UA128085C2 - ТРЕТИННІ СПИРТИ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font> - Google Patents
ТРЕТИННІ СПИРТИ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font> Download PDFInfo
- Publication number
- UA128085C2 UA128085C2 UAA202002916A UAA202002916A UA128085C2 UA 128085 C2 UA128085 C2 UA 128085C2 UA A202002916 A UAA202002916 A UA A202002916A UA A202002916 A UAA202002916 A UA A202002916A UA 128085 C2 UA128085 C2 UA 128085C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- membered
- independently selected
- amino
- haloalkyl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 title description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 218
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 1020
- -1 C 3-ocycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 328
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 323
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 273
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 253
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 248
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 248
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 224
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 211
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 209
- 125000001188 haloalkyl group Chemical class 0.000 claims description 199
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 181
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 176
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 136
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 136
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 101
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 72
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 70
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 57
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 54
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 53
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 53
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 41
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 39
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 38
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 19
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 13
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000567769 Isurus oxyrinchus Species 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 5
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 9
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims 6
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims 6
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 6
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 6
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims 4
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims 3
- 241000350253 Hylodendron gabunense Species 0.000 claims 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 claims 2
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 claims 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 claims 2
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 claims 2
- 208000025317 T-cell and NK-cell neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 claims 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CN1CCN(C=O)CC1 JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 241000380131 Ammophila arenaria Species 0.000 claims 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 claims 1
- 208000017925 Askin tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims 1
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 claims 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 claims 1
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 claims 1
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010064581 Desmoplastic small round cell tumour Diseases 0.000 claims 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010015848 Extraskeletal osteosarcomas Diseases 0.000 claims 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 1
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 claims 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims 1
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 claims 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 claims 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 241000087799 Koma Species 0.000 claims 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 claims 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 claims 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims 1
- 206010073144 Peripheral primitive neuroectodermal tumour of soft tissue Diseases 0.000 claims 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 claims 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 claims 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 1
- 244000264648 Rhus coriaria Species 0.000 claims 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000026214 Skeletal muscle atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 claims 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims 1
- 244000309464 bull Species 0.000 claims 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008815 extraosseous osteosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims 1
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 claims 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 claims 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims 1
- 230000025185 skeletal muscle atrophy Effects 0.000 claims 1
- 230000025175 skeletal muscle hypertrophy Effects 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000009295 smoldering myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 claims 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 254
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 233
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 51
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 49
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 47
- 239000002585 base Substances 0.000 description 45
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 45
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 27
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 27
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 26
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 26
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 24
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 23
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 13
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 13
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 12
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical group [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 11
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 10
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 6
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241001296108 Magava Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 101150052159 maeA gene Proteins 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037437 driver mutation Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004089 sulfido group Chemical group [S-]* 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006721 (C5-C10) heteroaryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RABZMSPTIUSCKP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2$l^{2}-azaborinine Chemical compound [B]1NC=CC=C1 RABZMSPTIUSCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102100021723 Arginase-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710129000 Arginase-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- RQQIRMLGKSPXSE-WIPMOJCBSA-N [1-acetyloxy-2-[[(2s,3r,5s,6s)-2,6-dihydroxy-3,4,5-triphosphonooxycyclohexyl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxyethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(OC(C)=O)COP(O)(=O)OC1[C@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O RQQIRMLGKSPXSE-WIPMOJCBSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001056 activated astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VTKRSTQMGNRMHL-UHFFFAOYSA-N amino 4-nitrobenzoate Chemical compound NOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VTKRSTQMGNRMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N=CN(C)C=NC1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N cubane Chemical compound C12C3C4C1C1C4C3C12 TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJULTRRQCASRQG-UHFFFAOYSA-N o-diphenylphosphanylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(ON)C1=CC=CC=C1 KJULTRRQCASRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003976 synaptic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Ця заявка стосується сполук формули (I): або її фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами PI3K-γ, придатними для лікування розладів, як-от автоімунні захворювання, рак, серцево-судинні захворювання та нейродегенеративні захворювання.
Description
МН» й в?
А «М Й в' х? й хі 7 хх но У () або її фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами РІЗК-у, придатними для лікування розладів, як-от автоїмунні захворювання, рак, серцево-судинні захворювання "та нейродегенеративні захворювання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Винахід стосується сполук третинного спирту, які модулюють активність фосфоінозитид-3- кінази-гамма (РІЗКу) та придатні для лікування захворювань, пов'язаних з активністю РІЗКУ, зокрема, наприклад, автоїмунних захворювань, раку, серцево-судинних захворювань та нейродегенеративних захворювань.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Фосфоінозитид-3-кінази (РІЗК) належать до великого сімейства ліпідних сигнальних кіназ, які фосфорилюють фосфоінозитиди в положенні ОЗ інозитольного кільця (Сапіеу, зЗсіепсе, 2002 296 (5573): 1655-7)|. РІЗК поділяються на три класи (клас І, Ії ї ПП) залежно від їх структури, регулювання та специфічності субстрату. РІЗК класу І, які включають в себе РІЗКа, РІЗКВД, РІЗКУ та РІЗКО являють собою сімейство ліпідних і протеїнкіназ подвійної специфічності, які каталізують фосфорилювання фосфатидилінозито-4,5-бісфосфату (РІР2), що приводить до утворення фосфатидилінозитол-3,4,5-трисфосфату (РІРЗ). РІРЗ виконує функцію другого месенджера, який контролює низку клітинних процесів, включно зі зростанням, виживанням, адгезією та міграцією. Всі чотири ізоформи РІЗК класу І існують у вигляді гетеродимерів, які складаються з каталітичної субодиниці (р110) і тісно пов'язаної регуляторної субодиниці, яка контролює їх експресію, активацію та підклітинну локалізацію. РІЗКа, РІЗКВ їі РІЗКО зв'язуються з регуляторною субодиницею, відомою як рв5, і активуються факторами зростання й цитокінами через тирозинкіназа-залежний механізм Мітепе, еї аї., У Віої Спет., 2002 277 (44): 4А1556-621| в той час як РІЗКУ асоціюється з двома регуляторними субодиницями (р1і01 і р84), і його активація визначається активацією рецепторів, пов'язаних з С-білком |ВгоскК, еї аї., У Сеї! ВіоЇ., 2003 160(1):89-99). РІЗКа і РІЗКВ експресуються повсюдно. Навпаки, РІЗКу ії РІЗКО переважно експресується в лейкоцитах (Маппаєзебгоеск, еї аї., Тгтепаз Віоспет 5зсі., 2005 30 (4): 194-204).
Експресія РІЗКУ в основному обмежується кровотворною системою, хоча вона також може бути виявлена на більш низькому рівні в ендотелії, серці та мозку. Нокаутовані за РІЗКУ миші або миші з нокіном функціонально неактивної кінази є нормальними та родючими і не мають явних несприятливих фенотипів. Аналіз на клітинному рівні показує, що РІЗКу необхідна для виробництва РІЯІМ (3,4,5) РЗ, індукованих лігандом ОРСК, хемотаксису та респіраторного викиду в нейтрофілах. РІЗКу-нульові макрофаги та дендритні клітини демонструють знижену
Зо міграцію до різноманітних хемоаттрактантів. Т-клітини з дефіцитом РіІЗКу демонструють порушення вироблення цитокінів у відповідь на стимуляцію анти-СОЗ або Соп А. РІЗКУ, що працює нижче рецептору аденозину АЗА, є критичною для стійкої дегрануляції тучних клітин, індукованої перехресним зв'язуванням ЕСеЕКІ з ДЕ. РІЗКу також має важливе значення для виживання еозинофілів І(КискКіе еї аї., Маї. Кеум. Огид Оізсомегу, 2006, 5, 903-918.
З огляду на її унікальний патерн експресії та клітинні функції, потенційна роль РІЗКУ в різних моделях автоїмунних і запальних захворювань була досліджена за допомогою генетичних і фармакологічних інструментів. У моделях астми і алергії миші РІЗКУ" або миші, оброблені інгібітором РІЗКу, показали дефектну здатність підвищувати контактну гіперчутливість і реакції гіперчутливості уповільненого типу. У даних моделях РІЗКу було показано, що вона важлива для рекрутингу нейтрофілів та еозинофілів в дихальні шляхи і дегрануляції тучних клітин |див., наприклад І апагуце еї аї., Іпптипйу, 2002 16, 441-451; Ргєїе єї аі., Те ЕМВО доигпаї, 2004, 23, 3505-3515; Ріпро еї аї., І. І ениКосуїе Віоіоду, 2005, 77, 800-810; Тпотазв еї аї., Єиг. У. Іттипої. 2005, 35, 1283-1291; РошкКаз вї а!., ). Рпаптасої. Ехр Тег. 2009, 328, 758-765).
У двох різних моделях гострого панкреатиту генетична абляція РІЗКу значно знижувала ступінь пошкодження/некрозу ацинозних клітин і інфільтрації нейтрофілів без будь-якого впливу на секреторну функцію ізольованого ацинусу підшлункової залози |Гиріа еї аї., Ат. У. Рашйоїоду, 2004, 165, 2003-20111. Миші РІЗКУ" були в значній мірі захищені в чотирьох різних моделях ревматоїдного артриту (СІА, а-СІІ-ІА, переливання сироватки К/ВхМ і трансгенний ТМЕ), а інгібування РІЗКу пригнічувало прогресування запалення і пошкодження суглобів в моделях СІА
БО і а-СІІ-ІА І(див., наприклад, Сатр5 еї аї., Маї. Медісіпе, 2005, 11, 939-943; Вапаіїв єї аї., Єиг. 5.
Іттипої, 2008, 38, 1215-1224; Науєг вї аіІ., ЕА5В ., 2009, 4288-4298). У мишачій моделі МВАЇ|-Ірг системного червоного вовчака людини, інгібітор РІЗКУ знижував гломерулонефрит і збільшував тривалість життя |Ватег" еї аї., Маї. Медісіпе, 2005, 9, 933-935).
Є дані, які свідчать про те, що хронічне запалення внаслідок інфільтрації клітинами, які походять з мієлоїдів, Є ключовим компонентом у розвитку нейродегенеративних захворювань, як-от хвороба Альцгеймера (АБ) (Сі єї аІ., Ат. 9. РНузіо!. СеїІ Рнузіо!., 2005, 289, б264-0276; ЕЇ
Кпошгу еї аї., Маї. Меа., 2007, 13, 432-438). Відповідно до цієї пропозиції було показано, що інгібування РІЗКу послаблює АВ(1-40)-індуковане накопичення активованих астроцитів і мікроглію в гіпокампі та запобігає викликаному пептидом конгнітивному дефіциту та синаптичній бо дисфункції в мишачій моделі АО ГРаз5о05 еї аї., Вгаіп Вейам. Іттип. 2010, 24, 493-5011. Дефіцит або інгібування РІЗКу також, як було показано, затримує початок і полегшує симптоми при експериментальному автоїмунному енцефаломієліті у мишей, мишачій моделі розсіяного склерозу людини, яка є іншою формою нейродегенеративного захворювання (див., наприклад,
Воаііднез еї аї., У. Меигоіттипої. 2010, 222, 90-94; Вегод еї аї., Єиго. у. Іттипої. 2011, 41, 833- 844; Сотепога еї аї!., Р О5 опе, 2012, 7, е45095; І і вії а|., Меигов5сіепсе, 2013, 253, 89-99).
Хронічне запалення формально визнано одним з ознак багатьох різних видів раку.
Відповідно, селективні протизапальні препарати являють собою новий клас протиракової терапії |Напайап і УУеіпрегуд, Сеїї, 2011, 144, 646-674|. Оскільки повідомлялося, що РІЗКУ опосередковує різноманітні запальні процеси, її роль в якості імунної мішені онкології також була досліджена. У недавніх дослідженнях повідомлялося, що дефіцит РІЗКу придушував зростання пухлини в сингенних моделях раку легені, раку підшлункової залози та меланоми (С, РАМО?2 і В16). Дефіцит та інгібування РІЗКу також інгібували зростання пухлини в моделі спонтанного раку молочної залози І(Зсптій еї аї.,, Сапсег СеїЇ, 2011, 19, 715-727). Подальше дослідження показало, що дефіцит РІЗКУ може послабити запалення й ріст пухлини у мишей з колітом, пов'язаним з раком товстої кишки |Сопла|Іе7-Сагсіа еї аї., Савігоепієгтоіосду2О10, 138, 1373-1384). Докладний механістичний аналіз показує, що інфільтрація пухлини мієлоїдними клітинами СО11Бб може викликати протуморигенне запалення в місцях пухлин, а РІЗКУ в мієлоїдних клітинах має вирішальне значення для передачі сигналів різних хемоаттрактантів в доставці клітин в пухлину ІЗспПтій еї аїІ., Сапсег СеїЇ, 2011, 19, 715-727). Інші дослідження припускають, що РіІЗКу також необхідна для диференціації наївних мієлоїдних клітин в макрофаги М2 в місцях пухлини. Макрофаги М2 сприяють зростанню і прогресуванню пухлини, секретуючи імуносупресивні фактори, як-от аргіназа 1, яка руйнує мікрооточення аргініну в пухлині, тим самим сприяючи загибелі Т-клітин та інгібуванню МК-клітин (сті єї аЇ., Сапсег
Вез. 2012, 72 (Биррі 1: Арзігасі, 411; Капеда есеї а!., Сапсег Вез., 74 (Биррі 19: Арзіасі 3650).
На додаток до її потенційної ролі в просуванні протуморигенного мікросередовища, РІЗКУ може відігравати активну роль в ракових клітинах. Повідомляється, що РІЗКу є необхідною для передачі сигналів від онкогена моРСК, кодованого саркомою Капоші, і зростання пухлини в мишачій моделі саркоми (ІМагіїйп еї а!І., Сапсег СеїЇ, 2011, 19, 805-813). Також було припущено, що РІЗКу необхідна для росту клітин Т-АЇ ЇЇ ІЗибгатапіат сеї аї!., Сапсег СеїІ, 2012 21, 459-472,
РОАС ї НСС (Раїахса і Майиссі, Егопіег5 іп РПузіоїоду, 2014, 5, 1-10|Ї. Крім того, в огляді рушійних мутацій при раку підшлункової залози було виявлено, що ген РІЗКУ містить другу передбачувану рушійну мутацію (К839С) з найвищим балом серед набору генів, раніше не ідентифікованих як рушійна сила раку підшлункової залози ІСагпег еї аіІ., Сапсег Віої. Тег. 2010, 10, 582-587).
Нарешті, також повідомлялося, що дефіцит РІЗКу забезпечує захист експериментальних тварин у різних моделях серцево-судинних захворювань. Наприклад, відсутність РіЗКу зменшила б викликане ангіотензією скорочення гладких м'язів і, як результат, захистило б мишей від викликаної ангіотензією гіпертонії (Месспіопе еї аї., У. Ехр. Мей. 2005, 201, 1217-1228.
У строгих моделях інфаркту міокарда тварин інгібування РІЗКу забезпечувало потужну кардіопротекцію, зменшуючи розвиток інфаркту та зберігаючи функцію міокарда (ОоикКаз еї аї.,
Ргос. Маї!. Асад. сі. ОБА, 2006, 103, 19866-198711.
З цих причин існує необхідність в розробці нових інгібіторів РіЗКу, які можна використовувати для лікування таких захворювань як рак, автоїмунні розлади, а також запальні та серцеві захворювання. Ця заявка спрямована на цю потребу та інші.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується, серед іншого, сполук формули (1):
Мн, па з вк ий ду х?
КОМ
Щн ли
НО у! () або їх фармацевтично прийнятної солі, де складові члени визначені в даному документі.
У даному винаході додатково запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується способів інгібування активності РІЗКу-кінази, що включає приведення даної кінази в контакт зі сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятної сіллю.
Цей винахід також стосується способів лікування захворювання або розладу, пов'язаного з аномальною експресією або активністю РІЗКу-кінази у пацієнта, шляхом введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Цей винахід також стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в будь-якому із способів, описаних в даному документі.
Цей винахід також стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для застосування в будь-якому із способів, описаних в даному документі.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 проілюстрована діаграма пРСА кристалічної форми І Прикладу Р1.
На Фіг. 2 проілюстровані результати експерименту ДСК для кристалічної форми І Прикладу
РІ.
На Фіг. З проілюстровані результати експерименту ТГА для кристалічної форми І Прикладу
РІ.
На Фіг. 4 проілюстрована діаграма пРСА кристалічної форми ІІ Прикладу Р2.
На Фіг. 5 проілюстровані результати експерименту ДСК для кристалічної форми ІІ Прикладу ре.
На Фіг. 6 проілюстровані результати експерименту ТГА для кристалічної форми І! Прикладу ре.
На Фіг. 7 проілюстрована діаграма пРСА кристалічної форми ІІ Прикладу РЗ.
На Фіг. 8 проілюстровані результати експерименту ДСК для кристалічної форми ПІ Прикладу
РЗ.
На Фіг. 9 проілюстровані результати експерименту ТГА для кристалічної форми ІІ Прикладу
РЗ.
Зо На Фіг. 10 проілюстрована діаграма пРСА кристалічної форми І Прикладу Рі.
На Фіг. 11 проілюстровані результати експерименту ДСК для кристалічної форми І Прикладу
РА.
На Фіг. 12 проілюстрована діаграма пРСА кристалічної форми І Прикладу Р5.
На Фіг. 13 проілюстровані результати експерименту ДСК для кристалічної форми І Прикладу
РБ.
На Фіг. 14 проілюстрована діаграма пРСА кристалічної форми ІІ Прикладу Рб.
На Фіг. 15 проілюстровані результати експерименту ДСК для кристалічної форми І!
Прикладу Рб.
На Фіг. 16А проілюстрована асиметрична кристалічна гратка солі бромистоводневої кислоти у формі метанольного розчинника з Прикладу Р7 з тепловими еліпсоїдами, зображеними з ймовірністю 30 95.
На Фіг. 168 проілюстрована кристалічна гратка солі бромистоводневої кислоти з Прикладу
Р7 з тепловими еліпсоїдами, зображеними з ймовірністю 30 95.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Сполуки
У цій заявці запропоновані, серед іншого, сполуки формули (1):
МН. па з
Кк
А М Й х? хи М е3
НО у! або її фармацевтично прийнятна сіль, де
Х? являє собою М або Сг;
Х" являє собою М або СЕ";
Х? являє собою М або СЕЗ;
Хе являє собою М або СЕ;
Х" являє собою М або СЕ; за умови, що ХУ, Х? та ХУ всі не являють собою М;
У являє собою С:-є галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з Е або СІ, причому даний галогеналкіл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 2;
В' вибирають з Н, 0, галогену, Сі-вє алкілу, Сг-в алкенілу, Со-є алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6- 10 членного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВаг, 5На, МНОНа,
С(С)ува, С(О)МАгаВа, С(О)ОНа, "С(о)Ка, "С(О)МАана, МАгвег, МАеагМАгВаг, МНасС(О)ва, МеаС(О)Она,
Ммвас(о)Мвагна, с(-МА)Ва, с(-мА)МмНАагва, мАаС(-МА)МАаНа, Ммваб(-МОН)МАаНа,
МмАаС(-МСММАаВа, МАгБ(О)На, МАаБ(О)з2»Ва, МваБ(ОЦ-МА)Ва, МАгБ(О)»МНеВе, (0), 5(О)МАенваг, (0282, ОБ(ОХ-МАЗВе, 5Е5, Р(СО)ВаНг, РІХОВУОВУг), В(ОВУ)2 та 5(0)2МВНе, де
С.і-в алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-40 членний арил-Сі- алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-в алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С1- в алкіл- групи В", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 незалежно вибраними замісниками Ре;
В2, ВЗ, Вя, В», А та В", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, С1-6 алкокси, Сг-єв алкенілу, Сг-вє алкінілу, С:і-є галогеналкілу, С.-єв галогеналкокси, 6-10 членного арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-Сі-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-Сі- алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу, ОН, МО», аміно, Сч-є алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, тіо,
Сів алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, С:і-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-6є алкілкарбамілу, ди(С1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сті-в
Зо алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно, де С-вє алкіл, Сі-є алкокси, Сг-є алкеніл, Со-є алкініл, С:-є галогеналкіл,
Сів галогеналкокси, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-сС:-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-вє алкіл- групи Кг, ВУ, Ве, В»,
Ве та В", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
ВЗ? вибирають з Н, 0, Сі-є алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Со-в алкінілу, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арилу-Сі-в алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С-є алкілу-, 5-1 0- членного гетероарил-С:і-є алкілу-, 4-10--ленного гетероциклоалкіл-С1і-є алкілу-, МО», С(О)Вае, с(О)Ммнава, С(0ОНга, С(-МА)Ва, С(-МА)МАеНа, 55, -Р(О)ВаНа, -Р(ІОВУ (ОВ), В(ОВУ2)2 та
З(О)2МНеН:, де Сі алкіл, Сів алкокси, Сов алкеніл, Со-в алкініл, Сі галогеналкіл, Сі1-6 галогеналкокси, 6-10-членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10--ленний гетероарил-Сі6є оалкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи 8, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або будь-які два замісники К", В», Не та 2", разом з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну арильну, циклоалкільну, гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними 5О0 замісниками Бе; або У та Р8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Е! незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, С.-«алкілу та Сі-« алкокси; кожний У незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, Сі-є галогеналкілу, ціано-Сі-ї алкілу, НО-Сі-6 алкілу, Сі-є алкокси-Сі-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, 60 Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(Сі-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний Ка незалежно вибирають з Н, 0, С: алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-Сі:-в алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10- членного гетероарил-Сі-є алкілу- та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі-валкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С-є алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-в алкілу- та 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу- групи Ка необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Ре незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5Аг, МНОНУ, б(б)не, сС()МАгАе, / С(О)Ове, "С(овг, "С(ОМеевне, МАУ, МАО) 0 МАС(О)ОВе,
МАС (О)МАеВе, с(-МАу)Ве, С(-МА)МАеВе, МмАС(-МА)МАеВе, МАС -МОН)МАеНе,
МмА(-МСММАеАе, МАгБ(О)Не, МАУБ(О)2Н8е, МАБ(О)2гМАеНВе, 5(0)Не, Б(О)МАеНАе, (0282, ЗЕ, -
Р(С)ВеНг, -РІХХОВОНВУ), В(ОВУ)2 та 5(О)2МА:Ве, де Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, Сі1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи ЕЕ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ 9; кожний КУ? незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОВК, 5АК,. МНОНВУ,
С(ОВе СМАК | С(ОЮВЕ "С(О)ВХ "С(ОМеАХ МАЄ МАО) 0 МАСЄ(ООВУЕ,
МАЄС(О)МАКАХ, с(-МА)ВАХ; С(-МА)МАВЕ, МмА(-МА)МАВЕ, МАО -МОН)МАКВХ,
МА(-МСМІМАУАк, МАК(О)АХ МАКБ(О)2АХ, МАК(О)2МААХ (0) (ОМА 5(О28Х, 55, -
Р(О)ВКАК, -Р(ФОХОВОУ(ОНУ, В(ОВО» та 5(О)2МВКАХ, де Сів алкіл, Со-є алкеніл, Со-є алкініл, Ст1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками М 9; кожний Кс незалежно вибирають з Н, 0, С:і-6 алкілу, Сов алкенілу, Сго- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-Сі-є алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі.в алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С.-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-в алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу- в КЕ необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або два замісники Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний КЗ незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВе, 5Ве, МНОНе, б(б)не, сС()МмАене, сС(О)Ове, С(О)Не, "С(ОМАКеНе, МАеНе, МАеС(О)Не, МА«С(ОНе,
МмвеС(О)Мве ре, с(-Мв)Ве, с(-МА)МНАере, МмАгС(-МА)МАеВе, МмвеС(-МОН)ІМАее,
МмАС(-МСМ)МАеВе, МАгБ(О)Не, МАеБ(О)2Не, МАе5(О)2гМНеВе, 5(0)8е, Б(О)МАеВе, (0282, 55, -
Р(С)ВеНВг, -Р(ФХОВНУОНг), В(ОНВе)» та 5(О)2МАеВУ, де Сі-в алкіл, Со-є алкенил, Сг алкинил, С1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи КЗ, кожний 60 необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ ";
кожний Ке незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б; кожний ЕК! незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 5НА», МНОН», С(О)Н8,
С(О)МАеН:У, С(О)ОН», "С(О)Ке, "С(О)МКУА», МАН», МАзС(О)Ня, МАС(О)Ня, МАС(О)МНАеНе,
С(-МмА)Ао, С(-МА)МА»зНА», МАЗС(-МА)МА»гНА», МАЗС(-МОН)МА»гНА», МАЗС(-МОСМ)МАзНА», МАЗО(О) Но,
МАЗБ(О)2Ня, МАз5(О)2МАеНеЯ, 5(0)Ня, 5(О)МАеНеЯ, 5(0)289, 5Е5, -Р(О)В»Н», -Р(ІОХОНУХОНУ),
В(ОВУ9)2 та 5(0)2МАНЯ, де Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, С1і-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С:1-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-вє алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С1-6 алкіл- групи Б, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б "; кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи КЗ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; кожний В" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сг алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі галогеналкілу, ціано-Сі-ї алкілу, НО-С:і-є алкілу, Сі алкокси-Сі- алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний ВЕК незалежно вибраний з Н, О, С: алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-С:-є алкілу- та (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де Сі-в алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10-ч-ленний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С1-6 алкіл-, 5-10-членний гетероарил-Сі-в алкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-С:-в алкіл- групи КК кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Ко незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арила, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ", 58", мно", ФО)", С(О)МА"А", С(О)ОА", Св", С(МА"В", МНА", МА"АВ", МА"СФ(О)В,
МА"СО)ОВ, МА"С(О)МА"А, С(-МА)А, С(-МА)МА"В", МА"С(-МА)МА"В,
МА"С(-МОНІМА"А", МА"С(-МОМ)МА"А", МА"5(О)8", МА"5(О)2А", МА"З(О2»МА"А", (ОВ,
З(О)МА"ВА", 5(О)28", ЗЕ5, -Р(С)А"А", -Р(ІОВ"ХОВ"), В(ОВ")2 та 5(О)2МА "В", де Сів алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Ст-6 алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі-є алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-є алкіл- групи
Ве, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибирають з Н, ОО, Сі- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного 60 гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 б алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-вє алкіл- групи К", кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 5А», МНОНВ», С(О)Не,
С(О)МАеВе, С(О0)ОНВе, "С(ОКе, "С(ОМАеНе, Мене, МАС(О)Не, МАС()Ове, МАгС(О)МАеВе, с(-МмА)ЗВе, С(-МА)ЗМАеВ»е, МАО(-МА)МАеВ»е, МАО(-МОН)МАеВ», МАО(-МОМ)МАеВ»е, МАгБ(О) Не,
МА» Б(О)2Не, МАБ(О)2МАоА», 5(О)Не, 5(О)МАеНе, 5(0)282 та 5(О)2МНАеНе, де Сі-є алкіл, Сг2-6 алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-вє алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С.-вє алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
Сі-валкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-вє алкіл- груп К", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; і кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВЕ";
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або СВ;
Х" являє собою М або СЕ";
Х? являє собою М або СЕЗ;
Хе являє собою М або СЕ;
Зо Х" являє собою М або СЕ; за умови, що ХУ, Х? та ХУ всі не являють собою М;
У являє собою Сі-є галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з Е або СІ, причому даний галогеналкіл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками хг;
В' вибирають з Н, 0, галогену, Сі-вє алкілу, Сг-в алкенілу, Со-є алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6- 10 членного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВаг, 5На, МНОНа, с(с)ве, С(О)МАгвга, С(О)ОНе, "С(о)Ке, "С(о)МмАгвг, МАгвг, МАгМАгВег, МНаеС(О)Вг, МНгС(О)ОНа,
Ммвас(О)Мвегва, с-м), с(-МмА)МмНвара, МмАасС(-МА)МНАаНа, Ммвасб(-МОнН)ІМАгНа,
МмАаС(-МСММАаВа, МАгБ(О)На, МАаБ(О)з2»Ва, МваБ(ОЦ-МА)Ва, МАгБ(О)»МНеВе, (0), 5(О)МАенваг, (0282, ОБ(ОХ-МАЗВе, 5Е5, Р(СО)ВаНг, РІХОВУОВУг), В(ОВУ)2 та 5(0)2МВНе, де
С.і-в алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-40 членний арил-Сі- алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-в алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С1- в алкіл- групи К', кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре;
В, ВЗ, ВУ, Ве, Не та КК", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, СО»з, галогену, Сз-в алкілу, С1-6 алкокси, Сг-єв алкенілу, Сг-вє алкінілу, С:і-є галогеналкілу, С.-єв галогеналкокси, 6-10 членного арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-Сі-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-Сі- алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу, ОН, МО», аміно, Сч-є алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, тіо,
Сів алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, С:і-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-6є алкілкарбамілу, ди(С1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)амінокарбоніламіно, де С-вє алкіл, Сі-є алкокси, Сг-є алкеніл, Со-є алкініл, С:-є галогеналкіл,
Сів галогеналкокси, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 60 членний гетероарил-сС:-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-вє алкіл- групи Кг, ВУ, Ве, В»,
Ве та В", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
ВЗ? вибирають з Н, 0, Сі-є алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Со-в алкінілу, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арилу-Сі-в алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С-є алкілу-, 5-1 0- членного гетероарил-С:і-є алкілу-, 4-10--ленного гетероциклоалкіл-С1і-є алкілу-, МО», С(О)Вае, с(О)Ммнава, С(0ОНга, С(-МА)Ва, С(-МА)МАеНа, 55, -Р(О)ВаНа, -Р(ІОВУ (ОВ), В(ОВУ2)2 та
З(О)2МНеН:, де Сі алкіл, Сів алкокси, Сов алкеніл, Со-в алкініл, Сі галогеналкіл, (1-6 галогеналкокси, 6-10-членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10--ленний гетероарил-Сі6є оалкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи 8, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або будь-які два замісники К", В», Не та 2", разом з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну арильну, циклоалкільну, гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Бе; або У та Р8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Р! незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, С.-«алкілу та Сі-« алкокси; кожний У? незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, С:і-є алкілу, Со-є алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-є галогеналкілу, ціано-Сі-ї алкілу, НО-Сі-6 алкілу, Сі-є алкокси-Сі-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(Ст1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний Ка незалежно вибирають з Н, 0, С: алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6
Зо галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-Сі:-в алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10- членного гетероарил-Сі-є алкілу- та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сг алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі-валкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С-є алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-Сі-в алкілу- та 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу- групи Ка необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний ВЕ? незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5Аг, МНОНУ, б(б)не, сС()МАгАе, / С(О)Ове, "С(овг, "С(ОМеевне, МАУ, МАО) 0 МАС(О)ОВе,
МАС(О)МАеВе, с(-МА)ве, с(-МмА)МАегВе, МмА(-МА)МНАеНе, МАУС -МОН)МАеНе, мА -МСММАеВве, МАгБ(О)Не, МАгБ(О)2Ае, МАгБ(О2гМАеНВе, 5(0)Не, Б(О)МАеНе, 5(0)2Не, ЗЕ, -
Р(С)ВеНг, -Р'ІХОВОНВУ), В(ОВУ)2 та 5(О)2МА:Ве, де Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, Сі1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи ЕЕ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ 9;
БО кожний РЕ? незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОВК, 5АК,. МНОНВУ,
С(ОВе СМАК | С(ОЮВЕ "С(О)ВХ "С(ОМеАХ МАЄ МАО) 0 МАСЄ(ООВУЕ,
МАК(О)МААК, Ф(-МА)ВХ, С(-МА)ЗМАКАК, МмА(-МА)МААХ, МА(-МОН)МАКАХ,
МмА(-МСММАКАк МАКО(О)ВАХ МАКБ(О)2АК МАКБ(О)2МАКАК (ОК Б(О)МАКАК 5(О0)2АК, БЕ, -
Р(О)ВКАК, -Р(ФОХОВОУ(ОНУ, В(ОВО» та 5(О)2МВНАХ, де Сів алкіл, Со-є алкеніл, Со-є алкініл, Ст1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний 60 гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками М 9; кожний Кс незалежно вибирають з Н, 0, С:і-6 алкілу, Сов алкенілу, Сго- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-Сі-є алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі.в алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-в алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу- в КЕ необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або два замісники Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний БУ незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВе, 5Ве, МНОНе, б(б)не, сС()МмАене, сС()ОНе, С(о)Ке, "С(ОМАКеНе, МАеНе, МАеС(О)Не, МА«С(ООНе,
МмвеС(О)Мве ре, с(-Мв)Ве, с(-МА)МНАере, МмАгС(-МА)МАеВе, МмвеС(-МОН)ІМАее, мес -МоММмАеве, МАеБ(О)Ве, МАгБ(О)2»Ве, МАеБ(О)2МАеве, 5(0)8е, Б(О)МАеНВе, 5(0)282, ЗЕ, -
Р(С)ВеНВг, -Р(ФХОВНУОНе), В(ОНВе)» та 5(О)2МАеВУ, де Сі-в алкіл, Со-є алкенил, Сг алкинил, С1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи КЗ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Є; кожний Ке незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6
Зо галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВГ; кожний ЕК! незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 5НА», МНОН», С(О)Н8,
С(О)МАзНя, С(О)ОН», "С(О)Ке, "С(О)МКУА», МАЯ», МАС(О)НЯ, МА(О)Ня, МАС(О)МНАеНа,
С(-МА)В8, С(-МА)МАгА», МАУС(-МА)МА»зА», МАЗС(-МОН)МАгНА»я, МАЗС(-МСМ)МА»А», МАЗ5(О) 8,
МАЗБ(О)2Ня, МАз5(О)2МАеНеЯ, 5(0)Ня, 5(О)МАеНеЯ, 5(0)289, 5Е5, -Р(О)В»Н», -Р(ІОХОНУХОНУ),
В(ОВУ9)2 та 5(0)2МАНЯ, де Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, С1і-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С:1-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-вє алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С1-6 алкіл- групи Кі, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними замісниками В 7"; кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи КЗ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; кожний В" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі галогеналкілу, ціано-Сі-ї алкілу, НО-С:і-є алкілу, Сі алкокси-Сі- алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 60 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний ВЕК незалежно вибраний з Н, О, С: алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-С:-є алкілу- та (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де Сі-в алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10-ч-ленний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С1-6 алкіл-, 5-10-членний гетероарил-Сі-в алкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-С:-в алкіл- групи КК кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Ко незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арила, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ", 58", мно", ФО)", С(О)МА"А", С(О)ОА", Св", С(МА"В", МНА", МА"АВ", МА"СФ(О)В,
МА"СО)ОВ, МА"С(О)МА"А, С(-МА)А, С(-МА)МА"В", МА"С(-МА)МА"В,
МА"С(-МОНІМА"А", МА"С(-МОМ)МА"А", МА"5(О)8", МА"5(О)2А", МА"З(О2»МА"А", (ОВ,
З(О)МА"ВА", 5(О)28", ЗЕ5, -Р(С)А"А", -Р(ІОВ"ХОВ"), В(ОВ")2 та 5(О)2МА "В", де Сів алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Ст-6 алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі-є алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-є алкіл- групи
Ве, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К "; кожний К" незалежно вибирають з Н, ОО, Сі- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-вє алкіл- групи К", кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 5А», МНОНВ», С(О)Не,
С(О)МАеве, С(О0)ОНе, "С(ОКе, "С(ОМАКеНе, МА, МАС(О)Не, МАС) ве, МАС(О)МАеВе, с(-МмА)ЗВе, С(-МА)ЗМАеВ»е, МАО(-МА)МАеВ»е, МАО(-МОН)МАеВ», МАО(-МОМ)МАеВ»е, МАгБ(О) Не,
МА» Б(О)2Не, МАБ(О)2МАоА», 5(О)Не, 5(О)МАеНе, 5(0)282 та 5(О)2МНАеНе, де Сі-є алкіл, Сг2-6 алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-вє алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С.-вє алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
Сі-валкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-вє алкіл- груп К", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В "; и кожний Не незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або СВ;
Х" являє собою М або СЕ";
Х? являє собою М або СЕЗ;
Хе являє собою М або СЕ;
Х" являє собою М або СЕ"; за умови, що ХУ, Х» та Хе всі не являють собою М;
У являє собою Сі-є галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з Е або СІ, причому даний галогеналкіл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками хг;
В' вибирають з Н, 0, галогену, Сі-вє алкілу, Сг-в алкенілу, Со-є алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6- бо 10 членного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВаг, 5На, МНОНа, с(с)ве, С(О)МАгвга, С(О)ОНе, "С(о)Ке, "С(о)МмАгвг, МАгвг, МАгМАгВег, МНаеС(О)Вг, МНгС(О)ОНа,
Ммвас(О)Мвегва, с-м), с(-МмА)МмНвара, МмАасС(-МА)МНАаНа, Ммвасб(-МОнН)ІМАгНа,
МмНаб(-МСММАаНа МАаБ(О)Ве, МАг5(О0)28а, МмАаБ(ОЗ-МА)Не, МАаБ(О)2МНаНа, (0), 5(О)МАенваг, (0282, ОБ(ОХ-МАЗВе, 5Е5, Р(СО)ВаНг, РІХОВУОВУг), В(ОВУ)2 та 5(0)2МВНе, де
С.і-в алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-40 членний арил-Сі- алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-в алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С1- в алкіл- групи К', кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре;
В, ВЗ, ВУ, Ве, Не та КК", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, СО»з, галогену, Сз-в алкілу, С1-6 алкокси, Сг-єв алкенілу, Сг-вє алкінілу, С:і-є галогеналкілу, С.-єв галогеналкокси, 6-10 членного арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-Сі-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-Сі- алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу, ОН, МО», аміно, Сч-є алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, тіо,
Сів алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, С:і-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-6є алкілкарбамілу, ди(С1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно, де С-вє алкіл, Сі-є алкокси, Сг-є алкеніл, Со-є алкініл, С:-є галогеналкіл,
Сів галогеналкокси, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-сС:-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-вє алкіл- групи Кг, ВУ, Ве, В»,
Ве та В", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
В? вибирають з Н, 0, С.-в алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арилу-Сі-в алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С-є алкілу-, 5-1 0- членного гетероарил-С:і-є алкілу-, 4-10--ленного гетероциклоалкіл-С1і-є алкілу-, МО», С(О)Вае, с(О)Ммнава, С(0ОНга, С(-МА)Ва, С(-МА)МАеНа, 55, -Р(О)ВаНа, -Р(ІОВУ (ОВ), В(ОВУ2)2 та
З(О)2МНаН:, де Сі алкіл, Сів алкокси, Сов алкеніл, Со-в алкініл, Сі галогеналкіл, Сі1-6 галогеналкокси, 6-10-членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10--ленний гетероарил-Сі6є оалкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи 8, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або будь-які два замісники К", В», Не та 2", разом з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну арильну, циклоалкільну, гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Бе; або У та Р8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Е! незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, С.-«алкілу та С:.4 алкокси; кожний У незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, С:-є алкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, Сі-є галогеналкілу, ціано-Сі-ї алкілу, НО-Сі-6 алкілу, Сі-є алкокси-Сі-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(Ст1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний Ка незалежно вибирають з Н, 0, С: алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-Сі:-в алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10- членного гетероарил-Сі-є алкілу- та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил- 60 / Сі-валкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-в алкілу- та 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу- групи Ка необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний ВЕ? незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалілу, 6-10 членного арил-Сі-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5Аг, МНОНУ, б(б)не, сС()МАгАе, / С(О)Ове, "С(овг, "С(ОМеевне, МАУ, МАО) 0 МАС(О)ОВе,
МАС (О)МАеВе, с(-МАу)Ве, С(-МА)МАеВе, МмАС(-МА)МАеВе, МАС -МОН)МАеНе, мА -МСММАеВве, МАгБ(О)Не, МАгБ(О)2Ае, МАгБ(О2гМАеНВе, 5(0)Не, Б(О)МАеНе, 5(0)2Не, ЗЕ, -
Р(С)ВеНг, -РІХОВОНУ), В(ОВУ)2 та 5(О)2МА:Ве, де Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, Сі1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи ЕЕ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ 9; кожний РЕ? незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОВК, 5АК,. МНОНВУ,
С(ОВе СМАК | С(ОЮВЕ "С(О)ВХ "С(ОМеАХ МАЄ МАО) 0 МАСЄ(ООВУЕ,
МАЄС(О)МАКАХ, с(-МА)ВАХ; С(-МА)МАВЕ, МмА(-МА)МАВЕ, МАО -МОН)МАКВХ,
МмА(-МСММАКАк МАКО(О)ВАХ МАКБ(О)2АК МАКБ(О)2МАКАК (ОК Б(О)МАКАК 5(О0)2АК, БЕ, -
Р(О)ВКАК, -Р(ФОХОВОУ(ОНУ, В(ОВО» та 5(О)2МВНАХ, де Сів алкіл, Со-є алкеніл, Со-є алкініл, Ст1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками М 4; кожний Кс незалежно вибирають з Н, 0, С:і-6 алкілу, Сов алкенілу, Сго- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10-
Зо членний гетероарил)-Сі-є алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі.в алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-в алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу- в КЕ необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний БУ незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВе, 5Ве, МНОНе,
Фб(О)Нне, сб()Мнене, сС(о)Ове, "С(оКе, СОМ, МмАевне, МАеС(О)Не, МА«С(О)Ове,
МмвеС(О)Мве ре, с(-Мв)Ве, с(-МА)МНАере, МмАгС(-МА)МАеВе, МмвеС(-МОН)ІМАее,
МмАС(-МСМ)МАеВе, МАгБ(О)Не, МА»Б(О)2не, МАе5(О)2МАеВе, 5(О0)8е, (ОМА, (0282, БЕ, -
Р(С)ВеНВг, -Р(ФХОВНУОНг), В(ОНВе)» та 5(О)2МАеВУ, де Сі-в алкіл, Со-є алкенил, Сг алкинил, С1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи КЗ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ "; кожний Ке незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВГ; кожний ЕК! незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 5НА», МНОН», С(О)Н8, 60 00 С(О)МАеНУ, С(О)ОН», "С(О)Ке, "С(О)МКУА», МАН», МАзС(О)НУ, МАС(О)Ня, МАС(О)МНАеНе,
С(-МмА)Ао, С(-МА)МА»зНА», МАЗС(-МА)МА»гНА», МАЗС(-МОН)МА»гНА», МАЗС(-МОСМ)МАзНА», МАЗО(О) Но,
МАзБ(О)2Ня, МАз5(О)2МАеНя, 5(0)Ня, 5(О)МАеНя, 5(0)2895, 5Е5, -Р(О)Н»Н», -Р(ІОХОНХОНУ),
В(ОВУ9)2 та 5(0)2МАНе, де Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С:1-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-в алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-в алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С1-6 алкіл- групи Б, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б "; кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи К9, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; кожний В" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-ї галогеналкілу, ціано-Сіє алкілу, НО-Сі-є алкілу, Сі-є алкокси-С1і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний КХ незалежно вибраний з Н, ОО, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-С:-є алкілу- та (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де Сі-в алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10-ч-ленний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С1-6 алкіл-, 5-10-членний гетероарил-С:-в алкіл- та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл-С: в алкіл- групи ВХ кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Ко незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арила, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ", 58", мно", Фб(О)А8", С(О)МА"А", С(О)ОА", С()в", С(МА"ВА", МНА", МА"А", МА"СФ(О)В,
МА"СО)ОВ, МА"С(О)МА"А, С(-МА)А, С(-МА)МА"В", МА"С(-МА)МА"В,
МА"С(-МОНІМА"А", МА"С(-МОМ)МА"А", МА"5(О)8", МА"5(О)2А", МА"З(О2»МА"А", (ОВ, 0 Б(О)МА"А", 5(0)28", 5Е5, -Р(ІС)УВ"В", -РІОХОВ"ХОВ"), В(ОВ)» та 5(О)2МА "А, де Сі.-в алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Ст-6 алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі-є алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-є алкіл- групи
Ве, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К "; кожний К" незалежно вибирають з Н, 0, Сі- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-вє алкіл- групи К", кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 5А», МНОНВ», С(О)Не,
С(О)МАеНе, С(О)ОНВе, "С(О)Ке, "С(ОМКоА», МАЯ», МАО(О)Не, МА(О)Нве, МАС (О)МАеНе, с(-МмА)вВе, С(-МА)ЗМАеВ»е, МАО(-МА)МАеВ»е, МАО(-МОН)МАеВ», МАО(-МОМ)МАеВ»е, МАгБ(О) Не,
МА» Б(О)2Не, МАБ(О)2МАоА», 5(О)Не, 5(О)МАеНе, 5(0)282 та 5(О)2МНАеНе, де Сі-є алкіл, Сг2-6 60 алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-вє алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С.-вє алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
Сі-валкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- груп К", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В "7; і кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВЕ";
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х? являє собою М або Сг;
Х" являє собою М або СЕ";
Х? являє собою М або СЕ;
Хе являє собою М або СЕ;
Х" являє собою М або СЕ; за умови, що ХУ, Х? та ХУ всі не являють собою М;
У являє собою С:-є галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з Е або СІ, причому даний галогеналкіл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 2;
В' вибирають з Н, 0, галогену, Сі-вє алкілу, Сг-в алкенілу, Со-є алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6- 10 членного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВаг, 5На, МНОНа,
Фб(0)Ва, С(О)МАаВНа, С(О)ОВа, "С(О)Ма, "С(О)МКгвг, МВавВг, МваМвВана, МНаС(О)Ва, МАгС(О)Ова,
Ммвас(О)Мвегва, с-м), с(-МмА)МмНвара, МмАасС(-МА)МНАаНа, Ммвасб(-МОнН)ІМАгНа,
МмАаС(-МСММАаВа, МАгБ(О)На, МАаБ(О)з2»Ва, МваБ(ОЦ-МА)Ва, МАгБ(О)»МНеВе, (0), 5(О)МАенваг, (0282, ОБ(ОХ-МАЗВе, 5Е5, Р(СО)ВаНг, РІХОВУОВУг), В(ОВУ)2 та 5(0)2МВНе, де
С.і-в алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10
Зо членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-40 членний арил-Сі- алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-в алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С1- в алкіл- групи К', кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре;
В2, ВЗ, Вя, В», А та В", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, С1-6 алкокси, Сг-єв алкенілу, Сг-вє алкінілу, С:і-є галогеналкілу, С.-єв галогеналкокси, 6-10 членного арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-Сі-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу, ОН, МО», аміно, Сч-є алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, тіо,
Сів алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, С:і-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-6є алкілкарбамілу, ди(С1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно, де С-вє алкіл, Сі-є алкокси, Сг-є алкеніл, Со-є алкініл, С:-є галогеналкіл,
Сів галогеналкокси, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-сС:-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-вє алкіл- групи Кг, ВУ, Ве, В»,
Ве та В", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
В? вибирають з Н, 0, С.-в алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арилу-Сі-в алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С-є алкілу-, 5-1 0- членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10--ленного гетероциклоалкіл-С1і-є алкілу-, МО», С(О)Вае, с(О)Ммнава, С(0ОНга, С(-МА)Ва, С(-МА)МАеНа, 55, -Р(О)ВаНа, -Р(ІОВУ (ОВ), В(ОВУ2)2 та
З(О)2МНеН:, де Сі алкіл, Сів алкокси, Сов алкеніл, Со-в алкініл, Сі галогеналкіл, Сі1-6 галогеналкокси, 6-10-членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10--ленний гетероарил-Сі6є оалкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи 8, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або будь-які два замісники К", В», Не та 2", разом з кільцевими атомами, до яких вони бо приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну арильну, циклоалкільну, гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре; або У та Р8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Р! незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, С.-«алкілу та Сі-« алкокси; кожний У? незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, С:і-вє алкілу, Со-є алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-є галогеналкілу, ціано-Сі-ї алкілу, НО-Сі-6 алкілу, Сі-є алкокси-Сі-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)амінокарбоніламіно; кожний Ка незалежно вибирають з Н, 0, С: алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-Сі:-в алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10- членного гетероарил-Сі-є алкілу- та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сів алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-в алкілу- та 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу- групи Ка необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Ре незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5Аг, МНОНУ, б(б)не, сС()МАгАе, / С(О)Ове, "С(овг, "С(ОМеевне, МАУ, МАО) 0 МАС(О)ОВе,
МАС (О)МАеВе, с(-МАу)Ве, С(-МА)МАеВе, МмАС(-МА)МАеВе, МАС -МОН)МАеНе,
МАС(-МОМ)МАгАг, МАгБ(О)Аг, МАБ(О)2Ае, МАБ(О)2МАеве, 5(О0)Не, 5(О)МАеВе, 5(О)2Не2, 5 5, -
Р(С)ВеНг, -Р(ІФХОВУОНУ), В(ОНВУ)» та 5(О)2МА:еНе, де Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, Сч1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи ЕЕ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ 9; кожний КУ? незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-вє алкілу-, СМ, МО», ОВК, ЗА, МНОНВХ,
С(ОВе СМАК | С(ОЮВЕ "С(О)ВХ "С(ОМеАХ МАЄ МАО) 0 МАСЄ(ООВУЕ,
МАЄС(О)МАКАХ, с(-МА)ВАХ; С(-МА)МАВЕ, МмА(-МА)МАВЕ, МАО -МОН)МАКВХ,
МмА(-МСММАКАк МАКО(О)ВАХ МАКБ(О)2АК МАКБ(О)2МАКАК (ОК Б(О)МАКАК 5(О0)2АК, БЕ, -
Р(О)ВКАК, -Р(ФОХОВОУ(ОНУ, В(ОВО» та 5(О)2МВНАХ, де Сів алкіл, Со-є алкеніл, Со-є алкініл, Ст1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками М 9; кожний Не незалежно вибирають з Н, 0, С:і-6 алкілу, Сов алкенілу, Сго- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-Сі-є алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі-валкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, (5-10-членний гетероарил)-С:-в алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу- в КЕ необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БУ; кожний БУ незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного 60 гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОНВе, 5Ве, МНОНе, б(б)не, сС()МАене, сС(О)ОНе, С(О)Ке, "С(ОМАКеА», МАЯ», 0 МАеС(О)Не, 0 МА«С(ООНе,
МмвеС(О)Мве ре, с(-Мв)Ве, с(-МА)МНАере, МмАгС(-МА)МАеВе, МмвеС(-МОН)ІМАее,
МмАС(-МСМ)МАеВе, МАгБ(О)Не, МА»Б(О)2не, МАе5(О)2МАеВе, 5(О0)8е, (ОМА, (0282, БЕ, -
Р(С)ВеВг, -Р(ФХОВНУОНУ), В(ОНВе)» та 5(О)2МАеВУ, де Сі-в алкіл, Со-є алкенил, Сг алкинил, С1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи З, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БВ 7; кожний Ке незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б; кожний Е! незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 5НА», МНОН», С(О)Н8,
С(О)МАеН:У, С(О)ОН», "С(О)Ке, "С(О)МКУА», МАН», МАзС(О)Ня, МАС(О)Ня, МАС(О)МНАеНе,
С(-МмА)Ао, С(-МА)МА»зНА», МАЗС(-МА)МА»гНА», МАЗС(-МОН)МА»гНА», МАЗС(-МОСМ)МАзНА», МАЗО(О) Но,
МАзБ(О)2Ня, МАз5(О)2МАеНя, 5(0)Ня, 5(О)МАеНя, 5(0)2895, 5Е5, -Р(О)Н»Н», -Р(ІОХОНХОНУ),
В(ОВ9)2 та 5(0)2МАеНе, де Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, С1і-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С:1-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-вє алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С1-6 алкіл- групи Б, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б ";
Зо кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи К9, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВЕ"; кожний В" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-ї галогеналкілу, ціано-Сіє алкілу, НО-Сі-є алкілу, Сі-є алкокси-С1і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, С:-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний КХ незалежно вибраний з Н, О, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сг-вє алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-С:-є алкілу- та (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де Сі-в алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10-ч-ленний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С1-6 алкіл-, 5-10-членний гетероарил-С:-в алкіл- та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл-С: в алкіл- групи ВХ кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Ко незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арила, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ", 58", мно", Фб(О)А8", С(О)МА"А", С(О)ОА", С()в", С(МА"ВА", МНА", МА"А", МА"СФ(О)В, 60 МА"СО)ОВ, МА"С(О)МА"А, с(-МмАуВ, С(-МА)МА "В, МмА"С(-МА)МА"В,
МА"С(-МОНІМА"А", МА"С(-МОМ)МА"А", МА"(О)8", МА"5(О)2А", МА"З(О2»МА"А", (ОВ,
З(О)МА"ВАт, 5(О)28т, ЗЕ5, -Р(С)А"А", -РІОВ"ХОВ"), В(ОВ")2 та 5(О)2МА "В", де Сів алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Ст-6 алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі-є алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-є алкіл- групи
Ве, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К "; кожний К" незалежно вибирають з Н, ОО, Сі- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-вє алкіл- групи К", кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 58, МНОНВе, С(О)Не,
СОМ», С(О)ОВе, "С(О)Ке, "С(ОМКеА, МАеА?, МАеС(О)Не, МАеС()ОНВе, МАС(ОМАеНе,
Ф(-МА8УВе, С(-МА)МАеВе, МАО(-МА)МАеВе, МАС(-МОН)ІМАеВе, МАО(-МСМ)МАеВе, МАеБ(О) Ве,
МА» Б(О)2Не, МАБ(О)2МАоА», 5(О)Не, 5(О)МАеНе, 5(0)282 та 5(О)2МНАеНе, де Сі-є алкіл, Сг2-6 алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-вє алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С.-вє алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
Сі-валкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- груп К", кожний необов'язково, заміщений 1,2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В "; и кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6
Зо галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВЕ";
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або Сг;
Х" являє собою М або СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хе являє собою М або СЕ;
Х" являє собою М або СЕ; за умови, що ХУ, Х? та ХУ всі не являють собою М;
У являє собою С:-є галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з Е або СІ, причому даний галогеналкіл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 2;
В' вибирають з Н, 0, галогену, Сі-вє алкілу, Сг-в алкенілу, Со-є алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6- 10 членного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВаг, 5На, МНОНа,
С(С)ува, С(О)МАгаВа, С(О)ОНа, "С(о)Ка, "С(О)МАана, МАгвег, МАеагМАгВаг, МНасС(О)ва, МеаС(О)Она,
Ммвас(о)Мвагна, с(-МА)Ва, с(-мА)МмНАагва, мАаС(-МА)МАаНа, Ммваб(-МОН)МАаНа,
МмАаС(-МСММАаВа, МАгБ(О)На, МАаБ(О)з2»Ва, МваБ(ОЦ-МА)Ва, МАгБ(О)»МНеВе, (0), 5(О0)МАанаг, 5(0)282, ОБ(ОХ-МА)Вг та 5(0)2МВ2Вае, де Сі-є алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, Сч1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи ЕЕ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Бе;
В2, ВЗ, Вя, В», А та В", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, С1-6 алкокси, Сг-єв алкенілу, Сг-вє алкінілу, С:і-є галогеналкілу, С.-єв галогеналкокси, 6-10 членного арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-Сі-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу, ОН, МО», аміно, Сч-є алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, тіо, 60 Сів алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, С:і-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-6є алкілкарбамілу, ди(Сі1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно, де С-вє алкіл, Сі-є алкокси, Сг-є алкеніл, Со-є алкініл, С:-є галогеналкіл,
Сів галогеналкокси, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-С: в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-в алкіл- групи Б, ВУ, В, ВУ,
Ве та В", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
ВЗ? вибирають з Н, 0, Сі-є алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Со-в алкінілу, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арилу-Сі-в алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С-є алкілу-, 5-1 0- членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10--ленного гетероциклоалкіл-С1і-є алкілу-, МО», С(О)Ва, с(О)Ммвана, С(О)ОВа, С(-МА)Ва, С(-МА)МАаВаг та 5(0)2МВ2Нае, де Сів алкіл, Сі-є алкокси, Сг-6 алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, С:-є галогеналкокси, 6-10-ч-ленний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-є алкіл-, Сз-0о циклоалкіл-С-в алкіл-, 5-10-членний гетероарил-сСі-в алкіл- та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл-С1- в алкіл- групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РУ; або будь-які два замісники К", А», ВУ та ЕК", разом з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну арильну, циклоалкільну, гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре; або У" та КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б6- або 7- членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Р! незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, С.-«алкілу та Сі-« алкокси; кожний У? незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, С:і-є алкілу, Со-є алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-є галогеналкілу, ціано-Сі-ї алкілу, НО-Сі-6 алкілу, Сі-є алкокси-Сі-є алкілу, Сз-о
Зо циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний Ка незалежно вибирають з Н, 0, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-Сі:-в алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10- членного гетероарил-Сі-є алкілу- та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-ч-ленного арил-
Сів алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-в алкілу- та 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу- групи Ка необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Ре незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5Аг, МНОНУ,
Бо Фб(0)Нне, сС(о)МмАене, 0 сС()ве, С(о)Ке, с(оМКене, МАеве, МАС) 0 МАС(ООНВУ,
МАС (О)МАеВе, с(-МАу)Ве, С(-МА)МАеВе, МмАС(-МА)МАеВе, МАС -МОН)МАеНе,
МАС(-МОМ)МАгАг, МАеБ(О)ВНе, МА(О)2Не, МАБ(О)2»МАеНе, (ОО), 5(О)МАеАе, 5(0)282 та
З(О)25МАеВе, де Сі-в алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:-6 алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі6 алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-є алкіл- групи КК, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ 9; кожний КУ? незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного 60 гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОВК, 5АК, МНОНХ,
СО) С()МАЧК /С(О)ОВк "С(ОЖ "С(ОУМеЧАК МАКАК о МАЄ(О)ВЄ 0 МАЄС(ООНВЕ,
МАЄС(О)МАКАХ, с(-МА)ВАХ; С(-МА)МАВЕ, МмА(-МА)МАВЕ, МАО -МОН)МАКВХ,
МА(-МСМІМАУАХ МАК(ОВ МА(О)2»Ве МАБ(О)2»МААХ 5(0)НХ 5(ОМААХ 5(0)28К та
З(О)2МААХ, де Сі-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-то циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі- алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-є алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К 9; кожний Кс незалежно вибирають з Н, 0, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, Сго- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-Сі-є алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі.в алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С.-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-в алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу- в КУ необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БУ; або два замісники Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний БУ незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОНВе, 5Ве, МНОНе, б(б)не, сС()МмАене, сС()ОНе, С(о)Ке, "С(ОМАКеНе, МАеНе, МАеС(О)Не, МА«С(ООНе,
МмвеС(О)Мве ре, с(-Мв)Ве, с(-МА)МНАере, МмАгС(-МА)МАеВе, МмвеС(-МОН)ІМАее,
МмАеС(-МоММАеве, МАеБ(О)Ве, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О2»МАеВе, 5(О)Не, 5(О)МАеВе, 5(0)28е та
З(О)25МАеВе, де Сів алкіл, Сг-є алкенил, Сг-є алкинил, Сі-6є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-іо
Зо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч1-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі- алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-є алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ЕВ г кожний Ке незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б; кожний Е! незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сіє алкілу-, СМ, МО», ОН», 5895, МНОНе, С(О)НВ8,
С(О)МАеН:У, С(О)ОН», "С(О)Ке, "С(О)МКУА», МАН», МАзС(О)Ня, МАС(О)Ня, МАС(О)МНАеНе,
С(-МмА)Ао, С(-МА)МА»зНА», МАЗС(-МА)МА»гНА», МАЗС(-МОН)МА»гНА», МАЗС(-МОСМ)МАзНА», МАЗО(О) Но,
МАзБ(О)2Ня, МА5(О)2МАяА», 5(0)Н5, 5(О)МАзНея, 5(0)289 та 5(0)2МНеНеЯ, де Сі-є алкіл, Сг2-6 алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С--в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С.-вє алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
Сі -валкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-в алкіл- груп Ві, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В "; та кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи К9, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно 60 вибраними замісниками ВЕ";
кожний В" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-ї галогеналкілу, ціано-Сіє алкілу, НО-Сі-є алкілу, Сі-є алкокси-С1і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний КХ незалежно вибраний з Н, О, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сг-вє алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-С:-є алкілу- та (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де Сі-в алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10-ч-ленний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-є алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Ст-6 алкіл-, 5-10-членний гетероарил-С:-в алкіл- та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл-С: в алкіл- групи ВХ кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний КУ незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арила, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ", 58", мно", Фб(О)А8", С(О)МА"А", С(О)ОА", С()в", С(МА"ВА", МНА", МА"А", МА"СФ(О)В,
МА"СО)ОВ, МА"С(О)МА"А, с(-МмАуВ, С(-МА)МА "В, МмА"С(-МА)МА"В,
МА"С(-МОНІМА"А", МА"С(-МОМ)МА"А", МА"(О)8", МА"5(О)2А", МА"З(О2»МА"А", (ОВ, 25. 5(ОМА"А", 5(О)28" та 5(О)2МА "В", де Сі.-в алкіл, Сг-єв алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6- 10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6- 10 членний арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С в алкіл-, 5-10 членний гетероарил-С:-в алкіл- та 4- 10 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Кт, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К ";
Зо кожний К" незалежно вибирають з Н, ОО, Сі- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-вє алкіл- групи К", кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 58, МНОНВе, С(О)Не,
СОМ», С(О)ОВе, "С(О)Ке, "С(ОМКеА, МАеА?, МАеС(О)Не, МАеС()ОНВе, МАС(ОМАеНе, с(-МмА)вВе, С(-МА)ЗМАеВ»е, МАО(-МА)МАеВ»е, МАО(-МОН)МАеВ», МАО(-МОМ)МАеВ»е, МАгБ(О) Не,
МА» Б(О)2Не, МАБ(О)2МАоА», 5(О)Не, 5(О)МАеНе, 5(0)282 та 5(О)2МНАеНе, де Сі-є алкіл, Сг2-6 алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-вє алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С.-вє алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
Сі-валкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- груп К", кожний необов'язково, заміщений 1,2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В "; и кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВЕ";
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х? являє собою М або Сг;
Х" являє собою М або СЕ"; 60 Хо являє собою М або СЕ;
Хо являє собою М або СІ8;
Х" являє собою М або СЕ"; за умови, що ХУ, Х? та ХУ всі не являють собою М; т являє собою С: -є галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з Е або СІ;
А' незалежно вибирають з Н, 0, галогену, Сі- алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сч-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВае, 5Не, МНОНа,
С(С)ува, С(О)МАгаВа, С(О)ОНа, "С(о)Ка, "С(О)МАана, МАгвег, МАеагМАгВаг, МНасС(О)ва, МеаС(О)Она,
Ммвас(о)Мвагна, с(-МА)Ва, с(-мА)МмНАагва, мАаС(-МА)МАаНа, Ммваб(-МОН)МАаНа, мАаС(-МОМ)МАангГ, МмАа(О)ва МАаьБ(О)2На, МмМАаХаБ(ОЮХ-МА)На, МмАаХ(О)2МАанНа, 5(О)На,
З(О)МНана, 5(0)282 та 5(0)2МАНа, де Сі..в алкіл, Сг-в алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-в алкіл-, 5-10 членний гетероарил-С:-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.1-4 алкіл- групи К", кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре;
В, ВАЗ, ВУ, В», Не та К", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сг-6 алкенілу, Со-є алкінілу, Сі-їє галогеналкілу, Сі-ї галогеналкокси, 6-10 членного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-
Сів алкілу-, Сзло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-вє алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу, ОН, МО», аміно, С:і- алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, тіо, Сч1-6 алкілтіо, Сі алкілсульфінілу, Сі-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі алкіламіносульфоніламіно, ди(Ст1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі алкіламінокарбоніламіно та ди(Сі-є алкіл)ламінокарбоніламіно, де С-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, С:-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сі-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкіл-, 5-10 членний гетероарил-С.-в алкіл- та 4-10 членний
Зо гетероциклоалкіл-С.-4 алкіл- групи Б, ВУ, ВУ, В», НЄ та В", кожний необов'язково, заміщений 1, 2,
З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
ВЗ? вибирають з Н, 0, Сі-є алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Со-в алкінілу, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, 6-10-членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арилу-С:-валкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкілу-, 5-10- членного гетероарил-С:і-валкілу-, 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-вєалкілу-, МО», С(О)На, сС(О)Ммвана, СІО)ОВа, С(-МА)Ва, С(-МА)МАаНВа та 5(О)2МНегНае, де Сі-в алкіл, Сов алкеніл, Сг2-6 алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10-членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, 6-10--ленний арил-С;і-валкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10- членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-С:-4алкіл- групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або У та Р8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Е! незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, С.-«алкілу та С:.4 алкокси; кожний Ка незалежно вибраний з Н, 0, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-Сі:-в алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10- членного гетероарил-Сі-є алкілу- та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-єв галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сів алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С--4 алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-в алкілу- та 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу- групи Ка необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Бе; кожний ВЕ? незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5А8г, МНОНе, б(б)Нне, сС()МАгАх, 0 С(О)ОНВе, "С(Овг, "С(ОМАевНе, МА», МАО), 0 МАС(О)ОВе,
МАС(О)МАеВе, с(-МА)ве, с(-МмА)МАегВе, МмА(-МА)МНАеНе, МАУС -МОН)МАеНе, 60 МАС(-МОМ)МАгАг, МАгБ(О)Не, МА(О)2Не, МАгБ(О)2»МАеНе, (ОО), (ОМА, 5(0)28г та
З(О)2МАеВе, де Сі-в алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі- алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкіл- групи РЕ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний РЕ? незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОВК, 5АК, МНОНХ,
С(О)ВЕ С(ОМАКАК 0 С(ОЮВК "С(ОВК "С(ОМААК МАЯК МАО) МАСОВЕ,
МАК(О)МААК, Ф(-МА)ВХ, С(-МА)ЗМАКАК, МмА(-МА)МААХ, МА(-МОН)МАКАХ,
МАО(-МСМІМАКАК МАКБ(О)АХ МАКБ(О)2АХ МАБ(О)2МАКАК 5(О)В8К Б(ОМАКАХ 5(0)2А8К та
З(О)2гМАКАХ, де Сі-в алкіл, Сг-вє алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч-6 алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі-6 алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-4 алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Кс незалежно вибирають з Н, 0, С:і-6 алкілу, Сов алкенілу, Сго- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-Сі-є алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі. алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С.-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-в алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу- в КЕ необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БУ; або два замісники Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ;
Зо кожний КЗ незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОНВе, 5Ве, МНОНе, б(б)не, сС()МАене, сС(О)ОНе, С(О)Ке, "С(ОМАКеА», МАЯ», 0 МАеС(О)Не, 0 МА«С(ООНе,
МАгС(О)МАе Ре, с(-МА)ве, С(-МА)МНАеВе, МмАС(-МА)МАеНе, МмАеС(-МОН)ІМАеНе,
МмАеС(-МоМІМАевНе, МАеБ(О)ВНе, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О)2»МАеВе, 5(О)Не, 5(О)МАеВе, 5(0)28е та
З(О)25МАеВе, де Сів алкіл, Сг-є алкенил, Сг-є алкинил, Сі-6є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі- алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкіл- групи БУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВЕ 7; кожний Ке незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-; кожний В" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-ї галогеналкілу, ціано-Сіє алкілу, НО-Сі-є алкілу, Сі-є алкокси-С1і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)яуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; та кожний Кк незалежно вибирають з Н, 0, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу- та 4-10 членного гетероциклоалкіл-С.-вє алкілу-.
У деяких варіантах здійснення винаходу: 60 Х2 являє собою М або Сг;
Х" являє собою М або СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хе являє собою М або СЕ;
Х" являє собою М або СЕ; за умови, що ХУ, Х? та ХУ всі не являють собою М;
У являє собою С:-є галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з Е або СІ, причому даний галогеналкіл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 2;
В вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, 6- членного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного 10 гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВаг, 5На, МНОНа,
С(С)ува, С(О)МАгаВа, С(О)ОНа, "С(о)Ка, "С(О)МАана, МАгвег, МАеагМАгВаг, МНасС(О)ва, МеаС(О)Она,
Ммвас(о)Мвагна, с(-МА)Ва, с(-мА)МмНАагва, мАаС(-МА)МАаНа, Ммваб(-МОН)МАаНа, мАаС(-МОМ)МАангГ, МмАа(О)ва МАаьБ(О)2На, МмМАаХаБ(ОЮХ-МА)На, МмАаХ(О)2МАанНа, 5(О)На, 5(О0)МАана, 5(0)282, ОБ(ОХ-МА)Ва та 5(0)2МВ2Вае, де Сі-є алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, Сч1-6 галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сіє алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сіє алкіл- групи ЕЕ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Бе;
В, ВАЗ, ВУ, В», Не та К", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сі-6 алкокси, Сг-єв алкенілу, Сг-вє алкінілу, С:і-є галогеналкілу, С.-єв галогеналкокси, 6-10 членного арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-Сі-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу, ОН, МО», аміно, Сч-є алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, тіо,
Сів алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, С:і-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-6є алкілкарбамілу, ди(С1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6
Зо алкіл)ламінокарбоніламіно, де С-вє алкіл, Сі-є алкокси, Сг-є алкеніл, Со-є алкініл, С:-є галогеналкіл,
Сів галогеналкокси, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:і- алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-сС:-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-вє алкіл- групи Кг, ВУ, Ве, В»,
Ве та В", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
ВЗ? вибирають з Н, 0, Сі-є алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Со-в алкінілу, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арилу-Сі-в алкілу-, Сзлоциклоалкіл-С-є алкілу-, 5-1 0- членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10--ленного гетероциклоалкіл-С1і-є алкілу-, МО», С(О)Вае, с(О)Ммнана, С(О)ОВе, С(-МА)На, С(-МА)МАаВа та 5(0)2МАеНе, де Сі-є алкіл, Сі-є алкокси, Сг2-6 алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, С:-є галогеналкокси, 6-10-ч-ленний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-є алкіл-, Сз-0о циклоалкіл-С-в алкіл-, 5-10-членний гетероарил-сСі-в алкіл- та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл-С1- в алкіл- групи КЗ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РУ; або будь-які два замісники К", В», Не та 2", разом з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну арильну, циклоалкільну, гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре; або У та Р8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Р! незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, С.-«алкілу та Сі-« алкокси; кожний У? незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, С:і-є алкілу, Со-є алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-є галогеналкілу, ціано-Сі-ї алкілу, НО-Сі-6 алкілу, Сі-є алкокси-Сі-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 60 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний Ка незалежно вибирають з Н, 0, С: алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-Сі:-в алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10- членного гетероарил-Сі-є алкілу- та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-єв галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сів алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-в алкілу- та 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу- групи Ка необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Ре незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5А8г, МНОНе,
Ф(0)Нне, сС()МмАене, 0 сС()Ове, сС(о)вКе, с(О)МАевн:, МАН, 0 МАеФ(О)Не 0 МАС(ООНВУ,
МАС (О)МАеВе, с(-МАу)Ве, С(-МА)МАеВе, МмАС(-МА)МАеВе, МАС -МОН)МАеНе,
МАС(-МОМ)МАгАг, МАеБ(О)ВНе, МА(О)2Не, МАБ(О)2»МАеНе, (ОО), 5(О)МАеАе, 5(0)282 та
З(О)25МАеВе, де Сі-в алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч-6 алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі6 алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-є алкіл- групи В", кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний КУ? незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОВК, 5АК,. МНОНВУ,
С(ОВе СМАК | С(ОЮВЕ "С(О)ВХ "С(ОМеАХ МАЄ МАО) 0 МАСЄ(ООВУЕ,
МАЄС(О)МАКАХ, с(-МА)ВАХ; С(-МА)МАВЕ, МмА(-МА)МАВЕ, МАО -МОН)МАКВХ,
МА(-МСМІМАУАХ МАК(ОВ МА(О)2»Ве МАБ(О)2»МААХ 5(0)НХ 5(ОМААХ 5(0)28К та
Зо З(О)2МААХ, де Сі-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-то циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі- алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи У, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Кс незалежно вибирають з Н, 0, С:і-6 алкілу, Сов алкенілу, Сго- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-Сі-є алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-єв галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі.в алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С.-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-в алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу- в КУ необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БУ; кожний БУ незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОНВе, 5Ве, МНОНе, б(б)не, сС()МАене, сС(О)ОНе, С(О)Ке, "С(ОМАКеА», МАЯ», 0 МАеС(О)Не, 0 МА«С(ООНе,
МмвеС(О)Мве ре, с(-Мв)Ве, с(-МА)МНАере, МмАгС(-МА)МАеВе, МмвеС(-МОН)ІМАее,
МмАеС(-МоММАеве, МАеБ(О)Ве, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О2»МАеВе, 5(О)Не, 5(О)МАеВе, 5(0)28е та
З(О)25МАеВе, де Сів алкіл, Сг-є алкенил, Сг-є алкинил, Сі-6є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі- алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-є алкіл- групи БУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВГ; кожний Ке незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 бо галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл,
феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б; кожний Е! незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5НА», МНОН»е, С(О)На,
С(О)МАзНя, С(О)ОН», "С(О)Ке, "С(О)МКУА», МАЯ», МАС(О)НЯ, МА(О)Ня, МАС(О)МНАеНа,
С(-МмА)Ао, С(-МА)МА»зНА», МАЗС(-МА)МА»гНА», МАЗС(-МОН)МА»гНА», МАЗС(-МОСМ)МАзНА», МАЗО(О) Но,
МАзБ(О)2Ня, МА5(О)2МАяА», 5(0)Н5, 5(О)МАзНея, 5(0)289 та 5(0)2МНеНеЯ, де Сі-є алкіл, Сг2-6 алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-вє алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С.-вє алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
С. -в алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-в алкіл- груп В, кожний необов'язково, заміщений 1,2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; та кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.і-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи К9, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВЕ"; кожний В" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-ї галогеналкілу, ціано-Сіє алкілу, НО-Сі-є алкілу, Сі-є алкокси-С1і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6
Зо алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний КХ незалежно вибраний з Н, О, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сг-вє алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-С:-є алкілу- та (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де Сі-в алкіл,
Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10-ч-ленний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С1-6 алкіл-, 5-10-членний гетероарил-С:-в алкіл- та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл-С: в алкіл- групи ВХ кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний КУ незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арила, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу-, СМ, МО», ОВ", 58", мно", Фб(О)А8", С(О)МА"А", С(О)ОА", С()в", С(МА"ВА", МНА", МА"А", МА"СФ(О)В,
МА"СО)ОВ, МА"С(О)МА"А, с(-МмАуВ, С(-МА)МА "В, МмА"С(-МА)МА"В,
МА"С(-МОНІМА"А", МА"С(-МОМ)МА"А", МА"(О)8", МА"5(О)2А", МА"З(О2»МА"А", (ОВ,
З(О)МА"ВА", 5(О)28" та З(О2МА В, де Сів алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, С:і-є галогеналкіл, 6- 10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6- 10 членний арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С в алкіл-, 5-10 членний гетероарил-С:-в алкіл- та 4- 10 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Кт, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К "; кожний К" незалежно вибирають з Н, ОО, Сі- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-вє алкіл- групи К", кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; 60 кожний К" незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі- алкілу-, СМ, МО», ОВ, 58, МНОНВе, С(О)Не,
СОМ», С(О)ОВе, "С(О)Ке, "С(ОМКеА, МАеА?, МАеС(О)Не, МАеС()ОНВе, МАС(ОМАеНе,
Фб(-МА)Ве, С(-МВ)МАеВе, МАеС(-МА)МАгВе, МАО(-МОН)ІМАеВе, МАеС(-МОСМ)МАеве, МА5(О) Ве,
МАБ(О)2Не, МАБ(О)2МАеАе, (ОВУ, 5(О)МАеНе, 5(0)282 та 5(О)2МНАеНе, де Сі-є алкіл, Сг2-6 алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-вє алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С.-вє алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
Сі-валкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- груп К", кожний необов'язково, заміщений 1,2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В "; и кожний Ко незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-в алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х:? являє собою М або СКЗ;
Х" являє собою М або СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хо являє собою М або СІ8;
Х" являє собою М або СЕ"; за умови, що ХУ, Х» та Хе всі не являють собою М; т являє собою С: -є галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з Е або СІ;
А' незалежно вибирають з Н, 0, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сч-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВае, 5Не, МНОНа, с(с)ве, С(О)МАгвга, С(О)ОНе, "С(о)Ке, "С(О)МмАгвг, МАгвг, МАгМАгВег, МНаеС(О)Вг, МНгС(О)ОНа,
Ммвас(о)Мвагна, с(-МА)Ва, с(-мА)МмНАагва, мАаС(-МА)МАаНа, Ммваб(-МОН)МАаНа, мАаС(-МОМ)МАангГ, МмАа(О)ва МАаьБ(О)2На, МмМАаХаБ(ОЮХ-МА)На, МмАаХ(О)2МАанНа, 5(О)На,
З(О)МНана, 5(0)282 та 5(0)2МАНа, де Сі..в алкіл, Сг-в алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-в алкіл-, 5-10 членний гетероарил-С:-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.1-4 алкіл- групи К', кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре;
В, ВАЗ, ВУ, В», Не та К", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сг-6 алкенілу, Со-є алкінілу, Сі-їє галогеналкілу, Сі-ї галогеналкокси, 6-10 членного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-
Сів алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-Сі-є алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу, ОН, МО», аміно, С:і- алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, тіо, Сч1-6 алкілтіо, Сі алкілсульфінілу, Сі-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі алкіламінокарбоніламіно та ди(Сі-є алкіл)ламінокарбоніламіно, де С-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, С:-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сі-в алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкіл-, 5-10 членний гетероарил-С.-в алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкіл- групи Б, ВУ, ВУ, В», НЄ та В", кожний необов'язково, заміщений 1, 2,
З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
В? вибирають з Н, 0, С.-в алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, 6-10-членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арилу-С:-валкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкілу-, 5-10- членного гетероарил-С:-валкілу-, 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-валкілу-, МО», С(О)На, сС(О)Ммвана, СІО)ОВа, С(-МА)Ва, С(-МА)МАаНВа та 5(О)2МНегНае, де Сі-в алкіл, Сов алкеніл, Сг2-6 алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10-членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10- 60 членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-валкіл-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10-
членний гетероарил-С:-є алкіл- та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл-Сі-залкіл- групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або У та Р8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Р! незалежно вибирають з Н, СМ, ОН, С.-«алкілу та Сі-« алкокси; кожний Ка незалежно вибраний з Н, 0, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-Сі:-в алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-10- членного гетероарил-Сі-є алкілу- та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сів алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С--4 алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-в алкілу- та 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-є алкілу- групи Ка необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Бе; кожний ВЕ? незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5Аг, МНОНУ, б(б)не, сС()МАгАе, / С(О)Ове, "С(овг, "С(ОМеевне, МАУ, МАО) 0 МАС(О)ОВе,
МАС(О)МАеВе, с(-МА)ве, с(-МмА)МАегВе, МмА(-МА)МНАеНе, МАУС -МОН)МАеНе,
МАС(-МОМ)МАгАг, МАгБ(О)Не, МА(О)2Не, МАгБ(О)2»МАеНе, (ОО), (ОМА, 5(0)28г та
З(О)2МАеВе, де Сі-в алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч-6 алкіл-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі6 алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкіл- групи РЕ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний РЕ? незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОВК, 5АК,. МНОНВУ,
СО) С()МАЧК /С(О)ОВк "С(ОЖ "С(ОУМеЧАК МАКАК о МАЄ(О)ВЄ 0 МАЄС(ООНВЕ,
МАК(О)МААК, Ф(-МА)ВХ, С(-МА)ЗМАКАК, МмА(-МА)МААХ, МА(-МОН)МАКАХ,
МАО(-МСМІМАКАК МАКБ(О)АХ МАКБ(О)2АХ МАБ(О)2МАКАК 5(О)В8К Б(ОМАКАХ 5(0)2А8К та
З(О)2гМАКАХ, де Сі-в алкіл, Сг-вє алкеніл, Сг-вє алкініл, Сі-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі- алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-4 алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Кс незалежно вибирають з Н, 0, С:і-6 алкілу, Сов алкенілу, Сго- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С:-вє алкілу-, (5-10- членний гетероарил)-Сі-є алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, де кожний із зазначених С.-вє алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-10 циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-
Сі. алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С.-вє алкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-в алкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу- в КЕ необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БУ; кожний ВЗ незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу-, 4-10 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, СМ, МО», ОВе, 5Ве, МНОНе, б(б)не, сС()МмАене, сС()ОНе, С(о)Ке, "С(ОМАКеНе, МАеНе, МАеС(О)Не, МА«С(ООНе,
МмвеС(О)Мве ре, с(-Мв)Ве, с(-МА)МНАере, МмАгС(-МА)МАеВе, МмвеС(-МОН)ІМАее,
МмАеС(-МоМІМАевНе, МАеБ(О)ВНе, МАеБ(О)2Не, МАеБ(О)2»МАеВе, 5(О)Не, 5(О)МАеВе, 5(0)28е та
З(О)25МАеВе, де Сів алкіл, Сг-є алкенил, Сг-є алкинил, Сі-6є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 6-10 членний арил-Сч-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкіл-, 5-10 членний гетероарил-Сі- алкіл- та 4-10 членний гетероциклоалкіл-С:-4 алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно 60 вибраними замісниками ВГ;
кожний Ке незалежно вибирають з Н, 0, С:і- алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-; кожний В" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі-ї галогеналкілу, ціано-Сіє алкілу, НО-Сі-є алкілу, Сі-є алкокси-С1і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(Сі-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; та кожний Кк незалежно вибирають з Н, 0, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, С1-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-вє алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-10 членного гетероарил-С:-в алкілу- та 4-10 членного гетероциклоалкіл-С.-вє алкілу-.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х? являє собою М.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х? являє собою СЕ.
У деяких варіантах здійснення винаходу К? вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сг-6 алкенілу, Со-в алкінілу та С:-є галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу К2 вибирають з Н, О і С.і-валкіл.
У деяких варіантах здійснення КЗ: являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х2 являє собою М або СН.
У деяких варіантах здійснення винаходу К З являє собою Н або 0.
У деяких варіантах здійснення ЕКЗ являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х" являє собою СЕ.
У деяких варіантах здійснення винаходу Б" вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сг-6 алкенілу, Со-в алкінілу та С:-є галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу Р" вибирають з Н, 0, галогену та С.-валкіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу Р" вибирають з Н, 0, фтору, метилу та СОз.
У деяких варіантах здійснення винаходу К" вибирають з Н, фтору, метилу та СОз.
У деяких варіантах здійснення винаходу К" вибирають з Н, фтору та метилу.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х" являє собою М.
У деяких варіантах здійснення винаходу Хо являє собою СЕ».
У деяких варіантах здійснення винаходу К? вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сг-в алкенілу, Со-в алкінілу та С:-є галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу РЕ? вибирають з Н, О і С.:-валкіл.
У деяких варіантах здійснення РЕ? являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х? являє собою М.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х? являє собою М або СН.
У деяких варіантах здійснення винаходу Хе являє собою СЕ.
У деяких варіантах здійснення винаходу КУ вибирають з Н, 0, галогену, Сч:-є алкілу, Сг-в алкенілу, Со-в алкінілу та С:-є галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу КУ вибирають з Н, О та галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу КУ вибирають з Н та галогену.
У деяких варіантах здійснення винаходу К- вибирають з Н та фтору.
У деяких варіантах здійснення винаходу Хе являє собою М.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х" являє собою СЕ".
БО У деяких варіантах здійснення винаходу К'/ вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сг-6 алкенілу, Со-в алкінілу та С:-є галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу В" вибирають з Н, О і С.:-валкіл.
У деяких варіантах здійснення К" являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х" являє собою М.
У деяких варіантах здійснення винаходу Х" являє собою М або СН.
У деяких варіантах здійснення винаходу К2, ВУ, ВУ, В», ІНе ї К7, кожний незалежно, вибирають з Н, 0, галогену, Сі-є алкілу, Сі-вє алкокси, Сг-в алкенілу, Со- алкінілу, Сі-є галогеналкілу, С1-6 галогеналкокси, СМ, ОКа та 5КУа, де Сів алкіл, Сів алкокси, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сч-6 галогеналкіл та С:і-є галогеналкокси групи Кг, ВАЗ, В", В», В? та К", кожний необов'язково, 60 заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ЕК".
У деяких варіантах здійснення винаходу Кг, ВЗ, В", В», Вб та В", кожний незалежно, вибирають з Н, галогену, СМ, Сі-в алкілу та С:-вгалогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу ЕК", В", Не та В", кожний незалежно, вибирають з Н, р, галогену, Сі-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу та Сі-є галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу В, ВУ, В? та К7, кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу Р, В? та К", кожний, являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу будь-які два замісники Б", В? та КУ, разом із кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну арильну, циклоалкільну, гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К»е.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ».
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сг-в алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, ОКе, С(О)На, С(О)МНенНе, С(О0)ОНг, Мега, мваес(суве, Ммнаес(о)овВе, Ммваес(о)МмАгнваг, мАг: (0)2Мвевг, МАНаБ(О)2Вег, 5 (0)282 та 5(О)2МАеВае, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Р».
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, 0, галогену, С:і-є алкілу, Сі-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, ОКа, С(О)МНаНа та С(0О)ОМК»е, де Сів алкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ».
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, С:-є алкілу, С:-є галогеналкіл, фенілу, 3-6 членного циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 5-6 членного гетероциклоалкілу,
С(О)МНАгВ:г та СІФООКУ, де Сі. алкіл, феніл, 3-6 членний циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 5- 6 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БВ У.
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, С.і-вє алкілу, С:-є галогеналкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, С(О)МКгНВаг ї С(СО)ОКУ, де Сі-є алкіл, феніл та 5-6 членний гетероарил, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КЕ 5.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(О)ОНа,
С(О)МНанНа, фенілу, циклопропілу, тіазолу, піразолу, оксазолілу, піримідинілу, піридину, ізоксазолу, 1,2,4-тріазолу та піперидину, де феніл, циклопропіл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл, 1,2,4- тріазоліл і піперидиніл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2, незалежно вибраними замісниками КЕ».
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(Ф0О)ОНАа,
С(О)МАегНВае, фенілу, тіазолу, піразолу, оксазолілу, піримідинілу, піридину, ізоксазолу та 1,2,4- тріазол, де феніл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл та 1,2,4- тріазоліл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2, незалежно вибраними замісниками Б».
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(Ф0О)ОНАа,
С(О)МНАаНа, фенілу, циклопропілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу, 1,2,4-тріазолілу та піперидинілу, де феніл, циклопропіл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл, 1,2,4-тріазоліл та піперидиніл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2, незалежно вибраними замісниками Бе; і кожний Ка вибирають з Н, С.-є алкілу, ізоксазол-5-ілметилу, тетрагідрофуран-З-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4- ілу, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|Іпіразол-З-ілу, причому зазначений ізоксазол- 5-ілметил, тетрагідрофуран-З-іл та тетрагідро-2Н-піран-4-іл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2
БО заступниками, незалежно вибраними з метилу, трифторметилу та циклопропілу, і при тому, що зазначений С.-є алкіл необов'язково заміщений ОН.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(Ф0О)ОНАа,
С(О)МАгВег, фенілу, циклопропілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу, 1,2,4-тріазолілу та піперидинілу, де феніл, циклопропіл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піперидиніл, ізоксазоліл, 1,2,4-тріазоліл та піперидиніл, кожний необов'язково, заміщені 1 або 2, незалежно вибраними замісниками Кг; та кожний Ба вибирають 3 Н, С:-в алкілу та ізоксазол-5-ілметилу; причому зазначений ізоксазол-5-ілметил заміщений метилом та зазначений С..-є алкіл необов'язково заміщений ОН.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(О)ОНа, бо С(О)МАана, фенілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу та
1,2,4-тріазолілу, де феніл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл та 1,2,4-тріазоліл, кожний необов'язково, заміщені 1 або 2, незалежно вибраними замісниками Ке; та кожний Кг вибирають з Н, Сів алкілу та ізоксазол-5-ілметилу; причому зазначений ізоксазол-
Б-ілметил заміщений метилом та зазначений С.-є алкіл необов'язково заміщений ОН.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(Ф0О)ОНАа,
С(О)МАеНае, фенілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу та 1,2,4-тріазолілу, де феніл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл та 1,2,4-тріазоліл, кожний необов'язково, заміщені 1 або 2, незалежно вибраними замісниками Ре; та кожний Ка вибирають з Н, Сі- алкілу, ізоксазол-5-ілметилу, тетрагідрофуран-З-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-ілу, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-Б|Іпіразол-З-ілу, причому зазначений ізоксазол-5-ілметил, тетрагідрофуран-З-іл та тетрагідро-2Н-піран-4-іл кожний необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з метилу, трифторметилу та циклопропілу, і при тому, що зазначений С-є алкіл необов'язково заміщений ОН.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу СЕз, С(ФО)ОНа,
С(О)МАегНае, фенілу, циклопропілу, тіазол-5-ілу, тіазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піразол-4-ілу, піразол-
Б-ілу, оксазол-5-ілу, піримідин-5-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, ізоксазол-5-ілу, 1,2,4-тріазол-1- ілу та піперидин-1-ілу, де феніл, тіазол-5-іл, тіазол-г2-іл, піразол-З-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, оксазол-б-іл, піримідин-5-іл, піридин-З-іл, піридин-4-іл, ізоксазол-5-іл, 1,2,4-тріазол-1-іл та піперидин-1-іл, кожний необов'язково, заміщені 1 або 2, незалежно вибраними замісниками Бе; та кожний Кг вибирають з Н, Сів алкілу та ізоксазол-5-ілметилу; причому зазначений ізоксазол-
Б-ілметил заміщений метилом зазначений С-вє алкіл необов'язково заміщений ОН.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(О)ОНа,
С(С)МАана, фенілу, тіазол-5-ілу, тіазол-2-ілу, піразол-З3-ілу, піразол-4-ілу, піразол-5-ілу, оксазол-
Б-ілу, піримідин-5-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, ізоксазол-5-ілу та 1,2,4-тріазол-1-ілу, де феніл, тіазол-5-іл, тіазол-2-іл, піразол-З3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, оксазол-5-іл, піримідин-5- іл, піридин-З-іл, піридин-4-іл, ізоксазол-б-іл та 1,2,4-тріазол-1-іл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КУ; та кожний Ка вибирають з Н, Сі-6 алкілу та ізоксазол-5-ілметилу; причому зазначений ізоксазол-5-ілметил заміщений метилом і зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений ОН.
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(О)ОСН 5»,
С(О)МНеН», С(О)МНОН»-(3-метилізоксазол-5-ілу), С(ООМНОНоС(СНз)25 ОН, 4-фторбензамід-З-ілу, 2-циклопропілтіазол-5-ілу, 5-метокситіазол-2-ілу, 2-(гідроксиметил)піридин-4-ілу, 1-(метил-аз)- 1Н-піразол-5-ілу, 2-метилоксазол-5-ілу, 1-метил-1Н-піразол-5-ілу, піримідин-З-ілу, 2- метоксипіридин-З-ілу, 2-метилтіазол-б-ілу, З-фтор-2-метилпіридин-4-ілу, 1,5-диметил-1Н- 35 піразол-4-ілу, 1-метил-1 Н-піразол-4-ілу, 1,3-диметил-1 Н-піразол-4-ілу, 3,5-диметил-1 Н-піразол- 4-ілу, 1Н-піразол-4-ілу, 1,3-диметил-1 Н-піразол-5-ілу, 1,4-диметил-1 Н-піразол-5-ілу, 1-метил-1 Н- піразол-З3-ілу, 6-(гидроксиметил)піридин-3-ілу, З-метил-1 Н-піразол-4-ілу, З-метилізоксазол-5-ілу, 1Н-1,2,4-тріазол-1-ілу, 4-ціанопіперидин-і-ілу, 4-гідроксипіперидин-і1-ілу, 1-(метил-дз)-1 Н- піразол-б5-ілу, оксазол-б5-ілу, 1-(гідроксиметил)циклопроп-2-ілу, 1-(етоксикарбоніл)уциклопроп-2- 40 ілу, 1-(М-метиламінокарбоніл)уциклопроп-2-ілу, 1-(4-метилпіперазин-1-іл)уциклопроп-2-ілу та 1-(М- (2-гідрокси-1,1-диметилетил)амінокарбоніл)циклопроп-2-ілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(О)ОСН 5»,
С(О)МНеН», С(О)МНОН»-(3-метилізоксазол-5-ілу), С(ООМНОНоС(СНз)25 ОН, 4-фторбензамід-З-ілу, 2-циклопропілтіазол-5-ілу, 5-метокситіазол-2-ілу, 2-(гідроксиметил)піридин-4-ілу, 1-(метил-аз)- 45 1Н-піразол-5-ілу, 2-метилоксазол-5-ілу, 1-метил-1Н-піразол-5-ілу, піримідин-З-ілу, 2- метоксипіридин-З-ілу, 2-метилтіазол-б-ілу, З-фтор-2-метилпіридин-4-ілу, 1,5-диметил-1Н- піразол-4-ілу, 1-метил-1 Н-піразол-4-ілу, 1,3-диметил-1 Н-піразол-4-ілу, 3,5-диметил-1 Н-піразол- 4-ілу, 1Н-піразол-4-ілу, 1,3-диметил-1 Н-піразол-5-ілу, 1,4-диметил-1 Н-піразол-5-ілу, 1-метил-1 Н- піразол-З3-ілу, 6-(гідроксиметил)піридин-3-ілу, З-метил-1 Н-піразол-4-ілу, З-метилізоксазол-5-ілу, 50 1Н-1,2,4-тріазол-1-ілу, З-циклопропілтетрагідрофуран-3-ілу, 2,3-диметилтетрагідрофуран-3-ілу, 4-(трифторметил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілу та 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-ілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з Н, метилу, СЕз, С(О)ОСН 5»,
С(О)МНеН», С(О)МНОН»-(3-метилізоксазол-5-ілу), С(ООМНОНоС(СНз)25 ОН, 4-фторбензамід-З-ілу, 2-циклопропілтіазол-5-ілу, 5-метокситіазол-2-ілу, 2-(гідроксиметил)піридин-4-ілу, 1-(метил-аз)- 55 1Н-піразол-5-ілу, 2-метилоксазол-5-ілу, 1-метил-1Н-піразол-5-ілу, піримідин-З-ілу, 2- метоксипіридин-З-ілу, 2-метилтіазол-б-ілу, З-фтор-2-метилпіридин-4-ілу, 1,5-диметил-1Н- піразол-4-ілу, 1-метил-1 Н-піразол-4-ілу, 1,3-диметил-1 Н-піразол-4-ілу, 3,5-диметил-1 Н-піразол- 4-ілу, 1Н-піразол-4-ілу, 1,3-диметил-1 Н-піразол-5-ілу, 1,4-диметил-1 Н-піразол-5-ілу, 1-метил-1 Н- піразол-З3-ілу, 6-(гідроксиметил)піридин-3-ілу, З-метил-1Н-піразол-4-ілу, З-метилізоксазол-5-ілу 60 та 1Н-1,2,4-тріазол-1-ілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу К' вибирають з НН, метилу, СЕз та
С(ОМНОНС(СНзІІОН, .
У деяких варіантах здійснення винаходу В' являє собою -СЕз.
У деяких варіантах здійснення винаходу К! являє собою С(О)МНОНоС(СНз)гОНн.
У деяких варіантах здійснення винаходу У" являє собою С':-є галогеналкіл, причому кожний галоген являє собою Е, при цьому цей галогеналкіл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками У.
У деяких варіантах здійснення винаходу У" вибирають з СЕз, ССіз, СЕ2Н, ССІг2Н, СеЕгуг,
СсСІ26у2, СЕН», ССІНг, СЕНТ, ССІНУг, СЕ(У2)2 та ССІСУ2)».
У деяких варіантах здійснення винаходу У! вибирають з СЕз, СЕ2Н, СЕгуг, СЕН», СЕНУ? та
СЕ(У2)».
У деяких варіантах здійснення винаходу У" являє собою С-є галогеналкіл, причому кожний галоген являє собою РЕ.
У деяких варіантах здійснення винаходу У" являє собою С-є галогеналкіл, причому кожний галоген являє собою СІ.
У деяких варіантах здійснення винаходу У" вибирають з СНеЕ, СНЕ», СЕз та СЕ2СЕ».
У деяких варіантах здійснення винаходу У являє собою -СЕз.
У деяких варіантах здійснення винаходу У" являє собою СНеЕ.
У деяких варіантах здійснення винаходу У" являє собою -СНЕ».
У деяких варіантах здійснення винаходу У" являє собою СЕС».
У деяких варіантах здійснення винаходу У? вибирають з О, галогену, Сі- алкілу та Сі-6 галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу У- вибирають з галогену та С:-є галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу щонайменше один із групи К' та У являє собою
СЕЗ.
У деяких варіантах здійснення винаходу В' вибирають з Н, метилу, СЕз і С (0) МНСНоС (СНз)25ОН, і У" вибирають з СНеЕ, СНР», СЕз і СЕ2СЕ з.
У деяких варіантах здійснення винаходу Е!' вибирають з Н, метилу та СЕз, та У! вибирають з
СНеЕ, СНЕ», СЕз та СЕ2СЕ:».
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу В' являє собою СЕз, та У" вибирають з СНоЕ, СНЕ»,
СЕзіСЕеСЕ:».
У деяких варіантах здійснення винаходу БК" являє собою С(О)МНОНоС(СНзЗІгОН та х" вибирають з СНоЕ, СНЕ», СЕз та СЕ2СЕ».
У деяких варіантах здійснення винаходу КЗ вибирають з Н, 0, Сз-є алкілу, Сі-є алкокси, Со-6 алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу та С(О)МКаНае, де Сч-є алкіл, Сі-є алкокси, С2-6 алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, С:-є галогеналкокси, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1,2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу РУ вибирають з Н, 0, С:-є алкілу, Сі-є алкокси, С2-6 алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, 6-10 членного арила, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарила та 4-10 членного гетероциклоалкілу, де Сі-є алкіл, Сі-вє алкокси, Сг-є алкеніл, Сг-6 алкініл, Сі-є галогеналкіл, С:-єв галогеналкокси, 6-10 членний арил, Сз-іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу КЗ вибирають з Н, С.-в алкілу, 6-10 членного арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу та С(О)МКаНа, де Сі-в алкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними
БО замісниками РУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу ЕЗ вибирають з Н, С.-є алкілу, 6-10 членного арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу та 4-10 членного гетероциклоалкілу, де С'.-є алкіл, 6-10 членний арил, Сзло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними замісниками РУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу КЗ вибирають з Н, С: алкілу, фенілу, Сз-6 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу та С(О)МН», де Сі-6 алкіл, феніл, Сз-єв циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил та 4-6 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К 9. 60 У деяких варіантах здійснення винаходу КЗ вибирають з Н, С:і- алкілу, фенілу, Сз-6 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу та 4-6 членного гетероциклоалкілу, де Сі-є алкіл, феніл,
Сз.в циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил та 4-6 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Н 9.
У деяких варіантах здійснення винаходу ЕКЗ вибирають з Н, С.-в алкілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу та С(О)МН», де Сі-є алкіл, Сз-є циклоалкіл та 5-6 членний гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К 9.
У деяких варіантах здійснення винаходу ЕКЗ вибирають з Н, С.-в алкілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, де Сі-є алкіл, Сзє циклоалкіл та 5-6 членний гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К 9.
У деяких варіантах здійснення винаходу КЗ? вибирають з Н, метилу, гідроксиметилу, етилу, 1- гідроксиетилу, 2-гідроксиетилу, 2-аміноетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іліаміно)етилу, 1-гідроксипропілу, 2-гідроксипропілу, З-гідроксипропілу, циклопропілу, 1-метил- 1Н-тетразол-5-ілу та амінокарбонілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу КЗ? вибирають з Н, метилу, гідроксиметилу, етилу, 1- гідроксиетилу, 2-гідроксиетилу, 2-аміноетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іліаміно)етилу, 1-гідроксипропілу, 2-гідроксипропілу, З-гідроксипропілу, циклопропілу та 1- метил-1Н-тетразол-5-ілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу РУ вибирають з Н, метилу, етилу, 2-гідроксиетилу, 2-аміноетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілліаміно)етилу, циклопропілу, 1-метил -1Н-тетразол-5-ілу та амінокарбонілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу КЗ вибирають з Н, метилу, етилу, 2-гідроксиетилу, 2-аміноетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілялуаміно)етилу, циклопропілу та 1-метил-1Н-тетразол-5-ілу та амінокарбонілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу КЗ вибирають з Н, метилу, гідроксиметилу, етилу, 2- гідроксиетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілламіно)етилу, циклопропілу, 1-метил-1Н-тетразол-5-ілу та амінокарбонілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу Р? вибирають з Н, метилу, гідроксиметилу, етилу, 2- гідроксиетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілламіно)етилу, циклопропілу, 1-метил-1Н-тетразол-5-ілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу РУ вибирають з Н, метилу, етилу, 2-гідроксиетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іліаміно)етилу, циклопропілу, 1-метил-1 Н- тетразол-5-ілу та амінокарбонілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу КЗ вибирають з Н, метилу, етилу, 2-гідроксиетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іліаміно)етилу, циклопропілу, 1-метил-1 Н- тетразол-5-ілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу У" та КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними замісниками.
У деяких варіантах здійснення винаходу У та КЗ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними замісниками з Сі та Р.
У деяких варіантах здійснення винаходу У" та КЗ, разом в атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з СІ та КЕ.
У деяких варіантах здійснення У" та КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 2-фторциклопентильну групу.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний К? незалежно вибирають з галогену, Сі-6 алкілу, Сі-є галогеналкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-з алкілу-, Сз-є циклоалкіл-Сі-з алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-з алкілу-, 4-6 членного гетероциклоалкіл-Сі-з алкілу-, СМ, ОВ С(О)Ве С(ОМААк С(ОЮВУ,
МАК МА(ОВХ МА(ОЮВ МАЄ(О)МАВе МА(О)2АХ МАЗ(О)2»МААк 5(0)28К, та
З(О)2МАВХ, де Сі.-в алкіл, С:і-є галогеналкіл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-6 членний гетероциклоалкіл, феніл-С: з алкіл-, Сз-є циклоалкіл-С: з алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
Сіз алкіл- та 4-6 членний гетероциклоалкіл-Сі-з алкіл- групи К?, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний К? незалежно вибирають з галогену, Сі-6 алкілу, Сі-є галогеналкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклоалкілу, ОВК. С(О)ВК. С(О)МАКАК, С(О)ОВХК та МЕКНВХ, де С.-в алкіл, С:-є галогеналкіл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил та 4-6 членний гетероциклоалкіл групи. КУ, 60 кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Кая.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний К? незалежно вибирають з галогену, Сі-6 алкілу, Сі галогеналкілу, СМ, ОВК та МЕКАК де С.і-в алкіл групи Е?У, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К 9.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КЕ? незалежно вибирають з галогену, Сі-6 алкілу, Сі-є галогеналкілу, СМ, ОВК та МЕКАЄ де Сів алкіл групи БУ, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К 4.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний Е? незалежно вибирають з С.-в алкілу, ОВК та МЕКАК.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КК? незалежно вибирають з метилу, ОН, М- метиламіно та М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний Кг незалежно вибирають з Н, 0, Сз-в алкілу,
Сів сгалогеналкілу, фенілу, Сз циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-вє алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:-в алкілу-, де Сі-є алкіл, С:-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С:1-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-вє алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С1-6 алкіл- групи Ка, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками
Ве;
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний Ке незалежно вибирають з Н, Сз-в алкілу, С- 6 галогеналкілу, феніл-С:-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С:і-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сі-6 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-Сі-вє алкілу-, де Сі-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, феніл-С1-6 алкіл-, Сз; циклоалкіл-Сі6 алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі6є алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ка, кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками КЕ».
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний Кг незалежно вибирають з Н, Сз-в алкілу, С- в галогеналкілу, 4-7 членного гетероциклоалкіл-С.-вє алкілу-, де Сі-є алкіл, С:-єв галогеналкіл та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі алкіл- групи Ке, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Р».
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний К2 вибирають з Н, Сз.-є алкілу та ізоксазол-5-
Зо ілметилу; причому зазначений ізоксазол-5-ілметил заміщений метилом.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний Кег являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний К? незалежно вибирають з галогену, Сі-6 алкілу, Сг алкенілу, Се2-вє алкінілу, Сі-є галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5- 10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, ОК, С(0)Не, С(О)МАеНВе,
С(ФООВе, "С(ОКе, "С(ОМАеАг, МАеАх, МАО), МАС)» МАеС(ОМА:Ае, 0 Б(О)Ве,
З(О)МАеНе, 5(0)2Ах та 5(0)2МАеНе, де Сів алкіл, Сов алкеніл, Сг-в алкініл, феніл, Сз-0о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ЕВ? незалежно вибирають з галогену, С1-6 алкілу, Сов алкенілу, Со-в алкінілу, Сі галогеналкілу, фенілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, ОМКе, С(О)Н8ге, С(О)МАеНг, С(О)ОВ: та МЕ:НВУе, де Сч- в алкіл, Сов алкеніл, Сг2-є алкініл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-6 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками ва.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний К? незалежно вибирають з галогену, Сі-6 алкілу, Сз-є циклоалкілу, ОК: та С(ІС)МНА-Не, де Сів алкіл і Сз-є циклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РЕ 9, вибраними з 0, С.-вє алкілу та ОН; і кожну групу Кг незалежно вибирають з Н і С.-в алкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний РЕ? незалежно вибирають з фтору, метилу,
СО», гідроксиметилу, метокси, С(О)МН», циклопропілу та З-метилізоксазол-5-ілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу: кожний Кс незалежно вибирають з Н, 0, С: алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-4 алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С.-4 алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-4 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С.-4 алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С..4 алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-4 алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкіл- групи КУ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; 60 кожний БК вибирають з ОО, галогену, Сів алкілу, Соє алкенілу, Сов алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, фенілу, Сз;7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-валкілу-, 5-6 членного гетероарил-С-- валкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:і-єалкілу, ОН, МО», СМ, галогену, С:і-є алкокси, Сі1-6 галогеналкокси, аміно, С:-валкіламіно, ди(С:-валкіл)аміно, тіо, С--валкілтіо, С:і-валкілсульфінілу,
С:-валкілсульфонілу, карбамілу, С.і-валкілкарбамілу, ди(С:-алкіл)укарбамілу, карбокси, С- валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, С.:-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ди(Сі-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С:-валкіламіносульфоніламіно, ди(Сі-валкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ди(С:-валкіляамінокарбоніламіно, де сС-ч- валкіл, Со-єалкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-валкіл-, Сз-7циклоалкіл-Сі-вєалкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сівалкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сівалкіл- групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ЕЕ"; та кожний ЕК! незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-6 алкінілу, Сі галогеналкілу, ціано-Сі-ї алкілу, НО-С:і-є алкілу, Сі алкокси-Сі- алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожний КУ незалежно вибирають з Н, Сі-є алкілу та
С..6 галогеналкілу, де Сі-в алкіл і Сі-є галогеналкіл групи К-, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б 9; і кожний КУ незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, ОН, СМ, Сі-6є алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сч1-6 алкіламіно та ди (С:-валкіл)аміно.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожну групу КУ незалежно вибирають з Н і С'-6 алкілу; та кожну КЗ незалежно вибирають з 0, С.-в алкілу та ОН.
У деяких варіантах здійснення винаходу два замісники КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу два замісники Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу два замісники Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу два замісники КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РУ, незалежно вибраними з О і С: -в алкілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу два замісники КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену метилом.
У деяких варіантах здійснення винаходу: кожний Кк незалежно вибирають з Н, 0, Сів алкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-4 алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С.-4 алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-4 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С.-4 алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С..4 алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-4 алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С.-4 алкіл- групи ЕХ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Я вибирають з ОО, галогену, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз;7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-валкілу-, 5-6 членного гетероарил-С-- валкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:і-єалкілу, ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкокси, Сі1-6 галогеналкокси, аміно, С:-валкіламіно, ди(С:-валкіл)аміно, тіо, С--валкілтіо, С:і-валкілсульфінілу,
С:-валкілсульфонілу, карбамілу, С.і-валкілкарбамілу, ди(С:-алкіл)укарбамілу, карбокси, С- 60 валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, С.:-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно,
аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ди(Сі-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С:-валкіламіносульфоніламіно, ди(Сі-валкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ди(С:-валкіляамінокарбоніламіно, де сС-ч- валкіл, Со-єалкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-валкіл-, Сз-7циклоалкіл-Сі-вєалкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сівалкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сівалкіл- групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; та кожний К" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу, Сі-ї галогеналкілу, ціано-Сіє алкілу, НО-Сі-є алкілу, Сі-є алкокси-С1і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно.
У деяких варіантах здійснення винаходу: кожний ЕХ незалежно вибирають з Н, С.-в алкілу, С:і-є галогеналкілу, фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-4 алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-
Сі.4 алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сі-4 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С-4 алкілу-, де Сі-в алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-4 алкіл-, Сбз-7 циклоалкіл-С:-4 алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С:-4 алкіл- групи ЕХ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; та кожний Ка незалежно вибирають з галогену, Сі-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, ОН, СМ, Сч-в алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, С:-є алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, С:-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкілукарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу та ди(С.-вє алкіл)яуаміносульфонілу.
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу кожний ЕК незалежно вибирають з Н, С.-в алкілу, Сз- 7 циклоалкілу та 4-7 членного гетероциклоалкілу, де Сі-в алкіл, Сз-7 циклоалкіл та 4-7 членний гетероциклоалкіл групи КК, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними С:-6 алкільними групами.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або Сг;
Х" являє собою М або СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хе являє собою М або СЕ;
Х" являє собою М або СЕ;
У являє собою С: .є галогеналкіл, причому кожний галоген являє собою Е;
В вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, 6- 10 членного арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, ОКа, С(0)Н8а, С(О)МНаНа, сС(О0)ОНа, МАане МАаесб(О)На, МАесС(О)юа,
Ммвас(ОМАана, 5(0)На, 5(0)282 та 5(0)2МНеНе, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре.
В2, Аз, В, ВА», Ве ї К", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, галогену, Сі-є алкілу, Сі-6 алкокси, Сг-є алкенілу, Со-є алкінілу, Сі галогеналкілу, СМ, ОКа та ЗКУ, де Сів алкіл, Сі-6 алкокси, Сов алкеніл, Сов алкініл та С:і-є галогеналкіл групи Б2, ВУ, В", В», Н5 та В, кожний
БО необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В";
В? вибирають з Н, 0, С.-в алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу та 4-10 членного гетероциклоалкілу, де Сі-є алкіл, Сі-є алкокси, Сг-є алкеніл, Со- алкініл, С:і-є галогеналкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ. або У" та КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б6- або 7- членну циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 необов'язково вибраними групами
Ве; кожний Р? незалежно вибирають з галогену, С:-вє алкілу, С:і-є галогеналкілу, СМ, ОВК і МЕКАЄ 60 де Сі-в алкіл групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К 9;
А? незалежно вибирають з галогену, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, ОКУ, С(0)В8е, С(О)МАеВг, С(О)ОНе, "С(ОНг, "С(ОМАгВе, МАеВг, МАС(О) Ве,
МАС (ОЮВ:, МАеС(О)МАгАе, (ОВУ, 5(О)МАеНе, 5(0)282 та 5(0)2МАеНе, де Сі-в алкіл, Сг-6 алкеніл, Со-є алкініл, феніл, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками ве; кожний Ке незалежно вибирають з Н, С:-6є алкілу та Сі-є галогеналкілу, де С:-вє алкіл і С1-6 галогеналкіл групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БУ; кожний БУ незалежно вибирають з 0, галогену, С:-є алкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:-є алкілу-, ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкокси, Сі-6 галогеналкокси, аміно, С.-є алкіламіно, ди(С':-в алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, С:-є алкілсульфінілу,
С:і-є алкілсульфонілу, карбамілу, С:і-є алкілкарбамілу, ди(С:-є алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-6 алкілкарбонілу, Сі алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі- алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(С1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі алкіламіносульфоніламіно, ди(С:і- алкіл)аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С.-є алкіламінокарбоніламіно та ди(С:-в алкіляіамінокарбоніламіно; кожний Ке незалежно вибирають з Н, 0, С:-вє алкілу, Сі-є алкокси, Сг-є алкенілу, Со-в алкінілу,
Сі-є6 галогеналкілу, С:-є галогеналкокси, 6-10 членного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, 6-10 членного арил-С:-валкілу-, Сз-о циклоалкіл-
Сі-валкілу-, 5-10 членного гетероарил-Сі:-в алкілу- та 4-10 членного гетероциклоалкіл-Сн-в алкілу; кожний ВХ незалежно вибирають з Н, ОО, Сів алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-4 алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С.-4 алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-4 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:-« алкілу-;
Зо кожний КУ незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз;7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч-6 алкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:і-є алкілу-, ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкокси, Сі-6 галогеналкокси, аміно, С.-є алкіламіно, ди(Сз-є алкіл)аміно, тіо, Сі-є алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу,
Сі-є алкілсульфонілу, карбамілу, С:-є алкілкарбамілу, ди(С:-є алкіл)/укарбамілу, карбокси, Сі-6 алкілкарбонілу, Сі алкоксикарбонілу, Сі алкілкарбоніламіно, Сі алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(С1-6 алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі- алкіламіносульфоніламіно, ди(Сіє алкіл)аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С.-є алкіламінокарбоніламіно та ди(Сі-є алкіл)уамінокарбоніламіно.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або СВ;
Х" являє собою СЕ";
Хо являє собою СЕ: або М;
Хе являє собою М або Се;
Х" являє собою СЕ;
М являє собою Сів галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з РЕ, причому цей галогеналкіл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 2;
А! вибирають з Н, 0, галогену, Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Св-о членного гетероарилу, Св. то членного гетероарил-С:-в алкілу-, С(О)МАгВ:г та С(О)ОКУ, де Сі.-в алкіл, Сі-є галогеналкіл, Св-1о членний гетероарил, С5ло членний гетероарил-С1і-є алкіл- групи К", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре,
В, ВЗ, ВУ, В», Не ї КЕ", кожний незалежно, вибирають з Н, 0, галогену, С:-є алкілу та Сі-6 галогеналкілу, де С:-в алкіл і Сі-є галогеналкіл групи Б, ВУ, В", ВУ, Не і КЕ", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; або У та КЗ утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково, заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К?; та
В? вибирають з Н, Сзч-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, С5-о членного гетероарилу, Св5-о членного гетероарил-С.-вє алкілу-, де Сі-є алкіл, Сз-о циклоалкіл, Св-о членний гетероарил, Св5-о членний гетероарил-С:і-є алкіл- групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно 60 вибраними замісниками КУ.
Зб
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х? являє собою М або Сг;
Х" являє собою СЕ";
Х? являє собою СН або М;
ХУ являє собою М або СЕК;
Х" являє собою СН;
У являє собою СЕз, СЕН, СЕН», СЕ2СЕз, СЕНУ? або СЕ(У2)»;
Уг являє собою О або Св алкіл;
А! вибирають з Н, 0, галогену, Св алкілу, Сів галогеналкілу, 5-10 членного гетероарилу, 5- 10 членного гетероарил-Сі-в алкілу-, С(О)МА2гВаг та С(ІФООКУ, де Сі.-в алкіл, Сі-єв галогеналкіл, 5-10 членний гетероарил, 5-10 членний гетероарил-С:-в алкіл- необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; або У та КЗ утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкілгетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ;
В: являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н або галоген;
В? являє собою Н або галоген; та
А? вибирають з Н, С.-є алкілу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 5-10 членного гетероарил-С.-вє алкілу-, де Сі-є алкіл, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 5-10 членний гетероарил-С:і-є алкіл- групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х? являє собою М або Сг;
Х" являє собою СЕ";
Х? являє собою М або СЕЗ;
Хе являє собою М або СЕ;
Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 х 5 та Хе являє собою М;
Зо В? являє собою Н, галоген, СМ, С: -в алкіл або С: -є галогеналкіл;
ВЗ являє собою Н, галоген, СМ, С: -в алкіл або С: -є галогеналкіл;
В" являє собою Н, галоген, СМ, Сі-в алкіл або С.-є галогеналкіл;
В? являє собою Н, галоген, СМ, Сі-в алкіл або С.-є галогеналкіл;
Вб являє собою Н, галоген, СМ, Сі -в алкіл або С. .-в галогеналкіл;
В" являє собою Н, галоген, СМ, Сі-в алкіл або С.-є галогеналкіл;
В' вибирають з Н, 0, галогену, Сі-вє алкілу, Сг-в алкенілу, Сг-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6- 10 членного арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, ОНе, С(0)Не, С(О)МАНеНе, С(О0)Не, МАеНе, МмНесб(О)Вне, МАесС(Оюае, мигС(О)МмНенаг, мАг (О)2мНеанг, МАгБ(О)2Не, 5 (0)282 та Б(О)2МНеНае, де Сів алкіл, Сов алкеніл,
Сг-в алкініл, 6-40 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ве.
У являє собою С.-є галогеналкіл, де кожний галоген вибирають з Е або Сі;
ВЗ? вибирають з Н, 0, Сі-є алкілу, С:і-є алкокси, Сг-є алкенілу, Со-в алкінілу, С:-є галогеналкілу, 6-10 членного арила, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу та 4-10 членного гетероциклоалкілу, де Сі-в алкіл, Сі-- алкокси, Со-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, Сч1-6 галогеналкокси, 6-10 членний арил, Сз-1іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РУ: або
У та КВ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Сі та Е; кожний К? незалежно вибирають з галогену, Сі- алкілу, Сі-є галогеналкілу, фенілу, Сз-6 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-з алкілу-, Сз-6 циклоалкіл-С:-з алкілу-, 5-6 членного гетероарил-С: з алкілу-, 4-6 членного гетероциклоалкіл-С1-з алкілу-, СМ, ОВК, С(О)ВК, С(О)МАКАК, С(О)ОВк, МАКАК МАКО(О)Ве МАК(О)Вк МАКС(О)МААХ,
МАКБ(О)2АК, МАКЗ(О)2МАКАК, 5(О)2АХ, та 5(О)2МАКВХ, де С.-в алкіл, Сч-є галогеналкіл, феніл, Сз-6 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-6 членний гетероциклоалкіл, феніл-С:1-з алкіл-, Сз-6 циклоалкіл-С-з алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі-з алкіл- та 4-6 членний гетероциклоалкіл-С1-з 60 алкіл- групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К 9; кожний Ка незалежно вибирають з Н, 0, Сі-6 алкілу, С:і-є галогеналкілу, фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-в алкілу-, Сз3-7 циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сі1-є алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-
С..-в алкілу-, де Сч-в алкіл, С:і-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С.-вє алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С.-вє алкіл-, 5-6 членний гетероарил-
Сів алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе;
А? незалежно вибирають з галогену, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, ОКУ, С(0)В8е, С(О)МАеВе, С(О)ОНе, "С(ОНг, "С(ОМАгВе, МАеАе, МАС(О) Ве,
МАС(О)ЮНВг, МАС(О)МАгАе, 5(О)Не, 5(О)МАеАе, 5(0)2А8 та 5(О)2МА:УВе, де Сі алкіл, С2-6 алкеніл, Со-є алкініл, феніл, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками
В 9; кожний Б вибирають з О, галогену, Сів алкілу, Сгє алкенілу, Сов алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, фенілу, Сз;7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-валкілу-, 5-6 членного гетероарил-С-- валкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:і-єалкілу, ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкокси, Сі1-6 галогеналкокси, аміно, С:-валкіламіно, ди(С:-валкіл)аміно, тіо, С--валкілтіо, С:і-валкілсульфінілу,
С:-валкілсульфонілу, карбамілу, С.і-валкілкарбамілу, ди(С:-валкіл)укарбамілу, карбокси, С- валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, С.:-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ди(Сі-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С:-валкіламіносульфоніламіно, ди(Сі-валкіл)яуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ди(С:-валкіляамінокарбоніламіно, де сС-ч- валкіл, Со-єалкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-валкіл-, Сз-7циклоалкіл-Сі-вєалкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сівалкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-валкіл- групи БУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б;
Зо кожний Б! незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу, Сі-ї галогеналкілу, ціано-Сіє алкілу, НО-Сі-є алкілу, Сі-є алкокси-С1і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(С1-6 алкіл)ламінокарбоніламіно; кожний ВХ незалежно вибирають з Н, ОО, Сів алкілу, Сов алкенілу, Со- алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, фенілу, Сз-; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-4 алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С.-4 алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сч1-4 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С.-4 алкілу-, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, С1-6 галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С..4 алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-4 алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С:-4 алкіл- групи Кк, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Ко" вибирають з ОО, галогену, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, фенілу, Сз;7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-валкілу-, 5-6 членного гетероарил-С--
БО валкілу-, 4-7 членного гетероциклоалкіл-С:і-єалкілу, ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкокси, Сі1-6 галогеналкокси, аміно, С:-валкіламіно, ди(С:-валкіл)аміно, тіо, С--валкілтіо, С:і-валкілсульфінілу,
С:-валкілсульфонілу, карбамілу, С.і-валкілкарбамілу, ди(С:-алкіл)укарбамілу, карбокси, С- валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, С.:-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ди(Сі-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С:-валкіламіносульфоніламіно, ди(Сі-валкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ди(С:-валкіляамінокарбоніламіно, де сС-ч- валкіл, Со-єалкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-валкіл-, Сз-7циклоалкіл-Сі-вєалкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сівалкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сівалкіл- групи КУ, кожний 60 необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Кг"; та кожний К" незалежно вибирають з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу, Сі-ї галогеналкілу, ціано-Сіє алкілу, НО-Сі-є алкілу, Сі-є алкокси-С1і-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, С:-єв алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, Сз-є алкіламіно, ди(С:-в алкіл)аміно, тіо, С1-6 алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(Сі-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі-є алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно,
Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сі-6 алкіллуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіє алкіламіносульфоніламіно, ди(С1-6 алкіл)я'аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сів алкіламінокарбоніламіно та ди(Сі-6 алкіл)ламінокарбоніламіно.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х? являє собою М або Сг;
Х являє собою СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хо являє собою М або СІ8;
Х" являє собою СВ; де 0 або 1 х 5 та Хе являє собою М;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н, галоген або С -валкіл;
В? являє собою Н;
НЄ являє собою Н або галоген;
В" являє собою Н;
А' вибирають з Н, Сі-6 алкілу, Сі-є галогеналкілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу,
С(О)МНАавВаг та С(О)ОНВа, де С.-6 алкіл, феніл та 5-6 членний гетероарил, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками В 6;
У являє собою Сі. галогеналкіл, де кожний галоген являє собою Е;
ВАЗ вибирають з Н, Сі алкілу, 6-40 членного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу та 4-10 членного гетероциклоалкілу, де Сі-є алкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково,
Зо заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ"; або
У та КУ8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 Е; кожний Б? незалежно вибирають з галогену, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, СМ, ОКХ та
МАКАК де Сі- алкіл групи РУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Ка незалежно вибирають з Н, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, феніл-Сі-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сі1-є алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-
Сів алкілу-, де С:і-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, феніл-Сі-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі- алкіл- і 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками БЕ 6;
А? незалежно вибирають з галогену, Сів алкілу, Сгоє алкенілу, Сов алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, ОКУ, С(0)В8е, С(О)МАеВе, С(О)ОНе, "С(ОНг, "С(ОМАгВе, МАеАе, МАС(О) Ве,
МАС(О)ЮНВг, МАС(О)МАгАе, 5(О)Не, 5(О)МАеАе, 5(0)2А8 та 5(О)2МА:УВе, де Сі алкіл, С2-6 алкеніл, Со-є алкініл, феніл, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками
Ве; кожний Ке незалежно вибирають з Н, С:-6є алкілу та Сі-є галогеналкілу, де С:-вє алкіл і С1-6 галогеналкіл групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними 5О0 замісниками БУ; кожний КУ незалежно вибирають з О, галогену, Сі-вє алкілу, С:і-є галогеналкілу, ОН, СМ, Сі-6 алкокси, Сі-єв галогеналкокси, аміно, С.і-в алкіламіно та ди(С:-в алкіл)аміно; кожний ЕХ незалежно вибирають з Н, С.-в алкілу, С:і-є галогеналкілу, фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-4 алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-
Сі.4 алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сі-4 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С-4 алкілу-, де Сі-в алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-4 алкіл-, Сбз-7 циклоалкіл-С:-4 алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С:-4 алкіл- групи ЕХ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; та 60 кожний Ка незалежно вибирають з галогену, Сі-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, ОН, СМ, Сч-в алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, С-:-є алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, С:і-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкілукарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу та ди(С.-вє алкіл)яуаміносульфонілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або СВ;
Х" являє собою СЕ";
Х? являє собою М або СЕЗ;
Хо являє собою М або СІ8;
Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 х 5 та Хб являє собою М; 82 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н, галоген або С .валкіл;
В? являє собою Н;
В? являє собою Н або галоген;
В" являє собою Н;
А" вибирають з Н, Сі.-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С(О)ОНг, С(О)МНАеНВае, фенілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу та 1,2,4-тріазолілу; де зазначені Сч- в алкіл, С:і-єгалогеналкіл, феніл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл та 1,2,4-тріазоліл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ве;
У являє собою С'-в галогеналкіл, де кожний галоген являє собою Е;
В? вибирають з Н, С.-є алкілу, Сз.є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, де Сів алкіл, Сз-6 циклоалкіл та 5-6 членний гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками ЕК 7; або
У та КУ8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-ч-ленну циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена одним Е; кожний РЕ? незалежно вибирають з С.-в алкілу, ОВК ї МЕКВЄ;
Зо кожний Кег вибирають з Н, С. алкілу та ізоксазол-5-ілметилу; причому зазначений ізоксазол-
Б-ілметил заміщений метилом і зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений ОН; кожний Ге незалежно вибирають з галогену, Сі-є алкілу, Сз-є циклоалкілу, ОК: і С (0) МЕгВе, де Сі-в алкіл та Сзє циклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками В 49; кожну групу ДВ: незалежно вибирають з Н і С.-в алкілу; кожний КУ незалежно вибирають з 0, С. .-в алкілу та ОН; і кожний Кк незалежно вибирають з Н, Сі алкілу, Сз; циклоалкілу та 4-7 членного гетероциклоалкілу, де Сі-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл і 4-7 членний гетероциклоалкіл групи ЕХ, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними С:-валкільними групами.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або СВ;
Х" являє собою СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хо являє собою М або СІ8;
Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 х 5 та Хб являє собою М; 82 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н, Е або метил;
БО В? являє собою Н;
ВУ являє собою Н або Е;
В" являє собою Н;
У являє собою СЕз, СНЕ», СН»Е або СЕ2СЕ:;
А" вибирають з Н, метилу, СЕз, С(ІО)ОВег, С(О)МНАегНае, фенілу, тіазолу, піразолу, оксазолілу, піримідинілу, піридину, ізоксазолу та 1,2,4-тріазол, де феніл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл та 1,2,4-тріазоліл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Ке.
В? вибирають з Н, метилу, етилу, 2-гідроксиетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-/"тетрагідро- 2Н-піран-4-ілламіно)етилу, циклопропілу, 1-метил-1 Н-тетразол-5-ілу; бо М та ВК, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 2-
фторциклопентильне кільце; кожний Ка незалежно вибирають з Н, метилу, 2-гідрокси-2-метилпропілу та(3- метилізоксазол-5-іл)метилу; і кожний Р? незалежно вибирають з фтору, метилу, СОз, гідроксиметилу, метокси, С (0) МН», і циклопропілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або СВ;
Х" являє собою СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хе являє собою М або СІК;
Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 х 5 та Хб являє собою М; 82 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н, Е або метил;
В? являє собою Н;
ВУ являє собою Н або Е;
В" являє собою Н;
У являє собою СЕз, СНЕ», СНеЕ або СЕ»СЕ:;
А" вибирають з Н, метилу, СЕз, С(ФО)ОНВ:, С(О)МАегНе, фенілу, тіазол-5-ілу, тіазол-2-ілу, піразол-3-ілу, піразол-4-ілу, піразол-5-ілу, оксазол-5-ілу, піримідин-5-ілу, піридин-3-ілу, піридин- 4-ілу, ізоксазол-б5-ілу та 1,2,4-тріазол-1-ілу, де феніл, тіазол-5-іл, тіазол-2-іл, піразол-З-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, оксазол-5-іл, піримідин-5-іл, піридин-З-іл, піридин-4-іл, ізоксазол-5-іл та 1,2,4-тріазол-1-іл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Бе;
А? вибирають з Н, метилу, етилу, 2-гідроксиетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-/тетрагідро- 2Н-піран-4-ілламіно)етилу, циклопропілу, 1-метил-1 Н-тетразол-5-ілу;
Ж та В8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 2- фторциклопентильне кільце;
Зо кожний Ка незалежно вибирають з Н, метилу, 2-гідрокси-2-метилпропілу та(3- метилізоксазол-5-іл)метилу; і кожний К? незалежно вибирають з фтору, метилу, СОз, гідроксиметилу, метокси, С (0) МН», і циклопропілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або Сг;
Х являє собою СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хе являє собою М або СЕ;
Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 х » та Хб являє собою М;
В2 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н, галоген або С--валкіл;
В: являє собою Н;
А? являє собою Н або галоген;
В" являє собою Н;
А' вибирають з Н, Сі-6 алкілу, Сі галогеналкілу, фенілу, 3-6 членного циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 5-6 членного гетероциклоалкілу, С(О)МКаНа та С(О)ОКа, де С.-в алкіл, феніл, 3-6 членний циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 5-6 членний гетероциклоалкіл, кожний
БО необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Б 6;
У являє собою Сі. галогеналкіл, де кожний галоген являє собою Е;
ВАЗ вибирають з Н, Сі алкілу, 6-40 членного арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу та 4-10 членного гетероциклоалкілу, де Сі-є алкіл, 6-10 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або и та КУ8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 Е; кожний Б? незалежно вибирають з галогену, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, СМ, ОКХ та
МАКАК де Сі- алкіл групи РУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно 60 вибраними замісниками Ка;
кожний Ка незалежно вибирають з Н, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, феніл-Сі-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сі1-є алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-
Сів алкілу-, де С:і-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, феніл-Сі-є алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкіл-, 5-6 членний гетероарил-Сі- алкіл- і 4-7 членний гетероциклоалкіл-Сі-є алкіл- групи Ке, кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ре;
А? незалежно вибирають з галогену, Сів алкілу, Сгоє алкенілу, Сов алкінілу, Сі-6 галогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, ОКУ, С(0)В8е, С(О)МАеВг, С(О)ОНе, "С(ОНг, "С(ОМАгВе, МАеВг, МАС(О) Ве,
МАС(О)ЮНВг, МАС(О)МАгАе, 5(О)Не, 5(О)МАеАе, 5(0)2А8 та 5(О)2МА:УВе, де Сі алкіл, С2-6 алкеніл, Сг-є алкініл, 6-40 членний арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил та 4-10 членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БУ; кожний Ке незалежно вибирають з Н, С:-6є алкілу та Сі-є галогеналкілу, де С:-вє алкіл і С1-6 галогеналкіл групи КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БУ; кожний КУ незалежно вибирають з 0, галогену, Сі-вє алкілу, С:і-є галогеналкілу, ОН, СМ, Сі-6 алкокси, Сі-єв галогеналкокси, аміно, С.і-в алкіламіно та ди(С:-в алкіл)аміно; кожний ЕХ незалежно вибирають з Н, С.-в алкілу, С:і-є галогеналкілу, фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-4 алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-
Сі.4 алкілу-, 5-6 членного гетероарил-Сі-4 алкілу- та 4-7 членного гетероциклоалкіл-С-4 алкілу-, де Сі-в алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-4 алкіл-, Сбз-7 циклоалкіл-С:-4 алкіл-, 5-6 членний гетероарил-С:-4 алкіл- та 4-7 членний гетероциклоалкіл-С:-4 алкіл- групи ЕХ, кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; та кожний Ка незалежно вибирають з галогену, Сі-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, ОН, СМ, Сч-в алкокси, Сі-є галогеналкокси, аміно, С-:-є алкіламіно, ди(С:-є алкіл)аміно, С:-є алкілсульфонілу, карбамілу, Сі-є алкілкарбамілу, ди(С:і-є алкілукарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, Сі1-6 алкоксикарбонілу, Сі-є алкілкарбоніламіно, Сі-є алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С1-6 алкіламіносульфонілу та ди(С.-вє алкіл)яуаміносульфонілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або СВ;
Х являє собою СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5;
Хо являє собою М або СІ8;
Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 х 5 та Хб являє собою М; 82 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н, галоген або С -валкіл;
В? являє собою Н;
В? являє собою Н або галоген;
В" являє собою Н;
А" вибирають з Н, Св алкілу, Сі-єв галогеналкілу, С(О)ОМКа, С(О)МНАаНа, фенілу, циклопропілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу, 1,2,4-тріазолілу та піперидинілу; де зазначений С.-вє алкіл, С:і-є галогеналкіл, феніл, циклопропіл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл, 1,2,4-тріазоліл та піперидиніл, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре;
У являє собою С'-в галогеналкіл, де кожний галоген являє собою Е;
А? вибирають з Н, С.-в алкілу, Сз-є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, де Св алкіл, Сз-6 циклоалкіл та 5-6 членний гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Е?; або
У та КУ8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена одним Е; кожний РЕ? незалежно вибирають з С.-в алкілу, ОВК ї МАВКА; кожний Ка вибирають з Н, С. алкілу та ізоксазол-5-ілметилу; причому зазначений ізоксазол-
Б-ілметил заміщений метилом і зазначений С.-є алкіл необов'язково заміщений ОН; кожний Ге незалежно вибирають з галогену, Сі-є алкілу, Сз-є циклоалкілу, ОК: і С (0) МАгВе, де Сі-в алкіл та Сзє циклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БУ; 60 кожну групу Кг незалежно вибирають з Н і С.-в алкілу;
кожний КУ незалежно вибирають з 0, С. .-в алкілу та ОН; і кожний Кк незалежно вибирають з Н, Сі алкілу, Сз; циклоалкілу та 4-7 членного гетероциклоалкілу, де Сі-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл і 4-7 членний гетероциклоалкіл групи ВХ, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними С:-валкільними групами.
У деяких варіантах здійснення винаходу:
Х2 являє собою М або СВ;
Х" являє собою СЕ";
Х? являє собою М або СЕЗ;
Хо являє собою М або СІ8;
Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 х 5 та Хб являє собою М; 82 являє собою Н;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н, Е, метил або СО 3;
В? являє собою Н;
ВУ являє собою Н або Е;
В" являє собою Н;
У являє собою СЕз, СНЕ», СНеЕ або СЕ»СЕ:;
А" вибирають з Н, метилу, СЕз, С(О)ОНе, С(О)МНеВе, фенілу, циклопропілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу 1,2,4-тріазолілу та піперидинілу, де феніл, циклопропіл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл, 1,2,4- тріазоліл та піперидиніл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Ре;
В? вибирають з Н, метилу, гідроксиметилу, етилу, 2-гідроксиетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іліаміно)етилу, циклопропілу та 1-метил-1 Н-тетразол-5-ілу;
Ж та В8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 2- фторциклопентильне кільце; кожний Ка незалежно вибирають з Н, метилу, 2-гідрокси-2-метилпропілу та(3- метилізоксазол-5-іл)метилу; і
Зо кожний Р? незалежно вибирають з фтору, метилу, СОз, гідроксиметилу, метокси, С (0) МН», і циклопропілу.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ПУ
МН, па з вк тр вк в? х
КОМ
7 є е3 х 1
НО У (1) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні КЕ", В, ВУ, ХУ, Х», Х6, Х", ВВ її У визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ПВ):
МН, о з
Ек
Ек М х?
КОМ о є
Х
7
НО у! у (1) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні К', ВАЗ, ХУ, Х», Хб, Х", ВВ Її У визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІМ):
МН, че з
Кк «У, в в" 2
КЕ в1 во еЗ во
НО у! 7 (М) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні ЕК", 82, ВЗ, Ве, В», Ве, В", В8 ї У! визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (М):
МН, че :
Кк
А А Й в М в" ві во 23 во
НО у!
М. с. . . або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні БК", ВУ, Ве, А», Ве, В", ВВ ї У" визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (МІ):
МН,
Ж й
Ес хі х М
НН ли
НО у! " (МІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні Х7, Х», Х6, Х", ВВ ії у визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (МІ):
МН, па 3 вк
Д А /
Ес М х? х Ме
ЇН- ли
НО у! у (МІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні Х?, Х», Х6, Х", ВВ ії у визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (МИ):
МН.
Ам Й в хі? хи Ме пуб 23
НО се
З (МІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні КЕ", ХУ, Х», Хе, Х" і 28 визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (МШа):
МН. «от / в хі? хи Ме пуб 23
НО сне ? (МІШа) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні В", ХУ, Х», Хе, Х" і 28 визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІХ):
МН,
А р Й в М х? хи Ме 23
НО СЕ
" (Х) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні ЕК", Х", Х», Х6, Х" і КЗ визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІХа):
МН.
А М /Й в М хі? хи Ме пуб 23
НО сне ? (ІХа) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні В", ХУ, Х», Хе, Х" і 28 визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Х):
МН, пах
Ам / в в" 28 ве но 1 " ДН що | шо або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні К', В", Ве, ВВ ї У! визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ХІ):
МН,
А М / в М в" 28 ве '
НО У (Хі) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні К', В", Ве, ВВ ї У! визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ХІІ):
МН, пах
Ам / в в" щу 28 ' но У (ХІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні ЕК", В", ВВ ї У" визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ХП):
МН, пах
А мий в М в" 7
Х, -. 28 ве но ж (ХІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні ЕК", Х", Хб9, ВВ ї У" визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (1).
Крім того зрозуміло, що деякі ознаки винаходу, які для ясності описані в контексті різних варіантів здійснення винаходу, також можуть бути об'єднані в один варіант здійснення винаходу. | навпаки, різні особливості цього винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта здійснення винаходу, також можуть бути запропоновані окремо або в будь-якій придатній комбінації.
У різних місцях цього опису описані двовалентні зв'язуючі замісники. Зокрема передбачається, що кожний двовалентний зв'язуючий замісник включає в себе як пряму, так і зворотну форми даного зв'язуючого замісника. Наприклад, -МА(СВ'В")и- включає обидві -
МА(СА В" ї «СА 'В")ЗаМА-. Передбачається, що коли в структурі ясно необхідна з'єднуюча група, змінні Маркуша, перераховані для цієї групи, є з'єднуючими групами.
Термін "п-ч-ленний", де п є цілим числом, зазвичай описує число атомів, які утворюють кільце, у фрагменті, де число атомів, які утворюють кільце, дорівнює п. Наприклад, піперидиніл є прикладом б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл є прикладом 5-членного гетероарильного кільця, піридил є прикладом 6б-ч-ленного гетероарильного кільця, а 1,2,3,4- тетрагідронафталін є прикладом 10-членної циклоалкільної групи.
У контексті даного документа фразу "кожна змінна" незалежно вибирають з "означає практично те саме, що і "в кожному випадку "змінну" вибирають з".
У контексті даного документа фраза "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. Замісники вибирають незалежно, і заміщення може знаходитися в будь-якому хімічно доступному положенні. У контексті даного документа термін "заміщений" означає, що атом водню видалений і замінений замісником. Одиничний двовалентний замісник, наприклад, оксо, може замінити два атоми водню. Слід розуміти, що заміщення у даного атома обмежено валентністю.
У всіх визначеннях термін "С-т" означає ряд, який включає в себе кінцеві точки, деп іі т є цілими числами і вказують на кількість атомів вуглецю. Приклади включають в себе Сі-4, С1-6 тощо.
Зо У контексті даного документа термін "Со-т алкіл", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групі, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають в себе, але не обмежуючись ними, такі хімічні групи, як метил (Ме), етил (Е0, н-пропіл (п-Рг), ізопропіл (ІРг), н-бутил, тре-бутил, ізобутил, втор-бутил; вищі гомологи, як- от 2-метил-1-бутил, н-пентил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю, від 1 до 4 атомів вуглецю, від 1 до З атомів вуглецю або від 1 до 2 атомів вуглецю.
У контексті даного документа "Со-т алкеніл" стосується алкільної групі, яка має один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків і має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають в себе, але не обмежуючись ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкенільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документа "Си-т алкініл" стосується алкільної групі, яка має один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків і має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають в себе, але не обмежуючись ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документа термін "Сит алкокси", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -О-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкоксигрупи включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), бутокси (наприклад, н-бутокси та трет- бутокси) тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документа термін "аміно" стосується групи формули -МН».
У контексті даного документа термін "арил", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується ароматичної вуглеводневої групі, яка може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, містити 2, З або 4 конденсованих кільця). Термін "Сп-т арил" стосується арильної групи, яка містить від п до т кільцевих атомів вуглецю. Арильні групи включають в себе, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інден тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група має від 5 до 10 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група являє собою феніл або нафтил... У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група являє собою феніл.
У контексті даного документу термін "галоген" стосується ЕК, СІ, Вг або І. У деяких варіантах здійснення винаходу галоген являє собою ЕК, СІ або Вг. У деяких варіантах здійснення винаходу галоген являє собою Е або СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу галоген являє собою СІ.
У контексті даного документу "Сп-т галогеналкокси" стосується групи формули -0О- галогеналкіл, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклад галогеналкоксигруп включають ОСЕ: і
ОСНЕ:». У деяких варіантах здійснення винаходу, галогеналкокси-група є тільки фторованою. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "Си-т галогеналкіл", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується алкільної групи, яка має від одного атома галогену до 251 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, де«5" являє собою число атомів вуглецю в алкільній групі, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу галогеналкільна група є тільки фторованою. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю. Приклади галогеналкільних груп включають в себе СЕз, С2Е5, СНЕ», СНеЕ, СсСіз, СНО», С2Сів тощо.
Зо У контексті даного документу термін "Ст алкіламіно" стосується групи формули -МН (алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документа термін "Си-т алкоксикарбоніл" стосується групи формули -С (0)
О-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документа термін "Ся-т алкілкарбоніл" стосується групи формули -О (0) алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "Си-т алкілкарбоніламіно" стосується групи формули -
МНС(О)-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "Си-т алкілсульфоніламіно" стосується групи формули -
МНО(О)»2-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "аміносульфоніл" стосується групи формули -5Х0)2МН».
У контексті даного документа термін "С-т алкіламіносульфоніл" стосується групи формули -
З(О)2-МН(алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документа термін "ди(Ст-т алкіл)уаміносульфоніл" стосується групи формули -5(0)2М(алкіл)г, де кожна алкільна група незалежно має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "аміносульфоніламіно" стосується групи формули -
МНО(О)2МН».
У контексті даного документа термін "Со-т алкіламіносульфоніламіно" стосується групи формули -МНО(О)2МН(алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документа термін "ди(Сть-т алкіллуаміносульфоніламіно" стосується групи 60 формули -МНО(О)2М(алкіл)г2, де кожна алкільна група незалежно має від п до т атомів вуглецю.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "амінокарбоніламіно", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -МНО(О)МН».
У контексті даного документу термін "Сп-т алкіламінокарбоніламіно" стосується групи формули -МНС(О)МН(алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "ди(Си-т алкіл)ламінокарбоніламіно" стосується групи формули -МНОС(О)М(алкіл)», де кожна алкільна група незалежно має від п до т атомів вуглецю.
У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "Ся-т алкілкарбаміл" стосується групи формули -С(0)-
МН(алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "тіо" стосується групи формули -5Н.
У контексті даного документу термін "Се-т алкілтіо" стосується групи формули -5-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документа термін "Сп-т алкілсульфініл" стосується групи формули -
З(О)алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "Сп-т алкілсульфоніл" стосується групи формули -
З(О)галкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "карбаміл" стосується групи формули -С(О)МН».
У контексті даного документу термін "карбоніл", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи -С(0)-.
У контексті даного документу термін "ціано-Сі-з алкіл" стосується групи формули -(С1-6
Зо алкілен)-СМ.
У контексті даного документу термін "НО-Сі-є алкіл" стосується групи формули -(С1-6 алкілен)-ОН.
У контексті даного документу термін "НО-Сі-з алкіл" стосується групи формули -(С1-з алкілен)-ОН. У контексті даного документу термін "Сі-є алкокси-Сі-є алкіл" стосується групи формули -(Сі-валкілен)-ФО(Сз-в алкіл).
У контексті даного документу термін "С.1-з алкокси-С:-з алкіл" стосується групи формули -(С1-з алкілен)-О(Сі-з алкіл). У контексті даного документу термін "карбокси" стосується групи формули -«КФОН.
У контексті даного документу термін "ди(Стталкіллуаміно" стосується групи формули -
М(алкіл)г2, де кожна з двох алкільних груп незалежно має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "ди(Ст-талкіл)укарбаміл" стосується групи формули -
С(О)М(алкіл)г, де кожна з двох алкільних груп незалежно має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу "циклоалкіл" стосується неароматичних циклічних вуглеводнів, зокрема циклізованих алкільних та/або алкенільних груп. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, мають 2 конденсовані кільця) групи, спіроцикли та місточкові кільця (наприклад, місточкова біциклоалкільна група). Утворюючі кільце атоми вуглецю циклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені оксо або сульфідо (наприклад, С(О) або С(5)). Також у визначення циклоалкілу включені фрагменти, які містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто що мають спільний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнільні похідні циклопентану, циклогексану тощо.
Циклоалкільна група, яка містить конденсоване ароматичне кільце, може приєднуватися за будь-яким атомом, який утворює кільце, включаючи атом, який утворює конденсоване ароматичне кільце. Циклоалкільні групи можуть містити 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю, утворюючих кільце (Сз-10). У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою Сз-10 моноциклічний або біциклічний циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл 60 являє собою Сз-о моноциклічний або біциклічний циклоалкіл, який необов'язково заміщений
СНеЕ, СНЕ», СЕз і СЕ2СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою Сз-7 моноциклічний циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою С4- їо спіроциклічний або місточковий циклоалкіл. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатрієніл, норборніл, норпініл, норкарніл, кубан, адамантан, біцикло|1.1.1|пентил, біцикло|2.1.1гексил, біцикло (2.2.|гептаніл, біциклоЇ3.1.1)гептаніл, біцикло(2.2.2|октаніл, спіро|З.З|іептаніл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У контексті даного документу "гетероарил" стосується моноциклічного або поліциклічного ароматичного гетероциклу, який має щонайменше один гетероатомний член кільця, вибраний з
М, О, 5 або В, де будь-яке кільце, що утворює М, необов'язково є М-оксидною групою. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарильне кільце має 1, 2, З або 4 гетероатомні члени кільця, незалежно вибираних з М, 0, 5 і В. У деяких варіантах здійснення винаходу будь-яке утворююче кільце М в гетероарильній частині може являти собою М-оксид. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарил представляє собою 5-10 членний моноциклічний або біциклічний гетероарил, який має 1, 2, 3 або 4 гетероатомних члена кільця, незалежно вибираних з М, 0, 5 і В. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарил являє собою 5 6 моноциклічний гетероарил, який має 1 або 2 гетероатомних члена кільця, незалежно вибираних з М, 0, 5 і В. У деяких варіантах здійснення винаходу, гетероарил являє собою 5-6 моноциклічне гетероарильне кільце, яке має 1 або 2 гетероатомних члена, незалежно вибираних з М, О або 5. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарильна група має від 1 до 4 утворюючих кільце гетероатомів, від 1 до З утворюючих кільце гетероатомів, від 1 до 2 утворюючих кільце гетероатомів або 1 утворюючий кільце гетероатом. Коли гетероарильна група містить більше одного гетероатомного члена кільця, гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Приклад гетероарильних груп включає, але не обмежуючись ними, піридин, піримідин, піразин, піридазин, пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, імідазол, фуран, тіофен, тріазол, тетразол, тіадіазол, хінолін, ізохінолін, бензотіофен, бензофуран, бензизоксазол, імідазо|1, 2-БІгіазол, пурин, тріазин, тієно|З3,2б|Іпіридин, імідазо(1,2-
Зо а|піридин, 1,5-нафтиридин, 1Н-піразоло|4,Зб|Іпіридин тощо.
П'ятичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, яка має п'ять утворюючих кільце атомів, причому один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно вибирають з М, 0, З їі В. Типові п'ятичленні циклічні гетероарили являють собою тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3- тріазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-тріазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-тріазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл і 1,2-дигідро-1,2- азаборин.
Шестичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, яка має шість утворюючих кільце атомів, причому один або більшу кількість (наприклад, 1, 2 або 3) атомів в кільці незалежно вибирають з М, О, 5 і В. Типові шестичленні циклічні гетероарили являють собою піридил, піразиніл, піримідиніл, тріазиніл і піридазиніл.
У контексті даного документу "гетероциклоалкіл" стосується моноциклічних або поліциклічних гетероциклів, які мають щонайменше одне неароматичне кільце (насичене або частково ненасичене кільце), де один або більше утворюючих кільце атомів вуглецю гетероциклоалкілу замінені гетероатомом, вибраним з М, 0, 5 і В і причому утворюючі кільце атоми вуглецю та гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше оксо або сульфідо (наприклад, С(О), 5(0), С(5) або 5(0)2, тощо).
Гетероциклоалкільні групи включають моноциклічні та поліциклічні (наприклад, мають 2 конденсовані кільця) системи. До складу гетероциклоалкілу включені моноциклічні та поліциклічні 3-10, 4-10, 3-7, 4-7 і 5-6 членні гетероциклоалкільні групи. Гетероциклоалкільні групи можуть також включати спіроцикли і місточкові кільця (наприклад, 5-10-членне місточкове бігетероциклоалкільне кільце, яке має один або більше утворюючих кільце атомів вуглецю, замінених гетероатомом, незалежно вибраним з М, 0, 5 і В). Гетероциклоалкільна група може приєднуватися за атомом вуглецю, що утворює кільце, або гетероатомом, що утворює кільце. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група містить від О до З подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних зв'язків.
Також у визначення гетероциклоалкільної групи включені фрагменти, які містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто які мають спільний зв'язок) з неароматичним бо гетероциклічним кільцем, наприклад, бензо- або тієнільні похідні піперидину, морфоліну, азепіну тощо. Гетероциклоалкільна група, яка містить конденсоване ароматичне кільце, може приєднуватися з будь-якого атому, що утворює кільце, включно з утворюючими кільце атомами конденсованого ароматичного кільця. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від З до 10 утворюючих кільце атомів, від 4 до 10 утворюючих кільце атомів, від З до 7 утворюючих кільце атомів або від 5 до б утворюючих кільце атомів. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група має від 1 до 4 гетероатомів, від 1 до З гетероатомів, від 1 до 2 гетероатомів або 1 гетероатом. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкіл являє собою моноциклічний 4-6 членний гетероциклоалкіл, який має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраних з М, О, 5 і В, та має один або більше окислених членів кільця.
Приклад гетероциклоалкільної групи включає піролідин-2-он, 1,3-ізоксазолідин-2-он, піраніл, тетрагідропіран, оксетаніл, азетидиніл, морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, азепаніл, бензазапен, 1,2,3,4- тетрагідроізохінолін, азабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, діазабіцикло!Ї3.1.О|гексаніл, оксабіцикло|2.1.1|гексаніл, азабіцикло(|2.2.1|гептаніл, діазабіцикло|2.2.1|гептаніл, азабіциклої3.1.1|гептаніл, діазабіциклоїЇ3.1.1|гептаніл, азабіцикло/3.2. Цоктаніл, діазабіцикло/3.2.1|октаніл, оксабіцикло(|2.2.2|октаніл, азабіцикло(|2.2.2|октаніл, азаадамантил, діазаадамантил, окса-адамантил, азаспіро|3.З|гептаніл, діазаспіроЇЗ3.З|гептаніл, окса- азаспіро|3.З|гептаніл, азаспіро|3.4|октаніл, діазаспіроЇ3.4|октаніл, окса-азаспіро|3.4|октаніл, азаспіро(2.5|октаніл, діазаспіро|(2.5|октаніл, азаспіро|4.4|нонаніл, діазаспіро|4.4|нонаніл, окса- азаспіро|4.4|нонаніл, азаспіро|4.5|деканіл, діазаспіро|4.5|деканіл, діазаспіроІ4.4|Інонаніл, окса- діазаспіро(4.4|6нонаніл тощо.
У контексті даного документу "Сор циклоалкіл-Сп-т алкіл-» стосується групи формули циклоалкіл-алкілену-, де циклоалкіл має від о до р атомів вуглецю, а алкіленова зв'язуюча група має від п до т атомів вуглецю.
У контексті даного документу "Сор арил-Ст-т алкіл-» стосується групи формули арил-алкілен- ; де арил має від о до р атомів вуглецю, і алкілен-зв'язуюча група має від п до т атомів вуглецю.
У контексті даного документу "Сп-т алкіл-» стосується групи формули гетероарил-алкілену-,
Зо де алкіленова зв'язуюча група має від п до т атомів вуглецю.
У контексті даного документу "гетероциклоалкіл-Стт алкіл-" стосується групи формули гетероциклоалкіл-алкілену-, де алкіленова зв'язуюча група має від п до т атомів вуглецю.
У деяких місцях визначення або варіанти здійснення винаходу стосуються конкретних кілець (наприклад, азетидинового кільця, піридинового кільця тощо). Якщо не вказано інше, ці кільця можуть приєднуватися за будь-яким кільцевим членом за умови, що валентність атома не перевищена. Наприклад, азетидинове кільце може приєднуватися з будь-якого положення в кільці, тоді як піридин-3-іл приєднується за положенням 3.
У контексті даного документа термін "оксо" стосується атому кисню (тобто, - О) в якості двовалентного замісника, який утворює карбонільну групу при приєднанні до вуглецю (наприклад, С-О або С(О)), або приєднаного до гетероатому азоту або сірки, який утворює нітрозо, сульфінільну або сульфонільну групу.
У контексті даного документу термін "незалежно вибирають з" означає, що кожний випадок змінної або замісника незалежно вибирають в кожному випадку з застосовного списку.
Сполуки, описані в даному документі, можуть бути асиметричними (наприклад, мати один або більше стереоцентрів). Передбачаються всі стереоізомери, як-от енантіомери та діастереомери, якщо не вказано інше. Сполуки даного опису, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Способи отримання оптично активних форм, виготовлених з оптично неактивних вихідних матеріалів, відомі в даній області техніки, як, наприклад, розподіл рацемічних сумішей або з допомогою стереоселективного синтезу. В описаних в даному документі сполуках також можуть бути присутніми багато геометричних ізомерів олефінів, С-М подвійних зв'язків тощо, і всі такі стабільні ізомери розглядаються в цьому винаході. Цис і транс геометричні ізомери сполук за даним описом описані та можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має конфігурацію (К)-. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має конфігурацію (5)-. Формули (наприклад,
Формула (І), (ІЇ) тощо), запропоновані в даному документі, включають стереоізомери сполук.
Формули (1)-(ХІ) в даному документі включають стереоізомери сполук. У деяких варіантах здійснення винаходу атом вуглецю, до якого приєднані КЗ і У", знаходиться в конфігурації (К). У деяких варіантах здійснення винаходу атом вуглецю, до якого приєднані КЗ ії У", знаходиться в бо конфігурації (5).
Розподіл рацемічних сумішей сполук може бути здійснений будь-яким з численних способів, відомих в даній області техніки. Приклад способу включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розділяючі кислоти, яка є оптично активною солеутворюючою органічною кислотою. Придатні розділяючі агенти для способів фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, як-от Ю- і Ї-форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різноманітних оптично активних камфорсульфонових кислот, як-от Д- камфорсульфонова кислота. Інші розділяючі агенти, придатні для способів фракційної перекристалізації включають в себе стереоіїзомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5 і К форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинолу, норефедрину, ефедрину, М-метилефедрину, циклогексилетиламіну, 1,2-діаміноциклогексану тощо.
Розподіл рацемічних сумішей також можна проводити елююванням на колонці, що містить оптично активний розділяючий агент (наприклад, динітробензоїлфенілгліцин). Придатну композицію розчинників для елюювання може визначити фахівець у даній галузі.
Сполуки, запропоновані в даному документі, також включають в себе таутомерні форми.
Таутомерні форми виникають внаслідок обміну одинарного зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком і супутнього переходу протону. Таутомерні форми включають в себе прототропні таутомери, які відрізняються місцем приєднання протону та мають однакову емпіричну форму і спільний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають в себе пари кетон-енол, пари амід-імідна кислота, пари лактам-лактим, пари енамін-імін та кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1 Н- і ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- і 4Н-1,2,4- тріазол, 1Н- і 2Н-ізоіїндол, 2-гідроксипіридин і 2-піридону та 1Н- і 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися в рівновазі або бути стерично заблокованими в одній формі з використанням відповідного заміщення.
Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть знаходитися разом з іншими речовинами, як-от вода та розчинники (наприклад, гідрати і сольвати), або можуть бути виділені.
У деяких варіантах здійснення винаходу отримання сполук може включати додавання кислот або основ, наприклад, для каталізу бажаної реакції або утворення сольових форм, як-от
Зо солі приєднання кислоти.
Приклад кислот можуть бути неорганічними або органічними кислотами і включають, але не обмежуються ними, сильні та слабкі кислоти. Деякі приклади кислот включають в себе хлороводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, п- толуолсульфонову кислоту, 4-нітробензойну кислоту, метансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, трифтороцтову кислоту та азотну кислоту. Деякі слабкі кислоти включають в себе, але не обмежуються ними, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, бутанову кислоту, бензойну кислоту, винну кислоту, пентанову кислоту, гексанову кислоту, гептанову кислоту, октанову кислоту, нонанову кислоту та деканову кислоту.
Приклади основ включають в себе гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію та гідрокарбонат натрію. Деякі приклади сильних основ включають в себе, але не обмежуються ними, гідроксид, алкоксиди, аміди металів, гідриди металів, діалкіламіди металів і ариламіни, де; алкоксиди включають в себе літієві, натрієві та калієві солі метил-, етил- і трет-бутилоксидів; аміди металів включають в себе амід натрію, амід калію і амід літію; гідриди металів включають в себе гідрид натрію, гідрид калію і гідрид літію;та діалкіламіди металів включають в себе літієві, натрієві та калієві солі метил-, етил-, н-пропіл-, ізопропіл, н-бутил, тре-бутил-, триметилсилил- та циклогексилзаміщені аміди.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки, запропоновані в даному документі, або їх солі по суті виділені. Під "по суті виділені" мається на увазі, що сполука щонайменше частково або в значній мірі відокремлена від середовища, в якій вона була отримана чи виявлена.
Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками, запропонованими в даному документі. Відокремлення по суті може включати в себе композиції, які містять щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95, щонайменше близько 8095, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 95 95, щонайменше близько 97 956 або щонайменше близько 9995 мас. сполук, запропонованих в даному документі, або їх солей. Способи виділення сполук та їх солей є звичайними в даній області техніки.
Мається на увазі, що термін "сполука", в контексті даного документу, включає в себе всі стереоїзомери, геометричні ізомери, таутомери та ізотопи представлених структур. бо Передбачається, що сполуки, ідентифіковані за назвою або структурою як одна конкретна таутомерна форма, включають інші таутомерні форми, якщо не вказано інше.
Вираз "фармацевтично прийнятний" у даного контексті використовують для позначення тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які з медичної точки зору підходять для застосування при контакті з тканинами людини й тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційно розумному співвідношенню користі/ризику.
Дана заявка також включає в себе фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даному документі. Даний опис також включає в себе фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даному документі. У контексті даного документа термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описаних сполук, при цьому вихідну сполуку модифікують шляхом перетворення існуючого кислотного або основного фрагмента в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають в себе, але не обмежуючись ними, солі мінеральних або органічних кислот з основними залишками, як-от аміни; солі лугів або органічних основ з кислотними залишками, як-от карбонові кислоти; тощо. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходу включають в себе прийняті нетоксичні солі вихідної сполуки, отриманні, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходу можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за допомогою традиційних хімічних способів. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом приведення у контакт сполук у вільній кислотній або основній формах зі стехіометричною кількістю відповідної основи, або кислоти у воді, або в органічному розчиннику, або в їх суміші; в цілому переважними є неводні середовища, як-от етер, етилацетат, спирти, наприклад, метанол, етанол, ізопропанол) або ацетонітрил (АСМ).
Переліки придатних солей знаходяться в Кептіпдіоп Рпаптасеціїса! Зсіеєпсе5, 17-е вид., Маск
Рибіїзпіпд Сотрапу, Істон, Пенсильванія, 1985, стор. 1418 ії доишгпаї! ої Рпагітасешііса! Зсіепсе, 66, 2 (1977), кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Синтез
Як буде зрозуміло фахівцям в даній області техніки, запропоновані в цьому документі сполуки, включно з їх солями та стереоїзомерами, можуть бути отримані з використанням
Зо відомих методів органічного синтезу і можуть бути синтезовані згідно з будь-яким з багатьох можливих шляхів синтезу.
Сполуки формули (І) можуть бути отримані з необов'язково захищених (наприклад, Р - ацетил або п-метоксибензил) біциклів 1-1 де У? являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалоген (наприклад, ОТ або ОМ5), як проілюстровано на Схемі І. Біцикл 1-1 може бути введений в реакцію крос-сполучення з 1-2, де М' являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от 5п(Ви)з або 7п, в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракісс(трифенілфосфін)паладій(0) або П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|(1,1"-бісб(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІЇ)), з отриманням сполуки 1-3. Після крос-сполучення необов'язково вибрані захисні групи можуть бути видалені в умовах, відповідних для їх видалення, які також сумісні з функціональністю, яка присутня в 1-3 (наприклад, вплив водної НСІ або трифтороцтової кислоти) з отриманням сполук формули (1).
Альтернативно, група М? може бути перетворена за допомогою придатним чином заміщеного металу 1-4 (наприклад, Ме являти собою В(ОН)», Вріп, ВЕзК, 5п(Ви)з або 2п), а потім введена в реакцію крос-сполучення з 1-5 де М/ являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалоген (наприклад, ОТІЇ або ОМ5) в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцені дихлорпаладій (ІЇ)), з отриманням сполуки 1-3. Після крос-сполучення необов'язково вибрані захисні групи можуть бути видалені в умовах, відповідних для їх видалення, які також сумісні з функціональністю, яка бо присутня в 1-3 (наприклад, вплив водної НСІ або трифтороцтової кислоти) з отриманням сполук формули (1).
Схема І. м" ва не в? Щи ах
МЕЖ я з ном
Аа ї2 в хї
У Сузукі, Стілле або Негеші т ни Мн,
Зняття захисної че з Групи че в? ---л -ьк
Металювання А и Й в сб Й еЕ х й х х Х, х Хе
Р Х в шщ- 1 о в? чи но но 8 «бий Хе 13 Формула (І) м? ном 1-4 1-5
Сузукі, Стілле або Негеші
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ІІ. Наприклад, кетон 2-1 може бути перетворений на третинний спирт 2-3 (У! - наприклад, СЕз, СІ2Н) із силаном 2-2 де 7" являє собою галоген (наприклад, Е або Вг, або Н) в стандартних умовах (наприклад, в присутності ТВАЕ або РРІзі
ОМРИ). Група галогену УМ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або
ОМ5) спирту 2-3 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу 2- 4 (наприклад, М' являє собою В (ОН), Вріп, ВЕзК, Зп (Ви)з або 7п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлорібісстрифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 2-4, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Схема ІІ.
Е
--
М М м' й
А 2.2 мА Металювання вч в Шов Це жов Ії» ве щи уе Щи х но й х о ч но М 2-1 23 2-4
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ІІ. Наприклад, альдегід 3-1 може вступати в реакцію з нуклеофілом (наприклад, реактив Гріньяра або алкіллітієвий реагент) з отриманням вторинного спирту 3-2. Вторинний спирт 3-2 може бути окислений до кетона 3-3. Кетон 3-3 може бути перетворений на третинний спирт 3-5 (У" - наприклад, СЕз або СЕН) з силаном 3-4 де 7! являє собою галоген (наприклад, Е або Вг, або Н) в стандартних умовах (наприклад, в присутності
ТВАЕ або РРиИз і ОМРІШ). Група галогену У? (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або ОМ5) спирту 3-5 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу3-б6 (наприклад, М' являє собою В (ОН)», Вріп, ВЕЖ, п (Ви)з або 2п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлор|бісстрифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 3-6, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Схема ПІ.
Му ві-МаХ М Ї
Ж або. Ж 4 Окислення хботх хх ве Тож в ІЇ
Й. -----жк п? Це в Фони но и: Хе ур х но у о о 3-3 3-1 32
Е
--- 3-4 м' М и в чи
М» м Металювання ра х но 1 но У! Х 3-6 3-5 5 Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ІМ. Наприклад, альдегід 4-1 може бути перетворений на вторинний спирт 4-3 (У! - наприклад, СЕз або СР2Н) з силаном 4-2 де 7" являє собою галоген (наприклад, Е або Вг, або Н) в стандартних умовах (наприклад, в присутності ТВАЕ або РРІзі
ОМРИ). Вторинний спирт 4-3 може бути окислений до кетона 4-4. Кетон 4-4 може вступати в реакцію з нуклеофілом (наприклад, реактив Гріньяра або алкіллітієвий реагент) з отриманням третинного спирту 4-5. Група галогену М/ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або ОМ5) спирту 4-5 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу4-б6 (наприклад, М' являє собою В (ОН)», Вріп, ВЕЖ, п (Ви)з або 2п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлоріІбісстрифенілфосфораніл) |паладій або бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 4-6, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Альтернативно, група галогену МУ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад,
ОТ або ОМ5) спирту4-3 може бути перетворена з допомогою відповідним чином заміщеного металу4-6, Де КЗ являє собою Н (наприклад, М' являє собою В (ОН)», Вріп, ВЕзК, 5п (Ви)з або 27) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлор|бісстрифенілфосфораніл) | паладій або бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 4-6, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Схема ІМ.
Е старе му
М
ХА А для 0 Окислення х х хх 4-2 р -- - я ' ІІ,
Й, о-------х М Ж У ух н ух х ноу о о 4-4 41 Аз 8-МоХ або
Металювання в-|і м' М вч Металювання в в Шо--- я щу о у
НОМ У
46 15
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі М. Наприклад, кислота 5-1 може бути перетворена на амід Вайнреба 5-2. Амід Вайнреба 5-2 може вступати в реакцію з нуклеофілом (наприклад, реактив Гріньяра або алкіллітієвий реагент) з отриманням кетону 5-3. Кетон 5-3 може бути перетворений на третинний спирт 5-5 (У" - наприклад, СЕз або СЕН) з силаном 5-4 де 7! являє собою галоген (наприклад, Е або Вг, або Н) в стандартних умовах (наприклад, в присутності
ТВАЕ або РРИз і ОМРІШ). Група галогену М/ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або ОМ5) спирту 5-5 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу5-б (наприклад, М' являє собою В (ОН)г, Вріп, ВЕзК, п (Ви)з або 7п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлор|бісстрифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (Ії), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 5-6, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Схема УМ.
му М ве-Мох Ї
А а або. хтх хх Меомнме | ІЇ ве в ІЇ,
ІЇ М що Ох? ---- Хо о 7 7 5-3 5-1 52
Е
-а-ря я 5-4 м' У
Х в хй сх Металювання в? ІЇ
ХХ х
Хх но У но м 5-6 3-3
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі МІ.
Наприклад, гетероароматичний амін 6-1, де У" являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І), може вступати в реакцію з альфа-галоненкарбонільною похідною 6-2, де У? являє собою галоген (наприклад, СІ або Вг), з отриманням гетероциклу 6-3. Аміногрупа 6-3 може бути необов'язково захищена придатною захисної групою Р (наприклад, ацетил)у в стандартних умовах (наприклад, в присутності ацетилхлориду або оцтового ангідриду, основи (наприклад, тріетиламін) і, необов'язково, каталізатору (наприклад, 4-диметиламінопіридін) з отриманням захищеного аміну 6-4. Сполука 6-4 може бути галогенована за допомогою відповідних реагентів, як-от М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід або М-іодсукцинімід, з отриманням галогеніду 6-5, де у? являє собою групу галогену (наприклад, СІ, Вг або І). Галогенід 6-5 може бути селективно введений в реакцію крос-сполучення з 1-2, де М' являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от 5п(Ви)з або 7п, в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції
Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|(1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), з отриманням сполуки 6-6. Сполука 6-6 може бути введена в реакцію крос-сполучення з 6-7, де
М" являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от Зп(Ви)з або 2п, в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (Ії), комплекс з дихлорметаном або біс(ди-трет- бутил(4-диметиламінофеніл/уфосфін)дихлорпаладій (І), та основи (наприклад, карбонатна основа або фторид цезію), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|(1,1"-бісб(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІЇ)),
Зо з отриманням сполуки 6-8. Необов'язково вибрана захисна група може бути видалена згідно зі
Схемою І для забезпечення отриманих сполук формули (1).
Альтернативно, галогенід 6-5 може бути селективно введений в реакцію крос-сполучення з 6-7, де М" являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от Зп(Ви)з або 2п, в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (Ії), комплекс з дихлорметаном або біс(ди-трет- бутил(4-диметиламінофеніл/уфосфін)дихлорпаладій (І), та основи (наприклад, карбонатна основа або фторид цезію), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|(1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІЇ)), з отриманням сполуки 6-9, яка може бути додатково введена в реакцію крос-сполучення згідно зі Схемою І для забезпечення отриманих сполук формули (1).
Схема МІ. о Р -
Мн, е Ж Мн, нм ч2- Мн, в Мет Захисна група -ь; 6-2 в - - -- - з в
Ж М А 7 7 А М 7 у х Циклізація У х У х 6-1 6-3 6-4 м' в в ІІ
Р В 5 ни Ме Р
Але ном нм г МУ а 1-2 алогенування в а й хи й ди ві ч Х Сузукі, Стілле або щи Й
М Негеші у х 6-5 хо х Ме но 6-6
Аме 1. лу в-7 К-М 8-7
Сузукі, Стілле хг: або Негеші Сузукі, Стілле або Негеші
Р
Р не
НМ
МУ ча
М д- М А Й ві в3 с М
А 2 Й Кк хи
ВЕ Хх х! 9 Х ве КО т но
Схема
МН» Схема І 6-8
М г"
АиИ ху М в хи хі?
ХМ, но
Формула (І)
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі МІ.
Наприклад, гетероароматичний амін 7-1, де У" і 6 являють собою галогенові групи, може бути введений в реакцію з похідними альфа-галоненкарбонілу 6-2, де У? являє собою галоген (наприклад, СІ або Вг), з отриманням гетероциклу 7-2. Галогенування гетероциклу 7-2 за допомогою відповідних реагентів, як-от М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід або /-М- іодсукцинімід, може дати галогенід 7-3, де У? являє собою групу галогену (наприклад, СІ, Вг або
І). Нуклеофільне ароматичне заміщення галогеніду 7-3 аміном 7-4 (наприклад, МНз або п- метоксибензиламін) може дати галогенід 7-5. Галогенід 7-5 може бути селективно введений в реакцію крос-сполучення з 1-2, де М' являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от 5п(Ви)з або 2п, в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (1І)), з отриманням сполуки 7-6. Сполука 7-6 може бути введена в реакцію крос-сполучення з 7-7, де М" являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от 5п(Ви)з або 7п, в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ), комплекс з дихлорметаном або біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій (І), та основи (наприклад, карбонатна основа або фторид цезію), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ)) з подальшим видаленням захисної групи згідно зі Схемою І може забезпечити отримані сполуки формули (1).
Альтернативно, селективне крос-сполучення галогеніду 7-5 3 7-7 в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от
Зо бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном або біс(ди-трет- бутил(4-диметиламінофеніл/уфосфін)дихлорпаладій (І), та основи (наприклад, карбонатна основа або фторид цезію), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІІ), може забезпечити сполуку 7-8, яка може бути додатково введена в реакцію згідно зі Схемою І, для забезпечення отриманих сполук формули (1).
Схема МІ. в о в в у «ЖД у у мив во в я Галогенування й
АКА -ье Ди А улоуи" уожуит уожуит
Циклізація я 7-1 т-2 13 7 бо м' на в І!
Р Кк х?
МН Ми Р
Р.Н но кн тк, М лим 12 м с 77. ж ві ЗА-- Ч 2 - Я - МУ ет хи й пр в!
ВкАг ч ут Сузукі, Стілле або км з Негеші у х т507 х! х Мо но 7-6
В!-Мме 1. пла 7-7 ВАМ 7-7
Сузукі, Стілле с або Негеші Сузукі, Стілле або Негеші
Р з
МН мн, чт д-х М п д- М
Ану това вииИ
Е. у Схема | в ит
У? х" 7-8 ох, но
Формула (І)
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі МІП.
Наприклад, гетероароматичний амін 8-1, де Уб5 являє собою галогенову групу, може бути введений в реакцію з похідними альфа-галогенкарбонілу 6-2, де У» являє собою галоген (наприклад, СІ або Вг), з отриманням гетероциклу 8-2. Галогенування гетероциклу 8-2 за допомогою відповідних реагентів, як-от М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід або /-М- іодсукцинімід, може дати галогенід 8-3, де У? являє собою групу галогену (наприклад, СІ, Вг або
І). Нуклеофільне ароматичне заміщення галогеніду 8-3 аміном 8-4 (наприклад, МНз або п- метоксибензиламін) може дати галогенід 8-5 з необов'язково захищеним аміном. Галогенід 8-5 може додатково бути введений в реакцію згідно зі Схемою | для забезпечення отриманих сполук формули (1).
Схема МІ.
о
У У У
Ж чи в в че Галогенування че
АЙ -еь АД т АД
ХМ ХХ Хе
Кк х Циклізація в х в х а 8-1 8-2 в3 й Мн, ра че й Схема | о в пи чин Ж ит ни й
ЗкАг в х , ж х Х 5 8-5 7 е
Кк Х но
Формула (І)
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ІХ.
Отримання проміжної сполуки 9-5 з імідазолу 9-1 може бути досягнуто методами, аналогічними описаним в міжнародній заявці Мо УМО 2016/183094, опис якої повністю включений в даний документ за допомогою посилання. Амінування 9-1 (наприклад, К'"? може являти собою алкіл) в стандартних умовах (наприклад, в присутності агента передачі МН», як-от хлорамін, О- (дифенілфосфіно)гідроксиламін або О-(4-нітробензоїл)гідроксиламін та основи, як-от гідрид натрію, гексаметилдисилазан літію або трет-бутоксид калію), а потім конденсація з алкілхлорформіатом СІСО2В"У, де В"З може являти собою алкільну групу, в стандартних умовах (наприклад, обробка відповідною основою, наприклад, піридин або гідрокарбонату натрію) може дати сполуку 9-2. Циклізація 9-2 в присутності придатного джерела аміаку (наприклад, МНз або
МНАОН) може дати біцикл 9-3. Біцикл 9-3 може бути галогенований за допомогою відповідних реагентів, як-от М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід або М-іодсукцинімід, з отриманням галогеніду 9-4, де У? являє собою групу галогену (наприклад, СІ, Вг або 1). Дегідратаційне галогенування (наприклад, обробкою таким реагентом, як РОСІз або РОВІгз) може забезпечити сполуку 9-5, де У: і у6, кожний, являють собою галогени (наприклад, СІ або Вг). Нуклеофільне ароматичне заміщення галогеніду 9-5 аміном 9-6 (наприклад, МНз або п-метоксибензиламін) може дати проміжну сполуку 9-7 з необов'язково захищеним аміном.
Проміжна сполука 9-7 може бути селективно введена в реакцію крос-сполучення з 1-2, де М' являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от Зп(Ви)з або 7п, в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0О)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|(1,1"-бісб(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІЇ)), з отриманням сполуки 9-8. Крос-сполучення сполуки 9-8 з 9-9, де М" являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от Зп(Ви)з або 7п, в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності
Зо паладієвого каталізатора, як-от бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном або біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій (І), та основи (наприклад, карбонатна основа або фторид цезію), або в стандартних умовах реакції
Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І) з подальшим видаленням необов'язкової захисної групи згідно зі Схемою | може забезпечити отримані сполуки формули (І), де Хгявляє собою М.
Схема ІХ.
13 о 13 к-о у я хи
Н о ще і 3 о М 1) Амінування о М ------ . . ) х ї 2) Конденсація СІСО,В"З у х ї Циклізація в-о М в? в-о М ві 9-2 9-1 о о
Дегідратаційне
НМ д- М Галогенування нм дм галогенування во (0-5 2-3» ві -- 2 6 - - - зн
АК МЙ- А рах / о М о М
Н Н з 94 9-3 м' ну р во ІЇ,
У МН жу
РАМН, нот М
МУ ут 9-6 МУ Туди 1-2
Ж Й в700--252525-2-25 А Й в" - - - -- уми мАг ий Сузукі, Стілле або Негеші 9 85 е7 ще їн 1. в'-Ме мн. чх дм 9-9 ЖЕ д-х М
Ж Й в -6868686868686Н6О ОИЛ---- Л в би Сузукі, Стілле або Негеші «бу 4 х Кч 2. Снятие защитной хх р группь х хо но но 9-8 Формула (І)
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі Х. Біс-галогенування гетероароматичного аміну 10-1 з відповідними реагентами, як-от М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід, Вг2 або М-іодсукцинімід може дати галогенід 10-2, де У" їі 6, кожний, являють собою галогени (наприклад, СІ, Вг або І).
Нуклеофільне ароматичне заміщення галогеніду 10-2 аміном 10-3 (наприклад, МНз або п- метоксибензиламін) може дати сполуку 10-4 з необов'язково захищеним аміном. Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 10-2 та 10-4, використовуючи способи, описані на Схемі МІ! та Схемі МІ, відповідно.
Схема Х.
У8 Р мн р-МН тн
МН пз
М 7 Галогенування т 2 .
С Ди
М ЗИ х ук " А зх
У х 10-1 10-2 10-4
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХІ. Наприклад, кетон 11-1 може бути перетворений на алкен 11-3 в стандартних умовах олефінування, як-от реакції з ілідами 11-2 (наприклад, метилентрифенілфосфоран). Алкен 11-3 може бути перетворений на фторований спирт 11-4 з реагентом, як-от ЗеІесшШиог?, і водою. Група галогену МУ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або ОМ5) спирту 11-4 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу11-5 (наприклад, М' являє собою В (ОН)», Вріп, ВЕзК, п (Ви)з або 2п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлоріІбісстрифенілфосфораніл) |паладій або бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 11-5, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Схема ХІ.
У? М м!
М ля М
Ж Є А. ' я ра хх Ж 11-2 х Ії свівстоог (В в ІІ. Металювання в ІІ, в? к Ше з 8 тоди - - я - ллртьх в орех --- Р Хода х | но Р но Е о У У? У у У У 11-41 11-3 11-4 11-5
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХІІ. Нуклеофільне ароматичне заміщення галогеніду 12-1, де УЗ являє собою галоген (наприклад, СІ або Вг), з аміаком може дати гетероароматичний амін 12-2. Галогенування гетероароматичного аміну 12-2 з відповідними реагентами, як-от М- хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід, Вг2, або М-іодсукцинімід, необов'язково в присутності основи, як-от гідрокарбонат натрію або карбонат натрію, може дати сполуку 12-3, де 5 являє собою групу галогену (наприклад, СІ, Вг або І). Нуклеофільне ароматичне заміщення сполуки 12-3 аміном 12-4 (наприклад, МНз або п-метоксибензиламін) може дати сполуку 12-5 з необов'язково захищеним аміном. Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 12-3 та 12-5, використовуючи способи, описані на Схемі МІ та Схемі МІ, відповідно.
Схема ХІЇ.
д У? Мн, ї ла МН, ле Галогенування МН
АЙ пяти З в хг вм д кое АХ в хе 12-2 12-1 12-3
Р
РАМН, МА 12-4 хи - -4- - - рю. ен 2
Зм ХХ
М ду 12-5
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХІІ. Наприклад, бор-вмісний реагент 13-1 (наприклад, КР може являти собою алкіл) може бути введений в реакцію крос-сполучення з галогеналкеном 13- 7 (де у? являє собою галоген і М може являти собою СЕз) з отриманням алкену 13-2.
Дигідроксилювання алкену 13-2, використовуючи реагенти, придатні для дигідроксилювання (наприклад, тетраоксид осмію та переокислювач, як-от М-метилморфолін-Моксид або Аб-тіх а або АЮО-тіх В), може забезпечити діол-вмісну проміжну сполуку 13-3. Діол 13-3 може бути перетворений на епоксид 13-4, використовуючи тозилхлорид та відповідне основу (наприклад, тріетиламін). Епоксид 13-4 може бути оброблений різноманітними амінами (наприклад, КК" і КК" може являти собою Кг? або Кг) з отриманням аміноспиртів 13-5. Група галогену У (наприклад,
СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або ОМ5) спирту 13-5 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу13-6 (наприклад, М' являє собою В (ОН)»,
Вріп, ВЕзК, 5п (Ви)з або 2п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлорібісстрифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (Ії), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 13-6, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Схема ХІЇ.
Ї Х Ї Ї
Ж " Є Ж і Ж чай Ж 13-7 хх Дигідроксидювання хх
ОО ІЇ ІІ вро 5 5 МВ----666О 5 - А ах рих хи х в х хе но хе ч но У
Геї у 13-1 13-2 13-3 тс м'
АХ І І
А А
Х Х Металювання
М Ії, в Ху 0 МНАвт ХЕ ха / Жора х М | ЇЇ, вт х / ув Же х ном Вт х о х но м м 13-6 13-5 13-4
Діол-вмісні сполуки формули (І) можуть бути отримані, як проілюстровано на схемою 136.
Наприклад, бор-вмісний реагент 130-1 (наприклад, КЕР може являти собою алкіл) може бути введений в реакцію крос-сполучення з галогеналкеном 13р-2 (де У»? являє собою галоген і У 5 може являти собою СЕз) з отриманням алкену 13Б-3 (наприклад, де КО ї К", кожний, може являти собою КУ). Дигідроксилювання відповідним окислюючим агентом (Наприклад, тетраоксид осмію або переокислювач, як-от М-метилморфолін-Моксид або АО-тіх са, або АЮ-тіх
В) може забезпечити діол 13Б-4. Група галогену М/ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або ОМ5) діолу 13р-4 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу1!3Бб-5 (наприклад, М' являє собою В (ОН)», Вріп, ВЕзК, 5п (Ви)з або 7п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлор|бісстрифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 136-5, використовуючи способи, описані на Схемі І або Схемі МІ.
Схема ХП.
в" в"
Ж І бу 7 в в я Дигідроксилювання це дД МП. --- 0 о----- тт де вух в сх хе
У
ОКР
136-1 13р-3
МН,
Ме му м. А ул фр
Ж й Металювання ви вч Схема або в х в" в" х І, -0-то з М ІІ. --- в в" х М,
Жеуаих но хе х аа , же но но У но но У 136-4 13р-5 Формула (І)
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХІМ. Наприклад, нітрил 14-1 може бути перетворений на кетон 14-2 (наприклад, де ЕЕ? може являти собою КУ) при додаванні реактиву Гріньяра. Кетон 14-2 може бути бромований (наприклад, Вгг) З отриманням бромкетону 14-3. Бром 14-3 може бути замінений різноманітними амінами з отриманням 14-4. Кетон 14-4 (наприклад, де К" і А", кожний, може являти собою ХУ) може бути перетворений на третинний спирт 14-5 (М - наприклад, СЕз або СЕН) з силаном 14-7 де 7! являє собою галоген (наприклад, Е або Вг, або
Н) в стандартних умовах (наприклад, в присутності ТВАЕ або РРІз і ОМРИІИ). Група галогену М/ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або ОМ5) спирту 14-5 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу1!4-6 (наприклад, М' являє собою В (ОН)»г, Вріп, ВЕзК, 5п (Ви)з або 2п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлорібісстрифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 14-6, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Схема ХІМ.
Му ж Му ва весНоМаХ хт я. Ве Ве м
А МУ ї-5--Н в 4-7 ж ІІ хо т Хх х? ме ув" ет де у" о о 14-1 142 14-3
МНА"К
Е й ---я
М М | М т п Металювання ет в Ж г т п Ж и й Зх є 147 и хх
Ш, 7 вО7 ЦІ що 00ИЮ «В що ле о 1 ай ту но У" но У о 14-6 14-5 14-4
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХМ. Наприклад, арилбісгалогенід 15-1, де У? являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І), ії М/ являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалоген (наприклад, ОТЇ або ОМ5) може бути селективно літійований і оброблений амідом Вайнреба 15-5 з отриманням кетону 15-2. Кетон 15-2 може бути перетворений на третинний спирт 15-3 (У! - наприклад, СЕз або СЕН) з силаном 15-6 де 7" являє собою галоген (наприклад, Е або Вг, або Н) в стандартних умовах (наприклад, в присутності ТВАЕ або РРІзі
ОМРИ). Група галогену УМ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або
ОМ5) спирту 15-3 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу15-4 (наприклад, М' являє собою В (ОН)», Вріп, ВЕзК, Зп (Ви)з або 2п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлорібіс(трифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 15-4, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Схема ХУ.
М МІ
АЖ п-Виг і ЖК 4 хи стх - 5 5 - -- - - - Л з ш4«иВвос хт Й
ЇЇ 5 о хо хх ях Я
У х о
Мб о
Восм 15-2 15-1 15-5
Е
-е-я 15-6 м' МУ
Вос АК Металювання Вос Ж ж отх т Кк.
МП, 7-28 5 се их Ще ИХ хе хе но, Ну 15-3 15-4
Сполуки формули (І) можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХМІ. Наприклад, кетон 4-4 може вступати в реакцію з нуклеофілом (наприклад, реактив Гріньяра або алкіллітієвий реагент) з отриманням третинного спирту 16-1. Група галогену М/ (наприклад, СІ, 5 Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або ОМ5) спирту 16-1 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу16-2 (наприклад, М' являє собою В (ОН)»,
Вріп, ВЕзК, 5п (Ви)з або 2п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлорібісстрифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероцені|ідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Біцикл 16-6 (де У? являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалоген (наприклад, ОТЇ або ОМ5)) може бути введений в реакцію крос-сполучення 16-2 (де М' являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от 5п(Ви)з або 2п) в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІІ), з отриманням сполуки 16-3. Зняття ацетальної захисної групи 16-3 в кислих умовах (наприклад, водна НОСІ) може дати альдегід 16-4. Альдегід 16-4 може піддаватися відновлювальному амінуванню з різними амінами (наприклад, БК" та КК", кожний, може являти собою БЮ в стандартних умовах (наприклад, метиламін) з отриманням сполук 16-5.
Схема ХМІ.
У? г У? м'
Ж ХХ 4 Ж хт с о МоВг с хт Її Металювання щі х- Ж ----- 5о00-- 565 65 ('1(35- 5 1 5 ст х с х
У Жеувих Ух ях
НОМ НО М о 16-2 4-4 18-1
МН, й
Аа
Фе ОМ в хе чі. 16-6 У?
Сузукі, Стілле або Негіші
МН, Мн, Мн, я й че й й ие в ві
НМводт
А 277 7 . ще / Зняття А 27 Й в х Відновлювання захисноїгрупи КЕ х х! й . хі? ---6НИИНТЧУЧТЧТЮту 4 амінування хХ х Ме х Ме х М 5 х т рн уж вих
М 1 Оощо У в не но «І но 16-5 16-4 16-3
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХМІЇ.
Наприклад, галогенід У" в 17-1 може бути перетворений на естер 17-2 в умовах карбонілювання (наприклад, в присутності паладієвого каталізатору, як-от И,Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій, оксид вуглецю і спирт, як-от метанол). Естер 17-2 може бути перетворений на аміди 17-4 (наприклад, де К" і ЕК", кожний, може являти собою Ка), використовуючи умови амінування (наприклад, АІМез) з придатними амінами. Альтернативно, естер 17-2 може бути прогідролізований до кислоти 17-3 в стандартних умовах, (наприклад,
ПОН) і реакція конденсації кислоти 17-3 з амінами (наприклад, метиламін), використовуючи стандартні умови утворення аміду, наприклад, НАТИ або НОА/), може забезпечити аміди 17-4.
Схема ХМІ.
МН, МН,
Жан у
М
У у Карбонілювання ери ---- х о х? х М 5 х М х хо я я 1 нео 0 но 17-2 17-1
НМА Кт
І Гідроліз
Амінування
МН, МН,
Ег М д-М з Мт д-М / Кк Й в
Й фр но Щи вл х НМвлвт х ---- 2 6 6 5 « :є Я 2 ьЯж-253-- - о х о хі х М утворення аміду х М х? хо ти тя 1 нео 0 но 17-4 17-3
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХМІІІ. Наприклад, галогенід 18-1 (наприклад, У" являє собою галоген СІ, Вг або І) може бути введений в реакцію крос-сполучення з циклічним алкеном 18-2, де М? являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от Зп(Ви)з або 2п в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (Ії), комплекс з дихлорметаном, та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0О)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|(1,1"-бісб(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІЇ)), з отриманням сполуки 18-3. Циклічний алкен 18-3 може бути перетворений на фторований спирт 18-4 з реагентом, як-от 5еІесниоге, і водою. Група галогену УМ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТЇ або ОМ5) спирту 18-4 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу18-5 (наприклад, М' являє собою В (ОН)»,
Вріп, ВЕзК, 5п (Ви)з або 2п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлорібісстрифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 18-5, використовуючи способи, описані на Схемі І.
Схема ХМІІІ.
м?
Му В о Ї Му м! п
АХ 18-2 хти веіекншого т м Метилювання А 4 ти Іо - - - - -т но ІЇ х х ук дах | вх щей
У У? 2 п п п У 18-1 18-3 18-4 18-5
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХІХ. Сполука 19-1, де У" являє собою галоген СІ, Вг або І) може бути введена в реакцію крос-сполучення з 19- 2, де М? являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти, трифторборат калію або придатним чином заміщений метал, як-от Зп(Ви)з, в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от П1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О0)), з отриманням сполуки 19-3, де ВР!, Ре та ВЗ можуть незалежно являти собою Н або РЕ». Циклопропанування в присутності діазосполуки 19-4, де К!" являє собою алкільну групу (наприклад, етил або тре- бутил) та КР? може являти собою Н або Р», і необов'язкового каталізатору (наприклад,
АПг(ОАс)я, ВН»(5-БО5Р)х, би (О11)2 або мезо-тетрафенілпорфіну кобальту (ІЇ)) може дати сполуку 19-5. Естер 19-5 може бути прогідролізований до кислоти 19-6 в стандартних умовах (наприклад, водний Маон), і реакція конденсації кислоти 19-6 з амінами 19-7, де Ве і ве можуть незалежно являти собою Кг, використовуючи стандартні умови утворення амідів (наприклад, НАТО або НОАЇ в присутності амінної основи, як-от М, М-диіїзопропілетиламін), може забезпечити аміди 19-8. Альтернативно, відновлення естеру 19-5 відповідним реагентом (наприклад, ГіАІНа або ГіАІЮх) може забезпечити спирти 19-9, де У" може являти собою Н або 0.
Схема ХІХ.
Мн, во Мн, о . Мн, ви ка 5 пе ви7 се й вам з то 7 ви ве М ча в? Й Кк в3
Ам / ве жи и в» х ИЙ
У х ви х ва. хг 19-2 19-4 в хі -- Т З 6? « 2 х пет в 4
Сузукі або стілле во Х Циклопропанування е х м Я хм х , х о о 5 рай ще ії ех кон Кон я? Сон 184 19-3 19-5 х Мн, ве Мн, Гідролиз ве д М во М ви М -е8ИКх з ви--МН МУ ча з Відновлення /Й Кк хх / в с. 2-Й ве ж зи ве х 187 во х во во х 7 мідна во х
МН я, о Х Ме конденсація о он Х Ме ? 1 У. в
Вон в? Тон фр / вм. Х 19-8 18-6 ц оз х о м х Ме в он 19-9
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХ.
Спиртовий фрагмент загальної структури 20-11 може бути захищений придатною захисною групою (Р), як-от силільна захисна група (наприклад, третбутилдиметилсиліл) із забезпеченням захищеного спирту 20-2. Азот ядра імідазо|1,2-а|піразин-Я-аміну може бути захищений придатною захисною групою, як-от моно- або ди-Вос-група, с забезпеченням 20-3. Зв'язок С-М групи 20-4 (наприклад, де КК" і КК", кожний, може являти собою Кг) може бути створений, використовуючи каталізовані металом умови крос-сполучення, як-от умови сполучення
Бухвальда-Гартвіга |Виспугаід, 5. Г., Киїї-СазіШо, Р. Спет. Неу. 2016, 116, 12564.; Меззаоцаї, 5., еї аІ. АС5 Сага. 2015, 5 (2), 1386.). Наприклад, 20-3 може бути зв'язаний з аміном, аніліном, гетероаніліном або амідом в присутності основи (С520Оз, Мабі-Ви, тощо) і каталізатора, як-от паладій в комбінації з лігандом Бухвальда або використання системи попереднього каталізатора Бухвальда. Після С-М сполучення захисні групи можуть бути видалені з використанням стандартних умов або послідовно, або в один підхід, як ТФО/ДХМ або 4 М НСІ в 1,4-діоксані для видалення силіл-захищеного спирту та Вос-захищеного гетероаніліну.
Схема ХХ.
МН, МН,
М ее че в в? Д Й
Й ат
У хе У Х хе ЛВОМ8 Оті 2 б-лугидин хі 3.0 екв., Вос,О, --------» ---- 1. -
Хо М.оооме,вю Ж Ме 00 катом ан а пом в? сон в ? 20-1 Р 20-2
Во Вос
МН, й М М
М т з М У - ул 1. В"втМН Й ві
Ха МаогВи, ІВихРпоз Ра с,, фр у х 1,А- діоксан, 100 С втвиМ х 4 - н--- - --» 4 х 2. ТЕА, ОСМ Х х де х М
У Х ан в ? в' он ре 20-4 20-3
Проміжні сполуки 1-1 (Схема І) придатні для отримання сполук формули (І), як-от де Х? являє собою М та при різноманітному заміщенні при КЕ", може бути отримана за допомогою методу, проілюстрованого на Схемі У. Конденсація У-1 з амідином при підвищеній температурі (наприклад, від 80 до 95 2С) у відповідному розчиннику (наприклад, ЕН) забезпечує біциклічну проміжну сполуку Х-2. Альтернативно, У-1 може бути оброблений нітрилом або кислотою (наприклад, НС) у відповідному розчиннику (наприклад, діоксан) при підвищеній температурі (наприклад, від 100 до 110 2С) із забезпеченням У-2. У деяких випадках циклізації використання нітрилів вимагає, щоб реакційна суміш була зроблена основною на другій стадії, щоб полегшити циклізацію. Проміжна сполука У-2 може бути галогенована за допомогою відповідних реагентів, як-от М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід, Вг» або М-іодсукцинімід з отриманням галогеніду У-3 де М? являє собою групу галогену (наприклад, СІ, Вг або І). Дегідратаційне галогенування (наприклад, обробкою таким реагентом, як РОСіз або РОВІгз) може забезпечити сполуку У-4, де
Ууб являє собою галоген (наприклад, СІ або Вг). Нуклеофільне ароматичне заміщення галогеніду
У-4 аміаком (наприклад, використовуючи водн. розчин МНАОН) може дати проміжні сполуки У-5, придатні для отримання сполук формули (І). Альтернативно, проміжна сполука У-3 може бути конденсована з аміном К"МН» (наприклад, п-метоксибензиламін) з конденсуючим реагентом (наприклад, ВОР) з отриманням проміжної У-6. Зняття захисту 7-6 (наприклад, використовуючи
ТФО) може дати У-5.
Схема У.
Ї Х Г а в! МН, че --- 17 ог А Го
НА в'-см вом
У У-2
Галогенування он У "Ж М М т Галогенування Гей - ---
Ж М / ре й р ще М вм -/ ви у -/
УЗ У
У-3 У-4 17 Конденсуючий вМн, | реагент МН,оН
Р
МН МН,
Зняття захисної М че групи я ---
М / Ж М /
УЗ У"
У-6 їз
Альтернативно, проміжні сполуки 1-1 (Схема І) придатні для отримання сполук формули (І), як-от де Х2г являє собою М та при різноманітному заміщенні при К', може бути отримана за допомогою методу, проілюстрованого на Схемі У. Конденсація У-7 з амідином при підвищеній температурі (наприклад, від 80 до 95 С) у відповідному розчиннику (наприклад, ЕН) забезпечує біциклічну проміжну сполуку У-8. Альтернативно, М-7 може бути оброблений нітрилом або кислотою (наприклад, НС) у відповідному розчиннику (наприклад, діоксан) при підвищеній температурі (наприклад, від 100 до 110 2С) із забезпеченням У-8. У деяких випадках циклізації використання нітрилів вимагає, щоб реакційна суміш була зроблена основною на другій стадії, щоб полегшити циклізацію. Проміжна сполука У-8 може бути галогенована за допомогою відповідних реагентів, як-от М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід, Вг» або М- іодсукцинімід з отриманням проміжних сполук У-5, придатних для отримання сполуки формули (І).
Схема УВ.
МН
МН, МН,
Мо М р й, в! МН, сь Галогенування М я ---- --2 5 6 665 - - - - як
М п А / А у й що М ж в-см вм ви и
УЗ
У-1 - 78 у-5
Замісники при ВЗ можуть бути введені відповідно до методики, проілюстрованої на Схемі І 7.
Проміжна сполука 2-1 може бути галогенована за допомогою відповідних реагентів, як-от М- хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід, Ві2 або М-іодсукцинімід з отриманням галогеніду 7-2 де У?
являє собою групу галогену (наприклад, СІ, Вг або І). Група галогену У? з 2-2 може бути введена в реакцію крос-сполучення з КЗ-М (7-3) (наприклад, М являє собою В(ОН)», Вріп, ВЕзК, 5п(Ви)з, 27 або АЇ) в стандартних умовах для реакції Сузукі, Стілле, Негіші тощо, у присутності каталізатору паладію і, за необхідності, основи з отриманням сполук формули (1).
Схема 7.
МН, МН Мн; 2 Опосередковане
М М перехідними че "ме МОХ 90 сюлуення р Г;Й- -----.---
АХ СЕЛЕННЯ, оби ве т3-М в у 4 4 7-3 хі х і 5 Х Х 5 х Ме
Х х в? пуб ти и ще но У! ною ож 7-1 7-2 Формула (І)
Замісники при В" можуть бути введені відповідно до методики, проілюстрованої на Схемі 0).
Проміжна сполука 0-1 може бути селективно введена в реакцію крос-сполучення з 0-2, що несе галогеновий замісник У" (наприклад, СІ), їз забезпеченням проміжної сполуки 0-3. Група галогену У" з 202-3 може бути введена в реакцію крос-сполучення з К"-М (0-4) (наприклад, М являє собою В(ОН)», Вріп, ВЕзК, 5п(Ви)з, 2п або АЇїЇ) в стандартних умовах для реакції Сузукі,
Стілле, Негіші тощо, у присутності каталізатору паладію і, за необхідності, основи з отриманням сполук формули (І), де Х" являє собою СВУ.
Схема 0.
МН, й тн; Мн
АД / М перехідними в у с | ХК и металами кросс- МЕЖ о У 9 хема хх М сполучення
ЖК Опосередковане в хи Чи Ам и я м! перехідними о4
З опронково, ох Я, х Ме ни Ба
Ба но до ноу оз Формула ()) аз
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі Х1. Відповідні вихідні матеріали 1-1, де УЗ являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогени (наприклад, ОСТІ або ОМ5), можуть бути перетворені за допомогою силану У1-2, де 7" являє собою галоген (наприклад, Е або Вг, або Н) в стандартних умовах (наприклад, в присутності ТВАЕБ або РРІиИз і ОМРІИ) з отриманням вторинного спирту 1-3 (наприклад, У являє собою СЕз або СНЕг2). Окислення вторинного спирту Х1-3 в стандартних умовах (наприклад, окислення Сверна або окислення Дессо-Мартіна) може дати кетон У1-4. Кетон У1-4 може бути перетворений на ціангідрин 1-5 в стандартних умовах (наприклад, в присутності КСМ, ТМ5СМ і 18-краун-б). Ціангідрин М1-5 може бути перетворений на карбонову кислоту М1-6 в стандартних умовах кислотного гідролізу (наприклад, НСІ або НВ»г у воді (Ого. Зуп. СоїЇ. Мої. 1 1941, 289 і 131)) або в стандартних умовах гідролізу (наприклад, Маон у воді (Огд. Зуп. СоїЇ. Мої. 1 1941, 3211). карбонова кислота МУ1-6 може бути введена в реакцію крос-поєднання з аміном У1-7 в стандартних умовах утворення аміду (наприклад, перетворення кислоти 1-6 в хлорангідрид кислоти (наприклад,
Зо оксалілхлорид) і конденсацією з аміном М1-7) з отриманням аміду У1-8. Альтернативно, ціангідрин У1-5 може бути перетворений безпосередньо на первинний амід У1-8 (де ЕХ являє собою Н) з концентрованою НОСІ та газоподібним НС |У. Мей. Спет. 2003, 46, 2494-25011. Група
УВ 3 1-8 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу Х1-9 (наприклад, М' являє собою В (ОН)2, Вріп, ВЕзК, 5п (Ви)з або 7п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) або|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук У3-6, використовуючи способи, описані на схемах у цьому документі (наприклад, Схема 1).
Схема У1.
Е ра ба; 4 8 зі г 4 8 4 8 жи 7 жи ж
ЇЇ й . У1-2 | Їв 7 Окислення І Їв 1 Ціанування
М Хх - -6 --ьк ве ВН Мих - нН--ш-»ь
Ж, ноту Х, ч1-1 У1-3 У1-4 4 8 4 8 1 ай шк й Амідна ки ок М
Гідроліз : Х
І. 7 ІІ. 7 конденсація ЇЇ з Металювання ІІ г
М Хх з» М хх аб Хе Ах -- - - -- - - ХМ их
Х ! ' - МН - -
Ме у / он о де о о ч1-5 он ч1-7 А АК
У1-6 ве ве ве вк
У1-8 ч1-9
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі 2.
Ціангідрин М1-5 (зі Схеми М1) може бути перетворений на альдегід У2-1 при відновленні (наприклад, в якості відновника, як-от СІВАС-Н (огляд див. Зупіпевзі5 1975, 10, 617-630)).
Альдегід 2-1 може бути перетворений на амін 2-3 в стандартних умовах відновлювального амінування з аміном 2-2 і відповідним відновником (наприклад, боргідрид натрію, тріацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію). Альтернативно, ціангідрин 1-5 може бути відновлений до аміну 2-3, де ЕХ являє собою водень, в стандартних умовах (наприклад,
ПАН: в ЕФ). Група У8 з 2-3 може бути перетворена на придатним чином заміщений метал
Уу2-4 (наприклад, М' являє собою В(ОН)»г, Вріп, ВЕзК, 5п(Ви)з або 2п), в стандартних умовах (наприклад, за присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як-от дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(І!) або(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії), комплекс з дихлорметаном, та основи, як-от ацетат калію),а потім введена в реакцію крос-сполучення з 2-5 де У? являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалоген (наприклад, ОТ або ОМ5) в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(І!) або|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, та основи (наприклад, карбонатна основа, як-от карбонат натрію або карбонат калію), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІЇ)), з отриманням У2-6. Амін 2-6 може бути введений в реакцію крос-сполучення з карбоновою кислотою У2-7 в стандартних умовах утворення аміду (наприклад, в присутності конденсуючого агента, як-от НАТИ, та аміну, як-от
Зо диізопропілетиламін) з отриманням сполук формули (1).
Схема У2.
4 8 хі У хі У8 х. У хи й ХЕ з в. ук й
ІІ 7 Відновлення Їе х! айнування Їе х! Металювання
М их ї- з. - з. ' ве ' ' но у х но у ме | 7 МН он / ЩІ ЩІ о Н вк
У1-5 М у у2-2 ка Тк у2-3 в в
М М
/Ї х--Мн, / х--МН, х х
МН, х Ум
М Ї М М
4 1 МУ а хі пе хі -
Да а а
Бор м сл 9 у ' о ' но У оду сте що) у ХД но у узукі, Стілле
Н Н або Негіші ЩІ ЩІ Кк он Н Н
М у2-7 М о
М ра рай й "дк вк в їх у чо у2-8 вк
Формула (І)
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі М3. Кетоетер У3-1 може бути галогенований за допомогою відповідних реагентів, як-от М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід або /-М- іодсукцинімід, з отриманням У3-2, де М/ являє собою групу галогену (наприклад, СІ, Вг або І).
Кетон У3-2 може бути перетворений на третинний спирт У3-4 за допомогою силану У3-3, де 2! являє собою галоген (наприклад, Е або Вг, або Н) в стандартних умовах (наприклад, в присутності ТВАЕ або РРІзз і ОМРУ). У деяких випадках 7! може являти собою Н, де може бути утворена група СНЕ» (У"). Естер 3-4 може бути перетворений на первинний амід (3-5, Вк являє собою водень) в стандартних умовах (наприклад, аміак в метанолі та необов'язкову основу, як-от карбонат цезію) або на вторинний і третинний амід (3-5) в стандартних умовах (наприклад, АІМез та відповідний амін МНЕКАК, де кожний ЕХ може являти собою Кг). Група М
У3-5 може бути перетворена на відповідним чином заміщений метал У3-6 (наприклад, М' являє собою В (ОН)», Вріп, ВЕК, 5п (Ви)з або 7п) в стандартних умовах (наприклад, за присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор; основи, як-от ацетат калію; паладієвого каталізатору, як-от трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0); та необов'язкового ліганду, як-от 2- дициклогексилфосфіно-2", 4 6-триіїзопропілбіфеніл). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 3-6, використовуючи способи, описані на схемах у цьому документі (наприклад, Схема 1).
Схема УЗ.
Е
Ж
. у в й хм ви вих М | хе ХХ
Х до
Галогенування || У3-3 І |; 7 хо ук Хх7 -3353533-- -- хо у х! --- х т Хх о о но У о о о ок ок ок 3-1 У3-2 у3-4 хм хом! хе хх й З
ДІ хо А хо ри
Амінування Металювання 1 --- но Ж - 5 6 НО У о о ра раль вк ве ве вк 3-5 3-6
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХІ. Діол 13-3, де М/ являє собою галоген (наприклад, СІ,
Вг або І) або псевдогалоген (наприклад, ОТЇ або ОМ5) може бути окислений в стандартних умовах (наприклад, в присутності каталізатора на основі перехідного металу, як-от платина на вугіллі в присутності джерела кисню, як-от повітря) з отриманням с-гідроксикарбонової кислоти 21-1. Конденсація кислоти 21-1 з аміном 21-2, де Ва! ії Ваг незалежно можуть являти собою Ра, використовуючи стандартні умови утворення амідів (наприклад, утворення хлорангідриду кислоти з відповідним реагентом, як-от оксалілхлорид, і подальше іп 5йи гасіння аміном 21-2) може забезпечити амід 21-3. Група УМ 21-3 може бути перетворена на відповідним чином заміщений метал 21-4 (наприклад, М' являє собою В (ОН)»г, Вріп, ВЕзК, бп (Ви)з або 7п) в стандартних умовах (наприклад, за присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор; основи, як-от ацетат калію; паладієвого каталізатору, як-от трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0); та необов'язкового ліганду, як-от 2- дициклогексилфосфіно-2", 4 6-триіїзопропілбіфеніл). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 21-4, використовуючи способи, описані на схемах у цьому документі (наприклад, Схема 1).
Схема ХХІ.
ваг
Х ЩО : хм 21-2 ях М
ХХ 0 Окислення хг Б Амідна конденсація Ї з . щ Їе 7 ХХ ех М их но х ваг но У но ' ТК Є у 13-3 он що он о о 2141 21-3 хі м'
ХЕ з
Металювання ІІ в 7 -- 56565 -я М их ра 1 теК у / он ва о 21-4
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХІЇ. Гідроліз аміду 22-1, де КК! ії Ка2 незалежно можуть являти собою Ка, в стандартних умовах (наприклад, нагрівання в присутності водного НОСІЇ) може дати кислоту 22-2. Конденсація кислоти 22-2 з аміном 22-3, де 23 і Ка? незалежно можуть являти собою Кг, використовуючи стандартні умови утворення амідів (наприклад, утворення хлорангідриду кислоти з відповідним реагентом, як-от оксалілхлорид, і подальше іп 5йи гасіння аміном 22-3) може забезпечити амід 22-4.
Схема ХХІЇ.
МН, МН, МН, ва й з а з ін а з
Й в / Кк ва и в т 27 що 27 22-3 с 27
Кк Х Гідроліз Кк Х Амідна конденсація Кк Х х х х
Х о Х Ме о Х що М о Х Ме у у х у у
Ка? га. - 1 но 1 -КМ 1 / но" но / но" ке! ваг 22-1 22-2 22-4
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХІ. Кетон 23-1, де М/ являє собою групу галогену (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад,
ОТІ або ОМ5), може бути перетворений на спирт 23-3 в стандартних умовах реакції
Реформатського (наприклад, в присутності металу, як-от цинк або індій, і с-галогенетер23-2, де
Муг являє собою галоген (наприклад, СІ, Вг або І), і 27 являє собою Сі-є алкільну групу). Група галогену МУ/ (наприклад, СІ, Вг або І) або псевдогалогену (наприклад, ОТ або ОМ5) спирту 23-3 може бути перетворена за допомогою відповідним чином заміщеного металу 23-4 (наприклад,
М' являє собою В (ОН)»г, Вріп, ВЕзК, Зп (Ви)з або 2п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор, паладієвого каталізатору, як- от дихлоріІбісстрифенілфосфораніл)|паладій або біс(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном, і основи, як-от ацетат калію). Необов'язково заміщений (наприклад, Р-ацетил, трет-бутоксикарбоніл або п-метоксибензил) біцикл 6-5 може бути введений в реакцію крос-сполучення з металом 23-4 в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (Ії), комплекс з дихлорметаном, та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|(1,1"-бісб(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІЇ)), з отриманням сполуки 23-5. У деяких випадках подальший гідроліз естеру (-СО2Н82У) в стандартних умовах (наприклад, в присутності основи, як-от гідроксид натрію, або кислоти, як- от НСІ або трифтороцтова кислота), може знадобитися для отримання кислоти 23-5.
Конденсація кислоти 23-5 з амінами 23-6, де Ка» і Каб може незалежно являти собою КЗ, використовуючи стандартні умови утворення амідів (наприклад, в присутності конденсуючого реагенту для утворення пептидного зв'язку, як-от гексафторфосфат М, М,М'М'-тетраметил-О-(7- азабензотріазол-1-іл)ууронію, та оамінної основи, як-от М, М-диізопропілетиламін) може забезпечити амід 23-7. Сполука 23-7 може бути введена в реакцію крос-сполучення з металом 23-8 в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або|(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІЇ), комплекс з дихлорметаном, та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІЇ)), з отриманням сполуки 23-9.
Альтернативно, сполука 23-5 може бути введена в реакцію крос-сполучення з металом 23-8 в стандартних умовах реакції Сузукі (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІЇ), комплекс з дихлорметаном, та основи (наприклад, карбонатна основа), або в стандартних умовах реакції Стілле (наприклад, за присутності каталізатора паладію (0), як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)), або в стандартних умовах реакції Негіші (наприклад, за присутності паладієвого каталізатора, як-от тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (І), з отриманням сполуки 23-10. Конденсація кислоти 23-10 з аміном 23-6, використовуючи стандартні умови утворення амідів (наприклад, в присутності конденсуючого реагенту для утворення пептидного зв'язку, як-от гексафторфосфат
М, М.М М'-тетраметил-О-(7-азабензотріазол-1-ілууронію, і амінної основи, як-от М, М- диізопропілетиламін) може забезпечити амід 23-9.
Зо Після крос-сполучення необов'язково вибрані захисні групи можуть бути видалені в умовах, відповідних для їх видалення, які також сумісні з функціональністю, яка присутня в 23-9 (наприклад, вплив водної НСІ або трифтороцтової кислоти) з отриманням сполук 23-10.
Схема ХХІ. о во м? 4 1 м вх хх М жи"
А 2322 В г (й з Металювання в х ї те реакція о ХХ 0-6 т о - 1 Б Реформатського 7 я ДА бо ца
Ії Е і» ОН Е ів он 23-1 23-3 234
Р нм е й Р нм - че з ве НМ
Кк М
Ж Ку м тр з Мн че
У х к т з
У» 655 А сим Й ве 236 А й в -- 6 61 :-2 56 -- - - - - -- --хт -юк У х Амідна конденсація Я хг
Сузукі, Стілле або ----ж--»
Негіші о -х щих! но Хх М ва. о х і
Х и ий М х? аз ; х к х
У Е 1 в" У но "но 23-5 23-ї в-Мме в!-Ме 23-8 23-8
Сузукі, Стілле або
Негіші
Р Р не нм ва й 28" ! Іс дай в" я в
А Й веб 0 23-6 А Й
Кк х Амідна конденсація Кк х щухо! ---- - щих? но о х і» ве м о х і. х ва хе
Е 1 Е 1
У У в'но В'но 23-10 23-9
Зняття захисної групи
Мн, й
Жжи
А! х! ве о Х те М й ва" Х 4 х
Е 1
У
«но 23-10
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХІМ. Естер 23-3, де М/ являє собою галоген (наприклад,
СІ, Вг або І) або псевдогалоген (наприклад, ОТ або ОМ5) може бути відновлений відповідним реагентом (наприклад, Мавна або Мавох) з отриманням спирту 24-2, де М" може являти собою
Н або 0. Група М/ 24-2 може бути перетворена на відповідним чином заміщений метал 24-3 (наприклад, М' являє собою В (ОН)»2, Вріп, ВЕзК, бп (Ви)з або 7п) в стандартних умовах (наприклад, в присутності дибор-вмісного реагенту, як-от біс(пінаколато)дибор; основи, як-от ацетат калію; і паладієвого каталізатору, як-от дихлоріІбіс(трифенілфосфораніл)|паладій або бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном). Сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути синтезовані з проміжних сполук 24-3, використовуючи способи, описані на схемах у цьому документі (наприклад, Схема І).
Схема ХХІМ.
ву М хм хм
ОТ г МІЙ х Ах Відновлення в 7 в 7 о ; ; щих Металювання ХХ ах з» М М -8686868333-3х м? м? о У" Щі 7 7 |, он но он но он п ков в в? 23-3 24-2 24-3
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХУМ. Наприклад, бромід 25-1 може бути перетворений на вініловий етер 25-3 в стандартних умовах для крос-сполучення Сузукі або Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора, як-от (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій, і борорганічної або цинкорганічної сполуки, як-от 25-2). Вініловий етер 25-3 може бути перетворений на альдегід 25-4 при кислотній обробці (наприклад, в присутності НСІ в ТГФ).
Альдегід 25-4 може бути перетворений на карбонову кислоту 25-5 в стандартних умовах окислення Пінніка (наприклад, в присутності МасіО» і 2-метил-2-бутену). Кислота 25-5 може бути перетворена на амід 25-7, використовуючи стандартні умови синтезу аміду (наприклад, конденсація 25-5 з аміном 25-6, використовуючи конденсуючий реагент, як-от НАТИ). Альдегід 25-4 також може бути перетворений на спирт 25-9, використовуючи нуклеофільне приєднання (наприклад, в присутності магнійорганічної або літійорганічної сполуки, як-от реактив Гріньяра).
Альдегід 25-4 також може бути перетворений на амін 25-11 в стандартних умовах для відновлювального амінування (наприклад, в присутності аміну, як-от 25-10, і відновлювальний реагент, як-от Мавн (ОАСс)»з).
Схема ХХУ. в І-й в
М М нм М
Нм / | , сузукі кросс- ух | , 7 Ух | 4
Лех Худо Солопученя Ле Жде Но Мр беув
М -е І ШУ - 1, ух х! Де х х! дж Щи
Вг І о д- Ж Ї- необ! "в-9 о но7боТу! ї небу 25-1 -О 25-2 25-3 254 ві в"
М М ни / Нм 7
Окислення / М хо Конденсація М й х -- й ш- їй | | -- в -- у? |, Ї є х хі! й хо т у Хх. ло х но в ст в г Кн к ї ве 1 й но У а но У 25-5 25-6 25-7 в в
М М не у на ДЕ Нм /ї 2 І ху ХЕ Відновлювальне / ху 5 / М ху / М хо амінування М й х м ть | І М - І, Іо -щ-х? |, І х хх ем хх Ве ХХ ною / небо! Є М не но о вт х 259 25-8 254 25-10 вк 251
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХМІ. Наприклад, бромід 26-1 може бути перетворений на естер 26-3 в умовах крос-сполучення Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора, як-от дихлорид П,3-біс(2,6-диізопропілфеніл)імідазол-2-іліден)(3- хлорпіридил)паладію (І), та цинкорганічної сполуки, як-от 26-2). Естер 26-3 може бути перетворений на карбонову кислоту 26-4 в умовах гідролізу (наприклад, в присутності води та основи, як-от ГІОН). Кислота 26-4 може бути перетворена на амід 26-6, використовуючи стандартні умови синтезу аміду (наприклад, конденсація 26-5 з аміном 26-6, використовуючи конденсуючий реагент, як-от НАТО). Естер 26-3 також може бути перетворений на спирт 26-8, використовуючи нуклеофільне приєднання (наприклад, в присутності магнійорганічної або літійорганічної сполуки, як-от реактив Гріньяра).
Схема ХХМІ. в3 в в
М М нм / у- | 5-Й | У Ко о. А хо
ХМ Негіші кросс- Ху - . / М х?
М / є сполучення М / є Гідроліз М -й щи ут хі о --х хі ху дех 8 но У Оє но У но У п о о 26-1 26-2 ов 26-3 он 26-4 ве 26-5 ри 28-7 Конденсація ИН в? ве нм М в?
І У | 1 нм М / М Ху 5 2 /
М - ї, |, й / М хе 5 х ХМ ХХ М / | Її
Хх маю но У ЖЕ но У но ве о 26-8 ве 26-6
Є
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХМІІ. Наприклад, бромід 27-1 може бути перетворений на амін 27-3 в стандартних умовах для реакції крос-сполучення Сузукі або Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора, як-от (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій, і борорганічної або цинкорганічної сполуки, як-от 27-2). Амін 27-3 може бути перетворений на амід 27-5, використовуючи стандартні умови ацилювання (наприклад, конденсація аміну 27-3 з карбоновою кислотою, використовуючи конденсуючий агент, як-от НАТУ).
Схема ХХМІ!.
М ій в? м й
Нм кросс- я нм о сполучення у- | 4 Ацилювання 7 Ух | хі
М " Вг - / м Хв - 5 525 2 КІ и у5 -кх М д-р | | --х? Її, ? ук х! дек рі. У хх вк
Ес 5-8 хо й вс он Ес то он т х ном ' 21-4 се 21-1 21-2 І, 1. 9 " в й - в Кк ди он
НА | 21-3 21-5
У в? в?
Проміжні сполуки для отримання сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХМІЇІ. Наприклад, йодид 28-1 може бути перетворений на амінобромід 28-3 в стандартних умовах для крос-сполучення Сузукі або Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора, як-от (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій, і борорганічної або цинкорганічної сполуки, як-от 28-2). Амінобромід може бути перетворений на аміноамід 28-5 в умовах карбонілювання (наприклад, в присутності паладієвого каталізатору, як-от М,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій, оксид вуглецю і амін 28-4). Аміноамід 28-5 може бути перетворений на амід 28-7, використовуючи стандартні умови синтезу аміду (наприклад, конденсація 28-5 з карбоновою кислотою 28-6, використовуючи конденсуючий реагент, як-от НАТО). Аміноамід 28-5 може бути перетворений на амід 28-7, використовуючи стандартні умови ацилювання (наприклад, конденсація аміну 4-5 з карбоновою кислотою, використовуючи конденсуючий агент, як-от НАТУ).
Схема ХХМІЇ.
в з з нм й М й М 7
А Я нки - получення 4 015 у З ес у" о ух її е ян --о ХХ що | 1 Вг он он рт ни 28-4 о мно Нм и 2 1 28-1 28-2 ій р в в? 7 ві в в?
У в? в? в? нжм М
Ацилювання 2 Ух | 4 -- / м Хв вк--ї. М і, І Ї ях, х! хо 28-6 ж г М он о І /н т вра в в? 28-7
Сполуки формули (І), де В' являє собою гідрокси-заміщений алкіл, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХІХ. Естер 55-3 може бути прогідролізований в стандартних умовах для гідролізу (наприклад, ГІОН або Маон у воді зі співрозчинником, як-от ТГФ або МеОнН) з отриманням карбонової кислоти, яка може бути введена в реакцію крос-сполучення з М, О- диметилгідроксиламіном в стандартних умовах утворення амідів (наприклад, НАТО їі М, М- диїзопропілетиламін) із забезпеченням аміду Вайнреба 55-1. Амід Вайнреба 55-1 може вступати в реакцію з двома різними нуклеофілами послідовно (наприклад, В'З-М і В"-М являють собою реагенти Гріньяра або алкіллітієві реагенти) для отримання 55-2.
Альтернативно, реакція 55-3 з надлишком нуклеофільного реагенту (К'О-М) може дати 55-4, де обидві групи К (К'9) є аналогічними. Інший спосіб отримання 55-2, де КО ії К" є різними, проілюстрований на Схемі ХХІХ. Естер 55-3 може бути перетворений на альдегід шляхом відновлення до спирту, використовуючи придатний відновник (наприклад, ГіАІНа) з подальшим окисленням (наприклад, періодинан Десса-Мартіна) у альдегід 55-5. Альдегід 55-5 може бути оброблений придатним нуклеофілом, В'9-М, з отриманням вторинного спирту, 55-6. Спирт 55-6 може бути окислений у кетон 55-7 (наприклад, періодинан Десса-Мартіна), який може бути оброблений другим нуклеофілом, Б''-М, з отриманням 55-2. У деяких варіантах здійснення винаходу ЕК '? та/або К!! незалежно являють собою КУ.
Схема ХХІХ.
Мн, Мн, че о ие туве-м то й о Жди" - - -яя Кк Жук" 2у8и-М в о х он х кох Ох
Кк 1 Кк 1
У У но но 55-1 55-2 1) Гідроліз 2) МемноМе
Амідна конденсація
Мн, Мн, че че ви'-Мм в 15. в?
ІБ о хи Х, он хи х х хі
Кк 1 Кк 1
У У но но 55-3 55-4
Відновлення та переокислення
Мн, Мн, Мн,
Є че Ме в" 10. А? Окиснення в? рт ри я нр о х он х он х ох Ох м,
Кк 1 в 1 Кк 1
У У У но но но 55-5 55-6 55-7
Сполуки формули (І), де К' є М-зв'язаним гетероциклом, можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі ХХХ. Проміжна сполука 55-1ІІ-1, де У? являє собою придатну відхідну групу, як-от галоген (наприклад, СІ або Вг), може вступати в реакцію з аміном (Ке2ВаМН, де кожний Кг вибирають незалежно) в умовах ЗмАг (наприклад, нагрівання в присутності основи, як-от С520О3), з отриманням сполуки 55-11-2.
Схема ХХХ.
Мн, МН,
А И в вавамн Д л в
ОМ з» а ХОМ х" Ка х х М, х М, х х 8 х в хХ й У" й У" но но 55-1І-1 55-ІІ-2
Реакції для отримання сполук, описаних в цьому документі, можуть бути проведені у придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем в області органічного синтезу.
Придатні розчинники можуть бути по суті нереакційноздатними по відношенню до вихідних матеріалів (реагентів), проміжних сполук або продуктів при температурах, при яких проводяться реакції, (наприклад температурах, які можуть варіюватися від температури заморожування розчинника до температури кипіння розчинника). Дану реакцію можна проводити в одному розчиннику або суміші більш ніж одного розчинника. Залежно від конкретної стадії реакції придатні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути обрані фахівцем в даній області техніки.
Вирази "температура навколишнього середовища" або "кімнатна температура", або "кімн. темп.", в контексті даного документа, зрозумілі в даній області техніки та стосуються, як правило, температури, наприклад температури реакції, яка приблизно дорівнює температурі в кімнаті, в якій проводять реакцію, наприклад температурі від близько 20 "С до близько 30 9.
Отримання сполук, описаних в даному документі, може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту та зняття захисту, а також вибір придатних захисних груп, може бути легко визначений фахівцем в даній області техніки. Хімія захисних груп може бути знайдена, наприклад, у ТМУ/ Сгеепе та Р. с. М. Умцї5, Ргоїесіїме СгоиМрз іп Огдапіс 5упіпевів,
Зе вид., УМіеу 5 оп5, Іпс., Нью-Йорк (1999).
Хід реакції можна контролювати згідно з будь-яким придатним способом, відомим в даній області техніки. Наприклад, за утворенням продукту можна стежити за допомогою спектроскопії, як-от спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, 1Н або 13С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видимої області), мас-спектрометрія, або за допомогою хроматографічних методів, як-от високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), рідинна хроматографія-мас-спектроскопія (РХ-МС) або тонкошарова хроматографія (ТШХ).
Сполуки можуть бути очищені фахівцями в даній області техніки різними способами, включно з високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) і хроматографією з нормальною фазою на силікагелі.
Способи застосування
Описані в даному документі сполуки, солі або стереоізомери інгібують активність кінази
РІЗКУ. Відповідно, сполуки, солі або стереоіїзомери, описані в даному документі, можуть застосовуватися в способах інгібування кінази РІЗКУ шляхом приведення в контакт кінази з будь-якою одною або більше сполуками, солями або композиціями, описаними в даному документі. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки або солі можуть застосовуватися в способах інгібування активності РІЗКу у індивідуума/пацієнта, який потребує інгібування, шляхом введення ефективної кількості сполуки або солі, описаних в даному документі. У деяких варіантах здійснення винаходу модулювання являє собою інгібування. У деяких варіантах здійснення винаходу приведення в контакт відбувається іп мімо. У деяких варіантах здійснення винаходу приведення в контакт відбувається ех мімо. Переважно, сполуки, як описано в даному документі, демонструють кращу ефективність та сприятливі профілі безпеки і токсичності в дослідженнях на тварин.
У деяких варіантах здійснення винаходу РІЗКУ включає мутацію. Мутація може являти собою заміну однієї амінокислоти на іншу або делецію однієї або більше амінокислот. У таких варіантах здійснення винаходу мутація може бути присутнім в кіназному домені РІЗКУ.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука або сіль додатково інгібує РІЗКО.
Описані в даному документі сполуки або солі можуть бути селективними. Під "селективним" мається на увазі, що сполука зв'язується або інгібує РІЗКу з більшою афінністю або активністю відповідно в порівнянні щонайменше з однією іншою кіназою. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за даним описом є селективними інгібіторами РІЗКу у порівнянні з РІЗКО,
РІЗКа та РІЗКВ. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за даним описом є селективними інгібіторами РІЗКу у порівнянні з РІЗКа і РІЗКД. У деяких варіантах здійснення винаходу селективність може бути щонайменше на близько 2, 3, 5, 10 або 20 разів вище РІЗКб, як виміряно в описаних в даних документах аналізах. У деяких варіантах здійснення винаходу селективність можна перевірити при концентрації АТФ 2 мкМ кожного ферменту. У деяких варіантах здійснення винаходу селективність сполуки за даним описом може бути визначена за допомогою клітинних аналізів, пов'язаних з певною активністю РІЗК-кінази.
Інший аспект даного опису стосується способів лікування захворювання або розладу, пов'язаного з кіназою РІЗКУ, у індивідуума (наприклад, пацієнта) шляхом введення індивідууму, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості або дози одного або більше сполук за даним описом або її фармацевтичної композиції. Захворювання або розлад, 60 пов'язаний з РІЗКУ, може включати в себе будь-яке захворювання, розлад або патологічний стан, який прямо або опосередковано пов'язаний з експресією або активністю РІЗКУ, зокрема, рівні надекспресії та/або аномальної активності.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою автоіїмунне захворювання або розлад, рак, серцево-судинне захворювання або нейродегенеративне захворювання.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою рак легень (наприклад, недрібноклітинний рак легень), меланому, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак простати, рак печінки, рак товстої кишки, рак ендометрію, рак сечового міхура, рак шкіри, рак матки, рак нирки, рак шлунку або саркому. У деяких варіантах здійснення винаходу саркома являє собою пухлину Аскіна, гроноподібну саркому, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну гемангіоендотеліому, злоякісну шванному, остеосаркому, альвеолярну м'якотканинну саркому, ангіосаркому, філоїдну кістосаркому, вибухаючу дерматофібросаркому, десмоїдну пухлину, десмопластичну дрібнокруглоклітинну пухлину, епітеліоїдну саркому, позаскелетну хондросаркому, позаскелетну остеосаркому, фібросаркому, гастроінтестинальну стромальну пухлину (СІ5Т), гемангіоперицитому, гемангіосаркому, саркому Капоші, лейоміосаркому, ліпосаркому, лімфангіосаркому, лімфосаркому, злоякісну пухлину периферичних нервових оболонок (МРМ5ЗТ), нейрофібросаркому, рабдоміосаркому, синовіальну саркому або недиференційовану плеоморфну саркому.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою мезотеліому або адренокарциному. У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою мезотеліому. У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою адренокарциному.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою гострий мієлоїдний лейкоз (наприклад, гострий моноцитарний лейкоз), дрібнозернисту лімфоцитарну лімфому, хронічний лімфолейкоз (СІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), множинну мієлому, Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (Т-АЇЇ), Т-клітинну лімфому шкіри, великозернистий лімфоцитарний лейкоз, зріле (периферичне) Т-клітинне новоутворення (РТСУ), анапластичну великоклітинну лімфому (АГ СІ) або лімфобластну лімфому. У деяких варіантах здійснення винаходу зріле (периферичне) Т-клітинне новоутворення (РТСІ) являє
Зо собою Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, Т-клітинний гранулярний лімфолейкоз, агресивний лейкоз МК-клітин, грибоподібний мікоз/'синдром Сезарі, неопластичну великоклітинну лімфому (Т-клітинний тип), Т-клітинну лімфому ентеропатичного типу, Т- клітинний лейкоз/лімфому дорослих або ангіоїмунобластну Т-клітинну лімфому. У деяких варіантах здійснення винаходу анапластична великоклітинна лімфома (АЇСІ) являє собою системну АЇ СІ або первинну шкірну АЇ СІ.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою лімфому
Беркітта, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, неходжкінську лімфому, лімфому Ходжкіна, лейкоз ворсистих клітин, лімфому з клітин мантійної зони, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому, фолікулярну лімфому, хеподегота рідтепіозит, кератоакантому, лімфоплазмоцитарну лімфому, екстранодальну лімфому маргінальної зони, макроглобулінемію
Вальденстрема, пролімфоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, мієлофіброз, лімфому лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАТ), лімфому великих В-клітин середостіння (тимуса), лімфоматоїдний гранулематоз, лімфому маргінальної зони селезінки, первинну випотну лімфому, внутрішньосудинну лімфому великих В-клітин, лейкоз плазматичних клітин, екстрамедулярну плазмоцитому, тліючу мієлому (або безсимптомну мієлому), моноклональну гаммапатію неясного генезу (МОШ5) або дифузну ліфому великих В-клітин.
МОСС (супресорні клітини мієлоїдного походження) являють собою гетерогенну групу імунних клітин мієлоїдного походження (сімейство клітин, які походять зі стовбурових клітин кісткового мозку). МО5С сильно поширяться в патологічних ситуаціях, як-от хронічні інфекції та рак, в результаті зміненого кровотворення. МОСС відрізняються від інших типів мієлоїдних клітин, в яких вони мають сильну імуносупресивну активність, а не імуностимулюючі властивості. Подібно до інших мієлоїдних клітин, МО5С взаємодіють з іншими типами імунних клітин, включно з Т-клітинами, дендритними клітинами, макрофагами і природними клітинами- кілерами, щоб регулювати їх функції. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки тощо, описані в даному документі, можна застосовувати в способах, які стосуються ракової тканини (наприклад, пухлин) з високою інфільтрацією МОЗС, включно з солідними пухлинами з високим базальним рівнем макрофагу та/або інфільтрації МОСС.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою лімфому
Беркітта, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, неходжкінську лімфому, бо лімфому Ходжкіна, лейкоз ворсистих клітин, лімфому з клітин мантійної зони, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому, фолікулярну лімфому, лімфоплазмоцитарну лімфому, екстранодальну лімфому маргінальної зони, макроглобулінемію Вальденстрема, пролімфоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, мієлофіброз, лімфому лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАГ Т), лімфому великих В-клітин середостіння (тимуса), лімфоматоїдний гранулематоз, лімфому маргінальної зони селезінки, первинну випотну лімфому, внутрішньосудинну лімфому великих В-клітин, лейкоз плазматичних клітин, екстрамедулярну плазмоцитому, тліючу мієлому (або безсимптомну мієлому), моноклональну гаммапатію неясного генезу (МШОШ5) або дифузну ліфому великих В-клітин.
У деяких варіантах здійснення винаходу неходжкінська лімфома (МНІ) являє собою рецидивуючу МНІ., рефрактерну МНІ, рецидивуючу фолікулярну МНГ, індолентну МНІ. (ІМНІ) або агресивну МНІ. (амні).
У деяких варіантах здійснення винаходу дифузна велика В-клітинна лімфома являє собою активовану В-клітинну (АВС) дифузну великоклітинну лімфому В-клітин або В-клітинну дифузну великоклітинну ліфому великих В-клітин гермінативного центру (ЗСВ).
У деяких варіантах здійснення винаходу лімфома Беркітта являє собою ендемічну лімфому
Беркітта, спорадичну лімфому Беркітта або беркіттоподібну лімфому.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, астму, алергію (наприклад, алергічний риніт), панкреатит, псоріаз, анафілаксію, гломерулонефрит, запальне захворювання кишківника (наприклад, хвороба Крона і виразковий коліт), тромбоз, менінгіт, енцефаліт, діабетична ретинопатія, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, міастенія, синдром Шегрена, остеоартроз, рестеноз або атеросклероз.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою гіпертрофію серця, дисфункцію міоцитів серця, гострий коронарний синдром, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хронічний бронхіт, підвищення артеріального тиску, ішемію, ішемію-реперфузію, вазоконстрикцію, анемію (наприклад, гемолітична анемія, апластична анемія або чисто еритроцитарна анемія), бактеріальну інфекцію, вірусну інфекцію, відторгнення трансплантата, захворювання нирок, анафілактичний шок, фіброз, атрофію скелетних м'язів, гіпертрофію скелетних м'язів, ангіогенез, сепсис, захворювання трансплантат проти хазяїна,
Зо алогенний або ксеногенний трансплантат, гломерулосклероз, прогресуючий фіброз нирок, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІГР), ідіопатичний легеневий фіброз, автоїмунну гемолітичну анемію, васкуліт, вовчаковий нефрит, пухирчатку або перетинчасту нефропатію.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою гіпертрофію серця, дисфункцію міоцитів серця, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), підвищення артеріального тиску, ішемію, ішемію-реперфузію, вазоконстрикцію, анемію (наприклад, гемолітична анемія, апластична анемія або чисто еритроцитарна анемія), бактеріальну інфекцію, вірусну інфекцію, відторгнення трансплантата, захворювання нирок, анафілактичний шок, фіброз, атрофію скелетних м'язів, гіпертрофію скелетних м'язів, ангіогенез, сепсис, відторгнення трансплантата, гломерулосклероз, прогресуючий нирковий фіброз, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпура (ІТР), автоіїмунну гемолітичну анемію, васкуліт, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, пухирчатку або мембранну нефропатію.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою хворобу
Альцгеймера, травму центральної нервової системи або інсульт.
У деяких варіантах здійснення винаходу ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТР) являє собою рецидивуючу ІТР або рефрактерну ІТР.
У деяких варіантах здійснення винаходу васкуліт являє собою хворобу Бехчета, синдром
Когана, гігантоклітинний артеріїт, ревматичну поліміалгію (РМК), артеріїт Такаясу, хворобу
Бюргера (облітеруючий тромбоанргіїт), васкуліт центральної нервової системи, хворобу Кавасакі, вузловий поліартеріїт, синдром Чурго-Штрауса, змішаний кріоглобулінемічний васкуліт (істотний або викликаний вірусом гепатиту С (НСМ)), пурпуру Геноха-Шенлейна (Н5Р), гіперчутливий васкуліт, мікроскопічний поліангіїт, гранулематоз Вегенера або системний васкуліт (ААБМ), пов'язаний з анти-нейтрофільним цитоплазматичним антитілом (АМСА).
Цей опис також стосується сполуки, описаної в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в будь-якому із способів, описаних в даному документі.
Цей винахід додатково забезпечує застосування сполуки, описаної в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування в будь- якому із способів, описаних в даному документі.
У контексті даного документа термін "приведення в контакт" стосується об'єднання зазначених фрагментів у системі іп міго або іп ммо. Наприклад, "приведення в контакт" РІЗК зі 60 сполукою за цим описом включає в себе введення сполуки за цим описом індивіду або пацієнту,
наприклад людині, яка має РІЗК, а також, наприклад, введення сполуки даного опису в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить РІЗК.
Вважають, що сполуки за цим описом представлені в даному документі (наприклад, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі) або будь-які їх варіанти здійснення, можуть мати задовільний фармакологічний профіль і багатообіцяючі біофармацевтичні властивості, як- от токсикологічний профіль, метаболізм і фармакокінетичні властивості, розчинність і проникність. Зрозуміло, що визначення придатних біофармацевтичних властивостей відомо фахівцю в даній області техніки, наприклад, визначення цитотоксичності в клітинах або інгібування певних мішеней або каналів для визначення потенційної токсичності.
У контексті даного документа термін "індивід" або "пацієнт", використовувані як взаємозамінні, стосується будь-якої тварини, зокрема, ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, великої рогатої худоби, вівці, коней або приматів та найпереважніше людей.
У контексті даного документа фраза "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічний або медичний відгук, який шукають в тканини, системі, тварині, індивіді або людині, дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист.
У контексті даного документа термін "лікуючий" або "лікування" стосується одного або більше з (1) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію захворювання, патологічного стану або розладу (тобто припинення подальшого розвитку патології та/або симптоматології); та (2) ослаблення захворювання; наприклад, ослаблення захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію захворювання, патологічного стану або розладу (тобто зворотний розвиток патології та/або симптоматології), як-от зменшення тяжкості захворювання.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за даним винаходом придатні для профілактики або зниження ризику розвитку будь-якого із захворювань, згаданих в даному документі; наприклад, профілактики або зниження ризику розвитку захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який може бути схильний до захворювання, патологічного стану
Зо або розладу, але ще поки не відчуває або не демонструє патології або симптоматології захворювання.
Комбіновані терапії
І. Терапії імунних контрольних точок
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітори РІЗКУ, запропоновані в даному документі, можна використовувати в комбінації з одним або більше інгібіторами імунної контрольної точки для лікування раку, як описано в даному документі. В одному варіанті здійснення комбінацію з одним або більше інгібіторами імунної контрольної точки, як описано в даному документі, можна використовувати для лікування меланоми. Сполуки за даним описом можуть застосовуватися в комбінації з одним або більше інгібіторами контрольної точки імунної відповіді. Ілюстративні приклади інгібіторів імунних контрольних точок включають в себе інгібітори, спрямовані на молекули імунних контрольних точок, як-от СО20, 2028, 2040, 20122, 2096, 2073, С047,
СІТК, СЕК, З9АК, РІЗК дельта, РІЗК гамма, ТАМ, аргіназа, НРК1, СО137 (також відомий як 4- 188), ІСО5, В7-НЗ, В7-Н4, ВТІ А, СТІ А-4, ГАЗ, ТІМ3З, МІЗТА, ТІСІТ, РО-1, РО-І1 ї РО-І2. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула імунної контрольної точки являє собою молекулу, стимулюючу контрольну точку, вибрану з СО27, СО28, С040, ІСО5, ОХ40, СІТЕ і
СО137. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула імунної контрольної точки являє собою молекулу, яка інгібує контрольну точку, вибрану з А2АК, В7-НЗ, В7-Н4, ВТ А, СТІ А-4,
ІСО, КІВ, ГАСЗ, РО-1, ТІМ3У, ТІСІТ і МІЗТА. У деяких варіантах винаходу сполуки, запропоновані в цьому документі, можна використовувати в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів КІК, інгібіторів ТІСІТ, інгібіторів ГАК, інгібіторів СО160, інгібіторів 284 та інгібіторів ТОЕЕ - бета.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітори РІЗКу, запропоновані в даному документі, можна використовувати в комбінації з одним або більше агоністами молекул імунної контрольної точки, наприклад, ОХ40, С027, ОХ40, СІТК і СО137 (також відомий як 4-18).
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою антитіло анти-РО1, антитіло анти-РО-І1 або антитіло анти-СТІ А-4.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, наприклад, моноклональне антитіло анти-?О-1. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-ї4 являє собою ніволумаб, 60 пембролізумаб (також відомий як МК-3475), дурвалумаб (Іптіїп7іб), підилізумаб, ЗНЕ-1210,
РОКООЇ, МОАдО12, РОКО0О1, АВ122 або АМР-224. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-14 являє собою ніволумаб або пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-?РОЇ являє собою пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-?РО-1 являє собою МОАО12. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-РОЇ являє собою 5НК-1210. Інші протиракові засоби включають терапевтичні засоби на основі антитіл, як-от 4-188 (наприклад, урелумаб, утомілумаб).
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-І1, наприклад, моноклональне антитіло анти-РО-І1. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-І 1 являє собою ВМ5-935559, МЕ0І4736,
МРОЇ 3280А (також відомий як КС7446) або М5ВО010718С. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-І 1 являє собою МРОЇ 3280А або МЕОІ4736.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-1 ї РО-І1, наприклад, моноклональне антитіло анти-РО-1/РО-11. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО-1/РО-І11. являє собою МС А-136.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор являє собою МСГ А-145.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор СТІ А-4, наприклад, антитіло анти-СТІ А-4. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-СТІ А-4 являє собою іпілімумаб, тремелімумаб, АСЕМ1884 або СрР- 675,206.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор ГГ АСЗ, наприклад, антитіло анти-( АСЗ3. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-І АОЗ являє собою ВМ5-986016, | АС525 або ІМСАСМ2385.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор ТІМ3, наприклад, антитіло анти-ТІМ3. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-ТІМЗ являє собою ІМСАСМ2390, МВО453 або Т5Е-022.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітора імунної контрольної точки є інгібітором СІТК, наприклад, антитіло анти-СІТК. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-СІТЕ являє собою ТЕХ518, МК-4166, ІМСАСМ1876, МК-1248, АМОа228, ВМ5-
Зо 986156, СУУМ323 або МЕОІ1873.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітора імунної контрольної точки є агоністом ОХ40, наприклад, агоністом антитіла ОХ40 або злитого білка ОХ40Ї. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-0Х40 являє собою МЕ0ІО562, МОХАК-0916, РЕ- 04518600, 55К53174998 або ВМ5-986178. У деяких варіантах здійснення винаходу злитий білок
ОХ40І являє собою МЕОІб6383.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор СО20, наприклад, антитіло анти-СО20. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-СО20 являє собою обінутузумаб або ритуксимаб.
Сполуки за цим описом можуть застосовуватися в комбінації з біспецифічними антитілами.
У деяких варіантах здійснення винаходу один з доменів-мішеней біспецифічних антитіл РО-1,
РО-І1, СТІ А-4, СІТЕ, ОХ40, ТІМ3З, ГАЗ, СО137, ІСО5, СОЗ або рецептору ТОЕВ.
У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані в даному документі інгібітори РІЗКУ можна застосовувати в поєднанні з одним або більше інгібіторами метаболічного ферменту. У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор метаболічного ферменту являє собою інгібітор
І0О1, ТО або аргінази. Приклади інгібіторів ІВО1Ї включають епакадостат, МІ (919, ВМ5- 986205, РЕ-06840003, ІОМ2983, НОа-70099 та І 338196.
Як передбачено всюди, додаткові сполуки, інгібітори, агенти тощо, можна комбінувати з даною сполукою в одній або безперервної лікарській формі або їх можна вводити одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм.
ІІ. Терапії раку
На зростання та виживаність ракових клітин можуть впливати численні сигнальні шляхи.
Таким чином, ефективним є об'єднання різних інгібіторів ферментів/білків/рецепторів, які змінюють активність різних мішеней, для лікування таких патологічних станів. Націлювання на більш ніж один сигнальний шлях (або більше ніж одну біологічну молекулу, залучену в цей сигнальний шлях) може зменшувати ймовірність виникнення стійкості до лікарського засобу в клітинній популяції та/або зменшувати токсичність лікування.
Сполуки за цим винаходом можна використовувати в комбінації з одним або більше інших інгібіторів/білків/рецепторів або однієї або більше терапій для лікування захворювань, як-от рак.
Приклади захворювань і показань, які можна лікувати за допомогою комбінованої терапії,
включають описані в даному документі. Приклади ракових захворювань включають в себе солідні пухлини та гемобластози, наприклад, різні типи раку крові.
Один або більше додаткових фармацевтичних агентів, як-от, наприклад, хіміотерапевтичні засоби, протизапальні агенти, стероїди, імунодепресанти, імунно-онкологічні агенти, інгібітори метаболічних ферментів, інгібітори хемокінових рецепторів і інгібітори фосфатази, а також таргетні терапії, як-от Всег-АБІ, Е-3, ЕСЕВ, НЕН2, У9АК, с-МЕТ, МЕСЕВ, РОСЕНВ, с-КіИї, ІСБ-18,
ЕАЕ та інгібітори кінази РАК, як-от, наприклад, описані в М/О 2006/056399. Інші агенти, як-от терапевтичні антитіла, можна використовувати в поєднанні зі сполуками за цим описом для лікування захворювань, розладів або патологічних станів, пов'язаних з РІЗК. Один або більше додаткових фармацевтичних агентів можна вводити пацієнтові одночасно або послідовно.
Наприклад, сполуки, описані в даному документі, можуть бути об'єднані з одним або більше інгібіторами таких кіназ для лікування раку та інших захворювань або розладів, описаних в даному документі: АКИ, АКІ2, АКІЗ, ТОБ-ВК, РКА, РКО, РКС, Сам-кіназа, фосфорилазакіназа,
МЕКК, ЕВК, МАРК, ттТоОВ, ЕСЕРВ, НЕР2, НЕВЗ, НЕНА, ІМ5-В, ІСЕ-18, ІВ-К, РОСЕгОК, РОСЕВК,
С5РІВ, КІТ, РК-П, КОВ/РІК-1, РІ К-4, 1-1, РЄСЕВІ, РСЕВ2, РГаЕВЗ, ГСЕНЯ4, с-Меї, Воп, звєа,
ТАКА, ТАКВ, ТАКС, ЕІ ТЗ, МЕСЕВ/РН2, ЕМ, ЕрпАтТ, ЕрпАг, ЕрПАЗ, ЕрнВаг, ЕрНВАа, Тівє2, 5гс, Руп,
ГСК, Рдг, ВІК, Бак, 5УК, РЕК, ЗАК, АВІ, АГК та В-Каї. Необмежуючі приклади інгібіторів, які можна комбінувати зі сполуками за цим описом для лікування раку та інших захворювань і розладів, описаних в даному документі, включають в себе інгібітор ЕСЕК (ЕСЕК1, ЕСЕ,
ЕСЕКЗ або ЕСЕК4, наприклад, ІМСВ54828, ІМСВ62079 та ІМСВб63904), інгібітор ЧАК (ФАКІ1 та/або ЗАК2, наприклад, руксолітиніб, барицитиніб або ІМСВ39110), інгібітор ІБО (наприклад, епакадостат, МІ 5919 або ВМ5-986205), інгібітор І 501 (наприклад, ІМСВ59872 та ІМСВбО003), інгібітор, ТО, інгібітор РІЗК-дельта (наприклад, ІМСВ50797 та ІМСВ50465), інгібітор Ріт, інгібітор С5ЕТЕ, тирозинкінази ТАМ-рецептору (Туго-3, Ахі та Мег), інгібітор гістондеацетилазу (НОАС), як-от інгібітор НОАСЗ, інгібітор ангіогенезу, інгібітор рецептору інтерлейкіну, бром та інгібітори екстракінцевих членів сімейства (наприклад, інгібітори доменів брому або інгібітори
ВЕТ, як-от ІМСВ54329 і ІМСВ57643) та антагоніст рецептору аденозину або їх комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуку або сіль, описані в цьому документі, вводять з інгібітором РІЗКО. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуку або сіль, описані в
Зо цьому документі, вводять з інгібітором УАК. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуку або сіль, описані в даному документі, вводять з інгібітором ЧАК! або ЗОАК2 (наприклад, барицитиніб або руксолітиніб). У деяких варіантах здійснення винаходу сполуку або сіль, описані в цьому документі, вводять з інгібітором УАКІ1. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуку або сіль, описані в цьому документі, вводять з інгібітором ЗАК!, який є селективним у порівнянні з ЗАК2.
Приклади антитіл для застосування в комбінованій терапії включають в себе, але не обмежуються ними, трастузумаб (наприклад, анти-НЕК2), ранібізумаб (наприклад, анти-МЕСЕ-
А), бевацизумаб (торговельне найменування авастин, наприклад, анти-МЕСЕ, панітумумаб (наприклад, анти-ЕСЕЕК), цетуксимаб (наприклад, анти-ЕСЕК), ритуксан (анти-СО20) і антитіла, спрямовані на с-МЕТ.
Один або більше з таких агентів можуть бути використані в поєднанні зі сполуками за даним описом і представлені в якості необмежуючого списку: цитостатичний агент, цисплатин, доксорубіцин, таксотер, таксол, етопозид, іринотекан, камптостар, топотекан, паклітаксел, доцетаксел, епотилони, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, темозоломід, циклофосфамід, ЗСН 66336, К115777, 1778,123, ВМ5 214662, ІКЕ5ЗАТМ|(гефітиніб),
ТАКСЕМАТМ (ерлотиніб), антитіла до ЕСЕРЕ, інтрон, ага-С, адріаміцин, цитоксан, гемцитабін, урациловий іприт, хлорметин, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, тріетиленмеламін, третилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабін фосфат, оксаліплатин, лейковірин, ЕГОХАТІМ "М (оксаліплатин), пентостатин, вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітраміцин, дезоксикоформіцин, мітоміцин-С, І -аспарагіназа, теніпозид 17а-етинілестрадиол, діетилстилбестрол, тестостерон, преднізон, флуоксиместерон, дромостанолон пропіонат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднізолон, метилтестостерон, преднізолон, тріамцинолон, хлортріанізен, гідроксипрогестерон, аміглютетимід, естрамустин, медроксипрогестерон ацетат, лейпролід, флутамід, тореміфен, гозерелін, карбоплатин, гідроксисечовина, амсакрин, прокарбазин, мітотан, мітоксантрон, левамізол, навельбін, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафін, дролоксафін, гексаметилмеламін, авастин,
НЕКСЕРТІМТМ (трастузумаб) ВЕХХАКТМ (тозитумомаб), МЕ! САРЕТМ (бортезоміб), бо 2ЕМАЇІМТМ (Ібритумомаб тіуксетан), ТКІЗЕМОХТМ (тріоксид миш'яку), ХЕГОБАТМ
(капецитабін), вінорелбін, порфімер, ЕКВІТОХТМ (цетуксимаб), тіотепа, альтретамін, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фульвестрант, екземестан, іфосфомід, ритуксимаб, С225 (цетуксимаб), кампат, (алемтузумаб), клофарабін, кладрибін, афідиколон, ритуксан, сунітиніб, дасатиніб, тезацитабін, 5ті!1, флударабін, пентостатин, тріапін, дидокс, тримідокс, амідокс, 3-
АР та МОЇ -101.731.
Сполуки за цим описом можуть додатково застосовуватися в комбінації з іншими способами лікування раку, наприклад хіміотерапією, променевою терапією, прицільною терапією пухлин, допоміжною терапією, імунотерапією або хірургією. Приклади імунотерапії включають в себе лікування з використанням цитокінів (наприклад, інтерферони, М-С5Е (ГМКСФ), 5-С5Е (ГКСФ), 1-2 (ІЛ2)), імунотерапію з використанням СК5-207, опротиракову вакцину, моноклональне антитіло, адоптивне перенесення Т-клітин, агоністи толл-рецепторів, агоністи
ЗТІМО, онколітичну віротерапію та імуномодулюючі малі молекули, в тому числі талідомід або інгібітор -АК1/2, тощо. Сполуки можна вводити в комбінації з одним або більше протиракових лікарських засобів, як-от хіміотерапевтичні препарати. Приклади хіміотерапевтичних препаратів включають в себе будь-який з такого: абарелікс, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, алтретамін, анастрозол, триокис миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, барицитиніб, блеоміцин, бортезоміб, бортезоміб, бусульфан внутрішньовенно, бусульфан перорально, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дальтепарин натрію, даунорубіцин, децитабин, денілейкін, денілейкін дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубіцин, дромостанолону пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозиду фосфат, етопозид, ексеместан, фентанілу цитрат, філграстим, флоксуридин, флударабін, фторурацил, фулвестрант, гефінітиб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцин, гозерелину ацетат, гістреліну ацетат, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин іфосфамід, іматинібу мезилат, інтерферон альфа-2а, іринотекан, лапатинібу дитозилат, леналідомид, летрозол, лейковорин, лейпроліду ацетат, левамізол, ломустин, мехлоретамін, мегестролу ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролону фенілпропіонат, неларабін, нофетумомаб, олапариб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панітумумаб, погаспаргаза, пегфілграстим, пеметрексед динатрію,
Зо пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазин, хінакрин, расбуриказа, ритуксимаб, руксолітиніб, рукапариб, стрептозоцин, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урацил мустард, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, вориностат, нірапариб, веліпариб, талазопариб та золедронат.
Додаткові приклади хіміотерапевтичних засобів включають інгібітори протеосом (наприклад, бортезоміб), талідомід, ревлімід і агенти, які пошкоджують ДНК, як-от мелфалан, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, кармустин тощо.
Приклади стероїдів включають кортикостероїди, як-от дексаметазон або преднізолон.
Приклади інгібіторів Всг-АБІ включають в себе іматиніб мезилат (БІ ЕЕМАС "М), нілотиніб, дазатиніб, бозутиніб і понатиніб і фармацевтично прийнятні солі. Інші приклади придатних інгібіторів Всг-АБІ включають в себе сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі родів та видів, розкритих в патенті США Мо 5521184, УМО 04/005281 та заявка США Мо 60/578491.
Приклад придатних інгібіторів ЕК-3 включають в себе мідостаурин, лестауртиніб, лініфаніб, сунітиніб, сунітиніб, малеат, сорафеніб, квізартиніб, креноланіб, пакритиніб, тандутиніб,
РІ Х3397 і АБР2215 та їх фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад придатних інгібіторів ЕН-
З включає сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, в ЛО 03/037347, УМО 03/099771 та УМО 04/046120.
Приклад придатних інгібіторів КАЕ включає дабрафеніб, сорафеніб і вемурафеніб, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад придатних інгібіторів КАЕ включає сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в УМО 00/09495 і УМО 05/028444.
Приклад придатних інгібіторів РЕАК включає в себе У5-4718, М5-5095, У5-6062, У5-6063,
ВІВ53520 і 5К2256098, і їх фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад придатних інгібіторів
ЕАК включає сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в М/О 04/080980, МО 04/056786, УМО 03/024967, УМО 01/064655, МО 00/053595 і ММО 01/014402
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим описом можуть використовуватися в комбінації з одним або більше іншими інгібіторами кінази, включно з іматинібом, особливо для лікування пацієнтів, стійких до іматинібу, або іншими інгібіторами кінази.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим описом можуть використовуватися в комбінації з хіміотерапевтичним засобом при лікуванні раку та може поліпшити відповідь на 60 лікування в порівнянні з відповіддю на хіміотерапевтичний агент окремо, без посилення його токсичних ефектів. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим описом можуть використовуватися в комбінації з хіміотерапевтичним засобом, запропонованим в цьому документі. Наприклад, додаткові фармацевтичні агенти, які використовуються при лікуванні множинної мієломи, можуть включати в себе, без обмеження, мелфалан, мелфалан плюс преднізон ІМРІ, доксорубіцин, дексаметазон і велкейд (бортезоміб). Інші додаткові агенти, які використовуються при лікуванні множинної мієломи, включають в себе Всег-АБіІ, РП-З3, БАК та інгібітори кінази ГАК. У деяких варіантах здійснення винаходу агент являє собою алкілуючий агент, інгібітор протеасоми, кортикостероїд або імуномодулюючий агент. Приклади алкілуючого агенту включають в себе циклофосфамід (СУ), мелфалан (МЕ!) і бендамустин. У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор протеасом являє собою карфілзоміб. У деяких варіантах здійснення винаходу кортикостероїд являє собою дексаметазон (ОЕХ). У деяких варіантах здійснення винаходу імуномодулюючий засіб являє собою леналідомід (ЕМ) або помалідомід (РОМ). Адитивні або синергетичні ефекти є бажаними результатами комбінації інгібітора РІЗК за цим описом з додатковим агентом.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим описом можуть застосовуватися в комбінації з інгібітором УАК або РІЗКО.
Агенти можуть бути комбіновані зі цією сполукою в одиничній або безперервній дозованій формі, або агенти можуть вводитися одночасно або послідовно у вигляді окремих дозованих форм.
Сполуки за цим винаходом можна використовувати в комбінації з одним або більше інших інгібіторів або однієї або більше терапій для лікування інфекцій. Приклади інфекцій включають в себе вірусні інфекції, бактеріальні інфекції, грибкові інфекції або паразитарні інфекції.
У деяких варіантах здійснення винаходу кортикостероїд, як-от дексаметазон, вводять пацієнтові в комбінації зі сполуками за цим винаходом, де дексаметазон вводять періодично, а не безперервно.
Сполуки формули (І) або будь-якої з формул, описаних в даному документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу та описана в даному документі, або їх солі можуть бути об'єднані з іншим імуногенним агентом, як-от ракові клітини, очищені пухлинні антигени (включаючи рекомбінантні білки, пептиди і молекули вуглеводів), клітини та клітини,
Зо трансфіковані генами, які кодують імуностимулюючі цитокіни. Необмежуючі приклади протипухлинних вакцин, які можна використовувати, включають в себе пептиди антигенів меланоми, як-от пептиди ор1і00, антигенів МАСЕ, Тгр-2, МАКТІ та/або тирозинкінази, або пухлинні клітини, трансфіковані так, що експресують цитокін ЗМ-С5Е.
Сполуки формули (І) або будь-якої з формул, описаних в даному документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу та описана в даному документі, або їх солі можуть застосовуватися в поєднанні зі схемою вакцинації для лікування раку. У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинні клітини трансфектовані так, що експресують ГМКСОСФ. У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинні вакцини включають білки від вірусів, залучених у рак людини, як-от віруси папіломи людини (ВПЛ), віруси гепатиту (НВМУ їі НСМ) і вірус герпесної саркоми Капоші (КН5ЗМ). У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом можна використовувати в комбінації з пухлиноспецифічним антигеном, як-от білки теплового шоку, виділені з самої пухлинної тканини. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки формули (І) або будь-якої з формул, описаних в цьому документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу і описана в даному документі, або їх солі можуть бути об'єднані з імунізацією дендритних клітин для активації потужних протипухлинних відповідей.
Сполуки за цим винаходом можна використовувати в комбінації з біспеціфічними макроциклічними пептидами, які націлені на ефекторні клітини до пухлинних клітин, які експресують рецептор ЕРе-альфа або РБе-гамма. Сполуки за цим винаходом можна також комбінувати з макроциклічними пептидами, які активують імунну відповідь хазяїна.
У деяких інших варіантах здійснення комбінації сполук за даним описом з іншими терапевтичними агентами можна вводити пацієнту до, під час та/або після трансплантації кісткового мозку або трансплантації стовбурових клітин. Сполуки за цим винаходом можна використовувати в поєднанні з трансплантатом кісткового мозку для лікування різноманітних пухлин гематопоетичної природи.
Сполуки формули (І) або будь-якої з формул, описаних в даному документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу і описана в даному документі, або їх солі можуть застосовуватися в комбінації з вакцинами, стимулювати імунну відповідь на патогени, токсини і власні антигени. Приклади патогенів, для яких такий терапевтичний підхід може бути особливо придатним, включають в себе патогени, для яких на даний момент немає ефективної бо вакцини, або патогени, для яких традиційно прийняті вакцини не є повністю ефективними. Вони включають в себе, але не обмежуючись ними, ВІЛ, гепатит (А, В ї С), грип, герпес, лямблію, малярію, лейшманію, золотистий стафілокок, синьогнійну паличку.
Віруси, що викликають інфекції, які можна лікувати за допомогою способів за даним описом, включають в себе, але не обмежуючись ними, папіломавірус людини, вірус грипу, віруси гепатиту А, В, С або 0, аденовірус, поксвірус, вірус простого герпесу, цитомегаловірус людини, вірус важкого гострого респіраторного синдрому, вірус Ебола, вірус кору, вірус герпесу (наприклад, МАМ, НБЗМ-1, НАМ-6, Н5У- ії СМУ, вірус Епштейна-Барр), флавівіруси, ЕСНО-вірус, риновіруси, вірус Коксакі, коронавірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус епідемічного паротиту, ротавірус, вірус кору, вірус краснухи, парвовірус, вірус коров'ячої віспи, вірус НТІМ, вірус денге, вірус папіломи, вірус молюсків, вірус поліомієліту, вірус сказу, вірус УС та вірус арбовірусного енцефаліту.
Патогенні бактерії, що викликають інфекції, які можна лікувати за допомогою способів за даним описом, включають в себе, але не обмежуючись ними, хламідії, рикетсіозні бактерії, мікобактерії, стафілококи, стрептококи, пневмококи, менінгококи і конококи, клебсієлу, протеус, сератію, псевдомонади, легіонели, дифтерію, сальмонелу, бацили, бактерії, що викликають холеру, правець, ботулізм, сибірську виразку, чуму, лептоспіроз і хворобу Лайма.
Патогенні гриби, що викликають інфекції, які можна лікувати за допомогою способів за даним описом, включають в себе, але не обмежуючись ними, Сапайїда (аібісап5, Кгизеї, діабгаїа,
Ігорісаїй5 тощо), Стгуріососси5 пеоїоптап5, Азрегойив5 (Типтідатв5, підег тощо), рід Мисогаїе5 (тисог, абрвзідіа, ппігорпивз), Зрогоїнгіх взспепкії, Віавіотусе5 дептаййіаів5, Рагасоссідіоіїде5
Бгазійепвів5, Соссідіоіде5 іттфіййб5 та Нізіоріазхта сарзціаїшт. Патогенні паразити, що викликають інфекції, які можна лікувати за допомогою способів за даним описом, включають в себе, але не обмежуючись ними, Епіатоеба пізіоїуїіса, ВаІапіідіит соїї, Маедієгіатоулегі, види Асапіпатоева,
Сіагаіа Іатбіа, види Сгуріозрогідішт, Рпештосубії5 сагіпії, Ріазтоадішт мімах, Вабевзіа тісгоїї,
Ттурапозота Бгисеїій, ТПтурапозота сгилі, Геї5птапіа допомапі Тохоріазта допаї та
Міррозігтопдуїив БгавзіПепвів.
Способи безпечного та ефективного введення більшості з цих хіміотерапевтичних агентів відомі фахівцям в даній області техніки. Крім того, їх введення описано в стандартній літературі.
Наприклад, введення багатьох з хіміотерапевтичних агентів описано в "РПузісіап5 "Оевзк
Кетегепсе" (РОК, наприклад, видання 1996 року, Медіса! Есопотісх Сотрапу, Монтвейл, Нью-
Джерсі), опис якого включений в даний документ за допомогою посилання, як якби він був викладений повністю.
Фармацевтичні композиції і лікарські форми
Коли сполука за даним описом використовуються як фармацевтичні препарати, їх можна вводити в формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можна отримати за допомогою способів, добре відомих в галузі фармації, і можна вводити різними способами залежно від того, бажано місцеве або системне лікування, та від області, що піддається лікуванню. Введення може бути місцевим (в тому числі трансдермальне, епідермальне, через око та в слизові оболонки, зокрема, інтраназальна, вагінальна та ректальна доставка), пульмональним (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, зокрема за допомогою розпилювача; інтратрахеальним або інтраназальним), пероральним або парентеральним.
Парентеральне введення включає в себе внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньоочеревинну, внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; або інтракраніальне, наприклад інтратекальне або інтравентрикулярне, введення. Парентеральне введення може здійснюватися у вигляді одиничної болюсної дози або, наприклад, безперервно за допомогою насоса для перфузії. Фармацевтичні композиції для місцевого застосування можуть включати в себе трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Необхідними або бажаними можуть бути традиційні прийняті фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники тощо.
Даний опис також включає в себе фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнта сполуки за даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль в поєднанні з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв (ексципієнтів). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція придатна для місцевого застосування. Для приготування композицій згідно з даним винаходом активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розводять допоміжною речовиною або включають у носій в формі, наприклад, капсули, саше, паперового пакету або іншого контейнера. Коли ексципієнт служить розчинником, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє в якості несучого середовища, носія або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть знаходитися в формі таблеток, драже, порошків, пастилок, саше, бо крохмальних капсул, настоїв, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (твердих або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 9омас. активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єкційних розчинів або стерильних упакованих порошків.
Для отримання композиції активну сполуку можна розмелювати, щоб забезпечити придатний розмір часток, до об'єднання з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука практично нерозчинна, її можна розмелювати до отримання частинок, розміром менше 200 меш. Якщо активна сполука по суті є розчинною у воді, розмір частинок можна регулювати розмелюванням, щоб забезпечити по суті однорідний розподіл в композиції, наприклад, близько 40 меш.
Сполуки за даним винаходом можна розмелювати, використовуючи відомі способи помелу, як-от мокрий помел, для отримання частинок з розміром, придатним для формування таблеток і композицій іншого типу. Дрібноподрібнені (у формі наночастинок) препарати сполук за даним винаходом можна отримувати з використанням способів, відомих в даній області техніки, наприклад, див., міжнародну заявку УМО 2002/000196.
Деякі приклади придатних ексципієнтів включають в себе лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлоза, полівінілліролідон, целюлозу, воду, сиропи (і метилцелюлозу. Композиції можуть додатково містити: змащувальні агенти, як-от тальк, стеарат магнію та мінеральні масла; змочуючі агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консерванти, як-от метил- та пропілгідроксибензоат; підсолоджувачі та ароматизатори.
Композиції за даним описом можуть бути складені таким, що будуть забезпечувати швидке, пролонговане або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнтові з використанням способів, відомих в даній області техніки.
Композиції можуть бути складені у вигляді одиничної лікарської форми, причому кожна доза містить від близько 5 до близько 1000 мг(1 мг), зазвичай від близько 100 до близько 500 мг, активного інгредієнта. Термін "одиничні лікарські форми" стосується фізично дискретних одиничних об'єктів, придатним в якості одиничних доз для людей та інших ссавців, причому кожний одиничний об'єкт містить заздалегідь задану кількість активної речовини, розрахованої так, щоб вона призводила до бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з придатною
Зо фармацевтичною допоміжною речовиною.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за даним описом містять від близько 5 до близько 50 мг активного інгредієнта. Середній фахівець в даній області техніки зрозуміє, що він включає композиції, що містять від близько 5 до близько 10, від близько 10 до близько 15, від близько 15 до близько 20, від близько 20 до близько 25, від близько 25 до близько 30, від близько 30 до близько 35, від близько 35 до близько 40, від близько 40 до близько 45 або від близько 45 до близько 50 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за даним описом містять від близько 50 до близько 500 мг активного інгредієнта. Середній фахівець в даній області техніки зрозуміє, що він включає композиції, що містять від близько 50 до близько 100, від близько 100 до близько 150, від близько 150 до близько 200, від близько 200 до близько 250, від близько 250 до близько 300, від близько 350 до близько 400 або від близько 450 до близько 500 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за даним описом містять від близько 500 до близько 1000 мг активного інгредієнта. Середній фахівець в даній області техніки зрозуміє, що це включає композиції, що містять від близько 500 до близько 550, від близько 550 до близько 600, від близько 600 до близько 650, від близько 650 до близько 700, від близько 700 до близько 750, від близько 750 до близько 800, від близько 800 до близько 850, від близько 850 до близько 900, від близько 900 до близько 950 або від близько 950 до близько 1000 мг активного інгредієнта.
Подібні дозування можуть бути використані для сполук, описаних тут, в способах і застосуваннях з даного опису.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні доз та її, як правило, вводять у фармацевтично ефективній кількості. Однак зрозуміло, що кількість сполуки, яку фактично вводять, як правило визначається лікарем відповідно до наявних обставин, в тому числі патологічного стану, який піддається лікуванню, обраного шляху введення, конкретно введеної сполуки, віку, ваги та відповіді конкретного пацієнта, тяжкості симптомів пацієнта тощо.
Для отримання твердих композицій, як-от таблетки, головний активний компонент змішують з фармацевтичним ексципієнтом, щоб отримати тверду попередню композицію, яка містить гомогенну суміш сполуки за даним описом. Коли вказують, що ці попередні композиції бо гомогенні, розуміють, що активний інгредієнт, як правило, диспергований рівномірно по всій композиції, так що композицію легко можна розділити на рівно ефективні одиничні лікарські форми, як-от таблетки, драже і капсули. Цю тверду попередню композицію потім розділяють на одиничні лікарські форми, представлених вище типів, що містять, наприклад, від 0,1 до близько 1000 мг активного інгредієнта за даним винаходом.
Таблетки або драже за даним описом можуть бути покриті або модифіковані іншим способом для отримання лікарської форми, яка має перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або драже може містити внутрішній компонент дозування та зовнішній компонент, причому останній в формі оболонки для першого. Два компоненти можуть розділятися ентеросолюбільним шаром, який перешкоджає розкладанню в шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту в незмінному вигляді потрапити в дванадцятипалу кишку або вивільнятися відстрочено. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть бути використані різні речовини, такі речовини включають в себе низку полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими речовини як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, в які можуть бути включені сполуки та композиції за даним описом, для перорального введення або шляхом ін'єкції включають в себе водні розчини, придатним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчові олії, як- от бавовняна олія, сезамова олія, кокосове масло або арахісове масло, а також настої та подібні фармацевтичні середовища.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають в себе розчини та суспензії в фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, описані вище. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції вводять в дихальні шляхи через рот або ніс для місцевого або системного ефекту. Композиції можна наносити шляхом розпилення, використовуючи інертні гази. Розчини для розпилення можна вдихати безпосередньо з пристрою для розпилення, або пристрій для розпилення можна приєднати до маски для обличчя, кисневого намету або дихального апарату з переміжним позитивним тиском. Розчини, суспензії або порошкові композиції можна вводити перорально або через ніс, використовуючи пристрої, які доставляють препарат відповідним чином.
Композиції для місцевого застосування можуть містити один або більшу кількість традиційних носіїв. У деяких варіантах здійснення винаходу мазі можуть містити воду та один або більшу кількість гідрофобних носіїв, вибраних з, наприклад, рідкого парафіну, алкілового етеру, поліоксіетилену, пропіленгліколю, білого вазеліну тощо. Носії для композицій кремів можуть бути на основі води в поєднанні з гліцерином і одним або більшою кількістю інших компонентів, наприклад гліцерилмоностеаратом, ПЕГ-гліцерилмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом. Гелі можна приготувати, використовуючи ізопропіловий спирт і воду переважно в поєднанні з іншими компонентами, наприклад гліцерином, гідроксиетилцелюлозою тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції для місцевого застосування містять щонайменше близько 0,1, щонайменше близько 0,25, щонайменше близько 0,5, щонайменше близько 1, щонайменше близько 2 або щонайменше близько 5 95 мас. сполуки за даним описом. Композиції для місцевого застосування можуть бути упаковані в відповідні тюбики, наприклад, місткістю 100 г, які необов'язково можуть містити інструкцію з лікування обраного симптому, наприклад псоріазу або іншого патологічного стану шкіри.
Кількість сполуки або композиції, яка вводиться пацієнтові, варіюватиметься залежно від того, що вводять, цілі введення, як наприклад профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення тощо. Для терапевтичних цілей композиції можна вводити пацієнту, який вже страждає на захворювання, в кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового послаблення симптомів захворювання або його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від патологічного стану, який лікують, а також від рішення лікуючого лікаря залежно від факторів, як-от тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта, тощо.
Композиції, що вводяться пацієнтові можуть знаходиться в формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані звичайними методами стерилізації або можуть бути стерильно відфільтровані. Водні розчини можуть бути упаковані для використання як є або ліофілізовані, причому ліофілізовану композицію об'єднують зі стерильним водним носієм перед введенням. Значення рН композицій сполук зазвичай становить від З до 11, більш переважно, від 5 до 9 та, найбільш переважно, від 7 до 8. Слід розуміти, що використання певних вищезазначених ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки за даним описом може варіюватися відповідно до, наприклад, 60 конкретного застосуванням, для якого здійснюється лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я і патологічного стану пацієнта та висновку лікуючого лікаря. Частка або концентрація сполуки за даним описом в фармацевтичній композиції може варіюватися залежно від низку факторів, у тому числі дозування, хімічних характеристик (наприклад, гідрофобності) та способу введення. Наприклад, сполуки за даним описом можуть знаходитися у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 1095 мас./о0б. сполуки, для парентерального введення. Деякі типові дози знаходиться в інтервалах від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення винаходу доза знаходиться в діапазоні від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла на добу. Дозування, ймовірно, залежить від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, композиція ексципієнту та шлях введення. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих залежності "доза-відповідь", отриманих іп міго або з експериментальних модельних систем на тваринах.
Композиції за даним описом можуть додатково включати один або більше додаткових фармацевтичних агентів, як-от хіміотерапевтична, стероїдна, протизапальна сполука або імунодепресанти, приклади яких перераховані в даному документі.
Мічені сполуки і методи аналізу
Інший аспект даного опису стосується мічених сполук за даним описом (радіоактивно мічених, флуоресцентно мічених тощо), які були б корисні не тільки в методах отримання зображення, але також в аналізах, як іп місто, так і іп мімо, для виявлення та кількісного визначення білка РІЗК в зразках тканини, включно з тканиною людини, і для встановлення лігандів РІЗК за інгібуванням зв'язування міченої сполуки. Заміщення одного або більше атомів сполук за даним описом також може бути придатне під час створення диференційованого
АОРМЕ (адсорбція, розподіл, метаболізм і виведення). Відповідно, даний опис включає в себе аналізи РІЗК, які містять такі мічені або заміщені сполуки.
Даний опис додатково включає в себе ізотопно мічені сполуки за даним описом. "Ізотопно-» або "радіо-мічена" сполука являє собою сполуку за даним описом, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, які зазвичай можна виявити в природі (тобто зустрічаються в природі). Відповідні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки за даним описом, включають, але не обмежуються ними, 2Н (також записаний як Ю для дейтерію), ЗН (також записаний як Т для тритію), 11С, 13С, 14С, 1З3М, 15М, 150, 170, 180, 18НЕ, 355, З6СІ, 82Вг, 758ВГг, 768Вг, 77Вг, 1231, 1241, 125І ї 1311. Наприклад, один або більше атомів водню в сполуці за даним описом можуть бути замінені атомами дейтерію (наприклад, один або більше атомів водню С1-6 алкільної групи формули (І) можуть бути необов'язково заміщені атомами дейтерію, як-от -СО3, заміщеною -СНЗ). У деяких варіантах здійснення винаходу алкіли описаних формул (наприклад, формули (І), (ІЇ) тощо) можуть бути пердейтровані.
Один або більше атомів сполуки, запропонованої в даному документі, можуть бути замінені або заміщені ізотопами атомів відповідно або не відповідно до природного розповсюдження. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки містять щонайменше один атом дейтерію.
Наприклад, один або більше атомів водню в представленій в даному документі сполуці можуть бути замінені або заміщені дейтерієм (наприклад, один або більше атомів водню С1-6 алкільної групи можуть бути замінені атомами дейтерію, наприклад -СО3, отриманої при заміщенні -СНЗ).
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить два або більше атомів дейтерію. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить 1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 або 1-6 атомів дейтерію. У деяких варіантах здійснення винаходу всі атоми водню в сполуці можуть бути замінені або заміщені атомами дейтерію.
У деяких варіантах здійснення винаходу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів водню, приєднаних до атомам вуглецю будь-яких алкільних, алкенільних, алкінільних, арильних, фенільних, циклоалкільних, гетероциклоалкільних або гетероарильних замісників, або -С1-6 алкілових-, алкіленових, алкеніленових та алкініленових зв'язуючих груп, як описано в даному документі, кожний необов'язково, замінений атомом дейтерію.
Синтетичні способи включення ізотопів в органічні сполуки відомі в даній області (Оешегійт
І абеїїпуд іп Огдапіс Спетівігу, АіІап Е. Тпотах |ІНью-Йорк, Нью-Йорк, Арріеюп-Сепіигу-Стоїв, 1971; Тпе Кепаїззапсе ої Н / ЮО Ехспапде, деп5 Аїлтодйії, МоїЇКег Оегааци, Трогеїеп ЕРеу ї Удоспеп гіттептапп, Апдем. Спет. Іпі. Еа. 2007, 7744-7765; Те Огдапіс Спетівігу ої Ізоїоріс І ареїїпд,
Уатев А. Напзоп, МНоуаі! БЗосієїу ої СПетівігу, 2011). Ізотопно-мічені сполуки можуть використовуватися в різних дослідженнях, як-от ЯМР-спектроскопія, експерименти з метаболізму та/або аналізи.
Заміна на більш важкі ізотопи, як-от дейтерій, може забезпечувати певну терапевтичну перевагу в результаті більш високої метаболічної стійкості, наприклад, збільшеного періоду напіввиведення іп мімо або зниження необхідних доз, і, отже, в деяких ситуаціях може бути переважною. |див., наприклад, А. КегеКез еї.а). ). Мед. Сет. 2011, 54, 201-210; В. Хи егаї. у.
Гаре! Сотра. Вадіорнапт. 2015, 58, 308-312). Зокрема, заміна в одному або більше сайтах метаболізму може дати одну або більше терапевтичних переваг.
Радіонуклід, який буде включений в дані радіоактивно мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування даної радіоактивно міченої сполуки. Наприклад, для іп мйго маркування РІЗК і конкурентного аналізу придатними можуть бути сполуки, що містять ЗН, 14С, 82Вг, 1251, 1311 або 355. Для цілей радіовізуалізації придатними можуть бути 11С, 18Е, 1251, 1231, 1241, 1311, 758г, 76Вг або 77Вг.
Зрозуміло, що "радіо-мічена" або "мічена" сполука являє собою сполуку, яка містить щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах здійснення винаходу радіонуклід вибирають з групи, що складається з ЗН, 14С, 1251, 355 та 828ВГг.
Цей опис може додатково включати синтетичні способи введення радіосізотопів у сполуки за даним описом. Синтетичні способи включення радіоізотопів в органічні сполуки добре відомі в даній області техніки, і середній фахівець у даній галузі легко зрозуміє способи, застосовні для сполук за даним описом.
Мічена сполука за даним описом може застосовуватися в скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. Наприклад, для нової синтезованої або виявленої сполуки (тобто досліджуваної сполуки), яка є міченою, можна оцінити її здатність зв'язувати РІЗК, спостерігаючи за зміною її концентрації при контакті з РІЗК, за відгуком від мітки. Наприклад, для досліджуваної сполуки (міченої) можна оцінити її здатність зменшувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язує РІЗК (тобто стандартна сполука). Відповідно, здатність досліджуваної сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з РІЗК безпосередньо корелює з її зв'язуючою здатністю. | навпаки, в деяких інших скринінгових дослідженнях мічена стандартна сполука, а досліджувана сполука не мічена. Відповідно, за концентрацією міченої стандартної сполуки спостерігають для того, щоб оцінити конкурування між стандартною сполукою і досліджуваною сполукою та таким чином визначити відносну
Зо зв'язуючу здатність досліджуваної сполуки.
Набори
Даний опис також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, для лікування або профілактики пов'язаних з РІЗК захворювань або порушень, як-от рак, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за даним описом. Такі набори можуть додатково включати в себе, якщо це бажано, один або більше різних компонентів традиційно прийнятних фармацевтичних наборів, як-от, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, як буде легко зрозуміло фахівцям в даній області техніки.
Інструкції, або у вигляді вкладишів, або етикеток із зазначенням кількість компонентів, які вводяться, керівництво із введення та/або керівництво зі змішування компонентів, також можуть бути включені до набору.
Винахід буде описаний більш детально за допомогою конкретних прикладів. Подальші приклади представлені з ілюстративною метою та не призначені для обмеження винаходу в будь-який спосіб. Спеціалісти в даній області техніки легко знайдуть безліч некритичних параметрів, які можна змінити або модифікувати з отриманням практично ідентичних результатів. Встановлено, що сполуки прикладів є інгібіторами РІЗКу щонайменше згідно з одним з описаних в даному документі аналізу.
ПРИКЛАДИ
Препаративні РХ-МС-очищення деяких з отриманих сполук проводили з використанням систем мас-спрямованого фракціонування Умаїгег5. Основне обладнання, протоколи та керуюче програмне забезпечення для експлуатації цих систем докладно описані в літературі Ідив., наприклад, ""мо-Ритр АїЇ Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїїме І! С-М5", К. Віот, У. Сотрі.
Спет., 4, 295 (2002); "Оріітігіпа Ргерагайме І! С-М5 Сопіідигайопе апа Меїпоадз ог Рагаїе! зЗупіпезів Ригіїсайоп", К. Віот, А. Зраїк5, у). Юоцдніу, с. Емепої, Т. Надиє, А. Сотбрв, У. Сотрі.
СПет., 5, 670 (2003); та "Ргерагайме І С-М5 Риніісайоп: Ітргомей Сотрошпа Зресійс Меїноа
Оріїтігайоп", К. Віот, В. Сміавв, А. Зраї/Кк5, А. Сотрв5, У. Сотрі. Спет., 6, 874-883 (2004)|.
Виділені сполуки зазвичай піддавали аналітичній рідинній хроматографії-мас-спектрометрії (РХ-
МС) для аналізу чистоти в таких умовах: прилад; Адііепі 1100 серія, РХ/МОД, колонка: У/аїетгв5 зЗипіетМ С18, 5 мкм, 2,1х5,0 мм, буфери: рухома фаза А: 0,025 95 ТФО у воді та рухома фаза
В: ацетонітрил; градієнт від 295 до 8095 В протягом З хвилин зі швидкістю потоку 2,0 мл/хвилина.
Деякі отримані сполуки також розділяли в препаративному масштабі за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) з МС-детектором або флеш-хроматографії (силікагель) як зазначено в прикладах. Типові умови колонкової препаративної обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) такі: умови очищення при рН-2: колонка УМаїєте ЗипітетМ С18 5 мкм, 30х100 мм або У/аїегв5
ХВіїддаетмМ С18 5 мкм, 30х100 мм, елююючи рухомою фазою А: 0,195 ТФО (трифтороцтова кислота) у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку складала 60 мл/хвилина, розділялючий градієнт оптимізували для кожної сполуки, використовуючи типоспецифічний протокол оптимізації методу, як описано в літературі. (див., наприклад "Ргерагайме !СМ5
Ритітісайоп: Ітргомедй Сотрошпа бресіїс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В. Сіаз5, В. Зраїкв5, А.
Сотрбрзв, у). боть. СНет., 6, 874-883 (2004)). умови очищення при рН--6,5: колонка Умаїег5 ХВгідде ТМ С18, 5 мкм, 30х100 мм, елююючи рухомою фазою А: 100 мм ацетату амонію (МН.АОАс) у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку становила 60 мл/хвилина, розділяючий градієнт був оптимізований для кожної сполуки, використовуючи типоспецифічний протокол оптимізації методу, як описано в літературі. (див. наприклад "Ргерагаїме ЇЇ СМ5 Рипісайоп: Ітргомеда Сотрошпа бресіїїс Меїйса
Оріітігаїйоп", К. Віот, В. Сіавзв5, В. Зрагкв, А. Сотбрв, У. Соть. Спет., 6, 874-883 (2004)). умови очищення при рН-10: М/аїєг5 ХВіїдде ТМ С18, 5 мкм, 30х100 мм колонка, елююючи рухомою фазою А: 0,1 95 МНАОН у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку складала 60 мл/хвилина, розділяючий градієнт ооптимізували для кожної сполуки, використовуючи типоспецифічний протокол оптимізації методу, як описано в літературі Ідив., наприклад "Ргерагаїме І СМ5 Ритгіїісайоп: Ітргомед Сотрошпа 5ресіїс Меїнод Оріїтігайоп", К.
Віот, В. СПавзв5, В. Зрагкв5, А. Сотрв, У. Сотбр. Спет., 6, 874-883 (2004).
Стереохімічне обгрунтування
Асиметричне дигідроксилювання олефінів за Шарплессом було ретельно вивчено, і його основа як модель для енантіоселектівності добре відома (Зпагрієвз5, К.В.; Атрега, МУ.; Веппапі,
М; Стівріпо, С.А. Напипо, у. Уеопа, К.-5.; Кижмопод, Н.-Ї.; МогпіКамжа, К.; Мапа, 2.-М.; Хи, 0.;
Зо 7папо, Х.-І. У. Огу. Спет., 1992, 57, 2768-2771; та Коїр, Н.С.; МапМівимепнге, М.5.; Зпагрієвв5,
К.В. Спет. Вем., 1994, 94, 2483-2547| Якщо коротко, застосування АЮО-тіх-а (що містить (ОНО)2-РНАЇ) в дигідроксилюванні проп-1-ен-2-ілбензолу забезпечує (5)-2-фенілпропан-1,2- діол. Застосування АЮО-тіх-(що містить (0ОНОБ)2-РНАЇ) в дигідроксилюванні проп-1-ен-2- ілбензолу забезпечує (В)-2-фенілпропан-1,2-діол (ЗНагрієвзз ії Коїб, зирга). Могепо-Богадо еї аї. поширив цей спосіб на випадок трифторметилу (наприклад, (3,3,3-трифторпроп-1-ен-2- іл)бензол забезпечує (5)-3,3,3-трифтор-2-фенілпропан-1,2-діол при обробці АЮО-тіх-а та забезпечує (Н)-3,3,3-трифтор-2-фенілпропан-1,2-діол при обробці АЮ-тіх-В) та стереохімічний вихід був підтверджений шляхом подальшого перетворення в добре відомі сполуки, специфічні обертання яких були знайдені відповідно до літературних значень (Могепо-Рогадо, Ку); Сшета,
ЕМ; Опеда, Му; 7иБбіа, Е.; Ма5запеї, ЯМ Тетранейгоп: Азуттеїгу, 2003, 14, 503-510). Не бажаючи бути зв'язаними будь-якою однією теорією, в дигідроксилюванні, виконаному на вінілових аренах в Прикладах, ми очікуємо отримати (5)-конфігурацію з АЮО-тіх-а та (В)- конфігурації з АО-тіх-рД.
Проміжна сполука 1. З-аміно-1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)пропан-2 ол о
І
07 он нм
Се.
Стадія 1 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-ол
Вг. но СЕ,
Розчин 3-бром-4-метилбензальдегіду (6,51 г, 32,7 ммоль) (Сотбрі-Віоск5, НО-3454| в сухому тетрагідрофурані (65,4 мл) охолоджували до 0"С з подальшим додаванням триметил(трифторметил)силану (6,28 мл, 42,5 ммоль). Жовту суміш обробляли 1,0 М фторидом тетра-н-бутиламонію в тетрагідрофурані (0,654 мл, 0,654 ммоль) при 0"С і перемішували протягом декількох хвилин при 0 "С. Льодяну баню видаляли, і отриману реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год. Реакційну суміш знову охолодили до 0 "С і обробляли водою (6,48 мл, 360 ммоль) і 1,0 М фториду тетра-н-бутиламонію в тетрагідрофурані (6,54 мл, 6,54 ммоль). Льодяну баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Жовту реакційну суміш розвели насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл) і екстрагували етилацетатом (200 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду амонію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з отриманням коричнево-червоної маслянистої рідини.
Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи метил-трет-бутиловий етер (МТВЕ) в суміші гексанів (від 095 до 50 95) дала бажаний продукт (8,42 г, 95,7 95) у вигляді жовтої маслянистої рідини. РХ-МС для СеНУВгЕз (М-ОН)": т/2-251,0, 253,0; знайдено: 250,9, 252,8.
Стадія 2 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-он
Вг. о СЕ,
Суміш 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-олу (8,41 г, 31,3 ммоль) в дихлорметані (125 мл) при 0 "С обробляли періодинаном Десса-Мартіна (19,9 г, 46,9 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі (кімн. темп.) протягом 2,5 год. Реакційну суміш концентрували (роторним випаровуванням з водяною банею, встановленою на 30 "С) до маслянистої твердої речовини, яку розводили діетиловим етером (200 мл), що призвело до осадження більшої кількості твердих речовин. Дану суміш фільтрували через СеїШеФ, і СеїйефФ ополіскували додатковою кількістю діетилового етеру (200 мл). Фільтрували і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (3х200 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням маслянистої твердої речовини.
Маслянисту тверду речовину розділили між діетиловим етером (150 мл) і водою (100 мл).
Зо Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х75 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту (7,93 г, 95,0 95) у вигляді масла, яке використовували без додаткового очищення. РХ-МС для СеН7ВгЕзО (М.Н): т/2-267,0, 269,0; знайдено 267,1, 268,9.
Стадія З 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропаннітрил
Вг он
Мо СЕ,
Розчин /1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2--рифторетан-і-ону (7,92 г, 29,7 ммоль) в дихлорметані (29,7 мл) обробляли триметилсилілціанідом (8,70 мл, 65,2 ммоль), ціанідом калію (0,29 г, 4,45 ммоль) і 18-краун-б (0,29 г, 1,10 ммоль) і перемішували протягом 1 год. Реакція може бути охолоджена на льодяній бані через екзотермію після додавання 18-краун-б.
Реакційну суміш концентрували (роторним випаровуванням з водяною банею, встановленою на 2872) з отриманням твердого речовини іржавого кольору. Тверду речовину розчинили в ТГФ (29,6 мл), охолодили до 0 "С, обробляли 1,8 М НСЇІ (10,9 мл, 19,6 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі (кімн. темп.) протягом 1,5 год. Реакційну суміш розвели водою (75 мл) і екстрагували діетиловим етером (3х75 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Повторна концентрація з суміші гексанів дала бажаний продукт (8,70 г, 99,8 95) у вигляді помаранчевої маслянистої рідини, яку використовували без додаткового очищення. РХ-МС для
СеН?ВгЕзО (М-СМ): т/2-267,0, 269,0; знайдено: 266,9, 269,0.
Стадія 4 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанамід
Вг он
НОМ
СЕ, о
Розчин 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропаннітрилу (8,70 г, 29,6 ммоль) в діоксані (59,2 мл) при 0"С обробляли концентрованою НСІ (9,00 мл, 108 ммоль), яку попередньо охолодили на льодяній бані. При перемішуванні при 0 "С в реакційну суміш барботували газоподібний НСІ протягом 45 хв. Охолоджуючу баню видаляли і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 61 год. У реакційну суміш барботували азот протягом 10 хв для видалення деякої кількості НСІ, охолоджували до 0 "С і розводили насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), водою (50 мл) і етилацетатом (200 мл). Органічний шар відокремлювали і водний шар розвели водою (100 мл) для розчинення твердих речовин, які залишилися. Водний шар екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючиМТВЕ в суміші гексанів (від 0 9о до 60 Об), дала бажаний продукт у вигляді жовтої маслянистої твердої речовини. Рацемічну суміш розділили препаративною хіральною ВЕРХ (Рпепотепех Гих Атуїозе-1 |(21,2х250 мм, 5 мікроні, елююючи 9595 етанолом в суміші гексанів, при швидкості потоку, що дорівнює 18 мл/хв, завантажуючи близько 100 мг в 2 мл етанолу) з отриманням бажаного другого елюйованого енантіомеру (4,50 г, 48,8 95) у вигляді густої жовтої маслянистої рідини. Перший енантіомер, який елюювали, мав час утримування, який дорівнює 4,0 хв. Другий енантіомер, який елюювали, мав час утримування, який дорівнює 5,3 хв. Другий елюйований енантіомер: РХ-МС для СіоНіоВгЕзМО» (М.Н): т/2-312,0, 314,0; знайдено: 312,0, 314,0.
Стадія 5 З-аміно-1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)пропан-2 ол
Розчин 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду (рацемічну суміш, 350 мг, 1,17 ммоль) в діоксані (б мл) обробляли біс(пінаколато)удибором (350 мг, 1,37 ммоль) і ацетатом калію (370 мг, 3,78 ммоль) і дегазували азотом протягом 5 хв. Реакційну суміш обробляли хлоридом біс(трифенілфосфін)паладію (І) (0,048 г, 0,069 ммоль), дегазували протягом 5 хв і перемішували при 100 С протягом 2,5 год. Реакційну суміш розвели етилацетатом (5 мл), фільтрували через СЕЇІТЕФ і ополіскували додатковою порцією етилацетату (10 мл). Фільтрат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої піни. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючиМТ ВЕ в суміші гексанів (від ЗО 9о до 100 95), дала бажаний продукт (300 мг, 0,87 ммоль, 63 95) у вигляді густої жовтої піни. Р-МС для
СівНа«ВЕзМО» (МАН): т/2-346,2; знайдено: 346 2.
Приклад 1. 2-(3-(4-аміно-2-(трифторметил)імідазо(|2,1-Ц(11,2,4|)гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)- 1,1,1-трифторпропан-2-ол
М ух / М
М / -Ш-к
Б й в
Стадія 1 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
Вг но й ве
Розчин 1-(3-бром-4-метилфеніл)етан-і-ону (1,20 г, 5,63 ммоль) ЦАїЇапйсн, 579734| в тетрагідрофурані (22,5 мл) при 0 "С обробляли триметил(трифторметил)силаном (1,00 мл, 6,76 ммоль) ГАйагісн, 4887121 і перемішували при 0 "С протягом 5 хв. Реакційну суміш обробляли 1,0
М фторидом тетра-н-бутиламонію в тетрагідрофурані (0,282 мл, 0,282 ммоль) при 0 С і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, обробляли додатковою порцією 1,0 М фторидом тетра-н-бутиламонію в тетрагідрофурані (6,76 мл, 6,76 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили етилацетатом (100 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2х75 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного залишку. Очищення колонковою флеш- хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (0 95-30 95), дала бажаний продукт (1,54 г, 96,7 95) у вигляді жовтої маслянистої рідини. РХ-МС для СіоНоеВіЕз (М-ОН)": т/2-265,0, 267,0; знайдено 264,9, 267,0
Стадія 2 1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)упропан-2-ол о о
Зв7 он
Суміш /2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу (0,252 г, 0,890 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,294 г, 1,16 ммоль) і ацетату калію (0,288 г, 2,94 ммоль) в тетрагідрофурані (4,95 мл) дегазували азотом протягом 5 хв. Реакційну суміш обробляли хлоридом трифенілфосфінпаладію (0,025 г, 0,036 ммоль), дегазували азотом протягом додаткових 5 хв і нагрівали при 135 С при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням протягом 20 хв. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і фільтрували через картридж 0,5 мікрометрів, який сполоснули етилацетатом. Фільтрат промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного залишку. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етер в суміші гексанів (0 95-50 95) дала бажаний продукт (272 мг, 92,5 95) у вигляді безкольорової маслянистої рідини. РХ-МС для Сі6НгзВЕзОз (МаН)": т/27-331,2; знайдено 331,2.
Стадія З 2-«трифторметил)імідазо|1,2-Ц11,2,4|тріазин-4-ол
Се, -
М М
- й
М он
Етил-1-аміно-1Н-імідазол-2-карбоксилат (3,22 г, 20,8 ммоль) (Приклад 2, стадія 1) і трифторацетамідин (9,36 мл, 125 ммоль, ОСакжоой) в ЕЮН (86 мл) перемішували в масляній бані при температурі 95 "С протягом 96 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, і білий твердий продукт виділили фільтруванням (1,42 г, 34 95). РХ-МС для
СеНаЕзМаО (МАН): розраховано ітт/2-205,0; знайдено 205,1. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 56 7,77 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н).
Стадія 4 7-бром-2-(трифторметил)імідазої|1,2-Ц(11,2,гріазин-4-ол
СЕ, л-
Вг М М г Л й «
М он
Розчин 2-(трифторметил)імідазо(2,1-Ц1,2,АІгріазин-4-олу (1,46 г, 7,19 ммоль) в ДМФА (25 мл) обробляли М-бромсукцинімідом (МВ5, 1,41 г, 7,91 ммоль) протягом 1 год. Реакційну суміш розбавили водою (100 мл), підкислити до рН-2, використовуючи 1 М НС та двічі екстрагували етилацетатом (ЕЮАс). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (3х100 мл) насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували з отриманням білого твердої речовини (1,92 г, 9595). РХ-МС для СеНзВіЕзМаО (М-НУу: розраховано т/27-282,9, 284,9; знайдено 283,0, 285,0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,67 (с, 1Н).
Стадія 5 7-бром-4-хлор-2-«трифторметил)імідазо(1,2-4(1,2,4)гріазин
СЕ, л-
Ве М М й / й «
М СІ
7-бром-2-(трифторметил)імідазо|2,1-4И1,2,4гріазин-4-ол (1,92 г, 6,80 ммоль) нагрівали при 110С в РОСІз (20,0 мл, 215 ммоль) протягом 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, РОСІз видаляли в вакуумі. Залишок вилили в суміш крижаної води. Водну суміш підлужили додатком насиченого розчину МанНсСоОз (водн.), і суміш екстрагували Е(Ас (ЗХ).
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували.
Продукт використовували без додаткового очищення на наступній стадії (2,0 г, 98 96). РХ-МС для СеНеаВгСІЕзМа (МеН)": розраховано іт/7-300,9, 302,9; знайдено 301,0, 303,0.
Стадія 6 7-бром-2-(трифторметил)імідазої1,2-1(1,2,4)гріазин-4-амін
СЕ, д-
Ве М М г / й ( зо М Мн,
Суспензію 7-бром-4-хлор-2-(трифторметил)імідазо(2,1-Ч(1,2,АЧтріазину (2,0 г, 6,6 ммоль) в гідроксиді амонію (23 мл, 330 ммоль, 14,8 М МНАОН) нагрівали до 80 "С на масляній бані протягом 45 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду, і суміш екстрагували ЕЮАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували з отриманням білої твердої речовини з металевим відтінком (1,7 г, 92 95). РХ-МС для СеНаВгЕзМ5 (МАН): розраховано п/27-282,0, 284,0; знайдено 282,0, 284,0. "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІз») б 7,72 (с, 1Н), 6,75 (уш. с, 1Н), 6,46 (уш. с, 1Н).
Стадія 7 2-(3-(4-аміно-2-(трифторметил)імідазо|2,1-Ц(1,2,4)гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
Суміш 7-бром-2-(трифторметил)імідазо|2,1-Ч4П1,2,4|гріазин-4-аміну (0,014 г, 0,050 ммоль) та 1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропан-2-олу (Приклад 1, Стадія 2; 0,020 г, 0,060 ммоль) в тетрагідрофурані (0,735 мл) обробляли 1,0 М карбонату калію у воді (0,125 мл, 0,125 ммоль), дегазували азотом протягом 5 хв, обробляли аддуктом дихлор(1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен|паладію (Ії) з дихлорметаном (6,12 мг, 7,50 мкмоль), дегазували азотом протягом додаткових 5 хв і перемішували при 80 "С протягом 14 год. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і фільтрували через картридж 0,5 мікрометрів, який ополіскували етилацетатом. Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного залишку, який очищали препаративною РХ-МС (колонка ХВгідде? С18, елююючи градієнтом ацетонітрил/вода 0,1 95 гідроксид амонію, при швидкості потоку, що дорівнює 60 мл/хв) з отриманням бажаного продукту (3,90 мг, 19,2 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 8,88 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,61 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН). РХ-МС для СівНі4ЕвМ5О (МН): т/2-406,1; знайдено: 406,1.
Приклад 2. 2-(3-(4-аміно-2-метилімідазо(2,1-Ч(01,2,4)гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
М ух / М
М / уд но й в
Стадія 1 Етил-1-аміно-1Н-імідазол-2-карбоксилат
МН го р о
Розчин етил-1Н-імідазол-2-карбоксилату (10,0 г, 71,4 ммоль) |(Сотрбрі-ВіосКкв, 55-78111 в М, М- диметилформаміді (357 мл) по краплях обробляли трет-бутоксидом калію (74,9 мл, 74,9 ммоль, 1,0 М в тетрагідрофурані) і перемішували при 20 "С протягом 1 год. Реакційну суміш потім по краплях обробляли розчином О-(4-нітробензоїл)гідроксиламіном (13,7 г, 74,9 ммоль) в М, М- диметилформаміді (120 мл) через крапельну воронку та перемішували при 20 "С протягом З год. Реакційну суміш фільтрували й тверду речовину промивали ацетонітрилом. Фільтрат
Зо випарили з отриманням неочищеного продукту в вигляді злегка маслянистої червоної твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 2 2-Метилімідазо(2,1-4П1,2,Агріазин-4-ол он че с ГІ и
Розчин етил-1-аміно-1Н-імідазол-2-карбоксилату (11,1 г, 71,4 ммоль) в ацетонітрилі (179 мл) в З-горлій круглодонній колбі, обладнаній зворотним холодильником, охолоджували до 0 "с та барботували газоподібний НСІ протягом 10 хв. Реакційну суміш потім перемішували при 807 протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, і отриману тверду речовину розтирали з діетиловим етером, щоб отримати неочищений проміжний амідин, який використовували негайно, без подальшого очищення. Розчин неочищений проміжний амідин в діоксані (179 мл) обережно обробляли 1,0 М бікарбонату натрію в воді (71,4 мл, 71,4 ммоль) і перемішували при
100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, і отриману тверду речовину розбавили ацетонітрилом і фільтрували з отриманням бажаного продукту (15,1 г) у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком, яку використовували без додаткового очищення. РХ-МС для
Сен?7МаО (МаеН)к: т/2-151,1; знайдено 151,0.
Стадія З 7-бром-2-метилімідазо(|2,1-4(1,2.А)гріазин-4-ол но че
А М /
М
Вг
Суспензію 2-метилімідазо(|2,1-ЧЦИ1,2,АІгріазин-4-олу (10,7 г, 71,4 ммоль) в ДМФА (238 мл) обробляли М-бромсукцинімідом (15,3 г, 86,0 ммоль) і перемішували при 80 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували, і залишок розбавили ДХМ, фільтрували, промивали додатковою порцією ДХМ і сушили з отриманням бажаного продукту (14,7 г) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. РХ-МС для СеєНеВІ/МаО (МАН): т/2-229,0, 231,0; знайдено 229,0, 230,9.
Стадія 4 7-бром-М-(4-метоксибензил)-2-метилімідазо|2,1-ЧИ1,2,4|гріазин-4-амін 7о
МН щ МИ
Аи і
Вг
Гетерогенну суміш 7-бром-2-метилімідазо(2,1-ЯИ1,2,гріазин-4-олу (9,30 г, 40,6 ммоль) і гексафторфосфату (бензотріазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонію (31,1 г, 70,2 ммоль) в
ОСЕ (203 мл) обробляли 4-метоксибензиламіном (23,1 мл, 177 ммоль) і 1,8- діазабіцикло/5.4.Оундец-7-еном (ОВИ, 4,41 мл, 29,2 ммоль) і перемішували при 20 "С протягом 20,5 год. Реакційну суміш обробляли М, М-диіїзопропілетиламіном (6,84 мл, 39,3 ммоль) і перемішували при 20 "С протягом 67 год. Реакційну суміш фільтрували і промивали ДХМ.
Фільтрат концентрували з отриманням неочищеної помаранчевої маслянистої рідини.
Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (0 95-30 95) дало бажаний продукт (4,80 г, 33,9 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС для
С1і4Ні5ВИМ5О (МАН): т/2-348,0, 350,0; знайдено 348,0, 350,0.
Стадія 5 7-бром-2-метилімідазо|2,1-4(1,2,А)гріазин-4-амін 2,2,2-трифторацетат
Мн, па
ТРА
Й р -і
Вг
Розчин 7-бром-М-(4-метоксибензил)-2-метилімідазої(2,1-4(1,2,4)гріазин-4-аміну (8,52 г, 24,5 ммоль) в ТФО (12,4 мл, 161 ммоль) перемішували при 80 "С протягом 18 год. Реакційну суміш обробляли додатковою порцією ТФО (12,4 мл, 161 ммоль) і перемішували при 80 "С протягом 5
Зо год. Реакційну суміш концентрували, а потім розбавили толуолом і повторно концентрували (Зх) з отриманням 13,7 г неочищеної зеленої твердої речовини. Неочищений матеріал розбавили етилацетатом (82 мл) і перемішували при 80 "С протягом 45 хв. Цей матеріал повністю не розчинився. Суміш охолоджували до 20 "С, розбавили сумішшю гексанів (82 мл) протягом 5 хв і перемішували протягом ночі. Тверді речовини фільтрували і промивали сумішшю гексанів з отриманням бажаного продукту (8,43 г, » 99 95) у вигляді зеленої твердої речовини. РХ-МС для
СеН?ВІМ5 (М.Н): т/2-228,0, 230,0; знайдено 228,0, 230,0.
Стадія 6 2-(3-(4-аміно-2-метилімідазо(2,1-Ч(01,2,4)гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 7, використовуючи 7-бром-2-метилімідазо|2,1-4Ц1,2,4)тріазин-4-амін 2,2,2--трифторацетат в якості вихідного матеріалу. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,11 (уш. с, 1Н), 8,05 (уш. с, 1Н), 7,68-7,47 (м, ЗН), 7,38 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН). РХ-МС для СтівНі7ЕзМ5О (Мен) ж: т/2-352,1; знайдено: 3521.
Приклад 3. 2-(3-(4-аміноїмідазо|2,1-Ч1,2,4)гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан- 2-ол
М ух / М
М /
МляМ но й в
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, використовуючи 7- бромімідазо(2,1-4(1,2.Агріазин-4-амін (Зупіпопіх, АВО921| в якості вихідного матеріалу на стадії 7.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,23 (уш. с, 1Н), 8,18 (уш. с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,57 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,60 (уш. с, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН). РХ-МС для Сі5Ні5ЕзМ5О (МАН): т/2-338,1; знайдено: 338,1.
Приклад 4. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол (суміш ізомерів)
М ук / М
М нн
Е
Е но й в
Стадія 1 5-(трифторметил)піразин-2-амін
СЕ, й
Ж ж
НОМ
2-хлор-5-(трифторметил)піразин (5,0 г, 27 ммоль) (Оакжмооа Ргодисів, 075803) перемішували в концентрованому гідроксиді амонію (190 мл, 2,7 моль) і нагрівали до 80 "С протягом 3,5 год. в герметично закритій посудині високого тиску. Після охолодження до кімнатної температури (кімн. темп.) водну суміш екстрагували ДХМ (4х). Екстракти об'єднали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді
Зо білої твердої речовини (4,0 г, 90 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,34 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 5,01 (уш. с, 2Н). РХ-МС для С5НебЕзМз (М--Н)": розраховано Іп/27-164,0; знайдено 164,1.
Стадія 2 З-хлор-5-(трифторметил)піразин-2-амін
СЕ, є ка нм
СІ
Б-(трифторметил)піразин-2-амін (4,56 г, 28,0 ммоль) перемішували в Мметил-2-піролідоні (ММР, 135 мл, 1400 ммоль), і додавали М-хлорсукцинімід (3,73 г, 28,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом б год. Реакційну суміш вилили в насич. тіосульфат натрію (100 мл) і розбавили водою (500 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (4х200 мл).
Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (Зх), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Очищення на колонці з силікагелем (0-35 95
ЕАс/суміш гексанів) дала отримати вказану в заголовку сполуку в вигляді білої твердої речовини (2,32 г, 42,0 95). РХА-МС для С5НаСіЕзМз (Ма-НуУ: розраховано п/27-198,0; знайдено 198,0.
Стадія З 8-хлор-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин
СЕ,
М М
0-4 й
М СІ
До розчину З-хлор-5-(трифторметил)піразин-2-аміну (2,32 г, 11,7 ммоль) в ЕЮН (84 мл) повільно додали хлорацетальдегід (37,3 мл, 294 ммоль, 5095 в НгО). Реакційну суміш розділили на 7 порцій в 20 мл мікрохвильових посудинах, і кожну нагрівали при 150 "С протягом хв у мікрохвильовому реакторі. Реакційні суміші об'єднали і концентрували, залишок розбавили ДХМ, і додавали тріетиламін для доведення до рН»27. Очищення хроматографією на силікагелі (0-50 96 ЕІАс/суміш гексанів) дала отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої маслянистої рідини (1,93 г, 74,2 95). РХА-МС для С7НАСІЕзМз (МАН): розраховано 20 т/2-222,0; знайдено 221,9.
Стадія 4 3-бром-8-хлор-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин
СЕ,
Вг /7
М М г /
А «
М СІ
До розчину 8-хлор-6-«трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин (0,37 г, 1,7 ммоль) в ДМФА (11 мл) додавали М-бромсукцинімід (0,30 г, 1,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп. і вилили в насич. 40 95 Маг»5б2Оз (50 мл).
Водну фазу екстрагували ДХМ (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водний розчином хлориду натрію (75 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували.
Очищення хроматографією на силікагелі (10-40 95 ЕІОАс/суміш гексанів) дала отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,41 г, 82 965). РХ-МС для С7НзВгСіІЕзМз (МАН) розраховано т/27-299,9, 301,9; знайдено 299,9, 301,8.
Стадія 5 3-бром-М-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін
СЕ,
Вг /7
М М
Ї Й й
М Що
Оо-»2 2
Суміш З3-бром-8-хлор-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразину (0,935 г, 1,2 ммоль), М, М- диїзопропілетиламіну (0,40 мл, 2,3 ммоль) та 4-метоксибензиламіну (0,17 мл, 1,3 ммоль) в
ІРОН (5,0 мл) нагрівали при 110С протягом 15 хв при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням. Отриману білу суспензію фільтрували і промивали водою (3х). Отриману білу тверду речовину сушили в вакуумі протягом ночі з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,53 г, » 99 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,71 (ї, 3-6,0 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,32 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,85 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 4,59 (д, У-6,0
Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) 6-66,99. РХ-МС для Сі5НіІзВгЕзМО (МН): розраховано іт/2-401,0, 403,0; знайдено 401,0, 403,0.
Стадія 6 3-бром-б(трифторметил)уімідазо(|1,2-а|піразин-8-амін
СЕ,
Вг /7
М М
Ї Й й
М Мн,
Розчин 3-бром-М-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-аміну (0,53 г, 1,2 ммоль) в ТФО (2,9 мл) нагрівали при 55 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, а потім розбавили водою (3,0 мл). У реакційній посудині на бані з температурою 0 "С водну суміш підлужують 1,0 М Маон (7,5 мл). Баню видаляли, і водну суміш перемішували протягом 5 хв. Отриманий білий осад збирали фільтруванням, промивали водою (2х10 мл) і сушили з отриманням неочищеного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,440 г). Очищення хроматографією на силікагелі (5-40 96 ЕАсС/ДХМ) дала отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,25 г, 77 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,98 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,73 (уш. с, 2Н). "г ЯМР (376 МГц, ДМСО-св) 6-66,77. РХ-МС для С7Н5ВгЕзМа (МАН): розраховано іт/2-281,0, 283,0; знайдено 280,9, 282,9.
Стадія (7 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл) 1,1,1- трифторпропан-2-ол
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, використовуючи 3-бром- б-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-аміну в якості вихідного матеріалу на стадії 7. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 7,77 (с, 1Н), 7,69-7,58 (м, 4Н), 7,55 (с, 1Н), 7,47 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН). РХ-МС для С17Ні5ЕвМаО (МАН): пт/2-405,1; знайдено: 405,1.
Приклади 5-6. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-
Зо трифторпропан-2-ол (енантіомери 1-2)
М у / М
М нн
Е
Е но й в
Рацемічну суміш прикладу 4, (2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2 ол), розділяли за допомогою препаративної хіральної
ВЕРХ (Рпепотепех Гих Атуїозе-1 |(21,2х250 мм, 5 мікроні, елююючи 10 95 етанолом в суміші гексанів, при швидкості потоку, що дорівнює 18 мл/хв, завантажуючи - 9 мг в 900 мкл етанолу).
Перший пік, який елюювали (Приклад 5), мав час утримування 18,2 хв. Другий пік, який елюювали (Приклад б), мав час утримування 23,0 хв.
Приклад 5 (енантіомер 1): "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 7,77 (с, 1Н), 7,69-7,58 (м, 4Н), 7,55 (с, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН). РХ-МС для Сі17Ні5ЕєМаО (МАН) т/2-405,1; знайдено: 405,1.
Приклад 6 (енантіомер 2): "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 7,77 (с, 1Н), 7,70-7,58 (м, 4Н), 7,55 (с, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН). РХ-МС для Сі17Ні5ЕєМаО (МАН) т/2-405,1; знайдено: 405,1.
Приклад 1. 2-(3-(8-аміно-6-метилімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
М ух / М ті ее, но й
КОТ
Стадія 1 8-бром-3-йод-6-метилімідазо|1,2-а|піразин л-
М М г /
Й «
М Вг
Розчин 8-бром-6-метилімідазо|(1,2-а|піразину (0,881 г, 4,15 ммоль) (Егопііїєї, В12886) в ДМФА (27,7 мл) обробляли М-іодсукцинімідом (1,03 г, 4,57 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп. і вилили в насич. 50 95 Маг5б2Оз (50 мл).
Водну фазу екстрагували ДХМ (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (100 мл), а потім сумішшю 1:1 насиченого водного розчину хлориду натрію і насич. Маг52Оз (100 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту (1,30 г, 93 95) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. РХ-МС для С7НеВиМз (М--Н)": розраховано іт/2-337,9, 339,9; знайдено 337,9, 339,9
Стадія 2 3-Йод-6-метилімідазо|1,2-а|піразин-8-амін л-3
М М г / 2-
М Мн,
Суспензію 8-бром-3-йод-б6-метилімідазо(! 2-а|піразин (107 мг, 0,317 ммоль) в 14,55 М гідроксиду амонію в воді (40 ммоль) (кінц. МНАОН) нагрівали при 150 "С протягом 15 хв при
Зо опроміненні мікрохвильовим випромінюванням. Після охолодження до 0"С реакційну суміш розбавили холодною водою та фільтрували. Зібрану тверду речовину потім промивали холодною водою з отриманням бажаного продукту (65,1 мг, 7590) у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком, яку використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 7,58 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,95 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН). РХ-МС для СУНвіМа (МаН)": розраховано іт/2-275,0; знайдено 275,0.
Стадія З 2-(3-(8-аміно-6-метилімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, використовуючи 3-йод-6- метилімідазо|1,2-а|піразин-8-амін в якості вихідного матеріалу на стадії 7. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-сав) б 7,60 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,44 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 6,63 (уш. с, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН). РХ-МС для Сі17НівЕзМаО (МАН): т/2-351,1; знайдено: 351,2.
Приклад 8. Метил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксилат
М ух / М
М нн,
С
/ о но Е в
Стадія 1 6,8-дибром-3-іодімідазо|1,2-а|піразин
Вг л-
М М
Ї м й
М Ве
До розчину 6,8-дибромімідазо|1,2-а|піразин (0,50 г, 1,8 ммоль) (Сотрбрі-Віоск5, ОВ-7964| в
ДМФА (12 мл) додавали М-йодсукцинімід (0,45 г, 2,0 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали до 60 "С протягом 15,5 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину перенесли в дихлорметан (ДХМ). Органічний шар послідовно промивали і насич. Маг52Оз (водн.). Органічний шар потім сушили над Маг505, фільтрували і концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,64 г, 88 95). РХ-МС для СеНзВггІМз (М--Н)": розраховано іп/2-401,8, 403,8, 405,8; знайдено 401,8, 403,7, 405,6.
Стадія 2 6-бром-3-йод-М-(4-метоксибензил)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін
Вг о0о-- лп-
М М
Ї І й
М НМ
Розчин 6,в-дибром-3-іодимідазої|1,2-а|піразин (1,67 г, 3,57 ММОЛЬ), М, М- диїзопропілетиламіну (1,24 мл, 7,13 ммоль) та (4 метоксифеніл)метанаміну (0,512 мл, 3,92 ммоль) в іІРГОН (11,9 мл) нагрівали при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури затверділу реакційну суміш розбавили ізопропанолом (75 мл) і водою (19 мл) та перемішували протягом 10 хв. Тверді речовини збирали фільтруванням з отриманням бажаного продукту (1,41 г, 86,1 95), який використовували без додаткового очищення. РХ-МС для Сі4НізВг!МаО (М--Н)": розраховано т/27-458,9, 460,9; знайдено 459,0, 461,0.
Стадія З 6-бром-3-іодимідазо|1,2-а|піразин-8-амін трифторацетат
Вг
Ї /т7 ТЕА
М М
Ї І
Й
М Мн,
Розчин 6-бром-3-йод-М-(4-метоксибензил)імідазо(|1,2-а|піразин-8-аміну (2,72 г, 5,92 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (ТФО, 14,8 мл) перемішували при 55 "С протягом 5,5 год. Реакційну суміш концентрували і повторно концентрували після розведення ацетонітрилом (2х). Тверду речовину розбавили етилацетатом (12 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суспензію по краплях розбавили сумішшю гексанів (12 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 75 хв. Тверді речовини збирали фільтруванням з отриманням бажаного продукту (2,03 г, 75,7 95), який використовували без додаткового очищення. РХ-МС для
СеНьВи М». (Ман): розраховано т/27-338,9, 340,9; знайдено 338,8, 340,8
Стадія 4 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(1,2-а|піразин-3-іл)у-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан- 2-ол
М ух / М - ее,
Вг но й в
Суміш трифторацетат 6-бром-3-іодимідазо|1,2-а|піразин-8-аміну (0,855 г, 1,89 ммоль), 1,1,1- трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)пропан-2-олу (Приклад 1, Стадія 2; 0,623 г, 1,89 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,131 г, 0,113 ммоль) в етанолі (12,6 мл) обробляли 2,0 М карбонату натрію у воді (1,89 мл, 3,77 ммоль), дегазували азотом протягом 5 хв і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 2 год. Реакційну суміш частково концентрували для видалення етанолу та розбавили етилацетатом і водою. Тверді речовини видаляли фільтруванням, і водний шар фільтрату відділяли та концентрували з етилацетатом (2х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного залишку. Очищення колонковою флеш- хроматографією, використовуючи метанол в дихлорметані (0 95-2 95), дало бажаний продукт (610 мг, 77,8 95) у вигляді білої піни. РХ-МС для СівНі5ВІ'єзМаО (МАН): т/2-415,0, 417,0; знайдено: 415,0, 417,0.
Стадія 5 Метил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-карбоксилат
Розчин 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан- 2-олу (Приклад 8, Стадія 4; 0,250 г, 0,602 ммоль) в метанолі (16,1 мл) обробляли триетиламіном (0,336 мл, 2,41 ммоль) і дегазували азотом протягом 5 хв. Реакційну суміш обробляли Ра (аррп2гСНесІ»г (0,049 г, 0,060 ммоль), дегазували азотом протягом додаткових 5 хв, наситили СО, барботуючи газ через реакційну поверхню протягом 3 хв, і нагрівали при 60 "С протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували, і отримане червоне масло розбавили етилацетатом, водою та
Зо насиченим розчином бікарбонату натрію. Водний шар ввідокремлювали та повторно екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи метанол в дихлорметані (0 9-4 95), дало бажаний продукт (158 мг, 66,5 95) у вигляді маслянистої твердої речовини бурштинового кольору. РХ-МС для СівНівЕзМаОз (МН): т/7-395,1; знайдено: 395,1.
Приклад 9. 8-аміно-М-метил-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксамід
М у / М
М шт, с / о но Е в
Розчин метил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-б6-карбоксилату (Приклад 8, 0,010 г, 0,025 ммоль) в тетрагідрофурані (0,423 мл) в колбі, яка герметично закривається, обробляли метанаміном (0,127 мл, 0,254 ммоль) (2,0 М в
ТГФ) з подальшою обробкою триметилалюмінієм (0,063 мл, 0,127 ммоль) (2М в толуолі) та нагрівали при 80 "С протягом ночі в герметично закритій колбі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавили метанолом і перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хв до пропускання через 0,45 мкм фільтр. Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного залишку, який очищали препаративною РХ-МС (колонка ХВгідде? С18, елююючи градієнтом ацетонітрил/вода 0,1 95 гідроксид амонію, при швидкості потоку, що дорівнює 60 мл/хв) з отриманням бажаного продукту (2,20 мг, 22,1 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,11 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,74-7,62 (м, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-82
Гц, ТТН), 7,19 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 2,78 (д, 9У-4,9 Гц, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН). РХ-МС для
СівНіоЕзМ5О» (Ман): м/2-394,1; знайдено: 3941.
Приклад 10. 2-(3-(8-аміно-6-(2-«гідроксиметил)піридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (суміш ізомерів)
М ук / см
М шт дн но / но Е х Е
М Е
Розчин (2-(гідроксиметил)піридин-4-іл)боронової кислоти (10,6 мг, 0,069 ммоль) ІСотрі-
ВіоскК5, ЕА-5835) і 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|(1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу (Приклад 8, Стадія 4; 0,020 г, 0,035 ммоль) в тетрагідрофурані (0,694 мл) в колбі, яка герметично закривається, перемішували протягом 5 хв, обробляли 1,0 М карбонату калію у воді (0,104 мл, 0,104 ммоль), дегазували азотом протягом 5 хв, обробляли аддуктом дихлорі(1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) з дихлорметаном (5,66 мг, 6,94 мкмоль), дегазували азотом протягом додаткових 5 хв і нагрівали при 80 "С протягом 15 год. в герметично закритій колбі. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і фільтрували через картридж 0,5 мікрометрів, який ополіскували етилацетатом. Фільтрат концентрували та очищали препаративною РХ-МС (колонка ХВгіддетФ С18, елююючи градієнтом ацетонітрил/вода 0,1 95 гідроксид амонію, при швидкості потоку, що дорівнює 60 мл/хв) з отриманням бажаного продукту (2,70 мг, 17,6 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,45 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,72-7,56 (м, 4Н), 7,49 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,39 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,57 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,72 (с, ЗН). РХ-МС для
Сг2На ЕзМ5О» (МН): т/2-444,2; знайдено: 444 1.
Зо Приклади 11-12. 2-(3-(8-аміно-6-(2-(гідроксиметил)піридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (енантіомери 1-2)
М ух / М
М я т Е но х / но й
М Е
Рацемічну суміш прикладу 10, 2-(3-(8-аміно-6-(2-(гідроксиметил)піридин-4-іл)імідазо(|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу, поділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (Рпепотепех Гих Атуїозе-1 (21,2х250 мм, 5 мікроні, елююючи 20 95 етанолом в суміші гексанів, при швидкості потоку, що дорівнює 18 мл/хв, завантажуючи - 3,6 мг в 900 мкл етанолу). Перший пік, який елюювали (Приклад 11), мав час утримування 7,8 хв. Другий пік, який елюювали (Приклад 12), мав час утримування 12,6 хв.
Приклад 11 (енантіомер 1): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,45 (д, 9У-5,1 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,72-7,57 (м, 4Н), 7,49 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,39 (т, У-5,5 Гц,
1Н), 4,57 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,72 (с, ЗН). РХ-МС для С22Н21Е3М502 (МН): т/7-444 2: знайдено: 4441.
Приклад 12 (енантіомер 2): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,45 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,73-7,57 (м, 4Н), 7,49 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,39 (т, 9У-5,6 Гу, 1Н), 4,57 (д, 9У-5,2 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,72 (с, ЗН). РХ-МС для СггНаї ЕзМ5О» (МаеН): т/2-444 2; знайдено: 4441.
Приклад 13. Трифторацетат 1-(3-(8-аміно-6-«'трифторметил)імідазо(1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-2,2,2-трифтор-1-(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)етан-1-олу
Мн, ч- ТЕА -М ем я й
М- т
М хх ля
М вс он
Стадія 1 (3-бром-4-метилфеніл)(1-метил-1Н-тетразол-5-ілуметанол
Вг
М-А м
М
М
/ Н он
Розчин 1-метил-1Н-тетразолу (0,110 г, 1,31 ммоль) ІТСІ, М2451) в тетрагідрофурані (3,0 мл) при -78 "С по краплях обробляли 1,6 М н-бутиллітію в суміші гексанів (0,785 мл, 1,26 ммоль) і перемішували протягом 10 хв. Реакційну суміш по краплях обробляли розчином 3-бром-4- метилбензальдегіду (0,20 г, 1,01 ммоль) (СотрбБрі-Віоск5, НО-3454| в тетрагідрофурані (1,0 мл) і перемішували при -78 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і гасили насиченим розчином хлориду амонію. Реакційну суміш розбавили водою та екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного залишку. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи метанол в дихлорметані (0 95-5 95), дало бажаний продукт (137 мг, 48,2 95) у вигляді маслянистої твердої речовини бурштинового кольору. РХ-МС для СіоНіг2В/МаО (МН): т/27-283,0, 285,0; знайдено 283,0, 285,0.
Стадія 2 (3-бром-4-метилфеніл)(1-метил-1Н-тетразол-5-ілуметанон
Вг
М- и м
М
Ї о
Розчин (3-бром-4-метилфеніл)(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)уметанолу (0,117 г, 0,413 ммоль) в дихлорметані (1,65 мл) при 0 "С обробляли періодинаном Десса-Мартіна (0,263 г, 0,62 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавили насиченим розчином бікарбонату натрію, етилацетатом і водою. Суміш фільтрували для видалення
Зо твердих речовин. Водний шар фільтрату відділяли та екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим гідрокарбонатом натрію (2х) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту (113 мг, 97,4 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. РХ-МС для СтіоНіоВиМаО (М.Н): т/2-281,0, 283,0; знайдено 280,9, 282,9.
Стадія З 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифтор-1-(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)етан-1-ол
Вг
М- : 1 у м х
М
/ НО св,
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 1, використовуючи (3-бром-4-метилфеніл)(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)метанон в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для Ст1Ні ВгЕзМаО (МАН): т/2-351,0, 353,0; знайдено: 350,9, 352,9.
Стадія 4 2,2,2-трифтор-1-(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)етан-1-ол о о
Зв7
М- : 1 у м х
М
/ НО св,
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 2, використовуючи 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифтор-1-(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)етан-1-ол в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для С17НазВЕзМаОз (М.-Н)": т/2-399 2; знайдено: 399,1.
Стадія 5 Й 1-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-2,2,2- трифтор-1-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)етан-1-ол, ТФО
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 7, використовуючи 2,2,2-трифтор-1-(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)феніл)етан-1-ол і 0 3-бром-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-8-амін (Приклад 4, Стадія б) в якості вихідних матеріалів. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,58 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,64 (уш. с, 2Н), 7,57-7,48 (м, 2Н), 7,42-7,31 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН). РХ-МС для СівНі5ЕвМвО (МАН): т/2-473,1; знайдено: 473,1.
Приклад 14. Біс(2,2,2-трифторацетат) 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)у-4-метилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-(метиламіно)бутан-2-ол (суміш ізомерів)
М
Н.М / 2ТЕА / М
М зн,
Е он
БО Р
/ що
Стадія 1 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-ол
Вг «ду он
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 1, використовуючи
З-бром-4-метилбензальдегід ГАїагісп, 750573) в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для СеН/УВгЕз (М-ОН) т/2-251,0, 253,0; знайдено 250,9, 252,9
Стадія 2 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-он
Вг ду о
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 13, стадії 2, використовуючи 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-і-олу в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для
СеН?ВгЕзО (М.Н) т/2-267,0, 269,0; знайдено 266,9, 268,9.
Стадія З 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)-1,1,1-трифторпропан-2-олм
Вг он о «і Се,
Розчин /1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2--рифторетан-1-ону (0,520 г, 1,5 ммоль) в тетрагідрофурані (1,95 мл) у висушеній в печі колбі по краплях обробляли (1,3-діоксолан-2- ілметил)магнійбромідом (0,5 М в ТГФ) (9,74 мл, 4,87 ммоль) |Аїйагісн, 4726111) і перемішували при 60 С протягом 5 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили насиченим розчином хлориду амонію (20 мл) і етилацетатом (50 мл). Невелика кількість води додавали, щоб розчинити всі тверді речовини. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного залишку. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи МТВЕ в суміші гексанів (0 95-40 95) дало бажаний продукт (0,528 г, 76,3 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС для СізНівВгЕзМО» (М-А-МНаА)": т/2-372,0, 374,0; знайдено: 372,1, 3741.
Стадія 4 3-(1,3-діоксолан-2-іл)-1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)пропан-2-ол о о
Зв'7 он о с. СЕ,
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 2, використовуючи 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)-1,1,1-трифторпропан-2 ол в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для С1і9НзоВЕзМО» (М-АМНаА)": пп/2-420,2; знайдено: 420,2.
Стадія 5 2-(3-(8-аміно-6-«'трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3-(1,3- діоксолан-2-іл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
М ук 7 см - ення, гс он
Се. о
Са
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 7, використовуючи 3-(1,3-діоксолан-2-іл)-1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)пропан-2-ол і 3-бром-6 (трифторметил)імідазо(1,2-а|піразин-8-амін (Приклад 4, Стадія 6) в якості вихідних матеріалів. РХ-МС для СгоНіоЕєМаОз (МаН)": т/2-477,1; знайдено: 477,1.
Стадія 6 / 3-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4,4- трифтор-3-гідроксибутаналь
М ук / см - пня, гас он
СЕ. о
Н
Розчин 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3-(1,3- діоксолан-2-іл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу (0,207 г, 0,435 ммоль) в тетрагідрофурані (2,90 мл) по краплях обробляли 6,0 М хлористим воднем у воді (1,45 мл, 8,69 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом 1 год. Реакційну суміш по краплях додавали до охолодженого на льоду розчину бікарбонату натрію (25 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту (207 мг, кількісний) у вигляді білої піни, який використовували без додаткового очищення. РХ-МС для СівНі5зЕєМаО2 (МН): т/2-433,1; знайдено: 433,1.
Стадія 7 Біс(2,2,2-трифторацетат) 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)- 4-метилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-(метиламіно)бутан-2-ол
Розчин 3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазої|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4.,4- трифтор-З-гідроксибутаналю (22,5 мг, 0,052 ммоль) в метанолі (1,04 мл) обробляли метиламіном (2М в ТГФ) (0,156 мл, 0,312 ммоль) і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш обробляли ціаноборгідридом натрію (6,54 мг, 0,104 ммоль) і перемішували протягом 14 год. Реакційну суміш концентрували, і неочищений залишок очищали препаративною РХ-МС (колонка ХВгіддеФ С18, елююючи градієнтом ацетонітрилу в воді з 0,1 96 трифтороцтовою кислотою, при швидкості потоку, що дорівнює 60 мл/хв) з отриманням бажаного продукту (7,30 мг, 20,8 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,35 (уш. с, 2Н), 7,680 (с, 1Н), 7,73-7,47 (м, 5Н), 7,07 (с, 1Н), 2,98-2,82 (м, 1Н), 2,69-2,51 (м, 5Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН). РХ-МС для С1і9НгобеМ5О (Мен): пт/27-448,1; знайдено: 448,1.
Зо Приклади 15-16. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 1,1,1-трифтор-4-(метиламіно)бутан-2-ол (енантіомери 1-2)
М ук / М
М ян он
Е Е
Е
НМ Ел / с
Стадія 1. трет-бутил-(3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|(1,2-а|піразин-З3-іл)-4- метилфеніл)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутил)(метил)карбам ат
М ух / М
М еп он
Р і г я ГТ, /
Вос
Розчин 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифтор-4-(метиламіно)бутан -2-олу (Приклад 14, 0375 г, 0,838 ммоль) в етанолі (5,59 мл) обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (0,231 мл, 1,01 ммоль) і перемішували протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували з отриманням неочищеного залишку. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (0 95-70 95) дало бажаний продукт (0,453 г, 98,7 95) у вигляді білої піни. РХ-МС для СгаНовЕвєМ5Оз (МаАНуУ: т/2-548,2; знайдено: 548,2.
Стадія 2. трет-бутил-(3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|(1,2-а|піразин-З3-іл)-4- метилфеніл)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутил)(метил)карбамат (енантіомери 1-2)
Рацемічну суміш трет-бутил-(3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-З3-іл)-4- метилфеніл)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутил)(метил)карбамат розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (Рпепотепех Гих АтуїЇозе-1 (21,2х250 мм, 5 мікроні, елююючи 10 95 етанолом в суміші гексанів, при швидкості потоку, що дорівнює 18 мл/хв, завантажуючи -- 90 мг в 1800 мкл етанолу). Перший пік, який елюювали, мав час утримування 6,0 хв (енантіомер 1). Другий пік, який елюювали, мав час утримування 12,4 хв (енантіомер 2).
Пік 1 (енантіомер 1): РХ-МС для СгаНгвЕєМ5Оз (М--НУ: т/2-548,2; знайдено: 548,2.
Пік 2 (енантіомер 2): РХ-МС для СгаНгвЕєМ5Оз (МАН): пт/27-548,2; знайдено: 548,2.
Стадія З //2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифтор-4-(метиламіно)бутан-2-ол (Приклад 15; енантіомер 1)
Розчин трет-бутил-(3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 4,4,4-трифтор-3-гідроксибутил)(метил)ікарбамат (0,204 г, 0,373 ммоль) (пік 1 зі стадії 2) в дихлорметані (2,48 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (2,50 мл, 32,4 ммоль) і перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували і повторно концентрували з дихлорметану (2х) з отриманням в'язкої маслянистої рідини. Масло охолоджували до 0 с, обробляли насиченим розчином бікарбонату натрію, і екстрагували дихлорметаном (3х30 мл).
Зо Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням безбарвної піни. Цю піну розчинили в мінімальній кількості ацетонітрилу та води та ліофілізували з отриманням бажаного продукту (147 мг, 88,0 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 7,79 (с, 1Н), 7,68--7,62 (м, ЗН), 7,61 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 2,64-2,56 (м, 1Н), 2,48-2,39 (м, 1Н), 2,29-2,24 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,20- 2,17 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН). РХ-МС для СтеНгобеМ5О (МН): т/2-448,1; знайдено: 448,1.
Стадія 4 0/0 2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифтор-4-(метиламіно)бутан-2-ол (Приклад 16; енантіомер 2)
Бажану сполуку отримували відповідно до методики зі стадії З, використовуючи пік 2 зі стадії 2 в якості вихідного матеріалу. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,79 (с, 1Н), 7,68 - 7,62 (м, ЗН), 7,61 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,49 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 2,64 - 2,55 (м, 1Н), 2,47-2,39 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,21-2,17 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН). РХ-МС для С19НгобвМ5О (МН): пт/2-448,1; знайдено: 448,1.
Приклад 17. Біс(2,2,2-трифторацетат) 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)у-4-метилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іляаміно)бутан-2-олу
М ух 2ТЕА / М
М днях,
Е он й Е
Е
НМ ЕЕ о
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 14, стадії 7, використовуючи тетрагідро-2Н-піран-4-амін |Сотбрі-Віоск5, АМ-10041 в якості вихідного матеріалу. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 5 8,51 (уш. с, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,74-7,60 (м, 2Н), 7,60--7,49 (м, ЗН), 7,08 (с, 1Н), 3,90-3,79 (м, 2Н), 3,34-3,10 (м, ЗН), 3,11-2,88 (м, 1Н), 2,64-2,51 (м, 2Н), 2,44-2,29 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 1,88-1,64 (м, 2Н), 1,60-1,26 (м, 2Н). РХ-МС для СгзНовЕвМ5Ог2 (Мен): т/2-518,2; знайдено: 518,2.
Приклад 18. 3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4,4- трифторбутан-1,3-діол
М ух / М
М сни,
Е он
Е
Е Е но ши
Стадія 1 3-(3-бром-4-метилфеніл)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутаналь
Вг он
Н о СЕ,
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 14, стадії б, використовуючи 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3-(1,3-діоксолан-2-іл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (Приклад 14, Стадія 3) в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для С11НіоВгЕзО» (М): пт/2-310,0, 312,0; знайдено 310,0, 312,0.
Стадія 2 3-(3-бром-4-метилфеніл)-4,4,4-трифторбутан-1,З-діол
Вг он но
Се.
Розчин неочищеного 3-(3-бром-4-метилфеніл)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутаналю (0,280 г, 0,774 ммоль) в метанолі (5,16 мл) при 0 "С обробляли тетрагідроборатом натрію (0,062 мл, 1,55 ммоль) і перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили водою при 0 с, нагрівали до кімн. темп., розбавили насиченим розчином бікарбонату натрію (20 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл). Водний шар відокремлювали та екстрагували додатковою порцією етилацетату (30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеної маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ) в суміші гексанів (0 95-80 95), дало бажаний продукт (0,209 г, 86,4 95) у вигляді безбарвної маслянистої рідини. РХ-МС для С11Ні2ВІ/ЕзОг2Ма (МаеМа)": т/2-335,0, 337,0; знайдено 334,9, 336,9.
Стадія З 4,4,4-трифтор-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)бутан-1,3-діол о о
Зв он но
Сг
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 2, використовуючи 3-(3-бром-4-метилфеніл)-4,4,4-трифторбутан-1,3-діол в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для
С17НгвВЕзМО» (МаМНа4)": т/2-378,2; знайдено: 378,2.
Стадія 4 0/0 3-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4,4- трифторбутан-1,3-діол
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 7, використовуючи 4,4,4-трифтор-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)бутан-1,З-діол.-/ і
З-бром-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|Іпіразин-8-амін (Приклад 4, Стадія 6) в якості вихідних матеріалів. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,79 (с, 1Н), 7,68-7,53 (м, 5Н), 7,48 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,59 (т, У-5,0 Гц, 1Н), 3,62-3,40 (м, 1Н), 3,28-3,16 (м, 1Н), 2,43-2,30 (м, 1Н), 2,29- 2,23 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН). РХ-МС для СівНі7РвМаО» (МН): т/2-435,1; знайдено: 435,1.
Приклад 19. 1-(3-(8-аміно-6-«'трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1- циклопропіл-2,2,2-трифторетан-1-ол
М ук / М
М пнях,
Е
Е он
Е Е
ЕЕ є
Зо Стадія 1 3-бром-М-метокси-М, 4-диметилбензамід
Вг
М о ду о
Розчин 3-бром-4-метилбензойної кислоти (2,50 г, 11,6 ммоль) |СотБбі-Віоск5, СА-50081 в М,
М-диметилформаміді (11,6 мл) при 0"С обробляли тріетиламіном (4,86 мл, 34,9 ммоль) з подальшою обробкою гексафторфосфатом О-(бензотріазол-1-іл)-М, М, М';М'-тетраметилуронію (5,29 г, 14,0 ммоль) і перемішували протягом 5 хв. Реакційну суміш обробляли М, О- диметилгідроксиламіну гідрохлоридом (1,35 мл, 15,1 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш вилили в суміш насиченого розчину бікарбонату натрію (75 мл) і води (75 мл) і екстрагували етилацетатом (200 мл). Органічний шар відокремлювали і промивали 1М НСЇІ (150 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням коричнево- червоної маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (0 95-40 95), дало бажаний продукт (2,80 г, 93,3 95) у вигляді безбарвної маслянистої рідини. РХ-МС для СіоНізВІіМО» (МН): пт/2-258,0, 260,0; знайдено 258,0, 260,0
Стадія 2 (3-бром-4-метилфеніл)(циклопропіл)метанон
Вг о
Розчин 3-бром-М-метокси-М, 4-диметилбензаміду (0,353 г, 1,37 ммоль) в тетрагідрофурані (5,47 мл) при 0 "С по краплях обробляли циклопропілмагнійбромідом (8,21 мл, 4,10 ммоль) (0,5
М в ТГФ) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили насиченим розчином хлориду амонію (20 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл) (додавали кілька крапель води для розчинення всіх твердих речовин).
Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням жовтої маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи МТВЕ в суміші гексанів (0 95-30 95), дало бажаний продукт (0,313 г, 95,7 95) у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
РХ-МС для С Ні2ВгО (МАН): т/2-239,0, 241,0; знайдено: 239,0, 241,0.
Стадія З 1-(3-бром-4-метилфеніл)-1-циклопропіл-2,2,2-трифторетан-1-ол
Вг шко;
Н
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 1, використовуючи
Зо (3-бром-4-метилфеніл)(циклопропілуметанон в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для
Сі2НиВгЕз (М-ОН): т/2-291,0, 293,0; знайдено 291,0, 293,0
Стадія 4 1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)/феніл)етан-1-ол о о
Зв' г.
Н
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 2, використовуючи 1-(3-бром-4-метилфеніл)-1-циклопропіл-2,2,2-трифторетан-і-ол в якості вихідного матеріалу.
РХ-МС для СівН25ВЕзОз (МАН): т/2-357,2; знайдено 3571.
Стадія 5 1-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1- циклопропіл-2,2,2-трифторетан-1-ол
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 7, використовуючи 1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)етан-1-ол і 3-бром-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін (Приклад 4, Стадія 6) в якості вихідних матеріалів. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,80 (с, 1Н), 7,72-7,62 (м, 4Н), 7,59 (с, 1Н), 7,48 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 1,82-1,62 (м, 1Н), 0,89-0,72 (м, 1Н), 0,65- 0,48 (м, 1Н), 0,44-0,31 (м, 1Н), 0,31-0,17 (м, 1Н). РХ-МС для СіоНі7РєМаО (Мен): т/2-431,1; знайдено: 431,1.
Приклади 20-21.
Приклади 20-21, перераховані в Таблиці 1, синтезували відповідно до методик, аналогічних синтезу Прикладу 10.
Таблиця 1
М ух / М - нн
Е! но й в
Прик-
РХ-МС 2-(3-(8-аміно-6-(2- М циклопропілтіазол-5- 7 іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- Х 8 460,1 метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол, ТФО "им,
Таблиця 1
М ух / М - днини,
Е! но й в
Прик-
РХ-МС
ОМ 3 ЯяЯМР (400 МГЦ, . е МСО-ав) б 7,69 - 7,63 2-(3-(8-аміно-6-(5- кій (м 2) в) Бе 7,52 (м метокситіазол-2-іл)імідазо|1,2- |. М 2н) ТАТ еВ г ' 21. |аІпіразин-3-іл)-4-метилфеніл)- М -8 4501 ну 737 (с Ін) 7 1,1,1-трифторпропан-2-ол, (уш. с ' 1н) в 64 (уш. с тФо шо 1Н), 3,24 (с, ЗН), 2,18 (с,
ЗН), 1,71 (с, ЗН).
Приклад 22.
Приклад 22, перерахований в Таблиці 2, синтезували відповідно до методик, аналогічних синтезу Прикладу 9.
Таблиця 2
М ух / М - нн
Е! но й в
Прик-
РХ-МС 8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1- трифтор-2-гідроксипропан-2- / 22 | іп)феніл)-М-(З- М | Н 415...2 метилізоксазол-5- М М іл)уметил)імідазоМ1 2-аІпіразин-! У з б-карбоксамід, ТФО о
Приклад 23. Трифторацетатна сіль 1-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-олу
М нм У / М ТЕА
М пеннннннят,
Е
Е но
Е Е
ЕЕ є
Стадія 1 2,2,2-трифтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)етан-1-ол о о
Зв'
МК
Н он
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 2, використовуючи 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-і-ол (Приклад 14, Стадія 1) в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для СіБНаВЕзОз (МАН): пт/2-317,1; знайдено 317,1.
Стадія 2 Трифторацетатна сіль 1-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-олу
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 7, використовуючи 2,2,2-трифтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілуетан-і-ол і 3- бром-6-(трифторметил)уімідазо|1,2-а|піразин-8-амін (Приклад 4, Стадія б) в якості вихідних матеріалів. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,78 (с, 1Н), 7,66 (уш. с, 2Н), 7,59-7,41 (м, 5Н), 5,40- 5,02 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН). РХ-МС для СівНізЕвєМаО (МН): т/2-:391,1; знайдено: 391,1.
Приклад 24. Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)-4-метилфеніл)-1-фторпропан-2-ол (рацемічна суміш ізомерів)
Мн, че і
Е й "ТЕА
Е он
Стадія 1 2-бром-1-метил-4-(проп-1-ен-2-іл)бензол
Вг
Розчин трет-бутоксиду калію (1,0 М, 5,6 мл, 5,6 ммоль) додавали до перемішуваної суміші метилтрифенілфосфонійброміду (2,0 г, 5,6 ммоль) в безводному етері (20 мл). Отриману жовту суміш перемішували протягом 1 години, після чого по краплях додавали розчин 1-(3-бром-4- метилфеніл)етан-1-ону (1,0 г, 4,7 ммоль, Сотрі-ВіосК5) в безводному етері (10,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, а потім пропускали через шар Сеїйеб і промивали сумішшю гексанів. Розчинник видаляли з фільтрату при зниженому тиску. Продукт очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи сумішшю гексанів як елюєнт з отриманням продукту в вигляді безбарвної маслянистої рідини (0,50 г, 51 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,65 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 97,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, 927,9 Гу, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,14 (с,
ЗН).
Стадія 2 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1-фторпропан-2-ол (рацемічна суміш ізомерів)
Вг да;
До розчину 2-бром-1-метил-4-(проп-1-ен-2-іл)бензолу (0,170 г, 0,805 ммоль) в Месм (10 мл) додавали воду (2,0 мл) і Зеіесшиогою (0,342 г, 0,966 ммоль). Суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 80 "С протягом 5 хвилин. Ацетонітрил видаляли в вакуумі, і неочищену реакційну суміш розділили між ДХМ і водою. Органічний шар сушили над Ма»5О»4, фільтрували й концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-30 956 ЕЮАс в суміші гексанів, з отриманням продукту в вигляді безбарвної маслянистої рідини (170 мг, 87 95). РХ-МС розрахований для Сіон: ВгЕ (М-НгО- НН): т/2-5229,0, знайдено: 229,0. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІз) 6 7,69 (д, У-1,6 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-27,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,25 (д, У9-7,9 Гц, 1Н), 4,56-4,30 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 1,59 (д, У-2,0 Гц, ЗН).
Стадія З 1-Фтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропан-2- ол (рацемічна суміш ізомерів) щу ов да
У посудину, яка герметично закривається, завантажували 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1- фторпропан-2-ол (168 мг, 0,680 ммоль), біс(пінаколато)дибор (207 мг, 0,816 ммоль) і ацетат калію (0,220 г, 2,24 ммоль), і атмосферу в посудині замінили азотом. Додавали тетрагідрофуран (2,5 мл), і суміш дегазували азотом протягом 5 хвилин. Додавали дихлорид біс(трифенілфосфін)паладій (І) (19 г, 0,027 ммоль), та суміш дегазували знову протягом 5
Зо хвилин. Реакційну суміш потім нагрівали на масляній бані, яку підтримували при 120 "С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш розбавили ЕїТОАс та деіонізованою водою, потім фільтрували через Сеїйе?т. Шари фільтрату відокремлювали, а водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МБО», фільтрували і концентрували з отриманням продукту, який використовували без додаткового очищення. РХ-МС, розраховано для Сі6Нг2зВЕО» (М-НгО-Н)": т/27-:277,2; знайдено 277,1.
Стадія 4 Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-1-фторпропан-2-ол (отримали рацемічну суміш)
У мікрохвильову посудину завантажували 1-фтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)пропан-2-ол (0,050 г, 0,10 ММОЛЬ), 3-бром-б (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін (Приклад 4, Стадія 6; 43,0 мг, 0,153 ммоль), ТГФ (2,0 мл) і розчин Кг2СОз (1,0 М, 0,41 мл, 0,41 ммоль). Реакційну суміш дегазували за допомогою Мг і нагрівали при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С протягом 20 хвилин.
Реакційну суміш розбавили МесмМ і Меон, і фільтрували. Продукт очищали препаративною
ВЕРХ-МС (рн-г) і елюєнт заморожували і ліофілізували з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (14 мг, 2895). РХ-МС, розраховано для С17Ні7Р4МаО (Ман): т/2-369,1; знайдено 369,4. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 7,76 (с, 1Н), 7,65 (уш. с, 2Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,52 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,39 (д, У-47,9 Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 1,47 (д, 9-1,8 Гу,
ЗН).
Приклад 25. Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-(1-(метил-а3)-1Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (одиничний енантіомер)
МН. ор р 5 че
М фа /
М хі "ТЕА
Е
Е он
Стадія 1 1-(метил-сз)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол в о г м- /л и х о
Зазначений в заголовку продукт отримували за допомогою способу, описаного в .. Іареї ботра. Вадіорнапт 2012 55, 467-469 з тією модифікацією, що 1Н-піразол і іодметан-дз використовували в якості вихідних матеріалів. н-бутиллітій (1,6 М в суміші гексанів, 8,08 мл, 12,9 ммоль) додавали протягом 2 хвилин до перемішуваної суміші 1 Н-піразолу (0,800 г, 11,8 ммоль,
Аїйгісп) в ТГФ (23,5 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Потім додавали іодметан-сз (1,87 г, 12,9 ммоль, Аїагісп), реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 23 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до 0 "С і додавали н-бутиллітій (1,6 М в суміші гексанів, 8,81 мл, 14,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом однієї години, потім охолоджували до -78 "С. Додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан (3,59 мл, 17,6 ммоль), і суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хвилин, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Додавали насичений
МНАСІ (90 мл), і суміш екстрагували ДХМ (350 мл і 2х100 мл). Органічні екстракти об'єднали, сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту у вигляді твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 2 Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-(1-(метил-(дз)-1Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (одиничний енантіомер)
У посудину завантажували одиничний ізомер 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З3-іл)- 4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-олу (0,100 г, 0,252 ммоль, з Прикладу 29, Стадія 3), 1- (метил-сіз)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (159 мг, 0,755 ммоль) і
ТГФ (2,0 мл). Суміш дегазували і додавали 1,0 М розчин КгСОз (0,63 мл, 0,63 ммоль). Реакційну суміш знову дегазували і додавали аддукт дихлор(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) з дихлорметаном (0,041 г, 0,050 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури й фільтрували. Продукт очищали препаративною ВЕРХ-МС (рН-2). РХ-МС розраховано для СгоНівОзб»2МвО (МаН)": т/2-402,2, знайдено: 402,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 7,78 (с, 1Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,45 (д, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,42 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,45 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,98 (т, 9У-56,0 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН). "Є ЯМР (470 МГц, ДМСО-ав) 5-74,66 (с), -129,27 (дд, У-56,1, 301 Гц).
Приклади 26 і 27. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 1,1-дифторпропан-2-ол (енантіомери 1-2)
й Е но
СЕ,
М М
Ї І
Й
М Мн,
Стадія 1 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол
Е но Е
Вг
До розчину 1-(3-бром-4-метилфеніл)етан-1-ону (3,1 г, 15 ммоль) в сухому ацетонітрилі (15 мл) послідовно додавали (бромдифторметил)триметилсилан (5,1 мл) (Сотбрі-Віоск5, ОС-0668) та трифенілфосфін (4,6 г, 17 ммоль). Потім по краплях додавали 1,3-диметил-3,4,5,6- тетрагідро-2(1Н)-піримідінон (3,5 мл, 29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. У реакційну колбу на водяній бані кімнатної температури по краплях додавали КОН (15 мл, 45 ммоль, 3,0 М). Баню видаляли, і реакційну суміш швидко перемішували протягом 2 год. У реакційну колбу на водяній бані знову при кімнатній температурі по краплях додавали НСІ (15 мл, 30 ммоль, 2,0 М). Суміш екстрагували МТВЕ (3х30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували й концентрували.
Очищення хроматографією на силікагелі (5-25 96 МТВЕ/суміш гексанів) дало отримати вказану в заголовку сполуку в вигляді світло-жовтої маслянистої рідини (3,2 г, 73 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 7,70 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,33 (дд, У-8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 5,67 (т, 9-56 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,28 (с, 1Н), 1,63 (с, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, СОСІз») 6-129,39 (дд, уУ-280, 56 Гц,
ТР), -130,48 (дд, У-280, 57 Гц, 165).
Стадія 2 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)упропан-2-ол
Е Е
Х о вт7 о
Суміш 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-олу (0,50 г, 1,68 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,55 г, 2,2 ммоль), ацетату калію (0,59 г, 6,0 ммоль), і дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію (І) (51 мг, 0,072 ммоль) в ТГФ (7,2 мл) дегазували протягом 5 хв за допомогою Мг. Суміш нагрівали в мікрохвильовому випромінюванні при 135 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розбавили ЕІОАс і фільтрували через СеїЇйефб, ополіскували ЕОАс.
Фільтрат промивали водою, а потім насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (10-34 95
МТВЕ/суміш гексанів) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді прозорої маслянистої рідини (0,63 г, 93 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,86 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 9-81, 2,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,75 (т, 9-57 Гц, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,27 (с 1Н), 1,65 (с,
ЗН), 1,34 (с, 12Н). 19 ЯМР (376 МГц, СОСІ») 6-129,71 (дд, У-280, 56 Гц, 1Р), -130,76 (дд, 9У-280, 57 Гц, 1Є). РХ-МС для СівєНг2гВЕ2О» (М-ОН)": розраховано п/2-295,2; знайдено 295,1.
Стадія З 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-ол (Ізомери 1-2)
Суміш 3-бром-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-аміну (Приклад 4, Стадія 6; 0,13 г, 0,46 ммоль), аддукт дихлор(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (Ії) з дихлорметаном (76
МГ, 0,093 ммоль), 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)пропан-2-олу (0,19 г, 0,51 ммоль), ТГф (7,8 мл) і 1,0 М К»СОз (водн.) (0,93 мл, 0,93 ммоль) дегазували за допомогою М2 протягом 5 хв, а потім нагрівали до 80 "С протягом 4 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ЕІАс (3х8 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водний розчином хлориду натрію (15 мл), сушили над Ма»50О5, фільтрували і концентрували. Очищення препаративної ВЕРХ на колонці С-18 (рН-10, 32-52 95
Месм/о,1 95 МНАОН (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало отримати рацемічний продукт (65 мг).
Очищення хіральною ВЕРХ на колонці АЮ (30 95 гексану/РгОнН (0,1 95 ЕСМН), 17 мл/хв) дало
Приклад 26 у вигляді білої твердої речовини (перший елюйований ізомер, ІК-25,0 хв, 24 мг, 13 95) і Приклад 27 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (другий елюйований ізомер, ІК-28,2 хв, 28 мг, 16 б).
Приклад 26 (Ізомер 1): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 7,77 (с, 1Н), 7,66 (уш. с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1 Н) 5,98 (т, 9У-56
Гц, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН). 196 ЯМР (376 МГц, ДМСО-св) 6-66,87 (с, ЗЕ), -128,74 (дд, у-270, 56 Гц, 1Р), -129,82 (дд, У-270, 56 Гц, 1Є). РХ-МС для С17Ні6Е5МаО» (Ман): розраховано т/7-387,1; знайдено 387,1.
Приклад 27 (Ізомер 2): "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 7,77 (с, 1Н), 7,65 (уш. с, 2Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,54 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,98 (т, 9-56 Гц, 1Н), 2,21 (с,
ЗН), 1,54 (с, ЗН). 196 ЯМР (470 МГц, ДМСО-дв) 6-66,87 (с, ЗЕ), -129,04 (дд, У-270, 56 Гц, 1Р), - 129,72 (дд, У-270, 56 Гц, 1Є). РХ-МС для С17НівЕ5МаО (Ман): розраховано іп/27-387,1; знайдено 387,1.
Зо Приклад 28. 2-(3-(8-аміно-6-(2-метилоксазол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 1,1-дифторпропан-2-ол
Ку. но у
М М
Ї у ( й
М МН,
Стадія 1 б6-бром-3-іодимідазо|1 2-а|піразин-8-амін
Вг л-
М М
І / й «
М МН,
Суспензію 6,8-дибром-3-іодимідазої|1,2-а|піразин (539 мг, 1,34 ммоль) в кінц. МНАОН (водн.) (10 мл) нагрівали до 150 "С протягом 15 хв при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням.
Після охолодження до 0"С реакційну суміш розбавили холодною водою та фільтрували.
Зібрану тверду речовину потім промивали холодною водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (356 мг, 79 95). РХ-МС для СеНьВгІМа (М.--Н)": розраховано іп/27-338,9, 340,9; знайдено 338,8, 340,9.
Стадія 2 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2- ол й Е но
Вг
М М
Ї у ( р
М Мн,
Суміш б6-бром-3-іодимідазої|1,2-а|піразин-8-аміну (0,12 г, 0,35 ммоль), 1,1-дифтор-2-(4-метил- 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропан-2-олу (0,13 г, 0,35 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (24 мг, 0,021 ммоль), ЕЮН (5,0 мл) і 2,0 М МагСОз (водн.) (0,35 мл, 0,70 ммоль) дегазували протягом 5 хв за допомогою М2. Реакційну суміш потім нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 2х30 хв. Реакційну суміш вилили в воду і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водний розчином хлориду натрію, сушили над Маг250», фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (20-80 96 ЕТОАсС/ДХМ) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,14 г). РХ-МС для СівНієВтР2МаО (Ман): розраховано іп/27-397,0, 399,0; знайдено 397,0, 399,0.
Стадія З 2-(3-(8-аміно-6-(2-метилоксазол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-ол
У 1 г мірний посуд завантажували 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (8 мг, 0,02 ммоль), аддукт дихлорі1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) з дихлорметаном (3 мг, 4 мкмоль) і 2-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазол (13 мг, 0,060 ммоль). ТГФ (0,4 мл), а потім додавали 1,0 МК»СОз (водн.) (50 мкл, 0,050 ммоль). Реакційну суміш недовго дегазували за допомогою Ме, а потім нагрівали при 80 "С протягом 12 год. Нагрівання продовжували і реакційну суміш перемішували протягом 2 діб. Реакційну суміш фільтрували через шар Сеїйеф і
Маг5О», а потім концентрували. Очищення препаративної ВЕРХ на колонці С-18 (рн-10, 26- 46 у5 МесСМ/0,1 95 МНАОН (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (2,4 мг, 30 95). "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 7,64 (с, 1Н), 7,59 (дд, 9-81, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (д, У-1,9 Гу, 1Н), 7,46 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,29 (уш. с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 5,99 (т, 9У-56,0 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,19 (с,
ЗН), 1,55 (с, ЗН). РХ-МС для СгоНгоб2М5О» (МАН): розраховано іп/2-400,2; знайдено 400,2.
Приклад 29. 1,2 Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 1) й Е
М
М
М М
Ї у ( я
М Мн,
Зо Стадія 1 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (перший елюйований ізомер)
Е но Е
Вг
До розчину 1-(3-бром-4-метилфеніл)етан-1-ону (15 г, 70 ммоль) (Сотрбрі-Віоск5, 5Н-5880) в сухому ацетонітрилі (70 мл) послідовно додавали (бромдифторметил)триметилсилан (17 мл) (Сотбі-ВіоскК5, ОС-0668) і трифенілфосфін (22 г, 85 ммоль). Потім по краплях додавали 1,3- диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідінон (3,5 мл, 29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. У реакційну колбу на водяній бані кімнатної температури через крапельну воронку по краплях додавали КОН (70 мл, 210 ммоль, 3,0 М). Баню видаляли, і реакційну суміш швидко перемішували протягом 1,5 год. У реакційну колбу на водяній бані знову при кімнатній температурі через крапельну воронку повільно додавали НСЇІ (70 мл, 140 ммоль, 2,0 М). Суміш потім екстрагували МТВЕ (3х125 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували й концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (ступінчастий градієнт: 595, потім 1995 МТВЕ/суміш гексанів) забезпечила рацемічну сполуку у вигляді жовтої маслянистої рідини (17 г). Очищення хіральної препаративної ВЕРХ на колонці Рпепотепх их Атуїозе-1 (5 90 ЕОН/суміш гексанів, 18 мл/хв) дало отримати вказану в заголовку сполуку, яка являла собою перший елюйований енантіомер (ІК-8,9 хв) у вигляді світло-жовтої маслянистої рідини (7,1 г, 38 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,70 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 9У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-81 Гц, 1Н), 5,67 (т, У-56 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,24 (с, 1Н), 1,63 (с, ЗН). 19Е ЯМР (376 МГц, СОСІ») б -129,40 (дд, уУ-280, 56 Гц, 16), -130,49 (дд, 95280, 57 Гц, 1Е).
Стадія 2 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)пропан-2-ол (Ізомер 1)
Е Е
Ж в о о
Суміш 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-олу (перший елюйований ізомер) (0,50 г, 1,8 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,55 г, 2,2 ммоль), ацетату калію (0,58 г, 5,9 ммоль) і дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію (І) (50 мг, 0,072 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) дегазували протягом 5 хв за допомогою М». Суміш нагрівали в мікрохвильовому випромінюванні при 135 С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розбавили ЕОАс і фільтрували через Сеїйетф, ополіскували ЕІОАс. Фільтрат промивали водою, а потім насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на
Зо силікагелі (1-5 95 ЕІОАс/суміш гексанів) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді прозорої маслянистої рідини (0,53 г, 79 Ус). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,86 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 9У-8,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,74 (т, 9-56 Гц, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,28 (с, 1Н), 1,65 (с, ЗН), 1,34 (с, 12Н). РХ-МС для СівбН2гВЕ2О» (М-ОН)": розраховано Іп/27-295,2; знайдено 295,1.
Стадія З 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2- ол (Ізомер 1)
й Е но
Вг
М М
Ї у ( р
М Мн,
Суміш б6-бром-3-іодимідазої|1,2-а|піразин-8-аміну (1,21 г, 3,56 ммоль), 1,1-дифтор-2-(4-метил- 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропан-2-олу (Ізомер 1) (1,10 г, 3,56 ммоль), ТГф (17,8 мл) і 1,0 М К2СОз (водн.) (10,7 мл, 10,7 ммоль) дегазували протягом 5 хв за допомогою Мо до збільшення аддукту дихлор(|1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) з дихлорметаном (581 мг, 0,711 ммоль). Суміш знову дегазували протягом 2 хв за допомогою М».
Реакційну суміш потім нагрівали в герметично закритій посудині при 80 "С протягом ночі.
Водний шар видаляли, і органічний шар концентрували. Очищення на силікагелі (50-100 Фо
ЕОАс/суміш гексанів) дало отримати вказану в заголовку сполуку (1,15 г, 81 95). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСОСО-ав) б 7,62 (с, 1Н), 7,58-7,51 (м, ЗН), 7,49 (д, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,42 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,97 (т, 9-56 Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН). 19Е ЯМР (376 МГц, СОС») б- 129,26 (дд, уУ-280, 56 Гц, 1Р), -130,28 (дд, У-280, 57 Гц, 1Є). РХ-МС для СівНівВгР2мМ2«О (МН): розраховано іт/2-397,0, 399,0; знайдено 397,0, 399,0.
Стадія 4 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 1,1-дифторпропан-2-ол, 1,2 ТФО (Ізомер 1)
У посудину завантажували 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-3-іл/у-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-ол (Ізомер 1) (0,87 Г, 22 ммоль), аддукт дихлорі1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (ІЇ) з дихлорметаном (0,36 г, 0,44 ммоль) та пінаколовий етер 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (1,4 г, 6,6 ммоль). Додавали ТГФ (5,0 мл), а потім 1,0 М 2Соз (водн.) (5,5 мл, 5,5 ммоль). Реакційну суміш недовго дегазували за допомогою Му», а потім нагрівали при 80 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували через шар СеїШЩефб і
Маг5О», а потім концентрували. Очищення препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рнН-г, 12-
ЗО 96 МесСмМ/0,1 95 ТФО (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало отримати вказану в заголовку сполуку (0,46 г, 40 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,78 (с, 1Н), 7,67 (уш. с, 2Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,44 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,97 (т, У-56
Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН). "ЕЕ ЯМР (470 МГц, ДМСО-ав) 6-74,56 (с), -128,94 (дд, 95270, 56 Гц), -129,58 (дд, 9У-270, 56 Гц). РХ-МС для СгоНаіБ2МвО (МН)": розраховано іт/2-399,2; знайдено 399,1.
Приклад 30. 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-
Зо метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 2) й Е
М
М
М М
Ї у ( я
М Мн,
Стадія 1 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 2)
Е но Е
Вг
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної синтезу Прикладу 29, Стадії 1. Очищення рацемічної сполуки за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ на колонці Рпепотепех их Атуїозе-1 (5 96 ЕоН/суміш гексанів, 18 мл/хв) дала отримати вказану в заголовку сполуку, яка являла собою другий елюйований енантіомер (К-11,6 хв; Ізомер 2). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,70 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 3-8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 5,67 (т, У-56 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,27 (с, 1Н), 1,63 (с,
ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, СОСІз») 6-129,39 (дд, уУ-280, 56 Гц), -130,48 (дд, 9У-280, 57 Гц).
Стадія 2 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,93,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)пропан-2-ол (Ізомер 2)
Е Е
: / о вт о
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної Прикладу 29, стадії 2, заміщаючи 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 2) 2-(3-бром-4 метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-олом (Ізомер 1). РХ-МС для
СівН2еВЕ2О» (М-ОН)": розраховано іп/27-295,2; знайдено 295,1.
Стадія З 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2- ол (Ізомер 2) й Е но
Вг
М М
Ї Й
Й
М Мн,
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної Прикладу 28, стадії 2, заміщаючи 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 -діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропан-2-ол (Ізомер 2) 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)пропан-2-олом (Ізомер 1). РХ-МС для СівНієВІР2МаО (М.Н): розраховано іп/2-397,0, 399,0; знайдено 397,0, 399,0.
Стадія 4 2-(3 (в8-аміно-б (1-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 1,1-дифторпропан -2-ол (Ізомер 2)
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної Прикладу 29, стадії 4, заміщаючи 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 2) 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4-
метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-олом (Ізомер 1). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,68 (с, 1Н), 7,56 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9-81, 1,9 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,43 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,25 (уш. с, 2Н), 6,40 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,97 (т, 9-56 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н) 4,04 (с,
ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН). РХ-МС для СгоНа1Р25МвО (МН): розраховано т/27-399,2; знайдено 399,2.
Приклади від З1 до 48, 100, 106 та 108.
Приклади від 31 до 48, 100, 106 та 108 синтезували відповідно до процедур, аналогічних представленим в Прикладі 28, Стадії З (Спосіб А); Прикладі 29, Стадії 4 (Спосіб В); або
Прикладі 30, Стадії 4 (Спосіб С). Дані перераховані в Таблиці 3.
Таблиця З
Е
Е но
ВК
М М
Ї м я
М Мн,
Прик- лад Назва В' Спосіб РХ-Ме ЯМР спектри
Ме ІМ-АНІ"
МН»
З-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2- | у гідроксипропан-2-іл)-2-
З метилфеніл)імідазо|1,2- А 456и а|піразин-б-іл)-4-фторбензамід Е 2-(3-(8-аміно-6-(піримідин-5- т іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- 32 метилфеніл)-1,1- -щ- А 397 дифторпропан-2-ол 2-(3-(8-аміно-6-(2- Х метоксипіридин-3- / М 33 | іл)іімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- шщ- А 426,1 метилфеніл)-1,1- ОМе дифторпропан-2-ол 2-(3-(8-аміно-6-(2-метилтіазол- Хм 5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)- т
За 4-метилфеніл)-1,1- 5 д-- А я162 дифторпропан-2-ол 2-(3-(8-аміно-6-(3-фтор-2- М метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2- / х А 428 3 а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- Е дщ- " 1,1-дифторпропан-2-ол 2-(3-(8-аміно-6-(1,5-диметил- У 1Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2- М.М 36 |а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- ХМ І 413,1 1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 4
2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н- У піразол-4-іл)імідазо|1,2- ММ
З7 |аІпіразин-3-іл)-4-метилфеніл)- | Х | 399,1 1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 4 2-(3-(8-аміно-6-(1,3-диметил- Х 1Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2- М.М 38 |а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- ХМ | 413,2 1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 4 2-(3-(8-аміно-6-(3,5-диметил- Н 1Н-піразол-4-іл)імідазо|(1,2- М.М 39 |а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- ХМ 1 413,1 1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 4 2-(3-(8-аміно-6-(1Н-піразол-4- М іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-1,1- Х | зви дифторпропан-2-ол (ізомер 1) 2-(3-(8-аміно-6-(1,3-диметил- М 1Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2- -и те
А а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- --- д13,2 1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 4 2-(3-(8-аміно-6-(1,4-диметил- М 1Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2- -кмі 7 42 |а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- -- 413,1 1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 4
Ії ЯяЯМР (500
МГц, ДМСО-ав) б 7,68 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 3-8,0, 2,0 Гу, 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-їН- |. 1), 7,59 (с, 1), . и, 7,53 (с, 1Н), 7,51 піразол-З3-іл)імідазо|1,2- М (д; 9-20 ГЦ, 1Н) 43 |а|піразин-З-іл)-4-метилфеніл)- | Му. | 399,1 хв сд ев пу зу фторпропанттоя (Ізомер 1Н), 7,08 (с, ?Н), 6,59 (д, 9У-2,2 Гу, 1), 5,9 (т, 9-55,9 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,14 (с,
ЗН), 1,54 (с, ЗН).
їн ЯяЯМР (600
МГц, ДМСО-ав) б 8,46 (д, 9-52 Гу, 1), 7,98 2 (дд, у-1,7, 09 Гу, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 2-(3-(8-Аміно-6-(2- М 7,67 (с, 1Н), 7,66 (гідроксиметил)піридин-4- / х (дд, уУ-5,2,1,7 Гц, 44 | іл)імідазо|1,2-а|Іпіразин-3-іл)-4- ш- он 426,1 |1Н), 7,59 - 7,57 метилфеніл)-1,1- (м, 2Н), 7,46 (д, дифторпропан-2-ол (Ізомер 1) 9-8,7 Гц, 1), 7,30 (с, 2Н), 6,00 (т, 9-56 Гу, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН). їн ЯяЯМР (500
МГц, ДМСО-ав) б 8,46 (д, 9-52 Гу, 1Н), 7,98 (явньй с, 1), 7,81 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 2-(3-(8-Аміно-6-(2- М 7,66 (дд, 9-53, (гідроксиметил)піридин-4- / х 1,8 Гу, 1), 7,62 | іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- ш- он с 426,1. 1- 7,54 (м, 2Н), метилфеніл)-1,1- 7,А6 (д, У-8,8 Гц, дифторпропан-2-ол (Ізомер 2) 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,00 (т, 956,0
Гу, 2Н), 5,98 (уш. с, 1) 5,41 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН). їн ЯяЯМР (600
МГц, ДМСО-ав) б 8,99 (д, 9-22 Гу, 1Н), 8,44 (д, 9-8,2 Гц, 1),
Трифторацетат 2-(3-(8-аміно- но 7,84 (с, 1Н), 7,71 6-(6-«гідроксиметил)піридин-3- (с, 1Н), 7,65 (д, іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- 98,3 Гц, 1), 46 | метилфеніл)-1,1- Ї "м 426,5 1760 - 7,55 (м, дифторпропан-2-олу д- 2Н), 7,46 (явний (Ізомер 1) д, У-8,6 Гц, ЗН), 5.99 т, 9-56 Гу, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,55 (с,
ЗН).
3 ЯяЯМР (500
МГц, ДМСО-ав) б 7,83 (с, 1Н), 7,80 (с, МН), 7,60 7,53 (м, 2Н), 7,45 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 2-(3-(8-аміно-6-(З-метил-1 Н- Н т снвв о. з піразол-4-іл)імідазо|1,2- М у 597 ІН 47 |а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- | ХМ І 399,1 У (с зн 226 1,1-дифторпропан-2-ол, 12 ' ' щи
ТФО (Ізомер 1) (с, ЗН), 1,54 (с,
ЗН). Є ЯМР (470
М Гц, ДМСО-ав) б -74.10 (с), - 128,91 (дд,
У-270, 56 Гу), - 129,58 (дд, у-270, 56 Гц). 3 ЯяЯМР (600
МГц, ДМСО-ав) б 7,70 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,59 (дд, 9-8,0, 1,9. Гу,
Трифторацетат 2-(3-(8-аміно- М 1Н), 7,54 ((д, 6-(З-метилізоксазол-5- о те 9-2,0 Гц, 1), 48 |іл)іімідазо|(1,2-а|піразин-3-іл)-4- щщ- 400,1 17,46 (д, 9-81 Гц, метилфеніл)-1,1- Я 1Н), 7,40 (уш. с, дифторпропан-2-олу(Ізомер 1) 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,98 (т, 9-56 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,55 (с,
ЗН). 2-(3-(4-(8-аміно-3-(5-(1,1- дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)- и 2-метилфеніл)імідазо|1,2- М 100 |а|піразин-б-іл)-1 Н-піразол-1- ж в' 561,2 іл)-1- Й-м (циклобутанкарбоніл)азетидин- У
З-іл)яуацетонітрил їн ЯяЯМР (500
МГц, ДМСО-ав) б 9,36 (д, 9-21 Гц, 1), 9,01 (уд, 9-22 Гц, 1), 8,75 (т, У-2и1 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 2-(3-(В-аміно-6-(5- З Ме пу тн) (метилсульфоніл)піридин-3- о 7 38 (уш с 2н), 106 | іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- М/ у 4741 5'д9 У тнвв г ; 1 1 1 Ц, метилфеніл)-1,1- - 2Н), 5,97 (с, 1Н) дифторпропан-2-ол 3,35 (с, зн), 2,24 (с, ЗН), 1,56 (с,
ЗН). ЗЕ 0 яЯМе (470 МГц, ДМСО- бвб) б -734, - 129,25 (явний д, 35-56 Гц), -129.27 (явний од, 3-56
Гу). їн ЯяЯМР (500
МГц, ДМСО-ав) б 7,85 (д, 9-82 Гц, 2Н), 7,78 (явний д, 9-8,3 Гц, ЗН),
Трифторацетатна сіль (4--8-4 до що ге (м. зв) аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2- "в- ОН 750 ї 7 44 (м. гідроксипропан-2-іл)-2- 1н) в. 00 (т -56 108 |метилфеніл)імідазо|1,2- 439,1 Гц в) 6.00 (с а|піразин-б-іл/уфеніл)боронової 18) 2 26 (с зн), кислоти (1,3 ТФО:1 молекула 1.56 (с зн) те
Приклад 108) ЯМР (470 МГЦ,
ДМСО-йв) 6 («- 74,31 (с), -128,9 (дд, 9-270, 57
Гц), -129,6 (дд, у-270, 56 Гу)
В "вказує на подальшу дериватизацію після описаного крос-сполучення Сузукі (зняття захисту та/або кеппування хлоридами кислот або сульфонілхлоридами).
Приклад 49. 2-(3-(8-аміно-6-(1 Н-1,2,4-тріазол-1-іл)імідазо|(1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 1,1-дифторпропан-2-ол
Е
Е
М л-х но М і
І
М М
Ї у ( й
М Мн,
Суміш 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (з Прикладу 28, Стадія 1) (9 мг, 0,02 ммоль), 1,2,4-тріазолу (5 мг, 0,07 ммоль) і бв2СОз (22 мг, 0,07 ммоль) в ММР (62 мкл) нагрівали при 110 "С протягом 2 год., а потім при 120 "С протягом
3,5 год. Реакційну суміш розбавили Мен і фільтрували. Очищення препаративною ВЕРХ на колонці 0-18 (рН-10, 30-41 95 МесСмМ/0,1 95 МНАОН (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (1 мг, 10 95). РХ-МС для
СівНівб25М7О (М.Н): розраховано іп/27-386,2; знайдено 386,1.
Приклад 50. Трифторацетат 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)у-4-метилфеніл)-1,1-дифторбутан-2-олу
Е
Е
М
/
М М
Ї й
М
М Мн,
Стадія 1 1-(3-бром-4-метилфеніл)пропан-1-он о
Вг
До розчину 3-бром-М-метокси-М, 4-диметилбензаміду (0,36 г, 1,4 ммоль) в ТГФф (5,6 мл) при 0 С, по краплях додавали етилмагнійбромід у ТГФ (4,2 мл, 4,2 ммоль, 1,0 М). Баню 0"С прибрали, і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш знову охолодили до
О "С, і реакційну суміш гасили насич. МНАСІ. Суміш екстрагували ЕІОАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над МуБзО»:, фільтрували й концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (1-15 96 ЕІАс/суміш гексанів) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,29 г, 92 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 8,12 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,79 (дд,
У-8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 2,96 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 1,22 (т, 9-72 Гц, ЗН).
Стадія 2 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторбутан-2-ол
Е
Е но
Вг
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної прикладам 26 і 27, стадії 1, заміщаючи 1-(3-бром-4-метилфеніл)пропан-1-он 1-(3- бром-4-метилфеніл)етан-1-оном. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,66 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,32-7,22 (м, 2Н), 5,70 (т, 9-56 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,15 (с, 1Н), 2,09 - 1,89 (м, 2Н), 0,81 (т, 9-7,5 Гц, ЗН).
ЯМР (376 МГц, СОСІ») 6 -129,89 (дд, У-280, 56 Гц), -131,16 (дд, уУ-280, 56 Гц).
Стадія З 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)бутан- 2-ол
Е Е но в о о
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної прикладам 26-27, стадії 2, заміщаючи 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторбутан-2- ол 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-олом. РХ-МС для С17Н2«ВЕ2О»2 (М-ОН)": розраховано т/27-309,2; знайдено 309,2.
Стадія 4 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторбутан-2-ол
Е
Е но
Вг
М М
Ї м й
М Мн,
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної Прикладу 28, стадії 2, заміщаючи 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)бутан-2-ол и 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропан-2-олом. РХ-МС для Сі7НівВгР2МаО (МАН): розраховано т/27-411,1, 413,1; знайдено 411,0, 4131.
Стадія 5 Трифторацетат 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)- 4-метилфеніл)-1,1-дифторбутан-2-олу
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної Прикладу 29, Стадії 4, заміщаючи 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-1,1-дифторбутан-2-ол 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-олом (Ізомер 1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,74 (с, 1Н), 7,54-7 48 (м, 2Н), 7,47-7,А41 (м, ЗН), 7,40 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,39 (д, У-2,0 Гу, 1Н), 6,03 (т, 9-56 Гц, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,06-1,91 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 1Н), 0,71 (т, 9-7,3 Гц, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) 6-74,29 (с), -128,57 (дд, 9-270, 56 Гц), -130,62 (дд, 9-270, 56 Гц). РХ-МС для
С2і/Назбг6МеО (МН): розраховано 1п/2-413,2; знайдено 413,2.
Приклад 51. Трифторацетатна сіль 2-(3-(4-аміно-2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо(|2,1-
П(1,2,4гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (одиничний енантіомер)
Мн, "ТЕА
Ї кх-
М -М
М М хи М ий
НО сне,
Стадія 1 7-бром-2-хлоримідазо(2,1-ЦИ1,2,4Ігріазин-4-амін
Мн.
М-Ш сІ- ХХ -и
Вг
Суміш 7-бром-2,4-дихлоримідазо(2,1-ПЦ(1,2,4гріазину (96 мг, 0,358 ммоль, отриманий, як описано в М/О2016183094) в аміаку (М/Н) (З мл, 6,00 ммоль) і ТГФф (2 мл) перемішували при кімнатній температурі в протягом 1 год., і леткі речовини видаляли в вакуумі. Залишок промивали етером, фільтрували і сушили на повітрі з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді рожевої твердої речовини (79 мг, 89 95). РХ-МС, розраховано для С5НаВгСіІМ»е (МАН) т/2-247,9, знайдено: 247,9.
Стадія 2 2-(3-(4-аміно-2-хлоримідазо|2,1-Ц11,2,4гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-ол
МН,
М- д- ст ду
НО сне,
Суміш 7-бром-2-хлоримідазої(2,1-Ч(1,2,Атріазин-4-аміну (55 мг, 0,22 ммоль), 1,1-дифтор-2-(4- метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)пропан-2-ол (ізомер 1) (з Прикладу 29, Стадія 2) (90 мг, 0,29 ммоль), Расіг(аррі) (24,3 мг, 393 мкмоль) та карбонату калію (1М/Н2гО, 0,55 мл, 0,55 ммоль) в діоксані (З мл) барботували Ма протягом 5 хв і нагрівали до 80 С протягом ночі. Реакційну суміш розділили між водою та ЕОАс, і шари розділили. Водний шар екстрагували ЕОАсС, і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МаоБзО»:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією (0-100 96 ЕІОАс/суміш гексанів) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (45 мг, 58 95). РХ-МС для Счі5НІ5СІР2М5О (МАН): т/2-354,1, знайдено: 354,0.
Стадія З Трифторацетатна сіль 2-(3-(4-аміно-2-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо|2,1-
П(1,2,4гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 1)
У суміш 2-(3-(4-аміно-2-хлоримідазо|2,1-Ц11,2,4гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-ол (45 мг, 0,13 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1ІН-піразолу (79 мг, 0,38 ммоль), аддукту Расіх(арр)-СНеСі» (20,8 мг, 25 мкмоль) та карбонату натрію (1М/Н2О, 0,38 мл, 0,38 ммоль) в діоксані (3,0 мл) барботували М2 протягом 5 хв і нагрівали до 130 "С при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням протягом 1 год.
Реакційну суміш розбавили ЕТОАс, фільтрували через шар сеїйе? і концентрували. Залишок
Зо розчинили в МеОН і очищали препаративною ВЕРХ (рН-2) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (15 мг, 30 95). РХ-МС розраховано для СіоНгоб2/М7О (МАН: т/2-400,2, знайдено: 400,2.
Приклад 52. Трифторацетатна сіль 2-(3-(4-аміно-2-(2-метилоксазол-5-іл)імідазо(|2,1-
П(1,2,4гріазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (одиничний енантіомер)
МН. "ТРА жк о -М зм М хи М и
НО сне,
Цю сполуку синтезували відповідно 3 методикою, описаною для Прикладу 51, використовуючи /2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазол замість 1- метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу на Стадії 3. "Н ЯМР (500
МГу, ДМСО) 5 8,42 (с, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,69 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9У-8,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,40 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 5,99 (т, У-56,0 Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН). РХ-МС розраховано для СіоНіоР2МвО» (МН): т/2-401,2, знайдено: 401,1.
Приклад 53. 2-(5-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-2-фтор-4- метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
Е
Е но
Е Е
Е
Е у 7 Е -т -й
Мн,
Стадія 1 1-(2-фтор-5-йод-4-метилфеніл)етан-1-он ду
Ї
До 0"С розчину метил-2-фтор-5-йод-4-метилбензоату (300 мг, 1,02 ммоль) і М, О- диметилгідроксиламіну гідрохлориду (119 мг, 1,22 ммоль) в безводному ТГФ (5 мл) додавали метилмагнійбромід ЗМ в ЕСО (2,0 мл, 6,1 ммоль), і цей розчин залишили поступово нагріватися до температури навколишнього середовища при перемішуванні протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С до гасіння насиченим хлоридом амонію (водн.). Реакційну суміш розбавили етилацетатом (20 мл) і водою (3 мл). Шари розділили, і органічний шар промивали водою (3х3 мл), і об'єднані водні фази екстрагували етилацетатом (5 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водний розчином хлориду натрію (5 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією
Сотбрігіа5п (колонка з силікагелем 40 г, елююючи 0-20 9о етилацетат/сумішшю гексанів) з отриманням бажаного продукту (174 мг, вихід 61 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,27-8,31 (м, 1Н), 7,00 (дт, 9У-11,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,62 (уш. с, ЗН), 2,47 (уш. с, ЗН).
Стадія 2 1,1,1-трифтор-2-(2-фтор-5-йод-4-метилфеніл)пропан-2-ол й
Ї
До 0 "С розчину 1-(2-фтор-5-йод-4-метилфеніл)етан-1-ону (174 мг, 0,626 ммоль) послідовно додавали триметилі(трифторметил)усилан (2,0 М в ТГФ) (060 мл, 1,3 ммоль) і фторид тетрабутиламонію (1,0 М в ТГФ) (0,063 мл, 0,063 ммоль), і отриманий розчин залишили поступово нагріватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш гасили додаванням метанолу та очищали хроматографією СотрбріРіазп (колонка з силікагелем 20 г, елююючи 0-40 95 етилацетат/сумішшю гексанів) з отриманням бажаного продукту (150 мг, вихід 69 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) 6 8,0 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,0 (д, 9-13 Гц, 1Н), 2,96-2,98 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 1,86 (с, ЗН).
Стадія.д З 1,1,1-трифтор-2-(2-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)пропан-2 ол й уно
Суміш 1,1,1-трифтор-2-(2-фтор-5-йод-4-метилфеніл)пропан-2-олу (122 мг, 0,350 ммоль), ацетату калію (103 мг, 1,05 ммоль), 4,4,447,5,5,5',5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолану) (134 мг, 0,526 ммоль) і аддукту Расіх(аррі)-СНесСіІ» (29 мг, 0,035 ммоль) в 1,4-діоксані (2,0 мл) дегазували та кілька разів продували Ме2г до того, як нагрівали при 105 "С в герметично закритій посудині протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища неочищену реакційну суміш розбавили етилацетатом (15 мл) і фільтрували через шар Сеїїег.
Неорганічні речовини ретельно промивали етилацетатом і фільтрат концентрували в вакуумі.
Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,0 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,0 (д, 9-13 Гц, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН), 1,29 (с, 12Н).
Стадія 4 2-(5-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-2-фтор-4-метилфеніл)- 1,1,1-трифторпропан-2-ол
Суміш 3-бром-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|Іпіразин-8-аміну (Приклад 4, Стадія 6; 30 мг, 0,11 ммоль), (4-фтор-2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)боронової кислоти (40 мг, 0,15 ммоль), карбонату калію (44,3 мг, 0,320 ммоль) і Ра(РзР)»а (16 мг, 14 мкмоль) в 1,4- діоксані (0,6 мл) і води (0,06 мл) дегазували і кілька разів продували М? (Г) до того, як піддали нагріванню при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням в герметично закритій посудині
Зо при 130 "С протягом ночі. Другу аліквоту (4-фтор-2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/уфеніл)боронової кислоти (40 мг, 0,15 ммоль) і додавали Ра(РЕизР). (8 мг, 7 мкмоль), і перемішування продовжили при 130 "С протягом 1,5 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавили етилацетатом (15 мл) і фільтрували через шар Сеїйе?б. Неорганічні речовини ретельно промивали етилацетатом, неочищений продукт очищали хроматографією Сотрігіазп (колонка з силікагелем 12 г, елююючи 0-20 95 метанолу/дихлорметану) з подальшим очищенням за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці С-18 (рН-2, 33-51 95 МеСмМ/0,1 95 ТФО (водн.) протягом 12 хв, 60 мл/хв) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. РХ-МС для Сі17НізЕ7МаО (МАН): розраховано п/27-423,3; знайдено 423,3.
Приклад 54. 2-(4-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-5-метилпіридин-2-іл)- 1,1,1-трифторпропан-2-ол
Ве но Е
М
ОХ нн Е
Е ут х Е - -й
МН,
Стадія 1 4-бром-М-метокси-М, 5-диметилпіколінамід о
М
Ви р ут-о
Вг
Розчин 4-бром-5-метилпіколінової кислоти (368 мг, 1,70 ммоль), НАТО (712 мг, 1,87 ммоль),
ОІЕА (0,59 мл, 3,4 ммоль) і М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (199 мг, 2,04 ммоль) в
ОСЕ (10 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Неочищений продукт очищали хроматографією СотбріРіазєй (колонка з силікагелем 40 г, елююючи 0-50 95 етилацетат/сумішшю гексанів) з отриманням бажаного продукту (345 мг, вихід 78 дв). РХ-МС для СоНіїВгиМ2О» (М--Н)": розраховано т/27-259,1/261,1; знайдено 259,1/261,1.
Стадія 2 1-(4-бром-5-метилпіридин-2-іл)етан-1-он о
М
-
У
Вг
До 0 "С розчину 4-бром-М-метокси-М, 5-диметилпіколінаміду (345 мг, 1,33 ммоль) в ТГФф (6 мл) по краплях додавали З М метилмагнійбромід (0,6 мл, 1,8 ммоль), і отриманий розчин залишили поступово нагріватися до температури навколишнього середовища при перемішуванні в протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С до гасіння насиченим хлоридом амонію (водн.). Реакційну суміш розбавили етилацетатом (20 мл) і водою (3 мл).
Шари розділили, і органічний шар промивали водою (2х3 мл), і об'єднані водні фази екстрагували етилацетатом (5 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водний розчином хлориду натрію (5 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували в вакуумі.
Неочищений продукт очищали хроматографією Сотрігіазпй (колонка з силікагелем 40 г, елююючи 0-60 95 етилацетату/сумішшю гексанів) з отриманням бажаного продукту (155 мг, вихід 54 95). РХ-МС для СвНаВІМО (М.Н): розраховано т/27-214,1/216,1; знайдено 214,0/ 216,0.
Стадія З /2-(4-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-5--метилпіридин-2-іл)- 1,1,1-трифторпропан-2-ол
Використовували методику, аналогічну описаній для Прикладу 53, стадій 2-4, замінюючи 1- (4-бром-5-метилпіридин-2-ілуетан-1-он в якості кетону для отримання зазначеної в заголовку сполуки. РХ-МС для СівНізЕєМ5О (М.Н): розраховано іп/27-406,3; знайдено 406,1.
Приклад 55. 2-(5-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-2-фторфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
Ве но
Е Е
Е
Е у ех Е -- -й
МН,
Використовували методику, аналогічну описаній для Прикладу 53, стадій 2-4, замінюючи 1- (5-бром-2-фторфеніл)етан-1-он в якості кетону для отримання зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС для СівНи ЕМО (М.Н): розраховано іп/27-409,3; знайдено 409,1.
Приклад 56. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазої|1,2-а|піразин-3-ілуфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
Е
Е но Е
Е
Е ла сх Е -- -й
Мн.
Стадія 1 1-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1 2-а|піразин-3-іл)уфеніл)етан-1-он о
Е
Е у М: Е -- --й
Мн,
Суміш 3-бром-6-(трифторметил)імідазо(1,2-а|Іпіразин-8-аміну (Приклад 4, Стадія 6; 50 мг, 0,18 ммоль), 1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)етан-1-ону (88 мг, 0,36 ммоль), карбонату калію (74 мг, 0,53 ммоль) і Ра(РзР)а (25 мг, 0,021 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) і воді (0,20 мл) дегазували і кілька разів продували Міг (г) до того, як піддали нагріванню в герметично закритій посудині при 120 "С протягом 2 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавили етилацетатом (15 мл) і фільтрували через шар Сеїйе?. Неорганічні речовини ретельно промивали етилацетатом і неочищеним продуктом. очищали хроматографією Сотрініазй (колонка з силікагелем 12 г, елююючи 0-15 95 метанолом/дихлорметаном) з отриманням бажаного продукту (66 мг, який обробляли як 57 мГг).
РХ-МС для Сі5Ни ЕзМаО (М.Н): розраховано іп/27-321,3; знайдено 321,1.
Стадія 2 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазої|1,2-а|піразин-3-ілуфеніл)-1,1,1-
трифторпропан-2-ол
Використовували методику, аналогічну Прикладу 53, стадії 2, заміщаючи 1-(3-(8-аміно-6- (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)уфеніл)етан-1-он в якості кетону. Неочищену реакційну суміш очищали хроматографією СотрБріБіазпй (колонка з силікагелем 12 г, елююючи 0-15 95 метанолу/дихлорметану) з подальшим другий очищенням на препаративній ВЕРХ на колонці С- 18 (рн-2, 30-48 95 МесСМ/0,1 95 ФО (водн.) протягом 12 хв, 60 мл/хв) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС для СівНігЕєМаО (МАН): розраховано іп/27-391,3; знайдено 391,1.
Приклад 57. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-фторфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
Е
Е но Е
Е
Е Е ул ах Е -- -й
МН;
Стадія 1 Метил-3-(8-аміно-6-"(трифторметил)імідазо(1,2-а|піразин-3-іл)-4-фторбензоат о
Ж о
Е
Е Е ул х Е шт, --йи
МН,
Використовували процедуру, аналогічну Прикладу 56, стадії 1, замінюючи (2-фтор-5- (метоксикарбоніл)феніл)борну кислоту в якості борної кислоти для отримання бажаного продукту (41 мг, вихід 65 95). РХ-МС для Сі5НіобаМаО» (М.-Н)": розраховано іп/27-355,3; знайдено 355,1.
Стадія 2 1-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-фторфеніл)етан-1-он о
Е
Е Е ул х Е - --и
Мн,
До 0 "С розчину етил-3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-фторбензоату (41 мг, 0,11 ммоль)і О, М-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (11,1 мг, 0,114 ммоль) в ТГФф (0,8 мл) додавали 3,0 М метилмагнійбромід у діетиловому етері (0,2 мл, 0,6 ммоль), і розчин залишили поступово нагріватися до температури навколишнього середовища при перемішуванні протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С до гасіння насиченим хлоридом амонію (водн.). Реакційну суміш розбавили етилацетатом (20 мл) і водою (3 мл).
Шари розділили, і органічний шар промивали водою (2х3 мл), і об'єднані водні фази екстрагували етилацетатом (5 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водний розчином хлориду натрію (5 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували в вакуумі.
Неочищений продукт очищали хроматографією СотрБігіаєпй (колонка з силікагелем 12 г, елююючи 0-15 95 метанолу/дихлорметану) з отриманням бажаного продукту (24 мг, вихід 75 Об).
РХ-МС для Сі5НіогБаМаО (М.Н): розраховано іп/27-339,3; знайдено 339,0.
Стадія З 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-фторфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
Використовували методику, аналогічну Прикладу 56, стадії 2, заміщаючи 1-(3-(8-аміно-6- (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-фторфеніл)етан-1-он в якості кетону для отримання зазначеної в заголовку сполуки. РХ-МС для СівНиЕ?МаО (М.Н): розраховано т/2-409,3; знайдено 409,1.
Приклад 58. 2-(5-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-б-метилпіридин-З-іл)- 1,1,1-трифторпропан-2-ол
Е
Е но Е
Ох
Дн Е
Е у М: Е шт ко М
МН,
Використовували методику, аналогічну Прикладу 54, стадій 1-3, замінюючи 5-бром-6- метилнікотинову кислоту в якості вихідної карбонової кислоти для отримання зазначеної в заголовку сполуки. РХ-МС для СівєНізЕєМ5О (МАН): розраховано т/27-406,3; знайдено 406,1.
Приклади 59-60. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ол (енантіомери 1-2)
Е
Е Е
Е Е
Е но Е Е дпннннннння
М
У- й Мн,
Стадія 1 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ол
Е
Е Е
Е но Е
Вг
До суміші 1-(3-бром-4-метилфеніл)етан-1-ону (0,10 Г, 0,47 ммоль) і (пентафторетил)утриметилсилану (0,098 мл) (ТСІ, Т3011) в ТГФ (0,47 мл) при 0 "С додавали фторид тетрабутиламонію (4 мкл, 4 мкмоль, 1,0 М в ТГФ). Баню 0 "С прибрали, і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш знову охолодили до 0 "С, і додавали додаткову порцію фториду тетрабутиламонію (0,47 мл, 0,47 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Баню 0С видаляли, і реакційну суміш перемішували протягом 6 год. Реакційну суміш розбавили водою та екстрагували ЕБО (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мо5о0О 4 і концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (2-20 95 ЕІОАс/суміш гексанів) дало отримати вказану в заголовку сполуку (78 мг, 50 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,73 (с, 1Н), 7,37 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,24 (д, 9-81 Гу, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,37 (с, 1Н), 1,78 (с, ЗН). Е ЯМР (376 МГц, СОСІ») б -77,84 (с, ЗЕ), -121,37 (д, 9У-280 Гц, 1Р), -123,02 (д, у-280 Гц, 15).
Стадія 2 3,3,4,4,4-Пентафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)бутан-2 ол
Е
Е Е
Е но Е о 1 о
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної прикладам 26-27, стадії 2, заміщаючи 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,4,4,4- пентафторбутан-2-ол 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-олом. РХ-МС для
С17Н2з3ВЕ5Оз (Ман): розраховано т/7-381,2; знайдено 381,1.
Стадія З 2-(3-(8-аміно-6-«трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,4,4,4- пентафторбутан-2-ол (рацемічну суміш)
Суміш 3-бром-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|Іпіразин-8-аміну (Приклад 4, Стадія 6; 15 мг, 0,053 ммоль), аддукту дихлор(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (Ії) з дихлорметаном (8,7 мг, 10,7 мкмоль), 3,3,4,4,4-пентафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)уфеніл)бутан-2-олу (30 мг, 0,080 ммоль) в ТГФ (0,90 мл) і 1,0 МКоСО» (водн.) (100 мкл, 0,11 ммоль) дегазували за допомогою Ме» протягом 5 хв, а потім нагрівали при 80 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе?, ополіскгували МеонН. Очищення препаративною
ВЕРХ на колонці С-18 (рнН-10, 33-53 95 Месм / 0,1 95 МНАОН (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало рацемічну сполуку (14 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-в) 5 7,79 (с, 1Н), 7,66 (уш. с, 2Н), 7,61 (м, 2Н), 7,53 (с 1Н), 7,48 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 1,73 (с, ЗН). "Е ЯМР (376
МГц, ДМСОСО-ав) б -67,17 (с, ЗЕ), -77,12 (с, ЗЕ), -120,31 (д, 95270 Гу, 1Р), -122,20 (д, 959-270 Гу, 16).
РХ-МС для СівНізЕвіМ«О (МН): розраховано іт/27-455,1; знайдено 455,1.
Стадія 4 2-(3-(8-аміно-6-«трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,4,4,4- пентафторбутан-2-ол (енантіомери 1-2)
Очищення частини рацемічної сполуки стадії З за допомогою хіральної ВЕРХ на колонці АМ-
1 (1095 гексан/шН, 18 мл/хв) забезпечило Приклад 59 у вигляді прозорого залишку (енантіомер 1; перший елюйований енантіомер, їн-9,96 хв, 3,4 мг) та Приклад 60 у вигляді прозорого залишку (енантіомер 2, другий елюйований енантіомер, ів-15,7 хв, 3,5 мг).
Приклад 59 (енантіомер 1): РХ-МС для СівНі5бЕвМаО (Ман): розраховано т/2-455,1; знайдено 455,2.
Приклад 60 (енантіомер 2): РХ-МС для СівНі5бЕвМаО (Ман): розраховано т/2-455,1; знайдено 455,2.
Приклад 61. Трифторацетатна сіль 1-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)-4-метилфеніл)-2-фторциклопентан-1-олу (суміш чотирьох ізомерів)
МН, че
Е Що хе
Е
Е
"ТРА он
Е
Стадія 1 2-хлор-4-(циклопентил-1-ен-1-іл)-1-метилбензол
СІ
Дегазована суміш 4-бром-2-хлор-1-метилбензолу (0,600 г, 2,92 ммоль, Аїагісн 528889), 2- (циклопентил-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (0,680 г, 3,50 ммоль, Сотрі-
Віоск5, РМ-2510), Маг2бОз (2,0 М розчин, 4,4 мл, 8,8 ммоль) і комплекс дихлориду (|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) з дихлорметаном (162 мг, 0,198 ммоль) в месм (5 мл) нагрівали в герметично закритій посудині до 110 "С на масляній бані протягом З годин.
Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розділили між ЕТОАс та водою.
Органічний шар промивали водою з подальшим промиванням насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50»., фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш- хроматографією, елююючи з градієнтом 0-50 95 ЕОАс в суміші гексанів (520 мг, 92 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) 6 7,42 (д, 920,9 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 9У-:7,9, 1,3 Гу, 1Н), 7,17 (д, 97,9 Гу, 1Н), 6,20 - 6,16 (м, 1Н), 2,73 - 2,65 (м, 2Н), 2,59 - 2,50 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,10 - 1,96 (м, 2Н).
Стадія 2 1-(З-хлор-4-метилфеніл)-2-фторциклопентан-1-ол (суміш чотирьох ізомерів)
СІ
5;
Е
До розчину 2-хлор-4-(циклопентил-1-ен-1-іл)-1-метилбензолу (0,050 г, 0,26 ммоль) в МесмМ (З мл) додавали Н2гО (0,8 мл) та беІєсніног? (0,110 г, 0,311 ммоль). Суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 80 "С протягом 5 хвилин. Ацетонітрил видаляли в вакуумі, і суміш розбавили водою і екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Маг250О»:, фільтрували й
Зо концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-30 95 ЕЮАс в суміші гексанів, з отриманням продукту у вигляді безбарвної маслянистої рідини (0,040 г, 67 Об).
Стадія З 2-Фтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)циклопентан-1-ол (суміш чотирьох ізомерів) зо о-ви он
Е
Дегазовану суміш 1-(3З-хлор-4-метилфеніл)-2-фторциклопентан-1-олу (0,040 г, 0,18 ммоль), біс(пінаколато)ддибору (89 мг, 0,350 ммоль) ацетату калію (57 мг, 0,58 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (3,2 мг, 3,5 мкмоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",4,6'- триїзопропіл-1,1-біфенілу (6,7 мг, 0,014 ммоль) в діоксані (1,16 мл) нагрівали в герметично закритій посудині до 120 "С протягом 1,5 годин. Однакові кількості кожного реагенту додавали і нагрівання продовжували при 120 "С протягом 2 додаткових годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавили ЕАс і фільтрували через картридж 0,5 мікрометра, ополіскували додатковою порцією Е(ОАс. Фільтрат промивали водою з подальшим промиванням насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували. Продукт використовували безпосередньо без додаткового очищення.
Стадія 4 Трифторацетатна сіль 1-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-2-фторциклопентан-1-ол (суміш чотирьох ізомерів)
У мікрохвильову посудину завантажували 2-фтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)циклопентан-1-ол (0,056 г, 0,18 ммоль), 3-бром-6- (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін (Приклад 4, Стадія 6; 0,049 г, 0,18 ммоль, АЕРІМІТУ,
АВІ-0167) і ТГф (3 мл), з подальшим додаванням розчину К»СОз (1,0 М, 0,525 мл, 0,525 ммоль), аддукту дихлорі1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцені паладію (Ії) з дихлорметаном (0,029 г, 0,035 ммоль). Реакційну суміш дегазували, барботуючи М», і нагрівали на масляній бані, яку підтримували при 90"С протягом З годин. Додавали додаткову порцію З3-бром-6- (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-З-аміну (Приклад 4, Стадія 6; 0,024 г, 0,086 ммоль), розчину К2СОз (1,0 М, 02 МЛ, 02 ммоль), аддукту дихлорі1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (Ії) з дихлорметаном (0,011 г, 0,013 ммоль), і реакційну суміш продовжили нагрівати при 90 С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через Сеїйе?, і фільтрат розділили між водою і
Зо ЕТОАс. Органічний шар сушили над М95О4, фільтрували й концентрували. Неочищений залишок розбавили МесмМ ії Н2О, фільтрували і очищали препаративною ВЕРХ-МС (рнН - 2) та ліофілізували із забезпеченням продукту в вигляді ТФО солі (7 мг, 7 96). РХ-МС, розраховано для СіоНіоБаМаО (МН): т/2-395,1; знайдено 395,1."Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,76 (с, 1Н), 7,65 (уш. с, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,42 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,41 (уш. с, 1Н)У, 4,77 (м, Ун-є 252,0 Гц, 1Н), 2,37 - 2,11 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,01 - 1,75 (м, 4Н). "Є ЯМР (376
МГц, ДМСО-ав) б -66,8 (с), -73,7 (с), -172,6--173,1 (м).
Приклади 62-63. 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2- гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо(|1,2-а|Іпіразин-6-карбоксамід (енантіомери 1-2)
МН,
М км но о но СЕ,
Розчин метил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-карбоксилату (Приклад 8, 0,080 г, 0,203 ммоль) в ТГФф (3,38 мл) обробляли 1-аміно- 2-метилпропан-2-олом (0,181 г, 2,03 ммоль) з подальшою обробкою триметилалюмінію (0,507 мл, 1,01 ммоль) (2 М в толуолі) і перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш обробляли додатковою порцією триметилалюмінію (0,70 мл, 1,40 ммоль) (2 М в толуолі) і перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили метанолом, і фільтрували через шар Сеїйе. Після ополіскування Месон (2х) фільтрат концентрували до масла янтарного кольору. Очищення хроматографією на силікагелі (0-5 Фо
Меон/дхм) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді маслянистої твердої речовини (26 мг, 2895), яка являла собою суміш енантіомерів. Рацемічну суміш розділили препаративною хіральною ВЕРХ (Рпепотепех Гих Атуїозе-1 |(21,2х250 мм, 5 мікроні, елююючи 12 95 етанолом в суміші гексанів, при швидкості потоку, що дорівнює 18 мл/хв, завантажуючи -- 8 мг в 800 ГП етанолу). Перший пік, який елюювали, мав час утримування 11,9 хв (Приклад 62; енантіомер 1). Другий пік, який елюювали, мав час утримування 16,1 хв (Приклад 63, енантіомер 2).
Приклад 62 (енантіомер 1): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,08 (т, 9У-6,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, у-2,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 3,22 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН), 1,09 (с, 6Н). РХ-МС для СгіНа5ЕзМ5Оз (МАНУ: т/2-452,2; знайдено: 452,1.
Приклад 63 (енантіомер 2): "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-св) б 8,08 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-3,0 Гц, 2Н), 7,65 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 3,22 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН), 1,09 (с, 6Н). РХ-МС для СгіНа5ЕзМ5Оз (МАН)У т/2-452,2; знайдено: 452,2.
Приклад 64. 1-(в8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазої|1,2- а|піразин-б-іл)піперидин-4- карбонітрил но Е
Е
СМ
СУ
-- --и
МН,
Стадія 1 6-бром-3-(5-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1,1-дифторпропан-2-іл)-2- метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін
8ві-. не о
Е
Е
Вг у -- --й
МН,
До розчину 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан- 2-олу (406 мг, 1,02 ммоль) в безводному ДМФА (З мл) послідовно додавали 2,6б-лутидин (0,59 мл, 5,1 ммоль) і третбутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (0,70 мл, 3,0 ммоль), і отриманий розчин перемішували в герметично закритій посудині при 60 "С протягом 4 год.
Неочищену реакційну суміш охолодили до 0 "С і гасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (водн.). Реакційну суміш розбавили ЕАс (30 мл) і послідовно розбавили водою (2х4 мл), 595 ГІС! (водн.) (3х4 мл), 5095 насиченим водним розчином хлориду натрію/водою (2 х 4 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (2х4 мл). Органічний шар сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією СотрбіРіазп (колонка з силікагелем 40 г, елююючи 0-60 95 етилацетат/суміш гексанів) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. РХ-МС для Сг2НзоВгР2МаО5і (МАН): розраховано іт/2-511,1, 513,1; знайдено 511,1, 513,1.
Стадія 2 Ди-трет-бутил-(б-бром-3-(5-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1,1-дифторпропан-2- іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-в8-ілукарбамат 8Ві-. нк о
Е
Е
Вг / є ра -й рань
Вос Вос
Розчин 6-бром-3-(5-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1,1-дифторпропан-2-іл)-2- метилфеніл)імідазо|(1,2-а|піразин-8-аміну (523 мг, 1,02 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонату (0,71 мл, 3,1 ммоль) Її ОМАР (18 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали другу аліквоту ди-трет-бутилдикарбонату (300 мкл, 1,3 ммоль) і ОМАР (9 мг, 0,07 ммоль) і перемішування продовжували протягом 5 год.
Неочищений продукт очищали хроматографією СотрБігБіахєпй (колонка з силікагелем 40 г, елююючи 0-40 95 етилацетат/сумішшю гексанів) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС для С27НазвВтБ2МаОзо5і (М-Вос-2Н): розраховано пп/27-611,2, 613,2; знайдено 611,3, 613,3.
Стадія З 1-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2- а|піразин-б-іл)піперидин-4- карбонітрил
Суміш ди-трет-бутил (6б-бром-3-(5-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1,1-дифторпропан-2- іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-в-ілукарбамату (19 мг, 0,031 ммоль), піперидин-4-
карбонітрил (10. мг, 0,093 ммоль), трет-бутоксиду натрію (11,9 мг, 0,124 ммоль) і ІВихХРпо5 Ра
ОЗ (Аагісн, 76229, СА5 (1142811-12-81) (3,7 мг, 4,7 мкмоль) в діоксані (0,57 мл) дегазували і кілька разів продували Ме» до того, як піддали нагріванню при 100 "С в герметично закритій посудині протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища неочищену реакційну суміш розбавили етилацетатом (15 мл), фільтрували через шар сеїйе і фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розчинили в ДХМ (2 мл), обробляли ТФО (1 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Леткі фракції видаляли в вакуумі та неочищений продукт повторно розчинили в МеонН і очищали препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рН 2, 10-28 95 МесСМ/0,1 95 ТФО (водн.) протягом 12 хв, 60 мл/хв) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. РХ-МС для Сг2На5б»2/МвО (М.Н): розраховано іт/2-427,2; знайдено 427,3.
Приклад 65. 1-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-іл)піперидин-4-ол но Е
Е
Е он
СТ
--й
МН,
Методику, аналогічну описаній вище в Прикладі 64, використовували за винятком того, що вихідний матеріал був 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол на стадії 1, і амін являв собою піперидин-4-ол на стадії 3. РХ-МС для
СаіНа5ЕзМ5О» (МАН): розраховано іп/27-436,2; знайдено 436,3.
Приклад 66. 2-(3-(8-аміно-6-(1-(метил-аз)-1Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан-1,2-діол (Ізомер 1)
МН, ор в)
М сим й
М хі но но
Се.
Стадія 1 2-(3З-хлор-4-метилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан
СІ о су тв
І о
Дегазовану суміш 4-бром-2-хлор-1-метилбензолу (12,0 г, 58,4 ммоль, Аїагіснп), КОАс (17,2 г, 175 ммоль), біс(пінаколато)дибору (16,3 г, 64,2 ммоль) і аддукту Расізхаррі)-СНесі» (2,39 г, 2,92 ммоль) в діоксані (120 мл) нагрівали до 80 "С протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавили ЕЇОАс, фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-595 ЕОАс в суміші гексанів, з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (12,2 г, 82 9в). РХ-МС, розраховано для СізНі»ВСІО» (М.Н): т/2-253,1; знайдено 253,0.
Стадія 2 2-хлор-1-метил-4-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-іл)убензол
СІ
Дегазовану суміш 2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (12,2 г, 48,1 ммоль), 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ену (11,8 г, 67,4 ммоль, АїІагісн), К»СОз (1,0 М в воді, 144 мл, 144 ммоль) і дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (1,69 г, 2,41 ммоль) в ТГф (300 мл) нагрівали в атмосфері М2 до 65 "С протягом 5 годин в 1 л круглодонній колбі, обладнаній зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розділили між ЕЮАс і водою. Органічний шар промивали водою з подальшим промиванням насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 100 95 гексанів із забезпеченням продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої рідини (9,75 г, 92 96). "Н ЯМР (400
МГц, СОС») 6 7,47 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 5,98 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 5,79 (к, 9У-1,5 Гу, 1Н), 2,42 (с, ЗН); 192 ЯМР (376 МГц, СОСІ») б -64,93 (с).
Стадія З 2-(З-хлор-4-метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан-1 2-діол
СІ оо но
Се.
До розчину 2-хлор-1-метил-4-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-іл)бензолу (8,10 г, 36,7 ммоль) в ацетоні (75 мл) і воді (75 мл) додавали ММО (5,59 г, 47,7 ммоль) і О50О5 (4 95 в воді, 14,0 мл, 2,20 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім фільтрували і концентрували в вакуумі для видалення ацетону. Водну суміш екстрагували трьома порціями
ЕТЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О:, фільтрували й концентрували.
Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-50 96 Е(ОАсС в суміші гексанів (7,02 г, 75 95). РХ-МС, розраховано для С:іоНіїСіІЕзОг (МАН): т/2-255,0; знайдено 255,0. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 7,29 (д, 9-71 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 9У9-11,9, 5,8 Гц, 1Н), 3,87 (дд, У-10,6, 7,2 Гц, 1Н), 3,73 (с, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 1,92 (т, У-6,6 Гц, 1Н); "є ЯМР (376 МГц, СОС») 6-77,25 (с).
Стадія 4 3,3,3-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)пропан-1,2-діол о о
Зв7
ДУ но
Се,
Дегазовану суміш 2-(3-хлор-4-метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан-1,2-діолу (1,00 г, 3,93 ммоль), біс(пінаколато)дибору (2,99 г, 11,8 ммоль), КОАс (2,31 г, 23,6 ммоль), Раз(аба)з (0,180 г, 0,196 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфенілу (0,374 г, 0,785 ммоль) в діоксані (40 мл) нагрівали до 120 "С в герметично закритій посудині протягом 1,5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавили ЕІОАс, фільтрували через
Сеїйе? ї концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-40 95
КОАсС в суміші гексанів (1,16 г, 85 Об).
Стадія 5 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(1,2-а|піразин-3-іл)у-4-метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан- 1,2-діол
МН, че
Ж /
Вг но
НО се,
Дегазовану суміш б-бром-3-іодимідазо|1 2-а|піразин-8-аміну (480. мг, 1,42 ммоль, з
Прикладу 28, Стадії 1), 3,3,3-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)пропан-1,2-діолу (490. мг, 1,42 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (98 мг, 0,085 ммоль) в етанолі (10 мл) і Маг6СОз (2,0 М у воді, 1,77 мл, 3,54 ммоль) нагрівали до 130 "С в мікрохвильовому реакторі протягом 35 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавили ЕІАс, сушили над Ма5О»5, фільтрували і концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи градієнтом 0-8 95 Меон у ДХМ з забезпеченням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,37 г, 61 95). РХ-МС, розраховано для Сі6Ні5ВгЕзМаОг2 (Ман): т/2-431,0; знайдено 431,0. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,63 (дд, 9У-8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,47 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,40 - 4,33 (м, 1Н), 4,06 (с, 1Н), 4,01-3,93 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН).
Енантіомери поділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Рпепотепех их АтуїЇо5е-1, 21,2 х 250 мм, 5 МКМ, завантажуючи: 22,5 мг в 300 мкл ЕЮН, елююючи за допомогою 30 95 ЕЮН в суміші гексанів при 20 мл/хв). Час утримування піку 1: 12,0 хв, час утримування піку 2: 13,6 хв. пік 1 використовували на стадії 6.
Стадія 6 2-(3-(8-аміно-6-(1-(метил-аЗ3)-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан-1,2-діол (Ізомер 1)
Дегазовану суміш 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|(1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифторпропан-1,2-діолу (50,0 мг, 0,116 ммоль, пік 1 зі стадії 5), 1-(метил-43)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (73 мг, 0,35 ммоль, отриманий відповідно до методики, знайденої в Хоигпаї ої Гарейей Сотроипаз апа Каадіорпаптасеційса!5, 55(13), 467-469; 2012) і аддукту РасСіх(аррі)-СНесі»г (19 мг, 0,023 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) і К»гСОз (1,0 М, 0,29 мл,
Зо 0,29 ммоль) нагрівали до 95"С протягом 2 годин. Продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії, елююючи градієнтом від 0-8906 МеОН в ДХМ. Фракції, що містять продукт, об'єднували і розчинник видаляли у вакуумі Залишок розчинили в суміші Месм/Нго, заморозили та ліофілізували з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (39 мг, 69 95). РХ-МС розраховано для СгоНі7ОзЕзМеОг2 (М--НУ": т/2-436,2, знайдено: 436,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 7,71 (с, 1Н), 7,66-7,60 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,47 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 6,41 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 5,19 (т, 95,8 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 9У-11,5, 5,8 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 9У-11,6, 5,8 Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН). "є ЯМР (471 МГц, ДМСО-ав) 6-75,72 (с).
Приклад 67. Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-(1-(метил-а3)-1Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан-1 2-діолу (Ізомер 2)
МН, р р
М що им й
М хі но но
Се.
Зазначену в заголовку сполуку отримували відповідно до методики Прикладу 66, стадії 6, використовуючи пік 2 з Прикладу 66, стадії 5. Продукт очищали РХ-МС (рн-г2). РХ-МС розраховано для СгоНі7ОзЕзМеО» (М--НУ: пту/-436,2, знайдено: 436,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 7,81 (с, 1Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,48 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,45 (д, 9-1,9 Гу, 1Н), 3,97 (д, 9У-11,6 Гу, 1Н), 3,89 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН); "ЕЕ ЯМР (376 МГц,
ДМСО-ав) б -74,71 (с), -75,72 (с).
Приклад 68.
Сполука в Таблиці 4 була отримана відповідно до методики Прикладу 66, використовуючи пік 1 зі стадії 5 і 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазолу (АгК Ріапт) на стадії 6.
Таблиця 4
МН, ие р / в но но
СЕ,
Приклад РХ-МС
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б 7,67 (дд, У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), ав актового. 7,67 (с, 1Н), 7,63 (д, 9-1,5 Гц, метилоксазолів- ТН, 7, д, 782 Гу, 1Н), ли й 7,46 (с, 1Н), 7,30 (уш. с, 2Н), іл)імідазо|1,2-а|піразин- о Ах - ' 7,27 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,20
З-іл)-4-метилфеніл)- - | 4341 й 3,3,3-трифторпропан- х (т, 95,8 Гц, 1Н), 3,98 (дд, 1,2-діол (отриманий М 211,6, 5,8 Гу, ТНУ, 3,91 (дд, ' . - У-11,6, 5,7 Гц, 1Н), 2,41 (с, одиничний енантіомер) ЗН), 2,23 (с, ЗН); "Е ЯМР (470 МГц, ДМСО-ав) 5 -75,81 (с)
Приклади 69-71.
Приклади 69-71 в таблиці 5 були отримані відповідно до методики Прикладу 6566, використовуючи рацемічну суміш зі стадії 5 і відповідним чином заміщені естери боронової кислоти або кислоти на стадії 6. Продукти очищали препаративною РХ-МС (рн-г).
Таблиця 5
Мн, о
Ам / в но но
СЕ,
Приклад РХ-МС . ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ов в-аміно- 6-1. сіль 8,13 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,83 метил-1Н-піразол-4- (с, ТН), 7,69 (дд, 378,0, 1,2 Гц, іл)імідазоМ1,2- й 1Н), 7,64 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,55 й " М (с, 1Н), 7,50 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), а|піразин-3-іл)-4- 433,1 й. - Х 3,99 (д, 9-11,5 Гц, 1Н), 3,91 (д, метилфеніл)-3,3,3- М - трифторпропан-1,2- / 9-11,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), ол (ра емічна 2.26 (с, ЗН); "є ЯМР (376 МГц, діолу рац ДМСО-св) б -74,41 (с), -75,67 суміш) (с) ов в аміно 6-2. сіль 'Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО- 4) 5 метилтіазол-5- 8,00 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,74
Вище (с, 1Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,50 іл)імідазо|1,2- в (д, 9-81 ГЦ, 1Н), 3,99 (д 70 а|піразин-З-іл)-4- / 450,1 т ' ' а с. метилфеніл)-3,3,3- | 9-11,7 ГЦ, 1Н), 3,91 (д, 9У-11,6 трифторпропан-1 9. М Гц, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,27 (с, діолу (рацемічна ЗН); "є ЯМР (376 МГц, ДМСО- суміш) дв) 6-74,81 (с), -75,68 (с)
Трифторацетатна сіль ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 2-(3-(8-аміно-6- 8,38 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,68 (оксазол-5- (дд, У-8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,66 - іл)імідазо|1,2- о 7,63 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,50 71 а|піразин-3-іл)-4- | 420.1 (д, 9У-8.0 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), метилфеніл)-3,3,3- Х 3,98 (д, У-11,7 Гц, 1Н), 3,91 (д, трифторпропан-1 2- М 911,7 Гу, 1Н), 2,24 (с, ЗНУ; ГЕ діолу (рацемічна ЯМР (376 МГц, ДМСО- дб) 6 - суміш) 14,63 (с), -75,77 (с)
Приклади 72-73. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 3,3,3-трифторпропан-ї1 2-діол (Ізомери 1-2)
МН, че от /
ЕС но но
Се.
Дегазовану суміш 3,3,3-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)упропан-1,2-діолу (1,00 г, 2,89 ммоль, з Прикладу 66, стадії 4), 3-бром-6- (трифторметил)імідазої|1,2-а|піразин-8-аміну (0,812 г, 2,89 ммоль, з Прикладу 4, стадії б) і аддукту дихлор(1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) з дихлорметаном (0,472 г, 0,578 ммоль) в ТГФ (30 мл) і К2СОз (1,0 М, 8,67 мл, 8,67 ммоль) нагрівали до 90 "С в герметично закритій посудині протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розподіляли між ЕОАс та водою. Водний шар екстрагували двома додатковими порціями
ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували.
Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи градієнтом 0-8 96 меон/дхм.
Енантіомери поділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (Рпепотепех их Атуїозе-1, 21,2х250 мм, 5 мкМ, завантажуючи: 54 мг в 1,8 мл, елююючи 15 95 ЕН в суміші гексанів при 20 мл/хв протягом 30 хв). Час утримування піку 1: 16,0 хв, час утримування піку 2: 21,9 хв.
Пік 1 (Приклад 72): (2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 3,3,3-трифторпропан-ї1 2-діол; (Ізомер 1): (0,20 г, 34 95). РХ-МС, розраховано для С17Ні5ЕвМаОг2 (МАН): т/2-421,1; знайдено 421,1. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 7,79 (с, 1Н), 7,68--7,64 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,61 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,17 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н), 3,97 (дд, У-11,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 9У-11,6, 5,8 Гц, 1Н), 2,24 (с, ЗН); "ЕЕ ЯМР (565 МГц, ДМСО-ав) б -66,89 (с), -75,89 (с).
Пік 2 (Приклад 73): (2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 3,3,3-трифторпропан-1,2-діол; (Ізомер 2): РХ-МС, розраховано для Сі7НіБЕєМаОг (МАН): т/7-421,1, знайдено: 421,1.
Приклади 74-75. Трифторацетатна сіль етил-2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2- іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-іл)уциклопропан-1-карбоксилату (Ізомери 1 і 2)
Е
Е о / но
А
М М
І м й ов М МН,
Стадія 1 2-(3-(8-аміно-6-вінілімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2- ол
Е
Е но
М М
Ї Й й
М Мн,
У мікрохвильову посудину завантажували 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (ізомер 1) (0,20 г, 0,50 ммоль) (з Прикладу 29, Стадії 3), вінілтрифторборату калію (0,19 Г, 1,4 ммоль) і аддукт дихлорі(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) з дихлорметаном (82 мг, 0,10 ммоль). Додавали ТГф (8,1 мл) і 1,0 МК»СОз (1,4 мл, 1,4 ммоль). Реакційну суміш дегазували за допомогою Ме протягом 5 хв, а потім нагрівали при 80 "С протягом 4 год. Нагрівання продовжили, і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавили ЕІОАс (20 мл) і промивали 50 95 насич. Масі (20 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл). Органічний шар сушили над Маг2505, фільтрували й концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (12-100 95 ЕТОАс в ДХМ) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді червоно- коричневої твердої речовини (0,16 г, 92 Ус). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,55 (дд, У-8,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,50 (явний с, 2Н), 7,41 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,46 (дд, 9-17, 11 Гц, 1Н), 6,14 (дд, 9-17, 1,8 Гц, 1Н), 5,73 (т, 9-57 Гц, 1Н), 5,56 (уш. с, 2Н), 5,31 (дд, 9-11, 1,8 Гц, 1Н), 2,55 (уш. с, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,69 (т, 9У-1,5 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, СОСІ») 6-129,3 (дд, уУ-280, 56 Гц), - 130,3 (дд, У-280, 57 Гц). РХ-МС для СівНіоб2МаО (Ман): розраховано т/27-345,1; знайдено 345,1.
Стадія 2 Трифторацетатна сіль етил-2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2- метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-ілуциклопропан-1-карбоксилату (Ізомери 1 і 2)
Дві реакційні суміші отримували паралельно таким чином: До розчину 2-(3-(8-аміно-6- вінілімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-олу (75 мг, 0,22 ммоль) в толуолі (1,4 мл) у 20 мл мікрохвильовій посудині повільно додали розчин етилдіазоацетату (230 мкл, 2,2 ммоль) в толуолі (7,0 мл). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 2,5 діб.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали 2-пропанол (1,7 мл, 22 ммоль). Після нагрівання до кімнатної температури дві реакційні суміші об'єднували і концентрували в вакуумі і підтримували тиск » 40 мбар. Очищення препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рн-г, 28-38 95
Месм/о0,1 95 ТФО (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало приклад 74 у вигляді жовтого залишку (Ізомер 1; перший елюйований, ів-3,7 хв, 39 мг, 33 90) і приклад 75 у вигляді суміші білої твердої речовини з металевим відтінком і жовтої маслянистої рідини (Ізомер 2, другий елюйований,
Зо Ін-4,5 хв, 76 мг, 64 б).
Приклад 74 (Ізомер 1): РХ-МС для Сг2На5Р2МаОз (МеН)": розраховано пт/2-431,2; знайдено 431,1.
Приклад 75 (Ізомер 2): РХ-МС для Сг2На5Р2МаОз (МеН)": розраховано тп/2-431,2; знайдено 431,1.
Приклад 76. 2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазої|1,2- а|піразин-б-іл)-М-метилциклопропан-1-карбоксамід
Е
Е
НН но М
Ех
М М
Ї м й
М Мн,
Стадія 1 2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазої|1,2- а|піразин-б-іл)уциклопропан-1-карбонова кислота г Е но Он
А й
М М
Ї у ( р
М Мн,
До розчину трифторацетатної солі етил-2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)- 2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-ілуциклопропан-1-карбоксилату (8,1 мг, 0,015 ммоль;
Ізомер 2 з Прикладів 74-75, Стадія 2) в 21 ТГФ/МеОнН (220 мкл) додавали 2,0 М Маон (74 мкл, 0,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після охолодження до 0 "С, повільно додавали 0,5 М НСЇІ (330 мкл, 0,16 ммоль). Суміш екстрагували
СНеЇз» (3х0,5 мл). Органічні шари фільтрували через шар Маг50», об'єднали і концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого залишку (6,6 мг). РХ-МС для
СгоНатР26МаОз (МАН): розраховано іп/27-403,2; знайдено 403,1.
Стадія 2 2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2- а|піразин-б-іл)-М-метил-циклопропан-1-карбоксамід
До суміші метиламіну (20 мкл, 0,05 ммоль, 2,0 М в ТГФ), 2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2- гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-ілуциклопропан-1-карбонової кислоти (6 мг, 0,02 ммоль) і гексафторфосфату М, М, М';М'-тетраметил-О-(7-азабензотріазол-1-іл)ууронію (8 мг, 0,02 ммоль) в ДМФА (400 мкл) по краплях додавали М, М-диізопропілетиламін (5 мкл, 0,03 ммоль). Реакційну суміш перемішували в протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавили Мен і очищали препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рн-10, 27- 41 5 МесСмМ/0,1 95 МНАОН (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (2,3 мг, 37 95). РХ-МС для СгіНгаР»2М5Ог (М.Н): розраховано іт/2-416,2; знайдено 416,3.
Приклади 77-78.
Приклади 77-78 синтезували відповідно до методик, аналогічних методиками Прикладу 76, стадії 2, заміщаючи 1-метилпіперазин (Приклад 77) або 2-аміно-2-метил-1-пропанол (Приклад 18) метиламіном. Дані перераховані в Таблиці 6.
Таблиця 6
Е
Е ве2 х но Мов
АХ
М М
І Й й
М Мн,
Прик- лад Назва -МвВ2вЗ пн
Мо (Манн)
Трифторацетатна сіль (2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор- М 2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2- 77 ! . . . 485,2 а|піразин-6-іл)уциклопропіл)(4-метилпіперазин-1- іл)уметанон М хА, он 2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)- 2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-іл)-М-(1- 78 ї . НМ 4742 гідрокси-2-метилпропан-2-іл)уциклопропан-1- карбоксамід хАК
Приклад (79. 2-(3-(8-аміно-6-(2-«гідроксиметил)циклопропіл)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 2)
Е
Е но Р
М М
Ї Й
Й
М Мн,
До розчину трифторацетатної солі етил-2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)- 2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-б6-ілуциклопропан-1-карбоксилату (2,6 мг, 4,8 мкмоль; ізомер 2 з Прикладів 74-75, Стадія 2) в ТГФ (0,25 мл) при 0 "С додавали літійалюмінійгідрид (9,6 мкл, 9, мкмоль, 1,0 М в ТГФ). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, і реакційну суміш гасили 1,0 М Маон (50 мкл) з подальшим додаванням Маг5О»х. При перемішуванні протягом 5 хв та нагріванні до кімнатної температури, отриману суспензію розбавили Месон і фільтрували через шар Сеїйе. Очищення за допомогою (рн-2, 18-38 95 МесСМ/0,1 95 ТФО (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) забезпечило білу тверду речовину (2,1 мг). Даний матеріал розчинили в ЕІАс та нейтралізували шляхом додавання 1 М Маон. Після перемішування протягом 25 хв органічний шар видаляли, а водний шар екстрагували ЕАс (2х). Органічні шари фільтрували через шар
Ма?г5О», об'єднали і концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді прозорого залишку (1,2 мг, 65 95). РХ-МС для СгоНгз2МаО» (МаН)": розраховано пп/27-389,2; знайдено 389,2.
Приклад 80. 2-(3-(8-аміно-6-(2-«гідроксиметил)циклопропіл)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол (Ізомер 1)
Е
Е но Р
М М
Ї Й й
М Мн,
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної Прикладу 79, заміщаючи трифторацетатну сіль етил-2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2- гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-б6-ілуциклопропан-1-карбоксилату (Ізомер 1 з Прикладів 74-75, Стадії 2) трифторацетатною сіллю етил-2-(8-аміно-3-(5-(1,1- дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-ілуциклопропан-1- карбоксилату (Ізомер 2 з Прикладів 74-75, Стадії 2). РХ-МС для СгоНозб»2МаОг (МАН): розраховано іт/2-389,2; знайдено 389,3.
Приклад 81. 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2- гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|(1,2-а|Іпіразин-6-карбоксамід
МН, о о
М -м ул Я о со,
ЕС он
Стадія 1 1-(4-(метил-дз)феніл)етан-1-он
ОК о
Розчин (4-ацетилфеніл)боронової кислоти (1,00 г, 6,10 ммоль) (Аїагісн, 4708211, біс(ди-трет- бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладію (І) (0,108 г, 0,152 ммоль) і фториду цезію (3,24 г, 21,4 ммоль) в ДМФА (10,2 мл) і води (2,03 мл) дегазували азотом протягом 10 хв, обробляли іодметаном-йз (1,44 мл, 23,2 ммоль) і перемішували при 45 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп. і розбавили водою і етилацетатом. Водний шар відокремлювали і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували (60-70 Торр, баня 25 "С) з отриманням бажаного продукту (546 мг, 65,3 95) у вигляді жовтої маслянистої рідини, яку використовували без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,86 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,26 (д, У9-8,0 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН). РХ-МС для
СеНевОзО (МН): пт/2-138,1; знайдено: 138,1.
Стадія 2 1-(3-бром-4-(метил-дз)феніл)етан-1-он
Вг од о
Суспензію хлориду алюмінію (13,6 г, 102 ммоль) в дихлорметані (24 мл) шприцом по краплях обробляли 1-(4-(метил-дз)феніл)етан-1-оном (6,35 г, 46,3 ммоль) протягом 5 хв.
Залишковий матеріал в шприці ополіскували дихлорметаном (7,0 мл) і по краплях додавали в реакційну суміш. Після початкової екзотермічної реакції суміші давали охолонути до кімн. темп. протягом З хв, перемішували при 35 "С протягом 5 хв і обробляли бромом (2,38 мл, 46,3 ммоль) по краплях протягом 5 хв. Реакційну суміш перемішували протягом 25 хв, а потім повільно додавали в суміш дихлорметану (50 мл), 1 М НОСІ (100 мл) і льоду. Залишкову реакційну суміш промивали сумішшю дихлорметану/НСі/льоду з додатковою кількістю дихлорметану. Суміш нагрівали до кімнатної температури (кімн. темп.), ії шари розділили. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х75 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим гідрокарбонатом натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Промивання гідрокарбонатом натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію містили продукт, та їх об'єднували, підкислювали 1
М НСЇ ї екстрагували дихлорметаном (2х50 мл). Всі органічні шари об'єднали, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням жовтої маслянистої рідини.
Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (0 95-15 95), дало бажаний продукт (9,08 г, 90,8 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,11 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 9У-7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 2,57 (с, ЗН). РХ-МС для СеН?7ОзВгО (Ман): т/2-216,0, 218,0; знайдено: 216,0, 218,0.
Стадія З 2-(3-бром-4-(метил-й3)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
Вг со, г он
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, Стадії 1, використовуючи 1-(3-бром-4-(метил-дз)феніл)етан-1-он в якості вихідного матеріалу. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,719-7,12 (м, 1Н), 7,48-7,35 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 2,41 (уш. с, 1Н), 1,76 (с, ЗН).
Стадія 4 1,1,1-трифтор-2-(4-(метил-адз)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)упропан-2-ол о о
Зв7 со,
Ес он
Суспензію біс(пінаколато)дибору (12,8 г, 50,2 ммоль) і ацетату калію (8,63 мл, 138 ммоль) в діоксані (24 мл) обробляли 2-(3-бром-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олом (13,3 г,
Зо 41,8 ммоль). Залишковий 2-(3-бром-4-(метил-адз)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол ополіскували в діоксані (106 мл) і додавали до реакційної суміші, яку дегазували азотом протягом 10 хв.
Реакційну суміш обробляли хлоридом біс(трифенілфосфін)паладію (І) (1,16 г, 1,67 ммоль), дегазували азотом протягом додаткових 10 хв і перемішували при 100 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп., дегазували азотом протягом 5 хв, обробляли додатковою порцією дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію (І) (1,16 г, 1,67 ммоль),
дегазували азотом протягом додаткових 5 хв і перемішували при 100 "С протягом 4 год.
Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе та ополіскували ТГФ і етилацетатом. Фільтрат промивали 1:11 водою/насиченим водним розчином хлориду натрію (300 мл). Водний шар повторно екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючиМ ВЕ в суміші гексанів (0 95 - 20 90) дало бажаний продукт (144 г, 84,7 95) у вигляді блідо-жовтої маслянистої рідини. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ») б 7,93 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 7,19 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 2,43 (уш. с, 1Н), 1,77 (с,
ЗН), 1,34 (с, 12Н). РХ-МС для СівНгоОзВЕзОз (Ман): т/2-334,2; знайдено: 334,3.
Стадія 5 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(1,2-а|піразин-3-іл)-4-"(метил-дз)феніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол (рацемічна суміш)
Мн,
М- ко ті
Вг М М со,
Е.С он
Розчин 1,1,1-трифтор-2-(4-(метил-аз)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)пропан-2-олу (14,5 г, 35, ммоль) в діоксані (178 мл) обробляли 6-бром-3- іодимідазо|1,2-а|Іпіразин-8-аміном (12,1 г, 35,6 ммоль), дегазували азотом протягом 5 хв, обробляли аддуктом дихлор|(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) з дихлорметаном (5,81 г, 7,11 ммоль) і дегазували азотом протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш обробляли 1,0 М карбонату калію у воді (107 мл, 107 ммоль), дегазували азотом протягом 5 хв і перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп. і фільтрували через цілит. Сеїйе ополіскували етилацетатом і водою. Фільтрат водою (150 мл) і екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням темної маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи метанол в дихлорметані (095-590) і повторно очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (0 905-100 95), дало бажаний продукт (13,8 г, 92,8 95). РХ-МС для СівНігОзВ/ЕзМаО (Ман) т/2-418,1, 420,1; знайдено: 418,0, 420,0.
Стадія 6 Другий елюйований енантіомер 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- (метил-а3)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу
Мн,
М- ко т.
Вг М М со,
Е.С он
Рацемічну суміш /2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу відокремлювали препаративною хіральною ВЕРХ (Рпепотепех их
Атуїозе-1 (21,2х250 мм, 5 мікроні, елююючи 20 95 етанолом в суміші гексанів, при швидкості потоку, що дорівнює 20 мл/хв, завантажуючи З 200 мг в 4 мл етанолу). Перший пік, який елюювали, мав час утримування 9,6 хв. другий пік, який елюювали, мав час утримування 14,6 хв.
Пік 2: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б 7,66-7,59 (м, 2Н), 7,59-7,53 (м, ЗН), 7,46 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 1,71 (с, ЗН). РХ-МС для СтівНігОзВгЕзіМаО (МН): т/2-418,1, 420,1; знайдено: 418,0, 420,0.
Стадія 7 Метил-8-аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксилат (отримали одиничний енантіомер)
Мн,
М-
Хм я о со, що; он
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 8, Стадії 5, використовуючи 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (пік 2 зі стадії б) в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для СівНі5зОзЕзМаОз (МаН): т/2-398,1; знайдено: 398,3.
Стадія 8 8-аміно-3-(2-(метил-дз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-карбонова кислота (отримали одиничний енантіомер)
МН,
М- но що
Ж о со, що; он
Розчин метил 8-аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл)/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-б6-карбоксилату (4,49 г, 11,3 ммоль) (одиничний енантіомер зі стадії 7) в метанолі (113 мл) обробляли 1,0 М гідроксиду натрію (56,5 мл, 56,5 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували для видалення метанолу, розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл, потім 20 мл). Об'єднані етилацетатні шари екстрагували додатковою порцією 1,0 М гідроксиду натрію (3х20 мл).
Об'єднані основні водні шари доводили до рН - 5 лимонною кислотою (7,6 г). Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х150 мл). Водний шар розбавили насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (150 мл). Об'єднані органічні шари концентрували з отриманням бажаного продукту (4,06 г, 93,8 95) у вигляді коричнево-червоної твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,76 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,65 (дд, У-8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,30 (уш. с, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 1,71 (с, ЗН). РХ-МС для Сі17НізОзЕзМаОз (МеН)": т/2-384,1; знайдено: 384,2.
Стадія 9 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2- гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо(|1,2-а|Іпіразин-6-карбоксамід
Зо Розчин 8-аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазої|1,2- а|піразин-6-карбонової кислоти (4,06 г, 10,6 ммоль) (одиничний енантіомер зі стадії 8) в ДМФА (106 мл) обробляли 1-аміно-2-метилпропан-2-олом (1,44 г, 16,2 ммоль) (АгкК Рпагт, АК-37803) та
НАТИ (6,16 г, 16,2 ммоль) перемішували протягом 15 хв, обробляли тріетиламіном (4,43 мл, 31,8 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 3,5 год. Реакційну суміш розбавили водою (500 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл) і екстрагували етилацетатом (З х 150 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим хлоридом амонію (150 мл), 11 95 карбонату натрію (150 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням масла янтарного кольору.
Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючиметанол в дихлорметані (0 9о - 5 965), дало бажаний продукт (4,28 г, 89,0 95) у вигляді піни. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 5 8,14 - 8,05 (м, 1Н), 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,66 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 7,50 (дд, 9-82, 2,0 Гц, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 3,23 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,10 (с, 6Н). РХ-МС для СгіНггОзЕзМ5Оз (МН): т/2-455,2; знайдено: 455,2.
Приклад 82. 2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а| піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифтор-2-гідроксипропанамід
МН,
М- о т. го Ж М У о
Н.М
НО св,
Стадія 1 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-ол
Вг. но СЕ,
Розчин 3-бром-4-метилбензальдегіду (6,51 г, 32,7 ммоль) |Аїйгісй, 565334| в тетрагідрофурані (65,4 мл) охолоджували до 0 "С і обробляли триметил(трифторметил)силаном (6,28 мл, 42,5 ммоль). Жовту суміш обробляли 1,0 М фторидом тетрабутиламонію в тетрагідрофурані (0,654 мл, 0,654 ммоль) при 0 "С і перемішували протягом декількох хвилин при 0 "С. Льодяну баню видаляли, і отриману реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год.
Реакційну суміш охолодили назад до 0 "С і обробляли водою (6,48 мл, 360 ммоль) і 1,0 М фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані (6,54 мл, 6,54 ммоль). Льодяну баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв.
Жовту реакційну суміш розвели насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл) і екстрагували етилацетатом (200 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду амонію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з отриманням коричнево-ч-ервоної маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи метил-трет-бутиловий етер (МТВЕ) в суміші гексанів (від 0 95 до 50 95), дало бажаний продукт (8,42 г, 95,7 95) у вигляді жовтої маслянистої рідини. РХ-МС для СеН/УВгЕз (М-
ОН): т/2-251,0, 253,0; знайдено 250,9, 252,8
Стадія 2 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-он
Вг. о СЕ,
Суміш 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1-олу (8,41 г, 31,3 ммоль) в дихлорметані (125 мл) при 0 "С обробляли періодинаном Десса-Мартіна (19,9 г, 46,9 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 2,5 год. Реакційну суміш концентрували (роторним випаровуванням з водяною банею, встановленою на 30 С) до маслянистої твердої речовини, яку розводили діетиловим етером (200 мл), що призвело до осадження більшої кількості твердих речовин.
Дану суміш фільтрували через Сеїйеф) і СеШефб ополіскували додатковою кількістю діетилового етеру (200 мл). Фільтрували і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (3х200 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням маслянистої твердої речовини. Маслянисту тверду речовину розділили між діетиловим етером (150 мл) і водою (100 мл). Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х75 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту (7,93 г, 95,0 95) у вигляді масла, яке використовували без додаткового очищення. РХ-МС для СеНУВгЕзО (М.Н): т/2-267,0, 269,0; знайдено 267,1, 268,9.
Стадія З 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропаннітрил
Вг он
Ме СЕ
Розчин /1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2,2--рифторетан-і-ону (7,92 г, 29,7 ммоль) в дихлорметані (29,7 мл) обробляли триметилсилілціанідом (8,70 мл, 65,2 ммоль), ціанідом калію (0,290 г, 4,45 ммоль) і 18-краун-6 (0,290 г, 1,10 ммоль) і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолодили на льодяній бані через екзотерму після додавання 18-краун-б6. Реакційну суміш концентрували (роторним випаровуванням з водяною банею, встановленою на 28 С) з отриманням твердого речовини іржавого кольору. Тверду речовину розчинили в ТГФ (29,6 мл), охолодили до 0 "С, обробляли 1,8 М НОСІ (10,9 мл, 19,6 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі (кімн. темп.) протягом 1,5 год. Реакційну суміш розвели водою (75 мл) і екстрагували діетиловим етером (3 х 75 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Повторна концентрація з суміші гексанів дала бажаний продукт (8,70 г, 99,8 95) у вигляді помаранчевої маслянистої рідини, яку використовували без додаткового очищення. РХ-
МС для СеНУВтЕзО (М-СМ): т/2-267,0, 269,0; знайдено: 266,9, 269,0.
Стадія 4 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанамід (другим елюйований енантіомер)
Вг он
НМ
СЕ.
Зо о
Розчин 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропаннітрилу (8,70 г, 29,6 ммоль) в 1,4-діоксані (59,2 мл) при 0 "С обробляли концентрованою НСІ (9,00 мл, 108 ммоль), яку попередньо охолодили на льодяній бані. При перемішуванні при 0 "С в реакційну суміш барботували газоподібний НСІ протягом 45 хв. Охолоджуючу баню видаляли і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 61 год. У реакційну суміш барботували азот протягом 10 хв для видалення деякої кількості НСІ, охолоджували до 0 "С і розводили насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), водою (50 мл) і етилацетатом (200 мл). Органічний шар відокремлювали і водний шар розвели водою (100 мл) для розчинення твердих речовин, які залишилися. Водний шар екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи МТВЕ в суміші гексанів (від 0 9о до 60 95), дало рацемічний продукт у вигляді жовтої маслянистої твердої речовини. Рацемічну суміш розділили препаративною хіральною ВЕРХ (Рпепотепех их Ату/озе-1 (21,2х250 мм, 5 мікроні, елююючи 9595 етанолом в суміші гексанів, при швидкості потоку, що дорівнює 18 мл/хв, завантажуючи близько 100 мг в 2 мл етанолу) з отриманням бажаного другого елюйованого енантіомера (4,50 г, 48,8 95) у вигляді густої жовтої маслянистої рідини. Перший енантіомер, який елюювали, мав час утримування 4,0 хв. Другий енантіомер, який елюювали, мав час утримування 5,3 хв.
Другий елюйований енантіомер: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,85 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,41 (д, 9-81 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН). РХ-МС для СтіоНіоВгЕзМО» (Мен): т/2-312,0, 314,0; знайдено: 312,0, 314,0.
Стадія 5 3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)упропанамід о
І о? он нм
СЕ, о
Розчин 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду (3,57 г, 11,5 ммоль) (Приклад 1, Стадія 4, другий елюйований енантіомер) в 1,4-діоксані (57,2 мл) обробляли біс(пінаколато)дибором (3,49 г, 13,7 ммоль) і ацетатом калію (3,71 г, 37,8 ммоль) і дегазували азотом протягом 5 хв. Реакційну суміш обробляли хлоридом біс(трифенілфосфін)паладію (І) (0,482 г, 0,687 ммоль), дегазували протягом 5 хв і перемішували при 100 "С протягом 2,5 год.
Реакційну суміш розбавили етилацетатом (50 мл), фільтрували через СеїЇйет і ополіскували додатковою порцією етилацетату (100 мл). Фільтрат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої піни. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи МТВЕ в суміші гексанів (від 0 95 до 100 95), дало бажаний продукт (3,35 г, 81,5 95) у вигляді густої жовтої піни.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,96 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9-7,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,54 (с, 1), 7,51-7,40 (м, 1Н), 7,21 (д, 9-82 Гц, 1), 2,46 (с, ЗН), 1,30 (с, 12Н). РХ-МС для
СівбН2гВЕзМО» (МН): т/2-360,2; знайдено: 360,1.
Стадія 6 /2-(3-(8-аміно-6-«'трифторметил)імідазо|1,2-а| піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифтор-2-гідроксипропанамід
Розчин 3-бром-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|Іпіразин-8-аміну (7,50 г, 26,7 ммоль) і 3,3,3- трифтор-2-гідрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)упропанаміду (10,5 г, 29,4 ммоль, Приклад 82, Стадія 5) в 1,4-діоксані (133 мл) обробляли 1,0 М карбонату калію у воді (53,4 мл, 53,4 ммоль), дегазували азотом 5 хв, обробляли аддуктом дихлор|і1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) з дихлорметаном (3,27 г, 4,00 ммоль), дегазували азотом протягом додаткових 5 хв і перемішували при 100 С протягом 19 год. Реакційну суміш обробляли етилацетатом (200 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), фільтрували через Сеїйе, і СеІйе ополіскували додатковою порцією етилацетату. Водний шар відокремлювали з фільтрату і екстрагували етилацетатом (200 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої піни. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи МеОН в дихлорметані (від 0 95 до 10 95), дало бажаний продукт у вигляді червоної/коричневої піни, яка не була повністю чистою. Даний матеріал повторно очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи Мен в дихлорметані (від 0 Фо до 15 95), це дало бажаний продукт у вигляді помаранчевої/коричневої піни, яка не була повністю чистою.
Даний матеріал повторно очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат (містить 5 95 МеонН) в суміші гексанів (від 0 95 до 100 95) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої піни, яка ще містила домішки. Даний матеріал повторно очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи ацетонітрил (містить 595 Меон) в дихлорметані (від 0 95 до 100 95) з отриманням бажаного продукту (4,67 г, 40,4 95) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-дв) б 7,79 (с, 1Н), 7,76-7,71 (м, 2Н), 7,71-7,64 (м, 4Н), 7,61 (д, 9-3,5 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 2,23 (с, ЗН). РХ-МС для Сі17Ні14Ев6М5О» (Мен): т/2-434,1;
знайдено: 4341.
Приклад 83. Трифторацетатна сіль 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3- оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М-(З-циклопропілтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6- карбоксаміду
МН, н М-
М о о о "ТРА но о
СЕ, в НМ
Стадія 1 М-(Дигідрофуран-З(2Н)-іліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід 0;
Мллдв
М о
Розчин дигідрофуран-зЗ(2Н)-ону (300 мг, 3,48 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфінаміду (422 мг, 3,48 ммоль) та ізопропоксиду титану (ІМ) (1,07 мл, 3,66 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагрівали до 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили Е(Ас і вилили в насичений водний розчин хлориду натрію. Суспензію фільтрували, і шари розділяли.
Органічний шар сушили над Ма50О5,, фільтрували й концентрували. Залишок використовували без очищення. РХ-МС, розраховано для СвНієМО»5 (М.Н): т/27-190 1, знайдено: 190,1.
Стадія 2 М-(3-Диклопропілтетрагідрофуран-3-іл)-2-метилпропан-2-сульфінамід 9 !
З
М те
До розчину М-(дигідрофуран-З(2Н)-іліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (40 мг, 0,21 ммоль) в толуолі (1 мл) при -78"С додавали триметилалюмінію (0,12 мл, 0,23 ммоль), і реакційну суміш перемішували при даній температурі протягом ЗО хв. В окремій реакційній посудині розчин бромциклопропану (60 мкл, 0,75 ммоль) в ЕСО (1,0 мл) при -78 "С обробляли втор-бутиллітій (0,54 мл, 0,75 ммоль), і реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. Розчин, що містить сульфінамідний комплекс, канюлею по краплях переносили в свіжоприготований розчин циклопропіллітію (0,85 мл, 0,63 ммоль) в ЕСО (1 мл). Реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ і екстрагували ЕІЮАс. Шари розділили і органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мда5О5, фільтрували і концентрували. Залишок використовували без очищення. РХ-МС розраховано для С11Нг2гМО25 (МеН): т/2-232,1, знайдено: 232,2.
Стадія З 3-ДЦиклопропілтетрагідрофуран-3-амін гідрохлорид о роя
Н-СІ
М-(3-Диклопропілтетрагідрофуран-3-іл)-2-метилпропан-2-сульфінамід (49 мг, 0,21 ммоль) перемішували НС (4М/діоксан) (2 млумеон (2 мл) протягом З0 хв і концентрували. Залишкову тверду речовину розтирали з етером і використовували без очищення. Передбачається, що кількісний вихід і аналітичні дані не збиралися.
Стадія 4 в8-аміно-3-(5-(З-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М- (З-циклопропілтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксамід, трифторацетат
До розчину 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2- метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-карбонової кислоти (10 мг, 24 мкмоль), 3- циклопропілтетрагідрофуран-З-аміну гідрохлориду (10 мг, 73 мкмоль) та НАТИ (11 мг, 29 мкмоль) в ДМФА (1,0 мл) додавали ОІРЕА (13 мкл, 73 мкмоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили Меон і очищали препаративною ВЕРХ (рН 2). РХ-МС, розраховано для СгаНовЕзМеОг (МАН): т/2-519,2; знайдено 519,2.
Приклади 84-85.
Дані сполуки синтезували відповідно до методики, описаної в Прикладі 83, з використанням відповідного комерційно доступного аміну на стадії 4.
Таблиця 7
МН,
Кк -М ук, У о но о
СЕ. ни ла і Назва Рх- м мМе|Мені 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан- н ва 2-іл)у-2-метилфеніл)-М-(2,3-диметилтетрагідрофуран-3- дк 507 2 іл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксамід, трифторацетат (суміші о " діастереомерів)
ЕС нн 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан- ту 85 |2-іл)-2-метилфеніл)-М-(4-«трифторметил)тетрагідро-2Н-піран- 561,2 4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксамід, трифторацетат о
Приклад 86. 3-(4-(8-аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-диклобутилпропаннітрил, трифторацетат
М д МН, -М
ГУ ї-- й со, но " ТРА
СЕ,
До розчину 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу (Приклад 81, Стадія 5) (10 мг, 24 мкмоль), З-циклобутил-3-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-ілупропаннітрилу (10,8 мг, Зб мкмоль, як описано в М/О2009064835) і аддукту Расіг(аррі)-СНесі» (2 мг, 2,4 мкмоль) в діоксані (1 мл) і воді (0,5 мл) додавали карбонат натрію (7,6 мг, 72 мкмоль). У реакційну суміш барботували М» і нагрівали до 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавили Меон, фільтрували і очищали препаративною ВЕРХ (рН 2). РХ-МС розраховано для СгвНгаЮзЕзМ?О (Ман): т/2-513,2, знайдено: 513,3.
Приклад 87. 2-(3-(8-аміно-6-(5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)імідазо|(1,2-а|піразин-3- іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол, трифторацетат
Мн, -М
МУ Ах м
Ї к- й со, но " ТЕА
Се.
Це з'єднання отримували відповідно до методики, ідентичної методиці, описаній в Прикладі 86, з використанням 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піролої|1,2-
БІпіразолу (Айит РНаптаїесі) замість З-циклобутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)упропаннітрилу. РХ-МС розраховано для Сг2г2НіоОзЕзМ6О (МАН) т/2-446,2, знайдено: 446,1.
Приклад 88. Метил-3-(4-(8-аміно-3-(2-(метил-а3)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)циклобутану-1-карбоксилат, трифторацетат о о
МН,
М М-
БОМ що
МО х б М
М ор р р но " ТЕА
Е
Е
Е
Стадія 1 2-(3-(8-аміно-6-(1 Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-(метил-й3)феніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
МН,
М- -М ня вх х
М
М й со, но
СЕ,
Суміш 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу (150 мг, 0,36 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилату (158 мг, 0,54 ммоль), аддукту Расіх(аррі)-СНесСі» (14,6 мг, 0,018 ммоль) і карбонату натрію (114 мг, 1,08 ммоль) в діоксані (2 мл) і воді (0,5 мл) барботували Мг»і нагрівали до 100 "С протягом З год. Реакційну суміш розділили між водою та
ЕОАс, і шари розділили. Водний шар екстрагували ЕІОАсС, і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мао5О»:4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (0-100 96 Е(ОАс/суміш гексанів, потім 0-25 95 Меон/удхХМ) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (передбачали кількісний вихід). РХ-МС, розраховано для Сті9Ні5ЮОзЕзМеО (М--НУ т/2-406,2, знайдено: 406,2.
Стадія 2 Метил-3-(4-(8-аміно-3-(2-(метил-а3)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)циклобутану-1-карбоксилат, трифторацетат
До розчину /2-(3-(8-аміно-6-(1 Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-(метил-дз)феніл)- 1,1,1-трифторпропан-2-ол (20 мг, 49 мкмоль) в ацетонітрилі (1 мл) додавали метил-3- (ціанометилен)циклобутану-1-карбоксилат (37 мг, 0,25 ммоль) і ОВИ (37 мкл, 0,25 ммоль, як описано в ММО2009114512), і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 5 год. Реакційну суміш розбавили Месм, фільтрували і очищали препаративною ВЕРХ (рН 2). РХ-МС, розраховано для С27НгаЮзЕзМ7Оз (МАН): т/2-557,2, знайдено: 557,2.
Приклади Р1-Рб.
У прикладах Р1І-Рб нижче пРСА проводили на приладі ВгиКег 08 Адмапсе ЕСО ХЕРО з такими параметрами: джерело випромінювання являє собою Си при 1,5418 А, детектор
ГММХЕМЕТМ і потужність рентгенівського випромінювання 40 кВ, 25 мА. Порошок зразка диспергувати на тримачі зразка з нульовим фоном. Загальні умови вимірювання були такими: початковий кут - 3"; стоп кут - 30"; відбір проб - 0,015 град.; і швидкість сканування - 2 град./хв.
Зо Диференціальну скануючу калориметрію (ДСК) проводили на диференціальній скануючій калориметрії ТА Іпзігитепі, бізсомегу 0502500 з автосамплером. Загальні умови експерименту були такими: 20-300 "С при 10 еС/хв, потік газоподібного азоту при 50 мл/хв, з використанням алюмінієвого піддону для зразка.
Термогравіметричний аналіз (ТГА) проводили на термогравіметричному аналізаторі ТА
Іпвігитепі, ТЕА5500 з автосамплером за таких умов: лінійна зміна при 10 еС/хв від 25 "С до 600 ес; потік газоподібного азоту зі швидкістю продувки 25 мл/хв; і платиновий піддон для зразка.
Приклад Рі. Отримання і характеристика 2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду, кристалічної форми (І (вільна основа)
МН, о -М се- 5 о нм
Но ог,
В посудину завантажували 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанамід (0,050 г, 0,115 ммоль) і перемішували при 80 "С поки по краплях додавали попередньо змішаний розчин 1:22. ізопропілацетату (0,676 млу/гепатан (1,34 мл). Після додавання 2 мл тверда речовина повністю не розчинилася і деяка кількість залишилася на дні посудини. Після того як майже всі тверді речовини розчинилися, на стінках посудини утворилися нові тверді речовини. Більше твердих речовин утворили після перемішування при 80 "С протягом 2 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища тверді речовини фільтрують і промивали гептаном. Тверді речовини збирали і сушили при зниженому тиску протягом 30 хвилин з отриманням /2-(3-(8-аміно-6- (трифторметил)імідазо!|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду (Форма І) (33,2 мг, 66,4 95) у вигляді білої твердої речовини.
Було підтверджено, що форма І знаходиться в вигляді кристалічної твердої речовини відповідно до аналізу пРСА. Діаграма пРСА форми І проілюстрована на Фіг. 1, а пікові дані наведені в Таблиці 8 нижче.
Таблиця 8
Дані піків ПРСА для форми Ї. 82111109 86111116
Продовження таблиці 8 6111111111111111111111111111667СсС21 81111106 23011108 21411199
ДСК аналіз форми І виявив один пік з початковою температурою 191,9 "С і максимумом при 193,2 "С. Термограма ДСК представлена на Фіг. 2.
ТГА аналіз форми І виявив значну втрату маси вище 200 "С через розкладання зразка.
Термограма ТГА представлена на фіг. 3.
Було підтверджено, що форма І являє собою безводну несольватовану кристалічну форму.
Приклад Рг. Отримання і характеристика 2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду, кристалічної форми ПЇ (Вільна основа)
МН, -М ве х о ня но СЕ,
Приблизно 100 мг вільної основи 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазої|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду розчинили в 1 мл ізопропілацетату в 4 мл посудині з прозорого скла. До розчину додавали 2 мл гептану при перемішуванні при температурі навколишнього середовища. Суміш нагрівали до 80 "С та перемішували протягом 2 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища перемішували протягом 1 год. Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили на повітрі з отриманням 2-(3- (8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропанаміду (форма ЇЇ).
Було підтверджено, що форма Ії знаходиться в вигляді кристалічної твердої речовини відповідно до аналізу ПРСА. Діаграма пРСА форми ІІ проілюстрована на Фіг. 4, а пікові дані наведені в Таблиці 9 нижче.
Таблиця 9
Дані піків ПРСА для форми ЇЇ.
ДСК аналіз форми ІІ виявив один пік з початковою температурою 177,2 "С і максимумом при 179,7 "С. Термограма ДСК представлена на Фіг. 5.
ТГА аналіз форми І виявив значну втрату ваги вище 200 "С через розкладання зразка.
Термограма ТГА представлена на фіг. 6.
Було підтверджено, що форма ІІ являє собою безводну несольватовану кристалічну форму.
Приклад РЗ. Отримання і характеристика 2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду, кристалічної форми ПІ (Вільна основа)
Мн, -М ве - о ня но СЕ,
Приблизно 72 мг вільної основи 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4-
метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду розчинили в ї мл МеонН в 4 мл посудині з прозорого скла. Розчин випарили насухо при температурі навколишнього середовища.
Отриману тверду речовину, яка представляє собою сольват МеонН, сушили при 60 "С в вакуумі з забезпеченням 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а| піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифтор-2-гідроксипропанаміду (Форма ПП).
Було підтверджено, що форма ПП знаходиться в вигляді кристалічної твердої речовини відповідно до аналізу ПРСА. Діаграма пРСА форми І проілюстрована на Фіг. 7, а пікові дані наведені в Таблиці 10 нижче.
Таблиця 10
Дані піків ПРСА для форми ПІ. 41111111 609111111111111 2о311111111111Ї1111111111111111111111116061111111111СсС1 шини: нини
ДСК аналіз форми ПІ виявив один пік з початковою температурою 134,3 "С і максимумом при 143,0 "С. Термограма ДСК представлена на Фіг. 8.
ТГА аналіз форми І виявив значну втрату ваги вище 200 "С через розкладання зразка.
Термограма ТГА представлена на Фіг. 9.
Було підтверджено, що форма ІІЇ являє собою безводну несольватовану кристалічну форму.
Приклад Р4і. Отримання і характеристика 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-(метил- дз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|(1,2-а|піразин-б6-карбоксаміду, кристалічної форми І (Вільна основа)
МН. о шк уки я о со,
ЕС он
У круглодонну колбу завантажували 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-(метил-аз)-5- (1и1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо(1,2-а|піразин-б-карбоксамід (4,60 г, 101 ммоль) та ізопропілацетат (25,5 мл), які нагрівали при 80 "С. Суміш перемішували при 80 "С, і тверді речовини почали утворюватися за 5 хв. Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год.
Нагрівання припиняли, і суміш перемішували протягом 1 год. при охолодженні до кімн. темп.
Суміш по краплях обробляли гептаном (25,5 мл) з крапельної воронки протягом 35 хв і перемішували при кімн. темп. протягом 40 хв. Тверді речовини збирали, промивали сумішшю 171 ізопропілацетат/гептану (10 мл) і сушили при зниженому тиску при 60 "С протягом 24 год. з отриманням 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2- гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|Іпіразин-6-карбоксаміду (Форма І) (4,16 г, 90,4 Об).
Було підтверджено, що форма І знаходиться в вигляді кристалічної твердої речовини відповідно до аналізу ПРСА. Діаграма пРСА форми І! проілюстрована на Фіг. 10, а пікові дані наведені в Таблиці 11 нижче.
Таблиця 11
Дані піків ПРСА для форми Ї. 11111161 83 111111111Ї111111111111111111111118611111111С1
Таблиця 11
Дані піків ПРСА для форми Ї. 2-Тпеїа С) Відносна інтенсивність (90) 248111111111111Г11111111111111111111108111111111 23111108
ДСК аналіз форми І виявив один пік з початковою температурою 173,4 "С і максимумом при 179,07С. Термограма ДСК представлена на Фіг. 11. Було підтверджено, що форма | являє собою безводну несольватовану кристалічну форму.
Приклад Р». Отримання і характеристика 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-метил-5- (1и1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-карбоксаміду, кристалічної форми І (Вільна основа)
Мн, че
Н
М хо ИЙ но о но се,
У круглодонну колбу завантажували 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-метил-5- (1и1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксамід (енантіомер 2 з
Прикладу 2, Стадія 8; 184 г, 408 ммоль) та ізопропілацетат (950 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год., охолоджували до кімнатної температури (кімн. темп.) і перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Тверді речовини збирали з отриманням 8-аміно-М-(2-гідрокси-2- метилпропіл)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6б- карбоксаміду (Форма І, 152 г, 82,8 Об).
Було підтверджено, що форма І знаходиться в вигляді кристалічної твердої речовини відповідно до аналізу ПРСА. Діаграма пРСА форми І! проілюстрована на Фіг. 12, а пікові дані наведені в Таблиці 12 нижче.
Таблиця 12
Дані піків ПРСА для форми Ї. 2-Тпейа С 196111111111111111Г111111111111111111111106сС1 18811116
Таблиця 12
Дані піків ПРСА для форми Ї. 81111190 228111111111111Ї1111111111111111111111061 ми 11111188
ДСК аналіз форми І виявив один пік з початковою температурою 172,2 "С і максимумом при 174,27С. Термограма ДСК представлена на Фіг. 13. Було підтверджено, що форма І являє собою безводну несольватовану кристалічну форму.
Приклад Рб. Отримання і характеристика 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-метил-5- (1и1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-карбоксаміду, кристалічної форми ІІ (Вільна основа)
Мн, че
ЖАКА но о но се,
У посудину завантажували 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-метил-5-(1,1,1- трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)імідазо(1,2-а| піразин-б6-карбоксамід (енантіомер 2 з
Прикладу 2, Стадії 8; 252 мг, 0,559 ммоль) та ізопропілацетат (1,25 мл), і тверді речовини повільно розчинили. Суміш обробляли гептаном (0,35 мл) поки тверді речовини не зберігаються. Суміш нагрівали при 80 "С протягом 30 хв., а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверді речовини збирали з отриманням 8-аміно-М-(2-гідрокси-2- метилпропіл)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6б- карбоксаміду (Форма Ії, 116 г, 46,0 Об).
Було підтверджено, що форма Ії знаходиться в вигляді кристалічної твердої речовини відповідно до аналізу ПРСА. Діаграма пРСА форми ІІ проілюстрована на Фіг. 14, а пікові дані наведені в Таблиці 13 нижче.
Таблиця 13
Дані піків ПРСА для форми ЇЇ. 00861111111111111111Г111111111111111111111761 208111111111111111Ї1111111111111111111110611С1 11111168 нин хчльиЬЬєщниннншнши: пиши
ДСК аналіз форми ІІ виявив один пік з початковою температурою 161,7 "С і максимумом при 165,4 7С. Термограма ДСК представлена на Фіг. 15. Було підтверджено, що форма ІІ являє собою безводну несольватовану кристалічну форму.
Приклад Р7. Отримання і характеристика монокристалу 2-(3-(8-аміно-6- (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанамідної солі бромистої кислоти (НВг)
Вільну основу 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифтор-2-гідроксипропанаміду (98,81 мг) розчинили в 2,5 мл метанолу в 4 мл посудині з прозорого скла. До розчину додавали 42,4 мкл 6М водного розчину НВг (1,2 екв.) і добре перемішували. Розчин випарювали при кімнатній температурі з отриманням кристалів солі НВг.
Дані кристалу: С35 НЗ2 Вг2 Е12 М10 О5, з метанолу, безбарвна, неправильна пластина, "- 0,450х0,210х0,060 мм, моноклинна, С2, а-20,055(7) А, Б-10,115(4) А, с-21,363(8) А, бета - 94,953(7), Моі-4318(3) Аз, 7-4, Т--40 "С, Маса формули - 1060,52, щільність - 1,631 г/см3, (Мо) т 1,98 мм".
Збір даних проводився з використанням ССО системи Вгикег 5МАКТ АРЕХА-Ї, випромінювання МоКальфа, стандартної фокусуючої трубки, потужності аноду - 50 кВ х 30 мА, відстанню від кристала до пластини - 5,0 см, 512х512 пікселів/кадр, центру променя - (259,19, 253,13), загальної кількості кадрів - 2635, осциляції/кадр - 0,50", експозиції/кадр - 40,1 с/кадр, інтеграції БАЇІМТ, ПКІ мін/макс - (-26,26, -12,13, -27,27), введення даних в 5Пеїх-38968, унікальні дані - 9756, діапазон два- Гпеїа-4,51-55,437, повнота в два-ТНеїа 55,43-99,60 95, А (іпі-х!) - 0,0672, застосована корекція БЗАРАВЗ5.
Рішення і уточнення: кристалічна структура була вирішена з використанням програмного пакета Х5 (ЗПеїхії) і вдосконалена з використанням програмного пакета зПпеїхі). Уточнення проводилося методом найменших квадратів в повній матриці на Е-, коефіцієнти розсіювання з
Іпї. Таб. Мої С Таблиці 4,2,6,8 і 6,1,1,4, кількість даних - 9756, кількість обмежень - 1, кількість параметрів - 584, співвідношення даних/параметрів - 16,71, якість відповідності з Б2-1,14, К індекси (»4 сигма ()| К1-0,0648, м/Кк2-0,1560, М індекси (всі дані) К1-0,1004, м/к2-0,1719, максимальний різницевий пік і отвір - 1795 та -0,642 е/АзЗ, уточнений параметр Флека - 0,038(6).
Усі атомів водню були ідеалізовані з використанням моделі "наїзника".
Результати: Цей аналіз підтвердив структуру солі бромистої кислоти 2-(3-(8-аміно-6- (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду.
Асиметрична гратка містить дві молекули 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду, два броми для врівноваження заряду і одну молекулу метанольного розчинника, як проілюстровано на Фіг. 16А-168. Енантіомерне налаштування засноване на параметрі Флека, який уточнюється до 0,038(6). Це дослідження визначило абсолютну конфігурацію в хіральних центрах С15-5- і С35-5-.
Приклад 89. 2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3-
Зо дифтор-2-гідроксипропанамід
М
І як м - ше но СЕ,
Е
НА
Е о
Стадія 1 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2-дифторетан-1-ол
Е но
Е
Вг
До розчину (дифторметил)триметилсилану (5,1 г, 42 ммоль) в сухому ДМФА (20 мл) при 0 "С додавали З3-бром-4-метилбензальдегід (4,1 г, 21 ммоль) з подальшим додаванням фториду цезію (0,44 г, 2,9 ммоль). Льодяну баню видаляли, і отриману реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Суміш охолодили назад до 0 "С, додавали воду (2,0 мл) і 1,0 М фторид тетра-н- бутиламонію в тетрагідрофурані (4,2 мл, 4,2 ммоль). Льодяну баню видаляли, і суміш перемішували протягом 30 хв при кімн. темп. Жовту реакційну суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували ЕСО (150 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином МНАСІ (25 мл),
сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням масла рожевого кольору. Очищення на силікагелі, використовуючи етилацетат/гексан, 0-60 906 дало бажану сполуку у вигляді жовтої маслянистої рідини, 3,6 г, 69 965. РХ-МС, розраховано для
СоНвеВгЕг (М-ОН)": т/2-233,0, 235,0; знайдено: 232,9, 235,1
Стадія 2 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2-дифторетан-1-ол
Вг и
Е Е
Суміш 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2-дифторетан-1-ол (3,6 г, 14 ммоль) в дихлорметані (57 мл) при 0 "С обробляли періодинаном Десса-Мартіна (9,1 г, 22 ммоль). Льодяну баню видаляли та реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1,0 год. Реакційну суміш концентрували до масла. Додавали ЕСО і спостерігали випадання осаду. Суспендовану суміш фільтрували. Фільтрат промивали насиченим розчином МансСоОз і насиченим розчином Масі, сушили над безводним Маг5О».4 і фільтрували. Розчин концентрували до жовтої маслянистої рідини 2,3 г, 64 965. РХ-МС для СоНаеВгР2г6О(МаН)" розраховано для (М--НуУ: т/2-249,0, 251,0; знайдено: 248,9, 251,0
Стадія З 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3-дифтор-2-гідроксипропаннітрил
Вг
М Ще 5 ду
НЕ он
До розчину 1-(3-бром-4-метилфеніл)-2,2-дифторетан-1-ону (2,3 г, 9,0 ммоль) в дихлорметані (9,0 мл) в атмосфері Мг2 додавали триметилсилілціанід (2,7 мл, 20 ммоль), ціанід калію (88 мг, 1,4 ммоль) і 18-краун-б6 (88 мг, 0,33 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували в атмосфері азоту. Тверду речовину розчинили в ТГФ (9,0 мл) і охолодили до 0 "С. Водну НСІ (1,8 М, 0,37 мл) додавали з перемішуванням при 0 "С. Льодяну баню видаляли, і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали воду (75 мл). Реакційну суміш екстрагували ЕСО (3х75 мл). Об'єднані екстракти ЕеО промивали насиченим розчином МасСі, сушили над безводним Маг25О»:4, фільтрували і концентрували з отриманням помаранчевої маслянистої рідини, 2,5 г, 100 Об.
Стадія 4 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3-дифтор-2-гідроксипропанамід
Вг о
НМ
НЕ ОН
До розчину 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3-дифтор-2-гідроксипропаннітрилу (21,5 г, 78 ммоль) в діоксані (156 мл) в атмосфері М2 при 0 "С додавали НСІ (концентрована) (24 мл, 284 ммоль) (попередньо охолоджена на льодяній бані). При охолодженні при 0 "С, суміш, що надходить, енергійно барботували газоподібним НСІ протягом 10 хв. Реакційна посудину була щільно закрита. Охолоджуючу баню видаляли, і суміш перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш охолодили при 0 "С і розбавили насиченим розчином МНАСІ (20 мл), водою (10 мл) і ЕІ6Ас (250 мл). Шар ЕАс відокремлювали і промивали водою, сушили над безводним Ма»50О4, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої маслянистої рідини. Масло розчинили в
СНеаСіг ії очищали на колонці з силікагелем, ЕАс/гексан, 0-60 95. Фракції продукту концентрували до жовтої маслянистої рідини, 17 м Рацемічну суміш розділяли препаративною хіральною ВЕРХ (Рпепотепех Гих Атуїозе-1 |21,2х250 мм, 5 мікроні, елююючи 85 95 етанолом в суміші гексанів, при швидкості потоку, що дорівнює 20 мл/хв, завантажуючи близько 100 мг в 2 мл етанолу) з отриманням бажаного другого елюйованого енантіомера (8,0 г, 35 95) у вигляді в'язкої маслянистої рідини. Перший елюйований енантіомер мав час утримування 4,2 хв. другий елюйований енантіомер мав час утримування 6,4 хв. Другий елюйований енантіомер: РХ-МС, розраховано для СтіоНіїВгР2МО» (М.--Н)у: т/2-294,0, 296,0; знайдено: 294,0, 296,0.
Стадія 5 3,З-дифтор-2-гідрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)упропанамід
Е МН,
Е о но
С о
Суміш 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3-дифтор-2-гідроксипропанаміду (1,1 г, 3,7 ммоль), (стадія 4, другий елюйований ізомер), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,2 г, 4,5 ммоль), ацетату калію (1,2 г, 12,3 ммоль) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (105 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (12 мл) дегазували протягом 5 хв за допомогою Мг2г. Суміш нагрівали при опроміненні мікрохвильовим випромінюванні при 135 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розбавили ЕОАс і фільтрували через СеїйеФ, ополіскуючи ЕОАс. фільтрат концентрували.
Очищення хроматографією на силікагелі (0-100 95 ЕІОАс/суміш гексанів) дало бажаний продукт у вигляді прозорої маслянистої рідини. Вихід продукту становить: 7895, 1,0 г. РХ-МС розраховано для Сі6НгзВЕ2/МО4(М-АНУ: т/2-342,2; знайдено 3422.
Стадія 6 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3- дифтор-2-гідроксипропанамід
У посудину завантажували 3-бром-6-(трифторметил)імідазо(1,2-а|Іпіразин-8-амін (700,0 мг, 2,5 ммоль) і 3,З-дифтор-2-гідрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)упропанамід (1,1 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (12,5 мл). До суміші додавали водний розчин карбонату калію (5,0 мл, 5,0 ммоль) і в суміш барботували М» протягом 5 хв. До суміші додавали комплекс (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) з дихлорметаном (407 мг, 0,50 ммоль) і барботували Ме протягом 5 хв. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 15 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп., водний шар відокремлювали. Органічний шар випарили, і залишок сушили в вакуумі протягом 2 годин. Неочищений матеріал розчинили в
ДХМ та завантажили на колонку з силікагелем (1 95 завантаження). Очищення на колонці з силікагелем, використовуючи 0-100 95 ЕТОАс в гексані. Вихід продукту становив 620 мг, 60 95,
Зо РХ-МС розраховано для С17НіБЕ5М5О» (М--НуУ: т/2-416,1; знайдено 416,2. "Н ЯМР (600 МГц,
ДМСО-ав) 6 7,77 (с, 1Н), 7,67 (м, 4Н), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,47 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН).
Приклад 112. Трифторацетатна сіль 2-(3-(4-аміно-2-метилімідазо(2,1-4Ц(11,2,4)гріазин-7-іл)-4- метилфеніл)-1,1,3,3-тетрафторпропан-2-олу (1,3 ТФО:1 молекула Прикладу 112)
Е Е
Е Е но -
М ' -
ЗБ М Ще
Стадія 1 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1,3,3-тетрафторпропан-2-ол
Е Е
Е Е но
Вг
Суміш 3-бром-4-метилбензойної кислоти (0,50 г, 2,3 ммоль), М, М-диметилформаміду (9,0 мкл, 0,12 ммоль) і оксалілхлориду (1,6 мл, 3,3 ммоль, 2,0 М в СНеСіг) вСНеСі» (0,70 мл) перемішували при кімнатній температурі (кімн. темп.) протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували в інертній атмосфері. Отриману жовту тверду речовину розчинили в безводному
Месм (2,3 мл). Послідовно додавали треметил(ібромдифторметил)силан (1,1 мл, 7,0 ммоль) (Сотбрі-Віоск5, ОС-0668), трифенілфосфін (1,5 г, 5,8 ммоль) їі 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро- 2(1Н)-піримідинон (1,1 мл, 9,3 ммоль). Реакційну колбу обладнували зворотним холодильником, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 діб. Реакційну суміш гасили шляхом додавання водного піридину (2,3 мл, 9,3 ммоль, 4,0 М). Реакційну суміш потім нагрівали до 80 "С протягом 1,5 год. Після охолодження до кімн. темп. реакційну суміш розбавили водою (10 мл) і екстрагували тре-бутилметиловим етером (3х10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (10-50 95 трет-бутилметиловий етер/суміш гексанів) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої маслянистої рідини (0,57 г, 77 96). "Н ЯМР (600 МГц, СОС») б 7,76 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,24-5,87 (м, 2Н), 3,00 (с, 1Н), 2,42 (с, ЗН). "ЕЕ ЯМР (565 МГц, СОСІз») 6-130,50 - -131,46 (м), -131,74 - -132,68 (м).
Стадія 2 1,1,3,3-Тетрафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)упропан-2-ол
Е Е
Е Е но в с о
Суміш 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1,3,3-тетрафторпропан-2-олу (78 мг, 0,26 ммоль), біс(пінаколато)дибору (79 мг, 0,31 ммоль), ацетату калію (84 мг, 0,86 ммоль) і дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію (І) (7 мг, 10 мкмоль) в тетрагідрофурані (1,0 мл) дегазували протягом 5 хв за допомогою Мг. Суміш нагрівали при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням при 135 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш фільтрували через СеїйетФ), ополіскували ЕІОАс. Фільтрат промивали водою, а потім насиченим водним розчином хлоридом натрію, сушили над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували без додаткового очищення. РХ-МС для СівбН2ВЕОз (М.Н)": розраховано іт/2-349,2; знайдено 349,1.
Зо Стадія З Трифторацетатна сіль 2-(3-(4-аміно-2-метилімідазо|2,1-4(1,2,4)тріазин-7-іл)-4- метилфеніл)-1,1,3,3-тетрафторпропан-2-олу (1,3 ТФО:1 молекула Прикладу 112)
Суміш 7-бром-2-метилімідазо|2,1-Ц(11,2,4Ігріазин-4-амін 2,2,2-трифторацетату (17 мг, 0,053 ммоль) (з Прикладу 2, Стадії 5), (|1,1-бісідифенілфосфіно)фрероценідихлорпаладію (Ії), комплексу з дихлорметаном (8,7 мг, 11 мкмоль), 1,1,3,3-тетрафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропан-2-олу (30 МГ, 0,085 ммоль) в тетрагідрофурані (1,0 мл) і 1,0 М К»СбОз (110 мкл, 0,11 ммоль) дегазували за допомогою М2 протягом 5 хв, а потім нагрівали до 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через шар Маг5О» і СеїйефФ, ополіскували МеоН. Очищення препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рн-г2, 21-41 95 МесСМ/0,1 95 ТФО (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (14 мг, 54 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 8,35 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,63 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,59 (дд, У-8,0, 2,0 Гу, 1Н), 7,43 (д, 98,1 Гу, 1Н), 6,43 (явньїй т, У-53,9 Гц, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН). РЕ ЯМР (470 МГц, ДМСО- дв) 6 -74,78 (с), -129,06 - -131,20 (м), -131,72 - -133,01 (м). РХ-МС для СівєНієб-М5О (МЕН): розраховано іт/2-370,1; знайдено 370,1.
Приклад 117. ((15)-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксамід)(циклобутил) метил)боронова кислота но Е
Е
І о І ; он й м мов / В - М й
МН,
Стадія 1 (5, Е)-М-(Циклобутилметилен)-2-метилпропан-2-сульфінамід
Зх її хо
Суміш (5)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (0,50 г, 4,1 ммоль) (Аїйгісн, 513210), циклобутанкарбальдегіду (0,37 мл, 4,1 ммоль), і етоксид титану (ІМ) (1,7 мл, 8,3 ммоль) нагрівали при 70"С при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням протягом 10 хв.
Реакційну суміш розбавили ЕЮАс (20 мл) і вилили в насичений водний розчин хлориду натрію (1 мл) при швидкому перемішуванні. Після перемішування протягом 10 хв отриману суспензію фільтрували через СеїйефФ, і фільтр-пресний корж промивали ЕОАс. Об'єднаний фільтрат концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (15-4595 тре-бутилметиловий етер/суміш гексанів) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді прозорої рідини (0,64 г, 83 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,11 (д, У-4,8 Гу, 1Н), 3,46-3,25 (м, 1Н), 2,35-2,12 (м, 4Н), 2,12-1,99 (м, 1Н), 1,99-1,85 (м, 1Н), 1,20 (с, 9Н). РХ-МС для СеНІівМОС (МАН): розраховано т/7-188,1; знайдено 188,1.
Стадія 2 (5)-М-(5)-Циклобутил (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)метил)-2- метилпропан-2-сульфінамід
Зх нм" Со о вт о
Суміш трициклогексилфосфіну тетрафторборату (1,2 мг, 3,2 мкмоль), толуолу (53 мкл), водного сульфату міді (ІІ) (110 мкл, 3,2 мкмоль, 30 мМ) і бензиламінів (1,5 мкл, 0,013 ммоль) швидко перемішували при кімн. темп. протягом 10 хв. Додавали розчин (5, Е)-М- (циклобутилметилен)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (50 мг, 0,27 ммоль) в толуолі (480 мкл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали біс(пінаколато)дибор (140 мг, 0,53 ммоль).
Реакційну суміш швидко перемішують протягом ночі під час чого її нагрівали до кімн. темп.
Реакційну суміш розбавили ЕОАс і фільтрували через шар деактивовано силікагелю (100:35
ЗІО2/НгО). Фільтрували концентрували із забезпеченням сирого продукту (» 95:5 аг), з яким проводили реакцію без подальшого очищення. Не бажаючи бути зв'язаними будь-якою теорією, стереохімію карбінаміну визначали за аналогією з попередньою літературною доповіддю (див., наприклад, ВиезвкКкіпа, АЛМУ.; Васацапи, У.; Саї, І.; ЕПятап, у. А. 9). Ог9у. Снет. 2014, 79, 36711. РХ-
МС для Сі5На«ВМОз5 (М.Н): розраховано т/2-316,2; знайдено 316,1.
Стадія З (5)-Циклобутил (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)метанамін гідрохлорид
СІ
Мн." в -е о
До розчину (5)-М-(5)-Циклобутил (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)метил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (84 мг, 0,27 ммоль) в 1,4 діоксані (1,3 мл) і МеОнН (0,10 мл) при
ОС по краплях додавали НС! (70 мкл, 0,3 ммоль, 4,0 М в НСЇ в 1,4-діоксані). Після перемішування 10 хв при 0 "С реакційну суміш нагрівали до кімн. темп. Після перемішування 1 год. реакційну суміш концентрували до близько третини від оригінального об'єму, додавали 2:1 гексанів/діетиловий етер, осад збирали фільтруванням. Зібрану білу тверду речовина розтирали з сумішшю гексанів/діетиловим етером 2:1 (2х) з отриманням зазначеного в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (55 мг, 83 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,80 (уш. с, ЗН), 2,74-2,59 (м, 1Н), 2,59-2,43 (м, 1Н), 2,05-1,67 (м, 6Н), 1,25 (с, 6Н), 1,23 (с, 6Н).
Стадія 4 Метил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-карбоксилат (одиничний ізомер) но
Е
Е
Е о - М ак
МН,
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної Прикладу 8, стадії 5, заміщаючи другий елюйований енантіомер 2-(3-(8-аміно-6- бромімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4А-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (з Прикладу 64, Стадії 1). 2-(3-(в8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олом.
РХ-МС для СівНівЕзМаОз (М.-Н)У: розраховано іп/27-395,1; знайдено 395,1.
Стадія 5 8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-карбонова кислота (одиничний ізомер)
но Е
Е
Е о / их он - М й
Мн,
Зазначену в заголовку сполуку синтезували відповідно до методики експерименту, аналогічної Прикладу 81, стадії 8, заміщаючи метил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2- гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|Іпіразин-б6-карбоксилат (одиничний ізомер зі стадії 4) метил 8-аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-карбоксилатом. РХ-МС для С17НієЕзМаОз (МаеН)": розраховано т/7-381,1; знайдено 381,1.
Стадія 6 ((15)-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а| піразин-б6 карбоксамід) (циклобутил)метил)боронова кислота
В 1 г мірний посуд завантажували 8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл)/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-б6 карбонову кислоту (15 мг, 0,039 ммоль) (одиничний ізомер зі стадії 5), гексафторфосфат О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М, М, М'М "тетраметилуронію (15 мг, 0,039 ммоль) і гідрохлорид /(5)-циклобутил(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуметанаміну (12 мг, 0,047 ммоль) (зі стадії 3). Послідовно додавали М, М-диметилформамід (0,40 мл) і М, М-диізопропілетиламін (20 мкл, 0,12 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавили МесмМ/Нго і фільтрували.
Очищення препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рнН--6,5, 44-59 96 МесСм/98 мМ МНаОАс (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало фракції, що містять бажану проміжну сполуку боронатного етеру.
Дані фракції об'єднали і концентрували для видалення МесмМм, а отриману водну суміш екстрагували ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4, фільтрували й концентрували з отриманням залишку (12 мг). До суміші даного залишку і (2- метилпропіл)боронової кислоти (16 мг, 0,16 ммоль) в 1:1 пентані/метанолі (420 мкл) додавали 1,0 М НС (42 мкл, 0,042 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 23 год. при кімн. темп. Реакційну суміш концентрували, а потім розбавили МеОН/водою. Очищення препаративної ВЕРХ на колонці С-18 (рнН--6,5, 28-47 96 МесСм/98 мМ МНаОАс (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (3,2 мг, 16 95). "Н ЯМР (400 МГц, 5:11 ДМСО-ав/020) 5 7,68 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,48 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,23 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 1,94-1,55 (м, 9Н). є ЯМР (376 МГц, 5:11 ДМСО-ав/020) б -79,76. РХ-МС для Сгг2НовВЕзМ5Ох (Ман): розраховано п/27-492,2; знайдено 4922.
Приклад 118. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифтор-2-гідрокси-М-метилпропанамід
ТбУмно є
Е
Е о Е й но Р "рних
М
У й Мн,
Стадія 1 2-(З-хлор-4-метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан-1,2-діол (одиничний ізомер)
СІ
СЕ, но но
До суспензії АО-тіх-а (54 г, 120 ммоль) у воді (100 мл) при 0 "С додавали розчин 2-хлор-1- метил-4-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2 іл) бензолу (8,6 г, 39 ммоль) (з Прикладу 66, Стадії 2) в 1-
ВиОнН (100 мл). Суміш потім перемішували при 6 "С протягом 46 години. Реакційну суміш охолодили на льодяній бані до 0 "С, і додавали сульфіт натрію (18 г). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом 30 хвилин. трет-Бутанол видаляли в вакуумі, і водну суміш екстрагували ЕЇОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг505, фільтрували, і розчинник видаляли в вакуумі. Очищення флеш-хроматографією, елююючи градієнтом 0-40 95 ЕТОАс в суміші гексанів, дало скалемічний продукт у вигляді безбарвної маслянистої рідини (8,7 г, 88 95). Послідовне очищення хіральною препаративною
ВЕРХ на колонці Рпепотепх Гих Атуїозе-1 (5 96 ЕЮН/суміш гексанів, 20 мл/хв) дало отримати вказану в заголовку сполуку, яку додатково збагатили (» 98:2 ег) першим елюйованим енантіомером (їн-19,3 хв). Передбачається, що завдяки використанню АЮ-тіх-й вказана в заголовка сполука переважно є (5)-енантіомером (для стереохімічного обгрунтування, міда зирга). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,59 (с, 1Н), 7,36 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 9У-11,9, 6,1 Гу, 1Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,70 (с, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 1,88-1,79 (дд, 9-71, 6,3 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, СОС») 6 -77,25 (с).
Стадія 2 2-(3 хлор -4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанова кислота
СІ но о Е
Е
ОН
До суміші 2-(З-хлор-4-метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан-1,2-діолу (одиничний ізомер) (0,40 г, 1,6 ммоль) (зі стадії 1), бікарбонату натрію (0,14 г, 1,6 ммоль) і 5 95 платини на вугіллі (0,31 г, 0,079 ммоль) у воді (11,2 мл) додавали одну краплю концентрату піногасителю А (Аїагісп
А5633). Суміш потім нагрівали при 75 "С протягом 2,5 доби в той час, як повітря барботували через реакційну суміш. Після охолодження до кімн. темп. реакційну суміш розбавили водою і фільтрували через Сеїйеф. Сеїйеб ополіскували водою (3х), і об'єднаний фільтрат підкислювали до рН 2 шляхом повільного додавання 1 МНагбО». Водну суміш екстрагували
ЕАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над Мо5О», фільтрували і концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (0,36 г, 79 90). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,63 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 9-81, 1,9
Зо Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-81 Гц, 1Н), 2,34 (с, ЗН). "є ЯМР (471 МГц, ДМСО-дв) б -75,31. РХ-МС для
СіоН?СІЕзОз (М-Н): розраховано т/27-267,0; знайдено 267,0.
Стадія З 2-(З-хлор-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-М-метилпропанамід
СІ но о Е
Е
АН Р
До суспензії 2-(З-хлор-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанової кислоти (0,11 г, 0,398 ммоль) (зі стадії 4) в ДХМ (3,6 мл) при 0 "С додавали оксалілхлорид (0,070 мл, 0,80 ммоль) і одну краплю ДМФА. Реакційну суміш перемішували 2 год., протягом яких її повільно прогрівали до кімн. темп. По краплях додавали метиламін (1,0 мл, 12 ммоль, 40 95 мас. у воді), і двофазну реакційну суміш перемішували протягом З год. при кімн. темп. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Мо95О 4 і концентрували.
Очищення хроматографією на силікагелі (1-20 95 МТВЕ/ДХМ) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (94 мг, 84 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОбСІі») б 7,62 (с, 1Н), 7,43 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, У9-8,0 Гц, 1Н), 6,12 (уш. с, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 2,90 (д, У-4,9 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, СОС») б -74,468. РХ-МС для Си Ні2СІЕзМО» (МаеН)УХ: розраховано т/2-282,0; знайдено 282,0.
Стадія 4 3,3,3-трифтор-2-гідрокси-М-метил-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл) феніл)пропанамід о і то но о Е
Е
МНОВ
Суміш 2-(3-хлор-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-М-метилпропанаміду (42 мг, 0,15 ммоль) (зі стадії 5), біс(пінаколато)дибору (110 мг, 0,45 ммоль), ацетату калію (88 мг, 0,90 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (11 мг, 0,012 ммоль) і 2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфенілу (23 мг, 0,048 ммоль) (АїІдпснп 638064) в 1,4- діоксані (1,2 мл) дегазували за допомогою Ме протягом З хв, а потім нагрівали при 1207 протягом 1 год. Реакційну суміш розбавили ЕТОАс і фільтрували через Сеїйефт. Фільтрат концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (1-100 96 МТВЕ/суміш гексанів) дало червоно-коричневий залишок (39 мг). Даний матеріал використовували без додаткового очищення. РХ-МС для С17Нг2аВЕзМО»Х (М--НУ: розраховано іп/27-374,2; знайдено 374,1.
Стадія 05 2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифтор-2-гідрокси-М-метилпропанамід
В 1 г мірну колбу завантажували 3-бром-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін (14 мг, 0,050 ммоль), 3,3,3-трифтор-2-гідрокси-Мметил-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
Зо діоксаборолан-2-іл)уфеніл)упропанамід (19 мг, 0,050 ммоль) (зі стадії 6) і аддукт дихлор|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценІіпаладію (І) з дихлорметаном (8,14 мг, 9,96 мкмоль). Потім додали тетрагідрофуран (0,80 мл) і водний КгСОз (0,10 мл, 0,10 ммоль, 1,0 М). Реакційну суміш дегазували протягом 4 хв за допомогою М, А потім нагрівали при 80 "С протягом З год.
Реакційну суміш розбавили МеОН/водою і фільтрували. Очищення препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рн-г2, 37-49 95 МеСМ/0,1 95 ТФО (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв), а потім повторна очищення препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рН-10, 28-41 95 МеСмМ/0,1 95 МНАОН (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дала отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (3,3 мг, 15 95). Завдяки використанню АЮО-тіх-а на стадії 1 вважається, що вказана в заголовку сполука була збагачена (» 98: 2 ег) (5)-енантіомером (для стереохімічного обгрунтування, міда зирга), (5)-2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-М-метилпропанамідом. РХ-МС / для
СівНієБвМ5О» (МАН): розраховано іп/27-448,1; знайдено 448,1.
Приклад 120. 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифтор-2-гідроксипропанова кислота (амонієва сіль)
ОН. Е
Е
Е о Е Е но й дпнннннннння
М
У- й Мн,
Суспензію 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифтор-2-гідроксипропанаміду (0,25 г, 0,58 ммоль) (одиничний енантіомер, з Прикладу 82,
Стадії 6) в 12 М НОЇ (2,1 мл) перемішували при 80 "С протягом 30 хв. Додавали воду (1 мл), і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 1,5 год. Додавали 1,4-діоксан (1,0 мл) і додаткову порцію 12 М НОСІ (1,0 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 20 год. при 80 "С.
Реакційну суміш потім концентрували. Отримані тверді речовини були розподілені між водою (20 мл) і 3:1 СНСІзЗ/РГОН (20 мл). Органічний шар видаляли, і водний шар екстрагували 3:1
СНеОіІзЛРГОН (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О».:, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок розчинили в СНесСіг і концентрували з отриманням 2-(3-(8- аміно-6-(«трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропанової кислоти у вигляді червоно-коричневої твердої речовини (0,27 г, вихід 83 95, чистота 77 90). Порцію даного матеріалу (8,4 мг) очищали препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рн-то, 16-30 95 МесСМ/0,1 925 МНАОН (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (3,5 мг, 40 965). РХ-МС для Сі17НізЕєМаОз (МАН): розраховано т/27-435,1; знайдено 435,0.
Приклад 128. Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-«'трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)у-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-М-(З-метилазетидин-3-іл/упропанамід
С
МНЕ
Е
Е о Е Хв но пня
М
У
И Мн,
М
До суспензії 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифтор-2-гідроксипропанової кислоти (20 мг, 0,046 ммоль) (з Прикладу 120) в СНосСі» (0,72 мл) при 0"С додавали оксалілхлорид (46 мкл, 0,092 ммоль, 2,0 М в СНеСі») і одну краплю М, М- диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували 2 ч під час чого баню 0"С повільно нагрівали до кімн. темп. По краплях додавали розчин З-аміно-1-Вос-3З-метил-азетидину (130 мг, 0,69 ммоль) (Адмапсей СпетвВіоскв5, С-2457) в СНоСі» (0,25 мл). Баню видаляли, і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімн. темп. Реакційну суміш концентрували, і отриманий залишок розчинили в ТФО (0,36 мл). Після перемішування 1 год. при кімн. темп., реакційну суміш по краплях додавали до Меон. Очищення препаративною ВЕРХ на колонці С- 18 (рн-2, 30-42 95 МесСМ/0,1 95 ТФО (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого залишку (2,4 мг, 8,5 96). РХ-МС для СгіНаіЕвМеОг (М--НУ: розраховано іт/2-503,2; знайдено 503,1.
Приклад 129. Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-«'трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)у-4-метилфеніл)-М-(біцикло|1.1.1) пентан-1-іл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду
МНЕ
Е
Е о Е й но Р й
М
У і ИЙ сь
Стадія 1 М-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропанамід
МНЕ
Е о Е но
Вг
У мікрохвильову посудину завантажували етил-2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропаноат (53 мг, 0,16 ммоль) (одиничний енантіомер з Прикладу 82, Стадії З) і біцикло|1.1.1| пентан-1-амін гідрохлорид (93 мг, 0,78 ммоль). Посудину поміщали під азот, а потім додавали тетрагідрофуран (1,3 мл) і триетиламін (0,22 мл, 1,6 ммоль). Посудину поміщали на баню 0 "С, і по краплях додавали триметилалюміній (0,39 мл, 0,78 ммоль, 2 М в толуолі). Реакційну суміш нагрівали до кімн. темп. Посудину герметично закрили, і реакційну суміш нагрівали при 80 "С. Після нагрівання протягом 15 хв, реакційну суміш злегка охолодили і випустили газ для скидання тиску. Реакційну суміш потім нагрівали протягом 2,5 год. при 80 "С.
Нагрівання продовжили, і реакційну суміш насич. при кімн. темп. протягом 2 діб. Реакційну суміш повільно додавали в 1 М НСЇ (5,5 мл), яку охолоджували до 0 "С, що призводило до виділення газу. Водну суміш нагрівали до кімн. темп. і екстрагували етилацетатом (3х4 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насич. МанСОз (8 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (8 мл). Органічний шар потім сушили над Мд5О5»,, фільтрували й концентрували.
Очищення хроматографією на силікагелі (1-495 Меон/СНаСі») дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (50 мг, 84 95). РХ-МС для Сч15НієВгЕзМО» (МАН): розраховано т/2-378,0, 380,0; знайдено 378,0, 380,0.
Стадія 2 М-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропанамід
МНЕ
Е о Е но в ні о
Суміш М-(біцикло!|1.1.11 пентан-1-іл)-2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропанаміду (49 мг, 0,13 ммоль), біс(пінаколато)дибору (40 мг, 0,16 ммоль), ацетату калію (45 мг, 0,45 ммоль і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (І) (4 мг, 5 мкмоль) в тетрагідрофурані (0,50 мл) дегазували протягом З хв за допомогою Мг. Суміш нагрівали при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням при 135 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйефб, ополіскували ЕІАс. Фільтрат промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді помаранчевої, воскоподібної твердої речовини. Даний матеріал використовували без додаткового очищення. РХ-МС для Сг2гіНовВЕзМО» (МАН): розраховано іт/2-426,2; знайдено 426,2.
Стадія З Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-М-(біцикло|1.1.1) пентан-1-іл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду
Суміш 3-бром-б6 (трифторметил)імідазо|1,2-а| піразин-8-аміну (14 мг, 0,050 ммоль), М- (біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл)упропанаміду (28 мг, 0,065 ммоль), аддукту дихлор (|(1,1- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (ІЇ) з дихлорметаном (8 мг, 10 мкмоль), тетрагідрофурану (0,80 мл) і К»2СОз (0,10 мл, 0,10 ммоль, 1,0 М в воді) дегазували протягом 5 хв за допомогою Ме», а потім нагрівали при 80 С протягом 15 год. Реакційну суміш розбавили МеОН/водою і фільтрували. Очищення препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рн-г, 42-54 95 МесСмМ/0,1 96 ТФО (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді помаранчево-коричневої твердої речовини (3,8 мг, 12 95). РХ-МС для Сг2НгобєМ5О»2 (МАН): розраховано іт/2-500,1; знайдено 500,1.
Приклад 136. 2-(3-(8-аміно-6-(6-(1-гідроксиетил) піридин-З3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-ол (одиничний ізомер)
Е
Е он но / Хх
М М
! Й й
М Мн,
Стадія 1 1-(5-бромпіридин-2-іл)етан-1-ол (одиничний ізомер)
М: он
М
Вг
У 200 мл круглодонній колбі розчинили 1-(5-бромпіридин-2-іл)етан-1-он (20 г, 0,10 моль) і
ВисСі(п-кумол) (5, 5)- Т56-ОРЕМІ (0,64 г, 1,0 ммоль) (АїІагісн, 703915) в СНесСі» (0,10 л). Попередньо змішаний розчин мурашиної кислоти (17 мл, 0,43 моль) в триетиламіні (35 мл, 0,25 моль) додавали до реакційної суміші. Після перемішування при кімн. темп. протягом ночі отриману суміш розбавили СНоСіг і вилили в водн. насич. МагНСОз (400 мл). Органічний шар відокремлювали, і водний шар екстрагували СНеоСіг». Об'єднані органічні шари сушили над
Маз5о5», фільтрували й концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини (20 г, вихід 97 Фо, 80 95 ее). Додаткове очищення хіральною препаративною ВЕРХ на колонці Рпепотепх Гих Атуїозе-1 (З 90 ЕоН/суміш гексанів, 20 мл/хв) дала отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді одиничного ізомеру, першого елюйованого енантіомера (ін-3 хв). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 8,60 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,81 (дд, У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,04--4,61 (м, 1Н), 3,73 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 1,49 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Стадія 2 (6-(1-гідроксиетил)піридин-3-іл/боронова кислота (одиничний ізомер) се 7 но М тв - он
Суміш 1-(5-бромпіридин-2-іл)етан-1-олу (0,50 г, 2,5 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,75 г, 2,97 ммоль), ацетату калію (0,73 г, 7,4 ммоль) і аддукту дихлор(|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (І) з дихлорметаном (0,081 г, 0,099 ммоль) в тетрагідрофурані (6,5 мл) коротко дегазували за допомогою Мг2г. Суміш потім нагрівали при 140 7С при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили тетрагідрофураном і фільтрували через Сеїйефб, ополіскуючи тетрагідрофураном.
Фільтрат концентрували за допомогою роторного випаровування, а потім поміщали в високий вакуум на 1 годину із зазначеною в заголовку сполукою у вигляді коричневої маслянистої рідини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-
МС для СН ВМО» (МН): розраховано іп/27-168,1; знайдено 168,1.
Стадія 3 2-(3-(8-аміно-6-(6-(1-гідроксиетил) піридин-З-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-ол (одиничний ізомер)
У 3-х горлу 50 мл круглодонну колбу завантажували 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|(1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2 ол (0,54 г, 1,2 ммоль) (з Прикладу 29, Стадія 3) П1,1-біс(ди-циклогексилфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ) (0,092 г, 0,12 ммоль). Розчин (6-
Зо (1-гідроксиетил)піридин-З3-іл)боронової кислоти (зі стадії 2) в тетрагідрофурані (9,4 мл), а потім додавали 1,0 МК»СОз (3,1 мл, 3,1 ммоль). Реакційну суміш дегазували, барботуючи Ме через суміш протягом 5 хв, а потім нагрівали при кип'ятінні протягом ночі. Після охолодження до кімн. темп. реакційну суміш розбавили Ес (15 мл) і промивали водою (15 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл). Органічний шар сушили над Ма25О»:, фільтрували та концентрували роторним випарюванням. Отримане коричневе масло потім поміщали в високий вакуум на 1 год. із забезпеченням неочищеного продукту у вигляді коричневої пінистої твердої речовини (1,1 г). Очищення хроматографією на силікагелі (3-25 95 ЕЮН/СНеСІг) та послідовне очищення препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (рН-10, 26-31 95 МеСмМ/0,15 95 МНАОН (водн.) протягом 5 хв, 60 мл/хв) дало фракції, що містять бажаний продукт, які об'єднали і концентрували. Отриману водну суміш екстрагували ЕАс (2х300 мл). Об'єднані екстракти сушили з Маг5О»5, фільтрували і концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,26 г, 49 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 8,94 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 9У-8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,59 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,56 (дд, У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,23 (уш. с, 2Н), 6,00 (т, 9-56 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,36 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН), 1,37 (д, У-6,5 Гц, ЗН). 196 ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) -128,9 (дд, 9У-270, 56 Гу), -129,6 (дд, 9У-270, 56 Гц). РХ-МС для
СгзНааБ2М5О» (Ма-Н)": розраховано іп/27-440,2; знайдено 440,4.
Приклад 162. Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-(циклопропілетиніл)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу
Ве но Р ТЕА хо до Ух шк
МН,
Суміш етинілциклопропану (0,031 мл, 0,36 ммоль), 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(1,2-а|піразин-
З-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу (15 мг, 0,036 ммоль), Ра (РІИзР). (6 мг, 5 мкмоль), йодиду міді (І) (2 мг, 10 мкмоль) і триетиламіну (0,050 мл, 0,36 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) нагрівали при 80 "С в герметично закритій посудині протягом ночі. Неочищену реакційну суміш фільтрували через шар Сеїйе? і неорганічні речовини були ретельно промиті мМеон.
Фільтрували, концентрували в вакуумі і очищали препаративною ВЕРХ на колонці С-18 (23- 41 5 МесСМ/О,1 95 ТФО (водн.) протягом 12 хв, 60 мл/хв) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. РХ-МС для СгіНгобз МО (МАН): розраховано іп/27-401,2; знайдено 401,2.
Приклад 169. Трифторацетатна сіль 2-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2- гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-іл) -М, М-диметилацетаміду
М у / М
М зт, -е-О- Е
ЕЮ но в
Стадія 1 /(Е)-2-(3-(8-аміно-6-(2-етоксивініл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2 ол.
М ук / М
М пит -шеИ-- Е
ЕЮ но 7
Розчин 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан- 2-олу (400 мг, 0,96 ммоль, енантіомер 2) ї (Е)-2-(2-етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану (477 мг, 2,41 ммоль) в ТГФф (12 мл) обробляли 1 М водним розчином карбонату калію (2,5 мл) і аддуктом дихлор |1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) з дихлорметаном (157 мг, 0,19 ммоль). Реакційну суміш дегазували азотом протягом 5 хв і перемішували при 80 "С протягом 12 год. Отриману суміш розбавили Меон і пропускали через шар Сеїйе і концентрували. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (від О 95 до 100 95), дало бажаний продукт (250 мг, 0,61 ммоль, 6495) у вигляді жовтої маслянистої рідини. РХ-МС для СгоНогЄзМаО» (МАННУ: т/2-407,2; знайдено: 407,2.
Стадія 2 2-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-іл)уацетальдегід.
М у / М вд рий
Е ці но в
Розчин (Е)-2-(3-(8-аміно-6-(2-етоксивініл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу (50 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ/НгО (1 мл/0,5 мл) обробляли 0,5 мл кінц. НС при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Отриману суміш розбавили ЕОАс і гасили насичений. водн. МанСОз. Водну шар екстрагували ЕОАС, і об'єднані органічні шари сушили (М950О05) й концентрували. Очищення колонковою флеш- хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (від 095 до 100 95), дало бажаний продукт (25 мг, 0,066 ммоль, 55 95) у вигляді жовтої маслянистої рідини. РХ-МС для
СівНівЕзМаО» (МАН) т/2-379,1; знайдено: 379,2.
Стадія 3 /2-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-іл)оцтова кислота.
М у / М
М рий
Е о но в
Розчин 2-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-іл)яацетальдегіду (40 мг, 0,11 ммоль) в І-ВиОН/НгО/2-метил-2-бутені (1 мл/0,5 мл/0,25 мл) обробляли МасСіО» (50 мг, 0,55 ммоль) і МаНегРоОх (50 мг, 0,42 ммоль) при 0 "С.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Отриману суміш розбавили ЕАс/водою. Водну шар екстрагували ЕЮАс, і об'єднані органічні шари сушили (М9505) й концентрували. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (від 50 95 до 100 95), дало бажаний продукт (25 мг, 0,063 ммоль, 5895) у вигляді жовтої маслянистої рідини. РХ-МС для СівНівЕзМаОз (МН: т/27-395,1; знайдено: 395,2.
Стадія 4 Трифторацетат /2-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл)/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-іл)-М, М-диметилацетаміду
Розчин (2-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6б-іл)оцтової кислоти (20 мг, 0,051 ммоль) і диметиламіну (11 мг, 0,25 ммоль) в
ДМФА/основу Хюніга (1 мл/0,1ї мл) обробляли НАТИ (30 мг, 0,079 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хв. до того, як її розбавили Меон (3 мл). Потім фільтрували через картридж. Фільтрат очищали препаративною РХ-МС (ХВгідде С18 колонка, елююючи градієнтом ацетонітрилу в воді з 0,1 96 трифтороцтовою кислотою, при швидкості потоку, що дорівнює 60
Зо мл/хв) з отриманням бажаного продукту (15 мг, 0,036 ммоль, 70 95) у вигляді білого твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,89 (с, 1Н), 7,62 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,49 (д, 3-6,3 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 2,89 (с, 6Н), 2,21 (с, ЗН), 1,73 (с, ЗН). РХ-МС для СгоНозЕзМ5О» (МАН): т/2-422,2; знайдено: 422,2.
Приклад 173.
Приклад 173 синтезували відповідно до методик, аналогічних зазначеним у Прикладі 169, і дані перераховані в Таблиці 18.
Таблиця 18
М у / М
Ка М дд- х ТЕА
М в
Е о но чи
Прик- лад Назва Мав пн
Мо (МН)
Трифторацетатна сіль 2-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1- М 173 |трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- 464,2 а|піразин-6-іл)-1-морфоліноетанону о
Приклади 207-208. Трифторацетат 2-(3-(8-аміно-6-(3 (гідроксиметил)циклобутил)імідазо(|1,2- а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2 -олу (Діастереомери 1-2)
М ух / М
М рий
ЛЕА но Р в но
Розчин етил-3-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазої|1,2- а|піразин-б-іл)уциклобутану-1-карбоксилату (17 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ (1 мл) обробляли ГіІАІНа (10 мг, 0,26 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин до того, як її розбавили
Меон (3 мл). Потім фільтрували через картридж. Фільтрат очищали препаративною РХ-МС (ХВгідде С18 колонка, елююючи градієнтом ацетонітрилу в воді з 0,1 96 трифтороцтовою кислотою, при швидкості потоку, що дорівнює 60 мл/хв) з отриманням бажаних продуктів, елюйованих у вигляді двох піків. Перший елюйований пік (Приклад 207, З мг, 0,0071 ммоль, 20 95) мав час утримування 4,1 хв. Другий елюйований пік (Приклад 208, 4 мг, 0,0094 ммоль, 26 95) мав час утримування 4,3 хв.
Приклад 207 (діастереомер 1): РХ-МС для СгіНгаЕзМаО» (МАН): пту/2-421,2; знайдено: 421,2.
Приклад 208 (діастереомер 2): РХ-МС для СгіНгаЕзМаО» (МАН): пту/2-421,2; знайдено: 421,2.
Приклад 211. Трифторацетат М-(2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)ацетаміду.
М у / М
М нт,
ЛТЕА
СЕ; он
СЕ,
З о
Стадія 1 З-аміно-2-(3-(8-аміно-6--трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 1,1,1-трифторпропан-2-ол.
М у / М - нт,
СЕ; ОН
СЕ,
МН,
Розчин З3-бром-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-8-аміну (1,06 г, 3,77 ммоль) і З-аміно- 1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропан-2-олу (Проміжна сполука 1, 1,00 г, 2,90 ммоль, рацемічна) в діоксані (42,6 мл) додавали 1,0 М водний карбонат калію (8,69 МЛ, 8,69 ммоль) і аддукт дихлор П,1Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) з дихлорметаном (0,473 г, 0,579 ммоль). Отриману суміш дегазували, барботуючи Мо протягом 10 хв. Отриману суміш перемішували при 100" протягом 36 год. до того, як її розбавили МеОн і пропускали через шар Свеїїе і концентрували.
Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (від 095 до 100 95) дала бажаний продукт (405 мг, 0,97 ммоль, 3395) у вигляді жовтої маслянистої рідини. РХ-МС для С17НівЕвМ5О (М.--Н): пту/2-420,1; знайдено: 420,2.
Стадія 2 Трифторацетатна сіль М-(2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)- 4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)ацетаміду
Розчин З-аміно-2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 1,1,1-трифторпропан-2-олу (5 мг, 0,012 ммоль) і оцтової кислоти (7,2 мг, 0,12 ммоль) в
ДМФА/основі Хюніга (1 мл/0,1 мл) обробляли НАТИ (10 мг, 0,026 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хв. до того, як її розбавили МеОнН (З мл). Потім фільтрували через картридж. Фільтрат очищали препаративною РХ-МС (ХВгідде С18 колонка, елююючи градієнтом ацетонітрилу у воді з 0,1 96 трифтороцтовою кислотою, при швидкості потоку, що дорівнює 60 мл/хв) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) б 7,94 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н),7,62 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,49 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 3,97 (дд, 9У-14,2, 3,9 Гцм 1Н), 3,73 (дд, У-14,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН).
РХ-МС для СіоНівЕвМ5О» (МН): т/2-462,1; знайдено: 462,2.
Приклад 212. Трифторацетатна сіль М-(2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-
З-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)бензаміду
М у / М - ЛЕА
СЕ; он
СЕ,
МН о
Приклад 212 синтезували відповідно до методик, аналогічних зазначеним у Прикладі 211, використовуючи бензойну кислоту в якості вихідного матеріалу замість оцтової кислоти. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 8,43 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,71-7,37 (м, 9Н), 7,12 (с, 1Н), 4,22 (дд, 9У-14,2, 3,9 Гум 1Н), 3,92 (дд, 9У-14,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН). РХ-МС для СгаНгобєМ5Ог2 (МН): т/7-524,1; знайдено: 524,2.
Приклад 214.
Приклад 214 синтезували відповідно до методик, аналогічних зазначеним у Прикладі 212, і дані перераховані в Таблиці 19.
Таблиця 19
М ух / М - ЛЕА
Се; он
СЕ,
МН ве
Прик- лад Назва МН пане
Мо ІМеНІ
Трифторацетатна сіль М-(2-(3-(8-аміно-6- 214 (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- МН 4802 метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)-2- З " фторацетамід о
Приклад 221. Трифторацетат 3-(5-(З-ацетамідо-1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2- метилфеніл)-8-аміно-М-етилімідазо(|1,2-а|Іпіразин-6-карбоксаміду
М у / М
М с- ЛЕА о он є СЕ,
З о
Стадія 1 З-аміно-2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-ол
М у / М - рий
Вг он нм
СЕ,
Розчин 6б-бром-3-іодимідазо|1 2-а|піразин-8-аміну (305 мг, 0,90 ммоль) їі З-аміно-2-(3-(5- аміно-6-(2-циклопропілтіазол-5-іл)піразин-2-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу (200 мг, 0,58 ммоль, рацемічний) в діоксані/воді (5 мл/1 мл) обробляли карбонатом натрію (184 мг, 1,74 ммоль) і аддуктом дихлор (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) з дихлорметаном (24 мг, 0,029 ммоль). Реакційну суміш дегазували азотом протягом 5 хв і перемішували при 120 "С протягом 2,5 год. Отриману суміш розбавили МеонН і пропускали через шар Сеїйе і концентрували. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат (містить 596 МеонН) в суміші гексанів (095-100 95), дало бажаний продукт (103 мг, 41 95) у вигляді жовтої маслянистої рідини. РХ-МС для Сів6НієВІ'ЄзМ5О (Ман): пт/2-430,0; знайдено: 430,1.
Стадія 2 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М- етилімідазо(1,2-а|піразин-6-карбоксамід
М у / М
М нт, о он є СЕ,
МН,
У мікрохвильову посудину додавали З-аміно-2-(3-(5-аміно-6-хлорпіразин-2-іл)-4- метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (103 МГ, 0,24 ммоль), П,Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (47,0 мг, 0,058 ммоль), етиламін (2М в ТІФ, 1,0 мл, 2,0 ммоль), карбонат натрію (61,1 мг, 0,58 ммоль), діоксан (5 мл) і воду (1 мл). Пробірку закривали кришкою і дегазували потоком азоту протягом 5 хв, а розчин насичували СО шляхом барботування газу через реакційну суміш протягом 10 хв з подальшим додаванням додаткової кількості ізопропіламіну (2М в ТГФ, 0,4 мл, 0,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80" протягом ночі. Реакційну суміш розбавили метанолом і пропускали через шар Сеїйеф.
Отриману суміш концентрували і очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи
Меон в СНеоСі?» (Від 5 95 до 10 95) з отриманням бажаного продукту (70 мг, 69 95) у вигляді густої жовтої піни. РХ-МС для Сті9Нгг2ЕзМеО» (МН): т/2-423,2; знайдено: 423,2.
Стадія З Трифторацетат 3-(5-(3-ацетамідо-1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2- метилфеніл)-8-аміно-М-етилімідазо|1,2-а|Іпіразин-6-карбоксаміду
Розчин 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М- етилімідазо|(1,2-а|Іпіразин-6 карбоксаміду (5 мг, 11,84 мкмоль) (рацемічний) і оцтової кислоти (20 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА/основі Хюніга (0,5 мл/0,05 мл) обробляли НАТИ (10 мг, 26,32 мкмоль).
Отриману суміш перемішували протягом 1 год. до того, як її розбавили Мен (3 мл). Потім фільтрували через картридж. Фільтрат очищали препаративною ЖХ-МС (ХВгідде С18 колонка, елююючи градієнтом ацетонітрилу у воді з 0,1 96 трифтороцтовою кислотою, при швидкості потоку, що дорівнює 60 мл/хв) з отриманням бажаного продукту (2,5 мг, 45 95) у вигляді білої твердої речовини. " Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,25 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,65 (д, 3-8,6 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,00 (дд, 9У-15,0, 7,7 Гц, 1Н), 3,73 (дд, У-15,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,30 (к, 9У-7,7 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 1,04 (т, 9У-7,7 Гц, ЗН).; РХ-
МС для С2іНгаЕзМвОз (МАН): т/2-465,2; знайдено: 465,2.
Приклад 224. 2-(4-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-1-«"фенілсульфоніл)- 1Н-індол-б6-іл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (рацемічний)
МН, че у /
Е Е ек
М тв
СЕ лк оо он
Стадія 1 4-бром-М-метокси-М-метил-1 Н-індол-б6-карбоксамід
Вг и М о З о
До 4-бром-1Н-індол-б6-карбонової кислоти (1,0 г, 4,2 ммоль, бЗупіпопіх В15140), М, О- диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,45 г, 4,6 ммоль) і піридину (0,84 мл, 10 ммоль) в ТГФ (21 мл) при 0"С додавали ЕОС (0,88 г, 4,6 ммоль). Реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатній температурі та перемішуватися протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду, і суміш екстрагували ЕІОАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-100 95
КОАсС в суміші гексанів, з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,15 г, 67 90). РХ-МС для
Си Ні26ВиИМ2гО» (Ман): розраховано т/2-283,0; знайдено 283,0.
Стадія 2 4-бром-М-метокси-М-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б6-карбоксамід
Вг
М
З о у ої хо
До 4-бром-М-метокси-Мметил-1 Н-індол-б-карбоксаміду (0,93 г, 3,3 ммоль в ДМФА (16,5 мл
Зо при 0"С додавали Ман (6095 в мінеральному маслі, 0,63 г, 16 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали бензолсульфонілхлорид (0,47 мл, 3,6 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш вилили в воду, і водну суміш екстрагували ЕІЮАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над
Маг5О»., фільтрували й концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-50 906 ЕОАсС в суміші гексанів, з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,1 г, 80 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,39 - 8,34 (м, 1Н), 7,95 - 7,92 (м, 1Н), 7,92 - 7,89 (м, 1Н), 7,80 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,65 - 7,57 (м, 1Н), 7,54 - 7,45 (м, 2Н), 6,79 (дд, 9У-3,6, 0,9
Гц, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,42 (с, ЗН).
Стадія З 1-(4-бром-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б-іл)етан-1-он
Вг х
М
СО с о х ої То
До 4-бром-М-метокси-Мметил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б-карбоксаміду (1,1 г, 2,7 ммоль) в ТГФф (27 мл) при 0 "С додавали метилмагнійбромід (3,0 М в ЕБО, 2,9 мл, 8,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, потім залишали нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш охолодили на льодяній бані, а гасили додаванням води з подальшим збільшенням насиченого розчину МНАСІ. Суміш екстрагували ЕЮАсС (Зх). екстракти сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Продукт використовували безпосередньо без додаткового очищення, передбачали теоретичний вихід. РХ-МС для
СівНізВИ МОз5 (МАН): розраховано іп/2-378,0; знайдено 377,9.
Стадія 4 2-(4-бром-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б-іл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (рацемічний)
Вг
СЕ, х
М
СО) он х 97 т о
Розчин 1-(4-бром-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б-іл)етан-1-ону (0,20 г, 0,53 ммоль) в сухому
ТГФ (1,1 мл) охолоджували до 0 "С і додавали триметилі(трифторметил)силан (0,11 мл, 0,74 ммоль, Сотбі Віоске ОА-3660). Розчин обробляли каталітичною кількістю ТВАЕ (1,0 М в ТІ/Ф, 0,026 мл, 0,026 ммоль) при 0 "С. Через 5 хвилин льодяну баню прибирали, і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш знову охолодили до 0 "С, і додавали триметил(трифторметил)силан (0,11 мл, 0,74 ммоль) і ТВАЕ (1,0 М в ТІФ, 0,026 мл, 0,026 ммоль). Через 5 хвилин охолоджувальну баню прибирали, і реакційну суміш перемішували протягом трьох ночей. Додавали воду, і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш потім екстрагували ЕТОАс (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О», фільтрували й концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-50 96 ЕОАсС в суміші гексанів, з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,15
Зо г, 63 95). РХ-МС для С17Ні«ВтЕзМОз5 (М.Н): розраховано пп/2-448,0; знайдено 447,9.
Стадія 5 1,1,1-трифтор-2-(1-(фенілсульфоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1Н-індол-6-іл)упропан-2-ол (рацемічний)
о о
Зв7
СЕ, Х
М фі, он х ої то
Дегазовану суміш 2-(4-бром-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б-іл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу (0,15 г, 0,34 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,10 г, 0,40 ммоль), ацетату калію (0,11 г, 1,1 ммоль) і дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (9,4 мг, 0,013 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) нагрівали в герметично закритій посудині на масляній бані, підтримуваної при 120 "С протягом 1,5 годин, потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавили водою та екстрагували ЕмАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водний розчином хлориду натрію, сушили над Маг250О5, фільтрували і концентрували.
Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-5095 ЕОАс в суміші гексанів, з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,11 г, 67 90). РХ-МС для СгзН25ВЕзЗМО55 (МАН): розраховано т/2-496,2; знайдено 496,1.
Стадія б 2-(4-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- індол-6-іл)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол (рацемічний)
У мікрохвильову посудину завантажували 1,1,1-трифтор-2-(1-«(фенілсульфоніл)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індол-б-іл)упропан-2-ол (0,030 г, 0,061 ммоль), 3-бром- б-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін (26 мг, 0,091 ммоль, Приклад 4, Стадія 6) і ТГФ (2,0 мл). До розчину додавали водн. розчин КагСОз (1,0 М, 0,24 мл, 0,24 ммоль). У реакційну суміш барботували М?» і додавали аддукт дихлор(|1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|паладію (Ії) з дихлорметаном (9,9 мг, 0,012 ммоль). Реакційну суміш барботували Ме і нагрівали при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С протягом 50 хвилин. Аліквоту реакційної суміші очищали шляхом послідовної препаративного очищення ВЕРХ-МС (рн-аг2 з подальшим повторним очищенням при рН-б,5) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (5,0 мг, 14 95). РХ-МС для СгаНівЕєМ5Оз5 (М-Н)У: розраховано Іп/27-570,1; знайдено 570,1. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,48 (с, 1Н), 8,02-8,00 (м, 1Н), 8,00-7,97 (м, 1Н), 7,89 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,60-7,50 (м, 2Н), 6,71 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 1,87 (с, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, СОзО0) 6-70,04 (с), -82,17 (с).
Приклад 233. Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-«'трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)-4--«метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторбутан-2,3-діолу (одиничний діастереомер, рацемічний)
Мн, ле
А М В о
СЕ; ЛЕА р
Се, он он
Зо Стадія 1 2,2,2-трифтор-1-(4-(метил-дз)феніл)етан-1-он со, о о 1,4 -дибромбензол (10,0 г, 42,4 ммоль, Аїагісп) в ТГФ (94 мл) і ЕСО (94 мл) при -78 "С по краплях обробляли н-бутиллітієм (1,6 М в суміші гексанів, 26,5 мл, 42,4 ммоль). Потім додавали етил-2,2,2-трифторацетат (6,02 г, 42,4 ммоль, Аїагісп 75521), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали додаткову порцію н-бутиллітію (1,6 М в суміші гексанів, 26,5 мл, 42,4 ммоль), а після перемішування протягом 10 хвилин додавали йодметан-сз (6,76 г, 46,6 ммоль, Аїйгіспй 176036). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали попередньо охолоджений розчин НСІ (12,5 мл) в ЕН (6,25 мл). Реакційну суміш потім вилили в 2,0 М НС (250 мл). Шари розділили, і органічний шар сушили над Моа5О5», фільтрували і концентрували, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (7,2 г, 89 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,00 (д, 9-7,7
Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н). "Е ЯМР (376 МГц, СОСІ») 6-71,33 (с).
Стадія 2 1-(3-бром-4-(метил-адз)феніл)-2,2,2-трифторетан-1-он
Вг со,
СЕ. о
Розчин 2,2,2-трифтор-1-(4-(метил-дз)феніл)етан-1-ону (7,20 г, 37,7 ммоль) в 1,2-дихлоретані (10 мл) повільно додавали по краплях до суміші АЇСіз (11,0 г, 82,9 ммоль) в 1,2-дихлоретані (25 мл). Реакційну суміш потім нагрівали при 35 "С протягом 5 хвилин. Потім до реакційної суміші по краплях додавали бром (1,94 мл, 37,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 0 протягом 1,5 годин, потім при 45 "С протягом 7 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили, повільно виливаючи реакційну суміш в суміш попередньо охолодженого ДХМ і 1,0 М НСІ. Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ (2х).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином МансСоОз, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О:, фільтрували і концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (9,9 г, 98 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,28-8,22 (м, 1Н), 7,96--7,89 (м, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, СОСІз) 6-71,50 (с).
Стадія З (Е)- і (2)-2-бром-1-(метил-сдз)-4-(1,1,1-трифторбут-2-ен-2-іл)убензол
Вг со,
СЕ, о не
Бромід етилтрифенілфосфонію (0,86 г, 2,3 ммоль) суспендованих в ТГФ (4,1 мл), і суміш охолоджували до 0 "С. По краплях додавали н-бутиллітій (1,6 М в суміші гексанів, 1,4 мл, 2,2 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. По краплях додавали розчин 1-(3-
Зо бром-4-(метил-дз)феніл)-2,2,2-трифторетан-1-ону (0,50 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) і видаляли охолоджуючу баню. Суміш залишили нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавили водою та екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О», фільтрували й концентрували. Продукт очищали флеш- хроматографією, елююючи сумішшю 100 95 гексанів, з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді суміші 1,3:1 ізомерів олефіну (0,51 г, 98 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») А 7,49 (д, 9-1,3 Гц, 1Н, основний ізомер), 7,45 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н, мінорний ізомер), 7,28 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н, мінорний ізомер), 7,22 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н, основний ізомер), 7,17-7,13 (м, 1Н, основний ізомер), 7,11 (дд, 9У-7,8, 1,7 Гц, 1Н, мінорний ізомер), 6,60-6,52 (м, 1Н, мінорний ізомер), 6,19-6,11 (м, 1Н, основний ізомер), 2, 05 (дк, 9У-7,5, 3,0 Гц, ЗН, основний ізомер), 1,70 (дк, У-7,3, 2,6 Гц, ЗН, мінорний ізомер).
Стадія 4 0/0 2-(3-бром-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторбутан-2,З-діол (виділено два діастереомери, кожний у вигляді рацемату)
Вг со,
Се, он он
До розчину 2-бром-1-(метил-дз)-4-(1,1,1-трифторбут-2-ен-2-іл)бензолу (0,50 г, 1,8 ммоль, суміші (Е)- і (2)- ізомерів зі стадії З) в ацетоні (6,0 мл) і воді (6,0 мл) додавали М-метилморфолін
Моксид (0,27 г, 2,3 ммоль), тетраоксид осмію (4905 в воді, 0,68 мл, 0,11 ммоль) і метансульфонамід (0,17 г, 1,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім при 50 "С протягом 4,5 годин, потім при 607 протягом 1,5 годин, потім знову при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Один ізомер олефіну реагував повільніше, ніж інший, і його поглинання було неповним.
Реакційну суміш фільтрували через СеїЇйе?, ії фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розподіляли між ЕТОАс і водою. Шари розділили і водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О:, фільтрували й концентрували.
Очищення флеш-хроматографією з елююванням з градієнтом 0-30 906 ЕОАс в суміші гексанів забезпечило частковий розподіл діастереомерів. Пік 1 (перший діастереомер для елюювання): 40 мг, пік 2 (другий діастереомер для елюювання): 180 мг. Змішані фракції об'єднали: 150 мг.
Загальний вихід: 370 мг, 66 95. Пік 1 використовували на стадії 5.
Стадія 5 1,1,1-трифтор-2-(4-(метил-адз)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл) бутан-2,3-діол (одиничний діастереомер, рацемічний) о о
Зв'7 со,
СЕ. он он
Суміш 2-(3-бром-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторбутан-2,З-діолу (0,040 г, 0,13 ммоль, пік 1 зі стадії 4), біс(пінаколато)дибору (58 мг, 0,23 ммоль), ацетату калію (37 мг, 0,38 ммоль) і хлориду трифенілфосфінпаладію (5,3 мг, 7,6 мкмоль) в ТГФ (0,8 мл) нагрівали в герметично закритій посудині на масляній бані, підтримуваній при 120 "С протягом 2 годин, потім реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавили ЕІОАс, фільтрували через Сеїйе? і фільтрат концентрували. Продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-20 90 ЕТОАс в суміші гексанів, з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,030 г, 65950). РХ-МС розраховано для
С17Н25ОзВЕзМО» (МаАМНа)": т/2-381,2, знайдено: 381,2.
Зо Стадія 6 Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-«трифторметил)імідазо|1,2-а| піразин-3-іл)-4- (метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторбутан-2,3-діолу (одиничний діастереомер, рацемічний)
Суміш 1,1,1-трифтор-2-(4-(метил-с(із)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) феніл)бутан-2,3З-діолу (0,030 г, 0,083 ммоль), 3-бром-б6 (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8- аміну (23 мг, 0,083 ммоль, Приклад 4, Стадія 6) | аддукту дихлор(|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) з дихлорметаном (14 мг, 0,017 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) і водн. розчину Кг2СОз (1,0 М, 0,25 мл, 0,25 ммоль) дегазували, барботуючи М». Реакційну суміш нагрівали при 120 "С при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням протягом 35 хвилин.
Додавали додаткову порцію З3-бром-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-8-аміну (4,6 мг, 0,017 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 120 "С при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням протягом 15 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавили МесмМм і Меон і очищали препаративною ВЕРХ-МС (рн-г2) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (7,7 мг, 17 95). РХ-МС розраховано для СівНі«ОзЕвМаО» (М.Н): т/72-438,1, знайдено: 438,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,81 (с, 1Н), 7,67 (уш. с, 2Н), 7,61 - 7,51 (м, ЗН), 7,48 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 4,45 - 4,37 (м, 1Н), 0,85 (д, У-6,3 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц,
ДМСО-ав) б -67,05 (с), -72,49 (с), -74,42 (с).
Приклад 235.Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3- іл)-4--«метил-дз)феніл)-1,1,1-трифтор-3-метилбутан-2,3-діолу (рацемічна)
МН, ле
Ам й 0 р
СЕ; ЛЕА р
СЕ, он он
Стадія 1 2-бром-1-(метил-дз)-4-(1,1,1-трифтор-3-метилбутил-2-ен-2-іл)убензол
Вг со,
СЕ,
Дотримувалися методики з Прикладу 233, Стадії З, використовуючи йодид ізопропілтрифенілфосфонію замість броміду етилтрифенілфосфонію, з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,36 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-7,7 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 9-7,8, 1,8 Гу, 1Н), 2,08 (к, У-2,5 Гц, ЗН), 1,66 (к, У-2,3 Гц, ЗН).
Стадія 2 2-(3-бром-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-трифтор-3-метилбутан-2,3-діол (рацемічний)
Вг со,
Се, он он
До розчину 2-бром-1-(метил-дз)-4-(1,1,1-трифтор-3-метилбутил-2-ен-2-іл)бензолу (190 мг, 0,64 ммоль) в ацетоні (3,0 мл) і воді (3,0 мл) додавали М-метилморфолін Моксид (160 мг, 1,4 ммоль) з подальшим додаванням тетраоксиду осмію (490 в воді, 0,64 мл, 0,10 ммоль) і метансульфонаміду (120 мг, 1,3 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С в герметично закритій посудині протягом 5 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розподіляли між ЕОАс і водою. Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О:, фільтрували й концентрували. Продукт очищали флеш- хроматографією, елююючи з градієнтом 0-3095 ЕТОАс в суміші гексанів, з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (67 мг, 32 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,90 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,54-7 49 (м, 1Н), 7,25 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 1,63 (к, 9-1,7 Гц, ЗН), 1,01 (с, ЗН). є ЯМР (376 МГц, СОСІз) 6-70,81 (с).
Стадія З 2-(3-(8-аміно-6-«'трифторметил)імідазо(|1,2-а| піразин-3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-
Зо трифтор-3-метилбутан-2,3-діол, трифторацетатна сіль (рацемічний)
Дотримувалися методики з Прикладу 233, Стадій 5 і 6, використовуючи 2-(3-бром-4-(метил- дз)феніл)-1,1,1-трифтор-3-метилбутан-2,3-діол (рацемічний) замість 2-(3-бром-4-(метил- дз)феніл)-1,1,1-трифторбутан-2,З-діолу. РХ-МС розраховано для Сті9НієОзЕєМаО» (МАН: т/2-452,2, знайдено: 452,2. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,80 (дд, 9У-8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,66 (д, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9-82 Гц, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,27 (с, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, СОзОб) б -69,90 (с), -70,50 (с), -77,28 (с).
Приклад 253. Трифторацетатна сіль 2-(3-(8-аміно-6-(2-гідроксипропан-2-іл)імідазо|1,2- а|піразин-3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (одиничний енантіомер)
Мн, че хи Й со ТЕА
Кк он
Сгз он
До метил 8-аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|Іпіразин-6-карбоксилату (0,020 г, 0,050 ммоль, з Прикладу 81, Стадії 7) в ТГФ (1,0 мл) при 0"С додавали метилмагнійбромід (3,0 М в діетиловому етері. 0,12 мл, 0,35 ммоль). Через 1,5 год. при 0 "С реакційну суміш гасили додаванням по краплях води (1,0 мл). Реакційну суміш розбавили МеоОН і фільтрували. Очищення препаративною ВЕРХ-МС (рн-г2) забезпечило вказану в заголовку сполуку (9,0 мг, 35 95). РХ-МС розраховано для СіоНіоОзЕзМаОг2 (МАН): т/27-398,2, знайдено: 398,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,93 (с, 1Н), 7,69 (дд, 9-81, 21 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,51 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,70 (уш. с, 1Н), 1,72 (с, ЗН), 1,45 (с, 6Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) 6 -74,23 (с), -79,75 (с).
Приклад 255.
Приклад 255 синтезували відповідно до методик, аналогічних Прикладу 253, використовуючи етил-8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2- метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-карбоксилат (Приклад 288), Стадія 1)) замість метил 8- аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6- карбоксилату в якості вихідного матеріалу та відповідного реактиву Гріньяра. Дані перераховані в Таблиці 20.
Таблиця 20
МН, ва /
ТЕА в он
НА о он
СЕ, лад Ї Назва РХ-Ме
Ме ІМ-АНІ"
Трифторацетатна сіль /2-(3-(8-аміно-6-(2-гідроксипропан-2- 255 | іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- Ме 4242 гідроксипропанаміду (одиничний енантіомер)
Приклад 262. 3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4,4- трифтор-3-гідрокси-М, 2,2-триметилбутанамід
М
У - / М
М ія рий
СЕ! он
СЕ, меню о
Стадія (1 3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4,4- трифтор-3-гідрокси-2,2 -диметилбутанова кислота
М
7-0 / М
М ія нт
СЕ! он
СЕ, но о
Розчин метил-3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-А4-метилфеніл)-4,4,4- трифтор-З3-гідрокси-2,2-диметилбутаноату (0,261 г, 0,532 ммоль) в метанолі (1,77 мл) і тетрагідрофурані (1,77 мл) при 0 "С обробляли по краплях 1,0 М гідроксидом натрію в воді (1,60 мл, 1,60 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, розбавили 1,0 М НС (2,13 мл, 2,13 ммоль), водою (15 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту (0,247 г, 97,2 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. РХ-МС для СгоНізЕвМаОз (М.Н): т/2-477,1; знайдено: 4771.
Стадія 2 3-(3-(8-аміно-6-«(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4,4- трифтор-3-гідрокси-М, 2,2-триметилбутанамід
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 76, стадії 2, використовуючи 3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4 4-трифтор-3- гідрокси-2,2-диметилбутанову кислоту замість 2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2- іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-ілуциклопропан-1-карбонової кислоти в якості вихідного матеріалу. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,15-8,05 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,72-7,61 (м, 4Н), 7,58 (д, 9-2,1 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 2,62 (д, 9-43 Гц, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,29 (с, ЗН), 1,01 (с,
ЗН). РХ-МС для С2гіНогЕвМ5О» (МАН): т/2-490,1; знайдено: 490,1.
Приклад 264. 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4- метилфеніл)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
М у / М
М зн, он
ТК Х
/ що СЕ; СЕ,
Стадія 1 Перфторфеніл-3-бром-4-метилбензоат
Вг. о о
Е Е
Е Е
Е
Розчин 3-бром-4-метилбензойної кислоти (0,750 г, 3,49 ммоль) (Сотбрі-Віоск5, СА-5008) в тетрагідрофурані (12,9 мл) обробляли 2,3,4,5,6-пентафторфенолом (0,719 г, 3,91 ммоль) з подальшим додаванням М, М'-дициклогексилкарбодиїіміду (0,813 г, 3,94 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 14 год. Реакційну суміш фільтрували для видалення твердих речовин, які промивали тетрагідрофураном. Фільтрат концентрували до червоно-коричневої твердої речовини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи МТВЕ в суміші гексанів (0 95-30 95), дало бажаний продукт (1,29 г, 97,0 95) у вигляді червоно-коричневої твердої речовини. РХ-МС для С14НУВгЕ5О» (М.--Н): т/27-381,0, 383,0; знайдено 380,9, 382,9.
Стадія 2 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Вг он
СЕ; Се,
Розчин перфторфеніл-3-бром-4-метилбензоату (0,737 г, 1,93 ммоль) в толуолі (9,67 мл) при
ОС обробляли триметилітрифторметил)силаном (2,00 мл, 13,5 ммоль) з подальшим додаванням 1,0 М розчину фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані (0,677 мл, 0,677 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 17 год. Реакційну суміш розбавили насиченим розчином хлориду амонію (20 мл) і екстрагували етилацетатом (40 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням червоно-коричневої маслянистої твердої речовини. Маслянисту тверду речовину розчинили в тетрагідрофурані (9,67 мл), обробляли 6,0 М НСЇІ (4,83 мл, 29,0 ммоль) і перемішували протягом 14 год. Реакційну суміш розбавили водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням червоно-коричневої маслянистої твердої речовини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи МТВЕ в суміші гексанів (0 95-50 95), дало бажаний продукт (578 мг, 88,7 95) у вигляді жовтої маслянистої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,91 (с, 1Н), 7,83 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,52 (д, 9-81 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН).
Стадія.йД З 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)пропан 2-ол о
І
07 он
СЕ; СЕ,
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 2, використовуючи 2-(3-бром-4-метилфеніл)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для СівєНгоВЕвОз (МаН)": т/27-385,1; знайдено 385,1.
Стадія 4 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-ол
М
7-1 / М у- рий
Вг он
СЕ; СЕ,
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 28, стадії 2, використовуючи 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропан - 2-ол замість 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)упропан-2-олу в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для СтівНі2ВІбєМаО (МН)»: т/2-469,0, 471,0; знайдено: 469,0, 471,0.
Стадія 5 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 10, використовуючи 2-(3-(8- аміно-6-бромімідазої|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол замість 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1 2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу і 1- метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол замість (2- (гідроксиметил)піридин-4-іл)боронової кислоти в якості вихідних матеріалів. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,84 (с, 1Н), 7,81-7,65 (м, ЗН), 7,61 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,91 (с, 2Н), 6,38 (д, 9-20 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН). РХ-МС для СгоНі7РвМвО (Мен): т/2-471,1; знайдено: 471,1.
Приклад 267. 2-(3-(8-аміно-6-(6-(1-гідроксиетил) піридин-З3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- (метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
М со ук | З / М
М пит он ння
СЕ
М З й но
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 10, використовуючи 2-(3-(8- аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-З3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (з
Прикладу 81, Стадія 6) замість 2(3(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а| піразин-3-іл)-4-метилфеніл)- 11,1-трифторпропан-2-олу і (6-(1-гідроксиетил)піридин-З-іл)'боронову кислоту (одиничний ізомер з Прикладу 136, Стадії 2) замість (2-(гідроксиметил)піридин-4-іл)боронової кислоти в якості вихідних матеріалів. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дбв) 5 8,92 (д, у-2,3 Гц, 1Н), 8,19 (дд, У-8,3, 2,4 Гц, 1), 7,72 (с, 1Н), 7,70 - 7,59 (м, ЗН), 7,53 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,75 (к, 9-6,5 Гц, 1Н), 1,73 (с, ЗН), 1,37 (д, У-6,5 Гц, ЗН). РХ-МС для
СгзНгоОзЕзМ5О» (МН): т/2-461,2; знайдено: 461,2.
Приклад 268. 2-(3-(8-аміно-6-«'трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1- хлор-1,1-дифторпропан-2-ол
М у / М - пт
СЕ; он
СЕС
Стадія 1 2-хлор-1-(3-хлор-4-метилфеніл)-2,2-дифторетан-1-он
СІЮ о СЕ,СІ
Розчин 2-хлор-4-йод-1-метилбензолу (0,561 г, 2,22 ммоль) в діетиловому етері (4,94 мл) при -78 "С обробляли бутиллітій (2,5 М в суміші гексанів) (0,933 мл, 2,33 ммоль) і перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш обробляли етилхлордифторацетатом (0,338 мл, 2,67 ммоль), нагрівали повільно до 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію при 0 "С і розбавили діетиловим етером і водою.
Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту (0,45 г, 84,7 95) у вигляді жовтої маслянистої рідини, яку використовували без додаткового очищення. РХ-МС для СеН?СіІ»Р2О (М.Н): т/2-239,0, 241,0; знайдено: 239,0, 241,0.
Стадія 2 1-хлор-2-(3-хлор-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол
СІЮ
СЕС но
Розчин 2-хлор-1-(3-хлор-4-метилфеніл)-2,2-дифторетан-1-ону (0,598 г, 2,50 ммоль) в тетрагідрофурані (10,0 мл) при 0 "С по краплях додавали обробляли метилмагнійбромідом (3,0
М в діетиловому етері) (1,67 мл, 5,00 ммоль) і перемішували при 0 С протягом 1 год.
Охолоджуючу баню видаляли і реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і по краплях гасили насиченим розчином хлориду амонію (30 мл). Отриману суміш розбавили водою (20 мл) для розчинення всіх твердих речовин і екстрагували діетиловим етером (100 мл). Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Зо сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням червоно-коричневої маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи діетиловий етер в суміші гексанів (095 - 50 95), дало бажаний продукт (465 мг, 72,9 95) у вигляді безбарвної маслянистої рідини. РХ-МС для СтіоНеСі»Р2 (М-ОН): т/2-237,0, 239,0; знайдено: 2371, 238,9.
Стадія З 1-хлор-1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)пропан-2-ол о о
СЕ,сІ но
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 61, стадії З, використовуючи 1-хлор-2-(3-хлор-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2-ол замість /1-(3З-хлор-4-метилфеніл)-2- фторциклопентан-і-олу в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для Сті6На2зВСІР25Оз (МН): т/2-347,1; знайдено 347,1.
Стадія 4 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1-хлор-1,1- дифторпропан-2-ол
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з прикладу 1, стадії 7, використовуючи
З-бром-б (трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін замість 7-бром-2- (трифторметил)імідазо(2,1-Ц1,2,АЧгріазин-4-аміну та 1-хлор-1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропан-2-ол замість /1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропан-2-олу в якості вихідних матеріалів.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,79 (с, 1Н), 7,70-7,61 (м, 4Н), 7,58 (с, 1Н), 7,47 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН). РХ-МС для С17Ні5СІР5МаО (МеН)у : т/2-421,0; знайдено: 421,0.
Приклади 277-279.
Приклади 277-279 синтезували відповідно до методик, аналогічних наведеним в Прикладі 283 (Спосіб В). Дані перераховані в Таблиці 21.
Таблиця 21
М у / М
М - зт в'
Е но
Е
Е
Прик- лад Назва вВ' Спосіб РХ-Мо ЯМР спектри
Ме ІМ-АНІ"
Трифторацетатна сіль 8- аміно-М-(1- азабіцикло|2.2.1|гептан-4- Я іл)-3-(2-метил-5-(1,1,1- 277 трифтор-2- 475,1 гідроксипропан-2- М о іл)уфеніл)імідазо(|1,2- а|піразин-б-карбоксаміду
Трифторацетатна сіль 8- аміно-М-(3- ціанобіцикло|1.1.1|пентан- н 1-іл)-3-(2-метил-5-(1,1,1- ва 278 трифтор- Ж ати гідроксипропан-2- Ме о іл)уфеніл)імідазо(|1,2- а|піразин-б-карбоксаміду ї- ЯяЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 8,74 (с, 1Н), 7,80
Трифторацетатна сіль 8- 7,70 (м, 2), аміно-М-(1- 7,70-7,64 (м, 1Н), (гідроксиметил)-2- 7,59 (д, 9-21 Гу, оксабіциклої|2.1.1|гексан- | но К 1н), 7,50 (д, 279 | 4-іл)-3-(2-метил-5-(1,1,1- -ЯЖ 4921 3-8,1 ГЦ, 1), трифтор-2- о о 6,68 (с, 1Н), 3,77 гідроксипропан-2- (с, 2Н), 3,58 (с, іл/уфеніл)імідазо(|1,2- 2Н), 2,17 (с, ЗН), а|піразин-6-карбоксаміду 2,04 (дд, 9-43, 1,6 Гц, 2Н), 1,81 (дд, У-4,3, 1,7 Гц, 2Н), 1,71 (с, ЗН).
Приклад 283. Трифторацетатна сіль 8-аміно-М-(1-ціаноциклобутил)метил)-3-(2-метил-5- (1и1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду
М у / М ЛЕА
М рий нН ва он ее о СЕ
СМ
Стадія 1 8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазої|1,2- а|піразин-6-карбонова кислота
М ух / М
М нн, но он о СЕ,
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 81, стадії 8, використовуючи метил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6- карбоксилат замість метил-8-аміно-3-(2-(метил-дз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-карбоксилату в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для
С17НівЕзМаОз (МАН): т/2-381,1; знайдено: 381,1.
Стадія 2 Трифторацетатна сіль 8-аміно-М-(1-ціаноциклобутил)метил)-3-(2-метил-5-(1,1,1- трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо(|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 81, стадії 9, використовуючи 8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6б- карбонову кислоту замість 8-аміно-3-(2-(метил-(з)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл)уфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбонової кислоти та 1-(амінометил)циклобутану- 1-
карбонітрил замість 1-аміно-2-метилпропан-2-олу в якості вихідних матеріалів. РХ-МС для
СгзНахЕзМеО» (МАН) т/2-473,2; знайдено: 473,1.
Приклад 284. 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2- метилфеніл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)імідазо(1,2-а|Іпіразин-6-карбоксамід
М у / М а я
Н он
М о НА -- СЕ, о но
Стадія (100 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропанамід
М у / М у- ялт
Вг он
НАМ
СЕ, о
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 28, стадії 2, використовуючи 3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)упропанамід (Приклад 82, Стадія 5) замість 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/феніл)пропан-2-ол в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для СівНі«ВгЕзМ5О» (МАН): т/2-444,0, 446,0; знайдено: 4441, 446,1.
Стадія 2 8-аміно-3-(5-(З-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М- (г-гідрокси-2-метилпропіл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксамід
У мікрохвильовій посудині розчинили 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-3,3,З-трифтор-2-гідроксипропанамід (0,010 г, 0,023 ммоль) і 1-аміно-2- метилпропан-2-ол (0,020 г, 0,23 ммоль) в 1,4-діоксані (0,375 мл) і обробляли триетиламіном (0,013 мл, 0,090 ммоль). Реакційну суміш дегазували азотом протягом 5 хв, обробляли аддуктом дихлор (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) з дихлорметаном (3,68 мг, 4,50 мкмоль) та дегазували азотом протягом додаткових 5 хв. Посудину закривали і розчин насичували СО шляхом барботування газу через реакційну поверхню протягом 5 хвилин.
Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп., розчинили в метанолі і деіонізовані воді та пропускали через фільтр 0,45 мкМ. Фільтрат очищали препаративною РХ-МС (колонка ХВгідде? С18, елююючи градієнтом ацетонітрилу в воді з 0,196 трифтороцтовою кислотою, при швидкості потоку, що дорівнює 60 мл/хв) з отриманням бажаного продукту (6,30 мг, 58,2 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 8,27-8,02 (м, 1Н), 7,77 (дд, 9У-8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (м, ЗН), 7,66 (д, 9У22,1
Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,47 (уш. с, 2Н), 3,23 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН),
Зо 1,10 (с, 6Н). РХ-МС для СгіНгаЕзМеОх (МАН): пту/2-481,2; знайдено: 481,2.
Приклади 260 і 285.
Приклади 260 і 285 синтезували відповідно до методик, аналогічних представленим в
Прикладі 284. Дані перераховані в Таблиці 22.
Таблиця 22
М у / М у- шт в он на Е ов
Прик-
РХ-МС 1
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Трифторацетатна сіль 8- до бля ун, К г т аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1- 7 75 т 71 (м, 2н) 7 7 ' трифтор-2-тідрокси-3- Н 7,83 (м, ЗН), 7,61 (с, 1Н), оксопропан-2г-іл)-2- М 7,58 - 7,42 (уш. с, 1Н) 260. | метилфеніл)-М-(4- г вія ува (дова п НУ гідроксибіцикло/|2.2.1|гептан- но о 215 (с зн) 2 О5 п 4 90 1-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6- (м 2н) 1.88 т 177 (м карбоксаміду (одиничний 2н) 182 (с зн) е 76 ' енантіомер) 1,63 (м, 2Н), 1,63 - 1,49 (м, 2Н). 8-аміно-3-(5-(3З-аміно-1,1,1- трифтор-2-гідрокси-3- М оксопропан-2г-іл)-2- 285 метилфеніл)-М-(тетрагідро- 493,2 2Н-піран-4-іл)імідазо|1,2- о о а|піразин-б-карбоксамід
Приклад 288. Трифторацетатна сіль 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3- оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М-(3-фторбіцикло|1.1.1|пентан-1-іл)імідазо(|1,2-а|піразин-6- карбоксаміду
М у й М ЛЕА зинннннтт, он нм
СЕ, о
Е
Стадія 1 Етил-8-аміно-3-(5-(3З-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2- метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-б6-карбоксилату
М ук / М
М ее
С нм Щі о СЕ, о
У мікрохвильовій посудині розчинили 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанамід (0,233 г, 0,525 ммоль) (одиничний енантіомер) в етанолі (14,0 мл) і обробляли триетиламіном (0,292 мл, 2,10 ммоль). Реакційну суміш дегазували азотом протягом 5 хв, обробляли аддуктом дихлор 1,7 - бісідифенілфосфіно)фероцен|і|паладію (Ії) з дихлорметаном (0,043 г, 0,052 ммоль) і дегазували азотом протягом додаткових 5 хв. Посудину закривали кришкою і розчин насичували СО шляхом барботування газу через реакційну поверхню протягом 5 хв. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп., пропускали через фільтр 0,45 мкМ і ополіскували метанолом. Фільтрат очищали колонковою флеш- хроматографією, використовуючи метанол в дихлорметані (0 95-10 95) з отриманням бажаного продукту (172 мг, 75,1 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС для СізНізЕзМ5О4 (МАН): т/7-438,1; знайдено: 438,0.
Стадія 2 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2- метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбонова кислота
М ух / М
М я ва нм он о 2
СЕ, о
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 81, стадії 8, використовуючи етил-8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2- метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксилат замість метил-8-аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1- трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-б-карбоксилату в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для Сі17Ні5ЕзМ5Ол (МН): т/2-410,1; знайдено: 410,0.
Стадія З 8-аміно-3-(5-(З-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М- (З-фторбіцикло|1.1.1|пентан-1-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксамід, ТФО
У посудину завантажували НАТО (6,97 мг, 0,018 ммоль), 8-аміно-3-(5-(3З-аміно-1,1,1- трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1 2-а|Іпіразин-б6-карбонову кислоту (0,005 г, 0,012 ммоль) і З-фторбіцикло|1.1.1|Іпентан-1-амін, НСІ (2,52 мг, 0,018 ммоль) з подальшим завантаженням ДМФА (0,244 мл) і перемішували при кімн. темп. протягом 5 хв.
Реакційну суміш обробляли триєтиламіном (5,11 мкл, 0,037 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили метанолом і водою і очищали препаративною
Зо РХ-МС (колонка ХВгідде?» С18, елююючи градієнтом ацетонітрилу в воді з 0,195 трифтороцтовою кислотою, при швидкості потоку, що дорівнює бО мл/хв) з отриманням бажаного продукту (2,20 мг, 29,7 Ус) в вигляді білої твердої речовини. РХ-МС для Сг2НгїіБ«МевОз (МАН): т/2-493,2; знайдено: 493,1.
Приклад 289. Трифторацетатна сіль 8-аміно-М-(З-ціано-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-3-(2- метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-(метил-аз) аміно)-3-оксопропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-6-карбоксаміду
М ух / М
М
- ТЕА
Н
Я о Щі о ех СЕ,
СЕ МН см й ве
Стадія 1 Етил-2-(3-бром-4-метилфеніл)-2-оксоацетат
Вг о о о
Круглодонну колбу, яка містить етил-2-оксо-2-(п-толіл)ацетат (4,26 г, 22,16 ммоль) |Сакмоса 023031), охолоджували до 0 "С і повільно обробляли сірчаною кислотою (11,8 мл, 222 ммоль).
Реакційну суміш підтримували при 0 "С, порціями обробляли М-бромсукцинімід (4,14 г, 23,3 ммоль) і перемішували при 0"С протягом 1 год. Суміш води (25 мл) і МТВЕ (25 мл) охолоджували до 0 "С. Реакційну суміш повільно додавали до суміші води/МТВЕ. Водний шар відокремлювали і повторно екстрагували МТВЕ. Об'єднані органічні шари промивали 10 95
Маг52Оз і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням світло-жовтої маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (0 Фо - 20 95), дало бажаний продукт (5,71 г, 95,0 95) у вигляді світло-жовтої маслянистої рідини. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») б 8,22 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 7,89 (дд, 9-7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,48 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 1,45 (т, У-7,1 Гц, ЗН).
Стадія 2 Етил-2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанамід
Вг он
ЕО
СЕ, о
Розчин етил-2-(3-бром-4-метилфеніл)-2-оксоацетату (4,75 г, 17,5 ммоль) в тетрагідрофурані (35,0 мл) обробляли триметил(трифторметил)силаном (3,63 мл, 24,5 ммоль) з подальшою обробкою карбонатом цезію (2,85 г, 8,76 ммоль) і перемішували при 20 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш фільтрували для видалення карбонату цезію. Фільтрат концентрували до масла, яке помістили в вакуум на 1 год. Неочищене масло розбавили тетрагідрофураном (35,0 мл), обробляли 1,0 М фторидом тетрабутиламонію в тетрагідрофурані (1,75 мл, 1,75 ммоль) і воді (4,10 мл) і перемішували при 20 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили водою і етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і водний шар додатково екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням світло- жовтої маслянистої рідини. Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи етилацетат в суміші гексанів (0 95-20 95), дало бажаний продукт (5,90 г, 98,7 95) у вигляді світло-
Зо жовтої маслянистої рідини. РХ-МС для Сі2НізВіЕзОз (МАН): пт/27-341,0, 343,0; знайдено 341,0,
343,0.
Стадія З Перший елюйований енантіомер етил-2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропаноату
Вг он
ЕО
СЕ, о
Рацемічну суміш етил-2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропаноату розділили препаративною хіральною ВЕРХ (Рпепотепех Гих Ату/озе-1 (21,2х250 мм, 5 мікроні, елююючи 1095 етанолом в суміші гексанів, при швидкості потоку, що дорівнює 20 мл/хв, завантажуючи «з 81 мг в 1 мл етанолу). Перший елюйований енантіомер мав час утримування 5,1 хв. Другий елюйований енантіомер мав час утримування 6,5 хв.
Пік 1: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,96 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,72-7,56 (м, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 4,52-4,33 (м, 2Н), 4,31 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,37 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 4 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-М-(метил-аЗ)пропанамід
Вг
Н он
М вс СЕ, о
Розчин етил-2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропаноату (1,50 г, 4,40 ммоль) (перший елюйований енантіомер зі стадії 3) і метан-дз-аміну гідрохлориду (1,55 г, 22,0 ммоль) в тетрагідрофурані (36,6 мл) обробляли триетиламіном (6,12 мл, 44,0 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Реакційну суміш обробляли 2,0 М розчином триметилалюмінію в толуолі (11,0 мл, 22,0 ммоль) протягом 5 хв, перемішували при кімн. темп. протягом 2 год., а потім при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп. і розбавили 1 М НС (150 мл), яку охолодили на льодяній бані. Реакційну суміш нагрівали до кімн. темп., ії екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням блідо-жовтою маслянистої рідини.
Очищення колонковою флеш-хроматографією, використовуючи метанол в дихлорметані (0 95- 10 95), дало бажаний продукт (1,46 г, 98,7 90) у вигляді безбарвної маслянистої рідини. РХ-МС для С11НоЮОзВгЕзМО» (МАН): т/2-329,0, 331,0; знайдено: 329,1, 331,1.
Стадія 5 3,3,3-трифтор-2-гідрокси-М-(метил-й3)-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2 іл/феніл)пропанамід о і, от
Н он
М ра р.с СЕ, о
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 1, Стадії 5, використовуючи 2-(3-бром-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-М-(метил-дз)пропанамід замість 2-(3-бром-4- метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для
С17На:1ОзВЕзМО» (Ман): т/2-377,2; знайдено: 377,1.
Стадія 6 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідрокси-М-(метил-дз)пропанамід
М
7-0 / М
М У нт,
Н он
М ве СЕ, о
Бажану сполуку отримували відповідно до методики 3 Прикладу 28, Стадії 2, використовуючи 3,3,3-трифтор-2-гідрокси-М-(метил-аз)-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропанамід замість 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)іупропан-2-олу в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для
С17НізОзВгЕзМ5О» (М-А-НУ: т/2-461,1, 463,1; знайдено: 461,0, 463,0.
Стадія 7 Етил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-((метил-аЗ)аміно )-3- оксопропан-2-іл)феніл)імідазо|(1,2-а|піразин-6-карбоксилат
М ух / М у нн, о о КМ що й ро се, о
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 288, Стадії 1, використовуючи 2-(3-(8-аміно-6-бромімідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідрокси-М-(метил-дз)пропанамід замість 2-(3-(в8-аміно-6-бромімідазо|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для
СгоНівОзЕзМ5Ом (МАН): т/2-455,2; знайдено: 455,1.
Стадія 8 8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-((метил-аЗ3)аміно)-З-оксопропан-2- іл) феніл)імідазо(|1,2-а|піразин-6-карбонова кислота
М у / М у рий но о КД й й р.с СЕ, о
Бажану сполуку отримували відповідно до методики 3 Прикладу 81, Стадії 8, використовуючи етил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-((метил-азЗ)аміно)-3- оксопропан-2-іл)феніл)імідазо(1,2-а|піразин-6-карбоксилату замість метил-8-аміно-3-(2-(метил- дз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо(|1,2-а|піразин-б-карбоксилату в якості вихідного матеріалу. РХ-МС для СтівНі«ОзЕзМ5Ол (МАН): т/2-427,1; знайдено: 427,2.
Стадія 9 8-аміно-М-(3-ціано-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-
Зо гідрокси-3-((метил-азЗ)аміно)-3-оксопропан-2-іл)феніл)імідазо(1,2-а|піразин-6-карбоксамід, ТФО
Бажану сполуку отримували відповідно до методики з Прикладу 288, Стадії З, використовуючи 8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-((метил-аз) аміно)-3- оксопропан-2-іл)феніл)імідазо(1,2-а|Іпіразин-6-карбонову кислоту замість 8-аміно-3-(5-(3З-аміно- 1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо(|1,2-а|піразин-б-карбонової кислоти та З-аміно-4,4,4-трифторбутаннітрил замість З-фторбіцикло!|1.1.1|пентан-1-аміну гідрохлориду в якості вихідних матеріалів. РХ-МС для С22Ні?7ОзЕєМ7Оз (МаНу: т/2-547 2; знайдено: 547 2.
Приклад А. ІФА ТНР-1 АРБб
Для вимірювання фосфорильованого рибосомального білка 56 (АРБб) в клітинних лізатах клітини ТНР-1 (гострий моноцитарний лейкоз людини) отримують у АТОС (Манассас, Вірджинія) і підтримують в ВЕРМІ з 10 95 ЕВ5 (Сірсо/І їе Тесппоіодієз, Карлобад, Каліфорнія). Для аналізу клітини ТНР-1 тримали в безсироватковому середовищі протягом ночі в ЕРМІ, а потім висівають в КРМІ (2х105 клітин/лунка в 90 мкл) у 96б-лункові планшети з плоским дном, оброблені тканинною культурою (Согпіпд, Корнінг, Нью-Йорк), за наявності або відсутності діапазону концентрацій тестованих сполук. Покриті планшети інкубували протягом 2 годин при 37 "С, 5 95
Со», потім обробляли з або без 10 нМ МСОСР-1 (МУВіобоигсе, Сан-Дієго, Каліфорнія) протягом 15 хвилин при 37 "С, 5 95 СОг2. Планшети центрифугують при 1600 об./хв і супернатант видаляють.
Клітини лізують в лізуючому буфері (СеїЇ 5бідпаїйпуд, Денверс, Массачусетс) з інгібітором протеази (СаЇІріоспет/ЕМО, Німеччина), РМБЕ (Зідта, Сент-Луїс, Міссурі), НАСТ5 (Тпегто
Еїзпег, Рокфорд, Іллінойс) протягом 30 хвилин на мокрому льоді. Клітинні лізати заморожені при -80 "С до тестування. Лізати тестували за допомогою ІФА людини/миші/цури Рпо5рпо-АРБб (В а О Зузіетв, Іпс., Міннеаполіс, Міннесота). Планшет вимірюють, використовуючи зчитуючий пристрій для мікропланшетів (ЗресігаМах М5-МоїІесшіаг ЮОемісе5, Г.С Саннівейл, Каліфорнія), налаштований на 450 нм з корекцією довжини хвилі, яка дорівнює 540. Визначення ІСво виконали шляхом підгонки кривої відсотка інгібуючої активності в порівнянні з І0д концентрації інгібітора з використанням програмного забезпечення СгарпРаа Ргібхт 5.0.
Приклад В. Сцинтиляційний аналіз зближення РІЗК-у
Матеріали
ІМ-ЗРІ АТР (10 мКі/мл) та сцинтиляційні кульки У5і ЗРА з аггилютином зародків пшениці
Зо (М/СА) були придбані у Реггкіп-ЕІтег (Уолт, Массачусетс). Субстрат ліпідкінази, 4,5-бісфосфат
О-міо-фосфатидилінозитолу (РіаіІп5 (4,5) Р2) О (43-51-1,2-ди-О-октаноїлгліцерил, зв'язаний з 3-
О-фосфо(РІР2), САЗ 204858-53-7, був придбаний у ЕспеЇоп Віозсіепсе5 (Солт-Лейк-Сіті, Юта).
Рекомбінантний людський білок РІЗКУ (р110бу) був придбаний у І їе їесппоЇоду (Гранд Айленд,
Нью-Йорк ). АТР, Мосіг, ОТТ, ЕОТА, МОРЗ і СНАРЗ були придбані у Бідта-Аіагісп (Сент-Луїс,
Міссурі).
Реакцію кінази проводили в полістирольному 384-лунковому (геіпег Віо-опе білому планшеті від Тпегто Рібпег Зсієепійїс в кінцевому об'ємі 25 мкл. Інгібітори спочатку серійно розбавляли в ДМСО і додавали в лунки планшета до додавання інших компонентів реакції.
Кінцева концентрація ДМСО при аналізі становила 2 95. Аналіз РІЗКу проводили при кімнатній температурі в 20 ММ МОР, рн 6,7, 10 мМ Масі», 5 мм ОТ їі СНАРЗ 0,03 95. Реакції ініціювали додаванням АТФ, кінцева реакційна суміш складалася з 20 мкМ РІР2, 2 мкМ АТР, 0,5 мккКі Гу-РІ
АТФ, 13 нМ РІЗКУ. Реакційні суміші інкубували протягом 120 хвилин, і реакції припиняли додаванням 40 мкл кульок 5РА, суспендованих в буфері для гасіння: 163 мМ фосфату калію, рН 7,8, 20 95 гліцерину, 25 мМ ЕДТА. Кінцева концентрація кульок 5РА становить 1,0 мг/мл.
Після запечатування пластин пластини струшували протягом ночі при кімнатній температурі і центрифугували при 1500 об./хв протягом 10 хв, радіоактивність продукту визначали за допомогою сцинтиляційних лічильників на Торсошпі (Регкіп-ЕІтег). Визначення ІСво виконали шляхом підгонки кривої відсоткової активності контролю розчинника в порівнянні з од концентрації інгібітору з використанням програмного забезпечення СсгарпРаа Ргіхт 6.0.
Приклад С. Сцинтиляційний аналіз зближення РІЗКО
Матеріали
ІМ-ЗРІЇ АТР (10 мКі/мл) та сцинтиляційні кульки У5і 5РА з аггилютином зародків пшениці (МУСА) були придбані у Регкіп-ЕІтег (Уолт, Массачусетс). Субстрат ліпідкінази, 4,5-бісфосфат
О-міо-фосфатидилінозитолу (РіаіІп5 (4,5) Р2) О (43-51-1,2-ди-О-октаноїлгліцерил, зв'язаний з 3-
О-фосфо(РІР2), САЗ 204858-53-7, був придбаний у Еспеїоп Віозсіепсе5 (Солт-Лейк-Сіті, Юта).
Рекомбінантний людський білок РІЗКО (р110б/рв5а) був придбаний у Еигоїп5 (Сейнт Чарльз,
Міссурі). АТР, МосСіІ», ЮОТТ, ЕОТА, МОРЗ і СНАРЗ були придбані у ЗідталЛіагіспй (Сент-Луїс,
Міссурі).
Реакцію кінази проводили в полістирольному 384-лунковому (геіпег Віо-опе білому бо планшеті від Тпегто Рібзпег Зсіепійіс в кінцевому об'ємі 25 мкл. Інгібітори спочатку серійно розбавляли в ДМСО і додавали в лунки планшета до додавання інших компонентів реакції.
Кінцева концентрація ДМСО при аналізі становила 2 95. Аналіз РІЗКО проводили при кімнатній температурі в 20 ММ МОР, рн 6,7, 10 мМ Масі», 5 мм ОТ їі СНАРЗ 0,03 95. Реакції ініціювали додаванням АТФ, кінцева реакційна суміш складалася з 20 мкМ РІРА2, 2 мкМ АТР, 0,5 мккКі Гу-РІ
АТФ, 3,4 НМ РІЗКО. Реакційні суміші інкубували протягом 120 хвилин, і реакції припиняли додаванням 40 мкл кульок 5РА, суспендованих в буфері для гасіння: 163 мМ фосфату калію, рН 7,8, 20 95 гліцерину, 25 мМ ЕДТА. Кінцева концентрація кульок 5РА становить 1,0 мг/мл.
Після запечатування пластин пластини струшували протягом ночі при кімнатній температурі і центрифугували при 1500 об./хв протягом 10 хв, радіоактивність продукту визначали за допомогою сцинтиляційних лічильників на Торсошпі (РегкіпЕІтег). Визначення ІС5о виконали шляхом підгонки кривої відсоткової активності контролю розчинника в порівнянні з од концентрації інгібітору з використанням програмного забезпечення СсгарпРаа Ргіхт 6.0.
Сполуки прикладів були випробувані в аналізах, описаних в прикладах А, В і С, і було знайдено, що вони мають значення ІСво, проілюстровані в Таблиці 23.
Таблиця 23 8111 Їню 111111 6111111 ян 81111 Ї1ню 11111111 81 їні 82111111 Їню 11111111
10581118 1111-1111 25511111 11111111 25811111 57111111 58811111 05811 Ї111юкї1я-н1 ЇЇ 11 60111111 11111111 1111164 | ї11я-н 111 06511111 11111111 10661111 111 06711181 111111 1 06811111 11111111 68111111 1 1741 | нн 111111 11 1111
С 8011111Ї1111юкї1я-н1ї1111 11 86111111 11 89111111 1
00216911 Їню Її 08 11нЇню її 11 Ї1н 1111 - 21111311 11111111 2411 Їню її 28511111 ЇЇ 1111111 02191111 Її 11111 ж стосується ІСво, що дорівнює х 100 нМ; ж-- стосується ІСво, що дорівнює х 500 нМ; ж стосується ІСзо, що дорівнює «2000 нМ; ж-- стосується ІСво, що дорівнює 2 2000 нМ.
Ж стосується ІСво, що дорівнює х 100 нМ; ЖЖ стосується ІСво, що дорівнює х 500 нМ; Я стосується ІСво, що дорівнює «1000 нМ; ЯКЕ стосується ІСво, що дорівнює 2 1000 нМ. - стосується недоступних даних.
Для фахівців в даній області техніки з попереднього опису будуть очевидні різні модифікації винаходу, на додаток до описаних в даному документі. Передбачається, що такі модифікації також знаходяться в рамках прикладеної формули винаходу. Кожне згадування, зокрема, всі патенти, патентні заявки і публікації, цитовані в цій заявці, включені в даний документ в усій повноті в якості посилання.
Claims (79)
1. Сполука формули (І) МН» ме З р щі" в х2 4 хі. Хе но У () або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х:? являє собою М або СКЗ; Х" являє собою М або СЕ";
Хо являє собою М або СЕ5; Хо являє собою М або СІ8; Х" являє собою М або СЕ; за умови, що ХУ, Х? та ХУ, всі, не являють собою М; Ж являє собою Сі-вгалогеналкіл, де кожний галоген вибраний з Е або СІ, причому даний галогеналкіл необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 2; А" вибраний з Н, 0, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєгалогеналкілу, 6-10- членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-валкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкілу-, 5-10-членного гетероарил-С:-валкілу- ; 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-валкілу-, СМ, МО», ОВа, 5Аа, МНОВа, С(О)На, С(О)МАева, С(ОювВа, Фб(0)не, С(О)МАана, МАане, МмеамМмнана, Мас), МмАаб(оО)вВа, Ммвас(ОМвана, с(-МмА)ва, С(-МА)МАгНнаг, МАеаХсС(-МА)МАгНаг, МАаХС(-МОН)МАгНаг, МАнаХС(-МОоМ)МАгНаг, МАг(О) Ва, МмАаБ(О)28Вга, МНаХБ(ОХ-МАЗВг, МАеахц(О)2гМнАгнг, 5(О)Нга, 5(О)МАенага, 5(0)282, ОБ(ОХ-МА Ве, 55, РІ)ВаНа, РІФЮХДОВеХОНг), В(ОНг)»2 та 5(0)2МНеНе, де Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сч- вгалогеналкіл, 6-10-членний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-Сі-валкіл-, 5-10-членний гетероарил-Сі-алкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-Сівалкіл- групи ЕЕ", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 незалежно вибраними замісниками Бе; В, ВУ, ВУ, ВУ, Не та В", кожний незалежно, вибрані з Н, 0, галогену, Сі-валкілу, Сі-валкокси, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, С:-вєгалогеналкокси, 6-10-членного арилу, Сз. тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:і-валкілу-, Сзлоциклоалкіл-Сі-алкілу-, 5-10--ленного гетероарил-Сі-валкілу-, 4-10- гетероциклоалкіл-С:-валкілу, ОН, МО», аміно, Сі-валкіламіно, ді(С:-валкіл)аміно, тіо, С:-валкілтіо, С:-валкілсульфінілу, С:-валкілсульфонілу, карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(С:-валкіл)/укарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С- валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ді(С1- валкіл)яуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі-валкіламіносульфоніламіно, ді(С1- валкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С.:-валкіламінокарбоніламіно та ді(С- валкіл)амінокарбоніламіно, де Сз-валкіл, С:-валкокси, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сі-вгалогеналкіл, Сч1- вгалогеналкокси, 6-10-ч-ленний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-Сі-валкіл-, 5-10-членний гетероарил-С:-валкіл- та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл-С:-валкіл- групи К2, ВЗ, Ве, В», НЄ та КК", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; АВЗ вибраний з Н, 0, С.-валкілу, Сі-галкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалогеналкілу, Сч1- вгалогеналкокси, 6-10--ленного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-валкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкілу-, 5-10- членного гетероарил-С:і-валкілу-, 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-валкілу-, МО», С(О)На, с(О)Ммнава, С(0ОНга, С(-МА)Ва, С(-МА)МАеНа, 55, -Р(О)ВаНа, -Р(ІОВУ (ОВ), В(ОВУ2)2 та З(О)2МНеН:, де Сівалкіл, Сівалкокси, Сговалкеніл, Сгвалкініл, Сі-єгалогеналкіл, Сі- вгалогеналкокси, 6-10-ч-ленний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-Сі-валкіл-, 5-10-членний гетероарил-Сі-алкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-Сівалкіл- групи 8, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або будь-які два замісники КУ, А», Вб та К", разом з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7-членну арильну, циклоалкільну, гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ре; або У" та К8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Р! незалежно вибраний з Н, СМ, ОН, С.і-лалкілу та С:і-залкокси; кожний У? незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, ціано-Сі-валкілу, НО-С:-валкілу, Сі-валкоксі-Сі-валкілу, Сзлоциклоалкілу, Сі- валкокси, Сі-галогеналкокси, аміно, Сі-валкіламіно, ді(С:-вєалкіл)ламіно, тіо, С--валкілтіо, Сі- валкілсульфінілу, С:і-валкілсульфонілу, карбамілу, С.-валкілкарбамілу, ді(С:-валкіл/укарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С- валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ді(С1- валкіл)яуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі-валкіламіносульфоніламіно, ді(С1- валкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ді(С- 60 валкіл)іамінокарбоніламіно;
кожний Кг незалежно вибраний з Н, 0, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалогеналкілу, 6- 10-членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-Сі-валкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкілу-, 5-10-членного гетероарил-С:-валкілу- та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С;і-валкілу-, де кожний із зазначених
Сі-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5- 10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-валкілу-, Сз- тоциклоалкіл-Си-валкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-валкілу- та 4-10-членного гетероциклоалкіл-Сі-вєалкілу- групи Ка необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ;
кожний БК? незалежно вибраний з О, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалілу, 6-10-членного арил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-валкілу-, 5-10- членного гетероарил-С:-валкілу-, 4-10-членного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, СМ, МО», ОВе, 582, мно, Ф(0)8е, С(О)МАеА, СОВА, (0) С(оМмАеАх, МА, МАС(О)Ае, МА(О)ОюНе,
МАС (О)МАеВе, с(-МАу)Ве, С(-МА)МАеВе, МмАС(-МА)МАеВе, МАС -МОН)МАеНе, МАС(-МОМ)МАгАг, МАгБ(О)Аг, МАБ(О)2Ае, МАБ(О)2МАеве, 5(О0)Не, 5(О)МАеВе, 5(О)2Не2, 5 5, - Р(С)ВеНе, -Р(ІОХОВУОН), В(ОНУ)» та 5(О)2МАеНе, де Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сч- вгалогеналкіл, 6-10-членний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-Сі-валкіл-, 5-10-членний гетероарил-Сівалкіл- та 4-10--ленний гетероциклоалкіл-Сівалкіл- групи г", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний КО незалежно вибраний з О, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-валкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкілу-, 5-10-
членного гетероарил-С: -валкілу-, 4-10-членного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, СМ, МО», ОВК, 5АК, МНОВе С(О)В8К С(О)МААк С(ОЮВк С(О)Ве С(ОМААХ МАКАК МАО) МАС(ООВУЕ, МАЄС(О)МАКАХ, с(-МА)ВАХ; С(-МА)МАВЕ, МмА(-МА)МАВЕ, МАО -МОН)МАКВХ, МА(-МСМІМАУАк, МАК(О)АХ МАКБ(О)2АХ, МАК(О)2МААХ (0) (ОМА 5(О28Х, 55, - Р(О)ВКАК -Р(ІОХОВО(ОВО, В(ОВО2 та 5(0О)2МАКАХ, де С|і-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сч-
вгалогеналкіл, 6-10-членний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-Сі-валкіл-, 5-10-членний гетероарил-Сівалкіл- та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл-Сівалкіл- групи У, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Кая; кожний Кг незалежно вибраний з Н, 0, С.і-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалогеналкілу, 6-
10-членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-ч-ленного арил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-валкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-валкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.і-валкілу-, де кожний із зазначених Сі-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, 6-10-членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5- 10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-валкілу-, Сз-
тоциклоалкіл-Си-валкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-валкілу- та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-вєалкілу- в КУ необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БУ; або два замісники К: разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний КО незалежно вибраний з О, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-валкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкілу-, 5-10- членного гетероарил-С:-валкілу-, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, СМ, МО», ОВ, 5Не,
МнОве, С(0)не, С(О)Мвевне, С(О0)ОНе, С(0)Нне, С(ОМАеВе, МмАеве, МАеС(О)Не, МАеС(ОюВе, МмвеС(О)Мве ре, с(-Мв)Ве, с(-МА)МНАере, МмАгС(-МА)МАеВе, МмвеС(-МОН)ІМАее, мес -МоММмАеве, МАеБ(О)Ве, МАгБ(О)2»Ве, МАеБ(О)2МАеве, 5(0)8е, Б(О)МАеНВе, 5(0)282, ЗЕ, - Р(С)ВеВе, -Р(ІОХОНУОНВе), В(ОНе)» та 5(О)2МАеВе, де Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сч- вгалогеналкіл, 6-10-членний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:і-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-Сі-валкіл-, 5-10-членний гетероарил-Сі-алкіл- та 4-10-членний гетероциклоалкіл-Сівалкіл- групи У, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Є"; кожний КУ незалежно вибраний з Н, 0, С.і-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С-
бо валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-алкілу-, 5-б-ч-ленного гетероарил-Сівалкілу- та 4-7-членного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, де Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз. 7циклоалкіл-С;:-валкіл-, 5-6б--ленний гетероарил-С:-валкіл- та 4-7--ленний гетероциклоалкіл-С.- валкіл- групи Ке, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними Замісниками Б; кожний Б незалежно вибраний з О, галогену, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6б--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-С:-вєалкілу-, 5-6-ч-ленного гетероарил-С-- валкілу-, 4-7--ленного гетероциклоалкіл-Сі-валкілу-, СМ, МО», ОН, 585, МНОН», С(О)НВ8,
С(О)МАЯНЯ, С(О0)ОНя, С(О)Ня, С(О)МАзА», МАзА:У, МАзС(О)Ня, МАС()ОвАе, МАС(О)МНАеНе, С(-МмА)Ао, С(-МА)МА»зНА», МАЗС(-МА)МА»гНА», МАЗС(-МОН)МА»гНА», МАЗС(-МОСМ)МАзНА», МАЗО(О) Но, МАзБ(О)2Ня, МАз5(О)2МАеНя, 5(0)Ня, 5(О)МАеНя, 5(0)2895, 5Е5, -Р(О)Н»Н», -Р(ІОХОНХОНУ), В(ОМУ)» та 5(0)2МНАЯНе, де Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сгвалкініл, Сі-вєгалогеналкіл, феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз.
7циклоалкіл-С:-валкіл-, 5-6б--ленний гетероарил-С:-валкіл- та 4-7--ленний гетероциклоалкіл-С.- валкіл- групи В, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; кожний КУ незалежно вибраний з Н, 0, С.і-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С-
валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-алкілу-, 5-б-ч-ленного гетероарил-Сівалкілу- та 4-7-членного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, де Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз. 7циклоалкіл-С;:-валкіл-, 5-6б--ленний гетероарил-С:-валкіл- та 4-7--ленний гетероциклоалкіл-С.- валкіл- групи КУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В; кожний ЕВ" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, Сі-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, ціано-Сі-валкілу, НО-С:-валкілу, Сі-валкоксі-Сі-валкілу, Сз-7циклоалкілу, Сі- валкокси, Сі-галогеналкокси, аміно, Сі-валкіламіно, ді(С:-вєалкіл)ламіно, тіо, С--валкілтіо, Сі- валкілсульфінілу, С:і-валкілсульфонілу, карбамілу, С.-валкілкарбамілу, ді(С:-валкіл/укарбамілу,
Зо карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С- валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С:-валкіламіносульфонілу, ді(С1- валкіл)яуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі-валкіламіносульфоніламіно, ді(С1- валкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ді(С- валкіл)іамінокарбоніламіно;
кожний ЕХ незалежно вибраний з Н, 0, С: -валкілу, Соевалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, 6- 10-членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, 6-10-ч-ленного арил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-Сі-валкілу-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-валкілу- та (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.-валкілу-, де С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, 6-10-членний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-
членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-Сі-валкіл-, Сз-оциклоалкіл-Сі-валкіл-, 5-10- членний гетероарил-С;:-валкіл- та 4-10--ленний гетероциклоалкіл-С:і-валкіл- групи ЕХ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Кл незалежно вибраний з О, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, 6-10 членного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-
членного гетероциклоалкілу, 6-10-членного арил-С:-валкілу-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкілу-, 5-10- членного гетероарил-Сі-валкілу-, 4-10-членного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, СМ, МО», ОВ", ЗА", МНОВ", С(О)А", С(О)МА "АВ", СО)", С(О)В", С(О)МА"ВА", МНА", МА"В", МА"С(О)В, МА"СО)ОВ, МА"С(О)МА"А, с(-МмАуВ, С(-МА)МА "В, МмА"С(-МА)МА"В, МА"С(-МОНІМА"А", МА"С(-МОМ)МА"А", МА"5(О)8", МА"5(О)2А", МА"З(О2»МА"А", (ОВ,
Бо Б(ОМА"А", 5(0)28", ЗЕ, -Р(І)ЗВА"А", -Р'ДОВ"ЛОВ"), В(ОВ")2 та 5(О)2МА "В", де Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С:-єгалогеналкіл, 6-10--ленний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 6-10-членний арил-С:-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-С1- валкіл-, 5-10-членний гетероарил-С:-валкіл- та 4-10--ленний гетероциклоалкіл-С:-валкіл- групи Ве, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К";
кожний К" незалежно вибраний з Н, 0, С:-валкілу, Сгевалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С- валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-алкілу-, 5-б-ч-ленного гетероарил-Сівалкілу- та 4-7-членного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, де Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз.
60 7циклоалкіл-С:-валкіл-, 5-6--ленний гетероарил-С:-валкіл- та 4-7--ленний гетероциклоалкіл-С:-
валкіл- групи ЖК", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Кг; кожний БК" незалежно вибраний з О, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6б--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С:-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-С:-валкілу-, 5-6--ленного гетероарил-С.- валкілу-, 4-7--ленного гетероциклоалкіл-Сі-валкілу-, СМ, МО», ОНе, 582, МНОНВе, С(О)Ве, С()МАеве, С(О0)ОНАе, С(О)Н8е, С(О)МАеве, МАеНе, МАеС(О)Не, МАС()юНВе, МАС(О)МАеВе, с(-МА)Ве, С(-Мв)МАеВе, МАеС(-МА)МАгВе, МАО(-МОН)ІМАеВе, МАеС(-МСМ)МАеве, МА(О) Ве, МА» Б(О)2Не, МА»Б(О)2МАеВе, 5(О)Не, (ОМАН, 5(0)282 та 5(О2МНАОВе, де Сі-валкіл, Сг- валкеніл, Сг-валкініл, С-і-єгалогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 4-7- членний гетероциклоалкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз-7уциклоалкіл-С:-валкіл-, 5-6--ленний гетероарил- Сі-валкіл- та 4-7--ленний гетероциклоалкіл-С:-валкіл- групи К", кожний, необов'язково заміщені 1,2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; і кожний Ко незалежно вибраний з Н, 0, С.і-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С- валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-алкілу-, 5-б-ч-ленного гетероарил-Сівалкілу- та 4-7-членного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, де Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз. 7циклоалкіл-С;:-валкіл-, 5-6б--ленний гетероарил-С:-валкіл- та 4-7--ленний гетероциклоалкіл-С.- валкіл- групи Ко, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В"; де сполука формули (І) не є 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-З-іл)-4- метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х? являє собою М або СН.
3. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х" являє собою СВУ.
4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" вибраний з Н, 0, галогену, С:-валкілу, Сгоалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєгалогеналкілу та С:-єгалогеналкокси.
5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" вибраний з Зо Н, 0, галогену та С: -валкілу.
6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" вибраний з Н, фтору, метилу та СОз.
7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х" являє собою М.
8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х? являє собою СН.
9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х? являє собою М.
10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Хб являє собою СЕК.
11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ке вибраний з Н, О і галогену.
12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ке вибраний з Н і фтору.
13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Хб являє собою М.
14. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х" являє собою СН.
15. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х" являє собою М.
16. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б-, ВЗ, В", В», Не ї В", кожний, незалежно вибрані з Н, 0, галогену, Сі-валкілу, Сівалкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, СМ, ОК? та 5К2, де Сі-валкіл, Сі-галкокси, Сг-валкеніл, Со- валкініл, Сі-галогеналкіл та С:-вгалогеналкокси груп Б, ВУ, В", В, НА? та В, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В".
17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" вибраний з Н, 0, галогену, С:-валкілу, Соевалкенілу, Сг-вєалкінілу, Сі-єгалогеналкілу, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, ОН, С(Сува, С(О)МВана, С(О)ОНа, МваВа, МАгО(О)Ва, МеаС(Оо)Ова, Мвас(Оо)Мвана, МАге(О)2МАана, бо МмАгБ(О)2Наг, 5(0)282 та 5(0)2МАНа, де Сі-валкіл, Сг-вєалкеніл, Сг-валкініл, 6-10-членний арил, Сз-
тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ».
18. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е' вибраний з Н, 0, галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, ОК, С(О)МАгВ:г та С(О)ОКУ, де Сівалкіл, 6-10-членний арил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ЕК».
19. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, фенілу, 3-6--ленного циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, С(О)МНегВаг та С(О)ОКУ, де С.-валкіл, феніл, 3-6- членний циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил та 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Ке.
20. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де г" вибраний з Н, метилу, СЕз, С(О)ОВг, С(О)МА»гВе, фенілу, циклопропілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу, 1,2,4-триазолілу та піперидинілу, де феніл, циклопропіл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піперидиніл, ізоксазоліл, 1,2,4-триазоліл та піперидиніл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Ре; та кожний Кег вибраний з Н, С.-валкілу та ізоксазол-5-ілметилу; причому зазначений ізоксазол-5- ілметил заміщений метилом та зазначений С:-валкіл необов'язково заміщений ОН.
21. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК" вибраний з Н, метилу, СЕз, С(О0ООСН:з, С(О)МНОН», С(О)МНОН»-(З-метилізоксазол-5-ілу), С(ОМНеОнНеС(СНз) ОН, 4-фторбензамід-3-илу, 2-циклопропілтіазол-б5-ілу, 5-метокситіазол-2-ілу, 2-(гідроксиметил)піридин-4-ілу, 1-(метил-дз)-1 Н-піразол-5-ілу, 2-метилоксазол-5-ілу, 1-метил-1 Н- піразол-5-ілу, піримідин-З-ілу, 2-метоксипіридин-З-ілу, 2-метилтіазол-б-ілу, З-фтор-2- метилпіридин-4-ілу, 1,5-диметил-1Н-піразол-4-ілу, 1-метил-1Н-піразол-4-ілу, 1,3-диметил-1 Н- піразол-4-ілу, 3,5-диметил-1 Н-піразол-4-ілу, 1Н-піразол-4-ілу, 1,3-диметил-1 Н-піразол-5-ілу, 1,4- диметил-1Н-піразол-5-ілу, 1-метил-1 Н-піразол-З-ілу, б6-(гідроксиметил)піридин-З-ілу, З-метил- 1Н-піразол-4-ілу, З-метилізоксазол-5-ілу, 1Н-1,2,4-триазол-1-ілу, 4-ціанопіперидин-1-ілу, 4- Зо гідроксипіперидин- 1-ілу, 1-(метил-аз)-1Н-піразол-5-ілу, оксазол-5-ілу, 1- (гідроксиметил)циклопроп-2-ілу, 1-(«етоксикарбоніл)уциклопроп-2-ілу, 1-(М- метиламінокарбоніл)уциклопроп-2-ілу, 1-(4-метилпіперазин-1-ілуциклопроп-2-ілу та /1-(М-(2- гідрокси-1,1-диметилетил)амінокарбоніл)циклопроп-2-ілу.
22. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-21, де У! вибраний з СЕз, ССіз, СР2Н, ССІ»Н, СеЕгуг, СсСІ26у2, СЕН», ССІНг, СЕНТ, ССІНУг, СЕ(У2)2 та ССІСУ2)».
23. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У! являє собою Сі -вгалогеналкіл, причому кожний галоген являє собою РЕ.
24. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У" вибраний з СНоЕ, СНЕ», СЕз та СЕС з.
25. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 8 вибраний з Н, 0, Сі-валкілу, Сі-валкокси, Сг-вєалкенілу, Сг-валкінілу, С:і-єгалогеналкілу, 6-10- членного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10--ленного сгетероарилу та 4-10-членного гетероциклоалкілу, де Сі-алкіл, Сівалкокси, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сі-вгалогеналкіл, Сч- вгалогеналкокси, 6-10-ч-ленний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ.
26. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К8 вибраний з Н, Сі-валкілу, 6-10-членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклоалкілу, де Сі-валкіл, 6-10-членний арил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10- членний гетероарил та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ.
27. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ вибраний з Н, Сі-валкілу, Сзєциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, де Сі-валкіл, Сзєциклоалкіл та 5-6--ленний гетероарил, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КУ.
28. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К8 вибраний з Н, метилу, гідроксиметилу, етилу, 2-гідроксіетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)іаміно)етилу, циклопропілу, 1-метил-1 Н-тетразол-5-ілу.
29. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний К? 60 незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-
членного гетероарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-залкілу-, Сз-єциклоалкіл-С1- залкілу-, 5-6--ленного гетероарил-С:-залкілу-, 4-6б-ч-ленного гетероциклоалкіл-С.і-залкілу-, СМ, ОвВе С(ОВУ С(О)МАКАХ С(О)ЮВк МАК МАКС(О)Ве МАЄ(ОЮВ МАКС(ОМАКАК МАК(О)2Ве, МАЗ(О)2МАКАК 5(О)28К, та 5(О)2МАВХ, де Сз-валкіл, С:і-вєгалогеналкіл, феніл, Сз-єциклоалкіл, 5- б-членний гетероарил, 4-6--ленний гетероциклоалкіл, феніл-Сиі-залкіл-, Сзєциклоалкіл-С:-залкіл- , 5-6-членний гетероарил-Сі-залкіл- та 4-6--ленний гетероциклоалкіл-С:-залкіл- групи РУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ.
30. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний КК? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, СМ, ОКХ та МЕКАК; де Сі-валкіл групи КУ, кожний, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка.
31. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний К? незалежно вибраний з С.-валкілу, ОБВК ї МАХАЄ.
32. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний К? незалежно вибраний з метилу, ОН, М-метиламіно та М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно.
33. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-27 та 29-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний ЕК незалежно вибраний з Н, 0, Сі-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, С:і-вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С- 4алкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-лзалкілу-, 5-б-членного гетероарил-Сі-алкілу- та 4-7-членного гетероциклоалкіл-С:-4алкілу-, де Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-4залкіл-, Сз. 7циклоалкіл-С.:-4залкіл-, 5-6--ленний гетероарил-С:-залкіл- та 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл-Сі- 4алкіл- групи КХ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Кл незалежно вибраний з О, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6б--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-С:-вєалкілу-, 5-6-ч-ленного гетероарил-С-- валкілу-, 4-7--ленного гетероциклоалкіл-Сі-єалкілу, ОН, МО», СМ, галогену, Сі-алкокси, Сч- вгалогеналкокси, аміно, С:-валкіламіно, ді(С:-валкіл)аміно, тіо, С--валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, С:-валкілсульфонілу, карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(С:і-єалкіл)укарбамілу, карбокси, С- Зо валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, С.:-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ді(С:і-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С:-валкіламіносульфоніламіно, ді(Сі-вєалкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ді(С:-єалкіляамінокарбоніламіно, де сС-- валкіл, Со-єалкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-Сівалкіл-, Сз-циклоалкіл-Сівалкіл-, 5-6б-членний гетероарил-Сівалкіл- та 4-7-членний гетероциклоалкіл-Сі-валкіл- групи КЯ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; та кожний К" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:-валкілу, Соевалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, ціано-Сі-валкілу, НО-С:-валкілу, Сі-валкоксі-Сі-валкілу, Сз-7циклоалкілу, Сі- валкокси, Сі-галогеналкокси, аміно, Сі-валкіламіно, ді(С:-вєалкіл)ламіно, тіо, С--валкілтіо, Сі- валкілсульфінілу, С:і-валкілсульфонілу, карбамілу, С.-валкілкарбамілу, ді(С:-валкіл/укарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С- валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ді(С1- валкіл)яуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі-валкіламіносульфоніламіно, ді(С1- валкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ді(С- валкіл)іамінокарбоніламіно.
34. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-27 та 29-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кожний ЕК незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, фенілу, Сз-7уциклоалкілу, 5-6- членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-4алкілу-, Сз-7циклоалкіл-С1- 4алкілу-, 5-6--ленного гетероарил-С:-залкілу- та 4-7--ленного гетероциклоалкіл-С:-залкілу-, де Сі-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, феніл, Сз7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-членний гетероциклоалкіл, феніл-С:-4залкіл-, Сз-7циклоалкіл-С:-4залкіл-, 5-6--ленний гетероарил-С:-залкіл- та 4-7-членний гетероциклоалкіл-С:-4алкіл- групи ЕХ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; та кожний Кл незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, ОН, СМ, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, аміно, С.:-валкіламіно, ді(Сі-валкіл)аміно, Сі-валкілсульфонілу, карбамілу, Сі- валкілкарбамілу, ді(С:-валкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сі-валкоксикарбонілу, Сч- валкілкарбоніламіно, С:-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С:-валкіламіносульфонілу та ді(Сі-валкіл)яуаміносульфонілу. бо
35. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-27 та 29-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний Кк незалежно вибраний з Н, Стівалкілу, Сз7циклоалкілу та 4-7-членного гетероциклоалкілу, де Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл та 4-7-членний гетероциклоалкіл групи Кк, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С:-валкільних груп.
36. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У та КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з СІ та Б.
37. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У та К8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 2-фторциклопентильну групу.
38. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ? являє собою Н.
39. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-38 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ, В» та БК, кожний, являють собою СН.
40. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний Кг незалежно вибраний з Н, 0, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-валкілу-, Сз-7уциклоалкіл-С:-валкілу-, 5-6- членного гетероарил-С:-валкілу- та 4-7--ленного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, де С:-валкіл, С1- вгалогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз-7циклоалкіл-С:-валкіл-, 5-6--ленний гетероарил-С:-валкіл- та 4-7-членний гетероциклоалкіл-Сі-валкіл- групи Ка, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками КЕ».
41. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний Ка незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу, феніл-С:-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-С1- валкілу-, 5-6б-ч-ленного гетероарил-С:-валкілу- та 4-7--ленного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, де Сі-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз-7уциклоалкіл-С:-валкіл-, 5-6--ленний гетероарил- Сі-валкіл- та 4-7--ленний гетероциклоалкіл-С:-валкіл- групи Кг, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Р».
42. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний Ка Зо вибраний з Н, С:і-валкілу та ізоксазол-5-ілметилу; причому зазначений ізоксазол-5-ілметил заміщений метилом.
43. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний ЕК? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, 6-10- членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, ов Фб(0)8е, С()МАене С()Оов8е Ооб(0)8е, ОС(О)МАеАх, МАеАє, МАеС(О)В8е, МА(ООНе, МмА(О)МАеНвг, 5(0)Нг, 5(О)МАеНВег, 5(0)28: та 5(О)2МАгНе, де Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, 6-10-ч-ленний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил та /4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками ВУ,
44. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний Б? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сзєциклоалкілу, ОКУ та С(О)МА:гНе, де Сівалкіл та Сз-вциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КУ, вибраними з 0, С.-валкілу та ОН; і кожна група Кг незалежно вибрана з Н і С.-валкілу.
45. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний Р? незалежно вибраний з фтору, метилу, СОз, гідроксиметилу, метокси, С(О)МН», циклопропілу та З-метилізоксазол-5-ілу.
46. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-45 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кожний К- незалежно вибраний з Н, 0, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С- алкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-4залкілу-, 5-б-ч-ленного гетероарил-Сі-алкілу- та 4-7-членного гетероциклоалкіл-С:-4алкілу-, де Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-4залкіл-, Сз. 7циклоалкіл-С.:-4залкіл-, 5-6--ленний гетероарил-С:-залкіл- та 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл-Сі- -алкіл- групи КУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний КУ вибраний з 0, галогену, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С- валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сівалкілу-, 5-6-ч-ленного гетероарил-Сі-валкілу-, 4-7-членного гетероциклоалкіл-С:-валкілу, ОН, МО», СМ, галогену, С:-валкокси, С:-вгалогеналкокси, аміно, Сі- 60 валкіламіно, ді(С:і-валкіл)аміно, тіо, Сиі-валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, Сі-валкілсульфонілу,
карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(С:і-валкілукарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сч- валкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі- валкіламіносульфонілу, ді(С:і-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С. валкіламіносульфоніламіно, ді(С:і-валкіляуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С. валкіламінокарбоніламіно та ді(С:-єалкіл)уамінокарбоніламіно, де Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сег- валкініл, Сі-галогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 4-7-членний гетероциклоалкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз-7циклоалкіл-С:-валкіл-, 5-6--ленний гетероарил-С:-валкіл- та 4-7-членний гетероциклоалкіл-С:-валкіл- групи КУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Е"; та кожний Е" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, ціано-Сі-єалкілу, НО-Сі-валкілу, Сі-валкоксі-Сівалкілу, Сз-7циклоалкілу, Сі- валкокси, Сі-галогеналкокси, аміно, Сі-валкіламіно, ді(С:-вєалкіл)ламіно, тіо, С--валкілтіо, Сі- валкілсульфінілу, С:і-валкілсульфонілу, карбамілу, С.-валкілкарбамілу, ді(С:-валкіл/укарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С- валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С:-валкіламіносульфонілу, ді(С1- валкіл)яуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі-валкіламіносульфоніламіно, ді(С1- валкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ді(С- валкіл)іамінокарбоніламіно.
47. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-45 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний Кг незалежно вибраний з Н, С.і-валкілу та Сі-вєгалогеналкілу, де С.-валкіл і Сі-єгалогеналкіл групи Ме, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РУ; ії кожний КУ незалежно вибраний з О, галогену, С.:-валкілу, С:і-вєгалогеналкілу, ОН, СМ, Сі-валкокси, С- вгалогеналкокси, аміно, Сз:-валкіламіно та ді(С:-валкіл)аміно.
48. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-45 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожна група В: незалежно вибрана з Н і С.і-валкілу; та кожна КЗ незалежно вибрана з 0, С.-валкілу та ОН.
49. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х2 являє собою М або СВ; Х" являє собою СЕ"; Х? являє собою М або СЕЗ; Зо ХУ являє собою М або СЕК; Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 Хо та ХУ являють собою М; В2 являє собою Н, галоген, СМ, Сі-валкіл або С.і-валогеналкіл; ВЗ являє собою Н, галоген, СМ, Сі-валкіл або С.:-вєгалогеналкіл; В" являє собою Н, галоген, СМ, Сі-валкіл або С.:-вєгалогеналкіл; А: являє собою Н, галоген, СМ, Сі-валкіл або С.:-вєгалогеналкіл; В5являє собою Н, галоген, СМ, С:-валкіл або С:-вгалогеналкіл; В' являє собою Н, галоген, СМ, Сі-валкіл або С:-вгалогеналкіл; А" вибраний з Н, 0, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєгалогеналкілу, 6-10- членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Оове, б(0)Не, С(О)МАНенВе, С(О0)ОНг, МмАаве, Ммвес(о)ве, Ммвеб()оВе, Ммвгаеб()МмАенве, мАг (О2»МНене, МАгБ(О)2Не, 5(0)282 та 5(0)2МНеНе, де С|і-валкіл, Сгвалкеніл, Сгвалкініл, 6-10- членний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Бе; У являє собою Сі-вгалогеналкіл, де кожний галоген незалежно вибраний з Е та СІ; ВУ вибраний з Н, 0, С:-валкілу, Сі-єалкокси, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:-єгалогеналкілу, 6-10- членного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10--ленного сгетероарилу та 4-10-членного гетероциклоалкілу, де Сі-валкіл, С:і-єалкокси, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, 6-10- членний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл, БО кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ЕК»; або " та Р8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з СІ та Е; кожний ВК? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, феніл-С.і-залкілу-, Сз- вциклоалкіл-С.-залкілу-, 5-6--ленного гетероарил-С:-залкілу-, 4-6--ленного гетероциклоалкіл-Сі- залкілу-, СМ, ОВК С(СО)ВК С(О)МАКАК, С(О)ОВК МАКАК, МАКС(О)В МАКС(О)ОВе МАКС(ОМАКАХ, МАКБ(О)2АК МАКО(О)2МАКАК, 5(О0)2АК, та 5(О)2МАКАК, де Сз-валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, феніл, Сз- вциклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-б--ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-залкіл-, Сз. 60 вциклоалкіл-С:-залкіл-, 5-6--ленний гетероарил-С:-залкіл- та 4-6--ленний гетероциклоалкіл-С-
залкіл- групи К?, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Ка незалежно вибраний з Н, 0, С:-валкілу, Сі-«галогеналкілу, фенілу, Сз-7/циклоалкілу, 5- б-членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, феніл-С.-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-С-
валкілу-, 5-6б-ч-ленного гетероарил-С:-валкілу- та 4-7--ленного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-, де Сі-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, феніл, Сз7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-членний гетероциклоалкіл, феніл-С:-валкіл-, Сз-7циклоалкіл-С:-валкіл-, 5-6--ленний гетероарил-С:-валкіл- та 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл-С:-валкіл- групи Кг, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КЕ;
кожний Б? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сгвалкінілу, Сч- вгалогеналкілу, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, ОКУ, С(0)Н8е, С(О)МАеАх, СІ), С(О)Не, С(О)МАгВе, МАеНе, МАгС(О)Вг, МАС(О)ОВе, МАеС(О)МАеНве, Б(О)Н8г, Б(О)МАеВе, 5(О)28: та 5(О)2МА:НУ, де Сз-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, 6-10-ч-ленний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил та 4-10-
членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БУ; кожний БО незалежно вибраний з О, галогену, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі- вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6б--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-С:-вєалкілу-, 5-6-ч-ленного гетероарил-С--
валкілу-, 4-7--ленного гетероциклоалкіл-Сі-єалкілу, ОН, МО», СМ, галогену, Сі-алкокси, Сч- вгалогеналкокси, аміно, С:-валкіламіно, ді(С:-валкіл)аміно, тіо, С:-валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, С:-валкілсульфонілу, карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(С:і-єалкіл)укарбамілу, карбокси, С- валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, С.:-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ді(С:і-валкіл)уаміносульфонілу,
аміносульфоніламіно, Сі-валкіламіносульфоніламіно, ді(Сі-вєалкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ді(С:-єалкіляамінокарбоніламіно, де сС-- валкіл, Со-єалкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-Сівалкіл-, Сз-циклоалкіл-Сівалкіл-, 5-6б-членний гетероарил-Сівалкіл- та 4-7-членний гетероциклоалкіл-Сівалкіл- групи КЗ, кожний,
Зо необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б; кожний Р! незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, ціано-Сі-єалкілу, НО-Сі-валкілу, Сі-валкоксі-Сівалкілу, Сз-7циклоалкілу, Сі- валкокси, Сі-галогеналкокси, аміно, Сі-валкіламіно, ді(С:-вєалкіл)ламіно, тіо, С--валкілтіо, Сі- валкілсульфінілу, С:і-валкілсульфонілу, карбамілу, С.-валкілкарбамілу, ді(С:-валкіл/укарбамілу,
карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С- валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ді(С1- валкіл)яуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі-валкіламіносульфоніламіно, ді(Сі- валкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ді(С- валкіл)іамінокарбоніламіно;
кожний ЕК незалежно вибраний з Н, 0, Сі-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, С:і-вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С- 4алкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-лзалкілу-, 5-б-членного гетероарил-Сі-алкілу- та 4-7-членного гетероциклоалкіл-С:-4алкілу-, де Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, С:і-єгалогеналкіл, феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-б--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-4залкіл-, Сз.
7циклоалкіл-С:-4залкіл-, 5-6б--ленний гетероарил-С:-залкіл- та 4-7--ленний гетероциклоалкіл-С.- 4алкіл- групи КХ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Кл незалежно вибраний з О, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6б--ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-С:-вєалкілу-, 5-6-ч-ленного гетероарил-С-- валкілу-, 4-7--ленного гетероциклоалкіл-Сі-єалкілу, ОН, МО», СМ, галогену, Сі-алкокси, Сч- вгалогеналкокси, аміно, С:-валкіламіно, ді(С:-валкіл)аміно, тіо, С:-валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, С:-валкілсульфонілу, карбамілу, Сі-валкілкарбамілу, ді(С:і-єалкіл)укарбамілу, карбокси, С- валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, С.:-валкілкарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно,
аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ді(С:і-валкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С:-валкіламіносульфоніламіно, ді(Сі-вєалкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ді(С:-єалкіляамінокарбоніламіно, де сС-- валкіл, Со-єалкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-Сівалкіл-, Сз-циклоалкіл-Сівалкіл-, 5-6б-членний бо гетероарил-Сівалкіл- та 4-7-членний гетероциклоалкіл-Сі-валкіл- групи КЯ, кожний,
необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"; та кожний К" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:-валкілу, Соевалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, ціано-Сі-валкілу, НО-С:-валкілу, Сі-валкоксі-Сі-валкілу, Сз-7циклоалкілу, Сі- валкокси, Сі-галогеналкокси, аміно, Сі-валкіламіно, ді(С:-вєалкіл)ламіно, тіо, С--валкілтіо, Сі- Б валкілсульфінілу, Сі-алкілсульфонілу, карбамілу, С:-валкілкарбамілу, ді(С:і-валкіл)/укарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сівалкоксикарбонілу, Сі-валкілкарбоніламіно, С- валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу, ді(С1- валкіл)яуаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі-валкіламіносульфоніламіно, ді(С1- валкіллуаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, Сі-валкіламінокарбоніламіно та ді(С- валкіл)іамінокарбоніламіно.
50. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х? являє собою М або Сг; Х являє собою СЕ"; Хо являє собою М або СЕ5; ХУ являє собою М або СЕК; Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 Хо та Хб являють собою М; В2 являє собою Н; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н, галоген або С -валкіл; В: являє собою Н; НЄ являє собою Н або галоген; В" являє собою Н; ВА вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-«галогеналкілу, фенілу, 3-6-членного циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу, 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, С(О)МКаВа та С(О)ОКУ, де С.-валкіл, феніл, 3-6- членний циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-б--ленний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Ре; У являє собою Сі-вгалогеналкіл, де кожний галоген являє собою Е; В? вибраний з Н, С:-валкілу, 6-10-членного арилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, де С:-валкіл, 6-10-членний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10- членний гетероарил та 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; або Ж та 8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-ч-ленну циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 Е; кожний Р? незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, СМ, ОБЕК та МЕКАЄ де С:і-валкіл групи КУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; кожний Ка незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, феніл-Сі-валкілу-, Сз- 7циклоалкіл-С.-валкілу-, 5-6-членного гетероарил-С:-валкілу- та 4-7--ленного гетероциклоалкіл- Сі-валкілу-, де С-валкіл, С:-вгалогеналкіл, феніл-С:і-валкіл-, Сз7уциклоалкіл-С:-алкіл-, 5-6- членний гетероарил-С:і-алкіл- і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл-Сі-вєалкіл- групи КУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Бе; кожний Б? незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сгвалкінілу, Сч- вгалогеналкілу, 6-10-ч-ленного арилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, ОКУ, С(О)Ає, С(О)МАеНе, С(О0)ОНе, С(О)Не, С(О)МАеВе, МАеВе, МАгС(О)Вг, МАС(О)ОВе, МАеС(О)МАеНве, Б(О)Н8г, Б(О)МАеВе, 5(О)28: та 5(О)2МА:НУ, де Сз-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, 6-10-ч-ленний арил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил та 4-10- членний гетероциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БУ; БО кожний Ко незалежно вибраний з Н, С:івалкілу та С:-вгалогеналкілу, де Сі-валкіл і С- вгалогеналкіл групи КУ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БУ; кожний КЗ незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, ОН, СМ, С.:-валкокси, С: -вгалогеналкокси, аміно, С:-валкіламіно та ді(С:-валкіл)ламіно; кожний ЕК незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, фенілу, Сз-7уциклоалкілу, 5-6- членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-4алкілу-, Сз-7циклоалкіл-С1- 4алкілу-, 5-6--ленного гетероарил-С:-залкілу- та 4-7--ленного гетероциклоалкіл-С:-залкілу-, де Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сі-галогеналкіл, феніл, Сзуциклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, феніл-Сі-залкіл-, Сз-циклоалкіл-С:-4алкіл-, 5-6- 60 членний гетероарил-С:-залкіл- та 4-7--ленний гетероциклоалкіл-С:і-4алкіл- групи КК, кожний,
необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Ка; та кожний Кл незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, ОН, СМ, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, аміно, С.:-валкіламіно, ді(Сі-валкіл)аміно, Сі-валкілсульфонілу, карбамілу, Сі- валкілкарбамілу, ді(С:-валкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-валкілкарбонілу, Сі-валкоксикарбонілу, Сч- Б валкілкарбоніламіно, С:-валкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сі-валкіламіносульфонілу та ді(Сі-валкіл)яуаміносульфонілу.
51. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х2 являє собою М або СВ; Х являє собою СЕ"; Хо являє собою М або СЕ; Хб являє собою М або СІ8; Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 Хо та ХУ являють собою М; 82 являє собою Н; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н, галоген або С -валкіл; В? являє собою Н; В? являє собою Н або галоген; В" являє собою Н; А" вибраний з Н, С.і-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, С(О)ОМКе, С(О)МНеВе, фенілу, циклопропілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу, 1,2,4-триазолілу та піперидинілу; де зазначений С.-валкіл, С:-єгалогеналкіл, феніл, циклопропіл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл, 1,2,4-триазоліл та піперидиніл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; Ж являє собою С: -вгалогеналкіл, де кожний галоген являє собою Е; ВАЗ вибраний з Н, Сі-валкілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, де С-валкіл, Сз- вциклоалкіл та 5-6--ленний гетероарил, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Е?; або У та 8, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну Зо циклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена одним Е; кожний Р? незалежно вибраний з С:-валкілу, ОРВК і МЕКАК; кожний Ка вибраний з Н, С.і-валкілу та ізоксазол-5-ілметилу; причому зазначений ізоксазол-5- ілметил заміщений метилом і зазначений С.-валкіл необов'язково заміщений ОН; кожний К? незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Сзєциклоалкілу, ОВ ії С(О)МАгНе, де Сч- валкіл та Сзєциклоалкіл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БУ; кожна група К: незалежно вибрана з Н і С..валкілу; кожний КЗ незалежно вибраний з 0, С.-валкілу та ОН; і кожний ВХ незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сзуциклоалкілу та 4-7-членного гетероциклоалкілу, де Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл групи ЕХ, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними С:-валкільними групами.
52. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х? являє собою М або Сг; Х являє собою СЕ"; Хо являє собою М або СЕ; Хо являє собою М або СІ8; Х" являє собою СЕ; де 0 або 1 Хо та ХУ являють собою М; В2 являє собою Н; БО ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н, Е, метил або СО»; В? являє собою Н; ВУ являє собою Н або Е; В" являє собою Н; Ж являє собою СЕз, СНЕ», СН»Е або СЕ2СЕ:»; ВА" вибраний з Н, метилу, СЕз, С(О)ОВа, С(О)МВаНа, фенілу, циклопропілу, тіазолілу, піразолілу, оксазолілу, піримідинілу, піридинілу, ізоксазолілу 1,2,4-триазолілу та піперидинілу, де феніл, циклопропіл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піримідиніл, піридиніл, ізоксазоліл, 1,2,4-триазоліл та піперидиніл, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Бе; бо В? вибраний з Н, метилу, гідроксиметилу, етилу, 2-гідроксіетилу, 2-(М-метиламіно)етилу, 2-(М-
(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)іаміно)етилу, циклопропілу та 1-метил-1 Н-тетразол-5-ілу; або 7 та КЗ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 2- фторциклопентильне кільце; кожний Кг незалежно вибраний з Н, метилу, 2-гідрокси-2-метилпропілу та (З-метилізоксазол-5- іл)уметилу; і кожний В? незалежно вибраний з фтору, метилу, СОз, гідроксиметилу, метокси, С(О)МН»5 і циклопропілу.
53. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІІ): МН» й в в! е2 ї хі 7 ж но У (1) або її фармацевтично прийнятну сіль.
54. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІП): МН» й з Кк А май 1 Кк М 7 хі 7 хх ек ж но У (п) або її фармацевтично прийнятну сіль.
55. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІМ): МН» а в в! Ге в2 в во 8 Кк ве но ух ах) або її фармацевтично прийнятну сіль.
56. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою сполуку формули (М):
МН» й в3 р А М / в М ві в во во ме но У (У) або її фармацевтично прийнятну сіль.
57. Сполука за п. 1, вибрана з: 2-(3-(4-аміно-2-«(трифторметил)імідазо(2,1-1(1,2,4)гриазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; 2-(3-(4-аміно-2-метилімідазо|2,1-Ц11,2,4Ітриазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу; 2-(3-(4-аміноїмідазо(2,1-Ц(1,2,4|гриазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)1,1,1-трифторпропан-2- олу; 2-(3-(8-аміно-6-метилімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу; метил-8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6- карбоксилату; 8-аміно-М-метил-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин- б-карбоксаміду; 8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-М-(З-метилізоксазол-5- ілуметил)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 2-(3-(8-аміно-6-(2-(гідроксиметил)піридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(2-циклопропілтіазол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(5-метокситіазол-2-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; 1-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-2,2,2-трифтор-1-(1- метил-1Н-тетразол-5-іл)етан-1-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифтор-4- (метиламіно)бутан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1-трифтор-4- Зо ((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)бутан-2-олу; 3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4,4-трифторбутан- 1,3-діолу; 1-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1-циклопропіл-2,2,2- трифторетан-1-олу; 1-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-2,2,2-трифторетан-1- олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1-фторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1-(метил-аз)-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)уімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2- олу; 2-(3-(8-аміно-6-(2-метилоксазол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|/1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 3-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-іл)-4- фторбензаміду; 2-(3-(8-аміно-6-(піримідин-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2- олу;
2-(3-(8-аміно-6-(2-метоксипіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(2-метилтіазол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан- 2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|/1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1 Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1-дифторпропан-2- олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1,4-диметил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)імідазо|/1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(2-(гідроксиметил)піридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(6-(гідроксиметил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|/1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(З-метилізоксазол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- Зо дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)імідазо|(1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|/1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторбутан-2-олу; 2-(3-(4-аміно-2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|2,1-41,2,4гриазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(4-аміно-2-(2-метилоксазол-5-іл)імідазо|2,1-Ц(1,2,4)гтриазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(5-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-2-фтор-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; 2-(4-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-5--метилпіридин-2-іл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; 2-(5-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-2-фторфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2- олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)уфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-фторфеніл)-1,1,1-трифторпропан-2- олу; 2-(5-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-6-метилпіридин-3-іл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,4,4,4- пентафторбутан-2-олу; 1-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазої|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-2-фторциклопентан-1- олу; та 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятна сіль.
58. Сполука за п. 1, вибрана з: 1-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6- іл)упіперидин-4-карбонітрилу; бо 1-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-
іл)упіперидин-4-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(1-(метил-а3з)-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифторпропан-1,2-діолу; 2-(3-(8-аміно-6-(2-метилоксазол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифторпропан-1 2-діолу; 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифторпропан-1,2-діолу; 2-(3-(8-аміно-6-(2-метилтіазол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3- трифторпропан-1,2-діолу; 2-(3-(8-аміно-6-(оксазол-5-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан-1,2- діолу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифторпропан- 1,2-діолу; етил-2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6- іл/уциклопропан-1-карбоксилату; 2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-іл)-М- метилциклопропан-1-карбоксаміду; (2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6- іл)уциклопропіл)(4-метилпіперазин-1-іл)метанону; 2-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-іл)-М-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 2-(3-(8-аміно-6-(2-(гідроксиметил)циклопропіл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; та 8-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятна сіль.
59. Сполука за п. 1, вибрана з: 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксі-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М-(3- циклопропілтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; Зо 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксі-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М-(2,3- диметилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксі-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М-(4- (трифторметил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 3-(4-(8-аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин- б-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-диклобутилпропаннітрилу; 2-(3-(8-аміно-6-(5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)імідазо|1 2-а|піразин-3-іл)-4-"(метил- дз)феніл)-1,1,1-трифторпропан-2-олу; та метил-3-(4-(8-аміно-3-(2-(метил-аз)-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2- а|піразин-б-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-"(ціанометил)циклобутан-1-карбоксилату; або її фармацевтично прийнятна сіль.
60. Сполука за п. 1, вибрана з: 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3-дифтор-2- гідроксипропанаміду; 2-(3-(4-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6- іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-(циклобутанкарбоніл)азетидин-3-іл)лацетонітрилу; 2-(3-(8-аміно-6-(5-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; (4-(8-аміно-3-(5-(1,1-дифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6- іл)феніл)боронової кислоти; 2-(3-(4-аміно-2-метилімідазо|2,1-Ц11,2,4Ітриазин-7-іл)-4-метилфеніл)-1,1,3,3-трифторпропан-2- олу; ((15)-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)імідазо(|1,2-а|піразин-6- карбоксамід)(циклобутил)метил)боронової кислоти; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідрокси-М-метилпропанаміду; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропанової кислоти; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідрокси-М-(З-метилазетидин-3-іл)пропанаміду; бо 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-М-
(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанаміду; 2-(3-(8-аміно-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1- дифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(циклопропілетиніл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; 2-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-іл)- М,М-диметилацетаміду; 2-(8-аміно-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-іл)-1- морфоліноетанону; 2-(3-(8-аміно-6-(3-«гідроксиметил)циклобутил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)у-4А4-метилфеніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; М-(2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл)ацетаміду; М-(2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл)бензаміду; М-(2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл)-2-фторацетаміду; 3-(5-(3-ацетамідо-1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилфеніл)-8-аміно-М- етилімідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 2-(4-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б6-іл)- 1,1,1-трифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1- трифторбутан-2,З-діолу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо(|1,2-а|піразин-3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1-трифтор-3- метилбутан-2,3-діолу; 2-(3-(8-аміно-6-(2-гідроксипропан-2-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-(метил-дз)феніл)-1,1,1- трифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(2-гідроксипропан-2-іл)імідазо|(1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропанаміду; Зо 3-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-4,4 4-трифтор-3- гідрокси-М,2,2-триметилбутанаміду; 2-(3-(8-аміно-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|/1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-(метил-аз)феніл)- 1,1,1-трифторпропан-2-олу; 2-(3-(8-аміно-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-4-метилфеніл)-1-хлор-1,1- дифторпропан-2-олу; 8-аміно-М-(1-азабіцикло(|2.2.1|гептан-4-іл)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 8-аміно-М-(3-ціанобіцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 8-аміно-М-(1-(гідроксиметил)-2-оксабіцикло|2.1.1|гексан-4-іл)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2- гідроксипропан-2-іл)феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 8-аміно-М-(1-ціаноциклобутил)метил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл/феніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 8-аміно-3-(5-(3З-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксі-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М-(2-гідрокси-2- метилпропіл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксі-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М-(4- гідроксибіцикло|2.2.1|гептан-1-іл)імідазо(1,2-а|Іпіразин-6-карбоксаміду; 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксі-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; 8-аміно-3-(5-(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксі-3-оксопропан-2-іл)-2-метилфеніл)-М-(3- фторбіцикло|1.1.1|пентан-1-іл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; та 8-аміно-М-(3-ціано-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-(метил- дз)аміно)-3-оксопропан-2-іл)уфеніл)імідазо|1,2-а|піразин-6-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятна сіль.
61. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт або носій.
62. Спосіб інгібування активності кінази РІЗКУ, який включає приведення в контакт кінази зі бо сполукою за одним з пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятною сіллю.
63. Спосіб за п. 62, який відрізняється тим, що зазначена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою селективний інгібітор РІЗКу щодо однієї або більше з РІЗКа, РІЗКРВ і РІЗКО.
64. Спосіб лікування захворювання або розладу у пацієнта, причому зазначене захворювання або розлад пов'язаний з аномальною експресією або активністю кінази РІЗКУ, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятна сіль.
65. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що захворювання або розлад являє собою автоїмунне захворювання або розлад, рак, серцево-судинне захворювання або нейродегенеративне захворювання.
66. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що захворювання або розлад являє собою рак легень, меланому, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак простати, рак печінки, рак товстої кишки, рак ендометрія, рак сечового міхура, рак шкіри, рак матки, рак нирки, рак шлунка, семіному, тератокарциному, астроцитому, нейробластому, гліому або саркому.
67. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що саркома являє собою пухлину Аскіна, гроноподібну саркому, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну гемангіоендотеліому, злоякісну шванному, остеосаркому, альвеолярну м'якотканинну саркому, ангіосаркому, філоїдну кістосаркому, вибухаючу дерматофібросаркому, десмоїдну пухлину, десмопластичну дрібнокруглоклітинну пухлину, епітеліоїдну саркому, позаскелетну хондросаркому, позаскелетну остеосаркому, фібросаркому, гастроінтестинальну стромальну пухлину (СІ5ЗТ - англ.: давзігоіїпієвіїпа!І 5ігота! їштог), гемангіоперицитому, гемангіосаркому, саркому Капоші, лейоміосаркому, ліпосаркому, лімфангіосаркому, лімфосаркому, злоякісну пухлину периферичних нервових оболонок (МРМ5Т - таїїдпапі регірпегаї пегле зйєай Штог), нейрофібросаркому, рабдоміосаркому, синовіальну саркому або недиференційовану плеоморфну саркому.
68. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що захворювання або розлад являє собою гострий мієлоїдний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, дрібнозернисту лімфоцитарну лімфому, хронічний лімфолейкоз (СІ!/), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), множинну мієлому, Т- клітинний гострий лімфобластний лейкоз (Т-АГІ), Т-клітинну лімфому шкіри, великозернистий Зо лімфоцитарний лейкоз, зріле (периферичне) Т-клітинне новоутворення (РТСІ), анапластичну великоклітинну лімфому (АГ СІ) або лімфобластну лімфому.
69. Спосіб за п. 68, який відрізняється тим, що зріле (периферичне) Т-клітинне новоутворення (РТС) являє собою Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, Т-клітинний гранулярний лімфолейкоз, агресивний лейкоз МК-клітин, грибоподібний мікоз/синдром Сезарі, неопластичну великоклітинну лімфому (Т-клітинний тип), Т-клітинну лімфому ентеропатичного типу, Т- клітинний лейкоз/лімфому дорослих або ангіоїмунобластну Т-клітинну лімфому.
70. Спосіб за п. 68, який відрізняється тим, що анапластична великоклітинна лімфома (АГ СІ) являє собою системну АЇ СІ. або первинну шкірну АЇ Сі.
71. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що захворювання або розлад являє собою лімфому Беркітта, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, неходжкінську лімфому, лімфому Ходжкіна, лейкоз ворсистих клітин, лімфому з клітин мантійної зони, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому, фолікулярну лімфому, хеподегота рідтепіозит, кератоакантому, лімфоплазмоцитарну лімфому, екстранодальну лімфому маргінальної зони, макроглобулінемію Вальденстрема, пролімфоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, мієлофіброз, лімфому лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАГ Т), лімфому великих В-клітин середостіння (тимуса), лімфоматоїдний гранулематоз, лімфому маргінальної зони селезінки, первинну випітну лімфому, внутрішньосудинну лімфому великих В-клітин, лейкоз плазматичних клітин, екстрамедулярну плазмоцитому, тліючу мієлому (або безсимптомну мієлому), моноклональну гаммапатію неясного генезу (МОИ5) або дифузну лімфому великих В-клітин.
72. Спосіб за п. 71, який відрізняється тим, що неходжкінська лімфома (МНІ) являє собою рецидивуючу МНІ, рефрактерну МНІ., рецидивуючу фолікулярну МНІ.,, індолентну МНІ. (ІМНІ) або агресивну МНІ. (амні).
73. Спосіб за п. 71, який відрізняється тим, що дифузна В-клітинна великоклітинна лімфома являє собою активовану В-клітинну (АВС-асіїмаїей В-сеї! ІКе) дифузну великоклітинну лімфому В-клітин або В-клітинну дифузну великоклітинну ліфому В-клітин гермінантивного центра (ССВ- дептіпаї! сепієг В-сеї|).
74. Спосіб за п. 71, який відрізняється тим, що лімфома Беркітта являє собою ендемічну лімфому Беркітта, спорадичну лімфому Беркітта або беркіттоподібну лімфому.
75. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що захворювання або розлад являє собою бо ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, астму, алергію,
алергічний риніт, панкреатит, псоріаз, анафілаксію, гломерулонефрит, запальне захворювання кишечнику, тромбоз, менінгіт, енцефаліт, діабетичну ретинопатію, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, міастенію гравіс, синдром Шегрена, остеоартроз, рестеноз або атеросклероз.
76. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що захворювання або розлад являє собою гіпертрофію серця, дисфункцію міоцитів серця, гострий коронарний синдром, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хронічний бронхіт, підвищення артеріального тиску, ішемію, ішемію-реперфузію, вазоконстрикцію, анемію бактеріальну інфекцію, вірусну інфекцію, відторгнення трансплантата, захворювання нирок, анафілактичний шок, фіброз, атрофію скелетних м'язів, гіпертрофію скелетних м'язів, ангіогенез, сепсис, захворювання трансплантат проти хазяїна, алогенний або ксеногенний трансплантат, гломерулосклероз, прогресуючий фіброз нирок, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТР), ідіопатичний легеневий фіброз, автоїмунну гемолітичну анемію, васкуліт, вовчаковий нефрит, пухирчатку або перетинчасту нефропатію.
77. Спосіб за п. 76, який відрізняється тим, що ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТР) являє собою рецидивуючу ІТР або рефрактерну ІТР.
78. Спосіб за п. 76, який відрізняється тим, що васкуліт являє собою хворобу Бехчета, синдром Когана, гігантоклітинний артеріїт, ревматичну поліміалгію (РМЕ), артеріїт Такаясу, хворобу Бюргера (облітеруючий тромбоангіїт), васкуліт центральної нервової системи, хворобу Кавасакі, вузловий поліартеріїт, синдром Чурго-Штрауса, змішаний кріоглобулінемічний васкуліт (істотний або викликаний вірусом гепатиту С (НСМ)), пурпуру Геноха-Шенлейна (Н5Р), гіперчутливий васкуліт, мікроскопічний поліангіїт, гранулематоз Вегенера або системний васкуліт (ААБМ-АМСА - абззосіаїєйдй зузіетіс мавзсційі5), пов'язаний з антинейтрофільним цитоплазматичним антитілом (АМСА - апіі-пешігорпії суїоріахт апіїбоау).
79. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що захворювання або розлад являє собою хворобу Альцгеймера, травму центральної нервової системи або інсульт. іс кн меей Х ї З ї і
Фіг.
льк " З ЗБнй і ЖІ ЖЖ ЖИ КИ КК р ННЯ ДВ кретнннтннккнннтюя оо пеня ї-: ії піна Б Ж ! Евеально ком внікне ви БВ ОЗ : сумах с МДУ М : Гкватею є МИСОК 3 хк ї ! х ТАК КК КУКИ КМ ИИИК К КВК тк кни, . З Міуккекиккок КК кн кати КАК ктюк кни й Ї : ах ї ї З її : І ! тІ . ЗІ : 3 ї і ЕВ са й о ах . Кк
Ї . 3 й | В т Кк у а
З . ї ! х
Е . їх : Е : ї ї й : г : з «в 3 у
: . кі Мк оду зе суч хх іх ЖК З - і ка КИ М ВА ву Я нн нн нн и НН щу пе дксск ксенон ккккекксрекснк ик дкксюс юну кекекеккрсккюсхку їх кенете я «Ж пуесєсєсєдкєксссюєкуюкєкск че х теє те зів а ЕЕ п 3 ху зику ж і, дир Текжеретуюа лять
Фіг.
ІГ. Я пюре І яння ЕН от ння інет пунк нні тт ет нктнтентк чтение І ть ВВ ТА ВВ ТВА В ВВ ВТ АЛЬ в вв ть еться Ї ЩІ пу ! нти яву ткож сксоотоесе КК Тут сет стнсетк сення і : - б, ї і З з ! і
' 7. З і х Ой х к х
! х. х ;
З .
з . :
ЕК . .
: т. х х х : ; - : ; : т КЕ х ЕЕ і З І | о ї Шоеусху фею БО БЦ хг : і Ми жк БЕН ве . с і ! сет тк и В ЗТ ха 5 : я і ВОК МЛрХН М ВЕК ВЕ З ще й | І 0 З ї ХА Її ШИ В ; . 5 і 5 щ ех з с мії З ! 4 і і і о і порти. А і я у 1 ї : у : ' : ; ; 1 : ; : ; ; ; пою Ї І ле ще КЕ ше хх їх ча ще р їЖЕ І Ж жуєсвуиу туту ХМ За земле Уа | Мелься ХЕ
Фіг.
МГ.
БЕХ дику ЕК вар пк ї : ке : шої : х хе г ї ХХ ї х х ру : х ї : . ї їх їх т З ї х ШК : ї ї Ж
Зх . З ї ш НЯ х ї ї її ЛЯ Х ЕІ Е х ї ї Е їх ЖЕ З Ж В й ЕІ ІП й ш ТТ І ї - т р п ї ї Ве ка КК й ХЕ З ї Бе А х пої З ї ж т т й й З й що п й й ї ї г Що п ш и ш ц жо ї ОБО КЕ З : ї ХЕ їх М З я Мк КЕ ц 3 Ж ї й оща ЯООІХ З З . Ж ке ї їх г ї ЩО: ШО ї їх НЕ Е с - ї ви т: Ж ОЇ ши п їх КТ: ї -- х : ї хм ж: ТРОЇ Ж й ї їх х УЖ З ЕІ її СУК ЛОПЕ ШИ п Що шої х ї ї ш її ЩО Од У т: Щ ОХ в СЯ З З под ХО шЖОМмофщи ш : пої БУ сук х ї ІЗ Ж паю ло ся ї щої й ЖЕ їх пі КІ їх її шо ОО т ї КО ї ОО ї їх ОЇ їй ПОЛЕ Що Я ї: М ї Е Ш І Ех хто плодю ЩІ її пі МИ п х ї Щ З ЕКО ЩЕ ЛЕ Ж п ті ши й ХХ ш Ех ТІ ї пло ТТРОШЕ ше: п г! ІНЕЛ: її « Х ї ТЗ ОО Оп МІ ТЕ ЕЕ: Ії : МІСТ Ф І: ; х х Ії їх ЕКО Ії ТЛО ДЖ І: 1: БІЛОЮ Я ї ш дане й ї ок БО МЕРЕ й РОН ок х Ж КН її воші ЕОМ ТЕО ПКЛЕІ КЕ 1 г ПІБ й ся 1: ЛЕ, п т ЗІ Оп НеЗЕН т і ТЕ м їх я тек, г КА 5 ск вч ШЕ 212 тої ТОЛЕКІМ тд Кл х мм ОХ КЕ ШОК ДИ Ки ДЖ КОШИК -ї я есе ей Меееджкити Кк енадхк ект и Миття УНК еко педеиийти Пе жавний хх . КУ У у у КК ку х Ох ї жо ЖО ЛК КО 0ОЖЕ Я О7 0К лК. Ж ОКО ЖК ВО ОТО ЖАВ Кава « КЕ
- .
Фіг. 4 ЗХ дихххм її с МОВ ЗОМ З БД кун єіанн калачі ун кум кухня я АКА нині нкканнннкк ік нки к інн нкх кн ч ких кк кн к как някячннну У з В : : Н т ії 1 Хаус х оком о КО КК ї ї ї Хонтжлкх юпашкнви ОА Ди і ї х Ку т 5 ї В Жіломучтих шо ЗХ У ї : р Мена я КРОЮ і ї Її ет ітт і ї и КМУ Вл т. ай зу ПКД ти тити тили ї ВУ ФО і ї К Ї т хх: ї ї 5 ї ї а Щї ї ї З: і : ще : ї т Н 3 1 З х 1 і ї Я Н покої 12 ї Б 15 1 ї 17 Н х кт ї їх у: ї ї : ї їх т: ї ї хо ї їх Н г : її Н «КЕ КУ її 3 їж ї її ї : її Н КО х 3: ; В ї З: ї : 3: і 0 32 3 Ко І , ї 1 і ї и 3 х г і Ї і 3 їх г 1 ї В і ї х 4 КУ З х х З ї ЖЕ : Ех Н шли х ї ж ї ; ї ї і : Я і ї х і ї : ї ї КУ сить вия чу сижеичик ВЕ ТИ ї х вис нанльняа тами ЗТ ! : Ї ї 3 у Ї ї са ! ХЕ рел у у У У У у Кк ую кн в Бе ЩО БО ЖЕ ТУ ех дк щи дих кс асав і ив Й Божу я Темововеяна інь
Фіг. 5 г.
ТЕТ оби з КЕ Ган В и Я ї : ЕЕ ях нн кю юки пон нн : ї у і ї я 1 ї т їх : ї і 1 : зх НЕ те х н се: МК Я г Б 1 ЕЕ : Птрата ам СЕ т ї піску муку ШОо УТ змо» ЖЖ КИ ЦІ х х І Коди Я Бе ок зерати ман: МН І ОЗ : УВІ щх КЯ т т : я т ої : с ї Ох : МсЗ х ЕІ: - і Ти 51 . іш ї І : ї Ж І х : : ї ї : ї їі пер У: ї і х 11 ї 1 х ХЕ У КБ ХЕ МОХ хе З УМ зм ТК М З акме тера (ел .
Фіг. 6 зеїН т з ВЕС А йон КЕ БОКУ х Ї ж ї Х х ж їх ЗХ ш З Е ке Кк Я Е ск Е КО Е Кк шк чи 4 В ож й де КУ Щ Со їх Ток : хе ке пої х ш 7 Х п х ї ла КУ й Е с ї мов ї Ж що КУ й Ж БУ пой В щ ВХ ок ЩЕ х ї , пох п з. х НЕ Я Щ В З Е ТОжЕ й х З ; ІК В т ЖЕ ї КО НИ Ї є ОТ хх хх ї 1ї Ж: У 5 Ії зуп ї І ЖІ їх КА . ке к Іі їх у К й я З РІ Ек їі 2 а З ш ЕТ Ох З 11 х М Я я КЕ ЕНН: її РІ М Ес З ЕЕ щЩоош 13 їх - ЇЇ : її тек пом ощ їй - ді їж А І: хі : В рН п ЗНКЯ КІ я х В ЕМ пи ВО кБогя 2551: жк, ве й 25 І хх ТІ хі Ох цу кож м ж 2 І Не НН нн НИ З хни А В С се рдиснсстхя -ї ее і я їж їх хх Ж я В а хх в хх в ВМ хх В в м В хх М хх В хо За Фіг
ІГ. з уретеи Я. У ех Щ Ж лаллннлнляпплянпл а АН А АНА НААН АНА КАН НА ААУ А КАК КАНА АНА АА КАК ЗА КУА АНА АААААА КАНА КАК АКА КА УА ТАЛА ТАЛА тА З З І їх : ї ї х : їх І - - - їх х сем сени Кока и. Кома й щи КК их їх : : Емуаеви снереаиваня Я З ВКА ; І її Коси кі ЖЕ ЕХ ще ї : І Гера БНО ! : СТОК Хелм ужи х І жук, х 1 ой т х І НЕ х Її Я а : ї : п ї ї Ії п т КУ І їх. ї х й КЗ ї їх пок ї : ї ях ЕН Її : Ко: ї : ої 5 х о. ї ї У ї : : І х х З З: ї : 3 п ї і ХК: ї : ЕН т ї 1: ї : 5 ї «ВД ї в Е: і : КЕ т : Ж 5 х в. ери умі ку сек мету КК ХЕ жи х : зе темалевха і КВ: ЯК ; Мівеоканальна теле еа: ЗЯБН і : ї І їх : х : ї ї х : ї : : -ЖЖ нн нн а в нн нн и
Фіг. 8
ІГ. з ЗУчИЗ Ж б пжкоки ЗК ТЕ А бор ЩІ и ї з ї 4 ! 1 і ї ї З і і і З і сно й Н Я нн НК пн НК НК З Ше ЗІ 4 Тех, ТІ З нем, 3 З Шк 3 х Я і З і: І х ся ї і У їі ї М 31 ЩЕ ї Ті ух х 3 де х ї х 3 4 х 3. сяк З пекли вжи В МК як х 1 І х Зимна З КК ї і Ян З іл ююех пси же ле А ЯК У 1. - Е Зеок втоати меле БО ЖУТЬ хі хх БУ х 3 г З у що 5 їі ОО 1. ОО І 1 1 3. й її З 3 З 3,
х 3. З ЕН З 53 4 3 З 3 4 ЩІ зо ЩІ З КУ 3 і ; ій З хі х її : ЩЕ З і де с. 2 І У Температера сі еться
Фіг. З хе отакі ВР хна З К з х з З х Е хх ах Ех і Бі ї ! З їх :
х х. ї КУ х ї КЗ їх . я їх В х з Ех її ; 1 - Е Щі яд 5 г ї г І: З Е хх : З я хх їх с ї х ха їЕ ї - Щ ТЕ і З Ж ШК. ; щ Е Ех ї Ї х Х ЕЕ хх х ї Е : ЗХ ш ТЕ : що х Ж . хх ХЕ ТЕ ; З т ЗЕ ї а х ЗК ї зу Пп ТЕ КУ й 1 . жк х М 5 ! щих Е І . з а ї Еш і Б с ЕН ї о З ЕЕ п хо х щ с Еш щі . Б ; т і й ВЕЛО К ж х М 558 ; т55 КУ ЕВ ї Ох М БИ М х ще МУ КЗ щ ЕМ сх 5 шо Щі КЕ х З їх ої Тх. Щ Е ! й КН хх жк. Не, Х щ ШОЕ ЕВ ПО 5 ВЕ с ще Х Її БЕЖ : ко З М ЩІК ВЕБ КЗ її МІЖ ОТ с З ХО х Е З В ї ДЕ Е Б Бі й їх Не х ІЛ ОТ: ї КООДОТЕ З х є 83 й : ШЕ СБ ; «5 х ш х ЇРЖЩОЇ: х РОЇ; В х ; З х Я З ТЕ ОЇ: х ОшЕ ОО З З т ЩЕ МІХ її ШЕ БО ОО ї ка й х МТ: ОБ Б ї х т Ж ІІ х БОБЛІ Б БО ї КІ кі а МІР Її мої що х Ах НУ Що ІІ ЕХ 5 К Бор 5 В х т ЕЕ щ РІ В БНО Ж в. КЕ її . п ЗК ХЕ БОІР Бо Я а З ХЕ ; НУ . ПЕРРІ ОН ОВ | і ще І КЕ ягя НІ ЩОБ їх СЕ Їх ХХ ще ха ЯТІ ї їй У ої х х Як З КА ех ЕЕ В І ЩІ Я КЯХ ЩЕ. 1 ке кох со НУНЯ Я хека Ж Її допов ск ллю З КО ЕМ З хх ік З с обов З оч що БЕщЯ А НН мл Ха Я ов х Б ОН ОО ЕК рда дих З ; обл х кін он АЖ ок Бк ОХ КАК КУ КК ВУ КК ЗК У ок ки Е : ПИ КК КД КК у ув ХК квху у сему В З КК ух ПУК Кр Кук кр рек ки КК Жкикн х кн ши Є ве КК ОК ко Кк ук кЖе я ік 5 ї зх днк кшао шику ї : Ж Жов ЯКО 3 око ув я - зх х е ока « ТНеВ
Фіг. 10 Пл ПЕ бички ЗК доро! пикнннчнннннинянннянянянння, ще паиучкулиличаччиихичиличаччичичччччачачичачавичичичичичичичивчакичичичиих ! : : ! : 1 : і ї ; ! ї 3 я ТЗ ль : ' ; їту ОТ Е підонннак ВВ. А Дж і ! КЕ Євмтальтя інессмазіамана ВВ, ! ! і і ; Ічкер ух т : і я - зм мо УЖ Пон инн кн Кідзатон с УЗ і ЩО ди : ; Б ї Пити ї і Ж: пек : От окжикемя : їх: пк З ш щ З г ; І ї і х т Н і х к : і КЕ х : і ке г : : ' і -- | І Бо салющ і: да МАМ с: щк Я й ! ЦЕ Її ! в З Її хх: і ї ї 1 ЦЕ ! ЩІ : ! г З ; ї і ' : : 4 : : ! ще : і муки. ЗИ ул Н 3 с: . : - пкодтов ЗУ не : З сх сх ОМ ТЕКА і ОЗ : Макс нМтьНа темпера: ТВ, : : плоду нн і се пу у ум ум у км тумю т : З порно ук с ий
ЗК. «Мосул учню тт те то БК» ше х де зх ЖЕ КУ : 2 ж ке КЕ чи: хе сук утро тина ЕХ рзгар Текмлелетуре цель вВіг.
ІГ.
я ватозві ВРОСВ фор х х ї ще їх З У ї З мк ї З Ж ї ї ї : кА, Ж ї Ж Е х ї З ї ї х ї Я ш х Же ш х ж ї ї КО Е х Кк ї х ех х ї ї х З ї х х -ї ї : х
В. ШЕ . ОХ ш ЖЕ Ж -Е й 4 х сх й ї Е - В З Е їх с їх КЕ сш Е М їх КЕ ПЕ: М х х ож и х х У В Х Х ОО СЕХ З ї Ж се З Е ФІ ЩО Я х М 5 ЗЕ 1 х п Я Х 1: х ДІ СВ -х М х ш я жах З Щ Е п Я що х Ії х ШІ ОКХ х Щі т т а МК ї Щі ш КВ З «Ж -Х ї ох т х Ж (Е ї пра Щ а я пе. З п Пп їх Ж -Е х ТЕ Ох І ї ше ї МО Щ х ОО ї ТЕО ті й хо ї ОВ М й Ж х І ОЩ пі У -х Е ТЕО я ЕЕ М (У а ІВ: цї Ж ге 1 ї ТІЩОЯ ВО НУ ех ї Ед йОККОш 7 Ж ІЕЕ ЗІ ОТ к Е М х І З ТЕО ОТ М ї ЩІ Ш х ЕН хіх 12 х Ж М х ЕОМ, МОЗ хх ї 8 ІВ 5 ІБ МО. ЗЕ й Ц х ХХ х Іа 1Е ШКОЛІ її й х 1 ї ! ік й Ве От з Е її с Ц й ї ЕР Ж ї ВОЛІ 53 : В Ох 1 їх ЩО Е Ід х ПОШИТИ МО ОВ ї ГК х Ж ї шт х ЩО х ЖЕО. х ЩОплії ОКО х ВО КЕ І и ха ІЕЕ й ої ОБ Ж В ТО рі т. Ж її 5 М Ош 5: по ШУ КОЖ Ж КОМ к КО Е Од 13 їх ТЕО ФО ЖІ її по СЮ рих А КЕ Ох СЕ чеки Кох х ПІВ їм од їх поді МОХ ОО КІ 3 КИ хх . Шо Тек З йо ЧІМ їі М лю дм ІІ ХВ во ки х - Те Мо ВМ ль о ою удо мі ТУ КО Б МА КО А х -Е слюжмх, Т.О ОХ Шон дж ДОМ сини В НИ МА М Ко ЛЕ лю жири жид МИ ИКИ І жк ЛЕКОСКЖЖТЯ КМ я КРИ ПИЖ ММ «Др ПгИТожт То -ї - Жолодки таж для ди КИМ Ки ДМЕ М ди и и ДМ и пи У у и иа Ту Р и УК Імя в КОЖ МО ЯХ ж ВК. я яво шо м ОО ОО Ж Ж стем І ЗУщУМа
Фіг. 12 г. уууттвх 3 ДСК іюореої Хоч нини нини нин НН НН КА АН КК ня І : ; х 1 Е і х : : ї ї Жоасиксвучи кі зу ану Ус ЕХ Ма Мох ї 4 Баттечьнія снеки: ТОЗЄ ДОК ї х Я ' у х ї хе сх З хм Її : Мхківутин у КОР Я ї 2 Початнос БЕКВ : щ шин Е : а п ; 1 ї ї п їх і ЖЕ Е 4 ЖЕ їх і ЇЇ х : ЖІ ї 4 її ї : ті Е : Ї Е С т: ї т КЕ Ех : т: Е х ТУ ї : В : к ї ш х т 5 Щі ї о. ї : ї ЕН ї 4 Е: ї ї КЕ ї ї Кк ї до КЕ х пом к ї ї КЕ ї ї Е ї Ї 5 ї 4 З ї ї Е ї : х х Ї х ї і ; ї В х : ; ГУ ї ї х Е ї : ї ох х ї : : ї : Ї : Темпи и 18 с ї ї ТЕН ТК ЖК ТЕХ я ї : т і ї ї ї ї ї : х З зенітних ниииииоииииииж ЕЕ тфминилитиин и дини и и дип о ди и дини и ди и пиориити п итит о с. пи. ьо ря «ух. ХУих. 5 У Ж Че Ж я в уз кауучх: се З ев еВ Пенн та С юньсмх
Фіг. 15 г. ех шт ; я М оУБуч В ВСАА вер В «ШЕ Е в Е | :
« . і ї КУ й : я ї : Не ї ї : «й ї і : Х ха ш ! : хі ШЕ ї : ще Ж ї ; ї ї ї ра х х : Ш х З : 1 й Е | : - ш ї Е : кі ш ї І : ші ї : у н. М її ї Е : : щі й Е їЕ ї х топи т ї ш ї ЩА ш х В ї : Я п х Ш Е : па п їх ї ї ї їх й ї й : : А й х х ї їх ОС и х й ї З ові ї ї В ї їх а о ; й М КУ ї х У ЖЕО й ЩІ й ї ; Ох п М ї ї : - ПЕК й їх В ї Ж й п І 5 і ОХ т а З п ї МОХ її щ І ЕЙ й У п в 1 їх їх що я й ЦІ Не ГУ й Ти ї : В БО з ї щх ЩО її х ТЕ МОВ їх і що ШЕ Щ Е ПЕ ОВ й і мед її З КІ С й ї . ро я Е ш Е ЩІ МЕ КО Е ї ЗОМ ЩІ 1 ПЕ 1 В ї : ЖИ ш ї МЕ МОЖ ОВ й х Е З Я щ ї ПЕ ОХ 1 х Е : їй с ї ПО І а Ії х Е Е ЛЕ ЗІ ї ШКО ЗЕ ОК М х х : 1 її ї М 3 їх п х ХЕ Ї ох І ї п ОО МІ їх КЕ ї я її З щі ВООЗ ЯК Не 5 й ї К ї х ЕН ЩО ХО її й ї : ще У ТК ї МІ ЩОДО: Ії й й 5 З Ж г АХ пі Іо ОЛЕ Ії З ї ті : ПО: у й М ЕЗООЯОЕ НУ Е г Ж : Ще її ї ММ ж Око я я ц щі ї І її п Ще жа КО ш З М Ед СМ й й 1 РОБ Ой З ль ха ща п БО о Я ОХ В. па ЩІ І т Ж 1 щу ЗК М т: КІ МИКОБОЯ Оу ОХ ОБ КРОВ Мк КІ піЕшомоОю Мо хі х ш Ох ГОЛ я ЖІ в т їх. ІАОМОб 4 Хі ОО Е їх шотоз БЕ ОО ІІ І Х лий ОЕМ ВУ СН М їжі З ВОДО ТЕ їх ОБОВ І пк х 12 ЛО ОБО І тд, п МБО ОТ Ж ТІ ВВ ав ї В Мох . х їх ОЗ ОХ л С і ОКХ пОЇ ОЇ ОК ЕК СО кни нн нн НН НН и ше а в р чн од ротор сф мк у ккд п еиКо : : хе й к з Ка - Ж хо В ж зе Ку Кз ой а а те МИДИИТих т Ки ВИМ т ї їх ки г КІ «. Я т ЖЕ У шу ШКО жо ОО «Кр хз . ТВ ши
Фіг. 14 Ди сіток КЕ . КК зіва г форежнннля клани кам кидання - пизда ад ичилня ! - ; ХЕ ї З с Єнтвувин мані иНна М ЗІ КВ ; тнудузнни ПКюМмалізовинаМ ЗТ КВ :
і . то зом че о ка «фу 7 ; Еш Печатак х ТБ Та ЗЕ Е
«Ж .Х бюл й . ит тяжкими, ї і ЗМК Ї ! Кук утиліт їх І в: ! І: ту 3 її: ; ; РІ : х ї: 1 І ї т : ! 1 : за І: : і пог Її ! У ї і ОО Її їх: : і 1: : -ш ї . ж і хі ї ; : КІ :
що. В ї хг ї ЩЕ ЩІ : «Е8Я ЩІ : / В ї ч: х І Е х : ! і її : і їх: : і І х і ХЕ : і М ї ! ц : ! Кк : К : ї щи ї ха ї :
их . ї ї ї ї ї Її ї І Ка весватьна неввлерант ЗБ а Ух ЛИЖ КУ кас ра ЧЕ оре г Ж вна мезаратна: 15 :
ї . : ї «КВ бохлнжуєтум . ЖЕ туру тут умннутх : я о з з суду укр дин ї 7 з У х с -ї ду ук ук уд х й УХ «х ще с Її не : З ЩЕ ще ще ще що Ж ЖЕ т. сах пре хв вивернІчее звльс си
Фіг. 15
-кй е нкй Я БУК о зам КК Я Ше а ща Є. Я - а Як х що : б че кока у щей й я я Я нз : 5 ни паї сива 5 ши - ща Ой ше ше іше -. "й оо з й пед ОВК ж ше ни: НН С с ве я Збкву ке В У в а ВВ вн в я за о МНЕ ода хх С 5 ке ОВ, Ж я г. с ее й с ко еВ жвяв . сх йо У В я: х ЖК, ка о В Що, а іш її той чех дове а КО я В Є ЯН с, цк - в жах МО ех х - ск щ о т Я я 5 Яна В що з Я каз к Ку х І Щі З 5 2 Ка з їз ль, жк М М і Ззай ех х . свох зе я о їж вах 5 я щ щі Є ок я) С ше - щи а нь ! в М В и их : й ЖЖ Ваш св а ЯКЕ ща и
Фіг. 1БА вх ф-т В Є ; ЗУ ЗХ «5 ще т ї Це» я і и СЯ че с жк з« Бу Б ще І. г а З Ж З т ше так -к ех па ЗАЙ щі зе нок С і : «СК ВХ Ха Ще два; чо Б с її щ . с -і се її КІ т зе я ее в:
--. Б пс Ве ек ШО о і я
Кк. ОХ ке З са век» г; ОК де Хе х йо щ шо ЗВ
ЕК. Шк що є Коко КК сих М З екв 5 ні ї ЗШ В й зве у о. ої тУух . 5 Же Ж Ох ЗВО щі що Ки ще с
Фіг. 16
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762574057P | 2017-10-18 | 2017-10-18 | |
| US201762608897P | 2017-12-21 | 2017-12-21 | |
| US201862727316P | 2018-09-05 | 2018-09-05 | |
| PCT/US2018/056311 WO2019079469A1 (en) | 2017-10-18 | 2018-10-17 | CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA128085C2 true UA128085C2 (uk) | 2024-04-03 |
Family
ID=64110207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202002916A UA128085C2 (uk) | 2017-10-18 | 2018-10-17 | ТРЕТИННІ СПИРТИ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font> |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10738057B2 (uk) |
| EP (2) | EP3697789B1 (uk) |
| JP (2) | JP7244504B2 (uk) |
| CN (2) | CN111542526B (uk) |
| AU (2) | AU2018350980B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020007593A2 (uk) |
| CA (1) | CA3084589A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020001047A1 (uk) |
| CR (2) | CR20200214A (uk) |
| CY (1) | CY1124814T1 (uk) |
| EC (1) | ECSP20024651A (uk) |
| ES (1) | ES2902390T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20237483B (uk) |
| HR (1) | HRP20211827T1 (uk) |
| HU (1) | HUE056615T2 (uk) |
| IL (3) | IL295978B2 (uk) |
| JO (1) | JOP20200086A1 (uk) |
| LT (1) | LT3697789T (uk) |
| MA (1) | MA50398B1 (uk) |
| MD (1) | MD3697789T2 (uk) |
| MX (1) | MX2020003862A (uk) |
| PE (1) | PE20210169A1 (uk) |
| PH (1) | PH12020550442A1 (uk) |
| PL (1) | PL3697789T3 (uk) |
| PT (1) | PT3697789T (uk) |
| RS (1) | RS62818B1 (uk) |
| SA (1) | SA520411783B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202003428VA (uk) |
| SI (1) | SI3697789T1 (uk) |
| TW (2) | TWI834560B (uk) |
| UA (1) | UA128085C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019079469A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202201220B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019079469A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Incyte Corporation | CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA |
| MX2020006490A (es) | 2017-12-19 | 2020-08-17 | Turning Point Therapeutics Inc | Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades. |
| SI3762368T1 (sl) | 2018-03-08 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y |
| CN113166153A (zh) | 2018-07-05 | 2021-07-23 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物 |
| JP2021535182A (ja) | 2018-09-05 | 2021-12-16 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態 |
| CN115286521B (zh) * | 2022-07-11 | 2023-11-03 | 上海医药集团(本溪)北方药业有限公司 | 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法 |
Family Cites Families (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4269846A (en) | 1979-10-29 | 1981-05-26 | Usv Pharmaceutical Corporation | Heterocyclic compounds useful as anti-allergy agents |
| US5137876A (en) | 1990-10-12 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| BR9912938B1 (pt) | 1998-08-11 | 2011-06-28 | derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos. | |
| US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0011092D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III) |
| CZ303572B6 (cs) | 2000-06-28 | 2012-12-12 | Smithkline Beecham P. L. C. | Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy |
| CN100391958C (zh) | 2001-09-19 | 2008-06-04 | 安万特医药股份有限公司 | 化合物 |
| FR2831536A1 (fr) | 2001-10-26 | 2003-05-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr |
| AU2002334217B2 (en) | 2001-10-26 | 2008-07-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
| CA2462657C (en) | 2001-10-30 | 2011-04-26 | Novartis Ag | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
| DE10207843A1 (de) | 2002-02-15 | 2003-09-04 | Schering Ag | Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen |
| AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| US7186832B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-03-06 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| WO2004078943A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | California Institute Of Technology | Alternative heterocycles for dna recognition |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2004261667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae |
| AR045944A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas |
| WO2005037836A2 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo ‘1, 5 - a ! pyrazine tyrosine kinase inhibitors |
| WO2005118580A2 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health | Tricyclic compounds as inhibitors of the hypoxic signaling pathway |
| RU2401265C2 (ru) | 2004-06-10 | 2010-10-10 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| US20090156602A1 (en) | 2004-11-24 | 2009-06-18 | Nigel Graham Cooke | Organic Compounds |
| DK1910384T3 (da) | 2005-08-04 | 2012-12-17 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser |
| WO2007028051A2 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
| JP2009541268A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） | Ｍｎｋキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体 |
| WO2009005551A2 (en) | 2007-03-27 | 2009-01-08 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| DE102007035333A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| GB0716292D0 (en) | 2007-08-21 | 2007-09-26 | Biofocus Dpi Ltd | Imidazopyrazine compounds |
| MY152948A (en) | 2007-11-16 | 2014-12-15 | Incyte Corp | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
| WO2009079011A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-25 | The Scripps Research Institute | Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors |
| CN101990434B (zh) | 2008-01-15 | 2013-07-31 | 西佳技术公司 | 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物 |
| ATE555116T1 (de) | 2008-02-26 | 2012-05-15 | Merck Sharp & Dohme | Ahcy-hydrolasehemmer zur behandlung von hyperhomocysteinämie |
| JP5275371B2 (ja) | 2008-03-11 | 2013-08-28 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 |
| WO2009133127A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Merck Serono S.A. | Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors |
| US8362268B2 (en) | 2008-05-30 | 2013-01-29 | University Of Notre Dame Du Lac | Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria |
| US8470819B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides |
| WO2010061903A1 (ja) | 2008-11-27 | 2010-06-03 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体 |
| GB0822981D0 (en) | 2008-12-17 | 2009-01-21 | Summit Corp Plc | Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy |
| WO2010135014A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
| ES2475091T3 (es) * | 2009-04-16 | 2014-07-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncol�Gicas (Cnio) | Imidazopirazinas como inhibidores de proteína cinasas |
| BRPI1012159B1 (pt) | 2009-05-22 | 2022-01-25 | Incyte Holdings Corporation | Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos |
| SI2448938T1 (sl) | 2009-06-29 | 2014-08-29 | Incyte Corporation Experimental Station | Pirimidinoni kot zaviralci pi3k |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
| TW201130842A (en) | 2009-12-18 | 2011-09-16 | Incyte Corp | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors |
| WO2011099832A2 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Crystalgenomics, Inc. | Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
| AU2011224484A1 (en) | 2010-03-10 | 2012-09-27 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors |
| US20130018039A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-01-17 | Bodmer Vera Q | Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors |
| US9193721B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors |
| CA2800509A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
| EP2627650A2 (en) | 2010-05-26 | 2013-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-phenyl imidazole carboxamide inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 |
| US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
| KR20140091462A (ko) | 2010-10-13 | 2014-07-21 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 헤테로아릴 및 그의 용도 |
| ES2536415T3 (es) | 2010-11-19 | 2015-05-25 | Incyte Corporation | Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK |
| PE20140146A1 (es) | 2010-11-19 | 2014-02-06 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
| SG190925A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-07-31 | Takeda Pharmaceutical | Bicyclic compound |
| ES2764848T3 (es) | 2010-12-20 | 2020-06-04 | Incyte Holdings Corp | N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K |
| US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
| US8673905B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo pyrazines |
| WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
| US9029389B2 (en) | 2011-04-21 | 2015-05-12 | Institut Pasteur Korea | Anti-inflammation compounds |
| EP2718279B1 (en) | 2011-06-09 | 2016-08-10 | Rhizen Pharmaceuticals SA | Novel compounds as modulators of gpr-119 |
| AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| HUE030869T2 (en) | 2011-09-02 | 2017-06-28 | Incyte Holdings Corp | Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K |
| CN104066735B (zh) | 2012-01-10 | 2016-08-31 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 作为akt激酶抑制剂的取代的咪唑并吡嗪 |
| US9212169B2 (en) | 2012-03-01 | 2015-12-15 | Hyogo College Of Medicine | Benzimidazole derivative and use thereof |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| WO2013173720A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Incyte Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| WO2013180193A1 (ja) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | 住友化学株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| EA028722B1 (ru) | 2012-07-13 | 2017-12-29 | Юсб Байофарма Спрл | Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf |
| MX2015005428A (es) | 2012-11-01 | 2015-07-21 | Incyte Corp | Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak). |
| TW202214254A (zh) | 2013-03-01 | 2022-04-16 | 美商英塞特控股公司 | 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途 |
| WO2014149207A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Dow Agrosciences Llc | Benzimidazole-based insecticidal compositions and related methods |
| US8999992B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-04-07 | Vm Pharma Llc | Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts |
| EP2976077A4 (en) | 2013-03-22 | 2016-11-30 | Scripps Research Inst | BENZIMIDAZOLES SUBSTITUTED AS MODULATORS OF A NOCICEPTIN RECEPTOR |
| EP2994142A4 (en) | 2013-05-08 | 2017-03-29 | Colorado Seminary, Which Owns and Operates The University of Denver | Antibiotic and anti-parasitic agents that modulate class ii fructose 1,6-bisphosphate aldolase |
| TWI719401B (zh) | 2013-05-17 | 2021-02-21 | 美商英塞特公司 | 作為jak抑制劑之聯吡唑衍生物 |
| TWI641595B (zh) | 2013-07-17 | 2018-11-21 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 氰基三唑化合物類 |
| US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| PL3129021T3 (pl) | 2014-04-08 | 2021-05-31 | Incyte Corporation | Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k |
| EP2930048A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-14 | Johnson Controls Automotive Electronics SAS | Head up display projecting visual information onto a screen |
| WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
| MX2017003464A (es) | 2014-09-16 | 2017-07-13 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibidores de histona desmetilasa. |
| ES2749679T3 (es) * | 2014-10-22 | 2020-03-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de pirrolotriazina amina sustituidos como inhibidores de PI3k |
| EP3209664B1 (en) * | 2014-10-22 | 2020-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors |
| MA40933A (fr) | 2014-11-11 | 2017-09-19 | Piqur Therapeutics Ag | Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines |
| WO2016106624A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors |
| WO2016130501A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| US9968604B2 (en) * | 2015-04-16 | 2018-05-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
| AU2016261730A1 (en) | 2015-05-12 | 2017-11-16 | Zeno Royalties & Milestones, LLC | Bicyclic compounds |
| MA43169B1 (fr) | 2015-11-06 | 2022-05-31 | Incyte Corp | Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma |
| EP3400221B1 (en) | 2016-01-05 | 2020-08-26 | Incyte Corporation | Pyrazol / imidazol substituted pyridines as pi3k-gamma inhibitors |
| TW201803871A (zh) | 2016-06-24 | 2018-02-01 | 英塞特公司 | 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物 |
| RU2019108464A (ru) | 2016-08-26 | 2020-09-28 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Бициклическое азотсодержащее гетероциклическое соединение |
| WO2018136754A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Injectable polymer micro-depots for controlled local drug delivery |
| TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
| SG11201912166XA (en) | 2017-07-24 | 2020-02-27 | Novartis Inflammasome Research Inc | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
| US10988454B2 (en) | 2017-09-14 | 2021-04-27 | Abbvie Overseas S.À.R.L. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
| WO2019079469A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Incyte Corporation | CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA |
| WO2019079540A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Epizyme, Inc. | AMINO-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF EHMT2, SALTS THEREOF, AND METHODS OF SYNTHESIS THEREOF |
| MX2020006490A (es) | 2017-12-19 | 2020-08-17 | Turning Point Therapeutics Inc | Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades. |
| CN111491925B (zh) | 2017-12-21 | 2023-12-29 | 巴斯夫欧洲公司 | 杀害虫化合物 |
| SG11202005881YA (en) | 2017-12-21 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim Int | Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors |
| JP2021535182A (ja) | 2018-09-05 | 2021-12-16 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態 |
-
2018
- 2018-10-17 WO PCT/US2018/056311 patent/WO2019079469A1/en active Application Filing
- 2018-10-17 TW TW112118992A patent/TWI834560B/zh active
- 2018-10-17 TW TW107136622A patent/TWI803525B/zh active
- 2018-10-17 ES ES18797408T patent/ES2902390T3/es active Active
- 2018-10-17 GE GEAP201815327A patent/GEP20237483B/en unknown
- 2018-10-17 AU AU2018350980A patent/AU2018350980B2/en active Active
- 2018-10-17 EP EP18797408.4A patent/EP3697789B1/en active Active
- 2018-10-17 RS RS20211581A patent/RS62818B1/sr unknown
- 2018-10-17 CN CN201880081276.3A patent/CN111542526B/zh active Active
- 2018-10-17 MA MA50398A patent/MA50398B1/fr unknown
- 2018-10-17 CR CR20200214A patent/CR20200214A/es unknown
- 2018-10-17 PE PE2020000403A patent/PE20210169A1/es unknown
- 2018-10-17 IL IL295978A patent/IL295978B2/en unknown
- 2018-10-17 MD MDE20200857T patent/MD3697789T2/ro unknown
- 2018-10-17 JO JOP/2020/0086A patent/JOP20200086A1/ar unknown
- 2018-10-17 SG SG11202003428VA patent/SG11202003428VA/en unknown
- 2018-10-17 CN CN202311732701.XA patent/CN118063470A/zh active Pending
- 2018-10-17 CR CR20210442A patent/CR20210442A/es unknown
- 2018-10-17 SI SI201830506T patent/SI3697789T1/sl unknown
- 2018-10-17 JP JP2020521911A patent/JP7244504B2/ja active Active
- 2018-10-17 EP EP21196484.6A patent/EP4006034A1/en active Pending
- 2018-10-17 IL IL295978A patent/IL295978B1/en unknown
- 2018-10-17 PT PT187974084T patent/PT3697789T/pt unknown
- 2018-10-17 BR BR112020007593-0A patent/BR112020007593A2/pt unknown
- 2018-10-17 HU HUE18797408A patent/HUE056615T2/hu unknown
- 2018-10-17 CA CA3084589A patent/CA3084589A1/en active Pending
- 2018-10-17 LT LTEPPCT/US2018/056311T patent/LT3697789T/lt unknown
- 2018-10-17 HR HRP20211827TT patent/HRP20211827T1/hr unknown
- 2018-10-17 MX MX2020003862A patent/MX2020003862A/es unknown
- 2018-10-17 US US16/163,341 patent/US10738057B2/en active Active
- 2018-10-17 PL PL18797408T patent/PL3697789T3/pl unknown
- 2018-10-17 UA UAA202002916A patent/UA128085C2/uk unknown
-
2020
- 2020-04-16 SA SA520411783A patent/SA520411783B1/ar unknown
- 2020-04-16 IL IL273983A patent/IL273983B2/en unknown
- 2020-04-17 CL CL2020001047A patent/CL2020001047A1/es unknown
- 2020-04-17 PH PH12020550442A patent/PH12020550442A1/en unknown
- 2020-05-04 EC ECSENADI202024651A patent/ECSP20024651A/es unknown
- 2020-06-26 US US16/913,488 patent/US11225486B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-30 US US17/537,674 patent/US11926630B2/en active Active
- 2021-12-03 CY CY20211101062T patent/CY1124814T1/el unknown
-
2022
- 2022-01-26 ZA ZA2022/01220A patent/ZA202201220B/en unknown
-
2023
- 2023-03-09 JP JP2023036727A patent/JP7541594B2/ja active Active
- 2023-05-17 AU AU2023203088A patent/AU2023203088B2/en active Active
-
2024
- 2024-02-01 US US18/430,528 patent/US20240228498A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA128085C2 (uk) | ТРЕТИННІ СПИРТИ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font> | |
| UA128332C2 (uk) | Похідні конденсованих піразинів як інгібітори a2a/a2b | |
| UA123785C2 (uk) | Сполуки піролотриазину як інгібітори tam | |
| UA125650C2 (uk) | Регулятори нрk1 на основі похідних піразолопіридину та їх застосування для лікування раку | |
| ES2910071T3 (es) | Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y | |
| KR102717072B1 (ko) | Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체 | |
| KR20240152947A (ko) | Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체 | |
| EA043981B1 (ru) | ТРЕТИЧНЫЕ СПИРТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K-γ | |
| EA045434B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ АМИНОПИРАЗИНДИОЛА КАК ИНГИБИТОРЫ PI3Kγ |