BR112015016793B1

BR112015016793B1 - Compostos de tiazolacarboxamidas e piridinacarboxamida, composição compreendendo os mesmos, método de inibição da enzima pim1, pim2, ou pim3, e usos dos referidos compostos

Info

Publication number: BR112015016793B1
Application number: BR112015016793-4A
Authority: BR
Inventors: Chu-Biao Xue; Yun-Long Li; Hao Feng; Jun Pan; Anlai Wang; Ke Zhang; Wenqing Yao; Fenglei Zhang; Jincong Zhuo
Original assignee: Incyte Holdings Corporation
Priority date: 2013-01-15
Filing date: 2014-01-14
Publication date: 2021-12-28

Abstract

COMPOSTOS DE TIAZOLACARBOXAMIDAS E PIRIDINACARBOXAMIDA, COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO OS MESMOS, MÉTODO DE INIBIÇÃO DA ENZIMA PIM1, PIM2, OU PIM3, E USOS DOS REFERIDOS COMPOSTOS. A presente invenção descreve derivados de tiazol e piridina carboxamida da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C ou N; A, B e D são anéis; a ligação representa uma ligação normalizada dentro do anel aromático contendo ambos um N e X, o qual formalmente é representado por uma ligação C=C quando X for C e uma ligação única, quando X for N; anel A é da fórmula (A-1) ou (A-2): em que E1 e E2 são anéis; suas composições e métodos de uso. Os compostos inibem a atividade das quinases Pim e são úteis no tratamento de doenças relacionadas à atividade de quinases Pim incluindo, por exemplo, câncer e outras doenças.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 61/752.897, depositado em 15 de janeiro de 2013, Pedido Provisório U.S. No. 61/790.952, depositado em 15 de março de 2013, e Pedido Provisório U.S. No. 61/859.118, depositado em 26 de julho de 2013, cujas divulgações estão incorporadas por referência neste documento em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[002] O presente pedido refere-se a compostos farmaceutica- mente úteis. A divulgação fornece novos compostos, bem como suas composições e métodos de uso. Os compostos inibem a atividade das Quinases pim e são, portanto, úteis no tratamento de doenças relacionadas à atividade das Quinases pim, incluindo, por exemplo, cânceres e outras doenças.

ANTECEDENTES

[003] As proteínas quinases regulam diversos processos biológicos, incluindo o crescimento celular, sobrevida, diferenciação, formação de órgãos, morfogênese, neovascularização, reparo tecidual e regeneração, dentre outros. As proteínas quinases também desempenham papéis especializados em um hospedeiro de doenças humanas, incluindo câncer. Os três membros da família da quinase Pim, um exemplo de uma família de proteína quinase, foram inicialmente identificados como sítios de integração preferencial do vírus da leucemia de Moloney em modelos de câncer em camundongo. Embora possuindo atividade oncogênica sozinha modesta, mas mensurável, eles potenci-Segue-se na folha 1a alizam oncogenes pró-proliferativos e de pró-sobrevida, por exemplo, al., Nature Genet., 2002, 32, 153-159; Shinto et al., Oncogene, 1995, 11, 1729-35.

[004] As três serina/treonina quinases não-receptoras Pim1, Pim2 e Pim3 regulam a proliferação celular e a sobrevida através do impacto da transcrição gênica e da tradução de proteínas. Zippo, et al., Nature Cell Biol., 2007, 9, 932-44; Schatz, et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 1799-1807. Em oposição a inúmeras outras proteínas quinases que necessitam de ativação por fosforilação, as quinases Pim são constitutivamente ativadas e os membros da família têm alvos de substrato sobrepostos e funções biológicas, com diferenças entre os membros da família relatados, em parte, por sua distribuição de tecido variada. A expressão das quinases Pim é induzida por citocinas e fatores de crescimento. Dentre as citocinas que ativam a expressão da quinase Pim são as citocinas que sinalizam através da via de JAK/STAT. As quinases Pim agem em paralelo à via de PI3K/AKT, e elas compartilham diversos alvos de fosforilação (por exemplo, pBAD, p4EBP1). Inibidores das quinases Pim podem, portanto, potencializar regimes, incluindo inibidores tanto da via de JAK quanto da via de PI3K/AKT.

[005] A superexpressão das quinases Pim é detectada em uma ampla variedade de cânceres hematológicos e sólidos. A superexpres- são de vários membros da família foi observada em mieloma múltiplo, AML, cânceres pancreático e hepatocelular. Claudio et al., Blood 2002, 100, 2175-86; Amson et al., Proc. Nat. Acad. Sci. EUA, 1989, 86, 8857-61; Mizuki et al., Blood, 2003, 101, 3164-73; Li et al., Canc. Res., 2006, 66, 6741-7; Fujii et al., Int. J. Canc., 2005, 114, 209-18. A supe- rexpressão de Pim1 está associada a um prognóstico ruim no linfoma de células do manto, cânceres esofágico e de cabeça e de pescoço. Hsi et al., Leuk. Lymph., 2008, 49, 2081-90; Liu et al., J. Surg. Oncol., 2010,102, 683-88; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629-36. A supe- rexpressão de Pim2 está associada a um curso clínico agressivo em um subconjunto de pacientes com DLBCL. Gomez-Abad et al., Blood, 2011, 118, 5517-27. A superexpressão é vista frequentemente onde Myc é superexpresso e as quinases Pim podem transmitir resistência a agente quimioterapêuticos tradicionais e radiação. Chen et al., Blood, 2009, 114, 4150-57; Isaac et al., Drug Resis. Updates, 2011, 14, 20311; Hsu et al., Cancer Lett., 2012, 319, 214; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629-36.

[006] Como tal, esses dados indicam que a inibição das quinases Pim será útil para proporcionar benefício terapêutico em pacientes com câncer.

[007] Dados de camundongos deficientes para um ou vários membros da família da quinase Pim sugerem que um inibidor pan-Pim teria um perfil de toxicidade favorável. Camundongos nocaute triplos são viáveis, mas são ligeiramente menores que seus companheiros de ninhada do tipo selvagem. Mikkers et al., Mol. Cell. Biol., 2004, 24. 6104-15. Uma vez que as quinases Pim também estão envolvidas em uma variedade de respostas imunológicas e inflamatórias e essas indicações necessitam de agentes de droga com menos efeitos colaterais, espera-se que os inibidores da quinase Pim sejam úteis no tratamento de pacientes com colite (Shen et al., Dig. Dis. Sci., 2012, 57, 1822-31), alergia a amendoim (Wang et al., J. All. Clin. Immunol., 2012, 130, 932-44), esclerose múltipla e lúpus (Davis et al., "Small Molecule Dual Antagonist of Pim 1 and 3 Kinases Ameliorate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", 26th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, 13-16 October 2010, Gothenburg, Suécia, Poster P436; Robinson et al., J. Immunol., 2012, 188, 119,9) e artrite reumatoide (Yang et al., Immunol. 2010, 131, 174182), e outros distúrbios imunológicos e inflamatórios.

[008] As quinases Pim foram identificadas, portanto, como alvos úteis para os esforços de desenvolvimento de drogas. Swords et al., Curr. Drug Targets, 2011, 12(14), 2059-66; Merkel et al., Exp. Opin. Investig. Drugs, 2012, 21, 425-38; Morwick et al., Exp. Opin. Ther. Pa-tents, 2010, 20(2), 193-212.

[009] Nesse sentido, há uma necessidade de novos compostos que inibem as quinases Pim. O presente pedido descreve novos inibidores das quinases Pim que são úteis para o tratamento de doenças associadas à expressão ou à atividade de uma ou mais quinases Pim, por exemplo, câncer e outras doenças.

SUMÁRIO

[0010] A presente invenção fornece, inter alia, um composto da fórmula (I):

[0011] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que as variáveis são conforme definidas abaixo.

[0012] A presente invenção também fornece uma composição que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, e, pelo menos, um carreador farmaceutica- mente aceitável.

[0013] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de câncer e de outras doenças que compreendem a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] Os detalhes de uma ou mais modalidades são estabelecidos na descrição abaixo. Outras características, objetos e vantagens estarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0015] Para os termos "por exemplo" e "tal como", e equivalentes gramaticais dos mesmos, a frase "e sem limitação" é entendida o se-guinte, a menos que indicado explicitamente em contrário.

[0016] Como usado neste documento, as formas singulares "um", "uma" e "o(a)" incluem referentes plurais, a menos que o contexto relate claramente o contrário.

[0017] Como usado neste documento, o termo "cerca de" significa "aproximadamente" (por exemplo, mais ou menos aproximadamente 10% do valor indicado).

I. COMPOSTOS

[0018] A presente invenção fornece, inter alia, um composto da fórmula (I):

[0019] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0020] X é C ou N;

[0021] A, B e D são anéis;

[0022] a ligação = representa uma ligação normalizada dentro do anel aromático contendo N e X, que formalmente é representada por uma ligação C=C quando X for C e uma ligação única quando X for N;

[0023] o anel A é da fórmula (A-1) ou (A-2):

[0024] o anel A é da fórmula (A-1) ou (A-2a):

[0025] em que E1 e E2 são anéis;

[0026] o anel B é um carbociclo fundido com 3-7 membros ou um heterociclo fundido com 4-7 membros, cada um dos quais é substituído por n substituintes independentemente selecionados de RB, em que n é 0, 1, 2 ou 3;

[0027] o anel D é um grupo cicloalquila C3-7 ou um grupo heteroci- cloalquil com 4-10 membros, cada um dos quais é substituído por k substituintes independentemente selecionados de RD, em que k é 0, 1, 2 ou 3;

[0028] o anel E1 é selecionado de cicloalquila C3-7, arila C6-10, hete- rocicloalquil com 4-10 membros, e heteroaril com 5-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RE;

[0029] o anel E2 é selecionado de cicloalquila C3-7, arila C6-10, hete- rocicloalquil com 4-10 membros, e heteroaril com 5-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RE;

[0030] R1 é selecionado de H, F e NH2;

[0031] R2 é selecionado de H, halo e CN;

[0032] R3 é selecionado de H, halo e CN;

[0033] R4 é selecionado de H, F e NH2;

[0034] cada RB é independentemente selecionado de CyB, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , _ _ _ Jd _ — d ^.d Jd — d _ ^.d ^.d Jd — d Jdc1 d1 e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 d1OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R ,c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R ,c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NRc1Rd1 e oxo; em que os referidos substituintes alquila C1-6, al- quenila C2-6, e alquinila C2-6 de RB são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados deB a1 a1 b1 c1 d1 a1Cy , halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b1 c1 d1 e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1;

[0035] cada RD é independentemente selecionado de CyD, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R ,c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NRc2Rd2 e oxo; em que os referidos substituintes alquila C1-6, al- quenila C2-6, e alquinila C2-6 de RD são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados deD a2 a2 b2 c2 d2 a2Cy , halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b2 c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R ,c2 d2 c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R ,c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2;

[0036] cada RE é independentemente selecionado de CyE, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c3 d3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 d3OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3,c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 c3 b3NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NRc3Rd3 e oxo; em que os referidos substituintes alquila C1-6, al- quenila C2-6, e alquinila C2-6 de RE são, cada um, opcionalmente, substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados deE a3 a3 b3 c3 d3 a3Cy , halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b3 c3 d3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c3 d3 c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3;

[0037] CyB, CyD e CyE são, cada um, independentemente selecionados de arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros e heterocicloalquila com 4-10 membros, cada um dos quais é opcional-mente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloal- quila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroaril com 5-10 membros, heterocicloalquil com 4-10 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 e4 b4NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R ,e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 b4 c4 b4C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 c4 d4NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R , em que os referidos substituintes alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-10, heteroaril com 5-10 membros, e heterocicloalquil com 4-10 membros de CyB, CyD ou CyE são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, haloalquila C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, c4 d4 a4 b4 c4 d4 e4 c4 d4C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c4 e4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4Rd4; a1 b1 c1 d1 a2 b2 c2 d2 a3 b3 c3 d3

[0038] cada R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , Ra4, Rb4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado de H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C310, heteroaril com 5-10 membros, heterocicloalquil com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroaril com 5-10 membros)-alquila C1-4 ou (heterocicloalquil com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que os referidos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroaril com 5-10 membros, heterocicloalquil com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroaril com 5-10 membros)-alquila C1-4 e (heterocicloalquil com 410 membros)-alquila C1-4 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-4, halo- a5 a5 b5 c5 d5 a5alquila C1-4, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R eS(O)2NRc5Rd5;

[0039] ou qualquer Rc1 e Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4-, 5-, 6-ou 7-membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquil com 3-7 membros, arila C6-10, heteroaril com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R e S(O)2NR R , em que os referidos alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquil com 4-7 membros, arila C6-10 e heteroaril com 5-6 membros são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cianoalquila C1-4, CN, ORa5, a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R e S(O)2NR R ;

[0040] ou qualquer Rc2 e Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4-, 5-, 6-ou 7-membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e heteroaril com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R eS(O)2NRc5Rd5, em que os referidos alquila C1-6, cicloalquila C3-7, hete- rocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10 e heteroaril com 5-6 membros são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cia- a5 a5 b5 c5 d5 a5noalquila C1-4, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R eS(O)2NRc5Rd5;

[0041] ou qualquer Rc3 e Rd3 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4-, 5-, 6-ou 7-membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquil com 4-7 membros, arila C6-10, heteroaril com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R e S(O)2NR R , em que os referidos alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquil com 4-7 membros, arila C6-10, e heteroaril com 5-6 membros são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cianoalquila C1-4, CN, ORa5, a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R e S(O)2NR R ;

[0042] ou qualquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4-, 5-, 6-ou 7-membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquil com 3-7 membros, arila C6-10, heteroaril com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R e S(O)2NR R , em que os referidos alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquil com 3-7 membros, arila C6-10, e heteroaril com 5-6 membros são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cianoalquila C1-4, CN ORa5, a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R e S(O)2NR R ;

[0043] cada Ra5, Rb5, Rc5 e Rd5 é independentemente selecionado de H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4 e alquinila C2-4, em que os referidos alquila C1-4, alquenila C2-4 e alquinila C2-4 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-4 e haloalcóxi C1-4;

[0044] ou qualquer Rc5 e Rd5 ligados ao mesmo átomos de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, al- quilamino C1-4, di(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-4 e haloalcóxi C1-4; e

[0045] cada Re1, Re2, Re3, Re4 e Re5 é independentemente selecionado de H, alquila C1-4 e CN.

[0046] Em algumas modalidades, X é C.

[0047] Em algumas modalidades, X é N.

[0048] Em algumas modalidades, o anel B é um carbociclo fundidocom 3-7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de RB.

[0049] Em algumas modalidades, o anel B é um anel benzo fundido de acordo com a fórmula (B-1):

[0050] em que n é 0, 1, 2 ou 3.

[0051] Em algumas modalidades, o composto está de acordo com a seguinte fórmula (I-1):

[0052] em que n é 0, 1, 2 ou 3.

[0053] Em algumas de tais modalidades, n é 0.

[0054] Em algumas de tais modalidades, n é 1.

[0055] Em algumas modalidades, o anel B é um anel cicloalquil fundido com 3-7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado de RB.

[0056] Em algumas modalidades, o anel B é um carbociclo fundido com 5 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RB.

[0057] Em algumas modalidades, o anel B está de acordo com a fórmula (B-2):

[0058] em que n é 0, 1 ou 2.

[0059] Em algumas de tais modalidades, n é 0.

[0060] Em algumas de tais modalidades, n é 1.

[0061] Em algumas modalidades, o anel B está de acordo com afórmula (B-3):

[0062] em que m é 0, 1 ou 2.

[0063] Em algumas de tais modalidades, m é 0.

[0064] Em algumas de tais modalidades, m é 1.

[0065] Em algumas modalidades, o composto está de acordo com a fórmula (I-2):

[0066] em que n é 0, 1, 2 ou 3.

[0067] Em algumas de tais modalidades, n é 0.

[0068] Em algumas de tais modalidades, n é 1.

[0069] Em algumas modalidades, o composto está de acordo coma fórmula (I-3):

[0070] em que m é 0, 1 ou 2.

[0071] Em algumas de tais modalidades, m é 0.

[0072] Em algumas de tais modalidades, m é 1.

[0073] Em algumas modalidades, o anel B é um heterociclo fundido com 4-7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionado de RB.

[0074] Em algumas modalidades, o anel B é um anel heteroaril fundido com 5-6 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado de RB.

[0075] Em algumas modalidades, o anel B é um anel heterociclo fundido com 4-7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado de RB.

[0076] Em algumas modalidades, o anel B é um heterociclo fundido com 5 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes independentemente selecionado de RB.

[0077] Em algumas modalidades, o anel B é um heteroaril fundido com 5 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado de RB.

[0078] Em algumas modalidades, o anel B é um heterocicloalquil fundido com 5 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 subs- tituintes independentemente selecionado de RB.

[0079] Em algumas modalidades, o anel B é selecionado de tieno, pirrolo, di-hidrofuro e pirazolo, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RB.

[0080] Em algumas modalidades, o composto pode estar de acordo com a fórmula (I-4):

[0081] em que m é 0, 1 ou 2.

[0082] Em algumas de tais modalidades, m é 0.

[0083] Em algumas de tais modalidades, m é 1.

[0084] Em algumas modalidades, o composto pode estar de acordo com a fórmula (I-5):

[0085] em que m é 0, 1 ou 2.

[0086] Em algumas de tais modalidades, m é 0.

[0087] Em algumas de tais modalidades, m é 1.

[0088] Em algumas modalidades, o composto pode estar de acor- do com a fórmula (I-6):

[0089] em que n é 0, 1, 2 ou 3, e RB podem ser substituídos no nitrogênio do anel B.

[0090] Em algumas de tais modalidades, n é 0.

[0091] Em algumas de tais modalidades, n é 1.

[0092] Em algumas modalidades, o composto pode estar de acor-do com a fórmula (I-7):

[0093] em que n é 0, 1, 2 ou 3, e RB podem ser substituídos no nitrogênio do anel B.

[0094] Em algumas de tais modalidades, n é 0.

[0095] Em algumas de tais modalidades, n é 1.

[0096] Em algumas modalidades, o composto pode estar de acordo com a fórmula (I-8):

[0097] em que m é 0, 1 ou 2.

[0098] Em algumas de tais modalidades, n é 0.

[0099] Em algumas de tais modalidades, n é 1.

[00100] Em algumas modalidades, o composto pode estar de acordo com a fórmula (I-9):

[00101] em que m é 0, 1 ou 2, e RB podem ser substituídos no ni- trogênio do anel B.

[00102] Em algumas de tais modalidades, m é 0.

[00103] Em algumas de tais modalidades, m é 1.

[00104] Em algumas modalidades, o anel B é um heterociclo fundido com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado de RB.

[00105] Em algumas modalidades, o anel B é um heteroaril fundido com 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado de RB.

[00106] Em algumas modalidades, o anel B é um heterocicloalquil fundido com 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 subs- tituintes independentemente selecionado de RB.

[00107] Em algumas modalidades, o anel B está de acordo com a fórmula (B-4):

[00108] em que n é 0, 1, 2 ou 3, e RB podem ser substituídos no átomo de nitrogênio do anel B.

[00109] Em algumas de tais modalidades, n é 0.

[00110] Em algumas de tais modalidades, n é 1.

[00111] Em algumas modalidades, o composto está de acordo com a fórmula (I-10):

[00112] em que n é 0, 1, 2 ou 3, e RB podem ser substituídos no átomo de nitrogênio do anel B.

[00113] Em algumas de tais modalidades, n é 0.

[00114] Em algumas de tais modalidades, n é 1.

[00115] Em algumas modalidades, cada RB é independentemente selecionado de halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, CN, ORa1 e oxo.

[00116] Em algumas modalidades, cada RB é independentemente selecionado de halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, CN, ORa1.

[00117] Em algumas modalidades, cada RB é independentemente selecionado de CN, OH, metóxi e oxo.

[00118] Em algumas modalidades, cada RB é independentemente selecionado de CN, OH e metóxi.

[00119] Em algumas modalidades, o anel B é não substituído ou substituído por 1 substituinte selecionado de RB.

[00120] Em algumas modalidades, o anel B é não substituído.

[00121] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo cicloalquilaC3-7 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independen-temente selecionados de RD.

[00122] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo heteroci- cloalquil com 4-10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado de RD.

[00123] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo heteroci- cloalquil com 5 membros ou com 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado de RD.

[00124] Em algumas modalidades, o anel D é um anel de pirrolidina, piperidina ou azepano opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de RD.

[00125] Em algumas modalidades, o anel D é um anel de piperidina opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RD.

[00126] Em algumas modalidades, um átomo de nitrogênio do anel D forma a ligação ao restante da molécula.

[00127] Em algumas modalidades, cada RD é independentemente selecionado de halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloal- a2 a2 b2 c2 d2 a2quila C1-6, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R .

[00128] Em algumas modalidades, cada RD é independentemente selecionado de alquila C1-6, ORa2, e NRc2Rd2.

[00129] Em algumas modalidades, cada RD é independentemente selecionado de metila, OH e NH2.

[00130] Em algumas modalidades, o anel D é um anel de piperidin- 1-il substituído na posição 3 por um grupo amino. O anel D pode ser, por exemplo, 3-aminopiperidin-1-ila, 3-amino-4-hidroxipiperidinil ou 3- amino-4-hidróxi-5-metilpiperidinila.

[00131] Em algumas modalidades, a configuração do átomo de carbono na posição 3 do anel de piperidin-1-ila, que forma o anel D, é (S) quando o átomo de carbono na posição 2 do anel de piperidin-1-ila, que forma o anel D, tem uma maior prioridade de Cahn-Ingold-Prelog do que o átomo de carbono na posição 4 e (R) quando o átomo de carbono na posição 4 do anel de piperidin-1-ila, que forma o anel D, tem uma maior prioridade de Cahn-Ingold-Prelog do que o átomo de carbono na posição 4. O anel D pode ser, por exemplo, (3S)- aminopiperidin-1-ila, (3R,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidinila, (3R,4S)-3- amino-4-hidroxipiperidinila, (3R,4R,5R)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidinila, (3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidinila, (3R,4S,5R)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidinil ou (3R,4S,5S)-3-amino- 4-hidróxi-5-metilpiperidinila.

[00132] Em algumas modalidades, a configuração do átomo de carbono na posição 3 do anel de piperidin-1-ila, que forma o anel D, é (R) quando o átomo de carbono na posição 2 do anel de piperidin-1-ila, que forma o anel D, tem uma maior prioridade de Cahn-Ingold-Prelog do que o átomo de carbono na posição 4 e (S) quando o átomo de carbono na posição 4 do anel de piperidin-1-ila, que forma o anel D, tem uma maior prioridade de Cahn-Ingold-Prelog do que o átomo de carbono na posição 4. O anel D pode ser, por exemplo, (3R)- aminopiperidin-1-ila, (3S,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidinila, (3S,4R)-3- amino-4-hidroxipiperidinila, (3S,4R,5R)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidinila, (3S,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidinila, (3S,4S,5R)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidinil ou (3S,4S,5S)-3-amino- 4-hidróxi-5-metilpiperidinila.

[00133] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo da seguinte fórmula (D-1):

[00134] em que:

[00135] Rx é H, alquila C1-6 ou alquil OC(=O)C1-6;

[00136] Ry é H ou alquila C1-6;

[00137] a é 1 ou 2;

[00138] b é 0, 1 ou 2; e

[00139] a soma de a e b é 1, 2 ou 3.

[00140] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo da seguinte fórmula (D-2):

[00141] em que Rx, Ry, a e b são conforme definido para a fórmula (D-1).

[00142] Em algumas modalidades, quando o anel D é um grupo da fórmula (D-1) ou (D-2), Rx é H.

[00143] Em algumas modalidades, quando o anel D é um grupo da fórmula (D-1) ou (D-2), Ry é H.

[00144] Em algumas modalidades, quando o anel D é um grupo dafórmula (D-1) ou (D-2), a é 1.

[00145] Em algumas modalidades, quando o anel D é um grupo da fórmula (D-1) ou (D-2), b é 1.

[00146] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo da fórmula (D-2), em que Rx é H, alquila C1-6 ou alquil OC(=O)C1-6; Ry é H ou al- quila C1-6; a é 1 ou 2; b é 0, 1 ou 2; a soma de a e b é 1, 2 ou 3; e o anel D é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, OH e alcóxi C1-6.

[00147] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo da fórmula (D-2), em que: Rx é H, alquila C1-6; Ry é H ou alquila C1-6; a é 1; b é 1; e o anel D é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, OH e alcóxi C1-6.

[00148] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo selecionado da fórmula (D-3)-(D-19):

[00149] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo da fórmula(D-3):

[00150] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo da fórmula(D-4):

[00151] Em algumas modalidades, o anel D é um grupo da fórmula (D-5):

[00152] Em algumas modalidades, o anel A é da fórmula (A-1):

[00153] Em algumas modalidades, R1 é selecionado de H e NH2.

[00154] Em algumas modalidades, o anel E1 é arila C6-10, que é op-cionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RE.

[00155] Em algumas modalidades, o anel E1 é fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RE.

[00156] Em algumas modalidades, o anel E1 é fenil que é 2,6- dissubstituído por substituintes independentemente selecionados de RE.

[00157] Em algumas modalidades, o anel E1 é um heteroaril com 510 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de RE.

[00158] Em algumas modalidades, cada RE é independentemente selecionado de halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, CN, ORa3, C(O)Rb3, c3 d3 a3 c3 d3 b3 c3 d3 b3C(O)NR R , C(O)OR , NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3.

[00159] Em algumas modalidades, cada RE é independentemente selecionado de halo.

[00160] Em algumas modalidades, o anel E1 é fenil que é 2,6- dihalo-substituído.

[00161] Em algumas modalidades, o anel E1 é 2,6-difluorofenila.

[00162] Em algumas modalidades, o anel E1 é fenil que é 2,6- dihalo-substituído e substituído ainda por um substituinte adicional, preferencialmente na posição 4.

[00163] Em algumas modalidades, o anel E1 é fenil que é 2,6- dihalo-substituído (por exemplo, 2,4-diflúor-substituído) e substituído ainda por um substituinte adicional (por exemplo, na posição 4), em que o substituinte adicional é, por exemplo, selecionado de alcóxi C1-6, metanossulfanila C1-6, metanossulfinila C1-6, metanossulfonila C1-6, alcóxi C1-6-alquilenila C1-6, hidróxi-alquileno C1-6, ou tetra-hidro-2H- piran-3-ilóxi, por exemplo, metóxi, etóxi, metanossulfonila, metanossul- fonila, metanossulfonila, ou metoximetila, ou 2-hidroxipropan-2-ila.

[00164] Em algumas modalidades, o anel E1 é 2,6-difluorofenila, 2,6-diflúor-4-(2-hidróxi-2-propil)fenila, 2,6-diflúor-4-metanossulfanilfenila, 2,6-diflúor-4-metanossulfinilfenila, 2,6-diflúor-4- metanossulfonilfenila, 2,6-diflúor-3-metoxifenila, 2,6-diflúor-4- metoxifenila, 2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenila, ou 2,6-diflúor-4-(tetra- hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenila.

[00165] Em algumas modalidades, G3 é CR3.

[00166] Em algumas modalidades, G3 é N.

[00167] Em algumas modalidades, o anel A é da fórmula (A-2):

[00168] Em algumas de tais modalidades, G3 é CR3.

[00169] Em algumas de tais modalidades, G3 é N.

[00170] Em algumas modalidades, o anel A é da fórmula (A-2):

[00171] Em algumas modalidades, R2 é H ou halogênio.

[00172] Em algumas modalidades, R2 é F.

[00173] Em algumas modalidades, R3 é H.

[00174] Em algumas modalidades, R4 é selecionado de H e NH2.

[00175] Em algumas modalidades, o anel E2 é arila C6-10, que é op-cionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RE.

[00176] Em algumas modalidades, o anel E2 é fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RE.

[00177] Em algumas modalidades, o anel E2 é fenil que é 2,6- dissubstituído por substituintes independentemente selecionados de RE.

[00178] Em algumas modalidades, o anel E2 é um heteroaril com 510 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de RE.

[00179] Em algumas modalidades, cada RE é independentemente selecionado de halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, CN, ORa3, C(O)Rb3, c3 d3 a3 c3 d3 b3 c3 d3 b3C(O)NR R , C(O)OR , NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NRc3Rd3.

[00180] Em algumas modalidades, cada RE é independentemente selecionado de halo.

[00181] Em algumas modalidades, o anel E2 é fenil que é 2,6- dihalo-substituído.

[00182] Em algumas modalidades, o anel E2 é 2,6-difluorofenila.

[00183] Em algumas modalidades, o anel E2 é fenil que é 2,6- dihalo-substituído e substituído ainda por um substituinte adicional, preferencialmente na posição 4.

[00184] Em algumas modalidades, o anel E2 é fenil que é 2,6- dihalo-substituído (por exemplo, 2,4-diflúor-substituído) e substituído ainda por um substituintes adicional (por exemplo, na posição 4), em que o substituinte adicional é, por exemplo, selecionado de alcóxi C1-6, metanossulfanila C1-6, metanossulfinila C1-6, metanossulfonila C1-6, alcóxi C1-6-alquilenila C1-6, hidróxi-alquileno C1-6, ou tetra-hidro-2H- piran-3-ilóxi, por exemplo, metóxi, etóxi, metanossulfonila, metanossul- fonila, metanossulfonila, ou metoximetila, ou 2-hidroxipropan-2-ila.

[00185] Em algumas modalidades, o anel E2 é 2,6-difluorofenila, 2,6-diflúor-4-(2-hidróxi-2-propil)fenila, 2,6-diflúor-4-metanossulfanilfenila, 2,6-diflúor-4-metanossulfinilfenila, 2,6-diflúor-4- metanossulfonilfenila, 2,6-diflúor-3-metoxifenila, 2,6-diflúor-4- metoxifenila, 2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenila, ou 2,6-diflúor-4-(tetra- hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenila.

[00186] Em algumas modalidades, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2,,,,,,,,, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 e Rd3 são, cada um, independentemente H ou alquila C1-6.

[00187] Em algumas modalidades, Ra4 Rb4, Rc4 e Rd4 são, cada um, independentemente H ou alquila C1-6.

[00188] Em algumas modalidades, Ra5, Rb5, Rc5 e Rd5 são, cada um, independentemente H ou alquila C1-6.

[00189] Em algumas modalidades, Re1, Re2, Re3, Re4 e Re5 são, cada um, independentemente H ou alquila C1-6.

[00190] Em algumas modalidades, Re1, Re2, Re3, Re4 e Re5 são, cada um, H.

[00191] Em algumas modalidades, o composto está de acordo com a seguinte fórmula (II-1):

[00192] em que n é 0, 1, 2 ou 3; k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anel A são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00193] Em algumas modalidades, o composto está de acordo com a seguinte fórmula (II-2):

[00194] em que n é 0, 1, 2 ou 3; e k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anel A são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00195] Em algumas modalidades, o composto está de acordo com a seguinte fórmula (II-3):

[00196] em que m é 0 ou 1; e k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anel A são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00197] Em algumas modalidades, o composto está de acordo coma seguinte fórmula (II-4):

[00198] em que m é 0, 1 ou 2; e k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anel A são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00199] Em algumas modalidades, o composto está de acordo coma seguinte fórmula (II-5):

[00200] em que m é 0, 1 ou 2; e k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anel A são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00201] Em algumas modalidades, o composto está de acordo com a seguinte fórmula (II-6):

[00202] em que n é 0, 1, 2 ou 3; e k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anelA são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00203] Em algumas modalidades, o composto está de acordo coma seguinte fórmula (II-7):

[00204] em que n é 0, 1, 2 ou 3; e k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anelA são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00205] Em algumas modalidades, o composto está de acordo coma seguinte fórmula (II-8):

[00206] em que m é 0, 1 ou 2; e k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anel A são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00207] Em algumas modalidades, o composto está de acordo com a seguinte fórmula (II-9):

[00208] em que m é 0, 1 ou 2; e k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anel A são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00209] Em algumas modalidades, o composto está de acordo coma seguinte fórmula (II-10):

[00210] em que n é 0, 1, 2 ou 3; e k é 0, 1, 2 ou 3, e RB, RD e o anelA são conforme definidos acima para os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos.

[00211] Em algumas modalidades, o composto pode ser seleciona- do dos seguintes compostos:

[00212] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00213] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00214] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00215] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00216] 5-amino-N-{7-[3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00217] N-{7-[3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00218] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00219] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00220] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00221] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00222] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00223] 3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00224] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00225] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00226] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00227] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00228] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-metóxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00229] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-ciano-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00230] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-7-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00231] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00232] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00233] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00234] 3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00235] 5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00236] 5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00237] 5-amino-N-{7-[3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00238] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00239] 3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00240] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00241] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00242] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00243] 5-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00244] N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;

[00245] 3-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00246] N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00247] 5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00248] N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00249] 5-amino-N-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00250] N-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00251] 5-amino-N-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;

[00252] N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00253] 3-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00254] 5-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00255] 3-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00256] 5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;

[00257] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00258] N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00259] N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00260] 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00261] 5-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida;

[00262] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00263] N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;

[00264] 5-amino-N-[4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00265] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00266] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00267] N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida; e

[00268] N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00269] 3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2-carboxamida;

[00270] N-{4-[3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00271] N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00272] N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00273] N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]- 5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00274] N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00275] N-{4-[3-amino-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00276] N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00277] N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00278] 3-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

[00279] N-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00280] N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00281] N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;

[00282] 5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida; e

[00283] 5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida.

[00284] Em algumas modalidades, o composto pode ser selecionado dos seguintes compostos:

[00285] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00286] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00287] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00288] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00289] 5-amino-N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00290] N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00291] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00292] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00293] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00294] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00295] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00296] 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00297] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00298] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00299] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00300] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00301] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00302] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00303] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00304] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00305] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-metóxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00306] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-metóxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00307] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-metóxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00308] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-ciano-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00309] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-ciano-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00310] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-ciano-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00311] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-7-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida;

[00312] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-7- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;

[00313] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-7- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;

[00314] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00315] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00316] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00317] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00318] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00319] 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00320] 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;

[00321] 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;

[00322] 5-amino-N-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00323] 5-amino-N-{4-[(3S,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5 H-ciclopenta[ b ]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00324] 5-amino-N-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00325] 5-amino-N-{4-[(3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00326] 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00327] 5-amino-N-{7-[(3R,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00328] 5-amino-N-{7-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00329] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00330] 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00331] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00332] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00333] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00334] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00335] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00336] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00337] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00338] 3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00339] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00340] 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)- 1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00341] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00342] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00343] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00344] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1- il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)- 1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00345] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00346] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00347] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00348] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00349] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00350] 3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00351] 3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00352] 3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00353] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;

[00354] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;

[00355] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;

[00356] 3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6- (2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00357] 3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00358] 3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00359] 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00360] 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00361] 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5- metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00362] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00363] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00364] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- (7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00365] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- (7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00366] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00367] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida;

[00368] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;

[00369] 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;

[00370] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00371] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00372] 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

[00373] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00374] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;

[00375] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;

[00376] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00377] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00378] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00379] 5-amino-N-[4-((3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00380] 5-amino-N-[4-((3S)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;

[00381] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00382] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00383] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00384] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00385] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00386] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00387] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00388] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00389] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00390] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00391] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00392] N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00393] 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2- carboxamida;

[00394] 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2- carboxamida;

[00395] 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2- carboxamida;

[00396] N-{4-[(3R,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00397] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00398] N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00399] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00400] N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00401] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00402] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00403] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00404] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00405] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00406] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00407] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00408] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00409] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00410] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00411] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1- il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)- 5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00412] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00413] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00414] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran- 3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00415] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran- 3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00416] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H- piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00417] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H- piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00418] 3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)- 5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00419] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00420] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00421] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

[00422] N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;

[00423] N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;

[00424] 5-amino-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5- dimetilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida; e

[00425] 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5- dimetilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida.

[00426] É contemplado ainda que determinadas características da invenção, que são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade (embora pretenda-se que as modalidades sejam combinadas como se escritas em forma dependente de multiplicação). Por outro lado, várias características da invenção que são, por concisão, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Assim, está contemplado que as características descritas como modalidades dos compostos da fórmula (I) podem ser combinadas em qualquer combinação adequada.

[00427] Em vários lugares na presente especificação, determinadas características dos compostos são divulgados em grupos ou em inter-valos. Pretende-se especificamente que tal divulgação inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros de tais grupos e in-tervalos. Por exemplo, o termo "alquila C1-6 " pretende especificamente divulgar, individualmente (sem limitação), metila, etila, alquila C3, alquila C4, alquila C5, e alquila C6.

[00428] O termo "com n membros", onde n é um número inteiro, normalmente descreve o número de átomos formadores do anel em uma fração, onde o número de átomos formadores do anel é n. Por exemplo, piperidinil é um exemplo de um anel heterocicloalquil com 6 membros, pirazolil é um exemplo de um anel heteroaril com 5 membros, piridil é um exemplo de um anel heteroaril com 6 membros, e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquil com 10 membros.

[00429] Em vários lugares na presente especificação, variáveis que definem grupos ligantes divalentes são descritas. Pretende-se especi-ficamente que cada substituinte ligante inclua as formas adiante e inversa do substituinte ligante. Por exemplo,-NR(CR'R'')n-inclui- NR(CR'R'')n-e-(CR'R'')nNR-é pretende divulgar cada uma das formas individualmente. Onde a estrutura requerer um grupo ligante, as variáveis de Markush listadas para esse grupo serão entendidas como sendo grupos ligantes. Por exemplo, se a estrutura requerer um grupo li- gante e a definição do grupo de Markush para essa variável listar "al- qu"ila" ou "ar"ila" então entende-se que o "alqu"ila" ou "ar"ila" representa um grupo alquileno ou um grupo arileno ligante, respectivamente.

[00430] O termo "substituído" significa que um átomo ou grupo de átomos substitui formalmente o hidrogênio como um "substituinte" ligado a outro grupo. O termo "substituído", a menos que indicado em contrário, refere-se a qualquer nível de substituição, por exemplo, mono-, di-, tri-, tetra-ou pentassubstituição, onde tal substituição for permitida. Os substituintes são independentemente selecionados, e a substituição pode ser em qualquer posição quimicamente acessível. Deve ser entendido que a substituição em um determinado átomo está limitada pela valência. A frase "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído. O termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Um único substituinte divalente, por exemplo, oxo, pode substituir dois átomos de hidrogênio.

[00431] O termo "Cn-m" indica um intervalo que inclui os pontos de extremidades, em que n e m são números inteiros e indicam o número de carbonos. Exemplos incluem C1-4, C1-6 e similares.

[00432] O termo "alqu"ila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. O termo "alquila Cn-m ", refere- se a um grupo alquil tendo de n a m átomos de carbono. Um grupo alquil corresponde formalmente a um alcano com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquil ao restante do composto. Em algumas modalidades, o grupo alquil contém de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono, ou de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de frações alquil incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butil; homólogos superiores, tais como 2-metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, n- hexila, 1,2,2-trimetilpropil e similares.

[00433] O termo "alquen"ila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada correspondente a um grupo alquil tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Um grupo alquenil corresponde formalmente a um alceno com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquenil ao restante do composto. O termo "alquenila Cn-m", refere-se a um grupo alquenil tendo de n a m carbonos. Em algumas modalidades, a fração alquenil contém de 2 a 6, 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila, isopropenila, n- butenila, sec-butenil e similares.

[00434] O termo "alquin"ila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada correspondente a um grupo alquil tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Um grupo alquinil corresponde formalmente a um alcino com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquil ao restante do composto. O termo "al- quinila Cn-m", refere-se a um grupo alquinil tendo de n a m carbonos. Exemplos de grupos alquinil incluem, mas não estão limitados a, etinila, propin-1-ila, propin-2-il e similares. Em algumas modalidades, a fração alquinil contém de 2 a 6, 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono.

[00435] O termo "alquileno", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo ligante alquil divalente. Um grupo alquileno corresponde formalmente a um alcano com duas ligações C-H substituídas pelos pontos de ligação do grupo alquileno ao restante do composto. O termo "alquileno Cn-m ", refere-se a um grupo alquileno tendo de n a m átomos de carbono. Exemplos de grupos al- quileno incluem, mas não estão limitados a, etan-1,2-di-ila, propan-1,3- di-ila, propan-1,2-di-ila, butan-1,4-di-ila, butan-1,3-di-ila, butan-1,2-di- ila, 2-metil-propan-1,3-di-il e similares.

[00436] O termo "alcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo da fórmula-O-alquila, em que o grupo alquil é conforme definido acima. O termo "alcóxi Cn-m" refere- se a um grupo alcóxi, cujo grupo alquil tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n- propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem de 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono.

[00437] Os termos "halo" ou "halogênio", usado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

[00438] O termo "haloalqu"ila", como usado neste documento, refe- re-se a um grupo alquil no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foi substituído por um átomo de halogênio. O termo "haloalquila Cn-m " refere-se a um grupo alquila Cn-m tendo de n a m átomos de carbono, e de pelo menos um até {2(n a m)+1} átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de ha- logênio são átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo halo- alquil tem de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquil incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 e similares. Em algumas modalidades, o grupo haloalquil é um grupo fluoroalquila.

[00439] O termo "haloalcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo da fórmula-O-haloalquila, em que o grupo haloalquil é conforme definido acima. O termo "halo- alcóxi Cn-m" refere-se a um grupo haloalcóxi, cujo grupo haloalquil tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem trifluoro- metóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi tem de 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.

[00440] O termo "amino" refere-se a um grupo da fórmula -NH2.

[00441] O termo "carbam"ila" refere-se a um grupo da fórmula - C(=O)NH2.

[00442] O termo "carbon"ila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo-C(=O)-, que também pode ser escrito como C(O).

[00443] O termo "carbóxi" refere-se a um grupo da fórmula - C(=O)OH.

[00444] O termo "oxo" refere-se a oxigênio como um substituinte divalente, formando um grupo carbonila, ou ligado a um heteroátomo formando um grupo sulfóxido ou sulfona, ou um grupo N-óxido.

[00445] O termo "aromático" refere-se a um anel carbociclo ou hete- rociclo tendo um ou mais anéis poli-insaturados com caráter aromático (isto é, tendo (4n + 2) π (pi) elétrons deslocalizados, onde n é um nú- mero inteiro).

[00446] O termo "ar"ila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático, que pode ser monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). O termo "arila Cn-m " refere-se a um grupo aril tendo de n a m átomos de carbono no anel. Os grupos aril incluem, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenil e similares. Em algumas modalidades, os grupos aril têm de 6 a cerca de 20 átomos de carbono, de 6 a cerca de 15 átomos de carbono, ou de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo aril é fenila.

[00447] O termo "heteroar"ila" ou "heteroaromático", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um hetero- ciclo aromático monocíclico ou policíclico tendo pelo menos um anel de heteroátomo selecionado de enxofre, oxigênio e nitrogênio. Em algumas modalidades, o anel heteroaril tem 1, 2, 3 ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, qualquer N formador de anel numa fração heteroaril pode ser um N-óxido. Em algumas modalidades, o heteroaril tem 5-10 átomos no anel, incluindo átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o anel heteroaril tem 5-6 átomos no anel e 1 ou 2 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o heteroaril é um anel heteroaril com cinco membros ou com seis membros. Exemplos de grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, azolila, oxazol, tiazol, imi- dazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzisoxazol, imidazo[1,2-b]tiazol, imidazo[1,2-b]piridazina, purina, furopiridina (por exemplo, furo[3,2-b]piridina), tienopiridina (por exemplo, tieno[3,2-b]piridina) ou similares.

[00448] Um anel heteroaril com cinco membros é um grupo heteroaril tendo cinco átomos no anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos do anel são independentemente selecionados de N, O e S. Heteroaris do anel com cinco membros exemplares incluem tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, iso- xazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolil e 1,3,4-oxadiazolila.

[00449] Um anel heteroaril com seis membros é um grupo heteroaril tendo seis átomos no anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos do anel são independentemente selecionados de N, O e S. Heteroaris do anel com seis membros exemplares são piridila, pirazi- nila, pirimidinila, triazinil e piridazinila.

[00450] O termo "cicloalqu"ila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um sistema de anel de hidrocar- boneto não-aromático, saturado, monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo grupos alquil e alquenil ciclizados. O termo cicloalquil "Cn-m" refere-se a um cicloalquil que tem de n a m átomos de carbono do membro do anel. Os grupos cicloalquil podem incluir grupos mono ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) e espirociclos. Os grupos cicloalquil podem ter 3, 4, 5, 6 ou 7 carbonos formadores de anel (C3-7). Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil tem de 3 a 6 membros no anel, 3 a 5 membros no anel, ou 3 a 4 membros no anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil é monocíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil é um grupo cicloalquila C3-6 monocíclico. Os átomos de carbono formadores de anel de um grupo cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Os grupos cicloalquil também podem incluir cicloalquilidenos. Exem- plos de grupos cicloalquil incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohexadienila, norbornila, norpinila, biciclo[2.1.1]hexanila, biciclo[1.1.1]pentanil e similares. Em algumas modalidades, cicloalquil é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila. Também incluídas na definição de cicloalquil estão as frações que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum) al anel cicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienila de ciclopentano, ciclohexano e similares. Um grupo cicloalquil contendo um anel aromático fundido pode estar ligado através de qualquer átomo formador de anel, incluindo um átomo formador de anel do anel aromático fundido.

[00451] O termo "heterocicloalqu"ila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um anel ou sistema de anel não-aromático, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno como parte da estrutura do anel, que tem pelo menos um membro do anel de heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre, oxigênio e fósforo, e que tem 4-10 membros no anel, 4-7 membros no anel, ou 4-6 membros no anel. Estão incluídos no heterocicloalquil os grupos heterocicloalquil monocíclicos com 4-, 5-, 6-e 7-membros. Os grupos heterocicloalquil podem incluir sistemas de anel monocíclicos ou bicíclicos (por exemplo, tendo dois anéis fundidos ou com pontes). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloal- quil é um grupo monocíclico tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Os átomos e heteroátomos formadores de anel de um grupo heterocicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido (por exemplo, C(=O), S(=O), C(=S), ou S(=O)2, etc.) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. O grupo heterocicloalquil pode estar ligado através de um átomo de carbono formador de anel ou de um heteroátomo formador de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquil contém de 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquil contém de 0 a 2 ligações duplas. Também incluídas na definição de heterocicloalquil estão as frações que têm uma ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum) ao anel hetrocicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de piperidina, morfolina, azepina, etc. Um grupo heterocicloalquil contendo um anel aromático fundido pode estar ligado através de qualquer átomo formador de anel, incluindo um átomo formador de anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem azepano, azetidina, diazepan (por exemplo, 1,4-diazepan), di- hidrobenzofurano, di-hidrofurano, di-hidropirano, piperazina, piperidina, pirrolidina, pirano, morfolina, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, 1, 2, 3, 4-tetra-hidroquinolina, tiomorfolina, e similares.

[00452] O termo "carbociclo" refere-se a um grupo aril ou a um grupo cicloalquila.

[00453] O termo "heterociclo" refere-se a um grupo heteroaril ou a um grupo heterocicloalquila.

[00454] Em determinados lugares, as definições ou modalidades referem-se a anéis específicos (por exemplo, um anel de azetidina, um anel de piridina, etc.). A menos que indicado em contrário, esses anéis podem estar ligados a qualquer membro do anel desde que a valência do átomo não seja excedida. Por exemplo, uma anel de azetidina pode estar ligado em qualquer posição do anel, enquanto que um anel de azetidin-3-il está ligado na posição 3.

[00455] Os compostos descritos neste documento podem ser assi-métricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os esteroisômeros, tais como enantiômeros e diastereoisômeros, estão incluídos, a menos que indicado em contrário. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados nas formas opticamente ativa ou ra- cêmica. Os métodos de como preparar as formas opticamente ativas a partir de matérias-primas opticamente inativas são conhecidos na técnica, tais como por dissolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares também podem estar presentes nos com-postos descritos neste documento, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméri- cas separadas.

[00456] A dissolução de misturas racêmicas dos compostos pode ser realizada por qualquer um dos inúmeros métodos conhecidos na técnica. Um método inclui recristalização fracionada usando um ácido de dissolução quiral que é um ácido orgânico formador de sal optica- mente ativo. Agentes de dissolução adequados para os métodos de recristalização fracionada são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os diversos ácidos canforsulfônicos opticamente ativos, tais como o ácido β-canforsulf0nico. Outros agentes de dissolução adequados para os métodos de cristalização fracionada incluem as formas estereoiso- mericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, as formas S e R, ou as formas diastereoisomericamente puras), 2-fenilglicinol, nore- fedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2- diaminociclohexano e similares.

[00457] A dissolução de misturas racêmicas também pode ser realizada pela eluição em uma coluna embalada com um agente de dissolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Uma composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por um versado na técnica.

[00458] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a configuração (R). Em outras modalidades, os compostos têm a confi-guração (S). Nos compostos com mais de um centro quiral, cada um dos centros quirais no composto pode ser independentemente (R) ou (S), a menos que indicado em contrário.

[00459] Os compostos da invenção também incluem as formas tau- toméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração con-comitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros proto- trópicos incluem pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactam-lactim, pares de enamina-imina, e as formas anulares, onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H-e 3H-imidazol, 1H-, 2H-e 4H-1,2,4- triazol, 1H-e 2H-isoindol, e 1H-e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada.

[00460] Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

[00461] O termo "composto", como usado neste documento, destina-se a incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas.

[00462] Todos os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser encontrados juntamente com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem estar isoladas. Quando no estado sólido, os compostos descri- tos neste documento e sais dos mesmos podem ocorrer em várias formas e podem, por exemplo, assumir a forma de solvatos, incluindo hidratos. Os compostos podem estar em qualquer forma de estado sólido, tal como um polimorfo ou solvato, assim, a menos que claramente indicado em contrário, a referência, na especificação, aos compostos e sais dos mesmos deve ser entendida como abrangendo qualquer forma de estado sólido do composto.

[00463] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou sais dos mesmos, são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" significa o composto é pelo menos parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou do sal dos mesmos.

[00464] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica exces-sivas, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão de benefício/risco razoável.

[00465] As expressões "temperatura do ambiente" e "temperatura ambiente", como usadas neste documento, são entendidas na técnica e referem-se geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação que é aproximadamente a temperatura do ambiente no qual a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cer- ca de 20°C a cerca de 30°C.

[00466] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste documento. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados, em que o composto de origem é modificado pela conversão de uma fração de ácido ou base existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais minerais ou de ácido orgânico de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não-tóxicos do composto de origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido ou base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não-aquosos, como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, ou butanol) ou acetonitrila (MeCN) são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, e em Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento incluem as formas de N-óxido.

[00467] As seguintes abreviações podem ser usadas neste documento: AcOH (ácido acético); Ac2O (anidrido acético); aq. (aquoso); atm. (atmosfera(s)); Boc (t-butoxicarbonil); BOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio); br (amplo); Cbz (carbo- xibenzil); calc. (calculado); d (dupleto); dd (dupleto de dupletos); DCM (diclorometano); DIAD (N,N'-di-isopropil azodicarboxilato); DIC (N,N'- di-isopropilcarbodi-imida); DIPEA (N,N-di-isopropiletilamina); DMAP (4- dimetilaminopiridina); DMF (N,N-dimetilformamida); Et (etil); EtOAc (acetato de etil); EtOH (etanol); Fmoc (9-fluorenilmetilmetoxicarbonil); g (grama(s)); h (hora(s)); HATU (hexafluorofosfato de N,N,N',N'- tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio); HCl (ácido clorídrico); HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência); Hz (hertz); i-Pr (iso- propil); J (constante de acoplamento); K3PO4 (fosfato de potássio); LCMS (cromatografia líquida - espectrometria de massa); m (multiple- to); M (molar); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); Me (metil); MeCN (acetonitrila); MeOH (metanol); mg (miligrama(s)); MgSO4 (sulfato de magnésio); min. (minutos(s)); mL (mililitro(s)); mmol (mili- mol(es)); MS (espectrometria de massa); N (normal); NaHCO3 (bicarbonato de sódio); NaOH (hidróxido de sódio); Na2SO4 (sulfato de sódio); Na2S2O3 (tiossulfato de sódio); n-Bu (n-butil); n-BuLi (n-butilítio); NH4Cl (cloreto de amônio); NH4OH (hidróxido de amônio); nM (nanomolar); RMN (espectrometria por ressonância magnética nuclear); Pd (paládio); pM (picomolar); POCl3 (cloreto de fosforil); PTFE (politetra- fluoroetileno); RP-HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa); s (singleto); t (tripleto ou terciário); terc (terciário); tt (tri- pleto de tripletos); t-Bu (terc-butil); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano); Tris (tris(hidroximetil)aminometano); μg (microgra- ma(s)); μL (microlitro(s)); μm (micrômetro); μM (micromolar); % em peso (percentual de peso).

II. SÍNTESE

[00468] Os compostos da invenção, incluindo os sais dos mesmos, podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das inúme- ras vias sintéticas, tais como aquelas nos Esquemas abaixo.

[00469] As reações para a preparação dos compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por um versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não-reativos com as matérias-primas (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou em uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação específica, solventes adequados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados por um versado na técnica.

[00470] A preparação dos compostos da invenção podem envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos protetores apropriados, podem ser facilmente determinadas por um versado na técnica. A química de grupos protetores é descrita, por exemplo, em Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; e Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., (Wiley, 2006).

[00471] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV visível), espectrometria de massa, ou por métodos cro- matográficos, tais como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia de camada fina (TLC).

[00472] Os Esquemas abaixo fornecem orientação geral em conexão com a preparação dos compostos da invenção. Um versado na técnica entenderia que as preparações mostradas nos Esquemas podem ser modificadas ou otimizadas usando conhecimento geral de química orgânica para preparar diversos compostos da invenção.

[00473] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, usando um processo como ilustrado no Esquema 1. No processo representado no Esquema 1, uma amina aromática adequada da fórmula 1-1 é reagida com um ácido da fórmula 1-2 sob condições adequadas para formar uma ligação amida para fornecer o composto da fórmula (I). As combinações adequadas para formar a ligação ami- da incluem, por exemplo, os métodos usados para formar ligações amida em peptídeos conforme descrito, por exemplo, em Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis, 2a Ed., Oxford University Press, 2002; e Jones, The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry) (Oxford University Press, 1994). Um exemplo de um agente de acoplamento adequado é HATU/DIPEA.

Esquema 1

[00474] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, usando um processo ilustrado no Esquema 2.

Esquema 2

[00475] No processo representado no Esquema 2, um composto aromático fundido adequado da fórmula 2-1 pode ser oxidado para gerar um N-óxido 2-2. Exemplos de agentes oxidantes adequados incluem perácidos, tais como mCPBA. O grupo N-óxido pode então ser usado para direcionar a funcionalização da posição 4 do anel contendo N-óxido, por exemplo, por reação com um eletrófilo adequado ou reação com um cloreto de ácido ou composto de anidrido adequado, procedendo-se através de reação nucleofílica inicial do N-óxido com o cloreto de ácido ou anidrido seguindo por adição nucleofílica ao anel aromático. Um exemplo de um cloreto de ácido ou anidrido adequado é POCl3 que pode reagir com o N-óxido para introduzir cloro na posi- ção 4. Assim, o N-óxido 2-2 pode ser reagido com POCl3 para produzir o composto 4-cloro-substituído 2-3. Um substituinte de 4-cloro proporciona funcionalização para permitir a introdução do anel D no composto da fórmula (I) por química de acoplamento cruzado adequada, por exemplo, substituição nucleofílica do cloro ou reações adequadas de acoplamento cruzado catalisadas por metal. Para introduzir o grupo amino que forma a ligação amida da fórmula (I), um grupo nitro pode ser introduzido por nitração eletrofílica na posição 3 e, em seguida, reduzido ao grupo amina necessário. Assim, o composto de cloro 2-4 pode ser reagido com um agente de nitração adequado para fornecer o composto nitro aromático da fórmula 2-5. Exemplos de agentes de nitração adequados incluem o ácido nítrico. Uma vez que o grupo nitro ativa o cloro na posição 4 para as reações de acoplamento nucleofíli- cas, pode ser conveniente introduzir o anel D pela reação do composto 3-nitro-4-cloro, particularmente quando o anel D é um heterociclo conectado através de um átomo de nitrogênio. Assim, a reação do composto 2-4 com um precursor do anel D pode fornecer um composto nitro da fórmula 2-5. Quando o anel D é um heterociclo conectado através de um átomo de nitrogênio, a reação pode ser realizada por substituição nucleofílica na presença de uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio ou t-butóxido de sódio. A reação também pode ser realizada por reações adequadas de acoplamento cruzado catalisado por metal, tais como química de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig. Quando o anel D não está conectado através de nitrogênio, outras reações de acoplamento cruzado são adequadas, por exemplo, reações de acoplamento cruzado de Stille ou Suzuki. Em outros casos, um grupo funcional adequado, tal como nitrila pode ser introduzido e usado como um precursor para a síntese do anel D.

[00476] O grupo nitro do composto 2-5 pode ser reduzido a um grupo amino usando um agente redutor adequado. Exemplos de agentes redutores adequados incluem gás hidrogênio, que pode ser reagido com o composto nitro na presença de um catalisador adequado, por exemplo, paládio, tal como paládio na forma de paládio sobre carbono. Agentes redutores adequados também incluem mateis, tais como ferro e zinco. Assim, a redução do composto nitro 2-5 fornece um composto amino 2-6, que pode ser então submetido a um acoplamento de ligação amida com um ácido adequado da fórmula 2-7 para fornecer o composto da fórmula (I).

[00477] A aplicação do esquema geral descrito acima para a preparação de um composto da fórmula (I), em que o composto da fórmula (I) contém um anel de di-hidrociclopentapiridina, é ilustrado no Esquema 3. Como uma variação do esquema descrito acima, em vez de ser nitrado diretamente, o composto cloropiridina 3-3 é transformado em uma metoxipiridina 3-4 para tirar vantagem da eficácia superior do grupo metóxi na ativação do anel de piridina para a substituição eletro- fílica e direcionamento da substituição para a posição 3.

[00478] Assim, no processo ilustrado pelo Esquema 3, a ciclopen- tapiridina 3-1 comercialmente disponível pode ser oxidada com mCPBA para gerar o N-óxido 3-2 correspondente, que pode ser sub-sequentemente tratado com POCl3 para gerar cloropiridina 3-3. O composto 3-3 pode ser transformado em composto metóxi 3-4 pelo aquecimento com metóxido de sódio. A metoxipiridina 3-4 pode então ser nitrada com um agente de nitração adequado. Condições adequadas para a nitração incluem o aquecimento com nitrato de potássio e ácido sulfúrico. O composto nitro resultante 3-5 pode ser submetido à reação de desmetilação para fornecer a hidroxipiridina 3-6. Condições adequadas para a desmetilação incluem, por exemplo, aquecimento com HBr. A hidroxipiridina 3-6 pode então ser convertida de volta em uma cloropiridina 3-7 pela reação com um composto de cloreto de ácido adequado, tal como POCl3. Em seguida, como discutido acima, o composto cloro 3-7 pode ser reagido para introduzir o anel D por um procedimento adequado que dependerá na natureza do anel D, tal como por substituição nucleofílica, ou uma reação de acoplamento cruzado, tal como reações de acoplamento cruzado de Buchwald- Hartwig, Stille ou Suzuki. O composto nitro 3-8 pode então ser reduzido a aminopiridina 3-9 através do tratamento com um agente redutor adequado, tal como hidrogênio na presença de um catalisador, por exemplo Pd sobre carbono, ou por reação com ferro na presença de cloreto de amônio. A amino-piridina resultante pode então ser submetida ao acoplamento de amida com um ácido carboxílico da fórmula 310 para fornecer uma amida da fórmula 3-11, que corresponde a um composto da fórmula (I), em que o anel B é um anel de ciclopentano fundido.

[00479] Uma variação do processo mostrado no Esquema 3 para produzir compostos, em que o anel B é um anel de ciclopentano funci- onalizado, pode ser realizada conforme mostrado no Esquema 4.

Esquema 4

[00480] Assim, após o acoplamento para introduzir o anel D, o composto 4-1 (correspondente ao composto 3-8 do Esquema 3) pode ser oxidado em um N-óxido 4-2 com um agente oxidante adequado, tal como mCPBA. A funcionalização do anel de ciclopentano é então obtida pela reação do N-óxido 4-2 com um agente eletrofílico adequado, tal como anidrido acético, que inicialmente acetila o N-óxido que, em seguida, sofre rearranjo para fornecer o composto acetato 4-3. Em seguida, da mesma forma que descrito acima, o composto nitro é reduzido a um composto amino 4-4 usando um agente redutor adequado, tal como hidrogênio/Pd sobre carbono ou ferro seguido pelo acoplamento de amida com um ácido adequado da fórmula 4-5 para fornecer a ami- da da fórmula 4-6. O grupo acetil do composto 4-6 pode então ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio ou hidróxido de lítio. O grupo hidróxi do composto 4-7 pode então ser transformado ainda em outros grupos funcionais pelos métodos conhecidos a um versado na técnica, e conforme ilustrado nos Exemplos.

[00481] Uma modificação do esquema geral descrito acima para a síntese dos compostos, em que o anel B é um anel de di-hidrofurano fundido, é mostrada no Esquema 5. No processo do Esquema 5, a fluoroiodopiridina 5-1 comercialmente disponível pode ser tratada com LDA seguido por sulfato de etileno para fornecer o composto 5-2 através de uma reação de rearranjo ("dança dos halogênios"). O composto 5-2 pode ser hidrolisado a álcool 5-3 por tratamento com um ácido, por exemplo, HCl. A ciclização do álcool 5-3 em uma di-hidrofuropiridina 54 pode então ser obtida por reação sob condições básicas adequadas, por exemplo, aquecimento com fosfato de potássio em dioxano. O composto di-hidrofuropiridina 5-4 pode então ser nitrado com um agente de nitração adequado, tal como ácido nítrico em ácido sulfúrico para gerar o composto nitropiridina 5-5. O acoplamento do composto 5-5 para introduzir o anel D pode então ser obtido usando os métodos discutidos acima, tais como por substituição nucleofílica, ou por uma reação de acoplamento cruzado, tal como reações de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig, Stille ou Suzuki. Em seguida, de forma análoga ao procedimento descrito acima, o composto nitro resultante 5-6 pode ser reduzido a uma aminopiridina 5-7 usando um agente redutor adequado, tal como hidrogênio/Pd sobre carbono ou ferro seguido pelo acoplamento de amida com um ácido adequado da fórmula 58 para fornecer a amida da fórmula 5-9, que corresponde a um composto da fórmula (I), em que o anel B é um anel de di-hidrofurano fundido.

Esquema 5

[00482] Outros compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados conforme ilustrado no Esquema 6. A N-aminoftalimida 6-1 comercial- mente disponível pode ser tratada com 2,5-dimetóxi tetra-hidrofurano em temperatura elevada para fornecer o composto isoindolinadiona 62. Quando tratado com hidrazina monohidratada, 6-2 pode ser hidroli- sado para gerar 1-amino-pirrol 6-3. O aminopirrol 6-3 pode ser transformado em 6-4 através de condensação com dietil-2- (etoximetileno)malonato e remoção do etanol gerado. O composto 6-4 pode ser ciclizado em um solvente de alta ebulição, tal como Dow- therm A, sob temperatura elevada para gerar o composto pirrolopirida- zina 6-5. O composto 6-5 pode ser reagido com POCl3 para gerar a cloropirrolopiridazina 6-6 correspondente. O acoplamento de 6-6 com um composto do anel D apropriado pode ser obtido com os métodos conhecidos a um versado na técnica, tal como o acoplamento direto ou acoplamento de Buchwald-Hartwig quando o anel D está ligado à pir- rolopiridazina através de nitrogênio; ou acoplamento de Suzuki quando o anel D está ligado à pirrolopiridazina através de carbono. A saponifi- cação do grupo éster do composto 6-7 para fornecer um ácido carboxí- lico 6-8, seguido pelo rearranjo de Curtius para gerar um composto amino protegido por Boc 6-9 e a desproteção do grupo Boc podem então gerar amino pirrolopiridazinas 6-10. Finalmente, o acoplamento de amida de 6-10 com um ácido A do anel adequado pode produzir compostos desejados da fórmula 6-11. As substituições em 6-11 podem ser ainda transformadas em grupos funcionais desejados no produto final, ou em qualquer uma das etapas da síntese, usando os métodosconhecidos a um versado na técnica.

Esquema 6

[00483] Para a síntese dos compostos específicos, os esquemas gerais descritos acima podem ser modificados. Por exemplo, os produtos ou intermediários podem ser modificados para introduzir grupos funcionais específicos. Alternativamente, os substituintes podem ser modificados em qualquer etapa da síntese geral pelos métodos conhecidos a um versado na técnica, por exemplo, como descrito por Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); e Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996).

[00484] Matérias-primas, reagentes e intermediários cuja síntese não é descrita neste documento estão comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou podem ser preparados por métodos conhecidos a um versado na técnica.

[00485] Será contemplado por um versado na técnica que os processos descritos não são os meios exclusivos pelos quais os compostos da invenção podem ser sintetizados e que um amplo repertório de reações orgânicas sintéticas está disponível para ser potencialmente empregado na síntese dos compostos da invenção. O versado na técnica conhece como selecionar e implementar vias sintéticas apropriadas. Os métodos sintéticos adequados de matérias-primas, intermediários e produtos podem ser identificados por referência à literatura, incluindo fontes de referência, tais como: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) e Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 20012012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2a Edição, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).

III. USOS DOS COMPOSTOS

[00486] Os compostos da invenção podem inibir a atividade de um ou mais membros da família da quinase Pim e, assim, são úteis no tra- tamento de doenças e distúrbios associados à atividade das quinases Pim. Para os usos descritos neste documento, qualquer um dos com-postos da invenção, incluindo qualquer uma das modalidades da mesma, podem ser usados.

[00487] Os compostos da invenção podem inibir um ou mais de Pim1, Pim2 e Pim3. Em algumas modalidades, os compostos são seletivos para uma quinase Pim sobre outra. "Seletivo" neste contexto significa que o composto se liga ou inibe uma quinase Pim com maior afinidade ou potência, respectivamente, em comparação a uma enzima de referência, tal como outra quinase Pim. Por exemplo, os compostos podem ser seletivos para Pim1 sobre Pim2 e Pim3, seletivos para Pim2 sobre Pim1 e Pim3, ou seletivos para Pim3 sobre Pim1 e Pim2. Em algumas modalidades, os compostos inibem todos os membros da família de Pim (por exemplo, Pim1, Pim2 e Pim3). Em algumas modalidades, os compostos podem ser seletivos para Pim sobre outras quinases, tais como Ser/Thr quinases receptoras e não-receptoras, tais como Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinase, fosforilase quinase, MEKK, ERK, MAPK e mTOR; Tyr quinases receptoras, tais como EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2; e Tyr quinases não-receptoras, tais como Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK ou ABL. Em geral, a seletividade pode ser pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, pelo menos cerca de 500 vezes ou pelo menos cerca de 1000 vezes. O método de inibição de uma quinase Pim1, Pim2 ou Pim3 inclui o contato da enzima apropriada com o compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modali- dades dos mesmos, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00488] Assim, a presente invenção fornece métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à quinase Pim em um indivíduo (por exemplo, paciente) pela administração ao indivíduo em necessidade de tal tratamento de uma quantidade ou dose terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades do mesmo, ou de uma composição farmacêutica do mesmo. A presente invenção também fornece um composto da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades do mesmo, ou de uma composição farmacêutica do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à quinase Pim. Também fornecido é o uso de um composto da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades do mesmo, ou de uma composição farmacêutica do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado à quinase Pim.

[00489] Uma doença associada à quinase Pim pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que esteja direta ou indiretamente ligada à expressão ou à atividade da quinase Pim, incluindo superexpres- são e/ou níveis anormais de atividade. Níveis anormais de atividade podem ser determinados pela comparação do nível de atividade em tecidos ou células normais e saudáveis com o nível de atividade em células doentes. Uma doença associada à quinase Pim também pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que possa ser prevenida, melhorada, inibida ou curada pela modulação da atividade da quinase Pim. Em algumas modalidades, a doença é caracterizada pela atividade ou expressão anormal (por exemplo, superexpressão) de uma ou mais Pim1, Pim2 e Pim3. Em algumas modalidades, a doença é caracterizada pela Pim1, Pim2 ou Pim3 mutante. Uma doença associada à quinase Pim também pode ser referir a qualquer doença, distúrbio ou condição, em que a modulação da expressão ou da atividade de uma ou mais quinases Pim é benéfica.

[00490] Doenças associadas à quinase Pim que podem ser tratadas usando os compostos da invenção incluem câncer, incluindo, em parti-cular, cânceres nos quais as quinases Pim são reguladas positivamente ou em que um oncogene, por exemplo, Myc ou BCL2, está ativado. As doenças associadas à quinase Pim incluem tumores sólidos, por exemplo, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer esofágico, câncer endometrial, câncer ovariano, câncer uterino, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, cânceres da cabeça ou pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, sarcoma, câncer de bexiga, etc. As doenças associadas à quinase Pim também incluem cânceres hematológicos, por exemplo, linfoma, leucemia, tal como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto, linfoma não-Hodgkin (incluindo linfoma não-Hodgkin recidivo, linfoma não-Hodgkin refratário e linfoma não- Hodgkin folicular recorrente), linfoma Hodgkin e mieloma múltiplo.

[00491] As doenças associadas à quinase Pim que podem ser tratadas usando os compostos da invenção também incluem distúrbios mieloproliferativos, tais como policitemia vera (PV), trombocitemia es-sencial (ET), leucemia mieloide crônica (CML) e similares. O distúrbio mieloproliferativo pode ser mielofibrose, tal como mielofibrose primária (PMF), mielofibrose com metaplasia mieloide (MMM), mielofibrose pós- policitemia vera/trombocitemia essencial (MF Pós-PV/ET), mielofibrose pós-trombocitemia essencial (MF Pós-ET) ou mielofibrose pós- policitemia vera (MF Pós-PV).

[00492] As doenças associadas à quinase Pim que podem ser tratadas com os compostos de acordo com a invenção também incluem distúrbios imunes, tais como doenças autoimunes. Os distúrbios imunes incluem esclerose múltipla, artrite reumatoide, alergia, alergia alimentar, asma, lúpus, doença do intestino inflamatório e colite ulcerati- va.

[00493] As doenças associadas à quinase Pim que podem ser tratadas com os compostos de acordo com a invenção também incluem aterosclerose.

[00494] Os compostos da invenção também podem ser usados para inibir processos de doença, nos quais as quinases Pim estão envolvidas, incluindo angiogênese e metástase de tumor.

[00495] Devido ao fato de que as quinases Pim são reguladas pela via de JAK/STAT, os compostos da invenção são úteis para tratar doenças nas quais a modulação da sinalização de JAK/STAT é benéfica. Assim, outras doenças que podem ser tratadas usando os compostos da invenção incluem doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, pancreatite, diverticulose, doença de Grave, artrite reumatoide juvenil, osteoartrite, artrite psoriática, espondilite anquilosante, miastenia grave, vasculite, tireoidite autoimune, dermatite, psoríase, escleroderma, esclerose sistêmica, vitiligo, enxerto versus doença de hospedeiro, sín- drome de Sjogren, glomerulonefrite e diabetes mellitus (tipo I).

[00496] Acredita-se que os compostos da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos, possam possuir um perfil farmacológico satisfatório e propriedades biofarmacêuticas promissoras, tais como perfil toxicológico, metabolismo e propriedades farmacocinéticas, solubilidade e permeabilidade. Será entendido que a determinação das propriedades biorfarmacêuticas apropriadas está dentro do conhecimento de um versado na técnica, por exemplo, determinação de cito- toxicidade em células HEK-293 ou inibição do canal de íon potássio hERG para determinar a toxicidade potencial.

[00497] Os termos "indivíduo" ou "paciente", usados de forma per- mutável, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferen-cialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelha, cavalos, ou primatas, e mais preferencialmente, a humanos.

[00498] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto ativo ou ao agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

[00499] O termo "tratar" ou "tratamento" refere-se a um ou mais de (1) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, cessamento de desenvolvimento posterior da patologia e/ou sintomatologia); e (2) melhora da doença; por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reversão da patologia e/ou sintomatologia), tal como diminuição da gravidade da doença. Em uma modalidade, tratar ou tratamento inclui a prevenção ou redução do risco de desenvolvimento da doença; por exemplo, prevenção ou redução do risco de desenvolvimento de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas que ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença.

TERAPIAS DE COMBINAÇÃO

[00500] O crescimento de células cancerosas e a sobrevida podem ser impactados por várias vias de sinalização. Assim, é útil combinar diferentes inibidores de quinase, exibindo diferentes preferências nas quinases que modulam as atividades, para tratar tais condições. O di-recionamento de mais de uma via de sinalização (ou mais de uma mo- lécula biológica envolvida em uma determinada via de sinalização) pode reduzir a probabilidade de resistência à droga que surge em uma população de células, e/ou reduzem a toxicidade do tratamento.

[00501] Nesse sentido, os inibidores da Pim da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de quinase para o tratamento de doenças, tais como câncer, que são impactados por várias vias de sinalização. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais inibidores das seguintes quinases para o tratamento de câncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinase, fosforilase quinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR- R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK e B-Raf. Adicionalmente, os inibidores da Pim da invenção podem ser combinados com inibidores de quinases associadas à via de sinalização de PIK3/Akt/mTOR, tal como PI3K, Akt (incluindo Akt1, Akt2 e Akt3) e mTOR quinases.

[00502] Os inibidores da Pim da presente invenção podem ser usados ainda em combinação com outros métodos de tratamento de cânceres, por exemplo, por quimioterapia, irradiação ou cirurgia. Os compostos podem ser administrados em combinação com uma ou mais drogas anticâncer, tais como quimioterapêuticos. Exemplos de quimio- terapêuticos incluem qualquer um de: abarelix, aldesleucina, alem-tuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido ar-sênico, asparaginase, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, bleomici- na, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenoso, busulfan oral, calus- terona, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximab, clorambu- cila, cisplatina, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, da- carbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etoposida, etoposida, exemestano, citrato de fentanila, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, ful- vestranto, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab, tiuxetano, idarrubici- na, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferon alfa 2a, irinotecano, di- tosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofe- tumomab, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegas- pargase, pegfilgrastim, pemetrexed dissódico, pentostatina, pipobro- mano, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, teniposida, testolactona, talidomida, tio- guanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostarda de uracila, valrubicina, vinblastina, vincristina, vi- norelbina, vorinostat e zoledronato.

[00503] Os inibidores da Pim da presente invenção podem ser usados ainda em combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores, ou anticorpos terapêuticos.

[00504] Quando mais de um agente farmacêutico for administrado a um paciente, eles podem ser administrados simultaneamente, sequen-cialmente, ou em combinação (por exemplo, para mais de dois agentes).

IV. FORMULAÇÃO, FORMAS DE DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

[00505] Quando empregados como fármacos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêu- ticas. Assim, a presente invenção fornece uma composição que com-preende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer uma das modalidades do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Essas composições podem ser preparadas de uma forma bem conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de vias, dependendo de se é indicado tratamento local ou sistêmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e para as membranas mucosas, incluindo distri-buição intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratra- queal ou intranasal), oral ou parentérica. A administração parentérica inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parentérica pode ser na forma de uma dose de bolus única, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para a administração tópica podem incluir adesivos transdérmi- cos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, aquosos, à base de pó ou oleosos, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.

[00506] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, o composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis (excipientes). Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Na fabricação das composições da invenção, o ingrediente ativo é normalmente misturado com um excipiente, diluído por um excipi- ente ou incluído dentro de tal carreador na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, este pode ser um material sólido, semissólido, ou líquido, que age como um veículo, carreador ou meio para o ingre-diente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de com-primidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[00507] Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser triturado para proporcionar o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele pode ser triturado a um tamanho de partícula menor que 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por trituração para proporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.

[00508] Os compostos da invenção podem ser triturados usando procedimentos de trituração conhecidos, tais como moagem úmida, para obter um tamanho de partícula apropriado para a formação de comprimidos e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (nanoparticuladas) dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, ver, por exemplo, WO 2002/000196.

[00509] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose mi- crocristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umidi- ficantes; agentes de suspensão e emulsificantes; agentes conservantes, tais como metil-e propil-hidróxi-benzoatos; e agentes adoçantes e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser for-muladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, em-pregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.

[00510] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina silicificada (SMCC) e pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a celulose microcrista- lina silicificada compreende cerca de 98% de celulose microcristalina e cerca de 2% p/p de dióxido de silício.

[00511] Em algumas modalidades, a composição é uma composição de liberação sustentada que compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um componente selecionado de celulose microcristalina, lactose monohidratada, hidroxipropil celulose e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, lactose monohidratada e hidroxipropil metilcelulose. Em algumas mo-dalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, lactose monohidratada e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda estearato de magnésio ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina é Avicel PH102™. Em algumas modali- dades, a lactose monohidratada é Fast-flo 316™. Em algumas modali-dades, a hidroxipropil metilcelulose é hidroxipropil metilcelulose 2208 K4M (por exemplo, Methocel K4 M Premier™) e/ou hidroxipropil metil- celulose 2208 K100LV (por exemplo, Methocel K00LV™). Em algumas modalidades, o óxido de polietileno é óxido de polietileno WSR 1105 (por exemplo, Polyox WSR 1105™).

[00512] Em algumas modalidades, um processo de granulação úmida é usado para produzir a composição. Em algumas modalidades, um processo de granulação seca é usado para produzir a composição.

[00513] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1.000 mg (1 g), mais geralmente de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 10 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dose contém cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 25 mg do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito tera-pêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

[00514] Os componentes usados para formular as composições farmacêuticas são de alta pureza e são substancialmente livres de contaminantes potencialmente nocivos (por exemplo, pelo menos National Food Grade, geralmente grau analítico, e mais normalmente, pelo menos, grau farmacêutico). Particularmente para consumo humano, a composição é preferencialmente fabricada ou formulada sob os padrões da Good Manufacturing Practice, conforme definido nos regulamentos aplicáveis da U.S. Food and Drug Administration. Por exem- plo, as formulações adequadas podem ser estéreis e/ou substancialmente isotônicas e/ou em conformidade total com todos os regulamentos da Good Manufacturing Practice da U.S. Food and Drug Administration.

[00515] O composto ativo pode ser eficaz ao longo de um amplo intervalo de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto realmente administrada será geralmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o real composto administrado, a idade, peso e reposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e similares.

[00516] A dosagem terapêutica de um composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso específico para o qual o tratamento é feito, a forma de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico que prescreveu. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de uma série de fatores, incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobia), e via de administração. Por exemplo, os compostos da in-venção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para a administração parentérica. Alguns intervalos de dose típicos são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg do peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo da dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg do peso corporal por dia. A dosagem é provável de depender de tais variáveis, como o tipo e o grau da progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente específico, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente, e sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas das curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.

[00517] Para a preparação de composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipi- ente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo está normalmente disperso uniformemente por toda a composição para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré- formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

[00518] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou compostos, de outra forma, para fornecer uma forma de dosagem que proporciona a vantagem da ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha uma liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[00519] As formas líquidas, nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para a administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamen- te aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aroma-tizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.

[00520] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuti- camente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente adequados, tal descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via oral ou nasal respiratória para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebuliza- ção pode ser anexado a uma máscara facial, tenda, ou máquina de respiração por pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas oralmente ou nasalmente a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma forma apropriada.

[00521] As formulações tópicas podem conter um ou mais carrea- dores convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem conter água e um ou mais carreadores hidrofóbicos selecionados de, por exemplo, parafina líquida, polioxietileno alquil éter, propilenoglicol, Vaseline® branca (geleia de petróleo) e similares. As composições de car- reador de cremes podem ser baseadas em água em combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo, glicerinamo- noestearato, PEG-glicerinamonoestearato e álcool cetilestearílico. Géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes, tais como, por exemplo, glicerol, hidroxietil celulose e similares. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm pelo menos cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou pelo menos cerca de 5% em peso do com-posto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g que estão opcionalmente associados às instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outra condição de pele.

[00522] A quantidade do composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, a finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a forma de administração e similares. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos cessar parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. As doses eficazes dependerão da condição da doença sendo tratada, bem como pelo julgamento do médico atendente, dependendo de fatores, tais como a gravidade da doença, idade, peso e condição geral do paciente e similares.

[00523] As composições administradas a um paciente podem estar na forma das composições farmacêuticas descritas acima. Estas com-posições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização con-vencionais, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um carreador aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações do composto normalmente estará entre 3 e 11, mais preferencialmente de 5 a 9, e mais preferencialmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de determinados excipientes, carrea- dores ou estabilizantes anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos.

[00524] A dosagem terapêutica de um composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso específico para o qual o tratamento é feito, a forma de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico que prescreveu. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de uma série de fatores, incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobia), e via de administração. Por exemplo, os compostos da in-venção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para a administração parentérica. Alguns intervalos de dose típicos são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg do peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo da dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg do peso corporal por dia. A dosagem é provável de depender de tais variáveis, como o tipo e o grau da progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente específico, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente, e sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.

V. COMPOSTOS MARCADOS E MÉTODOS DE ENSAIO

[00525] Os compostos da invenção podem ser úteis ainda nas in-vestigações de processos biológicos, incluindo sinalização de quinase, em tecidos normais e anormais. Assim, outro aspecto da presente in-venção refere-se a compostos marcados da invenção (radiomarcados, marcados com fluorescência, etc.) que seriam úteis não apenas em técnicas de imageamento, mas também em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localização e quantização das quinases Pim em amostras de tecido, incluindo humano, e para a identificação de ligantes de qui- nase Pim pela inibição da ligação de um composto marcado. Nesse sentido, a presente invenção inclui ensaios de quinase Pim que contêm tais compostos marcados.

[00526] A presente invenção inclui ainda compostos isotopicamente marcados da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "radiomar- cado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são subs-tituídos ou substituídos por um átomo tendo um número de massa atômica ou de massa diferente do número de massa atômica ou de massa normalmente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, 311 13 14 13 15 15 17H (também escrito como T para trítio), C, C, C, N, N, O, O, 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, I e I. O radionuclí-deo que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados de-penderão da aplicação específica desse composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios de competição e para a marcação da quinase Pim in vitro, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, ou 35S serão os mais úteis, de forma geral. Pra aplicações de radioimage- 11 18 125 123 124 131 75 76 77amento, C, F, I, I, I, I, Br, Br ou Br serão os mais úteis, de forma geral.

[00527] Deve ser entendido que um "radiomarcado" ou "composto marcado" é um composto que incorporou pelo menos um radionuclí- deo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado do grupo consistindo em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br. Em algumas modalidades, o composto incorpora 1, 2 ou 3 átomos de deutério. Os métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são conhecidos na técnica.

[00528] Especificamente, um composto marcado da invenção pode ser usado em um ensaio de varredura para identificar e/ou avaliar compostos. Por exemplo, um composto recém sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é marcado pode ser avaliado por sua capacidade de se ligar a uma quinase Pim, monitorando sua variação de concentração quando em contato com a quinase Pim, através do rastreamento da marcação. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado por sua capacidade de reduzir a ligação de outro composto que é conhecido por se ligar a uma quinase Pim (isto é, composto padrão). Nesse sentido, a capacidade de um composto de teste de competir com o composto padrão pela ligação à qui- nase Pim correlaciona-se diretamente a sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de varredura, o composto padrão é marcado e os compostos de teste não são marcados. Nesse sentido, a concentração do composto padrão marcado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é, assim, verificada.VI. KITS

[00529] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados à quinase Pim, tais como câncer, que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades do mesmo. Tais kits podem incluir ainda um ou mais dos diversos componentes do kit farmacêutico convencional, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como estará evidente para os versados na técnica. As instruções, tanto como bulas ou como etiquetas, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, orientações para administração e/ou orientações para a mistura dos componentes, também podem estar incluídas no kit.

[00530] A invenção será descrita em mais detalhes à título dos exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar a invenção de forma alguma. Os versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não-críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Descobriu-se que os compostos dos Exemplos são inibidores da quinase Pim de acordo com pelo menos um ensaio descrito neste documento.EXEMPLOS

[00531] Os procedimentos experimentais para os compostos da invenção são fornecidos abaixo. A Purificação por LC-MS Preparativa de Acesso Aberto de alguns dos compostos preparados foi realizada em sistemas de fracionamento dirigido por massa Waters. A configuração do equipamento básico, protocolos e software de controle para a operação desses sistemas foram descritos em detalhes na literatura. Ver, por exemplo, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 67083; e Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874883.

[00532] Nos casos onde diastereoisômeros foram isolados, os tempos de retenção da HPLC foram obtidos a partir de LCMS analítica (coluna de Waters SunFire™, 2,1 mm x 50 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeOH/água contendo 0,025% de TFA).EXEMPLO 15-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. [(3S)-1-(3-nitroquinolin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00533] A um frasco de micro-ondas de 5 mL contendo 4-cloro-3- nitroquinolina (Ark Pharm, 312,9 mg, 1,500 mmol) e (3S)-piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (Combi-Blocks, 358,9 mg, 1,792 mmol), 1- butanol (3,00 mL) foi adicionado seguido por DIPEA (405,1 mg, 3,134 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C sob irradiação de micro-ondas por 2 h. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica- gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um óleo amarelo (293,5 mg, 53%). LCMS calc. para C19H25N4O4 (M+H)+: m/z = 373,2; encontrado 373,2.Etapa 2. [(3S)-1-(3-aminoquinolin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00534] EtOH (5,00 mL) seguido por água (1,00 mL) foram adicionados a um frasco contendo [(3S)-1-(3-nitroquinolin-4-il)piperidin-3- il]carbamato de terc-butila (118,9 mg, 0,3193 mmol), pó de ferro (199,0 mg, 3,563 mmol) e NH4Cl (288,9 mg, 5,401 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 1 h. A mistura de reação foi então fi ltrada através de uma camada de terra de diatomáceas. A camada foi eluída com um 10% de K3PO4 aq. (20 mL), e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. A resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido (36,9 mg, 34%). LCMS calc. para C19H27N4O2 (M+H)+: m/z = 343,2; encontrado 343,2.Etapa 3. 5-amino-2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila

[00535] A uma solução de 5-amino-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (J & W PharmLab, 10,0 g, 63,2 mmol) em THF (100 mL), N- bromossuccinimida (12,0 g, 67,4 mmol) foi adicionada em porções. Após agitação em temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi filtrada para gerar uma primeira safra do produto como um sólido rosa (9,8 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com EtOAc (15 mL) e filtrado para gerar uma segunda safra do produto como um sólido rosa (5,0 g, rendimento total: 99%). LCMS calc. para C5H6BrN2O2S (M+H)+: m/z = 236,9; encontrado 237,0.Etapa 4. 2-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-4- carboxilato de metila

[00536] A uma solução de 5-amino-2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (14,8 g, 62,4 mmol) em THF (100 mL), dicarbonato de di- terc-butila (18,0 g, 82,2 mmol), DMAP (1,5 g, 13 mmol) e trietilamina (17,6 mL, 126 mmol) foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente por 16 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (400 mL) e lavada com água (2 x 250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (250 mL), seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido branco (15,1 g, 72%). LCMS calc. para C10H14BrN2O4S (M+H)+: m/z = 337,0; encontrado 337,0.Etapa 5. 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxilato de metila

[00537] A um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética, 2-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol- 4-carboxilato de metila (9,60 g, 28,5 mmol) foi adicionado, seguido por 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Combi- Blocks, 8,88 g, 37,0 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (2,30 g, 4,50 mmol). O frasco foi vedado com um septo de borracha, e evacuado e repreenchido com nitrogênio três vezes. 1,4-Dioxano (40,0 mL) foi adicionado através de uma seringa, seguido por DIPEA (9,6 mL, 55 mmol) e água desoxigenada (2,0 mL). A mistura resultante foi aquecida em 100°C por 1 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (100 mL) e salmoura (200 mL), em seguida seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido branco (9,80 g, 93%). LCMS calc. para C16H17F2N2O4S (M+H)+: m/z = 371,1; encontrado 371,0.Etapa 6. Ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)- 1,3-tiazol-4-carboxílico

[00538] A uma suspensão de 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (6,99 g, 18,9 mmol) em MeOH (50,0 mL), hidróxido de lítio monohidratado (5,24 g, 125 mmol) foi adicionado, seguido por água (50,0 mL). A mistura foi aquecida a 60°C por 5 h. A mistura de reação foi então resfria da a 0°C, e 6 M HCl foi adicionado lentamente até que o pH atingisse 2. O sólido resultante foi coletado por filtração e a torta de filtro foi lavada com água (50 mL) e MeOH/água (1:1, 50 mL) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido amarelo (6,59 g, 98%). LCMS calc. para C15H15F2N2O4S (M+H)+: m/z = 357,1; encontrado 357,0.Etapa 7. {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)quinolin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00539] A uma solução de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (81,1 mg, 0,228 mmol) em THF (0,5 mL), uma solução de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (Aldrich, 80,5 mg, 0,602 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. À mistura acima foi adicionada uma solução de [(3S)-1-(3-aminoquinolin-4-il)piperidin-3- il]carbamato de terc-butila (63,8 mg, 0,186 mmol) em THF (2,0 mL) seguido por piridina (146,4 mg, 1,851 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo (115,8 mg, 91%). LCMS calc. para C34H39F2N6O5S (M+H)+: m/z = 681,3; encontrado 681,3.Etapa 8. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00540] A uma solução de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)quinolin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (115,8 mg, 0,17 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 de XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,15% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (20,5 mg, 25%). LCMS calc. para C24H23F2N6OS (M+H)+: m/z = 481,2; encontrado 481,2.EXEMPLO 2N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila

[00541] A um frasco de tampa rosqueada equipado com uma barra de agitação magnética, 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila (Ark Pharm, 2,026 g, 8,582 mmol) foi adicionado seguido por 2-(2,6- difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Combi-Blocks, 2,47 g, 10,3 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (781,8 mg, 1,530 mmol). O frasco foi vedado com um septo alinhado com PTFE, e foi em seguida evacuado e repreenchido com nitrogênio três vezes. 1,4- Dioxano (10,0 mL) foi adicionado através de seringa, seguido por DIPEA (2,41 g, 18,6 mmol) e água desoxigenada (0,60 mL). A mistura da reação foi agitada a 120°C por 3 h. Após o resfriam ento a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma rolha de sílica-gel (eluí- do com EtOAc). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtO- Ac em hexanos) para gerar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,739 g, 75%). LCMS calc. para C12H10F2NO2S (M+H)+: m/z = 270,0; encontrado 270,0.Etapa 2. Ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico

[00542] A uma solução de 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila (1,72 g, 6,39 mmol) em THF (40,0 mL), hidróxido de lítio monohidratado (1,51 g, 36,0 mmol) foi adicionado seguido por água (10,0 mL). A mistura foi agitada a 60°C por 5 h. A mistura de reação foi então resfriada a 0°C, e 6 M HCl foi adicio nado lentamente até que o pH atingisse 2. A mistura foi diluída com EtOAc (250 mL), lavada com salmoura (200 mL), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (030% de MeOH em DCM) para gerar o composto do título como um sólido branco (1,49 g, 97%). LCMS calc. para C10H6F2NO2S (M+H)+: m/z = 242,0; encontrado 242,0. Etapa 3. {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)quinolin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc- butila

[00543] A uma suspensão de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxílico (28,5 mg, 0,118 mmol) em DCM (0,5 mL), uma solução de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (45,0 mg, 0,337 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Uma solução de [(3S)-1-(3-aminoquinolin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (da etapa 2 no Exemplo 1, 36,9 mg, 0,108 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionada, seguido por piridina (93,2 mg, 1,18 mmol). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por mais 2 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título como um óleo amarelo pálido (57,4 mg, 94%). LCMS calc. para C29H30F2N5O3S (M+H)+: m/z = 566,2; encontrado 566,2.Etapa 4. N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]quinolin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00544] TFA (2,0 mL) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[3- ({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)quinolin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (57,4 mg, 0,101 mmol) emDCM (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 de XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,15% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (25,4 mg, 54%). LCMS calc. para C24H22F2N5OS (M+H)+: m/z = 466,1; encontrado 466,2.EXEMPLO 35-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. 5-Nitrotieno[2,3-b]piridin-4-ol

[00545] A uma solução de tieno[2,3-b]piridin-4-ol (J & W PharmLab, 1,015 g, 6,714 mmol) em DCM (15 mL) a-10°C, uma sol ução de nitrato de N,N,N-tributilbutan-1-amínio (3,125 g, 10,26 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada. Anidrido trifluoroacético (2,334 g, 11,11 mmol) foi adicionado em gotas. Após agitação a-10°C por 30 min, a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 24 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter (50 mL), e filtrado. A torta de filtro foi lavada com água (100 mL) e éter/MeOH (1:1, 80 mL), e então seca para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo (937,2 mg, 71%). LCMS calc. para C7H5N2O3S (M+H)+: m/z = 197,0; encontrado 197,0.Etapa 2. 4-Cloro-5-nitrotieno[2,3-b]piridina

[00546] Ao 5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4-ol (607,9 mg, 3,099 mmol), POCl3 (6,00 mL) foi adicionado, em seguida a mistura foi agitada a 110°C por 1 h. A mistura de reação foi então concen trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (50 mL), e NaHCO3 aq. saturado (50 mL) foi adicionado lentamente. A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), em seguida seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de EtOAc em he- xanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido (605,3 mg, 91%). LCMS calc. para C7H4ClN2O2S (M+H)+: m/z = 215,0; encontrado 215,0.Etapa 3. [(3S)-1-(5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3- il]carbamato de terc-butila

[00547] A um frasco contendo 4-cloro-5-nitrotieno[2,3-b]piridina (138,2 mg, 0,6439 mmol) e (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (Combi-Blocks, 325,5 mg, 1,625 mmol), 1-butanol (3,00 mL) foi adicionado, seguido por DIPEA (201,4 mg, 1,558 mmol), então a mistura foi agitada a 110°C por 12 h. Após o resfriamento a tem peratura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (228,4 mg, 94%). LCMS calc. para C17H23N4O4S (M+H)+: m/z = 379,1; encontrado 379,2.Etapa 4. [(3S)-1-(5-aminotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3- il]carbamato de terc-butila

[00548] A um frasco contendo [(3S)-1-(5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (228,4 mg, 0,6035 mmol), pó de ferro (357,7 mg, 6,405 mmol) e NH4Cl (567,8 mg, 10,61 mmol), EtOH (5,00 mL) foram adicionados, seguido por água (1,00 mL). A mistura foi agitada a 80°C por 1 h. A mistura de re ação foi então filtrada através de uma camada de terra diatomáceas. A camada de terra de diatomáceas foi eluída com 10% de K3PO4 aq. (30 mL), e EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), em seguida seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (212,9 mg) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C17H25N4O2S (M+H)+: m/z = 349,2; encon-trado 349,2.Etapa 5. {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00549] A uma solução de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 1, etapa 6, 176,4 mg, 0,4950 mmol) em THF (0,5 mL), uma solução de 1-cloro-N,N,2- trimetilpropenilamina (169,8 mg, 1,271 mmol) em THF (1,0 mL) foi adi-cionada lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. Uma solução de [(3S)-1-(5-aminotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3- il]carbamato de terc-butila (139,6 mg, 0,4006 mmol) em THF (2,0 mL) foi então adicionada à mistura resultante, seguido por piridina (316,1 mg, 3,996 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 h. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um semissólido escuro (230,7 mg, 84%). LCMS calc. para C32H37F2N6O5S2 (M+H)+: m/z = 687,2; encontrado 687,2.Etapa 6. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3- b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00550] TFA (2,0 mL) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[5- ({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- il]carbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc- butila (230,7 mg, 0,3359 mmol) em DCM (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 de XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (55,3 mg, 34%). LCMS calc. para C22H21F2N6OS2 (M+H)+: m/z = 487,1; encontrado 487,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,60 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 3,07 - 3,01 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 1,91 - 1,66 (m, 3H), 1,30 - 1,13 (m, 1H) ppm.EXEMPLO 4N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00551] Uma solução de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (88,5 mg, 0,662 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (da etapa 2 no Exemplo 2, 56,9 mg, 0,236 mmol) em DCM (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Uma solução de [(3S)-1-(5-aminotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc- butila (73,3 mg, 0,210 mmol) em DCM (2,0 mL), seguido por piridina (162,6 mg, 2,056 mmol) foi então adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 2 h. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um óleo escuro (118,2 mg, 98%). LCMS calc. para C27H28F2N5O3S2 (M+H)+: m/z = 572,2; encontrado 572,2.Etapa 2. N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00552] TFA (2,0 mL) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[5- ({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (118,2 mg, 0,2068 mmol) em DCM (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 de XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (33,5 mg, 34%). LCMS calc. para C22H20F2N5OS2 (M+H)+: m/z = 472,1; encontrado 472,1.EXEMPLO 55-Amino-N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. 6-Nitrotieno[3,2-b]piridin-7-ol

[00553] Uma solução de nitrato de N,N,N-tributilbutan-1-amínio (4,780 g, 15,70 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada a uma solução de tieno[3,2-b]piridin-7-ol (Aldrich, 1,545 g, 10,22 mmol) em DCM (15 mL) a-10°C. Anidrido trifluoroacético (3,524 g, 16, 78 mmol) foi então adicionado em gotas. Após agitação a-10°C por 30 mi n, a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 24 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter (50 mL), e filtrado. A torta de filtro foi lavada com água (100 mL) e éter/MeOH (1:1, 80 mL), e foi então seca para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo (1,56 g, 78%). LCMS calc. para C7H5N2O3S (M+H)+: m/z = 197,0; encontrado 197,0.Etapa 2. 7-Cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina

[00554] POCl3 (20,0 mL) foi adicionado ao 6-nitrotieno[3,2-b]piridin- 7-ol (1,56 g, 7,95 mmol). A mistura foi agitada a 110°C por 3 h. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (150 mL), e NaHCO3 aq. saturado (150 mL) foi lentamente adicionado. A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), em seguida seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (0 a 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido (1,39 mg, 82%). LCMS calc. para C7H4ClN2O2S (M+H)+: m/z = 215,0; encontrado 215,0. Etapa 3. [(3S)-1-(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3- il]carbamato de terc-butila

[00555] A um frasco contendo 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (128,7 mg, 0,5996 mmol) e (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (Combi-Blocks, 297,6 mg, 1,486 mmol), 1-butanol (3,00 mL) foi adicionado, seguido por DIPEA (179,9 mg, 1,392 mmol). A mistura foi agitada a 110°C por 12 h. Após o resfriamento a temperat ura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-30% de EtoAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo (210,1 mg, 93%). LCMS calc. para C17H23N4o4S (M+H)+: m/z = 379,1; encontrado 379,2.Etapa 4. [(3S)-1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3- il]carbamato de terc-butila

[00556] A um frasco contendo [(3S)-1-(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (210,1 mg, 0,5552 mmol), pó de ferro (306,1 mg, 5,481 mmol) e NH4Cl (491,9 mg, 9,196 mmol), EtOH (5,00 mL) foram adicionados, seguido por água (1,00 mL). A mistura foi agitada a 80°C por 2 h. A mistura de re ação foi então filtrada através de uma camada de terra diatomáceas. A camada de terra de diatomáceas foi eluída com 10% de K3PO4 aq. (30 mL), e EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), em seguida seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (197,9 mg) do composto do subtítulo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C17H25N4O2S (M+H)+: m/z = 349,2; encontrado 349,2.Etapa 5. {(3S)-1-[6-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[3,2-b]piridin-7- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00557] 1-Cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (76,1 mg, 0,570 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionada lentamente a uma solução de ácido 5- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 1, etapa 6, 76,1 mg, 0,214 mmol) em THF (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. Uma solução de [(3S)-1- (6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (62,3 mg, 0,179 mmol) em THF (2,0 mL) foi então adicionada, seguido por piridina (135,3 mg, 1,710 mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 2 h. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um semissólido escuro (78,5 mg, 64%). LCMS calc. para C32H37F2N6O5S2 (M+H)+: m/z = 687,2; encontrado 687,2.Etapa 6. 5-Amino-N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2- b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00558] TFA (2,0 mL) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[6- ({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- il]carbonil}amino)tieno[3,2-b]piridin-7-il]piperidin-3-il}carbamato de terc- butila (78,5 mg, 0,114 mmol) em DCM (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 de XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (28,5 mg, 51%). LCMS calc. para C22H21F2N6OS2 (M+H)+: m/z = 487,1; encontrado 487,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 2H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 1,90 - 1,67 (m, 3H), 1,24 - 1,10 (m, 1H) ppm.EXEMPLO 6N-{7-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. {(3S)-1-[6-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[3,2-b]piridin-7-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00559] Uma solução de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (68,8 mg, 0,515 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 2, etapa 2, 45,4 mg, 0,188 mmol) em DCM (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Uma solução de [(3S)- 1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (58,8 mg, 0,169 mmol) em DCM (2,0 mL) foi então adicionada, seguido por piridina (123,7 mg, 1,564 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica- gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um óleo amarelo pálido (92,2 mg, 96%). LCMS calc. para C27H28F2N5O3S2 (M+H)+: m/z = 572,2; encontrado 572,2.Etapa 2. N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00560] TFA (2,0 mL) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[6- ({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)tieno[3,2-b]piridin-7- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (92,2 mg, 0,161 mmol) em DCM (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 de XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,15% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (43,9 mg, 58%). LCMS calc. para C22H20F2N5OS2 (M+H)+: m/z = 472,1; encontrado 472,1. EXEMPLO 7 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. 4-Cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

[00561] A uma solução de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Ark Pharm, 5,023 g, 32,92 mmol) em DCM (150 mL), DMAP (418,1 mg, 3,422 mmol) foi adicionada, seguido por trietilamina (4,984 g, 49,25 mmol) e cloreto de benzenossulfonil (6,904 g, 39,09 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 15 h, a mistura foi lavada com 1 M HCl (100 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. saturado (100 mL) e salmoura (100 mL), em seguida seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido (9,39 g, 97%). LCMS calc. para C13H10ClN2O2S (M+H)+: m/z = 293,0; encontrado 293,0.Etapa 2. 4-Cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

[00562] Uma solução de nitrato de N,N,N-tributilbutan-1-amínio (4,895 g, 16,08 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada a uma solução de 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,038 g, 10,38 mmol) em DCM (40 mL) a-10°C. Anidrido trifluoroacét ico (3,890 g, 18,52 mmol) foi então lentamente adicionado. Após agitação a-10°C por 30 min, a mistura de reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 24 h. a mistura de reação foi então diluída com DCM (50 mL), lavada com água (2 x 75 mL) e salmoura (75 mL), em seguida seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. A resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido (3284,5 mg, 94%). LCMS calc. para C13H9ClN3O4S (M+H)+: m/z = 338,0; encontrado 338,0.Etapa 3. {(3S)-1-[5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00563] A um frasco contendo 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (714,2 mg, 2,115 mmol) e (3S)-piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (Combi-Blocks, 645,9 mg, 3,225 mmol), 1- butanol (8,00 mL) foi adicionado seguido por DIPEA (582,8 mg, 4,509 mmol). A mistura da reação foi agitada a 110°C por 12 h. Após o res-friamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar o com-posto do subtítulo como um sólido amarelo (719,5 mg, 68%). LCMS calc. para C23H28N5O6S (M+H)+: m/z = 502,2; encontrado 502,2.Etapa 4. {(3S)-1-[5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-

4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00564] A um frasco contendo {(3S)-1-[5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (719,5 mg, 1,434 mmol), pó de ferro (793,6 mg, 14,21 mmol) e NH4Cl (1147,6 mg, 21,454 mmol), EtOH (10,00 mL) foram adicionados seguido por (2,00 mL). A mistura foi agitada a 80°C por 2 h. A mistur a de reação foi então filtrada através de uma camada de terra diatomáceas. A camada foi eluída com 10% de K3PO4 aq. (50 mL), e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), em seguida seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido escuro (491,8 mg, 73%). LCMS calc. para C23H30N5O4S (M+H)+: m/z = 472,2; encontrado 472,2.Etapa 5. {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00565] Uma solução de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (115,7 mg, 0,8659 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionada lentamente a uma solução de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxílico (Exemplo 1, etapa 6, 120,4 mg, 0,3379 mmol) em THF (1,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. Uma solução de {(3S)-1-[5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (127,3 mg, 0,2699 mmol) em THF (2,0 mL) foi então adicionada, seguido por piridina (227,6 mg, 2,877 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 12 h. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido amarelo (194,4 mg, 89%). LCMS calc. para C38H42F2N7O7S2 (M+H)+: m/z = 810,2; encontrado 810,2.Etapa 6. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00566] À solução de {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (194,4 mg, 0,2400 mmol) em MeOH (2,0 mL), NaOH aq. (1,0 M, 2,0 mL) foi adicionado seguido por THF (2,0 mL). Após agitação a temperatura ambiente por 5 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com salmoura (50 mL), em seguida seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 de XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,15% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min) para gerar o composto do título como um sólido branco (46,6 mg, 41%). LCMS calc. para C22H22F2N7OS (M+H)+: m/z = 470,1; encontrado 470,2. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,64 - 7,47 (m, 3H), 7,35 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 1H) ppm.EXEMPLO 8N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00567] Uma solução de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (114,1 mg, 0,8539 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 2, Etapa 2,74,2 mg, 0,308 mmol) em DCM (1,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução de {(3S)-1-[5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3- il}carbamato de terc-butila (125,1 mg, 0,2653 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionada, seguida de piridina (217,3 mg, 2,747 mmol), e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura da reação foi concentrada sob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% EtOAc em hexa- nos) para resultar no composto de subtítulo como um óleo negro (175,3 mg, 95%). LCMS calc. para C33H33F2N6O5S2 (M+H)+: m/z = 695,2; encontrados 695,2.Etapa 2. N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00568] A uma solução de {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-il]carbonl}amino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (175,3 mg, 0,2523 mmol) em MeOH ( 2,0 mL), NaOH aq, (1,0 M, 2,0 mL) foi adicionado, seguido de THF (2,0 mL). Após agitar à temperatura ambiente por 5 h, a mistura da reação foi diluída com o EtOAc (50 mL), lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2SO4 e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (2,0 mL) e TFA (2,0 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando-se RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,15% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (59,1 mg, 52%). LCMS calc. para C22H22F2N6OS (M+H)+: m/z = 455,1; encontrados 455,1.EXEMPLO 95-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. 2-(2-Fluoro-4-iodopiridin-3-il)etanol

[00569] Uma solução de 2,0 M de diisopropilamido de lítio em hep- tano/THF/etilbenzeno (8,10 mL, 16,2 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-fluoro-3-iodopiridina (Ark Pharm, 2,989 g, 13,40 mmol) em THF (50 mL) a-78 °C, em seguida, a mistura foi agitada a-78 °C por 90 min. Com a temperatura mantida a-78 °C, uma solução de 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano (2,206 g, 17,77 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado lentamente por um período de 20 min., a solução foi agitada a- 78 °C por 20 min. adicionais e, em seguida, deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada por for 2 h. A mistura foi então refrigerada a 0 °C e 12,0 M aq. HCl (5,0 mL, 60 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 3 h. NaHCO3 saturado aquoso (250 mL) foi adicionado, em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (250 mL), secos com Na2SO4 e concentrados sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (3,13 g, 87%). LCMS calc. para C7H8FINO (M+H)+: m/z = 268,0; encontrados 268,0.Etapa 2. 4-Iodo-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridina

[00570] O fosfato de potássio (10,0 g, 47,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il)etanol (3,13 g, 11,7 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL).. A mistura da reação foi aquecida em refluxo por 36 horas. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com EtOAc. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com salmoura (2 x 100 mL), seco com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante (2,55 g) que contém o composto de subtítulo foi usado na etapa seguinte, diretamente, sem purificação adicional. LCMS calc. para C7H7INO (M+H)+: m/z = 247,9; encontrados 248,0.Etapa 3. 4-Iodo-5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridina

[00571] Uma solução de ácido nítrico fumegante (15,0 mL, 358 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (15,0 mL, 281 mmol) foi adicionada lentamente por um período de 15 min. a uma solução mexida de 4-iodo-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridina (2,237 g, 9,055 mmol) em ácido sulfúrico (10,0 mL, 188 mmol) a-10 °C. A mistura de reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. A mistura de reação foi extinta ao ser despejada em gelo triturado e então foi extraída com EtOAc (6 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com NaHCO3 aq. saturado (2 x 300 mL) e salmoura (300mL), em seguida, secos com Na2SO4 e concentrados sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido amarelo claro (2,43 g, 92%). LCMS calc. para C7H6IN2O3 (M+H)+: m/z = 292,9; encontrados 293,0.Etapa 4. [(3S)-1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[ 2,3-b] piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00572] EtOH (12,00 mL) foi adicionado a um frasco pequeno de microondas contendo 4-iodo-5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridina (2,05 g, 7,02 mmol), (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (Combi- Blocks, 1,489 g, 7,435 mmol) e DIPEA (1,836 g, 14,20 mmol). O frasco pequeno foi vedado e a mistura foi aquecida a 100°C sob irradiação de microondas por 2 h. A mistura da reação foi concentrada sob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (0-100% EtOAc em hexanos) para resultar no composto de subtítulo como um sólido amarelo (2,46 g, 96%). LCMS calc. para C17H25N4O5 (M+H)+: m/z = 365,2; encontrados 365,1.Etapa 5. [(3S)-1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[ 2,3-b] piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00573] 10% de Pd em carbono (108,7 mg, 0,1021 mmol) foramadicionados sob uma atmosfera de nitrogênio a uma solução de [(3S)- 1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (411,2 mg, 1,128 mmol) em MeOH (5,00 mL). A mistura de reação foi purgada com gás de hidrogênio e agitada em hidrogênio (1 atm.) por 14 h. A mistura de reação foi então filtrada através de uma camada de terra diatomácea. A camada foi eluída com mais MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de subtítulo como um sólido esbranquiçado (387,9 mg), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C17H27N4O3 (M+H)+: m/z = 335,2; encontrados 335,2.Etapa 6. {(3S)-1-[5-({[5-[terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-2,3-(fenilsulfonil)-[2,3- b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00574] A uma mistura de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 1, Etapa 6, 418,2 mg, 1,174 mmol), [(3S)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (377,4 mg, 1,128 mmol) e HA- TU (1308 mg, 3,440 mmol), DMF (15,0 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (1.00 mL, 5,74 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com NaHCO3 aq. saturado (150 mL) e salmoura (2 x 75 mL), em seguida, seca com Na2SO4 e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido amarelo claro (720,2 g, 95%). LCMS calc. para C32H39F2N6O6S (M+H)+: m/z = 673,3; encontrados 673,2.Etapa 7. 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00575] TFA (3,0 mL) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[5- ({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- il]carbonil}amino)-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3- il}carbamato de terc-butila (720,2 mg, 1,070 mmol) em DCM (3,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi-cado usando-se RP-HPLC (coluna de XBridge™ C18, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,15% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto de título como um sólido branco (187,7 mg, 37%). LCMS calc. para C22H23F2N6O2S (M+H)+: m/z = 473,1; encontrados 473,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 7,68 - 7,39 (m, 3H), 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 3,00 - 2,90 (m, 1H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,55 - 2,50 (m, 1H), 1,83 - 1,59 (m, 3H), 1,12 - 1,00 (m, 1H) ppm.EXEMPLO 10N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}- 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00576] A uma mistura de ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxílico (Exemplo 2, Etapa 2, 14,5 mg, 0,0601 mmol), [(3S)-1-(5- amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc- butila (19,2 mg, 0,0574 mmol) e HATU (72,5 mg, 0,191 mmol), DMF (1,50 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (79,6 mg, 0,616 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. Ao resíduo, DCM (2,0 mL) foi adicionado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando-se RP-HPLC (coluna de XBridge™ C18, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,15% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (5,3 mg, 20%). LCMS calc. para C22H22F2N5O2S (M+H)+: m/z = 458,1; encontrados 458,1.EXEMPLO 11N-{4-[ (3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[ 2.3-b]piridin-5- il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1. 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxilato de meti- la

[00577] A um frasco pequeno com tampa rosqueada equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado 6-bromo-5- fluoropiridina-2-carboxilato de metila (Frontier Scientific, 200,2 mg, 0,8555 mmol), seguido de 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (Combi-Blocks, 310,2 mg, 1,292 mmol) e bis(tri-terc- butilfosfina)paládio (87,5 mg, 0,171 mmol). O frasco pequeno foi vedado com um septo alinhado com PTFE, evacuado e repreenchido três vezes com nitrogênio. 1,4-Dioxano (3,0 mL) foi adicionado através de uma seringa, seguido de DIPEA (0,30 mL, 1,7 mmol) e água desoxi- genada (0,1 mL). A mistura da reação foi aquecida a 100 °C por 2 h e, em seguida, deixada para resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (40 mL), lavada com água (40 mL) e a salmoura (40 mL) e, em seguida, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (210,2 g, 92%). LCMS calc. para C13H9F3NO2 (M+H)+: m/z = 268,1; encontrados 268,0.Etapa 2. Ácido 6-(2,6-Difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico

[00578] A uma mistura de 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (210,2 mg, 0,7867 mmol) e hidróxido de lítio, mo- nohidrato (162 mg, 3,86 mmol), THF (3,0 mL) foi adicionado, seguido de água (1,0 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi então refrigerada a 0 °C, e 1 M HC l foi adicionado lentamente até que o pH chegasse a 2. A mistura de reação foi diluída então com água (20 mL), extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas com Na2SO4 e concentradas sob uma pressão reduzida para render o composto de subtítulo como um sólido branco (162,1 mg, 81%). LCMS calc. para C12H7F3NO2 (M+H)+: m/z = 254,0; encontrados 254,0.Etapa 3. N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00579] A uma mistura de Ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxílico (15,0 mg, 0,0592 mmol), [(3S)-1-(5-amino-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (19,1 mg, 0,0571 mmol) e HATU (73,6 mg, 0,194 mmol), DMF (1,50 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (84,8 mg, 0,656 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. Ao resíduo, DCM (2,0 mL) foi adicionado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando-se RP-HPLC (coluna de XBridge™ C18, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,15% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (5,9 mg, 22%). LCMS calc. para C24H23F3N5O2 (M+H)+: m/z = 470,2; encontrados 470,2.EXEMPLO 123-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1. 3 amino-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila

[00580] Dicloreto de estanho (45 g, 230 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-fluoro-3-nitropiridina-2-carbonitrilo (Ark Pharm, 7,2 g, 43 mmol) em EtoH (80 mL). A mistura foi agitada a 90°C por 2 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. HCl aq. (10 M; 40 mL, 400 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 6 h. A mistura de reação foi concentrada então sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em MeoH (120 mL). o cloreto de Tionil (7,2 mL, 99 mmol) foi adicionado. A solução foi então agitada a 90°C por 24 h. A mistura de reação foi concentrad a sob pressão reduzida, diluída com o EtoAc (300 mL), lavada um com NaHCo3 aq. saturado (300 mL) e salmoura (200 mL), em seguida, seca com Na2So4 e concentrada sob uma pressão reduzida. o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtoAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (4,6 g, 63%). LCMS calc. para C7H8FN2o2 (M+H)+: m/z = 171,0; encontrados 171,1.Etapa 2. 3-amino-6-fluoropiridina-2-carboxilato de metila

[00581] A uma solução de 3-amino-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (3,6 g, 21 mmol) em MeCN (60 mL), N-bromosuccinimida (4,1 g, 23 mmol) foi adicionada em porções. Após agitar à temperatura ambi- ente por2 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com NaHCO3 aq. saturado (200 mL) e salmoura (200mL) e, em seguida, seca com Na2SO4 e concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido amarlo claro (4,0 g, 76%) LCMS calc. para C7H7BrFN2O2 (M+H)+: m/z = 249,0; encontrados 249,0.Etapa 3. 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila

[00582] A um frasco pequeno com tampa rosqueada equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionado 3-amino-6-bromo-5- fluoropiridina-2-carboxilato de metila (99,6 mg, 0,400 mmol), seguido de 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Combi- Blocks, 190 mg, 0,80 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (40,9 mg, 0,080 mmol). O frasco pequeno foi vedado com um septo alinhado com PTFE, evacuado e repreenchido três vezes com nitrogênio. 1,4- Dioxano (2,0 mL) foi adicionado através de uma seringa, seguido de DIPEA (0,14 mL, 0,80 mmol) e água desoxigenada (0,05 mL). A mistura foi aquecida a 100 °C por 2 horas. Após refrigerar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (40 mL), lavada com água (40 mL) e a salmoura (40 mL) e, em seguida, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (84,0 g, 74%). LCMS calc. para C13H10F3N2O2 (M+H)+: m/z = 283,1; encontrados 283,1.Etapa 4. Ácido 3-Amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxílico

[00583] A uma mistura de 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxilato de metila (84,0 mg, 0,298 mmol) e hidróxido de lítio, monohidrato (40,2 mg, 0,958 mmol), THF (2,0 mL) foi adicionado, seguido de água (1,0 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C por 3 horas. A reação foi então refrigerada a 0 °C, e 1 M HCl foi adicionado lentamente até que o pH chegasse a 2. A mistura de reação foi diluída então com água (20 mL), extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas com Na2SO4 e concentradas sob uma pressão reduzida para render o composto de subtítulo como um sólido branco (68,5 mg, 86%). LCMS calc. para C12H8F3N2O2 (M+H)+: m/z = 269,0; encontrados 269,0. Etapa 5. 3-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

[00584] A uma mistura de ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxílico (15,9 mg, 0,0592 mmol), [(3S)-1-(5-amino- 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (19,8 mg, 0,0592 mmol) e HATU (72,9 mg, 0,192 mmol) DMF (1,50 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (84,1 mg, 0,651 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. Ao resíduo, DCM (2,0 mL) foi adicionado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando-se RP-HPLC (coluna de XBridge™ C18, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,15% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto do título como um sólido branco (4,9 mg, 17%). LCMS calc. para C24H24F3N6O2 (M+H)+: m/z = 485,2; encontrados 485,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,60 (tt, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 7,40 (br s, 2H), 7,26 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,54 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 1,50 - 1,17 (m, 3H), 0,95 - 0,78 (m, 1H) ppm. EXEMPLO 13N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

Etapa 1: 1-óxido 6,7-Di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina

[00585] mCPBA (10,0 g, 44,6 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura de 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (de Aldrich, 5,0 g, 42 mmol) em DCM (50 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A solução foi então lavada com Na2S2O3 aq. (50 mL) e 1 MNaOH (50 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (5 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo (4,5 g, 79%). LCMS calc. para C8H10NO (M+H)+: m/z = 136,1. Encontrados: 136,2.Etapa 2: 4-Cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina

[00586] 1-óxido 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (2,5 g, 18 mmol) foi misturado com POCl3 (20 mL). A mistura da reação foi agitada a 120°C por 3 h. O POCl 3 excedente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em EtOAc (80 mL) e neutralizado com Na2CO3 aq. Após a concentração, a camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo (2,6 g, 93%). LCMS calc. para C8H9ClN (M+H)+: m/z = 154,0. Encontrados: 154,3.Etapa 3: 4-Metóxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina

[00587] Uma mistura de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (2,8 g, 18 mmol), MeOH (20 mL) e metódixo de sódio (3,0 g, 56 mmol) foi vedada em um frasco pressurizado aquecido a 110 °C por 18 h. A mistura foi diluída com EtOAc e neutralizada com HCl até que pH = 1. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi lavada duas vezes com éter e, em seguida, neutralizada com solução de Na2CO3. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo (1,20 g, 44%). LCMS calc. para C9H12NO (M+H)+: m/z = 150,1. Encontrados: 150,2.Etapa 4: 4-Metóxi-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina

[00588] 4-Metóxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (2,90 g, 19,4 mmol) foi misturado com o ácido sulfúrico concentrado (17,0 g, 173 mmol) a 0 °C e, em seguida, uma mistura de nitrato de potássio (5,3 g, 52 mmol) em uma outra parcela do ácido sulfúrico concentrado (26,5 g, 270 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura da reação foi aquecida a 80°C por 4 h. A mistura bruta foi derramada lenta mente em gelo triturado (50 g) e neutralizada com cuidado com 50% de NaOH aq. até um pH de 8-9. A mistura resultante foi extraída cinco vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados sob a pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo bruto como uma goma marrom (1,56 g, 41%), que foi usada sem purificação adicional. LCMS calc. para C9H11N2O3 (M+H)+: m/z = 195,1. Encontrados: 195,2.Etapa 5: 3-Nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-ol

[00589] Uma mistura de 4-metóxi-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina (1,535 g, 7,905 mmol) em AcOH (2,6 mL) foi tratado com48% de HBr HBr (2,6 mL, 23 mmol). O frasco que contém a mistura foi vedado e aquecido a C 130 por 40 minutos e, em seguida, deixado para refrigerar. A mistura resultante foi concentrada sob a pressão reduzida, o resíduo foi neutralizado a pH = 7-8 usando-se 50% de NaOH com refrigeração. Após concentração adicional, o resíduo foi diluído com MeOH e THF, seco, filtrado e concentrado para gerar o composto de subtítulo bruto como um pó marrom claro, o qual foi usado sem purificação adicional. LCMS calc. para C8H9N2O3 (M+H)+: m/z = 181,1. Encontrou-se: 181,2.Etapa 6: 4-Cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina

[00590] Uma solução de 3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 4-ol (1,424 g, 7,904 mmol) em POCl3 (11,0 mL) foi aquecida a 110 °C em um frasco vedado com N2 por 2 h. A mistura bruta foi refrigerada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cuidadosamente extinto com gelo e neutralizado com NaOH de 50% a pH 7. A mistura resultante foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo bruto como um sólido marro (0,82 g, 52%), que foi usado sem purificação adicional. LCMS calc. para C8H8N2O2 (M+H)+: m/z = 199,0. Encontrou- se: 199,2.Etapa 7: [(3S)-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00591] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (81 mg, 0,40 mmol) e trietilamina (84 μL, 0,60 mmol) em álcool isopropílico (0,46 mL) foi agitada a 100 °C por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por uma cromatografia em coluna de gel em sílica (eluindo com 0-40% de EtO- Ac em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um pó amarelo claro (43 mg, 59%). LCMS calc. para C18H27N4O4 (M+H)+: m/z = 363,2. Encontrou-se: 363,2.Etapa 8: [(3S)-1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00592] Uma mistura de [(3S)-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (43 mg, 0,12 mmol), pó de ferro (106 mg, 1,90 mmol) e NH4Cl (127 mg, 2,37 mmol) em EtOH (0,69 mL) e água (0,11 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 80 °C por 1 h. A mistura foi diluída com o EtOAc e a solução resultante foi lavada com Na2CO3 aq. saturado, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um pó marrom alaranjado (51 mg, 100%). LCMS calc. para C18H29N4O2 (M+H)+: m/z = 333,2. Encontrados: 333,1.Etapa 9. {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00593] [(3S)-1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (5,0 mg, 0,015 mmol) foi mis- trado com ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 2, etapa 2, 4,4 mg, 0,018 mmol), HATU (14 mg, 0,038 mmol), DMF (0,035 mL) e DIPEA (5,8 mg, 0,045 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 5 de μm30x10 mm OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo com uma goma incolor (4,1 mg, 49%). LCMS calc. para C28H32F2N5O3S (M+H)+: m/z = 556,2. Encontrado: 556,1.Etapa 10. N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00594] {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3- il}carbamato de terc-butila (4 mg, 0,007 mmol) foi dissolvido em DCM (0,02 mL) e, em seguida, TFA (0,03 mL, 0,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e, em seguida, concentrada para gerar um resíduo, o qual foi diluído com MeOH e neutralizado com um pouco de NH4OH. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 5 de m30x10 mm OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo com uma goma incolor (1,9 mg, 58%). LCMS calc. para C23H24F2N5OS (M+H)+: m/z = 456,2. Encontrados: 456,1.EXEMPLO 145-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00595] Uma mistura de [(3S)-1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (15 mg, 0,045 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)- 1,3-tiazol-4-carboxílico (19 mg, 0,054 mmol), HATU (43 mg, 0,11 mmol) e DIPEA (24 μL, 0,14 mmol) em DMF seco (0,11 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob a pressão reduzida para gerar um intermediário, o qual foi tratado com TFA (0,070 mL, 0,90 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH e neutralizado com um pouco de NH4OH. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 1,5% de NH4OH) para gerar o composto de título com um pó branco (7,5 mg, 35%). LCMS calc. para C23H25F2N5OS (M+H)+: m/z = 471,2. Encontrados: 471,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,57 - 7,45 (m, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 2H), 3,12 - 2,96 (m, 3H), 2,91 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,88 - 2,70 (m, 4H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,86 - 1,56 (m, 3H), 1,18 - 1,01 (m, 1H) ppm.EXEMPLO 155-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamido

Etapa 1: [(3S)-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00596] mCPBA (198 mg, 0,883 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de [(3S)-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (301 mg, 0,83 mmol) em DCM (1,1 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 67 h. A mistura foi tratada com Na2S2O3 aq. e 1 M NaOH, e, em seguida, agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mis- tura da reação foi extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzira para gerar o composto de subtítulo (277 mg,88%) como um pó laranja claro, o qual foi usado sem purificação adicional. LCMS calc. para C18H27N4O5 (M+H)+: m/z = 379,2. Encontrados: 379,2. Etapa 2: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00597] Uma mistura de Ac2O (0,90 g, 8,8 mmol) e [(3S)-1-(3-nitro- 1-óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (270 mg, 0,714 mmol) foi vedada e aquecida a 90 °C por 1 h e, em seguida, deixada para refrigerar à temperatura ambiente. O Ac2O excedente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em DCM e, em seguida, Na2CO3 aq. gelado. A mistura foi extraída com DCM duas vezes. Os extratos combinados foram secos, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar um produto bruto, o qual foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm 30x10 mm OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó amarelo (65 mg, 22%). LCMS calc. para C20H29N4O6 (M+H)+: m/z = 421,2. Encontrados: 421,3.Etapa 3: Acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00598] Uma mistura de acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (64 mg, 0,15 mmol), AcOH (0,90 mL), água (0,10 mL) e pó de ferro (149 mg, 2,66 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. A mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de um conector de sílica-gel curto. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com EtOAc e lavado com Na2CO3 aq. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo bruto (66 mg) como um sólido amarelo, o qual foi usada sem purificação adicional. LCMS calc. para C20H31N4O4 (M+H)+: m/z = 391,2. Encontrados: 391,1.Etapa 4: Acetato de 3-({[5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00599] Acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (20 mg, 0,051 mmol), ácido (5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 1, etapa 6, 22 mg, 0,062 mmol), HATU (49 mg, 0,13 mmol), DMF (0,12 mL) e DIPEA (20 mg, 0,15 mmol) foram misturados e agitados à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (0-100% EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como uma goma incolor (30 mg, 80%). LCMS calc. para C35H43F2N6O7S (M+H)+: m/z = 729,3. Encontrados: 729,1.Etapa 5: 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00600] Acetato de 3-({[5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (30 mg, 0,041 mmol) em MeOH (0,59 mL) foi misturado com 1,0 M NaOH (0,30 mL, 0,30 mmol) e THF (0,3 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 25 min. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um in-termediário (19 mg). O intermediário foi tratado com TFA gelado em DCM (4,0 M; 1,0 mL, 4,0 mmol). Após ser misturada por 20 min. à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH e neutralizado com um pouco de NH4OH. A mistura resultante foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna de C18 5 de μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto como dois diastereoisômeros.

[00601] Diastereoisômero 1: Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,786 minutos., LCMS calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2; Encontrados: 487,1.

[00602] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,875 minutos., LCMS calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2; Encontrados: 487,1.

[00603] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 16N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

Etapa 1: Acetato 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1- il}-3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00604] Acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (7,0 mg, 0,018 mmol), ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxílico (5,2 mg, 0,022 mmol), HATU (17 mg, 0,045 mmol), DMF (0,042 mL) e DIPEA (7,0 mg, 0,054 mmol) foram misturados e, em se-guida, a mistura fo iagitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo puro como um pó amarelo claro (3,7 mg, 34%). LCMS calc. para C30H34F2N5O5S (M+H)+: m/z = 614,2. Encontrados: 614,1.Etapa 2: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00605] Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (4,0 mg, 0,0065 mmol) foi misturado com MeOH (77 μL), THF (39 μL) e 1,0 M NaOH (42 μL, 0,042 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída com NH4Cl aq e extraído com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para gerar um intermediário. O intermediário foi dissolvido em uma mistura de DCM (0,066 mL) e TFA (0,066 mL, 0,86 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH, neutralizado com NH4OH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa e fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar dois diastereoi- sômeros do composto de título como pós brancos.

[00606] Diastereoisômero 1: Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,685 min., LCMS calc. para C23H24F2N5O2S (M+H)+: m/z = 472,2. Encontrados: 471,1.

[00607] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,797 min., LCMS calc. para C23H24F2N5O2S (M+H)+: m/z = 472,2. Encontrados: 471,1.

[00608] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 175-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-metóxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00609] NaH (0,35 mg, 0,014 mmol) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (4,0 mg, 0,0058 mmol) em THF (0,024 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h e, em seguida, iodeto (2,1 mg, 0,015 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h e, em seguida, extinta com NH4CI aq. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LC-MS preparativa (coluna de C18 5 de μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o intermediário.

[00610] O intermediário foi dissolvido em uma mistura de TFA (0,0090 mL, 0,12 mmol) em DCM (0,018 mL) e a mistura resultante foi deixada para reagir à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão e, em seguida, diluída com MeOH e neutralizada com NH4OH. Após a filtragem, o produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (coluna de C18 5 de μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título como uma mistura de diastereoisômeros (1,6 mg, 55%). LCMS calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrados: 501,1. O produto é uma mistura dos diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 185-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-ciano-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

Etapa 1: {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-ciano-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00611] A uma mistura de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (12,0 mg, 0,0175 mmol) e trie- tilamina (7,3 μL, 0,052 mmol) em DCM (0,12 mL) a 0 °C, cloreto de metanossulfonil (20,0 mg, 0,175 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente para aquecer à temperatura ambiente e agitada por 3 h e, em seguida, concentrada até a secura sob pressão reduzida. O mesilato bruto resultante foi dissolvido em DMF (48 μL), cianeto de sódio (50 mg, 1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a filtragem, o produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (coluna de C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como uma mistura de dois diaste- reoisômeros (5 mg, 40%). LCMS calc. para C34H40F2N7O5S (M+H)+: m/z = 696,3. Encontrados: 696,1.Etapa 2: 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-ciano-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00612] TFA (0,02 mL, 0,3 mmol) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenill)-1,3- tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-ciano-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (5,0 mg, 0,0072 mmol) em DCM (0,009 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e, em seguida, evaporada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída com MeOH e neutralizada com um pouco de NH4OH. Após a filtragem, o produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (coluna OBD™ C18 de 5 μm, 30x10 mm, preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título (4 mg) como uma mistura de dois diastereoisômeros, que foi purificado adicionalmente com LC preparativa de quiral (coluna de Celu- lose-1 Phenomenex Lux® de 21,2x250 mm, partícula de 5 μm, taxa de fluxo de 18 mL/min., isocrática eluindo com 45% de EtOH em hevanos) para gerar o composto de título como dois diastereoisômeros separados.

[00613] Diastereoisômero 1: Primeiro pico (0,5 mg) Tempo de retenção de 1,579 min. LCMS calc. para C24H24F2N7OS (M+H)+: m/z = 496;2. Encontrados: 496,1.

[00614] Diastereoisômero 2. Segundo pico (0,8 mg). Tempo de retenção 1,617 min. LCMS calc. para C24H24F2N7OS (M+H)+: m/z = 496,2. 496,1.

[00615] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 195-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-7-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

Etapa 1: {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00616] Periodinano Dess-Martin (12 mg, 0,028 mmol) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (15 mg, 0,022 mmol) em DCM (0,098 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A solução foi neutralizada com 1 M de NaOH, diluída com MeOH e filtrada. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por LC-MS pre- parativa (coluna C18 de 5 μm 30x10 mm OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó esbranquiçado (7,55 mg, 50%). LCMS calc. para C33H39F2N6O6S (M+H)+: m/z = 685,3. Encontrados: 685,1.Etapa 2: {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-7-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00617] Brometo de metilmagnésio em THF (3,0 M, 5,8 μL, 0,018 mmol) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- il]carbonil}amino)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (3,0 mg, 0,0044 mmol) em THF (0,068 mL), que foi agitada em N2 e refrigerada em um banho gelado. A mistura de reação foi deixada para aquecer lentamente à temperatura ambiente por um período de 1 h. EtOAc foi adicionado à mistura de reação, então 1 M de HCl foi adicionado lentamente para ajustar o pH a 7. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, secos com Na2SO4, em seguida filtrados e concentrados sob pressão reduzida parar gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C34H43F2N6O6S (M+H)+: m/z = 701,3. Encontrados: 701,1.Etapa 3: 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-7- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)- 1,3-tiazol-4-carboxamida

[00618] TFA (0,02 mL, 0,2 mmol) foi adicionado a uma solução de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-7-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (4,0 mg, 0,0044 mmol) em DCM (0,01 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e, em seguida, diluída com MeOH e neutralizada com NH4OH. Após a filtragem, o produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (coluna preparativa C18 de 5 μm, 30x10 mm Waters SunFire™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de TFA) para gerar o composto de título sal de tris-trifluoroacetato como uma mistura de dois diastereoisômeros.

[00619] Diastereoisômero 1: Primeiro pico. Tempo de retenção 1,282 min. LCMS calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrados: 501,1.

[00620] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção 1,381 min. LCMS calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrados: 501,1.

[00621] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 205-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00622] Uma solução de {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-oxo-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (2,0 mg, 0,0029 mmol) EM DCM (0,009 mL) foi tratada com TFA (0,01 mL, 0,1 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por1 h e, em seguida, diluída com MeOH e neutralizada com NH4OH. Após a filtragem, o produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título como um pó branco (1,3 mg, 92%). LCMS calc. para C23H23F2N6O2S (M+H)+: m/z = 485,2. Encontrados: 485,1.EXEMPLO 21N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

Etapa 1: {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2- il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00623] [(3S)-1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (5,0 mg, 0,015 mmol), ácido 6- (2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (4,6 mg, 0,018 mmol), HATU (14 mg, 0,038 mmol), DMF (0,035 mL) e DIPEA (5,8 mg, 0,045 mmol) foram misturados e agitados à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo com uma goma incolor (4,1 mg, 48%). LCMS calc. para C30H33F3N5O4 (M+H)+: m/z = 568,3. Encontrados: 568,1.Etapa 2: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

[00624] Uma solução de {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (4,0 mg, 0,0070 mmol) em DCM (0,02 mL) foi tratada com TFA (0,03 mL, 0,4 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e, em seguida, concentrada para gerar um resíduo, o qual foi diluído com MeOH e neutralizado com um pouco de NH4OH. Após a filtragem, o produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto (2,2 mg, 67%). LCMS calc. para C25H25F3N5O (M+H)+: m/z = 468,2. Encontrados: 468,1.EXEMPLO 22N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

Etapa 1: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5Hciclopenta[b]piridin-7-ila

[00625] Acetato de 3-Amino-4-{(3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (6,0 mg, 0,015 mmol), ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (4,7 mg, 0,018 mmol), HATU (15,0 mg, 0,038 mmol), DMF(0,036 mL) e DIPEA (6,0 mg, 0,046 mmol) foram misturados e agitados à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada, concentradasob pressão reduzida e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18de 5 µm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como uma goma incolor (4,0 mg,42%). LCMS calc. para C32H35F3N5O5 (M+H)+: m/z = 626,3. Encontrados: 626,1.Etapa 2: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00626] Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (4,0 mg, 0,0064 mmol) foi misturadocom MeOH (76 L), THF (38 L) e 1,0 M NaOH (42 L, 0,042 mmol).A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Ossolventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A camadaaquosa foi diluída com NH4Cl aq e em seguida extraído com EtOAcduas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradase concentradas sob pressão reduzida para gerar um intermediário, quefoi tratado com DCM (0,065 mL) e TFA (0,065 mL, 0,84 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. e, em seguida,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH eneutralizado com um pouco de NH4OH. A mistura resultante foi filtrada,concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 µm,30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min.,eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH)para gerar dois diastereoisômeros do composto de título como pósbrancos.Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00627] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 2,138 min., LCMS calc. para C25H25F3N5O2 (M+H)+: m/z = 484,2. Encontrados: 484,0.

[00628] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 2,219 min., LCMS calc. para C25H25F3N5O2 (M+H)+: m/z = 484,2. Encontrados: 484,0. 1H RMN (500 MHz, CD3CN): δ 10,80 (br, 2H), 9,52 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,92 (m,1H), 3,14 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,66 (m,1H), 2,53 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,43 (m,1H), 0,95 (m, 1H) ppm.

[00629] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 233-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

Etapa 1: Acetato de 3-({[3-Amino-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00630] Acetato de 3-Amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (6,0 mg, 0,015 mmol), ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxílico (4,9 mg, 0,018 mmol), HATU (15,0 mg, 0, 038 mmol), DMF (0,036 mL) e DIPEA (6,0 mg, 0,046 mmol) foram misturados e agitados à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBrid- ge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como uma goma incolor (4 mg, 41%). LCMS calc. para C32H36F3N6O5 (M+H)+: m/z = 641,3. Encontrados: 641,0.Etapa 2: 3-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00631] Acetato 3-({[3-Amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2- il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[((terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (4,0 mg, 0,0062 mmol) foi mis-turado com MeOH (74 μL), THF (37 μL) e 1,0 M NaOH (41 μL, 0,041 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi diluída com NH4Cl aq e em seguida extraído com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um interme-diário, que foi tratado com DCM (0,064 mL) e TFA (0,064 mL, 0,82 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH e neutralizado com um pouco de NH4OH. A mistura resultante foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar dois diastereoisômeros do composto de título como pós brancos.

[00632] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,703 min., LCMS calc. para C25H26F3N6O2 (M+H)+: m/z = 499,2. Encontrados: 499,0.

[00633] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,947 min., LCMS calc. para C25H26F3N6O2 (M+H)+: m/z = 499,2. Encontrados: 499,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,58 (br, 2H), 9,37 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 1H), 7,52 (br, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 0,79 (m, 1H) ppm.

[00634] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 24 5-Amino-N-{4-[3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enantiômero 1)

Etapa 1: 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de benzila

[00635] 1,2,3,6-Tetra-hidropiridina (4,90 g, 58,9 mmol), DCM (40 mL), N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida (15,2 g, 61,0 mmol) e trietila- mina (10,0 mL, 71,7 mmol) foram misturados e agitados à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com EtOAc em hexanos (0 a 40%) para gerar o composto de subtítulo como um óleo claro. LCMS calc. para C13H16NO2 (M+H)+: m/z = 218,1. Encontrados: 218,0.Etapa 2: 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de benzila O.

[00636] mCPBA (14,6 g, 63,3 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de benzila (12,50 g, 57,5 mmol) em DCM (80 mL) que foi refrigerado em um banho do gelo. A mistura da reação foi deixada para aquecer à tempe- ratura ambiente e foi agitada por16 h. A mistura de reação foi extinta com Na2CO3 aq. e camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C13H16NO3 (M+H)+: m/z = 234,1. Encontrados: 234,0.Etapa 3: (3R,4R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila e (3S,4S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila

[00637] 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de benzila (13,4 g, 57,4 mmol), 14,8 M NH4OH aq. (200 mL, 2,9 mol) e EtOH (200 mL) foram misturados em um frasco vedado e aquecidos a 70 °C por 5 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (80 mL), e, em seguida, dicarbonato de di-terc-butila (12,5 g, mmol 57,4) e trietilamina (8,0 mL, 57 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc em hexanos (0-80%) para gerar o composto de subtítulo, que foi seguido de separação LC-MS quiral (coluna de Celulose-1 Phenomenex Lux®, 21,2x250 mm, partícula de 5 mícron, taxa de fluxo de 18 mL/min., isocrático eluindo com 45% de EtOH em hexanos) para fornecer dois enantiômeros.

[00638] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila Enantiômero 1. Primeiro tempo de retenção de pico 7,163 minutos., LCMS calc. para C18H26N2O5Na (M+Na)+: m/z = 373,2. Encontrados: 373,1. (provisoriamente definido como o enanti- ômero 3S,4S ).

[00639] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila Enantiômero 2. Segundo tempo de retenção de pico 9,247 minutos., LCMS calc. para C18H26N2O5Na (M+Na)+: m/z = 373,2. Encontrados: 373,1. (provisoriamente definido como o enanti- ômero 3R,4R).

[00640] LCMS calc. para C18H26N2O5Na (M+Na)+: m/z = 373,2. En-contrados: 373,1.Etapa 4: (3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (Enantiômero 1)

[00641] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (0,50 g, 1,4 mmol) (Enantiômero 1) obtido a partir da separação quiral (etapa 3, pico 1) foi misturado com 1H- imidazol (0,11 g, 1,6 mmol), uDMAP (0,017 g, 0,14 mmol), DCM (15 mL) e cloreto de terc-butildimetilsilila (0,24 g, 1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após a filtragem em vácuo, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando EtOAc em hexanos (0-30%) para gerar um intermediário (0,50 g). O intermediário foi dissolvido em EtOAc (5 mL) e MeO- (5 mL) e 10% de Pd em carbono (0,10 g) foram adicionados e a mistura de reação foi hidrogenada a 25 psi por 2 h. Após a filtragem no vácuo, o filtrado foi concentrado sob vácuo a fim de gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C16-35N2O3Si(M+-)+: m/z = 331,2. Encontrados: 331,3. A estereoquí- mica do produto foi provisoriamente definida como (3S, 4S).Etapa 5: (1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-3,4- trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-3-il)carbamato deterc-butila (Enantiômero 1)

[00642] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), (3,4-trans-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (80 mg, 0,24 mmol) (Enantiômero 1) e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) em álcool isopropílico (0,50 mL) foi agitada a 70 °C por 18 h . A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida e purificada por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (0-40% EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário como um pó amarelo claro (81 mg). O intermediário foi dissolvido em AcOH (0,90 mL) e em água (0,10 mL). Pó de ferro (51 mg, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc e neutralizado com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C24H43N4O3Si (M+H)+: m/z = 463,3. Encontrados: 463,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3S, 4S).Etapa 6: 5-Amino-N-{4-[(3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida (Enantiômero 1)

[00643] Uma mistura contendo (1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)-3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin- 3-il)carbamato de terc-butila (Enantiômero 1) (0,010 g, 0,022 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxílico (0,0085 g, 0,024 mmol), HATU (0,033 g, 0,086 mmol), DMF (0,15 mL) e DIPEA (0,011 g, 0,088 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH aq. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário (8 mg). O intermediário foi tratado com HCl em dioxano (4,0 M; 2,5 mL, 10 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 1h e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH, neutralizado com NH4OH aq. e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título. LCMS calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2. Encontrados: 487,1. A estereo- química do produto foi provisoriamente definida como (3S, 4S).EXEMPLO 255-Amino-N-{4-[3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di- hidro-5 H -ciclopenta[b] piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida (Enantiômero 2)

Etapa 1: (3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (Enantiômero 2)

[00644] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (0,50 g, 1,4 mmol) (Enantiômero 2) obtido a partir da separação quiral (Exemplo 24, etapa 3, pico 2) foi misturado com 1H-imidazol (0,11 g, 1,6 mmol), DMAP (0,017 g, 0,14 mmol), DCM (15 mL) e cloreto de terc-butildimetilsilila (0,24 g, 1,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, filtrada por filtragem no vácuo e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc em hexanos (0-30%) para gerar um intermediário (0,55 g). O intermediário foi dissolvido em uma mistura de EtOAc (5 mL) e MeOH (5 mL) e 10% de Pd em carbono (0,10 g) foram adicionados e a mistura de reação foi hidrogenada a 25 psi por 2 h. A mistura de reação foi então filtrada por filtragem em vácuo através de terra diatomá- cea, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a fim de gerar o composto de substrato. LCMS calc. para C16H35N2O3Si(M+H)+: m/z = 331,2. Encontrados: 331,3. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3R, 4R).Etapa 2: (1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-3,4- trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (Enantiômero 2)

[00645] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), (3,4-trans-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (Enantiômero 2) (80 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) em álcool isopropílico (0,50 mL) foi agitada a 70 °C por 16 h . A mistura de reação foi concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (0-40% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário como um pó amarelo claro (69,8 mg). O intermediário foi dissolvido em AcOH (0,90 mL) e em água (0,10 mL). Pó de ferro (51 mg, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc e neutralizado com NaHCO3 aq. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C24H43N4O3Si (M+H)+: m/z = 463,3. Encontrados: 463,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3R, 4R).Etapa 3: 5-Amino-N-{4-[3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida (Enantiômero 2)

[00646] Uma mistura contendo 1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)-3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin- 3-il)carbamato de terc-butila (Enantiômero 2) (0,010 g, 0,022 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxílico (0,0085 g, 0,024 mmol), HATU (0,033 g, 0,086 mmol), DMF (0,15 mL) e DIPEA (0,011 g, 0,088 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH aq. O extrato orgânico foi concentrado no vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário (8 mg), o qual foi tratado com HCl em dioxano (4,0 M; 2;5 mL, 10 mmol).. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi dissol- vido em MeOH, neutralizado com NH4OH aq. e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título. LCMS calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2. Encontrados: 487,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 1H) ppm. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3R, 4R).EXEMPLO 26 5-Amino-N-{4-[(3,4-cis-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida (Enantiômero 1)

Etapa 1: 3,7-cis-2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-5(4H)- carboxilato de benzila (Enantiômero 1)

[00647] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Enantiômero 1) (0,50 g, 1,4 mmol) obtido apartir da separação quiral (Exemplo 24, etapa 3, pico 1) foi misturado com DCM (12 mL), trietilamina (0,30 mL, 2,1 mmol) e cloreto de meta- nossulfonil (0,21 g, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada à tem-peratura ambiente por 18 horas e, em seguida, extinta com NaHCO3 aq. A camada aquosa foi extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob o vácuo para gerar o intermediário de mesilato. O mesilato foi então misturado com piridina (10 mL) e aquecido a 120 °C 120 por 2 h. Após ser concentrada no vácuo, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (50-100% EtOAc em hexa- nos) para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C14H17N2O4 (M+H)+: m/z = 277,1. Encontrados: 277,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3aS, 4S).Etapa 2: 3,7-cis2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)- carboxilato de terc-butila (Enantiômero 1)

[00648] 3,7-cis-2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila (Enantiômero 1) (0,35 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em DCM (6,0 mL), seguido pela adição do trietilamina (0,50 mL, 3,6 mmol), DMAP (0,016 g, 0,13 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,31 g, 1,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 080% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário. O intermediário foi misturado com EtOAc (10 mL) e MeOH (10 mL), e uma mistura de 10% de Pd em carbono (0,20 g). A mistura resultante foi hidroge- nada a 25 psi por 1 h. O catalisador foi removido por filtragem em vácuo. O filtrado claro foi concentrado no vácuo a fim de gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C11H19N2O4 (M+H)+: m/z = 243,1. En- contrados: 243,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente de-finida como (3aS, 7aR).Etapa 3: 3,7-cis-(3-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)- 2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butila (Enantiômero 1)

[00649] Uma mistura de mixture 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), 3,7-cis-2-oxohexa- hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butila (58 mg, 0,24 mmol) (Enantiômero 1) e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) em álcool isopropílico (0,50 mL) foi agitada a 70 °C p or 18 h. A mistura de reação foi concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (20-80% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário como um pó amarelo claro (31 mg). O intermediário foi dissolvido em AcOH (0,90 mL, 16 mmol)) e em água (0,10 mL). Pó de ferro (51 mg, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc e neutralizado com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C19H27N4O4 (M+H)+: m/z = 375,2. Encontrados: 375,1. A estereoquími- ca do produto foi provisoriamente definida como (3aS, 7aR).Etapa 4: 5-Amino-N-{4-[3,4-cis-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida (Enantiômero 1)

[00650] Uma mistura contendo 3,7-cis-5-(3-amino-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)-2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina- 3(2H)-carboxilato de terc-butila (0,010 g, 0,027 mmol), ácido 5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,010 g, 0,029 mmol), HATU (0,041 g, 0,11 mmol), DMF (0,15 mL) e DIPEA (0,014 g, 0,11 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH aq. O extrato orgânico combinado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (elu- indo com 0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário (7 mg). O intermediário foi dissolvido em MeOH (0,38 mL) e o carbonato do césio (0,050 g, 0,15 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a t 80 °C por 30 min. e, em segu ida, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA (0,50 mL, 6,5 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MeOH e neutralizado com NH4OH aq. O produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm 30x10 mm OBD™preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título. LCMS calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2. Encontrados: 487,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3S, 4R).EXEMPLO 275-Amino-N-{4-[(3,4-cis-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida (Enantiômero 2)

Etapa 1: 3,7-cis-2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-5(4H)- carboxilato de benzila (Enantiômero 2)

[00651] 3,4-trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Enantiômero 2) (0,50 g, 1,4 mmol) obtido a partir da separação quiral (Exemplo 24, etapa 3, pico 2) foi misturado com DCM (12 mL), trietilamina (0,30 mL, 2,1 mmol) e cloreto de meta- nossulfonila (0,21 g, 1,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi extinta com NaHCO3 aq. A camada aquosa foi extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o intermediário de mesilato. O mesilato foi então misturado com piridina (10 mL, 100 mmol) e aquecido a 120 °C por 2 h e, em seguida, a mistura de rea ção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (50-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C14H17N2O4 (M+H)+: m/z = 277,1. Encontrados: 277,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3aR, 7aS).Etapa 2: 3,7-cis-2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)- carboxilato de terc-butila (Enantiômero 2)

[00652] Uma mistura contendo 3,7-cis-2-oxohexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila (0,32 g, 1,2 mmol) (Enantiômero 2), DCM (10 mL), trietilamina (0,18 mL, 1,3 mmol), DMAP (0,014 g) e dicarbonato de di-terc-butila (0,28 g, 1,3 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi purificada por croma- tografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-80% de EtOAc em he- xanos) para gerar um intermediário. O intermediário foi misturado com EtOAc (10 mL), MeOH (10 mL) e uma mistura de 10% de Pd em carbono (0,20 g). A mistura resultante foi hidrogenada a 25 psi por 1 h. O catalisador foi removido por filtragem em vácuo. O filtrado claro foi concentrado no vácuo a fim de gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C11H19N2O4 (M+H)+: m/z = 243,1. Encontrados: 243,1. A es- tereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3aR, 7aS). Etapa 3: 3,7-cis-5-(3-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il)-2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butila (Enantiômero 2)

[00653] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5 H-ciclopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), 3,7-cis-2-oxohexa- hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butila (58 mg, 0,24 mmol) (Enantiômero 2) e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) em álcool isopropílico (0,50 mL) foi agitada à 70 °C p or 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-80% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário como um pó amarelo claro. O intermediário foi dissolvido em AcOH (0,90 mL, 16 mmol) e em água (0,10 mL), e o pó do ferro (51 mg, 0,91 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc e neutralizado com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C19H27N4O4 (M+H)+: m/z = 375,2. Encontrados: 375,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3aR, 7aS).Etapa 4: 5-Amino-N-{4-[3,4-cis-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida (Enantiômero 2)

[00654] Uma mistura contendo 3,7-cis-5-(3-amino-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)-2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina- 3(2H)-carboxilato de terc-butila (Enantiômero 2) (0,010 g, 0,027 mmol), ácido 5-[( terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,010 g, 0,029 mmol), HATU (0,041 g, 0,11 mmol), DMF (0,15 mL) e DIPEA (0,014 g, 0,11 mmol) foi agitada à temperatura am-biente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH aq. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário (7 mg). O intermediário foi dissolvido em MeOH (0,38 mL) e o carbonato do césio (0,050 g, 0,15 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a t 80 °C por 30 min. e, em seguida, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA (0,50 mL, 6,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MeOH e neutralizado com NH4OH aq. e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título. LCMS calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2. Encontrados: 487,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3S, 4R).EXEMPLO 285-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]- 1-hidróxi-2-metil-3-oxopropil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3- carboxilato de terc-butila

[00655] A uma solução de (R)-3-(1-oxopropil)-4-benzil-2- oxazolidinona (Aldrich, 2,0 g, 8,6 mmol) em DCM (60 mL) a-40 °C, uma solução de TiCl4 em DCM (1,0 M, 10,0 mL, 10,0 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a-40 °C por 10 minutos, e então DIPEA (3,7 mL, 21 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada para aquecer a 0 °C e agitada por 20 min. Uma solução de (4R)-4-formil- 2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (Aldrich, 2,0 g, 8,7 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada por 1,5 h. A reação foi extinguida pela adição de um NH4Cl aq. saturado e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como o produto principal (5:2) com rendimento de 87% (3,44 g). LCMS calc. para C24H34N2NaO7 (M+Na)+: m/z = 485,2; encontrados 485,1.Etapa 2. (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]- 1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-metil-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3- oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila

[00656] A uma solução de (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-il]-1-hidróxi-2-metil-3-oxopropil}-2,2-dimetil-1,3- oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 4,3 mmol) em DCM (40 mL) a-40 °C, 2,6-lutidina (0,90 mL, 7,8 mmol) foi a dicionada, seguida de terc-butildimetilsilil trifluorometanossulfonato (1,4 mL, 6,0 mmol). A mistura foi agitada a-40°C por 2 h. A mistura de re ação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aq. saturado e salmoura, em seguida seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo (2,2 g, 88%). LCMS calc. para C30H49N2O7Si (M+H)+: m/z = 577,3; encontrados 577,3.Etapa 3. (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-hidróxi-2- metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila

[00657] LiBH4 (0,25 g, 11 mmol) foi adicionado a uma mistura de(4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-2-metil-3-oxopropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3- carboxilato de terc-butila (2,2 g, 3,8 mmol) e EtOH (0,67 mL, 11 mmol) em THF (40 mL) a-30 °C. A mistura foi deixada para aquecer a 0 °C e agitada por 3 h. A mistura de reação foi então diluída com éter e 1N NaOH foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com MgSO4 e concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo (1,2 g, 78%). LCMS calc. para C15H34NO3Si (M+H-Boc)+: m/z = 304,2; encontrados 304,2.Etapa 4. (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila

[00658] A uma mistura de (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-hidróxi-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina- 3-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 3,0 mmol), DIAD (1,2 mL, 5,9 mmol) e PPh3 (1,6 g, 5,9 mmol) em THF (20 mL), azido difenilfosfônico (1,3 mL, 5,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura de reação foi concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-15% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo (1,09 g, 86%). LCMS calc. para C15H33N4O2Si (M+H-Boc)+: m/z = 329,2; encontrados 329,2.Etapa 5. [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-1- (hidroximetil)-3-metilbutil]carbamato de terc-butila

[00659] A uma solução de (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3- carboxilato de terc-butila (1,09 g, 2,6 mmol) em EtOH (15 mL), p- toluenossulfonato de piridínio (1,3 g, 5,2 mmol) foi adicionado. A mistu- ra foi aquecida em refluxo por 2 dias. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL), e DIPEA (0,67 mL, 3,8 mmol) foi adicionado, seguido de di-terc-butila dicarbonate (0,67 g, 3,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo (0,56 g, 56%). LCMS calc. para C12H29N4O2Si (M+H-Boc)+: m/z = 289,2; encontrados 289,2.Etapa 6. Metanossulfonato (2R,3R,4S)-5-Azido-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-metilpentil

[00660] A uma solução de [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]carbamato de terc- butila (0,56 g, 1,4 mmol) em piridina (7,3 mL) a 0 °C, foi adicionado cloreto de metanossulfonil (0,14 mL, 1,9 mmol), seguido de DMAP (0,04 g, 0,3 mmol). Após agitar a 0 °C for 1 h, a m istura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aq. saturado e salmoura, e, em seguida, seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-25% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo (0,59 g, 88%). LCMS calc. para C13H31N4O4SSi (M+H-Boc)+: m/z = 367,2; encontrados 367,2. Etapa 7. ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin- 3-il)carbamato de terc-butila

[00661] Uma solução metanossulfonato de (2R,3R,4S)-5-azido-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-metilpentila (0,59 g, 1,3 mmol) em MeOH (10 mL) foi desoxigenado com N2 por 20 min. DIPEA (0,55 mL, 3,2 mmol) foi adicionado, seguido de 10% em peso de Pd em carbono (0,1 g, 0,1 mmol). A mistura foi hidrogenada em 1 atm. por 2 h, e, em seguida, foi filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar o composto de subtítulo (0,43 g, 98%): LCMS calc. para C17H37N2O3Si (M+H)+: m/z = 345,3; encontrados 345,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 4,35 (bs, 1H), 3,32 (dt, J = 13,1, 6,3 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 13,1, 4,1, 1,5 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 12,6, 10,5 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 13,1, 10,9 Hz, 1H), 1,76 (bs, 1H), 1,55 (tdd, J = 8,9, 6,7, 4,2 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (d, J = 10,3 Hz, 6H) ppm.Etapa 8: ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5- metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila

[00662] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), ((3R,4R,5S)-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (83 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) em álcool isopro- pílico (0,50 mL) foi agitada a 70 °C por 18 h. A mi stura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (20-80% EtoAc em hexanos) para gerar um intermediário como um pó amarelo (43 mg). o intermediário foi dissolvido em EtoH (1,0 mL) e em água (0,10 mL). Pó do ferro (51 mg, 0,91 mmol) e NH4Cl (54 mg, 1,0 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 1 h. o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc e DCM. Após a filtragem no vácuo, o filtrado claro foi concentrado sob pressão reduzida a fim de gerar o composto de sub-subtítulo. LCMS calc. para C25H45N4O3Si (M+H)+: m/z = 477,3. Encontrados: 477,1.Etapa 9: 5-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00663] Uma mistura contendo ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (0,020 g, 0,042 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,016 g, 0,046 mmol), HATU (0,064 g, 0,17 mmol), DMF (0,29 mL) e DIPEA (0,022 g, 0,17 mmol) foi agitada à temperatura am-biente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com a solução de NaOH. O extrato orgânico combinado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário (8 mg). O intermediário foi tratado com HCl em dioxano (4,0 M; 4,8 mL, 19 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido com MeOH, neutralizado com solução de NH4OH e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1,5% de NH4OH) para gerar o composto de título. LCMS calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrados: 501,1.EXEMPLO 295-Amino-N-{7-[3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]tieno[3,2- b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enan- tiômero 2)

Etapa 1: (1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)-3,4-trans-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (Enan- tiômero 2)

[00664] Uma mistura de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (Exemplo 5, etapa 2, 43 mg, 0,20 mmol), ((3R,4R)-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (Enantiômero 2) (Exemplo 25, etapa 1, 80 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) em álcool isopropílico (0,50 mL) foi agitada a 70 °C por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (20-40% EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário como um pó amarelo claro. O intermediário foi dissolvido em AcOH (0,90 mL, 16 mmol)) e em água (0,10 mL). Pó de ferro (51 mg, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc e neutralizado com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C23H39N4O3SSi (M+H)+: m/z = 479,2. Encontrados: 479,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3R,4R).Etapa 2: 5-Amino-N-{7-[3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperidin-1- il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida (Enantiômero 2)

[00665] Uma mistura contendo ((3R,4R)-1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-3-il)carbamato deterc-butila (Enantiômero 2) (0,010 g, 0,022 mmol), ácido 5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,0085 g, 0,024 mmol), HATU (0,033 g, 0,086 mmol), DMF (0,15 mL) e DIPEA (0,011 g, 0,088 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH aq. O extrato orgânico combinado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário (8 mg). O intermediário foi tratado com HCl em dioxano (4,0 M; 2,5 mL, 1,0 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 1h. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em MeOH, neutralizado com NH4OH aq. e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título. LCMS calc. for C22H21F2N6O2S2 (M+H)+: m/z = 503,1. Encontrados: 503,1. A estereo- química do produto foi provisoriamente definida como (3R,4R).EXEMPLO 305-Amino-N-{7-[3,4-trans-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]tieno[3,2- b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (Enan- tiômero 2)

Etapa 1: 3,7-cis-5-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)-2-oxohexa- hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butila (Enantiômero 2)

[00666] Uma mistura de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (43,2 mg, 0,201 mmol), 3,7-cis-2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)- carboxilato de terc-butila (Enantiômero 2) (Exemplo 27, etapa 2, 58 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) em álcool isopropílico (0,50 mL) foi agitada a 70 °C por 18 h. A mistura d e reação foi concen-trada sob uma pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (0-80% EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário como um pó amarelo claro (81 mg). O intermediário foi dissolvido em AcOH (0,90 mL, 16 mmol)) e em água (0,10 mL). Pó de ferro (51 mg, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc e, em seguida, neutralizado com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C18H23N4O4S (M+H)+: m/z = 391,1. Encontrados: 391,1. A estereoquímica do produto foi provisoriamente definida como (3aR,7aS).Etapa 2: 5-Amino-N-{7-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1- il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida (Enantiômero 2)

[00667] Uma mistura contendo (3aR,7aS)-5-(6-aminotieno[3,2- b]piridin-7-il)-2-oxohexa-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-3(2H)- carboxilato de terc-butila (Enantiômero 2) (0,010 g, 0,027 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxílico (0,010 g, 0,029 mmol), HATU (0,041 g, 0,11 mmol), DMF (0,15 mL) e DIPEA (0,014 g, 0,11 mmol) foi agitada à temperatura am-biente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH aq. O extrato orgânico combinado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar um intermediário (8 mg). O intermediário foi dissolvido em MeOH (0,38 mL) e o carbonato do césio (0,050 g, 0,15 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a t 80 °C po r 30 min. e, em seguida, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA (0,50 mL, 6,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido com MeOH, neutralizado com solução de NH4OH e então purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título. LCMS calc. para C26H21F2N6O2S2 (M+H)+: m/z = 503,1. Encontrados: 503,1. A estereo- química do produto foi provisoriamente definida como (3R,4S).EXEMPLO 315-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. 3-(3-Cloropropil)-2-fluoro-4-iodopiridina

[00668] Diisopropilamida de lítio em THF (2,0 M; 12 mL, 24 mmol) foi adicionada a uma mistura de 2-fluoro-3-iodopiridina (Alfa Aesar, 5,0 g, 22 mmol) em THF (50 mL) a-78 °C. A solução foi a gitada a-78 °C por 1 h e, em seguida, uma solução de 1-cloro-3-iodo-propano, (5,0 g, 24 mmol) em 15 mL de THF, foi adicionada gota a gota. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos a-78 °C e então d eixada para aquecer à temperatura ambiente. A mistura da reação foi extinta com NH4Cl aq. e extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando o aparato Combi- Flash® eluindo com 0 a 50% de EtOAc/hexanos a fim de gerar o composto de subtítulo (6,2 g, 92%). LCMS calc. para C8H9ClFIN (M+H)+: m/z = 299,9. Encontrados: 300,1.Etapa 2. 5-Iodo-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridina

[00669] Uma mistura 3-(3-cloropropil)-2-fluoro-4-iodopiridina (5,0 g, 17 mmol), NH4OH (100 mL, 800 mmol), acetato de amônio (18 g, 230 mmol), iodeto de potássio (5,5 g, 33 mmol), carbonato de potássio (12 g, 87 mmol) e DMF (26 mL) foi aquecida a 60 °C por 8 h. A mistura foi deixada para refrigerar e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel usando o aparato CombiFlash® elu- indo com 0 a 50% de EtOAc em hexanos a fim de gerar o composto de subtítulo (3,0 g, rendimento de 69%). LCMS calc. para C8H10IN2 (M+H)+: m/z = 261,0; Encontrados: 261,1.Etapa 3. 5-Iodo-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridina

[00670] Ao ácido nítrico fumegante (0,5 mL, 10 mmol) foi adicionada uma mistura de 5-iodo-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridina (1,0 g, 3,8 mmol) em ácido sulfúrico (10 mL) a 0 °C. A reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura foi despejada na água gelada e neutralizada com 3 M de NaOH aq. O precipitado sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco por para gerar o composto de subtítulo (0,50 g, 43%). LCMS calc. para C8H9IN3O2 (M+H)+: m/z = 306,0; Encontrados: 306,1.Etapa 4. [(3S)-1-(3-nitro-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00671] Uma mistura de 5-iodo-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8- naftiridina (0,50 g, 1,6 mmol), (3S)-piperidina-3-il carbamato de terc- butila (0,39 g, 2,0 mmol), DIPEA (0,64 g, 5,0 mmol) e 1-butanol (6 mL) foi aquecido a 140 °C por 14 h e, em seguida, deixa do para refrigerar. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com solução de Na2CO3 aq. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel usando o aparato CombiFlash® eluindo com 10 a 90% de EtOAc em hexanos a fim de gerar o composto de subtítulo (0,55 g, 89%). LCMS calc. para C18H28N5O4 (M+H)+: m/z = 378,2; Encontrados: 378,1. Etapa 5. 5-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6- nitro-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[00672] Uma mistura de [(3S)-1-(3-nitro-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (0,55 g, 1,4 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (0,35 g, 1,6 mmol), DMAP (0,18 g, 1,4 mmol) e MeCN (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando o aparato CombiFlash® eluindo com 20 a 100% de EtOAc em hexanos a fim degerar 0,60g (86%) do composto de subtítulo como um sólido branco. LCMS calc. para C23H36N5O6 (M+H)+: m/z = 478,3; Encontrados: 478,1. Etapa 6. 5-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6- nitro-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[00673] Pó de ferro (0,26 g, 4,6 mmol) foi adicionado a uma mistura contendo 5-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6-nitro- 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (0,60 g, 1,2 mmol), AcOH (9 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL) e filtrado. O filtrado foi neutralizado com NaHCO3 saturado aq. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e con-centrada sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo (0,51 mg, 90%). LCMS calc. para C23H38N5O4 (M+H)+: m/z = 448,3; Encontrados: 448,1.Etapa 7. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00674] Uma mistura de 6-amino-5-{( 3S )-3-[( terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (0,049 g, 0,11 mmol), ácido 5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico(0,039 g, 0,11 mmol) e HATU (0,063 g, 0,16 mmol) em DMF (2 mL) e DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) foi agitada a 50 °C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3, água e salmoura. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, concentrado, e o resíduo re-sultante foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de TFA) para gerar um intermediário protegido por Boc (LCMS (M+1): 786,1. O intermediário foi tratado com 50% de TFA em DCM (2 mL) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título (5 mg, 10%). LCMS calc. para C23H26F2N7OS (M+H)+: m/z = 486,2; Encontrados: 486,1. 1H RMN(DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,24 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (br s, 1H), 3,35-3,65(m, 5H), 3,20 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 3H), 1,42 (m, 1H) ppm.EXEMPLO 32 3-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00675] Uma mistura contendo 6-amino-5-{(3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (0,030 g, 0,067 mmol), ácido 3-[(tercbutoxicarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2carboxílico(0,022 g, 0,060 mmol), HATU (0,04 g, 0,1 mmol), DMF (2 mL) e DIPEA(0,021 g, 0,16 mmol) foi agitada a 50 °C por 2 h. A mistura de reaçãofoi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3, água e salmoura. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4 e, em seguida, concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 µm, 30x10 mm, OBD™preparativa XBridge™,taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN eágua com 0,1% de TFA) para gerar um intermediário protegido porBoc, LCMS (M+H): 798,1. O intermediário foi tratado com 50% de TFAem DCM (2 mL) e agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solventefoi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificandoutilizando LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 µm, 30x10 mm, OBD™preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com umgradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o com-posto de título (4 mg, 13%). LCMS calc. para C25H27F3N7O (M+H)+: m/z= 498,2; Encontrados: 498,2. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,31 (s,1H), 8,80 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,35 (br s, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,23 (s,1H), 3,33 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,66 (m,2H), 1,17 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,80 (m, 1H) ppm.EXEMPLO 33N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00676] Uma mistura contendo 6-amino-5-{(3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (0,049 g, 0,11 mmol), ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (0,028 g, 0,11 mmol) eHATU (0,063 g, 0,16 mmol) DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) e DMF (2 mL),foi agitada a 50 °C por 2 h. A mistura de reação fo i diluída com EtOAce lavada com NaOH NaHCO3, água e salmoura. O extrato orgânico foiseco com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 µm,30x10 mm, OBD™preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min.,eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de TFA) paragerar um itermediário protegido por Boc, LCMS (M+H): 782,1. O intermediário foi tratado com 50% de TFA em DCM (2 mL) e agitada àtemperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificando utilizando LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 µm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™,taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN eágua com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título (5 mg,10%). LCMS calc. para C25H26F3N6O (M+H)+: m/z = 483,2; Encontrados: 483,1. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,23 (s, 1H), 8,35 (m,1H), 8,23 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (br s, 4H), 7,70 (m, 1H), 7,37 (m, 2H),3,33 (s, 3H), 2,90-3,10 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,54 (m,2H), 1,29 (m, 1H) ppm.EXEMPLO 345-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. 1-(4-Metoxibenzil)-1H-pirazol-5-amina

[00677] Hidraniza (10 mL, 320 mmol) foi adicionada ao longo de 10 min. a uma solução vigorosamente agitada de 2-propenonitrila (22,3 mL, 339 mmol) em EtOH (100 mL), a qual foi refrigerada em um banho gelado para abaixo de 20 °C. Após agitar por 20 h, a mistura de reação foi refrigerada em um banho gelado, e 4-metoxibenzaldeído (41,1 mL, 338 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 60 h. A solução foi concentrada sob a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido no álcool isopropílico (100 mL). NaOH (7 g, 200 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 120 °C por 2 h. A solução foi concentrad a sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi então extraída com EtOAc adicional. O extrato orgânico combinado foi lavado com 1 M de HCl. As camadas de HCl foram combinadas e o pH foi ajustado a 14 utilizando NaOH. A pasta resultante foi extraída com DCM. As camadas de DCM foi seca com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 21 g do composto de subtítulo (30%). LCMS calc. para C11H14N3O (M+H)+: m/z = 204,1; Encontrados: 204,2.Etapa 2. 4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- carboxilato de etila

[00678] Uma mistura de 1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-5-amina (3 g, 10 mmol) e (etoximetileno)ácido propanodioico, éster dietílico (3,8 g, 18 mmol) foi aquecida a 120 °C por 1,5 h e, em segu ida, deixada para refrigerar. Após refrigerar, a mistura foi concentrada e o resíduo resul-tante foi purificado com CombiFlash® eluindo com 0-30% de EtOAc em hexanos para gerar um intermediário, LCMS (M+H): 374,1. O in-termediário foi dissolvido em éter difenílico (5 mL). A solução resultante foi aquecida a 240 °C no reator de microondas po r 1 h e 20 minutos. Após refrigerar, o sólido eliminado foi filtrado e lavado com hexanos a fim de gerar 4,0 g (90%) do composto de subtítulo. LCMS calc. para C17H18N3O4 (M+H)+: m/z = 328,1; Encontrados: 328,1.Etapa 3. 4-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- carboxilato de etila

[00679] A uma solução de 1-(4-metoxibenzil)-4-oxo-4,7-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etila (4,0 g, 13 mmol) em 1,2- dicloroetano (9,8 mL) foi adicionado POCl3 (2,4 mL, 26 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90°C por 3 h. Após ref rigerar, os mais voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAC e lavado com uma solução de Na2CO3 aq. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando o aparato CombiFlash®, eluindo com 10 a 60% de EtOAc em hexanos a fim de gerar o composto de subtítulo (3,9 g, 95%). LCMS calc. para C17H17ClN3O3 (M+H)+: m/z = 346,1; Encontrados: 346,1.Etapa 4. 4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etila

[00680] Uma mistura de 4-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-carboxilato de etila (1,5 g, 4,3 mmol), (3S)-piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (1,0 g, 5,0 mmol) e DIPEA (0,84 g, 6,5 mmol) em 1-butanol (10 mL) foi aquecido a 140 °C por 14 h e, em seguida, deixado para refrigerar. A mistura foi concentrada sob pressão reduzi- da e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 aq. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, secp e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel usando o aparato CombiFlash®, eluindo com 20-100% de EtOAc em hexanos a fim de gerar o composto de subtítulo (1,9 g, 86%). LCMS calc. para C27H36N5O5 (M+H)+: m/z = 510,3; Encontrados: 510,2.Etapa 5. Ácido 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1- il}-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico

[00681] Água (5 mL) e hidróxido de lítio (1,5 g, 63 mmol) foram adi-cionados a uma solução de 4-{(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-carboxilato de etila (1,9 g, 3,7 mmol) em MeOH (5 mL) e THF (5 mL). A mistura aquecida a 50 °C sendo agitad a por 2 h. A mistura foi deixara para resfriar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com 2N HCl e extraído duas vezes com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo (1,6 g, 89%). LCMS calc. para C25H32N5O5 (M+H)+: m/z = 482,2; Encontrados: 482,1.Etapa 6. {(3S)-1-[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-(4-metoxibenzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00682] Uma mistura de ácido 4-{(3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-carboxílico (1,0 g, 2,1 mmol), azido difenilfosfônico (0,58 mL, 2,7 mmol) e DIPEA (0,72 mL, 4,2 mmol) em álcool terc-butílico (20 mL) aquecido sob um refluxo durante uma noite. A solução foi então evaporada então sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM, lavado com 1 M de NaOH aq. e salmoura, em seguida, seco com Na2SO4 e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando o aparato CombiFlash® eluindo com 0 a 50% de EtOAc/hexanos a fim degerar o composto de subtítulo como um óleo marrom (0,50 g, 44%). LCMS calc. para C29H41N6O5 (M+H)+: m/z = 553,3; Encontrados: 553,2. Etapa 7. {(3S)-1-[5-amino-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00683] Uma mistura de {(3S)-1-[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato deterc-butila (0,50 g, 0,90 mmol) e HCl em dioxano (4,0 M; 10 mL, 40 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A solução foi então evaporada então sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (10 mL), e dicarbonato de di-terc-butila (0,20 g, 0,92 mmol) em THF (5 mL) e trietilamina (0,37 g, 3,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi então diluída com o EtOAc e a solução resultante foi lavada com NaHCO3 aq. e salmoura. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando o aparato CombiFlash® eluindo com 20 a 100% de EtOAc em hexanos a fim de gerar 0,30 g (73%) do composto de subtítulo. LCMS calc. para C24H33N6O3 (M+H)+: m/z = 453,3; Encontrados: 453,1.Etapa 8. 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00684] Uma mistura contendo {(3S)-1-[5-amino-1-(4-metoxibenzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (0,050 g, 0,11 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,043 g, 0,12 mmol), HATU (0,063 g, 0,16 mmol), DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada a 50 °C por 2 h e, em seguida, deixada para refrigerar. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e a solução resultante foi lavada com NaHCO3 aq., água e salmoura e, em seguida, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LC- MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de TFA) para gerar um intermediário protegido (15 mg) por Boc, LCMS (M+H): 791,1. O intermediário foi tratado com 50% de TFA em DCM (2 mL) e agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título (5 mg, 10%). LCMS calc. para C21H21F2N8OS (M+H)+: m/z = 471,1; Encontrados: 471,1.EXEMPLO 35N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00685] Uma mistura contendo {(3S)-1-[5-amino-1-(4-metoxibenzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (0,050 g, 0,11 mmol), ácido 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,029 g, 0,12 mmol), HATU (0,063 g, 0,16 mmol), DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada a 50 °C por 2 h . A mistura de reação foi diluída com EtOAc e a solução resultante foi lavada com NaHCO3 aq., água e salmoura e, em seguida, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de TFA) para gerar um intermediário protegido por Boc (10 mg), LCMS (M+H): 676,1. O intermediário foi tratado com TFA (2 mL) e agitado a 50 °C por 2 h. O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de título (4 mg, 10%). LCMS calc. para C21H20F2N7OS (M+H)+: m/z = 456,1; Encontrados: 456,1. 1H RMN(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,67 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,53 (d, J = 8,2Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,00 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,76 (d, J = 9,3Hz, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,14 (m, 1H) ppm.EXEMPLO 365-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida Etapa 1. 2-metil (2S)-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-

[00686] O cloreto de tionila (5,6 mL, 77 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 min. a uma solução de ácido (2S)-5-oxopirrolidina- 2-carboxílico (Aldrich, 5,0 g, 39 mmol) em MeOH (30,0 mL) a 0 °C. A mistura foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 h. A reação foi concentrada então sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (25 mL). Após a adição lenta do tri- etilamina (5,4 mL, 39 mmol), a mistura foi filtrada. DMAP (0,48 g, 3,9 mmol) foi adicionado ao filtrado, seguido dicarbonato de di-terc-butila (8,4 g, 39 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação então foi diluída com o EtOAc (25 mL) e refrigerada a 0 °C. 1N HCl (50 mL) foi adicionado lentamen te. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 aq. saturado (50 mL) e salmoura (50 mL) e em seguida seca com Na2SO4 e concentrado para gerar o composto de subtítulo com um sólido branco (8,08 g, 86%). LCMS calc. para C11H17NNaO5 (M+Na)+: m/z = 266,1; encontrados 266,1.Etapa 2. 2-metil (2S,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-Butila

[00687] Esse composto é preparado conforme descrito por Gu et al, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3203-3205. Hexametildisilazida de lítio em THF (1,0 M; 8,47 mL, 8,47 mmol) foi adicionada gota a gota por 30 min. a uma solução de 2-metil (2S)-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1- terc-butil (2,0 g, 8,2 mmol) em THF (20 mL) a-78 °C. A mistura resultante foi agitada a-78 °C por 1 h. o iodeto de meti la (1,30 mL, mmol 20,9) foi então adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos. Após agitar a -78 °C por 2 h, a mistura de reação foi de ixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada por 14 h. Em seguida, a reação foi extinta através da adição de AcoH (1,00 mL, 17,6 mmol), e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. o resíduo foi diluído com EtoAc (100 mL), lavado com salmoura (100 mL), seco com Na2So4 e concentrado sob pressão reduzida. o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-50% de EtoAc em hexa- nos) para gerar o composto de subtítulo (0,47 g, 22%). LCMS calc. para C12H19NNao5 (M+Na)+: m/z = 280,1; encontrados 280,1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 4,57 (1H, dd, J = 1,6 e 9,6 Hz), 3,77 (3H, s), 2,68 (1H, m), 2,27 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm.Etapa 3. [(1S,3R)-4-hidróxi-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]carbamato de terc-butila

[00688] A uma solução de 2-metil (2S,4R)-4-metil-5-oxopirrolidina- 1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila (0,47 g, 1,8 mmol) em THF (4,0 mL) a-10 °C, NaBH 4 (0,207 g, 5,48 mmol) foi adicionado, seguido de EtOH (1,0 mL). Após agitar a-10 °C por 1 h, a mistura fo i deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada por 15 h. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (25 mL) e salmoura (30 mL) e, em seguida, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante (0,39 g, 92%) foi usado diretamente na etapa seguinte ser purificação adicional. LCMS calc. para C11H24NO4 (M+H)+: m/z = 234,2; nenhuma ionização encontrada.Etapa 4. [(3S,5R)-1-benzil-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc- butila

[00689] Trietilamina (0,932 mL, 6,69 mmol) foi adicionada a uma solução de [(1S,3R)-4-hidróxi-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]carbamato de terc-butila (0,39 g, 1,7 mmol) em DCM (7,5 mL) a 0 °C. Cloreto de me- tanossulfonil (0,388 mL, 5,01 mmol) foi então adicionado gota a gota à solução resultante. Após agitar a 0 °C por 1 h, a m istura foi diluída com DCM (50 mL), lavada com NaHCO3 aq. saturado (50 mL), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. Benzilamina (3,65 mL, 33,4 mmol) foi adicionada ao resíduo resultante e a mistura foi agitada a 70 °C Exemplo 75por 18 h e, em seguida, refrigera da à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavado com 10% de K3PO4 aq. (50 mL) e salmoura (50 mL), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica-gel (0-30% de EtOAc em hexanos) para gerar os compostos de subtítulo como um sólido branco (0,34 g, 67%). LCMS calc. para C18H29N2O2 (M+H)+: m/z = 305,2; encontrados 305,2.Etapa 5. [(3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00690] 10 % em peso de Pd em carbono (120 mg, 0,11 mmol) foram adicionados a uma solução de [(3S,5R)-1-benzil-5-metilpiperidin- 3-il]carbamato de terc-butila (0,34 g, 1,1 mmol) em MeOH (15,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de hi-drogênio (1 atm.) por 15 h. A reação foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea (eluída com MeOH) e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi usado diretamente no resíduo da etapa seguinte, sem purificação adicional (0,21 g, 88%). LCMS calc. para C11H23N2O2 (M+H)+: m/z = 215,2; encontrados 215,2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 4,33 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J = 3,6 e 12,8 Hz), 2,18-2,02 (3H, m), 1,60 (1H, m), 1,43 (9H, s), 0,85 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm.Etapa 6. [(3S,5R)-5-metil-1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00691] A um frasco pequeno de microondas contendo 4-iodo-5- nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridina (do Exemplo 9, etapa 3) (47,8 mg, 0,164 mmol) e [(3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (33,7 mg, 0,157 mmol), EtOH (1,00 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (41,5 mg, 0,321 mmol). A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 100°C por 2 h. Após o resfriamento a temperatura ambi- ente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (44,5 mg, 75%). LCMS calc. para C18H27N4O5 (M+H)+: m/z = 379,2; encontrados 379,2.Etapa 7. [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5- metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00692] A uma solução de [(3S,5R)-5-metil-1-(5-nitro-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (44,5 mg, 0,118 mmol) em MeOH (2,00 mL), 10 % em peso de Pd em carbono (9,3 mg, 0,0087 mmol) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então hidrogenada (1 atm.) por 4 h. A mistura de reação foi então filtrada através de uma camada de terra diatomá- cea (eluída com MeOH). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um semissólido vermelho (41,0 mg). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C18H29N4O3 (M+H)+: m/z = 349,2;encontrados 349,2.Etapa 8. 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3- di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00693] A uma mistura de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 1, etapa 6) (47,3 mg, 0,133 mmol), [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4- il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (41,0 mg, 0,118 mmol) e HATU (142,3 mg, 0,3742 mmol), DMF (2,0 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (115,8 mg, 0,8960 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. DCM (2,0 mL) foi adicionado ao resíduo, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto de título como um sólido branco (25,2 mg, 44%). LCMS calc. para C23H25F2N6O2S (M+H)+: m/z = 487,2; encontrados 487,2.EXEMPLO 37N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: [(3R, 4R, 5S)-4-hidróxi-5-metil-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00694] Uma mistura contendo 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina (410 mg, 2,1 mmol), [(3R,4R,5S)-4-hidróxi-5- metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (240 mg, 1,0 mmol) e trieti- lamina (0,5 mL, 4 mmol) em álcool isopropílico (3,0 mL) foi agitada a 100 °C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando um aparato CombiFlash® (eluindo com 0-80% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um pó amarelo claro (200 mg, 50%).. LCMS calc. para C19H29N4O5 (M+H)+: m/z = 393,2. Encontrados: 393,2.Etapa 2: [(3R,4R,5S)-4-hidróxi-5-metil-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc- butila

[00695] mCPBA (0,420 g, 1,87 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de [(3R,4R,5S)-4-hidróxi-5-metil-1-(3-nitro-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (0,200 g, 0,510 mmol) em DCM (3,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Em seguida, a mistura foi lavada com Na2S2O3 aq., seguido de 1 M de NaOH. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-30% de MeOH em EtOAc) para gerar o composto de subtítulo (90 mg, 43%) como um pó laranja claro. LCMS calc. para C19H29N4O6 (M+H)+: m/z = 409,2. Encontrados: 409,2. Etapa 3: Acetato de 4-{(3R,4R, 5S)-4-(Acetilóxi)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00696] Ac2O (2,0 mL, 21 mmol) foi adicionado a [(3R,4R,5S)-4-hidróxi-5-metil-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (0,090 g, 0,22 mmol) em um tubo vedado. A mistura de reação foi aquecida no tubo vedado com agitação em um balho de óleo a 90 °C. A mistura de reação foi deixada para refrigerar à temperatura ambiente e cloreto de acetil (0,10 mL) e DIPEA (0,2 mL) foram então adicionados. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Após a remoção dos solventes sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi diluído com o EtOAc e Na2CO3 aq. e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado adicionalmente por croma- tografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 0-70% de EtOAc em he- xanos) para gerar o composto de subtítulo (86 mg, 79%) como um pó marrom espumoso. LCMS calc. para C23H33N4O8 (M+1)+: m/z = 493,2. Encontrados: 493,2.Etapa 4: Acetato de (3R,4R, 5S)-1-[7-(Acetilóxi)-3-amino-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- metilpiperidin-4-ila

[00697] Uma mistura de acetato de 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetilóxi)-3- [(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (0,086 g, 0,17 mmol), água (0,10 mL), AcOH (3,0 mL) e pó de ferro (0,200 g, 3,58 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAC (10 mL) e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. EtOAc (20 mL) e Na2CO3 aq. (10 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e, em seguida, filtrada e concentrada sob pressão reduzida a fim de gerar o composto de subtítulo (80 mg, 92%) como um pó marrom espumoso. LCMS calc. para C23H35N4O6 (M+H)+: m/z = 463,3. Encontrados: 463,3.Etapa 5: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2- il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il]-4-hidróxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00698] Uma mistura de acetato de (3R,4R, 5S)-1-[7-(acetilóxi)-3- amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-il (11 mg, 0,024 mmol), ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (9,0 mg, 0,036 mmol), HATU (33 mg, 0,086 mmol), DMF (0,090 mL) e DIPEA (23 mg, 0,18 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação fui diluída com 1 M de NaOH (1,0 mL) e MeOH (1,0 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 1 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Após a concentração sob pressão reduzida, a camada aquosa foi extraída com DCM três vezes. O extrato orgânico combinado foi seco, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar um produto bruto, o qual foi purificado adicionalmente por LCMS preparativa (pH = 10 método; coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como uma goma incolor. LCMS calc. para C31H35F3N5O5 (M+H)+: m/z = 614,3. Encontrados: 614,2.Etapa 6: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00699] Uma mistura de {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-4-hidróxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato deterc-butila (6 mg, 0,01 mmol) e TFA em DCM (4,0 M; 2,0 mL, 8,0 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi diluído com MeOH (4 mL) e a solução de NH4OH (0,5 mL) e filtrado. O filtrado foi purificado por LCMS preparativa (pH = 10 método; coluna C18 de 5 μm, 30x10 mm, OBD™ preparativa XBridge™, taxa de fluxo de 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,15% de NH4OH) para gerar dois diastereoisôme- ros do composto de título como pós brancos.

[00700] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,223 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z = 514,2; Encontrados: 514,2. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10,47 (1H, s), 9,31 (1H, s), 8,38 (1H, dd, J = 8,5 e 4,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,5 e 8,5 Hz), 7,64 (1H, m), 7,29 (2H, dd, J = 8,5 e 8,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,84 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,06 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,31 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,41 (1H, m), 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm.

[00701] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,288 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O2 (M+H)+: m/z = 514,2. Encontrados: 514,2. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10,49 (1H, s), 9,31 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J = 8,5 e 4,0 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,5 e 8,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,29 (2H, dd, J = 8,5 e 8,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,82 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,06 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,29 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,41 (1H, m), 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm.

[00702] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 383-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

[00703] A uma mistura de ácido(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (16,1 mg, 0,0437 mmol), [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin- 3-il]carbamato de terc-butila (14,0 mg, 0,0402 mmol) e HATU (53,1 mg, 0,140 mmol), DMF (1,0 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (70,1 μL, 0,402 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. Ao resíduo resultante, DCM (2,0 mL) foi adicionado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 de XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.)) para gerar o composto de título como um sólido branco (5,9 mg, 29%). LCMS calc. para C25H26F3N6O2 (M+H)+: m/z = 499,2; encontrados 499,2.EXEMPLO 39N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00704] A uma mistura de ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxílico (13,7 mg, 0,0541 mmol), [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (15,9 mg, 0,0456 mmol) e HATU (59,1 mg, 0,155 mmol), DMF (1,0 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (70,1 μL, 0,402 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob uma pressão reduzida. Ao resíduo resultante, DCM (2,0 mL) foi adicionado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto do título como um sólido branco (8,5 mg, 38%). LCMS calc. para C25H25F3N5O2 (M+H)+: m/z = 484,2; encontrados 484,2.EXEMPLO 405-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

Etapa 1. [(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metil-1-(5- nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00705] A uma mistura de 4-iodo-5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridina (110,4 mg, 0,3780 mmol) e ((3R,4R,5S)-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (do Exemplo 28, Etapa 7, 100,0 mg, 0,2902 mmol), foi adicionado EtOH (2,0 mL), seguido de DIPEA (163,8 mg, 1,267 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 15 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido amarelo (118,2 g, 80%). LCMS calc. para C24H41N4O6Si (M+H)+: m/z = 509,3; encontrados 509,3.Etapa 2. ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)- 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila

[00706] A uma mistura de [(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 5-metil-1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (73,4 mg, 0,144 mmol), pó de ferro (89,0 mg, 1,59 mmol) e cloreto de amônio (151,4 mg, 2,830 mmol), foi adicionado EtOH (2,0 mL), seguido de água (0,50 mL, 28 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C por 1 h. A mistura de reação foi fi ltrada através de uma camada de terra diatomácea. A camada de terra diatomácea foi eluída com uma solução 10% aquosa de K3PO4 (20 mL) e EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas a fim de gerar o composto de subtítulo bruto (67,8 mg). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C24H43N4O4Si (M+H)+: m/z = 479,3; encontrados 479,3.Etapa 3. [4-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin-1-il)-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridin-5-il]amino}carbonil)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-5- il]carbamato de terc-butila

[00707] A uma mistura de ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin- 3-il)carbamato de terc-butila (67,8 mg, 0,142 mmol), ácido 5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (65,4 mg, 0,184 mmol) e HATU (168,1 mg, 0,4421 mmol), foi adicionado DMF (2,0 mL) seguido de DIPEA (144,5 mg, 1,118 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido marro (29,2 g, 25%). LCMS calc. para C39H55F2N6O7SSi (M+H)+: m/z = 817,4; encontrados 817,3.Etapa 4. 5-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00708] A uma solução de [4-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin-1-il)- 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il]amino}carbonil)-2-(2,6-difluorofenil)- 1,3-tiazol-5-il]carbamato de terc-butila (29,2 mg, 0,0357 mmol) em MeCN (2,0 mL), foi adicionada uma solução de 1,7 M de hexafluorossi- licato de hidrogênio em água (0,5 mL, 0,8 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 2 h. Após refrigerar à temperatura ambie nte, a mistura de reação foi neutralizada com uma solução de 14,8 M de NH4OH em água (300 μL, 4,44 mmol), e foi purificada usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto do título como um sólido branco (6,0 mg, 33%). LCMS calc. para C23H25F2N6O3S (M+H)+: m/z = 503,2; encontrados 503,2.EXEMPLO 41N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

Etapa 1. {(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-1-[5-({[6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc- butila

[00709] A uma mistura de ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxílico (13,3 mg, 0,0525 mmol), ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin- 3-il)carbamato de terc-butila (16,7 mg, 0,0349 mmol) e HATU (46,2 mg, 0,122 mmol), foi adicionado DMF (2,0 mL), seguido de DIPEA (70,0 μL, 0,402 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido marro (24,9 mg). LCMS calc. para C36H47F3N5O5Si (M+H)+: m/z = 714,3; encontrados 714,3.Etapa 2. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00710] A uma solução de {(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 1-[5-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila (24,9 mg, 0,0349 mmol) em MeCN (2,0 mL) foi adicionada uma solu- ção de 1,7 M de hexaflourossilicato de hidrogênio em água (200 μL, 0,340 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 2 h. Após refrigerar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com uma solução de 14,8 M de NH4OH em água (200 μL, 2,96 mmol), e foi purificada usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto de título como um sólido branco (2,8 mg, 16%). LCMS calc. para C25H25F3N5O3 (M+H)+: m/z = 500,2; encontrados 500,1.EXEMPLO 425-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3- di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

Etapa 1. [(3S,5R)-1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00711] A uma mistura de 4-iodo-5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridina (238,2 mg, 0,8157 mmol) e [(3S,5R)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (de MolBridge, 203,9 mg, 0,7600 mmol) foi adicionado EtOH (3,0 mL), seguido de DIPEA (539,5 mg, 4,174 mmol). A mistura foi agitada a 120°C por 18 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido amarelo (227,1 mg, 69%). LCMS calc. para C18H24F3N4O5 (M+H)+: m/z = 433,2; encontrados 433,2.Etapa 2. [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00712] A uma mistura de [(3S,5R)-1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (227,1 mg, 0,5252 mmol), pó de ferro (289,6 mg, 5,186 mmol) e cloreto de amônio (462,4 mg, 8,644 mmol) foi adicionado EtOH (5,0 mL), seguido de água (2,5 mL). A mistura foi agitada a 80 °C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea. A camada de terra diatomácea foi eluída com uma solução 10% aquosa de K3PO4 (50 mL) e EtOAc (50 mL). A camadas orgânica separada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2SO4 e concentrada a fim de gerar o composto de subtítulo bruto (211,5 mg). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C18H26F3N4O3 (M+H)+: m/z = 403,2; encontrados 403,2.Etapa 3. 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin- 1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida

[00713] A uma mistura de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (58,2 mg, 0,163 mmol), [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (55,3 mg, 0,137 mmol) e HATU (180,9 mg, 0,4758 mmol) foi adicionado DMF (2,0 mL), seguido de DIPEA (162,2 mg, 1,255 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, DCM (2,0 mL) foi adicio-nado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto de título como um sólido branco (9,7 mg, 13%). LCMS calc. para C23H22F5N6O2S (M+H)+: m/z = 541,1; encontrados 541,1.EXEMPLO 43N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

[00714] A uma mistura de ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxílico (38,7 mg, 0,153 mmol), [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (51,4 mg, 0,128 mmol) e HATU (178,7 mg, 0,4700 mmol) foi adicionado DMF (2,0 mL), seguido de DIPEA (159,5 mg, 1,234 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, DCM (2,0 mL) foi adicionado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto do título como um sólido branco (13,5 mg, 20%). LCMS calc. para C25H22F6N5O2 (M+H)+: m/z = 538,2; encon- trados 538,2.EXEMPLO 445-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1. [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00715] A uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina (144,2 mg, 0,7260 mmol) e [(3S,5R)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (de MolBridge, 179,9 mg, 0,6706 mmol) foi adicionado 1-butanol (3,0 mL), seguido de DIPEA (493,7 mg, 3,820 mmol). A mistura foi agitada a 150°C por 6 h. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido amarelo claro (179,2 g, 62%). LCMS calc. para C19H26F3N4O4 (M+H)+: m/z = 431,2; encontrados 431,2.Etapa 2. [(3S,5R)-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00716] A uma mistura de [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato deterc-butila (179,2 mg, 0,4163 mmol) e mCPBA (210,6 mg, 0,9397 mmol) foi adicionado DCM (2,00 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 13 h. A mistura foi diluída com o DCM (30 mL), lavada com 1 M de solução aquosa de NaOH. A camada aquosa separada foi extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-30% de MeOH em DCM) para gerar o composto de subtítulo (114,7 mg, 62%). LCMS calc. para C19H26F3N4O5 (M+H)+: m/z = 447,2; encontrados 447,2.Etapa 3. Acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5- (trifluorometil)piperidin-1-il]-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00717] Ao [(3S,5R)-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (114,7 mg, 0,2569 mmol) foi adicionado Ac2O (2,0 mL, 21 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 h. Após refrigerar à temperatura de quarto, a mistura de reação foi concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi diluído com o DCM e derramado em uma solução aquosa saturada de Na2CO3 a 0 °C. A camada aquosa separada foi extraída adicionalmente com DCM (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em he- xanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido marrom espumoso (92,3 mg, 74%). LCMS calc. para C21H28F3N4O6 (M+H)+: m/z = 489,2; encontrados 489,2.Etapa 4. Acetato de 3-Amino-4-[(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00718] A uma mistura de acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-3-nitro-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (92,3 mg, 0,189 mmol) e pó de ferro (295,6 mg, 5,293 mmol) foi adicionado AcOH (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc, filtrada filtrada através de uma camada de terra diatomá- cea (eluída com EtOAc). O filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de Na2CO3, seco com Na2SO4 e concentrado para gerar o composto de subtítulo bruto como um semissólido escuro (86,6 mg). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C21H30F3N4O4 (M+H)+: m/z = 459,2; encon-trados 459,2.Etapa 5. Acetato de 3-({[5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-[(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00719] A uma mistura de acetato de 3-amino-4-[(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-il (86,6 mg, 0,189 mmol), ácido 5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (89,5 mg, 0,251 mmol), e HATU (221,8 mg, 0,5833 mmol) foi adicionado DMF (2,0 mL), seguido de DIPEA (164,3 mg, 1,271 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 14 h e, em seguida , concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um semi-óleo escuro (110,3 mg, 73%). LCMS calc. para C36H42F5N6O7S (M+H)+: m/z = 797,3; encontrados 797,3.Etapa 6. 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin- 1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00720] A uma solução de acetato de 3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- (trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (110,3 mg, 0,1384 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado uma solução de 1,0 M de NaOH em água (1,00 mL, 1,00 mmol), seguido de MeOH (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, DCM (2,0 mL) foi adicionado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar os dois diastereoisômeros do composto de título como sólidos brancos (9,3 mg para cada um deles, rendimento total de 24%).

[00721] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 2,044 minutos., LCMS calc. para C24H24F5N6O2S (M+H)+: m/z = 555,2; encontrados 555,0.

[00722] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 2,163 minutos., LCMS calc. para C24H24F5N6O2S (M+H)+: m/z = 555,2; encontrados 555,0.

[00723] Os diastereoisômeros correspondem aos diastereoisôme- ros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 45N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

Etapa 1: [(3S,5R)-5-metil-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00724] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina (19,4 mg, 0,10 mmol), [(3S,5R)-5-metilpiperidin-3- il]carbamato de terc-butila (22,0 mg, 0,10 mmol) e trietilamina(40,9 μL, 0,29 mmol) em álcool isopropílico (0,224 mL) foi agitada a 100 °C por 40 min. A mistura de reação foi concentrada sob o vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando Com- biFlash® (0 a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como pó amarelo fraco (36,8 mg, 100%). LCMS calc. para C19H29N4O4 (M+H)+: m/z = 377,1. Encontrou-se: 377,1.Etapa 2: [(3S,5R)-5-metil-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00725] A uma solução de [(3S,5R)-5-metil-1-(3-nitro-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (32,3 mg, 0,086 mmol) em DCM (0,50 mL) a 0 °C foi adicion ado mCPBA (25,0 mg, 0,112 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi tratada com a solução de Na2S2O3, seguida por 1N NaOH, e agitada por 30 min. à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada sob o vácuo para gerar o produto bruto de N-óxido. O produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% NH4OH) para gerar o composto de subtítulo (20 mg, 40%). LCMS calc. para C19H29N4O5 (M+H)+: m/z = 393,2. Encontrou-se: 393,1.Etapa 3: Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00726] Ac2O (15,6 mg, 0,153 mmol) foi adicionado ao N-óxido[(3S,5R)-5-metil-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (10,0 mg, 0,026 mmol) em um tubo vedado. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 30 min. e a solução foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em DCM, vertido então na solução gelada de Na2CO3. A camada aquosa foi extraída com DCM duas vezes. As camadas or-gânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como pó esbranquiçado (11,2 mg, 95%). LCMS calc. para C21H31N4O6 (M+H)+: m/z = 435,2. Encontrou-se: 435,1.Etapa 4: Acetato de 3-Amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00727] Uma mistura de acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[ b ]piridin-7-ila (11,2 mg, 0,026 mmol), AcOH (73,3 μL) e pó de ferro (14,4 mg, 0,26 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com mais EtOAc. O filtrado foi concentrado sob o vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc e neutralizado com a solução de Na2CO3. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob o vácuo para gerar o composto de subtítulo como um sólido amarelado (10,0 mg, 96%). LCMS calc. para C21H33N4O4 (M+H)+: m/z = 405,2. Encontrou-se: 405,1. Etapa 5: Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5- metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2- il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00728] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila (12,0 mg, 0,030 mmol), ácido 6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (9,0 mg, 0,036 mmol), HATU (28,2 mg, 0,074 mmol) em DMF (0,07 mL) e DIPEA (11,5 mg, 0,089 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo (11 mg, 58%). LCMS calc. para C33H37F3N5O5 (M+H)+: m/z = 640,3. Encontrou-se: 640,1.Etapa 6: N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00729] Uma mistura de acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7- ila (10,2 mg, 0,0159 mmol), MeOH (0,2 mL), THF (0,1 mL) e 1,0 M aq. NaOH (0,10 mL, 0,10 mmol) foi agitado à temperatura ambiente por 30 min., evaporado então sob pressão reduzida.

[00730] O intermediário bruto resultante foi dissolvido em DCM (0,2 mL), e TFA (0,16 mL, 2,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 4 mL de MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00731] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,805 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O2 (M+H)+: m/z = 498,2. Encontrou-se: 498,1.

[00732] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,942 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O2 (M+H)+: m/z = 498,2. Encontrou-se: 498,1.EXEMPLO 463-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: Acetato de 3-({[3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3- [(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00733] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila (13,0 mg, 0,032 mmol), ácido 3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (14,2 mg, 0,039 mmol), HATU (30,5 mg, 0,080 mmol) em DMF (0,09 mL) e DIPEA (0,019 mL, 0,096 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco (14,2 mg, 59%). LCMS calc. para C38H46F3N6O7 (M+H)+: m/z = 755,3. Encontrou-se: 755,1.Etapa 2: 3-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00734] Uma mistura de acetato de 3-({[3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2- il]carbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (14,2 mg,0,019 mmol), MeOH (0,22 mL), THF (0,12 mL) e 1,0 M aq. NaOH (0,12 mL, 0,12 mmol) foi agitado à temperatura ambiente por 20 min. O sol-vente foi então evaporado sob pressão reduzida.

[00735] O intermediário bruto foi dissolvido em DCM (0,19 mL), e TFA (0,19 mL, 2,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. evaporada então sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC- MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; Taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00736] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,775 min., LCMS calc. para C26H28F3N6O2 (M+H)+: m/z = 513,2. Encontrou-se: 513,1.

[00737] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,853 min., LCMS calc. para C26H28F3N6O2 (M+H)+: m/z = 513,2. Encontrou-se: 513,1.

[00738] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 475-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida

Etapa 1: Acetato de 3-({[5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00739] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (13,0 mg, 0,032 mmol), ácido 5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (13,7 mg, 0,040 mmol), HATU (30,5 mg, 0,080 mmol) em DMF (0,09 mL) e DIPEA (12,5 mg, 0,096 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por LC- MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco (12,4 mg, 52%). LCMS calc. para C36H45F2N6O7S (M+H)+: m/z = 743,3. Encontrou-se: 743,3.Etapa 2: 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00740] Uma mistura de acetato de 3-({[5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (12,4 mg, 0,0167 mmol), MeOH (0,2 mL), THF (0,1 mL) e 1,0 M aq. NaOH (0,11 mL, 0,11 mmol) foi agitado à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes orgânicos e água foram removidos sob pressão reduzida para gerar um intermediário bruto, que foi dissolvido em DCM (0,2 mL), seguido pela adição de TFA (0,17 mL, 2,2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; Taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00741] Diastereoisômero 1: Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,693 min., LCMS calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrou-se: 501,1.

[00742] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,824 min., LCMS calc. para C24H27F2N6O2S (M+H)+: m/z = 501,2. Encontrou-se: 501,1.

[00743] Os diastereoisômeros correspondem aos diastereoisôme- ros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 483-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-4-hidróxi-5-metilpiperidin-3- il}carbamato de terc-butila

[00744] Uma mistura de acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(acetilóxi)-3- amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-ila (11,0 mg, 0,024 mmol), ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxílico (12 mg, 0,03 mmol), HATU (33 mg, 0,09 mmol) em DMF (0,09 mL) e DIPEA (23 mg, 0,18 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com a solução de Na- OH 1N (0,5 mL) e MeOH (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a concentração sob o vácuo, a camada aquosa foi extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, que foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco. LCMS calc. para C36H44F3N6O7 (M+H)+: m/z = 729,3; Encontrou-se: 729,4.Etapa 2: 3-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00745] Uma mistura de {(3R,4R,5S)-1-[3-({[3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-4- hidróxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila (7,0 mg, 0,01 mmol) e 4,0 M de TFA em DCM (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS prepa-rativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00746] Diastereoisômero 1: Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,450 min., LCMS calc. para C26H28F3N6O3 (M+H)+: m/z = 529,2. Encontrou-se: 529,2.

[00747] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,506 min., LCMS calc. para C26H28F3N6O3 (M+H)+: m/z = 529,2. Encontrou-se: 529,2.

[00748] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 495-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-4-hidróxi-5-metilpiperidin-3- il}carbamato de terc-butila

[00749] Uma mistura de acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(acetilóxi)-3- amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-ila (11,0 mg, 0,024 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (12 mg, 0,032 mmol), HATU (33 mg, 0,09 mmol) em DMF (0,09 mL) e DIPEA (23 mg, 0,18 mmol) foi agitada à temperatura am-biente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com 1 M de solução de NaOH (0,5 mL) e MeOH (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e foi então concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa resultante foi extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, que foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco. LCMS calc. para C34H43F2N6O7S (M+H)+: m/z = 717,3. Encontrou-se: 717,3.Etapa 2: 5-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00750] Uma mistura de {(3R,4R,5S)-1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-4- hidróxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila (7,0 mg, 0,01 mmol) e 4,0 M de TFA em DCM (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS prepa-rativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00751] Diastereoisômero 1: Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,325 min., LCMS calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2. Encontrou-se: 517,2.

[00752] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,378 min., LCMS calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2. Encontrou-se: 517,2.

[00753] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 50N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

Etapa 1: {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00754] Uma mistura de acetato de 4-{(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7- ila (174 mg, 0,28 mmol), MeOH (0,7 mL), THF (0,7 mL) e 1,0 M aq. NaOH (1,1 mL, 1,1 mmol) foi agitado à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi diluída com EtOAc e NH4Cl (aq.), extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo (151 mg, 93%). LCMS calc. para C30H33F3N5O4 (M+H)+: m/z = 584,2. Encontrou-se: 584,2.Etapa 2: {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00755] A uma solução de {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol) em DCM (0,8 mL), periodinana de Dess-Martin (95 mg, 0,22 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 40 min. A mistura de reação foi neutralizada com 1 M NaOH, diluída com MeOH, filtrada e concentrada sob o vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando CombiFlash® (0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar pó marrom claro como o composto de subtítulo (41 mg, 41%). LCMS calc. para C30H31F3N5O4 (M+H)+: m/z = 582,2. Encontrou-se: 582,2.Etapa 3: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida

[00756] Uma mistura de {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila (6,0 mg, 0,010 mmol) em DCM (0,05 mL) e TFA (0,052 mL, 0,68 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de título como um pó branco (2,2 mg, 44%). LCMS calc. para C25H23F3N5O2 (M+H)+: m/z = 482,2; Encontrou-se: 482,3.EXEMPLO 51N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: Ácido 6-(4-etóxi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxílico

[00757] Uma mistura de ácido (4-etóxi-2,6-difluorofenil)borônico (0,11 g, 0,54 mmol), 6-bromo-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (0,14 g, 0,60 mmol), 1,4-dioxano (1,3 mL), DIPEA (0,19 mL, 1,1 mmol) e água (0,03 mL) foi lavada com nitrogênio por 5 min. e então bis(tri- terc-butilfosfina)paládio (0,056 g, 0,11 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 130 °C por 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob o vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando CombiFlash® (0-50% EtOAc em hexanos) para gerar o éster desejado (0,27 g, 60%). Este éster foi dissolvido em THF (1,0 mL) e MeOH (1,0 mL), seguido pela adição de 1,0 M aq. Na- OH (2,0 mL, 2,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, após a remoção do solvente orgânico sob pressão reduzida, o resíduo foi neutralizado com HCl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob o vácuo para gerar o composto de subtítulo. LCMS calc. para C14H11F3NO3 (M+H)+: m/z = 298,1. Encontrou-se: 298,1.Etapa 2: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(4-etóxi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il]-4-hidróxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00758] Uma mistura de acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(acetilóxi)-3- amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-il (12,4 mg, 0,027 mmol), ácido 6-(4-etóxi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (8,0 mg, 0,027 mmol), HATU (37 mg, 0,098 mmol) em DMF (0,1 mL) e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com 1 M de solução de NaOH (0,5 mL) e MeOH (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a concentração sob pressão reduzida, a camada aquosa foi extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob o vácuo para gerar o produto bruto, que foi purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco. LCMS calc. para C33H39F3N5O6 (M+H)+: m/z = 658,3. Encontrou-se: 658,3.Etapa 3: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00759] Uma mistura de {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(4-etóxi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-4-hidróxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila (6 mg, 0,01 mmol) e 4,0 M de TFA em DCM (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00760] Diastereoisômero 1: Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,551 min., LCMS calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+: m/z = 558,2. Encontrou-se: 558,2.

[00761] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,608 min., LCMS calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+: m/z = 558,2. Encontrou-se: 558,2.

[00762] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 52N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2- il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-4- hidróxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila

[00763] Uma mistura de [(3R,4R,5S)-1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)-4-hidróxi-5-metilpiperidin-3-il]carbamato deterc-butila (6,0 mg, 0,017 mmol), ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxílico (5,0 mg, 0,02 mmol), HATU (15,7 mg, 0,041 mmol) em DMF (0,05 mL) e DIPEA (0,01 mL, 0,05 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e Na2CO3 (aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob o vácuo. O produto bruto resultante foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS calc. para C31H35F3N5O4 (M+H)+: m/z = 598,3. Encontrou-se: 598,2.Etapa 2: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00764] Uma mistura de {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il]-4-hidróxi-5-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila (6,0 mg, 0,010 mmol), DCM (0,09 mL) e TFA (0,085 mL, 1,1 mmol) foi agitada à tem-peratura ambiente por 20 min. Após a concentração, o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de título como um pó branco (4,6 mg, 92%). LCMS calc. para C26H27F3N5O2 (M+H)+: m/z = 498,2. Encontrou-se: 498,3.EXEMPLO 53 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida

Etapa 1. 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila

[00765] A um frasco, 2-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3- tiazol-4-carboxilato de metila (do Exemplo 1 etapa 3, 104 mg, 0,309 mmol), ácido (2,6-diflúor-3-metoxifenil)borônico (de Aldrich, 207 mg, 1,10 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'- aminobifenil-2-il)(cloro)paládio (1:1) (37,5 mg, 0,0477 mmol), e fosfato de potássio (276 mg, 1,30 mmol) foram adicionados. O frasco foi vedado com uma tampa rosqueada de PTFE em seguida purgado com nitrogênio três vezes. 1,4-Dioxano (4,0 mL) foi adicionado, seguido por água desoxigenada (2,0 mL). A mistura foi aquecida a 40 °C por 1 h. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. Ácido (2,6-diflúor-3-metoxifenil)borônico (262 mg, 1,39 mmol) e diciclohe- xil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paládio (1:1) (40,2 mg, 0,0511 mmol) adicionais foram adicio-nados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea (eluída com EtOAc) e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (eluindo com 0-50% EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (48,5 mg, 39%). LCMS calc. para C17H19F2N2O5S (M+H)+: m/z = 401,1; Encontrou-se: 401,1.Etapa 2. Ácido 5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico

[00766] A uma mistura de 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila (48,5 mg, 0,121 mmol) e hidróxido de lítio, mono-hidrato (37 mg, 0,89 mmol) foi adicionada MeOH (1,5 mL), seguido por água (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 3,5 h. A mistura de reação foi permitida a esfriar à temperatura ambiente e 4,0 M de cloreto de hidrogénio em água (0,25 mL, 0,99 mmol) foi adicionado para ajustar o pH a 1-2. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada aquosa foi extraída ainda com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional (52,2 mg). LCMS calc. para C16H17F2N2O5S (M+H)+: m/z = 387,1. Encontrou- se: 387,1.Etapa 3: Acetato de 3-({[5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3- [(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00767] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (10,0 mg, 0,0256 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (9,9 mg, 0,026 mmol) e HATU (24,3 mg, 0,064 mmol) em DMF (0,06 mL) e DIPEA (0,014 mL, 0,077 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco (3,2 mg, 16%). LCMS calc. para C36H45F2N6O8S (M+H)+: m/z = 759,3. Encontrou-se: 759,3.Etapa 4: 5-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida

[00768] Uma mistura de acetato de 3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (3,2 mg, 0,0042 mmol), MeOH (50 μL), THF (25 μL) e 1,0 M aq. NaOH (27 μL, 0,027 mmol) foi agitado à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida para gerar um intermediário bruto, que foi dissolvido em DCM (0,04 mL), e então TFA (0,043 mL, 0,56 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Após a concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00769] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,855 min., LCMS calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2. Encontrou-se: 517,2.

[00770] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,841 min., LCMS calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2. Encontrou-se: 517,2.

[00771] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 545-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)- 1,3-tiazol-4-carboxamida

Etapa 1: Acetato de 3-({[5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3- [(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00772] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila (10,0 mg, 0,025 mmol), ácido 5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4- carboxílico (9,6 mg, 0,025 mmol), HATU (23,5 mg, 0,062 mmol) em DMF (0,06 mL) e DIPEA (0,013 mg, 0,074 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco (5,5 mg, 29%). LCMS calc. para C37H47F2N6O8S (M+H)+: m/z = 773,3. Encontrou-se: 773,3.Etapa 2: 5-Amino-N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00773] Uma mistura de acetato de 3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4- il]carbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (5,5 mg, 0,007 mmol), MeOH (84 μL), THF (42 μL) e 1,0 M aq. NaOH (46 μL, 0,046 mmol) foi agitado à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para gerar um intermediário bruto, que foi dissolvido em DCM (0,07 mL), e TFA (0,072 mL, 0,94 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoi- sômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00774] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 2,140 min., LCMS calc. para C25H29F2N6O3S (M+H)+: m/z = 531,2. Encontrou-se: 531,2.

[00775] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 2,267 min., LCMS calc. para C25H29F2N6O3S (M+H)+: m/z = 531,2. Encontrou-se: 531,2.EXEMPLO 55N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: 6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila

[00776] Em um tubo vedado a uma mistura de 6-bromo-5- fluoropiridina-2-carboxilato de metila (374 mg, 1,60 mmol) e ácido (2,6- diflúor-3-metoxifenil)borônico (150 mg, 0,798 mmol) em THF (6,0 mL) e água (0,6 mL) foi adicionado fluoreto de potássio (153 mg, 2,64 mmol). A mistura de reação foi purgada com N2 por 5 min., em seguida tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (180 mg, 0,20 mmol) e tri-terc- butilfosfina (81 mg, 0,40 mmol) foram adicionados subsequentemente. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 30 mi n. Após a filtração e concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando CombiFlash® (0 a 40% EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco (83,3 mg, 35%). LCMS calc. para C14H11F3NO3 (M+H)+: m/z = 298,1. Encontrou-se: 298,2.Etapa 2: Ácido 6-(2,6-Diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2- carboxílico

[00777] A uma mistura defluoropiridina-2-carboxilato de metila (82,9 mg, 0,279 mmol) em THF (0,3 mL) e MeOH (0,3 mL) foi adicionado 1,0 M aq. NaOH (1,39 mL, 1,39 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 40 min., neutralizada com HCl (12 M) a pH = 7 e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. O resíduo foi dissolvido em THF, seco, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um pó branco (53,4 mg, 68%). LCMS calc. para C13H9F3NO3 (M+H)+: m/z = 284,1. Encontrou-se: 284,2.Etapa 3: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00778] Uma mistura de acetatobutoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (13,6 mg, 0,035 mmol), ácido 6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxílico (9,0 mg, 0,032 mmol), HATU (30,2 mg, 0,080 mmol) em DMF (0,07 mL) e DIPEA (0,017 mL, 0,095 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco (5,0 mg, 24%). LCMS calc. para C33H37F3N5O6 (M+H)+: m/z = 656,3. Encontrou-se: 656,3.Etapa 4: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00779] Uma mistura de acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7- ila (5,0 mg, 0,008 mmol), MeOH (90 μL), THF (45 μL) e 1,0 M aq. NaOH (50 μL, 0,050 mmol) foi agitado à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes orgânicos e água foram removidos sob pressão reduzida para gerar um intermediário bruto, que foi dissolvido em DCM (0,08 mL), seguido pela adição de TFA (0,078 mL, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Após a concentração da solução sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos.

[00780] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,908 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z = 514,2; Encontrou-se: 514,2.

[00781] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,962 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z = 514,2; En-controu-se: 514,2.

[00782] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto do título.EXEMPLO 56N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5- metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridin- 2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00783] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (14,1 mg, 0,035 mmol), ácido 6-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (9,0 mg, 0,032 mmol), HATU (30,2 mg, 0,08 mmol) em DMF (0,07 mL) e DIPEA (0,017 mL, 0,095 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) pa- ra gerar o composto de subtítulo como um pó branco (8,0 mg, 38%). LCMS calc. para C34H39F3N5O6 (M+H)+: m/z = 670,3. Encontrou-se: 670,3.Etapa 2: N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00784] Uma mistura de acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (8,0 mg, 0,012 mmol), MeOH (140 μL), THF (71 μL) e 1,0 M aq. NaOH (78 μL, 0,078 mmol) foi agitado à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes orgânicos foram removidos sob o vácuo e secos para gerar o intermediário bruto, que foi dissolvido em DCM (0,1 mL), seguido pela adição de TFA (0,12 mL, 1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os dias- tereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00785] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,969 min., LCMS calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+: m/z = 528,2. Encontrou-se: 528,2.

[00786] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 2,079 min., LCMS calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+: m/z = 528,2. Encontrou-se: 528,2.

[00787] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 575-Amino-N-[4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

Etapa 1: [3-metil-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00788] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (200 mg, 1,01 mmol), (3-metilpiperidin-3- il)carbamato de terc-butila (227 mg, 1,06 mmol) e trietilamina (281 μL, 2,01 mmol) em álcool isopropílico (1,2 mL) foi agitada a 100 °C por 20 min. Após o esfriamento, o composto de subtítulo foi precipitado para fora e coletado por filtração de vácuo, seguido por lavagem com éter frio para gerar o composto de subtítulo como um pó amarelo claro. LCMS calc. para C19H29N4O4 (M+H)+: m/z = 377,2. Encontrou-se: 377,2.Etapa 2: [1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-3- metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00789] Uma mistura de [3-metil-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (100,0 mg, 0,27 mmol), AcOH (1,44 mL) e pó de ferro (222 mg, 3,98 mmol) foi agi-tada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de um conector de sílica-gel curto. O resíduo foi lavado com EtOAc fresco e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com EtOAc e neutralizado com a solução de Na2CO3. Após a filtração de vácuo para remover as impurezas insolúveis, a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como pó esbranquiçado (80 mg, 90%). LCMS calc. para C19H31N4O2 (M+H)+: m/z = 347,2. Encontrou-se: 347,2.Etapa 3: {1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-metilpiperidin-3-il}carbamato de terc- butila

[00790] Uma mistura de [1-(3-amino-6,7-di-hidro-5H ciclopenta[b]piridin-4-il)-3-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (8,0 mg, 0,023 mmol), ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (9,1 mg, 0,025 mmol), HATU (21,9 mg, 0,058 mmol) em DMF (0,05 mL) e DIPEA (0,012 mL, 0,069 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) pa ra gerar o composto de subtítulo como um pó branco (8,4 mg, 53%). LCMS calc. para C34H43F2N6O5S (M+H)+: m/z = 685,3. Encontrou-se: 685,3.Etapa 4: 5-Amino-N-[4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida

[00791] Uma mistura de {1-[3-({[5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-meitlpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila (8,4 mg, 0,012 mmol), DCM (0,12 mL) e TFA (0,12 mL, 1,6 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduio foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de título como um pó branco (3,5 mg, 59%). LCMS calc. para C24H27F2N6OS (M+H)+: m/z = 485,2. Encontrou-se: 485,2.EXEMPLO 58N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: 1,3-Diflúor-5-(metiltio)benzeno

[00792] Iodeto de metila (2,91 g, 20,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura agitada de 3,5-difluorobenzenotiol (2,00 g, 13,7 mmol) e carbonato de potássio (5,67 g, 41,0 mmol) em MeCN seco (24 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após o esfriamento, a mistura foi filtrada sob o vácuo, lavada com MeCN e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional (1,74 g, 80%).Etapa 2: 2-[2,6-Diflúor-4-(metiltio)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano

[00793] A uma solução de 1,3-diflúor-5-(metiltio)benzeno (0,800 g, 4,99 mmol) em THF seco (25 mL) sob nitrogênio a-78 °C, n-BuLi em THF (1,6 M; 3,28 mL, 5,24 mmol) foi adicionada lentamente enquanto manter a temperatura interna abaixo de-65 °C. A mistura de reação foi agitada a-78 °C por 2 h. 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetra metil-1,3,2- dioxaborolano (1,07 g, 5,74 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi permitida a aquecer à temperatura ambiente por 2 h, e então interrompida com aq. NaHCO3 e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para render o composto de subtítulo bruto (1,42 g, 99%) como um líquido viscoso.Etapa 3: 6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila

[00794] Em um tubo vedado, uma mistura de 2-[2,6-diflúor-4- (metiltio)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,00 g, 3,49 mmol), 6-bromo-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (1,23 g, 5,24 mmol) e DIPEA (1,83 mL, 10,5 mmol) em um solvente misturado de 1,4-dioxano (15 mL) e água (0,51 mL) foi agitada e lavada com bolhas de nitrogênio por 5 min. antes que bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (360 mg, 0,70 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 30 min. Após o esfriamento, a mistura de reação foi filtrada, e o filtro foi lavado com THF. O filtrado foi concentrado e então purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando CombiFlash® (0 a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como pó (442 mg, 40%). LCMS calc. para C14H11F3NO2S (M+H)+: m/z = 314,1. Encontrou-se: 314,2.Etapa 4: Ácido 6-[2,6-Diflúor-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxílico

[00795] 6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (80,0 mg, 0,255 mmol) foi dissolvido em THF (0,3 mL) e MeOH (0,3 mL), em seguida 1,0 M aq. NaOH (1,28 mL, 1,28 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 50 min., em seguida neutralizada com HCl (12 M) a pH = 7 e concentrada sob pressão reduzida para remover todos os solventes. O resíduo foi dissolvido em THF, seco, filtrado e concentrado sob o vácuo para gerar o composto de subtítulo como um pó branco (42 mg, 55%). LCMS calc. para C13H9F3NO2S (M+H)+: m/z = 300,0. Encontrou- se: 300,2.Etapa 5: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4- (metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00796] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (12,0 mg, 0,031 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxílico (11,0 mg, 0,037 mmol), HATU (29,2 mg, 0,077 mmol) em DMF (0,07 mL) e DIPEA (11,9 mg, 0,092 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como uma goma incolor (6,3 mg, 30%). LCMS calc. para C33H37F3N5O5S (M+H)+: m/z = 672,2. Encontrou-se: 672,2.Etapa 6: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00797] Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1- il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (6,3 mg, 0,009 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,1 mL) e THF (0,06 mL), em seguida 1,0 M aq. NaOH (0,038 mL, 0,038 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes orgânicos e vestígios de água foram removidos sob pressão reduzida para gerar um intermediário bruto. O resíduo foi dissolvido em DCM (0,1 mL) e em seguida TFA (0,095 mL, 1,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min., em seguida a solução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 prepa-rativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoi- sômeros do produto tiveram as seguintes propriedades:

[00798] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 2,471 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O2S (M+H)+: m/z = 530,2. Encontrou-se: 530,2.

[00799] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 2,551 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O2S (M+H)+: m/z = 530,2. Encontrou-se: 530,2.

[00800] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 59N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: 6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxilato de metila

[00801] A uma solução de 6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxilato de metila (150 mg, 0,479 mmol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado peroximonossulfato de potássio (147 mg, 0,958 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A solução foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi seca, filtrada. O filtrado foi concentrado e então purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando Combi- Flash® (0 a 100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um pó branco (37 mg, 23%). LCMS calc. para C14H11F3NO3S (M+H)+: m/z = 330,0. Encontrou-se: 330,2.Etapa 2: Ácido 6-[2,6-Diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina- 2-carboxílico

[00802] 6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxilato de metila (37,0 mg, 0,112 mmol) foi dissolvido em THF (0,12 mL) e MeOH (0,12 mL), e 1,0 M aq. NaOH (0,56 mL, 0,56 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 50 min. A mistura foi em seguida neutralizada com HCl (12 M) a pH = 7 e concentrada sob pressão reduzida para remover todos os solventes. O resíduo foi dissolvido em THF, seco, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um pó branco. LCMS calc. para C13H9F3NO3S (M+H)+: m/z = 316,0. Encontrou-se: 316,2.Etapa 3: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4- (metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00803] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-il (12,0 mg, 0,031 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxílico (11,6 mg, 0,037 mmol), HATU (29,2 mg, 0,077 mmol) em DMF (0,07 mL) e DIPEA (11,9 mg, 0,092 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como uma goma incolor (3,0 mg, 14%). LCMS calc. para C33H37F3N5O6S (M+H)+: m/z = 688,2. Encontrou-se: 688,2.Etapa 4: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00804] Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2- il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (3,0 mg, 0,0044 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,01 mL) e THF (0,05 mL), e 1,0 M aq. NaOH (0,017 mL, 0,017 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 60 min. Os solventes orgânicos e vestígios de água foram removidos sob pressão reduzida para gerar um intermediário bruto. O resíduo foi dissolvido em DCM (0,04 mL) e em seguida TFA (0,044 mL, 0,58 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solução foi então concentrada novamente sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar duas misturas de diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00805] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,371 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O3S (M+H)+: m/z = 546,2. Encontrou-se: 546,2.

[00806] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,440 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O3S (M+H)+: m/z = 546,2. Encontrou-se: 546,2.

[00807] Os diastereoisômeros são atribuídos tentativamente como os diastereoisômeros (7R) e (7S) separados do composto de título, cada um sendo uma mistura dos diastereoisômeros que possuem a configuração de (R) e (S) do átomo de enxofre sulfóxido.EXEMPLO 60N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5- metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00808] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (10,0 mg, 0,025 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor-4- (metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxílico (9,4 mg, 0,03 mmol), HATU (23,5 mg, 0,062 mmol) em DMF (0,06 mL) e DIPEA (9,6 mg, 0,074 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada, concentrada e purificada por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como uma goma incolor (3,0 mg, 17%). LCMS calc. para C34H39F3N5O6S (M+H)+: m/z = 702,3. Encontrou-se: 702,2.Etapa 2: N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00809] Acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5- metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin- 2-il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (3,0 mg, 0,0043 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,02 mL) e THF (0,08 mL), se-guido pela adição de 1,0 M aq. NaOH (0,017 mL, 0,017 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes orgânicos e vestígios de água foram removidos sob o vácuo e secos para gerar o intermediário bruto, que foi dissolvido em DCM (0,044 mL), seguido pela adição de TFA (0,044 mL, 0,56 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Após a concentração, o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar duas misturas dos diastereoi- sômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00810] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,858 min., LCMS calc. para C27H29F3N5O3S (M+H)+: m/z = 560,2. Encontrou-se: 560,2.

[00811] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,975 min., LCMS calc. para C27H29F3N5O3S (M+H)+: m/z = 560,2. Encontrou-se: 560,2.

[00812] Os diastereoisômeros são atribuídos tentativamente como os diastereoisômeros (7R) e (7S) separados do composto de título, cada um sendo uma mistura dos diastereoisômeros que possuem a configuração de (R) e (S) do átomo de enxofre sulfóxido.EXEMPLO 61N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1: 6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxilato de metila

[00813] A uma solução de 6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxilato de metila (81,0 mg, 0,258 mmol) em DCM (1,2 mL) a 0 °C foi adicionado mCPBA (185 mg, 0,827 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 h, seguido pe la adição da solução de Na2S2O3 e então 1 M NaOH. A mistura de reação foi agitada por 20 min. à temperatura ambiente, extraída em seguida com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo (78 mg, 87%). LCMS calc. para C14H11F3NO4S (M+H)+: m/z = 346,0; Encontrou-se: 346,2.Etapa 2: Ácido 6-[2,6-Diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridina- 2-carboxílico

[00814] 6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxilato de metila (78,0 mg, 0,226 mmol) foi dissolvido em THF (0,2 mL) e MeOH (0,2 mL), e 1,0 M aq. NaOH (0,90 mL, 0,90 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 40 min. A solução foi em seguida neutralizada com HCl (12 M) a pH = 7 e concentrada sob pressão reduzida para remover todos os solventes. O resíduo foi dissolvido em THF e MeOH, seco, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um pó branco. LCMS calc. para C13H9F3NO4S (M+H)+: m/z = 332,0. Encontrou-se: 332,2.Etapa 3: Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4- (metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00815] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (15,0 mg, 0,0384 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]- 5-fluoropiridina-2-carboxílico (15,3 mg, 0,0461 mmol), HATU (36,5 mg, 0,0960 mmol) em DMF (0,09 mL) e DIPEA (14,9 mg, 0,115 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por LC-MS pre- parativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar o composto de subtítulo como uma goma incolor (11,0 mg, 41%). LCMS calc. para C33H37F3N5O7S (M+H)+: m/z = 704,2. Encontrou-se: 704,2.Etapa 4: N-{4-[(3S)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00816] Acetato de 4-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (11,0 mg, 0,0156 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,04 mL) e THF (0,20 mL), em seguida 1,0 M aq. NaOH (0,062 mL, 0,062 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Os solventes orgânicos e vestígios de água foram removidos sob o vácuo para gerar um intermediário bruto. O intermediário bruto foi dissolvido em DCM (0,16 mL), e TFA (0,16 mL, 2,1 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por LC-MS preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,1% de NH4OH) para gerar ambos os diastereoisômeros do composto de título como pós brancos. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os dias- tereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00817] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,542 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O4S (M+H)+: m/z = 562,2. Encontrou-se: 562,2.

[00818] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,611 min., LCMS calc. para C26H27F3N5O4S (M+H)+: m/z = 562,2. Encontrou-se: 562,2.

[00819] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 623-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2- carboxamida

Etapa 1. 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2-carboxilato de me- tila

[00820] Uma solução de ácido (2,6-difluorofenil)borônico (270 mg, 1,7 mmol), 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila (de Ark Pharm, 250 mg, 1,1 mmol), bis(tri-terc-butilfosfina) paládio (82 mg, 0,16 mmol), e DIPEA (370 μL, 2,1 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (320 μL) em um frasco foi desoxigenada e purgada com nitrogênio várias vezes. O frasco foi vedado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C no frasco vedado por 14 h. A mistura de reação bruta foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea e os inorgânicos foram lavados completamente com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (40 g de coluna em sílica-gel, eluindo com 0-50% EtOAc nos hexanos) para gerar o composto de subtítulo (258 mg, rendimento de 91%). LC/MS (ESI) calc. para C12H10F2N3O2 (M+H)+: m/z = 266,1; Encontrou- se: 266,0.Etapa 2. Ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2-carboxílico

[00821] Uma solução de 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2- carboxilato de metila (258 mg, 0,973 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (200 mg, 4,8 mmol) em THF (4,0 mL) e água (2,0 mL) foi aquecida a 60 °C em um frasco vedado por 2 h. A mistura de reação foi permitida a esfriar à temperatura ambiente e neutralizada pela adição de cloreto de hidrogênio de 1,0 M em água (4,8 mL, 4,8mmol) para gerar um precipitado. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com EtOAc (5 mL), e seco sob o vácuo para gerar o composto de subtítulo (170 mg). O filtrado foi diluído com EtOAc (15 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com H2O (3 mL) e as fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar compostos de subtítulo adicionais. O produto bruto foi usado na reação subseqüente sem purificação adicional (70 mg). LC/MS (ESI) calc. para C11H8F2N3O2 (M+H)+: m/z = 252,1; Encontrou-se: 251,9.Etapa 3. Acetato de 3-({[3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2- il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin- 1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00822] A uma solução pré-agitada de ácido 3-amino-6-(2,6- difluorofenil)pirazina-2-carboxílico (18 mg, 0,070 mmol), HATU (32 mg, 0,084 mmol), e DIPEA (36 μL, 0,21mmol) em 1,2-dicloroetano (0,3 mL) foi adicionada uma solução de acetato de 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (38 mg, 0,097 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,5 mL). A solução re-sultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação bruta foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (20 g de coluna em sílica-gel, eluindo com 0-10% MeOH em DCM) para gerar o composto de subtítulo (18 mg, rendimento de 41%). LC/MS (ESI) calc. para C31H36F2N7O5 (M+H)+: m/z = 624,3; Encontrou-se: 624,1.Etapa 4. 3-Amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2- carboxamida

[00823] Uma solução de acetato de 3-({[3-amino-6-(2,6- difluorofenil)pirazin-2-il]carbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 7-ila (18 mg, 0,029 mmol) e hidróxido de lítio [1,0]-água (11,1 mg, 0,264 mmol) em MeOH (300 μL) e água (300 μL) foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e neutralizada com 1,0 M de cloreto de hidrogênio em água (260 μL, 0,26 mmol). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H2O (3 mL) e as fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um intermediário (13 mg, 87%). O intermediário bruto foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (300 μL) e TFA (300 μL, 3,89 mmol), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação bruta foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18 preparativa de 5 μm de OBD™ e XBridge™, 30x10 mm, 60 mL/min., eluindo com um gradiente de MeCN e água com 0,05% de TFA) para gerar o sal de tris(trifluoroacetato) do composto de título como dois diastereoisômeros. No HPLC analítico (C18 de Waters SunFire™, 2,1 x 50 mm, 5 μm; taxa de fluxo 3 mL/min.; volume de injeção 2 μL; gradiente de 2 a 80% B em 3 minutos (A = água com 0,025% TFA, B = MeCN)) os diastereoisômeros tiveram as seguintes propriedades:

[00824] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 0,88 mins., LC/MS (ESI) calc. para C24H26F2N7O2 (M+H)+: m/z = 482,2; Encontrou-se: 482,0.

[00825] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 0,94 min., LC/MS (ESI) calc. para C24H26F2N7O2 (M+H)+: m/z = 482,2; Encontrou-se: 482,0.

[00826] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 63N-{4-[(3R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1. Benzil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidina-1-carboxilato

[00827] A uma solução -((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5- metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (3,2 g, 9,4 mmol) (pureza de 40%) em DCM (25 mL), N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida (2,6 g, 10 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (1,4 mL, 10 mmol). A mistura foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi então diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 25% de EtOAc em hexanos para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (1,71g, 38%). LCMS calc. para C25H42N2O5SiNa (M+Na)+ m/z = 501,3; Encontrou se: 501,0.Etapa 2. Benzil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4- hidróxi-5-metilpiperidina-1-carboxilato

[00828] Benzil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metil-4-(1,1,2,2-tetrametilpropóxi)piperidina-1-carboxilato (1,88 g, 4,06 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamônio em THF (4,7 mL, 4,7 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 30 min. à temperatura ambiente e em seguida diluída com EtOAc. A mistura foi lavada 2 vezes com salmoura, em seguida seca e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 25-75% de EtOAc em hexanos para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (1,48 g, 82%). LCMS calc. para C19H28N2NaO5 (M+Na)+ m/z = 387,2; Encontrou-se: 387,0.Etapa 3. Benzil-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato

[00829] Piridina (0,8 mL, 10 mmol) e periodinana de Dess-Martin (1,8 g, 4,4 mmol) foram adicionadas a uma solução agitada -3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-5-metilpiperidina-1-carboxilato de benzila (1,22 g, 3,35 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C. A m istura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Uma solução que contem uma mistura de NaHCO3 e Na2S2O3 foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 30 min. A mistura foi então extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 40% de EtOAc em hexanos para gerar o composto de subtítulo como um óleo incolor (1,15 g, 95%). LCMS calc. para C19H26N2NaO5 (M+Na)+ m/z = 385,2; Encontrou-se: 385,0.Etapa 4. Benzil-(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi- 4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato

[00830] A uma solução -(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (1,61 g, 4,44 mmol) em THF (30 mL) a-78 °C uma solução de brometo de metil magnésio em éter (3,0 M, 4,4 mL, 13 mmol) foi adicionada. A reação foi então interrompida por adicionar aq. NH4Cl, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel eluindo com 20-80% de EtOAc em hexanos para gerar uma mistura dos dois diastereoisômeros do composto de subtítulo como um óleo incolor (0,95 g, 56%). LCMS calc. para C20H30N2NaO5 (M+Na)+ m/z = 401,2; Encontrou-se: 401,0. 40% de matéria prima não reagida foi isolada também.Etapa 5. terc-Butil-[(3R,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-3- il]carbamato

[00831] Benzil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato (414 mg, 1,09 mmol) em um frasco foi dissolvido em MeOH (10 mL) e 10% de paládio em carbono (100 mg) foi adicionado. O frasco foi fechado com septo e conectado a um balão preenchido com hidrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi filtrada para remover o paládio em carbono e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um óleo incolor (245 mg, 92%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C12H25N2O3 (M+H)+ m/z = 245,2; Encontrou-se: 245,1.Etapa 6. [(3R,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetil-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00832] Uma mistura de ciclopenta[b]piridina (210 mg, 1,0 dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (255 mg, 1,04 mmol) e trietilamina (296 μL, 2,12 mmol) em álcool isopropílico (1 mL) foi agita- da a 80 °C por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 25% de EtOAc em hexanos para gerar o composto de subtítulo como um óleo amarelo (318 mg, 74%). LCMS calc. para C20H31N4O5 (M+H)+ m/z = 407,2; Encontrou-se: 407,2.Etapa 7. [(3R,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetil-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc- butila

[00833] mCPBA (260 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de [(3R,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetil-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (312 mg, 0,768 mmol) em DCM (3,2 mL). Após 2 h, LCMS demonstrou somente 30% de conversão de matéria prima. mCPBA foi adicionado várias vezes (a uma quantidade total de aproximadamente 10 eq.) até que LCMS demonstrou o consumo total da matéria prima (após aproximadamente 7 h). Uma solução saturada de NaHCO3 foi então adicionada à mistura e a mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos e então concentrados à secura sob pressão reduzida. O composto de subtítulo bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C20H31N4O6 (M+H)+ m/z = 423,2; Encontrou-se: 423,2.Etapa 8. Acetato de 4-{(3R,5S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4- hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00834] Uma mistura de [(3R,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetil-1-(3-nitro-1- óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (390 mg, 0,92 mmol) e Ac2O (2 mL) foi agitada a 90°C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi neutralizada com aq. NaHCO3 e então extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 20-80% de EtOAc em hexanos para gerar o produto desejado como um óleo amarelo (196 mg, 55% em 2 etapas). LCMS calc. para C22H33N4O7 (M+H)+ m/z = 465,2; Encontrou-se: 465,1.Etapa 9. Acetato de 3-amino-4-{(3R,5S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00835] Acetato de 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (198 mg, 0,426 mmol) foi dissolvido em ácido acético (2,8 mL), e pó de ferro (0,36 g, 6,4 mmol) foi adicionado à so-lução. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com os 30 mL de EtOAc, filtrado através de terra diatomá- cea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resul- tante foi dissolvido em EtOAc, e neutralizado com NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (176 mg, 95%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calc. para C22H35N4O5 (M+H)+ m/z = 435,3; Encontrou-se: 435,1.Etapa 10. Acetato de 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4- hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridin-2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00836] Acetatobutoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (153 mg, 0,352 mmol), ácido 6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (107 mg, 0,422 mmol), HATU (330 mg, 0,88 mmol), e DIPEA (180 μL, 1,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,9 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com MeCN e purificada por RP-HPLC (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de TFA, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (118 mg, 50%). LCMS calc. para C34H39F3N5O6 (M+H)+ m/z = 670,3; Encontrou-se: 670,3.Etapa 11. N-{4-[(3R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]- 7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00837] Acetato de 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin- 2-il]carbonil}amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (118 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (1 mL) e THF (1 mL) e 0,5 M da solução de aq. NaOH (1 mL, 0,5 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada por 1 h, e então concentrada para secar sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada 4,0 M da solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (3 mL, 10 mmol). A mistura de reação foi agitada para 1 h, e então evaporada à secura. O resíduo resultante foi diluído em MeCN e purificado por RP-HPLC (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de TFA, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar quatro diastereoisômeros diferentes de bis(trifluoroacetato) do composto de título como sólidos brancos.

[00838] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,402 min. LCMS calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+ m/z = 528,2; Encontrou-se: 528,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 3H), 7,71 - 7,61 (m, 1H), 7,31 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 5,16 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,14 (dq, J = 12,0, 4,2, e 3,4 Hz, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,97 - 2,80 (m, 2H), 1,97 - 1,83 (m, 1H), 1,73 (dt, J = 11,4 e 6,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.

[00839] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,445 min. LCMS calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+ m/z = 528,2; Encontrou-se: 528,2.

[00840] Diastereoisômero 3. Terceiro pico. Tempo de retenção de 1,587 min. LCMS calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+ m/z = 528,2; Encontrou-se: 528,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,6 e 3,9 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,67 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 5,13 - 5,05 (m, 1H), 3,41 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 3,03 - 2,81 (m, 2H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 1,91 (dq, J = 13,2, 7,1 Hz, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

[00841] Diastereoisômero 4. Quarto pico. Tempo de retenção de 1,658 min. LCMS calc. para C27H29F3N5O3 (M+H)+ m/z = 528,2; Encontrou-se: 528,2.

[00842] Os diastereoisômeros correspondem aos diastereoisôme- ros de (3R,4R,5R,7R), (3R,4S,5R,7R), (3R,4R,5R,7S), e((3R,4S,5R,7S) do composto de título.EXEMPLO 64N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1. (3,5-Difluorofenil)metanol

[00843] A uma solução de 3,5-difluorobenzaldeído (2,00 g, 14,1 mmol) em MeOH (20 mL) a 0-5 °C foi adicionado NaBH 4 (1,06 g, 28,1 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0-5 °C po r 1 h, interrompida com salmoura, e então extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um óleo incolor. %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,88 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 1,88 (br s, 1H) ppm. Etapa 2. 1,3-Diflúor-5-(metoximetil)benzeno

[00844] A uma solução de (3,5-difluorofenil)metanol (1,98 g, 13,7 mmol) em THF (20 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (1,0 g, 25 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0-5 °C por 1 h, e então iodeto de metila o (4,3 mL, 69 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi interrompida com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo resultante foi posto em colunas em 40 g de sílica-gel, eluindo com 0-40% de EtOAc em hexanos, para gerar um óleo incolor (2,1 g, 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,86 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,38 (s, 3H) ppm.Etapa 3. 2-[2,6-Diflúor-4-(metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano

[00845] A uma solução de 1,3-diflúor-5-(metoximetil)benzeno (0,970 g, 6,13 mmol) em THF (24 mL) a-78 °C, uma solução d e n-BuLi em hexanos (1,6 M, 9,58 mL, 15,3 mmol) foi adicionada lentamente através de um funil de decantação. Quando a adição foi realizada, a mistura foi mantida a-78 °C por 1 h. 2-Isopropóxi-4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (3,75 mL, 18,4 mmol) foi então adicionado em uma porção. A mistura da reação foi permitida a aquecer à temperatura ambi- ente e agitada por 1 h. A mistura foi interrompida com aq. NaHCO3 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,82 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,37 (s, 12H) ppm.Etapa 4. Ácido 6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina- 2-carboxílico

[00846] Uma mistura de 2-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,364 g, 1,28 mmol), 6-bromo-5- fluoropiridina-2-carboxilato de metila (0,300 g, 1,28 mmol) e DIPEA (0,67 mL, 3,8 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (0,30 mL) foi purgada com nitrogênio. Bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (65,5 mg, 0,128 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação resultante foi então aquecida a 120 °C por 40 min. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluindo com 0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar 6[ 2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila como um pó branco.

[00847] O 6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxilato de metila foi tratado com THF (2 mL), MeOH (2 mL) e 1,0 M aq. NaOH (2 mL, 2 mmol) à temperatura ambiente por 1 h. Os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado a pH em torno de 5-6 com 1N HCl. Os sólidos que precipitaram foram coletados por filtração, lavados com água, e secos para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (374 mg, 98,2%). LCMS calc. para C14H11F3NO3 (M+H)+ m/z = 298,1; Encontrou-se: 298,0.Etapa 5. N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00848] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (256 mg, 0,633 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxílico (188 mg, 0,633 mmol), HATU (481 mg, 1,26 mmol) em DMF (1 mL) e DIPEA (0,330 mL, 1,90 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi interrompida com água e então extraída com EtOAc (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando um aparelho de CombiFlash® eluindo com EtOAc/hexanos (50-100%) para render acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin- 2-il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila como um intermediário.

[00849] Ao intermediário de amida, THF (6 mL), MeOH (6 mL) e 1,0 M aq. NaOH (6,32 mL, 6,32 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, e então concentradas para secar para gerar ((3S,5R)-1-{3-[({6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin- 2-il}carbonil)amino]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}-5- metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila como um segundo intermediário.

[00850] O intermediário de álcool foi tratado com TFA (6 mL) e DCM (6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de NH4OH, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar dois diastereoisômeros do composto de título como pós brancos.

[00851] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,48 min. LCMS calc. para C28H31F3N5O3 (M+H)+ m/z = 542,2; Encontrou-se: 542,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz,,2H), 5,23 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 0,53 (d, J = 6,0 Hz, 3H) ppm.

[00852] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,56 min. LCMS calc. para C28H31F3N5O3 (M+H)+ m/z = 542,2; Encontrou-se: 542,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz,,2H), 5,24 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 0,52 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.

[00853] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 65N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1. 1-(3,5-Difluorofenil)etanol

[00854] A uma solução de 3,5-difluorobenzaldeído (3,00 g, 21,1 mmol) em THF (30 mL) a 0-5 °C foi adicionado brometo de metilmag- nésio em THF (3,0 M; 8,44 mL, 25,3 mmol) de gota a gota. A mistura foi agitada a 0-5 °C por 1 h, interrompida com salm oura, e então extraída com EtOAc (2 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um óleo incolor (3,02 g, 90,4%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,89 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 4,88 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ppm.Etapa 2. 1-(3,5-Difluorofenil)etanona

[00855] Periodinana de Dess-Martin (9,66 g, 22,8 mmol) foi adicionada em porções a uma solulção de 1-(3,5-difluorofenil)etanol (3,00 g, 19,0 mmol) em DCM (40 mL) esfriado em um banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando o aparelho de CombiFlash® eluindo com EtOAc/hexanos (0-40%). A purificação gerou 2,06 g (69,6%) do composto de subtítulo como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,45 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 2,59 (s, 3H) ppm.Etapa 3. 2-(3,5-Difluorofenil)propan-2-ol

[00856] A uma solução de 1-(3,5-difluorofenil)etanona (2,00 g, 12,8 mmol) em THF (20 mL) a 0-5 °C, brometo de metilmagn ésio em THF (3,0 M; 5,12 mL, 15,4 mmol) foi adicionado de gota a gota. A mistura foi agitada a 0-5 °C por 1 h, interrompida então co m salmoura, e extraída com EtOAc (2 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um óleo incolor (2,12 g, 96,1%).Etapa 4. 2-[3,5-Diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]propan-2-ol

[00857] A uma mistura de 2-(3,5-difluorofenil)propan-2-ol (2,00 g, 11,6 mmol) em THF (46 mL) a-78 °C, n-BuLi em hexano s (1,6 M; 18,2 mL, 29,0 mmol) foi adicionado lentamente através de um funil de decantação. Quando a adição foi concluída, a mistura foi mantida a- 78 °C por 1 h. 2-Isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolano (7,11 mL, 34,8 mmol) foi então adicionado em uma porção. A mistura foi permitida a aquecer à temperatura ambiente e agitada por 1 h, em seguida a reação foi interrompida com água e a solução foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um óleo incolor. LCMS calc. para C15H21BF2O3Na (M+Na)+ m/z = 321,2; Encontrou-se: 321,0.Etapa 5. 6-[2,6-Diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila

[00858] A uma mistura purgada de nitrogênio de 2-[3,5-diflúor-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propan-2-ol (1,53 g, 5,13 mmol), 6-bromo-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (1,20 g, 5,13 mmol) e DIPEA (2,7 mL, 15 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (1,2 mL), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (262 mg, 0,513 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 40 min., em seguida esfriada e filtrada através de uma camada de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar 6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxilato de metila como um pó branco, que foi usado sem purificação adicional.Etapa 6. Ácido 6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxílico

[00859] O 6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina- 2-carboxilato de metila preparado conforme descrito na Etapa 5 foi tratado com THF (8 mL), MeOH (8 mL) e 1,0 M aq. NaOH (8 mL, 8 mmol) à temperatura ambiente por 1 h. Os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado a pH em torno de 6-7 com 1 M HCl. Os precipitados foram filtrados, lavados com água e secos para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco (0,332 g, 20,8%). LCMS calc. para C15H13F3NO3 (M+H)+ m/z = 312,1; Encontrou-se: 312,1.Etapa 7. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00860] Uma mistura de ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin- 3-il)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,418 mmol), ácido 6-[2,6- diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxílico (130 mg, 0,418 mmol), HATU (318 mg, 0,836 mmol) em DMF (1,5 mL) e DIPEA (218 μL, 1,25 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após interrompida com água, a mistura foi extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado cromatografia de coluna em sílica-gel usando o aparelho de CombiFlash® eluindo com EtOAc/hexanos (50-100%), para render um intermediário de ami- da, ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-1-{5-[({6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila.

[00861] O intermediário de amida preparado conforme descrito acima foi tratado com 4,0 M de HCl em dioxano (8 mL, 30 mmol) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de NH4OH, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto de título como um pó branco. LCMS calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+ m/z = 558,2; Encontrou-se: 558,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,27 (br s, 1H), 4,49 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,66-2,42 (m, 5H), 1,47 (s, 6H), 0,68 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.EXEMPLO 66N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00862] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-((3R,4R,5S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin-1-il)- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila (324 mg, 0,606 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxílico (180 mg, 0,606 mmol) e HATU (0,460 g, 1,21 mmol) em DMF (3,0 mL) e DIPEA (0,316 mL, 1,82 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após interromper a reação com água, a mistura foi extraída com EtO- Ac (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando o aparelho de CombiFlash® eluindo com EtOAc/hexanos (50100%) para gerar um intermediário de amida, acetato de 4- ((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 5-metilpiperidin-1-il)-3-[({6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5- fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7- ila.

[00863] Ao intermediário de amida preparado conforme descrito acima, THF (5 mL), MeOH (5 mL) e 1,0 M aq. NaOH (5 mL, 5 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (2 vezes). As fases orgâ-nicas combinadas foram então lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida para gerar um interme-diário de álcool, ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-1-{3-[({6-[2,6- diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila.

[00864] O intermediário de álcool preparado conforme descrito acima foi tratado com 4,0 M de HCl em dioxano (10 mL, 40 mmol) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LCMS preparativa (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de NH4OH, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar dois diastereoisômeros do composto de título como pós brancos.

[00865] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção: 1,452 min. LCMS calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+ m/z = 558,2; Encontrou-se: 558,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,20 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,29 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 0,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.

[00866] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção: 1,563 min. LCMS calc. para C28H31F3N5O4 (M+H)+ m/z = 558,2; Encontrou-se: 558,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,28 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 0,69 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.

[00867] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 67N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00868] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (299 mg, 0,739 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxílico (230 mg, 0,739 mmol) e HATU (562 mg, 1,48 mmol) em DMF (0,7 mL) e DIPEA (0,386 mL, 2,22 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi interrompida com água, a mistura foi extraída com EtOAc (2 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando o aparelho de CombiFlash® eluindo com EtOAc/hexanos (50-100%) para gerar um intermediário de amida, acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila.

[00869] O intermediário de amida preparado conforme descrito acima foi tratado com THF (6 mL), MeOH (6 mL) e 1,0 M aq. NaOH (7,39 mL, 7,39 mmol) à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (2 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida para gerar um intermediário de álcool, ((3S,5R)-1-{3-[({6-[2,6- diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]- 7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3- il)carbamato de terc-butila.

[00870] O intermediário de álcool preparado conforme descrito aci- me foi tratado com TFA (6 mL) e DCM (6 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, concentrada. O resíduo foi purificado por LCMS preparativa (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de NH4OH, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar dois diastereoisômeros como pós brancos.

[00871] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção: 1,505 min. LCMS calc. para C29H33F3N5O3 (M+H)+ m/z = 556,3; Encontrou-se: 556,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,41 (d, J = 10,2 Hz,1H), 5,47 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,37 (m, 1H), 0,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.

[00872] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção: 1,599 min. LCMS calc. para C29H33F3N5O3 (M+H)+ m/z = 556,3; Encontrou-se: 556,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,47 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,35 (m, 1H), 0,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.

[00873] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 68N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1. (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]- 2-ciclopropil-1-hidróxi-3-oxopropil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3- carboxilato de terc-butila

[00874] A uma solução a-40 °C de (4 R)-4-benzil-3-(ciclopropilacetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (2,0 g, 7,7 mmol) em DCM anidro (45 mL), uma solução de 1,0 M de tetracloreto de titânio em DCM (9,3 mL) foi adicionada de gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio para gerar uma pasta fluida amarela. Após 10 min., DIPEA (3,36 mL, 19,3 mmol) foi adicionado de gota a gota, mudando a cor de amarelo para roxo escuro. A mistura de reação foi permitida a aquecer-se gradualmente a-20 °C enquanto agitar por mais de 1 h. A mistura de reação foi novamente esfriado a-40 °C, e uma soluçã o de (4R)-4- formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 7,85 mmol) (Aldrich) em DCM anidro (5 mL) foi adicionada de gota a gota. A mistura de reação foi permitida a aquecer-se gradualmente a 0 °C por mais de 1 h e permitida então a agitar por mais 1.5 h a 0 °C. A reação foi interrompida pela adição de NH4CI saturado (aq.) (15 mL). Após a separação das duas camadas resultantes, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (120 g, de sílica- gel, eluindo com 0-60% de EtOAc/hexanos) para gerar o composto de subtítulo (1,9 g, 50%). LC/MS (ESI) m/z calc. para C26H36N2O7Na: 511,2 [M+Na]+, Encontrou-se: 511,1.Etapa 2. (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]- 1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-ciclopropil-3-oxopropil)-2,2-dimetil- 1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila

[00875] A uma solução a-40 °C de (4 R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil- 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-ciclopropil-1-hidróxi-3-oxopropil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (1,80 g, 3,68 mmol) em DCM anidro (10 mL), 2,6-lutidina (0,85 mL, 7,3 mmol) foi adicionada sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 10 min., uma solução triflu- orometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (1,1 mL, 4,9 mmol) em DCM anidro (1 mL) foi adicionada. A mistura da reação foi permitida a aquecer-se gradualmente à temperatura ambiente enquanto agitar durante à noite. A mistura de reação bruta foi diluída com 1,2- dicloroetano e esfriada a 0 °C antes de interromper com NaHCO3 saturado (aq.). Ao separar as duas camadas resultantes, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (120 g, de sílica-gel, eluindo com 0-30% de EtOAc/hexanos) para gerar o composto de subtítulo (2,1 g, 95%). LC/MS (ESI) m/z calc. para C32H50N2O7SiNa: 625,3 [M+Na]+, Encontrou-se: 625,1.Etapa 3. (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-ciclopropil- 3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc- butila

[00876] Uma solução de (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-ciclopropil-3-oxopropil)- 2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (3,3 g, 5,5 mmol) em THF anidro (50 mL) e EtOH (1 mL) foi esfriada a-30 °C antes da adição de tetra-hidroborato de lítio (0,24 g, 11 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi permitida a aquecer-se gradualmente à temperatura ambiente enquanto agitar por 20 h. A mistura de reação bruta foi diluída com éter dietílico (36 mL) e esfriada a 0 °C antes da adição de 1 M de NaOH (aq.) (36 mL). Ao separar todas as camadas resultantes, a camada aquosa foi extraída com EtOAc várias vezes e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de coluna (120 g de sílica-gel, eluindo com 0-40% de EtOAc/hexanos) para gerar o composto de subtítulo (1,27 g, 54%) LC/MS (ESI) m/z calc. para C22H43NO5SiNa: 452,3 [M+Na]+, Encontrou-se: 452,0.Etapa 4. (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2- cicloprofilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de terc- butila

[00877] A uma solução de (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-ciclopropil-3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-1,3- oxazolidina-3-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 3,0 mmol) e trifenilfosfi- na (1,6 g, 6,1 mmol) em THF anidro (20 mL), DIAD (1,2 mL, 5,9 mmol) foi adicionado de gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio. Ao concluir a adição, um precipitado foi gerado. A mistura de reação foi agitada por 30 min. em seguida azida difenilfosfônica (1,3 mL, 6,2 mmol) em THF anidro (1,0 mL) foi adicionada. Após agitar à temperatura ambiente por 3 h, os solventes orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromato- grafia flash de coluna (120 g de sílica-gel, eluindo com 0-15% de EtO- Ac-hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um óleo amarelo claro (1,18 g, 86%). LC/MS (ESI) m/z calc. para C17H35N4O2Si: 355,30 [M-Boc+H]+, Encontrou-se: 355,1.Etapa 5. (2R,3R,4S)-5-azido-4-ciclopropil-1,3-di-hidroxipentan-2- ilcarbamato de terc-butila

[00878] Uma solução de (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-2-ciclopropilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3- carboxilato de terc-butila (1,16 g, 2,55 mmol) em MeOH (5 mL) foi es-friada em um banho de gelo, em seguida TFA (4,9 mL, 64 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi permitida a aquecer-se à temperatura ambiente e agitada por 30 min. Os solventes orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi evaporado aze- otropicamente com tolueno várias vezes. O resíduo foi então dissolvido em DCM anidro (18 mL) e DIPEA (0,99 g, 7,6 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,84 g, 3,8 mmol) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. O mistura de reação bruta foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro- matografia flash de coluna (40 g de sílica-gel, eluindo com 0-100% de EtOAc/ DCM) para gerar o produto desejado (0,33 g, 43%) e [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-ciclopropil-1- (hidroximetil)butil]carbamato de terc-butila (0,50 g, 50%). LCMS (ESI) calc. para C13H25N4O4 [M+H]+ m/z = 301,2, Encontrou-se: 301,2. Para [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-ciclopropil-1- (hidroximetil)butil]carbamato de terc-butila: LCMS (ESI) calc. para C19H38N4O4SiNa [M+Na]+ m/z =437,3, Encontrou-se: 437,0Etapa 6. 4-metilbenzenossulfonato de (2R,3R,4S)-5-Azido-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-ciclopropil-3-hidroxipentila

[00879] A uma solução de [(1R,2R,3S)-4-azido-3-ciclopropil-2- hidróxi-1-(hidroximetil)butil]carbamato de terc-butila (0,435 g, 1,45 mmol) em piridina anidra (5 mL) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (0,055 g, 0,20 mmol) e cloreto de para-toluenossulfonilo (0,55 g, 2,8 mmol). Após agitar à temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e H2O (3 mL). As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com H2O (3 x 3 mL) e as fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de coluna (40 g de coluna em sílica-gel, eluindo com 0-30% de EtOAc/hexanos) para gerar o composto de subtítulo (506 mg, 77%) LCMS (ESI) calc. para C15H23N4O4S [M+H-Boc+H]+ m/z = 355,2, Encontrou-se: 355,1Etapa 7. [(3R,4R,5S)-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-3- il]carbamato de terc-butila

[00880] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (2R,3R,4S)-5- azido-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-ciclopropil-3-hidroxipentila(0,506 g, 1,11 mmol), DIPEA (0,31 mL, 1,8 mmol), e 10% de paládio (base seca) em carbono ativado (molhado, do tipo Degussa E101 NE/W) (0,1 g) em MeOH (5 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hi- drogênio introduzida por via de um balão. Após 3 h, a mistura de reação bruta foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea e os sólidos foram lavados completamente com MeOH. Os solventes orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob o vácuo elevado para gerar o composto de subtítulo como um sólido. O produto bruto foi usado diretamente na reação de deslocamento subseqüente sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z calc. para C13H25N2O3 257,2 [M+H]+, Encontrou-se: 257,2.Etapa 8. [(3R,4R,5S)-5-ciclopropil-4-hidróxi-1-(3-nitro-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00881] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridina (0,094 g, 0,47 mmol), [(3R,4R,5S)-5-ciclopropil-4- hidroxipiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (0,13 g, 0,51 mmol), e trie- tilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) em álcool isopropílico (2 mL) foi aquecia a 90 °C por 2 dias. O produto desejado precipitado parcialmente da mistura de reação e foi coletado por filtração, lavado com hexanos e seco sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo puro (0,080 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash de coluna (20 g de coluna em sílica-gel, eluin- do com 0-15% de MeOH/DCM) para ainda gerar o composto de subtítulo (0,034 g, total 0,114 g, 58%). LCMS (ESI) m/z calc. para C21H31N4O5 419,2 [M+H]+, Encontrou-se: 419,1.Etapa 9. [(3R,4R,5S)-5-ciclopropil-4-hidróxi-1-(3-nitro-1-óxido-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00882] Uma solução de [(3R,4R,5S)-5-ciclopropil-4-hidróxi-1-(3- nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (0,113 g, 0,270 mmol) em DCM anidro (2,5 mL) foi esfriada a 0 °C e mCPBA (0,080 g, 0,33 mmol, 4 x 0,020 g) fo i adicionado de gota a gota. Após 15 min., a mistura de reação foi permitida a aquecer- se à temperatura ambiente e foi agitada por 2 h. A reação foi interrompida pela adição de uma solução de Na2S2O3 (0,051 g, 0,32 mmol) em água (1 mL) seguido por 4 M aq. NaOH (1 mL). As camadas foram separadas e a fração orgânica foi concentrada e purificada por cromato- grafia flash de coluna (20 g de coluna em sílica-gel, eluindo com 030% de MeOH/EtOAc) para gerar o composto de subtítulo (0,050 g, 43%). LCMS (ESI) m/z calc. para C21H31N4O6 435,2 [M+H]+, Encontrou-se: 435,0.Etapa 10. Acetato de 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetilóxi)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-ciclopropilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00883] Ac2O (1,30 mL, 13,8 mmol) foi adicionado a [(3R,4R,5S)-5-ciclopropil-4-hidróxi-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (0,050 g, 0,12 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 90 °C em um frasco vedado por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e esfriado a 0 °C e aq.NaHCO3 saturado foi adicionado. Após agitar por 15 min., as camadas foram separadas e a fração orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo (0,055 g, 92%), que foi usado sem purificação adicional na reação subseqüente. LCMS (ESI) m/z calc. para C25H35N4O8 519,2 [M+H]+, Encontrou-se: 519,1.Etapa 11. Acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(acetilóxi)-3-amino-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- ciclopropilpiperidin-4-ila

[00884] Uma solução de acetato de 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetilóxi)-3- [(terc-butoxicarbonil)amino]-5-ciclopropilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (0,055 g, 0,11 mmol) em MeOH (5,0 mL) e EtOAc (1,0 mL) foi desoxigenada e purgada com nitrogênio antes da adição de 10% de paládio (base seca) em carbono ativado (molhado, do tipo Degussa E101 NE/W) (0,025 g). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio, introduzida por via de um balão, por 2 h. A mistura de reação bruta foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea e os sólidos foram lavados completamente com EtOAc e MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo (0,052 g, 100%). LCMS (ESI) m/z calc. para C25H37N4O6 489,3 [M+H]+, Encontrou-se: 489,0.Etapa 12. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-5-ciclopropil-4- hidroxipiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00885] A uma mistura de ácido 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxílico (0,028 g, 0,11 mmol), HATU (0,056 g, 0,15 mmol) e DIPEA (0,051 mL, 0,29 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,4 mL) foi adicionada uma solução de acetato de (3R,4R,5S)-1-[7-(acetilóxi)-3-amino-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- ciclopropilpiperidin-4-il (0,050 g, 0,10 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 45 °C por 1 h e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e H2O (3 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H2O (3 x 3 mL). As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em THF (1,3 mL) e MeOH (0,4 mL) e a isto foi adicionado 1 M aq. NaOH (1 mL) e a mistura resultante foi agitada por 2,5 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e neutralizda pela adição de 1 M aq. HCl para ajustar o pH a ~7. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com H2O (3 x 3 mL) e as fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em 4 M HCl em 1,4-dioxano (2 mL) e agitado à temperatura ambiente por 30 min. Os solventes orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em MeOH (5 mL) e neutralizado pela adição de NH4OH saturado. A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC- preparativa desencadeada em massa (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de NH4OH, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar os dois diastereoisômeros de 7-hidroxil do composto de título como dois picos.

[00886] Diastereoisômero 1. Primeiro pico (12,4 mg). Tempo de retenção de 1,09 min., LCMS (ESI) m/z calc. para C28H29F3N5O3 540,2 [M+H]+, Encontrou-se: 540,0.

[00887] Diastereoisômero 2. Segundo pico (10,4 mg) Tempo de retenção de 1,16min, LCMS (ESI) m/z calc. para C28H29F3N5O3 540,2 [M+H]+, Encontrou-se: 540,0.

[00888] Os diastereoisômeros correspondem ao diastereoisômeros (7R) e (7S) do composto de título.EXEMPLO 69N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3- ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1. 3-(3,5-Difluorofenóxi)tetra-hidro-2H-pirano

[00889] Uma solução de 3,5-difluorofenol (1,15 g, 8,81 mmol), tetra- hidro-2H-piran-3-ol (0,900 g, 8,81 mmol), trifenilfosfina (2,31 g, 8,81 mmol) e DIAD (1,74 mL, 8,81 mmol) em THF (10 mL) foi agitada durante a noite. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando o aparelho de CombiFlash® eluindo com EtOAc/hexanos (030%). A purificação gerou 1,43 g (75,8%) do composto de subtítulo como um óleo incolor.Etapa 2. 3-[3,5-Diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]tetra-hidro-2H-pirano

[00890] A uma mistura de 3-(3,5-difluorofenóxi)tetra-hidro-2H-piran (1,42 g, 6,63 mmol) em THF (26 mL) a-78 °C, uma sol ução de n-BuLi em hexanos (1,6 M; 10,4 mL, 16,6 mmol) foi adicionada lentamente através de um funil de decantação. Quando a adição foi concluída, a mistura foi mantida a-78 °C por 1 h. 2-Isopropóxi-4 ,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (4,06 mL, 19,9 mmol) foi então adicionado em uma parte. A mistura foi permitida a aquecer-se à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura foi interrompida com a solução de NaHCO3 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de subtítulo como um óleo incolor. LCMS calc. para C17H24BF2O4 (M+H)+ m/z = 341,2; Encontrou-se: 341,1.Etapa 3. Ácido 6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxílico

[00891] Uma mistura de 3-[3,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]tetra-hidro-2H-piran (0,436 g, 1,28 mmol), 6- bromo-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (0,300 g, 1,28 mmol) e DIPEA (0,67 mL, 3,8 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (0,3 mL) foi purgada com nitrogênio e em seguida bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (65,5 mg, 0,128 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi vedada e aquecida a 120 °C por 40 min., em seguida esfriada e filtrada através de uma camada de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexanos) para gerar 6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxilato de metila.

[00892] O 6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila foi tratado com THF (2 mL), MeOH (2 mL) e 1,0 M aq. NaOH (2 mL, 2 mmol) à temperatura ambiente por 1 h. Os solventes orgânicos voláteis foram removidos e o resíduo foi neutralizado a pH-5-6 com 1 M HCl. O sólido que precipitou foi filtrado, lavado com água, e seco para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco. LCMS calc. para C17H15F3NO4 (M+H)+ m/z = 354,1; Encontrou-se: 353,9.Etapa 4. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H- piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00893] Uma mistura de ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin- 3-il)carbamato de terc-butila (20 mg, 0,042 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor- 4-(tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxílico (18 mg, 0,050 mmol) e HATU (32 mg, 0,084 mmol) em DMF (0,10 mL) e DIPEA (22 μL, 0,13 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi interrompida com água e a mistura foi extraída com EtO- Ac (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de columa em sílica-gel usan- do o aparelho de CombiFlash® eluindo com EtOAc/hexanos (50-100%) para render o intermediário de amida, ((3R,4R,5S)-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-1-{5-[({6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3- ilóxi)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila.

[00894] O intermediário de amida preparado conforme descrito acima foi tratado com 4,0 M de HCl em dioxano (1 mL, 4 mmol) à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi então concentrada e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de NH4OH, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar uma mistura de diastere- oisômeros do composto de título da configuração de (S) e (R) do tetra- hidropirano) como um pó branco. LCMS calc. para C30H33F3N5O5 (M+H)+ m/z = 600,2; Encontrou-se: 600,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 8,7 e 4,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,7 e 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,46 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 0,65 (2 d, 3H) ppm.EXEMPLO 70N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3- ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00895] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-il (30 mg, 0,074 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor-4- (tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxílico (26 mg, 0,074 mmol) e HATU (56 mg, 0,15 mmol) em DMF (0,3 mL) e DIPEA (39 μL, 0,22 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi interrompida com água e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando o aparelho de CombiFlash® eluindo com EtO- Ac/hexanos (50-100%) para gerar um intermediário de amida, acetato de 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-[({6- [2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridin-2- il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ila.

[00896] O intermediário de amida foi tratado com THF (0,7 mL), MeOH (0,7 mL) e 1,0 M aq. NaOH (0,74 mL, 0,74 mmol) à temperatura ambiente por 20 min. Os solventes orgânicos voláteis foram removidos. O resíduo foi extraído com EtOAc (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, e concentrados para gerar um intermediário de álcool, ((3S,5R)-1-{3-[({6- [2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridin-2- il}carbonil)amino]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il}-5- metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila.

[00897] O intermediário de álcool produzido acima foi tratado com 4,0 M de HCl em dioxano (1 mL, 5 mmol) à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de NH4OH, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar dois diastereoisôme- ros separados do composto de título como pós brancos.

[00898] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção: 1,204 min. LCMS calc. para C31H35F3N5O4 (M+H)+ m/z = 598,3; Encontrou-se: 598,0.

[00899] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção: 1,283 min. LCMS calc. para C31H35F3N5O4 (M+H)+ m/z = 598,3; Encontrou-se: 598,0.

[00900] Os diastereoisômeros são atribuídos tentativamente como os diastereoisômeros (7R) e (7S) separados do composto de título, cada um sendo uma mistura dos diastereoisômeros que possuem a configuração de (R) e (S) do anel de tetra-hidropiran.EXEMPLO 71 3-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00901] Uma mistura de ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (62 mg, 0,13 mmol), ácido 3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxílico (48 mg, 0,13 mmol) e HATU (99 mg, 0,26 mmol) em DMF (0,20 mL, 2,6 mmol) e DIPEA (68 μL, 0,39 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi interrompida com água, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando o aparelho de CombiFlash® eluindo com EtO- Ac/hexanos (50-100%) para gerar um intermediário de amida, [2-({[4- ((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 5-metilpiperidin-1-il)-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il]amino}carbonil)-6- (2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-3-il]carbamato de terc-butila.

[00902] O intermediário de amida preparado conforme descrito acima foi tratado com 4,0 M de HCl em dioxano (2 mL, 8 mmol) à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de NH4OH, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o produto desejado como um pó branco. LCMS calc. para C25H26F3N6O3 (M+H)+ m/z = 515,2; Encontrou-se: 515,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (br s, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 0,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.EXEMPLO 72N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

Etapa 1. [1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00903] Uma mistura de 4-cloro-3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina (0,34 g, 1,7 mmol), [5-(trifluorometil)piperidin-3- il]carbamato de cis-terc-butila (0,50 g, 1,9 mmol) em álcool isopropílico (1,0 g) e DIPEA (1,0 mL, 5,7 mmol) foi agitada a 110 °C por 2 h. A so-lução foi permitida a esfriar à temperatura ambiente, em seguida a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando o aparelho de Com- biFlash® (coluna de 40 g, eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto de subtítulo como um pó amarelo fraco (0,37 g, 50%). LCMS calc. para C19H26F3N4O4 (M+H)+ m/z = 431,2; Encontrou- se: 431,0. O material foi sujeito ao HPLC quiral (coluna da Celulose 4 de Phenomenex Lux®, 21,2 x 250mm, tamanho de partícula de 5 mí- crons; fase móvel: 7% de EtOH em hexanos; Taxa de fluxo: 18 mL/min. isocrático; carregamento de coluna: 10 mg/injeção; tempo de execução: 24 minutos) para gerar dois enantiômeros separados do composto de subtítulo.

[00904] Enantiômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 16,2 min.

[00905] Enantiômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 19,1 min.

[00906] Enantiômero 1 é atribuído tentativamente como [(3R,5S)-1- (3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila e enantiômero 2 é atribuído tentativamente como [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila.Etapa 2. [(3S,5R)-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamatode terc-butila

[00907] mCPBA (0,16 g, 0,93 mmol) foi adicionado a uma solução de [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (0,16 g, 0,37 mmol) (segundo pico, produto puro resolvido em HPLC quiral da etapa anterior) em DCM (2,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi tratada com aq. Na2S2O3, em seguida 1 M de NaOH, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel usando o aparelho de CombiFlash® (coluna de 20 g) eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos seguido por MeOH/EtOAc (0-30%) para gerar 0,10 g (60%) do composto de subtítulo como um sólido avermelhado. 0,033 g de matéria prima não reagida foi recuperada. LCMS calc. para C19H26F3N4O5 (M+H)+ m/z = 447,2; Encontrou-se: 446,9.Etapa 3. Acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- (trifluorometil)piperidin-1-il]-3-nitro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00908] Uma mistura de [(3S,5R)-1-(3-nitro-1-óxido-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato deterc-butila (0,100 g, 0,224 mmol) em Ac2O (1,5 mL, 16 mmol) foi agitada a 90 °C por 1 h. A solução foi permitida a esfriar à temperatura ambiente, em seguida concentrada sob pressão reduzida a 60 °C. O resíduo foi diluído com EtOAc (5 mL), lavado rapidamente com 1N NaOH. A fase aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram condensadas e postas em colunas de 20 g de sílica-gel, eluindo com 0-50% de EtOAc em hexanos para gerar o composto de subtítulo como um sólido marrom (0,085 g, 78%). LCMS calc. para C21H28F3N4O6 (M+H)+ m/z = 489,2; Encontrou-se: 489,0.Etapa 4. Acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- (trifluorometil)piperidin-1-il]-3-[({6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-ila

[00909] Uma mistura de acetato de 3-amino-4-[(3S,5R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-7-il (0,010 g, 0,022 mmol), ácido 6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxílico (0,0082 g, 0,026 mmol), HATU (0,022 g, 0,057mmol) em DMF (0,06 mL) e DIPEA (0,011 mL, 0,065 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi interrompida com a solução de 1N NaOH e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4 e concentrados para gerar o composto de subtítulo como um sólido marrom LCMS calc. para C36H40F6N5O6 (M+H)+ m/z = 752,3; Encontrou-se: 752,0.Etapa 5. N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida

[00910] Uma mistura de acetato de 4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-3-[({6-[2,6-diflúor-4- (1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}carbonil)amino]-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il (0,015 g, 0,020 mmol) em MeOH (0,8 mL), THF (0,8 mL) e 1,0 M aq. NaOH (0,8 mL, 0,8 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida e a fase aquosa restante foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi concentrado a secura sob pressão reduzida. O re-síduo foi tratado com 4,0 M de HCl em dioxano (0,20 mL, 0,80 mmol) por 20 min. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 4,5 mL de MeOH, neutralizado com a solução de NH4OH, e purificado por LCMS preparativa (coluna C18 de Waters SunFire™, 19 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 μm, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,1% de NH4OH, em uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar dois diaste- reoisômeros separados do composto de título como pós brancos.

[00911] Diastereoisômero 1. Primeiro pico. Tempo de retenção de 1,24 min., LCMS calc. para C29H30F6N5O3 (M+H)+ m/z = 610,2; Encontrou-se: 610,0.

[00912] Diastereoisômero 2. Segundo pico. Tempo de retenção de 1,32 min., LCMS calc. para C29H30F6N5O3 (M+H)+ m/z = 610,2; Encontrou-se: 610,0.

[00913] Os diastereoisômeros correspondem aos diastereoisôme- ros (7R) e (7S) do composto de título, N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5- (trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida e N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida. Os enantiômeros alternativos, N-{4- [(3R,5S)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida e N-{4-[(3R,5S)-3-amino- 5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida, são preparados por uma via análoga a partir do uso de [(3R,5S)-1-(3-nitro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin- 4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (Enantiôme- ro 1) da etapa 1.EXEMPLO 73N-{4-[(3S,5R)-3-Amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridin-5-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;

[00914] A uma mistura de ácido 6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxílico (232 mg, 0,492 mmol), [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (152 mg, 0,436 mmol), e HATU (513 mg, 1,35 mmol) em DMF (3,0 mL), DIPEA (298 mg, 2,30 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, DCM (2,0 mL) foi adicio-nado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto de título como um sólido branco (65,9 mg, 29%). LCMS calc. para C26H27F3N5O3 (M+H)+: m/z = 514,2; Encontrou-se: 514,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 4,55 - 4,43 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,35 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,39 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,26 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,64 - 1,51 (m, 1H), 1,41 - 1,17 (m, 3H), 0,64 - 0,55 (m, 4H) ppm.EXEMPLO 74N-{4-[(3R,4R,5S)-3-Amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida

[00915] A uma mistura de ácido 6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxílico (176 mg, 0,372 mmol), ((3R,4R,5S)-1-(5- amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5- metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (152 mg, 0,317 mmol), e HATU (374 mg, 0,983 mmol) em DMF (3,0 mL) DIPEA (238 mg, 1,84 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo re- sultante, DCM (2,0 mL) foi adicionado, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto de título como um sólido branco (54 mg, 32%). LCMS calc. para C26H27F3N5O4 (M+H)+: m/z = 530,2; Encontrou-se: 530,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 4,53 - 4,44 (m, 2H), 4,41 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,10 - 3,04 (m, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,63 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,58 - 2,51 (m, 2H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 1,66 (br, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 1H), 0,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.EXEMPLO 755-Amino-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1- il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida

Etapa 1. (3R,4R,5S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5- dimetilpiperidina-1-carboxilato de benzila

[00916] e (3R,4S,5S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de benzila

[00917] (3R,5S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (466 mg, 1,29 mmol) foi adicionado a um frasco seco em forno dotado com uma barra magnética de agitação. O frasco foi vedado com um septo revestido de PTFE e mantido sob uma atmosfera de N2. Uma solução de LaCl3.2LiCl em THF (de Aldrich, 0,6 M, 6,50 mL, 3,90 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e então esfriada a- 10 °C. Uma solução de cloreto de metilmagnésio em T HF (3,0 M; 1,30 mL, 3,90 mmol) foi adicionada lentamente. Após agitar a-10 °C por 1,5 h, a reação foi interrompida com aq. NH4Cl saturado e a solução foi extraída com EtOAc (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando- se RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água que contém 0,05% de TFA, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar (3R,4R,5S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4- hidróxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de benzila como um óleo incolor (81 mg, 17%), Tempo de retenção de 2,085 min.: LCMS calc. para C20H30N2NaO5 (M+Na)+: m/z = 401,2; Encontrou-se: 401,0; e (3R,4S,5S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5- dimetilpiperidina-1-carboxilato de benzila como um óleo incolor (100 mg, 21%), Tempo de retenção: 2,247 min., LCMS calc. para C20H30N2NaO5 (M+Na)+: m/z = 401,2; Encontrou-se: 401,0.Etapa 2. [(3R,4S,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00918] A uma solução agitada de (3R,4S,5S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de benzila (100 mg, 0,265 mmol) em MeOH (5,0 mL), 10 em peso Pd em carbono (33 mg) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à tem-peratura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por 3 h. A reação foi filtrada através de uma camada de terra diatomá- cea (eluída com MeOH) e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional (60 mg, 92%). LCMS calc. para C12H25N2O3 (M+H)+: m/z = 245,2; Encontrou-se: 245,0.Etapa 3. [(3R,4S,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00919] A um frasco que contém 4-iodo-5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3- b]piridina (76 mg, 0,26 mmol) e [(3R,4S,5S)-4-hidróxi-4,5- dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (60 mg, 0,24 mmol), EtOH foi adicionado (2,0 mL), seguido de DIPEA (114 mg, 0,883 mmol). A mistura foi agitada a 110 °C por 12 h. Após esfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido espumante amarelo (68 mg, 69%). LCMS calc. para C19H29N4O6 (M+H)+: m/z = 409,2; Encontrou-se: 409,0.Etapa 4. [(3R,4S,5S)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)- 4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-Butila

[00920] A uma solução agitada de [(3R,4S,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetil- 1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (68 mg, 0,17 mmol) em MeOH (3,0 mL), 10 em peso Pd em carbono (25 mg) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por 6 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomá- cea (eluída com MeOH) e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional (62 mg, 98%). LCMS calc. para C19H31N4O4 (M+H)+: m/z = 379,2; Encontrou-se: 379,0.Etapa 5. 5-Amino-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00921] A uma mistura de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (75 mg, 0,21 mmol), [(3R,4S,5S)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidróxi-4,5- dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (62 mg, 0,16 mmol) e HA- TU (196 mg, 0,515 mmol) em DMF (2,0 mL), DIPEA (123 mg, 0,952 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. DCM (2,0 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de NH4OH a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto de título como um sólido branco (25 mg, 29%). LCMS calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2; Encontrou-se: 517,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,64 - 7,46 (m, 3H), 7,24 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,37 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,79 - 2,72 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 10,8, 4,6 Hz, 1H), 2,60 - 2,55 (m, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,39 (br, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.EXEMPLO 765-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1- il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida

Etapa 1. [(3R,4R,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00922] A uma solução agitada de (3R,4R,5S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de benzila (81 mg, 0,21 mmol) em MeOH (4,0 mL), 10 em peso Pd em carbono (29 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à tem-peratura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea (eluída com MeOH) e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional (46 mg, 88%). LCMS calc. para C12H25N2O3 (M+H)+: m/z = 245,2; Encontrou-se: 245,0.Etapa 2. [(3R,4R,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00923]b]piridina (59 mg,dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (46 mg, 0,19 mmol) foi adicionado EtOH (2,0 mL), seguido de DIPEA (100 mg, 0,772 mmol). A mistura foi agitada a 110 °C por 15 h. Após esfriar-se à temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do subtítulo como um sólido espumante amarelo (51 mg, 67%). LCMS calc. para C19H29N4O6 (M+H)+: m/z = 409,2; Encontrou-se: 409,0.Etapa 3. [(3R,4R,5S)-1-(5-Amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)- 4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila

[00924] A uma solução agitada de [(3R,4R,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetil- 1-(5-nitro-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (51 mg, 0,13 mmol) em MeOH (3,0 mL), 10 em peso Pd em carbono (19 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à tem-peratura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por 6 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomá- cea (eluída com MeOH) e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional (44 mg, 92%). LCMS calc. para C19H31N4O4 (M+H)+: m/z = 379,2; Encontrou-se: 379,0.Etapa 4. 5-Amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

[00925] A uma mistura de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico (55 mg, 0,15 mmol), [(3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidróxi-4,5- dimetilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (44 mg, 0,12 mmol) e HA- TU (134 mg, 0,353 mmol), DMF (2,0 mL) foi adicionado, seguido de DIPEA (86 mg, 0,67 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. DCM (2,0 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, seguido de TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando RP-HPLC (coluna C18 de XBridge™, eluindo com um gradiente de MeCN/água contendo 0,1% de hidróxido de amónio, a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.) para gerar o composto de título como um sólido branco (20 mg, 34%). LCMS calc. para C24H27F2N6O3S (M+H)+: m/z = 517,2; Encontrou-se: 517,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,37 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 2H), 2,77 - 2,64 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 1H), 1,46 (br, 2H), 0,92 (s, 3H), 0,71 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.EXEMPLO A. ENSAIOS DE ENZIMA PIM

[00926] Ensaios de quinase Pim-1 e Pim-3-reações de 20 μL foram executadas em placas brancas de poliestireno de 384 poços pontilhados com 0,8 μL de composto/DMSO no tampão de ensaio (50 mM de Tris, pH 7,5, 0,01% de Tween-20, 5 mM MgCl2, 0,01% de BSA, 5 mM de DTT), contendo 0,05 μM de substrato de peptídeo BAD marcado com Biotina (AnaSpec 62269), 1 mM de ATP, e 2,5 de pM (Pim-1, Invi- trogen PV3503) ou 1,25 pM (Pim-3, Millipore 14-738) de enzima por 1 h a 25 °C. As reações foram interrompidas pela adição de 10 μL de tampão de INTERRUPÇÃO (150 mM de Tris, pH=7,5, 150 mM de NaCl, 75 mM de EDTA, 0,01% de Tween-20, 0,3% de BSA) suplementado com Anticorpo (Sinalização Celular 9291) de Fosfo-Bad (Ser112) diluído 666 vezes, e grânulos de doador de Estreptavidina (PerkinEl- mer 6760002) junto com grânulos de aceitante de Proteína-A (Perki- nElmer 6760137) de 15 μg/mL cada um. A suplementação do tampão de INTERRUPÇÃO com grânulos e a interrupção das reações foram realizadas sob luz reduzida. Antes da interrupção de reações, o tampão de INTERRUPÇÃO com grânulos foi pré-incubado por 1 h no escuro à temperatura ambiente. Após a interrupção de reações, as placas foram incubadas por 1 h no escuro à temperatura ambiente antes da leitura em um leitor de placa PHERAstar FS (BMG Labtech) sob luz reduzida.

[00927] Ensaio de quinase Pim-2-reações de 20 μL foram executadas em placas brancas de poliestireno de 384 poços pontilhados com 0,8 μL de composto/DMSO no tampão de ensaio (50 mM de Tris, pH 7,5, 0,01% de Tween-20, 5 mM de MgCl2, 0,01% de BSA, 5 mM de DTT), contendo 0,05 μM de substrato de peptídeo CREBtide marcado com Fluoresceína (Invitrogen PV3508), 1 mM de ATP, e 1 nM de enzima (Invitrogen PV3649) por 2 h a 25 °C. As reaçõe s foram interrompidas pela adição de 10 μL de Tampão de Diluição TR-FRET (Invitro- gen PV3574) com 30 mM de EDTA e 1,5 nM de anticorpo (Invitrogen PV3566) Tb-CREB pSer133 LanthaScreen. Após 30 min. de incubação à temperatura ambiente, as placas foram lidas em um leitor de placa PHERAstar FS (BMG Labtech).

[00928] Os compostos da invenção que possuem um IC50 de 2 μM ou menos quando testados para a atividade de quinase PIM sob as condições de ensaio divulgadas acima são considerados ativos.

[00929] Embora os ensaios in vitro acima sejam realizados em 1mM de ATP os compostos podem também ser avaliados para a potência e a atividade in vitro contra os alvos de PIM utilizando as condições de Km, onde a concentração de ATP é ajustada ao valor de Km e o ensaio é mais sensível à atividade de inibição de PIM.EXEMPLO B. ENSAIOS CELULARES PIM

[00930] Um ou mais compostos da invenção foram testados para a atividade de inibição de PIM de acordo com pelo menos um dos seguintes ensaios celulares. Os compostos da invenção que possuem um IC50 de 10 μM ou menos quando testados para a atividade de qui- nase PIM sob as condições de ensaio celular divulgadas abaixo seriam e foram considerados ativos.ENSAIOS DE PROLIFERAÇÃO DE CÉLULA PIM

[00931] As células KG-1A são adquiridas da ATCC (Manassas, VA) e as células KMS.12.BM são adquiridas da NIBIO, JCRB cell bank (Tóquio, Japão) e mantidas nos meios de cultura recomendados, RPMI, 10% de FBS (Meio 1640 Roswell Park Memorial Institute suplementado com 10% de soro fetal de bovino) e IMDM 20% de FBS (Meio de Dulbecco modificado por Iscove (MDM) com 20% de soro fetal de bovino) (Mediatech, Manassas, VA) respectivamente. A fim de medir a atividade de anti-proliferação dos compostos de teste, ambas as linhas de célula são chapeadas com o meio de cultura (2x103 de células/poço/em 200 μL) na ligação ultra baixa de poliestireno de 96 poços (Costar®) na presença ou na ausência de uma faixa de concen-tração dos compostos de teste. Após 4 dias, [3H]-timidina, 1 μCi/10 μL/poço (PerkinElmer, Boston, MA) no meio de cultura está adicionado então à cultura de célula por 16 h adicionais antes que a radioatividade incorporada seja separada por filtração com um coletor de microplacas Packard com água através de placas de filtro GF/B de fibra de vidro pré-molhada de polietilenimina de 0,3% (Packard Bioscien- ce/PerkinElmer, Boston, MA). A placa é medida pela detecção de cintilação líquida com um detector a cintilação TopCount® (PerkinElmer). A determinação de IC50 é realizada por meio de ajustar a curva da percentagem de inibição contra o registro da concentração de inibidor usando o software GraphPad Prism ®5.0.ENSAIOS DE SINALIZAÇÃO PBAD PIM

[00932] As células KG-1A são adquiridas da ATCC (Manassas, VA) e as células KMS.12.BM são adquiridas da NIBIO, JCRB cell bank (Tóquio, Japão) e mantidas nos meios de cultura recomendados, RPMI,10% de FBS e IMDM 20% de FBS (Mediatech, Manassas, VA) respectivamente. Para medir a atividade de inibição de pBAD dos compostos, ambas as linhas de célula são chapeadas com o meio de cultura (1x106/poço/100 μL para KG1A e 4x105 de células/poço/em 100 μL para KMS12BM) em placas de polipropileno de V fundo de 96 poços (Matrix, Thermo Fisher, EUA) e incubadas por 30 min. a 37 °C para normalizar a sinalização celular da manipulação. Os compostos de teste são adicionados em uma faixa de concentração adequada e incubados adicionalmente por 2,5 h para as células KMS.12.BM e 4 h para as células KG1-A. As placas são centrifugadas a 2000 RPM por 10 min. e sobrenadantes aspirados. 100 μL de tampão de lise com ini-bidores de protease (Cell Signaling Technologies, Danvers, MA, Sigma, St Louis MO, EMD, EUA) é adicionado às pastilhas, bem misturado e posto em gelo por 30 min. Os lisados são congelados durante a noite a-80 °C. A fim de medir a atividade de pBAD, um kit do teste ELISA de sinalização celular (ELISA fosfor pBAD Sinalização Celular PathScan) é utilizado. 50 μL do lisado é testado pelo protocolo de ELISA e a análise de dados é realizada por software em um leitor de placa Spectra- Max® M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A determinação de IC50 é realizada por meio de ajustar a curva da percentagem de inibição contra o registro da concentração de inibidor usando o software GraphPad Prism ®5.0.

[00933] Os dados obtidos para os compostos de exemplo, obtidos usando os métodos descritos no Exemplo A, são fornecidos na Tabela 1.

1000ΠM<IC50<10Q00ΠM: +++ 100ΠM<IC50<1Q00ΠM: ++ IC5Q<100ΠM: +. 1 2 Composto 2 Pim2 inibido (100nM<IC50<1000nM) e composto 35 PIM2 inibido (1000nM<IC50<10000nM) na concentração de KmATP ao invés de concentração de 1 mM.

[00934] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas neste documento, estarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior. Essas modificações também são destinadas a estar dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo sem limitação toda a patente, pedidos de patente, e publicações, citada no presente pedido é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:X é C;A, B e D são anéis;A ligação representa uma ligação C=C;anel A é da fórmula (A-1) ou (A-2):

em que E1 e E2 são anéis;anel B é de acordo com a fórmula (B-2):

em que n é selecionado de 0, 1, 2 E 3;anel D é um anel piperidina, que é substituído por substituintes k independentemente selecionados a partir de RD, em que k é 0, 1, 2 ou 3;anel E1 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RE;anel E2 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RE;G3 é N ou CR3;R1 é selecionado a partir de H, F e NH2;R2 é selecionado a partir de H, halo e CN;R3 é selecionado a partir de H, halo e CN;R4 é selecionado a partir de H, F e NH2;cada RB é independentemente selecionado a partir de CyB, halo, Alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 e oxo; em que as ditas Alquila C1-6, alquenila C2-6 e alquinila C2-6 substituintes de RB são cada uma opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de CyB, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1cada RD é independentemente selecionado a partir de CyD, halo, Alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2 e oxo; em que ditos Alquila C1-6, alquenila C2-6 e alquinila C2-6 substituintes de RD são cada um opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de CyD, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2,NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2,S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2;cada RE é independentemente selecionado a partir de CyE, halo, Alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3 e oxo; em que ditos Alquila C1-6, alquenila C2-6 e alquinila C2-6 de RE são cada um opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de CyE, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3;CyB, CyD e CyE são cada um independentemente selecionados a partir de Arila C6-10, Cicloalquila C3-10, heteroarila de 510 membros e heterocicloalquila de 4-10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, Arila C6-10, Cicloalquila C310, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4,NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4,NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4,NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4, em que ditos Alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, Cicloalquila C3-10, heteroarila de 5-10 membros, e heterocicloalquila de 4-10 membros substituintes de CyB, CyD ou CyE são cada um opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Haloalquila C1-4, CN, NO2, ORa4, SRa4,C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4,NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4Rd4;cada Ra1 Rb1 Rc1 Rd1 Ra2 Rb2 Rc2 Rd2 Ra3 Rb3 Rc3 Rd3Ra4, Rb4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado a partir de H, Alquila C1-6, Haloalquila C1-4, Alquenila C2-6, Alquinila C2-6, Arila C6-10,Cicloalquila C3-10, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, Arila C6-10-Alquila C1-4, Cicloalquila C3-10-Alquila C1-4, (heteroarila de 5-10 membros)-Alquila C1-4 ou (heterocicloalquila de 410 membros)-Alquila C1-4, em que ditas Alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, Arila C6-10, Cicloalquila C3-10, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, Arila C6-10-Alquila C1-4, Cicloalquila C3-10-Alquila C1-4, (heteroarila de 5-10 membros)-Alquila C1-4 e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-Alquila C1-4 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de Alquila C1-4, Haloalquila C1-4, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 e S(O)2NRc5Rd5;ou qualquer Rc1 e Rd1 anexado ao mesmo átomo N, em conjunto com o átomo N ao qual eles são anexado, formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-ou 7-membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Alquila C1-6, Cicloalquila C3-7, hetrocicloalquila de 3-7 membros, Arila C6-10, heteroarila de 5-6 membros, Haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5,NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 e S(O)2NRc5Rd5, em que ditos Alquila C1-6, Cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4-7 membros, Arila C6-10 e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Alquila C1-4, Haloalquila C1-4, Cianoalquila C1-4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 e S(O)2NRc5Rd5;ou qualquer Rc2 e Rd2 anexado ao mesmo Átomo N, em conjunto com Átomo N ao qual eles são anexados, formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-ou 7-membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Alquila C1-6, Cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4-7 membros, Arila C6-10, e heteroarila de 5-6 membros, Haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5,NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 e S(O)2NRc5Rd5, em que ditas Alquila C1-6, Cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4-7 membros, Arila C6-10 e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Alquila C1-4, Haloalquila C1-4, Cianoalquila C1-4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 e S(O)2NRc5Rd5;ou qualquer Rc3 e Rd3 anexado ao mesmo Átomo N, em conjunto com o Átomo N aos quais eles são anexados, formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-ou 7-membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Alquila C1-6, Cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4-7 membros, Arila C6-10, heteroarila de 5-6 membros, Haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 e S(O)2NRc5Rd5, em que ditos Alquila C1-6, Cicloalquila C3-7, heterocicloalquila de 4-7 membros, Arila C6-10, e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Alquila C1-4, Haloalquila C1-4, Cianoalquila C1-4, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 e S(O)2NRc5Rd5;ou qualquer Rc4 e Rd4 anexado ao mesmo Átomo N, em conjunto com o Átomo N aos quais eles são anexados, formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6-ou 7-membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Alquila C1-6, Cicloalquila C3-7, hetrocicloalquila de 3-7 membros, Arila C6-10, heteroarila de 5-6 membros, Haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 e S(O)2NRc5Rd5, em que ditas Alquila C1-6, Cicloalquila C3-7, hetrocicloalquila de 3-7 membros, Arila C6-10, e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Alquila C1-4, Haloalquila C1-4, Cianoalquila C1-4, CN ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 e S(O)2NRc5Rd5;cada Ra5, Rb5, Rc5 e Rd5 é independentemente selecionado a partir de H, Alquila C1-4, Haloalquila C1-4, Alquenila C2-4 e Alquinila C24, em que ditas Alquila C1-4, Alquenila C2-4, e Alquinila C2-4, são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Alquila C1-4, alcóxi C1-4, tioalquila C1-4, aminoalquila C1-4, di(Alquila C1- 4)amino, Haloalquila C1-4, e haloalcóxi C1-4;ou qualquer Rc5 e Rd5 anexado ao mesmo Átomo N, em conjunto com o Átomo N aos quais eles são anexados, formam um grupo de heterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintesindependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Alquila C1-6, alcóxi C1-4, tioalquila C1-4, aminoalquila C1-4, di(Alquila C1- 4)amino, Haloalquila C1-4 e haloalcóxi C1-4; ecada Re1, Re2, Re3, Re4 e Re5 é independentemente selecionado a partir de H, Alquila C1-4 e CN.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel B é de acordo com a fórmula (B-3):

em que m é 0, 1 ou 2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) n é 0; oub) n é 1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) m é 0; oub) m é 1.

5. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) cada RB é independentemente selecionado a partir de halo, Alquila C1-6, Haloalquila C1-6, CN, ORa1 e oxo; oub) cada RB é independentemente selecionado a partir de halo, Alquila C1-6, Haloalquila C1-6, CN, ORa1; ouc) cada RB é independentemente selecionado a partir de CN, OH, metóxi e oxo; oud) cada RB é independentemente selecionado a partir de CN, OH e metoxi.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: a) o anel B é substituído ou não substituído por 1 substituinte selecionado a partir de RB; oub) o anel B é não substituído.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um átomo de nitrogênio do anel D forma a ligação ao restante da molécula.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) cada RD é independentemente selecionado a partir de halo, Alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2; oub) cada RD é independentemente selecionado a partir de Alquila C1-6, ORa2, e NRc2Rd2.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada RD é independentemente selecionado a partir de metila ila, OH, e NH2.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel D é um anel de piperidin-1-il substituído na posição 3 por um grupo amino.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) a configuração do átomo de carbono na posição 3 do anel de piperidin-1-il formando o anel D é (S); oub) a configuração do átomo de carbono na posição 3 do anel de piperidin-1-il formando o anel D é (R).

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser um composto em que:a) o anel D é (3S)-aminopiperidin-1-il, (3R,4R)-3-amino-4- hidroxipiperidinil, (3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidinil, (3R,4R,5R)-3- amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinil, (3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5- metilpiperidinil, (3R,4S,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinil ou (3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinil; oub) o anel D é (3R)-aminopiperidin-1-il, (3S,4S)-3-amino-4- hidroxipiperidinil, (3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidinil, (3S,4R,5R)-3- amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinil, (3S,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5- metilpiperidinil, (3S,4S,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinil ou (3S,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidinil.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser um composto em que:a) o anel D é um grupo selecionado da fórmula (D-3) - (D19):

14. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que anel A é da fórmula (A-1):

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de H e NH2.

16. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:o anel E1 é fenila que é 2,6 dissubstituído por substituintes independentemente selecionados a partir de RE.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada RE é independentemente selecionado a partir de halo, Alquila C1-6, Haloalquila C1-6, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, e S(O)2NRc3Rd3.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada RE é independentemente selecionado a partir de halo.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) o anel E1 é fenila que é 2,6-dihalo-substituído; oub) o anel E1 é 2,6-difluorofenila.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) G3 é CR3; oub) G3 é N.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é de fórmula (A-2):

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) G3 é CR3; oub) G3 é N.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e 20 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é de fórmula (A-2a):

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) R2 é H ou halogênio; oub) R2 é F.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é H.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de H e NH2.

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel E2 é fenila que é 2,6- dissubstituído por substituintes independentemente selecionados a partir de RE.

28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada RE é independentemente selecionado a partir de halo, Alquila C1-6, Haloalquila C1-6, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, e S(O)2NRc3Rd3.

29. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada RE é independentemente selecionado a partir de halo.

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:a) o anel E2 é fenil que é 2,6-dihalo-susbtituído; oub) o anel E2 é 2,6-difluorofenila.

31. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que:a) Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 e Rd3são cada um independentemente H ou Alquila C1-6; e/oub) Ra4 Rb4, Rc4 e Rd4 são cada um independentemente H ouAlquila C1-6; e/ouc) Ra5, Rb5, Rc5 e Rd5 são cada um independentemente H ouAlquila C1-6.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que:a) Re1, Re2, Re3, Re4 e Re5 são cada um independentemente H ou Alquila C1-6; oub) Re1, Re2, Re3, Re4 e Re5 são cada H.

33. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:a) é selecionado a partir dos seguintes compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-metóxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-ciano-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-7-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;5-amino-N-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;3-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;5-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;3-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida;N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;5-amino-N-[4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;eN-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2-carboxamida; N-{4-[3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]- 5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamidaN-{4-[3-amino-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1-il]-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamidaN-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-3- ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida; eN-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;oub) é selecionado a partir dos seguintes compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-metóxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-metóxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-metóxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-ciano-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-ciano-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-ciano-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-7-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-7- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-7- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida; 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7- di-hidro-5 H-ciclopenta[ b ]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il]-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5- metilpiperidin-1-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metfhilpiperidin-1-il]- (7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- (7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida; 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1- il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)- 1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1- il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1- il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6- difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5- metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6- (2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2- (2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5- metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3- il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- (7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- (7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etóxi-2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3-tiazol- 4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-1,3- tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-diflúor-3- metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5-fluoropiridina- 2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-diflúor-3-metoxifenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;5-amino-N-[4-((3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;5-amino-N-[4-((3S)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4- carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridina-2- carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metiltio)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfinil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metilsulfonil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2- carboxamida; 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2- carboxamida;3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazina-2- carboxamida;N-{4-[(3R,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]- (7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]- (7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]- (7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidróxi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]- (7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(metoximetil)fenil]-5- fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- (7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]- (7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4- (metoximetil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1- il]-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)- 5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1- il]-(7R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciclopropil-4-hidroxipiperidin-1- il]-(7S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6- difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidróxi-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran- 3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H- piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(tetra-hidro-2H- piran-3-ilóxi)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida; eN-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7- hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-diflúor-4-(1- hidróxi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida;

34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-{4-[3-amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6- (2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5- metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il}-6- (2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-{4-[(3R,4R,5S,7R)-3-amino-4- hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-{4-[(3R,4R,5S,7S)-3-amino-4- hidroxi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

38. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

39. Método de inibição da enzima Pim1, Pim2, ou Pim3, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a enzima in vitro com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para tratar uma doença ou condição que é associada com um nível elevado de expressão ou atividade pelo menos um dentre Pim1, Pim2 e Pim3.

41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.

42. Composto para uso, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que:a) o câncer é um câncer em que a expressão ou atividade de pelo menos um dentre Pim1, Pim2 e Pim3 é regulada para cima; e/oub) o câncer é um câncer em que um oncogene é ativado; e/ouc) o câncer é um câncer em que Myc ou BCL2 é ativado; e/oud) o câncer é um tumor sólido ou um câncer hematológico; e/oue) o câncer é câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer de endométrio, câncer de ovário, câncer uterino, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça ou pescoço, câncer da tireoide, glioblastoma, sarcoma, câncer de bexiga, linfoma, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogénica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, linfoma difuso de células-B grandes, linfoma das células do manto, linfoma não- Hodgkin, linfoma de Hodgkin ou mieloma múltiplo; ouf) o câncer é câncer de próstata, câncer de pâncreas, leucemia mielóide aguda, linfoma difuso de células B grandes ou mieloma múltiplo; oug) o câncer é câncer de próstata; ouh) o câncer é câncer de pâncreas; oui) o câncer é leucemia mielóide aguda; ouj) o câncer é linfoma difuso de células B grandes; ouk) o câncer é mieloma múltiplo.

43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em:a) um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo; oub) um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo, em que o distúrbio mieloproliferativo é policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia mieloide crônica, mielofibrose, mielofibrose primária, mielofibrose com metaplasia mieloide, pós policitemia vera/mielofibrose trombocitemia essencial, mielofibrose de trombocitemia pós-essencial ou pós mielofibrose de policitemia vera.

44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em:a) um método para tratar um distúrbio imune; oub) um método para tratar um distúrbio imune, em que o distúrbio imune é uma doença autoimune; ouc) um método para tratar um distúrbio imune, em que o distúrbio imune é esclerose múltipla, artrite reumatoide, alergia, alergia alimentar, asma, lúpus, doença inflamatória do intestino ou colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, pancreatite, diverticulite, doença de Grave, artrite reumatoide juvenil, osteoartrite, artrite psoriática, espondilite anquilosante, miastenia gravis, vasculite, tiroidite autoimune, dermatite, psoríase, esclerodermia, esclerose sistémica, vitiligo, doença enxerto versus hospedeiro, síndrome de Sjogren, glomerulonefrite, ou diabetes mellitus do tipo I.

45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para tratar aterosclerose.

46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para reduzir angiogênese ou metástase de tumor.

47. Composto, de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer, caracterizado por ser um composto em que o câncer é leucemia mielóide aguda.

48. Composto, de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer, caracterizado por ser um composto em que o câncer é linfoma difuso de células B grandes.

49. Composto, de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer, caracterizado por ser um composto em que o câncer é mielofibrose.