JP5764145B2 - ８−メチル−１−フェニル−イミダゾル［１，５−ａ］ピラジン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物およびその薬学的に許容され得る塩、これを含む医薬組成物、ならびに慢性Ｔ細胞障害およびＴ細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害の処置のための医薬の製造のための前記誘導体の使用に関する。
非受容体チロシンキナーゼは、ＡＴＰの存在下でタンパク質のチロシン残基をリン酸化する細胞内酵素である。この酵素は、細胞内シグナル伝達の重要な調節因子であり、細胞の活性化、増殖および分化をもたらす。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは８つの構成員：Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＢｌｋおよびＦｇｒを含み、そのうち最初の３つのキナーゼは遍在的に発現され、後の５つのキナーゼは主に造血系に見られる（Ｂｅｎａｔｉｅら Ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，１５，１１５４−１１６５；Ｂｏｇｏｎら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４．２３，７９１８−７９２７；Ｐａｒｓｏｎｓら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４．２３，７９０６−７９０９）。Ｓｒｃファミリーの構成員は、保存されたドメイン組織化を示し、ミリストイル化Ｎ末端ドメイン、ユニーク領域、Ｓｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメイン、ＳＨ３ドメイン、チロシンキナーゼドメインおよびＣ末端負調節性ドメインを含む。
造血系で発現されるＳｃｒファミリー構成員は、免疫機構の細胞の調節に重要な役割を果たしており、これらのキナーゼの活性の向上がさまざまな悪性および非悪性の増殖性障害に関与している。特に重要なＳｒｃファミリーキナーゼはリンパ球特異的キナーゼ（Ｌｃｋ）ｐ５６であり、これは、主にＴリンパ球およびＮＫ Ｔ細胞において発現される。近位チロシンキナーゼであるＬｃｋは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によるシグナル伝達の開始（これによりＴリンパ球が活性化される）に重要である。ＭＨＣ−ＴＣＲ／ペプチド相互作用によって抗原が認識されると、Ｌｃｋは、ＣＤ４／８共受容体によって該ＴＣＲ複合体に漸増され、ここで、ＴＣＲζ鎖内に存在する（ｉｍｍｏｔｙｒｏｓｉｎｅ）免疫受容チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）の特定のチロシン残基をリン酸化する。このリン酸化事象は、ＳＨ２相互作用によるＳｙｋ−ファミリーキナーゼＺＡＰ７０の漸増に重要である。ＬｃｋによるＺＡＰ７０の逐次リン酸化により下流のシグナル伝達が活性化され、他のキナーゼファミリー構成員および酵素の活性化と漸増がもたらされ、Ｃａ２＋が放出され、Ｔ細胞が充分に活性化されることになる（Ｐａｌａｃｉｏｓら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４；２３，７９９０−８０００；Ｉｗａｓｈｉｍａら １９９４；２６３，１１３６−１１３９；Ｗｅｉｓｓ Ａら １９９４；７６，２６３−２７４）。Ｌｃｋキナーゼ活性が阻害されるとＺＡＰ７０のＴＣＲ媒介性活性化および下流のＣａ２＋放出への移行が停止し、それにより、Ｔリンパ球の抗原依存性活性化が阻害される。
Ｌｃｋキナーゼ阻害薬は、多発性硬化症および関節リウマチなどの慢性Ｔ細胞障害、ならびにＴ細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害、例えば、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎および遅延型過敏症（ＤＴＨ）の処置に有用である。慢性Ｔ細胞障害の処置のためのＬｃｋの低分子量阻害薬の必要性が明白に存在している。
国際公開第２００１０１９８２９号において、ピラゾロピリミジン誘導体の使用は、とりわけＬｃｋの阻害のための方法に対するものである。前記特許出願（引用により組み込まれる）のピラゾロピリミジン誘導体は、国際公開第２００１０１９８２９号に記載の前記ピラゾロピリミジン誘導体における置換基Ｇ、Ｒ２およびＲ３の定義から推定され得るように、多くの異なる置換基が可能である。米国特許第７，４５９，５５４号には、チロシンキナーゼ（例えば、Ｌｃｋ）の阻害薬であるイミダゾピラジンが記載されている。また、この一連の化合物において、米国特許第７，４５９，５５４号の第１０〜１５欄に示されたＲ１およびＱ１ならびにその置換基の定義に従うと、非常に多様な置換基が可能である。国際公開第２００１０１９８２９号または米国特許第７，４５９，５５４号による化合物は、置換されていてもよい８−アミノ置換基（それぞれ、ＮＨＲ３またはＮＨ２）（式Ｉに従って番号付け）を有する。さらに、置換基の型および大きさにおいて大きな柔軟性が許容される。
３つのＳｒｃファミリー構成員：Ｓｒｃ、ＨｃｋおよびＬｃｋの結晶構造により、Ｓｒｃファミリーのキナーゼがどのようにして調節されるか、および小分子阻害薬によってこれらの酵素が不活化され得る様式の詳細の解明が可能になった［Ｗｉｌｌｉａｍｓら，ＪＢＣ，２８４、２８４−２９１（２００９）］。
Ｌｃｋと４−アミノ−１−シクロヘキシル−３−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンなどのリガンドとの結合試験により、枢要なＨ結合供与体を構成する４−アミノ基（この化合物の４位は式Ｉの８位と同等である）がＧｌｕ３１７の骨格Ｃ＝Ｏと接触し、一方、Ｎ５ピリミジン窒素はＭｅｔ３１９の骨格ＮＨと接触することが明らかになっている［Ｂａｒｂａｎｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１４，２００４ ２６１３；Ａｂｂｏｔｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，１１６７−１１７１（２００７）］。このような試験ではすべて、Ｇｌｕ３１７の骨格Ｃ＝Ｏに対するかかるＨ結合の存在が明らかになっている。同様の結合様式が、ＡＴＰ類似体およびイミダゾ［１，５ａ］ピラジンでも観察されている（Ｓｔｒｕｃｕｔｕｒｅ ７（６）ｐ６５１（１９９９））（ＥＭＢＯｊ ２７（１４）１９８５−１９９４（２００８））。
さらに、Ｌｃｋと４−アミノ−１−シクロヘキシル−３−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンなどのリガンドとの結合試験により、３−フェニル基およびその置換基（式１のＲ３に相当）がＬｃｋの疎水性ポケット内に延在していること、ならびに１−シクロヘキシル基およびその置換基（式１のＲ４に相当）がＬｃｋ結合ポケットの溶媒曝露領域内に延在していることが明らかになっている［Ｂａｒｂａｎｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１４，２００４ ２６１３；Ａｂｂｏｔｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，１１６７−１１７１（２００７）］。
国際公開第２００１０１９８２９号 米国特許第７，４５９，５５４号
Ｂｅｎａｔｉｅら Ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，１５，１１５４−１１６５ Ｂｏｇｏｎら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４．２３，７９１８−７９２７ Ｐａｒｓｏｎｓら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４．２３，７９０６−７９０９，７９９０−８０００ Ｉｗａｓｈｉｍａら １９９４；２６３，１１３６−１１３９ Ｗｅｉｓｓ Ａら １９９４；７６，２６３−２７４ Ｗｉｌｌｉａｍｓら，ＪＢＣ，２８４、２８４−２９１（２００９） Ｂａｒｂａｎｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１４，２００４ ２６１３ Ａｂｂｏｔｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，１１６７−１１７１（２００７） Ｓｔｒｕｃｕｔｕｒｅ ７（６）ｐ６５１（１９９９） ＥＭＢＯｊ ２７（１４）１９８５−１９９４（２００８） Ｂａｒｂａｎｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１４，２００４ ２６１３
本発明者らは、Ｇｌｕ３１７の骨格Ｃ＝ＯとのＨ結合性接触を行うためのＨ結合供与能力がなく、驚くべきことにＬｃｋの有効な阻害薬となる一連の化合物を見い出した。
本発明は、８−メチル−１−フェニル−イミダゾル［１，５−ａ］ピラジン誘導体を提供する。
より詳しくは、本発明は、式Ｉによる８−メチル−１−フェニル−イミダゾル［１，５−ａ］ピラジン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Figure 0005764145
 この式において、置換基は、
Ｒ１は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはシアノから選択される１つまたは２つの基であり；
Ｒ２は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｌｃｋ結合ポケットの疎水性ポケット内に延在し得る基であり；
Ｒ４は、Ｌｃｋ結合ポケットの溶媒曝露領域内に延在し、Ｌｃｋ結合ポケットのＡｓｐ３２６の側鎖とＨ結合によって相互作用し得るものであってもよい基である
と定義する。
本発明の化合物は、Ｌｃｋに対して阻害活性を示し、慢性Ｔ細胞障害およびＴ細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害の処置などの、Ｌｃｋ媒介性の疾患またはＬｃｋ媒介性の病状の処置に使用され得る。このような疾患または病状としては、アレルギー、白血病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、乾癬、皮膚の過敏反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、アレルギー性喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、遅延型過敏症（ＤＴＨ）、移植器官の急性拒絶ならびに対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）が挙げられる。Ｌｃｋ阻害薬は、本明細書において前記の適応症の処置に使用され得る。
ヘテロシクリルという用語は、３、４、５、６、７個の原子の環構造において１個以上のＣと、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の原子からなる複素環式置換基を意味する。１つの環内におけるＯとＳの組合せは除外する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。より好ましいヘテロ原子はＮである。好ましいヘテロ原子数は１または２である。該環構造における好ましい原子数は５または６である。ヘテロシクリルは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族である。好ましくは、ヘテロシクリルは飽和である。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、アジリジン、アジリン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジオキセタン、ジチエタン、ジチエト、テトラヒドロピロール、アゾリジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピロリン、ピロール テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピラジン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、アルソール（ａｒｓｏｌｅ）、アゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジチオラン、イミダゾリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ジオキソラン、ジチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、ジアジン、オキサジン、チアジン、ジチアン、ジオキサン、ジオキシン、トリアジン、トリオキサン、テトラジン、アゼピン、チエピン、ジアゼピン、およびモルホリンが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基はイミダゾール、トリアゾール、ピラジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、ピランおよびピペリジンである。ヘテロシクリルは、Ｃ原子のうちの１つを介して結合されていてもよく、ヘテロ原子のうちの１つを介して結合されていてもよい。Ｎ結合ヘテロシクリルは、ヘテロシクリルが、少なくとも１つのＮを環構造内に含んでおり、このようなＮ原子のうちの１つを介して結合されていることを意味する。
本明細書で用いる用語は、以下のものをいう。
（１〜２Ｃ）アルキルは、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、メチルまたはエチルである。
（１〜３Ｃ）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基であり、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
（１〜４Ｃ）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。（１〜３Ｃ）アルキル基が好ましい。
（１〜５Ｃ）アルキルは、１〜５個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。（１〜４Ｃ）アルキル基が好ましい。
（１〜６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。（１〜５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１〜４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
（２〜３Ｃ）アルキルは、２〜３個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピルである。
（２〜４Ｃ）アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
（２〜５Ｃ）アルキルは、２〜５個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルである。（２〜４Ｃ）アルキルが好ましい。
（２〜６Ｃ）アルキルは、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。（２〜５Ｃ）アルキル基が好ましく、（２〜４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
（１〜２Ｃ）アルコキシは、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。
（１〜３Ｃ）アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１〜２Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
（１〜４Ｃ）アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１〜３Ｃ）アルコキシ基が好ましく、（１〜２Ｃ）アルコキシ基が最も好ましい。
（１〜５Ｃ）アルコキシは、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１〜４Ｃ）アルコキシ基が好ましく、（１〜３Ｃ）アルコキシ基が最も好ましい。
（１〜６Ｃ）アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１〜５Ｃ）アルコキシ基が好ましく、（１〜４Ｃ）アルコキシ基が最も好ましい。
（２〜４Ｃ）アルコキシは、２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
（１〜６Ｃ）アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１〜４Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
（３〜７Ｃ）シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。（３〜６Ｃ）シクロアルキル基が好ましい。
（３〜６Ｃ）シクロアルコキシは、先に定義したものと同じ意味を有する３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基が、環内炭素原子を介して環外酸素原子に結合しているものである。
（３〜７Ｃ）シクロアルコキシは、先に定義したものと同じ意味を有する３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基が、環内炭素原子を介して環外酸素原子に結合しているものである。
（１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルは、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているアルコキシアルキル基である。
（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキルは、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、２〜６個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているアルコキシアルキル基である。
（１〜６Ｃ）アルコキシ−（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているアルコキシシクロアルキル基である。
（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルは、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルキルカルボニル基である。
（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニルは、アルコキシ基が１〜２個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルコキシカルボニル基である。
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルは、アルコキシ基が１〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルコキシカルボニル基である。（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル基が好ましい。
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルは、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルコキシカルボニル基である。（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基が好ましい。（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル基が最も好ましい。
（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニルは、アルコキシ基が２〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルコキシカルボニル基である。
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルは、アルコキシ基が１〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルコキシカルボニル基である。（１〜２Ｃ）アルコキシカルボニル基が好ましい。
アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ基が、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているアミノアルキル基である。
アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシは、アミノ基が、２〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているアミノアルコキシ基である。
アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニルは、アミノ基が（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているアミノアルコキシカルボニル基である。
アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノカルボニルが、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているアミノカルボニルアルキル基である。
アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシは、アミノカルボニルが、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているアミノカルボニルアルコキシ基である。
（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシは、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルキルカルボニルオキシ基である。
（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルコキシは、（１〜３Ｃ）アルコキシ部分が１〜３個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているアルコキシアルコキシ基である。
［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノは、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルキルアミノ基である。
［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノは、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルキルアミノ基である。
（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシは、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アミノカルボニルオキシ基に結合しているアルキルアミノカルボニルオキシ基である。
［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ基が、先に定義した（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル基で置換されている［アルコキシアルキル］アミノカルボニルアルキル基である。アミノカルボニル基は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合されている。
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルコキシカルボニルアミノ基である。
（１〜６Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノは、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルキルアミノカルボニルアミノ基である。
（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルアミノは、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルキルカルボニルアミノ基である。
（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルは、シクロアルコキシ基が３〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているシクロアルコキシアルキル基を含む。
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキルは、シクロアルキル基が３〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているシクロアルキルアルキル基である。
（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノカルボニルオキシは、シクロアルキル基が３〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アミノカルボニルオキシ基に結合しているシクロアルキルアミノカルボニルオキシ基である。
シクリル−Ｎは、先に定義したものと同じ意味を有するＮ結合ヘテロシクリルである。
（シクリル−Ｎ）（１〜４Ｃ）アルキルは、ヘテロシクリル基が環構造内に少なくとも１つのＮを含み、このようなＮ原子の１つを介して、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合しているヘテロシクリルアルキル基である。
（シクリル−Ｎ）−（２〜４Ｃ）アルコキシは、２〜４個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、先に定義したものと同じ意味を有するシクリル−Ｎ基で置換されているアルコキシ基である。
（シクリル−Ｎ）カルボニルは、カルボニル基に結合しているシクリル−Ｎ基であり、前記シクリル−Ｎは先に定義したものと同じ意味を有する。
（シクリル−Ｎ）カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシは、先に定義した（シクリル−Ｎ）カルボニル基で置換されている先に定義した１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基である。
（シクリル−Ｎ）カルボニルアミノは、カルボニルが、先に定義したシクリル−Ｎ基で置換されているカルボニルアミノ基である。
（１〜４Ｃ）アルキルアミノは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）による一置換であるアミノ基である。
（ジ）［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノは、各々が独立して１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）による二置換であるアミノ基である。
（１〜６Ｃ）アルキルアミノは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）による一置換であるアミノ基である。
（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノは、各々が独立して１〜６個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）による二置換であるアミノ基である。
（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている先に定義した（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ基である。
（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシは、（ジ）アルキルアミノ基が先に定義したものであり、２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結されている（ジ）アルキルアミノアルコキシ基である。
（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニルは、（ジ）アルキルアミノ基が先に定義したものである（ジ）アルキルアミノカルボニル基である。
（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルは、（ジ）アルキルアミノ基が先に定義したものであり、該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されたカルボニル基に連結されている（ジ）アルキルアミノカルボニル基である。
（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシは、（ジ）アルキルアミノ基が先に定義したものであり、該アミノ基を介して、先に定義した１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されたカルボニル基に連結されている（ジ）アルキルアミノカルボニルアルコキシ基である。
［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノは、アミノ基がアルコキシアルキル基で置換されており、該アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、該アルキル基が２〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルコキシアルキルアミノ基である。
［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニルは、アルコキシアルキルアミノ基が先に定義したものであるアルコキシアルキルアミノカルボニル基である。
［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、アルコキシアルキルアミノ基が先に定義したものであり、該アミノ基を介して、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結されているアルコキシアルキルアミノアルキル基である。
［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシは、アルコキシアルキルアミノ基が先に定義したものであり、該アミノ基を介して、２〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結されているアルコキシアルキルアミノアルコキシ基である。
［（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル］アミノは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル基で置換されており、該（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基が先に定義したものであり、先に定義した（１〜６Ｃ）アルキル基に結合しているアミノ基である。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノは、先に定義した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基とアルコキシアルキル基で置換されており、該アルコキシ基が、１〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、２〜６個の炭素原子を有するアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合されているアミノ基である。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニルは、そのアミノ基を介してカルボニル基に連結されている先に定義した［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ基である。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、そのアミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている先に定義した［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ基である。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシは、そのアミノ基を介して、先に定義した２〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている先に定義した［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ基である。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、先に定義した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基とアルキルカルボニル基（該アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する））で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。
［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、先に定義した１〜４個の炭素原子を有するアルキル基とアルキルカルボニル基（該アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する））で置換されているアミノ基であって；該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。
［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、アルキルカルボニル基（該アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する））で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。
［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、アルコキシカルボニル基（そのアルキル基は１〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する））で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。
［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、先に定義した１〜４個の炭素原子を有するアルキル基とアルコキシカルボニル基（そのアルキル基は１〜４個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する））で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシは、先に定義した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基とアルキルカルボニル基（該アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する））で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシは、先に定義した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基と３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基（先に定義したものと同じ意味を有する）で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルは、先に定義した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基とヒドロキシアルキル基（該アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されたカルボニル基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノは、先に定義した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基とヒドロキシアルキル基（該アルキル基は２〜６個の炭素原子を含む）（先に定義したものと同じ意味を有する）で置換されているアミノ基である。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、先に定義した［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニルは、先に定義した［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ基であって、該アミノ基を介してカルボニル基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシは、先に定義した［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義したアルキル部分が２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、アルキルアミノ基のアルキル基が１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルキルアミノアルキル基であって、そのアミノ基を介して、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシは、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルキルアミノアルコキシ基であって、そのアミノ基を介して、２〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニルは、先に定義した［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ基であって、該アルコキシ基の酸素を介してカルボニル基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニルは、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）アルキルアミノカルボニル基であって、そのアミノ基を介してカルボニル基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルは、先に定義した［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル基であって、該カルボニル基を介して、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシは、先に定義した［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル基であって、該カルボニル基を介して、先に定義した１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノは、アルキルカルボニル基（該アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む（先に定義））とアルコキシアルキル基（該アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を含み（先に定義）、該アルキル基は２〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する））で置換されているアミノ基である。
［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、アルキルカルボニル基（該アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（先に定義））で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。
［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシは、アルキルカルボニル基（該アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（先に定義））で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。
［（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシは、シクロアルキルカルボニル基（該シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有する（先に定義））で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。
［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルは、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する（先に定義）ヒドロキシアルキル基で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されたカルボニル基に連結されている。
［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシは、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する（先に定義）ヒドロキシアルキル基で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されたカルボニル基に連結されている。
［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノは、アルキル基が２〜６個の炭素原子を有する（先に定義）ヒドロキシアルキル基で置換されているアミノ基である。
［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ基が先に定義したものであるヒドロキシアルキルアミノアルキル基であって、そのアミノ基を介して、先に定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。
［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニルは、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ基が先に定義したものであるヒドロキシアルキルアミノカルボニル基であって、そのアミノ基を介してカルボニル基に連結されている。
［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシは、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノが先に定義したものであるヒドロキシアルキルアミノアルコキシ基であって、そのアミノ基を介して、先に定義した２〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。
５または６員のヘテロシクリルは、５個または６個の原子の環構造を有する先に定義したヘテロシクリルである。
（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルは、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）ジアルキルアミノ基であって、該アミノ基を介して、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結されている。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。フッ素が好ましい。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、５〜１４個の環内原子（そのうち１〜５個はヘテロ原子）を有する複素環式および多環複素環式の芳香族部分をいう。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。典型的なヘテロアリール環の例としては、５員の単環式の環基、例えば、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリルなど；６員の単環式基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなど；および多環式の複素環式の環基、例えば、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサントレニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール環としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル（ｑｕｉｎｏｉｉｎｙｌ）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
ヘテロアリール基としては、さらに、ヘテロ芳香族環が１つ以上のヘテロ芳香族またはヘテロ非芳香族環に縮合している基であって、結合原子団または結合点が該ヘテロ芳香族環上に存在している基が挙げられる。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドールおよびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジル、ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアジン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロール、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジル、トリアゾロピリミジル、ピリドピラニルが挙げられる。好ましいのは、６〜９個のＣ原子、および独立してＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する二環式のヘテロ芳香族環系であって、ヘテロ芳香族環が１つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合しており、結合原子団または結合点が該ヘテロ芳香族環上に存在しているものである。より好ましいのは、６〜８個のＣ原子、および独立してＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する二環式のヘテロ芳香族環系である。最も好ましいのは、インドールおよびチエノ［２，３−ｂ］ピロール環系である。また、用語「ヘテロアリール」は、置換されていてもよい環もいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換的に用いていることがあり得る。
ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルは、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する（先に定義）ヒドロキシアルキル基である。
ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシは、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を有する（先に定義）ヒドロキシアルコキシ基である。
Ｒ６２１−（２〜４Ｃ）アルコキシは、定義したＲ６２１基で置換されている先に定義した２〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基である。
Ｒ７３２カルボニルは、カルボニル基を介して連結されたＲ７３２であり、ここで、Ｒ７３２は定義したとおりである。
Ｒ７３３カルボニルは、カルボニル基を介して連結されたＲ７３３であり、ここで、Ｒ７３３は定義したとおりである。
Ｒ７３５カルボニルは、カルボニル基を介して連結されたＲ７３５であり、ここで、Ｒ７３５は定義したとおりである。
多官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基に存在している。
置換基の定義において、前記置換基の「すべてのアルキル基」が置換されていてもよい、と示されている場合、これはまた、アルコキシ基のアルキル部分も含む。
用語「置換されている」は、指定された原子上の１個以上の水素が、表示した群の選択肢で置き換えられていることを意味するが、該指定された原子は、存在している状況下において通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」は、化合物または構造が、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化に耐えるのに充分に頑強であると定義する。
用語「置換されていてもよい」は、明記した基、原子団または部分での置換が任意選択的であることを意味する。
薬学的に許容され得る塩という用語は当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の際に得られるものであってもよく、遊離塩基の官能基を適当な無機酸（塩酸、リン酸もしくは硫酸など）または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など）と反応させることにより別途に得られるものであってもよい。酸の官能基を、有機塩基または無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムなど）と反応させてもよい。
用語「Ｌｃｋ媒介性の疾患」または「Ｌｃｋ媒介性の病状」は、本明細書で用いる場合、Ｌｃｋが一因であることがわかっている任意の疾患状態または他の有害な病状を意味する。また、用語「Ｌｃｋ媒介性の疾患」または「Ｌｃｋ媒介性の病状」は、Ｌｃｋ阻害薬での処置によって軽減される疾患または病状も意味する。Ｌｃｋ媒介性の疾患または病状としては、限定されないが、慢性Ｔ細胞障害およびＴ細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害の処置が挙げられる。このような疾患または病状としては、アレルギー、白血病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、乾癬、皮膚の過敏反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、アレルギー性喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、遅延型過敏症（ＤＴＨ）、移植器官の急性拒絶ならびに対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）が挙げられる。Ｌｃｋ阻害薬は、本明細書において前記の適応症の処置に使用され得る。
一態様において、本発明は、式１による化合物に関し、式中、
Ｒ３は、（Ｒ３１）（Ｒ３２）ＣＨ−Ｏであるか；または
Ｒ３は、１つ以上のフルオロもしくはヒドロキシで置換されていてもよい（３−７Ｃ）シクロアルコキシであるか；または
Ｒ３は、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノからの１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３１は、Ｈであるか、または１つ以上のフルオロ、ヒドロキシもしくは（１〜６Ｃ）アルコキシで置換されていてもよい（１〜５Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３２は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜５Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３５は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ３６は、水素であるか、または１つ以上のヒドロキシルまたはハロゲン（フルオロが好ましい置換基である）で置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、
Figure 0005764145
 であるか、または
Ｒ４は、独立してＲ８、フルオロ、ヒドロキシルからの１つ以上の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ここで、
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６６）（Ｒ６７）、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｏであるか、または
Ｚは、Ｒ９とともに、Ｒ９１で置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、Ｈであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６５、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロであり；
Ｒ７は、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｈであり；
Ｒ８は、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ、（ジ）［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、ハロゲンからの１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ９は、Ｈであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルである。Ｒ６１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ６２は、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、Ｒ６２１−（２〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノカルボニルオキシである。Ｒ６２のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ６３は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノである。Ｒ６３のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ６５は、Ｎ結合ヘテロシクリルであり、これは、１つ以上のオキソ、フルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよく；
Ｒ６６は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルである。Ｒ６６のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ６７は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたはフルオロであり；
Ｒ７１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキルである。Ｒ７１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ７２は、（１〜４Ｃ）アルキルであり、これは、Ｒ７２１、Ｒ７２２、Ｒ７２４およびＲ７２５から選択される１つの基で置換されており；
Ｒ７３は、Ｒ７３２カルボニル、Ｒ７３３カルボニル、またはＲ７３５カルボニルであり；
Ｒ７４は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはＲ７４１から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ９１は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６２１は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノである（該アルキル基はいずれも、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい）か；または
Ｒ６２１は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＮ結合ヘテロシクリルであり；
Ｒ６５１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルである。Ｒ６５１のアルキル基はすべて、独立してフルオロ、ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ７２１は、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、（シクリル−Ｎ）−（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、［（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、（シクリル−Ｎ）カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシである。Ｒ７２１のアルキル基はすべて、独立してフルオロまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ７２２は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、シクリル−Ｎである。Ｒ７２２のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ７２４は、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ、（シクリル−Ｎ）カルボニルアミノであり；
Ｒ７２５は、アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（シクリル−Ｎ）カルボニル、アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニルである。Ｒ７２５のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ７３２は、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（シクリル−Ｎ）（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルである。Ｒ７３２のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ７３３は、（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ７３５は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、シクリル−Ｎである。Ｒ７３５のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ７４１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルである。Ｒ７４１のアルキル基はすべて、独立してフルオロまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
別の態様では、本発明は、Ｒ１が、独立して、水素、ヒドロキシル、（１〜６Ｃ）アルコキシまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基である式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ１が、独立して、水素、ヒドロキシル、（１〜３Ｃ）アルコキシまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基である式Ｉによる化合物に関する。好ましくは、本発明は、Ｒ１が、独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシまたはフッ素から選択される１つまたは２つの基である式Ｉによる化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ２が水素であるか、または（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉによる化合物に関し、好ましくは、本発明は、Ｒ２が水素である式Ｉによる化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、Ｒ３が、（Ｒ３１）（Ｒ３２）ＣＨ−Ｏであり；Ｒ３１が、Ｈであるか、または１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒ３２が、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜５Ｃ）アルキルである式Ｉによる化合物に関する。好ましくは、Ｒ３１およびＲ３２は独立して（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ３１はヒドロキシルで置換されていてもよい。
また別の態様では、本発明は、Ｒ３が（３〜７Ｃ）シクロアルコキシであり、これは、フルオロおよびヒドロキシルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉによる化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、ハロゲンまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールである式Ｉによる化合物に関する。好ましくは、Ｒ３は、インドール、インダゾール、アザインドール、チエノピロールまたはピロロピリジンである。Ｒ３４は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３５は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルコキシである。好ましくは、Ｒ３４は（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ３４はメチルであることが最も好ましい。好ましくは、Ｒ３５は（１〜３Ｃ）アルコキシであり、Ｒ３５はメトキシであることが最も好ましい。Ｒ３６は水素であるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルである。好ましくは、Ｒ３６は（１〜３Ｃ）アルキルであり、より好ましいＲ３６はメチルである。Ｒ３の好ましいハロゲン置換基はフルオロおよびクロロである。フルオロ置換基がより好ましい。
別の態様では、本発明は、
Ｒ３が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ＡはＯまたはＮＲ３６であり、好ましくは、ＡはＮＲ３６であり、各Ｃは、Ｒ３４、Ｒ３５およびフルオロから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ３４は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３５は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ３６は水素であるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルである
式Ｉによる化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
Ｒ３が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ＡはＯまたはＮＲ３６であり、好ましくは、ＡはＮＲ３６であり、各Ｃは、Ｒ３４、Ｒ３５およびフルオロから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ３４は、（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３５は、（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ３６は水素であるか、または（１〜６Ｃ）アルキルであり、好ましくは、Ｒ３６は（１〜３Ｃ）アルキルであり、より好ましいＲ３６はメチルである
式Ｉによる化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
Ｒ３が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ＡはＯまたはＮＲ３６であり、ＡはＮＲ３６であることが好ましく、各Ｃは、Ｒ３４、Ｒ３５およびフルオロから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、；Ｒ３４およびＲ３５が好ましい置換基であり、
Ｒ３４は（１〜３Ｃ）アルキルであり、好ましくは、Ｒ３４はメチルであり；
Ｒ３５は（１〜３Ｃ）アルコキシであり、好ましくは、Ｒ３５はメトキシであり；
Ｒ３６は（１〜６Ｃ）アルキルであり、好ましくは、Ｒ３６は（１〜３Ｃ）アルキルであり、より好ましいＲ３６はメチルである
式Ｉによる化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、
Ｒ３が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ＡはＯまたはＮＲ３６であり、好ましくは、ＡはＮＲ３６であり、各Ｃは、Ｒ３４、Ｒ３５およびフルオロから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ３４は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり、好ましくは、Ｒ３４は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜３Ｃ）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３４は（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３５は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルコキシである。好ましくは、Ｒ３５は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜３Ｃ）アルコキシであり；より好ましくは、Ｒ３５は（１〜３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ３６は水素であるか、またはヒドロキシルまたは１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり、好ましくは、Ｒ３６は水素であるか、またはヒドロキシルまたは１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜３Ｃ）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３６は水素であるか、または（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ３６はメチルであることが最も好ましい
式Ｉによる化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
Ｒ３が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
Ａは、ＯまたはＮＲ３６であり、各Ｃは、Ｒ３４およびＲ３５から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ｒ３４は（１〜３Ｃ）アルキルであり、好ましくは、Ｒ３４はメチルであり；Ｒ３５は（１〜３Ｃ）アルコキシであり、好ましくは、Ｒ３５はメトキシであり；Ｒ３６は水素であるか、または（１〜６Ｃ）アルキルであり、好ましくは、Ｒ３６は水素であるか、または（１〜３Ｃ）アルキルであり、より好ましいＲ３６は水素またはメチルである
式Ｉによる化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、
Ｒ４が
Figure 0005764145
 であるか、または
Ｒ４が、独立して、Ｒ８、フルオロ、ヒドロキシからの１つ以上の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｍは、１、２または３であり；
式中、
ｎは、１、２または３であり；
ｒは、１または２であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６６）（Ｒ６７）、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏであり；
Ｚは、Ｏであるか、または
Ｚは、Ｒ９とともにＲ９１で置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、Ｈであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６５、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロであり；
Ｒ７は、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｈであり；
Ｒ８は、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ、（ジ）［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、ハロゲンからの１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ９はＨであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ６１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ６２は、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、Ｒ６２１−（２〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノカルボニルオキシ（ｃａｒｂｏｎｙｌｏｘ）であり、Ｒ６２のアルキル基はすべて、１つ以上のＦで置換されていてもよく；
Ｒ６３は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノであり、Ｒ６３のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ６５は、１つ以上のオキソ、フルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよいＮ結合ヘテロシクリルであり；
Ｒ６６は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ６６のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ６７は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたはフルオロであり；
Ｒ７１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキルであり、これらはいずれも、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ７２は、（１〜４Ｃ）アルキルであり、これは、Ｒ７２５で置換されており；
Ｒ７３は、Ｒ７３２カルボニル、Ｒ７３３カルボニル、またはＲ７３５カルボニルであり；
Ｒ７４は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはＲ７４１から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ９１は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６２１は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノである（Ｒ６２１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい）か；または
Ｒ６２１は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＮ結合ヘテロシクリルであり；
Ｒ６５１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、Ｒ６５１のアルキル基はすべて、独立してフルオロ、ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ７２５は、アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（シクリル−Ｎ）カルボニル、アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニルであり、Ｒ７２５のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ７３２は、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（シクリル−Ｎ）（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ７３２のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ７３３は、（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ７３５は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、シクリル−Ｎであり、Ｒ７３５のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ７４１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルでありＲ７４１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい
式Ｉによる化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、
Ｒ４が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ｍは１、２または３であり、好ましくは、ｍは、１または２であり；ｒは、１または２であり；Ｚは、Ｏであるか、またはＺは、Ｒ９とともに、Ｒ９１で置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成しており、好ましくは、Ｚは、Ｒ９とともに、Ｒ９１で置換されていてもよいトリアゾール環を形成しており；
Ｒ９はＨであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９１は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキル、好ましくは（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉによる化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
Ｒ４が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ｍは１または２であり、ｒは１または２であり、好ましくは、ｒは１であり；ＺはＯであり、Ｒ９はＨであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり、好ましくは、Ｒ９は（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ９はメチルであることが好ましい
式Ｉによる化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、
Ｒ４が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ｍは１または２であり、ｒは１であり、ＺはＯであり、Ｒ９は、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ９はメチルであることが好ましい
式Ｉによる化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、Ｒ４が、独立して、Ｒ８、フルオロおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ８は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ、（ジ）［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノおよびハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである式Ｉによる化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Ｒ４が、独立して、Ｒ８またはヒドロキシからの１つ以上の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルである式Ｉによる化合物に関する。Ｒ８はヘテロアリールであり、好ましくは、Ｒ８はイミダゾールである。
別の態様では、本発明は、
Ｒ４が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６６）（Ｒ６７）、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ５は、Ｈであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６５、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロであり；
Ｒ７は、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｈであり；
Ｒ６１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ６１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ６２は、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、Ｒ６２１−（２〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノカルボニルオキシであり、Ｒ６２のアルキル基はすべて、１つ以上のＦで置換されていてもよく；
Ｒ６３は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノであり、Ｒ６３のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ６５は、１つ以上のオキソ、またはフルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよいＮ結合ヘテロシクリルであり；
Ｒ６６は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ６６のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ６７は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたはフルオロであり；
Ｒ７１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ７１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ７２は、（１〜４Ｃ）アルキルであり、これは、Ｒ７２５で置換されており；
Ｒ７３は、Ｒ７３２カルボニル、Ｒ７３３カルボニル、またはＲ７３５カルボニルであり；
Ｒ７４は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはＲ７４１から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ９１は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６２１は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノである（該アルキル基はいずれも、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい）か、または；
Ｒ６２１は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＮ結合ヘテロシクリルであり；
Ｒ６５１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、Ｒ６５１のアルキル基はすべて、独立してフルオロまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ７２５は、アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（シクリル−Ｎ）カルボニル、アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニルであり、Ｒ７２５のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ７３２は、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（シクリル−Ｎ）（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ７３２のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ７３３は、（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ７３５は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、シクリル−Ｎであり、Ｒ６５１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ７４１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、Ｒ７４１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい
式Ｉによる化合物に関する。
また別の態様において、本発明は、
Ｒ４が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ｍは、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、ＣＲ５であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６６）（Ｒ６７）、またはＮＲ７であり；
Ｒ５は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６５、Ｈ、またはヒドロキシであり；
Ｒ７は、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７１、Ｒ７４またはＨであり；
Ｒ６１は、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、または［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルであり；好ましくは、Ｒ６１は、アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、［（１〜３Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、または［（１〜３Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６２は、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノカルボニルオキシであり；
Ｒ６３は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノであり、Ｒ６３のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ６５は、１つ以上のオキソ、フルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよいＮ結合ヘテロシクリルであり、好ましくは、Ｒ６５は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、これは、１つ以上のオキソ、フルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ６５はピペラジンであり、これは、１つ以上のオキソ、フルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよい。
Ｒ６６は、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６７は、ヒドロキシルであり；
Ｒ７１は、（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７２は、（１〜４Ｃ）アルキルであり、これは、Ｒ７２５で置換されており；
Ｒ７３は、Ｒ７３２カルボニル、Ｒ７３３カルボニル、またはＲ７３５カルボニルであり；
Ｒ７４は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはＲ７４１から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ６５１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、好ましくは、Ｒ６５１は、メチルまたはメチルカルボニルであり；
Ｒ７２５は、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニルであり；
Ｒ７３２は、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７３３は、（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ７３５は、アミノであり；
Ｒ７４１は、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルである
式Ｉによる化合物に関する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が
Figure 0005764145
 であり、
式中、
ｍは１または２であり、ｍは２であることが好ましく、ｎは、１または２であり；Ｙは、ＣＲ５であり；ＸはＣＨＲ６またはＮＲ７であり；
Ｒ５は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５はＨであることが好ましく；
Ｒ６は、Ｒ６３またはＲ６５であり；
Ｒ７は、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３またはＲ７４、Ｈであり；Ｒ７はＲ７３であることが好ましく；
Ｒ６３は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、または［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノであり、該アルキル基はいずれも、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ６３は、アミノ、［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜３Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜３Ｃ）アルキル］［（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜３Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜３Ｃ）アルキルカルボニル］［（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜３Ｃ）アルキル］アミノであり、Ｒ６３のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい。
Ｒ６５は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、これは、１つ以上のオキソ、フルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ６５はピペラジンであり、これは、１つ以上のオキソ、フルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよく；
Ｒ７１は（１〜６Ｃ）アルキルであり；好ましくは、Ｒ７１は（１〜３Ｃ）アルキルであり、Ｒ７１はメチルであることが最も好ましい。
Ｒ７２は、（１〜４Ｃ）アルキルであり、これは、Ｒ７２５で置換されており；好ましくは、Ｒ７２は、Ｒ７２５で置換されているメチルである。
Ｒ７３は、Ｒ７３２カルボニル、Ｒ７３３カルボニル、またはＲ７３５カルボニルであり；好ましくは、Ｒ７３はＲ７３２カルボニルである。
Ｒ７４は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはＲ７４１から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ７４は、Ｒ７４１で置換されていてもよいピランまたはピペリジンであり；
Ｒ６５１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、好ましくは、Ｒ６５１は、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルカルボニルであり、より好ましくは、Ｒ６５１はメチルまたはメチル−カルボニルである。
Ｒ７２５は、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニルであり、好ましくは、Ｒ７２５は、（ジ）［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノカルボニルであり、より好ましくは、Ｒ７２５は、（ジ）［メチル］アミノカルボニルである。
Ｒ７３２は、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルであり；好ましくは、Ｒ７３２１は、１−３Ｃ）アルキル、アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２〜３Ｃ）アルキル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７３３は、（１〜６Ｃ）アルコキシであり、好ましくは、Ｒ７３３は、（１〜３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ７３５は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノであり、
Ｒ７４１は、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、好ましくは、Ｒ７４１はメチルカルボニルである
式１による化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、
Ｎ−［２−メトキシ−４−［８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（アゼチジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
（トランス）−４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（シス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（シス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（シス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（シス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロペンチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
Ｎ−（４−（３−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル（メチル）カルバミン酸イソプロピル、
５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−ヒドロキシペンタン−２−イル５−フルオロ−２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（４−（３−（１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
（トランス）−４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルシクロペンチルカルバメート、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
１−メチル−Ｎ−（４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（メトキシカルボニルメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される式１による化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル、
４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−ヒドロキシペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
Ｎ−（４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、および
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
からなる群より選択される式１による化合物に関する。
また、本発明は、本明細書において上記に定義した本発明の種々の態様におけるＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｒ、Ｒ１〜Ｒ９およびすべての置換基に対する具体的なすべての定義が、式Ｉの８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物の定義の範囲内の任意の組合せで存在する化合物に関する。
本発明の８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物は、Ｌｃｋ受容体を刺激するものである。本発明の化合物はすべて、１０μＭ以下のＩＣ５０を有するものである。
別の態様では、本発明は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。
また別の態様では、本発明は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。
用語ＩＣ５０は、インビトロでの５０％阻害に必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
キナーゼ活性の阻害は、リン系化学物質用固定化金属アッセイ（Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｍｅｔａｌ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（ＩＭＡＰ）アッセイを用いて測定され得る。ＩＭＡＰは、リン酸化ペプチド基質の親和性捕捉に基づいた均一系蛍光偏光（ＦＰ）アッセイである。ＩＭＡＰではフルオレセイン標識ペプチド基質が使用され、これは、プロテインキナーゼによってリン酸化されると、いわゆるＩＭＡＰナノ粒子（これは、三価金属錯体で誘導体化されている）に結合する。この結合により、該ペプチドの分子運動の速度変化が引き起こされ、基質ペプチドに結合しているフルオレセイン標識で観察されるＦＰ値の増大がもたらされる（Ｇａｕｄｅｔら Ａ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ａｄａｐｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ａｎｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ（２００３）８，１６４−１７５）。
本発明の化合物は、水和物を形成する場合、または溶媒和物を形成する場合があり得る。当業者には、荷電化合物が、凍結乾燥させた場合は水と水和物型の種を形成し、または溶液中で濃縮した場合は適切な有機溶媒と溶媒和物型の種を形成することがわかるであろう。本発明の化合物は、記載の化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形態で存在していてもよく、本発明は溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合体は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は単離が可能なものである（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合）。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
式Ｉの化合物は塩を形成するものであってもよく、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を表す。また、式Ｉの化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり得、本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩を析出させるもの）中または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥させることによって形成され得る。
また、本発明は、１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に記載のものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど）が挙げられる。
一部の特定の同位体標識された式Ｉの化合物（例えば、３Ｈや１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。調製の容易性および易検出可能性のため、トリチウム化（すなわち、３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換によって代謝安定性が大きくなることにより、特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示したものと同様の手順に従うことにより、同位体標識されていない試薬を、同位体標識した適切な試薬で置き換えることによって調製され得る。
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性形態で存在する。式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性形態ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を構成することを意図する。また、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態およびトランス形態の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
ジアステレオマー混合物は個々のジアステレオマーに、その物理化学的な差に基づいて、当業者によく知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。また、一部の式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
また、式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態もすべて、本発明に含まれる。
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が本発明の範囲に含まれることが想定される（位置異性体も同様）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは選択された他の立体異性体との混合状態であってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されたＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。
また、本発明は、一般式Ｉを有する８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る助剤との混合物の状態で含み、他の治療用薬剤を含んでいてもよい医薬組成物に関する。助剤は、該組成物のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。
本発明は、さらに、１種類以上の他の薬物と併用される式Ｉの化合物を含む。
該組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与などに適したものものが挙げられる（すべて、投与のための単位投薬形態）。
経口投与では、活性成分は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別の単位として提示され得る。
非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または反復用量容器にて提示され得（例えば、密封バイアルおよびアンプル内の、例えば、所定量の注射用液）、また、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され、使用前に滅菌液状担体（例えば、水）を添加するだけでよいものであってもよい。
かかる薬学的に許容され得る助剤と混合したら（例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）に記載のようにして）、活性薬剤は、固形投薬単位（丸剤、錠剤など）に圧縮してもよく、カプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。薬学的に許容され得る液体により、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤またはスプレー剤（例えば、経鼻スプレー剤）の形態の流動体組成物（例えば、注射用調製物）として適用され得る。
固形投薬単位の作製では、例えば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの慣用的な添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはその混合物が挙げられ、適当な量で使用される。非経口投与では、薬学的に許容され得る分散化剤および／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど）を含有する水性懸濁剤、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射用液剤が使用され得る。
さらに、本発明は、本明細書において上記の医薬組成物を、前記組成物に適した同封資料（ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）とともに含むものであり、前記同封資料としては、該組成物を本明細書において上記の使用のために使用するための使用説明書が挙げられる。
活性成分またはその医薬組成物の投与の厳密な用量およびレジメンは、具体的な化合物、投与経路、ならびに医薬が投与される個々の被検体の年齢および体調によって異なり得る。
一般に、非経口投与では、必要とされる投薬量は、より吸収に依存性の他の投与方法よりも少ない。しかしながら、ヒトに対する好適な投薬量は、０．０５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。所望の用量は、１回分の用量として、または１日の間に適切な間隔で投与される多数の分割用量として、あるいは女性レシピエントの場合は、月経周期を通して適切な１日単位の間隔で投与される用量として提示され得る。投薬量ならびに投与レジメンは、女性レシピエントと男性レシピエントで異なり得る。
本発明による化合物は治療に使用され得る。
本発明のさらなる態様は、Ｌｃｋ媒介性の疾患またはＬｃｋ媒介性の病状の処置のために使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用にある。
本発明のさらなる態様は、慢性Ｔ細胞障害ならびにＴ細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害の処置のために使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物の使用にある。
また別の態様では、本発明は、Ｌｃｋ媒介性の疾患または病状の処置のために使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物の使用にある。このようなものとしては、限定されないが、慢性Ｔ細胞障害およびＴ細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害の処置が挙げられる。このような疾患または病状としては、アレルギー、白血病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、乾癬、皮膚の過敏反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、アレルギー性喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、遅延型過敏症（ＤＴＨ）、移植器官の急性拒絶ならびに対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）が挙げられる。
特に、該化合物は、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）および移植片拒絶を処置するために使用され得る。
８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体を調製するための好適な方法；
式Ｉの化合物は、式ＩＩ（式中、Ｘ置換基は、クロロ、ブロモまたはヨード置換基である）の化合物から、パラジウム媒介性クロスカップリング反応（鈴木、スチルまたは根岸反応など）を用いて調製され得る。式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物から、ハロゲン化試薬（Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたは臭素など）を用いて調製され得る（スキーム１）。
Figure 0005764145
 式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物から、パラジウム媒介性反応を用いて８−クロロ置換基を８−メチル置換基に変換させて調製され得る。好適な試薬は、例えば、パラジウム源としてジクロロメタンとのビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体、およびトリメチルボロキシン（メチル基をもたらす）である（スキーム２）。式ＩＶの化合物は文献に記載されている（例えば、国際公開第２００７１１２００５号、同第２００９００８９９２号）。
Figure 0005764145
 式ＩＩＩの化合物を調製するための別の方法は、式Ｖの化合物からの環化条件（オキシ塩化リンとの加熱など）を使用するものである。式Ｖの化合物は、スキーム３に示すように、式ＶＩの化合物からパラジウム媒介性反応を使用し、式ＩＩＩの化合物への式ＩＶの化合物の変換で先に記載のようにしてクロロ置換基をメチル置換基に変換させて調製され得る。
Figure 0005764145
 式ＩＩ〜ＶＩの化合物を伴う変換の際、Ｒ４部分に官能基が含まれていることがあり得、これは、適当な保護基を用いて保護され、Ｒ４部分を修飾してもよく、Ｒ４に保護／脱保護工程と修飾工程の組合せを行ってもよい。当該技術分野で知られた保護基のいくつかが、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されている。かかる合成ストラテジーの一例は、Ｒ４のアミンを保護し、脱保護後、得られたアミンをアセトアミドに変換させるベンジルオキシカルボニル保護基の使用である。
Figure 0005764145
 式Ｉの化合物を調製するための別の方法は、式ＶＩＩの化合物からの、アミド形成反応（酸塩化物での化合物ＶＩＩの処理など）またはカルバメート形成反応（クロロホルメートでの化合物ＶＩＩの処理など）を使用するものである。式ＶＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物から、パラジウム媒介性クロスカップリング反応（鈴木、スチルまたは根岸反応など）を用いて（保護基の使用を併用してもよい）調製され得る（スキーム４）。
式ＶＩＩの化合物を調製するための択一的な様式は、対応する式ＶＩＩＩのニトロ化合物の還元（例えば、酢酸中での亜鉛の使用）によるものである。式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物から、パラジウム媒介性反応を使用し、８−クロロ置換基を８−メチル置換基に変換させることにより調製され得る（スキーム５）。好適な試薬は、例えば、パラジウム源としてジクロロメタンとのビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体およびトリメチルボロキシン（メチル基をもたらす）である。
Figure 0005764145
 式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物から、オキシ塩化リンでの処理などの条件を用いた環形成反応によって調製され得る。式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物から、アミド形成反応（酸塩化物または酸での化合物ＸＩの処理など）およびペプチドカップリング試薬（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）を用いて得られ得る（スキーム６）。
この場合も、式ＶＩＩ〜ＸＩの化合物を伴う合成の際、Ｒ４部分に、保護基を含めてもよく、修飾を行ってもよい。
Figure 0005764145
 式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物から、アミン中でのアルコールの変換のための当該技術分野でよく知られた合成ストラテジーを使用することにより調製され得る（スキーム７）。ストラテジーの一例は、塩化チオニルを用いたアルコールの塩化物への変換である。次いで、この塩化物をアンモニアを用いてアミンに変換させる。また、この塩化物をアジ化ナトリウムを用いてアジドに変換させ、次いで、このアジドを、例えば、トリフェニルホスフィンを用いてシュタウディンガー反応によって還元してもよい。式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩのアルデヒドと２−クロロピラジンから、後者の化合物を強塩基（リチウムテトラメチルピペリジンなど）を用いて文献（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，１３５９，（２００８））に記載の条件に従って脱プロトン化することにより調製され得る。
Figure 0005764145
 このような変換の際はすべて、Ｒ１部分は、変化させなくてもよく、保護基を含めてもよく、修飾を行ってもよい。後者の一例は、メトキシのヒドロキシ基への変換である。
本発明を、以下の実施例によって例示する。
一般注釈：
実施例の構造は、ＣｈｅｍＤｒａｗ バージョン９．０．７．を用いて命名した。二重結合によって連結された、または環内に含まれた別々の原子に結合している２つのリガンドの関係を示す際には、シスおよびトランス記述子を使用した（Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８，２１９３−２２２２（１９９６））。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特に記載のない限り、デューテロクロロホルムを溶媒として用いて、Ｂｒｕｋｅｒ分光計（４００ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランに対するδ値（１００万分の１分率）で報告している。
ＭＳ：エレクトロスプレースペクトルは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１６５シングル四重極型ＭＳで、陽イオンモードと陰イオンモードを交互にＦｌｏｗ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎを用いて記録した。質量範囲は１２０〜２０００Ｄａとし、０．２Ｄａのステップレートでスキャンし、キャピラリー電圧は５０００Ｖに設定した。霧化（ｎｅｂｕｌａｓａｔｉｏｎ）にはＮ２ガスを使用した。
ＬＣ−ＭＳ 分光計（Ｗａｔｅｒｓ）検出器：ＰＤＡ（２００〜３２０ｎｍ）、質量検出器：ＺＱ
溶離液（Ｅｌｕｅｎｓ）：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル，Ｂ：アセトニトリル／水＝１／９（ｖ／ｖ）（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む）
カラム１：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ＲＰ−１８ｅ，４．６×１００ｍｍ，
勾配方法： 流速：４ｍＬ／分
Figure 0005764145
 カラム２：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，３．５μｍ，４．６×２０ｍｍ
勾配方法：流速： ４ｍｌ／分
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒ ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ，２．１×１００ｍｍ，検出器：ＰＤＡ（２００−３２０ｎｍ）、質量検出器：ＳＱＤ
溶離液：Ａ：０．０３５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル，Ｂ：アセトニトリル／水＝１／９（ｖ／ｖ）（０．０３５％トリフルオロ酢酸を含む）
Figure 0005764145
Ｎ−［２−メトキシ−４−［８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１ａ．Ｎ−［（３−クロロ−２−ピラジニル）メチル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 ２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７０％；１３３ｍｍｏｌ，１７．３６ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４５ｍｍｏｌ，７７ｍＬ）と２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１３３ｍｍｏｌ，４２．８ｇ）を添加した（温度上昇が観察された）。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（８９ｍｍｏｌ，２７．５ｇ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水（６００ｍＬ）を反応混合物に添加した。形成されたエマルジョンをダイカライトで濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、トルエンを添加した。酢酸エチルをエバポレートし、結晶を収集し、９．２５ｇの小さい灰色の針状物の標題化合物を得た。母液の晶析により、２回目の収量２．０４ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．８２−１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．０２−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
１ｂ．８−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 0005764145
 Ｎ−［（３−クロロ−２−ピラジニル）メチル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−４−カルボキサミド（４３．８ｍｍｏｌ，１１．２ｇ）を含むアセトニトリル（２８０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、５５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．７ｍｍｏｌ，２ｍＬ）とオキシ塩化リン（２１９ｍｍｏｌ，２０．４ｍＬ）を添加した（６０℃までの小幅な温度が観察された）。３時間後、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンとともに２回、共エバポレートした。残渣をアセトニトリルに溶解させ、７Ｎ無水アンモニア含有メタノール（１４０ｍＬ）に滴下した。この混合物を再度濃縮し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固し、１０．４８ｇの標題化合物を得た。この粗製生成物から、２．２グラムをカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，酢酸エチル）、１．７８グラムの８−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。
１ｃ．８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 0005764145
 ８−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２．２３ｍｍｏｌ，５３１ｍｇ）と炭酸カリウム（３．３５ｍｍｏｌ，４６３ｍｇ）を含むジオキサン（１，５ｍＬ）の懸濁液中で、窒素を５分間起泡させ、次いで、トリメチルボロキシン（４．４７ｍｍｏｌ，１．２４９ｍＬ，テトラヒドロフラン中５０ｗｔ％の溶液）、およびジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（０．２２３ｍｍｏｌ，１８１ｍｇ）を添加した。反応液を１００℃で１時間加熱後、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。ジクロロメタンと水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、３７４ｍｇの８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ）、４．１１−４．１７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）。
１ｄ．１−ブロモ−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 0005764145
 ８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．８８８ｍｍｏｌ，１９３ｍｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８８８ｍｍｏｌ，１５８ｍｇ）を添加し、反応混合物を５０℃（浴温度）で１５分間加熱した。ジクロロメタンと水を添加し、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、２４６ｍｇの１−ブロモ−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。
１ｅ．Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 １−メチルインドール−２−カルボン酸（３５．４ｍｍｏｌ，６．２ｇ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３８９ｍｍｏｌ，０．０３０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いで、塩化オキサリル（３８．９ｍｍｏｌ，３．７０ｍＬ）を滴下し、この懸濁液を６時間撹拌した。次いで、反応混合物をエバポレートして乾固させ、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（６．９ｇ）を得た。
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４．０１ｍｍｏｌ，１ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．４０１ｍｍｏｌ，０．０４９ｇ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）とピリジン（５ｍｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（５．２２ｍｍｏｌ，１．０１０ｇ）を添加し、この溶液を室温で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンとともに共エバポレートした。残渣に、ジクロロメタンと水を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いた精製（シリカゲル，ジクロロメタン）により、Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１．５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳカラム１：Ｒｔ ５．０５分（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
１ｆ．Ｎ−［２−メトキシ−４−［８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 １−ブロモ−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．１０１ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）とＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．１０１ｍｍｏｌ，４１．２ｍｇ）を含むジオキサン（１ｍＬ）の溶液に、２Ｍ炭酸カリウム（水性）（０．４０６ｍｍｏｌ，２０３μｌ）、およびジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（０．０２０ｍｍｏｌ，１６．３８ｍｇ）を添加した。反応液をマイクロ波中で１４０℃にて１２分間加熱した。ジクロロメタンと水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；３／１０のヘプタン／酢酸エチルから酢酸エチルの勾配）、３０ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝０．９６分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２ａ．Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 ２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（３．８９ｍｍｏｌ，０．７０ｇ）を含むジクロロメタン（２５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、室温で、逐次、トリエチルアミン（７．７８ｍｍｏｌ，１．０８ｍＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．６７ｍｍｏｌ，１．７７ｇ）、および最後に４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３．８９ｍｍｏｌ，５５３ｍｇ）を添加した。１６時間撹拌後、この懸濁液をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過した。このデカライトをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（酢酸エチル）。生成物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、真空濃縮し、１．０９ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ２．０３−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３４−８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
２ｂ．４−［４−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル］シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの合成
Figure 0005764145
 Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（３．７ｍｍｏｌ，１ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。この溶液に、１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（１１．２ｍｍｏｌ，２．１６ｍＬ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．４７ｍｍｏｌ，０．４７ｇ）を続けて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を相分離フィルター上で乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール）、２．３５ｇの標題化合物をシスとトランスの異性体混合物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳカラム１：Ｒｔ ２．７８分（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２，Ｒｔ ２．８５分（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２
２ｃ．トランス−４−（４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの合成
Figure 0005764145
 ４−［４−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル］シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４．０３ｍｍｏｌ，１．９ｇ）を使用し、実施例１の工程１ｂに記載の手順を用いて７０℃で１時間の反応後に、粗製生成物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製すること（シリカゲル；トルエン／アセトン（８５／１５（０．１％トリエチルアミン含有）から１／１の勾配、続いて、４／１のジクロロメタン／メタノール））により、０．１４ｇのシス異性体および０．３０ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．３８−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、７．１４−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）。
２ｄ．トランス−４−（４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの合成
Figure 0005764145
 トランス−４−（４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（０．６６ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）と炭酸カリウム（０．９９１ｍｍｏｌ，１３７ｍｇ）を含むジオキサン（２ｍｌ）に、トリメチルボロキシン（１．９８２ｍｍｏｌ，０．５５９ｍｌ，テトラヒドロフラン中５０ｗｔ％の溶液）を添加し、この懸濁液中で窒素を数分間起泡させた。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ジクロロメタンとの錯体）（０．０６６ｍｍｏｌ，５３．４ｍｇ）を添加し、反応液を１００℃で撹拌した。２時間後、反応液を冷却し、デカライトに通して濾過し、酢酸エチルですすぎ洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；９／１のジクロロメタン／メタノール）、２２４ｍｇのトランス−４−（４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．３９−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ，４Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）。
２ｅ．１−（４−（（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 0005764145
 トランス−４−（４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５０７ｍｍｏｌ，０．２２ｇ）を３７％塩酸（２３．７０ｍｍｏｌ，２ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌後、水（４ｍＬ）を添加した。この混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、水性画分を減圧濃縮し、エタノールおよびジクロロメタンとともに共エバポレートし、１９０ｍｇのアミンを得た。
このアミンにジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を撹拌し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（５．６６ｍｍｏｌ，０．７９ｍＬ）を添加した後、塩化アセチル（０．８４９ｍｍｏｌ，０．０６１ｍｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした（生成物のｒｔ：０．４９分）。変換が終了したら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより反応液をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、相分離フィルター上で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン（１％トリエチルアミン含有）／メタノールの１００／０から８５／１５までの勾配）により、１４４ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．４０−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．７２（ｍ，５Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．７１（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）。
２ｆ．１−（４−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 0005764145
 １−（４−（（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．４２２ｍｍｏｌ，１４４ｍｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４２２ｍｍｏｌ，７５ｍｇ）を添加した。６０℃で２時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水とブラインで２回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにて精製し（ジクロロメタン／メタノール）、１７６ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．４０−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．７２（ｍ，５Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．７１（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）。
２ｇ．４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 ４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２４．４ｍｍｏｌ，５ｇ）と塩化オキサリル（２４．４ｍｍｏｌ，２．３ｍＬ）を含むジクロロメタン（６０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２２ｍｍｏｌ，９５μｌ）を添加し、混合物を室温で、透明な溶液が形成されるまで（およそ４時間）撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリドを、４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２４．２ｍｍｏｌ，６．０３ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（２．４１９ｍｍｏｌ，０．２９６ｇ）を含むピリジン（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をジクロロメタンと２Ｎ塩酸で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、１０．５５ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１，３５（ｓ，１２Ｈ）３．９９（ｓ，６Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．５１（ｍ，３Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
２ｈ．Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 実施例１の工程１ｆに記載の手順を使用し、１−（４−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．０５９ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．０５９ｍｍｏｌ，２６ｍｇ）により、分取用ＨＰＬＣ（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）での精製後、１１ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．３５−２．１５（ｍ，８Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．５８（ｍ，５Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２５分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５０
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（アゼチジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
３ａ．Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 クロロギ酸トリクロロメチル（１０５ｍｍｏｌ，１２．６８ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、アゼチジン（８８ｍｍｏｌ，５ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９３ｍｍｏｌ，３３．６ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液を２５分間でゆっくり添加した。０℃で１時間撹拌後、固形物を濾過によって除去し、濾液を５０ｍｂａｒで濃縮した（５０℃の浴温度）。残渣を、２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（６６．７ｍｍｏｌ，１２ｇ）とトリエチルアミン（２００ｍｍｏｌ，２７．９ｍＬ）を含むジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を３時間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノールの１００：０から９５：５までの勾配）、９．５ｇのＮ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ２．３０（五重項，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
３ｂ．３−（アゼチジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 0005764145
 Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（４１．９ｍｍｏｌ，９．５ｇ）を含むアセトニトリル（１３０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．１２ｍｍｏｌ，０．５５ｍＬ）、ピリジン（４１９ｍｍｏｌ，３３．８ｍＬ）および最後にオキシ塩化リン（２１０ｍｍｏｌ，１９．５ｍＬ）を添加した。７分後、反応混合物を、７Ｎ無水アンモニア含有メタノール（１５０ｍＬ）とアセトニトリル（２００ｍＬ）の冷（０℃）混合物に添加することによりクエンチし、続いて真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水（１５０ｍＬ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で６回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール）、４．５ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ２．４９（五重項，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）。
３ｃ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメートの合成
Figure 0005764145
 ４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２４．０８ｍｍｏｌ，６ｇ）と活性炭（０．２９ｇ）を含む酢酸エチル（５０ｍｌ）に、クロロギ酸トリクロロメチル（４８．２ｍｍｏｌ，５．８１ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、６．７ｇの２−（４−イソシアナト−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
（Ｓ）−（＋）−２−ペンタノールを含むジクロロメタンの溶液に、モレキュラーシーブス、２−（４−イソシアナト−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．０９ｍｍｏｌ，２．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．８２ｍｍｏｌ，０．２２ｇ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；１／１のヘプタン／酢酸エチル）、２．６ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．８８−４．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ）。
３ｄ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（アゼチジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメートの合成
Figure 0005764145
 ３−（アゼチジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．１６ｍｍｏｌ，３３ｍｇ）から、実施例２の工程２ｄおよび実施例１の工程１ｄおよび実施例２の工程２ｇ（この最後の工程では、（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメートを使用）に記載の手順を用いて、１１ｍｇの標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（五重項，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）、４．９０−４．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．３１（ｍ，５Ｈ）、８．１３−８．２０（ｍ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．１５分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
４ａ．（Ｒ）−ベンジル３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 0005764145
 Ｎ−［（３−クロロ−２−ピラジニル）メチル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−４−カルボキサミド（実施例１ａ）の調製について記載の手順を使用し、（Ｒ）−１−ｃｂｚ−ピロリジン−３−カルボン酸（８．０２ｍｍｏｌ，２ｇ）により、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール）を用いた精製後、（Ｒ）−ベンジル３−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．９０ｍｍｏｌ，２．２１ｇ）を得た。
（Ｒ）−ベンジル３−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．９０ｍｍｏｌ，２．２１ｇ）を、酢酸エチル（２０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５３８ｍｌ）に溶解させた。この撹拌反応混合物を０℃まで冷却し、オキシ塩化リン（２３．５８ｍｍｏｌ，２．１９８ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、過剰の固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。この懸濁液を０℃で１０分間および室温で２０分間撹拌した。次いで、これを０℃まで冷却し、水を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、（Ｒ）−ベンジル３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．１１ｇ）を得た。
実施例２の工程２ｄに記載の手順を使用し、（Ｒ）−ベンジル３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．１１ｇ）から、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール）を用いた精製後、１．９４ｇの（Ｒ）−ベンジル３−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
（Ｒ）−ベンジル３−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３３２ｍｍｏｌ，４４８ｍｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３３２ｍｍｏｌ，２３７ｍｇ）を添加した。室温で５分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール（０から１０％までの勾配のメタノール））、（Ｒ）−ベンジル３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５３１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳカラム１：Ｒｔ ３．１１分（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５および４１６（Ｂｒ−同位体パターン）
４ｂ．（Ｒ）−１−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノンの合成
Figure 0005764145
 （Ｒ）−ベンジル３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２６４ｍｍｏｌ，５２５ｍｇ）を、３７％塩酸（７６ｍｍｏｌ，６ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。４時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を減圧濃縮し、トルエンおよびエタノールとともに共エバポレートし、０．４２ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−８−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを塩酸塩として得た。１００ｍｇのこの物質を含むジクロロメタン（５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７７８ｍｍｏｌ，０．３１ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．５３４ｍｍｏｌ，５５．０ｍｇ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，０．５３４ｍｍｏｌ，２０３ｍｇ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール（０→３５％の勾配のメタノール））、（Ｒ）−１−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン（７７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳカラム１：Ｒｔ ０．５０分（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６および３６８（Ｂｒ−同位体パターン）
４ｃ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメートの合成
Figure 0005764145
 （Ｒ）−１−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン（０．０６８ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）を含むジオキサン（１．５ｍＬ）の溶液に、２Ｎ炭酸カリウム（水性）（０．２７３ｍｍｏｌ，２７３μｌ）、Ｎ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．０７５ｍｍｏｌ，２７．３ｍｇ）、およびジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（０．０１４ｍｍｏｌ，１１．０４ｍｇ）を添加した。反応液をマイクロ波中で１４０℃にて１２分間加熱した。アセトニトリルと硫酸ナトリウムを添加し、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。分取用ＨＰＬＣで精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、９ｍｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．８−１．８（ｍ，１０Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３−２．８（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．５１−４．１９（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．０９分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３
（トランス）−４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート
５ａ．（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテートの合成
Figure 0005764145
 ２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７７％；３４．７ｍｍｏｌ，６．４７ｇ）、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（３４．７ｍｍｏｌ，５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍｍｏｌ，１８．１２ｍｌ，１３．４５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．４７ｍｍｏｌ，０．４２４ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）塩酸塩（４５．１ｍｍｏｌ，８．６４ｇ）を含むジクロロメタン（１００ｍｌ）を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を２Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。粗製生成物をジクロロメタンとともに磨砕し、２ｇの固形（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドを得た。母液を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、さらなる収量０．７ｇの（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドを得た。
全収量の（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（１０ｍｍｏｌ，２．７ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｍｏｌ，０．１２ｇ）をピリジン（２５ｍｌ）に溶解させ、無水酢酸（１０．５１ｍｍｏｌ，０．９９４ｍｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応液を１８５ｍＬの２Ｎ塩酸（ｐＨは４になる）中でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、２．８ｇの（トランス）−４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシルアセテートを得た。
（トランス）−４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシルアセテート（２．８ｇ）を、実施例１の工程１ｂに記載の手順を使用し、６０℃の反応温度を用いて１６時間で、（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（２．２ｇ）に変換させた。後者の化合物（２．６ｇ）の反応により、（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（１．６ｇ）を得た（実施例２の工程２ｄに記載の手順を使用）。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ）、４．８１−４．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）。
５ｂ．（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテートの合成
Figure 0005764145
 （トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（５．４９ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．４９ｍｍｏｌ，０．９７７ｇ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール（０から５％までの勾配のメタノール））、標題化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、４．７８−４．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。
５ｃ．（トランス）−４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテートの合成
Figure 0005764145
 実施例１の工程１ｆに記載の手順を使用し、（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（０．５６８ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．５６８ｍｍｏｌ，２４８ｍｇ）から、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１／１のヘプタン／酢酸エチルから酢酸エチルの勾配）を用いた精製後、標題化合物（２４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．２７（ｍ，６Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，６Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、４．８２−４．８９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．６４分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８２
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 （トランス）−４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（０．０３４ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）を含むアセトニトリル（０．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に、水酸化カリウム（０．１７２ｍｍｏｌ，９．６５ｍｇ）を添加し、１１０℃で混合物を撹拌した。１時間後、反応混合物を２Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；ジクロロメタンから２５／１のジクロロメタン／メタノールの勾配）、標題化合物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８８−２．２２（ｍ，６Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．１１分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７ａ．（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（４０．７ｍｍｏｌ，１０．９ｇ）を含むジクロロメタン（１４５ｍｌ）と酢酸（１．４５０ｍｌ）の撹拌溶液に、室温で、１−メチルピペラジン（５２．９ｍｍｏｌ，５．８７ｍｌ，５．３０ｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｍｏｌ，５．１２ｇ）を添加した。室温で１６時間後、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。この有機層をブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。真空濃縮により粗製生成物（シスとトランスの混合物）を得、これをカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール勾配（０から２０％までのメタノール）、シス異性体（２７５ｍｇ）、トランス異性体（２．５ｇ）およびシスとトランスの異性体混合物（５．５ｇ）を得た。
トランス異性体：１Ｈ ＮＭＲ：δ１．２３−２．７５（ｍ，１８Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
シス異性体：１Ｈ ＮＭＲ：δ１．２５−２．７５（ｍ，１８Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、６．８６−６．９３（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
７ｂ．４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 実施例１の工程１ｂに記載の手順を使用し、（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７．１０ｍｍｏｌ，２．５ｇ）を、８−クロロ−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンに変換させた。粗製生成物をアセトニトリルからの晶析によって精製し、８−クロロ−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．９８ｇ）を得た。母液をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；ジクロロメタン メタノール０％から２０％までの勾配））、さらに０．３０ｇの８−クロロ−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。
実施例２の工程２ｄに記載の手順を使用し、８−クロロ−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（６．９８ｍｍｏｌ，２．３３ｇ）から、８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．８ｇ）を得た。
８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２．０８６ｍｍｏｌ，６５４ｍｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２９５ｍｍｏｌ，４０８ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエバポレートして乾固させた。残渣を９／１のジクロロメタン／メタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、水（２ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）および数滴の２Ｎ水酸化ナトリウムの混合物で洗浄し、有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレートして乾固させ、粗製１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．０４ｇ）を得た。
１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．０４ｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２．２２７ｍｍｏｌ，０．９７２ｇ）を含むジオキサン（１８ｍＬ）と２Ｍ水性炭酸カリウム（１０．６ｍｍｏｌ，５．３ｍＬ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ジクロロメタンとの錯体）（０．２１２ｍｍｏｌ，０．１７１ｇ）を添加し、反応混合物を予熱した油浴によって１００℃で加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、９／１のジクロロメタン／メタノールで抽出した。有機層を分離し、水層を９／１のジクロロメタン／メタノールで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレートして乾固させ、粗製試料を得、これをカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール勾配（０から１５％までのメタノール））。エタノールとの磨砕により、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．４４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．４２−２．７７（ｍ，１７Ｈ）、２．３２，（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．０７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例７に記載の手順に従い、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．４−３．５（ｍ，１８Ｈ）、２．３２，（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．０６分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
９ａ．（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 ３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（５．６０ｍｍｏｌ，０．７２６ｇ）を、ジクロロメタン／メタノール（２０ｍＬ；１／１）に溶解させ、１５ｇの炭酸Ｓｉ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，負荷０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。２０分後、このスラリーを７ｇの炭酸Ｓｉ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，負荷０．７ｍｍｏｌ／ｇ）とともにカラムに入れ、ジクロロメタン／メタノール（４０ｍＬ；１／１）で溶出した。この溶液を３０ｍＬの容量まで濃縮した（９００ｍｂａｒ，浴４５度）。この溶液に、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（３．７４ｍｍｏｌ，１ｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．４７ｍｍｏｌ，０．４６９ｇ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３日後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、水性炭酸水素ナトリウムと水で洗浄した。両方の水層をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，２／１のヘプタン／酢酸エチルから酢酸エチルまでの勾配）、（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．４７ｇ）と（シス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．４９ｇ）を得た。
トランス異性体：１Ｈ ＮＭＲ：δ１．０９−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８３−２．２６（ｍ，６Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、６．８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
シス異性体：１Ｈ ＮＭＲ：δ１．０４−１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
９ｂ．Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 （トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサン−カルボキサミド（０．４６ｇ）から、８−クロロ−３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．４０５ｇ）を、実施例３の工程３ｂの手順に従って調製し、カラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル；酢酸エチル）。
８−クロロ−３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．４０ｇ）を、実施例２の工程２ｄの手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；酢酸エチル／１０％メタノール）を用いて３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３３６ｍｇ）に変換させた。
実施例２の工程２ｆに記載の手順に従い、１−ブロモ−３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３７４ｍｇ）を、３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３３３ｍｇ）から調製した。
実施例１の工程１ｆに記載の手順による反応および作業により、１−ブロモ−３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５８ｍｇ）およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；２０／１のジクロロメタン／メタノール）を用いて、Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．２８（ｍ，７Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４６分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５
Ｎ−（４−（３−（（シス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例９に記載の手順に従い、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．５６−２．５４（ｍ，９Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
１１ａ．（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル（２−メトキシエチル）カルバミン酸ベンジルの合成
Figure 0005764145
 実施例７の工程７ａに記載の手順を使用し、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−オキソシクロ−ヘキサンカルボキサミド（１ｇ）と２−メトキシエタンアミン（０．２８１ｇ）から、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド（１．１５ｇ，シスとトランスの混合物）を得た。
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキサン−カルボキサミド（３．１５ｍｍｏｌ，１．０３ｇ）を含むジオキサン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．３６ｍｍｏｌ，０．４７ｍｌ）とＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３．３１ｍｍｏｌ，８２５ｍｇ）を添加した。室温で２時間撹拌後、水と２Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を添加し、この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシル（２−メトキシエチル）カルバミン酸ベンジル（１．４５ｇ）を得た。
実施例２の工程２ｆおよびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；２０／１のジクロロメタン／メタノール）に記載の手順を使用し、後者の化合物（１．４５ｇ）を、ベンジル−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル（２−メトキシエチル）カルバメートに変換させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１／１のヘプタン／酢酸エチル）により、３３７ｍｇのシス／トランス異性体混合物と４２２ｍｇの主にトランスの異性体を得た。
トランス異性体：１Ｈ ＮＭＲ：δ１．６１−２．１７（ｍ，８Ｈ）、２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．５８（ｍ，７Ｈ）、３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。
シス異性体：１Ｈ ＮＭＲ：δ１．６２−２．２５（ｍ，８Ｈ）、３．２５−３．５８（ｍ，８Ｈ）、４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
１１ｂ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメートの合成
Figure 0005764145
 実施例２の工程２ｆに記載の手順に従い、（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル（２−メトキシエチル）カルバミン酸ベンジル（４２２ｍｇ）から、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル，１／０から０／１までの勾配のヘプタン／酢酸エチル）後、２−メトキシエチル（（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）カルバメートカルバミン酸ベンジル（２６４ｍｇ）を得た。
（（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロ−ヘキシル）カルバミン酸２−メトキシエチル（２６４ｍｇ）を含むジクロロメタンの溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６８７ｍｍｏｌ，１２２ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間加熱した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、２９５ｍｇの（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル（２−メトキシエチル）カルバミン酸ベンジルを得た。
後者の化合物（２９５ｍｇ）を、３７％塩酸（３．４ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌後、水（４ｍＬ）を添加した。この混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で２回洗浄し、水層を冷却し、２Ｎ水性水酸化ナトリウムで塩基性にした。この塩基性の水性混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）シクロヘキサンアミン（１８８ｍｇ）を得た。
実施例１の工程１ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；２０／１のジクロロメタン／メタノール）を使用し、後者の化合物（２３ｍｇ）と（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（２３ｍｇ）から、（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート（９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−２．２２（ｍ，１１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．７９ １Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．９１−４．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．２１（ｍ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４６分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例７の工程７ａに記載の手順に従い、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（１ｇ）とモルホリン（０．４４ｍＬ）から、調製作業後、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−モルホリノシクロヘキサンカルボキサミド（１．２８ｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−モルホリノシクロヘキサンカルボキサミド（３．７８ｍｍｏｌ，１．２８ｇ）を含むアセトニトリル（２０ｍＬ）に、オキシ塩化リン（１８．９ｍｍｏｌ，１．７１ｍｌ）を添加し、７０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンとともに２回、共エバポレートした。残渣をアセトニトリルに溶解させ、７Ｎ無水アンモニア含有メタノール（２７ｍＬ）に滴下した。ジクロロメタンを添加し、濾過し、再度濃縮した。この粗製生成物（１，３７ｇ）をシリカゲルで精製し（１５／８５のトルエン／アセトン）、カラムを４／１のジクロロメタン／メタノールですすぎ洗浄し、４−（（シス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）モルホリン（４１２ｍｇ）と、４−（（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）モルホリン（３８７ｍｇ）（これには、いくらかシス異性体が含まれていた）を得た。
実施例２の工程２ｄに記載の手順に従い、４−（（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）モルホリン（３８７ｍｇ）から、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；９５／５のジクロロメタン／メタノール）後、４−（（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）モルホリン（２３８ｍｇ）を得たが、これにはまだ、いくらかシス異性体が含まれていた。１１４ｍｇの後者の物質のさらなる精製により、９４ｍｇの４−（（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）モルホリンを得た。
実施例２の工程２ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタン ０から１５％までの勾配のメタノール）を使用し、４−（（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）モルホリン（９１ｍｇ）から、４−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）モルホリン（８７ｍｇ）を得た。
実施例１の工程１ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタン ０から１５％までの勾配のメタノール）を使用し、後者の化合物（４０ｍｇ）とＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４７ｍｇ）から、Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１３ａ．Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 ２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７７％；４．３４ｍｍｏｌ，０．８１ｇ）を含むジクロロメタン（１５０ｍｌ）の撹拌懸濁液に、３−メチル−３−オキセタンカルボン酸（４．３４ｍｍｏｌ，０．５０４ｇ）、トリエチルアミン（９．５６ｍｍｏｌ，１．３３ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４３４ｍｍｏｌ，０．０５３ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．６９ｍｍｏｌ，１．６７ｇ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、この懸濁液をデカライトで濾過し、デカライトをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を０．３Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）、０．０３Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（水性）で洗浄した。すべての水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、粗製物質を得た。固体の塩化ナトリウムをすべての水層に添加し、これらをジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、２回目の収量の粗製物質を得た。合わせた粗製生成物をクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル，酢酸エチル）、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド（０．５８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．６８（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
１３ｂ．４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド（１．９４５ｍｍｏｌ，０．４７ｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）の撹拌溶液（氷浴中で冷却）に、ピリジン（２７．２ｍｍｏｌ，２．１９８ｍｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１．６７ｍｍｏｌ，１．９７１ｍｌ）を添加した。氷浴を除き、反応液を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで４回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，酢酸エチル）、８−クロロ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．５６ｇ）を得た。
実施例２の工程２ｄに記載の手順に従い、８−クロロ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．５ｇ）から、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；９／１の酢酸エチル／メタノール）後、８−メチル−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．５６ｇ）を得た。
実施例２の工程２ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１００／３）を使用し、８−メチル−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．２ｇ）から、１−ブロモ−８−メチル−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８８ｍｇ）を得た。
実施例１の工程１ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１００／３）を使用し、１−ブロモ−８−メチル−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４０ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６８ｍｇ）から、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４４ｍｇ）
を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．９１（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，６Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．０７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２
Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１４ａ．１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メタノールの合成
Figure 0005764145
 実施例１３の工程１３ａに記載の手順に従い、アセトキシ酢酸（０．６６７ｇ）と２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７７％；０．８１ｇ）から、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンから１／１のジクロロメタン／酢酸エチルまでの勾配）後、２−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（０．９９ｇ）を得た。
２−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（０．７６５ｇ）を、反応液においてΝ，Ν−ジメチルホルムアミドなしでオキシ塩化リンを含むアセトニトリルとピリジンを用いる実施例３の工程３ｂに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；１／１のジクロロメタン／酢酸エチル）を使用し、（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルアセテート（０．１１ｇ）に変換させた。
実施例２の工程２ｄに記載の手順に従い、（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルアセテート（０．１９ｇ）から、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；９／１の酢酸エチル／メタノール）後、（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルアセテート（１５３ｍｇ）を得た。
実施例２の工程２ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；酢酸エチル）を使用し、（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルアセテート（０．１５ｇ）から、（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルアセテート（０．１９ｇ）を得た。
（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルアセテート（０．６６９ｍｍｏｌ，０．１９ｇ）を含むエタノール（１ｍＬ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１．３３７ｍｍｏｌ，０．６６９ｍＬ）を添加した。室温で１５分後、２Ｍ塩酸（０．４ｍＬ）を添加した。次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで４回抽出した。抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メタノール（１４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ２．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。
１４ｂ．Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 実施例１の工程１ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）を使用し、（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メタノール（２５ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５０ｍｇ）から、Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．０４分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２
Ｎ−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１５ａ．３−（（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）−１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 0005764145
 １−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メタノール（０．４７５ｍｍｏｌ，１１５ｍｇ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）（懸濁液）に、０℃で、塩化チオニル（０．９５０ｍｍｏｌ，０．０６９ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、アセトニトリル（４ｍＬ）を添加した。１時間後、イミダゾール（２．３７５ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）を添加し、再度１時間後、トリエチルアミン（１．９００ｍｍｏｌ，０．２６５ｍＬ）を添加した。反応液を室温で３日間撹拌後、反応混合物を真空濃縮した。
残渣に、ジクロロメタンと飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル １０／１のジクロロメタン／メタノール）、３−（（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）−１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ２．９４（ｓ，３Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．９４−７．７０（ｍ，５Ｈ）。
１５ｂ．Ｎ−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 実施例１の工程１ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと１０から１７％までの勾配のメタノール）を使用し、３−（（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）−１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３２ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６０ｍｇ）から、Ｎ−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ２．５６（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−７．６８（ｍ，９Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２６分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１６ａ．３−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの合成
Figure 0005764145
 アゼチジン−３−カルボン酸（４９．５ｍｍｏｌ，５ｇ）を含むジオキサン（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５４．４ｍｍｏｌ，７．５８ｍｌ）に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５１．９ｍｍｏｌ，１２．９４ｇ）を添加し、室温で半時間撹拌した。反応混合物を水と３０ｍｌの２Ｎ塩酸でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離フィルターに通して濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽出した。水層を合わせ、２Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、相分離フィルターに通して濾過し、真空濃縮し、１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１０．２７ｇ）を得た。
１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２１．２５ｍｍｏｌ，５ｇ）を含むジクロロメタン（６０ｍｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０６３ｍｍｏｌ，０．０８３ｍｌ）と塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ溶液，２５．００ｍｍｏｌ，１２．５ｍｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を真空濃縮し、５．５３グラムの粗製３−（クロロカルボニル）アゼチジン−ｌ−カルボン酸ベンジルを得た。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０９ｍｍｏｌ，１８．０１ｍｌ）と、３−（クロロカルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（５．５３ｇ）を含むジクロロメタン（３２．５ｍｌ）の溶液とを、２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７７％；２１．８０ｍｍｏｌ，５．１０ｇ）を含むジクロロメタン（５５ｍｌ）の撹拌懸濁液に室温で添加し、暗褐色溶液を得た。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、デカライトで濾過した。層を分離し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，１０／０から９／１までのジクロロメタン／メタノール勾配）、３−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（６．４６ｇ）を得た。
ＮＭＲ：δ３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．４７（ｍ，５Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
１６ｂ．４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；ＩＤＲ ０９９８，ＩＤＲ ０９９３，ＩＤＲ０９８８，ＩＤＲ０９８９，ＩＤＲ ０９８３，ＩＤＲ ０９８１の合成
Figure 0005764145
 ３−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（５．８８ｇ）を、実施例３の工程３ｂに記載の手順を使用し、反応液を室温で１時間撹拌すること、およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）を用いた精製により、３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（４．９９ｇ）に変換させた。
実施例２の工程２ｄに記載の手順に従い、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；９５／５から８／２までのジクロロメタン／メタノール勾配）、３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．９９ｇ）により、３−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（３．９８ｇ）を得た。
実施例２の工程２ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；１０／０から９／１までのジクロロメタン／メタノール勾配）を使用し、３−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｇ）から、３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１．５８ｇ）を得た。
３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１．５８ｇ）を、３７％塩酸（１４．８４ｍｌ）に溶解させ、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を真空濃縮し、トルエンとともに共エバポレートした。次いで、残渣をジクロロメタン／メタノールに溶解させ、１５グラムのシリカ炭酸塩（０．７７ｍｍｏｌ／グラム）を添加し、この懸濁液を１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固形物をメタノールですすぎ洗浄し、濾液を真空濃縮し、粗製３−（アゼチジン−３−イル）−１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．１ｇ）を得た。
テトラヒドロ−４ｈ−ピラン−４−オン（３．７４ｍｍｏｌ，０．３４６ｍｌ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）と酢酸（０．３０６ｍｌ）に、３−（アゼチジン−３−イル）−１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．８７２ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７４ｍｍｏｌ，２３５ｍｇ）を分割して添加した。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した（反応混合物のｐＨは約７）後、２Ｍ水酸化ナトリウムをｐＨが１１に達するまで添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、相分離フィルターに通して濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）、１−ブロモ−８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３８ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと１０から１５％までの勾配のメタノール）を使用し、１−ブロモ−８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３７．８ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４７．０ｍｇ）から、８３ｍｇの純粋でない生成物を得た。分取用ＨＰＬＣでさらに精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、６ｍｇの４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．３５−１．７７（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８７−４．１４（ｍ，５Ｈ）、４．０１（ｓ，６Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例１６の工程１６ａに記載の手順を使用し、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（２．５ｇ）を、２．７５ｇの粗製４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに変換させ、後者の化合物を２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７７％；２．２８ｇ）とカップリングさせ、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル，１００／０から９０／１０までのジクロロメタン／メタノール勾配）後、４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．０８ｇ）を得た。
４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．０８ｇ）を、実施例１の工程１ｂに記載の手順を使用し、反応液を７０℃で１．５時間撹拌すること、およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）により、４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．９７ｇ）に変換させた。
４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２ｇ）を、実施例２の工程２ｄに記載の反応手順、酢酸エチル／飽和水性炭酸水素ナトリウムでの抽出を用いた作業、およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル：１０／０から９／１までのジクロロメタン／メタノール勾配）に従い、４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．５０ｇ）に変換させた。
実施例２の工程２ｆに記載の手順を使用し、反応を室温で行い、カラムクロマトグラフィーによる精製なしで、４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１６５ｍｇ）から、粗製４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２３９ｍｇ）を得、これを、そのままで次の工程に使用した。
４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．４７１ｍｍｏｌ，２０２ｍｇ）を、
３７％塩酸（３２．９ｍｍｏｌ，２．７４５ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、水性混合物をジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、１−ブロモ−８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１００ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）を使用し、１−ブロモ−８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４４ｍｇ）から、１８ｍｇの純粋でない生成物を得た。分取用ＨＰＬＣでさらに精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、３．３ｍｇの４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．１５分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５
Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 １−ブロモ−８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．４４７ｍｍｏｌ，１３２ｍｇ）を含むトルエン（１ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．８９４ｍｍｏｌ，０．１２５ｍｌ）と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４４７ｍｍｏｌ，０．０４６ｍｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、水とジクロロメタンを添加し、混合物を相分離フィルターに入れ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、２−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順および分取用ＨＰＬＣによる精製（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）を使用し、２−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３３ｍｇ）とＮ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３５．３ｍｇ）から、Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．３４分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０
Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．４４５ｍｍｏｌ，４５．９ｍｇ）を含むジクロロメタン（１ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７６２ｍｍｏｌ，０．２９１ｍｌ）とＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．６１７ｍｍｏｌ，１９８ｍｇ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させた１−ブロモ−８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．４４０ｍｍｏｌ，１３０ｍｇ）を添加した。室温で２時間撹拌後、水とジクロロメタンを添加し、混合物を相分離フィルターに入れ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、１−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン（１４１ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）を使用し、１−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン（４６ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４９ｍｇ）から、純粋でない生成物を得た。分取用ＨＰＬＣでさらに精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、１５ｍｇのＮ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．３１分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０
Ｎ−（４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 Ｂｏｃ−アミノキシ酢酸（７８ｍｇ）と１−ブロモ−８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１３０ｍｇ）の手順の反応を使用し、２−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１９ｍｇ）を粗製生成物として得、これを、さらに精製せずに使用した。再度、実施例１９に記載の手順を使用し、後者の化合物（５０ｍｇ）から、２−（４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ）を得た。後者の化合物（３１ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、水、水性炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウム（ｐＨ＞９まで）を添加した。ジクロロメタン／メタノール（９／１）での２回の抽出、相分離フィルターでの濾過、および真空濃縮により、Ｎ−（４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１４ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２２分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５２
Ｎ−（４−（３−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 １−ブロモ−８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．１６９ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５４５ｍｍｏｌ，７６μｌ）とイソシアン酸トリメチルシリル（０．１８６ｍｍｏｌ，２５．３μｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、水と２Ｎ塩酸を添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を２Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０まで塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（４０ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）を使用し、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２０ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｍｇ）から、Ｎ−（４−（３−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１０．５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４５分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８。
４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Figure 0005764145
 １−ブロモ−８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．１６９ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３３７ｍｍｏｌ，４７μｌ）とクロロギ酸メチル（０．１８６ｍｍｏｌ，１４．４０μｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、水とジクロロメタンを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５１ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）を使用し、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２５ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３１ｍｇ）から、純粋でない生成物を得た。分取用ＨＰＬＣでさらに精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．００分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３。
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量８０％；４．４４ｍｍｏｌ，１ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．７７ｍｍｏｌ，３．１０ｍｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍｌ）にＮ２下、０℃で、Ｎ−メチルピペラジン−４−カルバモイルクロリド塩酸塩（４．８９ｍｍｏｌ，０．９７３ｇ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（５１３ｍｇ）を得た。
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（４８５ｍｇ）を含むアセトニトリル（３ｍＬ）に、Ｎ２流下、オキシ塩化リン（８７８μｌ）を添加し、６０℃（浴温度）で５時間および８０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮した。トルエンを添加し、混合物を真空濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、冷却しながら７Ｎアンモニア含有メタノールを添加し、この懸濁液を１６時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空濃縮した。ジクロロメタンを残渣に添加し、再度濾過し、濾液を真空濃縮し、８−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４００ｍｇ）を得た。
８−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５１ｍｇ）を、実施例２の工程２ｄに記載の反応手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；酢酸エチル）に従い、８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３１ｍｇ）に変換させた。
実施例１の工程１ｄに記載の手順を使用し、反応を５０℃で１時間行い、カラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル；酢酸エチル）し、８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３１ｍｇ）から、１−ブロモ−８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１６ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から５％までの勾配のメタノールを使用し、１−ブロモ−８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１６ｍｇ）とＮ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３ｍｇ）から、純粋でない生成物を得た。分取用ＨＰＬＣでさらに精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２９分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０。
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例２３について記載の手順に従い、Ｎ−メチルピペラジン−４−カルバモイルクロリドの代わりにモルホリン−４−カルボニルクロリドを使用し、標題化合物を調製した。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．０８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル
２５ａ．２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピルの合成
Figure 0005764145
 トリホスゲン（１．４８５ｍｍｏｌ，０．４４１ｇ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液に、４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル（４．０１ｍｍｏｌ，１ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０２ｍｍｏｌ，０．８２９ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の溶液を室温で滴下した。温度を２０〜３０℃に維持した。３０分後、温度を２０〜３０℃に維持しながら、反応混合物に、２−プロパノール（８．０３ｍｍｏｌ，０．６１４ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０２ｍｍｏｌ，０．８２９ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を還流するまで加熱した。２時間後、さらに１０ｍｌの２−プロパノールを添加し、反応混合物を還流温度で３日間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、乾固するまでエバポレートし、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル（１．１８ｇ）を暗褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、５．０３（七重項，１Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、８．０９−８．１５（ｍ，１Ｈ）。
２５ｂ ２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピルの合成
Figure 0005764145
 クロロギ酸トリクロロメチル（４．１９ｍｍｏｌ，０．５０５ｍｌ）を含む酢酸エチル（５ｍｌ）に、０℃で、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６．９８ｍｍｏｌ，０．８９５ｍｌ）を含む酢酸エチル（５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．９８ｍｍｏｌ，１．２１７ｍｌ）を滴下した。１時間後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させ、２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量６０％；１０．００ｍｍｏｌ，３ｇ）とトリエチルアミン（２７．９ｍｍｏｌ，３．８９ｍｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、デカライトで濾過し、水で洗浄し、相分離フィルターで濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を１％トリエチルアミン含有ジクロロメタンに溶解させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；１％トリエチルアミン含有ジクロロメタン）、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（１．５ｇ）を得た。
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（１．２ｇ）を、実施例３の工程３ｂに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール（継続的に１％トリエチルアミン））を用いて、８−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．４４ｇ）に変換させた。
８−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８４０ｍｇ）を、実施例２の工程２ｄに記載の反応手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；９９／１のジクロロメタン／メタノール（継続的に１％トリエチルアミン））に従い、８−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６５０ｍｇ）に変換させた。
実施例２の工程２ｆに記載の手順を使用し、反応を室温で行い、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；９９／１のジクロロメタン／メタノール（継続的に１％トリエチルアミン））、８−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６５０ｍｇ）から、８−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２８０ｍｇ）を得た。
８−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．２４６ｍｍｏｌ，４４０ｍｇ）を含むアセトン（５ｍｌ）に、３６％塩酸（１２．４６ｍｍｏｌ，１．３ｍｌ）を添加した。６０℃で１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、相分離フィルターで濾過し、濃縮した。粗製生成物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（１：１から０：１までの勾配のヘプタン／酢酸エチル）、出発物質と生成物の０．２ｇの混合物を得た。この混合物をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。粗製生成物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン）、１−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−オン（６０ｍｇ）を得た。
実施例２の工程２ｂに記載の手順に従い、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタン）、１−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−オン（６０ｍｇ）から、４−（１−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）モルホリン（７０ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順および分取用ＨＰＬＣでの精製（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）を使用し、４−（１−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）モルホリン（３０ｍｇ）と２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル（２６．４ｍｇ）から、２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル（７ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．０３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９。
先の実験、特に、実施例２、７、９および１２において記載の手順を使用し、以下の化合物をＮ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミドから調製した。
２６ａ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８。
２６ｂ．Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２５分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７。
２６ｃ．４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（シス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロ−ヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１。
２６ｄ．４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４２分，ＬＣ−ＭＳカラム１：Ｒｔ ２．４５分（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０９
２６ｅ．Ｎ−（４−（３−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．３２分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７。
２６ｆ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（シス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．１７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７。
２６ｇ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（シス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Figure 0005764145
 ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの代わりに３−オキソ−シクロブタンカルボン酸を用いて実施例２の工程２ａに記載の手順を適用し、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−カルボキサミドを調製した。実施例７に記載の手順を使用し、後者の化合物を用いて、（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメートを調製した。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．０４分，ＬＣ−ＭＳカラム２：Ｒｔ ２．３１分（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロペンチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Figure 0005764145
 ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの代わりに３−オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸を使用すること以外は実施例２の工程２ａに従い、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−カルボキサミドを調製した。実施例７に記載の手順を使用し、後者の化合物を用いて、（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロペンチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメートを調製し、これを、シスおよびトランス異性体のラセミ混合物として単離した。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．６８分および２．７２分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Figure 0005764145
 （トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）シクロヘキサンアミン（０．１８２ｍｍｏｌ，６７ｍｇ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）とトリエチルアミン（０．９１２ｍｍｏｌ，０．１２７ｍｌ）に、０℃で、塩化アセチル（０．２７４ｍｍｏｌ，０．０２０ｍｌ）を添加した。１時間撹拌後、ジクロロメタンと水を添加した。有機層を分離し、相分離フィルター上で乾燥させ、真空濃縮し、Ｎ−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド（７２ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順および分取用ＨＰＬＣでの精製（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）を使用し、Ｎ−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド（２２ｍｇ）と（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（１９．５ｍｇ）から、（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート（１０ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝０．９１分，ＬＣ−ＭＳカラム２：Ｒｔ ２．６１分（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６。
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．７１ｍｍｏｌ，１．３０ｇ）を、３７％塩酸（２４０ｍｍｏｌ，２０ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水に注入し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を真空濃縮し、トルエンおよびエタノールとともに共エバポレートした。残渣をメタノールに溶解させ、炭酸Ｓｉカラム（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，負荷０．７ｍｍｏｌ／ｇ）で２回溶出させ、８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．９３ｇ）を得た。
８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１７２ｍｇ）を、さらなる水性水酸化カリウムを用いて抽出液の水層をｐＨ１０に調整する実施例２の工程２ｂに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンから９／１のジクロロメタン／メタノールまでの勾配（継続的に１％トリエチルアミンを存在させる）に従い、８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１０３ｍｇ）に変換させた。
８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．３０３ｍｍｏｌ，９１ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）と酢酸（３０．３ｍｍｏｌ，１．７３４ｍｌ）に溶解させた。撹拌しながら、臭素（０．３０３ｍｍｏｌ，０．０１６ｍｌ）を含むジクロロメタン（０．２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌後、水を添加し、混合物を真空濃縮した。残渣に飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタン／メタノールで２回抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、１−ブロモ−８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８８ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順および分取用ＨＰＬＣでの精製（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）を使用し、１−ブロモ−８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２９ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３３．４ｍｇ）から、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５．７ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０９。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
Figure 0005764145
 トリクロロクロロギ酸メチル（５．４５ｍｍｏｌ，０．６５７ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を０℃まで冷却し、１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（４．５４ｍｍｏｌ，０．８７６ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．９９ｍｍｏｌ，１．６５１ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌後、固形物をデカライトでの濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、粗製４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。後者の化合物を、２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量６９％；３．４９ｍｍｏｌ，０．９１ｇ）を含むジクロロメタン（１５ｍｌ）とトリエチルアミン（１０．４６ｍｍｏｌ，１．４５８ｍｌ）に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をデカライトで濾過した（ジクロロメタンで洗浄）。濾液を濃縮し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）、４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１．１５ｇ）を得た。
４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１．１５ｇ）を、反応を７０℃で２時間行う実施例１の工程１ｂに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）を使用し、４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（５２２ｍｇ）に変換させた。
４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（５２２ｍｇ）を、実施例２の工程２ｄに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）を使用し、４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４８６ｍｇ）に変換させた。
４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４８６ｍｇ）を含む３７％塩酸（９７ｍｍｏｌ，８ｍｌ）室温で２時間撹拌した。次いで、水（１６ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を真空濃縮し、トルエンおよびエタノールとともに共エバポレートし、８−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（３２２ｍｇ）を得た。
８−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（０．３５９ｍｍｏｌ，９１ｍｇ）とトリエチルアミン（１．７９３ｍｍｏｌ，０．２５０ｍｌ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）に、無水酢酸（０．５３８ｍｍｏｌ，０．０５１ｍｌ）を添加した。室温で２０時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、２４ｍｇの粗製生成物を得た。水層に固体の塩化ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタン／メタノール（４／１）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、さらに４７ｍｇの粗製生成物を得た。合わせた粗製試料をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）、１−（４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５６ｍｇ）を得た。
１−（４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．２０８ｍｍｏｌ，５４ｍｇ）を含むジクロロメタン（１ｍｌ）に室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２０８ｍｍｏｌ，３７．１ｍｇ）を添加した。室温で５分間撹拌後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を相分離フィルター上で乾燥させ、真空濃縮し、１−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６２ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）を使用し、１−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３０ｍｇ）と（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（３５．４ｍｇ）から、（（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（２３ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝０．９４分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５。
Ｎ−（４−（３−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ８−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（２９９ｍｇ）を含むメタノールに、少量の炭酸Ｓｉ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，負荷０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、溶媒を減圧除去した。残渣を炭酸Ｓｉ（３ｇ）を含むカラムに入れ、ジクロロメタン／メタノール（４：１）で溶出させ、８−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１９６ｍｇ）を得た。後者の化合物（５０ｍｇ）を、実施例２の工程２ｂに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンから８５／１５のジクロロメタン／メタノールまでの勾配）に従い、１−（４−（４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（９９ｍｇ）に変換させた。
１−（４−（４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１０２ｍｍｏｌ，３５ｍｇ）を含むジクロロメタン（１ｍｌ）に室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１０２ｍｍｏｌ，１８．１９ｍｇ）を添加した。室温で５分間撹拌後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を相分離フィルター上で乾燥させ、真空濃縮し、１−（４−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（３２ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）を使用し、１−（４−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（３０ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３４．２ｍｇ）から、純粋でない生成物を得た。分取用ＨＰＬＣでさらに精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、Ｎ−（４−（３−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２２分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５１。
実施例４の工程４ｃに記載のものと同様の手順を使用し、以下の化合物を１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体から調製した。
３３ａ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．０６分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９。
３３ｂ．Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２。
３３ｃ．Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２０。
３３ｄ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．１９分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７。
３３ｅ．（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．１７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９６。
３３ｆ．（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．９６分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９。
３３ｇ．Ｎ−（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝０．９２分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８。
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを、８−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンとテトラヒドロ−４ｈ−ピラン−４−オンから、実施例３２に記載の手順を用いて調製した。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．１９分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０。
（Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例３２に記載の手順を使用し、（Ｒ）−１−ブロモ−８−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩を、（Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに変換させた。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．５９分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９５。
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 標題化合物を、Ｒ−異性体に適用したものと同じ方法を用いて調製した。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．５１分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９５。
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジン塩酸塩（１０．９４ｍｍｏｌ，２．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．８ｍｍｏｌ，５．４２ｍｌ）の混合物の懸濁液を、クロロギ酸トリクロロメチル（１３．１２ｍｍｏｌ，１．５８３ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に０℃で添加した。０℃で１時間後、反応混合物をデカライトで濾過し、フィルターをテトラヒドロフランで洗浄した。次いで、濾液を真空濃縮した。残渣（４．５２ｇ，粗製）を、２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７７％；８．４３ｍｍｏｌ，１．９７ｇ）を含むジクロロメタン（５０ｍｌ）とトリエチルアミン（２５．３ｍｍｏｌ，３．５２ｍｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をデカライトで濾過し、フィルターをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（２．７０７ｇ）を得た。
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（１．３８２ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）を含む酢酸エチル（５ｍｌ）に０℃で、オキシ塩化リン（５．５３ｍｍｏｌ，０．５１５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間および６０℃で１日撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、過剰の固形炭酸水素ナトリウムを添加し、この懸濁液を０℃で１０分間および室温で２０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を再度０℃まで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンに０から１０％までの勾配のメタノールを適用）、７−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１１９ｍｇ）を得た。
７−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２６９ｍｇ）を、実施例２の工程２ｄに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）を使用し、７−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１７８ｍｇ）に変換させた。
実施例２の工程２ｆに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）を使用し、７−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１７８ｍｇ）を、７−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５１ｍｇ）に変換させた。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）を使用し、７−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３０ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３５．８ｍｇ）から、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４３ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．３３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３２。
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７７％；５．３６ｍｍｏｌ，１．０ｇ）と１−メチル−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸（５．３６ｍｍｏｌ，０．８４３ｇ）を、実施例１３の工程１３ａの手順に従って適用し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル；１０％メタノールを含むジクロロメタン）、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−カルボキサミド（９４０ｍｇ）を得た。
実施例３の工程３ｂに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製（シリカゲル；１０％メタノールを含むジクロロメタン）を使用し、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−カルボキサミド（４０７ｍｇ）を、４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（１４０ｍｇ）に変換させた。
４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（１４０ｍｇ）を、実施例２の工程２ｄに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製（シリカゲル；１／０から０／１までのヘプタン／酢酸エチルの勾配，次いで、カラムを１０％メタノール含有ジクロロメタンですすぎ洗浄）を使用して、１−メチル−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−２−オン（５０ｍｇ）に変換させた。
１−メチル−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−２−オン（０．２０５ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２２５ｍｍｏｌ，４０．１ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタン／水性炭酸水素ナトリウムでの抽出、乾燥（硫酸ナトリウム）および真空濃縮により粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；１０％メタノールを含むジクロロメタン）、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（４６ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順および分取用ＨＰＬＣでの精製（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）を使用し、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（４６ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６２．１ｍｇ）から、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝０．９４分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３。
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例１７に記載の手順を使用し、（トランス）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸を用いて、Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを調製した。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２５分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９。
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例１７に記載の手順を使用し、（トランス）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸を用いて、（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンアミンを調製した。後者の化合物（０．２１７ｍｍｏｌ，６７．１ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウム（０．６５１ｍｍｏｌ，９０ｍｇ）を添加した後、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（０．２１７ｍｍｏｌ，１７．４７μｌ，３１．５ｍｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で６０℃にて撹拌した。１時間後、さらなる量の２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（０．２１７ｍｍｏｌ，１７．４７μｌ，３１．５ｍｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で６０℃にてさらに１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターをアセトニトリルですすぎ洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，１０／０から９／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配）、（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）シクロヘキサンアミン（３９．８ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；４／１のジクロロメタン／メタノール）を使用し、（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）シクロヘキサンアミン（２０ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３．４ｍｇ）から、純粋でない生成物を得た。分取用ＨＰＬＣでさらに精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．３４分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３。
イソプロピル４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル（メチル）カルバメート
４１ａ．２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸イソプロピルの合成
Figure 0005764145
 ２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル（０．２９８ｍｍｏｌ，０．１０ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に室温で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液，０．３５０ｍｍｏｌ，０．０１４ｇ）とヨードメタン（０．８０３ｍｍｏｌ，０．０５ｍｌ）を続けて添加した。１時間後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸イソプロピル（０．１４ｇ）を得、これを、さらに精製せずに使用した。
ＬＣ−ＭＳカラム１：Ｒｔ ４．４３分（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０。
４１ｂ．イソプロピル４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル（メチル）カルバメートの合成
Figure 0005764145
 実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；酢酸エチルと０％から５％までの勾配のメタノール）を使用し、１−ブロモ−３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２０ｍｇ）と２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル（メチル）カルバミン酸イソプロピル（２３．４ｍｇ）から、イソプロピル４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル（メチル）カルバメート（２０ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．８８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８。
５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ５−メトキシ−１ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．６０２ｍｍｏｌ，１１６ｍｇ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６６２ｍｍｏｌ，２５２ｍｇ）を、４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．６０２ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）を含むジクロロメタン（２．５ｍｌ）とピリジン（０．５ｍｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、真空濃縮した。ジクロロメタンと水を残渣に添加し、有機層を分離し、水で洗浄した。両方の水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，ジクロロメタン）、５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２７８ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；３０％から１００％までの勾配の酢酸エチルを用いたヘプタン）を使用し、１−ブロモ−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２１ｍｇ）と５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２３．４ｍｇ）から、５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１４ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．８８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３。
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 １−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸の塩酸塩（１１．３６ｍｍｏｌ，２．０４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１２９ｍｍｏｌ，０．０１ｍｌ，９．４０ｍｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）の懸濁液に０℃で、塩化オキサリル（１４．７６ｍｍｏｌ，１．４０ｍｌ）を滴下した。冷却浴を除き、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリド塩酸塩（２．５ｇ）を得た。
２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７０％；７．８５ｍｍｏｌ，１．７ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９．３ｍｍｏｌ，６．８４ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）の溶液に０℃で、１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリド塩酸塩（９．４２ｍｍｏｌ，２．２ｇ）を注意深く添加した。次いで、冷却浴を除いた。２時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で５回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、濃縮し、トルエンとともに２回共エバポレートし、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（１．７５ｇ）を得た。
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（６．５１ｍｍｏｌ，１．７５ｇ）を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（６５．１ｍｍｏｌ，６．３６ｍｌ）を添加し、この溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンとともに共エバポレートした。残渣を氷浴中で冷却し、７Ｎアンモニア含有メタノール（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）でクエンチした。固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と７Ｎアンモニア含有メタノール（１ｍｌ）を添加した。室温で１０分後、固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。室温で１０分後、固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、８−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．５ｇ）を得た。
８−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．６ｇ）を、実施例１の工程１ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル，１０／０から９／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配）を用いて、８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．２ｇ）に変換させた。
実施例２の工程２ｆに記載の手順を適用し、カラムクロマトグラフィーによる精製なしで、８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．１９ｇ）から、粗製１−ブロモ−８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．４０ｍｇ）を得た。この粗製物質（０．０３２ｍｍｏｌ，１０ｍｇ）とＮ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．０３９ｍｍｏｌ，１５．７７ｍｇ）をエタノール（０．８ｍｌ）、トルエン（０．２ｍｌ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．１９４ｍｍｏｌ，０．０９７ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６１７μｍｏｌ，１．８６９ｍｇ）を添加し、反応混合物を１４０℃（マイクロ波）で１０分間撹拌した。ジクロロメタンと水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）を用いた精製によって、Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（８．３ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２２分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９。
（Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Figure 0005764145
 （Ｓ）−（＋）−ブタン−１，３−ジオール（３．００ｍｍｏｌ，０．２７０ｇ）を、イミダゾール（５．９９ｍｍｏｌ，０．４１ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．００ｍｍｏｌ，０．４５ｇ）の撹拌溶液に室温で添加した。室温で６時間後、水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（０．６５４ｇ）を得た。
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（１．６４９ｍｍｏｌ，３３７ｍｇ）を含むジクロロメタン（４ｍｌ）に、モレキュラーシーブス（４Å）、２−（４−イソシアナト−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３７４ｍｍｏｌ，３７８ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２７５ｍｍｏｌ，３３．６ｍｇ）を添加し、混合物を４０℃（油浴温度）で１８時間撹拌した。モレキュラーシーブスを濾過によって除去し、濾液を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，ヘプタンと１０％から５０％までの勾配の酢酸エチル）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（４４３ｍｇ）を得た。テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．２２ｍｍｏｌ，１．２２ｍｌ）を、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（２４０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に室温で添加した。２０時間後、水を反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、（Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（２６８ｍｇ）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）を使用し、１−ブロモ−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３５ｍｇ）と（Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（６１．７ｍｇ）から、（Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート（１５．５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．６５分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５。
４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ４−フルオロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１．２１１ｍｍｏｌ，２３４ｍｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に０℃で、水素化ナトリウム（１．８１７ｍｍｏｌ，７２．７ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ヨードメタン（１．８１７ｍｍｏｌ，０．１１３ｍｌ，２５８ｍｇ）を添加した。３時間撹拌後、水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し、真空濃縮し、４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（２６４ｍｇ）を得た。後者の化合物をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた。次いで、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（５．８４ｍｍｏｌ，２．９２ｍｌ）と水酸化カリウム（１．１６８ｍｍｏｌ，６５．５ｍｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。２Ｎ塩酸を反応混合物に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１８９ｍｇ）を得た。
４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１８９ｍｇ）と４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル（２４４ｍｇ）を、実施例１の工程１ｅに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘプタンと０から２０％までの勾配のエタノール）を用いて、４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２８０ｍｇ）に変換させた。
実施例４の工程４ｃに記載の手順および分取用ＨＰＬＣ（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）を用いた精製を使用し、粗製１−ブロモ−８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（実施例４３参照，４３．７ｍｇ）と４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６０ｍｇ）から、４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４．８ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．３９分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２２５ｍｍｏｌ，４６．１ｍｇ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２４７ｍｍｏｌ，９４ｍｇ）を、５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．２２５ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）を含むジクロロメタン（２．５ｍＬ）とピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、真空濃縮した。水を残渣に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル）、純粋でないＮ−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４５ｍｇ）を得た。後者の化合物と１−ブロモ−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３５ｍｇ）を、実施例４の工程４ｃに記載の手順を用いて反応させ、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル）、Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９．７ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．３６分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４。
５−ヒドロキシペンタン−２−イル５−フルオロ−２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート，ＦＥＩＪ ０２４７，ＦＥＩＪ ０２５１Ａ００１
Figure 0005764145
 ５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン−２−イル５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（実施例４４に記載の手順に従って調製，８２ｍｇ）と１−ブロモ−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４７．５ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、５−ヒドロキシペンタン−２−イル５−フルオロ−２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート（１４ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７。
（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Figure 0005764145
 ２−（４−イソシアナト−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｇ）と（Ｓ）−ブタン−２−オール（０．１３５ｇ）を実施例３の工程３ｃに記載の手順に従って反応させ、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（０．７０ｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）を使用し、１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２５ｍｇ）と（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（２２ｍｇ）から、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート（１５．５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．８７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５。
Ｎ−（４−（３−（１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 １−アセチル−４−ピペリドン（０．８７７ｍｍｏｌ，０．１０９ｍｌ）を含むジクロロメタン（３ｍｌ）と酢酸（０．１４３ｍｌ）に、窒素雰囲気下、８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．７９７ｍｍｏｌ，１７２ｍｇ）を含むジクロロメタン（４ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）を添加した。２０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７７ｍｍｏｌ，５５．１ｍｇ）を添加した。室温で１時間撹拌後、１−アセチル−４−ピペリドン（０．８７７ｍｍｏｌ，０．１０９ｍｌ）と酢酸（０．０５ｍｌ）を添加した。１．５時間後、水を反応混合物に添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水層に添加し、水酸化カリウムで塩基性（ｐＨ１０）にした。この水性塩基性混合物をジクロロメタン／メタノール（９／１）で抽出し、有機抽出物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；１％トリエチルアミン含有ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）、１−（４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン（１７４ｍｇ）を得た。
１−（４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン（０．２４９ｍｍｏｌ，８５ｍｇ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）と酢酸（１．４２５ｍｌ）に、臭素（０．２４９ｍｍｏｌ，０．０１３ｍｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を真空濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１０に調整し、この水性塩基性混合物をジクロロメタン／メタノール（９／１）で２回抽出し、有機抽出物を真空濃縮し、１−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン（６８ｍｇ）を得た。
１−（４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン（２２ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、Ｎ−（４−（３−（１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５．１ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２２分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５０。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Figure 0005764145
 （Ｓ）−１−ブロモ−８−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩を、（Ｒ）−１−ブロモ−８−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩と同様にして調製した。（Ｓ）−１−ブロモ−８−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（０．３１ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７７８ｍｍｏｌ，０．３１１ｍｌ）に０℃で、塩化メトキシアセチル（０．５３４ｍｍｏｌ，０．０４９ｍｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍｌ）の溶液を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）、（Ｓ）−１−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン（８０ｍｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）を使用し、（Ｓ）−１−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン（４０ｍｇ）と（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（４５．３ｍｇ）から、純粋でない生成物を得た。分取用ＨＰＬＣでさらに精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート（２９ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．５３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０。
（トランス）−４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005764145
 Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．０３７ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（７．４１μｍｏｌ，０．９０６ｍｇ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）に、イソシアン酸シクロペンチル（０．１８５ｍｍｏｌ，２０．６０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ピリジン（２ｍｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から５％までの勾配のメタノール）、（トランス）−４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルシクロペンチルカルバメート（６ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．５３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５１。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ＴＨＡ １８０３，ＴＨＡ １８１６，ＴＨＡ １８１９
Figure 0005764145
 （Ｒ）−１−ブロモ−８−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（０．２３ｍｍｏｌ，７５ｍｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３３４ｍｍｏｌ，０．２３３ｍｌ）に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２８０ｍｍｏｌ，０．０２９ｍｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の溶液を滴下した。
反応混合物を室温で１８時間撹拌後、これを水に注入し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、（Ｒ）−２−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｇ）を得た。
（Ｒ）−２−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２８．６ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２２分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５０。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 （Ｒ）−１−ブロモ−８−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（０．１５ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を含むジクロロメタン（４ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８９ｍｍｏｌ，０．１５５ｍｌ）に０℃で、塩化アセトキシアセチル（０．１８７ｍｍｏｌ，０．０２０ｍｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍｌ）の溶液を滴下した。室温で１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）、（Ｒ）−２−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４５ｍｇ）を得た。
（Ｒ）−２−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸エチル（０．１０５ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）を含むメタノール（４ｍｌ）に、炭酸カリウム（０．１２６ｍｍｏｌ，１７．４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌後、固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、（Ｒ）−１−（３−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン（３５．６ｍｇ）を得た。後者の化合物（３５．６ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、（（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２５．８ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．３８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９。
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 １−（４−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．１０８ｍｍｏｌ，４５．４ｍｇ）を含むエタノールに、２Ｍ塩酸（４．３２ｍｍｏｌ，２．１６ｍｌ）を添加し、還流下で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、トルエンとともに２回共エバポレートし、ジクロロメタンで２回洗浄し、１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（５６ｍｇ）生成物を得、これを、さらに精製せずに使用した。
１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（４０ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４２ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（８ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．１１分，ＬＣ−ＭＳカラム２：Ｒｔ ２．２９分（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８。
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例１の工程１ｅに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ヘプタンから４／１のヘプタン／酢酸エチルまでの勾配）により、
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２００ｍｇ）を、その酸塩化物に変換させ、これと、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを反応させ、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２４０ｍｇ）を得た。
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３０ｍｇ）と１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２１ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．８７分，ＬＣ−ＭＳカラム２：Ｒｔ ２．２０分（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７６。
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１３４０ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に、窒素雰囲気下、２Ｍの塩化エチルマグネシウムを含むテトラヒドロフランの溶液（２．６９ｍｌ，５．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた溶液を１時間還流加熱した。６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ブラインに注入した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を、逐次、水とブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル；ヘプタンと０から５０％までの勾配の酢酸エチル）。生成物を高温のジクロロメタンに溶解させ、残留固形物を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣を、高温のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルを添加した。形成された固形物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（３４３ｍｇ）を得た。
Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（３２ｍｇ）と１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（１３ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．０７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９８。
Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
Figure 0005764145
 実施例５６に記載の手順に従い、６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルの代わりに６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルを用いて、Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドを調製した。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．８０分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４。
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．８４４ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍｌ）に０℃で、窒素雰囲気下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）塩酸塩（０．８４６ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．５４６ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注入し、固形物を濾過によって収集し、いくらかの水で洗浄した。固形物を４０℃の真空炉内で乾燥させた。固形物をアセトニトリル（５０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で１時間加熱した。固形物を濾過によって収集し、高温のアセトニトリルで洗浄した。次いで、固形物をジクロロメタン中で一晩撹拌した。混合物をフィルターで濾過した。濾液を真空濃縮し、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１．１ｇ）を得た。
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３２ｍｇ）と１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．９５分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８。
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５９ａ ２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−４−イルアセテートの合成
Figure 0005764145
 ４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．９２ｍｍｏｌ，６００ｍｇ）を含むジクロロメタン（３０ｍｌ）に、窒素雰囲気下、温度を０〜５℃に維持しながら、三臭化ホウ素（６．９６ｍｍｏｌ，６７１μｌ，１７４５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌後、これを、２Ｎ水性水酸化ナトリウムで処理し（ｐＨは９になった）、さらに１０分間撹拌した。水相を分離し、０℃にて２Ｎ塩酸で中和した（ｐＨは６〜７）。このようにして得られた沈殿物を濾過によって収集し、トルエンとともに２回共エバポレートし、４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２２３ｍｇ）を得た。
４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２６２ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を含むジクロロメタン（１ｍｌ）とトリエチルアミン（２．６２ｍｍｏｌ，３６５μｌ）に０℃で、塩化アセチル（０．２６６ｍｍｏｌ，１９μｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、４−アセトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６７ｍｇ）を得た。
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．２０１ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０１ｍｍｏｌ，０．０６６ｍｌ）を含むジクロロメタンに、窒素雰囲気下、０℃で、４−アセトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２０１ｍｍｏｌ，４６．８ｍｇ）とＯ−（７−アゾベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２２１ｍｍｏｌ，８４ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタン）、２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−４−イルアセテート（５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１，３５（ｓ，１２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６，９２（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８，６８（ｂｒｓ，１Ｈ）
５９ｂ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005764145
 ２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−４−イルアセテート（３６ｍｇ）と１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール（＋数滴のアンモニア））、２−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドル−４−イルアセテートを得た。この生成物を７Ｎアンモニア含有メタノールとともに室温で１時間撹拌し、真空濃縮し、アセトニトリル中に溶解させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２，０７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
Figure 0005764145
 （トランス）−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）に、クロロギ酸ベンジル（６．９９ｍｌ，４９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。飽和水性炭酸ナトリウムを添加することによりｐＨを７〜８に維持し、２時間撹拌後、反応混合物を半分の容量になるまで真空濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（水性）をｐＨ＝９になるまで添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。２Ｍ塩酸をｐＨ＝１になるまで添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、（トランス）−４−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（１２．０３ｇ）を得た。
（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（５ｇ，２１．３８ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（６．２３ｇ，２１．３８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）塩酸塩（４．５１ｇ，２３．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．４５５ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．７６ｍｌ，３４．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（６０ｍｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，ジクロロメタンと０．５から５％までの勾配のメタノール）、（（トランス）−４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル（８．７９ｇ）を得た。
（（トランス）−４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル（８．７９ｇ，１８．９８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（無水）（９０ｍｌ）に、オキシ塩化リン（５．３１ｍｌ，５６．９ｍｍｏｌ）とΝ，Ν−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、過剰の７Ｍアンモニア含有メタノールでクエンチした。この混合物を再度濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，ジクロロメタンと０から５％までの勾配のメタノール）、（（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル（６．５８ｇ）を得た。
（（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル（６．５８ｇ，１６．５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．４２ｇ，２４．７４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）の懸濁液に（窒素をフラッシング後）、トリメチルボロキシン（１３．８４ｍｌ，４９．５ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．２１７ｇ，１．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，酢酸エチルと０から１０％までの勾配のメタノール）、（（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル（３．５２ｇ）を得た。
（（トランス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル（３．５２ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６１１ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、続いてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル，ジクロロメタンと０から５％までの勾配のメタノール）、（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル（３．０１ｇ）を得た。
（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ベンジル（１．５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（酢酸中３３％）（１５ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られた混合物を室温で撹拌した。８時間後、反応混合物を真空濃縮し、真空炉内（４０℃）で３日間乾燥させ、（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミン臭化水素酸塩（１．７７ｇ）を得た。
実施例４の工程４ｃに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）を使用し、（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミン臭化水素酸塩（３０ｍｇ）と（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（３４ｍｇ）から、（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（１３ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．３３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０。
１−メチル−Ｎ−（４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 １−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２９ｍｇ）（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、まず、これをその酸塩化物に変換させ、次いで、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと反応させて調製）と１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、１−メチル−Ｎ−（４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．００分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 １−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．７１４ｍｍｏｌ，２８０ｍｇ）と２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．７１４ｍｍｏｌ，１７８ｍｇ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の懸濁液に、水性２Ｍ炭酸カリウム（３．５７ｍｍｏｌ，１．７８ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。次いで、ジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（０．０５０ｍｍｏｌ，４０．４ｍｇ）を添加し、反応混合物を８９℃まで加熱した。３時間後、反応混合物をアセトニトリル（９ｍｌ）で希釈し、デカライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンから５／１のジクロロメタン／メタノールまでの勾配）、２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）アニリン（１１５ｍｇ）を得た。
２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）アニリン（０．１５２ｍｍｏｌ，６６ｍｇ）を含むジクロロメタン（１．４ｍｌ）に０〜５℃で、三臭化ホウ素（０．７５８ｍｍｏｌ，７３μｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、さらに三臭化ホウ素（０．７５８ｍｍｏｌ，７３μｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をメタノールでクエンチし、一晩中撹拌した。形成された固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。水を添加し、混合物をトルエンとともに２回共エバポレートした。粗製生成物をメタノールに溶解させ；シリカゲルを添加し、真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに負荷して精製し（ジクロロメタンから５／１のジクロロメタン／メタノールまでの勾配）、純粋でない２−アミノ−５−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェノール（１１６ｍｇ，含有量はおよそ２０％）を得、これを、さらに精製せずに使用した。
窒素雰囲気下、４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（実施例２ｇに記載）（０．０４８ｍｍｏｌ，１０．６４ｍｇ）を、２−アミノ−５−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェノール（１１６ｍｇ，純粋でない物質）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４５ｍｍｏｌ，２４μｌ）を含むジクロロメタンの溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル；ジクロロメタンから５／１のジクロロメタン／メタノールまでの勾配）後、ＨＰＬＣで精製した（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ；溶離液アセトニトリル／メタノール／水（定常的に０．００３Ｍトリフルオロ酢酸））。適正な画分を収集し、水性炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（７ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ ＝１．９２分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 （（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−メチルカルバミン酸ベンジル（０．６５６ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％，０．６５６ｍｍｏｌ，２６．２ｍｇ）を添加した。５分間撹拌後、ヨードメタン（０．６５９ｍｍｏｌ，４１μｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に滴下し、酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ヘプタンから酢酸エチルへの勾配）、生成物（１４１ｍｇ）を、所望の（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル（メチル）カルバミン酸ベンジルと出発物質の混合物として得た。
この純粋でない（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル（メチル）カルバミン酸ベンジル（０．２９９ｍｍｏｌ，１４１ｍｇ）を含む３７％塩酸（２０．９４ｍｍｏｌ，１．７４５ｍｌ）を室温で１８時間および４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を２Ｎ水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、純粋でない１−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンアミン（９１ｍｇ）を得た。
この純粋でない１−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２０ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール（０．１％の水酸化アンモニウム含有））、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５．６ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２６分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７。
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 １−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．１４８ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．４４５ｍｍｏｌ，３３．４μｌ）の撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６３ｍｍｏｌ，１０．２５ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌後、酢酸を添加して反応混合物のｐＨを中性に調整した。撹拌をさらに１時間継続し、この間、酢酸の添加によってｐＨを中性に維持した。反応混合物を真空濃縮した。残渣にジクロロメタンと２Ｎ水酸化ナトリウム（水性）溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、１−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５７ｍｇ）を得た。
１−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６ｍｇ）と４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３２ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って使用し、粗製生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２４分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
Figure 0005764145
 １−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６ｍｇ）と（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（２７ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って使用し、粗製生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（９ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．２０分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８。
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（０．４１５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍｌ）に、４Ｎ水酸化ナトリウム（水性）（８ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の撹拌後、反応は未だ終了しておらず、６ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨを添加した。反応が終了したら、メタノールをエバポレーションによって除去し、水層を酢酸エチルで洗浄した。続いて、水層を酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。後者の有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６４ｍｇ）を褐色固形物として得た。
６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６４ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）に、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１６６ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍｌ，０．９９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；９９／１のジクロロメタン／メタノール）、その後、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；２／１のヘプタン／酢酸エチル）、６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５４ｍｇ）を得た。
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２８ｍｇ）と１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２６ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、分取用ＨＰＬＣによって精製した（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７．５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．６１分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０９。
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．９８６ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の撹拌溶液に室温で、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（０．６４７ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ヨードメタン（０．３２１ｍｌ，５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をハイドロマトリックス（ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）上に塗布し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；４／１のヘプタン／酢酸エチル）、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．８９ｇ）を得た。
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．０７３ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（乾燥）（２０ｍｌ）に、窒素雰囲気下、２Ｍ塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中）（４．１６ｍｌ，８．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流加熱した。この昇温反応混合物に５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．８９ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一晩加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解させ、０．５Ｎ塩酸で４回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ヘプタンから１／１のヘプタン／酢酸エチルまでの勾配）、５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．４７ｇ）を得た。
５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３４ｍｇ）と１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール（０．１％の水酸化アンモニウム含有））、５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２７ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．９８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７。
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 （（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミン（０．４６４ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）に０℃で、トリエチルアミン（０．４６６ｍｍｏｌ，６５μｌ）と塩化アセチル（０．５１０ｍｍｏｌ，３６．４μｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、水を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、Ｎ−（（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド（９６ｍｇ）を得た。
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２４ｍｇ）とＮ−（（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド（２０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、分取用ＨＰＬＣによって精製した（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝０．７９分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９５。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
Figure 0005764145
 （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−カルバメート（２０ｍｇ）とＮ−（（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド（２０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、分取用ＨＰＬＣによって精製した（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（１６ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝０．８１分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（メトキシカルボニルメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
Figure 0005764145
 （（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミン（０．４６４ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）に０℃で、トリエチルアミン（０．４６４ｍｍｏｌ，６４．７μｌ）とカルボノクロリジン酸メチル（０．５０５ｍｍｏｌ，３９μｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、水を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、メチル（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（９７ｍｇ）を得た。
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（１９ｍｇ）とメチル（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（２０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、分取用ＨＰＬＣによって精製した（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（メトキシカルボニルメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（１６ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法４０＿８０：Ｒｔ＝１．０８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝．５３８
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（含有量７６％、６９．４ｍｍｏｌ，１６．４３ｇ）、シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（６９．４ｍｍｏｌ，１０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｍｏｌ，１９．９５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６．９４ｍｍｏｌ，０．８４７ｇ）を含むジクロロメタン（２００ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７３ｍｍｏｌ，３０．３ｍｌ，２２．４１ｇ）を、ｐＨが８になるまで添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、酢酸エチルと水を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル；ジクロロメタンと０％から７％までの勾配のメタノール）。生成物を含むすべての画分を合わせ、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム（水性）で洗浄し（３回，１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、（シス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（１５．４７ｇ）を得た。
（シス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（５７．４ｍｍｏｌ，１５．４７ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（５．７４ｍｍｏｌ，０．７０１ｇ）を含むピリジン（１２５ｍｌ）に０℃で、無水酢酸（６０．２ｍｍｏｌ，５．６９ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を４Ｎ塩酸でクエンチしてｐＨを４にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をトルエンに溶解させ、真空再度濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、（シス）−４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシルアセテート（１６．５ｇ）を得た。
（シス）−４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシルアセテート（５２．９ｍｍｏｌ，１６．５ｇ）を含むアセトニトリル（１５０ｍｌ）に、逐次、オキシ塩化リン（１５９ｍｍｏｌ，１４．８０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６５ｍｍｏｌ，０．２０６ｍｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２５％水酸化アンモニウム（１２５ｍｌ）と粉砕氷（３５０ｍｌ）の混合物に滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、オフホワイト色の固形物を濾過によって単離し、水ですすぎ洗浄した。固形物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させ、水（５０ｍｌ）とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、（シス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（１０．９ｇ）を得た。ジクロロメタン／メタノール（１０／１，２７５ｍＬ）を用いて濾液を２回抽出することによって２回目の収量の物質を得た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、さらなる量の（シス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（３．２ｇ）を得た。
（シス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（４８．０ｍｍｏｌ，１４．０９ｇ）を含む乾燥ジオキサン（２７５ｍｌ）に、窒素雰囲気下、乾燥炭酸カリウム（７１．９ｍｍｏｌ，９．９４ｇ）、トリメチルボロキシン（１４４ｍｍｏｌ，２０．０３ｍｌ，テトラヒドロフラン中５０ｗｔ％の溶液）およびジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（４．８０ｍｍｏｌ，３．８８ｇ）を添加し、反応混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、デカライトで濾過し、フィルターをジオキサンですすぎ洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から６％までの勾配のメタノール）、（シス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（１２．８ｇ）を得た。
（シス）−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（４６．８ｍｍｏｌ，１２．８ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６．８ｍｍｏｌ，８．３３ｇ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を水に注入し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から３％までの勾配のメタノール）、（シス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（１５．３４ｇ）を得た。
（シス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート（４３．６ｍｍｏｌ，１５．３４ｇ）を含むアセトニトリル（４０ｍｌ）の溶液を、水酸化カリウム（２１８ｍｍｏｌ，１２．２２ｇ）を含む水（４０ｍｌ）に添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、（シス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサノール（９．３７ｇ）を得た。
（シス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサノール（１６．１２ｍｍｏｌ，５ｇ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３２．２ｍｍｏｌ，３．７８ｇ）を含むアセトン（６０ｍｌ）に、過ルテニウム酸テトラ−Ｎ−プロピルアンモニウム（ＶＩＩ）（０．８０６ｍｍｏｌ，０．２８３ｇ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をデカライトで濾過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣に、逐次、アセトン（４０ｍｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３２．２ｍｍｏｌ，３．７８ｇ）および過ルテニウム酸テトラ−Ｎ−プロピルアンモニウム（ＶＩＩ）（０．８０６ｍｍｏｌ，０．２８３ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をデカライトで濾過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィーによって（シリカゲル；ジクロロメタンと０から４％までの勾配のメタノール）、純粋でない物質（３．５３ｇ）を得、これは、一晩すると固形になった。この固形物をジエチルエーテル（８ｍｌ）とともに磨砕し、固形物を収集し、真空乾燥させ、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサノン（２．７ｇ）を得た。
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１１ｍｇ）と４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサノン（７５ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から４％までの勾配のメタノール）、純粋でない物質を得た。カラムクロマトグラフィーによってさらに精製し（シリカゲル；３／７のヘプタン／酢酸エチルから酢酸エチルまでの勾配、続いて、ジクロロメタンと０から１０％までの勾配のメタノール）、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．７３分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８。
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．２４３ｍｍｏｌ，５３．６ｍｇ）を含む乾燥ジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）に、窒素雰囲気下、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４３ｍｍｏｌ，２７．３ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．１６２ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を固体で添加した。１時間後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（シリカゲル；１０／１のジクロロメタン／メタノール）、１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４７ｍｇ）を得た。
１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２２ｍｇ）を、３３％メチルアミン含有エタノール（３２．１ｍｍｏｌ，４ｍｌ）に溶解させた。室温で１６時間後、反応混合物を真空濃縮し、粗製（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（２６ｍｇ）を得た。
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３３ｍｇ）と（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（２２ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、純粋でない物質を得た。この試料にアセトニトリル（５ｍｌ）を添加し、固形物濾過によって除去した。濾液を真空濃縮し、数ｍｌのヘプタンですすぎ洗浄し、真空乾燥させ、Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．１７分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３。
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 （３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（含有量７７％，１．６３４ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）と１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．０００ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁させ、反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０５ｍｌ，１７．４８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）塩酸塩（１．４７４ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．４７６ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートすることにより反応液を処理し、暗褐色油状物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーに供し（シリカゲル；９６／４のジクロロメタン／メタノール）、純粋でない物質を得、これを、さらにカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；９９／１のジクロロメタン／メタノール）、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（１．２４ｇ）を得た。
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（７００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５４０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、トリメチルボロキシン（９８１ｍｇ，７．８２ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（２１４ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸エチルで３回すすぎ洗浄した。続いて、合わせた濾液を真空濃縮し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；９６／５のジクロロメタン／メタノール）、１−メチル−Ｎ−（（３−メチルピラジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（４４０ｍｇ）を得た。
１−メチル−Ｎ−（（３−メチルピラジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（３３０ｍｇ，１．３２９ｍｍｏｌ）をイートン試薬（２ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴に注入し、７Ｎアンモニア含有メタノール（２０ｍｌ）で塩基性化した。得られた混合物をクロロホルム／イソプロパノール（９／１）で５回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣（２８０ｍｇ）を、トルエンを用いて２回およびジクロロメタンを用いて２回ストリッピングした。水層をクロロホルム／イソプロパノール（９／１）で２回抽出し、先に記載のようにして乾燥させ、濃縮し、さらなる収量（５３ｍｇ）を得た。合計３３３ｍｇの粗製１−メチル−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オンを得、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。
１−メチル−４−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（２９３ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を反応混合物に添加し、クロロホルム／イソプロパノール（９／１）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、褐色油状物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／ヘプタン＝９／１／４）、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（２００ｍｇ）を得た。
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２８ｍｇ）と４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（２０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、分取用ＨＰＬＣによって精製した（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．４５分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９。
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 １−メチル−ピペラジン−２−オン塩酸塩（０．８４４ｍｍｏｌ，１２７ｍｇ）を含むジクロロメタンを炭酸Ｓｉのカラム（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，１ｇ）に入れ、ジクロロメタンで溶出させ、遊離塩基の１−メチル−ピペラジン−２−オンを得た。この化合物を含む２−プロパノール（１ｍｌ）に、逐次、４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．６４９ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）とアルミニウムイソプロポキシド（１．４６９ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９８ｍｍｏｌ，２７５ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈し、ジクロロメタン層を相分離フィルターによって単離し、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンから９２／８のジクロロメタン／メタノールまでの勾配）、４−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−１−メチルピペラジン−２−オン（５０ｍｇ）を得た。
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５４ｍｇ）と４−（（トランス）−４−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−１−メチルピペラジン−２−オン（２０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から５％までの勾配のメタノール）、純粋でない物質を得た。さらに分取用ＨＰＬＣによって精製し（カラムＬｕｎａ Ｃ１８（２）；アセトニトリル／水（一定の０．００３Ｍトリフルオロ酢酸を有する）の勾配）、４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝２．１９分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３６。
５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005764145
 ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１００ｍｌ）に、硫酸（０．０１４ｍｌ，０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流加熱し、この温度で一晩撹拌した。次いで、さらなる硫酸（０．２７７ｍｌ，５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、５日間還流加熱した。加熱を停止し、反応混合物を小容量に濃縮した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（９１０ｍｇ）を得た。
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（９１０ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）の撹拌溶液に、室温で窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％，１７７ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。３０分後、ヨードメタン（０．３０２ｍｌ，４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応液を水中でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタンから１／１のヘプタン／酢酸エチルまでの勾配）、５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（８７８ｍｇ）を得た。
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．０９ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に、窒素雰囲気下で、塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）（４．１９ｍｌ，８．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流加熱した。この昇温反応液に、５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（８７８ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をハイドロマトリックス上に塗布し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタンから１／１のヘプタン／酢酸エチルまでの勾配）、５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．０５ｇ）を得た。
５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ）と１−ブロモ−８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２０ｍｇ）を実施例４の工程４ｃに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；ジクロロメタンと０から２０％までの勾配のメタノール）、５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１９ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：方法０＿６０：Ｒｔ＝１．０８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３。
先に記載の手順を使用し、以下の化合物が調製され得る。
Figure 0005764145
Figure 0005764145
Figure 0005764145
Figure 0005764145
Figure 0005764145
Figure 0005764145
Figure 0005764145
Figure 0005764145
Figure 0005764145
Figure 0005764145
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル
４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−ヒドロキシペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
Ｎ−（４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート
（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート
Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Ｌｃｋ ＩＭＡＰアッセイ
使用した酵素は、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグ化組換え完全長ヒトＬｃｋ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）とした。リン酸化基質は、ｐ３４ｃｄｃ２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）から誘導したフルオレセイン標識ペプチド（５ＦＡＭ−ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶ−ＮＨ２）とした。酵素、基質およびＡＴＰは、キナーゼ反応バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０，０．０５％ＮａＮ３ ｐＨ７．２，１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオトレイトール）中で希釈した。３８４ウェルプレートにおけるアッセイのキナーゼ反応工程での最終容量は２０μｌとした。反応液中の酵素の最終量は０．１Ｕ／ｍｌとした。酵素を、１％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中で希釈した化合物とともに、暗所にて室温で６０分間プレインキュベートした。続いて、ペプチド基質を終濃度１００ｎＭまで、およびＡＴＰを終濃度６μＭまで添加し、混合物を暗所にて室温で１２０分間インキュベートした。ＩＭＡＰプログレッシブ結合バッファー（７５％の１×バッファーＡ，２５％の１×バッファーＢと１：６００のプログレッシブ結合試薬；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加した後、暗所にて室温で６０分間のインキュベーション工程を行った。最後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、ＦＰシグナルの読取りを行った。
生化学的アッセイはすべて、非飽和条件（インキュベーション期間中、シグナルが時間とともに線形に増大することが確実であることを意味する）を使用し、酵素のＫＭ，ＡＴＰで行った。生化学的アッセイではすべて、各プレートに対して参照標準を使用した。新たに購入した酵素のバッチは、連続希釈物において（参照標準を伴う）、異なる酵素バッチを用いて経時的に実行したすべてのアッセイにおいて同程度の化合物ｐＩＣ５０が得られることが確実であることを試験した。
ルート１０希釈計数を用いた１０点連続希釈物を化合物の用量応答試験に使用した。Ｌｃｋ ＩＭＡＰアッセイの開始濃度は１０−６Ｍとした。用量応答曲線は、二連のプレートでの２つの実験として行ったものであった（Ｎ＝１；ｎ＝２）。データはすべて、最大（Ｍａｘ）および最小（Ｍｉｎ）対照値に対する効果のパーセンテージに標準化した。どの３８４アッセイプレートにおいても、１６ウェルを最小ウェル（ＡＴＰを有するウェル，０％効果）として使用し、１６ウェルを最大ウェル（ＡＴＰを有さないウェル、１００％効果）として使用した。標識ペプチド基質以外のすべての構成要素を含むキナーゼ反応から得られるバックグラウンドシグナルの測定にも１６ウェルを使用した。効果のパーセンテージを化合物の希釈濃度の対数に対してプロットし、シグモイド用量応答曲線を得た。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いてｐＩＣ５０値を計算した。
得られた値を表１に示す。
Figure 0005764145

Claims (14)

  1. 式Ｉ
    Figure 0005764145
     （式中、
    Ｒ１は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはシアノから選択される１つまたは２つの基であり；
    Ｒ２は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ３は、（Ｒ３１）（Ｒ３２）ＣＨ−Ｏもしくはｔ-ブチル−Ｏであるか；または
    Ｒ３は、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノからの１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ３１は、Ｈであるか、または１つ以上のフルオロ、ヒドロキシもしくは（１〜６Ｃ）アルコキシで置換されていてもよい（１〜５Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ３２は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜５Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ３４は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ３５は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ３６は、水素であるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    ここで、Ｒ３のヘテロアリールは、インドール、ピロール、チエノ［２，３−ｂ］ピロール、インダゾール、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びピロロ［２，３−ｃ］ピリジンよりなる群から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 0005764145
     であるか、または
    Ｒ４は、独立してＲ８、フルオロ、ヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    ここで、
    ｍは、１、２または３であり；
    ｎは、１、２または３であり；
    ｒは、１または２であり；
    Ｙは、ＣＲ５またはＮであり；
    Ｘは、Ｏ、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６６）（Ｒ６７）、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏであり；
    Ｚは、Ｏであり；
    Ｒ５は、Ｈであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６５、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロであり；
    Ｒ７は、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｈであり；
    Ｒ８は、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ、（ジ）［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、ハロゲンからの１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ９は、Ｈであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ６１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ６１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
    Ｒ６２は、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、Ｒ６２１−（２〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノカルボニルオキシであり、Ｒ６２のアルキル基はすべて、１つ以上のＦで置換されていてもよく；
    Ｒ６３は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノであり、Ｒ６３のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
    Ｒ６５は、Ｎ結合ヘテロシクリルであり、これは、１つ以上のオキソ、フルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよく；
    Ｒ６６は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］［（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ６６のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
    Ｒ６７は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたはフルオロであり；
    Ｒ７１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキルであり、これらはいずれも、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
    Ｒ７２は、（１〜４Ｃ）アルキルであり、これは、Ｒ７２１、Ｒ７２２、Ｒ７２４およびＲ７２５から選択される１つの基で置換されており；
    Ｒ７３は、Ｒ７３２カルボニル、Ｒ７３３カルボニル、またはＲ７３５カルボニルであり；
    Ｒ７４は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはＲ７４１から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ６２１は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノである（該アルキル基はいずれも、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい）か；または
    Ｒ６２１は、１つ以上のフルオロで置換されていてもよいＮ結合ヘテロシクリルであり；
    Ｒ６５１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、Ｒ６５１のアルキル基はすべて、独立してフルオロ、ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ７２１は、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、（シクリル−Ｎ）−（２〜４Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、［（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル］アミノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、（シクリル−Ｎ）カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ７２１のアルキル基はすべて、独立してフルオロまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ７２２は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ、シクリル−Ｎであり、Ｒ７２２のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
    Ｒ７２４は、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、［（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ、（シクリル−Ｎ）カルボニルアミノであり；
    Ｒ７２５は、アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（シクリル−Ｎ）カルボニル、アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニルであり、Ｒ７２５のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
    Ｒ７３２は、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（シクリル−Ｎ）（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ７３２のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
    Ｒ７３３は、（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ７３５は、アミノ、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、シクリル−Ｎであり、Ｒ７３５のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
    Ｒ７４１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルであり、Ｒ７４１のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい）
    による８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、独立して、水素、ヒドロキシル、（１〜３Ｃ）アルコキシまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、（Ｒ３１）（Ｒ３２）ＣＨ−Ｏであり；
    Ｒ３１が、ＯＨで置換されていてもよい（１〜５Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ３２が、（１〜５Ｃ）アルキルである、
    請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、フルオロ、クロロおよびＯＨから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ３４が、（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ３５が、（１〜６Ｃ）アルコキシであり、
    Ｒ３６は、水素であるか、または（１〜６Ｃ）アルキルである；
    請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ３のヘテロアリール基が
    Figure 0005764145
     であり、
    式中、
    Ａは、ＮＲ３６であり、各Ｃは、Ｒ３４、Ｒ３５およびフルオロから選択される１つの基で置換されていてもよく；
    Ｒ３４は、（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ３５は、（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ３６は、水素であるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルである、
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ４が、
    Figure 0005764145
     であって、
    式中、
    Ｒ６２は、存在する場合は、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノカルボニルオキシであり、Ｒ６２のアルキル基はすべて、１つ以上のＦで置換されていてもよく；
    Ｒ７２は、存在する場合は、（１〜４Ｃ）アルキルであり、これはＲ７２５で置換されており；
    Ｒ７２５は、存在する場合は、アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］［（１〜６Ｃ）アルコキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（シクリル−Ｎ）カルボニル、アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（２〜４Ｃ）アルコキシカルボニルであり、Ｒ７２５のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよい；
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ４が、
    Figure 0005764145
     であって、
    式中、
    ｍが、１または２であり；
    ｎが、１または２であり；
    Ｙが、ＣＲ５であり；
    Ｘが、Ｏ、ＣＨＲ６またはＮＲ７であり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ６が、Ｒ６１、Ｒ６３またはＲ６５であり；
    Ｒ７が、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４またはＨであり；
    Ｒ６１が、アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、［（１〜３Ｃ）アルキルカルボニル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、または［（１〜３Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ（１〜３Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ６３が、アミノ、［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜３Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜３Ｃ）アルキル］［（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜３Ｃ）アルキル］アミノ、［（１〜３Ｃ）アルキルカルボニル］［（１〜３Ｃ）アルコキシ（２〜３Ｃ）アルキル］アミノであり、Ｒ６３のアルキル基はすべて、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく；
    Ｒ６５が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、これが、１つ以上のオキソ、フルオロまたは１つ以上のＲ６５１で置換されていてもよく；
    Ｒ７１が、（１〜３Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ７２が、（１〜４Ｃ）アルキルであり、これが、Ｒ７２５で置換されており；
    Ｒ７３が、Ｒ７３２カルボニル、Ｒ７３３カルボニル、またはＲ７３５カルボニルであり；
    Ｒ７４が、独立してフルオロまたはＲ７４１から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいピランまたはピペリジンであり；
    Ｒ６５１が、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルカルボニルであり；
    Ｒ７２５が、（ジ）［（１〜３Ｃ）アルキル］アミノカルボニルであり；
    Ｒ７３２が、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル］アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ７３３が、（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ７３５が、アミノであり；
    Ｒ７４１が、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルである、
    請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、
    Figure 0005764145
     であり、
    式中、
    ｍが、１、２または３であり；
    ｒが、１または２であり；
    Ｚが、Ｏであり；
    Ｒ９が、Ｈであるか、または１つ以上のフルオロで置換されていてもよい（１〜６Ｃ）アルキルである；
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ４が、
    Figure 0005764145
     であり、
    式中、
    ｍが、１または２であり；
    ｒが、１または２であり；
    ＺがＯであり；
    Ｒ９が、Ｈであるか、または（１〜３Ｃ）アルキルである、
    請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、独立してＲ８、ヒドロキシルからの１つ以上の置換基で置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ８がヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｎ−［２−メトキシ−４−［８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（アゼチジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    （トランス）−４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルアセテート、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（シス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
    Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（シス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（シス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（シス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロペンチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    Ｎ−（４−（３−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    Ｎ−（４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル（メチル）カルバミン酸イソプロピル、
    ５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    ４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ５−ヒドロキシペンタン−２−イル５−フルオロ−２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    Ｎ−（４−（３−（１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    （トランス）−４−（１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルシクロペンチルカルバメート、
    （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    １−メチル−Ｎ−（４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    ６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（メトキシカルボニルメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−ヒドロキシ−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    ２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸イソプロピル、
    ４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ５−ヒドロキシペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    Ｎ−（４−（３−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（（トランス）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（８−メチル−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート、
    （Ｓ）−ペンタン−２−イル２−メトキシ−４−（８−メチル−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）フェニルカルバメート、および
    Ｎ−（４−（３−（（トランス）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
    からなる群より選択される、８−メチル−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. 治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｌｃｋ媒介性の疾患またはＬｃｋ媒介性の病状の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｌｃｋ媒介性の疾患またはＬｃｋ媒介性の病状の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
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