WO2010061903A1 - Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体 - Google Patents

Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体 Download PDF

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大典 谷山
一也 鹿野
賢一 石橋
毅 遠藤
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention has an inhibitory activity of phosphatidylinositol-3-kinase (hereinafter also referred to as “PI3K”), and various phosphatidylinositol-3-kinases such as cancer, inflammatory diseases, cardiovascular diseases and the like.
  • PI3K phosphatidylinositol-3-kinase
  • the present invention relates to a compound or a salt thereof useful in the treatment / prevention of an addictive disease.
  • Phosphatidylinositol-3-kinase is an enzyme that catalyzes the production of an intracellular transmitter from the membrane lipid phosphatidylinositol (hereinafter also referred to as “PI”) in addition to a specific phospholipase.
  • PI membrane lipid phosphatidylinositol
  • Phosphatidylinositol 3'-OH group is phosphorylated, phosphatidylinositol, phosphatidylinositol 4-phosphate and phosphatidylinositol 4,5-diphosphate as substrates, phosphatidylinositol 3-phosphate, phosphatidylinositol 3,4, respectively -Diphosphate and phosphatidylinositol produce 3,4,5-triphosphate (PIP3).
  • This phospholipid in which the hydroxyl group at the 3-position of the inositol ring is phosphorylated by PI3K, acts as a second messenger that activates serine / threonine kinases such as PDK1 and Akt / PKB in the signal transduction pathway mediated by receptor stimulation. Function.
  • This second messenger is said to control many biological processes such as cell growth, differentiation, survival, proliferation, migration and metabolism.
  • PI3K is classified into three groups of type I to III based on primary structure, regulatory mechanism of activity and substrate specificity, and class I is important for signal transduction.
  • Class I is classified into IA ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) containing an 85 kDa subunit and IB ( ⁇ ) containing a 101 kDa subunit, depending on the heterodimer.
  • Class IA associates with various cell surface receptors such as hormones and growth factors.
  • the signal transduction pathway is considered to be a protein kinase receptor type.
  • Class IB associates with G protein receptors (GCPR), which are receptors such as chemokines.
  • G protein receptors GCPR
  • chemokines receptors such as chemokines.
  • GCPR G protein receptors
  • PIP3 functions as a messenger for intracellular signal transduction.
  • AKT also known as protein kinase B (PKB)
  • PIP3 protein kinase B
  • PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are widely distributed in various cells and are related to cell growth and sugar metabolism. Because of these functions, inhibitors of PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are used as anticancer agents and the like. PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are mainly present in blood and immune (lymph) cells. It is also known that PI3K ⁇ is widely distributed in inflammatory cells.
  • PI3K ⁇ has been studied from its knockout mice, etc., and the respiratory burst of neutrophils by chemotactic factors, the migration of macrophages and neutrophils to infected foci are impaired, the function of T cells and dendritic cells is reduced, obesity It has been found that cell degranulation is impaired and anaphylaxis is reduced, and it is understood that inhibitors of PI3K ⁇ are useful as therapeutics for these diseases. From studies on arthritis, it is understood that they are useful as inhibitors of inflammatory cell infiltration into joint joints (Non-Patent Documents 1 to 2).
  • Non-patent Document 3 suppression of mast cell activation
  • Non-patent Documents 4 to 5 suppression of leukocyte activation / migration
  • Non-Patent Document 6 suppression of lymphocyte activation
  • PI3K ⁇ inhibitors are considered to be useful for the treatment of the following diseases and disorders: thrombus, allergy / anaphylaxis (allergic diseases such as asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, etc.) , Pancreatitis (Non-patent document 7), pneumonia, respiratory tract inflammation, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (Non-patent document 8 to Non-patent document 9), arthritis (for example, rheumatoid arthritis (Non-patent document 8 to Non-patent document 9) ), Inflammation such as glomerulonephritis, systemic lupus erythematosus (SLE) (Non-patent document 8 to non-patent document 9), autoimmune disease, lung disorder, heart failure (contractile), cardiac ischemia (contractile), hypertension, etc.
  • Non-patent Document 10 Circulatory system diseases
  • Non-patent Document 11 infectious diseases
  • cancers and tumors such as neoplasms
  • Patent Document 1 neoplasms
  • Patent Document 2 neoplasms
  • Patent Document 2 neoplasms
  • bone marrow B cell differentiation disorder has been induced from studies of its knockout mice and the like, and its role in immune regulation is expected.
  • PI3K is also deeply involved in each step of rheumatoid arthritis such as T cell / B cell activation by antigen presentation, infiltration of inflammatory cells such as neutrophils and macrophages, synovial cell proliferation, and mast cell activation.
  • Non-Patent Document 12 Non-Patent Document 12
  • Patent Document 13 As an example of a compound having a PI3 kinase inhibitory action, classically, wortmannin (Wortmannin; Non-Patent Document 13), 2- (4-morpholinyl) -8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one (Patent Document 2), 17 ⁇ -hydroxywaltmannin and derivatives thereof (Patent Document 1) and the like are known.
  • the object of the present invention is to inhibit the action of PI3K and control many biological processes such as cell growth, differentiation, survival, proliferation, migration and metabolism, thereby causing inflammatory diseases (allergic diseases (allergic diseases)). Dermatitis / allergic rhinitis, etc.), rheumatoid arthritis, anaphylaxis, etc.), arteriosclerosis, vascular / circulatory disease, cancer / tumor, immune system disease, cell proliferative disease, infection, etc.
  • the object is to provide pyrimidine derivatives and pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof useful for treatment.
  • the present invention provides the following items.
  • R A is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl;
  • Each R B is independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl Oxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted
  • R 1 is a group represented by the following:
  • R 2 is not an amino substituted with a substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 1 is not pyridine substituted with a substituted or unsubstituted piperazine;
  • R 2 is not amino substituted with substituted or unsubstituted alkyl or amino substituted with substituted heteroaryl;
  • R B is a group represented by the following:
  • R 2 is substituted or unsubstituted amino
  • R 3 is not alkoxycarbonyl, cyano or substituted alkyl.
  • R A is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl;
  • Each R B is independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl Oxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted
  • R A is hydrogen; m is 0; n is 0; The compound according to item (9), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein R 1 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R A is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl;
  • Each R B is independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl Oxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted
  • R 1 is not pyridine substituted with substituted or unsubstituted piperazine. ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Z is a single bond;
  • R A is hydrogen;
  • R B is independently halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted Item (13) or (14), which is heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R A is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl;
  • Each R B is independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl Oxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted
  • R B is the group shown below:
  • R A is hydrogen;
  • R B is independently halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted Item (18) or (19), which is heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a method for treating and / or preventing inflammation which comprises administering the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor comprising the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a protein kinase B (ATK) inhibitor comprising the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anticancer agent comprising the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anti-inflammatory agent or inflammatory disease containing the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Therapeutic agents for COPD emphysema, chronic bronchitis, etc.
  • arthritis glomerulonephritis, etc.
  • An antiallergic drug (asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis) containing the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Such).
  • An immune system disease therapeutic agent comprising the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An immunosuppressant comprising the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An autoimmune disease therapeutic agent comprising the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anti-circulatory disease drug such as a hypertensive drug containing the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anti-infective agent comprising the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a wound healing agent comprising the compound according to any one of items (1) to (22), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • composition according to item (23) which is a medicament for treating or preventing a disease, disorder or condition related to phosphatidylinositol-3-kinase.
  • the present invention also provides the following items, for example.
  • R A is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted acyl
  • R B is each independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted Alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted acyl
  • m is an integer from 0 to 3
  • n is an integer from 0 to 2
  • p is an integer from 0 to 5
  • q is an integer from 0 to 4
  • Y is —N ⁇ or —C (—R 4 ) ⁇
  • Z is a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene, substituted
  • R 1 is a group represented by the following:
  • R 2 is substituted or unsubstituted amino
  • R 3 is not cyano or substituted alkyl.
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, its pharmaceutically acceptable Salts or solvates thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor comprising the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • (20A) A phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor containing the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anticancer agent comprising the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anti-inflammatory agent or an inflammatory disease containing the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof , Therapeutic agents for COPD (emphysema, chronic bronchitis, etc.), arthritis, glomerulonephritis, etc.).
  • An antiallergic agent (asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis) containing the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof Such).
  • An immune system disease therapeutic agent comprising the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An autoimmune disease therapeutic agent comprising the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anti-circulatory disease drug such as a hypertensive drug containing the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (31A) A method, system, apparatus, kit or the like for producing the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • composition according to item (15A) which is a medicament for treating or preventing a disease, disorder or condition related to phosphatidylinositol-3-kinase.
  • composition according to any of items (15A), (16A), and (34A), which is a therapeutic and / or prophylactic agent for inflammation.
  • (36A) A method for preventing or treating inflammation, which comprises administering the compound according to any one of items (1A) to (14A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a medicament for treating a phosphatidylinositol-3-kinase-dependent disease, a compound used therefor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof and the like.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent PI3-kinase ⁇ inhibitory action as described in Examples below.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises encephalitis, myelitis and encephalomyelitis, meningitis, inflammatory polyneuropathy, neuritis, lacrimal adenitis, orbititis, conjunctivitis (allergic conjunctivitis, spring keratoconjunctivitis, etc.), cornea Inflammation, retina choroidal scar, endophthalmitis, retrobulbar optic neuritis, retinopathy, glaucoma, cellulitis, otitis, chondritis, otitis media, otitis, mastitis, tymulitis, mazeitis, pulpitis, Periodontitis, salivary glanditis, stomatitis, glossitis, thyroiditis, pericarditis, endocarditis, myocarditis, hypertension, heart failure, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), restenosis, ischemia reperfusion Disorders, thrombosis (myocardial),
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • it is a compound with high metabolic stability, low induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, and high oral absorbability
  • a point, a point with a small clearance, or a point having a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect are included.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples include fluorine, chlorine, and bromine.
  • alkyl includes linear or branched monovalent hydrocarbon groups having 1 to 8 carbon atoms.
  • “alkyl” includes “cycloalkyl” described later.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, norbornanyl and the like.
  • Examples thereof include linear or branched C1-C6 alkyl. Examples thereof include linear or branched C1-C4 alkyl. An example is C3-C6 cycloalkyl. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range.
  • alkenyl includes linear or branched monovalent hydrocarbon groups having 1 to 2 or more double bonds having 2 to 8 carbon atoms.
  • alkenyl includes “cycloalkenyl” described later. Examples thereof include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-heptenyl, 2-octenyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, norbornyl and the like.
  • linear or branched C2-C6 alkenyl can be mentioned. Examples thereof include linear or branched C2-C4 alkenyl. An example is C3-C6 cycloalkenyl.
  • alkynyl includes a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 2 or more triple bonds having 2 to 8 carbon atoms. Examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl, 2-heptynyl, 2-octynyl and the like. An example is C2-C6 alkynyl. An example is C2-C4 alkynyl.
  • cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. An example is C3-C6 cycloalkyl.
  • cycloalkenyl includes cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and examples include C3-C6 cycloalkenyl.
  • alkoxy means a group represented by R—O— (wherein R is the same as the above “alkyl”), and includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy.
  • An example is C1-C6 alkoxy.
  • An example is C1-C4 alkoxy. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkoxy” having a carbon number within the range.
  • alkylsulfonyl means a group represented by R—S ( ⁇ O) 2 — (wherein R is as defined in the above “alkyl”), methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n -Propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, 2-pentylsulfonyl, 3-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, iso Hexylsulfonyl, 2-hexylsulfonyl, 3-hexylsulfonyl, n-heptyl
  • alkoxycarbonyl means a group represented by R—O—C ( ⁇ O) — (wherein R is the same as the above “alkyl”), and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, cyclopropoxycarbonyl, cyclobutoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, cyclooctyloxycarbonyl Etc.
  • An example is C1-C6 alkoxycarbonyl.
  • An example is C1-C4 alkoxycarbonyl.
  • An example is C1-C2 alkoxycarbonyl.
  • acyl refers to R—C ( ⁇ O) — (for example, R is hydrogen, the above “alkyl”, the above “alkenyl”, the after “aryl”, the after “heteroaryl” or the after “hetero”. And includes formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, and heterocyclylcarbonyl. For example, acetyl, propionyl, butyroyl, benzoyl and the like can be mentioned.
  • substituted or unsubstituted amino refers to the above “alkyl”, the following “substituted alkyl”, the above “alkenyl”, the following “substituted alkenyl”, the above “alkynyl”, the following “substituted alkynyl”, the following “Aryl”, the following “heteroaryl”, the following “heterocyclyl”, the “acyl”, the “alkoxycarbonyl”, the “alkylsulfonyl”, the “substituted or unsubstituted carbamoyl”, the “arylsulfonyl”, The following “heteroarylsulfonyl” and the following “heterocyclylsulfonyl” include amino optionally substituted at one or two positions.
  • amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino, methoxycarbonylamino, methylsulfonylamino and the like can be mentioned.
  • amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino and the like can be mentioned.
  • substituted or unsubstituted carbamoyl includes a substituted or unsubstituted aminocarbonyl in which the substituted or unsubstituted amino moiety is the above “substituted or unsubstituted amino”.
  • Examples include carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N-acetylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl, etc. It is done.
  • Examples thereof include carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl and the like.
  • sulfamoyl includes a substituted or unsubstituted aminosulfonyl in which the substituted or unsubstituted amino moiety is the above “substituted or unsubstituted amino”.
  • aryl includes a monovalent group derived from a monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbon ring. Whether aryl is a single ring or a fused ring, it can be attached at all possible positions. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthranyl and the like. Examples include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. An example is phenyl.
  • heteroaryl refers to a monovalent group derived from an optionally selected 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing one or more oxygen, sulfur, or nitrogen atoms in the ring. Include. This may be fused with said “aryl” and / or other heteroaryl at all possible positions. Whether the heteroaryl is a single ring or a fused ring, it can be attached at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • imidazolyl eg, 2 -Imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • isothiazolyl eg 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl
  • oxazolyl eg 2-oxazolyl
  • 4-oxazolyl 5-oxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • pyridyl eg 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrazinyl eg
  • heterocyclyl is derived from a 3 to 8 membered non-aromatic heterocycle containing at least one oxygen atom, sulfur atom and / or nitrogen atom in the ring. Includes monovalent groups.
  • the non-aromatic heterocycle described above may have a bond at any substitutable position. Further, such a non-aromatic heterocycle may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • non-aromatic heterocycle includes the “cycloalkyl” (for example, 3 to 6 membered ring), the “cycloalkenyl” (for example, 3 to 6 membered ring), the “aryl”, It may be condensed with the “heteroaryl” and / or other heterocyclyl. As long as the condensed ring is a non-aromatic ring, it may have unsaturation in any ring.
  • pyrrolinyl eg, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl
  • pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl
  • pyrrolidinone imidazolinyl (eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl), imidazolidinyl (eg 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl), imidazolidinone, pyrazolinyl (eg 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl), pyrazolidinyl (eg 1-pyrazolidinyl) , 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl), piperidinone, piperidino, piperidinyl (eg 2-piperidinyl, 3-piperid
  • alkylene means a linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, such as methylene, 1-methylmethylene, 1,1-dimethylmethylene, ethylene, 1- Methylethylene, 1-ethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1-diethylethylene, 1,2-diethylethylene, 1-ethyl-2-methylethylene, trimethylene, 1-methyl Trimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 1,1-diethyl Trimethylene, 1,2-diethyltrimethylene, 2,2-diethyltrimethylene, 2-ethyl-2-methyltrimethylene, Tramethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 1,2-dimethyltetramethylene, 2,
  • alkenylene means a linear or branched alkenylene having 2 to 10 carbon atoms, for example, ethenylene, 1-methylethenylene, 1-ethylethenylene, 1,2-dimethylethenylene.
  • alkynylene means a linear or branched carbon number of 2 to 10, for example, carbon number, which has a triple bond at an arbitrary position and may further have a double bond. It includes 2 to 6, for example, a divalent carbon chain having 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene.
  • alkyl part of “alkylcarbonyl” means the above “alkyl”.
  • alkenyl part of “alkenyloxy” and “alkenylcarbonyl” means the above “alkenyl”.
  • alkynylsulfonyl moiety of “alkynylsulfonyloxy” means the above “alkylsulfonyl”.
  • carbamoyl part of “carbamoyloxy” means the above “carbamoyl”.
  • aryl moiety of “aryloxy”, “arylcarbonyl”, “arylsulfonyl” and “aryloxycarbonyl” means the above “aryl”.
  • heteroaryl part of “heteroarylcarbonyl”, “heteroarylsulfonyl” and “heteroaryloxycarbonyl” means the above “heteroaryl”.
  • heterocyclyl moiety of “heterocyclyloxy”, “heterocyclylcarbonyl”, “heterocyclylsulfonyl”, and “heterocyclyloxycarbonyl” means the above “heterocyclyl”.
  • substituted or unsubstituted alkyl “substituted or unsubstituted alkenyl”, “substituted or unsubstituted alkynyl”, “substituted or unsubstituted aryl”, “substituted or unsubstituted cycloalkyl” “Substituted or unsubstituted cycloalkenyl”, “substituted or unsubstituted heteroaryl”, “substituted or unsubstituted heterocyclyl”, “substituted or unsubstituted acyl”, “substituted or unsubstituted alkoxy”, “ Examples of the substituent in “substituted or unsubstituted alkylene”, “substituted or unsubstituted alkenylene”, and “substituted or unsubstituted alkynylene” include, for example, hydroxy
  • heterocyclylalkyl eg Moruhorirumechiru
  • alkoxy e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
  • halogenated alkoxy e.g. OCF 3
  • alkenyloxy : Vinyloxy, allyloxy
  • aryloxy eg, phenyloxy
  • alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl
  • arylalkyloxy eg, benzyloxy
  • amino eg, alkylamino (eg, : Methylamino, ethylamino, dimethylamino)
  • acylamino eg, acetylamino, benzoylamino
  • arylalkylamino eg, benzylamino, tritylamino
  • hydroxyalkyl eg, hydroxymethyl, hydroxye
  • substituents of “substituted or unsubstituted amino”, “substituted or unsubstituted sulfamoyl” and “substituted or unsubstituted carbamoyl” include alkyl, alkyloxyalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkenyl.
  • cycloalkyl part of “cycloalkylsulfonyl” means the above “cycloalkyl”.
  • R B in the groups represented by the formulas: (X1) to (X3) in X, R B can be substituted at all substitutable positions on the 5-membered ring.
  • R B in the groups represented by the formulas: (X4) to (X13) in X, R B can be substituted at all substitutable positions on the 5-membered ring and 6-membered ring.
  • Pharmacologically acceptable salts of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt , Triethanolamine salt, procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt, ethylenediamine salt and other aliphatic amine salts; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine salt and other aralkylamine salts; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline Heterocyclic aromatic amine salts such as salts; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt , Methyl trioctyl ammonium salts, quatern
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • prodrug of the present invention any form known in the art can be adopted.
  • Prodrugs take the metabolic mechanism of the body in reverse, and in their original form do not show drug action or only show very weak activity, but they show pharmacological activity only after being metabolized in vivo Or it has been modified to increase its pharmacological activity.
  • salts and solvates, esters, amides and the like can also be mentioned as examples of prodrugs.
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate.
  • examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
  • one or more hydrogen, carbon or other atoms of the compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • Compounds of formula (I) include all radiolabeled forms of compounds of formula (I). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. . It is also useful as a pharmaceutical product.
  • Examples of isotopes that can be incorporated into the compound of formula (I) of the present invention include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, and 35 S, respectively.
  • 18 F, and 36 Cl include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine.
  • the radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method involves reacting a compound of formula (I) with a suitably halogen-substituted precursor and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
  • a suitable catalyst for example Pd / C
  • the 14C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14C carbon.
  • X includes, for example, a group represented by the formula: (X1), (X2), (X3), (X4), (X5), (X6), (X7) or (X8).
  • X includes, for example, a group represented by the formula: (X1), (X2), (X3), or (X4).
  • X includes, for example, a group represented by the formula: (X4).
  • R A includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • Examples of RA include hydrogen.
  • R B is each independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or Examples include unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B for example, cyano, hydroxy, carboxy, and substituted or unsubstituted alkoxy or substituted or unsubstituted alkyl.
  • M is an integer from 0 to 3.
  • M is, for example, 0.
  • N is an integer from 0 to 2.
  • N is, for example, 0.
  • P is an integer from 0 to 5.
  • P is, for example, 0 or 1.
  • Q is an integer from 0 to 4.
  • Q may be 0 or 1, for example.
  • Y includes —N ⁇ or —C (—R 4 ) ⁇ .
  • R C and R C ′ each independently include hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • T includes-(CR D R E ) r-.
  • R D , R E , R F and R G each independently include hydrogen, halogen, hydroxy, or substituted or unsubstituted alkyl. Examples of r and s are each independently an integer of 0 to 3.
  • Z includes, for example, a single bond or —TN (R C ) —U— (where T, R C and U are as defined above).
  • R 1 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 2 includes hydrogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 2 includes, for example, hydrogen, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 2 examples include hydrogen.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted Of amino.
  • R 3 examples include hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 3 examples include hydrogen.
  • the compound of the present invention is preferably a compound shown below.
  • R 1 , R A , R B , Z, and m include the substituents exemplified in (A1) above.
  • X is a group represented by (X1), R A is hydrogen; m is 0, Y is —N ⁇ or —CH ⁇ ; Z is a single bond, R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl; R 2 is hydrogen; R 3 is hydrogen. (The definition of each substituent is synonymous with item (1) or item (1A) unless otherwise specified).
  • X is a group represented by (X2) or (X3), R A is hydrogen; n is 0, Y is —N ⁇ or —CH ⁇ ; Z is a single bond or —NH—, R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl; R 2 is hydrogen; R 3 is hydrogen.
  • R A is hydrogen
  • n is 0, Y is —N ⁇ or —CH ⁇ ;
  • Z is a single bond or —NH—
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is hydrogen.
  • X is a group represented by (X4), R A is hydrogen; R B is cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxy or substituted or unsubstituted alkyl; p is 0 or 1; Y is —N ⁇ or —CH ⁇ ; Z is a single bond, R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl; R 2 is hydrogen, carboxy, substituted or unsubstituted amino or substituted or unsubstituted alkyl; R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. (The definition of each substituent is synonymous with the said item (1) or the item (1A) unless there is particular notice).
  • X is, for example, a group represented by the formula: (X1), (X2), (X3), (X4) or (X9).
  • X includes, for example, a group represented by the formula: (X1), (X2) or (X3).
  • X includes, for example, a group represented by the formula: (X4).
  • X includes, for example, a group represented by the formula: (X9).
  • R A includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • Examples of RA include hydrogen.
  • RA examples include substituted or unsubstituted alkyl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted aryl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted acyl.
  • R B is each independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Substituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted Carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B are each independently halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted Or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl.
  • R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, include substituted or unsubstituted carbamoyloxy or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B for example, alkyl substituted or unsubstituted each independently.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) alkyl or unsubstituted alkyl substituted with.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyl substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyl.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkoxy.
  • R B examples include alkoxy substituted with (hydroxy or carboxy) or unsubstituted alkoxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyloxy.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyloxy substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyloxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted acyl.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) that is substituted with acyl or unsubstituted acyl.
  • M is an integer from 0 to 3.
  • M is, for example, 0.
  • N is an integer from 0 to 2.
  • N is, for example, 0.
  • P is an integer from 0 to 5.
  • P is, for example, an integer of 1 to 5.
  • P is, for example, an integer of 1 to 2.
  • Q is an integer from 0 to 4.
  • Q is, for example, an integer of 1 to 4.
  • Q is, for example, an integer of 1 to 2.
  • W is an integer from 0 to 3.
  • W is, for example, an integer of 1 to 2.
  • Y includes —N ⁇ or —C (—R 4 ) ⁇ .
  • Examples of Y include —C (—R 4 ) ⁇ .
  • R C and R C ′ each independently include hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • T includes-(CR D R E ) r-.
  • each of R D , R E , R F and RG independently includes hydrogen, halogen, hydroxy, or substituted or unsubstituted alkyl. Examples of r and s are each independently an integer of 0 to 3.
  • Z is, for example, a single bond or —C ( ⁇ O) —NH—.
  • Z is, for example, a single bond.
  • R 1 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • substituent of substituted aryl and substituted heteroaryl include halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl.
  • R 1 examples include aryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) (eg, phenyl).
  • R 1 examples include heteroaryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) or unsubstituted heteroaryl (eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl).
  • heteroaryl substituted with halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl
  • heteroaryl eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl.
  • R 2 includes hydrogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 2 examples include hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 2 examples include hydrogen.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted Of amino.
  • R 3 examples include hydrogen.
  • R 4 examples include hydrogen.
  • R 2 and R 3 are both hydrogen.
  • the compound of the general formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is shown by all possible combinations of all the options of each substituent exemplified in the above (B1).
  • a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is included.
  • R A includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • Examples of RA include hydrogen.
  • RA examples include substituted or unsubstituted alkyl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted aryl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted acyl.
  • R B is each independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Substituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted Carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • M is an integer from 0 to 3.
  • M is, for example, 0.
  • N is an integer from 0 to 2.
  • N is, for example, 0.
  • Y includes —N ⁇ or —C (—R 4 ) ⁇ .
  • Examples of Y include —C (—R 4 ) ⁇ .
  • Z includes a single bond.
  • R 1 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • substituent of substituted aryl and substituted heteroaryl include halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl.
  • R 1 examples include aryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) (eg, phenyl).
  • R 1 examples include heteroaryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) or unsubstituted heteroaryl (eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl).
  • heteroaryl substituted with halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl
  • heteroaryl eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl.
  • R 2 includes hydrogen
  • R 3 includes hydrogen
  • R 4 includes hydrogen, halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 4 examples include hydrogen.
  • the compound of the general formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is shown by all possible combinations of all the options of each substituent exemplified in the above (C1).
  • a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is included.
  • R A includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • Examples of RA include hydrogen.
  • RA examples include substituted or unsubstituted alkyl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted aryl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted acyl.
  • R B is each independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Substituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted Carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B are each independently halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted Or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl.
  • R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, include substituted or unsubstituted carbamoyloxy or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B for example, alkyl substituted or unsubstituted each independently.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) alkyl or unsubstituted alkyl substituted with.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyl substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyl.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkoxy.
  • R B examples include alkoxy substituted with (hydroxy or carboxy) or unsubstituted alkoxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyloxy.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyloxy substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyloxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted acyl.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) that is substituted with acyl or unsubstituted acyl.
  • P is an integer from 1 to 5.
  • P is, for example, an integer of 1 to 2.
  • Y includes —N ⁇ or —C (—R 4 ) ⁇ .
  • Examples of Y include —C (—R 4 ) ⁇ .
  • R C and R C ′ are each independently hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • T includes-(CR D R E ) r-.
  • each of R D , R E , R F and RG independently includes hydrogen, halogen, hydroxy, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • Examples of r and s are each independently an integer of 0 to 3.
  • Z is, for example, a single bond.
  • R 1 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • substituent of substituted aryl and substituted heteroaryl include halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl.
  • R 1 examples include aryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) (eg, phenyl).
  • R 1 examples include heteroaryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) or unsubstituted heteroaryl (eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl).
  • heteroaryl substituted with halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl
  • heteroaryl eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl.
  • R 2 includes hydrogen
  • R 3 includes hydrogen
  • R 4 includes hydrogen, halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 4 examples include hydrogen.
  • the compound of the general formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is represented by all possible combinations of all the options of each substituent exemplified in the above (D1).
  • a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is included.
  • R A includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • Examples of RA include hydrogen.
  • RA examples include substituted or unsubstituted alkyl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted aryl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted acyl.
  • R B is each independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Substituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted Carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B are each independently halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted Or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl.
  • R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, include substituted or unsubstituted carbamoyloxy or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B for example, alkyl substituted or unsubstituted each independently.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) alkyl or unsubstituted alkyl substituted with.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyl substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyl.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkoxy.
  • R B examples include alkoxy substituted with (hydroxy or carboxy) or unsubstituted alkoxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyloxy.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyloxy substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyloxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted acyl.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) that is substituted with acyl or unsubstituted acyl.
  • P is an integer from 1 to 5.
  • P is, for example, an integer of 1 to 2.
  • Q is an integer from 1 to 4.
  • Q is, for example, an integer of 1 to 2.
  • Y includes —N ⁇ or —C (—R 4 ) ⁇ .
  • Examples of Y include —C (—R 4 ) ⁇ .
  • R C and R C ′ are each independently hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • T includes-(CR D R E ) r-.
  • each of R D , R E , R F and RG independently includes hydrogen, halogen, hydroxy, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • Examples of r and s are each independently an integer of 0 to 3.
  • Z is, for example, a single bond.
  • R 1 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • substituent of substituted aryl and substituted heteroaryl include halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl.
  • R 1 examples include aryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) (eg, phenyl).
  • R 1 examples include heteroaryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) or unsubstituted heteroaryl (eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl).
  • heteroaryl substituted with halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl
  • heteroaryl eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl.
  • R 2 includes hydrogen
  • R 3 includes hydrogen
  • R 4 includes hydrogen, halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 4 examples include hydrogen.
  • the compound of the general formula (I), the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate thereof is shown by all possible combinations of all the options of each substituent exemplified in the above (D2).
  • a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is included.
  • R A includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • Examples of RA include hydrogen.
  • RA examples include substituted or unsubstituted alkyl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted aryl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted acyl.
  • R B is each independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Substituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted Carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B are each independently halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted Or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl.
  • R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, include substituted or unsubstituted carbamoyloxy or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B for example, alkyl substituted or unsubstituted each independently.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) alkyl or unsubstituted alkyl substituted with.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyl substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyl.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkoxy.
  • R B examples include alkoxy substituted with (hydroxy or carboxy) or unsubstituted alkoxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyloxy.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyloxy substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyloxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted acyl.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) that is substituted with acyl or unsubstituted acyl.
  • Q is an integer from 1 to 4.
  • Q is, for example, an integer of 1 to 2.
  • Y includes —N ⁇ or —C (—R 4 ) ⁇ .
  • Examples of Y include —C (—R 4 ) ⁇ .
  • Z includes a single bond.
  • R 1 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • substituent of substituted aryl and substituted heteroaryl include halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl.
  • R 1 examples include aryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) (eg, phenyl).
  • R 1 examples include heteroaryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) or unsubstituted heteroaryl (eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl).
  • heteroaryl substituted with halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl
  • heteroaryl eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl.
  • R 2 includes hydrogen
  • R 3 includes hydrogen
  • R 4 includes hydrogen, halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 4 examples include hydrogen.
  • the compound of the general formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is shown by all possible combinations of all the options of each substituent exemplified in the above (E1).
  • a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is included.
  • R A includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • Examples of RA include hydrogen.
  • RA examples include substituted or unsubstituted alkyl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted aryl.
  • R A examples include substituted or unsubstituted acyl.
  • R B is each independently halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Substituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted Carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B are each independently halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, substituted Or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl.
  • R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxy, include substituted or unsubstituted carbamoyloxy or substituted or unsubstituted acyl.
  • R B for example, alkyl substituted or unsubstituted each independently.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) alkyl or unsubstituted alkyl substituted with.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyl substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyl.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted alkoxy.
  • R B examples include alkoxy substituted with (hydroxy or carboxy) or unsubstituted alkoxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted carbamoyloxy.
  • R B is, for example, each independently selected from (alkyl substituted with (hydroxy or carboxy), alkenyl substituted with (hydroxy or carboxy), and alkynyl substituted with (hydroxy or carboxy)) Examples thereof include carbamoyloxy substituted with one or more substituents or unsubstituted carbamoyloxy.
  • the R B for example, each independently substituted or unsubstituted acyl.
  • the R B for example, each independently (hydroxy or carboxy) that is substituted with acyl or unsubstituted acyl.
  • Q is an integer from 1 to 4.
  • Q is, for example, an integer of 1 to 2.
  • W is an integer of 1 to 3.
  • W is, for example, an integer of 1 to 2.
  • Y includes —N ⁇ or —C (—R 4 ) ⁇ .
  • Examples of Y include —C (—R 4 ) ⁇ .
  • Z includes a single bond.
  • R 1 includes substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl.
  • R 1 examples include substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 examples include substituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • substituent of substituted aryl and substituted heteroaryl include halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl.
  • R 1 examples include aryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) (eg, phenyl).
  • R 1 examples include heteroaryl substituted with (halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl) or unsubstituted heteroaryl (eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl).
  • heteroaryl substituted with halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl
  • heteroaryl eg, pyridyl , Pyrazyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl.
  • R 2 includes hydrogen
  • R 3 includes hydrogen
  • R 4 includes hydrogen, halogen, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 4 examples include hydrogen.
  • the compound of the general formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is shown by all possible combinations of all the options of each substituent exemplified in the above (E2).
  • a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is included.
  • the synthesis of the compound of the present invention can be carried out in consideration of a technique known in the art.
  • the raw material compounds are commercially available compounds, or those described in Patent Documents 3 to 17 and Non-Patent Document 14, as well as those described in this specification and other references cited in this specification. As well as other known compounds can be utilized.
  • Some of the compounds of the present invention may have tautomers, positional isomers and optical isomers, but the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof, including these. To do.
  • the compound of the present invention when obtaining a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, it may be suspended and an acid or base is added to form a salt by a conventional method.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts (hydrates or solvates) with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Is included.
  • prodrugs are converted and activated in the body, and are also referred to as “prodrugs” in the present specification.
  • prodrugs are understood to include, for example, the above salts and solvates, as well as esters (eg, alkyl esters), amides, and the like.
  • the present invention also relates to a system, apparatus and kit for producing the compound of the present invention. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • General synthesis method Typical general synthetic methods of the compounds of the present invention described in Examples are shown in General synthetic methods 0 to 8. The compounds described in the examples were synthesized generally according to these, but are not particularly limited to these methods. Reaction solvents, bases, palladium catalysts, and phosphine ligands that can be used in the production of the compounds are described below. In the general synthesis methods 0 to 8, preferred ones among them have been presented, but are not particularly limited thereto.
  • Reaction solvent DMF, NMP, DMA, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons e
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonate eg, sodium carbonate
  • cesium carbonate cesium carbonate
  • metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • sodium bicarbonate metal sodium
  • organic amines eg, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU)
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, etc.
  • alkyllithium n-butyllithium (n-BuLi), sec-butyllithium (sec -BuLi), tert-butyllithium (tert-BuLi)
  • metal Bromide lithium hexamethyldisilazide
  • Pd catalyst used for Pd coupling palladium tetrakistriphenylphosphine (Pd (PPh 3 ) 4 ), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium (II) -dichloromethane complex ( PdCl 2 (dppf)), bis (triphenylphosphine) palladium chloride (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ), palladium acetate (Pd (OAc) 2 ), tris (dibenzylideneacetone) bispalladium (Pd 2 (dba) 3 ), Palladium chloride (PdCl 2 ) and the like.
  • Phosphine ligand triphenylphosphine (PPh 3 ), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), 9,9-dimethyl-4,6-bis ( Diphenylphosphino) xanthene (Xantphos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (S-Phos), 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (X- Phos), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf), tri (t-butyl) phosphine (t-Bu 3 P), tris o-tolylphosphine and the like.
  • Phosphine ligand triphenylphosphine (PPh 3 ), 2,2′-bis (diphenylpho
  • boronic acid derivative of the formula (A3) used in the present invention is synthesized from a compound represented by the formula (A1) by the methods A-1 and A-2. Details are described below.
  • a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • Pg represents an amino protecting group. Show.
  • a protecting group Pg in the formula
  • the protecting group is not particularly limited, but is a carbamate functional group such as t-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group, methoxymethyl group (MOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM).
  • MoM t-butoxycarbonyl
  • MOM methoxymethyl group
  • SEM 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
  • TTP 2-tetrahydropyranyl
  • the above protecting groups can be introduced according to known methods.
  • a t-butoxycarbonyl (Boc) group di-t-butyl dicarbonate is used, an organic base such as triethylamine, or sodium hydroxide, hydrogen carbonate.
  • an inorganic base such as sodium or sodium carbonate
  • the reaction may be performed using THF, ethyl acetate, acetonitrile, DMF, NMP, DMA, dichloromethane, or a mixed solvent thereof with water.
  • N, N-4-dimethylaminopyridine (DMAP) is added in a catalytic amount to promote the progress of the reaction.
  • the reaction temperature is preferably about 0 ° C. to room temperature, but may be appropriately selected depending on the progress of the reaction.
  • a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • Pg is an amino protecting group ( For example, t-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyl group, benzyloxycarbonyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group, etc.)
  • R ′ is hydrogen or alkyl, aryl, alkenyl, acyl , Amino, alkoxy, sulfamoyl, carbamoyl, etc., any suitable substituent can be mentioned, and two R's may be combined to form a ring.
  • a boronic acid derivative of the formula (A3) is obtained by reacting a boric acid compound with the compound of the formula (A2) in the presence of a base.
  • the conversion to a boronic acid ester is represented by the formula (A3) by reacting a boric acid ester after lithiation of the compound represented by the formula (A2) with an alkyl lithium such as n-butyllithium.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not react with alkyllithium such as THF and dioxane.
  • the temperature of the lithiation reaction is preferably from a low temperature of about ⁇ 78 ° C. to about 0 ° C. After the boric acid ester is added, the temperature may be raised to room temperature.
  • the boric acid ester is preferably a methyl ester or an isopropyl ester, and can be converted to an organic boronic acid after the reaction by adding water or a dilute hydrochloric acid aqueous solution.
  • the compound represented by the formula (A3) is a compound represented by the formula (A2), a palladium catalyst according to the above (3), a base, a reaction solvent, and a bis (pinacolato) diborane. It can be obtained by reacting at about the boiling point.
  • the following general synthesis methods 1 to 8 show methods for synthesizing the compounds of the present invention.
  • L 1 and L 2 may be Represents a halogen or a leaving group, preferably chlorine, iodine or bromine, a trifluoromethanesulfonic acid ester (OTf) group as the leaving group, and preferably R or hydrogen. Two R's may be joined together to form a ring.
  • This is a step of synthesizing a compound represented by the formula (B2) by introducing a substituent R 1 by performing a Suzuki coupling reaction using a compound represented by the formula (B1) and a boronic acid derivative. Further, similarly, it is a step of synthesizing the compound represented by the formula (B3) by reacting the compound represented by the formula (B2) with another boronic acid derivative to introduce the substituent X.
  • the organic boronic acid derivative can be synthesized according to the general synthesis method 0 using commercially available compounds when available.
  • reaction solvent the reaction solvent described in (1) can be used, and dioxane, DMF, 1,2-dimethoxyethane (DME), lower alcohol, toluene and a mixed solution thereof are preferable. Otherwise, there is no particular limitation.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction can be carried out at room temperature to 200 ° C. If the reactivity is low, it can be prepared by appropriately heating.
  • the base include sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), tripotassium phosphate (K 3 PO 4 ), potassium carbonate (K 2 CO 3 ), sodium hydroxide (NaOH), and cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ).
  • a solid or aqueous solution is preferred.
  • L 1 and L 2 may be Represents a halogen or a leaving group, preferably chlorine, iodine or bromine, a trifluoromethanesulfonic acid ester (OTf) group as the leaving group, and preferably R or hydrogen. Two R's may be joined together to form a ring.
  • a boronic acid derivative is reacted with a compound represented by the formula (C1) to introduce a substituent X to synthesize a compound represented by the formula (C2).
  • the compound represented by the formula (C2) is reacted with another boronic acid derivative to introduce a substituent R 1 to synthesize the compound represented by the formula (C3).
  • the reaction conditions may be the same as in General Synthesis Method 1 above.
  • the compound represented by the formula (C1) starting the L 1 at a position where the substituent is substituted L 2 substituent is substituted, the compound L 2 substituents L 1 substituent in a position which is substituted is substituted is substituted
  • the compound represented by the formula (C3) is obtained by reacting R 1 —B (OR ′) 2 in the first stage and reacting XB (OR ′) 2 in the second stage. Can be synthesized.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the formula (D1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • Alk has 1 carbon atom. ⁇ 3 alkyls are preferred.
  • the following compounds are included in the compound represented by the formula (D1):
  • the reaction conditions may be an appropriate base, solvent and temperature in the Horner-Wadsworth-Emmons reaction.
  • Preferable solvents include ethers such as THF.
  • the base the base described in (2) can be used.
  • the reaction temperature can be from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • each symbol has the same meaning as described above, and for the formula (E1), a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • L is halogen, or A leaving group is shown, with chlorine, iodine and bromine being preferred as the halogen, and a trifluoromethanesulfonic acid ester (OTf) group being preferred as the leaving group.
  • OTf trifluoromethanesulfonic acid ester
  • the palladium catalyst shown in (3) in some cases, the phosphine ligand shown in (4), the presence of a base shown in (2) and a copper catalyst.
  • a base shown in (2) a copper catalyst.
  • bis (triphenylphosphine) palladium chloride (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ) can be used as the palladium catalyst, copper iodide (CuI) as the copper catalyst, and triethylamine (Et 3 N) as the base.
  • the solvent the solvent shown in (1) can be used as the solvent.
  • the reaction temperature can be from room temperature to 200 ° C., but may be appropriately selected depending on the progress of the reaction.
  • each symbol has the same meaning as described above, and for the formula (F1), a known compound may be used, and a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • a leaving group is shown, with chlorine, iodine and bromine being preferred as the halogen, and a trifluoromethanesulfonic acid ester (OTf) group being preferred as the leaving group.
  • reaction solvent described in (1) and the base described in (2) can be used.
  • the reaction temperature can be up to 200 ° C. under ice cooling, but may be appropriately selected depending on the progress of the reaction.
  • the compound represented by the formula (F2) can also be synthesized by performing a coupling reaction in the presence of a palladium catalyst.
  • reaction conditions may be performed by the method similar to said general synthesis method 1, and it can be made to react in reaction solvent, a palladium catalyst, a phosphine ligand, and base presence.
  • the base described in (2) can also be used as the base, but preferably a metal base (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium acetate, sodium acetate, etc.
  • Metal alkoxides sodium-t-butoxide, potassium-t-butoxide, etc.
  • organic amines eg, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 2, 6-lutidine, etc.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • a solvent similar to the above nucleophilic substitution reaction can be used, but preferably ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, , Toluene, benzene, etc.), and alcohols.
  • the reaction temperature can be from room temperature to 200 ° C., but may be appropriately selected depending on the progress of the reaction.
  • Z is —TN (R C ) —C ( ⁇ O) —U—, —TN (R C ) —C ( ⁇ O) —N (R C ′ ) —U -If it is
  • Method G-1 In this method, a compound represented by the formula (G1) is reacted with a compound represented by the formula: R 1 -U-CO 2 H in the presence of a base and a condensing agent to synthesize a compound represented by the formula (G2).
  • reaction solvent the reaction solvent described in (1) can be used, and among them, DMF, NMP, DMA, THF, or dioxane is preferable, but is not particularly limited as long as it is not a solvent that reacts under the present conditions.
  • the base described in (2) can be used.
  • a metal hydride eg, sodium hydride
  • a metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide
  • Lithium barium hydroxide, etc.
  • metal carbonates eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • organic amines and the like.
  • the base is not necessarily used, but can be used as necessary.
  • the condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), Water-soluble carbodiimide (WSCD) etc. can be used. These reagents can be used in combination with, for example, 1-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) and the like.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the temperature can be from ice-cold to the boiling point of the solvent. Usually, the reaction is carried out at room temperature, and when the reaction proceeds slowly, the reaction is carried out by heating. It may be promoted.
  • Method G-2 Further, the compound represented by the formula (G1) and the compound represented by the formula: R 1 -U-NCO are reacted in the presence of a base to synthesize the compound represented by the formula (G3).
  • reaction solvent the reaction solvent described in (1) can be used, and among them, DMF, NMP, DMA, THF, or dioxane is preferable, but is not particularly limited as long as it is not a solvent that reacts under the present conditions.
  • the base described in (2) can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • organic amine metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide)
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • Lithium hydroxide barium hydroxide, etc.
  • metal carbonates eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the temperature can be from ice-cold to the boiling point of the solvent. Usually, the reaction is carried out at room temperature, and when the reaction proceeds slowly, the reaction is carried out by heating. It may be promoted.
  • each symbol has the same meaning as described above, and for the formula (H1), a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • a compound represented by the formula (H1) is reacted with a compound represented by the formula: R 1 -U—OH in the presence of a base to synthesize a compound represented by the formula (H2).
  • the reaction conditions may be the same as in Method G-2 of General Synthesis Method 6.
  • each symbol has the same meaning as described above, and for the formula (I1) and the formula (I2), a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • Method I-1 Mitsunobu Reaction
  • a compound of formula (I3) is synthesized by reacting a compound of formula (I1) with a compound of formula: R 1 —U—OH in the presence of an azodicarboxylic acid ester and phosphine. It is a process to do.
  • Examples of the azodicarboxylic acid ester include diethyl azodicarboxylate (DEAD) and diisopropyl azodicarboxylate (DIAD).
  • Examples of the phosphine include those described in (4), and triphenylphosphine (PPh 3 ) and tri n-butylphosphine (P (n-Bu) 3 ) are preferable.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the temperature can be from ice-cooling to the boiling point of the solvent. If the reaction proceeds slowly, the reaction may be promoted by heating.
  • Method I-2 O-alkylation reaction Step of synthesizing a compound of formula (I3) by reacting a compound of formula (I1) with a compound of formula: R 1 -UL in the presence of a base It is.
  • the base the base described in (2) can be used.
  • a metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonate Examples thereof include sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the base is not necessarily used, but can be used as necessary.
  • the reaction solvent described in (1) can be used, among which DMF, NMP, DMA, THF, or dioxane is preferable, but is not particularly limited as long as it does not react under the present conditions.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the temperature can be from room temperature to 200 ° C. If the progress of the reaction is slow, the reaction may be promoted by heating.
  • Method I-3 Nucleophilic substitution reaction or coupling reaction
  • the compound of formula (I2) and the compound of formula: R 1 -U—OH are reacted in the presence of a base to synthesize the compound of formula (I3). It is a process.
  • the reaction conditions may be the same as in the above method I-2.
  • the compound of the formula (I2) and the compound of the formula: R 1 —U—OH can be synthesized by performing a coupling reaction in the presence of a palladium catalyst.
  • the reaction conditions may be the same as those described in General Synthesis Method 5.
  • each symbol has the same meaning as described above, and for the formula (J1), a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • a method of synthesizing a compound represented by the formula (J2) by reacting a compound represented by the formula (J1) with a compound represented by the formula: R 1 -UN (R c ) H in the presence of a base and a condensing agent. is there.
  • the reaction conditions may be the same as in the above method G-1.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually preferable to provide it as various pharmaceutical preparations. In addition, these pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the administration route is preferably the most effective for treatment, and can be oral or parenteral, for example, rectal, buccal, subcutaneous, intramuscular, intravenous and the like.
  • Administration forms include capsules, tablets, granules, powders, syrups, emulsions, suppositories, injections, and the like.
  • Liquid preparations such as emulsions and syrups suitable for oral administration are water, sugars such as sucrose, sorbit, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil And preservatives such as p-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl It can be produced using a binder such as alcohol, hydroxypropyl cellulose, gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • Topical formulations are prepared by dissolving or suspending the active compound in one or more media such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohol and the like or other bases used in topical pharmaceutical formulations.
  • a preparation for enteral administration is prepared using a normal carrier such as cacao butter, hydrogenated fat, hydrogenated fatty carboxylic acid and the like, and is provided as a suppository.
  • glycols, oils, flavors, preservatives (including antioxidants), excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants exemplified in oral preparations are also used in parenteral preparations.
  • One or more auxiliary components selected from agents, plasticizers and the like can also be added.
  • the effective dose and frequency of administration of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc.
  • the daily dose is 0.01 to 1000 mg / person, preferably 5 to 500 mg / person, and the administration frequency is preferably once a day or divided.
  • All of the compounds of the present invention are readily applicable for therapeutic use as kinase inhibitors for the control of kinase-dependent diseases in mammals, particularly those related to phosphatidylinositol-3-kinase.
  • the compounds of the present invention are preferably those having an IC 50 value in the range of 0.1 nmol / L to 10 ⁇ mol / L.
  • Specific compounds in the present invention can be selected that have the ability to selectively inhibit one of the four types of class I phosphatidylinositol-3-kinases (eg, ⁇ , ⁇ , ⁇ ), ⁇ , ⁇ , ⁇ ).
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ class I phosphatidylinositol-3-kinases
  • Phosphatidylinositol-3-kinase-dependent diseases are inflammatory diseases initiated / maintained by abnormal phosphatidylinositol-3-kinase enzyme activity (allergic diseases (allergic dermatitis, allergic rhinitis, etc.), rheumatoid arthritis, anaphylaxis) Etc.), arteriosclerosis, vascular / circulatory disease, cancer / tumor (hyperproliferative ataxia), immune system disease, cell proliferative disease, infectious disease, etc. Examples include psoriasis, pulmonary fibrosis, glomerulonephritis, cancer, atherosclerosis, and antiangiogenesis (eg, tumor growth, diabetic retinopathy).
  • allergic diseases allergic dermatitis, allergic rhinitis, etc.
  • rheumatoid arthritis anaphylaxis
  • arteriosclerosis arteriosclerosis
  • vascular / circulatory disease vascular / circulatory disease
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes encephalitis, myelitis and encephalomyelitis, meningitis, inflammatory polyneuropathy, neuritis, lacrimal adenitis, orbititis, conjunctivitis (allergic conjunctivitis, spring) Keratoconjunctivitis), keratitis, choroidal scar, endophthalmitis, retrobulbar optic neuritis, retinopathy, glaucoma, cellulitis, otitis externa, chondritis, otitis media, otitis, mastitis, tympanitis, Labyrinthitis, pulpitis, periodontitis, salivary glanditis, stomatitis, glossitis, thyroiditis, pericarditis, endocarditis, myocarditis, hypertension, heart failure, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), re Stenosis, ischemia reperfusion injury, pericarditis,
  • the present invention also relates to a system, device, and kit for producing the pharmaceutical composition of the present invention. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • the present invention also relates to a system, apparatus, and kit using a prodrug such as a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • PI3K inhibitors or inhibitors of other classes of kinases that tend to cause undesirable side effects due to lack of selectivity can be identified.
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • it is a compound with high metabolic stability, low induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, and high oral absorbability
  • a point, a point with a small clearance, or a point having a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect are included.
  • Step 2-1 Compound (5) was synthesized according to the method described in J. Org. Chem. 2002, 67, 7551.
  • Step 2-2 A solution of compound (5) (754 mg, 3.11 mmol) in THF and triisopropyl borate (1.077 mg, 4.67 mmol) was cooled to 0 ° C and 2.0 mol / L lithium diisopropylamide- A THF solution (1.945 mL, 3.89 mmol) was added dropwise over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was further stirred for 30 minutes, 2 mol / L hydrochloric acid was added, and the solution was separated with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • 2,4-dichloropyrimidine (7) (149 mg, 1.00 mmol) in dioxane solution, 2 mol / L sodium carbonate aqueous solution (2 mL), Pd EnCat TPP30 (registered trademark) (Aldrich) (85 mg), 4-chlorophenyl What added boronic acid (156 mg, 1.00 mmol) was heated at 100 degreeC by nitrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, and a DMF solution of 1-pyrazole-3-boronic acid (112 mg, 1 mmol) was added. Thereafter, it was heated again at 100 ° C. for 2 hours.
  • Step 4-1 To a solution obtained by dissolving potassium hydroxide (2.26 g, 40.3 mmol) in a small amount of distilled water and concentrating, THF, 18-crown-6 (1.42 g, 5.37 mmol), benzyl alcohol (4.17 ml, 40.3 mmol) mmol) was added and allowed to stir at 0 ° C. Thereafter, compound (7) (4.00 g, 26.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After the reaction, water was added to the reaction solution, and the solution was separated with ethyl acetate.
  • Step 4-2 Compound (3) (7.56 g, 27.2 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.05 g, 0.906 mmol) in a 1,2-dimethoxyethane solution of compound (8) (4.00 g, 18.1 mmol) ), Sodium bicarbonate (3.05 g, 36.3 mmol) and water were added, and the mixture was heated to reflux at 100 ° C. for 2 hours. After the reaction, water was added to the reaction solution, and the solution was separated with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4-3 Add 3,4-dihydro-2H-pyran (91 ⁇ L, 1.00 mmol) and anisole (164 ⁇ L, 1.50 mmol) to a dichloromethane solution of compound (9) (336 mg, 1.00 mmol) at 0 ° C. With stirring. After that, trifluoroacetic acid (231 ⁇ L, 3.00 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain the desired product (10) (267 mg, 79%) as a white solid.
  • Step 4-4 To a methanol solution of compound (10) (200 mg, 0.595 mmol) was added 20 wt% palladium hydroxide (41.7 mg, 0.059 mmol), and hydrogen was continuously added at room temperature for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The residue was washed with diethyl ether to give compound (11) (136 mg, 93%) as a white solid.
  • Step 4-5 To a toluene solution of compound (11) (160 mg, 0.650 mmol), N, N-dimethylaniline (371 ⁇ L, 2.92 mmol) and phosphorus oxychloride (151 ⁇ L, 1.62 mmol) were sequentially added, and the mixture was heated to 50 ° C. For 1 hour. After the reaction, 20 ml of sodium bicarbonate water was added, and the mixture was separated with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the desired product (12) (124 mg, 72%) as a colorless liquid.
  • Step 4-6 Add 3,4-dimethoxyaniline (15.9 mg, 104 ⁇ mol) and diisopropylethylamine (25 ⁇ L, 142 ⁇ mmol) and irradiate with microwaves. The mixture was stirred at 180 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain the desired product (I-41) (24.6 mg, 88%) as a brown solid.
  • Step 5-1 4- (tert-butyldimethylsiloxy) -3-methoxyphenylboronic acid (36.2 mg, 128 ⁇ mol), tetrakis in a solution of compound (12) (30.0 mg, 113 ⁇ mol) in 1,2-dimethoxyethane (Triphenylphosphine) palladium (6.6 mg, 5.7 ⁇ mol), sodium hydrogen carbonate (19.0 mg, 227 ⁇ mol), and water were sequentially added and heated at 100 ° C. for 6 hours. After the reaction, water and ethyl acetate were added to the reaction solution for liquid separation. The organic layer was concentrated to obtain the target product (I-76) as a crude product.
  • Step 5-2 A 2.0 mol / L hydrochloric acid-ethanol solution (567 ⁇ l, 1.13 mmol) was added to an ethanol solution of the compound (I-76), and the mixture was heated at 50 ° C. for 3 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography to obtain the target product (I-77) (11.6 mg, 38%) as a pale yellow solid.
  • Step 6-1 Compound (7) (4.30 g, 28.9 mmol) in dioxane solution 3,4-dimethoxyphenylboronic acid (4.99 g, 27.4 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.67 g, 1.44 mmol) , Sodium carbonate (9.18 g, 86.6 mmol) and water were sequentially added, and the mixture was heated to reflux at 100 ° C. for 4 hours. After the reaction, water was added to the reaction solution, and the solution was separated with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 6-2 Into a 1,2-dimethoxyethane solution of compound (13) (1.00 g, 3.99 mmol), 1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (tert-butyldimethylsiloxy) -1H-indole-2- Irboronic acid (1.72 g, 4.39 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (230 mg, 199 ⁇ mol), sodium carbonate (670 mg, 7.98 mmol) and water were added, and the mixture was heated to reflux at 100 ° C. for 4 hours. After the reaction, water was added to the reaction solution, and the solution was separated with ethyl acetate.
  • Step 6-3 To a DMF solution of compound (32) (50.0 mg, 112 ⁇ mol), potassium carbonate (46.3 mg, 335 ⁇ mol) and tert-butyl bromoacetate (49 ⁇ L, 335 ⁇ mol) were added and stirred at room temperature for 12 hours. . After the reaction, water was added to the reaction solution, and the solution was separated with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the target product (33) (43 mg, 69%) as a white solid.
  • Step 6-4 To a dichloromethane solution of compound (33) (43 mg, 77 ⁇ mol) was added trifluoroacetic acid (59 ⁇ L, 776 ⁇ mol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography to obtain the target product (I-49) (12.0 mg, 39%) as a pale yellow solid.
  • Step 7-1 Compound 6 (84.0 mg, 452 ⁇ mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (17.4 mg, 15 ⁇ mol), sodium carbonate (50.6 mg) in a dioxane solution of compound (13) (75.0 mg, 301 ⁇ mol) , 602 ⁇ mol) and water were added successively, and the mixture was refluxed at 100 ° C. for 3 hours. After the reaction, water was added to the reaction solution, and the solution was separated with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 7-2 Sodium hydroxide (449 mg, 11.2 mmol) and water were added to an ethanol suspension of compound (I-67) (40.0 mg, 112 ⁇ mol), and the mixture was heated at 120 ° C. for 4 hours. After the reaction, a 1 mol / L citric acid aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was separated with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give the object product (I-69) (11.5 mg, 27%) as a white solid.
  • Step 8-1 THF-H 2 of 3,4-dimethoxyphenylboronic acid (1 g, 5.50 mmol), 2-chloro-4-iodopyridine (1.58 g, 6.59 mmol) and potassium carbonate (2.28 g, 16.49 mmol) Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.32 g, 0.275 mmol) was added to the O (2: 1, 30 mL) solution, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 13 hours and at 90 ° C. for 24 hours. Thereafter, the reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • Step 8-2 Dimethoxy of compound (15) (200 mg, 0.709 mmol, purity 88.5%) and Nt-butoxycarbonyl-4-t-butyldimethylsiloxy-1H-indol-2-ylboronic acid (416 mg, 1.06 mmol)
  • Sodium carbonate 225 mg, 2.13 mmol
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium 82 mg, 0.071 mmol
  • Step 8-3 A 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (0.85 mL) was added to a tetrahydrofuran solution (2 mL) of the compound (16), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, dilute with 10% aqueous sodium dihydrogen phosphate solution, extract with ethyl acetate, wash the organic layer with water-saturated aqueous sodium chloride solution (1: 1), saturated aqueous sodium chloride solution, and dry over sodium sulfate. did. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain compound (17) (258 mg, 0.577 mmol, 81%) as a yellow solid.
  • Step 8-4 To a solution of compound (17) (246 mg, 0.551 mmol) in N, N-dimethylformamide (2.5 mL) was added methyl 2-bromo-2-methylpropionate (0.086 mL, 0.661 mmol) and cesium carbonate (359 mg, 1.102 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. Thereafter, the mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give compound (18) as a yellow solid as a crude product. The entire amount was used in the next step without further purification.
  • Step 8-5 Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to a solution of compound (18) in methylene chloride (2.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was diluted with 10% aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine solution and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give compound (I-222) (211.3 mg, 0.473 mmol, 86%) as a yellow solid.
  • Step 8-6 To a solution of compound (I-222) (207.9 mg, 0.466 mmol) in tetrahydrofuran-methanol (1: 1) (4 mL) was added 2 mol / L aqueous sodium hydroxide (2 mL) and stirred overnight. did. Thereafter, the mixture was diluted with a 10% aqueous sodium dihydrogen phosphate solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 10-1 Add 2.0 mol / L hydrochloric acid-ethanol solution (1.223 ml, 2.45 mmol) to an ethanol solution of compound (19) (97 mg, 0.245 mmol) synthesized according to the synthesis method described in Example 5 above. Heating was performed at 60 ° C. for 1 hour. After the reaction, the produced precipitate was filtered and washed with a small amount of ethanol to obtain the desired product (I-18) (35.0 mg, 41%) as a yellow solid.
  • Step 11-1 A THF solution of 1,1,1,2,2,2-hexabutyldistanane (1.496 ml, 2.99 mmol) was cooled to 0 ° C., and a 2.64 mol / L n-butyllithium-hexane solution ( 1.058 mL, 2.79 mmol) was added dropwise, and the reaction solution was further stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was further cooled to ⁇ 78 ° C., a THF solution of compound (13) (500 mg, 2.00 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours while maintaining ⁇ 78 ° C.
  • Step 11-2 To a dioxane solution of compound (20) (50.0 mg, 0.099 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (7.62 mg, 6.6 ⁇ mol), 2-bromo-1H-benzo [d] imidazole (13.0 mg, 0.066 mmol) was added, and the mixture was stirred by microwave irradiation at 200 ° C. for 1 hour. After the reaction, sodium bicarbonate water was added, and the mixture was separated with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 12-1 To a DMF solution (7.5 mL) of compound (21) (500 mg, 3.17 mmol), aniline (0.348 mL, 3.81 mmol), HATU (1448 mg, 3. 81 mmol) and diisopropylethylamine (0.665 mL, 3.81 mmol) were sequentially added at room temperature and stirred for 4 and a half hours. After allowing to stand at room temperature overnight, ice water and ethyl acetate were added to the reaction solution at room temperature, followed by liquid separation extraction. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 12-2 1- (t-Butyloxycarbonyl) -5-fluoro-1H-indol-2-ylboronic acid (36 mg) was added to a DME solution (1.5 mL) of compound (22) (20 mg, 86 ⁇ mol). 129 ⁇ mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (9.9 mg, 8.6 ⁇ mol), sodium carbonate (27.3 mg, 258 ⁇ mol), water (0.167 mL) were sequentially added, and 100 ° C. And heated at reflux for 1 hour. After standing at room temperature overnight, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 12-3 To a dichloromethane solution (0.75 mL) of compound (23) (23.9 mg, 55 ⁇ mol) was added trifluoroacetic acid (0.75 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and water were added, and further hexane was added for crystallization. The residue was washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain the desired product I-258 (12.9 mg, 70%) as a pale yellow powder.
  • Step 13-1 To a solution of compound (8) (500 mg, 2.23 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (12 ml) was added 1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (tert-butyldimethylsiloxy) -1H.
  • -Indol-2-ylboronic acid (1.15 g, 2.95 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (131 mg, 0.113 mmol), potassium carbonate (940 mg, 6.80 mmol), water (7.5 ml) were added in order, 100 Heating was performed at 40 ° C. for 40 minutes. After the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate.
  • Step 14-1 Compound (27) (4.20 g, 8.11 mmol) synthesized according to Step 13-3 described in Example 13 (methanol (25 ml) / ethyl acetate (25 ml) mixed solution) 10 wt% palladium-carbon (1 g, wet product) was added, and hydrogen was continuously added at room temperature for 3 hours. After the reaction, the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain Compound (29) (1.22 g, 35%) as a white solid.
  • LC-MS (Method D): 1.79 min, [M + H] 428.1.
  • Step 14-3 To a solution of compound (30) (120 mg, 0.269 mmol) in 1,4-dioxane (1.8 ml), 2-aminothiazole (81 mg, 0.81 mmol), palladium acetate (6.0 mg, 0.027 mmol) , (R)-(+)-2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (25 mg, 0.040 mmol), cesium carbonate (105 mg, 0.323 mmol) were added sequentially, and microwaves were added. Was stirred at 120 ° C. for 3 hours. After the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate.
  • Step 14-4 To a solution of compound (34) (84.0 mg, 0.165 mmol) in chloroform (1.8 ml) was added trifluoroacetic acid (2.5 ml, 33 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate / tetrahydrofuran. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 15-1 To a solution of compound (30) (100 mg, 0.204 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (2 ml), phenol (38 mg, 0.41 mmol), potassium-tert-butoxide (46 mg, 0.41 mmol) And heated at 50 ° C. for 1.5 hours. After the reaction, a 10% citric acid aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the target product (31) as a crude product.
  • Step 15-2 Using the crude product of compound (31), synthesized according to step 14-4 described in (Example 14), compound (I-164) (7.5 mg, total yield 9%) Was obtained as a pale yellow solid.
  • LC-MS (Method C): 2.26 min, [M + H] 390.1.
  • Table 1 shows physical property values (LC / MS retention time, mass spectrum, or NMR spectrum, measurement conditions) for Compound Nos. I-1 to 259.
  • “1/2 EtOH” and “1/2 EtOAc” indicate that the compound is a solvate of ethanol and ethyl acetate, respectively.
  • Example 16 Measurement of PI3K ⁇ inhibitory activity
  • PI3K ⁇ inhibitory activity of the compounds was evaluated using the PI3-kinase HTRF TM assay (Millipore) according to the following procedure.
  • reaction solution 40 ⁇ mol / L ATP, 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT
  • EDTA and biotinylated phosphatidylinositol 3,4, , 5) 5 ⁇ L of a solution containing -triphosphate was added to terminate the reaction.
  • Europium-labeled anti-GST antibody, GST-tagged PH domain, allophycocyanin-labeled streptavidin-containing detection reagent 5 ⁇ L is added, and HTRF (excitation wavelength 330 nm, measurement wavelengths 620 nm, 665 nm) is measured 18 hours later did.
  • the value obtained by dividing the amount of fluorescence obtained at a measurement wavelength of 665 nm by the amount of fluorescence obtained at 620 nm was taken as the HTRF ratio.
  • the inhibition rate was calculated with the HTRF ratio in the absence of compound as 100% activity and the HTRF ratio in the absence of PI-3 kinase ⁇ as 0% activity, and the inhibition rate was calculated as the PI3K ⁇ inhibitory activity of the compound at 50 ⁇ mol / L or 10 ⁇ mol / L. .
  • Example 17 Measurement of AKT phosphorylation inhibitory activity
  • AKT phosphorylation in the cell solution was measured by ELISA.
  • (6) Add 100 ⁇ L of the prepared cell lysate to a microwell plate on which anti-Phospho-Akt (Ser473) antibody (clone 193H12, derived from rabbit) was solidified, and incubate at 37 ° C. for 2 hours. 0.05% Tween-20 Washed 4 times with phosphate buffered saline (Phosphate Buffered Saline).
  • Anti-AKT1 antibody (clone 2H10, derived from mouse) was added and incubated at 37 ° C. for 1 hour.
  • HRP horseradish peroxidase
  • TMB 3,3 ′, 5,5′-tetramethylbenzidine
  • the ATP concentration in the reaction solution (40 ⁇ mol / L ATP, 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) at the start of the reaction in the absence of the compound was set to 80, 40, 20, 10, 5, 2.5,
  • the HTRF ratio was measured by the same method, changing to 1.25 and 0.625 ⁇ mol / L.
  • the Michaelis-Menten constant Km was calculated by the Lineweaver-Burk plot method using the value obtained by subtracting the HTRF ratio at each ATP concentration from the HTRF ratio in the absence of PI-3 kinase ⁇ as a constant multiple of the reaction rate v.
  • the Ki value of the compound was calculated by the following formula (wherein “ ⁇ M” represents “ ⁇ mol / L”).
  • Example 19 Measurement of PI3K ⁇ inhibitory activity
  • the PI3K ⁇ inhibitory activity of the compounds was evaluated by the following procedure.
  • Example 16 80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ of an enzyme solution (80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ , 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) was 0.8 ⁇ g / mL.
  • the inhibition rate was calculated using the same method as the method for measuring PI3K ⁇ inhibitory activity, and was defined as PI3K ⁇ inhibitory activity.
  • PI-3 kinase ⁇ 80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ of an enzyme solution (80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ , 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) was 0.8 ⁇ g / mL.
  • the Ki value for PI3K ⁇ was calculated using the same method as the PI3K ⁇ inhibitory activity (Ki value) using the Km value measured using PI3K ⁇ by changing to PI-3 kinase ⁇ .
  • Example 21 Measurement of PI3K ⁇ inhibitory activity
  • the PI3K ⁇ inhibitory activity of the compounds was evaluated by the following procedure.
  • PI-3 kinase ⁇ 80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ of an enzyme solution (80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ , 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) was 60 ⁇ g / mL.
  • Changed to PI-3 kinase ⁇ , the inhibition rate was calculated using the same method as the method for measuring PI3K ⁇ inhibitory activity, and was defined as PI3K ⁇ inhibitory activity.
  • PI-3 kinase ⁇ 80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ of an enzyme solution (80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ , 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) was 60 ⁇ g / mL. It changed to PI-3 kinase (beta), and Ki value with respect to PI3K (beta) was computed using the method similar to PI3K (gamma) inhibitory activity (Ki value) using Km value measured using PI3K (beta).
  • Example 23 Calculation method of selectivity between PI3K ⁇ and PI3K ⁇
  • the PI3K ⁇ / ⁇ selectivity of a compound was expressed by dividing the Ki value for PI3K ⁇ by the Ki value for PI3K ⁇ .
  • Example 24 Method for calculating selectivity of PI3K ⁇ and PI3K ⁇
  • the PI3K ⁇ / ⁇ selectivity of a compound was expressed by dividing the Ki value for PI3K ⁇ by the Ki value for PI3K ⁇ .
  • I-229 ⁇ 50 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-234 ⁇ 50 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-246 ⁇ 50 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-248 ⁇ 50 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-252 ⁇ 50 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-255 ⁇ 50 ⁇ mol / L.
  • Example 26 Metabolic Stability Test (Method) Using a commercially available pooled human liver microsome, the target compound was allowed to react for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • Example 27 CYP inhibition test (Method) Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2), methyl tolbutamide as a typical substrate metabolic reaction of the major human CYP5 species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) -Index of hydroxylated (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylated (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylated (CYP3A4). The degree of inhibition by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the supernatant was collected using a fluorescent multilabel counter
  • tolbutamide hydroxylate CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4′-hydroxylate CYP2C19 metabolite
  • dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
  • I-120 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-121 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-134 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-135 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-136 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-139 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-149 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-150 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-151 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-152 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L Compound No.
  • I-215 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-217 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-219 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-223 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-226 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-228 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-229 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-230 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-234 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-246 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L
  • Compound No. I-248 5 types ⁇ 20 ⁇ mol / L.
  • CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of a compound by metabolic reaction.
  • 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
  • the reaction for producing a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC) was performed as an index.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ mol / L or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ mol / L or less was designated as ( ⁇ ).
  • Example 29 FAT test (Method) Twenty microliters of Salmonella typhimurium TA98 and TA100 were cryopreserved and inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control 1-oxide DMSO solution, TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA100 strain each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (mixed test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L under metabolic activation conditions) The mixture was mixed and incubated at 37 ° C.
  • 460 ⁇ L of the bacterial solution exposed to the test substance is mixed with 2300 ⁇ L of Indicator medium (MicroF buffer containing biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 ⁇ g / mL). 50 ⁇ L each was dispensed into 48 wells / dose of a microplate, and statically cultured at 37 ° C. for 3 days.
  • Indicator medium MicroF buffer containing biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 ⁇ g / mL.
  • Example 31 BA test Study Material and Method for Oral Absorption
  • Animals used Rats or mice were used.
  • Breeding conditions Rats freely ingested solid feed and sterilized tap water.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises encephalitis, myelitis and encephalomyelitis, meningitis, inflammatory polyneuropathy, neuritis, lacrimal adenitis, orbititis, conjunctivitis (allergic conjunctivitis, spring keratoconjunctivitis, etc.), cornea Inflammation, retina choroidal scar, endophthalmitis, retrobulbar optic neuritis, retinopathy, glaucoma, cellulitis, otitis, chondritis, otitis media, otitis, mastitis, tymulitis, mazeitis, pulpitis, Periodontitis, salivary glanditis, stomatitis, glossitis, thyroiditis, pericarditis, endocarditis, myocarditis, hypertension
  • Granulomas cutaneous polymyositis, subcutaneous lipohistitis, hyperthyroidism, sarcoidosis, autoimmune blood disorders (hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, etc.), (systemic) lupus erythematosus, Recurrent multiple Osteitis, polymyelinitis, sclerodoma, Wegener's granulomatosis, dermatomyositis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, Stevens-Johnson syndrome, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease (ulcerative colon) Inflammation, Crohn's disease, etc.), endocrine eye disease, alveolitis, chronic hypersensitivity pneumonitis, multiple sclerosis, primary biliary cirrhosis, uveitis, dry keratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibrosis, iris ciliary body Inflammation
  • Example 31 Formulation example 1 tablet
  • a tablet having the following composition is produced by a conventional method. 100 mg of the compound of the present invention Lactose 60mg Potato starch 30mg Polyvinyl alcohol 2mg Magnesium stearate 1mg Tar pigment Trace amount.
  • Example 32 Formulation example 2 powder
  • a powder having the following composition is produced by a conventional method. 150 mg of the compound of the present invention Lactose 280 mg.
  • Example 33 Formulation example 3 syrup
  • a syrup having the following composition is produced by a conventional method. 100 mg of the compound of the present invention Purified white sugar 40 g 40 mg ethyl p-hydroxybenzoate Propyl p-hydroxybenzoate 10mg Chocolate flavor 0.1cc Water is added to make a total amount of 100 cc.
  • the present invention provides a drug for treating a phosphatidylinositol-3-kinase-dependent disease, a compound used therefor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug such as a solvate thereof.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent PI3-kinase ⁇ inhibitory action as described in the above Examples.

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Abstract

ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走及び代謝等、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症等の疾患の予防・治療のために有用な、下記式（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体、ピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

Description

PI3K阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体
　本発明は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（本明細書以下「PI3K」とも称する。）の阻害活性を有し、がん、炎症性疾患、循環器系疾患等の種々のホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患の治療・予防において有用な化合物またはその塩等に関する。
　ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼは、特異的なホスホリパーゼの他に、膜脂質のホスファチジルイノシトール（本明細書以下「ＰＩ」とも称する。）からの細胞内伝達物質の生成を触媒する酵素である。ホスファチジルイノシトールの３’－ＯＨ基をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール　４－リン酸およびホスファチジルイノシトール　４，５－二リン酸を基質として、それぞれ、ホスファチジルイノシトール　３リン酸、ホスファチジルイノシトール　３，４－二リン酸およびホスファチジルイノシトール　３，４，５－三リン酸（ＰＩＰ３）を産生する。
　このＰＩ３Ｋによってイノシトール環の３位の水酸基がリン酸化されたリン脂質（ＰＩＰ３）は、受容体刺激を介した情報伝達経路においてＰＤＫ１やＡｋｔ／ＰＫＢなどのセリン／スレオニンキナーゼを活性化するセカンドメッセンジャーとして機能する。このセカンドメッセンジャーは、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝等、多数の生物学的プロセスを制御するといわれている。
　ＰＩ３Ｋは、一次構造、活性の調節機構や基質の特異性からタイプＩ～ＩＩＩの３つのグループに分類され、そのうちシグナル伝達に重要であるのはクラスＩである。
　クラスＩは、ヘテロダイマーの違いにより８５ｋＤａのサブユニットを含むＩＡ（α、β、δ）と、１０１ｋＤａのサブユニットを含むＩＢ（γ）に分類される。
　クラスＩＡは、ホルモン・増殖因子などの種々の細胞表面レセプターと会合する。シグナル伝達経路としては、プロテイン・キナーゼレセプター型であるとされている。クラスＩＢはケモカインなどのレセプターであるＧタンパク質レセプター（ＧＣＰＲ）と会合する。そして、ケモカイン等の活性化因子の刺激により、レセプターの特異的チロシン残基がリン酸化されるとＳＨ２ドメインを介して調節サブユニットが触媒サブユニットに結合し、調節サブユニットの抑制作用が減弱して酵素活性を示すといわれている。
　ＰＩＰ３は、細胞内シグナル伝達のメッセンジャーとして機能する。ＰＩＰ３のすぐ下流には、ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られる）などが知られている。これらの下流の経路において、ＰＨドメインを有する機能的タンパク質を活性化することにより、シグナルが伝達されるとされている。
　ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、種々の細胞に広く分布し、細胞増殖・糖代謝に関連する。これらの働きから、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの阻害剤は、抗がん剤などとして利用される。ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγは、主に血液、免疫（リンパ）系の細胞に存在する。ＰＩ３Ｋγについては、炎症性細胞に広く分布していることも知られている。
　ＰＩ３Ｋγは、そのノックアウトマウス等の研究から、走化因子による好中球の呼吸バースト、感染巣へのマクロファージ・好中球の遊走が障害され、Ｔ細胞・樹状細胞の機能が低下し、肥満細胞の脱顆粒が障害されアナフィラキシーが低下したことがわかっており、ＰＩ３Ｋγの阻害薬がこれらの疾患の治療薬として有用であることが理解されている。また、関節炎についての研究から、関節局所への炎症細胞浸潤の阻害薬として有用であると理解されている（非特許文献１～非特許文献２）。また、ＰＩ３Ｋγ阻害薬を用いた研究から、肥満細胞活性化の抑制（非特許文献３）、白血球の活性化・遊走の抑制（非特許文献４～非特許文献５）、リンパ球活性化の抑制（非特許文献６）なども報告されている。
　これらの研究から、ＰＩ３Ｋγ阻害薬は、以下の疾患・障害の治療に有用であると考えられる：血栓、アレルギー・アナフィラキシー（アレルギー疾患としては、たとえば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）、膵炎（非特許文献７）、肺炎、気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献８～非特許文献９）、関節炎（たとえば、関節リウマチ（非特許文献８～非特許文献９）、糸球体腎炎などの炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（非特許文献８～非特許文献９）、自己免疫疾患、肺障害、心不全（収縮性）、心臓虚血（収縮性）、高血圧などの循環器系疾患（非特許文献１０）、創傷治癒、感染症（非特許文献１１）、新生物等のがん・腫瘍（特許文献１）、臓器移植および自己免疫疾患における免疫反応抑制（特許文献２）などの治療に有用であると考えられている。
　ＰＩ３Ｋδについては、そのノックアウトマウス等の研究から、骨髄のＢ細胞分化障害が誘導されており、免疫調節においてその役割が期待される。
　ＰＩ３Ｋは、関節リウマチにおいても抗原提示によるＴ細胞・Ｂ細胞活性化，好中球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤、滑膜細胞増殖、肥満細胞活性化などの病態の各ステップに深く関与していると報告されている（非特許文献１２）。
　ＰＩ３キナーゼ阻害作用を有する化合物の例としては、古典的には、ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ；非特許文献１３）、２－（４－モルフォリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（特許文献２）、１７β－ヒドロキシウォルトマンニンおよびその誘導体（特許文献１）等が知られている。
　ピリミジン誘導体およびピリジン誘導体としては、特許文献３～３４および非特許文献１４～２５などに開示された化合物が知られているが、ＰＩ３Ｋの阻害作用は知られていない。
特開平７－１４５０５１号公報 国際公開第９５／２９６７３号パンフレット 国際公開第２００７／０３９２８５号パンフレット 国際公開第２００５／０４０１３３号パンフレット 国際公開第２００４／０５８７６２号パンフレット 国際公開第２００４／０５８１７６号パンフレット 国際公開第２００４／０５５０１５号パンフレット 国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレット 特開２００８－２２４７１７号公報 国際公開第２００８／０４５９０５号パンフレット 国際公開第２００７／０４１３５８号パンフレット 国際公開第２００６／００４７７６号パンフレット 国際公開第２００３／０６８７５７号パンフレット 国際公開第２００７／１２９１９５号パンフレット 国際公開第２００７／０７６４７３号パンフレット 国際公開第２００７／０６７４４４号パンフレット 国際公開第２００１／０６８６１２号パンフレット 国際公開第２００９／０５０１８３号パンフレット 国際公開第２００９／０８７２１２号パンフレット 国際公開第２００９／０１４６３７号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／０１２７５１９号明細書 国際公開第２００４／０５４５０５号パンフレット 国際公開第２０００／０２３４４４号パンフレット 国際公開第２００８／１４４０６２号パンフレット 米国特許出願公開第２００８／０２６１９６１号明細書 国際公開第２００８／１３６４２８号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／０１２２２３７号明細書 国際公開第２００３／０８２２７２号パンフレット 国際公開第２００８／１５４０２６号パンフレット 国際公開第１９９９／０２６９４１号パンフレット 国際公開第２００４／０３３４３２号パンフレット 国際公開第２００３／０９９２７４号パンフレット 国際公開第２００５／０８７７８３号パンフレット 独国特許発明第３３０９５４４号明細書
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　本発明の目的は、ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝等、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症等の疾患の予防・治療のために有用なピリミジン誘導体およびピリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
　したがって、例えば本発明は、以下の項目を提供する。
　（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、
Ｘは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される基であり；
ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
ＲＢは各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
ｍは０～３の整数であり；
ｎは０～２の整数であり；
ｐは０～５の整数であり；
ｑは０～４の整数であり；
ｗは０～３の整数であり； 
Ｙは－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり； 
Ｚは単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｓ－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ２－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｏ－Ｕ－であり；
ＲＣおよびＲＣ’は各々独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
Ｔは－（ＣＲＤＲＥ）ｒ－であり；
Ｕは－（ＣＲＦＲＧ）ｓ－であり；
ＲＤ、ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｒおよびｓは各々独立して０～３の整数であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は水素、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
ただし、Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ３）、（Ｘ９）または（Ｘ１０）で示される基である場合は、Ｚは単結合であり；
Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ４）または（Ｘ９）で示される基である場合は、Ｒ１は以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
ではなく；
Ｘが式：（Ｘ１）または（Ｘ３）で示される基である場合は、Ｒ１は置換アミノで置換された以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
ではなく；
Ｘが式：（Ｘ１）または（Ｘ３）で示される基である場合は、Ｒ２は
置換もしくは非置換のアルキルで置換されたアミノではなく；
Ｘが式：（Ｘ４）で示される基である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のピペラジンで置換されたピリジンではなく；
Ｘが式：（Ｘ４）で示される基である場合は、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルで置換されたアミノまたは置換ヘテロアリールで置換されたアミノではなく；
Ｘが式：（Ｘ９）で示される基である場合は、ＲＢは以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
ではなく；
Ｒ２が置換もしくは非置換のアミノである場合は、Ｒ３はアルコキシカルボニル、シアノまたは置換アルキルではない。）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２）Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ３）、（Ｘ４）または（Ｘ９）で示される基であり；
Ｚが単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－（ここで、Ｔ、Ｕ、ＲＣおよびＲＣ'は項目（１）と同義）である、項目（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（３）Ｒ２およびＲ３がともに水素である、項目（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（４）Ｚが単結合である、項目（１）～（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（４－１）Ｚが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、項目（１）～（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（５）Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、項目（１）～（４）または（４－１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（６）Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｚが単結合であり；
ｐが１～５の整数であり；
ｑが１～４の整数であり；
ｗが１～３である、項目（１）～（４）、（４－１）または（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（７）Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、項目（６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（８）ＲＡが水素である、項目（１）～（４）、（４－１）、（５）～（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（９）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、
Ｘは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で示される基であり；
ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
ＲＢは各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
ｍは０～３の整数であり；
ｎは０～２の整数であり；
Ｙは－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり；
Ｚは単結合であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり； 
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
ただし、Ｘが式：（Ｘ１）で示される基である場合は、Ｒ１は以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
ではなく；
Ｘが式：（Ｘ１）または（Ｘ３）で示される基である場合は、Ｒ１は置換アミノで置換された以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
ではない。）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１０）ＲＡが水素であり；
ｍが０であり；
ｎが０であり；
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、項目（９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１１）Ｙが－Ｎ＝である、項目（９）または（１０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１２）Ｙが－Ｃ（－Ｒ４）＝（ここで、Ｒ４は項目（９）と同義）である、項目（９）または（１０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１３）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、
Ｘは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で示される基であり；
ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
ＲＢは各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
ｐは１～５の整数であり；
Ｙは－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり；
Ｚは単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－であり；
ＲＣおよびＲＣ’は各々独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
Ｔは－（ＣＲＤＲＥ）ｒ－であり；
Ｕは－（ＣＲＦＲＧ）ｓ－であり；
ＲＤ、ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｒおよびｓは各々独立して０～３の整数であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
ただし、Ｒ１は以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
ではなく；
Ｒ１は置換もしくは非置換のピペラジンで置換されたピリジンではない。）で示される基である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１４）Ｚが単結合であり；
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、項目（１３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１５）ＲＡが水素であり；
ＲＢが各々独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルである、項目（１３）または（１４）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１６）Ｙが－Ｎ＝である、項目（１３）～（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１７）Ｙが－Ｃ（－Ｒ４）＝（ここで、Ｒ４は項目（１３）と同義）である、項目（１３）～（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１８）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、
Ｘは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
で示される基であり；
ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
ＲＢは各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
ｑは１～４の整数であり；
Ｙは－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり；
Ｚは単結合であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり； 
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
ただし、Ｒ１は以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
ではなく；
ＲＢは以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
ではない。）で示される基である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１９）Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、項目（１８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２０）ＲＡが水素であり；
ＲＢが各々独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルである、項目（１８）または（１９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２１）Ｙが－Ｎ＝である、項目（１８）～（２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２２）Ｙが－Ｃ（－Ｒ４）＝（ここで、Ｒ４は項目（１８）と同義）である、項目（１８）～（２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２３）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
　（２４）ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤である項目（２３）記載の医薬組成物。
　（２５）炎症の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（２６）炎症の治療および／または予防のための、項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２７）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。
　（２８）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤。
　（２９）項目（２８）に記載の阻害剤であって、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼのα、β、γまたはδの１または複数のタイプに選択的な阻害剤。
　（３０）項目（２８）に記載の阻害剤であって、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼγまたはδに選択的な阻害剤。
　（３１）項目（２８）に記載の阻害剤であって、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼγに選択的な阻害剤。
　（３２）項目（２３）および（２４）に記載の医薬組成物であって、以下に記載されるホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患を処置する、医薬組成物：脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（sclerodoma）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患あるいは熱傷、外傷性炎症など。
　（３３）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤。
　（３４）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＴＫ）阻害剤。
　（３５）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤。
　（３６）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤。
　（３７）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）。
　（３８）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。
　（３９）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
　（４０）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。
　（４１）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬。
　（４２）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤。
　（４３）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤。
　（４４）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キット等。
　（４５）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
　（４６）項目（１）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キット等。
　（４７）ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（２３）記載の医薬組成物。
　（４８）炎症の治療薬および／または予防薬である、項目（２３）、（２４）、（４７）のいずれかに記載の医薬組成物。
　また、本発明は例えば、以下の項目を提供する。
　（１Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、
Ｘは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で示される基であり、
ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、ＲＢは各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ｍは０～３の整数であり、
ｎは０～２の整数であり、
ｐは０～５の整数であり、
ｑは０～４の整数であり、
Ｙは－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり、
Ｚは単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｓ－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ－Ｕ、－Ｔ－ＳＯ２－Ｕ、－Ｔ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｏ－Ｕ－であり、
ＲＣおよびＲＣ’は各々独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｔは－（ＣＲＤＲＥ）ｒ－であり、
Ｕは－（ＣＲＦＲＧ）ｓ－であり、
ＲＤ、ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｒおよびｓは各々独立して０～３の整数であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２は水素、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
ただし、Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ２）または（Ｘ３）で示される基である場合は、Ｚは単結合であり、
Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ４）または（Ｘ９）で示される基である場合は、Ｒ１は以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
ではなく、
Ｒ２が置換もしくは非置換のアミノである場合は、Ｒ３はシアノまたは置換アルキルではない。）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２Ａ）Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ３）、（Ｘ４）、（Ｘ５）、（Ｘ６）、（Ｘ７）または（Ｘ８）で示される基であり、
Ｚが単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－（ここで、Ｔ、Ｕ、ＲＣおよびＲＣ'は項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（３Ａ）ＲＡが水素である、項目（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（４Ａ）Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ３）または（Ｘ４）で示される基であり、
Ｙが－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり、
Ｚが単結合または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－（ここで、Ｔ、ＲＣおよびＵは項目（１Ａ）と同義）であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、項目（１Ａ）～（３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（５Ａ）Ｘが式：（Ｘ２）または（Ｘ３）で示される基である、項目（１Ａ）～（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（６Ａ）ＲＡが水素であり、ｎが０である、項目（１Ａ）～（５Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（７Ａ）Ｘが式：（Ｘ１）または（Ｘ４）で示される基である、項目（１Ａ）～（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（８Ａ）Ｘが式：（Ｘ４）で示される基である、項目（１Ａ）～（４Ａ）、（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（９Ａ）ＲＡが水素であり、ＲＢがシアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、ｐが０または１である、項目（１Ａ）～（４Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１０Ａ）Ｘが式：（Ｘ１）で示される基である、項目（１Ａ）～（４Ａ）、（７Ａ）、（８Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１１Ａ）Ｙが－Ｎ＝であり、Ｒ３が水素である、項目（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１２Ａ）Ｚが単結合である、項目（１Ａ）～（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１３Ａ）Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、項目（１Ａ）～（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１４Ａ）Ｒ２が水素である、項目（１Ａ）～（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１５Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
　（１６Ａ）ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤である項目（１５Ａ）記載の医薬組成物。
　（１７Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤。
　（１８Ａ）項目（１７Ａ）に記載の阻害剤であって、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの１または複数のタイプに選択的な阻害剤。
　（１９Ａ）項目（１５Ａ）および（１６Ａ）に記載の医薬組成物であって、以下に記載されるホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患を処置する、医薬組成物：脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（sclerodoma）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患あるいは熱傷、外傷性炎症など。
　（２０Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤。
　（２１Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤。
　（２２Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤。
　（２３Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤。
　（２４Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）。
　（２５Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。
　（２６Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
　（２７Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。
　（２８Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬。
　（２９Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤。
　（３０Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤。
　（３１Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キット等。
　（３２Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
　（３３Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キット等。
　（３４Ａ）ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１５Ａ）記載の医薬組成物。
　（３５Ａ）炎症の治療薬および／または予防薬である、項目（１５Ａ）、（１６Ａ）、（３４Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（３６Ａ）項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の予防または治療方法。
　（３７Ａ）炎症の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（３８Ａ）炎症の治療および／または予防のための、項目（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
　本発明は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、それらのプロドラッグ等を提供する。本発明の化合物は後述する実施例の記載の通り、優れたPＩ3-キナーゼγ阻害作用を示す。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（sclerodoma）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　以下、本発明を実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。例えば、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
　本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１～８の直鎖状または分枝状の１価の炭化水素基を包含する。また、本明細書中、「アルキル」は、後述の「シクロアルキル」を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル等が挙げられる。例えば、直鎖状または分枝状のＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。例えば、直鎖状または分枝状のＣ１－Ｃ４アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
　本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数２～８の、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖状または分枝状の１価の炭化水素基を包含する。また、本明細書中、「アルケニル」は、後述の「シクロアルケニル」を包含する。例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－オクテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ノルボルニル等が挙げられる。例えば、直鎖状または分枝状のＣ２－Ｃ６アルケニルが挙げられる。例えば、直鎖状または分枝状のＣ２－Ｃ４アルケニルが挙げられる。例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
　本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数２～８の、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖状または分枝状の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル、２－ペンチニル、２－ヘキシニル、２－ヘプチニル、２－オクチニル等が挙げられる。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニルが挙げられる。例えば、Ｃ２－Ｃ４アルキニルが挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３～８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３～８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
　本明細書中、「アルコキシ」とは、Ｒ－Ｏ－（ここで、Ｒは前記「アルキル」と同義）で示される基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルコキシが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
　本明細書中、「アルキルスルホニル」とは、Ｒ－Ｓ（＝Ｏ）２－（ここで、Ｒは前記「アルキル」と同義）で示される基を意味し、、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２－ペンチルスルホニル、３－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２－ヘキシルスルホニル、３－ヘキシルスルホニル、ｎ－ヘプチルスルホニル、ｎ－オクチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル等が挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「アルコキシカルボニル」とは、Ｒ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（ここで、Ｒは前記「アルキル」と同義）で示される基を意味し、、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル等が挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ２アルコキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「アシル」とは、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、Ｒは水素、前記「アルキル」、前記「アルケニル」、後記「アリール」、後記「ヘテロアリール」または後記「ヘテロサイクリル」と同義）で示される基を意味し、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」とは、前記「アルキル」、後記「置換アルキル」、前記「アルケニル」、後記「置換アルケニル」、前記「アルキニル」、後記「置換アルキニル」、後記「アリール」、後記「ヘテロアリール」、後記「ヘテロサイクリル」、前記「アシル」、前記「アルコキシカルボニル」、前記「アルキルスルホニル」、後記「置換もしくは非置換のカルバモイル」、後記「アリールスルホニル」、後記「ヘテロアリールスルホニル」、後記「ヘテロサイクリルスルホニル」で１または２個所置換されていてもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ等が挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のカルバモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が前記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノカルボニルを包含する。例えば、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－ベンジルカルバモイル、Ｎ－アセチルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイル等が挙げられる。例えば、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイル等が挙げられる。
　本明細書中、「スルファモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が前記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノスルホニルを包含する。
　本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素環から導かれる１価の基を包含する。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントラニル等が挙げられる。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む５～６員の芳香族ヘテロ環から導かれる１価の基を包含する。これは前記「アリール」および／または他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例えば、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、イミダゾリル（例えば、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３－イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３－イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ－テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２－インドリジニル、６－インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２－イソインドリル）、インドリル（例えば、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル）、インダゾリル（例えば、３－インダゾリル）、プリニル（例えば、８－プリニル）、キノリジニル（例えば、２－キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３－イソキノリル）、キノリル（例えば、２－キノリル、５－キノリル）、フタラジニル（例えば、１－フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２－ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２－キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３－シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２－プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２－カルバゾリル、４－カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２－フェナントリジニル、３－フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１－アクリニジル、２－アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１－ジベンゾフラニル、２－ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３－ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４－ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３－ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２－ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２－ジベンゾチエニル）、等が挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１個以上含む３～８員の非芳香族ヘテロ環から導かれる１価の基を包含する。上記の非芳香族ヘテロ環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。また、そのような非芳香族ヘテロ環は、さらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよい。さらに、そのような非芳香族ヘテロ環は、前記「シクロアルキル」（例えば、３～６員環が挙げられる）、前記「シクロアルケニル」（例えば、３～６員環）、前記「アリール」、前記「ヘテロアリール」および／または他のヘテロサイクリルと縮合していてもよい。縮合環は、環として非芳香族環であれば、いずれかの環内に不飽和を有していてもよい。例えば、ピロリニル（例えば、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１－イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、４－イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、４－ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル、４－ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、ピペラジノン、モルホリニル（例えば、２－モルホリニル、３－モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
　本明細書中、「アルキレン」とは、炭素数１～１０の直鎖状または分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、１－メチルメチレン、１，１－ジメチルメチレン、エチレン、１－メチルエチレン、１－エチルエチレン、１，１－ジメチルエチレン、１，２－ジメチルエチレン、１，１－ジエチルエチレン、１，２－ジエチルエチレン、１－エチル－２－メチルエチレン、トリメチレン、１－メチルトリメチレン、２－メチルトリメチレン、１，１－ジメチルトリメチレン、１，２－ジメチルトリメチレン、２，２－ジメチルトリメチレン、１－エチルトリメチレン、２－エチルトリメチレン、１，１－ジエチルトリメチレン、１，２－ジエチルトリメチレン、２，２－ジエチルトリメチレン、２－エチル－２－メチルトリメチレン、テトラメチレン、１－メチルテトラメチレン、２－メチルテトラメチレン、１，１－ジメチルテトラメチレン、１，２－ジメチルテトラメチレン、２，２－ジメチルテトラメチレン、２，２－ジ－ｎ－プロピルトリメチレン等が挙げられる。例えば、炭素数２～６の直鎖状または分枝状のアルキレンが挙げられる。
　本明細書中、「アルケニレン」とは、炭素数２～１０の直鎖状または分枝状のアルケニレンを意味し、例えば、エテニレン、１－メチルエテニレン、１－エチルエテニレン、１，２－ジメチルエテニレン、１，２－ジエチルエテニレン、１－エチル－２－メチルエテニレン、プロペニレン、１－メチル－２－プロペニレン、２－メチル－２－プロペニレン、１，１－ジメチル－２－プロペニレン、１，２－ジメチル－２－プロペニレン、１－エチル－２－プロペニレン、２－エチル－２－プロペニレン、１，１－ジエチル－２－プロペニレン、１，２－ジエチル－２－プロペニレン、１－ブテニレン、２－ブテニレン、１－メチル－２－ブテニレン、２－メチル－２－ブテニレン、１，１－ジメチル－２－ブテニレン、１，２－ジメチル－２－ブテニレン等が挙げられる。特に、炭素数２～６の直鎖状または分枝状のアルケニレンが挙げられる。
　本明細書中、「アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２～１０、例えば、炭素数２～６、例えば、炭素数２～４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
　本明細書中、「アルキルカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　本明細書中、「アルケニルオキシ」および「アルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　本明細書中、「アルキニルスルホニルオキシ」のアルキニルスルホニル部分は、上記「アルキルスルホニル」を意味する。
　本明細書中、「カルバモイルオキシ」のカルバモイル部分は、上記「カルバモイル」を意味する。
　本明細書中、「アリールオキシ」、「アリールカルボニル」、「アリールスルホニル」および「アリールオキシカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　本明細書中、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、および「ヘテロアリールオキシカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　本明細書中、「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルカルボニル」、「ヘテロサイクリルスルホニル」、および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、および「置換もしくは非置換のアルキニレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクリル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、アミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアルキル（例：ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、ヒドロキシアルケニル（例：ヒドロキシブテニル）、ヒドロキシアルキニル（例：ヒドロキシプロピニル、ヒドロキシブチニル）、カルボキシアルキル（例：カルボキシメチル、カルボキシエチル）、カルボキシアルケニル（例：カルボキシビニル、カルボキシブテニル）、カルボキシアルキニル（例：カルボキシプロピニル、カルボキシキシブチニル）、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、ヘテロサイクリルスルホニル（例：ピロリジルスルホニル）、アルキルアミノカルボニルアミノ（例：プロピルアミノカルボニルアミノ）、スルファモイル、アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチロイル）、アリールカルボニル（例：ベンゾイル）、ヘテロアリールカルボニル（例：ピリジルカルボニル）、ヘテロサイクリルカルボニル（例：モルホリルカルボニル、ピペリジルカルボニル）アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例：フェニルオキシカルボニル）、ヘテロアリールオキシカルボニル（例：ピリジルオキシカルボニル）、ヘテロサイクリルオキシカルボニル（例：ピペリジルオキシカルボニル）、アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル）、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル（例：シクロヘキシルスルホニル）、アリールスルホニル（例：フェニルスルホニル）、ヘテロアリールスルホニル（例：ピリジルスルホニル）、ヘテロサイクリルスルホニル（例：ピペリジルスルホニル）、スルホニル、スルフィニル等からなる群から選択される。１～４個の当該置換基で置換し得る。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のスルファモイル」および「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルケニル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アルキニル、カルボキシアルキニル、ヒドロキシアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィニル、アミノなどが挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　本明細書中、Ｘにおける式：（Ｘ１）～（Ｘ３）で示される基において、５員環上の置換可能な全ての位置でＲＢは置換することができる。
　本明細書中、Ｘにおける式：（Ｘ４）～（Ｘ１３）で示される基において、５員環上および６員環上の各々置換可能な全ての位置でＲＢは置換することができる。
　本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
　本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
　溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
　さらに、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
　本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes　in　the　Physical　and　Biomedical　Sciences,　Vol.　1,　Labeled　Compounds　(Part　A),　Chapter　6　(1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本発明の好ましい実施形態を、以下の（Ａ１）～（Ａ５）に例示する。各記号は上記記載と同義である。
　（Ａ１）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）または項目（１Ａ）と同義である。
　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
において、
　Ｘとしては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で示される基が挙げられる。
　Ｘとしては、例えば、式：（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ３）、（Ｘ４）、（Ｘ５）、（Ｘ６）、（Ｘ７）または（Ｘ８）で示される基が挙げられる。
　Ｘとしては、例えば、式：（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ３）、または（Ｘ４）で示される基が挙げられる。
　Ｘとしては、例えば、式：（Ｘ４）で示される基が挙げられる。
　ＲＡとしては、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、水素が挙げられる。
　ＲＢとしては、各々独立して、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ｍとしては、０～３の整数が挙げられる。
　ｍとしては、例えば、０が挙げられる。
　ｎとしては、０～２の整数が挙げられる。
　ｎとしては、例えば、０が挙げられる。
　ｐとしては、０～５の整数が挙げられる。
　ｐとしては、例えば、０または１が挙げられる。
　ｑとしては、０～４の整数が挙げられる。
　ｑとしては、例えば、０または１が挙げられる。
　Ｙとしては、－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｎ＝または－ＣＨ＝が挙げられる。
　Ｚとしては、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｓ－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ２－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｏ－Ｕ－が挙げられる。
　ここで、ＲＣおよびＲＣ’としては、各々独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。Ｔとしては、－（ＣＲＤＲＥ）ｒ－が挙げられる。Ｕとしては、－（ＣＲＦＲＧ）ｓ－が挙げられる。ＲＤ、ＲＥ、ＲＦおよびＲＧとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。ｒおよびｓとしては、各々独立して０～３の整数が挙げられる。
　Ｚとしては、例えば、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－（ここで、Ｔ、Ｕ、ＲＣおよびＲＣ'は上記と同義）が挙げられる。
　Ｚとしては、例えば、単結合または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－（ここで、Ｔ、ＲＣおよびＵは上記と同義）が挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ２としては、水素、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ２としては、例えば、水素、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ２としては、例えば、水素が挙げられる。
　Ｒ３およびＲ４としては、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ３としては、例えば、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ３としては、例えば、水素が挙げられる。
　（Ａ２）
　ある実施形態では、本発明の化合物は、以下に示す化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（ここで、各置換基の定義は上記項目（１）または項目（１Ａ）および（Ａ１）と同義である）。
　Ｒ１、ＲＡ、ＲＢ、Ｚ、およびｍとしては、上記（Ａ１）で例示した置換基が挙げられる。
　（Ａ３）
　一般式（Ｉ）において、
Ｘが（Ｘ１）で示される基であり、
ＲＡが水素であり、
ｍが０であり、
Ｙが－Ｎ＝または－ＣＨ＝であり、
Ｚが単結合であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素である。
（各置換基の定義は、特に断りのない限り、項目（１）または項目（１Ａ）と同義である）。
　（Ａ４）
　一般式（Ｉ）において、
Ｘが（Ｘ２）または（Ｘ３）で示される基であり、
ＲＡが水素であり、
ｎが０であり、
Ｙが－Ｎ＝または－ＣＨ＝であり、
Ｚが単結合または－ＮＨ－であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素である。
（各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）または、項目（１Ａ）と同義である）。
　（Ａ５）
　一般式（Ｉ）において、
Ｘが（Ｘ４）で示される基であり、
ＲＡが水素であり、
ＲＢがシアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｐが０または１であり、
Ｙが－Ｎ＝または－ＣＨ＝であり、
Ｚが単結合であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２が水素、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
（各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）または、項目（１Ａ）と同義である）。
　さらに本発明の好ましい実施形態を、以下の（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｅ１）および（Ｅ２）に例示する。各記号は上記記載と同義である。
　（Ｂ１）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）または項目（１Ａ）と同義である。
　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
において、
　Ｘとしては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で示される基が挙げられる。
　Ｘとしては、例えば、式：（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ３）、（Ｘ４）または（Ｘ９）で示される基が挙げられる。
　Ｘとしては、例えば、式：（Ｘ１）、（Ｘ２）または（Ｘ３）で示される基が挙げられる。
　Ｘとしては、例えば、式：（Ｘ４）で示される基が挙げられる。
　Ｘとしては、例えば、式：（Ｘ９）で示される基が挙げられる。
　ＲＡとしては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、水素が挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルもしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルオキシもしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアシルもしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ｍとしては、０～３の整数が挙げられる。
　ｍとしては、例えば、０が挙げられる。
　ｎとしては、０～２の整数が挙げられる。
　ｎとしては、例えば、０が挙げられる。
　ｐとしては、０～５の整数が挙げられる。
　ｐとしては、例えば、１～５の整数が挙げられる。
　ｐとしては、例えば、１～２の整数が挙げられる。
　ｑとしては、０～４の整数が挙げられる。
　ｑとしては、例えば、１～４の整数が挙げられる。
　ｑとしては、例えば、１～２の整数が挙げられる。
　ｗとしては、０～３の整数が挙げられる。
　ｗとしては、例えば、１～２の整数が挙げられる。
　Ｙとしては、－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｎ＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｚとしては、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｓ－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ２－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｏ－Ｕ－が挙げられる。
　Ｚとしては、例えば、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－が挙げられる。
　ここで、ＲＣおよびＲＣ’としては、各々独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。Ｔとしては、－（ＣＲＤＲＥ）ｒ－が挙げられる。Ｕとしては、－（ＣＲＦＲＧ）ｓ－が挙げられる。さらに、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦおよびＲＧとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。ｒおよびｓとしては、各々独立して０～３の整数が挙げられる。
　Ｚとしては、例えば、単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－が挙げられる。
　Ｚとしては、例えば、単結合が挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。ここで、置換のアリールおよび置換のヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたアリール（例：フェニル）が挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたヘテロアリールまたは非置換のヘテロアリール（例：ピリジル、ピラジル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル）が挙げられる。
　Ｒ２としては、水素、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ２としては、例えば、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ２としては、例えば、水素が挙げられる。
　Ｒ３およびＲ４としては、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ３としては、例えば、水素が挙げられる。
　Ｒ４としては、例えば、水素が挙げられる。
　また例えば、Ｒ２およびＲ３はともに水素である。
　一般式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物としては、上述の（Ｂ１）で例示された、各置換基の全ての選択肢の全ての考えうる組み合わせで示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が包含される。
　（Ｃ１）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）または項目（１Ａ）と同義である。
　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
において、
　Ｘとしては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で示される基が挙げられる。
　ＲＡとしては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、水素が挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ｍとしては、０～３の整数が挙げられる。
　ｍとしては、例えば、０が挙げられる。
　ｎとしては、０～２の整数が挙げられる。
　ｎとしては、例えば、０が挙げられる。
　Ｙとしては、－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｎ＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｚとしては、単結合が挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。ここで、置換のアリールおよび置換のヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたアリール（例：フェニル）が挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたヘテロアリールまたは非置換のヘテロアリール（例：ピリジル、ピラジル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル）が挙げられる。
　Ｒ２としては、水素が挙げられる。
　Ｒ３としては、水素が挙げられる。
　Ｒ４としては、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ４としては、例えば、水素が挙げられる。
　一般式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物としては、上述の（Ｃ１）で例示された、各置換基の全ての選択肢の全ての考えうる組み合わせで示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が包含される。
　（Ｄ１）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）または項目（１Ａ）と同義である。
　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048

において、
　Ｘとしては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で示される基が挙げられる。
　ＲＡとしては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、水素が挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルもしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルオキシもしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアシルもしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ｐとしては、１～５の整数が挙げられる。
　ｐとしては、例えば、１～２の整数が挙げられる。
　Ｙとしては、－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｎ＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｚとしては、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－が挙げられる。
　ここで、ＲＣおよびＲＣ’としては各々独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。Ｔとしては、－（ＣＲＤＲＥ）ｒ－が挙げられる。Ｕとしては、－（ＣＲＦＲＧ）ｓ－が挙げられる。さらに、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦおよびＲＧとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。ｒおよびｓとしては、各々独立して０～３の整数が挙げられる。
　Ｚとしては、例えば、単結合が挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。ここで、置換のアリールおよび置換のヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたアリール（例：フェニル）が挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたヘテロアリールまたは非置換のヘテロアリール（例：ピリジル、ピラジル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル）が挙げられる。
　Ｒ２としては、水素が挙げられる。
　Ｒ３としては、水素が挙げられる。
　Ｒ４としては、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ４としては、例えば、水素が挙げられる。
　一般式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物としては、上述の（Ｄ１）で例示された、各置換基の全ての選択肢の全ての考えうる組み合わせで示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が包含される。
　（Ｄ２）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）または項目（１Ａ）と同義である。
　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
において、
　Ｘとしては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で示される基が挙げられる。
　ＲＡとしては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、水素が挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルもしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルオキシもしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアシルもしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ｐとしては、１～５の整数が挙げられる。
　ｐとしては、例えば、１～２の整数が挙げられる。
　ｑとしては、１～４の整数が挙げられる。
　ｑとしては、例えば、１～２の整数が挙げられる。
　Ｙとしては、－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｎ＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｚとしては、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－が挙げられる。
　ここで、ＲＣおよびＲＣ’としては各々独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。Ｔとしては、－（ＣＲＤＲＥ）ｒ－が挙げられる。Ｕとしては、－（ＣＲＦＲＧ）ｓ－が挙げられる。さらに、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦおよびＲＧとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。ｒおよびｓとしては、各々独立して０～３の整数が挙げられる。
　Ｚとしては、例えば、単結合が挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。ここで、置換のアリールおよび置換のヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたアリール（例：フェニル）が挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたヘテロアリールまたは非置換のヘテロアリール（例：ピリジル、ピラジル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル）が挙げられる。
　Ｒ２としては、水素が挙げられる。
　Ｒ３としては、水素が挙げられる。
　Ｒ４としては、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ４としては、例えば、水素が挙げられる。
　一般式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物としては、上述の（Ｄ２）で例示された、各置換基の全ての選択肢の全ての考えうる組み合わせで示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が包含される。
　（Ｅ１）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）または項目（１Ａ）と同義である。
　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
において、
　Ｘとしては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
で示される基が挙げられる。
　ＲＡとしては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、水素が挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルもしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルオキシもしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアシルもしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ｑとしては、１～４の整数が挙げられる。
　ｑとしては、例えば、１～２の整数が挙げられる。
　Ｙとしては、－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｎ＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｚとしては、単結合が挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。ここで、置換のアリールおよび置換のヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたアリール（例：フェニル）が挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたヘテロアリールまたは非置換のヘテロアリール（例：ピリジル、ピラジル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル）が挙げられる。
　Ｒ２としては、水素が挙げられる。
　Ｒ３としては、水素が挙げられる。
　Ｒ４としては、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ４としては、例えば、水素が挙げられる。
　一般式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物としては、上述の（Ｅ１）で例示された、各置換基の全ての選択肢の全ての考えうる組み合わせで示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が包含される。
　（Ｅ２）
　各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）または項目（１Ａ）と同義である。
　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
において、
　Ｘとしては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
で示される基が挙げられる。
　ＲＡとしては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、水素が挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
　ＲＡとしては、例えば、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルもしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルコキシもしくは非置換のアルコキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキル、（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルケニル、および（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアルキニル）から選択される置換基で１以上置換されたカルバモイルオキシもしくは非置換のカルバモイルオキシが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ＲＢとしては、例えば、各々独立して（ヒドロキシまたはカルボキシ）で置換されたアシルもしくは非置換のアシルが挙げられる。
　ｑとしては、１～４の整数が挙げられる。
　ｑとしては、例えば、１～２の整数が挙げられる。
　ｗとしては、１～３の整数が挙げられる。
　ｗとしては、例えば、１～２の整数が挙げられる。
　Ｙとしては、－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｎ＝が挙げられる。
　Ｙとしては、例えば、－Ｃ（－Ｒ４）＝が挙げられる。
　Ｚとしては、単結合が挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。ここで、置換のアリールおよび置換のヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたアリール（例：フェニル）が挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニル）で置換されたヘテロアリールまたは非置換のヘテロアリール（例：ピリジル、ピラジル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル）が挙げられる。
　Ｒ２としては、水素が挙げられる。
　Ｒ３としては、水素が挙げられる。
　Ｒ４としては、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ４としては、例えば、水素が挙げられる。
　一般式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物としては、上述の（Ｅ２）で例示された、各置換基の全ての選択肢の全ての考えうる組み合わせで示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が包含される。
　（製造方法）
　本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
　原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献３～１７および非特許文献１４に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
　本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
　これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、たとえば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル（たとえば、アルキルエステルなど）、アミドなども含まれることが理解される。
　本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
　本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　（一般合成法）
　実施例に記載した本発明の化合物の代表的な一般合成法を、一般合成法０～８に示した。実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定はされるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、パラジウム触媒、およびホスフィン配位子を下記に記載した。一般合成法０～８においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、２，６－ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ－ブチルリチウム（ｓｅｃ－ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ））、金属アミド（リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等。
（３）Ｐｄカップリングに使用するＰｄ触媒：パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、[1,1'－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン]－ジクロロパラジウム(II)－ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）等。
（４）ホスフィン配位子：トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、2,2'－ビス（ジフェニルフォスフィノ）－1,1'－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、9,9－ジメチル－4,6－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、2－ジシクロヘキシルフォスフィノ－2',6'－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）、2－ジシクロヘキシルフォスフィノ－2',4',6'－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、1,1’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、トリ（ｔ－ブチル）ホスフィン（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）、トリスｏ－トリルホスフィン等。
　（一般合成法０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ａ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。また、以下に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
を出発原料として使用してもよい。）
　式（Ａ１）で示される化合物から、方法Ａ－１およびＡ－２により、本発明で使用される、式（Ａ３）のボロン酸誘導体を合成する方法である。以下に詳細に記載する。
　１）方法Ａ－１：アミノ基の保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ａ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｇはアミノ保護基を示す。）
　式（Ａ１）で示される化合物の窒素に保護基（式中のＰｇ）を導入する工程である。保護基としては、特に限定されないが、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基などのカルバメート系官能基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基などを用いることができる。上記の保護基は、公知の方法に従って導入できるが、例えばｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の場合は、二炭酸ジ－ｔ－ブチルを用い、トリエチルアミンなどの有機塩基、または水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基存在下、反応溶媒としてはＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジクロロメタン、またはそれらと水との混合溶媒を用いて反応させればよく、場合によっては、Ｎ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒量添加することで反応の進行が促進される。反応温度は０℃程度から室温が好ましいが、反応の進行によって適宜選択すればよい。
　２）方法Ａ－２：ボロン酸誘導体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ａ２）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｇはアミノ保護基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基など）を示す。Ｒ’としては、水素、またはアルキル、アリール、アルケニル、アシル、アミノ、アルコキシ、スルファモイル、カルバモイルなど、置換基として適切な任意のものを挙げることができる。また２つのＲ’が一緒になって環を形成していてもよい。）
　塩基存在下において、式（Ａ２）の化合物にホウ酸化合物を反応させることで、式（Ａ３）のボロン酸誘導体を得る工程である。例えば、ボロン酸エステルへの変換は、式（Ａ２）で示される化合物をｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウムを用いてリチオ化した後に、ホウ酸エステルを作用させることにより式（Ａ３）で示される化合物に変換できる。反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサンなどアルキルリチウムと反応しない溶媒でなければ特に限定されない。リチオ化反応の温度は、－７８℃程度の低温から０℃程度が好ましく、ホウ酸エステル添加後は室温まで昇温させても良い。ホウ酸エステルは、メチルエステルまたはイソプロピルエステルが好ましく、反応後に水、または、希塩酸水溶液などを添加することで有機ボロン酸に変換できる。
　また、式（Ａ３）に示される化合物は、式（Ａ２）で示される化合物、上記の（３）に記載のパラジウム触媒、塩基、反応溶媒、およびビス（ピナコラト）ジボラン存在下、室温から溶媒の沸点程度で反応させることにより得ることができる。
　以下の一般合成法１～８において、本発明の化合物の合成方法を示す。
　（一般合成法１）：Ｙ＝Ｎ、Ｚが単結合である場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｂ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｌ１およびＬ２は、ハロゲン、または脱離基を示す。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が、脱離基としては、トリフルオロメタンスルホン酸エステル（ＯＴｆ）基が好ましい。Ｒ’としては、水素、またはアルキルが好ましい。また２つのＲ’が一緒になって環を形成していてもよい。）
　式（Ｂ１）に示される化合物とボロン酸誘導体を用いて、鈴木カップリング反応を行って置換基Ｒ１を導入し、式（Ｂ２）で示される化合物を合成する工程である。さらに同様に、式（Ｂ２）に示される化合物ともう１種のボロン酸誘導体とを反応させて置換基Ｘを導入し、式（Ｂ３）で示される化合物を合成する工程である。
　この際、（３）に示したパラジウム触媒、場合によっては（４）に示すホスフィン配位子、および（２）に示す塩基存在下で鈴木カップリング反応を行うのが好ましい。有機ボロン酸誘導体は、入手可能な場合は市販化合物を用い、ならびに一般合成法０の方法に従い合成することができる。
　反応溶媒としては（１）記載の反応溶媒を用いることができ、ジオキサン、ＤＭＦ、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、低級アルコール、トルエンおよびその混合液が好ましいが、本条件下で反応する溶媒でなければ特に限定されない。反応温度は特に限定されないが、室温～２００℃で行うことができ、反応性の低い場合は適宜加温して調製することができる。塩基としては、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの固体もしくは水溶液が好ましい。
　（一般合成法２）：Ｙ＝ＣＲ４、Ｚが単結合である場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｃ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｌ１およびＬ２は、ハロゲン、または脱離基を示す。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が、脱離基としては、トリフルオロメタンスルホン酸エステル（ＯＴｆ）基が好ましい。Ｒ’としては、水素、またはアルキルが好ましい。また２つのＲ’が一緒になって環を形成していてもよい。）
　式（Ｃ１）に示される化合物にボロン酸誘導体を反応させて置換基Ｘを導入し、式（Ｃ２）で示される化合物を合成する工程である。さらに同様に、式（Ｃ２）に示される化合物にもう１種のボロン酸誘導体を反応させて置換基Ｒ１を導入し、式（Ｃ３）で示される化合物を合成する工程である。反応条件は、上記の一般合成法１と同様の方法で行えばよい。
　式（Ｃ１）で示される化合物において、Ｌ１置換基が置換している位置にＬ２置換基が置換し、Ｌ２置換基が置換している位置にＬ１置換基が置換した化合物を出発原料に用いた場合は、Ｒ１－Ｂ（ＯＲ’）２を第一段階で反応させ、Ｘ－Ｂ（ＯＲ’）２を第二段階で反応させることにより、　式（Ｃ３）で示される化合物を合成することができる。
　（一般合成法３）：Ｚが置換もしくは非置換のアルケニレンの場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｄ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。alkは、炭素数１～３のアルキルが好ましい。）
　式（Ｄ１）に示される化合物に以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
を反応させて、式（Ｄ２）で示される化合物を合成する工程である。反応条件としては、Horner-Wadsworth-Emmons反応において適切な塩基、溶媒および温度で行えばよい。好ましい溶媒としては、ＴＨＦなどのエーテル類が挙げられる。塩基としては、（２）に記載の塩基を用いることができる。反応温度は、－７８℃～溶媒の沸点までで行うことができる。
　（一般合成法４）：Ｚが置換もしくは非置換のアルキニレンの場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｅ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｌは、ハロゲン、または脱離基を示す。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が、脱離基としては、トリフルオロメタンスルホン酸エステル（ＯＴｆ）基が好ましい。）
　式（Ｅ１）に示される化合物にアルキレンを反応させて、式（Ｅ２）で示される化合物を合成する工程である。この際、（３）に示したパラジウム触媒、場合によっては（４）に示すホスフィン配位子、（２）に示す塩基存在下および銅触媒を用いるのが好ましい。例えば、パラジウム触媒として塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、銅触媒としてヨウ化銅（ＣｕＩ）、塩基としてトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を用いることができる。溶媒としては、（１）に示した溶媒を用いることができる。反応温度は、室温～200℃まで可能だが、反応の進行程度によって適宜選択すればよい。
　（一般合成法５）：Ｚが－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－である場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｆ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｌは、ハロゲン、または脱離基を示す。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が、脱離基としては、トリフルオロメタンスルホン酸エステル（ＯＴｆ）基が好ましい。）
　式（Ｆ１）に示される化合物と、式：Ｒ１－Ｕ－Ｎ（Ｒｃ）Ｈの化合物とをマイクロウェーブ反応装置を用いて反応させて、式（Ｆ２）で示される化合物を合成する工程である。反応条件としては、（１）記載の反応溶媒、ならびに（２）記載の塩基を用いることができる。反応温度は、氷冷下～200℃まで可能だが、反応の進行程度によって適宜選択すればよい。
　また式（Ｆ２）に示される化合物は、パラジウム触媒存在下でカップリング反応を行うことにより合成することもできる。その際、反応条件は、上記の一般合成法１と同様の方法で行えばよく、反応溶媒、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基存在下で反応させることができる。塩基も（２）記載の塩基を用いることができるが、好ましくは、金属塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなど）、金属アルコキシド（ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシドなど）、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）、２，６－ルチジンなど）を用いることができるが、用いなくて良い場合もある。溶媒は上記の求核置換反応と同様の溶媒を用いることができるが、好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼンなど）、およびアルコール類である。反応温度は、室温～200℃まで可能だが、反応の進行程度によって適宜選択すればよい。
　（一般合成法６）：Ｚが－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－である場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｇ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　１）方法Ｇ－１：
　式（Ｇ１）に示される化合物と、式：Ｒ１－Ｕ－ＣＯ２Ｈの化合物とを塩基および縮合剤存在下で反応させ、式（Ｇ２）で示される化合物を合成する方法である。
　反応溶媒としては、（１）記載の反応溶媒を用いることができるが、中でもＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、またはジオキサンが好ましいが、本条件下で反応する溶媒でなければ特に限定されない。
　塩基としては、（２）記載の塩基を用いることができるが、好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、有機アミン等が挙げられる。塩基は必ずしも使用する必要はないが、必要に応じて用いることができる。
　縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、O－（7－アザベンゾトリアゾ－ル－1－イル）－1,1,3,3－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ－ト（ＨＡＴＵ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）などを用いることができる。また、これらの試薬は、例えば1－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、1－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、1－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などと組み合わせて使用することができる。反応温度、反応時間は特に限定されないが、温度は氷冷下～溶媒の沸点まで可能であり、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
　２）方法Ｇ－２：
　さらに、式（Ｇ１）に示される化合物と、式：Ｒ１－Ｕ－ＮＣＯの化合物とを塩基存在下で反応させ、式（Ｇ３）で示される化合物を合成する方法である。
　反応溶媒としては、（１）記載の反応溶媒を用いることができるが、中でもＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、またはジオキサンが好ましいが、本条件下で反応する溶媒でなければ特に限定されない。
　塩基としては、（２）記載の塩基を用いることができるが、好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、有機アミン、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）等が挙げられる。反応温度、反応時間は特に限定されないが、温度は氷冷下～溶媒の沸点まで可能であり、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
　（一般合成法７）：Ｚが－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－である場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｈ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｈ１）に示される化合物と、式：Ｒ１－Ｕ－ＯＨの化合物とを塩基存在下で反応させ、式（Ｈ２）で示される化合物を合成する方法である。反応条件は、一般合成法６の方法Ｇ－２と同様に行えばよい。
　（一般合成法８）：Ｚが－Ｔ－Ｏ－Ｕ－である場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｉ１）および式（Ｉ２）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｌは、ハロゲン、または脱離基を示す。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が、脱離基としては、トリフルオロメタンスルホン酸エステル（ＯＴｆ）基が好ましい。）
　１）方法Ｉ－１：Mitsunobu反応
　式（Ｉ１）の化合物と式：Ｒ１－Ｕ－ＯＨの化合物を、アゾジカルボン酸エステルおよびホスフィン存在下で反応させることにより、式（Ｉ３）の化合物を合成する工程である。
　アゾジカルボン酸エステルとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などが挙げられる。また、ホスフィンとしては、（４）記載のものが挙げられるが、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびトリn-ブチルホスフィン（Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３）が好ましい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、温度は氷冷下～溶媒の沸点まで可能であり、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
　２）方法Ｉ－２：Ｏ－アルキル化反応
　式（Ｉ１）の化合物と式：Ｒ１－Ｕ－Ｌの化合物を、塩基存在下で反応させることにより、式（Ｉ３）の化合物を合成する工程である。塩基としては、（２）記載の塩基を用いることができるが、好ましくは、例えば金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、有機アミン等が挙げられる。塩基は必ずしも使用する必要はないが、必要に応じて用いることができる。反応溶媒としては（１）記載の反応溶媒を用いることができるが、中でもＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、またはジオキサンが好ましいが、本条件下で反応する溶媒でなければ特に限定されない。反応温度、反応時間は特に限定されないが、温度は室温～200℃まで可能であり、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
　３）方法Ｉ－３：求核置換反応またはカップリング反応
　式（Ｉ２）の化合物と式：Ｒ１－Ｕ－ＯＨの化合物を、塩基存在下で反応させ、式（Ｉ３）の化合物を合成する工程である。反応条件は、上記方法Ｉ－２と同様に行えばよい。
　また、式（Ｉ２）の化合物と式：Ｒ１－Ｕ－ＯＨの化合物を、パラジウム触媒存在下でカップリング反応を行うことにより合成することもできる。反応条件は、一般合成法５に記載の方法と同様に行えばよい。
　（一般合成法９）：Ｚが－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－である場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｊ１）は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｊ１）に示される化合物と、式：Ｒ１－Ｕ－Ｎ（Ｒｃ）Ｈの化合物とを塩基および縮合剤存在下で反応させ、式（Ｊ２）で示される化合物を合成する方法である。反応条件は、上記方法Ｇ－１と同様に行えばよい。
　（医薬）
　本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
　投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口をあげることができる。
　投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
　非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
　局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコール等または局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を用いて調製し、座剤として提供される。
　本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
　本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ／人、好ましくは５～５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
　本発明の化合物は全て、哺乳類におけるキナーゼ依存性疾患の制御のためのキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール－３－キナーゼに関連するものとしての治療用途に直ちに適用可能である。
　本発明の化合物は、好ましくは、０．１nmol/L～１０μmol/Lの範囲内のＩＣ５０値をもつような化合物である。４つのタイプのクラスＩ　ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼの中の１つ（たとえば、α、β、γ、δ）を選択的に阻害する能力を持つ本発明中の特定の化合物を選択できる。たとえば、γ型のみ選択的に阻害するものを利用することにより、リンパ球、好中球など炎症に関連する疾患のみを処置することができる。α型に選択的なものであれば、選択的な抗がん剤としての有用性を見出しうる。
　ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患は、異常なホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ酵素活性により開始／維持される炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍（過増殖性失調）、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症等を含む。例えば乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、がん、アテローム性硬化症、および抗血管形成（例えば、腫瘍成長、糖尿病性網膜症）を含む。具体的には、たとえば、本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎，間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
　本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　古典的なＰＩ３Ｋ阻害剤であるウォルトマンニンは、阻害選択性が低く、毒性が高いなどする結果、細胞毒性が高い。それ故、細胞毒性を計測する通常の試験を用いることにより、選択性の欠如により好ましくない副作用を引起しがちなＰＩ３Ｋ阻害剤（もしくは他のクラスのキナーゼのインヒビター）を同定することができる。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
　以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
　使用機器、及び測定条件などは下記に記載したものを採用した。
　本明細書および実施例中において、以下の略号を使用する。
ＤＭＡ：N,N－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：N,N－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：N－メチルピロリドン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
　ＬＣ／ＭＳは以下の３条件で測定した。
　（メソッドＡ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　ＬｕｎａＣ１８（２）　（５μｍ、５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　０－３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
　（メソッドＢ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８　（５μｍ　５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：２　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０mmol/L炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
　０－３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
　（メソッドＣ）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、５０ｘ３．０ｍｍ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　０－３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
　（メソッドＤ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｘｂｒｉｇｄｅ　Ｃ１８　（５μｍ　４．６×５０ｍｍ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　０－３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１
００％の溶液を用いた。
　（合成実施例）
　（実施例１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　化合物（2）および化合物（3）はTetrahedron.　Lett.　2006,　47,　4665に記載の方法に従い合成した。
　（実施例２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　第2-1工程
　化合物（5）はJ.　Org.　Chem.　2002,　67,　7551に記載の方法に従い合成した。
　第2-2工程
　化合物（5）（754　mg,　3.11　mmol）のＴＨＦ溶液にホウ酸トリイソプロピル（1.077　mg,　4.67　mmol）を加えたものを0　℃に冷却し、2.0　mol/L　リチウムジイソプロピルアミド－ＴＨＦ溶液（1.945　mL,　3.89　mmol）を1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液をさらに30分撹拌し、2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。有機層はさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル‐水系から再結晶することにより、目的物（6）（86　mg,　15%）を褐色粉末として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　11.38(1H,s),　8.45(2H,s),　8.13(1H,s),　7.57(1H,d,J=7.6　Hz),　7.42(1H,d,J=7.6　Hz),　7.16(1H,s)。
　（実施例３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　2,4-ジクロロピリミジン（7）（149　mg,　1.00　mmol）のジオキサン溶液に２mol/L炭酸ナトリウム水溶液（2　mL）、Pd　EnCat　TPP30（登録商標）（Aldrich社）（85　mg）、４－クロロフェニルボロン酸（156　mg,　1.00　mmol）を加えたものを、窒素雰囲気下、100　℃で１時間加熱した。この反応液を室温まで冷却後、1-ピラゾール-3-ボロン酸（112　mg,　1　mmol）のＤＭＦ溶液を加えた。その後、再び100℃で2時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えろ過し、分液抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（Ｉ－４）（36　mg,　14%）を無色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　13.83(1H,m),　8.89(1H,d,J=5.31　Hz),　8.39(1.6H,m),　7.96(1.0H,d,J=5.31　Hz),　7.71-7.61(2.6H,m),　7.04(1H,m)。
　（実施例４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　第4-1工程
　水酸化カリウム（2.26　g,　40.3　mmol）を少量の蒸留水に溶解させ濃縮した溶液に、ＴＨＦ、18-クラウン-6（1.42　g,　5.37　mmol）、ベンジルアルコール（4.17　ml,　40.3　mmol）を加え、0　℃で撹拌させた。そののち化合物（7）（4.00　g,　26.8　mmol）を加え、0　℃で30分間撹拌した。反応後、反応液に水を加え、酢酸エチルで分液した。有機層はさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（8）（4.12　g,　70％）を無色液体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.49(1H,d,J=5.6　Hz),　7.35-7.50(5H,m),　7.05(1H,d,J=5.6　Hz),　5.42(2H,s)。
　第4-2工程
　化合物（8）（4.00　g,　18.1　mmol）の1,2-ジメトキシエタン溶液に化合物（3）（7.56　g,　27.2　mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.05　g,　0.906　mmol）、炭酸水素ナトリウム（3.05　g,　36.3　mmol）、水を加え100　℃で2時間加熱還流を行った。反応後、反応液に水を加え、酢酸エチルで分液した。有機層をさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（9）（6.00　g,　99％）を白色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.65(1H,d,J=5.6　Hz),　7.33-7.63(6H,m),　7.04(1H,m),　6.96(1H,d,J=5.6　Hz),　6.64-6.70(1H,m),　5.53(2H,s),　3.80-3.86(1H,m),　3.46-3.53(1H,m),　1.40-2.45(6H,m)。
　第4-3工程
　化合物（9）（336　mg,　1.00　mmol）のジクロロメタン溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（91　μL,　1.00　mmol）、アニソール（164　μL,　1.50　mmol）を加え、0　℃で撹拌させた。そののちトリフルオロ酢酸（231　μL,　3.00　mmol）を滴々追加し、0　℃で10分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（10）（267　mg,　79％）を白色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.57(1H,d,J=5.6　Hz),　8.00(1H,d,J=2.4　Hz),　7.31-7.58(5H,m),　6.99(1H,d,J=2.4　Hz),　6.90(1H,d,J=5.6　Hz),　5.48-5.55(3H,m),　3.83-4.03(1H,m),　3.61-3.73(1H,m),　1.50-2.23(6H,m)。
　第4-4工程
　化合物（10）（200　mg,　0.595　mmol）のメタノール溶液に20　wt%水酸化パラジウム（41.7　mg,　0.059　mmol）を加え、室温で2時間水素を添加し続けた。反応後、反応液をセライトにて濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで化合物（11）（136　mg,　93%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.05(1H,d,J=2.4　Hz),　7.94(1H,d,J=6.4　Hz),　6.94(1H,d,J=2.4　Hz),　6.25(1H,d,J=6.4　Hz),　5.48-5.54(1H,m),　3.90-3.99(1H,m),　3.60-3.71(1H,m),　1.47-2.27(6H,m)。
　第4-5工程
　化合物（11）（160　mg,　0.650　mmol）のトルエン溶液にN,N-ジメチルアニリン（371　μL,　2.92　mmol）、オキシ塩化リン（151　μL,　1.62　mmol）を順次加え、50　℃で1時間撹拌させた。反応後、重曹水20　ml加え、酢酸エチルで分液した。有機層をさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（12）（124　mg,　72％）を無色の液体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.82(1H,d,J=5.2　Hz),　8.03(1H,d,J=2.4　Hz),　7.61(1H,d,J=5.2　Hz),　6.97(1H,d,J=2.4　Hz),　5.49-5.55(1H,m),　3.93-4.01(1H,m),　3.62-3.73(1H,m),　1.51-2.24(6H,m)。
　第4-6工程
　化合物（12）（25.0　mg,　94　μmmol）のＴＨＦ溶液に3,4-ジメトキシアニリン（15.9　mg,　104　μmol）、ジイソプロピルエチルアミン（25　μL,　142　μmmol）を加え、マイクロ波を照射にて180　℃、1時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（Ｉ－４１）（24.6　mg,　88％）を褐色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ12.90-13.65(1H,m),　9.51(1H,s),　8.27(1H,d,J=5.6　Hz),　7.08-7.92(3H,m),　6.90-7.00(1H,m),　6.85(1H,s),　6..63(1H,d,J=5.6　Hz),　3.82(3H,s),　3.75(3H,s)。
　（実施例５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　第5-1工程
　化合物（12）（30.0　mg,　113　μmol）の1,2-ジメトキシエタン溶液に4-（tert-ブチルジメチルシロキシ）-3-メトキシフェニルボロン酸（36.2　mg,　128　μmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（6.6　mg,　5.7　μmol）、炭酸水素ナトリウム（19.0　mg,　227　μmol）、水を順次加え100　℃で6時間加熱を行った。反応後、反応液に水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を濃縮し、粗生成物として目的物（Ｉ－７６）を得た。
LC-MS（メソッドA）　:　1.56　min,　[M+H]＝353.2。
　第5-2工程
　化合物（Ｉ－７６）のエタノール溶液に2.0　mol/L塩酸－エタノール溶液（567　μl,　1.13　mmol）を加え50　℃で3時間加熱を行った。反応後、反応液を濃縮しカラムクロマトグラフィーにて精製することで目的物（Ｉ－７７）（11.6　mg,　38％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　13.3-14.0(1H,　brs),　9.74(1H,s),　8.77(1H,d,J=5.2　Hz),　8.00(1H,s),　7.87(1H,d,J=5.2　Hz),　7.85(1H,d,J=8.0　Hz),　7.71(1H,s),　7.03(1H,s),　6.95(1H,d,J=8.0　Hz),　3.95(3H,s)。
　（実施例６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　第6-1工程
　化合物（7）（4.30　g,　28.9　mmol）のジオキサン溶液に3,4-ジメトキシフェニルボロン酸（4.99　g,　27.4　mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.67　g,　1.44　mmol）、炭酸ナトリウム（9.18　g,　86.6　mmol）、水を順次加え100　℃で4時間加熱還流を行った。反応後、反応液に水を加え、酢酸エチルで分液した。有機層はさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（13）（4.09　g,　57％）を白色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.71(1H,d,J=5.2　Hz),　8.07(1H,d,J=5.2　Hz),　7.80(1H,d,J=8.0　Hz),　7.69(1H,s),　7.10(1H,d,J=8.0　Hz),　3.87(3H,s),　3.85(3H,s)。
　第6-2工程
　化合物（13）（1.00　g,　3.99　mmol）の1,2-ジメトキシエタン溶液に1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-（tert-ブチルジメチルシロキシ）-1H-インドール-2-イルボロン酸（1.72　g,　4.39　mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（230　mg,　199　μmol）、炭酸ナトリウム（670　mg,　7.98　mmol）、水を加え100　℃で4時間加熱還流を行った。反応後、反応液に水を加え、酢酸エチルで分液した。有機層はさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（32）（559　mg,　31％）を白色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　9.33(1H,s),　8.86(1H,d,J=5.2　Hz),　7.99(1H,d,J=5.2　Hz),　7.79-7.91(3H,m),　6.88-7.15(4H,m),　3.81-3.89(6H,m),　1.24(9H,s)。
　第6-3工程
　化合物（32）（50.0　mg,　112　μmol）のＤＭＦ溶液に炭酸カリウム（46.3　mg,　335　μmol）、ブロモ酢酸tert-ブチル（49　μL,　335　μmol）を加え室温で12時間撹拌した。反応後、反応液に水を加え、酢酸エチルで分液した。有機層はさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（33）（43　mg,　69％）を白色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.87(1H,d,J=5.2　Hz),　8.02(1H,d,J=5.2　Hz),　7.80-7.99(3H,m),　7.02-7.23(4H,m),　4.70(2H,s),　3.81-3.90(6H,m),　1.43(9H,s),　1.25(9H,s)。
　第6-4工程
　化合物（33）（43　mg,　77　μmol）のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸（59　μL,　776　μmol）を加え室温で3時間撹拌した。反応後、反応液を濃縮しカラムクロマトグラフィーにて精製することで目的物（Ｉ－４９）（12.0　mg,　39％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　12.20-13.50(1H,　brs),　11.65(1H,s),　8.77(1H,d,J=4.8　Hz),　7.90-8.02(2H,m),　7.84(1H,d,J=4.8　Hz),　7.39-7.48(1H,m),　7.29(1H,s),　7.02-7.14(2H,m),　6.81-6.92(1H,m),　4.65(2H,s),　3.93(3H,s),　3.84(3H,s)。
　（実施例７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　第7-1工程
　化合物（13）（75.0　mg,　301　μmol）のジオキサン溶液に化合物6（84.0　mg,　452　μmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（17.4　mg,　15　μmol）、炭酸ナトリウム（50.6　mg,　602　μmol）、水を順次加え100　℃で3時間加熱還流を行った。反応後、反応液に水を加え、酢酸エチルで分液した。有機層はさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（Ｉ－６７）（47.4　mg,　44％）を白色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　12.37(1H,s),　8.82-8.91(1H,m),　8.23(1H,s),　7.91-8.10(3H,m),　7.48-7.73(3H,m),　7.12-7.21(1H,m),　3.96(3H,s),　3.88(3H,s)。
　第7-2工程
　化合物（Ｉ－６７）（40.0　mg,　112　μmol）のエタノール懸濁液に水酸化ナトリウム（449　mg,　11.2　mmol）、水を加え、120℃で4時間加熱した。反応後、反応液に1mol/Lクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（Ｉ－６９）（11.5　mg,　27％）を白色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　12.13(1H,s),　8.80-8.89(1H,m),　8.38(1H,s),　7.78-8.10(4H,m),　7.50-7.65(2H,m),　7.10-7.20(1H,m),　3.96(3H,s),　3.88(3H,s)。
　（実施例８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 
　第８－１工程
　3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(1g,　5.50　mmol)、2-クロロ-4-ヨードピリジン(1.58　g,　6.59　mmol)及び炭酸カリウム(2.28　g,　16.49　mmol)のTHF-H2O(2:1,30mL)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.32　g,　0.275　mmol)を加え、70℃にて13時間及び90℃にて24時間攪拌した。その後、反応液を水で薄め、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで化合物(1５)（1.55g,　5.50　mmol,100%,　純度88.5%,　7.7w/w%トリフェニルホスフィン及び3.7w/w%酢酸エチルを含む）を黄色油状物として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.40(1H,d,J=5.1　Hz),　7.86(1H,s),　7.74(1H,d,J=5.1　Hz),　7.36-7.46(2H,m),7.08(1H,d,J=8.1　Hz),　3.88(3H,s),　3.82(3H,s)。
　第８－２工程
　化合物(1５)(200mg,　0.709　mmol,純度88.5%,)及びN-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-1H-インドール-2-イルボロン酸(416mg,　1.06　mmol)のジメトキシエタン-水(9:1,　6ml)溶液に炭酸ナトリウム(225　mg,　2.13　mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(82mg,　0.071　mmol)を加え、100℃にて4時間攪拌した。その後、10%リン酸二水素ナトリウム水溶液-飽和食塩水溶液(1:1)で薄め、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水-飽和食塩水溶液(1:1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで粗生成物として化合物(１６)を得た。更なる精製は行わず、全量を次工程に用いた。
　第８－３工程
　化合物(１６)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)に1　mol/Lフッ化テトラブチルアンモニウム-テトラヒドロフラン溶液(0.85　mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。その後、10%リン酸二水素ナトリウム水溶液で薄め、酢酸エチルで抽出、有機層を水-飽和食塩水溶液(1:1)、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで化合物(１７)（258mg,　0.577　mmol,　81%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　9.92(1H,s),8.63(1H,d,J=5.1　Hz),　8.02(1H,s),　7.70(1H,d,J=5.1　Hz),7.45-7.53(3H,m),　7.17(1H,t,J=7.1　Hz),　7.06-7.13(2H,m),　6.66(1H,d,J=7.6　Hz),　3.88(3H,s),　3.83(3H,s),　1.27(9H,s)。
　第８－４工程
　化合物(１７)(246mg,　0.551　mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.5　mL)に2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸メチル(0.086　mL,　0.661mmol)及び炭酸セシウム(359　mg,　1.102　mmol)を加え、60℃にて2.5時間攪拌した。その後、水で薄め、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで粗生成物として化合物(１８)を黄色固体として得た。更なる精製は行わず、全量を次工程に用いた。
　第８－５工程
　化合物(１８)の塩化メチレン(2.5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、室温にて2時間攪拌し、その後、溶媒を減圧留去した。残渣を10%炭酸カリウム水溶液で薄め、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで化合物(Ｉ－２２２)(211.3mg,　0.473　mmol,　86%)を黄色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　11.7(1H,s),8.61(1H,d,J=4.5　Hz),　8.32(1H,s),　7.59(1H,d,J=4.5　Hz),7.48-7.53(2H,m),　7.36(1H,s),　7.15(1H,d,J=7.1　Hz),　7.10(1H,d,J=8.6Hz),　7.00(1H,dd,J=8.6,　7.1　Hz),　6.25(1H,d,J=7.6　Hz),3.93(3H,s),　3.84(3H,s),　3.73(3H,s),　1.65(6H,s)。
　第８－６工程
　化合物(Ｉ－２２２)(207.9mg,　0.466　mmol)のテトラヒドロフラン-メタノール(1:1)(4　mL)溶液に2　mol/L　水酸化ナトリウム水溶液(2　mL)を加え、終夜攪拌した。その後、10%リン酸二水素ナトリウム水溶液で薄め、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、黄色固体として化合物(Ｉ－２２３)(186.6mg,　0.431　mmol,　93%)を得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　12.3-13.8(1H,br),　11.7(1H,s),　8.61(1H,d,J=4.0　Hz),　8.31(1H,s),　7.59(1H,d,J=4.0　Hz),　7.48-7.54(2H,m),　7.35(1H,s),　7.08-7.15(2H,m),　7.00(1H,t,J=7.5Hz),　6.36(1H,d,J=7.5　Hz),　3.93(3H,s),　3.84(3H,s),　1.63(6H,s)。
　（実施例９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　上記実施例６記載の合成法に準じて合成した化合物（Ｉ－２０４）(40　mg,　0.099　mmol)のテトラヒドロフラン-メタノール(1:1)(2　mL)溶液に2　mol/L　水酸化ナトリウム水溶液(1　mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。その後、10%リン酸二水素ナトリウム水溶液で薄め、酢酸エチルで抽出、有機層を10%リン酸二水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた固体を50%酢酸エチル-ヘキサンに懸濁させ、瀘取した後、減圧乾燥(約400Pa,　60℃)し、黄色固体として化合物(Ｉ－２０５)(31.8　mg,　0.073　mmol,　74%)を得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　12.4-13.5(1H,br),　11.7(1H,s),　10.1(1H,s),　8.77(1H,d,J=4.5　Hz),　8.32(2H,d,J=7.7　Hz),　7.77(1H,d,J=4.5　Hz),　7.35(1H,s),　7.16(1H,d,J=8.1Hz),　7.06(1H,t,J=8.1　Hz),　6.97(2H,d,J=7.7　Hz),　6.37(1H,d,J=8.1　Hz),　4.03(2/2H,q,J=6.6　Hz),　1.99(3/2H,s),　1.63(6H,s),1.18(3/2H,d,J=6.6　Hz)。
　（実施例１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　第１０－１工程
　上記実施例５記載の合成法に準じて合成した化合物（１９）（97　mg,　0.245　mmol）のエタノール溶液に2.0　mol/L塩酸‐エタノール溶液（1.223　ml,　2.45　mmol）を加え60℃で1時間加熱を行った。反応後、生成した沈殿物を濾過し、少量のエタノールで洗浄することで目的物（Ｉ－１８）（35.0　mg,　41％）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.88(1H,d,J=5.6　Hz),　8.07(1H,d,J=5.6　Hz),　7.73(1H,d,J=2.0　Hz),7.69　(2H,s),　7.06(1H,d,J=2.0　Hz),　3.95　(6H,s),　3.76　(3H,s)
　（実施例１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　第１１－１工程
　1,1,1,2,2,2-ヘキサブチルジスタナン（1.496ml,　2.99　mmol）のTHF溶液を0　℃に冷却し、2.64　mol/L　n-ブチルリチウム－ヘキサン溶液（1.058　mL,　2.79　mmol）を滴々加えた後、反応液を0℃でさらに30分撹拌した。反応液をさらに-78　℃まで冷却し、化合物（１3）（500　mg,　2.00　mmol）のTHF溶液を滴々加え、-78℃を維持したまま2時間撹拌した。その後、0　℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチを行った。有機層はさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（２０）（377mg,　37％）を無色の液体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.69(1H,d,J=5.2　Hz),　7.75-7.87　(3H,m),　7.10(1H,d,J=8.0　Hz),　3.85　(3H,s),3.84　(3H,s),　1.50-1.70　(6H,m),　1.25-1.37　(6H,m),　1.13　(6H,t,J=7.6Hz),　0.83　(9H,t,J=7.2　Hz)。
　第１１－２工程
　化合物（２０）（50.0　mg,　0.099　mmol）のジオキサン溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（7.62　mg,　6.6μmol）、2-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（13.0　mg,　0.066　mmol）を加え、マイクロ波を照射にて200　℃、1時間攪拌した。反応後、重曹水を加え、酢酸エチルで分液した。有機層をさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（Ｉ－１３２）（9.6mg,　44％）を白色粉末として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　13.22(1H,s),8.97(1H,d,J=4.8　Hz),　7.15-8.23　(8H,m),　3.95　(3H,s),　3.89　(3H,s)
　（実施例１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　第１２－１工程
　化合物（２１）（５００　ｍｇ、３．１７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７．５　ｍＬ）に対し、アニリン（０．３４８　ｍＬ、３．８１　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４８　ｍｇ、３．８１　ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６６５　ｍＬ、３．８１　ｍｍｏｌ）を室温にて順次加え、４時間半攪拌した。一晩室温静置後、室温にて反応液に氷水、酢酸エチルを加え、分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒で洗浄することで目的物（２２）（５６６　ｍｇ、７７％）を無色固体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:10.55　(1　H,s),　8.61(1H,dd,J=5.03,　0.76　Hz),　7.98(1H,dd,J=1.53,　0.76　Hz),　7.85(1H,dd,J=5.03,　1.53　Hz),　7.77-7.72　(2H,m),7.41-7.33　(2H,m),　7.17-7.11　(1.0H,m)。
　第１２－２工程
　化合物（２２）（２０　ｍｇ、８６μｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（１．５　ｍＬ）に１－（ｔ－ブチルオキシカルボニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イルボロン酸（３６　ｍｇ、１２９　μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．９　ｍｇ、８．６　μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７．３　ｍｇ、２５８　μｍｏｌ）、水（０．１６７　ｍＬ）を順次添加し、１００℃で１時間加熱還流した。一晩室温静置後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２３）（２４．５　ｍｇ、６６％）を淡黄色液体として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:10.56(1H,s),　8.88(1H,d,J=4.55　Hz),　8.22(1H,s),　8.10-8.03(1H,m),　7.91(1H,s),　7.83-7.77　(2H,m),　7.53(1H,d,J=7.58　Hz),　7.44-7.37(2H,m),　7.30-7.22(1H,m),　7.20-7.09　(2H,m),　1.29　(9H,s)。
　第１２－３工程
　化合物（２３）（２３．９ｍｇ、５５μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．７５　mＬ）にトリフルオロ酢酸（０．７５　mＬ）を室温にて加え、１時間室温にて攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル、飽和重曹水、水を加え、さらにヘキサンを加えて結晶化させた。減圧濾過し、残渣をヘキサン－酢酸エチル混合溶液で洗浄し、減圧乾燥して目的物Ｉ－２５８（１２．９　ｍｇ、７０％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:11.92(1H,　br　s),　10.60(1H,　br　s),　8.84-8.80(1H,m),　8.44(1H,s),　7.84-7.74(3H,m),　7.50-7.34　(4H,m),　7.27(1H,s),　7.20-7.13(1H,m),　7.05-6.97(1H,m)。
　（実施例１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　第１３-１工程
　化合物（８）（500　mg,　2.23　mmol）の1,2-ジメトキシエタン（12　ml）溶液に、1-（tert-ブトキシカルボニル）-5-（tert-ブチルジメチルシロキシ）-1H-インドール-2-イルボロン酸（1.15　g,　2.95mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（131　mg,　0.113　mmol）、炭酸カリウム（940　mg,　6.80　mmol）、水（7.5　ml）を順次加え、100　℃で40分間加熱を行った。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（２５）（1.04g,　87％）を淡黄色の液体として得た。
LC-MS（メソッドD）　:　3.33　min,　[M+H]＝532.1。
　第１３-２工程
　化合物（２５）（700　mg,　1.32mmol）のテトラヒドロフラン（12　ml）溶液に、1mol/lテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（1.98　ml,　1.98　mmol）を加え、そのまま30分間攪拌を行った。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（２６）（459mg,　84％）を白色固体として得た。
LC-MS（メソッドD）　:　2.25　min,　[M+H]＝418.1。
　第１３-３工程
　化合物（２６）（400　mg,　0.958mmol）のDMF（8　ml）溶液に、炭酸セシウム（468　mg,　1.44mmol）、2-ブロモイソ酪酸メチル（347　mg,　1.92　mmol）を加え80　℃で3時間加熱を行った。反応後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（２７）（306mg,　62％）を無色の液体として得た。
LC-MS（メソッドD）　:　2.75　min,　[M+H]＝518.1。
　第１３-４工程
　化合物（２７）（300　mg,　0.580mmol）に、1mol/lナトリウムメトキシドのメタノール溶液（5.00　ml,　5.00mmol）を加え、50　℃で1時間加熱を行った。反応後、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（Ｉ－２６０）（26mg,　11％）を無色の液体として得た。
LC-MS（メソッドD）　:　2.40　min,　[M+H]＝418.1。
また、副生成物（Ｉ－１４２）（52　mg,　22％）を白色固体として得た。
LC-MS（メソッドD）　:　2.07　min,　[M+H]＝404.0。
　（実施例１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　第１４-１工程
　（実施例１３）記載の第１３-３工程に準じて合成した化合物（２７）（4.20　g,　8.11　mmol）のメタノール（25　ml）／酢酸エチル（25　ml）混合溶液に、10　wt%パラジウム-炭素（1　g,　wet品）を加え、室温で3時間水素を添加し続けた。反応後、反応液をセライトにて濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶することで、化合物（２９）（1.22　g,　35%）を白色固体として得た。
LC-MS（メソッドD）　:　1.79　min,　[M+H]＝428.1。
　第１４-２工程
　化合物（２９）（1.30　g,　3.04mmol）のトルエン（13　ml）溶液に、N,N-ジメチルアニリン（1.16　ml,　9.12mmol）、オキシ塩化りん（0.424ml,　4.56　mmol）を加え50　℃で6時間加熱を行った。反応後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（３０）（710mg,　52％）を淡黄色の液体として得た。
LC-MS（メソッドD）　:　2.57　min,　[M+H]＝446.2。
　第１４-３工程
　化合物（３０）（120　mg,　0.269mmol）の1,4-ジオキサン（1.8　ml）溶液に、2-アミノチアゾール（81　mg,　0.81　mmol）、酢酸パラジウム（6.0　mg,　0.027　mmol）、（R）-（+）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（25　mg,0.040　mmol）、炭酸セシウム（105　mg,　0.323　mmol）を順次加え、マイクロ波を照射にて120　℃、3時間攪拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（３４）（85mg,　62％）を白色固体として得た。
LC-MS（メソッドD）　:　2.11　min,　[M+H]＝510.2。
　第１４-４工程
　化合物（３４）（84.0　mg,　0.165mmol）のクロロホルム（1.8　ml）溶液にトリフルオロ酢酸（2.5　ml,　33　mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応後、反応液を濃縮し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール（1.2　ml）／テトラヒドロフラン（1.2　ml）混合溶液に、2　mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2　ml,　0.82　mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応後、10%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化することで、化合物（Ｉ－１６９）（47　mg,　72%）を褐色固体として得た。
LC-MS（メソッドD）　:　1.44　min,　[M+H]＝396.1。
　（実施例１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　第１５-１工程
　化合物（３０）（100　mg,　0.204mmol）の1,2-ジメトキシエタン（2　ml）溶液に、フェノール（38　mg,　0.41　mmol）、カリウム-tert-ブトキシド（46mg,　0.41　mmol）を加え50　℃で1.5時間加熱を行った。反応後、反応液に10%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで目的物（３１）を粗生成物として得た。
　第１５-２工程
　化合物（３１）の粗生成物を用い、（実施例１４）記載の第１４-４工程に準じて合成し、化合物（Ｉ－１６４）（7.5　mg,　総収率9%）を淡黄色固体として得た。
LC-MS（メソッドC）　:　2.26　min,　[M+H]＝390.1。
　（結果）
　以下の表１に、化合物番号Ｉ－１～２５９についての物性値（ＬＣ／ＭＳ保持時間、質量スペクトル、またはＮＭＲスペクトル、測定条件）を示す。表中、「１/２　ＥｔＯＨ」および「１/２　ＥｔＯＡｃ」は、化合物がそれぞれ、エタノールおよび酢酸エチルの溶媒和物であることを示す。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
　（実施例１６：　PI3Kγ阻害活性の測定）
　次に、上記実施例にて合成した各化合物について、PI3Kγ阻害活性の測定を行った。
　（方法）
　化合物のPI3Kγ阻害活性はPI3-キナーゼ　HTRFTMアッセイ（Millipore）を用いて以下の手順で評価した。
　試験プレートの各ウェルに10%　DMSOを含む化合物溶液5　μL（化合物濃度として40　μmol/L）、基質溶液5　μＬ（40　μmol/L　ホスファチジルイノシトール（4,5）-ビスホスフェート、20　mmol/L　MgCl2、10　mmol/L　DTT）と酵素溶液5　μL（80　μg/mL　PI-3キナーゼ　γ、10　mmol/L　MgCl2、5　mmol/L　DTT）を加え10分間、静置した。
　その後、反応溶液（40　μmol/L　ATP、10　mmol/L　MgCl2、5　mmol/L　DTT）を5　μL添加し、30分間室温にて反応させた後に、EDTAおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリホスフェートを含む溶液5　μLを加え反応を終了させた。
　ユーロピウムで標識した抗GST抗体、GST-タグ化PHドメイン、アロフィコシアニン（Allophycocyanin）で標識したストレプトアビジンを含む検出試薬5　μLを加え18時間後にHTRF（励起波長330nm、測定波長620nm、665nm）を測定した。
　測定波長665nmで得られた蛍光量を620nmで得られた蛍光量で除した値をHTRF比とした．化合物非存在下のHTRF比を100%活性、PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比を0%活性として抑制率を算出し、50μmol/Lまたは10μmol/Lでの化合物のPI3Kγ阻害活性とした。
　（結果）
　結果を以下の表２に示す。表中、「μＭ」は「μmol/L」を表す。
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
　（実施例１７：AKTリン酸化阻害活性の測定）
　次に、細胞を用いて阻害活性があるかどうかを測定した。
　（方法）
（１）化合物のAKTリン酸化阻害活性は以下の手順で評価した。
（２）ヒト単核球様細胞株THP-1をRPMI-1640培地で洗浄後、5%CO2存在下、37度で3時間保温した後、ハンクス平衡化塩溶液（Hank's　balanced　salt　solution＝HBSS）で洗浄し、6.6x106/mLの細胞濃度に調整し実験に使用した。
（３）細胞懸濁液30　μLと0.2%　DMSO/HBSSを含む各化合物溶液60　μLを混和し37度で5分間予備保温した後、4　μg/mLのMCP-1を含むHBSSを30　μL加え、30秒間37度で保温した。
（４）30　μLの細胞溶解液（最終濃度：20　mmol/L　Tris-HCl（pH　7.5）、150　mmol/L　NaCl）、1　mmol/L　エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、1　mmol/L　エチレングリコ四酢酸（EGTA）、1%　Triton　X-100、2.5　mmol/L　ピロリン酸ナトリウム、1　mmol/L　β-グリセロホスフェート、1　mmol/L　オルトバナジン酸ナトリウム（Na3VO4）、1　μg/ml　ロイペプチン、50　nmol/L　４－アミジノフェニルメタンスルホニルフルオリド塩酸（APMSF））を加えて細胞を溶解させた。
（５）細胞溶液中のAKTリン酸化量はELISA法にて測定した。
（６）抗Phospho-Akt（Ser473）抗体（クローン193H12、ウサギ由来）を固層化したマイクロウェルプレートに調整した細胞溶解液100　μLを加え2時間37度にて保温し、0.05%　Tween-20を含むリン酸緩衝化生理食塩水（Phosphate　Buffered　Saline）で4回洗浄した。
（７）抗AKT1抗体（クローン2H10、マウス由来）を加え1時間37度にて保温し、同様に洗浄後、ホースラディシュペルオキシダーゼ（HRP）標識した抗マウスIgG抗体を反応させた。
（８）37度にて30分間、保温した後に、同様に洗浄後、100　μLの3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン（TMB）を加えて室温にて30分間反応させた。
（９）100　μLの１mol/L硫酸を加えて呈色反応を停止させた後、450nmの吸光度を測定した。
（１０）陽性対照（化合物非存在下のサンプル）の細胞溶解液の希釈列を検量として用いMCP-1非存在下のサンプル中のAKTリン酸化量を0%活性として抑制率を算出した。各化合物は１μmol/Lで測定した。
　（結果）各化合物の１μmol/Lでの阻害率を示す。
化合物Ｎｏ．Ｉ－８４：７２．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－８６：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０２：９１．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０７：８５．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０８：８１．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５０：８２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５１：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５２：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７４：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７５：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７８：８２．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９２：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０６：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０８：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１２：９１．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１５：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２１：９７．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２３：９７．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２４：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２７：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３０：８８．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４４：７６．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４５：９７．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４６：８８．０％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４７：８９．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４８：９１．５％。
　（実施例１８：PI3Kγ阻害活性（Ki値）の測定）
　化合物のPI3Kγ阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。
　10%　DMSO　200μmol/Lを含む化合物溶液5μLを10%　DMSO　化合物200、64、20、6.4、2、0.64、0.20μmol/L（必要に応じてより低濃度まで希釈する）を含む化合物溶液5μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて50、16、5、1.6、0.5、0.16、0.05　μmol/L（必要に応じてより低濃度）の化合物存在下でのPI3Kγの抑制率を求め、ロジスティック近似法または50%抑制を跨ぐ2濃度での直線回帰法によりIC50値を算出した。別途、化合物非存在下において反応開始時の反応溶液（40　μmol/L　ATP、10　mmol/L　MgCl2、5　mmol/L　DTT）中のATP濃度を80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625　μmol/Lに変更し、同様の方法にてHTRF比を測定した。PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比から各ATP濃度でのHTRF比を差し引いた値を反応速度vの定数倍としてラインウィーバー・バークプロット法によりミカエリス・メンテン定数Kmを算出した。化合物のKi値は次式（式中、「μＭ」は「μmol/L」を表す）によって算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000122
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２７：０．００７μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５４：０．００８μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０２：０．００９４μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２１：０．００７２μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２３：０．００２７μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２６：０．００６７μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２９：０．００１４μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３２：０．００４７μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４８：０．００４８μmol/L。
　（実施例１９：PI3Kα阻害活性の測定）
　化合物のPI3Kα阻害活性は、以下の手順で評価した。
　上記、実施例１６に準じて、酵素溶液（80　μg/mL　PI-3キナーゼ　γ、10　mmol/L　MgCl2、5　mmol/L　DTT）の80　μg/mL　PI-3キナーゼ　γを0.8　μg/mL　PI-3キナーゼ　αに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出しPI3Kα阻害活性とした。
　（実施例２０：PI3Kα阻害活性（Ki値）の測定）
　化合物のα阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。
　上記、実施例１８に準じて、酵素溶液（80　μg/mL　PI-3キナーゼ　γ、10　mmol/L　MgCl2、5　mmol/L　DTT）の80　μg/mL　PI-3キナーゼ　γを0.8　μg/mL　PI-3キナーゼ　αに変更し、また、PI3Kαを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kαに対するKi値を算出した。
　（実施例２１：PI3Kβ阻害活性の測定）
　化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下の手順で評価した。
　上記、実施例１６に準じて、酵素溶液（80　μg/mL　PI-3キナーゼ　γ、10　mmol/L　MgCl2、5　mmol/L　DTT）の80　μg/mL　PI-3キナーゼ　γを60　μg/mL　PI-3キナーゼ　βに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出しPI3Kβ阻害活性とした。
　（実施例２２：PI3Kβ阻害活性（Ki値）の測定）
　化合物のβ阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。
　上記、実施例１８に準じて、酵素溶液（80　μg/mL　PI-3キナーゼ　γ、10　mmol/L　MgCl2、5　mmol/L　DTT）の80　μg/mL　PI-3キナーゼ　γを60　μg/mL　PI-3キナーゼ　βに変更し、また、PI3Kβを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kβに対するKi値を算出した。
　（実施例２３：PI3KγとPI3Kαの選択性の算出方法）
　化合物のPI3Kγ/α選択性は、PI3Kαに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。
　（実施例２４：PI3KγとPI3Kβの選択性の算出方法）
　化合物のPI3Kγ/β選択性は、PI3Kβに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。
　（実施例２５　溶解性試験）
　（方法）
　化合物の溶解度は、1%　DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L　化合物溶液を調製し、化合物溶液6μLをpH6.8人工腸液（0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液　250mLに0.2mol/L　水酸化ナトリウム（NaOH）試液　118mL、水を加えて1000mLとした）594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。ろ液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８２：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－８３：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－８４：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－８９：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－９６：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０７：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０８：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１７：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１８：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１９：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２０：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２１：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２７：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３４：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３５：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３６：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３９：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４２：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４５：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４８：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４９：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５０：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５１：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５２：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５３：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５４：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５５：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５７：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６３：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６４：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６５：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６９：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７０：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７１：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７３：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７４：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７６：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７７：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７９：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８１：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８３：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８４：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８６：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８７：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８８：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９１：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９３：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９４：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９５：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９６：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９７：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９８：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０２：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０３：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０５：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０７：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０９：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１３：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１５：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１７：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１９：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２１：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２３：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２６：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２８：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２９：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３４：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４６：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４８：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２５２：≧５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２５５：≧５０μmol/L。
　（実施例２６　代謝安定性試験）
　（方法）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液（50mmol/L　Ｔris-HCl　pH7.4、150mmol/L　塩化カリウム、10mmol/L　塩化マグネシウム）中で、１mmol/L　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、30分間反応後の試験化合物の残存率を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
　（結果）
　（化合物濃度が０．５μmol/Lの場合）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２３：９１．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２４：８４．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２６：８２．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２７：８４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３０：８８．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３４：８６．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３６：９８．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３９：８７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４２：９３．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４５：９４．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４８：９１．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５０：８５．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５１：８７．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５２：９８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５３：９０．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５４：８０．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５５：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５７：９６．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５８：９５．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５９：９０．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６３：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６４：９７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６５：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６６：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６９：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７０：９６．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７１：８９．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７２：９０．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７３：９０．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７４：９０．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７５：９４．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７６：９３．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７７：９４．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７９：９６．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８１：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８３：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８４：９７．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８５：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８６：９５．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８８：９７．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９０：９２．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９１：９８．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９２：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９３：９８．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９４：９４．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９５：９６．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９６：９５．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９７：９４．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９８：９３．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０２：９８．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０３：９５．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０５：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０７：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０９：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１３：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１４：８９．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１５：９６．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１７：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２１：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２３：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２６：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２８：９７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２９：９７．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３０：８４．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３４：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４５：９５．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４６：９８．０％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４７：９７．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２５０：９２．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２５２：９８．６％。
　（化合物濃度が２μmol/Lの場合）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８２：９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－８３：９２．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－８４：９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－８６：９７．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－８９：９５．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－９３：８１．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－９６：９２．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０２：８９．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０３：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０７：８４．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０８：９０．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１７：９５．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１８：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１９：＞９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２０：８２．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２１：８５．６％。
　（実施例２７　ＣＹＰ阻害試験）
　（方法）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’－水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO-脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5μmol/L　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L　トルブタミド(CYP2C9)、50μmol/L　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/L　テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2mgタンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20μmol/L(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L　Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’－水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８２：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－８３：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－８４：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－８６：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－９６：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０３：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０８：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１７：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１８：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１９：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２０：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２１：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３４：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３５：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３６：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３９：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４９：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５０：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５１：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５２：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５７：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６３：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６４：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６６：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６９：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７０：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７１：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７４：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７５：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７６：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７９：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８３：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８８：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９１：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９３：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９４：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０２：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０７：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０９：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１３：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１５：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１７：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１９：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２３：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２６：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２８：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２９：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３０：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３４：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４６：５種　≧２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４８：５種　≧２０μmol/L。
　（実施例２８　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
　（方法）
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。
　反応条件は以下のとおり：基質、５.６μmol/L　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μmol/L（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μmol/L以上の場合を（＋）とし、３μmol/L以下の場合を（－）とした。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８２：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８４：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－９０：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－９２：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－９６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－９７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－９８：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－９９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１００：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０４：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０８：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１８：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２０：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１２７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３４：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３８：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４８：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５０：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５４：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６４：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７０：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８４：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０２：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１０：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２８：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３２：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３４：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４８：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２５５：（－）。
　（実施例２９　ＦＡＴ試験）
　（方法）
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella　typhimurium　TA98株、TA100株）20μLを10mL液体栄養培地（2.5%　Oxoid　nutrient　broth　No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10分間）して培養液を除去し、9mLのMicro　F緩衝液(リン酸水素二カリウム（K2HPO4）：3.5g/L、リン酸二水素カリウム（KH2PO4）：1g/L、硫酸アンモニウム（(NH4)2SO4）：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25g/L、硫酸マグネシウム七水和物（MgSO4・7H20）：0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9　mix　90μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８４：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１００：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５０：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７４：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９２：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１５：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２３：（－）。
　（実施例３０　ｈＥＲＧ試験）
　（方法）
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human　ether-a-go-go　related　gene(hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム(PatchXpress　7000A,　Axon　Instruments　Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+50mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:137mmol/L、塩化カリウム（KCl）:4mmol/L、塩化カルシウム二水和物（CaCl2・2H2O）:1.8mmol/L、塩化マグネシウム六水和物（MgCl2・6H2O）:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic　acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）:10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress　ver.　1、Molecular　Devices　Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
　（結果）化合物濃度１μmol/Lでの阻害率を示す。
化合物Ｎｏ．Ｉ－８５：７．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－９２：７．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－９８：８．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１０３：３．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５０：６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５１：９．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７４：８．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７５：４．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９２：１．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１５：５．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２１：３．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２３：３．５％。
　（実施例３１　ＢＡ試験）
　経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ラットあるいはマウスを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与 １～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与 ０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
　（結果）ラット、経口投与１ｍｇ／ｋｇでのＢＡ値を示す。
化合物Ｎｏ．Ｉ－６０：１７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－８４：２６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１３４：５１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７４：６９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１５１：３８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１７：４６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２２３：３０％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４７：３０％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４８：２０％。
　（考察）
　本発明の化合物は上記の通り、インビトロおよびインビボにおいて優れたPI　3-キナーゼγ阻害作用を示す。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（sclerodoma）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
　（実施例３１：製剤例１　　錠剤）
　常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ
タール色素　　　　　　　　　　　　　　　　微量。
　（実施例３２：製剤例２　　散剤）
　常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　２８０ｍｇ。
　（実施例３３：製剤例３　　シロップ剤）
　常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
精製白糖　　　　　　　　　　　　　　　４０　ｇ
ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル　　　　　４０ｍｇ
ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　　１０ｍｇ
チョコフレーバー　　　　　　　　　　０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。
　以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－３０３０２０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
　本発明は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを提供する。本発明の化合物は前述した実施例の記載の通り、優れたPI3-キナーゼγ阻害作用を示す。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｘは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される基であり；
    ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    ＲＢは各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    ｍは０～３の整数であり；
    ｎは０～２の整数であり；
    ｐは０～５の整数であり；
    ｑは０～４の整数であり；
    ｗは０～３の整数であり； 
    Ｙは－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり；
    Ｚは単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｓ－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ２－Ｕ－、－Ｔ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－ＳＯ２－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－ＳＯ２－Ｏ－Ｕ－であり；
    ＲＣおよびＲＣ’は各々独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    Ｔは－（ＣＲＤＲＥ）ｒ－であり；
    Ｕは－（ＣＲＦＲＧ）ｓ－であり；
    ＲＤ、ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
    ｒおよびｓは各々独立して０～３の整数であり；
    Ｒ１は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
    Ｒ２は水素、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり；
    Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
    ただし、Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ３）、（Ｘ９）または（Ｘ１０）で示される基である場合は、Ｚは単結合であり；
    Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ４）または（Ｘ９）で示される基である場合は、Ｒ１は以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ではなく；
    Ｘが式：（Ｘ１）または（Ｘ３）で示される基である場合は、Ｒ１は置換アミノで置換された以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ではなく；
    Ｘが式：（Ｘ１）または（Ｘ３）で示される基である場合は、Ｒ２は
    置換もしくは非置換のアルキルで置換されたアミノではなく；
    Ｘが式：（Ｘ４）で示される基である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のピペラジンで置換されたピリジンではなく；
    Ｘが式：（Ｘ４）で示される基である場合は、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルで置換されたアミノまたは置換ヘテロアリールで置換されたアミノではなく；
    Ｘが式：（Ｘ９）で示される基である場合は、ＲＢは以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ではなく；
    Ｒ２が置換もしくは非置換のアミノである場合は、Ｒ３はアルコキシカルボニル、シアノまたは置換アルキルではない。）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｘが式：（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ３）、（Ｘ４）または（Ｘ９）で示される基であり；
    Ｚが単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－（ここで、Ｔ、Ｕ、ＲＣおよびＲＣ'は請求項１と同義）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ２およびＲ３がともに水素である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｚが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ２が水素であり；
    Ｒ３が水素であり；
    Ｚが単結合であり；
    ｐが１～５の整数であり；
    ｑが１～４の整数であり； 
    ｗが１～３の整数である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. ＲＡが水素である、請求項６または７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007

    （式中、
    Ｘは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008

    で示される基であり；
    ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    ＲＢは各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    ｍは０～３の整数であり；
    ｎは０～２の整数であり；
    Ｙは－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり；
    Ｚは単結合であり；
    Ｒ１は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
    Ｒ２が水素であり；
    Ｒ３が水素であり； 
    Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
    ただし、Ｘが式：（Ｘ１）で示される基である場合は、Ｒ１は以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009

    ではなく；
    Ｘが式：（Ｘ１）または（Ｘ３）で示される基である場合は、Ｒ１は置換アミノで置換された以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    ではない。）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. ＲＡが水素であり；
    ｍが０であり；
    ｎが０であり；
    Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｙが－Ｎ＝である、請求項９または１０記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｙが－Ｃ（－Ｒ４）＝（ここで、Ｒ４は請求項９と同義）である、請求項９または１０記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012

    （式中、
    Ｘは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    で示される基であり；
    ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    ＲＢは各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    ｐは１～５の整数であり；
    Ｙは－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり；
    Ｚは単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｕ－、－Ｔ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｕ－、－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ’）－Ｕ－、－Ｔ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＣ）－Ｕ－または－Ｔ－Ｎ（ＲＣ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｕ－であり；
    ＲＣおよびＲＣ’は各々独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    Ｔは－（ＣＲＤＲＥ）ｒ－であり；
    Ｕは－（ＣＲＦＲＧ）ｓ－であり；
    ＲＤ、ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
    ｒおよびｓは各々独立して０～３の整数であり；
    Ｒ１は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり； 
    Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
    ただし、Ｒ１は以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014

    ではなく；
    Ｒ１は置換もしくは非置換のピペラジンで置換されたピリジンではない。）で示される基である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｚが単結合であり；
    Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. ＲＡが水素であり；
    ＲＢが各々独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルである、請求項１３または１４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｙが－Ｎ＝である、請求項１３～１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｙが－Ｃ（－Ｒ４）＝（ここで、Ｒ４は請求項１３と同義）である、請求項１３～１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015

    （式中、
    Ｘは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    で示される基であり；
    ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    ＲＢは各々独立してハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり；
    ｑは１～４の整数であり；
    Ｙは－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ４）＝であり；
    Ｚは単結合であり；
    Ｒ１は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり； 
    Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
    ただし、Ｒ１は以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    ではなく；
    ＲＢは以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    ではない。）で示される基である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  19. Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  20. ＲＡが水素であり；
    ＲＢが各々独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニルである、請求項１８または１９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  21. Ｙが－Ｎ＝である、請求項１８～２０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  22. Ｙが－Ｃ（－Ｒ４）＝（ここで、Ｒ４は請求項１８と同義）である、請求項１８～２０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  23. 請求項１～２２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  24. ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤である請求項２３記載の医薬組成物。
  25. 炎症の治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１～２２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
  26. 炎症の治療および／または予防のための、請求項１～２２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  27. 請求項１～２２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。
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