KR20210091121A - 포스포이노시티드 3-키나아제 (pi3k) 억제제의 결정질 형태 - Google Patents

포스포이노시티드 3-키나아제 (pi3k) 억제제의 결정질 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20210091121A
KR20210091121A KR1020217009964A KR20217009964A KR20210091121A KR 20210091121 A KR20210091121 A KR 20210091121A KR 1020217009964 A KR1020217009964 A KR 1020217009964A KR 20217009964 A KR20217009964 A KR 20217009964A KR 20210091121 A KR20210091121 A KR 20210091121A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
crystalline form
compound
ray powder
diffraction pattern
powder diffraction
Prior art date
Application number
KR1020217009964A
Other languages
English (en)
Inventor
브렌트 도우티
데이비드 엠. 번즈
앤드류 피. 콤즈
중장 자
대니얼 레비
에디 더블유. 웨
Original Assignee
인사이트 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인사이트 코포레이션 filed Critical 인사이트 코포레이션
Publication of KR20210091121A publication Critical patent/KR20210091121A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 발명은 암 및 다른 질환의 치료에 유용한 PI3K 억제제인, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 염 및 결정질 형태, 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드의 결정질 형태, 및 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드의 결정질 형태에 관한 것이다.

Description

포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 억제제의 결정질 형태
본 발명은 암 및 기타 질환의 치료에 유용한 PI3K 억제제인 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드의 염 및 결정질 형태에 관한 것이다.
화학식 A를 갖는 화합물 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 화학식 B를 갖는 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 화학식 C를 갖는 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드:
Figure pct00001
(A)
Figure pct00002
(B)
Figure pct00003
(C)
는 암을 비롯한 다양한 질환의 치료에 유용한 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 억제제이다. 약물의 개발을 위해, 그의 제조, 정제, 재현성, 안정성, 생체이용률, 및 다른 특성에 관하여 바람직한 특성을 갖는 약물 형태를 사용하는 것이 일반적으로 유리하다. 따라서, 본원에 제공된 화학식 A, 화학식 B 및 화학식 C의 화합물의 염 및 결정질 형태는 심각한 질환의 치료를 위한 PI3K 억제제 개발의 지속적인 필요를 다룬다.
본 발명은 화학식 A의 화합물의 염 및 결정질 형태, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 및 화학식 C의 화합물의 결정질 형태를 제공한다:
Figure pct00004
(A)
Figure pct00005
(B)
Figure pct00006
(C).
본 발명은 본원에 제공된 화학식 A의 화합물의 염 및 결정질 형태 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 염 및 결정질 형태를 제조하는 공정을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 PI3K 키나아제의 비정상적 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
도 1은 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IA에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IA에 대한 DSC 실험 결과를 나타낸다.
도 3은 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IA에 대한 TGA 실험 결과를 나타낸다.
도 4는 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IIA에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5는 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IIA에 대한 DSC 실험 결과를 나타낸다.
도 6은 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IIA에 대한 TGA 실험 결과를 나타낸다.
도 7은 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IIIA에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8은 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IIIA에 대한 DSC 실험 결과를 나타낸다.
도 9는 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IIIA에 대한 TGA 실험 결과를 나타낸다.
도 10은 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드, 결정질 형태 IB에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드, 결정질 형태 IB에 대한 DSC 실험 결과를 나타낸다.
도 12는 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드, 결정질 형태 IIB에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 13은 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드, 결정질 형태 IIB에 대한 DSC 실험 결과를 나타낸다.
도 14는 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드, 결정질 형태 IC에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 15는 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드, 결정질 형태 IC에 대한 DSC 실험 결과를 나타낸다.
도 16a는 30% 확률 수준에 접근한 열 타원체를 갖는, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화수소산염, 메탄올 용매화물 형태의 비대칭　결정　단위를　나타낸다.
도 16b는 30% 확률 수준에 접근한 열 타원체를 갖는, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화수소산염의 결정 단위를 나타낸다.
본 발명은 그중에서도, 화학식 A를 갖는 PI3K 억제제 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 염 및 결정질 형태에 관한 것이며:
Figure pct00007
(A)
이는 암을 비롯한 다양한 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 고체 투여 형태의 제조에 유용하다.
본 발명은 또한 그중에서도, 화학식 B를 갖는 PI3K 억제제 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure pct00008
(B)
본 발명은 또한 그중에서도, 화학식 C를 갖는 PI3K 억제제 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure pct00009
(C)
일반적으로, 동일한 물질의 상이한 결정질 형태는 예를 들어, 흡습성, 용해도, 안정성 등과 관련된 상이한 벌크 특성을 갖는다. 융점이 높은 형태는 종종 우수한 열역학적 안정성을 가지며, 이는 고체 형태를 함유하는 약물 제형 보관 기간을 연장하는 데 유리하다. 융점이 낮은 형태는 종종 열역학적으로 덜 안정적이지만, 수용성이 증가하여 약물 생체 이용률이 증가한다는 점에서 유리하다. 약한 흡습성 형태는 열과 습도에 대한 안정성을 위해 바람직하며 장기간 보관 동안 열화에 강하다. 무수 형태는 다양한 용매 또는 수분 함량으로 인한 중량 또는 조성의 변화에 대한 걱정 없이 일관되게 만들어질 수 있기 때문에 종종 바람직하다. 다른 한편으로, 수화 또는 용매화 형태는 흡습성이 적고 저장 조건하에서 습도에 대해 개선된 안정성을 보일 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "결정질 형태"는 결정질 물질의 특정 격자 구성을 지칭하는 것을 의미한다. 동일한 물질의 상이한 결정질 형태는 일반적으로 각각의 결정질 형태의 특징인 상이한 물리적 특성에 기인하는 상이한 결정질 격자 (예를 들어, 단위 셀)를 갖는다. 경우에 따라서, 상이한 격자 구성은 상이한 물 또는 용매 함량을 갖는다. 상이한 결정질 격자는 X-선 분말 회절 (XRPD)과 같은 고체 상태 특성화 방법으로 식별할 수 있다. 시차 주사 열량 측정 (DSC), 열 중량 측정 분석 (TGA), 동적 증기 수착 (DVS), 고체 상태 NMR 등과 같은 다른 특성화 방법은 추가로 결정질 형태를 식별하는데 도움이 될 뿐만 아니라 안정성 및 용매/물 함량을 결정하는데 도움이 된다.
물질의 결정질 형태는 용매화된 (예를 들어, 수화된) 및 비용매화된 (예를 들어, 무수) 형태 모두를 포함한다. 수화된 형태는 결정 격자에 물을 포함하는 결정질 형태가다. 수화된 형태는 예를 들어 반수화물, 일수화물, 이수화물 등에 대해 특정 물/분자 비율로 물이 격자에 존재하는, 화학량론적 수화물일 수 있다. 수화된 형태는 또한 물 함량이 다양하고 습도와 같은　외부 조건에 따라 달라지는, 비-화학량론적일 수 있다.
결정질 형태는 가장 일반적으로 XRPD를 특징으로 한다. 반사 (피크)의 XRPD 패턴은 일반적으로 특정 결정질 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 그중에서도, 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 필터, 샘플 장착 절차, 및 사용된 특정 기기에 따라 크게 달라질 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 경우에 따라서, 기기　유형　또는 설정 (예를 들어, Ni 필터 사용 여부)에 따라, 새로운 피크가 관찰되거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "피크"는 적어도 약 4%의 최대 피크 높이/강도의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 지칭한다. 게다가, 기기 변이 및 다른 인자가 2-세타 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 본원에 보고된 것과 같은, 피크 할당은 약 0.2°(2-세타) 안팎으로 달라질 수 있고, 본원에서 XRPD의 맥락으로 사용되는 용어 "실질적으로"는 상기 언급된 변이를 포함하는 것을 의미한다.
동일한 방식으로, DSC, TGA, 또는 다른 열 실험과 관련된 온도 판독은 기기, 특정 설정, 샘플 제조 등에 따라 약 ±4℃ 달라질 수 있다. 예를 들어, DSC를 사용하면 관찰된 온도는 온도 변화 속도뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특정 기기에 따라 달라질 수 있다는 것이 알려져 있다. 따라서, DSC 온도기록도에 관련하여 본원에 보고된 값은 상기 표시된 바와 같이, ±4℃까지 달라질 수 있다. 따라서, 임의의 도면에 표시된 바와 같이 "실질적으로" DSC 온도기록도를 갖는 본원에 보고된 결정질 형태는 이러한 변이를 수용하는 것으로 이해된다.
화학식 A의 화합물의 결정질 형태
화학식 A의 화합물은 예를 들어, 무수, 및/또는 비-용매화 또는 용매화 결정질 형태를 포함하는, 다양한 결정질 형태로 단리될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태는 용매화된다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태는 무수이다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태는 비-용매화된다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태는 무수이고 비용매화된다. "무수"는 화학식 A의 화합물의 결정질 형태는 결정 격자 구조에 결합된 물을 본질적으로 함유하지 않음, 즉, 화합물이 결정질 수화물을 형성하지 않음을 의미한다.
일부 구현예에서, 본 출원은 화합물 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 결정질 형태를 제조하는 공정을 제공한다. 일부 구현예에서, 공정은 혼합물을 형성하기 위해 용매에 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드를 용해시키고 혼합물로부터 화합물을 결정화하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 용매는 이소프로필 아세테이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 헵탄을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 용매는 메탄올을 포함한다.
일부 구현예에서, 공정은 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도로 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 공정은 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도로 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 공정은 혼합물을 실온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함한다.
본 출원은 화합물 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 결정질 형태를 추가로 제공하며, 이는 본원에서 제공된 공정에 따라 제조된다. 일부 구현예에서, 결정질 형태는 본원에서 기술된 바와 같이 형태 IA이다. 일부 구현예에서, 결정질 형태는 본원에서 기술된 바와 같이 형태 IIA이다. 일부 구현예에서, 결정질 형태는 본원에서 기술된 바와 같이 형태 IIIA이다.
일부 구현예에서, 본 출원은 화합물 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 브롬화수소산염의 제조 공정을 제공한다. 일부 구현예에서, 공정은 혼합물을 형성하기 위해 용매에 화학식 A의 화합물을 용해시키고 혼합물에 브롬화수소산을 첨가하는 단계를 포함한다.
브롬화수소산염을 제조하는 공정의 일부 구현예에서, 용매는 메탄올을 포함한다.
브롬화수소산염을 제조하는 공정의 일부 구현예에서, 브롬화수소산은 브롬화수소산의 수용액으로서 혼합물에 첨가된다.
브롬화수소산염을 제조하는 공정의 일부 구현예에서, 과량의 브롬화수소산이 1 당량의 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드를 기준으로 혼합물에 첨가된다.
브롬화수소산염을 제조하는 공정의 일부 구현예에서, 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 브롬화수소산이 1 당량의 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드를 기준으로 혼합물에 첨가된다.
브롬화수소산염을 제조하는 공정의 일부 구현예에서, 공정은 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화수소산염을 실질적으로 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
브롬화수소산염을 제조하는 공정의 일부 구현예에서, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화수소산염은 결정질 형태로 단리된다.
브롬화수소산염을 제조하는 공정의 일부 구현예에서, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화수소산염은 메탄올 용매화물 결정질 형태로 단리된다.
일부 구현예에서, 본 출원은 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 브롬화수소산염을 추가로 제공하며, 이는 본원에서 제공된 공정에 따라 제조된다. 일부 구현예에서, 브롬화수소산염은 결정질이다. 일부 구현예에서, 브롬화수소산염은 용매화된 결정질 형태가다. 일부 구현예에서, 브롬화수소산염은 메탄올 용매화물 결정질 형태가다.
일부 구현예에서, 본 발명의 결정질 형태는 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 특정 결정질 형태 화학식 A의 화합물의 특정 결정질 형태가 불순물로부터 적어도 부분적으로 단리됨을 의미한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 본 발명의 결정질 형태는 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2.5% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 불순물은 예를 들어, 다른 결정질 형태 및 다른 물질을 포함하는, 실질적으로 단리된 결정질 형태가 아닌 모든 것을 일반적으로 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태는 실질적으로 다른 결정질 형태가 없다. 구절 "실질적으로 다른 결정질 형태가 없음"은 화학식 A의 화합물의 특정 결정질 형태는 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과 또는 약 99.5 중량 % 초과의 특정 결정질 형태를 포함함을 의미한다.
화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태는 형태 IA이다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 무수이고 비-용매화된다. 화학식 A의 화합물의 형태 IA의 화합물의 제조는 실시예 1에 기술되어 있다. 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 실시예 2에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조될 수 있다.
화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 예를 들어, X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량 측정 (DSC), 및 열 중량 측정 분석 (TGA)에 대하여 고유한 특징에 의해 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같이 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴의 피크는 표 1에 열거된다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 8.6°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 9.5°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 10.3°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 14.9°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 8.6°± 0.2°;9.5°± 0.2°; 10.3°± 0.2°; 13.0°± 0.2°; 13.6°± 0.2°; 14.2°± 0.2°; 및 14.9°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 8.6°± 0.2°;9.5°± 0.2°; 10.3°± 0.2°; 14.9°± 0.2°; 17.3°± 0.2°; 17.8°± 0.2°; 19.0°± 0.2°; 19.2°± 0.2°; 20.1°± 0.2°; 20.6°± 0.2°; 21.2°± 0.2°; 22.2°± 0.2°; 24.0°± 0.2°; 26.8°± 0.2°; 및 28.7°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 10.3°± 0.2°; 14.9°± 0.2°; 17.3°± 0.2°; 19.2°± 0.2°; 및 24.0°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 8.6°± 0.2°;9.5°± 0.2°; 10.3°± 0.2°; 13.0°± 0.2°; 13.6°± 0.2°; 14.2°± 0.2°; 14.9°± 0.2°; 17.3°± 0.2°; 19.2°± 0.2°; 20.6°± 0.2°; 24.0°± 0.2°; 및 28.7°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 8.6°± 0.2°;9.5°± 0.2°; 10.3°± 0.2°; 14.9°± 0.2°; 17.3°± 0.2°; 17.8°± 0.2°; 19.0°± 0.2°; 19.2°± 0.2°; 20.1°± 0.2°; 20.6°± 0.2°; 21.2°± 0.2°; 22.2°± 0.2°; 24.0°± 0.2°; 26.8°± 0.2°; 및 28.7°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 9.5°± 0.2°; 10.3°± 0.2°; 14.9°± 0.2°; 17.3°± 0.2°; 19.2°± 0.2°; 20.6°± 0.2°; 24.0°± 0.2°; 및 28.7°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IA는 약 193℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IA는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 TGA 흔적을 갖는다.
화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태는 형태 IIA이다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 무수이고 비-용매화된다. 이러한 결정질 형태는 일반적으로 실시예 3에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 예를 들어, X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량 측정 (DSC), 및 열 중량 측정 분석 (TGA)에 대하여 고유한 특징에 의해 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴의 피크는 표 2에 열거된다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 9.1 ± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 11.1°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 21.9°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 12.6°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 13.6°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 18.0°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 19.0°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 9.1°± 0.2°; 11.1°± 0.2°; 12.6°± 0.2°; 및 13.5°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 9.1°± 0.2°; 11.1°± 0.2°; 12.6°± 0.2°; 13.5°± 0.2°; 16.1°± 0.2°; 16.9°± 0.2°; 18.0°± 0.2°; 18.4°± 0.2°; 19.0°± 0.2°; 19.7°± 0.2°; 20.1°± 0.2°; 20.5°± 0.2°; 21.9°± 0.2°; 23.7°± 0.2°; 23.8°± 0.2°; 25.1°± 0.2°; 25.3°± 0.2°; 25.8°± 0.2°; 및 27.3°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 12.6°± 0.2°; 18.0°± 0.2°; 19.0°± 0.2°; 및 21.9°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 9.1°± 0.2°; 11.1°± 0.2°; 12.6°± 0.2°; 13.5°± 0.2°; 18.0°± 0.2°; 19.0°± 0.2°; 20.5°± 0.2°; 및 21.9°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 9.1°± 0.2°; 11.1°± 0.2°; 12.6°± 0.2°; 13.5°± 0.2°; 16.1°± 0.2°; 16.9°± 0.2°; 18.0°± 0.2°; 18.4°± 0.2°; 19.0°± 0.2°; 19.7°± 0.2°; 20.1°± 0.2°; 20.5°± 0.2°; 21.9°± 0.2°; 23.7°± 0.2°; 23.8°± 0.2°; 25.1°± 0.2°; 25.3°± 0.2°; 25.8°± 0.2°; 및 27.3°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 12.6°± 0.2°; 18.0°± 0.2°; 19.0°± 0.2°; 20.5°± 0.2°; 및 21.9°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IIA는 약 180℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIA는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 TGA 흔적을 갖는다.
화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태는 형태 IIIA이다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 무수이고 비-용매화된다. 이러한 결정질 형태는 일반적으로 실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 예를 들어, X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량 측정 (DSC), 및 열 중량 측정 분석 (TGA)에 대하여 고유한 특징에 의해 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴의 피크는 표 3에 열거된다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 8.1°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 10.6°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 13.5°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 14.2°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 20.3°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 8.1°± 0.2°; 10.6°± 0.2°; 13.5°± 0.2°; 및 14.2°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 10.6°± 0.2°; 13.5°± 0.2°; 14.2°± 0.2°; 16.4°± 0.2°; 17.1°± 0.2°; 17.9°± 0.2°; 20.3°± 0.2°; 20.8°± 0.2°; 24.1°± 0.2°; 24.6°± 0.2°; 24.8°± 0.2°; 및 27.5°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 10.6°± 0.2°; 13.5°± 0.2°; 14.2°± 0.2°; 및 20.3°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 8.1°± 0.2°; 10.6°± 0.2°; 13.5°± 0.2°; 14.2°± 0.2°; 16.4°± 0.2°; 17.1°± 0.2°; 17.9°± 0.2°; 20.3°± 0.2°; 및 24.1°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 10.6°± 0.2°; 13.5°± 0.2°; 14.2°± 0.2°; 16.4°± 0.2°; 17.1°± 0.2°; 17.9°± 0.2°; 20.3°± 0.2°; 20.8°± 0.2°; 24.1°± 0.2°; 24.6°± 0.2°; 24.8°± 0.2°; 및 27.5°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 10.6°± 0.2°; 13.5°± 0.2°; 14.2°± 0.2°; 16.4°± 0.2°; 17.1°± 0.2°; 17.9°± 0.2°; 20.3°± 0.2°; 및 24.1°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 형태 IIIA는 약 143℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 결정질 형태 IIIA는 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 TGA 흔적을 갖는다.
화학식 A의 브롬화수소산염
일부 구현예에서, 본 출원은 화학식 A의 화합물의 브롬화수소산염을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 브롬화수소산염은 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 대 브롬화수소산의 1:1 화학량론 비이다. 브롬화수소산염 형태는 일반적으로 실시예 11에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 브롬화수소산염은 결정질이다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 브롬화수소산염은 용매화된 결정질 형태가다. 일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 브롬화수소산염은 메탄올 용매화물 결정질 형태가다.
화학식 B의 화합물의 결정질 형태
화학식 B의 화합물은 예를 들어, 무수, 및/또는 비-용매화 또는 용매화 결정질 형태를 포함하는, 다양한 결정질 형태로 단리될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태는 무수이다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태는 비-용매화된다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태는 무수이고 비-용매화된다. "무수"는 화학식 B의 화합물의 결정질 형태는 결정 격자 구조에 결합된 물을 본질적으로 함유하지 않음, 즉, 화합물이 결정질 수화물을 형성하지 않음을 의미한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 결정질 형태는 예를 들어, 혼합물을 형성하기 위해 용매에 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드를 용해시키고 혼합물로부터 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 공정은 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도로 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 공정은 혼합물을 실온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 용매는 이소프로필 아세테이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 헵탄을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 출원은 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드의 결정질 형태를 제공하며, 이는 본원에서 제공된 공정에 따라 제조된다. 일부 구현예에서, 결정질 형태는 본원에서 기술된 바와 같이 형태 IB이다. 일부 구현예에서, 결정질 형태는 본원에서 기술된 바와 같이 형태 IIB이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 결정질 형태는 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화학식 B의 화합물의 특정 결정질 형태가 적어도 부분적으로 불순물로부터 단리됨을 의미한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 본 발명의 결정질 형태는 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2.5% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 불순물은 예를 들어, 다른 결정질 형태 및 다른 물질을 포함하는, 실질적으로 단리된 결정질 형태가 아닌 모든 것을 일반적으로 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태는 실질적으로 다른 결정질 형태가 없다. 구절 "실질적으로 다른 결정질 형태가 없음"은 화학식 B의 화합물의 결정질 형태는 중량 기준으로 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과 또는 약 99.5% 초과의 특정 결정질 형태를 포함함을 의미한다.
화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태는 형태 IB이다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 무수이고 비-용매화된다. 화학식 B의 화합물의 제조는 실시예 5 및 6에서 기술된다. 결정질 형태 IB는 일반적으로 실시예 7에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 예를 들어, X-선 분말 회절 (XRPD) 및 시차 주사 열량 측정 (DSC)에 대하여 고유한 특징에 의해 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴의 피크는 표 4에 열거된다.
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 6.2°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 15.6°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 20.7°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 및 23.2°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 10.4°± 0.2°; 11.4°± 0.2°; 11.6°± 0.2°; 12.0°± 0.2°; 13.9°± 0.2°; 14.4°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 및 23.2°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 12.0°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 19.3°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 23.2°± 0.2°; 및 27.1°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 10.4°± 0.2°; 11.4°± 0.2°; 11.6°± 0.2°; 12.0°± 0.2°; 13.9°± 0.2°; 및 14.4°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 2θ: 6.2°± 0.2°; 10.4°± 0.2°; 11.4°± 0.2°; 11.6°± 0.2°; 12.0°± 0.2°; 13.9°± 0.2°; 14.4°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 및 23.2°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 12.0°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 19.3°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 23.2°± 0.2°; 및 27.1°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 및 23.2°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 10.4°± 0.2°; 11.4°± 0.2°; 11.6°± 0.2°; 12.0°± 0.2°; 13.9°± 0.2°; 및 14.4°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 형태 IB는 약 174℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IB는 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.
화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태는 형태 IIB이다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 무수이고 비-용매화된다. 이러한 결정질 형태는 일반적으로 실시예 8에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 예를 들어, X-선 분말 회절 (XRPD) 및 시차 주사 열량 측정 (DSC)에 대하여 고유한 특징에 의해 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴의 피크는 표 5에 열거된다.
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 4.2°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 7.4°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 13.3°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 20.1°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 17.0°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 18.8°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.3°± 0.2°; 7.4°± 0.2°; 13.3°± 0.2°; 및 15.3°± 0.2 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.3°± 0.2°; 7.4°± 0.2°; 15.3°± 0.2°; 17.0°± 0.2°; 18.8°± 0.2°; 및 20.1°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.3°± 0.2°; 7.4°± 0.2°; 13.3°± 0.2°; 15.3°± 0.2°; 15.5°± 0.2°; 17.0°± 0.2°; 17.2°± 0.2°; 18.1°± 0.2°; 18.8°± 0.2°; 19.6°± 0.2°; 20.1°± 0.2°; 21.4°± 0.2°; 23.5°± 0.2°; 25.8°± 0.2°; 26.2°± 0.2°; 및 27.3°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.3°± 0.2°; 7.4°± 0.2°; 13.3°± 0.2°; 15.3°± 0.2°; 15.5°± 0.2°; 17.0°± 0.2°; 17.2°± 0.2°; 18.1°± 0.2°; 18.8°± 0.2°; 19.6°± 0.2°; 20.1°± 0.2°; 21.4°± 0.2°; 23.5°± 0.2°; 25.8°± 0.2°; 26.2°± 0.2°; 및 27.3°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.3°± 0.2°; 7.4°± 0.2°; 13.3°± 0.2°; 15.3°± 0.2°; 15.5°± 0.2°; 17.0°± 0.2°; 17.2°± 0.2°; 18.8°± 0.2°; 및 20.1°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 형태 IIB는 약 165℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 B의 화합물의 결정질 형태 IIB는 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.
화학식 C의 화합물의 결정질 형태
화학식 C의 화합물은 예를 들어, 무수, 및/또는 비-용매화 또는 용매화 결정질 형태를 포함하는, 다양한 결정질 형태로 단리될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태는 무수이다. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태는 비-용매화된다. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태는 무수이고 비-용매화된다. "무수"는 화학식 C의 화합물의 결정질 형태가 본질적으로 결정 격자 구조에서 결합된 물을 함유하지 않음, 즉, 화합물이 결정질 수화물을 형성하지 않음을 의미한다.
일부 구현예에서, 본 출원은 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드의 결정질 형태를 제조하는 공정을 제공한다. 일부 구현예에서, 공정은 혼합물을 형성하기 위해 용매에 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드를 용해시키고 혼합물로부터 화합물을 결정화하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 공정은 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도로 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 공정은 혼합물을 실온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 용매는 이소프로필 아세테이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 헵탄을 추가로 포함한다.
본 출원은 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드의 결정질 형태를 추가로 제공하며, 이는 본원에 제공된 공정에 따라 제조된다. 일부 구현예에서, 결정질 형태는 본원에서 기술된 바와 같이 형태 IC이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 결정질 형태는 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화학식 C의 화합물의 특정 결정질 형태가 적어도 부분적으로 불순물로부터 단리됨을 의미한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 본 발명의 결정질 형태는 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2.5% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 불순물은 예를 들어, 다른 결정질 형태 및 다른 물질을 포함하는, 실질적으로 단리된 결정질 형태가 아닌 모든 것을 일반적으로 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태는 실질적으로 다른 결정질 형태가 없다. 구절 "실질적으로 다른 결정질 형태가 없음"은 화학식 C의 화합물의 특정 결정질 형태는 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과 또는 약 99.5 중량 % 초과의 특정 결정질 형태를 포함함을 의미한다.
화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태는 결정질 형태 IC이다. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 무수이고 비-용매화된다. 화학식 C의 화합물의 화학식 C의 화합물의 제조는 실시예 9에서 기술되어 있다. 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 일반적으로 실시예 10에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 예를 들어, X-선 분말 회절 (XRPD) 및 시차 주사 열량 측정 (DSC)에 대하여 고유한 특징에 의해 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴의 피크는 표 6에 열거된다.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 6.2°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 11.9°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 16.7°± 0.2°에서, 2θ 측면에서, 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 18.8°± 0.2°; 19.9°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 21.2°± 0.2°; 22.3°± 0.2°; 23.2°± 0.2°; 및 27.0°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 및 21.2°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 2θ 측면에서, 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 10.4°± 0.2°; 11.3°± 0.2°; 11.9°± 0.2°; 및 12.5°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 18.8°± 0.2°; 19.9°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 21.2°± 0.2°; 22.3°± 0.2°; 23.2°± 0.2°; 및 27.0°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 10.4°± 0.2°; 11.3°± 0.2°; 11.9°± 0.2°; 12.5°± 0.2°; 13.8°± 0.2°; 14.4°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 및 21.2°± 0.2°. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 2θ 측면에서, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 하기 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 6.2°± 0.2°; 15.6°± 0.2°; 16.0°± 0.2°; 16.7°± 0.2°; 20.7°± 0.2°; 및 21.2°± 0.2°.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 형태 IC는 약 179℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물의 결정질 형태 IC는 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.
사용 방법
본원에 기술된 본 발명의 화합물 (예를 들어, 염 및 결정질 형태)은 PI3Kγ 키나아제의 활성을 억제한다. 따라서, 본원에 기술된 본 발명의 염 및 결정질 형태는 키나아제와 접촉함으로써 PI3Kγ 키나아제를 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 염 및 결정질 형태는 유효량의 본원에서 기술된 염 또는 결정질 형태를 투여함으로써 억제가 필요한 개체/환자에서 PI3Kγ의 활성을 억제하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조절은 억제이다. 일부 구현예에서, 접촉은　생체내이다. 일부 구현예에서, 접촉은 생체외이다. 바람직하게는, 본원에서 기술된 바와 같은 결정질 형태는 동물 연구에서 더 양호한 효능 및 유리한 안전성 및 독성 프로필을 입증한다.
일부 구현예에서, PI3Kγ는 돌연변이를 포함한다. 돌연변이는 하나의 아미노산을 다른 아미노산으로 대체, 또는 하나 이상의 아미노산의 결실일 수 있다. 이러한 구현예에서, 돌연변이는 PI3Kγ의 키나아제 도메인에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 염 또는 결정질 형태는 PI3Kδ를 추가로 억제한다.
본원에 기술된 염 및 결정질 형태는 선택적일 수 있다. "선택적인"은 염 또는 결정질 형태는 적어도 하나의 다른 키나아제에 비해, 각각, 더 큰 친화도 또는 효능으로 PI3Kγ에 결합하거나 억제함을 의미한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 염 및 결정질 형태는 PI3Kδ, PI3Kα, 및 PI3Kβ에 비해 PI3Kγ의 선택적 억제제이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 염 및 결정질 형태는 PI3Kα 및 PI3Kβ에 비해 PI3Kγ의 선택적 억제제이다. 일부 구현예에서, 선택성은 본원에 기술된 분석에 의해 측정된 PI3Kδ에 비해 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 또는 20배일 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 각 효소의 2 μM ATP 농도에서 시험될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 염 및 결정질 형태의 선택성은 특정 PI3K 키나아제 활성과 관련된 세포 분석법에 의해 결정될 수 있다.
본 개시의 다른 측면은 치료학적 유효량 또는 용량의 본 개시의 하나 이상의 염 또는 결정질 형태 또는 이의 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에 투여함으로써 개체 (예를 들어, 환자)에서 키나아제 PI3Kγ 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. PI3Kγ 관련 질환 또는 장애는 과발현 및/또는 비정상적인 활성 수준을 포함하는, PI3Kγ의 발현 또는 활성에 직접 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환 또는 장애, 암, 심혈관 질환, 또는 신경퇴행성 질환이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암), 흑색종, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 대장암, 내막암, 방광암, 피부암, 자궁의 암, 신장암, 위암 또는 육종이다. 일부 구현예에서, 육종은 아스킨 종양, 포도상육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 혈관내피종, 악성 신경초종, 골육종, 폐포 연부 육종, 혈관육종, 낭포육종, 융기피부섬유육종, 데스모이드 종양, 결합조직성 소원형세포종양, 상피모양육종, 골격외 연골육종, 골격외 골육종, 섬유육종, 위장 간질 종양 (GIST), 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프육종, 악성말초신경초종양 (MPNST), 신경섬유육종, 횡문근육종, 활막육종, 또는 미분화 다형육종이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 중피종 또는 선암종이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 중피종이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 선암종이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 급성 골수성 백혈병 (예를 들어, 급성 단핵구 백혈병), 소림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종, T-세포 급성 림프모구 백혈병 (T-ALL), 피부 T-세포 림프종, 거대 과립성 림프구성 백혈병, 성숙 (말초) t-세포 신생물 (PTCL), 역형성거대세포림프종 (ALCL), 또는 림프모구 림프종이다. 일부 구현예에서, 성숙 (말초) t-세포 신생물 (PTCL)은 T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 과립성 림프구성 백혈병, 공격적 NK-세포 백혈병, 용상진균증/세자리 증후군, 역형성거대세포림프종 (T-세포 유형), 장병증 유형 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 또는 혈관면역모구 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 역형성거대세포림프종 (ALCL)은 전신 ALCL 또는 원발성 피부 ALCL이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 버킷 림프종, 급성 골수모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 모양 세포 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 색소성 건피증, 각질세포종, 림프형질세포성 림프종, 결절외 변연부 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 전림프구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 골수섬유증, 점막관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B-세포　림프종, 림프종양 육아종증, 비장 변연부 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 형질 세포 백혈병, 골수외 형질세포종, 잠재성 골수종 (일명 무증상 골수종), 의미불명의 단클론 감마글로블린병증 (MGUS), 또는 미만성 거대 B 세포 림프종이다.
MDSC (골수 유래 억제 세포)는 골수 계통 (골수 줄기 세포에서 유래한 세포 패밀리)의 면역 세포의 이종 그룹이다. MDSC는 변형된 조혈의 결과로, 만성 감염 및 암과 같은 병리학적 상황에서 강력하게 확장한다. MDSC는 면역 자극 특성보다는 강한 면역 억제 활성을 갖는 다른 골수 세포 유형과 구별된다. 다른 골수 세포와 유사하게, MDSC는 T 세포, 수지상 세포, 대식세포 및 자연 살해 세포를 포함하는 다른 면역 세포 유형과 상호 작용하여 기능을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 등은 높은 기저 수준의 대식세포 및/또는 MDSC 침윤을 갖는 고형 종양을 포함하여, MDSC의 높은 침윤을 갖는 암 조직 (예를 들어, 종양)에 관련된 방법에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 버킷 림프종, 급성 골수모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 모양 세포 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 결절외 변연부 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 전림프구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 골수섬유증, 점막관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B-세포　림프종, 림프종양 육아종증, 비장 변연부 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 형질 세포 백혈병, 골수외 형질세포종, 잠재성 골수종 (일명 무증상 골수종), 의미불명의 단클론 감마글로블린병증 (MGUS), 또는 미만성 거대 B 세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 비호지킨 림프종 (NHL)은 재발된 NHL, 불응성 NHL, 반복 여포성 NHL, 무통성NHL (iNHL), 또는 공격적 NHL (aNHL)이다.
일부 구현예에서, 미만성 거대 B 세포 림프종은 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 또는 배아 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 버킷 림프종은 풍토성 버킷 림프종, 산발성 버킷 림프종, 또는 버킷 유사 림프종이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 천식, 알레르기 (예를 들어, 알레르기성 비염), 췌장염, 건선, 아나필락시스, 사구체신염, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 혈전증, 수막염, 뇌염, 당뇨병성 망막증, 양성 전립선 비대, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 골관절염, 재협착증, 또는 죽상동맥경화증이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 심장 비대, 심장 근세포 기능장애, 급성 관동맥 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 고혈압, 허혈, 허혈-재관류,　혈관 수축, 빈혈 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 또는 순수 적혈구 빈혈), 박테리아 감염, 바이러스 감염, 이식 거부, 신장 질환, 아나필락시스 쇼크 섬유증, 골격근 위축, 골격근 비대, 혈관 신생, 패혈증, 이식편대 숙주 질환, 동종 또는 이종 이식, 사구체 경화증, 진행성 신장 섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반병 (ITP), 특발성 폐 섬유증, 자가 면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 루푸스 신염, 천포창, 또는 막성 신병증이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 심장 비대, 심장 근세포 기능장애, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 고혈압, 허혈, 허혈-재관류,　혈관 수축, 빈혈 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 또는 순수 적혈구 빈혈), 박테리아 감염, 바이러스 감염, 이식 거부, 신장 질환, 아나필락시스 쇼크 섬유증, 골격근 위축, 골격근 비대, 혈관 신생, 패혈증, 이식 거부, 사구체 경화증, 진행성 신장 섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반병 (ITP), 자가 면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 천포창, 또는 막성 신병증이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머 병, 중추 신경계 외상, 또는 뇌졸중이다.
일부 구현예에서, 특발성 혈소판 감소성 자반병 (ITP)은 재발된 ITP 또는 불응성 ITP이다.
일부 구현예에서, 혈관염은 베체트 병, 코건 증후군, 거대 세포 동맥염, 류마티스성 다발근통 (PMR), 타카야수 동맥염, 버거병 (폐색성혈전혈관염), 중추 신경계 혈관염, 가와사키 병, 결절다발성 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 혼합 한랭글로불린혈증 혈관염 (본래 또는 간염 C 바이러스 (HCV)-유도), 헤노흐-쇤라인자반병 (HSP), 과민성 혈관염, 현미경 다발성 맥관염, 베게너 육아종증, 또는 항-호중구 세포질 항체 관련 (ANCA) 전신 혈관염 (AASV)이다.
본 개시는 본원에 기술된 임의의 방법에 사용하기 위한, 본원에 기술된 염 또는 결정질 형태를 추가로 제공한다.
본 개시는 본원에 기술된 임의의 방법에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 추가로 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉하는"은 시험관내 시스템 또는　 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 합치는 것을 지칭한다. 예를 들어, PI3K를 본 개시의 염 또는 결정질 형태과 "접촉하는" 것은 PI3K를 갖는, 개체 또는 환자, 예를 들어 인간에 본 개시의 결정질 형태의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, 본 개시의 염 또는 결정질 형태를 PI3K를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 염 및 결정질 형태, 또는 이의 임의의 구현예는 만족스러운 약리적 프로파일 및 유망한 생물약제학적 성질, 예를 들어 독성학적 프로파일, 대사 및 약물 동력학 성질, 용해도, 및 투과율을 보유할 수 있는 것으로 여겨진다. 적절한 생물약제학적 성질의 결정은 당업자의 지식 내에 있음, 예를 들어, 세포에서 세포독성의 결정 또는 잠재적인 독성을 결정하기 위한 특정 표적 또는 채널의 억제임이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는, 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 그리고 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 구절 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내는 활성 염, 결정질 형태, 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 억제; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리 및/또는 증후의 추가 발달을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 완화; 예를 들어, 질환의 중증도를 감소시키는 것과 같이 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 완화하는 것 (즉, 병리 및/또는 증후를 반전하는 것) 중 하나 이상을 지칭할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 염 및 결정질 형태는 본원에 언급된 임의의 질환이 발생할 위험을 예방하거나 감소시키는 데; 예를 들어, 질환의 병리 또는 증후를 아직 경험하거나 나타내지 않지만 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 개체에서 질환, 병태 또는 장애가 발생할 위험을 예방하거나 감소시키는 데 유용하다.
병용 요법
I. 면역-체크포인트 요법
일부 구현예에서, 본원에 제공된 PI3Kγ 억제제는 본원에서 기술된 바와 같이 암의 치료를 위한 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같이 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와의 조합은 흑색종의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 개시의 염 및 결정질 형태는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나아제, HPK1, CD137 (4-1BB로도 알려짐), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 및 PD-L2와 같은 면역 체크포인트 분자에 대한 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극 체크포인트 분자이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT, 및 VISTA로부터 선택된 억제 체크포인트 분자이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 본 개시의 염 및 결정질 형태는 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 PI3Kγ 억제제는 면역 체크포인트 분자, 예를 들어, OX40, CD27, OX40, GITR, 및 CD137 (4-1BB로도 알려짐) 중 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 (MK-3475로도 알려짐), 두르발루맙 (Imfinzi®), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, 또는 AMP-224이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 MGA012이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 다른 항-암제(들)은 4-1BB (예를 들어 우렐루맙, 우토밀루맙)와 같은 항체 치료제를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (RG7446으로도 알려짐), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1 및 PD-L1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-1/PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1/PD-L1은 MCLA-136이다.
일부 구현예에서, 억제제는 MCLA-145이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884, 또는 CP-675,206이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예를 들어, 항-LAG3 항체이다. 일부 구현예에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, 또는 INCAGN2385이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TIM3의 억제제, 예를 들어, 항-TIM3 항체이다. 일부 구현예에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453, 또는 TSR-022이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 GITR의 억제제, 예를 들어, 항-GITR 항체이다. 일부 구현예에서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, 또는 MEDI1873이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 OX40의 작용제, 예를 들어, OX40 작용제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 항-OX40 항체는 MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, 또는 BMS-986178이다. 일부 구현예에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CD20의 억제제, 예를 들어, 항-CD20 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
본 개시의 염 및 결정질 형태는 이중특이적 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 표적의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 PI3Kγ 억제제는 하나 이상의 대사 효소 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 효소 억제제는 IDO1, TDO, 또는 아르기나아제의 억제제이다. IDO1 억제제의 예시는 에파카도스타트, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다.
전반에 걸쳐 제공된 바와 같이, 추가 화합물, 억제제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 개별 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
II. 암 치료법
암 세포 성장 및 생존은 여러 신호 전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이러한 병태를 치료하기 위해, 이들이 활성을 조절하는 표적에서 상이한 선호도를 나타내는, 상이한 효소/단백질/수용체 억제제를 조합하는 것이 유용하다. 하나 이상의 신호 전달 경로 (또는 주어진 신호 전달 경로에 포함된 하나 이상의 생물학적 분자)를 표적으로 하는 것은 세포 집단에서 발생하는 약물 내성의 가능성을 감소시키고/거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
본 개시의 염 및 결정질 형태는 하나 이상의 다른 효소/단백질/수용체 억제제 또는 질환, 예를 들어 암의 치료를 위해 하나 이상의 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 병용 요법으로 치료할 수 있는 질환 및 적응증의 예시는 본원에서 기술된 바와 같은 것을 포함한다. 암의 예시는 고체 종양 및 액체 종양, 예를 들어 혈액 암을 포함한다.
예를 들어, 화학요법제, 항-염증제, 스테로이드, 면역억제제, 면역-종양제, 대사 효소 억제제, 케모카인 수용체 억제제, 및 포스파타제 억제제와 같은 하나 이상의 추가 약제학적 제제, 뿐만 아니라 예를 들어, WO 2006/056399에 기술된 것과 같은, Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF 및 FAK 키나아제 억제제와 같은 표적 치료법. 치료용 항체와 같은 다른 제제는 PI3K 관련 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 본 개시의 염 및 결정질 형태과 조합하여 사용될 수 있다. 하나 이상의 추가 약제학적 제제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 본원에서 개시된 바와 같은 염 및 결정질 형태는 본원에 기술된 암 및 다른 질환 또는 장애의 치료를 위해 하기 키나아제의 하나 이상의 억제제와 조합하여 사용될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나아제, 포스포릴라제 키나아제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 본원에 기술된 암 및 다른 질환 및 장애의 치료를 위한 본 개시의 염 및 결정질 형태과 조합하여 사용될 수 있는 억제제의 비제한적 예시는 FGFR 억제제 (FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예를 들어, INCB54828, INCB62079 및 INCB63904), JAK 억제제 (JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110), IDO 억제제 (예를 들어, 에파카도스타트, NLG919, 또는 BMS-986205), LSD1 억제제 (예를 들어, INCB59872 및 INCB60003), TDO 억제제, PI3K-델타 억제제 (예를 들어, INCB50797 및 INCB50465), Pim 억제제, CSF1R 억제제, TAM 수용체 타이로신 키나아제 (Tyro-3, Axl, 및 Mer), 히스톤 디아세틸라제 억제제 (HDAC) 예를 들어 HDAC8 억제제, 혈관신생 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 브로모 및 추가 말단 패밀리 구성원 억제제 (예를 들어, 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제 예를 들어 INCB54329 및 INCB57643) 및 아데노신 수용체 길항제 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 염 및 결정질 형태는 PI3Kδ 억제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 염 및 결정질 형태는 JAK 억제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 염 및 결정질 형태는 JAK1 또는 JAK2 억제제 (예를 들어, 바리시티닙 또는 룩솔리티닙)와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 염 및 결정질 형태는 JAK1 억제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 염 및 결정질 형태는 JAK2에 비해 선택적인, JAK1 억제제와 함께 투여된다.
병용 요법에 사용하기 위한 예시 항체는 트라스투주맙 (예를 들어 항-HER2), 라니비주맙 (예를 들어 항-VEGF-A), 베바시주맙 (상표명 아바스틴(Avastin), 예를 들어 항-VEGF, 파니투무맙 (예를 들어 항-EGFR), 세툭시맙 (예를 들어 항-EGFR), 리툭산 (항-CD20) 및 c-MET에 대한 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하기 제제 중 하나 이상은 본 개시의 염 및 결정질 형태과 조합하여 사용될 수 있고 비제한적인 목록으로 제시된다: 세포 증식 억제제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소티어, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡트렉세이트, 테모졸로미드, 시클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSATM(게피티닙), TARCEVATM (에를로티닙), EGFR에 대한 항체, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 인산염, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATIN™ (옥살리플라틴), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 테니포시드 17.알파.-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레디니손, 플루옥시메스테론, 프로피온산드로모스타놀론, 테스토락톤, 초산메제스테롤, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로제스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 마이토테인, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨빈, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐로사핀, 드롤로사핀, 헥산메틸멜라민, 아바스틴, HERCEPTINTM (트라스투주맙), BEXXARTM (토시투모맙), VELCADETM (보르테조밉), ZEVALINTM (이브리투모맙 티우세탄), TRISENOXTM (삼산화비소), XELODATM (카페시타빈), 비노렐빈, 포르피머, ERBITUXTM (세툭시맙), 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스포미드, 리툭시맙, C225 (세툭시맙), 캠패스, (알렘투주맙), 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜린, 리툭산, 수니티닙, 다사티닙, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP, 및 MDL-101,731.
본 개시의 염 및 결정질 형태는 예를 들어 화학 요법, 방사선 요법, 종양 표적 요법, 보조 요법, 면역 요법 또는 수술에 의해 암을 치료하는 다른 방법과 함께 추가로 사용될 수 있다. 면역 요법의 예시는 사이토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역 요법, 암 백신, 단일클론 항체, 입양 T 세포 전달, Toll 수용체 작용제, STING 작용제, 종양 용해 바이러스 요법 및 탈리도미드 또는 JAK1/2 억제제 등을 포함하는, 면역 조절 소분자를 포함한다. 염 및 결정질 형태는 하나 이상의 항-암 약물, 예를 들어 화학요법제와 함께 투여될 수 있다. 예시 화학요법제는 임의의 하기를 포함한다: 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화 비소, 아스파라기나아제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 정맥내 부설판, 경구 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라조산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트,에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티우세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트 네랄라빈, 노페투모맙, 올라파리복살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 루카파립, 스트렙토조신, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테카, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 니라파립, 벨리파립, 탈라조파립 및 졸레드레네이트.
화학요법제의 추가 예시는 프로테오좀 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 탈리도미드, 레블리미드 및 멜팔란, 독소루비신, 시클로포스포미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카르무스틴 등과 같은 DNA-손상제를 포함한다.
예시 스테로이드는 덱사메타손 또는 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드를 포함한다.
예시 Bcr-Abl 억제제는 이마티닙 메실레이트 (GLEEVAC™), 닐로티닙, 다사티닙, 보스티닙, 및 포나티닙, 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.　다른 적합한 예시 Bcr-Abl 억제제는 미국 특허 번호 5,521,184, WO 04/005281, 및 미국 일련 번호 60/578,491에 개시된 속 및 종의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
적합한 예시 Flt-3 억제제는 미도스타우린, 레스타우티닙, 리니파닙, 수니티닙, 수니티닙, 말레에이트, 소라페닙, 퀴자르티닙, 크레놀라닙, 파크리티닙, 탄두티닙, PLX3397 및 ASP2215, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 적합한 예시 Flt-3 억제제는 WO 03/037347, WO 03/099771, 및 WO 04/046120에 개시된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
적합한 예시 RAF 억제제는 다브라페닙, 소라페닙, 및 베무라페닙, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 적합한 예시 RAF 억제제는 WO 00/09495 및 WO 05/028444에 개시된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
적합한 예시 FAK 억제제는 VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520, 및 GSK2256098, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.　다른 적합한 예시 FAK 억제제는 WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, 및 WO 01/014402에 개시된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 염 및 결정질 형태는 특히 이마티닙 또는 다른 키나아제 억제제에 저항성인 환자를 치료하기 위해, 이마티닙을 포함하는 하나 이상의 다른 키나아제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 염 및 결정질 형태는 암의 치료에서 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있고, 그 독성 효과의 악화 없이, 화학요법제 단독에 대한 반응에 비해 치료 반응을 개선할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 염 및 결정질 형태는 본원에 제공된 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가 약제는 멜팔란, 멜팔란 플러스 프레디니손 [MP], 독소루비신, 덱사메타손, 및 벨케이드(Velcade) (보르테조밉)를 제한 없이 포함할 수 있다. 다발성 골수종 치료에 사용되는 추가 약제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제제는 알킬화제, 프로테아좀 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예시는 시클로포스파미드 (CY), 멜팔란 (MEL), 및 벤다무스틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로테아좀 억제제는 카르필조밉이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (DEX)이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 레날리도미드 (LEN) 또는 포말리도미드 (POM)이다. 부가적 또는 상승적 효과는 본 개시의 PI3K 억제제를 추가 제제와 조합하는 바람직한 결과이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 염 및 결정질 형태는 JAK 또는 PI3Kδ의 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
제제는 단일 또는 연속 투여 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 제제는 별도의 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 개시의 염 및 결정질 형태는 감염 치료를 위해 하나 이상의 다른 억제제 또는 하나 이상의 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 감염의 예시는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염을 포함한다.
일부 구현예에서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 덱사메타손이 연속적이 아니라 간헐적으로 투여되는 본 개시의 화합물과 조합하여 환자에게 투여된다.
본원에서 기술된 바와 같이 본 개시의 염 및 결정질 형태는 또 다른 면역원성제, 예를 들어 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자를 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 코딩하는 유전자로 형질 감염된 세포와 조합하여 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적인 예시는 흑색종 항원의 펩티드, 예를 들어 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질 감염된 종양 세포를 포함한다.
본원에서 기술된 바와 같이 본 개시의 염 및 결정질 형태는 암 치료를 위한 백신 접종 프로토콜과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질 도입된다. 일부 구현예에서, 종양 백신은 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV)와 같은 인간 암에 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 염 및 결정질 형태는 종양 조직 자체로부터 단리된 쇼크 단백질과 같은 종양 특이적 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 염 및 결정질 형태는 강력한 항-종양 반응을 활성화하기 위해 수지상 세포 면역화와 조합될 수 있다.
본 개시의 염 및 결정질 형태는 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 이펙터 세포를 종양 세포에 표적화하는 이중 특이적 거대 고리 펩티드와 조합하여 사용될 수 있다. 본 개시의 염 및 결정질 형태는 또한 숙주 면역 반응성을 활성화하는 거대 고리 펩티드와 조합될 수 있다.
일부 추가 구현예에서, 본 개시의 염 및 결정질 형태과 다른 치료제의　조합은 골수 이식 또는 줄기 세포 이식 전, 동안 및/또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 본 개시의 염 및 결정질 형태는 조혈 기원의 다양한 종양의 치료를 위해 골수 이식과 조합하여 사용될 수 있다.
염 및 결정질 형태는 병원균, 독소, 자기 항원에 대한 면역 반응을 자극하는 백신과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 치료적 접근이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예시는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 기존 백신이 완전히 효과적이지 않은 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A, B, & C), 인플루엔자, 헤르페스, 지아르데아, 말라리아, 레슈마니아, 스타필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 에루지노사를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 바이러스는 인간 유두종바이러스, 인플루엔자, 간염 A, B, C 또는 D 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스, 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스테인 바 바이러스), 플라비바이러스, 에코바이러스, 라이노바이러스, 콕사키 바이러스, 코르노바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스, 볼거리바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시나바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 몰루쿰 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아는 클라미디아, 리케차 박테리아, 마이코박테리아, 스타필로코키, 스트엡토코키, 슈도모노코키, 메닌지코키 및 코노코키, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실리, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔 중독, 탄저병, 페스트, 렙토스피라증, 및 라임병 박테리아 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 진균은 칸디다 (알비칸, 크루세이, 글라브라타, 트로피칼리스 등), 크립토코쿠스 네오포르만스, 아스페르길루스 (푸미가투스, 니제르 등), 무코랄레스 속 (털곰팡이, 압시디아, 리조퍼스), 스포로트릭스 센키, 블라스토미세스 더마티티디스, 파라콕시디오이데스 브라질리엔시스, 콕시디오이데스 임미티스 및 히스토플라스마 캡슐라툼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 개시의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충은 엔타모에바 히스토리티카, 발란티디움 콜라이, 네글레리아파울러리, 아칸타모에바 종, 지아르데아 람비아, 크립토스포리디움 종, 뉴모시스티스 카리니, 플라즈모디움 비박스, 바베시아 마이크로티, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 크루찌, 레슈마니아 도노바니, 톡소플라즈마 곤디, 및 닙포스트롱질루스 브라실리엔시스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
대부분의 이러한 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 많은 화학요법제의 투여는 이의 개시가 그 전문이 제시된 바와 같이 본원에 참고로 포함된, "Physicians' Desk Reference" (PDR, 예를 들어, 1996년 판, Medical Economics Company, Montvale, NJ)에 기술되어 있다.
약제학적 제형 및 투여 형태
약제로서 사용되는 경우, 본 개시의 화합물 (예를 들어, 염 및 결정질 형태)은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 제약 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안구 및 비강 내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐 (예를 들어, 분무기; 기관 내 또는 비강 내를 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 주입에 의해), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입;　또는 두개내, 예를 들어, 경막내 또는 뇌실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 개시는 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 (부형제)과 조합하는, 활성 성분으로서, 본 개시의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 개시의 조성물을 제조할 때, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나 예를 들어, 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 포함된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질 역할을 한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사셰, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체 또는 액체 매질로서), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조할 때, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 밀링할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200 메시 미만의 입자 크기로 밀링할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메시를 제공하기 위해 밀링으로 조정될 수 있다.
본 개시의 화합물은 정제 형성 및 다른 제형 유형에 적합한 입자 크기를 얻기 위해 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 절차를 사용하여 밀링될 수 있다. 본 개시의 화합물의 미분 (나노미립자) 제제는 당 업계에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다, 예를 들어, 국제 출원 번호 WO 2002/000196 참조.
적합한 부형제의 일부 예시는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제;　유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향료. 본 개시의 조성물은 당 업계에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각 투여량은 약 5 내지 약 1000 mg (1 g), 보다 일반적으로 약 100 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 조성물은 약 5 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업자는 이것이 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 또는 약 45 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현함을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 조성물은 약 50 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업자는 이것이 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 150, 약 150 내지 약 200, 약 200 내지 약 250, 약 250 내지 약 300, 약 350 내지 약 400, 또는 약 450 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현함을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 조성물은 약 500 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업자는 이것이 약 500 내지 약 550, 약 550 내지 약 600, 약 600 내지 약 650, 약 650 내지 약 700, 약 700 내지 약 750, 약 750 내지 약 800, 약 800 내지 약 850, 약 850 내지 약 900, 약 900 내지 약 950, 또는 약 950 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현함을 이해할 것이다.
본 개시의 방법 및 용도에서 본원에 기술된 화합물에 유사한 투여량이 사용될 수 있다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중, 개별 환자의 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함하는 관련 상황에 따라, 의사에 의해 일반적으로 결정될 것임이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 개시의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 일반적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있다. 이어서, 이러한 고체 예비 제형은 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 개시의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 개시의 정제 또는 환제는 코팅되거나 그렇지 않으면 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태가다. 두 성분은 위장에서 붕해에 저항하고 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의　중합체 산 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
본 개시의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향료가 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛 기름, 땅콩 기름과 같은 식용 오일이 함유된 향미 에멀젼, 뿐만 아니라 엘렉시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 주입용 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기술된 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 불활성 기체를 사용하여 조성물을 분무할 수 있다. 분무 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡하거나 분무 장치를 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 연고는 물 및 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은 적절하게는 예를 들어, 글리세롤, 히드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 조합하여 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5 wt%의 본 개시의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택 적응증, 예를 들어, 건선 또는 다른 피부 병태의 치료를 위한 지침과 임의로 연관되는 예를 들어, 100 g의 튜브에 적합하게 포장될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 대상, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환의 증상 및 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료 중인 질환 상태뿐만 아니라 질환의 중증도, 연령, 체중 및 환자의 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 담당 임상의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 전술한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 동결 건조될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 결합된다. 화합물 제제의 pH는 일반적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9 그리고 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 사용은 약제학적 염의 형성을 초래할 것임을 이해할 것이다.
본 개시의 화합물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 개시의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를　포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 약 0.1 내지 약 10% w/v의 비경구 투여용 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 일반적인 용량 범위는 하루에 체중의 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 하루에 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택한 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은　시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선에서 외삽할 수 있다.
본 개시의 조성물은 화학 요법제, 스테로이드, 항-염증 화합물, 또는 면역 억제제와 같은 하나 이상의 추가 약제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들의 예시는 본원에 열거되어 있다.
표지된 화합물 및 분석 방법
본 개시의 다른 측면은 인간을 포함하는 조직 샘플에서 PI3K 위치를 알아내고 정량하기 위한, 및 표지된 화합물의 결합을 억제함으로써 PI3K 리간드를 식별하기 위한 영상화 기술뿐만 아니라　시험관내 및 생체내 분석 모두에서 유용할 본 개시의 표지된 화합물 (예를 들어, 염 및 결정질 형태) (방사선 표지, 형광 표지 등)에 관한 것이다. 본 개시의 화합물의 하나 이상의 원자의 치환은 또한 분화된 ADME (흡수, 분포, 대사 및 배설)를 생성하는데 유용할 수 있다). 따라서 본　개시는　이러한 표지되거나 치환된 화합물을 함유하는 PI3K 분석을 포함한다.
본　개시는 본　개시의 동위 원소 표지된 화합물을 추가로 포함한다. "동위 원소" 또는 "방사선-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 (즉, 자연 발생) 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환된 본 개시의 화합물이다. 본 개시의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 2H (또한, 중수소의 경우에는 D로 기재함), 3H (또한, 삼중 수소의 경우에는 T로 기재함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 개시의 화합물에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다 (예를 들어, 화학식 (I)의 C1-6 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 임의로 치환될 수 있다, 예를 들어 -CH3에 대해 치환된 -CD3). 일부 구현예에서, 개시된 화학식 및/또는 형태의 알킬 기는 중수소화될 수 있다.
본원에 제시된 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비-천연 풍부도의 원자의 동위 원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본원에 제시된 화합에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 치환될 수 있다 (예를 들어, C1-6 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있음, 예를 들어 -CH3에 대해 치환된-CD3). 일부 구현예에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 또는 1-6개 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물의 모든 수소 원자는 중수소 원자로 대체되거나 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 임의의　화학식 A　치환기의 탄소 원자에 부착된, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 수소 원자는 각각 임의로 중수소 원자로 대체된다.
동위 원소를 유기 화합물에 포함시키는 합성 방법은 당 업계에 공지되어 있다 (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위 원소 표지된 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험, 및/또는 분석과 같은 다양한 연구에서 사용될 수 있다.
중수소와 같은, 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로 발생한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. (예를 들어, A. Kerekes 등 J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu 등 J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312 참조). 특히, 하나 이상의 대사 부위에서의 치환은 하나 이상의 치료적 이점을 제공할 수 있다.
본 방사선-표지된 화합물에 포함되는 방사성 핵종은 방사선-표지된 화합물 화합물의 특정 적용에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 PI3K 표지 및 경쟁 분석의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 포함하는 화합물이　유용할 수 있다. 방사선-영상화 적용의 경우 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 유용할 수 있다.
"방사선-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성 핵종을 포함하는 화합물인 것으로 이해된다. 일부 구현예에서 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본　개시는 본　개시의　화합물에 방사성 동위 원소를 도입하기 위한 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 방사성 동위 원소를 유기 화합물에 통합하기 위한 합성 방법은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 당업자는 본　개시의 화합물에 적용 가능한 방법을 쉽게 인식할 것이다.
본 개시의 표지된 화합물은 화합물을 확인/평가하기 위한 선별 분석에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새로 합성되거나 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 표지 추적을 통해, PI3K와 접촉할 때 그 농도 변이를 모니터링함으로써 PI3K에 결합하는 능력이 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물 (표지된)은 PI3K에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물 (즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, PI3K에 결합하기 위한 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화도와 직접적으로 관련이 있다. 반대로, 일부 다른 선별 분석에서, 표준 화합물은 표지되고 시험 화합물은 표지되지 않는다. 따라서, 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 표지된 표준 화합물의 농도를 모니터링하고, 이에 따라 시험 화합물의 상대적인 결합 친화도를 확인한다.
키트
본　개시는 또한 예를 들어, PI3K 관련 질환 또는 장애, 예를 들어 암의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하며, 이는 치료학적 유효량의 본 개시의 염 및 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 원하는 경우, 다양한 통상적인 제약 키트 구성 요소 중 하나 이상, 예를 들어, 당업자에게 쉽게 자명할 바와 같이, 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 갖는 용기, 추가 용기 등 추가로 포함할 수 있다. 삽입물 또는 라벨로서, 투여할 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 설명서도 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 특정 실시예를 통해 더욱 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시적인 목적으로 제공되며 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 의도는 없다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 변경되거나 수정될 수 있는 다양한 비-중요 매개변수를 쉽게 인식할 것이다. 본 실시예의 염 및 결정질 형태는 본원에 기술된 적어도 하나의 분석에 따라 PI3Kγ 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예
제조된 일부 화합물의 준비 LC-MS 정제는 Waters 질량 지정 분별 시스템에서 수행하였다. 이들 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설정, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 참고 문헌에 자세히 기술되어 있다 (예를 들어, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조). 분리된 화합물은 일반적으로 하기 조건하에서 순도 분석을 위해 분석 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법 (LCMS)을 적용받았다: 기기; 애질런트 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters SunfireTM C18 5 μm, 2.1 x 50 mm, 완충액: 이동상 A: 물 중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유속 2.0 mL/분으로 3분에 B의 2% 내지 80% 구배.
제조된 일부 화합물을 또한 실시예에서 표시된 바와 같이 MS 검출기 또는 플래시 크로마토그래피 (실리카겔)을 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해 제조 규모로 분리하였다. 일반적인 제조용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 컬럼 조건은 하기와 같다:
pH = 2 정제: Waters SunfireTM C18 5 μm, 30 x 100 mm 또는 Waters XBridgeTM C18 5 μm, 30 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA (트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유속은 60 mL/분이며, 분리 구배는 문헌에 기술된 바와 같이 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화하였다 (예를 들어 "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조).
pH = 10 정제: Waters XBridgeTM C18 5 μm, 30 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 물 중 0.1% NH4OH 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유속은 60 mL/분이며, 분리 구배는 문헌에 기술된 바와 같이 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화하였다 (예를 들어 "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조).
하기 실시예에서, X-선 분말 회절 분석은 하기 매개변수를 사용하여 Bruker D8 Advance ECO X-선 분말 회절계 (XRPD) 기기 상에서 수행하였다: 방사선원은 1.5418 Å에서 Cu이며 LYNXEYETM 검출기 및 40 KV, 25 mA의 X-선 전력. 샘플 분말을 제로 배경 샘플 홀더 상에 분산하였다. 일반 측정 조건은 하기와 같다: 시작 각도 - 3°;정지 각도 - 30°;샘플링 - 0.015 deg.; 및 스캔 속도- 2 deg/분.
시차 주사 열량 측정 (DSC)을 TA 기기 시차 주사 열량계, 자동샘플러가 있는 디스커버리 DSC2500 상에서 수행하였다. 일반 실험 조건은 하기와 같다: 알루미늄 샘플 팬을 사용하여, 10℃/분으로 20-300℃, 50 mL/분의 질소 기체 유동.
열 중량 측정 분석 (TGA)을 하기 조건에서 TA 기기 열 중량 분석기, 자동샘플러가 있는 TGA5500 상에서 수행하였다: 10℃/분에서 램프. 25℃ 내지 600℃; 25 mL/분 균형 퍼지 유동의 질소 기체; 및 백금 샘플 팬.
실시예 1. 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드
Figure pct00010
단계 1. 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올
Figure pct00011
테트라히드로푸란 (65.4 mL) 중 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드 (6.51 g, 32.7 mmol) [Aldrich, 565334]의 용액을 0℃로 냉각하고 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (6.28 mL, 42.5 mmol)으로 처리하였다. 황색 혼합물을 0℃에서 테트라히드로푸란 (0.654 mL, 0.654 mmol) 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하고 0℃에서 몇 분 동안 교반하였다. 얼음 욕조를 제거하고 생성된 반응 혼합물을 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고 물 (6.48 mL, 360 mmol) 및 테트라히드로푸란 (6.54 mL, 6.54 mmol) 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 얼음 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 황색 반응 혼합물을 소금물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황갈색 오일을 얻었다. 헥산 중 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)(0% 내지 50%)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 원하는 생성물 (8.42 g, 95.7%)을 얻었다. C9H7BrF3 (M-OH)+에 대한 LCMS: m/z = 251.0, 253.0; 실측치: 250.9, 252.8.
단계 2. 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
Figure pct00012
0℃에서 디클로로메탄 (125 mL) 중 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (8.41 g, 31.3 mmol)의 혼합물을 Dess-Martin 퍼아이오디난 (19.9 g, 46.9 mmol)으로 처리하고 2.5 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 더 많은 고체를 침전시키는 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고 (30℃로 설정된 수조로 회전 증발에 의해) 유성 고체로 농축하였다. 이 혼합물을 Celite®로 여과하고 Celite®를 추가 디에틸 에테르 (200 mL)로 헹구었다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 용액 (3 x 200 mL) 및 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 유성 고체를 얻었다. 유성 고체를 디에틸 에테르 (150 mL)과 물 (100 mL) 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 75 mL) 및 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 추가 정제 없이 사용하는 오일로서 원하는 생성물 (7.93 g, 95.0%)을 얻었다. C9H7BrF3O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 267.0, 269.0; 실측치: 267.1, 268.9.
단계 3. 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판니트릴
Figure pct00013
디클로로메탄 (29.7 mL) 중 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (7.92 g, 29.7 mmol)의 용액을 트리메틸실릴 시아니드(8.70 mL, 65.2 mmol), 시안화칼륨 (0.290 g, 4.45 mmol), 및 18-크라운-6 (0.290 g, 1.10 mmol)로 처리하고 1 시간동안 교반하였다. 18-크라운-6의 첨가 후 발열 때문에 반응을 얼음 욕조로 냉각하였다. 반응 혼합물을 (28℃로 설정된 수조로 회전 증발에 의해) 농축하여 녹슨 빛깔 고체를 얻었다. 고체를 THF (29.6 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 1.8 M HCl (10.9 mL, 19.6 mmol)로 처리하고 실온(rt)에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산으로 재농축하여 추가 정제 없이 사용하는 주황색 고체로서 원하는 생성물 (8.70 g, 99.8%)을 얻었다. C9H7BrF3O (M-CN)+ 에 대한 LCMS: m/z = 267.0, 269.0; 실측치: 266.9, 269.0.
단계 4. 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 (제2 용출 거울상이성질체)
Figure pct00014
1,4-디옥산 (59.2 mL) 중 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판니트릴 (8.70 g, 29.6 mmol)의 용액을 0℃에서 얼음 욕조에서 사전 냉각된 농축 HCl (9.00 mL, 108 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 교반하는 동안, 반응 혼합물을 45분 동안 HCl 기체로 버블링하였다. 냉각 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 61 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 일부의 HCl을 제거하기 위해 10분 동안 질소로 버블링하고, 0℃로 냉각하고, 소금물 (200 mL), 물 (50 mL), 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성 층을 물 (100 mL)로 희석하여 나머지 고체를 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 헥산 (0% 내지 60%) 중 MTBE를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 생성물을 황색 유성 고체로 얻었다. 라세미 혼합물을 조제용 키랄 HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250mm, 5 마이크론], 헥산 중 95% 에탄올로 용출, 18 mL/분의 유속, 2 mL 에탄올 중 약 100 mg의 로딩)을 통해 분리하여 원하는 제2 용출 거울상 이성질체 (4.50 g, 48.8%)를 점성 황색 오일로 얻었다. 용출된 제1 거울상 이성질체는 4.0분의 체류 시간을 가졌다. 용출된 제2 거울상 이성질체는 5.3분의 체류 시간을 가졌다.
제2 용출 거울상 이성질체 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). C10H10BrF3NO2 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 312.0, 314.0; 실측치: 312.0, 314.0.
단계 5. 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드
Figure pct00015
1,4-디옥산 (57.2 mL) 중 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 (3.57 g, 11.5 mmol) (실시예 1, 단계 4, 제2 용출 거울상이성질체)의 용액을 비스(피나콜라토)디보론 (3.49 g, 13.7 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (3.71 g, 37.8 mmol)로 처리하고 질소로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (0.482 g, 0.687 mmol)로 처리하고, 5분 동안 탈기하고, 2.5 시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, Celite®로 여과하고, 추가 에틸 아세테이트 (100 mL)로 헹구었다. 여과액을 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 폼(Foam)을 얻었다. 헥산 (0% 내지 100%) 중 MTBE를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (3.35 g, 81.5%)을 진한 황색 폼으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.30 (s, 12H). C16H22BF3NO4 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 360.2; 실측치: 360.1.
단계 6. 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드
1,4-디옥산 (133 mL) 중 3-브로모-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (7.50 g, 26.7 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드 (10.5 g, 29.4 mmol) (실시예 1, 단계 5)의 용액을 물 중 (53.4 mL, 53.4 mmol) 1.0 M 탄산 칼륨으로 처리하고, 질소로 5분 탈기하고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (3.27 g, 4.00 mmol)로 처리하고 질소로 추가 5분 탈기하고, 19 시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 소금물 (50 mL)로 처리하고, 셀라이트로 여과하고 셀라이트를 추가 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과액의 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 갈색 폼으로 농축하였다. 디클로로메탄 (0% 내지 10%) 중 MeOH를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 완전히 순수하지 않은 적색/갈색 폼으로 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄 (0% 내지 15%) 중 MeOH를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 재정제하여 원하는 생성물 여전히 완전히 순수하지 않은 주황색/갈색 폼으로 얻었다. 이 물질을 헥산 (0% 내지 100%) 중 에틸 아세테이트 (5% MeOH를 함유)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 재정제하여 원하는 생성물을 불순물을 여전히 함유하는 백색 폼으로 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄 (0% 내지 100%) 중 아세토니트릴 (5% MeOH를 함유)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 재정제하여 원하는 생성물 (4.67 g, 40.4%)을 백색 폼으로 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). C17H14F6N5O2 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 434.1; 실측치: 434.1.
실시예 2: 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IA (유리 염기)의 제조 및 특성화
2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 (0.050 g, 0.115 mmol)로 충진된 바이알을 이소프로필 아세테이트 (0.676 mL) / 헵탄 (1.34 mL)의 1:2 사전혼합 용액을 적가하면서 80℃에서 교반하였다. 2 mL를 첨가한 후 고체는 완전히 용해되지 않았고 일부는 바이알의 바닥에 남아있었다. 거의 모든 고체가 용해된 후, 새로운 고체가 유리 병 벽에 형성되었다. 80℃에서 2 시간동안 교반한 후 더 많은 고체가 형성되었다. 주위 온도로 냉각한 후 고체를 여과하고 헵탄으로 세척하였다. 고체를 수집하고 30분 동안 감압 하에 건조시켜 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 (형태 IA) (33.2 mg, 66.4%)를 백색 고체로 얻었다.
형태 IA는 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로 확인되었다. 형태 IA의 XRPD 패턴을 도 1에 나타내고 피크 데이터는 하기 표 1에 주어진다.
표 1. 형태 IA에 대한 XRPD 피크 데이터.
Figure pct00016
형태 IA의 DSC 분석은 개시 온도 191.9℃ 및 최대 193.2℃인 하나의 흡열 피크를 나타냈다. DSC 온도기록도는 도 2에 제공된다.
형태 IA의 TGA 분석은 샘플의 분해로 인한 200℃ 이상에서 상당한 중량 손실을 나타냈다. TGA 온도기록도는 도 3에 제공된다.
형태 IA는 무수, 비-용매화 결정질 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 3: 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IIA (유리 염기)의 제조 및 특성화
대략 100 mg의 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 유리 염기를 4 mL 투명 유리 바이알에서 1 mL의 이소프로필 아세테이트에 용해시켰다. 용액에, 2 mL의 헵탄을 주위 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 1 시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 공기 건조하여 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 (형태 IIA)를 얻었다.
형태 IIA는 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로 확인되었다. 형태 IIA의 XRPD 패턴은 도 4에 나타내고 피크 데이터는 하기 표 2에 주어진다.
표 2. 형태 IIA에 대한 XRPD 피크 데이터.
Figure pct00017
형태 IIA의 DSC 분석은 개시 온도 177.2℃ 및 최대 179.7℃인 하나의 흡열 피크를 나타냈다. DSC 온도기록도는 도 5에 제공된다.
형태 IIA의 TGA 분석은 샘플의 분해로 인한 200℃ 이상에서 상당한 중량 손실을 나타냈다. TGA 온도기록도는 도 6에 제공된다.
형태 IIA는 무수, 비-용매화 결정질 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 4: 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 결정질 형태 IIIA (유리 염기)의 제조 및 특성화
대략 72 mg의 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 유리 염기를 4 mL 투명 유리 바이알에서 1 mL의 MeOH에 용해시켰다. 용액을 주위 온도에서 증발 건조시켰다. MeOH 용매화물인, 생성된 고체를 진공 하에 60℃에서 밤새　건조하여　2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 (형태 IIIA)를 얻었다.
형태 IIIA는 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로 확인되었다. 형태 IIIA의 XRPD 패턴을 도 7에 나타내고 피크 데이터는 하기 표 3에 주어진다.
표 3. 형태 IIIA에 대한 XRPD 피크 데이터.
Figure pct00018
형태 IIIA의 DSC 분석은 개시 온도 134.3℃ 및 최대 143.0℃인 하나의 흡열 피크를 나타냈다. DSC 온도기록도는 도 8에 제공된다.
형태 IIIA의 TGA 분석은 샘플의 분해로 인한 200℃ 이상에서 상당한 중량 손실을 나타냈다. TGA 온도기록도는 도 9에 제공된다.
형태 IIIA는 무수, 비-용매화 결정질 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 5-6. 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00019
단계 1. 6,8-디브로모-3-이오도이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00020
DMF (12 mL) 중 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (0.50 g, 1.8 mmol) [콤비-블록스, OR-7964]의 용액에 N-이오도숙신이미드 (0.45 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 15.5 시간동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (DCM)에 흡수시켰다. 유기층을 물 및 포화 Na2S2O3 (aq)로 순차적으로 세척하였다. 그런 다음 유기층을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.64 g, 88%)로 얻었다. C6H3Br2IN3 (M+H)+에 대한 LCMS: 계산된 m/z = 401.8, 403.8, 405.8; 실측 401.8, 403.7, 405.6.
단계 2. 6-브로모-3-이오도-N-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민
Figure pct00021
iPrOH (11.9 mL) 중 6,8-디브로모-3-이오도이미다조[1,2-a]피라진 (1.67 g, 3.57 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.24 mL, 7.13 mmol), 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (0.512 mL, 3.92 mmol)의 용액을 1 시간동안 110℃에서 마이크로파로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 응고된 반응 혼합물을 이소프로판올 (75 mL) 및 물 (19 mL)로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 추가 정제 없이 사용하는 원하는 생성물 (1.41 g, 86.1%)을 얻었다. C14H13BrIN4O (M+H)+에 대한 LCMS: 계산된 m/z = 458.9, 460.9; 실측 459.0, 461.0.
단계 3. 6-브로모-3-이오도이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 트리플루오로아세테이트
Figure pct00022
트리플루로오아세트산(TFA, 14.8 mL) 중 6-브로모-3-이오도-N-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (2.72 g, 5.92 mmol)의 용액을 5.5 시간동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 아세토니트릴 (2x)로 희석한 후 재농축하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (12 mL)로 희석하고 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 슬러리를 헥산 (12 mL) 적가로 희석하고 75분 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 추가 정제 없이 사용하는 원하는 생성물 (2.03 g, 75.7%)을 얻었다. C6H5BrIN4 (M+H)+에 대한 LCMS: 계산된 m/z = 338.9, 340.9; 실측 338.8, 340.8.
단계 4. 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올
Figure pct00023
테트라히드로푸란 (22.5 mL) 중 1-(3-브로모-4-메틸페닐)에탄-1-온 (1.20 g, 5.63 mmol) [Aldrich, 579734]의 용액을 0℃에서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.00 mL, 6.76 mmol) [Aldrich, 488712]으로 처리하고 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (0.282 mL, 0.282 mmol) 중 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하고 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 추가 테트라히드로푸란 (6.76 mL, 6.76 mmol) 중 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 소금물로 (2 x 75 mL) 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조잔류물을 얻었다. 헥산 (0% - 30%) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (1.54 g, 96.7%)을 황색 오일로 얻었다. C10H9BrF3 (M-OH)+에 대한 LCMS: m/z = 265.0, 267.0; 실측치: 264.9, 267.0.
단계 5. 1,1,1-트리플루오로-2-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올
Figure pct00024
테트라히드로푸란 (4.95 mL) 중 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올 (0.252 g, 0.890 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.294 g, 1.16 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.288 g, 2.94 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드 (0.025 g, 0.036 mmol)로 처리하고, 추가 5분 동안 질소로 탈기하고, 20분 동안 마이크로파로 135℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 헹군 0.5 마이크로미터 카트리지를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 및 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조잔류물을 얻었다. 헥산 (0% - 50%) 중 에테르를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (272 mg, 92.5%)을 무색 오일로서 얻었다. C16H23BF3O3 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 331.2; 실측치: 331.2.
단계 6. 2-(3-(8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올
Figure pct00025
에탄올 (12.6 ml) 중 6-브로모-3-이오도이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 트리플루오로아세테이트 (단계 3, 0.855 g, 1.89 mmol), 1,1,1-트리플루오로-2-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올 (단계 5; 0.623 g, 1.89 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.131 g, 0.113 mmol)의 혼합물을 2.0 M 물 중 탄산나트륨 (1.89 ml, 3.77 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 질소로 탈기하고, 2 시간동안 130℃에서 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 에탄올을 제거하기 위해 부분적으로 농축하고 에틸 아세테이트 및 물 로 희석하였다. 고체를 여과로 제거하고 여과액의 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조잔류물을 얻었다. 디클로로메탄 (0% - 2%) 중 메탄올을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (610 mg, 77.8%)을 백색 폼으로 얻었다. C16H15BrF3N4O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 415.0, 417.0; 실측치: 415.0, 417.0.
단계 7. 메틸 8-아미노-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
Figure pct00026
메탄올 (16.1 ml) 중 2-(3-(8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올 (단계 6; 0.250 g, 0.602 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.336 ml, 2.41 mmol)으로 처리하고, 질소로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 Pd(dppf)2CH2Cl2 (0.049 g, 0.060 mmol)로 처리하고, 질소로 추가 5분 동안 탈기하고, 3분 동안 반응 표면 아래를 통해 기체를 버블링하여 CO로 포화시키고, 밤새 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 생성된 적색 오일을 에틸 아세테이트, 물, 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2x)로 재추출하였다. 조합된 유기층을 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 디클로로메탄 (0% - 4%) 중 메탄올을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (158 mg, 66.5%)을 호박색 유성 고체로 얻었다. C18H18F3N4O3 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 395.1; 실측치: 395.1.
단계 8. 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
THF (3.38 mL) 중 메틸 8-아미노-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트 (단계 7, 0.080 g, 0.203 mmol)의 용액을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.181 g, 2.03 mmol)에 이어 트리메틸알루미늄 (0.507 mL, 1.01 mmol) (톨루엔 중 2 M)로 처리한 후 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 트리메틸알루미늄 (0.70 ml, 1.40 mmol) (톨루엔 중2 M)로 처리하고 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올로 희석하고, Celite® 패드로 여과하였다. MeOH (2x)로 헹군 후, 여과액을 호박색 오일로 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)를 통한 정제 거울상 이성질체의 혼합물인 유성 고체 (26 mg, 28%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 라세미 혼합물을 조제용 키랄 HPLC를 통해 분리하였다 (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250mm, 5 마이크론], 헥산 중 12% 에탄올로 용리, 18 mL/분의 유속, 800 μL 에탄올 중 ~ 8 mg 로딩). 용출된 제1 피크는 11.9분의 체류 시간을 가졌다 (실시예 1; 거울상 이성질체 1).용출된 제2 피크는 16.1분의 체류 시간을 가졌다 (실시예 2, 거울상 이성질체 2).
실시예 5 (거울상 이성질체 1): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.09 (s, 6H). C21H25F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 452.2; 실측치: 452.1.
실시예 6 (거울상 이성질체 2): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.09 (s, 6H). C21H25F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 452.2; 실측치: 452.2.
실시예 7: 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드, 결정질 형태 IB (유리 염기)의 제조 및 특성화
둥근 바닥　플라스크를 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 (실시예 6, 단계 8의 거울상 이성질체 2; 184 g, 408 mmol) 및 이소프로필 아세테이트 (950 mL)로 충진하였다. 혼합물을 1 시간동안 80℃에서 교반하고, 실온 (RT)으로 냉각하고, 밤새 RT에서 교반하였다. 고체를 수집하여 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 (형태 IB, 152 g, 82.8%)를 얻었다.
형태 IB는 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로 확인되었다. 형태 IB의 XRPD 패턴은 도 10에 나타내고 피크 데이터는 하기 표 4에 주어진다.
표 4. 형태 IB에 대한 XRPD 피크 데이터.
Figure pct00027
형태 IB의 DSC 분석은 개시 온도 172.2℃ 및 최대 174.2℃인 하나의 흡열 피크를 나타낸다. DSC 온도기록도는 도 11에 제공된다. 형태 IB는 무수, 비-용매화 결정질 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 8: 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드, 결정질 형태 IIB (유리 염기)의 제조 및 특성화
바이알을 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 (실시예 6, 단계 8의 거울상 이성질체 2; 252 mg, 0.559 mmol) 및 이소프로필 아세테이트 (1.25 mL)로 충진하고 고체를 천천히 용해시켰다. 혼합물을 고체가 지속할 때까지 헵탄 (0.35 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 80℃에서 가열하고 밤새 RT에서 교반하였다. 고체를 수집하여 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 (형태 IIB, 116 mg, 46.0%)를 얻었다.
형태 IIB는 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로 확인되었다. 형태 IIB의 XRPD 패턴은 도 12에 나타내고 피크 데이터는 하기 표 5에 주어진다.
표 5. 형태 IIB에 대한 XRPD 피크 데이터.
Figure pct00028
형태 IIB의 DSC 분석은 개시 온도 161.7℃ 및 최대 165.4℃를 갖는 하나의 흡열 피크를 나타낸다. DSC 온도기록도는 도 8에 제공된다. 형태 IIB는 무수, 비-용매화 결정질 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 9. 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d 3 )-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
Figure pct00029
단계 1. 1-(4-(메틸-d 3 )페닐)에탄-1-온
Figure pct00030
DMF (10.2 mL) 및 물 (2.03 mL) 중 (4-아세틸페닐)보론산 (1.00 g, 6.10 mmol) [Aldrich, 470821], 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (0.108 g, 0.152 mmol), 및 플루오르화세슘(3.24 g, 21.4 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하고, 이오도메탄-d3 (1.44 mL, 23.2 mmol)로 처리하고 밤새 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 (60-70 토르, 25℃ 욕조) 추가 정제 없이 사용하는 원하는 생성물 (546 mg, 65.3%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H). C9H8D3O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 138.1; 실측치: 138.1.
단계 2. 1-(3-브로모-4-(메틸-d 3 )페닐)에탄-1-온
Figure pct00031
디클로로메탄 (24 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (13.6 g, 102 mmol)의 현탁액을 5분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하여 1-(4-(메틸-d3)페닐)에탄-1-온 (6.35 g, 46.3 mmol)로 처리하였다. 주사기의 잔류 물질을 디클로로메탄 (7.0 mL)으로 헹구고 반응 혼합물을 적가하였다. 초기 발열 후 반응 혼합물을 3분 동안 실온으로 냉각되도록 두고, 5분 동안 35℃에서 교반하고, 5분에 걸쳐 적가하여 브로민 (2.38 mL, 46.3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반한 다음 디클로로메탄 (50 mL), 1 N HCl (100 mL), 및 얼음의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 잔류 반응 혼합물을 추가 디클로로메탄과 함께 디클로로메탄/HCl/얼음 혼합물로 헹구었다. 혼합물을 실온 (rt)으로 가온하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 75 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 소금물로 세척하였다. 중탄산나트륨 및 소금물 세척액은 생성물을 함유하고 이들을 합치고, 1M HCl로 산성화하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모두 합하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 황색 오일로 농축하였다. 헥산 (0% - 15%) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로 원하는 생성물 (9.08 g, 90.8%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). C9H7D3BrO (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 216.0, 218.0; 실측치: 216.0, 218.0.
단계 3. 2-(3-브로모-4-(메틸-d 3 )페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올
Figure pct00032
테트라히드로푸란 (168 mL) 중 1-(3-브로모-4-(메틸-d3)페닐)에탄-1-온 (9.08 g, 42.0 mmol)의 용액을 0℃에서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (8.07 mL, 58.8 mmol) [Aldrich, 488712]으로 처리하고 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (2.10 mL, 2.10 mmol) 중 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 0℃에서 처리하고 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (12.6 mL, 12.6 mmol) 및 물 (9.8 mL) 중 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조잔류물을 얻었다. 헥산 (0% - 20%) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로 원하는 생성물 (13.3 g, 111%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.41 (br s, 1H), 1.76 (s, 3H).
단계 4. 1,1,1-트리플루오로-2-(4-(메틸-d 3 )-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올
Figure pct00033
디옥산 (24 mL) 중 비스(피나콜라토)디보론 (12.8 g, 50.2 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (8.63 ml, 138 mmol)의 현탁액을 2-(3-브로모-4-(메틸-d3)페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올 (13.3 g, 41.8 mmol)로 처리하였다. 잔류 2-(3-브로모-4-(메틸-d3)페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올을 디옥산 (106 mL)으로 헹구고 10분 동안 질소로 탈기한 반응 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (1.16 g, 1.67 mmol)로 처리하고, 질소로 추가 10분 동안 탈기하고, 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 질소로 5분 동안 탈기하고, 추가 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (1.16 g, 1.67 mmol)로 처리하고, 질소로 추가 5분 동안 탈기하고, 4 시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고 THF 및 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과액을 1:1 물/소금물 (300 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 헥산 (0% - 20%) 중 MTBE를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로 원하는 생성물 (14.4 g, 84.7%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). C16H20D3BF3O3 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 334.2; 실측치: 334.3.
단계 5. 2-(3-(8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-(메틸-d 3 )페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올 (라세미 혼합물)
Figure pct00034
디옥산 (178 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-2-(4-(메틸-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올 (14.5 g, 35.6 mmol)의 용액을 6-브로모-3-이오도이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (12.1 g, 35.6 mmol)로 처리하고, 질소로 5분 동안 탈기하고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (5.81 g, 7.11 mmol)로 처리하고, 질소로 추가 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 물 중 1.0 M 탄산칼륨 (107 ml, 107 mmol)로 처리하고, 질소로 5분 동안 탈기하고, 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite®로 여과하였다. Celite®를 에틸 아세테이트 및 물로 헹구었다. 여과액을 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 짙은 오일로 농축하였다. 디클로로메탄 (0% - 5%) 중 메탄올을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 (0% - 100%) 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 재정제하여 원하는 생성물 (13.8 g, 92.8%)을 얻었다. C16H12D3BrF3N4O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 418.1, 420.1; 실측치: 418.0, 420.0.
단계 6. 2-(3-(8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-(메틸-d 3 )페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올의 제2 용출 거울상이성질체
Figure pct00035
2-(3-(8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-(메틸-d3)페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올의 라세미 혼합물을 조제용 키랄 HPLC를 통해 분리하였다 (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250mm, 5 마이크론], 헥산 중 20% 에탄올로 용리, 20 mL/분의 유속, 4 mL 에탄올 중 ~ 200 mg 로딩). 용출된 제1 피크는 9.6분의 체류 시간을 가졌다. 용출된 제2 피크는 14.6분의 체류 시간을 가졌다.
피크 2 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 1.71 (s, 3H). C16H12D3BrF3N4O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 418.1, 420.1; 실측치: 418.0, 420.0.
단계 7. 메틸 8-아미노-3-(2-(메틸-d 3 )-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체 제조)
Figure pct00036
메탄올 (163 mL) 및 DMF (40.7 mL) 중 2-(3-(8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-(메틸-d3)페닐)-1,1,1-트리플루로오프로판-2-올 (단계 6의 피크 2, 4.95 g, 48.9 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (6.81 mL, 48.9 mmol)으로 처리하고, 질소로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 Pd(dppf)2CH2Cl2 (0.998 g, 1.22 mmol)로 처리하고, 질소로 추가 5분 동안 탈기하고, 3분 동안 반응 표면 아래를 통해 기체를 버블링함으로써 CO로 포화시키고, 밤새 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3x)로 재추출하였다. 조합된 유기층을 물, 포화 염화암모늄 용액, 및 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 디클로로메탄 (0% - 5%) 중 메탄올을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체로 원하는 생성물 (4.49 g, 92.4%)을 얻었다. C18H15D3F3N4O3 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 398.1; 실측치: 398.3.
단계 8. 8-아미노-3-(2-(메틸-d 3 )-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복실산 (단일 거울상이성질체 제조)
Figure pct00037
메탄올 (113 mL) 중 메틸 8-아미노-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트 (4.49 g, 11.3 mmol) (단계 7의 단일 거울상 이성질체)의 용액을 1.0 M 수산화나트륨 (56.5 mL, 56.5 mmol)으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올을 제거하기 위해 농축하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL, 이어서 20 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 추가 1.0 M 수산화나트륨 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 염기 수성 층을 시트르산 (7.6 g)으로 pH ~ 5로 조정하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 소금물로 희석하고 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하여 추가 정제 없이 사용하는 황갈색 고체로 원하는 생성물 (4.06 g, 93.8%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (br s, 2H), 6.66 (s, 1H), 1.71 (s, 3H). C17H13D3F3N4O3 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 384.1; 실측치: 384.2.
단계 9. 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d 3 )-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
DMF (106 mL) 중 8-아미노-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복실산 (4.06 g, 10.6 mmol) (단계 8의 단일 거울상 이성질체)의 용액을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (1.44 g, 16.2 mmol) [Ark Pharm, AK-37803] 및 HATU (6.16 g, 16.2 mmol)로 처리하고, 15분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (4.43 mL, 31.8 mmol)으로 처리하고, 3.5 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL) 및 소금물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 포화 염화암모늄 (150 mL), 11% 탄산나트륨 (150 mL), 및 소금물 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 호박색 오일로 농축하였다. 디클로로메탄 (0% - 5%) 중 메탄올을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (4.28 g, 89.0%)을 폼으로 얻었다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.10 (s, 6H). C21H22D3F3N5O3 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 455.2; 실측치: 455.2.
실시예 10: 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드, 결정질 형태 IC (유리 염기)의 제조 및 특성화
둥근 바닥을 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 (4.60 g, 10.1 mmol) 및 80℃에서 가열된 이소프로필 아세테이트 (25.5 mL)로 충진하였다. 혼합물을 80℃에서 교반하고 고체가 5분 내에 형성되기 시작했다. 혼합물을 1 시간동안 80℃에서 교반하였다. 열을 중단하고 혼합물을 실온으로　냉각하면서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 추가 깔때기에서 35분에 걸쳐 적가하며 헵탄 (25.5 mL)으로 처리하고 40분 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 수집하고, 1:1 이소프로필 아세테이트 / 헵탄 (10 mL)으로 세척하고 24 시간동안 60℃에서 감압하에 건조하여 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 (형태 I) (4.16 g, 90.4%)를 얻었다.
형태 IC는 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로 확인되었다. 형태 IC의 XRPD 패턴은 도 14에 나타내고 피크 데이터는 하기 표 6에 주어진다.
표 6. 형태 IC에 대한 XRPD 피크 데이터.
Figure pct00038
형태 IC의 DSC 분석은 개시 온도 173.4℃ 및 최대 179.0℃인 하나의 흡열 피크를 나타낸다. DSC 온도기록도는 도 15에 제공된다. 형태 IC는 무수, 비-용매화 결정질 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 11. 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화수소산 (HBr) 염
2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 유리 염기 (98.81 mg)를 4 mL 투명 유리 바이알에서 2.5 mL의 메탄올에 용해시켰다. 용액에, 42.4 μL의 6M 수성 HBr 용액 (1.2 당량)을 첨가하고 잘 혼합하였다. 용액을 실온에서 증발시켜 HBr 염 결정을 얻었다.
실시예 12. 단일 결정 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화수소산 (HBr) 염의 특성화
결정 데이터: C35 H32 Br2 F12 N10 O5, 메탄올에서, 무색, 불규칙한 판상, ~0.450 x 0.210 x 0.060 mm, 단사정계, C2, a = 20.055(7) Å, b = 10.115(4) Å, c = 21.363(8) Å, 베타 = 94.953(7), Vol = 4318(3) Å3, Z = 4 , T = -40℃, 화학식량= 1060.52, 밀도 = 1.631 g/cm3, μ(Mo) = 1.98mm-1.
데이터 수집: 데이터 수집은 브루커 SMART APEX-II CCD 시스템을 사용하여 수행하였음, MoKalpha 방사선, 표준 초점 튜브, 양극 전력 = 50 kV x 30 mA, 결정 대 판 거리 = 5.0 cm, 512 x 512 픽셀/프레임, 빔 센터 = (259.19,253.13), 총 프레임 = 2635, 진동/프레임 = 0.50°, 노출/프레임 = 40.1 초/프레임, SAINT 통합, hkl min/max = (-26,26,-12,13,-27,27), shelx에 대한 데이터 입력 = 38968 , 고유 데이터 = 9756 , 2-세타 범위 = 4.51 내지 55.43°, 2-세타 55.43에 대한 완전성 = 99.60%, R(int-xl) = 0.0672, SADABS 보정 적용.
솔루션 및 정제: 결정　구조는 XS(Shelxtl)를 사용하여 해결하고 shelxtl 소프트웨어 패키지를 사용하여 정제하였다. 정제는 F2 상의 전체 행렬 최소 제곱, Int. Tab. Vol C 표 4.2.6.8 및 6.1.1.4의 산란 계수, 데이터 수 = 9756 , 제한의 수 = 1, 매개변수의 수 = 584, 데이터/매개변수 비율 = 16.71, F2의 적합도 = 1.14, R 지수 [I>4sigma(I)] R1 = 0.0648, wR2 = 0.1560, R 지수 (모든 데이터) R1 = 0.1004, wR2 = 0.1719, 최대 차이 피크 및 홀 = 1.795 및 -0.642 e/Å3, 정제된 플랙 매개변수 = 0.038(6)에 의한다. 모든 수소 원자를 라이딩 모델을 사용하여 최적화하였다. 표 7은 원자 좌표 (x104) 및 등가 등방성 변위 매개변수 (Å2 x 103)를 나타낸다. U(eq)는 직교 Uij 텐서의 흔적의 1/3으로 정의된다. 표 8은 결합 길이 [Å] 및 각도 [deg]를 나타낸다. 표 9는 이방성 변위 매개변수 (Å2 x 103)를 나타낸다.
결과: 이 분석은 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화수소산염의 구조를 확인하였다. 비대칭 단위는 도 16a-16b에 나타낸 바와 같이, 2개의 분자의 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드, 전하 균형을 맞추기 위한 2개의 브로마이드, 및 하나의 메탄올 용매 분자를 함유한다. 거울상 이성질체 설정은 0.038(6)로 정제된 플랙 매개변수를 기초로 한다. 이 연구는 키랄 센터 C15 = S- 및 C35 = S-에서 절대 배열을 결정하였다.
표 7.
Figure pct00039
Figure pct00040
표 8.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
표 9.
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 A. THP-1 RPS6 ELISA 분석
세포 용해물에서 인산화된 리보솜 단백질 S6 (RPS6)을 측정하기 위해, THP-1 세포 (인간 급성 단핵구 백혈병)를 ATCC (Manassas, VA)로부터 구입하고 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA)를 사용하여 RPMI에서 유지하였다.　분석을 위해, THP-1 세포를 밤새 RPMI에서 혈청 고갈시키고, 그런 다음 농도 범위의 시험 화합물의 존재 또는 부재로, 96-웰 평평한 바닥 조직 배양 처리 플레이트 (Corning, Corning, NY)로 RPMI (90 μL 중 2x105 세포/웰) 내에 두었다. 덮인 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 배양하고 그런 다음 10 nM MCP-1(MYBioSource, San Diego, CA)를 사용하거나 사용하지 않고 37℃, 5% CO2에서 15분 동안 처리하였다. 플레이트를 1600 RPM에서 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 세포를 습식 얼음에서 30분 동안 프로테아제 억제제 (Calbiochem/EMD, Germany), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL)와 함께 용해 완충액 (Cell Signaling, Danvers, MA)에서 용해시켰다. 세포 용해물은 검사 전 -80℃에서 동결하였다. 용해물은 인간/마우스/랫트 포스포-RPS6 ELISA에서 검사한다 (R&D Systems, Inc. Minn, MN). 플레이트를 540의 파장 보정으로 450 nm로 설정된 마이크로플레이트 판독기 (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA)를 사용하여 측정한다. IC50 측정은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 억제제 퍼센트 억제 곡선 대 억제제 농도의 로그를 피팅시켜 수행한다.
실시예 B. PI3K-γ 섬광 근접 분석
재료
[γ-33P]ATP (10 mCi/mL) 및 맥아응집소 (WGA) YSi SPA 섬광 비드를 Perkin-Elmer (Waltham, MA)로부터 구입하였다. 지질 키나아제 기질, D-myo-포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-디-O-옥타노일글리세릴, 3-O-포스포 연결된 (PIP2), CAS 204858-53-7을 Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)로부터 구입하였다. PI3Kγ (p110γ) 재조합 인간 단백질을 Life technology (Grand Island, NY)로부터 구입하였다. ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS 및 CHAPS는 SigmaAldrich (St. Louis, MO)로부터 구입하였다.　
키나아제 반응을 25 μL의 최종 부피에서 Thermo Fisher Scientific의 폴리스티렌 384-웰 Greiner Bio-one 백색 플레이트에서 수행하였다. 억제제를 우선 DMSO에서 연속적으로 희석하고 다른 반응 성분을 첨가하기 전에 플레이트 웰에 첨가하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 2%였다. PI3Kγ 분석을 실온에서 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT 및 CHAPS 0.03%에서 수행하였다. ATP의 첨가에 의해 반응을 개시하고, 최종 반응 혼합물은 20 μM PIP2, 2 μM ATP, 0.5 μCi [γ-33P] ATP, 13 nM PI3Kγ로 이루어졌다. 반응을 120분 동안 배양하고 급랭 완충액에 현탁된 40 μL SPA 비드를 첨가하여 종결시켰다: 163 mM 인산칼륨 pH 7.8, 20% 글리세롤, 25 mM EDTA. SPA 비드의 최종 농도는 1.0 mg/mL이었다. 플레이트 밀봉 후, 플레이트를 실온에서 밤새 진탕시키고 10분 동안 1500 rpm에서 원심분리하고, 생성물의 방사능을 Topcount (Perkin-Elmer) 상의 섬광 계수로 측정하였다. IC50 측정은 GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 용매　제어 활성　퍼센트 곡선 대 억제제 농도의 로그를 피팅시켜 수행하였다.
실시예 C. PI3Kδ 섬광 근접 분석
재료
[γ-33P]ATP (10 mCi/mL) 및 맥아응집소 (WGA) YSi SPA 섬광 비드를 Perkin-Elmer (Waltham, MA)로부터 구입하였다. 지질 키나아제 기질, D-myo-포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-디-O-옥타노일글리세릴, 3-O-포스포 연결된 (PIP2), CAS 204858-53-7을 Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)로부터 구입하였다. PI3Kδ (p110δ/p85α) 재조합 인간 단백질을 Eurofins (St Charles, MO)로부터 구입하였다. ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS 및 CHAPS를 SigmaAldrich (St. Louis, MO)로부터 구입하였다.　
키나아제 반응을 25 μL의 최종 부피에서 Thermo Fisher Scientific의 폴리스티렌 384-웰 Greiner Bio-one 백색 플레이트에서 수행하였다. 억제제를 우선 DMSO에서 연속적으로 희석하고 다른 반응 성분을 첨가하기 전에 플레이트 웰에 첨가하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 2%였다. PI3Kδ 분석을 실온에서 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT 및 CHAPS 0.03%에서 수행하였다. ATP의 첨가에 의해 반응을 개시하고, 최종 반응 혼합물은 20 μM PIP2, 2 μM ATP, 0.5 μCi [γ-33P] ATP, 3.4 nM PI3Kδ로 이루어졌다. 반응을 120분 동안 배양하고 급랭 완충액에 현탁된 40 μL SPA 비드를 첨가하여 종결시켰다: 163 mM 인산칼륨 pH 7.8, 20% 글리세롤, 25 mM EDTA. SPA 비드의 최종 농도는 1.0 mg/mL이었다. 플레이트 밀봉 후, 플레이트를 실온에서 밤새 진탕시키고 10분 동안 1500 rpm에서 원심분리하고, 생성물의 방사능을 Topcount (Perkin-Elmer) 상의 섬광 계수로 측정하였다. IC50 측정은 GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 용매　제어 활성　퍼센트 곡선 대 억제제 농도의 로그를 피팅시켜 수행하였다.
실시예 1, 5, 6 및 9의 화합물을 실시예 A, B 및 C에 기술된 분석법으로 시험하였고, 하기 표 A에 나타낸 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 A. IC 50 값
Figure pct00046
+ ≤100 nM의 IC50를 지칭함; ++ ≤500 nM의 IC50를 지칭함; +++ < 2000 nM의 IC50를 지칭함; ++++ ≥2000 nM의 IC50를 지칭함.
# ≤100 nM의 IC50를 지칭함; ## ≤500 nM의 IC50를 지칭함; ### < 1000 nM의 IC50를 지칭함; #### ≥1000 nM의 IC50를 지칭함.
본원에 기술된 것에 더하여, 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변경은 또한 첨부된 청구 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보를 포함하는 각 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

Claims (131)

  1. 화합물 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 무수이고 비-용매화된 결정질 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 형태 IA인 결정질 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 8.6°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 9.5°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 8.6°±0.2°; 9.5°±0.2°; 10.3°±0.2°; 13.0°±0.2°; 13.6°±0.2°; 14.2°±0.2°; 및 14.9°±0.2°.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크 중 4 개 이상을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 8.6°±0.2°; 9.5°±0.2°; 10.3°±0.2°; 13.0°±0.2°; 13.6°±0.2°; 14.2°±0.2°; 14.9°±0.2°; 17.3°±0.2°; 19.2°±0.2°; 20.6°±0.2°; 24.0°±0.2°; 및 28.7°±0.2°.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 193℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 온도기록도 (DSC)를 갖는 결정질 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열 중량 측정 분석 (TGA)을 갖는 결정질 형태.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 형태 IIA인 결정질 형태.
  13. 제1항, 제2항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 9.1°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  14. 제1항, 제2항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 11.1°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  15. 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 12.6°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  16. 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 13.5°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  17. 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 9.l°±0.2°; 11.1°±0.2°; l2.6°±0.2°; 및 13.5°±0.2°.
  18. 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크 중 4개 이상을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 9.1°±0.2°; 11.1°±0.2°; 12.6°±0.2°; 13.5°±0.2°; 18.0°±0.2°; 19.0°±0.2°; 20.5°±0.2°; 및 21.9°±0.2°.
  19. 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  20. 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약 180℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
  21. 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 온도기록도 (DSC)를 갖는 결정질 형태.
  22. 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 열 중량 분석 (TGA)을 갖는 결정질 형태.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 형태 IIIA인 결정질 형태.
  24. 제1항, 제2항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 8.1°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  25. 제1항, 제2항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 10.6°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  26. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 13.5°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  27. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 8.1°±0.2°; 10.6°±0.2°; 13.5°±0.2°; 및 14.2°±0.2°.
  28. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크 중 4개 이상을 포함하는 X 선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 8.1°±0.2°; 10.6°±0.2°; 13.5°±0.2°; 14.2°±0.2°; 16.4°±0.2°; 17.1°±0.2°; 17.9°±0.2°; 20.3°±0.2°; 및 24.1°±0.2°.
  29. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  30. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약 143℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
  31. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 온도기록도 (DSC)을 갖는 결정질 형태.
  32. 제1항, 제2항 및 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 열 중량 분석 (TGA)을 갖는 결정질 형태.
  33. 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드의 결정질 형태.
  34. 제33항에 있어서, 무수이고 비-용매화된 결정질 형태.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 형태 IB인 결정질 형태.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 6.2°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 15.6°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 6.2°±0.2°; 10.4°±0.2°; 11.4°±0.2°; 11.6°±0.2°; 12.0°±0.2°; 13.9°±0.2°; 14.4°±0.2°; 15.6°±0.2°; 16.7°±0.2°; 20.7°±0.2°; 및 23.2°±0.2°.
  39. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크 중 4개 이상을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 6.2°±0.2°; 10.4°±0.2°; 11.4°±0.2°; 11.6°±0.2°; 12.0°±0.2°; 13.9°±0.2°; 14.4°±0.2°; 15.6°±0.2°; 16.0°±0.2°; 16.7°±0.2°; 20.7°±0.2°; 및 23.2°±0.2°.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약 174℃에서 최대 값을 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
  42. 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 온도기록도 (DSC)를 갖는 결정질 형태.
  43. 제33항 또는 제34항에 있어서, 형태 IIB인 결정질 형태.
  44. 제33항, 제34항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 4.2°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  45. 제33항, 제34항, 제43항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 13.3°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  46. 제33항, 제34항 및 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 17.0°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  47. 제33항, 제34항 및 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 18.8°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  48. 제33항, 제34항 및 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 4.3°±0.2°; 7.4°±0.2°; 13.3°±0.2°; 및 15.3°±0.2°.
  49. 제33항, 제34항 및 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크 중 4개 이상을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 4.3°±0.2°; 7.4°±0.2°; 13.3°±0.2°; 15.3°±0.2°; 15.5°±0.2°; 17.0°±0.2°; 17.2°±0.2°; 18.8°±0.2°; 및 20.1°±0.2°.
  50. 제33항, 제34항 및 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  51. 제33항, 제34항 및 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 약 165℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
  52. 제33항, 제34항 및 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 온도기록도 (DSC)를 갖는 결정질 형태.
  53. 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드의 결정질 형태.
  54. 제53항에 있어서, 무수이고 비-용매화된 결정질 형태.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 형태 IC인 결정질 형태.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 6.2°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 11.9°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 6.2°±0.2°; 10.4°±0.2°; 11.3°±0.2°; 11.9°±0.2°; 및 12.5°±0.2°.
  59. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 2θ 측면에서 하기 피크 중 4개 이상을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태: 6.2°±0.2°; 10.4°±0.2°; 11.3°±0.2°; 11.9°±0.2°; 12.5°±0.2°; 13.8°±0.2°; 14.4°±0.2°; 15.6°±0.2°; 16.0°±0.2°; 16.7°±0.2°; 20.7°±0.2°; 및 21.2°±0.2°.
  60. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 약 179℃에서 최대를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
  62. 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 온도기록도 (DSC)을 갖는 결정질 형태.
  63. 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화 수소산 염인 염.
  64. 제63항에 있어서, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 대 브롬화 수소산의 1 : 1 화학양론 비인 염.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 실질적으로 단리된 염.
  66. 제63항 또는 제64항에 있어서, 결정질 형태인 염.
  67. 제66항에 있어서, 용매화된 결정질 형태인 결정질 형태.
  68. 제67항에 있어서, 메탄올 용매화물 결정질 형태인 결정질 형태.
  69. 제1항 내지 제62항, 제67항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 단리된 결정질 형태.
  70. 제1항 내지 제62항 및 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항의 염을 포함하는 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  72. PI3Kγ 키나제의 활성을 억제하는 방법으로, 상기 키나제를 제1항 내지 제62항 및 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 결정질 형태가 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ 중 하나 이상과 비교하여 PI3Kγ에 대해 선택적 억제제인 방법.
  74. 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로, 상기 질환 또는 장애가 PI3Kγ 키나제의 비정상적 발현 또는 활성과 연관되고 상기 방법이 제1항 내지 제62항 및 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항의 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 자가면역 질환 또는 장애, 암, 심혈관 질환 또는 신경 퇴행성 질환인 방법.
  76. 제74항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 폐암, 흑색종, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 색암, 자궁내막암, 방광암, 피부암, 자궁암, 신장암, 위암, 정상피종, 기형암종, 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 또는 육종인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 육종이 아스킨 종양, 포도상육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 혈관내피종, 악성 신경초종, 골육종, 폐포 연부 육종, 혈관육종, 낭포육종, 융기피부섬유육종, 데스모이드 종양, 결합조직성 소원형세포종양, 상피모양육종, 골격외 연골육종, 골격외 골육종, 섬유육종, 위장 간질 종양 (GIST), 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프육종, 악성말초신경초종양 (MPNST), 신경섬유육종, 횡문근육종, 활막육종, 또는 미분화 다형육종인 방법.
  78. 제74항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 급성 골수성 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 소림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종, T-세포 급성 림프모구 백혈병 (T-ALL), 피부 T-세포 림프종, 거대 과립성 림프구성 백혈병, 성숙 (말초) t-세포 신생물 (PTCL), 역형성거대세포림프종 (ALCL), 또는 림프모구 림프종인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 성숙 (말초) t-세포 신생물 (PTCL)이 T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 과립성 림프구성 백혈병, 공격적 NK-세포 백혈병, 용상진균증/세자리 증후군, 역형성거대세포림프종 (T-세포 유형), 장병증 유형 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 또는 혈관면역모구 T-세포 림프종인 방법.
  80. 제78항에 있어서, 상기 역형성거대세포림프종 (ALCL)이 전신 ALCL 또는 원발성 피부 ALCL인 방법.
  81. 제74항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 버킷 림프종, 급성 골수모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 모양 세포 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 색소성 건피증, 각질세포종, 림프형질세포성 림프종, 결절외 변연부 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 전림프구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 골수섬유증, 점막관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B-세포　림프종, 림프종양 육아종증, 비장 변연부 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 형질 세포 백혈병, 골수외 형질세포종, 잠재성 골수종 (일명 무증상 골수종), 의미불명의 단클론 감마글로블린병증 (MGUS), 또는 미만성 거대 B 세포 림프종인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 비호지킨 림프종 (NHL)이 재발된 NHL, 불응성 NHL, 반복 여포성 NHL, 무통성NHL (iNHL), 또는 공격적 NHL (aNHL)인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 상기 미만성 거대 B 세포 림프종은 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 거대 B 세포 림프종, 또는 배아 중심 B 세포 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종인 방법.
  84. 제81항에 있어서, 상기 버킷 림프종이 풍토성 버킷 림프종, 산발성 버킷 림프종, 또는 버킷 유사 림프종인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 천식, 알레르기, 알레르기성 비염, 췌장염, 건선, 아나필락시스, 사구체신염, 염증성 장 질환, 혈전증, 수막염, 뇌염, 당뇨병성 망막증, 양성 전립선 비대, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 골관절염, 재협착증, 또는 죽상동맥경화증인 방법.
  86. 제84항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 심장 비대, 심장 근세포 기능장애, 급성 관동맥 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 고혈압, 허혈, 허혈-재관류,　혈관 수축, 빈혈, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 이식 거부, 신장 질환, 아나필락시스 쇼크 섬유증, 골격근 위축, 골격근 비대, 혈관 신생, 패혈증, 이식편대 숙주 질환, 동종 또는 이종 이식, 사구체 경화증, 진행성 신장 섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반병 (ITP), 특발성 폐 섬유증, 자가 면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 천포창, 또는 막성 신병증인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 특발성 혈소판 감소성 자반병 (ITP)은 재발된 ITP 또는 불응성 ITP인 방법.
  88. 제86항에 있어서, 상기 혈관염은 베체트 병, 코건 증후군, 거대 세포 동맥염, 류마티스성 다발근통 (PMR), 타카야수 동맥염, 버거병 (폐색성혈전혈관염), 중추 신경계 혈관염, 가와사키 병, 결절다발성 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 혼합 한랭글로불린혈증 혈관염 (본래 또는 간염 C 바이러스 (HCV)-유도), 헤노흐-쇤라인자반병 (HSP), 과민성 혈관염, 현미경 다발성 맥관염, 베게너 육아종증, 또는 항-호중구 세포질 항체 관련 (ANCA) 전신 혈관염 (AASV)인 방법.
  89. 제86항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알츠하이머 병, 중추 신경계 외상 또는 뇌졸중인 방법.
  90. 화합물 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로, 용매에 상기 화합물을 용해시켜 혼합물을 형성하고 상기 혼합물로부터 상기 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 용매가 이소프로필 아세테이트를 포함하는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 용매가 헵탄을 추가로 포함하는 방법.
  93. 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물을 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  95. 제90항에 있어서, 상기 용매가 메탄올을 포함하는 방법.
  96. 제90항에 있어서, 상기 혼합물을 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  98. 제90항 내지 제97항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된, 화합물 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 결정질 형태.
  99. 제98항에 있어서, 무수이고 비-용매화된 결정질 형태.
  100. 제98항 또는 제99항에 있어서, 형태 IA인 결정질 형태.
  101. 제98항 또는 제99항에 있어서, 형태 IIA인 결정질 형태.
  102. 제98항 또는 제99항에 있어서, 형태 IIIA인 결정질 형태.
  103. 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로, 용매에 상기 화합물을 용해시켜 혼합물을 형성하고 상기 혼합물로부터 상기 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 혼합물을 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  105. 제103항에 있어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  106. 제103항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 이소프로필 아세테이트를 포함하는 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 용매가 헵탄을 추가로 포함하는 방법.
  108. 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된, 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-메틸-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드의 결정질 형태.
  109. 제108항에 있어서, 무수이고 비-용매화된 결정질 형태.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서, 형태 IB인 결정질 형태.
  111. 제108항 또는 제109항에 있어서, 형태 IIB인 결정질 형태.
  112. 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로, 상기 화합물을 용매에 용해시켜 혼합물을 형성하고 상기 혼합물로부터 상기 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 방법.
  113. 제112항에 있어서, 상기 혼합물을 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  114. 제112항에 있어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  115. 제112항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 이소프로필 아세테이트를 포함하는 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 용매가 헵탄을 추가로 포함하는 방법.
  117. 제112항 내지 제116항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된, 화합물 8-아미노-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(2-(메틸-d3)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드의 결정질 형태.
  118. 제117항에 있어서, 무수이고 비-용매화된 결정질 형태.
  119. 제117항 또는 제118항에 있어서, 형태 IC인 결정질 형태.
  120. 화합물 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 브롬화 수소산염을 제조하는 방법으로, 상기 화합물을 용매에 용해시켜 혼합물을 형성하고 상기 혼합물에 브롬화 수소산을 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 용매가 메탄올을 포함하는 방법.
  122. 제120항 또는 제121항에 있어서, 상기 브롬화 수소산이 브롬화 수소산의 수용액으로 상기 혼합물에 첨가되는 방법.
  123. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 1 당량의 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드를 기준으로 과량의 브롬화 수소산이 상기 혼합물에 첨가되는 방법.
  124. 제120항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 1 당량의 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드를 기준으로 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 브롬화 수소산이 상기 혼합물에 첨가되는 방법.
  125. 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화 수소산 염을 실질적으로 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화 수소산 염이 결정질 형태로 단리되는 방법.
  127. 제125항 또는 제126항에 있어서, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드 브롬화 수소산 염이 메탄올 용매화물 결정질 형태로 단리되는 방법.
  128. 제120항 내지 제127항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된, 2-(3-(8-아미노-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-4-메틸페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로판아미드의 브롬화 수소산 염.
  129. 제128항에 있어서, 결정질인 브롬화 수소산 염.
  130. 제129항에 있어서, 용매화된 결정질 형태인 브롬화 수소산 염.
  131. 제129항 또는 제130항에 있어서, 메탄올 용매화물 결정질 형태인 브롬화 수소산 염.
KR1020217009964A 2018-09-05 2019-09-04 포스포이노시티드 3-키나아제 (pi3k) 억제제의 결정질 형태 KR20210091121A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862727339P 2018-09-05 2018-09-05
US201862727328P 2018-09-05 2018-09-05
US201862727321P 2018-09-05 2018-09-05
US62/727,321 2018-09-05
US62/727,339 2018-09-05
US62/727,328 2018-09-05
US201862746928P 2018-10-17 2018-10-17
US62/746,928 2018-10-17
PCT/US2019/049419 WO2020051169A1 (en) 2018-09-05 2019-09-04 Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210091121A true KR20210091121A (ko) 2021-07-21

Family

ID=69642051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217009964A KR20210091121A (ko) 2018-09-05 2019-09-04 포스포이노시티드 3-키나아제 (pi3k) 억제제의 결정질 형태

Country Status (22)

Country Link
US (2) US11186580B2 (ko)
EP (2) EP3847175B1 (ko)
JP (1) JP2021535182A (ko)
KR (1) KR20210091121A (ko)
CN (1) CN113677683A (ko)
AU (1) AU2019336675A1 (ko)
BR (1) BR112021004094A2 (ko)
CA (1) CA3111629A1 (ko)
CL (1) CL2021000539A1 (ko)
CO (1) CO2021004061A2 (ko)
CR (1) CR20210165A (ko)
DK (1) DK3847175T3 (ko)
EC (1) ECSP21022719A (ko)
FI (1) FI3847175T3 (ko)
IL (2) IL309869A (ko)
LT (1) LT3847175T (ko)
MA (1) MA53561A (ko)
MX (1) MX2021002551A (ko)
PE (1) PE20211815A1 (ko)
PH (1) PH12021550472A1 (ko)
SG (1) SG11202102224UA (ko)
WO (1) WO2020051169A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4269846A (en) 1979-10-29 1981-05-26 Usv Pharmaceutical Corporation Heterocyclic compounds useful as anti-allergy agents
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU5620299A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0011092D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
PL202623B1 (pl) 2000-06-28 2009-07-31 Smithkline Beecham Plc Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
MXPA04002243A (es) 2001-09-19 2004-06-29 Aventis Pharma Sa Compuestos quimicos.
MXPA04003954A (es) 2001-10-26 2004-11-29 Aventis Pharma Inc Bencimidazoles.
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
DE10207843A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
EP1599474B1 (en) 2003-03-04 2013-04-24 California Institute Of Technology Heterocyclic oligomeric compounds for DNA recognition
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
KR20060054410A (ko) 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
WO2005118580A2 (en) 2004-05-12 2005-12-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health Tricyclic compounds as inhibitors of the hypoxic signaling pathway
WO2005123719A1 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101106983A (zh) 2004-11-24 2008-01-16 诺瓦提斯公司 JAK抑制剂与至少一种Bcr-Abl、Flt-3、FAK或RAF激酶抑制剂的组合
AU2006278505B2 (en) 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
TW200800213A (en) * 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
ES2340093T3 (es) 2006-06-22 2010-05-28 Biovitrum Ab (Publ) Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk.
EP2139474A2 (en) 2007-03-27 2010-01-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
JP2011507851A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのベンゾイミダゾールおよびアナログ
EP2240023A4 (en) 2008-01-15 2010-12-29 Siga Technologies Inc ANTIVIRAL DRUGS FOR THE TREATMENT OF ARENA VIRUS INFECTIONS
EP2257161B1 (en) 2008-02-26 2012-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Ahcy hydrolase inhibitors for treatment of hyper homocysteinemia
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
AR071523A1 (es) 2008-04-30 2010-06-23 Merck Serono Sa Compuestos biciclicos fusionados, un proceso para su preparacion, el compuesto para ser utilizado como medicamento en el tratamiento y profilaxis de enfermedades, una composicion farmaceutica y un conjunto que comprende paquetes separados del compuesto y de un ingrediente activo del medicamento
WO2009158118A2 (en) 2008-05-30 2009-12-30 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
WO2010051245A1 (en) 2008-11-03 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
TW201028399A (en) 2008-11-27 2010-08-01 Shionogi & Co Pyrimidine derivative and pyridine derivative both having pi3k inhibitory activity
GB0822981D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010135014A1 (en) 2009-02-27 2010-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG177384A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Incyte Corp Pyrimidinones as pi3k inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AR080754A1 (es) * 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
MY175156A (en) 2010-03-10 2020-06-11 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
US8877707B2 (en) 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2011149874A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Schering Corporation N-phenyl imidazole carboxamide inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2012051410A2 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
BR112013013417A2 (pt) 2010-11-30 2019-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co composto, medicamento, métodos para inibir a acetil-coa carboxilase em um mamífero, e de profilaxia ou tratamento da obesidade ou diabete em um mamífero, e, uso de um composto ou sal
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US8673905B2 (en) 2011-03-17 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo pyrazines
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012143796A2 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
JP6463631B2 (ja) 2011-06-09 2019-02-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｇｐｒ−１１９のモジュレータとしての新規化合物
AU2012273164B2 (en) 2011-06-20 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
MX2020004502A (es) 2011-09-02 2022-01-20 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas (pi3k).
EP2802586B1 (en) * 2012-01-10 2016-05-25 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyrazines as akt kinase inhibitors
WO2013129674A1 (ja) 2012-03-01 2013-09-06 学校法人兵庫医科大学 新規ベンズイミダゾール誘導体及びその用途
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US9120792B2 (en) 2012-05-31 2015-09-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Fused heterocyclic compound
ES2689429T3 (es) 2012-07-13 2018-11-14 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazopiridina como moduladores de actividad de TNF
UA117572C2 (uk) 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
TWI687220B (zh) * 2013-03-01 2020-03-11 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
US8999992B2 (en) 2013-03-15 2015-04-07 Vm Pharma Llc Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts
WO2014149207A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Dow Agrosciences Llc Benzimidazole-based insecticidal compositions and related methods
EP2976077A4 (en) 2013-03-22 2016-11-30 Scripps Research Inst BENZIMIDAZOLES SUBSTITUTED AS MODULATORS OF A NOCICEPTIN RECEPTOR
WO2014182954A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Colorado Seminary, Which Owns And Operates The University Of Denver Antibiotic and anti-parasitic agents that modulate class ii fructose 1,6-bisphosphate aldolase
ME02763B (me) 2013-05-17 2018-01-20 Incyte Corp Derivati bipirazola kao inhibitori jak
EP4219477A1 (en) 2013-07-17 2023-08-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanotriazole compounds
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
EP2930048A1 (en) 2014-04-10 2015-10-14 Johnson Controls Automotive Electronics SAS Head up display projecting visual information onto a screen
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
AU2015317904A1 (en) 2014-09-16 2017-04-06 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
ES2807785T3 (es) 2014-10-22 2021-02-24 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de heteroarilamina bicíclicos como inhibidores de pi3k
MA40933A (fr) 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
US9968604B2 (en) 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
MA43169B1 (fr) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
TW201734003A (zh) 2016-01-05 2017-10-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之吡啶及嘧啶化合物
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
AU2017316965B2 (en) 2016-08-26 2020-09-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Bicyclic nitrogenated heterocyclic compound
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP21022719A (es) 2021-06-30
CA3111629A1 (en) 2020-03-12
BR112021004094A2 (pt) 2021-05-25
CN113677683A (zh) 2021-11-19
EP3847175A4 (en) 2022-05-11
IL309869A (en) 2024-02-01
WO2020051169A1 (en) 2020-03-12
FI3847175T3 (fi) 2024-03-22
LT3847175T (lt) 2024-03-25
PH12021550472A1 (en) 2021-11-22
EP3847175A1 (en) 2021-07-14
EP3847175B1 (en) 2024-02-07
DK3847175T3 (da) 2024-03-18
CL2021000539A1 (es) 2021-08-20
TW202024088A (zh) 2020-07-01
MA53561A (fr) 2022-05-11
JP2021535182A (ja) 2021-12-16
SG11202102224UA (en) 2021-04-29
IL281262A (en) 2021-04-29
US20220112198A1 (en) 2022-04-14
EP4338801A2 (en) 2024-03-20
PE20211815A1 (es) 2021-09-14
MX2021002551A (es) 2021-07-15
US20200071335A1 (en) 2020-03-05
CR20210165A (es) 2021-10-01
AU2019336675A1 (en) 2021-03-25
US11186580B2 (en) 2021-11-30
CO2021004061A2 (es) 2021-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7394824B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環化合物
JP7328995B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１免疫調節剤としてのテトラヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン誘導体
US11926630B2 (en) Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors
AU2019272342B2 (en) Aminopyrazine diol compounds as PI3K-y inhibitors
US11161838B2 (en) Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020010003A1 (en) AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
US20220112198A1 (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
TWI833796B (zh) 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制劑之結晶形式
EA044976B1 (ru) Кристаллические формы ингибитора фосфоинозитид 3-киназы (pi3k)
EA045434B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ АМИНОПИРАЗИНДИОЛА КАК ИНГИБИТОРЫ PI3Kγ