MX2011002362A - Inhibidores heterociclicos de cinasa pim. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan nuevos compuestos, composiciones y métodos de inhibición de la integración de la actividad del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) asociada con tumorigénesis en un sujeto humano o animal. En ciertas modalidades, los compuestos y composiciones son efectivos para inhibir la actividad de cuando menos una cinasa PIM. Los nuevos compuestos y composiciones se pueden utilizar ya sea solos o bien en combinación con cuando menos un agente adicional para el tratamiento de un trastorno mediado por una cinasa de serina/treonina o por un receptor de cinasa de tirosina, tal como cáncer.

Description

INHIBIDORES HETEROCÍC LICOS DE CINASA PIM Referencia Cruzada a Solicitud Relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio de acuerdo con el Título 35 del Código de los Estados Unidos, Sección 119(e) a la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 61/093,669, presentada el 02 de Septiembre de 2008, la cual se incorpora a la presente en su totalidad como referencia.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a sus tautómeros y estereoisómeros, y a las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, metabolitos o pro-fármacos de los mismos, a composiciones de los nuevos compuestos junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, y al uso de los nuevos compuestos, ya sea solos o bien en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o en el tratamiento de cáncer.

Antecedentes La infección con el retrovirus Maloney y la integración del genoma en el genoma de la célula huésped da como resultado el desarrollo de linfomas en los ratones. La integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa-PIM) se identificó como uno de los proto-oncogenes frecuentes capaces de activarse transcripcionalmente mediante este evento de integración de retrovirus (Cuypers H.T. y colaboradores, "Murine leukemia virus-induced T-cell limphoma-genesis: ¡ntegration of proviruses in a distinct chromosomal región", Cell 37(1): 141-50 (1984); Selten G. y colaboradores, "Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell limphomas" EMBO J 4(7): 1793-8 (1985)), estableciendo por consiguiente una correlación entre la sobre-expresión de esta cinasa y su potencial oncogénico. El análisis de homología de secuencias demostró que hay 3 Cinasas-Pim altamente homólogas (Pim1, 2 y 3), siendo Pim1 el proto-oncogén originalmente identificado por la integración del retrovirus. Adicionalmente, los ratones transgénicos que sobre-expresan Pim1 o Pim2 muestran una mayor incidencia de linfomas de células-T (Breuer M y colaboradores, "Very high frequency of limphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice" Nature 340(6228): 61-3 (1989)), mientras que la sobre-expresión en conjunto con c-myc está asociada con la incidencia de linfomas de células-B (Verbeek S y colaboradores, "Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally" Mol Cell Biol 11(2): 1176-9 (1991)). Por consiguiente, estos modelos animales establecen una fuerte correlación entre la sobre-expresión de Pim y la oncogénesis en las malignidades hematopoiéticas. En adición a estos modelos animales, se ha reportado la sobre-expresión de Pim en muchas otras malignidades humanas. Con frecuencia se observa la sobre-expresión de Pim1, 2 y 3 en muchas malignidades hematopoiéticas (Amson R y colaboradores, "The human protooncogene product p33pim ¡s expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias", PNAS EUA 86(22): 8857-61 (1989); Cohén AM y colaboradores, "Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin limphoma," Leuk Lymph 45(5): 951-5 (2004), Huttmann A y colaboradores, "Gene expression signatures sepárate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status," Leukaemia 20: 1774-1782 (2006)), y en cáncer de próstata (Dhanasekaran SM y colaboradores, "Delineation of prognostic biomarkers in prostate cáncer", Nature 412(6849): 822-6 (2001); Cibull TL y colaboradores, "Over-expression of Pim-1 during progress of prostatic adenocarcinoma", J Clin Pathol 59(3): 285-8 (2006)), mientras que con frecuencia se observa la sobre-éxpresión de Pim3 en el carcinoma hepatocelular (Fujii C y colaboradores, "Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines," Int J Cáncer 114: 209-218 (2005)), y cáncer pancreático (Li YY y colaboradores, "Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cáncer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cáncer cell lines", Cáncer Res 66(13): 6741-7 (2006)).

Pim1, 2 y 3 son cinasas de serina/treonina que normalmente funcionan en la sobrevivencia y proliferación de las células hematopoiéticas en respuesta a los factores de crecimiento y las citoquinas. Las citoquinas que señalizan a través de la senda de Jak/Stat conducen a la activación de la transcripción de los genes Pim y a la síntesis de las proteínas. No se requieren más modificaciones posteriores a la traducción para la actividad de la Cinasa-Pim. Por consiguiente, la señalización corriente abajo es primordialmente controlada en el nivel de la transcripción/traducción y del cambio de proteína. Los sustratos para las Cinasas-Pim incluyen reguladores de apoptosis, tales como el miembro de la familia Bcl-2, BAD (Ano T y colaboradores, "Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the SeR112 gatekeeper site": FEBS Letters 571: 43-49 (2004)), los reguladores del ciclo celular, tales como P21WFA1/CIP1 (Wang Z, y colaboradores, "Phosphorylation of cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase", Biochim Biophys Acta 1593: 45-55 (2002)), CDC25A (1999), C-TAK (Bachmann M y colaboradores, "The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1 ). A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint", J Biol Chem 179: 48319-48328 (2004)) y NuMA (Bhattacharya N, y colaboradores, "Pim-1 associates with protein complexes necessary for mithosis, "Chromosoma 111(2):80-95 (2002)), y el regulador de la síntesis de proteínas 4EBP1 (Hammerman PS y colaboradores, "Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival", Blood 105(11): 4477-83 (2005)). Los efectos de las Pim(s) en estos reguladores son consistentes con un papel en la protección de la apoptosis, y en la promoción de la proliferación y el crecimiento celular. Por consiguiente, se piensa que la sobre-expresión de Pim(s) en el cáncer tiene un papel en la promoción de la sobrevivencia y proliferación de las células de cáncer y, por consiguiente, su inhibición debería ser una manera efectiva de tratar los cánceres en los que se sobre-expresan. De hecho, varios reportes indican que la eliminación genética de la expresión de Pim(s) con el siARN, da como resultado la inhibición de la proliferación y muerte celular (Dai JM, y colaboradores, "Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine / threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells", Acta Pharmacol Sin 26(3): 364-8 (2005); Fujii y colaboradores 2005; Li y colaboradores 2006). Adicionalmente, se piensa que la activación mutacional de varios oncogenes bien conocidos en las malignidades hematopoiéticas ejerce sus efectos cuando menos en parte a través de Pim(s). Por ejemplo, la sub-regulación dirigida de la expresión de Pim perjudica la sobrevivencia de las células hematopoiéticas transformadas por Flt3 y BCR/ABL (Adam y colaboradores 2006). Por consiguiente, los inhibidores para Pim1, 2 y 3 serían útiles en el tratamiento de estas malignidades. En adición a un papel potencial en el tratamiento de cáncer y de las enfermedades mielo-proliferativas, este inhibidor podría ser útil para controlar la expansión de las células inmunes en otras condiciones patológicas, tales como enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas, y en los síndromes de rechazo de trasplantes de órganos. Esta noción es apoyada por los hallazgos de que la diferenciación de las células-T auxiliares Th1 mediante IL-12 e IFN-a, da como resultado la inducción de expresión de ambas Pim1 y 2 (Aho T y colaboradores, "Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation", Immunology 116: 82-88 (2005)). Más aún, la expresión de Pim(s) es inhibida en ambos tipos de células por el TGF-ß inmunosupresor (Aho y colaboradores 2005). Estos resultados sugieren que las cinasas Pim están involucradas en el proceso de diferenciación temprana de las células-T auxiliares, las cuales coordinan las respuestas inmunológicas en las enfermedades autoinmunes, reacción alérgica, y rechazo de trasplante de tejido.

Existe una necesidad continua de compuestos que inhiban la proliferación de capilares, que inhiban el crecimiento de tumores, que traten el cáncer, que modulen el paro del ciclo celular, y/o que inhiban las moléculas tales como P¡m1, Pim2, y Pim3, y de formulaciones farmacéuticas y medicamentos que contengan estos compuestos. También existe una necesidad de métodos para la administración de estos compuestos, formulaciones farmacéuticas, y medicamentos para los pacientes o sujetos que los necesiten.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I: sus estereoisómeros, tautómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: ??, 2, X3, X4, X5, y ?e se seleccionan independientemente a partir de CR2 y N, en el entendido de que cuando menos uno y no más de tres de Xi, X2, X3, X4, X5, y ?ß son N; Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino, alcoxilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta cuatro sustituyentes; ??, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan independientemente a partir de CR12 y N; en el entendido de que no más de dos de Z Z2, Z3, y Z4 son N; R1 se selecciona partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil- éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde es N, X2 y X6 son CR2 o N, y X3, X4, y X5 son CR2. En otras modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, en donde Z3 es N, y uno de Z ( Z2, y Z4 se selecciona a partir de CR12 y N, en el entendido de que no más de uno de Z1; Z2, y Z4 es N. En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, en donde X2 es N, y X6 es CR2. En todavía otras modalidades, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula I, en donde Z3 es N, y Z,, Z2, y Z4 son CR12.

Otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula II: II o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en cicloalquilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde cada uno de los miembros de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, amino, amino sustituido, hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, y ciano; y RÍ se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, hidroxilo, alcoxilo, carboxamido, sulfonilo y ciano; y R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aminó-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

En otras modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula I o II, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R2 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

Todavía otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula I o II, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en hetero-cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, y cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, SO3H, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilOj sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado. En otras modalidades, se proporcionan los compuestos de las fórmulas I o II, en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, piperazinilo, pirrolidinilo, y azepano, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, halo-alquilo, hidroxilo, ciano, y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, hidroxi-alquilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo. En todavía otras modalidades, se proporcionan los compuestos de las fórmulas I o II, Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, ciclohexilo, ciclohexilo parcialmente insaturado, azepano, pirrolidinilo, y piperazinilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, amino, hidroxilo, hidroxi-metilo, metoxilo, etoxilo, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, y amino-metilo, y se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, hidroxilo, alcoxilo, carboxamido, sulfonilo y ciano.

En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula I o II, efectiva para inhibir la actividad de la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en el sujeto.

En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula I o II, efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula I o II, efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto, en combinación con cúando menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula I o II, en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de cáncer, como se emplean comúnmente en la terapia de cáncer. Todavía otro aspecto proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende además un agente adicional para el tratamiento de cáncer, en donde de preferencia el agente adicional se selecciona a partir de irinotecano, topotecano, gemcitabina, 5-fluoro-uracilo, leucovorina, carboplatina, cisplátina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo malignidades hematopoiéticas, carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, hígado, páncreas, ovarios, tiroides, vejiga, o colon), melanoma, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiple y eritroleucemia), adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso), sarcomas (por ejemplo, osteosarcoma), enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas, y en los síndromes de rechazo de trasplantes de órganos.

La invención proporciona además composiciones, métodos de uso, y métodos de elaboración, como se describen en la Descripción Detallada de la Invención.

Descripción Detallada De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula I: sus estereoisómeros, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: ??> X2, X3, X , Xs, y ?e se seleccionan independientemente a partir de CR2 y N, en el entendido de que cuando menos uno pero no más de tres de X1 : X2, X3, X4, X5, y ?ß son N; Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino, alcoxilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta cuatro sustituyentes; Zi , Z2, Z3, y Z4 se seleccionan independientemente a partir de CR12 y N; en el entendido de que cuando menos uno pero no más de dos de Z Z2, Z3, y Z son N; R1 se selecciona partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

Otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula I, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde es N, X2 y X6 son CR2 o N, y X3. X , y 5 son CR2. En otras modalidades se proporcionan los compuestos de la fórmula I, en donde Z3 es N, y uno de Z Z2, y Z4 se seleccionan a partir de CRi2 y N, en el entendido de que no más de uno de Z Z2, y Z4 son N. En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, en donde X2 es N, y X6 es CR2. En todavía otras modalidades, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula I, en donde Z3 es N, y Z Z2, y Z4 son Todavía otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula II: II su estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en cicloalquilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde cada uno de los miembros de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, amino, amino sustituido, hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, y ciano; Ri se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, hidroxilo, alcoxilo, carboxamido, sulfonilo y ciano; y R2 y Ri2 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-ciclilóxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

Otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula I o II, su estereoisómero respectivo, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R2 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

Todavía otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula I o II, su estereoisómero respectivo, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en hetero-cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, y cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, am'mo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, ti o I , tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado. En otras modalidades, se proporcionan los compuestos de las fórmulas I o II, en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, piperazinilo, pirrolidinilo, y azepano, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, halo-alquilo, hidroxilo, ciano, y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, hidroxi-alquilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo. En todavía otras modalidades, se proporcionan los compuestos de las fórmulas I o II, Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, ciclohexilo, ciclohexilo parcialmente insaturado, azepano, pirrolidinilo, y piperazinilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, amino, hidroxilo, hidroxi-metilo, metoxilo, etoxilo, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, y amino-metilo, y Ri se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, hidroxilo, alcoxilo, carboxamido, sulfonilo y ciano.

En algunos aspectos actualmente preferidos, la presente invención proporciona nuevos compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en N-(4-(3-amino-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-¡l)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (3R,4S)-3-amino-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-4-ol, (3R,4R)-3-amino-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-4-ol, (3R,5S)-5-amino-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-3-ol, ((3R,5S)-5-amino-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-3-il)-metanol, N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-etoxi-piperidin-1-il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (R)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, 1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-3,5-diamina, N-(4-((3R,4R)-3-amino-4-fluoro-piperidin-1-il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8- amina, N-(4-((3S,4S)-3-amino-4-fluoro-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fen¡l)-quinazolin-8-am¡na, N-(4-(3-amino-azepan-1-il)-p¡ridjn-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1-i1)-pirimidin-5-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-(fluoro-metil)-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1 - il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-met¡l-piperidin-1-il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-piridin-3-il)-2-(tiazol-2-il)-quinazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(3-(tiazol-2-il)-fenil)-quinazolin-8-amina y (S)-N-(4-(3-amino-piperid¡n-1-il)-pir¡din-3-il)-2-(2-fluoro-fenil)-quinazolin- 8-amina, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otros aspectos actualmente preferidos, la presente invención proporciona nuevos compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en (3R,4S)-3-amino-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-4-ol, (3R,4R)-3-amino-1-(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-4-ol, (3R, 5S)-5-am i no- 1 -(3-(2-(2,6-dif luo roten il)-qui noli ?-8-il-ami no)- iridin-4-il)-piperidin-3-ol, ((3R,5S)-5-amino-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-3-il)-metanol, N-(4-((3R,4R)-3-amino-4-fluoro-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4- ((3S,5R)-3-amino-5-(flubro-met¡l)-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1 - il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)-pindin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piper¡din-1 -il)-piridin-3-il)-2-(t¡azol-2-¡l)-qu¡nazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-p¡peridin-1-il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-qu¡nazol¡n-8-amina y (S)-N-(4-(3-amino-piper¡d¡n-1 -il)-pirid¡n-3-il)-2-(2-fluoro-fenil)-quinázolin-8-amina, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula I o II, efectiva para inhibir la actividad de la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en el sujeto.

En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula I o II, efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula I o II, efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto, en combinación con cuando menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. Todavía otro aspecto proporciona Una composición farmacéutica, la cual comprende además un agente adicional para el tratamiento de cáncer, en donde de preferencia el agente adicional se selecciona a partir de irinotecano, topotecano, gemcitabina, 5-fluoro-uracilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofósfamida, alcaloides vinca, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula I o II, en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de cáncer, como se emplean comúnmente en la terapia de cáncer.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo malignidades hematopoiéticas, carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, hígado, páncreas, ovarios, tiroides, vejiga, o colon), melanoma, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiple y eritroleucemia), adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso), sarcomas (por ejemplo, osteosarcoma), enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas, y en los síndromes de rechazo de trasplantes de órganos.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de la fórmula I o II, efectiva para inhibir la actividad de cinasa en un paciente humano o animal cuando se administra al mismo, métodos de uso de los compuestos de la fórmula I o II, en el tratamiento de los trastornos mediados por la cinasa Pim, y métodos de elaboración, como se describen en la Descripción Detallada de la Invención.

Definiciones "Inhibidor de PIM" se utiliza en la presente para referirse a un compuesto que exhibe una IC50 con respecto a una actividad de la cinasa PIM de no más de aproximadamente 100 µ?, y más típicamente no más de aproximadamente 50 µ?, como se mide en los ensayos de agotamiento de PIM descritos más adelante en la presente.

La frase "alquilo" se refiere a un grupo saturado de cadena recta que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Por consiguiente, la frase incluye a los grupos alquilo de cadena recta, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. La frase alquilo también incluye los grupos alquilo ramificados de 3 a 8 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitándose a, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C H ( C H 2C H 3) 2 , -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH (C H3) (C H2CH3) , -CH2CH ( C H2CH3) 2 , -CH2C(CH3)3, -C H2C (C H2C H 3) 3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3), - C H 2C H 2C H ( C H2C H3) 2 -C H 2C H 2C ( C H3) 3, -CH2CH2C (CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono. Por consiguiente, la frase "grupos alquilo" incluye los grupos alquilo primarios, los grupos alquilo secundarios, y los grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen los grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.

Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a los grupos cloro, bromo, flúor y yodo. "Halo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con uno o más átomos de halógeno. El término "halo-alcoxilo" se refiere a un grupo alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.

"Amino" se refiere en la presente al grupo -NH2. El término "alquil-amino" se refiere al grupo -NRR', en donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno y alquilo. El término "aril-amino" se refiere en la presente al grupo -NR"R', en donde R" es arilo, y R' es hidrógeno, alquilo, o un arilo. El término "aralquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NRR', en donde R es aralquilo, y R' es hidrógeno, alquilo, un arilo, o un aralquilo. El término ciano se refiere al grupo -CN. El término nitro se refiere al grupo -NÓ2.

El término "alcoxi-alquilo" se refiere al grupo -alki-0-alk2, en donde al es alquilo o alquenilo, y alk2 es alquilo o alquenilo.

El término "amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NH2. "Amino-carbonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR', en donde R es alquilo, y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. En algunas modalidades, R y R', junto con el átomo de nitrógeno unido a ellos, se pueden tomar juntos para formar un grupo "hetero-cicloalquil-carbonilo". El término "aril-amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR', en donde R es un arilo, y R' es hidrógeno, alquilo o arilo. El término "aralquil-amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR', en donde R es aralquilo inferior, y R' es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior.

"Amino-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NH2. "Amino-sulfonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NRR', en donde R es alquilo inferior, y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "aralquil-amino-sulfonil-arilo" se refiere en la presente al grupo -aril-S(0)2-NH-aralquilo, en donde el aralquilo es aralquilo inferior.

"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-. "Carboxilo" se refiere a -C(=0)-OH. "Alcoxi-carbonilo" se refiere al éster -C(=0)-0, en donde R es alquilo. "Alcoxilo inferior-carbonilo" se refiere al éster -C(=0)-0, en donde R es alquilo inferior.

"Cicloalquiloxi-carbonilo" se refiere a -C(=0)-0, en donde R es cicloalquilo. "Ariloxi-carbonilo" se refiere a -C(=0)-0, en donde R es arilo. "Hetero-cicliloxi-carbonilo" se refiere a -C(=0)-0, en donde R es heterociclilo.

El término "aralcoxi-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-0-aralquilo, en donde el aralquilo es aralquilo inferior.

Como se utiliza en la presente, el término "carbonil-amino" se refiere al grupo divalente -NH-C(O)-, en donde el átomo de hidrógeno del nitrógeno de amida del grupo carbonil-amino puede ser reemplazado por un grupo alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. Estos grupos incluyen las fracciones tales como ésteres de carbamato (-NH-C(O)-O-R), y amidas -NH-C(0)-R, en donde R es un alquilo inferior de cadena recta o ramificada, cicloalquilo, o arilo o aralquilo inferior.

"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente de alquilo carbocíclico, mono- o poli-cíclico. Los sustituyentes típicos de cicloalquilo tienen de 3 a 8 átomos de carbono del anillo. Los grupos carbocicloalquilo son los grupos cicloalquilo en donde todos los átomos del anillo son los átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos del grupo cicloalquilo son ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, y similares. Cuando se utilizan en relación con los sustituyentes de cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere en la presente a las estructuras cíclicas de alquilo fusionadas y no fusionadas. Los ejemplos ilustrativos de un grupo cicloalquilo policíclico son octahidro-1 H-indeno, biciclo-[4.2.0]- octano, biciclo-[3.2.0]-heptano, espiro-[3.3]-heptano, y similares. El término "grupo cicloalquilo parcialmente insaturado" se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, en donde cuando menos dos átomos de carbono adyacentes del grupo cicloalquilo se conectan uno con el otro mediante un doble o un triple enlace. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquilo parcialmente insaturados incluyen ciclopentenilo, ciclopentinilo, ciclohexenilo, ciclohexinilo, y similares.

El término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" o "hetero-cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo cíclico de 4 a 10 miembros, en donde cuando menos uno pero no más de cinco miembros del sistema de anillo es un heteroátomo seleccionado partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Un grupo heterocíclico preferido es un sistema de anillo cíclico de 5 ó 9 miembros, en donde de uno a tres miembros del sistema de anillo son heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. Se debe observar que el átomo de nitrógeno y de azufre contenido dentro de los sistemas anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado así como opcionalmente cuaternizado. Además, se entiende que el término heterociclo, o grupo heterocíclico, o heterociclo, como se utiliza en la presente, puede incluir un enlace individual o múltiples dobles o triples enlaces. Los ejemplos ilustrativos del grupo heterocíclico son piperidinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-piridina, tetrahidro-pirano, 3,6-dihidro-2H-pirano, tetrahidrofurano, piperidina, y similares.

Las fracciones heterocíclicas pueden estar insustituidas o mono-sustituidas o di-sustituidas con diferentes sustituyentes seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, halógeno, oxo (C=0), alquil-imino (RN = , en donde R es un grupo alquilo inferior o alcoxilo inferior), amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino-alquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, polialcoxilo, alquilo inferior, cicloalquilo o halo-alquilo.

Los grupos heterocíclicos se pueden unir en diferentes posiciones como será evidente para aquéllos que tengan experiencia en la química orgánica y medicinal, en conjunto con la divulgación de la presente.

Los heterocíclicos representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, azepano, tiazolilo, furanilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, naftpiridinilo, indazolilo, y quinolizinilo.

"Arilo" se refiere a los grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos opcionalmente sustituidos que tienen sistemas de anillos de 5 a 10 miembros. Los ejemplos ilustrativos de los grupos arilo son fenilo, naftilo, y similares. El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, representa estructuras aromáticas cíclicas de 5 a 12 miembros, en donde de 1 a aproximadamente 6 miembros son heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S. Los ejemplos ilustrativos de un grupo heteroarilo son piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, benzopiridilo, y bencimidazolilo, y similares.

"Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción de alquilo del grupo aralquilo. Los grupos aralquilo adecuados empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo, y similares.

"Opcionalmente sustituido" o "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. Los grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, ¡mino, ciano, halógeno, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alquilo inferior-amino, halo-alquilo inferior-amino, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo, alquil-carbonilo, amino-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, heteroaril-carbonilo, hetero-aralquil-carbonilo, tioalquilo, amino-alquilo, ciano-alquilo, arilo, y similares.

El grupo de sustitución puede estar él mismo sustituido. El grupo sustituido sobre el grupo de sustitución pueden ser carboxilo, halógeno; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino-carbonilo, -SR, tioamido, -S03H, -S02R o cicloalquilo , en donde R es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior.

Cuando el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena recta, la sustitución pu ede p resentarse ya sea dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxi-propilo, 2-am ino-butilo, y sim ilares) o bien en el término de la cadena (po r ejemplo , 2-hidroxi-etilo, 3-ciano-propilo, y simi lares) . Los sustituyentes sustituidos pueden ser configuraciones de cadena recta , ramif icada o cíclica de átomos de carbono o heteroátomos covalentemente enlazados.

Se entiende que las defi niciones anteriores no pretenden inclui r patrones de sustitución imperm isibles (por ejemplo , metilo sustituido con cinco g rupos fl úor o un átomo de halógeno sustituido con otro átomo de halógeno) . Estos patrones de sustitución impermisibles son bien conocidos por el experto.

También será evidente para los expertos en este campo q ue los compuestos de la invención, o sus estereoisómeros , así como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres , metabolitos, y pro-fármacos de cualquiera de los mismos , se pueden someter a tautomerización y, por consiguiente , pueden existir en diferentes formas tautoméricas , en donde un protón de u n átomo de una molécula cambia hasta otro átomo, y consecuentemente, se reconfiguran los enlaces qu ímicos entre los átomos de las moléculas . Véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Cuarta Edición , John Wiley & Sons, pági nas 69-74 ( 1 992) . Como se utiliza en la presente, el término "tautómero" se refiere a los compuestos producidos por el cambio de protones, y se debe entender que todas las formas tautoméricas, hasta donde puedan existir, se incluyen dentro de la invención.

Los compuestos de la invención, o sus tautómeros, así como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, metabolitos, y pro-fármacos de cualquiera de los mismos, pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Tales átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden dar como resultado que los compuestos de la invención existan en enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, tales como en las formas (R) o (S). Como un resultado, todos los posibles isómeros, estereoisómeros individuales en sus formas ópticamente puras, mezclas de los mismos, mezclas racémicas (o "racematos"), mezclas de diaestereómeros, así como los diaestereómeros individuales de los compuestos de la invención, se incluyen en la presente invención. El término configuración "S" y "R", como se utiliza en la presente, es como lo define IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Puré Appl. Chem. 45: 13-30 (1976). Los términos a y ß se emplean para las posiciones de anillos de los compuestos cíclicos. El lado-a del plano de referencia es el lado sobre el cual queda el sustituyente preferido en la posición de numeración más baja. A los sustituyentes que queden sobre el lado opuesto del plano de referencia se les asigna el descriptor 3. Se debe observar que este uso difiere de aquél de los estereoprogenitores cíclicos, en donde "a" significa "debajo del plano" y denota la configuración absoluta. El término "configuración a y ß", como se utiliza en la presente, es como se define en CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) párrafo 203.

Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de metales alcalinotérreos o de ácido no tóxicas de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), ó (IV). Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), ó (IV), o mediante la reacción por separado de las funciones de base o de ácido con un ácido o base orgánicos o inorgánicos adecuados, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencen-sulforiato, bisulfato, butirato, canforato, canfor-sulfonato, digluconato, ciclopentan-propionato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, nicotinato, 2-naftalen-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluen-sulfonato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos d dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.

Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y los ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la fórmula (I), o por separado mediante la reacción de fracciones de ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, o con amoníaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y similares, así como los cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina, incluyendo, pero no limitándose a, amonio, tetrametil-amonio, tetraetil-amonio, metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, trietil- amina, etil-amina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen dietil-amina, etilen-diamina, etanolamina, dietaholamina, piperazina y similares.

Como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a los ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquéllos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto progenitor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquéllos derivados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, en particular los ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico, y alcanodioico, en donde cada fracción de alquilo o alquenilo convenientemente no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los ésteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, y etil-succinatos.

El término "pro-fármacos farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, se refiere a los pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y de animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "pro-fármaco" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto progenitor de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14 de la serie A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, Editor, Bioreversible Vehicles in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia.

La invención proporciona además versiones deuteradas de los compuestos anteriormente descritos. Como se utiliza en la presente, "versión deuterada" se refiere a un compuesto en donde cuando menos un átomo de hidrógeno se enriquece en el isótopo de deuterio más allá del índice natural de presentación de deuterio. Típicamente, el átomo de hidrógeno se enriquece para ser cuando menos el 50 por ciento deuterio, con frecuencia cuando menos el 75 por ciento deuterio, y de preferencia cuando menos aproximadamente el 90 por ciento deuterio. Opcionalmente, más de un átomo de hidrógeno puede ser reemplazado por deuterio. Por ejemplo, un grupo metilo puede ser deuterado mediante el reemplazo de un hidrógeno con deuterio (es decir, puede ser -CH2D), o puede tener todos los tres átomos de hidrógeno reemplazados con deuterio (es decir, pueden ser -CD3). En cada caso, D significa que cuando menos el 50 por ciento del H correspondiente está presente como deuterio.

Será evidente para los expertos en este campo que los compuestos de la invención, o sus tautómeros, pro-fármacos y estereoisómeros, así como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y pro-fármacos de cualquiera de los mismos, se pueden procesar in vivo a través del metabolismo en un cuerpo humano o animal, o en una célula, para producir metabolitos. El término "metabolito", como se utiliza en la presente, se refiere a la fórmula de cualquier derivado producido en un sujeto después de la administración de un compuesto progenitor. Los derivados se pueden producir a partir del compuesto progenitor mediante diferentes transformaciones bioquímicas en el sujeto, tales como, por ejemplo, oxidación, reducción, hidrólisis, o conjugación, e incluyen, por ejemplo, óxidos y derivados desmetilados. Los metabolitos de un compuesto de la invención se pueden identificar empleando las técnicas de rutina conocidas en la materia. Véase, por ejemplo, Bertolini, G. y colaboradores, J. Med. Chem. 40: 2011-2016 (1997); Shan, D. y colaboradores, J. Pharm. Sci. 86(7): 765-767; Bagsha e K., Drug Dev. Res. 34: 220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13: 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen y colaboradores, Editores, Harwood Academic Publishers, 1991). Se debe entender que los compuestos químicos individuales que sean metabolitos de los compuestos de la fórmula (I) o sus tautómeros, pro-fármacos y estereoisómeros, así como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y pro-fármacos de cualquiera de los mismos, se incluyen dentro de la invención.

El término "cáncer" se refiere a las enfermedades de cáncer que se puedan tratar benéficamente mediante la inhibición de la cinasa Pim, incluyendo, por ejemplo, cánceres sólidos, tales como carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, ovarios, vejiga, mama, próstata, o colon), melanomas, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiple y eritroleucemia), adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso), y sarcomas (por ejemplo, osteosarcoma).

Métodos Sintéticos Los compuestos de la invención se pueden obtener a través de los procedimientos conocidos por los expertos en este campo. Por ejemplo, como se muestra en el esquema 1 , la 4-cloro-3-nitro-piridina se puede hacer reaccionar con un nucleófilo, proporcionando, después de la reducción de nitro, una 3-amino-piridina 4-sustituida I. Las amino-piridinas sustituidas I pueden reaccionar con triflato derivado de quinazolina mediante condiciones de reacción de Buchwald, para dar las piridinas 3,4-disustituidas II.

Esquema 1 Los compuestos de la invención son útiles in vitro o in vivo en la inhibición del crecimiento de las células de cáncer. Los compuestos se pueden utilizar solos o en composiciones, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores del suministro de fármacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, dextrosa, hidroxi-propil- -ciclodextrina, polivinil-pirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio de iones, y similares, así como combinaciones de cualesquiera dos o más de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences," ack Pub. Co., Nueva Jersey (1991), incorporado a la presente como referencia.

Las cantidades efectivas de los compuestos de la invención en términos generales incluyen cualquier cantidad suficiente para inhibir de una manera detectable la actividad de la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) mediante cualquiera de los ensayos descritos en la presente, mediante otros ensayos de la actividad de la cinasa Pim conocidos por los expertos ordinarios en este campo, o mediante la detección de una inhibición o alivio de los síntomas de cáncer.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, el índice de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad particular que se esté sometiendo a terapia. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada puede ser determinada fácilmente mediante experimentación de rutina, y está dentro de la experiencia y juicio del clínico ordinario.

Para los propósitos de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva, en términos generales, será una dosis diaria total administrada a un huésped en una sola dosis o en dosis divididas que pueden ser en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 1,000 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, y más preferiblemente de 1.0 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener las cantidades de los submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, sublingualmente, mediante aerosolización o rocío para inhalación, rectalmente, o tópicamente, en formulaciones unitarias de dosificación que contengan los portadores, adyuvantes, y vehículos no tóxicos farmacé uticamente aceptables que se deseen. La admi nistración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérm ica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis . El término "parenteral" , como se utiliza en la presente, incluye i nyecciones su bcutáneas, inyección intravenosa, intram uscular, i ntraesternal , o técnicas de infusión .

Las preparaciones inyectables , por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles , se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados , y agentes de suspensión . La preparación inyectable estéril tam bién puede se r una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable , por ejemplo, como una solución en 1 ,3-propanodiol . Entre los veh ículos y solventes aceptables que se pueden em plear están agua, solución de Ri nger, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición , convencionalmente se em plean aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión . Para este propósito, se puede emplear cualqui er aceite fijo blando, incl uyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición , los ácidos grasos, tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los supositorios la administración rectal del fármaco se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no i rritante adecuado , tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, los cuales son sólidos a la temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y, por consiguiente, se funden en el recto y liberan el fármaco.

Las formas de dosificación sólidas para su administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores del pH. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables conteniendo los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan generalmente a partir de fosfol ípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la materia. Véase, por ejemplo, Prescott, Editor, Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y., páginas 33 y siguientes (1976).

Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes diferentes utilizados en el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la presente invención son también útiles en combinación con los agentes terapéuticos y agentes contra el cáncer conocidos, y las combinaciones de los compuestos actualmente dados a conocer, con otros agentes contra el cáncer o agentes quimioterapéuticos están dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de estos agentes se pueden encontrar en Cáncer Principies and Practice of Oncology, V. T. Devita y S. Hellman (Editores), 6a Edición (Febrero 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Una persona de una experiencia ordinaria en este campo sería capaz de discernir cuáles combinaciones de agentes serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y del cáncer involucrado. Estos agentes contra el cáncer incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: moduladores de receptores de estrógeno, moduladores de receptores de andrógeno, moduladores de receptores de retinoides, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes anti-proliferativos, inhibidores de prenil-transferasa de proteína, inhibidores de HMG-CoA-reductasas y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la señalización de proliferación y sobrevivencia celular, agentes inductores de apoptosis, y agentes que interfieren con los puntos de verificación del ciclo celular. Los compuestos de la invención son también útiles cuando se coadministran con terapia de radiación.

Por consiguiente, en una modalidad de la invención, los compuestos de la invención también se utilizan en combinación con los agentes contra el cáncer conocidos, incluyendo, por ejemplo, moduladores de receptores de estrógeno, moduladores de receptores de andrógeno, moduladores de receptores de retinoides, agentes citotóxicos, agentes anti-proliferativos, inhibidores de la prenil-transferasa de proteína, inhibidores de HMG-CoA-reductasas, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa, y otros inhibidores de angiogénesis.

En ciertas modalidades actualmente preferidas de la invención, los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de cáncer incluyen, por ejemplo, irinotecano, topotecano, gemcitabina, 5-fluoro-uracilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, trastuzumab, así como otros agentes quimioterapéuticos para el cáncer.

Los compuestos anteriores que se van a emplear en combinación con los compuestos de la invención se utilizarán en las cantidades terapéuticas, como se indican en Physicians' Desk Reference (PDR) 47a Edición (1993), el cual se incorpora a la presente como referencia, o las cantidades terapéuticamente útiles que sean conocidas por una persona de una experiencia ordinaria en este campo.

Los compuestos de la invención y los otros agentes contra el cáncer se pueden administrar en la dosificación clínica máxima recomendada o en dosis más bajas. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención se pueden variar para obtener una respuesta terapéutica deseada, dependiendo de la vía . de administración, de la gravedad de la enfermedad, y de la respuesta del paciente. La combinación se puede administrar como composiciones separadas o como una sola forma de dosificación que contenga ambos agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas, las cuales se dan al mismo tiempo o en diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola composición.

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir Pim1, Pim2 o Pim3 en un sujeto humano o animal. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la fórmula (I), (II), (III), ó (IV) a un sujeto que lo necesite.

La presente invención se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración, y no se pretende que sean limitantes de la presente invención.

EJEMPLOS Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de las modalidades preferidas se sintetizaron empleando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, los cuales son conocidos en la materia.

Los compuestos y/o intermediarios se caracterizaron mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) utilizando un sistema de cromatografía Waters Millenium con un Módulo de Separación 2695 (Milford, MA). Las columnas analíticas fueron Fenomenex La C18 - 5 mieras, 4.6 x 50 milímetros, de fase inversa, de Alltech (Deerfield, IL). Se utilizó una elución en gradiente (flujo de 2.5 mililitros/minuto), típicamente empezando con 5 por ciento de acetónitrilo/95 por ciento de agua y progresando hasta el 100 por ciento de acetonitrilo durante un período de 10 minutos. Todos los solventes contuvieron ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento (TFA). Los compuestos se detectaron mediante absorción de luz ultravioleta (UV) a cualquiera de 220 ó 254 nanómetros. Los solventes de HPLC fueron de Burdick y Jackson (Muskegan, MI), o de Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).

En algunos casos, la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa delgada (TLC) utilizando placas de gel de sílice con respaldo de vidrio o de plástico, tales como, por ejemplo, hojas flexibles de gel de sílice Baker-Flex 1B2-F. Los resultados de la TLC se detectaron con facilidad visualmente bajo luz ultravioleta, o empleando vapor de yodo bien conocido y otras diferentes técnicas de teñido.

El análisis espectrométrico de masas se llevó a cabo en uno de tres instrumentos de LCM: un Sistema Waters (Alliance HT HPLC, y un espectrómetro de masas Micromass ZQ; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 milímetros; gradiente: del 5 al 95 por ciento (o del 35 al 95 por ciento, o del 65 al 95 por ciento o del 95 al 95 por ciento) de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento durante un período de 4 minutos; velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto; intervalo de peso molecular de 200 a 1,500; voltaje del cono de 20 V; temperatura de la columna de 40°C), otro Sistema Waters (Sistema ACQUITY UPLC y un Sistema ZQ 2000; Columna: ACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8 mieras, 2.1 x 50 milímetros; gradiente: del 5 al 95 por ciento (o del 35 al 95 por ciento, o del 65 al 95 por ciento o del 95 al 95 por ciento) de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento durante un período de 1.3 minutos; velocidad de flujo de 1.2 mililitros/minuto; intervalo de peso molecular de 150 a 850; voltaje del cono de 20 V; temperatura de la columna de 50°C), o un Sistema Hewlett Packard (Serie 1100 HPLC; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 milímetros; gradiente: del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento durante un período de 4 minutos; velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto; intervalo de peso molecular de 150 a 850; voltaje del cono de 50 V; temperatura de la columna de 30°C). Todas las masas se reportaron como aquéllas de los iones progenitores protonados.

El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) se llevó a cabo sobre algunos de los compuestos con un Varían 300 MHz RMN (Palo Alto, CA). La referencia espectral fue cualquiera de TMS el cambio químico conocido del solvente.

Las separaciones de preparación se llevan a cabo utilizando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), o mediante cromatografía por evaporación instantánea en columna utilizando un material de empaque de gel de sílice (malla 230-400), o mediante HPLC utilizando un Manejador de Muestras Waters 2767, columna de fase inversa C-18, 30 X 50 milímetros, flujo: 75 mililitros/minuto. Los solventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y para la cromatografía por evaporación instantánea en columna son dicloro-metano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, amoníaco acuoso (o hidróxido de amonio), y trietil-amina. Los solventes típicos empleados para la HPLC en fase inversa son concentraciones variables de acetonitrilo y agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.

Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades preferidas pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las modalidades preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.

Se entiende que la invención no está limitada a las modalidades estipuladas en la presente para ilustración, sino que abarca todas las formas de las mismas que entren en el alcance de la divulgación anterior.

En los Ejemplos que se encuentran más adelante, así como a través de toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.

ABREVIATURAS DAST Trifluoruro de (dietil-amino)-azufre DC Dicloro-metano DIEA D i- isopropil-eti l-amina DMA DimetM-acetamida DMAP 4-dimetM-amino-piridina DME 1 ,2-dimetoxi-etano DMF N, /V-dimetil-formamida DPPF 1 ,1 '-b¡s-(difenil-fosfino)-ferroceno Clorhidrato de azodicarboxilato de EDC eti l-di metil-am ¡no-propilo EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HOAT Hidroxi-aza-benzotriazol K2C03 Carbonato de potasio MeCN Acetonitrilo MgS04 Sulfato de magnesio MeOH Metanol Na2C03 Carbonato de sodio NaCI Cloruro de sodio NaHCOs Bicarbonato de sodio NBS /V-bromo-succinimida NMP A-metil-2-pirrolidona Tris-(dibenciliden-acetona)- Pd2(dba)3 dipaladio(O) Pd(PPh3)4 Tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) Aducto de dicloro-(1 ,2-bis-(difenil- Pd(dppf)CI2-DCM fosfino)-etan)-paladio(ll) / dicloro- metano RT o rt Temperatura ambiente TBDMSCI Cloruro de terbutil-dimetil-sililo TEA Trietil-ámina THF Tetrahidrofurano MÉTODO 1 Síntesis de 3-nitro-4-(piperidin-1 -ill-piridina Una solución de 4-cloro-3-nitro-piridina (1.0 equivalentes), y piperidina (2.0 equivalentes) en etanol, en una concentración de 0.5 M, sé agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, en cuyo tiempo, el etanol se removió al vacío. El residuo se dividió entre EtOAc (300 mililitros) y Na2C03 (saturado) (75 mililitros), se lavó adicionalmente con H20 (50 mililitros), NaCI (saturado) (50 mililitros), se secó sobre MgS04, se filtró, y los volátiles se removieron al vacío, proporcionando la 3-nitro-4-(piperidin-1 -il)-piridina (95 por ciento). LCMS (m/z): 207.7 (MH+); LC R, = 1.60 minutos. ? RMN (CDCI3): d 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.7, 1H), 6.84 (d, J=6.3, 1H), 3.18-3.21 (m, 4H), 1.64-1.78 (m, 6H).

Síntesis de 4-(piperidin-1 -il)-p¡ridin-3-amina A una solución de 3-nitro-4-(piperidin-1 -il)-piridina (1.0 equivalentes) en etanol, en una concentración de 0.1 M, se le agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.1 equivalentes). La solución heterogénea resultante se puso bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agitó durante 15 horas. En este tiempo, la mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, eluyendo con metanol. Los volátiles se removieron al vacío, proporcionando la 4-(piperidin-1 -il)-piridin-3-amina (93 por ciento) como un aceite. LCMS (m/z): 178.0 (MH+); LC R, = 1.68 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.4, 1H), 6.78 (d, J = 5.1, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 4H), 1.66-1.78 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 2H).

Síntesis de trans (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi- piperidin- -carboxilato de bencilo Síntesis de trans (+/-)-4-(terbutoxi-carbonil-amino)-3-hidroxi- piperidin-1 -carboxilato de bencilo Una solución de (+/-)-7-oxa-3-azabiciclo-[4.1.0]-heptan-3-carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes) en una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio y etanol (1:1, solución 0.05 M) en una bomba de acero sellada, se calentó a 70°C durante 5 horas. Después de que se removieron todos los materiales volátiles mediante una corriente de gas de N2, se agregaron acetato de etilo, y agua para el procesamiento. La mezcla regioisomérica cruda, el 3-amino-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo, y el 4-amino-3-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo, se hicieron reaccionar con Boc20 (1.0 equivalentes) y trietil-amina (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (solución 0.1 M). Después de agitarse durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con dicloro-metano. El (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi- piperidin-1 -carboxilato de benciio polar y el (+/-)-4-(terbutoxi-carbonil-amino)-3-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de benciio no polar, se obtuvieron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 por ciento al 40 por ciento de EtOAc en hexanos, 28 por ciento, 51 por ciento de cada uno). LCMS (m/z): 351.1 (MH+), R, = 0.81 minutos, LCMS (m/z): 351.1 (MH+), R, = 0.83 minutos. El (3S,4S)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidrox¡-piperidin-1 -carboxilato de benciio y el (3ñ,4ñ)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de benciio enantioméricamente puros se resolvieron mediante HPLC quiral (para el análisis R, = 6.8 minutos y 9.1 minutos, respectivamente; n-heptano-.etanol = 70:30 (volumen-.volumen), Chiralpak AD-H preparación, 250 x 4.6 milímetros a 1 mililitro/minuto. Para la separación de preparación, n-heptano:etanol = 80:20 (volumen: volumen), Chiralpak AS 50 x 500 milímetros a 90 mililitros/minuto).

Síntesis de (3R,4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-(metil- sulfoniloxi)-piperidin-1 -carboxilato de benciio A una solución de (3R,4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de benciio en dicloro-metano (0.13 )> se le agregó trietil-amina (1.5 equivalentes), seguida por cloruro de metan-sulfonilo (1.3 equivalentes). La reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución entonces se apagó con NaHC03 saturado, se extrajo con dicloro- metano, se secó con sulfato de sodio, y se concentró, para dar el (3R,4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-(metil-sulfoniloxi)-piperidin- 1 -carboxilato de bencilo crudo en un >95 por ciento de rendimiento. LCMS (m/z): 428.9/328.9 (MH+), R, = 3.81 minutos.

Síntesis de (3aR,7aS)-2-oxo-hexahidro-oxazolo-í4,5-c1-piridin- 5(6H)-carboxilato de bencilo Una solución de (3R,4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4- (metil-sulfoniloxi)-piperidin-l -carboxilato de bencilo en piridina (0.16 M) se calentó a 120°C en el reactor de microondas durante 10 minutos. La solución se concentró entonces hasta casi la sequedad, y el sólido formado se filtró, para dar el producto deseado. El filtrado se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (100 por ciento), para proporcionar el (3aR,7aS)-2-oxo-hexahidro-oxazolo- [4,5-c]-piridin-5(6H)-carboxilato de bencilo, en un 75 por ciento de rendimiento combinado. LCMS (m/z): 277.1 (MH+), R, = 2.327 minutos.

Síntesis de (3aR,7aS)-5^3-terbutil-2-oxo-tetrahidro-oxazolo-f4,5-cl- piridin-3,5(2H,6H)-dicarboxilato de bencilo A una solución de (3aR,7aS)-2-oxo-hexahidro-oxazolo-[4,5-c]-piridin-5(6H)-carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (0.09 M), se le agregaron BOC20 (1.1 equivalentes), trietil-amina (1.1 equivalentes), y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, en cuyo punto, se concentró al vacío, y se filtró a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. El producto se secó al vacío para proporcionar el (3aR,7aS)-5-3-terbutil-2-oxo-tetrahidro-oxazolo-[4,5-c]-piridin-3,5(2H,6H)-dicarboxilato de bencilo como un sólido blanco en un 75 por ciento de rendimiento. LCMS (m/z): 277.2 (MH+), R, = 3.43 minutos.

Síntesis de (3aR,7aS)-5-(3-nitro-piridin-4-il)-2-oxo-hexahidro- oxazolo-í4,5-cT-pirídin-3(2H)-carboxilato de terbutilo A una solución de (3aR,7aS)-5-3-terbutil-2-oxo-tetrahidro-oxazolo-[4,5-c]-piridin-3,5(2H,6H)-dicarboxilato de bencilo en una mezcla de EtOH y EtOAc (1:1, 0.07 M), se le agregó Pd/C (al 10 por ciento en peso), y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 15 horas. La solución entonces se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad, para dar un aceite transparente. A una solución de (3aR,7aS)-2-oxo-hexahidro-oxazolo-[4,5-c]-piridin-3(2H)-carboxilato de terbutilo en i-PrOH (0.12 M), se le agregaron 4rcloro-3-nitro-piridina (1.2 equivalentes), y DIEA (4.0 equivalentes). La reacción se calentó a 75°C durante 2 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se diluyó con EtOAc, se agregó agua, se extrajo la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc (100 por ciento), para proporcionar el (3aR,7aS)-5-(3-nitro-piridin-4-il)-2-oxo-hexahidro-oxazolo-[4,5-c]-piridin-3(2H)-carboxilato de terbutilo como una espuma amarilla en un rendimiento del 89 por ciento). LCMS (m/z): 365.1 (MH+), R, = 1.79 minutos.

Síntesis de (3aR,7aS)-5-(3-amino-piridin-4-il)-2-oxo-hexah¡dro- oxazolo-f4,5-c1-piridin-3(2H')-carboxilato de terbutilo A una solución de (3aR,7aS)-5-(3-nitro-piridin-4-il)-2-oxo-hexahidro-oxazolo-[4,5-c]-piridin-3(2H)-carboxilato de terbutilo en EtOH y EtOAc (1:1, 0.15 ), se le agregó Pd/C (al 10 por ciento en peso), y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 15 horas. La solución se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró, para proporcionar el (3aR,7aS)-5-(3-amino-p¡ridin-4-il)-2-oxo-hexahidro-oxazolo-[4,5-c]-piridin-3(2H)-carboxilato de terbutilo como un aceite transparente en un >95 por ciento de rendimiento. LCMS (m/z): 335.0 (MH+), R, = 1.681 minutos.

Síntesis de (3R,4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-(terbutil-d¡metil- sililoxi)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo solución de (3ñ,4fí)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (solución 0.1 M), se le agregaron imidazol (1.1 equivalentes), DMAP (0.1 equivalentes), y TBDMSCI (1.1 equivalentes) en secuencia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después del procesamiento con dicloro-metano, el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (del 10 por ciento al 20 por ciento de EtOAc en hexanos), proporcionando el (3R,4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (76 por ciento). LCMS (m/z): 365.2 [(M-Boc)H+]; LC R, = 6.05 minutos.

Síntesis de (3R,4R)-4-(terbutii-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el (3R,4R)-3-(terbutox¡-carbohil-amino)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes), proporcionando el (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo crudo, (>99 por ciento). LCMS (m/z): 331,3 (MH+).

Síntesis de (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)- piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando 1 equivalente de cada uno de 4-cloro-3-nitro-piridina, (3R,4R)-4-(terbutil-dimetM-sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, y trietil-amina en N,N-dimetil-formamida, proporcionando el (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, (98 por ciento). LCMS (m/z): 453.3 (MH+); LC R, = 4.01 minutos.

Síntesis de (3R.4R)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-4-(terbutil-dimetil- sililoxi)-piperidtn-3-il-carbamato de terbutilo I Siguiendo el Método 1, el (3R,4R)-4-(terbut¡l-dimetil-sililoxi)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo en etanol y acetato de etilo (1:1, solución 0.1 M) se redujo, proporcionando el (3R,4R)-1-(3-amino-piridin-4-il)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, (>99 por ciento). LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC R, = 3.78 minutos.

Síntesis de (3 4fl)-3-(terbutoxi-carbonil-am¡no)-4-fluoro-piperidin- 1 -carboxilato de bencilo y (3S,4S)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4- fluoro-píperidin-1 -carboxilato de bencilo A una solución del (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (solución 0.3 M), se le agregó DAST a -78°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta "la temperatura ambiente durante 15 horas. Después de apagarse con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se agregaron acetato de etilo y agua para el procesamiento. El (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil- amino)-4-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo se obtuvo mediante cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 30 por ciento en hexanos, 40 por ciento). LCMS (m/z): 253.1 [(M-Boc)H+]; LC R, = 4.08 minutos. El (3R,4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo y el (3S,4S)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo enantiomérícamente puros se resolvieron mediante HPLC quiral (para el análisis: R, = 9.4 minutos y 12.6 minutos, respectivamente; n-heptano:isopropanol = 90:10 (volumen:volumen), Chiralpak AS 250 X 4.6 milímetros a 1 mililitro/minuto. Para la separación de preparación, n-heptano:isopropanol = 90:10 (volumen:volumen), Chiralpak AS 50 x 500 milímetros a 90 mililitros/minuto).

Síntesis de (3R,4R)-4-fluoro-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el (3R,4R)-3-(terbutox¡-carbonil-amino)-4-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes), proporcionando el (3R,4R)-4-fluoro-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo crudo, (93 por ciento). LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC R, = 0.45 minutos.

Síntesis de (3S,4S)-4-fluoro-p¡peridin-3-M-carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el (3S,4S)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes), proporcionando el (+/-)-4-fluoro-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo crudo, (93 por ciento). LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC R, = 0.45 minutos.

Síntesis de (3R,4R)-4-fluoro-1 -(3-nitro-piridin-4-iQ-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando 1 equivalente de cada uno de 4-cloro-3-nitro-piridina, (3R,4R)-4-fluoro-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, y trietil-amina en etanol, proporcionando el (3R,4R)-4-fluoro-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, (91 por ciento). LCMS (m/z): 341.0 (MH+); LC Rt = 2.37 minutos.

Síntesis de (3S.4S)-4-fluoro-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando 1 equivalente de cada uno de 4-cloro-3-nitro-piridina, (3S,4S)-4-fluoro-piperidin-3-¡l-carbamato de terbutilo, y trietil-amina en etanol, proporcionando el (3S,4S)-4-fluoro-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, (91 por ciento). LCMS (m/z): 341.0 (MH+); LC R, = 2.37 minutos.

Síntesis de Í3R,4R)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-4-(terbutil-dimetil- sililoxi)-piperid¡n-3-il-carbamato de terbutilo Siguiendo el Método 1, se redujo el (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-1 - (3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo en etanol y acetato de etilo (1:1, solución 0.1 M), proporcionando el (3R,4R)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, (>99 por ciento). LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC R, = 3.78 minutos.

Síntesis de (3S,4S)-1-(3-amino-piridin-4-¡n-4-(terbutil-dimetil- sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Siguiendo el Método 1, se redujo el (3R,4R)-4-(terbutil- dimetrl-sililoxi)- 1 - (3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo en etanol y acetato de etilo (1:1, solución 0.1 M), proporcionando el (3R,4R)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-4-(terbutil-dimetil- sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, (>99 por ciento). LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC R, = 3.78 minutos.

Síntesis de (3R,4R)-1 -(3-amino-piridin-4-i0-4-fluoro-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Siguiendo el Método 1, se redujo el (3R,4R)-4-fluoro-1 -(3- nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo en etanol y acetato de etilo (1:1, solución 0.1 M), proporcionando el (3R,4R)-1- (3-amino-piridin-4-il)-4-fluoro-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, (>99 por ciento). LCMS (m/z): 311.2 (MH+); LC R, = 2.14 minutos.

Síntesis de (3S,4S)-1 - (3-amino-piridin-4-il)-4-fluoro-p¡peridin-3-il- carbamato de terbutilo Siguiendo el Método 1, se redujo el (3S,4S)-4-fluoro-1 -(3- nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo en etanol y acetato de etilo (1:1, solución 0.1 M), proporcionando el (3R,4R)-1-(3-amino-piridin-4-il)-4-fluoro-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, (>99 por ciento). LCMS (m/z): 311.2 (MH+); LC R, = 2.14 minutos.

Síntesis de cis-(+/-)-ácido 1 -(benciloxi-carbonil)-5-(terbutoxi- carbón il-amino)-piperidin-3-carboxíl ico A una solución del cis-(+/-)-ácido 5-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-3-carboxílico (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (0.2 M), se le agregó DIEA (1.1 equivalentes), seguida por N-(benciloxi-carboniloxi)-succinimida (1.0 equivalentes); la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. Al producto crudo se le agregó EtOAc y HCI 1N. Después de la extracción, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se filtró, y se concentró, para proporcionar el cis-(+/-) -ácido 1 -(benciloxi-carbonil)-5-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-3-carboxílico (99 por ciento de rendimiento) LCMS (m/z): 379.2 (MH + ); LC R, = 3.55 minutos.

Síntesis de cis-(+/-)-3,5-bis-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-1 - carboxilato de bencilo A una solución de cis-(+/-)-ácido 1 -(benciloxi-carbonil)-5-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-3-carboxílico (1.2 gramos, 3.17 milimoles), DPPA (difenil-fosforil-azida, 1.04 gramos, 3.81 mili-moles), y DIEA (1.1 mililitros, 6.35 milimoles) en t-BuOH (10 mililitros), se calentó a 90°C durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. Al producto crudo se le agregó EtOAc (300 mililitros), la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (150 mililitros) y salmuera, se secó y se filtró, y se concentró, para dar el producto crudo. El material crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el cis-(+/-)-3,5-bis-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo, (23 por ciento). LCMS {m/z): 350 (menos un Boc) (MH+); LC R, = 4.40 minutos.

Síntesis de cis-(+/-)-piperidin-3.5-di-il-dicarbamato de terbutilo siguió el Método 1, utilizando el cis-(+/-)-3,5-bis- (terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-l -carboxilato de bencilo proporcionando el cis-(+/-)-piperidin-3,5-di-il-dicarbamato de terbutilo, (porcentaje de rendimiento; 99 por ciento). LCMS (m/z): 316.2 (MH+).

Síntesis de cis- (+/-)- 1 -(3-nitro-pir¡din-4-il)-piperidin-3.5-di-il- dicarbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando 1 equivalente de cada uno de 4-cloro-3-nitro-piridina, cis-(+/-)-piperidin-3,5-di-il-dicarbamato de terbutilo, y trietil-amina en ?,?-dimetil-formamida, proporcionando el cis-(+/-)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3,5-di-il-dicarbamato de terbutilo, LCMS (m/z): 438.2 (MH+); LC R, = 2.95 minutos.

Síntesis de cis-(+/-¾-1 -(3-amino-piridin-4-iQ-piperidin-3,5-di-il- dicarbamato de terbutilo Siguiendo el Método 1, se redujo el cis-(+/-)1-(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3,5-di-il-dicarbamato en etanol, proporcionando el cis- (+/-)- 1 -(3-amino-piridin-4-il)-piperidin-3,5-di-il-dicarbamato de terbutilo, (78 por ciento). LCMS (m/z): 408.2 (MH+); LC R, = 2.63 minutos.

Síntesis de cis (+/-)-3-metil-5-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidina- 1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo A una solución del cis (+/-)-ácido 1 -(benciloxi-carbonil)-5-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-3-carboxílico (1.0 equivalente), metanol (20 equivalentes), y EDC (1.3 equivalentes) en dicloro-metano, en una concentración de 0.25 M. a 0°C, se le agregó dimetil-amino-piridina (0.1 equivalentes). Después de agitar durante 48 horas a medida que la reacción se dejaba calentar a temperatura ambiente, los volátiles se removieron al vacío. Después de la adición de acetato de etilo, y del lavado con H20 (3 veces), HCI 1N, NaHC03 (saturado), y salmuera, la solución se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (25 por ciento de acetato de etilo/hexanos), para proporcionar el cis (+/-)-3-metil-5-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo. LCMS (m/z): 293.1 ( H-Boc+); LC R, = 4.09 minutos.

Síntesis de cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-(hidroxi-metil)- piperidin-1 -carboxilato de bencilo Una solución de cis (+/-)-3-metil-5-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo (1.0 equivalente) en tetrahidrofurano, en una concentración de 0.08 M_,_ se enfrió a 0°C, y entonces se agregaron LiCI (2.3 equivalentes) y borohidruro de sodio (2.3 equivalentes). Después de agitar durante 20 horas a medida que la reacción se calentaba a temperatura ambiente, el pH se ajustó con ácido cítrico 1 M a un pH de 4 a 5. Después de la remoción de los volátiles al vacío, el producto se extrajo en dicloro-metano, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04. Después de la filtración y la remoción de los volátiles al vacío, se obtuvo el cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-(hidroxi-metil)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo como un sólido blanco espumoso. LC S (m/z): 265.0 (MH-Boc+); LC R, = 3.37 minutos.

Síntesis de cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-((terbu¾il-dimetil- sililoxi)-metil)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo Cbz Una solución de cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-(hidroxi-metil)-piperidin-l -carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes), imidazol (1.1 equivalentes), cloruro de terbutil-dimetil-sililo (1.1 equivalentes), y dimetil-amino-piridina (0.1 equivalentes) en dicloro-metano, en una concentración de 0.1 M^. se agitó durante 18 horas, en cuyo tiempo, los volátiles se removieron al vacío. La purificación directa del material crudo mediante cromatografía en columna (20 por ciento de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)- piperidin-1 -carboxilato de bencilo. LCMS (m/z): 379.0 (MH-Boc+); LC R, = 5.95 minutos.

Síntesis de cis (+/-)-5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, para desproteger el cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo, proporcionando el cis (+/-)-5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 344.1 (MH+).

Síntesis de cis (+/-)-5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-1 -(3-nitro- pir¡din-4-M)-p¡per¡din-3-il-carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el cis (+/-)-5-((terbutil-dimeti|-sililoxi)-metil)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo y 4-cloro-3-nitro-piridina, proporcionando el cis (+/-)-5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-1 - (3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 467.0 (MH+); LC Rt = 4.02 minutos.

Síntesis de cis (+/-)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-5-((terbutil-dimetil- sililoxi)-meti0-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Siguiendo el Método 1, el cis (+/-)-5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo se redujo, proporcionando el cis (+/-)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 437.2 (MH+); LC R, = 3.86 minutos.

Síntesis de cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-(fluoro-metil)- piperidin-1 -carboxilato de bencilo Cbz Una solución de cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-(hidroxi-metil)-piperidin-l -carboxilato de bencilo (1 equivalente), fluoruro de perfluoro-butan-sulfonilo (2 equivalentes), trietil-amina-HF (4 equivalentes), y trietil-amina (6 equivalentes) en tetrahidrofurano, en una concentración de 0.16 M_¡_ se agitó durante 36 horas. Después de la dilución con acetato de etilo (50 veces), la solución se lavó con HCI 1N, NaHC03 (saturado), y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (del 25 al 40 por ciento de acetato de etilo/hexanos), para proporcionar el cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-(fluoro-metil)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (45 por ciento de rendimiento). LCMS (m/z): 267.1 (MH+); LC R, = 4.23 minutos.

Síntesis de cis (+/-)-5-(fluoro-metil)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo HBoc Se siguió el Método 1, para desproteger el cis (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-(fluoro-metil)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo, proporcionando el cis (+/-)-5-(fluoro-metil)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 233.1 (MH+).

Síntesis de cis (+/-)-5-(fluoro-metil)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin- 3-il-carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el cis (+/-)-5-(fluoro-metil)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo y la 4-cloro-3-nitro-piridina, proporcionando el cis (+/-)-5-(fluoro-metil)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo . LCMS (m/z): 355.1 (MH+); LC R, = 2.41 minutos.

Síntesis de cis (+/-)-1 -(3-amino-piridin-4-in-5-(fluoro-metiD- piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Siguiendo el Método 1, el cis (+/-)-5-(fluoro-metil)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo se redujo, proporcionando el cis (+/-)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-5-(fluoro-metil)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 325.1 (MH+); LC R, = 2:27 minutos.

Síntesis de (S)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el (S)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC R, = 2.08 minutóos.

Síntesis de (S)-1 -(3-amino-piridin-4-in-p¡rrol¡din-3-il-carbarnato de terbutilo JNHBoc Se siguió el Método 1, utilizando el (S)-pirrolidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 279.1 (MH+); LC R, = 1.75 minutos.

Síntesis de (S)-1 -(5-amino-pirimidin-4-il)-piper¡din-3-¡l-carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el (S)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, y 2-cloro-5-nitro-4-(piperidin-1 -il)-pirimidina. LCMS (m/z): 294.2 (MH+), R, = 0.56 minutos.

Síntesis de (R)-1 -(3-arnino-piridin-4-iQ-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo oc Se siguió el Método 1, utilizando el (R)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC R, = 2.08 minutos.

Síntesis de 5-metil-piridin-3-il-carbamato de terbutilo A una solución de 5-metil-piridin-3-amina (5 gramos, 46 milimoles) en tetrahidrofurano (80 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó bis-(trimetil-silil-amida) de sodio 1 M en tetrahidrofurano (101 mililitros, 101 milimoles), se agitó durante 15 minutos, seguida por dicarbonato de diterbutilo (11 gramos, 49 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró. El concentrado se trató con HCI 0.2M (60 mililitros) y EtOAc, y la capa orgánica se extrajo, se lavó con NaHC03 (saturado), y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó utilizando cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (40 por ciento de EtOAc : Hexano), para dar un sólido amarillo como el producto de 5-metil-piridin-3-il-carbamato de terbutilo (8.5 gramos, 88 por ciento de rendimiento). LCMS (m/z): 209.1 ( H+); LC R, = 1.94 minutos. 1H RMN(CDCI3) d 8.20(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.53(s, 1H), 2.33(s, 3H), 1.53(s, 9H).

Síntesis de cis-(+/-)-5-metil-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo NHBoc A una solución del 5-metil-piridin-3-il-carbamato de terbutilo (3 gramos, 14 milimoles) en ácido acético glacial (50 mililitros), se le agregó rodio al 5 por ciento sobre carbón activado (0.5 gramos), y óxido de platino(IV) (0.5 gramos) en la bomba de acero de hidrogenación. La mezcla se selló y se hidrogenó a 200 psi (14 kg/cm2) y a 70°C durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y se concentró, para dar el cis-(+/-)-5-metil-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 215.1 ( H+).

Síntesis de cis-(+/-)-5-metil-1-(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el cis-(+/-)-5-metil-piperidin- 3-il-carbamato de terbutilo crudo, proporcionando el cis-(+/-)-5-met¡l-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (66 por ciento de rendimiento). LCMS (m/z): 337.1 (MH+); LC R, = 2.50 minutos. 1H RMN(CDCI3) d 8.84(s, 1H), 8.36(d, 1H), 7.04(m, 1H), 4.44(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.09(d, 1H), 2.66(q, 2H), 2.10(d, 1H), 1.84(m, 1H), 1.56(s, 9H), 0.93(d, 3H).

Síntesis de cis-(+/-)-1 -(3-amino-piridi ?-4-il) -5- metil- piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el cis-(+/-)-5-metil-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, proporcionando el cis-(+/-)-5-met¡l-1 -(3-amino-piridin-4-il)-piperidin- 3-¡l-carbamato de terbutilo (98 por ciento de rendimiento). LCMS {miz): 307.1 (MH+); LC R, = 2.44 minutos. 1H RMN (CDCI3) d 8.01(s, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.58 (dq 1H), 3.21 (dq, 1H), 2.15 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 0.97 (d, 3H). 3.83 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.23 (t,1H), 1.58 (s, 9H).

Síntesis de (3S,5R)-5-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo ' El (3S,5R)-5-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo se preparó de acuerdo con el procedimiento de patente, como es descrito por Y, Zhou; Publicación Internacional Número WO2Ó05028467.

Síntesis de (3S.5R)-5-(terbutil-dimetil-sililox¡)-1 -(3-nitro-piridin-4-i0- piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el (3S,5R)-5-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, proporcionando el (3S,5R)-5-(terbutil-dimetil-sililoxi)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin- 3-il-carbamato de terbutilo. LC/MS (m/z): 453.2 (MH+).

Síntesis de (3S,5R)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-5-(terbutil-dimetil- sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el (3S,5R)-5-(terbutil-dimetil-sililoxi)-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutjlo, proporcionando el (3S,5R)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-5-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LC/MS (m/z): 423.2 (MH+).

Síntesis de (3R.5R)-5-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-ol El (3R,5R)-5-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-ol se preparó de acuerdo con el procedimiento de patente, como es descrito por Zhou, Y., Publicación Internacional Número WO2005028467.

Síntesis de (3R,5R)-3-(t rbutil-dimetil-sililox¡)-5-hidroxi-piperidin-1- c rboxilato de bencilo ; A una solución del (3R,5R)-5-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-ol (1 equivalente) en 20 mililitros de 1,4-dioxano y 8 mililitros de agua, se le agregó cloroformato de bencilo (1.5 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla cruda se diluyó con 100 mililitros de EtOAc, se lavó con salmuera, entonces se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (EtOAc : hexanos = 1 : 3), para proporcionar el (3R,5R)-3-(terbutil-dimetil-sil¡lox¡)-5-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (74 por ciento). LC/MS (m/z): 366.2 (MH+).

Síntesis de (3R,5R)-3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-5-metoxi-piperidin-1 - carboxilato de bencilo A una solución del (3R,5R)-3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-5-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1 equivalente) en 30 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregó hidruro de sodio (1.5 equivalentes), seguido por yoduro de metilo (5 equivalentes) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla cruda se diluyó con 120 mililitros de EtOAc, se lavó con salmuera, entonces se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (EtOAc : hexanos = 1 : 5), para proporcionar el (3R,5R)-3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-5-metoxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (93 por ciento). LC/MS (m/z): 380.2 (MH+).

Síntesis de (3R,5R)-3-hidroxi-5-metoxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo A una solución del (3R,5R)-3-(terbutil-dimetil-sililox¡)-5-metoxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1 equivalente) en 30 mililitros de metanol, se le agregó HCI 3.8M en isopropanol (4 equivalentes). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas, en cuyo punto, se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con 100 mililitros de EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, entonces se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (EtOAc : hexanos = 2 : 1), para proporcionar el (3R,5R)-3-hidroxi-5-metoxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (92 por ciento). LC/MS (m/z): 266.2 (MH+).

Síntesis de (3S,5R)-3-azido-5-metoxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo Cbz A una solución de (3R,5R)-3-hidroxi-5-metoxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1 equivalente) en 40 mililitros de dicloro-metano, se le agregaron trietil-amina (3 equivalentes), y cloruro de metan-sulfonilo (1.5 equivalentes) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se diluyó con 150 mililitros de EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, entonces se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (EtOAc : hexanos = 1 : 1), para dar el intermediario, el cual se disolvió en 15 mililitros de ?,?-dimetil-formamida. Se agregó azida de sodio (3.3 equivalentes), y la suspensión resultante se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 150 mililitros de EtOAc, se lavó con agua, salmuera, entonces se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (EtOAc : hexanos = 1 : 2), para proporcionar el (3S,5R)-3-azido-5-metoxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (95 por ciento). LC/MS (m/z): 263.2 (MH+-28).

Síntesis de (3S,5R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-metoxi-piperidin- 1 -carboxilato de bencilo A una solución del (3S,5R)-3-azido-5-metoxi-piperidin-1 - carboxilato de bencilo (1 equivalente) en una mezcla de 14 mililitros de piridina, y se agregaron 2 mililitros de hidróxido de amonio, y trimetil-fosfina 1M (3 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, en cuyo punto, los solventes se removieron bajo presión reducida, para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió nuevamente en 100 mililitros de etanol, y se concentró, para remover el hidróxido dé amonio completamente. El residuo se disolvió en 16 mililitros de 1,4-dioxano, y se agregaron 16 mililitros de NaHC03 acuoso saturado. Se agregó por goteo dicarbonato de diterbutilo (4 equivalentes) en 8 mililitros de tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se diluyó con 300 mililitros de EtOAc, se lavó cón salmuera, entonces se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (EtOAc : hexanos = 1 : 1), para proporcionar el (3S,5R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-metoxi-pip.eridin-1 -carboxilato de bencilo (86 por ciento). LC/MS (m/z): 365.0 (MH+).

Síntesis de (3S,5R)-5-metoxi-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piper¡din-3-¡l- carbamato de terbutilo A una solución de (3S,5R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-5-metoxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1 equivalente) en 25 metanol, se le agregó Pd/C al 10 por ciento (0.1 equivalentes). La suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 2 horas. Los sólidos crudos se filtraron a través de un cojín de Celite sobre un embudo Buchner forrado con papel, se lavaron con MeOH, y entonces se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 25 mililitros de isopropanol y DIEA (1.8 equivalentes), y se agregó 4-cloro-3-nitro-piridina (1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 4 horas, en cuyo punto, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 150 mililitros de EtOAc, se lavó con salmuera, entonces se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (metanol al 5 por ciento en EtOAc : hexanos = 1 : 1), para proporcionar el (3S,5R)-5-metox¡-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (88 por ciento). LC/MS (m/z) 353.0 (MH+). HPLC: Rt: 2.15 minutos.

Síntesis de (3S,5R)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-5-metoxi-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Siguiendo el Método 1, se redujo el (3S,5R)-5-metox¡-1 -(3-nitro-piridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, proporcionando el (3S,5R)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-5-metoxi-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LC/MS (m/z): 323.1 (MH+).

Síntesis de (3S.5R)-1 -(3-amino-piridin-4-i0-5-etoxi-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Se siguió el Método 1, utilizando el (3R,5R)-3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-5-hidroxi-piperidin- -carboxilato de bencilo y yoduro de etilo. LC/MS (m/z): 337.1 (MH+), Rt = 0.63.

Método 2 Síntesis de 2-(2,6-difluoro-fenil)-8-metoxi-qu¡nazolina La 2-cloro-8-metoxi-quinazolina (1.0 equivalentes), ácido 2,6-difluoro-fenil-borónico (1.5 equivalentes), y di-isopropil-etil-amina (3 equivalentes), se mezclaron con tolueno y etanol (1:1, 0.5M) en un frasco para microondas. La mezcla de reacción se desgasificó mediante una corriente de N2 anhidro durante 5 minutos, seguido por la adición de Pd(dppf)CI2-DCM (0.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 30 minutos en microondas. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante columna (acetato de etilo : hexanos = 1 : 1), para dar la mezcla de material de partida de cloruro y el producto deseado. La mezcla se trató con HCI 1N en 1,4-dioxano. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mililitros), y se lavó con NaHC03> salmuera, entonces se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante columna (acetato de etilo : hexanos = 1 : 1), para proporcionar la 2-(2,6-difluoro-fenil)-8-metoxi-quinazolina (46 por ciento). LC/MS (m/z); 273.0 (MH+), Rt = 0.78.

Síntesis de 2-(2,6-difluoro-fen¡l)-quinazolin-8-ol A una solución de la 2-(2,6-difluoro-fenil)-8-metox¡-quinazolina (1.0 equivalentes) en cloruro de metileno (0.23M), se le agregó BBR3 (2.0 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mililitros), y se lavó con NaHC03, salmuera, entonces se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante columna (acetato de etilo : hexanos = 1 : 2), para proporcionar el 2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-ol (94 por ciento). LC/MS (m/z): 259.0 ( H+), Rt = 0.82.

Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de 2-(2,6-difluoro-fenil)- quinazolin-8-ilo A una solución del 2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-ol (1.0 equivalentes) en cloruro de metileno (0.17 ), se le agregaron di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y 1 ,1 ,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluoro-metil-sulfonil)-metan-sulfonamida (1.5 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (120 mililitros), y se lavó con agua, salmuera, entonces se secó sobre gS0 ) se filtró, y se evaporó bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante columna (acetato de etilo : hexanos = 1 : 1), para proporcionar el trifluoro-metan-sulfonato de 2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-ilo (73 por ciento). LC/MS (m/z): 391.0 (MH+), Rt = 1.08.

Síntesis de 2-(8-metoxi-quinazolin-2-il)-tiazol La 2-cloro-8-metoxi-quinazolina (1.0 equivalentes), y bromuro de tiazol-2-il-zinc(ll) (1M en tetrahidrofurano, 3 equivalentes) se desgasificaron mediante una corriente de N2 anhidro durante 5 minutos, seguido por la adición de Pd(dppf)CI2-DCM (0.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante columna (metanol al 10 por ciento en acetato de etilo : hexanos = 1 : 1), para dar el 2-(8-metoxi-quinazolin-2-il)-tiazol (20 por ciento). LC/MS (m/z): 243.9 (MH+) , Rt = 0.68.

Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de 2-(t¡azol-2-il)-quinazolin-8- ilo Se siguió el Método 2, utilizando el 2-(8-metoxi-quinazolin-2-l)-tiazol. LC/MS (m/z): 361.8 (MH+), Rt = 0.90.

Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de 2-(2-fluoro-fenil)-quinazolin- 8-ilo Se siguió el Método 2, utilizando el ácido 2-fluoro-fenil-borónico. LC/MS (m/z): 373.0 (MH+), Rt = 1.12.

Método 3 Ejemplo 15 Síntesis de N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-metil-piperid¡n-1 -il)-pir¡din-3-il)- 2-(2.6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina A una solución del (3S,5R)-1 -(3-amino-piridin-4-il)-5-metil-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes) en 1,4-dioxano (0.067M), se le agregaron trifluoro-metan-sulfonato de 2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-ilo (1.0 equivalentes), acetato de paladio (0.2 equivalentes), BINAP (1.5 equivalentes), y carbonato de cesio (3.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 10 minutos en microondas. El residuo se disolvió en acetato de etilo (120 mililitros), y se lavó con agua, salmuera, entonces se secó sobre MgS0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante columna (acetato de etilo : hexanos = 1 : 1 con metanol al 10 por ciento), para proporcionar el (3S,5R)-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fen¡l)-quinazolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-5-metil-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (79 por ciento). LC/MS (m/z): 547.1 (MH+), Rt = 0.87 La mezcla de trifluoro-metan-sulfonato de 2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-ilo (1.0 equivalentes) en ácido trifluoro-acético al 20 por ciento en cloruro de metileno (0.02 ) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-metil-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina (96 por ciento). LC/MS (m/z): 447.1 (MhT), Rt = 0.57. HPLC: Rt: 2.09 minutos.

Si hubo éteres de TBDMS presentes, se desprotegieron antes de la remoción del Boc, mediante el tratamiento con HCI 6N, tetrahidrofurano, metanol (1:2:1), a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la remoción de los volátiles al vacío, el grupo amino Boc se desprotegió como se describe anteriormente.

Si hubo un carbamato cíclico de N-Boc1 ,2-amino-alcohol presente antes de la desprotección de Boc, el carbamato cíclico se pudo disociar mediante el tratamiento con Cs2C03 (0.5 equivalentes) en metanol en una concentración de 0.1 M. durante tres horas. Después de la remoción de los volátiles al vacío, el grupo amino Boc se desprotegió como se describe anteriormente.

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos del Método 3.

Nombre del Ej. No. Estructura MH + LC compuesto (R)-N-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)- 7 piridin-3-il)-2-(2,6- 433.1 1.95 difluoro-fenil)- quinazolin-8-amina 1-(3-(2-(2,6-difluoro- fen¡l)-quinazolin-8-¡l- 8 amino)-piridin-4-¡l)- 448.1 1.52 piperidin-3,5- diamina N-(4-((3R,4R)-3- amino-4-fluoro- piperidin-1 -il)- 9 pirid¡n-3-il)-2-(2,6- 451.1 1.93 difluoro-fenil)- quinazolin-8-amina Nombre del Ej. No. Estructura MH + LC compuesto N-(4-((3S,4S)-3- amino-4-fluoro- piperidin-1 -il)- 10 451.1 1.96 piridin-3-il)-2-(2,6- difluoro-fenil)- quinazolin-8-amina N-(4-(3-amino- azepan-1 -il)-piridin- 11 3-il)-2-(2,6-d¡fluoro- 447.2 1.94 fenil)-quinazolin-8- amina (S)-N-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)- 12 pirimidin-5-íl)-2-(2,6- 434.2 1.9 difluoro-fenil)- quinazolin-8-amina Nombre del Ej. No. Estructura MH + LC compuesto N-(4-((3S,5R)-3- amino-5-(fluoro- metil)-piperidin-1 -il)- 13 465.2 2.04 piridin-3-il)-2-(2,6- rVrY difluoro-fenil)- quina20lin-8-amina N-(4-((3R,5S)-3- amino-5-metil- piper¡d¡n-1 -il)- 14 447.2 2.1 pirid¡n-3-il)-2-(2,6- rVVr difluoro-fenil)- qu¡nazolin-8-am¡na N-(4-((3S,5R)-3- amino-5-metil- piperidin-1 -¡I)- 15 447.1 2.08 piridin-3-il)-2-(2,6- difluoro-f enil)- quinazolin-8-amina Nombre del Ej. No. Estructura MH + LC compuesto (S)-N-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)- 16 p¡ridin-3-M)-2-(tiazol- 404 1.84 2-il)-qu¡nazolin-8- amina (S)-N-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)- 17 piridin-3-M)-2-(2,6- 433.1 1.96 difluoro-fenil)- quinazolin-8-amina (S)-N-(4-(3-amino- piperid¡n-1 -il)- 18 piridin-3-il)-2-(2- 415.1 2.04 fluoro-fenil)- quinazolin-8-amina (S)-N-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)- 19 piridin-3-il)-2-(3- (tiazol-2-il)-fenil)- quinazolin-8-amina Ejemplo 20 Ensayo de Agotamiento de ATP de Pim1 Se mide la actividad de PIM1 utilizando un reactivo de detección de ATP basado en luciferina de luciferasa, para cuantificar el agotamiento de ATP resultante de la transferencia de fosforilo catalizada por cinasa hasta un sustrato peptídico. Los compuestos que se vari a probar se disuelven en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, y se distribuyen directamente en placas blancas de 384 pozos a 0.5 microlitros por pozo. Para iniciar la reacción, se agregan a cada pozo 10 microlitros de cinasa Pim1 5 nM y péptido BAD 80 µ? (RSRHSSYPAGT-OH) en regulador de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 5 m , y DTT 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento). Después de 15 minutos, se agregan 10 microlitros de ATP 40 µ? en regulador de ensayo. Las concentraciones finales del ensayo son: PIM1 2.5 nM, ATP 20 µ?, péptido BAD 40 µ?, y sulfóxido de dimetilo al 2.5 por ciento. La reacción se lleva a cabo hasta que se agota aproximadamente el 50 por ciento del ATP, entonces se detiene con la adición de 20 microlitros de solución KinaseGlo Plus (Promega Corporation). La reacción detenida se incuba durante 10 minutos, y el ATP restante se detecta por medio de luminiscencia en el Victor2 (Perkin Elmer). Los compuestos de los ejemplos anteriores se probaron mediante el ensayo de agotamiento de ATP de Pim1, y se encontró que exhiben valores IC50 como se muestran en el Ejemplo 24 que se encuentra más adelante. La IC50, la concentración inhibidora media máxima, representa la concentración de un compuesto de prueba que se requiere para la inhibición del 50 por ciento de su objetivo in vitro.

Ejemplo 21 Ensayo de Agotamiento de ATP de Pim2 La actividad de PIM2 se mide utilizando un reactivo de detección de ATP basado en luciferina de luciferasa, para cuantificar el agotamiento de ATP resultante de la transferencia de fosforilo catalizada por cinasa hacia un sustrato peptídico. Los compuestos que se van a probar se disuelven en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, y se distribuyen directamente en placas blancas de 384 pozos, a 0.5 microlitros por pozo. Para iniciar la reacción, se agregan a cada pozo 10 microlitros de cinasa Pim2 10 nM y péptido BAD 20 µ? (RSRHSSYPAGT-OH) en regulador de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 5 mM, y DTT 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento). Después de 15 minutos, se agregan 10 microlitros de ATP 8 µ? en regulador de ensayo. Las concentraciones finales del ensayo son: PIM2 5 nM, ATP 4 µ?, péptido BAD 10 µ?, y sulfóxido de dimetilo al 2.5 por ciento. La reacción se lleva a cabo hasta que se agota aproximadamente el 50 por ciento del ATP, entonces se detiene con la adición de 20 microlitros de solución inaseGlo Plus (Promega Corporation). La reacción detenida se incuba durante 10 minutos, y el ATP restante se detecta por medio de luminiscencia en el Victor2 (Perkin Elmer). Los compuestos de los ejemplos anteriores se probaron mediante el ensayo de agotamiento de ATP de Pim2, y se encontró que exhiben valores IC50 como se muestran en el Ejemplo 24 qué se encuentra más adelante.

Ejemplo 22 Ensayo de Agotamiento de ATP de Pim3 La actividad de PIM3 se mide utilizando un reactivo de detección de ATP basado en luciferina de luciferasa, para cuantificar el agotamiento de ATP resultante de la transferencia de fosforilo catalizada por cinasa hacia un sustrato peptídico. Los compuestos que se van a probar se disuelven en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, y se distribuyen directamente en placas blancas de 384 pozos, a 0.5 microlitros por pozo. Para iniciar la reacción, se agregan a cada pozo 10 microlitros de cinasa Pim3 10 nM y péptido BAD 20 µ? (RSRHSSYPAGT-OH) en regulador de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 5 m , y DTT 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento). Después de 15 minutos, se agregan 10 microlitros de ATP 8 µ? en regulador de ensayo. Las concentraciones finales del ensayo son: PIM3 5 nM, ATP 4 µ?, péptido BAD 100 µ?, y sulfóxido de dimetilo al 2.5 por ciento. La reacción se lleva a cabo hasta que se agota aproximadamente el 50 por ciento del ATP, entonces se detiene con la adición de 20 microlitros de solución KinaseGlo Plus (Promega Corporation). La reacción detenida se incuba durante 10 minutos, y el ATP restante se detecta por medio de luminiscencia en el Victor2 (Perkin Elmer). Los compuestos de los ejemplos anteriores se probaron mediante el ensayo de agotamiento de ATP de Pim3, y se encontró que exhiben valores IC50 como se muestran en el Ejemplo 24 que se encuentra más adelante.

Ejemplo 23 Ensayo de Proliferación Celular Se cultivaron células KMS11 (línea celular de mieloma humano) en IMDM complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento, piruvato de sodio, y antibióticos. Las células se aplicaron en el mismo medio a una densidad de 2,000 células por pozo en placas de cultivo de tejido de 96 pozos, con los pozos externos vacíos, en el día del ensayo. Se cultivaron células MM1.S (línea celular de mieloma humano) en RPMI1640 complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento, piruvato de sodio, y antibióticos. Las células se aplicaron en el mismo medio a una densidad de 5,000 células por pozo en placas de cultivo de tejido de 96 pozos, con los pozos externos vacíos, en el día del ensayo.

Los compuestos de prueba suministrados en sulfóxido de dimetilo se diluyeron en sulfóxido de dimetilo a 500 veces las concentraciones finales deseadas antes de la dilución en el medio de cultivo, hasta 2 veces las concentraciones finales. Se agregaron volúmenes iguales de los compuestos de prueba 2 veces a las células en placas de 96 pozos, y se incubaron a 37°C durante 3 días.

Después de 3 días, las placas se equilibraron a temperatura ambiente, y se agregó un volumen igual de Reactivo Cell Titer-Glow (Promega) a los pozos de cultivo. Las placas se agitaron brevemente, y la señal luminiscente se midió con el luminometro. Se calculó el porcentaje de inhibición de la señal que se ve en las células tratadas con sulfóxido de dimetilo solamente contra las células tratadas con el compuesto de control, y se utilizó para determinar los valores EC50 (es decir, la concentración de un compuesto de prueba que se requiere para obtener el 50 por ciento del máximo efecto en las células) para los compuestos probados, como se muestra en el Ejemplo 24.

Ejemplo 24 Actividad de IC n v ECsn de los Compuestos de la Invención Empleando los procedimientos de los Ejemplos 20 (ensayo de agotamiento de ATP de Pim1), 21 (ensayo de agotamiento de ATP de Pim2), y 22 (ensayo de agotamiento de ATP de Pim3), se determinó la concentración IC50 de los compuestos de los ejemplos anteriores, como se muestra en la siguiente tabla.

Empleando los procedimientos del Ejemplo 23 (ensayo de proliferación celular), se determinó la concentración EC50 de los compuestos de los ejemplos anteriores en células KMS11, como se muestra en la siguiente tabla.

Aunque se han ¡lustrado y descrito las modalidades preferidas de la invención, se apreciará que se pueden hacer diferentes cambios en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I: I un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: ??, X2. Xa, 4> y Xe se seleccionan independientemente a partir de CR2 y N, en el entendido de que cuando menos uno y no más de tres de X1, X2, X3, X4, X5, y X6 son N; Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino, alcoxilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta cuatro sustituyentes; Z Z2, Z3, y Z4 se seleccionan independientemente a partir de CR12 y N; en el entendido de que cuando menos uno pero no más de dos de Z Z2, Z3, y Z4 son N; Ri se selecciona partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, suHonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde es N, X2 y X6 son CR2 o N, y X3, X4, y X5 son CR2.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde Z3 es N, y uno de ?,, Z2, y Z4 se seleccionan a partir de CR12 y N, en el entendido de que no más de uno de Z Z2, y Z4 son N.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde X2 es N, y X6 es CR2.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde Z3 es

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en donde R2 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en hetero-cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, y cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo , tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

8. Un compuesto de la reivindicación 7, en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, cicloalquilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, piperazinilo, pirrolidinilo, y azepano, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, halo-alquilo, hidroxilo, ciano, y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, hidroxi-alquilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 8, en donde : Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, ciclohexilo, ciclohexilo parcialmente insaturado, azepano, pirrolidinilo, y piperazinilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, amino, hidroxilo, hidroxi-metilo, metoxilo, etoxilo, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, y amino-metilo; y Ri se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, hidroxilo, alcoxilo, carboxamido, sulfonilo y ciano.

10. Un compuesto de la fórmula II: II o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en cicloalquilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde cada uno de los miembros de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, amino, amino sustituido, hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, y ciano; se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, hidroxilo, alcoxilo, carboxamido, sulfonilo y ciano; y F¡2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

11. Un compuesto de la reivindicación 10, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, ciclohexilo, ciclohexilo parcialmente insaturado, y hetero-cicloalquilo, en donde cada uno de los miembros de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, amino, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alquilo, metoxilo, etoxilo, monofluoro-metilo, difluoro-metilo, y trifluoro-metilo; y Ri se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, hidroxilo, alcoxilo, carboxamido, sulfonilo y ciano;

12. Un compuesto de la reivindicación 11, seleccionado partir del grupo que consiste en: N-(4-(3-amino-ciclohex-1 -enil)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (3R,4S)-3-amino-1-(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-il-amino)-piridin-4-il)- piperidin-4-ol, (3R,4R)-3-amino-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fen¡l)-qu¡nazolin-8-¡l-amino)-pir¡din-4-il)-piper¡din-4-ol, (3R,5S)-5-amino-1-(3-(2-(2,6-difluoro-fen¡l)-qu¡nol¡n-8-¡l-am¡no)-p¡r¡din-4-¡l)-piperidin-3-ol, ((3R,5S)-5-amino-1-(3-(2-(2,6-d¡fluoro-fenil)-quinolin-8-il-arn¡no)-pir¡din-4-il)-piper¡din-3-¡l)-metanol, N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-etox¡-piperidin-1 - il)-pir¡d¡n-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-qu¡nazol¡n-8-am¡na, (R)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-pir¡din-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-qu¡nazol¡n-8-am¡na, 1 -(3-(2-(2,6-d¡fluoro-fenil)-quinazol¡n-8-¡l-amino)-pir¡d¡n-4-il)-piperidin-3,5-d¡amina, N-(4-((3R,4R)-3-amino-4-fluoro-pipendin- -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-((3S,4S)-3-amino-4-fluoro-piperidin-1 -il)-pirid¡n-3-¡l)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-(3-amino-azepan-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-pirimidin-5-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N - (4- ((3S, 5 R)-3-am i no-5-(fluoro-metil) -piperidin-1 -¡I)-piridin-3-il)-2-(2>6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-((3R,5S)-3-am i ??-5-metil -piperidin-1 -il)-pirid¡n-3-¡l)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, -(4-((3S, 5 R)-3-am i ??-5-metil- piperidin-1 - il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(tiazol-2-il)-quinazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, (S)-N†(4-(3-amino-piperidin-1-il)-piridin-3-il)-2-(3-(tiazol-2-il)-fenil)-quinazolin-8-amina y (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-piridin-3-il)-2-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-8-amina.

13. Un compuesto de la reivindicación 12, seleccionado partir del grupo que consiste en: (3R,4S)-3-amino-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-p¡peridin-4-ol, (3R,4R)-3-amino-1-(3-(2-(2,6-difluoro-feml)-quinazolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-4-ol, (3R,5S)-5-amino-1 -(3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-quinolin-8-il-amino)Tpirid¡n-4-¡l)-piperidin-3-ol, ((3R,5S)-5-amino-1 - (3-(2-(2,6-difluoro-fenil)-qu¡nolin-8-il-amino)-piridin-4-il)-piperidin-3-il)-metanol, N-(4-((3R,4R)-3-amino-4-fluoro-piperidin-1-il)-piridin-3-il)-2-(2,6-d¡fluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-((3S,5R)-3-amino-5-(fluoro-metil)-piperidin-1 -¡l)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-qu¡nazolin-8-amina, N-(4-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-¡l)-piridin-3-¡l)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-amina, N-(4-((3S,5R)-3-am¡no-5-metil-piperid¡n-1-¡l)-piridin-3-il)-2-(2,6-d¡fluoro-fenil)-qu¡nazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-pirid¡n-3-il)-2-(t¡azol-2-il)-quinazolin-8-amina, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-piridin-3-il)-2-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolin-8-am¡na, (S)-N-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-piridin-3-¡l)-2-(3-(t¡azol-2-il)-fenil)-quinazolin-8-amina y (S)-N-(4-(3-amino-piperid¡n-1-il)-piridin-3-il)-2-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-8-am¡na.

14. Una composición de la reivindicación 1, la cual comprende además cuando menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.

15. Una composición de la reivindicación 10, la cual comprende además cuando menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.

16. Un método para inhibir la actividad de la cinasa PI en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

17. Un método para inhibir la actividad de la cinasa PIM en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 10.

18. Un método para el tratamiento de una condición mediante la modulación de la integración de la actividad del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM), el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

19. Un método para el tratamiento de una condición mediante la modulación de la integración de la actividad del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM), el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 10.

20. Un método para inhibir la actividad de la cinasa PIM en un paciente, el cual comprende administrar al paciente, una composición que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

21. Un método para inhibir la actividad de la cinasa PIM en un paciente, el cual comprende administrar al paciente, una composición que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 10.

22. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

23. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 10.

24. Un compuesto de la reivindicación 1, para utilizarse como un agente terapéutico.

25. Un compuesto de la reivindicación 10, para utilizarse como un agente terapéutico.