KR20150113019A - Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물 - Google Patents

Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150113019A
KR20150113019A KR1020157022084A KR20157022084A KR20150113019A KR 20150113019 A KR20150113019 A KR 20150113019A KR 1020157022084 A KR1020157022084 A KR 1020157022084A KR 20157022084 A KR20157022084 A KR 20157022084A KR 20150113019 A KR20150113019 A KR 20150113019A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboxamide
pyridin
amino
difluorophenyl
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020157022084A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102311840B1 (ko
Inventor
츄-비아오 수에
윤-롱 리
하오 펭
준 판
안라이 왕
케 장
웬킹 야오
펑레이 장
진콩 줘
Original Assignee
인사이트 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인사이트 코포레이션 filed Critical 인사이트 코포레이션
Priority to KR1020217027914A priority Critical patent/KR102403306B1/ko
Publication of KR20150113019A publication Critical patent/KR20150113019A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102311840B1 publication Critical patent/KR102311840B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Figure pct00352

본 개시내용은 화학식 (I)의 티아졸 및 피리딘 카복스아마이드 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 조성물 및 이용방법을 기재하며, 식 중, X는 C 또는 N이고; A, B 및 D는 고리이며; 결합 －은 N과 X를 둘 다 함유하는 방향족 고리 내에서 정규화된 결합을 표시하는데, 이는 형식적으로 X가 C일 때 C=C 결합으로 표시되고 X가 N일 때 단일 결합으로 표시되며; 고리 A는 화학식 (A-1) 또는 (A-2)를 가지고: E1 및 E2는 고리이다. 상기 화합물은 Pim 키나제의 활성을 저해하며, 예를 들어, 암 및 다른 질환을 포함하는 Pim 키나제의 활성과 관련된 질환의 치료에서 유용하다.

Description

PIM 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물{THIAZOLECARBOXAMIDES AND PYRIDINECARBOXAMIDE COMPOUNDS USEFUL AS PIM KINASE INHIBITORS}
관련출원과의 상호참조
본 출원은 2013년 1월 15일 출원된 미국 가출원 특허 제61/752,897호, 2013년 3월 15일 출원된 미국 가출원 특허 제61/790,952호 및 2013년 7월 26일 출원된 미국 가출원 특허 제61/859,118호의 유익을 주장하며, 이들 기초출원의 개시내용은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 약제학적으로 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 신규한 화합물뿐만 아니라 그들의 조성물 및 이용방법을 제공한다. 상기 화합물은 Pim 키나제의 활성을 저해하고, 따라서, 예를 들어 암 및 기타 질환을 포함하는, Pim 키나제의 활성과 관련된 질환의 치료에서 유용하다.
단백질 키나제는 특히 세포 성장, 생존, 분화, 기관 형성, 형태발생, 신혈관화, 조직수복 및 재생을 포함하는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나제는 또한 암을 포함하는 인간 질환의 숙주에서 전문화된 역할을 한다. 단백질 키나제 패밀리의 한 예인 Pim 키나제 패밀리의 3가지 구성원은 처음에 암의 마우스 모델에서 몰리니 백혈병 바이러스의 우선적인 통합 부위로서 동정되었다. 보통이지만, 측정가능한 발암 활성만을 가짐에도 불구하고, 그들은, 예를 들어, Myc-유전자 이식 또는 Bcl2-유전자 이식 마우스에서 림프종 형성의 극적인 가속화를 야기하는 증식전 및 생존전 발암유전자를 강력하게 한다. 문헌[Mikkers et al., Nature Genet., 2002, 32, 153-159; Shinto et al., Oncogene, 1995, 11, 1729-35].
3개의 비-수용체 세린/트레오닌 키나제 Pim1, Pim2 및 Pim3은 유전자 전사 및 단백질 번역에 영향을 미침으로써 세포 증식 및 생존을 조절한다. 문헌[Zippo, et al., Nature Cell Biol ., 2007, 9, 932-44; Schatz, et al., J. Exp . Med., 2011, 208, 1799-1807]. 인산화반응에 의한 활성화를 필요로 하는 수많은 다른 단백질 키나제와 대조적으로, Pim 키나제는 구성적으로 활성화되고, 패밀리 구성원은, 부분적으로 그들의 다양한 조직 분포에 의해 지시된 패밀리 구성원 간의 차이와 함께 중복 기질 표적 및 생물학적 기능을 가진다. Pim 키나제의 발현은 사이토카인 및 성장 인자에 의해 유발된다. Pim 키나제 발현을 활성화시키는 사이토카인 중에서 JAK/STAT 경로를 통해 신호를 전달하는 사이토카인이 있다. Pim 키나제는 PI3K/AKT 경로와 동시에 작용하며, 그들은 몇몇 인산화반응 표적(예를 들어, pBAD, p4EBP1)을 공유한다. 따라서 Pim 키나제의 저해제는 JAK 경로 또는 PI3K/AKT 경로 중 하나의 저해제를 포함하는 요법을 강력하게 한다.
Pim 키나제의 과발현은 다양한 혈액암 및 고형암에서 검출된다. 다양한 패밀리 구성원의 과발현은 다발성 골수종, AML, 췌장암 및 간세포암에서 주목되었다. 문헌[Claudio et al., Blood 2002, 100, 2175-86; Amson et al., Proc . Nat. Acad . Sci. USA, 1989, 86, 8857-61; Mizuki et al., Blood, 2003, 101, 3164-73; Li et al., Canc . Res., 2006, 66, 6741-7; Fujii et al., Int . J. Canc ., 2005, 114, 209-18]. Pim1 과발현은 외투세포림프종, 식도암 및 두경부암에서의 불량한 예후와 관련된다. 문헌[Hsi et al., Leuk . Lymph., 2008, 49, 2081-90; Liu et al., J. Surg. Oncol ., 2010,102, 683-88; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629-36]. Pim2 과발현은 DLBCL 환자의 서브세트에서 공격적 임상 과정과 관련된다. 문헌[Gomez-Abad et al., Blood, 2011, 118, 5517-27]. 과발현은 종종 Myc가 과발현되고 Pim 키나제가 전통적인 화학치료제 및 방사선에 대한 내성을 전달할 수 있는 경우에 보인다. 문헌[Chen et al., Blood, 2009, 114, 4150-57; Isaac et al., Drug Resis . Updates, 2011, 14, 203-11; Hsu et al., Cancer Lett ., 2012, 319, 214; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629-36].
이와 같이, 이들 데이터는 Pim 키나제의 저해가 암 환자에서 치료적 이점을 제공하는데 유용할 것이라는 것을 나타낸다.
하나 또는 다수의 Pim 키나제 패밀리 구성원이 결여된 마우스로부터의 데이터는 pan-Pim 저해제가 바람직한 독성 프로파일을 가진다는 것을 시사한다. 삼중 넉아웃(knockout) 마우스는 실행가능하지만, 그들의 야생형 한배 새끼보다 약간 더 작다. 문헌[Mikkers et al., Mol . Cell. Biol ., 2004, 24. 6104-15]. Pim 키나제는 또한 다양한 면역 및 염증 반응에 수반되고 이들 적응증은 부작용이 거의 없는 약물 작용제를 필요로 하기 때문에, Pim 키나제 저해제는 대장염(Shen et al., Dig. Dis. Sci ., 2012, 57, 1822-31), 땅콩 알레르기(Wang et al., J. All. Clin . Immunol ., 2012, 130, 932-44), 다발성 경화증 및 낭창(Davis et al., "Small Molecule Dual Antagonist of Pim 1 and 3 Kinases Ameliorate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", 26th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, 13-16 October 2010, Gothenburg, Sweden, Poster P436; Robinson et al., J. Immunol ., 2012, 188, 119.9) 및 류마티스 관절염(Yang et al., Immunol. 2010, 131, 174-182), 및 다른 면역학적 및 염증 장애를 지니는 환자를 치료하는데 유용한 것으로 예상된다.
따라서, Pim 키나제는 약물 개발 노력에 유용한 표적으로서 동정되었다. 문헌[ Swords et al., Curr . Drug Targets, 2011, 12(14), 2059-66; Merkel et al., Exp. Opin . Investig . Drugs, 2012, 21, 425-38; Morwick et al., Exp . Opin . Ther. Patents, 2010, 20(2), 193-212].
따라서, Pim 키나제를 저해하는 신규한 화합물에 대한 필요가 있다. 본 출원은 하나 이상의 Pim 키나제의 발현 또는 활성과 관련된 질환, 예를 들어 암 및 다른 질환을 치료하는데 유용한 Pim 키나제의 새로운 저해제를 기재한다.
본 개시내용은, 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중, 변수는 이하에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암 및 기타 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
하나 이상의 실시형태의 상세한 설명을 이하의 설명에 제시한다. 다른 특징, 목적 및 이점은 설명으로부터 그리고 특허청구범위로부터 명확하게 될 것이다.
용어 "예를 들어" 및 "예컨대" 및 이의 문법적 동의어에 대해, 어구 "제한 없이"는 명확하게 달리 언급되지 않는 한 따르는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 단수 형태는 달리 문맥에서 명확하게 지시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 "대략"(예를 들어, 표시된 값의 플러스 또는 마이너스 대략 10%)을 의미한다.
I. 화합물
본 개시내용은, 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중,
X는 C 또는 N이고;
A, B 및 D는 고리이며;
결합
Figure pct00003
은 N과 X를 둘 다 함유하는 방향족 고리 내에서 정규화된 결합을 표시하는데, 이는 형식적으로 X가 C일 때 C=C 결합으로 표시되고 X가 N일 때 단일 결합으로 표시되고;
고리 A는 화학식 (A-1) 또는 (A- 2)를 갖거나:
Figure pct00004
; 또는
고리 A는 화학식 (A-1) 또는 (A-2a)를 갖는다:
Figure pct00005
;
식 중, E1 및 E2는 고리이고;
고리 B는 축합된 3 내지 7원 탄소환 또는 축합된 4 내지 7원 헤테로사이클이며, 이들 각각은 RB로부터 독립적으로 선택되는 n개의 치환체에 의해 치환되되, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
고리 D는 C3-7 사이클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이며, 이들 각각은 RD로부터 독립적으로 선택되는 k개의 치환체에 의해 치환되되, k는 0, 1, 2 또는 3이며;
고리 E1은 C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
고리 E2는 C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
R1은 H, F 및 NH2로부터 선택되고;
R2는 H, 할로 및 CN으로부터 선택되며;
R3은 H, 할로 및 CN으로부터 선택되며;
R4는 H, F 및 NH2로부터 선택되고;
각각의 RB는 CyB, 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 및 옥소로부터 독립적으로 선택되되; RB의 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2-6 알키닐 치환체는 CyB, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되고,
각각의 RD는 CyD, 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2 및 옥소로부터 독립적으로 선택되며; RD의 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2-6 알키닐 치환체는 CyD, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 RE는 CyE, 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3 및 옥소로부터 독립적으로 선택되되; RE의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 CyE, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되고;
CyB, CyD 및 CyE는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, CyB, CyD 또는 CyE의 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 치환체는 할로, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 치환체로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1 및 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착되는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, X는 C이다.
일부 실시형태에서, X는 N이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 축합된 3 내지 7원 탄소환이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 하기 화학식 (B- 1)에 따른 축합된 벤조고리이다:
Figure pct00006
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I- 1)에 따른다:
Figure pct00007
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 3 내지 7원 사이클로알킬 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5-원 탄소환이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 하기 화학식 (B- 2)에 따른다:
Figure pct00008
식 중, n은 0, 1 또는 2이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 하기 화학식 (B- 3)에 따른다:
Figure pct00009
m은 0, 1 또는 2이다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 1이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I- 2)에 따른다:
Figure pct00010
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I- 3)에 따른다:
Figure pct00011
식 중, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 1이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 4 내지 7원 헤테로사이클이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5-원 헤테로사이클이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 티에노, 피롤로, 다이하이드로퓨로 및 피라졸로로부터 선택되고, 이들의 각각은 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I- 4)에 따를 수 있다:
Figure pct00012
식 중, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 1이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I- 5)에 따를 수 있다:
Figure pct00013
식 중, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 1이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I- 6)에 따를 수 있다:
Figure pct00014
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고, RB는 고리 B의 질소 상에서 치환될 수 있다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I- 7)에 따를 수 있다:
Figure pct00015
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고, RB는 고리 B의 질소 상에서 치환될 수 있다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-8)에 따를 수 있다:
Figure pct00016
식 중, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-9)에 따를 수 있다:
Figure pct00017
식 중, m은 0, 1 또는 2이고, RB는 고리 B의 질소 상에서 치환될 수 있다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, m은 1이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 선택적으로 치환되는 축합된 6-원 헤테로사이클이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 선택적으로 치환되는 축합된 6-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 선택적으로 치환되는 축합된 6-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 화학식 (B-4)에 따를 수 있다:
Figure pct00018
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고, RB는 고리 B의 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-10)에 따를 수 있다:
Figure pct00019
.
n은 0, 1, 2 또는 3이고, RB는 고리 B의 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 0이다.
일부 이러한 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, 각각의 RB는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1 및 옥소로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RB는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RB는 CN, OH, 메톡시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RB는 CN, OH 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다..
일부 실시형태에서, 고리 B는 비치환되거나 또는 RB로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 비치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 C3-7 사이클로알킬기이다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기이다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 피페리딘 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 D의 질소 원자는 분자의 나머지에 대한 결합을 형성한다.
일부 실시형태에서, 각각의 RD는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RD는 C1-6 알킬, ORa2 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RD는 메틸, OH, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 아미노기에 의해 3-위치에서 치환되는 피페리딘-1-일 고리이다. 고리 D는, 예를 들어, 3-아미노피페리딘-1-일, 3-아미노-4-하이드록시피페리딘일 또는 3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘일일 수 있다.
일부 실시형태에서, 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 3-위치에서 탄소 원자의 입체배치는, 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 2-위치에서 탄소 원자가 4-위치에서 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선순위(Cahn-Ingold-Prelog priority)를 가질 때 (S)이고, 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 4-위치에서 탄소 원자가 4-위치에서 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선순위를 가질 때 (R)이다. 고리 D는, 예를 들어, (3S)-아미노피페리딘-1-일, (3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘일, (3R,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘일, (3R,4R,5R)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘일, (3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘일, (3R,4S,5R)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘일 또는 (3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘일일 수 있다.
일부 실시형태에서, 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 3-위치에서 탄소 원자의 입체 배치는, 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 2-위치에서 탄소 원자가 4-위치에서 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선순위를 가질 때 (R)이고, 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 4-위치에서 탄소 원자가 4-위치에서 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선순위를 가질 때 (S)이다. 고리 D는, 예를 들어, (3R)-아미노피페리딘-1-일, (3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘일, (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘일, (3S,4R,5R)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘일, (3S,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘일, (3S,4S,5R)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘일 또는 (3S,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘일일 수 있다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 하기 화학식 (D-1)의 기이다:
Figure pct00020
식 중,
Rx는 H, C1-6 알킬 또는 OC(=O)C1-6 알킬이고;
Ry는 H 또는 C1-6 알킬이며;
a는 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이며; 및
a와 b의 합은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 하기 화학식 (D-2)의 기이다:
Figure pct00021
식 중, Rx, Ry, a 및 b는 화학식 (D-1)에 대해 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 D가 화학식 (D-1) 또는 (D-2)의 기일 때, Rx는 H이다.
일부 실시형태에서, 고리 D가 화학식 (D-1) 또는 (D-2)의 기일 때, Ry는 H이다.
일부 실시형태에서, 고리 D가 화학식 (D-1) 또는 (D-2)의 기일 때, a는 1이다.
일부 실시형태에서, 고리 D가 화학식 (D-1) 또는 (D-2)의 기일 때, b는 1이다.
일부 실시형태에서, 고리 D가 화학식 (D-2)의 기일 때, Rx는 H, C1-6 알킬 또는 OC(=O)C1-6 알킬이고; Ry는 H 또는 C1-6 알킬이며; a는 1 또는 2이고; b는 0, 1 또는 2이며; a와 b의 합은 1, 2 또는 3이고; 고리 D는 C1-6 알킬, OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 화학식 (D-2)의 기이고, 식 중: Rx는 H, C1-6 알킬이며; Ry는 H 또는 C1-6 알킬이고; a는 1이며; b는 1이고; 고리 D는 C1-6 알킬, OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 D는 화학식 (D-3) 내지 (D-19)로부터 선택되는 기이다:
Figure pct00022
.
일부 실시형태에서, 고리 D는 화학식 (D-3)의 기이다:
Figure pct00023
.
일부 실시형태에서, 고리 D는 화학식 (D-4)의 기이다:
Figure pct00024
.
일부 실시형태에서, 고리 D는 화학식 (D-5)의 기이다:
Figure pct00025
.
일부 실시형태에서, 고리 A는 화학식 (A-1)의 기이다:
Figure pct00026
.
일부 실시형태에서, R1은 H 및 NH2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 E1은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 C6-10 아릴이다.
일부 실시형태에서, 고리 E1은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E1은 RE로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 2,6-이치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E1은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 RE는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RE는 할로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 E1는 2,6-다이할로-치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E1는 2,6-다이플루오로페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E1는 2,6-다이할로-치환되고, 바람직하게는 4-위치에서 하나의 추가적인 치환체로 추가로 치환되는 페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E1은 2,6-다이할로-치환되고(예를 들어, 2,4-다이플루오로-치환되고) 하나의 추가적인 치환체(예를 들어, 4-위치에서)로 추가로 치환되는 페닐이되, 추가적인 치환체는, 예를 들어, C1-6 알콕시, C1-6 메탄설파닐, C1-6 메탄설피닐, C1-6 메탄설포닐, C1-6 알콕시-C1-6 알킬레닐, 하이드록시-C1-6　알킬렌 또는 테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 메탄설포닐, 메탄설포닐, 메탄설포닐, 또는 메톡시메틸, 또는 2-하이드록시프로판-2-일로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 E1는 2,6-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로-4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 2,6-다이플루오로-4-메탄설파닐페닐, 2,6-다이플루오로-4-메탄설피닐페닐, 2,6-다이플루오로-4-메탄설포닐페닐, 2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐 또는 2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐이다.
일부 실시형태에서, G3은 CR3이다.
일부 실시형태에서, G3은 N이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 화학식 (A-2)를 가진다:
Figure pct00027
.
일부 이러한 실시형태에서, G3은 CR3이다.
일부 이러한 실시형태에서, G3은 N이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 화학식 (A-2)를 가진다:
Figure pct00028
.
일부 실시형태에서, R2는 H 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, R2는 F이다.
일부 실시형태에서, R3은 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 H 및 NH2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 E2는 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 C6 -10 아릴이다.
일부 실시형태에서, 고리 E2는 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E2는 RE로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 2,6-이치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E2는 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 RE는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RE는 할로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 E2는 2,6-다이할로-치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E2는 2,6-다이플루오로페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E2는 2,6-다이할로-치환되고, 바람직하게는 4-위치에서 하나의 추가적인 치환체로 추가로 치환되는 페닐이다.
일부 실시형태에서, 고리 E2 는 2,6-다이할로-치환되고(예를 들어, 2,4-다이플루오로-치환되고) 하나의 추가적인 치환체(예를 들어, 4-위치에서)로 추가로 치환되는 페닐이되, 추가적인 치환체는, 예를 들어, C1-6 알콕시, C1-6 메탄설파닐, C1-6 메탄설피닐, C1-6 메탄설포닐, C1-6 알콕시-C1-6 알킬레닐, 하이드록시-C1-6　알킬렌 또는 테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 메탄설포닐, 메탄설포닐, 메탄설포닐 또는 메톡시메틸, 또는 2-하이드록시프로판-2-일로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 E2는 2,6-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로-4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 2,6-다이플루오로-4-메탄설파닐페닐, 2,6-다이플루오로-4-메탄설피닐페닐, 2,6-다이플루오로-4-메탄설포닐페닐, 2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐 또는 2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐이다.
일부 실시형태에서, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, Ra4 Rb4, Rc4 및 Rd4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-1)에 따른다:
Figure pct00029
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고; k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-2)에 따른다:
Figure pct00030
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고 k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-3)에 따른다:
Figure pct00031
식 중, m은 0 또는 1이고; 그리고 k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-4)에 따른다:
Figure pct00032
식 중, m은 0, 1 또는 2이고; 그리고 k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-5)에 따른다:
Figure pct00033
식 중, m은 0, 1 또는 2이고; 그리고 k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-6)에 따른다:
Figure pct00034
;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고 k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-7)에 따른다:
Figure pct00035
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고 k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-8)에 따른다:
Figure pct00036
식 중, m은 0, 1 또는 2이고; 그리고 k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-9)에 따른다:
Figure pct00037
식 중, m은 0, 1 또는 2이고; 그리고 k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-10)에 따른다:
Figure pct00038
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고 k는 0, 1, 2 또는 3이며, RB, RD 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 다음의 화합물로부터 선택될 수 있다:
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{7-[3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{7-[3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{7-[3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-[4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;및
N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
N-{4-[3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
3-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
N-{4-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드; 및
5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드.
일부 실시형태에서, 화합물은 다음의 화합물로부터 선택될 수 있다:
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{7-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{7-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3R,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{7-[(3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{7-[(3R,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-[4-((3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
5-아미노-N-[4-((3S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
3-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
5-아미노-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드; 및
5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드.
명확함을 위해 별도의 실시형태의 내용으로 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 추가로 인식된다(한편, 실시형태는 다중 종속 형태로 기재되는 것과 같이 조합되는 것으로 의도된다). 대조적으로, 간략함을 위해, 단일 실시형태의 내용으로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 실시형태로서 기재되는 특징은 임의의 적합한 조합으로 조합될 수 있다는 것으로 상정된다.
보 명세서의 다양한 곳에서, 화합물의 특정 특징은 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 이러한 개시내용은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개개 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 (제한 없이) 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.
용어 "n-원"(여기서, n은 정수임)은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티 내 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이며, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 2가 연결기를 정의하는 변수가 기재된다. 각각의 연결 치환체는 연결 치환체의 앞과 뒤의 형태를 둘 다 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R")n-은 -NR(CR'R")n-과 -(CR'R")nNR-을 둘 다 포함하고, 각각의 형태를 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 구조가 연결기를 필요로 하는 경우, 해당 기에 대해 열거된 마쿠쉬(Markush) 변수는 연결기가 되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 변수가 "알킬" 또는 "아릴"인 연결기 또는 마쿠쉬 기 정의를 구조가 필요로 한다면, "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결 알킬렌기 또는 아릴렌기를 표시하는 것으로 이해된다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 다른 기에 부착된 "치환체"로서의 수소를 형식적으로 대체한다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 달리 표시되지 않는 한, 이러한 치환이 허용되는 임의의 치환 수준, 예를 들어 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-치환을 지칭한다. 치환체는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에 있을 수 있다. 주어진 원자에서 치환이 원자가에 의해 제한된다는 것이 이해되어야 한다. 어구 "선택적으로 치환되는"은 비치환 또는 치환을 의미한다. 용어 "치환되는"은 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체되는 것을 의미한다. 단일 2가 치환체, 예를 들어, 옥소는 2개의 수소 원자로 대체될 수 있다.
용어 "Cn -m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이며 탄소수를 나타낸다. 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "Cn -m 알킬"은 n 내지 m개 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 화합물의 나머지에 대해 알킬기의 부착 지점에 의해 대체된 하나의 C-H 결합을 지니는 알칸에 형식적으로 대응한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, tert -뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸; 더 고차의 상동체, 예컨대 2-메틸-1-뷰틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등과 같은 화학기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐기는 화합물의 나머지에 대해 알케닐기의 부착지점에 의해 대체된 하나의 C-H 결합을 지니는 알켄에 형식적으로 대응한다. 용어 "Cn -m 알케닐"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알케닐기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개 탄소 원자를 함유한다. 예시적 알케닐기는 에테닐, n-프로페닐, 아이소프로페닐, n-뷰테닐, sec-뷰테닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐기는 화합물의 나머지에 대해 알킬기의 부착지점에 의해 대체된 하나의 C-H 결합을 지니는 알킨에 형식적으로 대응한다. 용어 "Cn -m 알키닐"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알키닐기를 지칭한다. 예시적 알키닐기는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알킬렌"은 2가의 알킬 연결기를 지칭한다. 알킬렌기는 화합물의 나머지에 대해 알킬렌기 부착지점에 의해 대체되는 2개의 C-H 결합을 지니는 알칸에 형식적으로 대응한다. 용어 "Cn -m 알킬렌"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 지칭한다. 알킬렌기의 예는 에탄-1,2-다이일, 프로판-1,3-다이일, 프로판-1,2-다이일, 부탄-1,4-다이일, 부탄-1,3-다이일, 부탄-1,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,3-다이일 등을 포함하지만, 이들을 포함하지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하되, 알킬기는 상기 정의한 바와 같다. 용어 "Cn -m 알콕시"는 알킬기가 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알콕시기를 지칭한다. 예시적 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-뷰톡시 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬기를 지칭한다. 용어 "Cn -m 할로알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 Cn -m 알킬기, 및 동일 또는 상이할 수 있는 {2(n 내지 m)+1}개까지 중 적어도 하나의 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 가진다. 예시적 할로알킬기는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 플루오로알킬기이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭하되, 할로알킬기는 상기 정의한 바와 같다. 용어 "Cn -m 할로알콕시"는 할로알콕시기를 지칭하고, 이의 할로알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 가진다. 예시적 할로알콕시기는 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개 탄소 원자를 가진다.
용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
용어 "카바밀"은 화학식 -C(=O)NH2의 기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "카보닐"은 C(O)로서도 기재될 수 있는 -C(=O)-기를 지칭한다.
용어 "카복시"는 화학식 -C(=O)OH의 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 카보닐기를 형성하거나, 또는 설폭사이드 또는 설폰기를 형성하는 헤테로원자 또는 N-옥사이드기에 부착된 2가 치환체로서 산소를 지칭한다.
용어 "방향족"은 방향족 특징을 갖는 하나 이상의 다불포화 고리를 갖는(즉, (4n + 2) 비편재화 π(파이) 전자를 갖는(n은 정수임)) 탄소환 또는 헤테로사이클을 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은 일환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합 고리를 가짐)일 수 있는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "Cn -m 아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 아릴기는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인단일, 인덴일 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 약 20개 탄소 원자, 6 내지 약 15개 탄소 원자, 또는 6 내지 약 10개 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 페닐이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 고리를 갖는 일환식 또는 다환식 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 모이어티에서 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 탄소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자 고리 구성원을 포함하는 5 내지 10개 고리 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5 내지 6개 고리 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 예시적 헤테로아릴기는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 아졸릴, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 퓨란, 티오펜, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈아이소옥사졸, 이미다조[1,2-b]티아졸, 이미다조[1,2-b]피리다진, 퓨린, 퓨로피리딘(예를 들어, 퓨로[3,2-b]피리딘), 티에노피리딘(예를 들어 티에노[3,2-b]피리딘) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
5-원 헤테로아릴 고리는 5개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이되, 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아족릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함한다.
6-원 헤테로아릴 고리는 6개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이되, 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트라이아지닐 및 피리다지닐이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 고리화된 알킬 및 알케닐기를 포함하는, 비-방향족, 포화된, 일환식, 이환식 또는 다환식 탄화수소 고리계를 지칭한다. 용어 "Cn -m 사이클로알킬"은 n 내지 m개의 고리 구성원 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬기는 일- 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개 융합 고리를 가짐)기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 3, 4, 5, 6 또는 7 고리-형성 탄소(C3-7)를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 6개 고리원, 3 내지 5개 고리원, 또는 3 내지 4개 고리원을 가진다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 일환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 일환식 또는 이환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C3-6 일환식 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 예시적 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 노르보닐, 노르피닐, 바이사이클로[2.1.1]헥산일, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 또한 사이클로알킬의 정의 내에 사이클로알킬 고리, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체에 축합된(즉, 이들과 공통으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족을 갖는 모이어티가 포함된다. 축합된 방향족 고리를 함유하는 사이클로알킬기는 축합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 알케닐렌을 선택적으로 함유할 수 있고, 질소, 황 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며, 4 내지 10개 고리 구성원, 4 내지 7개의 고리 구성원 또는 4 내지 6개의 고리 구성원을 갖는 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 일환식 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클로알킬기가 헤테로사이클로알킬에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 일- 또는 이환식(예를 들어, 2개의 융합 또는 브릿지된 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 일환식기이다. 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도(예를 들어, C(=O), S(=O), C(=S) 또는 S(=O)2 등)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고 또는 질소 원자는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중결합을 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 이중결합을 함유한다. 헤테로사이클로알킬 정의 내에 헤테로사이클로알킬 고리, 예를 들어, 피페리딘, 모폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티에닐 유도체에 축합된(즉, 이들과 공통으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족을 갖는 모이어티가 포함된다. 축합된 방향족 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬기는 축합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 아제판, 아제티딘, 다이아제판(예를 들어, 1,4-다이아제판), 다이하이드로벤조퓨란, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로피란, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 피란, 모폴린, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린, 티오모폴린 등을 포함한다.
용어 "탄소환"은 아릴기 또는 사이클로알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클"은 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다.
특정 위치에서, 정의 또는 실시형태는 구체적 고리(예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 이들 고리는 원자의 원자가가 초과되지 않는 조건 하에서 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에서 부착될 수 있는 반면, 아제티딘-3-일 고리는 3-위치에 부착된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발 물질로부터의 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은, 예컨대 라세미 혼합물의 분해에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해 공지되어 있다. 올레핀의 다수의 기하학적 이성질체, C=N 이중 결합 등은 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체는 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체는 기재되고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당업계에 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 하나의 방법은 광학적으로 활성인 염-형성 유기산인 카이랄 분해 산을 사용하는 분획 재결정화를 포함한다. 분획 재결정화 방법에 대한 적합한 분해제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예컨대 타르타르산의 D 및 L 형태, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적으로 활성인 캠퍼설폰산, 예컨대 β-캠포설폰산이다. 분획 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 α-메틸-벤질-아민(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글라이시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 또한 광학적으로 활성인 분해제(예를 들어, 다이나이트로벤조일페닐글라이신)로 충전된 칼럼 상에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성무은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 (R)-입체배치를 가진다. 다른 실시형태에서, 화합물은 (S)-입체배치를 가진다. 하나 이상의 카이랄 중심을 지니는 화합물에서, 화합물 내 각각의 카이랄 중심은, 달리 표시되지 않는 한, 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변체 형태를 포함한다. 호변체 형태는 양성자의 공동 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환하는 것으로부터 초래된다. 호변체 형태는 동일한 경험적 화학식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성(prototropic) 호변체를 형성한다. 예시적 양성자성 호변체는 케톤 - 엔올쌍, 아마이드 - 이미드산쌍, 락탐-락팀쌍, 엔아민 -이민쌍, 및 환형 형태를 포함하며, 여기서 양성자는 헤테로환식계, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H- 아이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸의 2 이상의 위치를 점유할 수 있다. 호변체 형태는 평형상태일 수 있거나 또는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠김될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자수는 동일하지만 질량수는 상이한 해당 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "화합물"은 도시되는 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.
모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 물 또는 용매와 같은 다른 물질(예를 들어, 수화물 및 용매화물)과 함께 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다. 고체 상태로 있을 때, 본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 염은 다양한 형태로 생길 수 있고, 예를 들어, 수화물을 포함하는 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은 다형체 또는 용매화물과 같은 임의의 고체 상태 형태일 수 있고, 따라서 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 화합물 및 이의 염에 대한 본 명세서에서의 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리되는"은 화합물이 그것이 형성 또는 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 합리적 유해/유익비에 비례하여 본 명세서에서 타당한 의학적 내에서 과량의 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하기 위해 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현 "주위 온도" 및 "실온"은 당업계에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어 대략 반응이 수행되는 방의 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 반응 온도를 지칭한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하되, 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환함으로써 변형된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비-독성염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 수 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서(일반적으로 , 비수성 매질 유사 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 또는 뷰탄올) 또는 아세토나이트릴(MeCN)이 바람직함)) 이들 화합물의 유리산 또는 염기형태를 적합한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm . Sci ., 1977, 66(1), 1-19, 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 발견된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.
다음의 약어는 본 명세서에서사용될 수 있다: AcOH(아세트산); Ac2O(아세트산 무수물); aq.(수성); atm.(대기압(들)); Boc(t-뷰톡시카보닐); BOP((벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트); br(브로드); Cbz(카복시벤질); 계산치(계산함); d(이중선); dd(이중선의 이중선); DCM(다이클로로메탄); DIAD(N,N '-다이아이소프로필 아조다이카복실레이트); DIC (N,N '-다이아이소프로필카보다이이미드); DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민); DMAP(4-다이메틸아미노피리딘); DMF(N,N-다이메틸폼아마이드); Et(에틸); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); Fmoc(9-플루오레닐메틸메톡시카보닐);　g(그램(들)); h(시간(들)); HATU(N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl(염산); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); Hz(헤르츠); i-Pr(아이소프로필); J(결합 상수); K3PO4(인산칼륨); LCMS(액체 크로마토그래피 - 질량 분석법); m(다중선); M(몰농도); mCPBA(3-클로로퍼옥시벤조산); Me(메틸); MeCN(아세토나이트릴); MeOH(메탄올); ㎎(밀리그램(들)); MgSO4(황산마그네슘); min(분(들)); ㎖(밀리리터(들)); m㏖(밀리몰(들)); MS(질량 분석법); N(노르말); NaHCO3(중탄산나트륨); NaOH(수산화나트륨); Na2SO4(황산나트륨); Na2S2O3(티오황산나트륨); n-Bu (n-뷰틸); n-BuLi (n-뷰틸리튬); NH4Cl(염화암모늄); NH4OH(수산화암모늄); nM(나노몰); NMR(핵자기 공명 분광법); Pd(팔라듐); pM(피코몰); POCl3(염화포스포릴); PTFE(폴리테트라플루오로에틸렌); RP-HPLC(역상 고성능 액체 크로마토그래피); s(단일선); t(삼중선 또는 3차); tert(3차); tt(삼중선의 삼중선); t-Bu (tert-뷰틸); TFA(트라이플루오로아세트산); THF(테트라하이드로퓨란); 트리스 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄); ㎍(마이크로그램(들)); ㎕(마이크로리터(들)); ㎛(마이크로미터); μM(마이크로몰농도); 중량%(중량 백분율).
II. 합성
본 발명의 화합물(이의 염을 포함)은 공지된 유기 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있고, 이하의 반응식에서의 경로와 같은 임의의 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 반응은 유기 합성에서 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 출발 물질(반응물), 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 빙점으로부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서의 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어 문헌[Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)]에 기재된다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광), 질량분석법에 의해 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
이하의 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 것과 관련하여 일반적 가이드를 제공한다. 당업자는 반응식에 나타낸 제조가 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위한 유기 화학의 일반적 지식을 사용하여 변형 또는 최적화될 수 있다는 것을 이해한다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 반응식 1에 도시된 바와 같은 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 1에 도시된 바와 같은 과정에서, 화학식 1-1의 적합한 방향족 아민은 아마이드 결합을 형성하는데 적합한 조건 하에서 화학식 1-2의 산과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 아마이드 결합을 형성하기 위한 적합한 조합은, 예를 들어, 문헌[Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis, 2nd Ed., Oxford University Press, 2002; 및 Jones, The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry)(Oxford University Press, 1994)]에 기재된 바와 같이 펩타이드에서 아미이드 결합을 형성하기 위해 사용된다. 적합한 결합제의 예는 HATU/DIPEA이다.
Figure pct00039
반응식 1
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 반응식 2에 도시된 바와 같은 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00040
반응식 2
반응식 2에 도시된 과정에서, 화학식 2-1의 적합한 방향족 축합된 방향족 화합물은 산화되어 N- 옥사이드 2-2를 제공할 수 있다. 적합한 산화제의 예는 mCPBA와 같은 과산을 포함한다. 이어서, N-옥사이드기는, N-옥사이드의 산염화물 또는 무수물과의 초기 친핵성 반응 다음에 방향족 고리에 대한 친핵성 고리의 첨가를 통해 진행되는, N-옥사이드 함유 고리, 예를 들어 적합한 친전자체와의 반응 또는 적합한 산염화물 또는 무수 화합물과의 반응에 의해 N-옥사이드 함유 고리의 4-위치의 작용기화를 지시하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 산 염화물 또는 무수물의 예는 염소를 4-위치에 도입하기 위해 N-옥사이드와 반응될 수 있는 POCl3이다. 따라서, N-옥사이드 2-2는 POCl3와 반응하여, 4-클로로-치환된 화합물 2-3을 생성할 수 있다. 4-클로로 치환체는 적합한 교차 결합 화학, 예를 들어 염소의 친핵성 치환 또는 적합한 금속-촉매된 교차 결합 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물에 고리 D의 도입을 가능하게 하는 작용기화를 제공한다. 화학식 (I)의 아마이드 결합을 형성하는 아미노기를 도입하기 위해, 나이트로기는 3-위치에서 친핵성 나이트로화에 의해 도입되고 나서, 필요한 아민기로 환원될 수 있다. 따라서, 클로로 화합물 2-4는 적합한 나이트로화제와 반응하여 화학식 2-5의 방향족 나이트로 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 나이트로화제의 예는 질산을 포함한다. 나이트로기는 친핵성 결합 반응에 대해 4-위치에서 클로로를 활성화시키기 때문에, 특히 고리 D가 질소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클일 때, 3-나이트로-4-클로로 화합물의 반응에 의해 고리 D를 도입하는 것이 편리할 수 있다. 따라서, 고리 D의 적합한 전구체와 화합물 2-4의 반응은 화학식 2-5의 나이트로 화합물을 제공할 수 있다. 고리 D가 질소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클일 때, 반응은 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 t-뷰톡시화나트륨의 존재에서 친핵성 치환에 의해 수행될 수 있다. 반응은 또한 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 교차 결합 화학과 같은 적합한 금속 촉매된 교차-결합 반응에 의해 수행될 수 있다. 고리 D가 질소를 통해 연결되지 않을 때, 다른 적합한 교차-결합 반응, 예를 들어, 스틸(Stille) 또는 스즈키(Suzuki) 교차 결합 반응. 다른 경우에, 나이트릴과 같은 적합한 작용기는 고리 D의 합성을 위한 전구체로서 도입되고 사용될 수 있다.
화합물 2-5의 나이트로기는 적합한 환원제를 사용하여 아미노기로 환원될 수 있다. 적합한 환원제의 예는, 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐, 예컨대 탄소상 팔라듐의 형태인 팔라듐의 존재에서 나이트로 화합물과 반응될 수 있는 수소 기체를 포함한다. 적합한 환원제는 또한 철 및 아연과 같은 금속을 포함한다. 따라서, 나이트로-화합물 2-5의 반응은 아미노-화합물 2-6을 제공하고, 이는 이어서 화학식 2-7의 적합한 산과 아마이드 결합되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(화학식 (I)의 화합물은 다이하이드로사이클로펜타피리딘 고리를 함유함)의 제조에 대해 상기 기재한 일반 반응식의 적용은 반응식 3에 도시한다. 상기 기재한 반응식의 변형으로서, 직접 질화되는 것 대신에, 클로로피리딘 화합물 3-3은 메톡시피리딘 3-4로 전환되어 피리딘 고리를 친전자성 치환에 대해 활성화시키고 3-위치에 대해 치환을 지시함에 있어 메톡시기의 우수한 효능을 취한다.
Figure pct00041
반응식 3
따라서, 반응식 3에 의해 도시되는 과정에서, 상업적으로 입수가능한 사이클로펜타피리딘 3-1은 mCPBA에 의해 산화되어 대응하는 N-옥사이드 3-2를 제공할 수 있고, 이는 후속적으로 POCl3로 처리되어 클로로피리딘 3-3을 생성할 수 있다. 화합물 3-3은 메톡시화나트륨과 함께 가열함으로써 메톡시 화합물 3-4로 전환될 수 있다. 이어서, 메톡시피리딘 3-4는 적합한 나이트로화제에 의해 질화될 수 있다. 질화를 위한 적합한 조건은 질산칼륨 및 황산과 함께 가열하는 것을 포함한다. 얻어진 나이트로 화합물 3-5는 탈메틸화 반응이 실시되어 하이드록시피리딘 3-6을 제공할 수 있다. 탈메틸화에 적합한 조건은, 예를 들어, HBr과 함께 가열하는 것을 포함한다. 이어서, 하이드록시피리딘 3-6은 POCl3와 같은 적합한 산염화물 화합물과 반응에 의해 클로로피리딘 3-7로 다시 전환될 수 있다. 이어서, 상기 논의한 바와 같이, 클로로 화합물 3-7은 고리 D의 특성에 따를 적합한 절차에 의해, 예컨대 친핵성 치환 또는 교차 결합 반응, 예컨대 부흐발트-하르트비히, 스틸 또는 스즈키 교차 결합 반응에 의해 고리 D에 도입되도록 반응될 수 있다. 이어서, 나이트로 화합물 3-8은 촉매, 예를 들어 탄소 상 Pd의 존재에서 수소와 같은 적합한 환원제로 처리를 통해, 또는 염화암모늄의 존재에서 철과 반응에 의해 아미노피리딘 3-9로 환원될 수 있다. 이어서, 얻어진 아미노-피리딘에 화학식 3-10의 카복실산과 아마이드 결합이 실시되어 화학식 (I)의 화합물에 대응하는 화학식 3-11의 아마이드를 제공할 수 있되, 고리 B는 축합된 사이클로펜탄 고리이다.
화합물을 제조하기 위해 반응식 3에 나타낸 과정의 변형(고리 B는 작용기화된 사이클로펜탄 고리임)은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure pct00042
반응식 4
따라서, 고리 D를 도입하기 위한 결합 후에, 화합물 4-1(반응식 3의 화합물 3-8에 대응)은 mCPBA와 같은 적합한 산화제를 이용하여 N-옥사이드 4-2로 산화될 수 있다. 이어서, 사이클로펜탄 고리의 작용기화는 처음에 N-옥사이드를 아세틸화하는 아세트산 무수물과 같은 적합한 친전자성 작용제와 N-옥사이드 4-2의 반응에 의해 달성되고, 그 다음에 재배열되어 아세테이트 화합물 4-3을 제공한다. 이어서, 상기 기재한 바와 동일한 방식으로, 나이트로 화합물은 수소/탄소상 Pd 또는 철과 같은 적합한 환원제를 사용하여 아미노 화합물 4-4로 환원된 후에, 화학식 4-5의 적합한 산과 아마이드 결합되어 화학식 4-6의 아마이드를 제공한다. 이어서, 화합물 4-6의 아세틸기는, 예를 들어 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 수산화리튬을 이용하는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 이어서, 화합물 4-7의 하이드록시기는 당업자에게 공지되고, 실시예에 도시되는 바와 같은 방법에 의해 다른 작용기로 추가로 전환될 수 있다.
화합물의 합성(고리 B는 축합된 다이하이드로퓨란 고리임)에 대해 상기 기재한 일반적 반응식의 변형은 반응식 5에 나타낸다. 반응식 5의 방법에서, 상업적으로 입수가능한 플루오로요오도피리딘 5-1은 LDA에 의해 처리된 후에 황산에틸렌으로 처리되어 재배열 반응("할로겐 댄스(halogen dance)")을 통해 화합물 5-2를 제공할 수 있다. 화합물 5-2는 산, 예를 들어 HCl로 처리함으로써 알코올 5-3으로 가수분해될 수 있다. 이어서 알코올 5-3의 다이하이드로퓨로피리딘 5- 4로의 고리화가 적합한 염기성 조건하에서 반응, 예를 들어 다이옥산 중의 인산칼륨과 함께 가열에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 다이하이드로퓨로피리딘 화합물 5-4는 황산 중의 질산과 같은 적합한 나이트로화제에 의해 질화되어 나이트로피리딘 화합물 5-5를 제공할 수 있다. 이어서 고리 D를 도입하기 위한 화합물 5-5의 결합은 친핵성 치환 또는 교차 결합 반응, 예컨대 부흐발트-하르트비히, 스틸 또는 스즈키 교차 결합 반응과 같은 상기 논의한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 이어서, 상기 기재한 절차와 유사하게, 얻어진 나이트로 화합물 5-6은 수소/탄소상 Pd 또는 철과 같은 적합한 환원제를 사용하여 아미노피리딘 5-7로 환원된 다음 화학식 5-8의 적합한 산과 아마이드 결합에 의해 화학식 (I)의 화합물(고리 B는 축합된 다이하이드로퓨란 고리임)에 대응하는 화학식 5-9의 아마이드를 제공할 수 있다.
Figure pct00043
반응식 5
화학식 (I)의 추가 화합물은 반응식 6에서 도시되는 바와 같이 합성될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 N-아미노프탈이미드 6-1은 승온에서 2,5-다이메톡시 테트라하이드로퓨란으로 처리되어 아이소인돌린다이온 화합물 6-2를 제공할 수 있다. 하이드라진 1수화물로 처리될 때, 6-2는 가수분해되어 1-아미노-피롤 6-3을 제공할 수 있다. 아미노피롤 6-3은 다이에틸-2-(에톡시메틸렌)말로네이트와 축합 및 생성된 에탄올의 제거를 통해 6-4로 전환될 수 있다. 화합물 6-4는 승온 하에 다우섬(Dowtherm) A와 같은 고비등 용매 중에서 고리화되어 피롤로피리다진 화합물 6- 5을 생성할 수 있다. 화합물 6-5는 POCl3와 반응되어 대응하는 클로로피롤로피리다진 6-6을 얻을 수 있다. 적절한 고리 D 화합물과의 6-6 결합은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 직접적 결합 또는 고리 D가 질소를 통해 피롤로피리다진에 부착될 때 부흐발트-하르트비히 결합; 또는 고리 D가 탄소를 통해 피롤로피리다진에 부착될 때 스즈키 결합에 의해 달성될 수 있다. 카복시산 6-8 제공하기 위한 화합물 6-7의 에스터기의 비누화 다음에 Boc-보호된 아미노 화합물 6-9를 제공하기 위한 커티스 재배열(Curtius rearrangement) 및 Boc 기의 탈보호는, 이어서, 아미노 피롤로피리다진 6-10을 제공할 수 있다. 최종적으로, 적합한 고리 A산에 의한 6-10의 아마이드 결합은 화학식 6-11의 목적으로 하는 화합물을 수득할 수 있다. 6-11 상의 치환은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 최종 생성물에서 또는 임의의 합성 단계에서 목적으로 하는 작용기로 추가로 전환될 수 있다.
Figure pct00044
반응식 6
특정 화합물의 합성을 위해, 상기 기재한 일반적 반응식은 변형될 수 있다. 예를 들어, 생성물 또는 중간체는 특정 작용기를 도입하기 위해 변형될 수 있다. 대안적으로, 치환체는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); 및 Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996)]에 의해 기재된 바와 같이 임의의 단계의 전반적 합성에서 변형될 수 있다.
합성이 본 명세서에 기재되지 않은 출발물질, 시약 및 중간체는 문헌에 공지된 상업적으로 입수가능한 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
기재된 과정이 본 발명의 화합물이 합성되는 배타적 수단이 아니며, 합성 유기 반응의 넓은 레퍼토리는 본 발명의 화합물을 합성함에 있어 잠재적으로 사용되도록 이용 가능하다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 당업자는 적절한 합성 경로를 선택 및 실행하는 방법을 안다. 출발 물질, 중간체 및 생성물의 적합한 합성 방법은 참고문헌 공급원, 예컨대 문헌[Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)]을 포함하는 문헌을 참고로 하여 동정될 수 있다.
III. 화합물의 용도
본 발명의 화합물은 Pim 키나제 패밀리의 하나 이상의 구성원의 활성을 저해할 수 있고, 따라서, Pim 키나제의 활성과 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 용도에 대해, 이의 임의의 실시형태를 포함하는 임의의 본 발명의 화합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 Pim1, Pim2 및 Pim3 중 하나 이상을 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 다른 것 이상으로 하나의 Pim 키나제에 대해 선택적이다. 이 문맥에서 "선택적"은 화합물이 다른 Pim 키나제와 같은 기준 효소에 비해 더 큰 친화도 또는 효능을 각각 지니는 Pim 키나제에 결합하거나 또는 저해한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 Pim2 및 Pim3 이상으로 Pim1에 대해 선택적이고, Pim1 및 Pim3 이상으로 Pim2에 대해 선택적이거나, 또는 Pim1 및 Pim2 이상으로 Pim3에 대해 선택적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 모든 Pim 패밀리 구성원(예를 들어, Pim1, Pim2 및 Pim3)을 저해한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 다른 키나제, 예컨대 수용체 및 비-수용체 Ser/Thr 키나제, 예컨대 Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK 및 mTOR; 수용체 Tyr 키나제, 예컨대 EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2; 및 비-수용체 Tyr 키나제, 예컨대 Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK 또는 ABL 이상으로 Pim에 대해 선택적일 수 있다. 일반적으로, 선택도는 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 적어도 약 20-배, 적어도 약 50-배, 적어도 약 100-배, 적어도 약 200-배, 적어도 약 500-배 또는 적어도 약 1000-배일 수 있다. Pim1, Pim2 또는 Pim3 키나제를 저해하는 방법은 적절한 효소를 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
따라서, 본 개시내용은 이러한 치료가 필요한 개체(예를 들어, 환자)에게 치료적 유효량 또는 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 개체에서 Pim 키나제-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 Pim 키나제-관련 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위해 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태, 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 또한 Pim 키나제-관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
Pim 키나제-관련 질환은 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는 Pim 키나제의 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 비정상 활성 수준은 정상의 건강한 조직 또는 세포 내 활성 수준을 병에 걸린 세포 내 활성 수준과 비교함으로써 결정될 수 있다. Pim 키나제-관련 질환은 또한 Pim 키나제 활성을 조절함으로써 예방, 개선, 저해 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 질환은 하나 이상의 Pim1, Pim2 및 Pim3의 비정상 활성 또는 발현(예를 들어, 과발현)을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 질환은 돌연변이체 Pim1, Pim2 또는 Pim3을 특징으로 한다. Pim 키나제 관련 질환은 또한 임의의 질환, 장애 또는 병태를 지칭할 수 있되, 하나 이상의 Pim 키나제의 발현 또는 활성을 조절하는 것이 유리하다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 Pim 키나제 관련 질환은 특히, Pim 키나제가 상향조절되거나, 발암유전자, 예를 들어, Myc 또는 BCL2가 활성화되는 암을 비롯한 암을 포함한다. Pim 키나제 관련 질환은 고형 종양, 예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암 등을 포함한다. Pim 키나제 관련 질환은 또한 혈액학적 암, 예를 들어, 림프종, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 외투세포림프종, 비-호지킨 림프종(재발된 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종 및 재발 여포성 비-호지킨 림프종을 포함함), 호지킨 림프종 및 다발성 골수종을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 Pim 키나제 관련 질환은 또한 골수 증식성 장애, 예컨대 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera: PV), 진성 고혈소판증(essential thrombocythemia: ET), 만성 골수성 백혈병(CML) 등을 포함한다. 골수 증식성 장애는 골수섬유증, 예컨대 일차성 골수섬유증(PMF), 골수화생을 동반한 골수 섬유증(myelofibrosis with myeloid metaplasia: MMM), 진성 적혈구 증가증/진성 고혈소판증 후 골수섬유증(Post-PV/ET MF), 진성 고혈소판증 후 골수섬유증(Post-ET MF) 또는 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증(Post-PV MF)일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 Pim 키나제-관련 질환은 또한 자가면역 질환과 같은 면역 장애를 포함한다. 면역 장애는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 알레르기, 식품 알레르기, 천식, 낭창, 염증성 장질환 및 궤양성 대장염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 Pim 키나제-관련 질환은 또한 죽상동맥경화증을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관형성 및 종양 전이를 비롯한, Pim-키나제가 연루된 질환 과정을 저해하기 위해 사용될 수 있다.
Pim 키나제가 JAK/STAT 경로에 의해 조절된다는 사실에 기인하여, 본 발명의 화합물은 JAK/STAT 신호전달을 조절하는 것이 유리한 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 질환은 크론병, 과민성 장 증후군, 췌장염, 게실증, 그레이브스병, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 혈관염, 자가면역 갑상선염, 피부염, 건선, 피부경화증, 전신 경화증, 백반증, 이식편대숙주병, 쇼그렌 증후군, 사구체신염 및 진성 당뇨병(I형)을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태는 만족스러운 약학적 프로파일 및 유망한 생물 약제학적 특성, 예컨대 독물학적 프로파일, 대사 및 약약물동태학적 특성, 용해도 및 투과성을 가질 수 있는 것으로 믿어진다. 잠재적 독성을 결정하기 위한 적절한 생물 약제학적 특성의 결정, 예를 들어 HEK-293 세포에서 세포독성 또는 hERG 칼륨 이온 통로의 저해의 결정은 당업자의 지식 내에 있다는 것이 이해될 것이다.
상호 호환적으로 사용되는 용어 "개개" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 저해하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발생을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 개선(즉, 병리 및/또는 증상을 반전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다. 일 실시형태에서, 치료하는 또는 치료는 질환이 발생할 위험을 예방 또는 감소하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만, 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 또는 나타내지 않은 개체의 질환, 병태 또는 장애가 발생할 위험을 예방 또는 감소시키는 것을 포함한다.
병용 요법
암 세포 성장 및 생존은 다수의 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이러한 병태를 치료하기 위해 활성을 조절하는 키나제에서 상이한 선호도를 나타내는 상이한 키나제 저해제를 조합하는 것은 유용하다. 하나 이상의 신호전달 경로(또는 주어진 신호전달 경로에 연루된 하나 이상의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 약물-내성이 생길 가능성을 감소시키고/시키거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 Pim 저해제는 다수의 신호전달 경로에 의해 영향받는 암과 같은 질환의 치료를 위해 하나 이상의 다른 키나제 저해제를 병용하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 치료를 위해 다음의 키나제의 하나 이상의 저해제와 병용될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 추가적으로, 본 발명의 Pim 저해제는 PI3K, Akt(Akt1, Akt2 및 Akt3을 포함함) 및 mTOR 키나제와 같은 PIK3/Akt/mTOR 신호전달 경로와 관련된 키나제의 저해제와 병용될 수 있다.
본 발명의 Pim 저해제는 추가로 다른 암 치료 방법, 예를 들어 화학요법, 방사선치료 또는 수술과 병용하여 사용될 수 있다. 화합물은 하나 이상의 항암 약물, 예컨대 화학치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 예시적 화학치료제는 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 아로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부설판, 정맥주사, 부설판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트르산, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실, 플루베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 펜프로피오네이트, 넬러라바인, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 2나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말리에이트, 타목시펜, 네모졸로마이드, 테니포사이드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 유라실 머스터드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트 중 임의의 것을 포함한다.
본 발명의 Pim 저해제는 하나 이상의 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료적 항체와 병용하여 추가로 사용될 수 있다.
하나 이상의 약제학적 작용제가 환자에게 투여될 때, 그들은 동시에, 순차적으로 또는 병용하여(예를 들어, 2가지 이상의 작용제에 대해) 투여될 수 있다.
IV. 제형화 , 제형 및 투여
약제로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 임의의 실시형태, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 지시되는지 여부 및 치료될 면적에 따라서 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 눈 및 비강내, 질 및 직장 전달을 비롯하여 점막을 포함함), 폐(예를 들어, 네뷸라이저에 의하는 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기법에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 전통적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등은 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 또는 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 밀봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질로), 예를 들어 활성 화합물의 10중량%까지를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조에서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40메쉬를 제공하기 위해 분쇄에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형성을 위해 그리고 다른 제형 유형을 위해 적절한 입자 크기를 얻기 위하여 습식 분쇄와 같은 공지된 분쇄 절차를 이용하여 분쇄될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세하게 분할된(나노입자) 제제는 당업계에 공지된 과정, 예를 들어, WO 2002/000196호에 의해 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조산염; 및 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여 후에 활성 성분의 빠른, 지속적 또는 지연된 방출을 제공하기 위하여 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC) 및 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 규화된 미정질 셀룰로스는 약 98% 미정질 셀룰로스 및 약 2% 이산화규소 w/w를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 지속 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 미정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택되는 적어도 하나의 구성성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 미정질 셀룰로스, 락토스 1수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 미정질 셀룰로스, 락토스 1수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 스테아르산마그네슘 또는 이산화규소를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 미정질 셀룰로스는 아비셀(Avicel) PH102(상표명)이다. 일부 실시형태에서, 락토스 1수화물은 패스트-플로(Fast-flo) 316(상표명)이다. 일부 실시형태에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예를 들어, 메토셀(Methocel) K4 M 프리미어(Premier)(상표명)) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예를 들어, 메토셀 K00LV(상표명))이다. 일부 실시형태에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105(예를 들어, 폴리옥스(Polyox) WSR 1105(상표명))이다.
일부 실시형태에서, 조성물을 생성하기 위해 습식 과립화 과정이 사용된다. 일부 실시형태에서, 조성물을 생성하기 위해 건식 과립화 과정이 사용된다.
조성물은 단위 제형으로 제형화될 수 있으며, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 더 보통으로는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시형태에서, 각각의 투약량은 약 10㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시형태에서, 각각의 투약량은 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시형태에서, 각각의 투약량은 약 25㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상체 및 다른 포유류에 대해 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여 목적으로 하는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 물질의 사전결정된 양을 함유한다.
약제학적 조성물을 제형화하기 위해 사용되는 구성성분은 고순도이며, 잠재적으로 유해한 오염물질이 실질적으로 없다(예를 들어, 적어도 국립 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석적 등급 및 더 전형적으로는 적어도 약제학적 등급). 특히 인간 소비용으로, 조성물은 미식품 의약국의 적용가능하 규제 하에 규정된 바와 같은 우량 제조 관행 표준(Good Manufacturing Practice standard) 하에서 바람직하게 제조 또는 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형화는 멸균 및/또는 실질적으로 등장성 및/또는 미식품 의약국의 모든 우량 제조 관행 표준을 완전히 준수할 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 적절한 환경에 따라 보통 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투약량은, 예를 들어 치료되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자의 따라서 다를 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용의 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충제 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적 용량 범위는 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/kg 체중/일이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 약 0.01　㎎/㎏ 내지 약 100　㎎/㎏ 체중/일이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택되는 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 그의 투여 경로와 같은 이러한 변수에 의존할 가능성이 있다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 원칙적 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 제제 조성물을 형성한다. 이들 제제 조성물이 균질한 것으로 언급될 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체적으로 균일하게 분산되고, 따라서 조성물은 동등하게 효과적인 단위 제형, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다. 이어서 이 고체 제제는, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재한 유형의 단위 제형으로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 연장된 작용의 이점을 얻는 제형을 제공하기 위해 코팅되거나 또는 달리 조제될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약 구성성분 및 외부 투약 구성성분을 포함할 수 있으며, 외부 투약 구성성분은 내부 투약 구성성분 위의 외피 형태이다. 두 구성성분 위에서의 분해에 저항하는 작용을 하고 내부 구성성분이 십이지장으로 완전하게 통과하게 하거나 또는 방출이 지연되게 하는 장용층에 의해 구별될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅을 위해 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산을 포함하고 중합체산의 혼합물은 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트로서 이러한 물질을 지닌다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해 포함될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 가향된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 지니는 가향된 에멀전뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재한 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡경로에 의해 투여된다. 조성물은 비활성 기체에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 장치는 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 전통적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 연고는 물 및 예를 들어 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 프로필렌 글라이콜, 백색 바셀린(white Vaseline)(등록상표)(페르러릴엄 젤리) 등으로부터 선택되는 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글라이세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글라이세린모노스테아레이트, PEG-글라이세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물에 기반할 수 있다. 겔은 적합하게는 다른 구성성분, 예컨대 글라이세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 조합하여 아이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 제형은 본 발명의 화합물의 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2 또는 적어도 약 5 중량%를 함유한다. 국소 제형은 선택적으로 적응증, 예를 들어 건선 또는 다른 피부 병태의 치료를 위한 지시사항과 관련되는, 예를 들어, 100g의 관 내에 적합하게 패키징될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여 중인 것, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라서 다를 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효량은 치료 중인 질환 병태에 따를 뿐만 아니라 담당의사의 판단에 의해 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 병태와 같은 인자에 따를 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 전통적인 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 있는 용도를 위해 그대로 또는 동결건조되어 패키징될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정의 앞서 언급한 부형제, 담체 또는 안정제의 용도는 약제학적 염의 형성을 초래한다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투약량은 치료되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로에 따라서 다를 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 10% w/v의 비경구 투여를 위한 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충제 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적 용량 범위는 약 1　㎍/㎏ 내지 약 1　g/kg의 체중/일이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 약 0.01　㎎/㎏ 내지 약 100　㎎/㎏ 체중/일이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택되는 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 그의 투여 경로와 같은 이러한 변수에 의존할 가능성이 있다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다.
V. 표지 화합물 및 분석 방법
본 발명의 화합물은 추가로 정상 및 비정상 조직에서 키나제 신호전달을 포함하는 생물학적 과정의 조사에서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 영상화 기법에서뿐만 아니라 인간을 포함하는 조직 샘플에서 Pim 키나제를 국소화 및 정량화하기 위한, 그리고 표지 화합물의 저해 결합에 의한 Pim 키나제 리간드를 동정하기 위한 시험관내 분석과 생체내 분석 모두에서 유용한 본 발명의 표지 화합물(방사성 표지, 형광 표지 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지 화합물을 함유하는 Pim 키나제를 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. "동위원소로" 또는 "방사성 표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연적으로 생기는) 원자량 또는 원자수와 상이한 원자량 또는 원자수를 갖는 원자에 의해 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 3H(또한 삼중수소에 대해 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 방사성 표지 화합물에 혼입되는 방사성핵종은 방사성 표지된 화합물의 구체적 적용범위에 의존할 것이다. 예를 들어, 시험관내 Pim 키나제 표지 및 경쟁 분석을 위해, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S를 혼입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성 영상화 적용분야에 대해, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br일 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성 표지" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종이 혼입된 화합물이라는 것이 이해되어야 한다. 일부 실시형태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 1, 2 또는 3 중수소 원자를 혼입한다. 유기 화합물 내로 방사성 동위원소를 혼입시키기 위한 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다.
구체적으로, 본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 동정 및/또는 평가하기 위한 선별 분석에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새로 합성 또는 동정되는 화합물(즉, 시험 화합물)은 표지의 추적을 통해 Pim 키나제와 접촉할 때 그의 농도를 모니터링함으로써 Pim-키나제에 결합하는 그의 능력이 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물(표지됨)은 Pim 키나제에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, Pim 키나제에 결합하기 위해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물은 능력은 그의 결합 친화도와 직접 상관관계가 있다. 대조적으로, 일부 다른 선별 분석에서, 표준 화합물은 표지되고, 시험 화합물은 미표지된다. 따라서, 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 표지된 표준 화합물의 농도가 모니터링되며, 따라서 시험 화합물의 상대적 결합 친화도가 확인된다.
VI. 키트
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어, 암과 같은 Pim 키나제-관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는 추가로, 예를 들어, 당업자에게 용이하게 명백할 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 지니는 용기, 추가적인 용기 등과 같은 다양한 전통적인 약제학적 키트 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 투여될 구성성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 구성성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 표시하는 삽입물로서 또는 라벨로서의 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 구체적 실시예에 의해 더 상세하게 기재될 것이다. 다음의 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 분석에 따라 Pim-키나제 저해제가 된다는 것을 발견하였다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험 절차를 이하에 제공한다. 제조한 일부 화합물의 개방 접근 분취 LC-MS 정체를 워터스(Waters) 질량 관련 분획화 시스템 상에서 수행하였다. 기본적 장비 셋업, 프로토콜 및 이들 시스템의 작동을 위한 제어 소프트웨어는 문헌에서 상세하게 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi . Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; 및 Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi . Chem., 2004, 6, 874-883] 참조.
부분입체이성질체가 단리된 경우에, HPLC 체류시간은 분석적 LCMS(MeOH/0.025% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리시키는 워터스 선파이어(워터스 선파이어)(상표명) 칼럼, 2.1㎜ x 50㎜, 5㎛ 입자크기)로부터 얻었다.
실시예 1
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00045
단계 1. tert - 뷰틸 [(3S)-1-(3- 나이트로퀴놀린 -4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00046
4-클로로-3-나이트로퀴놀린(아크 팜(Ark Pharm), 312.9㎎, 1.500m㏖) 및 tert-뷰틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트(콤비-블록, 358.9㎎, 1.792m㏖)를 함유하는 5㎖ 마이크로파 바이알에, 1-뷰탄올(3.00㎖)을 첨가한 다음 DIPEA(405.1㎎, 3.134m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 부제 화합물을 황색 오일(293.5㎎, 53%)로서 제공하였다. C19H25N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　373.2; 실측치 373.2.
단계 2. tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-아미노퀴놀린-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00047
tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-나이트로퀴놀린-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(118.9㎎, 0.3193m㏖), 철분말(199.0㎎, 3.563m㏖) 및 NH4Cl(288.9㎎, 5.401m㏖)을 수용하는 바이알에 EtOH(5.00㎖) 다음에 물(1.00㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 패드를 10% 수성 K3PO4(20㎖) 및 EtOAc(20㎖)로 용리시켰다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 부제 화합물을 연한 황색 고체(36.9㎎, 34%)로서 제공하였다. C19H27N4O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　343.2; 실측치 343.2.
단계 3. 메틸 5-아미노-2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00048
THF(100㎖) 중의 메틸 5-아미노-1,3-티아졸-4-카복실레이트(J & W 팜랩(J & W PharmLab), 10.0g, 63.2m㏖)의 용액에, N-브로모숙신이미드(12.0g, 67.4m㏖)를 적가하였다. 실온 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시켜 핑크색 고체로서 제1 수확 생성물(9.8g)을 제공하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc(15㎖)와 함께 분쇄하고 나서, 여과시켜 핑크색 고체로서 제2 수확 생성물(5.0g, 총 수율: 99%)을 제공하였다. C5H6BrN2O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　236.9; 실측치 237.0.
단계 4. 메틸 2-브로모-5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00049
THF(100㎖) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실레이트(14.8g, 62.4m㏖)의 용액에, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(18.0g, 82.2m㏖), DMAP(1.5g, 13m㏖) 및 트라이에틸아민(17.6㎖, 126m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(400㎖)로 희석시키고 나서, 물로 세척하였다(2　x　250㎖). 유기층을 염수(250㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물(15.1g, 72%)을 제공하였다. C10H14BrN2O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　337.0; 실측치 337.0.
단계 5. 메틸 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00050
자기 교반바를 구비한 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 2-브로모-5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-카복실레이트(9.60g, 28.5m㏖)를 첨가한 다음, 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(콤비-블록(Combi-Blocks), 8.88g, 37.0m㏖) 및 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(2.30g, 4.50m㏖)을 첨가하였다. 플라스크를 고무 마개로 밀봉하고 나서, 진공처리하고 질소로 3회 다시 채웠다. 1,4-다이옥산(40.0㎖)을 주사기를 통해 첨가한 후에, DIPEA(9.6㎖, 55m㏖)를 첨가하고, 탈산소수(2.0㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고 나서, 물(100㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물(9.80g, 93%)을 제공하였다. C16H17F2N2O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　371.1; 실측치 371.0.
단계 6. 5-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]-2-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1,3-티아졸-4- 카복실산
Figure pct00051
MeOH(50.0㎖) 중의 메틸 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트(6.99g, 18.9m㏖)의 현탁액에, 수산화리튬 1수화물(5.24g, 125m㏖)을 첨가한 다음, 물(50.0㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, pH가 2에 도달될 때까지 6M HCl을 서서히 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고 나서, 필터 케이크를 물(50㎖) 및 MeOH/물(1:1, 50㎖)로 세척하여 황색 고체로서 부제 화합물(6.59g, 98%)을 제공하였다. C15H15F2N2O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　357.1; 실측치 357.0.
단계 7. tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00052
THF(0.5㎖) 중의 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(81.1㎎, 0.228m㏖)의 용액에, THF(1.0㎖) 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(알드리치(Aldrich), 80.5㎎, 0.602m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 THF(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-아미노퀴놀린-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트의 용액(63.8㎎, 0.186m㏖)을 첨가한 다음 피리딘(146.4㎎, 1.851m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물(115.8㎎, 91%)을 얻었다. C34H39F2N6O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　681.3; 실측치 681.3.
단계 8. 5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(115.8㎎, 0.17m㏖)의 용액에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(XBridge)(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(20.5㎎, 25%)을 얻었다. C24H23F2N6OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　481.2; 실측치 481.2.
실시예 2
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00053
단계 1. 에틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00054
자기 교반바를 구비한 스크류-캡 바이알에, 에틸 2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실레이트(아크 팜, 2.026g, 8.582m㏖)를 첨가한 다음, 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(콤비-블록, 2.47g, 10.3m㏖) 및 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(781.8㎎, 1.530m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 PTFE-라인 격막으로 밀봉하고, 이어서, 진공처리하고 질소로 3회 다시 채웠다. 1,4-다이옥산(10.0㎖)을 주사기를 통해 첨가하고 나서, DIPEA(2.41g, 18.6m㏖) 및 탈산소수(0.60㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카겔 플러그(EtOAc로 용리)를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 오일로서 표제 화합물(1.739g, 75%)을 제공하였다. C12H10F2NO2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　270.0; 실측치 270.0.
단계 2. 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산
Figure pct00055
THF(40.0㎖) 중의 에틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트(1.72g, 6.39m㏖)의 용액에, 수산화리튬 1수화물(1.51g, 36.0m㏖)을 첨가한 다음 물(10.0㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, pH가 2에 도달될 때까지 6M HCl을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(250㎖)로 희석시키고 나서, 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 30% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.49g, 97%)을 제공하였다. C10H6F2NO2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　242.0; 실측치 242.0.
단계 3. tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00056
DCM(0.5㎖) 중의 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(28.5㎎, 0.118m㏖)의 현탁액에, DCM(1.0㎖) 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(45.0㎎, 0.337m㏖) 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-아미노퀴놀린-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(실시예 1의 단계 2로부터, 36.9㎎, 0.108m㏖)의 용액을 첨가한 다음, 피리딘(93.2㎎, 1.18m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 오일로서 표제 화합물(57.4㎎, 94%)을 제공하였다. C29H30F2N5O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　566.2; 실측치 566.2.
단계 4. N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
TFA(2.0㎖)를 DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(57.4㎎, 0.101m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(25.4㎎, 54%)을 얻었다. C24H22F2N5OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　466.1; 실측치 466.2.
실시예 3
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00057
단계 1. 5-나이트로티에노[2,3-b]피리딘-4-올
Figure pct00058
-10℃에서 DCM(15㎖) 중의 티에노[2,3-b]피리딘-4-올(J & W 팜랩, 1.015g, 6.714m㏖)의 용액에, DCM(20㎖) 중 N,N,N-트라이뷰틸부탄-1-질산 아미늄(3.125g, 10.26m㏖)의 용액을 첨가하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물(2.334g, 11.11m㏖)을 적가하였다. -10℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에터(50㎖)와 함께 분쇄하고 나서, 여과시켰다. 필터 케이크를 물(100㎖) 및 에터/MeOH(1:1, 80㎖)로 세척한 다음, 건조시켜 황색 고체로서 부제 화합물(937.2㎎, 71%)을 제공하였다. C7H5N2O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　197.0; 실측치 197.0.
단계 2. 4- 클로로 -5- 나이트로티에노[2,3-b]피리딘
Figure pct00059
5-나이트로티에노[2,3-b]피리딘-4-올(607.9㎎, 3.099m㏖)에, POCl3(6.00㎖)를 첨가한 다음, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 DCM(50㎖) 중에 용해시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3(50㎖)를 서서히 첨가하였다. 유기층을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 부제 화합물(605.3㎎, 91%)을 얻었다. C7H4ClN2O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　215.0; 실측치 215.0.
단계 3. tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-나이트로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00060
4-클로로-5-나이트로티에노[2,3-b]피리딘(138.2㎎, 0.6439m㏖) 및 tert-뷰틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트(콤비-블록, 325.5㎎, 1.625m㏖)를 수용하는 바이알에, 1-뷰탄올(3.00㎖)을 첨가한 다음, DIPEA(201.4㎎, 1.558m㏖)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(228.4㎎, 94%)을 제공하였다. C17H23N4O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　379.1; 실측치 379.2.
단계 4. tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-아미노티에노[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00061
tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-나이트로티에노[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(228.4㎎, 0.6035m㏖), 철분말(357.7㎎, 6.405m㏖) 및 NH4Cl(567.8㎎, 10.61m㏖)을 수용하는 바이알에, EtOH(5.00㎖)를 첨가한 다음, 물(1.00㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 규조토 패드를 10% 수성 K3PO4(30㎖), 및 EtOAc(30㎖)로 용리시켰다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사(212.9㎎)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C17H25N4O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.2; 실측치 349.2.
단계 5. tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00062
THF(0.5㎖) 중의 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 1, 단계 6, 176.4㎎, 0.4950m㏖)의 용액에, THF(1.0㎖) 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(169.8㎎, 1.271m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이어서, THF(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-아미노티에노[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(139.6㎎, 0.4006m㏖)의 용액을 얻어진 혼합물에 첨가한 다음, 피리딘(316.1㎎, 3.996m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 어두운 색의 반고체로서 부제 화합물(230.7㎎, 84%)을 얻었다. C32H37F2N6O5S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　687.2; 실측치 687.2.
단계 6. 5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
TFA(2.0㎖)를 DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(230.7㎎, 0.3359m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(55.3㎎, 34%)을 얻었다. C22H21F2N6OS2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.1; 실측치 487.1. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 7.82 (d, J　=　6.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.60 (d, J　=　6.2 Hz, 1H), 7.57 -7.50 (m, 1H), 7.28 (t, J　=　8.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.99 -2.91 (m, 1H), 2.90 -2.82 (m, 1H), 1.91 - 1.66 (m, 3H), 1.30 -1.13 (m, 1H) ppm.
실시예 4
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00063
단계 1. tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00064
DCM(1.0㎖) 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(88.5㎎, 0.662m㏖)의 용액을 DCM(0.5㎖) 중의 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 2의 단계 2로부터, 56.9㎎, 0.236m㏖)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-아미노티에노[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(73.3㎎, 0.210m㏖)의 용액, 다음에 피리딘(162.6㎎, 2.056m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 어두운 색 오일로서 부제 화합물(118.2㎎, 98%)을 제공하였다. C27H28F2N5O3S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　572.2; 실측치 572.2.
단계 2. N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(118.2㎎, 0.2068m㏖)의 용액에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(33.5㎎, 34%)을 얻었다. C22H20F2N5OS2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　472.1; 실측치 472.1.
실시예 5
5-아미노- N -{7-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2- b ]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00065
단계 1. 6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘-7-올
Figure pct00066
DCM(20㎖) 중의 N,N,N-트라이뷰틸부탄-1-질산 아미늄(4.780g, 15.70m㏖)의 용액을 -10℃에서 DCM(15㎖) 중의 티에노[3,2-b]피리딘-7-올(알드리치, 1.545g, 10.22m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 트라이플루오로아세트산 무수물(3.524g, 16.78m㏖)을 적가하였다. -10℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에터(50㎖)와 함께 분쇄하고 나서, 여과시켰다. 필터 케이크를 물(100㎖) 및 에터/MeOH(1:1, 80㎖)로 세척하고, 이어서, 건조시켜 황색 고체로서 부제 화합물(1.56g, 78%)를 제공하였다. C7H5N2O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　197.0; 실측치 197.0.
단계 2. 7-클로로-6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘
Figure pct00067
POCl3(20.0㎖)를 6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘-7-올(1.56g, 7.95m㏖)에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 DCM(150㎖) 중에 용해시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3(150㎖)를 서서히 첨가하였다. 유기층을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 부제 화합물(1.39g, 82%)을 얻었다. C7H4ClN2O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　215.0; 실측치 215.0.
단계 3. tert-뷰틸 [(3S)-1-(6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00068
7-클로로-6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘(128.7㎎, 0.5996m㏖) 및 tert-뷰틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트(콤비-블록, 297.6㎎, 1.486m㏖)를 수용하는 바이알에, 1-뷰탄올(3.00㎖)을 첨가한 다음, DIPEA(179.9㎎, 1.392m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물(210.1㎎, 93%)을 제공하였다. C17H23N4O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　379.1; 실측치 379.2.
단계 4. tert-뷰틸 [(3S)-1-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00069
tert-뷰틸 [(3S)-1-(6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)피페리딘-3-일]카바메이트(210.1㎎, 0.5552m㏖), 철분말(306.1㎎, 5.481m㏖) 및 NH4Cl(491.9㎎, 9.196m㏖)을 수용하는 바이알에, EtOH(5.00㎖)를 첨가한 다음, 물(1.00㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 규조토 패드를 10% 수성 K3PO4(30㎖) 및 EtOAc(30㎖)로 용리시켰다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 부제 화합물의 얻어진 잔사(197.9㎎)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C17H25N4O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.2; 실측치 349.2.
단계 5. tert-뷰틸 {(3S)-1-[6-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00070
THF(1.0㎖) 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(76.1㎎, 0.570m㏖)을 THF(0.5㎖) 중의 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 1, 단계 6, 76.1㎎, 0.214m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. THF(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)피페리딘-3-일]카바메이트(62.3㎎, 0.179m㏖)의 용액을 첨가한 다음, 피리딘(135.3㎎, 1.710m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 어두운 색의 반고체로서 부제 화합물(78.5㎎, 64%)을 얻었다. C32H37F2N6O5S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　687.2; 실측치 687.2.
단계 6. 5-아미노-N-{7-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
TFA(2.0㎖)를 DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[6-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]피페리딘-3-일}카바메이트(78.5㎎, 0.114m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(28.5㎎, 51%)을 얻었다. C22H21F2N6OS2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.1; 실측치 487.1. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 7.95 (d, J　=　5.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.57 -7.50 (m, 1H), 7.49 (d, J　=　5.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J　=　8.8 Hz, 2H), 3.24 -3.16 (m, 1H), 3.08 -3.01 (m, 1H), 3.01 -2.91 (m, 2H), 2.83 -2.74 (m, 1H), 1.90 -1.67 (m, 3H), 1.24 -1.10 (m, 1H) ppm.
실시예 6
N -{7-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2- b ]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00071
단계 1. tert-뷰틸 {(3S)-1-[6-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00072
DCM(1.0㎖) 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(68.8㎎, 0.515m㏖)의 용액을 DCM(0.5㎖) 중의 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 2, 단계 2, 45.4㎎, 0.188m㏖)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)피페리딘-3-일]카바메이트(58.8㎎, 0.169m㏖)의 용액을 첨가한 다음, 피리딘(123.7㎎, 1.564m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 오일로서 부제 화합물(92.2㎎, 96%)을 제공하였다. C27H28F2N5O3S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　572.2; 실측치 572.2.
단계 2. N-{7-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
TFA(2.0㎖)를 DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[6-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]피페리딘-3-일}카바메이트(92.2㎎, 0.161m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(43.9㎎, 58%)을 얻었다. C22H20F2N5OS2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　472.1; 실측치 472.1.
실시예 7
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00073
단계 1. 4-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00074
DCM(150㎖) 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(아크 팜, 5.023g, 32.92m㏖)의 용액에, DMAP(418.1㎎, 3.422m㏖)를 첨가한 다음, 트라이에틸아민(4.984g, 49.25m㏖) 및 염화벤젠설포닐(6.904g, 39.09m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 1M HCl(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 부제 화합물(9.39g, 97%)을 제공하였다. C13H10ClN2O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　293.0; 실측치 293.0.
단계 2. 4-클로로-5-나이트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00075
DCM(20㎖) 중의 N,N,N-트라이뷰틸부탄-1-질산 아미늄(4.895g, 16.08m㏖)의 용액을 -10℃에서 DCM(40㎖) 중의 4-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.038g, 10.38m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 트라이플루오로아세트산 무수물(3.890g, 18.52m㏖)을 서서히 첨가하였다. -10℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고 나서, 물(2　x　75㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 부제 화합물(3284.5㎎, 94%)을 제공하였다. C13H9ClN3O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　338.0; 실측치 338.0.
단계 3. tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-나이트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00076
4-클로로-5-나이트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(714.2㎎, 2.115m㏖) 및 tert-뷰틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트(콤비-블록, 645.9㎎, 3.225m㏖)를 수용하는 바이알에, 1-뷰탄올(8.00㎖)을 첨가한 다음 DIPEA(582.8㎎, 4.509m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물(719.5㎎, 68%)을 제공하였다. C23H28N5O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　502.2; 실측치 502.2.
단계 4. tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00077
tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-나이트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(719.5㎎, 1.434m㏖), 철분말(793.6㎎, 14.21m㏖) 및 NH4Cl(1147.6㎎, 21.454m㏖)을 수용하는 바이알에, EtOH(10.00㎖)를 첨가한 다음물(2.00㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 패드를 10% 수성 K3PO4(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 용리시켰다. 유기층을 염수(50㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 어두운 색 고체로서 부제 화합물(491.8㎎, 73%)을 제공하였다. C23H30N5O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　472.2; 실측치 472.2.
단계 5. tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00078
THF(1.0㎖) 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(115.7㎎, 0.8659m㏖)의 용액을 THF(1.0㎖) 중의 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 1, 단계 6, 120.4㎎, 0.3379m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. THF(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(127.3㎎, 0.2699m㏖)의 용액을 첨가한 다음, 피리딘(227.6㎎, 2.877m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 추가 12시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물(194.4㎎, 89%)을 얻었다. C38H42F2N7O7S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　810.2; 실측치 810.2.
단계 6. 5-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일}-2-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1,3-티아졸-4- 카복스아마이드
MeOH(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(194.4㎎, 0.2400m㏖)의 용액에, 수성 NaOH(1.0M, 2.0㎖)을 첨가한 다음, THF(2.0㎖)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고 나서, 염수(50㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 DCM(2.0㎖) 중에 용해시키고 나서, TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(46.6㎎, 41%)을 얻었다. C22H22F2N7OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　470.1; 실측치 470.2. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.64 -7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J　=　3.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J　=　8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J　=　3.4 Hz, 1H), 3.29 -3.23 (m, 1H), 3.10 -3.03 (m, 1H), 3.00 -2.86 (m, 2H), 2.85 -2.77 (m, 1H), 1.87 -1.79 (m, 1H), 1.79 -1.65 (m, 2H), 1.24 -1.10 (m, 1H) ppm.
실시예 8
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00079
단계 1. tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00080
DCM(1.0㎖) 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(114.1㎎, 0.8539m㏖)의 용액을 DCM(1.0㎖) 중의 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 2, 단계 2, 74.2㎎, 0.308m㏖)의 현탁액에 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(125.1㎎, 0.2653m㏖)의 용액을 첨가한 다음, 피리딘(217.3㎎, 2.747m㏖)을 첨가하고 나서, 이어서, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 어두운 색 오일로서 부제 화합물(175.3㎎, 95%)을 얻었다. C33H33F2N6O5S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　695.2; 실측치 695.2.
단계 2. N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
MeOH(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(175.3㎎, 0.2523m㏖)의 용액에, 수성 NaOH(1.0M, 2.0㎖)를 첨가한 다음, THF(2.0㎖)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고 나서, 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(2.0㎖) 중에 용해시키고 나서, TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(59.1㎎, 52%)을 얻었다. C22H22F2N6OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　455.1; 실측치 455.1.
실시예 9
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00081
단계 1. 2-(2-플루오로-4-요오도피리딘-3-일)에탄올
Figure pct00082
헵탄/THF/에틸벤젠(8.10㎖, 16.2m㏖) 중의 2.0　M 리튬 다이아이소프로필아마이드 용액을 THF(50㎖) 중의 2-플루오로-3-요오도피리딘(아크 팜, 2.989g, 13.40m㏖)의 용액에 -78℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반시켰다. -78℃에서 온도를 유지하면서, THF(30㎖) 중의 1,3,2-다이옥사티올란 2,2-다이옥사이드(2.206g, 17.77m㏖)의 용액을 20분의 기간에 걸쳐서 첨가하고 나서, 용액을 -78℃에서 추가 20분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, 12.0M 수성 HCl(5.0㎖, 60.m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 3시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NaHCO3(250㎖)를 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3　x　150㎖). 합한 추출물을 염수(250㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물(3.13g, 87%)을 제공하였다. C7H8FINO (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　268.0; 실측치 268.0.
단계 2. 4-요오도-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘
Figure pct00083
인산칼륨(10.0g, 47.1m㏖)을 1,4-다이옥산(100㎖) 중의 2-(2-플루오로-4-요오도피리딘-3-일)에탄올(3.13g, 11.7m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 36시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과 후, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(100㎖) 중에 용해시키고 나서, 염수로 세척하였다(2　x　100㎖), Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 부제 화합물을 함유하는 얻어진 잔사(2.55g)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C7H7INO (M+H)+: m/z　=　247.9에 대한 LCMS 계산치; 실측치 248.0.
단계 3. 4-요오도-5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘
Figure pct00084
진한 황산(15.0㎖, 281m㏖) 중의 발연 질산(15.0㎖, 358m㏖)의 용액을 -10℃에서 15분의 기간에 걸쳐 황산(10.0㎖, 188m㏖) 중의 4-요오도-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘(2.237g, 9.055m㏖)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 쇄빙에 부어서 퀀칭시키고, 이어서, EtOAc로 추출하였다(6　x　100㎖). 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaHCO3(2　x　300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 부제 화합물(2.43g, 92%)을 제공하였다. C7H6IN2O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　292.9; 실측치 293.0.
단계 4. tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00085
EtOH(12.00㎖)를 4-요오도-5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘(2.05g, 7.02m㏖), tert-뷰틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트(콤비-블록, 1.489g, 7.435m㏖) 및 DIPEA(1.836g, 14.20m㏖)를 수용하는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 나서, 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.46g, 96%)을 제공하였다. C17H25N4O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　365.2; 실측치 365.1.
단계 5. tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00086
10% 탄소상 Pd(108.7㎎, 0.1021m㏖)을 질소 분위기 하에 MeOH(5.00㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(411.2㎎, 1.128m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소기체로 퍼지하고 나서, 수소(1 atm.) 하에 14시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 패드를 추가 MeOH로 용리시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 회백색 고체로서 부제 화합물(387.9㎎)을 제공하여, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C17H27N4O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　335.2; 실측치 335.2.
단계 6. tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00087
5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 1, 단계 6, 418.2㎎, 1.174m㏖), tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(377.4㎎, 1.128m㏖) 및 HATU(1308㎎, 3.440m㏖)의 혼합물에, DMF(15.0㎖)를 첨가한 다음, DIPEA(1.00㎖, 5.74m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3(150㎖) 및 염수(2　x　75㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물(720.2㎎, 95%)을 제공하였다. C32H39F2N6O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　673.3; 실측치 673.2.
단계 7. 5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
TFA(3.0㎖)을 DCM(3.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(720.2㎎, 1.070m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(187.7㎎, 37%)을 제공하였다. C22H23F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　473.1; 실측치 473.2. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1H), 7.68 -7.39 (m, 3H), 7.26 (t, J　=　8.8 Hz, 2H), 4.48 (t, J　=　8.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J　=　8.5 Hz, 2H), 3.14 -3.01 (m, 1H), 3.00 -2.90 (m, 1H), 2.89 -2.81 (m, 1H), 2.77 -2.69 (m, 1H), 2.55 -2.50 (m, 1H), 1.83 -1.59 (m, 3H), 1.12 -1.00 (m, 1H) ppm.
실시예 10
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00088
2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 2, 단계 2, 14.5㎎, 0.0601m㏖), tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(19.2㎎, 0.0574m㏖) 및 HATU(72.5㎎, 0.191m㏖)의 혼합물에, DMF(1.50㎖)를 첨가한 다음, DIPEA(79.6㎎, 0.616m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에, DCM(2.0㎖)를 첨가한 다음, TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(5.3㎎, 20%)을 얻었다. C22H22F2N5O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　458.1; 실측치 458.1.
실시예 11
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00089
단계 1. 메틸 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00090
자기 교반바를 구비한 스크류-캡 바이알에, 메틸 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 200.2㎎, 0.8555m㏖)를 첨가한 다음 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(콤비-블록, 310.2㎎, 1.292m㏖) 및 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(87.5㎎, 0.171m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 PTFE-라인 격막으로 밀봉하고 나서 진공처리하고 질소로 3회 다시 채웠다. 1,4-다이옥산(3.0㎖)을 주사기를 통해 첨가한 후에, DIPEA(0.30㎖, 1.7m㏖) 및 탈산소수(0.1㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(40㎖)로 희석시키고 나서, 물(40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물(210.2㎎, 92%)을 제공하였다. C13H9F3NO2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　268.1; 실측치 268.0.
단계 2. 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산
Figure pct00091
메틸 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(210.2㎎, 0.7867m㏖) 및 수산화리튬 1수화물(162㎎, 3.86m㏖)의 혼합물에, THF(3.0㎖)을 첨가한 다음 물(1.0㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, pH가 2에 도달될 때까지 1M HCl을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 부제 화합물(162.1㎎, 81%)을 수득하였다. C12H7F3NO2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　254.0; 실측치 254.0.
단계 3. N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(15.0㎎, 0.0592m㏖), tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(19.1㎎, 0.0571m㏖) 및 HATU(73.6㎎, 0.194m㏖)의 혼합물에, DMF(1.50㎖)를 첨가한 다음, DIPEA(84.8㎎, 0.656m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. DCM(2.0㎖)을 잔사에 첨가한 후에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(5.9㎎, 22%)을 얻었다. C24H23F3N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　470.2; 실측치 470.2.
실시예 12
3-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00092
단계 1. 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00093
이염화주석(45g, 230m㏖)을 EtOH(80㎖) 중의 5-플루오로-3-나이트로피리딘-2-카보나이트릴(아크 팜, 7.2g, 43m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 수성 HCl(10　M; 40㎖, 400m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 얻어진 잔사를 MeOH(120㎖) 중에 용해시켰다. 염화티오닐(7.2㎖, 99m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 90℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, EtOAc(300㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(300㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 다시 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 부제 화합물(4.6g, 63%)을 얻었다. C7H8FN2O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　171.0; 실측치 171.1.
단계 2. 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00094
MeCN(60㎖) 중의 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(3.6g, 21m㏖)의 용액에, N-브로모숙신이미드(4.1g, 23m㏖)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 부제 화합물(4.0g, 76%)을 얻었다. C7H7BrFN2O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　249.0; 실측치 249.0.
단계 3. 메틸 3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00095
자기 교반바를 구비한 스크류-캡 바이알에, 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(99.6㎎, 0.400m㏖)를 첨가한 다음, 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(콤비-블록, 190㎎, 0.80m㏖) 및 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(40.9㎎, 0.080m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 PTFE-라인 격막으로 밀봉하고 나서 진공처리하고 질소로 3회 다시 채웠다. 1,4-다이옥산(2.0㎖)을 주사기를 통해 첨가한 후에, DIPEA(0.14㎖, 0.80m㏖) 및 탈산소수(0.05㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(40㎖)로 희석시키고 나서, 물(40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물(84.0㎎, 74%)을 제공하였다. C13H10F3N2O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　283.1; 실측치 283.1.
단계 4. 3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산
Figure pct00096
메틸 3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(84.0㎎, 0.298m㏖) 및 수산화리튬 1수화물(40.2㎎, 0.958m㏖)의 혼합물에, THF(2.0㎖)를 첨가한 다음 물(1.0㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, pH가 2에 도달될 때까지 1M HCl을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하고(3 x 20㎖), 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 부제 화합물(68.5㎎, 86%)을 제공하였다. C12H8F3N2O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　269.0; 실측치 269.0.
단계 5. 3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(15.9㎎, 0.0592m㏖), tert-뷰틸 [(3S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(19.8㎎, 0.0592m㏖) 및 HATU(72.9㎎, 0.192m㏖)의 혼합물에 DMF(1.50㎖)를 첨가한 다음, DIPEA(84.1㎎, 0.651m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. DCM(2.0㎖)을 잔사에 첨가한 후에, TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.9㎎, 17%)을 얻었다. C24H24F3N6O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　485.2; 실측치 485.2. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.60 (tt, J　=　8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.26 (t, J　=　8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J　=　11.5 Hz, 1H), 4.47 (t, J　=　9.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J　=　8.5 Hz, 2H), 3.04 -2.93 (m, 1H), 2.88 -2.78 (m, 1H), 2.69 -2.57 (m, 1H), 2.54 -2.46 (m, 1H), 2.46 -2.37 (m, 1H), 1.50 -1.17 (m, 3H), 0.95 -0.78 (m, 1H) ppm.
실시예 13
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00097
단계 1: 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘 1-옥사이드
Figure pct00098
mCPBA(10.0g, 44.6m㏖)를 DCM(50㎖) 중의 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(알드리치제, 5.0g, 42m㏖)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 수성 Na2S2O3(50㎖) 및 1M NaOH(50㎖)로 세척하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다(5　x　70㎖). 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물(4.5g, 79%)을 제공하였다. C8H10NO (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　136.1. 실측치: 136.2.
단계 2: 4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘
Figure pct00099
6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘 1-옥사이드(2.5g, 18m㏖)를 POCl3(20㎖)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 과량의 POCl3를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc(80㎖) 중에서 희석시키고 나서, 수성 Na2CO3으로 중화시켰다. 여과 후에, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물 (2.6g, 93%)을 제공하였다. C8H9ClN (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　154.0. 실측치: 154.3.
단계 3: 4-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘
Figure pct00100
4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(2.8g, 18m㏖), MeOH(20㎖) 및 메톡시화나트륨(3.0g, 56m㏖)의 혼합물을 가압 플라스크에서 밀봉하고 나서, 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, HCl로 pH　=　1까지 중화시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 혼합물을 에터로 2회 세척하고, 이어서, Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물(1.20g, 44%)을 제공하였다. C9H12NO (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　150.1. 실측치: 150.2.
단계 4: 4-메톡시-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘
Figure pct00101
4-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(2.90g, 19.4m㏖)을 0℃에서 진한 황산(17.0g, 173m㏖)과 혼합한 다음, 다른 일부의 진한 황산(26.5g, 270m㏖) 중의 질산칼륨(5.3g, 52m㏖)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 조질의 혼합물을 쇄빙(50g)에 서서히 붓고 나서, 50% 수성 NaOH를 이용하여 pH 8 내지 9로 조심해서 중화시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 5회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 검으로서 조질의 부제 화합물(1.56g, 41%)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. C9H11N2O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　195.1. 실측치: 195.2.
단계 5: 3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-올
Figure pct00102
AcOH(2.6㎖) 중의 4-메톡시-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(1.535g, 7.905m㏖)의 혼합물을 48% 수성 HBr(2.6㎖, 23m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 함유하는 플라스크를 밀봉하고 나서, 130℃에서 40분 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 냉각시키면서 50% NaOH를 이용하여 pH 7 내지 8로 중화시켰다. 추가 농축 후에, 잔사를 MeOH 및 THF로 희석시키고 나서, 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 밝은 갈색 분말로서 조질의 부제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. C8H9N2O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　181.1. 실측치: 181.2.
단계 6: 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘
Figure pct00103
POCl3(11.0㎖) 중의 3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-올(1.424g, 7.904m㏖)의 용액을 110℃에서 밀봉 플라스크에서 N2 하에 2시간 동안 가열하였다. 조질의 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 조심해서 얼음으로 퀀칭시키고 나서, 50% NaOH를 이용하여 pH 7로 중화시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체로서 조질의 부제 화합물(0.82g, 52%)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. C8H8N2O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　199.0. 실측치: 199.2.
단계 7: tert - 뷰틸 [(3S)-1-(3-나이트로-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -4-일)피페리딘-3-일] 카바메이트
Figure pct00104
아이소프로필 알코올(0.46㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(40㎎, 0.20m㏖), tert-뷰틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트(81㎎, 0.40m㏖) 및 트라이에틸아민(84㎕, 0.60m㏖)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 밝은 황색 분말로서 부제 화합물(43㎎, 59%)을 제공하였다. C18H27N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　363.2. 실측치: 363.2.
단계 8: tert - 뷰틸 [(3S)-1-(3-아미노-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타 [b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00105
EtOH(0.69㎖) 및 물(0.11㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(43㎎, 0.12m㏖), 철분말(106㎎, 1.90m㏖) 및 NH4Cl(127㎎, 2.37m㏖)의 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 얻어진 용액을 포화 수성 Na2CO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 오렌지빛 갈색 분말로서 부제 화합물(51㎎, 100%)을 제공하였다. C18H29N4O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　333.2. 실측치: 333.1.
단계 9: tert - 뷰틸 {(3S)-1-[3-({[2-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1,3-티아졸-4-일] 카보닐 }아미노)-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00106
tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(5.0㎎, 0.015m㏖)를 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 2, 단계 2, 4.4㎎, 0.018m㏖), HATU(14㎎, 0.038m㏖), DMF(0.035㎖) 및 DIPEA(5.8㎎, 0.045m㏖)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 농축시키고, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물(4.1㎎, 49%)을 제공하였다. C28H32F2N5O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　556.2. 실측치: 556.1.
단계 10: N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(4㎎, 0.007m㏖)를 DCM(0.02㎖) 중에 용해시킨 다음, TFA(0.03㎖, 0.4m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켜 잔사를 제공하고, MeOH를 희석시키고 나서, 소량의 NH4OH로 중화시켰다. 혼합물을 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 30x10㎜, 5 m OBD(상표명) 칼럼, 60㎖/분의 유속에서, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.9㎎, 58%)을 얻었다. C23H24F2N5OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　456.2. 실측치: 456.1.
실시예 14
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00107
건조 DMF(0.11㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(15㎎, 0.045m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(19㎎, 0.054m㏖), HATU(43㎎, 0.11m㏖) 및 DIPEA(24㎕, 0.14m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜서 중간체를 제공하였고, 이를 TFA(0.070㎖, 0.90m㏖)로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 소량의 NH4OH로 중화시켰다. 혼합물을 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 1.5% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(7.5㎎, 35%)을 제공하였다. C23H25F2N6OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　471.2. 실측치: 471.1. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.57 -7.45 (m, 1H), 7.36 -7.17 (m, 2H), 3.12 -2.96 (m, 3H), 2.91 (t, J　=　9.8 Hz, 1H), 2.88 -2.70 (m, 4H), 2.66 -2.55 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.86 -1.56 (m, 3H), 1.18 -1.01 (m, 1H) ppm.
실시예 15
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00108
단계 1: tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00109
mCPBA(198㎎, 0.883m㏖)을 0℃에서 DCM(1.1㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(301㎎, 0.83m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 Na2S2O3 및 1M NaOH로 처리하고, 이어서, 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 밝은 오렌지색 분말로서 부제 화합물(277㎎, 88%)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. C18H27N4O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　379.2. 실측치: 379.2.
단계 2: 4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00110
Ac2O(0.90g, 8.8m㏖) 및 tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(270㎎, 0.714m㏖)의 혼합물을 밀봉하고, 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 Ac2O 을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 이어서, 빙냉 수성 Na2CO3에 부었다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 황색 분말로서 부제 화합물(65㎎, 22%)을 제공하였다. C20H29N4O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　421.2. 실측치: 421.3.
단계 3: 3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00111
4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(64㎎, 0.15m㏖), AcOH(0.90㎖), 물(0.10㎖) 및 철분말(149㎎, 2.66m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 실리카겔 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, EtOAc로 희석시키고 수성 Na2CO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 노르스름한 고체로서 부제 화합물(66㎎)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. C20H31N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　391.2. 실측치: 391.1.
단계 4: 3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00112
3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(20㎎, 0.051m㏖), (5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 1, 단계 6, 22㎎, 0.062m㏖), HATU(49㎎, 0.13m㏖), DMF(0.12㎖) 및 DIPEA(20㎎, 0.15m㏖)를 함께 혼합하고 나서, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물(30㎎, 80%)을 제공하였다. C35H43F2N6O7S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　729.3. 실측치: 729.1.
단계 5: 5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
MeOH(0.59㎖) 중의 3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(30㎎, 0.041m㏖)를 1.0M NaOH(0.30㎖, 0.30m㏖) 및 THF(0.3㎖)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체(19㎎)를 제공하였다. 중간체를 DCM(4.0M; 1.0㎖, 4.0m㏖) 중에서 빙냉 TFA로 처리하였다. 실온에서 20분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 소량의 NH4OH로 중화시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 두 부분입체이성질체의 표제 화합물을 얻었다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.786분, C23H25F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.2; 실측치: 487.1.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.875분, C23H25F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.2; 실측치: 487.1.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 16
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00113
단계 1: 4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00114
3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(7.0㎎, 0.018m㏖), 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(5.2㎎, 0.022m㏖), HATU(17㎎, 0.045m㏖), DMF(0.042㎖) 및 DIPEA(7.0㎎, 0.054m㏖)를 함께 혼합하고 나서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 농축시키고 나서 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 순수한 밝은 황색 분말로서 부제 화합물(3.7㎎, 34%)을 제공하였다. C30H34F2N5O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　614.2. 실측치: 614.1.
단계 2: N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-({[2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(4.0㎎, 0.0065m㏖)를 MeOH(77㎕), THF(39㎕) 및 1.0M NaOH(42㎕, 0.042m㏖)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 수용액을 수성 NH4Cl로 희석시키고 나서, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켜 중간체를 제공하였다. DCM(0.066㎖)와 TFA(0.066㎖, 0.86m㏖)의 혼합물 중에 중간체를 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, NH4OH로 중화시키고, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 2개 부분입체이성질체를 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.685분, C23H24F2N5O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　472.2. 실측치: 471.1.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.797분, C23H24F2N5O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　472.2. 실측치: 471.1.
부분입체이성질체 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 17
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-메톡시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00115
NaH(0.35㎎, 0.014m㏖)를 0℃에서 THF(0.024㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(4.0㎎, 0.0058m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 요오드화메틸(2.1㎎, 0.015m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 수성 NH4Cl로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체를 제공하였다.
중간체를 DCM(0.018㎖) 중의 TFA(0.0090㎖, 0.12m㏖)의 혼합물 중에 용해시키고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 MeOH로 희석시키고, NH4OH로 중화시켰다. 여과 후에, 조질의 생성물을 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(1.6㎎, 55%)을 제공하였다. C24H27F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　501.2. 실측치: 501.1. 생성물은 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체의 혼합물이다.
실시예 18
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00116
단계 1: tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00117
0℃에서 DCM(0.12㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(12.0㎎, 0.0175m㏖) 및 트라이에틸아민(7.3㎕, 0.052m㏖)의 혼합물에 염화메탄설포닐(20.0㎎, 0.175m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3시간 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축건조시켰다. 얻어진 조질의 메실레이트를 DMF(48㎕) 중에 용해시키고 나서, 시안화나트륨(50㎎, 1m㏖)을 첨가한 다음,혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 여과 후에, 조질의 물질을 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 두 부분입체이성질체의 혼합물로서 부제 화합물(5㎎, 40%)을 제공하였다. C34H40F2N7O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　696.3. 실측치: 696.1.
단계 2: 5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
TFA(0.02㎖, 0.3m㏖)를 DCM(0.009㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(5.0㎎, 0.0072m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 혼합물을 MeOH를 희석시키고 나서, 소량의 NH4OH로 중화시켰다. 여과 후에, 조질의 생성물을 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 두 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(4㎎)을 제공하여, 이를 카이랄 분취 LC(페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux)(등록상표) 셀룰로스-1 칼럼, 21.2x250㎜, 5㎛ 입자, 유속 18㎖/분, 헥산 중에서 45% EtOH로 등용매 용리)에 의해 추가로 정제하여 두 분리된 부분입체이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크(0.5㎎). 체류 시간 1.579분. C24H24F2N7OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　496.2. 실측치: 496.1.
부분입체이성질체 2. 제2 피크(0.8㎎). 체류 시간 1.617분. C24H24F2N7OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　496.2. 실측치: 496.1.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 19
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00118
단계 1: tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00119
데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(12㎎, 0.028m㏖)을 DCM(0.098㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(15㎎, 0.022m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 1M NaOH로 중화시키고, MeOH로 희석시키고 나서, 여과시켰다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조질의 생성물을 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 회백색 분말로서 부제 화합물(7.5㎎, 50%)을 제공하였다. C33H39F2N6O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　685.3. 실측치: 685.1.
단계 2: tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00120
THF(3.0　M, 5.8㎕, 0.018m㏖) 중의 브롬화메틸마그네슘을 THF(0.068㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(3.0㎎, 0.0044m㏖)의 용액에 첨가하고, 이를 N2 하에 교반시키고 나서, 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1시간의 기간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 1M HCl을 서서히 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C34H43F2N6O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　701.3. 실측치: 701.1.
단계 3: 5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
TFA(0.02㎖, 0.2m㏖)을 DCM(0.01㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(4.0㎎, 0.0044m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, MeOH로 희석시키고 나서, NH4OH로 중화시켰다. 여과 후에, 조질의 물질을 분취 LC-MS(워터스 선파이어(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.1% TFA를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 두 부분입체이성질체로서 표제 화합물 트리스-트라이플루오로아세테이트 염을 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.282분. C24H27F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　501.2. 실측치: 501.1.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.381분. C24H27F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　501.2. 실측치: 501.1.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 20
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00121
DCM(0.009㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(2.0㎎, 0.0029m㏖)의 용액을 TFA(0.01㎖, 0.1m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 농축시키고, 이어서, MeOH로 희석시키고 나서 NH4OH로 중화시켰다. 여과 후에, 조질의 물질을 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(1.3㎎, 92%)을 제공하였다. C23H23F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　485.2. 실측치: 485.1.
실시예 21
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00122
단계 1: tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일] 카보닐 }아미노)-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -4-일]피페리딘-3-일} 카바메이트
Figure pct00123
tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(5.0㎎, 0.015m㏖), 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(4.6㎎, 0.018m㏖), HATU(14㎎, 0.038m㏖), DMF(0.035㎖) 및 DIPEA(5.8㎎, 0.045m㏖)를 함께 혼합하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 감압 하에 농축시켜, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 30x10㎜ 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물(4.1㎎, 48%)을 제공하였다. C30H33F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　568.3. 실측치: 568.1.
단계 2: N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
DCM(0.02㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(4.0㎎, 0.0070m㏖)의 용액을 TFA(0.03㎖, 0.4m㏖)로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 MeOH를 희석시키고 나서, 소량의 NH4OH로 중화시켰다. 여과 후에, 조질의 물질을 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.2㎎, 67%)을 얻었다. C25H25F3N5O (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　468.2. 실측치: 468.1.
실시예 22
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00124
단계 1: 4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00125
3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(6.0㎎, 0.015m㏖), 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(4.7㎎, 0.018m㏖), HATU(15.0㎎, 0.038m㏖), DMF(0.036㎖) 및 DIPEA(6.0㎎, 0.046m㏖)를 함께 혼합하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 감압 하에 농축시켜, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18, 30x10㎜ 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물(4.0㎎, 42%)을 제공하였다. C32H35F3N5O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　626.3. 실측치: 626.1.
단계 2: N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(4.0㎎, 0.0064m㏖)을 MeOH(76㎕), THF(38㎕) 및 1.0M NaOH(42㎕, 0.042m㏖)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 수층을 수성 NH4Cl로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체를 제공하여, 이를 DCM(0.065㎖) 및 TFA(0.065㎖, 0.84m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 소량의 NH4OH로 중화시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 두 부분입체이성질체를 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 2.138분, C25H25F3N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　484.2. 실측치: 484.0.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 2.219분, C25H25F3N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　484.2. 실측치: 484.0. 1H NMR (500　MHz, CD3CN): δ 10.80 (br, 2H), 9.52 (s, 1H), 8.39 (dd, J　=　8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J　=　8.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) ppm.
부분입체이성질체 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 23
3-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00126
단계 1: 3-({[3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00127
3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(6.0㎎, 0.015m㏖), 3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(4.9㎎, 0.018m㏖), HATU(15㎎, 0.038m㏖), DMF(0.036㎖) 및 DIPEA(6.0㎎, 0.046m㏖)를 함께 혼합하고 나서, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 감압 하에 농축시켜, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물(4㎎, 41%)을 제공하였다. C32H36F3N6O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　641.3. 실측치: 641.0.
단계 2: 3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -3-일}-6-(2,6- 다이플루오로페닐 )-5- 플루오로피리딘 -2- 카복스아마이드
3-({[3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(4.0㎎, 0.0062m㏖)를 MeOH(74㎕), THF(37㎕) 및 1.0M NaOH(41㎕, 0.041m㏖)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 수층을 수성 NH4Cl로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체를 제공하여, 이를 DCM(0.064㎖) 및 TFA(0.064㎖, 0.82m㏖)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, then 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, NH4OH로 중화시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10　mm OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 두 부분입체이성질체를 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.703분. C25H26F3N6O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　499.2. 실측치: 499.0.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.947분. C25H26F3N6O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　499.2. 실측치: 499.0. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.58 (br, 2H), 9.37 (s, 1H), 7.56 (t, J　=　8.0 1H), 7.52 (br, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.79 (m, 1H) ppm.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 24
5-아미노- N -{4-[3,4-트랜스-3-아미노-4- 하이드록시피페리딘 -1-일]-6,7- 다이하이드로 -5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체 1)
Figure pct00128
단계 1: 벤질 3,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트
Figure pct00129
1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(4.90g, 58.9m㏖), DCM(40㎖), N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드(15.2g, 61.0m㏖) 및 트라이에틸아민(10.0㎖, 71.7m㏖)을 함께 혼합하고 나서, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 물로 희석시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 40%)로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물을 맑은 오일로서 제공하였다. C13H16NO2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　218.1. 실측치: 218.0.
단계 2: 벤질 7-옥사-3- 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3- 카복실레이트
Figure pct00130
mCPBA(14.6g, 63.3m㏖)을 DCM(80㎖) 중의 벤질 3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(12.50g, 57.5m㏖)의 교반 용액에 서서히 첨가하고, 이를 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 Na2CO3로 퀀칭시키고 나서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C13H16NO3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　234.1. 실측치: 234.0.
단계 3: 벤질(3R,4R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 및 벤질 ( 3S,4S )-3-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]-4- 하이드록시피페리딘 -1-카복실레이트
Figure pct00131
벤질 7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(13.4g, 57.4m㏖), 14.8　M 수성 NH4OH(200㎖, 2.9㏖) 및 EtOH(200㎖)를 밀봉 플라스크에서 함께 혼합하고 나서, 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DCM(80㎖)으로 희석시키고, 이어서, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(12.5g, 57.4m㏖) 및 트라이에틸아민(8.0㎖, 57m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 헥산(0 내지 80%) 중의 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물을 제공하고, 이어서, 카이랄 LC-MS 분리(페노메넥스 룩스(등록상표) 셀룰로스-1 칼럼, 21.2x250㎜, 5 마이크론 입자, 유속 18㎖/분, 헥산 중의 45% EtOH로 등용매 용리)로 두 거울상체를 얻었다.
벤질 3,4-트랜스-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 거울상체 1. 제1 피크 체류 시간 7.163분, C18H26N2O5Na (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　373.2. 실측치: 373.1. (잠정적으로 3S,4S 거울상체로서 지정됨).
벤질 3,4-트랜스-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 거울상체 2. 제2 피크 체류 시간 9.247분, C18H26N2O5Na (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　373.2. 실측치: 373.1. (잠정적으로 3R,4R 거울상체로서 지정됨).
C18H26N2O5Na (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　373.2. 실측치: 373.1.
단계 4: tert - 뷰틸 (3,4-트랜스-4- {[ tert - 뷰틸(다이메틸)실릴 ]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 1)
Figure pct00132
카이랄 분리(단계 3, 피크 1)로부터 얻은 벤질 3,4-트랜스-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(0.50g, 1.4m㏖)(거울상체 1)를 1H-이미다졸(0.11g, 1.6m㏖), DMAP(0.017g, 0.14m㏖), DCM(15㎖) 및 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(0.24g, 1.6m㏖)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 진공여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 헥산 중의 EtOAc(0 내지 30%)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체(0.50g)를 제공하였다. 중간체를 EtOAc(5㎖) 및 MeOH(5㎖) 중에 용해시키고 나서, 10% 탄소상 Pd(0.10g)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 25 psi에서 2시간 동안 수소화하였다. 진공여과 후에, 여과액을 진공하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C16H35N2O3Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　331.2. 실측치: 331.3. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3S,4S)로서 지정하였다.
단계 5: tert-뷰틸 (1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-3,4-트랜스-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 1)
Figure pct00133
아이소프로필 알코올(0.50㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(40㎎, 0.20m㏖), tert-뷰틸 (3,4-트랜스-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(80㎎, 0.24m㏖)(거울상체 1) 및 트라이에틸아민(0.084㎖, 0.60m㏖)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 밝은 황색 분말로서 중간체(81mg)를 제공하였다. 중간체를 AcOH(0.90㎖) 및 물(0.10㎖)에 용해시켰다. 철분말(51㎎, 0.91m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C24H43N4O3Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　463.3. 실측치: 463.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3S,4S)로서 지정하였다.
단계 6: 5-아미노-N-{4-[(3,4-트랜스-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체　1)
tert-뷰틸 (1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)- 3,4-트랜스-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 1)(0.010g, 0.022m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.0085g, 0.024m㏖), HATU(0.033g, 0.086m㏖), DMF(0.15㎖) 및 DIPEA(0.011g, 0.088m㏖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 추출물 감압 하에 농축시켜, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체(8㎎)를 제공하였다. 중간체를 다이옥산(4.0M; 2.5㎖, 10m㏖) 중의 HCl로 처리하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH 중에 용해시키고 나서, 수성 NH4OH로 중화시키고, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C23H25F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.2. 실측치: 487.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3S,4S)로서 지정하였다.
실시예 25
5-아미노- N -{4-[3,4-트랜스-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체 2)
Figure pct00134
단계 1: tert-뷰틸 (3,4-트랜스-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 2)
Figure pct00135
카이랄 분리(실시예 24, 단계 3, 피크 2)로부터 얻은 벤질 3,4-트랜스-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(0.50g, 1.4m㏖)(거울상체 2)를 1H-이미다졸 (0.11g, 1.6m㏖), DMAP(0.017g, 0.14m㏖), DCM(15㎖) 및 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(0.24g, 1.6m㏖)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서, 진공 여과에 의해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(0 내지 30%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체(0.55g)를 제공하였다. 중간체를 EtOAc(5㎖) 및 MeOH(5㎖)의 혼합물 중에 용해시키고 나서, 10% 탄소상 Pd(0.10g)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25 psi에서 2시간 동안 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통한 진공 여과에 의해 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 부제 화합물을 제공하였다. C16H35N2O3Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　331.2. 실측치: 331.3. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3R,4R)로서 지정하였다.
단계 2: tert-뷰틸 1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-3,4-트랜스-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 2)
Figure pct00136
아이소프로필 알코올(0.5㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(40㎎, 0.20m㏖), tert-뷰틸 (3,4-트랜스-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 2)(80㎎, 0.24m㏖) 및 트라이에틸아민(0.084㎖, 0.60m㏖)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 밝은 황색 분말로서 중간체(69.8㎎)를 제공하였다. 중간체를 AcOH(0.90㎖) 및 물(0.10㎖) 중에 용해시켰다. 철분말을 첨가하고 나서(51㎎, 0.91m㏖) 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 나서, 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C24H43N4O3Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　463.3. 실측치: 463.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3R,4R)로서 지정하였다.
단계 3: 5-아미노-N-{4-[3,4-트랜스-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체　2)
tert-뷰틸 1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-3,4-트랜스-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 2)(0.010g, 0.022m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.0085g, 0.024m㏖), HATU(0.033g, 0.086m㏖), DMF(0.15㎖) 및 DIPEA(0.011g, 0.088m㏖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 추출물 진공하에 농축시켜, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체(8㎎)를 제공하고, 이를 다이옥산 중의 HCl(4.0M;2.5㎖, 10m㏖)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH 중에서 용해시키고 나서, 수성 NH4OH로 중화시키고, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. C23H25F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.2. 실측치: 487.1. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.54 -7.44 (m, 1H), 7.22 (t, J　=　8.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.61 (d, J　=　2.9 Hz, 1H), 3.18 -3.07 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.94 -2.86 (m, 2H), 2.79 (t, J　=　7.7 Hz, 2H), 2.72 -2.59 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.84 -1.74 (m, 1H), 1.70 -1.57 (m, 1H) ppm. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3R,4R)로서 지정하였다.
실시예 26
5-아미노- N -{4-[(3,4- 시스 -3-아미노-4- 하이드록시피페리딘 -1-일]-6,7- 다이하이드로 -5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체 1)
Figure pct00137
단계 1: 벤질 3,7-시스-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(거울상체 1)
Figure pct00138
카이랄 분리(실시예 24, 단계 3, 피크 1)로부터 얻은 벤질 3,4-트랜스-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(거울상체 1)(0.50g, 1.4m㏖)를 DCM(12㎖), 트라이에틸아민(0.30㎖, 2.1m㏖) 및 염화메탄설포닐(0.21g, 1.8m㏖)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 수성 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 수층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 메실산염 중간체를 제공하였다. 이어서, 메실산염을 피리딘(10㎖)과 혼합하고 나서, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 진공 하에 농축시킨 후에, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 50 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 부제 화합물을 제공하였다. C14H17N2O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　277.1. 실측치: 277.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3 aS ,7aR)로서 지정하였다.
단계 2: tert - 뷰틸 3,7- cis2 -옥소헥사하이드로[1,3] 옥사졸로 [ 4,5-c]피리딘 -3(2H)- 카복실레이트 ( 거울상체 1)
Figure pct00139
벤질 3,7-시스-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(거울상체 1)(0.35g, 1.3m㏖)를 DCM(6.0㎖) 중에 용해시킨 다음, 트라이에틸아민(0.50㎖, 3.6m㏖), DMAP(0.016g, 0.13m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.31g, 1.4m㏖)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체를 제공하였다. 중간체를 EtOAc(10㎖) 및 MeOH(10㎖)와 혼합하고, 10% 탄소상 Pd의 혼합물(0.20g)과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 25 psi에서 1시간 동안 수소화하였다. 촉매를 진공여과에 의해 제거하였다. 맑은 여과액을 진공하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C11H19N2O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　243.1. 실측치: 243.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3aS,7aR)로서 지정하였다.
단계 3: tert-뷰틸 3,7-시스-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카복실레이트(거울상체 1)
Figure pct00140
아이소프로필 알코올(0.50㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(40㎎, 0.20m㏖), tert-뷰틸 3,7-시스-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카복실레이트(58㎎, 0.24m㏖)(거울상체 1) 및 트라이에틸아민(0.084㎖, 0.60m㏖)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 나서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 황색 분말로서 중간체(31㎎)를 제공하였다. 중간체를 AcOH(0.90㎖, 16m㏖) 및 물(0.10㎖) 중에 용해시킨다. 철분말(51㎎, 0.91m㏖)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 나서, 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 유기 추출물 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C19H27N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　375.2. 실측치: 375.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3aS,7aR)로서 지정하였다.
단계 4: 5-아미노-N-{4-[3,4-시스-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체　1)
tert-뷰틸 3,7-시스-5-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카복실레이트(0.010g, 0.027m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.010g, 0.029m㏖), HATU(0.041g, 0.11m㏖), DMF(0.15㎖) 및 DIPEA(0.014g, 0.11m㏖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaOH로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체(7㎎)를 제공하였다. 중간체를 MeOH(0.38㎖) 중에 용해시키고 나서, 탄산세슘(0.050g, 0.15m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 TFA(0.50㎖, 6.5m㏖) 중에 용해시키고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, 수성 NH4OH로 중화시켰다. 조질의 생성물을 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C23H25F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.2. 실측치: 487.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3S,4R)로서 지정하였다.
실시예 27
5-아미노- N -{4-[3.4-시스-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체 2)
Figure pct00141
단계 1: 벤질 3,7-시스-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(거울상체 2)
Figure pct00142
카이랄 분리(실시예 24, 단계 3, 피크 2)로부터 얻은 벤질 3,4-트랜스-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(0.50g, 1.4m㏖)(거울상체 2)를 DCM(12㎖), 트라이에틸아민(0.30㎖, 2.1m㏖) 및 염화메탄설포닐(0.21g, 1.8m㏖)과 혼합하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 수층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 메실산염 중간체를 제공하였다. 이어서, 메실산염을 피리딘(10㎖, 100m㏖)과 혼합하고 나서, 120℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 50 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 부제 화합물을 제공하였다. C14H17N2O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　277.1. 실측치: 277.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3aR,7aS)로서 지정하였다.
단계 2: tert-뷰틸 3,7-시스-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카복실레이트(거울상체 2)
Figure pct00143
벤질 3,7-시스-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(0.32g, 1.2m㏖)(거울상체 2), DCM(10㎖), 트라이에틸아민(0.18㎖, 1.3m㏖), DMAP(0.014g) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.28g, 1.3m㏖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체를 제공하였다. 중간체를 EtOAc(10㎖) 및 MeOH(10㎖)와 혼합하고 나서, 10% 탄소상 Pd(0.20g)과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 25 psi에서 1시간 동안 수소화하였다. 촉매를 진공여과에 의해 제거하였다. 맑은 여과액을 진공하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C11H19N2O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　243.1. 실측치: 243.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3aR,7aS)로서 지정하였다.
단계 3: tert-뷰틸 3,7-시스-5-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카복실레이트(거울상체 2)
Figure pct00144
아이소프로필 알코올(0.50㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[b]피리딘(40㎎, 0.20m㏖), tert-뷰틸 3,7-시스-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카복실레이트(58㎎, 0.24m㏖)(거울상체 2) 및 트라이에틸아민(0.084㎖, 0.60m㏖)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 밝은 황색 분말로서 중간체를 제공하였다. 중간체를 AcOH(0.90㎖, 16m㏖) 및 물(0.10㎖)에 용해시키고 나서, 철분말(51㎎, 0.91m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C19H27N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　375.2. 실측치: 375.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3aR,7aS)로서 지정하였다.
단계 4: 5-아미노-N-{4-[3,4-시스-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체　2)
tert-뷰틸 3,7-시스-5-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카복실레이트(거울상체 2)(0.010g, 0.027m㏖), 5-[( tert -뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.010g, 0.029m㏖), HATU(0.041g, 0.11m㏖), DMF(0.15㎖) 및 DIPEA(0.014g, 0.11m㏖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 추출물 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체(7㎎)를 제공하였다. 중간체를 MeOH(0.38㎖) 중에 용해시키고 나서, 탄산세슘(0.050g, 0.15m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 TFA(0.50㎖, 6.5m㏖) 중에 용해시키고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 MeOH 중에 용해시키고 나서, 수성 NH4OH로 중화시킨 다음, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C23H25F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.2. 실측치: 487.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3S,4R)로서 지정하였다.
실시예 28
5-아미노- N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00145
단계1. tert-뷰틸 (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1-하이드록시-2-메틸-3-옥소프로필}-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure pct00146
-40℃에서 DCM(60㎖) 중의 (R)-3-(1-옥소프로필)-4-벤질-2-옥사졸리디논(알드리치, 2.0g, 8.6m㏖)의 용액에 DCM(1.0M, 10.0㎖, 10.0m㏖) 중의 TiCl4의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 DIPEA(3.7㎖, 21m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 나서, 20분 동안 교반시켰다. 이어서, DCM(20㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-폼일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(알드리치, 2.0g, 8.7m㏖)의 용액을 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 반응을 퀀칭시키고 나서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 주요 생성물로서 부제 화합물(5:2)을 87% 수율(3.44 g)로 제공하였다. C24H34N2NaO7 (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　485.2; 실측치 485.1.
단계 2. tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure pct00147
-40℃에서 DCM(40㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1-하이드록시-2-메틸-3-옥소프로필}-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(2.0g, 4.3m㏖)의 용액에, 2,6-루티딘(0.90㎖, 7.8m㏖)를 첨가한 다음, tert-뷰틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(1.4㎖, 6.0m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 부제 화합물(2.2g, 88%)를 얻었다. C30H49N2O7Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　577.3; 실측치 577.3.
단계3. tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2S)-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-3-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure pct00148
LiBH4(0.25g, 11m㏖)를 -30℃에서 THF(40㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(2.2g, 3.8m㏖) 및 EtOH(0.67㎖, 11m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고 나서, 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에터로 희석시키고 나서, 1N NaOH를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 부제 화합물(1.2g, 78%)을 얻었다. C15H34NO3Si (M+H-Boc)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　304.2; 실측치 304.2.
단계 4. tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2S)-3-아지도-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure pct00149
THF(20㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2S)-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-3-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.2g, 3.0m㏖), DIAD(1.2㎖, 5.9m㏖) 및 PPh3(1.6g, 5.9m㏖)의 혼합물에 다이페닐포스폰 아자이드(1.3㎖, 5.9m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 15% EtOAc)에 의해 정제하여 부제 화합물(1.09g, 86%)을 제공하였다. C15H33N4O2Si (M+H-Boc)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　329.2; 실측치 329.2.
단계 5. tert-뷰틸 [(1R,2R,3S)-4-아지도-2-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(하이드록시메틸)-3-메틸뷰틸]카바메이트
Figure pct00150
EtOH(15㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2S)-3-아지도-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.09g, 2.6m㏖)의 용액에, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.3g, 5.2m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(25㎖) 중에 용해시키고 나서, DIPEA(0.67㎖, 3.8m㏖)를 첨가한 다음다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.67g, 3.1m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 부제 화합물(0.56g, 56%)을 얻었다. C12H29N4O2Si (M+H-Boc)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　289.2; 실측치 289.2.
단계 6. (2R,3R,4S)-5-아지도-2-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-4-메틸펜틸 메탄설포네이트
Figure pct00151
0℃에서 피리딘(7.3㎖) 중의 tert-뷰틸 [(1R,2R,3S)-4-아지도-2-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-(하이드록시메틸)-3-메틸뷰틸]카바메이트(0.56g, 1.4m㏖)의 용액에 염화메탄설포닐(0.14㎖, 1.9m㏖)을 첨가한 다음 DMAP(0.04g, 0.3m㏖)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서, MgSO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 부제 화합물(0.59g, 88%)을 얻었다. C13H31N4O4SSi (M+H-Boc)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　367.2; 실측치 367.2.
단계 7. tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00152
MeOH(10㎖) 중의 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-4-메틸펜틸 메탄설포네이트(0.59g, 1.3m㏖)의 용액을 N2를 이용하여 20분 동안 탈산소화하였다. DIPEA(0.55㎖, 3.2m㏖)를 첨가한 다음, 10중량% 탄소상 Pd(0.1g, 0.1m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 1　atm에서 2시간 동안 수소화하고, 이어서, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 부제 화합물(0.43g, 98%)을 얻었다. C17H37N2O3Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　345.3; 실측치 345.2. 1H NMR (500　MHz, CDCl3) δ 4.35 (bs, 1H), 3.32 (dt, J = 13.1, 6.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 13.1, 4.1, 1.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 12.6, 10.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 13.1, 10.9 Hz, 1H), 1.76 (bs, 1H), 1.55 (tdd, J = 8.9, 6.7, 4.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (d, J = 10.3 Hz, 6H) ppm.
단계 8: tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00153
70℃에서 아이소프로필 알코올(0.50㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(40㎎, 0.20m㏖), tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(83㎎, 0.24m㏖) 및 트라이에틸아민(0.084㎖, 0.60m㏖)의 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 황색 분말로서 중간체(43㎎)를 제공하였다. 중간체를 EtOH(1.0㎖) 및 물(0.10㎖) 중에 용해시켰다. 철분말(51㎎, 0.91m㏖) 및 NH4Cl(54㎎, 1.0m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 DCM으로 희석시켰다. 진공여과 후에, 맑은 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 부-부제 화합물을 제공하였다. C25H45N4O3Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　477.3. 실측치: 477.1.
단계 9: 5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(0.020g, 0.042m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.016g, 0.046m㏖), HATU(0.064g, 0.17m㏖), DMF(0.29㎖) 및 DIPEA(0.022g, 0.17m㏖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, NaOH 용액으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체(8㎎)를 제공하였다. 중간체를 실온에서 1시간 동안 다이옥산(4.0M; 4.8㎖, 19m㏖) 중의 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 MeOH 중에 용해시키고 나서, NH4OH 용액으로 중화시키고, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. C24H27F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　501.2. 실측치: 501.1.
실시예 29
5-아미노- N -{7-[3,4-트랜스-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]티에노[3,2- b ]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체 2)
Figure pct00154
단계 1: tert-뷰틸 (1-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-3,4-트랜스-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 2)
Figure pct00155
아이소프로필 알코올(0.50㎖) 중의 7-클로로-6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘(실시예 5, 단계 2, 43㎎, 0.20m㏖), tert-뷰틸 ((3R,4R)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 2)(실시예 25, 단계 1, 80㎎, 0.24m㏖) 및 트라이에틸아민(0.084㎖, 0.60m㏖)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 40% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 밝은 황색 분말로서 중간체를 제공하였다. 중간체를 AcOH(0.90㎖, 16m㏖) 및 물(0.10㎖) 중에 용해시켰다. 철분말(51㎎, 0.91m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 유기 추출물 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C23H39N4O3SSi (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　479.2. 실측치: 479.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3R,4R)로서 지정하였다.
단계 2: 5-아미노-N-{7-[3,4-트랜스-3-아미노-4- 하이드록시피페리딘 -1-일] 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -6-일}-2-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1,3-티아졸-4- 카복스아마이드 (거울상체 2)
tert-뷰틸 ((3R,4R)-1-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}피페리딘-3-일)카바메이트(거울상체 2)(0.010g, 0.022m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.0085g, 0.024m㏖), HATU(0.033g, 0.086m㏖), DMF(0.15㎖) 및 DIPEA(0.011g, 0.088m㏖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaOH로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체(8㎎)를 제공하였다. 중간체를 다이옥산 중의 HCl(4.0M; 2.5㎖, 10m㏖)로 처리하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에 증발시키고 나서, 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, 수성 NH4OH로 중화시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C22H21F2N6O2S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　503.1. 실측치: 503.1. 입체화학을 잠정적으로 (3R,4R)로서 지정하였다.
실시예 30
5-아미노- N -{7-[3.4-시스-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]티에노[3,2- b ]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체 2)
단계 1: tert - 뷰틸 3,7- 시스 -5-(6- 아미노티에노[3,2-b]피리딘 -7-일)-2-옥소헥사하이드로[1,3] 옥사졸로 [4,5-c]피리딘-3(2H)- 카복실레이트 ( 거울상체 2)
Figure pct00157
아이소프로필 알코올(0.50㎖) 중의 7-클로로-6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘(43.2㎎, 0.201m㏖), tert-뷰틸 3,7-시스-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카복실레이트(거울상체 2)(실시예 27 단계 2, 58㎎, 0.24m㏖) 및 트라이에틸아민(0.084㎖, 0.60m㏖)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 밝은 황색 분말로서 중간체(81㎎)를 제공하였다. 중간체를 AcOH(0.90㎖, 16m㏖) 및 물(0.10㎖) 중에 용해시켰다. 철분말(51㎎, 0.91m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 이어서, 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C18H23N4O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　391.1. 실측치: 391.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3aR,7aS)로서 지정하였다.
단계 2: 5-아미노-N-{7-[(3R,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드(거울상체 2)
tert-뷰틸 (3aR,7aS)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-2-옥소헥사하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-3(2H)-카복실레이트(거울상체 2)(0.010g, 0.027m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.010g, 0.029m㏖), HATU(0.041g, 0.11m㏖), DMF(0.15㎖) 및 DIPEA(0.014g, 0.11m㏖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaOH로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체(8㎎)를 제공하였다. 중간체를 MeOH(0.38㎖) 중에 용해시키고 나서, 탄산세슘(0.050g, 0.15m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 TFA(0.50㎖, 6.5m㏖) 중에 용해시키고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, NH4OH 용액으로 중화시킨 다음, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. C26H21F2N6O2S2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　503.1. 실측치: 503.1. 생성물의 입체화학을 잠정적으로 (3R,4S)로서 지정하였다.
실시예 31
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00158
단계 1. 3-(3-클로로프로필)-2-플루오로-4-요오도피리딘
Figure pct00159
THF(2.0　M; 12㎖, 24m㏖) 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드를 -78℃에서 THF(50㎖) 중의 2-플루오로-3-요오도피리딘(Alfa Aesar, 5.0g, 22m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 15㎖ THF 중의 1-클로로-3-요오도-프로판(5.0g, 24m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 콤비플래쉬(CombiFlash)(등록상표) 장치를 이용하고, 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물(6.2g, 92%)을 제공하였다. C8H9ClFIN (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　299.9. 실측치: 300.1.
단계 2. 5-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘
Figure pct00160
3-(3-클로로프로필)-2-플루오로-4-요오도피리딘(5.0g, 17m㏖), NH4OH(100㎖, 800m㏖), 아세트산암모늄(18g, 230m㏖), 요오드화칼륨(5.5g, 33m㏖), 탄산칼륨(12g, 87m㏖) 및 DMF(26㎖)의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 나서, EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하고, 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물(3.0g, 69% 수율)을 제공하였다. C8H10IN2 (M+H)에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　261.0; 실측치: 261.1.
단계 3. 5-요오도-6-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘
Figure pct00161
발연 질산(0.5㎖, 10m㏖)을 0℃에서 황산(10㎖) 중의 5-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(1.0g, 3.8m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고 3　M 수성 NaOH로 중화시켰다. 얻어진 고체를 침전시키고, 여과에 의해 수집하고 나서, 물로 세척하고, 건조시켜 부제 화합물(0.50g, 43%)을 제공하였다. C8H9IN3O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　306.0; 실측치: 306.1.
단계 4. tert - 뷰틸 [(3S)-1-(3-나이트로-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,8- 나프티리딘 -4-일)피페리딘-3-일] 카바메이트
Figure pct00162
5-요오도-6-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 (0.50g, 1.6m㏖), tert-뷰틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트(0.39g, 2.0m㏖), DIPEA(0.64g, 5.0m㏖) 및 1-뷰탄올(6㎖)의 혼합물을 140℃에서 14시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서, 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하고, 헥산 중의 10 내지 90% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물(0.55g, 89%)을 제공하였다. C18H28N5O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　378.2; 실측치: 378.1,.
단계 5. tert-뷰틸 5-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6-나이트로-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure pct00163
tert-뷰틸 [(3S)-1-(3-나이트로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(0.55g, 1.4m㏖), 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.35g, 1.6m㏖), DMAP(0.18g, 1.4m㏖) 및 MeCN(10㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하고, 헥산 중의 20 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 0.60　g(86%)의 부제 화합물을 제공하였다. C23H36N5O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　478.3; 실측치: 478.1.
단계 6. tert-뷰틸 6-아미노-5-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure pct00164
tert-뷰틸 5-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6-나이트로-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트(0.60g, 1.2m㏖), AcOH(9㎖) 및 물(1㎖)을 함유하는 혼합물에 철분말(0.26g, 4.6m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과시키고 나서, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서,(50㎖) 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물(0.51g, 90%)을 제공하였다. C23H38N5O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　448.3; 실측치: 448.1.
단계 7. 5-아미노-N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,8- 나프티리딘 -3-일}-2-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1,3-티아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00165
DMF(2㎖) 및 DIPEA(0.021g, 0.16m㏖) 중의 tert-뷰틸 6-아미노-5-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트(0.049g, 0.11m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.039g, 0.11m㏖) 및 HATU(0.063g, 0.16m㏖)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시키고, 얻어진 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.1% TFA를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 Boc-보호된 중간체를 제공하였다, LCMS(M+1): 786.1. 중간체를 DCM(2㎖) 중의 50% TFA로 처리하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(5㎎, 10%)를 얻었다. C23H26F2N7OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　486.2; 실측치: 486.1. 1H NMR(DMSO-d 6, 300　MHz): δ 9.24 (s, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.28 (t, J　=　8.4 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 3.35-3.65(m, 5H), 3.20 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.42 (m, 1H) ppm.
실시예 32
3-아미노- N -{4-[( 3S )-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00166
tert-뷰틸 6-아미노-5-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트(0.030g, 0.067m㏖), 3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(0.022g, 0.060m㏖), HATU(0.04g, 0.1m㏖), DMF(2㎖) 및 DIPEA(0.021g, 0.16m㏖)를 함유하는 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.1% TFA를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 Boc-보호된 중간체를 제공하였다, LCMS(M+H): 798.1. 중간체를 DCM(2㎖) 중의 50% TFA로 처리하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(4㎎, 13%)을 얻었다. C25H27F3N7O (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　498.2; 실측치: 498.2. 1H NMR (DMSO-d 6, 300　MHz): δ 10.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (br s, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.80 (m, 1H) ppm.
실시예 33
N -{4-[( 3S )-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00167
tert-뷰틸 6-아미노-5-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트(0.049g, 0.11m㏖), 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(0.028g, 0.11m㏖) 및 HATU(0.063g, 0.16m㏖) DIPEA(0.021g, 0.16m㏖) 및 DMF(2㎖)를 함유하는 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.1% TFA를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 Boc-보호된 중간체를 제공하였다, LCMS(M+H): 782.1. 중간체를 DCM(2㎖) 중의 50% TFA로 처리하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(5㎎, 10%)을 얻었다. C25H26F3N6O (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　483.2; 실측치: 483.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 300　MHz): δ 10.23 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.23 (t, J　=　9.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 4H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.29 (m, 1H) ppm.
실시예 34
5-아미노- N -{4-[( 3S )-3-아미노피페리딘-1-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00168
단계 1. 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00169
하이드라진(10㎖, 320m㏖)을 EtOH(100㎖) 중의 2-프로펜나이트릴(22.3㎖, 339m㏖)의 격렬하게 교반한 용액에 10분에 걸쳐 첨가하고, 이를 빙욕에서 20℃ 미만으로 냉각시켰다. 20시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 4-메톡시벤즈알데하이드(41.1㎖, 338m㏖)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 아이소프로필 알코올(100㎖) 중에 용해시켰다. NaOH(7g, 200m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 이어서, 수성층을 추가 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1M HCl로 세척하였다. HCl층을 합하고 나서, NaOH를 사용하여 pH를 14로 조절하였다. 얻어진 슬러리를 DCM으로 추출하였다. DCM 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 21　g의 부제 화합물(30%)을 얻었다. C11H14N3O (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　204.1; 실측치: 204.2.
단계 2. 에틸 4-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00170
1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민(3g, 10m㏖) 및 (에톡시메틸렌)프로판2산, 다이에틸 에스터(3.8g, 18m㏖)의 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔사를 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표)로 정제하여 중간체를 제공하였다, LCMS(M+H): 374.1. 중간체를 다이페닐 에터(5㎖) 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 240℃에서 마이크로파 반응기에서 1시간 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 고체를 분쇄하고, 여과시키고 나서, 헥산으로 세척하여 4.0g(80%)의 부제 화합물을 얻었다. C17H18N3O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　328.1; 실측치: 328.1.
단계 3. 에틸 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00171
1,2-다이클로로에탄(9.8㎖) 중의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트(4.0g, 13m㏖)의 용액에 POCl3 (2.4㎖, 26m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 대부분의 휘발물을 진공에 의해 제거하고 나서, 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 나서, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 10 내지 60% EtOAc로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 사용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물(3.9g, 95%)을 제공하였다. C17H17ClN3O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　346.1; 실측치: 346.1.
단계 4. 에틸 4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00172
1-뷰탄올(10㎖) 중의 에틸 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트(1.5g, 4.3m㏖), tert-뷰틸 (3S)-피페리딘-3-일카바메이트(1.0g, 5.0m㏖) 및 DIPEA(0.84g, 6.5m㏖)의 혼합물을 14시간 동안 140℃로 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 20 내지 100% EtOAc로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 사용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물(1.9g, 86%)을 제공하였다. C27H36N5O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　510.3; 실측치: 510.2.
단계 5. 4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산
Figure pct00173
물(5㎖) 및 수산화리튬(1.5g, 63m㏖)을 MeOH(5㎖) 및 THF(5㎖) 중의 에틸 4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트(1.9g, 3.7m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 2N HCl로 중화시키고 나서, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물(1.6　g (89%)을 제공하였다. C25H32N5O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　482.2; 실측치: 482.1.
단계 6. tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00174
tert-뷰틸 알코올(20㎖) 중의4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산(1.0g, 2.1m㏖), 다이페닐포스폰 아자이드(0.58㎖, 2.7m㏖) 및 DIPEA(0.72㎖, 4.2m㏖)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 1　M 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 부제 화합물(0.50g, 44%)을 제공하였다. C29H41N6O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　553.3; 실측치: 553.2.
단계 7. tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00175
다이옥산 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(0.50g, 0.90m㏖) 및 HCl(4.0M; 10㎖, 40m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 THF(10㎖) 중에 용해시키고 나서, THF(5㎖) 중의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.20g, 0.92m㏖) 및 트라이에틸아민(0.37g, 3.6m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 얻어진 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 20 내지 100% EtOAc로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.30g(73%)의 부제 화합물을 제공하였다. C24H33N6O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　453.3; 실측치: 453.1.
단계 8. 5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(0.050g, 0.11m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.043g, 0.12m㏖), HATU(0.063g, 0.16m㏖), DIPEA(0.021g, 0.16m㏖) 및 DMF(2㎖)를 함유하는 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 얻어진 용액을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.1% TFA를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 Boc-보호된 중간체(15㎎)을 제공하였다, LCMS(M+H): 791.1. 중간체를 DCM(2㎖) 중의 50% TFA로 처리하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(5㎎, 10%)을 얻었다. C21H21F2N8OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　471.1; 실측치: 471.1.
실시예 35
N -{4-[( 3S )-3-아미노피페리딘-1-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00176
tert-뷰틸 {(3S)-1-[5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(0.050g, 0.11m㏖), 2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.029g, 0.12m㏖), HATU(0.063g, 0.16m㏖), DIPEA(0.021g, 0.16m㏖) 및 DMF(2㎖)를 함유하는 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 얻어진 용액을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.1% TFA를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 Boc-보호된 중간체(10㎎)를 제공하였다, LCMS(M+H): 676.1. 중간체를 TFA(2㎖)로 처리하고 나서, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시키고 나서, 얻어진 잔사를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ 30x10㎜ OBD(상표명) 칼럼, 유속 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(4㎎, 10%)을 얻었다. C21H20F2N7OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　456.1; 실측치: 456.1. 1H NMR(DMSO-d 6, 300　MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 3.53 (d, J　=　8.2Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.00 (t, J　=　9.3 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.76 (d, J　=　9.3Hz, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.14 (m, 1H) ppm.
실시예 36
5-아미노- N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00177
단계 1. 1- tert - 뷰틸 2- 메틸 (2S)-5- 옥소피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트
Figure pct00178
염화티오닐(5.6㎖, 77m㏖)을 0℃에서 10분에 걸쳐 MeOH(30.0㎖) 중의 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(알드리치, 5.0g, 39m㏖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 EtOAc(25㎖) 중에 용해시켰다. 트라이에틸아민(5.4㎖, 39m㏖)을 서서히 첨가한 후에, 혼합물을 여과시켰다. DMAP(0.48g, 3.9m㏖)를 여과액에 첨가한 다음, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(8.4g, 39m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(25㎖)로 희석시키고 나서, 0℃로 냉각시켰다. 1N HCl(50㎖)을 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 포화 수성 NaHCO3(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 백색 고체로서 부제 화합물(8.08g, 86%)을 제공하였다. C11H17NNaO5 (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　266.1; 실측치 266.1.
단계 2. 1-tert-뷰틸 2-메틸 (2S,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
Figure pct00179
이 화합물을 문헌[Gu et al, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3203-3205]에 기재된 바와 같이 제조한다. THF 중의 리튬 헥사메틸다이실라자이드(1.0M; 8.47㎖, 8.47m㏖)를 30분에 걸쳐 -78℃에서 THF(20㎖) 중의 1-tert-뷰틸 2-메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.0g, 8.2m㏖)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 요오드화메틸(1.30㎖, 20.9m㏖)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 14시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 AcOH(1.00㎖, 17.6m㏖)의 첨가에 의해 퀀칭시키고 나서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100㎖)로 희석시키고 나서, 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 부제 화합물(0.47g, 22%)을 제공하였다. C12H19NNaO5 (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　280.1; 실측치 280.1. 1H NMR (CDCl3, 400　MHz) δ4.57 (1H, dd, J = 1.6 및 9.6 Hz), 3.77 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.27 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
단계 3. tert-뷰틸 [(1S,3R)-4-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-메틸뷰틸]카바메이트
Figure pct00180
-10℃에서 THF(4.0㎖) 중의 1-tert-뷰틸 2-메틸 (2S,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(0.47g, 1.8m㏖)의 용액에, NaBH4(0.207g, 5.48m㏖)를 첨가한 다음 EtOH(1.0㎖)를 첨가하였다. -10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고 나서, 물(25㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물(0.39g, 92%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C11H24NO4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　234.2; 이온화가 발견되지 않음.
단계 4. tert - 뷰틸 [(3S,5R)-1-벤질-5- 메틸피페리딘 -3-일] 카바메이트
Figure pct00181
0℃에서 DCM(7.5㎖) 중의 tert-뷰틸 [(1S,3R)-4-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-메틸뷰틸]카바메이트(0.39g, 1.7m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(0.932㎖, 6.69m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 염화메탄설포닐(0.388㎖, 5.01m㏖)을 얻어진 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3 (50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 벤질아민(3.65㎖, 33.4m㏖)을 얻어진 잔사에 첨가하고 나서 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고 나서, 10% 수성 K3PO4(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.34g, 67%)을 제공하였다. C18H29N2O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　305.2; 실측치 305.2.
단계 5. tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00182
MeOH(15.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(0.34g, 1.1m㏖)의 용액에 10중량% 탄소상 Pd(120㎎, 0.11m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기(1 atm.) 하에 15시간 동안 교반시켰다. 반응물을 규조토의 패드(MeOH로 용리)를 통해 여과시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(0.21g, 88%). C11H23N2O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　215.2; 실측치 215.2. 1H NMR (CDCl3, 400　MHz) δ4.33 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 3.6 및 12.8 Hz), 2.18-2.02 (3H, m), 1.60 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
단계 6. tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-메틸-1-(5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00183
4-요오도-5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘(실시예 9, 단계 3으로부터의)(47.8㎎, 0.164m㏖) 및 tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(33.7㎎, 0.157m㏖)를 수용하는 마이크로파 바이알에, EtOH(1.00㎖)를 첨가한 다음, DIPEA(41.5㎎, 0.321m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(44.5㎎, 75%)을 제공하였다. C18H27N4O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　379.2; 실측치 379.2.
단계 7. tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00184
MeOH(2.00㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-메틸-1-(5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(44.5㎎, 0.118m㏖)의 용액에 10중량% 탄소상 Pd(9.3㎎, 0.0087m㏖)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 4시간 동안 수소화하였다(1atm). 이어서, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다(MeOH를 이용). 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 적색 반고체로서 조질의 생성물(41.0㎎)을 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C18H29N4O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　349.2; 실측치 349.2.
단계 8. 5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00185
5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(실시예 1, 단계 6)(47.3㎎, 0.133m㏖), tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(41.0㎎, 0.118m㏖) 및 HATU(142.3㎎, 0.3742m㏖)의 혼합물에, DMF(2.0㎖)를 첨가한 다음 DIPEA(115.8㎎, 0.8960m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. DCM(2.0㎖)을 잔사에 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)을 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(25.2㎎, 44%)을 얻었다. C23H25F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　487.2; 실측치 487.2.
실시예 37
N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00186
단계 1: tert-뷰틸 [(3R, 4R, 5S)-4-하이드록시-5-메틸-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00187
아이소프로필 알코올(3.0㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(410㎎, 2.1m㏖), tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(240㎎, 1.0m㏖) 및 트라이에틸아민(0.5㎖, 4m㏖)을 함유하는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 콤비플래쉬(등록상표) 장치(헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용리시킴)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 분말로서 부제 화합물(200㎎, 50%)을 제공하였다.　C19H29N4O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　393.2. 실측치: 393.2.
단계 2: tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-4-하이드록시-5-메틸-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00188
실온에서 DCM(3.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-4-하이드록시-5-메틸-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(0.200g, 0.510m㏖)의 용액에 mCPBA(0.420g, 1.87m㏖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 수성 Na2S2O3로 세척하고 나서, 1M NaOH로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 건조 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc 중의 0 내지 30% MeOH로 용리)에 의해 추가로 정제하여 밝은 오렌지색 분말로서 부제 화합물(90㎎, 43%)을 제공하였다. C19H29N4O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　409.2. 실측치: 409.2.
단계 3: 4 -{( 3R,4R , 5S)-4-( 아세틸옥시 )-3-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00189
Ac2O(2.0㎖, 21m㏖)를 관 내의 tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-4-하이드록시-5-메틸-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(0.090g, 0.22m㏖)에 첨가하고, 이어서 관을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 밀봉한 관 내에서 가열하고 90℃ 오일욕에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 염화아세틸(0.10㎖) 및 DIPEA(0.2㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매의 제거 후에, 얻어진 잔사를 EtOAc 및 수성 Na2CO3로 희석시키고 나서, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 유기층을 분리시키고 나서, 건조 후 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 거품이 있는 갈색 분말로서 부제 화합물(86㎎, 79%)을 제공하였다. C23H33N4O8 (M+1)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　493.2. 실측치: 493.2.
단계 4: (3R,4R, 5S)-1-[7-(아세틸옥시)-3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-4-일 아세테이트
Figure pct00190
4-{(3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(0.086g, 0.17m㏖), 물(0.10㎖), AcOH(3.0㎖)　및 철분말(0.200g, 3.58m㏖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(10㎖)로 희석시키고, 이어서, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc(20㎖) 및 수성 Na2CO3(10㎖)를 잔사에 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 유기층을 분리시켰다. Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 갈색의 거품이 있는 분말로서 부제 화합물(80㎎, 92%)을 제공하였다. C23H35N4O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　463.3. 실측치: 463.3.
단계 5: tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00191
(3R,4R, 5S)-1-[7-(아세틸옥시)-3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-4-일 아세테이트(11㎎, 0.024m㏖), 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(9.0㎎, 0.036m㏖), HATU(33㎎, 0.086m㏖), DMF(0.090㎖)　및 DIPEA(23㎎, 0.18m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M NaOH(1.0㎖) 및 MeOH(1.0㎖)로 희석시키고 나서, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 감압 하에 농축시킨 후에, 수성층 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 분취 LCMS(pH　=　10 방법; 엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 추가로 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물을 제공하였다. C31H35F3N5O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　614.3. 실측치: 614.2.
단계 6: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
DCM(4.0M; 2.0㎖, 8.0m㏖) 중의　tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트(6㎎, 0.01m㏖)　및 TFA의 혼합물을 　실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매의 제거 후에, 이어서, 잔사를 MeOH 및 NH4OH 용액(0.5㎖)로 희석시키고 나서(4㎖) 여과시켰다. 여과액을 분취 LCMS(pH　=　10 방법; 엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.15% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 두 부분입체이성질체를 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.223분, C26H27F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　514.2; 실측치: 514.2. 1H NMR (DMSO-d 6, 500　MHz) δ10.47 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J = 8.5 및 4.0 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.5 및 8.5 Hz), 7.64 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 8.5 및 8.5 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.84 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.06 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.72 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.41 (1H, m), 0.71 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.288분, C26H27F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　514.2. 실측치: 514.2. 1H NMR (DMSO-d 6, 500　MHz) δ10.49 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J = 8.5 및 4.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.5 및 8.5 Hz), 7.65 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 8.5 및 8.5 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.82 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.06 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.72 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.29 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.41 (1H, m), 0.71 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 38
3-아미노- N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00192
3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(16.1㎎, 0.0437m㏖), tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(14.0㎎, 0.0402m㏖) 및 HATU(53.1㎎, 0.140m㏖)의 혼합물에, DMF(1.0㎖) 및 DIPEA(70.1㎕, 0.402m㏖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사에, DCM(2.0㎖)을 첨가한 후에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(5.9㎎, 29%)을 얻었다. C25H26F3N6O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　499.2; 실측치 499.2.
실시예 39
N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00193
6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(13.7㎎, 0.0541m㏖), tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(15.9㎎, 0.0456m㏖) 및 HATU(59.1㎎, 0.155m㏖)의 혼합물에, DMF(1.0㎖)을 첨가한 다음 DIPEA(70.1㎕, 0.402m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사에, DCM(2.0㎖)을 첨가한 다음 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(8.5㎎, 38%)을 얻었다. C25H25F3N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　484.2; 실측치 484.2.
실시예 40
5-아미노- N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00194
단계 1. tert - 뷰틸 [(3R,4R,5S)-4-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }-5- 메틸 -1-(5-나이트로-2,3- 다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘 -4-일)피페리딘-3-일] 카바메이트
Figure pct00195
4-요오도-5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘(110.4㎎, 0.3780m㏖) 및 tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(실시예 28, 단계 7로부터, 100.0㎎, 0.2902m㏖)의 혼합물에 EtOH(2.0㎖)를 첨가하고 나서, DIPEA(163.8㎎, 1.267m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물(118.2㎎, 80%)을 얻었다. C24H41N4O6Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　509.3; 실측치 509.3.
단계 2. tert - 뷰틸 ((3R,4R,5S)-1-(5-아미노-2,3- 다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘 -4-일)-4-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }-5- 메틸피페 리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00196
tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸-1-(5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(73.4㎎, 0.144m㏖), 철분말(89.0㎎, 1.59m㏖), 및 염화암모늄(151.4㎎, 2.830m㏖)의 혼합물에 EtOH(2.0㎖) 다음에 물(0.50㎖, 28m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 규조토 패드를 K3PO4(20㎖) 및 EtOAc(20㎖)의 10% 수용액으로 용리시켰다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 부제 화합물(67.8㎎)을 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C24H43N4O4Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　479.3; 실측치 479.3.
단계 3. tert-뷰틸 [4-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일]아미노}카보닐)-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일]카바메이트
Figure pct00197
tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(67.8㎎, 0.142m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(65.4㎎, 0.184m㏖) 및 HATU(168.1㎎, 0.4421m㏖)의 혼합물에 DMF(2.0㎖) 다음에 DIPEA(144.5㎎, 1.118m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 부제 화합물(29.2㎎, 25%)을 얻었다. C39H55F2N6O7SSi (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　817.4; 실측치 817.3.
단계 4. 5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
MeCN (2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [4-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일]아미노}카보닐)-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일]카바메이트(29.2㎎, 0.0357m㏖)의 용액에 수 중의 1.7M 2수소 헥사플루오로규산염 용액(0.5㎖, 0.8m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수 중의 14.8　M NH4OH(300㎕, 4.44m㏖)로 중화시키고, RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(6.0㎎, 33%)을 얻었다. C23H25F2N6O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　503.2; 실측치 503.2.
실시예 41
N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[ 2,3- b ]피리딘 -5-일}-6-(2,6- 다이플루오로페닐 )-5- 플루오로피리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00198
단계 1. tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-[5-({[6-(2,6-다 이플 루오로페닐)-5- 플루오로피리딘 -2-일] 카보닐 }아미노)-2,3- 다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘 -4-일]-5- 메틸피페리딘 -3-일} 카바메이트
Figure pct00199
6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(13.3㎎, 0.0525m㏖), tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(16.7㎎, 0.0349m㏖) 및 HATU(46.2㎎, 0.122m㏖)의 혼합물에 DMF(2.0㎖) 다음에 DIPEA(70.0㎕, 0.402m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 부제 화합물(24.9㎎)을 얻었다. C36H47F3N5O5Si (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　714.3; 실측치 714.3.
단계 2. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -1-일]-2,3-다 이하이드로퓨로[2,3-b]피 리딘-5-일}-6-(2,6- 다이플루오로페닐 )-5- 플루오로피리딘 -2- 카복스아마이드
MeCN (2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-[5-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일]-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트(24.9㎎, 0.0349m㏖)의 용액에 수 중의 1.7M 2수소 헥사플루오로규산염 용액(200㎕, 0.340m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수 중의 14.8　M NH4OH 용액(200㎕, 2.96m㏖)으로 중화시키고 나서, RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.8㎎, 16%)을 얻었다. C25H25F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　500.2; 실측치 500.1.
실시예 42
5-아미노- N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00200
단계 1. tert - 뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-나이트로-2,3- 다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘 -4-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-3-일] 카바메이트
Figure pct00201
4-요오도-5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘(238.2㎎, 0.8157m㏖) 및 tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(몰브릿지사(MolBridge)제, 203.9㎎, 0.7600m㏖)의 혼합물에 EtOH(3.0㎖)를 첨가하고 나서 DIPEA(539.5㎎, 4.174m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물(227.1㎎, 69%)을 얻었다. C18H24F3N4O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　433.2; 실측치 433.2.
단계 2. tert - 뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-아미노-2,3- 다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘 -4-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-3-일] 카바메이트
Figure pct00202
tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(227.1㎎, 0.5252m㏖), 철분말(289.6㎎, 5.186m㏖) 및 염화암모늄(462.4㎎, 8.644m㏖)의 혼합물에 EtOH(5.0㎖) 다음에 물(2.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 규조토 패드를 K3PO4(50㎖)의 10% 수용액 및 EtOAc(50㎖)로 용리시켰다. 분리된 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 부제 화합물(211.5㎎)을 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C18H26F3N4O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　403.2; 실측치 403.2.
단계 3. 5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-1-일]-2,3- 다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘 -5-일}-2-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1,3-티아졸-4- 카복스아마이드
5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(58.2㎎, 0.163m㏖), tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(55.3㎎, 0.137m㏖) 및 HATU(180.9㎎, 0.4758m㏖)의 혼합물에 DMF(2.0㎖) 다음에 DIPEA(162.2㎎, 1.255m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사에 DCM(2.0㎖), 다음에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(9.7㎎, 13%)을 얻었다. C23H22F5N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　541.1; 실측치 541.1.
실시예 43
N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00203
6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(38.7㎎, 0.153m㏖), tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(51.4㎎, 0.128m㏖) 및 HATU(178.7㎎, 0.4700m㏖)의 혼합물에 DMF(2.0㎖) 다음에 DIPEA(159.5㎎, 1.234m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사에 DCM(2.0㎖) 다음에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(13.5㎎, 20%)을 얻었다. C25H22F6N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　538.2; 실측치 538.2.
실시예 44
5-아미노- N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00204
단계 1. tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00205
4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(144.2㎎, 0.7260m㏖) 및 tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(몰브릿지사제, 179.9㎎, 0.6706m㏖)의 혼합물에 1-뷰탄올(3.0㎖) 다음에 DIPEA(493.7㎎, 3.820m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 부제 화합물(179.2㎎, 62%)을 얻었다. C19H26F3N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　431.2; 실측치 431.2.
단계 2. tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00206
tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(179.2㎎, 0.4163m㏖) 및 mCPBA(210.6㎎, 0.9397m㏖)의 혼합물에 DCM(2.00㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM(30㎖)으로 희석시키고 나서, 1M NaOH 수용액으로 세척하였다. 분리된 수층을 DCM으로 추출하였다(3 x 30㎖). 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 30% MeOH)에 의해 정제하여 부제 화합물(114.7㎎, 62%)을 제공하였다. C19H26F3N4O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　447.2; 실측치 447.2.
단계 3. 4-[(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00207
tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(114.7㎎, 0.2569m㏖)에 Ac2O(2.0㎖, 21m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고 나서, 0℃에서 Na2CO3의 포화 수용액에 부었다. 분리된 수층을 DCM으로 추가로 추출하였다(3회). 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 갈색 거품 고체로서 부제 화합물(92.3㎎, 74%)을 제공하였다. C21H28F3N4O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　489.2; 실측치 489.2.
단계 4. 3-아미노-4-[(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00208
4-[(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(92.3㎎, 0.189m㏖) 및 철분말(295.6㎎, 5.293m㏖)의 혼합물에 AcOH(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 규조토의 패드를 통해 여과시켰다(EtOAc로 용리). 여과액을 Na2CO3의 포화 수용액으로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 어두운 색 반고체로서 조질의 부제 화합물(86.6㎎)을 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C21H30F3N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　459.2; 실측치 459.2.
단계 5. 3-({[5-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]-2-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1,3-티아졸-4-일] 카보닐 }아미노)-4-[(3S,5R)-3-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00209
3-아미노-4-[(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(86.6㎎, 0.189m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(89.5㎎, 0.251m㏖) 및 HATU(221.8㎎, 0.5833m㏖)의 혼합물에 DMF(2.0㎖) 다음에 DIPEA(164.3㎎, 1.271m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 14시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 어두운 색 반 오일로서 부제 화합물(110.3㎎, 73%)을 제공하였다. C36H42F5N6O7S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　797.3; 실측치 797.3.
단계 6. 5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-( 트라이플루오로메틸 )피페리딘-1-일]-7- 하이드록시 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
THF(1.0㎖) 중의 3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-4-[(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(110.3㎎, 0.1384m㏖)의 용액에 수 중의 1.0M NaOH 용액(1.00㎖, 1.00m㏖) 다음에 MeOH(2.0㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사에 DCM(2.0㎖), 다음에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다(각각에 대해 9.3㎎, 총 수율 24%) 얻었다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 2.044분, C24H24F5N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　555.2; 실측치 555.0.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 2.163분, C24H24F5N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　555.2; 실측치 555.0.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 45
N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00210
단계 1: tert - 뷰틸 [(3S,5R)-5- 메틸 -1-(3-나이트로-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -4-일)피페리딘-3-일] 카바메이트
Figure pct00211
아이소프로필 알코올(0.224㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(19.4㎎, 0.10m㏖), tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(22.0㎎, 0.10m㏖) 및 트라이에틸아민(40.9㎕, 0.29m㏖)의 혼합물을 100℃에서 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 콤비플래쉬(등록상표)(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 분말로서 부제 화합물(36.8㎎, 100%)을 제공하였다. C19H29N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　377.1. 실측치: 377.1.
단계 2: tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-메틸-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00212
0℃에서 DCM(0.50㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-메틸-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(32.3㎎, 0.086m㏖)의 용액에 mCPBA(25.0㎎, 0.112m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 Na2S2O3 용액, 다음에 1N NaOH로 처리하고 나서, 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 유기층을 분리시키고 나서, 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켜 조질의 N-옥사이드 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 부제 화합물(20㎎, 40%)을 얻었다. C19H29N4O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　393.2. 실측치: 393.1.
단계 3: 4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00213
밀봉관에서 N-옥사이드 tert-뷰틸 [(3S,5R)-5-메틸-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(10.0㎎, 0.026m㏖)에 Ac2O(15.6㎎, 0.153m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 DCM 중에 용해시킨 다음, 빙냉 Na2CO3 용액에 부었다. 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 회백색 분말로서 부제 화합물(11.2㎎, 95%)을 제공하였다. C21H31N4O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　435.2. 실측치: 435.1.
단계 4: 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00214
4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(11.2㎎, 0.026m㏖), AcOH(73.3㎕) 및 철분말(14.4㎎, 0.26m㏖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 여과 후, 더 많은 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜, 잔사를 EtOAc로 희석시키고 나서, Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 노르스름한 고체로서 부제 화합물(10.0㎎, 96%)을 제공하였다. C21H33N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　405.2. 실측치: 405.1.
단계 5: 4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00215
DIPEA(11.5㎎, 0.089m㏖) 및 DMF(0.07㎖) 중의 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(12.0㎎, 0.030m㏖), 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(9.0㎎, 0.036m㏖), HATU(28.2㎎, 0.074m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과 후, 농축시키고 나서 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 부제 화합물(11㎎, 58%)을 얻었다. C33H37F3N5O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　640.3. 실측치: 640.1.
단계 6: N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(10.2㎎, 0.0159m㏖), MeOH(0.2㎖), THF(0.1㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(0.10㎖, 0.10m㏖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음,감압 하에 증발시켰다.
얻어진 조질의 중간체를 DCM(0.2㎖) 중에 용해시키고 나서, TFA(0.16㎖, 2.1m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 4㎖의 MeOH로 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(Waters SunFire)(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B의 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.805분, C26H27F3N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　498.2. 실측치: 498.1.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.942분, C26H27F3N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　498.2. 실측치: 498.1.
실시예 46
3-아미노- N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00216
단계 1: 3-({[3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00217
DMF(0.09㎖) 및 DIPEA(0.019㎖, 0.096m㏖) 중의 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(13.0㎎, 0.032m㏖), 3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(14.2㎎, 0.039m㏖), HATU(30.5㎎, 0.080m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH를 희석시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물(14.2㎎, 59%)을 제공하였다. C38H46F3N6O7 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　755.3. 실측치: 755.1.
단계 2: 3-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
3-({[3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(14.2㎎, 0.019m㏖), MeOH(0.22㎖), THF(0.12㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(0.12㎖, 0.12m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다.
조질의 중간체를 DCM(0.19㎖) 중에 용해시키고, TFA(0.19㎖, 2.5m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3 분에 2 내지 80% B 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.775분, C26H28F3N6O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　513.2. 실측치: 513.1.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.853분, C26H28F3N6O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　513.2. 실측치: 513.1.
부분입체이성질체 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 47
5-아미노- N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00218
단계 1: 3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00219
DIPEA(12.5㎎, 0.096m㏖) 및 DMF(0.09㎖) 중의 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(13.0㎎, 0.032m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(13.7㎎, 0.040m㏖), HATU(30.5㎎, 0.080m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH를 희석시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물(12.4㎎, 52%)을 제공하였다. C36H45F2N6O7S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　743.3. 실측치: 743.3.
단계 2: 5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(12.4㎎, 0.0167m㏖), MeOH(0.2㎖), THF(0.1㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(0.11㎖, 0.11m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 유기 용매 및 물을 감압 하에 제거하여 조질의 중간체를 제공하였고, 이를 DCM(0.2㎖) 중에 용해시키고 나서 TFA(0.17㎖, 2.2m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매의 제거 후에, 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN))에 대해, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.693분, C24H27F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　501.2. 실측치: 501.1.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.824분, C24H27F2N6O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　501.2. 실측치: 501.1.
부분입체이성질체 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 48
3-아미노- N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00220
단계 1: tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -4-일]-4- 하이드록시 -5- 메틸피페리딘 -3-일}카바메이트
Figure pct00221
DIPEA(23㎎, 0.18m㏖) 및 DMF(0.09㎖) 중의 (3R,4R,5S)-1-[7-(아세틸옥시)-3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-4-일 아세테이트(11.0㎎, 0.024m㏖), 3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(12㎎, 0.03m㏖), HATU(33㎎, 0.09m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH 용액(0.5㎖) 및 MeOH(0.5㎖)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 진공 하에 농축시킨 후에, 수성층 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하여, 이를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물을 제공하였다. C36H44F3N6O7 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　729.3; 실측치: 729.4.
단계 2: 3-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트(7.0㎎, 0.01m㏖) 및 4.0M TFA의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매의 제거 후에, 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)), 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.450분, C26H28F3N6O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　529.2. 실측치: 529.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.506분, C26H28F3N6O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　529.2. 실측치: 529.2.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 49
5-아미노- N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00222
단계 1: tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00223
DIPEA(23㎎, 0.18m㏖) 및 DMF(0.09㎖) 중의 (3R,4R,5S)-1-[7-(아세틸옥시)-3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-4-일 아세테이트(11.0㎎, 0.024m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(12㎎, 0.032m㏖), HATU(33㎎, 0.09m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M NaOH 용액(0.5㎖) 및 MeOH(0.5㎖)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 수층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하고, 이를 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물을 제공하였다. C34H43F2N6O7S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　717.3. 실측치: 717.3.
단계 2: 5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트(7.0㎎, 0.01m㏖) 및 4.0M TFA의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매의 제거 후에, 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B의 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.325분, C24H27F2N6O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　517.2. 실측치: 517.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.378분, C24H27F2N6O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　517.2. 실측치: 517.2.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 50
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00224
단계 1: tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00225
4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(174㎎, 0.28m㏖), MeOH(0.7㎖), THF(0.7㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(1.1㎖, 1.1m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 수층을 EtOAc 및 NH4Cl(aq.)로 희석시키고 나서, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물(151㎎, 93%)을 제공하였다. C30H33F3N5O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　584.2. 실측치: 584.2.
단계 2: tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00226
DCM(0.8㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(100㎎, 0.17m㏖) 중의 용액에 데스-마틴 페리오디난(95㎎, 0.22m㏖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 중화시키고 나서, MeOH로 희석시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 콤비플래쉬(등록상표)(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물로서 밝은 갈색 분말(41㎎, 41%)을 제공하였다. C30H31F3N5O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　582.2. 실측치: 582.2.
단계 3: N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
DCM(0.05㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]피페리딘-3-일}카바메이트(6.0㎎, 0.010m㏖) 및 TFA(0.052㎖, 0.68m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(2.2㎎, 44%)을 제공하였다. C25H23F3N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　482.2; 실측치: 482.3.
실시예 51
N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00227
단계 1: 6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산
Figure pct00228
(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)보론산(0.11g, 0.54m㏖), 메틸 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(0.14g, 0.60m㏖), 1,4-다이옥산(1.3㎖), DIPEA(0.19㎖, 1.1m㏖) 및 물(0.03㎖)의 혼합물을 5분 동안 질소로 플러쉬한 다음, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(0.056g, 0.11m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고 나서, 진공 하에 농축시키고, 잔사를 콤비플래쉬(등록상표)(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 에스터(0.27g, 60%)를 제공하였다. 이 에스터를 THF(1.0㎖) 및 MeOH(1.0㎖) 중에 용해시킨 다음, 1.0M 수성 NaOH(2.0㎖, 2.0m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압 하에 유기 용매의 제거 후에, 잔사를 HCl로 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하였다. C14H11F3NO3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　298.1. 실측치: 298.1.
단계 2: tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00229
DIPEA(26㎎, 0.20m㏖) 및 DMF(0.1㎖) 중의 (3R,4R,5S)-1-[7-(아세틸옥시)-3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-4-일 아세테이트(12.4㎎, 0.027m㏖), 6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(8.0㎎, 0.027m㏖), HATU(37㎎, 0.098m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M NaOH 용액(0.5㎖) 및 MeOH(0.5㎖)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 수성층 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH와 함께 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물을 제공하였다. C33H39F3N5O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　658.3. 실측치: 658.3.
단계 3: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트(6㎎, 0.01m㏖) 및 4.0M TFA의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매의 제거 후에, 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.551분, C28H31F3N5O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　558.2. 실측치: 558.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.608분, C28H31F3N5O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　558.2. 실측치: 558.2.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 52
N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00230
단계 1: tert - 뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6- 다이플루오로페닐 )-5- 플루오로피리딘 -2-일] 카보닐 }아미노)-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -4-일]-4-하 이드록 시-5- 메틸피페리딘 -3-일} 카바메이트
Figure pct00231
DMF(0.05㎖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.05m㏖) 중의 tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(6.0㎎, 0.017m㏖), 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(5.0㎎, 0.02m㏖), HATU(15.7㎎, 0.041m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 Na2CO3(수성)로 희석시켰다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C31H35F3N5O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　598.3. 실측치: 598.2.
단계 2: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
tert-뷰틸 {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-3-일}카바메이트(6.0㎎, 0.010m㏖), DCM(0.09㎖) 및 TFA(0.085㎖, 1.1m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 농축시킨 후에, 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(4.6㎎, 92%)을 제공하였다. C26H27F3N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　498.2. 실측치: 498.3.
실시예 53
5-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00232
단계 1. 메틸 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00233
바이알에, 메틸 2-브로모-5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-카복실레이트(실시예 1 단계 3으로부터의, 104㎎, 0.309m㏖), (2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)보론산(알드리치사제, 207㎎, 1.10m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(37.5㎎, 0.0477 m㏖), 및인산칼륨(276㎎, 1.30m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 PTFE 스크류 캡으로 밀봉하고, 이어서, 질소로 3회 퍼지하였다. 1,4-다이옥산(4.0㎖)를 첨가한 다음, 탈산소수(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 추가적인 (2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)보론산(262㎎, 1.39m㏖) 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(40.2㎎, 0.0511m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해(EtOAc로 용리) 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리) 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물(48.5㎎, 39%)을 제공하였다.　C17H19F2N2O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　401.1; 실측치: 401.1.
단계 2. 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산
Figure pct00234
메틸 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트(48.5㎎, 0.121m㏖) 및 수산화리튬 1수화물(37㎎, 0.89m㏖)의 혼합물에 MeOH(1.5㎖) 다음에 물(1.5㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수 중의 4.0M 염산(0.25㎖, 0.99m㏖)을 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 희석시켰다. 수층을 EtOAc로 추가로 추출하였다(2 x 50 ㎖). 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 부제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(52.2㎎). C16H17F2N2O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 387.1. 실측치: 387.1.
단계 3: 3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00235
DMF(0.06㎖) 및 DIPEA(0.014㎖, 0.077m㏖) 중의 3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(10.0㎎, 0.0256m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(9.9㎎, 0.026m㏖) 및 HATU(24.3㎎, 0.064m㏖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 MeOH를 희석시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물(3.2㎎, 16%)을 제공하였다. C36H45F2N6O8S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　759.3. 실측치: 759.3.
단계 4: 5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(3.2㎎, 0.0042m㏖), MeOH(50㎕), THF(25㎕) 및 1.0M 수성 NaOH(27㎕, 0.027m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 중간체를 제공하고, 이를 DCM(0.04㎖) 중에 용해시키고 나서,TFA(0.043㎖, 0.56m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시킨 후에, 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B의 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.855분, C24H27F2N6O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　517.2. 실측치: 517.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.841분, C24H27F2N6O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　517.2. 실측치: 517.2.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 54
5-아미노- N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00236
단계 1: 3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메 틸피페리 딘-1-일}-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -7-일 아세테이트
Figure pct00237
DMF(0.06㎖) 및 DIPEA(0.013㎖, 0.074m㏖) 중의 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(10.0㎎, 0.025m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(9.6㎎, 0.025m㏖), HATU(23.5㎎, 0.062m㏖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 MeOH를 희석시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물(5.5㎎, 29%)을 제공하였다. C37H47F2N6O8S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　773.3. 실측치: 773.3.
단계 2: 5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(5.5㎎, 0.007m㏖), MeOH(84㎕), THF(42㎕) 및 1.0M 수성 NaOH(46㎕, 0.046m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 중간체를 제공하고, 이를 DCM(0.07㎖) 중에 용해시키고, 이어서 TFA(0.072㎖, 0.94m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 2.140분, C25H29F2N6O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　531.2. 실측치: 531.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 2.267분, C25H29F2N6O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　531.2. 실측치: 531.2.
실시예 55
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00238
단계 1: 메틸 6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00239
밀봉한 관에서 THF(6.0㎖) 및 물(0.6㎖) 중의 메틸 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(374㎎, 1.60m㏖) 및 (2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)보론산(150㎎, 0.798m㏖)의 혼합물에 불화칼륨(153㎎, 2.64m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼지하고, 이어서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(180㎎, 0.20m㏖) 및 트라이-tert-뷰틸포스핀(81㎎, 0.40m㏖)을 후속적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 감압 하에 여과 및 농축 후에, 잔사를 콤비플래쉬(등록상표)(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물(83.3㎎, 35%)을 제공하였다. C14H11F3NO3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　298.1. 실측치: 298.2.
단계 2: 6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산
Figure pct00240
THF(0.3㎖) 및 MeOH(0.3㎖) 중의 메틸 6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(82.9㎎, 0.279m㏖)의 혼합물에 1.0M 수성 NaOH(1.39㎖, 1.39m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시키고 나서, HCl(12　M)을 이용하여 pH = 7로 중화시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 THF 중에 용해시키고 나서, 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 백색 분말로서 부제 화합물(53.4㎎, 68%)을 제공하였다. C13H9F3NO3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　284.1. 실측치: 284.2.
단계 3: 4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00241
DMF(0.07㎖) 및 DIPEA(0.017㎖, 0.095m㏖) 중의 3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(13.6㎎, 0.035m㏖), 6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(9.0㎎, 0.032m㏖), HATU(30.2㎎, 0.080m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 MeOH를 희석시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물(5.0㎎, 24%)을 제공하였다. C33H37F3N5O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　656.3. 실측치: 656.3.
단계 4: N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(5.0㎎, 0.008m㏖), MeOH(90㎕), THF(45㎕) 및 1.0M 수성 NaOH(50㎕, 0.050m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 중간체를 제공하고, 이를 DCM(0.08㎖) 중에 용해시키고 나서, TFA(0.078㎖, 1.0m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 감압 하에 용액을 농축시킨 후에, 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.908분, C26H27F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　514.2; 실측치: 514.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.962분, C26H27F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　514.2; 실측치: 514.2.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 56
N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00242
단계 1: 4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00243
DMF(0.07㎖) 및 DIPEA(0.017㎖, 0.095m㏖) 중의 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(14.1㎎, 0.035m㏖), 6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(9.0㎎, 0.032m㏖), HATU(30.2㎎, 0.08m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 MeOH를 희석시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물(8.0㎎, 38%)을 제공하였다. C34H39F3N5O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　670.3. 실측치: 670.3.
단계 2: N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(8.0㎎, 0.012m㏖), MeOH(140㎕), THF(71㎕) 및 1.0M 수성 NaOH(78㎕, 0.078m㏖)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고 나서, 건조시켜 조질의 중간체를 제공하고, 이를 DCM(0.1㎖) 중에 용해시킨 다음, TFA(0.12㎖, 1.6m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.969분, C27H29F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　528.2. 실측치: 528.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 2.079분, C27H29F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　528.2. 실측치: 528.2.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 57
5-아미노- N -[4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00244
단계 1: tert-뷰틸 [3-메틸-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00245
아이소프로필 알코올(1.2㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(200㎎, 1.01m㏖), tert-뷰틸 (3-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(227㎎, 1.06m㏖) 및 트라이에틸아민(281㎕, 2.01m㏖)의 혼합물을 100℃에서 20분 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 부제 화합물을 침전시키고, 진공 여과에 의해 수집하고 나서, 차가운 에터로 세척하여 밝은 황색 분말로서 부제 화합물을 제공하였다. C19H29N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　377.2. 실측치: 377.2.
단계 2: tert-뷰틸 [1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00246
tert-뷰틸 [3-메틸-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(100.0㎎, 0.27m㏖), AcOH(1.44㎖) 및 철분말(222㎎, 3.98m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 실리카겔 플러그를 통해 여과시켰다. 잔사를 새로운 EtOAc로 린스하고 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, EtOAc로 희석시키고 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 불용성 불순물을 제거하기 위해 진공여과한 후에, 수성층 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 회백색 분말로서 부제 화합물(80㎎, 90%)을 제공하였다. LCMS 계산 C19H31N4O2 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　347.2. 실측치: 347.2.
단계 3: tert-뷰틸 {1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-3-메틸피페리딘-3-일}카바메이트
Figure pct00247
DMF(0.05㎖) 및 DIPEA(0.012㎖, 0.069m㏖) 중의 tert-뷰틸 [1-(3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(8.0㎎, 0.023m㏖), 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(9.1㎎, 0.025m㏖), HATU(21.9㎎, 0.058m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH를 희석시키고 나서, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물(8.4㎎, 53%)을 제공하였다. C34H43F2N6O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　685.3. 실측치: 685.3.
단계 4: 5-아미노-N-[4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
tert-뷰틸 {1-[3-({[5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-3-메틸피페리딘-3-일}카바메이트(8.4㎎, 0.012m㏖), DCM(0.12㎖) 및 TFA(0.12㎖, 1.6m㏖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(3.5㎎, 59%)을 제공하였다. C24H27F2N6OS (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　485.2. 실측치: 485.2.
실시예 58
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00248
단계 1: 1,3-다이플루오로-5-(메틸티오)벤젠
Figure pct00249
실온에서 건조 MeCN(24㎖) 중에서 3,5-다이플루오로벤젠티올(2.00g, 13.7m㏖) 및 탄산칼륨 (5.67g, 41.0m㏖)의 교반 혼합물에 요오드화메틸(2.91g, 20.5m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 하에 여과시키고 나서, MeCN으로 세척하고 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(1.74g, 80%).
단계 2: 2-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00250
-78℃에서 질소 하에 건조 THF(25㎖) 중의 1,3-다이플루오로-5-(메틸티오)벤젠(0.800g, 4.99m㏖)의 용액에, THF 중의 n-BuLi(1.6　M; 3.28㎖, 5.24m㏖)를 서서히 첨가하는 한편, -65℃ 미만의 내부 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.07g, 5.74m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 냉각시키고, 이어서, 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 점성의 액체로서 조질의 부제 화합물(1.42g, 99%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00251
밀봉한 관에, 1,4-다이옥산(15㎖) 및 물(0.51㎖)의 혼합 용액 중의 2-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.00g, 3.49m㏖), 메틸 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(1.23g, 5.24m㏖) 및 DIPEA(1.83㎖, 10.5m㏖)의 혼합물을 교반시키고 나서, 질소 거품으로 5분 동안 플러쉬한 후에, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(360㎎, 0.70m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과 후, 필터를 THF로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 나서, 이어서, 콤비플래쉬(등록상표)(헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 부제 화합물(442㎎, 40%)을 제공하였다. C14H11F3NO2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　314.1. 실측치: 314.2.
단계 4: 6-[2,6- 다이플루오로 -4-( 메틸티오 ) 페닐 ]-5- 플루오로피리딘 -2- 카복실산
Figure pct00252
메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(80.0㎎, 0.255m㏖)를 THF(0.3㎖) 및 MeOH(0.3㎖) 중에 용해시키고, 이어서 1.0M 수성 NaOH(1.28㎖, 1.28m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반시키고, 이어서, HCl(12M)을 이용하여 pH = 7로 중화시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 모든 용매를 제거하였다. 잔사를 THF 중에 용해시키고 나서, 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켜 백색 분말로서 부제 화합물(42㎎, 55%)을 제공하였다. C13H9F3NO2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　300.0. 실측치: 300.2.
단계 5: 4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00253
DIPEA(11.9㎎, 0.092m㏖) 및 DMF(0.07㎖) 중의 3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(12.0㎎, 0.031m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(11.0㎎, 0.037m㏖), HATU(29.2㎎, 0.077m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과 후, 농축시키고 나서 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물(6.3㎎, 30%)을 제공하였다. C33H37F3N5O5S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　672.2. 실측치: 672.2.
단계 6: N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(6.3㎎, 0.009m㏖)를 MeOH(0.1㎖) 및 THF(0.06㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 1.0M 수성 NaOH(0.038㎖, 0.038m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 유기 용매 및 미량의 물을 감압 하에 제거하여 조질의 중간체를 제공하였다. 잔사를 DCM(0.1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, TFA(0.095㎖, 1.2m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서, 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B의 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 생성물의 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 2.471분, C26H27F3N5O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　530.2. 실측치: 530.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 2.551분, C26H27F3N5O2S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　530.2. 실측치: 530.2.
부분입체이성질체는 표제 화합물 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 59
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00254
단계 1: 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00255
DCM(3.0㎖) 중의 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(150㎎, 0.479m㏖)의 용액에, 실온에서 과산화일황산칼륨(147㎎, 0.958m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 EtOAc와 물로 나누었다. 유기층을 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 나서, 콤비플래쉬(등록상표)(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 부제 화합물(37㎎, 23%)을 제공하였다. C14H11F3NO3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　330.0. 실측치: 330.2.
단계 2: 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산
Figure pct00256
메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(37.0㎎, 0.112m㏖)를 THF(0.12㎖) 및 MeOH(0.12㎖) 중에 용해시키고 나서, 이어서, 1.0M 수성 NaOH(0.56㎖, 0.56m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 HCl(12　M)을 이용하여 pH = 7로 중화시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 모든 용매를 제거하였다. 잔사를 THF 중에 용해시키고 나서, 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 백색 분말로서 부제 화합물을 제공하였다. C13H9F3NO3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　316.0. 실측치: 316.2.
단계 3: 4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00257
DIPEA(11.9㎎, 0.092m㏖) 및 DMF(0.07㎖) 중의 3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(12.0㎎, 0.031m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(11.6㎎, 0.037m㏖), HATU(29.2㎎, 0.077m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과 후, 감압 하에 농축시켜 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물(3.0㎎, 14%)을 제공하였다. C33H37F3N5O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　688.2. 실측치: 688.2.
단계 4: N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00258
4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(3.0㎎, 0.0044m㏖)를 MeOH(0.01㎖) 및 THF(0.05㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 1.0M 수성 NaOH(0.017㎖, 0.017m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반시켰다. 유기 용매와 미량의 물을 감압 하에 제거하여 조질의 중간체를 제공하였다. 잔사를 DCM(0.04㎖) 중에 용해시키고, 이어서, TFA(0.044㎖, 0.58m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 다시 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체의 두 혼합물을 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN))상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.371분, C26H27F3N5O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　546.2. 실측치: 546.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.440분, C26H27F3N5O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　546.2. 실측치: 546.2.
부분입체이성질체 잠정적으로 표제 화합물의 분리된 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체로서 지정하고, 각각은 설폭사이드 황 원자의 (R) 및 (S) 입체배치를 갖는 부분입체이성질체의 혼합물이다.
실시예 60
N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00259
단계 1: 4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00260
DIPEA(9.6㎎, 0.074m㏖) 및 DMF(0.06㎖) 중의 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(10.0㎎, 0.025m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(9.4㎎, 0.03m㏖), HATU(23.5㎎, 0.062m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 농축시키고 나서 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물(3.0㎎, 17%)을 제공하였다. C34H39F3N5O6S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　702.3. 실측치: 702.2.
단계 2: N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -3-일}-6-[2,6- 다이플루오로 -4-( 메틸설피닐 )페닐]-5- 플루오로피리딘 -2- 카복스아마이드
4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(3.0㎎, 0.0043m㏖)를 MeOH(0.02㎖) 및 THF(0.08㎖) 중에 용해시킨 다음, 1.0M 수성 NaOH(0.017㎖, 0.017m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 유기 용매와 미량의 물을 진공 하에 제거하여 조질의 중간체를 제공하고, 이를 DCM(0.044㎖) 중에 용해시키고 나서, TFA(0.044㎖, 0.56m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 농축시킨 후에, 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체의 두 혼합물을 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.858분, C27H29F3N5O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　560.2. 실측치: 560.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.975분, C27H29F3N5O3S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　560.2. 실측치: 560.2.
부분입체이성질체 잠정적으로 표제 화합물의 분리된 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체로서 지정하고, 각각은 설폭사이드 황 원자의 (R) 및 (S) 입체배치를 갖는 부분입체이성질체의 혼합물이다.
실시예 61
N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00261
단계 1: 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00262
0℃에서 DCM(1.2㎖) 중의 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(81.0㎎, 0.258m㏖)의 용액에 mCPBA(185㎎, 0.827m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, Na2S2O3 용액을 첨가하고, 이어서 1M NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물(78㎎, 87%)을 제공하였다. C14H11F3NO4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　346.0; 실측치: 346.2.
단계 2: 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산
Figure pct00263
메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(78.0㎎, 0.226m㏖) THF(0.2㎖) 및 MeOH(0.2㎖) 중에 용해시키고 나서, 1.0M 수성 NaOH(0.90㎖, 0.90m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 HCl(12　M)을 이용하여 pH = 7로 중화시키고 감압 하에 농축시켜 모든 용매를 제거하였다. 잔사를 THF 및 MeOH 중에 용해시키고 나서, 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 백색 분말로서 부제 화합물을 제공하였다. C13H9F3NO4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　332.0. 실측치: 332.2.
단계 3: 4-{(3S)-3-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다 이플루 오로-4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-5- 플루오로피리딘 -2-일} 카보닐 )아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00264
DIPEA(14.9㎎, 0.115m㏖) 및 DMF(0.09㎖) 중의 3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(15.0㎎, 0.0384m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(15.3㎎, 0.0461m㏖), HATU(36.5㎎, 0.0960m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 감압 하에 농축시켜 분취 LC-MS(방법; 엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 부제 화합물(11.0㎎, 41%)을 제공하였다. C33H37F3N5O7S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　704.2. 실측치: 704.2.
단계 4: N-{4-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]-7- 하이드록시 -6,7- 다이하이드로 -5H-사 이클로펜타[b]피 리딘-3-일}-6-[2,6- 다이플루오로 -4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-5- 플루오로피리딘 -2- 카복스아마이드
4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(11.0㎎, 0.0156m㏖)를 MeOH(0.04㎖) 및 THF(0.20㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 1.0M 수성 NaOH(0.062㎖, 0.062m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 유기 용매와 미량의 물을 진공 하에 제거하고 나서, 조질의 중간체를 제공하였다. 중간체를 DCM(0.16㎖) 중에 용해시키고, 이어서, TFA(0.16㎖, 2.1m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 MeOH를 희석시키고 나서, 여과 후, 분취 LC-MS(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.1% NH4OH를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 부분입체이성질체를 둘 다 제공하였다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.542분, C26H27F3N5O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　562.2. 실측치: 562.2.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.611분, C26H27F3N5O4S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　562.2. 실측치: 562.2.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 62
3-아미노- N -{4-[(3 S )-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드
Figure pct00265
단계 1. 메틸 3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복실레이트
Figure pct00266
바이알 내 1,4-다이옥산(4㎖) 및 물(320㎕) 중의 (2,6-다이플루오로페닐)보론산 (270㎎, 1.7m㏖), 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(from 아크 팜, 250㎎, 1.1m㏖), 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀) 팔라듐(82㎎, 0.16m㏖), 및 DIPEA(370㎕, 2.1m㏖)의 용액을 탈산소화하고, 질소로 수 회 퍼지하였다. 바이알을 밀봉하고 나서, 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 밀봉 바이알에서 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 나서, 무기물을 EtOAc로 철저하게 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(40　g 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 부제 화합물(258㎎, 91% 수율)을 얻었다. C12H10F2N3O2 (M+H)+에 대한 LC/MS(ESI) 계산치: m/z　=　266.1; 실측치: 266.0.
단계 2. 3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복실산
Figure pct00267
HF(4.0㎖) 및 물(2.0㎖) 중의 메틸 3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복실레이트(258㎎, 0.973m㏖) 및 수산화리튬 1수화물(200㎎, 4.8m㏖)의 용액을 밀봉 바이알 내 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 나서, 물(4.8㎖, 4.8m㏖) 중의 1.0M 염화수소를 첨가함으로써 중화시켜 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 나서, EtOAc(5㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 부제 화합물(170㎎)을 얻었다. 여과액을 EtOAc(15㎖)로 희석시키고 나서, 층을 분리시켰다. 유기층을 H2O(3㎖)로 세척하고 나서, 합한 수성상을 EtOAc(3㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 추가적인 부제 화합물을 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다(70㎎). C11H8F2N3O2 (M+H)+에 대한 LC/MS(ESI) 계산치: m/z　=　252.1; 실측치: 251.9.
단계 3. 3-({[3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-일]카보닐}아미노)-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00268
1,2-다이클로로에탄(0.3㎖) 중의 3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복실산(18㎎, 0.070m㏖), HATU(32㎎, 0.084m㏖) 및 DIPEA(36㎕, 0.21mmol)의 사전 교반 용액에 1,2-다이클로로에탄(0.5㎖) 중의 3-아미노-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노] 피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(38㎎, 0.097m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(20 g 실리카겔 칼럼, DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리)에 의해 정제하여 부제 화합물(18㎎, 41%)을 얻었다. C31H36F2N7O5 (M+H)+에 대한 LC/MS(ESI) 계산치: m/z　=　624.3; 실측치: 624.1.
단계 4. 3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드
MeOH(300㎕) 및 물(300㎕) 중의 3-({[3-아미노-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-일]카보닐}아미노)-4-{(3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(18㎎, 0.029m㏖) 및 수산화리튬 [1.0]-물(11.1㎎, 0.264m㏖)의 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고 나서, 수 중의 1.0M 염산(260㎕, 0.26m㏖)으로 중화시켰다. 층을 분리시키고 나서, 유기층을 H2O(3㎖)로 세척하고 나서, 합한 수성상을 EtOAc로 추출하였다(3㎖ x 3). 합한 유기층을 염수(3㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 중간체(13㎎, 87 %)를 얻었다. 조질의 중간체를 1,2-다이클로로에탄(300㎕) 및 TFA(300㎕, 3.89m㏖) 중에 용해시키고 나서, 얻어진 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 분취 HPLC(엑스브릿지(상표명) 분취 C18 5㎛ OBD(상표명) 칼럼, 30x10㎜, 60㎖/분, MeCN과 0.05% TFA를 지니는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 두 부분입체이성질체의 표제 화합물의 트리스(트라이플루오로아세테이트) 염을 얻었다. 분석적 HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18, 2.1 x 50㎜, 5㎛; 유속 3㎖/분; 주입 용적 2㎕; 3분에 2 내지 80% B 구배(A = 0.025% TFA를 지니는 물, B = MeCN)) 상에서, 부분입체이성질체는 다음의 특성을 가졌다:
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 0.88분, C24H26F2N7O2 (M+H)+에 대한 LC/MS(ESI) 계산치: m/z　=　482.2; 실측치: 482.0.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 0.94분, C24H26F2N7O2 (M+H)+에 대한 LC/MS(ESI) 계산치: m/z　=　482.2; 실측치: 482.0.
부분입체이성질체 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 63
N -{4-[(3 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00269
단계 1. 벤질-(3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00270
DCM(25㎖) 중의 tert-뷰틸-((3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(3.2g, 9.4m㏖)(40% 순도)의 용액에, N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드 (2.6g, 10m㏖)를 첨가한 다음, 트라이에틸아민(1.4㎖, 10m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 나서, 얻어진 조질의 생성물을 헥산 중의 25% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물(1.71g, 38%)을 제공하였다. C25H42N2O5 S iNa (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　501.3; 실측치 501.0.
단계 2. 벤질-(3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00271
벤질-(3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸-4-(1,1,2,2-테트라메틸프로폭시)피페리딘-1-카복실레이트(1.88g, 4.06m㏖)을 THF(20㎖) 중에 용해시키고 나서, THF(4.7㎖, 4.7m㏖) 중의 테트라-n-뷰틸암모늄 플루오라이드의 1.0M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 염수로 2회 세척하고, 이어서, 감압 하에 농축건조시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중의 25 내지 75% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물(1.48g, 82%)을 제공하였다. C19H28N2NaO5 (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　387.2; 실측치 387.0.
단계 3. 벤질-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00272
피리딘(0.8㎖, 10m㏖) 및 데스-마틴 페리오디난(1.8g, 4.4m㏖)을 0℃에서 DCM(20㎖) 중의 벤질-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.22g, 3.35m㏖)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. NaHCO3 및 Na2S2O3의 혼합물을 함유하는 용액을 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헥산 중의 40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 부제 화합물(1.15g, 95%)을 제공하였다. C19H26N2NaO5 (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　385.2; 실측치 385.0.
단계 4. 벤질-(3R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00273
-78℃에서 THF(30㎖) 중의 벤질-(3R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.61g, 4.44m㏖)의 용액에 에터 중의 브롬화메틸마그네슘 용액(3.0　M, 4.4㎖, 13m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 퀀칭시키고, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축건조시켰다. 잔사를 헥산 중의 20 내지 80% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 부제 화합물의 두 부분입체이성질체의 혼합물(0.95g, 56%)을 제공하였다. C20H30N2NaO5 (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　401.2; 실측치 401.0. 미반응 출발 물질의 40%를 또한 단리시켰다.
단계 5. tert-뷰틸-[(3R,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00274
바이알 내 벤질-(3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(414㎎, 1.09m㏖)를 MeOH(10㎖) 중에 용해시키고 나서, 탄소 상 10% 팔라듐(100㎎)을 첨가하였다. 바이알을 셉텀으로 닫고, 수소로 채운 벌륜에 연결하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 여과시켜 탄소 상 팔라듐을 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 무색의 오일로서 부제 화합물(245㎎, 92%)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C12H25N2O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　245.2; 실측치 245.1.
단계 6. tert-뷰틸 [(3R,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00275
아이소프로필 알코올(1㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(210㎎, 1.0m㏖), tert-뷰틸 [(3R,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트(255㎎, 1.04m㏖) 및 트라이에틸아민(296㎕, 2.12m㏖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 나서, 얻어진 잔사를 헥산 중의 25% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 부제 화합물(318㎎, 74%)을 제공하였다. C20H31N4O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　407.2; 실측치 407.2.
단계 7. tert-뷰틸 [(3R,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00276
mCPBA(260㎎, 1.5m㏖)을 DCM(3.2㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3R,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(312㎎, 0.768m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후에, LCMS는 단지 30%의 출발물질 전환을 나타내었다. LCMS가 출발물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(대략 7시간 후에) mCPBA를 (약 10당량의 총 량으로) 몇 회 더 첨가하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 용액을 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축건조시켰다. 조질의 부제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C20H31N4O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　423.2; 실측치 423.2.
단계 8. 4-{(3R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00277
tert-뷰틸 [(3R,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(390㎎, 0.92m㏖) 및 Ac2O(2㎖)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이어서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축건조시켰다. 얻어진 잔사를 헥산 중의 20 내지 80% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 목적으로 하는 생성물(196㎎, 2단계에서 55%)을 제공하였다. C22H33N4O7 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　465.2; 실측치 465.1.
단계 9. 3-아미노-4-{(3R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00278
4-{(3R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(198㎎, 0.426m㏖)를 아세트산(2.8㎖) 중에 용해시키고 나서, 철분말(0.36g, 6.4m㏖)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 30㎖의 EtOAc로 희석시키고, 규조토를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3로 중화시켰다. 층을 분리시키고 나서, 수성층을 추가 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축건조시켜 백색 고체로서 부제 화합물(176㎎, 95%)을 제공하고, 이르 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C22H35N4O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　435.3; 실측치 435.1.
단계 10. 4-{(3R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00279
3-아미노-4-{(3R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(153㎎, 0.352m㏖), 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(107㎎, 0.422m㏖), HATU(330㎎, 0.88m㏖) 및 DIPEA(180㎕, 1.0m㏖)를 DMF(4.9㎖) 중에 용해시키고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeCN으로 희석시키고 나서, RP-HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19　mm x 100　mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% TFA를 함유하는 물로 용리)에 의해 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물(118㎎, 50%)을 제공하였다. C34H39F3N5O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　670.3; 실측치 670.3.
단계 11. N-{4-[(3R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
4-{(3R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일}-3-({[6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-일]카보닐}아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(118㎎, 0.176m㏖)를 MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖)의 혼합물 중에 용해시키고 나서, 수성 NaOH의 0.5M 용액(1㎖, 0.5m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축건조시켰다. 잔사에 다이옥산 중의 염산의 4.0M 용액(3㎖, 10m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 증발 건조시켰다. 얻어진 잔사를 MeCN 중에 용해시키고 나서, RP-HPLC(워터 선파이어(water SunFire(상표명)(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물의 비스(트라이플루오로아세테이트)의 4개 상이한 부분입체이성질체를 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.402분. C27H29F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　528.2; 실측치: 528.2. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (dd, J　=　8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.21 (t, J　=　8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 3H), 7.71 -7.61 (m, 1H), 7.31 (t, J　=　8.3 Hz, 2H), 5.16 (t, J　=　6.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J　=　9.7 Hz, 1H), 3.33 (t, J　=　12.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J　=　11.3 Hz, 1H), 3.14 (dq, J　=　12.0, 4.2 및 3.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.97 -2.80 (m, 2H), 1.97 -1.83 (m, 1H), 1.73 (dt, J　=　11.4 및 6.6 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.63 (d, J　=　6.8 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.445분. C27H29F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　528.2; 실측치: 528.2.
부분입체이성질체 3. 제3 피크. 체류 시간 1.587분. C27H29F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　528.2; 실측치: 528.2. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (dd, J　=　8.6 및 3.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J　=　8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.67 (p, J　=　8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J　=　8.2 Hz, 2H), 5.13 -5.05 (m, 1H), 3.41 (d, J　=　10.7 Hz, 1H), 3.24 (t, J　=　12.1 Hz, 1H), 3.13 -3.02 (m, 1H), 3.03 -2.81 (m, 2H), 2.46 -2.38 (m, 1H), 1.91 (dq, J　=　13.2, 7.1 Hz, 1H), 1.80 -1.66 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.67 (d, J　=　6.7 Hz, 3H).
부분입체이성질체 4. 제4 피크. 체류 시간 1.658분. C27H29F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　528.2; 실측치: 528.2.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (3R,4R,5R,7R), (3R,4S,5R,7R), (3R,4R,5R,7S) 및 ((3R,4S,5R,7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 64
N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00280
단계 1. (3,5-다이플루오로페닐)메탄올
Figure pct00281
0 내지 5℃에서 MeOH(20㎖) 중의 3,5-다이플루오로벤즈알데하이드(2.00g, 14.1m㏖)의 용액에 NaBH4(1.06g, 28.1m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 염수로 퀀칭시키고, 이어서,EtOAc로 추출하였다(2x). 합한 유기상을 물, 및 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 부제 화합물을 제공하였다. %). 1H NMR (300　MHz, CDCl3) δ 6.88 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 1.88 (br s, 1H) ppm.
단계 2. 1,3- 다이플루오로 -5-( 메톡시메틸 )벤젠
Figure pct00282
0℃에서 THF(20㎖) 중의 (3,5-다이플루오로페닐)메탄올(1.98g, 13.7m㏖)의 용액에 수소화 나트륨(1.0g, 25m㏖)을 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 요오드화메틸(4.3㎖, 69m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리 하는 40 g 실리카겔 상에서 칼럼에 장입하여 무색 오일(2.1g, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (300　MHz, CDCl3) δ 6.86 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.38 (s, 3H) ppm.
단계 3. 2-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00283
-78℃에서 THF(24㎖) 중의 1,3-다이플루오로-5-(메톡시메틸)벤젠(0.970g, 6.13m㏖)의 용액에 헥산 중의 n-BuLi의 용액(1.6　M, 9.58㎖, 15.3m㏖)을 적하깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가를 행할 때, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(3.75㎖, 18.4m㏖)을 일부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 부제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300　MHz, CDCl3) δ 6.82 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.37 (s, 12H) ppm.
단계 4. 6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산
Figure pct00284
1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(0.30㎖) 중의 2-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.364g, 1.28m㏖), 메틸 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(0.300g, 1.28m㏖) 및 DIPEA(0.67㎖, 3.8m㏖)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(65.5㎎, 0.128m㏖)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 나서, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 백색 분말로서 제공하였다.
메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 실온에서 1시간 동안 THF(2㎖), MeOH(2㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(2㎖, 2m㏖)로 처리하였다. 휘발 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 1N HCl를 이용하여 pH를 약 5 내지 6으로 중화시켰다. 침전시킨 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 린스하고 나서, 건조시켜 백색 고체로서 부제 화합물(374㎎, 98.2%)을 제공하였다. C14H11F3NO3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　298.1; 실측치: 298.0.
단계 5. N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
DMF(1㎖) 및 DIPEA(0.330㎖, 1.90m㏖) 중의 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(256㎎, 0.633m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(188㎎, 0.633m㏖), HATU(481㎎, 1.26m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOAc/헥산(50 내지 100%)로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체로서 4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트를 수득하였다.
아마이드 중간체에, THF(6㎖), MeOH(6㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(6.32㎖, 6.32m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 휘발 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 EtOAc로 추출하였다(2x). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 제2 중간체로서 tert-뷰틸 ((3S,5R)-1-{3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 제공하였다.
중간체화된 알코올을 TFA(6㎖) 및 DCM(6㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 LCMS(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 두 부분입체이성질체를 얻었다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.48분. C28H31F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　542.2; 실측치: 542.1. 1H NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.26 (d, J　=　9.0 Hz,2H), 5.23 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.53 (d, J　=　6.0 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체 2. 제2 피크: 체류 시간 1.56분. C28H31F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　542.2; 실측치: 542.1. 1H NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.26 (d, J　=　9.0 Hz,2H), 5.24 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.52 (d, J　=　6.6 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 65
N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00285
단계 1. 1-(3,5-다이플루오로페닐)에탄올
Figure pct00286
0 내지 5℃에서 THF(30㎖) 중의 3,5-다이플루오로벤즈알데하이드 (3.00g, 21.1m㏖)의 용액에 THF 중의 브롬화메틸마그네슘(3.0　M; 8.44㎖, 25.3m㏖)을 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 염수로 퀀칭시키고, 이어서, EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 부제 화합물(3.02g, 90.4%)을 제공하였다. 1H NMR (300　MHz, CDCl3) δ 6.89 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.88 (q, J　=　6.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J　=　6.3 Hz, 3H) ppm.
단계 2. 1-(3,5-다이플루오로페닐)에탄온
Figure pct00287
데스-마틴 페리오디난(9.66g, 22.8m㏖)을 첨가하고 나서, 빙욕에서 냉각시킨 DCM(40㎖) 중의 1-(3,5-다이플루오로페닐)에탄올(3.00g, 19.0m㏖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(0 내지 40%)으로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제로 2.06g(69.6%)의 무색의 오일로서 부제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300　MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 2.59 (s, 3H) ppm.
단계 3. 2-(3,5-다이플루오로페닐)프로판-2-올
Figure pct00288
0 내지 5℃에서 THF(20㎖) 중의 1-(3,5-다이플루오로페닐)에탄온(2.00g, 12.8m㏖)의 용액에, THF 중의 브롬화메틸마그네슘(3.0　M; 5.12㎖, 15.4m㏖)을 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 염수로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기상을 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 부제 화합물(2.12g, 96.1%)을 제공하였다.
단계 4. 2-[3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]프로판-2-올
Figure pct00289
-78℃에서 THF(46㎖) 중의 2-(3,5-다이플루오로페닐)프로판-2-올(2.00g, 11.6m㏖)의 혼합물에 헥산 중의 n-BuL(1.6　M; 18.2㎖, 29.0m㏖)를 적하깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(7.11㎖, 34.8m㏖)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 1시간 동안 교반시키고, 이어서 반응을 물로 퀀칭시키고 나서, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 부제 화합물을 제공하였다. C15H21BF2O3Na (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　321.2; 실측치: 321.0.
단계 5. 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00290
1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(1.2㎖) 중의 2-[3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]프로판-2-올(1.53g, 5.13m㏖), 메틸 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(1.20g, 5.13m㏖) 및 DIPEA(2.7㎖, 15m㏖)의 질소 퍼지 혼합물에, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(262㎎, 0.513m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고 나서 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 분말로서 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6. 6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산
Figure pct00291
단계 5에 기재한 바와 같이 제조한 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 실온에서 1시간 동안 THF(8㎖), MeOH(8㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(8㎖, 8m㏖)로 처리하였다. 휘발 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 1M HCl을 이용하여 pH를 약 6 내지 7로 중화시켰다. 침전물을 여과시키고 나서, 물로 린스하고, 건조시켜 백색 고체로서 부제 화합물(0.332g, 20.8%)을 제공하였다. C15H13F3NO3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　312.1; 실측치: 312.1.
단계 7. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
DMF(1.5㎖) 및 DIPEA(218㎕, 1.25m㏖) 중의 tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(200㎎, 0.418m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(130㎎, 0.418m㏖), HATU(318㎎, 0.836m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물로 퀀칭시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2x). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(50-100%)으로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 사용하여 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아마이드 중간체인 tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-{5-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 수득하였다.
상기 기재한 바와 같이 제조한 아마이드 중간체를 4.0M 다이옥산 중의 HCl(8㎖, 30m㏖)로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 LCMS(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 제공하였다. C28H31F3N5O4 (M+H)+ 에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　558.2; 실측치: 558.0. 1H NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.32 (d, J　=　9.0 Hz, 2H), 5.27 (br s, 1H), 4.49 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.66-2.42 (m, 5H), 1.47 (s, 6H), 0.68 (d, J　=　6.6 Hz, 3H) ppm.
실시예 66
N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00292
DMF(3.0㎖) 및 DIPEA(0.316㎖, 1.82m㏖) 중의 3-아미노-4-((3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(324㎎, 0.606m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(180㎎, 0.606m㏖) 및 HATU(0.460g, 1.21m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 물로 퀀칭시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(50 내지 100%)으로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아마이드 중간체, 4-((3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트를 제공하였다.
상기 제조한 바와 같이 제조한 아마이드 중간체에 THF(5㎖), MeOH(5㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(5㎖, 5m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 휘발 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다(2회). 이어서, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시티고 나서, 감압 하에 농축시켜 알코올 중간체인 tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-{3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 제공하였다.
상기 기재한 바와 같이 제조한 알코올 중간체를 4.0M 다이옥산 중의 HCl(10㎖, 40m㏖)로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취 LCMS(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 두 부분입체이성질체를 얻었다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간: 1.452분. C28H31F3N5O4에 대한 LCMS 계산치 (M+H)+ m/z　=　558.2; 실측치: 558.0. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.20 (d, J　=　10.2 Hz, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.68 (d, J　=　6.4 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간: 1.563분. C28H31F3N5O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　558.2; 실측치: 558.0. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.19 (d, J　=　8.8 Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 0.69 (d, J　=　6.4 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 67
N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00293
DMF(0.7㎖) 및 DIPEA(0.386㎖, 2.22m㏖) 중의 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(299㎎, 0.739m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(230㎎, 0.739m㏖) 및 HATU(562㎎, 1.48m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(50 내지 100%)으로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아마이드 중간체, 4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트를 제공하였다.
상기 기재한 바와 같이 제조한 아마이드 중간체를 THF(6㎖), MeOH(6㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(7.39㎖, 7.39m㏖)로 실온에서 20분 동안 처리하였다. 휘발 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 알코올 중간체인 tert-뷰틸 ((3S,5R)-1-{3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 제공하였다.
상기 기재한 바와 같이 제조한 알코올 중간체 TFA(6㎖) 및 DCM(6㎖)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 분취 LCMS(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 백색 분말로서 두 부분입체이성질체를 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간: 1.505분. C29H33F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치 m/z　=　556.3; 실측치: 556.0. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.41 (d, J　=　10.2 Hz,1H), 5.47 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.37 (m, 1H), 0.56 (d, J　=　6.4 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간: 1.599분. C29H33F3N5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z　=　556.3; 실측치: 556.0. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.40 (d, J　=　8.8 Hz, 2H), 5.47 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (m, 1H), 0.57 (d, J　=　6.4 Hz, 3H) ppm.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 68
N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00294
단계 1. tert - 뷰틸 (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일]- 2- 사이클로프로필 -1- 하이드록시 -3- 옥소프로필 }-2,2-다 이 메틸-1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00295
무수 DCM(45㎖) 중의 (4R)-4-벤질-3-(사이클로프로필아세틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온(2.0g, 7.7m㏖)의 -40℃ 용액에, DCM(9.3㎖) 중의 1.0M 티타늄 테트라클로라이드의 용액을 첨가하고 나서, 질소 분위기 하에 적가하여 황색 슬러리를 형성하였다. 10분 후에, DIPEA(3.36㎖, 19.3m㏖)를 적가하고 나서, 색이 황색으로부터 진한 보라색으로 바뀌었다. 반응 혼합물을 점진적으로 -20℃로 가온시키는 한편, 1시간에 걸쳐 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 -40℃로 냉각시키고 나서, 무수 DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-폼일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.8g, 7.85m㏖)(알드리치)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 점진적으로 0℃로 가온시키고 나서, 추가 1.5시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(15㎖)의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 얻어진 두 층을 분리한 후에, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리하는 120　g 실리카겔)에 의해 정제하여 부제 화합물(1.9g, 50%)을 얻었다. C26H36N2O7Na에 대한 LC/MS(ESI) m/z 계산치: 511.2 [M+Na]+, 실측치 511.1.
단계 2. tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1- {[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필-3-옥소프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure pct00296
무수 DCM(10㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-사이클로프로필-1-하이드록시-3-옥소프로필}-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.80g, 3.68m㏖)의 -40℃ 용액에, 2,6-루티딘(0.85㎖, 7.3m㏖)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 10분 후에, 무수 DCM(1㎖) 중의 tert-뷰틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(1.1㎖, 4.9m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 주위 온도로 가온시키는 한편, 밤새 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 1,2-다이클로로에탄으로 희석시키고 나서, 0℃로 냉각시킨 후에 포화 NaHCO3(수성)로 퀀칭시켰다. 얻어진 두 층의 분리 시, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/ 헥산로 용리하는 120 g 실리카겔)에 의해 정제하여 부제 화합물(2.1g, 95%)을 얻었다. C32H50N2O7SiNa: 625.3 [M+Na]+에 대한 LC/MS(ESI) m/z 계산치, 실측치 625.1.
단계 3. tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2S)-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필-3-하이드록시프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure pct00297
무수 THF(50㎖) 및 EtOH(1㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필-3-옥소프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(3.3g, 5.5m㏖)의 용액을 -30℃로 냉각시킨 후 리튬 테트라하이드로보레이트(0.24g, 11m㏖)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 점진적으로 가온시키는 한편, 20시간 동안 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 다이에틸 에터(36㎖)로 희석시키고 나서, 0℃로 냉각시킨 후, 1M NaOH(수성)(36 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 층의 분리 시, 수성층을 EtOAc로 몇회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헥산으로 용리하는 120 g 실리카겔)에 의해 정제하여 부제 화합물(1.27g, 54%)을 얻었다. C22H43NO5 S iNa에 대한 LC/MS(ESI) m/z 계산치: 452.3 [M+Na]+, 실측치 452.0.
단계 4. tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2S)-3-아지도-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필프로필)- 2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure pct00298
무수 THF(20㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2S)-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필-3-하이드록시프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.3g, 3.0m㏖) 및 트라이페닐포스핀(1.6g, 6.1m㏖)의 용액에 DIAD(1.2㎖, 5.9m㏖)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 첨가의 완료 시, 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 무수 THF(1.0㎖) 중의 다이페닐포스폰 아자이드(1.3㎖, 6.2m㏖)를 첨가하였다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 휘발 유기 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc-헥산로 용리하는 120g의 실리카겔)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 부제 화합물(1.18g, 86%)을 얻었다. C17H35N4O2Si에 대한 LC/MS(ESI) m/z 계산치: 355.30 [M-Boc+H]+, 실측치: 355.1.
단계 5. tert-뷰틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-4-사이클로프로필-1,3-다이하이드록시펜탄-2-일카바메이트
Figure pct00299
MeOH(5㎖) 중의 tert-뷰틸 (4R)-4-((1R,2S)-3-아지도-1-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-사이클로프로필프로필)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.16g, 2.55m㏖)의 용액을 빙욕 상에서 냉각시키고, 이어서, TFA(4.9㎖, 64m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 나서, 30분 동안 교반시켰다. 휘발 유기 용매를 감압 하에 제거하여 잔사를 톨루엔으로 몇 번 공비증발시켰다. 이어서, 잔사를 무수 DCM(18㎖) 및 DIPEA(0.99g, 7.6m㏖) 중에 용해시키고 나서, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.84g, 3.8m㏖)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(40g 실리카겔, 0 내지 100% EtOAc/DCM으로 용리)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(0.33g, 43%) 및 tert-뷰틸 [(1R,2R,3S)-4-아지도-2-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-3-사이클로프로필-1- (하이드록시메틸)뷰틸]카바메이트(0.50g, 50%)를 얻었다. C13H25N4O4 [M+H]+에 대한　 LCMS(ESI) 계산치 m/z =　301.2, 실측치: 301.2. tert-뷰틸 [(1R,2R,3S)-4-아지도-2-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-3-사이클로프로필-1-(하이드록시메틸)뷰틸]카바메이트에 대해: C19H38N4O4 S iNa [M+Na]+ m/z 에 대한 LCMS(ESI) 계산치 =437.3, 실측치 437.0
단계 6. (2R,3R,4S)-5-아지도-2-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-사이클로프로필-3-하이드록시펜틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00300
무수 피리딘(5㎖) 중의 tert-뷰틸 [(1R,2R,3S)-4-아지도-3-사이클로프로필-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)뷰틸]카바메이트(0.435g, 1.45m㏖)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(0.055g, 0.20m㏖) 및 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(0.55g, 2.8m㏖)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(40㎖) 및 H2O(3㎖)로 희석시켰다. 층을 분리시키고 나서, 유기층을 H2O로 세척하고(3 x 3㎖) 합한 수성상을 EtOAc로 추출하였다(3㎖). 합한 유기층을 염수(3㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(40 g 실리카겔 칼럼, 0 내지 30% EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 부제 화합물(506㎎, 77%)을 얻었다. C15H23N4O4 S [M+H-Boc+H]+ m/z에 대한　LCMS(ESI) 계산치=　355.2, 실측치 355.1
단계 7. tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00301
MeOH(5㎖) 중의 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-사이클로프로필-3-하이드록시펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.506g, 1.11m㏖), DIPEA(0.31㎖, 1.8m㏖) 및 활성탄(습식, 데구사(Degussa) 유형 E101 NE/W)(0.1g) 상의 10% 팔라듐(건조 베이스)의 혼합물을 벌륜을 통해 도입한 수소 분위기 하에 교반시켰다. 3시간 후에, 조질의 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 나서, 고체를 MeOH로 철저하게 세척하였다. 휘발 유기 용매를 감압 하에 제거하여 잔사를 고진공 하에 건조시켜 고체로서 부제 화합물을 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 후속 이동 반응에서 직접 사용하였다. C13H25N2O3에 대한 LCMS(ESI) m/z 계산치 257.2 [M+H]+ 실측치 257.2.
단계 8. tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-5-사이클로프로필-4-하이드록시-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H- 사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00302
아이소프로필 알코올(2㎖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(0.094g, 0.47m㏖), tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-3-일]카바메이트(0.13g, 0.51m㏖) 및 트라이에틸아민(0.26㎖, 1.9m㏖)의 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 목적으로 하는 생성물을 반응 혼합물로부터 부분적으로 침전시키고 나서, 여과에 의해 수집하고 나서, 헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 순수한 부제 화합물(0.080 g)을 얻었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(20 g 실리카겔 칼럼, 0 내지 15% MeOH/DCM로 용리)에 의해 정제하여 추가로 부제 화합물(0.034g, 총 0.114g, 58%)을 얻었다. C21H31N4O5 에 대한 LCMS(ESI) m/z 계산치 419.2 [M+H]+, 실측치 419.1.
단계 9. tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-5-사이클로프로필-4-하이드록시-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H- 사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00303
무수 DCM(2.5㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-5-사이클로프로필-4-하이드록시-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(0.113g, 0.270m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, mCPBA(0.080g, 0.33m㏖, 4 x 0.020 g)를 적가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 나서, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(1㎖) 중의 Na2S2O3의 용액(0.051g, 0.32m㏖)의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 4　M 수성 NaOH(1㎖)를 첨가하였다. 층을 분리시키고 나서, 유기 분획을 농축시키고 나서, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(20　g 실리카겔 칼럼, 0 내지 30% MeOH/EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 부제 화합물(0.050g, 43%)을 얻었다. C21H31N4O6에 대한 LCMS(ESI) m/z 계산치 435.2 [M+H]+, 실측치 435.0.
단계 10. 4-{(3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-사이클로프로필피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00304
Ac2O(1.30㎖, 13.8m㏖)를 tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-5-사이클로프로필-4-하이드록시-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(0.050g, 0.12m㏖)에 첨가하고 나서 얻어진 용액을 밀봉 바이알 내에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 잔사를 EtOAc 중에서 용해시키고 나서, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후에, 층을 분리시키고 나서 유기 분획을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물(0.055g, 92%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. C25H35N4O8 에 대한 LCMS(ESI) m/z 계산치 519.2 [M+H]+, 실측치 519.1.
단계 11. (3R,4R,5S)-1-[7-(아세틸옥시)-3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-사이클로프로필피페리딘-4-일 아세테이트
Figure pct00305
MeOH(5.0㎖) 및 EtOAc(1.0㎖) 중의 4-{(3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-사이클로프로필피페리딘-1-일}-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(0.055g, 0.11m㏖)의 용액을 탈산호화하고 질소로 퍼지한 후에 활성탄(습식 데구사 유형 E101 NE/W)(0.025g) 상의 10% 팔라듐(건조 베이스)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 교반시키고 나서, 2시간 동안 벌륜을 통해 도입하였다. 조질의 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 나서, 고체를 EtOAc 및 MeOH로 철저하게 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 부제 화합물(0.052g, 100%)을 얻었다. C25H37N4O6에 대한 LCMS(ESI) m/z 계산치 489.3 [M+H]+, 실측치 489.0.
단계 12. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
1,2-다이클로로에탄(0.4㎖) 중의 6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(0.028g, 0.11m㏖), HATU(0.056g, 0.15m㏖) 및 DIPEA(0.051㎖, 0.29m㏖)의 혼합물에 1,2-다이클로로에탄 (0.5㎖) 중의 (3R,4R,5S)-1-[7-(아세틸옥시)-3-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일]-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-사이클로프로필피페리딘-4-일 아세테이트(0.050g, 0.10m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(40㎖) 및 H2O(3㎖)로 희석시켰다. 층을 분리시키고 나서, 유기층을 H2O로 세척하였다(3 x 3㎖). 합한 수성상을 EtOAc(3㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 THF(1.3㎖) 및 MeOH(0.4㎖) 중에 용해시키고 나서, 이것에 1M 수성 NaOH(1㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2.5시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(40㎖)로 희석시키고 나서, 1M 수성 HCl을 첨가함으로써 중화시켜 pH를 ~7로 조절하였다. 층을 분리시키고 나서, 유기층을 H2O로 세척하고(3 x 3㎖) 합한 수성상을 EtOAc(3㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 1,4-다이옥산(2 ㎖) 중의 4M HCl 중에 용해시키고 나서, 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 휘발 유기 용매를 감압 하에 제거하여 잔사를 MeOH(5㎖) 중에 재용해시키고, 포화 NH4OH의 첨가에 의해 중화시켰다. 조질의 반응 혼합물을 질량 촉발 분취-HPLC(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 2개 피크로서 표제 화합물의 2개의 7-하이드록실 부분입체이성질체를 얻었다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크(12.4㎎). 체류 시간 1.09분, C28H29F3N5O3에 대한 LCMS(ESI) m/z 계산치 540.2 [M+H]+, 실측치 540.0.
부분입체이성질체 2. 제2 피크(10.4㎎) 체류 시간 1.16분, C28H29F3N5O3에 대한 LCMS(ESI) m/z 계산치 540.2 [M+H]+, 실측치 540.0.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체에 대응한다.
실시예 69
N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2 H -피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00306
단계 1. 3-(3,5-다이플루오로펜옥시)테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00307
THF(10㎖) 중의 3,5-다이플루오로페놀(1.15g, 8.81m㏖), 테트라하이드로-2H-피란-3-올(0.900g, 8.81m㏖), 트라이페닐포스핀(2.31g, 8.81m㏖) 및 DIAD(1.74㎖, 8.81m㏖)의 용액을 밤새 교반시켰다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 EtOAc/헥산(0 내지 30%)으로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제하여 무색의 오일로서 부제 화합물 1.43g(75.8%)을 얻었다.
단계 2. 3-[3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)펜옥시]테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00308
-78℃에서 THF(26㎖) 중의 3-(3,5-다이플루오로펜옥시)테트라하이드로-2H-피란 (1.42g, 6.63m㏖)의 혼합물에 헥산 중의 n-BuLi의 용액(1.6　M; 10.4㎖, 16.6m㏖)을 적하깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(4.06㎖, 19.9m㏖)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 부제 화합물을 제공하였다. C17H24BF2O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치　=　341.2; 실측치: 341.1.
단계 3. 6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산
Figure pct00309
1,4-다이옥산(6㎖) 및 물(0.3㎖) 중의 3-[3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)펜옥시]테트라하이드로-2H-피란 (0.436g, 1.28m㏖), 메틸 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(0.300g, 1.28m㏖) 및 DIPEA(0.67㎖, 3.8m㏖)의 혼합물을 질소로 퍼지하고, 이어서, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(65.5㎎, 0.128m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 40분 동안 가열한 다음, 냉각시키고 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 제공하였다.
메틸 6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 THF(2㎖), MeOH(2㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(2㎖, 2m㏖)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 휘발 유기 용매를 제거하고 나서, 잔사를 1M HCl을 이용하여 pH 5 내지 6으로 중화시켰다. 침전시킨 고체를 여과 후, 물로 린스하고 나서, 건조시켜 백색 고체로서 부제 화합물을 제공하였다. C17H15F3NO4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치　=　354.1; 실측치: 353.9.
단계 4. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
DMF(0.10㎖) 및 DIPEA(22㎕, 0.13m㏖) 중의 tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(20㎎, 0.042m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(18㎎, 0.050m㏖) 및 HATU(32㎎, 0.084m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 나서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2x). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(50 내지 100%)로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아마이드 중간체인 tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-{5-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 수득하였다.
상기 기재한 바와 같이 제조한 아마이드 중간체를 4.0M 다이옥산 중의 HCl(1㎖, 4m㏖)로 실온에서 밤새 처리하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔사를 분취 LCMS(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 백색 분말로서 테트라하이드로피란의 표제 화합물(S) 및 (R) 입체배치의 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. C30H33F3N5O5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치=　600.2; 실측치: 600.2. 1H NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.24 (dd, J　=　8.7 및 4.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J　=　8.7 및 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J　=　10.2 Hz, 2H), 4.46 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.43 (m, 3H), 0.65 (2 d, 3H) ppm.
실시예 70
N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2 H -피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00310
DMF(0.3㎖) 및 DIPEA(39㎕, 0.22m㏖) 중의 3-아미노-4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(30㎎, 0.074m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(26㎎, 0.074m㏖) 및 HATU(56㎎, 0.15m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(50 내지 100%)로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아마이드 중간체인 4-{(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일}-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트를 얻었다.
아마이드 중간체를 THF(0.7㎖), MeOH(0.7㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(0.74㎖, 0.74m㏖)로 실온에서 20분 동안 처리하였다. 휘발 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 알코올 중간체인 tert-뷰틸 ((3S,5R)-1-{3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 제공하였다.
상기 제조한 알코올 중간체를 4.0M 다이옥산 중의 HCl(1㎖, 5m㏖)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 분취 LCMS(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 두 분리된 부분입체이성질체를 제공하였다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간: 1.204분. C31H35F3N5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치 =　598.3; 실측치: 598.0.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간: 1.283분. C31H35F3N5O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치 =　598.3; 실측치: 598.0.
부분입체이성질체를 표제 화합물의 분리된 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체로서 잠정적으로 지정하고, 각각은 테트라하이드로피란 고리의 (R) 및 (S) 입체배치를 갖는 부분입체이성질체의 혼합물이다.
실시예 71
3-아미노- N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00311
DMF(0.20㎖, 2.6m㏖) 및 DIPEA(68㎕, 0.39m㏖) 중의 tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(62㎎, 0.13m㏖), 3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(48㎎, 0.13m㏖) 및 HATU(99㎎, 0.26m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 나서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(50 내지 100%)으로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치를 이용하여 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아마이드 중간체인 tert-뷰틸 [2-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일]아미노}카보닐)-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-3-일]카바메이트를 생성하였다.
상기 기재한 바와 같이 제조한 아마이드 중간체를 4.0M 다이옥산 중의 HCl(2㎖, 8m㏖)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 분취 LCMS(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 백색 분말로서 목적으로 하는 생성물을 얻었다. C25H26F3N6O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치 =　515.2; 실측치: 515.0. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (br s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 0.68 (d, J　=　6.8 Hz, 3H) ppm.
실시예 72
N -{4-[(3 S ,5 R )-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ b ]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00312
단계 1. tert-뷰틸 [1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00313
아이소프로필 알코올(1.0 g) 및 DIPEA(1.0㎖, 5.7m㏖) 중의 4-클로로-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(0.34g, 1.7m㏖), 시스-tert-뷰틸 [5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(0.50g, 1.9m㏖)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 콤비플래쉬(등록상표) 장치(40　g 칼럼, 헥산 중의 0 to 70% EtOAc로 용리)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 분말로서 부제 화합물(0.37g, 50%)을 제공하였다. C19H26F3N4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치 =　431.2; 실측치: 431.0. 물질에 카이랄 HPLC(페노메넥스 룩스(등록상표) 셀룰로스 4 칼럼, 21,2 x 250mm, 5 마이크론 입자 크기; 이동상: 헥산 중의 7% EtOH; 유속: 18㎖/분. 등전기; 칼럼 장입: 10㎎/주사; 실행 시간: 24분)를 실시하여 부제 화합물의 두 분리된 거울상체를 제공하였다.
거울상체 1. 제1 피크. 체류 시간 16.2분.
거울상체 2. 제2 피크. 체류 시간 19.1분.
거울상체 1은 잠정적으로 tert-뷰틸 [(3R,5S)-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트로서 지정하고, 거울상체 2는 잠정적으로 tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트로서 지정한다.
단계 2. tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00314
mCPBA(0.16g, 0.93m㏖)을 DCM(2.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(0.16g, 0.37m㏖)(제2 피크, 이전 단계로부터의 카이랄 HPLC 상에서 분해한 순수한 생성물)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 Na2S2O3로 처리하고, 이어서, 1M NaOH, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리한 다음에 MeOH/EtOAc(0 내지 30%)로 용리하는 콤비플래쉬(등록상표) 장치(20 g 칼러)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 붉은 색의 고체로서 0.10g(60%)의 부제 화합물을 제공하였다. 0.033　g의 미반응 출발 물질을 회수하였다. C19H26F3N4O5 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치=　447.2; 실측치: 446.9.
단계 3. 4-[(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
Figure pct00315
Ac2O(1.5㎖, 16m㏖) 중의 tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(3-나이트로-1-옥시도-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(0.100g, 0.224m㏖)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 60℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(5㎖)로 희석시키고 나서, 1N NaOH로 빠르게 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 축합하고, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 20 g 실리카겔 상에서 칼럼에 장입하여 갈색 고체로서 부제 화합물(0.085g, 78%)을 제공하였다. C21H28F3N4O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치=　489.2; 실측치: 489.0.
단계 4. 4-[(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-3-[({6-[2,6- 다이플루오로 -4-(1- 하이드록시 -1- 메틸에틸 ) 페닐 ]-5-플루오로피리딘 -2-일} 카보닐 )아미노]-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -7-일 아세테이트
Figure pct00316
DIPEA(0.011㎖, 0.065m㏖) 및 DMF(0.06㎖) 중의 3-아미노-4-[(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(0.010g, 0.022m㏖), 6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복실산(0.0082g, 0.026m㏖), HATU(0.022g, 0.057m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1N NaOH 용액으로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체로서 부제 화합물을 제공하였다. C36H40F6N5O6 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치　=　752.3; 실측치: 752.0.
단계 5. N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00317
MeOH(0.8㎖), THF(0.8㎖) 및 1.0M 수성 NaOH(0.8㎖, 0.8m㏖) 중의 4-[(3S,5R)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-3-[({6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-일}카보닐)아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(0.015g, 0.020m㏖)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 남아있는 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 감압 하에 농축건조시켰다. 잔사를 4.0M 다이옥산 중의 HCl(0.20㎖, 0.80m㏖)로 20분 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 4.5㎖의 MeOH 중에 용해시키고 나서, NH4OH 용액으로 중화시키고, 분취 LCMS(워터스 선파이어(상표명) C18 칼럼, 19㎜ x 100mm, 5㎛ 입자 크기, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물의 두 분리된 부분입체이성질체를 얻었다.
부분입체이성질체 1. 제1 피크. 체류 시간 1.24분, C29H30F6N5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치 =　610.2; 실측치: 610.0.
부분입체이성질체 2. 제2 피크. 체류 시간 1.32분, C29H30F6N5O3 (M+H)+ m/z에 대한 LCMS 계산치　=　610.2; 실측치: 610.0.
부분입체이성질체는 표제 화합물의 (7R) 및 (7S) 부분입체이성질체, 즉, N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드 및 N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드에 대응한다. 대안의 거울상체, 즉, N-{4-[(3R,5S)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드 및 N-{4-[(3R,5S)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드를 단계 1로부터의 tert-뷰틸 [(3R,5S)-1-(3-나이트로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(거울상체 1)를 사용하여 시작하는 것과 유사한 경로에 의해 제조하였다.
실시예 73
N -{4-[( 3S,5R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00318
DMF(3.0㎖) 중의 6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(232㎎, 0.492m㏖), tert-뷰틸 [(3S,5R)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트(152㎎, 0.436m㏖) 및 HATU(513㎎, 1.35m㏖)의 혼합물에 DIPEA(298㎎, 2.30m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사에, DCM(2.0㎖)을 첨가한 다음 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(65.9㎎, 29%)를 얻었다. C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 =　514.2; 실측치 514.0. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.34 (dd, J　=　8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J　=　8.8 Hz, 1H), 7.50 -7.41 (m, 1H), 7.33 -7.26 (m, 1H), 4.55 -4.43 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (t, J　=　8.5 Hz, 2H), 3.05 -2.95 (m, 1H), 2.90 -2.82 (m, 1H), 2.64 -2.54 (m, 1H), 2.39 (t, J　=　10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J　=　11.2 Hz, 1H), 1.64 -1.51 (m, 1H), 1.41 -1.17 (m, 3H), 0.64 -0.55 (m, 4H) ppm.
실시예 74
N -{4-[( 3R,4R,5S )-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00319
DMF(3.0㎖) 중의 6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실산(176㎎, 0.372m㏖), tert-뷰틸 ((3R,4R,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(152㎎, 0.317m㏖), 및 HATU(374㎎, 0.983m㏖)의 혼합물에 DIPEA(238㎎, 1.84m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사에, DCM(2.0㎖)을 첨가한 다음 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(54㎎, 32%)을 얻었다. C26H27F3N5O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　530.2; 실측치 530.0. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (dd, J　=　8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.18 (t, J　=　8.8 Hz, 1H), 7.39 -7.32 (m, 1H), 7.24 -7.17 (m, 1H), 4.53 -4.44 (m, 2H), 4.41 (d, J　=　3.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (t, J　=　8.5 Hz, 2H), 3.10 -3.04 (m, 1H), 3.00 -2.93 (m, 1H), 2.63 (t, J　=　10.8 Hz, 1H), 2.58 -2.51 (m, 2H), 2.46 -2.38 (m, 1H), 1.66 (br, 2H), 1.48 -1.36 (m, 1H), 0.69 (d, J　=　6.5 Hz, 3H) ppm.
실시예 75
5-아미노- N -{4-[(3 R ,4 S ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00320
단계 1. 벤질(3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00321
및 벤질(3R,4S,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00322
벤질(3R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(466㎎, 1.29m㏖)를 자기 교반바를 구비한 오븐-건조 바이알에 첨가하였다. 바이알을 PTFE-라인 격막으로 밀봉하고 나서, N2 분위기 하에 유지하였다. THF 중의 LaCl3 .2LiCl의 용액(알드리치사제, 0.6M, 6.50㎖, 3.90m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, -10℃로 냉각시켰다. THF 중의 염화메틸마그네슘의 용액(3.0　M; 1.30㎖, 3.90m㏖)을 서서히 첨가하였다. -10℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, 용액을 EtOAc로 추출하였다(3회). 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.05% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 무색 오일로서 벤질 (3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(81㎎, 17%)를 얻었다, 체류 시간 2.085분: C20H30N2NaO5 (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　401.2; 실측치 401.0; 및 무색 오일로서 벤질 (3R,4S,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 21%), 체류 시간: 2.247분, C20H30N2NaO5 (M+Na)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　401.2; 실측치 401.0.
단계 2. tert-뷰틸 [(3R,4S,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00323
MeOH(5.0㎖) 중의 벤질 (3R,4S,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.265m㏖)의 교반 용액에, 10중량% 탄소상 Pd(33㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(벌륜 압력) 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 규조토의 패드를 통해(MeOH를 이용) 여과시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(60㎎, 92%). C12H25N2O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　245.2; 실측치 245.0.
단계 3. tert - 뷰틸 [(3R,4S,5S)-4- 하이드록시 -4,5- 다이메틸 -1-(5-나이트로-2,3-다 이하이드로퓨로[2,3-b]피 리딘-4-일)피페리딘-3-일] 카바메이트
Figure pct00324
4-요오도-5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘(76㎎, 0.26m㏖) 및 tert-뷰틸 [(3R,4S,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트(60㎎, 0.24m㏖)를 수용하는 바이알에, EtOH를 첨가하고 나서(2.0㎖), DIPEA(114㎎, 0.883m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제하여 황색 거품이 있는 고체로서 부제 화합물(68㎎, 69%)을 제공하였다. C19H29N4O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　409.2; 실측치 409.0.
단계 4. tert-뷰틸 [(3R,4S,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00325
MeOH(3.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3R,4S,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸-1-(5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(68㎎, 0.17m㏖)의 교반 용액에, 10중량% 탄소상 Pd(25㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(벌륜 압력) 하에 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해(MeOH를 이용) 여과시키고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(62㎎, 98%). C19H31N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　379.2; 실측치 379.0.
단계 5. 5-아미노-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00326
DMF(2.0㎖) 중의 5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(75㎎, 0.21m㏖), tert-뷰틸 [(3R,4S,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트(62㎎, 0.16m㏖) 및 HATU(196㎎, 0.515m㏖)의 혼합물에 DIPEA(123㎎, 0.952m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. DCM(2.0㎖)을 첨가하고 나서, 얻어진 잔사에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 MeCN/0.1% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(25㎎, 29%)을 얻었다. C24H27F2N6O3 S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　517.2; 실측치 517.0. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.64 -7.46 (m, 3H), 7.24 (t, J　=　8.6 Hz, 2H), 4.47 (t, J　=　9.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.37 (t, J　=　8.5 Hz, 2H), 2.87 -2.79 (m, 2H), 2.79 -2.72 (m, 1H), 2.63 (dd, J　=　10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.60 -2.55 (m, 1H), 1.85 -1.76 (m, 1H), 1.39 (br, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.73 (d, J　=　6.8 Hz, 3H) ppm.
실시예 76
5-아미노- N -{4-[(3 R ,4 R ,5 S )-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3- b ]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00327
단계 1. tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00328
MeOH(4.0㎖) 중의 벤질 (3R,4R,5S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(81㎎, 0.21m㏖)의 교반 용액에 10중량% 탄소상 Pd(29㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(벌륜 압력) 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해(MeOH를 이용) 여과시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(46㎎, 88%). C12H25N2O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　245.2; 실측치 245.0.
단계 2. tert - 뷰틸 [(3R,4R,5S)-4- 하이드록시 -4,5- 다이메틸 -1-(5-나이트로-2,3-다 이하이드로퓨로[2,3-b]피 리딘-4-일)피페리딘-3-일] 카바메이트
Figure pct00329
4-요오도-5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘(59㎎, 0.20m㏖) 및 tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트(46㎎, 0.19m㏖)을 수용하는 바이알에 EtOH(2.0㎖)를 첨가하고 나서, DIPEA(100㎎, 0.772m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제하여 황색 거품이 있는 고체로서 부제 화합물(51㎎, 67%)을 제공하였다. C19H29N4O6 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　409.2; 실측치 409.0.
단계 3. tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00330
MeOH(3.0㎖) 중의 tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-4-하이드록시-4,5-다이메틸-1-(5-나이트로-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일]카바메이트(51㎎, 0.13m㏖)의 교반 용액에 10중량% 탄소상 Pd(19㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(벌륜 압력) 하에 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고(MeOH를 이용), 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(44㎎, 92%). C19H31N4O4 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　379.2; 실측치 379.0.
단계 4. 5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00331
5-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복실산(55㎎, 0.15m㏖), tert-뷰틸 [(3R,4R,5S)-1-(5-아미노-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-3-일]카바메이트(44㎎, 0.12m㏖) 및 HATU(134㎎, 0.353m㏖)의 혼합물에 DMF(2.0㎖)를 첨가한 다음, DIPEA(86㎎, 0.67m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. DCM(2.0㎖)을 첨가하고 나서, 얻어진 잔사에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(상표명) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 MeCN/물의 구배로 용리)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(20㎎, 34%)을 얻었다. C24H27F2N6O3 S (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z　=　517.2; 실측치 517.0. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.59 -7.45 (m, 3H), 7.21 (t, J　=　8.6 Hz, 2H), 4.52 -4.42 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.37 (t, J　=　8.5 Hz, 2H), 2.99 -2.92 (m, 1H), 2.90 -2.79 (m, 2H), 2.77 -2.64 (m, 2H), 1.93 -1.82 (m, 1H), 1.46 (br, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.71 (d, J　=　6.9 Hz, 3H) ppm.
실시예 A. Pim 효소 분석
0.05　μM 바이오틴-표지 BAD 펩타이드 기질(AnaSpec 62269), 1 mM ATP, 및 2.5 pM(Pim-1, 인비트로젠(Invitrogen) PV3503) 또는 1.25 pM(Pim-3, 밀리포어(Millipore) 14-738) 효소를 함유하는 분석 완충제(50 mM 트리스, pH 7.5, 0.01% 트윈-20, 5 mM MgCl2, 0.01% BSA, 5 mM DTT) 중에서 1시간 동안 25℃에서 0.8㎕ 화합물/DMSO로 점을 찍은 백색 384웰 폴리스타이렌 플레이트에서 Pim-1 및 Pim-3 키나제 분석- 20㎕ 반응을 실행하였다. 666-배로 희석시킨 포스포-배드(Phospho-Bad)(Ser112) 항체(셀 시그널링(Cell Signaling) 9291), 및 단백질-A 억셉터 비드(퍼킨엘머(PerkinElmer) 6760137)와 함께 스트렙타비딘 공여체 비드(퍼킨엘머 6760002)로 각각 15㎍/㎖로 보충한 10㎕ 중단 완충제(150mM 트리스, pH=7.5, 150 mM NaCl, 75 mM EDTA, 0.01% 트윈-20, 0.3% BSA)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 비드를 지니는 중단 완충제의 보충 및 중단 반응을 빛의 감소 하에 행하였다. 중단 반응 전에, 비드를 지니는 중단 완충제를 실온에서 1시간 동안 암실에서 사전 인큐베이션시켰다. 반응을 중단시킨 후에, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 암실에서 인큐베이션시킨 후에 빛의 감소하에 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG 랩테크(BMG Labtech)) 상에서 판독하였다.
0.05　μM 플루오레세인-표지 CREBtide 펩타이드 기질(인비트로젠 PV3508), 1 mM ATP, 및 1 nM 효소(인비트로젠 PV3649)를 함유하는 분석 완충제(50 mM 트리스, pH 7.5, 0.01% 트윈-20, 5　mM MgCl2, 0.01% BSA, 5 mM DTT) 중에서 2시간 동안 25℃에서 0.8㎕ 화합물/DMSO로 점을 찍은 백색 384웰 폴리스타이렌 플레이트에서 Pim-2 키나제 분석- 20㎕ 반응을 실행하였다. 30 mM EDTA 및 1.5 nM 란타스크린(LanthaScreen) Tb-CREB pSer133 항체(인비트로젠 PV3566)를 지니는 10㎕ TR-FRET 희석 완충제(인비트로젠 PV3574) 의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 실온에서 30분 인큐베이션 후에, 플레이트를 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG 랩테크) 상에서 판독하였다.
상기 개시한 분석 조건 하에서 PIM 키나제 활성을 시험하였을 때 2μM 이하의 IC50을 갖는 본 발명의 화합물을 활성으로 고려한다.
상기 시험관내 분석은 1mM ATP 화합물에서 수행하지만, 또한 Km 조건을 이용하는 PIM 표적에 대한 효능 및 시험관내 활성에 대해 평가할 수 있으며, 여기서 ATP 농도를 Km 값으로 설정하고, 분석은 PIM 저해 활성에 비해 더 민감하다.
실시예 B. Pim 세포 분석
하나 이상의 본 발명의 화합물을 다음의 세포 분석 중 적어도 하나에 따라 PIM의 저해 활성에 대해 시험하였다. 이하에 개시하는 세포 분석 조건 하에서 PIM 키나제 활성을 시험하였을 때 10μM 이하의 IC50을 갖는 본 발명의 화합물이 있으며, 활성인 것으로 고려하였다.
Pim 세포 증식 분석
KG-1A 세포를 ATCC(버지니아주 매너서스에 소재)로부터 구입하고, KMS.12.BM 세포를 NIBIO, JCRB 셀 뱅크(일본 도쿄에 소재)로부터 구입하며, 권장되는 배양 배지에서 RPMI, 10% FBS(10% 소태아 혈청으로 보충한 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute) 1640 배지) 및 IMDM 20% FBS(20% 소 태아 혈청을 지니는 이스코브 변형 둘베코 배지(Modified Dulbecco's Medium)(MDM))(버지니아주 매너서스에 소재한 메디아테크)를 각각 유지하였다. 시험 화합물의 항-증식 활성을 측정하기 위해, 세포주를 둘 다 시험 화합물의 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 96-웰 폴리스타이렌 초저 결합(코스타(Costar)(등록상표))에 배양 배지(2x103개 세포/웰/200㎖ 중)와 함께 플레이팅한다. 4일 후, 배양 배지 내 [3H]-티미딘, 1μCi/10㎕/웰(퍼킨엘머, 매사추세츠주 보스턴에 소재)을 그 다음에 추가 16시간 동안 세포 배양물에 첨가한 후에, 혼입된 방사성활성을 0.3% 폴리에틸렌이민 사전-습윤 유리 섬유 GF/B 필터 플레이트(매사추세츠주 보스턴에 소재한 팩커드 바이오사이언스(Packard Bioscience)/퍼킨엘머)를 통해 물을 이용하는 팩커드 마이크로플레이트 채취기(Packard Microplate Harvester)를 이용하는 여과에 의해 분리시킨다. 탑카운트(TopCount)(등록상표) 신틸레이션 계수기(퍼킨엘머)를 이용하여 액체 신틸레이션 계수화에 의해 플레이트를 측정한다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(등록상표) 5.0 소프트웨어를 이용하여 저해 농도의 로그에 대한 저해%의 곡선을 적합화함으로써 IC50 결정을 수행한다.
Pim pBAD 신호전달 분석
KG-1A 세포를 ATCC(버지니아주 매너서스에 소재)로부터 구입하고 KMS.12.BM 세포를 NIBIO, JCRB 셀 뱅크(일본 도쿄에 소재)로부터 구입하며, 권장되는 배양 배지에서 RPMI, 10% FBS 및 IMDM 20% FBS(버지니아주 매너서스에 소재한 메디아테크)를 각각 유지하였다. 화합물의 pBAD 저해 활성을 측정하기 위해, 세포주를 둘 다 96-웰 V형 바닥 폴리프로필렌 플레이트(매트릭스, 미국 써모피셔(Thermo Fisher)) 내로 배양 배지(KG1A에 대해 1x106/웰/100㎕ 및 KMS12BM에 대해 4x105개 세포/웰/100㎖ 중)와 함께 플레이팅하고 37℃에서 30분 인큐베이션시켜 조작으로부터의 세포 신호전달을 정상화한다. 시험화합물을 적절한 농도 범위에서 첨가하고, KMS.12.BM 세포에 대해 2.5시간동안 그리고 KG1-A 세포에 대해 4시간 동안 추가로 인큐베이션시킨다. 플레이트를 2000 RPM에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 흡입한다. 프로테아제 저해제(매사추세츠주 덴버에 소재한 셀 시그널링 테크놀로지즈, 미국 EMD 미조리주 세인트 루이스에 소재한 시그마(Sigma))를 지니는 100㎕ 용해 완충제를 펠렛에 첨가하고 나서, 웰을 혼합하고, 얼음 상에서 30분 동안 세팅한다. 용해물을 밤새 -80℃에서 냉동시킨다. pBAD 활성을 측정하기 위해, 셀 시그널링(Cell Signaling) ELISA(효소 결합 면역흡착 분석) 키트(셀 시그널링 경로 스캔 인광체(Cell Signaling Path Scan phosphor) pBAD ELISA)를 이용한다. 50㎕의 용해물을 ELISA 프로토콜 당 시험하고 나서, 데이터 분석을 스펙트라맥스(SpectraMax)(등록상표) M5 플레이트 판독기(캘리포니아주 서니베일에 소재한 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices)) 상에서 소프트웨어에 의해 수행한다. 그래프패드 프리즘(등록상표) 5.0 소프트웨어를 이용하여 저해제 농도의 로그에 대해 저해%의 곡선을 적합화함으로써 IC50 결정을 수행한다.
실시예 A에서 기재한 방법을 사용하여 얻은 실시예 화합물에 대해 얻은 데이터를 표 1에 제공한다.
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
본 명세서에 기재한 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 설명으로부터 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부하는 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 각각의 참고문헌은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (109)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00336

    식 중,
    X는 C 또는 N이고;
    A, B 및 D는 고리이며;
    결합
    Figure pct00337
    은 N과 X를 둘 다 함유하는 방향족 고리 내에서 정규화된 결합을 표시하는데, 이는 형식적으로 X가 C일 때 C=C 결합으로 표시되고 X가 N일 때 단일 결합으로 표시되고;
    고리 A는 하기 화학식 (A-1) 또는 (A-2)를 가지고:
    Figure pct00338
    ;
    식 중, E1 및 E2는 고리이고;
    고리 B는 축합된 3 내지 7원 탄소환 또는 축합된 4 내지 7원 헤테로사이클이며, 이들 각각은 RB로부터 독립적으로 선택되는 n개의 치환체에 의해 치환되되, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    고리 D는 C3-7 사이클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이며, 이들 각각은 RD로부터 독립적으로 선택되는 k개의 치환체에 의해 치환되되, k는 0, 1, 2 또는 3이며;
    고리 E1은 C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
    고리 E2는 C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
    G3은 N 또는 CR3이며;
    R1은 H, F 및 NH2로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로 및 CN으로부터 선택되며;
    R3은 H, 할로 및 CN으로부터 선택되며;
    R4는 H, F 및 NH2로부터 선택되고;
    각각의 RB는 CyB, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 및 옥소로부터 독립적으로 선택되되; RB의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐 치환체는 CyB, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되고,
    각각의 RD는 CyD, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2 및 옥소로부터 독립적으로 선택되며; RD의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐 치환체는 CyD, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되고;
    각각의 RE는 CyE, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3 및 옥소로부터 독립적으로 선택되되; RE의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 CyE, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되고;
    CyB, CyD 및 CyE는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, CyB, CyD 또는 CyE의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 치환체는 할로, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 치환체로 각각 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1 및 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착되는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 사이아노알킬, CN ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    각각의 Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, X는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 3 내지 7원 탄소환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 고리 B는 화학식 (B-1)에 따른 축합된 벤조 고리인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00339
    ;
    식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I-1)에 따르는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00340
    ;
    식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, n은 0인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제4항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 3 내지 7원 사이클로알킬 고리인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제4항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5-원 탄소환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제4항에 있어서, 고리 B는 하기 화학식 (B-2)에 따르는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00341

    식 중, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, 고리 B는 하기 화학식 (B-3)에 따르는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00342

    식 중, m은 0, 1 또는 2이다.
  13. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (I-2) 또는 (I-3) 중 어느 하나에 따르는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00343

    m은 0, 1 또는 2; 및
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  14. 제11항 또는 제13항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제11항 또는 제13항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, m은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, m은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 4 내지 7원 헤테로사이클인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제18항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제18항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제18항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5-원 헤테로사이클인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제21항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제21항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 5-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제21항에 있어서, 고리 B는 티에노, 피롤로, 다이하이드로퓨로 및 피라졸로로부터 선택되고, 이들의 각각은 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I-4) 내지 (I-9) 중 어느 하나에 따르는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00344

    식 중,
    각각의 m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  26. 제25항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제25항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제18항에 있어서, 고리 B는 축합된 6-원 헤테로사이클이며, 각각은 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제28항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 6-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제28항에 있어서, 고리 B는 RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 축합된 6-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제28항에 있어서, 고리 B는 하기 화학식 (B-4)에 따르는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00345

    식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  32. 제28항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-10)에 따르는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00346

    식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RB는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제35항에 있어서, 각각의 RB는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제35항에 있어서, 각각의 RB는 CN, OH, 메톡시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제35항에 있어서, 각각의 RB는 CN, OH 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 비치환이거나 또는 RB로부터 선택되는 1개의 치환체에 의해 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제39항에 있어서, 고리 B는 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 C3-7 사이클로알킬기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판 고리인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D는 RD로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 피페리딘 고리인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D의 질소 원자는 분자의 나머지에 대해 결합을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RD는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RD는 C1-6 알킬, ORa2 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RD는 메틸, OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 제49항에 있어서, 고리 D는 아미노기에 의해 3-위치에서 치환되는 피페리딘-1-일 고리인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 제50항에 있어서, 상기 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 상기 3-위치에서 상기 탄소 원자의 입체배치는 상기 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 2-위치에서 상기 탄소 원자가 4-위치에서 상기 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선순위(Cahn-Ingold-Prelog priority)를 가질 때 (S)이고, 상기 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 상기 4-위치에서 탄소 원자가 상기 4-위치에서 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선순위를 가질 때 (R)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 제50항에 있어서, 상기 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 상기 3-위치에서 상기 탄소 원자의 상기 입체배치는 상기 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 2-위치에서 상기 탄소 원자가 4-위치에서 상기 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선순위를 가질 때 (R)이고, 상기 고리 D를 형성하는 피페리딘-1-일 고리의 상기 4-위치에서 탄소 원자가 상기 4-위치에서 탄소 원자보다 더 높은 칸-인골드-프렐로그 우선순위를 가질 때 (S)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D는 하기 화학식 (D- 1)의 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00347

    식 중,
    Rx는 H, C1-6 알킬 또는 OC(=O)C1-6 알킬이고;
    Ry는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    a는 1 또는 2이고;
    b는 0, 1 또는 2이며; 및
    상기 a와 b의 합은 1, 2 또는 3이다.
  54. 제53항에 있어서, 고리 D는 하기 화학식 (D-2)의 군인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00348

    식 중,
    Rx는 H, C1 -6 알킬 또는 OC(=O)C1-6 알킬이고;
    Ry는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    a는 1 또는 2이고;
    b는 0, 1 또는 2이며; 및
    상기 a와 b의 합은 1, 2 또는 3이다.
  55. 제53항 또는 제54항 있어서, Rx는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항 있어서, Ry는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항 있어서, a는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항 있어서, b는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항 있어서, 고리 A는 하기 화학식 (A- 1)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00349
    .
  60. 제59항에 있어서, R1은 H 및 NH2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 고리 E1은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 C6-10 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  62. 제61항에 있어서, 고리 E1은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  63. 제62항에 있어서, 고리 E1은 RE로부터 독립적으로 선택되는 2,6-이치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  64. 제59항 또는 제60항에 있어서, 고리 E1은 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RE는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  66. 제65항에 있어서, 각각의 RE는 할로로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  67. 제66항에 있어서, 고리 E1은 2,6-다이할로-치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  68. 제67항에 있어서, 고리 E1은 2,6-다이플루오로페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, G3은 CR3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  70. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, G3은 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 화학식 (A-2)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00350
    .
  72. 제71항에 있어서, G3은 CR3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  73. 제71항에 있어서, G3은 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  74. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 하기 화학식 (A-2a)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00351
    .
  75. 제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  76. 제75항에 있어서, R2는 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  77. 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  78. 제69항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 및 NH2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  79. 제69항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E2는 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 C6-10 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  80. 제79항에 있어서, 고리 E2는 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  81. 제80항에 있어서, 고리 E2는 RE로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의해 2,6-이치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  82. 제69항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E2는 RE로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  83. 제69항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RE는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  84. 제83항에 있어서, 각각의 RE는 할로로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  85. 제84항에 있어서, 고리 E2는 2,6-다이할로-치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  86. 제85항에 있어서, 고리 E2는 2,6-다이플루오로페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4 Rb4, Rc4 및 Rd4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 각각 H인 화합물.
  92. 제1항에 있어서 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{7-[3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{7-[3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{7-[3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-[4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드; 및
    N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
    N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
    N-{4-[3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
    N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
    3-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드
    N-{4-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드; 및
    5-아미노-N-{4-[3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드.
  93. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]퀴놀린-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{7-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{7-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-메톡시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3R,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{7-[(3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{7-[(3R,4S)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(4-에톡시-2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-[4-((3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    5-아미노-N-[4-((3S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일]-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-5-사이클로프로필-4-하이드록시피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    3-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7R)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일]-(7S)-7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}-6-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-6-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복스아마이드;
    5-아미노-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드; 및
    5-아미노-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-아미노-4-하이드록시-4,5-다이메틸피페리딘-1-일]-2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘-5-일}-2-(2,6-다이플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  95. Pim1, Pim2 또는 Pim3 효소를 저해하는 방법으로서, 상기 효소를 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  96. Pim1, Pim2 또는 Pim3 중 적어도 하나의 상승된 수준의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  97. 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 암은 Pim1, Pim2 및 Pim3 중 적어도 하나의 발현 또는 활성이 상향조절된, 방법.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서, 상기 암은 발암유전자가 활성화된 암인, 방법.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 Myc 또는 BCL2가 활성화된 암인, 방법.
  101. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양 또는 혈액학적 암인, 방법.
  102. 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암, 림프종, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 미만성 큰-B 세포 림프종, 외투세포림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인, 방법.
  103. 골수 증식성 장애의 치료방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 골수 증식성 장애는 진성 적혈구 증가증, 진성 고혈소판증, 만성 골수성 백혈병, 골수섬유증, 일차성 골수섬유증, 골수화생을 동반한 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증/진성 고혈소판증 후 골수섬유증, 진성 고혈소판증 후 골수섬유증 또는 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증인, 치료방법.
  105. 면역장애의 치료방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 면역 장애는 자가면역질환인, 치료방법.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, 상기 면역장애는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 알레르기, 식품 알레르기, 천식, 낭창, 염증성 장질환 또는 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 췌장염, 게실증, 그레이브스병, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 혈관염, 자가면역 갑상선염, 피부염, 건선, 피부경화증, 전신 경화증, 백반증, 이식편대숙주병, 쇼그렌 증후군, 사구체신염, 또는 I형 진성 당뇨병인, 치료방법.
  108. 죽상동맥경화증의 치료방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료방법.
  109. 혈관형성 또는 종양 전이를 감소시키는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료방법.
KR1020157022084A 2013-01-15 2014-01-14 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물 KR102311840B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020217027914A KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2014-01-14 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361752897P 2013-01-15 2013-01-15
US61/752,897 2013-01-15
US201361790952P 2013-03-15 2013-03-15
US61/790,952 2013-03-15
US201361859118P 2013-07-26 2013-07-26
US61/859,118 2013-07-26
PCT/US2014/011486 WO2014113388A1 (en) 2013-01-15 2014-01-14 Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217027914A Division KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2014-01-14 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150113019A true KR20150113019A (ko) 2015-10-07
KR102311840B1 KR102311840B1 (ko) 2021-10-14

Family

ID=50031607

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157022084A KR102311840B1 (ko) 2013-01-15 2014-01-14 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
KR1020217027914A KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2014-01-14 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217027914A KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2014-01-14 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물

Country Status (35)

Country Link
US (7) US9200004B2 (ko)
EP (3) EP2945939B1 (ko)
JP (3) JP6554037B2 (ko)
KR (2) KR102311840B1 (ko)
CN (2) CN108715590B (ko)
AR (1) AR094664A1 (ko)
AU (3) AU2014207691B2 (ko)
BR (2) BR112015016793B1 (ko)
CA (1) CA2897333C (ko)
CL (1) CL2015001985A1 (ko)
CR (1) CR20150412A (ko)
CY (1) CY1122933T1 (ko)
DK (1) DK2945939T3 (ko)
EA (1) EA035929B1 (ko)
EC (1) ECSP15035343A (ko)
ES (2) ES2790419T3 (ko)
HK (1) HK1216424A1 (ko)
HR (1) HRP20200770T1 (ko)
HU (1) HUE050215T2 (ko)
IL (1) IL239886B (ko)
LT (1) LT2945939T (ko)
ME (1) ME03780B (ko)
MX (2) MX2015009057A (ko)
NZ (2) NZ710079A (ko)
PE (2) PE20151448A1 (ko)
PH (2) PH12015501567A1 (ko)
PL (1) PL2945939T3 (ko)
PT (1) PT2945939T (ko)
RS (1) RS60244B1 (ko)
SG (3) SG10201705662WA (ko)
SI (1) SI2945939T1 (ko)
TW (2) TW201932456A (ko)
UA (1) UA121098C2 (ko)
WO (1) WO2014113388A1 (ko)
ZA (1) ZA202108141B (ko)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
CN105658653A (zh) 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
PL3212629T3 (pl) * 2014-10-31 2019-05-31 Genoscience Pharma Sas Podstawione 2,4-diamino-chinoliny jako nowe środki przeciwnowotworowe
CN104876929B (zh) * 2015-05-15 2016-10-05 华南理工大学 一种1,2,3,4-四氢萘啶类化合物的合成方法及应用
US9540347B2 (en) * 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) * 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CA3005727A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Incyte Corporation Substituted 2-methylbiphenyl-3-yl heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions thereof useful as immunomodulators
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
PE20190731A1 (es) 2016-06-20 2019-05-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN106336371A (zh) * 2016-08-16 2017-01-18 成都百事兴科技实业有限公司 叔丁氧羰基‑l‑焦谷氨酸甲酯的合成方法
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
BR112019012957A2 (pt) 2016-12-22 2019-11-26 Incyte Corp derivados de tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina como indutores de internalização de pd-l1
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
HRP20230090T1 (hr) 2018-03-30 2023-03-17 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
CN112236139A (zh) 2018-04-13 2021-01-15 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗骨髓增殖性肿瘤和与癌症相关的纤维化的pim激酶抑制剂
CN112752756A (zh) 2018-05-11 2021-05-04 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020221334A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 City University Of Hong Kong Pim1 inhibitors for use in treatment of viral infection and pharmaceutical compositions thereof
MX2021015996A (es) 2019-07-11 2022-06-08 Escape Bio Inc Indazoles y azaindazoles como inhibidores de cinasa de repetición rica en leucina 2 (lrrk2).
US11753406B2 (en) 2019-08-09 2023-09-12 Incyte Corporation Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2023170024A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 University Of Copenhagen Camk2 modulators and their use in medicine
WO2024097653A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008054749A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
WO2009109576A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
JP2010533716A (ja) * 2007-07-19 2010-10-28 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
JP2010535201A (ja) * 2007-07-31 2010-11-18 シェーリング コーポレイション 抗癌治療としての抗有糸分裂薬およびオーロラキナーゼ阻害薬
WO2012120428A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Novartis Ag Novel kinase inhibitors

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1294358E (pt) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Processo de moagem por via humida
WO2002055489A2 (en) 2000-12-27 2002-07-18 Univ Columbia Pim kinase-related methods
DE10123055A1 (de) 2001-05-11 2003-03-20 Gruenenthal Gmbh Screeningverfahren mit PIM1-Kinase oder PIM3-Kinase
DE10226702A1 (de) 2002-06-14 2004-09-09 Grünenthal GmbH Antisense Oligonukleotide gegen PIM1
EP1558751A4 (en) 2002-09-16 2007-08-22 Plexxikon Inc CRYSTALLINE STRUCTURE OF PROTEIN KINASE PIM-1
WO2006078228A1 (en) 2002-09-16 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
CL2003002287A1 (es) 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
WO2004090106A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structures of human pim-1 kinase protein complexes and binding pockets thereof, and uses thereof in drug design
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005033310A1 (de) 2003-10-01 2005-04-14 Grünenthal GmbH Pim-1-spezifische dsrna-verbindungen
WO2006006569A1 (ja) 2004-07-12 2006-01-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン類又はその塩類、これらを有効成分とする除草剤及びその使用方法
CA2594345C (en) 2004-12-28 2013-11-05 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
WO2007011760A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
WO2007044724A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Exelixis, Inc. Aminopyrimidine, aminopyridine and aniline derivatives inhibitors of pim-i and/or pim-3
RU2008117298A (ru) 2005-10-06 2009-11-20 Шеринг Корпорейшн (US) Пиразолопиримидины как ингибиторы протеинкиназ
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
WO2007084857A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating cell proliferative disorders
US20090253156A1 (en) 2006-05-05 2009-10-08 Perkinelmer Las, Inc. Mass spectrometry methods for multiplexed quantification of protein kinases and phosphatases
ES2500165T3 (es) 2006-06-29 2014-09-30 Kinex Pharmaceuticals, Llc Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de quinasas
EP2041071B1 (en) 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
ATE517868T1 (de) 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
WO2008045252A2 (en) 2006-10-04 2008-04-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Engineered integrin binding peptides
BRPI0718029A2 (pt) 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
JP2010522765A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
RU2467008C2 (ru) 2007-04-03 2012-11-20 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ
KR20100017362A (ko) 2007-04-25 2010-02-16 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｐｉｍ 조절제로서 ６­페닐피리미디논
MX2009011579A (es) 2007-04-25 2009-11-11 Exelixis Inc Pirimidinonas como moduladores de caseina cinasa ii (ck2).
TW200922557A (en) 2007-08-06 2009-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
WO2009064486A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
CA2705862C (en) 2007-11-16 2018-03-27 San Diego State University Research Foundation Compositions and method for manipulating pim-1 activity in circulatory system cells
MX2010009445A (es) 2008-02-29 2011-05-25 Cylene Pharmaceuticals Inc Moduladores de proteina kinasa.
US8168794B2 (en) * 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
AU2009257926A1 (en) 2008-05-12 2009-12-17 Amnestix, Inc. Compounds for Rho kinase inhibition and for improving learning and memory
EP2307421A4 (en) 2008-06-30 2011-07-13 Cylene Pharmaceuticals Inc OXINDOLE COMPOUNDS
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
GEP20135849B (en) 2008-09-02 2013-06-10 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
KR20110058866A (ko) 2008-09-02 2011-06-01 노파르티스 아게 비시클릭 키나제 억제제
US8759338B2 (en) 2008-09-02 2014-06-24 Novartis Ag Heterocyclic kinase inhibitors
KR101634833B1 (ko) 2008-10-22 2016-06-29 어레이 바이오파마 인크. ＴＲＫ 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로［１,５­ａ］ 피리미딘 화합물
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
AR074830A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Cephalon Inc Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2
JP5709276B2 (ja) 2009-04-20 2015-04-30 オースペックス ファーマシューティカルズ，エルエルシー ヤヌスキナーゼ３のピペリジンインヒビター
US20120128631A1 (en) 2009-05-19 2012-05-24 San Diego State University (SDSU) Foundation, dba San Diego State University (SDSU) Research Compositions and methods for kinase-mediated cytoprotection and enhanced cellular engraftment and persistence
JP2012527479A (ja) 2009-05-20 2012-11-08 サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジンおよび関連の複素環化合物
WO2010135571A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Novel protein kinase modulators
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
WO2010148351A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
PL2448938T3 (pl) 2009-06-29 2014-11-28 Incyte Holdings Corp Pirymidynony jako inhibitory PI3K
JP2013503178A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド タンパク質キナーゼ調節物質としての縮合キノリン
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN102625807B (zh) * 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
US8435976B2 (en) 2009-09-08 2013-05-07 F. Hoffmann-La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
US20110071115A1 (en) 2009-09-11 2011-03-24 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically useful heterocycle-substituted lactams
US20110065712A1 (en) 2009-09-16 2011-03-17 Cylene Pharmaceuticals , Inc. Tricyclic compounds and pharmaceutical uses thereof
JP2013505252A (ja) 2009-09-16 2013-02-14 サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 三環式タンパク質キナーゼ調節剤
TR201802464T4 (tr) 2009-10-29 2018-03-21 Genosco Ki̇naz i̇nhi̇bi̇törleri̇
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
CA2780031A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Selvita S.A. A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
EA024729B1 (ru) 2009-11-13 2016-10-31 Джиноско Киназные ингибиторы
WO2011063398A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cylene Pharamaceuticals, Inc. Polymorphs and salts of a kinase inhibitor
EP2509602B9 (en) 2009-12-04 2017-11-01 Senhwa Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
AR079529A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
WO2011075613A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Sanofi Azaindole derivatives, their preparation and their therapeutic application
CN102884062B (zh) 2009-12-23 2016-08-03 嘉世高制药公司 氨基嘧啶激酶抑制剂
GB201002861D0 (en) 2010-02-19 2010-04-07 Cxr Biosciences Ltd Compositions
AR081315A1 (es) 2010-03-10 2012-08-08 Incyte Corp Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t
AU2011237936A1 (en) 2010-04-07 2012-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2012004217A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
RU2604062C2 (ru) 2010-07-13 2016-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ТИЕНО[3,2-b]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ IRAK-4
US8227773B2 (en) 2010-07-29 2012-07-24 Axcelis Technologies, Inc. Versatile beam glitch detection system
KR101764952B1 (ko) 2010-07-29 2017-08-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ａｍｐｋ-활성화 헤테로시클릭 화합물 및 그의 사용 방법
WO2012064981A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 National Jewish Health Methods to test allergic conditions
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EP2796456A1 (en) 2010-12-09 2014-10-29 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
BR112013008527A2 (pt) 2010-12-17 2016-07-12 Nerviano Medical Sciences Srl derivados de pirazolo-quinazolina substituídos como inibidores de cinase
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
BR112013018515B1 (pt) 2011-01-26 2021-06-29 Nerviano Medical Sciences S.R.I Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase
WO2012101029A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
PL2678329T3 (pl) 2011-02-25 2016-06-30 Array Biopharma Inc Związki triazolopirydyny jako inhibitory kinaz pim
JP2014506915A (ja) 2011-03-04 2014-03-20 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としての四置換シクロヘキシル化合物
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9321756B2 (en) 2011-03-22 2016-04-26 Amgen Inc. Azole compounds as PIM inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
MA35024B1 (fr) 2011-04-05 2014-04-03 Pfizer Ltd Dérivés de pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine servant d'inhibiteurs des kinases apparentés à la tropomyosine
JP5976778B2 (ja) 2011-04-11 2016-08-24 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
WO2012145617A2 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
GB201107176D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Pyrrolnitrin derivatives
GB201107197D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Compounds
WO2012148775A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Amgen Inc. Bicyclic pyridazine compounds as pim inhibitors
US20140288069A1 (en) 2011-05-17 2014-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
ES2907071T3 (es) 2011-05-19 2022-04-21 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compuestos macrocíclicos como inhibidores de proteína quinasas
RU2013157898A (ru) 2011-05-27 2015-07-10 Темпл Юниверсити-Оф Дзе Коммонвелт Систем Оф Хайер Эдьюкейшн ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-БЕНЗИЛИДЕН-2H-БЕНЗО[b][1,4]ТИАЗИН-3(4H)-ОНЫ, ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЯХ
ES2625854T3 (es) 2011-06-01 2017-07-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Aminoimidazopiridazinas sustituidas
WO2012170827A2 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
ES2610366T3 (es) 2011-06-22 2017-04-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterociclil-aminoimidazopiridazinas
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
CN102924445B (zh) 2011-08-11 2015-07-08 上海吉铠医药科技有限公司 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
JP6133291B2 (ja) 2011-08-12 2017-05-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物と使用方法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
JP5843524B2 (ja) 2011-09-02 2016-01-13 キヤノン株式会社 有機無機複合組成物、有機無機複合材料、光学素子および積層型回折光学素子
KR102131612B1 (ko) 2011-09-02 2020-07-08 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103814029B (zh) 2011-09-23 2016-10-12 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
JP6120861B2 (ja) 2011-09-27 2017-04-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
WO2013050448A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
JP5998223B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としての置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体
ES2629690T3 (es) 2011-11-04 2017-08-14 Jasco Pharmaceuticals, LLC Inhibidores de aminopirimidina quinasa
WO2013130660A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Amgen Inc. Amides as pim inhibitors
US9340549B2 (en) 2012-03-05 2016-05-17 Amgen Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
EP2858993B1 (en) 2012-03-29 2018-01-10 Bayer Intellectual Property GmbH Amino-substituted imidazopyridazines
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
JP6173430B2 (ja) 2012-04-04 2017-08-02 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト アミノ置換イミダゾピリダジン
AR090834A1 (es) 2012-04-26 2014-12-10 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de la agregacion plaquetaria
CA2870336A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Novartis Ag Cyclic bridgehead ether dgat1 inhibitors
SI3404027T1 (sl) 2012-05-09 2020-08-31 Biogen Ma Inc. Modulatorji jedrnega transporta in njihova uporaba
PT2861579T (pt) 2012-05-15 2018-04-27 Novartis Ag Derivados de benzamida para inibir a atividade de abl1, abl2 e bcr-abl
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
KR20150013548A (ko) 2012-05-21 2015-02-05 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 신규 고리-치환된 n-피리디닐 아미드
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
EP2867232B1 (en) 2012-06-27 2018-08-08 F.Hoffmann-La Roche Ag 5-azaindazole compounds and methods of use
TW201408652A (zh) 2012-07-11 2014-03-01 Hoffmann La Roche 作爲ＲＯＲｃ調節劑之芳基磺內醯胺衍生物
TW201414737A (zh) 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
WO2014022752A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Amgen Inc. Macrocycles as pim inhibitors
WO2014033630A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag Novel aminothiazole carboxamides as kinase inhibitors
WO2014033631A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
CN103664878A (zh) 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
JP6290217B2 (ja) 2012-09-14 2018-03-07 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体
RS60202B1 (sr) 2012-09-26 2020-06-30 Hoffmann La Roche Jedinjenja cikličnog etra pirazol-4-il-heterociklil-karboksamida i postupci primene
WO2014053568A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Sanofi Indolyldihydroimidazopyrimidinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
MY172021A (en) 2012-10-16 2019-11-12 Janssen Sciences Ireland Uc Rsv antiviral compounds
SG11201503141TA (en) 2012-11-01 2015-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
ES2646916T3 (es) 2012-11-19 2017-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopiridazinas como inhibidores de MKNK1 cinasa
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
CN107501275B (zh) 2012-12-07 2019-11-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
CA2894536C (en) 2012-12-18 2020-07-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannose derivatives for treating bacterial infections
US20150336960A1 (en) 2012-12-19 2015-11-26 Novartis Ag Aryl-substituted fused bicyclic pyridazine compounds
CA2895448A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
MX2015008052A (es) 2012-12-21 2016-08-18 Epizyme Inc Inhibidores de prmt5 y sus usos.
DK3067358T3 (da) 2012-12-21 2019-11-04 Gilead Sciences Inc Polycykliske carbamoylpyridon-forbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
FR3000569B1 (fr) 2013-01-03 2015-02-13 Peugeot Citroen Automobiles Sa Dispositif d'eclairage a ecran a bord(s) lumineux
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
LT3489239T (lt) 2013-03-06 2022-03-10 Incyte Holdings Corporation Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai
JO3383B1 (ar) 2013-03-14 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات cdc7
TWI689489B (zh) 2013-03-15 2020-04-01 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化及心臟纖維化之經取代之芳族化合物
WO2014143768A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
UY35421A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Compuesto heterocíclico condensado o su sal, insecticida agrícola u hortícola que comprende el comp uesto y método de uso del insecticida
PE20151997A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
CN111454200A (zh) 2013-03-15 2020-07-28 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
WO2014139145A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Hutchison Medipharma Limited Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof
ES2649475T3 (es) 2013-03-15 2018-01-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-4-ilo
PL2975028T3 (pl) 2013-03-15 2018-10-31 Japan Tobacco, Inc. Związek pirazoloamidowy i jego zastosowania medyczne
EP2970185B1 (en) 2013-03-15 2023-07-12 Corteva Agriscience LLC 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
JO3279B1 (ar) 2013-03-15 2018-09-16 Respivert Ltd مشتقات 2-((4- امينو -3- (3- فلورو-5- هيدروكسي فينيل)-h1- بيرازولو [d-3,4] بيرمدين-1-يل )ميثيل )- 3- (2- تراي فلورو ميثيل ) بينزيل ) كوينازولين -4 (h3)- واحد واستخدامها كمثبطات فوسفواينوسيتايد 3- كاينيز
TWI689490B (zh) 2013-03-15 2020-04-01 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療纖維化之經取代之芳族化合物及相關方法
CA2902711C (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
CN105658653A (zh) 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
MY185392A (en) 2014-02-28 2021-05-17 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
HUE051625T2 (hu) 2014-04-08 2021-03-29 Incyte Corp B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelése JAK és PI3K inhibitorok kombinációjával
CN106687462A (zh) 2014-04-30 2017-05-17 因赛特公司 Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008054749A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
JP2010508278A (ja) * 2006-10-31 2010-03-18 シェーリング コーポレイション アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法
JP2010533716A (ja) * 2007-07-19 2010-10-28 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
JP2010535201A (ja) * 2007-07-31 2010-11-18 シェーリング コーポレイション 抗癌治療としての抗有糸分裂薬およびオーロラキナーゼ阻害薬
WO2009109576A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2012120428A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Novartis Ag Novel kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CR20150412A (es) 2015-10-27
ES2941292T3 (es) 2023-05-19
EP4186897A1 (en) 2023-05-31
AR094664A1 (es) 2015-08-19
HRP20200770T1 (hr) 2020-07-24
US9550765B2 (en) 2017-01-24
EP3670506B1 (en) 2023-01-04
KR102311840B1 (ko) 2021-10-14
US20150329534A1 (en) 2015-11-19
MX2015009057A (es) 2015-10-05
US10828290B2 (en) 2020-11-10
US20170182017A1 (en) 2017-06-29
NZ710079A (en) 2020-01-31
US10265307B2 (en) 2019-04-23
CN108715590A (zh) 2018-10-30
HK1216424A1 (zh) 2016-11-11
TWI662030B (zh) 2019-06-11
TW201932456A (zh) 2019-08-16
EP2945939A1 (en) 2015-11-25
EA201591339A1 (ru) 2015-12-30
EP3670506A1 (en) 2020-06-24
LT2945939T (lt) 2020-07-27
TW201444823A (zh) 2014-12-01
CN105051029A (zh) 2015-11-11
SG10201705662WA (en) 2017-08-30
AU2018217210A1 (en) 2018-08-30
MX2020011085A (es) 2022-07-20
AU2020201114B2 (en) 2021-03-25
JP2020200338A (ja) 2020-12-17
US11229631B2 (en) 2022-01-25
US20200405702A1 (en) 2020-12-31
DK2945939T3 (da) 2020-03-23
BR112015016793B1 (pt) 2021-12-28
PH12015501567B1 (en) 2015-09-21
RS60244B1 (sr) 2020-06-30
US9849120B2 (en) 2017-12-26
WO2014113388A1 (en) 2014-07-24
AU2018217210B2 (en) 2020-02-20
JP6554037B2 (ja) 2019-07-31
EA035929B1 (ru) 2020-09-02
SI2945939T1 (sl) 2020-08-31
CN105051029B (zh) 2018-07-31
SG11201505347VA (en) 2015-08-28
JP6775645B2 (ja) 2020-10-28
KR20210110754A (ko) 2021-09-08
AU2014207691B2 (en) 2018-08-30
CL2015001985A1 (es) 2015-10-02
SG10201912524QA (en) 2020-04-29
US20180193323A1 (en) 2018-07-12
JP2016505020A (ja) 2016-02-18
US20200155527A1 (en) 2020-05-21
US20190209537A1 (en) 2019-07-11
EP2945939B1 (en) 2020-03-04
PE20191245A1 (es) 2019-09-18
AU2018217210C1 (en) 2020-08-27
PE20151448A1 (es) 2015-09-28
BR122019024759B1 (pt) 2022-02-08
US20140200227A1 (en) 2014-07-17
HUE050215T2 (hu) 2020-11-30
CA2897333A1 (en) 2014-07-24
AU2014207691A1 (en) 2015-08-06
JP2019206539A (ja) 2019-12-05
JP6987937B2 (ja) 2022-01-05
UA121098C2 (uk) 2020-04-10
ECSP15035343A (es) 2017-03-31
ZA202108141B (en) 2023-06-28
CA2897333C (en) 2021-07-06
US9200004B2 (en) 2015-12-01
PT2945939T (pt) 2020-06-08
IL239886B (en) 2021-03-25
PL2945939T3 (pl) 2020-08-24
CY1122933T1 (el) 2021-10-29
CN108715590B (zh) 2022-03-08
PH12015501567A1 (en) 2015-09-21
NZ749911A (en) 2020-02-28
IL239886A0 (en) 2015-08-31
AU2020201114A1 (en) 2020-03-05
ME03780B (me) 2021-04-20
US10517858B2 (en) 2019-12-31
BR112015016793A2 (pt) 2017-07-11
PH12020500485A1 (en) 2021-06-14
ES2790419T3 (es) 2020-10-27
KR102403306B1 (ko) 2022-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6987937B2 (ja) Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
KR20160056896A (ko) Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물
EA039704B1 (ru) Тиазолкарбоксамиды и пиридинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов pim-киназы

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant