TW201028399A - Pyrimidine derivative and pyridine derivative both having pi3k inhibitory activity - Google Patents

Pyrimidine derivative and pyridine derivative both having pi3k inhibitory activity Download PDF

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Daisuke Taniyama
Kazuya Kano
Kenichi Ishibashi
Takeshi Endoh
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Shionogi & Co
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Description

201028399 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有磷脂醯肌醇-3-激酶（本說明書 中，以下亦稱作「PI3K」）之抑制活性，可用於治療.預防 癌症、炎症性疾病、循環器官系統疾病等各種磷脂醯肌 醇-3-激酶依賴性疾病之化合物或其鹽等。 【先前技術】 磷脂醯肌醇-3-激酶係除了特異性之磷脂酶之外、對自 參 膜脂質之磷脂醯肌醇（本說明書中，以下亦稱作「PI」）生 成細胞内傳遞物質進行催化之酶。將磷脂醯肌醇之3'-OH 基磷酸化，以磷脂醯肌醇、磷脂醯肌醇4-磷酸及磷脂醯肌 醇4,5-二磷酸作為基質，分別產生磷脂醯肌醇3-磷酸、磷 脂醯肌醇3,4-二磷酸及磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3)。 由該PI3K使肌醇環之3位之羥基磷酸化而成的磷脂質 (PIP3)於經由受體刺激之資訊傳遞路徑中，發揮使 PDKl(Phosphoinositide-Dependent Kinase-Ι，麟酸肌醇依 賴性激酶-1)或Akt/PKB(Protein Kinase B，蛋白激酶B)等 絲胺酸/蘇胺酸激酶活化之第二信使（second messenger)之 - 功能。一般認為該第二信使控制細胞之生長、分化、生 存、增殖、移動及代謝等多個生物過程。 * PI3K根據一級結構、活性之調節機制或基質之特異性而 分類為類型I〜III三組，其中，對於訊號傳遞重要的是I型 PI3K(Class I)。 I型PI3K根據異二聚物之不同而分類為含有85 kDa之次 145000.doc 201028399 單元之ΙΑ(α、β、δ)及含有1 01 kDa之次單元之ΙΒ(γ)。 群組ΙΑ與激素·增殖因子等各種細胞表面受體締合。一 般認為訊號傳遞路徑為蛋白·激酶受體型。群組ΙΒ與作為 趨化因子等受體之G蛋白質受體（GPCR，G Protein Coupled Receptor)締合。而且一般認為，若由於趨化因子等活化因 子之刺激而使受體之特異性酪胺酸殘基磷酸化，則經由 SH2區域，調節次單元會與催化次單元結合，調節次單元 之抑制作用減弱而表現出酶活性。 PIP3作為細胞内訊號傳遞之信使而發揮功能。於PIP3之 正下游已知有AKT(亦作為蛋白激酶B(PKB)而為人所知） 等。一般認為於該等下游路徑中藉由使具有PH區域之功能 性蛋白質活化而傳遞訊號。 ΡΙ3Κα及ΡΙ3Κβ廣泛分布於各種細胞内，與細胞增殖·糖 代謝相關聯。由於該等作用，ΡΙ3Κα及ΡΙ3Κβ之抑制劑被用 作抗癌劑等。ΡΙ3Κδ及ΡΙ3Κγ主要存在於血液、免疫（淋巴） 系統之細胞内。亦已知ΡΙ3Κγ廣泛分布於炎症性細胞内。 關於ΡΙ3Κγ，根據其基因剔除小鼠等之研究可知，趨化 因子所引起之嗜中性球之呼吸爆發（respiratory burst)、巨 嗤細胞·嗜中性球朝向感染病灶移動受到阻礙，T細胞·樹狀 細胞之功能下降，肥大細胞之去顆粒受到阻礙而使重度過 敏減輕，因此可瞭解到ΡΙ3Κγ之抑制劑可用作該等疾病之 治療藥。又，根據關於關節炎之研究，可瞭解到其可用作 對關節局部之炎症細胞浸潤之抑制劑（非專利文獻1〜非專 利文獻2)。又，根據使用ΡΙ3Κγ抑制劑之研究，亦報告有 145000.doc 201028399 肥大細胞活化之抑制（非專利文獻3)、白血球之活化.移動 之抑制（非專利文獻4〜非專利文獻5)、淋巴球活化之抑制 (非專利文獻6)等。 根據該等研究，認為ΡΙ3Κγ抑制劑可用於治療以下疾病. 損傷：血栓、過敏.重度過敏（作為過敏性疾病，例如哮 喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎等）、胰臟炎（非專利文獻 7)、肺炎、氣管炎症、慢性阻塞性肺疾病（c〇pD，chronic Obstructive Pulmonary Disease)(非專利文獻8〜非專利文獻 9)、關節炎（例如類風濕性關節炎）（非專利文獻8〜非專利文 獻9)、絲球體腎炎等炎症’全身性紅斑狼瘡（SLE， Systemic Lupus Erythematosus)(非專利文獻8〜非專利文獻 9)、自體免疫疾病、肺損傷、心衰竭（收縮性）、心臟缺血 (收縮性）、高血壓等循環器官系統疾病（非專利文獻1〇)， 創傷癒合、感染症（非專利文獻丨丨）、贅生物等癌症.腫瘤 (專利文獻1)，器官移植及自體免疫疾病之免疫反應抑制 (專利文獻2)等。 關於ΡΙ3Κδ，根據其基因剔除小鼠等之研究，骨髓之8細 胞分化障礙受到誘導，於免疫調節中期待其作用。 報告有，ΡΙ3Κ於類風濕性關節炎中亦與由抗原呈現所引 起之Τ細胞.Β細胞活化、嗜中性球或巨^細胞等炎症細胞 浸潤、滑膜細胞增殖、肥大細胞活化等病狀之各階段密切 相關（非專利文獻12)。 2具有PI3激酶抑制作用之化合物之例，先前已知有 渥曼青黴素（W(rnmannin ’非專利文獻13)、2♦味淋基）_ 145000.doc 201028399 8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮（專利文獻2)、17β-羥基渥曼青 黴素及其衍生物（專利文獻1)等。 作為°密咬衍生物及°比唆衍生物，已知有專利文獻3〜3 4及 非專利文獻14~25等中所揭示之化合物，但未知ΡΙ3Κ之抑 制作用。 先行技術文獻 專利文獻 專利文獻1:曰本專利特開平7-145051號公報 專利文獻2:國際公開第95/29673號手冊 專利文獻3 專利文獻4 專利文獻5 專利文獻6 專利文獻7 國際公開第2007/039285號手冊 國際公開第2005/040133號手冊 國際公開第2004/058762號手冊 國際公開第2004/058176號手冊 國際公開第2004/055015號手冊 專利文獻8:國際公開第2007/121484號手冊 專利文獻9:日本專利特開2008-224717號公報 專利文獻10:國際公開第2008/045905號手冊 專利文獻11 :國際公開第2007/041358號手冊 專利文獻12:國際公開第2006/004776號手冊 專利文獻13 :國際公開第2003/068757號手冊 專利文獻14:國際公開第2007/129195號手冊 專利文獻15:國際公開第2007/076473號手冊 專利文獻16:國際公開第2007/067444號手冊 專利文獻17:國際公開第2001/068612號手冊 145000.doc 201028399 專利文獻18:國際公開第2009/050183號手冊 專利文獻19:國際公開第2009/087212號手冊 專利文獻20:國際公開第2009/014637號手冊 專利文獻21 :美國專利申請公開第2004/0127519號說明書 專利文獻22:國際公開第2004/054505號手冊 專利文獻23:國際公開第2000/023444號手冊 專利文獻24:國際公開第2008/144062號手冊 專利文獻25 :美國專利申請公開第2008/0261961號說明書 ® 專利文獻26:國際公開第2008/136428號手冊 專利文獻27 :美國專利申請公開第2004/0122237號說明書 專利文獻28:國際公開第2003/082272號手冊 專利文獻29:國際公開第2008/154026號手冊 專利文獻30:國際公開第1999/026941號手冊 專利文獻31 :國際公開第20(M/033432號手冊 專利文獻32:國際公開第2003/099274號手冊 • 專利文獻33:國際公開第20〇5/087783號手冊 專利文獻34 :德國專利發明第3309544號說明書 非專利文獻 非專利文獻 1 : M.P. Wymann，et al·, Biochemical Society Transactions 2003, 31, pp.275-280 非專利文獻2 : Rueckle T. et al.，NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY 2006, 5 pp.903-918 非專利文獻3 : Laffargue M. et al·, Immunity 2002 16: pp.441-451 非專利文獻4 : Hirsch E. et al·, Science 2000 287: pp.1049-1053 145000.doc 201028399 非專利文獻5 : Li Z. et al.，Science 2000 287; ρρ.982-983 非專利文獻6 : Sasaki T. et al.，Science 2000 287; pp.1040-1046 非專利文獻7 : Lupia E. et al·，Am J Pathol. 2004; 165, pp.2003-2011 非專利文獻8 : Barber DF et al., Nat Med 2005 11: ρρ·933-935 非專利文獻9 : Camps, Nat Med 2005 11: pp.936-943 非專利文獻 10 : Campbell et al.，Circ Res. 2005, 96, pp.197-206 非專利文獻 11 : Yadav M. et al.，J Immunol. 2006, 176, ρρ·5494-503 非專利文獻12 :日本臨床免疫學會會刊Vol· 30 2007, 5 pp.369-374 非專利文獻 13 : Ui MT et al·，Trends Biochem· Sci·，1995, 2〇, pp.303-307 非專利文獻 14 : Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(15), 4449-4455 非專利文獻 15 : Rida Samia M. et al” Archives of Pharmacal Research (2006), 29(10), 826-833 非專利文獻 16 : Schilt Alfred A. etal.，Talanta (1968)，15(10)，1055-8 非專利文獻 17 : Case Francis H·，Journal of Heterocyclic Chemistry (1967), 4(1), 157-9 非專利文獻 18 : Goerdeler J·，Tetrahedron Letters (1964)，（13-14)，795-7 非專利文獻 19 : Revankar G. R· et al·，Monatshefte fuer Chemie (1964), 95(1), 242-7 非專利文獻20 : Zoorob Η. H. et al.，Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1976), 31B(12), 1680-4 非專利文獻21 : Haga M· et al” Inorganic Chemistry (1996)， 35(11), 3335-47 非專利文獻22 : Haga M. et al., Angewandte Chemie, International 145000.doc -8 · 201028399
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145000.doc 201028399 (式中，x為以式： [化2]
所表示之基； RA為氳、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 之芳基、或者經取代或未經取代之醯基； 145000.doc •10- 201028399 RB分別獨立為鹵素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代 或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代戋 未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未 經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代 或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、經取 代或未經取代之烷基磺醯氧基、經取代或未經取代之雜環 氧基、經取代或未經取代之胺甲醯氧基、經取代或未經取 代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之雜環氧基羰基、或 者經取代或未經取代之醯基； m為〇〜3之整數； η為〇〜2之整數； Ρ為0〜5之整數； q為0〜4之整數； w為〇〜3之整數； Y為 _N=或-C(-R_4)=; Z為單鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經 取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸炔 、-T-N(Rc)_U-、_T-0-U-、-T-C(=0)-N(Rc)-U-、-T-N(Rc)_ C(-〇)-U- ' -T-N(Rc)-C(=〇)_N(Rc').U- ' -T-0-C(=0)-N(Rc)-U-、-T-N(Rc)-C(=〇)-〇_u-、-T-S-U-、-T-SO-U-、-T-S〇2-U-、·τ_ S〇2-N(Rc)-U-、-T-N(Rc)-S〇2_U-、-T-N(Rc)-S02-N(Rc')-U-、-T-〇-S〇2-N(Rc)-U. ^ ^-T-N(RC).s〇2.〇-U-; R及Rc分別獨立為氫、氰基、經取代或未經取代之烷 基、或者經取代或未經取代之醯基； 145000.doc •11- 201028399 T為-(CRDRE)r-; U *-(CRfRg)s-; 經 RD、Re、Rf及Rg分別獨 殉立為虱、南素、羥基、或者 取代或未經取代之烷基； r及s分別獨立為〇〜3之整數· 之 之
Rl為經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代 環縣、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 雜芳基、或者經取代或未經取代之雜環基； R2為氫：氰基、羧基、羥基、硕基、經取代或未經取代 之燒基、經取代或未經取代之烧氧基縣、或者經取代或 未經取代之胺基； R及R分別獨立為氫、函素、氰基、羧基、羥基、硝 基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者經取代或未經 取代之胺基； 其中’於 X為以式：（X1)、（X2)、（X3)、（X9)或者（χι〇) 所表不之基之情形時，Z為單鍵； 於X為以式：（XI)、（X4)或者（X9)所表示之基之情形 時，Rl不為以下所示之基： [化3]
145000,c(〇c 201028399 R1不為 於X為以式：（XI)或（X3)所表示之基之情形時 由經取代之胺基所取代之以下所示之基： [化4]
於X為以式：（X1)或（X3 )所表不之基之情形時， τ R不為 由經取代或未經取代之烧基所取代之胺基；
於X為以式：（Χ4)所表示之基之情形時，Ri^ A l 了 κ不為由經取 代或未經取代之哌畊所取代之吡啶； 於X為以式：（Χ4)所表示之基之情形時，R2不 卜馬由經取 代或未經取代之烷基所取代之胺基、或者由經取代之#芳 基所取代之胺基； 於X為以式：（Χ9)所表示之基之情形時，Rb不為以下所 示之基： [化5]
於R2為經取代或未經取代之胺基之情形時，R3不為院氧 基幾基、氰基或者經取代之烧基）’（其中，以下所示之化 合物除外： 145000.doc -13· 201028399 [化6]
145000.doc -14- 201028399 (2) 如項目（i)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之 溶劑合物，其中X為以式：、（χ2)、、（χ4)或者 (Χ9)所表示之基，· Ζ為單鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經 取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸炔基、-T—Cpo)-。 ' -T-N(R )_u- ^ -T-O-U- ' -T-C(=0)-N(Rc)-U- ' -T-N(Rc)-C(=〇). U-、-T-N(Rc)-C(=〇)-N(Rc’)-U-、-T-0-C(=0)-N(Rc)-U-或者-τ_ ❹ 其中，T、u、rC^rC,與項目⑴同義）。 (3) 如項目（1)或（2)之化合物、其製藥上所容許之鹽或 其等之溶劑合物，其中R2及R3均為氫。 (4) 如項目（1)至（3)中任一項之化合物、其製藥上所容 許之鹽或其等之溶劑合物，其中Z為單鍵。 (4-1)如項目（1)至（3)中任一項之化合物、其製藥上所容 許之鹽或其等之溶劑合物，其中2為單鍵或_c(=〇)_nh_。 (5) 如項目（1)至（4)及（4-υ中任一項之化合物、其製藥 • 上所容許之鹽或其等之溶劑合物，其中R1為經取代或未經 取代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 (j)如項目（1)至（4)、（4-1)及（5)中任—項之化合物其 製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物，其中 r2為氳； R為氫； z為單鍵； P為1〜5之整數； q為1〜4之整數； 145000.doc -15· 201028399 w為1〜3。 ⑺如項目（6)之化合物、其製藥上所容許之鹽或立等之 二：物’其中Rl為經取代或未經取代之芳基、_取 代或未經取代之雜芳基。 飞者，.二取 (8) 如項目（1)至（4)、（44)、 甘制— I )至（7)中任一項之化合物、 其1樂上所容許之鹽或其等 寻之命劑合物，其中RA為氫。 (9) 一種化合物、其製藥上所容
Mn ^ JIU ^ ^ 〇 ι或其等之溶劑合 物，该化合物係以式（1)所表示之化合物· 〇 [化7]
(I) (式中’ X為以式： [化8]
(XI) ,
所表示之基 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 之^基、或者經取代或未經取代之酿基； R分別獨立為齒素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代 或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或 未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未 145000.doc • 16 - 201028399 衣取代之胺甲酿基、經取代或未經取代之烧氧基、經取代 或未經取代之稀氧基、經取代或未經取代之炔氧基、經取 代或未經取代之烷基磺醯氧基、經取代或未經取代之雜環 .氧基、經取代或未經取代之胺甲酿氧基、經取代或未經取 • A之燒氧基縣、經取代或未經取代之雜環氧基幾基、或 者經取代或未經取代之醯基； m為0〜3之整數； n為〇〜2之整數； Υ為-Ν=或-C(-R4)=; Z為單鍵； R1為經取代或未經取代之環祕、經取代或未經取代之 環2基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜^基、或者經取代或未經取代之雜環基； R2為氫； R3為氫； • R4為氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代或未 經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之院氧基羰基、或者經取代或未經取代之胺其. 其中，於X為以式：（X1)所表示之基之情形時，Ri不為 以下所示之基： '' [化9]
145000.doc •17- 201028399 於x為以式：（XI)或（X3)所表示之基之情形時，Rl不為 由經取代之胺基所取代之以下所示之基： [化 10]
(其中，以下所示之化合物除外： [化 11]
(10)如項目（9)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等 之溶劑合物，其中 β
ra為氫； m為〇 ; η為〇 ; R1為經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代 之雜芳基。 (/1)如項目（9)或（10)之化合物、其製藥上所容許之鹽或 其專之溶劑合物，其中Υ為-Ν=。 (12)如項目（9)或⑽之化合物、其製藥上所容許之鹽或 其等之命劑合物，其中γ為_C(_R4)气其中，Μ與項目（9)同 義）。 145000.doc -18· 201028399 (13)種化口物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合 物，該化合物係以式⑴所表示之化合物： [化 12]
X
R1 (I) (式中，X為以式 • [化 13]
所表示之基； RA為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 φ 之芳基、或者經取代或未經取代之醯基； rb分別獨立為鹵素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代 或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或 未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未 經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代 或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、經取 代或未經取代之烧基績酿氧基、經取代或未經取代之雜環 氧基、經取代或未經取代之胺甲醯氧基、經取代或未經取 代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之雜環氧基羰基、或 145000.doc -19· 201028399 者經取代或未經取代之醯基； p為1〜5之整數，· Y為-N=或-C(-R4)=;
Z為單鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經 取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸炔基-T 、-T'N(RC)-U-、-T-O-U-、_T-C(=0)-N(Rc)-U·、_T_n(rC)_ c(=0)-u-、-t-n(rc)-c(=o)-n(rc)-u-、-T-o-cpco-i^Rc^u 或 者-T-NCRCvcpohO-u· ; 5
Rc& Rc分別獨立為氫、氰基、經取代或未經取代之烷 基、或者經取代或未經取代之醯基； T為-(CRDRE)r_ ; U為-(CRFRG)S_ ; RD、RE、R^rg分別獨立為氫、商素、羥基、或者經 取代或未經取代之烷基； r及s分別獨立為〇〜3之整數； R1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 裒稀基經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜^•基、或者經取代或未經取代之雜環基； R2為氫； R3為氫； R4為氫、齒素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代或未 經取代之烷氡基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之烷氧基羰基、或者經取代或未經取代之胺基； 其中’ R1不為以下所示之基： 145000.doc -20- 201028399 [化 14]
R不為由經取代或未經取代之哌畊所取代之吡啶）。 (14) 如項目（13)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等 之溶劑合物，其中Z為單鍵； ® R為經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未 經取代 之雜芳基。 (15) 如項目（13)或（14)之化合物、其製藥上所容許之鹽 或其等之溶劑合物，其中ra為氫； R刀別獨立為_素、氰基、羥基、羧基、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未 經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基磺醯氧基、經 取代或未經取代之雜環氧基、經取代或未經取代之胺甲醯 氧基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取 代之醯基、或者經取代或未經取代之雜環氧基羰基。 (16) 如項目（13)至（15)中任一項之化合物、其製藥上所 谷許之鹽或其等之溶劑合物，其中Y為-N=。 (17) 如項目（13)至（15)中任一項之化合物、其製藥上所 容許之鹽或其等之溶劑合物，其中丫為_C(_R4)=(其中，R4 與項目（13)同義）。 (18) —種化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合 145000.doc •21- 201028399 物，該化合物係以 [化 15] 式（1)所表示之化合物
X
R$ Z-R， (i) (式中，X為以式： [化 16]
所表示之基； RA為氫、經取代或未經取代域基、經取代或未經取代 之芳基、或者經取代或未經取代之醯基； 0分別獨立為南素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代 或未乂取代之烧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或 未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未 經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代 或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之炔氧基、經取 代或未經取代之烷基磺醯氧基、經取代或未經取代之雜環 氧基、經取代或未經取代之胺曱醯氧基、經取代或未經取 代之烧氧基羰基、經取代或未經取代之雜環氧基羰基、或 者經取代或未經取代之醯基； 145000.doc •22- 201028399 q為1~4之整數； Y為-N=或-C(-R4)=; Z為單鍵； R1為經取代或未經取代之環 環婦基、經取代或未經取代之芳A广代或未經取代之 d 代之方基、經取代或未經取代之 雜芳基、或者經取代或未經取代之雜環基； R2為氫； 土’ R3為氫； 參 R4為氯、自素、氰基、縣、經基、石肖基、經取代或未 經取代之燒氧基、經取代或未經取代之燒基、經取代或未 經取代之燒氧基、或者經取代或未經取代之胺基，· 其中’ R1不為以下所示之基： [化 17]
R不為以下所示之基 [化 18]
(19)如項目（18)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等 之溶劑合物，其中Ri為經取代或未經取代之芳基、或者經 取代或未經取代之雜芳基。 145000.doc -23- 201028399 (20)如項目〇8)或（1 9)記載之化合物、其製藥上所容許 之鹽或其等之溶劑合物，其中 RA為氫； R刀別獨立為齒素、氰基、經基、竣基、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未 經取代之貌氧基、經取代或未經取代之烷基磺醯氧基、經 取代或未經取代之雜環氧基、經取代或未經取代之胺甲醯 氧基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取 代之醯基、或者經取代或未經取代之雜環氧基羰基。 ⑬ (21) 如項目（18)至（20)中任一項之化合物、其製藥上所 谷許之鹽或其等之溶劑合物，其中Y為-N=。 (22) 如項目（18)至（2〇)中任一項之化合物、其製藥上所 谷許之鹽或其等之溶劑合物，其中Y為-C(-R4)=(其中，R4 與項目（18)同義）。 (23) 種醫藥組合物，其含有如項目（1)至（22)中任一項 之化〇物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (24) 如項目（23)之醫藥組合物，其係磷脂醯肌醇激酶⑩ 抑制劑。 ()種如項目（1)至（22)中任一項之化合物、其製藥上 所容許之鹽或其等之溶劑合物的用途，其用以製造炎症之 治療藥及/或預防藥。 ： (26) 如項目⑴至（22)中任一項之化合物、其製藥上所容 許之鹽^其等之溶劑合物，其用以治療及/或預防炎症。 (27) 種炎症之治療及/或預防方法其特徵在於：投 145000.doc • 24· 201028399 予如項目（1)至（22)中任一項之化合物、其製藥上所容許之 鹽或其等之溶劑合物。 (28) —種磷脂醢肌醇_3-激酶抑制劑，其將如項目（丨）至 (22)中任一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑合物作為有效成分。 (29) 如項目（28)之抑制劑，其對於磷脂醯肌醇激酶之 α、β、γ或δ之一種或複數種類型具有選擇性。 (30) 如項目（28)之抑制劑，其對於磷脂醯肌醇_3_激酶γ 或δ具有選擇性。 (31) 如項目（28)之抑制劑’其對於磷脂醯肌醇·3·激酶γ 具有選擇性。 (32) 如項目（23)及（24)中任一項之醫藥組合物，其治療 以下記載之填脂醯肌醇-3-激酶依賴性疾病：腦炎、脊藤炎 及腦脊趙炎、腦膜炎、炎症性多發性神經病變、神經炎、 淚腺炎 '眼窩炎、結膜炎（過敏性結膜炎、春季角結膜炎 等）角膜炎、視網膜脈絡膜瘋痕、眼内炎、球後視神經 炎、視網膜病變、青光眼、蜂窩組織炎、外耳炎、軟骨膜 炎、中耳火、耳咽管炎、乳突炎、鼓膜炎' 迷路炎、齒趙 炎、牙周炎、唾液腺炎、口炎、舌炎、甲狀腺炎、心包膜 炎、心内膜炎、心肌炎、高血壓症、心衰竭、動脈硬化 (動脈粥樣硬化症等）、再狹窄、缺血再灌注損傷、血栓症 (心肌梗塞、腦梗塞等）、肥胖症、血管炎、脈管炎、多發 性動脈炎、淋巴結炎、淋巴瘤、霍奇金病（如知以“ disease)、嗜酸性球性疾病（嗜酸性球增多症、肺嗜酸性球 145000.doc -25- 201028399 症、肺麴菌症等）、炎症性或阻塞性氣管疾病（過敏性鼻 炎、慢性鼻竇炎、肺炎、喉頭炎、喉頭氣管炎、支氣管 炎、哮喘、急性肺損傷、急,j·生呼吸窘迫症候群、肺氣腔、 慢性阻塞性肺疾病等）、胸膜炎、塵肺症、間皮瘤、食道 炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物過敏、敗血 症、肝炎、肝纖維化、肝硬化、膽囊炎、騰臟炎、腹膜 炎、糖尿病（I型糖尿,病、Η型糖尿病）、炎症性或過敏性皮 膚疾病（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎（過敏性接觸皮膚 炎、刺激性接觸皮膚炎等）、牛皮癣、蓴麻疹、光敏性反 應、圓形禿等）、皮膚肥厚性損傷（皮膚嗜酸性球性肉芽腫 等）、皮膚多發性肌炎、皮下脂肪組織炎、甲狀腺功能亢 進症、類肉瘤病、自體免疫性血液疾病（溶血性貧血、突 發性血小板減少性紫癜病等）、（全身性）紅斑性狼瘡、復發 性多發性軟骨炎、軟腦膜炎、硬皮症（scler〇d〇ma)、韋格 納肉芽腫症（Wegener，s granulomat〇sis)、皮膚肌炎慢性 活動性肝炎、重症肌無力症、史蒂芬_強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免 疫炎症性腸疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏病等）、内分泌眼 病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽 汁性肝硬化、葡萄膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺纖維 化、虹膜睫狀體炎、牛皮癖性關節炎、絲球體腎炎、全身 性硬化症、全身性結締組織疾病（修格蘭氏症候群 (Sjogren’s syndrome)、貝西氏病（Behcet，s disease) ' 彌漫 性肌膜炎等）、間質性肌炎、炎症性多發性關節損傷、炎 145000.doc -26- 201028399 症性關節炎、類風濕性關節炎、變形性關節症、滑膜炎、 滑囊炎、腱鞘炎、慢性多發性骨髓炎、腎炎症候群、腎小 管間質性腎炎、膀胱炎、前列腺炎、睪丸炎、附睾炎、輸 卵管炎、卵巢炎、子宮頸炎、女性骨盆腔炎、陰道炎、器 官移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病等疾病或 者燙傷、外傷性炎症等。 (33) —種磷脂醯肌醇-3-激酶抑制劑，其含有如項目（丄）
至（22)中任一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之 溶劑合物。 (34) —種蛋白激酶B(ATK)抑制劑，其含有如項目（1)至 (22)中任一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑合物。 (35) —種抗癌劑，其含有如項目（1)至（22)中任一項之化 合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (36) —種抗炎症劑或炎症性疾病（胰臟炎、肺炎、氣管 炎症、COPD(肺氣腫、慢性支氣管炎等）、關節炎、絲球 體腎炎等）之治療劑，其含有如項目（1)至（22)中任一項之 化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (37) —種抗過敏藥（哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎 等），其含有如項目⑴至(22)中任一項之化合物、其製藥 上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (38) —種免疫系統疾病治療劑，其含有如項目 中任-項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合 物。 I45000.doc •27- 201028399 (39) —種免疫抑制劑，其含有如項目（1)至（22)中任一項 之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (40) —種自體免疫疾病治療劑’其含有如項目（1)至（22) 中任一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合 物。 (41) 一種高血壓藥等抗循環器官系統疾病藥，其含有如 項目（1)至（22)中任一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或 其等之溶劑合物。 (42) —種抗感染症劑，其含有如項目（丨）至（22)中任— 之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (43) —種創傷癒合劑，其含有如項目（.丨）至（22)中任—項 之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (44) —種製造如項目（1)至（22)中任一項之化合物、其製 藥上所各許之鹽或其等之溶劑合物的方法、系統、裝置、 套組等。 ' (45) —種製備醫藥組合物之方法、系統、裝置、套缒 等，該醫藥組合物含有如項目（1)至（22)中任一項之化合 _ 物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 —(46) 一種使用如項目（1)至（22)中任—項之化合物、其製 藥上所谷許之鹽或其等之溶劑合物的方法、系統、裳置、 套組等。 (47) 如項目（23)之醫藥組合物，其係用以治療或預防與 磷月曰醯肌醇_3•激酶相關聯之疾病、損傷或者狀態的醫藥。 (48) 如項目（23)、（24)、（47)中任一項之醫藥組合物， 145000.doc -28- 201028399 其係炎症之治療藥及/或預防藥。 又’本發明例如提供以下項目。 (1A) —種化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑 合物，該化合物係以式（I)所表示之化合物： [化 19]
(|)
(式中，X為以式： [化 20J
所表示之基， 或者經取代或未經 ra為氬、經取代或未經取代之燒基 145000.doc -29. 201028399 取代之醯基’ 別獨立為鹵素、氰基、羧基、羥基、硝 取代或未經取代之烧氧基經取代或未經取代之烧 基、經取代或未經取代之稀基、經取代或未經取代之炔 基"呈取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲 醯基、或者經取代或未經取代之醯基， m為〇〜3之整數， η為0〜2之整數， Ρ為0〜5之整數， q為0〜4之整數， Y為-N=或-C(-r4)=， Z為單鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經 取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸炔*、-T-c(=o)-u-> -T-N(RC)-U. , ^ ^ .T.N(RC).C(=〇)_ U T N(R )-C(-〇)-N(Rc )-U- ^ -T-0-C(=0)-N(Rc)-U- - -T- 雕巧-匚㈣-⑽T_s_u_、-T S〇七、T s〇2 u_ T s〇; N(R )-U- > -T-N(Rc)-S〇2-U- ^ -T-N(Rc)-S02-N(Rc')-U- ^ -T-C S〇2-N(Rc)-U·或者 _T_n(rc)_s〇2_〇 u·，
Rc及Rc分別獨立為氫、氰基、經取代或未經取代之力 基、或者經取代或未經取代之醯基， T為-(CRDRE)r_， U為-(CRFRG)S_， RD、RE、rg分別獨立為氫、_素、經基、或者經 取代或未經取代之烷基， r及s分別獨立為〇〜3之整數， 145000.doc -30- 201028399 R1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 環烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜芳基、或者經取代或未經取代之雜環基， R2為氫、氰基、缓基、經基、确基、經取代或未經取代 之烧基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者經取代戍 未經取代之胺基， R3及R4分別獨立為氫、齓素、氰基、羧基、羥基、确 基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烧 基經取代或未經取代之烧氧基幾基、或者經取代或未經 取代之胺基； 其中，於X為以式：（X1)、（X2)或者（χ3)所表示之基之 情形時，Z為單鍵， 於X為以式：（XI)、（X4)或者（X9)所表示之基之情形 時’ R1不為以下所示之基： [化 21]
於11為經取代或未經取代之胺基之情形時，R3不為氰基 或里取代之烧基），（其中，以下所示之化合物除外： 145000.doc -31- 201028399 [化 22]
(2A)如項目（1A)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等 之，谷劑合物’其中χ為以式：（χι)、（χ2)、（χ3)、（χ4)、 (Χ5)、（Χ6)、（Χ7)或者（Χ8)所表示之基， Ζ為單鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經 取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸炔基、-T—cpohu- 、-T-N(RC)-U-、-T-O-U-、-T-C(=0)-N(Rc)-U-、-T-N(Rc)-C(=〇)_ U-、-T-N(Rc)_c(=〇)-N(Rc’)-U-、-T-0-C(=0)-N(Rc)-U-或者-τ- ^RCK^CO-o—u-(其中，τ、u、Rc及rC.與項目（1A)同義）。 (3A)如項目（1A)或（2A)之化合物、其製藥上所容許之鹽 或其等之溶劑合物，其中ra為氫。 (4A)如項目（1a)至（3A)中任一項之化合物、其製藥上所 谷許之鹽或其等之溶劑合物，其中X為以式：（XI)、 (X2)、（X3)或者（X4)所表示之基， Y為-N=或—C(-R4)= ’ z為單鍵或-T-N(Rc)-U-(其中，T、Rc及U與項目（1A)同 145000.doc -32- 201028399 義）， R1為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜 芳基、或者經取代或未經取代之雜環基。 (5 A)如項目（1A)至（4 A)中任一項之化合物、其製藥上所 容許之鹽或其等之溶劑合物，其中X為以式：（χ2)或（χ3) 所表示之基。 (6 Α)如項目（1Α)至（5Α)中任一項之化合物、其製藥上所 容許之鹽或其等之溶劑合物，其中Ra為氫，η為〇。 (7 Α)如項目（1Α)至（4 Α)中任一項之化合物、其製藥上所 容許之鹽或其等之溶劑合物，其中X為以式：（χι)或（χ4) 所表不之基。 (8Α)如項目（1Α)至（4Α)、（7Α)中任一項之化合物、其製 藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物，其中X為以式：（χ4) 所表示之基。 (9Α)如項目（ία)至（4Α)、（7Α)、（8Α)中任一項之化合 物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物，其中尺八為 虱，R為氰基、經基、緩基、經取代或未經取代之烧氧 基、或者經取代或未經取代之烷基，ρ為〇或1。 (10Α)如項目（ία)至（4Α)、（7Α)、（8Α)中任一項之化合 物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物，其中X為以 式·（XI)所表示之基。 (11Α)如項目（1Α)至（10 Α)中任一項之化合物、其製藥上 所容許之鹽或其等之溶劑合物，其中丫為_N=，R3為氫。 (12A)如項目（1A)至（11A)中任一項之化合物、其製藥上 145000.doc -33- 201028399 所容許之鹽或其等之溶劑合物，其中z為單鍵。 (13A)如項目（1A)至（12A)中任一項之化合物、其製藥上 所谷許之鹽或其等之溶劑合物，其中Ri為經取代或未經取 代之芳基、或者經取代或未經取代之雜芳基。 (14A)如項目UA)至（13A)中任一項之化合物、其製藥上 所容許之鹽或其等之溶劑合物，其甲R2為氫。 (15A)—種醫藥組合物’其含有如項目（ία)至（14A)中任 一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (16A)如項目（15A)之醫藥組合物，其係磷脂醯肌醇·3_ 0 激酶抑制劑。 (17Α) 種璘脂醯肌醇-3-激酶抑制劑，其將如項目（ία) 至（14 Α)中任—項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等 之溶劑合物作為有效成分。 (1 8Α)如項目（17Α)之抑制劑，其對於磷脂醯肌醇_3_激 酶抑制劑之01、β、γ或δ之一種或複數種類型具有選擇性。 (19Α)如項目〇5Α)及（16Α)中任一項之醫藥組合物，其 /α療以下記載之磷脂醯肌醇-3-激酶依賴性疾病：腦炎、脊❹ 髓炎及腦脊趟炎、腦膜炎、炎症性多發性神經病變、神經 炎、淚腺炎、眼窩炎、結膜炎（過敏性結膜炎、春季角結 . 膜炎等）角骐炎、視網膜脈絡膜薇痕、眼内炎、球後視 神經炎、視網膜病變、青光眼、蜂窩組織炎、外耳炎、軟 骨膜炎、中耳炎、耳咽管炎、乳突炎、鼓膜炎、迷路炎、 齒髓炎、牙周炎、唾液腺炎、口炎、舌炎、甲狀腺炎、心 炎^内膜炎、心肌炎、高血壓症、心衰蝎、動脈硬 1450〇〇_d〇c •34- 201028399 化（動脈粥樣硬化症等）、再换窒、地 ;丹狹乍、缺血再灌注損傷、血栓 ❹ Φ 症(心肌梗塞、腦梗塞等）、肥胖症、血管炎、脈管炎、多 發性動脈炎、淋巴結炎、淋巴瘤、霍奇金病、唁酸性球性 疾病（嗜酸性球增多症、料酸性球症、肺麴g症等）、炎 症性或阻塞性氣管疾病（過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、肺 炎、喉頭炎、喉頭氣管炎、支氣管炎、哮喘、急性肺損 傷、急性呼吸窘迫症候群、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病 等）、胸膜炎、塵肺症、間皮瘤、食道炎、胃线潰癌、 胃炎、十二指腸炎、食物過敏、敗血症、肝炎、肝纖維 化、肝硬化、膽囊炎、胰臟炎、腹膜炎、糖尿病（1型糖尿 病、11型糖尿病）、炎症性或過敏性皮膚疾病（異位性皮膚 炎、接觸性皮膚炎（過敏性接觸皮膚炎、刺激性接觸皮膚 火等）、牛皮癖、蓴麻療、光敏性反應、圓形禿等）、皮膚 肥厚性損傷（皮膚嗜酸性球性肉芽腫等）、皮膚多發性肌 炎、皮下脂肪組織炎、甲狀腺功能亢進症、類肉瘤病、自 體免疫性血液疾病（溶血性貧血、突發性血小板減少性紫 癜病等）、（全身性）紅斑性狼瘡、復發性多發性軟骨炎、軟 腦膜炎、硬皮症（sclerodoma)、韋格納肉芽腫症、皮膚肌 炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力症、史蒂芬-強生症候 群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫炎症性腸疾病（潰瘍性 腸乂、克隆氏病等）、内分泌眼病、肺泡炎、慢性過敏 性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜 炎、乾性角結膜炎、間質性肺纖維化、虹膜睫狀體炎、牛 皮癖性關節炎、絲球體腎炎、全身性硬化症、全身性結締 145000.doc -35- 201028399 組織疾病(修格蘭氏症候群、貝西氏病、彌漫性肌膜炎 等）、間質性肌炎、炎症性多發性關節損傷、炎症性關節 炎、類風濕性關節炎、變形性關節症、滑膜炎、滑囊炎、 鍵鞘炎、慢性多發性骨趙炎、腎炎症候群、腎小管間質性 腎炎、膀胱炎、前列腺炎、畢丸炎、附華炎、輸印管炎、 印巢炎、子宮頸炎、女性骨盆腔炎、陰道炎、器官移植排 斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病等疾病，或者烫傷、 外傷性炎症等。 (20A)種碗脂酿肌醇-3-激酶抑制劑，其含有如項目 (1A)至（14 A)中任一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或 其專之溶劑合物。 (21A) —種蛋白激酶B(AKT)抑制劑，其含有如項目（ia) 至（14A)中任一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等 之溶劑合物。 (22A) —種抗癌劑’其含有如項目（1A)至（μα)中任一項 之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (23 A) —種抗炎症劑或炎症性疾病（胰臟炎、肺炎、氣管 炎症、COPD(肺氣腫、慢性支氣管炎等）、關節炎、絲球 體腎炎等）之治療劑，其含有如項目（丨A)至（丨4a)中任一項 之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (24A) —種抗過敏藥（哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎 等）’其含有如項目（1A)至（14A)中任一項之化合物、其製 藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (25A) —種免疫系統疾病治療劑，其含有如項目（1A)至 145000.doc -36- 201028399 (14A)中任一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之 溶劑合物。 (26A) -種免疫抑制劑’其含有如項目(ia)至("a)中任 -項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (27A)-種自體免疫疾病治療劑，其含有如項目⑽至 (14Α)中任-項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之 溶劑合物。 (28Α)-種高血壓藥等抗猶環器官系統疾病藥，其含有 如項目⑽至（14Α)中任-項之化合物、其製藥上所容許 之鹽或其等之溶劑合物。 (29 Α) —種抗感染症劑，其含有如項目（ια)至（μ a)中任 一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (3 0Α) —種創傷癒合劑，其含有如項目（ια)至（ΜΑ)中任 一項之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (31Α) —種製造如項目（1句至（14八）中任一項之化合物、 φ 其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物的方法、系統、裝 置、套組等。 (32Α)—種製備醫藥組合物之方法、系統、裝置、套組 等，該醫藥組合物含有如項目（1Α)至（14Α)中任一項之化 合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 (33Α)—種使用如項目（1Α)至（14Α)中任一項之化合物、 其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物的方法系統、裝 置、套組等。 (34Α)如項目（15 Α)之醫藥組合物，其係用以治療或預防 145000.doc •37· 201028399 與碟脂酿肌醇-3-激酶相關聯之疾病、妨礙或者狀態的醫 藥。 (35A)如項目（ha)、（16A)、（34A)中任一項之醫藥組合 物’其係炎症之治療藥及/或預防藥。 (36A) —種炎症之預防或治療方法，其特徵在於··投予 如項目（1A)至（14A)中任一項之化合物、其製藥上所容許 之鹽或其等之溶劑合物。 (37A) —種如項目（1A)至（14A)中任一項之化合物、其製 藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物的用途，其用以製造炎 ❹ 症之治療藥及/或預防藥。 (3 8A)如項目（1A)至（14A)中任一項之化合物、其製藥上 所容許之鹽或其等之溶劑合物，其用以治療及/或預防炎 症。 因此，本發明之該等及其他優點藉由閱讀以下詳細說明 可明白。 發明之效果 本發明提供一種用以治療磷脂醯肌醇-3-激酶依賴性疾 @ 病之醫藥、該醫藥中所使用之化合物、其製藥上所容許之 鹽、或其等之溶劑合物、其等之前藥等。本發明之化合物 如後述實施例之記載所述，表現出優異之pi3_激酶丫抑制作 用因此纟發明之醫樂組合物可用作如下疾病之預防及/ 或治療劑或者燙傷、外傷性炎症之治療劑，上述疾病為· 腦炎、脊趙炎及腦脊趙炎、腦膜炎、炎症性多發性神經病 變、神經炎、淚腺炎、眼窩炎、結膜炎(過敏性結膜炎、 145000.doc -38- 201028399 春季角結膜炎等）、角膜炎、視網膜脈絡膜搬痕、眼内 炎、球後視神經炎、視網膜病變、青光眼、蜂窩組織炎、 外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳咽管炎、乳突炎、鼓膜 炎、迷路炎、齒髓炎、牙周炎、唾液腺炎、口内炎舌 炎、曱狀腺炎、心、包膜炎、心内膜炎、心肌炎、高血壓 症、心衰竭、動脈硬化（動脈粥樣硬化症等）、再狹窄、缺 血再灌注損傷、血栓症（心肌梗塞、腦梗塞等）、肥胖症、 籲 血管炎、脈管炎、多發性動脈炎、淋巴結炎、淋巴瘤、霍 奇金病、嗜酸性球性疾病（嗜酸性球增多症、肺嗜酸性球 症、肺麴菌症等）、炎症性或阻塞性氣管疾病（過敏性鼻 炎、慢性鼻竇炎、肺炎、喉頭炎、喉頭氣管炎、支氣管 炎、哮喘、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、肺氣腫、 慢性阻塞性肺疾病等）、胸膜炎、塵肺症、間皮瘤、食道 炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物過敏、敗血 症、肝炎、肝纖維化、肝硬化、膽囊炎、胰臟炎、腹膜 φ 炎、糖尿病（I型糖尿病、11型糖尿病）、炎症性或過敏性皮 膚疾病（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎（過敏性接觸皮膚 炎、刺激性接觸皮膚炎等）、牛皮癬、蓴麻疹、光敏性反 : 應、圓形禿等）、皮膚肥厚性損傷（皮膚嗜酸性球性肉芽腫 .等）' 皮膚多發性肌炎、皮下脂肪組織炎、甲狀腺功能亢 進症、類肉瘤病、自體免疫性血液疾病（溶血性貧血、突 發〖生血小板減少性紫癜病等）、（全身性）紅斑性狼瘡、復發 性多發性軟骨炎、軟腦膜炎、硬皮症（scler〇d〇ma)、韋格 納肉芽腫症、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力 145000.doc -39- 201028399 症、史蒂分-強生症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫 炎症性腸疾病（潰癌性結腸炎、克隆氏病等）、内分泌眼 病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽 汁性肝硬化、葡萄膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺纖维 化、虹膜睫狀體炎、牛皮癬性關節炎、絲球體腎炎、全身 性硬化症、全身性結締組織疾病（修格蘭氏症候群、貝西 =、彌漫性肌膜炎等）、„性肌炎、炎症性多發性關 即抽傷、炎症性關節炎、類風濕性關節炎、變形性關節 症、滑膜炎、滑囊炎、腱勒炎、慢性多發性骨髓炎、腎炎 症候群、腎小管間質性腎炎、膀胱炎、前列腺炎、睪丸 炎、附睾炎、輸印管炎、印巢炎、；^»_5火 π菜炎、子宮頸炎、女性骨盆腔 炎、陰道炎、器官移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿 主病等。 本發明之化合物係具有作為醫藥之有用性之化合物。宜 ^作為醫藥之有用性包括以下方面：代謝穩定性較好:、 樂物代謝酶之誘導亦較少，代謝其他藥劑之藥物代謝酶之 =亦較少，為π服吸收性較高之化合物清除率較小， 或者半生期足夠長以表現出藥效等。 【實施方式】 二’-面揭示實施形態一面說明本發明。於本說明書 =中數只要未特別提及，則單數形之表達應理解為亦包 括其複數形之概念。因此， 冠詞(例如於英語之情形時，指「a」、「an」、 理解為亦包括其複數形之概念m未特別提及」 执〜一…要未特別提及，則單數形之 145000.doc 201028399 之用語應理解為以上述領域中通常所使用 使用之所有專案因此’只要不另外定義，則本說明書中所 斤有專業用S吾及科學技術用語之含羞 ΑΈ ^ ^ rn- ^ ^ 義與本發明所屬 她括定義）優先。 相矛盾，則本說明 以下’對本說明書中所使用之各用語之含義進行說明。 各用語於本說明書中以統一含義使用，單獨使用之情形
時、或者與其他用語組合使用之情形時均以相同含義使 用。 本說明書中’所謂「幽素」’係指氟、氣 '漠、碘。例 如可舉出氟、氣以及溴。 本說明書中，所謂「烧基」，包含碳原子數為i〜8之直鏈 狀或支鏈狀之一價烴基。又，本說明書中，「烷基」包含 後述之「環烷基」。例如可舉出：甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊 基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基正辛 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛 基、％壬基、環癸基、降蒱基等。例如可舉出直鏈狀或支 鏈狀之C1〜C6烷基。例如可舉出直鏈狀或支鏈狀之ci〜c4 烷基。例如可舉出C3〜C6環烷基。於特別指定碳數之情形 時’係指具有該數之範圍的碳數之「烷基」。 本說明書中，所s胃「烯基」，包含碳原子數為2〜8個、具 有1個或2個以上之雙鍵的直鏈狀或支鏈狀之一價烴基。 又，本說明書_，「烯基」包含後述之「環烯基」。例如可 145000.doc •41· 201028399 舉出：乙烯基、稀丙基、i•丙稀基、2 丁烯基、 基、2-己稀基、2-庚稀基、2_辛稀基、環丙稀基、環 基、環戊烯基、環己烯基、環庚蝉基、降福婦基等。例如 可舉出直鏈狀或支鏈狀之C2〜C6烯基。例如可舉出直 或支鏈狀之C2〜C4烯基。例如可舉出C3〜C6 本說明書中，所謂「炔基」，包含碳原子數為2〜8個、具 们個或2個以上之三鍵的直鏈狀或支鍵狀之_價煙基。例 如可舉出：乙炔基、！丙炔基、2_丙炔基、2 丁炔基2 〇 戊炔基、2-己块基、2_庚块基、2_辛块基等。例如可舉出 C2〜C6炔基。例如可舉出C2〜C4炔基。 本說明書中，所謂「環烧基」，包含碳原子數為3〜8個之 環烧基。例如可舉出：環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、環辛基。例如可舉出炫基。 本說明書中，所謂「環稀基」，包含碳原子數為Μ個之 環烯基。例如可舉出：環丙稀基、環丁婦基 環己婦基、環庚烯基，例如可舉㈣〜⑽烯基。 Φ S月書中’所謂「貌氧基」，係指以R-O-(其中，尺與 ^燒基」同義）所表示之基’可舉出··甲氧基、乙氧 “正：氧基，異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁 土第二丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2_戊氧基、3_ 乳、正己氧基、異己氧基、2_己氧基、3_己氧基、正 ^正辛氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環 土環庚氧基、環辛氧基等。例如可舉出ci〜C6烧氧 土 如可舉出C1〜C4烷氧基。於特別指定碳數之情形 145000.doc -42- 201028399 時，係指具有該數之範圍的碳數之「烷氧基」。 本說明書中，所謂「烧基續醯基」，係指以R-S(=0)2-(其 中，R與上述「烷基」同義）所表示之基，可舉出：甲基磺 • 醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁 . 基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺 酿基正戊基磺醯基、異戊基磺醯基、2-戊基磺醯基、3_ 戊基續醯基、正己基項醯基、異己基續酿基、2_己基確酿 φ 基3己基磧醯基、正庚基磺醯基、正辛基磺醯基、環丙 基κ醯基、環丁基㉖醯基、環戊基確酿基、環己基確酿 基、環庚基磺醯基、環辛基磺醯基等。例如可舉出 烷基磺醯基。例如可舉出C1〜C4烷基磺醯基。 本說明書中，所謂「烷氧基羰基」，係指wR_〇_c(=〇)_ t其t，R與上述「烷基」同義）所表示之基，可舉出·甲 氧基幾基、乙氧基幾基、正丙氧基幾基、異丙氧基幾基、 正丁氧基幾基、第三丁氧基幾基、正戊氧基幾基、環丙氧 • 纟録、環丁氧錢基、環戊氧基縣、環己氧基幾基、 環庚氧基幾基、環辛氧基幾基等。例如可舉出ci〜C6烧氧 基羰基。例如可舉出C1〜C4烷氧基羰基。例如可舉出 C1〜C2烷氧基羰基。 本說明書中，所謂「醢基」，係指以R_c(哪(例如汉與 氫、上述「院基」、上述「烯基」、後述「芳基」、後述 「雜芳基」或者後述「雜環基」同義）所表示之基，包含 甲酿基、烧錢基、婦基㈣、環烧基録、^稀基二 基、芳基絲、雜芳基隸、雜環基㈣。例如可舉^ 145000.doc -43· 201028399 乙酿基、丙醯基、丁酿基、笨曱醯基等。 本說明書中，所謂「經取代或未經取代之胺基」，包含 可由上述「烷基」、後述「經取代之烷基」、上述「烯 基」、後述「經取代之烯基」、上述「炔基」、後述「經取 代之炔基」、後述「芳基」、後述「雜芳基」、後述「雜環 基」、上述「醯基」、上述「烷氧基羰基」、上述「烷基磺 醢基」、後述「經取代或未經取代之胺甲醯基」、後述「芳 基磺醯基」、後述「雜芳基磺醯基」、後述「雜環基磺醯 基」取代1或2處之胺基。例如可舉出：胺基、曱基胺基、 二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、乙基曱基胺基、苄 基胺基、乙醯基胺基、笨甲醯基胺基、甲氧基羰基胺基、 甲基磺醯基胺基等。例如可舉出：胺基、甲基胺基、二甲 基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、乙醯基胺基、甲基 磺醯基胺基等。 本說明書中，所謂「經取代或未經取代之胺甲醯基」， 包含經取代或未經取代之胺基部分為上述「經取代或未經 取代之胺基」的經取代或未經取代之胺基羰基。例如可舉 出：胺曱醯基、N-甲基胺甲醯基、N，N_二曱基胺曱醯基、 N-乙基_N_曱基胺曱醯基、N，N_二乙基胺曱醯基、n_苄基 胺甲醯基、N-乙醯基胺曱醯基、N_甲基磺醢基胺甲醯基 等。例如可舉出：胺曱醯基、Ν·曱基胺甲醯基、N，N•二曱 基胺甲酿基、N_曱基磺醯基胺甲醯基等。 、本說明書中，所謂「胺磺醯基」，包含經取代或未經取 代之胺基部分為上述「經取代或未經取代之胺基」的經取 145000.doc 201028399 代或未經取代之胺基磺醯基。 本說明書中’所謂「芳基」 之芳香族煙環所街生之—價基。於芳狀或縮合環狀 任-種之情形時，均#^、方基為早環及縮合環之 舉出：笨基萃二有可能之位置上鍵結。例如可 乂土 2-萘基、蒽基等。例如T m山 基、1-萘某、9w t 例如可舉出：苯 、 2_萘基。例如可舉出苯基。 本說明書中，所謂「雜芳基」，包 ❹ ❹ 之任意選擇之氧屌子^ _ 衣内3有1個以上 原子、硫原子或者_ 族雜環所衍生之一價“者乳原子的5〜6員之芳香 「芳基及/Λ 可能之所有位置上與上述 環之任-種之情形時，均可於所有可==及縮合 如可與山· 吓负j月匕之位置上鍵結。例 牛出.吡咯基（例如^吡洛基、 η \ 扣谷丞、3-〇比洛 )、呋喃基（例如2-呋喃基、3_呋喃美 吩基、3_噻吩基)、咪唾 ：例如2·噻 呩唑基、4_咪唑基）、吡 ΓΓΓΓ如基、w、w唾基（例 如3:異㈣基）、異十坐基（例如3_異十坐基）”号唾基（例如 唾基、4-十域、5-崎唾基）、㈣基（例如2-噻唾基、 心嗟唾基、5-嗟絲）、D比唆基（例如2吼咬基、3+定基、 4“比唆基）、。比味基（例如2“比P井基）、嘲咬基（例如喷啶 基、4-嘧啶基）、噠畊基（例如3_噠畊基）、四唑基（例如ιΗ· 四唾基）、吟二吐基（例如U3，H唾基）、售二唾基⑽如 1，3,4-噻二唑基）、吲哚畊基（例如2_吲哚畊基、吲哚畊 基）、異吲哚基（例如2-異吲哚基）、吲哚基（例如卜吲哚基、 2-吲哚基、3-吲哚基）、吲唑基（例如3_吲唑基）、嘌呤基（例 145000.doc -45- 201028399 如8_嘌呤基）、喹畊基（例如2-喹畊基）、異喹啉基（例如3_異 喹啉基）、喹啉基（例如2_喹啉基、5_喹啉基）、呔畊基（例如 1-呔畊基）、喑啶基（例如2_嗉啶基）、喹唑啉基（例如2_喹唑 啉基）、咔啉基（例如3_啐啉基）、喋啶基（例如2_喋啶基）、 味°坐基(例如2_味唾基、…基）、，咬基(例如2-啡咬 基3啡啶基）、吖啶基（例如丨_吖啶基、2吖啶基）、二苯 并吱喃基（例如K二苯并吱喃基、2_二苯并咬。南基）、料 唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并異噚唑基(例如3_苯并異 ^坐基）、苯并，号唾基（例如2_苯并十坐基）、 基 =并^基)、苯并異㈣基(例如3 —苯并異=〇 唾基（例如2·苯并嗔唾基）、苯并咬喃基（例如-并夫喃基）、苯并嗔吩基（例如2_苯并 吩基(例如2-二苯并嗟吩基)等。 -本并隹 本說明書中，所謂「雜 之任意選沿“雜衣基」，包含由環内含有!個以上 香雜 ’、子、硫原子及/或氫原子的3〜8員之非芳 香族雜環街生之一僧| P务 代之任意位置具有^鍵上述非芳香族雜環可於可進行取
。〇鍵。又’此種非 Q 由碳數Η之燒基鍵交聯。 = 展了進而罾 二广基」(例如可舉出3〜6員環) (例如3〜6員環)、上述「芳基」、上述「雜芳：席基」： 雜環基縮合。縮合環只要環為非芳香族環」I或其他. 内具有不飽和。例如可舉 、，則可於任一環 2-吡咯啉Α .吡咯啉基（例如1-吡咯啉美、 比各啉基、3·吡咯啉基）、 嗒啉基、 °比咯啶基、3-吡咯啶基） 疋列如^比洛咬基、2- 基）、°比略咬鋼、味口坐嘴基（例如卜米 145000.doc -46- 201028399 唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基）、咪唑啶基（例如1 -咪 °坐咬基、2-味》坐咬基、4-味唾咬基）、咪β坐咬酮、比嗤淋基 (例如1 -°比峻淋基、3- °比唑琳基、4-吼嗤琳基）、吼唑啶基 (例如1 - °比°坐咬基、3 - β比唾咬基、4 -"比β坐咬基）、σ底咬酮、 哌啶基（piperidino)、哌啶基（piperidinyl)(例如2-哌啶基、 3 - 0底咬基、4 -π底咬基）、派哨基（例如1 _派p井基、2 -n底p井 基）、哌畊酮、咪啉基（morpholinyl)(例如2-味啉基、3-咪啉 基）、咪淋基（morpholino)、四氫吡喃基、四氫呋喃基等。 ® 本說明書中，所謂「伸烷基」，係指碳數1~丨〇之直鏈狀 或支鏈狀之伸烧基，例如可舉出：亞甲基、卜甲基亞甲 基、1，1-二甲基亞甲基、伸乙基、1_甲基伸乙基、卜乙基 伸乙基、1,1-二甲基伸乙基、1，2-二甲基伸乙基、匕卜二乙 基伸乙基、1,2-二乙基伸乙基、i_乙基_2_甲基伸乙基、三 亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、丨，丨_二甲基 二亞甲基、1，2-—曱基二亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、ι_ φ 乙基二亞甲基、2_乙基二亞曱基、1，1-二乙基三亞甲基、 1，2-二乙基三亞甲基、2,2-二乙基三亞甲基、2_乙基_2曱 基二亞曱基、四亞曱基、1-曱基四亞甲基、2甲基四亞甲 基、1，1-二曱基四亞曱基、1,2-二甲基四亞曱基、2,2_二甲 基四亞甲基、2,2-二正丙基三亞曱基等。例如可舉出碳數 2〜6之直鏈狀或支鏈狀之伸烷基。 本說明書中，所謂「伸烯基」，係指碳數2〜1〇之直鏈狀 或支鏈狀之伸稀基，例如可舉出：伸乙烯基、丨·甲基伸乙 烯基、1·乙基伸乙烯基、1,2-二曱基伸乙烯基、丨，2•二乙基 145000.doc -47- 201028399 伸乙嫦基、ι·乙基_2·甲基伸乙烯基、伸丙稀基、i甲基冬 伸丙烯基、2-甲基_2_伸丙烯基、U1_二甲基_2_伸丙烯：、 1,2-二甲基-2-伸丙烯基、卜乙基_2_伸丙烯基、2乙基_2伸 丙歸基、l，i-二乙基-2_伸丙稀基、1>2_二乙基_2伸丙稀 基、1-伸丁烯基、2-伸丁烯基、卜曱基_2_伸丁烯基、2甲 基I伸丁稀基、U·二甲基_2·伸丁稀基、1，2-二f基_2_伸 丁稀基等。特別可舉出碳數2〜6之直鏈狀或支鏈狀之伸稀 本說明書中，所謂「伸炔基」，包含於任意位置具有三 鍵、進而可具有雙鍵的直鏈或支鏈狀之碳數2〜1〇、例如碳 數2〜6、例如碳數2〜4之二價碳鏈。具體可舉出：伸乙炔 基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、以及伸己炔基等。 本說明書中，「烷基羰基」之烷基部分係表示上述「烷 基」。 本說明書中’「烯氧基」及「烯基羰基」之烯基部分係 表示上述「烯基」。 本說明書中，「炔基磺醯氧基」之炔基磺醯基部分係表 示上述「炔基磺醯基」。 本說明書中，「胺曱醯氧基」之胺甲醯基部分係表示上 述「胺甲醯基」。 本說明書中，「芳氧基」、「芳基羰基」、「芳基磺醯基」 以及「芳氧基羰基」之芳基部分係表示上述「芳基」。 本說明書中，「雜芳基羰基」、「雜芳基磺醯基」以及 「雜芳氧基羰基」之雜芳基部分係表示上述「雜芳基」。 145000.doc •48· 201028399 本說明書中’「雜環氧基」、「雜環基縣」、「雜環基確 酸基」、以及「雜環氧基幾基」之雜環基部分係表示上述 「雜環基」。 本4明書中’作為「經取代或未經取代之烧基」、「經取 代或未經取代之稀基」、「經取代或未經取代之快基」、「經 取代或未、j_取代之芳基」、「經取代或未經取代之環烷 基」、「經取代或未經取代之環烯基」、「經取代或未經取代 之雜芳基」、「經取代或未經取代之雜環基」、「經取代或未 經取代之醯基」、「經取代或未經取代之烷氧基」、「經取代 或未經取代之伸烷基」、「經取代或未經取代之伸烯基」、 以及「經取代或未經取代之伸炔基」中之取代基，例如係 選自以下基所組成之群：羥基、羧基、側氧基（=〇)、鹵 素、齒化烷基（例：cf3、CH2CF3、CH2CC13)、頌基、亞硝 基、氰基、烷基（例··曱基、乙基、異丙基、第三丁基）、 烯基（例：乙烯基）、炔基（例：乙炔基）、環烷基（例：環丙 Φ 基、金剛烷基）、環烷基烷基（例：環己基甲基、金剛烷基 曱基）、環烯基（例：環丙烯基）、芳基（例：苯基、萘基）、 芳基烷基（例：苄基、苯乙基）、雜芳基（例：吡啶基、呋喃 基）、雜芳基烷基（例：吡啶基曱基）、雜環基（例：哌啶 基）、雜環基烧基（例：咪琳基甲基）、烧氧基（例：曱氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基）、齒化垸氧基（例： 〇cf3)、烯氧基（例：乙烯氧基、稀丙氧基）、芳氧基（例： 苯氧基）、烷氧基羰基（例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、第 三丁氧基羰基）、芳基烷氧基（例：苄氧基）、胺基（例：烷 145000.doc -49- 201028399 基胺基（例：甲基胺基、乙基胺基、二曱基胺基）、醯基胺 基（例：乙醯基胺基、苯曱醯基胺基）、芳基烷基胺基（例： 苄基胺基、三苯甲基胺基）、羥基烷基（例：羥甲基、羥乙 基）、羥基烯基（例：羥基丁烯基）、羥基炔基（例：羥基丙 炔基、羥基丁炔基）、羧基烷基（例：羧甲基、羧乙基）、羧 基烯基（例：羧基乙烯基、羧基丁烯基）、羧基炔基（例：羧 基丙快基、羧基丁炔基）、羥基胺基、烷基胺基烷基（例： 二乙基胺基甲基）、雜環基續醯基（例：吼咯啶基績醯基）、 烧基胺基幾基胺基（例：丙基胺基幾基胺基）、胺續醯基、 烷基羰基（例：乙醯基、丙醯基、丁醯基）、芳基羰基（例： 苯甲醯基）、雜芳基羰基（例：吼啶基羰基）、雜環基羰基 (例：咪啉基羰基、哌啶基羰基）、烷氧基羰基（例：甲氧基 羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁 氧基羰基、第三丁氧基羰基）、芳氧基羰基（例：苯氧基羰 基）、雜芳氧基羰基（例：吼啶氧基羰基雜環氧基羰基 (例："辰啶氧基羰基）、烧基確醯基（例：曱基磺醯基）、胺 曱醯基、環烷基磺醯基（例：環己基磺醯基）、芳基磺醢基 (例：苯基項醯基）、雜芳基續醯基（例：β比咬基確醯基）、 雜環基磺醯基（例：哌啶基磺醯基）、磺醯基、亞磺醯基 等。可經1~4個該取代基所取代。 本說明書中，作為「經取代或未經取代之胺基」、「經取 代或未經取代之胺磺醯基」、以及「經取代或未經取代之 胺曱醯基」之取代基，可舉出：烷基、烷氧基烷基、羥基 烷基、羧基烷基、烯基、羧基烯基、羥基烯基、炔基、羧 145000.doc -50· 201028399 基炔基、羥基炔基、芳基、雜芳基、烧基羰基、芳基羰 基、雜芳基羰基、雜環基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰 基、雜芳氧基羰基、雜環氧基羰基、胺磺醯基、烷基磺醯 基、胺甲醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯 基、雜環基磺醯基、羥基、磺醯基、亞磺醯基、胺基等。 本說明書中，「環烷基磺醯基」之環烷基部分係表示上 述「環烷基」。 本說明書中，X中之以式：（XI)〜(X3)所表示之基中，Rb 可於5員環上之可進行取代之所有位置進行取代。 本說明書中，X中之以式：（X4)〜(XI3)所表示之基中， RB可於5員環上及6員環上之各自可進行取代的所有位置進 行取代。 本發明之化合物的製藥上所容許之鹽，可舉出以下之 鹽 〇 作為鹼性鹽，例如可舉出：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣 鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽；三甲基胺鹽、三乙胺鹽、 二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普 魯卡因鹽（procaine salt)、葡曱胺鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺 鹽等脂肪族胺鹽；Ν,Ν-二苄基乙二胺、苯乙苄胺鹽等芳烷 基胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環 芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨 鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨 鹽、四丁基銨鹽等四級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性 胺基酸鹽等。 145000.doc -51 · 201028399 作為酸性鹽，例如可舉出：鹽酸鹽、錢鹽、料鹽、 磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氣酸鹽等無機酸鹽；乙酸 鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、順丁婦二酸鹽、反丁稀二酸鹽、酒 石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽'抗壞血酸鹽等有機酸鹽； 甲確酸鹽、經乙確酸鹽、苯績酸鹽、對甲苯確酸鹽等續酸 鹽，天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸等。 ^ ο 作為本發明H所料H可採㈣領域中公 形態。前藥係經修飾成如下者：與有機體之代謝 現非：弱於原本之形態下並不表現出藥理作用或者僅表 活性，藉由在有機體内進行代謝，才表現出藥 理活性或者增大藥理活性。除了鹽、溶劑合物等以外，亦 可舉出酯、醯胺等作為前藥之一例。
所謂溶劑合物，係表示本發明之化合物或其製藥上所容 許之鹽的溶劑合物’例如可舉出醇(例··乙，合 物等。作為水合物，可舉出一水合物、二水合物等厂口 ，而，式⑴之化合物的一個以上之氫、碳或其他原子可 2、碳或其他原子之同位素所取代。式⑴之化合物包含 M)之化合物的所有放射性標記物。式⑴之化合物之上诚 放射性標記化」、「放射性標記物」等分別包含於I :二可用作代謝藥物動態研究以及結合分析令之研究： 或5乡斷工具。又，亦可用作醫藥品。 作為T組入至本發明之式⑴之化合物中的 分別如^，、々、、、〜、”、之例， 般包含氨、碳、氮、氧、鱗、硫'氣及二、 145000.doc •52- 201028399 本發明之放射性標記化合物可利用該技術領域中眾所周知 之方法而製備。例如’式⑴之氚標記化合物例如可利用下 述方法來製備·藉由使用氣之觸媒脫_反應，將氣導入至 式⑴之特定化合物中。該方法亦可包含以下步驟：於適當 之觸媒例如Pd/C之存在下且於鹼之存在或非存在下，使式 (I)之化合物適度地經齒素取代所得之前驅物與氣氣進行反 應。作為用以製備其他氚標記化合物之適當之方法，可參 照文獻Isotopes in the Physical and Bi〇medical Sciences，
Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年）。 C-標§己化合物可藉由使用具有碳之原料而製備。 將本發明之較佳實施形態例示於以下之（A1)〜(A5)中。 各記號與上述記載同義。 (A1) 各取代基之定義只要無特別說明，則與上述項目或 項目（1A)同義。
中， 作為X，可舉出以式： 145000.doc -53- 201028399 [化 24]
❹ 所表示之基。 作為X，例如i跑 Γ 舉出以式：（XI)、（X2)、（X3)、（X4)、 (Χ5) (Χ6) (Χ7)或者(Χ8)所表示之基。 ❿ 作為X，例如1伽 可舉出以式：（XI)、（Χ2)、（Χ3)或者（Χ4) 所表示之基。 作為X，例如可 J如了舉出以式：（X4)所表示之基。 作為RA，可奥山t 虱、經取代或未經取代之烷基、或者經 取代或未經取代之醯基。 作為ra ’例如可舉出氫。 作為RB ’分別獨 靖基、經基、幾基、經基、 代或未經取代之炫氧基、經取代或未經取代之 145000.doc -54- 201028399 烧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之块 基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲 醯基、或者經取代或未經取代之醯基。 作為R例如可舉出：氰基、羥基、羧基、經取代或未 經取代之絲基、或者經取代或未經取代之烧基。 作為m，可舉出〇〜3之整數。 作為m，例如可舉出〇。
作為η，可舉出〇〜2之整數。 作為η ’例如可舉出〇。 作為Ρ，可舉出〇〜5之整數。 作為Ρ，例如可舉出〇或1。 作為q ’可舉出〇〜4之整數。 作為q ’例如可舉出〇或1。 作為Y，可舉出-N=或-C(-R4)=。 作為Υ，例如可舉出-N=或-CH=。 作為Z可舉出：單鍵、經取代或未經取代之伸烷基、 經取代或未經取代之伸稀基、經取代或未經取代之伸炔 基 T C(c〇>U-、-t_n(rC)-U-、-T-0-U-、-T-C(=0)-N(Rc)-U_ 'T'N(RC)~C(=°)-U- ' -T-N(Rc).C(=0)-N(Rc')-U- . -T.〇. C(=〇)"N(RC)'U- ' -T-N(Rc)-C(=〇).〇.U-，-T-S-U- ^ -T-SO-U- ' 'T"S〇2c；U' ' -T-S02-N(Rc)-U- > -T-N(Rc)-S〇2-U- ^ -T-N(RC). S〇2-N(Rc).u. , -T-〇-S02-N(Rc)-U-^^-T-N(Rc)-S02-〇.U- o 其中，作為RC及Rc，，分別獨立可舉出：氫、氰基、經 未、Ά取代之烧基、或者經取代或未經取代之醯基。 145000.doc -55· 201028399 作為τ，可舉出_(CRDRE)r_。 作為rd、〜以及R。，八 可舉出-(CRRV。 刀別獨立可舉出：氫、鹵素、 經基、或者經取代或未經取代之炫基。 別 立可舉出0〜3之整數。 刀別獨 作為z，❹可舉出：單鍵、經取代或未經取代之抑 基、經取代或未經取代之伸 ^ 快基、-T-C(,-u-、仙叫U〇 u_、τ 心 _>υ·、(哪罐c」-、冬〇-C(=〇)娜C)-u-或者-t-n(rC)-c(哪〇·υ_(Α 中 τ、U、Rc以及Rc·與上述同義）。 、
1U 作為Z ’例如可舉*單鍵或仰的,其中，T、RC 及U與上述同義）。 作為R1，可舉出：經取代或未經取代之環烧基、經… 或未經取代之環稀基、經取代或未經取代之芳基、經… 或未經取代之雜芳基、者經取代或未經取狀雜環基。 作為R1，例如可舉出：經取代或未經取代之芳基、· 代或未經取代之雜芳基、或者經取代或未經取代之雜3 基。 作為R1，例如可舉出經取代或未經取代之芳基或者】 取代或未經取代之雜芳基。 、 作為R2 ’可舉出··氫、氰基、羧基、羥基、硝基、經 代或未經取狀燒基、經取代或未經取代之燒氧基幾基 或者經取代或未纟災取代之胺基。 作為R2,例如可舉出：氫、叛基、經取代或未經取代 145000.doc •56- 201028399 烧基、或者經取代或未經取代之胺基。 作為R2，例如可舉出氫。 作為R及R，分別獨立可舉出：氫、鹵素、氰基 '羧 1 土、硝基、經取代或未經取代之炫氧基、經取代或 未、’取代之燒基、經取代或未經取代之烧氧基魏基、或者 經取代或未經取代之胺基。 作為R例如可舉出氫、或者經取代或未經取代之烧 基。 作為R3 ’例如可舉出氫。 (A2) 某實施形態中，本發明之化合物較好的是以下所示之化 合物。 [化 25]
(其中，各取代基之定義與上述項目（1)或項目（1A)以及 (A1)同義）。 作為R1、RA、Rb、z以及m，可舉出上述（Αι)中例示之 取代基。 (A3) I45000.doc • 57- 201028399 通式（i)中， X為以（XI)所表示之基， RA為氫， m為0， Y為-N=或-CH=， Z為單鍵， 取代之雜 R1為經取代或未經取代^基、經取代或未經 芳基、或者經取代或未經取代之雜環基， R2為氫， R3為氫。 ’則與項目（1)或項目 (各取代基之定義只要無特別說明 (1Α)同義）。 (Α4) 通式（I)中， X為以（Χ2)或（Χ3)所表示之基， R為氣， η為〇， Υ為-Ν=或-CH=， 2為單鍵或-NH-， R1為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜 芳基、或者經取代或未經取代之雜環基， R為氯， R3為氫。 (各取代基之定義只要無特別說明，則與上述項目（1)或 145000.doc -58 - 201028399 項目（1A)同義）。 (A5) 通式（I)中， X為以（X4)所表示之基， RA為氫， R為氰基、羥基、羧基、經取代或未經取代之烷氧基、 或者經取代或未經取代之烷基， p為0或1， Y為·Ν=或-CH=， Z為單鍵， R為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜 芳基、或者經取代或未經取代之雜環基， R2為氫、羧基、經取代或未經取代之胺基、或者經取代 或未經取代之烷基， R3為氫、或者經取代或未經取代之烷基。 (各取代基之定義只要無特別說明，則與上述項目（1)或 項目（1A)同義）。 進而’將本發明之較佳實施形態例示於以下之（B1)、 (Cl)、（Dl)、（D2)、（El)以及（E2)中。各記號與上述記載 同義。 (B1) 各取代基之定義只要無特別說明，則與上述項目或 項目（1A)同義。 通式（I): 145000.doc -59· (i) 201028399 [化 26]
中 作為X，可舉出以式： [化 27]
(R8)
(X 2)
145000.doc -60- 201028399 所表不之基。 作為X ’例如可集
者㈣所表示之 Γ :(X1)、（X2)、（X3)、（X4M 丨如可舉出以式：（X1)、（X2)或者（X3)所表示 之基。 作為X ’例如|山 了舉出以式：（X4)所表示之基。 作為X ’例如可I山、， 了舉出U式：（X9)所表示之基。 作為RA ’可舉屮.备 φ 、 __ .虱、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之醯基。 作為RA ’例如可舉出氫。 作為ra 作為ra 作為ra 作為rb 例如可舉出經取代或未經取代之烷基。 例如可舉出經取代或未經取代之芳基。 例如可舉出經取代或未經取代之醯基。 分別獨立可舉出：函素、氰基、羧基、羥基、 硝基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 〇 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之 烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代 . 之炔氧基、經取代或未經取代之烷基磺醯氧基、經取代或 ，未經取代之雜環氧基、經取代或未經取代之胺甲醯氧基、 經取代或未經取代之烧氧基幾基、經取代或未經取代之雜 環氧基羰基、或者經取代或未經取代之醯基。 作為rb，例如分別獨立可舉出：鹵素、氰基、羥基、羧 基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺曱 145000,<i〇c •61 - 201028399 醯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之 烷基磺醯氧基、經取代或未經取代之雜環氧基、經取代或 未經取代之胺甲醯氧基、經取代或未經取代之烷氧基羰 基、經取代或未經取代之醯基、或者經取代或未經取代之 雜環氧基羰基。 作為rb，例如分別獨立可舉出^經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之 烷氧基、、經取代或未經取狀胺甲醯氧基、K經取代或 未經取代之醯基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之烷 基。 作為rb ’例如分別獨立可舉出··經（經基或缓基）所取代 之烷基、或者未經取代之烷基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之胺甲 酿基。 作為RB’例如分別獨立可舉出：經選自（經（窥基或缓基） 所取代之Μ、基或縣）所取代之烯基、以及經（經 基或羧基）所取代线基）代絲代_ 基、或未絲代之胺甲㈣。 ㈣^ 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之烧氧 基。 作為RB，例如分別獨立可舉出：經（㈣或所取代 之烧氧基、或者未經取代之院氧基。 作為RB’例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之胺甲 145000.doc -62- 201028399 醯氧基。 作為R，例如分別獨立可舉出：經選自（經（經基或叛基） 所取代之烧基、經（經基或缓基）所取代之稀基、以及經（經 基或缓基）所取代之炔基）巾之取代基取代_以上的胺甲酿 氧基、或未經取代之胺甲醯氧基。 例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之醯 基。
作為R ，例如分別獨立可舉出：經（羥基或羧基）所取代 之醯基、或未經取代之醯基。 作為m ’可舉出0〜3之整數。 作為m，例如可舉出〇。 作為η，可舉出0〜2之整數。 作為η，例如可舉出〇。 作為Ρ，可舉出〇〜5之整數。 作為Ρ ’例如可舉出1〜5之整數。 作為Ρ ’例如可舉出1〜2之整數。 作為q， 作為q， 作為q， 作為w， 作為w， 作為Y， 作為Y， 作為γ， 可舉出0〜4之整數。 例如可舉出1〜4之整數。 例如可舉出1〜2之整數。 可舉出0〜3之整數。 例如可舉出1~2之整數。 可舉出-N=或-C(-R4)=。 例如可舉出_N=。 例如可舉出_C(-R4)=。 145000.doc • 63- 201028399 作為z，可舉出：單鍵、經取代或未經取代之伸烷基、 經取代或未經取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸炔 S、-T-C(=〇)-U-、_T-N(Rc)-U-、-T-0-U-、-T-C(=〇)-N(Rc)-U_ 、-T-N(Rc)-C(=0)-U-、-T-N(Rc)-C(=0)-N(Rc.)_U-、-T-0-C(=0)-N(R )-U-、-T-N(Rc)-C(=0)-〇-U-、-T-S-U-、-T-SO-U-、-T-S02-
u- > -T-so2-N(Rc)-u- ^ -T-N(Rc)-S〇2-U-，-T-N(Rc)-S〇2-N(RcV U-、-T-0_S02-N(Rc)-U-或者-T-N(Rc)-S〇2-〇-U-。 作為z例如可舉出·單鍵、經取代或未經取代之伸烧 基、經取代或未經取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸 0 炔基、-丁-(:(=0)_1;_、-丁_罐(:)_1;_、101;、_丁_(:(=0)_ N(RC)-U- ^ -T-N(Rc)-C(=〇)-U- > -T-N(Rc)-C(=〇)-N(Rc，)-U- 、-T-0-C(-0)-N(Rc)_u_或者-T-N(Rc)-C(=〇)-〇-U-。 其中，作為Rc及rc’，分別獨立可舉出：氫、氣基、經 取代或未、、取代之;^基、或者經取代或未經取代之醯基。 作為T，可舉出-(crDRV。作為u，可舉出_(crFrG)s_。 進而作為R、re、rf以及rG，分別獨立可舉出：氫、 齒素、^基、或者經取代或未經取代之炫基。作為1·及s，. 分別獨立可舉出0〜3之整數。 作為z，例如可舉出單鍵或-C(=0)_NH_。 作為Z，例如可舉出單鍵。 · 為可舉出.經取代或未經取代之環烷基、經取代·
或未、i取代之環稀基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芸A ι 土、或者經取代或未經取代之雜環基。 ~如可舉出經取代或未經取代之芳基、或者經 145000.doc •64- 201028399 取代或未經取代之雜芳基。 作為R1 ’例如可舉出經取代之芳基。 作為R1，例如可舉出經取代或未經取代之雜芳基。 作為R1，例如可舉出取代之芳基、或者經取代或未經取 代之雜芳基。其中，作為經取代之芳基及經取代之雜芳基 之取代基，可舉出：_素、氰基、經取代或未經取代之烷 氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代或未經 取代之烷基磺醯基。 作為R例如可舉出經素、氰基、經取代或未經取 代之烧氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之芳基（例··苯基卜 、作為H例如可舉出經（齒素、氰基、經取代或未經取 代之烧氧基、！取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之雜芳基或未經取代之 雜^基（Ή tt η定基、吼这井基、嚷唾基…比嗤基、号峻
145000.doc 、氣基、叛基、經基、硝基、經取 經取代或未經取代之烷氧基羰基、 、經基、經取代或未經取代之烷 別獨立可舉出：氫、鹵素、氰基、羧 、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或 -65- 201028399 未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者 經取代或未經取代之胺基。 作為R3 ’例如可舉出氫。 作為R4 ’例如可舉出氫。 又’例如R2及R3均為氫。 作為通式（I)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑〇物，包含以上述（B1)中所例示的各取代基之所有選項 之所有可考慮到的组合所表示之化合物、其製藥上所容許 之鹽或其等之溶劑合物。 (C1) 項目（1A)同義。 各取代基之定義只要無特別 說明，則與上述項目（1)或 通式（I): [化 28]
可舉出以式： 作為X， [化 29]
或者 （X3) 145000.doc 201028399 所表示之基。 作為ra，可舉屮._ 羋出.虱、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之I ,,. 万丞、或者經取代或未經取代之醯基。 作為RA ,例如可舉出氫。 :乍為a例如可舉出經取代或未經取代之烷基。 乍為A例如可舉出經取代或未經取代之芳基。 作為例如可舉出經取代或未經取代之酿基。 ❿ 作為RB ’分別獨立可舉出：齒素、氰基、羧基、羥基、 肖基、.、至取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 土 、’工取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺 、· 戈或未經取代之胺甲酿基、經取代或未經取代之 烧氧基、、星取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代 之炔氧基、經取代或未經取代之烷基磺醯氧基、經取代或 未、·里年代之雜環氧基、經取代或未經取代之胺甲醯氧基、 ’、二取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之雜 Φ %氧基羰基、或者經取代或未經取代之醯基。 作為m，可舉出〇〜3之整數。 作為m，例如可舉出〇。 :作為n，可舉出〇〜2之整數。 作為η，例如可舉出〇。 作為Υ，可舉出-Ν=或-C(-R4)=。 作為Y，例如可舉出-N=。 作為Y，例如可舉出-C(-R4)=。 作為Z，可舉出單鍵。 145000.doc -67- 201028399 作為R可舉出·經取代或未經取代之環烧基、經取代 或未經取代之環料、經取代或未經取代 之芳基、經取代 或未心取代之雜芳基、或者經取代或未經取代之雜環基。 作為R ’例如可舉出經取代或未經取代之芳基或者經 取代或未經取代之雜芳基。 二 作為R1，例如可舉出經取代之芳基。 作為R1，例如可舉出經取代或未經取代之雜芳基。 作為Rl，例如可舉出經取代之芳基、或者經取代或未經 取代之雜芳基。其中’作為經取代之芳基以及經取代之雜 ^ 方基之取代基，可舉出：齒素、氰基、經取代或未經取代 之烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代或 未經取代之烷基磺醯基。 作為R1，例如可舉出經（鹵素、氰基、經取代或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之芳基（例：苯基）。 作為R1 ’例如可舉出經（鹵素、氰基、經取代或未經取 代之燒氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 φ 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之雜芳基或未經取代之 雜芳基（例：吡啶基、吡畊基、噻唑基、吡唑基、吟唑 基）。 作為R2 ’可舉出氫。 作為R3，可舉出氫。 作為R4’可舉出：氫、螽素、氰基、羧基、羥基、硝 基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之燒 145000.doc • 68- 201028399 基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者經取代或未經 取代之胺基。 作為R4，例如可舉出氫。 作為通式（I)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑σ物’ 以上述（C1)中例示的各取代基之所有選項之 所有可考慮到的組合所表示之化合物、其製藥上所容許之 鹽或其等之溶劑合物。 (D1)
各取代基之定羞口1知， 义我/、要無特別說明，則與上述項目（1)或 項目（1A)同義。 通式（I): [化 30]
(I) R3
中， 作為X，可舉出以式： [化 31] R今
所表示之基。 145000.doc * 69 - 201028399 .作為R ’可舉出：氫、經取代或未經取代之烧基、經取 代或未Ik取代之芳基、或者經取代或未經取代之酿基。 作為RA，例如可舉出氫。 作為RAA，例如可舉心取代絲經取代之烧基。 作為RA’例如可舉出經取代或未經取代之芳基。 作為RBA’例如可舉出經取代或未經取代之醯基。 /乍為RB，分別獨立可舉出：_素、氰基、m基、羧基、 肖基’i取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 基、&取代或未經取代之快基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之 烧氧基、經取代或未經取狀烯氧基、經取代或未經取代 之炔氧基、經取代絲經取代之以俩氧基、經取代或 未經取代之雜環氧基、經取代或未經取代之胺甲酿氧基、 經取代或未經取代之料絲基、經取代或未經取代之雜 環氧基幾基、或者經取代或未經取代之酿基。 作為RB，例如分別獨立可舉出：顧素、氮基、經基、緩 基、經取代或未經取代之絲、經取代或未經取代之胺甲 酿基、經取代或未經取代之烧氧基、經取代或未經取代之 烧基確醯氧基、經取錢未纟韓狀料氡基、經取代或 未經取代之胺甲醯氧基、經取代或未經取代之烧氧基幾 基、經取代或未經取代之醢基、或者經取代或未經取代之 雜環氧基羰基。 作為RB，例如分別獨立可舉出：經取代或未經取代之烧 基' 經取代4未經取代之胺甲絲、經取代或未經取代: 145000.doc •70· 201028399 院氧基、經取代或未經取代之胺甲醯氧基、或者經取代或 未經取代之醯基。 作為R你】&分別冑立可舉出經取代或未經取代之烧 基。 作為R例如分別獨立可舉出經（羥基或羧基）所取代之 燒基或未經取代之烷基。 乍為 例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之胺甲 醯基。 作為R <列~分別獨立可舉出經選自（經（幾基或竣基）所 弋 ^ 、、星（羥基或叛基）所取代之烯基、以及經（羥基 或竣基）所取代之炔基）中之取代基取代工個以上的胺甲酿基 或未經取代之胺甲醯基。 乍為 例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之烷氧 基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經（羥基或羧基）所取代之 φ 燒氧基或未經取代之烷氧基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之胺甲 醯氧基。 ： 料1^，例如分別獨立可舉出經選自（經（經基或叛基）所 : 取代之烧基、、纟㈣基或絲）所取代之縣、以及經（經基 或緩基）所取代之炔基）中之取代基取幻個以上的胺甲醯氧 基或未經取代之胺甲醯氧基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之醯 基。 145000.doc -71- 201028399 1 m 如刀別獨立可舉出經（經基或羧基）所取代之 醯基或未、座取代之酿基。 作為P，可舉出之整數。 作為P，例如可舉出1〜2之整數。 作為γ’可舉出_NK(_r4)〜 作為Y，例如可舉出。 作為γ，例如可舉出_c(_r4)=。 作為Z’可舉出：置细 一、、 早鍵、絚取代或未經取代之伸烷基、 〇 丄取代或未、’工取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸快 基、-T-C(=〇)_u·、_t_n(rc、ττ N(R )-U- . -T-〇_u. . -T-C(=0)-N(R )-U- ^ -T-N(RC).C(=〇)_u_ ^ -T.N(rc).C(=〇)_n(rc ).u_ 、-T-〇-C(=〇)娜Ή 者(哪〇_u_。 其中，作為R^RC，，分別獨立可舉出：氫、氰基、經 取代或未’㉔取代之烧基、或者經取代或未經取代之酿基。 作為T，可舉出-(crd1?e、 ^ ^ )Γ-。作為 U ’ 可舉出 _(crfrg)s_。 ❹ :而、:作為〜…及〜別獨立可舉出氫、， 〃、減、或者經取代或未經取代之燒基。作為『及s，分 別獨立可舉出〇〜3之整數。 作為Z，例如可舉出單鍵。 作為R，可舉出：經取代或未經取代之㈣基、經取代 或未經取代之環縣、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基、或者經取代或未經取代之雜環基。 作為6例如可舉“取錢未經取叙芳基、或者經 取代或未經取代之雜芳基。 145000.doc •72- 201028399 作為R1，例如可舉出經取代之芳基。 乍為 例如可舉出經取代或未經取代之雜芳基。 作為R，例如可舉出經取代之芳基、或者經取代或未經 ' 务基其中，作為經取代之芳基及經取代之雜芳 . 纟之取代基’可舉出：_素、氰基、經取代或未經取代之 、元氧基、、玉取代或未經取代之胺續醢基、或者經取代或未 經取代之烧基確醯基。 φ 作為Rl ’例如可舉出經（齒素、氣基、經取代或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之芳基（例：苯基）。 作為R1，例如可舉出經（自素、氰基、經取代或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之雜芳基或未經取代之 雜芳基（例.吡啶基、吡„井基、噻唑基、吡唑基、噚唑 基）。 φ 作為R2，可舉出氫。 作為R3，可舉出氫。 作為R ，可舉出：氫、幽素、氰基、羧基、羥基、硝 :基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷 .基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者經取代或未經 取代之胺基。 作為R4，例如可舉出氫。 作為通式（I)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑合物’包含以上述（D1)中例示的各取代基之所有選項之 145000.doc -73- 201028399 所有可考慮到的組合所表示之化合物、其製藥上所容許之 鹽或其等之溶劑合物。 (D2) 各取代基之定義只要無特別說明，則與上述項目（1)或 項目（1A)同義。 通式（I): [化 32]
作為X，可舉出以式： [化 33]
(X5) ' (RB)q (χθ)
所表示之基。 經取代或未經取代之烷基、經取 作為Ra，可舉出：氫 145000.doc 201028399 代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取代之酿基 作為Ra 作為Ra 作為Ra 作為Ra 作為Rb 例如可舉出氫。 例如可舉出經取代或未經取代之炫基。 例如可舉出經取代或未經取代之芳基。 例如可舉出經取代或未經取代之酿基。 ❹
分別獨立可舉出：鹵素、氰基、羧基、羥基、 硝基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之快基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之胺甲基、經取代或未經取代之 院氧基、經取代或未經取代之稀氧基、經取代或未經取代 之炔氧基、經取代或未經取代之烷基磺醯氧基、經取代或 未經取代之雜環氧基、經取代或未絲代之胺甲醯氧基' 經取代或未經取代之院氧基絲、經取代或未經取代之雜 環氧基羰基、或者經取代或未經取代之醯基。 作為RB ’例如分別獨立可舉出：_素、氰基、經基、叛 基、，’呈取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之胺曱 酿基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之 烷基磺醯氧基、經取代或未經取代之雜環氧基、經取代或 未經取代之胺甲醯氧基、經取代或未經取代之烷氧基羰 基、經取代或未經取代之醯基、或者經取代或未經取代之 雜環氧基羰基。 作為RB，例如分別獨立可舉出：經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之 烷氧基、經取代或未經取代之胺曱醯氧基、或者經取代或 145000.doc -75- 201028399 未經取代之醯基。 作為RB’例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之烷 基。 作為R，例如分別獨立可舉出經（經基或緩基）所取代之 烧基或未經取代之烷基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之 醯基。 作為R ’例如分別獨立可舉出經選自（經（經基或缓基）所 '元土 、，'里（羥基或羧基）所取代之烯基、以及經（羥基 或叛基）所取代之炔基）中之取代基取代丨個以上的胺甲醯基 或未經取代之胺甲醯基。 作為RB ’例如分·立可舉出經取代或未經取代之烧氧 基。 作為R，例如分別獨立可舉出經（經基或叛基）所取代之 烧氧基或未經取代之烷氧基。 乍為 例如刀別獨立可舉出經取代或未經取代之胺甲 醯氧基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經選自（經（經基或竣基)所 取代之烧I、經（經基或叛基）所取代之縣、以及經（羧基 或叛基）所取代之快基）中之取代基取代丨個以上的胺甲酿氧 基或未經取代之胺甲醯氧基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之醯 基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經（羥基或羧基）所取代之 -76- 145000.doc 201028399 酿基或未經取代之酿基。 作為P ’可舉出1〜5之整數。 作為P，例如可舉出1〜2之整數。 作為q’可舉出1〜4之整數。 作為q，例如可舉出1〜2之整數。 作為Y，可舉出·Ν=或-C(-R4)=。 作為Y，例如可舉出_N=。
作為Y，例如可舉出-C(-R4)=。 作為Z，可舉出：單鍵、經取代或未絲代之伸烧基、 經取代或未經取代之伸稀基、經取代或未經取代之伸炔 基:-τ-c(哪u_、仰的專、_τ 〇 υ、_T_c(=〇)_ N(R )-U·、_T_n(rC：)评⑺七、_T N(Re)评◦)谭c )七_ ' 'T"〇"C(=〇)'N(rC)'u-^^-t-n(rc)-c(=〇).〇.u_ 〇 其中，作為hRC.，分別獨立可舉出：氮、氣基、經 取代或未經取代之垸基、或者經取代或未經取代之酿基。 作為T，可舉出_rCRDRE、 丄&
)r-。作為 U，可舉出 _(crfrg)s_。 進而，作為R°、rE、 F _ R以及R ，分別獨立可舉出：氫、 齒素、經基、或者經取代每去M你也 代次未經取代之烷基。作為r及S， 分別獨立可舉出0〜3之整數。 作為Z，例如可舉出單鍵。 作為R1，可舉出：鳋敢 ..^ ^ '取代或未經取代之環烷基、經取代 ,.. 代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基、或 ,,.飞者！取代或未經取代之雜環基。 作為R，例如可舉出經 取代或未經取代之芳基、或者經 145000.doc -77· 201028399 取代或未經取代之雜芳基。 作為R1，例如可舉出經取代之芳基。 作為 例如可舉出經取代或未經取代之雜芳基。 作為R ’例如可舉出經取代之芳基、《者經取代或未經 取代之雜芳基°其巾’作為經取代之芳基及經取代之雜芳 基之取代基’可舉出··鹵素、氰基、經取代或未經取代之 烷氧基經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代或未 經取代之烷基磺醯基。 作為R例如可舉出經（_素、氰基、經取代或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之芳基（例：苯基）。 作為R例如可舉出經（齒素、氰基、經取代或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之雜芳基或未經取代之 雜芳基（例：吡啶基、吡畊基、噻唑基、吡唑基、噚唑 基）。 作為R2，可舉出氫。 作為R3 ’可舉出氫。 作為R4，可舉出：氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、硝 基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者經取代或未經 取代之胺基。 作為R4，例如可舉出氫。 作為通式（I)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 145000.doc -78- 201028399 2物’包含以上述（D2)中例示的各取代基之所有選項之 斤^可考慮到的組合所表示之化合物、其製藥上所容許之 鹽或其等之溶劑合物。 (E1) ’則與上述項目（1)或 各取代基之定義只要無特別說明 項目（1A)同義。 通式（I): [化 34]
中， 作為X，可舉出以式： [化 35]
(X9) 所表不之基。 乍 了舉出.氫、經取代或未經取代之烧基、經取 代或未、代之芳基、或者經取代或未經取代之酿基。 作為R ，例如可舉出氫。 145000.doc -79· 201028399 作為 例如可舉出經取代或未經取代之烧基β 作為 例如可舉出經取代或未經取代之芳基。 作為R例如可舉出經取代或未經取代之酿基。 ，作為Rb’分別獨立可舉出：齒素、氰基、羧基、羥基、 身基、·。取代或未經取代之垸基、經取代或未經取代之稀 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之 烧氧基、經取代或未經取代之稀氧基、經取代或未經取代 之炔氧基、經取代或未經取代之燒基㈣氧基、經取代或 未紅取代之雜環氧基、經取代或未經取狀胺W氧基、 、丄取代或H取代之⑥氧錢基、經取代或未經取代之雜 環氧基㈣、或者經取代或未經取代之酿基。 作為RB，例如分別獨立可舉出：i素、氰基、經基、叛 基、！取代或未經取代之院基、經取代或未經取代之胺甲 基丄取代或未經取代之院氧基、經取代或未經取代之 燒基續醯氧基、經取代絲經取代之雜環氧基、經取代或 未經取代之胺甲醯氧基、經取代或未經取代之燒氧基魏 土、取代或未故取代之醯基、或者經取代或未經取代之 雜環氧基羰基。 作為RB’例如分別獨立可舉出：經取代或未經取代之烧 基:經取代或未經取代之胺ψ醯基、經取代或未經取代之 燒氧基、經取代或未經取代之胺甲醯氧基、或者經取代或 未經取代之醯基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之统 145000.doc 201028399 基。 作為rb，例如分別獨立可舉出經（羥基或羧基）所取代之 烷基或未經取代之烷基。 作為rb ’例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之胺曱 酿基。 作為R B，<列如分別獨立可舉出經選自（經（經基或緩基）所 取代之縣、經（㈣或㈣）所取狀縣、以及經（經基
或叛基）所取代之炔基）中之取代基取代丨個以上的胺甲酿基 或未經取代之胺甲醯基。 作為 例如》別獨立可舉丨經取代《未經取代之院氧 基。 作為^列如分別獨立可舉出經（經基或緩基）所取代之 烧氧基或未經取代之烷氧基。 作為R ’例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之胺甲 醯氧基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經選自（經m基或叛基）所 遵（羥基或羧基）所取代之烯基、以及經（羥基 或叛基）所取代之炔基）巾之取代絲代1似上的胺甲醯氧 基或未經取代之胺甲醯氧基。 作為R你j如分別獨立可舉出經取代或未經取代之酿 基0 作為R，例如分別獨立可舉出經（經基或竣基）所取代之 酿基或未經取代之醯基。 作為q’可舉出1〜4之整數。 145000.doc S1 201028399 作為q’例如可舉出1〜2之整數。 作為Y，可舉出_Nk(_r4)=。 作為Y，例如可舉出养。 作為γ，例如可舉ih_C(-R4)=。 作為Z，可舉出單鍵。 經取代或未經取代之環烷基、經取代 作為R1 ’可舉出 經取代或未經取代之芳基、經取代 或者經取代或未經取代之雜環基。 或未經取代之環烯基 或未經取代之雜芳基
作為R例如可舉出經取代或未經取代之芳基、或者經 取代或未經取代之雜芳基。 作為Rl ’例如可舉出經取代之芳基。 作為R1，例如可舉出經取代或未經取代之雜芳基。 乍為 例如可舉出經取代之芳基、或者經取代或未經 取代之雜芳基。其中，作為經取代之芳基及經取代之雜芳 基=取代基’可舉出：_素、氰基、經取代或未經取代之
烧乳基、冑取代或未經取代之胺伽基、&者經取代或未 經取代之烷基磺醯基。 作為R1，例如可舉出經（_素、氰基、經取代或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之芳基（例：苯基）。 、作為R1 ’例如可舉出經(齒素、氰基、經取：或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醢基）所取代之雜芳基或未經取代之 雜芳基（例：吡啶基、吡畊基、噻唑基、n比唑基、哼唑 145000.doc -82 - 201028399 基）。 作為R2，可舉出氫。 作為R3，可舉出氫。 作為R4，可舉出：氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、硝 基、經取代或未經取代之烧氧基、經取代或未經取代之烧 基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者經取代或未經 取代之胺基。
作為R4，例如可舉出氫。 作為通式（I)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑合物’包含以上述（E1)中例示的各取代基之所有選項之 所有可考慮到的組合所表示之化合物其製藥上所容許之 鹽或其等之溶劑合物。 (E2) 明，則與上述項目（1)或 各取代基之定義尸、要無特別說 項目（1A)同義。 ” 通式（I): [化 36]
(|) 中， 作為X ’可舉出以式： 145000.doc •83- 201028399 [化 37]
作為R ，可舉出. 風、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之关A ^ '或者經取代或未經取代之醯基。 作為RA，例如可舉出氫。 乍為A例如可舉出經取代或未經取代之烷基。 作為' W如可舉出經取代或未經取代之芳基。 作為R {列如可舉出經取代或未經取代之酿基。 作為RB ’分別獨立可舉出：函素、氰基、羧基、羥基、 硝基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之 烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代 之炔氧基、經取代或未經取代之烷基磺醯氧基、經取代或 未經取代之雜環氧基、經取代或未經取代之胺甲醯氧基、 經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之雜 145000.doc • 84 - 201028399 環氧基羰基、或者經取代或未經取代之醯基。 作為rb，例如分別獨立可舉出··齒素、氰基、羥基、羧 基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺甲 酿基、經取代絲經取代之料基、絲代或未經取代之 烷基磺醯氧基、經取代或未經取代之雜環氧基、經取代或 未經取代之胺甲酿氧基、經取代或未經取代之统氧基叛 基、經取代或未經取代之醯基、或者經取代或未經取代之 雜環氧基羰基。
作為Rb，例如分別獨立可舉出：經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之胺甲酿基、經取代或未經取代之 烧氧基、、經取代或未經取代之胺甲醢氧基、或者經取代或 未經取代之醯基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之烧 基。 作為RB ’例如分別獨立可舉出經（經基或緩基）所取代之 燒基或未經取代之烷基。 作為rb ’例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之胺甲 醯基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經選自（經（魏基或叛基）所 取代之縣 '經m基或絲）絲狀縣1及經（經基 或敌基）所取代之炔基）中之取代基取代丨㈣上的胺甲酿基 或未經取代之胺甲醯基。 作為RB，例如分·立可舉出經取錢未絲代之燒氧 基。 145000.doc -85- 201028399 作為R ，例如分別獨立可舉出經（羥基或羧基）所取代之 烷氧基或未經取代之烷氧基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之胺曱 醯氧基。 作為R，例如分別獨立可舉出經選自（經（羥基或羧基）所 取代之烷基、經（羥基或羧基）所取代之烯基、以及經（羥基 或羧基）所取代之炔基）中之取代基取個以上的胺甲醯氧 基或未經取代之胺甲醯氧基。 作為rb，例如分別獨立可舉出經取代或未經取代之醯 基。 作為RB，例如分別獨立可舉出經（羥基或羧基）所取代之 醯基或未經取代之醯基。 作為q，可舉出i〜4之整數。 作為9，例如可舉出1〜2之整數。 作為W，可舉出1〜3之整數。 作為W，例如可舉出1〜2之整數。 作為Υ，可舉出养或-C(_RV。 作為γ，例如可舉出·Ν=。 作為Υ’例如可舉出-C(-R4)=e 作為Z，可舉出單鍵。 作為Ri，可裹ψ · ★ I ® :經取代或未經取代之環烷基、經取代 或未經取代之環 ,,, 土、"'坐取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芸 h 7卷、或者經取代或未經取代之雜環基。 作為R1，你1 L& 可舉出經取代或未經取代之芳基、或者經 145000.doc 201028399 取代或未、纟至取代之雜芳其^ 作為R，例如可舉出經取代之芳基。 作為R1，例如可舉出經取代或未經取代之雜芳基。 作為\例如可舉出經取代之芳基、或者經取代或未經 取代之雜芳基。其中，作為經取代之芳基及經取代之雜芳 基之取代基，可舉出：_素、氰基、經取代或未經取代之
烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代或未 經取代之烧基續酿基。 、作為R例如可舉出經（鹵素、氰基、經取代或未經取 代’元氧土 ；取代或未經取代之胺續酿基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之芳基（例：苯基）。 作為R1，例如可舉出經（齒素、氰基、經取代或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺磺醯基、或者經取代 或未經取代之烷基磺醯基）所取代之雜芳基或未經取代之 雜芳基(例：°比啶基、吡畊基、噻唑基、吡唑基…号唑 基）。 作為R2，可舉出氫。 作為R3，可舉出氫。 作為R4 ’可舉出：氫、画素、氰基、羧基、羥基、硝 基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者經取代或未經 取代之胺基。 作為R4 ’例如可舉出氫。 作為通式（I)之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 145000.doc -87- 201028399 劑。物’包含以上述(E2)中例示的各取代基之所有選項之 所有可考慮到的組合所表示之化合物、其製藥上所容許之 鹽或其等之溶劑合物。 (製造方法） 以下例，本發明之化合物的一般製造法。又，對於萃 、’等進行通常之有機化學之實驗中所進行的處理 即可。 本發明之化合物之合成可一面參照該領域中公知之方法 一面實施。 原料化合物可利用市售之化合物、或者專利文獻3〜17及 非專利文獻u中所記载之化合物，此外可利用本說明書中 所記載之化合物、以及本說明書中所q用之其他文獻中記 載之化合物及其他公知之化合物。 本發明之化合物中有可能存在互變異構物、位置異構 物、光學異構物者，本發明包括該等化合物，包含所有可 能之異構物及其等之混合物。 欲獲得本發明之化合物之鹽時，於以鹽之形態獲得本發 明之化合物之情形時，直接純化即可，又，於以游離之形 態獲得本發明之化合物之情形時，使其溶解或懸浮於適者 之有機溶劑中’並加入酸或驗，藉由通常之方法而 即可。 | 又，本發明之化合物及其製藥上所容許之鹽有時亦以虚 水或各種溶劍之加成物（水合物或溶劑合物）之形態而存 在，該等加成物亦包含於本發明中。 J45000.doc -88· 201028399 該專竹生物係於體内經轉換而活化者，本說明書中亦稱 作「θ藥」。作為前藥之例，例如可理解為除上述鹽、溶 劑合物以外，亦包含酯（例如烷基酯等）、醯胺等。 本發明之化合物之例已於實施例中舉出各種，業者亦可 以該等示例作為參考而製造、使用本發明未例示之化合 物。 又，本發明亦關於一種製造本發明之化合物之系統、裝 Φ 置套組。可理解為上述系統、裝置、套組之構成要件可 利用該領域中公知者，亦可由業者適當設計。 (一般合成法） 將實施例中記載之本發明之化合物的代表性一般合成法 示於一般合成法0〜8中。實施例中記载之化合物大致係依 照該等一般合成法而合成，但並不特別限定於該等方法。 以下記載製造化合物時可利用之上述反應溶劑、驗、纪觸 媒以及膦配位基一般合成法〇〜8中’揭示上述反應溶 參 劑、鹼、鈀觸媒以及膦配位基中較佳者，但並不限定於該 等。 ⑴反應溶劑：DMF(dimethylformamide，二曱基曱醯 胺）、NMP(N-methyl-2-Pyrr〇lid〇ne，N_ 甲基·2 吡咯啶 酮）、DMA(N，N-dimethylacetamide 二甲亞砜、芳香族烴類（例如甲苯 ’ N，N-二甲基乙醯胺）、 、苯、二甲苯等）、飽和 烴類(例如環己烷、己烷等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氣 仿、1，2-二氣乙烷等）、醚類（例如四氫呋喃、二乙醚、二 崎烧、U2-二甲氧基乙烧等)、醋類(例如乙酸甲醋、乙： 145000.doc • 89· 201028399 腈類（例如乙 、水以及該等 乙醋等）、_(例如丙嗣、甲基乙基綱等）、 腈等)、醇類(例如甲帛、乙醇、第三丁醇等) 之混合溶劑等。 ϋ驗：金屬氫化物（例如氫化鈉等）、金屬氫氧化物（例 如虱乳化納、氫氧化卸、氫氧化鐘、氫氧化鋇等）、金屬 碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯等)、金屬醇鹽(例如 甲醇納、l醇鈉、第三丁醇鈉等）、碳酸氫納、金屬納、 有機胺(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、“8二氮雜雙環 [5.4.0]十一 _7_ 烯（DBU，diazabieycl〇undecene)、吡啶、4_ 二甲基胺基吡啶、2,6-二甲基吡啶等）、烷基鋰（正丁基鋰 (n-BuLi)、第二丁基鋰（sec_BuLi)、第三丁基鋰（⑹卜 BuLi))、金屬醯胺（雙（三甲基梦基）胺基鋰（LHMDS， lithium hexamethyldisilazide)、二異丙基醯胺鋰（LDA， lithium diisopropylamide)等。 (3)用於Pd偶合劑之Pd觸媒：四（三苯基膦）把 (Pd(PPh3)4)、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]-二氣化鈀（11)_ 二氣甲烷錯合物（PdClddppf))、雙（三苯基膦）二氯化鈀 (PdCl2(PPh3)2)、乙酸鈀（Pd(OAc)2)、三（二亞苄基丙酮）二 鈀（Pd2(dba)3)、氣化鈀（PdCl2)等。 (4)膦配位基：三苯基膦（PPh3)、2,2'-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘（BINAP)、9,9-二曱基-4,6-雙（二苯基膦基V山喔 (Xantphos)、2-二環己基膦基-2V-二甲氧基聯苯（S-Phos)、2-二環己基膦基-2'，4·，6’-三異丙基聯苯（X-Phos) ' 1，1，·雙（二苯基膦基）二茂鐵（dppf)、三（第三丁基）膦Ο 145000.doc -90· 201028399
Bu3P)、三（鄰曱苯基）膦等。 (一般合成法〇) [化 38]
方法A-2
OR* b、or* A3 (式中，各記號與上述同義，式（A1)可使用公知之化合 Φ 物，亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化合 物又亦可使用以下§己載之化合物作為起始原料： [化 39]
該方法係利用方法A-1及A-2，由以式（A1)所表示之化合 物合成本發明中所使用之式（A3)之硼酸衍生物。以下進行 洋細記載。 υ方法A-1 :胺基之保護 [化 4(η
Α1
Α2 145000.doc -91- 201028399 (式中，各記號與上述同義，式（A1)可使用公知之化合 物，亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化合 物。Pg表示胺基保護基）。 該步驟係於以式（A1)所表示之化合物之氮中導入保護基 (式中之Pg)。作為保護基，並無特別限定，可使用：第三 丁氧基羰基（B〇c)、苄氧基羰基（Cbz)等胺基甲酸酯系官能 基，曱氧基曱基（MOM) ’ 2-(三甲基矽烷基）乙氧基曱基 (SEM)，2-四氫吡喃基（THP)等。上述保護基可依照公知之 方法導入，例如於第三丁氧基羰基（Boc)之情形時，使用 二碳酸二-第三丁酯，於三乙胺等有機鹼或氫氧化鈉、碳 酸氫鈉、碳酸鈉等無機鹼之存在下，使用 THF(tetrahydrofuran，四氫呋喃）、乙酸乙酯、乙腈、 DMF、NMP、DMA、二氯曱烷或該等與水之混合溶劑作為 反應 >谷劑使其等進行反應即可，視情況添加觸媒量之N n_ 4-二曱基胺基°比咬（DMAP)，藉此促進反應之進行。反應 溫度較好的是Ot左右至室溫，根據反應之進行而適當選 擇即可。 2)方法A-2:硼酸衍生物之合成 [化 41]
A2 m (式中，各記號與上述同義，式（A2)可使用 公知之化合 145000.doc -92- 201028399 物，亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化合 物。pg表示胺基保護基（例如第^丁氧基幾基（b〇c)、节 基、节氧基幾基、2-(三甲基石夕烧基）乙氧基甲基（SEM) 等)。作為R ’可舉出氫，或者烷基、芳基、烯基、醯基、 胺基、烧氧基、胺磺醯基、胺曱醯基等作為取代基之適當 任意者。又，兩個R’可一併形成環）。 該步驟係於鹼之存在下，使式（A2)之化合物與硼酸化合 物反應，藉此獲得式（A3)之硼酸衍生物。例如向硼酸酯之 轉化係使用正丁基經等烧基鐘，將以式（A2)所表示之化合 物鋰化後，使硼酸酯發揮作用，藉此可轉化為以式（A3)所 表示之化合物。作為反應溶劑，若為Thf、二呤烷等不會 與院基链反應之溶劑，則並無特別限定。鋰化反應之溫度 較好的是-78°C左右之低溫至〇〇c左右，可於添加硼酸酯後 升溫至室溫為止。硼酸酯較好的是甲酯或異丙酯，於反應 後藉由添加水或稀鹽酸水溶液等，可轉化為有機硼酸。 又’以式（A3)所表示之化合物可藉由於以式（A2)所表示 之化合物、上述（3)中記載之鈀觸媒、鹼、反應溶劑以及雙 (頻那醇醋）二删烧（bis(pinac〇iat〇)diborane)之存在下，於 室溫至溶劑之沸點左右下使其等反應而獲得。 以下之一般合成法1〜8中，表示本發明之化合物之合成 方法。 (一般合成法1):於γ=Ν、Z為單鍵之情形 145000.doc • 93· 201028399 [化 42] N"% 抑(況)2 N-^5s X-B(OR')2 l^n^l2 ~'~\义入1 "χΛΑβ B1 B2 B3 (式中，各記號與上述同義，式（Bl)可使用公知之化合 物’亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化合 物。！^及1^2表示鹵素或離去基。作為鹵素，較好的是氯、 峨及漠’作為離去基，較好的是三氟甲磺酸酯（〇Tf)基。 作為R’，較好的是氫或烷基。又，兩個R’可一併形成環）。 該步驟係使用以式（B 1)所表示之化合物與硼酸衍生物， 進行鈴木偶合反應而導入取代基Ri，合成以式（B2)所表示 之化合物。該步驟係進而同樣地使以式（B2)所表示之化合 物與另一種硼酸衍生物進行反應而導入取代基X，合成以 式（B3)所表示之化合物。 此時，較好的是於（3)中所示之把觸媒、視情況添加之 (4)中所示之膦配位基、以及（2)中所示之鹼之存在下進行 铃木偶合反應。有機硼酸衍生物於可獲得之情形時使用市 售化合物，以及依照一般合成法〇之方法進行合成。 作為反應溶劑，可使用（1)中記載之反應溶劑，較好的 是二咩烷、DMF、1,2-二甲氧基乙烷（DME)、低級醇、甲 苯以及該等之混合液，若為於本條件下進行反應之溶劑， 則並無特別限定。反應溫度並無特別限定，可於室溫 =00 C下進行，於反應性較低之情形時，可適當加溫進行 製備。作為鹼，較好的是碳酸鈉（NhCO3)、磷酸三鉀 145000.doc •94· 201028399 (κ3ρ〇4)、碳酸鉀（k2C〇3)、氫氧化鈉（Na〇H)、碳酸铯 (Cs2C〇3)等之固體或水溶液。 (一般合成法2):於Y=CR4、Z為單鍵之情形 [化 43]
® (式中，各記號與上述同義，式（ci)可使用公知之化合 物’亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化合 物。1^及1^2表示鹵素或離去基。作為鹵素，較好的是氣、 蛾及溴’作為離去基，較好的是三氟甲續酸醋（〇丁^)基。 作為R'，較好的是氫或烷基。又，兩個R|可一併形成環）。 該步驟係使以式（C1)所表示之化合物與硼酸衍生物進行 反應而導入取代基X，合成以式（C2)所表示之化合物。該 步驟係進而同樣地使以式（C2)所表示之化合物與另一種蝴 ❿ 酸衍生物進行反應而導入取代基R1，合成以式（C3)所表示 之化合物。反應條件以與上述一般合成法1相同之方法進 行即可。 於使用以式（C1)所表示之化合物中，l2取代基於1^取代 基所取代之位置進行取代、1^取代基於l2取代基所取代之 位置進行取代而成的化合物作為起始原料之情形時，使 於第一階段進行反應’使x_b(〇r’）2於第二階段 進行反應，藉此可合成以式（C3)所表示之化合物。 145000.doc -95- 201028399 (一般合成法3):於Z為經取代或未經取代之伸烯基之情形 [化 44]
(式中，各記號與上述同義，式（D1)可使用公知之化合 物，亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化合 物。alk較好的是礙數1~3之烧基）。 該步驟係使以式（D1)所表示之化合物與以下化合物： [化 45] 9、 Ρ.-0-all R1」'O-alk 進行反應，而合成以式（D2)所表示之化合物。作為反應 條件，於Horner-Wadsworth-Emmons反應中以適當之驗、 溶劑以及溫度進行即可。作為較好的溶劑，可舉出THF等 醚類。作為鹼，可使用（2)中記載之鹼。反應溫度可於-78°C〜 溶劑之沸點為止進行。 (一般合成法4):於Z為經取代或未經取代之伸炔基之情形 [化 46]
X
R1-C=CH Pd偶合劑
E2 R1 (式中，各記號與上述同義，式（El)可使用公知之化合 145000.doc -96- 201028399 物，亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化合 物》L表示函素或離去基。作為鹵素，較好的是氯、碘及 溴，作為離去基，較好的是三氟甲磺酸酯（〇Tf)基 該步驟係使以式㈤所表示之化合物與伸⑯基進行反 應，而合成以式（E2)所表示之化合物。此時，較好的是於 (3)中所示之鈀觸媒、視情況添加之(4)中所示之膦配位 基、⑺中所示之驗之存在下以及使用銅觸媒。例如可使用 雙（三苯基膦）二氣化鈀（PdCWPPh)2)作為鈀觸媒，使用碘 化銅（Cul)作為銅觸媒’使用三乙胺（EhN)作為驗。作為溶 劑’可使用（1)中所示之溶劑。反應溫度可為室溫〜2〇代 為止，根據反應之進行程度適當選擇即可。 (一般合成法5):於之情形 [化 47] 魯 X 乂人 F1 R1-U-N(Rc)H Pd偶合劑 N·^x又λπ
NiR^-U^R1 F2 (式中，各記號與上述同義，式(F1)可使用公知之化合 物，亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化人 物。L表示齒素或離去基。作為齒素，較好的是氣、較 溴，作為離去基，較好的是三氟甲磺酸酯（〇丁〇基）。 該步驟係使用微波反應裝置，使以式（F1)所^示之化合 物與式：Rh.NO^H之化合物進行反應，而合成以式 (F2)所表示之化合物。作為反應條件可制⑴中記載之 145000.doc -97- 201028399 反應溶劑以及⑺中記載之驗。反應溫度可為於冰冷下 2 C為止根據反應之進行程度適當選擇即可。
又乂，以式（F2)所表示之化合物亦可藉由於㈣媒之存在 下進打偶合反應而合成。此時’反應條件以與上述一般合 成法1_之方法進行即可，可於反應溶劑、把觸媒、麟 配位基、驗之存在下進行反應。驗亦可使用⑺中記載之 鹼可較好地使用.金屬驗（例如碳酸納、石炭酸妈、碳酸 鉋、氫氧化鈉、氟化鉀、氟化鉋、乙酸鉀、乙酸鈉等卜 金屬醇鹽（第三丁醇納、第三丁醇卸等）、有機胺（例如三乙
η r1-u-co2h Γχ X Y^T—N(R°)-C(=0)-U-R1 62 χ ’人了-卿， 61 、 方法G-1 R1-U-NCO 方 Γχ X Υ T*N(Rc)-C(=0)-N(Rc，)-U-R1 03
胺、一異丙基乙基胺、1，8_二氮雜雙環[5 4 〇]十一 _7烯 (DBU)、2’6_二甲基吡啶等），有時亦可不使用。溶劑可使 用與上述親核取代反應相同之溶劑，較好的是醚類㈠列如 四氫呋喃、二乙醚、二崎烷、丨，2-二甲氧基乙烷等）、芳香 族烃類（例如甲苯、笨等）、以及醇類。反應溫度可為室溫 ~20〇C為止，根據反應之進行程度適當選擇即可。 (一般合成法 6):於 Z 為 _T-N(Rc)-C(=0)-U-、-T-N(RC)_ C(=0)'N(RC')-U-之情形 [化 48J (式中’各記號與上述同義，式（G1)可使用公知之化合 145000.doc -98- 201028399 物，亦可使用利用通常方法由 物）。 1)方法G-1 : 公知之化合物所衍生之化合 4方法係使以式（G1)所表示之化合物與式： 之化合物於驗及縮合劑之存在下進行反應，*合成以 (G2)所表不之化合物。 作為反應溶劑，可使用⑴中記載之反應溶劑，1中，
較好的W NMP、DMA、搬或者二付若為於本 條件下進行反應之溶劑，則並無特別限定。 作為驗，可使用（2)中記載之驗，較好的是舉出例如金 屬氫化物(例如氫化鈉等）、金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、 氫氧化卸、氫氧化鐘、氫氧化鋇等)、金屬碳酸鹽(例如碳 酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉋等）、有機胺等。鹼並非必需使 用’可視需要使用。 作為縮合劑，可使用二環己基碳二亞胺（Dcc)、〇_(7_氮 雜苯并二唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基鋸六氟磷酸酯（HATU)、 水溶性碳二亞胺（WSCD)等。又，該等試劑可與例如丨羥 基丁二醯亞胺（HOSu)、1-羥基笨并三唑（H〇m)、卜羥基_7_ 氮雜苯并三唑（HOAt)等組合使用。反應溫度、反應時間並 無特別限定，溫度可為於冰冷下〜溶劑之沸點為止，通常 於室溫實施反應’於反應進行較慢之情形時，亦有時藉由 加溫而促進反應。 2)方法G-2 : 該方法係進而使以式（G1)所表示之化合物與式：Ri_u_ 145000.(j〇c 201028399 NCO之化合物於鹼之存在下進行反應，而合成以式（G3)所 表示之化合物。 作為反應溶劑，可使用（1)中記載之反應溶劑，其中， 較好的是DMF、NMP、DMA、THF或者二噚烷，若為於本 條件下進行反應之溶劑，則並無特別限定。 作為鹼，可使用（2)中記載之鹼，較好的是舉出例如金 屬氫化物（例如氫化鈉等）、有機胺、金屬氫氧化物（例如氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等）、金屬碳酸 鹽（例如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸铯等）等。反應溫度、反應 時間並無特別限定，溫度可為於冰冷下〜溶劑之彿點為 止，通常於室溫下實施反應，於反應進行較慢之情形時， 亦有時藉由加溫而促進反應。 (一般合成法7):於Z為υ之情形 [化 49]
X
T、NCO
R1-U-〇H 入λ Η2 T—N(Rc)-C(=i〇)-〇-U-R1 (式中’各記號與上述同義，式（Η1)可使用公知之化合 物，亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化合 物）。 該方法係使以式（Η1)所表示之化合物與式：Ri-U-OH之 化合物於鹼之存在下進行反應’而合成以式（H2)所表示之 化合物。反應條件與一般合成法6之方法G-2同樣地進行即 〇 145000.doc •100- 201028399 (一般合成法8):於之情形 [化 50]
R1-U-QH 或者 R1-U-L i&i-i或者方法ΐ-ί X々1 τ—αυ-R1 13
(式中’各記號與上述同義，式（11)及式（12)可使用公知 之化合物，亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生 之化合物。L表示函素或離去基。作為齒素，較好的是 氣、蛾及溴’作為離去基，較好的是三氟曱續酸酯（〇Tf) 基）。 1)方法1-1 : Mitsunobu(光延）反應 該步驟係藉由使式（II)之化合物與式：ri_U_〇h之化合 物於偶氮二甲酸酯及膦之存在下進行反應而合成式（13)之 化合物。 作為偶氮一甲酸醋’可舉出偶氮二甲酸二乙醋（dead， diethyl azodicarboxylate)、偶氮二曱酸二異丙酯（mAD， diisopropyl azodicarboxylate)等。又，作為膦，可舉出（4) 中所記載者’較好的是二苯基膊（pph3)及三正丁基膦（p(n_ Bu)3)。反應溫度、反應時間並無特別限定，溫度可為於冰 冷下〜溶劑之沸點為止，於反應進行較慢之情形時，亦有 時猎由加溫而促進反應。 2)方法1-2 : 〇-烷基化反應 145000.doc -101 - 201028399 該步驟係藉由使式⑴）之化合物與式：之化入物 於驗之存在下進行反應而合成式⑼之化合物。作為：， 可使用⑺中記载之驗，較好的是舉出例如金屬氫氧化物 (例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、金 屬碳酸鹽（例如碳酸納、碳酸約、碳酸鏠等）、有機胺等。 驗並非必需使用，可視需要使用。作為反應溶劑，可使用 ⑴中記載之反應溶劑’其中，較好的是DMF、NMp、 DMA、THF或者二号烧，若為於本條件下進行反應之溶 劑’則並無特別限定。反應溫度、反應時間並無特別限 定’溫度可為室溫〜20〇m，於反應進行較慢之情形 時，亦有時藉由加溫而促進反應。 3)方法1-3 :親核取代反應或偶合反應 該步驟係使式（12)之化合物與式：ri_u 〇h之化合物於 鹼之存在下進行反應而合成式（13)之化合物。反應條件與 上述方法1-2同樣地進行即可。 又，亦可藉由使式（12)之化合物與式：Ri_u_〇H之化合 物於鈀觸媒之存在下進行偶合反應而合成。反應條件與一 般合成法5中§己載之方法同樣地進行即可。 (一般合成法9):於Z為-T-C(=〇)-N(Rc)-U-之情形 [化 51]
(式中’各記號與上述同義，式（ji)可使用公知之化合 145000.doc •102· 201028399 物，亦可使用利用通常方法由公知之化合物所衍生之化合 物）。 該方法係使以式（J1)所示之化合物與式：ri_U_n(rC)h之 化合物於鹼及縮合劑之存在下進行反應，而合成以式（J2) 所表示之化合物。反應條件與上述方法G_i同樣地進行即 0 (醫藥） 本發明之化合物或其製藥上所容許之鹽亦可直接單獨投 予，但通常較好的是製成各種醫藥製劑而提供。又，該等 醫藥製劑可用於動物及人。 投予路徑較好的是使用治療時最有效者，可舉出口服， 或者例如直腸内、口腔内、皮下、肌肉内、靜脈内等非口 服。 作為投予形態，有膠囊劑、錠劑、顆粒劑、散劑、糖漿 劑、乳劑、栓劑、注射劑等。適於口服投予之如乳劑及糖 Φ 漿劑之類的液體製備物可使用水，嚴糖、山梨糖醇、果糖 •㈣類，聚乙二醇、丙二醇等二醇類，芝麻油：： 大豆油等油類，對羥基苯曱酸酯類等防腐劑，草莓香料、 •薄荷等香料類等加以製造。X ,膠囊劑，劑、㈣、顆 • ㈣等可使用乳糖、葡萄糖、簾糖、甘露醇等成形劑，澱 粉，海藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑，聚乙 烯醇、羥丙基纖維素、明膠等結合劑，脂肪酸酯等界面活 性劑，甘油等塑化劑等加以製造。 適於非口服投予之製劑較好的是包含含有與受容者之血 145000.doc -103- 201028399 液等張之活性化合物的殺菌水性製劑。例如，於注射劑之 情形時’使用包含鹽溶液、葡萄糖溶液、或鹽水與葡萄糖 溶液之混合物的載體等而製備注射用溶液。 局邛製劑係使活性化合物溶解或懸浮於丨種或丨種以上之 介質例如礙物油、石油、多元醇等或者局料藥製劑所使 用之其他基質中而製備。用以腸内投予之製劑係使用普通 之載體例如可可脂、氫化脂肪、氫化脂肪羧酸等而製備， 並作為检劑而提供。 本發明中，於非口服劑中，亦可添加選自口服劑中所例 示之二醇類 '油類、香料類、防腐劑（包含抗氧化劑）、成 形劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑、界面活性劑、塑化劑等 中之1種或1種以上之輔助成分。 本發明之化合物或其製藥上所容許之鹽之有效用量及投 予次數係根據投予形態、患者之年齡、體重、需治療之症 狀之性質或嚴重程度等而有所不同，通常投予量為每天 0.01〜1000 mg/人，較好的是5〜5〇〇 mg/人，投予次數較好 的是1天1次或者分次投予。 本發明之化合物全部可直接用於作為與用以控制哺乳類 之激酶依賴性疾病之激酶抑制劑、尤其是磷脂醯肌醇_3_激 酶相關者之治療用途。 本發明之化合物較好的是具有01 nmol/L〜10 pmol/L之 範圍内之ICm值般的化合物。可選擇具有選擇性地抑制四 種類型之群組I磷脂醯肌酵_3_激酶中之一種（例如α、p、 γ、δ)之能力的本發明中之特定化合物。例如，藉由利用 145000.doc -104- 201028399 僅選擇性地抑制γ型者，可僅 '、淋巴球、嗜中性J炎耸 炎症相關之疾病。若為選擇性地抑制 二中， 作為選擇性抗癌劑之有用性。 可表現出 - 磷脂酿肌醇-3_激酶依賴性痂、忘4权丄 . 孭注疾病包括由於異常之磷脂醯 肌醇-3-激酶酶活性而引發/堆样 7 丨赞/維持之炎症性疾病（過敏性疾病 (過敏性皮膚炎.過敏性鼻炎黧彳相灰届 鼻炎專）、類風濕性關節炎、重度過 敏等）、動脈硬化症、血管车絲 — 官糸統循％崙官系統疾病、癌症. 腫瘤（過度增生性失調）、#疬备被广十 ❿ 、 ）免疫系、為疾病、細胞增生性疾 病、感染症等。例如句枯土 士„ 、 牛皮癖、肺纖維化、絲球體腎 炎、癌症、動脈粥樣硬化症、及抗血管形成（例如腫瘤生 長、糖尿病性視網膜病變）。具體而t，例如，本發明之 醫藥組合物可用作以下疾病之預防及/或治療劑或烫傷、 外傷性炎症之治療劑：腦炎、脊趙炎及腦脊髓炎 =膜 炎、炎症性多發性神經病變、神經炎、淚腺炎、眼寫炎、 結膜炎(過敏性結膜炎、春季角結膜炎等）、角膜炎、視網 參 膜脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神經炎、視網膜病變、青 光眼、蜂窩組織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳咽管 炎、礼突炎、鼓膜炎、迷路炎、齒髓炎、牙周炎、唾液腺 炎口 乂、舌炎、曱狀腺炎、心包膜炎、心内膜炎、心肌 .炎、尚血壓症、心衰竭、動脈硬化（動脈粥樣硬化症等）、 再狹窄、缺血再灌注損傷、血栓症（心肌梗塞、腦梗塞 等）、肥胖症、血管炎、脈管炎、多發性動脈炎、淋巴結 炎、淋巴瘤、霍奇金病、嗜酸性球性疾病（嗜酸性球增多 症、肺嗜酸性球症、肺麴菌症等）、炎症性或阻塞性氣管 145000.doc -105· 201028399 疾病（過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、肺炎、喉頭炎、喉頭氣 管乂、支亂官乂、哮n而、急性肺損傷、急性呼吸碧迫症候 群、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病等）、胸膜炎、塵肺症、 間皮瘤、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物 過敏、敗血症、肝炎、肝纖維化、肝硬化、贍囊炎、胰臟 炎、腹膜炎、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病）、炎症性咬 過敏性皮膚疾病（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎（過敏性接 觸皮膚炎、刺激性接觸皮膚炎等）、牛皮癬、蓴麻疹、光 敏性反應、圓形禿等）、皮膚肥厚性損傷（皮膚嗜酸性球性 肉芽腫等）、皮膚多發性肌炎、皮下脂肪組織炎、甲狀腺 功能亢進症、類肉瘤病、自體免疫性血液疾病（溶血性貧 血、突發性血小板減少性紫癜病等）、（全身性）紅斑性狼 瘡、復發性多發性軟骨炎、軟腦膜炎、硬皮症 (sclerodoma)、韋格納肉芽腫症、皮膚肌炎、慢性活動性 肝尺、重症肌無力症、史蒂芬·強生症候群、特發性口炎 性腹厲、自體免疫炎症性腸疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏 病等）、内分泌眼病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性 硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、乾性角結膜 炎，間質性肺纖維化、虹膜睫狀體炎、牛皮癣性關節炎、 絲球體腎炎、全身性硬化症、全身性結締組織疾病（修格 蘭氏症候群、貝西氏病.、彌漫性肌膜炎等）、間質性肌 炎、炎症性多發性關節損傷、炎症性關節炎、類風濕性關 知炎、變形性關節症、滑膜炎、滑囊炎、腱鞘炎、慢性多 發性骨髓炎、腎炎症候群、腎小管間質性腎炎、膀胱炎、 145000.doc 201028399 刖列腺炎、睪丸炎、附睾炎、輸卵管炎、#巢炎、子宮頸 炎、女性骨盆腔炎、陰道炎、器官移植排斥、骨髓移植排 斥、移植物抗宿主病等。 又，本發明亦關於一種製造本發明之醫藥組合物之系 統、裝置、套組。可理解為上述系統、裝置、套組之構成 要件可利用該領域中公知者，且可由業者適當設計。
又，本發明亦關於一種使用本發明之化合物、其製藥上 所容許之鹽、或其等之溶劑合物等前藥的系統、裝置、套 組。可理解為上述系統、裝置、套組之構成要件可利用該 領域中公知者’且可由業者適當設計。 作為先前之P13 κ抑制劑的渥曼青黴素之抑制選擇性較 低、毒性較高#，結果細胞毒性較高。因此，藉由使用對 細胞毒性進行計測之普通試驗，可鑑定出由於缺乏選擇性 而容易引起T良副作用之PI3K抑制劑（或其他群組之激酶 之抑制劑）。 本發明之化合物為具有作為醫藥之有用性的化合物。其 中，作為醫藥之有用性，包括以下方面：代謝穩定性較 好，藥物代謝酶之料亦較少，代謝其他藥劑之藥物代謝 酶之抑制亦較少，》口服吸收性較高之化合物，清除率較 小’或半生期足夠長以表現出藥效等。 本說明書中所引用之科學文獻、專利、專利中請等參考 文獻，其整體以與分別具體記載者相同之程度作為參考而 引用於本說明書中。 以下，藉由實施例對本發明之構成進行更詳細之說明， 145000.doc -107- 201028399 本發明並不限定於此。以下使用之試劑類除特別提及之情 形以外，係使用市售者。 實施例 以下，藉由實施例更詳細地說明本發明，但本發明之技 術範圍並不受該實施例等限定。 使用設備及測定條件等採用以下記載者。 本說明書及實施例中，使用以下簡稱。 DMA : Ν,Ν-二曱基乙醯胺 DMF : Ν，Ν-二曱基曱醯胺 NMP : Ν-甲基吡咯啶酮 THF :四氮α夫喃 DMSO :二甲基亞砜 ΤΗΡ :四氫°比喃基 Me :曱基 Et :乙基 Ph :苯基
Boc :第三丁氧基羰基 HPLC :高效液相層析儀。 LC/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，液 相層析/質譜分析）係於以下3種條件下進行測定。 (方法A) 管柱：Waters Phenomenex Luna Cl8(2)(5 μιη，5〇χ4·6 mm) 流速：3 mL/分鐘 UV檢測波長：254 nm 145000.doc -108- 201028399 移動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，[B]為含0.1%甲酸之 乙腈溶液 移動相呈現如下梯度：〇~3分鐘時之移動相係[A]為 90%、[B]為10%之混合溶液，3分鐘後之移動相係[B]為 100%之溶液。3分鐘以後之移動相係使用[B]為100%之溶 液。 (方法B) 管柱：Waters Xbridge C18(5 μιη，5〇x4.6 mm)
流速：2 mL/分鐘 UV檢測波長：254 nm 移動相：[A]為含10mmol/L碳酸銨之水溶液，[B]為乙腈 移動相呈現如下梯度：0〜3分鐘時之移動相係[A]為 90%、[B]為10%之混合溶液，3分鐘後之移動相係[B]為 100%之溶液。3分鐘以後之移動相係使用[B]為100%之溶 液0 · (方法C) 管柱：Shimadzu Shim-pack XR-ODS(2.2 μιη，5〇x3.0 mm) 流速：1.6 mL/分鐘 UV檢測波長：254 nm 移動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，[B]為含0.1%甲酸之 乙腈溶液 移動相呈現如下梯度：0〜3分鐘時之移動相係[A]為 90%、[B]為10%之混合溶液，3分鐘後之移動相係[B]為 1 00%之溶液。3分鐘以後之移動相係使用[B]為1 00%之溶 145000.doc -109- 201028399 (方法D) 管柱：Waters Xbrigde C18(5 μηι，4.6x50 mm) 流速：3 mL/分鐘 UV檢測波長：254 nm 移動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，[B]為含0.1%甲酸之 乙腈溶液 移動相呈現如下梯度：〇〜3分鐘時之移動相係[A]為 90%、[B]為10%之混合溶液，3分鐘後之移動相係[B]為 100%之溶液。3分鐘以後之移動相係使用[B]為100%之溶 液。 (合成實施例） (實施例1) [化 52]
化合物（2)及化合物（3)係依照Tetrahedron. Lett. 2006, 47, 4665中記載之方法而合成。 (實施例2) 145000.doc -110- 201028399 [化 53]
第2-1步驟 _ 化合物（5)係依照J. 〇rg. Chem. 2002, 67，755 1中記載之 方法而合成。 第2-2步驟 將於化合物（5)(754 mg，3.11 mmol)之THF溶液中添加有 蝴酸三異丙酯（1.077 mg，4.67 mmol)者冷卻至〇°C，花費i 小時來滴加2.0 m〇l/L之二異丙基醯胺鋰-THF溶液（1.945 mL，3·89 mmol)。滴加結束後，進一步將反應液攪拌3〇分 鐘’添加2 mol/L之鹽酸後’以乙酸乙酯進行分液。進而 ❹ 以飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥後， 進行減壓濃縮。藉由使殘渣自乙腈-水系中再結晶，而獲 得作為褐色粉末之目標物（6)(86 mg，15°/〇)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 11.38 (1Η, s), 8.45 (2H, s), 8.13 (1H, s)，7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42 (1H，d, J=7.6 Hz), 7· 16 (1H, s) 0 (實施例3) 1450〇〇.(j〇c -Ill - 201028399 [化 54]
將於2,4 —氣响咬（7)(149 mg，i，〇〇 mm〇i)之二吟烧溶液 中添加有2 m〇l/L之碳酸鈉水溶液（2 mL)、pd Εη(^ TPP30(註冊商標）(Aldrich公司）（85 mg)、‘氣苯基硼酸 (156 mg，1·〇〇 mm〇i)者於氮氣環境下於1〇〇。匚加熱丄小 時。將該反應液冷卻至室溫為止後，添加卜吡唑_3-硼酸 (112 mg，1 mm〇l)之DMF溶液。其後，再於1〇〇t加熱2小 時。將反應液冷卻至至溫為止後，加入水與乙酸乙醋進行 過濾，並進行分液萃取。以水、飽和食鹽水進行清洗後， 以硫酸納進行乾燥並進行減壓濃縮。藉由利用碎膠層析法 將殘渣純化，而獲得作為無色固體之目標物（1_4)(36瓜呂， 14%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 13.83 (1H, m)，8.89 (1H，d，J=5.31
Hz), 8.39 (1.6H, m), 7.96 (l.〇H, d, J=5.31 Hz), 7.71.7 61 (2.6H，m), 7.04 (1H, m)。 (實施例4) 145000.doc •112- 201028399
[化 55]
第4-1步驟
於使氫氧化鉀（2.26 g，40.3 mm〇l)溶解於少量蒸餾水中 並進行濃縮而成之溶液中’加入THF、18_冠4(1.42 g ’ 5.3 7 mmol)、苄基醇（4.17 ml，40.3 mmol) ’ 於0°C 進行攪 拌。其後，加入化合物（7)(4.00 g ’ 26·8 mmol) ’於0°C攪 拌30分鐘。反應後，於反應液中加入水，以乙酸乙酯進行 分液。進而以飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進 行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利用矽膠層析法將殘渣純 化，而獲得作為無色液體之目標物（8)(4 12 g，7〇%)。 1H福R (DMs〇_d6) § : 8 49 (1H，d，6 Hz)，7 μ ? 5〇 (5H，m)，7.05 (1H，d，J=5.6 Hz), 5.42 (2H，s)。 第4-2步驟 於化合物（8)(4.00 g，18.1 mmol)之 i，2•二甲氧某。 液中加入化合物（3)(7.56 g，27_2 mm〇1)、四（三苯土基用 145000.doc -113- 201028399 (1·〇5 g，0.906 mmol)、碳酸氫鈉（3,〇s g ’ 36.3 mmol)、 水’於100°C加熱回流2小時。反應後，於反應液中加入 水’以乙酸乙酯進行分液。進而以飽和食鹽水清洗有機 層’利用無水硫酸鎖進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利 用矽膠層析法將殘渣純化，而獲得作為白色固體之目標物 (9)(6.00 g，99%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.65 (1Η, d, J=5.6 Hz), 7.33-7.63 (6H, m), 7.04 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.64-6.70 (1H, m), 5.53 (2H, s), 3.80-3.86 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 1.40-2.45 (6H, m)。 第4-3步驟 於化合物（9)(336 mg, 1.00 mmol)之二氣甲烷溶液中加 入3,4-二氫-2H·。比鳴（91 ，loo _〇1)、苯甲醚（164 μί，1_50 mmol) ’於0°C進行攪拌。其後，逐滴追加三氟 乙酸（231 μί ’ 3.00 mmol)，於(TC攪拌1〇分鐘。反應結束 後，將反應液濃縮，利用矽膠層析法將殘渣純化，藉此庐 得作為白色固體之目標物（10)(267 mg，。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.57 (1H, d，J=5.6 Hz)，8.00 (1H d，J=2.4 Hz), 7.31-7.58 (5H，m)，6.99 (1H，d，J=2 4 Hz)
6.90 (1H，d，J=5.6 Hz)，5.48-5.55 (3H, m)，3.83-4.03 (1H m), 3.61-3.73 (1H, m), 1.50-2.23 (6H, m) 〇 ’ 第4_4步驟 於化合物（10)(20〇111§，〇.595 111111〇1)之甲醇溶液中力. 20 wt% 之氫氧化鈀（41.7 mg，0.059 mrn〇i)後，於 a、田 、至溫下持 145000.doc •114- 201028399 續添加氫2小時。反應後’利用矽藻土過濾反應液，將據 液濃縮。藉由以二乙醚清洗殘渣，而獲得作為白色固體之 化合物（11)(136 mg，93%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.05 (1Η, d, J=2.4 Hz), 7.94 (1H d, J=6.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.25 (1H, d, J=6.4
Hz)，5.48-5.54 (1H，m)，3.90-3.99 (1H，m)，3.60-3.71 (iH， m)，1.47-2.27 (6H，m)。 第4-5步驟 於化合物（11)(160 mg，0.650 mmol)之甲苯溶液中依序 加入N，N-二甲基苯胺（371 pL，2.92 mmol)、碟酿氣（15 1 μί ’ 1.62 mmol)，於50°C攪拌1小時。反應後，加入20 mi 之碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行分液。進而以飽和食 鹽水清洗有機層’利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓 濃縮。藉由利用矽膠層析法將殘渣純化，而獲得作為無色 液體之目標物（12)(124 mg，72%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.82 (1Η, d, J=5.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.4
Hz), 5.49-5.55 (1H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 3.62-3.73 (1H, m)，1.51-2.24 (6H, m)。 第4-6步驟 於化合物（12)(25.0 mg，94 μππηοΐ)之THF溶液中加入 3,4-二甲氧基苯胺（15.9 mg，104 μπιοί)、二異丙基乙基胺 (25 μι，142 μιηιηοΐ)，於微波照射下於i80°C攪拌1小時。 將反應液濃縮，利用矽膠層析法進行純化，藉此獲得作為 145000.doc •115- 201028399 褐色固體之目標物（1-41)(24.6 mg，88%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 12.90-13.65 (1Η, m), 9.51 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.08-7.92 (3H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.82 (3H, s)5 3.75 (3H，s)。 (實施例5) [化 56]
第5-1步驟 於化合物（12)(30.0 mg，113 μπιοί)之1，2-二甲氧基乙烧 溶液中依序加入4-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-3-曱氧基苯 基棚酸（36.2 mg，128 μπιοί)、四（三苯基麟）把（6.6 mg，5.7 μιηοΐ)、碳酸氫鈉（19.0 mg，227 μιηοΐ)、水，於l〇〇°C 加熱 6小時。反應後，於反應液中加入水、乙酸乙酯進行分 液。將有機層濃縮，而獲得作為粗產物之目標物（1-76)。 LC-MS(方法 A) : 1.56 min，[Μ+Η]=353·2。 第5-2步驟 於化合物（1-76)之乙醇溶液中加入2.0 mol/L之鹽酸-乙醇 溶液（567 μΐ，1 · 13 mmol)，於50°C加熱3小時。反應後，將 反應液濃縮，利用管柱層析法進行純化，藉此獲得作為淡 黃色固體之目標物（1-77)(11.6 mg，3 8%)。 145000.doc •116- 201028399
m-NMR (DMS0-d6) δ : 13 3 i4 〇 (1H，㈣，9 74 (iH，A 8.77 (1H, d，J=5·2 Hz)，8.00 (1H，s)，7.87 (1H，d，J=5.2 HZ)，7.85 (1H，d’ J=8*0 HZ)，7·71 (1H，s)，7.03 (1H，s)，6.95 (3H, s) (1H，d，J=8.0 Hz)，3.95 (實施例6) [化 57]
第6-1步驟 於化合物⑺(4.30 g，冰9腿〇1)之二崎烧溶液中依序加
入3,4_二甲氧基苯基蝴酸（4.99 g，27.4 mmol)、四（三苯基 膦）纪（1.67 g，1·44 1λ mm〇l)、碳酸鈉（9·18 g，86·6 mmol)、 水，於100°C進行4小眸‘也 —e & Μ J崎加熱回流。反應後，於反應液中加 入水’以乙酸乙自旨進行分液。進而以飽和食鹽水清洗有機 層，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利 用矽膠層析法將殘渣純化，而獲得作為白色固體之目標物 (13)(4.09 g，57%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.71 (1Η, d, J=5.2 Hz), 8.07 (1H, d，J=5.2 Hz)，7_80 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.69 (1H，s)，7.10 145000.doc • 117- 201028399 (1H，d，J=8_0 Hz)，3.87 (3H，s)，3.85 (3H, s)。 第6-2步驟 於化合物（13)(1.00 g ’ 3.99 mmol)之1，2-二甲氧基乙燒溶 液中加入1-(第三丁氧基羰基）_5-(第三丁基二甲基矽院氧 基）-1Η-吲哚-2-基硼酸（1.72 g，4.3 9 mmol)、四（三苯基膦） 纪（230 mg，199 μιηοΐ)、碳酸鈉（67〇 mg，7 98 mmol)、 水，以100°C進行4小時加熱回流。反應後，於反應液中加 入水，以乙酸乙酯進行分液。進而以飽和食鹽水清洗有機 層’利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利 用矽膠層析法將殘渣純化，而獲得作為白色固體之目標物 (32) (559 mg，31%) 〇 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9.33 (1Η, s), 8.86 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.99 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.79-7.91 (3H, m), 6.88-7.15 (4H，m)，3.81-3.89 (6H, m)，1.24 (9H，s)。 第6-3步驟 於化合物（32)(50.0 mg，112 μιηοΐ)之DMF溶液中加入碳 酸鉀（46.3mg，335 μmol)、溴乙酸第三丁酯（49μL，335 μπιοί)’於室溫下攪拌12小時。反應後，於反應液中加入 水，以乙酸乙酯進行分液。進而以飽和食鹽水清洗有機 層’利用無水硫酸鎖進行乾燥後，進行減壓濃縮。 利 用矽膠層析法將殘渣純化，而獲得作為白色固體之目3標物 (33) (43 mg .，69%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.87 (1Η, d, J=5.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.80-7.99 (3H, m), 7.02-7.23 (4H, m), 4.70 145000.doc •118· 201028399 (2H，s)，3.81-3.90 (6H，m)，1.43 (9H，s), 1-25 (9H, s)。 第6-4步驟 於化合物（33)(43 mg，77 μηιοί)之二氣甲烷溶液中加入 三氟乙酸（59 pL，776 μηιοί)，於室溫下攪拌3小時。反應 後，將反應液濃縮，利用管柱層析法進行純化，藉此獲得 作為淡黃色固體之目標物（1-49)(12.0 mg，39%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 12.20-13.50 (iH, brs), 11.65 (1H s)5 8.77 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.90-8.02 (2H, m), 7.84 (lH, d, J=4.8 Hz)，7.39-7.48 (1H，m)，7.29 (1H，s)，7.02_7.14 (2H，’ m), 6.81-6.92 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.93 (3H, s)5 3.84 (3H, s)。 ，’ (實施例7) [化 58]
第7-1步驟 於化合物（13)(75.0 mg，301 μιηοΐ)之二噚烷溶液中依序 加入化合物6(84.0 mg ’ 452 μηιοί) '四（三苯基膦）鈀（17 4 mg ’ 15 μιη〇1)、碳酸納（50·6 mg ’ 602 μιηοΐ)、水，於 100C進行3小時加熱回流。反應後，於反應液中加入水， 以乙酸乙酿進行分液。進而以飽和食鹽水清洗有機層，利 用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利用矽膠 145000.doc -119- 201028399 層析法將殘渣純化，而獲得作為白色固體之目標物（ιό?”？.4 mg.、， 44%) 。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 12.37 (1Η, s), 8.82-8.91 (1H, m), 8.23 (1H, s), 7.91-8.10 (3H, m), 7.48-7.73 (3H, m), 7.12-7.21 (1H，m)，3.96 (3H, s)，3_88 (3H，s)。 第7-2步驟 於化合物（1-67)(40.0 mg，112 μιηοΐ)之乙醇懸浮液中 加入氩氧化鈉（449 mg ’ 11 ·2 mmol)、水，於120°C加熱4 小時。反應後’於反應液中加入1 mol/L之檸檬酸水溶 液，以乙酸乙酯進行分液。利用無水硫酸鎂將有機層爹 燥後’進行減壓濃縮。藉由利用矽膠層析法將 X 純 化，而獲得作為白色固體之目標物（1_69)(115 27%)。 ， 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 12.13 (lH, s), 8.80-8 89 η 、w，m) 8.38 (1H, s), 7.78-8.10 (4H, m), 7.50-7.65 (2H, m) 7.20 (1H, m)，3.96 (3H, s)，3,88 (3H，s)。 ' (實施例8) 145000.doc 120· 201028399 [化 59]
第8-1步驟 於3,4-二甲氧基苯基硼酸（1 g，5.50 mmol)、2-氯-4-碘吡 〇定（1·58 g，6.59 mmol)以及石炭酸;if (2.28 g，16.49 mmol)之 THF-H20(2 : 1，30 mL)溶液中加入四（三苯基膦）鈀（0.32 g， 0.275 mmol)，於70°C攪拌13小時以及於90〇C攪拌24小時。 其後，以水沖淡反應液，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食 鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥後，將溶劑減壓蒸餾 去除。藉由利用矽膠層析法將殘渣純化，而獲得作為黃色 油狀物之化合物（15)(1.55 g，5.50 mmol，100%，純度為 8 8.5 %，含有7 · 7 w/w%之三苯基膦及3.7 w/w°/。之乙酸乙 酋旨）。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.40 (1Η, d, J=5.1 Hz), 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.36-7.46 (2H, m), 7.08 (1H, d, 145000.doc -121 - 201028399 J=8.1 Hz)，3.88 (3H，s)，3.82 (3H，s)。 第8-2步驟 於化合物（15)(200 mg，0.709 mmol，純度為 88.5%)及 N-第三丁氧基羰基-4-第三丁基二曱基矽烷氧基-1H-吲哚-2-基棚酸（416 mg，1.06 mmol)之二曱氧基乙烧-水（9: 1，6 ml)溶液中加入碳酸鈉（225 mg，2.13 mmol)及四（三苯基 膦）纪（82 mg，0.071 mmol)，於1〇〇。(：授拌4小時。其後， 以10%之碟酸二氫納水溶液-飽和食鹽水溶液（1 : 1)將上述 反應液沖淡’以乙酸乙S旨-四氮咬°南（1 : 1)進行萃取，以1 mol/L之氫氧化鈉水溶液、水-飽和食鹽水溶液（1 :丨）清洗 有機層’以硫酸納進行乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除。藉 由利用矽膠層析法將殘渣純化，而獲得作為粗產物之化合 物（16)。不進行進一步之純化，將總量用於下一步驟。 第8-3步驟 於化合物（16)之四氫°夫°南溶液（2 mL)中加入1 m〇i/L之四 丁基IL化敍-四氫吱喃溶液（0.85 mL)，於室溫下授拌3〇分 鐘。其後’以10°/❶之磷酸二氫鈉水溶液將上述反應液沖 淡，以乙酸乙醋進行萃取’以水-飽和食鹽水溶液（1 : 1 )、 飽和食鹽水溶液清洗有機層，以硫酸納進行乾燥後，將溶 劑減壓蒸館去除。藉由利用石夕膠層析法將殘潰純化，而獲 得作為黃色固體之化合物（17)(258 mg，0.577 mmol， 81%) 〇
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9.92 (1Η, s), 8.63 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.02 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.45-7.53 (3H 145000.doc -122- 201028399 m), 7.17 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.06-7.13 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.88 (3H，s)，3.83 (3H，s)，1.27 (9H，s)。 第8-4步驟 於化合物（17)(246 mg，0.551 mmol)之N，N-二甲基甲醯 胺溶液（2.5 mL)中加入2 -漠-2-曱基丙酸曱醋（0.086 mL， 0.661 mmol)及碳酸铯（359 mg，1.102 mmol)，以 60°C 授拌 2.5小時。其後，以水將上述反應液沖淡，以乙酸乙酯進 行萃取’以水、飽和食鹽水溶液清洗有機層，以硫酸鈉進 ® 行乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由利用矽膠層析法將 殘渣純化’而獲得作為粗產物之黃色固體之化合物（18)。 不進行進一步之純化，將總量用於下一步驟。 第8-5步驟 於化合物（18)之二氣甲烧（2.5 mL)溶液中加入三氟乙酸 (5 mL)，於室溫下攪拌2小時，其後，將溶劑減壓蒸餾去 除。以10%之碳酸鉀水溶液將殘渣沖淡，以乙酸乙酯進行 φ 萃取，以水、飽和食鹽水溶液清洗有機層，以硫酸鈉進行 乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由利用矽膠層析法將該 殘渣純化，而獲得作為黃色固體之化合物（Ι_222)(2ιι 3 ’ mg，0.473 mmol，86%)。 . 1H-NMR (DMSO-d6) δ : U.7 (1H，s), 8.61 (1H，d，J=4 5
Hz)，8.32 (1H, s)，7.59 (1H，d, J=4.5 Hz)，7.48-7.53 (2h m)，7.36 (1H，s)，7.15 (1H，d，J=7.1 Hz)，7.10 (1H, d, J=8 6 Hz)，7.00 (1H, dd, J=8.6, 7.1 Hz)，6.25 (1H, d，J=7.6 Hz) 3.93 (3H，s), 3.84 (3H，s)，3.73 (3H，s)，1.65 (6H，s)。 145000.doc -123- 201028399 第8-6步驟 於化合物（1-222)(207.9 mg，0.466 mmol)之四氫〇夫味_甲 醇（1 : 1)(4 mL)溶液中加入2 mol/L之氫氧化鈉水溶液（2 mL) ’攪拌一夜。其後，以1 〇%之填酸二氫鈉水溶液將上 述反應液沖淡，以乙酸乙酯進行萃取，以水、飽和食鹽水 溶液清洗有機層’以硫酸鈉進行乾燥後，將溶劑減壓蒸館 去除。使殘渣自乙酸乙酯-己烷中結晶化，而獲得作為黃 色固體之化合物（1-223)(1 86.6 mg，0.43 1 mmol，93%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 12.3-13.8 (1Η, br), 11.7 (1H, s), O 8.61 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.31 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=4.〇 Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.08-7.15 (2H, m), 7.00 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.36 (1H, d, J=7.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.84 (3H，s), 1.63 (6H, s)。 (實施例9) [化 60]
於依照上述實施例6中記載之合成法所合成之化合物（I_ 204)(40 mg，0.099 mmol)之四氫呋喃甲醇（1 : 1)(2 紅）溶 液中加入2 mol/L之氫氧化鈉水溶液（1 mL),於室溫下攪拌 145000.doc -124· 201028399 1小時。其後，以1 〇%之構酸二氫鈉水溶液將上述反應液 沖淡，以乙酸乙酯進行萃取，以10%之磷酸二氫鈉水溶 液、飽和食鹽水溶液清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥後， 將溶劑蒸餾去除。使所得之固體懸浮於50%之乙酸乙酯-己 烷’過濾後進行減壓乾燥（約400 Pa，60°C)，而獲得作為 黃色固體之化合物（1-205)(31.8 mg，0.073 mmol，74%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 12.4-13.5 (1Η, br), 11.7 (1H, s), 10.1 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.32 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.35 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.06 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.97 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.03 (2/2H, q, J=6.6 Hz), 1.99 (3/2H，s)，1.63 (6H，s), 1.18 (3/2H，d，J=6.6 Hz)。 (實施例10) [化 61]
第10-1步驟 於依照上述實施例5中記載之合成法所合成之化合物 (19)(97 mg，0.245 mmol)之乙醇溶液中加入2〇 m〇1/L之鹽 酸-乙醇溶液（1.223 ml，2.45 mmol)，於60°c加熱1小時。 反應後’過濾生成之沈澱物，以少量乙醇進行清洗，藉此 獲得作為黃色固體之目標物（1-18)(35.〇 mg，41%)。 145000.doc -125- 201028399 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.88 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.69 (2H, s), 7.06 (1H，d, J=2.0 Hz), 3.95 (6H, s)，3.76 (3H，s)。 (實施例11) [化 62]
13
OMe 1-1½ 20 第11-1步驟 將 1，1，1，2,2,2-六丁基二錫烷（1.496 ml，2.99 mmol)之 THF溶液冷卻至〇°C，逐滴加入2.64mol/L之正丁基鋰-己烷 溶液（1.058 mL，2.79 mmol)後，進而於〇。(：將反應液授拌 30分鐘。進而將反應液冷卻至_78°C為止，逐滴加入化合 物（13)(500 mg，2.00 mmol)之THF溶液，於維持_78。〇之狀 態下攪拌2小時。其後，升溫至〇〇C為止，加入飽和氣化銨 水溶液進行淬冷。進而以飽和食鹽水清洗有機層，利用無 水硫賴進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利时膠層析 法將殘㈣化，而獲得作為無色液體之目標物（2〇)(377 mg，3 7%)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.69 〇H, d, J=5.2 Hz), 7.75-7 OH, m)57.10(lH, d, J=8.〇 Hz), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, 1.50-1.70 (6H, m)，(6H，蚧 M3 (6h，t，片 Hz), 0.83 (9H，t, J=7.2 Hz) 〇 第11-2步驟 145000.doc •126- 201028399 於化合物（20)(50.0 mg，0.099 mmol)之二<»号烧溶液中加 入四（三苯基膦）把（7.62 mg ’ 6.6 μιηοΐ)、2-溴-1H-苯并[d] 咪唑（13.0 mg，0_066 mmol)，於微波照射下於2〇〇〇c擾拌i 小時。反應後’加入碳酸氫納水溶液，以乙酸乙醋進行分 液。進而以飽和食鹽水清洗有機層’利用無水硫酸鎮進行 乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利用矽膠層析法將殘邊純 化’而獲得作為白色粉末之目標物（1-132)(9.6 mg， 44%) ° 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 13.22 (1Η, s), 8.97 (1H, d, J=4.8
Hz), 7.15-8.23 (8H，m), 3·95 (3H，s), 3.89 (3H，s)。 (實施例12) [化 63]
第12-1步驟 於室溫下對於化合物（21)(500 mg，3.17 mmol)之DMF溶 液（7.5 mL)，依序加入笨胺（0.348 mL，3.81 、 HATU(1448 mg、3.81 mmol)、二異丙基乙基胺（0 665 mL，3.81 mmol)，攪拌4小時30分鐘。於室溫下靜置一晚 後’於室溫下在反應液中加入冰水、乙酸乙醋，進行分液 145000.doc -127- 201028399 萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，利用硫酸鈉進行乾燥 後，進打減壓濃縮。利用石夕膠層析法將殘逢純化，以乙酸 乙酯-己烷混合溶劑進行清洗，藉此獲得作為無色固體之 目標物（22)(566 mg，77%)。 r- H-NMR (DMSO-d6) δ ： 10.55 (1Η, s), 8.61 (1H, dd, J=5.〇3s 0.76 Hz), 7.98 (1H，dd，J=l.53, 0.76 Hz), 7·85 (1H，dd， J=5.03，1.53 Hz)，7.77-7.72 (2H，m)，7.41-7.33 (2H，m), 7.17-7.11 (l.〇H，m) 〇 第12-2步驟 於化合物（22)(20 mg，86 μπιοί)之 DME溶液（1.5 mL)中依 序加入1-(第三丁基氧基羰基）_5_氟_1H吲哚_2_基硼酸（36 mg 129 μιηοΐ)、四（二苯基膦）把（9.9 mg，8.6 μπιοί)、碳 酸鈉（27.3 mg，25 8 μπιοί)、水（0167 mL)，於 100°c 加熱回 流1小時。於室溫下靜置一晚後，於反應液中加入飽和碳 酸氫納水溶液、水，以乙酸乙酯進行分液萃取。以飽和食 鹽水清洗有機層，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃 縮。利用矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得作為淡黃色 液體之目標物（23)(24,5 mg，66%)。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ : 10.56 (1Η, s), 8.88 (1H, d, J=4.55 Hz), 8.22 (1H, s), 8.10-8.03 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.83-7.77 (2H，m)，7.53 (1H，d，J=7.58 Hz)，7.44-7.37 (2H，m)， 7.30-7.22 (1H，m), 7.20-7.09 (2H，m)，1.29 (9H，s)。 第12-3步驟 於室溫下在化合物（23)(23.9 mg，55 μιηοΐ)之二氣甲烷溶 145000.doc •128· 201028399 液（0.75 mL)中加入三氟乙酸（〇 75 mL)，於室溫下挽掉η、 時。將反應液減壓濃縮後，加入乙酸乙酯、飽和碳酸氣納 水溶液、水’進而加入己烷，使該反應液結晶化。進行減 壓過濾，以己烷_乙酸乙酯混合溶液清洗殘渣，進行減壓 乾燥’而獲得作為淡黃色粉末之目標物1258^2.9出^， 70%) 〇 !H-NMR (DMSO-d6) δ : 11.92 (1Η, br s), 10.60 (1H, br s), 8.84-8.80 (1H, m), 8.44 (1H, s), 7.84-7.74 (3H, m), 7.5〇. 7.34 (4H，m)，7.27 (1H，s), 7.20-7.13 (1H, m)，7.05-6·97 (1H, m)。 (實施例13) [化 64]
第13 -1步驟 於化合物（8)(500 mg，2.23 mmol)之l，2 -二甲氧基乙烧 (12 ml)溶液中依序加入(第三丁氧基羰基(第三丁基 145000.doc -129- 201028399 二曱基矽烷氧基）-1Η-吲哚-2-基硼酸（1.15 g，2.95 mmol)、 四（三苯基膦）纪（131 mg，0.113 mmol)、碳酸鉀（940 mg， 6.80 mmol)、水（7·5 ml)，於100°C加熱40分鐘。反應後， 加入水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機 層，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利 用矽膠層析法將殘渣純化，而獲得作為淡黃色液體之目標 物（25)(1.04 g，87%)。 LC-MS(方法 D) : 3.33 min，[Μ+Η] = 532·1。 第13-2步驟 於化合物（25)(700 mg，1.32 mmol)之四氫吱喃（12 ml)溶 液中加入1 mol/1之四丁基氟化4安之四氫°夫喃溶液（1.98 ml，1.98 mmol)，直接搜拌30分鐘。反應後，加入水，以 乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，利用無水 硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利用矽膠層析法 將殘渣純化，而獲得作為白色固體之目標物（26)(459 mg， 84%) ° LC-MS(方法 D) : 2.25 min，[M+H]=418.1。 第13-3步驟 於化合物（26)(400 mg，0.958 mmol)之DMF(8 ml)溶液中 加入碳酸铯（468 mg，1.44 mmol)、2 -漠異丁酸甲S旨（347 mg，1.92 mmol)，於80°C加熱3小時。反應後，於反應液 中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機 層，利用無水硫酸納進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利 用矽膠層析法將殘渣純化，而獲得作為無色液體之目標物 145000.doc -130- 201028399 (27)(306 mg，62%) ° LC-MS(方法 D) : 2.75 min，[Μ+Η] = 518·1。 第13-4步驟 . 於化合物（27)(300 mg，0.580 mmol)中加入1 mold之甲 醇鈉之甲醇溶液（5.00 ml，5.00 mmol)，於50°C加熱1小 時。反應後，加入10%之檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯進行 萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸納進行乾 燥後，進行減壓濃縮。藉由利用矽膠層析法將殘渣純化， ® 而獲得作為無色液體之目標物（1-260)(26 mg，11%)。 LC-MS(方法 D) : 2.40 min，[M+H]=418.1。 又，獲得作為白色固體之副產物（1-142)(52 mg，22%)。 LC-MS(方法 D) : 2.07 min，[M+H]=404.0。 (實施例14) [化 65]
第14-1步驟 於依照（實施例13)中記載之第13-3步驟所合成之化合物 (27)(4.20 g，8.11 mmol)之甲醇（25 ml)/乙酸乙酯（25 ml)混 合溶液中加入10 wt%之鈀-碳（1 g，潤濕品）後，於室溫下持 續添加氫3小時。反應後，利用矽藻土過濾反應液，並將 145000.doc -131 - 201028399 濾液濃縮。藉由使殘潰自乙酸乙醋中再結晶，而獲得作為 白色固體之化合物Ρ9)(1·22 g，35%)。 LC-MS(方法 D) : 1.79 min，[Μ+Η]=428·1。 第14-2步驟 於化合物（29)(1.30 g，3.04 mmol)之甲苯（13 ml)溶液中 加入N，N-二甲基苯胺（1·16 m卜9.12 mmol)、磷醯氯（0.424 ml，4.56 mmol)，於50°C進行6小時加熱。反應後，於反 應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。 以飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸納進行乾燥後， 進行減壓濃縮。藉由利用石夕膠層析法將殘漬純化，而獲得 作為淡黃色液體之目標物（30)(710 mg，52%)。 LC-MS(方法 D) : 2.57 min，[Μ+Η]=446·2。 第14-3步驟 於化合物（30)(120 mg，0.269 mmol)之 1,4-:^^(1.8 ml)溶液中依序加入2-胺基°塞0坐（8 1 mg，0·81 mmol)、乙酸 鈀（6.0 mg，0.027 mmol)、（R)-(+)-2,2’_ 雙（二苯基膦基）-1，1’_ 聯萘（25 mg，0.040 mmol)、碳酸絶（105 mg，0.323 mmol)，於微波照射下於120°C攪拌3小時。反應後，加入 水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，利 用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由利用矽膠 層析法將殘渣純化，而獲得作為白色固體之目標物（34)(85 mg，62%) 〇 LC-MS(方法 D) : 2.11 min，[Μ+Η] = 510·2。 第14-4步驟 145000.doc -132- 201028399 於化合物（34)(84.0 mg，0.165 mmol)之氯仿（1.8 ml)溶液 中加入三氟乙酸（2· 5 ml，33 mmol)，於室溫下攪拌2.5小 時。反應後，將反應液濃縮，以乙酸乙酯/四氫呋喃混合 溶劑進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗 有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。於 所得之殘渣之曱醇（1.2 ml)/四氫呋喃（1.2 ml)混合溶液中加 入2 mol/L之氫氧化納水溶液（2 ml，0.82 mmol)，於室溫下 攪拌1小時。反應後，加入10%之檸檬酸水溶液，以乙酸 ® 乙S旨進行萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸 鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。藉由使殘渣自乙酸乙酯/ 己烷中結晶化，而獲得作為褐色固體之化合物（1-169)(47 mg，72%)。 LC-MS(方法 D) : 1.44 min，[M+H]=396.1。 (實施例15) [化 66]
V ^ ^ 〇-〇 ’第15-1步驟 於化合物（30)(100 mg，0.204 mmol)之1,2-二曱氧基乙烧 (2 ml)溶液中加入苯驗（38 mg，0_41 mmol)、第三丁醇鉀 (46 mg，0.41 mmol)，於50°C加熱1.5小時。反應後，於反 . 應液中加入10%之檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。 以飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸納進行乾燥後， 145000.doc -133 - 201028399 進行減壓濃縮。藉由利用矽膠層 析法將殘渣純化，而獲得 作為粗產物之目標物（3丨）。 第15-2步驟 a產物，依照（實施例14)中記載之第 而獲得作為淡黃色固體之化合物（1_ 使用化合物（31)之粗產物， 14-4步驟進行合成 164)(7.5 mg，總產率為 9%)。 LC-MS(方法 〇 : 2.26 min，[M+H]=390.1。 (結果） 於以下之表1中表示化合物編號1-1〜259之物性值 (LC/MS 保持時間、質譜或 NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振）波譜、測定條件）。表中，「1/2 EtOHj及「1/2 EtOAc」之化合物分別表示乙醇及乙酸乙 酯之溶劑合物。 表1 145000.doc -134· 201028399 [表 1-1] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間（分鐘） 或者 1H-NMR5 (ppm) [M+H]+ LC方法 1-1 1H-NMR (DMSO-i/e) δ : 11.75 (ίΗ, brs!), 8.77 (1Ή, d. df = 5.31 Hi),8 42 (ΖΗ,,ί c/= 8.34 H?), 7.78-7.41 (4M, fh), 7.02 f2H, t, J = 2.53 Hz), 613 (1H; 4 J= 2,53 Hi). 1-2 'h-NMR； (DMSO-</4) 11.74 (1H. s). 8；69 (1H, m), 7.99-7 91 (2H. m). 7.75 (1. w)s 7.16-7.05 m), 6：Z5 C1H, m). .3.90 (3H, s), 3,86 (3H, s)； ㈣ 1H-NMR (DMSO--£/e) δ-11；79 Ci H, m), 9.57 (1H； 8.80 (i H. ηΰ.； 8v76-8,72 m)i ^85 (1H, <i, 5.31 Hz), 7.62-7 59 (1Ή, m), 7>Q!2 (ZH, ra)r6.23 (1Ή, iri). 1-4 ^H-NMR (PMSO-i/g) δ ·. 13；83 (MH, m), K89 ^:= 5,31 Hz). 8,39 (f.6H. m), 7.96 (1.OH, d, J = 5.3i H2-)； 7.71-7.61 (2.6H, m), 1.04 (IH, m). 1-5 。、Τ ^-NMR OMSO-^e) S': 13.83 (ί H, brs), 8；80-7.91 (4H, m), 7.69 (1H. brs), 7.t1 (IH, d. J~ 5,31 Hz), 7.02 (iH, s), 3.92 (3HU). 3.85 (3H. s)> 1—6 Ν 'lH-NMR i：DMSO-i/e) δ: 15.S3 (IH. brs)i 9.6¾ (IH, Brs). 8.96 (JH m〉，8.?9，B.75: (Iri, 8.10 Ή H, m)； 7.66-7.61 (2H, re), 7.06 (IH, brs). 卜7 'H-NMR (DMiSO-rfe) $； 11.77 (IH, s). UlS (6；6H; s)( 8.81 ClM.d. J^5.3i >ίέ). 8ΐ48 (IH. w), 7.8S (IK d； J = 5.31 Hi). 7^6 (2H; 6.26 (IB, brs)： 3.98 (3.0H, s). 135- 145000.doc 201028399 [表 1-2] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΙΙδ (ppm) [M+H]t LC方法 ί 一8 n5^S(T 'H-NMR (pMSQ-rfe) δ: 13.95 (1K brs), 9.16 {1H, τη). 8,96 ζΐΗ. m), 8,48 (1Η, m), 8.37 (1H, m). 7.68 (1H. m), 7.06 (1H, brs), 3.94 (1H. s). Ι»0 *H-NMR (DMSO-</,) δ : 1:1.86 (1H, b«). 9.26 (1H. rt). 8.^6 (1H m), 8,52 (1Hv m), 8.33 OH, irO, 8.08 (1H. m). 7.«7 (TH/m). (1H ni), 7：08 ίΐΗ, rrij. 4〇1 (1H, si 1-10 1.7¾ 2δ7.10 C ]-τ ί 1.85 240；95 c 1-T2 1.4 301.15 e 1-13 1.39 301 c ϊ-14 1,82 295.15 c 卜1β i；3〇 2δβ.δ5 c 1-16 O 1:82 29505 c Ι·—17 i.S6 313.20 c 1-18 1,54 313.05 c 136- 145000.doc 201028399 [表 1-3]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者lH-NMRS (ppm: [M+Hi+ LC方法. 1-19 Ύ 1,25 267.15 C 1-20 0.51 23^10 G 1-21 1.60 22 么 95 G 1-22 0 1.03 撇00 C F i.?q 241.15 0 1-24 ιΜ 2S3；42 A i—as >h^W t；.69 ;253.46 A 卜26 1.64 253.44 A 1-27 2,07 307.41 A 1-28 1.88 邙 7.43 A ϊ-29 2.00 ：231.40 A
•137- 145000.doc 201028399 [表 1-4]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 氛者 1Η-ΝΜΙΙδ (ppm〕 CM»H]+ LC方法 1-30 222 32^47 A 1-31 1:63 26.7^42 A 1-32 ι.δι 265.42 A 1-33 1.65 283.43 A 1-34 1,?7 269¾½ A ϊ-35 2.08 359.44 A 1-36 ί‘6ΰ 267.40 A 1-37 m 254.42 A 1-38 U9 28δ；38 A 卜3¾ om 225.47 A 1-40 0.80 241.44 A 1-41 ^^ΟγΟΟ 0.94 Z9im C 1-42 ν^Λχ： 2:加 357.05 C -138- 145000.doc 201028399 [表 1-5] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΙΙδ (ppm) [M+H]+ LC方法 T 一 43 2-31 362.05 G i-44 柳 254,95 '0 1-45 HO厂 1.84 348.05 c 1-46 2.74 438.20 c 1-47 1,90 mm c 1-48 2.61 462.20 c 1-49 A 1.86 406.10 G 卜50 t.93 .： 406.10 C 1-51 2.38 33105 0 1-52 2.57 462.20 c !-53 1.99 376.10 c
-139- 145000.doc 201028399 [表 1-6] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΕΙδ (Rp〇0 fM+H]+ LC方法 1-54 ;v 1?37 341.05 C I-5S 2,00 434.15 c 1-56 2.01 420.1¾ c 1-57 1.87 397.15 c I-S8 1.95 420-10 c 1—59 心 kSt^c：： 1.48 369.10 c 卜60 2.13 434.05 c i-ai 2.28 362.(35 a I-62 2:42 5162.10 a 1-63 d^r°XX： 2.05 432.05 G 卜64 ^βϊ0^ 2.6： 300.15 c •140- 145000.doc 201028399 [表 1-7]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR5 (ppm) tM+H]+ LC方法 1-65 CM 2Μ 416.15 e 1-66 2:54 39^00 c 1-67 2.34 丨 357.05 c ί-68 2.50 350,05 c 1-69 (Ρ^ίΧ； 1.97 376,05 c 1-70 Ο^ΟΗ 1H-NMR (C>MSO-ci6) d: i 11.80 (1H.s). 8.30 CiHsX 8.13 (1H, dd.»/ = 8.3B. 1^77 Hz). 8.0Ί (JH. d. J = 1.5¾ Hz), 7.69 (1H.d, ./ = 8.11 Ηζ),7.5β(ΐΚ d, J = 8.U H2l7.49(tH；d. J =1.D.1 Ηζλ7.24 (tH. d. T.01 Hz), 7.17 (1H. d, J -8.62 Ηζλ 7.08 (1H. d, J = β.11 Hr), 3S7 (3H, s), 3：89 (3H, s). 1-71 tH-NMR (DMSO-d6} d：: 1t ：82 (1H,s).8；88 (1H, (), J = 5.58Hz),7 84<3H.t. J=5.32 Hz). 7.66 (1H,d, ^-7.60/Hzi, 7.55 (1H. d, ^ = 8.62 Hz), 7.40 (2H, dd, J - 8.67, 6.84 Hz), 7ii (1H.dd, J-8.11, 7.10 Η?), 7.04 (2H, dt, J = 16.3¾ 4.44 Hz). 145000.doc 141 - 201028399 [表 1-8] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΙΙδ (ppm) [M+H]**· LC方法 1-72 2.40 362j 5 C 1-73 'H-NMR (IDMSO-i/j) 5 ; 11.43 (1H. s), 7.80 (2H, d. J = 7.6G Hz). 7.57 (2H. dd, J = 29.6&, 7.86 Hz), 7.16 (2H, dd. J = 7.60, 4.56 (4z)； 7,11 (1H, d, J -8.J1 Hz), 7.〇3 ClH, dt J= 8.11 Hz). 6：«J (3H d, J = 6.08 Hz) 3,93 (3H, s), 3.85 (3H, s). 1—74 ^H-NMR (DMS.Q- ^ & :； iiM (iH, sX «；04 (1H, t. J = 4：〇6 Hz)； 7.¾ «Η s), tS2 iitt； s), 7.64 (IH, d, J- 8.11 Hz). 7:S5 C1H, d. ./ = 8.11 Hz)； 7；36 (1H. ^ 7.ίί1-Χ13 (2H t J= 7M Hz5, 3.95 (3H, s), 3.87 (¾ 4.2-¾ (3H. s). 1-75 'H-NMR (DMSO-rfs) δ: 11.67 (1H. s), 8.74 (1H, s>. 7.61 (1H a. 7.60 Hz). 7.50(1 H. d. J = 8.62 hfz). 7.44 (1H. s). T.4I O H.; dd. J = 8.36. 1.77 ttz) lSS (ift. d. J = 1.01 Hz) 7 ίέ-7.12 (2H, rln), 7.02 (1H, t J - 7.60 Hz), 3；88 (3H, s). 3.8S (3H. d. J= S.62 HzX.2,43 (3Η 5)， [表 1-9]
化合物 No. 结構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η·ΝΜΙΙδ (ppm) [M+H]+ LC方法 H6 一 0H 1,56 353,2 A 1-77 〆 〇H 1H-NMRCDMSO-d6j 13.3-14,0 (1H； brs). 9.74 <1H. ?),§,77(m 忒 J=51 Hz). 8.00 (1H, s). 7.87 (1H. d, J=5.2 H2)s 7v85( i H, d, J=i8.0 Hz). 7.71 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.95 ImM • 142· 145000.doc 201028399 [表 1-10]
化合物 No. 结構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [M*H]+ LC方法 % 2,39 357 G i-ai 2,04 348 G 1-82 Tf 、 HQ IS 7 406 C ί-83 i% 妇1 m ΰ ί-84； 11¾ 434 c 卜昉 Hn 2.12 Ail 0 1-86 2.14 434 G 145000.doc -143- 201028399 [表 1-11]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR5 (ppm) [Μ+Μ]+ LC方法 ί-87 1.79 389 c >•88 2.17 m G ί-89 2.1 316 G 1-90 1,91 089 C h91 綱 m C 1-92 O： ··、 2Λ\ 401 c 1-93 1,74 37:5 G 1-94 v-o 2.40 434 C 145000.doc -144- 201028399 [表 1-12]
化合物 No. 结構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [_]+ LC方法 !-95 2.30 483 c 卜96 04 433 0 1-97 o t.m 46¾ G 1.83 40S C 1-9§ 嫌 445 & H〇p 〇*% 2.31 443 Q FiCi 2.39 451 e 145000.doc -145- 201028399 [表 1-13] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [Μ+Η]+ LC方法 卜102 ΐ·69 419 c 1-103 1.65 446 G 1-104 1縣 500 φ 1-105 1.92 391 C W06 2.46 390 G 1-10:7 x% 1.61 391 G M0S； 1,65 449 c 145000.doc -146- 201028399 [表 1-14]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [Μ+Η]+ LC方法 I-1Q9 Ηώ4 tm 390 c 1-110 2；36 龜 G Ηιΐ 娜 333 G i-m 么38 3/33- c 1-113 NHj, 1_9σ 453 c Η14 ^βΆχ； 213 34S G 1-115 4Η 2.58 490 D >116 2.30 387 C 145000.doc -147- 201028399 [表 1-15] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 ΙΗ-ΝΜΪΙδ (ppm) LC方法 1,8δ 487 c 1-118 ~/Ν^〇 機 467 c 1-1 T9 HO HN-r^~^ 1.90 461 c 卜· ut 爾 G 1-121 1,57 463 c 1-122 ^Λχρ 2.36 406 C 1-123； —S^Q； 1 2.43 376 C 1-124 —·:0' 2.6 390 © 145000.doc •148· 201028399 [表 1-16]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΕΙδ (ppm) ΪΜ+Η]·+ LC方法 E83 404： G Ι-1ί6 wAJ 1 1.94 405 c 1-127 1.92 430 C Μ28 2.24 387 c Η 29 罐 m ή 卜130 2,78 480 c 卜131 ¢^¾ _〇Η ^J£ 1 2.65 390 c 1-132 1.38 33Ϊ c 145000.doc 149· 201028399 [表 1-17]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 ΙΗ-ΝΜΕΙδ (ppm) [M+H3+ LC方法 H33 < 2,02 489 C 1-134 }-QH 2.19 446 c 1-135 κη ~ 2,16: 446 c Μ 36 1.65 461 G 1-137 6"^*nh2 203 0 1-138 2.Q1 433 c Μ39 ΐ,8 405 C 145000.doc 150- 201028399 [表 1-18]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [M+H]+ LC方法 M4Q 2.13 404 C： K141 一〇严 丫〜占 29 418 'ύ 1-14¾ 2：07 404 D Ir143 —〇 2:69 475 C ί-144 1.4& 489 C F145 5=0 HO 2痛 ：4©2 Ώ 1-146 ό — 2,88 4156 0 1-147 2.43 4Q1 C
-151 · 145000.doc 201028399 [表 1-19] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΙΙδ (ppm) [M+H]+ LC方法 1-148 2.22 434 G 2細 434 G M5Q 2M 462 G HI 51 2-17 448 C 卜152 2,34 462 殳 1-153 2.15 434 C 1-154 Ο-® ι：Η 2:04 444 c M55 2,19 449 c 145000.doc -152- 201028399 [表 1-20] 化合物 No. 結構式 ;LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [协酿 LC方法 ί-ΐ565 2.35 3S8 p 1-157 袖V 〇 2 374 D 1-158 %Μ 415： G 1-1,59 2:44 415 C 1-160 娜 449 e 卜161 1.56 403 D Μ.62 όφΦ 2:31 404 D irm m 389 口
-153- 145000.doc 201028399 1-21]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΙΙδ (ppm) [M+H]+ LC方法 I-164 2.26 390 c 1-165 2.39 516 c 1-166 2.39 502 c 1-167 1.43 404 D 1-168 1.8 410 D 1-169 1.44 396 D 1-170 1.14 390 D 1-171 :κ^0^Λα：； 2.25 448 c 1-172 2.37 462 C 145000.doc -154· 201028399 [表 1-22]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΙΙδ (ppm) [M+H]^ LC方法 Μ 73 谓 405 0 Μ74 2·21 448 c I-175 m 權 c M：7a 2,25 448 G H77 翊 462 G H78 - 2M 432 C H邛 2.26 419 G 1-180 Q1 Μγ= ftH 2.71 410 a 145000.doc -155- 201028399 [表 1-23] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 ΙΗ-ΝΜΕΙδ (ppm) [M+H]+ LC方法 1-181 2.54 432 G 1-182 ° W-娜獅齡 (53.7&(s. 3ri),3M (s, 3HX 4；Ct (s, 3H). 419 id. J = 5.4fe, 2HX 4.75 (s, 2H), 6.53 (mf 1H), 7,02 (d, Λ-δΛ ΐΝϊ^ΙΟ-1胸,_7浚 1HX7^ M J = 5.4ΗΪ, 1H), 7.66 (d. U = 1,8Hz, m 7.77 £dcii j ；-^ 2.i；t δί4Ηζϊ. M 7；8iid.a = 1,¾ m：mm. y :細z,魏娜 fet«L i-iHf xi^> 1J4 463 G 1-184 HG p 〇Ητ 2.41 4&2 G hm HC^ ρ F 人♦ 〇^Τ im 458 c 145000.doc 156- 201028399 [表 1-24] ⑩
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [M+H3+ LC方法 1-186 prt" 2.47 433 e Μ 87 Η〇Γρ 細 440 0 1-18« 2.52 404 c Μ 89 ΗΚ 〇 、 2^4« 430 D 1-190 23 402 D Μ91 ΗΚ 2.09 452 ϋ I-192 ηοΛ^ο ^ ο— 238 462 c 145000.doc -157- 201028399 [表 1-25]
化合物 No, 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 ΙΗ-ΝΜΙΙδ (ppm) ,_H3+ LC方法 1-193 1v87 m 0 Μ姚 >1 1,72 417 c 1,94 445 c Μ §6 Λ 1,91 467 c Η 97 Κ ί,9；4 4Q7 G Η 98 Μ · 2,17 504 C 145000.doc 158- 201028399 [表 1-26]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) LC方法 i-199 ^ Ρ 2.25 m G I-2Q0 娜 491 c I-20；1 HG^^^C〇 2.41 娜 0 1—202 κ 1.95 467 © 1-203 o^V 2；5t 4雄 G 1-204 _Η M5 404 G 1-205 ^ Ρ 1/2EtbAc Q \ 1朋 390 G 145000.doc -159- 201028399 [表 1-27] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΙΙδ (ppm) [M+H]+ LC方法 1-206 "Η* 2；12 497 G 1-207 1 r；79 483 C Wb 2,27 511 Q 1-209 14 1.92 497 c 1-210 zm 3恥 C 1-211 2.14 395 & 1-212 2.13 467 c •160- 145000.doc 201028399 [表 1-28]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜΙΙδ (ppm) mm* LC方法 1-213:: K 1.81 453 0 卜214 2.57 462 G: ί-215 2.26 448 c 1-216 2Jt 頓 Θ 1-217 «d. 2.48 472 c 1-218 ζΡ^Ί^ί 雜 玆5 G 1-219 cp^cV 2.09： 5ΐί G： 145000.doc -161 - 201028399 [表卜29]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H_NMR δ (ppm) :[賴+ LC方法 h鱗 么63 4B2 C 卜 22:1 〇d^D Or·^ 2.31 488 C ί-222 ηΛτ 2,34 447 G 1-223 >4 1.93 433 C 1-224 -H 2,30 487 C 1-225 2.48 425 0 1-226 K 1.9¾ 4:73 C 145000.doc -162- 201028399 [表 1-30]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [M+H3+ LC方法 i-227 -14 %m 468 G 卜 22:8 2.09 411 c 1-229 HH 1.64 454 e 1-230 mi 462 c 1-23:1 、e^〇 2.29 464 c 1-232 ^ H? 2.16 432 c 1-233 F 2.24 4U 0 145000.doc -163- 201028399 [表 1-31] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [M+H]4 LC方法 t-234 H〇 jQ Q·^ 咖 450 c f 115 m c 1-236 Na—J^. 2,26 mm c 1-237 2.61 479,2 c 1-238 3.Ό6 547:25 G 1-239 2.9¾ 500.25 c 卜細 2.76 476,25 c 1-241 2.86 490:3 0 145000.doc -164- 201028399
[表 1-32]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [Μ+Η]+ LC方法 1-242 247 4_;1 C 1-243 2.31 461.1 G ϊ補 %\S 447.1 G H4S： Μ 476.15 <5 mi (f^^cy 231 476.1 G I-之47 1.94: 447,1 G 1-248 1.70 433,1 G 卜249 2.95 516.2 G 145000.doc -165- 201028399 [表 1-33]
化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1Η-ΝΜίΙδ (ppm) [M+H]+ LC方法 卜歡 2.64 502,2 C H251 2:65 476 C 1-252 2.31 462 C 卜253 >^s 鎖 490,05 G 1-254 476 〇 1-255 2.05 537 C 卜256 _ 锁 G t-257 1.88 :524 G 145000.doc -166- 201028399
[表 1-34] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ Cppm) [Μ+ΗΪ+ LC方法 1-^5| 2.25 331 ί韻 1.96 416 G
[表 1-35] 化合物 No. 結構式 LC/MS保持時間 (分鐘） 或者 1H-NMR δ (ppm) [M+H]+ LC方法 1-260 0 2:4 418.1 D (實施例1 6 : ΡΒΚγ抑制活性之測定） 其次，對於上述實施例中所合成之各化合物進行ΡΙ3Κγ 抑制活性之測定。 (方法） 化合物之ΡΙ3Κγ抑制活性係使用ΡΙ3-激酶HTRFtm (homogeneous time resolved fluorescence，均相時間分 辨螢光）分析（Millipore，微孔）按照以下順序進行評 價。 於試驗微孔板之各孔中，添加含有10%之DMSO之化合 145000.doc -167- 201028399 物溶液5 pL(化合物濃度為40 μιηοΙ/L)、基質溶液5 μΜ40 μιηοΙ/L之填脂醯肌醇（4,5)-二填酸醋、20 mmol/L之 MgCh、1〇 mmol/L 之 DTT(dithiothreitol，二硫蘇糖醇））及 酶溶液 5 kL(80 pg/mL 之 PI-3 激酶 γ、10 mmol/L 之 MgCl2、5 mmol/L之DTT)，靜置10分鐘。 其後，添加5 μί之反應溶液（40 μιηοΙ/L之ATP(Adenosine Triphosphate，三構酸腺普）、10 mmol/L 之 MgCl2、5 mmol/L之DTT)，使之於室溫下反應30分鐘後，加入含有 EDTA(ethylene diamine tetraacetic acid，乙二胺四乙酸）及 生物素化磷脂醯肌醇（3,4,5)-三磷酸酯的溶液5 pL，結束反 應。 添加含有以销標記之抗GST(Glutathione S-transferase ’ 麩胱甘肽S-轉移酶）抗體、GST-標記化PH區域、以別藻藍 蛋白（Allophycocyanin)標記之抗生蛋白鏈菌素 (streptavidin)的檢測試劑5 pL，1 8小時後測定HTRF(激發 波長為330 nm，測定波長為620 nm、665 nm)。 將於測定波長665 nm下所獲得之螢光量除以於620 nm下 所獲得之螢光量所得之值作為HTRF比。將化合物不存在 下之HTRF比設為100%活性，將PI-3激酶γ不存在下之 HTRF比設為0%活性而計算出抑制率，作為50 μιηοΙ/L或10 μπιοΙ/L下之化合物之ΡΙ3Κγ抑制活性。 (結果） 將結果示於以下之表2中。表中，「μΜ」表示「μιηοΙ/L」。 表2 145000.doc -168· 201028399 [表 2-1]
化合物No. 抑制率％ (50 UM) 抑制率％ tmum 1-2 η 1-7 85 InS 83; i-你 mm I-M m !-18 m 1-25 ms ym： n 隨 m 1-^9 M5 1^31 ϊ，32 1-34 基衡 1-36 81 H0 m 1-40 m n 1-43 卜44 難5 1-45 ^95 卜46 mm h-m st 1-48 86 1-49 1^5& ^95 I-M 77 卜52 90 ι-m m m 咖 1-58 205 卜55 卜60 mm 卜62 m 卜63 90 1^64 83 m 74 1-66 ^95 1-68 93 1-69 92 1-7 Ϊ 1-72; ^95 1-74 n 化合物No. 抑制率％ CSOiiM)： 抑制率％ (10 «Μ) 鎌 誠 娜 濫95 浦 295 1-84 ........MSB ί-8β 麵 If-87 mm 纖. 一..纖 醜 mm. 議 刚 酶 M2 娜 S05 F94 >95 ms： 膽 I-S9 mm ：1-10Q 識 1-tQl . :..—猶 1r 1Q3 ^95 Μ 04 S95 ΜΌ5 U I-10T m 1-1 oa Η11 誠 Mi 2； 93 ：Ηΐ3 . 之95 i-114 J-117 90 1-Πθ m· 1-119 靡 1-121 94 m H14 Η 25 1-126 1-127 Mm 1-128 ir-m 萏95 I-雛 92 I-T3i1 93 請2 么95: ^95 扣幌 ΙΗϋ 麵5; 145000.doc 169- 201028399 [表 2-2] 化合物No. 抑制率％ (50 AM) 抑制率％ (IQuM) 1-136 ^95 1-137 215 f-JM MB M3S m . U 1-145 ι-m 酿 卜綱 S3 m >細 mm ΤΗ5ί mm Μ 53 ms 1-155 'Mm 1-159 'mm mm 92 1—169 94 Μ1¾ 基链 卜m ms >17S 娜 1-176 麵5. ί-177 誠 1-179 ^§5 ί-180 卜搬 § 1-183 ^9S 1-187 ms ΗΜ ΙΗ89 mm X—19Q 論 ϊ-雛 m5 ^95 Mm S95 ί-196 94 1-197 92 1-198 m ι-tm ms F203 S9S 1-204 Mm ^95 酿 ί‘2Ό7 卜208; ^95 化合物No. 抑制率％ (50 w Μ) 抑制率％ (10祕 ϊ-209 295 >211 δ95 1-212 念舫 1-213 迄as 1-214 1-215 mm 1-217 ^95 卜細 a as 雨Θ Mm 猶 h-m Μ ι-m ms . 娜 i-ms ms bm 1-229 mm i-as ^95 1-231 m 1-232 >驗 3r23»' S9S >·_… 纖 F棚 MBS t-Z4t 1-243 m :f-撕 mm 1-2鄉 1-246 m F251 萏95 .ί-252 ^95 1-253 m :1-255 mm 145000.doc 170 201028399 (實施例17: AKT磷酸化抑制活性之測定） 其次，使用細胞來測定是否具有抑制活性。 (方法） (1) 化合物之ΑΚΤ磷酸化抑制活性係依照以下順序進行 評價。 (2) 將人類單核球細胞株ΤΗΡ-1以RPMI-1640培養基加以 清洗之後，於5%之C02存在下，於37度保溫3小時，然後 以漢克氏平衡鹽溶液（Hank's balanced salt solution=HBSS) 清洗’將細胞濃度調整為6.6x106/mL而用於實驗。 (3) 將細胞懸浮液30 pL與含有0.2%之DMSO/HBSS之各 化合物溶液60μί混和，於37度預保溫5分鐘之後，加入30 μΣ之含有 4 gg/mL之MCP-l(monocyte chemotactic protein-1，單核球趨化蛋白-1)之HBSS，於37度保溫30秒。 (4) 添加30 μΐ^之細胞溶解液（最終濃度：20 mmol/L之 Tris-HCl(pH值為 7.5)、150 mmol/L之NaCl、1 mmol/L之乙二 胺四乙酸（EDTA)、1 mmol/L之乙二醇四乙酸（EGTA， ethylene glycol tetraacetic acid)、1 %之Triton X-100、2.5 mmol/L 之焦填酸鈉、1 mmol/L之β-甘油填酸鹽、1 mmol/L之原叙 酸納（Na3V〇4)、1 pg/ml之亮抑酶肽、50 nmol/L之（4-脒苯 基）甲石黃醯氟鹽酸鹽（APMSF，4-amidinophenylmethanesulfonyl fluoride))使細胞溶解。 (5) 細胞溶液中之AKT磷酸化量係利用ELISA法（enzyme linked immunosorbent assay method，酶聯免疫吸附分析 法）而測定。 145000.doc •171 - 201028399 (6) 於使抗 Phospho-Akt(Ser473)抗體（株 193H12，源自兔 子）固相化之微孔板中，添加所製備之細胞溶解液100 pL，於37度保溫2小時，以含有0.05%之Tween-20之磷酸緩 衝生理鹽水（Phosphate Buffered Saline)清洗 4次。 (7) 添加抗AKT1抗體（株2H10，源自小鼠），於37度保溫 1小時，同樣地進行清洗後，使經辣根過氧化酶（HRP， horseradish peroxid&se)標記之抗小鼠IgG抗體反應。 (8) 於37度保溫30分鐘後，同樣地進行清洗，然後添加 100#[之3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺（丁]\^8，161^11161;1171561^(11116)， 使之於室溫下反應30分鐘。 (9) 添加100 μί之1 mol/L硫酸使顯色反應停止後，測定 450 nm之吸光度。 (10) 使用陽性對照（化合物不存在下之樣本）之細胞溶解 液之稀釋系列作為校準物，並將MCP-1不存在下之樣本中 之AKT磷酸化量設為0%活性而計算出抑制率。各化合物係 以1 μιηοΙ/L進行測定。 (結果）表示各化合物之1 μιηοΙ/L下之抑制率。 化合物 No.1-84 : 72.8% 化合物No.1-86 : >99.5% 化合物 No.1-102 : 91.2% 化合物 No.1-107 : 85.3% 化合物 No.1-108 : 81.5% 化合物 No.1-150 : 82% 化合物 No.1-151 : >99.5% 145000.doc -172- 201028399 化合物 No.1-152 : >99.5% 化合物 No.1-174 : >99.5% 化合物 No.1-175 : >99.5% 化合物 No.I-178 : 82.7% 化合物 No.1-192 : >99.5% 化合物 No.1-206 : >99.5% 化合物 No.1-208 : >99.5% 化合物 No.1-212 : 91.2%
化合物 No.1-215 : >99.5% 化合物 No.1-221 : 97.4% 化合物 No.1-223 : 97.4% 化合物 No_I-224 : >99.5% ' 化合物No.1-227 : >99.5% 化合物 No.1-230 : 88.6% 化合物No.1-244 : 76.1% 化合物 No.1-245 : 97.3% 化合物No.I-246 : 88.0% 化合物No.1-247 : 89.6% 化合物No.1-248 : 91.5%。 (實施例18 : ΡΙ3Κγ抑制活性（Ki值）之測定） 化合物之ΡΙ3Κγ抑制活性（Ki值）係依照以下之順序進行 評價。 含有10%之DMSO、化合物200 μπιοΙ/L之化合物溶液5 pL 變更為含有10%之DMSO與化合物200、64、20、6.4、2、 145000.doc -173- 201028399 0.64、0.20 μιηοΙ/L(視需要稀釋至更低之濃度）之化合物溶 液5 pL，採用與ΡΙ3Κγ抑制活性測定方法相同之方法，求 出 50、16、5、1.6、0.5、0.16、0.05 μιηοΙ/L(視需要稀釋 至更低之濃度）之化合物存在下之ΡΙ3Κγ之抑制率，藉由羅 吉斯近似法（Logistic approximation)或跨越50%抑制之兩種 濃度下之直線回歸法而計算出IC50值。另外，於化合物不 存在下，將反應開始時之反應溶液（40 μηιοΙ/L之ATP、10 mmol/L之MgCl2、5 mmol/L之DTT)中之ATP濃度變更為 80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625 μιηοΙ/L，以相同之 方法測定HTRF比。將PI-3激酶γ不存在下之HTRF比減去各 ΑΤΡ濃度下之HTRF比所得之值作為反應速度ν之常數倍， 藉由雙倒數作圖（Lineweaver-Burk plot)法計算出米氏常數 (Michaelis-Menten constant)Km。化合物之 Ki值係藉由下 式（式中，「μΜ」表示「μιηοΙ/L」）而算出。 [數1] __ Κ! β 10 Μ (試驗ATP濃度） 1:+. »Crn («Μ) (結果）
化合物 No.I-127 : 0_007 μπιοΙ/L 化合物 No.1-154 : 0.008 μιηοΙ/L 化合物 No.1-202 : 0.0094 μιηοΙ/L 化合物 No.I-221 : 0.0072 μιηοΙ/L 化合物 No.1-223 : 0.0027 μιηοΙ/L 145000.doc -174- 201028399 化合物 No.1-226 : 0.0067 μπιοΙ/L 化合物 No_I-229 : 0.0014 μιηοΙ/L 化合物Νο·Ι-232 : 0.0047 μηιοΙ/L 化合物Νο·Ι-248 : 0.0048 μιηοΙ/L。 (實施例19 : ΡΙ3Κα抑制活性之測定） 化合物之ΡΙ3Κα抑制活性係依照以下之順序進行評價。 依據上述實施例16，將酶溶液（80 pg/mL之ΡΙ-3激酶γ、 10 mmol/L之 MgCl2、5 mmol/L之 DTT)之 80 pg/mL之 ΡΙ-3 激 酶γ變更為0.8 pg/m LPI-3激酶α，採用與ΡΙ3Κγ抑制活性測 定方法相同之方法計算出抑制率作為ΡΙ3Κα抑制活性。 (實施例2〇: ΡΙ3Κα抑制活性（Ki值）之測定） 化合物之α抑制活性（Ki值）係依照以下之順序進行評 價。 依據上述實施例18，將酶溶液（80 pg/mL之PI-3激酶γ、 10 mmol/L之 MgCL、5 mmol/L之 DTT)之 80 pg/mL ΡΙ-3 激 酶γ變更為0.8 pg/mL之PI-3激酶α，且使用利用ΡΙ3Κα所測 定之Km值，採用與ΡΙ3Κγ抑制活性（Ki值）相同之方法計算 出對於ΡΙ3Κα之Ki值。 (實施例21 : ΡΙ3Κβ抑制活性之測定） 化合物之ΡΙ3Κβ抑制活性係依照以下之順序進行評價。 依據上述實施例16，將酶溶液（80 pg/mL之ΡΙ-3激酶γ、 10 mmol/L之 MgCl2、5 mmol/L之 DTT)之 80 pg/mL之 ΡΙ-3 激 酶γ變更為60 pg/mL之PI-3激酶β，採用與ΡΙ3Κγ抑制活性測 定方法相同之方法計算出抑制率作為ΡΙ3Κβ抑制活性。 145000.doc •175- 201028399 (實施例22 : ΡΙ3Κβ抑制活性（Ki值）之測定） 化合物之β抑制活性（Ki值）係依照以下之順序進行評 價。 依據上述實施例18，將酶溶液（80 pg/mL之PI-3激酶γ、 10 mmol/L之 MgCl2、5 mmol/L之 DTT)之 80 pg/mL之 ΡΙ-3 激 酶γ變更為60 pg/mL之PI-3激酶β，又，使用利用ΡΙ3Κβ所 測定之Km值，採用與ρΐ3Κγ抑制活性（Ki值）相同之方法計 算出對於ΡΙ3Κβ之Ki值。 (實施例23 : ΡΙ3Κγ與ΡΙ3Κα之選擇性之計算方法） 化合物之ΡΙ3Κγ/α選擇性係用對於ΡΙ3Κα之Ki值除以對於 ΡΙ3Κγ之Ki值來表示。 (實施例24 : ΡΙ3Κγ與ΡΙ3Κβ之選擇性之計算方法） 化合物之ΡΙ3Κγ/β選擇性係用對於ΡΙ3Κβ之Ki值除以對於 ΡΙ3Κγ之Ki值來表示。 (實施例25溶解性試驗） (方法） 化合物之溶解度係於1%之DMSO添加條件下確定。利用 DMSO製備10 mmol/L之化合物溶液，將化合物溶液6 pL添 加至pH值為6.8之人工腸液（於0.2 mo 1/L之碟酸二氫舒試劑 250 mL中添加0.2 mol/L之氫氧化鈉（NaOH)試劑118 mL及 水而製成1000 mL)594 μί中。於25°C下靜置16小時後’對 混液進行抽氣過濾。利用甲醇/水=1/1將濾液稀釋2倍，藉 由絕對校準曲線法使用HPLC或LC/MS/MS測定濾液中之濃 度。 145000.doc ‘176- 201028399 (結果） 化合物>^〇.1-82:2 50#111〇1/]^ 化合物No.I-83 : 250 μπιοΙ/L 化合物1^〇.1-84:2 5〇0111〇1/1^ 化合物]^〇.1-89:2 5〇0111〇1/1^ 化合物!^〇.1-96:$50#111〇1/1^ 化合物 No.I-107: 250pmol/L 化合物 No.I-108: 2 50pmol/L ® 化合物>^〇.1-117:2 50#111〇1/1：
化合物 No_I-118: 2 50pmol/L 化合物 No.1-119: 2 50 μιηοΙ/L 化合物 No.1-120: 2 50 μπιοΙ/L 化合物1^〇.1-121:2 50#111〇1/1^ 化合物 No.1-127: 2 50 μπιοΙ/L
化合物 No.1-134: 2 50 μηιοΙ/L
Φ 化合物 No.1-135: 2 50 μπιοΙ/L
化合物 No.I-136: 2 50pmol/L
化合物 No.1-139: 2 50 μπιοΙ/L : 化合物>1〇.1-142:2 5〇0111〇1/1^
, 化合物 No.I-145 : 2 50 μιηοΙ/L
化合物1^〇.1-148:2 50#111〇1/1^ 化合物 No.1-149: 2 50 μιηοΙ/L
化合物 No.1-150: 2 50 μπιοΙ/L
化合物No.I-151:g50μmol/L -177- 145000.doc 201028399
化合物 Νο·Ι-152 : 2 50 μιηοΙ/L 化合物 No.1-153 : 2 50 μιηοΙ/L 化合物 No.I-154: 2 50gmol/L 化合物]^〇.1-155:2 5〇4111〇1/[ 化合物>^〇.1-157:2 50#111〇1/1^ 化合物No.I-163:2 50μmol/L 化合物>1〇.1-164:2 50#111〇1/1^ 化合物1^〇.1-165:2 50#111〇1/1^ 化合物1^〇.1-169:2 50#111〇1/1^ 化合物 No.I-170 : 2 50 μπιοΙ/L 化合物 No.1-171 : 2 50 μιηοΙ/L 化合物 No.1-173 : 2 50 μιηοΙ/L 化合物 No.1-174: 2 50 μηιοΙ/L 化合物 No.1-176: 2 50 μπιοΙ/L 化合物 Νο·Ι-177: 2 50pmol/L 化合物 No.I-179 : 2 50 μιηοΙ/L 化合物 No.1-181: 2 50 μηιοΙ/L 化合物 No.I-183 : 2 50 μηιοΙ/L 化合物 No_I-184: 2 50gmol/L 化合物 Νο·Ι-186 : 2 50 μιηοΙ/L 化合物 No.1-187 : 2 50 μπιοΙ/L 化合物 No.I-188: 2 50pmol/L 化合物 No.I-191 : 2 50 μιηοΙ/L 化合物 No.1-193 : 2 50 μιηοΙ/L -178- 145000.doc 201028399 化合物No.1-194 : 化合物No.1-195 : 化合物No.1-196 : 化合物No.1-197 : 化合物No.1-198 : 化合物No.I-202: 化合物No.1-203 : 化合物No.1-205 : ® 化合物No.1-207: 化合物No.1-209 : 化合物No.1-213 : 化合物No.1-215 : 化合物No.1-217 : 化合物No.1-219 : 化合物No.1-221 : A 化合物 No.1-223 : 化合物No.1-226 : 化合物No.1-228 : ； 化合物No.1-229 : , 化合物 No.1-234: 化合物No.1-246 : 化合物No.1-248 : 化合物No.1-252 : 化合物No.1-255 : 145000.doc ^ 50 μιηοΙ/L 2 50 μιηοΙ/L g 50 μιηοΙ/L g 50 μιηοΙ/L 2 50 μπιοΙ/L g 50 μηιοΙ/L 2 50 μιηοΙ/L ^50 μηιοΙ/L $ 50 μιηοΙ/L 2 50 μπιοΙ/L g 50 μιηοΙ/L g 50 μιηοΙ/L $ 50 μηιοΙ/L $ 50 μιηοΙ/L $ 50 μηιοΙ/L 2 50 μιηοΙ/L $ 50 μιηοΙ/L $ 50 μιηοΙ/L $ 50 μηιοΙ/L g 50 μιηοΙ/L $ 50 μιηοΙ/L $ 50 μιηοΙ/L 2 50 μηιοΙ/L $ 50 μηιοΙ/L。 -179- 201028399 (實施例26代謝穩定性試驗） (方法） 使用市售之混合人類肝臟微粒體，使對象化合物反應固 定時間，藉由反應樣本與未反應樣本之比較而計算出殘存 率，評價肝代謝之程度。 於含有人類肝臟微粒體0.5 mg蛋白質/mL之0.2 mL之缓 衝液（pH 值為 7.4 之 50 mmol/L 之 Tris-HCl、150 mmol/L 之 氣化卸、10 mmol/L之氯化鎮）中，於1 mmol/L之 NADPH(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，於 鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽）存在下使之於37°C反應〇分 鐘或者30分鐘（酸化反應）。反應後，於曱醇/乙腈= l/l(v/v) 溶液100 μί中添加反應液50 pL並混合’以3000 rpm離心15 分鐘。利用LC/MS/MS定量其離心上清液中之試驗化合 物，設反應0分鐘時之化合物量為100%，計算出反應30分 鐘後之試驗化合物之殘存率。 (結果） (於化合物濃度為0.5 μιηοΙ/L之情形時） 化合物No.I· 123 : 91.4% 化合物 No.1-124 : 84.6% 化合物 No.1-126 : 82.6% 化合物No.I-127 : 84% 化合物 No.1-130 : 88.2% 化合物 No.1-134 : 86.6% 化合物 No.1-136 : 98.7% 145000.doc -180- 87% 201028399 化合物No.1-139 化合物No.1-142 化合物No.1-145 化合物No.1-148 化合物No.1-150 化合物No.1-151 化合物No.1-152 ： 化合物No.1-153 ： ® 4 匕合物 No.I-154 : 化合物No.1-155 ： 化合物No.1-157 ： 化合物No.1-158 ： 化合物No.1-159 : 化合物No.1-163 : 化合物 No.I-164 ·· • 化合物 No.1-165 : 化合物No.1-166 : 化合物No.1-169 : 化合物No.1-170: . 化合物 No.1-171 : 化合物No.1-172 : 化合物No.1-173 : 化合物No.1-174 : 化合物No_I-175 : 93.5% 94.5% 91.5% 85.4% 87.1% 98% 90.8% 80.1% >99% 96.8% 95.7% 90.3% >99% 97% >99% >99% >99% 96.2% 89.1% 90.2% 90.1% 90.4% 94.3% 145000.doc 201028399
化合物 No.1-176 : 93.1% 化合物 No.1-177 : 94.8% 化合物 No.1-179 : 96.7% 化合物No.1-181 : >99% 化合物No.1-1 83 : >99% 化合物 No.I-184 : 97.8% 化合物No.1-1 85 ·· >99% 化合物 No.1-186 : 95.7% 化合物No.1-188 : 97.7% 化合物 No.I-190 : 92.7% 化合物 No.1-191 : 98.6% 化合物No.1-192 : >99% 化合物 No.1-193 : 98.9% 化合物No.I-194 : 94.5% 化合物No.1-195 : 96.3% 化合物 No.1-196 : 95.3% 化合物No.1-197 ·· 94.3% 化合物 No.1-198 : 93.1% 化合物No.1-202 : 98.2% 化合物 No.1-203 : 95.6% 化合物No.1-205 : >99% 化合物No.I-207 : >99% 化合物No.I-209 : >99% 化合物No.I-213 : >99% 145000.doc -182- 201028399 化合物 No.1-214 : 89.8% 化合物No.1-21 5 : 96.5% 化合物 No.1-217 : >99% 化合物No.1-221 : >99% 化合物No.1-223 : >99% 化合物No.1-226 : >99% 化合物No.1-228 : 97% 化合物 No.1-229 : 97.2%
化合物No.1-230 : 84.3% 化合物 No.1-234 : >99% 化合物 No.1-245 : 95.5% 化合物No.1-246 : 98.0% 化合物No.1-247 : 97.3% 化合物No.1-250 : 92.2% 化合物No.1-252 : 98.6%。 (於化合物濃度為2 μιηοΙ/L之情形時） 化合物No.1-82 : 99% 化合物 No.1-83 : 92.9% 化合物No.1-84 : 99% 化合物 No.1-86 : 97.2% 化合物 No.1-89 : 95.6% 化合物 No.1-93 : 81.3% 化合物No.1-96 : 92.7% 化合物No.1-102 : 89.4% -183- 145000.doc 201028399 化合物No.1-103 : >99% 化合物No.1-107 : 84.7% 化合物No.1-108 : 90.8% 化合物No.1-117 : 95.7% 化合物No.1-118 : >99% 化合物No.1-119 : >99% 化合物No.1-120 : 82.9% 化合物No.1-121 : 85.6%。 (實施例27 CYP抑制試驗） (方法） 使用市售之混合人類肝臟微粒體，作為人類主要CYP5 分子種類（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型基質 代謝反應’以7-乙氧基試鹵靈之〇-去乙基化（CYP1A2)、甲 苯磺丁脲之甲基·氫氧化（CYP2C9)、美芬妥英 (mephenytoin)之 4’-氫氧化（CYP2C19)、右美沙芬 (dextromethorphan)之 0-去曱基化（CYP2D6)、特芬那定 (terfenadine)之氫氧化（CYP3A4)作為指標，對各代謝物產 量受到被檢化合物抑制之程度進行評價。 反應條件如下：基質為0.5 μπιοΙ/L之乙氧基試鹵靈 (CYP1A2) ' 100 μπιοΙ/L 之曱苯磺丁脲（CYP2C9)、50 μηιοΙ/L之S-美芬妥英（CYP2C19)、5 μιηοΙ/L之右美沙芬 (CYP2D6)、1 μηιοΙ/L之特芬那定（CYP3A4);反應時間為 15分鐘；反應溫度為37°C ;酶為混合人類肝臟微粒體0.2 mg蛋白質/mL ;被檢藥物濃度為1、5、10、20 pmol/L(4 145000.doc -184· 201028399
於96孔微孔板中，作為反應溶液，於5〇 mmol/L之Hepes 緩衝液中分別以上述組成添加5種基質、人類肝臟微粒 體、被檢藥物，並添加作為輔酶之NADPH，開始作為指 標之代謝反應，於37。(：反應15分鐘後，藉由添加甲醇/乙 腈=l/l(v/v)溶液而停止反應。於3〇〇〇 rpm、15分鐘之離心 操作後，對離心上清液中之試鹵靈（CYP1A2代謝物）利用 螢光多標記計數儀，以LC/MS/MS定量甲苯磺丁脲氫氧化 物（CYP2C9代謝物）、美芬妥英4’-氫氧化物（CYP2C19代謝 物）、右啡烷（CYP2D6代謝物）、特芬那定醇化物（CYP3A4 代謝物：）。 將於反應系統中僅添加有作為溶解有藥物之溶劑之 DMSO者作為對照（100%)，計算出添加有被檢藥物溶液之 各濃度下之殘存活性（％)，使用濃度與抑制率，藉由利用 羅吉斯模型之反推定計算出ICso。 (結果） 化合物No.I-82 : 5種 220 μπιοΙ/L 化合物>^〇.1-83:5種2 2〇4111〇1/]^ 化合物 No.I-84 : 5種 2 20 μιηοΙ/L 化合物]^〇.1-86:5種2 2〇0111〇1/1^ 化合物1^〇.1-96:5種2 20#111〇1/1^ 化合物>1〇.1-103:5種2 20>111〇1/[ 化合物1\[〇.1-1〇8:5種2 2〇0111〇1/1^ 化合物1\[〇.1-117:5種22〇4111〇1/1^ 145000.doc -185- 201028399
化合物No.1-118 : 化合物No.1-119 : 化合物No.1-120 : 化合物No.1-121 : 化合物No.I-134 : 化合物No.1-135 : 化合物.No. 1-136 : 化合物No.1-139 : 化合物No.1-149 : 化合物N〇.I_150 : 化合物No.1-151 : 化合物No.1-152 : 化合物No.1-157 : 化合物No.1-163 : 化合物No.1-164 : 化合物No.1-166 : 化合物No.1-169 : 化合物No.1-170 : 化合物No.1-171 : 化合物No.1-174 : 化合物No.1-175 : 化合物No.1-176 : 化合物No.1-179 : 化合物No.1-183 : 5種 2 20 μιηοΙ/L 5種 2 20 μπιοΙ/L 5種 2 20 μιηοΙ/L 5種 2 20 μηιοΙ/L 5種 ^ 20 μηιοΙ/L 5種 2 20 μηιοΙ/L 5種 2 20 μιηοΙ/L 5種 ^ 20 μηιοΙ/L 5種 2 20 μιηοΙ/L 5種 2 20 μηιοΙ/L 5種 2 20 μηιοΙ/L 5種 2 20 μιηοΙ/L 5種 2 20 μηιοΙ/L 5種 2 20 μηιοΙ/L 5種 2 20 μηιοΙ/L 5種 ^ 20 μπιοΙ/L 5種 2 20 μπιοΙ/L 5種 2 20 μιηοΙ/L 5種 2 20 μιηοΙ/L 5種 2 20 μιηοΙ/L 5種 2 20 μηιοΙ/L 5種 2 20 μιηοΙ/L 5種 2 20 μηιοΙ/L 5種 2 20 μπιοΙ/L 145000.doc -186- 201028399 化合物>1〇.1-18 8:5種2 2〇0111〇1/1^ 化合物]^〇.1-191:5種2 2〇4111〇1/1^ 化合物1^〇.1-193:5種2 2〇0111〇1/1^ 化合物 No.I-194 : 5種 2 20 μηιοΙ/L 化合物No.I-202 ·· 5種 220 μπιοΙ/L 化合物>^〇.1-2〇7:5種2 2〇0111〇1/[ 化合物>^〇.1-2〇9:5種2 2〇0111〇1/[ 化合物>1〇.1-213:5種2 2〇0111〇1/1^
化合物1^〇.1-215:5種2 2〇4111〇1/1^ 化合物>1〇_1-217:5種$2〇0111〇1/1^ 化合物1^〇.1-219:5種2 20#111〇1/1^ 化合物No.L·223:5種2 20μmol/L 化合物 No.I-226 : 5種 2 20 μηιοΙ/L 化合物]^〇.1-228:5種2 2〇0111〇1/[ 化合物 No.I-229 : 5種 2 20 μηιοΙ/L 化合物]^〇.1-230:5種2 20#111〇1/[ 化合物1^〇.1-234:5種2 2〇0111〇1/1^ 化合物No_I-246··5種2 20μmol/L 化合物 No.I-248 : 5種 2 20 μπιοΙ/L。 (實施例28 CYP3A4螢光MBI試驗） (方法） CYP3A4螢光MBI試驗係對代謝反應所致化合物之 CYP3 A4抑制之增強進行研究的試驗，以如下反應作為指 標來進行，即，使用大腸菌表現CYP3A4作為酶，利用 145000.doc -187- 201028399 CYP3A4酶使7-苄氧基三氟曱基香豆素（7-BFC)去节基化， 生成發出螢光之代謝物7-羥基三氟曱基香豆素（HFC)。 反應條件如下：基質為5.6 μιηοΙ/L之7-BFC;預反應時 間為0分鐘或30分鐘；反應時間為15分鐘；反應溫度為 25°C (室溫）；CYP3 A4之含量（大腸菌表現酶）於預反應時為 62.5 pmol/mL，於反應時為6.25 pmol/mL(稀釋1〇倍時）；被 檢藥物濃度為0.625、1.25、2.5、5、10、20 pm〇l/L(6點）。 於96孔微孔板中，作為預反應液，於K-Pi緩衝液（{)11值 為7.4)中以上述預反應之組成添加酶及被檢藥物溶液，以 用基質與K-Pi緩衝液稀釋成1/1〇之方式將其—部分移動至 另一 96孔微孔板中，並添加作為輔酶之NADPH，開始作 為指標之反應（無預反應），反應特定時間後，藉由添加乙 腈/0.5 mol/L之Tris(三羥基胺基曱烷）=4/1而停止反應。 又，於剩餘之預反應液中亦添加NADPH，開始預反鹿（有 預反應），預反應特定時間後，以用基質與K_Pi緩衝液稀 釋成1/10之方式將其一部分移動至另一微孔板中，開始作 為指標之反應。反應特定時間後，藉由添加乙腈/〇 5 mol/L之Tris(三羥基胺基曱烷）=4/1而停止反應。對進行了 指標反應之各個微孔板利用螢光分析儀測定作為代謝物之 7-HFC之螢光值（Ex=420 nm、Em=535 nm)。
將於反應系統中僅添加有作為溶解有藥物之溶劑之 DMSO者作為對照（1〇〇%)，計算出添加有被檢藥物溶液之 各濃度下之殘存活性（％)，使用濃度與抑制率，藉由利用 羅吉斯模型之反推定計算出ICm。將…⑺值之差為5 pm〇i/L 145000.doc •188· 201028399 以上之情形表示為（+)、為3 μπιοΙ/L以下之情形表示為（-)。 (結果） 化合物1^〇.1-82:(-) 化合物 No.I-83 :(-) 化合物Νο·Ι-84 :(-) 化合物1^〇.1-86:(-) 化合物>1〇.1-89:(-) 化合物>^〇.1-90:(-) 化合物 Νο.Ι-92 :(-) 化合物>1〇.1-96:(-) 化合物 Νο.Ι-97 :(-) 化合物1^〇.1-98:(-) 化合物1^〇.1-99:(-) 化合物 No.1-100 :(-) 化合物 No.1-101 :(-) 化合物 No.I-103 :(-) 化合物 No.I-104 :(-) 化合物 No.1-105 :(-) 化合物 No.1-107 :(-) 化合物 No.1-108 :(-) 化合物 No.1-117 :(-) 化合物 No.I-118 :(-) 化合物 No.1-119 :(-) 化合物 No.1-120 :(-) 145000.doc -189- 201028399 化合物No.1-127 : 化合物No.1-134 : 化合物No.1-135 : 化合物No.1-136 : 化合物No.1-138 : 化合物No.1-148 : 化合物No.1-149 : 化合物No.1-150 : 化合物No.1-151 ： 化合物No.1-154 : 化合物No.1-157 ： 化合物No.1-159 ： 化合物No.1-163 ： 化合物No.1-164 ： 化合物No.1-165 ： 化合物No.1-166 ： 化合物No.1-169 ： 化合物No.1-170 ： 化合物No.1-171 化合物No.1-176 化合物No.1-177 化合物No.1-181 化合物No.1-183 化合物No.1-184 ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ ㈠ 145000.doc 201028399 化合物 No_I-185 :(-) 化合物 No.1-193 :(-) 化合物 Νο·Ι-195 :(-) 化合物 No_I-196 :(-) 化合物 No.I-197 :(-) 化合物 No.I-202 :(-) 化合物 No.1-203 :(-) 化合物No.1-205 :(-) 化合物No.1-207 :(-) 化合物 No.I-209 :(-) 化合物 No.I-210 :(-) 化合物 No.I-213 :(-) 化合物 No.I-215 :(-) 化合物 No_I-223 :(-) 化合物 No.I-226 :(-) 化合物 No.I-228 :(-) 化合物No.I-229 :(-) 化合物 No.I-232 :(-) 化合物 No.I-234 :(-) 化合物 No.1-246 :(-) 化合物No.1-248 :(-) 化合物 No.I-255 :(-)。 (實施例29 FAT試驗） (方法） 145000.doc -191 201028399 將冷凉保存之鼠傷寒沙門氏桿菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 pL接種於 10 mL之液體
營養培養基（2_5%之Oxoid nutrient broth Νο·2)中，於37°C 進行10小時振盪前培養。TA98株係對9 mL之菌液進行離 心（2000 xg、10分鐘）而除去培養液，使菌懸浮於9 mL之
Micro F緩衝液（麟酸氫二鉀（K2HP〇4) : 3.5 g/L、磷酸二氫 鉀（KH2P〇4) : 1 g/L、硫酸銨（(NH4)2S04) : 1 g/L、檸檬酸 三鈉二水合物：0.25 g/L、硫酸鎂七水合物 (MgS〇4*7H2〇) : 0.1 g/L)中，並添加至 110 mL 之 Exposure 培養基（含有生物素：8 pg/mL、組胺酸：0.2 pg/mL、葡萄 糖：8 mg/mL之MicroF緩衝液）中，TA100株係將3.16 mL菌 液添加至Exposure培養基12〇 mL中而製備試驗菌液。將被 驗物質DMSO溶液（自最高用量50 mg/mL起以2倍公比進行8 階段稀釋）、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之不述 DMSO溶液各12 pL與試驗菌液588 μί(於代謝活化條件丁 為試驗菌液498 pL與S9 mix 90 pL之混合液）混和，於m 下振盪培養90分鐘，其中，上述作為陽性對照之DMS〇溶 液係於非代謝活化條件下，對於TA98株採用5〇 μ§/πιί24_ 硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，對於TAl〇〇株採用〇·25 pg/mL之2-(2-咬喃基）-3-(5-硝'基-2-咬喊基）丙烯醯胺dms〇 溶液，於代謝活化條件下，對於TA98株辣用4〇 胺基蒽DMSO溶液，對於TA100株採用20胺基貧 DMSO溶液。將暴露出被驗物質之菌袼τ β ^ ^ '460 pL混和至
Indicator(指示）培養基（含有生物素：8 kg/mL、組胺酸： 145000.doc -192- 201028399 0.2 pg/mL·、葡萄糖：8 mg/mL、溴甲紛紫：37.5 pg/mL之 MlCr〇F緩衝液）2300成中，並以各50 μι而分配成微孔板48 孔/用量，於37C下靜置培養3天。含有藉由胺基酸（組胺 酸）合成轉基因之穿纖成_ 犬變而獲付增殖能力之菌的孔由於Η值 變化而由紫色變乡i龙 巴马汽色，因此對每1用量48孔中 鐵& 為黃色之菌增殖孔抱， τ母㈣孔中之變色 價。將誘突變性i i π延仃比較而评 ⑴。 ‘、、*性者表示為㈠、為陽性者表示為
(結果） 化合物Νο.Ι-84 :㈠ 化合物 No.1-85 : 化合物 No.I-86 : 化合物 No.Moo : 化合物 No.I-ioi : 化合物 No.I-1〇5 : 化合物 No.I-111 : 化合物 No.1-131 : 化合物 No.I-139 : 化合物 No.1-150 : 化合物No.1-15 1 : 化合物No.I-173 :卜） 化合物 No.1-174 : 化合物 No.1-175 : 化合物 No.I-192 : 145000.doc -193· 201028399 化合物 No.1-215 :(-) 化合物 No.1-217 :(-) 化合物 Νο·Ι_221 :(-) 化合物No.1-223 :(-)。 (實施例30 hERG試驗） (方法） 以心電圖QT間期延長之風險評價為目的，使用表達 human ether-a-go-go related gene(hERG，人類 eag相關基 因）通道之HEK293細胞，研究對在心室再極化過程中發揮 重要作用之延遲整流K+電流（IKr)之作用。 使用全自動膜片甜系統（PatchXpress 7000A，Axon Instruments Inc.)，藉由全細胞膜片鉗法，將細胞保持於-80 mV之膜電 位後，施加+50 mV之去極化刺激2秒、進一步施加-50 mV之再極化刺激2秒，記錄此時所誘發之IKr。於所產生 之電流穩定後，將以目標濃度溶解有被檢物質之細胞外 液（NaCl : 137 mmol/L、氯化if (KC1) : 4 mmol/L、氯化 鈣二水合物（CaCl2«2H20): 1.8 mmol/L、氯化鎂六水合物 (MgCl2*6H2〇) : 1 mmol/L、葡萄糖：10 mmol/L、 HEPES (4-(2-hydroxy ethyl)-1 -piperazineethanesulfonic acid，4-(2-羧乙基）-1-娘 p井乙項酸）：10 mmol/L、pH 值 =7.4)於室溫條件下應用於細胞10分鐘。根據所獲得之 Ικγ，使用分析軟體（DataXpress ver.l ’ Molecular Devices Corporation)，以保持膜電位下之電流值為基準而量測最 大尾電流之絕對值。進而，計算出被檢物質應用前之對最 145000.doc -194- 201028399 大尾電流之抑制率’與介質應用群（〇」％<二甲基亞砜溶 液）進行比較，評價被檢物質對IKr之影響。 (結果）表示化合物濃度為1 pmol/L下之抑 化合物 No.1-85 : 7.6% ' 化合物No.1-92 : 7.5% 化合物No.1-98 : 8.6% 化合物No.1-103 : 3.1% 化合物 No.1-150 : 6%
化合物 No.1-151 : 9.2% 化合物 No.1-174 : 8.7% 化合物No.1-1 75 : 4.2% 化合物 No.1-192 : 1.7% 化合物No.1-21 5 : 5.9% 化合物No.1-221 : 3.3% 化合物 No.1-223 : 3.5%。 (實施例31 BA試驗） 口服吸收性之研究實驗材料與方法 (1) 使用動物：使用大鼠或小鼠。 (2) 飼養條件：使大鼠自由攝取固胃長 。 卩料及殺菌 (3)投予量、分群之設定：以特定极予 予、靜脈内投予。以如下方式設定群。量進行D服投 物有變更） 又予量根據化合 口 服投予 1 〜3 0 mg/kg(n==2〜3) 145000.doc •195- 201028399 靜脈内投予 〇_5〜10mg/kg(n=2~3) (4) 投予液之製備：口服投予係製備成溶液或懸浮液而 投予。靜脈内投予係溶解後投予。 (5) 投予方法：口服投予係利用口餵管強制性投予至胃 内。靜脈内投予係利用附帶有注射針之注射器自尾靜脈投 〇 (6) 評價項目：經時性地採血，使用LC/MS/MS測定血漿 中之藥物濃度。 (7) 統計分析：對於金漿中濃度之變化，使用非線性最 小平方法程式WinNonlin(註冊商標）計算出血漿中濃度-時 間曲線下面積（AUC，approximate area under curve)，根據 口服投予群與靜脈内投予群之AUC計算出生物利用率 (BA，bioavailability)。 (結果）表示大鼠之口服投予量為1 mg/kg下之BA值。 化合物No.1-60 : 17% 化合物No.1-84 : 26% 化合物 No.1-134 : 51% 化合物No.1-174 : 69% 化合物 No.1-151 : 38% 化合物 No.1-217 : 46% 化合物No.1-223 : 30% 化合物No.I-247 : 30% 化合物No.1-248 : 20%。 (考察） 145000.doc -196- 201028399 本發明之化合物如上所述’在體外及體内均表現出優異 之pi 3 -激酶γ抑制作用。因此，本發明之醫藥組合物可用 作如下疾病之預防及/或治療劑或者燙傷、外傷性炎症之 治療劑：腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎、腦膜炎、炎症性多發 性神經病變、神經炎、淚腺炎、眼窩炎、結膜炎（過敏性 結膜炎、春季角結膜炎等）、角膜炎、視網膜脈絡膜瘢 痕、眼内炎、球後視神經炎、視網膜病變、青光眼、蜂窩 麕 組織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳咽管炎、乳突 炎、支膜炎、迷路炎、齒髓炎、牙周炎、唾液腺炎、口 炎、舌炎、甲狀腺炎、心包膜炎、心内膜炎、心肌炎、高 血壓症 '心衰竭、動脈硬化（動脈粥樣硬化症等）、再狹 窄、缺血再灌注損傷、血栓症（心肌梗塞、腦梗塞等）、肥 胖症、血管炎、脈管炎、多發性動脈炎、淋巴結炎、淋巴 瘤、霍奇金病、嗜酸性球性疾病（嗜酸性球增多症、肺嗜 酸性球症、肺麴菌症等）、炎症性或阻塞性氣管疾病（過敏 參 性鼻炙、慢性鼻竇炎、肺炎、喉頭炎、喉頭氣管炎、支氣 官炎、哮喘、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、肺氣 腫、慢性阻塞性肺疾病等）、胸膜炎、塵肺症、間皮瘤、 艮道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物過敏、敗 血症、肝炎、肝纖維化、肝硬化、膽囊炎、胰臟炎、腹膜 k糖尿病（1型糖尿病、π型糖尿病）、炎症性或過敏性皮 膚疾病（/、位|·生皮膚炎、接觸性皮膚炎（過敏性接觸皮膚 炎、刺激性接觸皮膚炎等）、牛皮癖、葬麻療、光敏性反 應、圓形禿等）、皮膚肥厚性損傷（皮膚嗜酸性球性肉芽腫 145000.doc -197· 201028399 等）、皮膚多發性肌炎、皮下脂肪組織炎、甲狀腺功能宄 進症、類肉瘤病、自體免疫性血液疾病（溶血性貧血、突 發性血小板減少性紫癜病等）、（全身性）紅斑性狼瘡、復發 性多發性軟骨炎、軟腦膜炎、硬皮症（sclerodoma)、韋格 納肉芽腫症、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎 '重症肌無力 症、史蒂芬-強生症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫 炎症性腸疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏病等）、内分泌眼 病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽 汁性肝硬化、葡萄膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺纖維 化、虹膜睫狀體炎、牛皮癬性關節炎、絲球體腎炎、全身 性硬化症、全身性結締組織疾病（修格蘭氏症候群、貝西 氏病、彌漫性肌膜炎等）、間質性肌炎、炎症性多發性關 節損傷、炎症性關節炎、類風濕性關節炎、變形性關節 症、滑膜炎、滑囊炎、腱鞘炎、慢性多發性骨髓炎、腎炎 症候群、腎小管間質性腎炎、膀胱炎、前列腺炎、睪丸 炎、附睾炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮頸炎、女性骨盆腔 炎、陰道炎、器官移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿 主病等。 (實施例31 :製劑例1錠劑） 藉由通常方法製造包含如下組成之旋劑。 本發明之化合物 100 mg 乳糖 60 mg 馬鈴薯澱粉 30 mg 聚乙烯醇 2 mg 145000.doc -198- 201028399 硬脂酸鎂 1 mg 焦油色素 微量。 (實施例32 :製劑例2 散劑） 藉由通常方法製造包含如下組成之散 本發明之化合物 150 mg 乳糖 280 mg。 (實施例33 :製劑例3 糖漿劑） 藉由通常方法製造包含如下組成之糖聚 本發明之化合物 100 mg 精製白糖 40 g 對經基苯曱酸乙酯 40 mg 對經基苯甲酸丙酯 10 mg 巧克力香料 0.1 cc 於其中添加水而使總量成為1〇〇 cc。 如上所述，使用本發明之較佳實施形態例示了本發明， 〇 但本發明並非應限定於該實施形態而作出解釋者。可理解 為本發明應僅根據申請專利範圍來解釋其範圍。可理解為 業者可根據本發明之具體的較佳實施形態之記載，依據本 發明之記載及技術常識來實施等價範圍。可理解為本說明 書中所引用之專利、專利申請以及文獻，其内容本身應與 具體揭示於本說明書中之内容同樣、其内容係作為相對於 本說明書之參考而引用。 本申請係以於曰本所申請之日本專利特願2008_303020 作為基礎，其内容全部包含於本說明書中。 145000.doc 201028399 產業上之可利用性 本發明提供一種用以治療磷脂醯肌醇_3_激酶依賴性疾 病之醫藥、該醫藥中所使用之化合物、其製藥上所容許之 鹽、或其等之溶劑合物等前藥。本發明之化合物如上述實 施例所記載，表現出優異之PI3_激酶γ抑制作用。 145000.doc 200 _

Claims (1)

  1. 201028399 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物，該 化合物係以式（I)所表示之化合物： [化1]
    (式中，X為以式： [化2]
    145000.doc 201028399
    所表示之基； RA為氫、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取 代之B芳基、或者經取代或未經取代之酿基； 別獨立為函素、氰基、缓基、經基、硝基、經取 代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取 代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取 代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之烷氧 基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之 炔氧基、經取代或未經取代之烷基磺醯氧基、經取代或 未經取代之雜環氧基、經取代或未經取代之胺甲醯氧 基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取 代之雜環氧基羰基、或者經取代或未經取代之醯基； m為〇〜3之整數； η為〇〜2之整數； Ρ為0〜5之整數； q為0〜4之整數； w為〇~3之整數； Y為-N=或-C(-R4)=; Z為單鍵、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未 經取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸炔基、-τ_ c(=〇)-U- ' -T-N(RC)-U- . -T-O-U- ' -T-C(=0)-N(Rc)-U- 145000.doc -2 - 201028399 、-T-N(Rc)-C(=0)-U-、-T-N(Rc)-C(=0)-N(Rc)-U-、-T-O-C(=0)-N(Rc)-U-、-T-N(Rc)-C(=0)-0-U-、-T-S-U-、-T-S0-U-、-T-S02-U-、-T-S02-N(Rc)-U-、-T-N(Rc)-S02-U-、-T-N(RC)-S02-N(Rc，)-U-、-t-o-so2-n(rc)-u-或者-t-n(rc)-so2-o-u-; R0及Rc分別獨立為氫、氰基、經取代或未經取代之烧 基、或者經取代或未經取代之醯基； T為-(CRDRE)r-; U為-(CRFRG)s-; ❿ n R 、R、R/及RG分別獨立為氫、鹵素、經基、或者經 取代或未經取代之烷基； Γ及S分別獨立為0〜3之整數； R1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代 之環烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取 代之雜芳基、或者經取代或未經取代之雜環基； R2為氫、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代或未經取 φ 代之垸基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者經取 代或未經取代之胺基； R3及R4分別獨立為氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、硝 基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之 烷基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、或者經取代或 未經取代之胺基； 其中，於X為以式：（X1)、（Χ2)、（Χ3)、（χ9)或者 (ΧΙΟ)所表示之基之情形時，2為單鍵； 於X為以式：（χυ、（Χ4)或者（Χ9)所表示之基之情形 145000.doc 201028399 時，R1不為以下所示之基·· [化3]
    以及
    於X為以式：（XI)或（X3)所表示之基之情形時 為由經取代之胺基所取代之以下所示之基： [化4]
    於X為以式：（XI)或（X3)所表示之基之情形時，R2 為由經取代或未經取代之烷基所取代之胺基； 於X為以式：（X4)所表示之基之情形時，R1 +馬由經 取代或未經取代之哌畊所取代之吡啶； 、 於X為以式：（X4)所表示之基之情形時，R2不 馬由經 取代或未經取代之烷基所取代之胺基、或者由經取代 雜芳基所取代之胺基； < 於X為以式：（X9)所表示之基之情形時， 卜辱以下 所示之基： [化5]
    於R2為經取代或未經取代之胺基之情形時，3 不為烷 氧基幾基、氰基或者經取代之烧基），（其中， T U下所示 145000.doc -4 * 201028399 之化合物除外：[化6]
    145000.doc 201028399 2.如請求項1之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑合物，其中X為以式：（χι)、（χ2)、（X3)、（Χ4)或者 (Χ9)所表示之基； Ζ為單鍵、經取代或未經取代之伸烷基 '經取代或未 經取代之伸烯基、經取代或未經取代之伸炔基、-τ_ C(=0)-U-、-T-N(Rc)-U-、-T-0-U-、-T-C(=0)-N(Rc)-U- -T-N(Rc)_c(=〇)-U- > -T-N(Rc)-C(=0)-N(Rc')-U- - -T_ 〇_C(=0)_N(rC)-u-或者-T-N(Rc)-C(=0)-0-U-(其中，τ、 U、Rc以及Rc’與請求同義）。 3. 如請求項1或2之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之 溶劑合物’其中“及厌3均為氫。 4. 如請求項丨或2之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之 溶劑合物，其中Z為單鍵 5. 如咕求項1或2之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之 /合劑。物，其中R1為經取代或未經取代之芳基、或者經 取代或未經取代之雜芳基。 6. 如請求項1或2之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之 溶劑合物，其中 R2為氫； R3為氫； z為單鍵； P為1〜5之整數； q為1〜4之整數； W為1〜3之整數。 145000.doc 201028399 7·如請求項6之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑合物’其中Ri為經取代或未經取代之芳基或者經取 代或未經取代之雜芳基。 8·如請求項6或7之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之 溶劑合物，其中ra為氫。 9· 一種化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物， 該化合物係以式（I)所表示之化合物： ❹ [化7]
    (式中，X為以式： [化8]
    R \ X RA\
    A (XI) . (X2)或者 （X3) 所表示之基； RA為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取 代之芳基、或者經取代或未經取代之醯基； 以分別獨立為鹵素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取 代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取 代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取 145000.doc 201028399 代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之烧氧 基、經取代或未經取代之烯氧基、經取代或未經取代之 炔乳基、經取代或未經取代之炫基績醯氧基、經取代或 未經取代之雜環氧基、經取代或未經取代之胺甲醯氧 基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取 代之雜環氧基羰基、或者經取代或未經取代之醯基； m為〇〜3之整數； η為0〜2之整數； Υ為-Ν=或-C(-R4)=; Z為單鍵； R1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代 之環烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取 代之雜芳基、或者經取代或未經取代之雜環基； R2為氫； R3為氫； R4為氫、.素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代或未 經取代之錄基、經取代或未經取代之絲、經取代或未 經取代之烷氧基羰基、或者經取代或未經取代之胺基； 其中，於X為以式：（X1)所表示之基之情形時，R1不 為以下所示之基： [化9]
    145000.doc 201028399 於X為以式：（XI)或（X3)所表示之基之情形時’ R1不 為由經取代之胺基所取代之以下所示之基： [化 10]
    )’（其中，以下所示之化合物除外： [化 11]
    10.如請求項9之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑合物，其中 RA為氫； ni 為 〇 ; η為〇 ; R為經取代或未經取代之芳基、或者經取代或未經取 代之雜芳基。 月长項9或10之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等 之溶劑合物，其中Υ為-Ν=。 、 12.如請求項9 或10之化合物、其製藥上所容許之鹽 之溶劑合弘 '丹寻 義）。物，其巾丫為谓>(其中，R4與請求項9同 物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物 145000.doc 201028399 基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取 代之雜環氧基羰基、或者經取代或未經取代之醯基； q為1〜4之整數； γ為-N=或-C(-R4)=; Z為單鍵； R1為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代 之環烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取 代之雜芳基、或者經取代或未經取代之雜環基； R2為氫； R為氫； R為氫、i素、氰基、叛基、經基、硝基、經取代或 未經取代μ氧基、經取代或未經取代之絲、經取代 =未經取代之燒氧基_、或者經取代或未經取代之胺 其中’ R1不為以下所示之基： [化 17]
    RB不為以下所示之基： Ut 18]
    145000.doc 14- 201028399 19.如4求項18之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶 劑合物’其中Ri為經取代或未經取代之芳基、或者經取 代或未經取代之雜芳基。 ^ 20.如請求項18或19之化合物、其製藥上所容許之鹽或其等 之溶劑合物，其中RA為氫； 妒分別獨立為鹵素、氰基、羥基、羧基、經取代或未 經取代之烷基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代 ❹ 或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基磺醯氧 基、經取代或未經取代之雜環氧基、經取代或未經取代 之胺甲醯氧基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取 代或未經取代之酿基、或者經取代或未經取代之雜環氧 基幾基。 21·如請求項18至20中任一項之化合物、其製藥上所容許之 鹽或其等之溶劑合物，其中γ為-N=。 22. 如請求項18至2〇中任一項之化合物、其製藥上所容許之 _ 鹽或其等之溶劑合物，其中Y為-C(-R4)=(其中，R4與請 求項18同義）。 23. —種醫藥組合物，其含有如請求項丄至。中任一項之化 合物、其製藥上所容許之鹽或其等之溶劑合物。 24. 如請求項23之醫藥組合物’其係磷脂醯肌醇_3_激酶抑制 劑。 25. —種如請求項1至22中任一項之化合物、其製藥上所容 許之鹽或其等之溶劑合物的用途，其用以製造炎症之治 療藥及/或預防藥。 145000.doc -15- 201028399 26. 如請求項1至22中任一項之化合物、其製藥上所容許之 鹽或其等之溶劑合物，其用以治療及/或預防炎症。 27. —種炎症之治療及/或預防方法，其特徵在於：投予如請 求項1至22中任一項之化合物、其製藥上所容許之錳或 其等之溶劑合物。 145000.doc -16- 201028399 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    145000.doc -2- 201028399
    於化合物（20)(50.0 mg，0_099 mm〇l)之二今贫加 入四（三苯基膦）把（7.62 mg，6.6 μηιοί)、2·漠-1Η-苯并[d] 咪唑（13.0 mg，0.066 mmol) ’於微波照射下於2〇(rc授摔i 小時。反應後，加入碳酸氫納水溶液，以乙酸乙酿進行八 液。進而以飽和食鹽水清洗有機層，利用無水硫酸鎂進行 乾燥後’進行減壓濃縮。藉由利用矽膠層析法將殘渣純 化’而獲得作為白色粉末之目標物（i_132^9 6 ， 44%) ° ❹ 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 13.22 (1Η, s), 8.97 (1H, d, J=4 8 Hz)，7.15-8.23 (8H，m)，3.95 (3H，s)，3.89 (3H, s)。 (實施例12) [化 63]
    F 卜挪 第12-1步驟 於室溫下對於化合物（21)(500 mg ’ 3.17 mmol)之DMF溶 r 液（7.5 mL)，依序加入苯胺（0.348 mL，3.81 mmol)、 HATU(1448 mg、3.81 mmol)、二異丙基乙基胺（0.665 mL，3.81 mmol)，授掉4小時30分鐘。於室溫下靜置一晚 後，於室溫下在反應液中加入冰水、乙酸乙酯’進行分液 145000.doc •127· 201028399 萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，利用硫酸鈉進行乾燥 後，進行減壓濃縮。利用矽膠層析法將殘渣純化，以乙酸 乙酯-己烷混合溶劑進行清洗，藉此獲得作為無色固體之 目標物（22)(566 mg，77%)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ : 10.55 (1Η, s), 8.61 (1H, dd, J=5.〇3 0.76 Hz)，7.98 (1H，dd，J=l.53，0.76 Hz)，7.85 (1H，dd J=5.03, 1.53 Hz), 7.77-7.72 (2H, m)，7.41-7.33 (2H，m)， 7.17_7_11 (1.0H，m)。 第12-2步驟 於化合物（22)(20 mg ’ 86 μηιοί)之DME溶液（1.5 mL)中依 序加入1-(第三丁基氧基羰基）_5-氟-1H-吲哚-2-基硼酸（36 mg ’ 129 μιηοΐ)、四（三苯基膦）鈀（9.9 mg，8.6 μηιοί)、碳 酸鈉（27.3 mg ’ 258 μηιοί)、水（0.167 mL)，於 10(TC 加熱回 流1小時。於室溫下靜置一晚後’於反應液中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液、水’以乙酸乙酯進行分液萃取。以飽和食 鹽水清洗有機層’利用硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃 縮。利用矽膠管柱層析法將殘渣純化，而獲得作為淡黃色 液體之目標物（23)(24.5 mg，66%)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ : 10.56 (1Η, s), 8.88 (1H, d, J=4.55 Hz), 8.22 (1H, s), 8.10-8.03 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.83-7.77 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=7.58 Hz), 7.44-7.37 (2H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 7·20·7·09 (2H，m), 1.29 (9H，s) 〇 第12-3步驟 於室溫下在化合物（23)(23.9 mg，55 μιηοΐ)之二氣甲烷溶 145000.doc -128-
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