ES2807785T3

ES2807785T3 - Compuestos de heteroarilamina bicíclicos como inhibidores de pi3k

Info

Publication number: ES2807785T3
Application number: ES15787837T
Authority: ES
Inventors: Rajeev S Bhide; Douglas G Batt; Robert J Cherney; Lyndon A M Cornelius; Qingjie Liu; David Marcoux; James Neels; Michael A Poss; Lan-Ying Qin; Zheming Ruan; Qing Shi; Anurag S Srivastava; Joseph A Tino; Scott Hunter Watterson
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2014-10-22
Filing date: 2015-10-21
Publication date: 2021-02-24
Anticipated expiration: 2035-10-21
Also published as: EP3209664B1; EP3209664A1; US10214537B2; WO2016064957A1; US20170355707A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo; en donde: X es N o CH; Q1 es: (i) Cl, I, -CN, -CH3, -CD3 o -CF3; (ii) un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo; (iii) un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo y pirimidinilo; o (iv) un heteroarilo bicíclico seleccionado entre indolilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo y benzo[d]oxazolilo; en donde cada uno de dichos heteroarilos de 5 miembros, 6 miembros y bicíclicos está sustituido con de cero a 1 Ra y de cero a 1 Rb; Ra es -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CD3, -CD2CD3, -CH(CD3)2, -CD(CD3)2, -CF2 H, -CF3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)(CF3), -CH(CF3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CF3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(ciclobutilo), -CH2(oxetanilo), -CH2(metiloxetanilo), -NH2, -S(O)2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2(ciclopropilo), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, difluorociclopropilo, difluorociclohexilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, fenilo o fluorofenilo; Rb es Cl, alquilo C1-4, -haloalquil C1-3 o cicloalquilo C3-5; R1 es H o F; R2 es H o F; R3 es H o Rx; R4 es H, F, Cl, -CN, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCD3, -(CH2)1-3ORc, -CHRCOH, -C(CH3)2OH, -C(O)OCH3, - C(O)N(Rw)2, -C(O)-NRwR7, -C(O)R8, -C≡C-(alquilo C1-4), -S(O)0-2(alquilo C1-4) o -S(O)0-2(cicloalquilo C3-6), o triazolilo, en donde el triazolilo está sustituido con de 0 a 1 -CH3; Rc es H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o ciclopropilo; R5 es H, F, Cl, -CH3 o -OCH3; R6 es H o F; R7 es CD3, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R7a, ciclopropilo, cianoalquilo C1-6, o piridinilo; R7a es CN, -N(Rw)2, -OCH3, -S(O)2CH3; R8 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, morfolinilo, piperazinilo, en donde el piperazinilo está sustituido con 0 a 1 - CH3; Rw es H o -CH3; Rx es: (i) -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, - CH2CH(CH3)NHCH2CH2OCH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)NH(tetrahidropiranilo), - C(CH3)2N(CH3)(tetrahidropirano), -CH2CH(CH3)N(CH3)2, -C(CH3)2CH2N(CH3)2, -CH2(morfolinilo), - CH2(morfolinonilo), -CH2(oxazinanonilo), -CH2(pirrolidinonilo), -CH2(hidroxipirrolidinilo), -CH2(t-butil oxazolidinonilo), -CH2(dimetil oxazolidinonilo), -CH2(i-propil oxazolidinonilo), -CH2(acetil piperazinilo), - CH2(metil piperazinonilo), -CH2(metil pirrolidinonilo), -CH2(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), - CH2N(tetrahidropiranilo)2, -CH2NHC(O)(metoxifenilo), -CH2N(ciclopropilo)(metilsulfonil azetidinilo), - CH2N(CH3)(tetrahidropiranilo), -CH2N(CH3)(oxetanilo), -CH2N(C(O)CH3)(morfolinilo), - CH2CH(CH3)(morfolinilo), -CH2CH(CH3)(pirrolidinilo), -CH(CH3)(morfolinilo), -CH(CH3)(dimetilazetidinilo), - CH(CH3)(dimetilmorfolinilo), -CH(CH3)(hidroxi pirrolidinilo), -CH(CH3)(metoxipirrolidinilo), -CH(CH3)(metil hidroxiazetidinilo), -CH(CH3)(acetopiperazinilo), -CH(CH3)NH(tetrahidropiranilo), -CH(CF3)(morfolinilo), - CH2C(O)(dioxoidotiomorfolinilo), -CH2CH(CH3)N(CH3)(tetrahidropiranilo), -C(CH3)2(pirrolidinilo), - C(CH3)2(morfolinilo), -C(CH3)2(oxazolidinonilo), -C(CH3)2(metil pirrolidinio), -C(CH3)2NHC(O)CH2C(CH3)2OH, o -CH2O(piridinilo); (ii) -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHC(CH3)2C(O)NHCH3, -C(O)(cianoazetidinilo), -C(O)(metil, hidroxiazetidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(dioxidotiomorfolinilo), -C(O)(piperazinilo) en donde dicho piperazinilo está sustituido con -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)C(CH3)2H, -C(O)OCH3, o - C(O)tetrahidrofuranilo; -C(O)(metil piperazinonilo), -C(O)(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(O)NH2 - C(O)NHCH3, -N(CH3)2 y -NHC(O)CH3; -C(O)(pirrolidinilo), -C(O)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), - C(O)NHCH3, -C(O)NH(oxopiperidinilo), -C(O)NH(oxopirrolidinilo), -C(O)NH(benzamida), -C(O)NH(carbamoil tiazolilo), -C(O)NH(acetil piperidinilo), -C(O)NH(metil piperidinilo), -C(O)NH(metil, ciclopropil-pirazolilo), - C(O)NH(tetrahidropiranilo), -C(O)NH(hidroximetil tetrahidropiranilo), -C(O)N(CH3)(metil pirrolidinilo), - C(O)N(CH3)(oxetanilo), -C(O)N(CH3)(tetrahidropirano), -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(CH3)C(O)CH2NH2, - C(O)N(CH3)CH2(dimetilisoxazolilo), -C(O)N(CH3)CH2(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2CH2OH, - C(O)N(CH3)CH2CF2H, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil pirazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)(acetil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), - C(O)N(ciclopropilo)(tetrahidropiranilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tiazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)2, - C(O)N(ciclopropilo)(CH2(metil pirazolilo)) o -C(O)N(ciclopropilo)(CH2-tiazolilo); (iii) -O(tetrahidropiranilo), -O(dimetiltetrahidropiranilo), -O(dioxotetrahidrotiopiranilo), -O(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)CH3, y - C(O)CH(CH3)2; -O(dimetilpiridinonilo) u -O(metil piridinonilo); (iv) -NHC(O)CH3 o -NHS(O)2CH3; (v) ciclopropilo sustituido con -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(ciclopropilo), - C(O)NH(oxetanilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo) o -CH2NH(tetrahidropiranilo); o ciclobutilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -C(O)NH(CH3), - C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(CH2CF3), -C(O)NH(ciclopropilo), - C(O)NH(difluorociclobutilo), -C(O)N(CH3)(oxetanilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(metoxipirrolidinilo) y - C(O)(difluoroazetidinilo); o (vi) azetidinilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluorobenzoílo, dioxotiomorfolinilo y -C(O)(hidroxipropil fenilo); octahidropirrolo[3,4-c]pirrol sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OCH3, -S(O)2CH3 y ciclobutilo; 1,2-dihidropiridinonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre - CH3, -CD3, -CH2CH3, =O y -CH2CHF2; 4,7-diazaespiro[2.5]octanilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -C(O)CH3, -C(O)OCH3, ciclobutilo y oxetanilo; tetrahidropiranilo sustituido con -OH, -CN, - OCH3, -C(O)NH2 o -NHC(O)CH3; oxetanilo sustituido con -N(CH3)2, -NHC(O)C(CH3)3, -NHS(O)C(CH3)3, - N(CH3)S(O)C(CH3)3, -N(CH3)(acetil piperidinilo), piperidinonilo, hidroxipiperidinilo, hidroxipirrolidinilo, morfolinilo o dioxotiomorfolinilo; piperazinilo sustituido con cero a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, =O, -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(ciclobutilo), -S(O)2CH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, - C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)OH, - C(O)C(CH3)2OH, -C(O)(fenilo), -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirimidinilo, y metiloxadiazolilo; pirrolidinilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)3, - NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH3)C(O)C(CH3)2OH, -N(CH3)C(O)CH2(pirazinilo), -C(O)(fenilo), - C(O)(fluorofenilo), -C(O)(metil fenilo), -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(difluorociclopropilo), -C(O)(oxazolilo), - C(O)(pirazolilo), -C(O)(piridazinilo), -C(O)(piridinilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(tiazolilo), -C(O)(metil tiazolilo), -C(O)(metil pirazolilo) y morfolinilo; piperidinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, -CN, -OCH3, =O, -C(O)CH3, -C(O)CH2CN, -C(O)(morfolinilo), -C(O)NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, -N(CH3)C(O)NH(CH(CH3)2), -N(CH3)C(O)CH2(pirazinilo), - N(CH3)C(O)(furanilo), -N(CH3)C(O)(cianociclopropilo), oxetanilo, morfolinilo y piperidinonilo; fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F y -C(O)NH2; quinazolinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -CH3 y =O; carbamoil azepanilo, imidazolilo, dimetiloxazolidinonilo, metil imidazol[1,2a]piridinilo, morfolinilo, carbamoil-morfolinilo, morfolinonilo, metil piridinonilo, dimetil morfolinonilo, trimetil morfolinonilo, dioxotiomorfolinilo, metil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, dimetil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, 1-(3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)etanona, 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)- ona, oxetan-3-il-1λ6,4-tiomorfolina-1,1-diona, 1,3-oxazinan-2-ona, 1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazinona- 1,6-dionilo, 1H-pirido[1,2-c]pirimidina-1,3(2H)-diona, o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanil etanona; siempre que si R3 es H, entonces R4 es -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)(morfolinilo) o -C(O)NH(ciclopropilo); y siempre que si R3 es Rx, entonces R4 es H, F, Cl, -CN, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, - C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C≡C(CH2)3CH3 o -S(O)2CH3.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de heteroarilamina bicíclicos como inhibidores de pi3k

La presente invención se refiere generalmente a compuestos de pirrolotriazina amina sustituidos en heteroarilo útiles como inhibidores de quinasa, incluyendo la modulación de fosfoinositida 3-quinasas (PI3K). En este documento se proporcionan compuestos de pirrolotriazina amina sustituidos en heteroarilo, composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de quinasas y métodos para inhibir la actividad de quinasas, incluyendo PI3K.

Las fosfoinositida 3-quinasas son quinasas lipídicas que fosforilan la posición 3-OH del anillo de inositol de sustratos de fosfoinositol basados en membrana, es decir, fosfoinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfato (PIP) y fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI-4,5-P2). Las 3-fosfato inositidas resultantes son sitios de referencia para señalizar proteínas que se unen a través de sus dominios de unión a lípidos (Vanhaesebroeck, B. et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol., 11:329-341 (2010)). PI3K se han dividido en 3 clases según la homología de secuencia y la especificidad del sustrato. La clase I convierte PI-4,5-P2 en PI-3,4,5 trisfosfato (PIP3); La clase II convierte PI-4-P en PI-3,4-P2 y PI en PI-3-P; y la clase III convierte PI en PI-3-P. Las enzimas de clase I son las estudiadas más extensamente. Su actividad genera PIP3 que forma un sitio de acoplamiento para proteínas con dominios de homología de pleckstrina. Estas proteínas son componentes corriente arriba de múltiples vías de señalización. (Vanhaesebroeck, B. et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol., 13:195-203 (2012)).

Las PI3K de clase I se subdividen en clase IA e IB. En ambas subclases, las enzimas son heterodímeros que consisten en una subunidad catalítica y una subunidad reguladora (Vanhaesebroeck, B. et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol., 11:329-341 (2010)). En la clase IA, las subunidades catalíticas son p 110a, p, y 8. Cada se asocia con una subunidad reguladora de las que la más común es p85a, pero también se han identificado otras (p85p, p55a, p55Y, p50a). La subunidad reguladora p85a contiene dos dominios SH2 dominios que se unen a la tirosina fosforilada después de la activación de los receptores de tirosina quinasa. La unión alivia la inhibición inicial que la subunidad reguladora ejerce sobre la subunidad catalítica. En la clase IB, la subunidad catalítica p110Y está asociada a las subunidades reguladoras p101 o p87. Esta isoforma está activada mediante las subunidades y,P de receptores acoplados a proteína G, una ruta que también se puede utilizar por otras isoformas incluyendo PI3k8.

Las isoformas a y p de PI3K de clase I se expresan de forma ubicua y median una gran variedad de funciones en múltiples tipos de células. Tienen funciones críticas en el desarrollo, de modo que la eliminación homocigótica de cada uno de los genes en ratones es letal embrionaria (Vanhaesebroeck, B. et al., Trends Biochem. Sci., 30:194-204 (2005)). Estas isoformas controlan importantes vías metabólicas, incluida la absorción de glucosa dependiente de insulina (Shepherd, P.R., Acta Physiol. Scand., 183:3-12 (2005)). Además, PI3Ka protege frente al infarto de miocardio (Lin, R.C.Y. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 30:724-732 (2010)) y su inhibición puede provocar perturbaciones en los canales iónicos que se manifiestan como prolongación de QT (Lu, Z. et al., Science Trans. Med., 4:131ra150 (2012)). PI3Ky también se expresa dentro del sistema cardiovascular y media los efectos sobre la presión arterial (Carnevale, D. et al., Cardiovasc. Res., 93:200-209 (2012)). Su expresión principal es en leucocitos, sin embargo. PI3K8 también se expresa principalmente en leucocitos. Tanto las isoformas PI3Ky como las 8 median una gran cantidad de funciones asociadas a la activación y supervivencia de las células inmunes. Si bien la eliminación de genes en ratones no es letal en ninguno de los casos, resulta en un marcado deterioro de la función inmune (Vanhaesebroeck, B. et al., Trends Biochem. Sci., 30:194-204 (2005)). Respecto a PI3y, PI3K8 desempeña un papel más prominente en el desarrollo de linfocitos B de tal manera que los ratones con bloqueo génico de PI3K8 exhiben bloqueo de la diferenciación de linfocitos B. También media la señalización BCR, generación de anticuerpos y cambio de clase. La isoforma PI3K8 juega un papel importante en la función y supervivencia de linfocitos T, aunque también participan otras isoformas (So, L. et al., Biochem. J., 442:465-481 (2012)). La participación de PI3K8 en enfermedad autoinmune se ha demostrado preclínicamente en modelos de ratón y rata de una diversidad de enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide (Puri, K.D. et al., J. Immunol., 182(Suppl. 50):14 (2009)) y lupus eritematoso sistémico (SLE) (Maxwell, M. J. et al., J. Autoimmunity, 38:381-391 (2012)). En la clínica, se ha encontrado que PI3K8 se activa en linfocitos T periféricos de pacientes con SLE y rastrea la gravedad de la enfermedad (Suarez-Fueyo, A. et al., J. Immunol., 187:2376-2385 (2011)). Estos datos sugieren que la inhibición de PI3K8 es prometedora como una terapia eficaz para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Además, una consideración de los posibles efectos adversos de inhibir las otras isoformas apunta a la selectividad 8 como el perfil preferido.

Por tanto, la inhibición de la actividad de PI3K puede ser útil para el tratamiento de los trastornos alérgicos y/o autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias que incluyen, pero sin limitación: lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis por lupus, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, nefritis membranosa, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades por aglutininas frías y febriles, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre), pénfigo vulgar y asma.

Además, Se ha informado que PI3K desempeña un papel en el control de la supervivencia de linfocitos B en ciertos tipos de cáncer de linfocitos B. Por ejemplo, Se ha demostrado que PI3K es importante para la supervivencia de linfoma no Hodgkin (NHL) y células de leucemia linfocítica crónica (CLL). El inhibidor de PI3Kd idelalisib ha sido aprobado para el tratamiento de estas enfermedades en Estados Unidos. Por tanto, la inhibición de la actividad de PI3K puede ser útil para el tratamiento del linfoma y la leucemia de linfocitos B, incluyendo CLL y NHL.

Además, se ha informado que la inactivación de PI3K8 rompe la tolerancia inmunitaria regulada mediada por linfocitos T al cáncer, aumentando la respuesta inmune que conduce a la regresión tumoral en modelos animales (Ali, K. et al., Nature, 510:407-411 (2014)). Por tanto, la inhibición de PI3K8 puede ser útil en el tratamiento de tumores, particularmente aquellos tipos donde hay evidencia de respuesta inmune inadecuada, incluyendo pero sin limitación vejiga, mama, colorrectal, esofágico, gástrico, cabeza y cuello, hígado, pulmón, melanoma, ovárico, pancreático, y cánceres de próstata, carcinoma de células renales, leucemia y linfoma. En el tratamiento de estos cánceres se prevé que el inhibidor de PI3K8 pueda combinarse con otros tratamientos que también estimulen las respuestas inmunes a los tumores, incluyendo, pero sin limitación anti-CTLA4, anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-Ll.

En vista de las numerosas afecciones que se contemplan para beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de las proteínas cinasas, es claramente vidente que los nuevos compuestos capaces de modular las proteínas quinasas tales como PI3K y los métodos para usar estos compuestos deberían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una gran diversidad de pacientes.

Las patentes de Estados Unidos n.° 8.084.620 y WO 2011/159857 desvelan compuestos de carboxamida tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas.

Aún existe la necesidad de compuestos útiles como inhibidores de PI3K.

Los solicitantes han encontrado compuestos potentes que tienen actividad como inhibidores de PI3K. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad deseable, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad que son importantes para su capacidad de tratamiento.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de heteroarilamina bicíclicos como se definen en las reivindicaciones, que son útiles como inhibidores de Pl3K y el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En este documento se desvela un método para inhibir la actividad de PI3K que comprende administrar a un mamífero que lo necesite al menos un compuesto de Fórmula (I).

La presente invención también proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método para tratar trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita al menos un compuesto de fórmula (I).

La presente invención también proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método para tratar enfermedades proliferativas, tales como cáncer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita al menos un compuesto de fórmula (I).

La presente invención también proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado a la actividad de PI3K, comprendiendo el método administrar a un mamífero que no necesita, al menos un compuesto de fórmula (I).

También se divulgan en el presente documento procesos e intermedios para fabricar los compuestos de fórmula (I).

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia.

La presente invención también proporciona los compuestos de Fórmula (I) para uso en tratamiento de cáncer.

Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para tratar, prevenir, o curar diversas afecciones relacionadas con PI3K. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retardar el avance de enfermedades o trastornos en una diversidad de áreas terapéuticas, tales como enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación.

Descripción detallada

El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):

o una sal del mismo; en donde:

X es N o CH;

Q¹es:

(i) Cl, I, -CN, -CH³, -CD³, o -CF³;

(ii) un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo;

(iii) un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; o

(iv) un heteroarilo bicíclico seleccionado entre indolilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo y benzo[d]oxazolilo;

en donde cada uno de dichos heteroarilos de 5 miembros, 6 miembros, y bicíclicos está sustituido con cero a 1 R^ay cero a 1 R^b;

R^aes -CH³, -CH²CH²CH³, -CH(CH³)², -C(CH³)³, -CH²CH(CH³)², -CH(CH³)CH²CH³, -CH²C(CH³)³, -cd³, -cd²cd³, -CH(CD³)², -CD(CD³)², -CF²H, -CF³, -CH²CHF², -CH²CF³, -CH(CH²F)², -CH(CH³)(CF³), -CH(CF³)², -CH²CH²OCH³, -CH²C(CH³)²OH, -CH²CH(OH)CF³, -CH²(ciclopropilo), -CH²(ciclobutilo), -CH²(oxetanilo), -CH²(metiloxetanilo), -NH², -S(O)²CH³, -S(O)²CH(CH³)², -S(O)²(ciclopropilo), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, difluorociclopropilo, difluorociclohexilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, fenilo, o fluorofenilo;

R^bes Cl, alquilo C^{1 -4}, -haloalquil C^{1 -3}, o cicloalquilo C^{3 -5};

R¹es H o F;

R²es H o F;

R³es H o R^x;

R⁴es H, F, Cl, -CN, -CH³, -CHF², -CF³, -OCH³, -OCD³, -(CH²)^1-3OR^c, -CHR^cOH, -C(CH³)²OH, -C(O)OCH³, -C(O)N(R^w)², -C(O)-NR^wR⁷, -C(O)R⁸, -CEC-(alquilo C^1.4), -S(O)^o-2(alquilo C^1.4), o -S(O)^o-2(cicloalquilo C^3-6), o triazolilo, en donde el triazolilo está sustituido con 0 a 1 -CH³;

R^ces H, -CH³, -CD³, -CH²CH³, -CH(CH³)², o ciclopropilo;

R⁵es H, F, Cl, -CH³, o -OCH³;

R⁶es H o F;

R⁷es CD³, alquilo C^1.6, haloalquilo C^1.4, alquilo C^1-6sustituido con 0-1 R^7a, ciclopropilo, cianoalquilo C^1.6, o piridinilo; R^7aes CN, -N(R^w)², -OCH³, -S(O)²CH³;

R⁸es alquilo C^1.6, hidroxialquilo C^1-6, morfolinilo, piperazinilo, en donde el piperazinilo está sustituido con 0 a 1 -CH³;

R^wes H o -CH³;

R^xes:

(i) -CH²OH, -CH²NH², -CH²N(CH³)², -CH²NHS(O)²CH³, -CH²N(CH³)CH²CH²OCH³, -CH²CH(CH³)NHCH²CH²OCH³, -C(CH³)²N(CH³)², -C(CH³)²N(CH²CH³)², -CH²CH(CH³)NH(tetrahidropiranilo), -C(CH³)²N(CH³)(tetrahidropirano), -CH²CH(CH³)N(CH³)², -C(CH³)²CH²N(CH³)², -CH²(morfolinilo), -CH²(morfolinonilo), -CH²(oxazinanonilo), -CH²(pirrolidinonilo), -CH²(hidroxipirrolidinilo), -CH²(t-butil oxazolidinonilo), -CH²(dimetil oxazolidinonilo), -CH²(i-propil oxazolidinonilo), -CH²(acetil piperazinilo), -CH²(metil piperazinonilo), -CH²(metil pirrolidinonilo), -CH²(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), -CH²N(tetrahidropiranilo)², -CH²NHC(O)(metoxifenilo), -CH²N(ciclopropilo)(metilsulfonil azetidinilo), -CH²N(CH³)(tetrahidropiranilo), -CH²N(CH³)(oxetanilo), -CH²N(C(O)CH³)(morfolinilo), -CH²CH(CH³)(morfolinilo),-CH²CH(CH³)(pirrolidinilo), -CH(CH³)(morfolinilo), -CH(CH³)(dimetilazetidinilo), -CH(CH³)(dimetilmorfolinilo), -CH(CH³)(hidroxi pirrolidinilo), -CH(CH³)(metoxipirrolidinilo), -CH(CH³)(metil hidroxiazetidinilo), -CH(CH³)(acetopiperazinilo), -CH(CH³)NH(tetrahidropiranilo), -CH(CF³)(morfolinilo), -CH²C(O)(dioxoidotiomorfolinilo), -CH²CH(CH³)N(CH³)(tetrahidropiranilo), -C(CH³)²(pirrolidinilo), C(CH^a)²(morfolinilo), -C(CH³)²(oxazolidinonilo), -C(CH³)²(metil pirrolidinio), -C(CH^a)²NHC(O)CH²C(CH^a)²OH, o -CH²O(piridinilo);

(ii) -C(O)OH, -C(O)NH², -C(O)NHCH³, -C(O)NHC(CH³)²C(O)NHCH³, -C(O)(cianoazetidinilo), -C(O)(metil, hidroxiazetidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(dioxidotiomorfolinilo), -C(O)(piperazinilo) en donde dicho piperazinilo está sustituido con -C(o )Ch ³, -C(O)CH²CH³, -C(o )c (c H³)²H, -C(O)OCH³, o -c(O)tetrahidrofuranilo; -C(O)(metil piperazinonilo), -C(O)(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH²OH, -C(CH³)²OH, -C(O)NH²-C(O)NHCH³, -N(CH³)², y -NHC(O)CH³; -C(O)(pirrolidinilo), -C(O)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), -C(O)NHCH³, -C(O)NH(oxopiperidinilo), -C(O)NH(oxopirrolidinilo), -C(O)NH(benzamida), -C(O)NH(carbamoil tiazolilo), -C(O)NH(acetil piperidinilo), -C(O)NH(metil piperidinilo), -C(O)NH(metil, ciclopropil-pirazolilo), -C(O)NH(tetrahidropiranilo), -C(O)NH(hidroximetil tetrahidropiranilo), -C(O)N(CH³)(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH³)(oxetanilo), -C(O)N(CH³)(tetrahidropirano),-C(O)N(CH³)²,-C(O)N(CH³)C(O)CH²NH², -C(O)N(CH³)CH²(dimetilisoxazolilo), -C(O)N(CH³)CH²(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH³)CH²C(CH³)²CH²OH, -C(O)N(CH³)CH²CF²H, -C(O)N(CH²CH³)², -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil pirazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)(acetil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tetrahidropiranilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tiazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)², -C(O)N(ciclopropilo)(CH²(metil pirazolilo)), o -C(O)N(ciclopropilo)(CH²-tiazolilo);

(iii) -O(tetrahidropiranilo), -O(dimetiltetrahidropiranilo), -O(dioxotetrahidrotiopiranilo), -O(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH³, -C(O)CH³, y -C(O)CH(CH³)²; -O(dimetilpiridinonilo), u -O(metil piridinonilo);

(iv) -NHC(O)CH³o -NHS(O)²CH³;

(v) ciclopropilo sustituido con -C(O)NH(CH²CH³), -C(O)NH(CH(CH³)²), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(oxetanilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo), o -CH²NH(tetrahidropiranilo); o ciclobutilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -OH, -CH³, -CF³, -OCH³, -OCHF², -C(O)NH(CH³), -C(O)NH(CH²cH³), -C(O)NH(CH(CH³)²), -C(O)NH(CH²CF³), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo), -C(O)N(CH³)(oxetanilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(metoxipirrolidinilo), y -C(O)(difluoroazetidinilo); o

(vi) azetidinilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluorobenzoílo, dioxotiomorfolinilo, y -C(O)(hidroxipropil fenilo); octahidropirrolo[3,4-c]pirrol sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH³, -C(O)CH³, -CH(CH³)²), -CH(CH³)C(CH³)²OH, -CH(CH³)CH²OCH³, -S(O)²CH³, y ciclobutilo; 1,2-dihidropiridinonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH³, -CD³, -CH²CH³, =0, y -CH²CHF²; 4,7-diazaespiro[2.5]octanilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -C(O)CH³, -C(O)OCH³, ciclobutilo, y oxetanilo; tetrahidropiranilo sustituido con -OH, -CN, -OCH³, -C(O)NH², o -NHC(O)CH³; oxetanilo sustituido con -N(CH³)², -NHC(O)C(CH³)³, -NHS(O)C(CH³)³, -N(CH³)S(O)C(CH³)³, -N(CH³)(acetil piperidinilo), piperidinonilo, hidroxipiperidinilo, hidroxipirrolidinilo, morfolinilo, o dioxotiomorfolinilo; piperazinilo sustituido con cero a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -OH, -CH³, -CH(CH³)², -CF³, =O, -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(ciclobutilo), -S(O)²CH³, -C(O)CH²S(O)²CH³, -C(O)CH³, -C(O)CH(CH³)², -C(O)OCH³, -C(O)CH²CN, -C(O)CH²OH, -C(O)CH²CH³, -C(O)CH(CH³)OH, -C(O)C(CH³)²OH, -C(O)(fenilo), -N(CH³)C(O)CH³, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirimidinilo, y metiloxadiazolilo; pirrolidinilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH³, -C(CH³)²OH, -C(O)CH³, -C(O)CH(CH³)², -C(O)C(CH³)³, -NHC(O)CH³, -N(CH³)C(O)CH³, -N(CH³)C(O)C(CH³)²OH, -N(CH³)C(O)CH²(pirazinilo), -C(O)(fenilo), -C(O)(fluorofenilo), -C(O)(metil fenilo), -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(difluorociclopropilo), -C(O)(oxazolilo), -C(O)(pirazolilo), -C(O)(piridazinilo), -C(O)(piridinilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(tiazolilo), -C(O)(metil tiazolilo), -C(O)(metil pirazolilo), y morfolinilo; piperidinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH³, -CN, -OCH³, =O, -C(O)CH³, -C(O)CH²CN, -C(O)(morfolinilo), -C(O)NH², -NHC(O)CH³, -N(CH³)S(O)²CH³, -N(CH³)C(O)NH(CH(CH³)²), -N(CH³)C(O)CH²(pirazinilo),-N(CH³)C(O)(furanilo), -N(CH³)C(O)(cianociclopropilo), oxetanilo, morfolinilo, y piperidinonilo; fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F y -C(O)NH²; quinazolinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -CH³, y =O; carbamoil azepanilo, imidazolilo, dimetiloxazolindinonilo, metil imidazol[1,2a]piridinilo, morfolinilo, carbamoil-morfolinilo, morfolinonilo, metil piridinonilo, dimetil morfolinonilo, trimetil morfolinonilo, dioxotiomorfolinilo, metil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo), dimetil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo), 1-(3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)etanona, 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona, oxetan-3-il-1A6,4-tiomorfolina-1,1-diona, 1,3-oxazinan-2-ona, 1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazinona-1,6-dionilo, 1H-pirido[1,2-c]pirimidina-1,3(2H)-diona, o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanil etanona;

siempre que si R³es H, entonces R⁴es -CH²OH, -CH²CH²OH, -CH²NH², -C(O)N(CH³)², -C(O)NHCH²CH²OH, -C(O)(morfolinilo), o -C(O)NH(ciclopropilo); y

siempre que si R³es R^x, entonces R⁴es H, F, Cl, -CN

-OCH³, -CH(CH³)OH, -C(C C(O)OCH³, -C(O)N(CH³)², -C=C(CH²)³CH³, o -S(O)²CH³.

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es pirrolilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II-A):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Qi es pirazolilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen las estructuras de Fórmula (II-B) y (II-C):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es imidazolilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II-D):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es triazolilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II-E):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Qi es isoxazolilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II-F):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es tiazolilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen las estructuras de Fórmula (II-G), Fórmula (II-H), y (II-I):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Qi es oxadiazolilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II-J):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es tiadiazolilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II-K):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es piridinilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (III-A):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es piridazinilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (III-B):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es pirimidinilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (III-C):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Qi es indolilo. Incluidos en esta realización, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (IV-A):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es imidazopiridinilo. En esta realización se incluyen compuestos que tienen las estructuras de Fórmula (IV-B) en donde Q1 es imidazo[1,2-a]piridinilo, y Fórmula (IV-C) en donde Q1 es imidazo[4,5-b]piridinilo:

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es pirrolopiridinilo. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de Fórmula (IV-D):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Qi es pirazolopiridinilo. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de Fórmula (IV-E):

Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) en donde Q1 es benzo[d]oxazolilo. En esta realización se incluyen compuestos que tienen la estructura de Fórmula (IV-F):

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, siempre que si R³es H, entonces R⁴es -C(O)N(CH³)²; y en donde Q¹, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y R6 se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; y Q ⁱ, Rⁱ, R², R³, R⁴, R⁵, y R6 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en donde:

R³es:

(i) -CH²OH, -CH²NH², -CH²N(CH³)², -CH²NHS(O)²CH³, -CH²N(CH³)CH²CH²OCH³, -CH²CH(CH³)NHCH²CH²OCH³, -C(CH³)²N(CH³)², -C(CH³)²N(CH²CH³)²,-CH²CH(CH³)NH(tetrahidropiranilo), -C(CH³)²N(CH³)(tetrahidropirano), -CH²CH(CH³)N(CH³)², -C(CH³)²CH²N(CH³)², -CH²(morfolinilo), -CH²(morfolinonilo), -CH²(oxazinanonilo), -CH²(pirrolidinonilo), -CH²(hidroxipirrolidinilo), -CH²(t-butil oxazolidinonilo), -CH²(dimetil oxazolidinonilo), -CH²(i-propil oxazolidinonilo), -CH²(acetil piperazinilo), -CH²(metil piperazinonilo), -CH²(metil pirrolidinonilo), -CH²(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), -CH²N(tetrahidropiranilo)², -CH²NHC(O)(metoxifenilo), -CH²N(ciclopropilo)(metilsulfonil azetidinilo), -CH²N(CH³)(tetrahidropiranilo), -CH²N(CH³)(oxetanilo), -CH²N(C(O)CH³)(morfolinilo), -CH²CH(CH³)(morfolinilo), -CH²CH(CH³)(pirrolidinilo), -CH(CH³)(morfolinilo), -CH(CH³)(dimetilazetidinilo), -CH(CH³)(dimetilmorfolinilo), -CH(CH³)(hidroxi pirrolidinilo), -CH(CH³)(metoxipirrolidinilo), -CH(CH³)(metil hidroxiazetidinilo), -CH(CH³)(acetopiperazinilo), -CH(CH³)NH(tetrahidropiranilo), -CH(CF³)(morfolinilo), -CH²C(O)(dioxoidotiomorfolinilo), -CH²CH(CH³)N(CH³)(tetrahidropiranilo), -C(CH³)²(pirrolidinilo), -C(CH³)²(morfolinilo), -C(CH³)²(oxazolidinonilo), -C(CH³)²(metil pirrolidinio), -C(CH³)²NHC(O)CH²C(CH³)²OH, o -CH²O(piridinilo);

(ii) -C(O)OH, -C(O)NH², -C(O)NHCH³, -C(O)NHC(CH³)²C(O)NHCH³, -C(O)(cianoazetidinilo), -C(O)(metil, hidroxiazetidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(dioxidotiomorfolinilo), -C(O)(piperazinilo) en donde dicho piperazinilo está sustituido con -C(o )Ch ³, -C(O)CH²CH³, -C(o )c (c H³)²H, -C(O)OCH³, o -C(O)tetrahidrofuranilo; -C(O)(metil piperazinonilo), -C(O)(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH²OH, -C(CH³)²OH, -C(O)NH²-C(O)NHCH³, -N(CH³)², y -NHC(O)CH³; -C(O)(pirrolidinilo), -C(O)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), -C(O)NHCH³, -C(O)NH(oxopiperidinilo), -C(O)NH(oxopirrolidinilo), -C(O)NH(benzamida), -C(O)NH(carbamoil tiazolilo), -C(O)NH(acetil piperidinilo), -C(O)NH(metil piperidinilo), -C(O)NH(metil, ciclopropil-pirazolilo), -C(O)NH(tetrahidropiranilo), -C(O)NH(hidroximetil tetrahidropiranilo), -C(O)N(CH³)(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH³)(oxetanilo), -C(O)N(CH³)(tetrahidropirano), -C(O)N(CH³)², -C(O)N(CH³)C(O)CH²NH², -C(O)N(CH³)CH²(dimetilisoxazolilo), -C(O)N(CH³)CH²(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH³)CH²C(CH³)²CH²OH, -C(O)N(CH³)CH²CF²H, -C(O)N(CH²CH³)², -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil pirazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)(acetil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tetrahidropiranilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tiazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)², -C(O)N(ciclopropilo)(CH²(metil pirazolilo)), o -C(O)N(ciclopropilo)(CH²-tiazolilo);

(iv) -NHC(O)CH³o -NHS(O)²CH³;

(v) ciclopropilo sustituido con -C(O)NH(CH²CH³), -C(O)NH(CH(CH³)²), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(oxetanilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo), o -CH²NH(tetrahidropiranilo); o ciclobutilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -OH, -CH³, -CF³, -OCH³, -OCHF², -C(O)NH(CH³), -C(O)NH(CH²CH³), -C(O)NH(CH(CH³)²),-C(O)NH(CH²CF³), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo), -C(O)N(CH³)(oxetanilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(metoxipirrolidinilo), y -C(O)(difluoroazetidinilo); o

(vi) azetidinilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluorobenzoílo, dioxotiomorfolinilo, y -C(O)(hidroxipropil fenilo); octahidropirrolo[3,4-c]pirrol sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH³, -C(O)CH³, -CH(CH³)²), -CH(CH³)C(CH³)²OH, -CH(CH³)CH²OCH³, -S(O)²CH³, y ciclobutilo; 1,2-dihidropiridinonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH³, -CD³, -CH²CH³, =0, y -CH²CHF²; 4,7-diazaespiro[2.5]octanilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -C(O)CH³, -C(O)OCH³, ciclobutilo, y oxetanilo; tetrahidropiranilo sustituido con -OH, -CN, -OCH³, -C(O)NH², o -NHC(O)CH³; oxetanilo sustituido con -N(CH³)2, -NHC(O)C(CH3)3, -NHS(O)C(CH3)3, -N(CH³)S(O)C(CH³)³, -N(CH³)(acetil piperidinilo), piperidinonilo, hidroxipiperidinilo, hidroxipirrolidinilo, morfolinilo, o dioxotiomorfolinilo; piperazinilo sustituido con cero a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -OH, -CH³, -CH(CH³)², -CF³, =O, -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(ciclobutilo), -S(O)2CH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2OH, -C(O)CH²CH³, -C(O)CH(CH³)OH, -C(O)C(CH³)²OH, -C(O)(fenilo), -N(CH³)C(O)CH³, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirimidinilo, y metiloxadiazolilo; pirrolidinilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH³, -C(CH³)²OH, -C(O)CH³, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)3, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH3)C(O)C(CH3)2OH, -N(CH³)C(O)CH²(pirazinilo), -C(O)(fenilo), -C(O)(fluorofenilo), -C(O)(metil fenilo), -C(O)(ciclopropilo), C(O)(difluorociclopropilo), -C(O)(oxazolilo), -C(O)(pirazolilo), -C(O)(piridazinilo), -C(O)(piridinilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(tiazolilo), -C(O)(metil tiazolilo), -C(O)(metil pirazolilo), y morfolinilo; piperidinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH³, -CN, -OCH³, =O, -C(O)CH³, -C(O)CH²CN, -C(O)(morfolinilo), -C(O)NH², -NHC(O)CH³, -N(CH³)S(O)²CH³, -N(CH³)C(O)NH(CH(CH³)²), -N(CH³)C(O)CH²(pirazinilo), -N(CH³)C(O)(furanilo), -N(CH³)C(O)(cianociclopropilo), oxetanilo, morfolinilo, y piperidinonilo; fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F y -C(O)NH²; quinazolinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -CH³, y =O; carbamoil azepanilo, imidazolilo, dimetiloxazolindinonilo, metil imidazol[1,2a]piridinilo, morfolinilo, carbamoil-morfolinilo, morfolinonilo, metil piridinonilo, dimetil morfolinonilo, trimetil morfolinonilo, dioxotiomorfolinilo, metil[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridinilo), dimetil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo), 1-(3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)etanona, 2,3-dihidroquinazolin-4(1 h )-ona, 1,3-oxazinan-2-ona, 1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazinona-1,6-dionilo, 1H-pirido[1,2-c]pirimidina-1,3(2H)-diona, o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanil etanona;

siempre que si R³es H, entonces R⁴es -C(O)N(CH³)².

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Q¹es Cl, I, -CN, -CH³o -CF³; y R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en donde R³es piperazinilo sustituido con cero a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -OH, -CH³, -CH(CH³)², -CF³, =O, -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(ciclobutilo), -S(O)²CH³, -C(O)CH³, -C(O)CH(CH³)², -C(O)OCH³, -C(O)CH²CN, -C(O)CH²OH, -C(O)CH²CH³, -C(O)CH(CH³)OH, -C(O)C(CH³)²OH, -C(O)(fenilo), -C(O)CH²S(O)²CH³, -N(CH³)C(O)CH³, ciclopropilo, oxetanilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirimidinilo, y metiloxadiazolilo; -O(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH³, -C(O)CH³, y -C(O)Ch (CH3)2; -CH²N(CH³)(tetrahidropiranilo), -C(O)N(ciclopropilo)(acetil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metilpiperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo) (tetrahidropirano), o 1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazinona-1,6-dionilo; R¹es H; y R², R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto. También se incluyen en esta realización compuestos en donde R³es piperazinilo sustituido con cero a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -CH³, -C(O)CH³, -C(O)CH²CH³, =O, -C(O)CH²OH, -C(O)CH(CH³)OH, -C(O)CH²S(O)²CH³, y -S(O)²CH³; -O(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -C(O)CH³; trimetil morfolinonilo; -CH²N(CH³)(tetrahidropiranilo), -C(O)N(ciclopropilo)(acetil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metilpiperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo) (tetrahidropirano), o 1H,2h ,3h ,4h ,6H-pirido[1,2-a]piperazinona-1,6-dionilo.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 3-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (545); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-yodopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (550); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (551); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (557); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (558); 4-amino-7-[3-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metilfenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-5-carbonitrilo (559); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-cianofenil]-4-aminopirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (560); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil]-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (561); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metilfenil]-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (562); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metoxifenil]-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-5-carbonitrilo (563); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (564); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f][1,2,4] triazin-7-il)benzonitrilo (565); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-3.3-dimetilpiperazin-2-ona (566); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2,6-difluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (567); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metoxifenil}-3,3-dimetil piperazin-2-ona (568); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-3.3-dimetilpiperazin-2-ona (569); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il]-5-fluorofenil}-3,3-dimetil piperazin-2-ona (570); 1-(4-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-1 -il)etan-1 -ona (571); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil) pirrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-7-il]-2-metilfenil}-3,3-dimetil piperazin-2-ona (572); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il]-2-(trifluorometil)fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (573); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-metilpirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3, 3 - dimetilpiperazin-2-ona (574); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-{4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}benzonitrilo (575); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (576); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2,6-difluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (577); 4-acetil-1-(3-{ 4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}-5-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (578); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (579); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (580); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (581); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (582);4-acetil-1-(5-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1 -f][1,2,4] triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (583); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-5-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (584); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metilfenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (585); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-4-fluorofenil)3.3- dimetilpiperazin-2-ona (586); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-(trifluorometN)fenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (587); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2,6-difluorofenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (588); 2-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-fluorofenil)-1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazina-1,6-diona (589); 1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-(trifluorometil)fenN)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (590); 1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-fluorofenil)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (591); 1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-metoxifenil)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (592); 4-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-(4-metanosulfonil-3.3- dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (593); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-metoxifenil)-3,3 - dimetilpiperazin-2-ona (594); 2-(4-acetN-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-N)-4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo(595); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (596); 2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzonitrilo (597); (R)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (598); (S)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (599); 4-acetil-1- {3-[4-amino-5-(trifluorometil) pirrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (60o); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-N)-2-(difluorometN)fenN)-3,3-dimetilpiperazin-2- ona (624); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(1-hidroxietil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (625); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-N)-2-(1-hidroxietil)fenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (626); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)benzoato de metilo (627); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetN-2-oxopiperazin-1-N)-4-dorofenN)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (628); 4-acetiM-(5-(4-amino-5-(trifluorometN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-(metilsulfonil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (629); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (630); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(difluorometil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (631); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-1-il)-4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-5-carbonitrilo (635); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (636); 2-(4-acetil-3.3- dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (637); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-N)-2-metoxifenil)-3,3-dimetN-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (638); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-1-N)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (639); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (640); (S)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (642); (S)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (643); (R)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (644); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (645); 2-((3R,6R)-4-acetN-3,6-dimetN-2-oxopiperazin-1-N)-4-(4-amino-5-(trifluorometN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)benzonitrilo (646); 4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (647) ; 1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-4-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (648) ; (S)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(2-hidroxipropanoil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (649); 4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-4-propionilpiperazin-1-il)benzonitrilo (651); 4-(4-amino-5-(trifluorometN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-(3,3-dimetN-2-oxo-4-propionilpiperazin-1-il)benzonitrilo (652); (R)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-N)-2-(2,2,6-trimetil-3- oxomorfolino)benzonitrilo (653); (S)-4-(4-amino-5-(trifluorometN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-(2,2,5-trimetil-3-oxomorfolino) benzonitrilo (654); (S)-7-(3-(4-acetN-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-N)-4-metoxifenN)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (658); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeutero-piperazin-1-N)fenN)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (659); 4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-(3,3-dimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (660); y 2-((3S,6S)-4-acetil-3,6-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (663).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Q ¹es Cl, o I; y R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto. También se incluyen compuestos en donde R¹es H; R²es H o F; R⁴es H, F, -CN, -CH³, -CHF², -CF³, -OCH³, -CH(CH³)OH, o -C(O)OCH³; R⁵es H o F; y R⁶es H o F.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Q¹es -CN; y R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en donde R³es piperazinilo sustituido con cero a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -CH³, -C(O)CH³, =O, -C(O)CH²S(O)²CH³, y -S(O)²CH³; y R¹, R², R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto. También se incluyen compuestos en donde R¹es H; R²es H; R⁴es H, F, Cl, -CN, -CH³, -CF³, y -OCH³; R⁵es H; y R⁶es H.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Q¹es -CH³; y R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en donde R³es piperazinonilo sustituido con dos grupos metilo y -C(O)CH³; y R¹, R², R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto. También se incluyen compuestos en donde R¹es H; R²es H o F; R⁴es H, F, -Cn , y -OCH³; R⁵es H o F; y R⁶es H.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Q¹es -CF³; y R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y R6 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en donde R³es trimetil morfolinonilo o piperazinilo sustituido con 3 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -CH³, -C(O)CH^a, =O, -C(O)CH²CH³, -C(O)CH²OH,-C(O)CH(CH³)OH, -C(O)CH²S(O)²CH³, y -S(O)²CH³; y R¹, R², R⁴, se definen en el primer aspecto. También se incluyen compuestos en donde R¹es H; R²es H; R⁴es H, F, -CN, -CH³, -CHF², -CF³, -OCH³, -CH(CH³)OH, -C(CH³)²OH, o -S(O)²CH³; R⁵es H o F; y R^aes H.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es N; Q¹es: (i) un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo; (ii) un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; (iii) un heteroarilo bicíclico seleccionado entre indolilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo y benzo[d]oxazolilo; en donde cada uno de dichos heteroarilos de 5 miembros, 6 miembros, y bicíclicos está sustituido con cero a 1 R^ay cero a 1 R^b;

y R^a, R^b, Rⁱ, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en donde

R³es:

(i) -CH²OH, -CH²NH², -CH²N(CH³)², -CH²NHS(O)²CH³, -CH²N(CH³)CH²CH²OCH³, -CH²CH(CH³)NHCH²CH²OCH³, -C(CH³)²N(CH³)², -C(CH³)²N(CH²CH³)², -CH²CH(CH³)NH(tetrahidropiranilo), -C(CH³)²N(CH³)(tetrahidropirano), -CH²CH(CH³)N(CH³)², -C(CH³)²CH²N(CH³)², -CH²(morfolinilo), -CH²(morfolinonilo), -CH²(oxazinanonilo), -CH²(pirrolidinonilo), -CH²(hidroxipirrolidinilo), -CH²(f-butil oxazolidinonilo), -CH²(dimetil oxazolidinonilo), -CH²(ipropil oxazolidinonilo), -CH²(acetil piperazinilo), -CH²(metil piperazinonilo), -CH²(metil pirrolidinonilo), -CH²(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), -CH²N(tetrahidropiranilo)², -CH²NHC(O)(metoxifenilo), -CH²N(ciclopropilo)(metilsulfonil azetidinilo), -CH²N(CH³)(tetrahidropiranilo), -CH²N(CH³)(oxetanilo), -CH²N(C(O)CH³)(morfolinilo), -CH²CH(CH³)(morfolinilo), -CH²CH(CH³)(pirrolidinilo), -CH(CH³)(morfolinilo), -CH(CH³)(dimetilazetidinilo), -CH(CH³)(dimetilmorfolinilo), -CH(CH³)(hidroxi pirrolidinilo), -CH(CH³)(metoxipirrolidinilo), -CH(CH³)(metil hidroxiazetidinilo), -CH(CH³)(acetopiperazinilo), -CH(cH³)NH(tetrahidropiranilo), -cH(CF³)(morfolinilo), -CH²C(O)(dioxoidotiomorfolinilo), -CH²CH(CH³)N(CH³)(tetrahidropiranilo), -C(CH³)²(pirrolidinilo), -C(CH³)²(morfolinilo), -C(CH³)²(oxazolidinonilo), -C(CH³)²(metil pirrolidinio), -C(CH³)²NHC(O)CH²C(CH³)²OH, o -CH²O(piridinilo);

(ii) -C(O)OH, -C(O)NH², -C(O)NHCH³, -C(O)NHC(CH³)²C(O)NHCH³, -C(O)(cianoazetidinilo), -C(O)(metil, hidroxiazetidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(dioxidotiomorfolinilo), -C(O)(piperazinilo) en donde dicho piperazinilo está sustituido con -C(O)CH³, -C(O)CH²CH³, -C(O)C(CH³)²H, -C(O)OCH³, o -C(O)tetrahidrofuranilo; -C(O)(metil piperazinonilo), -C(O)(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH²OH, -C(CH³)²OH, -C(O)NH²-C(O)NHCH³, -N(CH³)², y -NHC(O)CH³; -C(o)(pirrolidinilo), -C(O)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), -C(O)NHCH³, -C(O)NH(oxopiperidinilo), -C(O)NH(oxopirrolidinilo), -C(O)NH(benzamida), -C(O)NH(carbamoil tiazolilo), -C(O)NH(acetil piperidinilo), -c(o)NH(metil piperidinilo), -C(O)NH(metil, ciclopropil-pirazolilo), -C(O)NH(tetrahidropiranilo), -C(O)NH(hidroximetil tetrahidropiranilo), -C(o)N(CH³)(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH³)(oxetanilo), -C(O)N(cH³)(tetrahidropirano), -C(O)N(CH³)², -C(O)N(CH³)C(O)CH²NH², -C(O)N(CH³)CH²(dimetilisoxazolilo), -C(O)N(CH³)CH²(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH³)CH²C(CH³)²CH²OH, -C(O)N(CH³)CH²CF² H, -C(O)N(CH²CH³)², -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil pirazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)(acetil piperidinilo), -c(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tetrahidropiranilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tiazolilo), -c(o)N(ciclopropilo)², -C(O)N(ciclopropil)(cH²(metil pirazolilo)), y -C(O)N(ciclopropilo)(CH²-tiazolilo);

(iv) -NHC(O)CH³o -NHS(O)²CH³;

(vi) azetidinilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluorobenzoílo, dioxotiomorfolinilo, y -C(O)(hidroxipropil fenilo); octahidropirrolo[3,4-c]pirrol sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH³, -C(O)CH³, -CH(CH³)²), -CH(CH³)C(CH³)²OH, -CH(CH³)CH²OCH³, -S(O)²CH³, y ciclobutilo; 1,2-dihidropiridinonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH³, -CD³, -CH²CH³, =0, y -CH²CHF²; 4,7-diazaespiro[2.5]octanilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -C(O)CH³, -C(O)OCH³, ciclobutilo, y oxetanilo; tetrahidropiranilo sustituido con -OH, -CN, -OCH³, -C(O)NH², o -NHC(O)CH³; oxetanilo sustituido con -N(CH³)², -NHC(O)C(CH³)³, -NHS(O)C(CH³)³, -N(CH³)S(O)C(CH³)³, -N(CH³)(acetil piperidinilo), piperidinonilo, hidroxipiperidinilo, hidroxipirrolidinilo, morfolinilo, o dioxotiomorfolinilo; piperazinilo sustituido con 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -OH, -CH³, -CH(CH³)²,

-CF³, =O, -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(ciclobutilo), -S(O)²CH³, -C(O)CH²S(O)²CH³, -C(O)CH³, -C(O)CH(CH³)², -C(O)OCH³, -C(O)CH²CN, -C(O)CH²OH, -C(O)CH(CH³)OH, -C(O)C(CH³)²OH, -C(O)(fenilo), -N(CH³)C(O)CH³, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirimidinilo, y metiloxadiazolilo; pirrolidinilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH³, -C(CH³)²OH, -C(O)CH³, -C(O)CH(CH³)², -C(O)C(CH³)³, -NHC(O)CH³, -N(CH³)C(O)CH³, -N(CH³)C(O)C(CH³)²OH, -N(CH³)C(O)CH²(pirazinilo), -C(O)(fenilo), -C(O)(fluorofenilo), -C(O)(metil fenilo), -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(difluorociclopropilo), -C(O)(oxazolilo), -C(O)(pirazolilo), -C(O)(piridazinilo), -C(O)(piridinilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(tiazolilo), -C(O)(metil tiazolilo), -C(O)(metil pirazolilo), y morfolinilo; piperidinilo

sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH³, -CN, -OCH³, =O, -C(O)CH³, -C(O)CH²CN, -C(O)(morfolinilo), -C(O)NH², -NHC(O)CH³, -N(CH³)S(O)²CH³, -N(CH³)C(O)NH(CH(CH³)²), -N(CH³)C(O)CH²(pirazinilo), -N(CH³)C(O)(furanilo), -N(CH³)C(O)(cianociclopropilo), oxetanilo, morfolinilo, y piperidinonilo; fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F y -C(O)NH²; quinazolinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -CH³, y =O; carbamoil azepanilo, imidazolilo, dimetiloxazolindinonilo, metil imidazol[1,2a]piridinilo, morfolinilo, carbamoilmorfolinilo, morfolinonilo, metil piridinonilo, dimetil morfolinonilo, dioxotiomorfolinilo, metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo), dimetil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo), 1-(3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)etanona, 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona, 1,3-oxazinan-2-ona, 1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazinona-1,6-dionilo, 1H-pirido[1,2-c]pirimidina-1,3(2H)-diona, o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanil etanona.

También se incluyen en esta realización compuestos en donde R^aes -CH³, -CD³, -CHF², -CF³, -CH²CHF², -CH²CF³, -CD²CD³, -CH²CF²H, -CH²CH²CH³, -CH(CH³)², -CH(CD³)², -CH(CH²F)², -CH(CH³)(CF³), -CD(CD³)², -CH²CH(CH³)², -C(CH³)³, -CH(CH³)CH²CH³, -CH²C(CH³)³, -CH²C(CH³)²OH, -CH²CH(OH)CF³, -NH², -CH²CH²OCH³, -S(O)²CH³, -S(O)²CH(CH³)², -CH²(ciclopropilo), -CH²(ciclobutilo), -CH²(oxetanilo), -CH²(metiloxetanilo), -S(O)²(ciclopropilo), ciclopropilo, difluorociclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, difluorociclohexilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, fenilo, fluorofenilo, piridinilo, pirimidinilo, o piridazinilo; R¹es H; R²es H o F; R⁴es H, F, Cl, -CN, -CH³, -CF³, -OCH³, -C(O)N(CH³)², o -CEC(CH²)³CH³; R⁵es H, F, Cl, -CH³, o -OCH³; y R^aes H o F.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CH; y Q¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CH; Q ⁱes Cl, I, -CN, -CH³o -CF³; y Rⁱ, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CH; Q ⁱes: (i) un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo; (ii) un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; (iii) un heteroarilo bicíclico seleccionado entre indolilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo y benzo[d]oxazolilo; en donde cada uno de dichos heteroarilos de 5 miembros, 6 miembros, y bicíclicos está sustituido con cero a 1 R^ay cero a 1 R^b; y R^a, R^b, Rⁱ, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es CH; Q¹es pirazolilo sustituido con tetrahidropirano; R¹es H; R²es H; R³es benzamida, piperazinonilo sustituido con dos grupos metilo y -C(O)CH³, u oxetan-3-il-1A6,4-tiomorfolina-1,1-dionilo; R⁴es H; R⁵es H; y R⁶es H. En esta realización se incluyen los compuestos seleccionados entre 4-acetil-1-(3-(1-amino-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (619); 4-[3-(3-{1-amino-8-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)oxetan-3-il]-1A^{(i) *6},4-tiomorfolina-1,1-diona (620); y 2-(3-{1-amino-8-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)benzamida; o sales de los mismos.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Q¹es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo, en donde cada uno de dichos heteroarilos de 5 miembros está sustituido con cero a 1 R^ay cero a 1 R^b; y X, R^a, R^b, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en donde R^aes -CH³, -CD³, -CF²H, -CF³, -CD²CD³, -CH²CF²H, -CH²CF³, -CH²CH²CH³, -CH(CH³)², -CH(CD³)², -CH(CH³)(CF³), -CH(CH²F)², -CH(CF³)², -C(CH³)³, -CD(CD³)², -CH²C(CH³)³, -CH²CH(CH³)², -CH²CH(OH)CF³, -CH(CH³)CH²CH³, -CH²(C(CH³)²OH, -CH²CH²OCH³, -CH²(ciclopropilo), -CH²(ciclobutilo), -CH²(oxetanilo), -CH²(metiloxetanilo), -S(O)²CH³, -S(O)²CH(CH³)², -S(O)²(ciclopropilo), ciclopropilo, difluorociclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, difluorociclohexilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, fenilo, fluorofenilo, piridinilo, o piridazinilo. También se incluyen en esta realización compuestos en donde R³es:

(ii) -C(O)OH, -C(O)NH², -C(O)NHCH³, -C(O)NHC(CH³)²C(O)NHCH³, -C(O)(cianoazetidinilo), -C(O)(metil, hidroxiazetidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(dioxidotiomorfolinilo), -C(O)(piperazinilo) en donde dicho piperazinilo está sustituido con -C(O)CHa, -C(O)CH2CH3, -C(O)C(CHa)2H, -C(O)OCHa, o -C(O)tetrahidrofuranilo; -C(O)(metil piperazinonilo), -C(O)(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH2OH, -C(CHa)2OH, -C(O)NH2 -C(O)NHCHa, -N(CH3)2, y -NHC(O)CH3; -C(O)(pirrolidinilo), -C(O)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), -C(O)Nh CH³, -C(O)NH(oxopiperidinilo), -C(O)NH(oxopirrolidinilo), -C(O)NH(benzamida), -C(O)NH(carbamoil tiazolilo), -C(O)NH(acetil piperidinilo), -C(O)NH(metil piperidinilo), -C(O)NH(metil, ciclopropil-pirazolilo), -C(O)NH(tetrahidropiranilo), -C(O)NH(hidroximetil tetrahidropiranilo), -C(O)N(CH3)(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH3)(oxetanilo), -C(O)N(CH3)(tetrahidropirano), -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(CH3)C(O)CH2NH2, -C(O)N(CH3)CH2(dimetilisoxazolilo), -C(O)N(CH3)CH2(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2CH2OH, -C(O)N(CH3)CH2CF2H, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil pirazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)(acetil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tetrahidropiranilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tiazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)2, -C(O)N(ciclopropil)(CH2(metil pirazolilo)), y -C(O)N(ciclopropilo)(CH2-tiazolilo);

(iii) -O(tetrahidropiranilo), -O(dimetiltetrahidropiranilo), -O(dioxotetrahidrotiopiranilo), -O(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)CH3, y -C(O)CH(CH3)2; -O(dimetilpiridinonilo), u -O(metil piridinonilo);

(iv) -NHC(O)CH3 o -NHS(O)2CH3;

(v) ciclopropilo sustituido con -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(oxetanilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo), o -CH2NH(tetrahidropiranilo); o ciclobutilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(CH2CF3), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo), -C(O)N(CH3)(oxetanilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(metoxipirrolidinilo), y -C(O)(difluoroazetidinilo); o

(vi) azetidinilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluorobenzoílo, dioxotiomorfolinilo, y -C(O)(hidroxipropil fenilo); octahidropirrolo[3,4-c]pirrol sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)CH3, -CH(CH3)2), -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OCH3, -S(O)2CH3, y ciclobutilo; 1,2-dihidropiridinonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, -CD3, -CH2CH3, =O, y -CH2CHF2; 4,7-diazaespiro[2.5]octanilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -C(O)CH3, -C(O)OCH3, ciclobutilo, y oxetanilo; tetrahidropiranilo sustituido con -OH, -CN, -OCH3, -C(O)NH2, o -NHC(O)CH3; oxetanilo sustituido con -N(CH3)2, -NHC(O)C(CH3)3, -NHS(O)C(CH3)3, -N(CH3)S(O)C(CH3)3, -N(CH3)(acetil piperidinilo), piperidinonilo, hidroxipiperidinilo, hidroxipirrolidinilo, morfolinilo, o dioxotiomorfolinilo; piperazinilo sustituido con 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, =O, -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(ciclobutilo), -S(O)2CH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2OH, -C(O)CH(CH3)OH, -C(O)C(CH3)2OH, -C(O)(fenilo), -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirimidinilo, y metiloxadiazolilo; pirrolidinilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)3, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH3)C(O)C(CH3)2OH, -N(CH3)C(O)CH2(pirazinilo), -C(O)(fenilo), -C(O)(fluorofenilo), -C(O)(metil fenilo), -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(difluorociclopropilo), -C(O)(oxazolilo), -C(O)(pirazolilo), -C(O)(piridazinilo), -C(O)(piridinilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(tiazolilo), -C(O)(metil tiazolilo), -C(O)(metil pirazolilo), y morfolinilo; piperidinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, -CN, -OCH3, =O, -C(O)CH3, -C(O)CH2CN, -C(O)(morfolinilo), -C(O)NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, -N(CH3)C(O)NH(CH(CH3)2), -N(CH3)C(O)CH2(pirazinilo), -N(CH3)C(O)(furanilo), -N(CH3)C(O)(cianociclopropilo), oxetanilo, morfolinilo, y piperidinonilo; fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F y -C(O)NH2; quinazolinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -CH3, y =O; carbamoil azepanilo, imidazolilo, dimetiloxazolindinonilo, metil imidazol[1,2a]piridinilo, morfolinilo, carbamoilmorfolinilo, morfolinonilo, metil piridinonilo, dimetil morfolinonilo, dioxotiomorfolinilo, metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo), dimetil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo), 1-(3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)etanona,

2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona, 1,3-oxazinan-2-ona, 1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazinona-1,6-dionilo, 1H-pirido[1,2-c]pirimidina-1,3(2H)-diona, o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanil etanona.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Q1 es un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, en donde cada uno de dichos heteroarilos de 6 miembros está sustituido con cero a 1 Ra y cero a 1 Rb; y X, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en donde Ra es -CH3, -NH2, o pirimidinilo. También se incluyen en esta realización compuestos en donde R3 es piperazinonilo sustituido con dos grupos metilo y -C(O)CH3.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Q1 es un heteroarilo bicíclico seleccionado entre indolilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo y benzo[d]oxazolilo, en donde cada uno de dichos heteroarilos bicíclicos está sustituido con cero a 1 Ra y cero a 1 Rb; y X, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en donde Ra es -CH3 o CHF2. También se incluyen en esta realización compuestos en donde R3 es dimetil morfolinonilo o piperazinonilo sustituido con dos grupos metilo y -C(O)CH3. Esta realización también incluye compuestos en donde R2 es H o F; y R4 es H, F, o -OCH3.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R4 es -CHRcOH, -S(O)^ü.

2(alquilo C1-4 ), o -S(O)0-2(cicloalquilo C3-6); y X, Q1, R1, R2, R3, R5, R6, y Rc se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R⁴es -CHRcOH; y X, Q¹, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, y R^cse definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R⁴es -S(O)^o-2(alquilo C^{1 -4}) o

-S(O)^o-2(cidoalquilo C^3-6); y X, Q ¹, R¹, R², R³, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R⁴es -S(O)^0-2(alquilo C^{1 -4}); y

X, Q ¹, R¹, R², R³, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R⁴es -S(O)^0-2(cicloalquilo C^3-6); y X, Q ¹, R¹, R², R³, R⁵, y R⁶se definen en el primer aspecto.

Una realización proporciona un compuesto de una cualquiera de la Fórmula (I), Fórmula (II-B), y Fórmula (II-C), o una

sal del mismo, en donde R^aes -CH²CHF², -CH²CF³, -CH(CH³)², -CD(CD³)², -CH(CF³)², -CH(CH²F)², -CH(CH³)(CF³), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, difluorociclohexilo, oxetanilo, fenilo, fluorofenilo, o tetrahidropiranilo.

Una realización proporciona un compuesto de una cualquiera de la Fórmula (I), Fórmula (II-A), Fórmula (II-B), Fórmula

(II-C), Fórmula (II-D), Fórmula (II-E), Fórmula (II-F), Fórmula (II-G), Fórmula (II-H), Fórmula (II-I), Fórmula (II-J), Fórmula (II-K), Fórmula (III-A), Fórmula (III-B), Fórmula (III-C), Fórmula (IV-A), Fórmula (IV-B), Fórmula (IV-C), Fórmula

(IV-D), Fórmula (IV-E), y Fórmula (IV-F), o una sal del mismo, en donde R^aes tetrahidropiranilo, ciclopropilo, o ciclohexilo. En esta realización se incluyen compuestos en donde R³es tetrahidropiranilo.

(IV-D), Fórmula (IV-E), y Fórmula (IV-F), o una sal del mismo, en donde R^aes -CH³, -CH²CF³, o -CH(CH³)².

(IV-D), Fórmula (IV-E), y Fórmula (IV-F), o una sal del mismo, en donde R³es:

o

En esta realización se incluyen compuestos en donde Q ¹es Cl, I, -CN, o -CF³.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre Ejemplos 1 a 618 y 622-663; o una sal del mismo.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 5-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorobenzamida (1); 7-(3-(aminometil)fenil)-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (2); 5-( 1 -ciclohexil-1H-pirazol-5-il)-7-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (3); (3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona (4); N-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)metanosulfonamida (5); 5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)-7-(3-(morfolinometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (6); (5-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)metanol (7); N-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)acetamida (8); N-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)metanosulfonamida (9); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-7-il)-N-metilbenzamida (10); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilbenzamida

(11); 4-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilbenzamida (12); ácido 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoico (13); 7-(3-(morfolinometil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (14); (3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona (15); 7-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-/][11,2,4]triazin-4-amina (16); 7-(3-(2-(dimetilamino)propan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (17); N-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -/][1,2,4]triazin-7-il)bencil)metanosulfonamida (18); (3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(morfolino) metanona (19); (3-(4-amino-5-( 1 -ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)metanona 20); 2-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-ií)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzamido) tiazol-5-carboxamida (21); N-(1-acetilpiperidin-4il)-3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzamida (22); 3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(1-metilpipendin-3-il)benzamida (23); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (24); (S)-1-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil) piperidina-2-carboxamida (25); 1-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrilo (26); 4-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)-1-metilpiperazin-2-ona (27); 3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(2-oxopiperidin-4-il)benzamida (28); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazin-1-il)propan-1-ona (29); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperidin-4-il)acetamida (30); (4-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona (31); (3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)metanona (32); 1-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperidina-4-carboxamida (33); (3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)metanona (34); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazin-1-il)etanona (35); 3-(4-amino-5-(l-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-N-(3-carbamoilfenil)benzamida (36); 3-(4-amino-5-(1-ddohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (37); 1-(3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-7-il)benzoil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida (38); (3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-l-il)metanona (39); 3-(4-amino-5-(1-ddohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(3-ddopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida (40); 4-(3-(4-amino-5-(1-ddohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de metilo (41); 3-(4-amino-5-( 1 -ddohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)benzamida (42); 3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(2-metil-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)benzamida (43); 3-(4-amino-5-(1-ddohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (44); 3-(4-amino-5-(1-ddohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ddopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (45); (3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(1,1-dioxidotiomorfolino)metanona (46); 3-(4-amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (47); 5-(1-(4,4-difluoroddohexil)-1H-pirazol-5-il)-7-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (48); 5-(1-(4,4-difluoroddohexil)-1H-pirazol-5-il)-7-(3-(2-(dimetilamino)propan-2-il)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (49); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-2-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (50); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-A/-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-2-fluoro-W-metilbenzamida (51); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-diciclopropil-2-fluorobenzamida (52); (5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)((1R,5R)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona (53); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluoro-N-metil-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)benzamida (54); N-(1-acetil piperidin-4-il)-5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-2-fluorobenzamida (55); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-2-metoxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (56); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-2-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (57); ácido 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-clorobenzoico (58); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloro-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (59); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-N-metilbenzamida (60); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloro-N-cidopropil-N((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida (61); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloro-N-ciclopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)benzamida (62); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloro-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (63); N-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloro-N-ciclopropilbenzamida (64); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-metilbenzamida (65); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloro-N,N-dietilbenzamida (66); 3-(4-amino-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (67); 3-(4-amino-5-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (68); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-diciclopropilbenzamida (69); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)benzamida (70); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-metilbenzamida (71); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)benzamida (72); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-N-metil-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)benzamida (73); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dietilbenzamida (74); N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropilbenzamida (75); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-N-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida (76); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-cloro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil propil)-N-metilbenzamida (77); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-cloro-N-ciclopropil-N-(1-metil piperidin-4-il)benzamida (78); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-cloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (79); N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-doro-N-cidopropilbenzamida (80); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-doro-N-metil-N-(oxetan-3-il)benzamida (81); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-doro-N-metil-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil) benzamida (82); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-5-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-metilbenzamida (83); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-5-fluoro-N-(tiazol-2-ilmetil) benzamida (84); N-(1-acetNpiperidin-4-il)-3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (85); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-5-fluoro-N-metil-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)benzamida (86); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(2,2-difluoroetil)-2-fluoro-N-metilbenzamida (87); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluoro-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (88); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-2-fluoro-N-(tiazol-2-ilmetil)benzamida (89); 7-(3-(3-(dimetilamino)oxetan-3-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (90); N-(3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (91) ; 1-[3-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)oxetan-3-il]piperidin-4-ona (92) ; 1-(3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)fenN)oxetan-3-il)piperidin-4-ona (93); 1-(3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)piperidin-4-ol (94); 1-[3-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)oxetan-3-il]piperidin-4-ol (95); 1,1 -dióxido de 4-(3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)tiomorfolina (96); 1,1-dióxido de 4-(3-(3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)tiomorfolina (97); 7-(3-(3-morfolinooxetan-3-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (98); 1-(3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)pirrolidin-3-ol (99); 1-(3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)pirrolidin-3-ol (100); 1-(4-((3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-N)fenil)oxetan-3-il)(metil)amino) piperidin-l-il)etanona (101); N-(3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)-N,2-dimetilpropano-2-sulfinamida (102); N-(3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)pivalamida (103); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-ciclopropil-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxamida (104); (trans)-1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-ciclopropil-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxamida (105); (trans)-1-(3-(4-amino-5-(1-cidopropiMH-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-ciclopropil-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutanocarboxamida (106); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-cidobutil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxi-N,3-dimetilciclobutanocarboxamida (107); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxi-N,3-dimetilciclobutanocarboxamida (108); 1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-(3,3 -difluorociclobutil)-3,3 -difluorociclobutanocarboxamida (109); (ds)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-ciclopropil-3-metoxiciclobutanocarboxamida (110); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-cidopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-ciclopropil-3-metoxiciclobutanocarboxamida (111); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3 -(difluorometoxi)-N-metilciclobutanocarboxamida (112); ((ds)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxiciclobutil) (morfolino)metanona (113); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxi-N-metil-N-(oxetan-3-il)ciclobutanocarboxamida (114); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxi-N-metilciclobutanocarboxamida (115); (ds)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-ciclopropil-3-hidroxiciclobutanocarboxamida (116); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3 -hidroxi-N-isopropilciclobutanocarboxamida (117); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-etil-3-hidroxiciclobutanocarboxamida (118); ((1s,3s)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxiciclobutil)(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona (119); ((cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxiciclobutil)(3,3 -difluoroazetidin-1-il)metanona (120); (cis)-1-(3 -(4-amino-5 - (1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-etil-3-hidroxiciclobutanocarboxamida (121); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxi-N-isopropilciclobutanocarboxamida (122); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxi-N-(2,2,2-trifluoroetil) ciclobutanocarboxamida (123); (cis)-1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-ciclopropil-3-hidroxicidobutanocarboxamida (124); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-(3,3-difluorociclobutil)ciclopropanocarboxamida (125); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-etilciclopropanocarboxamida (126); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-isopropilciclopropanocarboxamida (127); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-ciclopropilciclopropanocarboxamida (128); 1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-(oxetan-3-il)ciclopropanocarboxamida (129); 1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-etilciclopropanocarboxamida (130); 1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-isopropilciclopropanocarboxamida (131); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (132); (3R,5S)-5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1Hpirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metil pirrolidin-3-ol (133); (3S,5R)-5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilpirrolidin-3-ol (134); (3R,5R)-5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilpirrolidin-3-ol (135); 1-((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)etanona (136); 1-((2S,4S)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)etanona (137); 1-((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (138); 1-((2S, 4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-cidopropil-1H-pirazol-5-il)pirroío[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)etanona (139); (2s ,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (140); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(ciclopropil)metanona (141); 1-((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (142); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(2,2-difluorociclopropil)metanona (143); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (144); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(fenil)metanona (145); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(4-metiltiazol-5-il)metanona (146); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(oxazol-4-il)metanona (147); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5 -il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1- il)(tiazol-5-il)metanona (148); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5 -il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1- il)(piridin-4-il)metanona (149); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5 -il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(piridin-3- il)metanona (150); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5 -il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1- il)(o-tolil)metanona (151); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(1H-pirazol-3-il)metanona (152); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(3 -fluorofenil)metanona (153); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(1-metil-1H-pirazol-5-il)metanona (154); ((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(piridazin-4-il)metanona (155); (S)-3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)-4-(ferc-butil)oxazolidin-2-ona (156); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)-1,3-oxazinan-2-ona (157); (S)-3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (158); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)pirrolidin-2-ona (159); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)-3-iTietilpirrolidin-2-ona (161); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (162); 3-(2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)propan-2-il)oxazolidin-2-ona (163); 7-(3-((1S,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilmetil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f]

[1,2,4]triazin-4-amina (164); N-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)-4-metoxibenzamida (165); N-(2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)propan-2-il)-3-hidroxi-3-metilbutanamida (166); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)piperazin-1-il)etanona (167); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5 -il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)-1-metilpiperazin-2-ona (168); 7-(3-((metil (tetrahidro-2H-piran-4-il)aiTiino)iTietil)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-aiTiina (169); 7-(3-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (170);(3R)-1-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)etil)pirrolidin-3-ol (171); 7-(3-(1-(3,3-dimetiliriorfolino)etil)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (172); 1-(4-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)etil)piperazin-1-il)etanona (173); 7-(3-(1-(3-metoxipirrolidin-1-il)etil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (174); 7-(3-(1-morfolinoetil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (175); 7-(3-(1-((cis)-2,6-dimetilmorfolino)etil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (176); 7-(3-(1-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)etil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (177); 7-(3-(1-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)fenil)- 5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (178); 1-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)etil)-3-metilazetidin-3-ol (179); 7-(3-(2-morfolinopropan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (180); 5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-7-(3-(2,2,2-trifluoro-1-morfolinoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (181); 7-(3 -(2-(dimetilamino)propan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-amina (182); 7-(3-(2-(dietilamino)propan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (183); 1-((2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)etanona (184); 7-(3-(piperidin-4-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (185); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)piperidin-1-il)etanona (186); 7-(3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (187); 5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-7-(3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (188); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)morfolin-3-ona (189); 7-(3-((metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)fenil)-5-(l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (190); 7-(3-((metil(oxetan-3-il)amino)metil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (191); 7-(3-((cidopropil(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)metil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina(192); 7-(3-((bis(tetrahidro-2H-piran-4-N)airiino)iTietN)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (193); 7-(3-(morfoNnoirietN)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-amina (194); (R)-1-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)bencil)pirrolidin-3-ol (195); 1,1-dióxido de 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano (196); 5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)-7-(3-((tetrahidro-2H-piran-4-N)oxi)feml)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-aiTiina (197); 7-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-6-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (198); 7-(3 -(piperidin-4-iloxi) feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (199); 7-(3-(piperidin-4-iloxi)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200); 7-(3-((1-metNpiperidin-4-N)oxi)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (201); 7-(3-((1-metNpiperidin-4-N)oxi)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (202); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenoxi)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (203); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenoxi) piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (204); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenoxi)piperidin-1-il)etanona (205) ; 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenoxi)piperidin-1-il)etanona (206) ; 5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (207); 5-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (208); 5-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (209); 5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (210); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (211); 4-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (212); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (213); 1,1-dióxido de 4-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)tiomorfolina (214); 7-(3-morfolmofeml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina, TFA (215); 1,1-dióxido de 4-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)tiomorfolina (216); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(I-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-fluorofenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (217); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-fluorofenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (218); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-clorofenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (219); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metilfenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (220); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metilfenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (221); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metoxifenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (222); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3 -triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metoxifenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (223); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etanona (224); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-fluorofenil)-3,5-dimetil piperazin-1-il)etanona (225); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-fluorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etanona (226); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metil fenil)-3,5-dimetil piperazin-1-il)etanona (227); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-5-iTietNfeml)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etanona (228); 1-((ds)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-metoxifenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etanona (229); 1 -(4-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-1-il)etanona (230); 1-(4-(3-(4-amino-5-(tiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenoxi)piperidin-1-il)etanona (231); 3-(4-amino-5-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (232); N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-amino-5-(tiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropilbenzamida (233); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (234); (3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona (235); (3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona (236); 3 -(4-amino-5 -(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-diciclopropilbenzamida (237); 2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-(1,1-dioxidotiomorfolino)etanona (238); 2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-ciclopropilciclopropanocarboxamida (239); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-metilpiperidin-4-ol (240); 7-(3-morfolinofenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (241); 7-(3-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (242); 1,1-dióxido de 4-(3 -(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)tiomorfolina (243); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il)etanona (244); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-(trifluorometil)piperazin-1-il)etanona (245); 1-((2S,6R)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)fenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (246); 1-((2S,6R)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (247); 1-(4-(3 -(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-2-ddopropil-6-isopropilpiperazin-1-il)etanona (248); 1-(4-(3-(4-aiTiino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-2,6-dicidopropilpiperazin-1-il)etanona (249); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2-cidopropil-6-isopropilpiperazin-1-il)etanona (250); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-tnazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2-fenNpiperazin-1-il)etanona (251); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2-(piridin-3-il)piperazin-1-il)etanona (252); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2-(piridin-3-il)piperazin-1-il)etanona(253);1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-3-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)etanona (254); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)etanona (255); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-(piridin-3-il)piperazin-1-il)etanona (256); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3 -tnazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-3-(piridin-3-il)piperazin-1-il)etanona (257); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-2,3-dimetilpiperazin-1-il)etanona (258); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-2,3-diiTietilpiperazin-1-il)etanona (259); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-3-(4-clorofenil)piperazin-1-il)etanona (260); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pin-olo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-4-metilpiperidin-4-il)acetamida (261); 1-((ds)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etanona (262); 5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-7-(3-((cis)-2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (263); 1-((ds)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-tnazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-3,5-diiTietilpiperazin-1-il)etanona (264); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)-2-hidroxietanona (265); (ds)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de metilo (266); 1-((ds)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-hidroxietanona (267); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etanona (268); 7-(3-((cis)-2,6-dimetil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (269); (cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de metilo (270); 1-((ds)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona (271); 1-((cis)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-2- hidroxi-2-metilpropan-1-ona (272); 1-((ds)-4-(3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,5-dimetil piperazin-1-il)etanona (273); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-diiTietilpiperazin-1-il)etanona (274); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-3,3-diiTietilpiperazin-1-il)etanona (275); 4-(3-(4-aiTiino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-3,3-diiTietil piperazina-1-carboxilato de metilo (276); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-hidroxietanona(277);7-(3-(2,2-dimetil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (278); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)etanona (279); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)etanona (280); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-tnazol-5-il)pin'oio[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)etanona (281); (S)-1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona (282); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-hidroxietanona (283); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)etanona (284); 7-(3-(piperidin-4-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (285); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-1-il)etanona (286); 7-(3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (287); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazin-1-il)etanona (288); 7-(3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (289); 7-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (290); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-fenilpiperazin-1-il)etanona (291); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de metilo (292); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de metilo (293); 7-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (294); 7-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (295); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazin-1-il)-2-metil propan-1-ona (296); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazin-1 -il)-2-metilpropan-1-ona (297); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3 -triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazin-1-il)etanona (298); (4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazin-1-il)(fenil) metanona (299); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3 -fenilpiperazin-1il)etanona (300); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilacetamida (301); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-isopropiMH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazin-1-il)etanona (302); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-ddopropiMH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazin-1-il)etanona (303); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1,3-oxazinan-2-ona (304); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1,3-oxazinan-2-ona (305); 4-(3-(4-amino-5-(1H-indol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona (306); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona (307); 4-(3-(4-amino-5-(1-(4,4-difluoroddohexil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona (308); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona (309); 7-(3-(2-(metil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (310); 7-(3-(2-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-aiT iina (311); 7-(3-(2-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (312); 7-(3 -(2-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4] triazin-4-amina (313); 1-(2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)propan-2-il)-1-metilpirrolidin-1-io (314); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-iMH-pirazol-5-N)pimdo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-1-metilpiperidin-4-ol (315); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipiperidin-l-il)etanona (316); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (317); 7-(3-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-airiina (318); 7-(3-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (319); N-(4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (320); N-(1-acetil-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)acetamida (321); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (322); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (323); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (324); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (325); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (326); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1H-indol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-3,3-diiTietilpiperazin-2-ona (327); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (328); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (329); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona (330); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-(4,4-difluoroddohexil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (331); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (332); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetil piperazin-2-ona (333); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazin-2-ona (334); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (335); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (336); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5 -il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona (337); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (338); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (339); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (340); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (341); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-metil-1H-indol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (342); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (343); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (344); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (345); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1H-indol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (346); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (347); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (348); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (349); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5- (1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (350); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazina-2,5-diona (351); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil piperazina-2,5-diona (352); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetiipiperazin-2-ona (353); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1 -(piridin-3-il)- 1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (354); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-( 1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (355); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(sec-butil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (356); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5 -il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-isopropil-3,6-dimetilpiperazina-2,5-diona (357); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-8-fluoro-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (358); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (359); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona (360); 2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)- 1H-pirido[1,2-c]piriiriidina-1,3(2H)-diona (361); 3-(3-(4-amino-5-(l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (362); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3 -triazol-5-il)pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona (363); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-8-fíuoro-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (364); 5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-7-(3-(5-(metilsulfonil) hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (365); 7-(3-(5-(metilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amma (366); 7-(3-(5-metNhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (367); 1-(5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-N)feml)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N)etanona (368); 1-(5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) hexahidropimdo[3,4-c]pimd-2(1H)-il)etanona (369); 7-(3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N)fenN)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (370); 7-(3-(5-isopropNhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N)fenN)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (371); 7-(3-(5-ddobutNhexahidropirido[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (372); 3-(5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-N)feml)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N)-2-metilbutan-2-ol (373); 7-(3-(5-(1-metoxi propan-2-N)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (374); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida (375); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida (376); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-isopropiMH-1,2,3-triazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida (377); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-[1,4'-bipiperidin]-2-ona (378); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilfuran-2-carboxamida (379); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metil-2-(pirazin-2-il)acetamida (380); 1-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) piperidin-4-il)-3-isopropil-1-metilurea (381); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-1-ciano-N-metilcidopropanocarboxamida (382); 7-(3-(4-morfoNnopiperidin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (383); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)feml)-3-(iTiorfoNna-4-carboml)piperidin-2-ona (384); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)pirrolidin-3-il)-2-hidroxi-N,2-dimetilpropanamida (385); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)pirrolidin-3-il)-N-metil-2-(pirazin-2-il)acetamida (386); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida (387); S)-N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) pirrolidin-3-il)acetamida (388); 7-(3-((piridin-3-iloxi)metil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (389); 7-(3-((piridin-2-iloxi)metil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (390); 7-(3 -(2-morfolinopropil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (391); 7-(3-(2-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (392); 7-(3-(2-((2-metoxietil)amino)propil) fenN)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (393); 5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)-7-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (394); 7-(3-(2-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (395); 7-(3-(2-(dimetilamino) propN)fenN)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (396); 7-(3-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (397); 5 -(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5 -il)-7-(3-(1-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)cidopropil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (398); 7-(3-(3-morfolinopirrolidin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (399); 7-(3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-amina (401); 4-(3-( 4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) morfolina-3-carboxamida (402); 3'-(4-amino-5-(2-metiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (403); 3-(4-amino-5-(tiazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (404); 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (405); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(2-propiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3 -dimetilpiperazin-2-ona (406); 4-acetil-1-(3 -(4-amino-5-(1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (407); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (408); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(tiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (409); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(2-metiltiazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (410); 3'-(4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-[1,1'- bifenil]-2-carboxamida (411); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-trideuterometil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (412); 3'-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (413); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidina-2-carboxamida (414); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (415); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(2-feniltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (416); 4-acetil-1-(3-(4amino-5-(2-isobutiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (417); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(benzo[d] oxazol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (418); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(cidobutilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (419); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(tiazol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetiípiperazin-2-ona (420); 4-acetil-1-(3 -(4-amino-5-(1-neopentil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (421); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)feml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (422); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)- 1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (423); 4-acetil-1-(3 -(4-amino-5-(1-((3 -metil oxetan-3 -il)metil)- 1H-pirazol -4-il)pirrol o[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-3.3- dimetilpiperazin-2-ona (424); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)azepano-2-carboxamida (425); 4-acetil-1-{3-[4-amino-6-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (426); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2-difluoroetil)- 1H-pirazol-4-il]-6-fluoropirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (427); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metanosulfonil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (428); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(1-metanosulfonil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (429); 4- acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(ciclopropanosulfonil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il} fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (430); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(ddopropanosulfoml)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (431); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(propano-2-sulfoml)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (432); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(propano-2-sulfonil)-1H-pirazol-4-ií]pirroío[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (433); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (434); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (435); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-ddobutil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]feml}-3.3- dimetilpiperazin-2-ona (436); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(²H⁵)etil-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (437); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il]-5- fluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (438); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (439); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-4-fluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (440); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (441); 1-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-4-cidobutanocarbonil-3,3-dimetil piperazin-2-ona (442); 1-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]feml}-4-ddopropanocarboml-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (443); 3-(4-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il]feml}-2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (444); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (445); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (446); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (447); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1 -f][1,2,4] triazin-7-il}-2-fluorofeml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (448); 4-acetil-1-(3-(4-aTino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (449); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-5-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (450); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (451); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il}feml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (452); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(1,1,1,3,3,3^-2H⁶)propan-2-il]-1H-pirazol-5-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (453); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)p^{r o}pan-2-il]-1H-pirazol-5-il}pir^{r o}lo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (454); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (455); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il} fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (456); 4-acetil-1-(3-{ 4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-(propan-2-il)piperazin-2-ona (457); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4- il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}fenil)-3-(propan-2-il)piperazin-2-ona, quiral (458); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-(propan-2-il)piperazin-2-ona, quiral (459); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-(propan-2-il)piperazin-2- ona (460); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)- 1H-pirazol-5-il]pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-metilpiperazin-2-ona (461); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3- metilpiperazin-2-ona (462); 1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il }fenil)-4-metanosulfonil-3 -metilpiperazin-2-ona (463); 7-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (464); 4-acetil-7-(3-(4-aTino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazoí-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (465); 7-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4-ciclobutil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (466); 4-acetil-7-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)- 1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (467); 7-(3-{4-amino-5- [1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4-(oxetan-3-il)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (468); 4-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-2,2-dimetil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de metilo (469); 2-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5 -il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il }fenil)-1 H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazina-1,6-diona (470); 1-[8-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octan-3-il]etan-1-ona (471); 1-[3-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etan-1-ona (472); 4-[3-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}fenil)-1-(4-fluorobenzoil)azetidin-3-il]-1kA⁶,4-tiomorfolina-1,1-diona (473); 1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4(pirimidin-2-il)piperazin-2-ona (474); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}feml)-1-etil-4-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (475); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1-etil-4-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (476); 4-acetil-1-(3-{4-a ^{iT i}ino-5-[1-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (477); 4-acetil-1-(3-{4-airiino-5-[5-(propan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (478); 4-acetil-1-{3-[4-airiino-5-(2-doro-1-metil-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (479); 4-acetil-1 -{3-[4-amino-5-(1,3-tiazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4Ítriazin-7-il]feml}-3,3-di^{iT i}etilpiperazin-2-ona (480); 4-acetil-1-{3-[4-a^{i r i}ino-5-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (481); 4-acetil-1-{3-[4-aiTiino-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (482); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(ddopropil^{iT i}etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}feml)-3,3-di^{iT i}etilpiperazin-2-ona (483); 4-acetil-1- (3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4jtriazin-7-il}feml)-3,3-di^{iT i}etilpiperazin-2-ona (484); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (485); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(6-metilpiridazin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (486); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(6-aminopiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (487); 4- acetil-1-{3-[4-amino-5-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (488); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil]-3,3-diiTietilpiperazin-2-ona (489); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (490); 4-acetiM-[3-(4-aiTiino-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (491); 4-acetil-1-(3-{4-a^{i r i}ino-5-[1-(difluo^{r o iT i}etil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (492); 4-acetil-1-{3-[4-a^{i r i}ino-5-(1-^{iT i}etiMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2,6-difluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (493); 4-acetil-1-(3-{4-airiino-5-[1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2,6-difluorofenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (494); 4-acetil-1-(5-{4-airiino-5- [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (495); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metil fenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (496); 2-(5-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazina-1,6-diona (497); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il} fenil)-1-(2,2-difluoroetil)-4-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (498); 7-(3-{7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}fenil)- 5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-amina (499); 4-acetil-1-(5-{4-airiino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (500); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzonitrilo (501); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (502); 4-acetil-1-{5-[4-a^{i r i}ino-5-(1-^{iT i}etiMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metoxifenil}-3,3-dimetil piperazin-2-ona (503); 4-acetil-1-{5-[4-a^{i r i}ino-5-(1-^{iT i}etiMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metilfenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (504); 1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofeml)-4-^{iT i}etanosulfoml-3,3-di^{iT i}etilpiperazin-2-ona (505); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2- oxopiperazin-1-il)-4-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (506); 2-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazina-1,6-diona (507); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1-(²H³)^{iT i}etil-4-^{iT i}etil-1,2-dihidropiridin-2-ona (508); 4-[3-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)- 1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1-[4-(2-hidroxipropan-2-il)benzoil]azetidin-3-il]-Ak⁶,4-tiomorfolina-1,1 - diona (509); 1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-2-ona (5l0); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (511); 1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}feml)-3,3-di^{iT i}etil-4-(5-^{iT i}etiM,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-2-ona (512); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1,4-dimetil-1,2-dihidropiridin-2-ona (513); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metilfenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (514); 4-acetil-1-[5-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (515); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (516); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-fluorofenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (517); 7-(3-{7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}fenil)-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (518); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(piridazin-3 -il)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3 -dimetilpiperazin-2-ona (519); 4-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il }fenil)-1-(2-cianoacetil)piperidina-4-carbonitrilo (520); 4-acetil-1-[5-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-metoxifenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (521); 1-{5-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-4-ciclopropanocarbonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (522); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (523); 4-acetil-1-[5-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (524); 7-(3-{7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}fenil)-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (525); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(pirimidin-2-il)- 1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3 - dimetilpiperazin-2-ona (526); 7-(3-{3,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il} fenil)-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (527); 1-[4-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il} fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il]etan-1-ona (528); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoropirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (529); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metilfenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (530); 4-(5-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-1A⁶,4-tiomorfolina-1,1-diona (531); 1-(5-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}-2-fluorofenil)-4-metanosulfonil-3,3dimetilpiperazin-2-ona (532); 4-acetil-1-{5-[4-aiT iino-5-(1-iT ietil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-(trifluorometil)fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (533); 4-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-4-fluorofeml)-1A6,4-tioiTiorfolina-1,1-diona (534); 1-[4-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)piperazin-1 -il]etan-1 -ona (535); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[5-(2,2-difluorocidopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (536); 4-(5-{4-a iT iino-5-[1-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirroloL[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofeml)-1A6,4-tioiTiorfolina-1,1-diona (537); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (538); (R)- y (S)-4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (539 y 540); 3-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ddopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzairiida (545); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-yodopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (550); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (551); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-fiuorofeml)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (557); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)feml)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (558); 4-amino-7-[3-(4-ir ietanosulfoml-3,3-diiTietil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metilfenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-5-carbonitrilo (559); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-danofeml]-4-aminopirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (560); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil]-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (561); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metilfenil]-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (562); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metoxifenil]-4-aminopirrolo[2,1 -f][1,2,4] triazina-5-carbonitrilo (563); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(trifluoro iT ietil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (564); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-airiino-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (565); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluoro iT ietil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofeml}-3.3-diir ietNpiperazin-2-ona (566); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluoroiTietil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2,6-difluorofeml}-3,3-diirietilpiperazin-2-ona (567); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metoxifenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (568); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-3.3-dimetilpiperazin-2-ona (569); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-5-fluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (570); 1-(4-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2, 1 -f][1,2,4] triazin-7-il]fenil} -3,3-dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ona (571); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metilfenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (572); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-(trifluorometil)fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (573); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3 - dimetilpiperazin-2-ona (574) 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-{4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (575); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (576) ; 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2,6-difluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (577) ; 4-acetil-1-(3-{ 4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-5-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (578) ; 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (579) ; 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-doropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (580); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-doropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (581) 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (582); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (583) ; 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-5-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (584) ; 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metilfenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (585) ; 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (586); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1 -f][1,2,4] triazin-7-il}-2-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (587); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-7-il}-2,6-difluorofenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (588); 2-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofeml)-1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazina-1,6-diona (589); 1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-(trifluorometil)fenil)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (590); 1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (591); 1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (592); 4-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (593); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (594); 2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (595); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (596); 2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-[4-amino-5-(trifluorometil) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzonitrilo, racémico R,S (597); (R)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)benzonitrilo (598); (S)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (599); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (600); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-clorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (601); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 1H-pirazol-5-il]pirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona, racemato, R,S (602); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (603); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3 -dimetilpiperazin-2-ona (604);

1-(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 1H-pirazol-5-il]pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-4-ciclopropanocarbonil-3,3-dimetil piperazin-2-ona (605); 4-acetil-1-(3-{4-ami no-5-[1 -(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7 -y l}-2-fluorofenil)-3,3 - dimetilpiperazin-2-ona (606); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (607); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}feml)-3,3-diirietilpiperazin-2-ona (608); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (609); 4-acetiM-[5-(4-aiTiino-5-(3-iTietil-3H-iiTiidazo[4,5-b]piridin-6-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (610); 4-acetil-1-[5-(4-amino-5-(3-iTietil-3H-iiTiidazo[4,5-b]pindin-6-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil]-3,3-dimetil piperazin-2-ona (611); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-(3-iTietil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (612); 4-acetil-1-(3-{4-aiTiino-5-[3-(difluoroiTietil)-3H-iiTiidazo[4,5-b]piridin-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}feml)-3,3-diiTietilpiperazin-2-ona (613); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-[4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (614); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-aiTiino-5-[1-(difluoroiTietil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (615); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-(iiTiidazo[1,2-a]pindin-7-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (616); 1-[(3S)-4-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)- 1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (617); 1-[(3S)-4-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (618); 4-acetil-1-(3-(1-amino-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (619); 4-[3-(3-{1-amino-8-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil) oxetan-3-il]- 1A6,4-tioiTiorfolina-1,1-diona (620); 2-(3-{1-amino-8-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)benzamida (621); 4-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(ciclopropanocarbonil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo, (622); 4-acetiM-(5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-(hex-1-in-1-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (623); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(difluorometil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (624); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(1-hidroxietil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (625); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(1-hidroxietil) fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (626); 2-(4-acetil-3.3- dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)benzoato de metilo (627); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-dorofeml)-4-airimopirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazina-5-carbomtrilo (628); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1 -f] [1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-3,3 -dimetilpiperazin-2-ona (629); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (630); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(difluorometil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (631); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3.3- dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (632); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-iTietiMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (633); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (634); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-1-il)-4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (635); 4-acetiM-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofeml)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (636); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (637); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (638); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (639); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (640); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3.3- dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (641); (S)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (642); (S)- 2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (643); (R)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (644); (S)-4-acetiM-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (645); 2-((3R,6R)-4-acetil-3,6-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil) pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (646); 4-(4-amino-5-(trifluorometil) pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (647); 1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)- 2-fluorofenil)-4-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (648); (S)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(2-hidroxipropanoil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (649); 1- (5-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-4-(ciclopropanocarbonil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (650); 4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-4-propionilpiperazin-1-il)benzonitrilo (651); 4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-4-propionilpiperazin-1-il)benzonitrilo (652); (R)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2,6-trimetil-3-oxomorfolino)benzonitrilo (653); (S)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2,5-trimetil-3-oxomorfolino)benzonitrilo (654); 1-(3-(4-amino-5-(2-isopropil-1-metil-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-(ciclopropanocarbonil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (655); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(2-isopropil-1-metil-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (656); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (657); (S)-7-(3-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metoxifenil)-4-aminopirrolo [2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (658); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeutero-piperazin-1-il)fenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (659); 4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(3,3-dimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (660); (S)-7-(3-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-clorofenil)-4-aminopirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (661); 4-acetil -1-(3-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (quiral) (662); 2-((3S,6S)-4-acetil-3,6-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (663); (S)-7-(3-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(metilsulfonil)fenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (672); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-7-il)-2(metilsulfonil)fenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (673); (S)-4-acetiM-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfoml)feml)-3,3,6-tnmetilpiperazin-2-ona (674); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (675); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (676); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (677); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (678); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (679); (S)-4-acetiM-(5-(4-amino-5-(1-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (680); (S)-4-acetiM-(5-(4-amino-5-(1-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-ií)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (681); (S)-7-(3-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-5-carbonitrilo (682); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (683); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2- ona (684); 1-(3-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)feml)-3,3-dimetil piperidin-2-ona (692); 1-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperidin-2-ona (693); 4-amino-7-(3-(3-oxomorfolino)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (694); 4-amino-7-(3-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino) fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (695); (R)-4-(3-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (696); (R)-4-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (697); (s)-4-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (698); (S)-4-(3-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (699); (R)-4-(3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (700); (R)-4-amino-7-(3-(2,2,5-trimetil-3-oxomorfolino)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (701); (S)-4-amino-7-(3-(2,2,6-trimetil-3-oxomorfolino)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (702); (R)-4-(3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,5-trimetil morfolin-3-ona (703); 4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-5-(metil-d3)-3-oxomorfolino-5,6,6-d³)benzonitrilo (704); 4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-5-(metil-d3)-3-oxomorfolino-5,6,6-d³)benzonitrilo (705); 4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-5-(metil-d3)-3-oxomorfolino-5,6,6-d3)benzonitrilo (706); 4-(4-amino-5-cloropirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-5-(metil-d3)-3- oxomorfolino-5,6,6-d3)benzonitrilo (707); (S)-4-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3 -ona (708); (S)-4-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)- 2-(metilsulfonil)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (710); (S)-4-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-2-(Tetilsulfonil)fenil)-2,2,5-triTetiÍTorfoíin-3-ona (711); (R)-4- (5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfoml)feml)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (712); (S)-4-amino-7-(4-dano-3-(2,2,6-trimetil-3-oxomorfolino)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (713); (S)-4-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil) feml)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (716); (S)-4-(5-(4-amino-5-(trifluorometil) pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)-2-(metilsulfoml)feml)-2,2,5-trimetilmorfolin-3- ona (717); (R)-4-(5-(4-aTino-5-doropirroío[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(Tetilsulfonil)fenil)-2,2,6-triTetilTorfolin-3-ona (718); (R)-4-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (719); (S)-4-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (720); (R)-4-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (721); (S)-4-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (722); 4-amino-7-(4-ciano-3-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino-5,5,6,6-d4)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (723); (R)-4-amino-7-(4-(metilsulfonil)-3 -(2,2,5 -trimetil-3 -oxomorfolino)fenil)pirrolo[2, 1 -f][1,2,4] triazina-5-carbonitrilo (724); 4-amino-7-(3-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino)-4-metoxifeml)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbomtrilo (725); (R)-4-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (726); (S)-4-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (727); (R)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(2-hidroxipropanoil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (737); 1-(3-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-3,3-dimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)piperazin-2-ona (744); 1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofeml)-3,3-dimetil-4- (2-(metilsulfonil)acetil)piperazin-2-ona (752); (S)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(3,3,6-trimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxopiperazin-1- il)benzonitrilo (763); (S)-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)piperazin-2-ona (769); (S)-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetil-4-(2-(metilsulfonil) acetil)piperazin-2-ona (770); 2-(4-acetil-3,3-dimetil piperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (777); 7-(3-(4-acetil-3.3- dimetil piperazin-1-il)-4-cianofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (778); 2-(4-acetil-3,3-dimetil piperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (779); 2-(4-acetil-3.3- dimetil piperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (780); 2-(4-acetil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (781); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)- 4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoato de metilo (786); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilbenzamida (797); (R)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(1-hidroxietil)fenil)-3.3- dimetilpiperazin-2-ona (812); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-2-(1-hidroxietil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (813); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(2-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (820); (R)-4-(4-amino-5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2,6-trimetil-3-oxomorfolino) benzonitrilo (821); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (822); 2-(4-acetil-3,3-dimetilpiperazin-1il)-4-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (823); (R)-4-(5-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenM)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (824); (s)-4-(5-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4J]triazin-7-N)-2-fluorofenN)-2,2,6-trimetNmorfoNn-3-ona (825); 4-(3-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) morfolin-3-ona (826); 4-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino)benzonitrilo (827); 4-(3-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-][1,2,4]triazin-7-N)fenN)-2.2- dimetilmorfolin-3-ona (830); 4-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-(2,2-dimetN-3-oxomorfolino-5,5,6,6-d4)benzonitrilo (831); 4-(5-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-metoxifenN)-2.2- dimetilmorfolin-3-ona (832); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-fluorofenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona-5,5,6,6-d4 (833); 4-acetiM-(5-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (834); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)fenN)-3.3- dimetilpiperazin-2-ona-5,5,6,6-d4 (835); 2-(4-acetN-3,5-dimetNpiperazin-1-N)-4-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (836); 2-(4-acetN-3,3-dimetN-2-oxopiperazin-1-N)-4-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrob[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (837); y una sal de los mismos.

Una realización proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista subconjunto de compuestos dentro del alcance del primer aspecto o de cualquiera de las realizaciones anteriores.

La presente invención se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Definiciones

Los expertos habituales en la técnica pueden entender más fácilmente la características y ventajas de la invención leyendo la descripción detallada siguiente. Es de apreciar que ciertas características de la invención que son, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diversas características de la invención que son, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden combinar para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ejemplares o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitativas.

A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno o a uno o más.

Como se usa en este documento, la fase "compuestos" se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I) y dos o más compuestos de fórmula (I).

A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.

Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente, y/o publicación de solicitud de patente a la que se hace referencia en este documento.

A continuación se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos) ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.

A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la técnica puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.

De acuerdo con una convención usada en la técnica, ^ se usa en fórmulas estructurales en el presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.

El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, de cadena ramificada o lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, y t-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C-i-a" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.

El término "deuteroalquilo" incluye grupos alquilo saturados tanto ramificados como lineales sustituidos con uno o más átomos de deuterio. Los ejemplos representativos de grupos deuteroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CD³y -CH²CD³.

El término "fluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C^1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF³y -CH²CF³.

El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye -CH²CN, -CH²CH²CN y cianoalquilo C^{1 -4}.

El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH²OH, -CH²CH²OH e hidroxialquilo C^{1 -4}.

El término "hidroxifluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados tanto lineales como reedificados sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos hidroxi-fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF²OH y -CF²CH²OH.

El término "alcoxialcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de un grupo alcoxi al resto molecular precursor. Por ejemplo, "(alcoxi C^M alcoxi C^{1 -6})" representa un grupo alcoxi C^1-3unido a través de un grupo alcoxi C^1-6al resto molecular precursor.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

El término "oxo" se refiere al grupo =O.

El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C^3-6" representa grupos cicloalquilo con de tres a seis átomos de carbono.

El término "fluorocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por uno o más grupos fluoro.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Los compuestos de fórmula (I) pueden proporcionarse en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Puede emplearse la liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.

Debería entenderse también que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la técnica.

En la técnica se conocen bien diversas formas de profármacos y se describen en:

a) Wermuth, C. G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, capítulo 31, Academic Press (1996);

b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);

c) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); y

d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).

Además, los compuestos de fórmula (I), posteriormente a su preparación, pueden aislarse y purificarse para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual a o mayor del 99 % de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en el presente documento. Dichos compuestos de fórmula (I) "sustancialmente puros" se contemplan también en el presente documento como parte de la presente invención.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención junto con otros ingredientes activos eficaz para actuar como un inhibidor de PI3K, o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunes y/o inflamatorias, tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide.

Como se usa en este documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.

Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen ¹³C y ¹⁴C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente habitualmente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH³) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD³.

Utilidad

Los compuestos de la invención modulan la actividad quinasa, incluyendo la modulación de PI3K.

Por tanto, los compuestos de Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas a la modulación de la actividad de quinasa, y particularmente la inhibición selectiva de la actividad de PI3K. Dichas afecciones incluyen enfermedades mediadas por linfocitos B en las que los niveles de citocina se modulan como consecuencia de señalización intracelular.

Como se usa en este documento, los términos "que trata" o "tratamiento" incluyen medidas tanto de respuesta o de profilaxis como ambas, por ejemplo, medidas diseñadas para inhibir o retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno, conseguir una reducción total o parcial de los síntomas o la patología y/o aliviar, recuperar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.

En vista de su actividad como inhibidores selectivos de PI3K, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para tratar afecciones asociadas a citoquinas que incluyen, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, psoriasis; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de resorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico y Shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.

Más particularmente, las dolencias o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de linfocitos p pancreáticos; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), dermatomiositis, uveítis, enfermedad del antifactor VIII, espondilitis anquilosante, miastenia grave, enfermedad de Goodpasture, síndrome antifosfolípido, vasculitis asociada a ANCA, dermatomiositis/polimiositis, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación mieloide, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo la infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o malignidad y herpes; apoplejía, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos por ictus, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Has afecciones preferentes se seleccionan entre Crohn y colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa las afecciones preferentes se seleccionan entre lesión por isquemia reperfusión, incluyendo la lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a apoplejía y la lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida al infarto de miocardio. Otra afección preferente es mieloma múltiple.

Además, los inhibidores de PI3K de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también conocida como ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por tanto, afecciones adicionales asociadas a PI3K incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor causado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero sin limitación, virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de inmunodeficiencia felina, el virus de inmunodeficiencia bovina y el virus de inmunodeficiencia canina.

Cuando los términos "afección asociada a PI3K" o "enfermedad o trastorno asociado a PI3K" se usan en el presente documento, cada una pretende abarcar todas las dolencias anteriormente identificadas como si se repitieran en toda su extensión, así como cualquier otra afección que se vea afectada por la actividad de quinasa PI3K.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir PI3K.

Una realización proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I) para usar en métodos para tratar tales afecciones asociadas a quinasas PI3K, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita al menos un compuesto de fórmula (I). Puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar dichas afecciones. Los métodos pueden emplearse para tratar afecciones asociadas a quinasa PI3K, tales como tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias que incluyen, pero sin limitación, LES, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria intestinal, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades por aglutininas frías y febriles, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre), pénfigo vulgar y asma.

Los métodos para tratar afecciones asociadas a quinasa PI3K pueden comprender administrar al menos un compuesto de Fórmula (I) solo o en combinación entre sí y/o otros agentes terapéuticos adecuados útiles para tratar tales afecciones. Se pueden administrar cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de fórmula (I) y otros agentes terapéuticos adecuados para tratar dichas afecciones. Por tanto, "cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos que se afirma que es eficaz para tratar afecciones asociadas a quinasa PI3K. Preferentemente la combinación de compuestos es una combinación sinérgica. Sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984), se produce cuando el efecto (en este caso, la inhibición de PI3K) de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solo como agente único. En general, un efecto sinérgico se demuestra con más claridad a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menos citotoxicidad, efecto aumentado anti-PI3K, o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.

Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), imidazo[1,2-a]quinoxalinas 4-sustituidas divulgadas en la patente de Estados Unidos n.° 4.200.750; interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de t Nf soluble y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.

Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o de otro modo determinado por un experto habitual en la técnica. En los métodos, dichos uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes, de forma simultánea con o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a quinasas PI3K, incluyendo afecciones mediadas por IL-1, IL-6, IL-8, IPNy y TNF -a, tal como se ha descrito anteriormente.

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos tal como se han descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) según técnicas tales como aquellas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

Otra realización proporciona los compuestos de fórmula (I) para su uso en terapia. En la presente realización, el uso en terapia puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

La presente invención también proporciona los compuestos de Fórmula (I) para usar en un método para tratar cáncer. El método puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de un trastorno alérgico y/o enfermedad autoinmune y/o inflamatoria.

Por tanto, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan según una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estos incluyen sin limitación el tipo y la naturaleza del principio activo a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composición que contiene el principio; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una diversidad de formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos excipientes pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a Edición (1985).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de fármaco a administrar.

También se incluye dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que se componen de un compuesto de Fórmula (I) y uno o más vehículos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables y/o diluyentes y/o adyuvantes (denominados colectivamente en este documento como materiales "vehículo" ) y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, por vía de las mucosas o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular y por vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar como una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.

Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente en función del estado del paciente y otros factores, pero, pero puede determinarse usando métodos rutinarios.

Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral a través de cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente sabrosas, una composición farmacéutica según la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservantes.

Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico; agentes de granulación y disgregación, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona, y acacia; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrir o recubierto por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retardar la desintegración y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante un periodo más largo. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropil-metilcelulosa e hidroxipropil-celulosa. Los materiales de retardo de tiempo a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, etil celulosa y acetato butirato de celulosa.

Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.

Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tales como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.

Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes ejemplares adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, una fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tales como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y npropilo; al menos un colorante; al menos un agente saporífero; y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) o bien en un aceite vegetal, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en un aceite mineral, tales como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tales como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura; y alcohol cetílico. Con el fin de proporcionar una suspensión aceitosa sabrosa, puede añadirse a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente saporífero. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tales como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.

Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes dispersantes, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como se han descrito anteriormente. Los conservantes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y gentes colorantes.

Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa se puede proporcionar por, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tales como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tales como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitano; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes, con o sin estabilizador o estabilizadores, constituyen la denominada cera emulsionante y la cera, junto con el aceite y la grasa, forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Una emulsión también puede contener un agente edulcorante, un agente aromatizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y los estabilizadores emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo en solitario o con una cera u otros materiales bien conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, por vía subcutánea y/o por vía intramuscular, mediante cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.

Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrarse también por inyección en forma de una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua o con ciclodextrina (es decir, CAPTISOL®), solubilización de codisolvente (es decir propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).

La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos estériles, se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátilo, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.

Una microemulsión inyectable estéril de aceite en agua puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tales como, por ejemplo, una mezcla de aceite de semilla de soja y lecitina; 2) combinando la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.

Se puede preparar una suspensión acuosa u oleaginosa estéril según métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, tales como, por ejemplo, 1,3-butano diol; y una suspensión oleaginosa estéril puede prepararse con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tales como, por ejemplo, aceites fijos estériles, por ejemplo, mono o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.

Los vehículos, adyuvantes, y vehículos que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR® (BASF) u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina virgen. También se pueden utilizar ventajosamente ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas desveladas en el presente documento.

Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse según métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse también con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes.

En general se prefiere administración tópica para enfermedades relacionadas con la piel y el tratamiento sistémico se prefiere para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otras vías de administración. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por vía bucal; parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, técnicas de inyección o infusión intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal tal como mediante inhalación por aerosol; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposómica. Se pueden administrar formulaciones de unidades de dosificación que contengan vehículos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables o diluyentes. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada se pueden conseguir con composiciones farmacéuticas adecuadas o, en particular en el caso de liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un transportador tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones a modo de ejemplo para administración nasal mediante aerosol o inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad y/u otros agentes de solubilización o dispersión tales como los conocidos en la técnica.

Las composiciones ilustrativas para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y composiciones de esta invención, dependen de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo, la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando procedimientos estándar.

Un experto en la técnica puede determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención e incluye cantidades de dosificación a modo de ejemplo para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de principio activo al día, que se pueden administrar en una sola dosis o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier sujeto concreto se puede variar y dependerán de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, el modo y la frecuencia de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la dolencia concreta. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, lo más preferible especies de mamífero tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares. Por tanto, cuando el término "paciente" se usa en el presente documento, este término pretende incluir todos los sujetos, lo más preferible especies de mamífero, que están afectados por mediación de niveles de enzimas PI3K.

Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes apropiados a la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y, a continuación se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) y opcionalmente un agente adicional seleccionado de cualquier vehículo, adyuvante y excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de la Fórmula (I) descrito en este documento, y un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los ejemplos de compuestos de fórmula (I), tal como los especificados en la sección de ejemplos siguiente, se han probado en uno o más de los ensayos descritos a continuación.

En una realización, los compuestos de Fórmula (I) inhiben enzimas PI3K con valores CI⁵⁰de 60 nM o menos, por ejemplo, de 0,001 a 60 nM, como se mide mediante los ensayos ADP-Glo Format PI3K. Preferentemente, los compuestos de Fórmula (I) inhiben enzimas PI3K con valores CI⁵⁰de 20 nM y menos, por ejemplo, de 0,001 a 20 nM. Otros compuestos preferentes inhiben enzimas PI3K con valores CI⁵⁰de 10,0 nM y menos, por ejemplo, de 0,001 a 10,0 nM.

En una realización, los compuestos de Fórmula (I) han mejorado la potencia en análisis de expresión de CD69 estimulada por BCR en sangre completa con valores CI⁵⁰de 4 mM o menos, por ejemplo, de 0,1 a 4 mM. Más preferentemente, los compuestos de Fórmula (I) tienen potencia en el ensayo de expresión de CD69 estimulada por BCR en sangre completa con valores CI⁵⁰de 250 nM o menos, por ejemplo, de 0,1 a 250 nM; y con valores CI⁵⁰de 100 nM o menos, por ejemplo, de 0,1 a 100 nM.

Métodos de preparación

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por cualquier método disponible para los expertos en la materia de la química orgánica. A continuación se describen esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la técnica puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas en las síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o los compuestos deseados. Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de preparaciones y ejemplos y compuestos intermedios expuestas más adelante en el presente documento. Los compuestos de ejemplo se preparan de forma típica como mezclas racémicas. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a compuestos intermedios racémicos que sirven para controlar la diaestereoselectividad de las transformaciones, proporcionar productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral; y partir de intermedios quirales.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los procesos descritos en este documento en los siguientes esquemas de reacción. Los ejemplos de reactivos y procedimientos adecuados para realizar estas reacciones aparecen más adelante en el presente documento y en los ejemplos de trabajo incluidos en el presente documento. La protección y la desprotección en los esquemas del presente documento se pueden llevar a cabo mediante procedimientos conocidos generalmente en la materia (véase, por ejemplo, Greene T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley, (2007)).

Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse usando métodos mostrados en el Esquema 1. Compuesto 1 (para preparación véase WO 2011/123493, Ejemplo IF) puede convertirse en el correspondiente compuesto de acetileno 2 por reacción con etinilsilano y base, tal como n-butillitio. 1,5-Pirazoles 3 pueden prepararse como isómero principal haciendo reaccionar compuestos 2 con hidrazinas 4 con calentamiento. Los 1,3-pirazoles regio-isómeros 5 pueden obtenerse como producto secundario. Como alternativa en el Esquema 2, compuesto 1 se trata con dimetilamina para dar el intermedio 6, que forma limpiamente los pirazoles 3 cuando reacciona con hidrazinas 4.

Esquema 1

Una síntesis de intermedio 12 para la preparación de compuestos de Fórmula (I) se muestra en el Esquema 3. Compuestos 7 pueden transformarse en nitrilos 8 usando ácido aminooxisulfónico (B). Amino-pirroles 9 pueden prepararse a partir de 8 usando cloramina, después transformarse en las pirrolotriazinas 10 con formimidamida. El grupo amino en 10 puede protegerse, tal como siendo P el grupo Boc, para dar compuestos 11. La bromación, con NBS por ejemplo, puede dar los bromos 12. En el esquema 3, X e Y pueden ser ambos hidrógeno, fluoro o uno de X e Y son independientemente flúor.

Esquema 3

Una síntesis de triazinas a partir de intermedio 12 se muestra en el Esquema 4. La desprotección de 12 (ácido si P es Boc) seguida de yodación (NIS) da compuestos 14. Hace reaccionar TMS-acetileno con 14 en presencia de metales, tales como cobre y paladio, seguido de desprotección, da compuestos 16. Triazinas 17 se preparan a partir de 16 haciendo reaccionar azidas 18 usando catalizador metálico (rutenio (II)). Acetilenos 16 también pueden dar isoxazoles 19 a partir de hidroxilaminas.

Esquema 4

Pueden usarse intermedios 14 para reaccionar con ésteres o ácidos borónicos de heteroarilos sustituidos óptimamente como se muestra en el Esquema 5. En condiciones de cumplimiento ayudadas con metal, tales como reacciones de Suzuki ayudadas con paladio, se forman bromo intermedios 20 a partir de 14 usando ésteres o ácidos borónicos QB, reaccionando selectivamente en el yodo C5. Los reactivos QB están disponibles comercialmente o se preparan mediante métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57:9813 (2001) y las referencias citadas en ese documento).

Esquema 5

Análogos con un bromo C-7 (tal como 3, 5, 17, y 19), representados por compuestos 20, pueden transformarse además en compuestos de Fórmula I mediante Esquema 6. Esta conversión puede conseguirse usando una base adecuada tal como carbonato potásico, carbonato de cesio o fosfato tripotásico, y un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) o cloruro de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno paladio (II), en un disolvente adecuado tal como dioxano o tetrahidrofurano, opcionalmente con un codisolvente adecuado tal como agua. Tales reacciones de acoplamiento se conocen habitualmente como reacciones de acoplamiento de Suzuki-Miyaura, y se conocen bien en la bibliografía química (véase, por ejemplo, Heravi, M.M. et al., Tetrahedron, 68:9145 (2012) y las referencias citadas en ese documento).

La reacción de compuestos 20 con ésteres o ácidos arilborónicos 21 dará análogos 22 unidos a C7 fenilo de Fórmula (I). Los reactivos 21 están disponibles comercialmente se preparan usando métodos bien conocidos en la bibliografía química (véase, por ejemplo, Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57:9813 (2001) y las referencias citadas en ese documento). Un método llamado Procedimiento General 1 implica tomar un análogo halo apropiado (óptimamente bromo) 23 y formar el éster borónico intermedio 21 usando catálisis de paladio seguido de un segundo acoplamiento ayudado con paladio en el mismo recipiente de reacción con 20 para dar compuestos 22. Esta transformación también puede hacerse paso a paso aislando 21.

Esquema 6

Como alternativa, el acoplamiento de compuestos 20 proporcionará compuestos 24 que pueden transformarse adicionalmente en nuevos compuestos de Fórmula I (Esquema 7). El acoplamiento estándar con compuestos 25 con un grupo A que se puede modificar adicionalmente da 24. El grupo A puede ser halógenos, tales como bromo, que pueden usarse en acoplamientos de Suzuki con ésteres o ácidos borónicos o en acoplamientos de Buchwald con aminas. El grupo A también puede ser un ácido carboxílico para su uso en reacciones de acoplamiento de amida estándar. Los ésteres borónicos también se pueden usar como Grupo A, permitiendo acoplamientos de Suzuki con intermedios halógenos deseados. Las aminas bencilicas también pueden ser del grupo A, permitiendo la funcionalización estándar de aminas (aminaciones reductoras, acoplamientos de Buchwald, así como amida, formaciones de urea o carbamato).

Esquema 7

Bromos 13 se puede acoplar con ésteres o ácidos arilborónicos 21 o 25 para dar compuestos 26 o 27 como se muestra en el Esquema 8. La halogenación bajo procedimientos estándar daría compuestos finales 28 o 29 de Fórmula I donde XI es cloro, bromo o yodo. Compuestos 28 o 29, óptimamente con XI como yodo, pueden transformarse además en nitrilos con un nucleófilo de cianuro, tal como cianuro de cobre, para dar xx y zz.

Esquema 8

Como alternativa, intermedio 16 puede tratarse con TMS-azida y base (carbonato de cesio) en aire para dar directamente el bromo nitrilo intermedio xyx, como se muestra en el Esquema 9. Los intermedios xyx se pueden transformar como se describe y se muestra en los Esquemas X y XI para dar compuestos xyx2 o xyx3.

Esquema 9

Compuestos de Fórmula I donde Q1 es un grupo trifluorometilo se pueden preparar como se muestra en el Esquema 10. La amina 12 protegida (óptimamente para-metoxibencilo) puede yodarse en condiciones específicas (NIS) para dar xxx. El tratamiento de xxx con Cu(I)I y 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo con calentamiento proporciona intermedio xxy después de desprotección. Los intermedios xxy se pueden transformar como se describe y se muestra en los Esquemas 6 y 7 para dar compuestos xxz o xxw. Como alternativa, los compuestos 28 o 29 pueden protegerse seguido de reacción con yoduro de cobre y 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo para dar después de desprotección xxz o xxw.

Esquema 10

Como alternativa, compuestos 28 o 29, óptimamente XI es yodo o bromo, puede hacerse reaccionar con ésteres o ácidos borónicos de heteroarilos óptimamente sustituidos QB para dar compuestos 22 o 24, como se muestra en el Esquema 11. Algunos heteroarilos QC se pueden acoplar directamente con paladio a compuestos 28 o 29 sin requerir éster borónico o ácidos intermedios para dar 22 o 24.

Esquema 11

Como alternativa, intermedio 12 donde X es fluoro se puede preparar como se muestra en el Esquema 12. Los Compuestos 30 pueden desprotegerse y oxidarse (MnO2) a pirroles 32. Amino-pirroles 33 pueden prepararse a partir de 32 usando cloramina, después transformarse en las pirrolotriazinas 34 con formamida. Compuesto 34 puede clorarse (POCh) seguido de tratamiento con amoniaco para dar intermedio 10 (X=F). La bromación como en el Esquema 3 puede dar directamente compuesto 13. Como alternativa, la amina puede protegerse antes de la bromación.

Esquema 12

El Esquema 13 describe un procedimiento general para sintetizar intermedios clave que conducen a imidazoles de Fórmula I. Compuesto 36 (para la preparación, véase el documento WO 2011/123493, Ejemplo 1) puede tratarse con base para dar los ácidos 37, seguido de reducción a los aldehídos 38. La formación de enamina con aminas óptimamente sustituidas seguida de reacción con TOSMIC (isocianuro de toluenosulfonilmetilo) da imidazoles 40. Los intermedios 40 pueden transformarse adicionalmente como en los Esquemas 6 o 7 usando compuestos 21 o 25.

Esquema 13

Como alternativa, las triazinas 44 o 45 y los isooxazoles 46 o 47 pueden prepararse como se muestra en el Esquema 14 a partir de los intermedios 28 o 29 por métodos similares descritos para el Esquema 4.

Esquema 14

Los análogos 24 donde A es un alcohol bencílico se pueden transformar adicionalmente como se muestra en el Esquema 15. Compuesto 49 se puede activar en la posición bencilica para dar 50, que además reacciona con una amina para dar el compuesto 51.

Esquema 15

Como alternativa, triazinas 53 de Fórmula I se pueden preparar como en el Esquema 16. Intermedio 16 se protege doblemente para dar 52, seguido de tratamiento con azida sódica y un yoduro de alquilo con catálisis de cobre para dar, después de desprotección, triazinas alquiladas 53.

Esquema 16

Los análogos de Fórmula I que contienen un análogo de piperazina se pueden preparar como se muestra en el Esquema 17. Anilinas xc1 (X = halo) se hacen reaccionar con aminoácidos protegidos o ácidos activados para dar amidas xc2 en condiciones específicas. Después se desprotege la amina (ácido si P es Boc), la amina resultante se alquila, por ejemplo usando aminación reductora, para dar xc4. Después de desprotección, el alcohol resultante se cicla usando condiciones conocidas en la técnica, tal como una reacción de Mitsunobu, para dar piperazina xc5. Como alternativa, intermedio xc3 puede alquilarse con una unidad de etileno doblemente activada para dar directamente xc5. La amina se puede transformar adicionalmente por métodos conocidos en la técnica, tales como la reacción de ácidos para dar xc7 amidas. Los halo intermedios pueden transformarse adicionalmente en ésteres o ácidos borónicos intermedios 21 o 25 por métodos conocidos en la técnica (acoplamiento de paladio con pinacol borano). [referencia de la página 8.] Como alternativa, xc1 se puede acoplar a un ácido o ácido activado (bromuro de ácido, A = Br) con un grupo saliente activado adecuadamente para dar xc8. El tratamiento de xc8 con un amino alcohol y óxido de plata directamente daría xc5.

Esquema 17

Los análogos con X = CH en la Fórmula I se preparan como en el Esquema 18. El éster C1 conocido se broma y luego reacciona con una amina protegida (dimetoxi bencil amina) para dar C2. La desprotección a la anilina seguida de hidrólisis del éster en C3 da ácido C4. La activación, se muestra como una amida Weinreb C5, seguido de tratamiento con etinilsilano y base (como se describe en el Esquema 1) da el acetileno intermedio C6. Intermedio C6 puede transformarse adicionalmente como se describe para Intermedio 2 en los Esquemas 1 y 2, dando 1,5-pirazoles C7. Los pirazoles C7 pueden transformarse adicionalmente en compuestos finales como se describe en los Esquemas anteriores.

Esquema 18

Abreviaturas

Ac acetilo

ACN acetonitrilo

AcOH ácido acético

ac. acuoso

anhid. anhidro

BISPIN 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano

Boc ferc-butoxicarbonil

BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio

Bu butilo

BuOH alcohol butílico

Cbz carbobenciloxi

Conc. concentrado

d día o días

DCM diclorometano

DIEA o DIPEA diisopropiletilamina

DMAP dimetilaminopiridina

DMA N,N-dimetilacetamida

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DPPA difenilfosforilazida

%ee porcentaje de exceso enantiomérico

(+/-) o (±) racémico

eq. o Eq. o equiv. equivalente o equivalentes

EtOAc o EA acetato de etilo

Et etilo

EtOH etanol

HATU hexafluorofosfato de N,N,N,N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio Hex hexanos

h hora(s)

i iso

Hz hertz

HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento

RP-HPLC cromatografía líquida de alta presión de fase inversa

KOAc acetato potásico

LC cromatografía líquida

LCMS o LC/MS cromatografía líquida con espectrometría de masas

MHz megahertz

Me metilo

MeOH metanol

min. minuto o minutos

M+ (M+H)+

M+1 (M+H)+

MS espectrometría de masas

m/z relación masa a carga

N Normal

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NIS N-yodosuccinimida

RMN resonancia magnética nuclear

PdCh(dppf) [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)

Ph fenilo

Ph3PO óxido de trifenilfosfina

Pr propilo

ppm partes por millón

PSI o psi libras por pulgada cuadrada

cuant. cuantitativo

Tiempo de ret. o Tr tiempo de retención

sat. saturado

s segundos

SFC fluido super crítico

SCX limpiar columna de extracción

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TOSMIC Isocianuro de toluenosulfonilmetilo

t triplete

m multiplete

s singlete

d doblete

s.a. singlete ancho

dd doblete de dobletes

tt triplete de tripletes

ddd doblete de doblete de dobletes

c cuadruplete

quin. quíntuplete

UV ultravioleta

P/V o p/v peso a volumen

X-Phos diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina

Condiciones de HPLC preparativa:

Método A: columna: Luna 5 |jm C18 30 x 100 mm; Caudal = 40 ml/min; Disolvente A = 10 % de MeOH-90 % de H2O-0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA, %B inicial = 30, %B final = 100, tiempo de gradiente lineal = 10 min; Productos detectados a longitud de onda de 220 nm.

Método B: columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Flujo: 20 ml/min. Productos detectados por espectrometría de masas. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.

Método C: columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con 0,05 % de TFA; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con 0,05 % de TFA; 5-100 % B durante 25 minutos, después mantener 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Productos detectados por espectrometría de masas. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.

Método D: columna: SunFire 5 jm C18 19 x 150 mm; Fase móvil A: 90 % de H2O-10 % de ACN-0,1 % de TFA; Fase móvil B: 10 % de H2O-90 % de ACN-0,1 % de TFA; Gradiente: 0-100 %B durante 10 min después mantener 4 minutos a 100 %B. La cantidad de fases móviles A y B se ajustó apropiadamente para el aislamiento de cada compuesto del título. Flujo: 20 ml/min. Productos detectados por UV. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se secan a presión reducida y después se reparten entre KH2PO41,5 M acuoso y DCM o acetato de etilo para retirar TFA residual. La porción orgánica se secó sobre MgSO4 o Na2SO4 y los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título.

Condiciones de LCMS analítica:

Método A: columna: PHENOMENEX® Luna 5 jm C18 30 x 4,6 mm; Gradiente lineal de 0 -100 % de Disolvente B durante 2 min, después mantener 0,5 min a 100 %B; Caudal: 4 ml/min; Disolvente A: 10 % de MeOH-90 % de H2O-0,1 % de TFA; Disolvente B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA; Productos detectados a longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positivo o negativo.

Método B: columna: BEH C182,1 x 50 mm 1,7 jm ; Gradiente lineal de 0 -100 % de Disolvente B durante 2 min, después mantener 0,5 min a 100 %B; Caudal: 1 ml/min; Disolvente A: 100 % de agua con 0,05 % de TFA; Disolvente B: 100 % de acetonitrilo con 0,05 % de TFA; Productos detectados a longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positivo.

Método C: columna: XBridge (150 x 4,6 mm), 3,5 jm SC/840; Caudal: 1 ml/min; Disolvente A: NH4HCO310 mM en agua pH = 9,5 ajustado usando amoniaco dil.; Disolvente B: MeOH; Productos detectados mediante ionización positiva o negativa.

Método D: Columna-Ascentis Waters SunFire C182,1 x 50 mm 5 m; Fase móvil A: 10 % de MeOH-90 % de H2O-0,1 % de TFA; Fase móvil B - 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA; Tiempo de gradiente = 4 min; Flujo: 1 ml/min.; Temp. del horno = 40 °C; Productos detectados a longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positivo.

Método E: columna: SunFire C18, (150 x 4,6 mm), 3,5 jm , SC/862; Gradiente lineal de 0 a 100 % de Disolvente B durante 12 min, después mantener 3 min a 100 %B; Caudal: 1 ml/min; Tampón: 0,5 % de TFA, en agua con pH ajustado a 2,5 usando amoniaco diluido; Disolvente A: Tampón: acetonitrilo (95:5); Disolvente B: acetonitrilo; Productos detectados a 220 nm.

Método F: columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; Gradiente lineal de 0 a 100 % de Disolvente B durante 3 min, con 0,75 min mantenido a 100 % B; Caudal: 1,1 ml/min; Disolvente A: acetonitrilo:agua 5:95 con 0,05 % de TFA; Disolvente B: acetonitrilo:agua 95:5 con 0,05 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Productos detectados a 220 nm, modo de ionización positiva.

Método G: columna: XBridge Fenil (4,6 x 150 mm); Gradiente lineal de 0 a 100 % de Disolvente B durante 12 min, después mantener 3 min a 100 %B; Caudal: 1 ml/min; Disolvente A: 5 % de acetonitrilo -95 % de H2O-0,05 % de TFA; Disolvente B: 95 % de acetonitrilo-5 % de H2O-0,05 % de TFA; Productos detectados a 220 nm.

Método H: columna: Waters Acquity BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7 jm ; Gradiente lineal de 0-100 % de Disolvente B durante 3 min, después mantener 0,75 min a 100 %B; Caudal: 1,11 ml/min; Disolvente A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Disolvente B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura = 50 °C; Productos detectados a longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positivo.

Método I: columna: Waters Acquity BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7 jm ; Gradiente lineal de 0-100 % de Disolvente B durante 3 min, después mantener 0,75 min a 100 %B; Caudal: 1,11 ml/min; Disolvente A: acetonitrilo:agua 5:95 con 0,05 % de TFA; Disolvente B: acetonitrilo:agua 95:5 con 0,05 % de TFA; Temperatura = 50 °C; Productos detectados a longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positivo.

Método J: columna: PHENOMENEX®, 2,5 j , 2,0 x 30 mm; fase móvil: 10-90 % de CH3OH ac./0,1 % de TFA; Gradiente = 4,0 min. lineal con 1,0 min mantenido; Caudal: 1 ml/min detectado a 220 nm o 254 nm de longitud de onda de detección.

Método K: columna: Waters XBridge C184,6x50 mm 5 j ; Gradiente lineal de 0-100 % de Disolvente B durante 4,0 min; Caudal: 4 ml/min; Disolvente A: acetonitrilo:H2O 5:95 con 0,05 % de TFA; Disolvente B: H2O: acetonitrilo 5:95 con TFA al 0,05 %; Productos detectados a longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positivo.

Método L (HPLC Shimadzu): columna: Waters Acquity BEH C18 2,0x50 mm, 1,7 p; Gradiente lineal de 0-100 % de Disolvente B durante 1,5 min; Caudal: 1 ml/min; Disolvente A: agua:acetonitrilo 90:10 con TFA al 0,1 %; Disolvente B: acetonitrilo:Agua 90:10 con 0,1 % de TFA; Productos detectados a longitud de onda de 220 con modo de ionización positiva;

Método M: (HPLC Waters); columna: Waters Acquity BEH C18 2,1x50 mm, 1,7 p; Gradiente lineal de 2-98 % de Disolvente B durante 1,0 min, mantener a 98 % B durante 0,5 min; Caudal: 0,8 ml/min; Disolvente A: H2O con 0,05 % de TFA; Disolvente B: Acetonitrilo con 0,05 % de TFA; Productos detectados a longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positivo.

Método N: columna: Waters XBridge C184,6x50 mm 5 p; Gradiente lineal de 0-100 % de Disolvente B durante 4,0 min; Caudal: 4 ml/min; Disolvente A: ACN:H2O 5:95 con NH4OAc 10 mM; Disolvente B: H2O:ACN 5:95 con NH4OAc 10 mM; Productos detectados a longitud de onda de 220 nm con modo de ionización positivo.

Método P: columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos a B al 100 %; Flujo: 1,11 ml/min.

Intermedio N1 7-Bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio N1-A: 1-(4-Amino-7-bromopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il)-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona

A una solución de etiniltrimetilsilano (0,83 ml, 5,9mmol) en THF (15 ml) a -78 °C se añadió n-butillitio (2,27 ml, 5,68 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 5 min a -78°C, 4-amino-7-bromo-N-metoxi-N-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carboxamida (0,59 g, 1,96mmol, véase para preparación el documento WO 2011/123493) como solución en THF (3 ml). Después de 30 min, se añadió AcOH (0,3 ml) para dar una solución amarillo brillante. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar Intermedio N1-A (0,66 g) en forma de un sólido de color amarillo. El material se usó sin más purificación.

Intermedio N1:

Intermedio N1-A (3,2 g, 9,49 mmol) se suspendió en etanol (123 ml) y (tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina, Se añadió sal de HCl (2,90 g, 18,98 mmol). La suspensión se agitó vigorosamente durante 2 min y se añadió trietilamina (6,61 ml, 47,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). La mezcla se concentró to 50 ml y el sólido formado se filtró, se secó al vacío proporcionando 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (N1) (3,24 g, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,06 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 11,2, 3,5 Hz, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 2,06 (cd, J = 12,2, 4,7 Hz, 2H), 1,84-1,68 (m, 2H). LC/MS: Tr=0,69 min; [M+1]+ = 363, 365 (Método M).

Intermedio N27-Bromo-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio N1-A, 1-(4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona, (607 mg, 1,800 mmol) se suspendió en etanol (9 ml) y se trató con dimetilamina (304 mg, 2,70 mmol de solución al 40 % en agua). La mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y siguió la adición de ácido acético (515 pl, 9,00 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y después se añadió isopropil-hidrazina (200 mg, 2,70 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado se recogió por filtración y se lavó con etanol y acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y metanol proporcionando producto deseado adicional. El producto aislado de filtración y purificación se combinó proporcionando Intermedio N2 (389 mg, 1,211 mmol, 67,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,18 (s a, 1H), 8,13-8,04 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,58-4,48 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 6H) LC/MS: [M+1]+ = 320,9, 322,9 (Método M).

Intermedio N37-Bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio N3-A: (E)-1-(4-Amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona

Intermedio N1-A (1,1 g, 3,26 mmol) se suspendió en etanol (16,31 ml) y dimetilamina ((0,620 ml, 4,89 mmol, solución al 40 % en agua) se añadió. La mezcla se calentó a 80 °C durante 0,5h y después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido recogido se lavó con etanol, acetato de etilo y hexanos y los compuestos volátiles se retiraron ai vacío proporcionando (E)-1-(4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (904 mg, 2,91 mmol, 89 % de rendimiento) como sólido amarillo/verde. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 10,86 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 8,03-7,93 (m, 1H), 7,78 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 7,64-7,56 (m, 1H), 5,92 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,97 (s, 3H) LC/MS: [M+1]+ = 310,2.

Intermedio N-3:

Intermedio N3-A (150 mg, 0,484 mmol) se suspendió en etanol (2418 pl) y se añadió ácido trifluoroacético (55,9 pl, 0,725 mmol). La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 5 min y después se añadió metilhidrazina (63,7 pl, 1,209 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto deseado se recogió por filtración proporcionando un sólido de color blanco. El sólido se secó al vacío proporcionando 7-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,375 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,06 (s, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78-3,73 (m, 3H) LC/MS: [M+1]+ = 293,1 (Método l).

Los siguientes intermedios se prepararon usando el procedimiento descrito para la síntesis de Intermedio N3 usando un reactivo de hidrazina apropiado.

Tabla N1

Intermedio N8 clorhidrato de 3-(3-Bromofenil)oxetan-3-amina

Intermedio N8-A: 2-Metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida

Oxetan-3-ona (0,81 ml, 13,88 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,85 g, 15,26 mmol) se combinaron en DCM (34 ml). Mientras la mezcla se agitó vigorosamente, se añadió isopropóxido de titanio(IV) (7,2 ml, 27,8 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó después a 50 °C durante 5 h, se enfrió y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de solución de NaHCO3 y se agitó vigorosamente. Después de 20 min, la mezcla heterogénea resultante se filtró a través de una capa de CELITE®, el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó por un cartucho de 12 g gel de sílice eluyendo con un gradiente de 14 min de 0-50 % de hexano/acetato de etilo para obtener 2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (557 mg, 3,18 mmol, 22,90 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55,84-5,76 (m, 1H), 5,71-5,61 (m, H), 5,55-5,39 (m, 2H), 1,29-1,25 (m, 9H). LC/MS: Tr =0,62 min, [M+1]+ = 176 (Método M).

Intermedio N8-B: N-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A una solución de 1,3-dibromobenceno (5,76 ml, 4,77 mmol) en THF (28,9 ml) a -78 °C se añadió N-butiMitio (1,78 ml, 4,45 mmol, solución 2,5 M en THF) gota a gota y la mezcla. Después de 1 h, Intermedio N8-A (557 mg, 3,18 mmol) se añadió gota a gota como una solución en 2 ml de THF, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (10 ml) y los compuestos orgánicos volátiles se retiraron al vacío. La suspensión acuosa resultante se extrajo con 2x 20 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos proporcionando N-(3-(3-bromofenil)oxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (650 mg, 1,866 mmol, 58,7 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,57-7,52 (m, 1H), 7,50 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 5,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,24 (s, 9H).

Intermedio N8:

Una solución de Intermedio en bruto N8-B en metanol anhidro (2 ml) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. HCl (solución 4 N en dioxano, 4,86 ml, 19,43 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó brevemente (1 min) a 0 °C y después se concentró a sequedad. El residuo sólido se suspendió en Et2O y se filtró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (2,31 g, 8,73 mmol, 67 % de rendimiento) RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,72 7,61 (m, 2H), 7,54-7,43 (m, 2H), 5,10 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 7,9 Hz, 2H). LC/MS: [M+1]+ = 227,8, 229,8 (Método M).

Intermedio N9 1-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)piperidin-4-ona

A una suspensión de clorhidrato de 3-(3-bromofenil)oxetan-3-amina (150 mg, 0,567 mmol) en etanol (1,5 ml) se añadió K2CO3 (86 mg, 0,624 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C. A esta solución se le añadió gota a gota una solución de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidin-1-io, sal de yoduro (183 mg, 0,680 mmol) en agua (3 ml). Después de calentar la mezcla a 100 °C durante 2 h, más de una solución de 1 -etil-1-metil-4-oxopiperidin-1-io, sal de yoduro (183 mg, 0,680 mmol) en agua (5 ml) se añadió. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3x 10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos conteniendo 1 % de TEA para obtener el Intermedio N9 (77 mg, 0,248 mmol, 43,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,84-4,77 (m, 4H), 2,54-2,48 (m, 8H). LC/MS: [M+1] = 310,05, 312,05. Método L.

Intermedio N10 1-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3 -il)piperidin-4-ol

1-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)piperidin-4-ona (100 mg, 0,322 mmol) se disolvió en metanol (3,22 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió borohidruro sódico (14,64 mg, 0,387 mmol), el baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío proporcionando 1-(3-(3-bromofenil)oxetan-3-il)piperidin-4-ol (101 mg, 0,324 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,46 (ddd, J = 8,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 4,89-4,84 (m, 4H), 3,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 1H). LC/MS [M+1]+ = 311,9, 313,9 (Método M).

Intermedio N11 1,1 -dióxido de 4-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)tiomorfolina

A una solución del Intermedio N8 (100 mg, 0,378 mmol) en etanol (1,5 ml) se añadió trietilamina (0,211 ml, 1,51 mmol) seguido de (vinilsulfonil)eteno (0,076 ml, 0,756 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (0-50 % de EtOAc) para obtener 1,1 -dióxido de 4-(3-(3-bromofenil)oxetan-3-il) tiomorfolina (131 mg, 99 % de rendimiento) como sólido de color canela. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,54-7,49 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,21 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,93 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,17-3,10 (m, 4H), 2,81-2,74 (m, 4H). LC/MS: Tr=0,77 min [M+1]+ = 346, 348 (Método M).

Intermedio N12 N-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfonamida

A una solución del Intermedio N8-B (100 mg, 0,3 mmol) en DCM (3 ml) se añadió mCPBA (81 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con 5 ml de DCM y se lavó con agua (2 x 5 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para obtener N-(3-(3-bromofenil)oxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfonamida (67 mg, 0,192 mmol, 64 % de rendimiento) LC/MS: Tr=0,85 min [M-C4Hg]+ = 292, 294 (Método M).

Intermedio N133-(3-Bromofenil)-N,N-dimetiloxetan-3-amina

A una solución del Intermedio N8 (25 mg, 0,110 mmol) en una mezcla de DCM (0,275 ml) y THF (0,275 ml) se añadió formaldehído (solución acuosa al 37 % (0,474 g, 5,84 mmol)) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (62,7 mg, 0,296 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa 1 N de NaOH (1 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre DCM (10 ml) y agua (5 ml) y la capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener 3-(3-bromofenil)-N,N-dimetiloxetan-3-amina (27 mg, 0,105 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LC/MS: M+1 = 256,0, 258,0.

Intermedio N144-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)morfolina

Intermedio N8 (80 mg, 0,302 mmol) se disolvió en N, N-dimetilacetamida (1,51 ml) y se añadieron 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (50,8 pl, 0,363 mmol) seguido de DIPEA (185 pl, 1,058 mmol). Después del calentamiento, la mezcla de reacción en un recipiente cerrado herméticamente a 100 °C durante 10 h, porciones adicionales tanto de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (50,8 pl, 0,363 mmol) como de DIPEA (185 pl, 1,058 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 20 h a 100 °C, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EA (5 ml), y se lavó con 10 ml de 10 % de LiCl seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para obtener 4-(3-(3-bromofenil)oxetan-3-il)morfolina (49 mg, 0,164 mmol, 54,3 % de rendimiento) (LC/MS: 0,62 min [M+1]=298, 300. Método M).

Intermedio N15 1-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)pirrolidin-3-ol

Una suspensión parcial de Intermedio N8 (60 mg, 0,227 mmol), 1,4-dibromobutan-2-ol (93 mg, 0,340 mmol) y K2CO3 (62,7 mg, 0,454 mmol) en agua (2,27 ml) se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas durante 20 min a 120 °C. Porciones adicionales tanto de 1,4-dibromobutan-2-ol (93 mg, 0,340 mmol) como de K2CO3(62,7 mg, 0,454 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 min a 120 °C. Porciones adicionales de 1,4-dibromobutan-2-ol (181 mg, 0,663 mmol) y K2CO3 (122 mg, 0,885 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 min a 120 °C.

La mezcla final de reacción se diluyó con 1 ml de NaHCO3 saturado y se extrajo con 2 x 5 ml de acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano conteniendo metanol para obtener 1-(3-(3-bromofenil)oxetan-3-il)pirrolidin-3-ol (40 mg, 0,134 mmol, 59,1 % de rendimiento)) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,46 (ddd, J = 7,9, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 4,99-4,90 (m, 4H), 4,40-4,31 (m, 1H), 2,86 (td, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,46 (td, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 2,21-2,08 (m, 1H), 1,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,83-1,73 (m, 1H). LC/MS: 0,56 min [M+1]: 298, 300. Método M.

Intermedio N16 1-(4-((3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)(metil)amino)piperidin-1-il)etanona

A una solución del Intermedio N8 (50 mg, 0,169 mmol) y 1-acetilpiperidin-4-ona (53,4 mg, 0,378 mmol) en metanol (1 ml) se añadió ácido acético (10,82 pl, 0,189 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Se añadió cianoborohidruro sódico (17,82 mg, 0,284 mmol) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se puso en un baño de hielo y se añadió formaldehído (0,070 ml, 0,945 mmol, solución acuosa al 37 %) seguido de cianoborohidruro sódico (17,82 mg, 0,284 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (3 ml) y se lavó con 2x1 ml de NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 1-(4-((3-(3bromofenil)oxetan-3-il)(metil)amino)piperidin-1-il)etanona (66 mg, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS: Tr = 0,57 min; [M+1]+: 367, 369 Método M).

Intermedio N17 N-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)-N,2-dimetilpropano-2-sulfonamida

Intermedio N12, (52,4 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF (0,75 ml) y se añadió hidruro sódico (5,42 mg, 0,23 mmol). Después de 30 min, yoduro de metilo (14,11 pl, 0,226 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 18 h. Después, se añadió 10 % de LiCl (3 ml) cuidadosamente a la mezcla y se extrajo con 1 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 ml adicionales de 10 % de LiCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar N-(3-(3-bromofenil)oxetan-3-il)-N,2-dimetilpropano-2-sulfonamida (29 mg, 0,080 mmol, 53,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC/MS: Tr=0,94 min; [M-C4H9]+ = 306 (Método M).

Intermedio N18 N-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)-N,2-dimetilpropano-2-sulfinamida

N-(3-(3-Bromofenil)oxetan-3-il)-N,2-dimetilpropano-2-sulfinamida (Intermedio N8-B) (50 mg, 0,150 mmol) se disolvió en DMF (0,75 ml) y se añadió hidruro sódico (5,42 mg, 0,23 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 min, se añadió yoduro de metilo (14,11 pl, 0,226 mmol). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con 10 % de LiCl (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1 ml). La capa orgánica se lavó con 10 % de LiCl adicional (3 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener N-(3-(3-bromofenil)oxetan-3-il)-N,2-dimetilpropano-2-sulfinamida (30 mg, 0,087 mmol, 57,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC/MS: Tr= 0,87 min [M+1]+ = 346, 348.

Intermedio N19 N-(3 -(3 -Bromofenil)oxetan-3 -il)pivalamida

A una solución del Intermedio N8 (40 mg, 0,151 mmol) y DIPEA (39,6 pl, 0,227 mmol) en DCM (1,5 ml) se añadió cloruro de pivaloilo (27,9 pl, 0,227 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La porción orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar N-(3-(3-bromofenil)oxetan-3-il)pivalamida (33 mg, 0,106 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC/MS: Tr = 0,85 min [M+1] = 312, 314, Método M.

Intermedio N20-A y Intermedio N20-B (Cis) y (trans)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxilato de metilo

Intermedio N20-A y Intermedio N20-B:

A una solución enfriada (-5 °C) de 1-(3-bromofenil)-3-oxocidobutanocarboxilato de metilo (330 mg, 1,17 mmol, Org. Process Res. Dev., 16:1069-1081 (2012)) en tolueno (14,6 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (0,47 ml, 1,4 mmol, solución 3 M en Et2O) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura interna inferior a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 40 min, se añadieron cuidadosamente 2 ml de HCl 1 N a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y hexanos para proporcionar (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxilato de metilo (N20-A) (117 mg, 0,391 mmol, 33,6 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,44-7,38 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,67-2,60 (m, 2H), 1,26 (s, 3H) (LC/MS: Tr=0,95 min; [M+H2O]+= 281,283. Método M; y (trans)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxilato de metilo (N20-B) en forma de sólidos de color amarillo pálido (141 mg, 0,471 mmol, 40,4 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,44 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 2H), 1,42 (s, 3H) (LC/MS: Tr = 0,94 min;

[M+H2O]+=281, 283, Método M. Las estructuras de los isómeros cis y trans se confirmaron por comparación de espectros de RMN 1H obtenidos y datos espectrales de RMN 1H para estos productos proporcionados en Org. Process Res. Dev., 16:1069-1081 (2012).

Intermedio N21-A y Intermedio N21-B ácido 1-(3-Bromofenil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico

Ácido 1-(3-Bromofenil)-3-oxociclobutanocarboxílico (200 mg, 0,74 mmol) se disolvió en THF (7,4 ml) y se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (0,24 ml, 1,64 mmol). La solución se enfrió a -10 °C y se añadió fluoruro de tetrabutilaminonio (74,3 pl, 0,074 mmol, solución 1 M en THF) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. se añadió una cantidad adicional de 0,12 ml (0,82 mmol) de (trifluorometil)trimetilsilano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió una cantidad adicional de (trifluorometil)trimetilsilano (241 pl, 1,64 mmol) y fluoruro de tetrabutilaminonio (74,3 pl, 0,074 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2,5 h a temperatura ambiente. A continuación, se añadió HCl 4 N (4,5 ml) a la mezcla y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar Isómero A, ácido 1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (24 mg, 0,071 mmol, 9,52 % de rendimiento) (N21-A) RMN 1H (400 Mh z , DMSO-d6) 57,54-7,47 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,24 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 13,9 Hz, 2H), e Isómero B, ácido 1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (72 mg, 0,21 mmol, 28,6 % de rendimiento) (N21-B) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,49-7,45 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,85 2,77 (m, 2H).

Intermedio N22 (Cis)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-N,3-dimetilciclobutanocarboxamida

Intermedio N22-A: Ácido (C/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilcidobutanocarboxílico

(C/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilcidobutanocarboxilato de metilo (242 mg, 0,809 mmol) (Intermedio N20-A) se disolvió en una mezcla de THF (2,7 ml) y agua (1,35 ml). Se añadió hidróxido de litio (97 mg, 4,04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se ajustó a pH =4 y se extrajo con 10 % de MeOH/DCM. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar ácido (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (170 mg, 0,596 mmol) (LC/MS: Tr=0,78 min, [M-H2O]+=266,8, 268,8, Método M).

Intermedio N22: (C/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-N,3-dimetil ciclobutanocarboxamida

A una solución de ácido (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico 170 (mg, 0,596 mmol) en DMF (4 ml), clorhidrato de trietilamina (52,3 mg, 0,775 mmol), HBTU (452 mg, 1,192 mmol) y DIPEA (0,260 ml, 1,491 mmol) se añadieron. Después de 30 min, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con 10 % de LiCl (2x10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y hexanos para proporcionar (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxi-N,3-dimetilciclobutanocarboxamida (137 mg, 0,459 mmol, 77 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,47 (ddd, J = 8,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,09 (s a, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,74 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,62-2,56 (m, 2H), 1,31 (d, J = 0,9 Hz, 3H). LC/MS: Tr=0,80 min, [M+1]+=298,1, 300,1, Método M.

Los siguientes intermedios se prepararon según el proceso general para la preparación del Intermedio N22 empleando los reactivos apropiados.

Tabla N6

continuación

Intermedio N27 ácido 1 -(3-(4-Amino-5-(1 -ciclopropil-1 W-pirazol-5-M)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-M)fenM)-3,3-difluorocidobutanocarboxílico

Intermedio N27-A: Ácido 1-(3-Bromofenil)-3,3-difluorociclobutanocarboxílico

1-(3-bromofenil)-3-oxociclobutanocarboxilato de metilo (75 mg, 0,265 mmol) se disolvió en DCM (1,5 ml). DEOXO-FLUOR® (0,244 ml, 0,662 mmol, 50 % solución en tolueno) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, 2 ml de NaHCO3 acuoso saturado se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La capa orgánica se retiró y después la porción acuosa se extrajo con adición de 2 ml de DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos proporcionando 1-(3-bromofenil)-3,3-difluorociclobutanocarboxilato de metilo. Este producto se disolvió en una mezcla de THF (2 ml) y H2O (1 ml). Se añadió hidróxido de litio (31,7 mg, 1,325 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a 35 °C durante 1,5 h. El pH de la solución se ajustó a 3 añadiendo HCl 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar ácido 1-(3-bromofenil)-3,3 difluorociclobutanocarboxílico (71 mg, 0,244 mmol, 92 % de rendimiento) (LC/MS: Tr=1,00min, [M-1]-=289, 291, Método O).

Intermedio N27:

Intermedio N27-A, Ácido 1-(3-Bromofenil)-3,3-difluorociclobutanocarboxílico (136 mg, 0,467 mmol) 4,4,4',4I,5,5,5I,5I-octametil-2,2-bi(1,3,2-dioxaborolano) (131 mg, 0,514 mmol) y acetato potásico (183 mg, 1,869 mmol) se combinaron en un vial. Dioxano (2,34 ml) se añadió y la mezcla resultante se desgasificó burbujea and o gas nitrógeno en la solución con ultrasonidos. Se añadió aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (38,2 mg, 0,047 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. Agua (2336 pl), 7-bromo-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (119 mg, 0,374 mmol) y carbonato sódico (149 mg, 1,402 mmol) se añadieron. El procedimiento de desgasificación anterior se repitió, Se añadió aducto PdCb(dppf)-CH2Cl2 (38,2 mg, 0,047 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con HCl 1 N (10 ml) y se filtró. La porción acuosa del filtrado líquido se lavó con 2x 10 ml de acetato de etilo y después el pH se ajustó a 12. La acuosa se lavó con acetato de etilo (2x10 ml) y después el pH se ajustó a pH 5 añadiendo HCl concentrado. La mezcla se extrajo con 3x20 ml de una solución al 10 % de MeOH/DCM. La porción orgánica se secó sobre MgSO4 se filtró y el disolvente se retiró al vacío proporcionando ácido 1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-difluorociclobutanocarboxílico (68 mg, 0,151 mmol, 32,3 % de rendimiento). LCMS analítica, Método L, Tr = 1,00 min, [M+H]+ = 451,2).

Intermedio N28 (1 s,3 s)-1-(3-Bromofenil)-N-ciclopropil-3-metoxiciclobutanocarboxamida

Intermedio N28-A: (C/s)-1-(3-bromofenil)-3-metoxiciclobutanocarboxilato de metilo

Una solución de (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metilo (500 mg, 1,754 mmol) (preparada como se describe en Org. Process Res. Dev., 16:1069-1081 (2012)) en DMF (10 ml) se trató con hidruro sódico (105 mg, 2,63 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió yoduro de metilo (0,164 ml, 2,63 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18h después de añadir cantidades adicionales de 2 eq de cada uno de hidruro sódico y yoduro de metilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-metoxiciclobutanocarboxilato de metilo.

Intermedio N28-B: (C/s)-1-(3-bromofenil)-3-metoxiciclobutanocarboxilato de metilo

Todo el producto purificado obtenido anteriormente se disolvió en una mezcla de THF (10 ml) y agua (3 ml), e hidróxido de litio (210 mg, 8,77 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El pH de la mezcla se ajustó a 4 y después se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). La porción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar ácido (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-metoxiciclobutanocarboxílico (286 mg, 1,003 mmol, 57,2 % de rendimiento). LC/MS: Tr = 1,07, [M+1]+= 285, 287, Método l).

Intermedio N28:

Intermedio N28 se preparó por amidación según el procedimiento general usado en la síntesis del Ejemplo 165 empleando los reactivos apropiados. (LC/MS: Tr = 0,89 min, [M+1]+ = 324,0, 326,0, Método M).

Intermedio N29 (1s,3s)-1-(3-Bromofenil)-3-(difluorometoxi)-N-metilciclobutanocarboxamida

Intermedio N29-A: (C/s)-1-(3-bromofenil)-3-(difluorometoxi) ciclobutanocarboxilato de metilo

En condiciones anhidras, una solución de (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metilo (100 mg, 0,351 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) se trató con yoduro de cobre (I) (6,68 mg, 0,035 mmol). La mezcla se calentó, con agitación, a 45 °C, y ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (36,2 pl, 0,351 mmol) se añadió. Después de 80 min a 45 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó diluyendo con solución acuosa 1,5 M de K2HPO4. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, la porción orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-(difluorometoxi)ciclobutanocarboxilato de metilo (38 mg, 0,113 mmol, 32,3 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,36 5,97 (m, 1H), 4,51 (quint., J = 7,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,98-2,92 (m, 4H). LC/MS: Tr = 1,07, [M+1]+= 285, 287, Método l).

Intermedio N29-B: Ácido (C/s)-1-(3-bromofenil)-3-(difluorometoxi) ciclobutanocarboxílico

Una solución de (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-(difluorometoxi) ciclobutanocarboxilato de metilo (188 mg, 0,561 mmol) en THF (3,7 ml) y agua (1,9 ml) se trató con hidróxido de litio (67,2 mg, 2,80 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (3 ml), el pH de la mezcla se ajustó a 3, y se extrajo con 10 % de MeOH solución en DCM (3x10 ml). La porción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar ácido (c/s)-1-(3-bromofenil)-3-(difluorometoxi)ciclobutanocarboxílico (167 mg, 0,520 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS = 1,06 min [M-1]- = 319, 321.

Intermedio N29:

Intermedio N29 se preparó por amidación según el procedimiento general usado en la síntesis del Ejemplo 165 empleando los reactivos apropiados. LC/MS: Tr = 0,88 min, [M+1]+= 334,1, 336,1, Método M.

Intermedio N30 ácido (C/s)1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxílico

Ácido (C/s)-1-(3-bromofenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxílico (0,515 g, 1,844 mmol) (preparado según Org. Process Res. Dev., 16:1069-1081 (2012)), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,515 g, 2,029 mmol) y acetato potásico (0,724 g, 7,38 mmol) se combinaron en dioxano (8 ml). La mezcla se desgasificó burbujeando gas nitrógeno en la solución con ultrasonidos y se añadió aducto PdC^h(dppf)-CH²Cl²(0,151 g, 0,184 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 1,5 h, se enfrió a temperatura ambiente y 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (N-1) (0,536 g, 1,475 mmol), carbonato sódico (0,586 g, 5,53 mmol) y agua (7 ml) se añadieron. El procedimiento de desgasificación anterior se repitió, Se añadió aducto PdC^h(dppf)-CH²Cl²(0,151 g, 0,184 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, agua (5 ml) y acetato de etilo (20 ml) se añadieron y el pH de la capa acuosa se ajustó a 5 con HCl. La porción orgánica se retiró, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto en bruto se suspendió en 10 ml de tolueno y después se filtró. El sólido recogido se secó al vacío proporcionando ácido (c/s)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3 hidroxiciclobutanocarboxílico (508 mg, 1,071 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,16-8,06 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,42-4,30 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 3H), 3,33 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,84 (ddd, J = 9,7, 7,0, 2,4 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,92-1,71 (m, 2H), [M+1]+ = 475,1.

Intermedio N34 (3R,5S)-5-(3-Bromofenil) pirrolidin-3-ol

(3R,5S)-5-(3-Bromofenil)-1-(ferc-butilsulfonil)pirrolidin-3-ol (240 mg, 0,662 mmol) (preparado según J. Org. Chem., 74:7859-7865 (2009)) se trató con ácido clorhídrico (6 N en H2O) (1,32 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se liofilizó proporcionando (3R,5S)-5-(3-bromofenil)pirrolidin-3-ol, sal de HCl (181 mg, 0,650 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.

Los siguientes se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Intermedio N34.

Tabla N15

Intermedio N38 (3R,5S)-5-(3-Bromofenil)-1-metilpirrolidin-3-ol

(3R,5S)-5-(3-Bromofenil)pirrolidin-3-ol (30 mg, 0,124 mmol) se disolvió en una mezcla de DCM (0,5 ml) y THF (0,5 ml). Solución acuosa al 37 % de formaldehído (46,1 |jl, 0,620 mmol) se añadió y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (131 mg, 0,620 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se diluyó con 1 ml de NaOH IN y se extrajo con DCM (3x3 ml). Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para obtener (3R,5S)-5-(3-bromofenil)-1-metilpirrolidin-3-ol (30 mg, 0,117 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LC/MS: 0,54 min, [M+1]+ =256, 258 Método M.

Intermedio N42 1-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenM)etanol

7-Bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (N-1) (0,3 g, 0,83 mmol), Ácido (3-(1-h¡droxietil)fenil)borónico (0,14 g, 0,826 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (0,7 g, 3,30 mmol) se combinaron en un vial de reactor de microondas de 20 ml y se añadieron dioxano (2,75 ml) y agua (2,75 ml). La suspensión resultante se desgasificó burbujea and o N2 con ultrasonidos. Se añadió tetraquis trifenilfosfina (0,143 g, 0,124 mmol), el proceso de desgasificación se repitió y la mezcla se calentó a 120 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y la porción orgánica se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con gradiente de metanol en DCM para proporcionar 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-pirazol-5-il)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡azin-7-¡l)fen¡l)etanol (0,293 g, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.

Intermedio R1 7-Bromo-5-(1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio R1-A: 7-Bromo-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triaz¡n-4-am¡na

A una solución de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triaz¡n-4-am¡na (4 g, 18,78 mmol) en DMF anhidra (200 ml) se añadió NIS (4,65 g, 20,65 mmol) y la mezcla se agitó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 10 h. El precipitado formado se filtró y se lavó con DCM (3 x), y se secó para proporcionar un sólido blanco, 7-bromo-5-yodopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (5 g, 79 % de rendimiento). LC-MS m/z (M+H)+ = 339,95. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,10 (S, 1H), 7,98 (s, 1H).

Intermedio R1-B: 7-Bromo-5-((trimetilsilil)etinil)p¡rrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-4-amina

7-Bromo-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (2,4 g, 7,08 mmol) se suspendió en DMF anhidra (40 ml), y después trietilamina (3 ml, 21,24 mmol), yoduro de cobre (I) (0,3 g, 1,56 mmol), bis(trifenilfosfina)paladio (N) cloruro (0,5 g, 0,71 mmol) se añadieron. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla durante 3 min y etiniltrimetilsilano (1 ml, 7,1 mmol) se añadió. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y el precipitado formado se filtró. El sólido se disolvió en éter (150 ml), se lavó con agua (100 ml) seguido de salmuera (100 ml). El sólido crudo se suspendió después en MeOH (50 ml), se agitó durante una hora y después se filtró y se secó al vacío para proporcionar 7-bromo-5-((trimetilsilil)etinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (90 % de rendimiento). LC-MS m/z (M+H)+ = 309,10. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 82,50 (s, 9H), 7,05 (S, 1H), 8,03 (s, 1H).

Intermedio R1-C: 7-Bromo-5-etinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una suspensión de 7-bromo-5-((trimetilsilil)etinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (7,3 g, 23,61 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió K2CO3 (16,31 g, 118 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A suspensión se filtró, se lavó con agua y DCM. El sólido amarillo claro se secó al vacío. El filtrado combinado se concentró y el sólido se lavó con DCM para proporcionar más sólido amarillo que se combinó con el sólido previo para proporcionar 7-bromo-5-etinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5,3 g, 95 % de rendimiento). LCMS (M+H)+ = 237,05. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 84,48 (s, 1H), 7,05 (S, 1H), 8,01 (s, 1H).

Intermedio R1:

A una solución de 7-bromo-5-etinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,844 mmol) en tolueno (8 ml) se añadió 4-azidotetrahidro-2H-pirano (215 mg, 1,7 mmol) y después tetrámero cloro(pentametilciclopentadienil)rutenio (II) (27 mg, 0,025 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 1 min, y la mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante 50 min en un instrumento de microondas. La mezcla se enfrió, se diluyó con hexano (8 ml) y el precipitado formado se filtró, se lavó con hexano, y MeOH y se secó al vacío para proporcionar 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (250 mg, 81 % de rendimiento). LC/MS (M+H)+ = 364,1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 81,95 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,51(m, 1H), 7,08 (S, 1H), 7,83 (S, 1H), 8,10 (s, 1H).

Intermedio R1B 7-Bromo-5 -(1 -(ciclopropilmetil)- 1H-1,2,3 -triazol-4-il)pirrolo[ 1,2-f] [1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de (7-bromo-5-etinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il) carbamato de ferc-butilo (320 mg, 0,949 mmol) y (7-bromo-5-etinilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)carbamato de bis-ferc-butilo (104 mg, 0,237 mmol), azida sódica (61,7 mg, 0,949 mmol), ascorbato sódico (188 mg, 0,949 mmol), (bromometil)ciclopropano (128 mg, 0,949 mmol) suspendido en DMSO (2 ml), DMF (1 ml) y agua (2 ml) en un vial de presión de tapón hermético se agitó a 100 °C. Después de 1,5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se filtró para recoger el material insoluble. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío durante una noche. El sólido resultante se lavó con acetona y se filtró. Los filtrados combinados se apartaron. El sólido se lavó con acetona (>150 ml) y el filtrado combinado se concentró a presión reducida para dar 7-bromo-5-( 1 -(ciclopropil metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (300 mg, 0,898 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo (aislado, 100 mg, aislado -04). LC/MS (M+H)+ = 333,9 y 335,9 (Método I).

Los siguientes intermedios y otras triazinas descritas en este documento se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Intermedio R1 usando azidas apropiadas en el último paso.

Tabla R1

Intermed¡o R47-Bromo-5 -(1-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)- 1H-imidazol-5-¡l)p¡rrolo[2, 1-f] [1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na

A una solución de ácido 4-amino-7-bromop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡na-5-carboxíl¡co (2 g, 7,78 mmol) en THF se añadió complejo boranodimetilsulfuro (11,7 ml, 11,67 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con 20 ml de agua y se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (25 ml x3) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar intermedio R4-A (1,64 g, 87 % de rendimiento). LC-MS m/z (M+H)+ = 245,1.

Intermedio R4-B: 4-Amino-7-bromopirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazina-5-carbaldehído

A una suspensión de (4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l)metanol (100 mg, 0,411 mmol) en DCM (10 ml) se añadió MnO2 (179 mg, 2,06 mmol) y se agitó vigorosamente durante 2 h. MnO2 adicional (179 mg, 2,057 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante una noche. 5 equiv. adicionales de MnO2 se añadieron y se agitaron durante 1,5 h.

La mezcla se diluyó con DCM/MeOH y se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ISCO sobre una columna de 12 g, eluyendo con 0-10 % de MeOH/DCM para obtener un sólido de color amarillo pálido (81 mg, 82 % de rendimiento). LC-MS m/z (M+H)+ = 243,05. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 55,76 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).

Intermedio R4:

Tetrahidro-2H-piran-4-amina (37,4 mg, 0,370 mmol) se agitó con una mezcla de MgSO⁴(101 mg, 0,84 mmol) en Et³N (1,5 ml, 10,76 mmol) a temperatura ambiente durante 10 min. Después, 4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbaldehído (81 mg, 0,336 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH anhidro (4 ml) y TOSMIC (85 mg, 0,437 mmol) y K²CO³(139 mg, 1,01 mmol) se añadieron. La mezcla resultante se calentó 100 °C durante 10h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el sólido se lavó con agua. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas se mezclaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por LCMS preparativa (PHENOMENEX® Luna Axia, C18,5 p, columna 21,20 x 100 mm; elución en gradiente de 0-100 %B/A durante 18 min (Disolvente A = 10 % de MeCN/H²O conteniendo 0,1 % de TfA, Disolvente B = 90 % de MeCN/H²O conteniendo 0,1 % de TFA, caudal 20 ml/min, detección UV a 220nm) para obtener 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (10 mg, 0,028 mmol, 8,2 % de rendimiento). LC-MS m/z (M+H)+ = 363,15, 365,15.

Intermedio RX 7-Bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 7-bromo-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (462mg, 1,2mmol) (Intermedio R1-A), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (250 mg, 1,200 mmol), carbonato sódico (2,400 ml, 4,80 mmol), agua (0,5 ml) y DMF (1,5 ml) se puso en un vial de reacción de microondas a presión tapado. La mezcla se roció con nitrógeno mediante agujas hipodérmicas durante 5 min y después se calentó a 90 °C durante 5 min. Una solución de complejo dicloruro de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (N) diclorometano (196 mg, 0,240 mmol) en DMF (0,2 ml) se añadió y la mezcla se agitó a 90 °C durante 10 min. La cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de gel de sílice de 24 g ISCO eluyendo con EtOAc/hexanos dio 7-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (205 mg, 0,699 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas m/z 293 (M+H)+. RMN 1H(400 MHz, DMSO-de) 57,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).

Intermedio RXA 7-Bromo-5-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (300mg, 1,546mmol), CS²CO³(1007mg, 3,09 mmol) y clorodifluoroacetato sódico (471 mg, 3,09 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 110 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se añadió 7-bromo-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (Intermedio R1-A) (524mg, 1,546mmol), fosfato tripotásico acuoso 2 M (1,546 ml, 3,09mmol) y aducto PdC^h(dppf)-CH²Cl²(63,1mg, 0,077 mmol). La mezcla se desgasificó al vacío y después se rellenó con nitrógeno, repitiendo dos veces. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y agua se añadió. El precipitado resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con agua dos veces. La torta de filtro se lavó con DCM y metanol y el filtrado se concentró a un material negro conteniendo 7-bromo-5-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (412mg, 92 % de pureza, 1,14mmol, 74 % de rendimiento). El intermedio se usó sin purificación adicional. Espectro de masas m/z 329, 331 (M+H)+.

Intermedio RXB 7-Bromo-5-(1-isopropil(heptadeutero)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 2-yodopropano-D7 (274 mg, 1,546 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (300 mg, 1,546 mmol) y CS²CO³(1007 mg, 3,09 mmol) en Dm F (2 ml) se calentó a 110 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se añadió 7-bromo-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (524 mg, 1,546 mmol) (Intermedio R1-A), aducto PdCh(dppf))-CH²Cl²(56,6 mg, 0,077 mmol) y fosfato tripotásico acuoso 2 M (1,546 ml, 3,09 mmol). La mezcla resultante se desgasificó al vacío y después se rellenó con nitrógeno, repitiendo dos veces. La mezcla se calentó a 90 °C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y agua se añadió. El precipitado se filtró y la torta de filtro se lavó con agua dos veces. Al embudo de filtro conteniendo la torta de filtro se añadió una mezcla 1:1 de DCM y metanol hasta que todo el material soluble se disolvió, se filtró y el filtrado se concentró a un material negro conteniendo 7-bromo-5-(1-metil-D3-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (312 mg, 38 % de pureza, 0,36 mmol, 23 % de rendimiento). El intermedio se usó sin purificación adicional. Espectro de masas m/z 328, 330 (M+H)+.

Los intermedios en Tablas JATR1 y JATR2 se prepararon mediante química ejemplificada en RX, RXA y RXB a partir de Intermedio R1-A y ésteres borónicos o ácidos borónicos disponibles. Como alternativa, los ésteres borónicos pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.

Tabla JATR1

continuación

Tabla JATR2

Intermedio R28 1,1-dióxido de 4-(3-Bromofenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano

Intermedio R28A: 4-(3-Bromofenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano

A una solución de 3-bromofenol (250 mg, 1,445 mmol) en DMF (10 ml) se añadió metanosulfonato de tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo (425 mg, 2,168 mmol) y carbonato potásico (599 mg, 4,34 mmol). La mezcla se calentó con agitación a 115 °C durante 10 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml), y se lavó con H2O (20 ml). La capa orgánica naranja se lavó con salmuera, se secó sobre con MgSO4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano (12 g columna, gradiente de 16 min) para proporcionar 4-(3-bromofenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano (301 mg, 76,2 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 52,05 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 7,09 (m, 2H). 7,11 (m, 1H), 7,16 (sc, 1H).

Intermedio R28:

A una solución de 4-(3-bromofenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano (301 mg, 1,1 mmol) en DCM (10 ml) se añadió mCPBA (380 mg, 2,2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 h, NaHCO3 saturado (10 ml) se añadió y se extrajo con DCM (3x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con metabisulfito sódico, salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (columna de 12 g, disolvente 0-100 % de EtOAc/hexano, gradiente de 20 min) para proporcionar 1,1 -dióxido de 4-(3-bromofenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano (250 mg, 0,819 mmol, 74,5 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 82,44 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,12 (s, 1H). 7,19 (m, 2H).

Intermedio R29

Intermedio R29 se preparó según el procedimiento de síntesis general para Intermedio R28-A.

Intermedio R304-(3-Bromo-4-fluorofenil)morfolina

A una solución de 3-bromo-4-fluoroanilina (300 mg, 1,579 mmol) y 1-yodo-2-(2-yodoetoxi)etano (772 mg, 2,368 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se añadió K2CO3 (655 mg, 4,74 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 36 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml), y se lavó con H2O (20 ml). La capa orgánica naranja se lavó con salmuera, se secó sobre con MgSO4, después se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano (columna de 12 g, gradiente de 16 min) para proporcionar 4-(3-bromo-4-fluorofenil) morfolina (308 mg, 1,184 mmol, 75 % de rendimiento). LC/MS (M+H)+ = 260,05, 262,05 (relación 1:1).

Intermedio R32 1-((C/s)-4-(3-bromo-5-fluorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etanona

Intermedio R32-A: 1-((C/s)-4-(3-bromo-5-fluorofenil)-3,5-dimetilpiperazina

A un vial de reactor de microondas de 20 ml se añadió (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (250 mg, 1,167 mmol), 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (592 mg, 2,333 mmol), Cs2CO3(950 mg, 2,92 mmol) y tolueno (4 ml). El recipiente se purgó y se desgasificó con N2, después 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (109 mg, 0,175 mmol) y paladio (N) acetato (52,4 mg, 0,233 mmol) se añadieron. El recipiente de reacción se purgó y desgasificó nuevamente. El recipiente de reacción se tapó y la mezcla se agitó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con MeOH y después el disolvente se retiró. El producto en bruto se diluyó con EtOAc (20 ml), y se lavó con H2O (20 ml). La capa orgánica naranja se lavó con salmuera, se secó sobre con MgSO4, después se concentró para dar en bruto 4-(3-bromo-5-fluorofenil) piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, que después se disolvió en 20 % de TFA en DCM. La mezcla se agitó durante 2 horas, se concentró y después se purificó con resina SCX (CUBCX1-HL (bencenosulfonilo, H.L. Resina, 5 g) para proporcionar 1-((c/s)-4-(3-bromo-5-fluorofenil)-3,5-dimetil piperazina, que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS (M+H)+ = 287,1,289,1 (1:1 ratio).

Intermedio R32:

A una solución de ácido acético (108 mg, 1,8 mmol) en DMF (6 ml) se añadió HATU (274 mg, 0,720 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min. (C/s)-1-(3-bromo-5-metilfenil)-2,6-dimetilpiperazina (170 mg, 0,6 mmol) y DIEPA (0,419 ml, 2,4 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h. La mezcla en bruto se purificó por LC/MS preparativa método C para obtener 1-((c/s)-4-(3-bromo-5-fluorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etanona (86 mg, 43,5 %). LCMS (M+H)+ = 329,15, 331,20 (1:1 ratio).

Los intermedios en la Tabla R4 se prepararon según los procedimientos generales de síntesis para los intermedios descritos anteriormente, usando el material de partida apropiado.

Tabla R4

(continuación)

Intermedio R463 -(cidopropilamino)azetidina-l-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,8 g, 10,51 mmol) en DCE (40 ml) se añadió ciclopropanamina (500 mg, 8,76 mmol), después AcOH (1,5 ml, 26,3 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min, triacetoxiborohidruro sódico (2,78 g, 13,14 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se ajustó el pH a 10 usando NaOH IN, y el producto en bruto se extrajo con éter (3 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS: [2 M+H]: 425,40.

Intermedio Q1 fC/sJ-4-(3-bromofenil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 1,3-dibromobenceno (1,10 g, 4,67 mmol), (c/s)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,5 g, 2,33 mmol) y 2-dicidohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (47,9 mg, 0,117 mmol) en THF (15 ml) en un vial de reacción a presión se purgó con nitrógeno. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (42,7 mg, 0,047 mmol), seguido de bis(trimetilsilil)amida de litio (7,0 ml, 7,0 mmol, 1 N en THF). La mezcla se purgó con nitrógeno varios min y después se tapó y se calentó a 70 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con NaHCO3 ac., después se diluyó con 75 ml de EtOAc, se lavó con H2O, salmuera y se secó y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, con un gradiente lineal de 0-100 % de EtOAc/hexanos para dar fc/sJ-4-(3-bromofenil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,505 g) en forma de un aceite. lCm S, M+H = 369,2/371,2 Método G. Tr. 3,55 min.

Los intermedios en la Tabla Q1 se sintetizan según el procedimiento de síntesis general descrito en la preparación de Intermedio Q1.

Tabla 1

Intermedio Q44-(3-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de 1-bromo-3-yodobenceno (0,5 g, 1,77 mmol) en etil éter seco (10 ml) se enfrió a -78 °C en atmósfera de N2 y una solución de butillitio en hexano (1,77 ml, 1,77 mmol, 1 M) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura interna inferior a - 65 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h, y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (282 mg, 1,414 mmol) en etil éter seco (10 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 2 h adicionales a -78 °C y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre NaSO4, y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice con un gradiente lineal de 0-10 % MEOH en DCM para obtener de 4-(3-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (378 mg, 60,0 % de rendimiento). LCMS M+H = 256,15/258,10. Método G. Tiempo de retención 3,447 min.

Intermedio Q5 N-(4-(3-Bromofenil)piperidin-4-il)acetamida

4-(3-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (88 mg, 0,247 mmol) (Intermedio Q4) en acetonitrilo (0,2 ml) se enfrió a 0 °C, después se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (2 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A continuación, se añadieron 5 g de hielo a la mezcla de reacción, y se agitó durante 15 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar N-(4-(3-bromofenil) piperidin-4-il)acetamida (56 mg, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS M+ = 297,10/299,10. Método G. Tr 1,5 min.

Los intermedios en la tabla Q3 se sintetizan según los procedimientos de síntesis generales descritos en la preparación de los intermedios Q4 y Q5.

Tabla 3

Intermedio Q84-(3-Bromofenil)-4-metoxitetrahidro-2H-pirano

A una solución de 4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Q6) (50 mg, 0,194 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C se añadió hidruro sódico (9,3 mg, 0,389 mmol) y se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió yodometano (27,6 mg, 0,194 mmol) y se agitó durante 2 h, después se añadió MEOH (2 ml) y se agitó durante una noche. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (8 mlx2). La capa orgánica combinada se secó y se concentró para proporcionar 4-(3-bromofenil)-4-metoxitetrahidro-2H-pirano (43 mg, 87 % de rendimiento). LC/MS M+Na+1 = 293,10/295,10. Método G. Tr 3,16 min. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,56 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 3,92-3,74 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,09-1,88 (m, 4H).

Intermedio Q94-(3-Bromofenil)tetrahidro-2H-pirano

A una solución de 4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Q6) (48 mg, 0,187 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilaminonio, sal interna (44,5 mg, 0,187 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y la solución se añadió a Pd/C (9 mg, 20 % en peso, humedecida con MeOH) en una botella Parr. La mezcla se hidrogenó a 25 psi durante una noche. La botella se evacuó y rellenó con nitrógeno y la mezcla se filtró a través de CELITE® y se concentró para proporcionar 4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-pirano. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 1H), 7,27-7,16 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 11,1, 2,8 Hz, 2H), 3,58-3,43 (m, 2H), 2,19-2,01 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,67 (d, J = 12,1 Hz, 2H).

Intermedio Q104-(3-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo

NaH (306 mg, 7,65 mmol) se lavó con hexanos, se añadió DMF y la mezcla se enfrió a 0 °C. Una solución de 2-(3-bromofenil)acetonitrilo (0,5 g, 2,55 mmol) en DMF se añadió gota a gota usando un embudo de adición. Después de agitar durante 15 min a 0 °C, una solución de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,62 g, 2,68 mmol) en DMF se añadió lentamente. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h, se añadió cuidadosamente solución de NH4CL La mezcla se extrajo (3 X) con EA, la capa orgánica se aisló, se secó y se concentró para dar 4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (0,63 g, 93 % de rendimiento) sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 7,65 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 7,9, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,92 (td, J = 12,0, 2,4 Hz, 2H), 2,24-1,98 (m, 4H).

Intermedio Q11 4-(3-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo

A una suspensión de 4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (0,3 g, 1,13 mmol) en agua (3 ml) se añadió hidróxido sódico (0,41 g, 11,27 mmol) en agua (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (3 x), las capas orgánicas se secaron, y se concentraron al vacío para dar 4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (0,3 g 94 % de rendimiento). LCMS M+ = 284,10/286,10. Método G.

Tiempo de retención 2,253 min.

Intermedio Q12 N-(2-(3-Bromofenil)propan-2-il)-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina

Intermedio Q12-A: 3-Bromo-N-m etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida

A una solución de N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (80 mg, 0,695 mmol) en DCM (10 ml) y piridina (0,5 ml) se añadió cloruro de 3-bromobenzoílo (0,101 ml, 0,764 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadieron 50 ml de DCM y la mezcla se lavó con agua, HCl 1 N, NaHCO3 saturado, salmuera y se concentró para dar 3-bromo-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (160 mg, 77 % de rendimiento). LCMS M+ = 298,15/300,15. Método G. Tr 2,554 min.

Intermedio Q12:

A una mezcla a reflujo de magnesio (21,9 mg, 0,901 mmol) en t-butil-metil éter (1 ml) en atmósfera de N2 se añadió una solución de yodometano (0,061 ml, 0,977 mmol) en t-butil-metil éter (1 ml). Después de 30 min, una solución de 3-bromo-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (56 mg, 0,188 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió lentamente, y después se retiró simultáneamente t-butil-metil éter (1 ml) por destilación. La mezcla se calentó a reflujo a 110 °C durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron 15 ml de éter. La mezcla se filtró a través de CELITE®, se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa usando Método C para proporcionar N-(2-(3-bromofenil)propan-2-il)-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (40 mg, 68,2 % de rendimiento). LCMS M+ = 312,15/314,20. Método G. Tiempo de retención 1,748 min.

Los Intermedios en la Tabla Q4 se sintetizan según el procedimiento de síntesis general descrito en la preparación de Intermedios Q12.

Tabla 4

Intermedio Q174-(3 -bromofenil)-3,4-dihidroquinoxalina-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución parcial de 3,4-dihidroqu¡noxal¡na-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo (100 mg, 0,467 mmol), 1,3-dibromobenceno (220 mg, 0,933 mmol), CS2CO3 (608 mg, 1,867 mmol) en tolueno (1 ml), se purgó y desgasificó con N2, después se añadieron 2,2'-b¡s(d¡fenilfosf¡no)-1,1'-binaftaleno (58,1 mg, 0,093 mmol) y paladio (N) acetato (20,95 mg, 0,093 mmol), y el vaso se purgó y desgasificó nuevamente. El matraz de reacción se tapó y se agitó a 110 °C durante una noche. La mezcla se enfrió, se añadió agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 4-(3-bromofenil)-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡na-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo (120 mg 66,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS M+ = 389,10/391,15. Método G. Tiempo de retención 4,175 min.

Los Intermedios en la Tabla Q5 se sintetizan según el procedimiento de síntesis general descrito en la preparación de Intermedios Q17.

Tabla 5

continuación

continuación

continuación

Intermedios Q36 y Q37 1-(4-(3-Bromofenil)-2,6-diciclopropilpiperazin-1-il)etanona (Q36), y 1-(4-(3-Bromofenil)-2-ciclopropil-6-isopropilpiperazin-1-il)etanona (Q37)

Intermedios Q36-A y Q37-A: 2,6-Diciclopropil piperazina (Q36-A) y 2-Ciclopropil-6-isopropil piperazina (Q37-A)

A una solución de 2,6-diciclopropilpirazina (411 mg, 2,57 mmol, véase el documento WO 2004/024720) en AcOH (5 ml) se añadió óxido de platino(IV) (29,1 mg, 0,128 mmol) y la mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente a 30 psi durante una noche. La mezcla se filtró a través de CELITE®, y la torta de filtro se lavó con MeOH (10 ml) y DCM (10 ml). El filtrado combinado se concentró para dar una mezcla de 2,6-diciclopropilpiperazina y 2-ciclopropil-6-isopropilpiperazina como sales de AcOH (651 mg, relación 7:3, 90 % puro). LCMS M+ = 167,3 y 169,3 Método G. Tiempo de retención 0,2 min.

Intermedios Q36 y Q37:

La mezcla de Intermedios Q36-A y Q37-A se convirtió en Intermedios Q36 y Q37 según la preparación general del intermedio 4-(3-bromofenil)-3,4-dihidroquinoxalina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (Q17) para proporcionar una mezcla cruda. La mezcla en bruto se disolvió en DCM y se añadieron 2 equiv. de anhídrido acético. Los productos volátiles se retiraron. Cromatografía: gel de sílice, 0-60 % de EtOAc/hexano para dar una mezcla de un aceite de los compuestos con rendimiento cuantitativo. Intermedio Q36: LCMS M+ = 363,2/365,2 Método G. Tiempo de retención 4,20 min. Intermedio Q37: LCMS M+ = 365,25/367,25 Método G. Tiempo de retención 4,29 min. La mezcla se usó sin purificación o separación adicional.

Intermedio Q38 1-(4-(3-Bromofenil)-3-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)etanona

Intermedio Q38-A: (2-((2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)(4-metoxibencil) amino) etil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (2-((4-metoxibencil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo (258 mg, 0,922 mmol) en THF (5 ml) se añadieron 2-bromo-1-(2-fluorofenil)etanona (0,2 g, 0,92mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,247 ml, 1,382 mmol). Después de agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para proporcionar de (2-((2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)(4-metoxibencil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo (275 mg, 71,7 %). LCMS M+ = 417,35. Método G. Tiempo de retención 3,24 min.

Intermedio Q38-B: 3-(2-Fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)piperazina

(2-((2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)(4-metoxibencil)amino)etil) carbamato de ferc-butilo (275 mg, 0,660 mmol) se trató con TFA/DCM(1:1, 3 ml) durante 30 min, y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en DCE, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (140 mg, 0,66 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se concentró para dar 3-(2-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil) piperazina en forma de un sólido de color blanco en rendimiento cuantitativo. LCMS M+ = 301,25. Método G. Tiempo de retención 2,24 min. El compuesto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio Q38-C: 1-(3-Bromofenil)-2-(2-fluorofenil)-4-(4-metoxibencil) piperazina:

Intermedio Q38-B (257 mg) se acopló con 1,3-dibromobenceno de forma similar a la descrita para Intermedio Q17 para dar 1-(3-bromofenil)-2-(2-fluorofenil)-4-(4-metoxibencil) piperazina (160 mg, 41,1 % de rendimiento). LCMS, M = 455,15/457,2. Método G. Tiempo de retención 3,42 min.

Intermedio Q38:

1-(3-Bromofenil)-2-(2-fluorofenil)-4-(4-metoxibencil)piperazina (160 mg, 0,351 mmol) y 4 ml de TFA en un vial cerrado herméticamente, se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3, salmuera, y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en DCM, se trató con 1,5 equiv. de anhídrido acético durante 1h, y la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 1-(4-(3-bromofenil)-3-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)etanona (102 mg, 77 % de rendimiento). LCMS M+ = 377,15/379,15. Método G. Tiempo de retención 3,816 min.

Intermedio Q39 3-(3-Bromofenil)-1,3-oxazinan-2-ona

A una solución de 1,3-dibromobenceno (933 mg, 3,96 mmol) en tolueno (2 ml), se añadieron 1,3-oxazinan-2-ona (200 mg, 1,978 mmol), carbonato potásico (547 mg, 3,96 mmol) y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (56,3 mg, 0,396 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se añadió yoduro de cobre (I) (75 mg, 0,396 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se lavó con 20 ml de DCM, y el filtrado combinado se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-10 % de MeOH/DCM para dar 3-(3-bromofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (342 mg, 67,5 % de rendimiento). LCMS M+ = 256,05/258,05. Método G. Tiempo de retención 2,444 min.

Los Intermedios en la Tabla Q6 se sintetizan según el procedimiento de síntesis general descrito en la preparación de Intermedios Q39.

Tabla 6

Una ruta alternativa a la síntesis de Intermedio Q41 es la siguiente.

Intermedio Q41-A: 2-Bromo-N-(3-bromofenil)-2-metilpropanamida

A una mezcla de 3-bromoanilina (2,0 g, 11,63 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,0 ml, 23,25 mmol) en DCM (100 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió bromuro de 2-bromo-2-metilpropanoilo (2,15 ml, 17,44 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con agua, HCl 1 N, NaHCO3 saturado, salmuera se secó sobre Na2SO4, se concentró para dar un sólido crudo que se usó sin purificación adicional.

Intermedio Q41-B: N-(3-Bromofenil)-2-((2-hidroxietil)amino)-2-metilpropanamida

Intermedio Q41-A y 2-aminoetanol (1,42 g, 23,25 mmol) se disolvieron en CH3CN (95 ml) y agua (5 ml), después se añadió óxido de plata (5,39 g, 23,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y después se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAC (250 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso, salmuera, y se concentró. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice ISCO eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAC/hexanos para dar N-(3-bromofenil)-2-((2-hidroxietil)amino)-2-metilpropanamida (75 % de rendimiento). LCMS M+ = 301,10/303,10. Método G, Tiempo de retención 1,95 min.

Intermedio Q41:

A una solución de DIAD (2,42 g, 11,95 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente se añadió trifenilfosfina (3,14 g, 11,95 mmol). Después de 10 min, se formó un sólido amarillo. N-(3-Bromofenil)-2-((2-hidroxietil)amino)-2-metilpropanamida (1,2 g, 3,98 mmol) en THF (50 ml) se añadió. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 100 ml de EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAC en hexanos para dar 1-(3-bromofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona en 90 % de rendimiento. LCMS M+ = 283,15/285,10. Método X. Tiempo de retención 1,71 min.

Intermedio Q444-Acetil-1-(3-bromofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona

Intermedio Q44-A: (1-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de ferc-butilo

A una solución de ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (3 g, 14,76 mmol) en DCM (25 ml) se añadió 4-metilmorfolina (2,43 ml, 22,14 mmol), clorhidrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (4,24 g, 22,14 mmol) e hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (2,49 g, 16,24 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min, después se añadió (2,4-dimetoxifenil)metanamina (2,71 g, 16,24 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, DCM se retiró en rotavapor, y la mezcla se diluyó con 100 ml de EtOAc, se lavó con agua, HCl 0,5 N, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido de color blanco. El sólido de color blanco se lavó con hexano 2X, se secó al vacío para proporcionar (1-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de ferc-butilo (4,87 g, 94 %). l Cm S M+ = 353,3. Método G. Tiempo de retención 3,32 min.

Intermedio Q44-B: (1-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-metilpropan-2-il) carbamato de ferc-butilo

A una solución de (1-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de ferc-butilo (1,62 g, 4,60 mmol) en THF (25 ml), se añadió complejo borano THF (1 M, 13,79 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, NH4Cl saturado se añadió cuidadosamente, y la mezcla se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar (1-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de ferc-butilo (0,552 g,36 %). LCMS M+ = 339,3. Método G. Tiempo de retención 2,747 min.

Intermedio Q44-C: (1-(2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)acetamido)-2-metilpropan-2-il)carbamato de ferc-butilo

A una solución de ácido 2-bromoacético (197 mg, 1,418 mmol), HATU (539 mg, 1,418 mmol) en DCM (5 ml), se añadió DIPEA (0,371 ml, 2,127 mmol). Después de 5 min, (1-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de ferc-butilo (240 mg, 0,709 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se diluyó con 30 ml de DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice mediante ISCO (0-100 % de EtOAc/Hex) para dar (1-(2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)acetamido)-2-metilpropan-2-il) carbamato de ferc-butilo (196 mg,60,2 %) LCMS M+ = sin masa, Método G. Tiempo de retención 3,598 min. RMN ¹H (400 MHz, CDCl^a) 86,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,54-6,41 (m, 2H), 5,23 (s a, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,82 (dd, J = 5,2, 2,8 Hz, 6H), 3,62 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (s, 6H).

Intermedio Q44-D: 4-(2,4-dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de (1-(2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)acetamido)-2-metilpropan-2-il)carbamato de ferc-butilo (196 mg, 0,427 mmol) en DMF seca (5 ml) se enfrió a -20 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió t-butóxido potásico (126 mg, 1,280 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 5 ml de agua a la mezcla y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos para proporcionar 4-(2,4-dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (106 mg, 65,6 %) LCMS M+ = 256,05/258,05. Método G. Tiempo de retención 2,444 min.

Intermedio Q44-E: 4-Acetil-5,5-dimetilpiperazin-2-ona

4-(2,4-dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazina-1-carboxilato de tere-butilo (140 mg, 0,370 mmol) en TFA se calentó a reflujo durante una noche. Los volátiles se retiraron, y se azeotropó un tiempo con HCl IN. Al residuo se disolvió en DCM (2 ml) y trietil amina (0,5 ml) seguido de anhídrido acético (76 mg, 0,740 mmol) se añadieron. La mezcla se agitó durante 2 h, se lavó con NaHCO3, salmuera y se secó y concentró. El residuo se disolvió en TFA calentado a reflujo. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío para dar 4-acetil-5,5-dimetilpiperazin-2-ona (63,4 % de rendimiento). LCMS M+ = 171,2. Método G. Tiempo de retención 0,693 min.

Intermedio Q44:

Intermedio Q44-E se convirtió en Intermedio Q44 siguiendo el procedimiento descrito para Intermedio Q39. LCMS M+ = 325,15/327,10. Método G. Tiempo de retención 2,808 min.

Intermedio Q454-Acetil-1-(3-bromofenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona

Intermedio Q45-A: 2-((3-Bromofenil)amino)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metilpropanamida

A una solución de 3-bromoanilina (1,415 g, 8,22 mmol) y 2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metilpropanamida (1,3 g, 4,11 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se añadió agua (1,5 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. Se añadió óxido de plata (1,9 g, 8,22 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con 250 ml de EtOAC. La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAC en hexanos para obtener 2-((3-bromofenil)amino)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metilpropanamida (83 % de rendimiento). LCMS M+ = 407,15/409,15. Método G. Tiempo de retención 3,569 min.

Intermedio Q45-B: N2-(3-Bromofenil)-Nl-(2,4-dimetoxibencil)-2-metilpropano-1,2-diamina

A una solución de 2-((3-bromofenil)amino)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metilpropanamida (250 mg, 0,614 mmol) en THF (20 ml) se añadió complejo BH3AS(CHs)2 en Et2O (0,37 ml, 1,841 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con HCl 1 N, y 50 ml de EtOAC. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3, salmuera y se concentró para proporcionar n 2-(3-bromofenil)-N1-(2,4-dimetoxibencil)-2-metilpropano-1,2-diamina (74,1 % de rendimiento). LCMS M+ = 393,20/395,15. Método G. Tiempo de retención 3,04 min.

Intermedio Q45-C: 2-((2-((3-bromofenil)amino)-2-metilpropil)(2,4-dimetoxibencil)amino) acetato de metilo

A una solución de N2-(3-bromofenil)-N1-(2,4-dimetoxibencil)-2-metilpropano-1,2-diamina (0,5 g, 1,272 mmol) y DIPEA (0,44 ml, 2,542mmol) en THF (20 ml) se añadió 2-bromoacetato de metilo (195 mg, 1,272 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después calentó a 50 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con 50 ml de EtOAC y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 2-((2-((3-bromofenil)amino)-2-metilpropil)(2,4-dimetoxibencil)amino)acetato de metilo (95 % de rendimiento). LCMS M+ = 465,25/467,25. Método G. Tiempo de retención 3,13 min.

Intermedio Q45:

Una mezcla de 2-((2-((3-bromofenil)amino)-2-metilpropil)(2,4-dimetoxibencil)amino)acetato de metilo (175 mg, 0,376 mmol) y HCl acuoso (2 N, 12 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. Los volátiles se retiraron y el residuo se disolvió en DCM (5 ml) y trietil amina (1 ml) y anhídrido acético (3 equiv.) se añadieron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se lavó con agua, NaHCO3, salmuera, se secó y concentró para proporcionar 4-acetil-1-(3-bromofenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (85 % de rendimiento). LCMS M+ = 325,10/327,10. Método G. Tiempo de retención 2,616.

Intermedio Q464-(3-Bromofenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona

Intermedio Q46-A: N-(3-Bromofenil)-2-(2-hidroxietoxi)-2-metilpropanamida:

2-Bromo-N-(3-bromofenil)-2-metilpropanamida (920 mg, 2,87 mmol) y etano-1,2-diol (356 mg, 5,73 mmol) se disolvieron en MeCN (20 ml), se añadió agua (1,053 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. Entonces se añadió óxido de plata (1,33 g, 5,73 mmol), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se filtró y se añadieron 150 ml de EtOAC. La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para proporcionar N-(3-bromofenil)-2-(2-hidroxietoxi)-2-metilpropanamida (65 % de rendimiento). LCMS M+ = 302,10/304,10. Método G. Tiempo de retención 3,08 min.

Intermedio Q46:

Intermedio Q46-A se convirtió en Intermedio Q46 según el procedimiento general descrito en la preparación de Intermedio Q41 para obtener 4-(3-bromofenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona. LCMS M+ = 284,15 y 286,05. Método G. Tiempo de retención 2,91 min.

Intermedio Q47 N-Ciclopropiloxetan-3-amina

A una solución de ciclopropanamina (100 mg, 1,751 mmol) en 5 ml de DCE se añadió oxetan-3-ona (151 mg, 2,102 mmol) y 0,05 ml de HOAc. La mezcla se agitó durante 2 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (742 mg, 3,50 mmol) y después se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (5 ml), se basificó con carbonato sódico a pH 9, y se extrajo con etil éter (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a alto vacío. Para determinación estructural, una pequeña cantidad se hizo reaccionar con cloruro de benzoílo en DCM y DIEA durante 1 h, se retiraron volatiles al vacío, y se comprobó por LCMS, que mostró que el pico principal es el producto deseado benzoilado. LCMS M+ = 218,25. Método G. Tiempo de retención 2,018 min.

Los Intermedios en la Tabla Q7 se prepararon según el procedimiento general para la síntesis de Intermedio Q47.

Tabla 7

continuación

Intermedio Q534-Acetil-1-(3-bromofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

A 1-(3-bromofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (Intermedio Q41) (0,82 g, 2,69 mmol) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (1 ml) se añadió anhídrido acético (0,33 g, 3,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado, salmuera, los orgánicos se secaron y concentraron. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO, 0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar 4-acetil-1-(3-bromofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (Q53) (0,9 g, 93 % puro). LCMS M+H = 325,1 y 327,1, Método J.

Intermedio Q53CN42-(4-Acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-bromobenzonitrilo

Intermedio Q53CN4-A: 2-Bromo-N-(5-bromo-2-cianofenil)-2-metilpropanamida

A una solución de 2-amino-4-bromobenzonitrilo (1,02 g, 5,18 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,353 ml, 7,77 mmol) en DCM (24,65 ml), enfriada a 0 °C, se añadió bromuro de 2-bromo-2-metilpropanoilo (0,832 ml, 6,73 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min, después a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se controló por LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con K2HPO4 1,5 M, salmuera, se secó con Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando 2-bromo-N-(5-bromo-2-cianofenil)-2-metilpropanamida (2,19g) como sólido pálido con rendimiento cuantitativo. LCMS M+H = 344,9, 346,9, y 348,9.

Intermedio Q53CN4-B: N-(5-Bromo-2-cianofenil)-2-((2-hidroxietil)amino)-2-metilpropanamida

A una solución de 2-bromo-N-(5-bromo-2-cianofenil)-2-metilpropanamida (2,19 g, 5,19 mmol) y 2-aminoetanol (0,627 ml, 10,38 mmol) en MeCN (25,9 ml), enfriada a 0 °C, se añadió óxido de plata (2,285 g, 9,86 mmol) en porciones. El baño de refrigeración se retiró y mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la solución transparente se decantó y el residuo negro se lavó con EtOAc. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron después, repartieron entre EtOAc y HCl IN, y convirtieron en suspensión lechosa, que se filtró a través de CELITE®. El lecho de CELITE® se lavó con HCl 1 N y EtOAc. La fase acuosa azida se separó y apartó y la fase orgánica se lavó con HCl IN nuevamente. Ambas fases ácidas se combinaron, basificaron con NaOH y bicarbonato sódico a pH~9-10, se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró, se concentró para proporcionar N-(5-bromo-2-cianofenil)-2-((2-hidroxietil)amino)-2-metilpropanamida (1,229 g) como sólido pálido en 73 % de rendimiento. LCMS M+H = 325,9 y 327,9.

Intermedio Q53CN4-C: 4-Bromo-2-(3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo

A una solución de trifenilfosfina (1,482 g, 5,65 mmol) y DIAD (1,099 ml, 5,65 mmol) en THF (29,9 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución de N-(5-bromo-2-cianofenil)-2-((2-hidroxietil)amino)-2-metilpropanamida (1,229g, 3,77 mmol) en THF (29,9 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de 17 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se repartió entre EtOAc y HCl 1 N. La capa acuosa se separó y se apartó. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N nuevamente. Ambas fases acuosas se combinaron, basificaron usando NaOH y Na²CO³hasta pH de aproximadamente 10, se extrajeron con EtOAc. A fase orgánica de EtOAc se lavó con salmuera, se secó con Na²SO⁴, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-bromo-2-(3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (0,926 g, 90 % puro) cómo sólido pálido en 72 % de rendimiento. LCMS M+H = 307,9 y 309,9.

Intermedio Q53CN4:

A una solución de 4-bromo-2-(3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (0,65 g, 1,898 mmol) y trietilamina (0,529 ml, 3,80 mmol) en DCM (18,98 ml), a 0 °C, se añadió cloruro de acetilo (0,202 ml, 2,85 mmol) lentamente. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1 N, K2HPO4 1,5 N, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-bromobenzonitrilo (0,69 g) en forma de un sólido de color amarillo en 99 % de rendimiento. LCMS M+H = 349,9 y 351,9.

Los Intermedios en la Tabla JAT1 se fabricaron a partir de bromo-anilinas sustituidas disponibles y química ejemplificada en Intermedios Q41, Q53, Q53F4, Q53OMe4, y Q53CN4. Como alternativa, los desplazamientos de óxido de plata bromuro similares a Intermedio Q41-B pueden realizarse sin la adición de agua.

Tabla JAT1

(continuación)

Intermedio Q53A 4-Acetil-3,3-dimetil-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-2-ona

Una mezcla de 4-acetil-1-(3-bromofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (1,95 g, 6,00 mmol, Intermedio Q53), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,675 g, 6,60 mmol), aducto PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,147 g, 0,180 mmol) y acetato potásico (1,177 g, 11,99 mmol) en dioxano (15 ml) en un vial de reacción a presión tapado se desgasificó al vacío después se llenó en nitrógeno, repitiendo dos veces. La mezcla de reacción se puso en un bloque calefactor a 90 °C y se calentó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELiTe®, el filtrado se concentró en CELiTe® y se purificó por MPLC (ISCO, 0-100 % de acetato de etilo/hexano, columna de gel de sílice de 40 g) proporcionando 4-acetil-3,3-dimetil-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-2-ona (1,75 g, 4,7 mmol, 68 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS M+ = 373,3. Método G. Tiempo de retención 0,94 min. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,77-7,73 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 3,84-3,74 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,86 (s, 6H), 1,37 (s, 12H).

Intermedio Q544-Acetil-1-(3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

En un vial de microondas, 4-acetil-1-(3-bromofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (Q53) (500 mg, 1,54 mmol) se combinó con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (586 mg, 2,31 mmol), acetato potásico (453 mg, 4,61 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (251 mg, 0,308 mmol) y dioxano (12 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno y después el vaso se cerró herméticamente y reaccionó en el microondas durante 30 min a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió. A continuación, agua (3 ml), 7-bromopirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (328 mg, 1,54 mmol), carbonato sódico (489 mg, 4,61), y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (251 mg, 0,308 mmol) se añadieron y purgaron con nitrógeno. La mezcla se hizo reaccionar en el microondas durante 40 min a 110 °C, se diluyó con 15 ml de agua, se extrajo con EtOAc (30 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó sobre sílice para obtener el compuesto del título 4-acetil-1-(3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona en (60,2 % de rendimiento). LCMS M+ = 379,25. Método G. Tiempo de retención 1,90 min.

Síntesis alternativa de Intermedio Q54

Como alternativa, una mezcla de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (0,436 g, 2,047 mmol), 4-acetil-3,3-dimetil-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)piperazin-2-ona (0,8 g, 2,149 mmol), aducto PdCl2(dppf))-CH2Cl2 (0,084 g, 0,102 mmol) y solución 2 M de fosfato tripotásico (2,047 ml, 4,09 mmol) en dioxano (10 ml) en un vial de reacción a presión cerrado se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno. El proceso de desgasificación se repitió dos veces. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La fase orgánica de la mezcla de reacción se separó y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice ISCO Companion de 24 g y eluyó con gradiente de MeOH/DCM (0-20 %). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar 4-acetil-1-(3-(4-aminopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (0,79 g, 89 % de pureza, 1,86 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro. Espectro de masas m/z 379,4 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,02-7,99 (m, 2H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,90 (s, 6H).

Intermedio M1 7-Yodo-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio M1-A: 4-Cloro-7-yodo-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina

Una mezcla de 1-yodopirrolidina-2,5-diona (NIS) (671 mg, 2,98 mmol) y 4-cloro-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (500 mg, 2,98 mmol) en DCM (3 ml) y THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron NIS (340 mg, 0,5 equiv.) y DMF (5 ml) adicionales y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y el sólido resultante se recogió por filtración de ambas capas. La fase orgánica resultante se separó, se lavó con 10 % de LiCl, agua, y se combinó con la torta de filtro insoluble anterior y se concentró. El residuo se cargó sobre CELITE® y se cromatografió en una columna de gel de sílice ISCO Companion de 40 g y eluyó con gradiente de EtOAc/hexano (0-100 %). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar 4-cloro-7-yodo-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (590 mg, 2,01 mmol, 67 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 293,7, 295,6 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 2,57 (d, J = 0,7 Hz, 3H).

Intermedio M1:

A una solución de 4-cloro-7-yodo-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (60 mg, 0,204 mmol) en THF (2 ml) se añadió amoniaco (0,511 ml, 1,022 mmol, solución 2 M en isopropanol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 64 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar 60 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, adecuado para uso sin purificación adicional. Espectro de masas m/z 274,6 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,96 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,58 (s, 3H).

Intermedio M27-Bromo-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio M2-A: 7-Bromo-N,N-bis(4-metoxibencil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4-amina

Una solución de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (120 mg, 0,563 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se trató con cloruro de 4-metoxibencilo (0,168 ml, 1,239 mmol), después con carbonato de cesio (459 mg, 1,408 mmol), añadido en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar un semisólido amarillo. El material se cromatografió en una columna de gel de sílice ISCO Companion de 4g y eluyó con gradiente de EtOAc/hexano (5-30 %). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar 7-bromo-N,N-bis(4-metoxibencil)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (147,8 mg, 97 % de pureza, 0,316 mmol, 56 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 453, 455 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 8,14 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,93-6,88 (m, 4H), 6,61 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,94 (s, 4H), 3,83 (s, 6H).

Alternativamente puede usarse hidruro sódico en lugar de carbonato de cesio.

Intermedio M2-B: 7-Bromo-5-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)pirrolo[1,2-f][1,2,4] triazin-4-amina

Una solución de 7-bromo-N,N-bis(4-metoxibencil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4,3 g, 9,49 mmol), NIS (2,134 g, 9,49 mmol) en DMF (20 ml) y 10 gotas de TFA se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió NIS (130 mg, 0,05 equiv.) adicional y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo-agua y K²HPO⁴1,5 M (~1:1) para proporcionar un precipitado amarillo. El precipitado se filtró. La torta de filtro se lavó con agua dos veces. La torta de filtro se trituró con acetato de etilo para dar 2,98 g de sólido blanco como producto limpio. Las aguas madre se concentraron y trituraron con MeOH para dar otros 1,43 g de sólido blanco cristalino como producto limpio. Rendimiento total de 7-bromo-5-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4,41 g, 7,60 mmol, 80 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 579, 581 (M+H)+; Rm N ¹H (400 MHz, cloroformo-d) 68,13 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,07-7,03 (m, 4H), 6,89-6,85 (m, 4H), 4,64 (s, 4H), 3,83 (s, 6H).

Intermedio M2-C: 7-Bromo-N,N-bis(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)pirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 7-bromo-5-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)pirrolo[2, 1-f][1,2,4] triazin-4-amina (0,2g, 0,345 mmol) y yoduro de cobre (I)(0,072 g, 0,380 mmol) en un vial de reacción a presión tapado se vacío y después se rellenó con nitrógeno. El proceso de desgasificación se repitió dos veces. A la mezcla sólida anterior se añadió DMF (3 ml). La suspensión resultante se desgasificó tres veces. A la suspensión anterior se añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0,265 g, 1,381 mmol). El vial de reacción se puso en un bloque calentador a 80 °C y se calentó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente después se filtró a través de CELITE®. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo tres veces. El filtrado combinado se lavó con 5 % de amoniaco dos veces, 10 % de LiCl una vez, agua una vez, salmuera una vez, después se concentró para dar 7-bromo-N,N-bis(4 metoxibencil)-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (211 mg, 72 % de pureza, 0,291 mmol, 84 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 521, 523 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,21 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96-6,93 (m, 4H), 6,84-6,82 (m, 4H), 4,58 (s, 4H), 3,81-3,79 (m, 6H).

Intermedio M2:

7-Bromo-N,N-bis(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (1,2 g, 2,302 mmol) en TFA (10 ml) en un vial de reacción a presión se puso en un bloque calentador a 110 °C y se calentó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cromatografió en una columna de gel de sílice ISCO Companion de 24 g y eluyó con gradiente de EtOAc/Hexano (0-100 %). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y concentraron. El residuo aceitoso amarillo se trituró con metanol para dar 7-bromo-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (502 mg, 1,79 mmol, 78 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 281,283 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,18 (s, 1H), 7,38 (s, 1H).

Intermedio M34-Amino-7-bromopirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo

4-Amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo se preparó por nitrogenación de 7-bromo-5-etinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina usando el método descrito en Angew. Chem. Int. Ed., 52:6677-6680 (2013). Una mezcla de 7-bromo-5-etinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (470 mg, 1,98 mmol) (Intermedio R1-C), azidotrimetilsilano (457 mg, 3,97 mmol), carbonato de plata (54,7 mg, 0,198 mmol) y DMSO (10 ml) se puso en un vial de reacción a presión, el vial se lavó con nitrógeno y la mezcla se agitó a 100 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua (100 ml) con agitación vigorosa. La mezcla se filtró para recoger el producto que se lavó con agua y éter y se secó con succión para dar 4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo en bruto (400 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,19 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).

Una preparación alternativa de M3:

Intermedio M3-A: 4-Amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carboxamida

Una suspensión de 4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carboxilato de etilo (5,3 g, 18,59 mmol), THF (40 ml), MeOH (20 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (4,68 g, 112 mmol) disuelto en agua (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y 50 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente se hizo azida (pH = 2) mediante la adición gota a gota de HCl concentrado, se diluyó con agua (200 ml) y el precipitado blanco se recogió por filtración. El producto se lavó con agua y succionó seco y después se secó con rotavapor una suspensión del sólido en 20 % de MeOH/tolueno (2 x 100 ml).

El producto anterior se trató con DMF (40 ml) y DIPEA (19,48 ml, 112 mmol) y se agitó durante 5 min hasta que se disolvió la mayor parte del sólido. 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (3,80 g, 27,9 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,35 g, 27,9 mmol) se añadieron a la mezcla, la mezcla amarilla resultante se agitó durante 5 min y después se trató con cloruro de amonio (3,98 g, 74,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml), se agitó durante 5 min y se filtró para recoger el precipitado. El sólido recogido se lavó con NaHcO3 saturado (100 ml) y agua (200 ml), se secó con succión y se secó además al vacío para dar 4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-5-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (4,5 g, 95 %). LC-MS: m/z =255,8, (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,41 (s a, 1H), 8,24 (s a, 1H), 8,11 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,48 (s, 1H). LC-MS: m/z =255,8, (M+H)+.

Intermedio M3:

4-Amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carboxamida (1,0 g, 3,91 mmol) se puso en un vial de reacción a presión de 20 ml BIOTAGE®, se trató con oxicloruro de fósforo (7,28 ml, 78 mmol). El vial se tapó y se calentó durante 20 h en un bloque calentador a 120 °C. La mezcla marrón resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en NaOH 2 M (75 ml) enfriado a 0 °C manteniendo la temperatura por debajo de 35 °C. Lo resultante se agitó durante 10 min y después se hizo básico a pH 7,5 con NaOH 5 M. La mezcla se filtró para recoger el sólido amarillo que se lavó con agua, se secó con succión, y se secó al vacío. El filtrado se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche después de ese tiempo más del producto predicado. La segunda cosecha se recogió, se lavó con agua, se secó y se combinó con la primera cosecha para dar 4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (0,68 g, 73 % de rendimiento). LC-MS: m/z =237,8, (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,19 (s, 1H), 7,50 (s, 2H); RMN 13C (125 MHz), DMSO-da) 8154,4; 150,3; 119,2; 114,7; 102,5; 84,1.

Intermedio M47-Bromo-5-cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (0,48 g, 2,253 mmol) en DMF (11,27 ml) se añadió NCS (0,361 g, 2,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se controló por LCMS. La mezcla de reacción se repartió entre K2HPO41,5 M y EtOAc. La fase orgánica se lavó con 10 % de LiCl, salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido de color blanco como producto en bruto. El producto en bruto se purificó después por columna iScO (24 g, 30-50-75 % de EtOAc en hexano). El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0,48 g) en 86 % de rendimiento. Espectro de masas m/z 246,8, 248,8, 250,8 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,21-7,00 (m, 1H), 6,98 (s, 1H).

Intermedio M33 (7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)-5-yodopirrolo [2, 1-f][1,2,4]triazin-4-il)biscarbamato de di-ferc-butilo

Una mezcla de 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-yodopirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il) fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (60 mg, 0,119 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (0,030 ml, 0,131 mmol), DIPEA (0,031 ml, 0,178 mmol), DMAP (2,91 mg, 0,024 mmol) y tetrahidrofurano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción no se completó. Se formaron ambos productos protegidos con mono y bis-boc. Se añadieron más dicarbonato de di-ferc-butilo (0,030 ml, 0,131 mmol) y DIPEA (0,031 ml, 0,178 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se completo. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con K²HPO⁴1,5 M, agua, y salmuera, y después se concentró para dar 80 mg de sólido amarillo como producto protegido bis-boc.

Intermedio C1 1 -(1-Amino-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona

Intermedio C1-A: 6-bromo-1-((2,4-dimetoxibencil)amino)pirrolo[1,2-a] pirazina-8-carboxilato de metilo

Una solución de 1-doropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (206 mg, 0,917 mmol) en ácido acético (5 ml) se trató con bromo (0,052 ml, 1,009 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 5, y las capas se mezclaron y separaron. La porción orgánica se lavó con K2HPO4 acuoso y después salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo en bruto se disolvió en THF (5 ml) y se trató con DIPEA (0,272 ml, 1,559 mmol) y (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,207 ml, 1,376 mmol). Esta mezcla se calentó a 60 °C durante 7 h y después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La porción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 6-bromo-1-((2,4-dimetoxibencil)amino)pirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (284 mg, 0,523 mmol, 57,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 5 9,68 (s a, 1H), 7,41 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,47-6,43 (m, 2H), 4,72 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88-3,84 (s, 3H), 3,82-3,79 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC/MS: 0,83 min, [M+1]+ = 245. Método F.

Intermedio C1-B: 1-amino-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo

Una solución de 6-bromo-1-((2,4-dimetoxibencil)amino)pirrolo[1,2-a] pirazina-8-carboxilato de metilo (207 mg, 0,493 mmol) en DCM (1 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1,138 ml, 14,78 mmol) y después trietilsilano (0,393 ml, 2,463 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con agua (5 ml) y se ajustó a pH 8 mediante la adición de NaOH concentrado. La mezcla se extrajo con 2x10 ml de una solución de 10 % de MeOH en DCM. La porción orgánica combinada se secó sobre MgSo4 y se concentró para proporcionar 1-amino-6-bromopirrolo[1,2-a] pirazina-8-carboxilato de metilo (105 mg, 0,389 mmol, 79 % de rendimiento) como sólido crudo, adecuado para uso en la siguiente reacción. LC/MS: 0,59 min, [M+1]+ = 270. Método F.

Intermedio C1-C: Ácido 1-Amino-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxílico

Una solución de 1-amino-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (315 mg, 1,166 mmol) en una mezcla de MeOH (5 ml), agua (2,5 ml) y THF (2,5 ml) se trató con hidróxido sódico (233 mg, 5,83 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h y 40 °C durante 1 h después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajustó a 3. Se formó una suspensión y se filtró. El sólido recogido se lavó con agua y acetato de etilo después se secó al vacío proporcionando ácido 1-amino-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxílico (255mg, 1,00 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LC/MS: 0,79 min, [M+1]+ = 256. Método L.

Intermedio C1-D: 1 -Amino-6-bromo-N-metoxi-N-metilpirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida

En condiciones anhidras, una mezcla de ácido 1-amino-6-bromopirrolo[1,2-a] pirazina-8-carboxílico (1,75g, 6,83mmol) y N,O-dimetilhidroxilamina, HCl (1,000g, 10,25mmol) en THF (68,3 ml) se trató secuencialmente con 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (solución al 50 % en peso en acetato de etilo) (8,98 ml, 15,38 mmol) y DIPEA (4,18 ml, 23,92 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. THF se retiró a presión reducida y la suspensión acuosa resultante se trató cuidadosamente con 100 ml de NaHCO3 saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La suspensión se filtró y el sólido recogido se lavó con agua seguido de hexanos y se secó al vacío proporcionando 1-amino-6-bromo-N-metoxi-N-metilpirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida (1,03 g, 3,44 mmol) cómo sólido rosa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,56-7,42 (m, 3H), 7,32 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,33 (s, 1H). LC/MS: 0,84 min, [M+1]+ = 299; Método L.

Intermedio C1:

En condiciones anhidras, una solución de etiniltrimetilsilano (301 pl, 2,129 mmol) en THF (6653 pl) se enfrió a -78 °C y se trató con n-butillitio (852 pl, 2,129 mmol, solución 2,5 M en hexanos). Después de agitar durante 20 min, 1-amino-6-bromo-N-metoxi-N-metilpirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida (199mg, 0,665mmol) se añadió como solución en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y después se retiró del baño de refrigeración y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de AcOH (1 ml) y agua (10 ml) después se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 1-(1-amino-6-bromopirrolo[1,2-a] pirazin-8-il)-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona (239 mg, 107 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 57,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 0,32 (s, 9H). LC/MS: 1,07 min, [M+1]+ = 336. Método L.

Intermedio C26-Bromo-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-amina

Una mezcla de 1-(1-amino-6-bromopirrolo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-(trimetilsilil) prop-2-in-1-ona (340mg, 1,011 mmol, Intermedio C1) y (tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina, Se suspendió HCl (386 mg, 2,53 mmol) en etanol (11 ml) y se trató con trietilamina (775 pl, 5,56 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 1,5h y después se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en metanol proporcionando 6-bromo-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-amina (235 mg, 0,65 mmol 64,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,73 (s a, 2H), 4,23 (tt, J = 11,4, 4,2 Hz, 1H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,38-3,24 (m, 2H), 2,08 (cd, J = 12,2, 4,7 Hz, 2H), 1,86-1,65 (m, 2H). LC/MS: 0,65 min, [M+1]+ = 362 Método F.

Ejemplo 1 5-(4-Amino-5-(1-cidohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorobenzamida

Intermedio 1A: 7-Bromo-5-(1-ciclohexil-1 tf-pirazol-5-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

1-(4-Amino-7-bromopirrolo[2, 1-/][1,2,4]triazin-5-il)-3 -(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona (0,95g, 6,7 mmol) se suspendió en etanol (24 ml) y ciclohexilhidrazina, Se añadió HCl (1,01 g, 18,98 mmol) seguido de trietilamina (1,5 ml, 10,7 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (50 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El sólido obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-10 % de Metanol en DCM para obtener el producto deseado (0,86 g) en forma de un sólido de color blanco. m/z 361, 363.

Ejemplo 1:

Intermedio 1A (20mg, 0,055 mmol), ácido (3-carbamoil-4-fluorofenil)borónico (20,26mg, 0,111 mmol) y carbonato potásico (30,6 mg, 0,221 mmol) se combinaron en un vial. DMA (1 ml) y agua (0,25 ml) se añadieron y la mezcla se desgasificó burbujeando argón con ultrasonidos. A continuación, tetraquistrifenilfosfina (9,6 mg, 8,3 pmol) se añadió y el procedimiento de desgasificación se repitió. La mezcla se calentó a 90 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con ACN conteniendo 0,1 % de TFA y se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 20 90 % de mezcla ACN/Agua/0,1 % de TFA. A concentración de la fracción apropiada proporcionó sal de TFA del Ejemplo 1 (9,4 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS (M+h )+ = 420,3. HPLC, método E, Tr= 6,48 min

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento general para la síntesis del Ejemplo 1. En algunos ejemplos K³PO⁴se usó en lugar de K²CO³. LCMS Método B se usó para detección de formación de producto.

Tabla 1

continuación

Ejemplo 14 7-(3-(MorfolmometN)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-pirazol-5-N) pirrolo[2, 1 -f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio 14 A: Bis-(Boc)-7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-4-amina

7-Bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-/|[1,2,4] triazin-4-amina (1,97 g, 5,42 mmol) se suspendió en THF (60 ml) y BOC-anhídrido (3,55 g, 16,27 mmol) se añadió seguido de DIPEA (2,84 ml, 16,27 mmol) y finalmente DMAP (0,133 g, 1,085 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice(cartucho de 12 g de gel de sílice) eluyendo con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en hexanos para obtener el producto deseado (2,42 g, 4,30 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.

Ejemplo 14:

Intermedio 14 A (60 mg, 0,106 mmol), ácido (3-(morfolinometil)fenil)borónico (35,3 mg, 0,160 mmol) y fosfato tripotásico (113 mg, 0,532 mmol) se combinaron en un vial. THF (1,5 ml) y agua (0,2 ml) se añadieron y la mezcla se desgasificó burbujeando argón con ultrasonidos. Se añadió tetraquistrifenilfosfina (12,31 mg, 10,65 ^mol) y el procedimiento de desgasificación se repitió. La mezcla se calentó a 85 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5 ml), agua (2 ml) y las capas se mezclaron y después separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM (con 0,5 % de NH4Oac añadido a cada disolvente eluido). El sólido obtenido se trituró con acetato de etilo para proporcionar Ejemplo 14 (22,7 mg, 44,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M+H)+ = 460,26. Tiempo de retención 0,71 min. LCMS Método B.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando el procedimiento general para la síntesis del Ejemplo 14 empleando Intermedio B o Intermedio N1 y el ácido borónico apropiado.

Tabla 2

(continuación)

Ácido borónico para Ejemplo 17 se preparó como sigue:

Intermedio 17 A: 2-(3-Bromofenil)-N,N-dimetilpropan-2-amina

A una solución de 2-(3-bromofenil)propan-2-amina (0,25 g, 1,168 mmol) y formaldehído al 37 % de solución acuosa (0,474 g, 5,84 mmol) en DCM (3 ml) y THF (3 ml) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,23 g, 5,84 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 min y después el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió añadiendo NaHCO3 saturado (5 m) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración de la mezcla proporcionó 2-(3-bromofenil)-N,N-dimetilpropan-2-amina (67 mg, 0,277 mmol, 23,70 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja.

Intermedio 17B: N,N-Dimetil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)propan-2-amina

A una solución de 2-(3-bromofenil)-N,N-dimetilpropan-2-amina (0,097 g, 0,401 mmol) se disolvió en THF (4 ml) y la mezcla se enfrió a -78 °C. N-Butillitio (2,5 M en hexanos) (0,208 ml, 0,52 mmol) se añadió gota a gota para dar una solución amarillo pálido. La mezcla resultante se agitó durante 10 min y después se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,090 ml, 0,44 mmol) gota a gota. Después de 10 min a -78 °C, el baño de refrigeración se retiró para dejar calentar la mezcla a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (1 ml), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre y se concentró. El análisis del material crudo indicó el producto deseado N,N-dimetil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-amina (0,102 g) se aisló con alta pureza en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 19 (3-(4-Ammo-5-(1-ciclohexiMH-pirazol-5-M)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-7-M) fenil)(morfolino)metanona

Ejemplo 13 (15 mg, 0,037 mmol) se disolvió en THF (2 ml), y morfolina (0,04 ml, 0,045 mmol) seguido de DIPEA (0,013 ml, 0,075 mmol) y T3P®, 50 % en peso en EA (0,033 ml, 0,056 mmol) se añadieron. Después de 30 min, la mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc (5 ml) y se lavó con saturado solución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El sólido crudo se purificó HPLC por RP en columna SunFire 5 |j C18 19x150 mm eluyendo con fase móvil ACN/Agua/0,1 % de TFA para proporcionar el producto deseado (4,54 mg) en forma de un sólido. HPLC, método E, Tr = 6,97 min. LCMS analítica, Método B, Tr = 0,75, (M+H)+ = 472,2.

Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento general para Ejemplo 19. En ciertas reacciones de acoplamiento, HATU se usó como reactivo de acoplamiento en lugar de T3P®.

Tabla 3

(continuación)

(continuación)

continuación

Ejemplo 48 5-(1-(4,4-DifluorocidohexN)-1H-pirazol-5-N)-7-(3-((dimetMammo)metM)feml)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio 48 A: 2-(4,4-d¡fluoroc¡dohex¡l)h¡draz¡nacarbox¡lato de ferc-butilo

4,4-Difluorociclohexanona (0,5 g, 3,73 mmol), hidrazinacarboxilato de ferc-butilo (0,54 g, 4,10 mmol) y cloruro de cinc (7,46 ml, 3,73 mmol) se disolvieron en metanol (10 ml) y AcOH (0,3 ml) se añadió. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,7 g, 11,18 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EA y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre NaSO4 y se concentró. El residuo, 2-(4,4-difluorociclohexil) hidrazinacarboxilato de ferc-butilo, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 48 B: ^^-Difluorociclohexi^hidrazina, 2 HCl

Intermedio 48A (0,82 g, 3,27 mmol) se trató con HCl (4 N, dioxano) (0,4 ml, 132 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se concentró a sequedad y se trituró con cloroformo para obtener (4,4-difluorocidohexil)hidrazina, 2 HCl (0,71 mg, 3,19 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.

Intermedio 48C: 7-Bromo-5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-t][1,2,4]triazin-4-amina

1-(4-Amino-7-bromopirrolo[2, 1-/][1,2,4]triazin-5-il)-3 -(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona (0,1 g, 0,3 mmol) se suspendió en etanol (2,97 ml) e Intermedio 48B (0,165 g, 0,741 mmol) se añadió seguido de trietilamina (0,25 ml, 1,78 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 2 h, después más de (4,4-difluorociclohexil) hidrazina, 2 HCl (0,17 g, 0,74 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,78 mmol) y calentó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EA (10 ml) y agua (5 ml) y las capas se mezclaron y después separaron. La capa orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó en un cartucho de 12 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 14 min de 0-10 % de metanol en DCM, con 0,5 % de NH⁴OH añadido. Intermedio 48C, 7-bromo-5-(1-(4,4-difluorociclohexil)- 1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-Z] [1,2,4]triazin-4-amina (61 mg, 51,8 % de rendimiento) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS = 397,1 y 399,1 (relación 1:1).

Ejemplo 48:

Intermedio 48C (21 mg, 0,053 mmol), N,N-dimetil-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanamina (21 mg, 0,079 mmol) y K³PO⁴(44,9 mg, 0,21 mmol) se combinaron en un vial de 1 dram. THF (1,5 ml) y agua (0,2 ml) se añadieron y la mezcla se desgasificó burbujeando argón mientras el vial se sumergió en un aparato de ultrasonidos. Se añadió tetraquis trifenilfosfina paladio (6,1 mg, 5,29 pmol) y el procedimiento de desgasificación se repitió. La mezcla se sometió a irradiación de microondas durante 30 min a 120 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y agua (2 ml) y las capas se mezclaron y después separaron. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró y el residuo se purificó por HPLC RP eluyendo con mezcla CH³CN/agua/0,1 % de TFA para proporcionar Ejemplo 48 (18,2 mg, 0,040 mmol, 74,7 % de rendimiento). LC/MS = 451,2.

Ejemplo 49

5-(1-(4,4-Difluorociclohexil)-1H-pirazol-5-il)-7-(3-(2-(dimetilamino)propan-2-il)fenil)pirrolo[2,1-t],2,4]triazin-4-amina

Ejemplo 49 se preparó a partir de Intermedio 48C según el procedimiento general para la conversión de Intermedio 48C en Ejemplo 48. M+H+ = 480,3.

Ejemplo 50 5-(4-Ammo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-N-c¡clopropM-2-fluoro-N-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da

Intermedio 50 A: Ácido 5-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorobenzoico

Una solución de 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (77 mg, 0,21 mmol), ácido (4-fluoro-3-(metoxicarbonil) fenil)borónico (42,0 mg, 0,212 mmol) y K³PO⁴(180 mg, 0,85 mmol) en una mezcla de dioxano (1 ml) y agua (1 ml) en un vial de microondas de 5 ml se evacuó, se rellenó con gas N²y después se desgasificó burbujeando gas N²con ultrasonidos. Se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (36,7 mg, 0,032 mmol) y el proceso de desgasificación se repitió. La mezcla se calentó en horno microondas a 100°C durante 30 min. El análisis por LCMS mostró que el éster de metilo se hidrolizó al ácido. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se agitó vigorosamente, la capa acuosa turbia resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron para proporcionar en bruto ácido 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorobenzoico (106 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 50:

A una solución del ácido en bruto, Intermedio 50A (25 mg) y HATU (45 mg) en DMF(1 ml) a temperatura ambiente, se añadieron morfolina (10,3 pl) y DIPEA (31 pl). Después de 2 h, se añadió agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3x2 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y se purificaron por condición de HPLC preparativa (Método C). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para proporcionar Ejemplo 50. LCMS M+ = 546,15/547,25. Método I. Tiempo de retención 1,325 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO): 68,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,42-4,18 (m, 2H), 4,01-3,83 (m, 4H), 3,46-3,26 (m, 5H), 2,68 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,75 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 0,68-0,44 (m, 4H).

Los compuestos en la Tabla 4 se obtuvieron haciendo reaccionar ácido 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorobenzoico con diversas aminas según el procedimiento general para Ejemplo 50.

Tabla 4

Ejemplo 56 5-(4-Amino-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1 H-pirazol-5-M)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-N-ciclopropil-2-metoxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida

Intermedio 56A: Ácido 5-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1 -t][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxibenzoico

Una solución de 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,14 mmol), ácido (4-metoxi-3-(metoxicarbonil) fenil)borónico (43,4 mg, 0,21 mmol) y K³PO⁴(102 mg, 0,48 mmol) en THF (1 ml) y agua (0,1 ml) en un vial de 2 ml se desgasificó burbujeando argón con ultrasonidos. Se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (16 mg, 0,014 mmol) y el proceso de desgasificación se repitió. La mezcla se calentó en a 83 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió, se purificó por HPLC preparativa usando Método B. La fracción deseada se concentró para retirar acetonitrilo y la suspensión acuosa se ajustó a pH 6 y se agitó vigorosamente. El precipitado de color blanco se filtró y se lavó con agua, se secó al vacío. El producto en bruto se hidrolizó usando NaOH acuoso al 15 % y mezcla metanol/THF. La mezcla de reacción se trató cuando se consumió todo el éster. El ácido crudo, ácido 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-/] [1,2,4]triazin-7-il)- 2-metoxibenzoico (26 mg), se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 56:

Intermedio 56A se convirtió en Ejemplo 56 según el método general descrito para la preparación del Ejemplo 50 a partir del ácido correspondiente. (M+H)+ = 558,3.

Ejemplo 57 5-(4-Ammo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f| [1,2,4]triazm-7-il)-N-ciclopropN-2-metN-N-(tetrahidro-2H-piran-4-N)benzamida

Este compuesto se preparó a partir de bis-(Boc)-7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina según el método general descrito para la preparación del Ejemplo 14. El grupo bis-boc se retiró después de etapa de acoplamiento de Suzuki por tratamiento con mezcla TFA/DCM. (M+H)+ = 542,3.

Ejemplo 58 Ácido 5-(4-Ammo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-/] [1,2,4]triazin-7-il)-2-clorobenzoico

Intermedio 58 A: 5-(4-ammo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N pirrolo[2, 1 -/][1,2,4]triazin-7-il)- 2-clorobenzoato de metilo

Intermedio N1,7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina, (0,325 g, 0,895 mmol), ácido (4-cloro-3-(metoxicarbonil)fenil)borónico (0,326 g, 1,52 mmol) y K³PO⁴(0,76 mg, 3,58 mmol) se combinaron en un vial de 20 ml equipado con un septo y se disolvió en una mezcla de THF (6,51 ml) y agua (0,65 ml). Se burbujeó argón a través de la mezcla mientras el vial se sometió a ultrasonidos. Se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (0,1 g, 0,09 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml) y las capas se mezclaron y después separaron (3 veces). Las capas orgánicas se mezclaron, secaron sobre y concentraron. El residuo se trituró con DCM, para obtener un sólido de color blanco como producto deseado puro (120 mg). El filtrado se concentró y envió a purificar mediante columna de gel de sílice para obtener 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-2-clorobenzoato de metilo (323 mg, 0,713 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

Ejemplo 58:

Intermedio 58A (0,323 g, 0,713 mmol) se suspendió en una mezcla de THF (9 ml) y agua (2 ml). Hidróxido de litio (0,085 g, 3,57 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se concentró para retirar THF y después la solución acuosa resultante se ajustó a pH 4 usando HCl IN. La suspensión resultante se filtró proporcionando ácido 5-(4-amino-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)-2-clorobenzoico (0,27 g, 0,617 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 439,1, 441,1 (relación 3:1).

Ejemplo 58 se hizo reaccionar con varias aminas según el procedimiento general para preparar Ejemplo 50 a partir del ácido correspondiente para obtener los siguientes compuestos.

Tabla 5

(continuación)

Ejemplo 67 3-(4-Ammo-5-(1-metiMH-pirrol-2-N)pirrolo[2,1-f][11,2,4]triazm-7-M)-W-ciclopropN-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida

A una mezcla del Ejemplo 541 (50 mg, 0,11 mmol), 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1 W-pirrol (27,2 mg, 0,13 mmol) y fosfato tripotásico (69,8 mg, 0,33 mmol) en un vial se añadieron dioxano (2 ml) y agua (1 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla y tetraquistrifenilfosfina (12,66 mg, 0,011 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a 100 °C durante 40 min. La mezcla se enfrió, se añadió agua y se formó un precipitado se filtró y se purificó por HPLC preparativa condiciones C para proporcionar Ejemplo 67. M+ = 457,3.

Ejemplo 68 3-(4-Ammo-5-(1-femMH-pirrol-2-M)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-7-M)-N-ciclopropN-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida

Ejemplo 68 se sintetizó según el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 67, empleando el ácido borónico adecuado.

Los Ejemplos en la Tabla 6 se prepararon como sigue: A cada vial conteniendo ácido carboxílico (1 equiv.) se añadió una amina (2 a 3 equiv.) disuelta en DMF, seguido de HATU (2 equiv.) disuelto en DMF y DIPEA (5 equiv.). Las mezclas de reacción se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Tras finalizar la reacción (por Lc Ms ), se añadió DMF a cada vial y la mezclas se purificaron por HPLC de fase inversa.

Tabla 6

(continuación)

continuación

continuación

Procedimiento General 1: Formación de éster de boronato/acoplamiento de Suzuki en un recipiente.

Ejemplo 90 7-(3-(3-(DimetNammo)oxetan-3-N)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-pirazol-5-M)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una suspensión del Intermedio N13 (25 mg, 0,098 mmol), KOAc (38,3 mg, 0,390 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (27,3 mg, 0,017 mmol) en THF (0,5 ml) se desgasificó burbujeando en nitrógeno mientras el matraz se sometía a ultrasonidos. Se añadió aducto PdCh(dppf)-CH²Cl²(15,94 mg, 0,020 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C hasta que la formación del éster de boronato deseado se observo por análisis de l C/MS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (0,5 ml), 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (Intermedio N1) (17,73 mg, 0,049 mmol) y Na²CO³(31,0 mg, 0,293 mmol). La mezcla resultante se desgasificó como se ha descrito anteriormente, aducto PdCl²(dppf)-CH²Cl²(15,94 mg, 0,020 mmol) se añadió y la mezcla resultante se calentó a 80 °C hasta que se observó consumo del éster de boronato por LC/MS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 1 ml de DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa para obtener 7-(3-(3-(dimetilamino)oxetan-3-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina (10,0 mg, 0,021 mmol, 21,40 % de rendimiento). LC/MS Método I: 0,95 min [M+1] = 460.

Ejemplo 91 N-(3-(3-(4-Amino-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida

Intermedios N8-B y N1 se hicieron reaccionar según Procedimiento General 1 para la preparación del Ejemplo 91 (LC/MS: Tr= 1,21 min [M+1]=536,1).

Los siguientes análogos se prepararon según Procedimiento General 1 para la preparación del Ejemplo 90, pero usando Intermedio N9 y el compañero de acoplamiento bromuro apropiado, o Intermedio N1 o R1.

Tabla 7

Los siguientes análogos se prepararon según Procedimiento General 1 para la preparación del Ejemplo 90, usando Intermedio N10 y el compañero de acoplamiento bromuro apropiado, Intermedio N1 o R1.

Tabla 8

Los siguientes análogos se prepararon según Procedimiento General 1 para la preparación del Ejemplo 90, pero usando Intermedio N11 o N12 y el bromuro intermedio apropiado descrito anteriormente como compañero de acoplamiento, Intermedios N1 y N5.

Tabla 9

(continuación)

Ejemplo 98 7-(3-(3-MorfoMnooxetan-3-M)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-pirazol-5-M)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Ejemplo 98 se preparó según el procedimiento general descrito para la preparación y acoplamiento de Intermedio N13 en el Ejemplo 90, pero usando Intermedio N14 e Intermedio N1 como compañeros de acoplamiento. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,04 (s, 1H), 7,94-7,87 (m, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,69 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,05-4,91 (m, 4H), 4,32 (tt, J=11,5, 4,1 Hz, 1H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 4H), 3,40 (t, J=11,8 Hz, 2H), 2,48-2,30 (m, 6H), 1,84 (d, J=19,1 Hz, 2H). LC/MS: 0,59 min [M+1]=502,3, Método M.

Los siguientes análogos se prepararon según Procedimiento General 1, usando Intermedio N15 y el compañero de acoplamiento bromuro adecuado.

Tabla 10

Ejemplo 101 1-(4-((3-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)(metil)amino)piperidin-1-il)etanona

1-(4-((3-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidn>2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)(metil)amino)piperidin-1-il)etanona se preparó empleando Procedimiento General 1, usando N16 y N1 como compañeros de acoplamiento. LC/MS: Tr = 0,84 min; [M+1]+: 571. Método I.

Ejemplo 102 N-(3-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)-N,2-dimetilpropano-2-sulfinamida

N-(3-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)fenN)oxetan-3-N)-N,2-dimetilpropano-2-sulfinamida se preparó según Procedimiento General 1 usando Intermedio N18 y Intermedio N1 como compañeros de acoplamiento. LC/MS: Tr = 1,24 min; [M+1] = 550, Método I.

Ejemplo 103 N-(3-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)pivalamida

N-(3-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)oxetan-3-il)pivalamida se preparó según Procedimiento General 1 usando Intermedio N19 y Intermedio N1 como compañeros de acoplamiento. lC/MS: Tr=1,14 min; [M+1] = 516,2, Método I.

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo Procedimiento General 1 empleando los intermedios apropiados como materiales de partida.

Tabla 11

(continuación)

Ejemplo 109 1-(3-(4-Ammo-5-(1-d d opropiMH-pirazol-5-M)pirrolo[2,1-f|[1,2,4]tNazm-7-M)fenM)-N-(3,3-d ifluorocid obutM)-3,3-difluorodd obutanocarboxamida

A 3,3-difluorocidobutiM-amina (4,99 mg, 0,047 mmol) se añadió Intermedio N27 (14,5 mg, 0,039 mmol) en DMF (solución 0,097 Molar), seguido de HATU (17,73 mg, 0,047 mmol) y DIPEA (20,36 pl, 0,117 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con DMF (2 ml). La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa siguiendo Método B para proporcionar 1-(3-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3,3-difluorociclobutanocarboxamida (3,52 mg). RMN ¹H (500 Mh z , DMSO-d⁶) 88,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,08-8,02 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 2H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 2H), 1,09-1,03 (m, 2H), 0,89-0,83 (m, 2H). LCMS analítica, Método F, Tr = 1,55 min, [M+H]+ = 540,20.

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo Procedimiento General 1 empleando los intermedios indicados como materiales de partida.

Tabla 13

Ejemplo 113 ((C/s)-1-(3 -(4-ammo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)pirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il)feml)-3-hidroxiciclobutil)(morfolmo)metanona

Una mezcla de ácido (c/s)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxicidobutanocarboxílico, Intermedio N30 (13 mg, 0,027 mmol), HATU (16 mg, 0,041 mmol) y morfolina (4 jl, 0,041 mmol) en DMF (0,27 ml) se trató con DIPEA (19 |jl, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se diluyó con 1 ml de DMF y se purificó por Hp LC preparativa usando Método B para obtener ((c/s)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-M)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-M)fenil)hidroxiciclobutil) (morfolino)metanona (7,4 mg, 0,014 mmol, 49,7 % de rendimiento). Lc /MS = 0,95 min [M-1]- = 543,8, Método I. Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 113 empleando los materiales de partida apropiados.

Tabla 14

(continuación)

Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 113 empleando los materiales de partida apropiados.

Tabla 15

Tabla 16

Tabla 17

Ejemplo 132

-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-M)fenM)-5,5-dimetMoxazoMdin-2-ona

Intermedio 132A: Ácido 2-(3-Bromofenil)-3-hidroxi-3-metilbutanoico

Una solución de LiHMDS (11,6 ml, 11,6 mmol, 1 M en THF) en THF (10 ml) se enfrió a -78 °C y una solución de ácido 2-(3-bromofenil)acético (1 g, 4,65 mmol) en THF (4 ml) se añadió. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Después, la mezcla se enfrió nuevamente a -78 °C, se añadió propan-2-ona (0,51 ml, 6,98 mmol) gota a gota como solución en THF (2 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con NH4Cl acuoso, y la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener ácido 2-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilbutanoico (1,35g) como aceite crudo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,57 (t, J=1,8Hz, 1H), 7,46 (ddd, J=8,0, 1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).

Intermedio 133B: Ácido 2-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxi-3-metilbutanoico

Intermedio 133B (preparado usando Intermedio N1 e Intermedio 132A como compañeros de acoplamiento siguiendo Procedimiento General 1):

Rac-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona

Una suspensión de ácido 2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3-hidroxi-3-metilbutanoico, sal de TFA (161 mg, 0,273 mmol) en una mezcla de dioxano (2 ml) y t-butanol (2 ml) se trató con trietilamina (76 pl, 0,54 mmol) y DPPA (59 pl, 0,276 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 18h después de lo cual se diluyó con DMSO y el producto deseado se aisló por HPLC preparativa (Columna:YMC-Pack 5p C18 30x250 mm, Fase móvil A: 90 % de H2O-10 % de ACN-0,1 % de TFA, fase móvil B: 10 % de H2O-90 % de ACN-0,1 % de TFA, 10-80 % B durante 10 min, 100 % B durante 4 min) proporcionando rac-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (14,6 mg, 0,028mmol, 45,5 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,11-8,01 (m, 4H), 7,94 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,40 4,27 (m, 1H), 3,93-3,82 (m, 2H), 3,31 (t, J=11,9 Hz, 2H), 2,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). LC/MS: Tr= 1,20 min [M+1]+ = 474 (Método I).

El compuesto racémico se separó en dos enantiómeros mediante método de HPLC quiral SFC. Enantiómero 1: (R)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona y Enantiómero 2: (S)-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona

Rac-4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)- 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona, sal de TFA se purificó adicionalmente por cromatografía de SFC usando el siguiente método: Instrumento: Berger s Fc MGII, columna: Chiral OD-H 25x3 cl ID, 5 p, Caudal: 85,0 ml/min, Fase móvil (CO2/MeOH 73/27), Longitud de onda del detector: 220 nM. Enantiómero 1 y Enantiómero 2 se caracterizaron mediante el siguiente método analítico quiral: Instrumento: Berger analytical SFC, columna: Chiral OD-H 250x4,6 mm ID, 5 |j, Caudal: 2,0 ml/min, Fase móvil: CO2/MeOH 70/30. (N32-enantiómero 1: Tiempo de retención=8,272 min, N32-enantiómero 2: Tiempo de retención: 9,233 min. Enantiómero-1 LC/MS: Tr 0,904 min, [M+1]+ =474,4, Método L. Enantiómero-2 LC/MS: Tr 0,907 min, [M+1]+ =474,4, Método L.

Ejemplo 133 (3R,5S)-5-(3-(4-Ammo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)feml)-1-metilpirrolidm-3-ol

Ejemplo 133:

El compuesto del título se preparó según el Procedimiento General 1 usando N38 y N1 como materiales de partida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,04 (d, J=15,8 Hz, 2H), 7,98-7,91 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 3,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,18 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, 1H), 2,14-2,04 (m, 5H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,79 (s a, 1H). LC/MS: 0,74 min, [M+1]+ =460,2, Método I.

Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 133 usando Intermedio N1 y el intermedio apropiado como materiales de partida:

Tabla 18

Ejemplo 136 1-((2S,4R)-2-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2, 1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)etanona

Intermedio 136A: 1-((2S,4R)-2-(3-Bromofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)etanona

(3R,5S)-5-(3-Bromofenil)pirrolidin-3-ol (74 mg, 0,306 mmol) se suspendió en DCM (3 ml) y anhídrido acético (0,31 ml, 0,2 mmol, solución al 10 % en DCM) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío proporcionando 1-((2S,4R)-2-(3-bromofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)etanona (65 mg, 0,229 mmol, 74,8 % de rendimiento) en forma de un aceite LC/MS: 0,90 min, [M+1]+ =284, 286, Método L.

Ejemplo 136:

El compuesto del título se preparó según Procedimiento General 1 usando el compuesto anterior y N1 como materiales de partida. LC/MS: 0,90 min, [M+1]+ =488 Método I. Una mezcla de rotámeros se observó por RMN 1H (DMSO-d6). Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 136 usando intermedios apropiados.

Tabla 19

Ejemplo 141 ((2S,4R)-2-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(ciclopropil)metanona

Intermedio 141A: (3R,5S)-5-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)pirrolidin-3-ol

Ejemplo 140, (2S,4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (319 mg, 0,585 mmol) se disolvió en DCM (5,8 ml) y HCl (solución 4N en dioxano) (0,73 ml, 2,92 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5h y después el disolvente se retiró al vacío para obtener (3R,5S)-5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)pirrolidin-3-ol, sal de 2 HCl (301 mg, 0,581 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño lC/MS: 0,81 min, [M+1]+ =447 Método L.

Ejemplo 141:

Intermedio 141A (15mg, 0,029 mmol), HATU (16,50mg, 0,043 mmol) y ácido ciclopropanocarboxílico (2,74 mg, 0,032 mmol) se combinaron en DMA (0,5 ml) y DIPEA (0,02 ml, 0,116 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18h, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Método B) para proporcionar ((2S, 4R)-2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1 -il)(ciclopropil)metanona (5,7mg, 10,54 pmol, 36,4 % de rendimiento). lC/MS: 1,19min, [M+1]+ =516,2 Método I.

Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 141 usando ácido carboxílico apropiado como material de partida.

Tabla 20

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 156 (S)-3-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-N)bencN)-4-(terc-butN)oxazoNdm-2-ona

A una suspensión de (S)-4-(ferc-butil)oxazolidin-2-ona (29,6 mg, 0,206 mmol) en THF (0,75 ml) se añadió hidruro sódico (5,78 mg, 0,241 mmol). La mezcla se agitó brevemente y después ácido (3-(bromometil)fenil)borónico (29,6 mg, 0,138 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Agua (0,2 ml) se añadió seguido de ácido fosfórico, sal potásica (58,4 mg, 0,275 mmol) y 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (25 mg, 0,069 mmol) (Intermedio N1). La mezcla se desgasificó burbujeando argón con ultrasonidos y tetraquis trifenilfosfina (8,0 mg, 0,007 mmol) se añadió. La mezcla resultante se calentó a 85 °C hasta que la reacción se juzgó completa por LC/MS para proporcionar (S)-3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)-4-(ferc-butil)oxazolidin-2-ona (8,5 mg, 0,016 mmol, 23,71 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,04 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,50 (dd, J=8,7, 4,7 Hz, 1H), 2,15 2,03 (m, 2H), 0,89 (s, 9H). LC/MS: 1,48 min, [M+1]+ = 516,2 Método I.

Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 156 usando los materiales de partida apropiados. No se usó hidruro sódico en la síntesis del Ejemplo 164.

Tabla 21

Ejemplo 165 N-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)-4-metoxibenzamida

Intermedio 165A: 7-(3-(Aminometil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Ácido (3-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico (540 mg, 2,15mmol), 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (651 mg, 1,79 mmol) (N1) y ácido fosfórico, sal potásica (1,52g, 7,17 mmol) se combinaron en una mezcla de THF (10 ml) y agua (2 ml). La mezcla se desgasificó burbujeando argón en una mezcla mientras se sometía a ultrasonidos, tetraquis trifenilfosfina (207 mg, 0,179 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo en bruto se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 7-(3-(aminometil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. Este producto se trató con HCl (5 ml, solución 4N en 1,4-dioxano) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío proporcionando 7-(3-(aminometil) fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina, 2 HCl (678 mg, 1,466 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. LC/MS: 0,74 min, [M+1]+ =390 Método M.

Ejemplo 165:

7-(3-(Aminometil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2, 1 -f][ 1, 2,4]triazin-4-amina, 2 HCl (15 mg, 0,032 mmol), ácido 4-metoxibenzoico (7,4 mg, 0,049 mmol) y BOP (21,5 mg, 0,049 mmol) se combinaron en DMF (0,32 ml). DIPEA (17 pl, 0,097 mmol)) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y se purificó por HPLC preparativa según Método B para obtener N-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)bencil)-4-metoxibenzamida (8,1 mg, 0,015 mmol, 46,7 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,98 (t, J=5,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,41-4,29 (m, 1H), 3,89-3,78 (m, 5H), 3,34-3,23 (m, 2H), 2,09 (cd, J=12,2, 4,5 Hz, 2H), 1,78 (a, 2H). LC/MS: 1,33 min, [M+1]+ =524,2 Método I.

Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 165 empleando reactivos apropiados. En los Ejemplos donde el producto final es una bencilamina, carbonato potásico se usó como reactivo en lugar de hidruro sódico.

Tabla 22

Ejemplo 171 (3R)-1 -(1 -(3-(4-Amino-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)etil)pirrolidin-3-ol

Intermedio 171A: 7-(3-(1-Cloroetil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-M)pirrolo[2,1-f][1,2,4Jtriazin-4-amina

Una solución del Intermedio N42 (200 mg, 0,494 mmol) en DCM (5 ml) se enfrió a 0 °C y cloruro de tionilo (39,7 ^l, 0,544 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de tionilo (39,7 ^l, 0,544 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición gota a gota de DIPEA (130 ^l, 0,742 mmol). La mezcla se concentró a sequedad proporcionando 7-(3-(1-cloroetil)fenil)-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina como aceite crudo. LC/MS: 0,88 min, [M+1]+ = 423,3, 425,2 Método M.

Ejemplo 171:

(R)-Pirrolidin-3-ol (16,5 mg, 0,189 mmol), 7-(3-(1-cloroetil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (40 mg, 0,095 mmol) y DIPEA (18,3 mg, 0,142 mmol) se combinaron en ACN (0,5 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (Método D). La fracción apropiada se concentró, se trató con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar (3R)-1-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) etil)pirrolidin-3-ol (41 mg, 0,083 mmol, 88 % de rendimiento) como mezcla de diastereómeros, sólido blanco como base libre. LC/MS: 0,59 min, [M+1]+ = 474,3, Método M.

Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 171.

Tabla 23

(continuación)

Ejemplo 180 7-(3-(2-MorfoNnopropan-2-N)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

El compuesto del título se preparó según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 98 empleando 2-(3-bromofenil)propan-2-amina como material de partida. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,20 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dt, J=8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,34 (tt, J=11,5, 4,1 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,75-3,68 (m, 4H), 3,45 3,33 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 4H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,25 (s, 4H). LC/MS: 0,58 min, [M+1]+ = 488,4, Método M.

Ejemplo 181 5-(1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-7-(3-(2,2,2-trifluoro-1-morfolinoetil)fenil)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio 181A: Bis-(boc)-3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzaldehído

Intermedio 14-B (422 mg, 0,749 mmol), ácido (3-formilfenil)borónico (112 mg, 0,749 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (636 mg, 3,00 mmol) se combinaron en un vial. THF (6809 pl) y agua (681 pl) se añadieron y el vaso se cerró herméticamente, se evacuó, se rellenó con N2 y después se desgasificó burbujeando N2 con ultrasonidos. Se añadió tetraquistrifenilfosfina (130 mg, 0,112 mmol) y el proceso de desgasificación se repitió. La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y la porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en hexanos proporcionando bis-(boc)-3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzaldehído (406 mg, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. r Mn 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 10,15 (s, 1H), 8,59-8,57 (m, 2H), 8,35 (dc, J=7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,97 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,42 (tt, J=11,5, 4,1 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=11,2, 3,7 Hz, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,36 (cd, J=12,4, 4,7 Hz, 2H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,44 (s, 18H). LC/MS: 1,13 min, [M+1]+ = 589 Método F.

Intermedio 181B: Bis-(Boc)-1 -(3-(4-amino-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol

En condiciones anhidras una solución de bis-(Boc)-(7-(3-formilfenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato (106 mg, 0,180 mmol) en THF (1,8 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con trimetil (trifluorometil)silano (0,038 ml, 0,270 mmol). La mezcla se agitó brevemente a 0 °C, se trató con fluoruro de cesio (0,012 g, 0,082 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio saturado (2 ml), se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con 2x10 ml de acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró proporcionando bis-(Boc)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol crudo (123 mg) como aceite crudo. LC/MS: 1,12 min, [M+1]+ = 659 Método F.

Intermedio 181C: Trifluorometanosulfonato de Bis-(boc)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetilo

En condiciones anhidras una solución de bis-(Boc)-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (50 mg, 0,076 mmol) en DCM (1 ml) se enfrió a 0°C. Anhídrido tríflico (0,114 ml, 0,114 mmol) se añadió gota a gota seguido de 2,6-lutidina (0,141 ml, 0,121 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 45 min a 0 °C después de lo cual se concentró a presión reducida proporcionando trifluorometanosulfonato de bis-(Boc)1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetilo crudo en forma de un aceite de color amarillo.

Ejemplo 181:

En condiciones anhidras una solución de morfolina (0,250 ml, 2,87 mmol) en THF (1 ml)) se enfrió a -78 °C. N-butillitio se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Una solución de trifluorometanosulfonato de bis-(Boc)1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetilo en THF (0,5 ml) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml). La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo en bruto se trató con una solución de TFA (solución al 20 % en DCM) y esta mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Método D) proporcionando 5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)-7-(2,2,2-trifluoro-1-morfolinoetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (4,4 mg, 7,51 pmol). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 6 8,13-8,04 (m, 3H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,46-6,39 (m, 1H), 5,43 (s a, 2H), 4,34 (tt, J=11,5, 4,0 Hz, 1H), 4,13-4,00 (m, 3H), 3,79-3,69 (m, 4H), 3,42 (t, J=12,2 Hz, 2H), 2,78-2,63 (m, 4H), 2,40 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,83 (s a, 2H). LC/MS: 0,86 min, [M+1]+ = 528 Método F.

Ejemplo 182

7-(3-(2-(Dimetilamino)propan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

7-Bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (Intermedio R1) (100 mg, 0,275 mmol), N,N-dimetil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-amina (119 mg, 0,412 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (175 mg, 0,824 mmol) se disolvieron en una mezcla de dioxano (5 ml) y agua (2,5 ml). El recipiente se evacuó, se rellenó con N2 y después se desgasificó burbujeando N2 con ultrasonidos. Se añadió tetraquis trifenilfosfina (47,6 mg, 0,041 mmol) y el proceso de desgasificación se repitió. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C en un microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se lavó con agua. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (20 ml x3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por purificación ISCO (12 g de columna, disolvente 0-10 % de MeOH/DCM, gradiente de 30 min) para proporcionar 7-(3-(2-(dimetilamino)propan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 77 % de rendimiento). lCm S (M+H)+ = 447,3. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5 1,45 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 2,25 (s, 9H), 2,47 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 6,93 (S, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,83 (S, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).

Los Ejemplos en la Tabla 24 se sintetizaron según el procedimiento de síntesis general para Ejemplo 182 usando materiales de partida o intermedios apropiados. Ejemplo 186 y Ejemplo 187 se obtuvieron respectivamente mediante acoplamiento de amida y aminación reductora con Ejemplo 185 mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

Tabla 24

continuación

Ejemplo 189 4-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)bencil)morfolin-3-ona

A una suspensión de morfolin-3-ona (29 mg, 0,288 mmol) en THF (2 ml) se añadió NaH (16,14 mg, 0,336 mmol). Después de agitar la mezcla durante 5 min, ácido (3-(bromometil)fenil)borónico (41,3 mg, 0,192 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (1 ml), seguido de ácido fosfórico, sal potásica (61,2 mg, 0,288 mmol) y 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (35 mg, 0,096 mmol). El recipiente de reacción se evacuó, se rellenó con N2 y después se desgasificó burbujeando N2 mientras se sometía a ultrasonidos. Se añadió tetraquis trifenilfosfina (11,11 mg, 9,61 |jmol) y el proceso de desgasificación se repitió. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C en un microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por LCMS preparativa método C para obtener 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)bencil)morfolin-3-ona (5,3 mg, 11 % de rendimiento). LC/MS (M+H)+ = 475,15. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 52,0 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,93 (m, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,10 (m, 1H).

Ejemplo 190 7-(3-((MetM(tetrahidro-2H-piran-4-N)ammo)metM)fenM)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

N-Metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (19 mg, 0,165 mmol) y ácido (3-(bromometil)fenil)borónico (23,60 mg, 0,111 mmol) se suspendieron en acetonitrilo (2 ml). Se añadió K2CO3 (37,9 mg, 0,275 mmol), después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró, dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml), ácido fosfórico, sal potásica (46,6 mg, 0,22 mmol) y 7-bromo-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina (20 mg, 0,055 mmol) (Intermedio R1), se añadieron al residuo. El recipiente de reacción se evacuó, se rellenó con N2 y después se desgasificó burbujeando N2 mientras se sometía a ultrasonidos. Se añadió tetraquis trifenilfosfina (7 mg, 5,49 pmol) y el proceso de desgasificación se repitió. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C en un microondas durante 45 min. El complejo de reacción se filtró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. La mezcla en bruto se purificó por LC preparativa método C para proporcionar 7-(3-((metil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (8,2 mg, 41 % de rendimiento). LC/MS (M+H)+ = 489,30. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 8 1,72 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,06 (m, 4H), 4,56 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).

Los Ejemplos en la Tabla 25 se sintetizaron según los procedimientos de síntesis generales para Ejemplo 189 o Ejemplo 190, usando materiales de partida e intermedios apropiados. Ejemplo 192 se obtuvo por sulfonilación (cloruro de sulfonilo) con el correspondiente intermedio obtenido por retirada del grupo Boc del Intermedio R46, 7-(3-((azetidin-3-il(ciclopropil)amino) metil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il) pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina.

Tabla 25

continuación

Ejemplo 196 1,1-dióxido de 4-(3-(4-Ammo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-pirazol-5-M)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano

A una solución de 1,1-dióxido de 4-(3-bromofenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano (Intermedio R28) (30 mg, 0,098 mmol) en dioxano (2 ml) se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (31,8 mg, 0,125 mmol), acetato potásico (35,1 mg, 0,357 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH2Ch (10,95 mg, 0,013 mmol). El vaso de reacción de microondas se evacuó, se rellenó con N2 y después se desgasificó burbujeando N2 mientras se sometía a ultrasonidos.

El vaso de reacción sellado se trató a 120 °C en un microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió, agua (1 ml), 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (32,5 mg, 0,089 mmol), Na2CO3 (0,134 ml, 0,134 mmol, 1 M) y aducto PdCk(dppf)-CH2Ck adicional (10,95 mg, 0,013 mmol) se añadieron. El vaso de reacción de microondas se llenó con N2y se calentó a 120 °C en un microondas durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por LC preparativa método C para proporcionar 1,1-dióxido de 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenoxi)tetrahidro-2H-tiopirano (24,3 mg, 0,047 mmol, 52,4 % de rendimiento). LC/MS (M+H)+ = 509,20. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 1,80 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,107 (s, 1H).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 26 se sintetizaron de forma similar a procedimientos descritos para la síntesis del Ejemplo 196, usando materiales de partida o intermedios apropiados. Ejemplos 201 a 203 y 205 se obtuvieron por acoplamiento de amida o aminación reductora de Ejemplos 199 y 200, respectivamente.

Tabla 26

continuación

Ejemplo 207 5-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1 -metilpiridin-2(1H)-ona

Intermedio 207A: 7-(3-Bromofenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una suspensión parcial de 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Intermedio N1) (300 mg, 0,826 mmol), ácido (3-bromofenil)borónico (199 mg, 0,991 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (701 mg, 3,30 mmol) en una mezcla de dioxano (10 ml) y agua (5 ml) se desgasificó con N2 como se describió previamente. Se añadió tetraquis trifenilfosfina (143 mg, 0,124 mmol) y el proceso de desgasificación se repitió. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un microondas durante 40 min. El complejo de reacción se filtró, se lavó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas se mezclaron, secaron, concentraron y purificaron por cromatografía ISCO en columna sobre gel de sílice (12 g de columna, disolvente 0-100 % de EtOAc/hexano, gradiente de 20 min ) para obtener 7-(3-bromofenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina (250 mg, 69 % de rendimiento). LC/MS (M+H)+ = 439,2, 441,15 (relación 1:1).

Ejemplo 207:

7-(3-Bromofenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (20 mg, 0,046 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (16,05 mg, 0,068 mmol), y Na2CO3 (0,068 ml, 0,068 mmol) se combinaron en un vial equipado con un septo. La mezcla se disolvió en una mezcla de dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml). El recipiente se desgasificó con N2 como se describió previamente. Se añadió aducto PdCl2(dppf)-c H2CI2 (5,58 mg, 6,83 |jmol) y el proceso de desgasificación se repitió. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un microondas durante 30 min. El complejo de reacción se filtró, se lavó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas se mezclaron, secaron, concentraron y purificaron por LC preparativa método C para proporcionar 5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (6,5 mg, 29,6 % de rendimiento). LCMS (M+H)+ = 468,15. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 51,81 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).

Ejemplo 208 5-(3-(4-Amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Intermedio 208 A: 5-(3-Bromofeml)-1-metilpirid¡n-2(1H)-ona

A una solución de 5-bromo-1-metilpir¡d¡n-2(1H)-ona (400 mg, 2,127 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (702 mg, 2,77 mmol), acetato potásico (626 mg, 6,38 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH2Cl2 (174 mg, 0,213 mmol). El vaso de reacción de microondas se desgasificó con N2 como se describió previamente. El vaso de reacción sellado se calentó a 120 °C en un microondas durante 60 min. A la mezcla enfriada de reacción se añadieron 1,3-dibromobenceno (602 mg, 2,55 mmol), carbonato sódico (3,16 ml, 3,16 mmol, 1 M) y aducto PdCh(dppf)-CH2Ch adicional (174 mg, 0,213 mmol). El vaso de reacción sellado se desgasificó y se calentó a 120 °C en un microondas durante 60 min. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas se mezclaron, secaron, concentraron y purificaron por purificación ISCO (12 g de columna, disolvente 0-10 % de MeOH/DCM, gradiente de 15 min) para proporcionar 5-(3-bromofenil)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (320 mg, 1,21 mmol, 57 % de rendimiento). LC/MS (M+H)+ = 264,05, 266,05 (relación 1:1).

Ejemplo 208:

A una solución de 5-(3-bromofen¡l)-1-met¡lp¡^d¡n-2(1H)-ona (25 mg, 0,095 mmol) en dioxano (1,5 ml) se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (33,7 mg, 0,133 mmol), acetato potásico (37,2 mg, 0,379 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH2Ch (11,59 mg, 0,014 mmol). El vaso de reacción de microondas se desgasificó con N2 como se describió anteriormente. El vaso de reacción sellado se calentó a 120 °C en un microondas durante 30 min. A la mezcla enfriada de reacción se añadieron, agua (0,5 ml), 7-bromo-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (34,5 mg, 0,095 mmol) (Intermedio R2), carbonato sódico (0,142 ml, 0,142 mmol, 1 M) y aducto PdCh(dppf)-CH2Ch adicional (11,59 mg, 0,014 mmol). El vaso de reacción de microondas se desgasificó nuevamente y se trató a 120 °C el microondas durante 30 min. El complejo de reacción se filtró, se lavó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas se mezclaron, secaron, concentraron y purificaron por LC preparativa método C para proporcionar 5-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (5,4 mg, 12,7 % de rendimiento). LCMS (M+H)+ = 427,25. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d) 81,49 (d, 6H), 3,50 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).

Los Ejemplos en la Tabla 27 se sintetizaron según los procedimientos de síntesis generales para Ejemplo 207 y Ejemplo 208, usando materiales comerciales e intermedios apropiados.

Tabla 27

Ejemplo 214 1,1-dióxido de 4-(3-(4-Amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) fenil)tiom orfolina

Intermedio R35 se hizo reaccionar con Intermedio R2 usando el procedimiento descrito en la síntesis del Ejemplo 196 para proporcionar 1,1-dióxido de 4-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)tiomorfolina (17 mg, 23,5 % de rendimiento). LCMS (M+H)+ = 453,25. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 51,67 (d, 6H), 3,19 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 4,66 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

Los Ejemplos en la Tabla 28 se sintetizaron según el procedimiento de síntesis general descrito para la síntesis del Ejemplo 196, usando materiales comerciales apropiados e Intermedios R30 a R43.

Tabla 28

continuación

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 231 1-(4-(3-(4-Ammo-5-(tiazol-5-M)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-7-N)fenoxi)piperidm-1-N)etanona

A una solución de 1-(4-(3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) fenoxi)piperidin-1-il)etanona (40 mg, 0,093 mmol, Ejemplo 543) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (39,2 mg, 0,186 mmol) en DMA (2 ml) se añadió CsF²(42,4 mg, 0,279 mmol), yoduro de cobre (I) (1,77 mg, 9,30 ^mol) y aducto PdCh(dppf)-CH²Ch (7,59 mg, 9,30 ^mol). La mezcla se burbujeó con N²y después se calentó en un instrumento de microondas a 140 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con MeOH, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por LCMS preparativa método C para proporcionar 1-(4-(3-(4-amino-5-(tiazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenoxi) piperidin-1-il)etanona (10,3 mg, 0,024 mmol, 25,5 % de rendimiento). LCMS (M+H)+ = 434,70. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d^a) 51,54 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,03 (m, 5H), 3,70 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,69 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).

Los Ejemplos en la Tabla 29 se sintetizaron según el procedimiento de síntesis general descrito para la síntesis del Ejemplo 231, usando materiales comerciales e intermedios apropiados.

Tabla 29

(continuación)

Ejemplo 234 3-(4-Amino-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-7-il)-N-cidopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida

Intermedio 234 A: 3-(4-Amino-5-((trimetilsilil)etinM)pirrolo[2,1 -f|[1,2,4]triazin-7-M)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida

Ejemplo 545, 3-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (256 mg, 0,51 mmol), se suspendió en DMF anhidra (10 ml), después trietilamina (0,354 ml, 2,54 mmol), yoduro de cobre (I) (19,37 mg, 0,102 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (N) (53,5 mg, 0,076 mmol) se añadieron. Se burbujeó gas nitrógeno durante unos pocos min y después se añadió etiniltrimetilsilano (0,216 ml, 1,5 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y el precipitado formado se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano (12 g de columna, gradiente de 16 min) para obtener 3-(4-amino-5-((trimetilsilil)etinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (-90 % de rendimiento). LC-MS m/z (M+H)+ = 474,35.

Intermedio 234 B: 3-(4-Amino-5-etinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida

A una solución de 3-(4-amino-5-((trimetilsilM)etinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-N)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida en MeOH (10 ml) se añadió K²CO³(1 g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano (12 g de columna, gradiente de 16 min) para obtener 3-(4-amino-5-etinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (102 mg, 50 % de rendimiento). LCMS (M+H)+ = 402,25.

Ejemplo 234:

A una solución de 3-(4-amino-5-etinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (25 mg, 0,062 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió 4-azidotetrahidro-2H-pirano (23,75 mg, 1,87 mmol) y después tetrámero cloro (pentametil ciclopentadienil)rutenio(N) (2 mg, 1,8 ^mol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 1 min, y el tubo sellado se calentó a 100 °C durante 60 min en un instrumento de microondas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se purificó por LC preparativa Método B para obtener 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-1,2,3-triazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (15,9 mg, 48,3 % de rendimiento). LCMS (M+H)+ = 529,20. RMN ¹H (500 MHz, MeOD) 50,57 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 7,03 (S, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,24 (s, 1H). Los Ejemplos en la Tabla 30 se sintetizaron según los procedimientos de síntesis generales descritos en el Ejemplo 234 y síntesis previas utilizando materiales comerciales e intermedios apropiados.

Tabla 30

continuación

Los análogos en la Tabla 31 se prepararon según el procedimiento general para la síntesis del Ejemplo 90, Procedimiento General 1 usando intermedios apropiados. Algunos intermedios de bromo apropiados se prepararon por métodos conocidos por los expertos en la materias (acoplamientos de paladio) a partir de 1,3-dibromobenceno y la amina requerida. La síntesis también se realizó bajo calentamiento convencional a 100 °C durante una noche para formación de éster borónico y posterior acoplamiento de Suzuki. En algunas reacciones fosfato tripotásico se usó como base en lugar de carbonato sódico.

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Los análogos en la Tabla 32 se prepararon según métodos mostrados en Ejemplos previos. En la Tabla 32, la sulfonamida se formó usando 1 equiv. de anhídrido metilsulfónico o cloruro de alquilsufonilo y DIPEA a temperatura ambiente durante 2 h. El carbamatos se formó usando 1 equiv. de cloroformiato y DIPEA a temperatura ambiente durante 30 min. La formación de amida se realizó usando el ácido apropiado y un agente de acoplamiento como HATU. Las acetamidas se formaron usando 1 equiv. de anhídrido acético para ciertas síntesis. La amina se formó por aminación reductora con 3 equiv. de un aldehído o cetona, y 3 equiv. de cianoborohidruro sódico a temperatura ambiente durante una noche.

Tabla 32

(continuación)

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Ejemplo 284 1-(4-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)etanona

Intermedio 284 A: 7-(3-(3,4-Dihidroquinoxalin-1(2H)-il)fenil)-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio Q17, 4-(3-bromofenil)-3,4-dihidroquinoxalina-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (43mg, 0,110 mmol) se combinó con 4,4,4',4l,5,5,5l,5l-octametil-2,2l-bi(1,3,2-dioxaborolano) (42,1 mg, 0,166 mmol), acetato potásico (43,4 mg, 0,442 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (18,04 mg, 0,022 mmol) y dioxano (2 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno, el vaso se cerró herméticamente y reaccionó en un reactor de microondas durante 30 min a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, agua (0,5 ml), 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (40,1 mg, 0,110 mmol), carbonato sódico (35,1 mg, 0,331 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adicional (18,04 mg, 0,022 mmol) se añadieron. La mezcla se purgó con nitrógeno, después el vaso se cerró herméticamente y reaccionó en el microondas durante 40 min a 110 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 5 ml de agua, se extrajo con EtOAc (10 mlx2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron y concentraron. El residuo, 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,4-dihidroquinoxalina-1(2H)-carboxilato de tere-butilo, se disolvió en d Cm /TFA (1:1) durante 15 min, la mezcla se concentró, el residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 7-(3-(3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. LCMS M+ = 493,50. Método G. Tiempo de retención 2,51 min. El producto en bruto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Ejemplo 284:

A Intermedio 284A, se añadió anhídrido acético (11,2 mg, 0,110 mmol) y DIPEA (38 pl, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Método B) para proporcionar Ejemplo 504 (10,6 mg). LCMS M+ = 534,8. Método F. Tiempo de retención 1,43 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,08 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,44-4,27 (m, 1H), 3,95 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,31 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).

Los Ejemplos en la Tabla 33 se fabricaron según la preparación general para Ejemplo 284 usando intermedios preparados o 3-bromobenceno comercial sustituido o ácido o éster borónico comercial. Para algunos ejemplos, la síntesis también se realizó con calentamiento convencional durante una noche a 100 °C. En algunas reacciones, fosfato tripotásico se usó como base en lugar de carbonato sódico. Se formó sulfonamida usando 1 equiv. de anhídrido metilsulfónico con DIPEA a temperatura ambiente durante 2 h. Se formó carbamato usando 1 equiv. de cloroformiato con DIPEA a temperatura ambiente durante 30 min. Se formaron amidas usando condiciones de acoplamiento con HATU como se describió anteriormente. Se formaron aminas terciarias por aminación reductora con 3 equiv. de aldehído o cetona y 3 equiv. de cianoborohidruro sódico a temperatura ambiente durante una noche.

Tabla 33

continuación

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Ejemplo 304 3-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1,3-oxazinan-2-ona

Ejemplo 304 se preparó según el Procedimiento General 1 usando Intermedio N1 y el bromuro intermedio apropiado Q39. LCMS M+ = 460,4. Método F. Tiempo de retención 0,96 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,11 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,51 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,43-4,31 (m, 3H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,73 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,32 (t, J=11,6 Hz, 2H), 2,19-2,02 (m, 4H), 1,80 (m, 2H).

Los Ejemplos en la Tabla 34 se prepararon según el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 304 usando un intermedio apropiado. Algunas reacciones de acoplamiento se realizaron con calentamiento convencional durante una noche a 100 °C. En algunas reacciones, fosfato tripotásico se usó como base en lugar de carbonato sódico.

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Ejemplo 310 7-(3-(2-(Metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina

Ejemplo 310 se preparó según el Procedimiento General 1 usando Intermedio N1 y el bromuro intermedio requerido Q12. El residuo se purificó por HPLC RP (Método B) para proporcionar Ejemplo 310 (18,4 mg). LCMS M+ = 516,3. Método F. Tiempo de retención 0,96 min. RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 8 8,20 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,46-4,34 (m, 1H), 4,04 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,87 (dd, J=11,4, 4,0 Hz, 2H), 3,42 (t, J=11,6 Hz, 2H), 3,25 (t, J=11,4 Hz, 2H), 2,84-2,68 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,36-2,23 (m, 2H), 1,90-1,80 (m., 2H), 1,80-1,69 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

Los siguientes compuestos en la Tabla 35 se prepararon según el Procedimiento General 1 usando intermedios apropiados. Algunas reacciones de acoplamiento se realizaron con calentamiento convencional durante una noche a 100 °C. En algunas reacciones, fosfato tripotásico se usó como base en lugar de carbonato sódico.

Tabla 35

Los Ejemplos en la Tabla 36 se prepararon según el Procedimiento General 1 usando intermedios apropiados. Algunas reacciones de acoplamiento se realizaron con calentamiento convencional durante una noche a 100 °C. En algunas reacciones, fosfato tripotásico se usó como base en lugar de carbonato sódico.

Tabla 36

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Ejemplo 324 4-AcetiM-(3-(4-ammo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

Ejemplo 324 se preparó según el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 304 usando Intermedio N1 y Intermedio Q53. El residuo se purificó por HPLC RP (Método B) para proporcionar Ejemplo 562 (22,0 mg). LCMS M+ = 529,25. Método F. Tiempo de retención 1,06 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,11-8,04 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,35 (m., 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,83 (m., 2H), 3,77 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,70 (s, 6H).

Los Ejemplos en la Tabla 37 se prepararon según el Procedimiento General 1 usando intermedios apropiados. Algunas reacciones de acoplamiento se realizaron con calentamiento convencional durante una noche a 100 °C. En algunas reacciones, fosfato tripotásico se usó como base en lugar de carbonato sódico.

Tabla 37

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Ejemplo 338 4-AcetiM-(3-(4-ammo-5-(1-isopropiMH-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-7-N)fenM)-3,3-dimetilpiperazin -2-ona

En un vial a presión sellable, 1-¡soprop¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (7,74 mg, 0,033 mmol), 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triaz¡n-7-¡l)fen¡l)-3,3-d¡met¡lp¡perazin-2-ona (15 mg, 0,033 mmol, Ejemplo 548) y aducto PdCh(dppf)-CH²Ch (5,36 mg, 6,56 |jmol) se d¡solv¡eron en DMF (1 ml), segu¡do de la ad¡c¡ón de fosfato tr¡potás¡co (0,049 ml, 0,098 mmol). La mezcla se purgó con n¡trógeno y se ag¡tó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfr¡ó, se diluyó con 5 ml de agua, y se extrajo con EtOAc (10 mlx2). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, secaron, concentraron y el res¡duo se pur¡f¡có por Hp LC preparat¡va (Método B) para proporc¡onar Ejemplo 338 (10,8 mg). LCMS M+ = 487,4. Método F. T¡empo de retenc¡ón 1,05 m¡n. r Mn ¹H (500 Mh z , DMSO-d⁶) 58,06 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,63-4,50 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,48 (d, J=6,4 Hz, 6H).

Los Ejemplos en la Tabla 38 se prepararon según el proced¡m¡ento general para la preparac¡ón del Ejemplo 338 usando Ejemplos 548, 549 y otros ¡ntermed¡os preparados de una manera s¡m¡lar con un éster borón¡co o ác¡do borón¡co aprop¡ado.

Tabla 38

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Los siguientes Ejemplos se prepararon empleando la metodología ejemplificada anteriormente.

Tabla 39

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(continuación)

(continuación)

Ejemplo 401 7-(3-(1H-Imidazol-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Intermedio 401 A: 3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo

Una solución de 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,551 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico (121 mg, 0,826 mmol) y fosfato tripotásico (468 mg, 2,203 mmol) en una mezcla de dioxano (1 ml) y agua (1 ml) en un vial de reactor de microondas de 2-5 ml se purgó con nitrógeno mientras el vial se sometió a ultrasonidos. Tetraquis trifenilfosfina (95 mg, 0,083 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno nuevamente, y el vial se calentó en un microondas a 120 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 5 ml de agua, y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-10 % de MeOH/DCM para obtener de 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (76 mg). LCMS M+ = 386,2. Método G. Tiempo de retención 2,68 min.

Intermedio 401 B: 3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo [2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)benzoimidamida

A una solución de 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (50 mg, 0,130 mmol) en THF seco (2 ml) en un vial de reacción a presión, se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (0,324 ml, 0,324 mmol). El vial se cerró herméticamente y la solución naranja se calentó a reflujo durante 16 h. La solución se enfrió a 5°C, y HCl ac. 3 M (0,3 ml) se añadió cuidadosamente. Después de agitar durante 15 min, NaOH 3 M ac. (0,1 ml) seguido de Na2CO3 se añadieron hasta que se alcanzó pH de ~11. El sólido amarillo formado se filtró y se lavó con agua, hexano, se secó al vacío para obtener 3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-7-il)benzoimidamida (54 mg). LCMS M+ = 403,2. Método G. Tiempo de retención 1,54 min.

Ejemplo 401:

A una solución de 3-(4-amino-5-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il) pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)benzoimidamida (30 mg, 0,075 mmol) en BuOH (1 ml), se añadió 2-cloroacetaldehído (5,85 mg, 0,075 mmol) y carbonato potásico (20,60 mg, 0,149mmol). La solución en un tubo cerrado herméticamente se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 ml de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se secaron, concentraron y el residuo se purificó por HPLC preparativa, Método B para producir Ejemplo 401. LCMS M+ = 427,10. Método I. Tiempo de retención 0,88 min. RMN 1H (500 MHz, CDCls:metanol-d4(1:1)) 58,47 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,19-8,11 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,47-4,36 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,10-3,97 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,33 (d, J=9,4 Hz, 2H).

Ejemplo 402 4-(3-(4-Amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)morfolina-3-carboxamida

Intermedio 402 A: Ácido 4-(3-Bromofenil)morfolina-3-carboxílico

Una suspensión de 1,3-dibromobenceno (1,408 g, 5,97 mmol), clorhidrato de ácido morfolina-3-carboxílico (500 mg, 2,98 mmol) y carbonato potásico (1,649 g, 11,93 mmol) en DMSO (20 ml) en un vial de reacción a presión tapado se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno. La tapa se retiró y a la mezcla de reacción se añadió yoduro de cobre (4,55 mg, 0,024 mmol). La tapa se cerró nuevamente y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente. El vial de reacción se puso después en un bloque calentador a 90 °C y se calentó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se extrajo entre acetato de etilo y solución saturada acuosa de cloruro amónico. Se añadió agua para disolver la sal insoluble. Las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, después salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice ISCO Companion de 12g y eluyó con gradiente de EtOAc/hexano (0-70 %) para dar ácido 4-(3-bromofenil) morfolina-3-carboxílico (210mg, 0,74mmol) como material vítreo. Rendimiento 24 %. m/z (M+H)+ = 285,8, 287,8.

Intermedio 402 B: 4-(3-Bromofenil)morfolina-3-carboxamida

Una suspensión de ácido 4-(3-bromofenil)morfolina-3-carboxílico (210 mg, 0,734 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (119 mg, 0,881 mmol) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (211 mg, 1,101 mmol) en THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió amoniaco acuoso (0,367 ml, 3,67 mmol) a la mezcla anterior de reacción y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua dos veces. La fase orgánica se separó y se concentró para dar 4-(3-bromofenil) morfolina-3-carboxamida (250 mg, 0,88 mmol) como película incolora. Rendimiento 120 %. m/z (M+H)+ = 284,8, 286,8 (M-CONH²)+ = 239,7, 241,7.

Intermedio 402C: 4-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) morfolina-3-carboxamida

Una mezcla de 4-(3-bromofenil)morfolina-3-carboxamida (210 mg, 0,736 mmol), 4,4,4',4l,5,5,5l,5l-octametil-2,2lbi(1,3,2-dioxaborolano) (224 mg, 0,884 mmol), acetato potásico (217 mg, 2,209 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (30,1 mg, 0,037 mmol) en dioxano (4 ml) en un vial de reacción a presión tapado se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno. El proceso de desgasificación se repitió dos veces. La reacción vial se puso en un bloque calentador a 90 °C y se calentó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice ISCO Companion de 12 g y eluyó con gradiente de EtOAc/hexano (0-100 %) para dar 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina-3-carboxamida (133 mg, 0,40 mmol) como material vitreo. Rendimiento 54 %. m/z (M+H)+ = 332,9 (M-CONH2)+ = 287,8.

Ejemplo 402:

Una mezcla de 7-bromo-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (30 mg, 0,083 mmol), 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina-3-carboxamida (27,4 mg, 0,083 mmol), PdC^(dppf) (3,37 mg, 4,13 pmol) y solución acuosa 2 M de fosfato tripotásico (0,083 ml, 0,165 mmol) en DMF (1 ml) en un vial de reacción a presión tapado se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno. El proceso de desgasificación se repitió dos veces. La reacción vial se puso en un bloque calentador a 90 °C y se calentó durante 2 h. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Gradiente: 5-45% B durante 25 minutos, después una parada de 10 minutos a B al 45 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y secaron por evaporación centrífuga para dar el compuesto del título (15mg, 0,031 mmol). Rendimiento 37 %. m/z (M+H)+ = 489,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 6 8,04 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (s a, 1H), 6,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,35 (t, J=11,3 Hz, 1H), 4,25 (s a, 1H), 4,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,81 (dd, J=11,4, 3,4 Hz, 1H), 3,66-3,55 (m, 2H), 3,50-3,38 (m, 2H), 3,32 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,10 (d, J=11,8 Hz, 2H).

Ejemplo 403 3'-(4-Amino-5-(2-metiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida

Intermedio 403 A: 7-Bromo-5-(2-metiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 7-bromo-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,590 mmol, Intermedio R1-A), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (133 mg, 0,590 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (24,09 mg, 0,030 mmol) y solución acuosa 2 M de fosfato tripotásico (0,89 ml, 1,77 mmol) en dioxano (5 ml) en un vial de reacción a presión tapado se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno. El proceso de desgasificación se repitió dos veces. La reacción vial se puso en a 90 °C un bloque calentador y se calentó a 90 °C durante 15 h. La fase orgánica de la mezcla de reacción se separó y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice ISCO Companion de 24 g y eluyó con gradiente de metanol/diclorometano (0-20 %) para dar 7-bromo-5-(2-metiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (60 mg, 0,19 mmol). Rendimiento 33 %. m/z (M+H)+ = 309,9, 311,9.

Intermedio 403 B: 3’-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1’-bifenil]-2-carboxamida

Una mezcla de 2-bromobenzamida (0,5 g, 2,500 mmol), 1,3-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno (0,990 g, 3,00 mmol), aducto PdCl2(dppf)-cH2Cl2 (0,102 g, 0,125 mmol) y fosfato tripotásico (1,500 ml, 3,00 mmol) en dioxano (8 ml) en un vial de reacción a presión tapado se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno. El proceso de desgasificación se repitió dos veces. El vial se puso en un bloque calentador a 90 °C y se calentó durante 4 h. La fase orgánica de la mezcla de reacción se separó y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice ISCO Companion de 40 g y eluyó con gradiente de acetato de etilo/hexano (0-100 %) para dar 3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (600 mg, 1,85 mmol). Rendimiento 74%. m/z (M+H)+ = 324,2.

Ejemplo 403:

Una mezcla de 7-bromo-5-(2-metiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (20 mg, 0,064 mmol), 3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (27,1 mg, 0,084 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,63 mg, 3,22 |jmol) y fosfato tripotásico (0,064 ml, 0,129 mmol) en dioxano (8 ml) en un vial de reacción a presión tapado se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno. El proceso de desgasificación se repitió dos veces. El vial se puso en un bloque calentador a 90 °C y se calentó durante 4 h. La fase orgánica de la mezcla de reacción se separó y se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Gradiente: 5-100 % B durante 25 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para dar Ejemplo 403 (2,1 mg, 0,0049 mmol). Rendimiento 8 %. m/z (M+H)+ = 427,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,12 (s, 1H), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55-7,40 (m, 8H), 7,34 (s a, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,71 (s, 3H).

Los Ejemplos en la Tabla 40 se prepararon según el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 403, y otros Ejemplos ejemplificados anteriormente, usando intermedios apropiados.

Tabla 40

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Ejemplo 538 4-Acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)feml)-3,3-dimetilpiperazm-2-ona

Una mezcla de hidrazinacarboxilato de ferc-butilo (400 mg, 3,03 mmol), 1,1,1-trifluoropropan-2-ona (339 mg, 3,03 mmol) y isopropóxido de titanio(IV) (1,774 ml, 6,05 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. A la mezcla turbia amarilla de reacción se añadió MeOH seco (1 ml) seguido de NaBH4 (115 mg, 3,03 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con NaOH IN, formando un precipitado de color blanco. La mezcla resultante se filtró a través de CELITE® y la torta de filtro se lavó repetidamente con diclorometano. La fase orgánica del filtrado se separó y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice ISCO Companion de 40 g y eluyó con gradiente de EtOAc/Hexano (0-100 %). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron para dar 2-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il) hidrazinacarboxilato de ferc-butilo (177 mg, 0,78 mmol, 26 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 214 (M-tBu+ACN+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 86,21 (s a, 1H), 3,95 (s a, 1H), 3,57 3,41 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Intermedio 538 B: (1,1,1-Trifluoropropan-2-il)hidrazina

H3C

) - ^cf3

^h2ⁿ- ^nh(53 8B)

Una solución de 2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)hidrazinacarboxilato de ferc-butilo (177 mg, 0,78 mmol) en TFA (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución de TFA se concentró para dar 340 mg de aceite amarillo. Se usó sin purificación adicional.

Intermedio 538C: (E)-4-Acetil-1-(3-(4-amino-5-(3-(dimetilamino)acriloil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)- 3,3-dimetilpiperazin-2-ona

Una mezcla de (E)-1-(4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (700 mg, 2,257 mmol) (Intermedio N3-A), 4-acetil-3,3-dimetil-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-2-ona (840 mg, 2,257 mmol) (Intermedio Q53A), aducto PdCh(dppf)-CH2Ch (92 mg, 0,113 mmol) y fosfato tripotásico (2,257 ml, 4,51 mmol) en dioxano (10 ml) en un vial de reacción a presión se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno. El proceso de desgasificación se repitió dos veces. El vial se puso en un bloque calentador a 90 °C y se calentó durante 3 h. La fase orgánica de la mezcla de reacción se separó y se concentró. El residuo se trituró con diclorometano para dar un sólido gris de (E)-4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(3-(dimetilamino)acriloil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (940 mg, 1,98 mmol, 88 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 476 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 10,97 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 3H), 7,82 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,34 (dt, J=7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,87-3,73 (m, 4H), 3,19 (s a, 3H), 3,00 (s a, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,72 (s, 6H).

Ejemplo 538:

Una suspensión de (E)-4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(3-(dimetilamino)acriloil) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (100 mg, 0,210 mmol), (1,1,1-trifluoropropan-2-il)hidrazina (56,8 mg, 0,252 mmol) y 2 gotas de TFA en etanol (2 ml) se calentó a 90 °C durante 2 h. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Gradiente: 15-85% B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para dar 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (83,5 mg, 96 % de pureza, 0,15 mmol, 71 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 541 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,05-7,90 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (s a, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,10 (s a, 1H), 3,89-3,72 (m, 5H), 2,51 (s a, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,67 (s, 6H).

Ejemplos 539 y 540 (R)- y (S)-4-AcetN-1-(3-(4-ammo-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-M)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

dimetilpiperazin-2-ona racémica (65 mg, 0,12 mmol) (Ejemplo 538) se resolvió por cromatografía SFC preparativa quiral para dar dos picos.

El pico 1 se concentró para dar 15 mg de Ejemplo 539 quiral. El pico 2 se concentró para dar 16 mg de Ejemplo 540 quiral. Se determinó que la pureza estereoisomérica de cada fracción es mayor que 98 %. La configuración absoluta del estereocentro no se determinó. Ejemplos 539 y 540 tenían espectro de masas y RMN 1H idénticos con su compuesto racémico precursor Ejemplo 538. Condiciones cromatográficas preparativas: Instrumento: Berger SFC MGII (LVL-L4021 Lab); columna: Chiral OD-H 25 x 3 cm ID, 5 pm; Caudal: 85,0 ml/min; Fase móvil: CO2/MeOH 80/20; Longitud de onda del detector: 220 nm; preparación de muestra y volumen de inyección: 500 pl de 65 mg disueltos en 5 ml de MeOH. Condiciones cromatográficas analíticas: Instrumento: Berger analytical SFC; columna: Chiral OD-H 250 x 4,6 mm ID, 5 pm; Caudal: 2,0 ml/min; Fase móvil: CO2/MeOH 80/20.

Ejemplo 541 (referencia) 3-(4-Ammo-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]tNazm-7-M)-N-ciclopropN-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida

Intermedio 541 A: Ácido 3-(4-Aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoico

A una solución de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (2,5 g, 11,74 mmol) en dioxano (60 ml) y agua (30 ml), se añadieron ácido 3-boronobenzoico (2,34g, 14,08mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (8,72g, 41,1 mmol). El recipiente se evacuó, se rellenó con N2 y después se desgasificó burbujeando N2 mientras se sometía a ultrasonidos. Se añadió tetraquis trifenilfosfina (1,36 g, 1,174 mmol) y el proceso de desgasificación se repitió. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 10h, se enfrió, se filtró y se concentró. El valor del pH del residuo en bruto se ajustó a 3 con HCl 1 N y el precipitado formado se filtró y se lavó con agua y MeOH, después se secó al vacío. El producto en bruto (con pequeña cantidad de Ph3PO), ácido 3-(4-aminopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)benzoico se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 541 B: Ácido 3-(4-Amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoico

A una suspensión de ácido 3-(4-aminopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)benzoico (1,43 g, 5,61 mmol) en DMF (5 ml) a 0°C se añadió TFA (0,12 ml, 1,573 mmol), seguido de NBS (1,0 g, 5,61 mmol) en una porción. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con agua y el precipitado se filtró y el sólido blanco se lavó con MeOH frío. El producto en bruto, ácido 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoico, se secó con flujo de aire y se usó como tal (1,8 g) en la siguiente etapa. M+ = 332,97, 334,97 (relación 1,1).

Ejemplo 541:

A una suspensión de ácido 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoico, (1 g, 3,0 mmol) en DMF (50 ml) se añadió HATU (1,141 g, 3,0mmol) y DiEa (1,57 ml, 9,01mmol). Después de agitar durante 5min, N-ciclopropiltetrahidro-2H-piran-4-amina (0,424 g, 3,0 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a 50 °C. Después de 10 min, la mezcla se volvió homogénea. Después de 30 min, la mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con DCM (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se suspendió en metanol, y el precipitado se filtró y se lavó con MeOH. LC/MS mostró 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-M-ciclopropil-M-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (1,0 g). LC-MS m/z (M+H)+ = 456,2, 458,2.

Ejemplo 542 (referencia) 1-(4-(3 -(4-Amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenoxi)piperidin-1-il) etanona

Intermedio 542 A: 7-(3 -(Piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 4-(3-bromofenoxi)piperidina (361 mg, 1,408 mmol) en dioxano (8 ml) se añadió 4,4,4',4I,5,5,5I,5I-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (381 mg, 1,5 mmol), acetato potásico (369 mg, 3,76 mmol) y aducto PdCl²(dppf)-CH²Cl²(153 mg, 0,188 mmol) en condiciones anhidras en un vaso de reacción de microondas. La mezcla se evacuó, se rellenó con N²y después se desgasificó burbujeando N²mientras el matraz se sumergió en un aparato de ultrasonidos y después se calentó a 120 °C en un instrumento de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió. A continuación, agua (3 ml), 7-bromopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,939 mmol), Na²CO³(299 mg, 2,82mmol) y aducto adicional PdC^(dppf)-CH²Cl²(153 mg, 0,188mmol) se añadieron. El procedimiento de desgasificación se repitió como anteriormente burbujeando N²y el vaso de reacción sellado se calentó a 120 °C en un microondas durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y los sólidos se lavaron con agua. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3 times). Las capas orgánicas se combinaron, secaron y concentraron. La mezcla en bruto se disolvió en DMF, y se purificó por LC preparativa método C para obtener 7-(3-(piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (253 mg, 0,818 mmol, 87 % de rendimiento). LCMS (M+H)+ = 310,30.

Ejemplo 542:

A una suspensión blanca de 7-(3-(piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina, sal de TFA (253 mg, 0,598 mmol) en CH²Cl²(10 ml) a 0 °C se añadió TfA (4,60 pl, 0,060 mmol), seguido de NBS (117 mg, 0,657 mmol) en una porción. La mezcla se trató como se describe en la reacción de bromación en la síntesis del Ejemplo 541 para proporcionar el producto deseado. La mezcla en bruto pudo usarse sin purificación adicional en posteriores funcionalizaciones.

Ejemplo 543 (referencia) 1-(4-(3 -(4-Amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenoxi)piperidin-1-il) etanona

Intermedio 543 A: 7-(3-(Piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 4-(3-bromofenoxi)piperidina (361 mg, 1,408 mmol) en dioxano (8 ml) se añadió 4,4,4',4I,5,5,5I,5I-octametil-2,2-bi(1,3,2-dioxaborolano) (381 mg, 1,5 mmol), acetato potásico (369 mg, 3,76 mmol) y aducto PdCl²(dppf)-CH²Cl²(153 mg, 0,188 mmol) en condiciones anhidras en un vaso de reacción de microondas. La mezcla se evacuó, se rellenó con N²y después se desgasificó burbujeando N²mientras el matraz se sumergió en un aparato de ultrasonidos y después se calentó a 120 °C en un instrumento de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió. A continuación, agua (3 ml), 7-bromopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,939 mmol), Na²CO³(299 mg, 2,82mmol) y aducto adicional PdC^(dppf)-CH²Cl²(153 mg, 0,188mmol) se añadieron. El procedimiento de desgasificación se repitió como anteriormente burbujeando N²y el vaso de reacción sellado se calentó a 120 °C en un microondas durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y los sólidos se lavaron con agua. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3 times). Las capas orgánicas se combinaron, secaron y concentraron. La mezcla en bruto se disolvió en DMF, y se purificó por LC preparativa método C para obtener 7-(3-(piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (253 mg, 0,818 mmol, 87 % de rendimiento). LCMS (M+H)+ = 310,30.

Intermedio 543 B: 5-Bromo-7-(3-(piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una suspensión blanca de 7-(3-(piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina, sal de TFA (253 mg, 0,598 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0 °C se añadió TfA (4,60 pl, 0,060 mmol), seguido de NBS (117 mg, 0,657 mmol) en una porción. La mezcla se trató como se describe en la reacción de bromación en la síntesis del Ejemplo 541 para proporcionar el producto deseado y alguna impureza bis-bromada. La mezcla en bruto se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 543:

A una solución de ácido acético (180 mg, 2,99 mmol) en DCM (6 ml) se añadió HATU (455 mg, 1,196 mmol). Después de agitar la mezcla durante 5 min, una solución de mezcla cruda de Intermedio 543B conteniendo 5-bromo-7-(3-(piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina en DMF (2 ml) y se añadió DIPEA (104 pl, 0,598 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se trató como se describe en la preparación de Intermedio R3 para obtener 1-(4-(3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) fenoxi)piperidin-1-il)etanona (118 mg, 50 % de rendimiento en dos etapas) LCMS (M+H)+ = 430,20, 432,20 (relación 1:1).

Los Ejemplos en la Tabla 41 se prepararon según los procedimientos de síntesis generales para Ejemplos 541-543 usando NBS o NIS en etapa de halogenación y otros materiales de partida apropiados.

Tabla 41

Ejemplo 550 4-AcetiM-(3-(4-ammo-5-yodopirrolo[1,2-fj[1,2,4]triazm-7-M)feml)-3,3-dimetMpiperazm-2-ona

Una solución de 4-acetil-1-(3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (300 mg, 0,793 mmol) y NIS (178 mg, 0,793 mmol) en DMF (10 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 h. Más NIS (44,6 mg, 0,198 mmol) y TFA (1 gota) se añadieron a la mezcla de reacción y continuó la agitación durante 2 h hasta finalización. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado (50 ml) y se agitó vigorosamente durante 15 min. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y después éter. El sólido se secó al vacío para dar 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-yodopirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3 -dimetilpiperazin-2-ona (350 mg, 0,694 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro. Espectro de masas m/z 505,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,01-7,96 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 3,84-3,73 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).

Ejemplo 551 4-AcetiM-(5-(4-ammo-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazm-7-M)-2-fluorofeml)-3,3-dimetM piperazin-2-ona

Intermedio 551 A: 4-Acetil-1-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

Una mezcla de 4-acetil-1-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (1,7 g, 3,47mmol, Intermedio Q53F4), acetato potásico (0,85 g, 8,67 mmol), BISPIN (1,2 g, 4,85 mmol) y complejo dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) diclorometano (0,28 g, 0,347 mmol) se desgasificó. Se añadió dioxano (29 ml) a la mezcla y el vaso se lavó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 3,5 h y se filtró a través de un lecho de CELITE®, lavando con EtOAc. El filtrado se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando a cartucho de 40 g ISCO de gel de sílice eluyendo con 30-85 % de Teac/hexano para dar 4-acetil-1-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona como (1,0 g, 75 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. LC-MS: m/z = 391,1, (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 67,70-7,63 (m, 2H), 7,32 (did, J = 10,5, 8,5 Hz, 1H), 3,78-3,65 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,68 (s, 6H), 1,30 (s, 12H).

Intermedio 551 B: 4-Acetil-1-(5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

Una mezcla de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,469 mmol), 4-acetil-1-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (220 mg, 0,56 mmol), fosfato potásico tribásico 2 M (2,3 ml, 4,69 mmol) y DMF (10 ml) se puso en un vial de reacción a presión de 20 ml y se purgó de aire burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se añadió complejo dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) diclorometano (38 mg, 0,047 mmol) a la mezcla, el vial se lavó con nitrógeno y se tapó y la mezcla se agitó a 100 °C durante 15 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml), agua, (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 24 g ISCO de gel de sílice mediante método de carga sólido y eluyó con 0-10 % de MeOH/DCM para dar 4-acetil-1-(5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (110 mg, 59 % de rendimiento). LC-MS: m/z = 397,1, (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,14 (ddd, J=8,7, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=9,9, 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).

Ejemplo 551:

Una solución de 4-acetil-1-(5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (105 mg, 0,27 mmol) en DMF anhidra (6 ml) se trató con N-yodosuccinimida (65,6 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad durante 15 h. Más N-yodosuccinimida (8,94 mg, 0,040 mmol) y TFA (0,020 ml, 0,265 mmol) se añadieron a la mezcla y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se diluyó con agua (30 ml), se agitó durante 5 min y se filtró para recoger el producto que se secó al vacío para dar 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (120 mg, 0,230 mmol, 87 % de rendimiento). LC-MS: m/z = 523,1, (M+H)+.

Ejemplo 557 7-(3-(4-Acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo

Una mezcla de 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (20 mg, 0,038 mmol, Ejemplo 551), cianuro de cobre(I) (34 mg, 0,38 mmol) y piridina se puso en un vial a presión de microondas de 5 ml BIOTAGE®, el vial se lavó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 150 °C durante 30 min. La mezcla enfriada se repartió entre DCM (25 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (2 ml) y envío para purificación por HPLC: El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Gradiente: 5-70 % B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para dar 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (7 mg, 43 %). LC-MS: m/z = 422,2, (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,18 (s, 1H), 8,12-8,01 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,44 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,69 (s, 6H).

Ejemplo 558 7-(3-(4-Acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)-4-aminopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo

Una mezcla de 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (30 mg, 0,059 mmol, Ejemplo 550), cianuro de cobre(I) (53 mg, 0,60 mmol) y piridina anhidra (0,6 ml) se puso en un vial de microondas cónico de 5 ml, el vial se lavó con nitrógeno, se tapó y la mezcla se agitó a 120 °C en un baño de aceite. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM (10 ml), DMF (3 ml) y HCl 1 M (10 ml). La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida y el residuo se envío para separación por HPLC preparativa. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Gradiente: 5-100 % B durante 25 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para dar 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il) fenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (8 mg, 33 %). LC-m S: m/z = 404,3, (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 68,17 (s, 1H), 7,99-7,87 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1Hz, 1H), 3,80 (s a, 2H), 3,74 (s a, 2H), 3,49 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,69 (s, 6H).

Los Ejemplos en la Tabla 43 se prepararon según los procedimientos de síntesis generales para Ejemplos 557-558 usando otra química ejemplificada con materiales de partida apropiados.

Tabla 43

Ejemplo 564 4-Acetil-1-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

Una mezcla de yoduro de cobre(I) (27 mg, 0,142 mmol) y(7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il) biscarbamato de di-terc-butilo (100 mg, 0,142 mmol) (Intermedio M33) en un vial de reacción a presión tapado se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno, repitiendo dos veces más. Se añadieron DMF (1 ml) y HMPA (0,1 ml)y el procedimiento de desgasificación se repitió nuevamente 3 veces. Se añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (136mg, 0,710 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NH4Cl saturado una vez, NaHPO4 1,5 M una vez, agua una vez, después se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amónico 10-mM; Gradiente: 20-60% B durante 25 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para dar 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (7,7 mg, 95 % de pureza, 0,016 mg, 12 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 447,1 (M+H)+. RMn 1H (500 MHz, DMsO-de) 68,16 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,85-3,73 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).

Ejemplo 565 2-(4-Acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo

Una mezcla de 7-bromo-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (20 mg, 0,071 mmol, intermedio M2), 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (sintetizado a partir de Intermedio Q53CN4 según el procedimiento de preparación de Intermedio Q53A), y complejo dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (8,72mg, 10,67 pmol) en un vial de microondas de 10 ml se desgasificó, después DMF (890 pl) y carbonato sódico, 2 M acuoso (89 pl, 0,178 mmol) se añadieron. Se desgasificó durante otros 2 min, se lavó con nitrógeno, y se agitó a 90 °C durante 2 h, después se detuvo el calentamiento. Se filtró y se purificó por HPLC prep. El compuesto del título (18,3 mg) se obtuvo en 55 % de rendimiento. LCMS M+H = 420,0. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 3,82 (d, J = 3,0 Hz, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,72 (s, 6H).

Los Ejemplos en la Tabla 44 se prepararon según los procedimientos de síntesis generales para Ejemplos 564-565 usando otra química ejemplificada con materiales de partida apropiados.

Tabla 44

(continuación)

Ejemplo 574 4-Acetil-1-(3-(4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

Una mezcla de 7-yodo-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (23 mg, 0,084 mmol) (Intermedio M1), 4-acetil-3,3-dimetil-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-2-ona (37,5 mg, 0,101 mmol) (Intermedio Q53A), aducto pdch(dppf)-CH2Cl2 (3,43 mg, 4,20 |jmol) y fosfato tripotásico (0,084 ml, 0,168 mmol) en d Mf (1 ml) en un vial de reacción a presión tapado se desgasificó al vacío después se rellenó con nitrógeno. El proceso de desgasificación se repitió dos veces. El vial se puso en un bloque calentador a 90 °C y se calentó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el material en bruto se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0-40% B durante 25 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 40 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para dar 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (20,5 mg, 98 % de pureza, 0,052 mmol, 62 % de rendimiento). Espectro de masas m/z 393,4 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,02 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,84-3,74 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).

Los Ejemplos en la Tabla 45 se prepararon según los procedimientos de síntesis generales para Ejemplo 574 usando otra química ejemplificada con materiales de partida apropiados.

Tabla 45

(continuación)

Ejemplo 580 2-(4-Acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-doropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo

2-(4-Acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-doropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-7-M)benzonitrilo se sintetizó a partir de 7-bromo-5-cloropirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (Intermedio M4) y 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermedio Q53CN4), según el procedimiento del Ejemplo 566. LCMS M+H = 438,0 y 440,0. RMN 1H (500 MHz, DIVISOR) 58,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35-8,11 (m, 2H), 8,03 7,96 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,13 (s a, 1H), 3,81 (s a, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,72 (s, 6H).

Ejemplo 581 4-Acetil-1-(3-(4-amino-5-cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

A una solución de 4-acetil-1-(3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (100 mg, 0,264 mmol) en DMF (2643 |jl) se añadió NCS (42,3 mg, 0,317 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con d MF y purificó por HPLC proporcionando 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (63 mg, 0,148 mmol, 56,0 % de rendimiento). LCMS M+ = 302,8. Método G. Tiempo de retención 0,66 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,86-3,71 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).

Los Ejemplos en la Tabla 46 se prepararon según los procedimientos de síntesis generales para Ejemplos 580-581 usando otra química ejemplificada con materiales de partida apropiados.

Tabla 46

continuación

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(continuación)

Ejemplo 619 4-Acetil-1-(3-(1-amino-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[1,2-a] pirazin-6-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona

4-Acetil-1-(3-bromofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (0,02 g, 0,062 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,017 g, 0,068 mmol) y acetato potásico (0,024 g, 0,246 mmol) se combinaron en un tubo de presión. Se añadió dioxano (0,308 ml) y la suspensión se desgasificó burbujeando con nitrógeno con ultrasonidos. Se añadió aducto PdCh(dppf)-CH2Ch (5,02 mg, 6,15 |jmol) y la mezcla se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante una noche y después se enfrió a temperatura ambiente. Agua (0,5 ml), carbonato sódico (0,020 g, 0,185 mmol) y 6-bromo-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-amina (18 mg, 0,049 mmol, Intermedio C2) se añadieron y la solución resultante se desgasificó burbujeando con nitrógeno con ultrasonidos. Se añadió aducto PdCh(dppf)-CH2Cl2 (5,02 mg, 6,15 jm ol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Método B) proporcionando 4-acetil-1-(3-(1-amino-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (6,5 mg, 0,012 mmol, 19,83 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,74 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,69-7,50 (m, 4H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (s a, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,70 (s a, 2H), 4,30 (s a, 1H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,33-3,25 (m, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,90 (m, 2H), 1,69 (s, 6H). LC/MS: 1,26 min, [M+1]+ = 528 Método P.

Los Ejemplos en la Tabla 47 se prepararon según el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 619, y otros Ejemplos ejemplificados anteriormente, usando intermedios apropiados.

Tabla 47

Los Ejemplos en la Tabla 48 se prepararon según los procedimientos de síntesis generales para todos los ejemplos anteriores usando otra química ejemplificada con materiales de partida apropiados.

Tabla 48

(continuación)

continuación

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(continuación)

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continuación

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Tabla 49

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(continuación)

ENSAYOS BIOLOGICOS

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, que siguen, se han llevado a cabo con compuestos de la invención.

Ensayos de PI3K en formato ADP-Glo

Los ensayos PI3K en formato ADP-Glo se realizaron en placas Proxiplate de 384 pocillos (Perkin Elmer n.° 6008280). El volumen de ensayo final fue de 2 |jl preparado a partir de 1 |jl de adiciones de mezcla de enzima/lípido PIP2:PS (Invitrogen n.° PV5100) y 1 j l de ATP (provisto en el kit, Promega n.° V9101) y compuestos de prueba en tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,5, MgCh 3 mM, NaCl 100 mM, EGTA 0,5 mM, DTT 2 mM, 0,03 % de CHAPS). La reacción se inició por la combinación de enzima/lípido, ATP, y compuestos de prueba. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos (PI3K Alfa, Beta, Gamma) o 3 horas para PI3K Delta. ADP-Glo (2 jl), seguido de reactivo de detección de quinasa (4 jl), se añadieron a las reacciones después de la incubación inicial y se dejaron incubar 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó en el TOPCOUNT® (Perkin Elmer). Se calcularon datos de inhibición mediante comparación con reacciones de control sin enzimas para inhibición del 100 % y reacciones solo con vehículo para inhibición del 0 %. La concentración final de encima en los ensayos son PI3K Alfa [0,5 nM], PI3K Beta [2 nM], Pl3K Gamma [20 nM], PI3K Delta [0,5 nM]. las concentraciones finales de ATP son las siguientes: para Alfa [10 jM ], para Beta [12,5 jM ], para Gamma [6,5 jM ], para Delta [100 jM ]. A concentración final de lípidos fue la misma para todas las enzimas, [25 jM ]. Se generaron curvas de respuesta a dosis para determinar la concentración requerida para inhibir 50 % de actividad. Os compuestos se disolvieron a 0,12 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones. Los valores de CI⁵⁰se obtuvieron mediante análisis de regresión no lineal.

Ensayo de sangre completa de expresión de CD69 estimulada por BCR en linfocitos B

La eficacia de los compuestos inhibidores de PI3K para suprimir la expresión de CD69 en linfocitos B humanos en ensayos de sangre completa es útil para predecir dosis eficaces en la clínica y minimizar los posibles efectos secundarios. Se espera que los compuestos inhibidores de PI3K tengan una mayor actividad en el ensayo de expresión de CD69 en sangre completa que requieran dosis más bajas que los compuestos que tienen menor actividad, y se espera que causen menos efectos secundarios no deseados. (Uetrecht, Chem. Res. Toxicol., 12:387-395 (1999); Nakayama, Drug Metabolism and Disposition, 37(9): 1970-1977 (2009); Sakatis, Chemical Research in Toxicology (2012)).

Para medir los linfocitos B estimulados con BCR, se trató sangre entera humana ACD-A con varias concentraciones de compuestos de ensayo y se estimuló con 30 pg/ml de fragmentos F(ab')2 de cabra anti IgM humana AffiniPure (Jackson 109-006-1299 - eliminadas endotoxinas) y 10 ng/ml fr IL-4 humana (PeproTech 200-04) durante 18 h a 37 °C con agitación. Las células se bloquearon con gammaglobulina humana (Jackson 009-000-002) y se tiñeron con CD20 antihumano de ratón conjugado con FITC (BD Pharmingen 555622) y anticuerpo monoclonal CD69 antihumano de ratón conjugado con PE (BD Pharmingen 555531), lisaron y fijaron, después se lavaron. La cantidad de expresión de CD69 se cuantificó por la mediana de la intensidad de fluorescencia (MFI) después de recuento de la población de linfocitos B CD20 positivos medido por análisis FACS.

En el ensaya de sangre completa de expresión de CD69 estimulada por BCR en linfocitos B, el aumento de la eficacia de un compuesto inhibidor de PI3K compuesto está indicado por un menor valor de CI⁵⁰CD69.

Los ejemplos ejemplificados desvelados a continuación se probaron en uno o ambos del ensayo de PI3K en formato ADP-Glo y el ensayo de sangre completa de expresión de CD69 estimulada por BCR en linfocitos B, como se describió anteriormente. Se encontró que los Ejemplos ejemplificados descritos a continuación tienen actividad inhibidora de PI3K delta. La Tabla 11 enumera los valores CI⁵⁰medidos en el ensayo de PI3K delta en formato ADP-Glo y los valores CI⁵⁰CD69 medidos en el ensayo de sangre total de expresión de CD69 estimulada por BCR en linfocitos B para los siguientes ejemplos.

Tabla 11

continuación)

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continuación

Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores de PI3K delta, y, por tanto, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de PI3K.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal del mismo; en donde:

X es N o CH;

Q ¹es:

(i) Cl, I, -CN, -CH³, -CD³o -CF³;

(ii) un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo;

(iii) un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo y pirimidinilo; o

en donde cada uno de dichos heteroarilos de 5 miembros, 6 miembros y bicíclicos está sustituido con de cero a 1 R^ay de cero a 1 R^b;

R^aes -CH³, -CH²CH²CH³, -CH(CH³)², -C(CH³)³, -CH²CH(CH³)², -CH(CH³)CH²CH³,

-CH²C(CH³)³, -CD³, -CD²CD³, -CH(CD³)², -CD(CD³)², -CF²H, -CF³, -CH²CHF²,

-CH²CF³, -CH(CH²F)², -CH(CH³)(CF³), -CH(CF³)², -CH²CH²OCH³,

-CH²C(CH³)²OH, -CH²CH(OH)CF³, -CH²(ciclopropilo), -CH²(ciclobutilo),

-CH²(oxetanilo), -CH²(metiloxetanilo), -NH², -S(O)²CH³, -S(O)²CH(CH³)²,

-S(O)²(ciclopropilo), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, difluorociclopropilo, difluorociclohexilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, fenilo o fluorofenilo;

R^bes Cl, alquilo C^{1 -4}, -haloalquil C^1-3o cicloalquilo C^{3 -5};

R¹es H o F;

R²es H o F;

R³es H o R^x;

R⁴es H, F, Cl, -CN, -CH³, -CHF², -CF³, -OCH³, -OCD³, -(CH²)^1-3OR^c, -CHR^cOH, -C(CH³)²OH, -C(O)OCH³, -C(O)N(R^w)2, -C(O)-NR^wR⁷, -C(O)R⁸, -C=C-(alquilo C^1-4), -S(O)^o-²(alquilo C^1-4) o -S(O)^o-2(cicloalquilo C^3-6), o triazolilo, en donde el triazolilo está sustituido con de 0 a 1 -CH³;

R^ces H, -CH³, -CD³, -CH²CH³, -CH(CH³)²o ciclopropilo;

R⁵es H, F, Cl, -CH³o -OCH³;

R⁶es H o F;

R⁷es CD³, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^1.4, alquilo C^1-6sustituido con 0-1 R^7a, ciclopropilo, cianoalquilo C^{1 -6}, o piridinilo; R^7aes CN, -N(R^w)², -OCH³, -S(O)²CH³;

R⁸es alquilo C^1-6, hidroxialquilo C^1-6, morfolinilo, piperazinilo, en donde el piperazinilo está sustituido con 0 a 1 -CH³;

R^wes H o -CH³;

R^xes:

(i) -CH²OH, -CH²NH², -CH²N(CH³)², -CH²NHS(O)²CH³, -CH²N(CH³)CH²CH²OCH³, -CH²CH(CH³)NHCH²CH²OCH³, -C(CH³)²N(CH³)², -C(CH³)²N(CH²CH³)², -CH²CH(CH³)NH(tetrahidropiranilo), -C(CH³)²N(CH³)(tetrahidropirano), -CH²CH(CH³)N(CH³)², -C(CH³)²CH²N(CH³)², -CH²(morfolinilo), -CH²(morfolinonilo), -CH²(oxazinanonilo), -CH²(pirrolidinonilo), -CH²(hidroxipirrolidinilo), -CH²(t-butil oxazolidinonilo), -CH²(dimetil oxazolidinonilo), -CH²(i-propil oxazolidinonilo), -CH²(acetil piperazinilo), -CH²(metil piperazinonilo), -CH²(metil pirrolidinonilo), -CH²(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), -CH²N(tetrahidropiranilo)², -CH²NHC(O)(metoxifenilo), -CH²N(ciclopropilo)(metilsulfonil azetidinilo), -CH²N(CH³)(tetrahidropiranilo), -CH²N(CH³)(oxetanilo), -CH²N(C(O)CH³)(morfolinilo), CH²CH(CH^a)(morfolinilo), -CH²CH(CH³)(pirrolidinilo), -CH(CH³)(morfolinilo), -CH(CH³)(dimetilazetidinilo), -CH(CH³)(dimetilmorfolinilo), -CH(CH³)(hidroxi pirrolidinilo), -CH(CH³)(metoxipirrolidinilo), -CH(CH³)(metil hidroxiazetidinilo), -CH(CH³)(acetopiperazinilo), -CH(CH³)NH(tetrahidropiranilo), -CH(CF³)(morfolinilo), -CH²C(O)(dioxoidotiomorfolinilo), -CH²CH(CH³)N(cH³)(tetrahidropiranilo), -C(CH³)²(pirrolidinilo), -C(CH³)²(morfolinilo), -C(CH³)²(oxazolidinonilo), -C(CH³)²(metil pirrolidinio), -C(CH³)²NHC(O)CH²C(CH³)²OH, o -CH²O(piridinilo);

(ii) -C(O)OH, -C(O)NH², -C(O)NHCH³, -C(O)NHC(CH³)²C(O)NHCH³, -C(O)(cianoazetidinilo), -C(O)(metil, hidroxiazetidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(dioxidotiomorfolinilo), -C(O)(piperazinilo) en donde dicho piperazinilo está sustituido con -C(o )Ch ³, -C(O)CH²CH³, -C(o )c (c H³)²H, -C(O)OCH³, o -C(O)tetrahidrofuranilo; -C(O)(metil piperazinonilo), -C(O)(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH²OH, -C(CH³)²OH, -C(O)NH²-C(O)NHCH³, -N(CH³)²y -NHC(O)CH³; -C(O)(pirrolidinilo), -C(O)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), -C(O)NHCH³, -C(O)NH(oxopiperidinilo), -C(O)NH(oxopirrolidinilo), -C(O)NH(benzamida), -C(O)NH(carbamoil tiazolilo), -C(O)NH(acetil piperidinilo), -C(O)NH(metil piperidinilo), -C(O)NH(metil, ciclopropil-pirazolilo), -C(O)NH(tetrahidropiranilo), -C(O)NH(hidroximetil tetrahidropiranilo), -C(O)N(CH³)(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH³)(oxetanilo), -C(O)N(CH³)(tetrahidropirano), -C(O)N(CH³)², -C(O)N(CH³)C(O)CH²NH², -C(O)N(CH³)CH²(dimetilisoxazolilo), -C(O)N(CH³)CH²(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH³)CH²C(CH³)²CH²OH, -C(O)N(CH³)CH²CF²H, -C(O)N(CH²CH³)², -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil pirazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)(acetil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tetrahidropiranilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tiazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)², -C(O)N(ciclopropilo)(CH²(metil pirazolilo)) o -C(O)N(ciclopropilo)(CH²-tiazolilo);

(iii) -O(tetrahidropiranilo), -O(dimetiltetrahidropiranilo), -O(dioxotetrahidrotiopiranilo), -O(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH³, -C(O)CH³, y -C(O)CH(CH³)²; -O(dimetilpiridinonilo) u -O(metil piridinonilo);

(iv) -NHC(O)CH³o -NHS(O)²CH³;

(v) ciclopropilo sustituido con -C(O)NH(CH²CH³), -C(O)NH(CH(CH³)²), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(oxetanilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo) o -CH²NH(tetrahidropiranilo); o ciclobutilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -OH, -CH³, -CF³, -OCH³, -OCHF², -C(O)NH(CH³), -C(O)NH(CH²CH³), -C(O)NH(CH(CH³)²), -C(O)NH(CH²CF³), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo), -C(O)N(CH³)(oxetanilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(metoxipirrolidinilo) y -C(O)(difluoroazetidinilo); o

(vi) azetidinilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluorobenzoílo, dioxotiomorfolinilo y -C(O)(hidroxipropil fenilo); octahidropirrolo[3,4-c]pirrol sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH³, -C(O)CH³, -CH(CH³)², -CH(CH³)C(CH³)²OH, -CH(CH³)CH²OCH³, -S(O)²CH³y ciclobutilo; 1,2-dihidropiridinonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH³, -CD³, -CH²CH³, =O y -CH²CHF²; 4,7-diazaespiro[2.5]octanilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -C(O)CH³, -C(O)OCH³, ciclobutilo y oxetanilo; tetrahidropiranilo sustituido con -OH, -CN, -OCH³, -C(O)NH²o -NHC(O)CH³; oxetanilo sustituido con -N(CH³)², -NHC(O)C(CH³)³, -NHS(O)C(CH³)³, -N(CH³)S(O)C(CH³)³, -N(CH³)(acetil piperidinilo), piperidinonilo, hidroxipiperidinilo, hidroxipirrolidinilo, morfolinilo o dioxotiomorfolinilo; piperazinilo sustituido con cero a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -OH, -CH³, -CH(CH³)², -CF³, =O, -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(ciclobutilo), -S(O)²CH³, -C(O)CH²S(O)²CH³, -C(O)CH³, -C(O)CH(CH³)², -C(O)OCH³, -C(O)CH²CN, -C(O)CH²OH, -C(O)CH²CH³, -C(O)CH(CH³)OH, -c (o )c (CH³)²Oh , -C(O)(fenilo), -N(CH³)C(O)CH³, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirimidinilo, y metiloxadiazolilo; pirrolidinilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH³, -C(CH³)²OH, -C(O)CH³, -C(O)CH(CH³)², -C(O)C(CH³)³, -NHC(O)CH³, -N(CH³)C(O)CH³, -N(CH³)C(O)C(CH³)²OH, -N(CH³)C(O)CH²(pirazinilo), -C(O)(fenilo), -C(O)(fluorofenilo), -C(O)(metil fenilo), -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(difluorociclopropilo), -C(O)(oxazolilo), -C(O)(pirazolilo), -C(O)(piridazinilo), -C(O)(piridinilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(tiazolilo), -C(O)(metil tiazolilo), -C(O)(metil pirazolilo) y morfolinilo; piperidinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH³, -CN, -OCH³, =O, -C(O)CH³, -C(O)CH²CN, -C(O)(morfolinilo), -C(O)NH², -NHC(O)CH³, -N(CH³)S(O)²CH³, -N(CH³)C(O)NH(CH(CH³)²), -N(CH³)C(O)CH²(pirazinilo), -N(CH³)C(O)(furanilo), -N(CH³)C(O)(cianociclopropilo), oxetanilo, morfolinilo y piperidinonilo; fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F y -C(O)n H²; quinazolinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, - C ^ y =O; carbamoil azepanilo, imidazolilo, dimetiloxazolidinonilo, metil imidazol[1,2a]piridinilo, morfolinilo, carbamoil-morfolinilo, morfolinonilo, metil piridinonilo, dimetil morfolinonilo, trimetil morfolinonilo, dioxotiomorfolinilo, metil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, dimetil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, 1-(3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)etanona, 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona, oxetan-3-il-1A6,4-tiomorfolina-1,1-diona, 1,3-oxazinan-2-ona, 1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazinona-1,6-dionilo, 1H-pirido[1,2-c]pirimidina-1,3(2H)-diona, o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanil etanona;

siempre que si R³es H, entonces R⁴es -CH²OH, -CH²CH²OH, -CH²NH², -C(O)N(CH³)², -C(O)NHCH²CH²OH, -C(O)(morfolinilo) o -C(O)NH(ciclopropilo); y

siempre que si R³es R^x, entonces R⁴es H, F, Cl, -CN, -CH³, -CHF², -CF³, -OCH³, -CH(CH³)OH, -C(CH³)²OH, -C(O)OCH³, -C(O)N(CH³)², -CeC(CH²)³CH³o -S(O)²CH³.

2. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde X es N.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde Qi es Cl, I, -CN, -CH3 o -CF3.

4. El compuesto según la reivindicación 1

una sal del mismo, en donde Q1 es:

(i) un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo;

(ii) un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo y pirimidinilo; o

(iii) un heteroarilo bicíclico seleccionado entre indolilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo y benzo[d]oxazolilo;

en donde cada uno de dichos heteroarilos de 5 miembros, 6 miembros, y bicíclicos está sustituido con cero a 1 Ra y cero a 1 Rb.

5. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde X es CH.

6. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona en amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorobenzamida (1); 7-(3-(aminometil)fenil)-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (2); 5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)-7-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (3); (3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) (pirrolidin-1-il)metanona (4); N-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo

[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)bencil)metanosulfonamida (5); 5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)-7-(3-(morfolinometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (6); (5-(4-amino-5-(1-ciclohexiMH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)metanol

(7); N-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)acetamida

(8); N-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexiMH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)metanosulfonamida

(9); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexiMH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-metilbenzamida

(10); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexiMH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilbenzamida

(11); 4-(4-amino-5-(1-ciclohexiMH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilbenzamida (12); ácido 3-(4-amino-5-(1-ciclohexiMH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-7-il)benzoico (13); 7-(3-(morfolinometil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (14); (3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona (15); 7-(3-((dimetilamino) metil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amina (16); 7-(3-(2-(dimetilamino)propan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-4-amina (17); N-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)bencil) metanosulfonamida (18); (3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(morfolino)metanona (19); (3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)metanona 20); 2-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexiMH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-7-il)benzamido)tiazol-5-carboxamida (21); N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzamida (22); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-N-(1-metilpiperidin-3-il)benzamida (23); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (24); (S)-1-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1 H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperidina-2-carboxamida (25); 1-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrilo (26); 4-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)benzoil)-1-metilpiperazin-2-ona (27); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(2-oxopiperidin-4-il)benzamida (28); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazin-1 -il)propan-1-ona (29); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperidin-4-il)acetamida (30); (4-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona (31); (3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(3-(dimetilamino)piperidin-1 -il)metanona (32); 1-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)benzoil)piperidina-4-carboxamida (33); (3-(4-amino-5- (1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)metanona (34); 1-(4-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazin-1-il)etanona (35); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(3-carbamoilfenil)benzamida (36); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (37); 1-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida (38); (3-(4-amino-5-(1 -ciclohexil-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (39); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzamida (40); 4-(3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de metilo (41); 3-(4-amino-5-(1 -ciclohexil-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)benzamida (42); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-N-(2-metil-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)benzamida (43); 3-(4-amino-5-(1 -ciclohexil-1 H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (44); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (45); (3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)(1,1-dioxidotiomorfolino)metanona (46); 3-(4-amino-5-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (47); 5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazol-5-il)-7-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (48); 5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazol-5-il)-7-(3-(2-(dimetilamino)propan-2-il)fenil) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (49); 5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-ddoprop¡l-2-fluoro-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (50); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-((3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)met¡l)-2-fluoro-N-met¡lbenzam¡da (51); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N,N-d¡c¡cloprop¡l-2-fluorobenzam¡da (52); (5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4j tr¡az¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l)((1R,5R)-8-oxa-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)metanona (53); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4] tr¡az¡n-7-¡l)-2-fluoro-N-met¡l-N-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡l)benzam¡da (54); N-(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡l-2-fluorobenzam¡da (55); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-ddoprop¡l-2-metox¡-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (56); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-ddoprop¡l-2-met¡l-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (57); ác¡do 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-2-dorobenzo¡co (58); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-2-doro-N-ddoprop¡l-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (59); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo [2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-2-doro-N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-N-met¡lbenzam¡da (60); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-2-doro-N-ddoprop¡l-N-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)benzam¡da (61); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f|[1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-2-doro-N-ddoprop¡l-N-(t¡azol-2-¡lmet¡l)benzam¡da (62); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f|[1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-2-doro-N-met¡l-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (63); N-(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-2-doro-N-ddoprop¡lbenzam¡da (64); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-lH-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f|[1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-2-doro-N-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-N-met¡lbenzam¡da (65); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-2-cloro-N,N-d¡et¡lbenzam¡da (66); 3-(4-am¡no-5-(1-met¡l-1H-p¡rrol-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f|[1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-ddoprop¡l-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (67); 3-(4-am¡no-5-(1-fen¡l-1H-p¡rrol-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡l-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (68); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo [2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N,N-d¡c¡cloprop¡lbenzam¡da (69); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-ddoprop¡l-N-((1-met¡llH-p¡razol-5-¡l)met¡l)benzam¡da (70); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-N-met¡lbenzam¡da (71); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡l-N-(t¡azol-2-¡lmet¡l)benzam¡da (72); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-met¡l-N-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡l)benzam¡da (73); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo [2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N,N-d¡et¡lbenzam¡da (74); N-(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡lbenzam¡da (75); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-((3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)met¡l)-N-met¡lbenzam¡da (76); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-cloro-N-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-N-met¡lbenzam¡da (77); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-cloro-N-c¡doprop¡l-N-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)benzam¡da (78); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo [2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-cloro-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (79); N-(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4- ¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-cloro-N-c¡doprop¡lbenzam¡da (80); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-doro-N-met¡l-N-(oxetan-3-¡l)benzam¡da (81); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-cloro-N-met¡l-N-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡l)benzam¡da (82); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)-5-fluoro-N-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-N-met¡lbenzam¡da (83); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡l-5-fluoro-N-(t¡azol-2-¡lmet¡l)benzam¡da (84); N-(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡l-5-fluorobenzam¡da (85); 3-(4-am¡no-5-(l-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-fluoro-N-met¡l-N-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡l)benzam¡da (86); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-fluoro-N-met¡lbenzam¡da (87); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4] tr¡az¡n-7-¡l)-2-fluoro-N-met¡l-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (88); 5-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡l-2-fluoro-N-(t¡azol-2-¡lmet¡l)benzam¡da (89); 7-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)oxetan-3-¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (90); N-(3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (91); 1-[3-(3-{4-am¡no-5-[1-(oxan-4-¡l)-1H-p¡razoi-5-¡l]p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l}feml)oxetan-3-¡l]p¡per¡d¡n-4-ona (92); 1-(3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-ona (93); 1-(3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-ol (94); 1-[3-(3-{4-am¡no-5-[1-(oxan-4- ¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l]p¡rrolo [2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l}feml)oxetan-3-¡l]p¡per¡d¡n-4-ol (95); 1,1 -d¡óx¡do de 4-(3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l) oxetan-3-¡l)t¡omorfol¡na (96); 1,1 -d¡óx¡do de 4-(3-(3-(4-am¡no-5-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)t¡omorfol¡na (97); 7-(3-(3-morfol¡nooxetan-3-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (98); 1-(3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4] tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol (99); 1-(3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol (100); 1-(4-((3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5- ¡l)p¡rrolo [2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)(met¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona (101); N-(3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1 H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)-N, 2-d¡met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (102); N-(3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)p¡valam¡da (103); (c/s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7il)fenil)-N-cidopropil-3-hidroxi-3-metilcidobutanocarboxamida (104); (trans)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-il)pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-7-il)fenil)-N-cidopropil-3-hidroxi-3-metilcidobutanocarboxamida (105); (trans)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f|[1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-N-ddoprop¡l-3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobutanocarboxam¡da (106); (c/'s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-ddobut¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-3-h¡drox¡-N,3-d¡met¡lddobutanocarboxam¡da (107); (c/s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-h¡drox¡-N,3-d¡met¡lc¡clobutanocarboxam¡da (108); 1-(3-(4-am¡no-5-(1-c¡cloprop¡l-1 H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-N-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-3,3-d¡fluoroc¡clobutanocarboxam¡da (109); (c/'s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-N-c¡cloprop¡l-3-metox¡c¡dobutanocarboxam¡da (110); (c/'s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-N-ddoprop¡l-3-metox¡ddobutanocarboxam¡da (111); (c/s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-(d¡fluorometox¡)-N-met¡lc¡clobutanocarboxam¡da (112); ((ds)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l) (morfol¡no)metanona (113); (c/'s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-h¡drox¡-N-met¡l-N-(oxetan-3-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da (114); (c/'s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-3-h¡drox¡-N-met¡lc¡clobutanocarboxam¡da (115); (c/'s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-N-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡c¡dobutanocarboxam¡da (116); (c/'s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡mdo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-3-h¡drox¡-N-¡soprop¡lddobutanocarboxam¡da (117); (c/s)-1- (3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-N-et¡l-3-h¡drox¡c¡clobutanocarboxam¡da (118); ((1s,3s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona (119); ((c/'s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)(3,3 -d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)metanona (120); (c/s)-1 -(3-(4-am¡no-5-(1-c¡cloprop¡l-1 H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-N-et¡l-3-h¡drox¡c¡clobutanocarboxam¡da (121); (c/s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)fen¡l)-3-h¡drox¡-N-¡soprop¡lc¡clobutanocarboxam¡da (122); (c/'s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-h¡drox¡-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)c¡clobutanocarboxam¡da (123); (c/s)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-c¡doprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-N-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡c¡dobutanocarboxam¡da (124); 1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-N-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)c¡dopropanocarboxam¡da (125); 1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-N-et¡lc¡clopropanocarboxam¡da (126); 1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-N-¡soprop¡lddopropanocarboxam¡da (127); 1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-N-c¡cloprop¡lc¡dopropanocarboxam¡da (128); 1-(3-(4-am¡no-5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-N-(oxetan-3-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da (129); 1-(3-(4-am¡no-5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡mdo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-N-et¡lc¡clopropanocarboxam¡da (130); 1-(3-(4-am¡no-5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡mdo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-N-¡soprop¡lc¡clopropanocarboxam¡da (131); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-5,5-d¡met¡loxazol¡d¡n-2-ona (132); (3R, 5S)-5-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1 -met¡lp¡rrol¡d¡n-3-ol (133); (3S,5R)-5-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1 H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1 -met¡lp¡rrol¡d¡n-3-ol (134); (3R,5R)-5-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1 H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-ol (135); 1-((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etanona (136); 1-((2S,4S)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etanona (137); 1-((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2,2-d¡met¡lpropan-1-ona (138); 1-((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-c¡cloprop¡l-1 H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etanona (139); (2S,4R)-terc-but¡l 2- (3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (140); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)( c¡cloprop¡l)metanona (141); 1-((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (142); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)metanona (143); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metanona (144); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(fen¡l)metanona (145); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(4-met¡lt¡azol-5-¡l)metanona (146); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(oxazol-4-¡l)metanona (147); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(t¡azol-5-¡l)metanona (148); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(p¡r¡d¡n-4-¡l)metanona (149); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡l)metanona (150); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(otol¡l)metanona (151); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(1H-p¡razol-3-¡l)metanona (152); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(3 - fluorofen¡l)metanona (153); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)- 1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-7-¡l)feml)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)metanona (154); ((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)(piridazin-4-il)metanona (155); (S)-3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)-4-(ferc-but¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (156); 3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-lH-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)-1,3-oxaz¡nan-2-ona (l57); (S)-3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)-4-¡soprop¡loxazol¡d¡n-2-ona (158) ; 1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (159) ; 1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-lH-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (161); 3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)-5,5-d¡met¡loxazol¡d¡n-2-ona (162); 3-(2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)propan-2-¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (163); 7-(3-((1S,5S)-8-oxa-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡lmet¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (164); N-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)-4-metox¡benzam¡da (165); N-(2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)- 1 H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f] [1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)propan-2-¡l)-3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡da (166); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (167); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5 -¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)-1-met¡lp¡peraz¡n-2-ona (168); 7-(3-((met¡l(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)met¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (169); 7-(3-(((2-metox¡et¡l)(met¡l)ammo)met¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (170); (3R)-1-(1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo [2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol (171); 7-(3-(1-(3,3-d¡met¡lmorfol¡no)et¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (172); 1-(4-(1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (173); 7-(3-(1-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (174); 7-(3-(1-morfol¡noet¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (175); 7-(3-(1-((c/s)-2,6-d¡met¡lmorfol¡no)et¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (176); 7-(3-(1-(met¡l(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)et¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (177); 7-(3-(1-(3,3-d¡met¡lazet¡d¡n-1 -¡l)et¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1 H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (178); 1-(1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)et¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-ol (179); 7-(3-(2-morfol¡nopropan-2-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (180); 5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-7-(3-(2,2,2-tr¡fluoro-1-morfol¡noet¡l)fen¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (181); 7-(3-(2-(d¡met¡lam¡no)propan-2-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (182); 7-(3-(2-(d¡et¡lam¡no)propan-2-¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (183); 1-((2S,4R)-2-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etanona (184); 7-(3-(p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (185); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4] tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona (186); 7-(3-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (187); 5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)-7-(3-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l) p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (188); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)morfol¡n-3-ona (189); 7-(3-((met¡l(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (190); 7-(3-((met¡l(oxetan-3-¡l)am¡no)met¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (191); 7-(3-((c¡cloprop¡l(1-(met¡lsulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (192); 7-(3-((b¡s(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (193); 7-(3-(morfol¡nomet¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (194); (R)-1-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4] tr¡az¡n-7-¡l)benc¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol (195); 1,1-d¡óx¡do de 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fenox¡)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (196); 5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-7-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)fen¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (197); 7-(1-(2,6-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-¡ndazol-6-¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (198); 7-(3-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (199); 7-(3-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (200); 7-(3-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (201); 7-(3-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (202); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (203); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fenox¡) p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (204); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona (205) ; 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona (206) ; 5-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (207); 5-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (208); 5-(3-(4-am¡no-5-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (209); 5-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (210); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (211); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (212); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (213); 1,1 -d¡óx¡do de 4-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)t¡omorfol¡na (214); 7-(3-morfol¡nofen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na, TFA (215); 1,1-d¡óx¡do de 4-(3-(4-am¡no-5-(1-c¡clohex¡l-1H-1,2,3-tr¡azol5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)tiomorfolina (216); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-fluorofeml)-2,6-d¡metNp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (217); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-fluorofeml)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (218); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-clorofen¡l)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (219); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-met¡lfen¡l)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (220); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-met¡lfeml)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (221); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-metox¡fen¡l)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (222); 1-((c/'s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-metox¡fen¡l)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (223); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (224); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo [2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-fluorofeml)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (225); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-fluorofen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (226); 1-((c¡s)-4-(3-(4-am¡no-5-(I-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-met¡lfeml)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (227); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(I-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-met¡lfen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (228); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(I-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-5-metox¡fen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (229); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (230); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(t¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona (231); 3-(4-am¡no-5-(1-fen¡l-1H-p¡rrol-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡l-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (232); N-(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-(4-am¡no-5-(t¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡lbenzam¡da (233); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N-c¡cloprop¡l-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benzam¡da (234); (3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona (235); (3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona (236); 3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)-N,N-d¡c¡cloprop¡lbenzam¡da (237); 2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)etanona (238); 2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo [2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-N-c¡cloprop¡lc¡clopropanocarboxam¡da (239); 1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-ol (240); 7-(3-morfol¡nofen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (241); 7-(3-(4-metox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (242); 1,1-d¡óx¡do de 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)t¡omorfol¡na (243); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4] tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (244); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (245); 1-((2S,6R)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (246); 1-((2S,6R)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (247); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2-c¡cloprop¡l-6-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (248); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2,6-d¡c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (249); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2-c¡cloprop¡l-6-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (250); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2-fen¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (251); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (252); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (253); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-(2-fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (254); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-(2-fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (255); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (256); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (257); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (258); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (259); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3-(4-clorofen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (260); N-(1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡í)acetam¡da (261); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (262); 5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1 H-p¡razol-5-¡l)-7-(3-((c/s)-2,4,6-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)fen¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (263); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (264); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡drox¡etanona (265); (c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de met¡lo (266); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡drox¡etanona (267); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)etanona (268); 7-(3-((c/s)-2,6-d¡met¡l-4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (269); (c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de met¡lo (270); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡drox¡-2-met¡ipropan-1-ona (271); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡drox¡-2-met¡lpropan-1-ona (272); 1-((c/s)-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (273); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)etanona (274); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-3,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (275); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-3,3-d¡met¡l p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de met¡lo (276); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)- 1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡drox¡etanona (277); 7-(3-(2,2-d¡met¡l-4-(met¡lsulfoml)p¡peraz¡n-1-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (278); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-4,7-d¡azaesp¡ro[2.5]octan-7-¡l)etanona (279); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-4,7-d¡azaesp¡ro[2.5]octan-7-¡l)etanona (280); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4,7-d¡azaesp¡ro[2.5]octan-7-¡l)etanona (281); (S)-1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡drox¡propan-1-ona (282); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-c¡dohex¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-3,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-h¡drox¡etanona (283); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡n-1(2H)-¡l)etanona (284); 7-(3-(p¡per¡d¡n-4-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (285); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona (286); 7-(3-(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (287); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (288); 7-(3-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (289); 7-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4- ¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (290); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5- ¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡i)fen¡l)-3-fen¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (291); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de met¡lo (292); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de met¡lo (293); 7-(3-(4-(met¡lsulfoml)p¡peraz¡n-1-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (294); 7-(3-(4-(met¡lsulfoml)p¡peraz¡n-1-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4] tr¡az¡n-4-am¡na (295); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (296); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (297); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (298); (4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)p¡peraz¡n-1-¡l)(feml) metanona (299); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-3-femlp¡peraz¡n-1-¡l)etanona (300); N-(1-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4] tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-N-met¡lacetam¡da (301); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (302); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-c¡doprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona (303); 3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1,3-oxaz¡nan-2-ona (304); 3-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1,3-oxaz¡nan-2-ona (305); 4-(3-(4-am¡no-5-(1H-¡ndol-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lmorfol¡n-3-ona (306); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lmorfol¡n-3-ona (307); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(4,4-d¡fluoroc¡dohex¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡do[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-2,2-d¡met¡lmorfol¡n-3-ona (308); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)-2,2-d¡met¡lmorfol¡n-3-ona (309); 7-(3-(2-(met¡l (tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)propan-2-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (310); 7-(3-(2-(met¡l(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ammo)propan-2-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (311); 7-(3-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-2-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (312); 7-(3 -(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-2-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4] tr¡az¡n-4-am¡na (313); 1-(2-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)propan-2-¡l)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡o (314); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1 -f][1,2,4] tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ol (315); 1-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)- 1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona (316); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)feml)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol (317); 7-(3-(4-metox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)fen¡l)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (318); 7-(3-(4-metox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)feml)-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-N)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4-am¡na (319); N-(4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l) tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)acetam¡da (320); N-(1-acet¡l-4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da (321); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbon¡tr¡lo (322); 4-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4] tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da (323); 4-acet¡l-l-(3-(4-am¡no-5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-ona (324); 4-acet¡l-1-(3-(4-am¡no-5-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-7-¡l)fen¡l)-3,3-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-ona (325); 1-(3-(4-am¡no-5(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (326); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1H-indol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-3,3-diiTietilpiperazin-2-ona (327); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-cidopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (328); 4-acetil-1- (3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (329); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona (330); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-(4,4-difluoroddohexil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-6,6-diirietilpiperazin-2-ona (331); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (332); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (333); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperazin-2-ona (334); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (335); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(l-cidopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (336); 1-(3-(4-amino-5-(l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona (337); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (338); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (339); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-femMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (340); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(3-(trifluoroiTietil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (341); 4-acetiM-(3-(4-aiTiino-5-(1-iTietiMH-indol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (342); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-isobutiMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (343); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(3-(trifluoroiTietil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (344); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-irietil-3-(trifluoroiTietil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (345); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1H-indol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-6,6-dimetilpiperazin-2-ona (346); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-(ddopropiliTietil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (347); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-(1-irietil-5-femMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-3,3-diirietilpiperazin-2-ona (348); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (349); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5- (1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (350); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil piperazina-2,5-diona (351); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazina-2,5-diona (352); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (353); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (354); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (355); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(sec-butil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (356); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5 -il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-isopropil-3,6-dimetilpiperazina-2,5-diona (357); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-8-fluoro-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (358); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (359); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)quinazolin-4(3H)-ona (360); 2-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-1H-pirido[1,2-c]pirimidina-1,3(2H)-diona (361); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (362); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona (363); 3-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-8- fluoro-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (364); 5-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-7-(3-(5-(metilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (365); 7-(3-(5-(metilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (366); 7-(3-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (367); 1-(5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona (368); 1-(5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona (369); 7-(3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (370); 7-(3-(5-isopropilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (371); 7-(3-(5-ddobutilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (372); 3-(5-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2- metilbutan-2-ol (373); 7-(3-(5-(1-metoxipropan-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (374); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida (375); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida (376); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-isopropiMH-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida (377); 1'-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-[1,4'-bipiperidin]-2-ona (378); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metilfuran-2-carboxamida (379); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-N-metil-2-(pirazin-2-il)acetamida (380); 1-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) piperidin-4-il)-3-isopropil-1-metilurea (381); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidin-4-il)-1-ciano-N-metilcidopropanocarboxamida (382); 7-(3-(4-morfoNnopiperidin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (383); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)feml)-3-(iTiorfoNna-4-carboml)piperidin-2-ona (384); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-N)feml)pirroNdin-3-N)-2-hidroxi-N,2-dimetilpropanamida (385); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)pirrolidin-3-il)-N-metil-2-(pirazin-2-il)acetamida (386); N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida (387); S)-N-(1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil) pirrolidin-3-il)acetamida (388); 7-(3-((piridin-3-Noxi)iTietN)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-aiTiina (389); 7-(3-((piridin-2-iloxi)metil)fenil)-5-(l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-4-amina (390); 7-(3-(2-morfolinopropil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (391); 7-(3-(2-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)- 5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-4-amina (392); 7-(3-(2-((2-metoxietil)amino)propil) feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (393); 5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)-7-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (394); 7-(3-(2-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)propil)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (395); 7-(3-(2-(dimetilamino) propN)fenN)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amina (396); 7-(3-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (397); 5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-7-(3 -(1-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)ciclopropil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (398); 7-(3-(3-morfolinopirrolidin-1-il)fenil)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (399); 7-(3-(1H-imidazol-2-N)feml)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (401); 4-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)morfolina-3-carboxamida (402); 3'-(4-amino-5-(2-metiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (403); 3'-(4-amino-5-(tiazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (404); 3'-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (405); 4-acetN-1-(3-(4-amino-5-(2-propNtiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (406); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (407); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (408); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(tiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (409); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(2-metiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (410); 3'-(4-amino-5-(1-irietN-1H-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (411); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-trideuterometil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (412); 3'-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (413); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)piperidina-2-carboxamida (414); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (415); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(2-feniltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (416); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5- (2-isobutiltiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (417); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(benzo[d]oxazol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (418); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (419); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(tiazol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (420); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-neopentil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (421); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (422); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-ii)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (423); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (424); 1-(3-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)azepano-2-carboxamida (425); 4-acetil-1-{3-[4-amino-6-fluoro-5-(1-metN-1H-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N]fenN}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (426); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2-difluoroetN)-1H-pirazol-4-il]-6- fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenN)-3,3-dimetNpiperazin-2-ona (427); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metanosulfonN-1H-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N]fenN}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (428); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(1-metanosulfonN-1H-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N]-2-fluorofenN}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (429); 4- acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(ciclopropanosulfonN)-1H-pirazol-4-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}fenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (430); 4-acetil-1-(5-{4-aiTiino-5-[1-(ddopropanosulfoml)-1H-pirazol-4-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-fluorofenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (431); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(propano-2-sulfonil)-1H-pirazol-4-N]pirroloÍ2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}fenil)-3,3-dimetNpiperazin-2-ona (432); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(propano-2-sulfonN)-1H-pirazol-4-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-fluorofenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (433); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(1,3-difluoropropan-2-N)-1H-pirazol-4-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}fenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (434); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-N]-1H-pirazol-4-N}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N)fenN]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (435); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-cidobutN-1H-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N]fenN}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (436); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(²H⁵)etN-1H-pirazol-4-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}fenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (437); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metN-1H-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N]-5- fluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (438); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(1-metN-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N]-2-fluorofenN}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (439); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metN-1H-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N]-4-fluorofenN}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (440); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metN-1H-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N]-2-fluorofenN}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (441); 1-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenN}-4-cidobutanocarbonN-3,3-dimetNpiperazin-2-ona (442); 1-{3-[4-amino-5(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-4-cidopropanocarbonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (443); 3-(4-(3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il]fenil}-2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (444); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(2S)-3,3,3-tnfluoro-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (445); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (446); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-lH-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (447); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1 -f][1,2,4] tnazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (448); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (449); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-5-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (450); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (451); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (452); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-f 1-[(1,1,1,3,3,3-²H^a)propan-2-il]-1H-pirazol-5-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (453); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-5-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (454); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (455); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (456); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-(propan-2-il)piperazin-2-ona (457); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}fenil)-3-(propan-2-il)piperazin-2-ona, quiral (458); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)- 1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-(propan-2-il)piperazin-2-ona, quiral (459); 4- acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-N} fenil)-3-(propan-2-il)piperazin-2-ona (460); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-metilpiperazin-2-ona (461); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3- metilpiperazin-2-ona (462); 1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il}fenN)-4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-2-ona (463); 7-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (464); 4-acetil-7-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (465); 7-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4-ciclobutil-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (466); 4-acetil-7-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (467); 7-(3-{4-amino-5- [1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4-(oxetan-3-il)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-8-ona (468); 4-(3^4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-2,2-dimetil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de metilo (469); 2-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazina-1,6-diona (470); 1-[8-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il}fenil)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il]etan-1-ona (471); 1 -[3-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il}fenil)-3,8-diazabiddo[3.2.1]odan-8-il]etan-1-ona (472); 4-[3-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}fenil)-1-(4-fluorobenzoil)azetidin-3-il]-1A⁶,4-tiomorfolina-1,1-diona (473); 1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4-(pirimidin-2-il)piperazin-2-ona (474); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1-etil-4-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (475); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1-etil-4-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (476); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (477); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[5-(propan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (478); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(2-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (479); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1,3-tiazol-4-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (480); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (481); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (482); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (483); 4-acetil-1 -(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (484); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (485); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(6-metilpiridazin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (486); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(6-aminopiridin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (487); 4- acetil-1-{3-[4-amino-5-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (488); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}pirrolo[2,1 -f][1,2,4] triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (489); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (490); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (491); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (492); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2,6-difluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (493); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2,6-difluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (494); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5- [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (495); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metilfenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (496); 2-(5-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazina-1,6-diona (497); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il} fenil)-1-(2,2-difluoroetil)-4-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (498); 7-(3-{7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}fenil)-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (499); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (500); 2-(4-acetil-3,3dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzonitrilo (501); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (502); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metoxifenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (503); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metilfenil}-3,3-dimetil piperazin-2-ona (504); 1-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-4-metanosulfonil-3,3-dimetil piperazin-2-ona (505); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (506); 2-{3-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-lH,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazina-1,6-diona (507); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1-(²H³)metil-4-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (508); 4-[3-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1-[4-(2-hidroxipropan-2-il)benzoil]azetidin-3-il]-1A⁶,4-tiomorfolina-1,1-diona (509); 1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il} fenil)-3,3-dimetil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-2-ona (510); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (511); 1-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-2-ona (512); 5-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1,4-dimetil-1,2-dihidropiridin-2-ona (513); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metilfenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (514); 4-acetil-1-[5-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (515); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (516); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-fluorofenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (517); 7-(3-{7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}fenil)-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (518); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (519); 4-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-1-(2-cianoacetil)piperidina-4-carbonitrilo (520); 4-acetil-1-[5-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-metoxifenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (521); 1-{5-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-4-ciclopropanocarbonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (522); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (523); 4-acetil-1-[5-(4-amino-5-{1-[(²H⁷)propan-2-il]-1H-pirazol-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (524); 7-(3^7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}fenil)-5-[1-(oxan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (525); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f|[1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (526); 7-(3-{3,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}fenil)- 5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (527); 1-[4-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il]etan-1-ona (528); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (529); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metilfenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (530); 4-(5-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-1A⁶,4-tiomorfolina-1,1-diona (531); 1-(5-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}-2-fluorofenil)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (532); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-(trifluorometil)fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (533); 4-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-4-fluorofenil)-1A⁶,4-tiomorfolina-1,1-diona (534); 1-[4-(3-{4-amino-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)piperazin-1 -il]etan-1 -ona (535); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[5-(2,2-difluorociclopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (536); 4-(5-{4-amino-5-[1-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-1A⁶,4-tiomorfolina-1,1-diona (537); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (538); (R)- y (S)-4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (539 y 540); 3-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-ciclopropil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (545); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-yodopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (550); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-yodopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (551); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (557); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (558); 4-amino-7-[3-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metilfenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (559); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-cianofenil]-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (560); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)fenil]-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (561); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metilfenil]-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (562); 7-[3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metoxifenil]-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4] triazina-5-carbonitrilo (563); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (564); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (565); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-3.3-dimetilpiperazin-2-ona (566); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2,6-difluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (567); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metoxifenil}-3,3-dimetil-piperazin-2-ona (568); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-fluorofenil}-3.3-dimetilpiperazin-2-ona (569); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-5-fluorofenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (570); 1-(4-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetil piperazin-1-il)etan-1-ona (571); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metilfenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (572); 4-acetil-1-{5-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-(trifluorometil)fenil}-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (573); 4-acetil-1-(3-(4amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3 - dimetilpiperazin-2-ona (574); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-{4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (575); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (576); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-7-il}-2,6-difluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (577); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-metil pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-5-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (578); 4-acetiM-(5-{4-amino-5-metNpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (579); 2-(4-acetil-3,3-dimetN-2-oxopiperazin-1-N)-4-(4-amino-5-doropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (580); 4-acetiM-(3-(4-amino-5-doropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (581); 4-acetiM-(3-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-fluorofeml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (582); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il}-2-fluorofeml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (583) ; 4-acetiM-(3-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-5-fluorofeml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (584) ; 4-acetiM-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-N}-2-metNfeml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (585) ; 4-acetiM-(3-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-4-fluorofeml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (586); 4-acetiM-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-(trifluorometN)fenN)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (587); 4-acetiM-(3-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2,6-difluorofeml)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (588); 2-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-fluorofeml)-1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a] piperazina-1,6-diona (589); 1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-(trifluorometN)fenN)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (590); 1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (591); 1-(5-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-metoxifeml)-4-metanosulfonil-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (592); 4-{4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-(4-metanosulfoml-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (593) 4-acetiM-(5-(4-amino-5-doropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (594) 2-(4-acetN-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-N)-4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}benzomtrNo (595) 4-acetil-1 -(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (596); 2-(4-acetN-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]benzonitrilo racémico R,S (597); (R)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (598); (S)-2-(4-acetN-3,3,6-tnmetN-2-oxopiperazin-1-N)-4-(4-amino-5-(trifluorometN)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (599); 4-acetil-1-{3-[4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (600); 4-acetiM-(5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-N)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-clorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (601); 4-acetiM-(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona, racemato, R,S (602); 4-acetil-1- (5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetil piperazin-2-ona (603); 4-acetil-1-(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (604); 1-(5-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)-1H-pirazol-5-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-N}-2-fluorofeml)-4-ddopropanocarboml-3,3-dimetNpiperazin-2-ona (605); 4-acetil-1-(3-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2- ona (606); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-{4-amino-5-[1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (607); 4-acetiM-(3-{4-amino-5-[1-(oxetan-3-N)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (608); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (609); 4-acetil-1-[5-(4-amino-5-{3-metil-3H-imidazo[4,5-b] piridin-6-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (610); 4-acetil-1-[5-(4-amino-5-[3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (611); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (612); 4-acetiM-(3-{4-amino-5-[3-(difluorometN)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (613); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (614); 2-(4-acetil-3,3-dimetN-2-oxopiperazin-1-N)-4-{4-amino-5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}benzonitrilo (615); 4-acetil-1-[3-(4-amino-5-{imidazo[1,2-a]piridin-7-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (616); 1-[(3S)-4-(3-{4-amino-5-[1-(propan-2-N)-1H-pirazol-5-N]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}feml)-3-metNpiperazin-1-N]etan-1-ona (617); 1-[(3S)-4-(3-{4-amino-5-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}fenil)-3-metilpiperazin-1-il]etan-1-ona (618); 4-acetil-1-(3-(1-amino-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (619); 4-[3-(3-{1-amino-8-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)oxetan-3-il]-1A6,4-tiomorfolina-1,1-diona (620); 2-(3-{1-amino-8-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il}fenil)benzamida (621); 4-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(ciclopropanocarbonil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo, (622); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-(hex-1-in-1-il)fenil)-3,3-di metilpiperazin-2-ona (623); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(difluorometil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (624); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(1-hidroxietil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (625); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(1-hidroxietil) fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (626); 2-(4-acetil-3.3- dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoato de metilo (627); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-dorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (628); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-3,3 -dimetilpiperazin-2-ona (629); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (630); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(difluorometil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (631); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3.3- dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (632); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (633); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1cidopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (634); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-1-il)-4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (635); 4-acetiM-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofeml)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (636); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (637); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (638); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5.5.6.6- tetradeuteropiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (639); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (640); 4-acetiM-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofeml)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (641); (S)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (642); (s)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (643); (R)-2-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (644); (S)-4-acetiM-(5-(4-amino-5-doropirroio[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (645); 2-((3R,6R)-4-acetil-3,6-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (646); 4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (647); 1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofeml)-4-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetil-piperazin-2-ona (648); (S)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(2-hidroxipropanoil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (649); 1-(5-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-4-(cidopropanocarbonil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (650); 4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(3,3 -dimetil-2-oxo-4-propionilpiperazin-1-il)benzonitrilo (651); 4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(3,3-dimetil-2-oxo-4-propionilpiperazin-1-il)benzonitrilo (652); (R)-4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2,6-trimetil-3-oxomorfolino)benzomtrilo (653); (S)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2,5-trimetil-3-oxomorfolino)benzonitrilo (654); 1-(3-(4-amino-5-(2-isopropiM-metiMH-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-4-(cidopropanocarbonil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (655); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(2-isopropil-1-metil-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (656); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (657); (S)-7-(3-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-metoxifeml)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (658); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxo-5,5,6,6-tetradeutero-piperazin-1-il)fenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (659); 4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(3,3-dimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (660); (S)-7-(3-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1- il)-4-dorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (661); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-5,5,6,6-tetradeuteropiperazin-2-ona (quiral) (662); 2-((3S,6S)-4-acetil-3,6-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (663); (S)-7-(3-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(metilsulfonil)fenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (672); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (673); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (674); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (675); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (676); (S)-4-acetiM-(5-(4-amino-5-(trifluorometii)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-il)-2-fluorofeml)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (677); (S)- 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (678); (s)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (679); (S)-4-acetiM-(5-(4-amino-5-(1-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (680); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2-ona (681); (S)-7-(3-(4-acetil-3,3,6-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (682); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperazin-2- ona (683); (S)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3.3.6- trimetilpiperazin-2-ona (684); 1-(3-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperidin-2-ona (692); 1-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperidin-2-ona (693); 4-amino-7-(3-(3-oxomorfolino)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (694); 4-amino-7-(3-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino) fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (695); (R)-4-(3-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (696); (R)-4-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (697); (s)-4-(3-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)feml)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (698); (S)-4-(3-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (699); (R)-4-(3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (700); (R)-4-amino-7-(3-(2,2,5-trimetil-3-oxomorfolino)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (701); (S)-4-amino-7-(3-(2,2,6-trimetil-3-oxomorfolino)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (702); (R)-4-(3-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (703); 4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-5-(metil-d3)-3-oxomorfolino-5,6,6-d³)benzonitrilo (704); 4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-5-(metil-d3)-3-oxomorfolino-5,6,6-d³)benzonitrilo (705); 4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-5-(metil-d3)-3-oxomorfolino-5,6,6-d3)benzonitrilo (706); 4-(4-amino-5-cloropirrolo [2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-5-(metil-d^a)-3-oxomorfolino-5,6,6-d3)benzonitrilo (707); (S)-4-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (708); (S)-4-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (710); (S)-4-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metil-sulfonil)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (71l); (R)-4-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (712); (S)-4-amino-7-(4-dano-3-(2,2,6-trimetil-3-oxomorfolino)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (713); (S)-4-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil) fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (716); (S)-4-(5-(4-amino-5-(trifluorometil) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (717); (R)-4-(5-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(metilsulfonil)fenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (718); (R)-4-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (719); (S)-4-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (720); (R)-4-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)- 2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (721); (s)-4-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (722); 4-amino-7-(4-ciano-3-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino-5,5,6,6-d4)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (723); (R)-4-amino-7-(4-(metilsulfonil)-3-(2,2,5-trimetil-3-oxomorfolino)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (724); 4-amino-7-(3-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino)-4-metoxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (725); (R)-4-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (726); (S)-4-(5-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (727); (R)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(4-(2-hidroxipropanoil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (737); 1-(3-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)piperazin-2-ona (744); 1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-4- (2-(metilsuífonil)acetil)piperazin-2-ona (752); (S)-4-(4-amino-5-doropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(3,3,6-trimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxopiperazin-1-il)benzonitrilo (763); (S)-1-(5-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)piperazin-2-ona (769); (S)-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3,6-trimetil-4-(2-(metilsulfonil)acetil)piperazin-2-ona (770); 2-(4-acetil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (777); 7-(3-(4-acetil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-4-cianofenil)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (778); 2-(4-acetil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (779); 2-(4-acetil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (780); 2-(4-acetil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (781); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzoato de metilo (786); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N, N-dimetil benzamida (797); (R)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(1-hidroxietil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (812); (s)-4-acetil-1-(5-(4-amino-5-(trifluorometil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(1-hidroxietil)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (813); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(2-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (820); (R)-4-(4-amino-5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2,6-trimetil-3-oxomorfolino)benzonitrilo (821); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (822); 2-(4-acetil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (823); (R)-4-(5-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,5-trimetilmorfolin-3-ona (824); (s)-4-(5-(4-amino-5- cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-2,2,6-trimetilmorfolin-3-ona (825); 4-(3-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)morfolin-3-ona (826); 4-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino)benzonitrilo (827); 4-(3-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-2.2- dimetilmorfolin-3-ona (830); 4-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino-5,5,6,6-d4)benzonitrilo (831); 4-(5-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenil)-2.2- dimetilmorfolin-3-ona (832); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-doro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona-5,5,6,6-d4 (833); 4-acetil-1-(5-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona (834); 4-acetil-1-(3-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil)-3.3- dimetilpiperazin-2-ona-5,5,6,6-d4 (835); 2-(4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (836); 2-(4-acetil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-4-(4-amino-5-cloro-6-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)benzonitrilo (837); y una sal de los mismos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en terapia.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en terapia en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria crónica.

10. Un compuesto para uso según la reivindicación 9, en donde dichas enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria crónica es lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia grave, rinitis alérgica o esclerosis múltiple.