EA030376B1 - Азетидиновые производные пиперидин-4-ила как ингибиторы jak1 - Google Patents

Азетидиновые производные пиперидин-4-ила как ингибиторы jak1 Download PDF

Info

Publication number
EA030376B1
EA030376B1 EA201290894A EA201290894A EA030376B1 EA 030376 B1 EA030376 B1 EA 030376B1 EA 201290894 A EA201290894 A EA 201290894A EA 201290894 A EA201290894 A EA 201290894A EA 030376 B1 EA030376 B1 EA 030376B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
azetidin
pyrimidin
piperidin
pyrazol
Prior art date
Application number
EA201290894A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290894A1 (ru
Inventor
Тайшэн Хуан
Чу-Бяо Сюэ
Аньлай Ван
Лин Кун
Хай Фэнь Е
Вэньцин Яо
Джеймс Д. Роджерс
Стейси Шепард
Хайшэн Ван
Лисинь Шао
Хой-Инь Ли
Цюнь Ли
Original Assignee
Инсайт Холдингс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44065466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030376(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Холдингс Корпорейшн filed Critical Инсайт Холдингс Корпорейшн
Publication of EA201290894A1 publication Critical patent/EA201290894A1/ru
Publication of EA030376B1 publication Critical patent/EA030376B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении представлены азетидиновые производные пиперидин-4-ила, а также их композиции и способы их применения, которые модулируют активность Янус-киназы 1 (JAK1) и являются полезными для лечения заболеваний, связанных с активностью JAK1, включая, например, воспалительные нарушения, аутоиммунные нарушения, рак и другие заболевания.

Description

настоящее изобретение включает каждую и любую индивидуальную подкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин "С1-6 алкил" особо подразумевает индивидуальное описание метила, этила, С3 алкила, С4 алкила, С5 алкила и С6 алкила.
В различных местах настоящего описания описываются кольца (например, "пиперидиновое кольцо"). Если не указано иное, то эти кольца могут быть присоединены к остатку молекулы по любому кольцевому члену, в пределах допуска валентности. Например, термин "пиридиновое кольцо" может относиться к пиридин-2-иловому, пиридин-3-иловому или пиридин-4-иловому кольцу.
Термин "η-членный", где η является целым числом, обычно описывает количество атомов, образующих кольцо, в группе, где количество атомов, образующих кольцо, равно η. Например, пиперидинил является примером 6-членного гетероциклического кольца, пиразолил является примером 5-членного гетероарилового кольца, пиридил является примером 6-членного гетероарилового кольца и 1,2,3,4тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкиловой группы.
Для соединений настоящего изобретения, в которых переменные возникают более одного раза, каждая переменная может быть другой группой, независимо выбранной из группы, определяющей эти переменные. Например, если структура описывается как имеющая две группы К, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, то эти две группы К могут представлять различные группы, независимо выбранные из группы, определенной для К. В другом примере, если необязательно сложный заместитель определяется в форме
то следует понимать, что заместитель К может возникать в кольце р раз, и К может быть разной группой в каждом случае. Следует понимать, что каждая группа К может замещать любой атом водорода, присоединенный к кольцевому атому, включая один атом водорода в (СН2)п или оба. Далее, в представленном выше примере, если переменная О определяется как включающая атомы водорода, а также если О является СН2, ΝΗ и так далее, то любой свободный заместитель, такой как К в представленном выше примере, может замещать водород переменной О, а также водород в любом другом компоненте кольца, не являющемся переменным.
При использовании в настоящем документе фраза "необязательно замещенный" означает незамещенный или замещенный. Используемый в настоящем документе термин "замещенный" означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Следует понимать, что замещение у данного атома ограничено валентностью.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т алкил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть прямого или разветвленного строения, имеющей от η до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 углеродных атомов. Примеры алкиловых групп включают, но не ограничиваясь этим, химические группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил-1-бутил, 3пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил, н-гептил, н-октил и тому подобные.
При использовании в настоящем документе термин "галоген", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, включает фтор, хлор, бром и йод.
При использовании в настоящем документе "гидроксил" или "гидрокси" относится к группе формулы -ОН.
Используемый в настоящем документе термин "Сп-1П галогеналкил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к С-т алкиловой группе, имеющей до {2(от η до т)+1}
- 35 030376
атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах воплощения изобретения атомами галогена являются атомы фтора. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов. Примеры галогеналкиловых групп включают СР3, С2Р5, СНР2, СС13, СНС12, С2С15 и тому подобные. В некоторых вариантах воплощения изобретения галогеналкиловая группа является фторалкиловой группой.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т фторалкил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к Сп-т галогеналкилу, в котором атомы галогена выбраны из фтора. В некоторых вариантах воплощения изобретения Сп-т является фторметилом, дифторметилом или трифторметилом.
При использовании в настоящем документе "амино", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к -ΝΗ2.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т алкиламино", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -NΗ(алкил), в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов. Примеры Сп-т алкиламиногрупп включают метиламино, этиламино, пропиламино (например, н-пропиламино и изопропиламино) и тому подобные.
При использовании в настоящем документе термин "ди-Сп-т-алкиламино", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -^алкил)2, в которой каждая алкиловая группа независимо имеет от п до т углеродных атомов. Примеры ди-Сп-т-алкиламиногрупп включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино (например, ди(н-пропил)амино и ди(изопропил)амино) и тому подобные. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждая алкиловая группа независимо имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин "карбокси", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -С(О)ОН.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т алкоксикарбонил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -С(О)О-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т алкилкарбонил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -С(О)-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т алкилкарбониламино", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -NΗС(О)-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин "карбамил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -ί'.'(Ό)-ΝΗ2.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т алкилкарбамил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -С(О)-NΗ(алкил), в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин "ди-Сп-т алкилкарбамил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -С(О)-^алкил)2, в которой каждая алкиловая группа независимо имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа независимо имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин "тио" относится к группе формулы -δΗ.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т алкилтио", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -δ-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т алкилсульфинил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -§(О)-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т алкилсульфонил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -§(О)2-алкил, в которой алкиловая группа имеет от п до т углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа имеет от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин "галогенсульфанил" относится к сульфогруппе, имеющей один или более галогеновых заместителей. Примеры галогенсульфаниловых групп включают пентагалогенсульфаниловые группы, такие как δΡ5.
- 36 030376
При использовании в настоящем документе термин "2- или 3-углеродный мостик" означает, что две различные К группы у различных кольцевых атомов образуют мостик (-СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-) между двумя кольцевыми атомами, где два или три углерода не включают кольцевые атомы. Неограничивающие примеры представлены в примере 138, где две группы К1 образуют 2-углеродный мостик.
При использовании в настоящем документе термин "гидроксил-С1-4 алкил" относится к группе формулы -С1-4 алкилен-ОН.
Используемый в настоящем документе термин "С1-4 алкокси-С1-4 алкил" относится к группе формулы -С1-4 алкилен-О-(С1-4 алкил).
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т циклоалкил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к неароматическому циклическому углеводороду, включая циклизованные алкиловые, алкениловые и алкиниловые группы, который имеет от п до т кольцевых атомов углерода. Циклоалкиловые группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных, мостиковых или спирокольца) кольцевые системы. Также в определение циклоалкилов включены группы, имеющие одно или более ароматических колец (например, ариловых или гетероариловых колец), конденсированных (то есть, имеющих общую связь) с циклоалкиловым кольцом, например, бензопроизводные циклопентана, циклопентена, циклогексана и тому подобные. Образующие кольцо углеродные атомы циклоалкиловой группы могут необязательно быть замещены оксогруппой. Циклоалкиловые группы также включают циклоалкилидены. Термин "циклоалкил" также включает циклоалкиловые группы головы мостика и спироциклоалкиловые группы. При использовании в настоящем документе термин "циклоалкиловые группы головы мостика" относится к неароматическим циклическим углеводородным группам, содержащим по меньшей мере один углерод головы мостика, такой как адмантан-1-ил. Используемый в настоящем документе термин "спироциклоалкиловые группы" относится к неароматическим углеводородным группам, содержащим по меньшей мере два кольца, конденсированных у одного углеродного атома, таким как спиро[2.5]октан и тому подобные. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа имеет от 3 до 14 кольцевых членов, от 3 до 10 кольцевых членов или от 3 до 7 кольцевых членов. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа является моноциклической, бициклической или трициклической. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа является моноциклической. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа является С3-7 моноциклической циклоалкиловой группой. Один или более образующих кольцо атомов углерода циклоалкиловой группы может быть окислен с образованием карбониловых связей. Примеры циклоалкиловых групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил, тетрагидронафталенил, октагидронафталенил, инданил и тому подобные.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т циклоалкил-Со-р алкил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -алкилен-циклоалкил, в которой циклоалкиловая часть имеет от п до т углеродных атомов, а алкиленовая часть имеет от о до р углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 углеродный атом. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая часть является метиленом. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая часть имеет от 3 до 14 кольцевых членов, от 3 до 10 кольцевых членов или от 3 до 7 кольцевых членов. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа является моноциклической или бициклической. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая часть является моноциклической. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая часть является С3-7 моноциклической циклоалкиловой группой.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т гетероциклоалкил", "Сп-т гетероциклоалкиловое кольцо" или "Сп-т гетероциклоалкиловая группа", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к неароматическому кольцу или кольцевой системе, которая может необязательно содержать одну или более алкениленовую или алкиниленовую группу в качестве части кольцевой структуры, которая имеет по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, независимо выбранный из азота, серы, кислорода и фосфора, и которая имеет от п до т кольцевых атомов углерода. Гетероциклоалкиловые группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных, мостиковых или спирокольца) кольцевые системы. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкиловая группа является моноциклической или бициклической группой, имеющей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Также в определение гетероциклоалкилов включены группы, имеющие одно или более ароматических колец (например, ариловых или гетероариловых колец), конденсированных (то есть имеющих общую связь) с неароматическим кольцом, например 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и тому подобные. Гетероциклоалкиловые группы также могут включать гетероциклоалкиловые группы головы мостика и спирогетероциклоалкиловые группы. Используемый здесь термин "гетероциклоалкиловая группа головы мостика" относится к гетероциклоалкиловой группе, содержащей по меньшей мере один атом головы мостика, такой как азаадмантан-1-ил и тому подобные. При использовании в настоящем документе термин "спирогетероцикло- 37 030376
алкиловая группа" относится к гетероциклоалкиловой группе, содержащей по меньшей мере два кольца, конденсированных у одного атома, такой как [1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан-Ы-ил] и тому подобные. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкиловая группа имеет от 3 до 20 образующих кольцо атомов, от 3 до 14 образующих кольцо атомов, от 3 до 10 образующих кольцо атомов или от около 3 до 8 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкиловая группа имеет от 2 до 20 углеродных атомов, от 2 до 15 углеродных атомов, от 2 до 10 углеродных атомов или от около 2 до 8 углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкиловая группа имеет от 1 до 5 гетероатомов, от 1 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 гетероатомов или от 1 до 2 гетероатомов. Атомы углерода или гетероатомы в кольце(ах) гетероциклоалкиловой группы могут бать окислены с образованием карбонила, Ν-оксида или сульфониловой группы (или другой окисленной связи) или атом азота может быть кватернизован. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкиловая часть является С2-7 моноциклической гетероциклоалкиловой группой. Примеры гетероциклоалкиловых групп включают 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, азетидин, азепан, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и пиран.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т гетероциклоалкил-Со-р алкил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -алкиленгетероциклоалкил, в которой гетероциклоалкиловая часть имеет от п до т углеродных атомов, а алкиленовая часть имеет от о до р углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 углеродный атом. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая часть является метиленом. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкиловая часть имеет от 3 до 14 кольцевых членов, от 3 до 10 кольцевых членов или от 3 до 7 кольцевых членов. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкиловая группа является моноциклической или бициклической. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкиловая часть является моноциклической. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкиловая часть является С2-7 моноциклической гетероциклоалкиловой группой.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т арил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклической или полициклической (например, имеющей 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматической углеводородной группе, имеющей от п до т кольцевых атомов углерода, такой как, но не ограничиваясь этим, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антраценил, фенантренил и тому подобные. В некоторых вариантах воплощения изобретения ариловые группы имеют от 6 до 20 углеродных атомов, от 6 до 14 углеродных атомов, от 6 до 10 углеродных атомов или 6 углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения ариловая группа является моноциклической или бициклической группой.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т арил-Со-р алкил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -алкилен-арил, в которой ариловая часть имеет от п до т углеродных атомов, а алкиленовая часть имеет от о до р углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 углеродный атом. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая часть является метиленом. В некоторых вариантах воплощения изобретения ариловая часть является фенилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения ариловая группа является моноциклической или бициклической группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения арилалкиловая группа является бензилом.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т гетероарил", "Сп-т гетероариловое кольцо" или "Сп-т гетероариловая группа", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклической или полициклической (например, имеющий 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматической углеводородной группе, имеющей один или более гетероатомных кольцевых членов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, и имеющей от п до т кольцевых атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа является моноциклической или бициклической группой, имеющей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Примеры гетероариловых групп включают, но не ограничиваясь этим, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, пирролил, азолил, оксазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензотиенил, бензофуранил, бензизоксазолил, имидазо[1,2Ь]тиазолил и тому подобные. Атомы углерода или гетероатомы в кольце(ах) гетероариловой группы могут быть окислены с образованием карбонила, Ν-оксида или сульфониловой группы (или другой окисленной связи) или атом азота может быть кватернизован, при условии, что сохранится ароматическая природа кольца. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа имеет от 1 до 20 углеродных атомов, от 3 до 20 углеродных атомов, от 3 до 15 углеродных атомов, от 3 до 10 углеродных атомов, от 3 до 8 углеродных атомов, от 3 до 5 углеродных атомов, от 1 до 5 углеродных атомов или от 5 до 10 углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа содержит от 3 до 14, от 4 до 12, от 4 до 8, от 9 до 10 или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некото- 38 030376
рых вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа имеет от 1 до 4, от 1 до 3 или от 1 до 2 гетероатомов.
При использовании в настоящем документе термин "Сп-т гетероарил-Со-р алкил", применяемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -алкилен-гетероарил, в которой гетероариловая часть имеет от п до т углеродных атомов, а алкиленовая часть имеет от о до р углеродных атомов. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 углеродный атом. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая часть является метиленом. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероариловая часть является моноциклической или бициклической группой, имеющей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероариловая часть имеет от 5 до 10 углеродных атомов.
Используемый в настоящем документе термин "Сп-т арилокси" относится к группе формулы -Оарил, в которой ариловое кольцо имеет от п до т углеродных атомов.
При использовании в настоящем документе появление термина "бициклический" перед названием группы указывает, что эта группа имеет два конденсированных кольца.
При использовании в настоящем документе появление термина "моноциклический" перед названием группы указывает, что эта группа имеет одно кольцо.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть асимметричными (например, имеющими один или более стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иное. Соединения настоящего изобретения, содержащие асимметрично замещенные углеродные атомы, могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных материалов известны в данной области, например разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, двойных связей С=И и тому подобные также могут присутствовать в соединениях, описываемых в настоящем документе, и все устойчивые изомеры таких соединений подразумеваются в настоящем изобретении. Описаны цис и транс геометрические изомеры соединений настоящего изобретения, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отдельные изомерные формы.
Разделение рацемических смесей соединений может быть выполнено одним из многочисленных способов, известных в данной области. Примеры таких способов включают фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разделительной кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой. Пригодными разделительными агентами для способов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как И- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделительные агенты, пригодные для способов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, 8- и Кформы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицин, норфедрин, эфедрин, Ν-метиленфедрин, циклогексиленэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и тому подобные.
Разделение рацемических смесей может быть выполнено также элюированием оптически активным разделительным агентом (например, динитробензоилфенилглицин) на колонке с наполнителем. Специалист в данной области может определить пригодную композицию элюирующих растворителей.
Соединения настоящего изобретения включают также таутомерные формы. Таутомерные формы образуются, когда одинарная связь меняется местом с соседней двойной связью, вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются изомерными состояниями протонирования, имеющими одинаковую эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают кетон-енольные пары, амид-имидные кислотные пары, лактам-лактимные пары, енамин-иминные пары и кольцевые формы, где протон может занимать два или более положений в гетероциклической системе, например 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол, и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть стерически заблокированными в одной форме при помощи соответствующего замещения.
Соединения настоящего изобретения могут также включать все изотопы атомов, находящихся в промежуточных или конечных продуктах. Изотопы включают те атомы, которые имеют такой же атомный номер, но другое массовое число. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. В некоторых вариантах воплощения изобретения 1, 2 или 3 группы СН2 в азетидиновом кольце формулы I замещены группой СНИ или СИ2. В некоторых вариантах воплощения изобретения 1, 2 или 3 группы СН2 или СН в пиперидиновом кольце формулы I замещены группой СНИ, СИ2 или СИ соответственно. В некоторых вариантах воплощения изобретения 1, 2, 3, 4 или 5 групп СН2 или СН в пиперидиновом кольце формулы I замещены группой СНИ, СИ2 или СИ соответственно.
Термин "соединение", используемый в настоящем документе, включает все стереоизомеры, геомет- 39 030376
рические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделены.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединения настоящего изобретения или их соли являются в основном выделенными. Термин "в основном выделенные" означает, что соединение является, по меньшей мере, частично или по большей части отделенным от окружающей среды, в которой оно было образовано или обнаружено. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную соединениями настоящего изобретения. Существенное разделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере около 50, по меньшей мере около 60, по меньшей мере около 70, по меньшей мере около 80, по меньшей мере около 90, по меньшей мере около 95, по меньшей мере около 97 или по меньшей мере около 99 вес.% соединения настоящего изобретения или его соли. Способы выделения соединений и их солей являются общепринятыми в данной области.
Выражение "фармацевтически приемлемый", употребляемое в настоящем документе, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются, по результатам тщательной медицинской клинической оценки, пригодными для использования в контакте с тканями организма человека и животных, без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соразмерно с отношением приемлемой пользы и риска.
Выражения "температура окружающей среды" и "комнатная температура", используемые в настоящем документе, являются понятными в данной области и обозначают в основном температуру, например температуру реакции, которая примерно равна температуре в комнате, в которой выполняется реакция, например температуру от около 20 до около 30°С.
В настоящее изобретение включены также фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе. Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано превращением существующей кислотной или основной группы в ее солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь этим, соли минеральных или органических кислот и основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и тому подобные. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения включают нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены при взаимодействии свободной кислотной или основной формы этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в смеси их обоих; как правило, предпочтительными являются такие неводные среды, как эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (АСЫ). Списки пригодных солей представлены в публикациях Кетшдоп'к Ркагтасеийса1 Заепсеу 171Н ей., Маек РиЬйкИпд Сотрапу, ЕаНоп. Ра., 1985, р. 1418 и 1оита1 оГ РЬагтасеийса1 8с1епсе, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения изобретения соединения, описанные в настоящем документе, включают Ν-оксидные формы.
Синтез.
Соединения настоящего изобретения, включая их соли и Ν-оксиды, могут быть получены по известным методикам синтеза и могут быть синтезированы одним из многочисленных возможных путей синтеза, таких как пути, показанные на схемах ниже. Реакции получения соединений настоящего изобретения могут быть выполнены в подходящих растворителях, которые специалист в области органического синтеза может легко подобрать. Подходящими растворителями могут быть растворители, по большей части не реагирующие с исходными материалами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах выполнения реакции, например температурах, которые могут изменяться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно выполнить в одном растворителе или в смеси из большего количества растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции пригодные растворители для конкретной стадии реакции могут быть подобраны специалистом в данной области.
Получение соединений настоящего изобретения может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость защиты или снятия защиты, а также выбор соответствующих защитных групп, могут быть легко установлены специалистом в данной области. Химия защитных групп представлена, например, в публикации Аи18 апй Огеепе, Рго1есйуе Огоирк ίη Огдапю 8уп1ке818, 4Ш ей., 1оЬп Айеу & §опк: Ые\у 1ег8еу, (2007), которая включена в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Реакции могут контролироваться в соответствии с любым пригодным способом, известным в данной области. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая), масс-спектрометрия, или хроматографически- 40 030376
ми способами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Соединения формулы I могут быть получены по способам, представленным на схемах 1-4. Промежуточные соединения формулы 1-5 могут быть синтезированы способами, описанными на схеме 1. Имеющийся в продаже исходный материал пирроло[2,3-0]пиримидин-4-галогенид или 5-замещенный пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-галогенид (1-1) может быть превращен в 8ЕМ (2(триметилсилил)этоксиметил), защищенное промежуточное соединение формулы 1-2 путем обработки гидридом натрия, а затем 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом. Связывание Сузуки соединения 1-2 с бороновой кислотой пиразола, такой как 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол (1-3), с использованием палладиевого реагента, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дает промежуточное соединение 1-4, которое может быть превращено ίη л1и в заданный продукт 1-5 после продолжения реакции.
Промежуточные соединения формулы 2-3 могут быть синтезированы в соответствии с последовательностью, изображенной на схеме 2. 8ЕМ-защищенное промежуточное соединение 1-2 подвергается связыванию Сузуки с бороновой кислотой защищенного пиррола, такой как 1(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновая кислота (2-1), с использованием палладиевого реагента, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), в присутствии основания. Продукт связывания формулы 2-2 может быть превращен в заданный продукт формулы 2-3 ίη δΐίιι путем выполнения реакции в течение ночи в той же среде.
Промежуточные соединения формулы 3-7 могут быть получены по методикам, представленным на схеме 3. Вос-защищенный азетидинон формулы 3-1 подвергается реакции Виттига с фосфонатом, таким как диэтил цианометилфосфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с образованием цианопроизводного формулы 3-2. Присоединение Михаэля промежуточных соединений формулы 1-5 или 2-3 к производному формулы 3-2 в присутствии основания, такого как ЭВИ, дает продукт присоединения формулы 3-3. После удаления группы Вое (например, используя кислоту, такую как 4н. раствор НС1 в диоксане) восстановительное аминирование полученного азетидина формулы 3-4 с Ν-Вос защищенным пиперидиноном формулы 3-5 с использованием восстановительного агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, дает соединение формулы 3-6. Удаление группы Вос в соединении формулы 3-6 (например, используя кислоту, такую как 4н. раствор НС1 в диоксане) дает заданные промежуточные соединения формулы 3-7.
- 41 030376
Промежуточные соединения формулы 3-7 могут быть дериватизованы по пиперидиновому азоту с получением ряда соединений формулы I, как показано на схеме 4. Реакция соединения формулы 3-7 с сульфонилхлоридом с последующей обработкой сначала ТФК, а затем этилендиамином для удаления группы ЗЕМ дает сульфонамидные производные формулы 4-1. Связывание соединения формулы 3-7 с карбоновой кислотой с использованием связывающего агента, такого как ВОР или с ацилхлоридом, с последующим удалением группы ЗЕМ дает амидные соединения формулы 4-2. Восстановительное аминирование соединения формулы 3-7 альдегидом с использованием восстановительного агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с последующим удалением группы ЗЕМ дает Ν-алкиловые производные формулы 4-3. Реакция соединения формулы 3-7 с изоцианатом с последующим удалением группы ЗЕМ дает соединения мочевины формулы 4-4.
Способы.
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами ΙΆΚ, и большинство соединений настоящего изобретения являются селективными ингибиторами ΙΆΚ1. Селективный ингибитор ΙΆΚ1 является соединением, которое ингибирует активность ΙΆΚ1 предпочтительно по сравнению с другими янускиназами. Например, соединения настоящего изобретения предпочтительно ингибируют ΙΆΚ1 по сравнению с одной или более из ΙΆΚ2, ΙΆΚ3 и ΤΥΚ2. В некоторых вариантах воплощения изобретения эти
- 42 030376
соединения ингибируют ΙΑΚ1 предпочтительно по сравнению с ΙΑΚ2 (например, имеют отношение 1С50 ΙΑΚ1/ΙΑΚ2 >1). В некоторых вариантах воплощения изобретения эти соединения примерно в 10 раз более селективны по отношению к ΙΆΚ1, чем к ΙΑΚ2. В некоторых вариантах воплощения изобретения эти соединения примерно в 3 раза, примерно в 5 раз, примерно в 10 раз, примерно в 15 раз или примерно в 20 раз более селективны по отношению к ΙΛΚ1. чем к ΙΛΚ2, что рассчитано по измерению 1С50 при 1 мМ АТФ (например, см. пример А).
ΙΑΚ1 играет центральную роль в ряде сигнальных путей цитокинов и факторов роста, которые, при дисрегуляции, могут привести или способствовать болезненным состояниям. Например, уровни 1Ь-б являются повышенными при ревматоидном артрите, заболевании, при котором предположительно происходит пагубное воздействие (Ропекса, ТЕ. е! а1., ΑιιΙοίιηιηιιηΠγ Рсу1С\у5, 8:538-42, 2009). Поскольку 1Ь-6 передает сигнал, по меньшей мере, частично через ΙΑΚ1, то противодействие 1Ь-б прямо или косвенно путем ингибирования ΙΑΚ1 предположительно даст клиническое преимущество (ОиксЫп, Ό., Ν., е! а1. ЕтЬо I. 14:1421, 1995; §то1еи, Τδ., е! а1. Тайсе! 371:987, 2008). Более того, в некоторых видах рака ΙΑΚ1 является мутированной, что приводит к существенному нежелательному росту и выживанию клеток опухоли (МиШдЬап С.С., Ргос. №И. Αсаб. Бс1. υδΑ. 106:9414-8, 2009; Р1ех Е., е! а1. I. Ехр. Меб. 205:751-8, 2008). В других аутоиммунных заболеваниях и типах рака повышенные системные уровни воспалительных цитокинов, которые активируют ΙΑΚ1, также могут способствовать заболеванию и/или сопутствующим симптомам. Поэтому пациенты с такими заболеваниями могут получить пользу от ингибирования ΙΑΚ1. Селективные ингибиторы ΙΑΚ1 могут быть эффективными для предупреждения ненужных и потенциально нежелательных эффектов ингибирования других ΙΑΚ киназ.
Селективные ингибиторы ΙΑΚ1 по сравнению с другими ΙΑΚ киназами могут иметь множественные терапевтические преимущества по сравнению с менее селективными ингибиторами. В отношении селективности против ΙΑΚ2, ряд важных цитокинов и факторов роста передают сигнал через ΙΑΚ2, включая, например, эритропоэтин (Еро) и тромбопоэтин (Тро) (Рагдапак Е., е! а1. Се11. 93:385-95, 1998). Еро является ключевым фактором роста для выработки красных кровяных телец; поэтому недостаточность Еро-зависимого сигналинга может привести к пониженному количеству красных кровяных телец и анемии (Κаи8Ьаη8ку Κ., ΝΕΙΜ 354:2034-45, 2006). Тро, другой пример ^ΑΚ2-зависимого фактора роста, играет центральную роль в контролировании пролиферации и созревании мегакариоцитов - клеток, из которых вырабатываются тромбоциты (1<аи511ап5ку Κ., ΝΕΙΜ 354:2034-45, 2006). Поэтому пониженный сигналинг Тро снижает количество мегакариоцитов (мегакариоцитопения) и понижает количество циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). Это может привести к нежелательному и/или неконтролируемому кровотечению. Пониженное ингибирование других ΙΑΚ, таких как ΙΑΚ3 и Тук2, также может быть желательным, поскольку было показано, что люди с недостатком функциональной версии этих киназ страдают от многих болезней, таких как сложный комбинированный иммунодефицит или синдром гипериммуноглобулина Е (Мшед18Ы, Υ., е! а1. 1ттипйу 25:745-55, 2006; МассЫ Р., е! а1. №!иге. 377:65-8, 1995). Поэтому ингибитор ΙΑΚ1 с пониженным сродством к другим ΙΑΚ обладает существенными преимуществами по сравнению с менее селективным ингибитором в отношении пониженного количества побочных эффектов, включая подавление иммунитета, анемию и тромбоцитопению.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения ΙΑΚ-связанного заболевания или нарушения у субъекта (например, пациента) путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции. Заболевания, связанные с ΙΑΚ, могут включать любые заболевания, нарушения или состояния, прямо или косвенно связанные с экспрессией или активностью ΙΑΚ, включая сверхэкспрессию и/или аномальный уровень активности. Заболевания, связанные с ΙΑΚ, также могут включать любые заболевания, нарушения или состояния, которые можно предотвратить, облегчить или вылечить модулированием активности ΙΑΚ.
Примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний включают заболевания, затрагивающие иммунную систему, включая, например, отторжение трансплантата органа (например, отторжение аллотрансплантата и заболевание "трансплантат против хозяина").
Дополнительные примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет I типа, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, миастения дгау18, иммуноглобулин-нефропатия, миокардит, аутоиммунное нарушение щитовидной железы, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и тому подобные. В некоторых вариантах воплощения изобретения аутоиммунное заболевание является аутоиммунным буллезным нарушением кожи, таким как обыкновенная пузырчатка (РУ) или буллезный пемфигоид (ВР).
Дополнительные примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, экзематический дерматит, контактный дерматит, атопический дерматит (атопическая экзема) и риниты. Дополнительные примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний включают вирусные болезни, такие как вирус Эпштейна-Барра (ЕВУ), гепатит В, гепатит С, ВИЧ, лимфотропный вирус человека типа 1 (НТЬУ 1), вирус ветряной оспы (У2У) и вирус папилломы человека (НРУ).
Дополнительные примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний включают болезни, связанные с обновлени- 43 030376
ем хрящей, например подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, рефлекторная симпатическая дистрофия, альгодистрофия, синдром Титце, реберная атропатия, деформирующий эндемический остеоартрит, болезнь Мселени, болезнь Гандигоду, вырождение в результате фибромиалгии, системная красная волчанка, склеродермия или анкилозирующий спондилоартрит.
Дополнительные примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний включают пороки обновления хрящей, включая наследственный хрондролиз, хрондродисплазию и псевдохрондодисплазию (например, микротию, энотию и метафизарную хрондродисплазию).
Дополнительные примеры ΙΛΚ-связанных заболеваний или состояний включают кожные нарушения, такие как псориаз (например, обыкновенный псориаз), атопический дерматит, кожные высыпания, раздражение кожи, чувствительность кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, некоторые вещества, включая некоторые фармацевтические средства, при локальном нанесении, могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых вариантах воплощения изобретения совместное введение или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора 1ΛΚ настоящего изобретения вместе с агентом, вызывающим нежелательную сенсибилизацию, может быть полезным для лечения таких нежелательных сенсибилизации или дерматитов. В некоторых вариантах воплощения изобретения кожное нарушение лечится местным введением по меньшей мере одного ингибитора 1ΛΚ настоящего изобретения.
В дополнительных вариантах ΙΛΚ-связанное заболевание является раком, включая рак, характеризующийся твердыми опухолями (например, рак простаты, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак груди, рак легких, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастлемана, маточная лейомиосаркома, меланома и так далее), гематологические виды рака (например, лимфома, лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз (АЬЬ), острый миелогенный лейкоз (АМЬ) или множественная миелома) и рак кожи, такой как лимфома Т-клеток кожи (СТСЬ) и лимфома В-клеток кожи. Примеры СТСЬ включают синдром Сезари и грибовидный микоз.
В некоторых вариантах воплощения изобретения ингибиторы 1ΑΚ, описанные в настоящем документе, или в комбинации с другими ингибиторами 1ΑΚ, такими как ингибиторы, описанные в публикации США, серийный № 11/637545, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме, могут использоваться для лечения форм рака, связанных с воспалением. В некоторых вариантах воплощения изобретения рак связан с воспалительной болезнью кишечника. В некоторых вариантах воплощения изобретения воспалительная болезнь кишечника является неспецифическим язвенным колитом. В некоторых вариантах воплощения изобретения воспалительная болезнь кишечника является болезнью Крона. В некоторых вариантах воплощения изобретения воспалительная болезнь кишечника является раком, связанным с колитом. В некоторых вариантах воплощения изобретения рак, связанный с колитом, является раком ободочной кишки или колоректальным раком. В некоторых вариантах воплощения рак является раком желудка, желудочно-кишечной карциноидной опухолью, желудочнокишечной стромальной опухолью (С18Т), аденокарциномой, раком тонкой кишки или ректальным раком.
ΙΑΚ-связанные заболевания могут дополнительно включать заболевания, которые характеризуются экспрессией: мутантов ΙΑΚ2, таких как мутанты, имеющие по меньшей мере одну мутацию в домене псевдокиназы (например, 1А1<2У617Р): мутантов 1ΑΚ2. имеющих по меньшей мере одну мутацию за пределами домена псевдокиназы; мутантов ΙΑΚ1; мутантов ΙΑΚ3; мутантов рецептора эритропоэтина (ЕРОК); или разрегулированной экспрессией СКЬР2.
ΙΑΚ-связанные заболевания могут дополнительно включать миелопролиферативные нарушения (ΜΡΌ), такие как истинная полицитемия (РУ), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), первичный миелофиброз (РМР), хронический миелолейкоз (СМЬ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), гиперэозинофильный синдром (НЕ8), системный мастоцитоз (8МСЭ) и тому подобные. В некоторых вариантах воплощения изобретения миелопролиферативное расстройство является миелофиброзом (например, первичным миелофиброзом (РМР) или эссенциальным миелофиброзом тромбоцитемии после истинной полицитемии (Ро81-РУ/ЕТ МР)). В некоторых вариантах воплощения изобретения миелопролиферативное расстройство является пост-эссенциальным миелофиброзом тромбоцитемии (РоН-ЕТ). В некоторых вариантах воплощения изобретения миелопролиферативное расстройство является пост-миелофиброзом после истинной полицитемии (РоН-РУ МР).
В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения псориаза или других кожных расстройств путем введения местной композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.
В некоторых вариантах воплощения изобретения ингибиторы ΙΑΚ, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения легочной артериальной гипертензии.
В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения дерматологических побочных эффектов от других фармацевтических средств путем введения соединения настоящего изобретения. Например, многочисленные фармацевтические средства приводят к нежелательным аллергическим реакциям, которые могут вызвать угреподобную сыпь или родственный дерматит. Примеры фармацевтических средств, которые имеют такое нежелательное побочное действие, включают противораковые лекар- 44 030376
ственные средства, такие как гефитиниб, цетуксимаб, эрлотиниб и тому подобные. Соединения настоящего изобретения могут вводиться системно или местно (например, в области дерматита) в комбинации (например, одновременно или последовательно) с фармацевтическим средством, имеющим нежелательный дерматологический побочный эффект. В некоторых вариантах воплощения изобретения соединение настоящего изобретения может вводиться местно вместе с другим фармацевтическим средством или несколькими, где другие фармацевтические средства при местном применении без соединения настоящего изобретения вызывают контактный дерматит, аллергическую контактную сенсибилизацию или похожие кожные расстройства. Соответственно композиции настоящего изобретения включают местные композиции, содержащие соединение настоящего изобретения и дополнительное фармацевтическое средство, которое может вызывать дерматит, кожные расстройства или родственные побочные эффекты.
Дополнительно ΙΑΚ-связанные заболевания включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают саркоидоз, воспалительные заболевания глаз (например, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит или родственные заболевания), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и пазухи, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и тому подобное), воспалительную миопатию, такую как миокардит, и другие воспалительные заболевания. В некоторых вариантах воплощения изобретения воспалительное заболевание глаз является блефаритом.
Ингибиторы 1ΆΚ, описанные в настоящем документе, могут дополнительно использоваться для лечения других воспалительных заболеваний, таких как синдром системной воспалительной реакции (δΙΚδ) и септического шока.
Дополнительно ΙΛΚ-связанные заболевания включают заболевания резорбции костей, такие как остеопороз, остеоартрит. Резорбция костей может быть также связана с другими состояниями, такими как гормональный дисбаланс и/или гормональная терапия, аутоиммунное заболевание (например, костный саркоидоз) или рак (например, миелома). Снижение костной резорбции благодаря ингибиторам 1ΆΚ может составлять около 10, около 20, около 30, около 40, около 50, около 60, около 70, около 80 или около 90%.
В некоторых вариантах воплощения изобретения ингибиторы ΙΆΚ, описанные в настоящем документе, могут дополнительно использоваться для лечения нарушения сухости глаз. При использовании в настоящем документе "нарушение сухости глаз" охватывает болезненные состояния, обобщенные в недавно опубликованном официальном отчете Игу Еуе \Уогк81юр (ΌΕνδ), где сухость глаз определяется как "многофакторное заболевание выделения слез и поверхности глаз, которое приводит к симптомам дискомфорта, нарушения зрения и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением поверхности глаз. Оно сопровождается увеличенной осмотической концентрацией слезной пленки и воспалением поверхности глаз". Публикация Ьешр, "ТЬе ИейпЬюп апк С1а881Йсайоп оГ Игу Еуе И18еа8е: Верой оГ 1Пе ИейпЬюп апк С1а881йсайоп ЗиЬсошшШее оГ 1Пе 1п1егпайопа1 Игу Еуе ^огк8Йор", ТЬе Оси1аг ЗигГасе. 5(2), 75-92, апрель 2007 года, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения изобретения нарушение сухости глаз выбрано из сухости глаз, связанной с дефицитом водянистых слез (АИИЕ), или нарушения сухости глаз в результате испарения, или их комбинации. В некоторых вариантах воплощения изобретения нарушение сухости глаз является синдромом сухости глаз Сьогрена (88ИЕ). В некоторых вариантах воплощения изобретения сухость глаз является синдромом сухости глаз не-Сьогрена (ИЗЗИЕ).
В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения конъюнктивита, увеита (в том числе хронического увеита), хориодита, ретинита, циклита, склерита, эписклерита или ирита; лечения воспаления или боли, связанной с пересадкой роговицы, ЬАЗЖ (кератомилез с помощью лазера ш 8Ьи), фоторефракционной кератэктомией или Е-АЗЕ1< (субэпителиальный кератомилез с помощью лазера); замедления потери остроты зрения, связанного с пересадкой роговицы, ЬАЗЖ, фоторефракционной кератэктомией или ЬАЗЕЩ или ингибирования отторжения трансплантата у больных, нуждающихся в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, или в комбинации в другими ингибиторами ΙΑΚ, такими как ингибиторы, описанные в публикации США, серийный № 11/637545, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме, могут использоваться для лечения респираторной дисфункции или недостаточности, связанной с вирусной инфекцией, такой как грипп и ЗАВЗ.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлено применение соединения формулы Ι, как описано в любом из вариантов воплощения изобретения, представленных в настоящем документе, с получением лекарственного средства и применения его в способе лечения любого из заболеваний и нарушений здесь описанных.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлено также применение соединения формулы Ι, как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, с получением лекарственного средства и применения его в способе ингибирования 1ΑΚ1.
Используемый в настоящем документе термин "взаимодействие" относится к соединению указан- 45 030376
ных групп в системах ίη νίίτο или системах ίη νίνο. Например, "взаимодействие" 1ЛК с соединением настоящего изобретения включает введение соединения настоящего изобретения субъекту или пациенту, такому как человек, имеющему 1ЛК, а также, например, введение соединения настоящего изобретения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий 1ЛК.
Используемые в настоящем документе термины "субъект" или "пациент", которые применяются взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно людей.
Используемое в настоящем документе выражение "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию, ожидаемую исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом, в ткани, системе, организме животного, субъекта или человека. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтически эффективное количество составляет от около 5 до около 1000 мг или от около 10 до около 500 мг.
Используемый в настоящем документе термин "лечение" или "терапия" относится к одному или более из (1) предотвращение заболевания; например предотвращение заболевания, состояния или нарушения у субъекта, который, возможно, является предрасположенным к этому заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не болеет или не проявляет патологии или сиптоматологии этого заболевания; (2) ингибирование заболевания; например ингибирование заболевания, состояния или нарушения у субъекта, который уже болеет или проявляет патологию или симптоматологию этого заболевания, состояния или нарушения (то есть остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии); и (3) облегчение заболевания; например облегчение заболевания, состояния или нарушения у субъекта, который уже болеет или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или нарушения (то есть реверсирование патологии и/или симптоматологии), такое как уменьшение степени заболевания.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы.
При использовании в качестве лекарственных средств соединения настоящего изобретения могут вводиться в форме фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть получены хорошо известными в фармацевтике способами и могут вводиться различными путями, в зависимости от того, требуется ли локальное или системное лечение, а также от области, подлежащей лечению. Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмическое и в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), пульмональным (например, при ингаляции или инсуфляции порошков или аэрозолей, включая через распылитель; внутритрахеально или интраназально), оральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенные, внутриартериальные, подкожные, интраперитонеальные, внутримышечные или внутрибрюшинные инъекции или инфузии, или внутричерепное, например интратекальное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение может осуществляться в форме единого болюсного введения или, например, через непрерывный перфузионный дозатор. Фармацевтические композиции и рецептуры для локального применения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Могут быть необходимы или желательны стандартные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и тому подобное.
В настоящее изобретение включены также фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним фармацевтически приемлемым носителем (эксципиенты) или более. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция настоящего изобретения пригодна для местного применения. При приготовлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивается с эксципиентом, разбавляется эксципиентом или внедряется в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумажной или другой упаковки. Если эксципиентом служит разбавитель, это может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции настоящего изобретения могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций или стерильных фасованных порошков.
При приготовлении композиции активное соединение перед смешиванием с другими ингредиентами может быть измельчено с получением соответствующего размера частиц. Если активное соединение является практически нерастворимым, оно может быть измельчено до размеров частиц менее 200 меш. Если активное соединение в основном растворимо в воде, то размер частиц может быть подобран измельчением с получением практически однородного распределения в композиции, например около 40 меш.
Соединения настоящего изобретения могут измельчаться известными способами измельчения, такими как влажное измельчение с получением соответствующего размера частиц для формования таблеток и для составления других типов фармацевтических композиций. Тонко измельченные (наноразмер- 46 030376
ные) композиции соединений настоящего изобретения могут быть получены по известным в данной области способам, см., например, заявку на международный патент № \7О 2002/000196.
Некоторые примеры пригодных носителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты, подсластители и ароматизаторы. Композиции настоящего изобретения могут составляться таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, непрерывное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту путем использования известных в данной области способов.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (8МСС) и по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах воплощения изобретения силикатированная микрокристаллическая целлюлоза включает около 98% (вес./вес.) микрокристаллической целлюлозы и около 2% (вес./вес.) диоксида кремния.
В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция является композицией с устойчивым высвобождением, включающей по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически пригодный носитель. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция включает по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один компонент, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленоксида. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция включает по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция включает по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и полиэтиленоксид. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция дополнительно включает стеарат магния или диоксид кремния. В некоторых вариантах воплощения изобретения микрокристаллической целлюлозой является Луюе1 РН102™. В некоторых вариантах воплощения изобретения моногидратом лактозы является ЕаН-По 316™. В некоторых вариантах воплощения изобретения гидроксипропилметилцеллюлозой является гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 К4М (например, Ме11юее1 К4 М Ргеш1ег™) и/или гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 К100ЬУ (например, Ме11юее1 К00ЬУ™). В некоторых вариантах воплощения изобретения полиэтиленоксидом является полиэтиленоксид 1105 (например, Ро1уох 1105™).
В некоторых вариантах воплощения изобретения с получением композиции используется процесс влажной грануляции. В некоторых вариантах воплощения изобретения с получением композиции используется процесс сухой грануляции.
Композиции могут составляться в виде единичных лекарственных форм, каждая форма содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), чаще от около 100 до около 500 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждая доза содержит около 10 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждая доза содержит около 50 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждая доза содержит около 25 мг активного ингредиента. Термин "единичная лекарственная форма" относится к физически отдельной единице, пригодной в качестве однократной дозировки для организма человека или других млекопитающих, каждая единица содержит предварительно установленное количество активного материала, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с пригодным фармацевтическим эксципиентом.
В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции настоящего изобретения содержат от около 5 до около 50 мг активного ингредиента. Специалисту в данной области понятно, что соединения или композиции этих вариантов содержат от около 5 до около 10, от около 10 до около 15, от около 15 до около 20, от около 20 до около 25, от около 25 до около 30, от около 30 до около 35, от около 35 до около 40, от около 40 до около 45 или от около 45 до около 50 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции настоящего изобретения содержат от около 50 до около 500 мг активного ингредиента. Специалисту в данной области понятно, что соединения или композиции этих вариантов содержат от около 50 до около 100, от около 100 до около 150, от около 150 до около 200, от около 200 до около 250, от около 250 до около 300, от около 350 до около 400 или от около 450 до около 500 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции настоящего изобретения содержат от около 500 до около 1000 мг активного ингредиента. Специалисту в данной области понятно, что соединения или композиции этих вариантов содержат от около 500 до около 550, от около 550 до около 600, от около 600 до около 650, от около 650 до около 700, от около 700 до около 750, от около 750 до около 800,
- 47 030376
от около 800 до около 850, от около 850 до около 900, от около 900 до около 950 мг, или от около 950 до около 1000 мг активного ингредиента.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировок и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что фактическое количество вводимого соединения обычно определяется врачом в соответствии с существующими обстоятельствами, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, серьезность симптомов пациента и тому подобное.
С получением твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивается с фармацевтическим эксципиентом с получением предварительно составленной твердой композиции, содержащей гомогенную смесь соединения настоящего изобретения. В таких предварительно составленных гомогенных композициях активный ингредиент обычно равномерно диспергируется по всей композиции, так что эту композицию можно легко разделить на равные эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такие твердые предварительно составленные композиции затем делятся на единичные лекарственные формы описанных выше типов, содержащие, например, от около 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента настоящего изобретения.
Таблетки или пилюли настоящего изобретения могут быть покрыты или компаундированы другим способом с получением лекарственной формы, дающей возможность получать пролонгированное действие. Например, таблетки или пилюли могут включать внутренний или внешний лекарственный компонент, при этом последний - в форме оболочки вокруг эксципиента. Эти два компонента могут быть разделены энтеральным слоем, который служит для предотвращения разрушения в желудке и прохождения неповрежденного внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку или для замедления его высвобождения. Для таких энтеральных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которых соединения и композиции настоящего изобретения могут использоваться для перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, пригодные ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, как описано ранее. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции вводятся пероральным или назальным респираторным путем для местного или системного эффекта. Композиции могут распыляться при помощи инертных газов. Распыленные растворы могут вдыхаться непосредственно из распыляющего устройства, или распылительное устройство может подключаться к маске для лица, тенту или дыхательному аппарату избыточного давления периодического действия. Композиции в растворах, суспензиях или порошках могут вводиться перорально или назально через устройства, которые обеспечивают доставку композиции соответствующим образом.
Композиции для местного применения могут содержать один или более обычных носителей. В некоторых вариантах воплощения изобретения мази могут содержать воду и один или более гидрофобных носителей, выбранных из, например, жидкого парафина, полиоксиэтиленалкилового эфира, пропиленгликоля, белого вазелина и тому подобного. Композиции носителей в кремах могут быть основаны на воде в комбинации с глицерином и другим(и) компонентом(ами), например глицеринмоностеаратом, ПЭГ-глицеринмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели могут быть получены с использованием изопропилового спирта и воды, в соответствующей комбинации с другими компонентами, такими как, например, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции для локального применения содержат по меньшей мере около 0,1, по меньшей мере около 0,25, по меньшей мере около 0,5, по меньшей мере около 1, по меньшей мере около 2 или по меньшей мере около 5 мас.% соединения настоящего изобретения. Композиции для локального применения могут быть упакованы в тубы, например, по 100 г, которые необязательно сопровождаются инструкциями по лечению выбранного показания, например псориаза или другого кожного состояния.
Количество соединения или композиции, вводимого пациенту, варьируется в зависимости от того, что именно вводится, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и тому подобного. В терапевтических применениях соединения могут вводиться пациенту, страдающему заболеванием, в количестве, эффективном для лечения или, по меньшей мере, частичного прекращения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы зависят от состояния заболевания, подлежащего лечению, а также от решения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как серьезность заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и тому подобного.
Вводимые пациенту композиции могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными способами стерилизации или могут быть стерилизованы фильтрованием. Водные растворы могут быть упакованы для использования в исходном
- 48 030376
или лиофилизованном виде, лиофилизованный препарат объединяется со стерильным водным носителем перед введением. рН препаратов соединений настоящего изобретения составляет обычно от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и более предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что использование определенных вышеупомянутых носителей, наполнителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка соединения настоящего изобретения может варьироваться в соответствии, например, с использованием для лечения определенного заболевания, способом введения соединения, здоровьем и состоянием пациента и решением лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические свойства (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения настоящего изобретения могут быть получены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% мас./об. соединения для парентерального введения. Некоторые стандартные уровни дозировок составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг веса тела в день. В некоторых вариантах воплощения изобретения уровень дозировки составляет от около 0,01 до около 100 мг/кг веса тела в день. Дозировка, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессии заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, композиция носителя и способ введения. Эффективные дозировки могут экстраполироваться по кривым зависимости реакции от дозировки, полученных из испытательных систем ίη νίΐτο или моделей на животных.
Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтические, стероидные, противовоспалительные соединения или иммунодепрессанты, примеры которых перечислены выше в настоящем документе.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль вводится в виде офтальмической композиции. Соответственно в некоторых вариантах воплощения изобретения способы включают введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли и офтальмически приемлемого носителя. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является жидкой композицией, полутвердой композицией, вставкой, пленкой, микрочастицами или наночастицами.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является жидкой композицией. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является полутвердой композицией. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является композицией местного применения. Композиции местного применения включают, но не ограничиваясь этим, жидкие и полутвердые композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является композицией местного применения. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции местного применения включают водный раствор, водную суспензию, мазь или гель. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция наносится локально на переднюю часть глаза, под верхнее веко, на нижнее веко и в слепой мешок. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является стерилизованной. Стерилизация может быть осуществлена известными способами, такими как стерилизующая фильтрация раствора, или путем нагревания раствора в ампуле, готовой к применению. Офтальмические композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать фармацевтические эксципиенты, пригодные для составления офтальмических композиций. Примерами таких эксципиентов являются консервирующие средства, буферные агенты, хелатирующие агенты, антиокислители и соли для регулирования осмотического давления.
При использовании в настоящем документе термин "офтальмически приемлемый носитель" относится к любому материалу, который может содержать и высвобождать соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и который совместим с глазами. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмически приемлемый носитель является водой или водным раствором или суспензией, но также включает масла, такие как те, что используются с получением мазей, и полимерные матрицы, подобные тем, что применяются в глазных вставках. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция может быть водной суспензией, включающей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. Жидкие офтальмические композиции, включая мази и суспензии, могут иметь соответствующую вязкость для выбранного способа введения. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция имеет вязкость в диапазоне от около 1000 до около 30000 сантипуаз.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция может дополнительно включать одно или более из поверхностно-активных веществ, адъювантов, буферов, антиоксидантов, регуляторов тонуса, консервантов (например, ЭДТА, БАХ (бензалкония хлорид), хлорит натрия, перборат натрия, поликватериум-1), загустителей или модификаторов вязкости (например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, гликоль 400, пропиленгликоль гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропил-гуар, гиалуроновая кислота и гидроксипропилцеллюлоза) и тому подобного. Добавки в композиции могут включать, но не ограничиваясь этим, хлорид на- 49 030376
трия, бикарбонат натрия, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, касторовое масло и перборат натрия.
Водные офтальмические композиции (растворы или суспензии) обычно не содержат физиологически или офтальмически вредных компонентов. В некоторых вариантах воплощения изобретения в композиции используется очищенная или деионизированная вода. рН может быть отрегулирован добавлением любых физиологически и офтальмически приемлемых регулирующих рН кислот, оснований или буферов в диапазоне от около 5,0 до 8,5. Офтальмически приемлемые примеры кислот включают уксусную, борную, лимонную, молочную, фосфорную, хлороводородную и тому подобные, а примеры оснований включают гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия, трометамин, трис-гидроксиметиламино-метан и тому подобные. Соли и буферы включают цитрат/декстрозу, бикарбонат натрия, хлорид аммония и смеси вышеупомянутых кислот и оснований.
В некоторых вариантах воплощения изобретения способы включают образование или доставку депо терапевтического средства в контакте с внешней поверхностью глаза. Депо означает источник терапевтического средства, которое медленно выводится со слезами или другим механизмом очистки глаз. Это обеспечивает присутствие непрерывной, устойчивой высокой концентрации терапевтического средства в жидкости на внешней поверхности глаза при однократном применении. Не ограничиваясь пределами какой-либо теории, предполагается, что абсорбция и проникновение могут зависеть как от концентрации растворенного лекарства, так и от продолжительности контакта внешней ткани с жидкостью, содержащей лекарственное средство. По мере удаления лекарственного средства при очистке глазной жидкости и/или абсорбции внутрь глазной ткани, из депо в пополненное количество глазной жидкости выделяется больше лекарственного средства, например растворенного. Соответственно использование депо может проще способствовать пополнению глазной ткани более нерастворимыми терапевтическими средствами. В некоторых вариантах воплощения изобретения депо может сохраняться до 8 ч или более. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическое депо образует, включая, но не ограничиваясь этим, водные полимерные суспензиии, мази и твердые вставки.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является мазью или гелем. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является средством доставки на основе масла. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиция включает нефтяную или ланолиновую основу, к которой добавлен активный компонент, обычно в количестве 0,1-2%, и эксципиенты. Обычные основы могут включать, но не ограничиваясь этим, минеральное масло, петролатум и их комбинации. В некоторых вариантах воплощения изобретения мазь наносится в виде ленты на нижнее веко.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является офтальмической вставкой. В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая вставка является биологически инертной, мягкой, биоразлагаемой, вязкоэластичной, устойчивой к стерилизации после воздействия терапевтических средств, устойчивой к инфекциям от находящихся в воздухе бактерий, биоразлагаемой, биосовместимой и/или вязкоэластичной. В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка включает офтальмически приемлемую матрицу, например полимерную матрицу. Матрица обычно является полимером, а терапевтическое средство обычно диспергировано в нем или связано с полимерной матрицей. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтическое средство может медленно высвобождаться из матрицы путем растворения или гидролиза ковалентной связи. В некоторых вариантах воплощения изобретения полимер является биоразлагаемым (растворимым), и скорость его растворения может регулировать скорость высвобождения терапевтического средства, диспергированного в нем. В другой форме полимерная матрица является биоразлагаемым полимером, который разрушается, например, гидролизом, высвобождая таким образом терапевтическое средство, связанное с ним, или диспергированное в нем. В дополнительных вариантах матрица и терапевтическое средство могут быть заключены в дополнительную полимерную оболочку для дополнительного регулирования высвобождения. В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка включает биоразлагаемый полимер, такой как поликапролактон (РСЬ), этилен/винилацетатный сополимер (ΕνΆ), полиалкил цианоакрилат, полиуретан, найлон или поли(й1-лактид-со-гликолид) (РЬОА), или их сополимеры. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтическое средство диспергировано в материале матрицы или диспергировано в композиции мономеров, используемых с получением материала матрицы перед полимеризацией. В некоторых вариантах воплощения изобретения количество терапевтического средства составляет от около 0,1 до около 50% или от около 2 до около 20%. В дополнительных вариантах воплощения изобретения используется биоразлагаемая или биоразрушаемая полимерная матрица, чтобы отработавшую вставку не нужно было удалять. По мере разрушения или растворения биоразлагаемого или биоразрушаемого полимера высвобождается терапевтическое средство.
В дополнительных вариантах воплощения изобретения офтальмическая вставка содержит полимер, включая, но не ограничиваясь этим, полимеры, описанные в публикации АадН, еЛ а1., "Ро1утегк икей ш оси1аг йокаде £огт апй йгид йеПуегу кукЛетк", Аман ί. Рйагт., страницы 12-17 (январь 2008 г.), которая включена в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка включает полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), полимера или сопо- 50 030376
лимера акрилата или метакрилата (например, семейство полимеров Еибгадк® компании Кокт или Эеди88а), гидроксиметилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поли(амидоамин) дендримеров, поли(диметилсилоксана), полиэтиленоксида, поли(лактид-со-гликолида), поли(2-гидроксиэтилметакрилата), поливинилового спирта или поли(пропиленфумарата). В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка включает Ое1&ат® К. В некоторых вариантах воплощения изобретения вставка является полиакриловой кислотой конъюгата цистеина 450 кДа.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является офтальмической пленкой. Полимеры, пригодные для таких пленок, включают, но не ограничиваясь этим, полимеры, описанные в публикации Уадк, е1 а1. (ίΒίά). В некоторых вариантах воплощения изобретения пленка является мягкой контактной линзой, такой как линзы, сделанные из сополимеров Ν,Ν-диэтилакриламида и метакриловой кислоты, сшитой с диметилакрилатом этиленгликоля.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция включает микросферы или наночастицы. В некоторых вариантах воплощения изобретения микросферы включают желатин. В некоторых вариантах воплощения изобретения эти микросферы введены инъекцией в задний сегмент глаза, в хороидальное пространство, в склеру, в стекловидное тело или под сетчатку. В некоторых вариантах воплощения изобретения микросферы или наночастицы содержат полимер, включая, но не ограничиваясь этим, полимеры, описанные в публикации Уадк, е1 а1. (Φίύ), которая входит в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения изобретения полимер является хитозаном, поликарбоновой кислотой, такой как полиакриловая кислота, частицами альбумина, сложными эфирами гиалуроновой кислоты, полиитаконовой кислотой, поли(бутил)цианоакрилатом, поликапролактоном, поли(изобутил)капролактоном, полимолочной кислотой, сополимеризованной с гликолевой кислотой или поли(молочной) кислотой. В некоторых вариантах воплощения изобретения микросферы или наночастицы включают твердые липидные частицы.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция включает ионообменную смолу. В некоторых вариантах воплощения изобретения ионообменная смола является неорганическим цеолитом или синтетической органической смолой. В некоторых вариантах воплощения изобретения ионообменные смолы включают, но не ограничиваясь этим, смолы, описанные в публикации Уадк, е1 а1. (Φίύ), которая входит в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения изобретения ионообменная смола является частично нейтрализованной полиакриловой кислотой.
В некоторых вариантах воплощения изобретения офтальмическая композиция является водной полимерной суспензией. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтическое средство или полимерный суспендирующий агент является суспендированным в водной среде. В некоторых вариантах воплощения изобретения водная полимерная суспензия может быть составлена так, чтобы сохранять такую же или преимущественно такую же вязкость в глазу, которую она имела до введения в глаз. В некоторых вариантах воплощения изобретения они могут быть составлены так, чтобы при контакте со слезной жидкостью увеличивалось гелеобразование.
Примеры
Если не указано иное, соединения из представленных ниже примеров, содержащие один хиральный центр или более, были получены в энантиомерно чистой форме или в форме скалемических смесей.
Если не указано иное, то соединения примеров были очищены препаративной ВЭЖХ с использованием кислотных условий (способ А) и были получены в виде солей ТФК или с использованием щелочных условий (способ В) и были получены в виде свободных оснований.
Способ А.
Колонка: \Уа1ег5 8ии Иге С18, размер частиц 5 мкм, 30x100 мм; подвижная фаза: вода (0,1% ТФК)/ацетонитрил; скорость потока: 60 мл/мин;
градиент: 5 или 12 мин от 5% ацетонитрила/95% воды до 100% ацетонитрила.
Способ В.
Колонка: \Уа1ег5 X Впбде С18, размер частиц 5 мкм, 30х 100 мм; подвижная фаза: вода (0,15% NΗ4ΟΗ)/ацетонитрил.
Способ С.
Колонка: колонка С18, ΘΒΌ 5 мкм;
подвижная фаза: вода + 0,05% ΝΗ4ΟΗ (А), СН^ + 0,05% ΝΗ4ΟΗ (В); градиент: от 5% В до 100% В за 15 мин; скорость потока: 60 мл/мин.
- 51 030376
Пример 1. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил} ацетонитрил
Стадия А. трет-Бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (10,0 г, 57,7 ммоль), диметилсульфоксида (24,0 мл, 338 ммоль), триэтиламина (40 мл, 300 ммоль) и метиленхлорида (2,0 мл) по частям добавили комплекс триоксида серы и пиридина (40 г, 200 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч, погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным №2ЗО4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на силикагелевой колонке (0-6% этилацетата (ЕЮАс) в гексанах) с получением трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (5,1 г, выход 52%).
Стадия В. трет-Бутил 3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат
В высушенную в печи 1 л 4-горлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, септой, подачей азота, 250 мл капельной воронкой и термопарой, поместили гидрид натрия (5,6 г, 0,14 моль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (140 мл) в атмосфере азота. Смесь охладили до 3°С, а затем по каплям загрузили диэтил цианометилфосфонат (22,4 мл, 0,138 моль) шприцом, в течение 20 мин. Раствор превратился в светло-желтую взвесь. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 75 мин по мере нагревания до 18,2°С. В высушенной в печи круглодонной колбе приготовили раствор трет-бутил 3-оксоазетидин-1карбоксилата (20 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (280 мл), загрузили в капельную воронку через канюлю, затем добавили к реакционной смеси по каплям за 25 мин. Цвет реакционного раствора стал красным. Реакционную смесь оставили перемешиваться на ночь. Через 24 ч реакционную смесь проверили по ТСХ (70% гексан/ЕЮАс) и обнаружили завершение реакции. Реакционную смесь разбавили 200 мл 20% солевого раствора и 250 мл ЕЮАс. Раствор разделили, и водную фазу экстрагировали 250 мл ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили над МдЗО4 и отфильтровали, выпарили при пониженном давлении и очистили флэш-хроматографией (от 0% до 20% ЕЮАс/гексаны, флэш-колонка 150 г) с получением заданного продукта, трет-бутил 3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (15 г, выход 66,1%).
Стадия С. 4-Хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин
К суспензии гидрида натрия (36,141 г, 903,62 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (118 мл) при -5°С (баня изо льда и соли) медленно добавили темный раствор 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидина (119,37 г, 777,30 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (237 мл). Колбу и капельную воронку промыли Ν,Νдиметилацетамидом (30 мл). Сразу выделилось большое количество газа. Смесь стала слегка мутной и окрасилась в оранжевый цвет. Смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин пока она не стала светлокоричневой и мутной. К смеси медленно добавили [2-(триметилсилил)этокси]метилхлорид (152,40 г, 914,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Реакцию погасили медленным добавлением 12 мл Н2О. Добавили дополнительное количество воды (120 мл), а затем метил третбутиловый эфир (МТБЭ) (120 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали еще одной порцией МТБЭ (120 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором (120 млх2) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидина в виде темного маслянистого вещества. Выход: 85,07 г (97%); ЖХ-МС: 284,1 (М+Н)+. Его
- 52 030376
использовали для следующей реакции без очистки.
Стадия Ό. 4-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин
В 1000-мл круглодонную колбу загрузили 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин (10,00 г, 35,23 ммоль), 1-бутанол (25,0 мл), 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол (15,66 г, 52,85 ммоль), воду (25,0 мл) и карбонат калия (12,17 г, 88,08 ммоль). Этот раствор дегазировали 4 раза, каждый раз наполняя азотом. К раствору добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,071 г, 3,523 ммоль). Раствор дегазировали 4 раза, каждый раз наполняя азотом. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали через слой целита и промыли целит этилацетатом (42 мл). Фильтрат объединили и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединили и концентрировали при пониженном давлении с температурой бани 3070°С с получением конечного соединения, 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидина. Выход: 78%. ЖХ-МС: 316,2 (М+Н)+.
Стадия Е. трет-Бутил 3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -карбоксилат
В 2-л круглодонную колбу, оснащенную в верхней части мешалкой, септой и подачей азота, загрузили трет-бутил 3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (9,17 г, 0,0472 моль), 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (14,9 г, 0,0472 моль) и ацетонитрил (300 мл). Полученный раствор был гетерогенным. К этому раствору частями шприцом за 3 мин добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (8,48 мл, 0,0567 моль) при комнатной температуре. Раствор медленно стал гомогенным и желтого цвета. Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре на 3 ч. Реакция завершилась по данным ВЭЖХ и ЖХ/МС, ее концентрировали на ротационном испарителе для удаления ацетонитрила (~150 мл). Добавили ЕЮЛс (100 мл), а затем 100 мл 20% солевого раствора. Две фазы разделили. Водную фазу экстрагировали 150 мл ЕЮЛс. Объединенные органические фазы сушили над М§8О4, отфильтровали и концентрировали с получением оранжевого маслянистого вещества. В результате очистки флэш-хроматографией (150 г диоксида кремния, 60% ЕЮЛс/гексаны, загрузка с СН2С12) получили указанное в заголовке соединение, трет-бутил 3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилат в виде желтого маслянистого вещества (21,1 г, выход 88%). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 510,3.
Стадия Р. {3-[4-(7-{[2-(Триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила дигидрохлорид
- 53 030376
К раствору трет-бутил 3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (2 г, 3,9 ммоль) в 10 мл ТГФ добавили 10 мл 4н. НС1 в диоксане. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали ΐη уасио с получением 1,9 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого порошка, который использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: [М+Н]+ = 410,3.
Стадия С. трет-Бутил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил } пиперидин-1 -карбоксилат
В раствор {3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила дигидрохлорида (2,6 г, 6,3 ммоль), трет-бутил 4-оксо-1пиперидинкарбоксилата (1,3 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,4 мл, 25 ммоль) и триацетоксиборгидрид натр ия (2,2 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления 20 мл насыщенного солевого раствора, этот раствор экстрагировали ЕЮАс. Экстракт сушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали. Остаток очистили на комбинированной флэш-колонке, элюируя 30-80% ЕЮАс в гексанах с получением заданного продукта, третбутил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилата. Выход: 3,2 г (86%); ЖХ-МС: [М+Н]+ = 593,3.
Стадия Н. {1-Пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорид
К раствору трет-бутил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил} пиперидин-1 -карбоксилата (3,2 г, 5,4 ммоль) в 10 мл ТГФ добавили 10 мл 4н. НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удалив растворители при пониженном давлении, получили 3,25 г (100%) {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида в виде твердого белого порошка, который использовали непосредственно в следующей реакции. ЖХ-МС: [М+Н]+ = 4 93,3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 9,42 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,96 (д, 2Н), 4,56 (м, 2Н), 4,02-3,63 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,49-3,31 (3, 3Н), 2,81 (м, 2Н), 2,12 (д, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 0,83 (т, 2Н), -0,10 (с, 9Н).
- 54 030376
Стадия I. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил} ацетонитрил
Смесь {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида (1,22 г, 2,03 ммоль), 3-фтор-2(трифторметил)изоникотиновой кислоты (460 мг, 2,2 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (1,07 г, 2,42 ммоль) и триэтиламина (2,0 мл, 14 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (20,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ-МС показали, что реакция завершена. К реакционной смеси добавили ЕЮАс (60 мл) и насыщенный водный раствор ΝαΙ 1С(О (60 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин, органическую фазу отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАс три раза. Объединенную органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Ν2δΟ4, отфильтровали и выпарили при пониженном давлении. В результате очистки флэш-хроматографией получили заданный продукт, {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил } -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрил. ЖХ-МС: 684,3 (М+Н)+.
Стадия I. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил} ацетонитрил
В раствор {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (56 мг, 0,1 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителей в вакууме, остаток растворили в метанольном растворе, содержащем 20% этилендиамина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор очищали с использованием ВЭЖХ (способ В) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 554,3 (М+Н)+; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 9,71 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,52 (т, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 11=3,4 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 11=3,6 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,63 (дд, 11=7,8 Гц, 12=3,7 Гц, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 3,11 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н).
- 55 030376
Пример 2. {1-[1-(3-Фтор-4-хинолин-6-илбензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия А. {4-[(4-{3-(Цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -ил)карбонил]-2-фторфенил}бороновая кислота
К раствору {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида (1,0 г, 2,0 ммоль), в метиленхлориде (ДХМ) (10 мл) добавили бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (1,2 г, 2,6 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,1 мл, 6,1 ммоль) и 4-(дигидроксиборил)-3фторбензойную кислоту (0,37 г, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удалили при пониженном давлении, и очистили остаток при помощи ВЭЖХ с получением 0,54 г (41%) соответствующего продукта, {4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2-фторфенил}бороновой кислоты. ЖХ-МС: 659,3 (М+Н)+.
Стадия В. {1-[1-(3-Фтор-4-хинолин-6-илбензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
К раствору {4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -ил)карбонил]-2-фторфенил}бороновой кислоты (50 мг, 0,08 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили 6-бромхинолин (15 мг, 0,076 ммоль), триэтиламин (0,021 мл, 0,15 ммоль) и 3 капли 2 н. водного раствора К2СО3. Смесь дегазировали и добавили бис(трифенилфосфин)палладий(11) хлорид (5,4 мг, 0,0076 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в микроволновой печи в течение 25 мин, затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат очистили при помощи ВЭЖХ с получением белого порошка. Белый порошок растворили в 5 мл ДХМ/ТФК (1:2). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор концентрировали. Остаток растворили в 5 мл 10% этилендиамина в ТГФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрировали. Остаток очистили при помощи ВЭЖХ (способ В) с получением указанного в заголовке соединения, {1-[1-(3-фтор-4-хинолин-6-илбензоил)пиперидин-4-ил]3 - [4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил } ацетонитрила. ЖХ-МС: 612,2 (М+Н)+.
- 56 030376
Следующие соединения были получены с помощью способов, аналогичных способу примера 1 или примера 2.
№ Примера К Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
3 Й Р {1-[1-(3,5дифторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 503,2
4 Р {3- [4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1-[1-(3,4,5трифторбензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 521,2
5 |Н^Х°ме {1- [1- (З-фтор-4метоксибензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 515, 2
6 {1- [1- (З-фтор-4гидроксибензоил)пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 501,2
- 57 030376
7 р\_/СРз Ю {1—{1—[2-фтор-З(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 553,2
8 ю {1- [ 1(циклогексилкарбонил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 473,2
9 Ю {1-(1-бензоилпиперидин-4ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 467,2
10 N0 ю 2-[(4-{3-(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]бензонитрил 492,2
11 ΟΝ 1^ 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]бензонитрил 492,2
- 58 030376
12 ιΑΑ°ν 4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Ηпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]бензонитрил 492,2
13 οι 1 “λΖ/ {1-{1- [ ( 6-хлорпиридин-2ил)карбонил]пиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 502,2
14 Α {1-[1-(пиразин-2илкарбонил)пиперидин-4-ил]3- [4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 469, 2
15 ΐΧΖ-з {3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1-[1-(3тиенилкарбонил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 473,2
16 η: Ν {1-[1-(1,3-оксазол-2илкарбонил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 458,2
- 59 030376
17 % {1- (1-{ [2-метил-5(трифторметил)-1,3-оксазол4-ил]карбонил}пиперидин-4ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 540,2
18 ν^ΟΝ 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-5фторбензонитрил 510,2
19 κί {1-[1- (3хлорбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 501,1
20 Вг {1-[1- (3бромбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 545, 1 547,1
21 ОСР3 (3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1-{1- [3(трифторметокси)бензоил]пиперидин-4-ил}азетидин-3ил)ацетонитрил 551,2
- 60 030376
22 ,СР3 (3- [4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1-{1- [3(трифторметил)бензоил]пиперидин4-ил}азетидин-3ил)ацетонитрил 535, 2
23 СР3 ж. {1—{1—[З-фтор-5(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 553,2
24 ж. {1-[1-(3,5дихлорбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 535, 1
25 {1- [1- (3фторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 485, 1
26 ОМе 1ЙЖР {1-[1-(4-фтор-Зметоксибензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 515, 2
- 61 030376
27 ОМе φ Р {1- [1-(2-φτορ-5метоксибензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1-ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 515, 2
28 % "Π {1- [1-(3-хлор-5фторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1-ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 519, 1
29 "Π {1-[1-(3-бром-5фторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1-ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 563, 1 565, 1
30 Ή С1 {1-{1- [ (2,5-дихлор-3тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)—ΙΗпиразол— 1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 541,1
31 ОМе Ή {1- [1-(3метоксибензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1-ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 497,2
- 62 030376
32 Р, ОМе Р {3- [4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΊΗпиразол-! -ил ] — 1— [1— (2,4,5 — трифтор-3метоксибензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 551,2
33 ОМе Хх {1-[1-(3,5диметоксибензоил)пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 527,2
34 А- {1-[1-(3-хлор-4фторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 519, 1
35 ιαΧ {1-[1-(3,4дифторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 503, 1
36 ОМе А {1-[1-(З-фтор-5метоксибензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 515, 2
- 63 030376
37 ОМе ί| Ν γΧΧοι {1-[1-(2-хлор-6метоксиизоникотиноил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 532,1
38 МеО {1-[1-(5-фтор-2метоксибензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 515, 2
39 7 МеО {1-[1-(2-фтор-6метоксибензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 515, 2
40 МеО {1-[1-(4-фтор-2метоксибензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 515, 2
41 7' {1-[1-(2,3дифторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 503,2
- 64 030376
42 ιφ- {1-[1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 503,2
43 Υ Ρ {1-[1-(2,5дифторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 503,2
44 φ Ρ {1- [1- (2,6дифторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 503,2
45 Р3С φ Ρ {1—{1— [2-фтор-6(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 553,2
46 Φ- {3- [4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1 -ил ] — 1— [1— (2,3,4 — трифторбензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 521,1
- 65 030376
47 й Ρ {3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Ηпиразол-1-ил]-1-[1-(2,3,6трифторбензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 521,1
48 (%· Ρ {3- [4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]-1-[1-(2,4,5трифторбензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 521,1
49 1%Ρ {3- [4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]-1-[1-(2,4,6трифторбензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 521,1
50 Вг \ΑλΒΓ {1-[1-(3,5-дибром-4метоксибензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 653, 0 655, 0 657,0
51 (?Ν 1 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-6(диметиламино)-2фторбензонитрил 553,2
- 66 030376
52 А" {1—{1— [З-фтор-4(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 553,2
53 СР3 А {1- (1-{ [4-хлор-6(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}пиперидин-4ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 570, 1
54 А; {3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- [ 1(2,3,4,5тетрафторбензоил)пиперидин4-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 539, 1
55 А о ф 5-[(4-{3-(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-2метоксибензонитрил 522,2
56 А Р Р {3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- [ 1(2,3,5, 6тетрафторбензоил)пиперидин4-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 539, 1
- 67 030376
57 ,СР3 ιΑν (3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1-{1- [2(трифторметил)изоникотиноил ]пиперидин-4-ил}азетидин-3ил)ацетонитрил 536, 2
58 7- {1-[1-(4-фтор-Згидроксибензоил)пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 501,2
59 ΟΝ ιχΑ 5-[(4-{3-(цианометил)-3-[4ί 7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-2(диметиламино)бензонитрил 535, 2
60 'У Ρ Ρ {1-{1-[4-(диметиламино)2,3,5,6тетрафторбензоил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 582,2
61 7· Ρ {1-[1-(3,5дифторизоникотиноил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 504,1
- 68 030376
62 ΙΧΧΑ {1—{1—[З-фтор-4(метилтио)бензоил]пиперидин -4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 531,1
63 1ййС1 {1- [1-(4-хлор-3фторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 519, 1
64 {1- [1-(З-фтор-4метилбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 499, 2
65 1¾ {1-[1-(2,5-диметил-Зфуроил)пиперидин-4-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 485, 2
бб 4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-2фторбензонитрил 510,2
- 69 030376
67 |Ъ {1- [1- (2фторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 485, 1
68 {1- [1- (4фторбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 485, 1
69 Оз {1- [1- (2тиенилкарбонил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 473, 1
70 . 5^ХСРз У МеО {1-{1-[3-метокси-5(трифторметил)-2тиенилкарбонил]пиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 571,1
71 У но {1-{1-[3-гидрокси-5(трифторметил)-2тиенилкарбонил]пиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 557,1
- 70 030376
72 МеО 1^3 {1-{1- [ (4-метокси-Зтиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 503, 1
73 ι-СГ {1-{1- [ (5-метил-3тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 487, 1
74 У {1-{1- [ (5-хлор-4-метокси-3тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 537,1
75 1-Ь {1-{1-[(2-бром-3тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 551,0 553, 0
76 {1-{1- [ (3-хлор-2тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 507,1
- 71 030376
77 {1-{1- [ (5-хлор-2тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 507,1
78 А 5 {1-{1- [ (3-метил-2тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 487, 1
79 КГ 5 {1-{1- [ (4-метил-2тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 487, 1
80 {1-{1- [ (5-метил-2тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 487, 1
81 МеО ιΑ 5 {1-{1- [ (3-метокси-2тиенил)карбонил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 503, 1
- 72 030376
82 .уг Р {1—{1— [2-φτορ-4(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 553,2
83 Ρ\^ί\/ΟΝ νΥ Р 4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-3,5дифторбензонитрил 528,2
84 {1-[1-(3-хлор-4гидроксибензоил)пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 517,1
85 Υ" Ν \ V· Υ \ Ν СР3 [3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- (1-{ [2(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4ил)азетидин-3ил]ацетонитрил 537,2
86 Υλ \ Ν СР3 [3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- (1-{ [6(трифторметил)пиразин-2ил]карбонил}пиперидин-4ил)азетидин-3ил]ацетонитрил 537,2
- 73 030376
87 {1- [ 1- (1-нафтоил)пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 517,2
88 (ΓνΎΑ уЪМ {3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- [ 1(хинолин-3илкарбонил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 518,2
89 ιΓΎΝ0 {3- [4-(7Н-пирроло[2,3 — ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- [ 1(хинолин-билкарбонил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 518,2
90 {1- [ 1- (1-бензотиен-2илкарбонил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 523,2
91 ν) "Π {1-{1-[(З-хлор-б-фтор-1бензотиен-2ил)карбонил]пиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 575, 1
- 74 030376
92 С1 ί {1-{1- [ (3-хлор-4-фтор-1бензотиен-2ил)карбонил]пиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 575, 1
93 |^Р| СР3 [3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- (1-{ [4(трифторметил)-1-бензотиен2-ил]карбонил}пиперидин-4ил)азетидин-3ил]ацетонитрил 591,1
94 [3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- (1-{ [ 6(трифторметил)-1-бензотиен2-ил]карбонил}пиперидин-4ил)азетидин-3ил]ацетонитрил 591,1
95 С53 |^Л [3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- (1-{ [7(трифторметил)-1-бензотиен2-ил]карбонил}пиперидин-4ил)азетидин-3ил]ацетонитрил 591,1
96 А {1- [ 1- (1-бензотиен-3илкарбонил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 523,2
- 75 030376
97 γΟΟ {3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- [1(1,2,3,4тетрагидронафталин-2илкарбонил)пиперидин-4ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 521,2
98 ιθ^ [3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол-! -ил] -1- (1-{ [4(трифторметил)циклогексил]к арбонил}пиперидин-4ил)азетидин-3ил]ацетонитрил 541,2
99 Α {1- [1- (2,3-дигидро-1Нинден-2илкарбонил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 507,2
100 {1-{1-[ (4,4дифторциклогексил)карбонил] пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 509, 2
- 76 030376
101 {1- [ 1(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 459, 2
102 ю {1- [ 1(циклогептилкарбонил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 487,2
103 ОМе {1-{1- [ (3метоксициклогексил)карбонил ] пиперидин-4-ил} -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 503,2
104 {1-{1- [ (4фенилциклогексил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 549, 2
105 {1- (1-{ [4- (4хлорфенил)циклогексил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 583,2
- 77 030376
106 6 —{4 — [ (4 —{3 —(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]пиперидин-1ил}никотинонитрил 576, 2
107 Ρ {1- (1-{ [1- (5-хлор-Зфторпиридин-2-ил)пиперидин4-ил]карбонил}пиперидин-4ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 603,2
108 ΝΟ 2 —{4 — [ (4 —{3 —(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]пиперидин-1ил}-6-метилникотинонитрил 590,2
109 ,Ρ {1- [ 1(фенилацетил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 481,2
110 Я {1-{1- [ (1фенилциклопропил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 507,2
- 78 030376
111 с' {1-(1-{ [1- (4хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 541,2
112 {1-{1- [ (2,6дихлорфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 549, 1
113 X {1- [1(мезитилацетил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 523,2
114 ι<Η) {1-[1-(бифенил-4илкарбонил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 543,2
115 е хххх хХХ {1-[1-(З-фтор-4-изохинолин6-илбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 612,2
- 79 030376
116 \У Ρ {1- [1- (2,б-дифтор-4пиридин-3илбензоил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 580,2
117 Ρ ί^Ν ΧΑ7 {1-[1-(З-фтор-4-пиридин-4илбензоил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 562,2
118 ρ Χγ0Ν γΜ 4'-[(4-{3-(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)—ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-2'фторбифенил-4-карбонитрил 586, 2
119 Ρ Γν0Ν γΜ Ρ 4'-[(4-{3-(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)—ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-2',3дифторбифенил-4-карбонитрил 604,2
120 ди {1- [1- (2-фтор-4-пиридин-3илбензоил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 562,2
- 80 030376
121 {1-{1-[4-фтор-З- (1,3тиазол-2ил)бензоил]пиперидин-4-ил}3-[4-(7Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 568,1
122 ж7 {1-{1-[З-фтор-4-(1,3тиазол-2ил)бензоил]пиперидин-4-ил}3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 568,1
123 Р Г' к \ХХ {1- [1- (З-фтор-4-пиридин-3илбензоил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 562,2
124 ΟΝ 4'-[ (4-{3-(цианоме тил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-2'фторбифенил-2-карбонитрил 586, 2
125 |Й';[ \-::: 4'-[ (4-{3-(цианоме тил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-2'фторбифенил-3-карбонитрил 586, 2
- 81 030376
126 | 4 ' - [(4-{3-(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4-ил)—ΊΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]бифенил-4карбонитрил 568,2
127 р Гур γΜ Ρ (3- [4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]-1-{1[ (2,3',4'-трифторбифенил-4ил)карбонил]пиперидин-4ил}азетидин-3ил)ацетонитрил 597,2
128 Ρ ρ ΙίΑ^^ΌΝ Υ" 4'-[(4-{3-(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)—ΊΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]-2',5дифторбифенил-3-карбонитрил 604,2
129 хДи {1- [1- (3-фтор-4-хинолин-5илбензоил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 612,2
130 {1- [1- (З-фтор-4-изохинолин5-илбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 612,2
- 82 030376
131 \χθ \ N {1- [1- (З-фтор-4-изохинолин8-илбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 612,2
132 {1-[1-(3-фтор-4-хинолин-8илбензоил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1 -ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 612,2
133 р ΥγΥ Ύ {1-[1-(З-фтор-4-изохинолин7-илбензоил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 612,2
134 р ΧΥΥ Vх {1-[1-(3-фтор-4-хинолин-7илбензоил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло[2,3— б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин-3ил}ацетонитрил 612,2
135 р ΥνΝ\ уМ {1-[1-(З-фтор-4имидазо[1,2-а]пиридин-6илбензоил)пиперидин-4-ил]3- [4-(7Н-пирроло[2,3 — б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 601,2
136 ,15 {1—{1—[4-(1,3-бензоксазол2-ил)бензоил]пиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 584,2
Р {1—{1—[4-(1,3-бензоксазол2-ил)-3фторбензоил]пиперидин-4-
137 уО ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 602,2
- 83 030376
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) Примера 3: δ 12,2 6 (ушир.с, 1Н),
8,94 (с, 1Н) , 8,82 (с, 1Н) , 8,53 (с, 1Н) , 7,72 (дд, 1Н) , 7,43
(дд, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 7,17 (дд, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,85 (д,
2Н) , 3, 62 (д, 2Н) , 3,58 (м, 2Н) , 3,44 (с, 2Н) , 3,21 (м, 2Н) ,
1, 80 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н).
гН ЯМР (300 МГц, дмсо- -Дб) Примера 9: δ 12,13 (ушир.с, 1Н) ,
8, 82 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 7,62 (с, 1Н), 7,53-
7,30 (м, 5Н), 7,07 (с, 1Н) , 4,13 (м, 1Н) , 3,75 (д, 2Н) , 3,55
(д, 2Н) , 3,45 (м, 2Н) , 3,33 (с, 2Н) , 3,10 (м, 2Н) , 1,71 (м,
2Н) , 1,25 (м, 2Н).
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Де) Примера 15 : δ 12,26 (ушир.с , 1Н) ,
8,92 (с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8,53 (с, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,72
(дд, 1Н) , 7, 69 (дд, 1Н) , 7,28 (дд, 1Н), 7, 18 (д, 1Н) , 4,15
(м, 1Н) , 3,87 (д, 2Н) , 3, 69 (д, 2Н) , 3, 61 (м, 1Н) , , 3, 43 (с,
2Н) , 3,22 (м, 2Н) , 2,61 (м, , 1Н), 1,82 (м, 2Н) , 1 , 33 (м, 2Н) .
- 84 030376
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) Примера 18: δ 12,03 (ушир.с, 1Н) ,
9,32 (с, 1Н) , 9,22 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 7,85 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,12 (д, 1Н) , 6,99 (д, 2Н) , 4,10 (м, 1Н) , 3,65 (д,
2Н) , 3,60 (д, 2Н) , 3,35 (с, 2Н) , 3,34 (м, 2Н) , 3,20 (м, 1Н) ,
2,59 (м, 1Н) , 1, 86-1, 63 (м, 2Н) , 1,32 (м, 2Н) .
ТН ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) Примера 25: δ 12,09 (ушир.с, 1Н) ,
8,75 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,42
(дд, 1Н) , 7,26 (дд, 1Н) , 7,21 (дд, 1Н) , 7,15 (дд, 1Н) , 7,01
(дд, 1Н) , 4,02 (м, 1Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,51 (д, 2Н) , 3,44 (м,
2Н) , 3,29 (с, 2Н) , 3,04 (м, 2Н) , 1,62 (м, 2Н) , 1,19 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) Примера 30: δ 12,08 (ушир.с, 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,54 (д, Д=3,60 Гц,
1Н) , 7,15 (с, 1Н) , 7,00 (д, Д=3,60 Гц, 1Н) , 3,98 (м, 1Н) ,
3,69 (м, 2Н) , 3,52 (м, 2Н) , 3,48 (с, 2Н) , 3,41 (м, 1Н) , 3,06
(м, 2Н), 2,47 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,17 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 36 (соль ТФК) : δ 12,28 (с,
1Н) , 9,03 (с, 1Н) , 8,74 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 7, 67 (м, 1Н) ,
7,11 (м, 1Н) , 6,92 (м, 1Н) , 6,75 (м, 2Н) , 4, 01- 4, 85 (м, 6Н) ,
3,78 (с, ЗН) , 3,73 (с, 2Н) , 3,61 (м, 1Н) , 3, 03 (м, 2Н) , 2,81
(м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 1,32 (м, 2Н).
1Р (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 37 (соль ТФК) : δ 12,12 (с,
9,03 (с , 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н) , 8,39 (с, 1Н) ,
(м, 1Н) , 6, 94 (м, 2Н) , 6, 67 (м, 1Н) , 4,34- 4, 82 (м, 6Н) ,
(с, ЗН) , 3,57 (с, 2Н) , 3,39 (м, 1Н) , 2,91 (т, 1Н) , 2, 65
3,72
(τ, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,17 (м, 2Н)
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 38 (соль ТФК): δ 12,24 (с,
,99 (с, 1Н),
9, 03 (с, 1Н) , 8, 73 (с, 1Н) , 8, 53 (с, 1Н)
(м, 1Н) , 7, 03- -7, 09 (м, ЗН) , 4, 34- 4,82 (м,
3,38 (с, 1Н) , 3, 03 (м, 4Н) , 2, 73 (м, 1Н)
(м, 1Н) , 1,38 (м, , 1Н) .
- 85 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Мб) Примера 39 (соль ТФК): δ 12,24 (с,
), 9, 02 (с, 1Н) , 8,72 (с, 1Н) , 8,53 (с, 1Н), 7, 66 (т, 1Н) ,
41 (м, 1Н) , , 7, 09 (м, 1Н) , 6, 94 (дд, 1Н), б, 87 (т, 1Н) ,
36- 5, 07 (м, 4Н) , 3,78 (с, ЗН), 3,70 (с, 2Н), 3,41 (д, 2Н) ,
00 (м, 2Н) , 2,77 (м, 1Н) , 2, Об (м, 1Н) , 1,91 (м, 1Н) , 1,27
(м, 2Н).
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Мб) Примера 40 (соль ТФК): δ 12,24 (с,
9, 02 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 7,67 (τ, 1Н),
(т, 1Н) , 7, 09 (с, . 1Н) , 7, 01 (д, 1Н) , б, 83 (τ, 1Н), 3,98-
(м, 4Н) , 3,79 (с , ЗН) , 3,71 (с , 2Н) , 3,38 (д, 2Н) , 2,95
1Н) , 2,75 (м, 1Н) , 2,06 (м, 1Н) , 2,05 (м, 1Н) , 1,90 (м,
1,29 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 59 (соль ТФК): δ 12,25 (с,
1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 7,67 (τ, 1Н) ,
7,58 (τ, 1Н) , 7,49 (дд, 1Н) , 7,10 (д, 1Н) , 7,02 (дд, 1Н) ,
3,72 (с, ЗН) , 3,07 (с, 6Н) , 2,95 (м, ЗН) , 2,51 (м, ЗН) , 1,98
(м, ЗН) , 1,31 (м, ЗН) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 60 (соль ТФК): δ 12,20 (с,
1Н) , 8,71 (с, 1Н) , 8,50 (с, 1Н) , 7,91 (м, 1Н) , 7,64 (с, 1Н) , 7,08 (м, 1Н) , 4,9 (м, 2Н) , 3,68 (с, ЗН) , 3,46 (с, 6Н) , 2,92 (с, 6Н), 2,00 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н).
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 68: δ 12,11 (ушир.с, 1Н) ,
8,73 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 8,23 (с, 1Н) , 7,39 (дд, 1Н) , 7,15
(дд, 2Н) , 6,98 (дд, 2Н) , 6,80 (дд, 1Н) , 3,98 (м, 1Н) , 3,60
(д, 2Н) , 3,41 (д, 2Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,18 (с, 2Н) , 3,13 (м,
1Н) , 3,00 (м, 1Н) , 2,57 (м, 1Н) , 1,73-1,55 (м, 2Н) , 1,22 (м,
2Н) .
- 86 030376
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) Примера 69 (соль ТФК): δ 12,04
(ушир .с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,67
(дд, 1Н) , 7,54 (д, 1Н) , 7,31 (дд, 1Н) , 7,05 (д, 1Н) , 7,00 (с,
1Н) , 3,92 (д, 2Н), 3,69 (д, 2Н) , 3,52 (д, 2Н) , 3,27 (с, 2Н) ,
3,18 (м, 2Н) , 2,53 (м, 1Н) , 1,67 (м, 2Н) , 1,18 (м, 2Н) .
Щ ЯМР (300 МГц, ДМСО-Де) Примера 7 0 (соль ТФК) : δ 12,35
(ушир.с, 1Н) , 9, Об (с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н) , 8,56 (с, 1Н), 7,76
(Д, 1Н), 7,70 (с, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 4,95 (м, 2Н) , 4,72 (м,
1Н) , 3,92 (с, ЗН) , 3,89 (д, 2Н) , 3,74 (д, 2Н) , 3, 62 (с, 2Н),
2,91 (м, 2Н) , 2,05 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н).
ТН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 72: δ 12,08 (ушир.с, 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,54 (τ, 1Н, Д=3,0 Гц), 7,47 (д, 1Н, Д=3,0 Гц), 7,00 (м, 1Н) , б, 60 (д, 1Н, Д=3,30 Гц), 4,00 (м, 1Н) , 3,69 (м, 5Н) , 3,49 (м, 4Н) , 2,95 (м, ЗН), 2,45 (м, 1Н), 1,64 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н).
ТН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 73: δ 12,15 (ушир.с, 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,54 (д, 1Н, Д=3,б0
Гц), 7,39 (д, 1Н, Д=1,80 Гц), 7,00 (д, 1Н, Д=3,90 Гц), 6,80
(τ, 1Н, Д=1,2 Гц), 3,99 (м, 1Н) , 3,69 (м, 2Н) , 3,51 (м, 2Н) ,
3,48 (с, 2Н) , 3,05 (м, ЗН) , 2,45 (м, 1Н) , 2,37 (с, ЗН) , 1,62
(м, 2Н) , 1,14 (м, 2Н) .
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 74: δ 8,76 (с, 1Н), 8,63 (с,
1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,54 (д, 1Н, Д=3,б0 Гц), 7,45 (с, 1Н) ,
7,00 (д, 1Н, Д=3,90 Гц), 3,99 (м, 1Н) , 3,71 (с, ЗН) , 3,69 (м, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 3,49 (с, 2Н) , 3,06 (м, 1Н) , 2,55 (м, 1Н) , 1,65 (м, 2Н), 1,16 (м, 2Н).
- 87 030376
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) Примера 75: δ 8,75 (с, 1Н) , 8,63 (с,
1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,60 (д, 1Н, Д=5,40 Гц), 7,54 (д, 1Н, Д=3,б0 Гц), 7,00 (д, 1Н, Д=3,90 Гц), 6,95 (д, 1Н, Д=5,70 Гц), 4,03 (м, 1Н) , 3,68 (д, 2Н, Д=8,1 Гц), 3,51 (м, 2Н) , 3,48 (с, 2Н) , 3,06 (м, ЗН) , 2,46 (м, 1Н) , 1,62 (м, 2Н) , 1,16 (м, 2Н) .
Щ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Д6) Примера 76: δ 12,07 (с, 1Н) , 8,75
(Д, 1Н) , 8, 63 (с, 1Н) , 8,35 (д, 1Н) , 7,73 (д, 1Н) , 7,54 (т,
1Н), 7, 05 (д, 1Н) , 6,99 (дд, 1Н) , 3, 68 (м, 2Н), 3,49 1 (м, 4Н) ,
3,43 (с , 2Н) , 3,11 (м, 2Н) , 2,46 (м, 1Н) 1,65 (м, 2Н) , 1, 17
(м, 2Н)
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 77: δ 12,08 (с, 1Н) , 8,77
(д, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (д, 1Н) , 7,54 (дд, 1Н) , 7,22 (т,
1Н) , 7,07 (м, 1Н) , 6,99 (м, 1Н) , 3,91 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н) ,
3,49 (м, 4Н) , 3,19 (м, 2Н) , 2,49 (м, 1Н) , 1,67 (м, 2Н) , 1, 19
(м, 2Н).
гН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Де) Примера 78: δ 12,07 (с, 1Н) , 8,75
(с, 1Н) , 8,63 (д, 1Н) , 8,35 (д, 1Н) , 7,54 (д, 1Н) , 7,49 (д,
1Н), 7, 01 (м, 1Н) , 6,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, ЗН) , 3,51 (м, 4Н) ,
3,27 (с , 2Н) , 3,07 (м, 2Н) , 2,10 (с, ЗН) , 1,62 (м, 2Н) , 1, 12
(м, 2Н)
гН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Де) Примера 79: δ 12,07 (с, 1Н) , 8,75
(с, 1Н) , 8,63 (д, 1Н) , 8,35 (д, 1Н) , 7,54 (д, 1Н) , 7,49 (д,
1Н) , 7,01 (м, 1Н) , 6,87 (м, 1Н) , 3,92 (м, 2Н), 3, 69 (м, 2Н) ,
3,45 (м, ЗН) , 3,27 (с, 2Н) , 3,10 (м, 2Н) , 2,15 (д, ЗН) , 1, 65
(м, 2Н) , 1,16 (м, 2Н) .
гН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-άδ) Примера 80: δ 12,08 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (д, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,54 (д, 1Н) , 7, 11 (д,
1Н) , 7,01 (м, 1Н) , 6,73 (м, 1Н) , 3,92 (м, 2Н), 3, 69 (м, 2Н) ,
3,51 (м, ЗН) , 3,27 (с, 2Н) , 3,10 (м, 2Н) , 2,19 (с, ЗН) , 1, 65
(м, 2Н) , 1,16 (м, 2Н) .
- 88 030376
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) Примера 81: δ 12,07 (ушир.с, 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,58 (д, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,00 (д, 1Н) , 6,95 (д, 1Н) , 3,79 (с, ЗН) , 3,72 (м,
1Н) , 3,68 (д, 2Н) , 3,51 (д, 2Н) , 3,50 (м, 2Н) , 3,27 (с, 2Н) ,
3,04 (м, 2Н) , 1,65 (м, 2Н) , 1,14 (м, 2Н) .
Щ ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) Примера 82: δ 11,89 (ушир.с, 1Н) ,
8,81 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,41 (с, 1Н) , 7,81 (д, 1Н) , 7,65
(с, 2Н) , 7,61 (д, 1Н) , 7,06 (д, 1Н) , 4,10 (м, 1Н) , 3,75 (д,
2Н) , 3,58 (д, 2Н) , 3,37 (м, 1Н) , 3,33 (с, 2Н) , 3,22 (м, 1Н) ,
3,03 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н).
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Де) Примера 83: δ 12,01 (ушир.с, 1Н) ,
8,74 (с, 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 8,33 (с, 1Н) , 7,89 (дд, 2Н) , 7,53
(д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,70 (дд, 2Н), 3,51 (дд,
2Н) , 3,50 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,25 (с, 2Н) , 3,22 (м, 1Н) ,
3,02 (м, 1Н) , 1,62 (м, 2Н) , 1,15 (м, 2Н) .
ТН ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЕ) Примера 85: δ 12,09 (ушир.с, 1Н) ,
9.10 (д, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7,99
(д, 1Н) , 7,61 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 4,02 (м, 1Н) , 3,75 (д,
2Н) , 3,54 (д, 2Н) , 3,45 (м, 1Н) , 3,31 (с, 2Н) , 3,25 (м, 1Н) ,
3.10 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 1,80-1,61 (м, 2Н), 1,23 (м, 2Н).
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 86: δ 12,01 (ушир.с, 1Н) , 9,23 (с, 1Н) , 9,12 (с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36
(д, 1Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,00 (д, 1Н) , 4,03 (м, 1Н) , 3,70 (д,
2Н) , 3,51 (д, 2Н) , 3,45 (м, 1Н) , 3,28 (с, 2Н) , 3,23 (м, 1Н) ,
3,11 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 1,80-1,55 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н).
- 89 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 90 ( ) соль ТФК) : δ 12,33
(ушир .с, 1Н) , 9,06 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н) , , 8,56 (с, 1Н), 8,02
(дд, 1Н) , 7,92 (дд , 1Н) , 7,73 (с, 1Н) , 7, 69 (дд, 1Н), 7,47
(дд, 1Н) , 7,45 (дд, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 4, 95 (м, 1Н) , 4,82 (м,
1Н) , 4,41 (м, 1Н), 3,75 (с, 4Н) , 3,65 (м. , 1Н) , 3,31 (с, 2Н),
3, 05 (м, 1Н), 2,08 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 91: δ 12,13 (ушир.с, 1Н) ,
8,81 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,41 (с, 1Н) , 8,08 (дд, 1Н) , 7,85
(дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 4,07 (м,
1Н) , 3,74 (д, 2Н) , 3,57 (д, 2Н) , 3,50 (м, 1Н) , 3,33 (с, 2Н) ,
3,22 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 1,74 (м, 2Н), 1,27 (м, 2Н).
Щ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-άδ) Примера 92 δ 12,12 (ушир.с, 1Н) ,
8,81 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н) , 7,94 (Д, 1Н) , 7, 60
(д, 1Н), 7,55 (м, 1Н) , 7,34 (дд, 1Н) , 7,06 (д, 1Н), 4,08 (м,
1Н), 3,74 (д, 2Н), 3,58 (д, 2Н), 3, 52 (м, 1Н) , 3,33 (с, 2Н) ,
3,24 (м, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н) , 1,62 (м, 1Н) , 1,28
(м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 93: δ 12,13 (ушир.с, 1Н) ,
8,82 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 8,40 (д, 1Н) , 7,84
(д, 1Н) , 7,65 (д, 1Н) , 7,62 (дд, 2Н) , 7,06 (д, 1Н) , 3,95 (м,
1Н) , 3,76 (д, 2Н) , 3,58 (д, 2Н) , 3,54 (м, 1Н) , 3,33 (с, 2Н) ,
3,31 (м, 2Н), 2,57 (м, 1Н), 1,74 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н).
Щ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-άδ) Примера 94 : δ 12,13 (ушир.с, 1Н) ,
8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н) , 8,56 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) , 8, 11
(д, 1Н), 7,82 (с, 1Н) , 7,74 (дд, 1Н) , 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д,
1Н) , 4, 00 (м, 1Н), 3,76 (д, 2Н) , 3, 59 (Д, 2Н) , 3,56 (м, 1Н) ,
3,33 (с, 2Н) , 3,31 (м, 2Н), 2,58 (м, 1Н) , 1,76 (м, 2Н) , 1,30
(м, 2Н).
- 90 030376
ТН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-бб) Примера 95: δ 12,12 (ушир.с, 1Н) ,
8,83 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 8,24 (д, 1Н) , 7,89
(с, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,65 (дд, 1Н) , 7,60 (д, 1Н) , 7,06 (д,
1Н) , 4,04 (м, 1Н) , 3,77 (д, 2Н) , 3,59 (д, 2Н) , 3,56 (м, 1Н) ,
3,33 (с, 2Н) , 3,31 (м, 2Н) , 2,58 (м, 1Н) , 1,77 (м, 2Н) , 1,31
(м, 2Н).
ТО ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) Примера 96: δ 8,7 6 (Я, 1Н) , 8, 63 (с,
1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,99 (м, 1Н) , 7,86 (с, 1Н) , 7,66 (м, 1Н) ,
7,54 (д, Д=3,б0 Гц, 1Н) , 7,37 (м, 2Н) , 7,00 (д, Д=3,90 Гц,
1Н) , 4,12 (м, 1Н) , 3,69 (м, 2Н) , 3,52 (м, 2Н) , 3,48 (с, 2Н) ,
3,08 (м, ЗН), 2,48 (м, 1Н), 1,69 (м, 2Н), 1,16 (м, 2Н).
ТО ЯМР (400 МГц, СОС1з) Примера 100: δ 10,14 (с, 1Н) , 8,83 (с,
3,16
8,40 (с, 1Н) , 8,31 (с, 1Н) , 7,41 (дд , Л=3,5 Гц, ТО=2,-
1Н) , 6,78 (дд, Л=2,4 Гц, ТО: = 1,8 Гц, 1Н) , 4,16 (д, Д=14, -
1Н) , 3,78 (м, 1Н) , 3,75 (д, Д=7,9 Гц, 2Н), 3,37 (с, 2Н),
(т, Д=11 , 5 Гц, 1Н) , 3, 02 (т, Д=10,8 Гц, 1Н) , 2,54 (м,
2,47 (м, 1Н) , 2,18 (м, 2Н), 1,74 (9м, 2Н) , 1,71-1,60 (м,
1,31 (м, 2Н) .
ТО ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 129 (соль ТФК): δ 12,50 (с,
1Н) , 9, 12 (с, 1Н) , 9,04 (дд, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н) ,
8, 18 (м, 2Н) , 7,95 (дд, 1Н) , , 7,75 (дд, 1Н) , 7, 68 (дд, 1Н) ,
7, 64 (дд, 1Н) , 7,60 (ДД, 1Н) , 7,41 (дд, 1Н), 7,40 (дд, 1Н) ,
7, 18 (дд, 1Н) , 5,00 (д, 2Н) , 4,76 (м, 2Н) , 4,59 (м, 1Н) , 3, 85
(м, 2Н) , 3, 69 (м, 2Н) , 3, 17 (м, 1Н) , 2,85 (м, 1Н) , 2,10 (м,
2Н) , 1,43 (м, 2Н) .
ТО ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 130 (соль ТФК): δ 12,50 (с,
1Н) , 9,72 (с, 1Н) , 9,12 (с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8,59 (м, 2Н) ,
8,45 (д, 1Н) , 8,00 (м, 2Н) , 7,75 (м, 2Н) , 7,61 (т, 1Н) , 7,48
(дд, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 5,00 (д, 2Н), 4,75 (м,
2Н) , 4,59 (м, 1Н) , 3,83 (м, 2Н) , 3,69 (м, 2Н) , 3,16 (м, 1Н) ,
2,85 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,43 (м, 2Н).
- 91 030376
гН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Дб) Примера 131 (соль ТФК) : δ 12,35 (с,
1Н) , 9,12 (с, 1Н) , 9,07 (с, 1Н) , 8,77 (д, 1Н) , 8, 62 (м, 2Н) ,
8,57 (с, 1Н) , 8,19 (м, 1Н) , 8,15 (м, 1Н) , 8, 01 (м, 1Н) , 7,76
(м, 1Н) , 7,71 (м, 1Н) , 7,65 (т, 1Н) , 7,47 (дд, 1Н) , 7,13 (с,
1Н) , 4,96 (д, 2Н) , 4,75 (м, 2Н) , 4,59 (м, 1Н) , 3, 85 (м, 2Н) ,
3,67 (м, 2Н), 3,16 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н) , 2,22 (м, 1Н) , 2,00
(м, 1Н) , 1,42 (м, 2Н) .
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 132 (соль ТФК): δ 12,40 (с,
9, 12 (с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н) , 8,87 (дд, 1Н), 8,78 (с, 1Н) ,
(дд, 1Н) , 8,01 (дд, 1Н) , 7,78 (дд, 1Н) , 7,72 (м, 2Н) ,
(м, 2Н) , 7,73 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н) , 4,96 (д, 2Н) , 4,75
2Н) , 4,59 (м, 1Н) , 3, 85 (м, 2Н) , 3,67 (м, 2Н) , 3,16 (м,
2,85 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н) , 1,40 (м, 2Н).
гН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Де) Примера 133 ( (соль ТФК) : δ 12,33 (с,
1Н) , 9,62 (с, 1Н) , 9,05 (с, 1Н) , 8,75 (с, 1Н) , 8, 64 (д, 1Н) ,
8,55 (с, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) , 8,23 (Д, 1Н) , 8, 15 (д, 2Н) , 7,79
(τ, 1Н), 7,68 (τ, 1Н), 7,45 (дд , 1Н) , ъ 38 (дд, 1Н) , 7, 11
(дд, 1Н) , 4,94 (д, 2Н) , 4,69 (м, 2Н) , 4,55 (м, 1Н) , 3,75 (м,
2Н) , 3, 63 (м, 2Н) , 3, 14 (м, 1Н) , 2,83 (м, 1Н) , 2,20 (м, 1Н) ,
1,96 (м, 1Н), 1,39 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 134 (соль ТФК): δ 12,42 (с,
9, 09 (с, 1Н), 9, 04 (дд, 1Н) , 8,79 (с, 1Н) , 8,58 (м, 2Н) ,
(с, 1Н) , 8,18 (д, 1Н), 7,88 (Д, 1Н) , 7, 81 (т, 1Н) , 7,73
1Н) , 7,68 (дд , 1Н) , 7,45 (дд, 1Н), 7 , 38 (дд, 1Н) , 7, 15
1Н) , 4,98 (д, 2Н) , 4,73 (м, 2Н) , 4,56 (м, 1Н) , 3,78 (м,
3, 67 (м, 2Н), 3,24 (м, 1Н) , 2,68 (м, 1Н) , 2,20 (м, 1Н) ,
(м, 1Н), 1,40 (м, 2Н).
(400 МГц, ДМСО-бб) Примера 136 (соль ТФК) : δ 12,31
1Н) , 9,06 (с, 1Н) , 8,75 (с 1Н) , 8,56 (с, 1Н) , 8,27
7,78 (м, 2Н) , 7,69 (ДД, 1Н) , 7,53 (д, 2Н) , 7,46 (дд,
1 (дд , 1Н) , 4,94 (м, 2Н), 4, 73 (м, 2Н), 4,56 (м, 1Н) ,
2Н) , 3,67 (м, 2Н) , 3,13 (м 1Н), 2,84 (м, 1Н) , 2,09
1,96 (м, 1Н), 1,37 (м, 2Н).
гН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-
(ушир .с, ΙΗ), 9,07 (с, :
(дд, 1Н) , 7,87 (дд, 2Н)
(дд, 2Н) , 7,12 (дд, 1Н),
1Н) , 3,74 (с, 2Н) , 3,67
2,10 (м, 1Н) , 1,96 (м, 1
δ 12,32
- 92 030376
Пример 138. 3-[(3-{3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]-5-фторбензонитрил
Стадия А. трет-Бутил 3-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
К раствору 3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила дигидрохлорида (2,6 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавили трет-бутил 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (1,3 г, 6,3 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,4 мл, 25 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (2,2 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и погасили добавлением 20 мл насыщенного солевого раствора. Раствор экстрагировали ЕЮАс. Экстракт сушили над безводным №2δΟ4. После удаления растворителя остаток очистили на комбинированной флэш-колонке, элюируя 30-80% ЕЮАс в гексанах с получением заданного продукта, трет-бутил 3-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата. ЖХ-МС: 619,3 (М+Н)+.
Стадия В. {1-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорид
К раствору трет-бутил 3-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилата (123 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили 4н. раствор Ж1 в диоксане (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрировали. Полученный остаток использовали для следующей реакции. ЖХ-МС: 519,3 (М+Н)+.
Стадия С. 3-[(3-{3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]-5-фторбензонитрил.
Смесь {1-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (100,0 мг, 0,193 ммоль), 3-циано-5фторбензойной кислоты (31,8 мг, 0,193 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (93,8 мг, 0,212 ммоль) и триэтиламина (0,108 мл, 0,771 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В результате очистки ВЭЖХ получили продукт
- 93 030376
связывания в виде белого порошка. Найденное ЖХМС: 666,3 (М+1)+. Белый порошок растворили в трифторуксусной кислоте (2 мл) и метиленхлориде (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпарили до сухости. Остаток обрабатывали метанолом (3 мл) и этилендиамином (0,3 мл, 4 ммоль) в течение 1 ч при комнатной температуре. В результате очистки с использованием ВЭЖХ по способу А получили указанное в заголовке соединение, 3-[(3-{3(цианометил)-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]-5-фторбензонитрил в виде соли ТФК. Найденное ЖХМС: 536,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,93 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 7,18 (с, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,57 (м, 6н), 1,55-2,08 (м, 8Н).
Следующие соединения были получены с помощью способов, аналогичных способу примера 138.
№ Примера К Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
139 {1-[8-(3,4-дифторбензоил)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 529, 2
140 4- [ (3 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)сагЬопу1]-2-фторбензонитрил 536, 2
141 {1-[8-(4-хлор-З-фторбензоил)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 545, 1
142 КР, {1-{8- [З-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-3[4- (7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 580,2
- 94 030376
143 [3- [4- (7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-1-(8—{[6(трифторметил)пиридин-3ил]карбонил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3ил)азетидин-3-ил]ацетонитрил 562,2
144 ,Ά (3- [4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-1-{8-[2(трифторметил)изоникотиноил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3ил}азетидин-3-ил)ацетонитрил 562,2
145 ю {1-[8-(циклопентилкарбонил)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 485, 2
146 ю {3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]-1-[8-(тетрагидро-2Н-пиран4-илкарбонил)-8азабицикло[3.2.1]окт-3ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 501,2
147 ю {1-[8-(циклогексилкарбонил)-8азабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 499, 2
148 {1-{8-[ (4,4дифторциклогексил)карбонил]-8азабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил}-3[4-(7 Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 535, 2
- 95 030376
X ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) Примера 139 (соль ТФК): δ 8,93 (с,
1Н) , 8,80 (с, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) , 7,74 (с, 1Н) , 7,54 (м, ЗН) ,
7,34 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,50-5,00 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н),
3,57 (м, 6Н), 1,55-2,08 (м, 8Н).
X ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ме) Примера 143: δ 12,18 (ушир.с, 1Н) ,
8,80 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,33 (с, 1Н) , 8,11
(д, 1Н) , 7,91 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н) , 6,99 (д, 1Н) , 4,50 (с,
1Н) , 3,78 (с, 1Н) , 3,43 (с, 2Н) , 3,23 (с, 4Н) , 2,62 (м, 1Н) ,
2,05 (м, 2Н), 1,91-1,59 (м, 4Н), 1,50 (м, 1Н).
X ЯМР (3 оо м: гц, дмсо-а б) Примера 144: δ 12,11 (ушир.с, 1Н) ,
8,81 (дд, 1Н) , 8,73 9 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н) , 8,33 (с, 1Н) ,
7,89 (с, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,99 (Д, 1Н), 4,49
(м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,50 (д, 4Н), 3,28 (с, 2Н), 2,64 (м,
1Н) , 2,05 (м, 2Н), 1,90- 1,60 (м, 4Н), 1,49 (м, 2 Н) .
Примеры 149 и 150. Диастереомеры {1-[1-(3-фторбензоил)-2-метилпиперидин-4-ил]-3-[4-(7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила
Стадия А. трет-Бутил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}-2-метилпиперидин-1 -карбоксилат
К раствору {3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил дигидрохлорида (2,6 г, 6,3 ммоль) и трет-бутил 2-метил-4оксопиперидин-1-карбоксилата (1,3 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,4 мл, 25 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (2,2 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления 20 мл насыщенного солевого раствора этот раствор экстрагировали ЕЮЛс. Экстракт сушили над безводным Να28Ο4 и отфильтровали. После удаления растворителя остаток очистили на комбинированной флэш-колонке, элюируя 30-80% ЕЮЛс в гексанах с получением 2,6 г (81%) заданного продукта, трет-бутил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил} -2-метилпиперидин-1-карбоксилата. ЖХ-МС: 607,3 (М+Н)+.
- 96 030376
Стадия В. {1-(2-Метилпиперидин-4-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
К раствору трет-бутил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил} -2-метилпиперидин-1 -карбоксилата (0,5 г) в метаноле (2 мл) добавили 10 мл 4,0 н. раствора хлороводорода в 1,4-диоксане (40 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удалили при пониженном давлении с получением 0,5 г (99%) {1-(2-метилпиперидин-4-ил)-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС: 507,1 (М+Н)+.
Стадия С. {1-[1-(3-Фторбензоил)-2-метилпиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
К раствору {1-(2-метилпиперидин-4-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (40 мг, 0,08 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили 3-фторбензойную кислоту (12,51 мг, 0,0893 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (53,86 мг, 0,122 ммоль) и триэтиламин (0,0396 мл, 0,284 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очистили препаративной ЖХ-МС с получением 20 мг {1-[1-(3-фторбензоил)-2-метилпиперидин-4-ил]-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила в виде белого порошка. Найденное ЖХ/МС: 629,3 (М+Н)+.
Полученный выше белый порошок (20 мг, 0,03 ммоль) растворили в 2 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл метиленхлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в метаноле (2 мл) и этилендиамине (0,03 мл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В результате очистки ВЭЖХ (способ В) получили 4,5 мг диастереомера 1 (пример 149) и 4,5 мг диастереомера 2 (пример 150) в виде твердого белого вещества. Оба диастереомера были смесью 2 энантиомеров. Найденное ЖХ/МС: 499,3 (М+Н)+ для обоих диастереомеров.
Пример 151. {1-{1-[(4,4-Дифторциклогексил)карбонил]-2-метилпиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили в виде смеси 4 изомеров по способу, аналогичному способу примеров 149 и 150. ЖХ-МС: 523,2 (М+Н)+.
- 97 030376
Пример 152. {1-[1-(3-Фторбензоил)-4-метилпиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3-ил} ацетонитрил
Стадия А. трет-Бутил 4-[3-(цианометилен)азетидин-1-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилат
В круглодонную колбу загрузили {3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорид (1,0 г, 2,4 ммоль), трет-бутил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (0,49 г, 2,4 ммоль), тетраизопропоксид титана (0,72 мл, 2,4 ммоль), триэтиламин (1,0 мл, 7,3 ммоль) и 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпарили до сухости на ротационном испарителе и получили маслянистый остаток, который использовали напрямую на следующей стадии.
Полученный выше остаток растворили в 25 мл ТГФ. К полученному раствору добавили 1,0 М раствор цианида диэтилалюминия в толуоле (8,4 мл, 8,4 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 5 ч. Реакцию погасили 1 мл воды и 20 мл ЕЮАс, перемешивали в течение 30 мин и отфильтровали через целит. Целит промыли 20 мл ЕЮАс. Фильтрат сушили над Ыа28О4 и концентрировали до сухости с получением 1,3 г заданного продукта в виде бесцветного маслянистого вещества. Найденное МС: 618 (М+Н)+.
Бесцветное маслянистое вещество растворили в ТГФ (20 мл) и добавили 3 М раствор метилмагния бромида в ТГФ (0,45 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили добавлением 15 мл воды и 25 мл ЕЮАс. После перемешивания в течение 30 мин, раствор отфильтровали через слой целита. Органический слой отделили, сушили над безводным Ыа28О4 и выпарили при пониженном давлении. В результате очистки ВЭЖХ получили заданный продукт, третбутил 4-[3-(цианометилен)азетидин-1-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилат. ЖХ-МС: 292,1 (М+Н)+.
Стадия В. трет-Бутил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин- 1-ил} -4-метилпиперидин-1 -карбоксилат
- 98 030376
В 2-л круглодонную колбу, оснащенную верхней мешалкой, септой и подачей азота, загрузили трет-бутил 4-[3-(цианометилен)азетидин-1-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (9,17 г, 0,0472 моль), 4(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (14,9 г, 0,0472 моль) и ацетонитрил (300 мл). Полученный раствор был гетерогенным. К этому раствору частями шприцом за 3 мин добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (8,48 мл, 0,0567 моль) при комнатной температуре. Раствор медленно стал гомогенным и желтого цвета. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрировали на ротационном испарителе для удаления ~150 мл ацетонитрила. После добавления 100 мл ЕЮАс и 100 мл 20% солевого раствора, отделили органическую фазу. Водный слой экстрагировали 150 мл ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили над МдЗО4, отфильтровали и концентрировали с получением оранжевого маслянистого вещества. В результате очистки флэш-хроматографией (150 г диоксида кремния, 60% ЕЮАс/гексаны, загрузка с СН2С12) получили указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества. ЖХ-МС: 607,2 (М+Н)+.
Стадия С. {1-(4-Метилпиперидин-4-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
К раствору трет-бутил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}-4-метилпиперидин-1 -карбоксилата (30 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили 4н. раствор НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь выпарили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 99%), которое использовали для следующей реакции. Найденное ЖХ-МС: 507,2 (М+Н)+.
Стадия Ό. {1-[1-(3-Фторбензоил)-4-метилпиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
К раствору {1-(4-метилпиперидин-4-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (40 мг, 0,08 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (45 мг, 0,10 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,041 мл, 0,24 ммоль) и 3-фторбензойную кислоту (11 мг, 0,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В результате очистки ВЭЖХ получили заданное промежуточное соединение в виде белого порошка, которое затем обрабатывали ТФК (1 мл) и ДХМ (1 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления растворителей остаток обрабатывали этилендиамином (1 мл) в метаноле (5 мл) в течение 2 ч. В результате очистки ВЭЖХ по способу А получили конечный продукт {1-[1-(3-фторбензоил)-4-метилпиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил в виде соли ТФК. Найденное ЖХ-МС: 499,3 (М+Н)+. Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ 12,36 (с, 1Н), 8,81-9,11 (м, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,25 (дд, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 4,5-4,85 (м, 4Н), 3,82 (м, 2Н), 3,56 (с, 4Н), 3,21 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 1,55-1,75 (м, 2Н), 1,37 (с, 3Н).
Пример 153. {1-[1-(Циклогексилкарбонил)-4-метилпиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным способу примера 152, в виде соли ТФК с использованием ВЭЖХ способом А для очистки. ЖХ-МС: 487,2 (М+Н)+. ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ 12,28 (с, 1Н), 8,81-9,11 (м, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 4,40-4,85
- 99 030376
(м, 4Н), 3,80-3,95 (м, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 1,63 (м, 10Н), 1,43 (с, 3Н), 1,12-1,28 (м, 6Н).
Пример 154. 4- {3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил]азетидин-1-ил}А-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид
Стадия А. 4-{3-(Цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил} А-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 карбоксамид
К раствору {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида (500 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавили триэтиламин (0,29 г, 2,8 ммоль) и 4-фтор-1-изоцианато-2(трифторметил)бензол (190 мг, 0,95 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. В результате комбинированной флэш-очистки с использованием 30-100% ЕЮАс/гексаны получили 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин- 1-ил}А[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид в виде порошка. ЖХ-МС: 698,1 (М+Н)+.
Стадия В. 4-{3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3А]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин1- ил}А-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид.
4-{3-(Цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3А]пиримидин-4-ил)1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}А-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -карбоксамид (210 мг, 0,3 ммоль) растворили в 50 М растворе трифторуксусной кислоты в метиленхлориде (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворители удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в метаноле (20 мл) и этилендиамине (1,0 г, 17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь очистили при помощи ВЭЖХ (способ В) с получением 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3А]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}А-[4-фтор2- (трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида в виде белого порошка. ЖХ-МС: 568,1 (М+Н) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА6): δ 12,10 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,67 (д, 1=8 Гц, 2Н), 3,51 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 1,62 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н).
- 100 030376
Пример 155. 4-{3 -(Цианометил)-3- [4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил]азетидин-1 -ил} -К-[3-(трифторметил)пиридин-4-ил]пиперидин-1 -карбоксамид
Стадия А. 4- {3-(Цианометил)-3-[4-(7- {[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}-К-[3-(трифторметил)пиридин-4-ил]пиперидин-1 карбоксамид
В 20-мл пробирку загрузили 4-(трифторметил)пиридин-3-амин (15,6 мг, 0,0963 ммоль), ТГФ (2 мл), 20 М раствор фосгена в толуоле (0,50 мг, 1 ммоль) и триэтиламин (0,017 мл, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. В пробирку добавили {1пиперидин-4-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорид (40 мг, 0,08 ммоль), ТГФ (2 мл) и триэтиламин (0,02 5 г, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и очистили при помощи ВЭЖХ с получением 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}-К-[3-(трифторметил)пиридин-4-ил]пиперидин-1 -карбоксамида в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС: 681,3 (М+Н)+.
Стадия В. 4-{3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин1 -ил} -Ν- [3-(трифторметил)пиридин-4-ил]пиперидин-1 -карбоксамид.
В 20-мл пробирку загрузили 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-№[3-(трифторметил)пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксамид (56 мг, 0,1 ммоль), трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 19 ммоль) и метиленхлорид (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в 3 мл метанольного раствора, содержащего 20% этилендиамина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, ВЭЖХ очистки (способ В) получили указанное в заголовке соединение, 4- {3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]азетидин-1-ил}-^[3-(трифторметил)пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксамид. ЖХ-МС: 551,2 (М+Н)+.
- 101 030376
Следующие соединения были получены с помощью способов, аналогичных способу примера 154 или примера 155.
Р
I
№ Примера И Соединение ЖХ-МС (М+Н)+
156 А Р 4-{3-(цианоме тил)-3-[4-(7 Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2,6-дифторфенил)пиперидин-1карбоксамид 518,2
157 ю 4-{3-(цианоме тил)-3-[4-(7 Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν- [2(трифторметил)фенил]пиперидин-1карбоксамид 550,2
- 102 030376
158 Р3СО φ 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν- [2(трифторметокси)фенил]пиперидин1-карбоксамид 566, 2
159 1¾ Ν-(4-бром-3-тиенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 566, 1 568,1
160 ж С1 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2,6-дихлорфенил)пиперидин-1карбоксамид 550, 1
161 ж Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 530, 1
162 Ж· Ν-(2-хлор-4-фторфенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 534,1
163 ж Ν-(2-хлорфенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 516, 2
- 103 030376
164 Р2НСО φ 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν- [2(дифторметокси)фенил]пиперидин1-карбоксамид 548,2
165 РзС ю 4 - { 3- (цианометил) -3- [3- (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Νί 4- (трифторметил)пиридин-3ил]пиперидин-1-карбоксамид 551,2
166 /СР3 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν- [3(трифторметил)фенил]пиперидин-1карбоксамид 550,2
167 ι-Онсрз 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν- [4(трифторметил)фенил]пиперидин-1карбоксамид 550,2
168 х1 Ν-(5-хлор-2-метилфенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 530,2
169 ,ъ 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2-фторфенил)пиперидин-1карбоксамид 500,2
- 104 030376
170 0' 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-[2-фтор-З(трифторметил)фенил]пиперидин-1карбоксамид 568,2
171 ι0- 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1карбоксамид 518,2
172 0- 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}N-(2,3,4-трифторфенил)пиперидин1-карбоксамид 536, 2
173 10 Ρ 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}N-(2,3,5-трифторфенил)пиперидин1-карбоксамид 536, 2
174 0 Ρ 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2,5-дифторфенил)пиперидин-1карбоксамид 518,2
175 0' Ρ 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(3,5-дифторфенил)пиперидин-1карбоксамид 518,2
- 105 030376
176 ιχΧ 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1карбоксамид 518,2
177 Ν-(З-хлор-2-фторфенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 534,1
178 ιΧΤΖΝ0' Ν-(4-хлор-2-фторфенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 534,1
179 ι4?3 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-3-тиенилпиперидин-1карбоксамид 488, 1
180 МеО φ 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2-метоксифенил)пиперидин-1карбоксамид 512,2
181 ОМе ιΝ 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(3-метоксифенил)пиперидин-1карбоксамид 512,2
- 106 030376
182 I °срз 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν- [4(трифторметокси)фенил]пиперидин1-карбоксамид 566, 2
183 Ν-(3-хлорфенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 516, 1
184 |УЗУс| Ν-(4-хлорфенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 516, 1
185 |Ъ 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2-метилфенил)пиперидин-1карбоксамид 496, 2
186 МеО У ОМе 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2,5-диметоксифенил)пиперидин1-карбоксамид 542,2
187 1-ЬЕр 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(4-фтор-2метилфенил)пиперидин-1карбоксамид 514,2
- 107 030376
188 № IV 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Ηпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-[6-(трифторметил)пиридин-2ил]пиперидин-1-карбоксамид 551,2
189 ιΑβ 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2,6-диметилпиридин-Зил)пиперидин-1-карбоксамид 511,2
190 ΙΑ Ν 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-1,3-тиазол-2-илпиперидин-1карбоксамид 489, 1
191 η8ι νΆ 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(4-метил-1,З-тиазол-2ил)пиперидин-1-карбоксамид 503, 1
192 Κί 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2ил)пиперидин-1-карбоксамид 517,2
193 ΚΌ Ν-1,3-бензотиазол-2-ил-4-{3(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 539, 1
194 Ά 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксамид 536, 2
- 108 030376
195 ΓΥϋι 3—' Ν-[4-(4-хлорфенил)-1,З-тиазол-2ил] - 4- { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 599, 1
196 ( 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(1-этил-1Н-пиразол-5ил)пиперидин-1-карбоксамид 500,2
197 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5ил)пиперидин-1-карбоксамид 500,2
198 V 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2-метилпиридин-Зил)пиперидин-1-карбоксамид 497,2
199 ιΥλ- 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(6-фтор-2-метилпиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксамид 515, 2
200 IV 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2-фтор-6-метилпиридин-Зил)пиперидин-1-карбоксамид 515, 2
201 Р3С ю 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-[3-(трифторметил)пиридин-2ил]пиперидин-1-карбоксамид 551,2
- 109 030376
202 к 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(З-фторпиридин-2-ил)пиперидин1-карбоксамид 501,2
203 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(3,5-дифторпиридин-2ил)пиперидин-1-карбоксамид 519, 2
204 МеО | ύ=Ν 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-(2-метоксипиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксамид 513,2
205 |-^кСРз 4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ν-[2-метил-6(трифторметил)пиридин-3ил]пиперидин-1-карбоксамид 565, 2
206 МеО2С ф метил 2-{[(4-{3-(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин1-ил}пиперидин-1ил)карбонил]амино}бензоат 540,2
207 МеО2С !+>' метил 2-{[(4-{3-(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло[ 2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин1-ил}пиперидин-1ил)карбонил]амино}-5-фторбензоат 558,2
208 I-СО2Ме метил 4-{[(4-{3-(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин1-ил}пиперидин-1ил)карбонил]амино}-3-фторбензоат 558,2
- 110 030376
Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 156: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,15 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,21 (м, 1Н) , 7,01 (м, ЗН) , 3,82 (дд, 2Н) , 3,70 (д,
2Н) , 3,54 (м, 4Н) , 2,94 (τ, 2Н) , 2,38 (м, 1Н) , 1,64 (м, 2Н) ,
1,11 (м, 2Н).
ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 157 : δ 12,10 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,13 (с, 1Н) , 7, 60 (д,
Д=8 Гц, 1Н) , 7,55 (м, 2Н) , 7,34 (м, 2Н) , 7,01 (д, Д=3, 6 ГЦ,
1Н) , 3,80 (м, 2Н) , 3,69 (д, Д=8,4 Гц, 2Н) , 3,51 (м, 4Н) , 2,92
(м, 2Н) , 2,38 (м, 1Н) , 1,62 (м, 2Н) , 1 ,09 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 158: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,26 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,26 (дд, 2Н), 7,12 (τ, 1Н), 7,01 (д,
1Н) , 3,81 (дд, 2Н) , 3,67 (д, 2Н) , 3,51 (м, 4Н) , 2,95 (τ, 2Н) ,
2,40 (м, 1Н) , 1,64 (м, 2Н) , 1,11 (м, 2Н) .
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 159: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,43 (дд, 1Н) , 7,00 (д, 1Н) 6,96 (д, 1Н) , 3,80 (дд,
2Н) , 3,67 (д, 2Н) , 3,51 (м, 4Н) , 2,95 (τ, 2Н) , 2,38 (м, 1Н) ,
1,64 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 160: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,31 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,43 (д, 2Н) , 7,21 (τ, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 3,85 (дд,
2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,94 (τ, 2Н) , 2,40 (м, 1Н) ,
1, 65 (м, 2Н) , 1,12 (м, 2Н) .
- 111 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 161: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,37 (с, 1Н) , 8,02 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,05-7,13 (м, 2Н) , 7,01 (д, 1Н) , 3,87
(дд, 2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,92 (τ, 2Н) , 2,40 (м,
1Н), 2,11 (с, ЗН), 1,65 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н).
А ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 162: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,17 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,38 (м, 2Н) , 7,12 (τ, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 3,82 (дд,
2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,94 (τ, 2Н) , 2,40 (м, 1Н) ,
1,65 (м, 2Н) , 1,12 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 163: δ 12,10 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,10 (с, 1Н) , 7,55 (д,
Д=3,6 Гц, 1Н) , 7,40 (м, 4Н) , 7,21 (м, 1Н) , 7,05 (м, 1Н) , 7,01
(д, Д=3,2 Гц, 1Н) , 3,81 (м, 2Н) , 3,69 (д, Д=8,4 Гц, 2Н) , 3,51
(м, 4Н) , 2,95 (м, 2Н) , 2,37 (м, 1Н) , 1,62 (м, 2Н) , 1,10 (м,
2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 164: : δ 12,10 (с, 1Н) , 8, 80
(с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7, 60 (т,
1Н) , 7,46 (м, 1Н) , 7,15 (м, ЗН) , 7,06 (м, 1Н) , 6,96 (с, 1Н) ,
3,83 (м, 2Н) , 3,74 (д, Д=8 Гц, 2Н) , 3,55 (м, 4Н) , 3, 00 (м,
2Н) , 2,40 (м, 1Н) , 1,65 (м, 2Н) , 1,15 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 166: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 2Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,85 (с, 1Н) , 7,67 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,38 (τ, 1Н) , 7,19 (д, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 3,85 (дд, 2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,97 (τ, 2Н) ,
2,39 (м, 1Н) , 1,66 (м, 2Н) , 1,13 (м, 2Н) .
- 112 030376
X ЯМР (400 МГц, ДМСО-Яб) Примера 167: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,82 (с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,62
(д, 2Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,51 (д, 2Н) , 7,01 (д, 1Н) , 3,86 (дд,
2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,97 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) ,
1,66 (м, 2Н), 1,13 (м, 2Н).
X ЯМР (400 МГц, ДМСО-Пе) Примера 168: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,03 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,22 (д, 1Н) , 7,12 (д, 1Н) , 6,99 (м, 2Н) , 3,82 (дд,
2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,51 (м, 4Н) , 2,94 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) ,
2,06 (с, ЗН) , 1,65 (м, 2Н) , 1,12 (м, 2Н) .
X ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 169: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,20 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,33 (м, 1Н) , 7,11 (м, 1Н) , 7,03 (м, ЗН) , 3,83 (дд,
2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,93 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) ,
1, 65 (м, 2Н) , 1,13 (м, 2Н) .
X ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 170: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,52 (ушир. , 1Н) , 8,36 (с, 1Н) ,
7,65 (τ, 1Н), 7,55 (д, 1Н) , 7,39 (τ, 1Н) , 7,24 (τ, 1Н) , 7, 01
(д, 1Н) , 3,83 (дд, 2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3, 52 (м, 4Н) , 2,97 (т,
2Н) , 2,40 (м, 1Н) , 1,66 (м, 2Н) , 1,13 (м, 2Н) .
X ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 171: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
(с, 1Н), 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, , 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,55
.Η) , 7,30 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6, 95 (м,
3,80 (дд, 2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3, 51 (м, 4Н), 2,95 (τ, 2Н),
(м, 1Н), 1,64 (м, 2Н) , 1 ,11 (м, 2Н) .
X ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 172: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,45 (ушир., 1Н), 8,36 (с, 1Н),
7,55 (д, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 3,81 (дд, 2Н), 3,70
(д, 2Н) , 3,51 (м, 4Н) , 2,95 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) , 1,65 (м,
2Н), 1,12 (м, 2Н).
- 113 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 173: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,40 (ушир., 1Н), 8,36 (с, 1Н),
7,55 (д, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 3,80 (дд, 2Н), 3,70
(д, 2Н) , 3,53 (м, 4Н) , 2,97 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) , 1,64 (м,
2Н), 1,12 (м, 2Н).
Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 174 : δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,30 (ушир., 1Н) ,
7,55 (д, 1Н) , 7,32 (м, 1Н) , 7,16 (м, 1Н), 701 (д, 1Н) , 6,82
(м, 1Н) , 3,80 (дд, 2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,53 (м, 4Н), 2,98 (τ,
2Н) , 2,39 (м, 1Н) , 1,63 (м, 2Н) , 1 ,13 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 175: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,80 (с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,16 (м, 2Н) , 701 (д, 1Н) , 6,64 (м, 1Н) , 3,82 (дд,
2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,53 (м, 4Н) , 2,96 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) ,
1, 63 (м, 2Н) , 1,12 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 176: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (д, 2Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,55 (м, 2Н) , 7,20 (м, 2Н) , 701 (д, 1Н) , 3,83 (дд, 2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,53 (м, 4Н) , 2,96 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) , 1,63 (м, 2Н) , 1,12 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 181: δ 12,15 (с, 1Н) , 8,81
(с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,41 (с, 1Н) , 7,60 (м, ЗН) , 7,06 (д, Я=3,6 Гц, 1Н) , 6,96 (с, 2Н) , 6,81 (м, 1Н) , 3,83 (м, 2Н) , 3,78 (с, ЗН) , 3,74 (д, Я=8 Гц, 2Н) , 3,56 (м, 4Н) , 3,01 (м, 2Н) ,
2,42 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н), 1,17 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 184: δ 12,10 (ушир., 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,66 (с, 1Н) , 8,41 (с, 1Н) , 7,62
(м, 2Н) , 7,38 (д, 1Н) , 7,22 (м, 1Н) , 7,06 (д, 1Н) , 6,95 (м, 1Н) , 3,88 (м, 2Н) , 3,75 (д, 2Н) , 3,58 (м, 4Н) , 2,99 (τ, 2Н) ,
2,39 (м, 1Н) , 1,67 (м, 2Н) , 1,12 (м, 2Н) .
- 114 030376
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Мб) Примера 185: δ 12,10 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,96 (с, 1Н) , 7,55 (д,
Д=3,б Гц, 1Н) , 7,10 (м, ЗН) , 7,05 (м, 1Н) , 6,95 (м, 1Н) , 3,81
(м, 2Н) , 3,68 (м, 2Н) , 3,50 (м, 4Н) , 2,90 (м, 2Н) , 2,45 (м,
1Н) , 2,05 (с, ЗН) , 1,62 (м, 2Н) , 1,10 (м, 2Н) .
Ή ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Дб) Пр: имера 186: : δ 12,05 (с, 1Н) , 8,76
(с Г 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,54 (д, Д=7 Гц, 1Н) ,
7, 52 (с, 1Н), 7,34 (д, Д=3,2 Гц, 1Н) , 7,00 (д, Д=3,6 Гц, 1Н) ,
б, 82 (д, Д= 8 , 8 Гц, 1Н), б,45 (д, Д=8, 6 : Гц, 1Н), 3,75 (м, 2Н) ,
3, 69 (с, ЗН), 3,68 (м, 2Н) , 3, 60 (с, ЗН) , 3,52 (м, 4Н) , 2,95
(м, 2Н), 2,42 (м, 1Н) , 1,62 (м, 2Н), 1 ,11 (м, 2Н) .
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 187 : δ 12,05 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8, 63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,98 (с, 1Н) , , 7, 54 (д,
Д=3, 6 Гц, 1Н) , 7,06 (м, 1Н) , 7,01 (м, 1Н) , 6,90 (м, 1Н) , 6,84
(м, 1Н) , 3, 81 (м, 2Н) , 3, 69 (м, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , , 2, 90 (м,
2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,07 (с, : ЗН) , 1,62 (м, 2Н), 1 ,10 (м, 2Н) .
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 188: δ 8,81 (с, 1Н) , 8, 68
(с, 1Н), 8,41 (с, 1Н) , 7,95 (д. , Д=8,4 Гц, 1Н) , 7,90 (дд,
Ηι=3,6 Гц , Д2=8,4 Гц, 1Н) , 7,60 (д, Д=3, б Гц, 1Н) , 7,40 (д,
Д=7,2 Гц, 1Н) , 7, 05 (д, Д=3,6 Гц, 1Н) , 3, 90 (м , 2Н) , 3,75 (м,
2Н) , 3,55 (м, 4Н) , 3, 02 (м, 2Н) , 2,42 (м, 1Н) , . 1, 65 ' (м, 2Н) ,
1,10 (м, 2Н) .
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Мб) Примера 189: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 7,55
(д, 1Н) , 7,32 (д, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6,94 (д, 1Н) , 3,83 (дд,
2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,53 (м, 4Н) , 2,92 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) ,
2,35 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,63 (м, 2Н), 1,12 (м, 2Н).
- 115 030376
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 190 : δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,75 (с, 1Н) , 8, 63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,30 (ушир., 1Н) ,
7,55 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н) , 7,00 (д, 1Н) , 6,93 (с, 1Н) , 3,86
(дд, 2Н) , 3,69 (д, 2Н) , 3, 53 (м, 4Н) , 2,98 (т, 2Н), 2,39 (м,
1Н), 1,64 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н) .
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) Примера 191: δ 12,10 (ушир., 1Н) , 8,75 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,00
(д, 1Н) , 6,50 (с, 1Н) , 3,86 (дд, 2Н) , 3,69 (д, 2Н) , 3,53 (м,
4Н) , 2,98 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) , 2,10 (с, ЗН) , 1,64 (м, 2Н) ,
1,11 (м, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 196: δ 12,10 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,33 (с, 1Н) , 7,55 (дд,
1Н) , 7,24 (с, 1Н) , 7,00 (дд, 1Н) , 5,90 (с, 1Н) , 3, 83 (м, 4Н) ,
3,76 (д, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,96 (м, 2Н) , 2,42 (м, 1Н) , 1, 67
(м, 2Н), 1,20 (т, ЗН), 1,10 (м, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) Примера 197: δ 12,08 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н) , 7,55 (дд,
1Н) , 7,00 (дд, 1Н) , 5,68 (с, 1Н) , 3,78 (м, 2Н) , 3,76 (д, 2Н) ,
3,52 (м, 4Н) , 3,39 (с, ЗН) , 2,92 (м, 2Н) , 2,42 (м, 1Н) , 2,00
(с, ЗН) , 1,62 (м, 2Н) , 1,10 (м, 2Н) .
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 198 : δ 12,06 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,13 (т, 2Н) , 7,55 (м,
1Н), 7, 45 (м, 1Н) , 7,09 (м, 1Н) , 7,00 (τ, 1Н), 3, 83 (м, 2Н) ,
3,70 (д , 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,92 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н) , 2,28
(с, ЗН) , 1,64 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 199 : δ 12,08 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8, 18 (с, 1Н) , 7, 62 (т,
1Н) , 7,55 (м, 1Н) , 7, 00 (м, 1Н) , 6, 85 (м, 1Н) , 3, 83 (м, 2Н) ,
3,69 (д, 2Н) , 3,50 (м, 4Н) , 2,94 (м, 2Н) , 2,42 (м, 1Н) , 2,20
(с, ЗН) , 1,64 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н).
- 116 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 200 : δ 12,09 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8, 63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,28 (с, 1Н) , 7,70 (м,
1Н), 7, 55 (м, 1Н) , 7,04 (м, 1Н) , 7,00 (м, 1Н) , 3, 80 (м, 2Н) ,
3,68 (д , 2Н) , 3,50 (м, 4Н) , 2,92 (м, 2Н) , 2,45 (м, 1Н) , 2,30
(с, ЗН) , 1,63 (м, 2Н) , 1,11 (м, 2Н) .
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 204: δ 12,09 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,87 (м, 1Н) , 7,74 (м,
1Н), 7, 70 (с, 1Н) , 7,55 (м, 1Н) , 7,01 (м, 1Н) , 6, 85 (м, 1Н) ,
3,82 (с , ЗН) , 3,80 (м, 2Н) , 3,68 (д, 2Н) , 3,51 (м, 4Н) , 2,94
(м, 2Н) , 2,40 (м, 1Н) , 1,63 (м, 2Н) , 1,11 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГ ц, ДМСО-Дб) Примера 205: δ 12,08 (с, 1Н), 8,76
(с, 1Н) , 8, 63 (с, 1Н), 8,36 (с, 2Н), 7, 81 (Д, Д=8 Гц, 1Н) ,
7,60 (д , Д=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7, 01 (м, 1Н) , 3, 83 (м,
2Н), 3, 70 (д, Д=8 Гц, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 3, 00 (м, 2Н) , 2,42
(м, 1Н) , 2,36 (с, ЗН) , 1, 66 (м, 2Н [), 1,14 (м, 2Н)
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 206: δ 12,07 (с, 1Н) , 10,33
1Н) , 8,76 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н), 8,25 (дд,
7, 85 (дд, 1Н) , 7,55 (м, 1Н) , 7,50 (м, 1Н) , 7,00 (м, 1Н) ,
(м, 1Н) , 3, 80 (с, ЗН), 3,76 (м, 2Н), 3,70 (д, 2Н) , 3,52
4Н) , 3, 05 (м, 2Н) , 2,44 (м, 1Н) , 1,68 (м, 2Н) , 1, 17 (м,
2Н)
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 207 : δ 12 , 06 (с, 1Н), 10,05
(с, 1Н), 8,76 (с, 1Н) , 8, 63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н), 8,20 (м,
1Н) , 7,60 (м, 2Н) , 7,40 (м, 1Н) , 7, 00 (м, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) ,
3,76 (м, 2Н) , 3,70 (д, 2Н), 3,52 (м, 4Н) , 3, 05 (м, 2Н), 2,43
(м, 1Н) , 1,68 (м, 2Н), 1,16 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 208 : δ 12,08 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7, 60 (м,
ЗН) , 7,55 (м, 1Н) , 7,00 (м, 1Н) , 3,81 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН) ,
3,70 (д, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 3,00 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н) , 1, 64
(м, 2Н) , 1,15 (м, 2Н) .
- 117 030376
Пример 209. 3-[(4-{3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] азетидин-1 -ил} пиперидин-1 -ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрил
Стадия А. 3-[(4-{3 -(Цианометил)-3 - [4-(7- {[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло [2,3д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил} пиперидин-1 -ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрил
К раствору {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида (200 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) и триэтиламина (0,1643 мл, 1,179 ммоль) добавили 6-(диметиламино)-2-фтор-3формилбензонитрил (75,52 мг, 0,3929 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавили триацетоксиборгидрид натрия (249,8 мг, 1,179 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления водного раствора №11С(О и ЕЮАс органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Ν25Ο4 и концентрировали. В результате очистки ВЭЖХ получили 150 мг продукта, 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4(7- {[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 ил}пиперидин-1-ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества. ЖХ/МС: 669,2 (М+Н)+.
Стадия В. 3-[(4- {3-(Цианометил)-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3 -д]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрил.
В реакционную пробирку поместили 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -ил)метил]6-(диметиламино)-2-фторбензонитрил (56 мг, 0,1 ммоль), трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и метиленхлорид (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в 5 мл метанольного раствора, содержащего 20% этилендиамина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь очистили ВЭЖХ (способ В) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 539,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 12,10 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,68 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,51 (м, 4Н), 3,38 (с, 2Н), 3,01 (с, 6Н), 2,67 (м, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 1,97 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,15 (м, 2Н).
- 118 030376
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 209.
№ Примера К Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
210 н Ф С1 {1-[1-(3,5дихлорбензил)пиперидин-4-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 521,1
211 Р1=з А С1 {1-{1- [2-хлор-5(трифторметил)бензил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 555, 1
212 А' {1-{1- [2-фтор-З(трифторметил)бензил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 539,2
213 ф Р3С {1-{1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3— б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 539, 2
- 119 030376
214 {1-{1- [ (2-хлорхинолин-Зил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 538,2
215 1-0' Р {1—[1—(3,5 — дифторбензил)пиперидин-4-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 489, 2
216 1^3^сРз {1—{1—[2-фтор-4(трифторметил)бензил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 539, 2
217 X Р {1-[1-(2,4дифторбензил)пиперидин-4-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 489, 2
218 МеО ф Р {1-[1-(2-фтор-6метоксибензил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 501,2
219 С| С ф {1-[1-(2,3дихлорбензил)пиперидин-4-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 521,1
220 0Ν 5-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)метил]-2фторбензонитрил 496, 2
- 120 030376
221 {1—{1—[4—(1,2,3-оксадиазол-4ил)бензил]пиперидин-4-ил}-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 521,2
222 N0 ю 2-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)метил]бензонитрил 478,2
223 ΟΝ 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)метил]бензонитрил 478,2
224 ОМе |Χ^ΧΟΜ 6-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)метил]-2метоксиникотинонитрил 509, 2
225 Вг Вг {1-{1- [ (2,6-дибромпиридин-4ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 610, 0 612,0 614, 0
226 Вг Ι-ό* {1-{1- [ (2-бромпиридин-4ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 532,0 534,0
227 ф Р {1-[1-(2-хлор-6фторбензил)пиперидин-4-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 505, 1
- 121 030376
228 Ж' Р {1-[1-(3-хлор-2,6дифторбензил)пиперидин-4-ил]-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 523, 1
229 4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)метил]-2фторбензонитрил 496, 2
230 0 ) Λν 1 у о {1-{1- [ (5-метил-3фенилизоксазол-4ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 534,2
231 ,>Х {1- (1-{ [З-фтор-2(трифторметил)пиридин-4ил]метил}пиперидин-4-ил)-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 540,2
232 χΡ {1-[1-(1-бензофуран-2илметил)пиперидин-4-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 493,2
233 хХХ0Х) {1-[1- (3феноксибензил)пиперидин-4-ил]3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 545, 2
- 122 030376
234 ъ _о {1-[1-(2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6илметил)пиперидин-4-ил]-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 511,2
235 Ν-{4 - [ (4-{3-(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)метил]пиридин-2-ил}-2,2диметилпропанамид 553,2
236 С1 А СР3 {1-{1-[3-хлор-2-фтор-6(трифторметил)бензил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 573, 1
237 °'5Λν X С1 {1-{1- [ (3,5-дихлорпиридин-4ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 522,1
238 Х^^ОМе {1-{1- [ (2-хлор-6метоксихинолин-3ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 568,2
239 ОМе ΟΙ^^Χ^ΟΜβ {1- [1-(2-хлор-3,4диметоксибензил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 547,2
- 123 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 210: δ 12,15 (ушир., 1Н) ,
8,73 (с, 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н) , 8,0 (с, 1Н) , 7,60
(с, 1Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,34 (с, 1Н) , 7,00 (д, 1Н) , 3,70 (дд,
2Н) , 3,68 (д, 2Н) , 3,53 (м, 4Н) , 2,74 (с, 2Н) , 2,20 (м, 1Н) ,
2,07 (м, 2Н) , 1,64 (м, 2Н) , 1,11 (м, 2Н) .
Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 211: δ 12,15 (ушир., 1Н) ,
8,80 (с, 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н) , 8,0 (с, 1Н) , 7,60
(д, 1Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,34 (с, 1Н) , 7,00 (д, 1Н) , 3,70 (дд,
2Н) , 3,68 (д, 2Н) , 3,53 (м, 4Н) , 2,74 (с, 2Н) , 2,20 (м, 1Н) ,
2,07 (м, 2Н) , 1, 645 (м, 2Н) , 1,12 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 212: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,80 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7,73 (м, 1Н) , 7,67
(м, 1Н) , 7,60 (д, 1Н) , 7,38 (с, 1Н) , 7,04 (д, 1Н) , 3,68 (дд,
2Н) , 3,57 (м, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,71 (с, 2Н) , 2,20 (м, 1Н) ,
2,07 (м, 2Н) , 1, 645 (м, 2Н) , 1,12 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 213: δ 12,17 (ушир., 1Н) ,
8,94 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,47 (с, 1Н) , 7,77 (м, 1Н) , 7,61
(м, ЗН) , 7,06 (д, 1Н) , 3,68 (дд, 2Н) , 3,57 (м, 2Н) , 3,52 (м,
4Н) , 2,71 (с, 2Н) , 2,20 (м, 1Н) , 2,07 (м, 2Н) , 1,70 (м, 2Н) ,
1,14 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 214: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
(с, 1Н) , 8, 68 (с, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 8, 07 (м, 2Н) , 7,93
1Н) , 7, 80 (м, 1Н) , 7, 64 (м, 1Н) , 7, 60 (д, 1Н) , 7, 06 (д,
3,71 (м, 2Н) , 3, 67 (м, 2Н) , 3,55 (м, 4Н) , 2,82 (с, 2Н) ,
2,22 (м, 1Н), 2,15 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,15 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 215: δ 12,13 (ушир., 1Н) ,
8,80 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7,60 (м, 1Н) , 7,02 (м, 4Н) , 3,71 (м, 2Н) , 3,52 (м, 6Н) , 2,72 (с, 2Н) , 2,22 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,21 (м, 2Н).
- 124 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 216: δ 12,15 (ушир., 1Н) ,
8,80 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7,60 (м, 4Н) , 7,04 (м, 1Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,53 (м, 6Н) , 2,74 (д, 2Н) , 2,20 (м, 1Н), 2,07 (τ, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н).
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 218: δ 12,10 (ушир., 1Н) ,
8,73 (с, 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н) , 7,54 (д, 1Н) , 7,22
(м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н) , 6,79 (τ, 1Н) , 3,72 (с,
ЗН) , 3,62 (д, 2Н) , 3,43 (м, 6Н) , 2,67 (м, 2Н) , 2,22 (м, 1Н) ,
1,95 (м, 2Н) , 1,56 (м, 2Н) , 1,08 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 220: δ 12,14 (ушир., 1Н) ,
(с, 1Н), 8, 68 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) , 7,78 (м, 1Н) , 7,71
Н), 7,59 (м, 1Н) , 7,46 (м, 1Н) , 7, 04 (м, 1Н) , 3,70 (д,
3,51 (м, 6Н) , 2,67 (м, 2Н) , 2,21 (м, 1Н) , 2,00 (м, 2Н) ,
(м, 2Н), 1,21 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 221: δ 12,10 (ушир., 1Н) , 9,53 (с, 1Н) , 8,75 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,35 (с, 1Н) , 8,03
(д, 1Н) , 7,71 (м, 1Н) , 7,55 (м, 1Н) , 7,39 (м, 2Н) , 7,00 (м,
1Н) , 3,64 (д, 2Н) , 3,45 (м, 6Н) , 2,68 (м, 2Н) , 2,17 (м, 1Н) ,
1,96 (м, 2Н) , 1,63 (м, 2Н) , 1,18 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 222: δ 12,13 (ушир., 1Н) ,
8,80 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7,79 (м, 1Н) , 7,67
(м, 1Н) , 7,59 (м, 1Н) , 7,55 (м, 1Н) , 7,42 (м, 1Н) , 7,05 (м, 1Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,61 (с, 2Н) , 3,52 (м, 4Н) , 2,72 (м, 2Н) ,
2,23 (м, 1Н) , 2,09 (м, 2Н) , 1,63 (м, 2Н) , 1,19 (м, 2Н) .
гН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Дб) Примера 22 3 : δ 12,14 (ушир., 1Н) ,
8,79 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7,71 (м, 2Н), 7, 60
(м, 2Н) , 7,54 (м, 1Н) , 7, 05 (м, 1Н) , 3,70 (д, 2Н), 3,52 (м,
6Н) , 2,70 (м, 2Н) , 2,20 (м, 1Н) , 1,99 (м, 2Н) , 1, 63 (м, 2Н) ,
1,19 (м, 2Н).
- 125 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 227 : δ 12,13 (ушир., 1Н) ,
8,80 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,65 (с, 1Н) , 8,49 (Д, 1Н) , 8,40
(с, 1Н) , 7,60 (д, 1Н) , 7,48 (д, 1Н) , 7, 05 (д, 1Н), 3,72 (д,
2Н) , 3,54 (м, 6Н), 2,75 (д, 2Н), 2,25 (м, 1Н) , 2,14 (т, 2Н) ,
1,69 (д, 2Н) , 1,26 (м, 2Н) .
А ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Дб) Примера 228: δ 12,13 (ушир., 1Н) ,
8,78 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,39 (с, 1Н) , 7,59 (д, 1Н) , 7,32
(м, 1Н) , 7,19 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 3,69 (д, 2Н) , 3,55 (м,
6Н), 2,74 (д, 2Н) , 2,19 (м, 1Н) , 2,10 (τ, 2Н) , 1,63 (д, 2Н) ,
1,15 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 229: δ 12,12 (с, 1Н) , 8,79
(с, 1Н) , 8, 68 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7, 85 (τ, 1Н) , 7,59 (дд,
1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,33 (д, 1Н) , 7, 05 (дд, 1Н) , 3,69 (д, 2Н) ,
3,52 (м, 4Н) , 3,50 А, 2Н) , 2, 68 (м, 2Н) , 2,20 (м, 1Н) , 2,00
(м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 230: δ 12,10 (ушир., 1Н) , 8,79 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7,88 (м, ЗН) , 7,60
(м, 1Н) , 7,48 (м, 2Н) , 7,05 (м, 1Н) , 3,70 (д, 2Н) , 3,51 (м,
4Н) , 3,23 (с, 2Н) , 2,72 (д, 2Н) , 2,41 (с, ЗН) , 2,22 (м, 1Н) ,
2,01 (τ, 2Н) , 1,68 (д, 2Н) , 1,19 (м, 2Н) .
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 232: δ 12,05 (ушир.с, 1Н) ,
8,74 (с, 1Н) , 8, 62 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,51
(м, 1Н) , 7,49 (д, 1Н) , 7,18 (м, 2Н) , 7,00 (д, 1Н) , 6,70 (с,
1Н) , 3, 64 (д, 2Н) , 3,57 (с, 2Н) , 3,48 (м, 4Н) , 2,75 (м, 2Н) ,
2,12 (м, 1Н) , 2,03 (м, 2Н), 1, 61 (м, 2Н) , 1,15 (м, 2Н) .
- 126 030376
У ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 233 : δ 12,06 (ушир.с, 1Н) ,
8,74 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,54 (л, 1Н), 7,36
(м, 2Н) , 7,27 (τ, 1Н) , 7,06 (τ, 1Н) , 7,00 (м, 2Н) , 6,92 (д,
2Н) , 6,85 (с, 1Н) , 6,80 (д, 1Н) , 3,64 (Д, 2Н), 3,46 (м, 4Н) ,
3,36 (с, 2Н), 2,62 (м, 2Н) , 2,14 (м, 1Н) , 1,90 (м, 2Н), 1,58
(м, 2Η), 1,10 (μ, 2Η)
У ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 234: δ 12,06 (ушир.с, ΙΗ) ,
8,74 (с, ΙΗ), 8,62 (с, ΙΗ), 8,34 (с, ΙΗ), 7,54 (д, ΙΗ), 7,00
(д, ΙΗ), 6,63 (μ, 3Η), 4,14 (с, 4Η), 3,62 (д, 2Η) , 3,46 (м,
4Η), 3,24 (с, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н),
1,58 (м, 2Н), 1,10 (м, 2Н) .
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 235: δ 12 , 08 (с, 1Н), 10,08
(с, 1Н) , 8, 74 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н) , 8,22 (дд,
1Н), 7, 62 (ДД, 1Н ), 7,54 Д, 1Н , 7 ,05 ДД, 1Н) , 7,00 (д,
1Н) , 3, 65 ( Д, 2Н), 3,46 (м, 4Н) , 3,38 (с, 2Н) , 2, 62 (м, 2Н) ,
2,20 (м , 1Н ), 1,90 (м, 2Н), 1, 62 (м, 2Н) , 1,17 (м , 2Н) , 1, 15
(с, 9Н)
У ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 236 : δ 12,10 (с, 1Н), 8,78
(с, 1Н), 8, 67 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н) , 7,77 (м, 1Н) , 7,62 (м,
2Н), 7,05 ( д, 1Н) , 3, 67 (д, 2Н) , 3, 60 (с, 2Н) , 3,50 (м, 4Н) ,
2,65 (м, 2Н ), 2,20 (м, 1Н), 2, 10 (м, 2Н) , 1,62 (м, 2Н), 1,11
(м, 2Н).
У ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 237: δ 12,06 (ушир.с, 1Н) ,
8,74 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,54 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 7,54
(д, Н=3,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, Н=3,6 Гц, 1Н) , 3,62 (д, 3=8,4 Гц,
2Н) , 3,59 (с, 2Н) , 3,46 (м, 4Н) , 2,65 (м, 2Н) , 2,16 (м, ЗН) ,
1,55 (м, 2Н), 1,10 (м, 2Н) .
Пример 240. 3-[(3-{3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] азетидин- 1-ил} -8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил)метил] -6-(диметиламино)-2-фторбензонитрил
К раствору {1 -(8-азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)-3- [4-(7 - {[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Нпирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (40 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили 6-(диметиламино)-2-фтор-3-формилбензонитрил (17,2 мг, 0,089 ммоль) и триэтиламин (0,034 мл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавили триацетоксиборгидрид натрия (51,6 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной темпера- 127 030376
туре в течение ночи. Полученный раствор обработали водным раствором ЖНСО3 и ЕЛОАс. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, сушили над ΝεΒΟ.) и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки кислотной препаративной ЖХМС получили 25 мг (41,6%) заданного промежуточного соединения, 3-[(3-{3-(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метил]6-(диметиламино)-2-фторбензонитрила. Найденное ЖХ/МС: 695,3 (М+Н)+.
Полученное выше твердое белое вещество (25 мг, 0,036 ммоль) растворили в 50 М растворе трифторуксусной кислоты в метиленхлориде (2 мл, 100 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в метаноле (2 мл, 50 ммоль) и этилендиамине (0,03 мл, 0,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь очистили при помощи ВЭЖХ (способ В) с получением примерно 10 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. Найденное ЖХ/МС: 565,3 (М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,20 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,65 (м, 6Н), 3,48 (с, 2Н), 3,12 (с, 6н), 3,07 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н).
Пример 241. {1-[8-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 - ил} ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным способу примера 240. ЖХМС: 549,1 (М+Н)+.
Примеры 242 и 243. Диастереомеры 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил}-2-метилпиперидин-1 -ил)метил] -6-(диметиламино)-2-фторбензонитрила
К раствору {1 -(2-метилпиперидин-4-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (40 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили 6-(диметиламино)-2-фтор-3-формилбензонитрил (17,16 мг, 0,0893 ммоль) и триэтиламин (0,034 мл, 0,244 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавили триацетоксиборгидрид натрия (51,62 мг, 0,244 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь погасили водным раствором №НСХО и ЕЛОАс. Органический слой отделили и промыли насыщенным солевым раствором, сушили над ΝεΒΟ.ι и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили кислотной препаративной ВЭЖХ с получением 25 мг (4 7 %) промежуточного соединения 3-[(4-{3 -(цианометил)-3 -[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил} -2-метилпиперидин-1 -ил)метил] -6-(диметиламино)-2-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества. Найденное ЖХ/МС: 683,2 (М+Н)+. Полученный выше твердый белый порошок (25 мг, 0,037 ммоль) растворили в 2 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл метиленхлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в метаноле (2 мл) и этилендиамине (0,03 мл, 0,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь очистили при по- 128 030376
мощи ВЭЖХ (способ В) с получением двух заданных продуктов из примера 245 и примера 246 в виде твердых белых веществ: в примере 245 (7 мг) был быстро двигающийся диастереомер на ВЭЖХ, а примере 246 (7 мг) - медленно двигающийся диастереомер на ВЭЖХ. Найденное ЖХ/МС: 553,2 (М+Н) для обоих изомеров.
Примеры 244 и 245. Диастереомеры {1-[1-(2-хлор-6-фторбензил)-2-метилпиперидин-4-ил]-3-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол- 1-ил]азетидин-3-ил} ацетонитрила
Указанные в заголовке соединения получили способом, аналогичным способу, применявшемуся в примерах 242 и 243. В примере 247 был быстро двигающийся диастереомер на ВЭЖХ, а в примере 248 медленно двигающийся диастереомер на ВЭЖХ. Найденное ЖХ/МС: 519,2 (М+Н)+ для обоих изомеров.
Пример 246. {1-{1-[(1 -Метил-1 Н-пиразол-5-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия А. {1-{1-[1 -Метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил} -3-[4-(7- {[2(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил} ацетонитрил
Смесь {3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида (44,4 мг, 0,108 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол-5сульфонилхлорида (19,6 мг, 0,108 ммоль) и триэтиламина (0,0412 мл, 0,296 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В результате очистки на силикагелевой колонке получили заданный продукт, {1-{1-[1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил} -3-[4-(7-{ [2(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил} ацетонитрил. Выход: 58,8%. ЖХ-МС: 637,3 (М+Н)+.
Стадия В. {1-{1-[1 -Метил-1 Н-пиразол-5-ил)сульфонил] пиперидин-4-ил}-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3 б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
К раствору {1-{1-[(1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил} -3-[4-(7-{ [2(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил} ацетонитрила (56 мг, 0,1 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали ίπ уасио. Остаток
- 129 030376
растворили в 2 мл метанольного раствора, содержащего 20% этилендиамина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь очистили при помощи ВЭЖХ (способ В) с получением 20 мг (64,5%) {1-{1-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила. ЖХ-МС: 507,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,08 (ушир.с, 1Н), 8,72 (д, 1н), 8,62 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 6,99 (д, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,62 (дд, 2Н), 3,45 (дд, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,25 (с, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н).
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 246.
№ Примера К Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
247 ДО 2- [ (4 - { 3- (цианометил) -3 - [ 4- ( 7ίίпирроло [2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)сульфонил]бензонитрил 528,1
248 А 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)сульфонил]бензонитрил 528,1
- 130 030376
249 γΑ 4- [ (4 - { 3- (цианометил) -3- [4 - (7ίίпирроло [2,З-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)сульфонил]бензонитрил 528,1
250 ΟΝ , Α' 5-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)сульфонил]-2(диметиламино)бензонитрил 571,2
251 \ Ν {1-{1- [ (1-метил-1Н-пиразол-3ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3[4-(7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 507,2
252 V {1-[ ΙΟ цикло г ексил суль фонил) пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 509, 2
253 γθ {1-[ 1(циклопентилсуль фонил)пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 495, 2
254 Ме {1-[1-(метилсульфонил)пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 441,1
255 Ε5 {1-[1-(этилсульфонил)пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 455, 1
- 131 030376
256 {1-[ 1(циклопропилсуль фонил)пиперидин4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 467,1
257 {1-[1(изопропилсуль фонил)пиперидин-4ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 469, 2
258 {1-{1- [ (1-метил-1Н-имидазол-4ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 507,2
259 γΑΜ {1-{1- [ (1,2-диметил-1Н-имидазол4-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}3-[4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 521,2
260 Υ^Ν V {1-{1- [ (3,5-диметилизоксазол-4ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3[4-(7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрил 522,2
Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-Мб) Примера 250 (соль ТФК): δ 12,27 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,53 (с, 1Н) , 7,67 (τ, 1Н) , 7,19 (τ, 1Н), 7,09 (с, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6,83 (τ, 1Н) , 4,9 (м, 1Н) , 3,68 (с, ЗН) , 3,17 (с, 6Н) , 2,5 (м, 2Н) , 2,27 (м, ЗН), 2,05 (м, ЗН), 1,39 (м, ЗН).
- 132 030376
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ме) Примера 251: 12,28 (ушир.с, 1Н) ,
8,67 (с, 1Н) , 8,41 (с, 1Н) , 8,19 (с , 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,32
(д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,32 (с, 1Н) ) , 4,55 (м, 2Н) , 4,30 (м,
2Н) , 3,58 (с, ЗН) , 1,63 (м, 2Н) , 1,08 3,39 (м, (м, 2Н). 4Н), 3, 02 (м, 1Н) , 2,12 (м, 2Н) ,
X ЯМР ( 300 МГц, ДМСО-Мб) Примера 252 : δ 12,03 (ушир.с, 1Н) ,
8,74 (с, 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н) , 7,55 (д, 1Н), 7,00
(Д, 1Н), 3,68 (д, 2Н) , 3,51 (д, 2Н) , 3, 52 -3, 38 (м, ЗН), 3,27
(с, 2Н), 3,35-3,20 (м, 1Н), 3,06-2,87 (м, ЗН), 2,35 (м, 1Н),
1,89 (д, 2Н) , 1,70-1,49 (м, 4Н) , 1,35- 0, 95 (м, 6Н) .
X ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) Примера 253 : δ 12,13 (ушир.с, 1Н),
8,81 (с , 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,41 (с, 1Н), 7,60 (Д, 1Н), 7,06
(д, 1Н) , 3,70 (д, 2Н), 3,55 (д, 2Н) , 3,45 (м, ЗН) , 3,35 (с,
2Н), 3, 40-3,30 (м, 4Н) , 2,95 (τ, 2Н) , 2,41 (м, 1Н), 1,89 (м,
2Н), 1, 80-1,40 (м, 4Н), 1,22 (м, 2Н).
X ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) Примера 254 : δ 12,13 (ушир.с, 1Н),
8,81 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,05
(д, 1Н), 3,72 (д, 2Н), 3,55 (д, 2Н) , 3,52 (м, 1Н) , 3,36 (м,
1Н) , 3,31 (с, 2Н) , 2,85 (м, 2Н) , 2,81 1,73 (м, 2Н) , 1,30 (м, 2Н) . (с, ЗН), 2,35 (м, 1Н) ,
Пример 261. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия А. 4-(1Н-Пиррол-3-ил) -1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин
В 100-мл круглодонную колбу загрузили 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин (1,00 г, 3,52 ммоль), 1-бутанол (25,0 мл), [1-(триизопропилсилил)-1Н-пиррол3-ил]бороновую кислоту (1,41 г, 5,28 ммоль), воду (25,0 мл) и карбонат калия (1,27 г, 8,8 ммоль). Этот раствор дегазировали 4 раза, каждый раз наполняя азотом. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,41 г, 0,35 ммоль) и дегазировали смесь 4 раза, каждый раз наполняя азотом. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С и охладили до комнатной температуры. Смесь отфильтровали через слой целита и промыли целит этилацетатом (42 мл). Фильтрат объединили и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединили и концентрировали под вакуумом с температурой бани 30-70°С с получением указанного
- 133 030376
в заголовке соединения 4-(1Н-пиррол-3-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирооло[2,3д]пиримидина. Выход: 83%; ЖХ-МС: 315,2 (М+Н)+.
Стадия В. трет-Бутил 3-(цианометил)-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиррол-1 -ил] азетидин-1 -карбоксилат
В 100-мл круглодонную колбу, оснащенную верхней мешалкой, септой и подачей азота, загрузили трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (1,8 г, 9,5 ммоль), 4-(1Н-пиррол-3-ил)-7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-о!]пиримидин (3,0 г, 9,5 ммоль) и ацетонитрил (60 мл). Полученный раствор был гетерогенным. К этому раствору частями шприцом за 3 мин добавили 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,4 мл, 9,5 моль) при комнатной температуре. Раствор медленно стал гомогенным и окрасился в желтый цвет. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрировали на ротационном испарителе для удаления ацетонитрила. Добавили ЕЮАс (100 мл) и насыщенный солевой раствор (100 мл). Органическую фазу отделили, а водный слой экстрагировали 3x30 мл ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над безводным М§8О4, отфильтровали и концентрировали ΐη уасио с получением оранжевого маслянистого вещества, которое очистили флэш-хроматографией (120 г диоксида кремния, 30-55% ЕЮАс/гексан, загрузка с СН2С12). Заданные фракции объединили и концентрировали с получением желтого маслянистого вещества, которое поместили в насос глубокого вакуума с получением 4 г (83%) трет-бутил 3-(цианометил)-3-[3-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата в виде белого пенистого вещества. ЖХ-МС: [М+Н]+ = 509,3.
Стадия С. {3-[3-(7-{[2-(Т риметилсилил)этокси]метил } -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1 -ил] азетидин-3 -ил } ацетонитрила дигидрохлорид
К раствору трет-бутил 3-(цианометил) -3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (4 г, 7,87 ммоль) в 20 мл ТГФ добавили 20 мл 4н. НС1 в диоксане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворители удалили ΐη уасио с получением 3,9 г (99%) заданного продукта, {3-[3-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила дигидрохлорида, который использовали для следующей реакции. ЖХ-МС: [М+Н]+ = 409,3.
Стадия Ώ. трет-Бутил 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиррол-1 -ил] азетидин- 1-ил} пиперидин-1 -карбоксилат
К суспензии 3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Нпиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила дигидрохлорида (3,0 г, 7,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавили трет-бутил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (1,4 г, 7,3 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,4 мл, 37 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (3,1 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили насыщенный солевой раствор (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Органическую фазу отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили ΐη уасио. Остаток очищали с использованием комби- 134 030376
нированной флэш-колонки, элюируя 20-50% ЕЮАе в гексанах с получением трет-бутил 4-{3(цианометил)-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилата в виде маслянистого вещества. Выход: 3,37 г (78%); ЖХМС: [М+Н]+ = 592,3.
Стадия Е. {1-Пиперидин-4-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорид
К раствору трет-бутил 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилата (3,3 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (17 мл) добавили 4н. раствор НС1 в диоксане (17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением {1-пиперидин-4-ил-3-[3-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида в виде твердого белого порошка, который использовали для следующей реакции. Выход: 99%; ЖХ-МС: [М+Н]+ = 492,3.
Стадия Р. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
Смесь {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида (1,22 г, 2,03 ммоль), 3-фтор-2(трифторметил)изоникотиновой кислоты (460 мг, 2,2 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (1,07 г, 2,42 ммоль) и триэтиламина (2,0 мл, 14 ммоль) в ДМФ (20,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ-МС показали, что реакция завершена. К реакционной смеси добавили ЕЮАе (60 мл) и насыщенный водный раствор №НСО3 (60 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин, органическую фазу отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАе три раза. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Να2δΟ4, отфильтровали и выпарили при пониженном давлении. В результате очистки флэш-хроматографией получили {1-{1-[3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил в виде белого порошка. Белый порошок растворили в трифторуксусной кислоте (5 мл) и метиленхлориде (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали ίπ уаеио. Остаток растворили в 10 мл метанольного раствора, содержащего 20% этилендиамина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, очистки ВЭЖХ (способ В) получили указанное в заголовке соединение, {1-{1-[3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил. ЖХ-МС: 553,3 (М+Н)+. ХН ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 9,10 (м, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,57 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,53 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,31 (дд, Е=3,6 Гц, Е=2,2 Гц, 1Н), 6,97 (дд, Ιι=2,9 Гц, 12=10,5 Гц, 1Н), 6,83 (дд, Е=3,8 Гц, Е=2,1 Гц, 1Н), 6,81 (т, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 3,50 (дд, Ιι=9,1 Гц, Е=7,4 Гц, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,09 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,51 (м, 1Н), 1,23 (м, 1Н).
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 261.
- 135 030376
№ Примера Η Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
262 \^ΒΝ 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[3-(7 Η— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил) 1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]бензонитрил 491,2
263 У 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[3-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-5фторбензонитрил 509, 2
264 Ρ\Χ\γΟΝ γΜ 4-[(4-{3-(цианометил)-3-[3-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-3фторбензонитрил 509, 2
265 νγ Ρ 4-[(4-{3-(цианометил)-3-[3-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]3,5-дифторбензонитрил 527,2
- 136 030376
266 “Π й "Π {1—{1—[5-фтор-2(трифторметил)бензоил]пиперидин -4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 552,2
267 \ΧΙΡ {1—{1—[З-фтор-4(трифторметил)бензоил]пиперидин -4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 552,2
268 У^^СРз (3- [3-(7Н-пирроло[2,3 — ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]-1-{1-[3(трифторметил)бензоил]пиперидин -4-ил}азетидин-3-ил)ацетонитрил 534,2
269 XX \^ОСР3 {1—{1—[2-фтор-5(трифторметокси)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 568,2
270 й Р {3-[3-(7Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]-1-[1-(2,3,6трифторбензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 520,2
271 А {3- [3-(7Н-пирроло[2,3 — ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]-1-[1-(2тиенилкарбонил)пиперидин-4ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 472,1
- 137 030376
272 γΜ {1—{1— [2-фтор-4(трифторметил)бензоил]пиперидин -4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 552,2
273 ХЧкСрз {1—{1— [2-фтор-5(трифторметил)бензоил]пиперидин -4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 552,2
274 А, {1—{1— [З-фтор-5(трифторметил)бензоил]пиперидин -4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 552,2
275 ктр \чкср3 {1—{1— [4-фтор-З(трифторметил)бензоил]пиперидин -4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 552,2
276 А {1-[1-(2,3дифторбензоил)пиперидин-4-ил]3-[3-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 502,2
277 А ~п {1-[1-(3,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил]3-[3-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 502,2
278 А {1-[1-(2,5дифторбензоил)пиперидин-4-ил]3-[3-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 502,2
- 138 030376
279 Р {1-[1-(2,6дифторбензоил)пиперидин-4-ил]3-[3-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 502,2
280 X' {3- [3-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]-1-[1-(2,3,4трифторбензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 520,2
281 ОСР3 X {1—{1— [2-фтор-З(трифторметокси)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 568,2
282 СР3 X" {1-{1-[4-гидрокси-3(трифторметил)бензоил]пиперидин -4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 550,2
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 262: δ 11,98 (с, 1Н) , 8,60
(с, 1Н) , 7,90 (м, 1Н) , 7,86 (м, 1Н) , 7,82 (м, 1Н) , 7,69 (м,
1Н) , 7,63 (τ, 1Н) , 7,50 (д, 1Н) , 7,07 (τ, 1Н) , 6,93 (м, 2Н) , 4,10 (м, 1Н) , 3,56 (м, 5Н) , 3,45 (м, ЗН) , 3,17 (м, 1Н) , 3,05 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,25 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 263: δ 11,97 (с, 1Н) , 8,60
(с, 1Н) , 7,95 (м, 1Н) , 7,82 (τ, 1Н) , 7,76 (τ, 1Н) , 7,68 (м,
1Н) , 7,50 (д, 1Н) , 7,07 (τ, 1Н) , 6,93 (м, 2Н) , 4,05 (м, 1Н) , 3,56 (м, 5Н) , 3,45 (м, ЗН) , 3,18 (м, 1Н) , 3,05 (м, 1Н) , 1,74 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,25 (м, 2Н).
- 139 030376
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) Примера 264 : : δ 11,97 (с, ΙΗ) , 8, 60
(с, ΙΗ), 7,98 (дд, ΙΗ), 7,81 (τ, ΙΗ) , 7,77 (дд, ΙΗ) , 7, 61 (τ,
ΙΗ), 7,50 (д, ΙΗ), 7,07 (τ, ΙΗ) , 6, 93 (Д, 2Η), 4,05 (μ, ΙΗ) ,
3,56 (м, 5Η) , 3,47 (с, 2Η) , 3,35 (μ, ΙΗ), 3,21 (μ, ΙΗ) , 3, 02
(μ, ΙΗ), 1,74 (μ, ΙΗ), 1,60 (μ, ΙΗ), 1,25 (м, 2Η)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 265 : δ 1 1,96 (с, ΙΗ) , 8,59
(с, ΙΗ) , 7,96 (с, ΙΗ), 7,94 (с, ΙΗ), 7, 81 (τ, ΙΗ) , 7,49 (с,
ΙΗ), 7, 06 (τ, ΙΗ) , 6,92 (τ, 2Η) , 4,06 (μ, ΙΗ) , 3,56 (μ, 4Η) ,
3,47 (с , 2Η) , 3,40 (μ, ΙΗ), 3,30 (μ, 2Η) , 3,20 (μ, ΙΗ) , 1,74
(μ, ΙΗ) , 1,60 (μ, ΙΗ), 1,20 (μ, 2Η).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 266: δ 11,96 (ушир.с, ΙΗ) , 8,60 (с, ΙΗ), 7,82 (с, ΙΗ), 7,71 (дд, ΙΗ) , 7,50 (д, ΙΗ) , 7,35 (дд, ΙΗ) , 7,09 (дд, ΙΗ) , 7,07 (дд, ΙΗ) , 6,94 (с, ΙΗ) , 6,93
(с, ΙΗ) , 3,97 (д, 2Η) , 3,60 (д, 2Η) , 3,57 (д, 2Η) , 3,47 (μ, ΙΗ), 3,32 (с, 2Η), 3,24 (м, 2Η), 1,72 (м, 2Η), 1,23 (м, 2Η).
Ή ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-бб) Примера 267: δ 11,96 (уши р.с, ΙΗ) ,
8, 60 (С, ΙΗ) , 7,81 (с, ΙΗ) , 7,50 (дд, ΙΗ) , 7 ,49 (дд, ΙΗ) ,
7,47 (дд, ΙΗ), 7,45 (д, ΙΗ), 7,06 (д, ΙΗ), 6,93 (с, ΙΗ) , 6, 92
(с, ΙΗ), 4, 02 (μ, ΙΗ) , 3,58 (д, 2Η) , 3,53 (д, 2Η) , 3,46 (μ,
ΙΗ) , 3, 32 (с, 2Η), 3,30 (μ, ΙΗ) , 3,21 (μ, ΙΗ) , 3, 02 (м, ΙΗ) ,
1,70 (μ, 2Η), 1,21 (μ, 2Η).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 269 : δ 11,96 (ушир.с, ΙΗ) ,
8,60 (с, ΙΗ) , 7,84 (д, ΙΗ) , 7,82 (с, ΙΗ), 7,57 (Д, ΙΗ) , 7,50
(д, ΙΗ) , 7,39 (д, ΙΗ), 7,07 (д, ΙΗ) , 6,93 (с, ΙΗ) , 6,92 (с,
ΙΗ) , 4,02 (μ, ΙΗ) , 3,53 (м, ΙΗ) , 3,55 (Д, 2Η), 3,46 (д, 2Η) ,
3,41 (μ, ΙΗ) , 3,32 (с, 2Η), 3,18 (μ, ΙΗ), 3,04 (μ, ΙΗ) , 1,73
(μ, ΙΗ), 1,60 (μ, ΙΗ), 1,21 (μ, 2Η).
Ή Я] ΜΡ (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 270 : δ 1 .1,91 (ушир.с, ΙΗ) ,
8,54 (С , ΙΗ) , 7,76 (с, ΙΗ), 7,56 (дд, ΙΗ) , 7,45 (Д, ΙΗ), 7,22
(с, ΙΗ) , 7,01 (с, ΙΗ) , 6,88 (с, ΙΗ), 6, 87 (с, ΙΗ) , 4,02 (μ,
ΙΗ) , 3, 53 (д, 2Η) , 3,50 (μ, ΙΗ) , 3,46 (Д, 2Η) , 3,39 (μ, ΙΗ) ,
3,27 (С , 2Η) , 3,20 (μ, ΙΗ) , 3, 04 (μ, ΙΗ) , 1, 69 (μ, ΙΗ) , 1,57
(μ, ΙΗ) , 1,13 (μ, 2Η).
- 140 030376
Пример 283. 4-{3-(Цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил] азетидин-1 -ил}-0[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -карбоксамид
К раствору {1-пиперидин-4-ил-3-[3-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида (500 мг, 1 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавили триэтиламин (0,29 г, 2,8 ммоль) и 4-фтор-1-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (190 мг, 0,95 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. В результате комбинированной флэш-очистки с использованием 30100% ЕЮАс/гексаны получили продукт в виде порошка. ЖХ-МС: 697,1 (М+Н)+.
К полученному вышеупомянутому твердому веществу добавили 50 М раствор трифторуксусной кислоты в метиленхлориде (20 мл, 1000 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удалили. Остаток растворили в метаноле (20 мл) и этилендиамине (1,0 г, 17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь очистили при помощи ВЭЖХ (способ В) с получением 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-0[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида в виде белого порошка. ЖХ-МС: 567,2 (М+Н)+. 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): δ 11,95 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,54 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,97 (т, 1=10,4 Гц, 2Н), 2,39 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н).
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 283.
в
I
№ Примера К Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
284 А γΛγΝ ОМе 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-Ν-(2метоксипиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксамид 512,2
- 141 030376
285 А О ~п ω 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-Ν-[2метил-6(трифторметил)пиридин-3ил]пиперидин-1-карбоксамид 564,2
286 ν9" Р 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-Ν-(2,4дифторфенил)пиперидин-1карбоксамид 517,2
287 5? 0Ν 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-Ν-(2цианофенил)пиперидин-1карбоксамид 506, 2
288 ОМе 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-Ν-(2метоксифенил)пиперидин-1карбоксамид 511,2
289 А ~п Ν- (2-хлор-4-фторфенил)-4{3-(цианометил)-3-[3-(7 Н— пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}пиперидин1-карбоксамид 533,2
- 142 030376
290 А Ху СР3 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-Ν-[3(трифторметил)пиридин-2ил]пиперидин-1-карбоксамид 550,2
291 У СР3 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-Ν-[4(трифторметил)пиридин-3ил]пиперидин-1-карбоксамид 550,2
292 У Р 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-Ν-(3фторпиридин-2-ил)пиперидин1-карбоксамид 500,2
293 ЗУ ΟΝ 4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}-Ν-(4хлор-2цианофенил)пиперидин-1карбоксамид 540,2
ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) Примера 284: δ 11,85 (ушир., 1Н) ,
8, 55 (с, 1Н ), 7,87 (дд, 1Н) , 7,77 (м, 2Н) , 7, 69 (с, 1Н), 7,45
(д Г 1Н), 7, 03 (м, 1Н) , 6, 87 (м, ЗН) , 3, 82 (с, ЗН), 3,77 (м,
2Н ), 3,55 ( Д, 2Н), 3,48 (д, 2Н), 3,42 (с, 2Н) , 2,95 (т, 2Н) ,
2, 34 (м, ΙΗ) ), 1,62 (м, 2Н) , 1,13 (м, 2Н) .
- 143 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 285: δ 11,95 (ушир., 1Н) ,
(С , 1Н) , 8, 41 (с, 1Н) , 7,83 (м, 2Н) , 7, 66 (д, 1Н) , 7,50
1Н) , 7,07 (м, 1Н) , 6,94 (м, 2Н) , 3, 87 (м, 2Н) , 3, 61 (д,
3, 56 (д, 2Н) , 3,47 (с, 2Н) , 3, 05 (т, 2Н) , 2,42 (с, 4Н) ,
(м , 2Н) , 1,20 (м, 2Н).
3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 286: δ 11,99 (с, 1Н) , 8,56
(с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,77 (т, 00 =5 Гц, 1Н) , 7, 45 (д , Д=9 Гц,
1Н) , 7,30 (м, 1Н) , 7,18 (м, 1Н) , 7,05 (м, 1Н) , 6, 95 (м, 1Н),
6,88 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н) , 3,55 (м, 2Н) , 3,50 (м, 2Н) , 3,42
(с, 2Н) , 2,95 (м, 2Н) , 2,35 (м, 1Н) , 1,62 (м, 2Н) , 1,05 (м,
2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 288: δ 11,91 (ушир., 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 7,76 (м, 1Н) , 7,57 (м, 2Н) , 7,45 (м, 1Н) , 7,02
(м, 1Н) , 6,90 (м, 4Н) , 6,79 (м, 1Н) , 3,78 (м, 2Н) , 3,73 (с,
ЗН) , 3,55 (д, 2Н) , 3,50 (д, 2Н) , 3,42 (с, 2Н) , 2,94 (τ, 2Н) ,
2,34 (м, 1Н) , 1,62 (м, 2Н) , 1,13 (м, 2Н) .
Ж ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 289: δ 11,90 (ушир., 1Н) , 8,55 (с, 1Н), 8,20 (ушир., 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н),
7,35 (м, 2Н) , 7,11 (м, 1Н) , 7,02 (м, 1Н) , 6,88 (м, 2Н) , 3,79
(м, 2Н) , 3,55 (д, 2Н) , 3,50 (д, 2Н) , 3,42 (с, 2Н) , 2,94 (т,
2Н), 2,35 (м, 1Н), 1,62 (м, 2Н), 1,12 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 290 : δ 12 ,10 (с, 1Н) , 10,30
(с, 1Н), 8,77 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,25 (д,
Д=9 Гц, 1Н) , 7,86 (д, д=ю Гц, 1Н) , 7,55 (м, 1Н) , 7,48 (м,
1Н) , 7,01 (м, 1Н) , 6,98 (м, 1Н) , 3, 80 (м, 2Н) , 3,75 (м, 2Н),
3,55 (м, 4Н) , 3, 03 (м, 2Н) , 2,40 (м, 1Н) , 1, 65 (м, 2Н) , 1, 08
(м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб) Примера 291 : δ 12 , 05 (с, 1Н) , 10, 05
(с, 1Н), 8,77 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,20 (м,
1Н) , 7,58 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н) , 7, 01 (м, 1Н) , 3,80 (м, 2Н) ,
3,75 (м, 2Н) , 3,54 (м, 4Н) , 3, 03 (м, 2Н) , 2,40 (м, 1Н) , 1, 65
(м, 2Н), 1,08 (м, 2Н).
Ж ЯМР (400 МГц, дмсо- Дб) Примера 292 : δ 12,05 (с, 1Н) , 8,76
(с, 1Н) , 8,63 (с , 1Н) , , 8,55 (с, 1Н) , 8, 36 (с, 1Н) , , 7,60 (м,
4Н) , Ί, 0 0 (д, Д= 9 Гц, 1Н), 3,80 (м, 2Н) , 3,75 (м, 2Н) , 3,54
(м, 2Н) 4Н) , 3,00 (м , 2Н) , , 2,40 (м, 1Н) , 1, 62 (м, 2Н) , , 1,08 (м,
- 144 030376
Пример 294. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Нпирроло [2,3-й] пиридин-4 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрил
Стадия А. 4-Бром-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Раствор 4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (10,0 г, 0,0508 моль) в ДМФ (40 мл) охладили под азотом до 0°С. Частями добавили гидрид натрия (3,0 г, 0,075 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси медленно добавили [2-(триметилсилил)этокси]метилхлорид (10,8 мл, 0,061 моль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакцию погасили водой и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 0-25% ЕЮАс/гексаны с получением 15,7 г (94,5%) заданного продукта в виде желтоватого маслянистого вещества. Найденное ЖХ/МС: 327,1, 329,1 (М+Н)+.
Стадия В. 4-(1Н-Пиразол-4-ил) -1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Смесь 4-бром-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (15,70 г, 47,97 ммоль), 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (14,04 г, 52,77 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (2,772 г, 2,398 ммоль) и карбоната натрия (15,25 г, 143,9 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) и воде (75 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили ЕЮАс, и промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10-30% ЕЮАс/гексаны. Очищенное промежуточное соединение растворили в ТГФ (21 мл), воде (90 мл) и хлороводороде (75 мл, 240 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь довели до рН 9-10 при помощи 6 н. ЫаОН. Добавили гексаны (150 мл). Образовавшиеся твердые вещества отфильтровали и промыли водой (3х) с получением 12,9 г (85%) 4(1Н-пиразол-4-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в виде твердого белого вещества. Найденное ЖХ/МС: 315,2 (М+Н)+.
Стадия С. трет-Бутил 3-(цианометил)-3-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -карбоксилат
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина (230 мг, 0,73 ммоль) и трет-бутил 3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (142 мг, 0,73 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл, 0,73 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре смесь стала раствором. Данные ЖХ-МС показали, что реакция завершена. Ацетонитрил выпарили и добавили этилацетат. Смесь промыли 1н. НС1, насыщен- 145 030376
ным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой хроматографией (0-80% ЕЮАс/гексаны) с получением 341 мг трет-бутил 3(цианометил)-3 -[4-(1-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил }-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил]азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества. Найденное ЖХ/МС: 509,2 (М+Н)+.
Стадия Ώ. {3-[4-(1-{[2-(Т риметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3-ил} ацетонитрил-2[НС1]
К раствору трет-бутил 3-(цианометил)-3-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (341 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (5 мл) и метаноле (5 мл) добавили 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением 347 мг (100%) {3-[4-(1-{[2(триметилсилил)этокси]метил }-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3-ил}ацетонитрила-2[НС1] в виде желтоватого твердого вещества. Найденное ЖХ/МС: 409,2 (М+Н)+.
Стадия Е. {1-Пиперидин-4-ил-3-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-7Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорид
К смеси {3-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила-2[НС1] (347 мг, 0,70 ммоль), трет-бутил 4-оксо-1пиперидинкарбоксилата (134 мг, 0,70 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,467 мл, 2,68 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавили триацетоксиборгидрид натрия (284 мг, 1,34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и погасили насыщенным солевым раствором. Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (2 раза). Объединенные экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Να2δΟ4. После фильтрования и выпаривания остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50-10 0% ЕЮАс/гексаны. Очищенное промежуточное соединение (МС: [М+Н]+ = 592,3) растворили в ТГФ (6 мл). К этому раствору добавили 4,0 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (6 мл, 24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением 260 мг {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида в виде желтоватого твердого вещества. Найденное ЖХ/МС: 492,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА6), δ 9,45 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 4,93 (д, 2Н), 4,54 (д, 2Н), 3,75-3,60 (м, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,49-3,37 (м, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 2,12 (д, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 0,82 (т, 2Н), -0,11 (с, 9Н).
Стадия Р. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
Смесь {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3А]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида (1,22 г, 2,03 ммоль), 3-фтор-2(трифторметил)изоникотиновой кислоты (460 мг, 2,2 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (1,07 г, 2,42 ммоль) и триэтиламина (2,0 мл, 14 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ-МС показали, что реакция завершена. К реакционной смеси добавили ЕЮАс (60 мл) и насыщенный водный раствор ΝαΙΙίΧΟ (60 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин, органическую фазу отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮАс три раза. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Να2δΟ4, отфильтровали и выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили флэш-хроматографией и получили {1-{1-[3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил }-3- [4-(7 - {[2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирро- 146 030376
ло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил в виде белого порошка. Порошок растворили в 10 мл ТФК/ДХМ (1:1). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрировали. Остаток растворили в 10 мл раствора 20% этилендиамина/МеОН. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрировали. В результате очистки ВЭЖХ (способ В) получили конечное соединение {1-{1-[3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3Апиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил. ЖХ-МС: 553,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 9,42 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,57 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 11=3,6 Гц, 12=2,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 11=3,7 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 3,63 (дд, 11=7,4 Гц, 12=5,8 Гц, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,11 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н).
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 294.
- 147 030376
№ Примера Η Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
295 Аг Ρ 4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1Ηпиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-3фторбензонитрил 509, 2
296 Α" {1- [1-(З-фтор-4гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 500,2
297 ΓΥ0Η νν Ρ {1- [1-(2-фтор-4гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 500,2
298 Х^СРз {1-{1-[5-хлор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 569, 2
299 1\1СР3 [3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[2(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4ил)азетидин-3-ил]ацетонитрил 536, 2
300 Αϊ \ Ν СР3 [3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[6(трифторметил)пиразин-2ил]карбонил}пиперидин-4ил)азетидин-3-ил]ацетонитрил 536, 3
301 /Ν^/СРз \ Ν [3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[5(трифторметил)пиразин-2ил]карбонил}пиперидин-4ил)азетидин-3-ил]ацетонитрил 536, 3
302 Α “Π {1-{1-[ (4,4дифторциклогексил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 508,2
- 148 030376
ТО ЯМР (400 МГц, СОС1з) Примера 296: δ 8,94 (с, 1Н), 8,24 (д,
3=5, 1 Гц, 1Н), 8,05 (д, 3=5,3 Гц, 1Н) , 7,52 (дд, 0=8,0 Гц, 32
= 1,5 Гц, 1Н) , 7,49 (дд, 0=8, 1 Гц, 0=6,1 Гц, 1Н) , 7,42 (дд<
3ι=8 4 Гц, 32=0,8 Гц, 1Н , 7,36 (дд, 0=3,6 Гц, 0=2,3 Гц, 1Н) ,
7, 16 (д, 3=5,0 Гц, 1Н) , 6, 69 дд, 0=3, 6 Гц, 0=1,8 Гц, 1Н) ,
4,25 (с, 1Н) , 3,74 (м, 2Н) , 3 ,62 (дд, 0=7,6 Гц, 0=3,5 ГЦ,
1Н) , 3,46 (м, 1Н) , 3,35 (с, 2Н) , 3,09 (м, 1Н) , 2,53 (м, 1Н) ,
1, 81 (м, 1Н) , 1, 65 (м, 1Н), 1, 45 (м, 1Н) , 1,22 (м, 1Н) , 0, 85
(м, 1Н) .
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Мб) Примера 297: δ 11,64 (ушир.с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,12 (д, 3=5,1 Гц, 1Н), 7,45 (д, 3=3,60 Гц, 1Н) , 7,26 (д, 3=5,10 Гц, 1Н) , 7,09 (т, 3=8,40 Гц, 1Н) , 6,80 (д, 3=3,30 Гц, 1Н) , 6,56 (м, 2Н) , 4,01 (м, 1Н) , 3,65 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,01 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,64 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н).
ТО ЯМР (300 МГц, ДМСО-Мб) Примера 300: δ 12,09 (ушир.с, 1Н) , 9,59 (с, 1Н) , 9,48 (с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8,49
(д, 1Н) , 7,82 (дд, 1), 7,63 (дд, 1Н) , 7,16 (д, 1Н) , 4,39 (м,
1Н) , 4,02 (д, 2Н) , 3,90 (дд, 2Н) , 3,83 (м, 1Н), 3,61 (с, 2Н) ,
3,58 (м, 1Н) , 3,45 (м, 1Н) , 2,86 (м, 1Н) , 2,02 (м, 2Н) , 1,59
(м, 2Н).
ТО ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ме) Примера 301: δ 12,07 (ушир.с, 1Н) ,
8,82 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,68 (с, 2Н), 8,41 (с, 2Н), 7,61
(д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,75 (дд,
2Н) , 3,59 (дд, 2Н) , 3,55 (м, 2Н) , 3,32 (с, 2Н) , 3,30 (м, 1Н) ,
1,80 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н).
Пример 303. 4-{3-(Цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин1-ил}Ж-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид
К раствору {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида (40 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавили триэтиламин (0,025 г, 0,24 ммоль) и 4-фтор-1-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (18 мг, 0,086 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. В результате очистки комбинированной флэш-хроматографией с использованием 30-100% ЕЮАс/гексаны получили продукт в виде порошка. ЖХ-МС: 697,1 (М+Н)+.
- 149 030376
Полученное вышеупомянутое твердое вещество растворили в 50 М растворе трифторуксусной кислоты в метиленхлориде (2 мл, 100 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворители удалили. Остаток растворили в метаноле (2 мл) и этилендиамине (0,024 г, 0,40 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор очистили при помощи ВЭЖХ (способ В) с получением 4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}-Ы-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида в виде белого порошка. ЖХ-МС: 567,2 (М+Н). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 11,70 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,57 (дд, Д=7,2 Гц, 12=3,2 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,86 (м, 2Н), 3,73 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,99 (т, 1=10,6 Гц, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н), 1,12 (м, 2Н).
Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 303.
в
I
№ Примера К Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
304 С/ Р 4-{3-(цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2, 3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}-Ы-(2,4дифторфенил)пиперидин-1карбоксамид 517,2
- 150 030376
305 χφ" С1 Ν-(2-хлор-4-фторфенил)— 4 — { 3 — (цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3—Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 533,2
306 Ρί ОМе 4-{3-(цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3—Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}-Ы-(2-метоксипиридин-Зил)пиперидин-1-карбоксамид 512,3
307 СР3 4-{3-(цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3—Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}-Ν-[3(трифторметил)пиридин-4ил]пиперидин-1-карбоксамид 550,2
308 χφ СР3 4-{3-(цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3—Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}-Ν-[4(трифторметил)пиридин-3ил]пиперидин-1-карбоксамид 550,2
309 φ Ρ 4-{3-(цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3—Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}-Ы-(2-фторфенил)пиперидин1-карбоксамид 499, 3
310 χΦ С1 Ν-(2-хлорфенил)— 4 —{3 — (цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3—Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид 515, 2
- 151 030376
311
СР,
ΟΝ
4-{3-(цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [ 2,3—Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}-Ы-[4-циано-2(трифторметил)фенил]пиперидин1-карбоксамид
574,2
312
0Ν
Ν-(4-циано-2-фторфенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3—Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид
524,1
313
0Ν
Ν- (2-хлор-4-цианофенил)-4-{3(цианометил)-3-[4-(ΙΗпирроло [2,3—Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-карбоксамид
540,2
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 304: δ 11,65 (ушир., 1Н) , 8, 62
(с, 1Н) , 8,21 (с, 2Н) , 8, 13 (Д, 1Н) , 7,46 (м, 1Н), 7,28
2Н) , 7,16 (м, 1Н) , 6,93 (м, 1Н) , 6,81 (м, 1Н) , 3, 80 (м,
3,68 (д, 2Н) , 3,53 (д, 2Н) , 3,48 (с, 2Н) , 2,93 (т, 2Н) ,
(м, 1Н), 1, 64 (Д, 2Н), 1, 12 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 305: δ 11,65 (ушир., 1Н) ,
8,63 (с, 1Н) , 8,21 (с, 1Н) , 8,17 (с, 1Н) , 8,13 (д, 1Н) , 7,46
(м, 1Н) , 7,36 (м, 2Н) , 7,27 (д, 1Н) , 7,10 (м, 1Н) , 6,81 (м,
1Н) , 3,82 (м, 2Н) , 3,68 (д, 2Н) , 3,53 (д, 2Н) , 3,48 (с, 2Н) ,
2,94 (т, 2Н) , 2,38 (м, 1Н) , 1,65 (д, 2Н) , 1,13 (м, 2Н) .
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) Примера 306: δ 11,65 (ушир., 1Н) ,
(с, 1Н) , 8,21 (с, 1Н) , 8, 17 (с, 1Н) , 8, 13 (д, 1Н) , 7, 88
1Н) , 7,75 (м, 1Н) , 7,70 (с, 1Н) , 7,45 (д, 1Н) , б, 87 (м,
б, 81 (м, 1Н) , 3, 82 (с, ЗН) , 3,79 (м, 2Н) , 3, 68 (д, 2Н) ,
(д, 2Н) , 3,48 (с, 2Н) , 2,95 (т, 2Н) , 2,38 (м, 1Н) , 1, 65
2Н) , 1, 13 (м, 2Н).
- 152 030376
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 307: δ 11,65 (ушир., 1Н) ,
8,67 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,21
(д, 1Н) , 8,13 (д, 1Н) , 7,54 (с, 1Н) , 7,46 (м, 1Н) , 7,27 (д,
1Н) , 6,81 (м, 1Н) , 3,79 (м, 2Н) , 3,68 (м, 2Н), 3,53 (д, 2Н),
3,48 (с, 2Н) , 3,01 (τ, 2Н), 2,38 (м, 1Н) , 1,66 (д, 2Н) , 1,15
(м, 2Н).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 309: δ 11,65 (ушир., 1Н) ,
8,63 (с, 1Н), 8,21 (д, 2Н), 8,13 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,35
(м, 1Н) , 7,27 (д, 1Н) , 7,11 (м, 1Н) , 7,03 (м, 2Н) , 6,81 (м,
1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,68 (д, 2Н), 3,53 (д, 2Н), 3,48 (с, 2Н),
2,94 (τ, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 1,65 (д, 2Н), 1,12 (м, 2Н).
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 310: δ 11,65 (ушир., 1Н) ,
8,63 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,12 (м, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,38
(м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,21 (τ, 1Н) , 7,04 (τ, 1Н) , 6,81 (м,
1Н) , 3,83 (м, 2Н) , 3,68 (д, 2Н) , 3,53 (д, 2Н), 3,48 (м, 2Н),
2,99 (τ, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 1,64 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) Примера 312: δ 11,65 (ушир., 1Н) , 8,65 (ушир., 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 8,21 (с, 1Н) , 8,12 (м, 1Н) ,
7,67 (м, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н) , 7,27 (д, 1Н) , 6,81 (м, 1Н) , 3,83 (м, 2Н) , 3,68 (д, 2Н) , 3,53 (д, 2Н) , 3,48 (м,
2Н), 2,98 (τ, 2Н), 2,39 (м, 1Н), 1,64 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н).
2Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-άδ) Примера 313 : δ 11,65 (ушир., 1Н),
8,63 (с , 1Н) , 8,36 (ушир. , 1Н) , 8,21 (с, 1Н) , 8,12 (м, 1Н) ,
7,95 (с , 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,64 (м, 1Н) , 7,46 (м, 1Н), 7,27
(Д, 1Н) , 6,81 (м, 1Н) , 3,83 (м, 2Н) , 3, 68 (д, 2Н), 3,53 (д,
2Н), 3, 48 (м, 2Н), 3,00 (τ, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) , 1,66 (м, 2Н) ,
1,15 (м, , 2Н) .
Пример 314. (3- [4-(5-Фтор-1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] -1-{1-[3 -фтор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}азетидин-3-ил)ацетонитрил
- 153 030376
Стадия А. 5-Фтор-4-йод-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
К раствору 5-фтор-4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (5,0 г, 0,019 моль) в ДМФ (30,0 мл), охлажденному при 0°С под азотом, частями добавили гидрид натрия (1,13 г, 0,0282 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси медленно добавили [в-(триметилсилил)этокси]метилхлорид (4,05 мл, 0,0229 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и погасили водой. Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (2 раза). Объединенные экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили силикагелевой хроматографией, элюируя 0-25% ЕЮАс/гексаны с получением 7,1 г (95%) 5-фтор-4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в виде желтоватого маслянистого вещества. Найденное ЖХ/МС: 393,0 (М+Н)+.
Стадия В. 4-(1Н-Пиразол-4-ил)-5-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин
Смесь 5-фтор-4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридина (7,20 г, 18,4 ммоль), 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразола (5,36 г, 20,1 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,06 г, 0,918 ммоль) и карбоната натрия (5,84 г, 55,1 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (25 мл) перемешивали при 110°С под азотом в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили ЕЮАс, промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили флэшхроматографией на силикагеле, элюируя 10-30% ЕЮАс/гексаны. Очищенное промежуточное соединение добавили в смесевой раствор ТГФ (8,0 мл), воды (30 мл) и хлороводорода (30 мл, 100 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь довели до рН 9-10 при помощи 6 н. ЫаОН и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Ыа2ЗО4. После фильтрования и концентрации остаток добавили в смесь растворителей гексана и ЕЮАс (9/1, 50 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровали с получением 4,2 г (69%) 4-(1Н-пиразол-4-ил)-5-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина в виде твердого светло-зеленого вещества. Найденное ЖХ/МС: 333,2 (М+Н)+.
Стадия С. {3-[4-(5-Фтор-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразолил]азетидин-3-ил}ацетонитрил-2[НС1]
К раствору 5-фтор-4-( 1 Н-пиразол-4-ил)-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}- 1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридина (2,00 г, 6,02 ммоль) и трет-бутил 3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (1,168 г, 6,02 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,8996 мл, 6,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой хроматографией (0-80% ЕЮАс/гексаны) с получением 3,05 г (96,3%) трет-бутил 3(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества. Найденное ЖХ/МС: 527,3 (М+Н)+.
К раствору трет-бутил 3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (3,05 г, 5,79 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавили 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (70 мл, 280 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением 3,08 г (99,2%) {3-[4-(5-фтор-1{[2-(триметилсилил)этокси] метил }-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 ил}ацетонитрила-2[НС1] в виде желтоватого твердого вещества. Найденное ЖХ/МС: 427,2 (М+Н)+.
- 154 030376
Стадия Ό. {3- [4-(5-Фтор-1-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)- 1Н-
К смеси { 3-[4-(5 -фтор-1-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)- 1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила-2[НС1] (3,10 г, 5,78 ммоль), трет-бутил 4-оксо-1пиперидинкарбоксилата (1,152 г, 5,784 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,022 мл, 17,35 ммоль) в ТГФ (100,0 мл) добавили триацетоксиборгидрид натрия (2,452 г, 11,57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и погасили насыщенным солевым раствором. Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (2 раза). Объединенные экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Να28Ο4. После фильтрования и выпаривания остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50-10 0% ЕЮАс/гексаны. Очищенное промежуточное соединение ([М+Н]+ = 610,3) растворили в ТГФ (50 мл). К этому раствору при 10°С добавили 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (50,0 мл, 200 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением 3,57 г {3-[4-(5-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-пиперидин-4-илазетидин-3-ил}ацетонитрила-3[НС1] в виде не совсем белого твердого вещества. Найденное ЖХ/МС: 510,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), δ 9,41 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,93 (д, 2Н), 4,55 (д, 2Н), 3,78-3,60 (м, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,47-3,37 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 0,81 (т, 2Н), -0, 12 (с, 9н).
Стадия Е. (3-[4-(5-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-{1-[3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил } азетидин-3 -ил)ацетонитрил.
Раствор 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (70,0 мг, 0,335 ммоль), {3-[4-(5-фтор-1{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -1 -пиперидин-4илазетидин-3-ил}ацетонитрила-3[НС1] (207 мг, 0,335 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (148 мг, 0,335 ммоль) и триэтиламина (0,234 мл, 1,68 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавили трифторуксусную кислоту (2 мл, 20 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Остаток растворили в метаноле (2 мл) и этилендиамине (0,5 мл, 7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь очистили ВЭЖХ (способ В) с получением 11,2 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. Найденное ЖХ/МС: 571,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 11,85 (ушир.с, 1Н), 8,65 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,61 (с, 1н), 6,85 (с, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,06 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,26 (м, 1Н), 1,21 (м, 1Н).
Следующие примеры были получены согласно способам, описанным для примера 314.
- 155 030376
№ Примера Η Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
315 ΟΝ А. 5-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]изофталонитрил 534,3
316 Υ^ΟΝ 3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-5фторбензонитрил 527,2
317 у^/ΟΝ АН Ρ 4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-3фторбензонитрил 527,2
318 X "Π 5-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2фторбензонитрил 527,2
319 τ “Π {1-{1- [ (5-фторпиридин-2ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3[4- (5-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 503,2
320 X Ρ {1-[1- (3фторизоникотиноил)пиперидин-4ил]-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 503,2
321 ρ5Λν νψ Ρ {1—[1—(3,5 — дифторизоникотиноил)пиперидин-4ил]-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 521,2
- 156 030376
322 X" {1-[1-(3-φτορ-4гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]3- [4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 518,2
323 ΓΎ°Η ντ Ρ {1-[1-(2-фтор-4гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]3- [4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил 518,2
324 ΟΝ χ ΟΝ 2-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]терефталонитрил 534,3
325 X" 4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2фторбензонитрил 527,2
326 0Ρ3 χ 01 {1-{1-[5-хлор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(5-фтор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 587,2
327 χ {1-{1-[ (4,4дифторциклогексил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(5-фтор-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил 526, 3
- 157 030376
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 316 : δ 11,81 (ушир.с, 1Н) ,
8,55 (с, 1Н), 8,18 (д, Д=3,00 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (д,
Д=8, 1 Гц, 1Н) , 7,70 ( с, 1Н) , 7,61 (ц [, Д=7,80 Гц, 1Н) , 7,56
(д, Д=3,30 Гц , 1Н) , 6 ,81 (д, Д=3,30 Гц, 1Н) , 3, 97 (м, 1Н) ,
3, 68 (м, 2Н) , 3, 52 (м, 2Н) , 3 ,47 (с, 2Н), 3,27 (м, 1Н) , 3, 11
(м, 1Н) , 2,99 (м, 1Н) , . 2,43 (м, 1Н) , 1,68 (м, 1Н) , 1,56 (м,
1Н) , 1,20 (м, 2Н) .
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Мб) Примера 317: δ 11,81 (ушир.с, 1Н) ,
8,54 (с, 1Н) , 8,18 (д, Д=3,30 Гц, 1Н) , 8,15 (д, Д=2,1 Гц, 1Н) , 7,93 (дд, Я1=9,30 Гц, Д2=1,20 Гц, 1Н) , 7,72 (дд, Πι=7,80
Гц, Д2=1,20 Гц, 1Н) , 7,56 (м, 2Н) , 6,80 (д, Д=3,30 Гц, 1Н) , 4,02 (м, 1Н) , 3,67 (м, 2Н) , 3,53 (м, 2Н) , 3,48 (с, 2Н) , 3,16 (м, 2Н) , 2,96 (м, 1Н) , 2,48 (м, 1Н) , 1,70 (м, 1Н) , 1,55 (м, ΙΗ) , 1,15 (м, 2Н) .
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Мб) Примера 318: δ 11,81 (ушир.с, 1Н) ,
8,54 (с, 1Н) , 8,18 (д, Д=3,30 Гц, 1Н) , 8,15 (д, Д=2,1 Гц, 1Н) , 7,95 (дд, Д1=6,30 Гц, Д2=2,10 Гц, 1Н) , 7,74 (м, 1Н) , 7,54 (м, 2Н) , 6,81 (м, 1Н) , 4,00 (м, 1Н) , 3,68 (м, 2Н) , 3,52 (м, 2Н) , 3,47 (с, 2Н) , 3,01 (м, ЗН) , 2,45 (м, 1Н) , 1,64 (м, 2Н) , 1,20 (м, 2Н).
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 319: δ 11,81 (ушир.с, 1Н) ,
8,54 (с , 1Н) , , 8,52 (д, Д=2,70 Гц, 1Н) , 8,18 (д, Д=3,60 Гц,
1Н) , 8, 15 (д , Д=1,80 Гц, 1Н) , 7,78 (м, 1Н) , 7,58 (м, 2Н) ,
6, 81 (д , г=з, 60 Гц, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,52 (м,
2Н) , 3, 50 (с, 2Н) , 3,08 (м, ЗН) , 2,46 (м, 1Н) , 1,70 (м, 1Н) ,
1,58 (м , 1Н) , 1,16 (м, 2Н) .
- 158 030376
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Примера 321: δ 11,86 (ушир.с, 1Н) ,
8,65 (с, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 8,23 (д, Д=3,20 Гц, 1Н), 8,20 (д,
Д=2,0 Гц, 1Н) , 7,61 (д, Д=3,20 Гц, 1Н) , 6,86 (д, Д=3,60 Гц,
1Н) , 4,07 (м, 1Н) , 3,72 (м, 2Н) , 3,58 (м, 2Н) , 3,54 (с, 2Н) ,
3,42 (м, 1Н) , 3,28 (м, 1Н) , 3,10 (м, 1Н) , 2,54 (м, 1Н) , 1,76
(м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 1,20 (м, 2Н).
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) Примера 322: δ 11,86 (ушир.с, 1Н) , 8,59 (с, 1Н) , 8,23 (д, Д=3,60 Гц, 1Н) , 8,20 (д, Д=2,00 Гц, 1Н) , 7,61 (д, 3=3,20 Гц, 1Н) , 7,14 (дд, Д1=11,60 Гц, Д2=1,60
Гц, 1Н) , 7,00 (д, Д=8,00 Гц, 1Н) , 6,92 (т, Д=8,00 Гц, 1Н) , 6,86 (д, Д=3,60 Гц, 1Н) , 3,80 (м, 1 Η) , 3,72 (м, 2Н) , 3,56 (м, 2Н) , 3,52 (с, 2Н) , 3,08 (м, ЗН) , 2,51 (м, 1Н) , 1,67 (м, 2Н) , 1,19 (м, 2Н).
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 323: δ 11,82 (ушир.с, 1Н) ,
8,54 (с, 1Н) , 8,18 (д, Д=3,60 Гц, 1Н) , 8,15 (д, Д=1,80 Гц, 1Н) , 7,56 (д, Д=3,90 Гц, 1Н) , 7,09 (т, Д=8,40 Гц, 1Н) , 6,81 (д, Д=3,60 Гц, 1Н) , 6,54 (м, 2Н) , 4,00 (м, 1Н) , 3,66 (м, 2Н) , 3,51 (м, 2Н) , 3,48 (с, 2Н) , 3,35 (2Н) , 3,01 (м, 1Н) , 2,47 (м, 1Н) , 1,61 (м, 2Н) , 1,11 (м, 2Н) .
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 325: δ 11,81 (ушир.с, 1Н) ,
8,54 (с, 1Н) , 8,18 (д, Д=3,30 Гц, 1Н) , 8,15 (д, 3=2,1 Гц, 1Н) , 7,94 (т, 3=6,90 Гц, 1Н) , 7,56 (м, 2Н) , 7,34 (дд, Д1=8,10 Гц, 32=1,20 Гц, 1Н) , 6,81 (м, 1Н) , 3,99 (м, 1Н) , 3,68 (м, 2Н) , 3,52 (м, 2Н) , 3,47 (с, 2Н) , 3,05 (м, ЗН) , 2,47 (м, 1Н) , 1,68
(м, 1Н), 1,16 (м, 1Н), 1,18 (м, 2Н).
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 326: δ 11,82
8,88 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н) , 8,18 (д, Д=3,60 Гц,
Д=2,10 Гц, 1Н) , 8, 06 (д, Я=13,20 Гц, 1Н), 7,56
(д, Д=3,30 Гц, 1Н) , 4,02 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н) ,
3,19 (м, 2Н) , 2, 94 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н) , 1, 67
(м, 2Н).
(уши р.с, 1Н) ,
1Н) , 8, 15 (д,
(с, 1Н) , 6, 81
3,50 (м, 4Н) ,
(м, 2Н) , 1,20
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) Примера 327: δ 11,81 (ушир.с, 1Н) ,
8,54 (с, 1Н) , 8,18 (д, Д=3,30 Гц, 1Н) , 8,15 (д, Д=1,80 Гц,
1Н) , 7,56 (д, Д=3,30 Гц, 1Н) , 6,81 (д, Д=3,60 Гц, 1Н) , 3,93 (м, 1Н) , 3,75 (м, 1Н) , 3,66 (м, 2Н) , 3,52 (м, 2Н) , 3,48 (с, 2Н) , 3,09 (м, 1Н) , 2,83 (м, 1Н) , 2,72 (м, 1Н) , 2,42 (м, 1Н) , 1,90 (м, 4Н) , 1,61 (м, 6Н) , 1,06 (м, 2Н) .
- 159 030376
Пример 328. 4-{3 -(Цианометил)-3 - [4-(5-фтор-1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил]азетидин-1-ил}-К-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид
К смеси {3-[4-(5-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]-1-пиперидин-4-азетидин-3-ил}ацетонитрила-3[НС1] (70,0 мг, 0,113 ммоль) и триэтиламина (41,3 мкл, 0,296 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили 4-фтор-1-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (23,1 мг, 0,113 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Остаток разбавили ацетонитрилом (2 мл) и водой (2 мл). Смесь подвергли очистке ВЭЖХ с получением 34 мг (49%) заданного промежуточного соединения. Найденное ЖХ-МС: 715,3 (М+Н)+.
Очищенное промежуточное соединение растворили в метиленхлориде (1 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл, 10 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Остаток обработали метанолом (1 мл) и этилендиамином (0,2 мл, 3 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и очистили ВЭЖХ (способ В) с получением указанного в заголовке соединения. Найденное ЖХ-МС: 585,1 (М+Н)+. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 11,86 (ушир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 6,86 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 2,44 (м, 1Н), 1,66 (м, 2Н), 1,13 (м, 2Н).
Следующие примеры были получены согласно способам, описанным для примера 328.
п
Ο^τΝΗ
№ Примера И Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
329 А СР3 4-{3-(цианометил)-3-[4-(5фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]азетидин-1-ил}-Ν-[3(трифторметил)пиридин-2ил]пиперидин-1-карбоксамид 568,2
330 А СР3 4-{3-(цианометил)-3-[4 - (5фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]азетидин-1-ил}-Ν-[4ί трифторметил ) пиридин-3ил]пиперидин-1-карбоксамид 568,2
- 160 030376
№ Примера К Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
331 А СР3 4-{3-(цианометил)-3-[4-(5фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]азетидин-1-ил}-Ν-[ 3(трифторметил)пиридин-4ил]пиперидин-1-карбоксамид 568,2
А ЯМР (300 МГц, ДМСО-с1б) Примера 330: δ 11,82 (ушир.с, 1Н) , 8,60 (с, 2Н) , 8,49 (с, 1Н) , 8,23 (д, П=3,30 Гц, 1Н) , 8,20 (д, Д=2,10 Гц, 1Н) , 7,68 (д, Д=5, 1 Гц, 1Н) , 7,61 (т, Д=3,30 Гц, 1Н) , 6,86 (м, 1Н) , 3,84 (м, 2Н) , 3,72 (м, 2Н) , 3,58 (м, 2Н) , 3,54 (с, 2Н) , 3,01 (м, 2Н) , 2,49 (м, 1Н) , 1,68 (м, 2Н) , 1,15 (м, 2Н).
Щ ЯМР (300 МГц, ДМСО-άδ) Примера 331: δ 11,82 (ушир.с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 8,51 (д, Я=5,70 Гц, 1Н) , 8,19 (д, Я=3,60 Гц, 1Н) , 8,16 (д, Я=2,10 Гц, 1Н) , 7,56 (т, Я=3, 0 Гц, 1Н) , 7,53 (д, Д=5,70 Гц, 1Н) , 6,81 (дт, δι=3,30 Гц, Д2=1,00 Гц, 1Н) , 3,77 (м, 2Н) , 3,68 (м, 2Н) , 3,53 (м, 2Н) , 3,49 (с, 2Н) , 3,00 (м, 2Н) , 2,42 (м, 1Н) , 1,64 (м, 2Н) , 1,13 (м, 2Н) .
Пример 332. 4-[1-(3-(Цианометил)-1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4ил}азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил
Стадия А. 4-Хлор-5-циано-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
К суспензии гидрида натрия (1,8 г, 45,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) при -5°С (баня изо льда и соли) медленно добавили темный раствор 4-хлор-5-циано-пирроло[2,3-б]пиридина (6,0 г, 39 ммоль) в Ν, Ν-диметилацетамиде (10 мл). Колбу и капельную воронку промыли Ν,Ν-диметилацетамидом (5 мл). Сразу выделилось большое количество газа. Смесь стала слегка мутной оранжевого цвета, ее перемешивали при 0°С в течение 1 ч до получения светло-коричневой мутной смеси. К этой смеси медленно добавили [в-(триметилсилил)этокси]метилхлорид (7,6 г, 45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и погасили добавлением 12 мл НЮ. После погашения реакции добавили НЮ (120 мл). Затем добавили МТБЭ (120 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Отделили органический слой. Водный слой экстрагировали еще одной порцией МТБЭ (120 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 10 г (95%) неочищенного продукта, 4-хлор-5-циано-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в виде темного маслянистого вещества. ЖХМС: 308,1 (М+Н)+. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 161 030376
Стадия В. 4-(1Н-Пиразол-4-ил)-5-циано-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин
В 250-мл круглодонную колбу загрузили 4-хлор-5-циано-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нпирроло[2,3-б]пиридин (5,00 г, 17,6 ммоль), 1-бутанол (25,0 мл), 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (7,06 г, 26,4 ммоль), воду (25,0 мл) и карбонат калия (6,17 г, 44,08 ммоль). Этот раствор дегазировали 4 раза, каждый раз наполняя азотом. К раствору добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,071 г, 1,773 ммоль). Раствор дегазировали 4 раза, каждый раз наполняя азотом, и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали через слой целита и промыли целит этилацетатом (42 мл). Фильтрат объединили и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над безводным Να2δΟ4, отфильтровали, выпарили при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, который очистили на комбинированной флэш-колонке с получением 3,8 г (53%) заданного промежуточного соединения. ЖХ-МС: 412,2 (М+Н)+.
Смесь 3,8 г полученного вышеупомянутого промежуточного соединения в 20 мл 2 н. водного раствора НС1 и 20 мл СНС13 перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали ЕЮЛс (3x50 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Ν2δΟ4, отфильтровали, выпарили при пониженном давлении с получением 2,9 г (97%) 4(1Н-пиразол-4-ил)-5-циано-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина. ЖХ-МС: 340,2 (М+Н)+.
Стадия С. 4-{1-[3-(Цианометил)азетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил-2[НС1]
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5карбонитрила (2,26 г, 6,66 ммоль) и трет-бутил 3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (1,293 г, 6,66 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,996 мл, 6,66 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. В результате очистки силикагелевой хроматографией (0-80% ЕЮЛс/гексаны) получили 2,20 г (62%) промежуточного соединения, трет-бутил 3-(цианометил)-3-[4-(5-циано-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества. Найденное ЖХ-МС: 534,3 (М+Н)+.
К раствору полученного выше маслянистого промежуточного соединения (2,20 г, 4,12 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавили 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (70 мл, 280 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением 2,23 г (99,6%) заданного продукта в виде желтоватого твердого вещества. Найденное ЖХ/МС: 434,2 (М+Н)+.
Стадия Ό. 4-{1-[3-(Цианометил)-1-пиперидин-4-илазетидип-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил-3[НС1]
К смеси 4-{1- [3-(цианометил)азетидин-3-ил] -1Н-пиразол-4-ил}-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила"2[НС1] (2,0 г, 3,68 ммоль), трет-бутил 4-оксо-1пиперидинкарбоксилата (0,734 г, 3,68 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,21 мл, 18,4 ммоль) в ТГФ
- 162 030376
(70,0 мл) добавили триацетоксиборгидрид натрия (1,56 г, 7,37 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и погасили насыщенным солевым раствором. Полученный раствор экстрагировали ЕЮЛс (2 раза). Объединенные экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором и сушили над ХсьЗО). После фильтрования и выпаривания остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% ЕЮЛс/гексаны. Очищенное промежуточное соединение растворили в ТГФ (30 мл). К этому раствору при 10°С добавили 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (30,0 мл, 1,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением 2,01 г (87,2%) заданного продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Найденное ЖХ/МС: 517,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 9,29 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 5,94 (м, 2Н), 4,55 (м, 2Н), 3,73-3,56 (м, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,47-3,35 (м, 3Н), 2,81 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 0,82 (т, 2Н), -0,11 (с, 9Н).
Стадия Е. 4-[1-(3-(Цианометил)-1-{ 1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4ил}азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил.
Смесь 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (70,0 мг, 0,335 ммоль), 4-{1-[3(цианометил)-1 -пиперидин-4-илазетидин-3-ил] -1 Н-пиразол-4-ил}-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил} 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила-3[НС1] (210 мг, 0,335 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (149 мг, 0,335 ммоль) и триэтиламина (0,234 мл, 1,68 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой, затем экстрагировали ЕЮЛс (2 раза). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором №НСО3, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4. После фильтрования и выпаривания остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН/ЕЮЛс с получением 143 мг промежуточного соединения. Найденное ЖХ-МС: 708,1 (М+Н)+.
Очищенное промежуточное соединение, упомянутое выше (143 мг), растворили в метиленхлориде (10 мл) и трифторуксусной кислоте (10 мл, 100 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Остаток обработали метанолом (10 мл) и этилендиамином (5 мл, 70 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В результате очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5-15% МеОН/ЕЮЛс, получили 63 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Найденное ЖХ/МС: 578,2 (М+1)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12,34 (ушир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,84 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,57 (м, 1Н), 1,16 (м, 2Н).
Следующие соединения были получены согласно способам, описанным для примера 332.
№ Примера К Соединение ЖХ-МС (М+Н) +
333 "П 4-{1-[1-[1-(З-циано-5фторбензоил)пиперидин-4-ил]-3(цианометил)азетидин-3-ил]-1Нпиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-5-карбонитрил 534,2
- 163 030376
334 γ?\γΟΝ ΑΑ 4-{1-[1-[1-(4-циано-Зфторбензоил)пиперидин-4-ил]-3(цианометил)азетидин-3-ил]-ΙΗпиразол- 4 -ил }-1Н-пирроло[2,3ά] пиридин-5-карбонитрил 534,2
335 Вг X Вг 4-(1-{3-(цианометил)—1—[1—(2,5— дибромбензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3-ил}-1Н-пиразол-4ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5карбонитрил 649, 1
336 Вг А 4-(1-{3-(цианометил)—1—[1—(3,5— дибромбензоил)пиперидин-4ил]азетидин-3-ил}-1Н-пиразол-4ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5карбонитрил 649, 1
337 ΟΝ А ΟΝ 2-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]терефталонитрил 541,2
338 ΟΝ Λ 5-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1ил)карбонил]изофталонитрил 541,2
339 Χαον Ατ Ρ 4-{1-[1-[1-(4-циано-2фторбензоил)пиперидин-4-ил]-3(цианометил)азетидин-3-ил]-ΙΗпиразол- 4 -ил }-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-карбонитрил 534,2
340 Ρ\^ΧγτΟΝ Ατ Ρ 4-{1-[1-[1-(4-циано-2,6дифторбензоил)пиперидин-4-ил]-3(цианометил)азетидин-3-ил]-ΙΗпиразол- 4 -ил }-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-карбонитрил 552,1
341 СРз Α X С1 4-{1- [ 1-{1-[5-хлор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3(цианометил)азетидин-3-ил]-1Нпиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-карбонитрил 594,2
- 164 030376
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Уб) Примера 339: δ 12,28 (ушир.с, 1Н) ,
8.66 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 7,92 (дд, 3ι=9,30
Гц, Я2=1,20 Гц, 1Н) , 7,72 (дд, 3ι=7,80 Гц, 32=1,20 Гц, 1Н) ,
7.67 (д, 3=3,90 Гц, 1Н) , 7,56 (т, 3=7,20 Гц, 1Н) , 6,78 (д,
3=3,60 Гц, 1Н) , 4,00 (м, 1Н) , 3,67 (м, 2Н) , 3,54 (м, 2Н) ,
3,49 (с, 2Н), 3,21 (м, 2Н) , 2,96 (м, 1Н) , 2,49 (м, 1Н) , 1,63
(м, 2Н) , 1, 18 (м, 2Н) .
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άδ) Примера 340: δ 8,66 (с, 1Н) , 8,55
(с, 1Н , 8,19 (с, 1Н) , 7,89 (д, 3=7,80 Гц, 1Н) , 7, 67 (д,
3=3 ,90 Гц, 1Н) , 6,78 (д, 3=3, 60 Гц, 1Н) , 4,01 (м, 1Н) , 3,71
(м, 2Н) , 3,57 (м, 2Н), 3,50 с, 2Н) , 3,38 (м, 2Н) , 3, 03 (м,
1Н) , 2, 46 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н ), 1,55 (м, 1Н), 1,14 (м, 2Н) .
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сД) Примера 341: δ 12,2 6 (ушир. с, 1Н) , 8,87 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 8,06
(д, 3=10,5 Гц, 1Н) , 7,67 (д, 3=3,90 Гц, 1Н) , 6,79 (д, 3=3,60 Гц, 1Н) , 4,02 (м, 1Н) , 3,68 (м, 2Н) , 3,55 (м, 2Н) , 3,47 (с, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н) , 2,49 (м, 1Н) , 1,60 (м, 2Н) ,
1,21 (м, 2Н).
Пример 342. {1-{1-[5-Хлор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с 5-хлор-2трифторметилизоникотиновой кислотой, выполненной способом, описанным для примера 1, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 570,2 (М+Н)+. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,08 (ушир.с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=14,09 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 1,69 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н).
Пример 343. {1-{1-[5-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрил
- 165 030376
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с 5-фтор-2трифторметилизоникотиновой кислотой, выполненной способом, описанным для примера 1, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 554,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,08 (ушир.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,69 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,34 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,57 (м, 1Н), 1,22 (м, 2Н).
Пример 344. [3-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[4-(трифторметил)1,3 -тиазол-2-ил] карбонил } пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил } ацетонитрил
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с 4трифторметилтиазол-2-илкарбоновой кислотой, выполненной способом, описанным для примера 1, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 542,2 (М+Н)+.
Пример 345. [3-[3-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-(1-{[2(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил}ацетонитрил
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с 2трифторметилпиримидин-4-карбоновой кислотой, выполненной способом, описанным для примера 261, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 536,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 11,93 (ушир.с, 1Н), 9,18 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,91 (д, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,55 (д, 2Н), 3,40 (д, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 3,30 (с, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 3,11 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 1,80-1,52 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н).
Пример 346. [3-[3-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-(1-{[4-(трифторметил)1,3 -тиазол-2-ил] карбонил} пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил} ацетонитрил
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с 4трифторметилтиазол-2-илкарбоновой кислотой, выполненной способом, описанным для примера 261, с
- 166 030376
последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 541,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 11,92 (ушир.с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,55 (д, 2Н), 3,45 (д, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н).
Пример 347. [3-[3-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-(1-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил}ацетонитрил
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с 5трифторметилпиразин-2-илкарбоновой кислотой, выполненной способом, описанным в примере 261, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 536,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 11,99 (ушир.с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,98 (д, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,65 (д, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,41 (м, 1Н), 3,31 (с, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 1,90-1,60 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н).
Пример 348. {1-{1 -(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1 Н-пиррол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с метансульфонилхлоридом, выполненной способом, описанным в примере 246, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЬС-МЗ: 440,1 (М+Н)+. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 11,91 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 3,52 (д, 2Н), 3,47 (д, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,27 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,23 (м, 2Н).
Пример 349. [3-[4-( 1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-1 -(1-{ [5-(трифторметил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил}ацетонитрил
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с 5трифторметилпиразин-2-карбоновой кислотой, выполненной способом, описанным в примере 294, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 536,2 (М+Н)+. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 12,07 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,68 (с, 2Н), 8,41 (с,
- 167 030376
2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,75 (дд, 2Н), 3,59 (дд, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,32 (с, 2н), 3,30 (м, 1н), 1,80 (м, 2н), 1,30 (м, 2Н).
Пример 350. [3-[4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[4-(трифторметил)-1,3тиазол-2-ил] карбонил} пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил} ацетонитрил
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3д]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с 4-трифторметилтиазол-2-карбоновой кислотой, выполненной способом, описанным в примере 294, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 541,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф,): δ 12,01 (ушир.с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 4,85 (м, 1н), 4,35 (м, 1Н), 4,05 (д, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 3,80 (м, 1н), 3,62 (с, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,08 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н).
Пример 351. {1-{1 -(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил }-3-[4-(1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрил
По реакции {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила тригидрохлорида с метансульфонилхлоридом, выполненной способом, описанным в примере 246, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 440,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 11,91 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 3,52 (д, 2Н), 3,47 (д, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,27 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,23 (м, 2н).
Пример 352. [3-[4-(5-Фтор-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] -1-(1-{[6(трифторметил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил}ацетонитрил
По реакции {3-[4-(5-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]-1-пиперидин-4-илазетидин-3-ил}ацетонитрила-3[НС1] с 6-трифторметилпиразин-2карбоновой кислотой, выполненной способом, описанным в примере 314, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 554,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6): δ 12,11 (ушир.с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,68 (д, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,26 (с, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 1,80-1,57 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н).
- 168 030376
Пример 353. [3-[4-(5 -Фтор-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] -1-(1-{[2(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил}ацетонитрил
По реакции {3-[4-(5-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]-1-пиперидин-4-илазетидин-3-ил}ацетонитрила-3[НС1] с 2-трифторметилпиримидин-4карбоновой кислотой, выполненной способом, описанным в примере 314, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 554,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 11,83 (ушир.с, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,70 (д, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 1,80-1,52 (м, 2Н), 1,23 (м, 2Н).
Пример 354. [3-[4-(5-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[5(трифторметил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил}ацетонитрил
По реакции {3-[4-(5-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]-1-пиперидин-4-илазетидин-3-ил}ацетонитрила-3[НС1] с 5-трифторметилпиразин-2карбоновой кислотой, выполненной способом, описанным в примере 314, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 554,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 11,82 (ушир.с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,70 (д, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 1,801,55 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н).
Пример 355. (3- [4-(5-Фтор-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] -1-[1 -(метилсульфонил]пиперидин-4-ил}азетидин-3-ил)ацетонитрил
По реакции {3-[4-(5-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]-1-пиперидин-4-илазетидин-3-ил}ацетонитрила-3[НС1] с метансульфонилхлоридом, выполненной способом, описанным в примере 246, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 458,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-д6): δ 11,87 (ушир.с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=2,10 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 3,71 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,37 (м, 1Н), 1,73 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н).
- 169 030376
Пример 356. 4-[1-(3-(Цианометил)-1-{1-[5-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4ил } азетидин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-5 -карбонитрил
По реакции 4-{1 -[3-(цианометил)-1 -пиперидин-4-илазетидин-3 -ил] -1 Н-пиразол-4-ил }-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила-3[НС1] с 5-фтор-2-трифторметилизоникотиновой кислотой, выполненной способом, описанным в примере 332, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 578,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-к6): δ 8,84 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,69 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,57 (м, 1Н), 1,20 (м, 2Н).
Пример 357. 4-(1-{3-(Цианометил)-1-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]азетидин-3-ил}-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил
По реакции 4-{1 -[3-(цианометил)-1 -пиперидин-4-илазетидин-3 -ил] -1 Н-пиразол-4-ил }-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила-3[НС1] с метансульфонилхлоридом, выполненной способом, описанным в примере 246, с последующей очисткой ВЭЖХ (способ В), получили указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: 465,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-к6): δ 12,28 (ушир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=3,60 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=3,90 Гц, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,35 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н), 1,26 (м, 2Н).
Пример 358. {1-{1 -[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил }-3- [4-(7Нпирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила адипинокислая соль
Скрининг.
Свободное основание {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (пример 1) является
аморфным веществом. Отборочное исследование соли выполнили с использованием фармацевтически приемлемых кислот для образования кристаллических солей примера 1. Адипиновую кислоту определили с получением кристаллической соли адипиновой кислоты примера 1. Для оптимизации была выбрана первоначально полученная твердая форма (форма I) соли адипиновой кислоты примера 1 с температурой плавления 17 8°С. Эта форма является кристаллической формой, что подтверждается рентгеновской порошковой дифрактометрией (ΧΚΡΏ), дифференциальной сканирующей калориметрией (Э5С) и термогравиметрическим анализом (ТГА). Установили, что стехиометрия этой соли составляет 1:1 (свободное
- 170 030376
основание к адипиновой кислоте) по 1Н ЯМР спектроскопии и элементному анализу.
Полиморфное отборочное исследование выполнили на адипинатной соли примера 1. Исследования фазового равновесия выполнили суспендированием кристаллов формы I в различных растворителях (МеСЯ, СНС13, СН2С12, МИБК, МЭК, ацетон, толуол, гексан, гептан, ТГФ, МТБЭ, ЕЮН, ί-РгОН, η-ВиОН, ЕЮАс, ί-РЮАс при 25 или 50°С. При 25°С все исследованные растворители дали одинаковую кристаллическую форму I после суспендирования. При 50°С наблюдались те же результаты, за исключением этанола. Диаграмма ΧΚΡΌ твердого вещества, полученного из этанольной суспензии, показала наличие свободного основания, что может быть объяснено простой диссоциацией соли. Результаты исследований фазового равновесия позволяют предположить, что форма I является устойчивой кристаллической формой. Кроме того, многократные партии (объемом от 1 г до 1 кг) адипинокислой соли примера 1, полученные на сегодняшний день, установлены как партии одной и той же кристаллической формы (формы I). Для запуска образования формы I при кристаллизации использовались затравки. Однако также наблюдалось, что форма I была получена даже при кристаллизации без затравки.
Получение.
Адипиновую кислоту (790 г, 5,406 моль) растворили в метаноле (29 л) при 16°С. 2-(3-(4-(7НПирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1 -(1 -(3 -фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил, свободное основание (2,85 кг, 5,149 моль) добавили к раствору адипиновой кислоты в метаноле при 16°С. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охладили до комнатной температуры и удалили растворитель дистилляцией при пониженном давлении с получением неочищенной соли адипиновой кислоты. Неочищенную соль адипиновой кислоты растворили в ацетоне (14 л) при температуре окружающей среды. К раствору неочищенной соли адипиновой кислоты в ацетоне добавляли н-гептан (20 л) в течение 2 ч при 18°С для осаждения соли. Полученную взвесь перемешивали при 18°С в течение 1 ч. Соль выделили фильтрацией. Влажный осадок на фильтре промыли н-гептаном (6 л). Продукт сушили на фильтровальной воронке под всасыванием в течение 18 ч с получением неочищенной соли адипиновой кислоты 2-(3-(4-(7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1 -(1 -(3 -фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (3,572 кг, 5,105 моль, выход 99,2%) в виде белого кристаллического вещества.
Неочищенную соль адипиновой кислоты можно дополнительно очистить перекристаллизацией. Неочищенную соль адипиновой кислоты (3,378 кг, 4,828 моль) суспендировали в ацетоне (24 л) при температуре окружающей среды. Полученную суспензию нагрели до 55°С и перемешивали при 50-60°С с получением прозрачного раствора. Раствор отфильтровали через проходной фильтр для удаления твердых частиц. К раствору добавляли н-гептан (24 л) при 55°С в течение 2 ч для осаждения соли. После завершения добавления н-гептана взвесь охладили до 30°С в течение 3 ч. Чистую соль адипиновой кислоты выделили фильтрацией. Влажный осадок на фильтре промыли смесью н-гептана и ацетона (2:1, об./об., 6,8 л). Продукт сушили на фильтровальной воронке под всасыванием в течение 15 ч и дополнительно сушили в вакуумной печи при 55°С в течение 42 ч с получением чистой соли адипиновой кислоты 2-(3 -(4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 -(1 -(3 -фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (3,116 кг, выход 92,2%) в виде белого кристаллического вещества.
Для соли адипиновой кислоты: Т.пл. 178°С; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,14 (с, 1Н), 12,02 (ушир.с, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1=4,7, 4,7, 1Н), 7,60 (дд, 1=2,3, 3,5 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=1,8, 3,6 Гц, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,19 (м, 4Н), 1,77 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,48 (м, 4Н), 1,36-1,12 (м, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6) δ 174,4, 160,3, 152,2 (6СР=265,7 Гц), 152,2, 150,9, 149,6, 146,3 (4Лср=5,8 Гц), 139,5, 135,0 (21СР=17,3 Гц), 134,5 (бСР=35,3, 11,9 Гц), 129,2, 127,6, 126,8, 121,7, 120,6 (6СР=274,0 Гц, 6СР=4,8 Гц), 117,4, 113,0, 100,0, 61,4, 60,5, 57,0, 44,2, 33,4, 28,6, 27,9, 27,2, 24,0; 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-б6) δ -64,54 (д, 1=15,8 Гц, 3Р), -129,34 (м, 1Р); Аналитические значения, рассчитанные для: С32Н33Р4Я9О5: С, 54,93; Н, 4,75; Р, 10,86; Ν, 18,02; найденные: С, 54,68; Н, 4,56; Р, 10,94; Ν, 17,90. ЖХМС, рассчитанное для С26Н24Р4Я9О (М+Н)+ для свободного основания: т/ζ 554,2; найдено: 554,2.
Обращенно-фазовой ВЭЖХ определили химическую чистоту, составляющую 99,57% площади; термограмма Ό8ί'.' выявила одно основное эндотермическое событие с началом пика при 175,9°, что предположительно связано с плавлением соединения с пиком при 177,9° (см. фиг. 1). Ό8ί'.' сканировали от исходной температуры 30°С до конечной температуры 280°С при скорости нагревания 10°С/мин. Термограмма ТГА показала небольшую потерю веса 0,29%, наблюдаемую от 20 до 100°С, и существенную потерю веса 62%, которая наблюдалась при дальнейшем нагревании от 100 до 600°С (см. фиг. 2). Термограмма ТГА была получена при нагревании образца от 20 до 600°С при скорости нагревания 20°С/мин. Диаграмма ΧΚΡΌ демонстрирует кристаллическую природу соли адипиновой кислоты (см. фиг. 3). Данные Όδί.’, ТГА и ΧΚΡΌ согласовались с данными формы I.
- 171 030376
Параметры Б8С.
Прибор дифференциальной сканирующей калориметрии (О8С) Мей1ег То1ейо, модель № 822; алюминиевая кювета для образцов (40 мкл); общие условия: 30-280°С при 10°С/мин.
Параметры ТГА: прибор ТА, модель № 0)500. Общие исходные условия способа: изменение при скорости 20°С/мин до 600°С.
Условия ΧΚΡΏ: прибор - рентгеновский порошковый дифрактометр (ΧΚΡΏ) Кадаки М1шР1ех; рентгеновское излучение от меди Си при 1,054056А с фильтром Κβ; порошок образца диспергировали на держателе образцов нулевого фона; общие условия измерения:
начальный угол - 3, угол остановки - 45, отбор образцов - 0,02, скорость сканирования - 2.
Таблица 1
Данные ΧΚΡΏ
2-Тета (°) ά (А) Фон Высота Н% Площадь А% Полная ширина кривой на уровне полумакси мума (ВИНМ)
3, 84 22,9919 7 341 24,4 19142 100 0, 955
6, 92 12,7638 169 461 33 6796 35, 5 0,25
8,78 10,0638 164 52 3,7 1571 8,2 0,513
9,28 9,5227 161 47 3,4 760 4 0,275
10,4 8,4994 203 1399 100 15230 79, 6 0, 185
10,981 8,0506 208 135 9, 6 3688 19, 3 0,465
11,74 7,532 179 302 21, 6 6396 33,4 0,36
14,92 5, 933 165 723 51,7 15980 83,5 0,376
15, 4 5,7492 179 377 27 6733 35, 2 0,303
16,859 5,2547 295 123 8, 8 843 4,4 0, 117
17,52 5, 058 249 316 22, 6 12179 63, 6 0, 655
- 172 030376
18, 68 4,7463 238 482 34,4 7294 38,1 0,257
19,861 4,4668 240 361 25, 8 5072 26, 5 0,239
20, 98 4,2309 261 547 39, 1 11823 61,8 0,368
22,12 4,0153 267 273 19, 5 6037 31,5 0,377
22,46 3,9553 280 414 29, 6 8893 46, 5 0,365
23,28 3,8178 300 546 39 10395 54,3 0,324
23,74 3,7449 254 216 15, 5 9220 48,2 0,725
24,38 3,6481 270 256 18,3 2926 15, 3 0, 194
25,062 3,5503 219 54 3,9 791 4,1 0,249
25,979 3, 427 247 212 15,1 3384 17,7 0,272
26,901 3,3116 241 60 4,3 1124 5,9 0,32
27,76 3,2111 213 78 5, 6 1985 10,4 0,431
28,839 3,0933 203 170 12,1 2489 13 0,249
29,841 2,9917 205 98 7 1115 5, 8 0, 194
30, 94 2,8879 184 127 9, 1 5062 26, 4 0, 677
31,562 2,8324 184 66 4,7 623 3, 3 0, 161
32,92 2,7185 181 125 8,9 3846 20, 1 0,522
35, 14 2,5518 182 147 10,5 4215 22 0,488
35, 62 2,5185 173 83 6 5361 28 1, 093
36, 96 2,4302 178 52 3,7 1724 9 0,559
37,359 2,4051 178 89 6,4 2358 12,3 0,45
38,86 2,3156 173 72 5,2 3599 18,8 0, 846
39,279 2,2918 177 77 5, 5 2214 11, 6 0,486
Пример 359. цис-{1-{(3-Метокси-1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрил
ΓΝ
Ν-Ν —=Ν
Стадия 1. трет-Бутил цис-4-[3-(цианометилен)азетидин-1-ил]-3-метоксипиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (3,0 г, 15 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавили 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в тетрагидрофуране (20 мл) и добавили трет-бутил 3-метокси-4оксопиперидин-1-карбоксилат (3,58 г, 15,62 ммоль) и триэтиламин (3,126 г, 30,89 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавили триацетоксиборгидрид натрия (8,184 г, 38,61 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор промыли водным раствором ЫаНСО3 и ЕЮАс. Органический слой отделили и промыли насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали. В результате комбинированной флэшочистки (20-100% ЕЮАс в гексанах) получили 2,8 г (выход 60%) заданного продукта. Найденное
- 173 030376
ЖХ/МС: 308,1 (М-56)+.
Стадия 2. цис-{1-[3-Метоксипиперидин-4-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3д]пиримидина (0,256 г, 0,812 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили трет-бутил цис-4-[3(цианометилен)азетидин-1-ил]-3-метоксипиперидин-1-карбоксилат (0,20 г, 0,68 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,152 мл, 1,02 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин реакционная смесь стала прозрачным раствором. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ-МС показали, что реакция завершена. Раствор концентрировали при пониженном давлении и добавили этилацетат. Полученный раствор промыли 1н. НС1 и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате очистки силикагалевой хроматографией (20-100% ЕЮАс/гексаны) получили маслянистый продукт. Этот продукт растворили в ТГФ (5 мл). К нему добавили 4н. НС1 в диоксане (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 0,30 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЖХМС: 511,1 (М+1)+.
Стадия 3. цис-{1-{ (3-Метокси-1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
В 20-мл пробирку поместили 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновую кислоту (18,67 мг, 0,0893 ммоль) в ДМФ (3 мл), {1-[цис-3-метоксипиперидин-4-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (50,17 мг, 0,098 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (59,25 мг, 0,134 ммоль) и триэтиламин (0,037 мл, 0,268 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очистили препаративной ЖХМС с получением 20 мг заданного промежуточного соединения в виде твердого белого вещества. Это твердое белое вещество растворили в метиленхлориде (1 мл) и добавили трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор концентрировали. Остаток растворили в метаноле (2 мл) и добавили этилендиамин (0,1 г, 2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В результате очистки препаративной ЖХМС (рН 10, способ С) получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка. ЖХМС: 584,3 (М+1)+. 1Н ЯМР (400 МГц, С^зΟ^): δ 12,93 (с, 1Н), 9,60 (д, 1=2 Гц, 1Н), 9,48 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 9,46 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 9,21 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,40 (м, 4Н), 4,28 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,56 (м, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н).
Пример 360. {1-(цис-3-Метокси-1-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)3-[4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
В 20-мл пробирку поместили {1-[цис-3-метоксипиперидин-4-ил]-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (660 мг, 1,3 ммоль) в ДМФ (10 мл), 2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновую кислоту (270 мг, 1,4 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (610 мг, 1,4 ммоль) и триэтиламин (0,48 мл, 3,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очистили комбинированной флэш-хроматографией, используя 5% метанол (МеОН)/50% ЕЮАс/гексаны с получением 400 мг заданного промежуточного соединения в виде твердого белого вещества. Найденное ЖХ/МС: 697,2 (М+1)+.
- 174 030376
Полученный вышеупомянутый остаток растворили в метиленхлориде (2 мл) и добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор концентрировали. Остаток растворили в метаноле (5 мл) и добавили этилендиамин (0,4 г, 7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В результате очистки препаративной ЖХМС (рН 10, способ С) получили 210 мг указанного в заголовке соединение в виде белого порошка. Найденное ЖХМС: 567,2 (М+1)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПэОО): δ 12,93 (с, 1Н), 10,00 (дд, 1=5,6 & 5,2 Гц, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,73 (дд, 1=5,6 & 5,6 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,40 (м, 4Н), 4,25 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,60 (м, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н).
Пример 361. {1-{ цис-3 -Фтор-1 - [3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил} -3 - [4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия 1. трет-Бутил цис-4-[3-(цианометилен)азетидин-1-ил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (3,0 г, 15 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавили 4,0 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в тетрагидрофуране (20 мл). К нему добавили трет-бутил 3-фтор-4-оксопиперидин-1карбоксилат (3,392 г, 15,62 ммоль) и триэтиламин (3,126 г, 30,89 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавили триацетоксиборгидрид натрия (8,184 г, 38,61 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разбавили водным раствором ЫаНСОз и ЕЮАс. Органический слой отделили и промыли насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа25О4 и концентрировали при пониженном давлении. В результате комбинированной флэшочистки (20-100% ЕЮАс в гексанах) получили 0,5 г (выход 66%) заданного продукта. Найденное ЖХ/МС: 240,1 (М-56)+.
Стадия 2. {1-[цис-3-Фторпиперидин-4-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрил
К раствору трет-бутил цис-4-[3-(цианометилен)азетидин-1-ил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (0,24 г, 0,81 ммоль) и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидина (0,31 г, 0,98 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) шприцом добавили 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 г, 0,98 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и концентрировали. В результате очистки комбинированной флэшхроматографией, используя в качестве элюента 40-100% ЕЮАс/гексаны, получили 0,30 г (выход 61%) заданного соединения в виде твердого вещества. Найденное ЖХМС: 611,1 (М+1)+.
Полученное вышеупомянутое твердое вещество растворили в тетрагидрофуране (4 мл). К нему добавили раствор 4,0 М НС1 в диоксане (4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: 511,1 (М+1)+.
- 175 030376
Стадия 3. {1-(цис-3-Фтор-1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
В 20-мл пробирку поместили {1-[цис-3-фторпиперидин-4-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил} ацетонитрил (200 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (3 мл), 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновую кислоту (99 мг, 0,47 ммоль), бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (225 мг, 0,509 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очистили препаративной ЖХМС с получением 50 мг заданного соединения в виде твердого белого вещества. Найденное ЖХ/МС: 702,2 (М+1)+.
Полученный вышеупомянутый продукт растворили в метиленхлориде (2 мл). К нему добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Остаток растворили в метаноле (5 мл) и добавили этилендиамин (0,5 г, 8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В результате очистки препаративной ЖХМС (рН 10, способ С) получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка. Найденное ЖХМС: 572,2 (М+1+. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 12,93 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,40 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,60 (м, 1Н), 5,20 (м, 1н), 4,60 (м, 2Н), 4,42 (м, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 4,20 (м, 1н), 3,90 (м, 1Н), 3,58 (м, 1н), 2,52 (м, 1н), 2,35 (м, 2Н).
Пример 362. {1-(цис-3-Фтор-1-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
К раствору {1-[цис-3-фторпиперидин-4-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (200 мг, 0,4 ммоль) и 2(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (83 мг, 0,43 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (5,20Е2 мг, 1,17 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очистили препаративной ЖХМС с получением 100 мг (выход 3 6%) заданного соединения в виде твердого белого вещества.
Полученный остаток растворили в метиленхлориде (2 мл). К нему добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор концентрировали. Остаток растворили в метаноле (5 мл) и добавили этилендиамин (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь очистили препаративной ЖХМС (рН 10, способ С) с получением 41 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Найденное ЖХМС: 555,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ССЕОЮ): δ 12,93 (с, 1Н), 10,01 (дд, 1=5,2 & 1,2 Гц, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,71 (дд, 1=22,4 & 4,8 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=3,4 & 2,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=3,6 & 1,2 Гц, 1Н), 5,60 (м, 1н), 5,20 (м, 1Н), 4,62 (м, 2Н), 4,42 (м, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,60 (м, 1н), 2,56 (м, 1Н), 2,40 (м, 2Н).
Пример 363. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]-4-дейтеропиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
- 176 030376
Стадия 1. 1-(3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-он
К раствору пиперидин-4-она (1 г, 10 ммоль) и 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (2,32 г, 11,1 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавили бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (5,62 г, 12,7 ммоль) и триэтиламин (4,43 мл, 31,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разбавили ЕЮЛс. Раствор промыли насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате очистки на силикагеле с 50-100% ΕίΟЛс/гексаны получили 2,1 г (выход 70%) указанного в заголовке соединения. Найденное ЖХ/МС: 291,2 (М+1)+.
Стадия 2. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]-4-дейтеропиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрил.
К раствору {3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (50 мг, 0,1 ммоль) и 1-(3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-она (39 мг, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл, 40 ммоль) добавили цианобордейтерид натрия (0,024 г, 0,37 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в ΕΐΟЛс. Раствор промыли водным ΝπΙ 1С(0 и насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки препаративной ЖХМС получили 25 мг (выход 36%) заданного продукта в виде твердого вещества. Найденное ЖХ/МС: 685,1 (М+1)+.
Полученное твердое вещество растворили в СН2С12 (2 мл). К нему добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор концентрировали. Остаток растворили в метаноле (2 мл). Добавили этилендиамин (0,1 г, 2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В результате прямой очистки препаративной ЖХМС (способ С) получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка. Найденное ЖХМС: 555,1 (М+1)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБаОБ): δ 12,93 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,70 (дд, 1=4,8 & 4,8 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=3,2 & 2,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 4,38 (м, 4Н), 4,21 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2, 02 (м, 2Н).
Пример 364. {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]3,3,4,5,5-пентадейтеропиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Раствор 1-(3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-она (0,66 г, 2,3 ммоль) и триэтиламина (0,45 г, 4,4 ммоль) в метаноле-б4 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К нему добавили {3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (1,1 г, 2,7 ммоль) и цианобордейтерид натрия (0,45 г, 6,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали. Остаток растворили в ΕΐОЛс. Раствор промыли водным №11С(О и насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки препаративной ЖХМС получили 80 мг (выход 5%) заданного соединения. Найденное ЖХ/МС: 589,1 (М+1)+.
Полученный продукт растворили в СН2С12 (2 мл). К нему добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч раствор концентрировали. Остаток растворили в метаноле (3 мл). К нему добавили этилендиамин (0,5 г, 8 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч смесь разделили препаративной ВЭЖХ (способ С) с получением указанного в заголовке соединения. Найденное ЖХМС: 559,1 (М+1)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБэОБ): б 12,94 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,46 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,70 (дд, 1=4,4 & 4,4 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,82 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,39 (м, 4Н), 4,20 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=132, Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=13,6 Гц, 1Н).
- 177 030376
Пример 365. {1-{7-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил}3-[4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия 1. {1-[3-Окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}
К смеси {3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (0,80 г, 1,95 ммоль) и трет-бутил 9-оксо-3-окса-7азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксилата (0,518 г, 2,148 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) добавили триэтиламин (1,62 мл, 11,7 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,828 г, 3,91 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакцию погасили 20 мл воды и 100 мл ЕЮЛс. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, сушили над №25О4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате комбинированной флэш-очистки (5% МеОН/СН2С12) получили 0,8 г (выход 65%) заданного промежуточного соединения. Найденное ЖХМС: 635,3 (М+1)+.
Полученный вышеупомянутый продукт растворили в ТГФ (5 мл) и добавили 4 М раствор НС1 в диоксане (5 мл). После перемешивания в течение 1 ч раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Найденное ЖХМС: 535,2 (М+1)+.
Стадия 2. {1-{7-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил}-3[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
К смеси 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (50,0 мг, 0,239 ммоль) и {1-(3-окса-7азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (128 мг, 0,239 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили триэтиламин (0,100 мл, 0,717 ммоль) и бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (127 мг, 0,287 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В результате прямой очистки препаративной ЖХМС (рН 10) получили 50 мг (выход 30%) заданного продукта. Найденное ЖХМС: 696,3 (М+1)+.
Полученный продукт растворили в метиленхлориде (2 мл). К нему добавили ТФК (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч раствор концентрировали. Остаток растворили в растворе 20% этилендиамина в МеОН (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч смесь разделили препаративной ВЭЖХ (способ С) с получением указанного в заголовке соединения. Найденное ЖХМС: 596,1 (М+1)+. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^: δ 12,10 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=6,3 Гц, 1н), 4,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,77-3,41 (м, 4Н), 3,60 (с, 2Н), 3,39-3,18 (м, 4Н), 3,01 (м, 1Н), 1, 60 (м, 2Н).
- 178 030376
Пример 366. {1-(1-{[4-[(Диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия А. 4-[(Диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота о
Р
Смесь 4-бром-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,7 ммоль, Лшсйеш), карбоната цезия (724 мг, 2,22 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (42 мг, 0,089 ммоль, ЛЫпсй), калия [(диметиламино)метил](трифтор)бората(1-) (147 мг, 0,089 ммоль, ЛЫпсй), ацетата палладия (10. мг, 0,044 ммоль, 81§ша-ЛЫпсй) и ТГФ:Н2О (10:1, 4,6 мл) дегазировали продуванием потока азота через раствор в течение 15 мин. Реакционную пробирку закрыли и нагревали при 80°С в течение ночи. Неочищенную смесь очистили ВЭЖХ (Аа!ег5 ХБпбде С18, размер частиц 5 мкм, 30x100 мм; от 5 до 25% МеСП/Н2О, содержащей 0,15% ΝΗ4ΟΗ за 5 мин), обнаружили продукт по УФпоглощению и собрали его. Фракции, содержащие заданный продукт, выпарили на ротационном испарителе и один раз получили азеотроп с метанолом с получением продукта. Выход: 0,029 г (20%); ЖХ-МС: 249,1 (М+Н)+.
Стадия В. (1-(1-{[4-[(Диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
К раствору 4-[(диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,015 г, 0,060 ммоль, со стадии А) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавили АН№,№-тетраметил-О-(7азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (0,028 г, 0,072 ммоль, ЛЫпсй) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,042 мл, 0,24 ммоль). Эту смесь предварительно перемешивали в течение 15 мин, затем добавили {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (0,030 г, 0,061 ммоль, полученный так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавили дополнительное количество Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,042 мл, 0,24 ммоль), 4-[(диметиламино)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоновой кислоты (0,014 г, 0,056 ммоль) в ДМФ (1 мл) и АН№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол1-ил)урония гексафторфосфата (0,018 г, 0,048 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 48 ч . Реакционную смесь затем разделили между этилацетатом и водой и разделили слои. Добавили твердый ΝαίΊ для насыщения водного слоя, и экстрагировали его двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1,5 ч с последующим выпариванием, а затем перемешиванием полученного остатка с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле (4 мл). Смесь отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Η2Ο с содержанием 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Фракции, содержащие продукт, заморозили и лиофилизировали. Выход: 0,015 г (42%); ЖХ-МС: 593,2 (М+Н)+. 3Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,70 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,32 (ддд, 1Н), 3,86-3,70 (м, 5Н), 3,64 (с, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,36-3,16 (м, 2Н), 2,69-2,61 (м, 1Н), 2,28 (с, 6Н), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,86-1,77 (м, 1Н), 1,51-1,39 (м, 2Н). 19Р ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ -69,82 (с, 3Р).
- 179 030376
Пример 367. 4-{3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] азетидин-1 -ил} -Ν-изопропилпиперидин-1 -карбоксамид
К раствору {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (0,075 г, 0,15 ммоль, полученного так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания) в метиленхлориде (2 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,15 ммоль), а затем 2изоцианатопропан (20 мкл, 0,2 ммоль, АЫпсй). Реакцию продолжали в течение 2 ч. С неочищенного продукта сняли защиту добавлением 1 мл ТФК в раствор, который перемешивали в течение 1 ч и выпарили. Снятие защиты завершили перемешиванием с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле в течение 30 мин. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСЖН2О с содержанием 0,15% ΝΗ4ΟΗ). Фракции, содержащие заданный продукт, заморозили и лиофилизировали. Выход: 0,025 г (37%); ЖХ-МС: 448,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 10,21 (ушир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,04-3,87 (м, 1Н), 3,81-3,69 (м, 4Н), 3,61 (д, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,00-2,86 (дк, 2Н), 2,44-2,31 (м, 1Н), 1,76-1,64 (м, 2Н), 1,40-1,22 (м, 2Н), 1,15 (д, 6Н).
Пример 368. {1-{1-[6-[(Диметиламино)метил]-3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия А. 3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты 1-оксид
К раствору 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (2,00 г, 9,56 ммоль, Οα1\\νοοά) и комплекса мочевины с перекисью водорода (5,00 г, 53,2 ммоль, АЫпсй) в метиленхлориде (50 мл) при 0°С добавили трифторуксусный ангидрид (7,51 мл, 53,2 ммоль). Баню убрали, а реакцию оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровали. Фильтрат разбавили небольшим количеством воды и этилацетата, слои разделили, а водный слой экстрагировали двумя дополнительными частями этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Растворитель удалили ΐη уасио с получением желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 225,9 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭ^О): δ 8,20 (д, 1Н), 8,04 (дд, 1Н).
Стадия В. 6-Хлор-3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновая кислота
Раствор 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты 1-оксида (1,0 г, 4,4 ммоль со стадии А) в фосфорилхлориде (4 мл, 40 ммоль) нагревали до 110°С в течение 2 ч, затем оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. ΡΟ^3 выпарили, а остаток обработали раствором бикарбоната натрия, который перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси добавили тетрагидрофуран (20 мл) и лития гидроксид моногидрат (0,24 г, 5,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч. рН смеси затем до- 180 030376
вели до диапазона рН 4-5 добавлением к.НС1. Продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Выход: 0,54 г (50%); ЖХ-МС: 244,1/245,9 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13): δ 8,07 (д, 1Н).
Стадия С. 6-[(Диметиламино)метил]-3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновая кислота
В закрывающуюся пробирку поместили 6-хлор-3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновую кислоту (0,200 г, 0,821 ммоль, со стадии В), ацетат палладия (0,13 г, 0,57 ммоль, АЫпсН), дициклогексил(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (0,55 г, 1,1 ммоль, АЫпсН), карбонат цезия (0,803 г, 2,46 ммоль) и калия [(диметиламино)метил](трифтор)борат(1-) (0,163 г, 0,985 ммоль, АЫпсР) и ТГФ:Н2О (10:1, 15 мл). Реакционную смесь дегазировали чередованием вакуума и Ν2 в трех циклах. Пробирку закрыли и нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь отфильтровали, а растворитель удалили ίπ уасио. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСМП2О с содержанием 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, выпарили на ротационном испарителе с получением остатка, включающего продукт и ДМФ. Весовой процент каждого компонента установили по ЯМР, и использовали продукт без дополнительной очистки. Выход: 0,077 г (35%); 1Н ЯМР (400 МГц, СБзОБ): δ 8,26 (д, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 2,98 (с, 6Н).
Стадия Ό. {1-{1-[6-[(Диметиламино)метил]-3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
Раствор 6-[(диметиламино)метил]-3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (0,0776 г, 0,291 ммоль, со стадии С) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) обработали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,3 мл, 2 ммоль) и бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфатом (0,15 г, 0,35 ммоль). Эту смесь предварительно перемешивали в течение 1 ч, затем добавили {1-пиперидин-4-ил-3-[4(7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил } -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3ил}ацетонитрил (0,158 г, 0,320 ммоль, полученный так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания). Через 3 ч добавили дополнительное количество Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,507 мл, 2,91 ммоль) и бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (0,26 г, 0,58 ммоль) и перемешивали смесь в течение 48 ч . ЗЕМ-защищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСИ 112О с содержанием 0,15% ΝΙ12О11). Растворитель удалили из фракций, содержащих заданный продукт, ротационным испарением. С неочищенного продукта сняли защиту перемешиванием со смесью 1:1 ТФК:ДХМ в течение 1 ч с последующим выпариванием, а затем перемешиванием с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле в течение 30 мин. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСN/Н2О с содержанием 0,15% НН4ОН). Фракции, содержащие заданный продукт, заморозили и лиофилизировали. Выход: 0,006 г (3%); ЖХ-МС: 611,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СВэОВ): δ 8,69 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,33-4,21 (м, 1Н), 3,87-3,71 (м, 4Н), 3,68 (с, 2Н), 3,59-3,45 (м, 3Н), 3,44-3,10 (м, 2Н), 2,71-2,58 (м, 1Н), 2,31 (с, 6Н), 1,97-1,85 (м, 1Н), 1,85-1,72 (м, 1Н), 1,56-1,24 (м, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, СВэОВ): δ -67,26 (д, 3Р), -132,8 (м, 1Р).
Пример 369. 3-[(4-{3 -(Цианометил)-3- [4-(7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил] азетидин-1 -ил } пиперидин-1 -ил)карбонил] -5- [(диметиламино)метил]бензонитрил
Стадия А. Метил 3-бром-5-[(диметиламино)метил]бензоат
К раствору метил 3-бром-5-формилбензоата (1,8 г, 7,4 ммоль, полученному так, как описано в ФО 2003048111 из диметил 5-бромизофталата, А1£а Аезаг) в метиленхлориде (20 мл) добавили раствор 2,0 М
- 181 030376
диметиламина в тетрагидрофуране (7,4 мл, 15 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем добавили триацетоксиборгидрид натрия (4,7 г, 22 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали продукт этилацетатом. Объединенные органические экстракты дважды промыли водой, один раз насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали с получением светло-желтого маслянистого вещества. Выход: 1,87 г (93%); ЖХ-МС: 272,0, 274,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 8,06 (дд, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,42 (с, 2Н), 2,24 (с, 6Н).
Стадия В. 3-Бром-5-[(диметиламино)метил]бензойная кислота
о
Вг
Метил 3-бром-5-[(диметиламино)метил]бензоат (0,30 г, 1,1 ммоль, со стадии А) растворили в тетрагидрофуране (20 мл) и добавили лития гидроксид моногидрат (0,555 г, 13,2 ммоль) в воде (6 мл). После перемешивания в течение 3 ч смесь выпарили на ротационном испарителе для удаления ТГФ и уменьшения объема воды. Смесь разбавили эквивалентным объемом ацетонитрила и отфильтровали. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСЯН-О с содержанием 0,15% М^ОН). Растворитель удалили из фракций, содержащих заданный продукт, ротационным испарением с получением твердого белого вещества. Выход: 0,26 г (91%); ЖХ-МС: 258,0, 260,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 7,86 (дд, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 2,14 (с, 6Н).
Стадия С. 3-[(4-{3 -(Цианометил)-3- [4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил] азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -ил)карбонил]-5- [(диметиламино)метил]бензонитрил.
К раствору 3-бром-5-[(диметиламино)метил]бензойной кислоты (31,4 мг, 0,122 ммоль, со стадии В) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавили триэтиламин (0,045 мл, 0,32 ммоль) и ^^№Ж-тетраметил-О-(7азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (43,2 мг, 0,114 ммоль). Эту смесь предварительно перемешивали в течение 15 мин, затем добавили {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (40 мг, 0,081 ммоль, полученный так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Органический слой промыли последовательно водой, 0,1н. ΝαΟΙ I и насыщенным раствором Ναί1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (1,50 мл) и добавили цианид цинка (57 мг, 0,49 ммоль). Раствор дегазировали потоком азота через смесь в течение 10 мин. Добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг, 0,016 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 120°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь обработали разделением между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой дважды промыли водой, один раз насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перемешивали в смеси 1:1 ДХМ:ТФК в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток повторно растворили в метаноле (1 мл) и добавили этилендиамин (0,2 мл). После завершения снятия защиты, продукт выделили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСИП-О с содержанием 0,15% ^Н4ОН). Выход: 11,7 мг (26%); ЖХ-МС: 549,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,15 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 4,14-4,03 (м, 1Н), 3,80-3,28 (м, 9Н), 3,22-3,02 (м, 2Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,69-1,58 (м, 1Н), 1,35-1,15 (м, 2Н).
Пример 370. {1-(1-{[6-[(Диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил
- 182 030376
Стадия А. Этил 6-(бромметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилат
Смесь этил 6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (1,1 г, 4,5 ммоль, полученного так, как описано в АО 2007/090748), Ν-бромсукцинимида (2,86 г, 16,1 ммоль) и перекиси бензоила (0,21 г, 0,9 ммоль) в четыреххлористом углероде (9 мл) нагревали в закрытой емкости до 100°С в течение ночи. Смесь разбавили дихлорметаном (ДХМ), отфильтровали, а растворитель удалили ΐπ уасио. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСЖН:О с содержанием 0,15% ΝΗ4ΟΗ) получили продукт, который при удалении растворителя был маслянистым веществом.
Выход: 0,34 г (24%); ЖХ-МС: 313,0, 315,0 (М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,48 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 4,44 (кв., 2Н), 1,36 (т, 3Н).
Стадия В. 6-[(Диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота
о
К раствору 2,0 М диметиламина в ТГФ (5,27 мл, 10,5 ммоль) добавили раствор этил 6-(бромметил)2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (0,33 г, 1,0 ммоль, со стадии А) в метиленхлориде (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали. Остаток растворили в тетрагидрофуране (20 мл), добавили воду (6 мл), а затем лития гидроксид моногидрат (0,4 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем выпарили на ротационном испарителе для удаления основного количества ТГФ. рН довели до 7 добавлением концентрированной НС1. Добавили ацетонитрил (10 мл), смесь отфильтровали, а затем очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСЖН2О с содержанием 0,15% N114О11) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 0,153 г (58%); ЖХ-МС: 250,1 (М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,02 (с, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 2,27 (с, 6Н).
Стадия С. (1-(1-{[6-[(Диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
6-[(Диметиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновую кислоту (22,8 мг, 0,0913 ммоль, со стадии В) растворили в тетрагидрофуране (0,67 мл) и добавили триэтиламин (33,9 мкл, 0,244 ммоль) и НН№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (32,4 мг, 0,0852 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавили {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил} ацетонитрил (30,0 мг, 0,0609 ммоль, полученный так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания). Через 2 ч реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Органический слой промыли водой, 0,1н. №ОН и насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перемешивали в смеси 1:1 ДХМ:ТФК в течение 1 ч, концентрировали и перемешивали в метаноле (1 мл), содержащем этилендиамин (0,2 мл) до завершения снятия защиты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСЖН2О с содержанием 0,15% Ν^Ο^, получили заданное соединение в виде белого порошка. Выход: 0,014 г (39%); ЖХ-МС: 594,4 (М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,14 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 4,07 (ддд, 1Н), 3,77-3,72 (м, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,63-3,48 (м, 5Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 2,60-2,53 (м, 1Н), 2,25 (с, 6Н), 1,85-1,73 (м, 1Н), 1,71-1,59 (м, 1Н), 1,37-1,18 (м, 2Н). 19Т ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ -69,45 (с, 3Т).
Пример 371. {1-(1-{[6-[(Метиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила трифторацетатная соль
- 183 030376
Стадия А. 6-[(Метиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота
Раствор метиламина (33% масс. в этаноле, 1,12 ммоль, ЛЫпсЬ) добавили частями к раствору этил 6(бромметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (0,150 г, 0,321 ммоль, пример 5, стадия А) в метиленхлориде (3,0 мл) до завершения реакции. Растворитель удалили ΐη уасио. Остаток растворили в тетрагидрофуране (7,0 мл), добавили воду (2,0 мл) и лития гидроксид моногидрат (0,135 г, 3,21 ммоль). Через 5 мин времени реакции смесь обработали 1н. НС1 для доведения рН до 7, затем очищали с использованием ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСЖН2О с содержанием 0,15% ХНдОН). ЖХ-МС: 236,1 (М+Н)+.
Стадия В. {1-(1-{[6-[(Метиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
НН№,№-Тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (32,4 мг, 0,0852 ммоль) добавили к смеси 6-[(метиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (21,5 мг, 0,0913 ммоль, со стадии А), {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (30,0 мг, 0,0609 ммоль, полученному так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания) и триэтиламина (33,9 мкл, 0,244 ммоль) в ацетонитриле (0,30 мл) и ТГФ (0,67 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Органический слой отделили и промыли последовательно водой, 0,1н. ХаОН и насыщенным раствором ХаС1, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Затем остаток перемешивали в смеси 1:1 ДХМ:ТФК в течение 1 ч, концентрировали, а потом перемешивали с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле (1 мл) до завершения снятия защиты. Очистив сначала препаративной ВЭЖХМС (С18, элюируя градиентом МеСЖН2О с содержанием 0,15% ХН4ОН), а затем снова элюируя МеСХН2О с содержанием 0,1% ТФК, получили заданный продукт в виде трифторацетатной соли. Выход: 0,0015 г (3%); ЖХ-МС: 580,4 (М+Н)+.
Пример 372. {1-(1-{[6-(Азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия А. Этил 6-(азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилат рХр Ν^Ν
О
Азетидин (0,110 мл, 1,6 ммоль, ЛЫпсЬ) добавили к раствору этил 6-(бромметил)-2(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (0,78 г, 1,1 ммоль, полученному так, как в примере 376, стадия А) в ДХМ (11 мл). После перемешивания в течение 20 мин добавили дополнительное количество азетидина (0,10 мл, 1 ммоль). Через 10 мин избыток реагентов и растворитель удалили ιη уасио. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-5% МеОН в ДХМ получили очищенный продукт. Выход: 0,29 г (87%); ЖХ-МС: 290,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 8,24 (с, 1Н), 4,52 (кв., 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,39 (т, 4Н), 2,19 (квин., 2Н), 1,45 (т, 3Н).
- 184 030376
Стадия В. 6-(Азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота, соль хлороводородной кислоты
рАр Ν V
О
* НС1
Этил 6-(азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилат (0,34 г, 1,2 ммоль, со стадии А) растворили в ТГФ (6,0 мл) и добавили воду (1,5 мл) и лития гидроксид моногидрат (0,108 г, 2,57 ммоль). Через 15 мин ТГФ удалили ΐη уасио, а смесь обработали раствором 1н. НС1 (5,3 мл) и ацетонитрилом (7,0 мл). Затем смесь отфильтровали и концентрировали с получением твердого желтого вещества, предположительно с теоретическим выходом. ЖХ-МС: 262,1 (М+Н)+.
Стадия С. {1-(1-{[6-(Азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин4-ил)-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрил.
{1-Пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (0,150 г, 0,30 ммоль, полученный так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания) добавили к смеси 6-(азетидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,46 ммоль, в виде гидрохлоридной соли со стадии В), триэтиламина (0,255 мл, 1,83 ммоль) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-О(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (0,150 г, 0,396 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) и ДХМ (3,0 мл), которую предварительно перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли последовательно водой, 0,1н. ΝαΟΙΙ и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток растворили в смеси 1:1 ДХМ:ТФК, перемешивали в течение 1 ч, концентрировали, а затем перемешивали в метаноле (3 мл), содержащем этилендиамин (0,2 мл). После завершения снятия защиты продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСЖН2О с содержанием 0,1% ТФК), затем снова элюируя с МеСЖН2О с содержанием 0,15% ΝΙ ΕΟΙI с получением заданного продукта. Выход: 0,043 г (23%); ЖХ-МС: 60 6,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ): δ 12,15 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,75 (дд, 2Н), 3,62-3,44 (м, 5Н), 3,31-3,21 (м, 5Н), 3,14-3,05 (м, 1Н), 2,60-2,52 (м, 1Н), 2,04 (квин., 2Н), 1,83-1,73 (м, 1Н), 1,69-1,60 (м, 1Н), 1,37-1,18 (м, 2Н). 19Р ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 72,38 (с, 3Р).
Пример 373. {1-(1-{[6-[(Диэтиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия А. 6-[(Диэтиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота ρβρ
А Ν "Ν
О
К раствору этил 6-(бромметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (0,15 г, 0,32 ммоль, полученному так, как в примере 5, стадия А) в метиленхлориде (3,0 мл) добавили Ν-этилэтанамин (0,13 мл, 1,3 ммоль). Через 30 мин растворитель удалили ΐη уасио. Сложный эфир гидролизовался при перемешивании с гидроксидом лития моногидратом (0,12 г, 3,0 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл). Через 1 ч по каплям добавили 1н. НС1 для нейтрализации. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеСА ΡΟ с содержанием 0,15% NН4ΟН), получили заданное соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 0,050 г (60%); ЖХ-МС: 278,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ): δ 7,97 (с, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 2,52 (кв., 4Н), 0,99 (т, 6Н).
- 185 030376
Стадия В. (1-(1-{[6-[(Диэтиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
{1-Пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (30,0 мг, 0,0609 ммоль, полученный так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания) добавили к смеси 6-[(диэтиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (22,8 мг, 0,0822 ммоль, со стадии А), триэтиламина (33,9 мкл, 0,244 ммоль) и \,\,\',\'-тетраметил-О-(7азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (28,9 мг, 0,0761 ммоль) в тетрагидрофуране (0,67 мл), которую предварительно перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промыли водой, 0,1н. \аОН и насыщенным раствором \аС1, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток перемешивали в смеси 1:1 ДХМ/ТФК в течение 1 ч и удалили растворители ΐπ уасио. Затем остаток перемешивали с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле (1 мл) до завершения снятия защиты. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ-МС (МеС\Н2О с содержанием 0,15% \Н4ОН) получили продукт. Выход: 0,0156 г (41%); ЖХ-МС: 622,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОйе): δ 12,14 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,06 (ддд, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,75 (д, 2Н), 3,62-3,46 (м, 5Н), 3,31-3,21 (м, 1Н), 3,16-3,06 (м, 1Н), 2,55 (кв., 4Н), 1,85-1,74 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,37-1,18 (м, 2Н), 0,98 (т, 6Н). 19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ -69,46 (с, 3Р).
Пример 374. {1-(1-{[6-{ [Этил(метил)амино)метил} -2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил
Стадия А. 6-{[Этил(метил)амино]метил}-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота ρΥρ
| Ν ΧΝ
О
\-метилэтанамин (96 мкл, 1,1 ммоль) добавили к раствору этил 6-(бромметил)-2(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (0,13 г, 0,28 ммоль, полученному так, как в примере 5, стадия А) в метиленхлориде (2,6 мл). После перемешивания в течение 30 мин растворитель удалили ΐπ уасио. Сложный эфир гидролизовался при перемешивании с гидроксидом лития моногидратом (0,12 г, 2,8 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (2 мл) в течение 1 ч. По каплям добавили 1н. НС1 для доведения рН до 7. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС\/Н2О с содержанием 0,15% \Н4ОН) получили продукт. Выход: 0,043 г (58%); ЖХ-МС: 264,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 8,03 (с, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 2,51 (кв., 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,05 (т, 3Н).
Стадия В. {1-(1-{[6-{ [Этил(метил)амино)метил} -2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил.
После предварительного перемешивания смеси 6-{[этил(метил)амино]метил}-2(трифторметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (40,1 мг, 0,152 ммоль, со стадии А), триэтиламина (56,6 мкл, 0,406 ммоль) и \,\,\',\'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (54,0 мг, 0,142 ммоль) в тетрагидрофуране (1,1 мл) в течение 30 мин, добавили {1-пиперидин-4-ил-3-[4(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил (50,0 мг, 0,101 ммоль, полученный так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промыли водой, 0,1н. \аОН и насыщенным раствором \аС1, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. С продукта сняли защиту перемешиванием сначала в смеси 1:1 ДХМ:ТФК в течение 1 ч, а затем выпариванием и перемешиванием с этилендиамином (0,2 мл) в метаноле (1 мл) до завершения снятия защиты. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя
- 186 030376
градиентом МеСЫ/Н2О с содержанием 0,15% ΝΗ4ΟΗ) с получением продукта. Выход: 0,025 г (41%); ЖХ-МС: 608,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,14 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,11-4,02 (м, 1Н), 3,78-3,71 (м, 4Н), 3,63-3,48 (м, 5Н), 3,323,21 (м, 1Н), 3,17-3,07 (м, 1Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,48 (кв., 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,70-1,61 (м, 1Н), 1,37-1,18 (м, 2Н), 1,03 (т, 3Н). 19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ -69,45 (с, 3Р).
Пример 375. {1-(1-{3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензоил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Стадия А. Метил 3-[(диметиламино)метил]-5-(гидроксиметил)бензоат
В реакционную пробирку поместили метил 3-бром-5-(гидроксиметил)бензоат (1,2 г, 4,9 ммоль, полученный так, как описано в АО 2003048111 из диметил 5-бромизофталата, А11а Аезаг), карбонат цезия (4,79 г, 14,7 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (280 мг, 0,59 ммоль, А1йпсй), ацетат палладия (66 мг, 0,29 ммоль) и ТГФ:Н2О (10:1, 30 мл). Реакционную смесь дегазировали продуванием потока азота в течение 10 мин. Пробирку закрыли и нагревали при 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Органический слой дважды промыли водой. Объединенные водные порции затем насытили №С1 и экстрагировали продукт восемью порциями ДХМ. Экстракты сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход: 0,37 г (34%); ЖХ-МС: 224,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300
МГц, СЭС1э): δ 7,94 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,46 (с, 2Н), 2,24 (с, 6Н). Стадия В. Метил 3-[(диметиламино)метил]-5-формилбензоат
Оксид марганца(1У) (0,72 г, 8,3 ммоль) добавили к метил 3-[(диметиламино)метил]-5(гидроксиметил)бензоату (0,37 г, 1,6 ммоль, со стадии А) в толуоле (15 мл). Смесь нагревали до 105°С в течение 2 ч, затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Растворитель удалили из фильтрата ΐη уасио с получением продукта в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход: 0,30 г (82%); ЖХ-МС: 222,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 10,07 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,26 (с, 6Н).
Стадия С. Метил 3-(дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензоат
Метил 3-[(диметиламино)метил]-5-формилбензоат (99 мг, 0,45 ммоль, со стадии В) перемешивали в ЭеохоР1иог® (495 мкл, 2,69 ммоль), содержащем этанол (5 мкл, 0,09 ммоль) в течение 24 ч. Смесь погасили добавлением по каплям в ледяной насыщенный раствор ΝαΙ 1СО3. Продукт выделили экстракцией с использованием ДХМ. Органический экстракт дважды промыли водой, один раз насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, который использовали без дополнительной очистки. Выход: 0,046 г (30%); ЖХ-МС: 244,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,09 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,36 (с, 2Н), 2,25 (с, 6Н).
- 187 030376
Стадия Ώ. 3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензойная кислота
Гидроксид лития моногидрат (65,2 мг, 1,55 ммоль) в воде (0,7 мл) добавили к раствору метил 3(дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензоата (45 мг, 0,13 ммоль, со стадии С) в тетрагидрофуране (2 мл). После перемешивания в течение 3,5 ч смесь обработали 1н. НС1 для доведения рН до 7, затем ТГФ удалили ротационным испарением. Добавили ацетонитрил с получением смеси 1:1 АСАвода, смесь отфильтровали, а фильтрат очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом Μ^Ν^Ο с содержанием 0,15% ΝΑΟΑ с получением продукта в виде твердого белого вещества.
Выход: 0,030 г (100%); ЖХ-МС: 230,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-д6): δ 7,95 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 2,15 (с, 6Н).
Стадия Е. {1-(1-{3-(Дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензоил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Нпирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил } ацетонитрил.
Смесь 3-(дифторметил)-5-[(диметиламино)метил]бензойной кислоты (14,0 мг, 0,0609 ммоль, со стадии Ώ), триэтиламина (28,3 мкл, 0,203 ммоль) и ААА,А-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (21,2 мг, 0,0558 ммоль) в тетрагидрофуране (0,56 мл) перемешивали в течение 15 мин. Добавили {1-пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (25,0 мг, 0,0507 ммоль, полученный так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Органическую часть промыли водой, 0,1н. NаΟΗ и насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток перемешивали в смеси 1:1 ДХМ:ТФК в течение 1 ч, растворители удалили ίη уасио, а полученный остаток перемешивали в метаноле (1 мл), содержащем этилендиамин (0,2 мл), до завершения снятия защиты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом ΜеίN/Η2Ο с содержанием 0,15% ΝΑΟΠ), получили продукт в виде белого порошка. Выход: 0,012 г (40%); ЖХ-МС: 574,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 12,09 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,07 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,17-4,03 (м, 1Н), 3,75 (д, 2Н), 3,62-3,25 (м, 7Н), 3,22-3,03 (м, 2Н), 2,58-2,51 (м, 1Н), 2,15 (с, 6Н), 1,85-1,55 (м, 2Н), 1,33-1,12 (м, 2Н).
Пример 376. {1-(1-{[6-Пирролидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил)3-[4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (трифторацетатная соль: 4 ТФК)
Стадия А. Этил 6-(бромметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилат ΡψΡ Ν ΧΝ
В Г О
о
Раствор этил 6-метил-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (2,00 г, 8,54 ммоль, полученного так, как описано в ΑΟ2007Ό90748) в уксусной кислоте (12 мл) обработали бромом (1,36 г, 8,54 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 80°С в закрытой пробирке в течение 30 мин, пока она не обесцветилась. Смесь, содержащую непрореагировавший исходный материал, заданный продукт и избыточно бромированный продукт, выпарили на ротационном испарителе и один раз получили азеотроп с толуолом. Весовой процент заданного компонента установили по ЯМР, и смесь использовали без дополнительной очистки. Выход: 1,62 г (61%); ЖХ-МС: 313,0, 315,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,32 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,54 (кв., 2Н), 1,46 (т, 3Н).
- 188 030376
Стадия В. Этил 6-[(ацетилокси)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилат
Этил 6-(бромметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилат (1,62 г, 5,17 ммоль, со стадии А) растворили в ацетонитриле (15 мл) и добавили ацетат натрия (2,8 г, 34 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч, затем выстаивали при комнатной температуре в течение ночи. Ацетонитрил удалили ίπ уасио. Остаток разделили между водой и этилацетатом, и водный слой экстрагировали двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные экстракты промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэшхроматографии, элюируя градиентом 0-60% этилацетат/гексан получили очищенный продукт. Выход: 0,95 г (63%); ЖХ-МС: 293,0 (М+Н)+. Ш ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 8,15 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,53 (кв., 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,46 (т, 3Н).
Стадия С. 6-[(Ацетилокси)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновая кислота
о о
Раствор этил 6-[(ацетилокси)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоксилата (0,95 г, 3,2 ммоль, со стадии В) в тетрагидрофуране (8,7 мл) при 0°С обработали гидроксидом лития, моногидратом (140 мг, 3,2 ммоль) в воде (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем обработали 1н. НС1 до рН~4, все еще на ледяной бане. ТГФ удалили из смеси ίπ уасио. Продукт экстрагировали сначала этилацетатом, затем несколькими порциями 10% изопропанола СНС13, включая периодическую регулировку рН при необходимости. Экстракты объединили и сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали с получением желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Выход: 0,86 г (100%); ЖХ-МС: 265,0 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 8,25 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н).
Стадия Ό. [6-[(4-{3-(Цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -ил)карбонил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил] метилацетат
{1-Пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (0,89 г, 1,8 ммоль, полученный так, как описано в примере 1, стадия Н, за исключением выделения продукта с получением свободного основания) и 6[(ацетилокси)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-карбоновую кислоту (0,572 г, 2,16 ммоль, со стадии С) растворили в Ν,Ν-диметилформамиде (18 мл). Добавили триэтиламин (1,2 мл, 9,0 ммоль) и бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (958 мг, 2,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты дважды промыли водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-5% метанола в этилацетате, получили заданный продукт. Выход: 0,85 г (64%); ЖХ-МС: 739,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 4,26-4,16 (м, 1Н), 3,873,72 (м, 3Н), 3,64 (дд, 2Н), 3,55 (дд, 2Н), 3,48-3,35 (м, 3Н), 3,29 (ддд, 1Н), 2,64-2,54 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,92-1,73 (м, 2Н), 1,61-1,43 (м, 2Н), 0,92 (дд, 2Н), -0,06 (с, 9Н).
- 189 030376
Стадия Е. {1-(1-{[6-(Гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
К раствору [6-[(4-{3 -(цианометил)-3 - [4-(7 - {[2-триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3 ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил)карбонил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метилацетата (0,85 г, 1,15 ммоль, со стадии Ό) в ТГФ (16 мл) при комнатной температуре добавили раствор гидроксида лития, моногидрата (0,072 г, 1,7 ммоль) в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, затем нейтрализовали добавлением 1н. НС1 и экстрагировали продукт этилацетатом. Экстракты объединили и сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали с получением желтого пенистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Выход: 0,72 г (90%); ЖХ-МС: 697,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,86 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 4,28-4,17 (м, 1Н), 3,89-3,71 (м, 3Н), 3,71-3,61 (м, 2Н), 3,55 (дд, 2Н), 3,47-3,34 (м, 3Н), 3,33-3,21 (м, 1Н), 2,68-2,53 (м, 1Н), 1,93-1,68 (м, 2Н), 1,60-1,41 (м, 2Н), 0,92 (дд, 2Н), -0,06 (с, 9Н).
Стадия Р. {1-(1-{[6-(Пирролидин-1-илметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3^ ] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (трифторацетатная соль: 4 ТФК).
К раствору {1-(1-{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (0,030 г, 0,043 ммоль, со стадии Е) и триэтиламина (0,015 мл, 0,11 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при 0°С добавили метансульфонилхлорид (0,006 мл, 0,08 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры сразу после добавления мезилхлорида (М§С1). После подтверждения, что образование мезилата завершилось, раствор мезилата добавили к смеси пирролидина (0,017 мл, 0,20 ммоль, АМпсй) и несколько капель триэтиламина в ДХМ (0,2 мл). Эту реакцию замещения нагревали до 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч растворители удалили ΐπ уасио и заменили метанолом (1 мл) и этилендиамином (0,2 мл). После перемешивания в течение 30 мин продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (Ха!ег^ ЗипРйе С18, размер частиц 5 мкм, 30x100 мм, элюируя градиентом 5-23% МеСN в Н2О, содержащей 0,1% ТФК за 12 мин). Выход: 0,012 г (25%); ЖХ-МС: 620,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ 9,10 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 4,95 (д, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 4,77-4,66 (м, 3Н), 4,02 (д, 1Н), 3,95-3,15 (м, 8Н), 3,122,99 (м, 1Н), 2,31-2,03 (м, 6Н), 1,77-1,51 (м, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ): δ -72,21 (с, 3Р), -77,61 (с, 12Р).
Пример 377. {1-(1-{[6-{[(33)-3 -Фторпирролидин-1 -ил]метил } -2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил (трифторацетатная соль: 4 ТФК)
Получили так же, как и в примере 376, используя (33)-3-фторпирролидина гидрохлорид (0,050 г,
- 190 030376
0,40 ммоль, АШпсй) и избыток триэтиламина на этапе Р, и нагревали в течение 24 ч при 40°С. Выход: 0,012 г (26%); ЖХ-МС: 638,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 9,05 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 5,50 (д, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,85 (д, 2Н), 4,74-4,57 (м, 3Н), 4,06-3,65 (м, 7Н), 3,60-3,45 (м, 1Н), 3,29-3,17 (м, 1Н), 3,15-3,02 (м, 1Н), 2,58-2,36 (м, 2Н), 2,22 (д, 1Н), 2,10 (д, 1Н), 1,751,49 (м, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ -72,24 (с, 3Р), -77,59 (с, 12Р), -175,45 (ушир., 1Р).
Пример 378. {1-(1-{[6-{ [(3К)-3 -Фторпирролидин-1 -ил] метил} -2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил (трифторацетатная соль: 4 ТФК)
Получили так же, как и в примере 376, используя (3К)-3-фторпирролидина гидрохлорид (0,025 г, 0,20 ммоль, Оактоооск Выход: 0,012 г (26%); ЖХ-МС: 638,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 9,04 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 5,50 (д, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,84 (д, 2Н), 4,74-4,54 (м, 3Н), 4,07-3,62 (м, 7Н), 3,59-3,44 (м, 1Н), 3,29-3,20 (м, 1Н), 3,15-3,03 (м, 1Н), 2,58-2,37 (м, 2Н), 2,21 (д, 1Н), 2,09 (д, 1Н), 1,75-1,49 (м, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ -72,24 (с, 3Р), -77,55 (с, 12Р), -175,47 (ушир., 1Р).
Пример 379. {1-(1-{ [6-[(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил (трифторацетатная соль: 4 ТФК)
Получили так же, как и в примере 376, используя 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (0,050 г, 0,40 ммоль, Ма1пх) и избыток триэтиламина на этапе Р, и нагревали в течение 24 ч при 40°С. Выход: 0,012 г (25%); ЖХ-МС: 656,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 9,07 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 4,95-4,87 (м, 2Н), 4,76-4,62 (м, 3Н), 4,24 (с, 2Н), 4,04-3,92 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,65-3,50 (м, 1Н), 3,40-3,14 (м, 5Н), 3,12-2,99 (м, 1Н), 2,44 (тт, 2Н), 2,10 (д, 1Н), 1,62 (дддд, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ -72,33 (с, 3Р), -77,64 (с, 12Р), -95,48 (тт, 2Р).
Пример 380. {1-(1-{[6-[(трет-Бутиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил} пиперидин-4-ил)-3 - [4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол- 1-ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрил (трифторацетатная соль: 3 ТФК)
- 191 030376
Получили так же, как и в примере 376, используя трет-бутиламин (0,050 мл, 0,48 ммоль, АМпсЬ) и избыток триэтиламина на этапе Р, и нагревали в течение 24 ч при 40°С.
Выход: 0,012 г (28%); ЖХ-МС: 622,3 (М+Н)+. Ίί ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ): δ 9,01 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 4,77 (д, 2Н), 4,71-4,61 (м, 3Н), 4,56 (д, 2Н), 3,95 (ушир.д, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,56-3,39 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 3,17-3,04 (м, 1Н), 2,19 (ушир.д, 1н), 2,07 (ушир.д, 1Н), 1,73-1,52 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н). 19Р ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ): δ -72,02 (с, 3Р), -77,47 (с, 9Р).
Пример 381. {1-(1-{[6-(Гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Гидроксид лития моногидрат (3,6 мг, 0,085 ммоль) в воде (0,10 мл) добавили к раствору [6-[(4-{3(цианометил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метилацетата (21 мг, 0,028 ммоль, из примера 376, стадия Ό) в тетрагидрофуране (0,40 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем обработали 1н. НС1 для нейтрализации. Затем растворитель удалили т уасио. Остаток перемешивали в растворе 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1 ч, затем растворители снова удалили т уасио. Остаток повторно растворили в МеОН (1 мл) и добавили этилендиамин (0,2 мл).
Завершив снятие защиты, продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС^Н2О, содержащей 0,15% ЯН4ОН). Выход: 0,004 г (25%); ЖХ-МС: 567,3 (М+Н)+. Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,14 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 5,94 (ушир.с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,12-4,02 (м, 1Н), 3,75 (дд, 2н), 3,63-3,46 (м, 5Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 3,17-3,07 (м, 1Ь), 2,61-2,53 (м, 1Н), 1,84-1,75 (м, 1Н), 1,71-1,61 (м, 1Н), 1,37-1,18 (м, 2Н). 19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ -69,46 (с, 3Н).
Пример 382. {1-(1-{[6- [(Изопропиламино)метил] -2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2.3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил
Метансульфонилхлорид (2,8 мкл, 0,036 ммоль) в метиленхлориде (0,20 мл) добавили к смеси {1-(1{[6-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (21 мг, 0,030 ммоль, полученного так, как в примере 376, стадия Е) и триэтиламина (8,4 мкл, 0,060 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) при 0°С. Через 15 мин добавили 2-пропанамин (20 мкл, 0,3 ммоль). Затем смесь нагрели до 40°С. Через 1,5 ч добавили дополнительное количество 2-пропанамина (20 мкл, 0,3 ммоль, А1бг1сЬ) и нагревали реакционную смесь в общем 3 ч при этой температуре. Смесь концентрировали т уасио. Остаток перемешивали в течение 1 ч в смеси 1:1 ТФК/ДХМ, затем снова концентрировали. Остаток повторно растворили в МеОН (1,0 мл) и добавили этилендиамин (0,2 мл). Продукт очистили препаративной ВЭЖХ-МС (С18, элюируя градиентом МеС^Н2О, содержащей 0,15% NН4ΟН). Выход: 11,6 мг (63%); ЖХ-МС: 608,4 (М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,15 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 41,2-4,02 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,75 (дд, 2Н), 3,63-3,45 (м, 5Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 3,16-3,06 (м, 1н), 2,75 (септет, 1Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 1,841,75 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,36-1,19 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н). 19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ -69,46 (с, 3Р).
- 192 030376
Пример 383. {1-(1-{[6-[(Этиламино)метил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2.3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил
Получили способом примера 382, используя этиламин (0,10 мл, 1,8 ммоль, АШпсй) и выполняя реакцию замещения при комнатной температуре в течение 1 ч.
Выход: 8,4 мг (47%); ЖХ-МС: 594,2 (М+Н)+. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,13 (ушир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,13-4,02 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,75 (дд, 2Н), 3,62-3,46 (м, 5Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 3,15-3,06 (м, 1Н), 2,61-2,53 (м, 3Н), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,71-1,60 (м, 1Н), 1,37-1,18 (м, 2Н), 1,04 (т, 3Н). 19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ -69,45 (с, 3Р).
Пример 384. {1-(1-{[6-{[(2-Метоксиэтил)(метил)амино)метил}-2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил} пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-0] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 ил}ацетонитрил
Получили так же, как и в примере 382, используя 2-метокси-№-метилэтанамин (0,077 г, 0,86 ммоль, С)ак\\оод) и выполняя замещение в закрытой пробирке при 60°С в течение 7 ч. Выход: 0,007 г (26%); ЖХ-МС: 638,3 (М+Н)+. 2Н ЯМР (400 МГц, С^зΟ^): δ 8,69 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,32-4,23 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,85-3,73 (м, 4Н), 3,72-3,64 (м, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,38-3,31 (м, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,27-3,17 (м, 1Н), 2,71 (т, 2Н), 2,69-2,61 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,97-1,87 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 1Н), 1,52-1,38 (м, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, С^зΟ^): δ -72,34 (с, 3Р).
Пример 385. {1-(1-{[6-{[(3-Гидроксипропил)(метил)амино)метил}-2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил} пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-0] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 ил}ацетонитрил
Получили так же, как и в примере 382, используя 3-(метиламино)пропанол (0,038 г, 0,43 ммоль, ТС1 Ашепса) и выполняя замещение при 40°С в течение 1 ч.
Выход: 0,007 г (26%); ЖХ-МС: 638,3 (М+Н)+. 2Н ЯМР (400 МГц, С^зΟ^): δ 8,69 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,33-4,23 (м, 1Н), 3,86-3,74 (м, 6Н), 3,74-3,66 (м, 1Н), 3,63 (т, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,38-3,18 (м, 2Н), 2,70-2,62 (м, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,86-1,79 (м, 1Н), 1,75 (тт, 2Н), 1,52-1,39 (м, 2Н). 19Р ЯМР (300 МГц, С^зΟ^): δ -71,88 (с, 3Р).
- 193 030376
Пример 386. Пропил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат
Раствор {1 -пиперидин-4-ил-3 - [4-(7 - {[2-(триметилсилил)этокси]метил} -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (0,010 г, 0,020 ммоль) и пропил хлорформиата (3,0 мкл, 0,026 ммоль) в метиленхлориде (1 мл, 20 ммоль) перемешивали в течение 1,5 ч. Добавили ТФК, 1 мл. Через 1 ч растворитель удалили ротационным испарением с получением маслянистого вещества. Маслянистое вещество растворили в 1 мл МеОН и добавили 50 мкл этилендиамина. Через 1 ч реакционную смесь очистили препаративной ВЭЖХ (рН10), используя колонку ШаЮгз ΧΒπά§0 С18, размер частиц 5 мкм, 19x100 мм; система подвижной фазы: вода (0,1% МН4ОН)/ацетонитрил; скорость потока: 30 мл/мин; разделительный градиент: 40-60 В за 5 мин с получением 5,3 мг твердого белого вещества (58%). А ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,13 (1Н, ушир.); 8,83 (1Н, с); 8,7 (1Н, с); 8,42 (1Н, с); 7,61 (1Н, м); 7,05 (1Н, м); 3,95 (2Н, т); 3,75 (4Н, м); 3,55 (4Н, м); 3,0 (2Н, ушир.); 2,43 (1Н, м); 1,65 (2Н, м); 1,58 (2Н, м); 1,15 (2Н, м); 0,95 (3Н, т). ЖХ-МС (М+1): 449.
Пример 387. Циклобутилметил 4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил} пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору циклобутилметанола (11 мкл, 0,12 ммоль) в метиленхлориде (1 мл, 20 ммоль) добавили 2,02 М фосфген в толуоле (0,045 мл, 0,091 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч добавили {1пиперидин-4-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Апиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (0,020 г, 0,040 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,040 мл, 0,23 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили ротационным испарением с получением маслянистого вещества. Маслянистое вещество затем растворили в 1 мл метанола и добавили 100 мкл этилендиамина. Через 1 ч реакционную смесь очистили препаративной ВЭЖХ (рН10), используя колонку ШаЮгз ΧΒπά§0 С18, размер частиц 5 мкм, 19x100 мм; система подвижной фазы: вода (0,1% МН4ОН)/ацетонитрил; скорость потока: 30 мл/мин; разделительный градиент: 40-60% В за 5 мин с получением 15 мг твердого белого вещества (78%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,08 (1Н, ушир.); 8,75 (1Н, с); 8,62 (1Н, с); 8,35 (1Н, с); 7,55 (1Н, м); 7,0 (1Н, м); 3,9 (2Н, д); 3,65 (4Н, м); 3,5 (4Н, м); 2,9 (2Н, ушир.); 2,38 (1Н, м); 1,91 (2Н, м); 1,77 (2Н, м); 1,61 (5Н, м); 1,03 (2Н, м). ЖХ-МС (М+1): 475.
- 194 030376
Следующие соединения были получены согласно способам, аналогичным способам примеров 386387.
Пример Структура Название МС (М+Н)
О // этил 4—{3—
о
Ν----Χ (цианометил)-3-[4-(7Н-
^а г пирроло[2,3-
ΐ__/ ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
388 N 435
А0 пиразол-1-ил]азетидин-
1-ил}пиперидин-1-
Η карбоксилат
бензил 4—{3—
θ-К.....« (цианометил)-3-[4-(7Н-
пирроло[2,3-
ά]пиримидин-4-ил)-1Н-
389 N 497
ΑΝ пиразол-1-ил]азетидин-
1-ил}пиперидин-1-
н карбоксилат
- 195 030376
390 X 0 Г++ ---. η / изобутил 4— {3 — (цианометил)-3-[4-(7Ηпирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин1-ил}пиперидин-1карбоксилат 463
(ί Ν ΧΝ _!]
N2= 4 Η
.....°.....Ζ Ν— / циклопропилметил 4—{3— (цианометил)-3-[4-(7Н— пирроло[2,3-
391 Ν Ν б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин- 461
Νе Ν— у Ν'" Η 1-ил}пиперидин-1карбоксилат
ΧλΧ Ν' "% ϊ— 1 /Ν Ζ (1метилциклопропил)метил 4-{3-(цианометил)-3[4-(7Н-пирроло[2,3-
392 < ί I -ν _/ б]пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин1-ил}пиперидин-1- 475
\= -( Ν' 3 карбоксилат
ί у 2,4-дифторбензил 4—{3— (цианометил)-3-[4-(7Н—
393 Ρ 0 X Ν- 4 ,Ν. ί_ X / пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин1-ил}пиперидин-1- 533
Ν=ς ό карбоксилат
- 196 030376
394 ХУУ г р /? N-Г 3,4-дифторбензил 4—{3— (цианометил)-3-[4-(7Η— пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол— 1 —ил ] азетидин1-ил}пиперидин-1карбоксилат 533
Ν- /к 0 Й\ н
у. 3,5-дифторбензил 4—{3—
уу --\ (цианометил)-3-[4-(7Н—
395 Р Й 7' -η χ 0\ о пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-ΙΗпиразол- 1 -ил ] азетидин1-ил}пиперидин-1- 533
\ Ν== <Ί Ν карбоксилат
циклопентилметил 4—{3—
(цианометил)-3-[4-(7Н—
ф пирроло[2,3-
396 о / у\ Ν\ 7х / Ν Ν Й\ ά]пиримидин-4-ил)-1Н- 547
1 \ ту пиразол-1-ил]азетидин-
0 Ν \-Ν \\ Η χ-Ν 1-ил}пиперидин-1-
карбоксилат
0 л о Ν- циклогексилметил 4—{3—
(цианометил)-3-[4-(7Н—
χ /Ф Ν-I '// пирроло[2,3-
397 Ν ά]пиримидин-4-ил)-1Н- 561
0 пиразол-1-ил]азетидин-
Ν—7 Ν'- 7 Η 1-ил}пиперидин-1карбоксилат
- 197 030376
№ Примера X ЯМР
388 (ДМСО) : δ 8,8 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 8,4 (1Н, с); 7,6 (1Н, д) ; 7,02 (1Н, д) ; 4,0 (2Н, кв.); 3,75 (4Н, м) ; 3,55 (4Н, м) ; 2,95 (2Н, м) ; 2,4 (1Н, м) ; 1,62 (2Н, м) ; 1,18 (ЗН, т); 1,1 (2Н, м)
389 (ДМСО): δ 12,08 (1Н, ушир.); 8,8 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 8,40 (1Н, с); 7,6 (1Н, д) ; 7,35 (5Н, м) ; 7,02 (1Н, д) ; 5,03 (2Н, с); 3,75 (4Н, м) ; 3,57 (4Н, м) ; 3,0 (1Н, м) ; 2,42 (2Н, м) ; 1,62 (2Н, м) ; 1,14 (2Н, м)
394 (ДМСО): δ 12,08 (1Н, ушир.); 8,78 (1Н, с); 8,62 (1Н, с); 8,37 (1Н, с); 7,56 (1Н, д) ; 7,39 (2Н, м) ; 7,16 (1Н, м) ; 7,0 (1Н, д) ; 4,99 (2Н, с); 3,7 (4Н, м) ; 3,48 (4Н, м) ; 2,98 (2Н, ушир.); 2,38 (1Н, м) ; 1, 6 (2Н, м) ; 1,05 (2Н, м)
395 (ДМСО): δ 12,08 (1Н, ушир.); 8,78 (1Н, с); 8,62 (1Н, с); 8,38 (1Н, с); 7,58 (1Н, д) ; 7,13 (1Н, м) ; 7,02 (2Н, м) ; 7,0 (1Н, д) ; 5,0 (2Н, с); 3,7 (4Н, м) ; 3,5 (4Н, м) ; 2,98 (2Н, ушир.); 2,38 (1Н, м) ; 1, 6 (2Н, м) ; 1,1 (2Н, м)
396 (ДМСО): δ 12,08 (1Н, ушир.); 8,77 (1Н, с); 8,62 (1Н, с); 8,37 (1Н, с); 7,55 (1Н, м) ; 7,0 (1Н, м) ; 3,75 (2Н, д) ; 3,65 (4Н, м) ; 3,5 (4Н, м) ; 2,95 (2Н, ушир.); 2,38 (1Н, м) ; 2,05 (1Н, м) ; 1,6 (4Н, м) ; 1,46 (4Н, м) ; 1,15 (2Н, м) ; 1,03 (2Н, м)
397 (ДМСО): δ 12,08 (1Н, ушир.); 8,77 (1Н, с); 8,62 (1Н, с); 8,37 (1Н, с); 7,55 (1Н, м) ; 7,0 (1Н, м) ; 3,75 (6Н, м) ; 3,55 (4Н, м) ; 2,95 (2Н, ушир.); 2,38 (1Н, м) ; 1,67 (8Н, м) ; 1,15 (5Н, м) ; 0,95 (2Н, м)
Пример 398. Кристаллические соли {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила.
Α. Глутаратная соль.
В колбу загрузили свободное основание {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (37,85 мг, 0,068 ммоль, 1 экв.) и 2-пропанол (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин с получением прозрачного раствора, а затем добавили глутаровую кислоту (12,1 мг, 0,092 ммоль, 1,34 экв., ΑΙάΓΐεΙ, кат. Θ3407). Реакционную смесь перемешивали примерно 8 мин с получением густой взвеси и непрерывно перемешивали в течение 5 ч. Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли гептаном и сушили с получением глутаратной соли в виде не совсем белых кристаллов (39,9 мг, 85%, 1796-108).
Стехиометрическое отношение свободного основания к глутаровой кислоте определили по 1Н ЯМР как 1:1. Кристалличность глутаратной соли подтвердили по ХКРО. Термограмма ^δС демонстрировала эндотермы плавления с исходной Тначала при 206,26°С и Тпика при 207,63°С. ТГА показала потерю веса 0,037% примерно до 100°С. Изображение δΕΜ показало, что глутаратная соль имеет стержневидную кристаллическую форму.
В. Цитратная соль.
В реактор загрузили свободное основание {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (30,97 мг, 0,056 ммоль, 1 экв.) и этанол (0,5 мл). К прозрачному раствору добавили лимонную ки- 198 030376
слоту (11,92 мг, 0,062 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания реакционной смеси в течение 60 мин с получением взвеси, эту взвесь нагревали примерно при 75°С в течение 80 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Осадок собрали фильтрацией, промыли гептаном и сушили под вакуумом в течение ночи с получением цитратной соли (38,6 мг, 91,9%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стехиометрическое отношение свободного основания к лимонной кислоте определили по 1Н ЯМР как 1:1. Кристалличность соли подтвердили по ΧΚΡΏ и дополнительно подтвердили по ОЗС. ТГА показала около 0,57% потери веса примерно до 100°С. Изображение 8ЕМ показало, что соль имеет плоскую кристаллическую форму.
С. Бензоатная соль.
К раствору свободного основания {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (31,41 мг, 0,0,057 ммоль, 1 экв.) в 2-пропаноле (0,5 мл) добавили бензойную кислоту (16,54 мг, 0,135 ммоль, 2,39 экв.). Бесцветный раствор превратился во взвесь после перемешивания в течение 20 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли гептаном (1,5 мл) и сушили в течение ночи под вакуумом с получением бензоатной соли (35 мг, 91,3%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стехиометрическое отношение свободного основания к бензойной кислоте определили по 1Н ЯМР как 1:1. Кристалличность бензоатной соли подтвердили по ΧΚΡΏ. Термограмма ОЗС демонстрировала эндотермы плавления. ТГА показала потерю веса 0,080% примерно до 100°С. Изображение 8ЕМ показало, что бензоатная соль была плоским кристаллом.
Используя такие же способы, как описано выше, было обнаружено, что малеатная, салицилатная, сахариновая, камзилатная и никотинатная соли 1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил} -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила также являются хорошими кристаллическими солями.
Пример 399. Фармацевтические композиции {1-{1-[3-Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила, соли адипиновой кислоты.
Опытные капсулы были произведены с использованием обычного способа сухого смешивания. Исходные опытные партии были выполнены на 200 мг веса смеси как для 10 мг, так и для 50 мг капсул. Композиция силикатированной микрокристаллической целлюлозы была выбрана на основании данных растворимости и стабильности состава, полученных на опытных замесах. {1-{1-[3-Фтор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил, соль адипиновой кислоты ("соль адипиновой кислоты") может быть получена так, как показано в примере 358. Состав опытной капсулы силикатированной микрокристаллической целлюлозы перечислен в табл. А и В ниже.
Таблица А
Компоненты и состав 10 мг капсулы
Компонент Состав в мг/капсулу
Соль адипиновой кислоты 12,64*
Силикатированная
микрокристаллическая 187,36
целлюлоза* *
Капсула 2 размера (белая
непрозрачная)
Итого 200, 0
*Фактор превращения соли составляет 0,7911.
**Состоит из 98% микрокристаллической целлюлозы ΝΡ и 2% коллоидного диоксида кремния ΝΡ.
- 199 030376
Таблица В
Компоненты и состав 50 мг капсулы
Компонент Состав в мг/капсулу
Соль адипиновой кислоты 63,20*
Силикатированная
микрокристаллическая 136,80
целлюлоза* *
Капсула 2 размера (белая
непрозрачная)
Итого 200, 0
*Фактор превращения соли составляет 0,7911
**Состоит из 98% микрокристаллической целлюлозы ΝΡ и 2% коллоидного диоксида кремния ΝΡ.
Формула замеса для 10 мг и 50 мг капсул представлена в таблицах С и О. Капсулы получают по
следующим этапам.
1. Предварительно смешивают необходимое количество соли адипиновой кислоты и примерно эквивалентное количество силикатированной микрокристаллической целлюлозы (8МСС).
2. Смесь со 1 стадии пропускают через соответствующее сито (например, 40 меш).
3. Оставшуюся 8МСС просеивают через такое же сито, которое использовалось на 2 этапе.
4. Просеянную 8МСС с 3 стадии смешивают со смесью со 2 стадии в соответствующем смесителе (например, смесителе ТигЬи1а) в течение около 5 мин.
5. Капсулы заполняют смесью до заданного веса наполнения.
Таблица С
Формула замеса для 225 г смеси для 10 мг капсул
Компонент г/замес
Соль адипиновой кислоты 15, 80
Силикатированная
микрокристаллическая 209,20
целлюлоза
Капсула 2 размера (белая
непрозрачная)
Итого 225, 0
Т аблица О
Формула замеса для 936 г смеси для 50 мг капсул
Компонент г/замес
Соль адипиновой кислоты 328,66
Силикатированная
микрокристаллическая 607,34
целлюлоза* *
Капсула 2 размера (белая
непрозрачная)
Итого 963, 0
Пример А. Анализ киназы 1АК ιη νϊίΓο.
Соединения, описанные в настоящем документе, были исследованы на ингибирующую активность мишеней 1АК в соответствии со следующим анализом ιη νϊίΓο, описанным в публикации 1’агк е! а1., Ана1у11са1 ВюсЬет1§!гу 1999, 269, 94-104. Каталитические домены 1АК1 человека (а.а. 837-1142), 1ак2 (а.а. 828-1132) и 1ак3 (а.а. 781-1124) с Ν-концевой меткой Н1§ были экспрессированы с использованием бакуловируса в клетках насекомых и были очищены. Каталитическая активность 1АК1, 1АК2 или 1АК3 была проанализирована измерением фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид был обнаружен гомогенной флуоресценцией с временным разрешением (НТКР). !С50 соединений были измерены для каждой киназы в 40 мкл реакциях, содержащих фермент, АТФ и 500 нМ пептида в 50 мМ буфера Тп§ (рН 7,8) с 100 мМ ЯаС1, 5 мМ ОТТ и 0,1 мг/мл (0,01%) В8А. Для измерений !С50 1 мМ, концентрация АТФ в реакциях составила 1 мМ. Реакции были выполнены при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем остановлены добавлением 20 мкл 45 мМ ЭДТА, 300 нМ ^^Ρ^ 6 нМ Еи-Ру20 в
- 200 030376
аналитическом буфере (Регкт Е1тег, ВозЛоп, МА). Связывание с антителом, меченным европием, произошло за 40 мин, а сигнал НТКР был измерен на планшет-ридере Ризюп (Регкт Е1тег, ВозЛоп, МА). В табл. 2 представлены данные, связанные с соединениями настоящего изобретения.
Таблица 2
Данные 1С50 для ферментного анализа ЗАК (измеренные при 1 мМ АТФ)
- 201 030376
11 + + + + 7,2
12 + + + + + + + 5, 2
13 + + + 5, 3
14 + + + + 3,2
15 + + + + 5, 3
16 + + + + 2,5
17 + + + + + + 2, 6
18 + + + + + 8, 8
19 + + 3, 8
20 + + 4,2
21 + + + + 3,2
22 + + + + 3,2
23 + + + 6,7
24 + + 6, 6
25 + + + 5, 8
26 + + 3,3
27 + + + + + 5,1
28 + + 8,5
29 + + 7,2
30 + + 2,8
31 + + 1,9
32 + + + 4,4
33 + + 0,5
34 + + + + 6, 0
35 + + + 6, 9
36 + + 2,3
37 + + 2,1
38 + + 5,7
39 + + 3,2
40 + + 4,8
41 + + 4,9
42 + + 6,7
43 + + + 5, 0
44 + + 2,9
- 202 030376
- 203 030376
79 + + 3,9
80 + + 4,1
81 + + 4,2
82 + + 5, 3
83 + + + 5, 8
84 + + + 6, 5
85 + + + + + + 15, 9
86 + + + + 19, 4
87 + + 0,3
88 + + + 0, 9
89 + + 2, 6
90 + + 1,5
91 + + 1,7
92 + + 2,8
93 + + 1,5
94 + + + + 1,0
95 + + 2,7
96 + + 0,5
97 + + + + 2,2
98 + + + + + 3,7
99 + + + + 5, 6
100 + + + + + 6, 6
101 + + + + + + 8,3
102 + + + + 4,2
103 + + + + 2,5
104 + + + + 6, 3
105 + + + + + + 7,2
106 + + + + 4,2
107 + + + + + 4,1
108 + + + + 1,4
109 + + + + + 1,1
110 + + + + 1, б
111 + + + + 2, 6
112 + + + + + 8,2
- 204 030376
113 + + + + + + 4,2
114 + + + + 1,5
115 + + + 15, 7
116 + + + 10, 6
117 + + + 10, 0
118 + + + 21,5
119 + + + 14, 0
120 + + 2,1
121 + + 3, 8
122 + + + + 2,5
123 + + 3, 8
124 + + 8,4
125 + + + 8,1
126 + + + 6, 3
127 + + + + 4,3
128 + + + 3,5
129 + + 7,9
130 + + 7,1
131 + + + 8,1
132 + + 5, 8
133 + + + 7,9
134 + + + 6,7
135 + + + 7,1
136 + + + + + + 5, 6
137 + + + + + + + 6, 0
138 + + 13, 9
139 + + 4,4
140 + + + + 5,4
141 + + 6, 2
142 + + 7,4
143 + + + + 3,5
144 + + + + 3,9
145 + + + + 3, 6
146 + + + + 5, 8
- 205 030376
147 + + 6, 1
148 + + 5,7
149 + + + 5, 0
150 + + 7,0
151 + + + + + 5, 8
152 + + + + 4,0
153 + + + + + 1,2
154 + + + 22,0
155 + + + + + 12,2
156 + + + 11,2
157 + + + + 14, 8
158 + + + 12,0
159 + + + 15, 0
160 + + + 12,1
161 + + + 12,1
162 + + + 13, 6
163 + + + 12,0
164 + + + 13,3
165 + + + + + 10,4
166 + + 5, 5
167 + + 2,0
168 + + 2, 6
169 + + + 5, 5
170 + + + 6, 9
171 + + + 7,5
172 + + + + 4,2
173 + + + + 5,7
174 + + 7,1
175 + + 3, 6
176 + + 5,1
177 + + 8,5
178 + + 6, 5
179 + + + + + 3, 8
180 + + + 4,0
- 206 030376
181 + + + 4,9
182 + + + + 3,7
183 + + 3, 8
184 + + 3,9
185 + + + 9,5
186 + + + 5, 5
187 + + + 8, 8
188 + + + + 2,3
189 + + + + 3,5
190 + + + + + + 2,1
191 + + + + + 1,4
192 + + + + 3, 0
193 + + 0,5
194 + + 2,2
195 + + + + + + 3,2
196 + + + + + 9, 9
197 + + + + 3,2
198 + + + 4,4
199 + + + 10, 0
200 + + + 6,7
201 + + + + 3, 6
202 + + + 6, 4
203 + + + + + 8, 6
204 + + + 4,0
205 + + + + 4,4
206 + + 1, 6
207 + + 2,5
208 + + + 4,8
209 + + + 19, 0
210 + + 4,3
211 + + + + 5, 0
212 + + + + + 7,8
213 + + + 9,7
214 + + + + 2,5
- 207 030376
215 + + + 5,7
216 + + + + 4,0
217 + + + + 5, 8
218 + + + + + + 2, 6
219 + + + + 2,4
220 + + + + + 4,4
221 + + + + 1,3
222 + + + + 2,4
223 + + + + 5,9
224 + + + + + + 2,4
225 + + + 3, 8
226 + + + + 1,9
227 + + 7,9
228 + + 3,9
229 + + + + + 6, 4
230 + + + + + + 9,3
231 + + + + + 5,1
232 + + + 0,7
233 + + + + + + 2,2
234 + + + 4,2
235 + + + + 2,5
236 + + 5, 5
237 + + + + 2,3
238 + + + 6, 8
239 + + + + 2,3
240 + + + 8,7
241 + + 3, 8
242 + + + 8,3
243 + + + + + + + 6, 4
244 + + + + 1,8
245 + + + + 1,5
246 + + + 7,5
247 + + 5,1
248 + + + + + + + 5, 2
- 208 030376
249 + + + + 2,1
250 + + + 4,7
251 + + 4,9
252 + + + + 2,3
253 + + 5, 8
254 + + + 3, 8
255 + + + + 3,2
256 + + + 8,2
257 + + + + 4,4
258 + + 5, 0
259 + + 4, 6
260 + + + 7,1
261 + + + + + + 20, 8
262 + + + + + 7,4
263 + + + + 12,2
264 + + + + + 9,5
265 + + + + + 6, 6
266 + + + + + 6, 6
267 + + + + + 6, 6
268 + + + + 3,1
269 + + + 5, 0
270 + + 6, 1
271 + + + 7,8
272 + + + + 6, 5
273 + + 4,4
274 + + + 9, 0
275 + + + + 3,1
276 + + 4,0
277 + + + 9,8
278 + + 5, 6
279 + + 4,1
280 + + 7,5
281 + + + 10, 0
282 + + + + 3,4
- 209 030376
283 + + + + 35, 6
284 + + + 5, 8
285 + + + + 5,7
286 + + + 13, 1
287 + + + + + 6,7
288 + + 9, 0
289 + + + 14, 0
290 + + + + + + + 3,9
291 + + + + 20,3
292 + + + 9,1
293 + + + 3,4
294 + + + + + + 21,4
295 + + + + 5,1
296 + + + 4, 6
297 + + 10, 0
298 + + + + + + 2,8
299 + + + + + + + 6, 6
300 + + + + + + 11,7
301 + + + + + + 3,3
302 + + + + + + + 6, 5
303 + + + + 19, 7
304 + + + 10,3
305 + + + + 16,0
306 + + + + 3,5
307 + + + + + 8, 8
308 + + + + 10,4
309 + + + + 5, 3
310 + + + 9, 0
311 + + + + + + 11, 1
312 + + + + + 5, 3
313 + + + 14,3
314 + + + 11, 0
315 + + + + + 16,2
316 + + + 9,5
- 210 030376
317 + + + 4,5
318 + + + + 4,7
319 + + + 4,0
320 + + + 2,8
321 + + + 3, 0
322 + + 4,7
323 + + 5, 0
324 + + + 5, 6
325 + + + + + 4,3
326 + + + + 1,7
327 + + + + + 4,1
328 + + + 12,9
329 + + + + + 4,5
330 + + + 6,7
331 + + + 10, 8
332 + + + + 19, 3
333 + + + + + 8, 8
334 + + + + + + + 4,3
335 + + 2,4
336 + + 2,9
337 + + + + 6, 0
338 + + + + + 7,4
339 + + + + 4,1
340 + + + + + 1,4
341 + + + + + 3,2
342 + + + 5,7
343 + + + + + 5, 5
344 + + + + 18,9
345 + + + + + 11,9
346 + + + 5,9
347 + + + + 2,7
348 + + + 3,2
349 + + + + + + 3,3
350 + + + + + + 15, 0
- 211 030376
351 + + + 3, 8
352 + + + 18, 8
353 + + + + 5, 0
354 + + + + 2,1
355 + + 3,1
356 + + + + + 5, 8
357 + + + 3, 8
358 + + + + 49, 2
359 + + + + + 59, 2
360 + + + + + 56, 4
361 + + + + 20, 9
362 + + + + 22,4
363 + + + + 32,9
364 + + + + 37,8
365 + + + 15, 5
366 + + + 68,4
367 + + + 33, 8
368 + + + 54,2
369 + + + + + 43, 8
370 + + + + 55
371 + + + + 65, 3
372 + + + 67,3
373 + + + 36, 8
374 + + + 50
375 + + + 12,7
376 + + + 69, 2
377 + + + 35, 7
378 + + + 32,7
379 + + + + 36, 9
380 + + + 15, 9
381 + + + 20
382 + + + 26,7
383 + + + 30,5
384 + + + + 29, 6
- 212 030376
2Для 1АК2: 10 нМ или менее (+); от >10 до 50 нМ (++); от >50 до 100 нМ (+++) и >100 нМ (++++).
Пример В. Клеточные анализы.
Раковые клеточные линии, зависящие от цитокинов и, следовательно, сигнальной трансдукции 1АК/8ТАТ, для роста, могут быть помещены в планшет с 6000 клеток на лунку (96-луночный формат планшета) в КРМ1 1640, 10% ΡΒδ, и 1 нг/мл соответствующего цитокина. Соединения могут быть добавлены в клетки в ДМСО/среде (конечная концентрация 0,2% ДМСО) и инкубироваться в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. Влияние соединений на жизнеспособность клеток оценивается с использованием люминесцентного анализа жизнеспособности клеток СеПТйег-О1о (Рготеда) с последующим подсчетом при помощи ТорСоип! (Регкт Е1тег, Во§!оп, МА). Возможность нецелевого влияния соединений измеряется параллельно, с использованием не-1АК-управляемых клеточных линий с таким же считыванием образца. Все эксперименты обычно выполняются в двух экземплярах.
Представленные выше клеточные линии могут также использоваться для проверки влияния соединений на фосфорилирование 1АК киназ или потенциальных нисходящих субстратов, таких как белки 8ТАТ, Ак!, 8Ьр2 или Егк. Эти эксперименты могут быть выполнены с последующим цитокиновым выращиванием клеток на минимальной среде в течение ночи, с последующей быстрой предварительной инкубацией с соединением (2 ч или менее) и цитокиновой стимуляцией примерно в течение 1 ч или менее. Затем белки экстрагируют из клеток и анализируют с помощью таких же способов, которые изучаются в этой области, включая вестерн-блоттинг или ЕЫ8А с использованием антител, которые позволяют различить фосфорилированные и общие белки. В этих экспериментах могут использоваться нормальные или раковые клетки для исследования действия соединений на биологию выживания клеток опухоли или на медиаторы воспалительного заболевания. Например, в отношении последнего, такие цитокины, как II,-6, П.-12, П.-23 или ΙΡΝ, могут использоваться для стимулирования активации 1АК, что приводит к фосфорилированию белка(ов) 8ТАТ и потенциально к транскрипционным профилям (оцениваемым по технологии с матрицами или цРСК) или выработке и/или секреции белков, таких как П.-17. Способность соединений ингибировать эти цитокин-опосредованные эффекты может быть измерена с использованием способов, обычно изучаемых в данной области.
Соединения настоящего документа также могут быть испытаны в клеточных моделях, разработанных для оценки их способности и активности против мутантных 1АК, например мутации 1АК2У617Р, обнаруженной в миелоидных пролиферативных нарушениях. В этих экспериментах часто используются цитокин-зависимые клетки гематологической линии (например, ВаР/3), в которых эктопически экспрессируются киназы дикого типа или мутантные 1АК киназы (1ате§, С., е! а1. \а!нге 434:1144-1148; 8!аегк, I., е! а1. 1ВС 280:41893-41899). Конечные точки включают действие соединений на выживание, пролиферацию клеток и фосфорилированные белки 1АК, 8ТАТ, Ак! или Егк.
Некоторые соединения настоящего документа можно оценить по их активности ингибирования Тклеточной пролиферации. Таким анализом может считаться анализ пролиферации, управляемой вторичными цитокинами (то есть 1АК), а также упрощенный анализ подавления иммунитета или ингибирования иммунной активации. Ниже представлен краткий обзор того, как могут быть выполнены такие эксперименты. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) приготавливают из цельной крови человека, используя способ разделения Рюо11 Нурацие, а Т-клетки (фракция 2000) могут быть получены из РВМС отстаиванием. Свежие выделенные Т-клетки человека могут храниться в культуральной среде (КРМ1 1640 с добавкой 10% бычьей плодной сыворотки, 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2х106 клеток/мл при 37°С до 2 дней. Для анализа 1Ь-2 стимулированной клеточной пролиферации Т-клетки сначала обрабатывают фитогемагглютинином (РНА) при конечной концентра- 213 030376
ции 10 мкг/мл в течение 72 ч. После однократного промывания РВ8 6000 клеток/лунка помещают в 96луночные планшеты и обрабатывают соединениями с различными концентрациями в культуральной среде в присутствии 100 Е/мл 1Ь-2 человека (Рго8рес-Тапу ТесЬиоОепе; Кс1юуо1. Израиль). Планшеты инкубируют при 37°С в течение 72 ч и коэффициент пролиферации оценивают с использованием люминесцентных реагентов Се11ТПег-С1о по протоколу, предложенному производителем (Рготеда; Майкоп, XVI).
Пример С. Противоопухолевая эффективность ίη У1уо.
Соединения настоящего документа могут быть оценены в моделях ксенотрансплантата опухоли человека у мышей с нарушенным иммунитетом. Например, онкогенный вариант клеточной линии ΙΝΛ-6 плазмоцитомы может использоваться для подкожной инокуляции мышей 8СГО (Вигдег, К., е! а1. Нета1о1
1. 2:42-53, 2001). Животных с опухолью затем можно рандомизировать на группы, обрабатываемые лекарством или носителем, и могут вводиться различные дозы соединений любым из многочисленных обычных способов, включая пероральный, интраперитонеальный или непрерывную инфузию с использованием имплантируемых насосов. Рост опухоли с течением времени измеряется при помощи кронциркулей. Далее, образцы опухолей могут быть собраны в любое время после инициации обработки для проведения анализа, как описано выше (пример В) для оценки влияния соединения на активность 1АК и нисходящие сигнальные пути. Кроме того, селективность соединения(ий) может быть оценена с использованием моделей ксенотрансплантата опухоли, которые управляются другими известными киназами (например, Всг-АЬ1), таких как модель опухоли К562.
Пример Ό. Испытание на мышах замедленной реакции гиперчувствительности при контакте с кожей.
Соединения настоящего документа также могут быть испытаны на их эффективность (ингибирования мишеней 1АК) на модели испытания замедленной гиперчувствительности, управляемой Т-клетками. Реакция гиперчувствительности замедленного типа при контакте с кожей у мышей (ВЕР) считается достоверной моделью клинического контактного дерматита и других Т-лимфоцит-опосредованных иммунных нарушений кожи, таких как псориаз (1ттиио1 Тойау. 1998 1аи; 19 (1):37-44). ЭТН мышей разделяет многие характеристики с псориазом, включая иммунный инфильтрат, сопутствующий рост в воспалительных цитокинах и кератиноцитную гиперпролиферацию. Более того, многие классы средств, являющихся эффективными для лечения псориаза в клинических условиях, также являются эффективными ингибиторами реакции ЭТН у мышей (Адейз Айюиз. 1993 1аи; 38(1-2):116-21).
На 0 или 1 день мышей Ва1Ь/с сенсибилизируют местным нанесением на бритые животы антигена 2,4-динитрофторбензола (ΌΝΕΒ). На 5 день измеряют толщину ушей, используя инженерный микрометр. Это измерение записывают и используют как базовую линию. Оба уха животных затем испытывают местным нанесением ΌΝΕΒ в общем количестве 20 мкл (10 мкл на внутреннюю сторону ушной раковины и 10 мкл на внешнюю сторону ушной раковины) при концентрации 0,2%. По прошествии от 24 до 72 ч после испытания каждое ухо снова измеряется. Обработку исследуемыми соединениями проводят в течение фазы сенсибилизации и испытания (с 1 по 7 день) или от времени перед фазой испытания и до периода самой фазы испытания (обычно во второй половине дня с 4 по 7 день). Лечение исследуемыми соединениями (в различных концентрациях) проводят системно или локально (местное введение лекарственного средства на уши). Эффективность исследуемых соединений определяют по снижению набухания уха по сравнению с ситуацией без лечения. Соединения, обусловившие снижение 20% или более, считаются эффективными. В некоторых экспериментах мышей испытывали, но не сенсибилизировали (отрицательный контроль).
Ингибирующий эффект (ингибирование активации путей 1АК-8ТАТ) исследуемых соединений может быть подтвержден иммуногистохимическим анализом. Активация пути(ей) 1АК-8ТАТ приводит к образованию и перемещению функциональных факторов транскрипции. Более того, приток иммунных клеток и увеличенная пролиферация кератиноцитов также обеспечивают уникальные изменения профиля экспрессии в ухе, что можно исследовать и оценить количественно. Фиксированные в формалине и заделанные в парафине сегменты уха (собранные после фазы испытания в модели ЭТН) подвергаются иммуногистохимическому анализу с использованием антитела, которое специфически взаимодействует с фосфорилированным 8ТАТ3 (клон 58Е12, Се11 81диа1шд ТесЬио1од1е8). Уши мышей обрабатывают исследуемыми соединениями, носителем или дексаметазоном (клинически эффективное лекарственное средство при псориазе), или без лекарственного средства, в модели ЭТН для сравнения. Исследуемые соединения и дексаметазон могут давать одинаковые транскрипционные изменения как качественно, так и количественно, и исследуемые соединения и дексаметазон могут снижать количество инфильтрирующихся клеток. И системное, и локальное введение исследуемых соединений может оказывать ингибирующее действие, то есть снижение количества инфильтрирующихся клеток и ингибирование транскрипционных изменений.
Пример Е. Противовоспалительная активность ίη У1уо.
Соединения настоящего документа могут быть оценены в моделях на грызунах или в моделях не на грызунах, разработанных для воспроизведения единичной или комплексной воспалительной реакции. Например, модели артрита на грызунах могут использоваться для оценки терапевтического потенциала соединений, вводимых превентивно или терапевтически. Эти модели включают, но не ограничиваясь
- 214 030376
этим, коллаген-индуцированный артрит мышей или крыс, адъювант-индуцированный артрит крыс и артрит, индуцированный коллагеновым антителом. Аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, увеоретинит, тиреоидит, миастению дгау18, иммуноглобулин-нефропатию, миокардит, сенсибилизацию дыхательных путей (астму), волчанку или колит, также могут использоваться для оценки терапевтического потенциала соединений настоящего документа. Эти модели хорошо известны в научном сообществе и являются схожими с моделями, изучаемыми в данной области (Сиггеп! Рго!осо18 ίη 1ттиио1оду, Уо1. 3., СоПдап, ТЕ. е! а1., \УПеу Рге88.; МеΐЬоάδ ίη Мо1еси1аг Вю1оду: Уо1. 225, 1пПатта11оп РгоЮсоК. УшуаМ, Р.С. αηά УШоидйЬу, Ό.Α., Нитаиа Рге88, 2003.).
Пример Р. Модели на животных для лечения сухости глаз, увеита и конъюнктивита.
Средства можно оценить в одной или более доклинических моделей сухости глаз, которые известны специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь этим, модель конканавалина А (СоиА) слезной железы кроликов, модель скополамина мыши (подкожно или трансдермально), модель ботулина слезной железы мышей, или любую из множества спонтанных аутоиммунных моделей грызунов, которые приводят к дисфункции глазных желез (например, NΟ^-δСI^, МКЬ/1рг или ΝΖΒ/ΝΖΥ) (публикации ВагаЬшо е! а1., Ехрептеп!а1 Еуе Ке8еагсй 2004, 79, 613-621 и ЗсНнЛег е! а1., Оеуе1ортеп1а1 Ор!йа1то1оду, Кагдег 2008, 41, 298-312, каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Конечные точки этих моделей могут включать гистопатологию глазных желез и глаз (роговицы и тому подобного) и, возможно, классический тест Ширмера или его модифицированные версии (ВагаЬшо е! а1.), измеряющие выработку слезной жидкости. Активность может быть оценена лечением путем введения различными способами (например, системным или местным), которое может начинаться до появления исследуемого заболевания или после него.
Средства могут быть оценены в одной или более доклинических моделей увеита, известных специалистам в данной области. Они включают, но не ограничиваясь этим, модели экспериментального аутоиммунного увеита (ЕАИ) и эндотоксин-индуцированного увеита (ЕГО). Эксперименты ЕАИ могут быть выполнены на кроликах, крысах или мышах и могут включать пассивную или активную иммунизацию. Например, антиген любого номера или любой антиген сетчатки может использоваться для сенсибилизации животных к соответствующему иммуногену, после чего эти животные могут быть окулярно испытаны тем же антигеном. Модель ЕГО более точная и включает местное или системное введение липополисахарида в сублетальных дозах. Конечные точки обеих моделей ЕГО и ЕАИ могут включать исследование глазного дна и гистопатологию, среди прочего. Эти модели рассмотрены в публикации διηίΐΐι е! а1. (1ттиио1оду ηηά Се11 Вю1оду 1998, 76, 497-512, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Активность оценивается лечением путем введения различными способами (например, системным или местным), которое может начинаться до появления исследуемого заболевания или после него. Некоторые модели, перечисленные выше, могут также приводить к склериту/эписклериту, хориоидиту, циклиту или ириту и поэтому являются полезными для изучения потенциальной активности соединений для терапевтического лечения этих заболеваний.
Средства также могут быть оценены в одной или более доклинических моделей конъюнктивита, которые известны специалистам в данной области. Они включают, но не ограничиваясь этим, модели на грызунах с использованием морских свинок, крыс или мышей. Модели на морских свинках включают модели, использующие активную или пассивную иммунизацию и/или протоколы иммунных испытаний с антителами, такими как овальбумин или амброзия (рассмотренные в публикации СгоиеЬегд, Э.А., е! а1., А11егду 2003, 58, 1101-1113, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Модели на крысах и мышах являются, в общих чертах, такими же, как и модели на морских свинках (также рассмотрены в публикации СгоиеЬегд). Активность может быть оценена лечением путем введения различными способами (например, системным или местным), которое может начинаться до появления исследуемого заболевания или после него. Конечные точки таких исследований могут включать, например, гистологический, иммунологический, биохимический или молекулярный анализ глазных тканей, таких как конъюктива.
Пример С. Защита костей ίη νί\Ό.
Соединения могут быть оценены в различных доклинических моделях остеопении, остеопороза или резорбции костей, которые известны специалистам в данной области. Например, грызуны после овариэктомии могут использоваться для оценки способности соединений влиять на признаки и маркеры реконструкции и/или плотности костей (публикация Υ.δ.δ. 1ее ηηά У. Уао, 1 Ми8си1о8ке1. Шегоп. 1и!егас!., 2001, 1(3), 193-207, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Альтернативно, плотность костей и их структура могут быть оценены у контрольных грызунов или грызунов, обработанных соединениями, в моделях остеопении, индуцированной терапией (например, глюкокортикоидами) (публикация Уао, е! а1. Аг1НпЦ8 ηηά КйеитаЙ8т, 2008, 58(6), 3485-3497; и ίά. 58(11), 1674-1686, которые, обе, включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Кроме того, влияние соединений на резорбцию и плотность костей может быть оценена в моделях артрита на грызунах, описанных выше (пример Е). Конечные точки всех этих моделей могут варьироваться, но обычно включают гистологические и радиологические оценки, а также иммуногистологию и соответствующие биохимиче- 215 030376
ские маркеры реконструкции костей.
Различные модификации настоящего изобретения, помимо описанных в настоящем документе, являются очевидными для специалиста в данной области по представленным ранее описаниям. Предполагается, что такие модификации также находятся в рамках приложенной формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящей заявке, является включенной в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I
    или его фармацевтически приемлемая соль, где X является N или СК2;
    Υ является N или СК3;
    каждый К1 независимо представляет собой метил или две группы К1 вместе образуют 2-углеродный мостик;
    К2 представляет собой Н, галоген или циано;
    К3 представляет собой Н;
    Ζ представляет собой циано;
    Б представляет собой С(=О)№Н, С(=О), 3(=О)2, СН2, С(=О)СН2 или ;
    А представляет собой метил, этил, изопропил, фенил, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, тиофеновое кольцо, пиразиновое кольцо, оксазоловое кольцо, изоксазоловое кольцо, имидазоловое кольцо, тиазоловое кольцо, фурановое кольцо, пиразоловое кольцо, хинолиновое кольцо, бензотиофеновое кольцо, бензотиазоловое кольцо, бензоимидазоловое кольцо, бензофурановое кольцо, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, инденовое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо, дигидро-1,4-бензодиоксиновое кольцо или пиперидиновое кольцо; каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными К5 группами в пределах допуска валентности;
    каждый К5 независимо представляет собой хлор, фтор, бром, циано, метил, этил, трифторметил, гидроксил, метокси, трифторметокси, дифторметокси, фенокси, диметиламино, третбутилкарбониламино, метоксикарбонил, метилтио, фенил, пиридиновое кольцо, тиазоловое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, имидазо[1,2-а]пиримидиновое кольцо, бензоксазоловое кольцо или оксадиазоловое кольцо; где каждый указанный фенил, пиридиновое кольцо, тиазоловое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, имидазо[1,2-а]пиримидиновое кольцо, бензоксазоловое кольцо и оксадиазоловое кольцо независимо замещены 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными К6 группами;
    каждый К6 независимо представляет собой галоген, циано или С1-6 алкил и η равен 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X является
    N.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X является
    СК 2
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X является С(Н), С(Е) или С(СК).
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X является СН.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Υ является N.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Υ является СН.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что η равен 0.
    - 216 030376
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А является фенилом, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными группами К5.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А является фенилом или пиридиновым кольцом; каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами К5.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А является пиридин-4-илом; который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами К5.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что каждый К5 независимо является фтором или трифторметилом.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, имеющее формулу II
    II
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-12, имеющее формулу III
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X является N или СН;
    Υ является Ν;
    Ь является С(=О) или С(=О^Н;
    А является фенилом или пиридин-4-илом, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными К5 группами;
    каждый К5 независимо является фтором или трифторметилом и п равен 0.
  16. 16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что это соединение выбрано из
    {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3-фтор-4-хинолин-6-илбензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрила;
    {1-[1-(3,5-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3 - [4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(3,4,5-трифторбензоил)пиперидин-4-ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрила;
    {1-[1-(3-фтор-4-метоксибензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрила;
    {1-[1-(3-фтор-4-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрила;
    {1-{1- [2-фтор-3 -(трифторметил)бензоил] пиперидин-4-ил }-3- [4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3-ил} ацетонитрила;
    {1-[1 -(циклогексилкарбонил)пиперидин-4-ил] -3 - [4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрила;
    {1-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин- 217 030376
    3 -ил}ацетонитрила;
    2- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] бензонитрила;
    3- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] бензонитрила;
    4- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] бензонитрила;
    {1-{1-[(6-хлорпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(пиразин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(3-тиенилкарбонил)пиперидин-4ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-( 1,3-оксазол-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-(1-{ [2-метил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил] карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-5-фторбензонитрила;
    {1-[1-(3 -хлорбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -бромбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    (3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-{1-[3-(трифторметокси)бензоил]пиперидин-4 -ил}азетидин-3 -ил)ацетонитрила;
    (3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-{1-[3-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}азетидин-3-ил)ацетонитрила;
    {1-{1-[3-фтор-5-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(3,5-дихлорбензоил)пиперидин-4-ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(4-фтор-3 -метоксибензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2-фтор-5-метоксибензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -хлор-5 -фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -бром-5-фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(2,5-дихлор-3-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3-метоксибензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(2,4,5-трифтор-3-метоксибензоил)пиперидин-4-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(3,5-диметоксибензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -хлор-4-фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-5-метоксибензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2-хлор-6-метоксиизоникотиноил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(5-фтор-2-метоксибензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2-фтор-6-метоксибензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(4-фтор-2-метоксибензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-4-ил)-1Н- 218
    030376
    пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2,3-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2,5-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2,6-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(2,3,4-трифторбензоил)пиперидин-4 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(2,3,6-трифторбензоил)пиперидин-4 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(2,4,5-трифторбензоил)пиперидин-4 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(2,4,6-трифторбензоил)пиперидин-4 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3,5-дибром-4-метоксибензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    3- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрила;
    {1-{1-[3-фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-(1-{[4-хлор-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(2,3,4,5-тетрафторбензоил)пиперидин-4-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    5-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2-метоксибензонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(2,3,5,6-тетрафторбензоил)пиперидин-4-ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    (3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-{1-[2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}азетидин-3-ил)ацетонитрила;
    {1-[1 -(4-фтор-3 -гидроксибензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    5-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2-(диметиламино)бензонитрила;
    {1-{1-[4-(диметиламино)-2,3,5,6-тетрафторбензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(3,5-дифторизоникотиноил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[3-фтор-4-(метилтио)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2,5-диметил-3 -фуроил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    4- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2-фторбензонитрила;
    {1-[1 -(2-фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2-тиенилкарбонил)пиперидин-4-ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[3-метокси-5-(трифторметил)-2-тиенилкарбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[3 -гидрокси-5 -(трифторметил)-2-тиенилкарбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3- 219 030376
    б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(4-метокси-3-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(5-метил-3-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(5-хлор-4-метокси-3-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(2-бром-3-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(3-хлор-2-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(3 -метил-2-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{ 1-[(4-метил-2-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(5-метил-2-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(3-метокси-2-тиенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[2-фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] -3,5-дифторбензонитрила;
    {1-[1-(3-хлор-4-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]-1-( 1 -{[6-(трифторметил)пиразин-2ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    {1-[1-(1 -нафтоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(хинолин-3-илкарбонил)пиперидин-4 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(хинолин-6-илкарбонил)пиперидин-4 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(1-бензотиен-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(3 -хлор-6-фтор-1 -бензотиен-2-ил)карбонил] пиперидин-4-ил}-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(3 -хлор-4-фтор-1 -бензотиен-2-ил)карбонил] пиперидин-4-ил}-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиен2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиен2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиен2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    {1-[1-(1 -бензотиен-3 -илкарбонил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2илкарбонил)пиперидин-4-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]-1-( 1 -{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    {1-[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(4,4-дифторциклогексил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(циклогептилкарбонил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пира- 220 030376
    зол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(3-метоксициклогексил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(4-фенилциклогексил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-(1-{ [4-(4-хлорфенил)циклогексил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    6-{4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] пиперидин-1 -ил} никотинонитрила;
    {1-(1-{[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    2-{4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] пиперидин-1 -ил} -6 -метилникотинонитрила;
    {1-[1 -(фенилацетил)пиперидин-4-ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(1 -фенилциклопропил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-(1-{[1 -(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}пиперидин-4-ил)-3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(2,6-дихлорфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(мезитилацетил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(бифенил-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-4-изохинолин-6-илбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(2,6-дифтор-4-пиридин-3-илбензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3-фтор-4-пиридин-4-илбензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    4'-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2'-фторбифенил-4-карбонитрила;
    4'-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2',3-дифторбифенил-4-карбонитрила;
    {1-[1 -(2-фтор-4-пиридин-3 -илбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{ 1-[4-фтор-3 -(1,3-тиазол-2-ил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[3 -фтор-4-( 1,3-тиазол-2-ил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-4-пиридин-3 -илбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    4'-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2'-фторбифенил-2-карбонитрила;
    4'-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2'-фторбифенил-3-карбонитрила;
    4'-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]бифенил-4-карбонитрила;
    (3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-{1-[(2,3',4'-трифторбифенил-4ил)карбонил]пиперидин-4-ил}азетидин-3-ил)ацетонитрила;
    4'-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2',5-дифторбифенил-3-карбонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-4-хинолин-5-илбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-4-изохинолин-5-илбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-4-изохинолин-8-илбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-4-хинолин-8-илбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-4-изохинолин-7-илбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4- 221 030376
    ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фтор-4-хинолин-7-илбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]ииримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[4-(1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]иииеридин-4-ил}-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)1Н-ииразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-3-фторбензоил]иииеридин-4-ил}-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    3- [(3-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил)карбонил] -5 -фторбензонитрила;
    {1-[8-(3,4-дифторбензоил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)1Н-ииразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    4- [(3-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)карбонил]-2-фторбензонитрила;
    {1-[8-(4-хлор-3 -фторбензоил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-0]пиримидин-4ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{8-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1 -ил]-1-(8-{ [6-(трифторметил)ииридин-3 ил]карбонил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    (3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]-1-{8-[2-(трифторметил)изоникотиноил] -8-азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил}азетидин-3 -ил)ацетонитрила;
    {1-[8-(циклоиентилкарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[8-(циклогексилкарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{8-[(4,4-дифторциклогексил)карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фторбензоил)-2-метилиииеридин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{ 1-[(4,4-дифторциклогексил)карбонил] -2-метилиииеридин-4-ил} -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3 -фторбензоил)-4-метилиииеридин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(циклогексилкарбонил)-4-метилиииеридин-4-ил]-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)1Н-ииразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-[4фтор-2-(Ίрифторметил)фенил]иииеридин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-[3(трифторметил)пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N(2,6-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-[2(Ίрифторметил)фенил]иииеридин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-[2(Ίрифторметокси)фенил]иииеридин-1-карбоксамида;
    ^(4-бром-3 -тиенил)-4-{ 3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло [2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1 ил]азетидин-1-ил}иииеридин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N(2,6-дихлорфенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    N-(2-хлор-6-метилфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол1 -ил]азетидин-1 -ил}иииеридин-1 -карбоксамида;
    N-(2-хлор-4-фторфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол1 -ил]азетидин-1 -ил}иииеридин-1 -карбоксамида;
    N-(2-хлорфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1 -ил}иииеридин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-[2(дифторметокси)фенил]иииеридин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-[4(Ίрифторметил)ииридин-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-[3(трифторметил^енил^иперидин-Х-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин-4-ил)-1Н-ииразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-[4- 222 030376
    (трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
    ^(5-хлор-2-метилфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(2фторфенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-[2фтор-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(2,4-дифторфенил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(2,3,4-трифторфенил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(2,3,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(2,5 -дифтор фенил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(3,5-дифторфенил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(3,4-дифторфенил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    ^(3-хлор-2-фторфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -карбоксамида;
    ^(4-хлор-2-фторфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-3тиенилпиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(2метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(3метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
    Ν-(3 -хлорфенил)-4-{ 3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -карбоксамида;
    ^(4-хлорфенил)-4-{ 3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(2метилфенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(2,5-диметоксифенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(4фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-[6(трифторметил)пиридин-2 -ил] пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(2,6-диметилпиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы1,3-тиазол-2-илпиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(4метил-1,3 -тиазол-2-ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(4,5-диметил- 1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
    ^1,3-бензотиазол-2-ил-4-{3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(1метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
    ^[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(1этил-1Н-пиразол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(1,3-диметил-1Н-пиразол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Н-(2- 223 030376
    метилпиридин-3 -ил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}^-(6фтор-2-метилпиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}^-(2фтор-6-метилпиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}^-[3(трифторметил)пиридин-2 -ил] пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}^-(3фторпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}^(3,5 -дифторпиридин-2 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}^-(2метоксипиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4- {3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}^-[2метил-6 -(трифторметил)пиридин-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксамида;
    метил 2-{[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин1 -ил}пиперидин-1 -ил)карбонил]амино}бензоата;
    метил 2-{[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин1 -ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] амино }-5 -фторбензоата;
    метил 4-{[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин1 -ил}пиперидин-1 -ил)карбонил]амино}-3 -фторбензоата;
    3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрила;
    {1-[1 -(3,5-дихлорбензил)пиперидин-4-ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{ 1-[2-хлор-5 -(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[2-фтор-3-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{ 1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{ 1-[(2-хлорхинолин-3 -ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{ 1-[2-фтор-4-(трифторметил)бензил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(2-фтор-6-метоксибензил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(2,3-дихлорбензил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    5- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)метил] -2-фторбензонитрила;
    {1-{1-[4-(1,2,3-оксадиазол-4-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    2- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)метил] бензонитрила;
    3- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)метил] бензонитрила;
    6- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)метил] -2-метоксиникотинонитрила;
    {1-{1-[(2,6-дибромпиридин-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{ 1-[(2-бромпиридин-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(2-хлор-6-фторбензил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] азетидин-3 -ил} ацето нитрила;
    {1-[1-(3 -хлор-2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    4- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пи- 224 030376
    перидин-1 -ил)метил] -2-фторбензонитрила;
    {1-{1-[(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-(1-{[3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}пиперидин-4-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(1-бензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3-феноксибензил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    Ш{4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}-2,2-диметилпропанамида;
    {1-{1-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{ 1-[(2-хлор-6-метоксихинолин-3 -ил)метил]пиперидин-4-ил} -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(2-хлор-3,4-диметоксибензил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    3-[(3-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрила;
    {1-[8-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    3-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-2метилпиперидин-1-ил)метил]-6-(диметиламино)-2-фторбензонитрила;
    {1-[1-(2-хлор-6-фторбензил)-2-метилпиперидин-4-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    2- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)сульфонил] бензонитрила;
    3- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)сульфонил] бензонитрила;
    4- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)сульфонил] бензонитрила;
    5- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-ил)сульфонил] -2-(диметиламино)бензонитрила;
    {1-{1-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(циклогексилсульфонил)пиперидин-4-ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(циклопентилсульфонил)пиперидин-4-ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил] -3 -[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] азетидин-3 -ил} ацето нитрила;
    {1-{1-[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    3-[(4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}пи- 225 030376
    перидин-1 -ил)карбонил] бензонитрила;
    3- [(4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] -5 -фторбензонитрила;
    4- [(4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] -3 -фторбензонитрила;
    4-[(4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] -3,5-дифторбензонитрила;
    {1-{1-[5-фтор-2-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[3-фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    (3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-{1-[3-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4 -ил}азетидин-3 -ил)ацетонитрила;
    {1-{1-[2-фтор-5-(трифторметокси)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-[1-(2,3,6-трифторбензоил)пиперидин4 -ил] азетидин-3 -ил} ацето нитрила;
    {3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-[1-(2-тиенилкарбонил)пиперидин-4ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[2-фтор-4-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[2-фтор-5-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[3 -фтор-5 -(трифторметил)бензоил] пиперидин-4 -ил} -3-[3 -(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[4-фтор-3-(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2,3-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[3 -(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[3 -(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2,5-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[3 -(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1 -(2,6-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3-[3 -(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-[1-(2,3,4-трифторбензоил)пиперидин4 -ил] азетидин-3 -ил} ацето нитрила;
    {1-{1-[2-фтор-3-(трифторметокси)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[4-гидрокси-3 -(трифторметил)бензоил]пиперидин-4-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-[4фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(2метоксипиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-[2метил-6 -(трифторметил)пиридин-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(2цианофенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(2метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    ^(2-хлор-4-фторфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-[3(трифторметил)пиридин-2 -ил] пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-[4(трифторметил)пиридин-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ы-(3фторпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
    ^(4-хлор-2-цианофенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол- 226 030376
    1 -ил] азетидин-1 -ил}пиперидин-1 -карбоксамида;
    {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1 -ил)карбонил] -3 -фторбензонитрила;
    {1-[1-(3-фтор-4-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(2-фтор-4-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[5-хлор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    [3-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -1-(1-{ [2-(трифторметил)пиримидин-4ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    [3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[6-(трифторметил)пиразин-2ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    [3-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -1-(1-{ [5-(трифторметил)пиразин-2ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    {1-{ 1-[(4,4-дифторциклогексил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-И-[4фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-И-(2,4дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    N-(2-хлор-4-фторфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-И-(2метоксипиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-И-[3(трифторметил)пиридин-4 -ил] пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-И-[4(трифторметил)пиридин-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-И-(2фторфенил)пиперидин-1-карбоксамида;
    N-(2-хлорфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-карбоксамида;
    4- {3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-И-[4циано-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
    N-(4-циано-2-фторфенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-карбоксамида;
    N-(2-хлор-4-цианофенил)-4-{3-(цианометил)-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}пиперидин-1-карбоксамида;
    (3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}азетидин-3-ил)ацетонитрила;
    5- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изофталонитрила;
    3- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил] -5 -фторбензонитрила;
    4- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-3 -фторбензонитрила;
    5- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2-фторбензонитрила;
    {1-{1-[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3-фторизоникотиноил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3,5-дифторизоникотиноил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(3-фтор-4-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[1-(2-фтор-4-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    2-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1- 227 030376
    ил}пиперидин-1-ил)карбонил]терефталонитрила;
    4-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2-фторбензонитрила;
    {1-{1-[5-хлор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[(4,4-дифторциклогексил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ы-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ы-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ы-[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоксамида;
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}Ы-[3-(трифторметил)пиридин-4-ил]пиперидин-1-карбоксамида;
    4-[1-(3-(цианометил)-1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}азетидин-3ил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -карбонитрила;
    4-{1-[1-[1-(3 -циано-5-фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3 -(цианометил)азетидин-3 -ил] -1Н-пиразол-4ил}-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -карбонитрила;
    4-{ 1-[1-[1-(4-циано-3 -фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3 -(цианометил)азетидин-3 -ил] -1Н-пиразол-4ил}-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -карбонитрила;
    4-(1-{3-(цианометил)-1-[1-(2,5-дибромбензоил)пиперидин-4-ил]азетидин-3-ил}-1Н-пиразол-4-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила;
    4- (1-{3-(цианометил)-1-[1-(3,5-дибромбензоил)пиперидин-4-ил]азетидин-3-ил}-1Н-пиразол-4-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила;
    2-[(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]терефталонитрила;
    5- [(4-{3-(цианометил)-3-[4-(5-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изофталонитрила;
    4-{1-[1-[1 -(4-циано-2-фторбензоил)пиперидин-4-ил] -3 -(цианометил)азетидин-3 -ил] -1Н-пиразол-4ил}-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -карбонитрила;
    4-{1-[1-[1 -(4-циано-2,6-дифторбензоил)пиперидин-4-ил] -3 -(цианометил)азетидин-3 -ил] -1Н-пиразол-4-ил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила;
    4-{1-[1-{1-[5 -хлор-2-(трифторметил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил} -3 -(цианометил)азетидин-3 ил] -1Н-пиразол-4 -ил} -1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-5 -карбонитрила;
    {1-{1-[5-хлор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    {1-{1-[5-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2ил] карбонил} пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил] ацетонитрила;
    [3-[3-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-(1-{[2-(трифторметил)пиримидин-4ил] карбонил} пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил] ацетонитрила;
    [3-[3-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-(1-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2ил] карбонил} пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил] ацетонитрила;
    [3-[3-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]-1-(1-{[5-(трифторметил)пиразин-2ил] карбонил} пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил] ацетонитрила;
    {1-[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] -3-[3 -(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1 ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    [3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[5-(трифторметил)пиразин-2ил] карбонил} пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил] ацетонитрила;
    [3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(1-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2ил] карбонил} пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил] ацетонитрила;
    {1-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3 -ил}ацетонитрила;
    [3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] -1-(1-{ [6-(трифторметил)пиразин2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    [3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] -1-(1-{ [2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    [3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] -1-(1-{ [5-(трифторметил)пиразин2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила;
    {3-[4-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-[1-(метилсульфонил)пипери- 228 030376
    дин-4 -ил] азетидин-3 -ил} ацетонитрила;
    4-[1-(3-(цианометил)-1-{1-[5-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}азетидин-3ил)-1Н-пиразол-4-ил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -карбонитрила и
    4-{3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Ыизопропилпиперидин-1-карбоксамида
    или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.
  17. 17. Соединение, представляющее собой {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соль по п.17, представляющая собой соль адипиновой кислоты {1-{1-[3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] азетидин-3 -ил} ацето нитрила.
  19. 19. Соль по п.18, отличающаяся тем, что имеет температуру плавления около 178°С.
  20. 20. Соль по п.18 или 19, отличающаяся тем, что имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, которая характеризуется эндотермическим пиком с температурой начала около 176°С.
  21. 21. Соль по п.18 или 19, отличающаяся тем, что имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии в основном такую, как показано на
EA201290894A 2010-03-10 2011-03-09 Азетидиновые производные пиперидин-4-ила как ингибиторы jak1 EA030376B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31258810P 2010-03-10 2010-03-10
US41560210P 2010-11-19 2010-11-19
PCT/US2011/027665 WO2011112662A1 (en) 2010-03-10 2011-03-09 Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290894A1 EA201290894A1 (ru) 2013-04-30
EA030376B1 true EA030376B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=44065466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290894A EA030376B1 (ru) 2010-03-10 2011-03-09 Азетидиновые производные пиперидин-4-ила как ингибиторы jak1

Country Status (38)

Country Link
US (6) US8765734B2 (ru)
EP (6) EP3050882B1 (ru)
JP (6) JP5858484B2 (ru)
KR (7) KR20220015492A (ru)
CN (1) CN102985417B (ru)
AR (1) AR081315A1 (ru)
AU (1) AU2011224484A1 (ru)
BR (1) BR112012022513A2 (ru)
CA (1) CA2792508C (ru)
CL (1) CL2012002501A1 (ru)
CO (1) CO6602158A2 (ru)
CR (1) CR20120510A (ru)
CY (2) CY1120154T1 (ru)
DK (3) DK3050882T3 (ru)
EA (1) EA030376B1 (ru)
EC (1) ECSP12012218A (ru)
ES (5) ES2908412T3 (ru)
HK (2) HK1177741A1 (ru)
HR (3) HRP20160326T1 (ru)
HU (3) HUE028723T2 (ru)
IL (1) IL221823A (ru)
LT (2) LT3050882T (ru)
ME (2) ME02386B (ru)
MX (5) MX364636B (ru)
MY (2) MY175156A (ru)
NO (1) NO3050882T3 (ru)
NZ (1) NZ602313A (ru)
PE (1) PE20130038A1 (ru)
PH (1) PH12015502575B1 (ru)
PL (3) PL2545045T3 (ru)
PT (2) PT3354652T (ru)
RS (3) RS54823B1 (ru)
SG (1) SG183551A1 (ru)
SI (3) SI3354652T1 (ru)
SM (1) SMT201600085B (ru)
TW (5) TWI694826B (ru)
WO (1) WO2011112662A1 (ru)
ZA (1) ZA201207420B (ru)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
LT2432472T (lt) * 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
SI2448938T1 (sl) 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
AR078012A1 (es) * 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) * 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
HUE030869T2 (en) 2011-09-02 2017-06-28 Incyte Holdings Corp Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
AU2012312303B2 (en) * 2011-09-22 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013173720A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
PL2903968T3 (pl) 2012-10-02 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
UA120162C2 (uk) * 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
SG11201507371RA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases
CN105121444B (zh) 2013-03-19 2018-02-16 默沙东公司 作为janus激酶抑制剂的非环形的氰基乙基吡唑并吡啶酮
WO2014146249A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
KR20150130311A (ko) 2013-03-19 2015-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서의 n-(2-시아노 헤테로시클릴)피라졸로 피리돈
WO2014146246A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
AU2014246667A1 (en) * 2013-04-04 2015-11-19 Olivia Newton-John Cancer Research Institute Methods of treating diseases characterized by excessive Wnt signalling
TWI719401B (zh) 2013-05-17 2021-02-21 美商英塞特公司 作為jak抑制劑之聯吡唑衍生物
PT3030227T (pt) * 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
JP6367545B2 (ja) * 2013-12-17 2018-08-01 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
CA2940845C (en) 2014-02-24 2019-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
EA201691745A1 (ru) 2014-02-28 2016-12-30 Инсайт Корпорейшн Ингибиторы jak1 для лечения миелодиспластических синдромов
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
WO2015168246A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA201790154A1 (ru) * 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
TWI748941B (zh) 2015-02-27 2021-12-11 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及製備方法
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2017013270A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Universite De Strasbourg Use of leptin signaling inhibitor for protecting kidneys from patients having ciliopathy
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
AU2016340167B2 (en) 2015-10-16 2021-06-24 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
MA43169B1 (fr) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
EP3360878B9 (en) * 2015-12-11 2021-05-05 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Azetidine derivative, preparation method therefor, and use thereof
EP3400221B1 (en) 2016-01-05 2020-08-26 Incyte Corporation Pyrazol / imidazol substituted pyridines as pi3k-gamma inhibitors
WO2017129116A1 (zh) * 2016-01-26 2017-08-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
EP3433615A1 (en) 2016-03-21 2019-01-30 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo
RS65129B1 (sr) 2016-03-28 2024-02-29 Incyte Corp Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2018035569A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 Rmit University Diagnostic methods and device
GB201617871D0 (en) * 2016-10-21 2016-12-07 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
US20180153922A1 (en) 2016-12-06 2018-06-07 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Inhibition of expansion and function of pathogenic age-associated b cells and use for the prevention and treatment of autoimmune disease
ES2938648T3 (es) 2017-01-17 2023-04-13 Astrazeneca Ab Inhibidores selectivos de JAK1
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
CN109422753B (zh) * 2017-09-03 2021-12-31 上海美志医药科技有限公司 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物
EP3988552A1 (en) 2017-09-27 2022-04-27 Incyte Corporation Salts of pyrrolotriazine derivatives useful as tam inhibitors
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
CN109867676B (zh) * 2017-12-01 2020-10-30 北京普祺医药科技有限公司 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
IL276295B2 (en) 2018-01-26 2024-02-01 Rapt Therapeutics Inc Modulators of chemokine receptors and their uses
KR20200129099A (ko) * 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
IL276725B2 (en) * 2018-02-16 2024-09-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
RU2020132460A (ru) 2018-03-08 2022-04-08 Новартис Аг Применение антитела к p-селектину
JP7565798B2 (ja) 2018-03-30 2024-10-11 インサイト・コーポレイション 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
SG11202010092XA (en) 2018-04-13 2020-11-27 Incyte Corp Biomarkers for graft-versus-host disease
MA52761A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Incyte Corp Schéma posologique destiné au traitement de troubles liés à la pi3k
AU2019293618A1 (en) 2018-06-29 2021-02-18 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
JP2021535182A (ja) 2018-09-05 2021-12-16 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態
JP7431845B2 (ja) 2018-10-31 2024-02-15 インサイト・コーポレイション 血液疾患の治療のための併用療法
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
KR101992148B1 (ko) 2018-11-30 2019-06-25 한승훈 안전벨트의 꼬임방지장치
CN113692278A (zh) 2018-12-19 2021-11-23 因赛特公司 用于治疗胃肠道疾病的jak1途径抑制剂
MA55201A (fr) 2019-03-05 2022-01-12 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire
WO2020182159A1 (zh) 2019-03-14 2020-09-17 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
JP2022526301A (ja) 2019-03-19 2022-05-24 インサイト・コーポレイション 尋常性白斑のバイオマーカー
WO2020256739A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2020257644A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2021091535A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor
CN114450008A (zh) 2019-09-16 2022-05-06 诺华股份有限公司 Mdm2抑制剂用于治疗骨髓纤维化的用途
JP2022548627A (ja) 2019-09-16 2022-11-21 ノバルティス アーゲー 骨髄線維症の治療のための、高親和性のリガンドを遮断するヒト化抗ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ｔｉｍ－３）ｉｇｇ４抗体の使用
CA3157499A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US20210123931A1 (en) 2019-10-10 2021-04-29 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
WO2021102258A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
US11685731B2 (en) 2020-06-02 2023-06-27 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PE20231743A1 (es) 2020-08-18 2023-10-31 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
TW202212341A (zh) 2020-08-18 2022-04-01 美商英塞特公司 製備ｊａｋ１抑制劑之方法及中間體
US20240000777A1 (en) 2020-10-08 2024-01-04 Novartis Ag Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
KR20230128472A (ko) 2020-12-04 2023-09-05 인사이트 코포레이션 피부 질환의 치료를 위한 비타민 d 유사체를 함유하는jak 억제제
EP4259131A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
US11918581B2 (en) 2021-01-11 2024-03-05 Incyte Corporation Combination therapy comprising JAK pathway inhibitor and rock inhibitor
AR125588A1 (es) 2021-03-04 2023-08-02 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de fgfr3
CA3219092A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
WO2023288197A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing baricitinib
CN114149437A (zh) * 2021-12-24 2022-03-08 安徽大学 一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途
TW202419088A (zh) 2022-08-05 2024-05-16 美商英塞特公司 使用ｊａｋ抑制劑之蕁麻疹治療
US20240307353A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of asthma

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007117494A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20090233903A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2010039939A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Incyte Corporation Janus kinase inhibitors for treatment of dry eye and other eye related diseases

Family Cites Families (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
US5378700A (en) 1989-10-11 1995-01-03 Teijin Limited Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
AU2802297A (en) 1996-04-18 1997-11-07 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
JP2001513502A (ja) 1997-08-11 2001-09-04 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５，６−ヘテロアリールジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｆ］アゼピン類及びＨＩＶ感染の予防及び治療におけるそれらの使用
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
BR9910864A (pt) 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
JP4666762B2 (ja) 1998-06-19 2011-04-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
JP5026635B2 (ja) 1998-09-10 2012-09-12 ニュコメデ ダンマルク アンパーツセルスカブ 医薬物質の迅速放出医薬組成物
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
EP1165084A4 (en) 1999-03-03 2002-05-15 Merck & Co Inc PRENYL PROTEIN TRANSFERASES INHIBITORS
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6915718B2 (en) * 1999-09-02 2005-07-12 United Parts Fhs Automobil Systeme Gmbh Selector handle in a motor vehicle
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ATE275141T1 (de) * 1999-10-13 2004-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte imidazolin-derivate
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
KR100477818B1 (ko) 1999-12-10 2005-03-22 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물
OA12514A (en) 1999-12-24 2006-05-29 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
ES2206363T3 (es) 2000-04-07 2004-05-16 Laboratoire Medidom S.A. Formulaciones oftalmicas a base de ciclosporina, de acido hialuronico y de polisorbato.
AU4878601A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Mitsubishi Corporation Aromatic amide compounds
SI2223922T1 (sl) 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
JP4954426B2 (ja) 2000-06-16 2012-06-13 キュリス，インコーポレイテッド 血管形成調節組成物及び利用
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AU2001274598A1 (en) 2000-06-23 2002-01-02 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
PT1294724E (pt) 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
AU2002228783A1 (en) 2000-12-05 2002-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
JP2004528295A (ja) 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
CA2446864C (en) 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003011285A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO[4,5-f]ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
CN100391958C (zh) 2001-09-19 2008-06-04 安万特医药股份有限公司 化合物
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
CA2462657C (en) 2001-10-30 2011-04-26 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
WO2003048111A1 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
EP1503739A4 (en) 2002-04-15 2006-06-21 Adams Respiratory Therapeutics REGULAR RELEASE OF COMBINED MEDICINAL PRODUCTS FROM GUAIFENESIN
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
US7125888B2 (en) 2002-05-02 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2484632C (en) 2002-05-07 2012-12-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
WO2004003026A1 (ja) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. 共重合体水素添加物、その製造方法及びそれを用いたホットメルト接着剤組成物
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
AU2003278727A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
JP2006509000A (ja) 2002-11-26 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク 移植片拒絶反応の処置の方法
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7167750B2 (en) 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
CA2543452C (en) 2003-10-24 2012-03-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005051393A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
EP1734967A2 (en) 2003-12-17 2006-12-27 Pfizer Products Incorporated Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
MXPA06007076A (es) 2003-12-19 2006-08-31 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
EP2228369A1 (en) 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2005069865A2 (en) 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
JP2007536310A (ja) 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
JP2007537296A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
CN101006186A (zh) 2004-08-23 2007-07-25 财团法人牧岩生命工学研究所 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
ES2308551T3 (es) 2004-10-13 2008-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazolobenzodiazepinas disustituidas utiles como inhibidores para cdk2 y angiogenesis, y para el tratamiento de cancer de mama, colon, pulmon y prostata.
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
CA2586375A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Juan-Miguel Jimenez Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
US20090156602A1 (en) 2004-11-24 2009-06-18 Nigel Graham Cooke Organic Compounds
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
MX2007009429A (es) 2005-02-03 2008-03-18 Vertex Pharma Pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
MX2007011316A (es) 2005-03-15 2007-11-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
WO2006108103A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP2354140A1 (en) * 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
SG151327A1 (en) 2005-09-30 2009-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incopor Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
DK1937664T3 (da) 2005-10-14 2011-07-18 Sumitomo Chemical Co Hydrazidforbindelse og pesticid anvendelse af den samme
EP2388259A1 (en) 2005-10-28 2011-11-23 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
KR20080083680A (ko) 2005-12-23 2008-09-18 스미스클라인 비참 코포레이션 오로라 키나제의 아자인돌 억제제
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
RU2453548C2 (ru) 2006-01-17 2012-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
BRPI0708731A2 (pt) 2006-03-10 2011-06-07 Ono Pharmaceutical Co derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
EP2059515A2 (en) 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
CA2652751A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
WO2008022164A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
AR062677A1 (es) 2006-09-08 2008-11-26 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida, procesos de produccion y composiciones farmaceuticas que los comprenden
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
CL2007002866A1 (es) 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
SG176461A1 (en) 2006-11-06 2011-12-29 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
NZ577111A (en) 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
AU2007338793B2 (en) 2006-12-20 2012-05-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
BRPI0720434A2 (pt) 2006-12-22 2014-01-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti Gel útil para liberação de fármacos oftálmicos
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
CN101743009A (zh) 2007-07-11 2010-06-16 辉瑞大药厂 治疗干眼病的药物组合物和方法
CA2695114A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
MY152948A (en) 2007-11-16 2014-12-15 Incyte Corp 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PL3133080T3 (pl) 2008-01-18 2018-12-31 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nowe cytostatyczne nukleozydy 7-deazapurynowe
KR20100115789A (ko) 2008-02-04 2010-10-28 머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Ａｍｐｋ 조절자
UY31679A1 (es) 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
KR101408517B1 (ko) 2008-03-21 2014-06-17 노파르티스 아게 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
AU2009260389A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
BRPI0914630A2 (pt) 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
BRPI0917459B1 (pt) 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
EP2344474B1 (en) 2008-09-02 2015-09-23 Novartis AG Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
MX2011002362A (es) 2008-09-02 2011-04-04 Novartis Ag Inhibidores heterociclicos de cinasa pim.
WO2010043052A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077465A1 (es) 2009-07-08 2011-08-31 Leo Pharma As Derivados de pirrolopirimidina como inhibidores de receptores jak y protein tirosin quinasas y uso farmaceutico de los mismos
EP2470534A4 (en) 2009-08-24 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme INHIBITION OF JAK BLOCKES TOXICITIES ASSOCIATED WITH INTERFERENCE RNA
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
CN102625807B (zh) 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
JP5946768B2 (ja) 2009-10-09 2016-07-06 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのヒドロキシル、ケト及びグルクロニド誘導体
BR112012009327A2 (pt) 2009-10-20 2017-06-06 Cellzome Ltd análogos de heterociclil pirazolopirimidina como inibidores de jak
US20110113416A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Bank Of America Corporation Network-Enhanced Control Of Software Updates Received Via Removable Computer-Readable Medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
WO2011066374A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antagonists of il-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
AU2011240808B2 (en) 2010-04-14 2015-01-22 Array Biopharma Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of JAK kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
US20130252917A1 (en) 2010-09-30 2013-09-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
PE20140146A1 (es) * 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CN103370068A (zh) 2010-12-03 2013-10-23 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 Jak-2 介导的病症的治疗
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
AU2013274030B2 (en) 2012-06-15 2016-07-07 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
EA201590272A1 (ru) 2012-07-27 2015-05-29 Рациофарм Гмбх Пероральные дозированные формы для модифицированного высвобождения, содержащие руксолитиниб
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
TWI719401B (zh) 2013-05-17 2021-02-21 美商英塞特公司 作為jak抑制劑之聯吡唑衍生物
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
EA201691745A1 (ru) 2014-02-28 2016-12-30 Инсайт Корпорейшн Ингибиторы jak1 для лечения миелодиспластических синдромов
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
WO2015168246A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
EP4233870A3 (en) 2014-05-28 2024-01-24 Onco Tracker, Inc. Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2020163653A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007117494A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20090233903A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2010039939A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Incyte Corporation Janus kinase inhibitors for treatment of dry eye and other eye related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP3354652B1 (en) 2020-05-06
ES2908412T3 (es) 2022-04-29
CY1123175T1 (el) 2021-10-29
US20110224190A1 (en) 2011-09-15
NZ602313A (en) 2014-08-29
CA2792508C (en) 2018-01-16
TW201734014A (zh) 2017-10-01
ZA201207420B (en) 2014-03-26
ES2796377T3 (es) 2020-11-26
CO6602158A2 (es) 2013-01-18
TW201906613A (zh) 2019-02-16
JP2016094443A (ja) 2016-05-26
AU2011224484A1 (en) 2012-09-27
MX2019005232A (es) 2019-08-05
LT3050882T (lt) 2018-06-11
ES2662588T3 (es) 2018-04-09
CA2792508A1 (en) 2011-09-15
KR102172742B1 (ko) 2020-11-02
HRP20160326T1 (hr) 2016-05-20
TWI531572B (zh) 2016-05-01
KR20130038834A (ko) 2013-04-18
RS54823B1 (sr) 2016-10-31
US11285140B2 (en) 2022-03-29
US20200397774A1 (en) 2020-12-24
HK1258929A1 (zh) 2019-11-22
EP2545045A1 (en) 2013-01-16
PH12015502575A1 (en) 2017-04-24
JP2017149779A (ja) 2017-08-31
TWI592413B (zh) 2017-07-21
MX2012010344A (es) 2012-11-16
ECSP12012218A (es) 2012-11-30
KR101911697B1 (ko) 2018-10-25
MX347851B (es) 2017-05-16
KR20180117206A (ko) 2018-10-26
SI2545045T1 (sl) 2016-05-31
KR101857680B1 (ko) 2018-05-14
IL221823A (en) 2016-10-31
JP6318291B2 (ja) 2018-04-25
EP3715347A1 (en) 2020-09-30
KR20210095229A (ko) 2021-07-30
KR102283091B1 (ko) 2021-07-30
US20140275031A1 (en) 2014-09-18
JP2020114868A (ja) 2020-07-30
EP3715347B1 (en) 2021-12-22
CR20120510A (es) 2013-01-11
MX354212B (es) 2018-02-19
CL2012002501A1 (es) 2012-12-14
EP2545045B1 (en) 2016-01-06
AR081315A1 (es) 2012-08-08
CN102985417A (zh) 2013-03-20
PL3050882T3 (pl) 2018-08-31
SI3050882T1 (en) 2018-06-29
TW202102223A (zh) 2021-01-16
KR20200033996A (ko) 2020-03-30
TWI766281B (zh) 2022-06-01
HUE037077T2 (hu) 2018-08-28
PH12015502575B1 (en) 2017-04-24
MY175156A (en) 2020-06-11
SMT201600085B (it) 2016-07-01
EA201290894A1 (ru) 2013-04-30
HUE049914T2 (hu) 2020-11-30
NO3050882T3 (ru) 2018-06-30
RS57219B1 (sr) 2018-07-31
US9464088B2 (en) 2016-10-11
CN102985417B (zh) 2015-01-28
KR20200124776A (ko) 2020-11-03
US9999619B2 (en) 2018-06-19
SG183551A1 (en) 2012-10-30
US20170246157A1 (en) 2017-08-31
MY192255A (en) 2022-08-11
EP3354652A1 (en) 2018-08-01
PT3050882T (pt) 2018-04-16
WO2011112662A1 (en) 2011-09-15
ES2982015T3 (es) 2024-10-14
KR20180054890A (ko) 2018-05-24
DK2545045T3 (en) 2016-01-25
EP3050882B1 (en) 2018-01-31
CY1120154T1 (el) 2018-12-12
MX336932B (es) 2016-02-08
SI3354652T1 (sl) 2020-08-31
PT3354652T (pt) 2020-07-20
DK3354652T3 (da) 2020-05-18
TWI643857B (zh) 2018-12-11
JP6158282B2 (ja) 2017-07-05
JP2018118992A (ja) 2018-08-02
HRP20180552T1 (hr) 2018-06-15
ES2569539T3 (es) 2016-05-11
US20230043959A1 (en) 2023-02-09
US20180353499A1 (en) 2018-12-13
DK3050882T3 (en) 2018-03-19
ME02386B (me) 2016-09-20
HK1177741A1 (zh) 2013-08-30
EP4400172A2 (en) 2024-07-17
ME03002B (me) 2018-10-20
EP3050882A1 (en) 2016-08-03
TWI694826B (zh) 2020-06-01
PE20130038A1 (es) 2013-01-28
KR20220015492A (ko) 2022-02-08
BR112012022513A2 (pt) 2016-08-30
KR102354472B1 (ko) 2022-01-21
US10695337B2 (en) 2020-06-30
PL2545045T3 (pl) 2016-08-31
JP2023099660A (ja) 2023-07-13
EP4036088B1 (en) 2024-04-03
US8765734B2 (en) 2014-07-01
PL3354652T3 (pl) 2020-11-16
TW201206923A (en) 2012-02-16
EP4036088A1 (en) 2022-08-03
TW202304922A (zh) 2023-02-01
RS60680B1 (sr) 2020-09-30
LT3354652T (lt) 2020-09-25
HUE028723T2 (en) 2016-12-28
JP5858484B2 (ja) 2016-02-10
JP2013522214A (ja) 2013-06-13
TW201638088A (zh) 2016-11-01
MX364636B (es) 2019-05-03
HRP20201086T1 (hr) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11285140B2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
AU2019257385B2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
TWI850648B (zh) 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物