg, 0,570 mmol) en THF (1,0 ml) se añadió lentamente a una solución de ácido 5-[(terc-butoxicarbon/7)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 1, paso 6, 76,1 mg, 0,214 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una solución de [(3S)-1-(6-aminotieno[3,2-b/p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]carbaTato de terc-butilo (62,3mg, 0,179 mmol) en THF (2,0 ml) Luego se añadió), seguido de piridina (135,3 mg, 1,710 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un semisólido oscuro (78,5 mg, 64 %). CLEM calc. para C32H37F2N6O5S2 (M+H)+: m/z = 687,2; encontrado 687,2.
Paso 6. 5-Amino-N-{7-[(3S)-3-aminopiperídin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil}-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0238] Se añadió TFA (2,0 ml) a una solución de {(3S)-1-[6-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-¡l]carbon¡l}aT¡no)t¡eno[3,2-b/p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}carbaTato de terc-butilo (78,5 mg, 0,114 mmol) en DCM (2,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN /agua que contiene NH4OH al 0,1 %, a una velocidad de flujo de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (28,5 mg, 51 %). CLEM calculado para C22H21F2N6OS2 (M+H)+: m/z = 487,1; encontrado 487,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,56 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 3,01 -2,91 (m, 2H), 2,83 -2,74 (m, 1H), 1,90 - 1,67 (m, 3H), 1,24-1,10 (m, 1H) ppm.
Ejemplo de referencia 6
W-{7-[(3SJ-3-Ammopiperidm-1-il]tieno[3,2-6Jpiridm-6-il}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0239]
Figure imgf000038_0001
Paso 1. {(3S)-1-[6-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonilo)amino)tieno[3,2-b]pirídin-7-il]piperídin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0240]
Figure imgf000038_0002
[0241] Una solución de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (68,8 mg, 0,515 mmol) en DCM (1,0 mL) se añadió lentamente a una suspensión de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 2, paso 2, 45,4 mg, 0,188 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución de [(3S)-1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (58,8 mg, 0,169 mmol) en DCM (2,0 ml) luego se añadió, seguido de piridina (123,7 mg, 1,564 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (92,2 mg, 96 %). CLEM calc. para C27H28F2N5O3S2 (M+H)+: m/z = 572,2; encontrado 572,2.
Paso 2. N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0242] Se añadió TFA (2,0 ml) a una solución de {(3S)-1-[6-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[3,2-b]piridin-7-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (92,2 mg, 0,161 mmol) en DCM (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,15 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (43,9 mg, 58 %). CLEM calc. para C22H20F2N5OS2 (M+H)+: m/z = 472,1; encontrado 472,1.
Ejemplo de referencia 7
5-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-il]-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-5-il}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0243]
Figure imgf000039_0001
Paso 1. 4-Cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[0244]
Figure imgf000039_0002
[0245] A una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Ark Pharm, 5,023 g, 32,92 mmol) en DCM (150 mL), se añadió DMAP (418,1 mg, 3,422 mmol), seguido de trietilamina (4,984 g, 49,25 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (6,904 g, 39,09 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla se lavó con HCl 1 M (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución ac. saturada. NaHCO3 (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (9,39 g, 97 %). CLEM calc. para C1aH1üClN2O2S (M+H)+: m/z = 293,0; encontrado 293,0.
Paso 2. 4-Cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[0246]
Figure imgf000039_0003
[0247] Se añadió una solución de nitrato de W,W,W-tributilbutan-1-aminio (4,895 g, 16,08 mmol) en DCM (20 ml) a una solución de 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,038 g, 10,38 mmol) en DCM (40 ml) a -10 °C. A continuación, se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (3,890 g, 18,52 mmol). Después de agitar a -10 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua (2 x 75 ml) y salmuera (75 ml), luego se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (3284,5 mg, 94 %). CLEM calc. para C-i3HgClN3O4S (M+H)+: m/z = 338,0; encontrado 338,0.
Paso 3. {(3S)-1-[5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0248]
Figure imgf000040_0001
[0249] A un vial que contiene 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (714,2 mg, 2,115 mmol) y (3S)-piperidina-3-ilcarbamato de terc-butilo (Combi-Blocks, 645,9 mg, 3,225 mmol), 1-butanol (8,00 ml) se añadió seguido de DIPEA (582,8 mg, 4,509 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (719,5 mg, 68 %). CLEM calc. para C23H28N5O6S (M+H)+: m/z = 502,2; encontrado 502,2.
Paso 4. {(3S)-1-[5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperídin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0250]
Figure imgf000040_0002
[0251] A un vial que contiene {(3S)-1-[5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de tercbutilo (719,5 mg, 1,434 mmol), polvo de hierro (793,6 mg, 14,21 mmol) y NH4Cl (1147,6 mg, 21,454 mmol), EtOH (10,00 ml) se añadió seguido de agua (2,00 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La almohadilla se eluyó con 10 % K3PO4 ac. (50 mL) y EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido oscuro (491,8 mg, 73 %). CLEM calc. para C23H30N5O4S (M+H)+: m/z = 472,2; encontrado 472,2.
Paso 5. {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0252]
Figure imgf000040_0003
[0253] Se añadió lentamente una solución de 1-cloro-W,W,2-trimetilpropenilamina (115,7 mg, 0,8659 mmol) en THF (1,0 ml) a una solución de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 1, Paso 6, 120,4 mg, 0,3379 mmol) en t Hf (1,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una solución de {(3S)-1-[5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (luego se añadieron 127,3 mg, 0,2699 mmol) en THF (2,0 ml), seguido de piridina (227,6 mg, 2,877 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h más. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (194,4 mg, 89 %). CLEM calc. para C38H42F2N7O7S2 (M+H)+: m/z = 810,2; encontrado 810,2.
Paso 6. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0254] A la solución de {(3,S)-1-[5-({[5-[(terc-butox/carbon/l)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (194,4 mg, 0,2400 mmol) en MeOH (2,0 ml), NaOH ac. (1,0 M, 2,0 ml) se añadió seguido de THF (2,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,15 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (46,6 mg, 41 %). CLEM calc. para C22H22F2N7OS (M+H)+: m/z = 470,1; encontrado 470,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,49 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,64 - 7,47 (m, 3H), 7,35 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,85 -2,77 (m, 1H), 1,87- 1,79 (m, 1H), 1,79- 1,65 (m, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 1H) ppm.
Ejemplo de referencia 8
N-{4-[(3S7-3-Ammopiperidm-1-N]-1H-pin,olo[2,3-6Jpiridm-5-N}-2-(2,6-difluorofenN)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0255]
Figure imgf000041_0001
Paso 1. {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonoamino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-4-il]piperídin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0256]
Figure imgf000041_0002
[0257] Se añadió lentamente una solución de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (114,1 mg, 0,8539 mmol) en DCM (1,0 ml) a una suspensión de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 2, Paso 2, 74,2 mg, 0,308 mmol) en DCM (1,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución de {(3S)-1-[5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (125,1 mg, 0,2653 mmol) en Dc M (2,0 ml) se añadió, seguido de piridina (217,3 mg, 2,747 mmol), y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite oscuro (175,3 mg, 95 %). CLEM calc. para C33H33F2N6O5S2 (M+H)+: m/z = 695,2; encontrado 695,2.
Paso 2. N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0258] A una solución de {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1 W-pirrolo[2,3-b7piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de tere-butilo (175,3 mg, 0,2523 mmol) en MeOH (2,0 ml), NaOH ac. (1,0 M, 2,0 ml) se añadió, seguido de THF (2,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,15 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (59,1 mg, 52 %). CLEM calc. para C22H22F2N6OS (M+H)+: m/z = 455,1; encontrado 455,1.
Ejemplo 9
5-Amino-W-{4-[(3Sj-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0259]
Figure imgf000042_0001
Paso 1. 2-(2-Fluoro-4-yodopindm-3-il)etanol
[0260]
Figure imgf000042_0002
[0261] Una solución de diisopropilamida de litio 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno (8,10 ml, 16,2 mmol) se añadió a una solución de 2-fluoro-3-yodopiridina (Ark Pharm, 2,989 g, 13,40 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C, luego la mezcla se agitó a -78 °C durante 90 min. Manteniendo la temperatura a -78 °C, se añadió lentamente una solución de 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano (2,206 g, 17,77 mmol) en THF (30 ml) durante un período de 20 min., la solución se agitó a -78 °C durante 20 min más, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadieron 12,0 M ac. Se añadió HCl (5,0 ml, 60,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió NaHCO3 ac. saturado (250 mL), luego la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (3,13 g, 87 %). CLEM calc. para CzHaFINO (M+H)+: m/z = 268,0; encontrado 268,0.
Paso 2. 4-Yodo-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
[0262]
Figure imgf000042_0003
[0263] Se añadió fosfato de potasio (10,0 g, 47,1 mmol) a una solución de 2-(2-fluoro-4-yodopiridin-3-il)etanol (3,13 g, 11,7 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (100 ml), se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a temperatura reducida. El residuo resultante (2,55 g) que contenía el compuesto del subtítulo se usó en el siguiente paso directamente sin purificación adicional. Cl EM calc. para C7H7INO (M+H)+: m/z = 247,9; encontrado 248,0.
Paso 3. 4-yodo-5-nitro o-2,3-dihidrofuro[2,3-b]pirídina
[0264]
Figure imgf000043_0001
[0265] Una solución de ácido nítrico fumante (15,0 ml, 358 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (15,0 mL, 281 mmol) se añadió lentamente durante un período de 15 min. a una solución agitada de 4-yodo-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (2,237 g, 9,055 mmol) en ácido sulfúrico (10,0 ml, 188 mmol) a -10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se inactivó vertiéndola sobre hielo triturado y luego se extrajo con EtOAc (6 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con solución ac. saturada. NaHCO3 (2 x 300 ml) y salmuera (300 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (2,43 g, 92 %). CLEM calc. para C7H6IN2O3 (M+H)+: m/z = 292,9; encontrado 293,0.
Paso 4. [(3S)-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0266]
Figure imgf000043_0002
[0267] EtOH (12,00 ml) a un vial de microondas que contenía 4-yodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (2,05 g, 7,02 mmol), (3S)-piperidina-3-ilcarbamato de terc-butilo (Combi-Blocks, 1,489 g, 7,435 mmol) y DIPEA (1,836 g, 14,20 mmol). El vial se selló y la mezcla se calentó a 100 °C bajo radiación de microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,46 g, 96 %). CLEM calc. para C17H25N4Os (M+H)+: m/z = 365,2; encontrado 365,1.
Paso 5. [(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0268]
Figure imgf000043_0003
[0269] Se añadió Pd al 10% sobre carbono (108,7 mg, 0,1021 mmol) en atmósfera de nitrógeno a una solución de [(3S)-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (411,2 mg, 1,128 mmol) en MeOH (5,00 ml). La mezcla de reacción se purgó con gas hidrógeno y se agitó bajo hidrógeno (1 atm.) durante 14 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La almohadilla se eluyó con más MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (387,9 mg), que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. CLEM calc. para C17H27N4O3 (M+H)+: m/z = 335,2; encontrado 335,2.
Paso 6. {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0270]
Figure imgf000044_0001
[0271] A una mezcla de 5-[(terc-butoxicarbonil)amino] ácido-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 1, Paso 6 , 418,2 mg, 1,174 mmol), terc-butilo [(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato (377,4 mg, 1,128 mmol) y HATU (1308 mg, 3,440 mmol), DMF (15,0 ml) se añadió, seguido de DIPEA (1,00 ml, 5,74 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL), se lavó con solución ac. NaHCO3 (150 mL) y salmuera (2 x 75 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (720,2 mg, 95 %). CLEM calc. para C32H39F2N6O6S (M+H)+: m/z = 673,3; encontrado 673,2.
Paso 7. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperídin-1-il]-2,3-dihidmfum[2,3-b]pirídin-5-il}-2-(2,6-difluomfenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0272] TFA (3,0 ml) se añadió a una solución de terc-butil {(3S)-1-[5-({[5-[(terc -butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-4-il]piperidina-3-il}carbamato (720,2 mg, 1,070 mmol) en Dc M (3,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,15 %, a un caudal de 30 ml/min.) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (187,7 mg, 37 %). CLEM calc. para C22H23F2N6O2S (M+H)+: m/z = 473,1; encontrado 473,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,74 (s, 1H), 7,68 - 7,39 (m, 3H), 7,26 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,48 (t, J= 8,9 Hz, 2H), 3,37 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 3,14-3,01 (m, 1H), 3,00­ 2,90 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 1,83 - 1,59 (m, 3H), 1,12 -1,00 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 10
W-{4-[(3S7-3-Ammopiperidm-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridm-5-N}-2-(2,6-difluorofemlo)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0273]
Figure imgf000044_0002
[0274] A una mezcla de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 2, Paso 2, 14,5 mg, 0,0601 mmol), [(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (19,2 mg, 0,0574 mmol) y se añadió Ha TU (72,5 mg, 0,191 mmol), DMF (1,50 ml), seguido de DIPEA (79,6 mg, 0,616 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadió DCM (2,0 ml), seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,15 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,3 mg, 20 %). CLEM calc. para C22H22F2NsO2S (M+H)+: m/z = 458,1; encontrado 458,1.
Ejemplo 11
W-{4-[(3S7-3-Ammopiperidm-1-M]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridm-5-M}-6-(2,6-difluorofeml)-5-fluoropmdma-2-carboxamida
[0275]
Figure imgf000045_0001
Paso 1. 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metilo
[0276]
Figure imgf000045_0002
[0277] A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética, se añadió 6-bromo-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (Frontier Scientific, 200,2 mg, 0,8555 mmol) seguido de 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Combi-Blocks, 310,2 mg, 1,292 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (87,5 mg, 0,171 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de PTFE, se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (3,0 ml) mediante una jeringa, seguido de DIPEA (0,30 ml, 1,7 mmol) y agua desoxigenada (0,1 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (210,2 mg, 92 %). CLEM calc. para C13H9F3NO2 (M+H)+: m/z = 268,1; encontrado 268,0.
Paso 2. Ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico
[0278]
Figure imgf000045_0003
[0279] A una mezcla de 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (210,2 mg, 0,7867 mmol) e hidróxido de litio, monohidrato (162 mg, 3,86 mmol), THF (3,0 ml) seguido de agua (1,0 ml). La mezcla se calentó a 50°C durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó HCl 1 M lentamente hasta que el pH alcanzó 2. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y la mezcla orgánica combinada. las capas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (162,1 mg, 81 %). CLEM calc. para C12H7F3NO2 (M+H)+: m/z = 254,0; encontrado 254,0.
Paso 3. N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0280] A una mezcla de ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (15,0 mg, 0,0592 mmol), [(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (19,1 mg, 0,0571 mmol) y HATU (73,6 mg, 0,194 mmol), DMF (1,50 ml), seguido de DIPEA (84,8 mg, 0,656 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. Se añadió DCM (2,0 ml) al residuo, seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,15 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,9 mg, 22 %). CLEM calc. para C24H23F3N5O2 (M+H)+: m/z = 470,2; encontrado 470,2.
Ejemplo 12
3-Amino-W-{4-[(3Sj-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0281]
Figure imgf000046_0001
Paso 1. 3-amino-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo
[0282]
Figure imgf000046_0002
[0283] Se añadió dicloruro de estaño (45 g, 230 mmol) a una solución de 5-fluoro-3- nitropiridina-2-carbonitrilo (Ark Pharm, 7,2 g, 43 mmol) en EtOH (80 ml). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. A continuación, se añadió HCl ac. (10 M; 40 ml, 400 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en MeOH (120 ml). Se añadió cloruro de tionilo (7,2 ml, 99 mmol). A continuación, la solución se agitó a 90 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con una disolución ac. NaHCO3 (300 mL) y salmuera (200 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró de nuevo a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo (4,6 g, 63 %). CLEM calc. para C7H8FN2O2 (M+H)+: m/z = 171,0; encontrado 171,1.
Paso 2. 3-amino-6-bromo-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo
[0284]
Figure imgf000046_0003
[0285] A una solución de 3-amino-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (3,6 g, 21 mmol) en MeCN (60 ml), se añadió en partes N-bromosuccinimida (4,1 g, 23 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de HCl ac. NaHCO3 (200 mL) y salmuera (200 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (4,0 g, 76 %) CLEM calc. para C7H7BrFN2O2 (m H)+: m/z = 249,0; encontrado 249,0. Paso 3. 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo
[0286]
Figure imgf000047_0001
[0287] A un vial con tapa roscada equipado con una barra de agitación magnética, 3-amino-6-bromo-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (99,6 mg, 0,400 mmol), seguido de 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (CombiBlocks, 190 mg, 0,80 mmol) y bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (40,9 mg, 0,080 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de PTFE, se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (2,0 ml) mediante una jeringa, seguido de DIPEA (0,14 ml, 0,80 mmol) y agua desoxigenada (0,05 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (84,0 mg, 74 %). CLEM calc. para C13H6F3N2O2 (M+H)+: m/z = 283,1; encontrado 283,1.
Paso 4. Ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico
[0288]
Figure imgf000047_0002
[0289] A una mezcla de 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (84,0 mg, 0,298 mmol) e hidróxido de litio, monohidrato (40,2 mg, 0,958 mmol), se añadió THF (2,0 ml) seguido de agua (1,0 ml). La mezcla se calentó a 50 °C durante 3 h. A continuación, la reacción se enfrió a 0 °C y se agregó HCl 1 M lentamente hasta que el pH alcanzó 2. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y se combinaron. el extracto orgánico se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (68,5 mg, 86 %). CLEM calc. para C12H8F3N2O2 (M+H)+: m/z = 269,0; encontrado 269,0.
Paso 5. 3-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0290] A una mezcla de ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (15,9 mg, 0,0592 mmol), ferc-[(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de butilo (19,8 mg, 0,0592 mmol) y HATU (72,9 mg, 0,192 mmol) DMF (1,50 ml), seguido de DIPEA (84,1 mg, 0,651 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. Se añadió DCM (2,0 ml) al residuo, seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,15 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,9 mg, 17 %). CLEM calc. para C24H24F3N6O2 (M+H)+: m/z = 485,2; encontrado 485,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,29 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,60 (tt, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 7,40 (br s, 2H), 7,26 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,88 -2,78 (m, 1H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 2,46-2,37 (m, 1H), 1,50 -1,17 (m, 3H), 0,95 -0,78 (m, 1H) ppm.
Ejemplo de referencia 13
N-{4-[(3SJ-3-Ammopiperidm-1-N]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6Jpiridm-3-N}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0291]
Figure imgf000048_0001
Paso 1: 6,7-Dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina 1-óxido
[0292]
Figure imgf000048_0002
[0293] Se añadió mCPBA (10,0 g, 44,6 mmol) lentamente a una mezcla de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (de Aldrich, 5,0 g, 42 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la solución se lavó con Na2S2O3 ac. (50 ml) y NaOH 1 M (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (5 x 70ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (4,5 g, 79 %). CLEM calc. para CsH-^NO (M H) : m/z = 136,1. Encontrado: 136,2.
Paso 2: 4-doro-6,7-dihidro-5H-ddopenta[h]pirídina
[0294]
Figure imgf000048_0003
[0295] 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina 1-óxido (2,5 g, 18 mmol) se mezcló con POCh (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 3 h. El exceso de POCh se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó en EtOAc (80 ml) y se neutralizó con Na2CO3 ac.. Después de la filtración, la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (2,6 g, 93 %). CLEM calc. para C8HgClN (M+H)+: m/z = 154,0. Encontrado: 154,3.
Paso 3: 4-metoxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridina
[0296]
Figure imgf000048_0004
[0297] Una mezcla de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (2,8 g, 18 mmol), MeOH (20 ml) y metóxido de sodio (3,0 g, 56 mmol) se selló en un matraz presurizado y se calentó a 110 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se neutralizó con HCl a pH = 1. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. La mezcla resultante se lavó dos veces con éter y luego se neutralizó con solución de Na2CO3. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (1,20 g, 44 %). CLEM calc. para C9H12NO (M+H)+: m/z = 150,1. Encontrado: 150,2.
Paso 4: 4-metoxi-3-nitro-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]pirídina
[0298]
Figure imgf000049_0001
[0299] 4-metoxi-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡dopenta[£)7p¡rid¡na (2,90 g, 19,4 mmol) se mezcló con ácido sulfúrico concentrado (17,0 g, 173 mmol) a 0 °C, luego una mezcla de nitrato de potasio (5,3 g, 52 mmol) en otra parte de ácido sulfúrico concentrado (26,5 g, 270 mmol) se añadió lentamente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla bruta se vertió lentamente sobre hielo picado (50 g) y se neutralizó cuidadosamente con 50 % ac. NaOH a pH 8-9. La mezcla resultante se extrajo cinco veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo bruto como goma parda (1,56 g, 41 %), que se usó sin purificación adicional. CLEM calc. para C9H11N2O3 (M+H)+: m/z = 195,1. Encontrado: 195,2.
Paso 5: 3-Nitro-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-ol
[0300]
Figure imgf000049_0002
[0301] Una mezcla de 4-metox¡-3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5/7-c¡dopenta[6]p¡r¡d¡na (1,535 g, 7,905 mmol) en AcOH (2,6 ml) se trató con 48 % ac. HBr (2,6 ml, 23 mmol). El matraz que contenía la mezcla se selló y se calentó a 130 °C durante 40 min, luego se dejó enfriar. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó a pH = 7-8 usando NaOH al 50 % con enfriamiento. Después de concentrar más, el residuo se diluyó con MeOH y THF, se secó, filtró y concentró para dar el compuesto del subtítulo crudo como un polvo marrón claro, que se usó sin purificación adicional. CLEM calc. para C8H9N2O3 (M+H)+: m/z = 181,1. Encontrado: 181,2.
Paso 6: 4-doro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridina
[0302]
Figure imgf000049_0003
[0303] Una solución de 3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-ddopenta[b/ Se calentó piridin-4-ol (1,424 g, 7,904 mmol) en POCh (11,0 ml) a 110 °C en un matraz sellado bajo N2 durante 2 h. La mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se inactivó cuidadosamente con hielo y se neutralizó con NaOH al 50 % hasta pH 7. La mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo bruto como un sólido pardo (0,82 g, 52 %), que se usó sin purificación adicional. CLEM calc. para C8H8N2O2 (M+H)+: m/z = 199,0. Encontrado: 199,2.
Paso 7: [(3S)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0304]
Figure imgf000049_0004
[0305] Una mezcla de 4-doro-3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡dopenta[b/p¡r¡d¡na (40 mg, 0,20 mmol), ^S^piperidin^-ilcarbamato de terc-butilo (81 mg, 0,40 mmol) y trietilamina (84 pL, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (0,46 mL) se agitó a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-40 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo amarillo claro (43 mg, 59 %). CLEM calc. para C18H27N4O4 (M+H)+: m/z = 363,2. Encontrado: 363,2.
Paso 8: [(3S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0306]
Figure imgf000050_0001
[0307] Una mezcla de [(3S)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (43 mg, 0,12 mmol), polvo de hierro (106 mg, 1,90 mmol) y NH4Cl (127 mg, 2,37 mmol) en EtOH (0,69 mL) y agua (0,11 mL) se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y la solución resultante se lavó con solución Na2CO3 ac., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un polvo marrón anaranjado (51 mg, 100 %). CLEM calc. para C18H29N4O2 (M+h )+: m/z = 333,2. Encontrado: 333,1. Paso 9: {(3S)-]-[3-({J2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6J-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0308]
Figure imgf000050_0002
[0309] [(3S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H- se mezcló ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (5,0 mg, 0,015 mmol) con ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 2, paso 2, 4,4 mg, 0,018 mmol), hAt U (14 mg, 0,038 mmol), DMF (0,035 mL) y DIPEA (5,8 mg, 0,045 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró, concentró y purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 |jm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4 al 0,15 %). OH) para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (4,1 mg, 49 %). CLEM calc. para C28H32F2N5O3S (M+H)+: m/z = 556,2. Encontrado: 556,1.
Paso 10: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0310] 1(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (4 mg, 0,007 mmol) se disolvió en DCM (0,02 ml) y luego TFA (0,03 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y luego se concentró para dar un residuo, que se diluyó con MeOH y se neutralizó con una pequeña cantidad de NH4OH. La mezcla se filtró y purificó por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C1830x10 mm, 5 jm OBD™, a un caudal de 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 %) para proporcionar el compuesto del título (1,9 mg, 58 %). CLEM calc. para C23H24F2N5OS (M+H)+: m/z = 456,2. Encontrado: 456,1.
Ejemplo de referencia 14
5-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-M]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0311]
Figure imgf000051_0001
[0312] Una mezcla de [(3S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6/piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (15 mg, 0,045 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (19 mg, 0,054 mmol), HATU (43 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (24 pl, 0,14 mmol) en DMF seca (0,11 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un intermedio, que se trató con TFA (0,070 ml, 0,90 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH y se neutralizó con una pequeña cantidad de NH4OH. La mezcla se filtró y purificó por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 1,5 %). para dar el compuesto del título como un polvo blanco (7,5 mg, 35 %). CLEM calc. para C23H25F2N6OS (M+H)+: m/z = 471,2. Encontrado: 471,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,24 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,57 -7,45 (m, 1H), 7,36 -7,17 (m, 2H), 3,12 -2,96 (m, 3H), 2,91 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,88 -2,70 (m, 4H), 2,66 -2,55 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,86 - 1,56 (m, 3H), 1,18-1,01 (m, 1H) ppm.
Ejemplo de referencia 15
5-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0313]
Figure imgf000051_0002
Paso 1: [(3S)-1-(3-nitro-1-oxido-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de ferc-butilo
[0314]
Figure imgf000051_0003
[0315] Se añadió lentamente mCPBA (198 mg, 0,883 mmol) a una solución de [(3S)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (301 mg, 0,83 mmol) en d Cm (1,1 mL) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 67 h. La mezcla se trató con ac. Na2S 2 O 3 y NaOH 1 M, y luego se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (277 mg, 88 %) como un polvo naranja claro, que se usó sin más purificación. CLEM calc. para C18H27N4O5 (M+H)+: m/z = 379,2. Encontrado: 379,2.
Paso 2: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-7-ilo
[0316]
Figure imgf000052_0001
[0317] Una mezcla de AC2O (0,90 g, 8,8 mmol) y [(3S^-1 -(3-nitro-1 -oxido-6,7-dihidro-5W-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (270 mg, 0,714 mmol) se selló y se calentó a 90 °C durante 1 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El exceso de AC2O se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y luego se vertió en solución acuosa de Na2CO3 enfriada. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. Los extractos combinados se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm o Bd ™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 %) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un polvo amarillo (65 mg, 22 %). CLEM calc. para C26H29N4O 6 (M+H)+: m/z = 421,2. Encontrado: 421,3.
Paso 3: Acetato de 3-am/no-4-{(3S)-3-[(terc-butox/carbon/l)am/no]p/perid/n-1-/l}-6J-d/h/dro-5H-ddopenta[b]p/rid/n-7-/lo
[0318]
Figure imgf000052_0002
[0319] Una mezcla de acetato de 4-1(3,S)-3-[(terc-butoxdarbon/l)amino]piperidin-1-N}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (64 mg, 0,15 mmol), AcOH (0,90 ml), agua (0,10 ml) y polvo de hierro (149 mg, 2,66 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2CO3 ac.. La capa orgánica se secó, filtró y concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (66 mg) como un sólido amarillento, que se usó sin más purificación. CLEM calc. para C26H3N4O4 (M+H)+: m/z = 391,2. Encontrado: 391,1.
Paso 4: Acetato de 3-({[5-[(terc-butoxdarbon/l)am/no]-2-(2,6-d/fluorofen/l)-1,3-t/azol-4-/l]carbon/l]am/no)-4-{(3S)-3-[(tercbutoxdarbon/l)am/no]p/perid/n-1-/l}-6,7-d/h/dro-5H-ddopenta[b]p/rid/n-7-/lo
[0320]
Figure imgf000052_0003
[0321] Acetato de 3-Amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (20 mg, 0,051 mmol), ácido (5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 1, paso 6 , 22 mg, 0,062 mmol), HATU (49 mg, 0,13 mmol), DMF (0,12 mL) y DIPEA (20 mg, 0,15 mmol) se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (30 mg, 80 %).CLEM calculado para C35H43F2N6O7S (M+H)+: m/z = 729,3 Encontrado: 729,1
Paso 5: 5-Amino-N-[4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0322] Acetato de 3-({[5-[(terc-Butoxicarbonilo)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-[(3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]piperidina-1 -il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridin-7-ilo (30 mg, 0,041 mmol) en MeOH (0,59 ml) se mezcló con NaOH 1,0 M (0,3 0 ml, 0,30 mmol) y THF (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 min. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar un intermedio (19 mg). El intermedio se trató con TFA enfriado con hielo en DCM (4,0 M; 1,0 ml, 4,0 mmol). Después de agitar durante 20 min. a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH y se neutralizó con una pequeña cantidad de NH4OH. La mezcla resultante se filtró y purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 %) para proporcionar el compuesto del título como dos diastereoisómeros.
[0323] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,786 min., CLEM calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2; Encontrado: 487,1.
[0324] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,875 min., CLEM calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2; Encontrado: 487,1.
[0325] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 16
W-{4-[(3SJ-3-Ammopiperidm-1-N]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6/piridm-3-N}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0326]
Figure imgf000053_0001
Paso 1: Acetato de 4-[(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-([[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]pirídin-7-ilo
[0327]
Figure imgf000053_0002
[0328] Acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (7,0 mg, 0,018 mmol), ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (5,2 mg, 0,022 mmol), HATU (17 mg, 0,045 mmol), DMF (0,042 mL) y DIPEA (7,0 mg, 0,054 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró, concentró y purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4al 0,15 %). OH) para dar el compuesto del subtítulo puro como un polvo amarillo claro (3,7 mg, 34 %). CLEM calc. para C30H34F2N5O5S (M+H)+: m/z= 614,2. Encontrado: 614,1.
Paso 2: N-[4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol- 4- carboxamida
[0329] 4-{(3S)-3-[(ferc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridin-7-ilacetato (4,0 mg, 0,0065 mmol) se mezcló con MeOH (77 |jl), THF (39 |jl) y NaOH 1,0 M (42 jl, 0,042 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. La solución acuosa resultante se diluyó con NH4Cl ac. y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar un intermedio. El intermedio se disolvió en una mezcla de DCM (0,066 mL) y TFA (0,066 mL, 0,86 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH, se neutralizó con NH4OH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 jm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 %) para dar dos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos.
[0330] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,685 min., CLEM calc. para C23H24F2N5O2S (M+H)+: m/z = 472,2. Encontrado: 471,1.
[0331] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,797 min., CLEM calc. para C23H24F2N5O2S (M+H)+: m/z = 472,2. Encontrado: 471,1.
[0332] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 17
5- Amino-W-14-[(3S7-3-ammopiperidm-1 -M]-7-metoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0333]
Figure imgf000054_0001
[0334] Se añadió NaH (0,35 mg, 0,014 mmol) a una solución de íerc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato (4,0 mg, 0,0058 mmol) en THF (0,024 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se añadió yoduro de metilo (2,1 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se inactivó con NH4Cl ac. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 jm 30 x 10 mm OBD™, velocidad de flujo de 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para dar el intermedio.
[0335] El intermedio se disolvió en una mezcla de TFA (0,0090 mL, 0,12 mmol) en DCM (0,018 mL) y la mezcla resultante se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, luego se diluyó con MeOH y se neutralizó con NH4OH. Después de la filtración, el producto bruto se purificó mediante CLEM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 um 30x10 mm OBD™, velocidad de flujo de 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros (1,6 mg, 55 %). CLEM calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrado: 501,1. El producto es una mezcla de los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 18
5-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-M]-7-ciano-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[¿7piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0336]
Figure imgf000055_0001
Paso 1: {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonilo)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-dano-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-ilo]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0337]
Figure imgf000055_0002
[0338] A una mezcla de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (12,0 mg, 0,0175 mmol) y trietilamina (7,3 ml, 0,052 mmol) en DCM (0,12 ml) a 0 °C, se añadió cloruro de metanosulfonilo (20,0 mg, 0,175 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h, luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El mesilato bruto resultante se disolvió en DMF (48 ml), se añadió cianuro de sodio (50 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la filtración, el crudo se purificó por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % NH4OH) para dar el compuesto del subtítulo como una mezcla de dos diastereoisómeros (5 mg, 40 %). CLEM calc. para C34H40F2N7O5S (M+H)+: m/z = 696,3. Encontrado: 696,1.
Paso 2: 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-dano-6J-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluomfenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0339] TFA (0,02 ml, 0,3 mmol) se añadió a una solución de 1(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-ciano-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (5,0 mg, 0,0072 mmol) en DCM (0,009 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se evaporó a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con MeOH y se neutralizó con una pequeña cantidad de NH4OH. Después de la filtración, el producto crudo se purificó por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % NH4OH) para dar el compuesto del título (4 mg) como una mezcla de dos diastereoisómeros, que se purificó adicionalmente mediante CL preparativa quiral (columna Phenomenex Lux® Celulosa-1, 21,2 x 250 mm, partículas de 5 pm, velocidad de flujo de 18 ml/min., isocrático eluyendo con EtOH al 45 % en hexanos) para dar el compuesto del título como dos diastereoisómeros separados.
[0340] Diastereoisómero 1. Primer pico (0,5 mg). Tiempo de retención 1,579 min. CLEM calc. para C24H24F2N7OS (M+H)+: m/z = 496,2. Encontrado: 496,1.
[0341] Diastereoisómero 2. Segundo pico (0,8 mg). Tiempo de retención 1,617min. CLEM calc. para C24H24F2N7OS (M+H)+: m/z = 496,2. Encontrado: 496,1.
[0342] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 19
5-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-M]-7-hidroxi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0343]
Figure imgf000056_0001
Paso 1: {(3S)-1-[3-({[3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0344]
Figure imgf000056_0002
[0345] Se añadió peryodinano de Dess-Martin (12 mg, 0,028 mmol) a una solución de {(3S)-1-[3-({[5-[(tercbutoxicarbonN)amino]-2-(2,6-difluorofenN)-1,3-tiazol-4-N]carbonN}amino)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (15 mg, 0,022 mmol) en DCM (0,098 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se neutralizó con NaOH 1 M, se diluyó con MeOH y se filtró. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, velocidad de flujo de 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanquecino (7,5 mg, 50 %). CLEM calc. para C33H39F2N6O6S (M+H)+: m/z = 685,3. Encontrado: 685,1.
Paso 2: {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino/-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il/carbonil}amino)-7-hidroxi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0346]
Figure imgf000056_0003
[0347] Bromuro de metilmagnesio en THF (3,0 M, 5,8 ml, 0,018 mmol) a una solución de terc-butilo 1(3S)-1-[3-({[5-[(tercbutoxicarbonN)amino]-2-(2,6-difluorofenN)-1,3-tiazol-4-N]carbonN}amino)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato (3,0 mg, 0,0044 mmol) en THF (0,068 ml), que se agitó en N2 y se enfrió en hielo baño. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante un período de 1 hora. Se añadió EtOAc a la mezcla de reacción, luego se añadió lentamente HCl 1 M para ajustar el pH a 7. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C34H43F2N6O6S (M+H)+: m/z = 701,3. Encontrado: 701,1.
Paso 3: 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]- 7-hidroxi- 7-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0348] Se añadió TFA (0,02 ml, 0,2 mmol) a una solución de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-hidroxi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (4,0 mg, 0,0044 mmol) en DCM (0,01 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se diluyó con MeOH y se neutralizó con NH4OH. Después de la filtración, el crudo se purificó mediante CL-EM preparativa (columna Waters SunFire™ preparative C185 |jm 30 x 10 mm, velocidad de flujo de 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con t Fa al 0,1 %) para dar la sal de tris-trifluoroacetato del compuesto del título como dos diastereoisómeros.
[0349] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,282 min. CLEM calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrado: 501,1.
[0350] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1.381 min. CLEM calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrado: 501,1.
[0351] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 20
5-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-M]-7-oxo-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b7piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0352]
Figure imgf000057_0001
[0353] Una solución de terc-butilo {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)aminol-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato (2,0 mg, 0,0029 mmol) en DCM (0,009 ml) se trató con TFA (0,01 ml, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y luego se diluyó con MeOH y se neutralizó con NH4OH. Después de la filtración, el crudo se purificó por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 jm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % NH4OH) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (1,3 mg, 92 %). CLEM calc. para C23H23F2N6O2S (M+H)+: m/z = 485,2. Encontrado: 485,1.
Ejemplo de referencia 21
N-{4-[(3Sj-3-Ammopiperidm-1-M]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]pmdm-3-M}-6-(2,6-difluorofeml)-5-fluoropmdma-2-carboxamida
[0354]
Figure imgf000057_0002
Paso 1: {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-ilcarbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperídin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0355]
Figure imgf000058_0001
[0356] [(3Sj-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-cidopenta[67piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (5,0 mg, 0,015 mmol), ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (4,6 mg, 0,018 mmol), HATU (14 mg, 0,038 mmol), DMF (0,035 ml) y DIPEA (5,8 mg, 0,045 mmol) se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 30x10 mm 5 pm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 %) para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (4,1 mg, 48 %). CLEM calc. para C30H33F3N5O3 (M+H)+: m/z = 568,3. Encontrado: 568,1.
Paso 2: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperídin-1-il]-6-7-dihidm-5H-ddopenta[b]pirídin-3-il}-6-(2,6-difluomfenil)-5-fluompirídin-2-carboxamida
[0357] Una solución de {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenN)-5-fluoropiridin-2-N]carbony}amino)-6,7-dihidro-5H-c/clopenta[b/piridin-4-y1]piperidin-3-N}carbamato de terc-butilo (4,0 mg, 0,0070 mmol) en DCM (0,02 mL) se trató con TFA (0,03 mL, 0,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y luego se concentró para dar un residuo, que se diluyó con MeOH y se neutralizó con una pequeña cantidad de NH4OH. Después de la filtración, el crudo se purificó por CL-Em preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (2,2 mg, 67 %). CLEM calc. para C25H25F3N5O (M+H)+: m/z = 468,2. Encontrado: 468,1.
Ejemplo de referencia 22
W-{4-[(3SJ-3-Ammopiperidm-1-N]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6/piridm-3-N}-6-(2,6-difluorofeml)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0358]
Figure imgf000058_0002
Paso 1: 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino/piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-ilo/carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b/pirídin-7-ilacetato
[0359]
Figure imgf000058_0003
[0360] Acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (6,0 mg, 0,015 mmol), ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (4,7 mg, 0,018 mmol), HATU (15,0 mg, 0,038 mmol), DMF (0,036 ml) y DIPEA (6,0 mg, 0,046 mmol) se mezclaron y agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18, 30 x 10 mm 5 |jm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH) para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (4,0 mg, 42 %). CLEM calc. para C32H35F3N5O5 (M+H)+: m/z = 626,3. Encontrado: 626,1.
Paso 2: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperídin-1-il]-7-hidmxi-6J-dihidm-5H-cidopenta[b]pirídin-3-il}-6-(2,6-difluomfenil)-5-fluoropirídin-2-carhoxamida
[0361] Se mezcló acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-7-ilo (4,0 mg, 0,0064 mmol) con MeOH (76 ml), THF (38 ml) y NaOH 1,0 M (42 ml, 0,042 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. A continuación, se diluyó dos veces la capa acuosa con NH4Cl ac., luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar un intermedio, que se trató con DCM (0,065 mL) y TFA (0,065 mL, 0,84 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH y se neutralizó con una pequeña cantidad de NH4OH. La mezcla resultante se filtró y purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 jm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 %) para dar dos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos.
[0362] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 2,138 min., CLEM calc. para C25H25F3N5O2 (M+H)+: m/z = 484,2. Encontrado: 484,0.
[0363] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 2,219 min., CLEM calc. para C25H25F3N5O2 (M+H)+: m/z = 484,2. Encontrado: 484,0. 1H RMN (500 MHz, CD3CN): 8 10,80 (br, 2H), 9,52 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,53 (m, 2H)), 2,45 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 0,95 (m, 1H) ppm.
[0364] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 23
3-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-M}-6-(2,6-difluorofenM)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0365]
Figure imgf000059_0001
Paso 1: Acetato de 3-({[3-Amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(tercbutoxicarbonilo)amino/piperídin-1-il}-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b/pirídin-7-ilo
[0366]
Figure imgf000059_0002
[0367] Acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-7-ilo (6,0 mg, 0,015 mmol), ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (4,9 mg, 0,018 mmol), HATU (15 mg, 0,038 mmol), DMF (0,036 ml) y DIPEA (6,0 mg, 0,046 mmol) se mezclaron y agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por CLEM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 |jm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % NH4OH) para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (4 mg, 41 %). CLEM calc. para C32H36F3N6O5 (M+H)+: m/z = 641,3. Encontrado: 641,0.
Paso 2: 3-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il/-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0368] Acetato de 3-({[3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-4-((3S)-3-[( terebutoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-7-ilo (4,0 mg, 0,0062 mmol) se mezcló con MeOH (74 ml), THF (37 ml) y NaOH 1,0 M (41 ml, 0,041 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se diluyó con NH4Cl ac., luego se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar un intermedio, que se trató con DCM (0,064 mL) y TFA (0,064 mL, 0,82 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH y se neutralizó con NH4OH. La mezcla resultante se filtró y purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 jm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 %) para dar dos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos.
[0369] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,703 min. CLEM calc. para C25H26F3N6O2 (M+H)+: m/z = 499.2. Encontrado: 499,0.
[0370] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,947 min. CLEM calc. para C25H26F3N6O2 (M+H)+: m/z = 499.2. Encontrado: 499,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO -d6): 810,58 (br, 2H), 9,37 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,01H), 7,52 (br, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 0,79 (m, 1H) ppm.
[0371] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 24
5-Ammo-W-{4-[3,4-írans-3-ammo-4-hidroxipiperidm-1 -M]-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[b7piridm-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (enantiómero 1)
[0372]
Figure imgf000060_0001
Paso 1: 3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo
[0373]
Figure imgf000060_0002
[0374] Se mezclaron 1,2,3,6-tetrahidropiridina (4,90 g, 58,9 mmol), DCM (40 ml), N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (15,2 g, 61,0 mmol) y trietilamina (10,0 ml, 71,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó, filtró y concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (0 a 40 %) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite transparente. CLEM calc. para C13H16NO2 (M+H)+: m/z = 218,1. Encontrado: 218,0.
Paso 2: 7-oxa-3-azahiddo[4,1.0]heptano-3-caroxilato de bencilo
[0375]
Figure imgf000061_0001
[0376] Se añadió lentamente mCPBA (14,6 g, 63,3 mmol) a una solución agitada de 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de bencilo (12,50 g, 57,5 mmol) en DCM (80 ml) que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con NaCl ac. Se secó Na2CO3 y la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C13H16NO3 (M+H)+: m/z = 234,1. Encontrado: 234,0.
Paso 3: (3R,4R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo y (3S,4S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
[0377]
Figure imgf000061_0002
[0378] 7-oxa-3-azabiciclo[4,1.0]heptano-3-carboxilato de bencilo (13,4 g, 57,4 mmol), 14,8 M ac. Se mezclaron NH4OH (200 ml, 2,9 mol) y EtOH (200 mL) en un matraz sellado y se calentaron a 70 °C durante 5 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (80 ml), luego se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (12,5 g, 57,4 mmol) y trietilamina (8,0 ml, 57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos (0-80 %) para dar el compuesto del subtítulo, seguido de una separación quiral por CL­ EM (Phenomenex Lux® Columna de celulosa-1, 21,2 x 250 mm, partículas de 5 micras, velocidad de flujo de 18 ml/min., elución isocrática con EtOH al 45 % en hexanos) para proporcionar dos enantiómeros.
[0379] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo Enantiómero 1. Tiempo de retención del primer pico 7,163 min., CLEM calc. para C-ia^a^OsNa (M+Na)+: m/z = 373,2. Encontrado: 373,1. (Asignado tentativamente como el enantiómero 3S,4S).
[0380] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo Enantiómero 2. Tiempo de retención del segundo pico 9,247 min., CLEM calc. para C1sH26N2O5Na (M+Na)+: m/z = 373,2. Encontrado: 373,1. (Asignado tentativamente como el enantiómero 3R,4R).
[0381] CLEM calc. para C1sH26N2O5Na (M+Na)+: m/z = 373,2. Encontrado: 373,1.
Paso 4: (3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (enantiómero 1)
[0382]
Figure imgf000061_0003
[0383] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (0,50 g, 1,4 mmol) (enantiómero 1) obtenido de la separación quiral (paso 3, pico 1) se mezcló con 1H-imidazol (0,11 g, 1,6 mmol), DMAP (0,017 g, 0,14 mmol), DCM (15 ml) y cloruro de íerc-butildimetilsililo (0,24 g, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la filtración al vacío, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc en hexanos (0-30 %) para dar un intermedio (0,50 g). El intermedio se disolvió en EtOAc (5 ml) y MeOH (5 ml) y se añadió Pd al 10 % sobre carbón (0,10 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó a 25 psi durante 2 h. Después de la filtración al vacío, el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C16H35N2O3Si (M+H)+: m/z = 331,2. Encontrado: 331,3. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3S,4S).
Paso 5: (1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-il)-3,4-trans-4-t[terc-butil(dimetil)sililo]oxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (Enantiómero 1)
[0384]
Figure imgf000062_0001
[0385] Una mezcla de 4-cloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), (3,4-trans-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (80 mg, 0,24 mmol) (Enantiómero 1) y trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (0,50 mL) se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-40 % en hexanos) para dar un producto intermedio como un polvo amarillo claro (81 mg). El intermedio se disolvió en AcOH (0,90 mL) y agua (0,10 mL). Se añadió polvo de hierro (51 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y se neutralizó con NaHCO3ac. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C24H43N4O3Si (M+H)+: m/z = 463,3. Encontrado: 463,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3S, 4S).
Paso 6: 5-Amino-N-{4-[(3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperídin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiómero 1)
[0386] Una mezcla que contiene (1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-3,4-trans-4-{[tercbutil(dimetil)silil1]oxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (Enantiómero 1) (0,010 g, 0,022 mmol), ácido 5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,0085 g, 0,024 mmol), HATU (0,033 g, 0,086 mmol), DMF (0,15 ml) y DIPEA (0,011 g, 0,088 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH acuoso. El extracto orgánico se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar un intermedio (8 mg). El intermedio se trató con HCl en dioxano (4,0 M; 2,5 ml, 10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH, se neutralizó con NH4OH ac., y purificado por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título. CLEM calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2. Encontrado: 487,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3S, 4S).
Ejemplo de referencia 25
5-Ammo-W-{4-[3,4-írans-3-ammo-4-hidroxipiperidm-1 -M]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿7piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiómero 2)
[0387]
Figure imgf000063_0001
Paso 1: (3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (Enantiómero 2)
[0388]
Figure imgf000063_0002
[0389] 3,4-trans-3-[(terc-butox/carbon/l)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (0,50 g, 1,4 mmol) (Enantiómero 2) obtenido por separación quiral (Ejemplo 24, paso 3, pico 2) se mezcló con 1H-imidazol (0,11 g, 1,6 mmol), DMAP (0,017 g, 0,14 mmol), DCM (15 ml) y cloruro de terc-butildimetilsililo (0,24 g, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se filtró al vacío y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (0-30 %) para dar un intermedio (0,55 g). El intermedio se disolvió en una mezcla de EtOAc (5 ml) y MeOH (5 ml), se añadió Pd al 10 % sobre carbón (0,10 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó a 25 psi durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró mediante filtración al vacío a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C16H35N2O3Si (M+H)+: m/z = 331,2. Encontrado: 331,3. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3R,4R).
Paso 2 :1-(3-amino-6,7-dihidm-5H-ádopenta[b]piridin-4-il)-3,4-tmns-4-{[terc-butil(dimetil)sililo]oxi}piperídin-3-il)carbamato de terc-butilo (Enantiómero 2)
[0390]
Figure imgf000063_0003
[0391] Una mezcla de 4-cloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), (3,4-trans-4-{[ tercbutil(dimetil)silil]oxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (Enantiómero 2) (80 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,084 ml, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (0,5 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) para dar un producto intermedio como un polvo amarillo claro (69,8 mg). El intermedio se disolvió en AcOH (0,90 mL) y agua (0,10 mL). Se añadió polvo de hierro (51 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc y se neutralizó con NaHCO3 ac. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C24H43N4O3Si (M+H)+: m/z = 463,3. Encontrado: 463,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3R,4R).
Paso 3: 5-Amino-N-{4-[3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperídin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiómero 2)
[0392] Una mezcla que contiene 1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-3,4-trans-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (enantiómero 2) (0,010 g, 0,022 mmol), ácido 5-[(tercbutoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,0085 g, 0,024 mmol), HATU (0,033 g, 0,086 mmol), DMF (0,15 mL) y DIPEA (0,011 g, 0,088 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con ac. NaOH. El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el intermedio (8 mg), que se trató con HCl en dioxano (4,0 M; 2,5 ml, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH, se neutralizó con NaCl ac. NH4OH, y purificado por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, tasa de flujo 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 % para proporcionar el compuesto del título. CLEM calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2. Encontrado: 487,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,22 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,22 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,61 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,94 -2,86 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,7 Hz), 2H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,84 -1,74 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 1H) ppm. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3R, 4R).
Ejemplo de referencia 26
5-Ammo-W-{4-[(3,4-c/s-3-ammo-4-hidroxipipeNdm-1-M]-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[67piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiómero 1)
[0393]
Figure imgf000064_0001
Paso 1: 3,7-cis-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin -5(4H)-carboxilato de bencilo (Enantiómero 1)
[0394]
Figure imgf000064_0002
[0395] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (enantiómero 1) (0,50 g, 1,4 mmol) obtenido de la separación quiral (Ejemplo 24, paso 3, pico 1) se mezcló con DCM (12 mL), trietilamina (0,30 mL, 2,1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,21 g, 1,8 mmol) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se inactivó con NaHCO3 ac. La capa acuosa se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío para dar el mesilato intermedio. El mesilato luego se mezcló con piridina (10 ml) y se calentó a 120 °C durante 2 h. Después de concentrar al vacío, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 50-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C14H17N2O4 (M+H)+: m/z = 277,1. Encontrado: 277,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3aS, 7aR).
Paso 2: 3,7-cis2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 1)
[0396]
Figure imgf000064_0003
[0397] 3,7-c/s-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]pmdin-5(4H/)-carbox¡lato de bencilo (enantiómero 1) (0,35 g, 1,3 mmol) se disolvió en DCM (6,0 mL), seguido de la adición de trietilamina (0,50 mL, 3,6 mmol), DMAP (0,016 g, 0,13 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,31 g, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-80 % en hexanos) para dar un intermedio. El intermedio se mezcló con EtOAc (10 ml) y MeOH (10 ml) y una mezcla de Pd al 10 % sobre carbono (0,20 g). La mezcla resultante se hidrogenó a 25 psi durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración al vacío. El filtrado transparente se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C11H19N2O4 (M+H)+: m/z = 243,1. Encontrado: 243,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3aS,7aR).
Paso 3: 3,7-c/s-(3-am/no-6,7-d/h/dro-5H-c/dopenta[b]p/ríd/n-4-/l)-2-oxohexah/dro[1,3]oxazolo[4,5-c]p/ríd/na-3(2H)-carbox/lato de terc-butilo (Enant/ómero 1)
[0398]
Figure imgf000065_0001
[0399] Una mezcla de 4-cloro-3-mtro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡na (40 mg, 0,20 mmol), 3,7-c/s-2-oxhexahidron^oxazolo^^-c/p irid in^^H^carboxila to de terc-butilo (58 mg, 0,24 mmol) (Enantiómero 1) y trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (0,50 mL) se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 20-80 % en hexanos) para dar un intermedio como un polvo amarillo (31 mg). El intermedio se disolvió en AcOH (0,90 mL, 16 mmol) y agua (0,10 mL). Se añadió polvo de hierro (51 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc y se neutralizó con NaHCO3 ac. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C19H27N4O4 (M+H)+: m/z = 375,2. Encontrado: 375,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3aS, 7aR).
Paso 4: 5-Am/no-N-{4-[3,4-c/s-3-am/no-4-h/drox/p/perid/n-1-/l/-6,7-d/h/dro-5H-c/dopenta[b/p/r/d/n-3-/l}-2-(2,6-d/fluorofen/l)-1,3-t/azol-4-carboxam/da (Enant/ómero 1)
[0400] Una mezcla que contiene terc-butilo 3,7-cl's-5-(3-am¡no-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-oxohexahidron^oxazo lo^^-cprid ina^pH ^carboxila to (0,010 g, 0,027 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxíl¡co (0,010 g, 0,029 mmol), HATU (0,041 g, 0,11 mmol), DMF (0,15 ml)) y DIPEA (0,014 g, 0,11 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con ac. NaOH. El extracto orgánico combinado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar un intermedio (7 mg). El intermedio se disolvió en MeOH (0,38 ml) y se añadió carbonato de cesio (0,050 g, 0,15 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 30 min, luego se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en TFA (0,50 ml, 6,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH, se neutralizó con solución NH4OH ac. El producto bruto se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm 30 x 10 mm OBD™, velocidad de flujo de 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título. CLEM calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2. Encontrado: 487,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3S, 4R).
Ejemplo de referencia 27
5-Ammo-W-{4-[3,4-c/s-3-ammo-4-hidroxipiperidm-1-M]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-il}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiómero 2)
[0401]
Figure imgf000066_0001
Paso 1: 3,7-cis-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de bencilo (Enantiomero 2)
[0402]
Figure imgf000066_0002
[0403] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (0,50 g, 1,4 mmol) (Enantiómero 2) obtenido de la separación quiral (Ejemplo 24, paso 3, pico 2) se mezcló con DCM (12 mL), trietilamina (0,30 mL, 2,1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,21 g, 1,8 mmol) y la reacción la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se inactivó con ac. NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar un mesilato intermedio. A continuación, el mesilato se mezcló con piridina (10 ml, 100 mmol) y se calentó a 120 °C durante 2 h, luego la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 50-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C14H17N2O4 (M+H)+: m/z = 277,1. Encontrado: 277,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3aR, 7aS).
Paso 2: 3,7-cis-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 2)
[0404]
Figure imgf000066_0003
[0405] Una mezcla que contiene 3,7-cis-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de bencilo (0,32 g, 1,2 mmol) (Enantiómero 2), DCM (10 ml), trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol), DmAP (0,014 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,28 g, 1,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró a presión reducida. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-80 % en hexanos) para dar un intermedio. El intermedio se mezcló con EtOAc (10 ml) y MeOH (10 ml) y Pd al 10 % sobre carbono (0,20 g). La mezcla resultante se hidrogenó a 25 psi durante 1 h. El catalizador se eliminó por filtración al vacío. El filtrado transparente se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C11H19N2O4 (M+H)+: m/z = 243,1. Encontrado: 243,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3aR, 7aS).
Paso 3: terc-butilo 3,7-ds-5-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]pirídin-4-il)-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-carboxilato (Enantiómero 2)
[0406]
Figure imgf000067_0001
[0407] Una mezcla de 4-doro-3-mtro-6,7-dihidro-5H-c¡dopenta[£)7p¡rid¡na (40 mg, 0,20 mmol), 3,7-cis-2-oxhexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-3(2H7-carboxilato de terc-butilo (58 mg, 0,24 mmol) (Enantiómero 2) y trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (0,50 mL) se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con 0-80 % de EtOAc/hexanos) para dar un intermedio como un polvo de color amarillo claro. El intermedio se disolvió en AcOH (0,90 ml, 16 mmol) y agua (0,10 ml) y se añadió polvo de hierro (51 mg, 0,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y se neutralizó con ac. NaHCO3. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C19H27N4O4 (M+H)+: m/z = 375,2. Encontrado: 375,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3aR, 7aS).
Paso 4: 5-Amino-N-t4-[3,4-cis-3-amino-4-hidmxipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]pirídin-3-il)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiómero 2)
[0408] Una mezcla que contiene 3,7-ds-5-(3-am¡no-6,7-d¡h¡dro-5H-ddopenta[b/p¡^d¡n-4-¡l)-2-oxohexahidron^oxazolo^^-cprid ina^^H ^carboxN ato de terc-butilo (enantiómero 2) (0,010 g, 0,027 mmol), ácido 5-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxíl¡co (0,010 g, 0,029 mmol), HATU (0,041 g, 0,11 mmol), DMF (0,15 ml) y DIPEA (0,014 g, 0,11 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH ac. El extracto orgánico se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar un intermedio (7 mg). El intermedio se disolvió en MeOH (0,38 ml) y se añadió carbonato de cesio (0,050 g, 0,15 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 30 min, luego se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en TFA (0,50 ml, 6,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH, se neutralizó con solución ac. NH4OH y luego se purifica por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título. CLEM calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2. Encontrado: 487,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3S,4R).
Ejemplo de referencia 28
5-Ammo-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-ammo-4-hidroxi-5-metNpiperidm-1-M]-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[67piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0409]
Figure imgf000067_0002
Paso 1. (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-hidroxi-2-metil-3-oxopropil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
[0410]
Figure imgf000068_0001
[0411] A una solución de (R)-3-(1-oxopropil)-4-bencil-2-oxazolidinona (Aldrich, 2,0 g, 8,6 mmol) en DCM (60 mL) a -40 °C, una solución de TiCl4 en DCM (1,0 M, 10,0 mL, 10,0 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a -40 °C durante 10 min y luego se añadió DIPEA (3,7 ml, 21 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 20 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de (4R)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (Aldrich, 2,0 g, 8,7 mmol) en DCM (20 ml) y se la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. La reacción se inactivó mediante la adición de una disolución NH4Cl ac. saturada y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como producto principal (5:2) con un rendimiento del 87 % (3,44 g). CLEM calc. para C24^4N2NaOy (M+Na)+: m/z = 485,2; encontrado 485,1.
Paso 2. (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-}[terc-butil-(4R)-4-((1R,2R)-3-[-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metil-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato
[0412]
Figure imgf000068_0002
[0413] A una solución de (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-hidroxi-2-metil-3-oxopropil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 4,3 mmol) en DCM (40 ml) a -40 °C, 2,6-lutidina (0,90 ml, 7,8 mmol) se añadió, seguido de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (1,4 ml, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a -40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución NaHCO3 ac. y salmuera, luego se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2,2 g, 88 %). CLEM calc. para C30H4gN2O7Si (M+H)+: m/z = 577,3; encontrado 577,3.
Paso 3. terc-butilo (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-hidroxi-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato
[0414]
Figure imgf000068_0003
[0415] Se añadió LiBH4 (0,25 g, 11 mmol) a una mezcla de (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metil-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 3,8 mmol) y EtOH (0,67 mL, 11 mmol) en THF (40 mL) a -30 °C. La mezcla se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se añadió NaOH 1N. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,2 g, 78 %). CLEM calc. para C-i5H34NO3Si (M+H-Boc)+: m/z = 304,2; encontrado 304,2.
Paso 4. (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
[0416]
Figure imgf000069_0001
[0417] A una mezcla de (4R)-4-((1R, 2S)-1 -{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-hidroxi-2-metilpropM)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 3,0 mmol), DIAD (1,2 ml, 5,9 mmol) y PPh3 (1,6 g, 5,9 mmol) en THF (20 ml), azida difenilfosfónica (1,3 ml, 5,9 mmol) se añadió. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-15 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,09 g, 86 %). CLEM calc. para C-i5H33N4O2Si (M+H-Boc)+: m/z = 329,2; encontrado 329,2.
Paso 5. [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]carbamato de terc-butilo
[0418]
Figure imgf000069_0002
[0419] A una solución de terc-butilo (4R)-4-((1R, 2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato (1,09 g, 2,6 mmol) en EtOH (15 ml), se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (1,3 g, 5,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (25 ml) y se añadió DIPEA (0,67 ml, 3,8 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (0,67 g, 3,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,56 g, 56 %). CLEM calc. para C12H29N4O2Si (M+H-Boc)+: m/z = 289,2; encontrado 289,2.
Paso 6. Metanosulfonato de (2R,3R,4S)-5-azido-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-metilpentilo
[0420]
Figure imgf000069_0003
[0421] A una solución de [(1R, 2R, 3S)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxil-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]carbamato de tercbutilo (0,56 g, 1,4 mmol) en piridina (7,3 ml) a 0 °C, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,9 mmol) seguido de DMAP (0,04 g, 0,3 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHCO3 ac. y salmuera, luego se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,59 g, 88 %). CLEM calc. para C-i3H3-iN4O4Ssí (M+H-Boc)+: m/z = 367,2; encontrado 367,2.
Paso 7. ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0422]
Figure imgf000069_0004
[0423] Una solución de (2R, 3R, 4S)-5-azido-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-metilpentil metanosulfonato (0,59 g, 1,3 mmol) en MeOH (10 mL) se desoxigenó con N2 durante 20 min. Se añadió DIPEA (0,55 ml, 3,2 mmol), seguido de Pd al 10 % en peso sobre carbono (0,1 g, 0,1 mmol). La mezcla se hidrogenó a 1 atm. durante 2 h y luego se filtra. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,43 g, 98 %). CLEM calc. para C17H37N2O3SÍ (M+H)+: m/z = 345,3; encontrado 345,2. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 54,35 (bs, 1H), 3,32 (dt, J= 13,1,6,3 Hz, 1H), 3,25 (d, J= 12,3Hz, 1H), 3,04 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 13,1, 4,1, 1,5 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 12,6, 10,5 Hz, 1H), 2,24 (dd, J= 13,1, 10,9 Hz, 1H), 1,76 (bs, 1H), 1,55 (tdd, J= 8,9, 6,7, 4,2 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (d, J= 10,3 Hz, 6H) ppm.
Paso 8: ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]pirídin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperídin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0424]
Figure imgf000070_0001
[0425] Una mezcla de 4-doro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b/piridina (40 mg, 0,20 mmol), ((3R,4R,5S)-4-{[tercbutil(dimetil)sMil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (83 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (0,50 mL) se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 20-80 % en hexanos) para dar un intermedio como un polvo amarillo (43 mg). El intermedio se disolvió en EtOH (1,0 mL) y agua (0,10 mL). Se añadieron polvo de hierro (51 mg, 0,91 mmol) y NH4Cl (54 mg, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y DCM. Después de la filtración al vacío, el filtrado transparente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C25H45N4O3Si (M+H)+: m/z = 477,3. Encontrado: 477,1.
Paso 9: 5-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0426] Una mezcla que contiene terc-butilo ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-4-il)-4-([tercbutil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato (0,020 g, 0,042 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,016 g, 0,046 mmol), HATU (0,064 g, 0,17 mmol), DMF (0,29 ml) y DIPEA (0,022 g, 0,17 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NaOH. El extracto orgánico combinado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar un intermedio (8 mg). El intermedio se trató con HCl en dioxano (4,0 M; 4,8 ml, 19 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH, se neutralizó con una solución de NH4OH y se purificó mediante CL-EM preparativa (XBridge™ preparative C18 5 pm 30 x 10 mm OBD™ columna, caudal 60 mL /min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 % para dar el compuesto del título. CLEM calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrado: 501,1.
Ejemplo de referencia 29
5-Ammo-W-{7-[3,4-írans-3-ammo-4-hidroxipiperidm-1 -N]tieno[3,2-b7piridm-6-M}-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiómero 2)
[0427]
Figure imgf000070_0002
Paso 1: (1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)-3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (Enantiómero 2)
[0428]
Figure imgf000071_0001
[0429] Una mezcla de 7-cloro-6-mtrotieno[3,2-£)7p¡rid¡na (Ejemplo 5, paso 2, 43 mg, 0,20 mmol), ((3R,4R)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}piperidin-3-ilo) carbamato de terc-butilo (Enantiómero 2) (Ejemplo 25, paso 1, 80 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (0,50 mL) se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 20-40 % en hexanos) para dar un intermedio como un polvo de color amarillo claro. El intermedio se disolvió en AcOH (0,90 mL, 16 mmol) y agua (0,10 mL). Se añadió polvo de hierro (51 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y se neutralizó con NaHCO3 ac.. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C23H39N4O3SSi (M+H)+: m/z = 479,2. Encontrado: 479,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3R,4R).
Paso 2: 5-Amino-N-{7-[3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperídin-1-il]tieno[3,2-b]pirídin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiómero 2)
[0430] Una mezcla que contiene ((3R,4R)-1-(6-am¡not¡eno[3,2-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)-4-{[ferc-butil(dimet¡l)s¡l¡l]oxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (enantiómero 2) (0,010 g, 0,022 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenNH^-tiazoW-carboxílico (0,0085 g, 0,024 mmol), HATU (0,033 g, 0,086 mmol), DMF (0,15 ml) y DIPEA (0,011 g, 0,088 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH ac.. El extracto orgánico combinado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar un intermedio (8 mg). El intermedio se trató con HCl en dioxano (4,0 M; 2,5 ml, 10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH, se neutralizó con solución ac. NH4OH, y purificado por CL­ EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título. CLEM calc. para C22H21F2N6O2S2 (M+H)+: m/z = 503,1. Encontrado: 503,1. La estereoquímica se asignó tentativamente como (3R, 4R).
Ejemplo de referencia 30
5-Ammo-W-{7-[3,4-c/s-3-ammo-4-hidroxipiperidm-1-N]tieno[3,2-b7piridm-6-M}-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiómero 2)
[0431]
Figure imgf000071_0002
Paso 1: 3,7-cis-5-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-ilo)-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-carboxilato de tercbutilo (Enantiómero 2)
[0432]
Figure imgf000072_0001
[0433] Una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (43,2 mg, 0,201 mmol), 3,7-c/s-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c/piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 2) (Ejemplo 27 paso 2, 58 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,084 ml, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (0,50 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-80 % en hexanos) para dar un producto intermedio como un polvo amarillo claro (81 mg). El intermedio se disolvió en AcOH (0,90 mL, 16 mmol) y agua (0,10 mL). Se añadió polvo de hierro (51 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc, luego se neutralizó con NaHCO3 ac.. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C18H23N4O4S (M+H)+: m/z = 391,1. Encontrado: 391,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3aR,7aS).
Paso 2: 5-Am/no-N-{7-[(3R,4S)-3-am/no-4-h/drox/p/per/d/n-1-/l]t/eno[3,2-b]p/r/d/n-6-/l}-2-(2,6-d/fluorofen/l)-1,3-t/azol-4-carboxam/da (Enant/ómero 2)
[0434] Una mezcla que contiene (3aR,7aS)-5-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c/piridin-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 2) (0,010 g, 0,027 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,010 g, 0,029 mmol), HATU (0,041 g, 0,11 mmol), DMF (0,15 ml) y DIPEA (0,014 g, 0,11 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH ac.. El extracto orgánico combinado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar un intermedio (8 mg). El intermedio se disolvió en MeOH (0,38 ml) y se añadió carbonato de cesio (0,050 g, 0,15 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 30 min, luego se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en TFA (0,50 ml, 6,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH, se neutralizó con una solución de NH4OH y luego se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm 30 x 10 mm OBD™, caudal 60 mL /min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 % para dar el compuesto del título. CLEM calc. para C26H21F2N6O2S2 (M+H)+: m/z = 503,1. Encontrado: 503,1. La estereoquímica del producto se asignó tentativamente como (3R,4S).
Ejemplo de referencia 31
5-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-M]-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0435]
Figure imgf000072_0002
Paso 1. 3-(3-Cloroprop/l)-2-fluoro-4-yodop/r/d/na
[0436]
Figure imgf000072_0003
[0437] Diisopropilamida de litio en THF (2,0 M; 12 mL, 24 mmol) a una mezcla de 2-fluoro-3-yodopiridina (Alfa Aesar, 5,0 g, 22 mmol) en THF (50 mL) a -78 °C. La solución se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se añadió gota a gota una solución de 1-cloro-3-yodo-propano (5,0 g, 24 mmol) en 15 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un aparato CombiFlash®, eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc/hexanos, para dar el compuesto del subtítulo (6,2 g, 92 %). c Le M calc. para CaHgClFIN (M+H)+: m/z = 299,9. Encontrado: 300,1.
Paso 2. 5-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina
[0438]
Figure imgf000073_0001
[0439] Una mezcla de 3-(3-cloropropil)-2-fluoro-4-yodopiridina (5,0 g, 17 mmol), NH4OH (100 ml, 800 mmol), acetato de amonio (18 g, 230 mmol), yoduro de potasio (5,5 g, 33 mmol), carbonato de potasio (12 g, 87 mmol) y DMF (26 ml) se calentó a 60 °C durante 8 h. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un aparato CombiFlash®, eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc en hexanos, para dar el compuesto del subtítulo (3,0 g, 69 % de rendimiento). CLEM calc. para C8H10IN2 (M+H)+: m/z = 261,0; Encontrado: 261,1.
Paso 3. 5-yodo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina
[0440]
Figure imgf000073_0002
[0441] Se añadió ácido nítrico fumante (0,5 ml, 10 mmol) a una mezcla de 5-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (1,0 g, 3,8 mmol) en ácido sulfúrico (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se vertió en agua con hielo y se neutralizó con 3 M NaOH ac.. El precipitado sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del subtítulo (0,50 g, 43 %). CLEM calc. para C8H9IN3O2 (M+H)+: m/z = 306,0; Encontrado: 306,1.
Paso 4. [(3S)-1-(3-nitm-5,6,7,8-tetmhidm-1,8-naftirídin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0442]
Figure imgf000073_0003
[0443] Una mezcla de 5-yodo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (0,50 g, 1,6 mmol), (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,39 g, 2,0 mmol), DIPEA (0,64 g, 5,0 mmol) y 1 -butanol (6 ml) se calentó a 140 °C durante 14 h y luego se dejó enfriar. El solvente se eliminó a presión reducida, luego el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de Na2CO3. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un aparato CombiFlash®, eluyendo con 10 a 90 % de EtOAc en hexanos, para dar el compuesto del subtítulo (0,55 g, 89 %). CLEM calc. para C18H28N5O4 (M+H)+: m/z = 378,2; Encontrado: 378,1.
Paso 5. 5-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6-nitro-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
[0444]
Figure imgf000074_0001
[0445] Una mezcla de [(3S)-1-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (0,55 g, 1,4 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,35 g, 1,6 mmol), DMAP (0,18 g, 1,4 mmol) y MeCN (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un aparato CombiFlash®, eluyendo con EtOAc al 20­ 100 % en hexanos, para dar 0,60 g (86 %) del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. CLEM calc. para C23H36N5O6 (M+H)+: m/z = 478,3; Encontrado: 478,1.
Paso 6. 6-amino-5-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3,4-dihidro-1,8-naftirídina-1(2H)-carboxilato de tercbutilo
[0446]
Figure imgf000074_0002
[0447] Se anadió polvo de hierro (0,26 g, 4,6 mmol) a una mezcla que contenía 5-{(3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6-nitro-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,60 g, 1,2 mmol), AcOH (9 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró. El filtrado se neutralizó con solución ac. saturada. NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (0,51 g, 90 %). CLEM calc. para C23H38N5O4 (M+H)+: m/z = 448,3; Encontrado: 448,1.
Paso 7. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0448]
Figure imgf000074_0003
[0449] Una mezcla de ferc-but¡lo 6-am¡no-5-{(3S)-3-[(ferc-butox¡carbon¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na -1(2H)-carbox¡lato (0,049 g, 0,11 mmol), ác¡do 5-/(?erc-butox¡carbon¡l)am¡no]-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxíl¡co (0,039 g, 0,11 mmol) y HATU (0,063 g, 0,16 mmol) en DMF (2 mL) y se agitó Dip Ea (0,021 g, 0,16 mmol) a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacdón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac., agua y salmuera. El extracto orgán¡co se secó con Na2SO4, se concentró y el res¡duo resultante se purificó med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 |jm 30 x 10 mm Ob D™, caudal 60 mL/m¡n., eluyendo con una grad¡ente de MeCN y agua con TFA al 0,1 %) para dar un ¡ntermed¡o proteg¡do con Boc, CLEM (M+1): 786,1. El ¡ntermed¡o se trató con TfA al 50 % en DCM (2 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 jm 30 x 10 mm OBD™, veloc¡dad de flujo de 60 ml/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para proporc¡onar el compuesto del título (5 mg, 10 %). CLEM calc. para C23H26F2N7OS (M+H)+: m/z = 486,2; Encontrado: 486,1. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 89,24 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,28 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 6,63 (br s, 1H), 3,35-3,65 (m, 5H), 3,20 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 3H), 1,42 (m, 1H) ppm.
Ejemplo de referencia 32
3-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-M]-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-3-M}-6-(2,6-difluorofenM)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0450]
Figure imgf000075_0001
[0451] Una mezcla que cont¡ene 6-am¡no-5-{(3S)-3-[(ferc-butox¡carbon¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-¡l}-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (0,030 g, 0,067 mmol), ác¡do 3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (0,022 g, 0,060 mmol), HATU (0,04 g, 0,1 mmol), DMF (2 mL) y DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) se ag¡tó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac., agua y salmuera. El extracto orgán¡co se secó con Na2SO4 y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparativa (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 jm 30x10 mm OBD™, veloc¡dad de flujo de 60 ml/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con TFA al 0,1 %) para dar un ¡ntermed¡o Boc-proteg¡do, CLEM (M+H): 798,1. El ¡ntermed¡o se trató con TFA al 50 % en DCM (2 mL) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 jm 30x10 mm OBD™, veloc¡dad de flujo de 60 ml/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para produc¡r el compuesto del título (4 mg, 13 %). Cl Em calc. para C25H27F3N7O (M+H)+: m/z = 498,2; Encontrado: 498,2. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 810,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,35 (br s, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,80 (m, 1H) ppm.
Ejemplo de referencia 33
W-{4-[(3Sj-3-Ammopiperidm-1-M]-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-3-M}-6-(2,6-difluorofeml)-5-fluoropmdma-2-carboxamida
[0452]
Figure imgf000075_0002
[0453] Una mezcla que contiene 6-am¡no-5-{(3S)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,049 g, 0,11 mmol), ác¡do 6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (0,028 g, 0,11 mmol) y HATU (0,063 g, 0,16 mmol) DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) y DMF (2 mL), se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac., agua y salmuera. El extracto orgán¡co se secó con Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C185 pm 30 x 10 mm OBD™, veloc¡dad de flujo de 60 ml/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con TFA al 0,1 %) para dar una Intermed¡o proteg¡do con Boc, CLEM (M+H): 782,1. El ¡ntermed¡o se trató con TFA al 50 % en DCM (2 mL) y se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có usando CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C185 pm 30 x 10 mm OBD™, veloc¡dad de flujo de 60 ml/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para proporc¡onar el compuesto del título (5 mg, 10 %). CLEM calc. para C25H26F3N6O (M+H)+: m/z = 483,2; Encontrado: 483,1. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 810,23 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,23 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (br s, 4H), 7,70 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,90­ 3,10 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,29 (m, 1H) ppm.
Ejemplo de referencia 34
5-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-M]-1H-pirazolo[3,4-b7piridm-5-M}-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0454]
Figure imgf000076_0001
Paso 1. 1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-amina
[0455]
Figure imgf000076_0002
[0456] Se añad¡ó h¡draz¡na (10 ml, 320 mmol) más de 10 m¡n. a una soluc¡ón v¡gorosamente ag¡tada de 2-propenon¡tr¡lo (22,3ml, 339 mmol) en EtOH (100 ml), que se enfr¡ó en un baño de agua con h¡elo por debajo de 20 °C. Después de ag¡tar durante 20 h, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó en un baño de h¡elo y agua y se añad¡ó lentamente 4-metox¡benzaldehído (41,1 ml, 338 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 60 h. La soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en alcohol ¡sopropílíco (100 ml). Se añad¡ó NaOH (7 g, 200 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 2 h. La soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y luego la capa acuosa se extrajo con más EtOAc. El extracto orgán¡co comb¡nado se lavó con HCl 1 M. Las capas de HCl se comb¡naron y el pH se ajustó a 14 ut¡l¡zando NaOH. La suspens¡ón resultante se extrajo con DCM. Las capas de DCM se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 21 g del compuesto del subtítulo (30 %). CLEM calc. para C11H14N3O (M+H)+: m/z = 204,1; Encontrado: 204,2.
Paso 2. 4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
[0457]
Figure imgf000077_0001
[0458] Una mezcla de 1-(4-metoxibendl)-1H-p¡razol-5-amina (3 g, 10 mmol) y ácido (etoximetileno)propanodioico, dietil éster (3,8 g, 18 mmol) se calentó a 120°C durante 1,5 h, luego se dejó enfriar. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó con CombiFlash® eluyendo con EtOAc al 0-30 % en hexanos para dar un intermedio, CLEM (M+H): 374,1. El intermedio se disolvió en éter difenílico (5 ml). La solución resultante se calentó a 240 °C en un reactor de microondas durante 1 h 20 min. Después de enfriar, el sólido triturado se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar 4,0 g (80 %) del compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C17H18N3O4 (M+H)+: m/z = 328,1; Encontrado: 328,1.
Paso 3. 4-doro-1-(4-metoxibendl)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
[0459]
Figure imgf000077_0002
[0460] A una solución de 1-(4-metox¡benc¡l)-4-oxo-4,7-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de etilo (4,0 g, 13 mmol) en 1,2-dicloroetano (9,8 ml) se añadió POCh (2,4 ml) de, 26 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 3 h. Después de enfriar, los más volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución ac. de Na2CO3. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un aparato CombiFlash®, eluyendo con 10 a 60 % de EtOAc en hexanos, para dar el compuesto del subtítulo (3,9 g, 95 %). CLEM calc. para C-i7H-i7ClN3O3 (M+H)+: m/z = 346,1; Encontrado: 346,1.
Paso 4. 4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
[0461]
Figure imgf000077_0003
[0462] Una mezcla de 4-cloro-1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b/p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de etilo (1,5 g, 4,3 mmol), (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) y DIPEA (0,84 g, 6,5 mmol) en 1-butanol (10 ml) se calentó a 140 °C durante 14 h, luego se dejó enfriar. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un aparato CombiFlash®, eluyendo con EtOAc al 20-100 % en hexanos, para dar el compuesto del subtítulo (1,9 g, 86 %). CLEM calc. para C27H36N5O5 (M+H)+: m/z = 510,3; Encontrado: 510,2.
Paso 5. Ácido 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperídin-1-il}-1-(4-metoxibendl)-1H-pirazolo[3,4-b]pirídin-5-carboxílico
[0463]
Figure imgf000078_0001
[0464] Se añadieron agua (5 ml) e hidróxido de litio (1,5 g, 63 mmol) a una solución de 4-{(3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b/piridin-5-carboxilato de etilo (1,9 g, 3,7 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). La mezcla se calentó a 50 °C con agitación durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con HCl 2N y se extrajo dos veces con EtOAc. El extracto orgánico se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (1,6 g (89 %). CLEM calc. para C25H32N5O5 (M+H)+: m/z = 482,2 Encontrado: 482,1
Paso 6. {(3S)-1-[5-[(terc-butoxicarbonil)amino/-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b/piridin-4-il/piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0465]
Figure imgf000078_0002
[0466] Una mezcla de ácido 4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbon/7)amino]piperidin-il}-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b/piridina-5-carboxílico (1,0 g, 2,1 mmol), azida difenilfosfónica (0,58 ml, 2,7 mmol) y DIPEA (0,72 ml, 4,2 mmol) en alcohol terc-butílico (20 ml) calentado a reflujo durante la noche. A continuación, la solución se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DCM, se lavó con 1 M NaOH ac. y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un aparato CombiFlash®, eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc/hexanos, para dar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón (0,50 g, 44 %). CLEM calc. para C29H41N6O5 (M+H)+: m/z = 553,3; Encontrado: 553,2.
Paso 7. {(3S)-1-[5-amino-1-(4-metoxibendl)-1H-pirazolo[3,4-b/piridin-4-il/piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0467]
Figure imgf000079_0001
[0468] Una mezcla de {(3S)-1-[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b/piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (0,50 g, 0,90 mmol) y HCl en dioxano (4,0 M; 10 ml, 40 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la solución se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en THF (10 ml) y se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,20 g, 0,92 mmol) en THF (5 ml) y trietilamina (0,37 g, 3,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución resultante se lavó con NaHCO3 ac. y salmuera. A continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un aparato CombiFlash®, eluyendo con 20 a 100 % de EtOAc en hexanos, para dar 0,30 g (73 %) del compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C24H33N6O3 (M+H)+: mlz = 453,3; Encontrado: 453,1.
Paso 8. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0469] Una mezcla que contiene {(3S)-1-[5-amino-1-(4-metoxibencil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (0,050 g, 0,11 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,043 g, 0,12 mmol), HATU (0,063 g, 0,16 mmol), DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) y DMF (2 mL) se agitó a 50 °C durante 2 h y luego se dejó enfriar. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución resultante se lavó con NaHCO3 ac., agua y salmuera, luego se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CL­ EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30x10 mm OBD™, velocidad de flujo de 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con TFA al 0,1 %) para dar una solución protegida con Boc. intermedio (15 mg), CLEM (M+H): 791,1. El intermedio se trató con TFA al 50 % en DCM (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, velocidad de flujo de 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 10 %). CLEM calc. para C21H21F2N8OS (M+H)+: m/z = 471,1; Encontrado: 471,1.
Ejemplo de referencia 35
W-{4-[(3SJ-3-ammopiperidm-1-il]-1H-pirazolo[3,4-6Jpiridm-5-N}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0470]
Figure imgf000079_0002
[0471] Una mezcla que contiene {(3S)-1-[5-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (0,050 g, 0,11 mmol), ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,029 g, 0,12 mmol), h At U (0,063 g, 0,16 mmol), DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) y DMF (2 mL) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución resultante se lavó con NaHCO3 ac., agua y salmuera, luego se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante CL-Em preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm 30 x 10 mm OBD™, velocidad de flujo de 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con TFA al 0,1 %) para dar una Intermedio protegido con Boc (10 mg), CLEM (M+H): 676,1. El intermedio se trató con TFA (2 mL) y se agitó a 50 °C durante 2 h. A continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm 30x10 mm OBD™, caudal 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 %) para proporcionar el compuesto del título (4 mg, 10 %). CLEM calc. para C21H20F2N7OS (M+H)+: m/z = 456,1; Encontrado: 456,1. 1H RMN (DMSO-da, 300 MHz): 88,67 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,00 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,14 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 36
5-Ammo-W-{4-[(3S,5R)-3-ammo-5-metNpiperidm-1-M]-2,3-dihidrofuro[2,3-b7piridm-5-M}-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0472]
Figure imgf000080_0001
Paso 1. 2-metil (2S)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato del-terc-butilo
[0473]
Figure imgf000080_0002
[0474] Se añadió gota a gota durante 10 min cloruro de tionilo (5,6 ml, 77 mmol). a una solución de ácido (2S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (Aldrich, 5,0 g, 39 mmol) en MeOH (30,0 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (25 ml). Después de la adición lenta de trietilamina (5,4 ml, 39 mmol), se filtró la mezcla. Se añadió DMAP (0,48 g, 3,9 mmol) al filtrado, seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (8,4 g, 39 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente HCl 1 N (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución ac. saturada. NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (8,08 g, 86 %). CLEM calc. para C-nH-^NNaOs (M+Na)+: m/z = 266,1; encontrado 266,1.
Paso 2. 2-metil (2S,4R)-4-metil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo
[0475]
Figure imgf000080_0003
[0476] Este compuesto se prepara como describen Gu et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3203-3205. Se añadió gota a gota hexametildisilazida de litio en THF (1,0 M; 8,47 ml, 8,47 mmol) durante 30 min. a una solución de 2-metil (2S)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (2,0 g, 8,2 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota yoduro de metilo (1,30 ml, 20,9 mmol) durante 10 min. Después de agitar a -78 °C durante 2 h, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de AcOH (1,00 ml, 17,6 mmol) y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo (0,47 g, 22 %). c Le M calc. para C-^H-^NNaOg (M+Na)+: m/z = 280,1; encontrado 280,1. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 84,57 (1H, dd, J= 1,6 y 9,6 Hz), 3,77 (3H, s), 2,68 (1H, m), 2,27 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,21 (3H, d, J= 6,8 Hz) ppm.
Paso 3. [(1S,3R)-4-hidroxi-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]carbamato de terc-butilo
[0477]
Figure imgf000081_0001
[0478] A una solución de 1-terc-butilo 2-metil (2S,4R)-4 -metil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato (0,47 g, 1,8 mmol) en THF (4,0 ml) a -10 °C, NaBH4 (0,207 g, 5,48 mmol) se añadió seguido de EtOH (1,0 ml). Después de agitar a -10 °C durante 1 h, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (30 ml), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante (0,39 g, 92 %) se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. CLEM calc. para C11H24NO4 (M+H)+: m/z = 234,2; no encontró ionización.
Paso 4. [(3S, 5R)-1-bencil-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0479]
Figure imgf000081_0002
[0480] Se añadió trietilamina (0,932 ml, 6,69 mmol) a una solución de [(1S,3R)-4-hidroxi-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]carbamato de terc-butilo (0,39 g, 1,7 mmol) en DCM (7,5 ml) a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,388 ml, 5,01 mmol) a la solución resultante. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la mezcla se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución NaHCO3 ac. (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se añadió bencilamina (3,65 ml, 33,4 mmol) al residuo resultante y la mezcla se agitó a 70 °C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con una solución acuosa al 10 % de HCl. K 3 PO4 (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 % en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,34 g, 67 %). CLEM calc. para C18H29N2O2 (M+H)+: m/z = 305,2; encontrado 305,2.
Paso 5. [(3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0481]
Figure imgf000081_0003
[0482] Se añadió 10 % en peso de Pd sobre carbón (120 mg, 0,11 mmol) a una solución de terc-butilo [(3S, 5R)-1-bencil-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (0,34 g, 1,1 mmol) en MeOH (15,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (1 atm.) durante 15 h. La reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (eluida con MeOH) y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se usó directamente en el residuo del siguiente paso sin purificación adicional (0,21 g, 88 %). CLEM calc. para C11H23N2O2 (M+H)+: m/z = 215,2; encontrado 215,2. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 84,33 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J= 3,6 y 12,8 Hz), 2,18-2,02 (3H, m), 1,60 (1H, m), 1,43 (9H, s), 0,85 (3H, d, J= 6,8 Hz) ppm.
Paso 6. [(3S,5R)-5-metil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0483]
Figure imgf000082_0001
[0484] A un vial de microondas que contiene 4-yodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b/piridina (del Ejemplo 9, paso 3) (47,8 mg, 0,164 mmol) y [(3S, 5R)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (33,7 mg, 0,157 mmol), EtOH (1,00 ml) se añadió, seguido de DIPEA (41,5 mg, 0,321 mmol). La mezcla se calentó con radiación de microondas a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (44,5 mg, 75 %). CLEM calc. para C18H27N4O5 (M+H)+: m/z = 379,2; encontrado 379,2.
Paso 7. [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0485]
Figure imgf000082_0002
[0486] A una solución de [(3S,5R)-5-metil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (44,5 mg, 0,118 mmol) en MeoH (2,00 ml), Pd al 10 % en peso sobre carbono (9,3 mg, 0,0087 mmol) se añadió en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se hidrogenó (1 atm.) durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (eluida con MeOH). El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto crudo como un semisólido rojo (41,0 mg). El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CLEM calc. para C18H29N4O3 (M+H)+: m/z = 349,2; encontrado 349,2.
Paso 8. 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperídin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0487]
Figure imgf000082_0003
[0488] A una mezcla de 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 1, paso 6) (47,3 mg, 0,133 mmol), [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b/piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (41,0 mg, 0,118 mmol) y HATU (142,3mg, 0,3742 mmol), Dm F (2,0 ml) se añadió seguido de DIPEA (115,8 mg, 0,8960 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. Se añadió DCM (2,0 ml) al residuo seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RPHPLC (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (25,2 mg, 44 %). CLEM calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2; encontrado 487,2.
Ejemplo de referencia 37
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-Ammo-4-hidroxi-5-metMpiperidm-1-N]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6Jpiridm-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0489]
Figure imgf000083_0001
Paso 1: [(3R,4R,5S)-4-hidroxi-5-metil-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ddopenta[h]piridin-4-il)piperidina-3-il]carbamato de tercbutilo
[0490]
Figure imgf000083_0002
[0491] Una mezcla que contiene 4-doro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridina (410 mg, 2,1 mmol), [(3R,4R,5S)-4-hidroxi-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (240 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 4 mmol) en alcohol isopropílico (3,0 ml) se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un aparato CombiFlash® (eluyendo con 0 a 80 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo amarillo pálido (200 mg, 50 %). CLEM calc. para C19H29N4O5 (M+H)+: m/z = 393,2. Encontrado: 393,2.
Paso 2: [(3R,4R,5S)-4-hidroxi-5-metil-1-(3-nitro-1-oxido-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0492]
Figure imgf000083_0003
[0493] mCPBA (0,420 g, 1,87 mmol) se añadió lentamente a una solución de [(3R,4R,5S)-4-hidroxi-5-metiM-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (0,200 g, 0,510 mmol) en DCM (3,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla se lavó con Na2S2O3 ac., seguido de NaOH 1 M. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con MeOH al 0-30 % en EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo (90 mg, 43 %) como un polvo de color naranja claro. CLEM calc. para C19H29N4O6 (M+H)+: m/z = 409,2. Encontrado: 409,2.
Paso 3: Acetato de 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H- ddopenta[b]pirídin-7-ilo
[0494]
Figure imgf000084_0001
[0495] Se añadió AC2O (2,0 ml, 21 mmol) a [(3R,4R,5S)-4-h¡drox¡-5-met¡l-1-(3-n¡tro-1-ox¡do-6,7-d¡h¡dro-5H-cidopenta[b/pindin-4-N)pipendin-3-N]carbairiato de terc-but¡lo (0,090 g, 0,22 mmol) en un tubo que luego fue sellado. La mezcla de reacción se calentó en el tubo sellado con agitación en un baño de aceite a 90 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se añadieron cloruro de acetilo (0,10 ml) y DIPEA (0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después de eliminar los disolventes a presión reducida, el residuo resultante se diluyó con EtOAc y solución Na2CO3 ac. y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-70 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo (86 mg, 79 %) como un polvo marrón espumoso. CLEM calc. para C23H33N4O8 (M+1)+: m/z = 493,2. Encontrado: 493,2.
Paso 4: Acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(acetiloxi)-3-amino-6J-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il]-3-[(tercbutoxicarbonilo)amino/-5-metilpiperidin-4-ilo
[0496]
Figure imgf000084_0002
[0497] Una mezcla de acetato de 4-{(3R,4R,5S)-4-(acet¡lox¡)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/pir¡din-7-¡lo (0,086 g, 0,17 mmol), agua (0,10 ml), AcOH (3,0 mL) y polvo de hierro (0,200 g, 3,58 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron EtOAc (20 ml) y Na2CO3 ac. (10 mL) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (80 mg, 92 %) como un polvo espumoso marrón. CLEM calc. para C23H35N4O6 (M+H)+: m/z = 463,3. Encontrado: 463,3.
Paso 5: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il/carbonil}amino)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b/piridin-4-il/-4-hidroxi-5-metilpiperídin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0498]
Figure imgf000085_0001
[0499] Una mezcla de acetato de (3R,4R, 5Sj-1-[7-(acetiloxi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-cidopenta[£i7piridin-4-il]-3-[(ferc-butoxicarbonil)am\no]-5-me‘á\p\pend\n-4-Wo (11 mg, 0,024 mmol), ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (9,0 mg, 0,036 mmol), HATU (33 mg, 0,086 mmol), DMF (0,090 ml) y DIPeA (23 mg, 0,18 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 1 M (1,0 ml) y MeOH (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más y luego se concentró a presión reducida. Después de concentrar a presión reducida, la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. El extracto orgánico combinado se secó, filtró y concentró a presión reducida para dar un producto crudo, que se purificó adicionalmente mediante CLEM preparativa (pH = 10 método; columna preparative C185 pm OBD™ XBridge™, 30 x 10 mm, 60 mL /min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,15 % para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora. CLEM calc. para C31H35F3N5O5 (M+H)+: m/z = 614,3. Encontrado: 614,2.
Paso 6: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0500] Una mezcla de {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-d\f\uorofen\\)-5-fluorop\r\d\n-2-\\]carbon\\}am\no)-7-l^\drox\-6,7-d\l^\dro-5H-cidopenta^piridin^-N^-hidroxi^-metNpiperidin^-i^carbamato de terc-butilo (6 mg, 0,01 mmol) y TFA en DCM (4,0 M; 2,0 ml, 8,0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de eliminar el disolvente, el residuo se diluyó con MeOH (4 mL) y solución de NH4OH (0,5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó por CLEM preparativa (método pH = 10; columna preparative C185 pm OBD™ XBridge™, 30 x 10 mm, 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,15 % de NH4OH) para dar dos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos.
[0501] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,223 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z = 514,2; Encontrado: 514,2. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 810,47 (1H, s), 9,31 (1H, s), 8,38 (1H, dd, J = 8,5 y 4,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,5 y 8,5 Hz), 7,64 (1H, m), 7,29 (2H, dd, J = 8,5 y 8,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,84 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,06 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,31 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,41 (1H, m), 0,71 (3H, d, J= 6,5 Hz) ppm.
[0502] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,288 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z = 514,2. Encontrado: 514,2. 1H RMN (DMSO-d& 500 MHz) 810,49 (1H, s), 9,31 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J = 8,5 y 4,0 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,5 y 8,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,29 (2H, dd, J = 8,5 y 8,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,82 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,06 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,29 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,41 (1H, m), 0,71 (3H, d, J= 6,5 Hz) ppm.
[0503] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo 38
3-Amino-W-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0504]
Figure imgf000085_0002
[0505] A una mezcla de ácido 3-[(terc-butox\carbon\\)am\no]-6-(2,6-d\fluorofen\\)-5-fluorop\r\d\n-2-carboxí\\co (16,1 mg, 0,0437 mmol), terc-butilo [(3S, 5R)-1-(5-am\no-2,3-d\h\drofuro[2,3-6/p\r\d\n-4-\\)-5-met\\p\per\d\n-3-\\]carbamato (14,0 mg, 0,0402 mmol) y se añadió HATU (53,1 mg, 0,140 mmol), d Mf (1,0 ml) seguido de DIPEA (70,1 ml, 0,402 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se añadió DCM (2,0 ml), seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,9 mg, 29 %). CLEM calc. para C25H26F3N6O2 (M+H)+: m/z = 499,2; encontrado 499,2.
Ejemplo 39
W-{4-[(3S,5R)-3-Ammo-5-metMpiperidm-1-M]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridm-5-N}-6-(2,6-difluorofeml)-5-fluoropiridma-2-carboxamida
[0506]
Figure imgf000086_0001
[0507] A una mezcla de ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (13,7 mg, 0,0541 mmol), [(3S,5R)-1-(5-am¡no-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)7p¡r¡d¡n-4-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-butilo (15,9 mg, 0,0456 mmol), y se añadió HATU (59,1 mg, 0,155 mmol), DMF (1,0 ml) seguido de DIPEA (70,1 ml, 0,402 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se añadió DCM (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (8,5 mg, 38 %). CLEM calc. para C25H25F3N5O2 (M+H)+: m/z = 484,2; encontrado 484,2.
Ejemplo 40
5-Amino-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-¿7piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofeml)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0508]
Figure imgf000086_0002
Paso 1. [(3R,4R,5S)-4-{[terc-buW(dimeW)silil]oxi}-5-metil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato
[0509]
Figure imgf000086_0003
[0510] A una mezcla de 4-yodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b/piridina (110,4 mg, 0,3780 mmol) y terc-butilo ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato (del Ejemplo 28, Paso 7, 100,0 mg, 0,2902 mmol) se añadió EtOH (2,0 ml) seguido de DIPEA (163,8 mg, 1,267 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 15 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (118,2 mg, 80 %). CLEM calc. para C24H4-iN4O6Si (M+H)+: m/z = 509,3; encontrado 509,3.
Paso 2. ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidmfum[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil/)silil]oxi}-5-metilpiperídin-3-il)carbamato de terc-butilo
[0511]
Figure imgf000087_0001
[0512] A una mezcla de [(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (73,4 mg, 0,144 mmol), polvo de hierro (89,0 mg, 1,59 mmol) y cloruro de amonio (151,4 mg, 2,830 mmol) se añadió EtOH (2,0 ml) seguido de agua (0,50 ml, 28 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La almohadilla de tierra de diatomeas se eluyó con una solución acuosa al 10 % de K3PO4 (20 ml) y EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo bruto (67,8 mg). El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CLEM calc. para C24H43N4O4Si (M+H)+: m/z = 479,3; encontrado 479,3.
Paso 3. [4-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidina-1-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il]amino}carbonil)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-ilo]carbamato de terc-butilo
[0513]
Figure imgf000087_0002
[0514] A una mezcla de ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-([terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (67,8 mg, 0,142 mmol), se añadió ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (65,4 mg, 0,184 mmol) y HATU (168,1 mg, 0,4421 mmol) DMF (2,0 ml) seguido de DIPEA (144,5 mg, 1,118 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (29,2 mg, 25 %). CLEM calc. para C3gH55F2N6OySSi (M+H)+: m/z = 817,4; encontrado 817,3.
Paso 4. 5-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0515] A una solución de terc-butilo [4-({[4-((3R, 4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-1 -il)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il]amino}carbonil)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-il]carbamato (29,2 mg, 0,0357 mmol) en MeCN (2,0 ml) añadió una solución de hexafluorosilicato de dihidrógeno 1,7 M en agua (0,5 ml, 0,8 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de NH4OH 14,8 M en agua (300 ml, 4,44 mmol) y se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/ agua que contiene NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (6,0 mg, 33 %). CLEM calc. para C23H25F2N6O3S (M+H)+: m/z = 503,2; encontrado 503,2.
Ejemplo 41
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-Ammo-4-hidroxi-5-metMpiperidm-1-N]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridm-5-N}-6-(2,6-difluorofenN)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0516]
Figure imgf000088_0001
Paso 1. {(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)sWl]oxi}-1-[5-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-y}carbamato de terc-butilo
[0517]
Figure imgf000088_0002
[0518] A una mezcla de ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (13,3 mg, 0,0525 mmol), ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b7piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxil-5-metMpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (16,7 mg, 0,0349 mmol) y HATU (46,2 mg, 0,122 mmol) se añadió DMF (2,0 ml) seguido de DIPeA (70,0 ml, 0,402 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (24,9 mg). CLEM calc. para C36H47F3N5O5Si (M+H)+: m/z = 714,3; encontrado 714,3.
Paso 2. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0519] A una solución de {(3R,4R, 5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-[5-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (24,9 mg, 0,0349 mmol) en MeCN (2,0 ml) se añadió a una solución de hexafluorosilicato de dihidrógeno 1,7 M en agua (200 ml, 0,340 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de NH4OH 14,8 M en agua (200 ml, 2,96 mmol) y se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/ agua que contiene NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,8 mg, 16 %). CLEM calc. para C25H25F3N5O3 (M+H)+: m/z = 500,2; encontrado 500,1.
Ejemplo 42
5-Amino-W-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridina-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0520]
Figure imgf000088_0003
Paso 1. [(3S,5R)-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0521]
Figure imgf000089_0001
[0522] A una mezcla de 4-yodo-5-mtro-2,3-dihidrofuro[2,3-£)7p¡rid¡na (238,2 mg, 0,8157 mmol) y [(3S,5R)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (de MolBridge, 203,9 mg, 0,7600 mmol) se añadió EtOH (3,0 ml), seguido de DIPEA (539,5 mg, 4,174 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (227,1 mg, 69 %). CLEM calc. para C18H24F3N4O5 (M+H)+: m/z = 433,2; encontrado 433,2.
Paso 2. ferc-butilo [(3S, 5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperídin-3-ilo]carbamato [0523]
Figure imgf000089_0002
[0524] A una mezcla de [(3S,5R)-1-(5-n¡tro-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b/p¡^d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡pe^d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (227,1 mg, 0,5252 mmol), polvo de hierro (289,6 mg, 5,186 mmol) y cloruro de amonio (462,4 mg, 8,644 mmol) se añadió EtOH (5,0 ml) seguido de agua (2,5 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La almohadilla de tierra de diatomeas se eluyó con una solución acuosa al 10 % de K3PO4 (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del subtítulo bruto (211,5 mg). El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CLEM calc. para C18H26F3N4O3 (M+H)+: m/z = 403,2; encontrado 403,2.
Paso 3. 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0525] A una mezcla de 5-[(ferc-butox¡carbon¡l)am¡no]-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxíl¡co (58,2 mg, 0,163 mmol), terc-butilo [(3S,5R)-1-(5-am¡no-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b/p¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]carbamato (55,3 mg, 0,137 mmol) y hAt U (180,9 mg, 0,4758 mmol) se añadió Dm F (2,0 ml) seguido de DIPEA (162,2 mg, 1,255 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió DCM (2,0 ml), seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9,7 mg, 13 %). CLEM calc. para C23H22F5N6O2S (M+H)+: m/z = 541,1; encontrado 541,1. Ejemplo 43
W-{4-[(3S,5R)-3-ammo-5-(trifluorometN)piperidm-1-N]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridm-5-N}-6-(2,6-difluorofenN)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0526]
[0527] A una mezcla de ácido
Figure imgf000089_0003
mg, 0,153 mmol), [(3S,5R)-1-(5 am¡no-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)7p¡rid¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡pend¡na-3-¡l]carbamato de terc-butilo (51,4 mg, 0,128 mmol) y HATU (178,7 mg, 0,4700 mmol) se añadió DMF (2,0 ml) seguido de DIPEA (159,5 mg, 1,234 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió DCM (2,0 ml), seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (13,5 mg, 20 %). CLEM calc. para C25H22F6N5O2 (M+H)+: m/z = 538,2; encontrado 538,2.
Ejemplo de referencia 44
5-Ammo-W-{4-[(3S,5Rj-3-ammo-5-(trifluorometM)piperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0528]
Figure imgf000090_0001
Paso 1. [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperídin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0529]
Figure imgf000090_0002
[0530] A una mezcla de 4-cloro-3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-ciclopenta[b/p¡r¡d¡na (144,2 mg, 0,7260 mmol) y [(3S, 5R)-5-(trifluoromet¡l)p¡perid¡n-3-¡l]carbamato de terc-butilo (de MolBridge, 179,9 mg, 0,6706 mmol) se añadió 1-butanol (3,0 ml) seguido de DIPEA (493,7 mg, 3,820 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (179,2 mg, 62 %). CLEM calc. para C19H26F3N4O4 (M+H)+: m/z = 431,2; encontrado 431,2.
Paso 2. [(3S, 5R)-1-(3-nitro-1-oxido-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il)-5-(triHuorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0531]
Figure imgf000090_0003
[0532] A una mezcla de [(3S,5R)-1-(3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-Se añadió ¡l)-5-(tr¡fluorometil)piperidin-3-¡l]carbamato de terc-butilo (179,2 mg, 0,4163 mmol) ymCPBA (210,6 mg, 0,9397 mmol) DCM (2,00 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con solución acuosa de NaOH 1 M. La capa acuosa separada se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-30 % en DCM) para dar el compuesto del subtítulo (114,7 mg, 62 %). CLEM calc. para C19H26F3N4O5 (M+H)+: m/z = 447,2; encontrado 447,2.
Paso 3. Acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)aminol-5-(tri fluorometil)piperidin-1-il]-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridina-7-ilo
[0533]
Figure imgf000091_0001
[0534] Al terc-butilo [(3S,5R)-1-(3-nitro-1-oxido-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidina-3-il]carbamato (114,7 mg, 0,2569 mmol) se añadió AC2O (2,0 ml, 21 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con d Cm y se vertió en una solución acuosa saturada de Na2CO3 a 0 °C. La capa acuosa separada se extrajo adicionalmente con DCM (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido espumoso marrón (92,3mg, 74%). CLEM calc. para C21H28F3N4O6 (M+H)+: m/z = 489,2; encontrado 489,2.
Paso 4. Acetato de 3-Amino-4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo
[0535]
Figure imgf000091_0002
[0536] A una mezcla de acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (92,3mg, 0,189 mmol) y polvo de hierro (295,6 mg, 5,293 mmol) se añadió AcOH (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (eluida con EtOAc). El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CO3, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del subtítulo bruto como un semisólido oscuro (86,6 mg). El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CLEM calc. para C21H30F3N4O4 (M+H)+: m/z = 459,2; encontrado 459,2.
Paso 5. Acetato de 3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-[(3S,5R)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]-5-(trifluommetil)piperidin-1-il]-6J-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-7-ilo
[0537]
Figure imgf000091_0003
[0538] A una mezcla de acetato de 3-amino-4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (86,6 mg, 0,189 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3tiazol-4-carboxílico (89,5 mg, 0,251 mmol) y HATU (221,8 mg, 0,5833 mmol) se añadió DMF (2,0 ml) seguido de DIPEA (164,3 mg, 1,271 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 14 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un semiaceite oscuro (110,3 mg, 73 %). CLEM calc. para C36H42F5N6O7S (M+H)+: m/z = 797,3; encontrado 797,3.
Paso 6. 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0539] A una solución de acetato de 3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4- [(3S,5R)-3-[(terc-butox/carbon/l)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (110,3 mg, 0,1384 mmol) en THF (1,0 ml) se añadió y una solución de NaOH 1,0 M en agua (1,00 mL, 1,00 mmol) seguido de MeOH (2,0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió DCM (2,0 ml), seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RPHPLC (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para producir los dos diastereoisómeros del compuesto del título como sólidos blancos (9,3 mg para cada uno, rendimiento total 24 %).
[0540] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 2,044 min., CLEM calc. para C24H24F5N6O2S (M+H)+: m/z = 555,2; encontrado 555,0.
[0541] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 2,163 min., CLEM calc. para C24H24F5N6O2S (M+H)+: m/z = 555,2; encontrado 555,0.
[0542] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 45
W-{4-[(3S,5R)-3-Ammo-5-metilpiperidm-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[b7piridm-3-M}-6-(2,6-difluorofeml)-5- fluoropiridin-2-carboxamida
[0543]
Figure imgf000092_0001
Paso 1: [(3S,5R)-5-met/l-1-(3-n/tro-6,7-d/h/dro-5H-ddopenta[b]p/r/d/n-4-/l)p/períd/n-3-/l]carbamato de terc-butilo
[0544]
Figure imgf000092_0002
[0545] Una mezcla de 4-cloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-c/clopenta[b]piridina (19,4 mg, 0,10 mmol), [(3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (22,0 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (40,9 ml, 0,29 mmol) en alcohol isopropílico (0,224 mL) se agitó a 100 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando CombiFlash® (0 a 50 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo de color amarillo pálido (36,8 mg, 100 %). CLEM calc. para C19H29N4O4 (M+H)+: m/z = 377,1. Encontrado: 377,1.
Paso 2: [(3S,5R)-5-met/l-1-(3-n/tro-1ox/do-6J-d/h/dro-5H-ddopenta[b]p/rid/n-4-/l)p/per/d/n-3-/l]carbamato de terc-butilo
[0546]
Figure imgf000093_0001
[0547] A una solución de [(3S,5R)-5-met¡l-1-(3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-c/c/openta[b/p¡r¡d¡na-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]carbamato de tere-butilo (32,3mg, 0,086 mmol) en DCM (0,50 ml) a 0 °C se añad¡ó mCPBA (25,0 mg, 0,112 mmol). La mezcla de reacdón se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se trató con soluc¡ón de Na2S2O3, segu¡do de NaOH 1N y se ag¡tó durante 30 m¡n. a temperatura amb¡ente. La capa orgán¡ca se separó, se secó, f¡ltró y concentró al vacío para dar el producto de A/-óx¡do bruto. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparativa (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C185 pm OBD™, 30 * 10 mm, 60 ml/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MecN y agua con NH4OH al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del subtítulo (20 mg, 40 %). CLEM calc. para C19H29N4O5 (M+H)+: m/z = 393,2. Encontrado: 393,1.
Paso 3: Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox/carbon//)am/no/-5-met//p/perid/n-1-///-3-n/tro-6,7-d/h/dro-5H-c/c/openta[b/p/r/d/n-7-//o
[0548]
Figure imgf000093_0002
[0549] Se añad¡ó AC2O (15,6 mg, 0,153 mmol) al N-óx¡do de [(3S,5R)-5-met¡l-1-(3-n¡tro-1-ox¡do-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (10,0 mg, 0,026 mmol) en un tubo sellado. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 30 m¡n. y luego la soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. A cont¡nuac¡ón, el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y luego se vert¡ó en una soluc¡ón de Na2CO3 enfr¡ada con h¡elo. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron, f¡ltraron y concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanquec¡no (11,2 mg, 95 %). CLEM calc. para C21H31N4O6 (M+H)+: m/z = 435,2. Encontrado: 435,1.
Paso 4: 3-Am/no-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox/carbon//)am/no/-5-met//p/per/d/n-1-//)-6,7-d/h/dro-5H-c/c/openta[b/p/r/d/nacetato de 7-//o
[0550]
Figure imgf000093_0003
[0551] Una mezcla de acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox/carbon/7)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-7-¡lo (11,2 mg, 0,026 mmol), AcOH (73,3 pl) y polvo de h¡erro (14,4 mg, 0,26 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc, se f¡ltró y se lavó con más EtOAc. El f¡ltrado se concentró al vacío y el res¡duo se d¡luyó con EtOAc y se neutral¡zó con soluc¡ón de Na2CO3. La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sól¡do amar¡llento (10,0 mg, 96 %). CLEM calc. para C21H33N4O4 (M+H)+: m/z = 405,2. Encontrado: 405,1.
Paso 5: Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-7-ilo
[0552]
Figure imgf000094_0001
[0553] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox/carbon/l)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridin-7-ilo (12,0 mg, 0,030 mmol), ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (9,0 mg, 0,036 mmol), HAt U (28,2 mg, 0,074 mmol) en DMF (0,07 ml) y DIPEA (11,5 mg, 0,089 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró, concentró y purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4al 0,1 %). OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (11 mg, 58 %). CLEM calc. para C33H37F3N5O5 (M+H)+: m/z = 640,3. Encontrado: 640,1.
Paso 6: N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0554] Una mezcla de acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidina-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (10,2 mg, 0,0159 mmol), MeOH (0,2 ml), THF (0,1 ml) y solución ac. NaOH (0,10 ml, 0,10 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se evaporó a presión reducida.
[0555] El producto intermedio crudo resultante se disolvió en DCM (0,2 ml) y se añadió TFA (0,16 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con 4 mL de MeOH, se filtró y purificó por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analítica (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; caudal 3 mL/min.; volumen de inyección 2 pL; gradiente de 2 a 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0,025 % TFA, B = MeCN)) los diastereoisómeros tenían las siguientes propiedades:
Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,805 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O2 (M+H)+: m/z = 498,2. Encontrado: 498,1.
Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,942 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O2 (M+H)+: m/z = 498,2. Encontrado: 498,1.
Ejemplo de referencia 46
3-Ammo-W-{4-[(3S,5Rj-3-ammo-5-metNpiperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[67piridm-3-M}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0556]
Figure imgf000094_0002
Paso 1: Acetato de 3-({[3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil)amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-7-ilo
[0557]
Figure imgf000095_0001
[0558] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonN)amino]-5-metNpiperidin-1-N}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridin-7-ilo (13,0 mg, 0,032 mmol), ácido 3-[(terc-butoxicarbonN)amino]-6-(2,6-difluorofenN)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (14,2 mg, 0,039 mmol), HATU (30,5 mg, 0,080 mmol) en DMF (0,09 mL) y D iPEA (0,019 mL, 0,096 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (14,2 mg, 59 %). CLEM calc. para C38H46F3N6O7 (M+H)+: m/z = 755,3. Encontrado: 755,1.
Paso 2: 3-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0559] Una mezcla de acetato de 3-({[3-[(terc-butoxicarbonN)amino]-6-(2,6-difluorofenN)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (14,2 mg, 0,019 mmol), MeOH (0,22 ml), THF (0,12 ml) y 1,0 M NaOH ac. (0,12 ml, 0,12 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida.
[0560] El intermedio bruto se disolvió en DCM (0,19 ml) y se añadió TFA (0,19 ml, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30 * 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analítica (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Caudal 3 mL/min.; volumen de inyección 2 pL; gradiente de 2 a 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0,025 % TFA, B = MeCN)) los diastereoisómeros tenían las siguientes propiedades:
Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,775 min., CLEM calc. para C26H28F3N6O2 (M+H)+: m/z = 513,2. Encontrado: 513,1.
Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,853 min., CLEM calc. para C26H28F3N6O2 (M+H)+: m/z = 513,2. Encontrado: 513,1.
[0561] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 47
5-Ammo-W-{4-[(3S,5Rj-3-ammo-5-metNpiperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[67piridm-3-M}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0562]
Figure imgf000095_0002
Paso 1: Acetato de 3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil)amino)-4-{(3S,5R)-3- [(tercbutoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-7-ilo
[0563]
Figure imgf000096_0001
[0564] Una mezcla de acetato de 3-am¡no-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-6,7-d¡h¡dro-5H-ciclopenta[b7piridin-7-ilo (13,0 mg, 0,032 mmol), ác¡do 5-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxíl¡co (13,7 mg, 0,040 mmol), se ag¡tó HATU (30,5 mg, 0,080 mmol) en DMF (0,09 ml) y DIPEA (12,5 mg, 0,096 mmol) a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con MeOH y se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 ml/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (12,4 mg, 52 %). CLEM calc. para C36H45F2N6O7S (M+H)+: m/z = 743,3. Encontrado: 743,3.
Paso 2: 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperídin-1-il]-7-hidroxi-6J-dihidm-5H-ddopenta[b]pirídin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0565] Una mezcla de acetato de 3-({[5-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l]carbon¡l}am¡no)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-7-¡lo (12,4 mg, 0,0167 mmol), MeOH (0,2 ml), THF (0,1 ml) y 1,0 M NaOH ac. (0,11 ml, 0,11 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡n. Los d¡solventes orgán¡cos y el agua se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da para dar un producto ¡ntermed¡o bruto, que se d¡solv¡ó en DCM (0,2 ml), segu¡do de la ad¡c¡ón de TFA (0,17 ml, 2,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡n. Después de el¡m¡nar el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo se d¡luyó con MeOH, se f¡ltró y se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparativa (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 pm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos d¡astereo¡sómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analít¡ca (Waters SunF¡re™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Caudal 3 mL/m¡n.; volumen de ¡nyecc¡ón 2 pL; grad¡ente de 2 a 80 % B en 3 m¡nutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)) los d¡astereo¡sómeros tenían las s¡gu¡entes prop¡edades:
D¡astereo¡sómero 1. Pr¡mer p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,693 m¡n., CLEM calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrado: 501,1.
D¡astereo¡sómero 2. Segundo p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,824 m¡n., CLEM calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrado: 501,1.
[0566] Los d¡astereo¡sómeros corresponden a los d¡astereo¡sómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 48
3-Ammo-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-ammo-4-hidroxi-5-metilpiperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[67piridm-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0567]
Figure imgf000096_0002
Paso 1: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil)amino)-7-hidroxi-6,7 -dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il]-4-hidmxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-but¡lo
[0568]
Figure imgf000097_0001
[0569] Una mezcla de (3R,4R,5S)-1-[7-(acet¡lox¡)-3-am¡no-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-4-¡l]-3-[(tercbutox¡carbon¡l)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡lo acetato (11,0 mg, 0,024 mmol), ác¡do 3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (12 mg, 0,03 mmol), HATU (33 mg, 0,09 mmol) en DMF (0,09 ml) y DlpEA (23 mg, 0,18 mmol) se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con una soluc¡ón de NaOH 1 N (0,5 ml) y MeOH (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de concentrar al vacío, la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron, f¡ltraron y concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el producto bruto, que se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco. CLEM calc. para C36H44F3N6O7 (M+H)+: m/z = 729,3; Encontrado: 729,4.
Paso 2: 3-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il/-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b/piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0570] Una mezcla de {(3R,4R,5S)-1-[3-({[3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l]carbon¡l}am¡no)-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-4-¡l]-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l}carbamato de terc-but¡lo (7,0 mg, 0,01 mmol) y TFA 4,0 M en DCM (2,0 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de el¡m¡nar el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo se d¡luyó con MeOH, se f¡ltró y se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 ml/m¡n., eluyendo con una grad¡ente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos d¡astereo¡sómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAr analít¡ca (Waters SunF¡re™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; veloc¡dad de flujo 3 mL/m¡n.; volumen de ¡nyecc¡ón 2 pL; grad¡ente de 2 a 80 % B en 3 m¡nutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)), los d¡astereo¡sómeros tenían las s¡gu¡entes prop¡edades:
D¡astereo¡sómero 1. Pr¡mer p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,450 m¡n., CLEM calc. para C26H28F3N6O3 (M+H)+: m/z = 529,2. Encontrado: 529,2.
D¡astereo¡sómero 2. Segundo p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,506 m¡n., CLEM calc. para C26H28F3N6O3 (M+H)+: m/z = 529,2. Encontrado: 529,2.
[0571] Los d¡astereo¡sómeros corresponden a los d¡astereo¡sómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 49
5-Ammo-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-ammo-4-hidroxi-5-metNpiperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[6]piridm-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0572]
Figure imgf000097_0002
Paso 1: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino/-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il/carbonil}amino)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-4-il/-4-hidroxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-but¡lo
[0573]
Figure imgf000098_0001
[0574] Una mezcla de acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(acet¡lox¡)-3-am¡no-6,7-d¡h¡dro-5H-cic/openta[b/p¡r¡d¡n-4-¡l]-3-[(tercbutoxicarboni/)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡na-4-¡lo (11,0 mg, 0,024 mmol), ác¡do 5-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxíl¡co (12 mg, 0,032 mmol), HATU (33 mg, 0,09 mmol) en DMF (0,09 ml) y DIPEA (23 mg, 0,18 mmol) se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con una soluc¡ón de NaOH 1 M (0,5 ml) y MeOH (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. La capa acuosa resultante se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron, f¡ltraron y concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el producto bruto, que se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C185 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco. CLEM calc. para C34H43F2N6O7S (M+H)+: m/z = 717,3. Encontrado: 717,3.
Paso 2: 5-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-meti/peridin-1i/[-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cic/openta[b/piridin-3-i/}-2-(2,6-dif/uorofeni/)-1,3-tiazo/-4-carboxamida
[0575] Una mezcla de {(3R,4R,5S)-1-[3-({[5-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l]carbon¡l}am¡no)-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-4-¡l]-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l}carbamato de terc-but¡lo (7,0 mg, 0,01 mmol) y TFA 4,0 M en DCM (2,0 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de el¡m¡nar el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo se d¡luyó con MeOH, se f¡ltró y se purificó med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C185 pm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos d¡astereo¡sómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analít¡ca (Waters SunF¡re™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; veloc¡dad de flujo 3 mL/m¡n.; volumen de ¡nyecc¡ón 2 pL; grad¡ente de 2 a 80 % B en 3 m¡nutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)), los d¡astereo¡sómeros tenían las s¡gu¡entes prop¡edades:
D¡astereo¡sómero 1. Pr¡mer p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,325 m¡n., CLEM calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2. Encontrado: 517,2.
D¡astereo¡sómero 2. Segundo p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,378 m¡n., CLEM calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2. Encontrado: 517,2.
[0576] Los d¡astereo¡sómeros corresponden a los d¡astereo¡sómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 50
W-{4-[(3SJ-3-Ammopiperidm-1-N]-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6Jpiridm-3-N}-6-(2,6-difluorofeml)-5-fluorop irid in-2 -carboxamida
[0577]
Figure imgf000098_0002
Paso 1: {(3S)-1-[3-({J6-(2,6-dif/uorofeni/)-5-f/uoropiridin-2-i//carboni/}amino)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cic/openta[b/pirídin-4-i//piperídin-3-i/}carbamato de terc-buti/o
[0578]
Figure imgf000099_0001
[0579] Una mezcla de acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3-({[6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ó7piridin-7-ilo (174 mg, 0,28 mmol), MeOH (0,7 ml), THF (0,7 ml) y solución NaOH ac. (1,1 ml, 1,1 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se diluyó con EtOAc y NH4Cl (ac.), se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (151 mg, 93 %). CLEM calc. para C30H33F3N5O4 (M+H)+: m/z = 584,2. Encontrado: 584,2.
Paso 2: {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropirídin-2-il]carbonil}amino)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0580]
Figure imgf000099_0002
[0581] A una solución de {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l]carbon¡l}am¡no)-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) en DCM (0,8 ml), se añadió lentamente Dess-Martin de peryodinano (95 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 1 M, se diluyó con MeOH, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando CombiFlash® (0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para dar un polvo marrón claro como el compuesto del subtítulo (41 mg, 41 %). CLEM calc. para C30H31F3N5O4 (M+H)+: m/z = 582,2. Encontrado: 582,2.
Paso 3: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0582] Una mezcla de {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l]carbon¡l}am¡no)-7-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}carbamato de terc-butilo (6,0 mg, 0,010 mmol) en DCM (0,05 ml) y TFA (0,052 ml, 0,68 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, la solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 |jm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/m¡n., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (2,2 mg, 44 %). CLEM calc. para C25H23F3N5O2 (M+H)+: m/z = 482,2; Encontrado: 482,3.
Ejemplo de referencia 51
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-Ammo-4-hidroxi-5-metMpiperidm-1-N]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6Jpiridm-3-N}-6-(4-etoxi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0583]
Figure imgf000100_0001
Paso 1: Ácido 6-(4-etoxi-2,6-difluorofenilo)-5-fluoropiridin-2-carboxílico
[0584]
Figure imgf000100_0002
[0585] Una mezcla de ácido (4-etoxi-2,6-difluorofenil)borónico (0,11 g, 0,54 mmol), 6-bromo-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (0,14 g, 0,60 mmol), 1,4-dioxano (1,3 ml), DIPEA (0,19 ml, 1,1 mmol) y agua (0,03 ml) se lavó con nitrógeno durante 5 min. y luego se añadió bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0,056 g, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando CombiFlash® (0-50 % de EtOAc en hexanos) para dar el éster deseado (0,27 g, 60 %). Este éster se disolvió en THF (1,0 ml) y MeOH (1,0 ml), seguido de la adición de 1,0 M NaOH ac. (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, el residuo se neutralizó con HCl. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo. CLEM calc. para C14H11F3NO3 (M+H)+: m/z = 298,1. Encontrado: 298,1.
Paso 2: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(4-etoxi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]pirídin-4-il]-4-hidroxi-5-metilpiperídin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0586]
Figure imgf000100_0003
[0587] Una mezcla de acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(acetiloxi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-ilo (12,4 mg, 0,027 mmol), ácido 6-(4-etoxi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (8,0 mg, 0,027 mmol), HATU (37 mg, 0,098 mmol) en DMF (0,1 ml) y DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de NaOH 1 M (0,5 ml) y MeOH (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de concentrar a presión reducida, la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco. CLEM calc. para C33H39F3N5O6 (M+H)+: m/z = 658,3. Encontrado: 658,3.
Paso 3: N-[4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-3-il}-6-(4- etoxi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0588] Una mezcla de {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(4-etox¡-2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l]carbon¡l}am¡no)-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-4-¡l]-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l}carbamato de terc-but¡lo (6 mg, 0,01 mmol) y TFA 4,0 M en DCM (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 |jm OBD™, 30 x 10 mm, 60 ml/m¡n., eluyendo con una gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos diastereoisómeros como polvos blancos. En CLAR analítica (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 jm ; velocidad de flujo 3 mL/m¡n.; volumen de inyección 2 jL ; gradiente de 2 a 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)), los diastereoisómeros tenían las siguientes propiedades:
Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,551 min., CLEM calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+: m/z = 558,2. Encontrado: 558,2.
Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,608 min., CLEM calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+: m/z = 558,2. Encontrado: 558,2.
[0589] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 52
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-Ammo-4-hidroxi-5-metilpiperidm-1-M]-6,7-dihidro-5H-c/'c/openta[b]piridm-3-M}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0590]
Figure imgf000101_0001
Paso 1: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0591]
Figure imgf000101_0002
[0592] Una mezcla de [(3R,4R,5S)-1-(3-am¡no-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-butilo (6,0 mg, 0,017 mmol), ácido 6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluoropir¡din-2-carboxílico (5,0 mg, 0,02 mmol), HATU (15,7 mg, 0,041 mmol) en DMF (0,05 ml) y DIPEA (0,01 ml, 0,05 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y Na2CO3 (ac.). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El producto crudo resultante se usó directamente en el siguiente paso. CLEM calc. para C31H35F3N5O4 (M+H)+: m/z = 598,3. Encontrado: 598,2.
Paso 2: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidmxi-5-metilpiperídin-1-il]-6,7-dihidm-5H-ddopenta[b]pirídin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carhoxamida
[0593] Una mezcla de terc-butilo {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l]carbon¡l}am¡no)-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-¡l]-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡na-3-¡l}carbamato (6,0 mg, 0,010 mmol), Dc M (0,09 ml) y TFA (0,085 ml, 1,1 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después de la concentración, el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 jm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/m¡n., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1 % NH4OH) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (4,6 mg, 92 %). CLEM calc. para C26H27F3N5O2 (M+H)+: m/z = 498,2. Encontrado: 498,3.
Ejemplo de referencia 53
5-Ammo-W-14-[(3Sj-3-ammopiperidm-1 -M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿7piridm-3-M}-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0594]
Figure imgf000102_0001
Paso 1. 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carbox\\ato de metilo
[0595]
Figure imgf000102_0002
[0596] A un vial, 2-bromo-5-[(terc-butox\carbon\\)am\no]-1,3-t\azo\-4-carbox\\ato de metilo (de\ Ejemplo 1 paso 3, 104 mg, 0,309 mmo\), ácido (2,6-d\f\uoro-3-metox\fen\\)borón\co (de A\drich, 207 mg, 1,10 mmo\), d\c\c\ohexi\(2',4',6'-trMsopropMb\fenil-2-M)fosfina-(2'-aminob\fenM-2-M)(c\oro)pa\ad\o (1:1) (37,5 mg, 0,0477 mmo\) y fosfato de potasio (276 mg, 1,30 mmo\). E\ v\a\ se se\\ó con un tapón de rosca de PTFE y \uego se purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió 1,4-dioxano (4,0 m\), seguido de agua desoxigenada (2,0 m\). La mezc\a se ca\entó a 40 °C durante 1 hora. La mezc\a de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Ácido (2,6-dif\uoro-3-metoxifeni\)borónico adiciona! (262 mg, 1,39 mmo\) y dicic\ohexi\(2',4',6'-triisopropi\bifeni\-2-i\)fosfina-(2'-aminobifeni\-2-i\)(c\oro)pa\adio (1:1) (40,2 mg, 0,0511 mmo\) se añadieron. La mezc\a se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezc\a se fi\tró a través de una capa de tierra de diatomeas (e\uida con EtOAc) y se concentró. E\ residuo se purificó sobre ge\ de sí\ice (e\uyendo con 0-50 % de EtOAc en hexanos) para dar e\ compuesto de\ subtítu\o como un só\ido b\anco (48,5 mg, 39 %). CLEm ca\c. para C17H19F2N2O5S (M+H)+: m/z = 401,1; Encontrado: 401,1.
Paso 2. Ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
[0597]
Figure imgf000102_0003
[0598] A una mezc\a de meti\o 5-[(terc-butoxicarboni\)amino]-2-(2,6-dif\uoro-3-metoxifeni\)-1,3-tiazo\-4-carboxi\ato (48,5 mg, 0,121 mmo\) e hidróxido de \itio, monohidrato (37 mg, 0,89 mmo\) se añadió MeOH (1,5 m\), seguido de agua (1,5 m\). La mezc\a de reacción se agitó a 60 °C durante 3,5 h. La mezc\a de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió c\oruro de hidrógeno 4,0 M en agua (0,25 m\, 0,99 mmo\) para ajustar e\ pH a 1-2. La mezc\a se di\uyó con EtOAc (50 mL) y sa\muera (50 mL). La capa acuosa se extrajo adiciona\mente con EtOAc (2 x 50 m\). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar e\ compuesto de\ subtítu\o como un só\ido b\anco que se usó directamente en e\ siguiente paso sin purificación adiciona\ (52,2 mg). CLEM ca\c. para C16H17F2N2O5S (M+H)+: m/z = 387,1. Encontrado: 387,1.
Paso 3: Acetato de 3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-7-ilo
[0599]
Figure imgf000103_0001
[0600] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-7-ilo (10,0 mg, 0,0256 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (9,9 mg, 0,026 mmol) y HAt U (24,3 mg, 0,064 mmol) en DMF (0,06 ml) y DIPEA (0,014 ml, 0,077 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (3,2 mg, 16 %). CLEM calc. para C36H45F2N6O8S (M+H)+: m/z = 759,3. Encontrado: 759,3.
Paso 4: 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperídin-1-il]-7-hidmxi-6,7-dihidm-5H-ddopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-di1luom-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0601] Una mezcla de acetato de 3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-1(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-7-ilo (3,2 mg, 0,0042 mmol), MeOH (50 ml), THF (25 ml) y 1,0 M NaoH ac. (27 pl, 0,027 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida para dar un producto intermedio bruto, que se disolvió en DCM (0,04 ml) y luego se añadió TFA (0,043 ml, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analítica (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; velocidad de flujo 3 mL/min.; volumen de inyección 2 pL; gradiente de 2 a 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)) los diastereoisómeros tenían las siguientes propiedades:
Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,855 min., CLEM calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2. Encontrado: 517,2.
Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,841 min., CLEM calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2. Encontrado: 517,2.
[0602] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 54
5-Ammo-W-{4-[(3S,5Rj-3-ammo-5-metNpiperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[67piridm-3-M}-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0603]
Figure imgf000103_0002
Paso 1: Acetato de 3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino/-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-il/carbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino/-5-metilpiperidin-1-il}-6J-dihidm-5H-ddopenta[b/piridin-7-ilo
[0604]
Figure imgf000104_0001
[0605] Una mezcla de acetato de 3-am¡no-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-7-¡lo (10,0 mg, 0,025 mmol), 5-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-2-(2,6-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-1,3-t¡azol-4-ác¡do carboxíl¡co (9,6 mg, 0,025 mmol), HATU (23,5 mg, 0,062 mmol) en DMF (0,06 ml) y DIPEA (0,013 ml, 0,074 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla se d¡luyó con MeOH y se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C185 pm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/mín., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (5,5 mg, 29 %). CLEM calc. para C37H47F2N6O8S (M+H)+: m/z = 773,3. Encontrado: 773,3.
Paso 2: 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperídin-1-il]-7-hidmxi-6J-dihidm-5H-cidopenta[b]pirídin-3-il)-2-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0606] Una mezcla de acetato de 3-({[5-[(terc-butox/carbon/l)am¡no]-2-(2,6-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l]carbon¡l}am¡no)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-7-¡lo (5,5 mg, 0,007 mmol), MeoH (84 ml), THF (42 ml) y 1,0 M ac. Se agitó NaOH (46 ml, 0,046 mmol) a temperatura amb¡ente durante 20 m¡n. Los d¡solventes se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da para dar un producto ¡ntermed¡o bruto, que se d¡solv¡ó en DCM (0,07 ml) y luego se añad¡ó TFA (0,072 ml, 0,94 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡n. A cont¡nuac¡ón, la soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡luyó con MeOH, se f¡ltró y se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 pm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos d¡astereo¡sómeros como polvos blancos. En CLAR analít¡ca (Waters SunF¡re™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; veloc¡dad de flujo 3 mL/m¡n.; volumen de ¡nyecc¡ón 2 pL; grad¡ente de 2 a 80 % B en 3 m¡nutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)) los d¡astereo¡sómeros tenían las s¡gu¡entes prop¡edades:
D¡astereo¡sómero 1. Pr¡mer p¡co. T¡empo de retenc¡ón 2,140 m¡n., CLEM calc. para C25H29F2N6O3S (M+H)+: m/z = 531,2. Encontrado: 531,2.
D¡astereo¡sómero 2. Segundo p¡co. T¡empo de retenc¡ón 2,267 m¡n., CLEM calc. para C25H29F2N6O3S (M+H)+: m/z = 531,2. Encontrado: 531,2.
Ejemplo de referencia 55
W-{4-[(3SJ-3-Ammopiperidm-1-N]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[67piridm-3-N}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifeml)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0607]
Figure imgf000104_0002
Paso 1: 6-(2,6-diHuoro-3-metoxifenil)-5-Huoropiridina-2-carboxilato de metilo
[0608]
Figure imgf000105_0001
[0609] En un tubo sellado a una mezcla de 6-bromo-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metilo (374 mg, 1,60 mmol) y ácido (2,6-difluoro-3-metoxifenil)borónico (150 mg, 0,798 mmol) en THF (6,0 mL) y agua (0,6 mL) se añadió fluoruro de potasio (153 mg, 2,64 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min, luego se añadieron posteriormente tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (180 mg, 0,20 mmol) y tri-terc-butilfosfina (81 mg, 0,40 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 30 min. Después de la filtración y concentración de la solución a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando CombiFlash® (0 a 40 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (83,3 mg, 35 %). CLEM calc. para C14H11F3NO3 (M+H)+: m/z = 298,1. Encontrado: 298,2.
Paso 2: Ácido 6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico
[0610]
Figure imgf000105_0002
[0611] A una mezcla de 6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (82,9 mg, 0,279 mmol) en THF (0,3 ml) y MeOH (0,3 ml) se añadió 1,0 M NaOH ac. (1,39 ml, 1,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, se neutralizó con HCl (12 M) a pH = 7 y se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes. El residuo se disolvió en THF, se secó, filtró y concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (53,4 mg, 68 %). CLEM calc. para C13H9F3NO3 (M+H)+: m/z = 284 ,1. Encontrado: 284,2.
Paso 3: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)aminojpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo
[0612]
Figure imgf000105_0003
[0613] Una mezcla de 3-amino-4-1(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina Acetato de -7-ilo (13,6 mg, 0,035 mmol), ácido 6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (9,0 mg, 0,032 mmol), HATU (30,2 mg, 0,080 mmol) en Dm F (0,07 mL) y DIPEA (0,017 mL, 0,095 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 |jm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (5,0 mg, 24 %). CLEM calc. para C33H37F3N5O6 (M+H)+: m/z = 656,3. Encontrado: 656,3.
Paso 4: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0614] Una mezcla de acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-( {[6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (5,0 mg, 0,008 mmol), MeOH (90 ml), THF (45 ml) y 1,0 M NaOH ac. (50 jl, 0,050 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar el producto intermedio bruto, que se disolvió en DCM (0,08 ml), seguido de la adición de TFA (0,078 ml, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después de concentrar la solución a presión reducida, el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos.
[0615] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,908 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z = 514,2; Encontrado: 514,2.
[0616] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,962 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z = 514,2; Encontrado: 514,2.
[0617] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 56
W-{4-[(3S,5R)-3-Ammo-5-metilpiperidm-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[b7piridm-3-M}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0618]
Figure imgf000106_0001
Paso 1: Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-7-ilo
[0619]
Figure imgf000106_0002
[0620] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (14,1 mg, 0,035 mmol), ácido 6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (9,0 mg, 0,032 mmol), HATU (30,2 mg, 0,08 mmol) en DMF (0,07 mL) y DIPEA (0,017 mL, 0,095 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (8,0 mg, 38 %). CLEM calc. para C34H39F3N5O6 (M+H)+: m/z = 670,3. Encontrado: 670,3.
Paso 2: N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperídin-1-il]-7-hidmxi-6,7-dihidm-5H-cidopenta[b]pirídin-3-yo-6-(2,6-difluom-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0621] Una mezcla de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]acetato de piridin-7-ilo (8,0 mg, 0,012 mmol), MeOH (140 ml), THF (71 ml) y 1,0 M ac. Se agitó NaOH (78 ml, 0,078 mmol) a temperatura ambiente durante 20 min. Los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío y se secaron para dar el producto intermedio bruto, que se disolvió en DCM (0,1 ml), seguido de la adición de TFA (0,12 ml, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, la solución se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analítica (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 |jm; velocidad de flujo 3 mL/min.; volumen de inyección 2 jL ; gradiente de 2 a 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)) los diastereoisómeros tenían las siguientes propiedades:
Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,969 min., CLEM calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+: m/z = 528,2. Encontrado: 528,2.
Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 2.079 min., CLEM calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+: m/z = 528,2. Encontrado: 528,2.
[0622] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 57
5-Ammo-W-[4-(3-ammo-3-metMpiperidm-1-M)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[¿7piridm-3-M]-2-(2,6-difluorofenM)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0623]
Figure imgf000107_0001
Paso 1: [3-metil-1-(3-nitm-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0624]
Figure imgf000107_0002
[0625] Una mezcla de 4-cloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (200 mg, 1,01 mmol), (3-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (227 mg, 1,06 mmol) y trietilamina (281 ml, 2,01 mmol) en alcohol isopropílico (1,2 ml) se agitó a 100 °C durante 20 min. Después de enfriar, el compuesto del subtítulo precipitó y se recogió mediante filtración al vacío, seguido de lavado con éter frío para dar el compuesto del subtítulo como un polvo de color amarillo claro. CLEM calc. para C19H29N4O4 (M+H)+: m/z = 377,2. Encontrado: 377,2.
Paso 2: [1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]pirídin-4-il)-3-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0626]
Figure imgf000107_0003
[0627] Una mezcla de [3-metil-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (100,0 mg, 0,27 mmol), AcOH (1,44 ml) y polvo de hierro (222 mg, 3,98 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice. El residuo se enjuagó con EtOAc nuevo y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se neutralizó con solución de Na2CO3. Después de la filtración al vacío para eliminar las impurezas insolubles, la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanquecino (80 mg, 90 %). CLEM calc. para C19H31N4O2 (M+H)+: m/z = 347,2. Encontrado: 347,2.
Paso 3: {1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il]-3-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butilo
[0628]
Figure imgf000108_0001
[0629] Una mezcla de [1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-il)-3-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (8,0 mg, 0,023 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (9,1 mg, 0,025 mmol), HATU (21,9 mg, 0,058 mmol) en DMF (0,05 ml) y DIPEA (0,012 ml, 0,069 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 ml/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (8,4 mg, 53 %). CLEM calc. para C34H43F2N6O5S (M+H)+: m/z = 685,3. Encontrado: 685,3.
Paso 4: 5-Amino-N-[4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0630] Una mezcla de{1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (8,4 mg, 0,012 mmol), DCM (0,12 ml) y TFA (0,12 ml, 1,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, la solución se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 ml/min., eluyendo con una gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (3,5 mg, 59 %). CLEM calc. para C24H27F2N6OS (M+H)+: m/z = 485,2. Encontrado: 485,2.
Ejemplo de referencia 58
W-{4-[(3SJ-3-Ammopiperidm-1-N]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[67piridm-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)feml]-5-fluoropiridm-2-carboxamida
[0631]
Figure imgf000108_0002
Paso 1: 1,3-difluoro-5-(metiltio)benceno
[0632]
Figure imgf000108_0003
[0633] Yoduro de metilo (2,91 g, 20,5 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 3,5-difluorobencenotiol (2,00 g, 13,7 mmol) y carbonato de potasio (5,67 g, 41,0 mmol) en MeCN seco (24 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró al vacío, se lavó con MeCN y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo, que se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación (1,74 g, 80 %).
Paso 2: 2-[2,6-Difluoro-4-(metiltio)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0634]
Figure imgf000109_0001
[0635] A una solución de 1,3-difluoro-5-(metiltio)benceno (0,800 g, 4,99 mmol) en THF seco (25 ml) bajo nitrógeno a -78 °C, se añadió lentamente n-BuLi en THF (1,6 M; 3,28 ml, 5,24 mmol) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -65 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. A continuación, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,07 g, 5,74 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h y luego se inactivó con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para producir el compuesto del subtítulo bruto (1,42 g, 99 %) como un líquido viscoso.
Paso 3: 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropirídin-2-carboxilato de metilo
[0636]
Figure imgf000109_0002
[0637] En un tubo sellado, una mezcla de 2-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,00 g, 3,49 mmol), 6-bromo-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (1,23 g, 5,24 mmol) y DIPEA (1,83 ml, 10,5 mmol) en una mezcla de disolventes de 1,4-dioxano (15 ml) y agua (0,51 ml) se agitó y se lavó con burbujas de nitrógeno durante 5 min. antes de añadir bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (360 mg, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y el filtro se lavó con THF. El filtrado se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando CombiFlash® (0 a 20 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como polvo (442 mg, 40 %). CLEM calc. para C14H11F3NO2S (M+H)+: m/z = 314,1. Encontrado: 314,2.
Paso 4: Ácido 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico
[0638]
Figure imgf000109_0003
[0639] 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenilo]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (80,0 mg, 0,255 mmol) se disolvió en THF (0,3 ml) y MeOH (0,3 ml), luego se añadió 1,0 M NaOH ac. (1,28 ml, 1,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 min, luego se neutralizó con HCl (12 M) a pH = 7 y se concentró a presión reducida para eliminar todos los disolventes. El residuo se disolvió en THF, se secó, filtró y concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (42 mg, 55 %). CLEM calc. para C13H9F3NO2S (M+H)+: m/z = 300,0. Encontrado: 300,2.
Paso 5: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difíuoro-4-(metiltio)fenil]-5-Huoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo
[0640]
Figure imgf000110_0001
[0641] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(ferc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta^piridina-7-ilo (12,0 mg, 0,031 mmol), ácido 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico (11,0 mg, 0,037 mmol), HATU (29,2 mg, 0,077 mmol) en DMF (0,07 ml) y DIPeA (11,9 mg, 0,092 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, concentró y purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (6,3 mg, 30 %). CLEM calc. para C33H37F3N5O5S (M+H)+: m/z = 672,2. Encontrado: 672,2.
Paso 6: N-{4-[(3S)-3-Aminopipendin-1-il]-7-hidroxi-6J-dihidm-5H-ddopenta[b]pindin-3-il}-6-[2,6-difluom-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0642] Se disolvió acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butox¡carbon¡l)am¡no]p¡pe^d¡n-1-¡l}-3-[({6-[2,6-d¡fluoro-4-(met¡lt¡o)fen¡l]-5-fluoropindin^-i^carboniOamino^J-dihidro^H-ciclopenta^piridin^-ilo (6,3 mg, 0,009 mmol) en MeOH (0,1 ml) y THF (0,06 ml), luego se añadió 1,0 M NaOH ac. (0,038 ml, 0,038 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Los disolventes orgánicos y las trazas de agua se eliminaron a presión reducida para dar un producto intermedio bruto. El residuo se disolvió en DCM (0,1 mL) y luego se añadió TFA (0,095 mL, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, luego la solución se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analítica (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; velocidad de flujo 3 mL/min.; volumen de inyección 2 pL; gradiente de 2 a 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)), los diastereoisómeros del producto tenían las siguientes propiedades:
Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 2,471 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O2S (M+H)+: m/z = 530,2. Encontrado: 530,2.
Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 2,551 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O2S (M+H)+: m/z = 530,2. Encontrado: 530,2.
[0643] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 59
W-{4-[(3SJ-3-Ammopiperidm-1-N]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[67piridm-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfim l)feml]-5-fluoropmdm-2-carboxamida
[0644]
Figure imgf000110_0002
Paso 1: 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo
[0645]
Figure imgf000111_0001
[0646] A una solución de 6-[2,6-difluoro-4 de metilo-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxilato (150 mg, 0,479 mmol) en DCM (3,0 ml) se añadió peroximonosulfato de potasio (147 mg, 0,958 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó, se filtró. El filtrado se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando CombiFlash® (0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (37 mg, 23 %). CLEM calc. para C14H11F3NO3S (M+H)+: m/z = 330,0. Encontrado: 330,2.
Paso 2: Ácido 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico
[0647]
Figure imgf000111_0002
[0648] 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenilo]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (37,0 mg, 0,112 mmol) se disolvió en THF (0,12 ml) y MeOH (0,12 ml), y se disolvió 1,0 M ac. A continuación, se añadió NaOH (0,56 ml, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. A continuación, la mezcla se neutralizó con HCl (12 M) a pH = 7 y se concentró a presión reducida para eliminar todos los disolventes. El residuo se disolvió en THF, se secó, filtró y concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco. CLEM calc. para C13H9F3NO3S (M+H)+: m/z = 316,0. Encontrado: 316,2.
Paso 3: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)aminojpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropirídina-2-il}carbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]pirídin-7-ilo
[0649]
Figure imgf000111_0003
[0650] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-1(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-7-ilo (12,0 mg, 0,031 mmol), ácido 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico (11,6 mg, 0,037 mmol), HATU (29,2 mg, 0,077 mmol) en Dm F (0,07 ml) y DIPEA (11,9 mg, 0,092 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por CL­ EM preparativa (columna XBridge™ preparative C185 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,1 % de NH4OH) para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (3,0 mg, 14 %). CLEM calc. para C33H37F3N5O6S (M+H)+: m/z = 688,2. Encontrado: 688,2.
Paso 4: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0651]
Figure imgf000112_0001
[0652] Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-ButoxicarbonN)amino]piperidin-1-N}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metNsulfinN)fenN]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿7piridin-7-ilo (3,0 mg, 0,0044 mmol) se disolvió en MeOH (0,01 ml) y THF (0,05 ml) y se disolvieron 1,0 M ac. A continuación, se añadió NaOH (0,017 ml, 0,017 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Los disolventes orgánicos y las trazas de agua se eliminaron a presión reducida para dar un producto intermedio bruto. El residuo se disolvió en DCM (0,04 ml), luego se añadió TFA (0,044 ml, 0,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la solución se concentró de nuevo a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 pm OBD™, 30 * 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar dos mezclas de diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analítica (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; velocidad de flujo 3 mL/min.; volumen de inyección 2 pL; gradiente de 2 a 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)) los diastereoisómeros tenían las siguientes propiedades:
Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,371 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O3S (M+H)+: m/z = 546,2. Encontrado: 546,2.
Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1.440 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O3S (M+H)+: m/z = 546,2. Encontrado: 546,2.
[0653] Los diastereoisómeros se asignan tentativamente como los diastereoisómeros separados (7R) y (7S) del compuesto del título, cada uno de los cuales es una mezcla de diastereoisómeros que tienen la configuración (R) y (S) del átomo de azufre sulfóxido.
Ejemplo de referencia 60
W-{4-[(3S,5R)-3-Ammo-5-metilpiperidm-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[b7piridm-3-M}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfim l)feml]-5-fluoropmdm-2-carboxamida
[0654]
Figure imgf000112_0002
Paso 1: Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il)-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo
[0655]
Figure imgf000113_0001
[0656] Una mezcla de acetato de 3-am¡no-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-6,7-d¡h¡dro-5H-ciclopenta[b7piridin-7-ilo (10,0 mg, 0,025 mmol), 6-[2,6-d¡fluoro-4-(Se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas La mezcla se f¡ltró, concentró y pur¡f¡có por CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 pm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/m¡n., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como una goma ¡ncolora (3,0 mg, 17 %). CLEM calc. para C34H39F3N5O6S (M+H)+: m/z = 702,3. Encontrado: 702,2.
Paso 2: N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperídin-1-il]-7-hidmxi-6,7-dihidm-5H-cidopenta[b]pirídin-3-il}-6-[2,6-difluom-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0657] Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-3-[({6-[2,6-d¡fluoro-4-(met¡lsulf¡n¡l)fen¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-6,7-d¡h¡dro-5H-c/clopenta[b]p¡r¡d¡n-7-¡lo (3,0 mg, 0,0043 mmol) se d¡solv¡ó en MeOH (0,02 ml) y THF (0,08 ml), segu¡do de la ad¡c¡ón de 1,0 M NaOH ac. (0,017 ml, 0,017 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡n. Los d¡solventes orgán¡cos y las trazas de agua se el¡m¡naron al vacío para dar el producto ¡ntermed¡o bruto, que se d¡solv¡ó en DCM (0,044 ml), segu¡do de la ad¡c¡ón de TFA (0,044 ml, 0,56 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡n. Después de la concentrac¡ón, el res¡duo se d¡luyó con MeOH, se f¡ltró y se pur¡f¡có por CL-EM preparat¡va (columna XBr¡dge™ preparat¡ve C18 5 pm OBD™, 30x10 mm, 60 mL/mín., eluyendo con un grad¡ente de MeCN y agua con 0,1 % NH4OH) para dar dos mezclas de d¡astereo¡sómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analít¡ca (Waters SunF¡re™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; caudal 3 mL/m¡n.; volumen de ¡nyecc¡ón 2 pL; grad¡ente de 2 a 80 % B en 3 m¡nutos (A = agua con 0,025 % TFA, B = MeCN)) los d¡astereo¡sómeros tenían las s¡gu¡entes prop¡edades:
D¡astereo¡sómero 1. Pr¡mer p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,858 m¡n., CLEM calc. para C27H29F3N5O3S (M+H)+: m/z = 560,2. Encontrado: 560,2.
D¡astereo¡sómero 2. Segundo p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,975 m¡n., CLEM calc. para C27H29F3N5O3S (M+H)+: m/z = 560,2. Encontrado: 560,2.
[0658] Los d¡astereo¡sómeros se as¡gnan tentat¡vamente como los d¡astereo¡sómeros separados (7R) y (7S) del compuesto del título, cada uno de los cuales es una mezcla de d¡astereo¡sómeros que t¡enen la conf¡gurac¡ón (R) y (S) del átomo de azufre sulfóx¡do.
Ejemplo de referencia 61
W-{4-[(3SJ-3-Ammopiperidm-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6Jpiridm-3-N}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfoml)feml]-5-fluoropmdma-2-carboxamida
[0659]
Figure imgf000113_0002
Paso 1: 6-[2,6-d/Huoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-1luoropiridina-2-carboxilato de metilo
[0660]
Figure imgf000114_0001
[0661] A una solución de 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (81,0 mg, 0,258 mmol) en DCM (1,2 ml) a 0 °C se añadió mCPBA (185 mg, 0,827 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, seguido de la adición de solución de Na2S2O3 y luego NaOH 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. a temperatura ambiente, luego se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (78 mg, 87 %). CLEM calc. para C14H11F3NO4S (M+H)+: m/z = 346,0; Encontrado: 346,2.
Paso 2: Ácido 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico
[0662]
Figure imgf000114_0002
[0663] Se disolvió 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (78,0 mg, 0,226 mmol) en THF (0,2 ml) y MeOH (0,2 ml), y 1,0 M ac. A continuación, se añadió NaOH (0,90 ml, 0,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la solución se neutralizó con HCl (12 M) a pH = 7 y se concentró a presión reducida para eliminar todos los disolventes. El residuo se disolvió en THF y MeOH, se secó, filtró y concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un polvo blanco. CLEM calc. para C13H9F3NO4S (M+H)+: m/z = 332,0. Encontrado: 332,2.
Paso 3: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]pirídin-7-ilo
[0664]
Figure imgf000114_0003
[0665] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (15,0 mg, 0,0384 mmol), ácido 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico (15,3 mg, 0,0461 mmol), HATU (36,5 mg, 0,0960 mmol) en DMF (0,09 ml) y DIPEA (14,9 mg, 0,115 mmol)) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por CL-EM preparativa (método; columna preparative C18 5 pm OBD™ de XBridge™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (11,0 mg, 41 %). CLEM calc. para C33H37F3N5O7S (M+H)+: m/z = 704,2. Encontrado: 704,2.
Paso 4: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4- (metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0666] Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridin-7-ilo (11,0 mg, 0,0156 mmol) se disolvió en MeOH (0,04 ml) y THF (0,20 ml), luego se disolvió 1,0 M ac. Se añadió NaOH (0,062 ml, 0,062 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los disolventes orgánicos y las trazas de agua se eliminaron al vacío para dar un producto intermedio bruto. El intermedio se disolvió en DCM (0,16 mL) y luego se añadió TFA (0,16 mL, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó mediante CL-EM preparativa (columna XBridge™ preparative C18 5 |jm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con NH4OH al 0,1 %) para dar ambos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos. En CLAR analítica (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 jm ; velocidad de flujo 3 mL/min.; volumen de inyección 2 jL ; gradiente de 2 a 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)), los diastereoisómeros tenían las siguientes propiedades:
Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,542 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O4S (M+H)+: m/z = 562,2. Encontrado: 562,2.
Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 1,611 min., CLEM calc. para C26H27F3N5O4S (M+H)+: m/z = 562,2. Encontrado: 562,2.
[0667] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 62
3-Ammo-W-{4-[(3Sj-3-ammopiperidm-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-M}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2 -carboxamida
[0668]
Figure imgf000115_0001
Paso 1. 3-Amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2-carboxilato de metilo
[0669]
Figure imgf000115_0002
[0670] Una solución de (2,6-difluorofenil)ácido borónico (270 mg, 1,7 mmol), 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metilo (de Ark Pharm, 250 mg, 1,1 mmol), bis(tri-terc-butilfosfina) paladio (82 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (370 ml, 2,1 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y agua (320 ml) en un vial que se desoxigenó y purgó con nitrógeno varias veces. El vial se selló y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en el vial sellado durante 14 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y los compuestos inorgánicos se lavaron minuciosamente con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo con 0-50 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del subtítulo (258 mg, 91 % de rendimiento). CL/EM (ESI) calc. para C12H10F2N3O2 (M+H)+: m/z = 266,1; encontrado: 266,0.
Paso 2. Ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2-carboxílico
[0671]
Figure imgf000116_0001
[0672] Una solución de 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2-carboxilato de metilo (258 mg, 0,973 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (200 mg, 4,8 mmol) en THF (4,0 ml) y agua (2,0 ml) se calentó a 60 °C en un vial sellado durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó mediante la adición de cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (4,8 ml, 4,8 mmol) para formar un precipitado. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc (5 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (170 mg). El filtrado se diluyó con EtOAc (15 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H2O (3 ml) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo adicional. El producto bruto se usó en la reacción posterior sin purificación adicional (70 mg). CL/EM (ESI) calc. para C11H8F2N3O2 (M+H)+: m/z = 252,1; encontrado: 251,9.
Paso 3. Acetato de 3-({[3-Amino-6-(2,6-difluomfenil)pirazin-2-il]carboniljamino)-4-{(3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]piperídina-1-il}-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]pirídin-7-ilo
[0673]
Figure imgf000116_0002
[0674] A una solución previamente agitada de ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2-carboxílico (18 mg, 0,070 mmol), HATU (32 mg, 0,084 mmol) y DIPEA (36 mL, 0,21 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,3 mL) se añadió una solución de acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (38 mg, 0,097 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción bruta se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (columna de gel de sílice de 20 g, eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM) para proporcionar el compuesto del subtítulo (18 mg, 41 %). CL/EM (ESI) calc. para C31H36F2N7O5 (M+H)+: m/z = 624,3; encontrado: 624,1.
Paso 4. 3-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperídin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]pirídin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2-carboxamida
[0675] Una solución de acetato de 3-({[3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (18 mg, 0,029 mmol) y hidróxido de litio [1,0]-agua (11,1 mg, 0,264 mmol) en MeOH (300 ml) y agua (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se neutralizó con cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (260 ml, 0,26 mmol). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H2O (3 mL) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un intermedio (13 mg, 87 %). El intermedio bruto se disolvió en 1,2-dicloroetano (300 |jl) y TFA (300 jl, 3,89 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción bruta se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa (columna XBridge™ preparative C185 jm OBD™, 30 x 10 mm, 60 mL/min., eluyendo con un gradiente de MeCN y agua con 0,05 % de TFA) para proporcionar la sal de tris(trifluoroacetato) del compuesto del título como dos diastereoisómeros. En CLAR analítica (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 jm ; velocidad de flujo 3 mL/min.; volumen de inyección 2 jL ; gradiente de 2 a 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = MeCN)), los diastereoisómeros tenían las siguientes propiedades:
Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 0,88 min., CL/EM (ESI) calc. para C24H26F2N7O2 (M+H)+: m/z = 482,2; encontrado: 482,0.
Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 0,94 min., CL/EM (ESI) calc. para C24H26F2N7O2 (M+H)+: m/z = 482,2; encontrado: 482,0.
[0676] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 63
N-{4-[(3R, 5Sj-3-Ammo-4-hidroxi-4,5-dimetMpiperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-c/c/openfa/to7P¡ridm-3-M}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0677]
Figure imgf000117_0001
Paso 1.-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperídina-1-carboxilato de bencilo [0678]
Figure imgf000117_0002
[0679] A una solución de terc-butil-((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato (3,2 g, 9,4 mmol) (40 % de pureza) en DCM (25 ml), se añadió N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (2,6 g, 10 mmol), seguido de trietilamina (1,4 ml, 10 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25 % en hexanos para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,71 g, 38 %). CLEM calc. para C25H42N2O5S iNa (M+Na) m/z = 501,3; encontrado 501,0.
Paso 2. Bencil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-5-metilpiperidina-1-carboxilato
[0680]
Figure imgf000117_0003
[0681] Bencil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metil-4-(1,1,2,2-tetrametilpropoxi)piperidin-1-carboxilato (1,88 g, 4,06 mmol) en THF (20 mL) se disolvió y se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetra-W-butilamonio en THF (4,7 mL, 4,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente y luego diluido con EtOAc. La mezcla se lavó 2 veces con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25-75 % en hexanos para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,48 g, 82 %). CLEM calc. para C1gH28N2NaO5 (M+Na) m/z = 387,2; encontrado 387,0.
Paso 3. 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo
[0682]
Figure imgf000118_0001
[0683] Piridina (0,8 ml, 10 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (1,8 g, 4,4 mmol) se añadieron a una solución agitada de bencil-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-5-metilpiperidina-1-carboxilato (1,22 g, 3,35 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una solución que contenía una mezcla de NaHCO3 y Na2S2O3 y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40 % en hexanos para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,15 g, 95 %). CLEM calc. para C1gH26N2NaO5 (M+Na) m/z = 385,2; encontrado 385,0.
Paso 4. Bendl-(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato
[0684]
Figure imgf000118_0002
[0685] A una solución de bencilo-(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (1,61 g, 4,44 mmol) en THF (30 mL) a -78 °C una solución de bromuro de metilmagnesio en éter (3,0 M, 4,4 ml, 13 mmol). A continuación, la reacción se inactivó añadiendo NH4Cl ac., y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-80 % en hexanos para dar una mezcla de los dos diastereoisómeros del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (0,95 g, 56 %). CLEM calc. para C20H30N2NaO5 (M+Na) m/z = 401,2; encontrado 401,0. También se aisló el 40 % del material de partida sin reaccionar.
Paso 5. [(3R, 5S)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0686]
Figure imgf000118_0003
[0687] Bencil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butox/carbon/l)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato (414 mg, 1,09 mmol) en un vial se disolvió en MeOH (10 ml) y paladio al 10 % sobre carbono (100 mg) fue añadido. El vial se cerró con un tabique y se conectó a un globo lleno de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró para eliminar el paladio sobre carbón y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (245 mg, 92 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. CLEM calc. para C12H25N2O3 (M+H)+ m/z = 245,2; encontrado 245,1.
Paso 6. terc-butilo [(3R,5S)-4-h/drox/-4,5-d/met/l-1-(3-n/tro-6,7-d/h/dro-5H-ddopenta[b]p/r/d/n-4-/l)p/per/d/n-3-/l]carbamato
[0688]
Figure imgf000118_0004
[0689] Una mezcla de 4-doro-3-mtro-6,7-dihidro-5H-c¡dopenta[£)7p¡rid¡na (210 mg, 1,0 mmol), terc-butilo [(3R, 5S)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato (255 mg, 1,04 mmol) y trietilamina (296 ml, 2,12 mmol) en alcohol isopropílico (1 ml) se agitó a 80 °C durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25 % en hexanos para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (318 mg, 74 %). CLe M calc. para C20H31N4O5 (M+H)+ m/z = 407,2; encontrado 407,2.
Paso 7. [(3R,5S)-4-hidmxi-4,5-dimetil-1-(3-nitm-1-oxido-6,7-dihidm-5H-ddopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0690]
Figure imgf000119_0001
[0691] mCPBA (260 mg, 1,5 mmol) se añadió a una mezcla de terc-butilo [(3R, 5S)-4-h¡drox¡-4,5-d¡met¡l-1-(3-n¡tro-6,7-dihidro^H-dclopenta^piridin^-i^pipendin^-ilfcarbamato (312 mg, 0,768 mmol) en DCM (3,2 ml). Después de 2 h, la CLEM mostró solo una conversión del 30 % del material de partida. Se añadió mCPBA varias veces más (hasta una cantidad total de aproximadamente 10 eq.) hasta que la CLEm mostró el consumo completo del material de partida (después de aproximadamente 7 h). A continuación, se añadió a la mezcla una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron y luego se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto del subtítulo crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CLEM calc. para C20H31N4O6 (M+H)+ m/z = 423,2; encontrado 423,2.
Paso 8. Acetato de 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo
[0692]
Figure imgf000119_0002
[0693] Una mezcla de [(3R,5S)-4-h¡drox¡-4,5-d¡met¡l-1-(3-n¡tro-1-ox¡do-6,7-d¡h¡dro-5H-ddopenta[b/p¡^d¡n-4-¡l)p¡pe^d¡n-3-il]carbamato de terc-butilo (390 mg, 0,92 mmol) y AC2O (2 mL) se agitó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 ac. y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-80 % en hexanos para dar el producto deseado como un aceite amarillo (196 mg, 55 % en 2 pasos). CLEM calc. para C22H33N4O7 (M+H)+ m/z = 465,2; encontrado 465,1.
Paso 9. Acetato de 3-amino-4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo
[0694]
Figure imgf000119_0003
[0695] Se disolvió acetato de 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-4-h¡drox¡-4,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-7-¡lo (198 mg, 0,426 mmol) en ác¡do acét¡co (2,8 ml) y se añad¡ó polvo de h¡erro (0,36 g, 6,4 mmol) a la soluc¡ón. La reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con 30 ml de EtOAc y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se d¡solv¡ó en EtOAc y se neutral¡zó con NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron y concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del subtítulo como un sól¡do blanco (176 mg, 95 %), que se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. c Le M calc. para C22H35N4O5 (M+H)+ m/ z = 435,3; encontrado 435,1.
Paso 10. Acetato de 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino/-4-hidmxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluomfenil)-5-fluoropiridin-2-il/carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b/piridin-7-ilo
[0696]
Figure imgf000120_0001
[0697] Acetato de 3-am¡no-4-{(3R,5S)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-4-h¡drox¡-4,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-7-¡lo (153 mg, 0,352 mmol), ác¡do 6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (107 mg, 0,422 mmol), HAt U (330 mg, 0,88 mmol) y DIPEA (180 ml, 1,0 mmol) se d¡solv¡eron en DMF (4,9 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con MeCN y se pur¡f¡có por RP-CLAR (columna Waters SunF¡re™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 pm, eluyendo con un grad¡ente de MeCN/agua que contenía TFA al 0,1 %, a un caudal de 30 mL/m¡n.) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (118 mg, 50 %). CLEM calc. para C34H39F3N5O6 (M+H)+ m/z = 670,3; encontrado 670,3.
Paso 11. N-{4-[(3R,5S)-3-Amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]p¡r¡d¡n-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0698] Acetato de 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-4-h¡drox¡-4,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l}-3-({[6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l]carbon¡l}am¡no)-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡n-7-¡lo (118 mg, 0,176 mmol) se d¡solv¡ó en una mezcla de MeOH (1 ml) y THF (1 ml) y una soluc¡ón 0,5 M de NaOH ac. (1 ml, 0,5 mmol) se añad¡ó. La reacc¡ón se agitó durante 1 h y luego se concentró hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo se añad¡ó una soluc¡ón 4,0 M de cloruro de h¡drógeno en d¡oxano (3 ml, 10 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h y luego se evaporó hasta sequedad. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en MeCN y se pur¡f¡có por RP-CLAR (columna de agua SunF¡re™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 pm, eluyendo con un grad¡ente de MeCN/agua que contenía TFA al 0,1 %, a un caudal de 30 mL/m¡n.) para dar cuatro d¡astereo¡sómeros d¡ferentes del b¡s(tr¡fluoroacetato) del compuesto del título como sól¡dos blancos.
[0699] D¡astereo¡sómero 1. Pr¡mer p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,402 m¡n. CLEM calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+ m/z = 528,2; encontrado: 528,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,49 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 3H), 7,71 -7,61 (m, 1H), 7,31 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 5,16 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 3,55 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 3,33 (t, J= 12,1 Hz, 1H), 3,25 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 3,14 (dq, J= 12,0, 4,2 y 3,4 Hz, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,97-2,80 (m, 2H), 1,97 -1,83 (m, 1H), 1,73 (dt, J= 11,4 y 6,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
[0700] D¡astereo¡sómero 2. Segundo p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,445 m¡n. CLEM calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+ m/z = 528,2; encontrado: 528,2.
[0701] D¡astereo¡sómero 3. Tercer p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,587 m¡n. CLEM calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+ m/z = 528,2; encontrado: 528,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,48 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,6 y 3,9 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,67 (p, J= 8,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 5,13 -5,05 (m, 1H), 3,41 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,24 (t, J= 12,1 Hz, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 3,03 -2,81 (m, 2H), 2,46 -2,38 (m, 1H), 1,91 (dq, J= 13,2, 7,1 Hz, 1H), 1,80 -1,66 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,67 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
[0702] D¡astereo¡sómero 4. Cuarto p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,658 m¡n. CLEM calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+ m/z = 528,2; encontrado: 528,2.
[0703] Los d¡astereo¡sómeros corresponden a d¡astereo¡sómeros (3R,4R,5R,7R), (3R,4S,5R,7R), (3R,4R,5R,7S), y ((3R,4S,5R,7S) del compuesto del título.
Ejemplo de Referencia 64
W-{4-[(3S,5R)-3-Ammo-5-metilpiperidm-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0704]
Figure imgf000121_0001
Paso 1. (3,5-difluorofenil)metanol
[0705]
Figure imgf000121_0002
[0706] A una solución de 3,5-difluorobenzaldehído (2,00 g, 14,1 mmol) en MeOH (20 ml) a 0-5 °C se le añadió NaBH4 (1,06 g, 28,1 mmol) en partes. La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 1 h, se inactivó con salmuera y luego se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron. sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 6,88 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 1,88 (br s, 1H) ppm.
Paso 2. 1,3-Difluoro-5-(metoximetil)benceno
[0707]
Figure imgf000121_0003
[0708] A una solución de (3,5-difluorofenil)metanol (1,98 g, 13,7 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (1,0 g, 25 mmol) en partes. La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 1 h y luego se añadió yoduro de metilo (4,3 ml, 69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo resultante se sometió a columna sobre 40 g de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-40 % en hexanos, para dar un aceite incoloro (2,1 g, 97 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 6,86 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,38 (s, 3H) ppm.
Paso 3. 2-[2,6-Difluoro-4-(metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0709]
Figure imgf000122_0001
[0710] A una solución de 1,3-difluoro-5-(metoximetil)benceno (0,970 g, 6,13 mmol) en THF (24 mL) a -78 °C, se añadió lentamente una solución de n-BuLi en hexanos (1,6 M, 9,58 mL, 15,3 mmol) a través de un embudo de goteo. Una vez finalizada la adición, la mezcla se mantuvo a -78 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió en una parte 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,75 ml, 18,4 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivó con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 86,82 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,37 (s, 12H) ppm.
Paso 4. Ácido 6-[2,6-Difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropirídin-2-carboxílico
[0711]
Figure imgf000122_0002
[0712] Una mezcla de 2-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,364 g, 1,28 mmol), 6-bromo-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (0,300 g, 1,28 mmol) y DIPEA (0,67 mL, 3,8 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (0,30 mL) se purgó con nitrógeno. Se añadió a la mezcla bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (65,5 mg, 0,128 mmol). A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 120 °C durante 40 min. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar 6-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo como un polvo blanco. El 6-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo se trató con THF (2 mL), MeOH (2 mL) y solución NaOH ac. (2 mL, 2 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se neutralizó a un pH de alrededor de 5-6 con HCl 1N. Los sólidos que precipitaron se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (374 mg, 98,2 %). CLEM calc. para C14H11F3NO3 (M+H)+ m/z = 298,1; encontrado: 298,0.
Paso 5. N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperídin-1-il]-7-hidmxi-6,7-dihidm-5H-cidopenta[b]pirídin-3-il}-6-[2,6-difluom-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0714] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-1(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (256 mg, 0,633 mmol), ácido 6-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico (188 mg, 0,633 mmol), HATU (481 mg, 1,26 mmol) en Dm F (1 ml) y DIPEA (0,330 ml, 1,90 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y luego se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. presión. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un aparato CombiFlash® eluyendo con EtOAc/hexanos (50-100 %) para producir acetato de 4-1(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo como intermedio.
[0715] Para el intermedio de amida, THF (6 mL), MeOH (6 mL) y 1,0 M ac. NaOH (6,32 ml, 6,32 mmol) se añadieron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y luego se concentraron para secar para dar ((3S, 5R)-1-{3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopcnta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidina-3-il)carbamato de terc-butilo como segundo intermediario.
[0716] El alcohol intermediado se trató con TFA (6 ml) y DCM (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante CLEM preparativa (columna Waters SunFire™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 pm, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar dos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos.
[0717] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 1,48 min. CLEM calc. para C28H31F3N5O3 (M+H)+ m/z = 542,2; encontrado: 542,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,72 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,26 (d, J= 9,0 Hz,,2H), 5,23 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 0,53 (d, J= 6,0 Hz, 3H) ppm.
[0718] Diastereoisómero 2. Segundo pico: Tiempo de retención 1,56 min. CLEM calc. para C28H31F3N5O3 (M+H)+ m/z = 542,2; encontrado: 542,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,71 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz,,2H), 5,24 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 0,52 (d, J= 6,6 Hz, 3H) ppm.
[0719] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo 65
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-Ammo-4-hidroxi-5-metMpiperidm-1-N]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridm-5-N}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0720]
Figure imgf000123_0001
Paso 1. 1-(3,5-Difluorofenil)etanol
[0721]
Figure imgf000123_0002
[0722] A una solución de 3,5-difluorobenzaldehído (3,00 g, 21,1 mmol) en THF (30 mL) a 0-5 °C se añadió bromuro de metilmagnesio en THF (3,0 M; 8,44 mL, 25,3 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 1 h, se inactivó con salmuera y luego se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (3,02 g, 90,4 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 86,89 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 4,88 (q, J= 6,3 Hz, 1H), 1,47 (d, J= 6,3 Hz, 3H) ppm.
Paso 2. 1-(3,5-difluorofenil)etanona
[0723]
Figure imgf000123_0003
[0724] Periodinano de Dess-Martin (9,66 g, 22,8 mmol) se añadió en partes a una solución de 1-(3,5-difluorofenil)etanol (3,00 g, 19,0 mmol) en DCM (40 mL) enfriado en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un aparato CombiFlash® eluyendo con EtOAc/hexanos (0-40 %). La purificación dio 2,06 g (69,6 %) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87,45 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 2,59 (s, 3H) ppm.
Paso 3. 2-(3,5-difluorofenil)propan-2-ol
[0725]
Figure imgf000124_0001
[0726] A una solución de 1-(3,5-difluorofenil)etanona (2,00 g, 12,8 mmol) en THF (20 ml) a 0-5 °C, se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio en THF (3,0 M; 5,12 ml, 15,4 mmol). La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 1 h, luego se inactivó con salmuera y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (2,12 g, 96,1 %).
Paso 4. 2-[3,5-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil]propan-2-ol
[0727]
Figure imgf000124_0002
[0728] A una mezcla de 2-(3,5-difluorofenil)propan-2-ol (2,00 g, 11,6 mmol) en THF (46 mL) a -78 °C, N-BuLi en hexanos (1,6 M; 18,2 mL, 29,0 mmol) se añadió lentamente a través de un embudo de goteo. Cuando se completó la adición, la mezcla se mantuvo a -78 °C durante 1 h. A continuación, se añadió en una parte 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,11 ml, 34,8 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, luego la reacción se detuvo con agua y la solución se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. CLEM calc. para C-i5H21BF2O3Na (M+Na)+ m/z = 321,2; encontrado: 321,0.
Paso 5. 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo
[0729]
Figure imgf000124_0003
[0730] A una mezcla purgada con nitrógeno de 2-[3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propan-2-ol (1,53 g, 5,13 mmol), 6-bromo-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (1,20 g, 5,13 mmol) y DIPEA (2,7 mL, 15 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y agua (1,2 ml), se añadió bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (262 mg, 0,513 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 40 min, luego se enfrió y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-50 % de EtOAc en hexanos) para dar metil 6-[2,6-difluoro-4-(1 -hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxilato como un polvo blanco, que se usó sin más purificación.
Paso 6. Ácido 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico
[0731]
Figure imgf000125_0001
[0732] El 6-[2,6-difluoro-4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenM]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Paso 5 se trató con THF (8 mL), MeOH (8 mL) y 1,0 M NaOH ac. (8 mL, 8 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se neutralizó a pH alrededor de 6-7 con HCl 1 M. Los precipitados se filtraron, se enjuagaron con agua y se secaron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0,332 g, 20,8 %). CLEM calc. para C15H13F3NO3 (M+H)+ m/z = 312,1; encontrado: 312,1.
Paso 7. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0733] Una mezcla de ((3R,4R, 5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b7piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidina-3-il)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,418 mmol), ácido 6-[2,6-difluoro-4-(1 -hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico (130 mg, 0,418 mmol), HATU (318 mg, 0,836 mmol) en DMF (1,5 ml) y DIPEA (218 pl, 1,25 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de inactivar con agua, la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando el aparato CombiFlash® eluyendo con EtOAc/hexanos (50-100 %), para producir un intermedio de amida, ((3R,4R, 5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-{5-[({6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo.
[0734] El intermedio de amida preparado como se describe anteriormente se trató con HCl 4,0 M en dioxano (8 ml, 30 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo resultante se purificó mediante CLEM preparativa (columna Waters SunFire™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 pm, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para dar el compuesto del título como un polvo blanco. CLEM calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+ m/z = 558,2; encontrado: 558,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,27 (br s, 1H), 4,49 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,66-2,42 (m, 5H), 1,47 (s, 6 H), 0,68 (d, J= 6,6 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo de referencia 66
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-Ammo-4-hidroxi-5-metMpiperidm-1-N]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[6Jpiridm-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0735]
Figure imgf000125_0002
[0736] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-1 -il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (324 mg, 0,606 mmol), ácido 6-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico (180 mg, 0,606 mmol) y HATU (0,460 g, 1,21 mmol) en DMF (3,0 ml) y DIPEA (0,316 ml, 1,82 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de detener la reacción con agua, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un aparato CombiFlash® eluyendo con EtOAc/hexanos (50-100 %) para dar un intermedio de amida, 4-((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-1-il)-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metoximetilo)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il acetato.
[0737] Para el intermedio de amida preparado como se describe anteriormente, THF (5 ml), MeOH (5 ml) y 1,0 M ac. NaOH (5 ml, 5 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Los disolventes orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (2 veces). A continuación, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar un alcohol intermedio, ((3R,4R,5S)-4-{[ferc-butilo(dimetil)silil]oxi}-1-{3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo.
[0738] El intermedio de alcohol preparado como se describe anteriormente se trató con HCl 4,0 M en dioxano (10 ml, 40 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo se purificó mediante CLEM preparativa (columna Waters SunFire™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 pm, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar dos diastereoisómeros del compuesto del título como polvos blancos.
[0739] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención: 1,452 min. CLEM calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+ m/z = 558,2; encontrado: 558,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-daj 810,53 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,20 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,29 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 0,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
[0740] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención: 1,563 min. CLEM calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+ m/z = 558,2; encontrado: 558,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6j 810,54 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,28 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 0,69 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
[0741] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 67
W-14-[(3S,5R)-3-Ammo-5-metMpiperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b7piridm-3-M}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0742]
Figure imgf000126_0001
[0743] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-{(3S,5Rj-3-[(ferc-8ufox/car8on//jamino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[87p¡ridin-7-ilo (299 mg, 0,739 mmol), ácido 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico (230 mg, 0,739 mmol) y HATU (562 mg, 1,48 mmol) en DMF (0,7 ml) y DIPEA (0,386 ml, 2,22 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un aparato CombiFlash® eluyendo con EtOAc/hexanos (50-100 %) para dar un intermedio de amida, acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(fercbutoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[87p¡ridin-7-ilo.
[0744] El intermedio de amida preparado como se describe anteriormente se trató con THF (6 mL), MeOH (6 mL) y 1,0 M NaOH ac. (7,39 mL, 7,39 mmol) a temperatura ambiente durante 20 min. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presión reducida para dar un alcohol intermedio, ((3 S,5R)-1-{3-[({6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo.
[0745] El intermedio de alcohol preparado como se describe anteriormente se trató con TFA (6 ml) y DCM (6 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó por prep. CLEM (columna Waters SunFire™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 |jm, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contiene 0,1 % de NH4OH, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar dos diastereoisómeros como blanco polvos
[0746] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención: 1,505 min. CLEM calc. para C29H33F3N5O3 (M+H)+ m/z = 556,3; encontrado: 556,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-daj 810,77 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,41 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,50 (s, 6 H), 1,37 (m, 1H), 0,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
[0747] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención: 1,599 min. CLEM calc. para C29H33F3N5O3 (M+H)+ m/z = 556,3; encontrado: 556,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,79 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,40 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,47 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,50 (s, 6 H), 1,35 (m, 1H), 0,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
[0748] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 68
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-Ammo-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidm-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b7piridm-3-M}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0749]
Figure imgf000127_0001
Paso 1. (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-bendl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-ddopropil-1-hidroxi-3-oxopropil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
[0750]
Figure imgf000127_0002
[0751] A una solución a -40 °C de (4R)-4-bencil-3-(ciclopropilacetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (2,0 g, 7,7 mmol) en DCM anhidro (45 ml), se añadió gota a gota una solución de tetracloruro de titanio 1,0 M en DCM (9,3 ml) en una atmósfera de nitrógeno para formar una lechada amarilla. Después de 10 min, se añadió gota a gota DIPEA (3,36 ml, 19,3 mmol), cambiando el color de amarillo a púrpura intenso. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta -20 °C mientras se agitaba durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -40 °C, y una solución de (4R)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, 7,85 mmol) (Aldrich) en DCM anhidro (5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta 0 °C durante 1 hora y luego se dejó agitar durante 1,5 horas más a 0 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de NH4CL saturado (ac.) (15 ml). Después de la separación de las dos capas resultantes, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash (120 g de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-60 %/hexanos) para producir el compuesto del subtítulo (1,9 g, 50 %). CL/EM (ESI) m/z calc. para C26H36^OyNa: 511,2 [M+Na]+, encontrado 511,1.
Paso 2. (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-bendl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-ddopropil-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato
[0752]
Figure imgf000128_0001
[0753] A una solución a -40 °C de (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-ciclopropil-1-hidroxi-3-oxopropil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,80 g, 3,68 mmol) en DCM anhidro (10 ml), 2,6-lutidina (0,85 ml, 7,3 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min., una solución de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (1,1 ml, 4,9 mmol) en DCM anhidro (1 ml) se añadió. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con 1,2-dicloroetano y se enfrió a 0 °C antes de inactivarla con NaHCO3 saturado (ac.). Tras la separación de las dos capas resultantes, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash (120 g de gel de sílice, eluyendo con 0-30 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2,1 g, 95 %). CL/EM (ESI) m/z calc. para C32H50N2OySiNa: 625,3 [M+Na]+, encontrado 625,1.
Paso 3. (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-cidopropil-3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
[0754]
Figure imgf000128_0002
[0755] Una solución de (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-ciclopropil-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (3,3 g, 5,5 mmol) en THF anhidro (50 ml) y EtOH (1 ml) se enfrió a -30 °C antes de la adición de tetrahidroborato de litio (0,24 g, 11 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 20 h. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con éter dietílico (36 ml) y se enfrió a 0 °C antes de agregar NaOH 1 M (ac.) (36 ml). Tras la separación de las capas resultantes, la capa acuosa se extrajo varias veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (120 g de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-40 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,27 g, 54 %). CL/EM (ESI) m/z calc. para C22H43NO5SiNa: 452,3[M Na]+, encontrado 452,0.
Paso 4. (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-ciclopropilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
[0756]
Figure imgf000129_0001
[0757] A una solución de (4R)-4-((1 R,2S)-1-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-ciclopropil-3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 3,0 mmol) y trifenilfosfina (1,6 g, 6,1 mmol) en THF anhidro (20 ml), Se añadió gota a gota DIAD (1,2 ml, 5,9 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición, se formó un precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió azida difenilfosfónica (1,3 ml, 6,2 mmol) en THF anhidro (1,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, los disolventes orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (120 g de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-15 %-hexanos) para producir el compuesto del sub-título como un aceite amarillo claro (1,18 g, 86 %). CL/EM (ESI) m/z calc. para C-i/HasN^Si: 355,30 [M-Boc+H]+, encontrado: 355,1.
Paso 5. (2R,3R,4S)-5-azido-4-ciclopropil-1,3-dihidroxipentan-2-ilcarbamato de terc-butilo
[0758]
Figure imgf000129_0002
[0759] Una solución de (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-ciclopropilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,16 g, 2,55 mmol) en MeOH (5 mL) se enfrió en un baño de hielo, luego se añadió TFA (4,9 mL, 64 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Los disolventes orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se evaporó azeotrópicamente con tolueno varias veces. A continuación, el residuo se disolvió en DCM anhidro (18 ml) y se añadieron DIPEA (0,99 g, 7,6 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,84 g, 3,8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción bruta se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (40 g de gel de sílice, eluyendo con 0-100 % de EtOAc/DCM) para proporcionar el producto deseado (0,33 g, 43 %) y [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-ciclopropil-1-(hidroximetil)butil]carbamato de terc-butilo (0,50 g, 50 %). CLEM (ESI) calc. para C43H25N4O4 [M+H]+ m/z = 301,2, encontrado: 301,2. Para [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-ciclopropil-1-(hidroximetil)butil]carbamato de terc-butilo: CLEM (ESI) calc. para C-igH38N4O4SiNa [M+Na]+ m/z =437,3, encontrado 437,0
Paso 6. 4-Metilbencenosulfonato de (2R,3R,4S)-5-azido-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-ciclopropil-3-hidroxipentilo
[0760]
Figure imgf000129_0003
[0761] A una solución de [(1R,2R,3,S)-4-azido-3-ciclopropil-2-hidroxi-1-(hidroximetil)butil]carbamato de terc-butilo (0,435 g, 1,45 mmol) en piridina anhidra (5 ml) se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,055 g, 0,20 mmol) y cloruro de para-toluenosulfonilo (0,55 g, 2,8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL) y H2O (3 mL). Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con H2O (3 x 3 ml) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo con 0-30 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del subtítulo (506 mg, 77 %). CLEM (ESI) calc. para C15H23N4O4S [M+H-Boc+H]+ m/z = 355,2, encontrado 355,1
Paso 7. [(3R,4R,5S)-5-ddopropil-4-hidroxipiperídin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0762]
Figure imgf000130_0001
[0763] Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de (2R,3R,4S)-5-azido-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-ciclopropil-3-hidroxipentil (0,506 g, 1,11 mmol), DIPEA (0,31 ml, 1,8 mmol) y paladio al 10 % (base seca) sobre carbón activado (húmedo, Degussa tipo F101 NE/W) (0,1 g) en MeOH (5 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno introducida a través de un globo. Después de 3 h, la mezcla de reacción bruta se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y los sólidos se lavaron minuciosamente con MeOH. Los disolventes orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido. El producto bruto se usó directamente en la reacción de desplazamiento posterior sin purificación adicional. CLEM (ESI) m/z calc. para C13H25N2O3257,2 [M+H]+, encontrado 257,2.
Paso 8. [(3R,4R,5S)-5-ddopropil-4-hidmxi-1-(3-nitm-6,7-dihidm-5H-ddopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0764]
Figure imgf000130_0002
[0765] Una mezcla de 4-cloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]pmdina (0,094 g, 0,47 mmol), [(3R,4R,5S)-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (0,13 g, 0,51 mmol) y trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) en alcohol isopropílico (2 mL) se calentó a 90 °C durante 2 días. El producto deseado precipitó parcialmente de la mezcla de reacción y se recogió por filtración, se lavó con hexanos y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo puro (0,080 g). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 20 g, eluyendo con MeOH al 0-15 %/DCM) para proporcionar el compuesto del subtítulo adicional (0,034 g, total 0,114 g, 58 %). CLEM (ESI) m/z calc. para C21H31N4O5419,2 [M+H]+, encontrado 419,1.
Paso 9. [(3R,4R,5S)-5-ddopmpil-4-hidroxi-1-(3-nitm-1-oxido-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0766]
Figure imgf000130_0003
[0767] Una solución de terc-butilo [(3R,4R,5S)-5-ciclopropil-4-hidroxi-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato (0,113 g, 0,270 mmol) en DCM anhidro (2,5 ml) se enfrió a 0 °C y mCPBA (0,080 g, 0,33 mmol, 4 x 0,020 g) en partes. Después de 15 min., la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución de Na2S2O3 (0, 051 g, 0, 32 mmol) en agua (1 ml) seguido de 4 M NaOH ac. (1 ml). Las capas se separaron y la fracción orgánica se concentró y purificó mediante cromatografía en columna flash (columna de gel de sílice de 20 g, eluyendo con MeOH al 0-30 %/EtOAc) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,050 g, 43 %). CLEM (ESI) m/z calc. para C21H31N4O 6435,2 [M+H]+, se encontró 435,0.
Paso 10. Acetato de 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-ddopropilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo
[0768]
Figure imgf000131_0001
[0769] Se añadió AC2O (1,30 ml, 13,8 mmol) a [(3R,4R,5S)-5-ciclopropilo-4-hidroxi-1-(3-nitro-1-oxido-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (0,050 g, 0,12 mmol) y la solución resultante se calentó a 90 °C en un vial sellado durante 16 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y se enfrió a 0 °C y se añadió NaHCO3 acuoso saturado. Después de agitar durante 15 min, las capas se separaron y la fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del subtítulo (0,055 g, 92 %), que se utilizado sin purificación adicional en la reacción posterior. CLEM (ESI) m/z calc. para C25H35N4O8519,2 [M+H]+, encontrado 519,1.
Paso 11. Acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(Acetiloxi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]pirídin-4-il]-3-[(tercbutoxicarbonilo)amino]-5-ciclopropilpiperidin-4-ilo
[0770]
Figure imgf000131_0002
[0771] Una solución de acetato de 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-ciclopropilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (0,055 g, 0,11 mmol) en MeOH (5,0 ml) y EtOAc (1,0 ml) se desoxigenó y se purgó con nitrógeno antes de la adición de paladio al 10 % (base seca) sobre carbón activado (húmedo, Degussa tipo E101 NE/W) (0,025 g). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno, introducida a través de un globo, durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y los sólidos se lavaron minuciosamente con EtOAc y MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,052 g, 100 %). CLEM (ESI) m/z calc. para C25H37N4O6489,3 [M+H]+, se encontró 489,0.
Paso 12. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-5-ddopropil-4-hidroxipiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0772] A una mezcla de ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (0,028 g, 0,11 mmol), HATU (0,056 g, 0,15 mmol) y DIPEA (0,051 mL, 0,29 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,4 mL) se añadió una solución de acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(acetiloxi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-ciclopropilpiperidin-4-ilo (0,050 g, 0,10 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 1 hora. y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL) y H2O (3 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H2O (3 x 3 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en THF (1,3 ml) y MeOH (0,4 ml) y se le añadió 1 M NaOH ac. (1 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml) y se neutralizó mediante la adición de 1 M ac. HCl para ajustar el pH a ~7. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con H2O (3 x 3 ml) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los disolventes orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en MeOH (5 ml) y se neutralizó mediante la adición de NH4OH saturado. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante CLAR preparativa desencadenada por masas (columna Waters SunFire™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 pm, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía 0,1 % de NH4OH, a un caudal de 30 mL/min.) para proporcionar los dos diastereoisómeros 7-hidroxilo del compuesto del título como dos picos.
[0773] Diastereoisómero 1. Primer pico (12,4 mg). Tiempo de retención 1,09 min., CLEM (ESI) m/z calc. para C28H29F3N5O 3 540,2 [M+H]+, encontrado 540,0.
[0774] Diastereoisómero 2. Segundo pico (10,4 mg) Tiempo de retención 1,16 min, CLEM (ESI) m/z calc. para C28H29F3N5O3540,2 [M+H]+, encontrado 540,0.
[0775] Los diastereoisómeros corresponden a los diastereoisómeros (7R) y (7S) del compuesto del título.
Ejemplo 69
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-ammo-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡dm-1-M]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b7P¡r¡dm-5-M}-6-[2,6-d¡fluoro-4-(teirah¡dro-2H-p¡ran-3-¡lox¡)feml]-5-fluorop¡r¡dm-2-carboxam¡da
[0776]
Figure imgf000132_0001
Paso 1. 3-(3,5 -difluorofenoxi)tetrahidro-2H-pirano
[0777]
Figure imgf000132_0002
[0778] Una solución de 3,5-difluorofenol (1,15 g, 8,81 mmol), tetrahidro-2H-piran-3-ol (0,900 g, 8,81 mmol), trifenilfosfina (2,31 g, 8,81 mmol) y DIAD (1,74 ml, 8,81 mmol) en THF (10 ml) se agitó durante la noche. A continuación, la solución se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un aparato CombiFlash® eluyendo con EtOAc/hexanos (0-30 %). La purificación proporcionó 1,43 g (75,8 %) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro.
Paso 2. 3-[3,5-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenoxi]tetrahidro-2H-pirano
[0779]
Figure imgf000133_0001
[0780] A una mezcla de 3-(3,5-difluorofenoxi)tetrahidro-2H-pirano (1,42 g, 6,63 mmol) en THF (26 mL) a -78 °C, una solución de n-BuLi en hexanos (1,6 M; 10,4 ml, 16,6 mmol) se añadió lentamente a través de un embudo de goteo. Cuando se completó la adición, la mezcla se mantuvo a -78 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió en una parte 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,06 ml, 19,9 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se inactivó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. CLEM calc. para C17H24BF2O4 (M+H)+ m/ z = 341,2; encontrado: 341,1.
Paso 3. Ácido 6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico
[0781]
Figure imgf000133_0002
[0782] Una mezcla de 3-[3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]tetrahidro-2H-pirano (0,436 g, 1,28 mmol), metil 6-bromo-5-fluoropiridina-2-carboxilato (0,300 g, 1,28 mmol) y DIPEA (0,67 ml, 3,8 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (0,3 ml) se purgó con nitrógeno y luego con bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (65,5 mg, 0,128 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 120 °C durante 40 min, luego se enfrió y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-50 % de EtOAc en hexanos) para dar metilo 6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-pirano-3-iloxi)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxilato.
[0783] El 6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo se trató con THF (2 mL), MeOH (2 mL) y 1,0 M NaOH ac. (2 mL, 2 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes orgánicos volátiles se eliminaron y el residuo se neutralizó a pH 5-6 con HCl 1 M. El sólido que precipitó se filtró, se enjuagó con agua y se secó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. CLEM calc. para C17H15F3NO4 (M+H)+ m/z = 354,1; encontrado: 353,9.
Paso 4. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida
[0784] Una mezcla de terc-butilo ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato (20 mg, 0,042 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-ácido 5-fluoropiridin-2-carboxílico (18 mg, 0,050 mmol) y HATU (32 mg, 0,084 mmol) en DMF (0,10 ml) y DIPEA (22 pl, 0,13 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un aparato CombiFlash® eluyendo con EtOAc/hexanos (50-100 %) para producir el intermedio de amida, ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-{5-[({6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-il}carbonil)amino]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo.
[0785] El intermedio de amida preparado como se describe anteriormente se trató con HCl 4,0 M en dioxano (1 ml, 4 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la solución se concentró y el residuo se purificó mediante CLEM preparativa (columna Waters SunFire™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 pm, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros del compuesto del título (S) y la configuración (R) del tetrahidropirano) como un polvo blanco. CLEM calc. para C30H33F3N5O5 (M+H)+ m/z = 600,2; encontrado: 600,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,15 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 8,7 y 4,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,7 y 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,46 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 0,65 (2 d, 3H) ppm.
Ejemplo de referencia 70
W-14-[(3S,5R)-3-Ammo-5-met¡lp¡per¡dm-1-¡l]-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-c/c/openta[b7P¡r¡dm-3-¡l}-6-[2,6-d¡fluoro-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡lox¡)feml]-5-fluorop¡r¡dm-2-carboxam¡da
[0786]
Figure imgf000134_0001
[0787] Una mezcla de acetato de 3-amino-4-{(3S, 5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpipendin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (30 mg, 0,074 mmol), ácido 6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxílico (26 mg, 0,074 mmol) y HATU (56 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,3 mL) y DIPEA (39 mL, 0,22 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un aparato CombiFlash® eluyendo con EtOAc/hexanos (50-100 %) para proporcionar un intermedio de amida, acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpipendin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropindin-2-¡l}carbonil)am¡no]-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[£)7p¡r¡d¡n-7-¡lo.
[0788] El intermedio de amida se trató con THF (0,7 ml), MeOH (0,7 ml) y 1,0 M NaOH ac. (0,74 mL, 0,74 mmol) a temperatura ambiente durante 20 min. Se eliminaron los disolventes orgánicos volátiles. El residuo se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un alcohol intermedio, ((3S,5R)-1-{3-[({6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropindin-2-il}carbonil)amino]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo.
[0789] El intermedio de alcohol preparado anteriormente se trató con HCl 4,0 M en dioxano (1 ml, 5 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante CLEM preparativa (columna Waters SunFire™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula 5 pm, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a velocidad de flujo de 30 ml/min.) para dar dos diastereoisómeros separados del compuesto del título como polvos blancos.
[0790] Diastereoisómero 1. Primer pico. Tiempo de retención: 1,204 min. CLEM calc. para C31H35F3N5O4 (M+H)+ m/z = 598,3; encontrado: 598,0.
[0791] Diastereoisómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención: 1,283 min. CLEM calc. para C31H35F3N5O4 (M+H)+ m/z = 598,3; encontrado: 598,0.
[0792] Los diastereoisómeros se asignan tentativamente como los diastereoisómeros separados (7R) y (7S) del compuesto del título, cada uno de los cuales es una mezcla de diastereoisómeros que tienen la configuración (R) y (S) del anillo de tetrahidropirano.
Ejemplo 71
3-Ammo-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-ammo-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡dm-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-¿7P¡r¡dm-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
[0793]
Figure imgf000135_0001
[0794] Una mezcla de ((3R,4R,5S)-1-(5-am¡no-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b/p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-but¡lo (62 mg, 0,13 mmol), ác¡do 3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (48 mg, 0,13 mmol) y HATU (99 mg, 0.26 mmol) en DMF (0,20 mL, 2.6 mmol) and DIPEA (68 |jL, 0,39 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando un aparato Comb¡Flash® eluyendo con EtOAc/hexanos (50-100 %) para generar un ¡ntermed¡o de am¡da, [2-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-4-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡l-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b/p¡r¡d¡n-5-¡l]am¡no}carbon¡l)-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo.
[0795] El ¡ntermed¡o de am¡da preparado como se descr¡be anter¡ormente se trató con HCl 4,0 M en d¡oxano (2 ml, 8 mmol) a temperatura amb¡ente durante la noche. La soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante CLEM preparat¡va (columna Waters SunF¡re™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 jm , eluyendo con un grad¡ente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a veloc¡dad de flujo de 30 mL/mín.) para proporc¡onar el producto deseado como un polvo blanco. CLEM calc. para C25H26F3N6O3 (M+H)+ m/z = 515,2; encontrado: 515,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6j 89,98 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (br s, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 0,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo de referencia 72
W-{4-[(3S,5R)-3-Ammo-5-(trifluorometM)piperidm-1-M]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridm-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1 -metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0796]
Figure imgf000135_0002
Paso 1. [1-(3-nitm-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b/piridin-4-il)-5-(trífluommetil)piperídin-3-il/carbamato de terc-butilo
[0797]
Figure imgf000135_0003
[0798] Una mezcla de 4-cloro-3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b/p¡r¡d¡na (0,34 g, 1,7 mmol), [5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-Se ag¡tó 3-¡l]carbamato de cis-terc-but¡lo (0,50 g, 1,9 mmol) en alcohol ¡sopropíl¡co (1,0 g) y DIPEA (1,0 ml, 5,7 mmol) a 110 °C durante 2 h. La soluc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente, luego la mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un aparato CombiFlash® (columna de 40 g, eluyendo con 0 a 70 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un polvo amarillo pálido (0,37 g, 50 %). CLEM calc. para C19H26F3N4O4 (M+H)+ m/z = 431,2; encontrado: 431,0. El material se sometió a CLAR quiral (columna Phenomenex Lux® Cellulose 4, 21,2 x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micras; Fase móvil: EtOH al 7 % en hexanos; Velocidad de flujo: 18 ml/min. isocrática; Carga de columna: 10 mg/inyección; Tiempo de ejecución: 24 minutos) para dar dos enantiómeros separados del compuesto del subtítulo.
[0799] Enantiómero 1. Primer pico. Tiempo de retención 16,2 min.
[0800] Enantiómero 2. Segundo pico. Tiempo de retención 19,1 min.
[0801] El enantiómero 1 se asigna tentativamente como [(3R,5S)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[b/piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo y el enantiómero 2 se asigna tentativamente como [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Paso 2. [(3S,5R)-1-(3-n/tro-1-ox/do-6,7-d/h/dro-5H-c/c/openta[b]p/r/d/n-4-//)-5-(tr/f/uoromet//)p/per/d/n-3-//]carbamato de terc-but//o
[0802]
Figure imgf000136_0001
[0803] mCPBA (0,16 g, 0,93 mmol) se añadió a una solución de terc-butilo [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b/piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato (0,16 g, 0,37 mmol) (segundo pico, producto puro resuelto en CLAR quiral del paso anterior) en DCM (2,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con Na2S2O3 ac., luego NaOH 1 M y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando el aparato CombiFlash® (columna de 20 g) eluyendo con 0-100 % de EtOAc en hexanos seguido de MeOH/EtOAc (0-30 %) para dar 0,10 g (60 %) del compuesto del subtítulo como un sólido rojizo. Se recuperaron 0,033 g de material de partida sin reaccionar. CLEM calc. para C19H26F3N4O5 (M+H)+ m/z = 447,2; encontrado: 446,9.
Paso 3. Acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc-Butox/carbon//)am/no/-5-(tr/f/uoromet//)p/per/d/n-1-///-3-n/tro-6,7-d/h/dro-5H-c/c/openta[b/p/r/d/n-7-//o
[0804]
Figure imgf000136_0002
[0805] Una mezcla de [(3S,5R)-1-(3-nitro-1-oxido-6,7-dihidro-5H-c/c/openta[b/piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (0,100 g, 0,224 mmol) en AC2O (1,5 ml, 16 mmol) se agitó a 90 °C durante 1 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se concentró a presión reducida a 60 °C. El residuo se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó rápidamente con NaOH 1N. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se condensaron y se colocaron en columna sobre 20 g de gel de sílice, eluyendo con 0-50 % de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del subtítulo como un sólido pardo (0,085 g, 78 %). CLEM calc. para C21H28F3N4O6 (M+H)+ m/z = 489,2; encontrado: 489,0.
Paso 4. Acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc-butox/carbon//)am/no]-5-(tr/f/uoromet//)p/per/d/n-1-//]-3-[({6-[2,6-d/f/uoro-4-( 1-h/drox/-1-met//et//)fen//]-5-f/uorop/r/d/n-2-//}carbon//)am/no]-6,7-d/h/dro-5H-c/c/openta[b]p/r/d/n-7-//o
[0806]
Figure imgf000137_0001
[0807] Una mezcla de acetato de 3-am¡no-4-[(3S,5R)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ilo (0,010 g, 0,022 mmol), ác¡do 6-[2,6-d¡fluoro-4-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)fen¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (0,0082 g, 0,026 mmol), HATU (0,022 g, 0,057 mmol) en DMF (0,06 mL) y DIPEA (0,011 mL, 0,065 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón de NaOH 1N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo como un sól¡do pardo. CLEM calc. para C36H40F6N5O6 (M+H)+ m/z = 752,3; encontrado: 752,0.
Paso 5. N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-(trifluommetil)piperídin-1-il]-7-hidmxi-6J-dihidm-5H-cidopenta[b]pirídin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropirídin-2-carboxamida
[0808]
Figure imgf000137_0002
[0809] Una mezcla de acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-[({6-[2,6-d¡fluoro-4-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)fen¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}carbon¡l)am¡no]-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[6]p¡r¡d¡n-7-¡lo (0,015 g, 0,020 mmol) en MeOH (0,8 ml), THF (0,8 ml) y 1,0 M ac. Se agitó NaOH (0,8 ml, 0,8 mmol) a temperatura amb¡ente durante 0,5 h. A cont¡nuac¡ón, la soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc. El extracto orgán¡co se concentró a sequedad bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se trató con HCl 4,0 M en d¡oxano (0,20 ml, 0,80 mmol) durante 20 m¡n. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en 4,5 ml de MeOH, se neutral¡zó con soluc¡ón de NH4OH y se pur¡f¡có med¡ante CLEM preparat¡va (columna Waters SunF¡re™ C18, 19 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 pm, eluyendo con un grad¡ente de MeCN/agua que contenía 0,1 % de NH4OH, a un caudal de 30 ml/m¡n.) para proporc¡onar dos d¡astereo¡sómeros separados del compuesto del título como polvos blancos.
[0810] D¡astereo¡sómero 1. Pr¡mer p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,24 m¡n., CLEM calc. para C29H30F6N5O3 (M+H)+ m/z = 610 ,2 ; encontrado: 610,0.
[0811] D¡astereo¡sómero 2. Segundo p¡co. T¡empo de retenc¡ón 1,32 m¡n., CLEM calc. para C29H30F6N5O3 (M+H)+ m/z = 610 ,2 ; encontrado: 610,0.
[0812] Los d¡astereo¡sómeros corresponden a los d¡astereo¡sómeros (7 R) y (7 S) del compuesto del título, N-14-[(3S,5R)-3-am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡lo]-(7R)-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡l}-6-[2,6-d¡fluoro-4-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡lo)fen¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da y N-{4-[(3S,5R)-3-am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-(7S)-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡l}-6-[2,6-d¡fluoro-4-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)fen¡l]-5-fluorop¡r¡d¡na-2-carboxam¡da. Los enant¡ómeros alternat¡vos, N-{4-[(3R,5S)-3-am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-(7R)-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡l}-6-[2,6-d¡fluoro-4-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)fen¡l]-5-fluorop¡r¡d¡na-2-carboxam¡da y N-{4-[(3R,5S)-3-am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-(7S)-7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-c/clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡l}-6-[2,6-d¡fluoro-4-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)fen¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da, se preparan med¡ante una ruta análoga a part¡r del uso de [(3R,5S)-1-(3-n¡tro-6,7-d¡h¡dro-5H-ciclopenta[b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (Enant¡ómero 1) del paso 1.
Ejemplo 73
W-{4-[(3S,5R)-3-Ammo-5-metMpiperidm-1-M]-2,3-dihidrofuro[2,3-67piridm-5-N}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenN)-5-fluorop irid in-2 -carboxamida
[0813]
Figure imgf000138_0001
[0814] A una mezcla de ácido 6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (232 mg, 0,492 mmol), [(3S,5R)-1-(5-am¡no-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)/p¡r¡d¡n-4-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (152 mg, 0,436 mmol) y HATU (513 mg, 1,35 mmol) en DMF (3,0 ml), DIPEA (298 mg, 2,30 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo resultante, se añad¡ó DCM (2,0 ml) segu¡do de TFA (2,0 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante RP-CLAR (columna XBr¡dge™ C18, eluyendo con un grad¡ente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/m¡n.) para proporc¡onar el compuesto del título como un sólido blanco (65,9 mg, 29 %). CLEM calc. para C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z = 514,2; encontrado 514,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 6 10,42 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 8,8 Hz, 1H)), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 4,55 - 4,43 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,35 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 3,05 -2,95 (m, 1H), 2,90 -2,82 (m, 1H), 2,64 -2,54 (m, 1H), 2,39 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,26 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,64 -1,51 (m, 1H), 1,41 -1,17 (m, 3H), 0,64 -0,55 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 74
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-Ammo-4-hidroxi-5-metMpiperidm-1-N]-2,3-dihidrofuro[2,3-6]piridm-5-N}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida
[0815]
Figure imgf000138_0002
[0816] A una mezcla de ác¡do 6-(2,6-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (176 mg, 0,372 mmol), ((3R,4R,5S)-1-(5-am¡no-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£i/p¡r¡d¡na-4-¡l)-4-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (152 mg, 0,317 mmol) y HATU (374 mg, 0,983 mmol) en DMF (3,0 mL) DIPEA (238 mg, 1,84 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo resultante, se añad¡ó DCM (2,0 ml) segu¡do de TFA (2,0 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante RP-CLAR (columna XBr¡dge™ C18, eluyendo con un grad¡ente de MeCN/agua que contenía NH4OH al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/m¡n.) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (54mg, 32 %). CLEM calc. para C26H27F3N5O4 (M+H)+: m/z = 530,2; encontrado 530,0. 1H RMN (500 MHz, D M S O ^ 6 10,18 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 8,8 Hz, 1h), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,24 -7,17 (m, 1H), 4,53 -4,44 (m, 2H), 4,41 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,10 -3,04 (m, 1H), 3,00 -2,93 (m, 1H), 2,63 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 1,66 (br, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 1H), 0,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 75
5-Amino-W-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-¿7piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0817]
Figure imgf000139_0001
Paso 1. (3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de bencilo
[0818]
Figure imgf000139_0002
Cbz
y (3R,4S,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de bencilo
[0819]
Figure imgf000139_0003
Cbz
[0820] (3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (466 mg, 1,29 mmol) se añadió a un vial secado al horno equipado con una barra de agitación magnética. El vial se selló con un tabique revestido de PTFE y se mantuvo en una atmósfera de N2. Se añadió una solución de LaCh-2LiCl en THF (de Aldrich, 0,6 M, 6,50 ml, 3,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se enfrió a -10 °C. Se añadió lentamente una solución de cloruro de metilmagnesio en THF (3,0 M; 1,30 ml, 3,90 mmol). Después de agitar a -10 °C durante 1,5 h, la reacción se inactivó con solución NH4Cl ac. y la solución se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía TFA al 0,05 %, a un caudal de 30 ml/min.) para obtener (3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de bencilo como un aceite incoloro (81 mg, 17 %), Tiempo de retención 2,085 min.: CLEM calc. para C20H3üN2NaO5 (M+Na)+: mlz = 401,2; encontrado 401,0; y (3R,4S,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de bencilo como un aceite incoloro (100 mg, 21 %), retención tiempo: 2,247 min., CLEM calc. para C20H30N2NaO5 (M+Na)+: m/z = 401,2; encontrado 401,0.
Paso 2. [(3R,4S,5S)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0821]
Figure imgf000139_0004
[0822] A una solución agitada de (3R,4S,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (100 mg, 0,265 mmol) en MeOH (5,0 ml), se añadió Pd al 10 % en peso sobre carbono (33 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 3 h. La reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (eluida con MeOH) y luego se concentró a presión reducida. El producto crudo resultante se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional (60 mg, 92 %). CLEM calc. para C12H25N2O3 (M+H)+: m/z = 245,2; encontrado 245,0.
Paso 3. [(3R,4S,5S)-4-hidroxi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofluoro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de tercbutilo
[0823]
Figure imgf000140_0001
[0824] A un vial que contiene 4-yodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (76 mg, 0,26 mmol) y [(3R, 4S, 5S)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,24 mmol), se añadió EtOH (2,0 ml), seguido de DIPEA (114 mg, 0,883 mmol). mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido espumoso amarillo (68 mg, 69 %). CLEM calc. para C19H29N4O6 (M+H)+: m/z = 409,2; encontrado 409,0.
Paso 4. [(3R,4S,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-3-il]carbamato de tercbutilo
[0825]
Figure imgf000140_0002
[0826] A una solución agitada de [(3R,4S,5S)-4-hidroxi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (68 mg, 0,17 mmol) en MeOH (3,0 ml), Pd al 10 % en peso sobre carbono (25 mg) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 6 h. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (eluida con MeOH) y luego se concentró a presión reducida. El producto crudo resultante se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional (62 mg, 98 %). CLEM calc. para C19H31N4O4 (M+H)+: m/z = 379,2; encontrado 379,0.
Paso 5. 5-Amino-N-[4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil}-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0827]
Figure imgf000140_0003
[0828] A una mezcla de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (75 mg, 0,21 mmol), [(3R,4S,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (62 mg, 0,16 mmol) y Ha TU (196 mg, 0,515 mmol) en DMF (2,0 mL), se añadió DIPeA (123 mg, 0,952 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. Se añadió DCM (2,0 mL) al residuo resultante seguido de TFA (2,0 mL).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró a presión reducida.El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía 0,1 % NH4OH, a un caudal de 30 mL/min.) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 29 %). CLEM calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2; encontrado 517,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,34 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,64 - 7,46 (m, 3H), 7,24 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,37 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,87 -2,79 (m, 2H), 2,79 -2,72 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 10,8, 4,6 Hz, 1H), 2,60 -2,55 (m, 1H), 1,85 -1,76 (m, 1H), 1,39 (br, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 76
5-Ammo-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-ammo-4-hidroxi-4,5-dimetNpiperidm-1-M]-2,3-dihidrofuro[2,3-b7piridm-5-M}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0829]
Figure imgf000141_0001
Paso 1. [(3R,4R,5S)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperídin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0830]
Figure imgf000141_0002
[0831] A una solución agitada de (3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (81 mg, 0,21 mmol) en MeOH (4,0 ml), Pd al 10 % en peso sobre carbono (29 mg) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (eluida con MeOH) y luego se concentró a presión reducida. El producto crudo resultante se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional (46 mg, 88 %). CLEM calc. para C12H25N2O3 (M+H)+: m/z = 245,2; encontrado 245,0.
Paso 2. [(3R,4R,5S)-4-hidroxi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-ilo)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo
[0832]
Figure imgf000141_0003
[0833] A un vial que contiene 4-yodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (59 mg, 0,20 mmol) y [(3R,4R,5S)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (46 mg, 0,19 mmol) se añadió EtOH (2,0 ml), seguido de DIPEA (100 mg, 0,772 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido espumoso amarillo (51 mg, 67 %). CLEM calc. para C19H29N4O6 (M+H)+: m/z = 409,2; encontrado 409,0.
Paso 3. [(3R,4R,5S)-1-(5-Amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidina-3-il]carbamato de terc-butilo
[0834]
Figure imgf000142_0001
[0835] A una solución agitada de [(3R,4R, 5S)-4-hidroxi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b7piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (51 mg, 0,13 mmol) en MeOH (3,0 ml), Pd al 10 % en peso sobre carbono (19 mg) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 6 h. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (eluida con MeOH) y luego se concentró a presión reducida. El producto crudo resultante se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional (44 mg, 92 %). CLEM calc. para C19H31N4O4 (M+H)+: m/z = 379,2; encontrado 379,0.
Paso 4. 5-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil}-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0836]
Figure imgf000142_0002
[0837] A una mezcla de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (55 mg, 0,15 mmol), terc-butilo [(3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato (44 mg, 0,12 mmol) y HATU (134 mg, 0,353 mmol), se añadió d Mf (2,0 mL), seguido de DIPEA (86 mg, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. Se añadió DCM (2,0 mL) al residuo resultante seguido por TFA (2,0 mL).La mezcla se agitó a temperatura ambiente de temperatura durante 30 min. y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP-CLAR (columna XBridge™ C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/agua que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %, a un caudal de 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 34 %). CLEM calc. para C24H27F2N6O 3S (M+H)+: m/z = 517,2; encontrado 517,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 69,17 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,59 -7,45 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,37 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,99 -2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 2H), 2,77 -2,64 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 1H), 1,46 (br, 2H), 0,92 (s, 3H), 0,71 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo A. Ensayos de enzima Pim
[0838] Ensayos de quinasa Pim-1 y Pim-3: se realizaron reacciones de 20 j l en placas blancas de poliestireno de 384 pocillos salpicadas con 0,8 j l de compuesto/DMSO en el tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5)., Tween-20 al 0,01 %, MgCl25 mM, BSA al 0,01 %, DTT 5 mM), que contiene sustrato peptídico BAD marcado con biotina 0,05 jm (AnaSpec 62269), ATP 1 mM y 2,5 pM (Pim-1, Invitrogen PV3503) o enzima 1,25 pM (Pim-3, Millipore 14-738) durante 1 h a 25 °C. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 10 ml de tampón STOP (Tris 150 mM, pH = 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 75 mM, Tween-20 al 0,01 %, BSA al 0,3 %) complementado con el anticuerpo Phospho-Bad (Ser 112) (señalización celular 9291) diluido 666 veces y perlas donantes de estreptavidina (PerkinElmer 6760002) junto con perlas aceptoras de proteína A (PerkinElmer 6760137) a 15 jg/m l cada una. La suplementación del tampón STOP con perlas y la detención de las reacciones se realizaron con luz reducida. Antes de detener las reacciones, se preincubó el tampón STOP con perlas durante 1 h en la oscuridad a temperatura ambiente. Después de detener las reacciones, las placas se incubaron durante 1 h en la oscuridad a temperatura ambiente antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech) con luz reducida.
[0839] Ensayo de quinasa Pim-2: se realizaron reacciones de 20 j l en placas blancas de poliestireno de 384 pocillos con 0,8 ml de compuesto/DMSO en el tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, Tween-20 al 0,01 %, MgCb mM 2, BSA al 0,01 %, DTT 5 mM), que contiene sustrato de péptido CREBtide marcado con fluoresceína 0,05 mM (Invitrogen PV3508), ATP 1 mM y enzima 1 nM (Invitrogen PV3649) durante 2 h a 25 °C. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 10 |jl de tampón de dilución TR-FRET (Invitrogen PV3574) con EDTA 30 mM y anticuerpo LanthaScreen Tb-CREB pSer 133 1,5 nM (Invitrogen PV3566). Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, las placas se leyeron en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech).
[0840] Los compuestos de la invención que tienen un CI50 de 2 jM o menos cuando se analiza la actividad de la quinasa PIM en las condiciones de ensayo descritas anteriormente se consideran activos.
[0841] Aunque los ensayos in vitro anteriores se realizan a 1 mM de ATP, los compuestos también pueden evaluarse en cuanto a potencia y actividad in vitro frente a dianas PIM utilizando condiciones Km, donde la concentración de ATP se establece en el valor Km y el ensayo es más sensible a la actividad de inhibición de PIM.
Ejemplo B. Ensayos celulares de Pim
[0842] Uno o más compuestos de la invención se ensayaron para determinar la actividad inhibidora de PIM según al menos uno de los siguientes ensayos celulares. Los compuestos de la invención que tienen una CI50 de 10 jM o menos cuando se ensaya la actividad de la quinasa PIM en las condiciones de ensayo celular descritas a continuación serían y se consideraron activos.
Ensayos de proliferación de células Pim
[0843] Las células KG-1A se adquieren de ATCC (Manassas, VA) y las células KMS.12.BM se adquieren de NIBIO, banco de células JCRB (Tokio, Japón) y se mantienen en los medios de cultivo recomendados, RPMI, f Bs al 10 % (Medio 1640 del Roswell Park Memorial Institute suplementado con suero bovino fetal al 10 %) e IMDM FBS al 20 % (Medio de Dulbecco modificado (MDM) de Iscove con rasgueo bovino fetal al 20 %) (Mediatech, Manassas, VA) respectivamente. Para medir la actividad antiproliferación de los compuestos de prueba, ambas líneas celulares se sembraron con el medio de cultivo (2 x 103 células/pocillo/en 200 j l) en 96 pocillos de poliestireno de unión ultrabaja (Costar®* en presencia o ausencia de un rango de concentración de los compuestos de prueba. Después de 4 días, [3H]-timidina, 1 jC i/10 jL/pocillo (PerkinElmer, Boston, MA) en medio de cultivo se agrega al cultivo celular durante 16 h adicionales antes de que la radiactividad incorporada se separe por filtración. con un recogedor de microplacas Packard con agua a través de placas de filtro GF/B de fibra de vidrio prehumedecidas con polietilenimina al 0,3 % (Packard Bioscience/PerkinElmer, Boston, MA). La placa se mide por recuento de centelleo líquido con un sondeador de centelleo TopCount® (PerkinElmer). La determinación de CI50 se realiza ajustando la curva de porcentaje de inhibición frente al logaritmo de la concentración de inhibidor utilizando el software GraphPad Prism® 5,0.
Ensayos de señalización de Pim pBAD
[0844] Las células KG-1A se adquieren de ATCC (Manassas, VA) y las células KMS.12.BM se adquieren de NIBIO, banco de células JCRB (Tokio, Japón) y se mantienen en los medios de cultivo recomendados, RPMI, 10 % FBS e IMDM 20 % FBS (Mediatech, Manassas, VA) respectivamente. Para medir la actividad inhibidora de pBAD de los compuestos, ambas líneas celulares se cultivan en placas con el medio de cultivo (1 x 106/pocillo/100 ml para KG1A y 4 x 105 células/pocillo/en 100 ml para KMS12 BM) en placas de polipropileno con fondo en V de 96 pocillos (Matrix, Thermo Fisher, e E. UU.) e incubadas 30 min. a 37 °C para normalizar la señalización celular del manejo. Los compuestos de prueba se agregan en un rango de concentración apropiado y se incuban adicionalmente durante 2,5 h para las células KMS.12.BM y 4 h para las células KG1-A. Las placas se centrifugan a 2000 RPM durante 10 min. y sobrenadantes aspirados. Se añaden 100 ml de tampón de lisis con inhibidores de proteasa (Cell Signaling Technologies, Danver, MA, Sigma, St Louis MO, EMD, EE. UU.) a los gránulos, se mezclan bien y se ponen en hielo durante 30 min. Los lisados se congelan durante la noche a -80 °C. Para medir la actividad de pBAD, se utiliza un kit ELISA de señalización celular (ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas) (ELISA pBAD de fósforo de exploración de ruta de señalización celular). Se analizan 50 ml del lisado según el protocolo ELISA y el análisis de datos se realiza mediante software en un lector de placas SpectraMax® M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La determinación de CI50 se realiza ajustando la curva de porcentaje de inhibición frente al logaritmo de la concentración de inhibidor utilizando el software GraphPad Prism® 5,0.
[0845] Los datos obtenidos para los compuestos del Ejemplo, obtenidos utilizando los métodos descritos en el Ejemplo A, se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos del ensayo de la enzima Pim
Figure imgf000144_0001
(Continuación)
Figure imgf000145_0001

Claims (39)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (1-8):
Figure imgf000146_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A y D son anillos;
el anillo A tiene la fórmula (A-1) o (A-2):
Figure imgf000146_0002
en la que E1 y E2 son anillos;
donde n se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
el anillo D es un anillo de piperidina, que está sustituido con k sustituyentes seleccionados independientemente de RD, donde k es 0, 1, 2 o 3;
el anillo E1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RE;
el anillo E2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de RE;
G3 es N o CR3;
R1 se selecciona de H, F y NH2;
R2 se selecciona de H, halo y CN;
R3 se selecciona de H, halo y CN;
R4 se selecciona de H, F y NH2;
cada RB se selecciona independientemente de CyB, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, O a1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 y oxo; en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RB están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CyB, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1
cada RD se selecciona independientemente de CyD, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2 y oxo; en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RD están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CyD, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; cada RE se selecciona independientemente de CyE, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquinilo C1-6 haloalquilo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRc3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3 y oxo; en el que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RE están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CyE, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3;
CyB CyD y CyE se seleccionan cada uno independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 elementos y heterocicloalquilo de 4-10 elementos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 4-10 elementos, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde dicho alquilo C1-6, sustituyentes de alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 elementos y heterocicloalquilo de 4-10 elementos de CyB CyD o CyE están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRC4)NRc4Rd4, NRc4Rd4 NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4 NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRC4Rd4, S(O)2Rb4 y S(O)2NRC4Rd4;
cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4y Rd4es independiente seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 elementos, heteroarilo de 4-10 elementos heterocicloalquilo, aril C6-10 - alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10 -alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 elementos)-alquilo C1-4 o (heterocicloalquilo de 4-10 elementos)-alquilo C1.4, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 4-10 elementos, arilo C6-10alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 elementos)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 elementos)-alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con I, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5;
o cualquier Rc1y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 elementos, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5,C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NR5 C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 elementos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5) NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10y heteroarilo de 5-6 elementos, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5,C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NR5 C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 elementos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, O C(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc3y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 elementos, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NR5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 elementos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(ORb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 elementos, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NR5 C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 elementos están opcionalmente sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, haloalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, CN ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)RB 5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en el que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2 -4, está opcionalmente sustituido con 1 ,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4;
o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 elementos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y
cada Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:-
a) n es 0; o
b) n es 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:-
a) cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa1 y oxo; o b) cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN y ORa1; o
c) cada RB se selecciona independientemente de CN, OH, metoxi y oxo; o
d) cada RB se selecciona independientemente de CN, OH y metoxi.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que un átomo de nitrógeno del anillo D forma el enlace con el resto de la molécula.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:-
a) cada RD se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; o
b) cada RD se selecciona independientemente de alquilo C1-6, ORa2 y NRc2Rd2.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada RD se selecciona independientemente de metilo, OH y NH2.
7. El compuesto de la reivindicación 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo D es un anillo de piperidin-1-ilo sustituido en la posición 3 por un grupo amino.
8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:-
a) la configuración del átomo de carbono en la posición 3 del anillo D que forma el anillo de piperidin-1-ilo es (S); o
b) la configuración del átomo de carbono en la posición 3 del anillo D que forma el anillo de piperidin-1-ilo es (R).
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:-
a) el anillo D es (3S)-aminopiperidin-1-ilo, (3R, 4R)-3-amino-4-hidroxipiperidinilo, (3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidinilo, (3R,4R,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo, (3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo, (3R,4S,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo o (3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo; o
b) el anillo D es (3R)-aminopiperidin-1-ilo, (3S,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidinilo, (3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidinilo, (3S,4R,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo, (3S,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo, (3S,4S,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo o (3S,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:-a) el anillo D es un grupo seleccionado de fórmula (D-3)-(D-19):
Figure imgf000149_0001
o
b) el anillo D es un grupo de fórmula (D-3):
Figure imgf000150_0001
o
c) el anillo D es un grupo de fórmula (D-4):
Figure imgf000150_0002
o
d) el anillo D es un grupo de fórmula (D-5):
Figure imgf000150_0003
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A tiene la fórmula (A-1):
Figure imgf000150_0004
12. El compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona de H y NH2.
13. El compuesto de la reivindicación 11 o 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo E1 es fenilo que está disustituido en 2,6 con sustituyentes seleccionados independientemente de RE.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cada RE se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
15. El compuesto de la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada RE se selecciona independientemente de halo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:-a) el anillo E1 es fenilo que está 2,6-dihalo-sustituido; o
b) el anillo E1 es 2,6-difluorofenilo.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:-a) G3 es CR3; o
b ) G3 es N.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A tiene la fórmula (A-2):
Figure imgf000151_0001
19. El compuesto de la reivindicación 18, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:-a) G3 es CR3; o
b) G3 es N.
20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A tiene la fórmula (A-2a):
Figure imgf000151_0002
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:-a) R2 es H o halógeno; o
b) R2 es F.
22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es H.
23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable sal aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de H y NH2.
24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo E2 es fenilo que está disustituido en 2,6 con sustituyentes seleccionados independientemente de RE.
25. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada RE se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
26. El compuesto de la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada RE se selecciona independientemente de halo.
27. El compuesto de la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:-
a) el anillo E2 es fenilo que está 2,6-dihalo-sustituido; o
b) el anillo E2 es 2,6-difluorofenilo.
28. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que:-
a) Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6; y/o b) Ra4 Rb4, Rc4 y Rd4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6; y/o
c) Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6.
29. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que:-
a) Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6; o
b) Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 son cada uno H.
30. El compuesto de la reivindicación 1:-
a) seleccionado de los siguientes compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
5-amino-W-(4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
3-amino-W-[4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
5-amino-W-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenilo)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
3-amino-W-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£)/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenilo)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
W-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;
5-amino-W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenilo)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
5-amino-W-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)fenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
3- amino-W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenilo)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;
W-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-6/piridin-5-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
5-amino-W-{4-[3-amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida; y
5-amino-W-{4-[3-amino-4-hidroxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-£i/piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida.
o
b) seleccionado de los siguientes compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
5-am¡no-W-{4-[(3S7-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)7p¡r¡d¡n-5-¡l}-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da;
W-{4-[(3S7-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)7p¡r¡d¡n-5-¡l}-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da;
W-{4-[(3S7-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)7p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡na-2-carboxam¡da;
3-am¡no-W-{4-[(3S7-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)7p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2 -carboxam¡da;
5-am¡no-W-{4-[(3S,5R)-3-am¡no-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7p¡r¡d¡n-5-¡l}-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da;
3- am¡no-W-{4-[(3S,5R)-3-am¡no-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-{4-[(3S,5R)-3-am¡no-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)7p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2 -carboxam¡da;
5-am¡no-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-am¡no-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l}-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da;
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-am¡no-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
5-am¡no-W-{4-[(3S,5R)-3-am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7p¡r¡d¡n-5-¡l}-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da;
W-{4-[(3S,5R)-3-am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-am¡no-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7¡r¡d¡n-5-¡l}-6-[2,6-d¡fluoro-4- (1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)fen¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-{4-[(3R,4R,5S)-3-am¡no-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-[2,6-d¡fluoro-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡lox¡)fen¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-am¡no-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-am¡no-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-{4-[(3S,5R7-3-am¡no-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£)7p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-{4-[(3R,4R,5S7-3-am¡no-4-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7p¡r¡d¡n-5-¡l}-6-(2,6-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
5- am¡no-W-{4-[(3R,4S,5S)-3-am¡no-4-h¡drox¡-4,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7p¡r¡d¡n-5-¡l}-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da; y
5-am¡no-W-{4-[(3R,4R,5S)-3-am¡no-4-h¡drox¡-4,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-2,3-d¡h¡drofuro[2,3-£7p¡r¡d¡n-5-¡l}-2-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-4-carboxam¡da.
31. Una compos¡c¡ón que comprende un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 30, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y al menos un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
32. Un método para ¡nh¡b¡r la enz¡ma P¡m1, P¡m2 o P¡m3 que comprende poner en contacto la enz¡ma in vitro con un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 30, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
33. Un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 30, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar una enfermedad o cond¡c¡ón que está asoc¡ada con un n¡vel elevado de expres¡ón o act¡v¡dad de al menos uno de P¡m1, P¡m2 y P¡m3.
34. Un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 30, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar el cáncer.
35. El compuesto, o sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 34, en el que:-
a) el cáncer es un cáncer en el que la expres¡ón o act¡v¡dad de al menos uno de P¡m1, P¡m2 y P¡m3 está regulada al alza; y/o
b) el cáncer es un cáncer en el que se act¡va un oncogén; y/o
c) el cáncer es un cáncer en el que Myc o BCL2 están act¡vados; y/o
d) el cáncer es un tumor sól¡do o un cáncer hematológ¡co; y/o
e) el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometr¡o, cáncer de ovar¡o, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer hepát¡co, cáncer de páncreas, cáncer gástr¡co, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza o cuello, cáncer de t¡ro¡des, gl¡oblastoma, sarcoma, cáncer de vej¡ga, l¡nfoma, leucem¡a, leucem¡a l¡nfoblást¡ca aguda, leucem¡a m¡elógena aguda, leucem¡a l¡nfocít¡ca crón¡ca, leucem¡a m¡elógena crón¡ca, l¡nfoma d¡fuso de células B grandes, l¡nfoma de células del manto, l¡nfoma no Hodgk¡n, l¡nfoma de Hodgk¡n o m¡eloma múlt¡ple; o
f) el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de páncreas, leucem¡a m¡elógena aguda, l¡nfoma d¡fuso de células B grandes o m¡eloma múlt¡ple; o
g) el cáncer es cáncer de próstata; o
h) el cáncer es cáncer de páncreas; o
i) el cáncer es leucemia mielógena aguda; o
j) el cáncer es un linfoma difuso de células B grandes; o
k) el cáncer es mieloma múltiple.
36. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en:-
a) un método para tratar un trastorno mieloproliferativo; o
b) un método para tratar un trastorno mieloproliferativo, en el que el trastorno mieloproliferativo es policitemia vera, trombocitemia esencial, leucemia mielógena crónica, mielofibrosis, mielofibrosis primaria, mielofibrosis con metaplasia mieloide, mielofibrosis posterior a la policitemia vera/trombocitemia esencial, mielofibrosis posterior a la trombocitemia esencial o mielofibrosis post policitemia vera.
37. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en:
a) un método para tratar un trastorno inmunitario; o
b) un método para tratar un trastorno inmunitario, en el que el trastorno inmunitario es una enfermedad autoinmune; o
c) un método para tratar un trastorno inmunitario, en el que el trastorno inmunitario es esclerosis múltiple, artritis reumatoide, alergia, alergia alimentaria, asma, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal o colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, diverticulosis, enfermedad de Graves enfermedad, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, miastenia grave, vasculitis, tiroiditis autoinmune, dermatitis, psoriasis, esclerodermia, esclerosis sistémica, vitíligo, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de Sjogren, glomerulonefritis o diabetes mellitus tipo I.
38. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar la aterosclerosis.
39. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para reducir la angiogénesis o la metástasis tumoral.
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