UA121098C2 - Тіазолкарбоксаміди і піридинкарбоксаміди, які використовуються як інгібітори рім-кінази - Google Patents

Тіазолкарбоксаміди і піридинкарбоксаміди, які використовуються як інгібітори рім-кінази Download PDF

Info

Publication number
UA121098C2
UA121098C2 UAA201508119A UAA201508119A UA121098C2 UA 121098 C2 UA121098 C2 UA 121098C2 UA A201508119 A UAA201508119 A UA A201508119A UA A201508119 A UAA201508119 A UA A201508119A UA 121098 C2 UA121098 C2 UA 121098C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
hydroxy
carboxamide
dihydro
cyclopenta
Prior art date
Application number
UAA201508119A
Other languages
English (en)
Inventor
Чу-Бяо Сюе
Юнь-Лун Лі
Юнь-Лун Ли
Хао Фен
Хао Фэн
Цзюнь Пань
Аньлай Ван
Ке Чжан
Кэ Чжан
Веньцин Яо
Фенлей Чжан
Цзіньцун Чжо
Цзиньцун Чжо
Original Assignee
Інсайт Холдинґс Корпорейшн
Инсайт Холдингс Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інсайт Холдинґс Корпорейшн, Инсайт Холдингс Корпорэйшн filed Critical Інсайт Холдинґс Корпорейшн
Publication of UA121098C2 publication Critical patent/UA121098C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід описує похідні тіазолкарбоксаміду і піридинкарбоксаміду формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, де: X являє собою С або N; А, В і D являють собою кільця; зв'язок являє собою нормалізований зв'язок в ароматичному кільці, що містить як N, так і X, який формально являє собою зв'язок С=С, коли X являє собою С, і одинарний зв'язок, коли X являє собою N; кільце А має формулу (А-1) або (А-2): де Е1 і Е2 являють собою кільця; їх композиції і способи використання. Сполуки інгібують активність Pim-кіназ і ефективні при лікуванні захворювань, зв'язаних із активністю Pim-кіназ, зокрема, наприклад, раку та інших захворювань.

Description

(57) Реферат:
Даний винахід описує похідні тіазолкарбоксаміду і піридинкарбоксаміду формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, де: Х являє собою С або М; А, В ії О являють собою кільця; зв'язок 7777 являє собою нормалізований зв'язок в ароматичному кільці, що містить як М, так і Х, який формально являє собою зв'язок С-С, коли Х являє собою С, і одинарний зв'язок, коли
Х являє собою М; кільце А має формулу (А-1) або (А-2): де ЕТ і Е2 являють собою кільця; їх композиції і способи використання. Сполуки інгібують активність Ріт-кіназ і ефективні при лікуванні захворювань, зв'язаних із активністю Ріт-кіназ, зокрема, наприклад, раку та інших захворювань.
Н
« Ши
В -- 5 - (Аа х М о
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
В даній заявці заявляється пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 61/752897, яка подана 15 січня 2013 р., попередньою заявкою на патент США Мо 61/790952, яка подана 15 березня 2013 р., і попередньою заявкою на патент США Мо 61/859118, яка подана 26 липня 2013 р., описи яких включені до даного документу в повному об'ємі шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Дана заявка стосується фармацевтично ефективних сполук. Винахід пропонує нові сполуки, а також їх композиції і способи застосування. Сполуки інгібують активність Ріт-кіназ, а отже, ефективні при лікуванні захворювань, зв'язаних з активністю Ріт-кіназ, зокрема, наприклад, раку і інших захворювань.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Протеїнкінази регулюють різноманітні біологічні процеси, включаючи, серед іншого, ріст, виживання, диференціацію клітин, формування органів, морфогенез, утворення нових судин, відновлення тканин і регенерацію. Протеїнкінази також виконують спеціалізовані ролі при різних захворюваннях людини, включаючи рак. Три члени родини Ріт-кіназ, один із прикладів родини протеїнкіназ, спочатку були виявлені як переважні сайти інтеграції вірусу лейкозу Молоні на мишиних моделях раку. Маючи невелику, але вимірну, онкогенну активність, вони посилюють онкогени, що сприяють проліферації та виживанню, наприклад такі, що визивають різке прискорення лімфогенезу у Мус-трансгенних або Всі2-трансгенних мишей. МіккКег»5 еї аї., Маїиге
Сепеї., 2002, 32, 153-159; Зпіпіо ега!., Опсодепе, 1995, 11, 1729-35.
Три нерецепторні серин/треонін кінази Ріт!', Ріт2 і РітЗ3 регулюють проліферацію і виживання клітин, впливаючи на транскрипцію генів і трансляцію білка. 7ірро, єї а!., Маїиге СеїЇ
Віо!І., 2007, 9, 932-44; ЗсНаї?, єї а!., 9). Ехр. Мей., 2011, 208, 1799-1807. На противагу різним іншим протеїнкіназам, яким необхідна активація фосфорилуванням, Ріт-кінази конститутивно активовані, і члени родини мають частково співпадаючі субстрати-мішені і біологічні функції, а відмінності між членами родини частково обумовлені їх різним розповсюдженням в тканинах.
Експресія Ріт-кіназ індукується цитокінами і факторами росту. Серед цитокінів, що активують експресію Ріт-кіназ, існують цитокіни, які передають сигнал через шлях УХАК/5ТАТ. Ріт-кінази діють паралельно до шляху РіІЗК/АКТ, і вони мають декілька спільних мішеней
Зо фосфорилування (наприклад, рвВАр, р4ЕВРІ). Отже, інгібітори Ріт-кіназ можуть покращувати схеми лікування, які включать інгібітори або шляху ЗАК, або шляху РІЗК/АКТ.
Підвищена експресія Ріт-кіназ виявлена для великої кількості різновидів гематологічного і солідного раку. Підвищена експресія різних членів родини була помічена при множинній мієломі, ГМЛ, раку підшлункової залози і гепатоцелюлярному раку. Сіацаїйо еї аї., Віоса 2002, 100, 2175-86; Атзоп евї а!., Ргос. Маї. Асад. бсі. ОБА, 1989, 86, 8857-61; Мігикі еї а!., Віоса, 2003, 101, 3164-73; Ії еї аІ., Сапс. Вез., 2006, 66, 6741-7; Еції еї аї., Іпі. ). Сапс., 2005, 114, 209-18.
Підвищена експресія Ріт! спостерігається у випадку несприятливого прогнозу при лімфомі з клітин мантійної зони, раку стравоходу і голови та шиї. Нбі єї аї., Геик. Гутри., 2008, 49, 2081-90;
Ши єї аї., У. З!иг9. Опсо!., 2010,102, 6683-88; Решіа еї аї., Меоріазіа, 2009, 11, 629-36. Підвищена експресія Ріт2 спостерігається при стрімкому перебігу хвороби у пацієнтів з ДВКЛ. Сотез-Абай ега!., Віосд, 2011, 118, 5517-27. Підвищена експресія часто спостерігається там, де є підвищена експресія Мус, і Ріт-кінази можуть зміщувати стійкість до традиційних хіміотерапевтичних агентів і опромінення. СНеп еї аї., Віосд, 2009, 114, 4150-57; Ізаас еї а!., Огид Вевзіз. Орааїез, 2011, 14, 203-11; Нзи єї а!., Сапсег І ей, 2012, 319, 214; Рецоїа вї а!., Меоріавзіа, 2009, 11, 629-36.
Отже, ці дані вказують на те, що інгібування Ріт-кіназ буде ефективним для отримання терапевтичної корисності у пацієнтів з раком.
Дані, отримані на мишах, які не мають одного або декількох членів родини Ріт-кіназ, свідчать про те, що інгібітор рап-Ріт мав би задовільний профіль токсичності. Миші, у яких відсутні три члени родини, життєздатні, але трохи менше, ніж тварини дикого типу з того ж виводка. МіккКегз єї а!., Мої. СеїІ. Віо!., 2004, 24. 6104-15. Так як Ріт-кінази також беруть участь в різних імунних і запальних реакціях, і ці симптоми потребують лікарських засобів з меншою кількістю побічних ефектів, очікується, що інгібітори Ріт-кінази будуть ефективні при лікуванні пацієнтів з колітом (Зпеп еї аї., Оід. Сів. зЗсі., 2012, 57, 1822-31), алергією на арахіс (У/апо еї аї.,
У. А. Сіїп. Іттипої!., 2012, 130, 932-44), множинним склерозом і вовчаком (Оамів еї аї.,"Зтаї
МоІесше Юа! Апіадопібї ої Ріт 1 апа З Кіпазе5 Атеїогаїє Ехрептепа! Ашоіїттипе
Епсерпаіотув!йів", 267 Сопдгезб5 ої Ше Еигореап Соттійцеє ог Тгєайтепі апі Везеагсі іп
Мийіріє Зсіегов5і5, 13-16 Осіобег 2010, Соїшепригу, бЗуледеп, Розієї Р4З36; Вобіпзоп еї аї., у.
Іттипої!., 2012, 188, 119.9), і ревматоїдним артритом (Мапа еї аї., Іттипої. 2010, 131, 174-182) та іншими імунними і запальними захворюваннями. бо Тому Ріт-кінази розглядають як придатні мішені для розробки лікарських препаратів. Зугогав еї а)І., Сит. Огид Тагаєїв, 2011, 12(14), 2059-66; МегКкеї еї а!., Ехр. Оріп. Іпуевіїд. Огодв, 2012, 21, 425-38; Могміск еї а!., Ехр. Оріп. ТНег. Раїепів, 2010, 20(2), 193-212.
Таким чином, існує необхідність в нових сполуках, які інгібують Ріт-кінази. Дана заявка описує нові інгібітори Ріт-кіназ, які ефективні при лікуванні захворювань, зв'язаних з експресією або активністю однієї або більше Ріт-кіназ, наприклад раку і інших захворювань.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід пропонує, зокрема, сполуку формули (1): й що, р
В І
0- о
М (); або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні такі, як визначено нижче.
Даний винахід також пропонує композиції, які складаються зі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія.
Даний винахід також пропонує способи лікування раку і інших захворювань, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Подробиці одного або більше варіантів реалізації винаходу викладені в описі нижче. Інші ознаки, об'єкти і переваги будуть очевидні з опису і з формули винаходу.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Припускається, що після слів "наприклад" і "такі як" і їх граматичних еквівалентів йде фраза "І без обмеження", якщо явно не вказано інше.
В даному документі форми однини включають форми множини, якщо контекст явно не вказує на зворотнє.
В даному документі термін "приблизно" означає "близько" (наприклад, плюс чи мінус близько 10 95 від вказаного значення).
І. СПОЛУКИ
Даний винахід пропонує, зокрема, сполуку формули (1): й що, р
В І
- о,
М (1); або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою С або М;
А, В і О являють собою кільця;
Зо зв'язок --- являє собою нормалізований зв'язок в ароматичному кільці, що містить як М, так і Х, який формально являє собою зв'язок С-С, коли Х являє собою С, і одинарний зв'язок, коли Х являє собою М; кільце А має формулу (А-1) або (А-2): 2
М- М 1 4
Кк (А-1); Кк (А-2); або кільце А має формулу (А-1) або (А-га): е2
З хм В ХУ е3 1 4 й; (А-1); К (А-га); де Е' ії Е" являють собою кільця; кільце В являє собою конденсований 3-7-членний карбоцикл або конденсований 4-7- членний гетероцикл, кожен з яких заміщений п замісниками, незалежно вибраними з Ве, де п дорівнює 0, 1, 2 або 3; кільце О являє собою Сз-7 циклоалкільну групу або 4-10-членну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких заміщена К замісниками, незалежно вибраними з Рг, де К дорівнює 0, 1, 2 або 3; кільце Е" вибране з Сз-7 циклоалкілу, Св-о арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу і 5-10- членного гетероарилу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КЕ; кільце Е? вибране з Сз-7 циклоалкілу, Св-о арилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу і 5-10- членного гетероарилу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КЕ;
В' вибраний з Н, Е і МН5г;
В? вибраний з Н, галогену і СМ;
ВЗ вибраний з Н, галогену і СМ;
В" вибраний з Н, Е і МН»; кожен ЕВ незалежно вибраний з Суг, галогену, Сі-в алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, СМ, МО, ОВ", 5, С(О)В", С(О)МАВ, С(Ф0)ОвВа!, "С(О)В, "С(ОМА-ВЯ!, с(-МАе)МАетвят, МАО(-МА МАВ, МАЯ, МАеО(ОВ, МАеС(О)ОВе", МА С(О)МАе В,
МмАСВ(О)В, МА е(О)2вР, МАе(О)2»МАе ТЯ, (ОВ, 5(О)МАеАЯ, (ОВ, 5(0)2МВе В Її оксо; де вищезгадані С:-є алкільний, Сгоє алкенільний і Сов алкінільний замісники РУ, кожен незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сує, галогену, СМ, МО»,
Ов, 5, СО), С()МААЯ, С()Ова, сС(ов, с(ОМвевЯ, 0 о(-МА МАВ,
МА О(-МАе)МАТВЯ!, МАЯ, МмАС(О)В, МмА"ОС(О)юВа, МмАес(О)МААЯ, МА"(О)В,
МАО(О)2В, МА е(О)2МАе В, (0), (ОМА В, (028 ї (О2МА В кожен В? незалежно вибраний з Суг, галогену, С:-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, СМ, МО, ОН, 582, С(О)ВР, С(О)МАВ, С(ОЮВ, "С(О)ВР2, "С(ОМА Ве, с(-мАг)МАвВяг2, МАО(-МА2ІМАевВег, МАегВег, МАегО(О)В, МАгС()ОВег, МАеС(О)МАеге?,
МАБ(О)ВР, МАВБ(О)2А, МА5(О)2гМАгвЯ, (ОВ, (ОМА, 5(0)282, 5(0)2МАд?? і оксо; де вищезгадані Сі-є алкільний, Сов алкенільний і Сго-є алкінільний замісники БО, кожен незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Суг, галогену, СМ, МО»,
Оваг, 5Наг, Ф(0)Н, С(О)МАсгНЯ, с(0)ОНег, "С(Овг, "с(О)МесгНяЯг, 0 о(-МАег)МА ге,
МмАгО(-МАе2ІМАгВЯг, МАЯ, МАС(О)ВР, МмАгО()ОВег, МмМАгОС(О)МАВЯг, МАг(О)В,
МмАВ(О)2г, МА5(О)2гМ АНЯ, (0), (ОМА, (0282 і Б(О)2М гг; кожен КЕ незалежно вибраний з Сує, галогену, С:-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, СМ, МО», ОНВаз, 5Наз, С(О)А, С(О)МАеЗА, С(О0)ОНаз, "С(О), "С(О)МАЗВаЗ, с(-МА)МАА, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС()ОВа, МАЗС(О)МАЗ Ве,
МАЗБ(О)ВЗ, МАЗБ(О)2А, МАЗ5(О)2МААЯЇ (ОВ, (ОМА, 5(0)283, 5(0)2МАЗд і оксо; де вищезгадані Сі-є алкільний, Сов алкенільний і Сов алкінільний замісники БЕ, кожен незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сує, галогену, СМ, МО»,
Ов 5, О(О0)8, С(ОМААя С(О0)0ОВ82, "С(О)В, "С(ОМеЗВЯ, 0 с(-МАЗ)МАЗАе,
МмАЗО(-МАгЗ)МААЯЗ, МАЯ, МАЗС(О)Н, МАЗОС(О)ОНа, МмАЗС(О)МААЯЗ, МАЗ(О)В,
МмАЗБ(О)2А, МА5(О)2МА Я, (ОО), (ОМА, (0283 ї Б(О)2М А: кожен Сув, Суб ії Сує незалежно вибраний з Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.1-в алкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного 5О гетероциклоалкілу, СМ, МО», Ове, На, С(ОВ, С(О)МАеЯ,
С(О)ОНая, "С(О)КР, "С(О)МееНЯаї МАЯ, МАСО(О)ВНМ, МАеС()На, 0 МАУО(О)МАеВЯ,
С(-МАеуА, Ф(-МАе)МАеАя, МмАО(-МАе МАЯ, МмА(О)ВЯ, МА О(О)2 я,
МАО(О)МАе Я, Б(О0)В, (ОМА, 5(О)28и ї Б(О)2МА В, де вищезгадані С:-є алкільний,
Сг-є алкенільний, Сг2-є алкінільний, Сз-о циклоалкільний, 5-10-ч-ленний гетероарильний і 4-10- членний гетероциклоалкільний замісники Суг, Су? або Сує, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4 галогеналкілу, СМ, МО», ОВ", 58,
С(ОВМ, С(О)МАВАЯ, (ОО), "С(О)ВР, "С(О)МееВЯ, С(-Мве МАЯ, МАО (-МАе МАЯ,
МАЯ МАО(ОР, 0 МАеС(ОО)На, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В, мА (О)2МАеНЯ, (ОВ, (ОМАН, (02 ії Б(О)2М еВ; кожен Ка, В, Ве, Ве, Ваг, ІНБг, Нег, НЯг, Ваз, Ве, де, ВеЗ, Да, ДМ, Деї і У незалежно вибраний з Н, Сі-6 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-4 алкілу, Сз-о циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-4 алкілу або (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де вищезгадані С.-вє алкіл, Со алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз- 1їо циклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл,
Сзло о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10--ленний гетероарил)-Сі4 алкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, галогену, СМ, ОВа5, 58, (ОО), С(О)МАВе»,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАеВАе, 0 МАЗС(О)ОВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МАБ(О)2МАеАе ії 5(О)2М ее»; або будь-які К-! і КУ, приєднані до одного і того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С.і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 3-7- членного гетероциклоалкілу, Св-ло арилу, 5-6--ленного гетероарилу, Сів галогеналкілу, галогену,
СМ, ОВ, Ве, С(О)В, (ОМА, С(О)ОВ825, "С(О)ВР5, "С(О)МАВ, МАВ, МАОС(О)В,
МАО(ОМАВ, МАС(ОЮВе, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе», 5(0)28Р5, МА5(О)28», МАБ(О)2МАНЯЇ ії 5(О)2МАЄА», де вищезгадані Сі-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково
Ко) заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Са ціаноалкілу, СМ, ОВ, Не», С(О)В, С(О)МАе,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАеАе ії 5(О)2М ее»; або будь-які 22 і Кг, приєднані до одного і того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С.і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7- членного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6--ленного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 585, С(О)В, С(О)МАВА, С(О0О)ОВе, "С(О)В, "С(О)МАА, МА,
МАО(О)ВР, МАС(О)МА А, МАС(ООЮВа, С(-МАеМАВУ, МАО(-МАе)МАВЯ», (ОО), 5(О)МАНе», 5(0)285, МА5(0)285, МАБ(О)2МАеВе» і Б(О)2МАВе», де вищезгадані Сів алкіл,
Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свєло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.-« алкілу, Сі- 4 галогеналкілу, Са ціаноалкілу, СМ, ОК, ЗА, С(О)В, С(О)МА А»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАеАе ії 5(О)2М ее»; або будь-які КЗ і КЗЗ, приєднані до одного і того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С.і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7- членного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6--ленного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 585, С(О)В, С(О)МАВА, С(О0О)ОВе, "С(О)В, "С(О)МАА, МА,
МАО(О)ВР, МАС(О)МА А, МАС(ООЮВа, С(-МАеМАВУ, МАО(-МАе)МАВЯ», (ОО), 5(О)МАНе», 5(0)285, МА5(0)285, МАБ(О)2МАеВе» і Б(О)2МАВе», де вищезгадані Сів алкіл,
Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Свєло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.-« алкілу, Сі- 4 галогеналкілу, Са ціаноалкілу, СМ, ОК, ЗА, С(О)В, С(О)МА А»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА, 60 МАБ(О)2МАеАе ії 5(О)2М ее»;
або будь-які ке: і КЯя, приєднані до одного і того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С.і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 3-7- членного гетероциклоалкілу, Св-ло арилу, 5-6--ленного гетероарилу, Сів галогеналкілу, галогену,
СМ, ОВ, Ве, С(О)В, С(О)МАВ, С(О)ОВ25, "С(О)В5, "С(О)МАВе, МАВ, МАОС(О)В,
МАО(ОМАВ, МАС(ОЮВе, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе», 5(0)28Р5, МА5(О)28», МАБ(О)2МАНЯЇ ії 5(О)2МАЄА», де вищезгадані Сі-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-о арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Са ціаноалкілу, СМ, ОК, ЗА, С(О)В, С(О)МА А»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)ВА, МАбОС(О)МАНЯ, 0 МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАеАе ії 5(О)2М ее»; кожен Ва5, Де», Де» і Ке5 незалежно вибраний з Н, С. алкілу, С:-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу і Сг-4« алкінілу, де вищезгадані С.-4 алкіл, Сг-4 алкеніл і Со-4 алкініл необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С.-« алкілу, Сі-4 алкокси, Сч- 4 алкілтіо, С:-« алкіламіно, ді(С:-4 алкіл)аміно, С:-4 галогеналкілу і С-і-4 галогеналкокси; або будь-які Ве5 і В5, приєднані до одного й того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-вє алкілу,
Сі алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ді(Сі-4 алкіл)ламіно, С:і-4 галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; і кожен К-", ІВе2, ІЗез, ІДех і Ке» незалежно вибраний з Н, С.-« алкілу і СМ.
В деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою С.
В деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою М.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсований 3-7-членний карбоцикл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсоване бензенове кільце відповідно до формули (В-1): в Хо | ж
Е: рН (Кп чн
Коо) (В-1); де п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (1-1): що о Й в-і М. 0
М (1-1); де п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсоване 3-7-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з
ВВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсований 5-членний карбоцикл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Р8.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В відповідає формулі (В-2): ря рі (в й (В-2); де п дорівнює 0, 1 або 2.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В відповідає формулі (8-3):
Я
(Кт К о (В-3); де т дорівнює 0, 1 або 2.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (1-2): й що, ху в в ра 7 о (Кп М (І-2); де п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (1-3): с), що, ху й
В ре 2 (е,; (Кт М о (1-3); де т дорівнює 0, 1 або 2.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсований 4-7-членний гетероцикл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсоване 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з
ВВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсоване 4-7-членне гетероциклоалкільне кільце, необов'язково заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсований 5-членний гетероцикл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсований 5-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсований 5-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В вибране з тієно, піроло, дигідрофуро і
Ко) піразоло, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з
ВВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука може відповідати формулі (1-4): с), : (Сх) (" чут ' « У ГФ)
Зм (5); де т дорівнює 0, 1 або 2.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука може відповідати формулі (1-5): що (Вени Зб
Х | йх ГФ)
М (1-5); де т дорівнює 0, 1 або 2.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука може відповідати формулі (1-6):
ЩО, (в) «гу й в «
М М о
Н (1-6); де п дорівнює 0, 1, 2 або 3, а ЕР може бути заміщеним біля атома Нітрогену кільця В.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука може відповідати формулі (1-7): с), ї Сх) (В Мета Шо
Х | ри ГФ)
М (І-7); де п дорівнює 0, 1, 2 або 3, а ЕР може бути заміщеним біля атома Нітрогену кільця В.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука може відповідати формулі (І-8): с), (Ве) «су М в с р. ГФ) ом (8); де т дорівнює 0, 1 або 2.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука може відповідати формулі (1-9): с), (ВЗ)т - хх М з мі) 8
МОм
Н (1-9); де т дорівнює 0, 1 або 2, а Е8 може бути заміщеним біля атома Нітрогену кільця В.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу т дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсований б-членний гетероцикл, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсований б-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В являє собою конденсований б-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В відповідає формулі (8-4): ле я, мя»
Н (В-4) де п дорівнює 0, 1, 2 або 3, а ЕР може бути заміщеним біля атома Нітрогену кільця В.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (І-10): кв) ! р в- МА о
М М н (І-10). де п дорівнює 0, 1, 2 або 3, а ЕР може бути заміщеним біля атома Нітрогену кільця В.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 0.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу п дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен БУ незалежно вибраний з галогену, Сі-6 алкілу, Сів галогеналкілу, СМ, ОКУ! і оксо.
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен БУ незалежно вибраний з галогену, Сі-6 алкілу, Сів галогеналкілу, СМ, ОКУ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен КЗ незалежно вибраний з СМ, ОН, метокси і оксо.
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен Р? незалежно вибраний з СМ, ОН і метокси.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В незаміщене або заміщене 1 замісником, вибраним з ЕВ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце В незаміщене.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Ю являє собою Сз- циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КО.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце ОО являє собою 4-10-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КУ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Ю являє собою 5-ч-ленну або 6б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КО.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Ю являє собою піролідин, піперидин або азепан, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КО.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Ю являє собою піперидин, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КО.
В деяких варіантах реалізації винаходу атом кільця О утворює зв'язок з залишком молекули.
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен КО незалежно вибраний з галогену, С1-6 алкілу, Сг-вє алкенілу, Сг-в алкінілу, Сі-є галогеналкілу, СМ, МО2, ОВ, 5822, С(О)ВР2, С(О)МАе?, с(ФОвВгг, МАЯ, (082, (ОМА, 5(0)282 ії Б(О)2М ге,
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен ЕЕ? незалежно вибраний з С:-є алкілу, ОБ: і мАг вег,
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен Р? незалежно вибраний з метилу, ОН і МН».
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце О являє собою піперидин-1-іл, заміщений в положенні З аміногрупою. Кільце ЮО може являти собою, наприклад, З-амінопіперидин-1-іл, 3- аміно-4-гідроксипіперидиніл або 3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл.
В деяких варіантах реалізації винаходу атом Карбону в положенні З кільця піперидин-1-ілу, який утворює кільце 0, має 5-конфігурацію, коли атом Карбону в положенні 2 кільця піперидин-
1-ілу, який утворює кільце ЮО, старший за атом в положенні 4 відповідно до правил Кана-
Інгольда-Прелога, і К-конфігурацію, коли атом Карбону в положенні 4 кільця піперидин-1-ілу, який утворює кільце О, старший за атом Карбону в положенні 4 відповідно до правил Кана-
Інгольда-Прелога. Кільце ЮО може являти собою, наприклад, (35)-амінопіперидин-1-іл, (ЗЕ, 4К)-
З-аміно-4-гідроксипіперидиніл, (ЗК, 45)-3-аміно-4-гідроксипіперидиніл, (ЗК, 4К, 5К)-3-аміно-4- гідрокси-5-метилпіперидиніл, (ЗК, АК, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл, (ЗК, 45, 5К)-3- аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл або (ЗЕ, 45, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл.
В деяких варіантах реалізації винаходу атом Карбону в положенні З кільця піперидин-1-ілу, який утворює кільце 0, має К-конфігурацію, коли атом Карбону в положенні 2 кільця піперидин- 1-їілу, який утворює кільце ОО, старший за атом в положенні 4 відповідно до правил Кана-
Інгольда-Прелога, і 5-конфігурацію, коли атом Карбону в положенні 4 кільця піперидин-1-ілу, який утворює кільце О, старший за атом Карбону в положенні 4 відповідно до правил Кана-
Інгольда-Прелога. Кільце Ю може являти собою, наприклад, (ЗК)-амінопіперидин-1-іл, (35, 45)-
З-аміно-4-гідроксипіперидиніл, (35, 4К)-3-аміно-4-гідроксипіперидиніл, (35, 4К, 5К)-3-аміно-4- гідрокси-5-метилпіперидиніл, (35, АК, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл, (35, 45, 5К)-3- аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл або (35, 45, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце ОО являє собою групу формули (0-1): і» ;М
С плач (0-1) де:
Ах являє собою Н, С':-є алкіл або ОС(-О)Сз в алкіл;
ВУ являє собою Н або Св алкіл; а дорівнює 1 або 2; р дорівнює 0, 1 або 2; і сумаа і 6 дорівнює 1, 2 або 3.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце ОО являє собою групу формули (0-2): вх ;М я пла (О-г) де ЕХ, ВУ, а і 5 такі, як визначено для формули (0-1).
В деяких варіантах реалізації винаходу, коли кільце Ю являє собою групу формули (0-1) або (0-2), Вх'являє собою Н.
Зо В деяких варіантах реалізації винаходу, коли кільце ОЮ являє собою групу формули (0-1) або (0-2), Ву являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації винаходу, коли кільце Ю являє собою групу формули (0-1) або (0-2), а дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу, коли кільце Ю являє собою групу формули (0-1) або (0-2), 5 дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце ЮО являє собою групу формули (0-2), де Ех являє собою Н, С:-є алкіл або ОС(-О)С. в алкіл; КУ являє собою Н або Сі.-в алкіл; а дорівнює 1 або 2; Ь дорівнює 0, 1 або 2; сумаа і Б дорівнює 1, 2 або 3; і кільце О необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С'.-є алкілу, ОН і С:-є алкокси.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце ЮО являє собою групу формули (0-2), де: Ех являє собою Н, Сі-в алкіл; КУ являє собою Н або С..-в алкіл; а дорівнює 1; 5 дорівнює 1; і кільце Ю необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С.-є алкілу, ОН ії Сч-6 алкокси.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце О являє собою групу, вибрану з формул (0-3)- (0-19):
он он
М М М
7 (р-3); ТЕ (0-4); т (0-5).
Теу се то
М М М ли (0-6); ли (0-7); (ов); он он
М М М
7 (0-8); 7 (чо); (ат); он он он
НМ, З НМ, 7 НОМ тут
М М М т (0-12); т (0-13); т (0-14); он шо ша теуг
М М М т (0-15); т (0-16); т (0-17);
НМ ту ном, З СЕ»
М М ли (0-18); т (0-19).
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце О являє собою групу формули (0-3): со
М
ТО (р-3).
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце О являє собою групу формули (0-4):
он що
М ллтичч
І (0-4).
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце О являє собою групу формули (0-5): он еру"
М лтлч (0-5).
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце А має формулу (А-1):
М-
У
1
Кк (А-1).
В деяких варіантах реалізації винаходу К! вибраний з Н і МН».
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е" являє собою Св-1іо арил, який необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КЕ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е' являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е" являє собою феніл, який є 2,6- дизаміщеним замісниками, незалежно вибраними з БЕ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е' являє собою 5-10-членний гетероарил, який необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з РЕ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен БЕ незалежно вибраний з галогену, Сі-6 алкілу, Сі-є галогеналкілу, СМ, ОЗ, СІ), С(О)МААЯЇ С(0)ОНаЗ, МАЯ (ОО), (ОМАН, 5(О)28 ї (О)2М АВ,
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен РЕ незалежно вибраний з галогену.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е" являє собою феніл, який є 2,6- дигалогензаміщеним.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е" являє собою 2,6-дифлуорофеніл.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е" являє собою феніл, який є 2,6- дигалогензаміщеним і додатково заміщений ще одним замісником, переважно в положенні 4.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е" являє собою феніл, який є 2,6- дигалогензаміщеним (наприклад, 2,4-дифлуорозаміщеним) і додатково заміщений ще одним замісником (наприклад, в положенні 4), де додатковий замісник вибраний з, наприклад, С1-6 алкокси, Сі метансульфанілу, Сі-є метансульфінілу, Сі метансульфонілу, Сі-є алкоксі-С1-6 алкіленілу, гідрокси-С:-є алкілену або тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси, наприклад, метокси, етокси, метансульфонілу, метансульфонілу, метансульфонілу, або метоксиметилу, або 2-
Зо гідроксипропан-2-ілу.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е' являє собою 2,б-дифлуорофеніл, 2,6- дифлуоро-4-(2-гідрокси-2-пропіл)феніл, 2,6-дифлуоро-4-метансульфанілфеніл, 2,6-дифлуоро-4- метансульфінілфеніл, 2,6-дифлуоро-4-метансульфонілфеніл, 2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл, 2,6-дифлуоро-4-метоксифеніл, 2,6-дифлуоро-4-(метоксиметилуфеніл або 2,6-дифлуоро-4- (тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл.
В деяких варіантах реалізації винаходу С? являє собою СЕЗ.
В деяких варіантах реалізації винаходу С? являє собою М.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце А має формулу (А-2):
М і й с - 4 й; (А-г);
В деяких таких варіантах реалізації винаходу ОЗ являє собою СКЗ.
В деяких таких варіантах реалізації винаходу С являє собою М.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце А має формулу (А-2): 2
М | й
В з 3 4
Кк (А-га).
В деяких варіантах реалізації винаходу КЕ? являє собою Н або галоген.
В деяких варіантах реалізації винаходу КЕ? являє собою РЕ.
В деяких варіантах реалізації винаходу ЕЗ являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації винаходу ЕК" вибраний з Н і МН».
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е? являє собою Св-1іо арил, який необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КЕ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е?г являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КЕ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е?г являє собою феніл, який є 2,6- дизаміщеним замісниками, незалежно вибраними з РЕ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е? являє собою 5-10-членний гетероарил, який необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з РЕ.
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен БУ незалежно вибраний з галогену, Сі-6 алкілу, Сі галогеналкілу, СМ, Оз, С(О0)В8РЗ, С(О)МАВАЯ, С(0)0ОН823, МАВ, (ОВ, 5(О)МАНЯЗ, 5(0)28 ї Б(О)2МА ВУ,
В деяких варіантах реалізації винаходу кожен РЕ незалежно вибраний з галогену.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Ег являє собою феніл, який є 2,6- дигалогензаміщеним.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е? являє собою 2,6-дифлуорофеніл.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Ег являє собою феніл, який є 2,6- дигалогензаміщеним і додатково заміщений ще одним замісником, переважно в положенні 4.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е? являє собою феніл, який є 2,6- дигалогензаміщеним (наприклад, 2,4-дифлуорозаміщеним) і додатково заміщений ще одним замісником (наприклад, в положенні 4), де додатковий замісник вибраний з, наприклад, Сч1-6 алкокси, Сі метансульфанілу, Сі-є метансульфінілу, Сі метансульфонілу, Сі-є алкоксі-С1-6 алкіленілу, гідроксі-С:-є алкілену або тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси, наприклад, метокси, етокси, метансульфонілу, метансульфонілу, метансульфонілу, або метоксиметилу, або 2- гідроксипропан-2-ілу.
В деяких варіантах реалізації винаходу кільце Е?г являє собою 2,6-дифлуорофеніл, 2,6- дифлуоро-4-(2-гідрокси-2-пропіл)феніл, 2,6-дифлуоро-4-метансульфанілфеніл, 2,6-дифлуоро-4- метансульфінілфеніл, 2,6-дифлуоро-4-метансульфонілфеніл, 2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл, 2,6-дифлуоро-4-метоксифеніл, 2,6-дифлуоро-4-(метоксиметилуфеніл або 2,6-дифлуоро-4- (тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ба", ВР, Ве", Во!, Вег, Рг, Ве, дяг, Ваз, ДЗ, дез і доз кожен незалежно являє собою Н або С.-в алкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу Кг" ВРУ, Де: і дея кожен незалежно являє собою Н або
С..-в алкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу 25, ДВБ5, Де і ВО5 кожен незалежно являє собою Н або С..в алкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ве", ІВ», ВеЗ, Де" і КК? кожен незалежно являє собою
Н або Со..в алкіл.
В деяких варіантах реалізації винаходу Ве", ІВ», ВеЗ, Де" і КК? кожен незалежно являє собою
Н.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (ІІ-1): впро у (тк у)
ЛИ
А | пп пн пн
М (1-1; де п дорівнює 0, 1, 2 або 3; К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і 28, В? ії кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (1І-2): вп С
ЛИ
(ВУ | 2 о)
М (П-2); де п дорівнює 0, 1, 2 або 3; і К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і Е8, Во ї кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (11-3): то у (7) щу)
ЛИШ
Ах що, т (Ат 2 о
М о (П-3); де т дорівнює 0 або 1; і К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і РЕ8, В? і кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (11-4): о ен п (Ак у) м (Зп 8-М и о
М (1-4); де т дорівнює 0, 1 або 2; і К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і 8, ВО і кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (11-5):
Б. (Ак у)
ЛИШ
М
(АР) | 2 є)
М (1-5); де т дорівнює 0, 1 або 2; і К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і 8, ВО і кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (1-6): т г. (Ак щу)
ЛИ
М ех і ту о (Аби М о
Н (П-6); де п дорівнює 0, 1, 2 або 3; і К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і КУ, Во ї кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (11-7): то є.
ЛИШ
Н
М
(АР) п х 2 (Ф,
М (1-7); де п дорівнює 0, 1, 2 або 3; і К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і ЕР, ВО ї кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (11-68): по є. (тк у)
ЛИШ вв 1 и/х Ч що, ( п с я о)
ОМ (1-8); де т дорівнює 0, 1 або 2; і К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і 8, ВО і кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (11-9): т г. мн дв
М х р ІФ)
МОм
Н (1-9); де т дорівнює 0, 1 або 2; і К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і К8, ВО і кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідає формулі (11-10):
ес
ЛИ (7) в | и (б) Я
М М
Н (11-10); де п дорівнює 0, 1, 2 або 3; і К дорівнює 0, 1, 2 або 3, і Е8, Во ї кільце А такі, як визначено вище для сполук формули (І) або їх будь-яких варіантів реалізації.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука може бути вибрана з таких сполук, як:
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іліхінолін-3-ілу-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід;
М-14-(З-амінопіперидин-1-іл)хінолін-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-ілігієно(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід;
М-(4-(З-амінопіперидин-1-ілІтієно(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід;
Б-аміно-М-17-(З-амінопіперидин-1-ілігієноЇ3,2-б|Іпіридин-6-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід;
ІМ-17-(З-амінопіперидин-1-ілІтієноЇЗ3,2-б|піридин-б-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піроло/2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол- 4-карбоксамід;
Б5-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід;
М-(4-(З-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(З-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Зо Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-З-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-метокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-ціано-6,7-дигідро-з7Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-7-метил-6,7-дигідро-5іН- циклопента|р|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента||піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-І(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-зН-циклопента|р|піридин-З-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин- 1-іл|-6,7-дигідро-5|Н-
циклопента|р|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б5-аміно-М-17-(З-аміно-4-гідроксипіперидин-1-ілітієноЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б5-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(З-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-
Б-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піразолоїЇ3,4-р|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-(4-(З-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(З-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофуро!|2,3-В|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-(4-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|Іпіридин-5-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(ІЗ-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(З-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Зо Б5-аміно-М-14-(З-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(З-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-5--метилпіперидин-1-ілІ-7-гідрокси-6,7-дигідро-5|Н- циклопента|р|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(З-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин- 1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б5-аміно-М-14-(З-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|р|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-(4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-б, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-(4-(З-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(ІЗ-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-5--метилпіперидин-1-ілІ-7-гідрокси-6,7-дигідро-5|Н- циклопента|р|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-3-метилпіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід; бо М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6-
дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід; і
М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-І(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-зН-циклопента|р|піридин-З-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксамід;
М-4-(З-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(ІЗ-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-(4-(З-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід;
М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(ІЗ-аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(ІЗ-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-З-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(З-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофуро|2,3-В|Іпіридин-5-іл)у- 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(З-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|- 7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксамід;
Зо М-(4-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6-дифлуоро-3- метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(ІЗ-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід; і
Б-аміно-М-14-(З-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
В деяких варіантах реалізації винаходу сполука може бути вибрана з таких сполук, як:
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл)хінолін-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл)хінолін-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІтієно(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іліІтієно(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід;
Б-аміно-М-17-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІтієноЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід;
М-17-К(35)-3-амінопіперидин-1-іліІтієноЇ3,2-б|піридин-6-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-
БО карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)- 60 Б-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-257Н-циклопента|В|піридин-З3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-метокси-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(78)-7-метокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-метокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-ціано-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-З-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(78)-7-ціано-6б, 7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-
З-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-ціано-6,7-дигідро-57Н-циклопента|Цб|піридин-
Зо З-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-7-метил-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(78)-7-гідрокси-7-метил-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-7-метил-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-257Н-циклопента|В|піридин-З3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)- 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-4-(ЗА, 4Н8)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 45)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-4-(ЗА, 45)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 4Н8)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5|Н- бо циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-4-(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-77-(ЗА, 48)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-ілітієно|3,2-б|піридин-6-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-77-(ЗА, 45)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-ілігієно|3,2-б|піридин-6б-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-((35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-5Б|Іпіридин-5-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5о-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-/4-((35, 5НВ)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої2,3-б|Іпіридин-5-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-4-І(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-
Зо ВІпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-КЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,З-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 5Н)-3-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-
ВІпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-4-(35, 58)-3-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої2,3-В|піридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 5НА)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-«трифлуорометил)піперидин-1-ілІ-(7Н)-7-гідрокси-6,7- дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 58)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7- дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5ІН- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5ІН- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5ІН- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- бо циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((ЗА8, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-
БН-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((ЗА, 48, /55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-(7 В)-7-гідрокси-6,7- дигідро-57Н-циклопента(б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-4-(ЗА, 48, /55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7- дигідро-57Н-циклопента(б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-((ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-
БН-циклопента|В|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-4-(ЗА, 48, /55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-(7 В)-7-гідрокси-6,7- дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-4-(ЗА, 48, /55)-3-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-б,7- дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ-6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ-6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5о-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ-6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин- 1-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-
Зо циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5ІН- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)- 6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5ІН- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(ЗА)-3-аміно-3-метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-З-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
Б-аміно-М-14-(35)-3-аміно-3-метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)- 6-2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)- бо 6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфінілуфеніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5ІН- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфінілуфеніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфінілуфеніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)- 6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(4-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксамід;
М-Т4-К(ЗА, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-К(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-
БН-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(ЗА, 45, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-
БН-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-б,7-дигідро-
БН-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(ЗА, 45, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-б,7-дигідро-
БН-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5ІН- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід;
М-14-КЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,З-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід;
М-4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-
БО карбоксамід;
М-4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5о-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід;
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5ІН- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксамід; 60 М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н-
циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксамід;
М-14-К(ЗВ, 48, 55)-3-аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6б,7- дигідро-57Н-циклопента(б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7- дигідро-57Н-циклопента(б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-КЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,З-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|/|-5- флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5ІН- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|/|-5- флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|/|-5- флуоропіридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-4-((ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-
Б|Іпіридин-5-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-(35, 5Н)-3-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-ілІ|-(7Н)-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-(трифрлуорометил)піперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-
Ко) 2-карбоксамід;
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
М-14-К(ЗА, 4В, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,З-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;
Б-аміно-М-4-(ЗА, 45, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-2,3- дигідрофурої2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід; і
Б-аміно-М-4-(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-2,3- дигідрофурої2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід.
Крім того, зрозуміло, що деякі ознаки винаходу, які для ясності описані в різних варіантах реалізації винаходу, також можуть бути об'єднані в один варіант реалізації винаходу (хоча варіанти реалізації навмисно об'єднували, як написано, у багатозалежну форму). З іншої сторони, різні ознаки винаходу, які для стислості описані в одному варіанті реалізації винаходу, також можуть бути представлені окремо або у будь-якій придатній субкомбінації. Таким чином, припускається, що ознаки, описані як варіанти реалізації сполук формули (І), можуть бути об'єднані в будь-яку придатну комбінацію.
В різних місцях опису даного винаходу деякі ознаки сполук розкриті в групах або рядах.
Зокрема, припускається, що такий опис включає кожну окрему субкомбінацію членів таких груп або рядів. Наприклад, зокрема, припускається, що термін "С.і-є алкіл" окремо розкриває (без обмеження) метил, етил, Сз алкіл, Са алкіл, Со алкіл і Св алкіл.
Термін "п-ч-ленний", де п являє собою ціле число, загалом, описує кількість атомів, що утворюють кільце, у фрагменті, де кількість атомів, що утворюють кільце, дорівнює п.
Наприклад, піперидиніл є прикладом б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл є прикладом 5-членного гетероарильного кільця, піридил є прикладом б-членного гетероарильного кільця і 1,2,3,4-тетрагідронафталін - прикладом 10-членної циклоалкільної групи.
В різних місцях опису даного винаходу представлені змінні, які позначають двовалентні з'єднувальні групи. Зокрема, припускається, що кожен з'єднувальний замісник включає як пряму, так і обернену форми даного замісника. Наприклад, -МА(СВА'В")- включає як -МА(СВА'В")а-, так ії -«СА'В")АМА-, і припускається, що кожна із форм описується окремо. бо Припускається, що коли в структурі необхідна з'єднувальна група, змінні Маркуша, перелічені для цієї групи, є з'єднувальними групами. Наприклад, якщо в структурі необхідна з'єднувальна група і для цієї змінної перелічені групи Маркуша, такі як "алкіл" або "арил", то зрозуміло, що "алкіл" або "арил" являють собою з'єднувальну алкіленову групу або ариленову групу відповідно.
Термін "заміщений" означає, що атом або група формально заміщує Гідроген як "замісник", приєднаний до іншої групи. Термін "заміщений", якщо не вказано інше, стосується будь-якого ступеня заміщення, наприклад моно-, ди-, три-, тетра- або пента-заміщення, де таке заміщення дозволено. Замісники вибирають незалежно, і заміщення може проходити біля будь-якого хімічно доступного положення. Зрозуміло, що заміщення при даному атому обмежено валентністю. Фраза "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. Термін "заміщений" означає, що атом Гідрогену видалено і замінено замісником. Один двовалентний замісник, наприклад оксо, може замінювати два атоми Гідрогену.
Термін "Сп-п" позначає ряд, який включає кінцеві точки, де п і т є цілими числами і вказують на кількість атомів Карбону. Приклади включають сС-4, Сч-в і таке інше.
Термін "алкіл", що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Термін "С п-т алкіл" стосується алкільної групи, що містить від п до т атомів Карбону. Алкільна група формально відповідає алкану, у якого один зв'язок С-Н замінений на точку приєднання алкільної групи до іншої частини сполуки. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група містить від 1 до 6 атомів Карбону, від 1 до 4 атомів Карбону, від 1 до З атомів Карбону або від 1 до 2 атомів Карбону. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил; вищі гомологи, такі як 2-метил-1-бутил, н-пентил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл і таке інше.
Термін "алкеніл", що використовується окремо або в поєднані з іншими термінами, стосується нерозгалуженої або розгалуженої вуглеводневої групи, що відповідає алкільній групі, яка має один або більше подвійних зв'язків Карбон-Карбон. Алкенільна група формально відповідає алкену, у якого один зв'язок С-Н замінений на точку приєднання алкенільної групи до іншої частини сполуки. Термін "Сп-т алкеніл" стосується алкенільної групи, що містить від п до т
Зо атомів Карбону. В деяких варіантах реалізації винаходу алкенільний фрагмент містить від 2 до б, від 2 до 4 або від 2 до З атомів Карбону. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл і таке інше.
Термін "алкініл", що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується нерозгалуженої або розгалуженої вуглеводневої групи, що відповідає алкільній групі, яка має один або більше потрійних зв'язків Карбон-Карбон. Алкінільна група формально відповідає алкіну, у якого один зв'язок С-Н замінений на точку приєднання алкільної групи до іншої частини сполуки. Термін "Сп-т алкініл" стосується алкінільної групи, що містить від п до т атомів Карбону. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл і таке інше. В деяких варіантах реалізації винаходу алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів Карбону.
Термін "алкілен"', що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується двовалентної алкільної з'єднувальної групи. Алкіленова група формально відповідає алкану, у якого два зв'язки С-Н замінені на точки приєднання алкіленової групи до іншої частини сполуки. Термін "Со-т алкілен" стосується алкіленової групи, що містить від п до т атомів
Карбону. Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуються ними, етан-1,2-діїл, пропан-1,З-діїл, пропан-1,2-діїл, бутан-1,4-діїл, бутан-1,З-діїл, бутан-1,2-діїл, 2-метилпропан-1,3- діїл і таке інше.
Термін "алкокси", що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -О-алкіл, де алкільна група така, як визначено вище. Термін "Сп-т алкокси" стосується алкоксигрупи, алкільна група якої містить від п до т атомів Карбону.
Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси і ізопропокси), трет-бутокси і таке інше. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів Карбону.
Термін "галоген", що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується Флуору, Хлору, Брому і Йоду.
Термін "галогеналкіл" в даному контексті стосується алкільної групи, в якій один або більше атомів Гідрогену заміщені атомом галогену. Термін "С-т галогеналкіл" стосується Сп-т алкільної групи, що містить від п до т атомів Карбону і від щонайменше одного до 42(п до т) 1) атомів галогену, які можуть бути однакові або різні. В деяких варіантах реалізації винаходу атоми бо галогену являють собою атоми Флуору. В деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільна група містить від ї до б або від 1 до 4 атомів Карбону. Приклади галогеналкільних груп включають СЕз, Соб5, СНЕ», ССіз, СНО», СобСі5 і таке інше. В деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільна група являє собою флуоралкільну групу.
Термін "галогеналкокси", що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -О-галогеналкіл, де галогеналкільна група така, як визначено вище.
Термін "Со-т галогеналкокси" стосується галогеналкокси-групи, галогеналкільна група якої містить від подо то атомів Карбону. Приклади галогеналкокси-груп включають трифлуорометилокси і таке інше. В деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкокси-група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів Карбону.
Термін "аміно" стосується групи формули -МН».
Термін "карбаміл" стосується групи формули -С(-О)МН».
Термін "карбоніл", що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи -С(-0)-, яка також може бути записана як С(О).
Термін "карбокси" стосується групи формули -С(-0)ОН.
Термін "оксо" стосується Оксигену у вигляді двовалентного замісника, що утворює карбонільну групу або приєднаному до гетероатому з утвореннм сульфоксиду, або сульфонової групи, або сульфоксидної групи, або М-оксидної групи.
Термін "ароматичний" стосується карбоциклу або гетероциклу, який має одне або більше поліненасичених кілець, що характеризуються ароматичністю (тобто мають (4па2) делокалізованих т (пі) електронів, де п дорівнює цілому числу).
Термін "арил", що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується ароматичної вуглеводневої групи, яка може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, такою, що містить 2, З або 4 конденсованих кільця). Термін "Сп-т арил" стосується арильної групи, що містить від п до т атомів Карбону в кільці. Арильні групи включають, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і таке інше. В деяких варіантах реалізації винаходу арильні групи містять від б до приблизно 20 атомів Карбону, від б до приблизно 15 атомів Карбону або від 6 до приблизно 10 атомів Карбону. В деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою феніл.
Термін "гетероарил" або "гетероароматичний", що використовується окремо або в поєднанні
Зо з іншими термінами, стосується моноциклічного або поліциклічного ароматичного гетероциклу, що містить щонайменше один гетероатом в кільці, вибраний з Сульфуру, Оксигену і Нітрогену.
В деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильне кільце містить 1, 2, З або 4 гетероатоми в кільці, вибрані з Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. В деяких варіантах реалізації винаходу будь- який М, що утворює кільце в гетероарильному фрагменті, може являти собою М-оксид. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил містить 5-10 атомів в кільці включаючи атоми
Карбону і 1, 2, З або 4 гетероатоми в кільці, незалежно вибрані з Нітрогену, Сульфуру і
Оксигену. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил містить 5-6 атомів в кільці і 1 або 2 гетероатоми в кільці, незалежно вибрані з Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил являє собою п'ятичленне або шестичленне гетероарильне кільце. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридин, піримідин, піразин, піридазин, пірол, піразол, азоліл, оксазол, тіазол, імідазол, фуран, тіофен, хінолін, ізохінолін, індол, бензотіофен, бензофуран, бензізоксазол, імідазо|(1,2-Бб|гіазол, імідазо|1,2-бБ|Іпіридазин, пурин, фуропіридин (наприклад, фуроїЇЗ,2-б|Іпіридин), тієнопіридин (наприклад, тієно|З,2-В|піридин) і таке інше.
П'ятичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має п'ять атомів в кільці, причому один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) атомів в кільці незалежно вибрані з М, О і 5. Типові п'ятичленні гетероарили включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3- оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4- тіадіазоліл і 1,3,4-оксадіазоліл.
Шестичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має шість атомів в кільці, причому один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) атомів в кільці незалежно вибрані з М,
О і 5. Типові шестичленні гетероарили являють собою піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл і піридазиніл.
Термін "циклоалкіл", що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується неароматичної, насиченої, моноциклічної, біциклічної або поліциклічної системи вуглеводневих кілець, включаючи алкільні або алкенільні групи, які утворюють цикл. Термін "Сяи- т циклоалкіл" стосується циклоалкілу, що містить від п до т атомів Карбону в кільці.
Циклоалкільні групи можуть включати моно- і поліциклічні (наприклад такі, що мають 2, З або 4 бо конденсованих кільця) групи і спіроцикли. Циклоалкільні групи можуть мати 3, 4, 5, 6 або 7 атомів Карбону, що утворюють кільце (Сз7) В деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група містить від З до 6 атомів в кільці, від З до 5 атомів в кільці або від З до 4 атомів в кільці. В деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група є моноциклічною. В деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. В деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою Сзвє моноциклічну циклоалкільну групу. Атоми Карбону в циклоалкільній групі, що утворюють кільце, можуть бути необов'язково заміщені групами оксо або сульфідо. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, норборніл, норпініл, біцикло(|2.1.1|гексаніл, біцикло|1.1.1|пентаніл і таке інше. В деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Також у визначення циклоалкілу включені фрагменти, які містять одне або більше ароматичних кілець, з'єднаних (тобто таких, що мають спільний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнільні похідні циклопентана, циклогексана і таке інше. Циклоалкільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може приєднуватися будь-яким атомом, що утворює кільце, включаючи атоми, що утворюють конденсоване ароматичне кільце.
Термін "гетероциклоалкіл", що використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується неароматичного кільця або системи кілець, які необов'язково можуть мати одну або більше алкеніленових груп як частину структури кільця, які містять щонайменше один гетероатом в кільці, незалежно вибраний з Нітрогену, Сульфуру, Оксигену і Фосфору, і які містять 4-10 атомів в кільці, 4-7 атомів в кільці або 4-6 атомів в кільці. Гетероциклоалкіли включають моноциклічні 4-, 5-, 6- ії 7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або біциклічні (наприклад такі, що містять два конденсованих або місткових кільця) системи кілець. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з
Нітрогену, Сульфуру і Оксигену. Атоми Карбону та гетероатоми, що утворюють кільце гетероциклоалкільної групи, можуть бути необов'язково заміщені оксо або сульфідо групами (наприклад, С(-0), 5(-0), С(-5) або 5(-0)2 і т.ін;), або атом Нітрогену може бути кватернізованим. Гетероциклоалкільна група може приєднуватися через атому Карбону, що
Зо утворює кільце, або гетероатом, що утворює кільце. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група містить від 0 до З подвійних зв'язків. В деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних зв'язків. Також у визначення гетероциклоалкільної групи включені фрагменти, які містять одне або більше ароматичних кілець, сконденсованих (тобто таких, що мають спільний зв'язок) з гетероциклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнільні похідні піперидину, морфоліну, азепіну і таке інше.
Гетероциклоалкільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може приєднуватися будь-яким атомом, що утворює кільце, включаючи атоми, що утворюють конденсоване ароматичне кільце. Приклади гетероциклоалкільних груп включають азепан, азетидин, діазепан (наприклад, 1,4-діазепан), дигідробензофуран, дигідрофуран, дигідропіран, піперазин, піперидин, піролідин, піран, морфолін, тетрагідропіран, тетрагідрофуран, 1, 2, 3, 4- тетрагідрохінолін, тіоморфолін і таке інше.
Термін "карбоцикл" стосується арильної групи або циклоалкільної групи.
Термін "гетероцикл" стосується гетероарильної групи або гетероциклоалкільної групи.
В деяких місцях визначення або варіанти реалізації винаходу стосуються конкретних кілець (наприклад, азетидинове кільце, піридинове кільце і т.ін.). Якщо не вказано інше, ці кільця можуть приєднуватися будь-яким атомом в кільці за умови, що валентність атома не перевищена. Наприклад, азетидинове кільце може приєднуватися по будь-якому положенню в кільці, тоді як азетидин-3-іл приєднується по положенню 3.
Сполуки, описані в даному документі, можуть бути асиметричними (наприклад такими, що мають один або більше стереоцентрів). Припускаються усі стереоізомери, такі як енантіомери або діастереомери, якщо не вказано інше. Сполуки даного винаходу, які містять асиметрично заміщені атоми Карбону, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах.
Способи отримання оптично активних форм із оптично неактивних вихідних речовин відомі в даній галузі, як, наприклад, розділення рацемічних сумішей або за допомогою стереоселективного синтезу. Також в сполуках, описаних в даному документі, можуть бути присутні різні геометричні ізомери олефінів, подвійних зв'язків С-М і таке інше, і усі такі стабільні ізомери припускаються в даному винаході. Цис і транс геометричні ізомери сполук даного винаходу описані і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм. бо Розділення рацемічних сумішей сполук можна проводити з використанням різних способів,
відомих у даній галузі. Один спосіб включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розділяючої кислоти, яка є оптично активною органічною кислотою, що може утворювати солі. Придатні розділяючі агенти для способів фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як Ю- і І-форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфокислот, таких як рД- камфорсульфокислота. Інші розділяючі агенти, що можуть використовуватися для фракційної перекристалізації, включають стереоізомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5 і
Е форми або чисті діастереомери), 2-фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, М-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан і таке інше.
Розділення рацемічних сумішей також можна проводити елююванням на колонці, що містить оптично активний розділяючий агент (наприклад, динітробензоїлфенілгліцин). Придатний склад розчинників для елюювання може визначити фахівець у даній галузі.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки даного винаходу мають К-конфігурацію. В інших варіантах реалізації винаходу сполуки даного винаходу мають 5-конфігурацію. В сполуках, що мають більше одного хірального центру, кожен із хіральних центрів у сполуці може бути незалежно К або 5, якщо не вказано інше.
Сполуки винаходу також включають таутомерні форми. Таутомерні форми виникають внаслідок обміну одинарного зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком і супутнього переходу протону. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які відрізняються місцем приєднання протону і мають однакові емпіричну формулу та загальний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають кето-енольні пари, амід-імідокислотні пари, лактам- лактимні пари, енамін-імінні пари і кільцеві форми, де протон може займати два і більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- і ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- і 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- ї 2Н-ізоіндол і 1Н- і 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися у рівновазі або бути стерично заблокованими в одній формі з використанням відповідного заміщення.
Сполуки винаходу можуть також включати усі ізотопи атомів, які зустрічаються в проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи Гідрогену включають тритій і дейтерій.
Зо Вважається, що термін "сполука" при використанні в даному документі включає усі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери і ізотопи запропонованих структур.
Усі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі можуть знаходитися разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, гідрати і сольвати) або можуть бути виділені. У твердому стані сполуки, описані в даному документі, і їх солі можуть знаходитися в різних формах, наприклад, у формі сольватів, включаючи гідрати. Сполуки можуть бути у будь- якій твердій формі, такій як поліморф або сольват, і якщо явно не вказано інше, згадування в описі винаходу сполук і їх солей необхідно розуміти як охоплююче будь-який твердий стан сполуки.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки винаходу або їх солі виділені у значній мірі.
Під "виділені у значній мірі" слід розуміти, що сполука щонайменше частково або в значній мірі відділена від середовища, у якому вона була отримана чи виявлена. Часткове відділення може включати, наприклад, композиції, збагачені сполуками винаходу. Значне відділення може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 7095, щонайменше приблизно 80 956, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 9595, щонайменше приблизно 97 9565, щонайменше приблизно 99 95 мас. сполук винаходу або їх солей.
Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується в даному документі для позначення тих сполук, речовин, композицій і/або готових лікарських форм, які в межах результатів ретельної медичної оцінки придатні для використання у контакті з тканинами людей і тварин без підвищеної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем чи ускладнень, зіставні з прийнятним відношенням корисності і ризику.
Вирази "температура навколишнього середовища" і "кімнатна температура", що використовуються в даному документі, зрозумілі в даній галузі і стосуються, загалом, температури, наприклад температури реакції, тобто приблизно рівної температурі в кімнаті, у якій проводять реакцію, наприклад, температура від приблизно 20 "С до приблизно 30 2С.
Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даному документі. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описаних сполук, при цьому вихідну сполуку модифікують шляхом перетворення існуючого кислотного чи основного фрагменту в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але 60 не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот з основними групами, такими як аміни; солі лугів або органічних основ з кислотними групами, такими як карбонові кислоти; і таке інше. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом включають нетоксичні солі вихідної сполуки, отримані, наприклад, із нетоксичних неорганічних або органічних кислот.
Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані із вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за допомогою традиційних хімічних способів. Загалом, такі солі можуть бути отримані шляхом приведення в контакт даних сполук у вільній кислотній чи основній формах зі стехіометричною кількістю необхідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику чи їх суміші; в цілому краще використовувати неводне середовище, таке як етер, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (МеСМ). Список придатних солей представлений в
Ветіпдіоп'є Рнаптасешісаї! бсієпсев, 17" Ед., (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, 1985), р. 1418,
Вегде еї аї., У. Рпагт. 5сі., 1977, 66(1), 1-19 ії в ані єї аї., НапдроокК ої Ріагтасеціїса! Зайв:
Ргорепіє5, ЗеїІєсіоп, апа Овзе, (УМІеу, 2002). В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, описані в даному документі, включають форми М-оксидів.
В даному документі можуть використовуватися наступні абревіатури і скорочення: АСОН (оцтова кислота); АсгО (ангідрид оцтової кислоти); водн. (водний); атм. (атмосфера(-и)); Вос (трет-бутоксикарбоніл); ВОР ((бензотриазол-1-ілокси)тріс(ідиметиламіно)фосфонію гексафлуорофосфат); ш. (широкий); Сб (карбоксибензил); розрах. (розрахований); д (дублет); дд (дублет дублетів); ДХМ (дихлорметан); СІАО (М, М'-діізопропіл-азодикарбоксилат); ДІК (М, М'- діізопропілкарбодіїмід); ДІПЕА (М, М-дізопропілетиламін); ДМАП (4-диметиламінопіридин);
ДМФА (М, М-диметилформамід); ЕїЇ (етил); ЕТАс (етилацетат); ЕН (етанол); Етос (9- флуоренілметилметоксикарбоніл); г (грам(-и)); год. (година(-и)); НАТО (М, М,М',М'-тетраметил-О- (7-азабензотриазол-1-іл"ууронію гексафлуорофосфат); НСІ (хлоридна кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герц); і-Рг (ізопропіл); У (константа взаємодії);
КзРОх (фосфат калію); РХ/МС (рідинна хроматографія - мас-спектрометрія); м (мультиплет); М (молярний); тСРВА (3-хлоропероксибензойна кислота); Ме (метил); МесмМ (ацетонітрил); МЕОН (метанол); мг (міліграм(-и)); Мад5О» (сульфат магнію); хв. (хвилина(с-и)); мл (мілілітр(-и)); ммоль (мілімоль(-ї)); МС (мас-спектрометрія); н. (нормальний); Мансоз (гідрокарбонат натрію); мМмаон (гідроксид натрію); Маг2505 (сульфат натрію); Маг252Оз (тіосульфат натрію); п-Ви (н-бутил); п-Виї і
Зо (н-бутиллітій); МНАСІ (хлорид амонію); МНАОН (гідроксид амонію); нМ (наномолярний); ЯМР (спектроскопія ядерного магнітного резонансу); Ра (паладій); пМ |(пікомолярний); РОСІз (хлористий фосфорил); ПТФЕ (політетрафлуоретилен); "Е-ВЕРХ (обернено-фазова високоефективна рідинна хроматографія); с (синглет); т (триплет); трет ()Ю (третинний); тт (триплет триплетів); Ї1-Ви (трет-бутил); ТФО (трифлуорооцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран);
Тріс (тріс(гідроксиметил)амінометан); мкг (мікрограм(-и)); мкл (мікролітр(-и)); мкм (мікрометри);
МКМ (мікромолярний); 95 мас. (масові проценти).
І. СИНТЕЗ
Сполуки винаходу, включаючи їх солі, можуть бути отримані за допомогою відомих методик органічного синтезу і можуть бути синтезовані відповідно до будь-яких синтетичних підходів, таких як представлені на Схемах нижче.
Реакції одержання сполук винаходу можуть бути проведені в придатних розчинниках, які легко можуть бути підібрані фахівцем в галузі органічного синтезу. Придатні розчинники повинні бути в значній мірі інертними відносно вихідних речовин (реагентів), інтермедіатів або продуктів при температурах проведення реакцій, наприклад температурах, які можуть бути в інтервалі від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дану реакцію можна проводити в одному розчиннику або в суміші розчинників. Залежно від конкретної стадії реакції, придатні розчинники для конкретної стадії можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі.
Одержання сполук винаходу може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп.
Фахівцем у даній галузі легко може бути встановлена необхідність захисту або зняття захисту, а також здійснений вибір необхідних захисних груп. Хімія захисних груп описана, наприклад, в
КосієпекКі, Ргоїєсіїпа Стоцре, (Тніете, 2007); Вобрегібзоп, Ргоїесііїпд Стор СПпетівігу, (Охота
Опіметзйу Ргезв, 2000); тій єї а!., Магсн'5 Адмапсейд Огдапіс Спетівігу: Веасііоп5, Меспапівтв, апа біисіиге, 6" Еа. (ММіву, 2007); Реїшгзвіоп еї аї., "Ргоїесіїпд Стоирз іп Сагропуагаїє Спетівігу, "У. Спет. Едис., 1997, 74(11), 1297; і М/ців евї аї., Ргоїєсіїме Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевзів, АН Еа., (УМієу, 2006).
За перебігом реакції можна спостерігати за допомогою будь-якого способу, відомого в даній галузі. Наприклад, за утворенням продукту можна спостерігати за допомогою спектроскопії, такої як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або "3С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ і видимого діапазону), мас-спектрометрія; бо або за допомогою хроматографічних методів, таких як високоефективна рідинна хроматографія
(ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ).
На Схемах нижче наведені загальні вказівки щодо одержання сполук винаходу. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що способи одержання, представлені на Схемах, можна змінити чи оптимізувати з використанням загальних знань в органічній хімії для отримання різноманітних сполук винаходу.
Сполуки формули (І) можна отримати з використанням процесу, представленого на Схемі 1.
В процесі, представленому на Схемі 1, придатний ароматичний амін формули 1-1 реагує з кислотою формули 1-2 в умовах, придатних для утворення амідного зв'язку, що приводить до сполуки формули (І). Придатні комбінації для утворення амідного зв'язку включають, наприклад, способи, які використовуються для одержання амідних зв'язків в пептидах, як описано, наприклад, в допе5, Атіпо Асій апа Реріїде бупіпевзів, 2" Ей., Охгога Опімегейу Ргевз5, 2002; і
УЧопе5, Те СПпетіса! Зупіпевзів ої Реріїде5 (Іпіегтайопа! бепйевз ої Моподгари5 оп Спетівігу) (Охіога МОпімегейу Ргеб55, 1994). Прикладом придатного агента для реакції сполучення є
НАТИ/ДІПЕА. й 1 хх МН я дів) (ях) У М Ся) (ву Кт -ЗШВН-с хг -
М (Ф) "М е, і5 1-1 1-2 (І)
Схема 1
Сполуки формули (І) можна отримати з використанням процесу, представленого на Схемі 2.
СІ ще ЗУ пСРВА (в й: РОСІ МЕ: -- - | - -- 5 5 ж
Я 2 - 2 В ї ло
М М "М о, 2-1 2-2 2-3
НМОз (5) (5) й
МН МО
: хх 2 : ху МО» : ех 2 чи що що
М М М
2-6 2-5 2-4 і, 2-ї : й що, «ж З (І о
М
(І)
Схема 2
В процесі, представленому на Схемі 2, придатну конденсовану ароматичну сполуку формули 2-1 можна окиснити, що дає М-оксид 2-2. Приклади придатних окиснювальних агентів включають перкислоти, як, наприклад, тсРВА. М-оксидну групу потім можна використовувати для прямої функціоналізації положення 4 кільця, яке містить М-оксид, наприклад, шляхом реакції з придатним електрофілом або реакції з придатним хлорангідридом або ангідридом кислоти, яка проходить спочатку через нуклеофільну реакцію М-оксиду з хлороангідридом або ангідридом з наступним нуклеофільним приєднанням до ароматичного кільця. Прикладом придатного хлороангідриду або ангідриду кислоти є РОСІз, який може реагувати з М-оксидом для введення Хлору в положення 4. Таким чином, М-оксид 2-2 може реагувати з РОСІ», що приводить до 4-хлорозаміщеної сполуки 2-3. Замісник хлор в положенні 4 забезпечує функціоналізацію, яка робить можливим введення кільця Ю в сполуку формули (І) за допомогою придатного способу крос-сполучення, наприклад, нуклеофільного заміщення Хлору або придатних реакцій крос-сполучення, які каталізуються металами. Для введення аміногрупи, яка утворює амідний зв'язок в формулі (І), можна ввести нітрогрупу електрофільним нітруванням в положення 3, а потім її відновити до потрібної аміногрупи. Таким чином, хлоропохідне 2-4 може реагувати з придатним нітруючим агентом, що приводить до одержання ароматичної нітросполуки формули 2-5. Прикладом придатних нітруючих агентів є нітратна кислота. Так як нітрогрупа активує Хлор в положенні 4 для реакцій нуклеофільного сполучення, зручно ввести кільце Ю шляхом взаємодії з З-нітро-4-хлоропохідним, особливо коли кільце ЮО являє собою гетероцикл, зв'язаний через атом Нітрогену. Таким чином, реакція сполуки 2-4 з придатним попередником кільця Ю може давати нітросполуку формули 2-5. Коли кільце ЮО являє собою гетероцикл, зв'язаний через атом Нітрогену, реакцію можна проводити за допомогою нуклеофільного заміщення в присутності придатної основи, наприклад гідриду натрію або трет- бутоксиду натрію. Реакцію також можна проводити, використовуючи придатні реакції крос- сполучення, які каталізуються металами, як, наприклад, реакція крос-сполучення Бухвальда-
Хартвіга. Коли кільце Ю не зв'язане через атом Нітрогену, використовуються інші придатні реакції крос-сполучення, наприклад реакції крос-сполучення Стілле або Сузукі. В інших випадках придатна функціональна група, така як нітрил, може бути введена і використана як попередник для синтезу кільця О.
Нітрогрупу сполуки 2-5 можна відновити в аміногрупу, використовуючи придатний відновний агент. Приклади придатних відновних агентів включають газоподібний водень, який може реагувати з нітросполукою в присутності придатного каталізатора, наприклад паладію, такого як паладій у формі паладію на вугіллі. Придатні відновні агенти також включають метали, такі як залізо і цинк. Таким чином, відновлення нітросполуки 2-5 дає аміносполуку 2-6, яку потім можна піддавати сполученню з утворенням амідного зв'язку з придатною кислотою формули 2-7, щоб отримати сполуку формули (І).
Використання загальної схеми, представленої вище, для одержання сполуки формули (1), яка містить дигідроциклопентапіридинове кільце, представлено на Схемі 3. Змінений варіант вищезгаданої схеми: замість прямого нітрування, хлоропіридиновий фрагмент сполуки 3-3 перетворюють в метоксипіридиновий 3-4, що має переваги завдяки виключній ефективності метоксигрупи в активуванні піридинового кільця для електрофільного заміщення і направленні заміщення в положення 3. г сома шо ще ря і, Коря і яти У СА о чи РОС 00 нн МВОМе 00
Я ЩО ння ЧИ ШО Пон |-2ВЗ-- Її в ще Хв щі бл
М і яву -е-тьве ї ко я-й а- 3-4
Інно, ко (в) щі т крос сі он ОоМе с- Е З Ні ; тая ; і о і о. ндх ї з ун ри сполучення ги и двоє и вини на пр - от
Де ше ще и ще. г Яд. ет "М тем УЗД: 3-8 З 5 - івновлення
І т ях На я б
Ві т М; ий й ее н як і мн. 3 ям. А
Каши т г Ка - й й ї пе Т жи ще м ет еЗщу йо З
За З
Схема З
Таким чином, в процесі, представленому на Схемі 3, комерційно доступний циклопентапіридин 3-1 окиснюють за допомогою тСРВА, що дає відповідний М-оксид 3-2, який потім обробляють РОСІз для одержання хлоропіридину 3-3. Сполуку 3-3 можна перетворити в метоксипохідне 3-4 шляхом нагрівання з метоксидом натрію. Метоксипіридин 3-4 потім можна нітрувати придатним нітруючим агентом. Придатні умови для нітрування включають нагрівання
Зо з нітратом калію і сульфатною кислотою. Отриману нітросполуку 3-5 можна піддавати диметилюванню, щоб отримати гідроксипіридин 3-6. Придатні умови для диметилювання включають, наприклад, нагрівання з НВг. Гідроксипіридин 3-6 можна перетворити назад в хлоропіридин 3-7 за реакцією з придатним хлороангідридом, таким як РОСІз. Таким чином, як
Зо обговорювалось вище, хлоропохідне 3-7 може вступати в реакцію для введення кільця О з використанням придатного способу, який залежить від природи кільця ОО, такого як нуклеофільне заміщення або реакція крос-сполучення, як, наприклад, реакції крос-сполучення
Бухвальда-Хартвіга, Стілле або Сузукі. Нітросполуку 3-8 можна відновити до амінопіридину 3-9, обробляючи придатним відновним агентом, таким як водень в присутності каталізатора, наприклад Ра на вугіллі, або за реакцією з залізом в присутності хлориду амонію. Отриманий амінопіридин можна піддавати сполученню з утворенням амідного зв'язку з карбоновою кислотою формули 3-10, щоб отримати амід формули 3-11, який відповідає сполуці формули (І), в якій кільце В являє собою конденсоване циклопентанове кільце.
Змінення процесу, представленого на Схемі 3, для отримання сполук, в яких кільце В являє собою функціоналізоване циклопентанове кільце, можна проводити так, як представлено на
Схемі 4.
В х
Го Ко - що ! 7 й те -- МО дО дл МО : Що поеВА бр я КЕ К кед па а я т З Ас в -е 4-4 пен мам аа Я ет, МО о АДМ г ще бе | я дн н ях и М р ЕК 7 тив а и щиея Га от го го Ас
НЕ ! Ав ії й 4
Схема 4
Таким чином, після сполучення з введенням кільця О сполуку 4-1 (відповідає сполуці 3-8 на
Схемі 3) можна окиснити до М-оксиду 4-2 придатним окиснювальним агентом, таким як тСРВА.
Функціоналізацію циклопентанового кільця можна проводити за реакцією М-оксиду 4-2 з придатним електрофільним агентом, таким як ангідрид оцтової кислоти, який спочатку ацетилює М-оксид, який потім перегруповується, що приводить до ацетатного похідного 4-3.
Потім, так само як описано вище, нітросполука відновлюється до аміносполуки 4-4 з використанням придатного відновного агента, такого як водень / Ра на вугіллі або залізо, з наступним сполученням з утворенням амідного зв'язку з придатною кислотою формули 4-5, щоб отримати амід формули 4-6. Ацетильну групу сполуки 4-6 потім можна забрати, наприклад, гідролізом з використанням придатної основи, наприклад карбонату калію або гідроксиду літію.
Гідроксигрупу сполуки 4-7 можна далі перетворювати в інші функціональні групи з використанням способів, відомих фахівцю в даній галузі, як представлено у Прикладах.
Змінення загальної схеми, представленої вище, для випадку синтезу сполук, в яких кільце В являє собою конденсоване дигідрофуранове кільце, представлено на Схемі 5. В процесі на
Схемі 5 комерційно доступний флуоройодопіридин 5-1 можна обробити ГА, а потім
Зо етиленсульфатом, щоб отримати сполуку 5-2 за реакцією перегрупування ("танець галогену").
Сполуку 5-2 можна прогідролізувати до спирту 5-3, обробляючи кислотою, наприклад НСІ. Потім можна проводити циклізацію спирту 5-3 в дигідрофуропіридин 5-4 за реакцією з основою в придатних умовах, наприклад, нагріванням з фосфатом калію в діоксані. Дигідрофуропіридин 5- 4 потім можна нітрувати придатним нітруючим агентом, таким як нітратна кислота, що дає нітропіридинове похідне 5-5. Потім можна проводити сполучення сполуки 5-5 для введення кільця Ю з використанням способів, описаних вище, таких як нуклеофільне заміщення або реакція крос-сполучення, така як реакції крос-сполучення Бухвальда-Хартвіга, Стілле або
Сузукі. Потім, аналогічно до схеми синтезу, описаної вище отриману нітросполуку 5-6 можна відновити до амінопіридину 5-7, використовуючи придатний відновний агент, такий як водень/Ра на вугіллі або залізо, з наступним сполученням з утворенням амідного зв'язку з придатною кислотою формули 5-8, щоб отримати амід формули 5-9, який відповідає сполуці формули (І), в якій кільце В являє собою конденсоване дигідрофуранове кільце. і
І. 4 рію, і Й З - ре г й Кто ца -- пр а неЗ МО ди їх я 7. : Ї А Мов що
С Еш 5-й 5-3
Ко
Кая ит ВЗ іч ІЧ ї і
З ЩА. щй щи Є ЩІ. А Ка ее рт Ку «Невідновлення й се ня ве чи рі ни сі й Ті ох
С Ї ---- 4 Ї ро--Щ | і зе КО
А еї А АМ Он вади ще Му ї- ЗМ З ев ге ШЕ Б 5. 5-6 5-5 -й ще А, по те і 5-Я ач пі
Ши и В клен з як ; у Ї А 1 ж ЩІ А Я пошити Ше ай пр сти а В. о Го: шт ее
Схема 5
Додатково сполуки формули (І) можна синтезувати, як представлено на Схемі 6. Комерційно доступний М-амінофталімід 6-1 можна обробляти 2,5-диметокситетрагідрофураном при підвищеній температурі, щоб отримати похідне ізоіндоліндіону 6-2. При обробці моногідратом гідразину 6-2 може гідролізуватися, що дає 1-амінопірол 6-3. Амінопірол 6-3 можна перетворити в 6-4 шляхом конденсації з діетил-2-(-етоксиметиленумалонатом і видалення утвореного етанолу. Сполука 6-4 може утворювати цикл у висококиплячих розчинниках, таких як даутерм А при підвищеній температурі, що дає похідне піролопіридазину 6-5. Сполука 6-5 може реагувати з РОСІ»з, що дає відповідний хлоропіролопіридазин 6-6. Сполучення 6-6 з придатним похідним кільця Ю можна проводити, використовуючи способи, відомі фахівцю в даній галузі, такі як пряме сполучення або сполучення Бухвальда-Хартвіга, коли кільце ОО приєднується до піролопіридазину через Нітроген; або сполучення Сузукі, коли кільце ОО приєднується до піролопіридазину через Карбон. Гідроліз естерної групи сполуки 6-7 з утворенням карбонової кислоти 6-8, наступне перегрупування Курціуса з утворенням Вос-захищеної аміносполуки 6-9 і зняття Вос-групи можуть давати амінопіролопіридазини 6-10. В кінці, сполучення 6-10 з утворенням амідного зв'язку з придатною кислотою, що містить кільце А, може давати потрібні сполуки формули 6-11. Вводячи замісники, 6-11 можна додатково перетворювати, отримуючи необхідні функціональні групи в кінцевому продукті або на будь-якій стадії синтезу, використовуючи способи, відомі фахівцю в даній галузі.
! с дл
М-АМНа (5 м-к -5Ь2- м - й там -я о ух Ньм ото 6-1 6-2 6-3 6-4 оно с о о о сеу кору тя с 7 - ше СУ ОН
Мом. М. М. 2 М М. я ХМ. 2
М "М М 6-5 6-6 6-7
МН її - кою учи сю КВ
Ми Х М. 2 Х -
М М темно 6-9 6-10 6-1
Схема 6
Для синтезу конкретних сполук загальні схеми, представлені вище, можна змінювати. 5 Наприклад, можна змінювати продукти або інтермедіати для введення конкретних функціональних груп. В альтернативному варіанті, на будь-якій стадії синтезу можна змінювати замісники, використовуючи способи, відомі фахівцю в даній галузі, наприклад як описано в
Іатюск, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетоптаїййопе: А Сиіде юю ЕРипсіопа! Стоир Ргерагайопв (М/іеу, 1999); і Кайа2кКу еї а. (Ед.), Сотргепепзіме Огдапіс Еипсіїопа! Стор Тгапвіоптацйопв5 (Регдатоп
Ргез5 1996).
Вихідні речовини, реагенти і інтермедіати, синтез яких не представлений в даному документі, або комерційно доступні, відомі в літературі, або можуть бути отримані способами, відомими фахівцю в даній галузі.
Фахівці в даній галузі мають прийняти до уваги, що представлені процеси не є єдиним способом, яким можна синтезувати сполуки винаходу, і що існує широкий спектр реакцій органічного синтезу, які потенційно можна застосувати для синтезу сполук винаходу. Фахівець в даній галузі знає, як вибирати і здійснювати відповідні синтетичні підходи. Придатні способи синтезу вихідних речовин, інтермедіатів і продуктів можна встановити на основі літератури, включаючи такі джерела, як: Адмапсе5 іп Неїегосусії Спетівігу, Мої5. 1-107 (ЕІбемієї, 1963- 2012); доштаї ої Неїегосусіїс Спетівігу Моїів. 1-49 (Цоштпаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, 1964-2012);
Са!теїга, еї аї. (Ед.) Зсієпсе ої Зупіпевів, Моїв. 1-48 (2001-2010) ії Кломледає Орадагез КО2О010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Тпіете, 2001-2012); Канйаку, еї аї. (Ед.) Сотргепепвіме Огдапіс Еипсіійопаї
Стор Тгапвіоптаїййоп5, (Регдатоп Ргезв5, 1996); КаїпіеКу еї аї. (Еа.); СотргеНепвіме Огдапіс
Еипсійопа! (гор Тгапеіоптайопе | (ЕІвемієї, 279 Ейайоп, 2004); Кашіку сеї аї. (Ед),
Сотргенепвзіме Неїегосусієс Спетівігу (Регдатоп Ргез5, 1984); КаїпйКу єї а!І., СотргеНепвіме
Неїегосусіс Спетівігу ІІ, (Регдатоп Ргезз5, 1996); Зтіїй еї аЇ., Магсі5 Адмапсед Огадапіс
Спетівігу: Веасійп5, Меспапівтв, апа бшисіцге, б" Ба. (М/пеу, 2007); Ттов5і еї аї. (Ед.),
СотргеНнепвзіме Огдапіс 5упіпезі5 (Регдатоп Ргез5, 1991).
І. ВИКОРИСТАННЯ СПОЛУК
Зо Сполуки винаходу можуть інгібувати активність одного або більше членів родини Ріпт-кіназ і, таким чином, ефективні для лікування захворювань і розладів, зв'язаних з активністю Ріт-кіназ.
Для цілей, описаних в даному документі, може застосовуватися будь-яка зі сполук винаходу, включаючи її будь-який варіант реалізації.
Сполуки винаходу можуть інгібувати одну або більше з Ріт!, Ріт2 і Ріт3. В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки селективні до однієї Ріт-кінази у порівнянні з іншими. "Селективний" в даному контексті означає, що сполука зв'язується з або інгібує Ріт-кіназу з більшою спорідненністю або ефективністю, відповідно, ніж стандартний фермент, такий як інша
Ріт-кіназа. Наприклад, сполуки можуть бути селективні до Ріт! у порівнянні з Ріта і РітзЗ, селективні до Ріта у порівнянні з Ріті і Ріт3З або селективні до РітЗ у порівнянні з Ріті і Ріта.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки інгібують усіх членів родини Ріт (наприклад,
Ріт!?, Ріта і Ріт3). В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки можуть бути селективні до
Ріт у порівнянні з іншими кіназами, такими як рецепторні і нерецепторні серин/греонін кінази, такі як АКИ, АКІ2, АКІЗ, ТОЕ-ВЕ, РКА, РКО, РКС, Сам-кіназа, кіназа фосфорилази, МЕКК, ЕК,
МАРК і ттоК; рецепторні тирозинкінази, такі як ЕСЕ, НЕК2, НЕКЗ, НЕКА, ІМ5-В, ІСТЕ-18, ІВ-
Е, РОСРБОК, РОСЕДВК, СЗРЇІК, КІТ, РІК-П, КОВ/РІ К-Т, РІ К-4, Щ-Т, БСЕВІ, гСЕВ2, ГСЕВЗ,
ЕСЕН4, с-Меї, Коп, ва, ТАКА, ТАКВ, ТАКС, РІ Т3, МЕСЕВ/РН2, ЕМЯ, ЕрпАтТ, ЕрпАг, ЕрнАЗ,
ЕрпвВ2, ЕрпвВа, Тіє2; і нерецепторні тирозинкінази, такі як Згс, Еуп, І СК, Едг, ВІК, бак, УК, ЕКК,
УАК або АВІ. Загалом, сполуки можуть бути більш селективними щонайменше в приблизно 5 разів, щонайменше в приблизно 10 разів, щонайменше в приблизно 20 разів, щонайменше в приблизно 50 разів, щонайменше в приблизно 100 разів, щонайменше в приблизно 200 разів, щонайменше в приблизно 500 разів, щонайменше в приблизно 1000 разів. Спосіб інгібування
Ріт!?, Ріт2 або РітЗ-кінази включає взаємодію відповідного ферменту зі сполукою формули (І) або будь-яким її варіантом реалізації, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Таким чином, даний опис винаходу пропонує способи лікування захворювання або розладу, зв'язаного з Ріт-кіназою у індивіда (наприклад, пацієнта), шляхом введення індивіду, якому необхідне таке лікування, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки формули (І) або її будь-якого варіанта реалізації, або фармацевтичної композиції. Даний винахід також пропонує сполуку формули (І) або її будь-який варіант реалізації, або фармацевтичну композицію для використання при лікуванні захворювання або розладу, зв'язаного з Ріт-кіназою. Також пропонується використання сполуки формули (І) або її будь-якого варіанта реалізації, або фармацевтичної композиції для виготовлення лікарського препарату для лікування захворювання або розладу, зв'язаного з Ріт-кіназою.
Захворювання, зв'язане з Ріт-кіназою, може включати будь-яке захворювання, розлад або патологічний стан, який прямо або непрямо зв'язане з експресією або активністю Ріт-кінази, включаючи підвищену експресію і/або аномальну активність. Рівні аномальної активності можна визначити, порівнюючи рівень активності в неураженій, здоровій тканині або клітинах з рівнем активності в уражених клітинах. Захворювання, зв'язане з Ріт-кіназою, може включати будь-яке захворювання, розлад або патологічний стан, який можна попередити, поліпшити, інгібувати або вилікувати, змінюючи активність Ріт-кінази. В деяких варіантах реалізації винаходу
Зо захворювання характеризується аномальною активністю або експресією (наприклад, підвищеною експресією) однієї або більше Ріт!, Ріт2 і Ріт3. В деяких варіантах реалізації винаходу захворювання характеризується мутантними Ріт!, Ріт2 і Ріт3. Захворювання, зв'язане з Ріт-кіназою, також може стосуватися будь-якого захворювання, розладу або патологічного стану, в якому зміна експресії або активності однієї або більше Ріт-кіназ приносить користь.
Захворювання, зв'язані з Ріт-кіназою, які можна лікувати, використовуючи сполуки винаходу, включають рак, закрема типи раку, при яких активуються Ріт-кінази або онкоген, наприклад Мус або ВСІ2. Захворювання, зв'язані з Ріт-кіназою, включають солідні пухлини, наприклад рак предміхурової залози, рак товстої кишки, рак стравоходу, рак ендометрія, рак яєчників, рак матки, рак нирки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак молочної залози, рак легень, рак голови та шиї, рак щитоподібної залози, гліобластому, саркому, рак сечового міхура і т.ін. Захворювання, зв'язані з Ріт-кіназою, також включають гематологічний рак, наприклад лімфому, лейкоз, такі як гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), дифузна В-крупноклітинна лімфома (ДВКЛ), лімфома з клітин мантійної зони, неходжкінська лімфома (включаючи рецидивну неходжкінську лімфому, рефрактерну неходжкінську лімфому і повторну фолікулярну неходжкінську лімфому), лімфому Ходжкіна і множинну мієлому.
Захворювання, зв'язані з Ріт-кіназою, які можна лікувати, використовуючи сполуки винаходу, також включають мієлопроліферативні захворювання, такі як істинна поліцитемія (ІП), есенційна тромбоцитемія (ЕТ), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) і таке інше. Мієлопрліферативне захворювання може являти собою мієлофіброз, такий як первинний мієлофіброз (ПМФ), мієлофіброз із мієлоїдною метаплазією (МММ), пост-істинна поліцитемія / есенційна тромбоцитемія мієлофіброзу (пост-ІП/ЕТ МФ), пост-есенційна тромбоцитемія мієлофіброзу (пост-ЕТ МФ) або пост-істинна поліцитемія мієлофіброзу (пост-ІП МФ).
Захворювання, зв'язані з Ріт-кіназою, які можна лікувати, використовуючи сполуки за винаходом, також включають імунні захворювання, такі як аутоїмунні захворювання. Імунні захворювання включають множинний склероз, ревматоїдний артрит, алергію, харчову алергію, астму, вовчак, запальні захворювання кишечнику і виразковий коліт. бо Захворювання, зв'язані з Ріт-кіназою, які можна лікувати, використовуючи сполуки за винаходом, також включають атеросклероз.
Сполуки винаходу також можна використовувати для інгібування патологічних процесів, в яких бере участь Ріт-кіназа, включаючи ангіогенез і метастазування пухлин.
Внаслідок того факту, що Ріт-кінази регулюються шляхом ЗАК/5ТАТ, сполуки винаходу ефективні при лікуванні захворювань, для яких користь приносить зміна передачі сигналу
УАК/5ТАТ. Таким чином, інші захворювання, які можна лікувати, використовуючи сполуки винаходу, включають хворобу Крона, синдром подразненого кишечнику, панкреатит, дивертикульоз, базедову хворобу, ювенільний ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, анкілозивний спондилоартрит, міастенію гравіс, васкуліт, аутоїмунний тиреоїдит, дерматит, псоріаз, склеродермію, системний склероз, вітиліго, реакцію "трансплантат проти хазяїна", синдром Шегрена, гломерулонефрит і цукровий діабет (І типу).
Вважають, що сполуки Формули (І) або їх будь-які варіанти реалізації можуть мати задовільний фармакологічний профіль і перспективні біофармацевтичні властивості, такі як токсикологічний профіль, метаболізм і фармакокінетичні властивості, розчинність і проникність.
Зрозуміло, що визначення відповідних біофармацевтичних властивостей відоме фахівцю в даній галузі, наприклад, визначення цитотоксичності в клітинах НЕК-293 або інгібування ПЕКО калієвого каналу для визначення потенційної токсичності.
Терміни "індивід" або "пацієнт", які використовується взаємозамінно, стосуються будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів і головним чином - людей.
Фраза "терапевтично ефективна кількість"? стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічний або медичний відгук в тканині, організмі, тварині, індивіді або людині, необхідний досліднику, ветеринару, лікарю або іншому клініцисту.
Термін "лікування" стосується одного або більше з: (1) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію захворювання, патологічного стану або розладу (тобто припинення подальшого розвитку патології і/або симптоматології); і (2) ослаблення захворювання; наприклад, ослаблення захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію
Зо захворювання, патологічного стану або розладу (тобто зворотній розвиток патології і/або симптоматології), таке як зменшення тяжкості захворювання. В одному варіанті реалізації винаходу лікування включає запобігання або зниження ризику розвитку захворювання; наприклад, запобігання або зниження ризику розвитку захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який може бути схильним до захворювання, патологічного стану чи розладу, але поки що не відчуває або не демонструє патологію або симптоматологію захворювання.
Комбіновані терапії
На ріст і виживання клітин раку можуть впливати численні сигнальні шляхи. Таким чином, ефективним є об'єднання різних інгібіторів кіназ, які змінюють активність різних кіназ, для лікування таких патологічних станів. Націлювання на більш ніж однин сигнальний шлях (або більш ніж одну біологічну молекулу, втягнену в даний сигнальний шлях) може зменшити вірогідність виникнення стійкості до лікарського засобу в клітинній популяції і/або зменшити токсичність лікування.
Отже, інгібітори Ріт за даним винаходом можна використовувати в поєднанні з одним або більше іншими інгібіторами кінази для лікування захворювань, таких як рак, на які впливають численні сигнальні шляхи. Наприклад, сполуки винаходу можна об'єднати з одним або більше інгібіторами наступних кіназ для лікування раку: АКИ, АК, АКІЗ, ТОЕ-ВК, РКА, РКО, РКС, Сам- кіназа, кіназа фосфорилази, МЕКК, ЕКК, МАРК, ттТоОв, ЕСЕН, НЕР2, НЕВЗ, НЕНА, ІМ5-В, ІСЕ- 18, ІВ-Е, РОСГОК, РОСЕВК, СЗРЇЕ, КІТ, РІ К-П, КОВ/РІ К-1, РІ К-4, 1-1, РЄСЕВІ, ЕСЕНг, гСЕВЗ,
ЕСЕН4, с-Меї, Коп, ва, ТАКА, ТАКВ, ТАКС, РІ Т3, МЕСЕВ/РН2, ЕМЯ, ЕрпАтТ, ЕрпАг, ЕрнАЗ,
ЕриВг, ЕрНВаА, Тіє2, 5гс, Руп, І ск, Рдг, ВІК, Рак, ЗУК, ЕКК, АК, АВІ, АГК і В-Каї. Додатково інгібітори Ріт за даним винаходом можна об'єднувати з інгібіторами кіназ, зв'язаними з сигнальним шляхом РІКЗ/АКИтТОК, такими як інгібітори кіназ РІЗК, АК (зокрема АКИ, АК і
АКІВ) і тток.
Інгібітори Ріт відповідно до даного винаходу можуть додатково використовуватися в поєднанні з іншими способами лікування раку, наприклад хіміотерапією, опроміненням або хірургією. Сполуки можна вводити в поєднанні з одним або більше протираковими лікарськими засобами, такими як хіміотерапевтичні препарати. Приклади хіміотерапевтичних препаратів включають будь-який з наступних: абарелікс, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретіноїн, алопуринол, алтретамін, анастрозол, триокис арсену, аспарагіназа, азацитидин, бевацизумаб, 60 бексаротен, блеоміцин, бортезоміб, бортезоміб, бусульфан внутрішньовенно, бусульфан перорально, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлороамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дальтепарин натрію, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, денілейкін, денілейкін дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубіцин, дромостанолону пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозиду фосфат, етопозид, ексеместан, фентанілу цитрат, філграстим, флоксуридин, флударабін, флуороурацил, фулвестрант, гефінітиб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцин, гозереліну ацетат, гістреліну ацетат, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин іфосфамід, іматінібу мезилат, інтерферон альфа-2а, іринотекан, лапатинібу дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпроліду ацетат, левамізол, ломустин, хлорметин, мегестролу ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролону фенілпропіонат, неларабін, нофетумомаб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панітумумаб, пегаспаргаза, пегфілграстим, пеметрексед динатрію, пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазин, хінакрин, расбуриказа, ритуксимаб, руксолітиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сунітинібу малеат, тамоксифен, темозоломід, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третіноїн, урацил мустард, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, вориностат і золедронат.
Інгібітори Ріт за даним винаходом можуть додатково використовуватися в поєднанні з одним або більше протизапальними агентами, стероїдами, імунодепресантами або лікарськими засобами на основі антитіл.
Коли пацієнту вводять більше ніж один фармацевтичний агент, їх можна вводити одночасно, послідовно або в поєднанні (наприклад, для більше ніж двох агентів).
ІМ. Препарати, готові лікарські форми і введення
Коли сполуки винаходу використовуються як фармацевтичні препарати, їх можна вводити у формі фармацевтичної композиції. Таким чином, даний винахід пропонує композиції, які містять сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, або її будь-який варіант реалізації і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Ці композиції можна отримати за допомогою способів, добре відомих в галузі фармації, і можна вводити різними способами, залежно від того, потрібне місцеве або системне лікування, і від ділянки, яку піддають
Зо лікуванню. Введення може бути місцевим (зокрема трансдермальним, епідермальним, через око і в слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), пульмональним (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолей, зокрема за допомогою розпилювача; інтратрахеальним або інтраназальнм), пероральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньочеревну, внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; або інтракраніальне, наприклад інтратекальне або інтравентрикулярне, введення. Парентеральне введення може здійснюватися у вигляді одиничної болюсної дози або, наприклад, неперервно за допомогою перфузійного насосу. Фармацевтичні композиції і препарати для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Необхідними або бажаними є традиційні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники і таке інше.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять як активний компонент сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними речовинами). В деяких варіантах реалізації винаходу композиції придатні для місцевого застосування. Загалом, для виготовлення композицій за даним винаходом активний компонент змішують з допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або включають у носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперового пакета або іншого контейнера. Коли допоміжна речовина слугує розбавлювачем, вона може бути твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, яка служить наповнювачем, носієм або середовищем для активного компонента. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пілюль, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, настоїв, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (твердих або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єкційних розчинів або стерильних упакованих порошків.
Для отримання препаратів сполуку можна розмелювати, щоб забезпечити потрібний розмір частинок, до об'єднання з іншими компонентами. Якщо активна сполука практично нерозчинна, її можна розмелювати до отримання частинок розміром менше 200 меш. Якщо активна сполука добре розчиняється у воді, розмір частинок можна регулювати розмелюванням, щоб забезпечити практично однорідний розподіл в препараті, наприклад, приблизно 40 меш. бо Сполуки винаходу можна розмелювати, використовуючи відомі способи помелу, такі як мокрий помел для отримання частинок з розміром, який підходить для формування таблеток і препаратів іншого типу. Дрібно подрібнені (у формі наночастинок) сполуки винаходу можна отримати з використанням процесів, відомих в даній галузі, див., наприклад, УМО 2002/000196.
Деякі приклади придатних допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілліролідон, целюлозу, воду, патоку і метилцелюлозу. Препарати можуть додатково містити мастильні речовини, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральна олива; змочувальні агенти; емульгуючі і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоат; і підсолоджувачі і ароматизатори.
Композиції винаходу можуть бути розроблені так, що будуть забезпечувати швидке, довготривале або сповільнене вивільнення активного компонента після введення пацієнту з використанням способів, відомих в даній галузі.
В деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить силікатизовану мікрокристалічну целюлозу (СМКЦ) і щонайменше одну сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль. В деяких варіантах реалізації винаходу силікатизована мікрокристалічна целюлоза містить приблизно 98 95 мікрокристалічної целюлози і приблизно 2 о діоксиду кремнію за масою.
В деяких варіантах реалізації винаходу композиція являє собою композицію з довготривалим вивільненням, яка містить щонайменше одну сполуку, представлену в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція містить щонайменше одну сполуку, представлену в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один компонент, вибраний з мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози, гідроксипропілметилцелюлози і поліетиленоксиду. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція містить щонайменше одну сполуку, представлену в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози і гідроксипропілметилцелюлозу. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція містить щонайменше одну сполуку, представлену в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль ії мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози і поліетиленоксид. В деяких варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить стеарат магнію або діоксид кремнію. В деяких варіантах реалізації винаходу мікрокристалічна целюлоза являє собою Амісе! РНІ1І02"Мм, В деяких варіантах реалізації винаходу моногідрат лактози являє собою Еавзі-По 316 "М. В деяких варіантах реалізації винаходу гідроксипропілметилцелюлоза являє собою гідроксипропілметилцелюлозу 2208 КАМ (наприклад, МеїфйосеІ К4 М Ргептієег"М) (і/або гідроксипропілметилцелюлозу 2208 К1ТО00І М (наприклад, Меїпосеї! КОС М М), В деяких варіантах реалізації винаходу поліетиленоксид являє собою поліетиленоксид МУЗА 1105 (наприклад,
Роїуох МУЗЕ 11057),
В деяких варіантах реалізації винаходу для отримання композиції використовують спосіб вологої грануляції. В деяких варіантах реалізації винаходу для отримання композиції використовують спосіб сухої грануляції.
Композиції можуть бути розроблені у вигляді дозованої лікарської форми, причому кожна доза містить від приблизно 5 до приблизно 1000 мг (1 г), загалом, від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг активного компонента. В деяких варіантах реалізації винаходу кожна доза містить приблизно 10 мг активного компонента. В деяких варіантах реалізації винаходу кожна доза містить приблизно 50 мг активного компонента. В деяких варіантах реалізації винаходу кожна доза містить приблизно 25 мг активного компонента. Термін "дозовані лікарські форми" стосується фізично дискретних одиниць, придатних для разового дозування для людей та інших ссавців, причому кожна доза містить заздалегідь задану кількість активної речовини, розраховану так, щоб вона викликала бажаний терапевтичний ефект, в поєднанні з придатною фармацевтичною допоміжною речовиною.
Компоненти, які використовуються для одержання фармацевтичних композицій, мають високу чистоту і практично вільні від потенційно небезпечних домішок (наприклад, щонайменше ступінь чистоти для харчових продуктів, загалом, щонайменше аналітичний ступінь чистоти, а в основному щонайменше фармацевтичний ступінь чистоти). Зокрема, для споживання людьми композицію найкраще виробляти або розробляти згідно зі стандартами Належної виробничої практики, як визначено у відповідних нормах Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США. Наприклад, придатні препарати можуть бути стерильними і/або в значній мірі ізотонічними і/або повністю відповідати нормам Належної виробничої практики Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та 60 медикаментів США.
Активна сполука може бути ефективною в широкому інтервалі дозувань, і, загалом, її вводять в терапевтично ефективній кількості. Проте зрозуміло, що кількість сполуки, яка фактично вводиться, звичайно визначається лікарем відповідно до існуючих обставин, зокрема патологічного стану, який піддається лікуванню, вибраного шляху введення, конкретної сполуки, яку вводять, віку, ваги і відгуку конкретного пацієнта і такого іншого.
Терапевтичне дозування сполуки за даним винаходом може варіюватися згідно з, наприклад, конкретною метою, для якої здійснюється лікування, способом введення сполуки, станом здоров'я і захворюванням пацієнта і висновком лікаря. Доля або концентрація сполуки винаходу в фармацевтичній композиції може варіюватися залежно від ряду факторів, зокрема дозування, хімічних характеристик (наприклад, гідрофобність) і способу введення. Наприклад, сполуки винаходу можуть знаходитися у водному фізіологічному буферному розчині, який містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 (маса до об'єму) сполуки для парентерального введення. Деякі типові дози знаходяться в інтервалах від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла в день. В деяких варіантах реалізації винаходу доза знаходиться в інтервалі від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла в день. Дозування може залежати від таких змінних, як тип і ступінь розвитку захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад допоміжних речовин і спосіб введення. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих залежності "доза- ефект", отриманих іп міїго або із тестових модельних систем на тваринах.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, головний активний компонент змішують з фармацевтичними допоміжними речовинами, щоб отримати попередню композицію, яка містить гомогенну суміш сполуки даного винаходу. Коли вказують, що попередня композиція гомогенна, то розуміють, що активний компонент, загалом, диспергований рівномірно по всій композиції, так що її легко можна розділити на однаково ефективні дозовані лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Цю тверду попередню композицію потім розділяють на дозовані лікарські форми, наведених вище типів, які містять від, наприклад, приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг активного компонента даного винаходу.
Таблетки або пілюлі за даним винаходом можуть бути покриті або модифіковані іншим способом для отримання лікарської форми, що має перевагу пролонгованої дії. Наприклад,
Зо таблетка або пілюля може містити внутрішній компонент дозування і зовнішній компонент дозування, причому останній у вигляді оболонки для першого. Два компоненти можуть бути розділені ентеральним шаром, який перешкоджає розкладу у шлунка і дозволяє внутрішньому компонента вийти в незмінному вигляді в дванадцятипалій кишці або вивільнюватися сповільнено. Для таких ентеральних шарів або покриттів можна використовувати різноманітні речовини, такі речовини включають ряд полімерних кислот або сумішей полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт або ацетилцелюлоза.
Рідкі форми, у склад яких можуть бути включені сполуки або композиції за даним винаходом, для перорального введення або шляхом ін'єкції включають водні розчини, спеціально ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, сезамова олія, кокосова олія або арахісова олія, а також настої і подібні фармацевтичні середовища.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, описані вище. В деяких варіантах реалізації винаходу композиції вводять перорально або в дихальні шляхи через ніс для місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпилювати, використовуючи інертні гази. Розпилений розчин можна вдихати безпосередньо з пристрою для розпилення, або пристрій для розпилення можна під'єднати до маски для лиця, кисневої палатки або дихального апарату з періодичним додатнім тиском. Розчини, суспензії або порошкові композиції можна вводити перорально або через ніс, використовуючи пристрої, які доставляють препарат відповідним чином.
Препарати для місцевого застосування можуть містити один або більше традиційних носіїв.
В деяких варіантах реалізації винаходу мазі можуть містити воду і один або більше гідрофобних носіїв, вибраних з, наприклад, рідкого парафіну, алкілового етеру поліоксіетилену, пропіленгліколю, білого вазеліну (Мазеїїпе?) (вазелінового масла) і такого іншого. Носії для кремів можуть бути на основі води в поєднанні з гліцерином і одним або більше іншими компонентами, наприклад гліцерилмоностеаратом, ПЕГ-гліцерилмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом. Гелі можна приготувати, використовуючи ізопропіловий спирт і воду, в поєднанні з іншими придатними компонентами, як, наприклад, гліцерин, бо гідроксіетилцелюлоза і таке інше. В деяких варіантах реалізації винаходу препарати для місцевого застосування містять щонайменше приблизно 0,1, щонайменше приблизно 0,25, щонайменше приблизно 0,5), щонайменше приблизно 1, щонайменше приблизно 2 або щонайменше приблизно 5 мас. 96 сполуки винаходу. Препарати для місцевого застосування можуть бути упаковані у відповідні тюбики, наприклад, місткістю 100 г, які необов'язково можуть містити інструкцію для лікування вибраного симптому, наприклад псоріазу або іншого патологічного стану шкіри.
Кількість сполуки або композиції, яку вводять пацієнту, буде варіюватися залежно від того, що вводиться, мети введення, як, наприклад, профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення і такого іншого. Для терапевтичних цілей композицію можна вводити пацієнту, який вже має захворювання, в кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового ослаблення симптомів захворювання чи його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від патологічного стану, який піддають лікуванню, а також відповідно до висновку лікаря від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага, загальний стан пацієнта і таке інше.
Композиції, які вводять пацієнту, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можна стерилізувати, використовуючи традиційні способи стерилізації або використовуючи стерилізувальну фільтрацію. Водні розчини можна упаковувати для використання в незмінному вигляді або ліофілізувати, причому ліофілізовані препарати об'єднують зі стерильним водним носієм до введення. Загалом, рН препаратів зі сполуками повинен знаходитися між З і 11, краще від 5 до 9 і найкраще від 7 до 8. Зрозуміло, що використання деяких вищезгаданих допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів буде приводити до утворення фармацевтично прийнятних солей.
Терапевтичне дозування сполуки за даним винаходом може варіюватися згідно з, наприклад, конкретною метою, для якої здійснюється лікування, способом введення сполуки, станом здоров'я і захворюванням пацієнту і висновком лікаря. Доля або концентрація сполуки винаходу у фармацевтичній композиції може варіюватися залежно від ряду факторів, зокрема дозування, хімічних характеристик (наприклад, гідрофобність) і способу введення. Наприклад, сполуки винаходу можуть знаходитися у водному фізіологічному буферному розчині, який містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 (маса до об'єму) сполуки для парентерального введення. Деякі типові дози знаходяться в інтервалах від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла в день. В деяких варіантах реалізації винаходу доза знаходиться в інтервалі від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла в день. Дозування може залежати від таких змінних, як тип і ступінь розвитку захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад допоміжних речовин і спосіб введення. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих залежності "доза- ефект", отриманих іп міїго або із тестових модельних систем на тваринах.
У. Мічені сполуки і методи аналізу
Сполуки винаходу можуть додатково використовуватися в дослідженнях біологічних процесів, включаючи передачу сигналу кіназами, в здорових і уражених тканинах. Таким чином, інший аспект реалізації даного винаходу стосується мічених сполук винаходу (радіоактивно мічені, флуоресцентно мічені і т.ін.), які були б корисні не тільки в методах отримання зображення, але і в аналізі, як іп міїго, так і іп мімо, для виявлення і кількісного визначення Ріт- кіназ в зразках тканини, включаючи тканину людини, і для встановлення лігандів Ріт-кіназ за інгібуванням зв'язування міченої сполуки. Отже, даний винахід включає методи аналізу Ріт- кіназ, які включають такі мічені сполуки.
Даний винахід додатково включає ізотопно мічені сполуки винаходу. "Ізотопно" або "радіоактивно мічена" сполука являє собою сполуку винаходу, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, які звичайно виявляють в природі (тобто таких, що зустрічаються в природі). Придатні радіонукліди, які можна вводити до складу сполук даного винаходу,
БО включають, але не обмежуються ними, ЗН (також записують як Т для тритію), 10, 190, 140, 19М, 1М, 1950, 170, 180, г, 855, 360, 82Вг, В, "В, ВГ, 123, 124, 125) та 1У1І, Радіонуклід, який буде введений в дану радіоактивно мічену сполуку, залежить від конкретного застосування цієї радіоактивно міченої сполуки. Наприклад, для іп міго маркування Ріт-кіназ і конкурентного аналізу, загалом, найбільш ефективними будуть сполуки, які містять УН, С, 82Вг, 125І, 191|, 855,
Для цілей радіовізуалізації, загалом, найбільш ефективними будуть "С, 18, 125|, 129), 124), 191, 75Вг, "6Вг або ""Віг.
Зрозуміло, що "радіоактивно мічена" або "мічена сполука" являє собою сполуку, яка містить щонайменше один радіонуклід. В деяких варіантах реалізації винаходу радіонуклід вибраний з групи, що складається з ЗН, 170, 125І, 355 та 82Вг. В деяких варіантах реалізації винаходу сполука 60 містить 1, 2 або З атоми дейтерію. Синтетичні способи включення радіоактивних ізотопів в органічні сполуки відомі в даній галузі.
Зокрема, мічені сполуки винаходу можуть використовуватися в скринінговому дослідженні для виявлення і/або оцінки сполук. Наприклад, для нової синтезованої або виявленої сполуки (тобто досліджуваної сполуки), яка мічена, можна оцінити її здатність зв'язувати Ріт-кіназу, спостерігаючи за змінами її концентрації при контакті з Ріт-кіназою за відгуком від мітки.
Наприклад, для досліджуваної сполуки (міченої) можна оцінити її здатність зменшувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язує Ріт-кіназу (тобто стандартної сполуки). Отже, здатність досліджуваної сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з Ріт- кіназою безпосередньо корелює з його зв'язуючою здатністю. | навпаки, в деяких інших скринінгових дослідженнях мітять стандартну сполуку, а досліджувану сполуку - ні. Отже, за концентрацією міченої стандартної сполуки спостерігають для того, щоб оцінити конкурування між стандартною сполукою і досліджуваною сполукою, і, таким чином, визначають відносну зв'язуючу здатність досліджуваної сполуки.
МІ. Набори
Даний винахід також включає фармацевтичні набори, ефективні, наприклад, при лікуванні або запобіганні захворюванням чи розладам, зв'язаним з Ріт-кіназою, таким як рак, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули (І) або її будь-яких варіантів реалізації.
Такі набори можуть додатково включати один або більше традиційних компонентів для фармацевтичних наборів, як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери і т.ін., що очевидно для фахівців в даній галузі.
Також до набору можна включати інструкції, або у вигляді вкладишу, або у вигляді етикетки, з зазначенням кількості компонентів, які необхідно прийняти, вказівками по прийому і/або вказівками по змішуванню компонентів.
Винахід буде описаний більш детально за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади представлені з ілюстративними цілями і не призначені для обмеження винаходу будь- яким способом. Фахівці в даній галузі легко знайдуть безліч некритичних параметрів, які можна змінити чи модифікувати, щоб отримати точно такий же результат. З використанням щонайменше одного аналізу, описаного в даному документі, встановлено, що сполуки
Зо Прикладів є інгібіторами Ріт-кінази.
ПРИКЛАДИ
Методики синтезу сполук винаходу наведені нижче. Очищення деяких отриманих сполук здійснювали за допомогою РХ/МС у режимі вільного доступу на системах фракціонування
УмМаїег5 з мас-спектрометричним детектором. Основне обладнання, протоколи та керуюче програмне забезпечення для експлуатації цих систем докладно описані в літературі. Див., наприклад, Віот, "Пмо-Ритр Аї Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїме І С-М5", К. Віот, 9.
Сотрі. Спет., 2002, 4, 295-301; Віот еї аї., "Оріїтігіпу Ргерагаїме І С-М5 Сопіїдигайопв апа
Меїнподз ог Рагаїе!І Зупіпевзів Ригійсайоп", )У. ботбрі. Спет., 2003, 5, 670-83; і Віот е6еї аї., "Ргерагайме І 0-М5 Ритгіїсайоп: Ітргомедй Сотроцпа бресіїйс Меїнод Оріїтігайоп", У. Сотрі.
Спет., 2004, 6, 874-883.
У випадку, коли виділяли діастереомери, час утримування у ВЕРХ був отриманий з використанням аналітичної РХ/МС (колонка У/аїєг5 ЗйпРїіге", 2,1 мм х 50 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МеОН/вода, що містять 0,025 95 ТФО).
Приклад 1
Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл)хінолін-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід шощає моно мА
Же лееь мо МН»
Стадія 1. трет-Бутил-|(35)-1-(З-нітрохінолін-4-іл)упіперидин-3-ілікарбамат
Н о щі М "-
М
В посудину для мікрохвильової обробки, об'ємом 5 мл, що містить 4-хлоро-3-нітрохінолін (Аг Ріапт, 312,9 мг, 1,500 ммоль) і трет-бутил-(35)-піперидин-3-ілкарбамат (Сотрі-Віоскв, 358,9 мг, 1,792 ммоль), додавали 1-бутанол (3,00 мл), а потім ДІПЕА (405,1 мг, 3,134 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 100 "С під дією мікрохвильового випромінення протягом 2 год.
Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді жовтого масла (293,5 мг, 53 95). РХ/МС розрах. для С1і9Н25МаО4 (МАН): т/2-373,2; спостерігали 373,2.
Стадія 2. трет-Бутил-|((35)-1-(3-амінохінолін-4-іл)/піперидин-З-ілікарбамат
Н
ОХ М
КО щі М -
М
ЕЮН (5,00 мл), а потім воду (1,00 мл) додавали у посудину, що містить трет-бутил-|(35)-1- (З-нітрохінолін-4-іл)іпіперидин-3-ілІкарбамат (118,9 мг, 0,3193 ммоль), порошок заліза (199,0 мг, 3,563 ммоль) і МНАСІ (288,9 мг, 5,401 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі. Цей шар потім елюювали 10 95 водн.
КзРоОх (20 мл) і ЕЮАс (20 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Маг50» і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕІЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (36,9 мг, 34 965). РХ/МС розрах. для С1іоНг?7МаО» (МАН): т/2-343,2; спостерігали 343,2.
Стадія 3. Метил-5-аміно-2-бром-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Вг
Ме в
Са
До розчину метил-5-аміно-1,3-тіазол-4-карбоксилату () 5 УМ Ріапті аб, 10,0 г, 63,2 ммоль) в
ТГФ (100 мл) порціями додавали М-бромсукцинімід (12,0 г, 67,4 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год. реакційну суміш фільтрували, що давало першу частину продукту у вигляді рожевої твердої речовини (9,8 г). Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок змішували з ЕІОАс (15 мл) і фільтрували, що давало другу частину продукту у вигляді рожевої твердої речовини (5,0 г, загальний вихід 99 95). РХ/МС розрах. для С5НеВі/ М2гО25 (М--Н)": т/2-236,9; спостерігали 237,0.
Стадія 4. Метил-2-бром-5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,3-тіазол-4-карбоксилат ї
М в) юс о о-4-
Зо
До розчину метил-5-аміно-2-бром-1,3-тіазол-4-карбоксилату (14,8 г, 62,4 ммоль) в ТГФф (100 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (18,0 г, 82,2 ммоль), ДМАП (1,5 г, 13 ммоль) і триєтиламін (17,6 мл, 126 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 год. реакційну суміш розбавляли ЕОАсС (400 мл) і промивали водою (2х250 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (250 мл), сушили над Ма»50О5 і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 96 Е(ОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (15,1 мг, 72 95). РХ/МС розрах. для СіоНі«ВиМ2гО«5 (МН): т/2-337,0; спостерігали 337,0.
Стадія 5. Метил-5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксилат
Е
- г
НМ з ї
Ка Й
У круглодонну колбу, яка оснащена магнітною мішалкою, додавали метил-2-бром-5-(трет- бутоксикарбоніл)аміно|-1,3-тіазол-4-карбоксилат (960 г, 28,5 ммоль), а потім 2-(2,6- дифлуорофеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (СотрБі-Віоск5, 8,88 г, 37,0 ммоль) і біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (2,30 г, 4,50 ммоль). Колбу герметично закривали гумовою мембраною, вакуумували і тричі заповнювали азотом. За допомогою шприца додавали 1,4- діоксан (40,0 мл), потім ДІПЕА (9,6 мл, 55 ммоль) і воду, звільнену від кисню (2,0 мл). Отриману суміш перемішували при 100 "С протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли ЕОАс (200 мл) і промивали водою (100 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), потім сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 95 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (9,80 г, 93 95). РХ/МС розрах. для Стів6Ні7Р2/М2О45 (МАН): т/2-371,1; спостерігали 371,0.
Стадія 6. 5-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота
Е но 3 нм З Е
Ка ?
До суспензії / метил-5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксилату (6,99 г, 18,9 ммоль) в Меон (50,0 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (5,24 г, 125 ммоль), а потім воду (50,0 мл). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 5 год. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали 6М НСЇ до рН 2. Отриману тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і осад на фільтрі промивали водою (50 мл) і сумішшю
МеОонН/вода (1:11, 50 мл), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (6,59 г, 98 95). РХ/МС розрах. для Сі5Ні5Р2-М2О45 (МАН): т/2-357,1; спостерігали 357,0.
Стадія 7. трет-Бутил-((35)-1-ІЗ-(ЦТ5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-іл)ікарбоніліаміно)хінолін-4-іл|піперидин-3-іліукарбамат
Н
О.М «вв ШИ у
Е
М Н М с ссУ о ни-29
М що о
До розчину 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (81,1 мг, 0,228 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) додавали розчин 1-хлоро-М, М,2- триметилпропеніламіну (Аїагісни, 80,5 мг, 0,602 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом 5 год. До даної суміші додавали розчин трет-бутил-((35)-1-(3- амінохінолін-4-іл)піперидин-3-ілікарбамату (63,8 мг, 0,186 ммоль) в ТГФф (2,0 мл), а потім піридин (146,4 мг, 1,851 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 Е(ОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді
З5 жовтої твердої речовини (115,8 мг, 91 95). РХ/МС розрах. для СзаНзоб2МеО55 (МН): т/2-681,3; спостерігали 681,3.
Стадія 8. 5-Аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл)хінолін-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/((35)-1-І3-(Т5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-
1,3-тіазол-4-ілікарбоніліаміно)хінолін-4-іл|Іпіперидин-З-іліукарбамату (115,8 мг, 0,17 ммоль) в
ДХМ (2,0 мл) додавали ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
ЗО хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами Месм/вода, що містять 0,15 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (20,5 мг, 2595). РХ/МС розрах. для Сг4Нозб2МвО5 (МАН): т/2-481,2; спостерігали 481,2.
Приклад 2
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл)хінолін-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід ще а.
М ном й сс «с
М в)
Стадія 1. Етил-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат
З )
М- Е )
В посудину з кришкою, що закручується, оснащену магнітною мішалкою, додавали етил-2- бром-1,3-тіазол-4-карбоксилат (АгК Ріагт, 2,026 г, 8,582 ммоль), а потім 2-(2,6-дифлуорофеніл)- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (СотбБі-Віоске, 2,47 г, 10,3 ммоль) і біс(три-трет- бутилфосфін)паладій (781,8 мг, 1,530 ммоль). Посудину герметично закривали мембраною, покритою ПТФЕ, а потім вакуумували і тричі заповнювали азотом. За допомогою шприца додавали 1,4-діоксан (10,0 мл), потім ДІПЕА (2,41 г, 18,6 ммоль) і воду, звільнену від кисню (0,60 мл). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом З год. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували через шар силікагелю (елюювали ЕІЮАс). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, а залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 95 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало цільову сполуку у вигляді блідо- жовтого масла (1,739 г, 75 95). РХ/МС розрах. для Сі2Ніоб2МО»25 (МАН): т/2-270,0; спостерігали 270,0.
Стадія 2. 2-(2,6-Дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота
З )
М- Е ноя в)
До розчину етил-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (1,72 г, 6,39 ммоль) в ТГф (40,0 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (1,51 г, 36,0 ммоль), а потім воду (10,0 мл).
Зо Суміш перемішували при 60 "С протягом 5 год. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали ЄМ НСЇІ до рн 2. Суміш розбавляли ЕЇОАсС (250 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-30 96 МеОнН в
ДХМ), що давало цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,49 г, 97 95). РХ/МС розрах. для СіоНеєР2МО»5 (МаН): т/2-242,0; спостерігали 242,0.
Стадія 3. трет-Бутил-/(35)-1-І3-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)хінолін-4-іл|піперидин-3-іліукарбамат
Н
О.М Е
КО в в) - Е
М 'н М 5 ср мо
До суспензії 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (28,5 мг, 0,118 ммоль) в
ДХМ (0,5 мл) повільно додавали розчин 1-хлоро-М, М.2-триметилпропеніламіну (45,0 мг, 0,337 ммоль) в ДХМ (1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Додавали розчин трет-бутил-|(35)-1-(3З-амінохінолін-4-іл)/піперидин-3-ілІікарбамату (із стадії 2 в
Прикладі 1, 36,9 мг, 0,108 ммоль) в ДХМ (2,0 мл), а потім піридин (93,2 мг, 1,18 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 100 95 ЕАс в суміші ізомерів гексану), що давало цільову сполуку у вигляді блідо-жовтого масла (57,4 мг, 94 95). РХ/МС розрах. для СгоНзоб2М5Озо5 (МАН): т/2-566,2; спостерігали 566,2.
Стадія 4. М-4-(35)-3З-амінопіперидин-1-іліхінолін-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід
До розчину трет-бутил-/(35)-1-І3-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)хінолін-4-іл|піперидин-3-ілукарбамату (57,4 мг, 0,101 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСмМ/вода, що містять 0,15 95
МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (25,4 мг, 54 95). РХ/МС розрах. для СгаНогб»2М5О5 (М-аАНУ: пт/2-466,1; спостерігали 466,2.
Приклад З
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІтієно(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід ес ля
Моно й
М сот
З М ІФ) Мне
Стадія 1. 5-Нітротієно|2,3-В|Іпіридин-4-ол
Н
ОМ с
Со
Моз
До розчину тієно|2,3-б|Іпіридин-4-олу () 8. ММ Ріагпті аб, 1,015 г, 6,714 ммоль) в ДХМ (15 мл) при -10 "С додавали розчин нітрату М, М,М-трибутилбутан-1-амінію (3,125 г, 10,26 ммоль) в ДХМ (20 мл). По краплинах додавали ангідрид трифлуорооцтової кислоти (2,334 г, 11,11 ммоль).
Після перемішування при -10 "С протягом 30 хв. суміші давали нагрітися до кімнатної
Зо температури і перемішували протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок змішували з етером (50 мл) і фільтрували. Осад після фільтрування промивали водою (100 мл) і сумішшю етер/мМмеон (1:1, 80 мл), а потім сушили, що давало проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (937,2 мг, 71 95). РХ/МС розрах. для
С7НьМ2гОз5 (МАН) т/2-197,0; спостерігали 197,0.
Стадія 2. 4-Хлоро-5-нітротієноІ2,3-б|піридин
ОМ
М
До 5-нітротієно|2,3-б|Іпіридин-4-олу (607,9 мг, 3,099 ммоль) додавали РОсіз (6,00 мл), а потім суміш перемішували при 110 "С протягом 1 год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в ДХМ (50 мл) і повільно додавали насичений водний розчин МанНсо»з (50 мл). Органічний шар промивали водою (50 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Ма»5О»5 і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 96 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (605,3 мг, 91 95). РХ/МС розрах. для С7НАСІМ2гО»25 (МН): т/2-215,0; спостерігали 215,0.
Стадія 3. трет-Бутил-Ї(35)-1-(5-нітротієно(2,3-б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|карбамат
Ого
М бом зм в
В посудину, що містить 4-хлоро-5-нітротієно(2,3-б|Іпіридин (138,2 мг, 0,6439 ммоль) і трет- бутил-(35)-піперидин-3-ілкарбамат (СотрБі-Віоск5, 325,5 мг, 1,625 ммоль), додавали 1-бутанол (3,00 мл), а потім ДІПЕА (201,4 мг, 1,558 ммоль), суміш перемішували при 110 "С протягом 12 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 100 956 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), що давало цільову сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (228,4 мг, 94 965). РХ/МС розрах. для С17Нг2з3МаО45 (МаАНу: т/2-379,1; спостерігали 379,2.
Стадія 4. трет-Бутил-Ї(35)-1-(5-амінотієно(2,3-б|Іпіридин-4-іл)упіперидин-3-ілікарбамат
Озро
М
НьЬМ "Со зм 5
В посудину, що містить трет-бутил-|((35)-1-(5-нітротієно|2,3-В|Іпіридин-4-іл)піперидин-3- іл|карбамат (228,4 мг, 0,6035 ммоль), порошок заліза (357,7 мг, 6,405 ммоль) і МНАСІ (567,8 мг, 10,61 ммоль), додавали ЕН (5,00 мл), а потім воду (1,00 мл). Суміш перемішували при 80 С протягом 1 год. Потім реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі. Шар діатомової землі елюювали 10 95 водн. розчином КзРОх (30 мл) і ЕІоАс (30 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), потім сушили над Маг50Ох і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок (212,9 мг) використовували для наступної стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для Сі7Но5МаО»5 (МаАНу: т/2-349 2; спостерігали 349,2.
Стадія 5. трет-Бутил-((35)-1-(5-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілІікарбоніл)аміно)тієно(2,3-б|піридин-4-іл|піперидин-3-іліукарбамат щі
Мн е й
З М во ра
До розчину 5-МКтрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (Приклад 1, стадія 6, 176,4 мг, 0,4950 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) повільно додавали розчин 1-хлоро-М, М,2-триметилпропеніламіну (169,8 мг, 1,271 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Потім до отриманої суміші додавали розчин трет-бутил-((35)-1-(5-амінотієно|(2,3-В|Іпіридин-4-іл)піперидин-З-іл|Іскарбамату (139,6 мг, 0,4006 ммоль) в ТГФ (2,0 мл), після чого піридин (316,1 мг, 3,996 ммоль), і суміш перемішували
Зо при кімнатній температурі протягом ще 2 год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді темної напівтвердої речовини (230,7 г, 84 95). РХ/МС розрах. для Сз2На?7Р2МвО5б»2 (М.Н): т/2-687,2; спостерігали
687,2.
Стадія б. 5-Аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іліІтієно(2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/((35)-1-(5-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-ілікарбоніліаміно)тієно(2,3-Б|Іпіридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамату (230,7 мг, 0,3359 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСмМм/вода з добавкою 0,195 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (55,3 мг, 34 95). РХ/МС розрах. для Сг2НаіБР2МвО5»2 (МаН)»: т/2-487,1; спостерігали 487,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6, м.ч., 9,42 (с, 1Н), 7,82 (д, 9-61 Гц, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,60 (д, У-6,2 Гц, 1Н), 7,57 - 7,50 (м, 1Н), 7,28 (т, У-8,7 Гц, 2Н), 3,23 - 3,16 (м, 1Н), 3,07 - 3,01 (м, 2Н), 2,99 - 2,91 (м, 1Н), 2,90 - 2,82 (м, 1Н), 1,91 - 1,66 (м, ЗН), 1,30 - 1,13 (м, 1Н).
Приклад 4
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іліІтієно(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід ще Е
М я в; й со 5 М в)
Стадія 1. трет-Бутил-/(35)-1-І5-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)тієно|2,3-5|Іпіридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамат ого поши
Е спот 5 М в)
Розчин 1-хлоро-М, М,2-триметилпропеніламіну (88,5 мг, 0,662 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) повільно додавали до суспензії 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (із стадії 2 в Прикладі 2, 56,9 мг, 0,236 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім до отриманої суміші додавали розчин трет-бутил-((35)-1-(5- амінотієно|2,3-5|Іпіридин-4-іл)упіперидин-3-ілікарбамату (73,3 мг, 0,210 ммоль) в ДХМ (2,0 мл), після чого піридин (162,6 мг, 2,056 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 95 ЕІОАс в суміші ізомерів
Зо гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді темного масла (118,2 мг, 98 965). РХ/МС розрах. для С27НгвР2М5Озо» (МАН): т/2-572,2; спостерігали 572,2.
Стадія 2. М-4-((35)-3-Амінопіперидин-1-ілігієно|(2,3-вБ|Іпіридин-5-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/(35)-1-(5-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)тієно|2,3-5|Іпіридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамату (118,2 мг, 0,2068 ммоль) в
ДХМ (2,0 мл) додавали ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
ЗО хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами Месм/вода, що містять 0,1 96 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (33,5 мг, 3495). РХ/МС розрах. для Сг2Нгоб2М5О52 (Ман): т/2-472,1; спостерігали 472,1.
Приклад 5
Б-аміно-М-17-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІтієноЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід ще а. - Е
М но М 5
ЧУ
ХМ Ме О МН»
Стадія 1. 6-НітротієноЇЗ3,2-В|Іпіридин-7-ол
Н
ОМ. их -5
Що
М
Розчин нітрату М, М,М-трибутилбутан-1-амінію (4,780 г, 15,70 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали до розчину тієно|3,2-б|піридин-7-олу (Аїйгісп, 1,545 г, 10,22 ммоль) в ДХМ (15 мл) при -10 "С. Потім по краплинах додавали ангідрид трифлуорооцтової кислоти (3,524 г, 16,78 ммоль).
Після перемішування при -10 "С протягом 30 хв. суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок змішували з етером (50 мл) і фільтрували. Осад після фільтрування промивали водою (100 мл) і сумішшю етер/Меон (1:1, 80 мл), а потім сушили, що давало проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,56 г, 7895). РХ/МС розрах. для
С7НьМ2гОз5 (МАН) т/2-197,0; спостерігали 197,0.
Стадія 2. 7-Хлоро-б-нітротієноїЇЗ,2-б|піридин
ОМ и 4
До б-нітротієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-7-олу (1,56 г, 7,95 ммоль) додавали РОСІ»в (20,0 мл). Суміш перемішували при 110 "С протягом З год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в ДХМ (150 мл) і повільно додавали насичений водний розчин МансСоО»з (150 мл). Органічний шар промивали водою (100 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), потім сушили над Маг5О5 і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від О до 30 Фо
КОС в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,39 г, 82 95). РХ/МС розрах. для С7НаСІМ2О»5 (М--НУ т/2-215,0; спостерігали 215,0.
Стадія 3. трет-Бутил-Ї(35)-1-(6-нітротієно|3,2-В|піридин-7-іл)піперидин-3-іл|карбамат щі
М
ОМ. и з Ло
В посудину, що містить 7-хлоро-б-нітротієноЇ3,2-б|піридин (128,7 мг, 0,5996 ммоль) і трет- бутил-(35)-піперидин-3-ілкарбамат (Сотрі-Віоск5, 297,6 мг, 1,486 ммоль), додавали 1-бутанол (3,00 мл), а потім ДІПЕА (179,9 мг, 1,392 ммоль). Суміш перемішували при 110 "С протягом 12 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-
Зо 30 96 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (210,1 мг, 93 965). РХ/МС розрах. для С17Нг2з3МаО45 (МаАНу: т/2-379,1; спостерігали 379,2.
Стадія 4. трет-Бутил-Ї(35)-1-(6-амінотієно|3,2-б|Іпіридин-7-іл)/упіперидин-3-ілікарбамат
Оз
М що
М
В посудину, що містить трет-бутил-|(35)-1-(б-нітротієно|3,2-в|піридин-7-іл)іпіперидин-3- іл)карбамат (210,1 мг, 0,5552 ммоль), порошок заліза (306,1 мг, 5,481 ммоль) і МНАСІ (491,9 мг, 9,196 ммоль), додавали ЕН (5,00 мл), а потім воду (1,00 мл). Суміш перемішували при 80 С протягом 2 год. Потім реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі. Шар діатомової землі елюювали 10 95 водн. розчином КзРОх (30 мл) і ЕІоАс (30 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), потім сушили над Ма250х і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок (197,9 мг), що являє собою проміжну речовину, використовували для наступної стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для 10. С17Н25БМаО»5 (МАН): т/2-349,2; спостерігали 349,2.
Стадія 5. трет-Бутил-((35)-1-І6-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілІікарбоніл)аміно)тієноЇ3,2-б|піридин-7-іл|піперидин-3-іліукарбамат
ОО
МН е я й со р в)
Х М о нМ-й рай
До розчину 5-МКтрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (Приклад 1, стадія 6, 76,1 мг, 0,214 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) додавали 1-хлоро-М, М,2- триметилпропеніламін (76,1 мг, 0,570 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Потім додавали розчин трет-бутил-|(35)-1-(6-амінотієної3,2-
ВІпіридин-7-іл)/піперидин-3-ілікарбамату (62,3 мг, 0,179 ммоль) в ТГФ (2,0 мл), після чого піридин (135,3 мг, 1,710 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 год.
Потім суміш концентрували при зниженому тиску, а залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 95 ЕАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді темної напівтвердої речовини (78,5 мг, 64905). РХ/МС розрах. для
Сз2Нза?Р26МеО55» (МАН): т/2-687,2; спостерігали 687,2.
Стадія б. 5-Аміно-М-(7-((35)-3-амінопіперидин-1-іліІтієноЇ3,2-б|піридин-б-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/((35)-1-(6-(5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-ілікарбоніліаміно)тієно|3,2-5|Іпіридин-7-іл|піперидин-З-іл)укарбамату (78,5 мг, 0,114 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде "м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (28,5 мг, 51 95). РХ/МС розрах. для СггНа1Р2МвО52 (МАН): т/2-487,1; спостерігали 487,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б, м.ч., 9,56 (с, 1Н), 7,95 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,57 - 7,50 (м, 1Н), 7,49 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 7,28 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 3,24 - 3,16 (м, 1Н), 3,08 - 3,01 (м, 1Н), 3,01 - 2,91 (м, 2Н), 2,83 - 2,74 (м, 1Н), 1,90 - 1,67 (м, ЗН), 1,24 - 1,10 (м, 1Н).
Приклад 6
М-17-К(35)-3-амінопіперидин-1-іліІтієноЇ3,2-б|піридин-6-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбоксамід ще ве
Е
М Н М- 5 5-х Мор
ХХ | М ІФ)
Стадія 1. трет-Бутил-/(35)-1-І6-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)тієно|3,2-5|Іпіридин-7-іл|піперидин-3-ілукарбамат щі пошеє
Е
М Н М- 5 о
Х | М ІФ)
Розчин 1-хлоро-М, М,2-триметилпропеніламіну (68,8 мг, 0,515 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) повільно додавали до суспензії 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (Приклад 2, стадія 2, 45,4 мг, 0,188 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім до отриманої суміші додавали розчин трет-бутил-((35)-1-(6- амінотієно|3,2-5|Іпіридин-7-іл)/піперидин-3-ілікарбамату (58,8 мг, 0,169 ммоль) в ДХМ (2,0 мл), після чого піридин (123,7 мг, 1,564 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтого масла (92,2 г, 9695). РХ/МС розрах. для
С27Нгвб2/М5Озо» (МН): т/2-572,2; спостерігали 572,2.
Стадія 2. М-7-((35)-3-Амінопіперидин-1-ілігієно|3,2-б|піридин-6б-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/(35)-1-(6-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)тієно|3,2-5|Іпіридин-7-іл|піперидин-3-ілукарбамату (92,2 мг, 0,161 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами Месм/вода, що містять 0,15 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (43,9 мг, 5895). РХ/МС розрах. для Сг2Нгоб2М5О52 (МАН): т/2-4721; спостерігали 472,1.
Приклад 7
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ще ве
Е
М Н М- 5
М
М 24 (в) 2 й М
Стадія 1. 4-Хлоро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-Б|піридин (0) ва;
МОМ лах б Ф)
Зо 8
До розчину 4-хлоро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (АгкК Ріагт, 5,023 г, 32,92 ммоль) в ДХМ (150 мл) додавали ДМАП (418,1 мг, 3,422 ммоль), а потім триетиламін (4,984 г, 49,25 ммоль) і бензенсульфонілхлорид (6,904 г, 39,09 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 год. суміш промивали 1 М НСЇ (100 мл). Органічний шар промивали насиченими водними розчинами МаНсСоОз (100 мл) і хлориду натрію (100 мл), потім сушили над Ма250 і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 Е(ОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (9,39 г, 97 95). РХ/МС розрах. для СізНіоСІМ2гО»25 (МаН)": т/2-293,0; спостерігали 293,0.
Стадія 2. 4-Хлоро-5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин (0)
ОМ
ММ
Зх
З
Розчин нітрату М, М,М-трибутилбутан-1-амінію (4,895 г, 16,08 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали до розчину 4-хлоро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридину (3,038 г, 10,38 ммоль) в ДХМ (40 мл) при -10 "С. Потім повільно додавали ангідрид трифлуорооцтової кислоти (3,890 г, 18,52 ммоль). Після перемішування при -10 "С протягом 30 хв. реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 24 год. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ (50 мл), промивали водою (2х75 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (75 мл), після чого сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (3284,5 мг, 94 95). РХ/МС розрах. для СізНеСІМзО45 (МН): т/2-338,0; спостерігали 338,0.
Стадія 3. трет-Бутил-/(35)-1-(Б-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-4- іл|піперидин-3З-ілікарбамат
Н
ОХ М но о М
ІФ) (ру мм 75 о
В посудину, що містить 4-хлоро-5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин (714,2 мг, 2,115 ммоль) і трет-бутил-(35)-піперидин-З-ілкарбамат (Сотрі-Віоск5, 645,9 мг, 3,225 ммоль), додавали 1-бутанол (8,00 мл), а потім ДІПЕА (582,8 мг, 4,509 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 12 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 96 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (719,5 мг, 68 95). РХ/МС розрах. для
СгзНгвМ5Ов5 (МАН): т/2-502,2; спостерігали 502,2.
Зо Стадія 4. трет-Бутил-/(35)-1-(5-аміно-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4- іл|піперидин-3З-ілікарбамат
Н
ОХ М
КО щі М
МН тру"
ММ
ОХ с
В посудину, що містить трет-бутил-((35)-1-(5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-4-іл|Іпіперидин-3-ілукарбамат (719,5 мг, 1,434 ммоль), порошок заліза (793,6 мг, 14,21 ммоль) ії МНАСІ (1147,6 мг, 21,454 ммоль), додавали ЕН (10,00 мл), а потім воду (2,00 мл). 5О0
Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Потім реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі. Цей шар елюювали 1095 водн. розчином КзРО4 (50 мл) і ЕЮАс (50 мл).
Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді темної твердої речовини (491,8 мг, 73 965). РХ/МС розрах. для Сг2зНзоМ5О45 (МАН): т/2-472,2; спостерігали 472,2.
Стадія 5. трет-Бутил-((35)-1-(5-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілІкарбоніл)аміно)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл|піперидин-3- ілукарбамат
Н
Ро ве (в) М М- Е и 4 р НМ о -
МОм о що
ОгРУ о-К- о
До розчину 1-хлоро-М, М,2-триметилпропеніламіну (115,7 мг, 0,8659 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) додавали 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (Приклад 1, стадія 6, 120,4 мг, 0,3379 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Потім додавали розчин трет-бутил-/(35)-1-(5-аміно-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл|піперидин-З-іліукарбамату (127,3 мг, 0,2699 ммоль) в ТГФ (2,0 мл), після чого піридин (227,6 мг, 2,877 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 12 год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску, а залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (194,4 мг, 89 95).
РХ/МС розрах. для СзвНаг2М70752 (МН): т/2-810,2; спостерігали 810,2.
Стадія 6. 5-Аміно-М-14-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/((35)-1-(5-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-ілікарбоніліаміно)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-4-іл|піперидин-3- іл)укарбамату (194,4 мг, 0,2400 ммоль) в Меон (2,0 мл) додавали водний розчин маон (1,0 М, 2,0 мл), після чого ТГФ (2,0 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 год. реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над Ма»5О5: і концентрували при зниженому тиску. Отриманий
Зо залишок розчиняли в ДХМ (2,0 мл) і додавали ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами
Месм/вода, що містять 0,15 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (46,6 мг, 41 95). РХ/МС розрах. для Сг22НггЕБ2М?70О5 (МАН): т/2-470,1; спостерігали 470,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 5, м.ч., 11,49 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 7,64 - 7,47 (м, ЗН), 7,35 (д, 9У-3,3 Гц, 1Н), 7,27 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 6,57 (д, 9-34
Гц, 1Н), 3,29 - 3,23 (м, 1Н), 3,10 - 3,03 (м, 1Н), 3,00 - 2,86 (м, 2Н), 2,85 - 2,77 (м, 1Н), 1,87 - 1,79 (м, 1Н), 1,79 - 1,65 (м, 2Н), 1,24 - 1,10 (м, 1Н).
Приклад 8
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід шощос
Е пр - щм
Стадія 1. трет-Бутил-(35)-1-І(5-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-ілікарбоніл)аміно)- 1-
(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл|Іпіперидин-3-ілукарбамат
Н
ОМ Е
«в я
М ноп й
М с со мм 09 ех чі
Розчин 1-хлоро-М, М,.2-триметилпропеніламіну (114,1 мг, 0,8539 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) повільно додавали до суспензії 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (Приклад 2, стадія 2, 74,2 мг, 0,308 ммоль) в ДХМ (1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали розчин трет-бутил-/(35)-1-(5-аміно-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-4-іл|Іпіперидин-3-іліукарбамату (125,1 мг, 0,2653 ммоль) в ДХМ (2,0 мл), після чого піридин (217,3 мг, 2,747 ммоль), потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕІЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді темного масла (175,3 г, 95 95). РХ/МС розрах. для
СззНззБ2/МеО55» (МАН): т/2-695,2; спостерігали 695,2.
Стадія 2. М-1А4-((35)-3-Амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/(35)-1-(5-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-ілікарбоніл)аміно)-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл|піперидин-З-іліукарбамату (175,3 мг, 0,2523 ммоль) в МеОнН (2,0 мл) додавали водний розчин Маон (1,0 М, 2,0 мл), після чого ТГФ (2,0 мл).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 год. реакційну суміш розбавляли
ЕОАс (50 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над
Ма?5О» і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (2,0 мл) і додавали
ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСмМ/вода, що містять 0,15 95
МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (59,1 мг, 52 965). РХ/МС розрах. для СггНогб»2МвО5 (МаАНуУ: т/2-455,1; спостерігали 455,1.
Приклад 9
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ще У
Моно й со см МН ом 9 2
Стадія 1. 2-(2-Флуоро-4-йодопіридин-З3-іл)етанол но хх
І,
ЕЕ М
2,0 М розчин діїзопропіламіду літію в суміші гептан/ГГфФ/етилбензен (8,10 мл, 16,2 ммоль) додавали до розчину 2-флуоро-3-йодопіридину (АгК Ріагт, 2,989 г, 13,40 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78 "С, потім суміш перемішували при -78 "С протягом 90 хв. Підтримуючи температуру - 78 7С, повільно протягом 20 хв. додавали розчин 1,3,2-діоксатіолан-2,2-діоксиду (2,206 г, 17,77 ммоль) в ТГФ (30 мл), розчин перемішували при -78 "С ще 20 хв., потім давали йому нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 год. Потім суміш охолоджували до 0 "С і додавали 12,0 М водний розчин НОСІ (5,0 мл, 60 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З год. Додавали насичений водний розчин
Мансо:з (250 мл), потім суміш екстрагували ЕІОАс (3х150 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (250 мл), сушили над Ма250О» і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (3,13 г, 87 96). РХ/МС розрах. для СУНВРІМО (МАН): т/2-268,0; спостерігали 268,0.
Стадія 2. 4-Йод-2,3-дигідрофурої2,3-бБ|піридин
Ї со «-
ОМ
Фосфат калію (10,0 г, 47,1 ммоль) додавали до розчину 2-(2-флуоро-4-йодпіридин-3- іл)етанолу (3,13 г, 11,7 ммоль) в 1,4-діоксані (100 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 36 год. Реакційну суміш фільтрували, а осад промивали ЕАс.
Об'єднані порції фільтрату концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (100 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2х100 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок (2,55 мг), що містить проміжну речовину, використовували для наступної стадії реакції безпосередньо без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для СУНЯМО (МАН): т/2-247,9; спостерігали 248,0.
Стадія 3. 4-Йод-5-нітро-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин ом
Розчин димлячої нітратної кислоти (15,0 мл, 358 ммоль) в концентрованій сульфатній кислоті (15,0 мл, 281 ммоль) повільно протягом 15 хв. при перемішуванні додавали до розчину 4-йод-2,3-дигідрофуро|2,3-б|піридину (2,237 г, 9,055 ммоль) у сульфатній кислоті (10,0 мл, 188 ммоль) при -10 "С. Отриманій суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували ще 16 год. Реакційну суміш гасили, вливаючи її у подрібнений лід, а потім екстрагували ЕЮАс (бх100 мл). Органічні екстракти об'єднували і промивали насиченими водними розчинами
Мансо:з (2х300 мл) і хлориду натрію (300 мл), потім сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 100 95 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (2,43 г, 92 965). РХ/МС розрах. для С7НвІМ2Оз (МАН): т/2-292,9; спостерігали 293,0.
Стадія 4. трет-Бутил-Ї(35)-1-(5-нітро-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-4-іл)піперидин-3- іл|карбамат
М. ло сли
М в)
І, мо
Зо В посудину для мікрохвильової обробки, що містить 4-йод-5-нітро-2,3-дигідрофуро|2,3-
ВІпіридин (2,05 г, 7,02 ммоль), трет-бутил-(35)-піперидин-3-ілкарбамат (Соптрі-Віоск5, 1,489 г, 7,435 ммоль) і ДІПЕА (1,836 г, 14,20 ммоль), додавали ЕН (12,00 мл). Посудину герметично закривали і суміш нагрівали при 100 "С під дією мікрохвильового випромінення протягом 2 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), що давало цільову сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (2,46 г, 96 95). РХ/МС розрах. для С17Н25МаО5 (МАН): т/2-365,2; спостерігали 365,1.
Стадія 5. трет-Бутил-((35)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-В|піридин-4-іл)піперидин-3- іл|карбамат
М. ло ик
М в) "- м о
Ра (10 Фо) на вугіллі (108,7 мг, 0,1021 ммоль) додавали в атмосфері азоту до розчину трет- бутил-((35)-1-(5-нітро-2,З-дигідрофурої|2,3-В|піридин-4-іл)піперидин-З-іл|Ікарбамату (411,2. мг,
1,128 ммоль) в Мен (5,00 мл). Реакційну суміш продували воднем і перемішували в атмосфері водню (1 атм.) протягом 14 год. Потім реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі.
Потім шар елюювали додатковою кількістю МеонН. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді сірувато-білої твердої речовини (387,9 мг), яку використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для С17Н27МаОз (МАН): т/2-335,2; спостерігали 335,2.
Стадія 6. трет-Бутил-/(35)-1-(5-(15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілікарбоніл)заміно)-2,3-дигідрофурої2,3-В|піридин-4-іл|Іпіперидин-3-іл)укарбамат
Н
М ме шошИ у б см омАО
З со ом о Ше ши в)
До суміші 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (Приклад 1, стадія б, 418,2 мг, 1,174 ммоль), трет-бутил-|(35)-1-(5-аміно-2,3- дигідрофурої2,3-б|піридин-4-іл)піперидин-3-ілікарбамату (377,4 мг, 1,128 ммоль) і НАТИ (1308 мг, 3,440 ммоль) додавали ДМФА (15,0 мл), а потім ДІПЕА (1,00 мл, 5,74 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім реакційну суміш розбавляли
ЕОАс (150 мл), промивали насиченими водними розчинами Мансоз (150 мл) і хлориду натрію (2х75 мл), потім сушили над Маг50О і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (720,2 мг, 95 95). РХ/МС розрах. для
СзаНзоб2МеОв5 (МАН): т/2-673,3; спостерігали 673,2.
Стадія 7. 5-Аміно-М-4-((35)-3З-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-5|Іпіридин-5-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/((35)-1-(5-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-ілікарбоніліаміно)-2,3-дигідрофурої|2,3-5Б|Іпіридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамату (720,2 мг, 1,070 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали ТФО (3,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,15 945 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), що давало цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (187,7 мг, 37 965). РХ/МС розрах. для
Сг2НозБ28МвО25 (М.Н): т/2-473,1; спостерігали 473,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б, м.ч., 8,74
Зо (с, 1Н), 7,68 - 7,39 (м, ЗН), 7,26 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 4,48 (т, 9У-8,9 Гц, 2Н), 3,37 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 3,14 - 3,01 (м, 1Н), 3,00 - 2,90 (м, 1Н), 2,89 - 2,81 (м, 1Н), 2,77 - 2,69 (м, 1Н), 2,55 - 2,50 (м, 1Н), 1,83 - 1,59 (м, ЗН), 1,12 -1,00 (м, 1Н).
Приклад 10
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої((2,3-В|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-карбоксамід шошис
Моно й сь (в) о в)
До суміші 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (Приклад 2, стадія 2, 14,5 мг, 0,0601 ммоль), трет-бутил-|(35)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофурої2,3-б|Іпіридин-4-іл)піперидин-3- іл|карбамату (19,2 мг, 0,0574 ммоль) і НАТИи (72,5 мг, 0,191 ммоль) додавали ДМФА (1,50 мл), а потім ДІПЕА (79,6 мл, 0,616 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали ДХМ (2,0 мл), після чого ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий осад очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСмМ/вода, що містять 0,15 95
МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (5,3 мг, 20 95). РХ/МС розрах. для Сг22Ног2Еб2М5О»5 (Ман): пт/»-458,1; спостерігали 458,1.
Приклад 11
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-
Б-флуоропіридин-2-карбоксамід ще Е Е дн Е
М нм (в) зм в)
Стадія 1. Метил-2-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксилат
Е Е
МО й
Мео щ в)
В посудину з кришкою, що закручується, оснащену магнітною мішалкою, додавали метил-б- бром-5-флуоропіридин-2-карбоксилат (Егопііег Зсіепійіс, 200,2 мг, 0,8555 ммоль), а потім 2-(2,6- дифлуорофеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (Сотрбі-Віоск5, 310,2 мг, 1,292 ммоль) і біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (87,5 мг, 0,171 ммоль). Посудину герметично закривали мембраною, покритою ПТФЕ, вакуумували і тричі заповнювали азотом. За допомогою шприца додавали 1,4-діоксан (3,0 мл), потім ДІПЕА (0,30 мл, 1,7 ммоль) і воду, звільнену від кисню (0,1 мл). Суміш нагрівали при 100 С протягом 2 год., потім давали їй охолонути до кімнатної температури. Суміш розбавляли ЕОАс (40 мл), промивали водою (40 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (40 мл), потім сушили над Маг250О54 і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 96 ЕАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (210,2 мг, 92 95). РХ/МС розрах. для СізНеЕзМО» (МаН): т/2-268,1; спостерігали 268,0.
Стадія 2. 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонова кислота
Е Е
МОЗ й но. Ка )
До суміші метил-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (210,2 мг, 0,7867 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (162 мг, 3,86 ммоль) додавали ТГФ (3,0 мл), а потім воду (1,0 мл). Суміш нагрівали при 50 "С протягом З год. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 С ї повільно додавали 1М НСЇІ до рН 2. Потім реакційну суміш розбавляли водою (20 мл), екстрагували ЕТОАс (3х20 мл) і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (162,1 мг, 81 95). РХ/МС розрах. для
С12Н?7Ез МО» (МАН) т/2-254,0; спостерігали 254,0.
Стадія 3. М-14-((35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Зо До суміші 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (15,0 мг, 0,0592 ммоль), трет-бутил-((35)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|ікарбамату (19,1 мг, 0,0571 ммоль) і НАТИи (73,6 мг, 0,194 ммоль) додавали ДМФА (1,50 мл), а потім ДІПЕА (84,8 мг, 0,656 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім
ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий осад очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,15 95
МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (5,9 мг, 22 965). РХ/МС розрах. для СгаНгзЕЕзМ5О» (МАН: т/2-470,2; спостерігали 470,2.
Приклад 12
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-5-іл)-6-(2,6-
дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід ще Е Е дн
М нм о зм о Мн»
Стадія 1. Метил-3-аміно-5-флуоропіридин-2-карбоксилат
Е МН» (в)
До розчину 5-флуоро-3-нітропіридин-2-карбонітрилу (АгК Ріагт, 7,2 г, 43 ммоль) в ЕЮН (80 мл) додавали хлорид стануму (Ії) (45 г, 230 ммоль). Суміш перемішували при 90 "С протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Потім додавали водний розчин НСІ (10 М; 40 мл, 400 ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6 год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, а отриманий залишок розчиняли в Меон (120 мл).
Додавали тіонілхлорид (7,2 мл, 99 ммоль). Потім суміш перемішували при 90 "С протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли ЕОАс (300 мл), промивали насиченими водними розчинами МанНсоз (300 мл) і хлориду натрію (200 мл), сушили над Ма»5О: і знову концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 95 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (4,6 г, 63 95). РХ/МС розрах. для С7НвЕМ2гО» (М.Н): т/2-171,0; спостерігали 171,1.
Стадія 2. Метил-3-аміно-6-бром-5-флуоропіридин-2-карбоксилат
Вг
МО й ра, - о Мне»
До розчину метил-3-аміно-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (3,6 г, 21 ммоль) в МесМ (60 мл) порціями додавали М-бромсукцинімід (4,1 г, 23 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 год. реакційну суміш розбавляли ЕїТОАс (200 мл) і промивали насиченими водними розчинами Мансоз (200 мл) і хлориду натрію (200 мл), потім сушили над
Ма?5О.: і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 95 ЕАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (4,0 г, 76 95). РХ/МС розрах. для С7Н7ВгЕМ2О» (МАН) т/2-249,0; спостерігали 249,0.
Стадія 3. Метил-3-аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксилат
Е Е
/ф
У
О Мне»
В посудину з кришкою, що закручується, оснащену магнітною мішалкою, додавали метил-3-
Зо аміно-6-бром-5-флуоропіридин-2-карбоксилат (99,6 мг, 0,400 ммоль), а потім 2-(2,6- дифлуорофеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (Сотрбрі-Віоск5, 190 мг, 0,80 ммоль) і біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (40,9 мг, 0,080 ммоль). Посудину герметично закривали мембраною, покритою ПТФЕ, вакуумували і тричі заповнювали азотом. За допомогою шприца додавали 1,4-діоксан (2,0 мл), потім ДІПЕА (0,14 мл, 0,80 ммоль) і воду, звільнену від кисню (0,05 мл). Отриману суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли ЕОАсС (40 мл) і промивали водою (40 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (40 мл), потім сушили над Маг250О54 і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 96 ЕАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (84,0 мг, 74 95). РХ/МС розрах. для СізНіоЄзМ2О» (МаН): т/2-283,1; спостерігали 283,1.
Стадія 4. 3-Аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонова кислота
Е Е лФ щі) - о Мн,
До суміші метил-3-аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (84,0 мг, 0,298 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (40,2 мг, 0,958 ммоль) додавали ТГФ (2,0 мл), а потім воду (1,0 мл). Суміш нагрівали при 50 "С протягом З год. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали 1М НСІ до рН 2. Потім реакційну суміш розбавляли водою (20 мл), екстрагували ЕЮАс (3х20 мл) і об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над Ма250О» і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (68,5 мг, 86 9б5).
РХ/МС розрах. для С12НвЕзМ2гО» (МАН) пт/2-269,0; спостерігали 269,0.
Стадія 5. 3-Аміно-М-4-((35)-3З-амінопіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-5|Іпіридин-5-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
До суміші З-аміно-6-(-2,6-дифлуорофеніл)-5--флуоропіридин-2-карбонової кислоти (15,9 мг, 0,0592 ммоль), трет-бутил-((35)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-4-іл)піперидин-3- іл|карбамату (19,8 мг, 0,0592 ммоль) і НАТИи (72,9 мг, 0,192 ммоль) додавали ДМФА (1,50 мл), а потім ДІПЕА (84,1 мг, 0,651 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-
ВЕРХ (колонка ХВгідде "м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,15 95
МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (4,9 мг, 17 95). РХ/МС розрах. для СгаНгаЕзМевОг2 (МаН)": т/27-485,2; спостерігали 485,2.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б, м.ч., 10,29 (ш.с., 1Н), 8,86 (с, 1Н), 7,60 (тт, У-8,3, 6,8 Гц, 1Н), 7,40 (ш.с., 2Н), 7,26 (т, У-8,2 Гц, 2Н), 7,21 (д, 9У-11,5 Гу, 1Н), 4,47 (т, У-9,0 Гц, 2Н), 3,34 (т, У-8,5 Гу, 2Н), 3,04 - 2,93 (м, 1Н), 2,88 - 2,78 (м, 1Н), 2,69 - 2,57 (м, 1Н), 2,54 - 2,46 (м, 1Н), 2,46 - 2,37 (м, 1Н), 1,50 - 1,17 (м, ЗН), 0,95 - 0,78 (м, 1Н).
Приклад 13
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-257Н-циклопента|В|піридин-З3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ще Е
Мн » й а
Зо М о
Стадія 1. 6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|Іпіридин-1-оксид со
Ме
О-
До суміші 6,7-дигідро-5Н-циклопента(|р|Іпіридину (АїйЇйгісп, 5,0 г, 42 ммоль) в ДХМ (50 мл) повільно додавали тсРВА (10,0 г, 44,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім розчин промивали водними розчинами Маг52Оз (50 мл) і 1 М
Маон (50 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (5х70 мл). Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (4,5 г, 79 У).
РХ/МС розрах. для СвНіоМО (М.--Н): т/2-136,1. Спостерігали: 136,2.
Стадія 2. 4-хлоро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин
СІ со
І,
М
6,7-Дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-1-оксид (2,5 г, 18 ммоль) змішували з РОСІ» (20 мл).
Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом З год. Надлишок РОСІз видаляли при зниженому тиску. Залишок розбавляли ЕОАс (80 мл) і нейтралізували водним розчином
МагСОз. Після фільтрування водний шар двічі екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (2,6 г, 93 95). РХ/МС розрах. для СваНеСІМ (МАН): т/2-154,0. Спостерігали: 154,3.
Стадія 3. 4-метокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин з со і,
М
Суміш 4-хлоро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридину (2,8 г, 18 ммоль), Меон (20 мл) і метоксиду натрію (3,0 г, 56 ммоль) герметично закривали у колбі, що знаходиться під тиском, і нагрівали при 110 "С протягом 18 год. Суміш розбавляли ЕОАс і нейтралізували НСІ до рн-1.
Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриману суміш двічі промивали етером, а потім нейтралізували розчином Маг2СбОз. Водний шар двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (1,20 г, 44 95). РХ/МС розрах. для СеНі25МО (МаН): т/2-150,1. Спостерігали: 150,2.
Стадія 4. 4-метокси-З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента(|б|піридин - я, хх Мо
М
4-Метокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|Іпіридин (2,90 г, 19,4 ммоль) змішували з концентрованою сульфатною кислотою (17,0 г, 173 ммоль) при 0 "С, потім повільно додавали суміш нітрату калію (5,3 г, 52 ммоль) з іншою порцією концентрованої сульфатної кислоти (26,5 г, 270 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 4 год. Неочищену суміш повільно виливали в подрібнений лід (50 г) і обережно нейтралізували 50 95 водним розчином Маон до рН 8-9. Отриману суміш екстрагували ЕІАс п'ять разів. Об'єднані органічні екстракти сушили і концентрували при зниженому тиску, що давало неочищену проміжну сполуку у вигляді коричневої смоли (1,56 г, 41 95), яку використовували без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для СоНи1М2гОз (МАН): т/2-195,1. Спостерігали: 195,2.
Стадія 5: З-нітро-6,7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин-4-ол но
М
М
Суміш 4-метокси-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|Іпіридину (1,535 г, 7,905 ммоль) в
АСОН (2,6 мл) обробляли 48 95 водним розчином НВг (2,6 мл, 23 ммоль). Колбу, що містить суміш, герметично закривали і нагрівали при 130 "С протягом 40 хв., а потім давали охолонути.
Зо Отриману суміш концентрували при зниженому тиску, залишок нейтралізували до рн-7-8, використовуючи 50 95 МаонН, при охолодженні. Після додаткового концентрування залишок розбавляли МеОнН і ТГФ, сушили, фільтрували і концентрували, що давало неочищену проміжну сполуку у вигляді світло-коричневого порошку, яку використовували без додаткового очищення.
РХ/МС розрах. для СвНоМ2гОз (М.--Н): т/2-181,1. Спостерігали: 181,2.
Стадія 6: 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин
Іо
М
-
М
Розчин З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|Іпіридин-4-олу (1,424 г, 7,904 ммоль) в РОСІіз (11,0 мл) нагрівали при 110 "С в герметично закритій колбі під Ма протягом 2 год. Неочищену суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок обережно гасили льодом і нейтралізували 5095 МаоОН до рН 7. Отриману суміш тричі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало неочищену проміжну сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (0,82 г, 52 95), яку використовували без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для
СвНаїМ2О» (МаН): т/2-199,0. Спостерігали: 199,2.
Стадія 7: трет-бутил-|(35)-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|Іпіридин-4-іл)упіперидин-3- іл|карбамат
М. о
Су
М 09
МЕ зи ссу
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|бБ|Іпіридину (40 мг, 0,20 ммоль), трет- бутил-(35)-піперидин-3-ілкарбамату (81 мг, 0,40 ммоль) і триетиламіну (84 мкл, 0,60 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,46 мл) перемішували при 100 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (евлюювання 0-40 96 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді світло-жовтого порошку (43 мг, 59 95). РХ/МС розрах. для СівН27МаОх (МАН): т/2-363,2.
Спостерігали: 363,2.
Стадія 8: трет-бутил-((35)-1-(3З-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента(б|піридин-4-іл)/упіперидин-3- іл|карбамат
М. о су
М в)
І,
М
Суміш трет-бутил-((35)-1-(З-нітро-6,7-дигідро-з7Н-циклопента|В|піридин-4-іл)піперидин-3- іл|карбамату (43 мг, 0,12 ммоль), порошку заліза (106 мг, 1,90 ммоль) і МНАСІ (127 мг, 2,37 ммоль) в ЕН (0,69 мл) і воді (0,11 мл) нагрівали в герметично закритій трубці при 80 С протягом 1 год. Суміш розбавляли ЕІЮАс і отриманий розчин промивали насиченим водним розчином МагСОз, сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді коричнево-оранжевого порошку (51 мг, 100 95). РХ/МС розрах. для СівНгоМаО» (МАН): т/2-333,2. Спостерігали: 333,1.
Стадія 9: трет-бутил-/(35)-1-ІЗ3-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-ілІікарбоніл)аміно)-6,7- дигідро-5Н-циклопента(Б|піридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамат
Н
М мус м ши я й су йо трет-Бутил-((35)-1-(3-аміно-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-4-іл)піперидин-3- іл|карбамат (5,0 мг, 0,015 ммоль) змішували з 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоновою кислотою (Приклад 2, стадія 2, 4,4 мг, 0,018 ммоль), НАТИи (14 мг, 0,038 ммоль), ДМФА (0,035 мл) і ДІПЕА (5,8 мг, 0,045 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш фільтрували, концентрували і очищали за допомогою препаративної
РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО", швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли (4,1 мг, 49 95). РХ/МС розрах. для СгвНаг2М5Оз5 (МАН) т/2-556,2. Спостерігали: 556,1.
Стадія 10: М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-з7Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід трет-Бутил-/(35)-1-ІЗ3-(Ц2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-ілікарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-
БН-циклопента|В|піридин-4-іл|піперидин-З-ілукарбамат (4 мг, 0,007 ммоль) розчиняли в ДХМ (0,02 мл), а потім додавали ТФО (0,03 мл, 0,4 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували, що давало залишок, який розбавляли Меон і нейтралізували невеликою кількістю МНАОН. Суміш фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18, 30х10 мм, 5 мкм
ОВО", швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 01595 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку (1,9 мг, 58 95). РХ/МС розрах. для СгзНгаБ2М5О5 (МАН) т/2-456,2. Спостерігали: 456,1.
Приклад 14
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-3-іл)-2-(2,6-
дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ще Е 7 Е
М 'н М 5 стук мо МН»
Суміш трет-бутил-((35)-1-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|В|піридин-4-іл)піперидин-3- іл|карбамату (15 мг, 0,045 ммоль), 5-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбонової кислоти (19 мг, 0,054 ммоль), НАТИи (43 мг, 0,11 ммоль) і ДІПЕА (24 мкл, 0,14 ммоль) в сухому ДМФА (0,11 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, що давало інтермедіат, який обробляли
ТФО (0,070 мл, 0,90 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли
Меон і нейтралізували невеликою кількістю МНАОН. Суміш фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 1,5 95
МНАОН), що давало цільову сполуку у вигляді білого порошку (7,5 мг, 35 95). РХ/МС розрах. для
СгзНа5Б26/МеО5 (МН): т/2-471,2. Спостерігали: 471,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б, м.ч., 9,24 (с, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,57 - 7,45 (м, 1Н), 7,36 - 7,17 (м, 2Н), 3,12 - 2,96 (м, ЗН), 2,91 (т, У-9,8 Гц, 1Н), 2,88 - 2,70 (м, 4Н), 2,66 - 2,55 (м, 1Н), 2,07-1,99 (м, 2Н), 1,86 - 1,56 (м, ЗН), 1,18 - 1,01 (м, 1Н).
Приклад 15
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ще Е ; Е
М 'н М 5 со 2 МН
М в) 2 но
Стадія 1: трет-бутил-|(35)-1-(З-нітро-1-оксидо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4- іл)упіперидин-3-ілікарбамат
Н
«В Ко 5 и:
М од й о-
До розчину трет-бутил-|(35)-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента(В|піридин-4-іл)піперидин-
З-іл|карбамату (301 мг, 0,83 ммоль) в ДХМ (1,1 мл) при 0 "С повільно додавали тсРВА (198 мг, 0,883 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 67 год.
Суміш обробляли водним розчином Маг52Оз і 1 М Маон, а потім перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш тричі екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари
Зо сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (277 мг, 8895) у вигляді світло-оранжевого порошку, яку використовували без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для СівНг?7МаО5 (МАН): т/2-379,2. Спостерігали: 379,2.
Стадія 02. 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпіперидин-1-іл)-З-нітро-6,7-дигідро-5Н- циклопента|(бр|піридин-7-ілацетат бо ок х в о
М ІЙ обу р
М у" /
Суміш АсгО (0,90 г, 8,8 ммоль) і трет-бутил-((35)-1-(З-нітро-1-оксидо-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)іпіперидин-З-іл|арбамату (270 мг, 0,714 ммоль) герметично закривали і нагрівали при 90С протягом 1 год., потім давали охолонути до кімнатної температури. Надлишок АсгО видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ, а потім виливали в льодяний водний розчин МагСОз. Суміш двічі екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало неочищений продукт, який очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м
С18 5 мкм 30х10 мм ОВО", швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,15 у5 МНАОН), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді жовтого порошку (65 мг, 22 95). РХ/МС розрах. для СгоНгоМаОв (М--НУ: пт/2-421,2. Спостерігали: 421,3.
Стадія 3: /З-аміно-4-((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|(бр|піридин-7-ілацетат
Н
ОХ М еко щі М
М
"ро в)
Суміш 4-(35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-З-нітро-6,7-дигідро-5Н- циклопента|б|піридин-7-ілацетату (64 мг, 0,15 ммоль), АСОН (0,90 мл), води (0,10 мл) і порошку заліза (149 мг, 2,66 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Суміш розбавляли ЕІОАс і фільтрували через невеликий шар силікагелю. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, розбавляли ЕЇОАс і промивали водним розчином МагСОз. Органічний шар сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (66 мг) у вигляді жовтуватої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для СгоНзіМаО4 (МАН): т/2-391,2. Спостерігали: 391,1.
Стадія 4: 3-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)-4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетат
Н
ОХ М Е зно в) М'но М я Е
СС я панель тро о. (в)
З3-Аміно-4-((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-7-ілацетат (20 мг, 0,051 ммоль), (5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (Приклад 1, стадія 6, 22 мг, 0,062 ммоль),
Зо НАТИ (49 мг, 0,13 ммоль), ДМФА (0,12 мл) і ДІПЕА (20 мг, 0,15 ммоль) змішували разом і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-100 95
ЕКОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли (30 мг, 80 95). РХ/МС розрах. для Сз5НазЕР»2МеО75 (МАН): пту/2-729,3. Спостерігали: 729,1.
Стадія 5: 5-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід 3-(15-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно!|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6, 7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|Іпіридин- 7- ілацетат (30 мг, 0,041 ммоль) в Меон (0,59 мл) змішували з 1,0 М Маон (0,30 мл, 0,30 ммоль) і
ТГФ (0,3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 25 хв.
Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. Водний шар двічі екстрагували ЕАСс.
Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало інтермедіат (19 мг). Даний інтермедіат обробляли льодяною ТФО в ДХМ (4,0 М; 1,0 мл, 4,0 ммоль). Після перемішування протягом 20 хв. при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли Меон і нейтралізували невеликою кількістю МНАОН. Отриману суміш фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку у вигляді двох діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,786 хв., РХ/МС розрах. для СгзНо5Е2М6О25 (МАН) т/2-487,2; спостерігали: 487,1.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,875 хв., РХ/МС розрах. для СгзНо5ЕР2М6О25 (МАН) т/2-487,2; спостерігали: 487,1.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 16
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ес мно мА со
М в) но
Стадія 1: 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3-Ц(2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-ілікарбоніліаміно)-6, 7-дигідро-5Н-циклопентаЦ|б|Іпіридин-7-ілацетат
Н
М мошо ве в) М'но М Е оо
М в) про
З3-Аміно-4-((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)-6, 7-дигідро-5Н-
Зо циклопента|р|піридин-7-ілацетат (7,0 мг, 0,018 ммоль), 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- карбонову кислоту (5,2 мг, 0,022 ммоль), НАТИ (17 мг, 0,045 ммоль), ДМФА (0,042 мл) і ДІПЕА (7,0 мг, 0,054 ммоль) змішували разом і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш фільтрували, концентрували і очищали за допомогою препаративної
РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало чисту проміжну сполуку у вигляді світло-жовтого порошку (3,7 мг, 34 90). РХ/МС розрах. для
СзоНзаБ2М5О55 (МАН): т/2-614,2. Спостерігали: 6141.
Стадія 2: М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3-(2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол- 4-іл)Ікарбоніл)іаміно)-6, 7-дигідро-5Н-циклопента(|б|Іпіридин-7-ілацетат (4,0 мг, 0,0065 ммоль) змішували з МеОнН (77 мкл), ТГФ (39 мкл) і 1,0 М Маон (42 мкл, 0,042 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. Отриманий водний розчин розбавляли водним розчином МНасСІі і двічі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували, що давало інтермедіат. Даний інтермедіат розчиняли в ДХМ (0,066 мл) і ФО (0,066 мл, 0,86 ммоль).
Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли МеонН, нейтралізували МНАОН, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м
С18 5 мкм 30х10 мм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами МеСМ і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало два діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,685 хв., РХ/МС розрах. для СгзНгаБ2М5025 (МАН) т/2-472,2. Спостерігали: 471,1.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,797 хв., РХ/МС розрах. для Сг2зНг«Б2М5025 (МАН) т/2-472,2. Спостерігали: 471,1.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 17
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-метокси-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ел
Моно й жу М мо Мне о,
До розчину трет-бутил-/((35)-1-І3-(Т5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-ілікарбоніл)аміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл|піперидин-3- іл)укарбамату (4,0 мг, 0,0058 ммоль) в ТГФ (0,024 мл) додавали Ман (0,35 мг, 0,014 ммоль) при 0 С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., а потім додавали метилиодид (2,1 мг, 0,015 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і гасили водним розчином МНАСІ. Суміш тричі екстрагували ЕЮАс. Органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами МесмМ і води, що містять 0,1595 МНАОН), що давало інтермедіат.
Даний інтермедіат розчиняли в суміші ТФО (0,0090 мл, 0,12 ммоль) і ДХМ (0,018 мл) і отриману суміш залишали реагувати при кімнатній температурі на 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, потім розбавляли Меон і нейтралізували МНАОН. Після
Зо фільтрування неочищений продукт очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води з 0,1595 МНАОН), що давало цільову сполуку у вигляді суміші діастереомерів (1,6 мг, 5595). РХ/МС розрах. для СгаНаг7Р2МеО25 (Ман): т/2-501,2.
Спостерігали: 501,1. Продукт являє собою суміш 7К і 75 діастереомерів цільової сполуки.
Приклад 18
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-ціано-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-З-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ще Е
Мн в я й
М ІФ) МН»
Й
М
Стадія 1: трет-бутил-((35)-1-ІЗ-(Т5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілІкарбоніл)аміно)-7-ціано-6,7-дигідро-з7Н-циклопента|р|піридин-4-іл|піперидин-3- іл)укарбамат о. М свои в) М'но М я Е
М в) ник
І о.
М
До суміші трет-бутил-/(35)-1-(3-(15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілІкарбоніл)аміно)-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н-циклопента|В|піридин-4-іл|піперидин-3- іл)укарбамату (12,0 мг, 0,0175 ммоль) і триетиламіну (7,3 мкл, 0,052 ммоль) в ДХМ (0,12 мл) при 0 С додавали метансульфохлорид (20,0 мг, 0,175 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З год., потім концентрували досуха при зниженому тиску. Отриманий неочищений мезилат розчиняли в ДМФА (48 мкл), додавали ціанід натрію (50 мг, 1 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після фільтрування неочищену речовину очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Меск і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді суміші двох діастереомерів (5 мг, 40 95). РХ/МС розрах. для СзаНаоб2М7О55 (МАН): т/2-696,3. Спостерігали: 696,1.
Стадія 2: 5-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-ціано-б,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/((35)-1-І3-(Т5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-ілікарбоніліаміно)-7-ціано-6, 7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-4-іл|піперидин-3- іл)укарбамату (5,0 мг, 0,0072 ммоль) в ДХМ (0,009 мл) додавали ТФО (0,02 мл, 0,3 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв, потім упарювали при зниженому тиску. Отриману суміш розбавляли Меон і нейтралізували невеликою кількістю
МНАОН. Після фільтрування неочищену речовину очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало цільову сполуку (4 мг) у вигляді суміші двох діастереомерів, яку додатково очищали за допомогою хіральної препаративної РХ (колонка Рпепотепех І их? СеїЇміове-1, 21,2х250 мм, частинки 5 мкм, швидкість потоку 18 мл/хв., ізократичне елюювання 45 95 ЕН у суміші ізомерів гексану), що давало цільову сполуку у вигляді двох окремих діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік (0,5 мг). Час утримування 1,579 хв., РХ/МС розрах. для
СгаНгаБ2М70О5 (МАН) т/2-496,2. Спостерігали: 496,1.
Зо Діастереомер 2. Другий пік (0,8 мг). Час утримування 1,617 хв., РХ/МС розрах. для
СгаНгаБ2М70О5 (МАН) т/2-496,2. Спостерігали: 496,1.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 19
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-7-метил-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ее
Е он
Стадія 1: трет-бутил-((35)-1-ІЗ-(Т5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілІкарбоніл)аміно)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-4-іл|піперидин-3- ілукарбамат о. М ху т б сб ном
З
СС йя
Ме Ф) НМ о) о.
До розчину трет-бутил-/((35)-1-І3-(Т5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-ілікарбоніл)аміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл|піперидин-3- іл)укарбамату (15 мг, 0,022 ммоль) в ДХМ (0,098 мл) додавали перйодат Деса-Мартіна (12 мг, 0,028 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчин нейтралізували 1 М Маон, розбавляли Меон і фільтрували. Потім суміш концентрували при зниженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО", швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді сірувато-білого порошку (7,5 мг, 50 965). РХ/МС розрах. для СззНзоб2МеОв65 (МАН): т/2-685,3. Спостерігали: 685,1.
Стадія 2: трет-бутил-((35)-1-ІЗ-(ЦТ5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілІкарбоніл)аміно)-7-гідрокси-7-метил-б,7-дигідро-5Н-циклопента|цб|піридин-4- іл|піперидин-3З-ілікарбамат
Н
М еще ве ни я й
СО ти он о.
Бромід метилмагнію в ТГФф (3,0 М, 5,8 мкл, 0,018 ммоль) додавали до розчину трет-бутил- ((35)-1-ІЗ3-1Т5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніл)аміно)-7-оксо-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамату (3,0 мг, 0,0044 ммоль) в ТГФ (0,068 мл), який перемішували під М2 і охолоджували на льодяній бані. Реакційній суміші дозволяли повільно нагрітися до кімнатної температури протягом 1 год.
До реакційної суміші додавали ЕОАс, а потім повільно 1 М НСІ до рН 7. Водний шар двічі екстрагували ЕОАс. Органічні екстракти об'єднували, сушили над Ма250О», потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для
СзаНазБ2/"МеОв5 (МН): т/2-701,3. Спостерігали: 701,1.
Стадія З: 5-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин- 1-іл|-7-гідрокси-7-метил-б,7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину трет-бутил-/((35)-1-І3-(Т5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-ілікарбоніліаміно)-7-гідрокси-7-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента|ЦБ|піридин-4- іл|Іпіперидин-3-іл/карбамату (4,0 мг, 0,0044 ммоль) в ДХМ (0,01 мл) додавали ТФО (0,02 мл, 0,2
Зо ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім розбавляли Меобгн і нейтралізували МНАОН. Після фільтрування неочищений продукт очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка Умаїег5 З!цпРіге" С18 5 мкм 30х10 мм, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Меск і води, що містять 0,1 9о
ТФО), що давало цільову сполуку у вигляді солі тріс(трифлуороацетату) (два діастереомери).
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,282 хв., РХ/МС розрах. для СгаНог7Р2М6О25 (МАН): т/2-501,2. Спостерігали: 501,1.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,381 хв., РХ/МС розрах. для СгаНо27Р2М6О25 (МАН) т/2-501,2. Спостерігали: 501,1.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 20
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ще У
Ж ном й 2 МН
М (в) 2 (в)
Розчину трет-бутил-/(35)-1-І3--15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілІкарбоніл)аміно)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-4-іл|піперидин-3- іл)укарбамату (2,0 мг, 0,0029 ммоль) в ДХМ (0,009 мл) обробляли ТФО (0,01 мл, 0,1 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., концентрували, а потім розбавляли МеонН і нейтралізували МНАОН. Після фільтрування неочищену речовину очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало цільову сполуку у вигляді білого порошку (1,3 мг, 92 95).
РХ/МС розрах. для СгзНгзЕ25МевО25 (МАН): т/2-485,2. Спостерігали: 4851.
Приклад 21
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-257Н-циклопента|В|піридин-З3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід ще Е Е
Мн М | Е сьру мМ" 9
Стадія 1: трет-бутил-/(35)-1-І3-(16-(-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- іл)карбоніліаміно)-6,7-дигідро-5Н-циклопентаЦ|В|Іпіридин-4-іл|Іпіперидин-3-іліукарбамат о. М
Ж мій с Е Е в) Мн М Е м" 9 трет-Бутил-((35)-1-(3-аміно-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-4-іл)піперидин-3- іл)карбамат (5,0 мг, 0,015 ммоль), 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонову кислоту (4,6 мг, 0,018 ммоль), НАТИ (14 мг, 0,038 ммоль), ДМФА (0,035 мл) і ДІПЕА (5,8 мг, 0,045 ммоль) змішували разом і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 30х10 мм 5 мкм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Меск і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли (4,1 мг, 48 95). РХ/МС розрах. для СзоНззЕзМ5Оз (М.Н): т/2-568,3. Спостерігали: 568,1.
Стадія 2: М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-з7Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Розчин трет-бутил-((35)-1-І3-:416-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-
Зо іл)карбоніліаміно)-6,7-дигідро-5Н-циклопентаЦ|В|Іпіридин-4-іл|Іпіперидин-З-іліукарбамату (4,0 мг, 0,0070 ммоль) в ДХМ (0,02 мл) обробляли ТФО (0,03 мл, 0,4 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували, що давало залишок, який розбавляли МеоН і нейтралізували невеликою кількістю МНАОН. Після фільтрування неочищену речовину очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку (2,2 мг, 67 95). РХ/МС розрах. для Сг5На5ЕзМ5О (МаН): т/27-468,2. Спостерігали: 468,1.
Приклад 22
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід ще Е Е дн Е
М 'н М
М в) но
Стадія 1: 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3-((6-(2,6-дифлуорофеніл)-
Б-флуоропіридин-2-ілікарбоніліаміно)-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Ц(б|піридин-7-ілацетат
Н ето Е Е ) дн
М но М «-
М ) про
З3-Аміно-4-((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетат (6,0 мг, 0,015 ММОЛЬ), 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-карбонову кислоту (4,7 мг, 0,018 ммоль), НАТИ (15,0 мг, 0,038 ммоль), ДМФА (0,036 мл) і ДІПЕА (6,0 мг, 0,046 ммоль) змішували разом і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 30х10 мм 5 мкм ово мМ, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять
МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли (4,0 мг, 42 95). РХ/МС розрах. для Сз2НабЕзМ5Ов (МаН): т/2-626,3. Спостерігали: 626 1.
Стадія 2: М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3-(16-(2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-ілікарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетат (4,0 мг, 0,0064 ммоль) змішували з МеонН (76 мкл), ТГФ (38 мкл) і 1,0 М Маон (42 мкл, 0,042 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. Водний шар розбавляли водним розчином МНАСІ, потім двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало інтермедіат, який обробляли ДХМ (0,065 мл) і ТФО (0,065 мл, 0,84 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли Меон і нейтралізували невеликою кількістю МНАОН.
Отриману суміш фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало два діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 2,138 хв., РХ/МС розрах. для С25На5ЕзМ5Ог2 (МАН) т/2-484,2. Спостерігали: 484,0.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 2,219 хв., РХ/МС розрах. для С25На5ЕзМ5Ог2 (Ман): т/2-484,2. Спостерігали: 484,0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзСМ): б, м.ч., 10,80 (ш.с., 2Н), 9,52 (с, 1Н), 8,39 (дд, У-8,0, 4,0 Гу, 1Н), 7,93 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,53 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 0,95 (м, 1Н).
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 23
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід ще Е Е дн Е
М 'н М зи М с ссу о Мн но
Стадія 1: 3-(ІЗ-аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілікарбоніліаміно)-4-1(35)-3-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-б, 7-дигідро-5Н-циклопента|Цб|піридин-7-ілацетат
Н еко Е Е ) дн
М но М зи Ми сс о МНно про
З3-Аміно-4-((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-/-ілацетат (6,0 мг, 0,015 ммоль), З-аміно-6-(-2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-карбонову кислоту (4,9 мг, 0,018 ммоль), НАТИ (15 мг, 0,038 ммоль), ДМФА (0,036 мл) і ДІПЕА (6,0 мг, 0,046 ммоль) змішували разом і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли (4 мг, 41 б).
РХ/МС розрах. для Сз2НзвЕзМеО5 (МАН) пт/2-641,3. Спостерігали: 641,0.
Стадія 2: З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід 3-(13-Аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілікарбоніліаміно)-4-1(35)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Ц(б|піридин-7-ілацетат (4,0 мг, 0,0062 ммоль) змішували з МеонН (74 мкл), ТГФ (37 мкл) і 1,0 М Маон (41 мкл, 0,041 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. Водний шар розбавляли водним розчином МНАСІ, потім двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало інтермедіат, який обробляли ДХМ (0,064 мл) і ТФО (0,064 мл, 0,82 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли Меон і нейтралізували МНАОН.
Отриману суміш фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало два діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,703 хв. РХ/МС розрах. для С25НовЕзМвО2 (МАН) т/2-499,2. Спостерігали: 499,0.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,947 хв. РХ/МС розрах. для Сг25НавЕзМеОг2 (Ман): т/2-499,2. Спостерігали: 499,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б, м.ч., 10,58 (ш.с., 2Н), 9,37 (с, 1Н), 7,56 (т, У-8,0 1Н), 7,52 (ш.с., 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,78 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,22 (м, 2Н), 0,79 (м, 1Н).
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 24
Б-аміно-М-14-ІЗ,4-трансо-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 1)
ОН
КС Е
Мн в» я й с м о МНь
Стадія 1: бензил-3,б-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат
С
АХ оо 1,2,3,6-Тетрагідропіридин (4,90 Г, 58,9 ммоль), дхмМ (40 МЛ), М- (бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (15,2 г, 61,0 ммоль) і триетиламін (10,0 мл, 71,7 ммоль) змішували разом і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і водою. Органічний шар сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, здійснюючи елюювання Е(Ас в суміші ізомерів гексану (0-40 95), що давало проміжну сполуку у вигляді прозорого масла. РХ/МС розрах. для СізНієМО» (М.Н): т/2-:218,1. Спостерігали: 218,0.
Стадія 2: бензил-7-окса-3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-карбоксилат
А оо
До розчину бензил-3,б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (12,50 г, 57,5 ммоль) в ДХМ (80 мл), який охолоджували на льодяній бані, повільно при перемішуванні додавали тсРВА (14,6 г, 63,3 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 16 год. Потім реакційну суміш гасили водним розчином МагСОз і органічний шар сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для СізНієМОз (МАН): т/2-:234,1. Спостерігали: 234,0.
Стадія З: бензил-(ЗВ, 48)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилат і бензил-(35, 45)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилат но ен о р: т оо
Бензил-7-окса-3-азабіцикло|4.1.0|гептан-З-карбоксилат (13,4 г, 57,4 ммоль), 14,8 М водний розчин МНАОН (200 мл, 2,9 моль) і ЕЮН (200 мл) змішували разом у герметично закритій колбі і нагрівали при 70 "С протягом 5 год. Розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок розбавляли ДХМ (80 мл), потім додавали ди-трет-бутилдикарбонат (12,5 г, 57,4 ммоль) і триетиламін (8,0 мл, 57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім видаляли розчинник при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, здійснюючи елюювання ЕАс в суміші
Зо ізомерів гексану (0-80 95), що давало проміжну сполуку, яку піддавали хіральному РХ/МС розділенню (колонка Рпепотепех их? СеїшШо5е-1, 21,2х250 мм, частинки 5 мкм, швидкість потоку 18 мл/хв., ізократичне елюювання 45 95 ЕН в суміші ізомерів гексану), щоб отримати два енантіомери.
Бензил-3,4-транс-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат -
Енантіомер 1. Для першого піку час утримування 7,163 хв., РХ/МС розрах. для СівНгвМгО5Ма (М--Ма)": т/2-373,2. Спостерігали: 373,1. (Орієнтовно приписують 35, 45-конфігурацію).
Бензил-3,4-транс-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат -
Енантіомер 2. Для другого піку час утримування 9,247 хв., РХ/МС розрах. для СівНгвМгО5Ма (М--Ма)": т/2-373,2. Спостерігали: 373,1. (Орієнтовно приписують ЗК, 4К-конфігурацію).
РХ/МС розрах. для СівНгвМ2гО5Ма (М-а-Ма)": т/2-373,2. Спостерігали: 373,1.
Стадія 4: трет-бутил-(3,4-транс-4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)піперидин-3-ілукарбамат (Енантіомер 1) 0 -- іс ке
С
М
Нн
Бензил-3,4-транс-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (0,50 г, 1,4 ммоль) (Енантіомер 1), отриманий хіральним розділенням (стадія 3, пік 1), змішували з 1Н- імідазолом (0,11 г, 1, ммоль), ДМАП (0,017 г, 0,14 ммоль), ДХМ (15 мл) і трет- бутилдиметилсилілхлоридом (0,24 г, 1,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Після вакуумного фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи ЕЮАс в суміші ізомерів гексану (0-30 95), що давало інтермедіат (0,50 г). Даний інтермедіат розчиняли в ЕЇОАс (5 мл) і Мен (5 мл), додавали Ра (10 95) на вугіллі (0,10 г) і реакційну суміш гідрували під тиском 25 фунтів на квадратний дюйм протягом 2 год. Після вакуумного фільтрування фільтрат концентрували під вакуумом, що давало проміжну сполуку.
РХ/МС розрах. для СівєНз5М2гОзві (МаН): т/2-331,2. Спостерігали: 331,3. Продукту орієнтовно приписують 35, 45-конфігурацію.
Стадія 5: 0 трет-бутил-(1-(3-аміно-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-4-іл)-3,4-транс-4-
Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)піперидин-3-іл)укарбамат (Енантіомер 1) і 91 они;
М в) ще
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|бБ|Іпіридину (40 мг, 0,20 ммоль), трет- бутил-(3,4-транс-4-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)піперидин-З-ілукарбамату (80 мг, 0,24 ммоль) (Енантіомер 1) і триетиламіну (0,084 мл, 0,60 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,50 мл) перемішували при 70 "С протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і
Зо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-40 956 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат у вигляді світло-жовтого порошку (81 мг). Даний інтермедіат розчиняли в АСОН (0,90 мл) і воді (0,10 мл). Додавали порошок заліза (51 мг, 0,91 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розбавляли ЕОАс і нейтралізували водним розчином
Ммансоз. Органічний екстракт сушили над Маг»5О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для СгаНазМаОзбі (МАН): т/2-463,3.
Спостерігали: 463,1. Продукту орієнтовно приписують 35, 45-конфігурацію.
Стадія 6: 5-аміно-М-(4-((3,4-трансо-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 1)
Суміш, що містить трет-бутил-(1-(3З-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента(б|піридин-4-іл)- 3,4- транс-4-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)піперидин-3-іл/укарбамат (Енантіомер 1) (0,010 г, 0,022 ммоль), 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (0,0085 г, 0,024 ммоль), НАТИ (0,033 г, 0,086 ммоль), ДМФА (0,15 мл) і ДІПЕА (0,011 г, 0,088 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли
КОДАс і промивали водним розчином Маон. Органічний екстракт концентрували при зниженому тиску ії залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0- 10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат (8 мг). Даний інтермедіат обробляли НОСІ в діоксані (4,0 М; 2,5 мл, 10 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в мМеон, нейтралізували водним розчином МНАОН і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку. РХ/МС розрах. для СгзНа5Р»2МвО25 (МаН)у: т/27-487,2. Спостерігали: 4871.
Продукту орієнтовно приписують 35, 45-конфігурацію.
Приклад 25
Б-аміно-М-14-ІЗ,4-трансо-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 2) он ще ві - Е
М но мМ 5 сук мо МН»
Стадія 1: трет-бутил-(3,4-транс-4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)піперидин-3-ілукарбамат (Енантіомер 2) «ЩО -. іс
Те
Су
М
Бензил-3,4-транс-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (0,50 г, 1,4 ммоль) (Енантіомер 2), отриманий хіральним розділенням (Приклад 24, стадія 3, пік 2), змішували з 1Н-імідазолом (0,11 г, 1,6 ммоль), ДМАП (0,017 г, 0,14 ммоль), ДХМ (15 мл) і трет- бутилдиметилсилілхлоридом (0,24 г, 1,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., потім фільтрували, використовуючи вакуумне фільтрування, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, здійснюючи елюювання ЕТАс в суміші ізомерів гексану (0-30 95), що давало інтермедіат (0,55 г). Даний інтермедіат розчиняли в суміші ЕОАс (5 мл) і Меон (5 мл), додавали Ра (10 95) на вугіллі (0,10 г) і реакційну суміш гідрували під тиском 25 фунтів на квадратний дюйм протягом 2 год. Потім реакційну суміш фільтрували з використанням вакуумного фільтрування через діатомову землю, фільтрат концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для СтівНаз5М2Озві (МАН): т/2-331,2.
Зо Спостерігали: 331,3. Продукту орієнтовно приписують ЗК, 4К-конфігурацію.
Стадія 2: трет-бутил-(1-(З-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-4-іл)-3,4-транс-4-
Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)піперидин-3-іл)укарбамат (Енантіомер 2)
Мк
ЗІ і Ж и
М в)
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|бБ|Іпіридину (40 мг, 0,20 ммоль), трет- бутил-(3,4-транс-4-Чгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)піперидин-3-ілукарбамату (Енантіомер 2) (80 мг, 0,24 ммоль) і триетиламіну (0,084 мл, 0,60 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,5 мл) перемішували при 70 С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-40 96 ЕІАсС в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат у вигляді світло-жовтого порошку (69,8 мг). Даний інтермедіат розчиняли в АСОН (0,90 мл) і воді (0,10 мл). Додавали порошок заліза (51 мг, 0,91 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли під вакуумом і залишок розбавляли ЕОАс і нейтралізували водним розчином МанНсоз.
Органічний шар сушили над Маг50»., фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для СгаНазМаОзві (М--НУ: пт/2-463,3. Спостерігали: 463,1. Продукту орієнтовно приписують ЗК, 4К-конфігурацію.
Стадія З: 5-аміно-М-(4-((3,4-трансо-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 2)
Суміш, що містить трет-бутил-(1-(3-аміно-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-4-іл)-3,4- транс-4-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)піперидин-3-іл/укарбамат (Енантіомер 2) (0,010 г, 0,022 ммоль), 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (0,0085 г, 0,024 ммоль), НАТИ (0,033 г, 0,086 ммоль), ДМФА (0,15 мл) і ДІПЕА (0,011 г, 0,088 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли
КОДАс і промивали водним розчином Маон. Органічний екстракт концентрували під вакуумом і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-100 95
ЕОАс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат (8 мг), який обробляли НСІ в діоксані (4,0 М; 2,5 мл, 10 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Меон, нейтралізували водним розчином МНАОН і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка
ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку. РХ/МС розрах. для СгзНа5Р»2МвО2г5 (МН): т/2-487,2. Спостерігали: 487,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б, м.ч., 9,22 (с, 1Н), 7,60 (с, 2Н), 7,54 - 7,44 (м, 1Н), 7,22 (т, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,61 (д, 3-2,9 Гц, 1ТН), 3,18 - 3,07 (м, 1Н), 3,02 (м, ЗН), 2,94 - 2,86 (м, 2Н), 2,79 (т, 9У-7,7 Гц, 2Н), 2,72 - 2,59 (м, 2Н), 2,06-1,98 (м, 2Н), 1,84 - 1,74 (м, 1Н), 1,70 - 1,57 (м, 1Н). Продукту орієнтовно приписують ЗК, 4К-конфігурацію.
Приклад 26
Б-аміно-М-14-ІЗ,4-цис-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-
З-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 1) он
НМ, С ві
Е
М Н М- 5 хх МИ су О Мне
Зо Стадія 1: Бензил-3,7-цис-2-оксогексагідро|1,З|оксазоло|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат (Енантіомер 1) (в) 2-4 ой
М о
Бензил-3,4-транс-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (Енантіомер 1) (0,50 г, 1,4 ммоль), отриманий хіральним розділенням (Приклад 24, стадія 3, пік 1), змішували з ДХМ (12 мл), триєтиламіном (0,30 мл, 2,1 ммоль) і метансульфонілхлоридом (0,21 г, 1,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год., а потім гасили водним розчином МанНсСОз. Водний шар тричі екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і концентрували під вакуумом, що давало проміжний мезилат. Потім мезилат змішували з піридином (10 мл) і нагрівали при 120 С протягом 2 год. Після концентрування під вакуумом отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 50-100 96 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для С14Н17М2О4 (МАН): т/2-277,1. Спостерігали: 277,1. Продукту орієнтовно приписують За5, 7ак-конфігурацію.
Стадія 2: трет-бутил-3,7-цис-2-оксогексагідро|1,З|оксазоло|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилат
(Енантіомер 1) о о,
ФІ о-5-
М
Н
Бензил-3,7-цис-2-оксогексагідро| 1, З|оксазоло|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат (Енантіомер 1) (0,35 г, 1,3 ммоль) розчиняли в ДХМ (6,0 мл), потім додавали триетиламін (0,50 мл, 3,6 ммоль), ДМАП (0,016 г, 0,13 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (0,31 г, 1,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-80 956 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат. Даний інтермедіат змішували з ЕІОАс (10 мл) і Мен (10 мл) і сумішшю Ра (10 95) на вугіллі (0,20 г). Отриману суміш гідрували під тиском 25 фунтів на квадратний дюйм протягом 1 год. Каталізатор видаляли, використовуючи вакуумне фільтрування. Прозорий фільтрат концентрували під вакуумом, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для СіНізМ2О4 (МаН): т/2-243,1.
Спостерігали: 243,1. Продукту орієнтовно приписують Заб5, 7ак-конфігурацію.
Стадія З: трет-бутил-3,7-цис-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл)-2- оксогексагідро|1,З|оксазолої|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилат (Енантіомер 1) (в) 9 9 х-ї суБх
М
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|бБ|Іпіридину (40 мг, 0,20 ммоль), трет- бутил-3,7-цис-2-оксогексагідро|(1,З|оксазоло|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилату (58 мг, 0,24 ммоль) (Енантіомер 1) і триетиламіну (0,084 мл, 0,60 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,50 мл) перемішували при 70 "С протягом 18 год. Суміш концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 20-80 96 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат у вигляді жовтого порошку (31 мг). Інтермедіат розчиняли в АСОН (0,90 мл, 16 ммоль) і воді (0,10 мл). Додавали порошок заліза (51 мг, 0,91 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли під вакуумом і залишок розбавляли ЕОАс і нейтралізували водним розчином МансСоз. Органічний екстракт сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для СіоНа27МаО4 (Ма-НуУ: т/2-375,2. Спостерігали: 375,1. Продукту орієнтовно приписують Зав, 7ак-конфігурацію.
Стадія 4: 5-аміно-М-14-(3,4-цис-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н-
Зо циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 1)
Суміш, що містить трет-бутил-3,7-цис-5-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента||піридин-4-іл)- 2-оксогексагідро|1,З|оксазоло|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилат (0,010 г, 0,027 ммоль), 5-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (0,010 г, 0,029 ммоль), НАТО (0,041 г, 0,11 ммоль), ДМФА (0,15 мл) і ДІПЕА (0,014 г, 0,11 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАсС і промивали водним розчином МаонН. Об'єднаний органічний екстракт концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-100 956 Е(ОАс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат (7 мг). Даний інтермедіат розчиняли в Меон (0,38 мл) і додавали карбонат цезію (0,050 г, 0,15 ммоль).
Отриману суміш нагрівали при 80 "С протягом 30 хв., потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ТФО (0,50 мг, 6,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли в Меон і нейтралізували водним розчином МНАОН. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,1595 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку. РХ/МС розрах. для
СгзНаР26МеО25 (М.Н): т/2-487,2. Спостерігали: 4871. Продукту орієнтовно приписують 35, 48-
конфігурацію.
Приклад 27
Б-аміно-М-14-ІЗ,4-цис-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-
З-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 2)
ОН
Ше А мно мА мМ9 МН»
Стадія 1: бензил-3,7-цис-2-оксогексагідро|1,З|оксазоло|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат (Енантіомер 2) в) 9-5
У
М о
Бензил-3,4-транс-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (0,50 г, 1,4 ммоль) (Енантіомер 2), отриманий хіральним розділенням (Приклад 24, стадія 3, пік 2), змішували з ДХМ (12 мл), триетиламіном (0,30 мл, 2,1 ммоль) і метансульфонілхлоридом (0,21
Г, 1,8 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш гасили водним розчином МанНСОз. Водний шар тричі екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжний мезилат. Потім мезилат змішували з піридином (10 мл, 100 ммоль) і нагрівали при 120 7С протягом 2 год., потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 50-100 96 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для С14Ні7М2Охз (М.Н): т/2-277,1. Спостерігали: 277,1. Продукту орієнтовно приписують Зак, 7аз-конфігурацію.
Стадія 2: трет-бутил-3,7-цис-2-оксогексагідро|1,З|оксазоло|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилат (Енантіомер 2) (в) о о - «М- ще
М
Суміш, що містить бензил-3,7-цис-2-оксогексагідро|1,З|оксазолої|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- карбоксилат (0,32 г, 1,2 ммоль) (Енантіомер 2), ДХМ (10 мл), триетиламін (0,18 мл, 1,3 ммоль),
ДМАП (0,014 г) і ди-трет-бутилдикарбонат (0,28 г, 1,3 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год., потім концентрували при зниженому тиску. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-80 96 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат. Даний інтермедіат змішували з ЕІОАс (10 мл) і МеОнН (10 мл) і
Ра (10 95) на вугіллі (0,20 г). Отриману суміш гідрували під тиском 25 фунтів на квадратний
Зо дюйм протягом 1 год. Каталізатор видаляли, використовуючи вакуумне фільтрування. Прозорий фільтрат концентрували під вакуумом, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для
Си НіоМ2гОх (МАН) т/2-243,1. Спостерігали: 243,1. Продукту попередньо приписують Зак, 7аз- конфігурацію.
Стадія З: трет-бутил-З3, 7-цис-5-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-4-іл)-2- оксогексагідро|1,З|оксазолої|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилат (Енантіомер 2)
(в) 95 о - «М-
СХ
М
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|бБ|Іпіридину (40 мг, 0,20 ммоль), трет- бутил-3,7-цис-2-оксогексагідро|(1,З|оксазоло|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилату (58 мг, 0,24 ммоль) (Енантіомер 2) і триетиламіну (0,084 мл, 0,60 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,50 мл) перемішували при 70 "С протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, а отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (еєлюювання 0-80 95 ЕЮАс/суміш ізомерів гексану), що давало інтермедіат у вигляді світло- жовтого порошку. Даний інтермедіат розчиняли в АСОН (0,90 мл, 16 ммоль) і воді (0,10 мл) і додавали порошок заліза (51 мг, 0,91 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розбавляли
ЕЮОАс і нейтралізували водним розчином МансСоОз. Органічний екстракт сушили над Маг50О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для СіоНа7МаО4 (МАН) т/2-375,2. Спостерігали: 375,1. Продукту орієнтовно приписують Зак, таз-конфігурацію.
Стадія 4: 5-аміно-М-14-((3,4-цис-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 2)
Суміш, що містить трет-бутил-3,7-цис-5-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента||піридин-4-іл)- 2-оксогексагідро|1,З|оксазоло|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилат (Енантіомер 2) (0,010 г, 0,027 ммоль), 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (0,010 г, 0,029 ммоль), НАТИ (0,041 г, 0,11 ммоль), ДМФА (0,15 мл) і ДІПЕА (0,014 г, 0,11 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли
КОДАс і промивали водним розчином Маон. Органічний екстракт концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (еєлюювання 0-100 956 Е(ОАс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат (7 мг). Даний інтермедіат розчиняли в МеонН (0,38 мл) і додавали карбонат цезію (0,050 г, 0,15 ммоль).
Отриману суміш нагрівали при 80 "С протягом 30 хв., потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ТФО (0,50 мл, 6,5 ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли в Меон, нейтралізували водним розчином МНАОН, а потім очищали
Зо за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ово "мМ, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 01595 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку. РХ/МС розрах. для СгзНа5Р2МеО25 (М.Н): т/2-487,2. Спостерігали: 487,1. Продукту орієнтовно приписують 35, 4К-конфігурацію.
Приклад 28
Б-аміно-М-4-(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Н
"бу" Но в мно мА со мо МН»
Стадія 1. трет-Бутил-(4Н8)-4-(18, 28)-3-(48)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-ілі|-1- гідрокси-2-метил-3-оксопропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилат о ОН ие в) шу ВосМ. ня,
До розчину (К)-3-(1-оксопропіл)-4-бензил-2-оксазолідинону (Аїагіси, 2,0 г, 8,6 ммоль) в ДХМ
(60 мл) при -40 "С додавали розчин ТіСіх в ДХМ (1,0 М, 10,0 мл, 10,0 ммоль). Суміш перемішували при -40 "С протягом 10 хв., потім додавали ДІПЕА (3,7 мл, 21 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до 0 "С і перемішували протягом 20 хв. Потім по краплинах додавали розчин трет-бутил-(48)-4-форміл-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-3-карбоксилату (Аїагіси, 2,0 г, 8,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) і отриману суміш перемішували протягом 1,5 год. Реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ і суміш екстрагували ЕЮАбс. Органічний екстракт промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Моазох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-40 96 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді основного продукту (5:2) з виходом 87 95 (3,44 г). РХ/МС розрах. для СгаНзаМ»МаО»; (М--Ма)": т/2-485,2; спостерігали 485,1.
Стадія 2. трет-Бутил-(4Н8)-4-(18, 2Н8)-3-К4НА)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл|-1-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-метил-3-оксопропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилат о ОтТв5
МК в) 9, ВосМ
До розчину трет-бутил-(48)-4-(18, 2Н8)-3-К4А)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл|-1- гідрокси-2-метил-3-оксопропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилату (2,0 г, 4,3 ммоль) в
ДХМ (40 мл) при -40"С додавали 2,6-лутидин (0,90 мл, 7,8 ммоль), а потім трет- бутилдиметилсиліл-трифлуорометансульфонат (1,4 мл, 6,0 ммоль). Суміш перемішували при - 40 С протягом 2 год. Потім реакційну суміш розбавляли ЕОАс (150 мл), промивали насиченими водними розчинами МанНсСОз і хлориду натрію, потім сушили над Моз5ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕІОАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (2,2 мг, 88 95). РХ/МС розрах. для СзоНаеМ2гО75і (МаН): т/2-577,3; спостерігали 577,3.
Стадія 3. трет-Бутил-(4Н8)-4-(18, 25)-1-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-З-гідрокси-2- метилпропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилат н'отв5 ах
ВосМ
ГІВна (0,25 г, 11 ммоль) додавали до суміші трет-бутил-(48)-4-(1В8, 28)-3-К4А)-4-бензил-2- оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІ|-1-ЦЧТтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2-метил-З-оксопропіл)-2,2- диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилату (2,2 г, 3,8 ммоль) і ЕН (0,67 мл, 11 ммоль) в ТГФ (40
Зо мл) при -30 "С. Суміші давали нагрітися до 0 "С і перемішували протягом З год. Потім реакційну суміш розбавляли етером і додавали 1 н. МаоН. Отриману суміш екстрагували ЕЮАс.
Органічний екстракт промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Маз5о»х і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕІОАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (1,2 мг, 78 95). РХ/МС розрах. для С1БНзаМОз5і (М-а-Н-Вос)": птп/2-304,2; спостерігали 304,2.
Стадія 4. трет-Бутил-(4Н)-4-(18, 25)-3-азидо-1-Ігрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2- метилпропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилат
Ма ОТВв5 в:
Восм
До суміші /трет-бутил-(48)-4-(18, 25)-1-Тгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-З-гідрокси-2- метилпропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З3-карбоксилату (1,2 г, 3,0 ммоль), СІАО (1,2 мл, 5,9 ммоль) і РРиз (1,6 г, 5,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали дифенілфосфорилазид (1,3 мл, 5,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-15 95 ЕІОАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (1,09 мг, 86 95). РХ/МС розрах. для С15БНззМаОг5і (М-а-Н-Вос)": пт/2-329,2; спостерігали 329,2.
Стадія 5. трет-Бутил-КІН, 28, 35)-4-азидо-2-Чгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-1- (гідроксиметил)-3-метилбутилІ|карбамат
ОтТв5 трон
МНВос
До розчину / трет-бутил-(48)-4-((18, 25)-3-азидо-1-ЦЧгтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2- метилпропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-3-карбоксилату (1,09 г, 2,6 ммоль) в ЕЮН (15 мл) додавали п-толуенсульфонат піридинію (1,3 г, 5,2 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 днів. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (25 мл) і додавали ДІПЕА (0,67 мл, 3,8 ммоль), а потім ди-трет-бутилдикарбонат (0,67 г, 3,1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-25 96 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (0,56 г, 56 95). РХ/МС розрах. для Сі2НгоМаО»в5і (М.--Н-Вос)": т/2-289,2; спостерігали 289,2.
Стадія б. (2к, ЗЕ, 45)-5-Азидо-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-ЦЧтрет- бутил(диметил)силіл|окси)-4-метилпентил-метансульфонат тво том
МНВоОс
До розчину трет-бутил-Ю1А, 28, /35)-4-азидо-2-Чгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-1- (гідроксиметил)-З-метилбутилІікарбамату (0,56 г, 1,4 ммоль) в піридині (7,3 мл) при 0"С додавали метансульфонілхлорид (0,14 мл, 1,9 ммоль), а потім ДМАП (0,04 г, 0,3 ммоль). Після перемішування при 0 С протягом 1 год. реакційну суміш розбавляли ЕАс, промивали насиченими водними розчинами МанНсСОз і хлориду натрію, потім сушили над Моз5ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-25 95 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (0,59 г, 88 95). РХ/МС розрах. для С1ізНзіМаО4551і (М--Н-Вос)": птп/2-367,2; спостерігали 367,2.
Стадія 7. трет-Бутил-(ЗА, 48, 55)-4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-3- іл)укарбамат
ОотТв5 те у
М н
Розчин (2к, ЗЕ, 45)-5-азидо-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-ЦЧгрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-4-метилпентил-метансульфонату (0,59 г, 1,3 ммоль) в МеонН (10 мл) звільняли від кисню за допомогою Ме2 протягом 20 хв. Додавали ДІПЕА (0,55 мл, 3,2 ммоль), а потім Ра (10 95 мас.) на вугіллі (0,1 г, 0,1 ммоль). Суміш гідрували під тиском 1 атм. протягом 2
Зо год., а потім фільтрували. Фільтрат концентрували, щоб отримати проміжну сполуку (0,43 г, 98 95). РХ/МС розрах. для С17Нз7М2гОзбі (МАН): т/2-345,3; спостерігали 345,2. "Н ЯМР (500
МГц, СОСІ») б, м.ч., 4,35 (ш.с., 1Н), 3,32 (дт, У-13,1, 6,3 Гц, 1Н), 3,25 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 3,04 (т, 3-8,8 Гц, 1Н), 2,94 (ддд, 9У-13,1, 4,1, 1,5 Гц, 1Н), 2,33 (дд, 9У-12,6, 10,5 Гц, 1Н), 2,24 (дд, 9У-131, 10,9 Гц, 1Н), 1,76 (ш.с., 1Н), 1,55 (тдд, У-8,9, 6,7, 4,2 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 0,92 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (д, 9У-10,3 Гц, 6Н).
Стадія 8: трет-бутил-((ЗА, 48, 55)-1-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента(б|піридин-4-іл)-4-
ПЧгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-3-ілукарбамат в
Р. Оожо "у
М
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|бБ|Іпіридину (40 мг, 0,20 ммоль), трет- бутил-((ЗВ, 48, 55)-4-Цгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-3-іл)укарбамату (83 мг, 0,24 ммоль) і триетиламіну (0,084 мл, 0,60 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,50 мл) перемішували при 70 "С протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (евлюювання 20-80 956 ЕОАСс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат у вигляді жовтого порошку (43 мг). Даний інтермедіат розчиняли в ЕН (1,0 мл) і воді (0,10 мл). Додавали порошок заліза (51 мг, 0,91 ммоль) і МНАСІ (54 мг, 1,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год.
Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розбавляли ЕЇОАс і ДХМ. Після вакуумного фільтрування прозорий фільтрат концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для Сг5НаМаОзо5і (МаН): т/2-477,3. Спостерігали: 477,1.
Стадія 9. 5-Аміно-М-14-(ЗВА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5о-метилпіперидин- 1 -іл|-6, 7-дигідро-
БН-циклопента|В|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Суміш, що містить трет-бутил-(ЗНА, 48, 55)-1-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин- 4-іл)-4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-3-ілукарбамат (0,020 г, 0,042 ммоль), 5Б-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (0,016 г, 0,046 ммоль), НАТИ (0,064 г, 0,17 ммоль), ДМФА (0,29 мл) і ДІПЕА (0,022 г, 0,17 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАсС і промивали розчином Маон. Об'єднаний органічний екстракт концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0- 10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат (8 мг). Даний інтермедіат обробляли НОСІ в діоксані (4,0 М; 4,8 мл, 19 ммоль) при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розчиняли в меон, нейтралізували розчином МНАОН і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО"М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало цільову сполуку.
РХ/МС розрах. для СгаНаг7Р2МеО25 (МАН): т/2-501,2. Спостерігали: 501,1.
Приклад 29
Б-аміно-М-17-ІЗ,4-трансо-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-ілігієно|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 2) он я
Ше Е
Е
М Н М- 5 еру
Х і ІФ) МН»
Стадія 1: трет-бутил-(1-(б-амінотієноЇ3,2-б|Іпіридин-7-іл)-3,4-транс-4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)піперидин-3-ілукарбамат (Енантіомер 2)
Кк іх
М. ло «Му и
М в) че
М
Зо Суміш 7-хлоро-б-нітротієно|3,2-б|Іпіридину (Приклад 5, стадія 2, 43 мг, 0,20 ммоль), трет- бутил-(ЗВ, 48)-4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)піперидин-З-іл)укарбамату (Енантіомер 2) (Приклад 25, стадія 1, 80 мг, 0,24 ммоль) і триетиламіну (0,084 мл, 0,60 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,50 мл) перемішували при 70 "С протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 20-40 95 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат у вигляді світло-жовтого порошку. Даний інтермедіат розчиняли в АСОН (0,90 мл, 16 ммоль) і воді (0,10 мл). Додавали порошок заліза (51 мг, 0,91 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розбавляли ЕОАс і нейтралізували водним розчином МансСоз. Органічний екстракт сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для СгзНзоМаОз55і (М--Н)": т/2-479,2. Спостерігали: 479,1. Продукту орієнтовно приписують ЗК, 4К-конфігурацію.
Стадія 2: 5-аміно-М-(7-(3,4-трансо-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-ілігієно|3,2-б|Іпіридин-6-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 2)
Суміш, що містить трет-бутил-(ЗА, 4В8)-1-(б-амінотієно|3,2-б|піридин-7-іл)-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)піперидин-З-ілукарбамат (Енантіомер 2) (0,010 г, 0,022 ммоль), 5-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (0,0085 г, 0,024 ммоль), НАТИ (0,033 г, 0,086 ммоль), ДМФА (0,15 мл) і ДІПЕА (0,011 г, 0,088 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАСс і промивали водним розчином МаонН. Об'єднаний органічний екстракт концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-100 95 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат (8 мг). Даний інтермедіат обробляли НСЇІ в діоксані (4,0 М; 2,5 мл, 10 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчин упарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли в
Меон, нейтралізували водним розчином МНАОН і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами МесмМ і води, що містять 0,15 95 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку. РХ/МС розрах. для Сг2НаіР»2МеОг252 (МаАНуУ: т/27-503,1. Спостерігали: 503,1.
Орієнтовно приписують ЗК, 4К-конфігурацію.
Приклад 30
Б-аміно-М-17-ІЗ,4-цис-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-ілІтієно|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 2)
ОН я
Ше Е
Е
М Н М- 5 еру
Х це ІФ) МН»
Стадія 1: трет-бутил-3,7-цис-5-(6-амінотієно|3,2-5|піридин- 7-іл)-2- оксогексагідро|1,З|оксазолої|4,5-с|Іпіридин-З(2Н)-карбоксилат (Енантіомер 2) (в) оХ о ; «М-
Сх
М че
М
Суміш 7-хлоро-б-нітротієно|3,2-бБ|Іпіридину (43,2 мг, 0,201 ммоль), трет-бутил-3,7-цис-2- оксогексагідро|1,З|оксазолої|4,5-с|Іпіридин-З3(2Н)-карбоксилату (Енантіомер 2) (Приклад 27, стадія 2, 58 мг, 0,24 ммоль) і триетиламіну (0,084 мл, 0,60 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,50 мл) перемішували при 70 "С протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-80 9о
КОДАс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат у вигляді світло-жовтого порошку (81 мг). Даний інтермедіат розчиняли в АСОН (0,90 мл, 16 ммоль) і воді (0,10 мл). Додавали порошок заліза (51 мг, 0,91 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розбавляли ЕОАсС, потім
Зо нейтралізували водним розчином МаНсСоОз. Органічний екстракт сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для СівНгзМаО45 (МАН): пт/2-391,1. Спостерігали: 391,1. Продукту орієнтовно приписують Зак, таз-конфігурацію.
Стадія 2: 5-аміно-М-77-(ЗА, 45)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл)гієноЇ3,2-5|Іпіридин-б-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід (Енантіомер 2)
Суміш, що містить трет-бутил-(Зав, Ттав5)-5-(6-амінотієно|3,2-б|піридин-7-іл)-2- оксогексагідро|1,З|оксазолої|4,5-с|Іпіридин-З3(2Н)-карбоксилат (Енантіомер 2) (0,010 г, 0,027 ммоль), 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (0,010 г, 0,029 ммоль), НАТИ (0,041 г, 0,11 ммоль), ДМФА (0,15 мл) і ДІПЕА (0,014 г, 0,11 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли
ЕОАс і промивали водним розчином Маон. Об'єднаний органічний екстракт концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-100 956 Е(ОАс в суміші ізомерів гексану), що давало інтермедіат (8 мг). Даний інтермедіат розчиняли в Меон (0,38 мл) і додавали карбонат цезію (0,050 г, 0,15 ммоль).
Отриману суміш нагрівали при 80 "С протягом 30 хв., потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ТФО (0,50 мг, 6,5 ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли в Меон, нейтралізували водним розчином МНАОН, а потім очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ово "мМ, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм їі води, що містять 01595 МНАОН), що давало цільову сполуку. РХ/МС розрах. для СгвНаіБ2МеО252 (МН): т/2-503,1. Спостерігали: 503,1. Продукту орієнтовно приписують ЗК, 45-конфігурацію.
Приклад 31
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід то
М мАг
Н 5 со -- ІФ) МН» ї М
Стадія 1. 3-(З3-Хлоропропіл)-2-флуоро-4-йодопіридин -
ЕМ
Діїзопропіламід літію в ТГФ (2,0 М; 12 мл, 24 ммоль) додавали до суміші 2-флуоро-3- йодопіридину (АГа Аезаг, 5,0 г, 22 ммоль) і ТГФ (50 мл) при -78 "С. Розчин перемішували при - 787 протягом 1 год., потім по краплинах додавали розчин 1-хлоро-З-йодопропану (5,0 г, 24 ммоль) в 15 мл ТГФ. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв., потім давали їй нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили водним розчином МНесІі і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднаний органічний екстракт сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотріРІа5 пе, здійснюючи елюювання 0-50 95 ЕІАс/суміш ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку (6,2 г, 9295). РХ/МС розрах. для СвНоеСІРІМ (МАН): т/2-299,9. Спостерігали: 300,1.
Стадія 2. 5-Йодо-1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридин хх ще ї М
Суміш 3-(З-хлоропропіл)-2-флуоро-4-йодопіридину (5,0 г, 17 ммоль), МНАОН (100 мл, 800 ммоль), ацетату амонію (18 г, 230 ммоль), йодиду калію (5,5 г, 33 ммоль), карбонату калію (12 г, 87 ммоль) і ДМФА (26 мл) нагрівали при 60 "С протягом 8 год. Суміші давали охолонути і розбавляли ЕТАс. Шари розділяли і органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О»4, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання
СотрбріРіаб5ип?, здійснюючи елюювання 0-5095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку (3,0 г, вихід 6995). РХ/МС розрах. для СвеНіоїМ»2 (МАН: т/2-261,0; спостерігали: 261,1.
Стадія 3. 5-Йодо-б-нітро-1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридин хх МО» ще ї М
Димлячу нітратну кислоту (0,5 мл, 10 ммоль) додавали до суміші 5-йодо-1,2,3,4-тетрагідро- 1,6-нафтиридину (1,0 г, 3,8 ммоль) в сульфатній кислоті (10 мл) при 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв. Суміш виливали в льодяну воду і нейтралізували З М водним розчином Маон. Отриману тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили, що давало проміжну сполуку (0,50 г, 43 95). РХ/МС розрах. для СвНеЇМзО» (М.--Н)": т/2-306,0; спостерігали: 306 1.
Стадія 4. трет-Бутил-|(35)-1-(З-нітро-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-4-іл)/піперидин-3- іл|карбамат
Н о М ще й М
Суміш 5-йодо-б-нітро-1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридину (0,50 г, 1,6 ммоль), трет-бутил- (35)-піперидин-3-ілкарбамату (0,39 г, 2,0 ммоль), ДІПЕА (0,64 г, 5,0 ммоль) і 1-бутанолу (6 мл) нагрівали при 140 "С протягом 14 год., потім суміші давали охолонути. Розчинник видаляли при зниженому тиску, потім залишок розчиняли в ЕАс і промивали водним розчином МагСОз.
Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбігРіазйе, здійснюючи елюювання 10-90 95 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку (0,55 г, 89 965). РХ/МС розрах. для
СівНгвіМ5Ох (МаН): т/2-378,2; спостерігали: 378,1.
Стадія 5. трет-Бутил-5-/(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-б-нітро-3,4- дигідро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат
Н о о М сх МО» ще
Хо жк
Суміш трет-бутил-((35)-1-(З-нітро-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-4-іл)піперидин-3- іл|карбамату (0,55 г, 1,4 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонату (0,35 г, 1,6 ммоль), ДМАП (0,18 г, 1,4 ммоль) і МесмМ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбіНіазНУ, здійснюючи елюювання 20-100 95 Ес в суміші ізомерів гексану, що давало 0,60 г (86 95) проміжної сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС розрах. для СгзНзеМ5Ов (МАН): пт/2-478,3; спостерігали: 478,1.
Стадія 6. трет-Бутил-б-аміно-5-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3,4- дигідро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат
Н о о М ще
Ж жк
Порошок заліза (0,26 г, 4,6 ммоль) додавали до суміші, що містить трет-бутил-5-(35)-3-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-б-нітро-3,4-дигідро-1,8-нафтиридин-1(2Н)- карбоксилат (0,60 г, 1,2 ммоль), АСОН (9 мл) і воду (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчин фільтрували і фільтрат концентрували при
Зо зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕОАс (50 мл) і фільтрували. Фільтрат нейтралізували насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (0,51 г, 90 95). РХ/МС розрах. для СгзНзеМ5Оях (МаН)": т/27-448,3; спостерігали: 448,1.
Стадія 7. 5-Аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід то
М М- Е
Н 5 со - МН
Її М в) 2
Суміш, що містить трет-бутил-6-аміно-5-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)- 3,4-дигідро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксилат (0,049 Г, 0,11 ммоль), 5-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (0,039 г, 0,11 ммоль) і НАТИ (0,063 г, 0,16 ммоль) в ДМФА (2 мл) і ДІПЕА (0,021 г, 0,16 ммоль), перемішували при 50 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали водним розчином
Мансо», водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над
Ма»5О», концентрували і отриманий залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО", швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами МесмМ і води, що містять 0,195 ТФО), що давало Вос- захищений інтермедіат, РХ/МС (М-1): 786,1. Інтермедіат обробляли 50 95 ТФО в ДХМ (2 мл) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Меск і води, що містять 0,15 95 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку (5 мг, 10 95). РХ/МС розрах. для СгзНовБ2М7О5 (МН): т/2-486,2; спостерігали: 486,1. "Н ЯМР (ДМСО-сав, 300 МГц): б, м.ч., 9,24 (с, 1Н), 7,99 (с, ЗН), 7,56 (м, ЗН), 7,28 (т, У-8,4 Гц, 2Н), 6,63 (ш.с., 1Н), 3,35-3,65 (м, 5Н), 3,20 (м, 4Н), 2,70 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,78 (м, ЗН), 1,42 (м, 1Н).
Приклад 32
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
НьЬМ ? с Е Е
Е й
М Н М
ОСІ
- о Мн»
М М
Нн
Суміш, що містить трет-бутил-6-аміно-5-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)- 3,4-дигідро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксилат (0,030 Г, 0,067 ммоль), 3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-6-(-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонову кислоту (0,022 г, 0,060 ммоль), НАТО (0,04 г, 0,1 ммоль), ДМФА (2 мл) і ДІПЕА (0,021 г, 0,16 ммоль),
Зо перемішували при 50 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водним розчином Мансо»з, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над Маг5О», потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,195 ТФО), що давало Вос-захищений інтермедіат, РХ/МС (МН): 798,1. Інтермедіат обробляли 50 95 ТФО в ДХМ (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО мМ, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку (4 мг, 13 95). РХ/МС розрах. для С25На7ЕзМ7О (МАН): т/2-498,2; спостерігали: 498,2. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б, м.ч., 10,31 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,35 (ш.с., 2Н), 7,20 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,09 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,17 (м, 2Н), 1,05 (м, 1Н), 0,80 (м, 1Н).
Приклад 33
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
НьЬМ оце:
Е й
М Н М сл
А й М
Суміш, що містить трет-бутил-6-аміно-5-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)- 3,4-дигідро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксилат (0,049 г, 0,11 ммоль), 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-карбонову кислоту (0,028 г, 0,11 ммоль), НАТИ (0,063 г, 0,16 ммоль), ДІПЕА (0,021 г, 0,16 ммоль) і ДМФА (2 мл), перемішували при 50 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ЕЇОАсС і промивали водним розчином Мансо»з, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка
ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 ТФО), що давало Вос-захищений інтермедіат, РХ/МС (Ман): 782,1. Інтермедіат обробляли 50 95 ТФО в ДХМ (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,1595 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку (5 мг, 1095). РХ/МС розрах. для
Сг5НовЕзМвО (М.Н): т/2-483,2; спостерігали: 483,1. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б, м.ч., 10,23 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,23 (т, У-9,0 Гц, 1Н), 8,06 (ш.с., 4Н), 7,70 (м, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 2,90-3,10 (м, 4Н), 2,67 (м, 2Н), 1,77 (м, ЗН), 1,54 (м, 2Н), 1,29 (м, 1Н).
Приклад 34
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід то
М МАК
Н З її о М
Стадія 1. 1-(4-Метоксибензил)-1Н-піразол-5-амін /й м / МНь от
Гідразин (10 мл, 320 ммоль) додавали протягом 10 хв. при сильному перемішуванні до розчину 2-пропеннітрилу (22,3 мл, 339 ммоль) в ЕІЮН (100 мл), який охолоджували на льодяній бані до температури нижче 20 "С. Після перемішування протягом 20 год. реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і повільно додавали 4-метоксибензальдегід (41,1 мл, 338 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 год. Розчин концентрували при зниженому тиску і залишок розчиняли в ізопропіловому спирті (100 мл).
Додавали Маон (7 мг, 200 ммоль) і отриману суміш нагрівали при 120 "С протягом 2 год.
Розчин концентрували при зниженому тиску і залишок розбавляли водою і ЕМЮАс. Шари розділяли і водний шар потім додатково екстрагували ЕЮАс. Об'єднаний органічний екстракт промивали 1 М НС. Шари, що містять НСІ, об'єднували і встановлювали рН 14, використовуючи
Маон. Отриману суспензію екстрагували ДХМ. Шари ДХМ сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, щоб отримати 21 г проміжної сполуки (30 95). РХ/МС розрах. для С11НіаМзО (М.Н): т/2-204,1; спостерігали: 204 2.
Стадія 2. Етил-4-гідрокси-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразоло|3,4-бБ|Іпіридин-5-карбоксилат оно ї й: ох м. їв 0-
Суміш 1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-5-аміну (3 г, 10 ммоль) і дієтилового естеру (етоксиметилен)пропандіової кислоти (3,8 г, 18 ммоль) нагрівали при 120 "С протягом 1,5 год., потім суміші давали охолонути. Після охолодження суміш концентрували і отриманий залишок очищали за допомогою обладнання СотрінРіІа5йе, здійснюючи елюювання 0-30 95 ЕОАс в суміші ізомерів гексану, що давало інтермедіат, РХ/МС (МН): 374,1. Даний інтермедіат розчиняли в дифеніловому етері (5 мл). Отриманий розчин нагрівали при 240 "С в мікрохвильовому реакторі протягом 1 год. 20 хв. Після охолодження подрібнену тверду речовину відфільтровували і промивали гексаном (суміш ізомерів), щоб отримати 4,0 г (80 95) проміжної сполуки. РХ/МС розрах. для С17НівМзО4 (МАН): т/2-328,1; спостерігали: 328,1.
Стадія 3. Етил-4-хлоро-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-5-карбоксилат бо 7 й: ох м. їв 0О-
До розчину етил-1-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,7-дигідро-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-5- карбоксилату (4,0 г, 13 ммоль) в 1,2-дихлоретані (9,8 мл) додавали РОСІі"»з (2,4 мл, 26 ммоль).
Отриману суміш перемішували при 90 "С протягом З год. Після охолодження найбільш леткі сполуки видаляли під вакуумом, а залишок розбавляли ЕІОАс і промивали водним розчином
Маг2бОз. Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбіРіа5йе, здійснюючи елюювання 10-60 95 ЕОАс в суміші ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку (3,9 г, 95 Ув). РХ/МС розрах. для С17Н17СІМзОз (М--НУ" пту/-346,1; спостерігали: 346,1.
Стадія 4. Етил-4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-1-(4-метоксибензил)- 1Н-піразоло|3,4-5|Іпіридин-5-карбоксилат го о МЕ о 7 й: ох м. їв отьн
Суміш етил-4-хлоро-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-о-карбоксилату (1,5 г, 4,3 ммоль), трет-бутил-(35)-піперидин-З-ілкарбамату (1,0 г, 5,0 ммоль) і ДІПЕА (0,84 г, 6,5 ммоль) в 1-бутанолі (10 мл) нагрівали при 140 "С протягом 14 год., потім давали охолонути.
Зо Суміш концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок розбавляли ЕІОАс і промивали водним розчином МансСоОз. Органічний екстракт промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбіРіІазпг, здійснюючи елюювання 20-100 9о Е(ОАсС в суміші ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку (1,9 г, 86 95). РХ/МС розрах. для С27НзвМ5О5 (МАН): т/2-510,3; спостерігали: 510,2.
Стадія 5. 4-(35)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)ламіно|піперидин-1-іл)-1-(4-метоксибензил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-5-карбонова кислота
Н о М о лише; й М от
До розчину етил-4-((35)-3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-1-(4-метоксибензил)- 1Н-піразоло|3,4-5|Іпіридин-5-карбоксилату (1,9 г, 3,7 ммоль) в МеонН (5 мл) і ТГФ (5 мл) додавали воду (5 мл) і гідроксид літію (1,5 г, 63 ммоль). Суміш нагрівали при 50 "С при переміщуванні протягом 2 год. Суміші давали охолонути до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок нейтралізували 2 н. НСЇ і двічі екстрагували
ЕОАс. Органічний екстракт сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (1,6 г, 8995). РХ/МС розрах. для Сг2г5НзаМ5О5 (МН): т/2-482,2; спостерігали: 482,1.
Стадія б. трет-Бутил-/(35)-1-(5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-(4-метоксибензил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамат
Н в) /й хх се
М М в) от
Суміш 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-1-(4-метоксибензил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-5-карбонової кислоти (1,0 г, 2,1 ммоль), дифенілфосфорилазиду (0,58 мл, 2,7 ммоль) і ДІПЕА (0,72 мл, 4,2 ммоль) в трет-бутиловому спирті (20 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім розчин упарювали при зниженому тиску.
Отриманий залишок розчиняли в ДХМ, промивали 1М водним розчином Ммаон і насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над Маг50О5 і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання
СотбіРіазне, здійснюючи елюювання 0-50 95 ЕІОАс/суміш ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку у вигляді коричневого масла (0,50 г, 44 95). РХ/МС розрах. для СгоНиМеО5 (М.Н): т/2-553,3; спостерігали: 553,2.
Стадія 7. трет-Бутил-(35)-1-(5-аміно-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-4- іл|піперидин-3-ілікарбамат
Н
)
М
МН
- 2 й М от
Суміш трет-бутил-/(35)-1-(5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-(4-метоксибензил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-іл|Іпіперидин-3-іліукарбамату (0,50 г, 0,90 ммоль) і НСІ в діоксані (4,0 М; 10 мл, 40 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім розчин упарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали ди- трет-бутилдикарбонат (0,20 г, 0,92 ммоль) в ТГФ (5 мл) і триетиламін (0,37 г, 3,6 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Потім реакційну суміш розбавляли
КОДАс і отриманий розчин промивали водним розчином МанНсоз і насиченим водним розчином хлориду натрію. Потім органічний шар сушили над Маг50»:4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотріРіІа5!е, здійснюючи елюювання 20-100 95 ЕІОАс в суміші ізомерів гексану, що давало 0,30 г (73 95) проміжної сполуки. РХ/МС розрах. для Сг2г4НззМеОз (МаН)": т/2-453,3; спостерігали: 453,1.
Стадія 8. 5-Аміно-М-(4-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Суміш, що містить /трет-бутил-((35)-1-(5-аміно-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-
ВІпіридин-4-іл|Іпіперидин-3-ілукарбамат (0,050 мг, 0,11 ммоль), 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту (0,043 г, 0,12 ммоль), НАТИ (0,063 г, 0,16 ммоль), ДІПЕА (0,021 г, 0,16 ммоль) і ДМФА (2 мл), перемішували при 50 "С протягом 2 год., а потім давали охолонути. Реакційну суміш розбавляли ЕІАс і отриманий розчин промивали водним розчином Мансо»з, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над Ма25054 і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО мМ, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,1 95 ТФО), що давало Вос-захищений інтермедіат (15 мг), РХ/МС (МН): 791,1. Інтермедіат обробляли 50 95
ТФО в ДХМ (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО "М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами МесмМ і води, що містять 0,15 95 МНАОН), щоб отримати
Зо цільову сполуку (5 мг, 10 95). РХ/МС розрах. для СгіНгіБ26МвО5 (МаН): т/2-471,1; спостерігали: 4711.
Приклад 35
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксамід та
М М- й
Н 5 дих ів м. | ц
М
Н М
Суміш, що містить /трет-бутил-((35)-1-(5-аміно-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-
ВІпіридин-4-іл|Іпіперидин-3-ілукарбамат (0,050 г, 0,11 ммоль), 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол- 4-карбонову кислоту (0,029 г, 0,12 ммоль), НАТИ (0,063 г, 0,16 ммоль), ДІПЕА (0,021 г, 0,16 ммоль) і ДМФА (2 мл), перемішували при 50 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли
ЕОАс і отриманий розчин промивали водним розчином Мансо»з, водою і насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над Маг505х і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО М, швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,195 ТФО), що давало Вос-захищений інтермедіат (10 мг), РХ/МС (МН): 676,1. Інтермедіат обробляли ТФО (2 мл) і перемішували при 50 "С протягом 2 год. Потім розчинник упарювали при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм 30х10 мм ОВО", швидкість потоку 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), щоб отримати цільову сполуку (4 мг, 10 95). РХ/МС розрах. для С2гіНгоб2М?705 (МАН): т/2-456,1; спостерігали: 456,1. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б, м.ч., 8,67 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 3,53 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 3,00 (т, У-9,3 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 1,76 (д, У-9,3 Гц, 1Н), 1,56 (м, 2Н), 1,14 (м, 1Н).
Приклад 36
Б-аміно-М-14-((35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-5Б|Іпіридин-5-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід тру" В і
Е
М Н М- с суч ом 00900 МН2
Стадія 1. 1-трет-Бутил-2-метил-(25)-5-оксопіролідин-1,2-дикарбоксилат ого - мон хх
Куто
Тіонілхлорид (5,6 мл, 77 ммоль) по краплинах додавали протягом 10 хв. до розчину (25)-5- оксопіролідин-2-карбонової кислоти (Аїагісй, 5,0 г, 39 ммоль) в Меон (30,0 мл) при 0 "С Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, а отриманий залишок розчиняли в ЕІОАс (25 мл). Після повільного додавання триеєтиламіну (5,4 мл, 39 ммоль) суміш фільтрували. До фільтрату додавали ДМАП (0,48 г, 3,9 ммоль), а потім ди-трет-бутилдикарбонат (8,4 г, 39 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім реакційну суміш розбавляли
ЕОАс (25 мл) і охолоджували до 0 "С. Повільно додавали 1 н. НСІ (50 мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченими водними розчинами Мансоз (50 мл) і хлориду натрію (50 мл), потім сушили над Ма»5Ох і концентрували, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (8,08 г, 86 95). РХ/МС розрах. для С11Н7ММаО» (М-Ма): т/27-266,1; спостерігали 266,1.
Стадія 2. 1-трет-Бутил-2-метил-(25, 4Н8)-4-метил-5-оксопіролідин-1 2-дикарбоксилат )
Що 7 м,
В З
Цю сполуку було отримано як описано в Си еї аї, Теїгапеагоп Гей, 2003, 44, 3203-3205.
Гексаметилдизилазид літію в ТГФ (1,0 М; 8,47 мл, 8,47 ммоль) по краплинах додавали протягом 30 хв. до розчину 1-трет-бутил-2-метил-(25)-5-оксопіролідин-1,2-дикарбоксилату (2,0 г, 8,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78 "С. Отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год.
Потім по краплинах протягом 10 хв. додавали метилиодид (1,30 мл, 20,9 ммоль). Після перемішування при -78 "С протягом 2 год. реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували 14 год. Реакцію потім гасили додаванням АСОН (1,00 мл, 17,6 ммоль) і реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Суміш розбавляли ЕТОАс (100 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма250Ох і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (0,47 г, 22 95). РХ/МС розрах. для С12Н19ММаО» (М--Ма)": т/2-280,1; спостерігали 280,1. "Н ЯМР (СОС Із, 400 МГц) 5, м.ч., 4,57 (1Н, дд, 9У-1,61і 9,6 Гу), 3,77 (ЗН, с), 2,68 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 1,93 (1Н, м),
1,49 (9Н, с), 1,21 (ЗН, д, У-6,8 Гц).
Стадія 3. трет-Бутил-((15, ЗА)-4-гідрокси-1-(гідроксиметил)-3-метилбутилікарбамат
НО Ме о
НМ- )
ОН
До розчину 1-трет-бутил-2-метил-(25, 48)-4-метил-5-оксопіролідин-1,2-дикарбоксилату (0,47 г, 1,8 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) при -10 "С додавали Мавна (0,207 г, 5,48 ммоль), а потім ЕН (1,0 мл). Після перемішування при -10 "С протягом 1 год. реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 15 год. Потім реакційну суміш розбавляли
ЕКОДАс (50 мл), промивали водою (25 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), після чого сушили над Маг50О5 і концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт (0,39 г, 92965) використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для С11НгаМО4 (Ма-НУ: т/2-234,2; не спостерігалося іонізації.
Стадія 4. трет-Бутил |(35, 5К)-1-бензил-5-метилпіперидин-З-ілікарбамат
Н
Ме». М о сук ної
До розчину трет-бутил-((15, ЗА)-4-гідрокси-1-(гідроксиметил)-3З-метилбутилІкарбамату (0,39 г, 1,7 ммоль) в ДХМ (7,5 мл) при 0 "С додавали триєтиламін (0,932 мл, 6,69 ммоль). Потім до отриманого розчину по краплинах додавали метансульфонілхлорид (0,388 мл, 5,01 ммоль).
Після перемішування при 0 С протягом 1 год. суміш розбавляли ДХМ (50 мл), промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз (50 мл), сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали бензиламін (3,65 мл, 33,4 ммоль) і суміш перемішували при 70 "С протягом 18 год., потім охолоджували до кімнатної температури.
Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (100 мл), промивали 10 95 водним розчином КзРоОх (50 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Ма250» і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-30 96 ЕАС в суміші ізомерів гексану), що давало цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,34 г, 67 95). РХ/МС розрах. для СтівНгоМ2гО» (М--НУ: т/2-305,2; спостерігали 305,2.
Стадія 5. трет-Бутил-|((35, 5А)-5-метилпіперидин-З-ілІікарбамат
Н
Ме». М о ше ї (в)
До розчину трет-бутил |((35, 5К)-1-бензил-5-метилпіперидин-З3-іл|карбамату (0,34 г, 1,1
Зо ммоль) в Меон (15,0 мл) додавали Ра (10 95 мас.) на вугіллі (120 мг, 0,11 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм.) протягом 15 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі (елюювали Меон), а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення (0,21 г, 88 95). РХ/МС розрах. для С11Нг2зМ2гО» (Ман): т/2-215,2; спостерігали 215,2. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) 5, м.ч., 4,33 (1Н, м), 3,46 (ІН, м), 3,25 (1Н, м), 2,94 (1Н, дд, 9У-3,6 і 12,8 Гц), 2,18-2,02 (ЗН, м), 1,60 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 0,85 (ЗН, д, У-6,8 Гц).
Стадія б. трет-Бутил-|(35, 5А)-5-метил-1-(5-нітро-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-4- іл)упіперидин-3-ілікарбамат
Н
Ме», АМ о
СК
М ) м/о
В посудину для мікрохвильової обробки, що містить 4-йодо-5-нітро-2,3-дигідрофуро|2,3-
Б|Іпіридин (із Прикладу 9, стадія 3) (47,8 мг, 0,164 ммоль) і трет-бутил-((35, 5Н)-5-
метилпіперидин-3-ілікарбамат (33,7 мг, 0,157 ммоль), додавали ЕН (1,00 мл), а потім ДІПЕА (41,5 мг, 0,321 ммоль). Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінення при 100 С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало цільову сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (44,5 мг, 75 95). РХ/МС розрах. для СівНг7МаОв (МН): т/2-379,2; спостерігали 379,2.
Стадія 1. трет-Бутил-((35, 5Н)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофурої2,3-Б|піридин-4-іл)-5- метилпіперидин-3-ілікарбамат чесубеК
М в)
Мм'со
До о орозчину / трет-бутил-((35, 5Н)-5-метил-1-(5-нітро-2,3-дигідрофуро|2,3-5|Іпіридин-4- іл)упіперидин-3-ілікарбамату (44,5 мг, 0,118 ммоль) в МеонН (2,00 мл) додавали Ра (10 95 мас.) на вугіллі (9,3 мг, 0,0087 ммоль) в атмосфері азоту. Потім суміш гідрували (1 атм.) протягом 4 год.
Після чого реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі (елюювали Меон).
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, що давало неочищений продукт у вигляді червоної напівтвердої речовини (41,0 мг). Неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для
СівНгоМаОз (МаН): т/2-349,2; спостерігали 349,2.
Стадія 8. 5-Аміно-М-(4-((35, /5Н)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофуро|2,3-
БІпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід кру ве
Моно й су ом 000 00МНо
До суміші 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (Приклад 1, стадія 6) (47,3 мг, 0,133 ммоль), трет-бутил-((35, 5Н)-1-(5-аміно-2,3- дигідрофурої2,3-б|піридин-4-іл)-5-метилпіперидин-3-ілІкарбамату (41,0 мг, 0,118 ммоль) і НАТУ (142,3 мг, 0,3742 ммоль) додавали ДМФА (2,0 мл), а потім ДІПЕА (115,8 мг, 0,8960 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде м
С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості
Зо потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (25,2 мг, 44 95). РХ/МС розрах. для СгзНа5ЕР2МеО2г5 (МАН) т/2-487,2; спостерігали 487,2.
Приклад 37
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід он
Е й
М Н М зи М с -
М в) но
Стадія 1: трет-бутил-((ЗВ, АВ, 55)-4-гідрокси-5-метил-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|карбамат он
Н Е ре ша о) ту
М о
ЦИ сх Зо -
М
Суміш, що містить 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин (410 мг, 2,1 ммоль), трет-бутил-(ЗА, 48, 55)-4-гідрокси-5-метилпіперидин-З-іл|счарбамат (240 мг, 1,0 ммоль) і триетиламін (0,5 мл, 4 ммоль) в ізопропіловому спирті (3,0 мл), перемішували при 100 с протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колон очної хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання
СотбіРіазн? (елюювання 0-80 95 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтого порошку (200 мг, 50 95). РХ/МС розрах. для С1і9НгоМаО5 (М-НУ: т/2-393,2. Спостерігали: 393,2.
Стадія 2: трет-бутил-((ЗА, 48, 55)-4-гідрокси-5-метил-1-(З-нітро-1-оксидо-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|карбамат он
Н Е не що т ссу т ще
М" у
До розчину трет-бутил-(ЗА, 488, /55)-4-гідрокси-5-метил-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|карбамату (0,200 г, 0,510 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) при кімнатній температурі повільно додавали тСРВА (0,420 г, 1,87 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім суміш промивали водним розчином Магб2Оз, після чого 1 М розчином МаоН. Органічний шар відділяли, сушили і концентрували при зниженому тиску Отриманий залишок додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (влюювання сумішами 0-30905 МеОН в ЕЮАс), що давало проміжну сполуку (90 мг, 43 95) у вигляді світло-оранжевого порошку. РХ/МС розрах. для
СтоНгоМаОв (МаН): т/2-409,2. Спостерігали: 409,2.
Стадія 3: 4-38, 48, 55)-4-(ацетилокси)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1- ілу-З-нітро-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетат
АК ва о о
М і)
Ї
За о -
М у (о)
Асго (2,0 мл, 21 ммоль) додавали до трет-бутил-|(ЗА, 4В, 55)-4-гідрокси-5-метил-1-(З-нітро- 1-оксидо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-4-іл)упіперидин-З-ілф!ікарбамату (0,090 г, 0,22 ммоль) в трубці, яку потім герметично закривали. Реакційну суміш нагрівали у герметично закритій трубці при перемішуванні на масляній бані при температурі масляної бані 90 "С.
Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і потім додавали ацетилхлорид
Зо (0,10 мл) і ДІПЕА (0,2 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Після видалення розчинників при зниженому тиску отриманий залишок розбавляли ЕТАсС і водним розчином Маг2бОз і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Органічний шар відділяли, сушили і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-70 90 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку (86 мг, 79 95) у вигляді коричневого порошку, що піниться. РХ/МС розрах. для СгзНззМаОв (М--1): т/27-493,2. Спостерігали: 493,2.
Стадія 4: (ЗК, 4К, 55)-1-(7-(ацетилоксі)-3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Цб|піридин-4-іл|-3-
ІКтрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-4-ілацетат ор
ШЕ (в Ге) щу
М
МН, - сс хо // (9)
Суміш 4-(З3В8, 48, 55)-4-(ацетилокси)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1- ілу-З-нітро-б6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетату (0,086 г, 0,17 ммоль), води (0,10 мл), АСОН (3,0 мл) і порошку заліза (0,200 г, 3,58 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (10 мл), потім фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали Е(Ас (20 мл) і водний розчин Маг2бОз (10 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Органічний шар відділяли, сушили над Маг5О»:, потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (80 мг, 92 95) у вигляді коричневого порошку, що піниться. РХ/МС розрах. для СгзНа5МаОв (МАН): т/2-463,3. Спостерігали: 463,3.
Стадія 5: трет-бутил-((З3А, 48, /55)-1-ІЗ3-(016-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- іл)карбоніл)аміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл|-4-гідрокси-5- метилпіперидин-3-іл)укарбамат он
Н тк о. М, ря в С Е Е 19) Е
М М н рт - (в)
М но
Суміш (ЗК, 4К, 55)-1-(7-(ацетилоксі)-3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Цб|піридин-4-іл|-3-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-4-ілацетату (11 мг, 0,024 ммоль), 6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (9,0 мг, 0,036 ммоль), НАТИ (33 г, 0,086 ммоль), ДМФА (0,090 мл) і ДІПЕА (23 мг, 0,18 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли 1 М Маон (1,0 мл) і Меон (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі ще 1 год., а потім концентрували при зниженому тиску.
Після концентрування при зниженому тиску водний шар тричі екстрагували ДХМ. Об'єднаний органічний екстракт сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало
Зо неочищений продукт, який додатково очищали за допомогою препаративної РХ/МС (рн-10; препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО", 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли. РХ/МС розрах. для СзіНз5ЕзМ5О5 (МАН): пт/2-614,3. Спостерігали: 614,2.
Стадія 6: М-14-(ЗВ, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-
БН-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Суміш трет-бутил-(ЗВ, АВ, 55)-1-І3-(16-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-
іл)карбоніл)аміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл|-4-гідрокси-5- метилпіперидин-3-іл)укарбамату (б мг, 0,01 ммоль) і ТФО в ДХМ (4,0 М; 2,0 мл, 8,0 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після видалення розчиннику залишок розбавляли МеонН (4 мл) і розчином МНАОН (0,5 мл) і фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою препаративної РХ/МС (рнН-10; препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,15 95 МНАОН), що давало два діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,223 хв., РХ/МС розрах. для С2вНг7ЕзМ5Оз (МАН): т/2-514,2; спостерігали: 514,2. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 500 МГц) 5, м.ч., 10,47 (1Н, с), 9,31 (ІН, с), 8,38 (ІН, дд, У-8,51 4,0 Гу), 8,20 (1Н, дд, 9У-8,5 і 8,5 Гу), 7,64 (1Н, м), 7,29 (2Н, дд, 9У-8,5 1 8,5 Гу), 5,24 (1Н, д, У-5,0 Гц), 4,84 (1Н, м), 4,40 (1Н, д, У-4,0 Гц), 3,06 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 2,46 (1Н, м), 2,31 (1Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,49 (1Н, м), 1,41 (1Н, м), 0,71 (ЗН, д, У-6,5 Гц).
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,288 хв., РХ/МС розрах. для Сг2вНг7ЕзМ5Оз (МАН): т/2-514,2. Спостерігали: 514,2. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц) б, м.ч., 10,49 (1Н, с), 9,31 (ІН, с), 8,39 (1Н, дд, У-8,51 4,0 Гу), 8,21 (ІН, дд, У-8,5 і 8,5 Гу), 7,65 (1Н, м), 7,29 (2Н, дд, 9У-8,5 1 8,5 Гу), 5,24 (1Н, д, У-5,5 Гц), 4,82 (1Н, м), 4,39 (1Н, д, У-4,0 Гц), 3,06 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 2,48 (1Н, м), 2,29 (1Н, м), 1,82 (1Н, м), 1,48 (1Н, м), 1,41 (1Н, м), 0,71 (ЗН, д, У-6,5 Гц).
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 38
З-аміно-М-/4-((35, 5НВ)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої2,3-В|піридин-5-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід "су Е Е
Моно о зм | о Мн,
До суміші 3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- карбонової кислоти (16,1 мг, 0,0437 ммоль), трет-бутил-|(35, 58)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофурої2,3-
В|Іпіридин-4-іл)-5-метилпіперидин-3-іл|Ікарбамату (14,0 мг, 0,0402 ммоль) і НАТИ (53,1 мг, 0,140 ммоль) додавали ДМФА (1,0 мл), а потім ДІПЕА (70,1 мкл, 0,402 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому
Зо тиску. До отриманого залишку додавали ДХМ (2,0 мл), після чого ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (5,9 мг, 29 95). РХ/МС розрах. для Сг5НавЕзМвО» (МН): т/2-499,2; спостерігали 499,2.
Приклад 39
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід тпТсу Е Е
Моно (в) зм в)
До суміші 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (13,7 мг, 0,0541 ммоль), трет-бутил-((35, 5Н8)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-4-іл)-о-метилпіперидин-3- іл|карбамату (15,9 мг, 0,0456 ммоль) і НАТИи (59,1 мг, 0,155 ммоль) додавали ДМФА (1,0 мл), а потім ДІПЕА (70,1 мкл, 0,402 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали
ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять
0,1 96 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (8,5 мг, 3895). РХ/МС розрах. для Сг2г5На5ЕзМ5Ог (Ман): т/2-484 2; спостерігали 484,2.
Приклад 40
Б-аміно-М-4-І(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-
БІпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
ОН щу Е
Мн в я й сп о зм ІФ) МН»
Стадія 1. трет-Бутил-|(ЗВ, 48, 55)-4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метил-1-(5-нітро-2,3- дигідрофурої|2,3-б|піридин-4-іл)піперидин-3-ілікарбамат но отв5 жу р м
Ом
До суміші 4-йодо-5-нітро-2,3-дигідрофуро|2,3-б|Іпіридину (110,4 мг, 0,3780 ммоль) і трет- бутил-(ЗА8, 48, 55)-4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-З-іл)укарбамату (із
Прикладу 28, стадія 7, 100,0 мг, 0,2902 ммоль) додавали ЕН (2,0 мл), а потім ДІПЕА (163,8 мг, 1,267 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 15 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (118,2 мг, 80 95). РХ/МС розрах. для СгаНаи МаОвбі (М--Н)": т/2-509,3; спостерігали 509,3.
Стадія 2. трет-Бутил-(ЗА, 48, 55)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-б|піридин-4-іл)-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-3-іл)укарбамат но отв5
У ре (в) М
До суміші трет-бутил-((ЗВ, 48, 55)-4-Ттрет-бутил(диметил)силіл|окси)-5-метил-1-(5-нітро-2,3- дигідрофурої2,3-б|піридин-4-іл)піперидин-3-ілІікарбамату (73,4 мг, 0,144 ммоль), порошку заліза (89,0 мг, 1,59 ммоль) і хлориду амонію (151,4 мг, 2,830 ммоль) додавали ЕН (2,0 мл), а потім воду (0,50 мл, 28 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі. Шар діатомової землі елюювали 1095 водним розчином КзРОї (20 мл) і ЕЮАс (20 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Ма»50Ох і концентрували, що давало неочищену проміжну сполуку (67,8 мг). Неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної
Ко) стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для СгаНазМаО45і (МаН): т/2-479,3; спостерігали 479,3.
Стадія 3. трет-Бутил-І4-(|14А-(38, 48, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-1-іл)-2,3-дигідрофурої|2,3-5|Іпіридин-5- іл|аміножарбоніл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-5-іл|карбамат
Оотв5 тесту ве.
М но М, й суті
ЗБ о зм О 0 МНВос
До суміші трет-бутил-(ЗА8, 48, 55)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-5|Іпіридин-4-іл)-4-ЦЧгрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-З3-іл)укарбамату (67,8 мг, 0,142 ммоль), 5-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (65,4 мг, 0,184 ммоль) і НАТИ (168,1 г, 0,4421 ммоль) додавали ДМФА (2,0 мл), а потім ДІПЕА (144,5 г, 1,118 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (29,2 мг, 25 95). РХ/МС розрах. для СзеНь5Р2МеО755і (М.Н): т/2-817,4; спостерігали 817,3.
Стадія 4. 5-Аміно-М-А-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3- дигідрофурої2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину /трет-бутил-І4-(4-(3А8, 48, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-ЧЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-1-іл)-2,3-дигідрофурої|2,3-5|Іпіридин-5- іл|аміножарбоніл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-5-ілікарбамату (29,2 мг, 0,0357 ммоль) в
Мескм (2,0 мл) додавали 1,7 М розчин гексафлуоросилікатної кислоти у воді (0,5 мл, 0,8 ммоль).
Суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш нейтралізували 14,8 М розчином МНАОН у воді (300 мкл, 4,44 ммоль) і очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде "м С18, градієнтне елюювання сумішами Месм/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (6,0 мг, 33 95). РХ/МС розрах. для СгзНо5Р2МвОзе5 (МАН): т/2-503,2; спостерігали 503,2.
Приклад 41
М-14-КЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,З-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід он тету Е Е
Моно
Ом о
Стадія 1. трет-Бутил-(ЗА, 48, 55)-4-Ттрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1-(5-(6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-4-іл|-5- метилпіперидин-3-іл)укарбамат
ОотТв5 -теу Е Е
М нН М зи (в) ЗМ о
Зо До суміші 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (13,3 мг, 0,0525 ммоль), трет-бутил-(ЗА, 48, /55)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофурої|2,3-В|піридин-4-іл)-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-З3-іл|Ікарбамату (16,7 мг, 0,0349 ммоль) і НАТО (46,2 мг, 0,122 ммоль) додавали ДМФА (2,0 мл), а потім ДІПЕА (70,0 мкл, 0,402 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 95 ЕІАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (24,9 мг). РХ/МС розрах. для СзвНа7ЕзМ5О5ББі (М--НУ: т/2- 714,3; спостерігали 714,3.
Стадія 2. М-А-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-2,3-дигідрофурої|2,3-
Б|Іпіридин-5-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
До розчину трет-бутил-ч(3А8, 48, 55)-4-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1-(5-(І6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-4-іл|-5- метилпіперидин-3-ілі/карбамату (24,9 мг, 0,0349 ммоль) в МесмМ (2,0 мл) додавали 1,7 М розчин гексафлуоросилікатної кислоти у воді (200 мкл, 0,340 ммоль). Суміш перемішували при 50 С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш нейтралізували 14,8 М розчином МНАОН у воді (200 мкл, 2,96 ммоль) і очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95 МНАОН,
при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (2,8 мг, 16 95). РХ/МС розрах. для Сг5На5ЕзМ«Оз (М.Н): птп/2-500,2; спостерігали 500,1.
Приклад 42
Б-аміно-М-14-(35, 5Н)-3-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-
БІпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід еру У
М ном й су о зм ІФ) МН»
Стадія 1. трет-Бутил-|(35, 58)-1-(5-нітро-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-4-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамат теу
М в) зм
До суміші 4-йодо-5-нітро-2,3-дигідрофуро|2,3-б|Іпіридину (238,2 мг, 0,8157 ммоль) і трет- бутил-((35, 5Н)-5-(трифлуорометил)піперидин-З3-іл)укарбамату (Мої!Вгідде, 203,9 мг, 0,7600 ммоль) додавали ЕН (3,0 мл), а потім ДІПЕА (539,5 мг, 4,174 ммоль). Суміш перемішували при 120 "С протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (227,1 мг, 69 95). РХ/МС розрах. для СівНгаЕзМаО5 (МН): т/2-433,2; спостерігали 433,2.
Стадія 2. трет-Бутил-|(35, 58)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофурої|2,3-Б|піридин-4-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамат тру
М
Ом
До суміші трет-бутил-|(35, 58)-1-(5-нітро-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-4-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамату (227,1 мг, 0,5252 ммоль), порошку заліза (289,6 мг, 5,186 ммоль) і хлориду амонію (462,4 мг, 8,644 ммоль) додавали ЕЮН (5,0 мл), а потім воду (2,5 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі. Шар діатомової землі елюювали 10 95 водним розчином КзРоОх (50 мл) і
ЕКОАс (50 мл). Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували, що давало неочищену проміжну сполуку (211,5 мг). Неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для СівНовЕзМаОз (МАН): т/2-403,2; спостерігали 403,2.
Стадія 3. 5-Аміно-М-14-(35, 5Н8)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин- 1-іл|-2,3- дигідрофурої2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До суміші 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (58,2 мг, 0,163 ммоль), трет-бутил-|(35, 58)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-5|Іпіридин-4- іл)-5-(трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамату (55,3 мг, 0,137 ммоль) і НАТИ (180,9 мг, 04758 ммоль) додавали ДМФА (2,0 мл), а потім ДІПЕА (162,2 мг, 1,255 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., а потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде "м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (9,7 мг, 13 95). РХ/МС розрах. для СгзНагЕ5МеО2о (М.Н): т/2-541,1; спостерігали 541,1.
Приклад 43
М-4-(35, 58)-3-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої2,3-В|піридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
СЕз ше Е Е
Е
М нм й: (в) з о
До суміші 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (38,7 мг, 0,153 ммоль), трет-бутил-((35, 58)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-б|піридин-4-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-іл|карбамату (51,4 мг, 0,128 ммоль) і НАТИ (178,7 мг, 0,4700 ммоль) додавали ДМФА (2,0 мл), а потім ДІПЕА (159,5 мг, 1,234 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., а потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (13,5 мг, 20 95). РХ/МС розрах. для Сг5НаггЕвМ5О» (МН): т/27-538,2; спостерігали 538,2.
Приклад 44
Б-аміно-М-14-(35, 5НА)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід сут
Е
М нн м с Мо 2 МН
М і) 2 щі)
Стадія 1. трет-Бутил-((35, /5Н)-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента(б|піридин-4-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамат стеу
М зи МО»
І,
М
До суміші 4-хлоро-3-нітро-б,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридину (144,2 мг, 0,7260 ммоль) і трет-бутил-(35, 58)-5-(трифлуорометил)піперидин-3-іл)укарбамату (Мо!Вгідде, 179,9 мг, 0,6706 ммоль) додавали 1-бутанол (3,0 мл), а потім ДІПЕА (493,7 мг, 3,820 ммоль). Суміш перемішували при 150 "С протягом б год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (179,2 мг, 6295). РХ/МС розрах. для
СтоНавЕзМаО»х (МАН) т/2-431,2; спостерігали 431,2.
Зо Стадія 2. трет-Бутил-|(35, 5Н)-1-(З-нітро-1-оксидо-6,7-дигідро-5Н-циклопента||піридин-4-іл)-
Б-(трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамат тру
М зи МО» є» її (6) о
До суміші о трет-бутил-((35, 5Н8)-1-(З-нітро-6,7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин-4-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамату (179,2 мг, 0,4163 ммоль) і тсРВА (210,6 мг, 0,9397 ммоль) додавали ДХМ (2,00 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 13 год. Суміш розбавляли ДХМ (30 мл), промивали 1 М водним розчином Маон.
Відділений водний шар екстрагували ДХМ (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма5Ох і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 3090 МеоН в ДХМ), що давало проміжну сполуку (114,7 г, 62 90). РХ/МС розрах. для
СтоНавЕзМаО5 (МАН) пт/2-447,2; спостерігали 447,2.
Стадія 3. 4-(35, 5Н8)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-5-«(трифлуорометил)піперидин- 1-іл|-3- нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-7-ілацетат тесуз
М зи МО»
М
Асо
До о трет-бутил-І((35, /5Н8)-1-(З-нітро-1-оксидо-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-4-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамату (114,7 мг, 0,2569 ммоль) додавали АсгО (2,0 мг, 21 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ДХМ і виливали в насичений водний розчин Маг2СбОз при 0 "С. Відділений водний шар додатково екстрагували ДХМ (тричі). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50» і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕІЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді коричневої твердої речовини, що піниться (92,3 мг, 74 95).
РХ/МС розрах. для СгіНгвЕзМаОв (МАН): пт/2-489,2; спостерігали 489,2.
Стадія 4. 3-Аміно-4-((35, 5Н)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-«(трифлуорометил)піперидин- 1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин-7-ілацетат теу"
М зи МН» ще
М
АсО
До суміші 4-(35, 5Н8)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-3- нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-7-ілацетату (92,3 мг, 0,189 ммоль) і порошку заліза (295,6 мг, 5,293 ммоль) додавали АСсОН (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ЕАс, фільтрували через шар діатомової землі (елюювали ЕОАс). Фільтрат промивали насиченим водним розчином МагСОз, сушили над Ма»5Ох і концентрували, що давало неочищену проміжну сполуку у вигляді темної
Зо напівтвердої речовини (86,6 мг). Неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для С2гіНзобзМаО4 (МАН): т/2-459,2; спостерігали 459,2.
Стадія 5. 3-(ЦЩ5-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)-4-((35, 5Н8)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-«(трифлуорометил)піперидин- 1- іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-7-ілацетат кутя в
М но МА, й сок
М о МНВос
Асо
До суміші З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-(трифлуорометил)піперидин- 1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента(|б|піридин-/-ілацетату (86,6 мг, 0,189 ммоль), 5-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (89,5 мг, 0,251 ммоль) і НАТИи (221,8 мг, 0,5833 ммоль) додавали ДМФА (2,0 мл), а потім ДІПЕА (164,3 мг, 1,271 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 45 "С протягом 14 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді темної напівтвердої речовини (110,3 мг, 73 95). РХ/МС розрах. для Сзв6НагЕ5МеО75 (Ма-НуУ: т/2-797,3; спостерігали 797,3.
Стадія 6. 5-Аміно-М-(4-((35, 58)-3-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7- дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
До розчину 3-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)-4-((35, 5Н8)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-«(трифлуорометил)піперидин- 1- іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-7-ілацетату (110,3 мг, 0,1384 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) додавали 1,0 М розчин Маон у воді (1,00 мл, 1,00 ммоль), а потім Меон (2,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСМ/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих твердих речовин (9,3 мг кожного, загальний вихід 24 9б).
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 2,044 хв., РХ/МС розрах. для СгаНг«Е5МеО25 (МАН): т/2-555,2; спостерігали 555,0.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 2,163 хв., РХ/МС розрах. для СгаНг«Е5МеО25 (МАН) т/2-555,2; спостерігали 555,0.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 45
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід й Е
М нм
М ) но
Стадія 1. трет-Бутил-((35, 5Н8)-5-метил-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-4- іл)упіперидин-3-ілікарбамат
Н
ОМ сен ой в) мо
М
Зо Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента(|б|Іпіридину (19,4 мг, 0,10 ммоль), трет- бутил-|(35, 58)-5-метилпіперидин-3-ілікарбамату (22,0 мг, 0,10 ммоль) і триетиламіну (40,9 мкл, 0,29 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,224 мл) перемішували при 100 "С протягом 40 хв.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використоввуючи обладнання Сотрбівріазп? (0-50 96 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді світло-жовтого порошку (36,8 мг, 100 95). РХ/МС розрах. для С1іеНгеМаОл (МАН): т/2-377,1. Спостерігали: 3771.
Стадія 2: трет-бутил-((35, 5А)-5-метил-1-(З-нітро-1-оксидо-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|карбамат
Н ой р мо
М
О-
До розчину трет-бутил-|(35, 5НА)-5-метил-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(Б|піридин-4-
іл)упіперидин-3-ілікарбамату (32,3 мг, 0,086 ммоль) в ДХМ (0,50 мл) при 0 "С додавали тсРВА (25,0 мг, 0,112 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш обробляли розчином Маг52О3з, а потім 1 н. Маон і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Органічний шар відділяли, сушили, фільтрували і концентрували під вакуумом, що давало неочищений продукт у вигляді М-оксиду. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО М, З30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами МесмМ і води, що містять 0,1 95 МНАОН), щоб отримати проміжну сполуку (20 мг, 40 95). РХ/МС розрах. для СіоНгоМаО5 (МН): т/27-393,2.
Спостерігали: 393,1.
Стадія 3: 4-35, 5Н)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)у-З-нітро-6,7- дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-7-ілацетат
Н
ФМ хо (в) мо сс
М тро 6)
Асго (15,6 мг, 0,153 ммоль) додавали до М-оксиду трет-бутил-|(35, 5А)-5-метил-1-(З-нітро-1- оксидо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл)піперидин-З-іл|карбамату (10,0 мг, 0,026 ммоль) в герметично закритій трубці. Реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 30 хв., а потім розчин концентрували при зниженому тиску. Потім залишок розчиняли в ДХМ, після чого виливали в льодяний розчин МагСбОз. Водний шар двічі екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді сірувато-білого порошку (11,2 мг, 95 95). РХ/МС розрах. для С2гіНзіМаОв (Ману: т/2-435,2. Спостерігали: 435,1.
Стадія 4: З-аміно-4--(35, 5Н)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-7-ілацетат
Н ги руш сеу"
М
7ро (в)
Суміш 4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-З-нітро-6, 7- дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетату (11,2 мг, 0,026 ммоль), АСОН (73,3 мкл) і порошку заліза (14,4 мг, 0,26 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАсС, фільтрували і промивали надлишком ЕОАс. Фільтрат концентрували під вакуумом і залишок розбавляли ЕТОАс і нейтралізували розчином МагСбОз. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Органічний шар відділяли, сушили над
Зо Маг5О», фільтрували і концентрували під вакуумом, що давало проміжну сполуку у вигляді жовтуватої твердої речовини, що піниться (10,0 мг, 96 95). РХ/МС розрах. для Сг21НззМаО4 (МАН) т/2-405,2. Спостерігали: 405,1.
Стадія 5: 4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-3-(16-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-7- ілацетат о. М усу
ІФ) - Е
М нм
М в) "уро в)
Суміш З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетату (12,0 мг, 0,030 ммоль), 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-карбонової кислоти (9,0 мг, 0,036 ммоль), НАТИ (28,2 мг, 0,074 ммоль) в
ДМФА (0,07 мл) і ДІПЕА (11,5 мг, 0,089 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували, концентрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "мМ С18 5 мкм ОВО м, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами МесмМ і води, що містять 0,195 МНАОН), щоб отримати проміжну сполуку (11 мг, 5895). РХ/МС розрах. для СззНз7ЕзМ5О5 (МАН: т/2-640,3.
Спостерігали: 640,1.
Стадія 6: М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Суміш 4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-3-((6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-7- ілацетату (10,2 мг, 0,0159 ммоль), МеОнН (0,2 мл), ТГФ (0,1 мл) і 1,0 М водного розчину МАаАОН (0,10 мл, 0,10 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім упарювали при зниженому тиску.
Отриманий неочищений інтермедіат розчиняли в ДХМ (0,2 мл) і додавали ТФО (0,16 мл, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розбавляли 4 мл Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (Магег5 З!цпРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 95 ТФО, В-Мескм)) отримані наступні властивості діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,805 хв., РХ/МС розрах. для С2вНг7ЕзМ5Ог2 (МАН): т/2-498,2. Спостерігали: 498,1.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,942 хв., РХ/МС розрах. для Сг2вНг7ЕзМ5Ог2 (МАН): т/2-498,2. Спостерігали: 498,1.
Приклад 46
З-аміно-М-4-((35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід - Е
М нм зи М с сс о Мне но
Стадія 1: 3-(І13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- іл)карбоніліаміно)-4-((35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-6, 7- дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетат
Н жтеу Е Е (в) Мн МУ Е
М о) но уро Ф!
Суміш З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-5Н-циклопента|Бр|піридин-7-ілацетату (13,0 мг, 0,032 ммоль), 3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-6-(-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (14,2 мг, 0,039 ммоль), НАТИи (30,5 мг, 0,080 ммоль) в ДМФА (0,09 мл) і ДІПЕА (0,019 мл, 0,096 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли МеОн і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ово "м, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95
МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (14,2 мг, 59 95). РХ/МС розрах. для СзвНавЕзМ6О» (МаН): т/2-755,3. Спостерігали: 755,1.
Стадія 2: З-аміно-М-(4-((35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Суміш 3-(13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- іл)карбоніліаміно)-4-((35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-6, 7- дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетату (14,2 мг, 0,019 ммоль), МеОнН (0,22 мл), ТГФ (0,12 мл) і 1,0 М водного розчину Маон (0,12 мл, 0,12 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Потім розчинник упарювали при зниженому тиску.
Неочищений інтермедіат розчиняли в ДХМ (0,19 мл) і додавали ТФО (0,19 мл, 2,5 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв, потім упарювали при зниженому тиску. Залишок розбавляли МеоОН, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО "М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (Ууаїєт5 З!цпРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 96 ТФО, В-МесмМм)) отримані наступні властивості діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,775 хв., РХ/МС розрах. для Сг2в6НгавЕзМеОг2 (МАН): т/2-513,2. Спостерігали: 513,1.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,853 хв., РХ/МС розрах. для Сг2в6НгавЕзМеОг2 (МАН) т/2-513,2. Спостерігали: 513,1.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 47
Б-аміно-М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід теу ве.
Моно, й с Мо мо МН» но
Стадія 1: 3-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніл)іаміно)-4-((35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-6, 7-
Зо дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетат
Н
М рев су З ) ни и я й
СОЯ
М о) НМ зо 97. (в)
Суміш З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-5Н-циклопента|Бр|піридин-7-ілацетату (13,0 мг, 0,032 ММОЛЬ), 5-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (13,7 мг, 0,040 ммоль), НАТО (30,5 мг, 0,080 ммоль) в ДМФА (0,09 мл) і ДІПЕА (12,5 мг, 0,096 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли МеОнН і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ово "м, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95
МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (12,4 мг, 52 95). РХ/МС розрах. для СзвНабР2М6О75 (М.Н): т/2-743,3. Спостерігали: 743,3.
Стадія 2: 5-аміно-М-(4-((35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Суміш 3-(Ц5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)-4-((35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-6, 7- дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетату (12,4 мг, 0,0167 ммоль), МеонН (0,2 мл), ТГФ (0,1 мл) і 1,0 М водного розчину Маон (0,11 мл, 0,11 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Органічні розчинники і воду видаляли при зниженому тиску, що давало неочищений інтермедіат, який розчиняли в ДХМ (0,2 мл), а потім додавали ТФО (0,17 мл, 2,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Після видалення розчинника при зниженому тиску залишок розбавляли Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО "м, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (Умаїег5 З!цпРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 95 ТФО, В-Мескм)) отримані наступні властивості діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,693 хв., РХ/МС розрах. для СгаНог7Р2М6О25 (МАН) т/2-501,2. Спостерігали: 501,1.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,824 хв., РХ/МС розрах. для СгаНо27Р2М6О25 (МАН) т/2-501,2. Спостерігали: 501,1.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 48
З-аміно-М-4-((ЗА8, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-
БН-циклопента|В|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід он теу Е Е дн Е
М н М зи М с но
Стадія 1: трет-бутил-(ЗВА, АВ, 55)-1-ІЗ3-413-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл|-4-гідрокси-5-метилпіперидин-3-іліукарбамат но ен мтсутоесе о см ном | й - мо нкоуо но Ге)
Суміш (ЗК, 4К, 55)-1-(7-(ацетилоксі)-3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Цб|піридин-4-іл|-3-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-4-ілацетату (11,0 мг, 0,024 ммоль), 3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-6-(-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (12 мг, 0,03 ммоль), НАТО (33 мг, 0,09 ммоль) в ДМФА (0,09 мл) і ДІПЕА (23 мг, 0,18 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли 1 н. розчином Маон (0,5 мл) і Меон (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом 1 год. Після концентрування під вакуумом водний шар тричі екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало неочищений продукт, який очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО", 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами
Месм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку.
РХ/МС розрах. для СзвНаЕзМеО» (МАН) пт/2-729,3; спостерігали: 729,4.
Стадія 2: З-аміно-М-(4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7- дигідро-5Н-циклопента(б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Суміш трет-бутил-(ЗВА, АВ, 55)-1-ІЗ3-413-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл|-4-гідрокси-5-метилпіперидин-3-іліукарбамату (7,0 мг, 0,01 ммоль) і 4,0
М ТФО в ДХМ (2,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після видалення розчинника при зниженому тиску залишок розбавляли Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО мМ, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (М/агег5 З!цпРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 95 ТФО, В-Мескм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,450 хв., РХ/МС розрах. для Сг2вНгвЕзМевОз (МАН) т/2-529,2. Спостерігали: 529,2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,506 хв., РХ/МС розрах. для Сг2в6НгвЕзМевОз (МАН) т/2-529,2. Спостерігали: 529,2.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 49
Б-аміно-М-14-((ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-
БН-циклопента|В|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід он тпесу Е
Мн в й аше МН» но
Стадія 1: трет-бутил-(ЗВА, АВ, 55)-1-ІЗ-(15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-іл|ікарбоніліаміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|В|піридин- 4-іл|-4-гідрокси-5-метилпіперидин-3-ілукарбамат о. М. хттсу в ми а ТО сс 5 о, м о НК но в)
Суміш (ЗК, 4К, 55)-1-(7-(ацетилоксі)-3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-4-іл|-3-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-4-ілацетату (11,0 мг, 0,024 ммоль), 5-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (12 мг, 0,032 ммоль), НАТИ (33 г, 0,09 ммоль) в ДМФА (0,09 мл) і ДІПЕА (23 мг, 0,18 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли 1 М розчином Маон (0,5 мл) і МеОнН (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий водний шар тричі екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало неочищений продукт, який очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО", 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами
Месм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку.
РХ/МС розрах. для СзаНазЕ2М6О75 (МН): т/2-717,3. Спостерігали: 717,3.
Стадія 2: 5-аміно-М-(4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-
Зо дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Суміш трет-бутил-(ЗВА, АВ, 55)-1-ІЗ3-(15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-ілІікарбоніл)аміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|В|піридин- 4-іл|-4-гідрокси-5-метилпіперидин-3-ілукарбамату (7,0 мг, 0,01 ммоль) і 4,0 М ТФО в ДХМ (2,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після видалення розчиннику при зниженому тиску залишок розбавляли МеоОН, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "мМ С18 5 мкм ОВО м, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (МУаїет5 З!йцпРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 96 ТФО, В-МесмМм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,325 хв., РХ/МС розрах. для СгаНо7Р2Мв6Оз5 (МАН) т/2-517,2. Спостерігали: 517,2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,378 хв., РХ/МС розрах. для СгаН27Р2МвОз5 (МАН) т/2-517,2. Спостерігали: 517,2.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 50
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід ще Е Е дн
М нм
М в) в)
Стадія 1: трет-бутил-/(35)-1-І3-(16-(-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- іл)карбоніл)аміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамат
Н екс Е Е в) дн
М 'н М
М в) но
Суміш /4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3-(16-(2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-ілікарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетату (174 мг, 0,28 ммоль), Меон (0,7 мл), ТГФ (0,7 мл) і 1,0 М водного розчину Маон (1,1 мл, 1,1 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. Водний шар розбавляли ЕАс і МНАСІ (водн.), двічі екстрагували ЕОАСс.
Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (151 мг, 93 95). РХ/МС розрах. для СзоНззЕзМ5О4 (Мае-НУ: т/2-584,2.
Спостерігали: 584,2.
Стадія 2: трет-бутил-/(35)-1-І3-(16-(-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- іл)карбоніл)аміно)-7-оксо-6,7-дигідро-257Н-циклопента|р|піридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамат
Н еко Е Е
ІФ) рай Е
М 'н М сс
М в) в)
До розчину трет-бутил-/(35)-1-І3-(16-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- іл)карбоніл)аміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл|піперидин-3-ілукарбамату (100 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (0,8 мл) повільно додавали перйодат Деса-Мартіна (95 мл, 0,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1 М МаонН, розбавляли МеонН, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СоптріРІа5 2, (0-100 95 ЕІОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку (41 мг, 41 95) у вигляді світло-коричневого порошку. РХ/МС розрах. для
СзоНаїЕзМ5Ох (МаАНУ: пт/2-582,2. Спостерігали: 582,2.
Стадія 3: М-4-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-З-іл)- 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Зо Суміш трет-бутил-((35)-1-І3-:416-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілікарбоніл)аміно)- 7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-4-іл|Іпіперидин-3-ілукарбамату (6,0 мг, 0,010 ммоль) в ДХМ (0,05 мл) і ТФО (0,052 мл, 0,68 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Потім розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м
С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,1 945 МНАОН), що давало цільову сполуку у вигляді білого порошку (2,2 мг, 44 б).
РХ/МС розрах. для Сг5НазЕзМ5О» (МН) пт/2-482,2; спостерігали: 482,3.
Приклад 51
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ-6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід он рай Е
М нм со
М в) но
Стадія 1: 6-(4-етокси-2г,б-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонова кислота в) но АК д о ш- мч
ЕЕ
Суміш (4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)боронової кислоти (0,11 г, 0,54 ммоль), метил-6-бром-
Б-флуоропіридин-2-карбоксилату (0,14 г, 0,60 ммоль), 1,4-діоксану (1,3 мл), ДІПЕА (0,19 мл, 1,1 ммоль) і води (0,03 мл) продували азотом протягом 5 хв., а потім додавали біс(три-трет- бутилфосфін)паладій (0,056 г, 0,11 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 130 "С протягом 2 год. Суміш фільтрували і концентрували під вакуумом, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрБігіазп? (0-50 95
ЕТАсС в суміші ізомерів гексану), що давало потрібний естер (0,27 г, 6095). Цей естер розчиняли в ТГФ (1,0 мл) і МеОнН (1,0 мл) з наступним додаванням 1,0 М водного розчину МаОН (2,0 мл, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Після видалення органічного розчинника при зниженому тиску залишок нейтралізували НОСІ.
Водний шар двічі екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували під вакуумом, що давало проміжну сполуку. РХ/МС розрах. для
Сі4Ні ЕзМО:з (МАН) т/2-298,1. Спостерігали: 298,1.
Стадія 2: трет-бутил-((ЗА, 4А, 55)-1-І3-((6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин- 2-іл)Ікарбоніл)аміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл|-4-гідрокси-5- метилпіперидин-3-іл)укарбамат но он сешошее.: ми па ті й ос с
М в) но
Суміш (ЗК, 4К, 55)-1-(7-(ацетилоксі)-3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Цб|піридин-4-іл|-3-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-4-ілацетату (12,4 мг, 0,027 ммоль), 6-(4-етокси- 2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (8,0 мг, 0,027 ммоль), НАТИ (37 мг, 0,098 ммоль) в ДМФА (0,1 мл) і ДІПЕА (26 мг, 0,20 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли 1 М розчином Маон (0,5 мл) і меон (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після концентрування при зниженому тиску водний шар тричі екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні
Зо шари сушили, фільтрували і концентрували під вакуумом, що давало неочищений продукт, який очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ово", 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,1 95
МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку. РХ/МС розрах. для
СззНзоЕзМ5Ов (МАН): пт/2-658,3. Спостерігали: 658,3.
Стадія 3: М-14-(ЗВ, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-
БН-циклопента|В|піридин-3-іл)-6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Суміш трет-бутил-(ЗА, 48, 55)-1-І3-416-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- іл)карбоніл)аміно)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-4-іл|-4-гідрокси-5- метилпіперидин-3-ілі/карбамату (6 мг, 0,01 ммоль) і 4,0 М ТФО в ДХМ (2,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після видалення розчиннику при зниженому тиску залишок розбавляли МеоОН, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО "М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (УМаїег5 З!ипРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 96 ТФО, В-Месм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,551 хв., РХ/МС розрах. для СгвНаїЕзМ5Ол (МАН) т/2-558,2. Спостерігали: 558,2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,608 хв., РХ/МС розрах. для СгвНаїЕзМ5Ол4 (МАН) т/2-558,2. Спостерігали: 558,2.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 52
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин- 1-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід он рай Е
М нм о
Стадія 1: трет-бутил-((З3А, 48, /55)-1-ІЗ3-(016-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- ілікарбоніліаміно)-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Ц|В|Іпіридин-4-іл|-4-гідрокси-5-метилпіперидин-3- іл)укарбамат «й току Е Е
ІФ) рай Е
М нм о
Суміш трет-бутил-((ЗА, 48, 55)-1-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента(В|піридин-4-іл)-4- гідрокси-о--метилпіперидин-З-іл|карбамату (6,0 мг, 0,017 ммоль), 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-карбонової кислоти (5,0 мг, 0,02 ммоль), НАТИ (15,7 мг, 0,041 ммоль) в ДМФА (0,05 мл) і ДІПЕА (0,01 мл, 0,05 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і МажбОз (водн.). Водний шар двічі екстрагували ЕІЮАСс.
Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували під вакуумом. Отриманий
Зо неочищений продукт безпосередньо використовували для наступної стадії реакції. РХ/МС розрах. для СзіНз5ЕзМ5Ол (МАН): т/2-598,3. Спостерігали: 598,2.
Стадія 2: М-4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Суміш трет-бутил-(ЗВ, АВ, 55)-1-І3-(16-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2- ілікарбоніліаміно)-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Ц|В|Іпіридин-4-іл|-4-гідрокси-5-метилпіперидин-3- іл)укарбамату (6,0 мг, 0,010 ммоль), ДХМ (0,09 мл) і ТФО (0,085 мл, 1,1 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Після концентрування залишок розбавляли МеОН, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м
С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,1 945 МНАОН), що давало цільову сполуку у вигляді білого порошку (4,6 мг, 92 б).
РХ/МС розрах. для СовНг?7ЕзМ5О» (МАН): пт/2-498,2. Спостерігали: 498,3.
Приклад 53
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Ше ве 9, т Е
М но М - 2 МН
М (в) 2 но
Стадія 1. Метил-5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксилат м (в) р, в) о- 8
НМ М Е
М о (в) в посудину поміщали метил-2-бром-5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,3-тіазол-4- карбоксилат (із Прикладу 1, стадія 3, 104 мг, 0,309 ммоль), (2,6-дифлуоро-3- метоксифеніл)боронову кислоту (АЇдгісй, 207 мг, 1,10 ммоль), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл/уфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)уухлоро)паладій (1:11) (37,5 мг, 0,0477 ммоль) і фосфат калію (276 мг, 1,30 ммоль). Посудину герметично закривали кришкою, що закручується, із ПТФЕ, а потім тричі продували азотом. Додавали 1,4-діоксан (4,0 мл), потім воду, звільнену від кисню (2,0 мл). Суміш нагрівали при 40 "С протягом 1 год. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури. Додавали додаткові кількості (2,6-дифлуоро-3- метоксифеніл)боронової кислоти (262 мг, 1,39 ммоль) і дициклогексил(2'4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл/фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)уухлоро)паладію (1:11) (40,2 мг, 0,0511 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Суміш фільтрували через шар діатомової землі (елюювали ЕгОАсС) і концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюювання 0-50 956 ЕАсС в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (48,5 мг, 39 95). РХ/МС розрах. для С17Н19Р2М2О55 (МаАНуУ: т/2-401,1; спостерігали: 401,1.
Стадія 2. 5-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4- карбонова кислота р хх Е о- в ваш щі) о
До суміші / метил-5-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуоро-3З-метоксифеніл)-1,3- тіазол-4-карбоксилату (48,5 мг, 0,121 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (37 мг, 0,89 ммоль) додавали Меон (1,5 мл), а потім воду (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "с протягом 3,5 год. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і додавали 4,0
М розчин хлороводню у воді (0,25 мл, 0,99 ммоль) до встановлення рН 1-2. Суміш розбавляли
ЕКОДАс (50 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл). Водний шар додатково екстрагували БЕОАс (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5бО»х і
Зо концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини, яку використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення (52,2 мг). РХ/МС розрах. для СівНі7Р2М2О55 (М.Н): т/2-387,1. Спостерігали: 387 1.
Стадія 3: 3-(15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)-4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетат
Н
Мо ве й в) М'но Ме - Е
СОУ Є
М о) Шо про не
Суміш З-аміно-4-4((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетату (10,0 мг, 0,0256 ммоль), 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно1|-2- (2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (9,9 мг, 0,026 ммоль) і НАТО (24,3 мг, 0,064 ммоль) в ДМФА (0,06 мл) і ДІПЕА (0,014 мл, 0,077 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Суміш розбавляли МеоОН і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО "М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (3,2 мг, 16 95). РХ/МС розрах. для Сзв6НазР2МвОве (М.Н): т/2-759,3. Спостерігали: 759,3.
Стадія 4: 5-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Суміш 3-(15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)-4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Бр|піридин-7-ілацетату (3,2 мг, 0,0042 ммоль), МеонН (50 мкл), ТГФ (25 мкл) і 1,0 М водного розчину Маон (27 мкл, 0,027 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом хв. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску, що давало неочищений інтермедіат, який розчиняли в ДХМ (0,04 мл), а потім додавали ТФО (0,043 мл, 0,56 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Після концентрування 20 при зниженому тиску залишок розбавляли МеоОН, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "мМ С18 5 мкм ОВО м, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (Ууаїєт5 З!цпрРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 96 ТФО, В-МесмМм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,855 хв., РХ/МС розрах. для СгаН27Р2Мв6Оз5 (МАН) т/2-517,2. Спостерігали: 517,2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,841 хв., РХ/МС розрах. для СгаН27Р2МвОз5 (МАН) т/2-517,2. Спостерігали: 517,2.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 54
Б-аміно-М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід ще пд
М но, й хх Му
М ІФ) МН» щі)
Стадія 1: 3-(15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)-4-((35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-6, 7- дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетат
Н хтсу ве й и а я й со р )
М о НМ бро о
Суміш З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-5Н-циклопента|Бр|піридин-7-ілацетату (10,0 мг, 0,025 ммоль), 5-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (9,6 мг, 0,025 ммоль), НАТИ (23,5 мг, 0,062 ммоль) в ДМФА (0,06 мл) і ДІПЕА (0,013 мг, 0,074 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш розбавляли Меон і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (5,5 мг, 2995). РХ/МС розрах. для 10. Сз7НаиР26МеОв5 (МН): т/2-773,3. Спостерігали: 773,3.
Стадія 2: 5-аміно-М-(4-((35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Суміш 3-(5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4- іл)карбоніліаміно)-4-((35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-6, 7- дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетату (5,5 мг, 0,007 ммоль), МеОнН (84 мкл), ТГФ (42 мкл) і 1,0 М водного розчину Маон (46 мкл, 0,046 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Розчинники видаляли при зниженому тиску, що давало неочищений інтермедіат, який розчиняли в ДХМ (0,07 мл), а потім додавали ТФО (0,072 мл, 0,94 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Потім розчин концентрували при зниженому тиску і залишок розбавляли Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО мМ, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (Ууаїєт5 Б!прРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 96 ТФО, В-МесмМм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 2,140 хв., РХ/МС розрах. для С25НгоБ2МвОз5 (МАН) т/2-531,2. Спостерігали: 531,2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 2,267 хв., РХ/МС розрах. для С25НгоБ2МвОз5 (МАН) т/2-531,2. Спостерігали: 531,2.
Приклад 55
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Оу ще Е Е
ЕЕ
М Н М
М (в) но
Стадія 1: метил-6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксилат х
ІФ) ) К
ЕЕ у)
В герметично закритій трубці до суміші метил-6-бром-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (374 мг, 1,60 ммоль) і (2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)боронової кислоти (150 мг, 0,798 ммоль) в ТГфФ (6,0 мл) і воді (0,6 мл) додавали фторид калію (153 мг, 2,64 ммоль). Реакційну суміш продували
Ме протягом 5 хв., потім послідовно додавали тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій (0) (180 мг, 0,20 ммоль) і три-трет-бутилфосфін (81 мг, 0,40 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали при 100 С протягом 30 хв. Після фільтрування і концентрування розчину при зниженому тиску залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбівРІазпе (0-40 95 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (83,3 мг, 35 95). РХ/МС розрах. для С1і4НиЕзМОз (МаН)": т/2-298,1.
Спостерігали: 298,2.
Стадія 2: 6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонова кислота он (в) К /х
ЕЕ р
До суміші метил-6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (82,9 мг, 0,279 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) і Мен (0,3 мл) додавали 1,0 М водний розчин Маон (1,39 мл, 1,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв., нейтралізували НСІ (12 М) до рН-7 і концентрували при зниженому тиску для видалення розчинників. Залишок розчиняли в ТГФ, сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (53,4 г, 68 95). РХ/МС розрах. для
СізНоЕзМО:з (М--НУ т/2-284,1. Спостерігали: 284,2.
Стадія 3: 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)ламіно|піперидин-1-іл)-3-(16-(2,6-дифлуоро-3- метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-ілікарбоніліаміно)-6, 7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|Іпіридин- 7 - ілацетат
Оу
Н ето Е Е в) Мн М Е
М" 9 про
Суміш З-аміно-4-4((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетату (13,6 мг, 0,035 ммоль), 6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5- флуоропіридин-2-карбонової кислоти (9,0 мг, 0,032 ммоль), НАТО (30,2 мг, 0,080 ммоль) в
ДМФА (0,07 мл) і ДІПЕА (0,017 мл, 0,095 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш розбавляли МеоН і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО "М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Меск і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (5,0 мг, 24 90). РХ/МС розрах. для СззНз7ЕзМ5Ов (М.-Н)": т/2-656,3. Спостерігали: 656,3.
Стадія 4: М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-
Зо іл)-6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Суміш 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3-(16-(2,6-дифлуоро-3- метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-ілікарбоніліаміно)-6, 7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|Іпіридин- 7 - ілацетату (5,0 мг, 0,008 ммоль), МеонН (90 мкл), ТГФ (45 мкл) і 1,0 М водного розчину Маон (50 мкл, 0,050 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Розчинники видаляли при зниженому тиску, що давало неочищений інтермедіат, який розчиняли в ДХМ (0,08 мл), а потім додавали ТФО (0,078 мл, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Після концентрування розчину при зниженому тиску залишок розбавляли МеоОнН, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО "М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,908 хв., РХ/МС розрах. для С2вНг7ЕзМ5Оз (МАН) т/2-514,2; спостерігали: 514 2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,962 хв., РХ/МС розрах. для Сг2вНг7ЕзМ5Оз (МАН) т/2-514,2; спостерігали: 514,2.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 56
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Оу тету Е Е
Мн М | Е
М/о но
Стадія 1: 4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-3-(16-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІікарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетат о
Н кЕсукея в) Мн М Е мМ" 9 про
Суміш З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-/-ілацетату (14,1 мг, 0,035 ммоль), 6-(2,6-дифлуоро-3- метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (9,0 мг, 0,032 ммоль), НАТИ (30,2 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (0,07 мл) і ДІПЕА (0,017 мл, 0,095 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш розбавляли Меон і очищали за допомогою препаративної
РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (8,0 мг, 38 95). РХ/МС розрах. для СзаНзоєзМ5Ов (МаН): т/2-670,3.
Спостерігали: 670,3.
Стадія 2: М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Суміш 4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-3-(1(6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІікарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|бр|піридин-7-ілацетату (8,0 мг, 0,012 ммоль), МеОнН (140 мкл), ТГФ (71 мкл) і 1,0 М водного розчину Маон (78 мкл, 0,078 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Органічні розчинники видаляли під вакуумом і сушили, що давало неочищений інтермедіат, який розчиняли в ДХМ (0,1 мл), а потім додавали ТФО (0,12 мл, 1,6 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Потім розчин концентрували при зниженому тиску і залишок розбавляли Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що
Зо давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (Умаїег5 З!цпРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 95 ТФО, В-Мескм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,969 хв., РХ/МС розрах. для С27НгоЕзМ5Оз (МАН) т/2-528,2. Спостерігали: 528,2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 2,079 хв., РХ/МС розрах. для С27НгоЕзМ5Оз (МАН) т/2-528,2. Спостерігали: 528,2.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 57
Б-аміно-М-14-(З-аміно-3-метилпіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід нар ве - Е
М но М Я сту мо МН»
Стадія 1: трет-бутил-|ІЗ-метил-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента||піридин-4-іл)піперидин-
З-ілкарбамат
Н по (в) мо
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|Іпіридину (200 мг, 1,01 ммоль), трет- бутил-(З-метилпіперидин-3-іл)укарбамату (227 мг, 1,06 ммоль) і триетиламіну (281 мкл, 2,01 ммоль) в ізопропіловому спирті (1,2 мл) перемішували при 100 С протягом 20 хв. Після охолодження осаджену проміжну сполуку збирали за допомогою вакуумного фільтрування, а потім промивали холодним етером, що давало проміжну сполуку у вигляді світло-жовтого порошку. РХ/МС розрах. для С19НгоМаОл (М.Н): т/2-377,2. Спостерігали: 377,2.
Стадія 2: трет-бутил-|(1-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|Іпіридин-4-іл)-3- метилпіперидин-3-ілікарбамат
Н
ОХ М о щі М зу МН»
І,
М
Суміш трет-бутил-|(З-метил-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента(|б|піридин-4-іл)/упіперидин-3- іл|карбамату (100,0 мг, 0,27 ммоль), АСОН (1,44 мл) і порошку заліза (222 мг, 3,98 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли ЕОАСс, фільтрували через невеликий шар силікагелю. Залишок промивали свіжим ЕОАс і фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, розбавляли ЕЇОАс і нейтралізували розчином
МагСОз. Після вакуумного фільтрування для видалення нерозчинних домішок водний шар тричі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді сірувато-білого порошку (80 г, 90 б).
РХ/МС розрах. для С1іоНзіМаОг» (МАН): т/2-347,2. Спостерігали: 347 2.
Стадія 3: трет-бутил-(1-ІЗ-(Т5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-ілІкарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-4-іл|-3-метилпіперидин-3- ілукарбамат о. М мус о М'но М я Е сбутя 2 НМ. ,0
М в) у Ж о
Суміш трет-бутил-(1-(3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-4-іл)-3-метилпіперидин-3- іл|карбамату (8,0 мг, 0,023 ммоль), 5-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3- тіазол-4-карбонової кислоти (9,1 мг, 0,025 ммоль), НАТИ (21,9 мг, 0,058 ммоль) в ДМФА (0,05
Зо мл) і ДІПЕА (0,012 мл, 0,069 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Реакційну суміш розбавляли МеоОН і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО "М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Меск і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (8,4 мг, 53 95). РХ/МС розрах. для СзаНазЕР2МеО55 (М.Н): пт/;7-685,3. Спостерігали: 685,3.
Стадія 4: 5-аміно-М-(4-(З-аміно-3-метилпіперидин-1-іл)-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-
З-іл|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Суміш трет-бутил-(1-І3-415-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол- 4-іл)Ікарбоніліаміно)-6, 7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-4-іл|-3-метилпіперидин-3-іліукарбамату (8,4 мг, 0,012 ммоль), ДХМ (0,12 мл) і ТФО (0,12 мл, 1,6 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім розчин концентрували при зниженому тиску і залишок розбавляли Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами
Месм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало цільову сполуку у вигляді білого порошку (3,5 мг, 59 95). РХ/МС розрах. для СгаНа7Р25/МвО5 (М.Н): т/2-485,2. Спостерігали: 485,2.
Приклад 58
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід 97 дн Е
М Н М осо мМ" 9 но
Стадія 1: 1,3-дифлуоро-5-(метилтіо)бензен ч7 пої
Метилиодид (2,91 г, 20,5 ммоль) по краплинах при перемішуванні додавали до суміші 3,5- дифлуоробензентіолу (2,00 г, 13,7 ммоль) і карбонату калію (5,67 г, 41,0 ммоль) в сухому МеСМ (24 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год.
Після охолодження суміш фільтрували під вакуумом, промивали МесМм і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку, яку використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення (1,74 г, 80 б).
Стадія 2: 2-(2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл/|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан
Е
(і «В З
Е
До розчину 1,3-дифлуоро-5-(метилтіо)бензену (0,800 г, 4,99 ммоль) в сухому ТГФф (25 мл) під азотом при -78 "С повільно додавали п-Виї і в ТГФ (1,6 М; 3,28 мл, 5,24 ммоль), підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче -65 "С. Реакційну суміш перемішували при -787С протягом 2 год. Потім додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,07 г, 5,74 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом 2 год., а потім гасили водним розчином МанНсоз і екстрагували ЕІОАс. Органічні екстракти промивали
Зо насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, щоб отримати неочищену проміжну сполуку (1,42 г, 99 95) у вигляді в'язкої рідини.
Стадія 3: метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат х в) в) КЕ - М хи Б
ЕЕ
В герметично закритій трубці суміш 2-(2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл)|-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолану (1,00 г, 3,49 ммоль), метил-6-бром-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (1,23 г, 5,24 ммоль) і ДІПЕА (1,83 мл, 10,5 ммоль) в змішаному розчиннику 1,4-діоксан (15 мл) / вода (0,51 мл) перемішували і продували азотом протягом 5 хв. перед додаванням біс(три-трет- бутилфосфін)паладію (360 мг, 0,70 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 30 хв. Після охолодження реакційну суміш фільтрували і фільтр промивали ТГФ. Фільтрат концентрували, а потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання Соптрбівіазп2 (0-20 95 ЕІОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді порошку (442 мг, 40 95). РХ/МС розрах. для С14Ні1ЕзМО»5 (МАН): т/2-314,1. Спостерігали: 314 2.
Стадія 4: 6-(2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонова кислота но К й 5
ЕЕ
Метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат (80,0 мг, 0,255 ммоль) розчиняли в ТГФ (0,3 мл) і Меон (0,3 мл), потім додавали 1,0 М водний розчин Маон (1,28 мл, 1,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 50 хв., потім нейтралізували НСІ (12 М) до рН-7 і концентрували при зниженому тиску для видалення усіх розчинників. Залишок розчиняли в ТГФ, сушили, фільтрували і концентрували під вакуумом, що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (42 мг, 55 95). РХ/МС розрах. для СізНоєзМО»25 (М.Н): т/27-300,0. Спостерігали: 300,2.
Стадія 05: 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпіперидин-1-іл)-3-(((6-(2,6-дифлуоро-4- (метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілукарбоніл)аміно|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Ц(б|піридин- 7- ілацетат 7
Н со мМ" 9 ро (в)
Суміш З-аміно-4-4((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Бр|піридин-7-ілацетату (12,0 мг, 0,031 ммоль), 6-(2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|/|-5- флуоропіридин-2-карбонової кислоти (11,0 мг, 0,037 ммоль), НАТИ (29,2 мг, 0,077 ммоль) в
ДМФА (0,07 мл) і ДІПЕА (11,9 мл, 0,092 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували, концентрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "мМ С18 5 мкм ОВО м, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли (6,3 мг, 30 95). РХ/МС розрах. для СззНз7ЕзМ5О5О5 (М.Н): т/2-672,2. Спостерігали: 672,2.
Стадія 6: М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)-3-(16-(2,6-дифлуоро-4-
Зо (метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілукарбоніл)аміно|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Ц(б|піридин- 7- ілацетат (6,3 мг, 0,009 ммоль) розчиняли в Меон (0,1 мл) і ТГФ (0,06 мл), потім додавали 1,0 М водний розчин Маон (0,038 мл, 0,038 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Органічні розчинники і залишки води видаляли при зниженому тиску, що давало неочищений інтермедіат. Залишок розчиняли в ДХМ (0,1 мл), а потім додавали ТФО (0,095 мл, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв, потім розчин упарювали при зниженому тиску. Залишок розбавляли мМеон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "м
С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Месм і води, що містять 0,1 945 МНАОН), що давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (М/аїег5 ЗипРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 95 ТФО, В-Месм)) отримані наступні характеристики діастереометрів продукту.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 2,471 хв., РХ/МС розрах. для СовНг27ЕзМ5025 (МАН): т/2-530,2. Спостерігали: 530,2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 2,551 хв., РХ/МС розрах. для СовНг7ЕзМ5О025 (МАН): т/2-530,2. Спостерігали: 530,2.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 59
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Од
З ще Е Е дн
М нм сел мМ" 9 но
Стадія 1: метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат х в) (в) Е -М о) хи 5
ЕЕ
До розчину метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (150 мг, 0,479 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали пероксомоносульфат калію (147 мг, 0,958 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Розчин розподіляли між ЕТОАс і водою. Органічний шар сушили, фільтрували. Фільтрат концентрували і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання Сотрбівіазп? (0-100 95 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку (37 мг, 23 95). РХ/МС розрах. для С14Ні1ЕзМОз5 (МАН): т/2-330,0. Спостерігали: 330,2.
Стадія 2: 6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонова кислота но КЕ -М о) хи я
Е БЕ
Метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфініл)/феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат (37,0 мг, 0,112 ммоль) розчиняли в ТГФ (0,12 мл) і Меон (0,12 мл), а потім додавали 1,0 М водний розчин Маон (0,56 мл, 0,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 50 хв. Потім суміш нейтралізували НС (12 М) до рнН-?7 і концентрували при зниженому тиску для видалення усіх розчинників. Залишок розчиняли в ТГФ, сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку.
РХ/МС розрах. для СізНоЕєзМОз5 (МАН): т/2-316,0. Спостерігали: 316,2.
Стадія 3: 00 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3-(((6-(2,6-дифлуоро-4- (метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-іл)іукарбоніл)аміно!|-6,7-дигідро-5 Н- циклопента|(бр|піридин-7-ілацетат
Огв7
М р "ша: в) дн
М 'н М мМ" 9 "ро )
Суміш З-аміно-4-4((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-
Зо циклопента|р|піридин-7-ілацетату (12,0 мг, 0,031 ММОЛЬ), 6-(2,6-дифлуоро-4- (метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (11,6 мг, 0,037 ммоль), НАТУ
(29,2 мг, 0,077 ммоль) в ДМФА (0,07 мл) і ДІПЕА (11,9 мл, 0,092 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка
ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО "М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли (3,0 мг, 14 95). РХ/МС розрах. для СззНа?7ЕзМ5Ово (М.Н): пт/2-688,2. Спостерігали: 688,2.
Стадія 4: М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфініл)уфеніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід б:
З ще Е Е
У Е
М Н М
М в) но 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)-3-(16-(2,6-дифлуоро-4- (метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-іл)іукарбоніл)аміно!|-6,7-дигідро-5 Н- циклопента|б|піридин-7-ілацетат (3,0 мг, 0,0044 ммоль) розчиняли в Меон (0,01 мл) і ТГФ (0,05 мл), а потім додавали 1,0 М водний розчин Маон (0,017 мл, 0,017 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хв. Органічні розчинники і залишки води видаляли при зниженому тиску, що давало неочищений інтермедіат. Залишок розчиняли в ДХМ (0,04 мл) і додавали ТФО (0,044 мл, 0,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Потім розчин знову концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами
Мескм і води, що містять 0,1 У5 МНАОН), що давало дві суміші діастереомерів цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (М/агег5 Зи!ипРіге " С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 95 ТФО, В-Месм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,371 хв., РХ/МС розрах. для СовНг27ЕзМ5Оз5 (МАН) т/2-546,2. Спостерігали: 546,2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,440 хв., РХ/МС розрах. для СовНг7ЕзМ5Оз5 (МАН) т/2-546,2. Спостерігали: 546,2.
Діастереомери орієнтовно відносять до окремих 7К і 75 діастереомерів цільової сполуки, при цьому кожен є сумішшю діастереомерів, що мають К і 5 конфігурацію атому Сірки
Зо сульфоксидної групи.
Приклад 60
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфінілуфеніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід
Огв7 тйусу Е Е дн
М нм со мМ" 9 но
Стадія 1: 0 4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-3-|(16-(2,6- дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілукарбоніл)аміно!|-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|(бр|піридин-7-ілацетат
Огви
Н
І вода:
ІФ) -У Е
М 'н М мМ" 9
УЗро )
Суміш З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-/-ілацетату (10,0 мг, 0,025 ммоль), 6-(2,6б-дифлуоро-4- (метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (9,4 мг, 0,03 ммоль), НАТИ (23,5 мг, 0,062 ммоль) в ДМФА (0,06 мл) і ДІПЕА (9,6 мг, 0,074 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш фільтрували, концентрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде "мМ С18 5 мкм ОВО м, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли (3,0 мг, 17 95). РХ/МС розрах. для СзаНзоєзМ5Ов5 (М.Н): т/2-702,3. Спостерігали: 702,2.
Стадія 2: М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфінілуфеніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід 4-(35, 58)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-3-((16-(2,6-дифлуоро-4- (метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-іл)іукарбоніл)аміно!|-6,7-дигідро-5 Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетат (3,0 мг, 0,0043 ммоль) розчиняли в Меон (0,02 мл) і ТГФ (0,08 мл), а потім додавали 1,0 М водний розчин Маон (0,017 мл, 0,017 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Органічні розчинники і залишки води видаляли під вакуумом, що давало неочищений інтермедіат, який розчиняли в ДХМ (0,044 мл), а потім додавали ТФО (0,044 мл, 0,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Після концентрування залишок розбавляли Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ово "м, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,1 95
МНАОН), що давало дві суміші діастереомерів цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (УМагег5 З!ипРіге" С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 95 ТФО, в-мескм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,858 хв., РХ/МС розрах. для С27НгоЕзМ5Оз5 (МАН): т/2-560,2. Спостерігали: 560,2.
Зо Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,975 хв., РХ/МС розрах. для С27НгоЕзМ5Оз5 (МАН): т/2-560,2. Спостерігали: 560,2.
Діастереомери попередньо відносять до окремих 7К і 75 діастереомерів цільової сполуки, при цьому кожен є сумішшю діастереомерів, що мають К і 5 конфігурацію атому Сірки сульфоксидної групи.
Приклад 61
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід (Ф)
Оп ще Е Е
Я Е
М Н М
-
М в) но
Стадія 1: метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат х
І) о К - М в) ще Ф) о
ЕЕ
До розчину / метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (81,0 мг, 0,258 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) при 0 "С додавали тСРВА (185 мг, 0,827 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., а потім додавали розчин Маго2Оз, після чого 1 М Маон. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв. при кімнатній температурі, потім тричі екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку (78 мг, 87 95). РХ/МС розрах. для Сі4НиЕзМО45 (МАН): т/2-346,0; спостерігали: 346 2.
Стадія 2: 6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонова кислота но КЕ о
ЩІ 2 хи с
Е БЕ
Метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат (78,0 мг, 0,226 ммоль) розчиняли в ТГФ (0,2 мл) і МеОн (0,2 мл), а потім додавали 1,0 М водний розчин мМаон (0,90 мл, 0,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв. Потім розчин нейтралізували НСІ (12 М) до рн-7 і концентрували при зниженому тиску для видалення усіх розчинників. Залишок розчиняли в ТГФ і Мен, сушили, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді білого порошку.
РХ/МС розрах. для СізНоЕєзМО5 (МАН): т/2-332,0. Спостерігали: 332,2.
Стадія 3: 00 4-(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3-(((6-(2,6-дифлуоро-4- (метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілукарбоніл)аміно|-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-7-ілацетат оси
Н еко Е Е в) ЕЕ
М Н М
М в) ро в)
Суміш З-аміно-4-4((35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|(б|піридин-7-ілацетату (15,0 мг, 0,0384 ммоль), 6-2,6-дифлуоро-4- (метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (15,3 мг, 0,0461 ммоль), НАТО (36,5 мг, 0,0960 ммоль) в ДМФА (0,09 мл) і ДІПЕА (14,9 мг, 0,115 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (спосіб; препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО"М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами МесмМ і води, що містять 0,1 96 МНАОН), що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвної смоли (11,0 мг, 41 95). РХ/МС
Ко) розрах. для СззНз?7ЕзМ5О75 (МАН): т/2-704 2. Спостерігали: 704,2.
Стадія 4: М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід 4-(35)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-іл)-3-(((6-(2,6-дифлуоро-4- (метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілукарбоніл)аміно|-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетат (11,0 мг, 0,0156 ммоль) розчиняли в Меон (0,04 мл) і ТГФ (0,20 мл), потім додавали 1,0 М водний розчин Маон (0,062 мл, 0,062 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Органічні розчинники і залишки води видаляли під вакуумом, що давало неочищений інтермедіат. Даний інтермедіат розчиняли в
ДХМ (0,16 мл), а потім додавали ТФО (0,16 мл, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчин концентрували при зниженому тиску і залишок розбавляли Меон, фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (препаративна колонка ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами
Месм і води, що містять 0,1 95 МНАОН), що давало обидва діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків. З використанням аналітичної ВЕРХ (Умаїег5 З!ипРіге " С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,025 95 ТФО, В-Месм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,542 хв., РХ/МС розрах. для СовНг27ЕзМ5О45 (МАН) т/2-562,2. Спостерігали: 562,2.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,611 хв., РХ/МС розрах. для СовН27ЕзМ5О45 (МАН) т/2-562,2. Спостерігали: 562,2.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 62
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксамід
М НН М
С» Мор иМ
М о Мн но
Стадія 1. Метил-3-аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксилат
О0о-
У Е
-М
НьМ-К
Е
Розчин (2,6-дифлуорофеніл)боронової кислоти (270 мг, 1,7 ммоль), метил-3-аміно-6- бромпіразин-2-карбоксилату (АгкК Рпагт, 250 мг, 1,1 ммоль), біс(три-трет-бутилфосфін)паладію (82 мг, 0,16 ммоль) і ДІПЕА (370 мкл, 2,1 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) і воді (320 мкл) в посудині звільняли від кисню і декілька разів продували азотом. Посудину герметично закривали і реакційну суміш нагрівали при 100 С в герметично закритій посудині протягом 14 год.
Неочищену реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі і його ретельно промивали ЕТОАс. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка, що містить 40 г силікагелю, елюювання 0-50 95 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (258 мг, вихід 91 95). РХ/МС (ЕСІ) розрах. для С1і2Ніоб2МзО» (М--НУ: пту/-266,1; спостерігали: 266,0.
Стадія 2. 3-Аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбонова кислота он (в) К
М
Нам / х
М-
Е
Зо Розчин метил-3-аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксилату (258 мг, 0,973 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (200 мг, 4,8 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) ї воді (2,0 мл) нагрівали при 60 С в герметично закритій посудині протягом 2 год. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і її нейтралізували 1,0 М розчином хлороводню у воді (4,84 мл, 4,8 ммоль) для отримання осаду. Осад збирали за допомогою фільтрування, промивали ЕОАс (5 мл) і сушили під вакуумом, щоб отримати проміжну сполуку (170 мг).
Фільтрат розбавляли ЕОАс (15 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали НО (3 мл) і об'єднані органічні фази екстрагували ЕТАс (3 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3 мл), сушили над Маг50О»54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, щоб отримати додаткову кількість проміжної сполуки.
Неочищений продукт використовували для наступної реакції без додаткового очищення (70 мг).
РХ/МС (ЕСІ) розрах. для С11НаР»2МзО» (М--НУ пт/2-252,1; спостерігали: 251,9.
Стадія 3. 3-(13-Аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-ілІкарбоніл)аміно)-4-((35)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-б6,7-дигідро-5Н-циклопента|Цб|піридин-7-ілацетат
Н меш Е Е в) 7
Мн М її щ Мор
М о Мн про
В заздалегідь перемішаний розчин 3-аміно-6-(-2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбонової кислоти (18 мг, 0,070 ммоль), НАТИи (32 мг, 0,084 ммоль) і ДІПЕА (36 мкл, 0,21 ммоль) в 1,2- дихлоретані (0,3 мл) додавали розчин 3-аміно-4-((35)-3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин- 1-ілу-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|Іпіридин- 7-ілацетату (38 мг, 0,097 ммоль) в 1,2-дихлоретані (0,5 мл). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка, що містить 20 г силікагелю, елюювання сумішами 0-10 95 МеоН в ДХМ), щоб отримати проміжну сполуку (18 мг, 41 95). РХ/МС (ЕСІ) розрах. для СзіНзвР2М7О5 (М--НУ: пту/2-624,3; спостерігали: 6241.
Стадія 4. 3-Аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксамід
Розчин 3-(ІЗ-аміно-6-(2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-ілікарбоніліаміно)-4-1(35)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Ц(б|піридин-7-ілацетату (18 мг, 0,029 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (11,1 мг, 0,264 ммоль) в Меон (300 мкл) і воді (300 мкл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 год. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (20 мл) і нейтралізували 1,0 М розчином хлороводню у воді (260 мкл, 0,26 ммоль). Шари розділяли і органічний шар промивали НО (3 мл), а об'єднані водні фази екстрагували ЕТОАс (3 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, щоб отримати інтермедіат (13 мг, 87 95). Неочищений інтермедіат розчиняли в 1,2-дихлоретані (300 мкл) і ТФО (300 мкл, 3,89 ммоль) і отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 год. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (препаративна колонка ХВгідде "м С18 5 мкм ОВО "М, 30х10 мм, 60 мл/хв., градієнтне елюювання сумішами Мескм і води, що містять 0,05 96 ТФО), щоб отримати тріс(трифлуороацетат) цільової сполуки у вигляді двох діастереомерів. З використанням аналітичної ВЕРХ (Умаїег5 З!цпРіге"
С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; швидкість потоку З мл/хв.; введений об'єм 2 мкл; градієнт від 2 до 80 95 В за З хвилини (А - вода з 0,02595 ТФО, В-Месм)) отримані наступні характеристики діастереомерів:
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 0,8 хв., РХ/МС (ЕСІ) розрах. для
СгаНавБ2М7О» (МАН): т/2-482,2; спостерігали: 482,0.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 0,94 хв., РХ/МС (ЕСІ) розрах. для СгаНові2М7О»2 (МАН): т/2-482,2; спостерігали: 482,0.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 63
М-Т4-К(ЗА, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід он вики Е Е де АЕ
М 'н мМ м/о
Іще)
Стадія 1. Бензил-(ЗВ, АВ, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-1-карбоксилат
Отв5 -тесу їм (Фіоу4
До розчину трет-бутил-(ЗВ, 48, 55)-4-Ттрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-3- іл)укарбамату (3,2 г, 9,4 ммоль) (чистота 4095) в ДХМ (25 мл) додавали М- (бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (2,6 г, 10 ммоль), а потім триетиламін (1,4 мл, 10 ммоль).
Суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над Маг25О05. Розчинник упарювали при зниженому тиску і отриманий неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, здійснюючи елюювання 2595 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,71 г, 38 95). РХ/МС розрах. для Сг5НагМ2О55іМа (М--Ма)" т/2-501,3; спостерігали 501,0.
Стадія 2. Бензил-(ЗВ, 48, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-5-метилпіперидин- 1-карбоксилат он -етбеу
М
Ср:
Бензил-(ЗВ, АВ, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метил-4-(1,1,2,2- тетраметилпропокси)піперидин-1-карбоксилат (1,88 г, 4,06 ммоль) розчиняли в ТГФф (20 мл) і додавали 1,0 М розчин тетра-н-бутиламонію фториду в ТГф (4,7 мл, 4,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі, а потім розбавляли ЕОАСс.
Суміш двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, здійснюючи елюювання 25-75 96 ЕІАс в суміші ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,48 г, 82 95). РХ/МС розрах. для
СтоНгвМмаМас» (М--Ма)" т/2-387,2; спостерігали 387,0.
Стадія 3. Бензил-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат зенкн и
М
Ср:
Піридин (0,8 мл, 10 ммоль) і перйодат Деса-Мартіна (1,8 г, 4,44 ммоль) додавали при перемішуванні до розчину бензил-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-5-метилпіперидин- 1-карбоксилату (1,22 г, 3,35 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Додавали розчин, що містить МансСоОз і Маг52О», і отриману суміш перемішували протягом 30 хв. Потім суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані
Зо органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, здійснюючи елююваняя 4095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвного масла (1,15 г, 95 Об).
РХ/МС розрах. для С1оНгвМаМаб» (М--Ма)" т/2-385,2; спостерігали 385,0.
Стадія 4. Бензил-(ЗА, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-карбоксилат но венкн и
І
(93074
До розчину бензил-(ЗА, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метил-4-оксопіперидин- 1- карбоксилату (1,61 г, 4,44 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78"С додавали розчин броміду метилмагнію в етері (3,0 М, 4,4 мл, 13 ммоль). Реакцію потім гасили додаванням водного розчину МНАСІ і отриману суміш екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили і концентрували при зниженому тиску Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, здійснюючи елююваняя 20-80 96 ЕОАс в суміші ізомерів гексану, що давало суміш двох діастереомерів проміжної сполуки у вигляді безбарвного масла (0,95 г, 56 95). РХ/МС розрах. для СгоНзоМ»аМаО» (М--Ма)" т/2-401,2; спостерігали 401,0. Також було виділено 40 95 вихідної речовини, що не прореагувала.
Стадія 5. трет-Бутил-|(ЗВ, 55)-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-3-ілікарбамат но вени
М
Н
Бензил-(ЗА, 48, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1- карбоксилат (414 мг, 1,09 ммоль) в посудині розчиняли в Меон (10 мл) і додавали паладій (10 95) на вугіллі (100 мг). Посудину закривали мембраною і під'єднували до кулі, заповненої воднем. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин фільтрували для видалення паладію на вугіллі і розчинник упарювали при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвного масла (245 мг, 92 95), яку використовували для наступної стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для Сі2На5М2гОз (МАН) т/2-245,2; спостерігали 245,1.
Стадія 6. трет-Бутил-(ЗА, 55)-4-гідрокси-4,5-диметил-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|карбамат
Н венн и
М
І,
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|бБ|Іпіридину (210 мг, 1,0 ммоль), трет- бутил-(ЗА, 55)-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-З-іл|карбамату (255 мг, 1,04 ммоль) і триетиламіну (296 мкл, 2,12 ммоль) в ізопропіловому спирті (1 мл) перемішували при 80 С протягом 2 год. Розчинник упарювали при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, здійснюючи елюювання 25 95 ЕІОАс в суміші ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку у вигляді жовтого масла (318 г, 74 965). РХ/МС розрах. для
СгоНзіМаО5 (МАН) т/2-407,2; спостерігали 407 2.
Стадія 7. трет-Бутил-((ЗВ, 55)-4-гідрокси-4,5-диметил-1-(З-нітро-1-оксидо-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|карбамат
ОН вену
М
М о"
До суміші трет-бутил-(ЗВ, 55)-4-гідрокси-4,5-диметил-1-(З-нітро-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)іпіперидин-З-іл|Іскарбамату (312 мг, 0,768 ммоль) в ДХМ (3,2 мл) додавали тсРВА (260 мг, 1,5 ммоль). Через 2 год. РХ/МС показала, що прореагувало лише 95 вихідної речовини. тоРВА додавали ще декілька разів (до загальної кількості приблизно 10 екв.), доки РХ/МС не показала повне витрачання вихідної речовини (через приблизно 7 год.).
Зо Потім до суміші додавали насичений розчин МаНСОз і отриману суміш екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили і потім концентрували досуха при зниженому тиску
Неочищену проміжну сполуку використовували для наступної стадії реакції без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для СгоНзіМаОв (МН) т/2-423,2; спостерігали 4232.
Стадія 8. 4-38, 55)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-іл)-
З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|бр|піридин- 7-ілацетат
ОН вену
М
І,
М
Асо
Суміш трет-бутил-((ЗА, 55)-4-гідрокси-4,5-диметил-1-(З-нітро-1-оксидо-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)іпіперидин-З-іл|арбамату (390 мг, 0,92 ммоль) і АсгО (2 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім концентрували при зниженому тиску. Суміш нейтралізували водним розчином МаНсСоОз і потім екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні екстракти сушили і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, здійснюючи елюювання 20-80 95 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану, що давало необхідний продукт у вигляді жовтого масла (196 мг, 55 95 за 2 стадії). РХ/МС розрах. для
Сг2НззіМмаО7 (Ма) т/2-465,2; спостерігали 465,1.
Стадія 9. 3-Аміно-4-(ЗВА, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5- диметилпіперидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Цб|піридин-7-ілацетат он вен
М ще
М
Асо 4-(ЗВ, 55)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл)-З-нітро- 6б,7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин-7-ілацетат (198 мг, 0,426 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (2,8 мл) і до розчину додавали порошок заліза (0,36 г, 6,4 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш розбавляли 30 мл ЕАСс, фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок розчиняли в ЕОАс і нейтралізували МансСОз. Шари розділяли і водний шар екстрагували додатковою кількістю ЕТОАс. Об'єднані органічні шари сушили їі концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (176 мг, 95 95), яку використовували для наступної стадії без додаткового очищення. РХ/МС розрах. для
Сг2На5МаО» (Ма) т/2-435,3; спостерігали 435,1.
Стадія 10. 4-(3ВА, 55)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-іл)- 3-(16-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетат
ОН веннхоК Е Е
Мн М | Е
М в)
Асо
З-Аміно-4-4(3А, /55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл)- 6б,7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин- 7-ілацетат (153 мг, 0,352 ммоль), 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-карбонову кислоту (107 мг, 0,422 ммоль), НАТИ (330 мг, 0,88 ммоль) і ДІПЕА
Зо (180 мкл, 1,0 ммоль) розчиняли в ДМФА (4,9 мл) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли МесмМ і очищали за допомогою Оф-
ВЕРХ (колонка Умаїегє Зи!ипРіге" С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 96 ТФО, при швидкості потоку 30 мл/хв.), що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (118 мг, 50 95). РХ/МС розрах. для
СзаНзоЕзМеОв (МАН) т/2-670,3; спостерігали 670,3.
Стадія 11. М-(4-((ЗА, 55)-3-Аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7- дигідро-5Н-циклопента(б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід 4-(38, 55)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл)-3-(16-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-7- ілацетат (118 мг, 0,176 ммоль) розчиняли в суміші МеОн (1 мл) і ТГФ (1 мл) і додавали 0,5 М водний розчин Маон (1 мл, 0,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год., а потім концентрували досуха при зниженому тиску. До залишку додавали 4,0 М розчин хлороводню у діоксані (З мл, 10 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год., а потім упарювали досуха. Отриманий залишок розчиняли в МесмМ і очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка
Муаїет5 З!ипРїіге" С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами
Месм/вода, що містять 0,1 95 ТФО, при швидкості потоку 30 мл/хв.), що давало чотири різні діастереомери біс(трифлуороацетату) цільової сполуки у вигляді білих твердих речовин.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,402 хв., РХ/МС розрах. для С27НгоЕзМ5Оз (МАН) т/2-528,2; спостерігали 528,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б, м.ч., 10,49 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,36 (дд, 9У-8,7, 4,0 Гц, 1Н), 8,21 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 8,14 (с, ЗН), 7,71 - 7,61 (м, 1Н), 7,31 (т, 98,3 Гц, 2Н), 5,16 (т, 9У-6,9 Гц, 1Н), 3,55 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 3,33 (т, У-12,1 Гц, 1Н), 3,25 (д, 9У-11,3
Гц, 1ТН), 3,14 (дкв, У-12,0,4,21 3,4 Гу, 1Н), 3,05 (с, 1Н), 2,97 - 2,80 (м, 2Н), 1,97 - 1,83 (м, 1Н), 1,73 (дт, 9У-11,41 6,6 Гц, 1Н), 0,98 (с, ЗН), 0,63 (д, 9У-6,8 Гц ЗН).
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,445 хв., РХ/МС розрах. для С27НгоЕзМ5Оз (МАН) т/2-528,2; спостерігали 528,2.
Діастереомер 3. Третій пік Час утримування 1,587 хв., РХ/МС розрах. для С27НгоЕзМ5Оз (Ман) т/2-528,2; спостерігали 528,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б, м.ч., 10,48 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,37 (дд, У-8,61 3,9 Гц, 1Н), 8,22 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 8,03 (с, 2Н), 7,67 (п, 9-81 Гу, 1Н), 7,31 (т, 3-8,2 Гц, 2Н), 5,13 - 5,05 (м, 1Н), 3,41 (д, 9У-10,7 Гц, 1Н), 3,24 (т, У-12,1 Гц, 1Н), 3,13 - 3,02 (м, 1Н), 3,03 - 2,81 (м, 2Н), 2,46 - 2,38 (м, 1Н), 1,91 (дкв, У-13,2, 7,1 Гц, 1Н), 1,80 - 1,66 (м, 1Н), 0,97 (с, ЗН), 0,67 (д, У-6,7 Гц, ЗН).
Діастереомер 4. Четвертий пік. Час утримування 1,658 хв. РХ/МС розрах. для С27НгоЕзМ5Оз (МАН) т/2-528,2; спостерігали 528,2.
Діастереомери відповідають (ЗЕ, 4К, 5, 7К), (ЗК, 45, 5Е, 7К), (ЗЕ, 4Е, 5Е, 75) і (ЗЕ, 45, 5К, 75) діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 64
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід (в) шодве: дн
М нм
М (в) но
Стадія 1. (3,5-Дифлуорофеніл)метанол
Е
До розчину 3,5-дифлуоробензальдегіду (2,00 г, 141 ммоль) в Меон (20 мл) при 0-57С порціями додавали Мавньа (1,06 г, 28,1 ммоль). Суміш перемішували при 0-5 "С протягом 1 год., гасили насиченим водним розчином хлориду натрію, а потім екстрагували ЕЮАс (2 рази).
Зо Об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвного масла). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б, м.ч., 6,88 (м, 2Н), 6,70 (м, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 1,88 (ш.с., 1Н).
Стадія 2. 1,3-Дифлуоро-5-(метоксиметил)бензен ! (Ф)
Б.
Е
До розчину (3,5-дифлуорофеніл)метанолу (1,98 г, 13,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0"С порціями додавали гідрид натрію (1,0 г, 25 ммоль). Суміш перемішували при 0-5 "С протягом 1 год., а потім додавали метилиодид (4,3 мл, 69 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш гасили водою і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти концентрували і отриманий залишок пропускали через колонку, що містить 40 г силікагелю, здійснюючи елюювання 0-40 95 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану, що давало безбарвне масло (2,1 г, 97 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б, м.ч., 6,86 (м, 2Н), 6,71 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,38 (с, ЗН).
Стадія 3. 2-(2,6-Дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл)|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан в) о -В. оо
До розчину 1,3-дифлуоро-5-(метоксиметил)бензену (0,970 г, 6,13 ммоль) в ТГФф (24 мл) при - 78 7С повільно за допомогою краплинної лійки додавали п-Виї і в гексані (суміш ізомерів) (1,6 М, 9,58 мл, 15,3 ммоль). Після додавання суміш витримували при -78 "С протягом 1 год. Потім однією порцією додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (3,75 мл, 18,4 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водним розчином МанНСОз і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Ма?5О4 і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б, м.ч., 6,82 (м, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 1,37 (с, 12Н).
Стадія 4. 6-(2,6-Дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонова кислота
ОН в) КЕ
Ж
- о--
ЕЕ
Суміш 2-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (0,364 г, 1,28 ммоль), метил-6-бром-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (0,300 г, 1,28 ммоль) і
ДІПЕА (0,67 мл, 3,8 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл) і воді (0,30 мл) продували азотом. До суміші додавали біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (65,5 мг, 0,128 ммоль). Потім отриману реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 40 хв. Суміш фільтрували через шар діатомової землі і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання 0-50 95 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), що давало метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат у вигляді білого порошку.
Метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат обробляли
ТФО (2 мл), МеонН (2 мл) і 1,0 М водним розчином Маон (2 мл, 2 ммоль) при кімнатній температурі протягом 1 год. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок нейтралізували до рН приблизно 5-6 за допомогою 1 н. НС. Тверді речовини, що випали в осад, збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (374 мг, 98,2 95). РХ/МС розрах. для Сі4НиЕзМОз (М.Н) т/2-298,1; спостерігали 298,0.
Стадія 5. М-14-(35, 5НА)-3-Аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід
Суміш З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-/-ілацетату (256 мг, 0,633 ммоль), 6-(2,6б-дифлуоро-4- (метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (188 мг, 0,633 ммоль), НАТИ (481 мг, 1,26 ммоль) в ДМФА (1 мл) і ДІПЕА (0,330 мл, 1,90 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою, а потім екстрагували Е(ОАсС (двічі).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбівіІаз пе, здійснюючи елюювання ЕІАс/суміш ізомерів гексану (50-100 95), щоб отримати інтермедіат, 4-(35, 58)-3-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-3-((/6-(2,6-дифлуоро-4- (метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілукарбоніл)аміно|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-7-ілацетат.
До проміжного аміду додавали ТГФ (6 мл), МеОн (6 мл) і 1,0 М водний розчин Маон (6,32 мл, 6,32 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок екстрагували ЕІЮАс (двічі).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Маг5О», а потім концентрували досуха, що давало другий інтермедіат, трет-бутил-((35, 5Н8)-1-13-
І(6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілікарбоніл)аміно|-7-гідрокси-6, 7- дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-4-ілу-5-метилпіперидин-3-іл)укарбамат.
Проміжний спирт обробляли ТФО (6 мл) і ДХМ (6 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою РХ/МС (колонка Умаїег5 З!ипРіге" С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесСмМ/вода, що містять 0,195 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати два діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,48 хв., РХ/МС розрах. для СгвНаїЕзМ5Оз (Ман) т/2-542 2; спостерігали 542,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б, м.ч., 10,72 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 7,26 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 5,23 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 2,99 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,49 (м, 2Н), 1,28 (м, 1Н), 0,53 (д, У-6,0 Гц, ЗН).
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,56 хв., РХ/МС розрах. для СгвНаїЕзМ5Оз (МАН) т/2-542,2; спостерігали 542,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б, м.ч., 10,71 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 7,26 (д, 9-9,0 Гц, 2Н), 5,24 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 2,97 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,51 (м, 2Н), 1,28 (м, 1Н), 0,52 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 65
М-14-КЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,З-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід он он
Мн М с2 | Е особу ом 09
Стадія 1. 1-(3,5-Дифлуорофеніл)етанол
Е
До розчину 3,5-дифлуоробензальдегіду (3,00 г, 21,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0-57 по краплинах додавали бромід метилмагнію в ТГФ (3,0 М; 8,44 мл, 25,3 ммоль). Суміш перемішували при 0-5 "С протягом 1 год., гасили насиченим водним розчином хлориду натрію,
Зо а потім екстрагували ЕІОАс (2 рази). Об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О5 і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвного масла (3,02 г, 90,4 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б, м.ч., 6,89 (м, 2Н), 6,69 (м, 1Н), 4,88 (кв, 9У-6,3 Гц, 1Н), 1,47 (д, У-6,3 Гц, ЗН).
Стадія 2. 1-(3,5-Дифлуорофеніл)етанон
Е
ЕР Її )
Перйодат Деса-Мартіна (9,66 г, 22,8 ммоль) порціями додавали до розчину 1-(3,5- дифлуорофеніл)етанолу (3,00 г, 19,0 ммоль) в ДХМ (40 мл), охолодженому на льодяній бані.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотріРіахйе, здійснюючи елюювання ЕІОАс/суміш ізомерів гексану (0-40 95). Після очищення отримано 2,06 г (69,6 95) проміжної сполуки у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б, м.ч., 7,45 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН).
Стадія 3. 2-(3,5-Дифлуорофеніл)пропан-2-ол і
Е Е
До розчину 1-(3,5-дифлуорофеніл)етанону (2,00 г, 12,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0-5 7С по краплинах додавали бромід метилмагнію в ТГФ (3,0 М; 5,12 мл, 15, ммоль). Суміш перемішували при 0-57 протягом 1 год., потім гасили насиченим водним розчином хлориду натрію, екстрагували ЕІАс (2 рази). Об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О5 і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвного масла (2,12 г, 96,1 9).
Стадія 4. 2-ІЗ,5-Дифлуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|Іпропан-2-ол он
Е Е
-В. оо)
До розчину 2-(3,5-дифлуорофеніл)пропан-2-олу (2,00 г, 11,6 ммоль) в ТГФ (46 мл) при -787С повільно за допомогою краплинної лійки додавали п-ВиїГ і в гексані (суміш ізомерів) (1,6 М, 18,2 мл, 29,0 ммоль). Після додавання суміш витримували при -78 "С протягом 1 год. Потім однією порцією додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (7,11 мл, 34,8 ммоль).
Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 год., потім реакцію гасили водою і розчин екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвного масла. РХ/МС розрах. для
Сі5На ВЕгОзМа (М--Ма)" т/2-321,2; спостерігали: 321,0.
Стадія 5. Метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксилат он
Е Е
М" | й 0. ле (в;
До продутої азотом суміші 2-І3З,5-дифлуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл|пропан-2-олу (1,53 г, 5,13 ммоль), метил-6-бром-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (1,20 г, 5,13 ммоль) і ДІПЕА (2,7 мл, 15 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) і воді (1,2 мл) додавали біс(три- трет-бутилфосфін)паладій (262 мг, 0,513 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 40 хв., потім охолоджували і фільтрували через шар діатомової землі. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 96 ЕОАс в суміші ізомерів гексану), що давало метил-6-(2,6- дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат у вигляді білого
Зо порошку, який використовували без додаткового очищення.
Стадія 6. 6-(2,6-Дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонова кислота он в) Е -- он
Е РЕ
Метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксилат, отриманий на Стадії 5, обробляли ТГФф (8 мл), МеОнН (8 мл) і 1,0 М водним розчином Маон (8 мл, 8 ммоль) при кімнатній температурі протягом 1 год. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок нейтралізували до рН приблизно 6-7 за допомогою 1 М НС. Осади відфільтровували, промивали водою і сушили, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,332 г, 20,895)3. РХ/МС розрах. для Сі5НізЕзМОз (МАН) т/2-312,1; спостерігали 312,1.
Стадія 7. М-(4-(ЗА, 48, 55)-3-Аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-
Б|піридин-5-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід
Суміш трет-бутил-(ЗА, 48, /55)-1-(5-аміно-2,З-дигідрофуро|2,3-б|піридин-4-іл)-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-З-іл)укарбамату (200 мг, 0,418 ммоль), 6-(2,6- дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (130 мг, 0,418 ммоль), НАТИ (318 мг, 0,836 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) і ДІПЕА (218 мкл, 1,25 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після гасіння водою суміш екстрагували ЕЇОАсС (двічі). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О0:5 і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбіРіІазй?, здійснюючи елюювання ЕАс/суміш ізомерів гексану (50-100 95), що давало проміжний амід, трет-бутил- (ЗА, АВ, 55)-4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1-15-((6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1- метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-іл)укарбоніл)аміно|-2,З-дигідрофурої2,3-В|піридин-4-іл)-5- метилпіперидин-3-іл)укарбамат.
Проміжний амід, отриманий як описано вище, обробляли 4,0 М НОСІ в діоксані (8 мл, 30 ммоль) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою РХ/МС (колонка Умаїег5 Зц!ипРіге" С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесСМ/вода, що містять 0,1 95
МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), що давало цільову сполуку у вигляді білого порошку.
РХ/МС розрах. для СгвНаїЕзМ5О4 (МаН) т/27-558,2; спостерігали: 558,0. "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-ав) б, м.ч., 10,17 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 7,32 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 5,27 (ш.с., 1Н), 4,49 (м, ЗН), 3,05 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,66-2,42 (м, 5Н), 1,47 (с, 6Н), 0,68 (д, У-6,6 Гц,
ЗН).
Приклад 66
М-Т4-К(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б, 7-дигідро-5Н-
Зо циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід (в) он шов: дн
М нм
М (в) но
Суміш З-аміно-4-(ЗА, АВ, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-1-іл)-6, 7-дигідро-5Н-циклопентаЦ|б|Іпіридин- 7 - ілацетату (324 мг, 0,606 ммоль), 6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбонової кислоти (180 мг, 0,606 ммоль) і НАТИ (0,460 г, 1,21 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) і ДІПЕА (0,316 мл, 1,82 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після гасіння реакції водою суміш екстрагували ЕАс (двічі). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О:5 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбігРіахй-, здійснюючи елюювання ЕІОАс/суміш ізомерів гексану (50-100 95), що давало проміжний амід, 4-(ЗА, 48, 55)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-1-іл)-3-((16-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-
Б-флуоропіридин-2-іл/укарбоніл)аміно|-6,7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|Іпіридин- 7 -ілацетат.
До проміжного аміду, отриманого як описано вище, додавали ТГФ (5 мл), МеОн (5 мл) і 1,0
М водний розчин Маон (5 мл, 5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Леткі органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок екстрагували ЕАс (двічі). Потім об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма250О5 і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжний спирт, трет-бутил-(ЗВ8, 48, 55)-4-Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1-(3-((16-(2,6- дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-іл)іукарбоніл)аміно|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-
БН-циклопента|В|піридин-4-ілу-5-метилпіперидин-3-іл)укарбамат.
Проміжний спирт, отриманий як описано вище, обробляли 4,0 М НСЇІ в діоксані (10 мл, 40 ммоль) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (колонка Умаїег5 З!йпРіге" С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесСМ/вода, що містять 0,195 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати два діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування: 1,452 хв., РХ/МС розрах. для СгвНаїЕзМ5Ол4 (Ман): т/2-558,2; спостерігали 558,0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6, м.ч., 10,53 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 7,20 (д, 9У-10,2 Гц, 2Н), 5,29 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,04 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,45 (м, 2Н), 0,68 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування: 1,563 хв., РХ/МС розрах. для СгвіНзіЕзМ5Оч (Ман): т/2-558,2; спостерігали 558,0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6, м.ч., 10,54 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 7,19 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,28 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,04 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,44 (м, 2Н), 0,69 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 67
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксамід он
Мн М са | Е
М в) но
Суміш З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-7/-ілацетату (299 мг, 0,739 ммоль), 6-(2,6-дифлуоро-4-(1- гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (230 мг, 0,739 ммоль) і
НАТИ (562 мг, 1,48 ммоль) в ДМФА (0,7 мл) і ДІПЕА (0,386 мл, 2,22 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою, а потім екстрагували
ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію,
Коо) сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбіРіІази?, здійснюючи елюювання Е(Ас/суміш ізомерів гексану (50-100 95), що давало проміжний амід, 4-((35, 5А)-3-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-3-((/6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1- метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-іл)укарбоніл)аміно|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-7- ілацетат.
Проміжний амід, отриманий як описано вище, обробляли ТГФ (6 мл), МеОнН (6 мл) і 1,0 М водним розчином Масон (7,39 мл, 7,39 ммоль) при кімнатній температурі протягом 20 хв. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок екстрагували ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25Оа, концентрували при зниженому тиску, що давало проміжний амід, трет-бутил-((35, 5Н)-1-(3-((16- (2,б-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілукарбоніл)аміно|-7- гідрокси-6,7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин-4-ілу-5-метилпіперидин-3-іл)укарбамат.
Проміжний спирт, отриманий к описано вище, обробляли ТФО (6 мл) і ДХМ (6 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., концентрували. Залишок очищали за допомогою РХ/МС (колонка Умаїег5 ЗипРіге" С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати два діастереомери у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування: 1,505 хв., РХ/МС розрах. для СгоНззЕзМ5Оз (Ман): т/2-556,3; спостерігали: 556,0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5, м.ч., 10,77 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 7,41 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 5,47 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,30 (м,
1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,50 (с, 6Н), 1,37 (м, 1Н), 0,56 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування: 1,599 хв., РХ/МС розрах. для СгоНззЕзМ5Оз (МАН): т/2-556,3; спостерігали 556,0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6, м.ч., 10,79 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 7,40 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,47 (м, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 1,50 (с, 6Н), 1,35 (м, 1Н), 0,57 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 68
М-14-К(ЗВ, 48, 55)-3-аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід он
Е
М й
Со М с 71
М но
Стадія 1. трет-Бутил-(4Н8)-4-(18, 28)-3-(48)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл|-2- циклопропіл-1-гідроксі-3-оксопропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-3-карбоксилат о он ом у о я М
І Ж
До розчину (4К)-4-бензил-3-(циклопропілацетил)-1,3-оксазолідин-2-ону (2,0 г, 7,7 ммоль) в безводному ДХМ (45 мл) при -40 "С по краплинах додавали 1,0 М розчин тетрахлориду титану в
ДХМ (9,3 мл) в атмосфері азоту для отримання жовтої суспензії. Через 10 хв. по краплинах додавали ДІПЕА (3,36 мл, 19,3 ммоль), при цьому колір змінювався з жовтого на насичений фіолетовий. Реакційній суміші дозволяли поступово нагрітися до -20"С, при цьому її перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш знову охолоджували до -40 "С і по краплинах додавали розчин трет-бутил-(42)-4-форміл-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-3-карбоксилату (1,8 г, 7,85 ммоль) (АїЇйгісй) в безводному ДХМ (5 мл). Реакційній суміші дозволяли поступово нагрітися до 0 "С протягом 1 год., а потім додатково перемішували 1,5 год. при 0 "С. Реакцію гасили додаванням насиченого МНАСІ (водн.) (15 мл). Після розділення двох утворених шарів органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Маг5О», концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою флеш-хроматографії (120 г силікагелю, елюювання 0-60 95 ЕІОАс/суміш ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (1,9 г, 50 95). РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для СгвНзєМ2гО7Ма: 511,2 |(М-е-Маг, спостерігали 511,1.
Стадія 2. трет-Бутил-(4Н8)-4-(18, 2Н8)-3-К4НА)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл|-1-Цтрет-
Зо бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-циклопропіл-З-оксопропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-3- карбоксилат 87
Х х о М
Х / о-х
ЖК
До розчину трет-бутил-(48)-4-(18, 2Н8)-3-К4А)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл|-2-
циклопропіл-1-гідроксі-3-оксопропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилату (1,80 г, 3,68 ммоль) в безводному ДХМ (10 мл) при -40 "С додавали 2,б-лутидин (0,85 мл, 7,3 ммоль) в атмосфері азоту. Через 10 ХВ. додавали розчин трет-бутилдиметилсиліл- трифлуорометансульфонату (1,1 мл, 4,9 ммоль) в безводному ДХМ (1 мл). Реакційній суміші дозволяли поступово нагрітися до температури навколишнього середовища, при цьому її перемішували протягом ночі. Неочищену реакційну суміш розбавляли 1,2-дихлоретаном і охолоджували до 0 "С перед гасінням насиченим розчином Мансоз (водн.). Після розділення двох утворених шарів органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О:, концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою флеш-хроматографії (120 г силікагелю, елюювання 0-30 95 ЕІОАс/суміш ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (2,1 г, 95 96). РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для Сз2НьоМ2О;5іМа: 625,3
ІМ-Мар", спостерігали 625,1.
Стадія 3. трет-Бутил-(48)-4-(18, 25)-1-Тгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-циклопропіл-3- гідроксипропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилат в)
М о т 5 Ж
Розчин трет-бутил-(4Н8)-4-(18, 28)-3-(4В)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолідин-З-іл|-1-ЦТтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-циклопропіл-З-оксопропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-3- карбоксилату (3,3 г, 5,5 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) і ЕН (1 мл) охолоджували до -30 "С перед додаванням тетрагідроборату літію (0,24 г, 11 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційній суміші дозволяли поступово нагрітися до температури навколишнього середовища, перемішуючи її протягом 20 год. Неочищену реакційну суміш розбавляли дієтиловим етером (36 мл) і охолоджували до 0 "С перед додаванням 1 М розчину Маон (водн.) (36 мл). Після розділення утворених шарів водний шар екстрагували декілька разів ЕОАс і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О», філтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (120 г силікагелю, елюювання 0-40 90 ЕОАс/суміш ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (1,27 г, 54 95). РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для
СггНазМО»іМа: 452,3 |М-е-Ма|", спостерігали 452,0.
Стадія 4. трет-Бутил-(4Н)-4-(18, 25)-3-азидо-1-Ігрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2-
Зо циклопропілпропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилат мамо о ув: ох
ЖК
До розчину трет-бутил-(4Н)-4-(18, 25)-1-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-циклопропіл-3- гідроксипропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-3-карбоксилату (1,3 Г, 3,0 ммоль) і трифенілфосфіну (1,6 г, 6,1 ммоль) в безводному ТГФ (20 мл) по краплинах додавали ОІАО (1,2 мл, 5,9 ммоль) в атмосфері азоту. Після припинення додавання утворився осад. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., потім додавали дифенілфосфорилазид (1,3 мл, 6,2 ммоль) в безводному ТГФ (1,0 мл). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом З год. леткі органічні розчинники видаляли при зниженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії (120 г силікагелю, елюювання 0-15 95 ЕІЮАс/суміш ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку у вигляді світло-жовтого масла (1,18 г, 86 95). РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для С17Нз5МаО»бі: 355,30 |М-
Вос--НІ, спостерігали: 355,1.
Стадія 5. трет-Бутил-(2НВ, ЗВ, 45)-5-азидо-4-циклопропіл-1,3-дигідроксипентан-2-ілкарбамат
Мед
М Он ох
А
Розчин трет-бутил-(48)-4-(1В, 25)-3-азидо-1-ЦІгрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2- циклопропілпропіл)-2,2-диметил-1,3-оксазолідин-З-карбоксилату (1,16 г, 2,55 ммоль) в Меон (5 мл) охолоджували на льодяній бані, потім додавали ТФО (4,9 г, 64 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 30 хв.
Леткі органічні розчинники видаляли при зниженому тиску і залишок азеотропно упарювали з толуеном декілька разів. Залишок потім розчиняли в безводному ДХМ (18 мл) і додавали ДІПЕА (0,99 мл, 7,6 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (0,84 г, 3,8 ммоль). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 год. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (40 г силікагелю, елюювання сумішами 0-100 95 ЕОАсС/ДХМ), щоб отримати потрібний продукт (0,33 г, 43595) і трет-бутил-КїВ, 28, 35)-4-азидо-2-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-3-циклопропіл-1-(гідроксиметил)бутилІкарбамат (0,50 г, 50 95).
РХ/МС (ЕСІ) розрах. для СізНа5МаОх4 МАНІ пт/2-301,2; спостерігали: 301,2. Для трет-бутил-К1В, 28, 35)-4-азидо-2-Чгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-З-циклопропіл- 1- (гідроксиметил)бутилІкарбамату: РХ/МС (ЕСІ) розрах. для С19НзвМаО45іМа (М--Ма| т/2-437,3; спостерігали 437,0.
Стадія б. (2к, ЗЕ, 45)-5-Азидо-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-циклопропіл-3- гідроксипентил-4-метилбензолсульфонат
Тож
Ш- он
О о г зу о.
МН
0-5 к
До розчину трет-бутил-КІВ, 28, 35)-4-азидо-3-циклопропіл-2-гідрокси-1- (гідроксиметил)бутилікарбамату (0,435 г, 1,45 ммоль) в безводному піридині (5 мл) додавали 4- диметиламінопіридин (0,055 г, 0,20 ммоль) і п-толуолсульфонілхлорид (0,55 г, 2,8 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (40 мл) і НгО (3 мл). Шари розділяли, органічний шар промивали НО (3х3 мл) і об'єднані водні фази екстрагували ЕАс (3 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3 мл), сушили над Маг50О»54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової
Зо флеш-хроматографії (колонка, що містить 40 г силікагелю, елюювання 0-30 906 ЕІЮАс/суміш ізомерів гексану), щоб отримати проміжну сполуку (506 мг, 77 95). РХ/МС (ЕСІ) розрах. для
Сі5НгзімаО45 (М-А-Н-Вос--НІ. пт/2-355,2; спостерігали 355,1.
Стадія 7. трет-Бутил-|(ЗВ, 48, 55)-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин-З3-ілікарбамат он ни шки (о)
М
Суміш (2, ЗЕ, 45)-5-азидо-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-циклопропіл-З-гідроксипентил- 4-метилбензенсульфонату (0,506 г, 1,11 ммоль), ДІПЕА (0,31 мл, 1,8 ммоль) і паладію (10 95 в перерахунку на суху речовину) на активованому вугіллі (вологий, тип Оедиб5за Е101 МЕЛЛ/) (0,1 г) в МеоН (5 мл) перемішували в атмосфері водню, що надходить з кулі. Через З год.
неочищену реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі і тверді речовини ретельно промивали МеонН. Леткі органічні розчинники видаляли при зниженому тиску і залишок сушили під високим вакуумом, щоб отримати проміжну сполуку у вигляді твердої речовини. Неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної реакції
Заміщення без додаткового очищення. РХ/МС (ЕСІ) іт/2 розрах. для СізНа5М2Оз 257,2 ІМ-АНІ", спостерігали 257,2.
Стадія 8. трет-Бутил-((ЗА, 48, 55)-5-циклопропіл-4-гідрокси-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|карбамат о. Но ОН тус (в) о що
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-57Н-циклопента|б|Іпіридину (0,094 г, 0,47 ммоль), трет- бутил-|((ЗА, 48, 55)-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин-З3-ілікарбамату (0,13 г, 0,51 ммоль) і триєтиламіну (0,26 мл, 1,9 ммоль) в ізопропіловому спирті (2 мл) нагрівали при 90 "С протягом 2 днів. Потрібний продукт частково осаджувався з реакційної суміші, і його збирали за допомогою фільтрування, промивали гексаном (сумішю ізомерів) і сушили при зниженому тиску, щоб отримати чисту проміжну сполуку (0,080 г). Фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (колонка, що містить 20 г силікагелю, елюювання сумішами 0-15 96 Меон/ДхХМ), щоб отримати додаткову кількість проміжної сполуки (0,034 г, всього 0,114 г, 5895). РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для Сг2гіНзіМаО5 4192 |МАНЕІ, спостерігали 419,1.
Стадія 9. трет-Бутил-((ЗА, 48, 55)-5-циклопропіл-4-гідрокси-1-(З-нітро-1-оксидо-6б,7-дигідро-
БН-циклопента|В|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|ікарбамат но он
ІФ) - тус в)
Мо мя о:
Розчин // трет-бутил-|((ЗВА, АВ, 55)-5-циклопропіл-4-гідрокси-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)піперидин-3-іл|карбамату (0,113 г, 0,270 ммоль) в безводному ДХМ (2,5 мл) охолоджували до 0 "С і порціями додавали тсРВА (0,080 г, 0,33 ммоль, 4х0,020 г).
Через 15 хв. реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 год. Реакцію гасили додаванням розчину Маг52Оз (0,051 г, 0,32 ммоль) у воді (1 мл), а потім 4 М водного розчину Маон (1 мл). Шари розділяли і органічну фракцію концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою колонкової флеш-
Зо хроматографії (колонка, що містить 20 г силікагелю, елюювання сумішами 0-30 95 МеОН/ЕІЮАс), щоб отримати проміжну сполуку (0,050 г, 43 95). РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для СгіНзіМаОв 435,2
ІМ-ААНЕІ, спостерігали 435,0.
Стадія 10. 4-(ЗВ, АВ, 55)-4-(Ацетилокси)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5- циклопропілпіперидин-1-іл)-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|В|піридин-7-ілацетат вч нив шк
Ф)
М (в)
М,
ЖХхО Мед со
М
- (9)
АсгоО (1,30 мл, 13,8 ммоль) додавали до трет-бутил-|((ЗВ, 48, 55)-5-циклопропіл-4-гідрокси- 1-
(З-нітро-1-оксидо-6б,7-дигідро-5Н- циклопентаЦб|Іпіридин-4-іл)піперидин-З-ілікарбамату (0,050 г, 0,12 ммоль) і отриманий розчин нагрівали при 90 "С в герметично закритій посудині протягом 16 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, залишок розчиняли в ЕІОАс і охолоджували до 0"С і додавали насичений водний розчин МансСоз. Після перемішування протягом 15 хв. шари розділяли і органічну фракцію промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, щоб отримати проміжну сполуку (0,055 г, 92 95), яку використовували без додаткового очищення для наступної реакції.
РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для Сг5НахМаОзв 519,2 |М.АНІ", спостерігали 519,1.
Стадія 11. (ЗК, 4К, 55)-1-(7-(Ацетилоксі)-3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-4-іл|- 3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-циклопропілпіперидин-4-ілацетат оо ж (в)
М
ЖХхО МН; ем - і)
Розчин 4-(ЗВ8, АВ, 55)-4-(ацетилокси)-3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|-5- циклопропілпіперидин-1-іл)-З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-7/-ілацетату (0,055 г, 0,11 ммоль) в Меон (5,0 мл) і ЕІЮАс (1,0 мл) звільняли від кисню і продували азотом перед додаванням паладію (10 95 в перерахунку на суху речовину) на активованому вугіллі (вологий, типу ЮОедиб5за Е101 МЕЛЛ/) (0,025 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню, що надходить з кулі, протягом 2 год. Неочищену реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі і тверді речовини ретельно промивали Е(ОАс і Мен. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, щоб отримати проміжну сполуку (0,052 г, 100 95). РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для Сг5Наз7МаОв 489,3 МАНІ", спостерігали 489,0.
Стадія 12. М-А-(ЗА, 48, 55)-3-Аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7- дигідро-5Н-циклопента(б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
До суміші 6-(2,6-дифлуорофеніл)-5--флуоропіридин-2-карбонової кислоти (0,028 г, 0,11 ммоль), НАТИ (0,056 г, 0,15 ммоль) і ДІПЕА (0,051 мл, 0,29 ммоль) в 1,2-дихлоретані (0,4 мл) додавали розчин (ЗК, 4К, 55)-1-І/-(ацетилоксі)-3-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-4- іл|-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-циклопропілпіперидин-4-ілацетату (0,050 г, 0,10 ммоль) в 1,2-дихлоретані (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 45 "С протягом 1 год., а потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (40 мл) і Нг2О (3 мл). Шари розділяли і органічний шар промивали НгО (3х3 мл). Об'єднані органічні
Зо фази екстрагували ЕІОАс (3 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняли в ТГФ (1,3 мл) і МеонН (0,4 мл), до цього розчину додавали 1 М водний розчин Масон (1 мл) і отриману суміш перемішували 2,5 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (40 мл) і нейтралізували додаванням 1 М розчину НСІ до встановлення рН -7. Шари розділяли, органічний шар промивали Н2гО (3х3 мл) і об'єднані водні фази екстрагували ЕІЮАсС (3 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3 мл), сушили над Маг250», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняли в 4 М НСЇ в1,4-діоксані (2 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Леткі органічні розчинники видаляли при зниженому тиску і залишок перерозчиняли в Меон (5 мл) і нейтралізували, додаючи насичений розчин МНАОН.
Неочищену реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з мас-детектором (колонка Умаїеге З!ИпРіге" С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесМ/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати два діастереомери цільової сполуки, що відрізнються розташуванням 7-гідроксигрупи, у вигляді двох піків.
Діастереомер 1. Перший пік (12,4 мг). Час утримування 1,09 хв., РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для СгвНгоЕзМ5Оз 540,2 (МАНІ спостерігали 540,0.
Діастереомер 2. Другий пік (10,4 мг). Час утримування 1,16 хв., РХ/МС (ЕСІ) т/2 розрах. для
СгвНгоЕзМ5Оз 540,2 М-АНІ" спостерігали 540,0.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки.
Приклад 69
М-14-КЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,З-дигідрофурої|2,3-В|піридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід ув! он
Мн М | Е - ом
Стадія 1. 3-(3,5-Дифлуорофенокси)тетрагідро-2Н-піран
Ж вої
Розчин 3,5-дифлуорофенолу (1,15 г, 8,81 ммоль), тетрагідро-2Н-піран-3-олу (0,900 г, 8,81 ммоль), трифенілфосфіну (2,31 г, 8,81 ммоль) і БІАО (1,74 мл, 8,81 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемішували протягом ночі. Потім розчин концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання
СотрбріРіазнУ, здійснюючи елюювання Е(Ас/суміш ізомерів гексану (0-30 95). Після очищення отримано 1,43 г (75,8 95) проміжної сполуки у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. 3-ІЗ,5-Дифлуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфенокси|гетрагідро-2Н-піран в)
Е о.
В в) в)
Е
До суміші 3-(3,5-дифлуорофенокси)тетрагідро-2Н-пірану (1,42 г, 6,63 ммоль) в ТГФ (26 мл) при -78 "С повільно за допомогою краплинної лійки додавали п-Виї/ і в гексані (суміш ізомерів) (1,6 М, 10,4 мл, 16,6 ммоль). Після припинення додавання суміш витримували при -78 С протягом 1 год. Потім однією порцією додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан (4,06 мл, 19,9 ммоль). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 год. Суміш гасили розчином МанНСОз і екстрагували ЕЮАс.
Органічний екстракт промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над
Ма?5О4 і концентрували при зниженому тиску, що давало проміжну сполуку у вигляді безбарвного масла. РХ/МС розрах. для С17Н2«ВЕ2О4 (МаН)" т/27-341,2; спостерігали: 341,1.
Стадія 3. 6-2,6-Дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3З-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбонова кислота
Фін (в) КЕ
М
З ГФ)
Е БЕ ( у; (в)
Суміш 3-ІЗ,5-дифлуоро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенокси|гетрагідро-
Зо 2Н-пірану (0,436 г, 1,28 ммоль), метил-6-бром-5-флуоропіридин-2-карбоксилату (0,300 г, 1,28 ммоль) і ДІПЕА (0,67 мл, 3,8 ммоль) в 1,4-діоксані (б мл) і воді (0,3 мл) продували азотом, а потім додавали біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (65,5 мг, 0,128 ммоль). Реакційну суміш герметично закривали і нагрівали при 120 "С протягом 40 хв., потім охолоджували і фільтрували через шар діатомової землі. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 96 ЕІАсС в суміші ізомерів гексану), що давало метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|/|-5- флуоропіридин-2-карбоксилат.
Метил-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксилат обробляли ТГФ (2 мл), МеОн (2 мл) і 1,0 М водним розчином Маон (2 мл, 2 ммоль) при кімнатній температурі протягом 1 год. Видаляли леткі органічні розчинники і залишок нейтралізували до рН 5-6 за допомогою 1 М НС. Випавшу тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили, що давало проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини.
РХ/МС розрах. для С17Ні5ЕзМО»х (М.Н): пт/2-354,1; спостерігали: 353,9.
Стадія 4. М-(4-(ЗА, 48, 55)-3-Аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-
Б|Іпіридин-5-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксамід
Суміш трет-бутил-(ЗА, 48, /55)-1-(5-аміно-2,З-дигідрофуро|2,3-б|піридин-4-іл)-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-З-іл)укарбамату (20 мг, 0,042 ммоль), 6-(2,6- дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (18 мг, 0,050 ммоль) і НАТИ (32 г, 0,084 ммоль) в ДМФА (0,10 мл) і ДІПЕА (22 мкл, 0,13 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакцію гасили водою і суміш екстрагували ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання
СотрбріРіази?, здійснюючи елюювання ЕАс/суміш ізомерів гексану (50-100 95), що давало проміжний амід, трет-бутил-(ЗА8, 48, 55)-4-Тгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1-15-(6-(2,6- дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілукарбоніл)аміно|-2,3- дигідрофурої2,3-б|Іпіридин-4-ілу-5-метилпіперидин-3-іл)укарбамат.
Проміжний амід, отриманий як описано вище, обробляли 4,0 М НОСІ в діоксані (1 мл, 4 ммоль) при кімнатній температурі протягом ночі. Потім розчин концентрували і залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (колонка Умаїег5 З!цпРіге" С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесСМ/вода, що містять 0,1 95 МНАОН,
Зо при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати суміш діастереомерів цільової сполуки ((5) і (БК) конфігурація тетрагідропірану) у вигляді білого порошку. РХ/МС розрах. для СзоНззЕзМ5О5 (Ман): т/2-600,2; спостерігали: 600,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б, м.ч., 10,15 (с, 1Н), 8,70 (м, 1Н), 8,24 (дд, 9У-8,7 14,2 Гу, 1Н), 8,09 (дд, У-8,718,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9У-10,2 Гц, 2Н), 4,46 (м, 4Н), 3,78 (м, 1Н), 3,52 (м, ЗН), 3,31 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,52 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,72 (м, 2Н), 1,43 (м, ЗН), 0,65 (2 д, ЗН).
Приклад 70
М-14-(35, 5А8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|/|-5- флуоропіридин-2-карбоксамід в! пу Е Е де
М нм
М в)
ІФ)
Суміш З-аміно-4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин- 1-іл)-6,7- дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-/-ілацетату (30 мг, 0,074 ммоль), 6-(2,6б-дифлуоро-4- (тетрагідро-2Н-піран-З-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (26 мг, 0,074 ммоль) і НАТИи (56 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) і ДІПЕА (39 мкл, 0,22 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою і отриману суміш екстрагували ЕЇОАсС (двічі). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбіНіавне, здійснюючи елюювання ЕАс/суміш ізомерів гексану (50-100 95), щоб отримати проміжний амід, 4-35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метилпіперидин-1-іл)-3-((16-(2,6-дифлуоро-4-
(тетрагідро-2Н-піран-3З-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-іл)іукарбоніл)аміно|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|б|піридин-7-ілацетат.
Проміжний амід обробляли ТГФ (0,7 мл), МеонН (0,7 мл) і 1,0 М водним розчином Маон (0,74 мл, 0,74 ммоль) при кімнатній температурі протягом 20 хв. Видаляли леткі органічні розчинники. Залишок екстрагували ЕАс (двічі). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О5 і концентрували, що давало проміжний спирт, трет-бутил-(35, /5Н8)-1-3-((6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3- ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-іл)ікарбоніл)аміно|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5 Н- циклопента|Б|піридин-4-ілу.5-метилпіперидин-3-іл)укарбамат.
Проміжний спирт, отриманий вище, обробляли 4,0 М НСЇІ в діоксані (1 мл, 5 ммоль) при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою РХ/МС (колонка Умаїег5 З!пРіге " С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесСмМ/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), що давало два окремих діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,204 хв., РХ/МС розрах. для Сз1іНз5ЕзМ5Ол4 (МАН) т/2-598,3; спостерігали: 598,0.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,283 хв., РХ/МС розрах. для Сз1Нз5ЕзМ5О4 (МАН) т/2-598,3; спостерігали: 598,0.
Діастереомери орієнтовно відносять до окремих 7К і 75 діастереомерів цільової сполуки, при цьому кожен є сумішшю діастереомерів, що мають К і 5 конфігурацію тетрагідропіранового кільця.
Приклад 71
З-аміно-М-4-((ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-
Б|Іпіридин-5-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
ОН
Е й
М Н М су о М о МН.
Суміш трет-бутил-(ЗА, 48, /55)-1-(5-аміно-2,З-дигідрофуро|2,3-б|піридин-4-іл)-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-З-іл)укарбамату (62 мг, 0,13 ммоль), 3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|-6-(-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (48 мг, 0,13 ммоль) і НАТИ (99 мг, 0,26 ммоль) в ДМФА (0,20 мл, 2,6 ммоль) і ДІПЕА (68 мкл, 0,39 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакцію гасили водою і суміш екстрагували ЕЇОАсС (двічі). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотрбігРіІаз п, здійснюючи елюювання ЕАс/суміш ізомерів гексану (50-100 95), щоб отримати проміжний амід, трет-бутил-(2-(Ц4-(ЗВ, АВ, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-Ттгрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-1-іл)-2,3-дигідрофурої|2,3-5|Іпіридин-5- іл|аміножарбоніл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-3-ілІікарбамат.
Проміжний амід, отриманий як описано вище, обробляли 4,0 М НСЇ в діоксані (2 мл, 8 ммоль) при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою препаративної РХ/МС (колонка Умаїег5 З!ипРіге" С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95
МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати потрібний продукт у вигляді білого порошку. РХ/МС розрах. для С25НовЕзМеОз (МАН) т/27-515,2; спостерігали: 515,0. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО- ав) б, м.ч., 9,98 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,39 (ш.с., 2Н), 7,20 (с, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 1,47 (м, 2Н), 1,35 (м, 1Н), 0,68 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 72
М-14-(35, 5Н)-3-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксамід
Е
НМ й й Е
М (); Е (Фін! но
Стадія 1. трет-Бутил-|(1-(З-нітро-6,7-дигідро-зН-циклопента|Б|піридин-4-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамат о
Й т
ГУ ди АМН що мМ о
М
Суміш 4-хлоро-3-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридину (0,34 г, 1,7 ммоль), цис-трет- бутил-(І5-(трифлуорометил)піперидин-3-ілІкарбамату (0,50 г, 1,9 ммоль) в ізопропіловому спирті (1,0 г) і ДІПЕА (1,0 мл, 5,7 ммоль) перемішували при 110 "С протягом 2 год. Розчину давали охолонути до кімнатної температури, а потім суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання СотріРіазйе (колонка 40 г, елюювання 0-70 95 ЕІОАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді блідо-жовтого порошку (0,37 г, 50 95). РХ/МС розрах. для
СіоНовЕзМаО. (МАН) т/2-431,2; спостерігали: 431,0. Речовину хроматографували з використанням хіральної ВЕРХ (колонка Рпепотепех их? СейПШіозе 4, 21,2х250 мм, розмір частинок 5 мкм; Рухома фаза: 7 95 ЕН в суміші ізомерів гексану; Швидкість потоку: 18 мл/хв., ізократичні умови; Навантаження колонки: 10 мг/введення; Час хроматографування: 24 хвилини), що давало два окремих енантіомери проміжної сполуки.
Енантіомер 1. Перший пік. Час утримування 16,2 хв.
Енантіомер 2. Другий пік. Час утримування 19,1 хв.
Енантіомер 1 орієнтовно відносять до трет-бутил-((ЗА, 55)-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-4-іл)-5-«(трифлуорометил)піперидин-З-іл|арбамату, а енантіомер.й 2 попередньо відносять до трет-бутил-|((35, 5Н)-1-(З-нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопентаЦб|піридин-4- іл)-5-(трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамату.
Стадія 2. трет-Бутил-|(35, 5Н)-1-(З-нітро-1-оксидо-6,7-дигідро-5Н-циклопента||піридин-4-іл)-
Б-(трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамат
Е
Е Н ес ЖК
ДИ М
М
Ме (І теРВА (0,16 г, 0,93 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-|(35, 5Н8)-1-(З-нітро-6,7-дигідро-
БН-циклопента|В|піридин-4-іл)-5-(трифлуорометил)піперидин-3-ілІікарбамату (0,16 г, 0,37 ммоль) (другий пік, чиста речовина, отримана за допомогою хіральної ВЕРХ на попередній стадії) в
ДХМ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш обробляли водним розчином Маг52Оз, потім 1 М Маон і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи обладнання
СотбіРіавн? (колонка 20 г), здійснюючи елюювання 0-100 95 ЕОАс в суміші ізомерів гексану, а потім МеоОн/Е(ОАс (0-30 95), що давало 0,10 г (60 95) проміжної сполуки у вигляді червонуватої твердої речовини. Також було виділено 0,033 г вихідної речовини, що не прореагувала. РХ/МС розрах. для С1іоНавЕзМаО» (МАН): т/2-447,2; спостерігали: 446,9.
Стадія 3. 4-(35, 5Н8)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-5-«(трифлуорометил)піперидин- 1-іл|-3- нітро-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-7-ілацетат
Н Я Е
Мер (в) Мм'о
І,
М
Зро (в)
Суміш трет-бутил-|(35, 5Н)-1-(З-нітро-1-оксидо-6,7-дигідро-5Н-циклопента(б|піридин-4-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-іл|ікарбамату (0,100 г, 0,224 ммоль) в АсгО (1,5 мл, 16 ммоль) перемішували при 90 "С протягом 1 год. Розчину давали охолонути до кімнатної температури, потім концентрували при зниженому тиску при 60 "С. Залишок розбавляли ЕОАсС (5 мл), швидко промивали 1 н. розчином Маон. Водну фазу двічі екстрагували ЕЇОАс. Об'єднані органічні фази конденсували і пропускали через колонку, що містить 20 г силікагелю, здійснюючи елюювання 0-50 90 ЕАс в суміші ізомерів гексану, що давало проміжну сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (0,085 г, 7895). РХ/МС розрах. для Сг21НовЕзМаОвє (Ман) т/2-489 2; спостерігали: 489,0.
Стадія 4. 4-(35, 5Н8)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|-5-«(трифлуорометил)піперидин- 1-іл|-3-
І(6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-іл)іукарбоніл)аміно|-6,7- дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетат о. мусу? щі М НН | зи Е хх М М
А 5 он
М Е про
Суміш З-аміно-4-((35, 5Н8)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-«(трифлуорометил)піперидин-1- ілу-6,7-дигідро-5Н-циклопента|В|піридин-7-ілацетату (0,010 г, 0,022 ммоль), 6-(2,6-дифлуоро-4- (1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (0,0082 г, 0,026 ммоль),
НАТИ (0,022 г, 0,057 ммоль) в ДМФА (0,06 мл) і ДІПЕА (0,011 мл, 0,065 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш гасили 1 н. розчином Маон і екстрагували
ЕАс. Органічні екстракти об'єднували, сушили над Ма»5О.4 і концентрували, що давало проміжну сполуку у вигляді коричневої твердої речовини. РХ/МС розрах. для СзвНаобвМ5Ов (МАН): т/2-752,3; спостерігали: 752,0.
Стадія 5. М-4-((35, 5Н)-3-Аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-б,7-дигідро-
БН-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5- флуоропіридин-2-карбоксамід
В ОЕ еко
Е
М нН | зи Е
М () Е он но
Суміш 4-(35, 58)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-3-(((6- (2,б-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-ілукарбоніл)аміно|-6,7- дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-7-ілацетату (0,015 г, 0,020 ммоль) в МеОнН (0,8 мл), ТГФ (0,8
Зо мл) і 1,0 М водного розчину Маон (0,8 мл, 0,8 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Потім розчин концентрували при зниженому тиску і отриману водну фазу екстрагували ЕІОАСс. Органічний екстракт концентрували досуха при зниженому тиску. Залишок обробляли 4,0 М НОСІ в діоксані (0,20 мл, 0,80 ммоль) протягом 20 хв. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 4,5 мл Меон, нейтралізували розчином МНАОН і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (колонка Умаїег5 З!ипРіге " С18, 19 мм х 100 мм, розмір частинок 5 мкм, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,195 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати два окремих діастереомери цільової сполуки у вигляді білих порошків.
Діастереомер 1. Перший пік. Час утримування 1,24 хв., РХ/МС розрах. для СгоНзоЕвМ5Оз (МАН) т/2-610,2; спостерігали: 610,0.
Діастереомер 2. Другий пік. Час утримування 1,32 хв., РХ/МС розрах. для СгоНзоЕбвМ5Оз (МАН) т/2-610,2; спостерігали: 610,0.
Діастереомери відповідають 7К і 75 діастереомерам цільової сполуки, М-(4-(35, 58)-3- аміно-5-«трифлуорометил)піперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-
З-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду і М-/4- (35, 58)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксаміду. Альтернативні енантіомери, М-ГА-(ЗА, 55)-3-аміно-5- (трифлуорометил)піперидин-1-іл|-(7Н)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксамід і М-(4-((ЗА, 55)-
З-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксамід, отримані аналогічним способом, виходячи з трет-бутил-((ЗВ, 55)-1-(З-нітро-6б,7- дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-4-іл)-5-(трифлуорометил)піперидин-3-ілікарбамату (Енантіомер 1) із стадії 1.
Приклад 73
М-14-(35, 58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідрофурої|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)-6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід
Оу шодо:
Моно в) зм в)
До суміші 6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (232 мг, 0,492 ммоль), трет-бутил-((35, 58)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-4-іл)-5- метилпіперидин-3-іл|Ікарбамату (152 мг, 0,436 ммоль) і НАТИи (513 мг, 1,35 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) додавали ДІПЕА (298 мг, 2,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок
Зо очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами
МесмМ/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (65,9 мг, 29 95). РХ/МС розрах. для Сг2вНаг7ЕзМ5Оз (Ман) т/2-514,2; спостерігали: 514,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б, м.ч., 10,42 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,34 (дд, 9У-8,7, 4,0 Гц, 1Н), 8,20 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,50 - 7,41 (м, 1Н), 7,33 - 7,26 (м, 1Н), 4,55 - 4,43 (м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,35 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 3,05 - 2,95 (м, 1Н), 2,90 - 2,82 (м, 1Н), 2,64 - 2,54 (м, 1Н), 2,39 (т, 9У-10,4 Гц, 1Н), 2,26 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 1,64 - 1,51 (м, 1Н), 1,41 - 1,17 (м, ЗН), 0,64 - 0,55 (м, 4Н).
Приклад 74
М-14-К(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-2,З-дигідрофурої|2,3-В|Іпіридин-5- іл)-6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід он 5 шодо:
Моно в) зм в)
До суміші 6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбонової кислоти (176 мг, 0,372 ммоль), трет-бутил-((ЗА, 48, 55)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-5|Іпіридин-4-іл)-4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-5-метилпіперидин-3-ілІікарбамату (152 мг, 0,317 ммоль) і НАТИ (374 мг, 0,983 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) додавали ДІПЕА (238 мг, 1,84 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (54 мг, 32 95). РХ/МС розрах. для СгвНа?7ЕзМ5О4 (МАН): т/2-530,2; спостерігали: 530,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 56, м.ч., 10,18 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,34 (дд, У-8,7, 4,0 Гц, 1Н), 8,18 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 7,39 - 7,32 (м, 1Н), 7,24 - 7,17 (м, 1Н), 4,53 - 4,44 (м, 2Н), 4,41 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,36 (т, У-8,5 Гц, 2Н), 3,10 - 3,04 (м, 1Н), 3,00 - 2,93 (м, 1Н), 2,63 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 2,58 - 2,51 (м, 2Н), 2,46 - 2,38 (м, 1Н), 1,66 (ш.с., 2Н), 1,48 - 1,36 (м, 1Н), 0,69 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 75 5-аміно-М-(4-((ЗА, 45, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-іл)-2,3- дигідрофуро|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Інф) Її у З /
Моно
Осо о М ІФ) МН»
Стадія 1. Бензил-(ЗНА, АВ, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5- диметилпіперидин-1-карбоксилат он вену її
Ср: і бензил-(ЗА, 45, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1- карбоксилат
НО г ше и її
Ср:
Бензил-(ЗВ, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-5-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (466 мг, 1,29 ммоль) поміщали у висушену в печі посудину, оснащену магнітною мішалкою.
Посудину герметично закривали мембраною, покритою ПТФЕ, і тримали в атмосфері М».
Додавали розчин Іасіз21іСіІ в ТГФ (Аїйгісй, 0,6 М, 6,50 мл, 3,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім охолоджували до -10 "с.
Повільно додавали розчин хлориду метилмагнію в ТГФ (3,0 М; 1,30 мл, 3,90 ммоль). Після перемішування при -10 "С протягом 1,5 год. реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ і розчин екстрагували ЕІОАс (3 рази). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСМ/вода, що містять 0,05 95 ТФО, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати бензил-(ЗВ, 48, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-карбоксилат у вигляді безбарвного масла (81 мг, 17 965). Час утримування 2,085 хв., РХ/МС розрах. для СгоНзоМаМаО» (М--Ма)": т/2-401,2; спостерігали: 401,0; ї бензил-(ЗА, 45, 55)-3-
Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-карбоксилат у вигляді безбарвного масла (100 мг, 21 95), час утримування: 2,247 хв., РХ/МС розрах. для СгоНзоМмгМас» (М--Ма)": т/2-401,2; спостерігали: 401,0.
Стадія 2. трет-Бутил-|(ЗВ, 45, 55)-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-3-ілікарбамат
НО, г вену ї
До розчину бензил-(ЗВ, 45, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5- диметилпіперидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,265 ммоль) в Меон (5,0 мл) при перемішуванні додавали Ра (1095 мас.) на вугіллі (33 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (під тиском газу у кулі) протягом З год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі (елюювали МеонН), а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення (60 мг, 92 95). РХ/МС розрах. для С1і2Н25Мг2гОз (МАН): т/2-245,2; спостерігали 245,0.
Стадія 3. трет-Бутил-((ЗА, 45, 55)-4-гідрокси-4,5-диметил-1-(5-нітро-2,3-дигідрофуро|2,3-
БІпіридин-4-іл)піперидин-З-ілІікарбамат
НО, г ее
М
(в) зм
В посудину, що містить 4-йод-5-нітро-2,3-дигідрофуро|2,3-б|Іпіридин (76 мг, 0,26 ммоль) і трет-бутил-|(ЗА, 45, 55)-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-З-іл|карбамат (60 мг, 0,24 ммоль), додавали ЕН (2,0 мл), а потім ДІПЕА (114 мг, 0,883 ммоль). Суміш перемішували при 110 С протягом 12 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали на силікагелі (0-00 906 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини, що піниться (68 мг, 69 95). РХ/МС розрах. для С1іоНгоМаОв (М--НУ: пт/2-409,2; спостерігали: 409,0.
Стадія 4. трет-Бутил-((ЗА, 45, 55)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-В|Іпіридин-4-іл)-4-гідрокси- 4,5-диметилпіперидин-3-ілІікарбамат
НО, 2 ше Я
М
(в) зм
До розчину трет-бутил-|((ЗА, 45, 55)-4-гідрокси-4,5-диметил-1-(5-нітро-2,3-дигідрофуро|2,3-
ВІпіридин-4-іл)/піперидин-3-ілікарбамату (68 мг, 0,17 ммоль) в Меон (3,0 мл) додавали Ра (10 95 мас.) на вугіллі (25 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (під тиском газу у кулі) протягом 6 год. Суміш фільтрували через шар діатомової землі (еєлюювали МеонН), а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення (62 мг, 98 95). РХ/МС розрах. для С1іоНзіМаОх (М--НУ т/2-379,2; спостерігали: 379,0.
Стадія 5. 5-Аміно-М-(4-(ЗА, 45, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-2,3- дигідрофуро|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід
Інф) Її у ве
М ном й сут о М ІФ) МН»
До суміші 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (75 мг, 0,21 ммоль), трет-бутил-|(ЗВ, 45, 55)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-5|Іпіридин-4-
Зо іл)-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-3-ілікарбамату (62 мг, 0,16 ммоль) і НАТИ (196 мг, 0,515 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) додавали ДІПЕА (123 мг, 0,952 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., а потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде"" С18, градієнтне елюювання сумішами МесСМ/вода, що містять 0,1 95 МНАОН, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (25 мг, 2995). РХ/МС розрах. для
СгаНг7Р26/МвОз5 (МН): т/2-517,2; спостерігали: 517,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 56, м.ч., 9,34 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,64 - 7,46 (м, ЗН), 7,24 (т, 9У-8,6 Гц, 2Н), 4,47 (т, 9-91 Гц, 2Н), 3,97 (с, 1Н), 3,37 (т, 98,5 Гц, 2Н), 2,87 - 2,79 (м, 2Н), 2,79 - 2,72 (м, 1Н), 2,63 (дд, 9-10,8, 4,6 Гц, 1Н), 2,60 - 2,55 (м, 1Н), 1,85 - 1,76 (м, 1Н), 1,39 (ш.с., 2Н), 0,98 (с, ЗН), 0,73 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 76
Б-аміно-М-4-(ЗА, АВ, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-2,3- дигідрофурої2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід он - Е
М но М о
Стадія 1. трет-Бутил-((ЗВ, 48, 55)-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-3-іл|карбамат
ОН вени
М
До розчину бензил-(ЗВ, АВ, 55)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-гідрокси-4,5- диметилпіперидин-1-карбоксилату (81 мг, 0,021 ммоль) в МеонН (4,0 мл) при перемішуванні додавали Ра (1095 мас.) на вугіллі (29 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (під тиском газу у кулі) протягом З год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі (елюювали МеонН), а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення (46 мг, 88 95). РХ/МС розрах. для С12Н25М2Оз (МАН) т/2-245,2; спостерігали: 245,0.
Стадія 2. трет-Бутил-|(ЗА, 48, 55)-4-гідрокси-4,5-диметил-1-(5-нітро-2,3-дигідрофурої|2,3-
БІпіридин-4-іл)/піперидин-3-ілІікарбамат он веннх
М
(в) М
В посудину, що містить 4-йод-5-нітро-2,3-дигідрофуро|2,3-б|Іпіридин (59 мг, 0,20 ммоль) і трет-бутил-|(ЗА, 48, 55)-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-З3-іл|карбамат (46 мг, 0,19 ммоль), додавали ЕН (2,0 мл), а потім ДІПЕА (100 мг, 0,772 ммоль). Суміш перемішували при 110 С протягом 15 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали на силікагелі (0-00 906 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану), що давало проміжну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини, що піниться (51 мг, 67 95). РХ/МС розрах. для С1іоНгоМаОв (М--НУ: т/2-409,2; спостерігали: 409,0.
Стадія 3. трет-Бутил-|(ЗВ, 48, 55)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-В|піридин-4-іл)-4-гідрокси- 4,5-диметилпіперидин-3-ілІікарбамат он веннх Ки
М
) М
До розчину трет-бутил-((ЗВ, 48, 55)-4-гідрокси-4,5-диметил-1-(5-нітро-2,3-дигідрофурої2,3-
ВІпіридин-4-іл)/піперидин-3-ілікарбамату (51 мг, 0,13 ммоль) в Меон (3,0 мл) додавали Ра (10 95
Зо мас.) на вугіллі (19 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (під тиском газу у кулі) протягом 6 год. Суміш фільтрували через шар діатомової землі (еєлюювали МеонН), а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт використовували безпосередньо для наступної стадії реакції без додаткового очищення (44 мг, 92 95). РХ/МС розрах. для С1іоНзіМаОх (М--НУ т/2-379,2; спостерігали: 379,0.
Стадія 4. 5-Аміно-М-4-(ЗА, 48, 55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-іл|-2,3- дигідрофурої2,3-б|піридин-5-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксамід он
Мн в я й собі о М ІФ) МН»
До суміші 5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (55 мг, 0,15 ммоль), трет-бутил-|(ЗНА, 48, 55)-1-(5-аміно-2,3-дигідрофуро|2,3-5|Іпіридин-4- іл)-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-3-ілікарбамату (44 мг, 0,12 ммоль) і НАТИ (134 мг, 0,353 ммоль) додавали ДМФА (2,0 мл), а потім ДІПЕА (86 мг, 0,67 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., а потім концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали ДХМ (2,0 мл), а потім ТФО (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде м С18, градієнтне елюювання сумішами МесСм/вода, що містять 0,1 95 гідроксиду амонію, при швидкості потоку 30 мл/хв.), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (20 мг, 34 95). РХ/МС розрах. для СгаНаг7Р2МеОз5 (М--НУ пт/2-517,2; спостерігали: 517,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б, м.ч., 9,17 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,59 - 7,45 (м, ЗН), 7,21 (т, У-8,6 Гц, 2Н), 4,52 - 4,42 (м, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 3,37 (т, 9У-8,5 Гц, 2Н), 2,99 - 2,92 (м, 1Н), 2,90 - 2,79 (м, 2Н), 2,77 - 2,64 (м, 2Н), 1,93 - 1,82 (м, 1Н), 1,46 (ш.с., 2Н), 0,92 (с, ЗН), 0,71 (д, У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад А. Аналіз ферментів Ріт
Аналіз кіназ Ріт-1 і Ріт-3: реакції (об'єм 20 мкл) проводили протягом 1 год. при 25 70 на білих 384-ямкових полістирольних планшетах, на які наносили 0,8 мкл сполуки/ДМСО в реакційному буферному розчині (50 мМ Тріс, рН 7,5, 0,01 95 Твін-2о, 5 мМ МасСіг, 0,01 95 БСА, 5
ММ ДТТ), що містить 0,05 мкМ субстрату, міченого біотином пептиду ВАО (Апабрес 62269), ММ
АТФ і 2,5 пМ ферменту Ріт-1 (Іпийгодеп РУЗ503) або 1,25 пМ ферменту Ріт-З3 (МіПіроге 14-738).
Реакціїї зупиняли додаванням 10 мкл зупиняючого буферу (150 мМ Тріс, рН-7,5, 150 мм масі, 75 ММ ЕДТА, 0,01 95 Твін-20, 0,3 96 БСА) з добавкою антитіла до фосфо-Вай (5ег112) (Сеї зЗідпаїпу 9291), розведеного в 666 разів, і донорних гранул зі стрептаведином (РекіпЕІтег 6760002) разом з акцепторними гранулами з білком А (РеїКкіпЕІтег 6760137), кожні з концентрацією 15 мкг/мл. Додавання зупиняючого буфера з гранулами і припинення реакцій проводили при слабкому освітленні. Перед використанням для припинення реакцій зупиняючий буфер з гранулами заздалегідь витримували протягом 1 год. в темряві при кімнатній температурі. Після припинення реакцій планшети витримували протягом 1 год. в темряві при
Зо кімнатній температурі, потім зчитували за допомогою плашет-рідера РНЕКАв5іаг Е5 (ВМО
І абіесі) при слабкому освітленні.
Аналіз кінази Ріт-2: реакції (об'єм 20 мкл) проводили на білих 384-ямкових полістирольних планшетах, на які наносили 0,8 мкл сполуки/ДМСО в реакційному буферному розчині (50 мМ
Тріс, рН 7,5, 0,01 95 Твін-20, 5 мМ МаосСі», 0,0195 БСА, 5 мМ ДТТ), що містить 0,05 мкм субстрату, міченого флуоресцеїном пептиду ВАЮ СЕЕВІйае (Іпийгодеп РУЗ508), ММ АТФ 1 нм ферменту (Іпмігодеп РУЗб649), протягом 2 год. при 25 "С. Реакціїї зупиняли додаванням 10 мкл розбавляючого буферу ТК-ЕКЕТ (Іпийгодеп РУЗ3574) з 30 мМ ЕДТА і 1,5 нМ антитіла до
І апіпнабстеєп ТЬ-СКЕВ рзег133 (Іпийгодеп РУЗ566). Після 30 хв. витримування при кімнатній температурі планшети зчитували за допомогою планшет-рідера РНЕКАЗзІаг ЕЗ (ВМО І абтесп).
Сполуки винаходу, що мають ІСхо, яка становить 2 мкМ або менше, при дослідженнях на активність до РІМ-кінази в умовах аналізу, наведених вище, вважаються активними.
Хоча вищенаведені іп міїго аналізи проводять при концентрації АТФ 1 мМ, для сполук також можна оцінити ефективність і іп міго активність відносно РІМ-мішеней, використовуючи умови
Кт, де концентрацію АТФ встановлюють рівною величині Кл, і аналіз є більш чутливим відносно активності інгібування РІМ.
Приклад В. Клітинні аналізи Ріт
Одну або більше сполук винаходу досліджували на активність інгібування РІМ відповідно до щонайменше одного з наступних клітинних аналізів. Сполуки винаходу, які мають ІСво, що становить 10 мкМ або менше, при дослідженнях на активність відносно РІМ-кінази в умовах клітинних аналізів, описаних нижче, припускаються і вважаються активними.
Дослідження проліферації клітин за участю Ріт
Клітини КО-1А були придбані у АТСС (Манассас, Віргінія), а клітини КМ5.12.ВМ були придбані у МІВІО, банк клітин УСКВ (Токіо, Японія), їх зберігали в рекомендованому поживному середовищі для культур КРМІ, 10 96 ФфБС (середовище КозуеїЇ Рак Мептогіа! Іпзійше 1640 з добавкою 10 95 фетальної бичачої сироватки) і ІМОМ, 20 95 ФБС (середовище Ізсоме"5 Модійеа
Ошрессов5 (МОМ) з 2095 фетальної бичачої сироватки) (Медіасесі, Манассас, Віргінія), відповідно. Для вимірювання антипроліферативної активності досліджуваних сполук обидві клітинні лінії висівали у поживне середовище (2х103 клітин/ямка/в 200 мкл) на 96-ямковий полістирольний планшет з надзвичайно низьким зв'язуванням (Совіаг?) у присутності або відсутності досліджуваних сполук із різними концентраціями. Потім через 4 дні до культури додавали І"НІ-тимідин, 1 мкКі/10 мкл/ямка, (РегкіпЕІтег, Бостон, Массачусетс) на додаткові 16 год., після чого введену радіоактивність відділяли фільтруванням за допомогою колектора клітин РасКага Місгоріаїе з водою через заздалегідь змочені фільтрувальні пластини ОБ)/В зі скловолокна, які містять 0,390 поліетиленіміну (РасКага Віозсіепсе/РегКкіпЕІтег, Бостон,
Массачусетс). Планшет аналізували, вимірюючи сцинтиляцію рідини за допомогою сцинтиляційного лічильника ТорСоипі? (РегкіпЕІтег). Визначення ІСзо виконували за допомогою апроксимації кривої залежності інгібування (в процентах) від логарифму концентрації інгібітору, використовуючи програмне забезпечення сгарпРаа Ргіх5т? 5.0.
Дослідження передачі сигналу Ріт за рівнем рРВАЮ
Клітини КО-1А були придбані у АТСС (Манассас, Віргінія), а клітини КМ5.12.ВМ були придбані у МІВІО, банк клітин УСКВ (Токіо, Японія), їх зберігали в рекомендованому поживному середовищі для культур КРМІ, 10 95 ФБС і ІМОМ, 20 95 ФБС (Меаіагесі, Манассас, Віргінія), відповідно. Для вимірювання активності інгібування рВАЮ сполуками обидві клітинні лінії висівали у поживне середовище (1х10б/ямка/100 мкл для КОТА і 4х105 клітин/ямка/в 100 мкл для КМ512ВМ) на 96б-ямкові поліпропіленові планшети з М-подібним дном (Маїгіх, Тпегто
Еі5пег, США) і витримували 30 хв. при 37 "С для встановлення передачі сигналу в клітинах, викликаної обробкою. Додавали досліджувані сполуки в потрібному концентраційному інтервалі і додатково витримували протягом 2,5 год. для клітин КМ5.12.ВМ і протягом 4 год. для клітин
КОа1-А. Планшети центрифугували при 2000 об/хв. протягом 10 хв. і надосадові рідини аспірували. До осадів додавали 100 мкл лізисного буферного розчину з інгібіторами протеази (Сеї! Зідпаїйпуд Тесппоїодієх, Данверс, Массачусетс, Зідта, ЗІ оці МО, ЕМО, США), добре перемішували і ставили на лід на 30 хв. Лізати заморожували на ніч при -80 С. Для вимірювання активності РВАЮ використовували набір для твердофазного імуноферментного
Зо аналізу (ЕГІЗА) для вивчення передачі сигналу в клітині (Сеї! Зідпаїйпу Рай 5сап рпозрпог рВАО
ЕГІЗА). 50 мкл лізату досліджували згідно з протоколом ЕГІ5ЗА і аналіз даних виконували за допомогою програмного забезпечення для планшет-рідера 5ресігаМах? М5 (МоїІесшаг Оемісев,
Саннівейл, Каліфорнія). Визначення ІСво виконували за допомогою апроксимації кривої залежності інгібування (в процентах) від логарифму концентрації інгібітору, використовуючи програмне забезпечення сгарпРаа Ргіз5те 5.0.
Результати, отримані для сполук Прикладів з використанням способів, описаних в Прикладі
А, представлені в Таблиці 1.
Таблиця 1
Результати аналізу ферментів Ріт 61111112 ЇЇ 81111112 ЇЇ шишинининнишнинининнчнннниши чи
Таблиця 1
Результати аналізу ферментів Ріт
Таблиця 1
Результати аналізу ферментів Ріт ниш: нн шншччинишишииеин пили 76 ня ня ня 100ОнМеІСвох10000ОнНМ: ж 10ОнМеІСвох1000нНМ: ж
ІСвсо«1О0ОнНМ: жк. 1,2гСполука 2 інгібувала Ріт2 (100нМ«ІСво«1О00ОнМ) і сполука 35 інгібувала РІМ2 (1об0ОнМеІСвох10000ОнМ) при концентрації АТФ, що дорівнює Кл, а не концентрації, що дорівнює 1 мМ
Для фахівців в даній галузі із вищенаведеного опису будуть очевидні різні модифікації винаходу додатково до описаних в даному документі. Припускається, що такі модифікації також потрапляють у межі формули винаходу, яка додається. Кожне згадування, включаючи, без обмеження, усі патенти, патентні заявки і публікації, процитовані в даній заявці, додані до даного документу в повному об'ємі за допомогою посилання.

Claims (70)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ІІ-2): -- її М чх що. «су (в, М (1-2) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: п дорівнює 0, 1, 2 або 3; К дорівнює 0, 1, 2 або 3; кільце А має формулу (А-1) або (А-г): в? М- М ня ст 1 4 А Ан) й ((А-г) де Е" і Е? являють собою кільця; кільце Е'! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ВЕ; кільце Е? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ВЕ; С являє собою М або СВЗ; В' вибраний з Н, Е і МН»; В? вибраний з Н, галогену і СМ; ВЗ вибраний з Н, галогену і СМ; В" вибраний з Н, Е і МН»; кожен ВЗ незалежно вибраний з Сув, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сі- вгалогеналкілу, СМ, МО», ОВ", Ва", С(О)В, С(О)МА ВТ, С(0)ОвВг", ОС(О)В, ОС(О)МА В, с-м )МАе Ве, МАО(-МА МАВ, Мас, МАСО(О)В, МА"О(ООвВе!, МА"О(О)МАе В, МмАСВ(О)В, МА (ОР, МАе(О)2»МАе ТЯ, (ОВ, 5(О)МАеАЯ, (ОВ, 5(0)2МВе В Її оксо; де вищезгадані Сі-валкільний, Сговалкенільний і Сговалкінільний замісники НВ? кожен незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сує, галогену, СМ, МО», Ов, БА, С(О)ВР, С()МАЄАЯ, сб)", Об), ОоС(О)МА А, с(-МА МАВ, МА О(-МА МАЯ, МАЯ, МАО(О)В, МА"О(ООвВа, МАО(О)МАе В, МА(ОВ, МАО(О)2В, МА В(О)2МАе В, (ОВ, (ОМА Ве, Б(О)28 ї (О)2МАе В; кожен ВО незалежно вибраний з Сус, галогену, С:і-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сі- вгалогеналкілу, СМ, МО», ОН, 5822, С(О)ВР2, С(О)МАВ, С(О0)ОВ, ОС(О)В, ОС(О)МАВе, с(-Ммвег)МАВяг, МАО(-МАе2ІМАгВя, МАВег, МАО(О)В, МАОС(ООвВаг, МАеС(О)МАеВег, МАБ(О)ВРг, МАВБ(О)»в, МАБ(О)2гМАгвЯ, (ОВ, (ОМА, 5(0)282, 5(0)2МАд?? і оксо; де вищезгадані С:і-валкільний, Сговалкенільний і Сг-валкінільний замісники НО кожен незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сус, галогену, СМ, МО», Оваг, На, (0), С(О)МАгвЯг сб()Овнаг, Ооб(О)Ве, ОоС(О)МАВег, С(-МАег)МАгвег, МмАгО(-МАе2ІМАгВЯг, МАЯ, МАС(О)ВР, МмАгО()ОВаг, МмМАгС(О)МАВЯг, МАг(О)В, МмАВ(О)2г, МАО(О)2М АНЯ, (0), (ОМА, 5(О)2І8Р2 і Б(О)2М Аг; кожен ВЕ незалежно вибраний з Сує, галогену, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, СМ, МО», ОН2аз, 5Ваз, С(О)В8З, С(О)МААЯ, С(О0)ОВЗ, ОС(О)ВЗ, ОС(О)МА АВ, с(-МмА)МАА, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС(О)ОВа, МАЗС(О)МАЗ Ве, МАЗБ(О)ВЗ, МАЗБ(О)2А, МАЗ5(О)2гМААЯЇ (ОВ, (ОМА, 5(0)283, 5(0)2МАЗд і оксо; де вищезгадані С:-валкільний, Сговалкенільний і Сговалкінільний замісники ВЕ кожен незалежно заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сує, галогену, СМ, МО», Ота БАЗ, С(О)В, С(О)МААЯЇ С(0)ОНаЗ, ОоСб(О)А, ОоС()МАЗАЯЗ, С(-МАЗ)МАЗВУЗ, МмАЗО(-МАЗ)МААЯЗ, МА, МАЗС(О)А, МмАЗС(ООВ, МАЗС(О)МАеАЗ, МАЗБ(О)В, МмАЗ5(О)28, МАЗ(О)2МАеА, (0), (ОМА ВЗ, 5(О)28 ї (О)2М АВ;
кожен Суб, Су? і Суб незалежно вибраний з Свлоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Сгоєалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, 5Нам, С(О)ВМ, С(О)МАеНЯ, сС(0)ОНм, ОоС(О)В,
ОС(О)МААЯ МАЯ 0 МАсС(О)Н, МАС) ОНа, 0 МАУО(О)МАНАЯ, 0 о(-МА уд, с(-МмАе)МАствяЯ, МАО(-МАе МАЯ, МАс(О)Н, МАсе(О)2Н, МАе(О)2»МАе НЯ (0), З(О)МАеНЯ 5Б(О)НР ї 5(0)2МАНЯ, де вищезгадані Сі-валкільний, Сгвалкенільний, Се- валкінільний, Сз-оциклоалкільний, 5-10-ч-ленний гетероарильний і 4-10-ч-ленний гетероциклоалкільний замісники Суб, Су? або Сує кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4«галогеналкілу, СМ, МО», ОВ2", Аа, С(О)ВЯ, С()МАивЯи с(0)ОВна, ОоС(О)НМ, ОоС(О)МАНЯ, с(-МАе МАЯ, МАО (-МАе МАВ, МАЯ МАО(О)НР, МАеО(О)ОНа, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В, МАО(О)МАевЯ, (ОО), (ОМА, Б(О)2Н ї (О)2М еВ; кожен Ве", ВР, Ве, Дт, Вдег, Рг, Іде2, ВеЯг, Ваз, В, Де, дез, дат, ДМ, Дех і ДЯ незалежно вибраний
3 Н, С:-валкілу, С:і-«галогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-алкінілу, Свелоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4залкілу, Сз-оциклоалкіл- Сі-лалкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкілу або (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу, де вищезгадані Сі-вєалкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сзлоциклоалкіл-С:-залкіл, (5-10-
членний гетероарил)-Сі-лалкіл і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.:-залкілу, С:і.4галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ», 5825, С(О)В, С(О)МАН, С(О0)ОВ25, ОС(О)В», ОС(О)МАВе, МА, МАО(О)ВА, МАС(О)МААе, МАС(ОЮВа, С(-МАеМАВУ, МАО(-МАе)МАВЯ», (ОО), 5(О)МАеА, (028, МАБ(О)2А, МА(О)2МА Ве і (О)2МА Ве»;
або будь-які Ве! ї ВУ, приєднані до одного і того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С|.-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 3-7- членного гетероциклоалкілу, Св-ісарилу, 5-6--ленного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОВе5, 5825, С(О)АР, С(О)МААУ, С(О)ОВА5, ОС(О)ВА, ОС(О)МААУ, МАВ, МАОС(О) В,
МАЗО(О)МАе, МАСОВА, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьНе, (ОО), 5(О)МААе», З(О)28Р5, МАБ(О)2А», МАБ(О)2МАеЗНЯ» і 5(0)2МАс5НЯ, де вищезгадані Сі-валкіл, Сз- 7циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, С:і.4«галогеналкілу, Сіаціаноалкілу, СМ, ОВ», 5Н8а5, С(О)В, С(О)МАА, С(0)ОВ, ОС(О)В, ОС(О)МАВе»,
МАВ, МАС(О)А, МАС(ОМАА, МАЗОС(О)ЮВе5, С(-МА)МААе, МАО(-МА)МА Ве», (0), (О)МАВУ», Б(О)28, МА5(О)28, МА5(О)2МАВе» ї (О)2МА Ве»; або будь-які Вег і Вяг2, приєднані до одного і того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С|.-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-
членного гетероциклоалкілу, Св-іосарилу і 5-6-членного гетероарилу, Сі-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОВе5, 5825, С(О)АР, С(О)МААУ, С(О)ОВА5, ОС(О)ВА, ОС(О)МААУ, МАВ, МАОС(О) В, МАЗО(О)МАе, МАСОВА, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьНе, (ОО), 5(О)МААе», З(О)28Р5, МАБ(О)2А», МАБ(О)2 МАННЯ» і 5(0)2МАс5НЯ, де вищезгадані Сі-валкіл, Сз- 7циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково
БО заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, С:і.4«галогеналкілу, Сіаціаноалкілу, СМ, ОВ», 5Н8а5, С(О)В, С(О)МАА, С(0)ОВ, ОС(О)В, ОС(О)МАВе», МАВ, МАС(О)А, МАС(ОМАА, МАЗОС(О)ЮВе5, С(-МА)МААе, МАО(-МА)МА Ве», (0), (О)МАВУ», Б(О)28, МА5(О)28, МА5(О)2МАВе» ї (О)2МА Ве»; або будь-які ВЗ ї ВЗ, приєднані до одного і того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С|.-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7- членного гетероциклоалкілу, Св-іосарилу і 5-6-членного гетероарилу, Сі-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОВе5, 5825, С(О)АР, С(О)МААУ, С(О)ОВА5, ОС(О)ВА, ОС(О)МААУ, МАВ, МАОС(О) В, МАЗО(О)МАе, МАСОВА, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьНе, (ОО), 5(О)МААе»,
60 00 5Б(О)2Н5, МАБ(О)2АР, МАБ(О)2МАеНЯЇ її 5(О)2МАЗНЯ», де вищезгадані Сі-валкіл, Сз.
7циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, Сі.4галогеналкілу, Сіаціаноалкілу, СМ, ОВ», 5Н8а5, С(О)В, С(О)МАА, С(0)ОВ, ОС(О)В, ОС(О)МАВе», МАВ, МАС(О)А, МАС(ОМАА, МАЗОС(О)ЮВе5, С(-МА)МААе, МАО(-МА)МА Ве», 8(0)В, Б(О)МАВе», 5(0)2825, МА5(О)285, МА5(О)2МААе і (О)2МА Ве»; або будь-які Ве" ї ВУ, приєднані до одного і того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С|.-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 3-7- членного гетероциклоалкілу, Св-сарилу, 5-6--ленного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОВе5, 5825, С(О)АР, С(О)МААУ, С(О)ОВА5, ОС(О)ВА, ОС(О)МААУ, МАВ, МАОС(О) В, МАЗО(О)МАе, МАСОВА, С(-МАе5)МАеьАе, МАО (-МАе5ІМАеьНе, (ОО), 5(О)МААе», З(О)28Р5, МАБ(О)2А», МАБ(О)2 МАННЯ» і 5(0)2МАс5НЯ, де вищезгадані Сі-валкіл, Сз- 7циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, Сі.4галогеналкілу, Сіаціаноалкілу, СМ, ОВ», 5Н8а5, С(О)В, С(О)МАА, С(0)ОВ, ОС(О)В, ОС(О)МАВе», МАВ, МАС(О)А, МАС(ОМАА, МАЗОС(О)ЮВе5, С(-МА)МААе, МАО(-МА)МА Ве», (0), (О)МАВУ», Б(О)28, МА5(О)28, МА5(О)2МАВе» ї (О)2МА Ве»; кожен Не», ДР5, Де» і До» незалежно вибраний з Н, С.-лалкілу, Сі. 4галогеналкілу, Сг-4алкенілу і Со- 4алкінілу, де вищезгадані С:-залкіл, Соалкеніл і Соалкініл необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-залкілу, Сі-далкокси, Сч- 4алкілтіо, Сі--алкіламіно, ді(С:-залкіл)аміно, С:.«галогеналкілу і Сі.«галогеналкокси; або будь-які Ве: і Ве5, приєднані до одного й того ж атома М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-валкілу, Сілалкокси, Сі-4алкілтіо0, С:-4аалкіламіно, ді(С:і-лалкіл)ламіно, С:і-галогеналкілу і (С. 4агалогеналкокси; і кожен Ве", ІВе2, Дез, Де» | Де» незалежно вибраний з Н, С.-залкілу і СМ.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де п дорівнює 0.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де п дорівнює 1. Зо
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен В? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, СМ, ОВ і оксо.
5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ВВ незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, СМ, ОВ.
6. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ВВ незалежно вибраний з СМ, ОН, метокси і оксо.
7. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен В? незалежно вибраний з СМ, ОН і метокси.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ВО незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:і-вєгалогеналкілу, СМ, МО», ОВ, На, (ОО), С(О)МАВе?, С(О0)ОВг, МАЯ, (0), (ОМА, 5(О)28е2 ії (О)2МА Ве,
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ВО незалежно вибраний з С.:-валкілу, ОВ22 і МА Ве,
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен Но незалежно вибраний з метилу, ОН і МН».
11. Сполука за п. 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де функціональна група -- М ми заміщена в положенні З аміногрупою.
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій конфігурація атома карбону в -е-Е М положенні З функціональної групи - (5).
13. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій конфігурація атома карбону в --Е щі положенні З функціональної групи - (В).
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де функціональна кліл. група являє собою (35)-амінопіперидин- 1-іл, (З3А,48)-3-аміно-4- гідроксипіперидиніл, (3Н8,45)-3-аміно-4-гідроксипіперидиніл, (ЗА,48,58)-3-аміно-4-гідрокси-5- метилпіперидиніл, (ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл, (38,45,5Н8)-3-аміно-4- гідрокси-о-метилпіперидиніл або (ЗА,45,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де функціональна що група являє собою (ЗА)-амінопіперидин-1-іл, (35,45)-3-аміно-4- гідроксипіперидиніл, (35,4Н8)-3-аміно-4-гідроксипіперидиніл, (35,48,58)-3-аміно-4-гідрокси-5- метилпіперидиніл, (35,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-З-метилпіперидиніл, /(35,45,5Н8)-3-аміно-4- гідрокси-о-метилпіперидиніл або (35,45,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидиніл.
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, де функціональна е- ще група являє собою групу, вибрану із формул (0-3)-(0-19): он Он шо шо тру" ма в м ; (0-3) ; (0-4) ; (0-5) ша шо шо М м й в ; (0-6) ; (0-7) ; (0-8) он он що що шо м м мй ; (0-95) ; (0-10) ; (0-11)
он он он що що ша в Ной Д ; (0-12) ; (0-13) ; (0-14) он НМ,,, Ф сн, теу ші сн. М М М ; (0-15) ; (0-16) ; (0-17) Най Н,,, З а СЕ, м м (0-18) (0-19).
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де функціональна що група являє собою групу формули (0-3): шо я (0-3).
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де функціональна що група являє собою групу формули (0-4): он шо М (0-4).
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де функціональна що група являє собою групу формули (0-5):
он тру" А (0-5).
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А має формулу (А-1): - нт і в' (А-1).
21. Сполука за п. 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' вибраний з Н і МН».
22. Сполука за п. 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце Е" являє собою феніл, 2,6- дизаміщений замісниками, незалежно вибраними з ВЕ.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ВЕ незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, СМ, ОВ, С(О)В, С(О)МАЗ А, С(ФОвВа, МАВ, (0), (ОМА А, 5(0)28 ї (О)2МАЗ ВУЗ,
24. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ВЕ незалежно вибраний з галогену.
25. Сполука за п. 24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце Е' являє собою 2,6- дигалогензаміщений феніл.
26. Сполука за п. 25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце Е" являє собою 2,6- дифлуорофеніл.
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А має формулу (А-2): в? М сь й 4 й; (А-2).
28. Сполука за п. 27 або її фармацевтично прийнятна сіль, де С являє собою СВУ.
29. Сполука за п. 27 або її фармацевтично прийнятна сіль, де З являє собою М.
30. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце А має формулу (А-2а): в2 М У в3 4 й (А-2а).
31. Сполука за будь-яким з пп. 27-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою Н або галоген.
32. Сполука за п. 31 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В: являє собою ЕК.
33. Сполука за будь-яким з пп. 27, 28 або 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою Н.
34. Сполука за будь-яким з пп. 27-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" вибраний з Н і
МН».
35. Сполука за будь-яким з пп. 27-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце Е? являє собою феніл, 2,6-дизаміщений замісниками, незалежно вибраними з ВЕ.
36. Сполука за будь-яким з пп. 27-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ВЕ незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, СМ, ОНаЗ, С(О)АЗ, С(О)МА ВЗ, СО), МАВ, (ОО), (ОМАН, 5(О)2883 ї Б(О)2М АВ,
37. Сполука за п. 36 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ВЕ незалежно вибраний з галогену.
38. Сполука за п. 37 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце Е?г являє собою 2,6- дигалогензаміщений феніл.
39. Сполука за п. 38 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце Е? являє собою 2,6- дифлуорофеніл.
40. Сполука за будь-яким з пп. 1-39, де Ве", ВР", Ве, Во, Вегг, Рг, Дег, Вег, Ваз, ДЗ, дез і ДОЗ кожен незалежно являє собою Н або С.-валкіл.
41. Сполука за будь-яким з пп. 1-40, де Ва", ВР, Де: ії ДУ кожен незалежно являє собою Н або
Сі.-валкіл.
42. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, де Ве5, ДБ, Ще» і До» кожен незалежно являє собою Н або
Сі.-валкіл.
43. Сполука за будь-яким з пп. 1-42, де Ве", Вег, ІНе3, ех ії Де» кожен незалежно являє собою Н або С. валкіл.
44. Сполука за будь-яким з пп. 1-43, де Ве", Інег2, Вез, Іде: і Де» кожен незалежно являє собою Н.
45. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей: М-4-(ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)- 1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|Б|піридин-З-іл)-2-(2,6- Зо дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-4-(ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|Іпіридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-метокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-ціано-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-7-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента(|б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5- флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-4-(ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|Іпіридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-(4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|Б|піридин-З-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента(|б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-(4-(З-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин- З-іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; Б5-аміно-М-14-(З-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-4-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-(4-(З-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3- бо іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
Б-аміно-М-14-(З-аміно-5--метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; З-аміно-М-(4-(З-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин- 1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; Б5-аміно-М-14-(З-аміно-4-гідрокси-5--метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-(4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-б, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-(4-(З-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин- З-іл)-6-(4-етокси-2г,б-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-4-(ІЗ-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З-аміно-5--метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-4-(ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|Іпіридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-4-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; Б5-аміно-М-14-(З-аміно-3-метилпіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду і М-4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- Зо дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-(4-(З-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксаміду; М-4-(З-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-(4-(З-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин- З-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ІЗ-аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ІЗ-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду і М-4-(З-аміно-5-«(трифлуорометил)піперидин-1-іл|- 7-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксаміду.
46. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей: М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-ХН-циклопента|В|піридин-З3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-3-іл)-2-(2,6- дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(78)-7-гідрокси-6,7-дигідро-257Н-циклопента|р|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2-(2,6- бо дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-метокси-6,7-дигідро-57Н-циклопента|Б|піридин-З3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(78)-7-метокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-метокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|В|піридин-3-
іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-ціано-6,7-дигідро-57Н-циклопента|В|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(78)-7-ціано-6, 7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(б|піридин-3-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-ціано-6,7-дигідро-57Н-циклопента|б|піридин-3-іл)- 2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-7-метил-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(78)-7-гідрокси-7-метил-6,7-дигідро-5Н-
циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-(4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-7-метил-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-З-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-257Н-циклопента|В|піридин-З3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6-
Зо (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента(б|піридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(ЗА,48)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6, 7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-
іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35,45)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(З3А,45)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-3- ілі-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
Б-аміно-М-14-(35,48)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-57Н-циклопента|р|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5ІН-
циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
Б-аміно-М-14-(35,5Н8)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35,5Н8)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35,5Н8)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-
бо циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-4-((35,58)-3-аміно-о-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-4-((35,58)-3-аміно-5о-метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5|Н-
циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-4-((35,58)-3-аміно-о-метилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35,5Н8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
Б-аміно-М-14-(35,5Н8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35,5Н8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; З-аміно-М-4-(38,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5о-метилпіперидин- 1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-
циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-4-(38,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-о-метилпіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-б, 7-дигідро- БН-циклопента|В|піридин-3-іл)-6-(-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-4-(38,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-о-метилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6б, 7-дигідро- БН-циклопента|В|піридин-3-іл)-6-(-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
Б-аміно-М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6б,7-дигідро- БН-циклопента|В|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-б, 7-дигідро-
Зо БН-циклопента|В|піридин-3-іл)-2-(2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-3-метилпіперидин-1-ілІ-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ-6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ-6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(4-етокси-2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-
циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(78)-7-гідрокси-6,7-дигідро-257Н-циклопента|р|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
Б-аміно-М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35,5Н8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5|Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35,5Н8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-
циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35,5Н8)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІ/-2-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-
бо іл)-6-(2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуоро-3-метоксифеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
Б5-аміно-М-14-(ЗА)-3-аміно-3-метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Цб|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; Б-аміно-М-14-(35)-3-аміно-З-метилпіперидин-1-іл|-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-2- (2,6-дифлуорофеніл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6-
дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метилтіо)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6- дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-
(2,б-дифлуоро-4-(метилсульфініл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфініл)уфеніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфінілуфеніл|-5-флуоропіридин-2-
карбоксаміду;
М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метилсульфінілуфеніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6-(2,6-
Зо дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3-іл)-6- (2,б-дифлуоро-4-(метилсульфоніл)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-3-іл)-6- (2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксаміду; З-аміно-М-4-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридин-3-
іл)-6-(2,6-дифлуорофеніл)піразин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин-1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5ІН- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5ІН- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду;
М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5ІН- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-4,5-диметилпіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-
циклопента|р|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-(4-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2-
карбоксаміду;
М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксаміду;
М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-б,7-дигідро-5ІН- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-ілІ|-(75)-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(метоксиметил)феніл|-5-флуоропіридин-2- карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин- 1-іл|-7-гідрокси-б, 7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин- 1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(ЗА,48,55)-3-аміно-5-циклопропіл-4-гідроксипіперидин- 1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|Б|піридин-3-ілІі-6--2,6-дифлуорофеніл)-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|піридин-3- іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|-5-флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-(4-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|/|-5- флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- Зо циклопента|Бр|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілокси)феніл|/|-5- флуоропіридин-2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-(трифлуорометил)метилпіперидин-1-іл|-(7А)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксаміду; М-14-(35,58)-3-аміно-5-(трифлуорометил)метилпіперидин-1-іл|-(75)-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифлуоро-4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл|-5-флуоропіридин- 2-карбоксаміду.
47. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-14-(З-аміно-4-гідрокси-5-метилпіперидин-1-іл|-7- гідрокси-б, 7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)-5-фторпіридин-2- карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
48. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-4-(38,4А8,55)-3-аміно-4-гідрокси-5- метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)- Б-фторпіридин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
49. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-(4-(ЗА,48,55,7Н8)-3-аміно-4-гідрокси-5- метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)- Б-фторпіридин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль. БО
50. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-(4-(ЗА,48,55,75)-3-аміно-4-гідрокси-5- метилпіперидин-1-ілІ|-7-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-3-іл)-6-(2,6-дифторфеніл)- Б-фторпіридин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
51. Композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-50 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
52. Спосіб лікування захворювання або патологічного стану, який пов'язаний з підвищеним рівнем експресії або активності щонайменше однієї з Ріт!, Ріта і Ріт3, що включає введення пацієнту, якому необхідне таке лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь- яким з пп. 1-50 або її фармацевтично прийнятної солі.
53. Спосіб лікування раку, що включає введення пацієнту, якому необхідне таке лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-50 або її фармацевтично прийнятної солі.
54. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що рак являє собою рак, при якому активується експресія або активність щонайменше однієї з Ріт!, Ріта і Ріт3.
55. Спосіб за будь-яким з пп. 53 або 54, який відрізняється тим, що рак являє собою рак, при якому активується онкоген.
56. Спосіб за будь-яким з пп. 53-55, який відрізняється тим, що рак являє собою рак, при якому активуються Мус або ВСІ 2.
57. Спосіб за будь-яким з пп. 53-56, який відрізняється тим, що рак являє собою солідну пухлину або гематологічний рак.
58. Спосіб за будь-яким з пп. 53-57, який відрізняється тим, що рак являє собою рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак стравоходу, рак ендометрія, рак яєчників, рак матки, рак нирки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак молочної залози, рак легень, рак голови або шиї, рак щитоподібної залози, гліобластому, саркому, рак сечового міхура, лімфому, лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, дифузну В-великоклітинну лімфому, лімфому з клітин мантійної зони, неходжкінську лімфому, лімфому Ходжкіна або множинну мієлому.
59. Спосіб за будь-яким із пп. 53-57, який відрізняється тим, що рак являє собою рак передміхурової залози.
60. Спосіб за будь-яким із пп. 53-57, який відрізняється тим, що рак являє собою рак підшлункової залози.
61. Спосіб за будь-яким із пп. 53-57, який відрізняється тим, що рак являє собою гострий мієлобластний лейкоз.
62. Спосіб за будь-яким із пп. 53-57, який відрізняється тим, що рак являє собою дифузну В- великоклітинну лімфому.
63. Спосіб за будь-яким із пп. 53-57, який відрізняється тим, що рак являє собою множинну мієлому. Зо
64. Спосіб лікування мієлопроліферативного захворювання, що включає введення пацієнту, якому необхідне таке лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-50 або її фармацевтично прийнятної солі.
65. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що мієлопроліферативне захворювання являє собою істинну поліцитемію, істотний тромбоцитоз, хронічний мієлолейкоз, мієлофіброз, первинний мієлофіброз, мієлофіброз із мієлоїдною метаплазією, постістинну поліцитемію/есенційну тромбоцитемію /мієлофіброзу, постесенційну тромбоцитемію мієлофіброзу або постістинну поліцитемію мієлофіброзу.
66. Спосіб лікування імунного захворювання, що включає введення пацієнту, якому необхідне таке лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-50 або її фармацевтично прийнятної солі.
67. Спосіб за п. 66, який відрізняється тим, що імунне захворювання являє собою аутоімунне захворювання.
68. Спосіб за п. 66 або 67, який відрізняється тим, що імунне захворювання являє собою множинний склероз, ревматоїдний артрит, алергію, харчову алергію, астму, вовчак, запальні захворювання кишечнику або виразковий коліт, хворобу Крона, синдром подразненого кишечнику, панкреатит, дивертикульоз, базедову хворобу, ювенільний ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, анкілозивний спондилоартрит, міастенію гравіс, васкуліт, аутоїмунний тиреоїдит, дерматит, псоріаз, склеродермію, системний склероз, вітиліго, реакцію "трансплантат проти хазяїна", синдром Шегрена, гломерулонефрит або цукровий діабет І типу.
69. Спосіб лікування атеросклерозу, що включає введення пацієнту, якому необхідне таке лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-50 або її фармацевтично прийнятної солі.
70. Спосіб зменшення ангіогенезу або метастазування пухлин, що включає введення пацієнту, якому необхідне таке лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-50 або її фармацевтично прийнятної солі.
UAA201508119A 2013-01-15 2014-01-14 Тіазолкарбоксаміди і піридинкарбоксаміди, які використовуються як інгібітори рім-кінази UA121098C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361752897P 2013-01-15 2013-01-15
US201361790952P 2013-03-15 2013-03-15
US201361859118P 2013-07-26 2013-07-26
PCT/US2014/011486 WO2014113388A1 (en) 2013-01-15 2014-01-14 Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121098C2 true UA121098C2 (uk) 2020-04-10

Family

ID=50031607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201508119A UA121098C2 (uk) 2013-01-15 2014-01-14 Тіазолкарбоксаміди і піридинкарбоксаміди, які використовуються як інгібітори рім-кінази

Country Status (35)

Country Link
US (7) US9200004B2 (uk)
EP (3) EP4186897A1 (uk)
JP (3) JP6554037B2 (uk)
KR (2) KR102403306B1 (uk)
CN (2) CN108715590B (uk)
AR (1) AR094664A1 (uk)
AU (3) AU2014207691B2 (uk)
BR (2) BR112015016793B1 (uk)
CA (1) CA2897333C (uk)
CL (1) CL2015001985A1 (uk)
CR (1) CR20150412A (uk)
CY (1) CY1122933T1 (uk)
DK (1) DK2945939T3 (uk)
EA (1) EA035929B1 (uk)
EC (1) ECSP15035343A (uk)
ES (2) ES2941292T3 (uk)
HK (1) HK1216424A1 (uk)
HR (1) HRP20200770T1 (uk)
HU (1) HUE050215T2 (uk)
IL (1) IL239886B (uk)
LT (1) LT2945939T (uk)
ME (1) ME03780B (uk)
MX (2) MX2015009057A (uk)
NZ (2) NZ710079A (uk)
PE (2) PE20151448A1 (uk)
PH (2) PH12015501567B1 (uk)
PL (1) PL2945939T3 (uk)
PT (1) PT2945939T (uk)
RS (1) RS60244B1 (uk)
SG (3) SG10201705662WA (uk)
SI (1) SI2945939T1 (uk)
TW (2) TW201932456A (uk)
UA (1) UA121098C2 (uk)
WO (1) WO2014113388A1 (uk)
ZA (1) ZA202108141B (uk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
UA122062C2 (uk) * 2014-10-31 2020-09-10 Дженосаєнс Фарма Заміщені 2,4-діамінохіноліни як протиракові засоби
CN104876929B (zh) * 2015-05-15 2016-10-05 华南理工大学 一种1,2,3,4-四氢萘啶类化合物的合成方法及应用
US9540347B2 (en) * 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) * 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN106336371A (zh) * 2016-08-16 2017-01-18 成都百事兴科技实业有限公司 叔丁氧羰基‑l‑焦谷氨酸甲酯的合成方法
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SI3762368T1 (sl) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
MX2020010556A (es) 2018-04-13 2021-03-02 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa de insercion proviral en linfomas murinos (pim) para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas y fibrosis asociadas con cancer.
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
KR20210089662A (ko) * 2018-11-09 2021-07-16 프렐루드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 골수 세포 백혈병-1 (mcl-1) 단백질의 억제제로서 스피로-술폰아미드 유도체
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
WO2020221334A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 City University Of Hong Kong Pim1 inhibitors for use in treatment of viral infection and pharmaceutical compositions thereof
WO2021007477A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 E-Scape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
WO2023170024A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 University Of Copenhagen Camk2 modulators and their use in medicine
WO2024097653A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
WO2002055489A2 (en) 2000-12-27 2002-07-18 Univ Columbia Pim kinase-related methods
DE10123055A1 (de) 2001-05-11 2003-03-20 Gruenenthal Gmbh Screeningverfahren mit PIM1-Kinase oder PIM3-Kinase
DE10226702A1 (de) 2002-06-14 2004-09-09 Grünenthal GmbH Antisense Oligonukleotide gegen PIM1
CA2503905A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
WO2006078228A1 (en) 2002-09-16 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
CL2003002287A1 (es) 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
WO2004090106A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structures of human pim-1 kinase protein complexes and binding pockets thereof, and uses thereof in drug design
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005033310A1 (de) 2003-10-01 2005-04-14 Grünenthal GmbH Pim-1-spezifische dsrna-verbindungen
WO2006006569A1 (ja) 2004-07-12 2006-01-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン類又はその塩類、これらを有効成分とする除草剤及びその使用方法
ATE544748T1 (de) 2004-12-28 2012-02-15 Kinex Pharmaceuticals Llc Zusammensetzungen und verfahren für die behandlung von zellproliferationserkrankungen
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2007011760A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
CN101321760A (zh) 2005-10-06 2008-12-10 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
US8053454B2 (en) 2005-10-06 2011-11-08 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PIM-1 and/or PIM-3
CA2626742A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
WO2007084857A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating cell proliferative disorders
WO2007131191A2 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Perkinelmer Life And Analytical Sciences Mass spectrometry methods for multiplexed quantification of protein kinases and phosphatases
CA2656564C (en) 2006-06-29 2015-06-16 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
ES2500165T3 (es) 2006-06-29 2014-09-30 Kinex Pharmaceuticals, Llc Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de quinasas
WO2008022164A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
WO2008045252A2 (en) 2006-10-04 2008-04-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Engineered integrin binding peptides
US8318735B2 (en) 2006-10-31 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
SG176461A1 (en) 2006-11-06 2011-12-29 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
EP2139888A2 (en) 2007-03-28 2010-01-06 Array Biopharma, Inc. Imidazoý1,2-a¨pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
UA101611C2 (uk) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СПОЛУКИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ТИРОЗИНКІНАЗИ РЕЦЕПТОРІВ
EP2074114B1 (en) 2007-04-25 2013-03-06 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
MX2009011578A (es) 2007-04-25 2009-11-11 Exelixis Inc 6-fenilpirimidinonas como moduladores de pim.
BRPI0814441A2 (pt) * 2007-07-19 2015-07-14 Schering Corp Compostos de amida heterocíclica como inibidores de proteína cinase
WO2009017701A2 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Schering Corporation Anti-mitotic agent and aurora kinase inhibitor combination as anti-cancer treatment
WO2009019274A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
US8617534B2 (en) 2007-11-16 2013-12-31 San Diego State University (Sdsu) Foundation Compositions and method for manipulating PIM-1 activity in circulatory system cells
JP2011515337A (ja) 2008-02-29 2011-05-19 サイレーン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼモジュレーター
UY31679A1 (es) * 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
US8168794B2 (en) * 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
CA2723472A1 (en) 2008-05-12 2009-12-17 Amnestix, Inc. Compounds for rho kinase inhibition and for improving learning and memory
MX2011000150A (es) 2008-06-30 2011-04-05 Cylene Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxoindol.
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
MX2011002362A (es) 2008-09-02 2011-04-04 Novartis Ag Inhibidores heterociclicos de cinasa pim.
EP2344474B1 (en) 2008-09-02 2015-09-23 Novartis AG Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
AR074830A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Cephalon Inc Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2
EP2421867B1 (en) 2009-04-20 2015-09-02 Auspex Pharmaceuticals, Llc Piperidine inhibitors of janus kinase 3
US20120128631A1 (en) 2009-05-19 2012-05-24 San Diego State University (SDSU) Foundation, dba San Diego State University (SDSU) Research Compositions and methods for kinase-mediated cytoprotection and enhanced cellular engraftment and persistence
US20100298302A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Fabrice Pierre Novel protein kinase modulators
AU2010249493A1 (en) 2009-05-20 2011-12-08 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as kinase inhibitors
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
WO2010148351A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
SI2448938T1 (sl) 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
US20110065698A1 (en) 2009-08-26 2011-03-17 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Novel protein kinase modulators
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
CN102625807B (zh) * 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
US8435976B2 (en) 2009-09-08 2013-05-07 F. Hoffmann-La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
CN102625803A (zh) 2009-09-11 2012-08-01 赛林药物股份有限公司 药学上有用的杂环-取代的内酰胺
SG179163A1 (en) 2009-09-16 2012-05-30 Cylene Pharmaceuticals Inc Novel tricyclic protein kinase modulators
AU2010295622A1 (en) 2009-09-16 2012-05-10 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds and pharmaceutical uses thereof
MY173494A (en) 2009-10-29 2020-01-29 Genosco Kinase inhibitors
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
RU2012120784A (ru) 2009-11-12 2013-12-20 Селвита С.А. Соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, применение соединения, способ модулирования или регулирования сериновых/треониновых киназ и средство, модулирующее сериновые/треониновые киназы
KR101663637B1 (ko) 2009-11-13 2016-10-07 제노스코 키나아제 억제제
WO2011063398A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cylene Pharamaceuticals, Inc. Polymorphs and salts of a kinase inhibitor
KR101851130B1 (ko) 2009-12-04 2018-04-23 센화 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Ｃｋ2 억제제로서 피라졸로피리미딘 및 관련된 헤테로사이클
WO2011075613A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Sanofi Azaindole derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
ES2555224T3 (es) 2009-12-23 2015-12-29 Jasco Pharmaceuticals Llc Inhibidores de aminopirimidina cinasa
GB201002861D0 (en) 2010-02-19 2010-04-07 Cxr Biosciences Ltd Compositions
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
EA201290957A1 (ru) 2010-04-07 2013-04-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пиразол-4-илгетероциклилкарбоксамидные соединения и способы их применения
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
MX340490B (es) 2010-07-13 2016-07-11 F Hoffmann-La Roche Ag * Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
KR101764952B1 (ko) 2010-07-29 2017-08-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ａｍｐｋ-활성화 헤테로시클릭 화합물 및 그의 사용 방법
US8227773B2 (en) 2010-07-29 2012-07-24 Axcelis Technologies, Inc. Versatile beam glitch detection system
WO2012064981A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 National Jewish Health Methods to test allergic conditions
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CA2819373A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
US8541576B2 (en) 2010-12-17 2013-09-24 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives as kinase inhibitors
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
JP5925808B2 (ja) 2011-01-26 2016-05-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
CN103339134B (zh) 2011-01-26 2015-12-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 三环吡咯并衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的应用
ME02365B (me) 2011-02-25 2016-06-20 Array Biopharma Inc Jedinjenja triazolopiridina kao inhibitori pim kinaze
UY33930A (es) * 2011-03-04 2012-10-31 Novartis Ag Inhibidores novedosos de quinasas
US20120225061A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Matthew Burger Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9321756B2 (en) 2011-03-22 2016-04-26 Amgen Inc. Azole compounds as PIM inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
CN103534257A (zh) 2011-04-05 2014-01-22 辉瑞有限公司 作为原肌球蛋白相关激酶抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
JP5976778B2 (ja) 2011-04-11 2016-08-24 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
WO2012145617A2 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
GB201107176D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Pyrrolnitrin derivatives
GB201107197D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Compounds
MX2013012661A (es) 2011-04-29 2014-03-27 Amgen Inc Compuestos de piridazina biciclicos como inhibidores pim.
CA2836203A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
EP2714048A4 (en) 2011-05-27 2014-11-05 Univ Temple SUBSTITUTED 2-BENZYLIDENE-2H-BENZO [B] [1,4] THIAZIN-3 (4H) -ONES, DERIVED THEREFROM, AND THEIR THERAPEUTIC USES
CA2837630A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Knut Eis Substituted aminoimidazopyridazines
WO2012170827A2 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
CN102924444B (zh) 2011-08-11 2015-07-08 上海吉铠医药科技有限公司 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CA2838784A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
HUE030869T2 (en) 2011-09-02 2017-06-28 Incyte Holdings Corp Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K
JP5843524B2 (ja) 2011-09-02 2016-01-13 キヤノン株式会社 有機無機複合組成物、有機無機複合材料、光学素子および積層型回折光学素子
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6174586B2 (ja) 2011-09-23 2017-08-02 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾピリダジン
JP6120861B2 (ja) 2011-09-27 2017-04-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
EP2788351B1 (en) 2011-10-07 2017-06-28 Nerviano Medical Sciences S.r.l. SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US9181258B2 (en) 2011-10-07 2015-11-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-ones as protein kinase inhibitors
MX347191B (es) 2011-11-04 2017-04-19 Jasco Pharmaceuticals Llc Inhibidores de aminopirimidina cinasa.
US9394297B2 (en) 2012-02-28 2016-07-19 Amgen Inc. Amides as pim inhibitors
US9340549B2 (en) 2012-03-05 2016-05-17 Amgen Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
WO2013144189A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
ES2660981T3 (es) 2012-04-04 2018-03-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopiridazinas sustituidas con amino
KR20200127273A (ko) 2012-04-26 2020-11-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피라진 유도체
MX357768B (es) 2012-04-27 2018-07-24 Novartis Ag Inhibidores de dgat1 de eter ciclico de cabeza de puente.
US9096543B2 (en) 2012-05-09 2015-08-04 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
CA2868958C (en) 2012-05-15 2020-09-01 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
KR20150013548A (ko) 2012-05-21 2015-02-05 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 신규 고리-치환된 n-피리디닐 아미드
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
MX2014014828A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-azaindazol y metodos de uso.
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
TW201414737A (zh) 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
WO2014022752A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Amgen Inc. Macrocycles as pim inhibitors
WO2014033631A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
WO2014033630A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag Novel aminothiazole carboxamides as kinase inhibitors
CN103664878A (zh) 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
AR092568A1 (es) 2012-09-14 2015-04-22 Abbvie Deutschland Derivados triciclicos de quinolinas y de quinoxalinas
WO2014048939A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2014053568A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Sanofi Indolyldihydroimidazopyrimidinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
CA2884491C (en) 2012-10-16 2021-08-31 Abdellah Tahri Rsv antiviral compounds
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
JP2015537017A (ja) 2012-11-19 2015-12-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アミノイミダゾピリダジン類
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
LT3418281T (lt) 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
SG11201504813XA (en) 2012-12-18 2015-07-30 Vertex Pharma Mannose derivatives for treating bacterial infections
JP6363616B2 (ja) 2012-12-19 2018-07-25 ノバルティス アーゲー オートタキシン阻害剤
US20150336960A1 (en) 2012-12-19 2015-11-26 Novartis Ag Aryl-substituted fused bicyclic pyridazine compounds
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
US9604930B2 (en) 2012-12-21 2017-03-28 Epizyme, Inc. Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof
FR3000569B1 (fr) 2013-01-03 2015-02-13 Peugeot Citroen Automobiles Sa Dispositif d'eclairage a ecran a bord(s) lumineux
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
JO3383B1 (ar) 2013-03-14 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات cdc7
TWI742541B (zh) 2013-03-15 2021-10-11 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化及心臟纖維化之經取代之芳族化合物
UY35421A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Compuesto heterocíclico condensado o su sal, insecticida agrícola u hortícola que comprende el comp uesto y método de uso del insecticida
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
MY184855A (en) 2013-03-15 2021-04-27 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
TW201522341A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Respivert Ltd 化合物
NZ713080A (en) 2013-03-15 2020-06-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives
US20160052926A1 (en) 2013-03-15 2016-02-25 Hutchison Medipharma Limited Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof
TWI689490B (zh) 2013-03-15 2020-04-01 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療纖維化之經取代之芳族化合物及相關方法
RU2664532C2 (ru) 2013-03-15 2018-08-20 Джапан Тобакко Инк. Пиразоламидное соединение и его применения в медицине
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG10201707487VA (en) 2013-03-15 2017-10-30 Incyte Corp Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
EA201691745A1 (ru) 2014-02-28 2016-12-30 Инсайт Корпорейшн Ингибиторы jak1 для лечения миелодиспластических синдромов
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
WO2015168246A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI662030B (zh) 2019-06-11
CN108715590B (zh) 2022-03-08
CN105051029B (zh) 2018-07-31
AU2014207691B2 (en) 2018-08-30
PL2945939T3 (pl) 2020-08-24
RS60244B1 (sr) 2020-06-30
US20190209537A1 (en) 2019-07-11
PT2945939T (pt) 2020-06-08
US10828290B2 (en) 2020-11-10
AU2018217210B2 (en) 2020-02-20
AU2018217210C1 (en) 2020-08-27
EP3670506B1 (en) 2023-01-04
HUE050215T2 (hu) 2020-11-30
MX2020011085A (es) 2022-07-20
IL239886B (en) 2021-03-25
TW201444823A (zh) 2014-12-01
EP2945939B1 (en) 2020-03-04
EA201591339A1 (ru) 2015-12-30
ES2790419T3 (es) 2020-10-27
CY1122933T1 (el) 2021-10-29
US9550765B2 (en) 2017-01-24
JP2016505020A (ja) 2016-02-18
EA035929B1 (ru) 2020-09-02
US20170182017A1 (en) 2017-06-29
JP6987937B2 (ja) 2022-01-05
KR20150113019A (ko) 2015-10-07
CL2015001985A1 (es) 2015-10-02
BR112015016793A2 (pt) 2017-07-11
US20180193323A1 (en) 2018-07-12
KR102403306B1 (ko) 2022-06-02
BR122019024759B1 (pt) 2022-02-08
BR112015016793B1 (pt) 2021-12-28
AR094664A1 (es) 2015-08-19
US20200155527A1 (en) 2020-05-21
PH12020500485A1 (en) 2021-06-14
AU2020201114B2 (en) 2021-03-25
PE20191245A1 (es) 2019-09-18
LT2945939T (lt) 2020-07-27
PH12015501567A1 (en) 2015-09-21
JP2020200338A (ja) 2020-12-17
EP2945939A1 (en) 2015-11-25
US20200405702A1 (en) 2020-12-31
US9849120B2 (en) 2017-12-26
ES2941292T3 (es) 2023-05-19
JP6554037B2 (ja) 2019-07-31
AU2018217210A1 (en) 2018-08-30
AU2020201114A1 (en) 2020-03-05
SG10201912524QA (en) 2020-04-29
US20150329534A1 (en) 2015-11-19
KR102311840B1 (ko) 2021-10-14
NZ749911A (en) 2020-02-28
AU2014207691A1 (en) 2015-08-06
ZA202108141B (en) 2023-06-28
CN105051029A (zh) 2015-11-11
EP4186897A1 (en) 2023-05-31
HK1216424A1 (zh) 2016-11-11
MX2015009057A (es) 2015-10-05
KR20210110754A (ko) 2021-09-08
CN108715590A (zh) 2018-10-30
NZ710079A (en) 2020-01-31
HRP20200770T1 (hr) 2020-07-24
CA2897333C (en) 2021-07-06
CA2897333A1 (en) 2014-07-24
JP2019206539A (ja) 2019-12-05
US10517858B2 (en) 2019-12-31
IL239886A0 (en) 2015-08-31
SG11201505347VA (en) 2015-08-28
CR20150412A (es) 2015-10-27
US9200004B2 (en) 2015-12-01
US11229631B2 (en) 2022-01-25
PE20151448A1 (es) 2015-09-28
DK2945939T3 (da) 2020-03-23
SG10201705662WA (en) 2017-08-30
EP3670506A1 (en) 2020-06-24
US10265307B2 (en) 2019-04-23
TW201932456A (zh) 2019-08-16
ME03780B (me) 2021-04-20
ECSP15035343A (es) 2017-03-31
SI2945939T1 (sl) 2020-08-31
US20140200227A1 (en) 2014-07-17
JP6775645B2 (ja) 2020-10-28
WO2014113388A1 (en) 2014-07-24
PH12015501567B1 (en) 2015-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121098C2 (uk) Тіазолкарбоксаміди і піридинкарбоксаміди, які використовуються як інгібітори рім-кінази
CN106029076B (zh) 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
CA2663401C (en) Pyrido (2, 3-d) pyrimidinone compounds and their use as pi3 inhibitors
JP6898914B2 (ja) コロニー刺激因子−１受容体（ｃｓｆ−１ｒ）阻害剤
KR20160056896A (ko) Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물
UA122389C2 (uk) Циклопропіламіни як інгібітори lsd1
CN105658640A (zh) 炔基醇和应用方法
EP4146639A1 (en) 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
CN102131809A (zh) 三环吡唑并吡啶激酶抑制剂
WO2021115457A9 (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
CA3147902A1 (en) Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38
CN102131808A (zh) 吡唑并吡啶激酶抑制剂
CA3137985A1 (en) Substituted pyrrolo [2, 3-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
UA128085C2 (uk) ТРЕТИННІ СПИРТИ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font>
CN112409385B (zh) 氮杂芳基化合物及其应用
JP2022507779A (ja) Ｒｓｖに対する活性を有するさらなるヘテロ芳香族化合物