ES2711254T3

ES2711254T3 - Compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazol[1,5-a]pirazina

Info

Publication number: ES2711254T3
Application number: ES11702201T
Authority: ES
Inventors: De Adrianus Petrus Antonius Man; Johannes Bernardus Maria Rewinkel; Christiaan Gerardus Johannes Maria Jans; Hans Cornelis Andreas Raaijmakers; Jacobus Cornelis Henricus Maria Wijkmans
Original assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Current assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Priority date: 2010-02-08
Filing date: 2011-02-03
Publication date: 2019-04-30
Anticipated expiration: 2031-02-03
Also published as: DK2534151T3; TR201901937T4

Abstract

Un compuesto de 8-metil-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirazina de acuerdo con la formula I**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde R1 son uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrogeno, hidroxi, alcoxi (C1-6), alquilo (C1- 6), halogeno o ciano; R2 es H o alquilo (C1-6); R3 es (R31)(R32)CH-O; o R3 es cicloalcoxi (C3-7) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor o hidroxi; o R3 es heteroarilo, el cual esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos entre R34, R35, R36, halogeno, hidroxi o ciano; R31 es H o alquilo (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor, hidroxi o alcoxi (C1-6); R32 es alquilo (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; R34 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; R35 es alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; R4 es**Fórmula** o R4 es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R8, fluor, hidroxi; en donde m es 1, 2 o 3; n es 1, 2 o 3; r es 1 o 2; Y es CR5 o N; X es O, CHR6, C(R66)(R67), NR7, C=O; Z es O o Z forma con R9 un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con R91; R5 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; R6 es R61, R62, R63, R65, H, hidroxi, fluor; R7 es R71, R72, R73, R74, H; R8 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos entre alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, (di)[alquil (C1-4)]amino, [alquil (C1-4)]amino, halogeno; R9 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; R61 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1- 6)]aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1- 4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1- 4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4); todos los grupos alquilo de R61 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor; R62 es alcoxi (C1-6), hidroxialcoxi (C1-6), alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4), R621-alcoxi (2-4C), alquilcarboniloxi (C1-4), alquilaminocarboniloxi (C1-4), cicloalquilaminocarboniloxi (C3-6), todos los grupos alquilo de R62 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas F; R63 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [hidroxialquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino, alcoxicarbonilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C1-6), [alquilcarbonil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, todos los grupos alquilo de R63 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor; R65 es heterociclilo unido a N que esta opcionalmente sustituido con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651; R66 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1- 6)]aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1- 4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1- 4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), todos los grupos alquilo de R66 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor; R67 es hidroxi, alcoxi (C1-4) o fluor; R71 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; R72 es alquilo (C1-4), que esta sustituido con un grupo seleccionado entre R721, R722, R724 y R725; R73 es R732carbonilo, R733carbonilo o R735carbonilo; R74 es heterociclilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor o R741; R91 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; R621 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, cualquiera de los grupos alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; o R621 es heterociclilo unido a N, opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; R651 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-4), todos los grupos alquilo de R651 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor, hidroxilo; R721 es alcoxi (C1-6), cicloalcoxi (C3-6), alcoxi (C1-6)-cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4), aminoalcoxi (C2-4), [alquil (C1-6)]aminoalcoxi (C2-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalcoxi (C2-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), (ciclil-N)-alcoxi (2-4C), [alquilcarbonil (C1-6)]aminoalcoxi (C1- 6), [alquil (C1-6)][alquilcarbonil (C1-6)]aminoalcoxi (C1-6), [cicloalquilcarbonil (C3-6)]aminoalcoxi (C1-6), [alquil (C1-6)][cicloalquilcarbonil (C3-6)]aminoalcoxi (C1-6), aminocarbonilalcoxi (C1-6), [alquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6), (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6), [hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6), (ciclil- N)carbonilalcoxi (C1-6), todos los grupos alquilo de R721 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor o hidroxilo; R722 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [hidroxialquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino, [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, ciclil-N, todos los grupos alquilo de R722 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor; R724 es alcoxicarbonilamino (C1-6), [alcoxicarbonil (C1-6)alquil (C1-6)]amino, alquilaminocarbonilamino (C1-6), (ciclil-N)carbonilamino; R725 es aminocarbonilo, [alquil (C1-6)]aminocarbonilo, (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilo, [hidroxialquil (C2- 6)]aminocarbonilo, (alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, (ciclil-N)carbonilo, aminoalcoxicarbonilo (C2-4), [alquil (C1-6)]aminoalcoxicarbonilo (C2-4), todos los grupos alquilo de R725 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor; R732 es alquilo (C1-4), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1- 4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxi (C1- 6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)](alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), (ciclil-N)alquilo (C1-4), [alquilcarbonilamino (C1-6)alquilo (C1-4), [alquil (C1-6)](alquilcarbonil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-6)alquilo (C1-4), cicloalcoxi (C3-6)alquilo (C1-4), aminocarbonilalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), (hidroxialquil (C1- 6))aminocarbonilalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), todos los grupos alquilo de R732 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor; R733 es alcoxi (C1-6); R735 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, ciclil-N, todos los grupos alquilo de R735 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor; R741 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), alquilcarbonilo (C1-4) todos los grupos alquilo de R741 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor o hidroxilo.

Description

DESCRIPCION

Compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazol[1,5-a]pirazina

La presente invencion se refiere a compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazol[1,5-a]pirazina y a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos y al uso de dichos derivados para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos cronicos de linfocitos T, asi como de trastornos inflamatorios agudos en los que los linfocitos T desempenan un papel prominente.

Las tirosina cinasas no receptoras son enzimas intracelulares que, en presencia de ATP, fosforilan a las proteinas en los restos de tirosina. Estas enzimas son reguladores clave de la transduccion de senales celulares, que dan lugar a la activacion, proliferation y diferenciacion de las celulas. La familia Src de tirosina cinasas no receptoras comprende ocho miembros: Src, Yes, Fyn, Lck, Lyn, Hck, Blk y Fgr, de los cuales las primeras tres cinasas se expresan de manera ubicua y las cinco ultimas cinasas se encuentran principalmente en el sistema hematopoyetico (Benatie et al. Current medical chemistry, 2008, 15, 1154-1165; Bogon et al. Oncogene 2004. 23, 7918-7927; Parsons et al. Oncogene, 2004.

23, 7906-7909). Los miembros de la familia Src presentan una organization de dominios conservada, que contiene un dominio N-terminal miristoilado, una region unica, un dominio de homologia 2 con Src (SH2), un dominio SH3, un dominio de tirosina cinasa y un dominio regulador negativo C-terminal.

Los miembros de la familia Src expresados en el sistema hematopoyetico desempenan un papel importante en la regulation de celulas del sistema inmunitario y se ha relacionado una actividad potenciada de estas cinasas con varios trastornos proliferativos malignos y no malignos. Una cinasa de la familia Src de interes es la cinasa especifica de linfocitos (Lck) p56, que se expresa principalmente en linfocitos T y linfocitos T NK. Lck, una tirosina cinasa proxima, es crucial para el inicio de la transduccion de senales a traves del receptor de linfocitos T (TCR), que activa a los linfocitos T. Tras el reconocimiento del antigeno, a traves de la interaction MHC-TCR/peptido, Lck se recluta al complejo de TCR a traves del correceptor de CD4/8, donde fosforila restos de tirosina especificos en los motivos de activacion basados en inmunotirosina (ITAM) ubicados dentro de la cadena de TCR Z. Este evento de fosforilacion es crucial para el reclutamiento de la cinasa ZAP70 de la familia Syk mediante la interaccion con SH2. La fosforilacion secuencial de ZAP70 mediante Lck activa la transduccion de senales aguas abajo, dando lugar a la activacion y el reclutamiento de otros miembros y enzimas de la familia de cinasa, dando como resultado la liberation de Ca2+ hacia la activacion completa del linfocito T (Palacios et al. Oncogene, 2004; 23, 7990-8000; Iwashima et al. 1994; 263, 1136 1139; Weiss A et al. 1994; 76, 263-274). La inhibition de Lck cinasa detendra la activacion mediada por TCR de ZAP70 y la movilizacion aguas abajo de la liberacion de Ca2+, inhibiendo de este modo la activacion dependiente de antigeno de los linfocitos T.

Los inhibidores de Lck cinasa son utiles para el tratamiento de los trastornos cronicos de linfocitos T, como la esclerosis multiple y la artritis reumatoide, asi como trastornos inflamatorios agudos en los que los linfocitos T desempenan un papel prominente, incluyendo rechazo de trasplantes, dermatitis atopica e hipersensibilidad de tipo retrasado (DTH). Existe claramente una necesidad de inhibidores de bajo peso molecular de Lck para el tratamiento de los trastornos cronicos de linfocitos T.

En el documento WO2001019829 el uso de derivados de pirazolopirimidina se dirige a un metodo para la inhibicion de, entre otros, Lck. Los derivados de pirazolopirimidina de dicha solicitud de patente que se incluye por referencia permiten muchos sustituyentes diferentes, como se puede deducir a partir de las definiciones para los sustituyentes G, R2 y R3 en dichos derivados de pirazolopirimidina que se listan en el documento WO2001019829. El documento US 7.459.554 describe imidazopirazinas inhibidoras de tirosina cinasa, incluyendo Lck. Tambien en esta serie de compuestos, se permite una gran variedad de sustituyentes, como se deduce de las definiciones para R1 y Q1 y sus sustituyentes, como se indican en las columnas 10 a 15 del documento US 7.459.554. Los compuestos de acuerdo con los documentos WO2001019829 o US 7.459.554 tienen un sustituyente 8-amino opcionalmente sustituido (NHR3 o NH2, respectivamente) (numeration de acuerdo con la formula I). Ademas, se permite una gran flexibilidad en el tipo y tamano de los sustituyentes.

Los documentos WO-A-2005037836 (OSI Pharmaceuticals, Inc.) y (WO-A-0119828 BASF Aktiengesellschaft) divulgan moleculas que difieren de los presentes compuestos por tener al menos un grupo amino en lugar de un grupo metilo en la position 8 del nucleo de imidazopirazina. Estos ultimos se divulgan como inhibidores de tirosina cinasa. Se menciona Lck, pero un ensayo biologico posibilito unicamente la inhibicion de IGF-1R. El ultimo divulga un ensayo para el efecto inhibidor para una serie de tirosina cinasas, incluyendo Lck.

Las estructuras cristalinas de tres miembros de la familia Src: Src, Hck y Lck han posibilitado una vision detallada de como se regula la familia de cinasas Src y del modo en que los inhibidores de molecula pequena pueden inactivar estas enzimas [Williams et al, JBC, 284, 284-291 (2009)].

Los estudios de union de Lck y ligandos como 4-amino-1-ciclohexil-3-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidinas revelan el grupo 4-amino (la posicion 4 en este compuesto es comparable a la posicion 8 en la formula I) formando un contacto de donante de enlace FI a la cadena principal C=O de Glu317 mientras que el nitrogeno de la pirimidina N5 entra en contacto con el NH de la cadena principal de Met319 [Barbani et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 14, 20042613; Abbott et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 1167-1171 (2007)]. Todos estos estudios revelan la presencia de dicho enlace de FI al C=O de la cadena principal de Glu317. Se ha observado un modo de union similar para analogos del ATP e imidazo[1,5a]pirazinas (Strucuture 7(6) p651 (1999)) (EMBOj 27(14) 1985-1994 (2008)).

Los estudios de union de Lck y ligandos, como 4-amino-1-ciclohexil-3-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidinas revelan ademas que el grupo 3-fenilo y sus sustituyentes (correspondientes a R3 en la formula 1) se extienden al bolsillo hidrofobo de Lck y que el grupo 1-ciclohexilo y sus sustituyentes (correspondientes a R4 en la formula 1) se extiende a la region expuesta a disolvente del bolsillo de union de Lck [Barbani et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 14, 20042613; Abbott et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 1167-1171 (2007)].

Los presentes inventores han descubierto una serie de compuestos que carecen de la capacidad de donante de enlace de H para producir un contacto de enlace de FI con el C=O de la cadena principal de Glu 317 y son inhibidores sorprendentemente eficaces de Lck.

La presente invencion proporciona derivados de 8-metil-1-fenil-imidazol[1,5-a]pirazina.

Mas especificamente, la presente invencion proporciona derivados de 8-metil-1-fenil-imidazol[1,5-a]pirazina de acuerdo con la formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En esta formula los sustituyentes se definen de la siguiente manera

R1 es uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrogeno, hidroxi, alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6), halogeno o ciano;

R2 es H o alquilo (C1-6);

R3 y R4 son como se definen a continuacion.

Los compuestos de la presente invencion muestran actividad inhibidora contra Lck y pueden usarse para el tratamiento de enfermedades mediadas por Lck o afecciones mediadas por Lck, como el tratamiento de trastornos cronicos por linfocitos T y trastornos inflamatorios agudos en los que los linfocitos T desempenan un papel prominente. Estas enfermedades o afecciones incluyen alergias, leucemia, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, ateroesclerosis, reestenosis, asma alergica, esclerosis multiple, diabetes de tipo 1, dermatitis atopica, hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), rechazo agudo de trasplantes de organos asi como enfermedad de injerto contra hospedador (GvHD). Los inhibidores de Lck pueden usarse para el tratamiento de las indicaciones mencionadas anteriormente en el presente documento.

El termino heterociclilo significa un sustituyente heterociclico que consta de uno o mas C y al menos un atomo seleccionado entre N, O o S, con una estructura de anillo de 3, 4, 5, 6, 7 atomos. Se excluyen las combinaciones con O y S en un anillo. Los heteroatomos preferidos son N u O. El heteroatomo mas preferido es N. El numero preferido de heteroatomos es de 1 o 2. El numero de atomos preferido en la estructura de anillo es de 5 o 6. Un heterociclilo esta saturado, parcialmente insaturado, insaturado o es aromatico. preferentemente el heterociclilo esta saturado. Los ejemplos de un grupo de heterociclilos incluyen, pero sin limitation, aziridina, azirina, dioxirano, azetidina, oxetano, tietano, dioxetano, ditietano, ditiete, tetrahidropirrol, azolidina, pirrolidina, dihidropirrol, pirrolina, pirrol tetrahidrofurano, dihidrofurano, pirazina, tetrahidrotiofeno, dihidrotiofeno, arsol, azoles, tiazoles, isotiazoles, ditiolanos, imidazolidina, pirazol, imidazol, oxazolidina, oxazol, isoxazol, tiazolidina, tiazol, isotiazol, dioxolano, ditiazoles, triazol, tetrazol, piperidina, piridina, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiina, piperazina, diazinas, oxazina, tiazina, ditiano, dioxano, dioxina, triazina, trioxano, tetrazina, azepina, tiepina, diazepina y morfolina. Los grupos heterociclilo preferidos son imidazol, triazol, pirazina, pirrolidina, piperazina, morfolina, azetidina, pirano y piperidina. El heterociclilo puede estar unido a traves de uno de los atomos de C o a traves de uno de los heteroatomos. Heterociclilo unido a N significa que el heterociclilo contiene al menos un N en la estructura de anillo y esta unido a traves de uno de esos atomos de N.

Los terminos, como se usan en el presente documento, se refieren a lo siguiente:

Alquilo (C1-2) es un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 atomos de carbono, siendo metilo o etilo.

Alquilo (C1-3) es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo o isopropilo.

Alquilo (C1-4) es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Se prefieren los grupos alquilo (C1-3).

Alquilo (C1-5) es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo. Se prefieren los grupos alquilo (C1-4)

Alquilo (C1-6) es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren los grupos alquilo (C1-5), siendo los alquilo (C1-4) los mas preferidos.

Alquilo (C2-3) es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 3 atomos de carbono, por ejemplo etilo, propilo, isopropilo.

Alquilo (C2-4) es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, por ejemplo etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo.

Alquilo (C2-5) es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 5 atomos de carbono, por ejemplo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo y n-pentilo. Se prefieren los alquilo (C2-4).

Alquilo (C2-6) es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, por ejemplo etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren los grupos alquilo (C2-5), siendo los alquilo (C2-4) los mas preferidos.

Alcoxi (C1-2) es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 2 atomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alcoxi (C1-3) es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi (C1-2).

Alcoxi (C1-4) es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi (C1-3), siendo los grupos alcoxi (C1-2) los mas preferidos.

Alcoxi (C1-5) es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi (C1-4), siendo los grupos alcoxi (C1-3) los mas preferidos.

Alcoxi (C1-6) es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi (C1-5), siendo los grupos alcoxi (C1-4) los mas preferidos.

Alcoxi (C2-4) es un grupo alcoxi que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, siendo el resto alquilo etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

Alcoxi (C1-6) es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi (C1-4).

Cicloalquilo (C3-6) es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, etilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Cicloalquilo (C3-7) es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, etilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren los grupos cicloalquilo (C3-6).

Cicloalcoxi (C3-6) es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, con el mismo significado que se ha definido anteriormente, unido mediante un atomo de carbono en el anillo a un atomo de oxigeno exociclico. Cicloalcoxi (C3-7) es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, con el mismo significado que se ha definido anteriormente, unido mediante un atomo de carbono en el anillo a un atomo de ox^geno exodclico. Alcoxi (C1-6)alquilo (C1-4) es un grupo alcoxialquilo, cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, que esta unido a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alcoxi (C1-6)alquilo (C2-6) es un grupo alcoxialquilo, cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, que esta unido a un grupo alquilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alcoxi (C1-6)-cicloalquilo (C3-6) es un grupo alcoxicicloalquilo, cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, que esta unido a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alquilcarbonilo (C1-4) es un grupo alquilcarbonilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alcoxicarbonilo (C1-2) es un grupo alcoxicarbonilo, cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 2 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alcoxicarbonilo (C1-4) es un grupo alcoxicarbonilo, cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxicarbonilo (C1-2).

Alcoxicarbonilo (C1-6) es un grupo alcoxicarbonilo, cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxicarbonilo (C1-4). Los mas preferidos son los grupos alcoxicarbonilo (C1-2).

Alcoxicarbonilo (C2-4) es un grupo alcoxicarbonilo, cuyo grupo alcoxi contiene de 2 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Aminoalquilo (C1-4) es un grupo aminoalquilo, cuyo grupo amino esta unido a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Aminoalcoxi (C2-4) es un grupo aminoalcoxi, cuyo grupo amino esta unido a un grupo alcoxi que contiene de 2 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Aminoalcoxicarbonilo (C2-4) es un grupo aminoalcoxicarbonilo, cuyo grupo amino esta unido a un grupo alcoxicarbonilo (C2-4) con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Aminocarbonilalquilo (C1-4) es un grupo aminocarbonilalquilo, cuyo aminocarbonilo esta unido a un grupo alquilo de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Aminocarbonilalcoxi (C1-6) es un grupo aminocarbonilalcoxi, cuyo aminocarbonilo esta unido a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alquilcarboniloxi (C1-4) es un grupo alquilcarboniloxi, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4) es un grupo alcoxialcoxi, cuyo resto alcoxi (C1-3) contiene de 1 a 3 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, que esta unido a un grupo alcoxi que tiene de 2 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-4)]amino es un grupo alquilamino, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)]amino es un grupo alquilamino, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alquilaminocarboniloxi (C1-4) es un grupo alquilaminocarboniloxi, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente que esta unido a un grupo aminocarboniloxi.

[Alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4) es un grupo [alcoxialquil]aminocarbonilalquilo, cuyo grupo amino esta sustituido con un grupo alcoxi (C1-6)alquilo (C2-6) como se ha definido anteriormente. El grupo aminocarbonilo esta unido a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono, con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alcoxicarbonilamino (C1-6) es un grupo alcoxicarbonilamino, cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alquilaminocarbonilamino (C1-6) es un grupo alquilaminocarbonilamino, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alquilcarbonilamino (C1-6) es un grupo alquilcarbonilamino, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Cicloalcoxi (C3-6)alquilo (C1-4) es un grupo cicloalcoxialquilo, cuyo grupo cicloalcoxi contiene de 3 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, que esta unido a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3) es un grupo cicloalquilalquilo, cuyo grupo cicloalquilo contiene de 3 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, que esta unido a un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Cicloalquilaminocarboniloxi (C3-6) es un grupo cicloalquilaminocarboniloxi, cuyo grupo cicloalquilo contiene de 3 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, que esta unido a un grupo aminocarboniloxi.

Ciclil-N es heterociclilo unido a N con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

(Ciclil-N)alquilo (C1-4) es un grupo heterociclilalquilo, cuyo grupo heterociclilo contiene al menos un N en la estructura de anillo y esta unido mediante uno de estos atomos de N al grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

(Ciclil-N)-alcoxi (C2-4) es un grupo alcoxi que contiene de 2 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, sustituido con un grupo ciclil-N con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

(Ciclil-N)carbonilo es un grupo ciclil-N unido a un grupo carbonilo, dicho ciclil-N tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

(Ciclil-N)carbonilalcoxi (C1-6) es un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente, sustituido con un grupo (ciclil-N)carbonilo como se ha definido anteriormente.

(Ciclil-N)carbonilamino es un grupo carbonilamino, cuyo carbonilo esta sustituido con un grupo ciclil-N como se ha definido anteriormente.

Alquilamino (C1-4) es un grupo amino, monosustituido con un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono y que tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

(Di)[alquil (C1-4)]amino es un grupo amino, disustituido con uno o varios grupos alquilo, cada uno de los cuales contiene independientemente de 1 a 4 atomos de carbono y que tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Alquilamino (C1-6) es un grupo amino, monosustituido con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

(Di)[alquil (C1-6)]amino es un grupo amino, disustituido con uno o varios grupos alquilo, cada uno de los cuales independientemente contiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

(Di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo (di)[alquil (C1-6)]amino, como se ha definido anteriormente y que esta conectado a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente. (Di)[alquil (C1-6)]aminoalcoxi (C2-4) es un grupo (di)alquilaminoalcoxi, cuyo grupo (di)alquilamino es como se ha definido anteriormente y esta conectado con un grupo alcoxi que tiene de 2 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

(Di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilo es un grupo (di)alquilaminocarbonilo, cuyo grupo (di)alquilamino es como se ha definido anteriormente.

(Di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4) es un grupo (di)alquilaminocarbonilo, cuyo grupo (di)alquilamino es como se ha definido anteriormente y esta conectado mediante el grupo amino a un grupo carbonilo que esta conectado a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

(di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6) es un grupo (di)alquilaminocarbonilalcoxi, cuyo grupo (di)alquilamino es como se ha definido anteriormente y esta conectado por el grupo amino a un grupo carbonilo que esta conectado a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino es un grupo alcoxialquilamino, cuyo grupo amino esta sustituido con un grupo alcoxialquilo y cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 6 atomos de carbono que tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente y cuyo grupo alquilo contiene de 2 a 6 atomos de carbono que tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo es un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, cuyo grupo alcoxialquilamino es como se ha definido anteriormente.

[Alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo alcoxialquilaminoalquilo, cuyo grupo alcoxialquilamino es como se ha definido anteriormente, esta conectado por un grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono que tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4) es un grupo alcoxialquilaminoalcoxi, cuyo grupo alcoxialquilamino es como se ha definido anteriormente, esta conectado por el grupo amino a un grupo alcoxi que contiene de 2 a 4 atomos de carbono que tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alcoxicarbonil (C1-6)alquil (C1-6)]amino es un grupo amino sustituido con un grupo alcoxicarbonil (C1-6)alquilo (C1-6), cuyo grupo alcoxicarbonilo (C1-6) es como se ha definido anteriormente, esta unido a un grupo alquilo (C1-6) como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino es un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente y con un grupo alcoxialquilo cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, que esta unido a un grupo alquilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo es un grupo [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, como se ha definido anteriormente conectado mediante el grupo amino a un grupo carbonilo.

[Alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4) es un grupo [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alcoxi que contiene de 2 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][alquilcarbonil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente y con un grupo alquilcarbonilo cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente y con un grupo alquilcarbonilo cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente; conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo amino sustituido con un grupo alquilcarbonilo cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo amino sustituido con un grupo alcoxicarbonilo cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, que es como se ha definido anteriormente y con un grupo alcoxicarbonilo cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][alquilcarbonil (C1-6)]aminoalcoxi (C1-6) es un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, que es como se ha definido anteriormente y con un grupo alquilcarbonilo cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][cicloalquilcarbonil (C3-6)]aminoalcoxi (C1-6) es un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente y con un grupo cicloalquilcarbonilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente,

conectado mediante el grupo amino a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4) es un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente y con un grupo hidroxialquilo cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo carbonilo que esta conectado a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino es un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, que es como se ha definido anteriormente y con un grupo hidroxialquilo cuyo grupo alquilo contiene de 2 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo es un grupo [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino como se ha definido anteriormente conectado mediante el grupo amino a un grupo carbonilo.

[Alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4) es un grupo [alquil (C1 -6)][hidroxialquil (C2-6)]amino como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alcoxi cuyo resto alquilo tiene de 2 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo alquilaminoalquilo, cuyo grupo alquilo del grupo alquilamino contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)]aminoalcoxi (C2-4) es un grupo alquilaminoalcoxi, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alcoxi que contiene de 2 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)]aminoalcoxicarbonilo (C2-4) es un grupo [alquil (C1-6)]aminoalcoxi (C2-4) como se ha definido anteriormente, conectado mediante el oxigeno del grupo alcoxi a un grupo carbonilo.

[Alquil (C1-6)]aminocarbonilo es un grupo alquilaminocarbonilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo carbonilo.

[Alquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4) es un grupo [alquil (C1-6)]aminocarbonilo como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo carbonilo a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6) es un grupo [alquil (C1-6)]aminocarbonilo como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo carbonilo a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquilcarbonil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino es un grupo amino sustituido con un grupo alquilcarbonilo cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono, que es como se ha definido anteriormente y con un grupo alcoxialquilo cuyo grupo alcoxi contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente, cuyo grupo alquilo contiene de 2 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

[Alquilcarbonil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo amino sustituido con un grupo alquilcarbonilo cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Alquilcarbonil (C1-6)]aminoalcoxi (C1-6) es un grupo amino sustituido con un grupo alquilcarbonilo cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Cicloalquilcarbonil (C3-6)]aminoalcoxi (C1-6) es un grupo amino sustituido con un grupo cicloalquilcarbonilo cuyo grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4) es un grupo amino sustituido con un grupo hidroxialquilo cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo carbonilo que esta conectado a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6) es un grupo amino sustituido con un grupo hidroxialquilo cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo carbonilo que esta conectado a un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Hidroxialquil (C2-6)]amino es un grupo amino sustituido con un grupo hidroxialquilo cuyo grupo alquilo tiene de 2 a 6 atomos de carbono que es como se ha definido anteriormente.

[Hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo hidroxialquilaminoalquilo cuyo grupo [hidroxialquil (C2-6)]amino es como se ha definido anteriormente, esta conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

[Hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo es un grupo hidroxialquilaminocarbonilo cuyo grupo [hidroxialquil (C2-6)]amino es como se ha definido anteriormente, esta conectado mediante el grupo amino a un grupo carbonilo.

[Hidroxialquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4) es un grupo hidroxialquilaminoalcoxi, cuyo [hidroxialquil (C2-6)]amino es como se ha definido anteriormente, esta conectado mediante el grupo amino a un grupo alcoxi que contiene de 2 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

Heterociclilo de 5 o 6 miembros es un heterociclilo como se ha definido anteriormente con una estructura de anillo de 5 o 6 atomos.

(Di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4) es un grupo dialquilamino, cuyos grupos alquilo contiene cada uno de 1 a 6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente, conectado mediante el grupo amino a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.

halogeno es fluor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere el fluor.

El termino ’’heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a restos aromaticos, heterodclicos y poliheterodclicos que tienen de 5 a 14 atomos en el anillo de los cuales de 1 a 5 heteroatomos. Los grupos heteroarilo estan opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de anillos heteroarilo habituales incluyen grupos de anillo monodclico de 5 miembros tales como tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo y similares; grupos monodclicos de 6 miembros tales como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares; y grupos de anillos heterodclicos polidclicos tales como benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotiazol, benzoimidazol, tetrahidroquinolina cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, betacarbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares. Los anillos heteroarilo preferidos incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinoiinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo o benzoisoxazolilo.

Los grupos heteroarilo incluyen ademas un grupo en el que un anillo heteroaromatico esta condensado a uno o mas anillos heteroaromaticos o hetero no aromaticos en donde el radical o punto de union esta en el anillo heteroaromatico. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, indol y pirido[3,4-d]pirimidinilo, imidazo[1,2-a] pirimidilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2-c]pirimidilo, pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazinilo, pirazolo[1,5-c]pirimidilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,5-a]pirimidilo, pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazina, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, imidazotriazinilo, tieno[2,3-b]pirrol, pirrolo[2,3-d]pirimidilo, triazolopirimidilo, piridopiranilo. Se prefieren sistemas de anillos heteroaromaticos bidclicos con de 6 a 9 atomos de C y de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, S u O, en los cuales un anillo heteroaromatico esta condensado con uno o mas anillos aromaticos o no aromaticos en los que el radical o punto de union esta en el anillo heteroaromatico. Son mas preferidos los sistemas de anillos heteroaromaticos bidclicos con de 6 a 8 atomos de C y 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente entre N o S. Los mas preferidos son los sistemas de anillos indol y tieno[2,3-b] pirrol. El termino "heteroarilo" tambien se refiere a anillos que estan opcionalmente sustituidos. El termino "heteroarilo" puede usarse de manera intercambiable con la expresion "anillo heteroarilo" o el termino "heteroaromatico".

Hidroxialquilo (C1-4) es un grupo hidroxialquilo, cuyo grupo alquilo tiene de 1 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

Hidroxialcoxi (C1-6) es un grupo hidroxialcoxi, cuyo grupo alcoxi tiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha definido anteriormente.

R621-alcoxi (C2-4) es un grupo alcoxi que contiene de 2 a 4 atomos de carbono como se ha definido anteriormente, sustituido con un grupo R621 como se ha definido.

R732carbonilo es R732 conectado mediante un grupo carbonilo en el que R732 es como se ha definido.

R733carbonilo es R733 conectado mediante un grupo carbonilo en el que R733 es como se ha definido.

R735carbonilo es R735 conectado mediante un grupo carbonilo en el que R735 es como se ha definido.

En las definiciones anteriores con grupos multifuncionales, el punto de union esta en el ultimo grupo.

Cuando, en la definicion de un sustituyente, se indica que “todos los grupos alquilo" de dicho sustituyente estan opcionalmente sustituidos, esto tambien incluye el resto alquilo de un grupo alcoxi.

El termino “sustituido” significa que uno o mas hidrogenos en el atomo designado esta o estan sustituidos con una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se exceda la Valencia normal del atomo designado en las circunstancias existentes y de que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables. "Compuesto estable" o “estructura estable" se define como un compuesto o estructura que es suficientemente robusta para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza util a partir de una mezcla de reaccion, y a la formulacion en un agente terapeutico eficaz.

La expresion "opcionalmente sustituido” significa sustitucion opcional con los grupos, radicales o restos especificados.

La expresion sal farmaceuticamente aceptable es bien conocida en la tecnica. Pueden obtenerse durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos de la presente invencion o por separado haciendo reaccionar la funcion de base libre con un acido mineral adecuado tal como acido clorhidrico, acido fosforico o acido sulfurico, o con un acido organico tal como, por ejemplo, acido ascorbico, acido dtrico, acido tartarico, acido lactico, acido maleico, acido malonico, acido fumarico, acido glicolico, acido sucdnico, acido propionico, acido acetico, acido metanosulfonico y similares. La funcion acida puede hacerse reaccionar con una base organica o mineral, como sodio, hidroxido, hidroxido potasico o hidroxido de litio.

Las expresiones "enfermedad mediada por Lck" o "afeccion mediada por Lck", como se usan en el presente documento, significan cualquier patologia u otra afeccion perjudicial en la que se sabe que Lck desempena un papel. Las expresiones "enfermedad mediada por Lck" o "afeccion mediada por Lck" tambien significan aquellas enfermedades o afecciones que se alivian mediante tratamiento con un inhibidor de Lck. Las enfermedades o afecciones mediadas por Lck incluyen, pero sin limitacion, el tratamiento de trastornos cronicos por linfocitos T y trastornos inflamatorios agudos en los que los linfocitos T desempenan un papel prominente. Estas enfermedades o afecciones incluyen alergias, leucemia, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, ateroesclerosis, reestenosis, asma alergica, esclerosis multiple, diabetes de tipo 1, esclerosis multiple, artritis reumatoide, dermatitis atopica, hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), rechazo agudo de trasplantes de organos asi como enfermedad de injerto contra hospedador (GvHD). Los inhibidores de Lck pueden usarse para el tratamiento de las indicaciones mencionadas anteriormente en el presente documento.

En la formula 1

R3 es (R31)(R32)CH-0; o

R3 es cicloalcoxi (C3-7)que esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor o hidroxilo; o

R3 es heteroarilo, el cual esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos entre R34, R35, R36, halogeno, hidroxilo o ciano;

R31 es H o alquilo (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor, hidroxilo o alcoxi (C1-6);

R32 es alquilo (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R34 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R35 es alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxilo o halogeno, siendo fluor el sustituyente preferido;

R4 es

o

o

R4 es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido de forma independiente por uno o mas sustituyentes entre R8, fluor, hidroxilo;

en donde

m es 1, 2 o 3;

n es 1, 2 o 3;

r es 1 o 2;

Y es CR5 o N;

X es O, CHR6, C(R66)(R67), NR7, C=O;

Z es O o

Z forma con R9 un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con R91;

R5 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R6 es R61, R62, R63, R65, H, hidroxi, fluor;

R7 es R71, R72, R73, R74, H;

R8 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos entre alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, (di)[alquil (C1-4)]amino, [alquil (C1-4)]amino, halogeno;

R9 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R61 es alquilo (Cl-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4). Todos los grupos alquilo en R6l estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor.

R62 es alcoxi (C1-6), hidroxialcoxi (C1-6), alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4), R621-alcoxi (2-4C), alquilcarboniloxi (C1-4), alquilaminocarboniloxi (C1-4), cicloalquilaminocarboniloxi (C3-6). Todos los grupos alquilo en R62 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor.

R63 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [hidroxialquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino, alcoxicarbonilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C1-6), [alquilcarbonil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino. Todos los grupos alquilo en R63 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor.

R65 es heterociclilo unido a N que esta opcionalmente sustituido con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651; R66 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquilcarbonil (Cl-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4). Todos los grupos alquilo en r 66 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor.

R67 es hidroxi, alcoxi (C1-4) o fluor;

R71 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3). Todos los grupos alquilo en R71 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor.

R72 es alquilo (C1-4), que esta sustituido con un grupo seleccionado entre R721, R722, R724 y R725;

R73 es R732carbonilo, R733carbonilo o R735carbonilo;

R74 es heterociclilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor o R741;

R91 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R621 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, cualquiera de los grupos alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor o;

R621 es heterociclilo unido a N, opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R651 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-4). Todos los grupos alquilo en R651 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor, hid roxilo.

R721 es alcoxi (C1-6), cicloalcoxi (C3-6), alcoxi (C1-6)-cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4), aminoalcoxi (C2-4), [alquil (C1-6)]aminoalcoxi (C2-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalcoxi (C2-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), [alquil (Cl-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), (ciclil-N)-alcoxi (2-4C), [alquilcarbonil (C1-6)]aminoalcoxi (C1-6), [alquil (C1-6)][alquilcarbonil (C1-6)]aminoalcoxi (C1-6), [cicloalquilcarbonil (C3-6)]aminoalcoxi (C1-6), [alquil (Cl-6)][cicloalquilcarbonil (C3-6)]aminoalcoxi (C1-6), aminocarbonilalcoxi (C1-6), [alquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (c i-6 ), (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6), [hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6), (ciclil-N)carbonilalcoxi (C1-6). Todos los grupos alquilo en R721 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor, hidroxilo.

R722 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [hidroxialquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino, [alcoxi (Cl-6)alquil (c2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (Cl-6)alquil (C2-6)]amino, ciclil-N. Todos los grupos alquilo en R722 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor. R724 es alcoxicarbonilamino (C1-6), [alcoxicarbonil (C1-6)alquil (C1-6)]amino, alquilaminocarbonilamino (C1-6), (ciclil-N)carbonilamino;

R725 es aminocarbonilo, [alquil (C1-6)]aminocarbonilo, (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilo, [hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)][alcoxi (Cl-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, (ciclil-N)carbonilo, aminoalcoxicarbonilo (C2-4), [alquil (C1-6)]aminoalcoxicarbonilo (C2-4). Todos los grupos alquilo en R725 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor.

R732 es alquilo (C1-4), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (Cl-4), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][alcoxi (Cl-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), (ciclil-N)alquilo (Cl-4), [alquilcarbonil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (Cl-6)][alquilcarbonil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (Cl-6)alquilo (C1-4), cicloalcoxi (C3-6)alquilo (C1-4), aminocarbonilalquilo (Cl-4), [alquil (Cl-6)]aminocarbonilalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [alcoxi (Cl-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilalquilo (Cl-4). Todos los grupos alquilo en R732 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor.

R733 es alcoxi (C1-6);

R735 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, ciclil-N. Todos los grupos alquilo en R735 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor.

R741 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), alquilcarbonilo (C1-4). Todos los grupos alquilo en R741 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor o hidroxilo.

En otro aspecto la invencion se refiere a un compuesto de formula I en donde R1 es uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrogeno, hidroxilo, alcoxi (C1-6) o halogeno.

En otro aspecto la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R1 es uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrogeno, hidroxilo, alcoxi (C1-3) o halogeno. Preferentemente, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R1 es uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrogeno, hidroxilo, metoxi o fluor.

En otro aspecto la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R2 es hidrogeno o alquilo (C1-3) preferentemente, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R2 es hidrogeno.

En otro aspecto mas la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R3 es (R31)(R32)CH-0; R31 es H o alquilo (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxi; R32 es alquilo (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor. Preferentemente, R31 y R32 son independientemente alquilo (C1-3) y R31 esta opcionalmente sustituido con hidroxilo.

En otro aspecto mas la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R3 es cicloalcoxi (C3-7) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en fluor e hidroxilo.

En otro aspecto mas la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R3 es heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre R34, R35, R36, halogeno o hidroxilo. Preferentemente R3 es indol, indazol, azaindol, tienopirrol o pirrolopiridina. R34 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor y R35 es alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor. Preferentemente R34 es alquilo (C1-3), prefiriendose que R34 sea metilo. Preferentemente R35 es alcoxi (C1-3), prefiriendose que R35 sea metoxi. R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor. Preferentemente R36 es alquilo (C1-3), el R36 mas preferido es metilo. Los sustituyentes de halogeno preferidos de R3 son fluor y cloro. Siendo los sustituyentes de fluor los mas preferidos.

En otro aspecto la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde

R3 es

en donde

A es O o NR36, preferentemente A es NR36 y en donde cada C esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre R34, R35 y fluor en donde

R34 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R35 es alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor.

R3 es

en donde

R34 es alquilo (C1-6);

R35 es alcoxi (C1-6);

R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6), preferentemente R36 es alquilo (C1-3), el R36 mas preferido es metilo.

R3 es

en donde

A es O o NR36, prefiriendose que A sea NR36 y en donde cada C esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre R34, R35 y fluor; R34 y R35 son sustituyentes preferidos en donde

R34 es alquilo (C1-3), preferentemente R34 es metilo;

R35 es alcoxi (C1-3), preferentemente R35 es metoxi;

R36 es alquilo (C1-6), preferentemente R36 es alquilo (C1-3), el R36 mas preferido es metilo.

En otro aspecto mas la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde

R3 es

en donde

R34 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor, preferentemente, R34 es alquilo (C1-3) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor, mas preferentemente R34 es alquilo (C1-3);

R35 es alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor. Preferentemente, R35 es alcoxi (C1-3)opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; mas preferentemente R35 es alcoxi (C1-3);

R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con hidroxilo o uno o mas fluor, preferentemente R36 es hidrogeno o alquilo (C1-3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o uno o mas fluor, mas preferentemente R36 es hidrogeno o alquilo (C1-3), siendo lo mas preferido que R36 sea metilo.

R3 =

en donde

A es O o NR36 y en donde cada C esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre R34 y R35; en donde R34 es alquilo (C1-3), preferentemente R34 es metilo; R35 es alcoxi (C1-3), preferentemente R35 es metoxi; R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6), preferentemente R36 es hidrogeno o alquilo (C1-3), mas preferentemente R36 es hidrogeno o metilo.

En otro aspecto mas la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R4 es

o

o

R4 es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido de forma independiente por uno o mas sustituyentes entre R8, fluor, hidroxi; en donde

m es 1, 2 o 3;

n es 1, 2 o 3;

r es 1 o 2;

Y es CR5 o N;

X es O, CHR6, C(R66)(R67), NR7, C=O;

Z es O o

R5 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R6 es R61, R62, R63, R65, H, hidroxi, fluor;

R7 es R71, R72, R73, R74, H;

R9 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R61 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4)alquilcarbonil [(C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), todos los grupos alquilo en R61 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R62 es alcoxi (C1-6), hidroxialcoxi (C1-6), alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4), R621-alcoxi (2-4C), alquilcarboniloxi (C1-4), alquilaminocarboniloxi (C1-4), cicloalquilaminocarboniloxi (C3-6), todos los grupos alquilo en R62 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas F;

R63 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [hidroxialquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino, alcoxicarbonilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C1-6), [alquilcarbonil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, todos los grupos alquilo en R63 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R65 es heterociclilo unido a N que esta opcionalmente sustituido con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651; R66 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1 6)]aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), todos los grupos alquilo en r 66 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R67 es hidroxi, alcoxi (C1-4) o fluor;

R71 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3) cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R72 es alquilo (C1-4), el cual esta sustituido con R725;

R73 es R732carbonilo, R733carbonilo o R735carbonilo;

R91 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R621 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, todos los grupos alquilo en R621 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluoro o;

R621 es heterociclilo unido a N, opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R651 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-4) todos los grupos alquilo en R651 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor, hidroxilo;

R725 es aminocarbonilo, [alquil (C1-6)]aminocarbonilo, (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilo, [hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, (ciclil-N)carbonilo, aminoalcoxicarbonilo (C2-4), [alquil (C1-6)]aminoalcoxicarbonilo (C2-4), todos los grupos alquilo en R725 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R732 es alquilo (C1-4), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (Cl-4), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][alcoxi (Cl-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), (ciclil-N)alquilo (Cl-4), [alquilcarbonil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (Cl-6)][alquilcarbonil (Cl-6)]aminoalquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (Cl-6)alquilo (C1-4), cicloalcoxi (C3-6)alquilo (C1-4), aminocarbonilalquilo (Cl-4), [alquil (Cl-6)]aminocarbonilalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [alcoxi (Cl-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), todos los grupos alquilo en R732 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R733 es alcoxi (C1-6);

R735 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, ciclil-N, todos los grupos alquilo en R735 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R741 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), alquilcarbonilo (C1-4) todos los grupos alquilo en R741 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor o hidroxilo.

en donde

m es 1,2 o 3, preferentemente, m es 1 o 2; r es 1 o 2; Z es O o Z forma con R9 un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con R91, preferentemente Z forma con R9 un anillo triazol opcionalmente sustituido con R91;

R9 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R91 es alquilo (C1-6), preferentemente alquilo (C1-3) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor.

R4 es

en donde

m es 1 o 2 y r es 1 o 2, preferentemente r es 1; Z es O y R9 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor, preferentemente R9 es alquilo (C1-3), prefiriendose que R9 sea metilo.

R4 es

en donde m es 1 o 2, r es 1, Z es O, R9 es H o alquilo (C1-3), prefiriendose que R9 sea metilo.

En otro aspecto mas la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R4 es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R8, fluor e hidroxilo en donde R8 es heteroarilo, opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, (di)[alquil (C1-4)]amino, [alquil (C1-4)]amino y halogeno.

En otro aspecto la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R4 es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido de forma independiente por uno o mas sustituyentes entre R8 o hidroxi. R8 es heteroarilo, preferentemente, R8 es imidazol.

R4 = es

en donde

m es 1, 2 o 3;

n es 1, 2 o 3;

Y es CR5 o N;

X es O, CHR6, C(R66)(R67), NR7, C=O;

R5 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R6 es R61, R62, R63, R65, H, hidroxi, fluor;

R7 es R71, R72, R73, R74, H;

R61 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4)alquilcarbonil [(C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), todos los grupos alquilo en R6l estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R62 es alcoxi (C1-6), hidroxialcoxi (C1-6), alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4), R621-alcoxi (2-4C), alquilcarboniloxi (C1-4), alquilaminocarboniloxi (C1-4), cicloalquilaminocarboniloxi (C3-6) todos los grupos alquilo en R62 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas F;

R63 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [hidroxialquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino, alcoxicarbonilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino (Cl-6), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C1-6), [alquilcarbonil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, todos los grupos alquilo en R63 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R65 es heterociclilo unido a N que esta opcionalmente sustituido con uno o mas oxo, o fluor o uno o mas R651;

R66 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), todos los grupos alquilo en r 66 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R67 es hidroxi, alcoxi (C1-4) o fluor;

R71 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3) todos los grupos alquilo en R71 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R72 es alquilo (C1-4), el cual esta sustituido con R725;

R73 es R732carbonilo, R733carbonilo o R735carbonilo;

R91 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R621 es heterociclilo unido a N, opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R651 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-4) todos los grupos alquilo en R651 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor o hidroxilo;

R725 es aminocarbonilo, [alquil (C1-6)]aminocarbonilo, (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilo, [hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)][alcoxi (Cl-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, (ciclil-N)carbonilo, aminoalcoxicarbonilo (C2-4), [alquil (C1-6)]aminoalcoxicarbonilo (C2-4), todos los grupos alquilo en R725 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R732 es alquilo (C1-4), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (Cl-4), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][alcoxi (Cl-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), (ciclil-N)alquilo (Cl-4), [alquilcarbonil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (Cl-6)][alquilcarbonil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (Cl-6)alquilo (C1-4), cicloalcoxi (C3-6)alquilo (C1-4), aminocarbonilalquilo (C1-4), [alquil (Cl-6)]aminocarbonilalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [alcoxi (Cl-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilalquilo (Cl-4), todos los grupos alquilo en R732 estan opcionalmente sustituidos ' con uno o mas fluor;

R733 es alcoxi (C1-6);

R735 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, ciclil-N, todos los grupos alquilo en R651 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

En otro aspecto mas, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I en donde

R4 es

en donde

m es 1 o 2;

n es 1 o 2;

Y es CR5;

X es O, CHR6, C(R66)(R67) o NR7;

R5 es H o alquilo (C1-6);

R6 es R61, R62, R63, R65, H o hidroxi;

R7 es R72, R73, R71, R74 o H;

R61 es aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4)[alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4) o [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4); preferentemente R61 es aminoalquilo (C1-3), [alquil (C1-3)]aminoalquilo (C1-3), (di)[alquil (C1-3)]aminoalquilo (C1-3), [alquilcarbonil (C1-3)]aminoalquilo (C1-3) o [alcoxicarbonil (C1-3)]aminoalquilo (C1-3);

R62 es alquilcarboniloxi (C1-4), cicloalquilaminocarboniloxi (C3-6);

R63 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, [alquilcarbonil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, todos los grupos alquilo en R63 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R65 es heterociclilo unido a N que esta opcionalmente sustituido con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651, preferentemente R65 es azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina que esta opcionalmente sustituida con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651; mas preferentemente R65 es piperazina que esta opcionalmente sustituida con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651.

R66 es [alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4);

R67 es hidroxilo;

R71 es alquilo (C1-6);

R72 es alquilo (C1-4), el cual esta sustituido con R725;

R73 es R732carbonilo, R733carbonilo o R735carbonilo;

R74 es heterociclilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor o R741

R651 es alquilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-4), preferentemente R651 es metilo de metilcarbonilo;

R725 es (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilo;

R732 es alquilo (C1-4), aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-6)alquilo (C1-4);

R733 es alcoxi (C1-6);

R735 es amino;

R741 es alquilcarbonilo (C1-4).

En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la formula 1 en donde

R4 es

m es 1 o 2, prefiriendose que m sea 2, n es 1 o 2; Y es CR5; X es CHR6 o NR7;

R5 es H o alquilo (C1-6), prefiriendose que R5 sea H;

R6 es R63 o R65;

R7 es R71, R72, R73 o R74, H; prefiriendose que R7 sea R73;

R63 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino o [alquilcarbonil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, cualquiera de los grupos alquilo de los cuales que esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; preferentemente R63 es amino, [alquil (C1-3)]amino, (di)[alquil (C1-3)]amino, [alcoxi (C1-3)alquil (C2-3)]amino, [alquil (C1-3)][alcoxi (C1-3)alquil (c2-3)]amino, [alquilcarbonil (Cl-3)][alcoxi (C1-3)alquil (C2-3)]amino, todos los grupos alquilo en R63 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor.

R65 es azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina que esta opcionalmente sustituida con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651; preferentemente, R65 es piperazina que esta opcionalmente sustituida con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651;

R71 es alquilo (C1-6); preferentemente R71 es alquilo (C1-3), prefiriendose que R71 sea metilo.

R72 es alquilo (C1-4), el cual esta sustituido con R725; preferentemente R72 es metilo sustituido con R725. R73 es R732carbonilo, R733carbonilo o R735carbonilo; preferentemente R73 es R732carbonilo.

R74 es heterociclilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor o R741; preferentemente R74 es pirano o piperidina opcionalmente sustituido con R741;

R651 es alquilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-4), preferentemente R651 es alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-3) es mas preferido, R651 es metilo o metil-carbonilo.

R725 es (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilo, preferentemente R725 es (di)[alquil (C1-3)]aminocarbonilo, mas preferentemente R725 es (di)[metil]aminocarbonilo.

R732 es alquilo (C1-4), aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-6)alquilo (C1-4); preferentemente R7321 es alquilo (1-3C), aminoalquilo (C1-3), (di)[alquil (C1-3)]aminoalquilo (C1-3), [hidroxialquil (C2-3)]aminoalquilo (C1-3), hidroxialquilo (C1-3), alcoxi (C1-3)alquilo (C1-3);

R733 es alcoxi (C1-6) preferentemente R733 es alcoxi (C1-3);

R735 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino,

R741 es alquilcarbonilo (C1-4), preferentemente R741 es metilcarbonilo.

En otro aspecto mas la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

N-[2-metoxi-4-[8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina]feni[|-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, N-(4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-(3-(azetidin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

4-(3-((R)-1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

Acetato de (trans)-4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3- il)ciclohexilo,

N-(4-(3-((trans)-4-hidroxicidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4- metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((cis)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((cis)-4r(3,3-difluoroazetidin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(2-metoxietilamino)ddohexil)-8-metiMmidazo[1,5-a]pirazm-1-il)femlcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-morfolinociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-(hidroximetil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, N-(4-(3-((1H-imidazol-1-il)metil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-(1-(2-aminoacetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de metilo,

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(morfolm-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-1-il)feml)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, 2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-morfolinopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de isopropilo,

2-metoxi-4-(3-((trans)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

N-(4-(3-((trans)-4-(dimetilamino)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(3-((cis)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-N)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metN-3-((ds)-4-morfolmoddohexN)imidazo[1,5-a]pirazm-1-N)feml)-1-metiMH-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((cis)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-(3-((cis)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

4-(3-((cis)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((1r,3r)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclopentil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(N-(2-metoxietil)acetamido)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo, N-(4-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2,2,2-trifluoroacetato de N-(2-metoxi-4-(8-metN-3-((trans)-4-(4-metNpiperazin-1-N)ddohexil)imidazo[1,5-a]pirazm-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

(R)-N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((cis)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

N-(4-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

(R)-4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

(S)-4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)imidazo[1,5-a] pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-aminocidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-(2,2-difluoroetNamino)ddohexN)-8-metiNmidazo[1,5-a]pirazm-1-N)-2-metoxifeml)-4-metoxM-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4- (3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil(metil)carbamato de isopropilo,

5- metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida,

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, 2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-4-hidroxibutan-2-ilo, 4- fluoro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(5-fluoro-2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

5- fluoro-2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2h-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de 5-hidroxipentan-2-ilo,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-sec-butilo,

N-(4-(3-(1'-acetil-1,4'-bipiperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(3-((S)-1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

ciclopentilcarbamato de (trans)-4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo,

(R)-N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

(R)-N-(4-(3-(1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-cloro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida,

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida,

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1H-indol-2-carboxamida,

4-hidroxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-(3-((trans)-4-(aminometil)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

1- metil-N-(4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1H-indol-2-carboxamida,

N-(2-hidroxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-((metilamino)metil)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-((dimetilamino)metil)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4- (3-((trans)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metN-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ddohexN)imidazo[1,5-a]pirazin-1-N)fenN)-1H-indazol-3-carboxamida,

5- cloro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-(acetamidometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-(3-((trans)-4-(acetamidometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2- ilo,

4-(3-((trans)-4-(metoxicarbonilmetil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-oxociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, N-(4-(3-((trans)-4-hidroxi-4-((metilamino)metil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4- metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1- metil-1H-indol-2-carboxamida,

5- metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida,

En otro aspecto mas la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula 1 seleccionado entre el grupo que consiste en

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-morfolinociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

2- metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenilcarbamato de S)-pentan-2-ilo, 2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-morfolinociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo, 4-(3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

4-(3-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2-metoxi-4-(8-metil-3-morfolinoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il]fenilcarbamato de isopropilo,

4-fluoro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de terc- butilo,

N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-(azetidin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de 5-hidroxipentan-2-ilo,

4-(3-(1-(2-aminoacetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo, N-(4-(3-(1-(2-aminoacetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-(aminometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((cis)-4-morfolinociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo, 2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-morfolinopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo, 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-morfolinopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(2-metoxietilamino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(N-(2-metoxietil)acetamido)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-morfolinoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(3-((trans)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1- metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-y])-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2- metoxi-4-(8-metil-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilo carbamato de (S)-pentan-2-ilo y

N-(4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

La invencion tambien se refiere a aquellos compuestos en donde todas las definiciones espedficas para A, X, Y, Z, m, n, r, R1 hasta R9 y todos los grupos sustituyentes en los diversos aspectos de las invenciones definidas en el presente documento anteriormente suceden en cualquier combinacion dentro de la definicion del compuesto 8-metil-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirazina de formula I.

Los compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirazina de la invencion estimulan al receptor de Lck. Todos los compuestos de la invencion tienen una CI50 de l0 |jM o menor.

En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I que tienen una CI50 de menos de 100 nM. En otro aspecto mas, la invencion se refiere a compuestos de formula I que tienen una CI50 de menos de 10 nM.

El termino CI50 significa la concentration del compuesto de ensayo que es necesaria para un 50% de la inhibition in vitro.

La inhibicion de la actividad de cinasa puede medirse usando el ensayo de metal inmovilizado para fosfoquimicos (IMAP). IMAP es un ensayo de polarization de fluorescencia (FP) homogeneo basado en la captura por afinidad de los sustratos peptidicos fosforilados. IMAP usa sustratos peptidicos marcados con fluoresceina que, tras la fosforilacion por una proteina cinasa, se unen a las denominadas nanoparticulas de IMAP, que se derivatizan con complejos metalicos trivalentes. La union provoca un cambio en la velocidad de movimiento molecular del peptido y da como resultado un aumento en el valor de FP observado para el marcador de fluoresceina unido al sustrato peptidico (Gaudet et al. A homogeneous fluorescence polarization assay adaptable for a range of protein serine/threonine and tyrosine kinases. J. Biomol. Screen (2003) 8, 164-175).

Los compuestos de la invencion pueden formar hidratos o solvatos, los expertos en la tecnica saben que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se liofilizan con agua o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solution con un disolvente organico apropiado. Los compuestos de esta invencion incluyen los hidratos o solvatos de los compuestos enumerados.

Pueden existir uno o mas compuestos de la invencion en formas tanto no solvatadas como solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua y etanol y se pretende que la presente invencion abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas. "Solvato" quiere decir una asociacion fisica de un compuesto de la presente invencion con una o mas moleculas de disolvente. Esta asociacion fisica comporta unos grados variables de enlace ionico y covalente, incluyendo enlace de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato podra aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o mas moleculas de disolvente a la red cristalina del solido cristalino. "Solvato" engloba solvatos tanto en fase de solucion como aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molecula de disolvente es H2O.

Los compuestos de Formula I pueden formar sales que tambien estan dentro del alcance de esta invencion. Se entiende que la referencia a un compuesto de formula (I) en el presente documento incluye referencia a las sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El termino "sal o sales", como se emplea en el presente documento, representa sales acidas formadas con acidos inorganicos y/u organicos, asi como sales basicas formadas con bases inorganicas y/u organicas. Ademas, cuando un compuesto de formula I puede contener tanto un resto basico, tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol, y un resto acido, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y estan incluidas dentro del termino "sal o sales" tal como se usa en el presente documento. Se prefieren las sales farmaceuticamente aceptables (es decir, no toxicas, fisiologicamente aceptables), aunque tambien son utiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de formula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de formula I con una cantidad de acido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilizacion.

La presente invencion tambien abarca compuestos de la presente invencion marcados isotopicamente que son identicos a los enumerados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.

Algunos compuestos de formula I marcados con isotopos (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son utiles en ensayos de distribution del compuesto y/o sustrato en tejidos. En particular se prefieren los isotopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) por su facil preparation y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica (por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificacion reducidos) y, por lo tanto, en algunas circunstancias puede preferirse. Generalmente, pueden prepararse compuestos de formula I marcados con isotopos por los procedimientos siguientes, analogos a aquellos desvelados en los esquemas y/o en los ejemplos mas adelante en el presente documento, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente apropiado por un reactivo no marcado isotopicamente.

Los compuestos de formula I pueden contener centros asimetricos o quirales y, por lo tanto, existir en formas estereoisomericas diferentes. Se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos de formula (I), asi como sus mezclas, incluyendo mezclas racemicas, formen parte de la presente invencion. Ademas, la presente invencion abarca todos los isomeros geometricos. Por ejemplo, si un compuesto de formula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como trans, asi como sus mezclas, estan incluidas dentro del alcance de la invencion.

Las mezclas diastereomericas se pueden separar en sus diastereomeros individuales sobre la base de sus diferencias quimicas por metodos bien conocidos en la tecnica, tales como, por ejemplo, por cromatografia y/o cristalizacion fraccionada. Los enantiomeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomerica en una mezcla diastereomerica por reaction con un compuesto opticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como alcohol quiral o cloruro de acido de Mosher), separando los diastereomeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereomeros individuales en los enantiomeros puros correspondientes. Ademas, algunos de los compuestos de formula (I) pueden ser atropisomeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invencion. Tambien pueden separarse los enantiomeros mediante el uso de una columna de HPLC quiral.

Es posible tambien que los compuestos de formula (I) existan en formas tautomericas diferentes, y todas estas formas estan incluidas dentro del alcance de la invencion. Ademas, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos estan incluidas en la invencion.

Todos los estereoisomeros (por ejemplo, isomeros geometricos, isomeros opticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y esteres de los compuestos), tales como los que pueden existir debido a la presencia de carbonos asimetricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantiomericas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimetricos), formas rotamericas, atropisomeros y formas diastereomericas, estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion, ya que son isomeros posicionales. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la invencion, por ejemplo, pueden estar sustancialmente exentos de otros isomeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los otros estereoisomeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invencion pueden tener la configuracion S o R tal como se ha definido por la IUPAC 1974 Recommendations. El uso de los terminos "sal", "solvato” y “ester”, se pretende que se aplique igualmente a la sal, solvato y ester de los enantiomeros, estereoisomeros, rotameros, tautomeros o racematos de los compuestos de la invencion.

La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un derivado de 8-metil-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirazina o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que tienen la formula general I en una mezcla con agentes auxiliares farmaceuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapeuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composicion y no perjudiciales para los destinatarios de la misma.

La invencion incluye ademas un compuesto de formula I en combinacion con uno o mas farmacos distintos.

Las composiciones incluyen, por ejemplo, las adecuadas para administracion oral, sublingual, subcutanea, intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal, todas en formas farmaceuticas unitarias para administracion.

Para administracion oral, el principio activo puede presentarse como unidades discretas, tales como comprimidos, capsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones y similares.

Para administracion parenteral, la composicion farmaceutica de la invencion puede presentarse en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, liquidos para inyeccion en cantidades predeterminadas, por ejemplo, en viales y ampollas selladas y tambien pueden almacenarse en una condition criodesecada (liofilizada) que requiere unicamente la adicion de vehiculo liquido esteril, por ejemplo, agua, antes de usarse.

Mezclado con agentes auxiliares farmaceuticamente aceptables similares, por ejemplo, como se describe en la referencia estandar, Gennaro, A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, vease especialmente la parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el principio activo puede comprimirse en formas farmaceuticas solidas, tales como pildoras, comprimidos o procesarse en capsulas o supositorios. Mediante liquidos farmaceuticamente aceptables, el principio activo puede aplicarse en forma de una composicion fluida, por ejemplo, en forma de una preparation para inyeccion, en forma de una solution, suspension, emulsion o en forma de un pulverizador, por ejemplo, un pulverizador nasal.

Para producir formas farmaceuticas solidas, se contempla el uso de aditivos convencionales, tales como cargas, colorantes, aglutinantes polimericos y similares. En general, puede usarse cualquier aditivo farmaceuticamente aceptable que no interfiera con la funcion de los compuestos activos. Los vehiculos adecuados con los que puede administrase el principio activo de la invencion en forma de composiciones solidas incluyen lactosa, almidon, derivados de celulosa y similares o mezclas de los mismos, usados en cantidades adecuadas. Para administracion parenteral, pueden usarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotonicas y soluciones inyectables esteriles, que contienen agentes de dispersion farmaceuticamente aceptables y/o agentes humectantes, tales como propilenglicol o butilenglicol.

La invencion incluye ademas una composicion farmaceutica, segun se ha descrito anteriormente, en combinacion con material de envasado adecuado para dicha composicion, incluyendo dicho material de envasado instrucciones para el uso de la composicion para el uso como se ha descrito anteriormente en el presente documento.

La dosis exacta y el regimen de administracion del principio activo o de una composicion farmaceutica del mismo, puede variar dependiendo del compuesto particular, la via de administracion y la edad y el estado del sujeto individual al que se va a administrar el medicamento.

En general, la administracion parenteral requiere menores dosis que otros metodos de administracion que son mas dependientes de la absorcion. Sin embargo, una dosis adecuada para seres humanos puede ser de 0,05-25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como multiples subdosis administradas a intervalos adecuados a lo largo del dia o, en caso de receptores de sexo femenino, como dosis para su administracion a intervalos diarios adecuados a lo largo del ciclo menstrual. La dosis asi como la pauta de administracion pueden diferir entre un receptor de sexo femenino o masculino.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse en terapia.

Un aspecto adicional de la invencion se encuentra en el uso de compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirazina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, que tiene la formula general I para la fabrication de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por Lck o afecciones mediadas por Lck.

Un aspecto adicional de la invencion se refiere al uso de compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirazina que tienen la formula general I para la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de trastornos cronicos de linfocitos T asi como trastornos inflamatorios agudos en los que los linfocitos T desempenan un papel prominente. En otro aspecto mas, la invencion se refiere al uso de compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirazina que tienen la formula general I para la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por Lck. Estos son el tratamiento de trastornos cronicos de linfocitos T y trastornos inflamatorios agudos en los que los linfocitos T desempenan un papel prominente. Estas enfermedades o afecciones incluyen alergias, leucemia, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, ateroesclerosis, reestenosis, asma alergica, esclerosis multiple, diabetes de tipo 1, dermatitis atopica, hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), rechazo agudo de trasplantes de organos asi como enfermedad de injerto contra hospedador (GvHD).

En particular, los compuestos pueden usarse para tratar la psoriasis, artritis reumatoide (RA), esclerosis multiple (MS) y rechazo de trasplantes.

Metodos adecuados para preparar derivados de 8-metil-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirazina;

Pueden prepararse compuestos de formula I a partir de compuestos de formula II, en los cuales el sustituyente X es un sustituyente cloro, bromo o yodo, usando reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio tales como reacciones de Suzuki, Stille o Negishi. Pueden prepararse compuestos de formula II a partir de compuestos de Formula III usando reactivos de halogenacion tales como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida o bromo (Esquema 1).

Esquema 1

Pueden prepararse compuestos de formula III a partir de compuestos de formula IV usando reaccion mediada por paladio para convertir el sustituyente 8-cloro en el sustituyente 8-metilo. Son reactivos adecuados, por ejemplo, cloruro de complejo bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) con diclorometano como fuente de paladio y trimetilboroxina para proporcionar el grupo metilo (Esquema 2). Los compuestos de formula IV se describen en la bibliografia (por ejemplo, documento WO2007112005, documento WO2009008992).

Esquema 2

Otro metodo para preparar compuestos de formula III es a partir de compuestos de formula V usando condiciones de ciclacion tales como calentamiento con oxicloruro de fosforo. Pueden prepararse compuestos de formula V a partir de compuestos de formula VI usando una reaccion mediada por paladio para convertir el sustituyente cloro en el sustituyente metilo como se describe antes para la transformacion de los compuestos de formula IV en compuestos de formula III, tal como se indica en el esquema 3.

Esquema 3

Durante las conversiones que implican compuestos de formula II a VI, el resto R4 puede contener funcionalidades que estan protegidas usando un grupo protector adecuado, el resto R4 puede modificarse, o R4 puede experimentar una combinacion de etapas de proteccion/ desproteccion y modification. Distintos grupos protectores conocidos en la tecnica se describen en "Protective Groups In Organic Synthesis" de Greene T. W. y Wuts P. G. M. (John Wiley & Sons, Nueva York). Un ejemplo de dicha estrategia de sintesis es el uso del grupo protector benciloxicarbonilo para proteger una amina en R4 y despues la desproteccion transforma la amina resultante en una acetamida.

Esquema 4

Otro metodo para preparar compuestos de formula I es a partir de compuestos de formula VII usando una reaccion de formation de amida tal como tratamiento del compuesto VII con cloruros de acido o una reaccion de formation de carbamato tal como tratamiento del compuesto VII con un cloroformiato. Pueden prepararse compuestos de formula VII a partir de compuestos de formula II usando reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio tales como reacciones de Suzuki, Stille o Negishi opcionalmente combinadas con el uso de grupos protectores (Esquema 4).

Una via alternativa para preparar compuestos de formula VII es mediante reduction de los compuestos de nitro correspondientes de formula VIII (por ejemplo usando cinc en acido acetico). Pueden prepararse compuestos de formula VIII a partir de compuestos de formula IX usando una reaccion mediada por paladio para convertir el sustituyente 8-cloro en el sustituyente 8-metilo (Esquema 5). Los reactivos adecuados son, por ejemplo, de cloruro de complejo bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) con diclorometano como fuente de paladio y trimetilboroxina para proporcionar el grupo metilo.

Esquema 5

Pueden prepararse compuestos de formula IC a partir de compuestos de formula X mediante una reaccion de formacion de anillo usando condiciones como el tratamiento con oxicloruro de fosforo. Los compuestos de formula X pueden obtenerse a partir de compuestos de Formula XI usando una reaccion de formacion de amida tal como el tratamiento del compuesto XI con cloruros de acido o con reaccion de acoplamiento de acido y peptido tal como tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (Esquema 6).

De nuevo, durante las sintesis que implican compuestos de formula VII a XI, el resto R4 puede contener grupos protectores o experimentar modificaciones.

Esquema 6

Pueden prepararse compuestos de formula XI a partir de compuestos de formula XII usando estrategias de sintesis bien conocidas en la tecnica para la transformacion de un alcohol en una amina (Esquema 7). Una estrategia es la transformacion del alcohol en un cloruro usando cloruro de tionilo. Este cloruro se transforma despues en una amina usando amoniaco. El cloruro tambien puede transformarse en una azida usando azida sodica y esta azida se reduce despues, por ejemplo, mediante reaccion de Staudinger usando trifenilfosfina. Pueden prepararse compuestos de formula XII a partir de aldehidos de formula XIII y 2-cloropirazina mediante desprotonacion del ultimo compuesto usando una base fuerte tal como tetrametilpiperidina de litio de acuerdo con las condiciones descritas en la bibliografia (por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. 16, 1359, (2008)).

Esquema 7

Durante todas estas conversiones, el resto R1 puede permanecer sin cambios, puede contener un grupo protector o puede experimentar una modificacion. Un ejemplo de lo ultimo es la transformacion de un metoxi en un grupo hidroxi. La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Comentarios generales:

Las estructuras de los ejemplos se convirtieron en un nombre usando ChemDraw version 9.0.7. Se usaron las descripciones cis y trans para describir la relacion entre dos ligandos unidos a atomos separados que estan conectados por un doble enlace o estan contenidos en un anillo (Pure and Appled Chemistry 68, 2193-2222 (1996)).

Los espectros de la RMN 1H se registraron en un espectrometro Bruker (400 MHz) con deuterocloroformo como disolvente a menos que se especifique de otro modo. El desplazamiento quimico se informa como valores 5 (partes por millon) con respecto a tetrametilsilano como patron interno.

MS: Los espectros de la electronebulizacion se registraron en el MS de cuadrupolo simple API-165 de Applied Biosystems alternando el modo de ion positivo y negativo usando inyeccion de flujo. El intervalo de masa era de 120 a 2000 Da y se escaneo con un intervalo de incremento de 0,2 Da. y el voltaje capilar se ajusto a 5000 V. Se uso gas N2 para la nebulizacion.

Espectrometro LC-MS (Waters) Detector: PDA (200-320 nm), Detector de masas: ZQ

Eluyentes: A: acetonitrilo con acido trifluoroacetico al 0,05 %, B: acetronitrilo/agua = 1/9 (v/v) con acido trifluoroacetico al 0,05 %

Columna 1: Chromolith Performance, RP-18e, 4,6x100 mm,

Columna 2: XBridge C18, 3,5 pm, 4,6x20 mm

UPLC: Sistema acquity UPLC de Waters; Columna: BEH C18 1,7 |jm, 2,1 x 100 mm, Detector: PDA (200-320 nm), Detector de masas: SQD

Eluyentes: A: acetonitrilo con acido trifluoroacetico al 0,035 %, B: acetronitrilo/agua = 1/9 (v/v) con acido trifluoroacetico al 0,035 %

Ejemplo 1

N-[2-metoxi-4-[8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina]fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

1a. Sintesis de N-[(3-cloro-2-pirazinil)metir]-(tetrahidro-2H-piran)-4-carboxamida

Se disolvio clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 70 %; 133 mmol, 17,36 g) en diclorometano (200 ml) y se anadio N,N-diisopropiletilamina (445 mmol, 77 ml) y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (133 mmol, 42,8 g) se anadieron (se observo aumento de temperatura). Despues de agitar la mezcla de reaccion durante 15 minutos en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente, se anadio acido tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico (89 mmol, 27,5 g) y la mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues se anadio agua (600 ml) a la mezcla de reaccion. La emulsion formada se filtro sobre Dicalite y se lavo con diclorometano y agua. Las capas se separaron, la capa organica se lavo con salmuera y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvio en acetato de etilo y se anadio tolueno. El acetato de etilo se evaporo y los cristales se recogieron para producir 9,25 g de pequenas agujas de color gris del compuesto del titulo. La cristalizacion del licor madre proporciono una segunda cosecha de 2,04 g del compuesto del titulo.

RMN 1H: 51,82 - 1,93 (m, 4H), 2,48-2,57 (m, 1H), 3,42 - 3,52 (m, 2H), 4,02 - 4,09 (m, 2H), 4,70 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,02 (s a, 1H), 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2 Hz, 1H).

1b. Sintesis de 8-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina

A la N-[(3-cloro-2-pirazinil)metil]-(tetrahidro-2H-pirano)-4-carboxamida (43,8 mmol, 11,2 g) en acetonitrilo (280 ml) a 55 °C en atmosfera de nitrogeno se le anadio N,N-dimetilformamida (25,7 mmol, 2 ml) y oxicloruro de fosforo (219 mmol, 20,4 ml) (se observo un pequeno aumento de temperatura a 60 °C). Despues de tres horas la mezcla de reaccion se concentro a sequedad y se coevaporo dos veces con tolueno. El residuo se disolvio en acetonitrilo y se anadio gota a gota a amoniaco anhidro 7 N en metanol (140 ml). Esta mezcla se concentro de nuevo y se anadio diclorometano y una solucion acuosa de hidrogenocarbonato sodico (sat.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se concentraron a sequedad dando 10,48 g del compuesto del titulo. A partir de este producto en bruto, se purificaron 2,2 gramos por cromatogratia en columna (gel de silice, acetato de etilo) produciendo 1,78 gramos de 8-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina.

RMN 1H: 5 1,87 - 1,96 (m, 2H), 2,10 - 2,22 (m, 2H), 3,20 - 3,29 (m, 1H), 3,58 - 3,65 (m, 2H), 4,12-4,18 (m, 2H), 7,35 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H).

1c. Sintesis de 8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina

Se burbujeo nitrogeno durante 5 minutos a traves de una suspension de 8-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (2,23 mmol, 531 mg) y carbonato potasico (3,35 mmol, 463 mg) en dioxano (1,5 ml) y despues se anadio trimetilboroxina (4,47 mmol, 1,249 ml, 50 % en peso de solucion en tetrahidrofurano) y cloruro de complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) con diclorometano (0,223 mmol, 181 mg). Despues de calentar la reaccion a 100 °C durante una hora, la mezcla de reaccion se filtro y se concentro al vado. Se anadio diclorometano y agua, la capa organica se separo, se seco (sulfato sodico) y se concentro al vacio para producir 374 mg de 8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina.

RMN 1H: 5 1,89-1,97 (m, 2H), 2,10 - 2,21 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 2H), 4,11 -4,17 (m, 2H), 7,43 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H).

1d. Smtesis de 1-bromo-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina

A una solucion de 8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,888 mmol, 193 mg) en diclorometano (10 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (0,888 mmol, 158 mg) y la mezcla de reaccion se calento a 50 °C (temperatura de bano) durante 15 min. Se anadio diclorometano y agua, la capa organica se separo, se lavo con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato sodico, se seco (sulfato sodico) y se concentro al vacio para proporcionar 246 mg de 1-bromo-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina.

RMN 1H: 51,83 - 1,91 (m, 2H), 2,08 - 2,20 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,13 - 3,22 (m, 1H), 3,54 - 3,62 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 2H), 7,40 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5 Hz, 1H).

1e. Sintesis de N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Se suspendio acido 1-metilindol-2-carboxilico (35,4 mmol, 6,2 g) en diclorometano (300 ml), se anadio N,N dimetilformamida (0,389 mmol, 0,030 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. Despues, se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (38,9 mmol, 3,70 ml) y la suspension se agito durante 6 horas. Despues, la mezcla de reaccion se evaporo a sequedad para proporcionar cloruro de 1-metil-1H-indol-2-carbonilo (6,9 g).

A una solucion de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (4,01 mmol, 1 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,401 mmol, 0,049 g) en diclorometano (5 ml) y piridina (5 ml) se le anadio cloruro de 1-metil-1 H-indol-2-carbonilo (5,22 mmol, 1,010 g) y esta solucion se agito a temperatura ambiente durante cuatro dias. La mezcla de reaccion se concentro y se coevaporo con tolueno. Al residuo se le anadio diclorometano y agua. La capa organica se separo, se seco (sulfato sodico) y se concentro al vacio. La purificacion usando cromatografia ultrarrapida (gel de silice, diclorometano) produjo N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (1,5 g).

LC-MS columna 1: Tr 5,05 min (M+H)+ = 407.

1f. Sintesis de N-[2-metoxi-4-[8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina]fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

A una solucion de 1-bromo-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,101 mmol, 30 mg) y N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0,101 mmol, 41,2 mg) en dioxano (1 ml) se le anadio carbonato potasico 2 M (ac.) (0,406 mmol, 203 pl) y cloruro de complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) con diclorometano (0,020 mmol, 16,38 mg). La reaccion se calento en el microondas a 140 °C durante 12 minutos. Se anadio diclorometano y agua, la capa organica se separo, se seco (sulfato sodico) y se concentro. La purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de heptanos/acetato de etilo 3/10 a acetato de etilo) produjo 30 mg del compuesto del titulo.

RMN 1H: 51,92 - 1,99 (m, 2H), 2,17 - 2,31 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,23 - 3,32 (m, 1H), 3,59 - 3,66 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,17 - 7,21 (m, 3H), 7,34 - 7,44 (m, 3H), 7,58 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,69 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 0,96 min, (M+H)+ = 496

Ejemplo 2

N-(4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

2a. Sintesis de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-oxociclohexanocarboxamida

A una suspension en agitacion de clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (3,89 mmol, 0,70 g) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente se le anadio posteriormente trietilamina (7,78 mmol, 1,08 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (4,67 mmol, 1,77 g) y, finalmente, 4-oxociclohexanocarboxilato (3,89 mmol, 553 mg). Despues de agitar durante 16 horas, la suspension se filtro sobre Decalite. El Decalite se lavo con diclorometano. El filtrado se lavo con agua, se seco (sulfato sodico) y se concentro al vado. El producto en bruto resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo). El producto se disolvio en diclorometano, se lavo con agua y se concentro al vado para proporcionar 1,09 g del compuesto del titulo.

RMN 1H: 52,03 - 2,14 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,35 - 2,45 (m, 2H), 2,52 - 2,60 (m, 2H), 2,68 - 2,78 (m, 1H), 4,73 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,93 (s a, 1H), 8,34 - 8,37 (m, 1H), 8,46 (d, J = 2 Hz, 1H).

2b. Sintesis de 4-[4-[(3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil]ciclohexil]piperazin-1-carboxilato de bencilo

Se disolvio N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-oxociclohexanocarboxamida (3,7 mmol, 1 g) en diclorometano (10 ml) y se anadio acido acetico (0,1 ml). A esta solucion se le anadio posteriormente 1-piperazincarboxilato de bencilo (11,2 mmol, 2,16 ml) y cianoborohidruro sodico (7,47 mmol, 0,47 g). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato sodico y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre un filtro de separacion de fase, se concentraron a presion reducida y se purificaron usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano / metanol) para producir 2,35 g del compuesto del titulo en forma de una mezcla de isomeros cis y trans, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

LC-MS columna 1: Tr 2,78 min (M+H)+ = 472, Tr 2,85 min (M+H)+ = 472

2c. Sintesis de trans-4-(4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)piperazin-1-carboxilato de bencilo

Se uso 4-[4-[(3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil]ciclohexil]piperazin-1-carboxilato de bencilo (4,03 mmol, 1,9 g) para dar, despues de reaccion a 70 °C durante una hora usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa lb, el producto en bruto. La purificacion de este producto en bruto usando cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de tolueno/acetona (85/15 que contiene trietilamina al 0,1 % a 1/1, seguido de diclorometano/metanol 4/1) dio 0,14 g del isomero cis y 0,30 g del compuesto del titulo.

RMN 1H: 5 1,38-1,54 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 2H), 2,04-2,17 (m, 4H), 2,43-2,64 (m, 5H), 2,83-2,95 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 7,14 -7,39 (m, 6H), 7,60 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H).

2d. Smtesis de trans-4-(4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)piperazin-1-carboxilato de bencilo

A trans-4-(4-(8-doroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (0,66 mmol, 300 mg) y carbonato potasico (0,991 mmol, 137 mg) en dioxano (2 ml), se le anadio trimetilboroxina (1,982 mmol, 0,559 ml, 50 % en peso de solucion en tetrahidrofurano) y se burbujeo nitrogeno a traves de la suspension durante un par de minutos. Despues se anadio cloruro de complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) con diclorometano (0,066 mmol, 53,4 mg) y la reaccion se agito a 100 °C. Despues de dos horas la reaccion se enfrio, se filtro a traves de Decalite y se aclaro con acetato de etilo y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/metanol 9/1) para dar 224 mg de trans-4-(4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)piperazin-1-carboxilato de bencilo.

RMN 1H: 5 1,39-1,52 (m, 2H), 1,77-1,92 (m, 2H), 2,03-2,17 (m, 4H), 2,43-2,65 (m, 5H), 2,67 (s, 3H), 2,85 - 2,94 (m, 1H), 3,51 -3,57 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).

2e. Smtesis de 1-(4-((trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)piperazin-1-il)etanona

Se disolvio trans-4-(4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (0,507 mmol, 0,22 g) en acido clorhidrico al 37 % (23,70 mmol, 2 ml,) y despues de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se anadio agua (4 ml). Esta mezcla se lavo con eter dietilico (5 ml), la fraccion acuosa se concentro a presion reducida y se coevaporo con etanol y diclorometano para dar 190 mg de amina.

A esta amina se le anadio diclorometano (2 ml) y la suspension resultante se agito y se enfrio a 0 °C. Se anadio trietilamina (5,66 mmol, 0,79 ml) seguida de cloruro de acetilo (0,849 mmol, 0,061 ml). La reaccion se controlo por LCMS (tr del producto: 0,49 min). Una vez completada la conversion, la reaccion se interrumpio anadiendo una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre un filtro de separacion de fase y se concentraron a presion reducida. La purificacion usando cromatografia sobre gel de silice (gradiente de diclorometano (que contiene trietilamina al 1 %) /metanol 100/0 a 85/15) dio 144 mg del compuesto del fitulo.

RMN 1H: 51,40-1,57 (m, 2H), 1,79-1,92 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,48-2,72 (m, 5H), 2,77 (s, 3H), 2,86 - 2,96 (m, 1H), 3,47 - 3,71 (m, 4H), 7,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).

2f. Smtesis de 1-(4-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)cidohexil)piperazin-1-il)etanona

A una solucion en agitacion de 1-(4-((trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)piperazin-1-il)etanona (0,422 mmol, 144 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (0,422 mmol, 75 mg). Despues de dos horas a 60 °C la reaccion se interrumpio con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron dos veces con agua y salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico con cromatografia en columna sobre gel de silice (diclorometano/ metanol) para proporcionar 176 mg del compuesto del titulo.

RMN 1H: 5 1,40-1,57 (m, 2H), 1,78-1,92 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,44-2,72 (m, 5H), 2,81 - 2,90 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,46 - 3,71 (m, 4H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4 Hz, 1H).

2 g. Smtesis de 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

A acido 4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxilico (24,4 mmol, 5 g) y cloruro de oxalilo (24,4 mmol, 2,3 ml) en diclorometano (60 ml) se le anadio N,N-dimetilformamida (1,22 mmol, 95 pl) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que se formo una solucion transparente (aproximadamente 4 horas). La mezcla se concentro al vacio. El residuo, cloruro de 4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carbonilo, se anadio a una solucion de pinacol ester del acido 4-amino-3-metoxifenilboronico (24,2 mmol, 6,03 g) y 4-dimetilaminopiridina (2,419 mmol, 0,296 g) en piridina (30 ml) y diclorometano (30 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y acido clorhidrico 2 N. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio para producir 10,55 g del compuesto del titulo.

RMN 1H: 51,35 (s, 12H) 3,99 (s, 6H) 4,10 (s, 3H), 6,55 (d, J = 9Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,24 - 7,51 (m, 3H), 8,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,73 (s a, 1H).

2h. Smtesis de N-(4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1f, la 1-(4-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)piperazin-1-il)etanona (0,059 mmol, 25 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0,059 mmol, 26 mg) dieron, despues de la purificacion en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M), 11 mg del compuesto del titulo.

RMN 1H: 51,35-2,15 (m, 8H), 2,03 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,42 - 2,58 (m, 5H), 2,83 - 2,93 (m, 1H), 3,40 - 3,59 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,50 (d, J = 9Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,09-7,23 (m, 3h ), 7,36 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,61 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,25 min, (M+H)+ = 650

Ejemplo 3

4-(3-(azetidin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

3a. Smtesis de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)azetidin-1-carboxamida.

Una solucion en agitacion de cloroformiato de triclorometilo (105 mmol, 12,68 ml) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrio a 0 °C y una solucion de azetidina (88 mmol, 5 g) y se anadio lentamente N,N-diisopropiletilamina (193 mmol, 33,6 ml) en tetrahidrofurano (100 ml) durante 25 minutos. Despues de agitar a 0 °C durante una hora los solidos se eliminaron por filtracion y el filtrado se concentro a 50 mbar (5 kPa) (temperatura de bano 50 °C). El residuo se anadio a una solucion de clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (66,7 mmol, 12 g) y trietilamina (200 mmol, 27,9 ml) en diclorometano (200 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante tres horas. Los solidos se retiraron por filtracion y el filtrado se concentro al vacio. La purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de diclorometano/ metanol 100:0 a 95:5) produjo 9,5 g de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)azetidin-1-carboxamida.

RMN 1H: 52,30 (quintuplete, J = 9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 9 Hz, 4H), 4,66 (d, J = 4 Hz, 2H), 5,3 (s a, 1H), 8,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2 Hz, 1H).

3b. Sintesis de 3-(azetidin-1-il)-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina

A una solucion en agitacion de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)azetidin-1-carboxamida (41,9 mmol, 9,5 g) en acetonitrilo (130 ml) se le anadio N,N-dimetilformamida (7,12 mmol, 0,55 ml), piridina (419 mmol, 33,8 ml) y finalmente oxicloruro de fosforo (210 mmol, 19,5 ml). Despues de 7 minutos la mezcla de reaccion se inactivo anadiendola a una mezcla enfriada (0 °C) de amoniaco anhidro 7 N en metanol (150 ml) y acetonitrilo (200 ml) y posteriormente se concentro al vacio. El residuo se disolvio en diclorometano, se anadieron agua (150 ml) e hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (150 ml) y esta mezcla se extrajo seis veces con diclorometano (100 ml). Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. La purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol) dio 4,5 g del compuesto del titulo.

RMN 1H: 52,49 (quintuplete, J = 9 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 9 Hz, 4H), 7,07 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H).

3c. Sintesis de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

Al pinacolester del acido 4-amino-3-metoxifenilboronico (24,08 mmol, 6 g) y carbon vegetal (0,29 g) en acetato de etilo (50 ml), se le anadio cloroformiato de triclorometilo (48,2 mmol, 5,81 ml) y la mezcla se agito a 70 °C durante dos horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente los solidos se eliminaron por filtracion y el filtrado se concentro al vacio para dar 6,7 g de 2-(4-isocianato-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.

A una solucion de (S)-(+)-2-pentanol en diclorometano se le anadieron tamices moleculares, 2-(4-isocianato-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (9,09 mmol, 2,5 g) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,82 mmol, 0,22 g) y la mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante una noche. Los solidos se eliminaron por filtracion, el filtrado se concentro al vacio y el producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; heptanos/acetato de etilo 1/1) para dar 2,6 g del compuesto del titulo.

RMN 1H: 50,93 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,25-1,70 (m, 4H), 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H), 1:35 (s, 12 H), 3,91 (s, 3H), 4,88-4,97 (m, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,32 (s a, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H).

3d. Sintesis de 4-(3-(azetidin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

A partir de 3-(azetidin-1-il)-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina (0,16 mmol, 33 mg), se prepararon 11 mg del compuesto del titulo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d y el ejemplo 1 etapa 1d y el ejemplo 2 etapa 2g (usando 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo en esta ultima etapa). RMN 1H: 50,94 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,25-1,72 (m, 4H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,48 (quintuplete, J = 9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,24 (t, J = 9 Hz, 4H), 4,90 - 4,99 (m, 1H), 7,07 - 7,31 (m, 5H), 8,13 - 8,20 (m, 1H).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,15 min, (M+H)+ = 424

Ejemplo 4

4-(3-((R)-1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

4a. Sintesis de 3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-bencilo

Usando el procedimiento descrito para la preparacion de N-[(3-cloro-2-pirazinil)metil]-(tetrahidro-2H-piran)-4-carboxamida (ejemplo 1a), el acido (R)-1-cbz-pirrolidin-3-carboxilico (8,02 mmol, 2 g) dio, despues de purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice, diclorometano/metanol), 3-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo (5,90 mmol, 2,21 g).

Se disolvio el 3-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo (5,90 mmol, 2,21 g) en acetato de etilo (20 ml) y N,N-dimetilformamida (1,538 ml). La mezcla de reaccion en agitacion se enfrio a 0 °C y se anadio oxicloruro de fosforo (23,58 mmol, 2,198 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio un exceso de hidrogenocarbonato sodico solido. La suspension se agito a 0 °C durante 10 minutos y 20 minutos a temperatura ambiente. Despues, se enfrio a 0 °C y se anadio agua. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio para producir 3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-bencilo (2,11 g).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d, el 3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo (2,11 g) dio, despues de purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/metanol), 1,94 g de 3-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo.

Al 3-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo (1,332 mmol, 448 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (1,332 mmol, 237 mg). Despues de agitar a temperatura ambiente durante cinco minutos se anadio solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, la capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol (gradiente del 0 al 10 % de metanol)) para dar 3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo (531 mg).

LC-MS columna 1: Tr 3,11 min (M+H)+ = 415 y 416 (patron de isotopo de Br).

4b. Sintesis de (R)-1-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona

Se disolvio 3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-bencilo (1,264 mmol, 525 mg) en acido clorhidrico al 37 % (76 mmol, 6 ml) y se agito a temperatura ambiente. Despues de cuatro horas, se anadio agua (10 ml) y la mezcla se lavo dos veces con eter dietilico. La capa acuosa se concentro a presion reducida y se coevaporo con tolueno y etanol para dar 0,42 g de (R)-1-bromo-8-metil-3-(pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina en forma de clorhidrato. A 100 mg de este material en diclorometano (5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (1,778 mmol, 0,31 ml) se le anadio N,N-dimetilglicina (0,534 mmol, 55,0 mg) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 0,534 mmol, 203 mg) y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol (gradiente del 0 a > 35 % de metanol)) para dar (R)-1-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona (77 mg).

lC-MS columna 1: Tr 0,50 min (M+H)+ = 366 y 368 (patron de isotopo de Br)

4c. Sintesis de 4-(3-((R)-1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

A una solucion de (R)-1-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona (0,068 mmol, 25 mg) en dioxano (1,5 ml) se le anadio carbonato potasico 2 N (ac.) (0,273 mmol, 273 pl), N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0,075 mmol, 27,3 mg) y cloruro de complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) con diclorometano (0,014 mmol, 11,04 mg). La reaccion se calento en el microondas a 140 °C durante 12 minutos. Se anadieron acetonitrilo y sulfato sodico, la mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vacio. La purificacion sobre HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) produjo 9 mg del compuesto del tttulo.

RMN 1H: 50,8 - 1,8 (m, 10H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,3 - 2,8 (m, 3H), 3,06 - 3,22 (m, 3H), 3,51 - 4,19 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,05 - 7,12 (m, 2H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,44 - 7,60 (m, 2H), 8,2 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,09 min, (M+H)+ = 523

Ejemplo 5

Acetato de (trans)-4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo

5a. Sintesis de acetato de (trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo

Clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 77 %; 34,7 mmol, 6,47 g), acido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxflico (34,7 mmol, 5 g), N,N-diisopropiletilamina (104 mmol, 18,12 ml, 13,45 g), 4-dimetilaminopiridina (3,47 mmol, 0,424 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (45,1 mmol, 8,64 g) en diclorometano (100 ml) se agitaron a temperatura ambiente. Despues de 16 horas la mezcla de reaccion se diluyo con acido clorhidrico 2 N y se extrajo con diclorometano tres veces. La capa organica se seco (sulfato sodico) y se concentro al vacio. El producto en bruto se trituro con diclorometano para dar 2 g de (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida solida. El licor madre se disolvio en acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de hidrogenocarbonato sodico, se seco (sulfato sodico) y se concentro para dar una cosecha adicional de 0,7 g de (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida.

La recoleccion total de (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida (10 mmol, 2,7 g) y 4-dimetilaminopiridina (1,0 mmol, 0,12 g) se disolvio en piridina (25 ml), se anadio anhidrido acetico (10,51 mmol, 0,994 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. Despues de 1 hora, la reaccion se interrumpio en 185 ml de acido clorhidrico 2 N (el pH se convierte en cuatro) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron (sulfato sodico) y se concentraron para dar 2,8 g de acetato de (trans)-4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexilo.

El acetato de (trans)-4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexilo (2,8 g) se transformo en acetato de (trans)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (2,2 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1b usando una temperatura de la reaccion de 60 °C durante 16 horas. La reaccion del ultimo compuesto (2,6 g) produjo acetato de (trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (1,6 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d.

RMN 1H: 51,50-1,62 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,06-2,24 (m, 4H), 2,07 (s, 3H),- 2,77 (s, 3H), 2,92-3,00 (m, 1H), 4,81 -4,89 (m, 1H), 7,42 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).

5b. Sintesis de acetato de (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo

Al acetato de (trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (5,49 mmol, 1,5 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (5,49 mmol, 0,977 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. Despues de una hora se anadio solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol (gradiente del 0 al 5 % de metanol)) para dar el compuesto del titulo (1,8 g).

RMN 1H: 51,47 - 1,59 (m, 2H), 1,86 - 1,97 (m, 2H), 2,03 - 2,11 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,16 - 2,23 (m, 2H), 2,86 - 2,97 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 4,78 - 4,88 (m, 1H), 7,39 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5 Hz, 1H).

5c. Sintesis de acetato de (trans)-4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1 f, el acetato de (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (0,568 mmol, 200 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida (0,568 mmol, 248 mg) dio, despues de la purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de heptanos/ acetato de etilo 1/1 a acetato de etilo), el compuesto del titulo (245 mg). RMN 1H: 5 1,51 - 1,63 (m, 2H), 1,96-2,27 (m, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,96-3,04 (m, 1H), 4,00 (s, 6H), 4,12 (s, 3H), 4,82 - 4,89 (m, 1H), 6,58 (d, J = 9Hz, 1H), 7,03 - 7,31 (m, 5H), 7,43 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,69 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,64 min, (M+H)+ = 582

Ejemplo 6

N-(4-(3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

Al acetato (trans)-4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (0,034 mmol, 20 mg) en acetonitrilo (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le anadio hidroxido potasico (0,172 mmol, 9,65 mg) y la mezcla se agito a 110 °C. Despues de una hora, la mezcla de reaccion se neutralizo con acido clorhidrico 2 N, se extrajo con diclorometano tres veces, las capas organicas combinadas se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de diclorometano a diclorometano/ metanol 25/1) para producir el compuesto del titulo (7 mg).

RMN 1H; 51,45 -1,63 (m, 2H), 1,88 - 2,22 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,92 - 3,00 (m, 1H), 3,77 - 3,83 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,02 - 7,31 (m, 5H), 7,42 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,56 (d, J =5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,69 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,11 min, (M+H)+ = 540

Ejemplo 7

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

7a. Sintesis de (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexanocarboxamida

A una solucion en agitacion de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-oxocidohexanocarboxamida (40,7 mmol, 10,9 g) en diclorometano (145 ml) y acido acetico (1,450 ml) a temperatura ambiente se le anadio 1-metilpiperazina (52,9 mmol, 5,87 ml, 5,30 g) y cianoborohidruro sodico (81 mmol, 5,12 g). Despues de 16 horas a temperatura ambiente se anadio diclorometano y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico (15 ml) y la capa organica se separo. Esta capa organica se lavo con salmuera. Las capas acuosas se lavaron con diclorometano dos veces y los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico). La concentracion al vacio dio el producto en bruto (mezcla de cis y trans), que se purifico usando cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de diclorometano/ metanol (del 0 al 20 % de metanol) para proporcionar el isomero cis (275 mg), el isomero trans (2,5 g) y una mezcla de isomeros cis y trans (5,5 g).

Isomero trans: RMN 1H: 5 1,23 - 2,75 (m, 18H), 2,22 (s, 3H), 4,69 (d, J = 5 Hz, 3H), 6,78 - 6,83 (m, 1H), 8,33 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 3 Hz, 1H).

Isomero cis: RMN 1H: 51,25 - 2,75 (m, 18H), 2,22 (s, 3H), 4,71 (d, J = 5 Hz, 3H), 6,86 - 6,93 (m, 1H), 8,33 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 3 Hz, 1H).

7b. Sintesis de 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1b, la (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexanocarboxamida (7,10 mmol, 2,5 g) se transformo en 8-cloro-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina. El producto en bruto se purifico por cristalizacion en acetonitrilo para proporcionar 8-cloro-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (0,98 g). El licor madre se purifico usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente de metanol del 0 % al 20 %)) para proporcionar un extra de 0,30 g de 8-cloro-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina.

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d, la 8-cloro-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (6,98 mmol, 2,33 g) dio 8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (1,8 g).

A la 8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (2,086 mmol, 654 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (2,295 mmol, 408 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad. El residuo se disolvio en diclorometano/ metanol 9/1 (100 ml) y esta solucion se lavo con una mezcla de agua (2 ml), de hidrogenocarbonato acuoso saturado (2 ml) y unas gotas de hidroxido sodico 2 N, la capa organica se seco (sulfato sodico) y se evaporo a sequedad para producir 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (1,04 g).

A una suspension en agitacion de 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (1,04 g) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (2,227 mmol, 0,972 g) en dioxano (18 ml) y carbonato potasico acuoso 2 M (10,6 mmol, 5,3 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio cloruro de complejo 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) cloruro con diclorometano (0,212 mmol, 0,171 g) y la mezcla de reaccion se calento por un bano de aceite precalentado a 100 °C. Despues de dos horas la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua y se extrajo con diclorometano/ metanol 9/1. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo otra vez con diclorometano/ metanol 9/1. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato sodico) y se evaporaron a sequedad para proporcionar una muestra en bruto, que se purifico usando cromatografia en columna (gel de sHice; gradiente de diclorometano/ metanol (del 0 al 15 % de metanol)). La trituracion con etanol proporciono 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida (0,44 g).

RMN 1H: 51,42 - 2,77 (m, 17H), 2,32, (s a, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,89 - 2,99 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,03 - 7,31 (m, 5H), 7,42 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,68 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,07 min, (M+H)+ = 622

Ejemplo 8

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((cis)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

De acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 7, se preparo el compuesto del titulo.

RMN 1H: 5 1,4-3,5 (m, 18H), 2,32, (s a, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,89-2,99 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,03 - 7,33 (m, 5H), 7,41 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,66 (d a, J = 5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,68 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,06 min, (M+H)+ = 622

Ejemplo 9

N-(4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

9a. Sintesis de (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexanocarboxamida

Se disolvio clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (5,60 mmol, 0,726 g) en diclorometano/ metanol (20 ml; 1/1) y se anadieron 15 g de carbonato de Si (Silicicle, carga de 0,7 mmol/g). Despues de 20 minutos esta suspension se puso en una columna con 7 g de carbonado de Si (Silicicle, carga de 0,7 mmol/g) y se eluyo con diclorometano/metanol (40 ml; 1/1). La solucion se concentro (900 mbar (90 kPa), bano a 45 grados) hasta un volumen de 30 ml. A esta solucion se le anadio N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-oxociclohexanocarboxamida (3,74 mmol, 1 g), acido acetico (0,1 ml) y cianoborohidruro sodico (7,47 mmol, 0,469 g) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Despues de 3 dias la mezcla de reaccion se concentro, se anadio diclorometano y se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso y agua. Ambas capas acuosas se extrajeron cuatro veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. La purificacion por cromatografia en columna (gel de silice, gradiente de heptanos/acetato de etilo 2/1 a acetato de etilo) produjo (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexanocarboxamida (0,47 g) y (cis)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexanocarboxamida (0,49 g).

Isomero trans: RMN 1H: 51,09 - 1,21 (m, 2H), 1,51 - 1,63 (m, 2H), 1,83 - 2,26 (m, 6H), 3,57 (t, J = 11 Hz, 4H), 4,69 (d, J = 5 Hz, 3H), 6,8 (s a, 1H), 8,33 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 3 Hz, 1H).

Isomero cis: RMN 1H: 51,04 - 1,72 (m, 6H), 1,89-2,01 (m, 2H), 2,28 - 2,42 (m, 2H), 3,50 (t, J = 12 Hz, 4H), 4,69 (d, J = 5 Hz, 3H), 6,87 (s a, 1h ), 8,32 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 3 Hz, 1H).

9b. Sintesis de N-(4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

A partir de (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexano-carboxamida (0,46 g), se preparo 8-cloro-3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (0,405 g) de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 3 etapa 3b y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de etilo).

El 8-cloro-3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (0,40 g) se transformo en 3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina (336 mg) usando los procedimientos del ejemplo 2 etapa 2d y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de etilo/ metanol al 10 %).

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f, se preparo 1-bromo-3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina (374 mg) a partir de 3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina (333 mg).

La reaccion y la elaboracion de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1f usando 1-bromo-3-((trans)- 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina (58 mg) y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/metanol 20/1) dio N-(4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida (44 mg).

RMN 1H: 5 1,23 - 1,37 (m, 2H), 1,85 - 2,28 (m, 7H), 2,49 (s, 3H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,60 (t, J = 11Hz, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,02 - 7,32 (m, 5H), 7,43 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,68 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,46 min, (M+H)+ = 615

Ejemplo 10

N-(4-(3-((cis)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

De acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 9, se preparo el compuesto del titulo.

RMN 1H: 51,56 - 2,54 (m, 9H), 2,48 (s, 3H), 3,02 - 3,11 (m, 1H), 3,53 (t, J = 12 Hz, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,02 - 7,31 (m, 5H), 7,41 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,69 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,48 min, (M+H)+ = 615

Ejemplo 11

2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(2-metoxietilamino)ciclohexil)-8-metil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

11a. Sintesis de (trans)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil(2-metoxietil)carbamato de bencilo

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 7 etapa 7a, la N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-oxociclohexanocarboxamida (1 g) y la 2-metoxietanamina (0,281 g) dieron N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-(2-metoxietilamino)ciclohexanocarboxamida (1,15 g, mezcla de cis y trans).

A una solucion de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-(2-metoxietilamino)ciclohexano-carboxamida (3,15 mmol, 1,03 g) en dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se le anadio trietilamina (3,36 mmol, 0,47 ml) y N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (3,31 mmol, 825 mg). Despues de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, se anadieron agua y acido clorhidrico 2 N (1,5 ml) y esta mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio para dar 4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexil(2-metoxietil)carbamato de bencilo (1,45 g).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol 20/1) el ultimo compuesto (1,45 g) se transformo en bencil-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil(2-metoxietil)carbamato. La cromatografia en columna (gel de silice; heptanos/ acetato de etilo 1/1) proporciono 337 mg de una mezcla de isomeros cis y trans y 422 mg de isomero principalmente trans.

Isomero trans: RMN 1H: 5 1,61 - 2,17 (m, 8H), 2,83 - 2,97 (m, 1H), 3,26 - 3,58 (m, 7H), 3,87 - 3,98 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 7,30-7,40 (m, 6H), 7,59 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H).

Isomero cis: RMN 1H: 5 1,62 - 2,25 (m, 8H), 3,25-3,58 (m, 8H), 4,08-4,20 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 6H), 7,56 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1H).

11b. Smtesis de 2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(2-metoxietilamino)ddohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f, el (trans)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil(2-metoxietil)carbamato de bencilo (422 mg) produjo 2-metoxietil((trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)carbamato de bencilo (264 mg) despues de la purificacion por cromatografia en columna (gel de sflice, gradiente de heptanos/acetato de etilo de 1/0 a 0/1).

A una solucion de 2-metoxietil((trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclo-hexil)carbamato (264 mg) en diclorometano se le anadio N-bromosuccinimida (0,687 mmol, 122 mg) y la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reaccion se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado, se seco (sulfato sodico) y se concentro para dar 295 mg de (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil(2-metoxietil) carbamato de bencilo.

El ultimo compuesto (295 mg) se disolvio en acido clorhidrico al 37 % (3,4 ml) y despues de agitar durante una hora a temperatura ambiente se anadio agua (4 ml). Esta mezcla se lavo con eter dietilico (5 ml) dos veces, la capa acuosa se enfrio y se basifico con hidroxido sodico acuoso 2 N. Esta mezcla basica acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron para dar (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-(2-metoxietil)ciclohexanamina (188 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol 20/1) el ultimo compuesto (23 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (23 mg) dieron 2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(2-metoxietilamino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (9 mg).

RMN 1H: 50,95 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,35-2,22 (m, 11H), 2,44 (s, 3H), 2,70-2,79 (m, 1H), 2,92 -3,03 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,57 - 3,62 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,91 - 4,99 (m, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 2H), 7,24 - 7. 92 (m, 1H), 7,41 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,15 - 8,21 (m, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,46 min, (M+H)+ = 424

Ejemplo 12

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-morfolinociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 7 etapa 7a, la N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-oxociclohexanocarboxamida (1 g) y morfolina (0,44 ml) dieron despues del procesamiento N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-morfolinociclohexanocarboxamida (1,28 g). Este producto en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

A N-((3-doropirazin-2-N)metN)-4-morfolinoddohexanocarboxamida (3,78 mmol, 1,28 g) en acetonitrilo (20 ml) se le anadio oxicloruro de fosforo (18,9 mmol, 1,71 ml) y se calento a 70 °C. Despues de cuatro horas la mezcla de reaccion se concentro a sequedad y se coevaporo dos veces con tolueno. El residuo se disolvio en acetonitrilo y se anadio gota a gota a amoniaco anhidro 7 N en metanol (27 ml). Se anadio diclorometano, se filtro y se concentro otra vez. Este producto en bruto (1,37 g) se purifico sobre gel de silice (tolueno/ acetona 15/85) y el aclarado de la columna con diclorometano/ metanol 4/1 produjo 4-((cis)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)morfolina (412 mg) y 4-((trans)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)morfolina (387 mg) que contenia algun isomero cis.

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d, la 4-((trans)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)morfolina (387 mg) produjo 4-((trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)morfolina (238 mg) que aun contenia algun isomero cis despues de la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol 95/ 5). La purificacion adicional de 114 mg del ultimo material produjo 94 mg de 4-((trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)morfolina.

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente de metanol del 0 al 15 %) la 4-((trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)morfolina (91 mg) dio 4-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)morfolina (87 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente de metanol del 0 al 15 %), el ultimo compuesto (40 mg) y N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (47 mg) produjo N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-morfolinociclohexil)imidazo(1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida (37 mg).

RMN 1H: 5 1,40-1,53 (m, 2H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,11 -2,21 (m, 4H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,60-2,65 (m, 4H), 2,90 - 2,99 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,16 - 7,46 (m, 6H), 7,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,68 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,28 min, (M+H)+ = 579

Ejemplo 13

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

13a. Sintesis de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-3-metiloxetan-3-carboxamida

A una suspension en agitacion de clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 77 %; 4,34 mmol, 0,81 g) en diclorometano (150 ml) se le anadio acido 3-metil-3-oxetanocarboxflico (4,34 mmol, 0,504 g), trietilamina (9,56 mmol, 1,33 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,434 mmol, 0,053 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8,69 mmol, 1,67 g). Despues de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la suspension se filtro sobre Decalite y el Decalite se lavo con diclorometano. Los filtrados combinados se lavaron con acido clorhidrico 0,3 N (350 ml), acido clorhidrico 0,03 N (350 ml) e hidrogenocarbonato sodico (ac.). Todas las capas acuosas se extrajeron dos veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vado para dar material en bruto. Se anadio cloruro sodico solido a todas las capas acuosas y estas se extrajeron cinco veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vado para dar una segunda cosecha de material en bruto. Los productos en bruto combinados se purificaron usando cromatografia (gel de silice, acetato de etilo) para producir N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-3-metiloxetan-3-carboxamida (0,58 g).

RMN 1H: 5 1,68 (s, 3H), 4,52 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,13 (s a, 1H), 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2 Hz, 1H).

13b. Srntesis de 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

A una solucion en agitacion de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-3-metiloxetan-3-carboxamida (1,945 mmol, 0,47 g) en diclorometano (10 ml) enfriada en un bano de hielo se le anadio piridina (27,2 mmol, 2,198 ml) y trifluorometano sulfonico anl^drido (11,67 mmol, 1,971 ml). El bano de hielo se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente. Despues de 2 horas la mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, se diluyo con acetato de etilo (5 ml) y se inactivo con hidrogenocarbonato sodico acuoso. La capa organica se separo y la capa acuosa se lavo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. La purificacion por cromatografia en columna (gel de silice, acetato de etilo) produjo 8-cloro-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,56 g).

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d, la 8-cloro-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,5 g) produjo 8-metil-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,56 g) despues de la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de etilo/ metanol 9/ 1).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol = 100/3), la 8-metil-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,2 g) dio 1-bromo-8-metil-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (88 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol = 100/3), la 1-bromo-8-metil-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (40 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (68 mg) produjeron 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-metiloxetan-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (44 mg)

RMN 1H: 51,91 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,01 (s, 6H), 4,13 (s, 3H), 4,83 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,03 - 7,31 (m, 5H), 7,37 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,69 (s a, 1H). UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,07 min, (M+H)+ = 512

Ejemplo 14

N-(4-(3-(hidroximetil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

14a. Srntesis de 1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metanol

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13 etapa 13a, el acido acetoxiacetico (0,667 g) y clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina, (contenido del 77 %; 0,81 g) dieron 2-((3-cloropirazin-2-il)metilamino)-2-oxoacetato de etilo (0,99 g) despues de la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de diclorometano a diclorometano/ acetato de etilo 1/1).

El 2-((3-cloropirazin-2-il)metilamino)-2-oxoacetato de etilo (0,765 g) se transformo en acetato de (8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metilo (0,11 g) usando los procedimientos descritos en el ejemplo 3 etapa 3b usando oxicloruro de fosforo en acetonitrilo y piridina, sin N,N-dimetilformamida en la reaccion, y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ acetato de etilo 1/1).

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d, el acetato de (8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metilo (0,19 g) produjo acetato de (8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metilo (153 mg) despues de la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de etilo/ metanol 9/1).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de etilo) el acetato de (8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metilo (0,15 g) produjo acetato de (1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metilo (0,19 g)

Al acetato de (1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metilo (0,669 mmol, 0,19 g) en etanol (1 ml) se le anadio hidroxido sodico 2 M (1,337 mmol, 0,669 ml). Despues de 15 minutos a temperatura ambiente se anadio acido clorhidrico 2 M (0,4 ml). A continuacion, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (3 ml) y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio para producir 1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metanol (145 mg).

RMN 1H: 52,30 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 5,02 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 5Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5 Hz, 1H).

14b. Sintesis de N-(4-(3-(hidroximetil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente de metanol del 0 al 10 %), la (1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metanol (25 mg) and 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (50 mg) produjo N-(4-(3-(hidroximetil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (31 mg)

RMN 1H: 52,53 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,08 (s a, 2H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,03 - 7,32 (m, 5H), 7,49 (d, J = 5Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,68 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,04 min, (M+H)+ = 472

Ejemplo 15

N-(4-(3-((1 H-imidazol-1-il)metil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

15a. Sintesis de 3-((1H-imidazol-1-il)metil)-1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina

Al 1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)metanol (0,475 mmol, 115 mg) en diclorometano (5 ml) (suspension) a 0 °C se le anadio cloruro de tionilo (0,950 mmol, 0,069 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se anadio acetonitrilo (4 ml). Despues de una hora se anadio imidazol (2,375 mmol, 162 mg) y otra vez despues de una hora, se anadio trietilamina (1,900 mmol, 0,265 ml). Despues de agitar la reaccion durante 3 dias a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se concentro al vacio.

Al residuo se le anadio diclorometano e hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado. La capa organica se separo y la capa acuosa se lavo dos veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. La purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice diclorometano/metanol 10/l) produjo 3-((1H-imidazol-1-il)metil)-1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina (0,11 g)

RMN 1H: 52,94 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,94 - 7,70 (m, 5H).

15b. Sintesis de N-(4-(3-((1H-imidazol-1-il)metil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 10 al 17 % de metanol), la 3-((1H-imidazol-1-il)metil)-1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina (32 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (60 mg) produjeron N-(4-(3-((1H-imidazol-1-il)metil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (35 mg).

RMN 1H: 52,56 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,00 - 7,68 (m, 9H), 8,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,71 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,26 min, (M+H)+ = 522

Ejemplo 16

4-metoxi-N-(2-metoxi~4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-pirañ 4-il)azetidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

16a. Sntesis de 3-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de bencilo

Al acido azetidin-3-carboxilico (49,5 mmol, 5 g) en dioxano (150 ml), agua (150 ml) y trietilamina (54,4 mmol, 7,58 ml) se le anadio N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (51,9 mmol, 12,94 g) y se agito a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y 30 ml de acido clorhidrico 2 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se filtraron a traves de un filtro de separacion de fase y se concentraron al vacio. El residuo se disolvio en diclorometano y se extrajo tres veces con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con acido clorhidrico 2 N y se extrajeron tres veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se filtraron a traves de un filtro de separacion de fases y se concentraron al vacio para dar acido 1-(benciloxicarbonil)azetidin-3-carboxilico (10,27 g).

A una solucion de acido 1-(benciloxicarbonil)azetidin-3-carboxilico (21,25 mmol, 5 g) en diclorometano (60 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio N,N-dimetilformamida (1,063 mmol, 0,083 ml) y cloruro de oxalilo (solucion 2 M en diclorometano, 25,00 mmol, 12,5 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante dos horas la mezcla de reaccion se concentro al vacio para dar 5,53 gramos de 3-(clorocarbonil)azetidin-1-carboxilato de bencilo en bruto.

Se anadio N,N-diisopropiletilamina (109 mmol, 18,01 ml) y una solucion de 3-(clorocarbonil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (5,53 g) en diclorometano (32,5 ml) a una suspension agitada de clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 77 %; 21,80 mmol, 5,10 g) en diclorometano (55 ml) a temperatura ambiente para dar una solucion de color pardo oscuro. Despues de agitar a temperatura ambiente durante dos horas la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se filtro sobre Decalite. Se separaron las capas y a la capa acuosa se le anadio solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y la capa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, diclorometano/ metanol gradiente de 10/0 a 9/1) para dar 3-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (6,46 g).

RMN: 53,37 -3,45 (m, 1H), 4,16 - 4,30 (m, 4H), 4,71 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 7,28 - 7,47 (m, 5H), 8,33 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1H).

16b. Sintesis de 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida; IDR 0998, IDR 0993, IDR 0988, IDR 0989, IDR 0983, IDR 0981

El 3-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (5,88 g) se transformo en 3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (4,99 g) usando los procedimientos descritos en el ejemplo 3, etapa ■ 3b, agitando la reaccion a temperatura ambiente durante una hora y por purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol).

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d y con purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol gradiente de 95/5 a 8/2), el 3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)azetidin-1-carboxilato (4,99 g) proporciono 3-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (3,98 g)

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol gradiente de 10/0 a 9/1) el 3-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (1 g) produjo 3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (1,58 g).

El 3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (1:58 g) se disolvio en acido clorhidrico al 37 % (14,84 ml) y se agito a temperatura ambiente. Despues de una hora, la mezcla de reaccion se concentro al vacio y se coevaporo con tolueno. Despues el residuo se disolvio en diclorometano /m etanol, se anadieron 15 gramos de carbonato de silicio (0,77 mmol/gramo) y la suspension se agito durante 15 minutos. Se filtro la suspension, los solidos se aclararon con metanol y el filtrado se concentro al vacio para dar 3-(azetidin-3-il)-1 -bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina en bruto (1,1 g).

A la tetrahidro-4h-piran-4-ona (3,74 mmol, 0,346 ml) en diclorometano (5 ml) y acido acetico (0,306 ml) se le anadio 3-(azetidin-3-il)-1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina (1,872 mmol, 500 mg) en diclorometano (10 ml) y despues de agitar durante 20 minutos en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se anadio cianoborohidruro sodico (3,74 mmol, 235 mg) en porciones. Despues de una hora, la mezcla de reaccion se inactivo con agua, se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico (pH de la mezcla de reaccion -7) seguido de hidroxido sodico 2 M hasta que el pH alcanzo 11 y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se filtraron a traves de un filtro de separacion de fase y se concentraron al vacio. La purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol) dio 1-bromo-8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (38 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 10 al 15 % de metanol), la 1-bromo-8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (37,8 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (47,0 mg) produjo 83 mg de producto impuro. Una purificacion adicional en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) produjo 6 mg de 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida.

RMN 1H: 51,35 - 1,77 (m, 4H), 2,42 - 2,52 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,36 - 3,44 (m, 2H), 3,57 - 3,63 (m, 2H), 3,87-4,14 (m, 5H), 4,01 (s, 6H), 4,13 (s, 3H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,03 - 7,32 (m, 5H), 7,46 (d, J = 5Hz, 1H), 7,65 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,69 (s a, 1H).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,43 min, (M+H)+ = 581

Ejemplo 17

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Usando los procedimientos descritos en el ejemplo 16 etapa 16a, el acido 1-[(bendloxi)carbonil]piperidin-4-carboxilico (2,5 g) se transformo en 2,75 g de 4-(clorocarbonil)piperidin-1-carboxilato de bencilo en bruto y el ultimo compuesto se acoplo con clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 77 %; 2,28 g) para dar 4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (3,08 g) despues de la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice, diclorometano/ metanol gradiente de 100/0 a 90/10).

El 4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (3,08 g) se transformo en 4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (2,97 g) usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 etapa 1b mediante agitacion de la reaccion a 70 °C durante 1,5 horas y purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol).

El 4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (2 g) se transformo en 4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,50 g) de acuerdo con el procedimiento de reaccion descrito en el ejemplo 2 etapa 2d, procesado usando extraccion con acetato de etilo/ hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y purificacion mediante cromatografia en columna (gel de silice: diclorometano/ metanol gradiente de 10/0 a 9/1)

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f, se lleva a cabo la reaccion a temperatura ambiente y sin purificacion por cromatografia en columna, el 4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (165 mg) dio 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo en bruto (239 mg) que se uso tal cual en la siguiente etapa.

El 4-(1-bromo8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,471 mmol, 202 mg) se disolvio en acido clorhidrico al 37 % (32,9 mmol, 2,745 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. Se anadio agua y la mezcla acuosa se lavo dos veces con eter diefilico. La capa acuosa se basifico con hidroxido sodico acuoso y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio para dar 1-bromo-8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (100 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol), la 1-bromo-8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (30 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (44 mg) produjeron 18 mg de producto impuro. La purificacion adicional en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) produjo 3,3 mg de 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida.

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,15 min, (M+H)+ = 525

Ejemplo 18

N-(4-(3-(1 -(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)-2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

A la 1-bromo-8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,447 mmol, 132 mg) en tolueno (1 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) se le anadio trietilamina (0,894 mmol, 0,125 ml) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,447 mmol, 0,046 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante dos horas se anadio agua y diclorometano, la mezcla se puso en un filtro de separacion de fase y se concentro al vado. La purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) dio 2-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (100 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion mediante HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M), la 2-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (33 mg) y N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (35,3 mg) produjeron N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (6 mg)

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,34 min, (M+H)+ = 580

Ejemplo 19

N-(4-(3-(1 -(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)-2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

A la N,N-dimetilglicina (0,445 mmol, 45,9 mg) en diclorometano (1 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml), se le anadio N,N-diisopropiletilamina (1,762 mmol, 0,291 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametiluronio (0,617 mmol, 198 mg) y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Despues se disolvio 1-bromo-8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,440 mmol, 130 mg) en diclorometano (2 ml) y se anadio N,N-dimetilformamida (0,5 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante dos horas se anadio agua y diclorometano, la mezcla se puso en un filtro de separacion de fase y se concentro al vado. La purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) dio1-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona (141 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol), la 1-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona (46 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil 1H-indol-2-carboxamida (49 mg) produjeron producto impuro. Una purificacion adicional en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) produjo 15 mg de N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida. UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,31 min, (M+H)+ = 580

Ejemplo 20

N-(4-(3-(1-(2-aminoacetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Usando el procedimiento de reaccion del acido Boc-aminoxiacetico (78 mg) y 1-bromo-8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (130 mg) dio 2-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (319 mg) en forma de un producto en bruto que se uso sin purificacion adicional. De nuevo usando los procedimientos descritos en el ejemplo 19, el ultimo compuesto (50 mg) dio 2-(4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (31 mg). El ultimo compuesto (31 mg) se disolvio en diclorometano (2 ml) se anadio y acido trifluoroacetico (1,2 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se anadieron agua, hidrogenocarbonato sodico acuoso e hidroxido potasico (hasta pH >9). La extraccion con diclorometano/ metanol (9/1) dos veces, filtrando sobre un filtro de separacion de fase y concentrando al vacio dio N-(4-(3-(1-(2-aminoacetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (14 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,22 min, (M+H)+ = 552

Ejemplo 21

N-(4-(3-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

La 1-bromo-8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,169 mmol, 50 mg) se disolvio en diclorometano (1 ml) y se anadio trietilamina (0,545 mmol, 76 pl) e isocianato de trimetilsililo (0,186 mmol, 25,3 pl) a 0 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora se anadio agua y acido clorhidrico 2 N y se agito durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se basifico con hidroxido sodico acuoso 2 N hasta pH= 10 y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio para proporcionar 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxamida (40 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol), la 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxamida (20 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2carboxamida (26 mg) dio N-(4-(3-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (10,5 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,45 min, (M+H)+ = 568.

Ejemplo 22

4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de metilo

La 1-bromo-8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,169 mmol, 50 mg) se disolvio en diclorometano (1 ml) y se anadio trietilamina (0,337 mmol, 47 pl) y cloroformiato de metilo (0,186 mmol, 14,40 pl) a 0 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora se anadio agua y diclorometano. La capa organica se separo, se seco (sulfato sodico) y se concentro al vado para dar 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de metilo (51 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol), el 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de metilo (25 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (31 mg) produjeron producto impuro. Una purificacion adicional en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) produjo 4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de metilo (5 mg). UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,00 min, (M+H)+ = 583.

Ejemplo 23

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Al clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 80 %; 4,44 mmol, 1 g) y N,N-diisopropiletilamina (17,77 mmol, 3,10 ml) en diclorometano (20 ml) en atmosfera de N2 a 0 °C se le anadio clorhidrato de cloruro de N-metilpiperazin-4-carbamoilo (4,89 mmol, 0,973 g). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. La purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol) dio N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (513 mg).

A N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (485 mg) en acetonitrilo (3 ml) en corriente de N2 se le anadio oxicloruro de fosforo (878 pl) y se calento a 60 °C (temperatura de bano) durante cinco horas y a 80 °C durante una hora. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado. Se anadio tolueno y la mezcla se concentro al vado. El residuo se recogio con acetonitrilo, se anadio amoniaco 7 N en metanol con refrigeracion y la suspension se agito durante 16 horas, despues se filtro y el filtrado se concentro al vado. Se anadio diclorometano al residuo, se filtro otra vez y el filtrado se concentro al vado para dar 8-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (400 mg).

La 8-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (51 mg) se transformo en 8-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (31 mg) de acuerdo con el procedimiento de reaccion descrito en el ejemplo 2 etapa 2d y con purificacion por cromatografia en columna (gel de sHice; acetato de etilo).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1d se lleva a cabo la reaccion a 50 °C durante una hora y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de etilo) la 8-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (31 mg) dio 1-bromo-8-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (16 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente de 0 a 5 % de metanol), la 1-bromo-8-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (16 mg) y N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (23 mg) produjeron producto impuro. Una purificacion adicional en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) produjo N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida (12 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,29 min, (M+H)+ = 510.

Ejemplo 24

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(morfolin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

De acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo 23 usando cloruro de morfolin-4-carbonilo en lugar de cloruro de N-metilpiperazin-4-carbamoilo, se preparo el compuesto del titulo.

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,08 min, (M+H)+ = 497.

Ejemplo 25

2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-morfolinopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de isopropilo

25a. Sintesis de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de isopropilo

A una solucion de trifosgeno (1,485 mmol, 0,441 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le anadio gota a gota una solucion de acido 4-amino-3-metoxifenilboronico, ester de pinacol (4,01 mmol, 1 g) y N,N-diisopropiletilamina (5,02 mmol, 0,829 ml) en tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente. La temperatura se mantuvo entre 20 y 30 °C. Despues de 30 minutos se anadio gota a gota una solucion de 2-propanol (8,03 mmol, 0,614 ml) y N,N-diisopropiletilamina (5,02 mmol, 0,829 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) a la mezcla de reaccion manteniendo la temperatura entre los 20 y 30 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura de reflujo. Despues de dos horas se anadieron 10 ml mas de 2-propanol y la mezcla de reaccion se agito a temperatura de reflujo durante 3 dias. La mezcla de reaccion se vertio en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa organica se lavo con solucion al 10 % de cloruro sodico (10 ml), se seco (sulfato de magnesio) y se evaporo hasta sequedad para producir 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de isopropilo (1,18 g) en forma de un aceite de color pardo oscuro. RMN 1H: 51,30 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,34 (s, 12 H), 3,91 (s, 3H), 5,03 (heptada, 1H), 7,24 - 7,26 (m, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 8,09 - 8,15 (m, 1H).

25b Sintesis de 2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-morfolinopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de isopropilo

A cloroformiato de triclorometilo (4,19 mmol, 0,505 ml) en acetato de etilo (5 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (6,98 mmol, 0,895 ml) en acetato de etilo (5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (6,98 mmol, 1,217 ml). Despues de una hora, la mezcla se concentro, el residuo se disolvio en diclorometano (25 ml) y se anadieron clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 60 %; 10,00 mmol, 3 g) y trietilamina (27,9 mmol, 3,89 ml). Despues de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se diluyo con agua, se filtro sobre Decalite, se lavo con agua, se filtro sobre un filtro de separacion de fase y se concentro al vacio. El producto en bruto se disolvio en diclorometano que contiene trietilamina al 1 % y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano que contiene trietilamina al 1 %) dio N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxamida (1,5 g).

La N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-carboxamida (1,2 g) se transformo en 8-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,44 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 3 etapa 3b y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol y trietilamina al 1 % continuo).

La 8-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (840 mg) se transformo en 8-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (650 mg) de acuerdo con el procedimiento de reaccion descrito en el ejemplo 2 etapa 2d y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano / metanol 99/1 y trietilamina al 1 % continuo).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f, se lleva a cabo la reaccion a temperatura ambiente y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol 99/1 y trietilamina al 1 % continuo), el 8-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (650 mg) dio 8-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (280 mg).

Al 8-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,246 mmol, 440 mg) en acetona (5 ml) se le anadio acido clorhidrico al 36 % (12,46 mmol, 1,3 ml). Despues de 16 horas a 60 °C la mezcla de reaccion se concentro, el residuo se disolvio en diclorometano, se neutralizo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, se filtro sobre un filtro de separacion de fase y se concentro. El producto en bruto se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatografia en columna, sobre gel de silice (heptano/acetato de etilo gradiente de 1:1 a 0:1) para dar 0,2 g de una mezcla de material de partida y producto. Esta mezcla se disolvio en tetrahidrofurano (1 ml), se anadio solucion acuosa al 10 % de H2SO4 (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizo con hidrogenocarbonato sodico solido, se extrajo con diclorometano, se seco (sulfato sodico) y se concentro al vacio. El producto en bruto se disolvio en diclorometano y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (diclorometano) para dar 1-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-4-ona (60 mg).

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2b y con purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano), la 1-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-4-ona (60 mg) dio 4-(1-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-4-il)morfolina (70 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico 0,003 M constante), la 4-(1-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-4-il)morfolina (30 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de isopropilo (26,4 mg) produjeron 2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-morfolinopiperidin-1-N)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de isopropilo (7 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,03 min, (M+H)+ = 509.

Ejemplo 26

Usando los procedimientos descritos en los experimentos anteriores, en particular en los ejemplos 2, 7, 9 y 12, se prepararon los compuestos siguientes a partir de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-oxociclohexanocarboxamida.

26a. 2-metoxi-4-(3-((trans)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,28 min, (M+H)+ = 538.

26b. N-(4-(3-((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,25 min, (M+H)+ = 567.

26c. 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(3-((cis)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)ciclo-hexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,43 min, (M+H) =611.

26d. 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((cis)-4-morfolinocidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,42 min, LC-MS columna 1: Tr 2,45 min (M+H)+ = 609

26e. N-(4-(3-((cis)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,32 min, (M+H)+ = 567.

26f. 4-(3-((cis)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,17 min, (M+H)+ = 577.

26 g. 4-(3-((cis)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,43 min, (M+H)+ = 542.

Ejemplo 27

2-metoxi-4-(8-metil-3-((1r,3r)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

Los procedimientos descritos en el ejemplo 2 etapa 2a, usando acido 3-oxo-ddobutanocarbox^lico en lugar de 4-oxociclohexanocarboxilato, se aplicaron para preparar N-((3-doropirazin-2-il)metN)-3-oxoddobutan-carboxamida. Usando los procedimientos descritos en el ejemplo 7, el ultimo compuesto se uso para preparar 2-metoxi-4-(8-metil-3-((1r,3r)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo.

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,04 min, LC-MS columna 2: Tr 2,31 min (M+H)+ = 521.

Ejemplo 28

2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclopentil)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

De acuerdo con el ejemplo 2 etapa 2a pero usando acido 3-oxo-1-ciclopentanocarboxHico en lugar de 4-oxociclohexanocarboxilato, se preparo N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-3-oxocidobutan-carboxamida. Usando los procedimientos descritos en el ejemplo 7, el ultimo compuesto se uso para preparar 2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclopentil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo, que se aislo en forma de una mezcla racemica de isomeros cis y trans.

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,68 min y 2,72 min, (M+H)+ = 535.

Ejemplo 29

2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(N-(2-metoxietil)acetamido)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

A (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-(2-metoxietiI)ciclohexanamina (0,182 mmol, 67 mg) en diclorometano (2 ml) y trietilamina (0,912 mmol, 0,127 ml) a 0 °C se le anadio cloruro de acetilo (0,274 mmol, 0,020 ml). Despues de agitar durante 1 hora se anadieron diclorometano y agua. La capa organica se separo, se seco sobre un filtro de separacion de fase y se concentro al vado para dar N-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazol1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-N-(2-metoxietil)acetamida (72 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M), la N-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-N-(2-metoxietil)acetamida (22 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (19,5 mg) produjeron 2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(N-(2-metoxietil)acetamido)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (10 mg).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 0,91 min, LC-MS columna 2: Tr 2,61 min (M+H)+ = 566.

Ejemplo 30

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

El 4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (3,71 mmol, 1,30 g) se disolvio en acido clorhidrico al 37 % (240 mmol, 20 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas, despues se vertio en agua y se lavo dos veces con eter dietflico. La capa acuosa se concentro al vado y se coevaporo con tolueno y etanol. El residuo se disolvio en metanol y se eluyo dos veces sobre una columna de carbonato de Si (Silicicle, carga de 0,7 mmol/g) para dar 8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,93 g).

La 8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (172 mg) se transformo en 8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (103 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2b usando mas hidroxido potasico acuoso para ajustar la capa acuosa en la extraccion a pH 10 y se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de diclorometano a diclorometano/ metanol 9/1 con trietilamina al 1 % continuo presente).

El 8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,303 mmol, 91 mg) se disolvio en diclorometano (2 ml) y acido acetico (30,3 mmol, 1,734 ml). Con agitacion, se anadio bromo (0,303 mmol, 0,016 ml) en diclorometano (0,2 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se anadio agua y la mezcla se concentro al vado. Al residuo se le anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano/ metanol. Las capas organicas combinadas se concentraron al vado para producir 1-bromo-8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (88 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico 0,003 M constante), la 1-bromo-8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (29 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (33,4 mg) produjeron 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (5,7 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,28 min, (M+H)+ = 609.

Ejemplo 31

4-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

Se enfrio a 0 °C cloroformiato de triclorometilo (5,45 mmol, 0,657 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) y se anadio gota a gota una solucion de 1-piperazincarboxilato de bencilo (4,54 mmol, 0,876 ml) y N,N-diisopropiletilamina (9,99 mmol, 1,651 ml) en tetrahidrofurano (20 ml). Despues de agitar durante una hora a 0 °C los solidos se eliminaron por filtracion sobre Decalite y el filtrado se concentro al vado para dar 4-(clorocarbonil)piperazin-1 -carboxilato de bencilo en bruto.

El ultimo compuesto se anadio a clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 69 %; 3,49 mmol, 0,91 g) en diclorometano (15 ml) y trietilamina (10,46 mmol, 1,458 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se filtro sobre Decalite (se lavo con diclorometano). El filtrado se concentro y el producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol) para dar 4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (1,15 g).

El 4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (1,15 g) se transformo en 4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo (522 mg) usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 etapa 1b llevando a cabo la reaccion a 70 °C durante 2 horas y purification usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol).

El 4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo (522 mg) se transformo en 4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo (486 mg) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d y purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol).

El 4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo (486 mg) en acido clorhidrico al 37 % (97 mmol, 8 ml) se agito a temperatura ambiente durante dos horas. Despues se anadio agua (16 ml) y la mezcla se lavo dos veces con eter dietilico. La capa acuosa se concentro al vacio y se coevaporo con tolueno y etanol para dar clorhidrato de 8-metil-3-(piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (322 mg).

Al clorhidrato de 8-metil-3-(piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,359 mmol, 91 mg) y trietilamina (1,793 mmol, 0,250 ml) en diclorometano (5 ml) se le anadio anhidrido acetico (0,538 mmol, 0,051 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se anadio solution acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico)y se concentraron al vacio para dar 24 mg del producto en bruto. A la capa acuosa solida se le anadio cloruro sodico y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano/ metanol (4/1). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio para dar 47 mg mas del producto en bruto. Las muestras de producto en bruto combinadas se purificaron usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol) para dar 1-(4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-il)etanona (56 mg).

A la 1-(4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-il)etanona (0,208 mmol, 54 mg) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se le anadio N-bromosuccinimida (0,208 mmol, 37,1 mg). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron sobre un filtro de separation de fase y se concentraron al vacio para dar 1-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-il)etanona (62 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol), la 1-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-il)etanona (30 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (35,4 mg) produjeron 4-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de ((S)-pentan-2-ilo (23 mg).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 0,94 min, (M+H)+ = 495.

Ejemplo 32

N-(4-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Al clorhidrato de 8-metil-3-(piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (299 mg) en metanol se le anadio una pequena cantidad de carbonato de Si (Silicicle, carga de 0,7 mmol/g) y el disolvente se elimino al vado. El residuo se puso en una columna con carbonato de Si (3 g), eluyendo con diclorometano/metanol (4:1) para dar 8-metil-3-(piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina (196 mg). El ultimo compuesto (50 mg) se transformo en 1-(4-(4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)etanona (99 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2b y con purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de diclorometano a diclorometano/ metanol 85/15).

A la 1-(4-(4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)etanona (0,102 mmol, 35 mg) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se le anadio N-bromosuccinimida (0,102 mmol, 18,19 mg). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron sobre un filtro de separacion de fase y se concentraron al vado para dar 1-(4-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)etanona (32 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol), la 1-(4-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)etanona (30 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (34,2 mg) produjeron un producto impuro. Una purificacion adicional en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico 0,003 M constante) produjo N-(4-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (11 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,22 min, (M+H)+ = 651.

Ejemplo 33

Usando procedimientos analogos al descrito en el ejemplo 4 etapa 4c, se prepararon los compuestos siguientes a partir de los derivados de 1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina

33a. 2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,06 min, (M+H)+ = 549.

33b. 2,2,2-trifluoroacetato de N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,27 min, (M+H)+ = 592.

33c. N-(4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,23 min, (M+H)+ = 620.

33d. 4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,19 min, (M+H)+ = 577.

33e. (R)-N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxM-metil-1 H-indol-2-carboxamida

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,17 min, (M+H)+ = 596.

33f. 2-metoxi-4-(8-metil-3-((cis)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,96 min, (M+H)+ = 549.

33g. N-(4-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 0,92 min, (M+H)+ = 568.

Ejemplo 34.

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Se preparo 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida a partir de 8-metil-3-(piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazina y tetrahidro-4h-piran-4-ona usando los procedimientos descritos en el ejemplo 32.

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,19 min, (M+H)+ = 610.

Ejemplo 35

(R)-4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

Usando los procedimientos descritos en el ejemplo 32, el clorhidrato de (R)-1-bromo-8-metil-3-(pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina se transformo en (R)-4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida.

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,59 min, (M+H)+ = 595.

Ejemplo 36

(S)-4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

El compuesto del titulo se preparo usando los mismos metodos que se aplicaron para el isomero R UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,51 min, (M+H)+ = 595.

Ejemplo 37

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

Se anadio una suspension de clorhidrato de 3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piperazina (10,94 mmol, 2,5 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 ml) y N,N-diisopropiletilamina (32,8 mmol, 5,42 ml) a cloroformiato de triclorometilo (13,12 mmol, 1,583 ml) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0 °C. Despues de una hora a 0 °C la mezcla de reaccion se filtro sobre Decalite y el filtro se lavo con tetrahidrofurano. Despues el filtrado se concentro al vado. El residuo (4,52 g, en bruto) se anadio a clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 77 %; 8,43 mmol, 1,97 g) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y trietilamina (25,3 mmol, 3,52 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se filtro sobre Decalite y el filtro se lavo con diclorometano. El filtrado se lavo con agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol) para dar N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-carboxamida (2,707 g).

A la N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-carboxamida (1,382 mmol, 500 mg) en acetato de etilo (5 ml) a 0 °C se le anadio oxicloruro de fosforo (5,53 mmol, 0,515 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos dias y a 60 °C durante un dia. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se anadio un exceso de hidrogenocarbonato sodico solido y la suspension se agito a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. Despues, la suspension se enfrio otra vez a 0 °C, se anadio agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano aplicando un gradiente del 0 al 10 % de metanol) para dar 7-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (119 mg).

Se transformo la 7-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (269 mg) en 7-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (178 mg) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d y purification usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f y purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol), la 7-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (178 mg) se transformo en 7-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (151 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol), el 7-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (30 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (35,8 mg) produjeron 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (43 mg).

UPLC: Metodo 40_30: Tr = 1,33 min, (M+H)+ = 632.

Ejemplo 38

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

Clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 77 %; 5,36 mmol, 1,0 g) y acido 1-metil-2-oxopiperidin-4-carbox^lico (5,36 mmol, 0,843 g) se aplicaron de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 13 etapa 13a y se purificaron usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con 10 % de metanol) para dar N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-1-metil-2-oxopiperidin-4-carboxamida (940 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 3 etapa 3b y purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con 10 % de metanol), la N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-1-metil-2-oxopiperidin-4-carboxamida (407 mg) se transformo en 4-(6-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona (140 mg).

La 4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona (140 mg) se transformo en 1-metil-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-2-ona (50 mg) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2d y purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice; un gradiente de heptanos/ acetato de etilo 1/0 a 0/1 y aclarando despues la columna con diclorometano que contiene 10 % de metanol).

A una solution de 1-metil-4-(5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-2-ona (0,205 mmol, 50 mg) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (0,225 mmol, 40,1 mg) y la mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La extraction con diclorometano/ hidrogenocarbonato sodico acuoso, secado (sulfato sodico) y concentration al vacio produjeron el producto en bruto. La purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con 10 % de metanol) produjo 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona (46 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M), la 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona (46 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (62,1 mg) produjeron 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (15 mg).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 0,94 min, (M+H)+ = 553.

Ejemplo 39

N-(4-(3-((trans)-4-aminocidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Usando los procedimientos descritos en el ejemplo 17, se uso acido (trans)-4-(benciloxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxflico para preparar N-(4-(3-((trans)-4-aminociclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,25 min, (M+H)+ = 539.

Ejemplo 40

N-(4-(3-((trans)-4-(2,2-difluoroetilamino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

Usando los procedimientos descritos en el ejemplo 17, se uso acido (trans)-4-(bendloxicarbonilamino)cidohexanocarboxflico para preparar (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanamina. El ultimo compuesto (0,217 mmol, 67,1 mg) se disolvio en N,N-dimetilformamida, se anadio carbonato potasico (0,651 mmol, 90 mg) seguido de 2-bromo-1,1-difluoroetano (0,217 mmol, 17,47 |jl, 31,5 mg) y la mezcla de reaccion se agito en el microondas a 60 °C. Despues de una hora, se anadio otra cantidad de 2-bromo-1,1-difluoroetano (0,217 mmol, 17,47 j l , 31,5 mg) y la mezcla de reaccion se agito en el microondas a 60 °C durante otra hora. La mezcla de reaccion se filtro, el filtro se aclaro con acetonitrilo y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, gradiente de diclorometano/ metanol de 10/0 a 9/1) para dar (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)ciclohexanamina (39,8 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol 4/1), la (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)ciclohexanamina (20 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (23,4 mg) produjeron producto impuro. Una purificacion adicional en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) produjo N-(4-(3-((trans)-4-(2,2-difluoroetilamino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (9 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,34 min, (M+H)+ = 603.

Ejemplo 41

4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil(metil)carbamato de isopropilo

41a. Sintesis de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil(metil)carbamato de isopropilo

Al 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de isopropilo (0,298 mmol, 0,10 g) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente se le anadio posteriormente hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite mineral, 0,350 mmol, 0,014 g) y yodometano (0,803 mmol, 0,05 ml). Despues de 1 hora se anadio solucion acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano (tres veces). Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio para producir 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil(metil)carbamato de isopropilo (0,14 g), que se uso sin purificacion adicional.

LC-MS columna 1: Tr 4,43 min (M+H)+= 350.

41b. Sintesis de 4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil(metil)carbamato de isopropilo

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; acetato de etilo con gradiente del 0 % al 5 % de metanol), la 1-bromo-3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazina (20 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil(metil)carbamato de isopropilo (23,4 mg) produjeron 4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil(metil)carbamato de isopropilo (20 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,88 min, (M+H)+ = 528.

Ejemplo 42

5-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

Se anadio acido 5-metoxi-1h-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxHico (0,602 mmol, 116 mg) y hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,662 mmol, 252 mg) a una solucion de pinacol ester de acido 4-amino-3-metoxifenilboronico (0,602 mmol, 150 mg) en diclorometano (2,5 ml) y piridina (0,5 ml) a 0 °C. Despues de agitar la mezcla de reaccion durante una noche a temperatura ambiente, se concentro al vado. Se anadieron diclorometano y agua al residuo, la capa organica se separo y se lavo con agua. Ambas capas acuosas se extrajeron con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, diclorometano) para dar 5-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (278 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; heptanos usando un gradiente del 30 % al 100 % de acetato de etilo), la 1-bromo-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (21 mg) y 5-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (23,4 mg) produjeron 5-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (14 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,88 min, (M+H)+ = 513.

Ejemplo 43

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

A una suspension de clorhidrato de acido 1-metil-piperidin-4-carboxilico (11,36 mmol, 2,04 g) y N,N-dimetilformamida (0,129 mmol, 0,01 ml, 9,40 mg) en diclorometano (10 ml) a 0 °C se le anadio cloruro de oxalilo (14,76 mmol, 1,40 ml) gota a gota. El bano de refrigeracion se retiro y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vacio para dar clorhidrato de cloruro de 1 -metilpiperidin-4-carbonilo (2,5 g).

A una solucion de clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 70 %; 7,85 mmol, 1,7 g) en N,N-diisopropiletilamina (39,3 mmol, 6,84 ml) y diclorometano (30 ml) a 0 °C se le anadio cuidadosamente clorhidrato de cloruro de 1-metilpiperidin-4-carbonilo (9,42 mmol, 2,2 g). Despues el bano de refrigeracion se retiro. Despues de dos horas se anadio solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico (40 ml) y se extrajo cinco veces con diclorometano (30 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron y se concentraron y se coevaporaron dos veces con tolueno para dar N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-1-metilpiperidin-4-carboxamida (1,75 g)

A una solucion de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-1-metilpiperidin-4-carboxamida (6,51 mmol, 1,75 g) en acetonitrilo (10 ml) se le anadio oxicloruro de fosforo (65,1 mmol, 6,36 ml) y esta solucion se calento a 80 °C durante cuatro horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacio y se coevaporo con tolueno. El residuo se enfrio en un bano de hielo y se inactivo con amoniaco 7 N en metanol (50 ml) y diclorometano (50 ml). Los solidos se eliminaron por filtracion y el filtrado se concentro. Al residuo se le anadio diclorometano (50 ml) y amoniaco 7 N en metanol (1 ml). Despues de 10 minutos a temperatura ambiente los solidos se eliminaron por filtracion y el filtrado se concentro. Al residuo se le anadio diclorometano (50 ml). Despues de 10 minutos a temperatura ambiente los solidos se retiraron por filtracion y el filtrado se concentro para dar 8-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (1-5 g).

La 8-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,6 g) se convirtio en 8-metil-3-(1 -metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,2 g) usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 etapa 1c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice, gradiente de diclorometano/ metanol de 10/0 a 9/1). La 8-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,19 g) dio 1-bromo-8-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina en bruto (0,40 mg) aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 etapa 2f sin purificacion por cromatografia en columna. Este material en bruto (0,032 mmol, 10 mg) y N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1- metil-1H-indol-2-carboxamida (0,039 mmol, 15,77 mg) se disolvieron en etanol (0,8 ml), tolueno (0,2 ml). Se anadio carbonato potasico (0,194 mmol, 0,097 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,617 pmol, 1,869 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos a 140 °C (microondas). Se anadio diclorometano y agua, la capa organica se separo, se seco (sulfato sodico) y se concentro. La purificacion usando HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) produjo N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (8,3 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,22 min, (M+H)+ = 509.

Ejemplo 44

2- metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenilcarbamato de (S)-4-hidroxibutan-2-ilo

Se anadio (S)-(+)-butano-1,3-diol (3,00 mmol, 0,270 g) a una solucion en agitacion de imidazol (5,99 mmol, 0,41 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (3,00 mmol, 0,45 g) a temperatura ambiente. Despues de seis horas a temperatura ambiente, se anadio agua (50 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio para producir (S)-4-(tercbutildimetilsililoxi)butan-2-ol (0,654 g).

al (S)-4-(ferc-butildimetilsililoxi)butan-2-ol (1,649 mmol, 337 mg) en diclorometano (4 ml) se le anadieron tamices moleculares (4 A), Se anadio 2-(4-isocianato-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,374 mmol, 378 mg) y 4-dimetilaminopiridina (0,275 mmol, 33,6 mg) y la mezcla se agito a 40 °C (temperatura de bano de aceite) durante 18 horas. Se eliminaron por filtracion los tamices moleculares y el filtrado se lavo con agua, se seco (sulfato sodico) y se concentro al vacio para dar un producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, heptanos con gradiente del 10 % al 50% de acetato de etilo) para proporcionar 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-4-(ferc-butildimetilsililoxi)butan-2-ilo (443 mg). Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 1,22 mmol, 1,22 ml) al (2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de S)-4-(ferc-butildimetilsililoxi)butan-2-ilo (240 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente. Despues de 20 horas, se anadio agua a la mezcla de reaccion, se extrajo con diclorometano, el extracto organico se seco (sulfato sodico) y se concentro al vacio para producir 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-4-hidroxibutan-2-ilo (268 mg), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol), la 1-bromo-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (35 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-4-hidroxibutan-2-ilo (61,7 mg) produjeron 2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-4-hidroxibutan-2-ilo (15,5 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,65 min, (M+H)+ = 455.

Ejemplo 45

4-fluoro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Al 4-fluoro-1 h-indol-2-carboxilato de metilo (1,211 mmol, 234 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C se le anadio hidruro sodico (1,817 mmol, 72,7 mg). La mezcla de reaccion se agito durante una hora a temperatura ambiente antes de anadir yodometano (1,817 mmol, 0,113 ml, 258 mg). Despues de agitar durante tres horas, se anadio agua y el producto se extrajo con diclorometano y se concentro al vacio para dar 4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (264 mg). El ultimo compuesto se disolvio en etanol (5 ml). Despues se anadio hidroxido sodico acuoso 2 N (5,84 mmol, 2,92 ml) e hidroxido potasico (1,168 mmol, 65,5 mg) y la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante una noche. Se anadio acido clorhidrico 2 N a la mezcla de reaccion y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron para dar acido 4-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilico (189 mg).

El acido 4-fluoro-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilico (189 mg) y acido 4-amino-3-metoxifenilboronico, pinacol ester (244 mg) se convirtieron en 4-fluoro-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (280 mg) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1e y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice, heptanos con gradiente del 0 al 20 % de etanol).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion usando HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M), la 1-bromo-8-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina en bruto (vease el ejemplo 43, 43,7 mg) y 4-fluoro-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (60 mg) produjeron 4-fluoro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (4,8 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,39 min, (M+H)+ = 527.

Ejemplo 46

N-(5-fluoro-2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Se anadio acido 4-metoxi-1-metiMH-indol-2-carboxilico (0,225 mmol, 46,1 mg) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,247 mmol, 94 mg) a una solucion de 5-fluoro-2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,225 mmol, 60 mg) en diclorometano (2,5 ml) y piridina (0,5 ml) a 0 °C. Despues de agitar la mezcla de reaccion durante una noche a temperatura ambiente, se concentro al vado. Se anadio agua al residuo y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos se lavaron con agua. Las capas organicas combinadas se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, heptanos/ acetato de etilo) para dar N-(5-fluoro-2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida impura (45 mg). Se hicieron reaccionar el ultimo compuesto y 1-bromo-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (35 mg) usando los procedimientos descritos en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion usando cromatografia en columna (gel de silice, heptanos/ acetato de etilo) dieron N-(5-fluoro-2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (9,7 mg)

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,36 min, (M+H)+ = 544.

Ejemplo 47

5-fluoro-2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2h-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de 5-hidroxipentan-2-ilo, FEIJ 0247, FEIJ 0251 A001

La reaccion de 5-fluoro-2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de 5-(tercbutildimetilsililoxi)pentan-2-ilo (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 44, 82 mg) y 1-bromo-8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (47,5 mg), de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion usando HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) dio 5-fluoro-2-metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2h-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de 5-hidroxipentan-2-ilo (14 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,47 min, (M+H)+ = 487.

Ejemplo 48

2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-secbutilo

La reaccion del 2-(4-isocianato-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,5 g) y (S)- butan-2-ol (0,135 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 etapa 3c dio 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-sec-butilo ( 0,70 g).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol), la 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (25 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-sec-butilo (22 mg) produjeron 2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ddohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-sec-butilo (15,5 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,87 min, (M+H)+ = 535.

Ejemplo 49

N-(4-(3-(1 '-acetil-1,4'-bipiperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

A 1-acetil-4-piperidona (0,877 mmol, 0,109 ml) en diclorometano (3 ml) y acido acetico (0,143 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio 8-metil-3-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,797 mmol, 172 mg) en diclorometano (4 ml) y metanol (1 ml). Despues de 20 minutos, se anadio cianoborohidruro sodico (0,877 mmol, 55,1 mg). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se anadio 1-acetil-4-piperidona (0,877 mmol, 0,109 ml) y acido acetico (0,05 ml). Despues de 1,5 horas se anadio agua a la mezcla de reaccion y se anadio solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico a la capa acuosa y se basifico (pH 10) con hidroxido potasico. Esta mezcla basica acuosa se extrajo con diclorometano/ metanol (9/1) y los extractos organicos se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano que contiene trietilamina al 1 % con gradiente del 0 al 10% de metanol) para dar 1-(4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4'-bipiperidin-1'-il)etanona (174 mg).

A 1-(4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4'-bipiperidin-1'-il)etanona (0,249 mmol, 85 mg) en diclorometano (2 ml) y acido acetico (1,425 ml) se le anadio bromo (0,249 mmol, 0,013 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reaccion se concentro al vado. Al residuo se le anadio solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. El pH se ajusto a diez usando hidroxido sodico y esta mezcla basica acuosa se extrajo dos veces con diclorometano/ metanol (9/1) y los extractos organicos se concentraron al vado para dar 1-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4'-bipiperidin-1'-il)etanona (68 mg).

La reaccion de 1-(4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1,4'-bipiperidin-1'-il)etanona (22 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (23 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion usando HPLC prep (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) dieron N-(4-(3-(1 '-acetil-1,4'-bipiperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (5,1 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,22 min, (M+H)+ = 650.

Ejemplo 50

2-metoxi-4-(3-((S)-1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

Se preparo clorhidrato de (S)-1-bromo-8-metil-3-(pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina de un modo similar al de clorhidrato de (R)-1-bromo-8-metil-3-(pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina. Al clorhidrato de (S)-1-bromo-8-metil-3-(pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,31 mmol, 100 mg) en diclorometano (5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (1,778 mmol, 0,311 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de cloruro de metoxiacetilo (0,534 mmol, 0,049 ml) en diclorometano (0,5 ml). Despues de agitar durante una hora a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, agua, salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol) para dar (S)-1-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-metoxietanona (80 mg).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol), la (S)-1-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-metoxietanona (40 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (45,3 mg) produjeron producto impuro. Una purificacion adicional en HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) produjo 2-metoxi-4-(3-((S)-1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (29 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,53 min, (M+H)+ = 510.

Ejemplo 51

Ciclopentilcarbamato de (trans)-4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo

A N-(4-(3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0,037 mmol, 20 mg) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (7,41 pmol, 0,906 mg) en diclorometano (2 ml) se le anadio isocianato de ciclopentilo (0,185 mmol, 20,60 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues se anadio piridina (2 ml) y la mezcla se agito durante una noche a 90 °C. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y la suspension obtenida se filtro. El filtrado se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 5 % de metanol) para dar ciclopentilcarbamato de (trans)-4-(1-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamido)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (6 mg).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,53 min, (M+H)+ = 651.

Ejemplo 52

(R)-N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida THA 1803, THA 1816, THA 1819

A clorhidrato de (R)-1-bromo-8-metil-3-(pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,23 mmol, 75 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y N,N-diisopropiletilamina (1,334 mmol, 0,233 ml) se le anadio gota a gota una solucion de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,280 mmol, 0,029 ml) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). Despues de agitar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 18 horas, esta se vertio en agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) para dar (R)-2-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (60 mg).

La reaccion de (R)-2-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (22 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (23 mg), de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion usando HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) dieron (R)-N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (28,6 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,22 min, (M+H)+ = 650.

Ejemplo 53

(R)-N-(4-(3-(1 -(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

Al clorhidrato de (R)-1-bromo-8-metil-3-(pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (0,15 mmol, 50 mg) en diclorometano (4 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,889 mmol, 0,155 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de cloruro de acetoxiacetilo (0,187 mmol, 0,020 ml) en diclorometano (0,5 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, agua, salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol) para dar acetato de (R)-2-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetilo (45 mg).

Al acetato de (R)-2-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetilo (0,105 mmol, 40 mg) en metanol (4 ml) se le anadio carbonato potasico (0,126 mmol, 17,40 mg). Despues de agitar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una hora, los solidos se eliminaron por filtracion y el filtrado se concentro al vacio para dar (R)-1-(3-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-hidroxietanona (35,6 mg). La reaccion del ultimo compuesto (35,6 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (50 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion usando HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) dieron ((R)-N-(4-(3-(1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (25,8 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,38 min, (M+H)+ = 569.

Ejemplo 54

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

A 1-(4-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)cidohexil)piperazin-1-il)etanona (0,108 mmol, 45,4 mg) en etanol se le anadio acido clorhidrico 2 M (4,32 mmol, 2,16 ml) y se agito a reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro al vado, se coevaporo con tolueno dos veces y se lavo con diclorometano dos veces para dar clorhidrato de 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (56 mg), producto que se uso sin purificacion adicional.

La reaccion del clorhidrato de 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (40 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (42 mg), de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) dieron 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (8 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,11 min, LC-MS columna 2: Tr 2,29 min (M+H)+ = 608.

Ejemplo 55

4-cloro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

De acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1 etapa 1e y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de heptanos a heptanos/ acetato de etilo 4/1), el acido 4-cloro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilico (200 mg ) se transformo en su cloruro de acido y la reaccion del mismo con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina dio 4-cloro-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (240 mg).

La reaccion de la 4-cloro-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (30 mg) y 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (30 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) dieron 4-cloro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (21 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,87 min, LC-MS columna 2: Tr 2,20 min (M+H)+ = 576.

Ejemplo 56

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ddohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

Al ester de pinacol del acido 4-amino-3-metoxifenilboronico (1340 mg, 5,38 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio lentamente una solucion 2 M de cloruro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (2,69 ml, 5,38 mmol) y la solucion resultante se calento a reflujo durante una hora. Se anadio 6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,56 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en salmuera. La mezcla se eXtrajo tres veces con acetato de etilo y las capas organicas combinadas se lavaron posteriormente con agua y salmuera. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; heptano con gradiente del 0 al 50 % de acetato de etilo). El producto se disolvio en diclorometano caliente los solidos restantes se eliminaron por filtracion. El filtrado se concentro, el residuo se disolvio en diclorometano caliente y se anadio eter dietilico. Los solidos formados se recogieron por filtracion, se lavaron con eter dietilico y se secaron para producir N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (343 mg).

La reaccion de la N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (32 mg) y 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (30 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) dieron N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (13 mg) UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,07 min, (M+H)+ = 598.

Ejemplo 57

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 56, el 6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de metilo se uso en lugar del 6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de metilo para preparar N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,80 min, (M+h)+ = 584.

Ejemplo 58

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1 H-indol-2-carboxamida

Al acido 4-metoxMH-indol-2-carbox^lico (0,844 g, 4,42 mmol) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1 g, 4,01 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C en atmosfera de nitrogeno se le anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) (0,846 g, 4,42 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,546 g, 4,01 mmol). La solucion resultante de color pardo se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua, los solidos se recogieron por filtracion y se lavo con un poco de agua. El solido se seco en un horno de vacio a 40 °C. Los solidos se suspendieron en acetonitrilo (50 ml) y metanol (10 ml) y se calentaron a 60 °C durante 1 hora. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con acetonitrilo caliente. Despues los solidos se agitaron durante una noche en diclorometano. La mezcla se filtro sobre un filtro. El filtrado se concentro al vacio y dio 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indol-2-carboxamida (1-1 g).

La reaccion de 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-indol-2-carboxamida (32 mg) y 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (30 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) dieron 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4 metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 H-indol-2-carboxamida (11 mg)

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,95 min, (M+H)+ = 608.

Ejemplo 59

4-hidroxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ddohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

59a Sintesis de acetato de 2-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-4-ilo

Al acido 4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxflico (2,92 mmol, 600 mg) en diclorometano (30 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio tribromuro de boro (6,96 mmol, 671 pl, 1745 mg) manteniendo la temperatura a de 0 a 5 °C. Despues de agitar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante tres horas, se trato con hidroxido sodico acuoso 2 N (para dar un pH de 9) y se agito durante otros 10 minutos. La fase acuosa se separo y se neutralizo con acido clorhidrico 2 N a 0 °C (pH entre 6 y 7). El precipitado asi obtenido se recogio por filtracion y se coevaporo con tolueno dos veces para producir acido 4-hidroxi-1-metil-1H-indol-2-carboxilico (223 mg).

Al acido 4-hidroxi-1-metil-1H-indol-2-carboxilico (0,262 mmol, 50 mg) en diclorometano (1 ml) y trietilamina (2,62 mmol, 365 pl) a 0 °C se le anadio cloruro de acetilo (0,266 mmol, 19 pl) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. La reaccion se interrumpio con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida para producir acido 4-acetoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxilico (67 mg).

A 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,201 mmol, 50 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,401 mmol, 0,066 ml) en diclorometano en atmosfera de nitrogeno a 0 °C se le anadio acido 4-acetoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxilico (0,201 mmol, 46,8 mg) y hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio (0,221 mmol, 84 mg).La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 dias. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano) para dar acetato de 2-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-4-ilo (53 mg).

RMN 1H: 5 1,35 (s, 12H) 2,45 (s, 3H) 3,99 (s, 3H) 4,10 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 9Hz, 1H), 8,68 (s a, 1H)

59b Sintesis de 4-hidroxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida

La reaccion de acetato de 2-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-4ilo (36 mg) y 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (30 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion por cromatografia en columna (gel de sflice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % metanol (+ unas pocas gotas de amoniaco)) dieron acetato de 2-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-4-ilo. Este producto se agito con amoniaco 7 N en metanol durante 1 h a temperatura ambiente, se concentro al vado, se disolvio en acetonitrilo y se filtro. El filtrado se concentro al vacio para dar 4-hidroxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1 -il) ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida (15 mg) UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,07 min, (M+H)+ = 608.

Ejemplo 60

4-(3-((trans)-4-(aminometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

A acido (trans)-4-(aminometil)ciclohexanocarboxnico (10 g, 44,5 mmol) en 1,4-dioxano (75 ml) y agua (75 ml) se le anadio gota a gota cloroformiato de bencilo (6,99 ml, 49,0 mmol). El pH se mantuvo entre 7 y 8 anadiendo carbonato sodico acuoso saturado. Despues de agitar durante dos horas la mezcla de reaccion se concentro al vacio hasta la mitad de volumen, se anadio hidroxido sodico 1 M (ac.) hasta pH=9 y la mezcla se extrajo con eter dietilico. Se anadio acido clorhidrico 2 M hasta pH=1, la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir acido (trans)-4-((benciloxicarbonilamino)metil)ciclohexanocarboxflico (12,03 g)

Una mezcla de clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina (5 g, 21,38 mmol), acido (trans)-4-((benciloxicarbonilamino)metil)ciclohexanocarboxflico (6,23 g, 21,38 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) (4,51 g, 23,52 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,455 g, 10,69 mmol) y trietil amina (4,76 ml, 34,2 mmol) en diclorometano (60 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentro y el residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, diclorometano con gradiente del 0,5 al 5 % de metanol) para producir ((trans)-4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexil)metilcarbamato de bencilo (8,79 g).

Al ((trans)-4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexil)metilcarbamato de bencilo (8,79 g, 18,98 mmol) en acetonitrilo (anhidro) (90 ml) se le anadio oxicloruro de fosforo (5,31 ml, 56,9 mmol) y N,N-dimetilformamida (a gota) y la mezcla se agito a 60 °C durante una noche. Despues, la mezcla se concentro, el residuo se disolvio en diclorometano y se inactivo con un exceso de amoniaco 7 M en metanol. Esta mezcla se concentro otra vez y el residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, diclorometano con gradiente del 0 al 5 % de metanol) para producir ((trans)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metilcarbamato de metilo (6,58 g).

A una suspension de ((trans)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metilcarbamato de bencilo (6,58 g, 16,50 mmol) y carbonato potasico (3,42 g, 24,74 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se le anadio (despues de aclarar con nitrogeno) trimetilboroxina (13,84 ml, 49,5 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (ll) (1,217 g, 1,650 mmol). La reaccion se agito a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro sobre Celite y el Celite se lavo con acetato de etilo. El filtrado se concentro y el residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, acetato de etilo con gradiente del 0 al 10 % de metanol) para producir ((trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metilcarbamato de bencilo (3,52 g)

Al ((trans)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metilcarbamato de bencilo (3,52 g, 9,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (35 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (1,611 g, 9,05 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante cuatro horas. La reaccion se interrumpio con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y posteriormente se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de sMice, diclorometano con gradiente del 0 al 5 % de metanol) para producir ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metilcarbamato de bencilo (3,01 g).

El ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metilcarbamato de bencilo (1,5 g, 3,28 mmol) se disolvio en acido brom^drico al 33 % en acido acetico (15 ml, 3,28 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente. Despues de ocho horas la mezcla de reaccion se concentro al vacio y se seco en un horno de vado (40 °C) durante tres d^as para producir bromhidrato de ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metanamina (1,77 g).

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol), el bromhidrato de ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metanamina (30 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (34 mg) produjeron 4-(3-((trans)-4-(aminometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (13 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,33 min, (M+H)+ = 480.

Ejemplo 61

1-metil-N-(4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1 H-indol-2-carboxamida

La reaccion de la 1-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indol-2-carboxamida (29 mg), preparada a partir del acido 1 -metil-1 H-indol-2-carboxilico que se transformo en su cloruro de acido primero y despues se hizo reaccionar con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (30 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) dio 1-metil-N-(4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1 H-indol-2-carboxamida (12 mg)

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,00 min, (M+H)+ = 562

Ejemplo 62

N-(2-hidroxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidiazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

A una suspension de 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (0,714 mmol, 280 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,714 mmol, 178 mg) en dioxano (5 ml) se le anadio carbonato potasico acuoso 2 M (3,57 mmol, 1,78 ml). La mezcla se desgasifico y se coloco en atmosfera de nitrogeno. Despues se anadio cloruro de complejo 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) con diclorometano (0,050 mmol, 40,4 mg) y la mezcla de reaccion se calento a 89 °C. Despues de tres horas la mezcla de reaccion se diluyo con acetonitrilo (9 ml) y se filtro sobre Decalite. El filtrado se concentro al vacio y el residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de diclorometano a diclorometano/ metanol 5/1) para dar 2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)anilina (115 mg).

A la 2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)anilina (0,152 mmol, 66 mg) en diclorometano (1,4 ml) a 0-5 °C se le anadio tribromuro de boro (0,758 mmol, 73 pl) en atmosfera de nitrogeno. Despues, la mezcla de reaccion se agito durante tres horas a temperatura ambiente. Despues se anadio mas tribromuro de boro (0,758 mmol, 73 pl). Despues de 30 minutos la mezcla de reaccion se inactivo con metanol y se agito durante una noche. El solido formado se elimino por filtracion y el filtrado se concentro al vacio. Se anadio agua y la mezcla se coevaporo con tolueno dos veces. El producto en bruto se disolvio en metanol; se anadio gel de silice, se concentro al vacio y el residuo se cargo sobre una columna de gel de silice para purificacion (gradiente de diclorometano a diclorometano / metanol 5/1) para dar 2-amino-5-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenol impuro (116 mg contenido de aproximadamente el 20 %) que se uso sin purificacion adicional.

En atmosfera de nitrogeno, se anadio cloruro de 4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carbonilo (descrito en el ejemplo 2 g) (0,048 mmol, 10,64 mg) a una solucion de 2-amino-5-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenol (116 mg de material impuro) y N,N-diisopropiletilamina (0,145 mmol, 24 pl) en diclorometano a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una hora. La purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de diclorometano a diclorometano/ metanol 5/1) seguido de purificacion con HPLC (columna: X-bridge; eluyentes acetonitrilo/metanol/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M). Las fracciones apropiadas se recogieron y se basificaron con carbonato sodico acuoso, se extrajo con diclorometano, la capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio para dar N-(2-hidroxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (7 mg)

UPLC: Metodo 0_60: Tr =1,92 min, (M+H)+ = 608

Ejemplo 63

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-((metilamino)metil)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Al ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-metilcarbamato de bencilo (0,656 mmol, 300 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le anadio hidruro sodico (60 % p/p en aceite mineral, 0,656 mmol, 26,2 mg). Despues de agitarse durante cinco minutos se anadio yodometano (0,659 mmol, 41 |jl) y la mezcla de reaccion se agito durante 18 horas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se anadio gota a gota a agua helada, se anadio acetato de etilo y las capas se separaron. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de heptano a acetato de etilo) para dar el producto (141 mg) en forma de una mezcla del ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metil(metil)carbamato de bencilo deseado y material de partida.

El ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metil(metil)carbamato de bencilo impuro (0,299 mmol, 141 mg) en acido clorhidrico al 37 % (20,94 mmol, 1,745 ml) se agito durante 18 horas a temperatura ambiente y una hora a 40 °C. La mezcla de reaccion se concentro al vacio. El residuo se disolvio en agua y se lavo con eter dietilico dos veces. La capa acuosa se basifico con hidroxido sodico acuoso 2 N y se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio para dar 1-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-N-metilmetanamina impura (91 mg).

La reaccion de la 1-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-N-metilmetanamina (20 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (26 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y la purificacion por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol (que contiene hidroxido de amonio al 0,1 %)) dieron 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-((metilamino)metil)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (5,6 mg)

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,26 min, (M+H)+ = 567.

Ejemplo 64

N-(4-(3-((trans)-4-((dimetilamino)metil)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxM-metiMH-indol-2-carboxamida

A una mezcla en agitacion de 1-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)cidohexil)-N-metilmetanamina (0,148 mmol, 50 mg) y una solucion acuosa al 37 % de formaldehido (0,445 mmol, 33,4 pl) se le anadio cianoborohidruro sodico (0,163 mmol, 10,25 mg). Despues de agitar durante 30 minutos, se anadio acido acetico para ajustar el pH de la mezcla de reaccion a neutro. La agitacion se continuo durante una hora mas, tiempo durante el cual el pH se mantuvo neutro mediante la adicion de acido acetico. La mezcla de reaccion se concentro al vado. Al residuo se le anadio diclorometano e hidroxido sodico 2 N (ac.) y la capa organica se separo. La capa acuosa se lavo dos veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado para dar 1- ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (57 mg).

Se uso 1-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (26 mg) y 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (32 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y el producto en bruto se purifico por HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M). Las fracciones apropiadas se recogieron y se basificaron con hidrogenocarbonato sodico acuoso, se extrajeron con diclorometano, la capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vado para dar N-(4-(3-((trans)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (12 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,24 min, (M+H)+ = 581.

Ejemplo 65

4-(3-((trans)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1 -il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2- ilo

Se uso 1-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-N,N-dimetilmetanamina (26 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (27 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y el producto en bruto se purifico por HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M). Las fracciones apropiadas se recogieron y se basificaron con hidrogenocarbonato sodico acuoso, se extrajeron con diclorometano, la capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio para dar 4-(3-((trans)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (9 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,20 min, (M+H)+ = 508.

Ejemplo 66

6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxamida

Al 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (0,415 mmol) en metanol (5 ml) se le anadio hidroxido sodico 4 N (ac.) (8 ml, 32,0 mmol). Despues de dos horas de agitacion, la reaccion todavia no haWa finalizado y se anadieron 6 ml de NaOH 4 N. Tras finalizar la reaccion, se elimino el metanol por evaporacion y la capa acuosa se lavo con acetato de etilo. Posteriormente la capa acuosa se acidifico y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las ultimas capas organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio para dar acido 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilico (64 mg) en forma de un solido de color pardo.

Al acido 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilico (64 mg, 0,333 mmol) en diclorometano (10 ml) se le anadio 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (166 mg, 0,666 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (190 mg, 0,500 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,174 ml, 0,999 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vacio y el residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol 99/1) y despues de eso por cromatografia en columna (gel de silice; heptano/ acetato de etilo 2/1) para dar 6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-indazol-3-carboxamida (54 mg).

Se hizo reaccionar la 6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxamida (28 mg) y 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (26 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purifico por HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M). Las fracciones apropiadas se recogieron y se basificaron con hidrogenocarbonato sodico acuoso, se extrajeron con diclorometano, la capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio para dar 6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxamida (7,5 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,61 min, (M+H)+ = 609.

Ejemplo 67

5-cloro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida

A una solucion en agitacion de 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (0,986 g, 4,68 mmol) N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno se le anadio carbonato potasico (0,647 g, 4,68 mmol). Despues de 30 minutos se anadio yodometano (0,321 ml, 5,15 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se recubrio con hidromatriz y se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; heptano/ acetato de etilo 4/1) para dar 5-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (0,89 g).

A la 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,073 g, 8,32 mmol) en tetrahidrofurano (seco) (20 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio cloruro de etilmagnesio 2 M en tetrahidrofurano (4,16 ml, 8,32 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante una hora. A la mezcla de reaccion templada se le anadio 5-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (0,89 g, 3,96 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml)y la mezcla resultante se calento durante una noche. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo. El residuo se recogio en acetato de etilo y se lavo cuatro veces con acido clorhidrico 0,5 N. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de heptano a heptano/ acetato de etilo 1/1) para dar 5-cloro-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (1,47 g).

La 5-cloro-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (34 mg) y 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (30 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purificaron por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol (que contiene hidroxido de amonio al 0,1 %)) para dar 5-cloro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (27 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,98 min, (M+H)+= 627.

Ejemplo 68

N-(4-(3-((trans)-4-(acetamidometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metiMH-indol-2-carboxamida

A la ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)cidohexil)metanamina (0,464 mmol, 150 mg) en diclorometano (5 ml) a 0 °C se le anadio trietilamina (0,466 mmol, 65 pl) y cloruro de acetilo (0,510 mmol, 36,4 pl). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora se anadio agua. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro al vado para dar N-(((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metil)acetamida (96 mg)

La 6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxamida (24 mg) y N-(((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metil)acetamida (20 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purificaron por HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M). Las fracciones apropiadas se recogieron y se basificaron con hidrogenocarbonato sodico acuoso, se extrajeron con diclorometano, la capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio para dar N-(4-(3-((trans)-4-(acetamidometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (15 mg).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 0,79 min, (M+H)+ = 595.

Ejemplo 69

4-(3-((trans)-4-(acetamidometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil-carbamato de (S)-pentan-2-ilo (20 mg) y N-(((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metil)acetamida (20 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purificaron por HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M). Las fracciones apropiadas se recogieron y se basificaron con hidrogenocarbonato sodico acuoso, se extrajeron con diclorometano, la capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio para dar 4-(3-((trans)-4-(acetamidometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (16 mg).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 0,81 min, (M+H)+ = 522.

Ejemplo 70

4-(3-((trans)-4-(metoxicarbonilmetil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo

A la ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metanamina (0,464 mmol, 150 mg) en diclorometano (5 ml) a 0 °C se le anadio trietilamina (0,464 mmol, 64,7 pl) y carbonoclorhidrato de metilo (0,505 mmol, 39 pl). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora se anadio agua. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio para dar ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metilcarbamato de metilo (97 mg).

2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (19 mg) y ((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)metilcarbamato de metilo (20 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purificaron por HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M). Las fracciones apropiadas se recogieron y se basificaron con hidrogenocarbonato sodico acuoso, se extrajeron con diclorometano, la capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio para dar 4-(3-((trans)-4-(metoxicarbonilmetil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo (16 mg).

UPLC: Metodo 40_80: Tr = 1,08 min, (M+H)+ =.538

Ejemplo 71

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-oxociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

A clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (contenido del 76 %, 69,4 mmol, 16,43 g), acido cis-4-hidroxiciclohexanocarboxHico (69,4 mmol, 10 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (104 mmol, 19,95 g), 4-dimetilaminopiridina (6,94 mmol, 0,847 g) en diclorometano (200 ml) se le anadio N,N-diisopropiletilamina (173 mmol, 30,3 ml, 22,41 g) hasta que el pH llego a ocho y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues, se concentro al vado, se anadio acetato de etilo y agua y la capa organica se separo. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0% al 7 % de metanol). Todas las fracciones que contenian producto se combinaron y se concentraron al vado. El residuo se disolvio en diclorometano (400 ml) y se lavo con hidroxido sodico 2 M (ac.) (tres veces 100 ml), se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vado para dar (cis)-N-((3-cloropirazin-2- il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida (15,47 g).

A (cis)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida (57,4 mmol, 15,47 g) y 4-dimetilaminopiridina (5,74 mmol, 0,701 g) en piridina (125 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota anhidrido acetico (60,2 mmol, 5,69 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una hora. Despues, la reaccion se interrumpio con acido clorhidrico 4 N hasta un pH de cuatro y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vado. El residuo se recogio en tolueno y se concentro otra vez al vado. El residuo se disolvio en diclorometano (100 ml) y se lavo con acido clorhidrico 1 M (100 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vado para dar acetato de (cis)-4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexilo (16,5 g).

Posteriormente, al acetato de (cis)-4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexilo (52,9 mmol, 16,5 g) en acetonitrilo (150 ml) se le anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (159 mmol, 14,80 ml) y N,N-dimetilformamida (2,65 mmol, 0,206 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante una hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio gota a gota a una mezcla de hidroxido de amonio al 25 % (125 ml) y hielo picado (350 ml). Esta mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y el solido de color blanquecino se aislo por filtracion y aclarado con agua. Los solidos se disolvieron en diclorometano (200 ml) y se lavaron con agua (50 ml) y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vado para dar acetato de (cis)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3- il)ciclohexilo (10,9 g). Se obtuvo una segunda cosecha de material se mediante extraccion del filtrado dos veces usando diclorometano/ metanol (10/1, 275 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vado para dar una cantidad adicional de acetato de (cis)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (3,2 g).

Al acetato de (cis)-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (48,0 mmol, 14,09 g) en dioxano seco (275 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio carbonato potasico seco (71,9 mmol, 9,94 g), trimetilboroxina (144 mmol, 20,03 ml, 50 % en peso, solucion en tetrahidrofurano) y cloruro de complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) con diclorometano (4,80 mmol, 3,88 g).

y la mezcla de reaccion se agito a 95 °C durante una hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro sobre Decalite, el filtro se aclaro con dioxano y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 6 % de metanol) para dar acetato de (cis)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (12,8 g).

Al acetato de (cis)-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (46,8 mmol, 12,8 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (46,8 mmol, 8,33 g). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una hora la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con diclorometano dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua dos veces, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 3 % de metanol) para dar acetato de (cis)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (15,34 g).

A una solucion de acetato de (cis)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (43,6 mmol, 15,34 g) en acetonitrilo (40 ml) se le anadio hidroxido potasico (218 mmol, 12,22 g) en agua (40 ml) y la mezcla se agito a 100 °C durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se acidifico con acido clorhidrico 2 N y se extrajo con diclorometano dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vado para dar (cis)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanol (9,37 g).

A (cis)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanol (16,12 mmol, 5 g) y N-oxido de 4-metilmorfolina (32,2 mmol, 3,78 g) en acetona (60 ml) se le anadio perrutenato de tetra-N-propilamonio (VII) (0,806 mmol, 0,283 g) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se filtro sobre Decalite, el filtro se lavo con acetato de etilo y el filtrado se concentro al vado. Posteriormente al residuo se le anadio acetona (40 ml), N-oxido de 4-metilmorfolina (32,2 mmol, 3,78 g) y perrutenato de tetra-N-propilamonio (VII) (0,806 mmol, 0,283 g) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas. Despues, la mezcla de reaccion se filtro sobre Decalite, el filtro se lavo con acetato de etilo y el filtrado se concentro al vado. La cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 4 % de metanol) del residuo dio material impuro (3,53 g) que se volvio solido despues de una noche. Este solido se trituro con eter dietilico (8 ml) y los solidos se recogieron y se secaron al vado para dar 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanona (2,7 g). La 6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxamida (111 mg) y 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanona (75 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purificaron por cromatografia en columna (gel de sflice; diclorometano con gradiente del 0 al 4 % de metanol) para dar material impuro. La purificacion adicional por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de heptano/ acetato de etilo 3/ 7 a acetato de etilo, seguido de diclorometano con gradiente del 0 al 10 % de metanol) dio 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-oxociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (12 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,73 min, (M+H)+ = 538.

Ejemplo 72

N-(4-(3-((trans)-4-hidroxi-4-((metilamino)metil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

Al yoduro de trimetilsulfoxonio (0,243 mmol, 53,6 mg) en dimetilsulfoxido seco (0,5 ml) en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente se le anadio ferc-butoxido de potasio (0,243 mmol, 27,3 mg). Despues de agitarse durante 30 minutos, se anadio 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanona (0,162 mmol, 50 mg) en forma de un solido. Despues de una hora se anadio agua (5 ml) y la mezcla se extrajo cinco veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio. La cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/metanol 10/1) produjo 1-bromo-8-metil-3-((trans)-1-oxaespiro[2,5]octan-6-il)imidazo[1,5-a]pirazina (47 mg).

Se disolvio 1-bromo-8-metil-3-((trans)-1-oxaespiro[2,5]octan-6-il)imidazo[1,5-a]pirazina (22 mg) en metilamina al 33 % en etanol (32,1 mmol, 4 ml). Despues de 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se concentro al vacio para producir (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-((metilamino)metil)ciclohexanol en bruto (26 mg).

La 6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-indazol-3-carboxamida (33 mg) y (trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-((metilamino)metil)ciclohexanol (22 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purificaron por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) para dar material impuro. A esta muestra se le anadio acetonitrilo (5 ml) y los solidos se eliminaron por filtracion. El filtrado se concentro al vacio, se aclararon con unos pocos ml de heptanos y se secaron al vacio para dar N-(4-(3-((trans)-4-hidroxi-4-((metilamino)metil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (23 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,17 min, (M+H)+ = 583.

Ejemplo 73

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida

El clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina (contenido del 77 %, 1,634 g, 6,99 mmol) y acido 1-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxflico (1,000 g, 6,99 mmol) se suspendieron en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C en atmosfera de argon. Se anadieron N,N-diisopropiletilamina (3,05 ml, 17,48 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,474 g, 7,69 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,476 g, 3,50 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se llevo a cabo evaporando los disolventes y se obtuvo un aceite de color pardo oscuro. Este producto en bruto se sometio a cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol 96/4) para producir material impuro que se purifico otra vez por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol 99/1) para dar N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (1,24 g).

A una suspension en agitacion de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (700 mg, 2,61 mmol) y carbonato potasico (540 mg, 3,91 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio trimetilboroxina (981 mg, 7,82 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno) paladio (214 mg, 0,261 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante una hora. Despues, la mezcla de reaccion se filtro sobre celite y el celite se aclaro tres veces con acetato de etilo. Posteriormente, los filtrados combinados se concentraron al vacio y el producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol 96/5) para dar 1-metil-N-((3-metilpirazin-2-il)metil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (440 mg).

Se disolvio 1-metil-N-((3-metilpirazin-2-il)metil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (330 mg, 1,329 mmol) en reactivo de Eaton (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 18 horas. Despues, la mezcla de reaccion se vertio en un bano de hielo y se basifico con amoniaco 7 N en metanol (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloroformo/isopropanol (9/1) cinco veces. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio. El residuo (280 mg) se destilo con tolueno dos veces y con diclorometano dos veces. Se obtuvo una cosecha adicional (53 mg) mediante extraction de la capa acuosa con cloroformo/iso-propanol (9/1) dos veces y secando y concentrando como se ha descrito anteriormente. Se obtuvieron en total 333 mg de 1-metil-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-2-ona en bruto, que se uso en la siguiente reaccion sin purification adicional.

Se disolvio 1-metil-4-(8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-2-ona (293 mg, 1,27 mmol), N,N-dimetilformamida (12 ml) y N-bromosuccinimida (227 mg, 1,27 mmol) se anadio y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo con cloroformo/iso-propanol (9/1) tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio y se obtuvo un aceite de color pardo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano/ metanol/ heptano = 9/1/4) para dar 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilpirrolidin-2-ona (200 mg).

La 6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxamida (28 mg) y 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilpirrolidin-2-ona (20 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purificaron por HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M). Las fracciones apropiadas se recogieron y se basificaron con hidrogenocarbonato sodico acuoso, se extrajeron con diclorometano, la capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio para dar 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (15 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 2,45 min, (M+H)+ = 539.

Ejemplo 74

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida

El clorhidrato de 1-metil-piperazin-2-ona (0,844 mmol, 127 mg) en diclorometano se puso sobre una columna de carbonato de Si (Silicicle, 1 g) y la elucion con diclorometano dio la base libre 1-metil-piperazin-2-ona. A este compuesto en 2-propanol (1 ml) se le anadio posteriormente 4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanona (0,649 mmol, 200 mg) e isopropoxido de aluminio (1,469 mmol, 300 mg) y la mezcla se agito a 60 °C durante una hora. Se anadio triacetoxiborohidruro sodico (1,298 mmol, 275 mg) y la mezcla se agito a 60 °C durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y agua, la capa de diclorometano se aislo mediante un filtro de separacion de fase y se concentro al vacio. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (gel de silice; gradiente de diclorometano a diclorometano/ metanol 92/8) para dar 4-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-1-metilpiperazin-2-ona (50 mg).

La 6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxamida (54 mg) y 4-((trans)-4-(1-bromo-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-1-metilpiperazin-2-ona (20 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purificaron por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 5 % de metanol) para dar material impuro. La purificacion adicional por HPLC prep. (columna Luna C18(2); gradiente de acetonitrilo/agua con acido trifluoroacetico constante 0,003 M) dio 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (11 mg).

UPLC; Metodo 0_60: Tr = 2,19 min, (M+H)+ = 636.

Ejemplo 75

5-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida

Al acido 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilico (1 g, 5,20 mmol) en metanol (100 ml) se le anadio acido sulfurico (0,014 ml, 0,260 mmol). La solucion resultante se calento a reflujo y se agito a esta temperatura durante una noche. Despues se anadio acido sulfurico extra (0,277 ml, 5,20 mmol) y se calento a reflujo durante cinco dias. Se detuvo el calentamiento y la mezcla de reaccion se concentro a un volumen menor. La suspension resultante se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio para dar 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (910 mg).

A una solucion agitada de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (910 mg, 4,41 mmol) en N,N-dimetilformamida (35 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno se le anadio lentamente hidruro sodico (60 % p/p en aceite mineral, 177 mg, 4,41 mmol). Despues de 30 minutos se anadio yodometano (0,302 ml, 4,85 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Despues, la reaccion se interrumpio en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (gradiente de heptano a heptano/ acetato de etilo 1/1) para dar 5-metoxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (878 mg).

A la 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,09 g, 8,37 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio cloruro de etilmagnesio, 2,0 M en tetrahidrofurano (4,19 ml, 8,37 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante una hora. A la reaccion templada se le anadio 5-metoxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (878 mg, 3,99 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se calento durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El residuo se recogio en acetato de etilo y se lavo con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio. El residuo se recubrio con hidromatriz y se purifico por cromatografia ultrarrapida (gradiente de heptano a heptano/ acetato de etilo 1/1) para dar 5-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (1,05 g).

La 5-metoxi-N-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (22 mg) y 1-bromo-8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazina (20 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 etapa 4c y se purificaron por cromatografia en columna (gel de silice; diclorometano con gradiente del 0 al 20 % de metanol) para dar 5-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (19 mg).

UPLC: Metodo 0_60: Tr = 1,08 min, (M+H)+ = 623.

Ejemplo 76

Usando los procedimientos descritos antes, pueden prepararse los compuestos siguientes:

ntan-

Ejemplo 77

Ensayo IMAP de Lck

La enzima usada fue Lck humana de longitud completa recombinante marcada con His6 N-terminal de Millipore. El sustrato de fosforilacion fue un peptido marcado con fluoresceina (5FAM-KVEKIGEGTYGW-NH2) procedente de p34cdc2 de Molecular Devices. Las enzimas, el sustrato y el ATP se diluyeron en tampon de reaction de cinasa (Tris-HCl 10 mM, MgCl2 10 mM, Tween-20 al 0,01 %, NaN3 al 0,05 %, pH 7,2, DTT 1 mM (ditiotreitol). El volumen final en la etapa de reaccion de cinasa del ensayo en la placa de 384 pocillos fue de 20 pl. La cantidad final de enzima en la reaccion fue de 0,1 U/ml. La enzima se preincubo con los compuestos diluidos en DMSO (dimetilsulfoxido) al 1 % durante 60 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Posteriormente, se anadieron el sustrato peptidico a una concentration final de 100 nM y ATP a una concentration final de 6 pM y la mezcla se incubo durante 120 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Se anadio tampon de union progresiva IMAP (tampon A 1x al 75 %, tampon B 1x al 25 % con reactivo de union progresiva a 1:600; Molecular Devices), seguido de una etapa de incubation de 60 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Por ultimo, se leyo la senal de FP en un lector multimarcador Envision (Perkin Elmer).

Todos los ensayos bioquimicos se ejecutaron a la Kmatp de la enzima usando condiciones no saturadas, lo que significa que durante el tiempo de incubacion, se aseguro que el aumento de la senal fuese lineal con el paso del tiempo. Para todos los ensayos bioquimicos, se uso un patron de referencia en cada placa. Los lotes de enzima recien adquiridos se probaron en diluciones seriadas con el patron de referencia para asegurar que se obtenian pCl50 de compuesto comparables en todos los ensayos con el paso del tiempo usando diferentes lotes de enzima.

Se usaron diluciones seriadas de diez punto usando un factor de dilution de V10 para probar la respuesta a la dosis de los compuestos. La concentracion de partida fue de 10-6M para los ensayos IMAp de Lck. Las curvas de respuesta a la dosis se efectuaron como dos experimentos en placas duplicadas (N=1; n = 2). Todos los datos se normalizaron al porcentaje de efecto basandose en los valores de control maximos (Max) y minimos (Min). En cada placa de ensayo de 384 pocillos, se usaron 16 pocillos como pocillos de minimo (pocillos con ATP, 0 % de efecto) y se usaron 16 pocillos como pocillos de maximo (celulas sin ATP, efecto del 100 %). Se usaron 16 pocillos para medir la senal de fondo, obtenidos de una reaccion de cinasa que contenia todos los constituyentes excepto el sustrato de peptido marcado. Se represento el porcentaje de efecto frente a la concentracion de dilucion log del compuesto para obtener curvas sigmoidales de respuesta a la dosis. Los valores de pCI50 se calcularon usando ActivityBase.

Los valores obtenidos se proporcionan en la tabla 1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de 8-metil-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirazina de acuerdo con la formula I

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde

R1 son uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrogeno, hidroxi, alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6), halogeno o ciano;

R2 es H o alquilo (c 1-6);

R3 es (R31)(R32)CH-O; o

R3 es cicloalcoxi (C3-7) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor o hidroxi; o

R3 es heteroarilo, el cual esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos entre R34, R35, R36, halogeno, hidroxi o ciano;

R31 es H o alquilo (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor, hidroxi o alcoxi (C1-6);

R32 es alquilo (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R34 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R35 es alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R4 es

o

o

R4 es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R8, fluor, hidroxi;

en donde

m es 1, 2 o 3;

n es 1, 2 o 3;

r es 1 o 2;

Y es CR5 o N;

X es O, CHR6, C(R66)(R67), NR7, C=O;

Z es O o

R5 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R6 es R61, R62, R63, R65, H, hidroxi, fluor;

R7 es R71, R72, R73, R74, H;

R9 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R61 es alquilo (Cl-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4); todos los grupos alquilo de R6l estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R62 es alcoxi (C1-6), hidroxialcoxi (C1-6), alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4), R621-alcoxi (2-4C), alquilcarboniloxi (C1-4), alquilaminocarboniloxi (C1-4), cicloalquilaminocarboniloxi (C3-6), todos los grupos alquilo de R62 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas F;

R63 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [hidroxialquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino, alcoxicarbonilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino (Cl-6), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C1-6), [alquilcarbonil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, todos los grupos alquilo de R63 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R65 es heterociclilo unido a N que esta opcionalmente sustituido con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651; R66 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (Cl-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-4)][alcoxicarbonil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), todos los grupos alquilo de r 66 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R67 es hidroxi, alcoxi (C1-4) o fluor;

R71 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R73 es R732carbonilo, R733carbonilo o R735carbonilo;

R91 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R621 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, cualquiera de los grupos alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas fluor; o

R621 es heterociclilo unido a N, opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R651 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-4), todos los grupos alquilo de R651 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor, hidroxilo;

R721 es alcoxi (C1-6), cicloalcoxi (C3-6), alcoxi (C1-6)-cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4), aminoalcoxi (C2-4), [alquil (C1-6)]aminoalcoxi (C2-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalcoxi (C2-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), [alquil (Cl-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalcoxi (C2-4), (ciclil-N)-alcoxi (2-4C), [alquilcarbonil (C1-6)]aminoalcoxi (C1-6), [alquil (C1-6)][alquilcarbonil (C1-6)]aminoalcoxi (C1-6), [cicloalquilcarbonil (C3-6)]aminoalcoxi (C1-6), [alquil (Cl-6)][cicloalquilcarbonil (C3-6)]aminoalcoxi (C1-6), aminocarbonilalcoxi (C1-6), [alquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (Cl-6), (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6), [hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalcoxi (C1-6), (ciclil-N)carbonilalcoxi (C1-6), todos los grupos alquilo de R721 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor o hidroxilo;

R722 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, [hidroxialquil (C2-6)]amino, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]amino, [alcoxi (C1-6)alquil (c2-6)]amino, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]amino, ciclil-N, todos los grupos alquilo de R722 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R724 es alcoxicarbonilamino (C1-6), [alcoxicarbonil (C1-6)alquil (C1-6)]amino, alquilaminocarbonilamino (C1-6), (ciclil-N)carbonilamino;

R725 es aminocarbonilo, [alquil (C1-6)]aminocarbonilo, (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilo, [hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, (alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)][alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, (ciclil-N)carbonilo, aminoalcoxicarbonilo (C2-4), [alquil (C1-6)]aminoalcoxicarbonilo (C2-4), todos los grupos alquilo de R725 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R732 es alquilo (C1-4), aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)](alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), (ciclil-N)alquilo (C1-4), [alquilcarbonilamino (C1-6)alquilo (C1-4), [alquil (C1-6)](alquilcarbonil (C1-6)]aminoalquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-6)alquilo (C1-4), cicloalcoxi (C3-6)alquilo (C1-4), aminocarbonilalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), (hidroxialquil (C1-6))aminocarbonilalquilo (C1-4), [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C1-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilalquilo (C1-4), todos los grupos alquilo de R732 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R733 es alcoxi (C1-6);

R735 es amino, [alquil (C1-6)]amino, (di)[alquil (C1-6)]amino, ciclil-N, todos los grupos alquilo de R735 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R741 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (C3-6)alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), alquilcarbonilo (C1-4) todos los grupos alquilo de R741 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor o hidroxilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde

R1 son uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidrogeno, hidroxilo, alcoxi (C1-3) o halogeno.

3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en donde

R3 es (R31)(R32)CH-O;

R31 es alquilo (C1-5) opcionalmente sustituido con OH;

R32 es alquilo (c i-5 ).

4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en donde

R3 es heteroarilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre R34, R35, R36, fluor, cloro y OH;

R34 es alquilo (C1-6);

R35 es alcoxi (C1-6).

R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6);

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde

el grupo heteroarilo en R3 es

en donde

A es O o NR36 y en donde cada C esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R34, R35 y fluor;

R34 es alquilo (C1-6);

R35 es alcoxi (C1-6);

R36 es hidrogeno o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde

R4 es

en donde

R62, cuando esta presente, es alcoxi (C1-6), hidroxialcoxi (C1-6), alcoxi (C1-3)alcoxi (C2-4), alquilcarboniloxi (C1-4), alquilaminocarboniloxi (C1-4), cicloalquilaminocarboniloxi (C3-6), todos los grupos alquilo de R62 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas F;

R72, cuando esta presente, es alquilo (C1-4), el cual esta sustituido con R725;

R725, cuando esta presente, es aminocarbonilo, [alquil (C1-6)]aminocarbonilo, (di)[alquil (C1-6)]aminocarbonilo, [hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)][hidroxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alcoxi (C1-6)alquil (C2-6)]aminocarbonilo, [alquil (C1-6)]((C1-6)alcoxialquil (C2-6)]aminocarbonilo, (ciclil-N)carbonilo, aminoalcoxicarbonilo (C2-4), (alquil (C1-6)]aminoalcoxicarbonilo (C2-4), todos los grupos alquilo de R725 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde

R4 es

en donde m es 1 o 2;

n es 1 o 2;

Y es CR5;

X es O, CHR6 o NR7;

R5 es H;

R6 es R61, R63 o R65;

R7 es R71, R72, R73, R74 o H;

R61 es aminoalquilo (C1-3), [alquil (C1-3)]aminoalquilo (C1-3), (di)[alquil (C1-3)]aminoalquilo (C1-3), [alquilcarbonil (C1-3)]aminoalquilo (C1-3) o [alcoxicarbonil (C1-3)]aminoalquilo (C1-3);

R63 es amino, (alquil (C1-3)]amino, (di)[alquil (C1-3)]amino, [alcoxi (C1-3)alquil (C2-3)]amino, [alquil (C1-3)][alcoxi (C1-3)alquil (C2-3)]amino, [alquilcarbonil (C1-3)][alcoxi (C1-3)alquil (C2-3)]amino, todos los grupos alquilo de R63 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas fluor;

R65 es azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina que esta opcionalmente sustituida con uno o mas oxo, fluor o uno o mas R651;

R71 es alquilo (C1-3);

R72 es alquilo (C1-4), el cual esta sustituido con R725;

R73 es R732carbonilo, R733carbonilo o R735carbonilo;

R74 es pirano o piperidina opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre fluor o R741;

R651 es alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-3);

R725 es (di)(alquil (C1-3)]aminocarbonilo;

R732 es alquilo (C1-4), aminoalquilo (C1-4), (di)[alquil (C1-6)aminoalquilo (C1-4), [hidroxialquil (C2-6)]aminoalquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-6)alquilo (C1-4);

R733 es alcoxi (C1-6);

R735 es amino;

R741 es alquilcarbonilo (C1-4).

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R4 es

en donde

m es 1, 2 o 3;

r es 1 o 2;

Z es O o

R9 es H o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

R91 es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno o mas fluor;

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde

R4 es

en donde

m es 1 o 2;

r es 1 o 2;

Z es O;

R9 es H o alquilo (C1-3).

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R4 es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes entre R8, hidroxilo en donde R8 es heteroarilo.

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre un grupo que consiste en

N-(2-metoxi-4-[8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina]fenir]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, N-(4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1.5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-(3-((R)-1-(2-(dlmetilamino)acetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

N-(4-(3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a)pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4- metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((cis)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexi[)imidazo[1,5-a]pirazin-1'-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamidai

N-(4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilmidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((cis)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(2-metoxietilamino)ciclohexil)-8-metil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(morfolin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-morfolinopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de isopropilo,

2-metoxi-4-(3-((trans)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

N-(4-(3-((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(3-((cis)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((cis)-4-morfolinociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-(3-((cis)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(N-(2-metoxietil)acetamido)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

4-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

N-(4-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2,2,2-trifluoroacetato de N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-N)ddohexN)imidazo[1,5-a]pirazm-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-(3-((trans)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

(R)-N-(4-(3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifeml)-4-metoxM-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(8-metN-3-((ds)-4-(4-metNpiperazin-1-N)ddohexN)imidazo[1,5-a]pirazin-1-N)fenNcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

(R) -4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

(S) -4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-aminociclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

N-(4-(3-((trans)-4-(2,2-difluoroetNamino)ddohexil)-8-metiNmidazo[1,5-a]pirazm-1-il)-2-metoxifeml)-4-metoxM-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4- (3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil(metil)carbamato de isopropilo,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H indol-2-carboxamida,

4-doro-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida,

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida,

N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1H-indol-2-carboxamida,

6-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metN-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-N)ddohexN)imidazo[1,5-a]pirazin-1-N)fenN)-1H-indazol-3-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-morfolinociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

2- metoxi-4-(8-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo, 2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-morfolinociclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo, 4-(3-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de isopropilo,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de terc- butilo,

N-(4-(3-((trans)-4-(aminometil)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenil)-4-metoxi-1-metil-1Hindol-2-carboxamida,

2-metoxi-4-(8-metil-3-((cis)-4-morfolinocidohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo, 2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-morfolinpiperidin-1-il)imidazo[1,5]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-(4-morfolinopiperidin-1-il)imidazo(1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-((trans)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil)imidazo(1,5-a)pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(2-metoxietilamino)cidohexil)-8-metilimidazo(1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(3-((trans)-4-(N-(2-metoxietil)acetamido)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(8-metil-3-morfolinoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, 4-metoxi-N-(2-metoxi-4-(3-((trans)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenil)-1- metil-1H-indol-2-carboxamida,

4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)cidohexil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxifenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo,

2- metoxi-4-(8-metil-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilcarbamato de (S)-pentan-2-ilo y

N-(4-(3-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil)-8-metilimidazo[1,5-aIpirazin-1-il)-2-metoxifenil)-1-metiMH-indol-2-carboxamida.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de alergias, leucemia, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, ateroesclerosis, reestenosis, asma alergica, esclerosis multiple, diabetes de tipo 1, dermatitis atopica, hipersensibilidad de tipo retardado, rechazo agudo de trasplantes de organos o enfermedad de injerto contra hospedador.

14. Uso de un compuesto de formula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de alergias, leucemia, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, ateroesclerosis, reestenosis, asma alergica, esclerosis multiple, diabetes de tipo 1, dermatitis atopica, hipersensibilidad de tipo retardado, rechazo agudo de trasplantes de organos o enfermedad de injerto contra hospedador.

15. Una combinacion de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas grupos distintos.