MXPA06007076A - Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina. - Google Patents

Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.

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MXPA06007076A
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Abstract

Se describen nuevos compuestos de la formula: (ver formula (IA)) y las sales y solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables; ejemplos de grupos que comprenden el sustituyente A incluyen heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo, alquenilo, aminoalquilo, alquilo o amino; ejemplos de grupos que comprenden el sustituyente B incluyen arilo y heteroarilo; asimismo se describe un metodo para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina, tales como cancer, angiogenesis, enfermedades oculares angiogenicas, enfermedades pulmonares, esclerosis multiple, artritis reumatoidea, osteroartritis, apoplejia y lesiones isquemicas por reperfusion, dolor, (por ejemplo, dolor agudo, dolor agudo e inflamatorio cronico y dolor neuropatico) usando un compuesto de formula IA.

Description

TIADIAZOLES COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR CXC Y CC- QUIMIOCINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos tiadiazol sustituidos, a compo'siciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y formulaciones para el tratamiento de enfermedades intermediadas por CXC y CC quimiocina.
ANTECEDENTES DE INVENCIÓN Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a los sitios de inflamación y crecimiento de un tumor. Existen dos clases principales de quimiocinas, las CXC-quimiocinas y las CC-quimiocinas. La clase depende de si las primeras dos cisteínas están separadas por un sólo aminoácido (CXC-quimiocinas) o si son adyacentes (CC-quimiocinas). La CXC-quimiocinas incluyen, pero no están limitadas a interleucina-8 (IL-8), proteína-1 activadora de neutrófilos (NAP-1 ), proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), GRO , GROß, GRO?, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las quimiocinas CC incluyen, pero no están limitadas a RANTES, MIP-1a, MIP-2ß, proteína-1 quimiotáctica monocítica (MCP-1), MCP-2, MCP-3, CCL19, CCL21 y eotaxina. Se sabe que miembros individuales de las familias quimiocina están unidos mediante por lo menos un receptor quimiocina, con las CXC-quimiocinas generalmente unidas por miembros de la clase de receptores CXCR, y CC-quimiocinas por miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, IL-8 está unida por los receptores CXCR-1 y CXCR-2. Debido a que las quimiocinas CXC promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas han sido implicadas en un amplio rango de desórdenes inflamatorios agudos y crónicos incluyendo soriasis y artritis reumatoidea. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Resplr. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341 , 643 (1993). Las quimiocinas ELRCXC incluyendo IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, y ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 p. 27348-57) han sido implicadas en la inducción de angiogénesis tumoral (nuevo crecimiento de vasos sanguíneos). Se cree que todas esas quimiocinas ejercen sus acciones uniéndose al receptor CXCR2 acoplado a proteína G de transmembrana 7 (conocida también como IL-8RB), mientras que IL-8 se une también a CXCR1 (conocida también como IL-8RA). Por lo tanto, su actividad angiogénica se debe a su unión y a la activación de CXCR2, y posible CXCR1 para IL-8, expresada en la superficie de células endoteliales vasculares (ECs) en los vasos circundantes.
Muchos tipos diferentes de tumores han mostrado que producen quimiocinas ELRCXC y su producción ha sido relacionada con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin Cáncer Res 6 p. 2104-2119) y baja prognosis (Yoneda et. al. 1998 J Nat Cáncer Inst 90 p. 447-454). Las quimiocinas son potentes factores quimiotácticos, y las quimiocinas ELRCXC han mostrado que inducen quimiotaxis EC. Por lo tanto, estas quimiocinas inducen probablemente quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Esta puede ser una etapa crítica en la inducción de angiogénesis por parte del tumor. Los inhibidores de CXCR2 o los ¡nhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y por lo tanto bloquearán el crecimiento del tumor. Esta actividad anti-tumoral ha sido demostrada para anticuerpos para IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 p. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 p. 465-72), y GROa (Haghnegahdar et al. J.-Leu oc Biology 2000 67 p. 53-62). Muchas células tumorales han mostrado que expresan CXCR2 y por lo tanto las células tumorales pueden estimular también su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas ELRCXC. Por lo tanto, junto con la disminución de la angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de las células tumorales. Por lo tanto, los receptores CXC-quimiocina representan objetivos promisorios para el desarrollo de nuevos agentes anti-inflamatorios y anti-tumorales.
Sigue existiendo la necesidad de descubrir compuestos que sean capaces de modular la actividad en los receptores CXC-quimiocina. Por ejemplo, las condiciones asociadas con un aumento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y de subgrupos de células T dentro del sitio inflamatorio y el crecimiento de tumores), se beneficiarían con los compuestos que son inhibidores de la unión del receptor IL-8.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee nuevos compuestos de fórmula IA: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo sodio o calcio), donde A y B son tal como se definen a continuación. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CXCR1 y/o CXCR2 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de la fórmula IA, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Esta invención provee también un método para el íratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CCR7 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de la fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento del sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma amicrocítico en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula I A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma amicrocítico en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un agente anti-cáncer seleccionado del grupo que consiste en: (a) agentes que afectan microtúbulos, (b) agentes antineoplásicos, (c) agentes anti-angiogénicos, o (d) inhibidores cinasa del receptor VEGF, (e) anticuerpos contra el receptor VEGF, (f) interferón, y g) radiación. Los compuestos de fórmula IA pueden administrarse concurrentemente o secuencialmente con el agente anti-cáncer. Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un (usualmente 1 ) agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluoruracil (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, y Vincristina. Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con agentes que afectan microtúbulos, por ejemplo paclitaxel.
Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de: (a) por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con (b) por lo menos un (usualmente 1 ) agente seleccionado del grupo que consiste de: (1 ) agentes anti-neoplásicos, (2) agentes que afectan microtúbulos y (3) agentes anti-angiogénicos. Esta invención provee también un método para inhibir angiogénesis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad ocular angiogénica (por ejemplo inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con el tipo de humedad preferido y neovascularización corneal) en un paciente que necesita dicho íratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos uno (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por una quimiocina (por ejemplo CXCR1 y/o CXCR2, o CCR7) seleccionada del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor agudo inflamatorio, dolor crónico inflamatorio y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones por reperfusión isquémica, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto versus huésped (es decir enfermedad de injerto versus huésped), rechazo a los aloinjertos (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos, y rechazo crónico a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi (es decir sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma post quirúrgico, neumonía atípica, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación macular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con preferencia por el tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias (es decir hiperreactividad respiratoria), bronquiectasia, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva (es decir síndrome de bronconeumonía restrictiva), bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras (es decir tratamiento de quemaduras), periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de transplantes, rechazo precoz al transplante (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos), hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis por contacto alérgico, rinitis alérgica, alopecia areata, síndrome antifosfolípidos, anemia aplásica, sordera autoinmune (incluyendo por ejemplo enfermedad de Méniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoínmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, penfigoide vesicular, vasculopatía crónica de aloinjertos, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cirrosis, neumonía central, crioglobulinemia, dermatomiositis, diabetes, autoinmunidad inducida por fármacos, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedad fibróticas, gastritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndromes de autoinmunidad relacionados con VIH y desórdenes hematológicos, hipofitis, pupura trombocítica idiopática, cistitis intersticial, artritis juvenil, histiociíitis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, mlastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis (incluyendo miocarditis viral), miositis, Neuropatías (incluyendo, por ejemplo, neuropatía IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, neuritis óptica, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, autoinmunidad post-infecciosa, cirrosis biliar primaria, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (tales como por ejemplo anemias), enfermedad autoinmune asociada con implante de siliconas, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, mielitis transversal, nefritis tubolointersticial, uveitis, síndromes de vasculitis (tales como por ejemplo artritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), y Vitíligo en un pacienfe que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CXCR1 y/o CXCR2 seleccionado del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones por reperfusión isquémica, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, írombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto versus huésped (es decir enfermedad de injerto versus huésped), rechazos a los aloinjertos (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos, y rechazo crónico a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi (es decir sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoides, traumas post quirúrgicos, neumonía atípica, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración ocular de preferencia de tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras de! duodeno, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias (es decir hiperreactividad respiratoria), bronquiectasia, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias bajas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia para quemaduras (es decir tratamiento de quemaduras), periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de transplantes, rechazo precoz al transplante (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos), en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CCR7 seleccionada del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, rechazo agudo a los aloinjertos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad respiratoria de adultos, hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ocular angiogénica, síndromes antifosfolípidos, anemia aplásica, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, sordera autoinmune (incluyendo por ejemplo enfermedad de Méniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, bronconeumonía, síndrome de bronconeumonía restrictiva, penfigoide vesicular, terapia para quemaduras (es decir tratamiento de quemaduras), cáncer, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, rechazo crónico a los aloinjertos, vasculopatía crónica de aloinjertos, bronquitis crónica, polineuropatía diesmielinizante inflamatoria crónica, sinusitis crónica, cirrosis, vasculitis del SNS, COPD, neumonía central, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida por cristal, reacciones de hipersensibilidad de tipo demorado, dermatomiositis, diabetes, retinopatía diabética, autoinmunidad inducida por fármacos, disnea, enfisema, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastriíis, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto versus huésped, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndrome de autoinmunidad relacionados con VIH y desórdenes hematológicos, inflamación inducida por hiperoxia, hiperapnea, hiperdistensión, hipofitis, hipoxia, pupura trombocítica idiopática, enfermedades de inflamación intestinal, cistitis intersticial, neumonía atípica, artritis juvenil, histiocitis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple, miaslenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis incluyendo miocarditis viral, miositis, neuropatías (incluyendo por ejemplo neuropatía IgA, neuropatías membranosas y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, inflamación ocular, neuritis óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, polimiositis, autoinmunidad post-infecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria, soriasis, prurito, artritis reumatoidea, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, artritis soriática, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por isquemia, restenosis, sarcoidosis, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (tal como por ejemplo anemias), enfermedad autoinmune asociada con implantes de siliconas, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, trombosis, mielitis transversal, nefritis tubulointersticial, colitis ulcerativa, uveitis, vasculitis y síndromes de vascuitis (tales como por ejemplo arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), y vitíligo en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por una quimiocina (por ejemplo una quimiocina CXC, o CC) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un (usualmeníe 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos otro medicamento (usualmente 1)(por ejemplo un fármaco, un agente o un terapéutico) útil para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocinas. Esta ¡nvención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por una quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos otro (usualmente 1) medicamento (por ejemplo un fármaco, un agente o un terapéutico) seleccionado del grupo que consiste en: a) fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; b) fármacos antiinflamatorios no esteroidales; c) ¡nhibidores selectivos de COX-2; d) inhibidores de COX-1 ; e) inmunosupresores; f) esteroides; g) modificadores de la respuesta biológica; y h) otros agentes antiinflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocinas. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar (por ejemplo COPD, asma o fibrosis cística) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipoxigenasa, agonisías del receptor adrenérgico ß-2, antagonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, ¡nhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-lgE, anticuerpos anti-TNF, ¡nhibidores de la molécula de adhesión IL-10, y hormonas del crecimiento.
Esta invención provee también un método para el tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuestos (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acetato de glatiramer, glucoroticoídes, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocina y agentes selectivos de CB2. Esta invención provee también un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un pacieníe que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuficamente eficaz de por lo menos un compuestos (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferon, acetato de glatiramer, y prednisona. Esta invención provee también un método para el tratamiento de artritis reumaloidea en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho pacieníe una caníidad terapéuticameníe eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de artritis reumatoidea en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ¡nhibidores de COX-2, ¡nhibidores COX, immunosupresores (por ejemplo metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos que están indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea. Esta invención provee también un método para el tratamiento de apoplejía y lesiones de reperfusión cardiaca, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste que en trombolíticos (por ejemplo tenecteplasa, TPA, alteplasa), agentes antiplaquetas (por ejemplo gpllb/llla), antagonistas (por ejemplo abciximab y eftiifbatide), anticoagulantes (por ejemplo heparina), y otros compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea. Esta invención provee también un método para el tratamiento de apoplejía y lesiones de reperfusión cardiaca, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste que en tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftiifbatide, y heparina. Esta invención provee también un método para el tratamiento de soriasis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compueslo seleccionado del grupo que consiste que en inmunosupresores (por ejemplo metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo ß-metasona) y compuestos anti-TNF-ß (por ejemplo etonercept y infliximab). Esta invención provee también un método para el tratamiento de COPD en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de artritis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de osteoartritis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una caníidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta ¡nvención provee también un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de NSAIDs, COXIB, anti-depresivos y anti-convulsivos. Esta invención provee también un método para el tratamiento del dolor agudo un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esla invención provee también un método para el tratamiento de dolor inflamatorio agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de dolor inflamatorio crónico en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de dolor neuropático en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también provee una composición farmacéutica i que comprende por lo menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos otro agente (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ), un medicamento, un anticuerpo y/o un inhibidor descrito anteriormente, y un portador farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier porción, su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición cada vez que vuelve a ocurrir. Asimismo, se permiten combinaciones y sustituyentes y/o variables únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplicarán a través de toda la presente memoria y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si se usa el término por sí mismo o en combinación con otros términos. Por ejemplo, la definición de "alquilo" se aplica también a la porción "alquilo" de "alcoxi". "Una cantidad eficaz de" significa una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir una cantidad que provee el efecto terapéutico deseado). "Por lo menos uno" significa uno o más (por ejemplo 1-3, 1-2, o 1 )- "Bu" representa butilo. "Bn" representa bencilo.
"Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Et" representa etilo. "En combinación con" tal como se usa para describir la administración de un compuesto de fórmula IA con oíros medicamentos en los métodos de tratamiento de esta invención, significa que los compuestos de la fórmula IA y los otros medicamentos se administran secuencialmente o concurrentemente en formas de dosificación separada, o que se administran concurrentemente en la misma forma de dosificación. "Mamífero" incluye un ser humano, y preferiblemente significa un ser humano. "Paciente" incluye seres humanos y otros mamíferos, preferiblemente seres humanos. "Ph", tal como se usa en las presentes estructuras, representa fenilo. "Pr" representa propilo. "Profármacos" representan compuestos que son rápidamente transformados in vivo al compuesto de fórmula IA, por ejemplo, por hidrólisis en ia sangre. Una discusión profunda ha sido provista por T. Higuchi and V.
Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose aquí ambas como referencia. "Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada recta o ramificada que tiene 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono; "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- donde alquilo es tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi y n-butoxi. El enlace con la porción principal se efectúa a través del oxigeno del éter. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonato alifático recto o ramificado que tiene por lo menos un doble enlace de carbono a carbono, y 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo incluyen: etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo. n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonato alifático recto o ramificado que tiene por lo menos un triple enlace de carbono a carbono, y 2 a 15 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentilo, y decinilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático, donde por lo menos un anillo es aromático, que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, y preferiblemente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen: fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, y fluorenilo. "Arilalquilo" significa un grupo arilo, tal como el definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como el definido anteriormente, donde el grupo alquilo está unido a la porción principal. Ejemplos no limitativos de grupos arilalquilo apropiados incluyen bencilo, fenetilo y naftalenilmetilo. "Bn" representa bencilo. "Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados que tienen 3 a 10 (por ejemplo, 3 a 7) átomos de carbono, preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono, y más preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono, y que tienen uno a tres anillos. Ejemplos no limitativos de grupo cicloalquilo incluyen: ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbornilo, y adamantilo. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido a la porción principal a través de un grupo alquilo. Ejemplos no limitativos incluyen: ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o muíticíclico no aromático que comprende 3 a 10 áíomos de carbono, y preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono, y que tiene por lo menos un doble enlace de carbono a carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos tienen 5 a 7 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y norbomenilo.
"Et" representa etilo. "Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, o iodo. Se prefiere flúor, cloro o bromo, y es aún más preferido flúor y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o iodo. Se prefieren flúor, cloro, bromo o iodo y son más preferidos flúor y cloro. "Haloalquilo" significa un grupo alquilo tal como el definido anteriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo están reemplazados con un grupo halo definido anteriormente. "Heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático (es decir, sistema de anillo o un anillo carbocíclico saturado) que comprende 3 a 10 átomos en el anillo (por ejemplo, 3 a 7 átomos de anillo), preferiblemente 5 a 10 átomos del anillo, donde uno o más de los átomos del sistema de anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos tienen 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos incluyen: piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, y tetrahidrotiopiranilo. El término grupo funcional heterocíclico ácido incluye grupos tales como, pirrol, imidazol, íriazol, tetrazol, y similares. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo eslá opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos nos limitativos de heteroarilos incluyen: piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tladiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triacinilo, y benzotiazolilo. "Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroarilo, tal como el definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como el definido anteriormente, donde el enlace con la porción principal se efectúa a través del grupo alquilo. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de solvente; Esta asociación física involucra varios grados de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno; En algunos casos, el solvato será capaz de aislación, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en el retículo cristalino y el sólido cristalino; "Solvato" abarca tanío los solvatos en fase de solución como los aislables; Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolaíos, mefanolaíos, y similares; "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H2O. El término "composición farmacéutica" abarca también tanto la composición de masa como las unidades de dosificación individuales constituidas por más de un (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente ¡nvención y un agente adicional seleccionado de las listas de agentes adicionales descritos aquí, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición de masa y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de los antes mencionados "más de un agente farmacéuticamente activo". La composición de masa es un material que no ha sido todavía formado como unidades de dosificación individual. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como pastillas, pildoras, y similares. De manera similar, el método aquí descrito para el tratamiento de un paciente mediante administración de una composición farmacéutica de la presente invención, abarca también la administración de la composición de masa antes mencionada y las unidades de dosificación individuales. Pueden formarse N-óxidos sobre un nitrógeno terciario presente en un sustituyente R, o en =N- en un sustituyente de anillo heteroarilo y se incluyen en los compuestos de la fórmula IA. Tal como es bien conocido en la técnica, un enlace trazado de desde un átomo particular donde no se describe ninguna porción en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través del enlace al átomo. Por ejemplo: Xi Los compuestos de esta invención están representados por la fórmula IA: y las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sal de sodio o calcio) de los mismos, donde: A está seleccionado del grupo que consiste en: 0) kk. _k' _-*" x. --. k- o X-.. X--.. X N .-- Y \] X Y0!' (2) _ O donde los anillos precedentes de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R 9; donde uno o ambos anillos precedentes de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; (4) donde los anillos fenilo precedentes de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y B está seleccionado del grupo que consiste en n es O a 6; p es 1 a 5; X es O, NR18, o S; Z es 1 a 3; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, OH, - C(0)OH, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -NR13R14, -C(0)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(0)NR13OH, - S(02)OH, -OC(0)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico suslituido, y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R3 y R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (preferiblemente grupos alquilo Ci a Cß) donde cada grupo alquilo está independientemente seleccionado cicloalquilo no sustituido, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(0)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos: grupos R9; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos heteroarilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; o R3 y R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos en el sustituyente fenilo B forman un anillo fusionado de la fórmula: (preferiblemente Z1) donde Z1 o Z2 es un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros), donde dicho anillo Z1 o Z2 contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste: O, S y NR18; donde hay 1 a 3 sustituyentes en dicho anillo Z1 o Z2, y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16, -NHC(0)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene por lo menos uno, y preferiblemente un doble enlace en un anillo, por ejemplo, ejemplos de la porción de anillo fusionado incluyen, pero no están limitados a: cada R5 y R6 son ¡guales o diferentes y están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, - C(0)NR13R14, -SO{t)NR13R14, -C(0)NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o 5 sustituido, y un grupo heteroarilo no susíituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste 0 en: grupos R9; cada R7 y R8 está ¡ndependienfemeníe seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y donde hay uno o más (por ejemplo, 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -N02, g) -CN, h) -S02OR13, i) -Si(alquilo)3, donde cada alquilo está independientemente seleccionado, j) -Si(arilo)3, donde cada alquilo está independientemente seleccionado, k) -(R13)2R14Si, donde cada R13 está independientemente seleccionado, I) -C02R13, m) -C(O)NR13R14, n) -S02NR13R14, o) -S02R13, p)-OC(0)R13, q)-OC(0)NR13R14, r) -NR13C(0)R14, y s)-NR13C02R14; (fluoralquilo es un ejemplo no limitativo de un grupo alquilo que está sustituido con halógeno); R8a está seleccionado del grupo que consisíe en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d)-COR13, e)-OR13, f)-NR13R14, g)-NO2, h)-CN, i) -SO2R13, j) -S02NR13R14, k)-NR13COR14, l)-CONR13R14, m) -NR13C02R14, n) -C02R13, o) X N ,r _ N N-N H p) alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupos - OH (por ejemplo, -(CH2)qOH, donde q es 1-6, usualmente 1 a 2, y preferiblemente 1 ), q) alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupo - NR13R14 (por ejemplo, -(CH2)qNR13R14, donde q es 1-6, usualmente 1 a 2, y preferiblemente 1 ), y r) -N(R13)SO2R14 (por ejemplo, R13 es H y R14 es alquilo, tal como metilo); cada R10 y R11 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en R13, (por ejemplo hidrógeno y alquilo (por ejemplo, alquilo d a C6, tal como metilo)), halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(O)R13 y ciano; R12 esta seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, - C(0)OR13, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquiio no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupos heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R13 y R14 está independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, cianoalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cianocicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoralquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(0)tNR15R16, -C(O)R15, halógeno, -NHC(O)NR15R16 y -S02R15 con la condición de que R15 no sea H; y con la condición de que para las porciones cianoalquilo sustituido y cianocicloalquilo sustituido, el átomo de carbono al cual está unido el grupo ciano (CN) no tenga también unido a dicho átomo de carbono un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: -OH, alcoxi, -N(R40)2, halógeno y -NHC(O)NR15R16 ; o R13 y R14 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido saturado (preferiblemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), donde dicho anillo contiene opcionálmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR18; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir, hay de 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando los grupos R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: CN, alquilo, cianoalquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxlalquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -SO2R15 (con la condición de que R15 no sea H), -NHC(O)NR 5R16, -NHC(O)OR15, halógeno, y un grupos heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene por lo menos uno, y preferiblemente uno doble enlace en un anillo, por ejemplo, y con la condición de que el átomo de carbono al cual está unido el grupo ciano (CN) no tenga también unido a dicho átomo de carbono, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, amino, halógeno, -NHC(0)NR15R16 y -NHC(0)OR15; (o en otra modalidad, (1 ) cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, aquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoralquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, -N(R40)2) -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -S(0)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR15R16; o (2) R13 y R14 tomado conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR18; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir, hay de 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando los grupos R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, - C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0-)NR15R16, - NHC(O)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene por lo menos uno, y preferiblemente un doble enlace en un anillo, por ejemplo, cada R15 y R16 está independientemeníe seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 está seleccionado del grupo que consiste en: -S02alqullo, -SO2arilo, -S02cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -SO2R19 y -C(0)NR19R2°; cada R19 y R20 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02, o -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H; cada R31 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos sustituidos R31 y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es O, 1 o 2. Para los compuestos de fórmula IA, cuando R3 es -SO(t)NR13R14 (por ejemplo, -S02NR13R14), preferiblemente R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo). Entre los ejemplos incluyen, pero no están limitados a (1 ) -S02NH2 y (2) -S02NR13R14 donde R13 y R14 son un grupo alquilo igual o diferente (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), por ejemplo, el mismo grupo alquilo, tal como, por ejemplo -S02N(CH3)2. Para los compuestos de fórmula IA, cuando R3 es -C(O)NR13R14, preferiblemente R13 y R14 está independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo). Entre lo ejemplos se incluyen, pero no están limitados a, -C(0)NR13R14 donde cada R13 y R14 son un grupo alquilo igual o diferente, por ejemplo, el mismo grupo alquilo, tal como, por ejemplo -C(0)N(CH3)2. Para los compuestos de formula IA el sustituyente A está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) no sustituido o sustituido: O (2) T RR AA. donde todos los sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. Para los compuestos de fórmula IA el sustituyente A es más preferiblemente: donde el anillo furano están no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo (por ejemplo, grupos alquilo d a C3) donde cada grupo alquilo está independientemente seleccionado, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: -CF3, alquilo (por ejemplo, alquilo C-i a C ) y cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), y R8 es H. Más preferiblemente el anillo furano está sustiíuido. Para los compuestos de fórmula IA el sustituyente A es aún más preferiblemente: donde el anillo furano está no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: -CF3, etilo, isopropilo, t-butilo y ciclopropilo, y R8 es H. Aún más preferiblemente el anillo furano está sustituido. Para los compuestos de formula IA el sustituyente A es aún más preferiblemente: donde el anillo furano está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: etilo, isopropilo y t-butilo, y R8 es H. Ejemplos del sustituyente A en la fórmula IA incluyen, pero no están limitados a: V7 El sustituyente A en la fórmula IA está más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente A en la fórmula IA está más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente A en la fórmula IA está aún más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente B en la fórmula IA está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: donde todos los sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula lA. El sustituyente B en la fórmula IA está más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente B en la fórmula IA está más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente B en la fórmula IA está aún más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: El sustituyente B en la fórmula IA está aún más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: Una modalidad de la presente ¡nvención está dirigida a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuíicamente eficaz de por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de enfermedades o afecciones intermediadas por quimiocina (por ejemplo, CXCR1 y/o CXCR2, o CCR7) incluyen pero no están limitados a: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, y dolor neuropático), artritis reumatoidea, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia con gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, isquemia, lesiones por reperfusión, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto vs. huésped (es decir, enfermedad de injerto versus huésped), rechazo a los aloinjertos (por ejemplo, rechazo agudo a los aloinjertos, y rechazo crónico a los aloinjertos), malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi (es decir sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma post quirúrgico, neumonía atípico, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con tipo húmedo preferido, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias (es decir hiperreactividad respiratoria), bronquiectasia, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamación inducida por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis-asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias bajas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfrío, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras (es decir, íraíamiento de quemaduras), periodoníitis, cáncer, lesiones por reperfusión de transplante, rechazo precoz a los transplaníes (por ejemplo, rechazo agudo a los aloinjertos), hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica de contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, síndromes antifosfolípidos, anemia aplástica, sordera autoinmune (incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Meniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, pénfigo vesicular, vasculopatía crónica de aloinjerto, pollneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cirrosis, cardiopatía pulmonar, críoglobulinemia, dermatomiositis, diabetes, autoinmunidad inducida por fármacos, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndrome de autoinmunidad relacionada con VIH y desórdenes dermatológicos, hipofitis, supura trombocítica ideopática, cistitis intersticial, artritis juvenil, histiocititis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, miastenia grave, síndrome mielodisplásico, miocarditis (incluyendo miocarditis viral), miositis, Neuropatías (incluyendo, por ejemplo, neuropatía IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, neuritis óptica, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, auíoinmunidad post-infecciosa, cirrosis biliar primaria, artritis reactiva, espondilitis aquilosante, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmune (tales como, por ejemplo, anemias), implantos de silicona asociados con enfermedades autoinmunes, síndrome de Sjogren, lupus eritematosus sistémico, trombocitopenia, mielitis transversal, nefritis tubulointersticial, uveitis, síndromes de vasculitis (tales como, por ejemplo, arteritis de células giganíes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), y Vitíligo. Ejemplos de enfermedades o afecciones intermediadas por CXCR1 y/o CXCR2 incluyen pero no están limitado a: (por ejemplo, dolor agudo, dolor agudo inflamatorio, dolor inflamatorio crónico, y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones isquémicas por reperfusión, lesiones renales por reperfusión, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto versus huésped (es decir enfermedad de injerto versus huésped), rechazo a los alolnjertos (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos, y rechazo crónico a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado a sarcoma de Kaposi (es decir sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis soriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post quirúrgico, neumonitis atípico, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación macular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración ocular con preferencia por el tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias (es decir hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquiectasia, bronconeumonía restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias bajas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, íerapia por quemaduras (es decir íratamiento de quemaduras), periodontitis, cáncer, lesiones de reperfusión de transplante, rechazo precoz al transplante (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos). Ejemplos de enfermedades o afecciones intermediadas por CCR7 incluyen, pero no están limitadas a: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, rechazo agudo a los injertos, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad respiratoria de adultos, hiperreactivad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica de contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad angiogénica ocular, síndromes antifosfolípidos, anemia aplásica, asma, aterosclerosis, dermatitis atópica, sordera autoinmune (incluyendo por ejemplo enfermedad de Meniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmunes, neuropatía autoinmune, insuficiencias ováricas autoinmunes, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, bronconeumonía, síndrome de bronconeumonía restrictiva, penfigoide vesicular, terapia de quemaduras (es decir, tratamiento de quemaduras), cáncer, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, rechazo a los aloinjertos, vasculopatía crónica de aloinjertos, bronquitis crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, sinusitis crónica, cirrosis, vasculitis del CNS, COPD, neumonía central, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida por cristal, reacciones de hipersensibilidad de tipo demorado, dermatomiositis, diabetes, retinopatía diabética, autoinmunidad inducida por fármacos, disnea, enfisema, hepidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gasíritis, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto versus huésped, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndromes de autoinmunidad relacionados con VIH y desórdenes hematológicos, inflamación inducida por hiperoxia, hiperapnea, hiperinflación, hipofitis, hipoxia, pupura trombocítica idiopática, enfermedades intestinales inflamatorias, cistitis intersticial, neumonía atípico, artritis juvenil, histiocititis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por meíales, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis (incluyendo miocarditis viral), miositis, neuropatías (incluyendo, por ejemplo, neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, inflamación ocular, neuritis óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, polimiositis, autoinmunidad post-infecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria, soriasis, prurito, artritis reumatoidea, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, artritis soriática, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, restenosis, sarcoidosis, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (tales como por ejemplo, anemias), enfermedad autoinmune asociada con implantes de silicona, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, trombosis, mielitis transversal, nefritis tubulointersticial, colitis ulcerativa, uveítis, vasculitis y síndromes de vasculitis (tales como, por ejemplo, arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), y vitíligo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por CXCR1 y/o CXCR2 tal como se describió anteriormente, en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1-11 , 19, 20, 24-28, 31 y 32 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de una afección o enfermedad intermediada por CCR7 tal como se describió anteriormente, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 6, 31 y 32, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad , está invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de dolor incluyen, pero no están limitados: dolor asociado con: allodinia, espondilitis esquilosante, apendicitis, desórdenes autoimmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos quebrados, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer incluyendo cáncer metastásico, candidiasis, trastornos cardiovasculares, casualgia, lesiones químicas, parto (por ejemplo, trabajo de parto), neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones del tejido conectivo, conjuntivitis, COPD, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza resultante de punción lumbar, dolores de cabeza que incluyen migraña, infecciones de virus de herpes simplex, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad intestinal inflamatoria, presión intracraneal incrementada, síndrome de intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, cálculos renales, espondilantrosis lumbar, lumbalgia, dorsalgia y trastornos lumbosacros,- espondilartrosis lumbar, dismenorrea, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, dolores musculares, trastornos músculo esqueletales, isquemia de miocardio, síndrome nefrítico, avulsión de la raíz nerviosa, neuritis, deficiencia nutricional, trastornos oculares o cornéales, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nudosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operativa/quirúrgica, post-toracotomia, artritis soriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía artritis reactiva, distrofia refleja del simpático, retinitis, retinopalías, fiebre reumáíica, artritis reumatoidea, sarcoidosis, ciática, escleroderma, anemia de células falciformes, dolores de cabeza sinusales, sinusitis, lesiones de la médula espinal, espondiloartropatías, torceduras, apoplejía, cercanosis ótica, tendonitis, dolores de cabeza por presión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesiones traumáticas, neuralgia del trigémino, colitis ulcerativa, trastornos urogenitales, uveítis, vaginiíis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones virales y/o curación de heridas. En otra modalidad , esta invención está dirigida a un método de tratamiento del dolor en el paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en NSAIDs, inhibidores de COXIB, antidepresivos y anti-convulsivos. Ejemplos del dolor que puede tratarse han sido descriptos anteriormente. En otra modalidad esta invención está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno de dichos NSAIDs. Ejemplos del dolor que puede tratarse han sido descriptos anteriormente. En otra modalidad , esta invención está dirigida a un método para el tratamiento de dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un inhibidor de COXIB. Ejemplos del dolor que puede tratarse han sido descriptos anteriormente. En otra modalidad esta invención está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un anti-depresivo.
Ejemplos del dolor que pueden tratarse son descriptos anteriormente. En otra modalidad esta ¡nvención está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un anti-convulsivo.
Ejemplos del dolor que puede tratarse han sido descriptos anteriormente. En general los compuesíos de esta invención que se usan para tratar el dolor tendrán actividad aníagonista de CXCR2. Las NSAIDs son bien conocidas por los expertos en la materia y pueden usarse en sus dosis conocidas y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de NSAIDs incluyen, pero no están limitados a: piroxicam, cetoprofen, naproxen, indometacina, e ibuprofen. Los inhibidores de COXIB son bien conocidos por los expertos en la materia y pueden usarse en sus dosis y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de inhibidores de COXIB incluyen pero no están limitados a: rofecoxib y celecoxib. Los anti-depresivos son bien conocidos por los expertos en la materia y pueden usarse en sus dosis y regímenes de dosificación conocidos.
Ejemplos de anti-depresivos incluyen pero no están limitados a: amitriptilina y nortriptilina.
Los anti-convulsivos son bien conocidos por los expertos en la materia y pueden usarse en sus dosis y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de anti-convulsivos, incluyen pero no están limitados a: gabapentina, carbamazepina, pregabalina, y lamotragina. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para el tratamiento del sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma amicrocítico en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de fórmula IA, o -una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma amicrocítico en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, usualmente 1) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método de tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano) que necesiía dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) por lo menos un agente anti-cáncer (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) seleccionado del grupo que consiste en: (1) agentes que afectan los microtúbulos, (2) agentes antineoplásicos, (3) agentes anti-angiogénicos, (4) inhibidores cinasa del receptor VEGF, (5) anticuerpos contra el receptor VEGF, (6) interferón, y (7) radiación. En otras modalidades de esta invención que están dirigidas al tratamiento del cáncer, por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) de fórmula lA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran en combinación con por lo menos un agente antineoplásico (por ejemplo, 1 ó 2, ó 1) seleccionado del grupo que consiste en: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluoruracil (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxolere y Vincristina. En otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano), que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad eficaz de (a) por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) por lo menos uno (por ejemplo, 1-3, usualmente 1 ) agente que afecta el microtúbulo (por ejemplo, paclitaxel). En el método de tratamiento de una enfermedad pulmonar (por ejemplo, COPD, asma, o fibrosis cística), se administra por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5- lipoxigenasa, agonistas del receptor adrenérgico ß-2, antagonistas muscarínicos de M1 , antagonistas muscarínicos de M3, agonistas muscarínicos de M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, ¡nhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas dopamina, agonistas adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas GABA-b, agonistas nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-lgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de la molécula de adhesión y hormonas del crecimiento. Los agentes que pertenecen a estas clases incluyen pero no están limitados a, beclometasona, mometasona, ciclesonida, budesonida, fluticasona, albuterol, salmeterol, formoterol, loratadina, desloratadina, bromuro de tiotropio, bromuro de MSI-ipratropio, montelukast, teofilina, cilomilast, roflumilast, cromolin, ZD-4407, talnetant, LTB-019, revatropato, pumafentrina, CP-955, AR-C-89855, BAY-19-8004, GW-328267, QAB-149, DNK-333, YM-40461 y TH-9506 o formulaciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades representativas de los nuevos compuestos de esta invención se describirán a continuación. Las modalidades han sido numeradas con propósitos de referencia a las mismas.
La modalidad No. 1 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 2 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA.- La modalidad No. 3 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: R 10 y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA.
La modalidad No. 4 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: R 10 y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 5 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 6 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: 12 y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 7 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 8 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustiíuyeníes son íal como se han definido para la fórmula I A. La modalidad No. 9 esíá dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 10 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros susíituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA.
La Modalidad No. 11 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: ,12 R R to N <T R3 '" ~~~\ ' R2 y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 12 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 13 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 14 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para ia fórmula IA. La Modalidad No. 15 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los oíros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 16 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 17 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 18 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 19 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B se selecciona del grupo que consiste de y R para este grupo B se selecciona del grupo que consiste de C(0)NR 13 Rr_ 14 y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula IA. La Modalidad No. 20 eslá dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 21 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales B es R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, ¡sopropilo y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 22 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es en la cual: (1 ) R2 es -OH y todos los otros sustiíuyeníes son íal como se han definido en la fórmula IA, o (2) R2 es -OH, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo, que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), o (3) R2 es -OH, y R13 y R14 son iguales o diferentes y son de un grupo alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y í-butilo), por ejemplo el mismo grupo alquilo, por ejemplo metilo, y (4) y iodos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 23 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es R3 está seleccionado del grupo que consiste en y todos ios otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 24 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es R3 está seleccionado del grupo que consiste en: R2 es -OH, y todos los otros sustiíuyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 25 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: y todos los otros sustituyeníes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 26 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 27 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es tal como se ha definido para los compuestos de fórmula IA, R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para los compuestos de la fórmula IA. Por ejemplo, R13 y R14 son el mismo grupo alquilo. Asimismo, por ejemplo, R13 y R14 son el mismo grupo alquilo. Asimismo, por ejemplo, R13 y R14 son metilo.
La Modalidad No. 28 está dirigida a los nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para los compuestos de la fórmula IA. Por ejemplo, R13 y R14 son un grupo alquilo igual o diferente. Asimismo, por ejemplo R13 y R14 son el mismo grupo alquilo. Asimismo, por ejemplo, R13 y R14 son metilo. La Modalidad No. 29 está dirigida a nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es íal como se ha descrito en la Modalidad No. 23, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todos los otros sustiíuyentes son tal como se han definido para los compuestos de la fórmula IA. La Modalidad No. 30 está dirigida a nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es fal como se ha descrito en la Modalidad No. 24, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todos los otros susíituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 31 está dirigida a nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en las Modalidades Nos. 21 , 22, 25 y 26, excepto que R13 y R14 son cada uno metilo, y todos los otros sustiíuyentes son tal como se han definido en la fórmula IA.
La Modalidad No. 32 está dirigida al compuesto de fórmula IA en los cuales B es: R11 es H o metilo (preferiblemente H), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 33 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y todos los otros susíituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 34 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros susíituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 35 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R3 es -S(0)tNR 3R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los otros sustituyeníes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 36 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R" R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 37 de esta ¡nvención está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 38 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, R11 es H o metilo (preferiblemente H), y todos ios otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 39 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R11 R2 es -OH, R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 es H o meíilo (preferiblemente H), y todos los otros sustituyeníes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 40 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, R11 es H o metilo (preferiblemente H), y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. Por ejemplo, uno de R )13 o __. R D14 es alquilo (por ejemplo, metilo). Un ejemplo de un grupo heteroarilo sustituido es La Modalidad No. 41 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -S(O)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 es H o metilo (preferiblemente H), y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, y t-bufilo), cicloalquilo no susíifuido, y cicloalquilo susíiíuido, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. Por ejemplo R3 es (1 ) -S02NH2 o (2) -S02NR13R14 donde R13 y R14 son grupos alquilo iguales o diferentes (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), por ejemplo, el mismo grupo alquilo tal como por ejemplo -S02N(CH3)2. La Modalidad No. 42 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R11 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 43 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y todos los otros sustiíuyeníes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 44 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros susíituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 45 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 46 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 47 de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, y R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 48 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 49 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 50 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, R11 es H, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. Por ejemplo, uno de R13 o R14 es alquilo (por ejemplo, metilo). Un ejemplo de un grupo heíeroarilo sustituido es i U tí .. o' xx' *- A" La Modalidad No. 51 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales B es: R2 es -OH, R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 es H, R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo), y todos los oíros suslituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. Por ejemplo R3 es (1 ) -S02NH2 y (2) -S02NR13R14 donde R13 y R14 son el grupo alquilo igual o diferente (por ejemplo, metilo, etilo, ¡sopropilo y t-butilo), por ejemplo el mismo grupo alquilo, tal como por ejemplo -S02N(CH3)2. La Modalidad No. 52 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en en las cuales R2 a R6 y R10 a R14 son tal como se han definido anteriormenle para los compuestos de fórmula IA. La Modalidad No. 53 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B en la fórmula está seleccionado del grupo que consiste en donde R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, - NHC(0)R 3 o y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13; y -C(0)OR13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; R6 se seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; cada R10 y R11 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, - NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14,-S02R13, -NHC(0)R13, - NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -0C(0)R13, -COR13, -OR13, y ciano; cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e isopropilo; o R13 y R14 cuando se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S o NR18; donde R18 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; donde cada R19 y R20 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; donde hay de 1 a 3 susfituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustiíuidos (es decir, los sustituyenfes en el anillo se forman, cuando R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada susíituyente esíá independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -S0tNR 5R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y donde cada R15 y R16 esíá independienlemeníe seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La Modalidad No. 54 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente B en la fórmula está seleccionado del grupo que consiste en: en las cuales: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -N02, ciano, -S02R13; y -C(0)OR13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, -CH3 o -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 esíán independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e isopropilo; o R13 y R14 tomados conjunlamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -0C(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR18 en el que R18 está seleccionado de H, alquilo, arilo, heíeroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R2°, donde cada R19 y R20 están independientemente seleccionados de alquilo, arilo y heteroarilo, donde hay de 1 a 3 sustiíuyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, aloxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y donde cada R15 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La Modalidad No. 55 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14 -S02NR13R14, -N02, ciano, y -S02R13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, -CH3 o -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y .alquilo; y cada R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, metilo y etilo. La Modalidad No. 56 está dirigida a compuestos de fórmula lA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 es -OH; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14 y -CONR13R14; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3; R11 es H; y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y metilo (por ejemplo, para -S02NR13R14 tanto R13 y R14 son H, o tanto R13 y R14 son metilo, y también, por ejemplo, para CONR13R14 tanto R13 y R14 son metilo).
La Modalidad No. 57 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: donde todos los sustítuyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 58 está dirigida al compuesto de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La Modalidad No. 59 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La Modalidad No. 60 está dirigida a compuestos a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La Modalidad No. 61 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La Modalidad No. 62 está dirigida a compuestos de fórmula IA en os cuales el sustiíuyenle B es: La Modalidad No. 63 está dirigida a compuestos de fórmula IA en os cuales el sustituyente B es: La Modalidad No. 64 está dirigida a compuestos de fórmula IA en sustituyente B es: La Modalidad No. 65 está dirigida a compuestos de fórmula IA en sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) en las cuales los anillos anteriores están no sustiíuidos o susíituidos, tal como se describió para la fórmula IA: y (b) en los cuales en (a) y (b): cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no susliluido o susíituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o susíituido, heteroarilalquilo no sustiluido o susliluido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, fluoralquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, donde dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos están seleccionados del grupo que consiste en: a) ciano, b) -C02R13, c) -C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -N02, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(0)R13, j) - OC(0)NR13R14, y k) halógeno; y R8a y R9 son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 66 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) en las cuales los anillos precedentes están no sustituidos, o los anillos precedentes están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, clcloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02; cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e ¡sopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, clano, -OCH3, y -N02; y (b) donde cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); donde R8a es tal como se ha definido en la IA, y donde R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02; cada R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, mefilo, eíilo, í-butilo, e isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo).
La Modalidad No. 67 está dirigida a los nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) en la cual los anillos anteriores esíán no sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes Independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fluoralquilo, alquilo y cicloalquilo; R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3; y R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo o -CF3; y (b) R7 R8 X donde R7 esíá seleccionado del grupo que consisíe en: H, fluoralquilo, alquilo y cicloalquilo; R8 esíá seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, - CF2CH3 y -CF3; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 68 está dirigida a los compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores esíán no sustituidos o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, clclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) R7 R8 x. R Sa donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 69 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) R7 R8 v Y y R Sa donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA; La Modalidad No. 70 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) no sustituidos o sustituidos: (2) ? RJS <_» donde todos los sutituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA.
La Modalidad No. 71 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: Y La Modalidad No. 72 está dirigida a compuestos de fórmula IA en uales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: x x y La Modalidad No. 73 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: La Modalidad No. 74 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: La Modalidad No. 75 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: La Modalidad No. 76 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustiíuyeníe A es: La Modalidad No. 77 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es: La Modalidad No. 78 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es: La Modalidad No. 79 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es: La Modalidad No. 80 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: y el sustltuyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La Modalidad No. 81 está dirigida a compuestos de la fórmula ÍA en los cuales el sustituyenle A está seleccionado del grupo que consiste en: y el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en: La Modalidad No. 82 está dirigida a nuevos compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A está como se ha definido en cualquiera de las Modalidades Nos. 65 a 79. La Modalidad No. 83 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es: y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido en la fórmula IA. La Modalidad No. 84 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es: donde R7 es H, y R8 es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 85 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es: XL y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA.
La Modalidad No. 86 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es: donde el anillo furano está no sustituido o sustituido tal como se describió en la definición de A para la fórmula IA, y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 87 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es íal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es donde el anillo furano está sustituido y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 88 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es donde el anillo furano está sustituido con por lo menos un grupo (por ejemplo, 1 a 3, o 1 a 2) alquilo y todos los otros sustituyeníes son tal como se han definido para la fórmula IA.
La Modalidad No. 89 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, A es donde el anillo furano está sustituido con un grupo alquilo y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La modalidad No. 90 está dirigida a compuestos de la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es donde el anillo furano está suslituido con un grupo alquilo Ci a C3 (por ejemplo, metilo o isopropilo), y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula IA. La Modalidad No. 91 está dirigida a nuevos compuestos para la fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es tal como se ha definido en cualquiera de" las Modalidades Nos. 86 a 90, excepto que R7 y R8 son iguales o difereníes y cada uno está seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. La Modalidad No. 92 está dirigida a nuevos compuestos de fórmula IA en los cuales B es tal como se ha descrito en cualquiera de las Modalidades Nos. 1 a 64, y A es tal como se ha definido en cualquiera de las Modalidades Nos. 86 a 90, excepto que R7 es H, y R8 es alquilo (por ejemplo, etilo o t-butilo). La modalidad No. 93 está dirigida a los compuestos de la fórmula en los cuales: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: donde los anillos anteriores están no sustituidos o sustituidos, tal como se describió para la fórmula IA: y (b) en la cual (a) y (b) anteriores: cada R7 y R8 esíá independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustifuido o sustiluido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, fluoralquilo, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo, donde dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos están seleccionados del grupo que consiste en: a) ciano, b) -C02R13, c) -C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -N02, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(0)RX j) -OC(0)NR13R14, y k) halógeno; y R8a y R9 son tal como se han definido en la fórmula IA; y (2) el sustiíuyeníe B en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: donde R2 a R6 y R10 a R14 son tal como se han definido anteriormente para los nuevos compuestos de la fórmula IA. La modalidad No. 94 está dirigida a compuestos de fórmula IA en los cuales: (1) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consisfe en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3 y - N02; cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo e ¡sopropilo), fluoralquilo (tales como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02; y (b) en los cuales cada R7 y R8 está independientemeníe seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, eíilo, t-butilo, y isopropilo), fluoralqullo (tales como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo y ciciohexilo) y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); donde R8a es tal como se ha definido en la fórmula IA, y donde R9 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02; cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t- butilo e isopropilo), fluoralquilo (tales como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo y ciciohexilo) y cícloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y (2) el sustituyente B en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: en las cuales R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, - NHC(0)R13 o y -NHS02R13; R3 esíá seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14, - N02, ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13; y -C(0)OR13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, - CH3, halógeno y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y - CF3; cada R10 y R11 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14,-S02R13, -NHC(0)R13, - NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR130R14, -OC(0)R13, -COR13, -OR13 y ciano; cada R13 y R14 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, metilo, eíilo e ¡sopropilo; o R13 y R14 cuando se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos a los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclico salurado no suslituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S o NR18; donde R18 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; donde cada R19 y R20 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir, los sustituyentes en el anillo se forman cuando R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, - S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y donde cada R15 y R16 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heferoarilo. La modalidad No. 95 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A en la fórmula IA está aún más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos, o bien los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fluoralquilo, alquilo y cicloalquilo; R8 está seleccionado está seleccionado del grupo que consiste en: H alquilo, -CF2CH3 y -CF3; y R9 esíá seleccionado del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo o -CF3; y (b) R7 f y R5» donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fluoralquilo, alquilo y cicloalquilo; R8 está seleccionado del grupo que consisíe en: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3; y R8a es íal como se ha definido para la fórmula IA. La modalidad No. 96 está dirigida a compuestos de la fórmula IA donde: (1 ) sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consisle en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) R7 R8 x X-- * X en la cual R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA. (2) el sustituyente B en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, - NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -N02, ciano, -S02R13 y -C(0)OR13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, alquilo (por ejemplo, -CH3 y etilo), -CF3 y halógeno; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CFa R >11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e isopropilo; o R13 y R14 cuando se toman conjunlameníe con el niírógeno al cual esíán unidos a los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, NHS02NR13R14 forman un anillo heíerocíclico saturado no sustiluido- o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR18 donde R18 está seleccionado de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R2°, donde cada R19 y R20 está independientemente seleccionado de alquilo, arilo y heteroarilo, donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y donde cada R15 y R16 está independientemeníe seleccionado del grupo que consisíe en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heíeroarilo. La modalidad No. 97 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (a) donde los anillos anteriores están no sustituidos o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) R7 ff X£ R*3 donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, elilo, ¡sopropilo, ciclopropilo y í-buíilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido para la fórmula IA; (2) el sustiíuyente B en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14 - S02NR13R14, -N02, ciano, y -S02R13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, alquilo (por ejemplo, -CH3 y etilo), -CF3 y halógeno; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo no sustituido (por ejemplo, metilo y etilo). La modalidad No. 98 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (2) el sustiíuyeníe B en la fórmula IA esíá seleccionado del grupo que consiste en: donde: R2 es -OH; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14 y -CONR13R14; R4 está seleccionado del grupo que consisle en: H, Br, -CH3, etilo y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3; R11 es H; y R13 y R 4 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y metilo (por ejemplo, para -S02NR13R14 tanto R13 como R14 son H, o tanto R13 como R14 son metilo, asimismo, por ejemplo, para -CONR13R14 tanto R13 como R14 son meíilo). La modalidad No. 99 eslá dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el susfituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 70 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 57. La modalidad No. 100 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 70 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 58. La modalidad No. 101 está dirigida a los compuesíos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 70 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 59. La modalidad No. 102 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 71 y el sustiíuyeníe B es tal como se ha definido en la modalidad No. 57. La modalidad No. 103 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 71 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 58.
La modalidad No. 104 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 71 y el sustiluyeníe B es tal como se ha definido en la No. 59. La modalidad No. 105 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 72 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 57. La modalidad No. 106 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 72 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 58. La modalidad No. 107 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustiíuyenle A es íal como se ha definido en la modalidad No. 72 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 59. La modalidad No. 108 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el susíituyente A es íal como se ha definido en la modalidad No. 73 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 57. La modalidad No. 109 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 73 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 58.
La modalidad No. 110 está dirigida a los compuestos de la fórmula IA en los cuales el sustituyente A es tal como se ha definido en la modalidad No. 73 y el sustituyente B es tal como se ha definido en la modalidad No. 59. La modalidad No. 111 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 110 en las cuales el compuesto de la fórmula lA-es una sal farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 112 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 110 en las cuales el compuesto de la fórmula IA es una sal de sodio. La modalidad No. 113 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 110 en las cuales el compueslo de la fórmula IA es una sal de calcio. La modalidad No. 114 esíá dirigida a una sal farmacéuíicamente aceptable de cualquiera de los compuestos representativos de esta ¡nvención que se describen a coníinuación. La modalidad No. 115 está dirigida a una sal de sodio de cualquiera de los compuestos representativos descriptos a continuación. La modalidad No. 116 está dirigida a una sal de calcio de cualquiera de los compuestos representativos descriptos a continuación. La modalidad No. 117 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1 a 3, usualmente 1 ) de fórmula IA tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116 en combinación con un portador (o diluyente) farmacéuticamente aceptable. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 118 está dirigida a un método para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o afecciones descriptas aquí (es decir, enfermedades o afecciones intermediadas por quimiocina) que comprenden adminisírar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de un compuesto de la fórmula IA tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 119 está dirigida a un método para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o afecciones descriptas aquí (es decir, las enfermedades o afecciones intermediadas por quimiocina) que comprende adminisírar a un paciente que necesiía dicho tratamiento una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de la composición farmacéutica descripta en la modalidad No. 117. La modalidad No. 120 está dirigida a un método para el tratamiento de artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una caníidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 121 está dirigida a un método para el tratamiento de artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad No. 117. La modalidad No. 122 está dirigida a un méíodo para el íraíamienío de artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente 1 ) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116 en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores (por ejemplo, metolrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, betametasona, cortisona y dexametasona), ¡nhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, ¡nhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, ¡nhibidores selectivos de CB2 y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide. Cuando se usa más de un compuesto de las modalidades Nos. 1 a 116, cada compuesto está independientemente seleccionado entre dichos números de modalidades. La modalidad No. 123 está dirigida a un método para el tratamiento de artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta eñ la modalidad 117 en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ¡nhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, betametasona, cortisona y dexametasona), ¡nhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, ¡nhibidores de MMP, glucocorticoides, ¡nhibidores de quimiocina, ¡nhibidores selectivos de CB2 y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide. La modalidad No. 124 está dirigida a un método para el tratamiento de COPD en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho pacieníe una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. Cuando se usa más de un compuesto, cada uno de los compuestos está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 125 está dirigida a un método para el tratamiento de COPD en un paciente que necesita dicho íraíamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz-de la composición farmacéutica descripía en la modalidad 117. La modalidad No. 126 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 127 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad 117. La modalidad No. 128 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116 y administrar una cantidad terapéuticameníe eficaz de por lo menos un medicamenío seleccionado del grupo que consisíe en NSAIDs, inhibidores de COXIB, anti-depresivos y anti-convulsivos. Cuando se usa más un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 129 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesila dicho íratamiento que comprende administrar a dicho paciente una caníidad íerapéuíicameníe eficaz de la composición farmacéuíica descripía en la modalidad 117 y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en NSAIDs, inhibidores de COXIB, anti-depresivos y anti-convulsivos. La modalidad No. 130 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesiía dicho íraíamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116 y administrar una cantidad terapéuíicamente eficaz de por lo menos una NSAID. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 131 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una canlidad íerapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad 117 y administrar una cantidad terapéuticameníe eficaz de por lo menos un NSAID. La modalidad No. 132 esíá dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuficamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmeníe uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116 y adminisírar una caníidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un inhibidor de COXIB. Cuando se usa más de un " compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116.
La modalidad No. 133 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesiía dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad 117 y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un inhibidor de COXIB. La modalidad No. 134 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116 y administrar una cantidad terapéuticameníe eficaz de por lo menos un anti-depresivo. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independieníemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 135 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad 117 y administrar una cantidad terapéuíicameníe eficaz de por lo menos un aníi-depresivo. La modalidad No. 136 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116 y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un anti-convulsivo. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 137 está dirigida a un método para el tralamiento del dolor en un paciente que necesita dicho íratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad 117 y administrar una cantidad terapéuíicamente eficaz de por lo menos un anti-convulsivo. La modalidad No. 138 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en cualquiera de las modalidades Nos. 128-131 donde dicho NSAID está seleccionado del grupo que consiste en piroxicam, cetoprofen, naproxen, indometacina y ibuprofen. La modalidad No. 139 esíá dirigida a un método para el tratamiento del dolor en cualquiera de las modalidades Nos. 128, 129, 132 y 133 donde dicho inhibidor COXIB está seleccionado del grupo que consisíe en rofecoxib y celecoxib. La modalidad No. 140 está dirigida a un método para el íratamiento del dolor en cualquiera de las modalidades Nos. 128,- 129, 134 y 135 donde dicho anti-depresivo está seleccionado del grupo que consiste en amitriptilina y nortriptilina. La modalidad No. 141 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor en cualquiera de las modalidades Nos. 128, 129, 136 y 137 donde dicho anti-convulsivo está seleccionado del grupo que consiste en gabapentina, carbamazepina, pregabalina y lamolragina. La modalidad No. 142 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor descrito en cualquiera de las modalidades Nos. 126 a 141 donde el dolor tratado es un dolor asociado con: alodinia, espondilitis anquilozante, apendicitis, desórdenes autoinmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos quebrados, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer que incluye cáncer metastásico, candidiasis, trastornos cardiovasculares, casualgia, lesiones químicas, parto (por ejemplo, trabajo de parto), neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones del tejido conectivo, conjuntivitis, COPD, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermaíitis, diabetes, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza resultante de una punción lumbar, dolores de cabeza incluyendo dolor de cabeza de migraña, infecciones de virus de herpes simplex, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad intesíinal inflamatoria, aumenío de la presión iníracraneana, síndrome de intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, piedras renales, espondilantrosis lumbar, lumbalgia, dorsalgia y trastornos lumbosacros, espondilartrosis lumbar, dismenorrea, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, torceduras musculares, trastornos musculoesqueletales, isquemia de miocardio, síndrome nefrítico, avulsión de la raíz nerviosa, neuritis, deficiencias nutricionales, trastornos oculares y de la córnea, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía óptica, otitis externa, otitis media, periarteritis nudosa, neuropatías periféricas, dolor del miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operaíiva/quirúrgica, posí-loracotomía, artritis psoriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía, artritis reactiva, distrofia refleja del simpático, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoidea, sarcoidosis, ciática, escleroderma, anemia de células falsiformes, dolores de cabeza sinusuales, sinusitis, lesión de la médula espinal, espondiloartropaíías, esguinces, apoplejía, cercariosis ótica, tendonitis, dolores de cabeza por presión, síndrome íalámico, írombosis, íiroiditis, toxinas, lesiones traumáticas, neuralgia del trigémino, colitis ulcerativa, trastornos urogenitales, uveitis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones virales y/o curación de heridas. La modalidad No. 143 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116.
La modalidad No. 144 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad No. 117. La modalidad No. 145 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor inflamatorio agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto esíá independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 146 esíá dirigida a un método para el tratamiento del dolor inflamatorio agudo en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad No. 117. La modalidad No. 147 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor inflamatorio crónico en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de -cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116.
La modalidad No. 148 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor inflamatorio crónico en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho pacieníe una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripía en la modalidad No. 117. La modalidad No. 149 esíá dirigida a un método para el tratamiento del dolor neuropático en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéulicameníe eficaz de por lo menos un compuesfo (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemeníe seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 150 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor neuropático en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad No. 117. La modalidad No. 151 está dirigida a un método- para el tratamiento del dolor tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 128 a 141 donde dicho dolor es dolor agudo. La modalidad No. 152 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 128 a 141 donde dicho dolor es dolor inflamatorio agudo.
La modalidad No. 153 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor tal como se describió en- cualquiera de las modalidades Nos. 128 a 141 donde dicho dolor es dolor inflamatorio crónico. La modalidad No. 154 está dirigida a un método para el tratamiento del dolor tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 128 a 141 donde dicho dolor es dolor neuropático. La modalidad No. 155 está dirigida a un método para el tratamiento de artritis en un paciente que necesita dicho traíamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmente uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 156 está dirigida a un método para el tratamiento de artritis en un paciente que necesita dicho tratamienío que comprende adminisírar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad No. 117. La modalidad No. 157 está dirigida a un método para el tratamiento de osteoartritis en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuficamente eficaz de por lo menos un compuesto (usualmeníe uno) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 116. Cuando se usa más de un compuesto, cada compuesto está independientemente seleccionado del grupo que consiste en las modalidades Nos. 1 a 116. La modalidad No. 158 está dirigida a un método para el tratamienío de osfeoartritis en un paciente que necesita dicho íratamiento que comprende adminisírar a dicho pacieníe una canlidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica descripta en la modalidad No. 117. Los compuestos representativos incluyen los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2-4, 6-35, 100-105, 107, 108, 110, 111 , 112, 114-116, 118-132, 134-145, 148, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 300-389, 500-639, 700-787, y 900-987, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 6, 8, 110, 111 , 112, 114, 122, 120, 123, 124, 127, 128, 129, 130, 131 , 139, 142, 144, 145, 300, 305, 306, 307, 313, 316, 317, 318, 323, 324, 327, 328, 329, 330, 334, 335, 338, 339, 340, 349, 350, 351 , 359, 360, 361 , 362, 364, 370, 372, 373, 374, 381 , 544, 545, 546, 548, 558, 559, 560, 561 , 562, 572, 573, 587,601 ,616, 708,718, 719, 721 , 732, 754, 774, 784, 928, 930, 931 , 939, 942, 941 , 950, 952, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 6, 8,-110, 111 , 112, 114, 122, 120, 123,- 124, 129, 130, 131 , 142, 144, 145, 300, 305, 306, 307, 313, 316, 317, 318, 323, 324, 327, 328, 329, 334, 335, 338, 339, 340, 349, 350, 351," 359, 360, 361 , 362, 364, 370, 372, 373, 374, 381 , 544, 545, 546, 548, 558, 559, 560, 561 , 562, 572, 708,718, 719, 721 , 732, 754, 774, 784, 928, 930, 931 , 939, 942, 941 , 950, 952, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 6, 8, 114, 120, 123, 129, 131 , 300, 305, 306, 307, 316, 317, 318, 323, 327, 328, 329, 334, 359, 360, 361 , 370, 372, 373, 374, 544, 545, 546, 548, 558, 559, 560, 561 , 562, 928, 930, 931 , 939, 942, 941 , 950, 952, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Algunos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención coníempla lodos dichos estereoisómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Pueden prepararse isómeros usando métodos convencionales. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también sales y solvatos de los profármacos), tal como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios susíiíuyentes, incluyendo formas enanlioméricas (que pueden exisíir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas están contemplados - dentro del alcance de esía invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo sustancialmente libres de otros isómeros, pueden mezclarse por ejemplo con racematos o con todos los, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, tal como ha sido definida por las recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, al solvato y al profármaco de los enaníiómeros, esíereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la ¡nvención. Algunos compuestos serán de naíuraleza acida, por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o fenólico hidroxilo. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuíicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Algunos compuestos básicos forman íambién sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino forman también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales son los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Las sales se preparan por contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada tal como NaOH acuosa diluida, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas salinas en cierto modo en lo que se refiere a ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales acidas y básicas son por otra parte equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención. Todas dichas sales acidas y básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la ¡nvención. Los compuestos de la fórmula IA pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas (o los compuestos de la fórmula IA pueden convertirse opcionalmente a un solvato), incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvafadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta ¡nvención. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifungal en acetato de etilo así como también a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares han sido descriptos por E. O van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1}, article 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un proceso típico, no limitativo, involucra disolver el compuesto de la invención en las cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales los cuales son luego aislados por métodos convencionales. Las íécnicas analííicas íales como, por ejemplo, espectroscopia I.R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales en forma de un solvato (o un hidrato). Esta invención incluye también profármacos de los nuevos compuesíos de esta invención. El término "profármaco" tal como se usa aquí, representa compuesíos que son rápidamente transformados in vivo al compuesto principal (es decir, un compuesto de fórmula IA), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se provee una profunda discusión en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y ¡n Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, las cuales se incorporan ambas aquí como referencia. Esía invención incluye también los compuestos de esta invención en forma pura y aislada. Esta invención incluye también las formas polimórficas de los compuestos de esta invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula IA y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de la fórmula IA, se incluirán en la presente invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descriptos en esla invención, los portadores inertes farmacéuticameníe aceplables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, pastillas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y pastillas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento en peso de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las pastillas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse en forma de dosificación sólida apropiada para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), Remington: The Science y Practice of Pharmacy; Edición 20a, (2000), Lippincotí Williams & Wilkins, Balíimore, MD. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilen glicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. Asimismo se incluyen las preparaciones de forma sólida que deberán ser convertidas, poco tiempo antes de su uso, a las preparaciones de forma líquida, para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser también liberados por vía transdérmica. La composición transdérmica puede tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y puede estar incluida en un parche transdérmico del tipo de mafriz o reservorio que son convencionales en el arte para este propósito. Preferiblemente el compuesto se adminisfra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que contienen las cantidades apropiadas del componeníe activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajusfarse a partir de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 750 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 500 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación adecuado- para una situación particular está dentro de la experiencia en la materia. Por razones de conveniencia, la dosis total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la ¡nvención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de los-mismos, se regulará de acuerdo con la opinión del médico de cabecera, considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente así como también la gravedad de los síntomas que se estén íratando. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral puede estar comprendido entre desde aproximadamente 0.04 mg/día hasta aproximadamente 4000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Las clases de compuestos que pueden usarse como agentes quimioterapéuticos (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, - antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos), y sintéticos. A continuación se dan ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
Agentes alquilantes (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triacenos): Mostaza de uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trieíilen-melamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina y Temozolomida. Antimetabolitos (incluyendo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e ¡nhibidores de adenosina desaminasa): Metotrexato, 5-Fluoruracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentoslatina y Gemcitabina. Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, paclitaxel (paclitaxel es comercialmente obtenible como Taxol® y se describe en forma más detallada a coníinuación en- la subsección titulada, "Microtubule Affecting Agents"), Mitramicina, Deoxico-formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones (especialmente FN-a), Etoposida y Teniposida. Hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17a- Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de _ dromosíanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifen, Metilprednisolona, Metil-testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clortrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Fluíamida, Toremifeno, Zoladex. Siníéíicos (incluyendo complejos inorgánicos -lales como complejos de coordinación de platino): Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol y Hexamefilmelamina. Los métodos para una administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la maíeria. Además, su adminisíración se describe en la literatura convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos ha sido descripta en "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., Physician's Desk Reference, 57th edifion, 2003, Thompson PDR at Montvale, NJ 07645-1742, USA; cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Tal como se usa aquí, un agente que afecta el microtúbulo es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, que tiene un efecto anti-mitótico, al afectar la formación y/o acción microtubular. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes esíabilizadores microtubulares o agentes que interrumpen la formación de microtúbulos. Los agentes que afectan los microtúbulos que son útiles en la ¡nvención son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen, pero no están limitados a alocolquicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colquicina (NSC 757), derivados de colquicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastaíina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608832), tiocolquicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona y discodermolida (ver Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4 y similares. Ejemplos de dichos agentes han sido descriptos también en la literatura científica y de patentes, ver, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 :29807-29812. Los agentes particularmente preferidos son compuestos con actividad de íipo pacliíaxel. Estos incluyen, pero no están limitados a pacliíaxel y derivados de paclifaxel (compuesíos de fipo paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados son comercialmente obtenibles. Además, los métodos para preparar paclitaxel y los derivados de paclitaxel y los análogos de los mismos son bien conocidos por os expertos en la materia (ver, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461 ,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411 ,984; 5,405,972 y 5,296,506).
Más específicamente, el término "paclitaxel" tal como se usa aquí se refiere al fármaco comercialmente obtenible como Taxol® (NSC número: 125973). El Taxol® inhibe la replicación de las células eucarióticas, al mejorar la polimerización de las porciones tubulina dentro de haces microtubulares estabilizados que son incapaces de reorganizarse dentro de las estructuras apropiadas para mitosis. De los muchos fármacos quimioterapéuticos disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en pruebas clínicas contra tumores refracíarios a las drogas, incluyendo tumores de glándulas mamarias y de ovarios (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. Inst. 82: 1247-1259). Pueden verificarse agentes adicionales que afecían los microtúbulos usando uno de muchos de dichos ensayos conocidos en el arte, por ejemplo, un ensayo semiautomático que mide la actividad de polimerización de la tubulina de análogos de paclltaxel en combinación con un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en mitosis (ver Lopes (1997) Cáncer Chemother. Pharmacol. 41 :37-47). En general, la actividad de un compuesto de ensayo se determina poniendo en contacto una célula con ese compuesto y determinando si el ciclo celular se rompe o no, en particular, a través de la inhibición de un evento mitótico. Dicha inhibición puede ser intermediada por la desorganización del aparato mitótico, por ejemplo, la organización de la formación fusiforme normal. Las células en las cuales se interrumpe la mitosis, pueden caracterizarse por una morfología alterada (por ejemplo, compacíación microtubular, aumento de la cantidad de cromosomas, eíc). Los compuestos con posible actividad de polimerización de 5 tubulina, pueden rastrearse in vitro. En una modalidad preferida, los compuestos son rastreados contra células WR21 cultivadas (derivadas de la línea de ratones 69-2) para la inhibición de la proliferación y/o morfología celular alterada, en particular para compactación microíubular. El raslreo in vivo de compuestos de ensayo positivos puede llevarse a cabo usando ío ratones desnudos atímicos portadores de las células tumorales WR21. Los protocolos deíallados para este método de rastreo han sido descriptos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150. Otros méíodos de raslreo de compuestos para deíerminar la actividad deseada, son bien conocidos por los expertos en la materia. i5 Típicamente dichos ensayos involucran ensayos para la inhibición del ensamblado y/o desensamblado microtubular. Los ensayos para el ensamblado microtubular han sido descriptos, por ejemplo, por Gaskin eí al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. La patente norteamericana No. 5.569.720 provee también ensayos in vitro y in vivo para los compuestos con actividad 0 de tipo paclitaxel. Los métodos para una administración segura y eficaz de los agentes antes mencionados que afectan los microtúbulos, son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración ha sido descripta en la literatura convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos ha sido descripta en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo, 1996 edición (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuya descripción se incorpora aquí como referencia. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la fórmula IA y los agentes quimioferapéuficos y/o de terapia de radiación, se regularán de acuerdo con la opinión del médico clínico (de cabecera) considerando factores íales como la edad, el estado y el peso del paciente así como también la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Un régimen de dosificación del compuesto de la fórmula IA puede -ser una administración oral de desde 10 mg hasta 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, más preferiblemente 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas (preferiblemente dos), para bloquear el crecimiento del tumor. También puede usarse terapia intermitente (por ejemplo, una semana de cada tres semanas o tres de cada cuatro semanas). El agente quimioterapéuíico y/o la terapia de radiación pueden administrarse de acuerdo con los protocolos terapéuticos que son bien conocidos en el arte. Resultará aparente para los expertos en la materia que la administración del agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación pueden variar dependiendo de la enfermedad que se está tratando y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o de la terapia de radiación en esa enfermedad. Asimismo, de acuerdo con el conocimiento del experto en la materia, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, las cantidades de dosificación y los períodos de administración) pueden variar teniendo en cuenta los efecíos observados en los agentes terapéuíicos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) del paciente y teniendo en cuenta las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados. En los méíodos de esía invención, se administra un compuesto de fórmula IA concurrentemente o secuencialmente con un agente quimioterapéutico y/o radiación. Por lo tanto, no es necesario que, por ejemplo, el agente quimioterapéutico y el compuesto de la fórmula IA, o la radiación del compuesío de la fórmula I A, deben administrarse simultáneamente o esencialmente simultáneamente. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simultánea está dentro de la determinación del médico experto. Asimismo, en general, el compuesto de la fórmula IA y el agente quimioterapéutico no deben ser administrados en la misma composición farmacéutica, y puede ser necesario, debido a diferentes características físicas y químicas, administrarlos por vías diferentes. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula IA puede administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles de los mismos en la sangre, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, cuando es posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro de la experiencia del experto en la materia. La administración inicial puede efectuarse de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en el arte, y luego, en base a los efectos observados, pueden ser modificados por uñ experto en ia materia, las dosis, los modos de administración y los tiempos de administración. La elección particular de un compuesto de fórmula IA y el agente qulmioterapéutico y/o la radiación dependerán del diagnóstico de los médicos de cabecera y de sus opiniones sobre el estado del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. El compuesto de la fórmula IA, y el agente quimioterapéutico y/o la radiación, pueden administrarse concurreníemente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, del estado del paciente y de la elección real del agente quimioterapéuíico y/o radiación que debe administrarse conjuntamente (es decir, dentro de un solo protocolo de tratamiento) con el compuesto de la fórmula IA. Si el compuesto de la fórmula IA, y el agente quimioterapéutico y/o la radiación no son administrados simultáneamente o esencialmente simultáneamente, entonces el orden inicial de administración del compuesto de la fórmula IA, y el agente quimioterapéutico y/o la radiación, pueden no ser importantes. Por lo tanto, el compuesto de la fórmula IA puede administrarse primero seguido de la administración del agente quimioterapéutico y/o la radiación; o bien el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse primero, seguido de la administración del compuesto de la fórmula IA. Esta administración alternativa puede repetirse durante un protocolo de tratamiento único. La determinación del orden de administración, y la cantidad de repeticiones de la administración de cada agente terapéutico durante el protocolo de tratamiento, están dentro de los conocimientos del médico experto, después de una evaluación de la enfermedad tratada y del estado del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse primero, especialmente si se trata de un agente citotóxico, y luego puede confinuarse el tratamiento con la administración del compuesto de fórmula IA, seguido, cuando se determina que es ventajoso, de la administración del agente quimioterapéulico y/o la radiación, hasía que se completa el protocolo del tratamiento. Por lo tanto, de acuerdo con la experiencia y los conocimientos, el médico practicante puede modificar cada protocolo para la adminisíración de un componente (agente terapéutico, es decir, el compuesto de la fórmula IA, agente quimioterapéutico o radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, a medida que prosigue el tratamiento. El médico de cabecera, al opinar si el traíamiento es eficaz con la dosis administrada, considerará el bienestar general del paciente así como también diseños más definidos tales como el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, la inhibición del crecimienío del tumor, el encogimiento real del tumor o la inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor puede medirse por métodos convencionales tales como estudios radiológicos, por ejemplo, escaneo MRI o CAT y pueden usarse mediciones sucesivas para juzgar si el crecimiento del tumor ha sido retardado o no o incluso si se ha invertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad tal como dolor, y el mejoramiento del estado general, pueden usarse también como auxiliares para juzgar la eficacia del tratamiento.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de afecciones intermediadas por CXC-quimiocina. Esta utilidad se manifiesta por su capacidad para inhibir IL-8 y GRO-a quimiocina tal como se demostró mediante los siguientes ensayos ¡n vitro.
Ensayos de Adhesión al Receptor: Ensayo CXCR1 SPA Para cada receptáculo de una placa de 96 receptáculos, se preparó una mezcla de reacción de 10 µg de membranas que sobreexpresan hCXCR1-CHO (Biosignal) y 200 µg/receptáculo de granulados de WGA-SPA (Amersham) en 100 µl, en un buffer de ensayo CXCR1 (25 mM de HEPES, pH 7.8, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 125 mM de NaCI, 0,1 % de BSA) (Sigma). Se preparó una carga de ligando de 0.4 nM, [125IJ-IL-8 (NEN) en el" buffer de ensayo CXCR1. Se prepararon 20X de soluciones de carga de los compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Se preparó una solución 6X de carga de IL-8 (R&D) en buffer de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de ensayo de 96 receptáculos (Perkin Elmer) de la manera siguiente: 10 µl de compuesto de ensayo o DMSO, 40 µl CXCR1 o una carga de IL-8, 100 µl de mezcla de reacción, 50 µl de carga de ligando ([Ligando] Final = 0.1 nM). Las placas de ensayo se agitaron durante 5 minutos sobre un agitador de placas, luego se incubaron durante 8 horas antes de determinar el cpm/receptáculo en un contador de Microbeta Trilux (Perkin Elmer). El porcentaje de inhibición de la unión íotal-NSB (250 nM IL-8) se determinó para valores de una CI50.
Ensayo Alternativo CXCR1 SPA Protocolo usando membranas que expresan CXCR1 a partir de Biosignal Packard Para cada reacción de 50 µl, se preparó una carga de trabajo de 0.25 µg/µl de membranas que sobreexpresan hCXCR1-CHO con una actividad específica de 0.05 pmol/mg (Biosignal Packard) y 25 µg/µl "de granulados de WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences) en un buffer de ensayo CXCR1 (25 mM de HEPES, pH 7.8, 0.1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI) (Sigma). Esta mezcla se incubó sobre hielo durante 30 minutos y luego se centrífugo a 2500 rpm durante 5 minutos. Los granulados y las membranas se resuspendieron en un buffer de ensayo CXCR1 bajo las mismas concentraciones que en la mezcla original. Una carga de 0.125 nM del ligando, [125l]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences), se preparó en el buffer de ensayo CXCR1. Los compuestos fueron primero diluidos en forma seriada por semi-logaritmos en DMSO (Sigma) y luego se diluyeron 20 veces en el buffer de ensayo CXCR1. Se agregaron las soluciones anteriores a una placa de ensayo de 96 recepíáculos de Corning NBS (con superficie no adherente) de la manera siguiente: 20 µl de compuesto de ensayo o 5% de DMSO ([DMSO] final = 2%), 20 µl de membranas y una mezcla de granulado SPA ([membrana] final = 5 µg/reacción; [granulado SPA] final = 500 µg/reacción), 10 µl de carga de ligando ([125l-IL-8] final = 0.025 nM). Las placas de ensayo se incubaron durante 4 horas antes de determinar el cpm/recepíáculo en un coníador Microbeía Trilux (Perkin Elmer Life Sciences). Los valores Cl50 se cuantificaron usando un análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism.
Ensayo Alternativo CXCR1 SPA Protocolo usando membranas que expresan CXCR1 de Euroscreen Para cada reacción de 50 µl, se preparó una carga de írabajo de 0.025 µg/µl de membranas que sobreexpresaron hCXCR1-CHO con una actividad específica de 3.47 pmoles/mg (Euroscreen) y 5 µg/µl de granulados WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences) en el buffer de ensayo CXCR1 (25 mM de HEPES, pH 7.8, 2.0 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 125 mM de NaCI) (Sigma). Esta mezcla se incubó en hielo durante 5 minutos. Se preparó una carga de 0.125 nM de ligando [125l]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences) en el buffer de ensayo CXCR1. Primero se diluyeron en forma seriada los compuestos de ensayo en semi-logaritmos en DMSO (Sigma) y luego se diluyeron 13.3 veces en buffer de ensayo CXCR1. Se agregaron las soluciones anteriores a una placa de ensayo de 96 receptáculos Corning NBS " (superficie no adherente): 20 µl de compuesto de ensayo o 7.5% de DMSO ([DMSO] final = 3%), 20 µl de membranas y una mezcla de granulado de SPA ([membrana] final = 0.5 µg/reacción; [granulado SPA] final = 100 µg/reacción), 10 µl de carga de ligando ([125l-IL-8] final = 0.025 nM). Las placas de ensayo se incubaron durante 4 horas antes de determinar la cpm/receptáculo en un conlador Microbeía Trilux (Perkin Elmer Life Sciences). Se cuantificaron los valores de CI5o usando análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism. Para el ensayo CXCR1 , los compuestos de los Ejemplos 1 a 35 tenían un K¡ dentro del rango de 91 nM a 23,000 nM. El compuesto del Ejemplo 6 tenía un K¡ de 91 nM y el compuesto del Ejemplo 1 tenía un K¡ de 808 nM.
Ensayo CXCR2 SPA Para cada receptáculo de una placa de 96 receptáculos, se preparó una mezcla de reacción de 4 µl de membranas que sobreexpresaban hCXCR2-CH0 (Biosignal) y 200 µg/receptáculo de granulados WGA-SPA (Amersham) en 100 µl en un buffer de ensayo de CXCR2 (25 mM de HEPES, pH 7.4, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2). Se preparó una carga de 0.4 nM de ligando, [125l]-IL-8 (NEN), en el buffer de ensayo CXCR2. Se prepararon 20X soluciones de carga de compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Se preparó una solución de carga 6 X GRO-a (R&D) en el buffer de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de ensayo de 96 receptáculos (Perkin Elmer o Corning) déla manera siguiente: 10 µl del compuesto de ensayo o DMSO, 40 ul del buffer de ensayo CXCR2 o una carga de GRO-a, 100 µl de mezcla de reacción, 50 µl de carga de ligando ([Ligando] final = 0,1 nM). Una vez preparadas 40 X de soluciones de carga de los compuestos de ensayo en DMSO, se usó el protocolo anterior excepto que en su lugar se usaron 5 µl de compuesto de ensayo o DMSO y 45 µl de buffer de ensayo CXCR2. Las placas de ensayo fueron aguadas durante 5 minutos en un agitador de placas y luego se incubaron durante 2-8 horas antes de determinar cpm/receptáculo en un contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer). Se determinó el porcentaje de inhibición de la unión total menos la unión no específica (250 nM Gro-a o 50 µM de antagonista) y se calcularon los valores de la CI5o- Los compuestos de esía invención tenían una Cl50 de <5 µM.
Ensayo Alternativo CXCR2 SPA Protocolo usando el ensayo de 50 µl de CXCR2 Para cada reacción de 50 µl, se preparó una carga de trabajo de 0.031 µg/µl de membranas de sobreexpresión de hCXCR2-CHO con una actividad específica de 0.4 pmoles/mg (Biosignal Packard) y 2.5 µg/µl de granulados WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences) en buffer de ensayo CXCR2 (25 mM de HEPES, pH 7.4, 2.0 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2) (Sigma). Esta mezcla se incubó en hielo durante 5 minufos. Se preparó una carga de 0.50 nM de ligando, [125l]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences), en buffer de ensayo CXCR2. Los compuestos de ensayo fueron diluidos primero en forma seriada por semi-logaritmos en DMSO (Sigma) y luego se diluyeron 13.3 veces en buffer de ensayo CXCR2. Se agregaron las soluciones anteriores a una placa de ensayo de 96 receptáculos Corning NBS (superficie no adherente) de la manera siguiente: una mezcla de 20 µl de compuesto de ensayo o 7.5% de DMSO ([DMSO] final = 3%), 20 µl de membranas y granulado de SPA ([membrana] final = 0.625 µg/reacción; [granulado SPA] final = 50 µg/reacción), 10 µl de carga de ligando ([125l-IL-8] final = 0.10 nM). Las placas de ensayo se incubaron durante 2 horas antes de determinar los cpm/receptáculo en un contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life Sciences). Los valores de Cl50 se cuantificaron usando análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism.
Ensayo Alternativo CXCR2 SPA Protocolo usando el ensayo de 200 µl de CXCR2 Para cada reacción de 200 µl, se preparó una carga de trabajo de 0.02 µg/µl de membranas de sobreexpresión de hCXCR2-CHO con una actividad específica de 0.6 pmol/mg (Biosignal Packard) y 2 µg/µl de granulados WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences) en buffer de ensayo CXCR2 (25 mM de HEPES, pH 7.4, 2.0 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2) (Sigma). Esía mezcla se incubó en hielo durante 5 minutos. Se preparó una carga de 0.40 nM de ligando, [125l]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences) en el buffer de ensayo CXCR2. Los compuestos de ensayo se diluyeron primero en forma seriada mediante semi-logaritmos en DMSO (Sigma) y luego se diluyeron 20 veces en buffer de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de ensayo de 96 receptáculos Corning NBS (superficie no adherente) de la manera siguiente: 50 µl de compuesto de ensayo o 10% de DMSO ([DMSO] final = 2.5%), 100 µl de membranas y una mezcla de granulado SPA ([membrana] final = 2 µg/reacción; [granulado SPA] final = 200 µg/reacción), 50 µl de carga de ligando ([125l-IL-8] final = 0.10 nM). Las placas de ensayo se incubaron durante 2 horas antes de determinar cpm/receptáculo en un contador Microbeía Trilux (Perkin Elmer Life Sciences). Los valores de Cl50 se cuaníificaron usando análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism.
Para el ensayo CXCR2, los compuestos de los Ejemplos 1 a 35 tenían un K¡ dentro del rango de 7.5 nM a 1 ,900 nM. El compuesto del Ejemplo 6 tenía un K¡ de 14 nM y el compuesto del Ejemplo 1 tenía un K¡ de 28 nM.
Ensayo de Fluorescencia de Calcio (FLIPR) Las células HEK 293 fueron establemente transfectadas con hCXCR2 y se depositaron Gai/q en 10,000 células por receptáculo en una placa de Poly-D-Lysine Black/Clear (Becton Dickinson) y se incubaron 48 horas al 5% de C02 a 37°C. Los culíivos fueron luego incubados con 4 mM de fluo-4, AM (Molecular Probes) en buffer de carga colorante (1 % de FBS, HBSS w. Ca & Mg, 20 mM de HEPES (Cellgro), 2.5 mM Probenicid (Sigma) durante 1 hora. Los cultivos se lavaron con buffer para lavado (HBSS w Ca, & Mg, 20 mM de HEPES, Probenicid (2.5 mM)) tres veces, luego se agregaron 100 µl/receptáculo de buffer de lavado. Durante la incubación, se prepararon los compuestos como cargas 4X en 0.4% de DMSO (Sigma) y se agregó buffer de lavado a sus receptáculos respectivos en la primera placa de adición. Se prepararon concentraciones de IL-8 o GRO-a (R&D Systems) 4X en buffer de lavado + 0.1 % de BSA y se agregaron a sus respectivos receptáculos en una segunda placa de adición. Luego se colocaron la placa de cullivo y ambas placas de adición en el sistema de formación de imágenes por FLIPR para determinar el cambio de fluorescencia de calcio mediante la adición del compuesto y luego el ligando. Resumiendo, se agregaron 50 µl de soluciones del compuesto o solución de DMSO a los respectivos receptáculos y se midió el cambio de fluorescencia de calcio mediante FLIPR duraníe 1 minuíos. Después de una incubación de 3 minuíos dentro del instrumento, se agregaron 50 µl de ligando y se midió el cambio de fluorescencia de calcio mediante el instrumento FLIPR durante 1 minuto. Se determinó el área bajo cada curva de estimulación y se usaron los valores para determinar el porceníaje de estimulación del compuesto (agonista) y el porcentaje de inhibición de la respuesía de calcio total al ligando (0.3 nM IL-8 o GRO-a) para los valores de la CI50 de los compuestos de ensayo.
Ensayos de Quimiotaxis para 293-CXCR2 Se esíableció un ensayo de quimiofaxis usando insertos Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 que sobreexpresaban CXCR2 humano). El protocolo convencional usado actualmente es el siguiente: 1. Los insertos fueron recubiertos con colágeno IV (2 ug/ml) durante 2 horas a 37°C. 2. Se extrajo el colágeno y los insertos se dejaron secar al aire durante la noche. 3. Las células fueron rotuladas con 10uM de calceína AM (Molecular Probes) durante 2 horas. La rotulación se efectuó en medios completos con 2% de FBS. 4. Se efectuaron diluciones del compuesto en medio mínimo (0.1 % de BSA) y se colocaron dentro del inserto el cual se depositó dentro del receptáculo de una placa de 24 receptáculos. Dentro del receptáculo está la IL-8 en una concentración de 0.25 nM en un medio mínimo. Las células se lavaron y se resuspendieron en un medio mínimo y se colocaron en el interior del inserto a una concentración de 50,000 células por inserto. 5. Se incubaron las placas durante 2 horas y se extrajeron los insertos y se colocaron en un receptáculo 24 nuevo. Se detectó la fluorescencia con una excitación = 485 nM y emisión = 530 nM.
Ensayos de Citotoxicidad Un ensayo de citoíoxicidad para los compuestos CXCR2 se llevó a cabo en células 293-CXCR2. Las concentraciones de compuesíos se ensayaron para determinar la toxicidad a elevadas concentraciones con el fin de determinar si podían usarse para evaluación adicional en ensayos de unión y a base de células. El protocolo es el siguiente: 1. Se depositaron células 293-CXCR2 durante la noche a una concentración de 5000 células por receptáculo en un medio completo. 2. Se efectuaron diluciones del compuesto en un medio mínimo w/0.1 % de BSA. Se vertió el medio completo y se agregaron las diluciones del compuesío. Las placas se incubaron durante 4, 24 y 48 horas. Las células fueron rotuladas con 10uM de calceína AM durante 15 minutos para determinar la viabilidad de las células. El método de detección es el mismo que el anterior.
Ensayo de Agar Blando Se colocaron 10,000 SKMEL-5 células/receptáculo en -una mezcla de 1.2% de agar y un medio completo con varias diluciones del compuesto. La conceníración final de agar es de 0.6%. Después de 21 días se íiñeron las colonias de células viables con una solución de MTT (1 mg/ml en PBS). Luego las placas se escanearon para determinar la cantidad de colonias y el tamaño. Se determinó la Cl50 comparando el área íotal vs. la concentración de compuesto.
Preparación de membrana CCR7 Se prepararon membranas Ba/F3-CCR7 tal como se describió previamente (Hipkin et al., J. Biol. Chem., 272, 1997, 13869-76). Las células se granularon por centrifugación, se incubaron en buffer de homogeneización (10 mM de Tris-HCl, 5 mM de EDTA, 3 mM de EGTA, pH 7.6) y 1 µM de PMSF durante 30 minutos sobre hielo. Luego las células fueron Usadas con un-homogenelzador Dounce usando un homogeneizador de politron RZR3 de tipo agitador (Caframo, Wiarton, Onl.) con 12 pasadas a 900 RPM. Las células ¡nfactas y los núcleos fueron removidos por centrifugación a 500Xg "durante 5 minutos. Las membranas de las células en el sobrenadante fueron luego granuladas por centrifugación a 100.000Xg durante 30 minutos. Las membranas fueron luego resuspendidas en buffer glygly (20 mM de glicilglicina, 1 mM de MgCI2, 250 mM de sucrosa, pH 7.2), se tomaron alícuotas, se congelaron rápidamente y se almacenaron a -80°C.
Ensayo de intercambio de CCR7 [35S1GTPyS Se midió el intercambio de guanosina 5'-[?-35S]írifosfato ([35S]GTP?S, sal de trietilamonio; actividad específica = 1250 Ci/mmol; NEN Boston, MA) usando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) tal como se describió previamente (Cox, et. al., Mol. Pharmacol., 59, 2001 , 707-15). Para cada punto de ensayo, se preincubaron 2 µg de membrana durante 30 minutos a temperaíura ambieníe con 200 µg de granulado de SPA recubierto con aglutinina de germen de trigo (WGA-SPA; Amersham, Ariington Heights, IL) en buffer de unión de SPA (50 mM de HEPES, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA, 100 mM de NaCI, 0.1 % de BSA, pH 7.6). El granulado y las membranas fueron transferidos a una isoplaca de 96 receptáculos (Wallac, Gaithersburg, MD) y se incubaron con 10 µM de 5'-difosfato de guanosina (GDP) en presencia o en ausencia de 2 nM de MIP-3ß y/o compuestos durante 60 minutos a temperatura ambiente. La incubación coníinuó duraníe 60 minuíos más seguido de adición de 0.1 nM [35S]GTP?S. Se midió el [35S]GTP?S unido a la membrana usando un coníador de 1450 Mierobeía Trilux (Wallac, Gaithersburg, MD).
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 35 tenían una CE50 dentro de un rango de 22 nM a 120 µM. El compuesto del Ejemplo 6 tenía una CE5o de 22 nM y el compuesto del Ejemplo 3 tenía una CE50 de 880 nM.
Hiperalgesia Térmica Inducida por Carragenina en Rata Ratas Macho Sprague-Dawley (Charles River Laboratories; 150-200gm) pueden mantenerse bajo condiciones normales de alojamiento e iluminación, con suministro de alimento y agua ad libitum. Cada animal puede someterse a prueba para determinar su respuesta basal de retiro de pata ante una fuente de calor, colocando al animal dentro de una unidad de ensayo plantal (Ugo Basile, Italia), en la cual se pasa una fuente de luz por debajo de su pata y se mide el tiempo de retiro de la pata. Puede administrarse a los animales una dosis oral de un compuesto de esía invención, y luego pueden inyectarse intraplantalmente con 2-3 mg de lambda carragenina (FMC Colloids) en 100 ul de solución salina mientras están bajo anestesia con isofurano. Tres horas más tarde, pueden re-evaluarse los animales para deíerminar su respuesta de retira de pata ante la fuente de calor. Puede analizarse también el tejido plantal para determinar lo niveles de mieloperoxidasa como sustituto para la infiltración de neutrófilos. Los compuestos de fórmula IA pueden producirse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la material, en los siguientes esquemas de reacción, y en las preparaciones y ejemplos siguientes.
Un procedimiento general para la preparación de los compuestos de la fórmula IA es el siguiente: Los compuestos de esta invención se prepararon condensando una amina (ya sea A-NH2 o B-NH2) con dietoxi fiadiazol mono-óxido conocido preparado de acuerdo con la literaíura para proporcionar el intermediario óxido de monoetoxi tiadiazol. La subsiguiente condensación de este intermediario con la amina comercialmente obtenible o prepara (ya sea A-NH2 o B-NH2) proporciona el intermediario mono óxido de 3,4-diamino deseado, el cual se reduce con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono en diclorometano para producir el agonista de tiodiazol quimiocina final. La invención descrita aquí se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deberían considerarse limitativos del alcance de la descripción. Las vías alternafivas mecánicas y las estructuras análogas serán aparentes para los expertos en la materia.
EJEMPLO PREPARATIVO 1 Acido 3-nitrosalicílico (500 mg, 2.7 mmoles), DCC (563 mg) y acetato de etilo (10 mL) se combinaron y se agiíaron durante 10 min. Se agregó (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (0.27 mL) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con NaOH 1 N. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgS0 , anhidro, se filtró y se conceníró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice, 5% MeOH/CH2CI2 saturado con AcOH) proporcionó el producto (338 mg, 46%, MH+ = 267).
EJEMPLO PREPARATIVO 2 Etapa B Etapa A Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (9.2 g), hexafluorfosfato de bromotripirrolidinfosfonio (PyBroP, 23 g) y N,N-diisopropiletllamina (DIEA, 26 mL) en CH2CI2 anhidro (125 mL) y se agitaron a 25°C durante 30 min. Se agregó (R)-(+)-3-pirrolidinol (8.7 g) en CH2CI2 (25 mL) en un período de 25 minutos, y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con NaOH 1 M (acuoso) y la fase orgánica se descartó. La fase acuosa se acidificó con HCl 1M (acuoso), se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo (7 g) el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa B El producto crudo de la Eíapa A anterior se agitó con 10% de Pd/C (0.7 g) en MeOH (100 mL) bajo atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó pro cromatografía en columna (gel de sílice, 10% MeOH/CH2CI2 saturado con NH4OH) para proporcionar el producto (2.5 g, 41%, MH+=223).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.1 Se agregó isocianato de bencilo (3 mmoles) a N-BOC-3-(amino)piperidina (0.5 g) disuelto en CH2Ci2 (10 mL). Después de agitar durante 2 horas, se agregó resina barredora de amina (1.9 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche, se filtró, se lavó nuevamente la reina con CH2CI2 y metanol, y se concentraron los orgánicos al vacío. La agitación del material crudo en HCl/dioxano 4N (40 mL) durante 2.5 horas antes de concentrarlo al vacío, proporcionó el compuesto del título (41%, MH+=369).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.2 - 2.6 Se siguieron los procedimientos indicados en el Ejemplo preparativo 2.1 , pero usado el isocianato (o cloroformiato) indicado en el Cuadro siguiente, para obtener las aminas y usarlas sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 2.7 Se agregó anhídrido trifluormetansulfónico (5 mmoles) a N-BOC-3-(amino)piperidina (5 mmoles) dísuelta en CH2CI2 (30 mL) y la mezcla se agitó duraníe la noche. La mezcla se conceníró al vacío, se diluyó con CH2CI2 (10 mL) y se trató con ácido trifluoracético (10 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (43%, MH+=233.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.8 Etapa A Se agregaron ácido 3-nitrosalicílico (5 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (5 mmoles) a una solución de 2% de DMF/CH2CI2, seguido de DCC (5 mmoles). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se filtró y concentró al vacío y el residuo se usó directamente en la Etapa B.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior se suspendió en DMF y a.esto se le agregó HCl de ácido morfolino-2-carboxílico (5 mmoles) en CH2CI2 (10 mL)/DMF (5 mL) y diisopropiletilamina (10 mmoles). La mezcla se agitó duraníe la noche, se filtró, se basificó con NaOH 1 N (50 mL), se lavó con CH2CI2, se acidificó con HCl 5N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado el cual se usó directamente en la Etapa C (MH+=296).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2 Etapa B, pero usando el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto del título (23%, MH+=267).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.9 Etapa B Etapa A Acido 2-piperazincarboxílico y 2-cloro-1 ,3-pirimidina se agitaron con trietilamina y MeOH. Después de agitar a reflujo durante la noche, la mezcla se filtró y concentró al vacío para proporciona el compuesto deseado el cual se usó directamente en la Etapa B (MH+ = 209).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2.8, Etapa B excepto que se usó el producto del Ejemplo preparalivo 2.9 Eíapa A anterior, se obtuvo el compuesto deseado (41 %, MH+ = 374). Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa B anterior, se obíuvo el compuesto deseado (99%, MH+=344).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.10 Etapa C Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2.8, Etapa A excepto que se usó ácido 3-nilrobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado y se usó directamente en la etapa la Etapa B.
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2.8, Etapa B excepto que se usaron lo productos del Ejemplo preparativo 2.9, Etapa A y del Ejemplo preparativo 2.10, Etapa A, se obtuvo el . compuesto deseado (86%).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2, Etapa B, peor usando el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (67%, MH+=331).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.11 Etapa B Etapa A Se agitó N-bencilpiperidona (2 g, sal de HCl, hidrato) con THF (20 mL), se concentró hasta sequedad, y se colocó bajo alto vacío. El residuo se diluyó con THF (20 mL), y se agregó metillitio (2.5 equiv. de 1 ,6/V en Et20) a través de una jeringa. Después de agilar durante 3 horas, la mezcla se concentró al vacío, y se diluyó con agua, y se extrajo con CH2CI2, y se secó sobre Na2S0 . La filtración y concentración al vacío proporcionó el producto deseado (50%, MH+ = 205).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2, Eíapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%, MH+=116).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.12 Etapa A A N-bencil-N-metilamina (20 mmoles) disuelío en aceíona (50 mL) se le agregó HCl concenírado (20 mmoles), paraformaldehído (30 mmoles) y 2-propanol (2 mL). Después de agiíar a reflujo durante la noche, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua, se basificó a 14 y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (98%) el cual se usó directamente en la Etapa B.
Etapa B Se disolvió el producto de la Etapa A anterior (500 mg) en MeOH (20 mL) y a esto se le agregó BaBH (50 mg). Después de agiíar durante 10 minutos, la solución se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado el cual se usó directamente en la Etapa C sin purificación.
Etapa C Se diluyó el producto de la Etapa B anterior con MeOH (20 mL) y a esío se le agregó AcOH (0.1 mL), una cantidad catalííica de Pd/C (10%) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 (balón) durante la noche. La mezcla se filtró, se agregó HCl 4N en dioxano (1 mL), y luego la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado que se usó directamente sin purificación.
EJEMPLO PREPARATIVO 2.13 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2, Etapa A excepto que se usó glicinato de metilo, se obtuvo el éster deseado. La mezcla se vertió dentro de 200 mL de NaOH 1 N, luego se extrajo con diclorometano. El pH se ajustó a 1 y se agregó NaCI hasta saturación. Después de varias horas, se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua fría para proporcionar el producto deseado (42%).
Eíapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2 Etapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.14 Etapa B H H„2k i Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2.13, Etapa A excepto que se usó N-metilglicinato de metilo, se obtuvo el producto deseado (18%).
Eíapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%, MH+ = 225).
EJEMPLO PREPARATIVO 2.16 Se combinó el n-óxido anterior (2g) con H2NMe/H20 (15cm3) y se calentó a 140°C durante la noche. Se agregó carbonato de potasio (1.3 g) y la mezcla se concentró al vacío. La extracción con EtOH y concentración del filtrado al vacío proporcionó 1.56 g de la amina cruda (MH+=125).
EJEMPLO PREPARATIVO 3-10.50 Siguiendo los procedimientos indicados en los Ejemplos Preparativos 1-2 pero usando el ácido carboxílico, amina, y el agente de acoplamiento [DCC (Ej. Prep. 1 ) o PyBrop (Ej. Prep. 2)] enumerados en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos amida indicados y se usaron sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 10.55 Procedimiento Alternativo para ei Ejemplo preparativo 3 Etapa A A ácido nitrosalicílico (3 g) disuelto en diclorometano (150 mL) a temperatura ambiente, se le agregó cloruro de oxalilo (4.3 mL) y DMF (0.01 equiv.). Después de agitar durante un día, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar un sem. sólido el cual se usó directamente en la etapa B.
Etapa B Al material de la efapa A diluido en diclorometano (50 mL) y enfriado a 0°C se le agregó dimefilamina en THF (solución 2/V, 24.6 mL) y trietilamina (4 equiv.). Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con hidróxido de sodio 1 M (30 mL) y después de media hora se lavó con diclorometano. La fase acuosa se acidificó con HCl 6M (acuoso), se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (3.2 g, 93%).
Etapa C Se agitó una mezcla del producto de la etapa B anterior (6 g), 10% Pd/C (0.6 g), y EtOH (80 mL) en una balidora Par bajo hidrógeno a 276 kPa (40 pis) a temperaíura ambieníe duraníe 2 días. La filtración a través de celite y la concentración al vacío proporcionaron el producto el título (5.1 g, 99%, MH+ = 181 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 11 f X X "'*_ Etapa A X H? C "? " X ?' i Y- J O OH OH Etapa B "- Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparaíivo 1 , excepío que se usó dimeíilamina (2M en THF, 33 mL) y ácido 5-metilsalicílico (5 g), se preparó el producto deseado (6.5 g).
Etapa B Se agregó ácido nítrico (0.8 mL) en H2S04 a una suspensión enfriada (-20°C) del producto de la Etapa A anterior (3 g) en H2S04 (25 mL). La mezcla se trató con 50% de NaOH (acuoso) por goteo, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido crudo (2.1 g, 44%, MH+ = 225).
Etapa C El producto se prepare de la misma manera que se describió en la Eíapa B del Ejemplo preparaíivo 2 (0.7 g, 99%, MH+ = 195).
EJEMPLO PREPARATIVO 11.1 Etapa A La amina anterior se hizo reaccionar con el ácido usando el procedimiento indicado en el Ejemplo preparativo 2, Eíapa A para proporcionar la amida deseada (54%).
Etapa B Na2S20 (1 .22g) se disolvió en agua (4 ml) seguido de adición NH3/H20 (300ul). La solución se agregó luego- al producto de la Etapa A (200 mg) en dioxano (4ml) y se agitó durante 30minutos. El material crudo se purificó a través de cromatografía en columna evaporativa (CH2CI2/MeOH, 20:1 ) para proporcionar 100mg del producto (56%, MH+=251 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 11.2 Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo preparativo 11.1 , Etapas A y B, pero usando N-mefilmetoxilamina, se obtuvo el compuesto del fííulo (86%, MH+=181 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 11.10 Eíapa A Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo preparativo 1 , pero usando N-hidroxisuccinimida y 2% de DMF en CH2CI , se obtuvo la amida deseada (33%, MH+=297).
Etapa B Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo preparativo 2, Etapa B, se preparó la amina (99%, MH+=267).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 11.11 - 11.18 Siguiendo los procedimientos indicados en los Ejemplos preparativos 11.11 pero usando el ácido carboxílico, la amina, y el ageníe de acoplamiento DCC indicados, se obtuvieron los productos de amida indicados y se usaron sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 12 Etapa F Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo preparativo 2 Eíapa A excepío que se usó dimefilamina en lugar de R-(+)-3-pirrolidinol, se preparó el producto deseado.
Etapa B Se combinó el producto de la eíapa A anterior (8 g) con iodo (9.7 g), sulfato de plata (11.9 g), EtOH (200 mL) y agua (20 mL) y se agitó durante la noche. La filtración, concentración del filtrado, re-dlsoluclón en CH2CI2 y lavado con HCl 1 M (acuoso) proporcionó una solución orgánica la cual se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (7.3 g, 57%, MH+ = 337).
Etapa C El producío de la Elapa B anterior (3.1 g) se combinó con DMF(50 mL) y Mel (0.6 mL). Se agregó en porciones NaH (60% en aceite mineral, 0.4 g) y la mezcla se agitó durante la noche. La concentración al vacío proporcionó un residuo que se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaOH 1 M (acuoso), se secó sobre MgS04 anhidro, se filíró y se conceníró al vacío. La purificación a través de una columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 1 :1 ) proporcionó el compuesto deseado (1.3 g, 41 %, MH+ = 351 ).
Etapa D El producto de la Etapa D anterior (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Pd(PPh3)4 (130 mg) y DMF (5 mL) se caleníaron a 80°C durante 48 horas, luego se enfriaron a temperatura ambiente y se diluyeron con EtOAc y NH OH 2M. Después de agitar bien el extracto orgánico se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de placa preparativa (Sílice, EíOAc/Hex, 1 :1 ) para proporcionar el compuesto deseado (62 mg, 44%, MH+ = 250).
Etapa E Se agregó BBr3 (1 .3 mL, 1 /W en CH2CI2) a una solución de CH2CI2 (5 mL) del producto de la etapa D anterior (160 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (158 mg, MH+ = 236).
Etapa F Una mezcla del producto de la etapa E anterior (160 mg), óxido de platino (83%, 19 mg), y EtOH (20 mL) se agitó bajo hidrógeno (25-40 psi) durante 1.5 horas. La filtración a través de celite y la concentración al vacío proporcionaron el producto (165 mg, MH+ = 206).
EJEMPLO PREPARATIVO 12.1 V- Etapa A -V 1- Y Y Etapa B 1 ll ** YYvVH f?F?o, 0 OH Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2, Etapa A excepto que se usó 3-(metilaminometil)piridina y ácido 3-niírosalicílico, se preparó el compuesto deseado (41%).
Eíapa B El compuesto de la Etapa A anterior (0.3 g) se diluyó con. cloroformo (15 mL) y se agitó con mCPBA (0.4 g) durante 2 horas. La purificación por cromatografía en columna (sílice, 10% MeOH/CH2CI ) proporcionó el N-óxido de piridilo (0.32 g, 100%, MH+ = 303.9).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparaíivo 11.1 , Etapa B, pero usando el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (15%, MH+=274).
EJEMPLO PREPARATIVO 12.2 Etapa A Acido 3-nitrosalicílico (4 g) en MeOH (100 mL) y H2S04 concentrado (1 mL) se agitaron a reflujo durante la noche, se concentraron al vacío, se diluyeron con CH2CI2, y se secaron sobre Na2S04. La purificación por cromatografía en columna (sílice, 5% de MeOH/CH2CI2) proporcionó el éster metílico (2.8 g, 65%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto deseado (95%, MH+=167.9).
EJEMPLO PREPARATIVO 12.3 A ácido morfolina-2-carboxílico (200mg) en EtOH (40mL) a 0°C se le agregó cloruro de acefilo (3mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La concentración al vacío, la dilución con CH2CI2 y el lavado con NaHC03 (acuoso) proporcionó el compuesto del título (99%, MH+ = 160.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 12.4 Se agregó a ácido N-Boc morfolina-2-carboxíllco (2g) en THF (5 ml) a 0°C una solución de un complejo de borano. THF (1 N, 10.38 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C, y duraníe 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (200ml) a la reacción y la mezcla se extrajo con CH2CI2, se secó con Na2S04, y se concentró al vacío para proporcionar 490mg del producto (26%). Luego se agitó el producto en HCl N/dioxino para proporcionar la sal de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 13 O OH O OH Etapa B Etapa D Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 1 excepto que se usó dimefilamina (2M en THF, 50 mL) y ácido 4-metilsalicílico (15 g), se preparó el compuesto deseado (6.3 g, 35%).
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (1.5 g) se combinó con iodo (2.1 g), NaHC03 (1.1 g), EtOH (40 mL) y agua (10 mL) y se agitó durante la noche. La filtración, concentración del filtrado, re-disolución en CH2CI2 y lavado con HCl 1 M (acuoso) proporcionó una solución orgánica la cual se secó sobre MgSO¿f anhidro, se filtró y se conceníró al vacío. La purificación por cromatografía en columna evaporativa (gel de sílice, 0.5-0.7% de MeOH/CH2CI2) proporcionó el producto (0.5 g, 20%, MH+ = 306).
Etapa C Se agregó ácido nítrico (3.8 mL) en AcOH (10 mL) al producto de la Etapa B anterior (0.8 g) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color naranja (0.8 g, 92%, MH+ = 351 ).
Etapa D Una mezcla del producto de la etapa C anterior (800 mg), 10% Pd/C (100 mg), y EtOH/MeOH (40 mL) se agiíó en una batidora Parr bajo hidrógeno 310 kPa (45 psi) durante 1.5 horas. La filtración a íravés de celite y la concentración al vacío proporcionaron el producto del título después de purificación por cromatografía de placa preparativa (Sílice, 10% de MeOH/CH2CI2, saturado con NH4OH) para proporcionar el producto (92 mg, 22%, MH+ = 195).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.1 Etapa B Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparaíivo 2, Etapa A excepto que se usó dimetilamina (2M en THF, 23 ml) y ácido 5-bromosalicílico (5g), se preparó el compuesto deseado (4.2g, 75%, MH+=244).
Etapa B Se agregó ácido nítrico (10ml) en AcOH (100ml) al producto de la Etapa A anterior (2g) y la mezcla se agito durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo (1.9 g, 80%, MH+=289).
Etapa C El producto de la Etapa B anterior (1.9 g) se disolvió parcialmente en EtOH (50ml). Se agregó HCl concentrado en EtOH (5ml en 40ml), seguido de SnCI2.2H20 (5.74 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción cruda se concentró al vacío, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHC03, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido (185 mg, 9%-, MH+=259).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.2 Etapa B Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 2, Etapa A, excepto que se usó dimetilamina (2M en THF, 29 ml) y ácido 5-clorosalicílico (5g), se preparó el compuesto deseado (4.5 g, 78%, MH+=200).
Etapa B Se agregó ácido nítrico (10ml) en AcOH (100ml) al producto de la Etapa A anterior (2g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La- mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido (2.2 g, 88%, MH+=245).
Etapa C El producto de la Etapa B anterior (2.2 g) se disolvió parcialmente en EíOH(50ml). Se agregó HCl concentrado en EtOH (5 ml en 40 ml), seguido de SnCl2.2H20 (7.01 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción cruda se concentró al vacío y se diluyó con CH2CI2 y se neutralizó con NaOH. La emulsión entera se filtró a íravés de celite, se separaron las capas y la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar un sólido (540 mg, 22%, MH+=215).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.3 taoa D Etapa A Acido 3-nitrosalicílico (10 g), PyBroP (20.52 g), y DIEA (28 ml) y CH CI2 anhidro (200 ml) se combinaron y agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó dimetilamina (2M en THF, 55 ml) y se dejó bajo agitación durante el fin de semana. La mezcla se extrajo con NaOH 1 N (acuoso) y la fase orgánica se descartó. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N (acuoso), se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y concentró al vacío. Se recogió el aceite en éter y se formó un sólido y se trituró en éter para proporcionar 4.45g de un sólido (39%, MH+=211 ).
Etapa B Se combinaron el producto de la Etapa A (2.99 g), K2C03 (9.82 g), y iodometano (8.84 ml) en acetona y se calentaron a reflujo durante la noche. La reacción se filtró y concentró al vacío. El aceite se recogió en CH2CI2 y se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar 3.3 g de un aceite (99%, MH+=225).
Etapa C El producto crudo de la Etapa B (3.3 g) se agitó con 10% de Pd/C (350 mg) en EtOH (50 ml) bajo atmósfera de gas de hidrógeno a 35 kPa (20 psi) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2.34 g de un sólido (85%, MH+=195).
Etapa D Se disolvió el producío de la Elapa C (469 mg) en AcOH (6 ml). Se agregaron por goleo 1.95 M de Br2 en AcOH (1.23 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agiíó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 50% de NaOH a la reacción a 0°C y la mezcla se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío.- La mezcla cruda se purificó por cromatografía de placa preparativa (Sílice, 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar el producto deseado (298 mg, 23%, MH+=273).
Etapa E Se agregó BBr3 (2.14 ml, 1 M en CH2Ci2) a una solución de CH2CI2 (8ml) del producto de la Etapa D anterior (290 mg) y se agitó durante la noche. Se formó un sólido y se filtró, se recogió en MeOH/ CH2CI2 y se purificó por cromatografía de placa evaporaliva (Sílice, 5% MeOH/ CH2CI2) para proporcionar el producto deseado (137 mg, 49%, MH+=259).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.4 Etapa A Al producto del Ejemplo preparativo 13.3 Etapa D (200 mg) se le agregó ácido fenilborónico (98 mg), PdCI2(PPh3)2 (51 mg), y Na2C03 (155 mg) en THF/H20 (4 ml/1 ml). La solución se calentó a 80°C durante la noche. Se agregó EtOAc a la reacción y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se secó •sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de placa preparativa (5% de MeOH/ CH2CI2) para proporcionar 128 mg de un aceite (65%, MH+=271).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo preparativo 13.3 Etapa E y usando el produelo de la Eíapa A anterior, se preparó el compuesto deseado (0.1 g, 69%, MH+=257.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.5-13.7 Siguiendo los procedimientos establecidos en el Ejemplo de Preparación 13.4 pero usando el ácido borónico del Ejemplo preparativo indicado en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.8 Etapa A Se combinaron 2-cianofenol (500 mg), azida de sodio (819 mg), y clorhidrato de trietilamina (1.73 g) en tolueno anhidro y se calentaron a 99°C durante la noche. Después de enfriar la reacción se extrajo el producto con H20. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado por goteo para proporcionar un precipitado, el cual se filtró para proporcionar el producto (597 mg, 87%, MH+=163).
Etapa B Se agregó ácido nítrico (0.034 ml) en AcOH (5ml) al producto de la Etapa A anterior (100 mg) en AcOH y la mezcla dejó bajo agitación durante 1 hora. Se agregaron CH2CI2 y H20 a la reacción. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite. La trituración en éter proporcionó el producto en forma de un sólido (12 mg, 9%, MH+=208).
Etapa C Se agitó el producto de la etapa C (56 mg) con 10% de Pd/C (20 mg) en EtOH/MeOH (15 ml) bajo atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 29 mg de un sólido (62%, MH+=178).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.9 Se preparó la amina siguiendo el procedimiento descrito en WO 1/68570, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.10 La amina se preparó siguiendo el procedimiento descrito en WO 01/68570, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.11 Etapa A Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 88.2, Etapa A, se preparó la cetona (6.4 g, 36%).
Etapa B A una solución de cetona (1g) y 2-R-metilbencilamina (0.73 ml) en tolueno anhidro (20 ml) se le agregó TiCI41 N en tolueno (3 ml) a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío y se purificó a través de cromatografía en columna evaporativa (Hex/EíOAc, 18/1 ) para proporcionar 800mg del producto (71 %).
Etapa C La imina anterior (760 mg) y DBU (800 ul) se agitaron sin solvente durante 4 horas. La reacción cruda se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 8/1) para proporcionar 600 mg de producto (79%).
Etapa D La ¡mina de la Etapa C (560 mg) se disolvió en éter (8 ml). Se agregó HCl 3N (5 ml) y se dejó bajo agitación temperatura ambiente durante la noche. La capa de éter se separó y se conceníró al vacío para proporcionar 400 mg del producto de clorhidrato de amina (93%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.12 Se preparó el compuesto del título de manera similar al Ejemplo Preparativo 13.11 , pero usando 2-S-metilbencilamina en lugar de 2-R-metilbencilamina (69%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.13 Etapa A A temperatura ambiente, se agregó CsF (60 mg) a una mezcla de furfuraldehído (1.3 ml) y TMS-CF3 (2.5 g) y se agitó a temperatura ambiente (24 h) y se reflujo duraníe 12 horas más. Se agregó HCl 3N (40 ml) y después de 4 horas, la mezcla se extrajo con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 ) y se concentró al vacío para proporcionar el producto (2.6 g, 100%).
Eíapa B A una solución del alcohol anterior (2.6 g) ¡n CH2CI2 a íemperatura ambiente se le agregó el reactivo de Dess-Martin (10 g) en porciones y 1 de agua. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se agregó 10% de Na2S203 (60ml) y después de agitar durante la noche, el sólido se separó por filtración y el filtrado se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó MgS04? se filtró y se concentró al vacío. Se agregó éter/hexano (1 :2; 30ml) al residuo, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto (2 g, 78%).
Etapa C Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo Preparativo 13.11 , Etapas B, C y D, se preparó la sal de amina.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.15-13.17 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.13, pero usando los aldehidos preparados o comercialmente obtenibles, se obtuvieron los productos de amina pura en el cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.18 Se preparó el compuesto del título a partir de trifluorfenilcetona de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo Preparativo 13.11 , Etapas B, C, y D (68%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.19 Eíapa C Etapa A Se disolvió metil-3-hidroxi-4-bromo-2-tiofencarboxilato (10.0 g, 42.2 mmoles) en 250 mL de acetona. Se agregó carbonato de potasio B (30.0 g, 217.4 mmoles), seguido de una solución de iodometano (14.5 mL, 233.0 mmoles). La se calentó a reflujo y se continuó durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, el material sólido se enjuagó con acetona (-200 mL). El filtrado y el enjuague se concentraron bajo presión reducida hasta un sólido, se secaron adicionalmente bajo alto vacío obteniéndose 13.7 g (100%) de metil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxilato (MH+ = 251.0).
Etapa B Metil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxilato (13.7 g), obtenible de la Etapa A, se disolvió en 75 mL de THF, y se agregó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1.0 M (65 mL, 65.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó por goteo una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1.0 M a la mezcla hasta que el pH fue de aproximadamente 2. La mezcla acida se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 2.50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron con Na2S0 , y se concentraron bajo presión reducida hasta un sólido, 10.0 g (100%, en dos etapas) de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxílico (MH+ = 237.0).
Etapa C A una solución agitada de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxílico (6.5 g, 27.4 mmoles) en 140 mL de CH2CI2, obtenido en la etapa B, se le agregó hexafluorfosfato de bromo-tripirrolidinofosfonio (PyBrop, 12.8 g, 27.5 mmoles), una solución 2.0 M de dimetil amina en THF (34.5 mL, 69.0 mmoles), y diisopropiletil amina (12.0 mL, 68.7 mmoles). Después de 3 días, la mezcla se diluyó con 100 mL de CH2CI2, y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1.0 M (30 mL x 3) y salmuera (30 mL). La solución orgáncia se secó con Na2S0 , se filtró y se concentró hasta un aceite. El producto de aceite crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa, eluyendo con CH2CI2-hexanos (1 :1 , v/v). La remoción de solventes proporcionó un sólido, el cual se secó posteriormente bajo alto vacío, proporcionando 6.76 g (93 %) de N, N'-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxamida (MH+ = 265.0, M+2 = 266.1 ).
Eíapa D Un frasco de fondo redondo, de tres cuellos, secado en horno se equipó con un condensador de reflujo, se cargó consecutivamente con acetato de paladio (95 mg, 0.42 mmoles), (R)-BINAP (353 mg, 0.57 mmoles), carbonato de cesio (9.2 g, 28.33 mmoles), y N, N'-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxamida (3.74 g, 14.2 mmoles, de la etapa C). La mezcla sólida se inundó con nitrógeno. Se agregó tolueno (95 mL), a la mezcla sólida seguida de benzofenona imina (3.6 mL, 21.5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó durante 10 horas. Se agregó una segunda tanda de acetato de paladio (95 mg, 0.42 mmoles) y (R)-BINAP (353 mg, 0.57 mmoles) en 5 mL de tolueno. Se coníinuó el reflujo durante 14 horas. Se agregó la tercera tanda de acetato de paladio (30 mg, 0.13 mmoles) y (R)-BINAP (88 mg, 0.14 mmoles), la reacción y la reacción se continuó a 110°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter (50 mL), se filtró a través de una capa de Celite, se enjuagó con éter. El filtrado y el enjuague se concentraron bajo presión reducida hasta un aceite el cual se purificó dos veces por cromatografía en columna evaporativa usando CH2CI2 y CH2CI2-MeOH (200:1) como eluyentes. La remoción de los solventes proporcionó 4.1 g (79 %) del producto de amido-tiofeno difenilimina en forma de un sólido (MH+ = 365.1 ).
Etapa E A una solución agitada de tiofen imina (5.09 g, 13.97 mmoles), obtenida en la Etapa D, en 140 mL de CH2CI2 a -78°C, se le agregó por goteo una solución de 1.0 M de tribromuro de boro en CH2CI2. La mezcla se agitó durante 3 horas mientras se incrementaba lentamente la temperatura del baño refrigerante desde -78°C to -15°C. Se agregaron 100 mL de H20 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se separaron las dos capas. La capa orgánica (como A) se extrajo con H20 (30 mL x 2). La capa acuosa y los extractos acuosos se combinaron, se lavaron con CH2CI2 (30 mL), y se ajustaron a pH ~ 8 usando una solución acuosa saturada de NaHC03. La solución acuosa neutralizada se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 3), los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 , y se concentraron bajo presión reducida hasta un sólido de color amarillo claro, 1.49 g de N, N'-dimeíil-3-h¡drox¡-4-amino-2-tiofencarboxam¡da (primera cosecha). La capa orgánica A previamente separada y las lavazas orgánicas se combinaron, se agitaron con 30 mL de una solución acuosa de HCl 1.0 M durante 1 hora. Las dos capas se separaron, la capa acuosa se lavó con-CH2CI (30 mL) y se ajustó a pH ~8 usando una solución acuosa saturada de NaHC03, y la capa orgánica separada y las lavazas orgánicas se combinaron como capa B orgánica. La solución acuosa neutralizada se extrajo con CH2CI2 (30 mL x 4), los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 , y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.48 g de un sólido en forma de la segunda cosecha del producto del título. La capa orgánica B anterior se lavó con salmuera, y se concentró hasta un aceite, el cual se separó por TLC preparativa (CH2CI2-MeOH = 50:1 ) para proporcionar 0.45 g de un sólido como tercera cosecha del producto del título. El rendimiento final del producto, N, N'-dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofencarboxam¡da, es 2.32 g (89%) (MH+ = 187.0).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.20 Etapa A Al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa D (1.56 g) en CH2CI2 (55 ml) se le agregó carbonato de potasio (1.8 g) seguido de adición por goteo de bromo (0.45 ml). Después de 5 horas de mezcla se agregó agua (100 ml) a la reacción y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, la cual se lavó luego con salmuera, bicarbonato de sodio saturado, y nuevamente salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S0 , y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (CH2CI2) para proporcionar 1.6 g del producto (83%).
Etapa B Se hizo reaccionar el producto anterior en el procedimiento indicado en Ejemplo Preparativo 13.19 Eíapa C para proporcionar la amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.21 O O r- r- Eíapa A .!!.. .S Eiapa B X S . - iV Y. . , _ _- F" i-i — "- eu i — ^ ?i"? ' V — x N= " Y H O " í ^ NH , MtrU i-J — < Pií pn n Etapa A Al producto del Ejemplo Preparativo 13.20, Etapa A (300 mg) en THF (7 mi) a -78°C se le agregó una solución de n-BuLi (1.6 M en hexanos, 0.54 ml). Al cabo de 1 hora se agregó por goteo iodometano (0.42 ml).
Después de 3 horas de agitación a -78°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron cloruro de amonio salurado y agua a la reacción y se extrajeron con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía (CH2CI2-MeOH = 70:1 to 50:1 ) para proporcionar el producto (111 mg, 43%).
Etapa B Se hizo reaccionar el producto anterior en el procedimiento indicado en le Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E para proporcionar la amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.22 ¡i EincaA n -N I- y >?'/ — *~ Ph Etapa A Al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 (400 mg), Etapa D en CH2Cl2-piridina (14 ml) se le agregó N-clorosuccinimida (220 mg). La mezcla se agitó durante 5 horas y luego se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua, con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de placa preparativa (CH2CI2-MeOH = 50:1 ) para proporcionar 180 mg del producto (64%).
Etapa B Se hizo reaccionar el producto anterior (274 mg) en procedimienío indicado en el Ejemplo Preparaíivo 13.19, Elapa E para proporcionar la amina (89 mg, 58%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.23 Eíapa A A una solución agilada de ácido (630 mg) del Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa B en CH2CI2 (25 ml) se le agreró cloruro de oxalilo (235 ul) seguido de una canfidad catalítica de DMF (10 ul). La mezcla se agitó durante 1 hora, luego se agregó carbonato de potasio (1.8 g) seguido de 3-amino-5-mefilisoxazol (443 mg). La reacción se agiíó durante la noche y se apagó con agua (25 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de placa preparaíiva (CH2CI2) para proporcionar el producto (580 mg, 78%, MH+=317,319).
Etapa B Se hizo reaccionar el ácido de la elapa anterior (750mg) siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa B para proporcionar 625 mg del producto (80%, MH+=331 ).
Etapa C Se hizo reaccionar el producío anterior siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo de Preparación -13.19, Etapa D para proporcionar 365 mg del producto (53%).
Elapa D Se hizo reaccionar el producío anterior siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo de preparación 13.19, Etapa E para proporcionar el producto de (MH+=254).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.25 Etapa A A una solución de 2-metilfurano (1 g) en éíer (30 ml) se le agregó n-BuLi (5.32 ml) a -78°c. La reacción se calentó a temperaíura ambiente y luego se reflujo a 38°c durante 1 hora. La reacción se enfrío nuevamente hasta -78°c, momento en el cual se apagó el furil litio con trifluorbutiraldhído y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. Se purificó a través de cromatografía en columna evaporativa para proporcionar el producto puro (2 g, 80%) Etapa B Se preparó la azida usando el procedimiento del Ejemplo Preparativo 75.75, Eíapa B y el alcohol (1 g) anterior y se llevó a cabo en crudo para la Eíapa C siguiente.
Etapa C Se preparó la amina usando el procedimiento del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa C para proporcionar 400 mg de un aceite (53%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.26 Elsif& B Etapa A Se condensó perfluorioduro (3.6 ml) a -78°c. Se agregó éter (125 ml) seguido de un complejo de metilitio. bromuro de litio (1.5 M en éter, 18.4 ml). Después de 15 minutos, se agregó por goteo una solución de 5-meíilfuraldheído (2.5 mi) en éter. La reacción se calentó a -45°C y se dejó bajo agitación durante 2 horas. Se agregaron cloruro de amonio saturado (30ml) y agua (30ml) y se dejó agitación durante temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera se secó Na2S0 , se filtró y concentró al vacío para proporcionar 5.86g del producto (100%).
Etapa B Se hizo reaccionar el alcohol anterior para formar la azida, usando el procedimiento que se indica en el Ejemplo Preparafivo 75.75 Etapa B.
Etapa C Se hizo reaccionar la azida anterior para formar la amina racémica usando el procedimiento en el Ejemplo Preparativo 75.75 Etapa C.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.27 Etapa B Etapa A Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.26, Etapa A, se preparó el alcohol (100%).
Etapa B A una solución del alcohol (500 mg) de la Etapa A anterior en CH2CI2 (20 ml) se le agregó monhidrato de N-metil-morfolina (575 mg) y una canfidad catalítica de perrutenato de tetrapropil amonio (76 mg). Al cabo de 3 horas, la mezcla se diluyó con hexano (10 ml) y se filtró a través de una almohadilla de sílice, enjuagando con Hexano: CH2CI2 (200 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 350mg de producto (70.7 %).
Etapa C Se disolvió la cetona (1.19 g) de la Etapa B en THF (9.5 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó a la solución una solución de oxazoborolidina de S-meíilo (1 M en tolueno, 1 ml) seguido de una solución de un borano en complejo con sulfuro de dimetilo (9.5 ml, 2M en THF). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se continuó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se enfrió nuevamente hasta 0°C y se agregó por goteo a la mezcla metanol (15 ml). Después de 30 minutos la mezcla se concentró al vacío para proporcionar un residuo oleoso. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con HCl 1 N, agua, y salmuera. Se secó con Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/ CH2CI2, 1 :1) -para proporcionar 1.14 g de un aceite (67%).
Etapa D Se hizo reaccionar el alcohol (1.14 g) para formar la azida usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 75.75 Etapa B.
Etapa E La azida (1.11 g) anterior se agitó con 10% de Pd/C (280 mg) en EtOH (40 ml) bajo atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La reacción se filtró a través de celite, el filírado se concentró al vacío para proporcionar 700 mg de producto (70%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.28 Ms representa metansulfonilo Etapa A A una solución agitada de 1 -(2-tienilo)-1 -propanona (3 g) en anhídrido acético (6 ml) a 0°C se le agregó una solución de ácido nítrico fumante en ácido acético (2 ml en 10 ml). Al cabo de 30 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó bajo agitación durante 5 horas momento en el cual precipitó un sólido. Se agregó hielo a la reacción se filtró el sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/ CH2CI2, 3:1 y 2:1 ) para proporcionar 800 mg de producío deseado (20%).
Etapa B El compuesío nitro-tiofen anterior (278 mg) se redujo usando el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B para proporcionar 54 mg del producto (23%).
Etapa C La amina anterior (395 mg), TEA (1 ml) y cloruro de metansulfonilo (0.5 ml) se combinaron en CH2CI2 (35 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con bicarbonato de sodio saturado (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío para proporcionar el producto (854 mg, 100%).
Etapa D Al producto anterior (854 mg) en THF (25 ml) se le agregó por goteo una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 2.8ml). La mezcla se agiíó duraníe la noche, y luego se diluyó con CH2CI2 (30 ml), se lavó con cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filíró y se conceníró al vacío para proporcionar el producío (2.36 g, >100%).
Etapa E La ceíona (2.36 g) anterior se hizo reaccionar a través del procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 88.2, Etapa B para proporcionar 547 mg de producto (86.6%).
Eíapa F Al producto de la Etapa E (310 mg) en dimetoxietano (12 ml) se le agregó por goteo una solución de LAH (1 M en éter, 3.8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó Si02 así como íambién agua (1 ml) por goteo y se dejó bajo agitación durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de placa preparativa (MeOH/ CH2CI2, 15:1) para proporcionar el producto de amina (40 mg, 14%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.29 Elapa C Elapa F Etapa A Se le agregó a una solución de 3-metoxitiofeno (3 g) en diclorometano (175 mL) a -78°c, se le agregó ácido clorosulfónico (8.5 mL) por goteo. La mezcla se agitó durante 15 minutos a -78°c y durante 1.5 horas a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se vertió cuidadosamente en hielo triturado, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.54 cm (1 -in). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (4.2 g).
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (4.5 g) se disolvió en diclorometano (140 mL) y se agregó con trietilamina (8.8 mL) seguido de dietilamina en THF (2M, 21 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente duraníe la noche. La mezcla se lavó con salmuera y bicarbonato saturado (acuoso) y nuevamente con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.54 cm (1-¡n). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (4.4 g).
Etapa C Se disolvió el producto de la Etapa B anterior (4.3 g) en diclorometano (125 mL) y se enfrió en un baño a -78°c. Se agregó una solución de tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 24.3 mL). La mezcla -se agiíó durante 4 horas mieníras se aumeníaba leníamente la temperatura desde -78°c a 10°C. Se agregó H20, se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre; sulfato de magnesio,, se filíraron y se concentraron al vacío para proporcinar 3.96-g del compuesto hidroxi deseado.
Etapa D El producto de la Etapa C anterior (3.96 g) se disolvió en 125 mL de diclorometano, y se le agregó carbonato de potasio (6.6 g) seguido de bromo (2 mL). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se apagó con 100 mL de H20. La mezcla acuosa se ajustó a pH ~ 5 usando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 0.5N, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con una solución acuosa de Na2S203 al 10% y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4.2 g del compuesto bromo deseado.
Eíapa E Se disolvió el producto de la Etapa D (4.2 g) en 100 mL de acetona y se agregó carbonato de potasio (10 g) seguido de iodometano (9 mL). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó durante 3.5 horas. Después de enfriada a temperaíura ambieníe la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío hasta un residuo de color castaño oscuro, el cual se purificó por cromatografía en columna evaporativa, eluyendo con diclorometano-hexanos (1 :1 , v/v) para proporcionar 2.7 g del producto deseado.
Etapa F El producto de la Etapa E (2.7 g) se convirtió al compuestos imina eseado (3 g), siguiendo el procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa D.
Etapa G Se disolvió el producto imina de la Etapa F (3 g) en 80 mL de diclorometano y se enfrió en un baño a -78°c. Se agregó por goteo una solución de tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 9.2 mL). La mezcla se agitó durante 4.25 horas desde -78°c a 5°c. Se agregó H20 (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa de se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron hasta el residuo oleoso. El residuo se disolvió en 80 mL de metanol, se agitó con acetato de sodio (1.5 g) y clorhidrato de hidroxiamina (0.95 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en una mezcla acuosa de se hidróxido de sodio (1.0 M acuoso, 50 mL) y éter (100 mL). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se lavó con éter tres veces. Las lavazas de éter combinadas fueron re-extraídas una vez con H20. Las capas acuosas se combinaron, se lavaron una vez con diclorometano, se ajusfaron a pH ~ 6 usando soluciones acuosas de cloruro de hidrógeno 3.0 M y 0.5 M, y se exírajeron con diclorometano Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para proporcionar 1.2 g del compuesto amina deseado.
EJEMPLO PREPARATIVOS 13.30-13.32-A Siguiendo los procedimientos establecidos en el Ejemplo 13.29, pero usando aminas comercialmente obtenibles, se obtuvieron los productos de hidroxi-amina-tiofeno de el Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.33 Etapa F Etapa A 2-Clorosulfonil-3-metoxi-tiofeno (4.0 g, 18.8 mmoles), el producto de la Etapa A del Ejemplo Preparativo 13.29 se convirtió a 3-metox¡-2-etilbencilsulfonil-tiofeno (5.5 g, 94%, MH+ = 312.1 ) mediante el uso de etllbencil-amina, siguiendo el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa B.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (5.5 g, 17.70 mmoles) se desmetiló siguiendo el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa C. Se obíuvieron 4.55 g del producío alcohol (87%, MH+ = 298.0).
Etapa C El producto de la Etapa B anterior (4.55 g, 15.30 mmoles) se bromó usando el procedimiento esíablecido en el Ejemplo Preparafivo 13.29, Elapa D. Se obtuvieron 4.85 g del bromuro correspondiente (84%).
Etapa D El bromo-alcohol de la Etapa C anterior (4.84 g, 12.86 mmoles) se metilo usando el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparafivo 13.29, Etapa E. Se obtuvieron 4.82 g del producto (96%).
Etapa E El producto de la Etapa D anterior (4.82 g, 12.36 mmoles) se agitó con ácido sulfúrico concentrado (5 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua helada (30 mL) a la mezcla seguido dé CH2CI2 (50 mL). La mezcla acuosa se ajustó a pH ~ 6 usando una solución acuosa de NaOH 1.0 M. Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron hasta un aceite de color castaño oscuro que se purificó por cromatografía en columna evaporafiva eluyendo con CH2CI2-hexanos (1 :1 , v/v). La remoción de los solvente proporcionó 3.03 g (82%) del producto desbencilado (M+ = 300.0, M+2 = 302.0).
Etapa F El producto de la Etapa E (1.34 g, 4.45 mmoles) se metilo usando el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparaíivo 13.29, Eíapa E. Se obtuvieron 1.36 g del producto deseado (97%, M+ = 314.1 , M+2 = 316.0).
Etapa G El producto de la Etapa F (1.36 g, 4.33 mmoles) se convirtió al producto imina (1.06 g, 55%, MH+ = 415.1 ) usando el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa F.
Etapa H El producto imina de la Etapa G (1.06 g, 2.56 mmoles) se convirtió al compuesto hidroxi-amino íiofeno deseado (0.26 g, 43%) usando el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa G.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.34 Etapa A 2-Clorosulfonil-3-metoxi-tiofeno (3.8 g, 17.87 mmoles), el producto de la Etapa A del Ejemplo Preparativo 13.29, se disolvió en 100 mL de CH2CI2 y 20 mL de piridina. Se agregó 3-Amino-5-metil-isoxazol (3.5 g, 35.68 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de CH2CI2, y se lavó con una solución acuosa HCl 0.5 N (50 mL x 2), H20 (50 mL), y salmuera (50 mL). La solución orgánica se secó con Na2S04, y se concentró al vacío hasta un aceite de color castaño. Este aceite se disolvió en 100 mL de CH2CI2, se lavó nuevamente con una solución acuosa de HCl 0.5 M (30 mL x 3) y salmuera. Después de secar sobre Na2S0 , la solución orgánica se concentró al vacío hasta un sólido amarillo, 4.48 g (91 %, MH+= 275.0) del producto deseado.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (4.48 g, 16.33 mmoles) se disolvió en acetona (100 mL), se agregó carbonato de potasio (5.63 g, 40.80 mmoles) y iodometano (10.1 mL, 163.84 mmoles). La mezcla se agitó a temperaíura ambiente durante 1.5 horas, se diluyó con 100 mL de hexanos y 50 mL de CH2CI2, y se filtró a través de de una almohadilla de gel de sílice de 2.54 cm (1 -in), y se enjuagó con CH2CI2. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4.23 g (90%, MH+= 289.0) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa C A una suspensión agitada de hidruro de sodio (130 mg, 95%, 5.4 mmoles) en 8 mL de N, N'-dimetilforamida a temperatura ambiente se le agregó etanoetiol (0.45 mL, 6.0 mmoles) por goteo. Después de 5 minutos, la mezcla se convirtió en una solución clara y se agregó a una solución agitada del producto obtenido en la Etapa B anterior (0.45 g, 1.56 mmoles) en 2 mL de N, N'-dimetilforamida en un frasco de fondo redondo. El frasco se selló con un tapón de cristal molido, y la mezcla se calentó a 90-95°c durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en 20 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M, se enjuagó adicionalmente con 20 mL de H20. La mezcla acuosa se lavó con éter dietílico (30 mL x 2), se ajustó a PH ~5 usando una solución acuosa de HCl 0.5 M, y se extrajo con CH2CI2 (50 mL x4). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), y se concentraron hasta una solución de color amarillo oscuro. Esta se disolvió en 50 mL de acetato de etilo, se lavó con H20 (30 mL x2) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporcionó 0.422 g del producto alcohol (99%, MH+ = 275.0).
Etapa D El alcohol obtenido en la Etapa C anterior (0.467 g, 1.70 mmoles) se bromó usando el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa D, para proporcionar 0.607 g del bromuro correspondiente (100%).
Etapa E El bromuro obtenido en la Eíapa D anterior (0.607 g, 1.72 mmoles) fue metilado usando el procedimiento establecido en el Ejemplo de Preparación 13.29, Eíapa E, para proporcionar 0.408 g (65%, M+ = 367, M+2 = 369.1 ).
Eíapa F El producto (0.405 g, 1.103 mmoles) de la Etapa E anterior se convirtió al compuesto ¡mina (0.29 g, 56%) usando el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 13.29, Eíapa F.
Etapa G El producto imina obtenido en la Etapa F anterior (0.29 g, 0.61 mmoles) fue demitado usando el procedimiento establecido en la Etapa C anterior para proporcionar el correspondiente alcohol en forma de un aceite de color amarillo oscuro, el cual se disolvió en 5 mL de metanol y se agregó acetato de sodio (0.12 g, 1.46 mmoles) y clorhidrato de hidroxiamina (0.075 g, 1.08 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se vertió en 10 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. Sé usaron 30 mL de H20 como enjuague y se combinaron con la capa acuosa. La mezcla acuosa se lavó con éter dieíílico (40 mL x 3), se ajustó a pH ~ 6 usando una solución acuosa de HCl 1.0 M, y se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con H20 (20 mL x2), salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron al vacío para proporcionar 0.112 g de la hidroxi-amino tiofeno sulfonamida deseada (64%, MH+ = 290).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.35 Etapa A A una solución de 2-metil furano (1.72 g) en éter se agregó BuLi (8.38mL) a -78°C y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se apagó con ciclopropil amida 1 y se agitó durante 2 horas a -78°C y se calentó lentamente a temperaíura ambieníe. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperaíura ambiente y se apagó con adición de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se recogió en un embudo separador, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y remoción del solvente proporcionó la aceíona cruda, la cual se purificó usando una cromaíografía en columna para proporcionar 3.0g de la acetona (87%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Etapa B A una solución de cetona (1.0 g) en THF (5.0 mL) a 0°C se le agregó oxazoborolidina R-metilo (1.2 Ml, 1 M en tolueno) por goteo seguido de adición de una solución de borano en complejo con sulfuro de dimetilo (1.85 mL, 2 M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cuidadosamente en MeOH. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se lavó con agua, con HCl 1 M (10 mL), con bicarbonato de sodio saturado (10.0 mL) agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y la remoción de solvente proporcionó el alcohol crudo el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 0.91 g de alcohol puro (91 %) en forma de un aceite de color amarillo.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.36 Eíapa A Una cantidad equimolar de 2-metilfurano (1.0 g) y anhídrido (2.6 g) se mezclaron con SnCI4 (0.05 mL) y se calentaron a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se agregó agua (10mL), seguido de una solución saturada de carbonato de sodio hasta que se convirtió én alcalina. La mezcla de reacción se extrajo con éter varias veces y la capa de éter combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y remoción de solvente proporcionó la cetona cruda la cual se purificó mediante el uso de cromatografía de gel de sílice para proporcionar 0.9 g de cetona (43%) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B El alcohol de la Etapa B se obíuvo siguiendo un procedimiento similar al establecido en el Ejemplo Preparaíivo 13.35 Etapa B.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.37 Etapa A A una solución de 5-metil furan-2-aldehído (1.0 g) y 3-bromo-3,3-difluorpropeno (2.24 g) en DMF (30 mL) se le agregó indio en polvo (1.66 g) y ioduro de litio (50.0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera y se purificó por cromatografía con gel de sílice para proporcionar 2.8 g del alcohol puro (92%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.38-13.45 Siguiendo un procedimiento similar al de los Ejemplos Preparativos 13.25 y 13.35, y usando el Furano y Electrofilo indicado, se prepararon los siguientes Alcoholes en el Cuadro siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.50-13.61 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en los Ejemplos Preparativos 13.25, y usando el Alcohol indicado, se prepararon las Aminas siguientes en el Cuadro que sigue.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.70 Etapa A La imina se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 a partir del bromoéster conocido (1.0 g) en forma de un sólido amarillo, Etapa A para proporcionar 1.1 g (797o).
Etapa B Se hizo reaccionar el producío de la Eíapa A (0.6 g) siguiendo el procedimienío indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 para proporcionar 0.19 g de producto de amina (64%).
Etapa C Se hizo reaccionar el producío de la Etapa B (1.0 g) siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 para proporcionar 0.9 g de un sólido de color amarillo (94%) Etapa D Se hizo reaccionar el producto de la Etapa C (0.35 g) siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparaíivo 13.19 para proporcionar 0.167 g del amino ácido en forma de un sólido de color amarillo(93%).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.71 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 13.33 Etapa E, pero usando el producto del Ejemplo Preparativo 13.32, se obtuvo el compuesto del título (121 mg, 69% rendimiento, MH+ = 223.0).
EJEMPLO PREPARATIVO 14 Eíapa A Se caleníaron 3-nitro-1 ,2-fenilendiamina (10 g), nitrito de sodio (5.4 g) y ácido acético (20 mL) a 60°C durante la noche, y luego se conceníraron al vacío, se diluyeron con agua y se extrajeron con EtOAc. El producto precipitó a partir de la fase orgánica (5.7 g) en forma de un sólido y se usó directamente en la Etapa B.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (2.8 g) se agitó con 10% de Pd/C (0.3 g) en MeOH (75 mL) bajo atmósfera de gas de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto (2.2 g, MH+=135).
EJEMPLO PREPARATIVO 15 Etapa C Etapa A Se preparó ácido N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico de acuerdo con métodos conocidos, ver: Yu. A. M.; Andreeva, M. A.; Perevalov, V. P.; Stepanov, V. I.; Dubrovs aya, V. A.; y Seraya, V. I. en Zh. Obs. Khim, (Journal of General Chemistry of the USSR) 1982, 52, 2592 (y las referencias allí citadas), cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
Etapa B A una solución de ácido N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico (2.0 g), obtenible en la Etapa A, en 65 mL de DMF anhidro y se le agregó hexafluorfosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrop, 4.60 g), dimetil amina (10 mL, 2.0 M en THF) y diisopropilefil amina (5.2 mL) a 25°C. La mezcla se agitó durante 26 horas y luego se concentró bajo presión reducida hasía un residuo oleoso. Este residuo se trató con una solución acuosa de NaOH 1.0 M, y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 4). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron con Na2S0 anhidro. La remoción de solveníes proporcionó un aceiíe, el- cual se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa, eluyendo con CH2CI2-MeOH (20:1 ), para proporcionar 1.09 g del producto de amida (48%, MH+ = 232.0).
Etapa C A una solución de amida (0.67 g), obtenida en la Etapa B, en 8 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se le agregó nitrato de potasio (1.16 g) en pequeñas porciones. El baño refrigerante se exírajo y la mezcla se caleníó a 110°C durante 6 horas. Después de enfriar a 25°C, la mezcla se vertió en 80 mL de H20, y se agregaron 20 mL adicionales de H20 que se usaron como enjuague. La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 4). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), con solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL), salmuera (50 mL), y se secó con Na2S04. La evaporación del solvente proporcionó un aceite, el cual se solidificó por reposo. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna evaporativa eluyendo con CH2CI2-MeOH (1 :0, 50:1 y 40:1 ). La remoción de los solventes proporcionó 0.521 g (65%) del producío en forma de un sólido (MH+ = 277.1 ) Etapa D El producto (61 mg) obtenido en la Etapa C se disolvió en 3 mL de THF. A esta solución a - 78°C se le agregó por goteo a lo largo de la pared interior del frasco, una solución 1.6 M de n-butil litio en hexano. Después de 45 minutos, se agregó una solución de borato de metilo (0.1 mL) en THF (1.0 mL). Después de 1.5 horas, se agregó a la mezcla fría una solución de ácido acético en THF (0.25 mL, 1 :10 v/v). La agilación se conlinuó durante 10 minutos y se agregó una solución (0.1 mL) acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% en peso. Se agregó una porción adicional de una solución (0.05 mL) acuosa de peróxido de hidrógeno 20 minutos más tarde. El baño refrigerante se extrajo, y la mezcla se agitó a 25°C durante 36 horas. La mezcla se vertió en 30 mL de H20, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL), con solución acuosa al 5% de NaHC03 (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó con Na2S0 y se concentró bajo presión reducida hasta un residuo, el cual se purificó luego por cromatografía de capa delgada preparativa eluyendo con CH2CI2-MeOH (20:1 ) para proporcionar ef producto hidroxilado (5 mg, 10%, MH+ = 215.3).
Etapa E Mediante tratamiento del producto hidroxilado de la Etapa E con H2 bajo las condiciones de 10% de paladio sobre carbono en etanol, se obtendría el compuesío hidroxil-amino deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 16 Eíapa A Siguiendo un procedimiento similar usado en el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C excepto que se usó el compuesto conocido 4-metil-pirimidin-5-ol, puede prepararse el producto.
Etapa B Siguiendo un procedimiento de oxidación similar usado en el Ejemplo Preparativo 15, Etapa A, excepto que se usó el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse el producto.
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar usado en el Ejemplo Preparativo 11 , Etapa A excepto que se usó el compuesto de la Etapa B anterior, puede prepararse el producto.
Etapa D Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 12, Etapa F excepto que se usó el compuesto de la Etapa C anterior, puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 17 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparaíivo 11 , Elapa A excepto que se usó el ácido 4-hidroxinicotínico, puede prepararse el producto.
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C excepto que se usó el compuesto de la Eíapa A anterior, puede prepararse el producto.
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 12, Elapa F excepto que se usó el compuesto de la Etapa C anterior puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 18 OH Etapa A Siguiendo tel procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C excepto que se usa el compuesto de la Etapa A aníerior, puede prepararse el producío.
Etapa B Mediante agitación del compuesío de la Etapa A anterior, un catalizador de Pt o Pd apropiado y EtOH bajo atmósfera de hidrógeno (1-4 atm) puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 19 La amina se preparó siguiendo WO 01/68570, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
EJEMPLO PREPARATIVO 19.1 La amina se preparó siguiendo WO 01/68570, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
EJEMPLO PREPARATIVO 20 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 1 , pero en su lugar se usó ácido 4-nitrosalicílico (57%, MH+=181 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 22.1 1 ,1 -óxido de 3,4-Dieíoxi-1 ,2-5-tiadiazol (226 mg, 1 ,4 mmoles) (preparado de acuerdo con métodos conocidos, ver J. Am. Chem. Soc, 1982, p. 1375, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) se agregó a 3-amino-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida (252 mg, 1.4 mmoles) en metanol (15 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Precipitó el producto deseado y se recuperó por filtración. La concentración del licor madre hasía miíad de volumen proporcionó una segunda tanda de producto precipitado. Las landas combinadas proporcionaron 293 mg (65% de rendimiento) del producto con suficiente pureza para usarlo en las etapas subsiguientes. MH+ = 346.9.
EJEMPLO PREPARATIVO 22.2 H 1 ,1 -óxido de 3,4-dieíoxi-1 ,2-5-tiadiazol (226 mg, 1.4 mmoles) (preparado de acuerdo con métodos conocidos, ver: J. Am. Chem. Soc, 1982, p. 1375, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) se agregó a R-2-fenilpropílamina (0.195 mL, 1.4 mmoles) en metanol (15 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La evaporación del solvente proporcionó un sólido amorfo (390 mg, 99%) de suficiente pureza para ser usada en las etapas siguieníes. MH+ = 279.9.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 22.3-22.7 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 22.1 pero usando amina comercialmente obtenible (o amina preparada) indicada en el Cuadro siguiente, pueden obtenerse los siguientes intermediarios de óxido de tiadiazol.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 22.8-22.38 Siguiendo un procedimiento similar al que se indica en el Ejemplo Preparativo 22.1 , pero usando la amina comercialmente obtenida (o la amina preparada) indicada en el Cuadro siguiente, pudieron obtenerse los siguientes intermediarios de óxido de tiadiazol.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 22.39-22.51 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 22.1 pero usando la amina comercialmenle obtenible (o la mina preparada) indicada en el Cuadro siguiente pudieron obtenerse los siguientes intermediarios de óxido de tiadiazol.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 23.1-23.10 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 22 pero usando la amina comercialmente obtenible (o amina preparada) del Ejemplo Preparativo indicado en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los siguientes intermediarios de óxido de tiadiazol.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 23.4-23.2 Siguiendo un procedimienío similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 22 pero usando la amina comercialmente obtenible (o la amina preparada) del Ejemplo Preparativo indicado en el Cuadro siguiente, pudieron obtenerse los siguientes intermediarios de óxido de tiadiazol.
EJEMPLO PREPARATIVO 23.1 OA Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapas A-C, excepto que se usó pirrolidina en la Efapa A, en lugar de dietil amina y una presión de hidrógeno de 345 kPa (50 psi) en la Etapa de hidrogenación C, se obtuvo el compuesto del título (80%, 1.0 g, MH-1 = 243.1 ) EJEMPLO PREPARATIVO 23.1 OB Siguiendo el mismo procedimiento al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 23.10A, excepío uíilizando una presión de hidrógeno de 345 kPa (30 psi) en la hidrogenación de la Eíapa C, se obíuvo el compueslo del título (83%, 1.2 g, MH+ = 277.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 24 0 Yr' Elapa ; /"-o Y' yv u - Yx. A"-.? 5?N H' I H Etapa B HCI.NB '' ' * Etapa A A una solución de amino ácido N-protegido (1.5 g, 6.9 mmoles) en CH2CI2 (25 mL) a temperatura ambiente se le agregó DIPEA (3.6 mL, 20.7 mmoles), y PyBrop (3.4 g, 6.9 mmoles) seguido de MeNH2 (6.9 mL, 13.8 mmoles, 2.0 M en CH2CI2). La solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente (hasta que el análisis de TLC estimó que la reacción estaba completa). La mezcla resulíante se lavó secuencialmente con 10% de ácido cítrico (3 x 20 mL), NaHC03 acuoso saturado (3 x 20 mL), y salmuera (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró, y se conceníró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía evaporaíiva eluyendo con CH2CI2/MeOH (40:1 ) para proporcionar 1.0 g (rendimiento 63%) de un sólido.
Etapa B En un frasco de fondo redondo cargado con amida N-protegida (1.0 g, 4.35 mmoles) (de la Eíapa A) se agregó HCl 4N/dioxano (10 mL) y la mezcla se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 2 horas. La mezcla se diluyó con Et20 (20 mL) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trató con Et20 (2 x 20 mL) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.72 g (aproximadamente 100 % de rendimienío) del producto crudo en forma de la sal de HCl. Este material se recogió sin purificación o caracterización adicional.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 25-33.1 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparafivo 24 pero usando los amino ácidos N-protegidos comercialmente obtenibles y las aminas del Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de clorhidrato de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 33.2 BOC v HCl Etapa A Se suspendió BOC-valina (45 mg) y PS-carbodiimida (200 mg) en CH2CI2 (4 ml). Después de adición de la solución de CH2CI2-amina (0.138 N, 1 ml), la mezcla se agitó durante la noche. La solución se filtró y la resina se lavó con más CH2CI2, y el filtrado se concentro al vacío para proporcionar el producto el cual pasó directamente a la Etapa B.
Eíapa B El material crudo de la Etapa A se disolvió en HCl 4N/dioxano (2.5 ml) y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío para proporcionar el clorhidrato de amina deseado el cual se usó directamente en la Etapa siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 33.3-33.47 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 33.2 pero usando los amino ácidos N-protegidos comercialmente obtenibles en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de clorhidrato de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 34 A una solución de 3-clorobenzaldehído (2.0 g, 14.2 mmoles) en THF (5 mL) a 0°C se le agregó LiN(TMS)2 (17.0 ml, 1.0 M en THF) por goteo y la solución resultante se agitó durante 20 minutos. Se agregó por goteo EtMgBr (6.0 mL, 3.0 M en Et20) y la mezcla se reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en NH4CI acuoso saturado (50 mL), y luego se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 volúmenes). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se agitó con HCl 3M (25 mL) durante 30 minutos y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mL) y se descartaron las capas orgánicas. La capa acuosa se enfrió a 0°C y se trató con granulado de NaOH sólido hasta alcanzar un pH = 10. La capa acuosa se extrajo con CH CI2 (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 25 mL), se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.6 g (66% de rendimiento) de la amina cruda en forma de un aceite (MH+ 170). Se determinó que este material era de una pureza de >90% y se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.1 Se combinaron el aldehido (3.5 g) y. HCl conc. (20 ml) y se agitaron durante la noche a 40°C. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se exírajo con éter, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1.76 g de producto (55%>) EJEMPLO PREPARATIVO 34.2 Se hizo burbujear cloro en 100 ml de CH2CI2 a 10°C. El aldehido (3.73 ml) se cargó con 50 ml de CHCI3 y luego se enfrió a 0°C. Se agregó en porciones AICI3 seguido de la solución de cloro, y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en 150 ml de hielo y 50 ml de HCl 3N y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc 40/1 ) para proporcionar 1.5 g del producto puro.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.3 NH z Etapa A La ceíona (3.25 g) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 88.2, Etapa B para proporcionar la oxima (3.5 g, 99%).
Etapa B Se agitó el producto de la Etapa A (1.2 g) con AcOH (3 ml) y Pd/C (10%, 300 mg) en EtOH (40 ml) bajo atmósfera de argón durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El material crudo se disolvió en éter y se lavó con NaOH 2N, el orgánico se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró al vacío para proporcionar el producto (960 mg, 86%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.4 Etapa C X if -""VY y-r-Y'J \. ElaP= D V V Y sV^-Xx H x A i, y O*-~—¿ "" .- X Í. '/ 0 ,? -" Y MH2 "" Etapa A A una suspensión de NaH (1.45 g) en DMF (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le agregó p-bromofenol (5 g) a 0°C. Después de agllar durante 20 minutos, se agregó BrCH2CH(OEt)2 (5.3 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y vertió en agua helada (80 ml) y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 8.4 g del producto crudo (100%) Etapa B A una solución del producto de la Etapa A (8.4 g) en benceno (50 ml) se le agregó ácido pollfosfórico (10 g). La mezcla se calentó a reflujo duraníe 4 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se vertió en agua helada (80 ml) y se exírajo con éter. La capa de éter se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4.9 g del producto crudo (85%) Etapa C A una solución del producto de la Etapa B (2 g) en éter (20 ml) a -78°C se le agregó por goteo t-BuLi. Después de agitar durante 20 minutos se agregó por goteo DMF (950 mg) y la mezcla se agitó a -25°C durante 3 horas, y luego se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloruro de amonio saturado y la solución se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con MgS0 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 980 mg del producto crudo (67%).
Etapa D A una solución del aldehido (400 g) en éter (10 ml) se le agregó LiN(TMS)2 (1 M en THF, 3.3 ml) a 0°C por goteo. La solución se agitó a 0°C durante 30 minuíos y luego se agregó por goteo EtMgBr (3M en THF, 1.83 ml) La reacción se reflujo duraníe la noche y se enfrió 0°C, se apagó con cloruro de amonio saíurado y se extrajo con éter. El éter se agitó con HCl 3N (20 ml), luego la capa acuosa se basificó con granulado de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 220 mg de producto (46%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.5 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 34.4 Etapas A a D, pero usando m-bromofenol (8 g), se formaron ambas aminas y se separaron por cromatografía de placa preparativa (63-65%, MH+=175).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.6 O % /Sx > H H? \ // V il v / ' \ \ A una solución de 3-metil-tiofeno (5 g) en éter (50 ml) se agregó por goteo una solución de n-BuLi (1.6 M en hexano, 32 ml). La mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Luego se agregó DMF (5.1 ml) y se dejó bajo agitación durante la noche. La mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (EtOAc/Hex 20:1 ) para proporcionar 5.27 g de un aceite (84%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.7 Etapa A A una solución de 4-bromo-2-furaldehído (4 g) en MeOH (75 ml) se le agregó ortoformiaío de trimetilo (3.8 ml). Se agregó una canfidad catalítica de ácido p-toluen sulfónico (195 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3.5 horas. La reacción se enfrió y se agregó carbonato de potasio. La mezcla se filíró a íravés de una almohadilla de gel de sílice. El filírado se conceníró al vacío, se disolvió en CH2CI2 y se filfró. El filtrado se concentró nuevamente al vació para proporcionar 4.03 g de producto (80%).
Etapa B A una solución del producío de la Eíapa A (2.02 g) en THF (80 ml) a -78°C se le agrega por goleo una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 4.4 ml) y se agiíó durante 1.5 horas. Se agregó una solución de iodometano (1.7 ml) y se dejó bajo agitación durante 2.5 horas a -60°C. El baño refrigerante se extrajo y se removió y se agregó cloruro de amonio saturado y se dejó bajo agitación durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró al vacío para proporcionar 1.34 g del producto crudo.
Etapa C El producto de la Etapa B (1.43 g) se disolvió en acetona (50 ml) y se trató con una cantidad catalítica de ácido p-toluen sulfónico (80 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se agregó carbonato de potasio sólido. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1.246 g de producto crudo. EJEMPLO PREPARATIVO 34.8 Etapa A A una solución agitada de t-butóxido de potasio (2.5 g) en HMPA (20 ml) se le agregó 2-nitropropano (2 ml) por goteo. Después de 5 minutos, se agregó una solución de metil-5-nitro-2-furoato (3.2 g) en HMPA (8 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa de ElOAc se lavó con agua, se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna evaporafiva (Hex/EtOAc, 6.1 ) para proporcionar 3.6 g del producto (90%).
Etapa B A una solución del producto de la Etapa A (3.6 g) en tolueno (16 ml) se le agregó hidruro de tributilestaño (5.4 ml) seguido de AIBN (555 mg). La mezcla se calentó a 85°C durante 3.5 horas. Después de enfriar, la mezcla se separó por cromatografía en columna evaporativa, (Hex/EtOAc, 7:1 ) para proporcionar 2.06 g del producto (73%).
Etapa C A una solución del producto de la Etapa B (2.05 g) en THF (60 ml) a 0°C se le agregó una solución de LAH (1 M en éter, 12.8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron agua y NaOH 1 M hasta que se formó un precipitado, se diluyó con EtOAc, y se agitó durante 30 minutos y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado orgánico se conceníró al vacío para proporcionar 1.56 g de producto (93%).
Etapa D A una solución del producto de la Etapa C (2.15 g) en CH2CI2 (100 ml) se le agregó oxidante de Dess-Martin (7.26 g) en CH2CI2 (45 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH, 1 N, agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite y un sólido. El material se extrajo con éter y se filtró. Cristalizó un sólido del filtrado, se filtró nuevamente y luego el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2,19 g de producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.9 Eíapa A A una solución de ácido carboxílico (5 g) en CH2CI2 (400 ml) a 0°C se le agregó N(OCH3)CH3.HCI (11.5 g), DEC (15.1 g), HOBt (5.3 g) y NMM (43 ml) y se agitó durante 14 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (100 ml) y la capa orgánica se lavó con 10% de HCl, se saturó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró al vacío para proporcionar 5.74 g del producto crudo (85%).
Eíapa B A una solución de ¡odoeíano (0.56 ml) en éter (5 ml) a -78°C se le agregó una solución de t-BuLi (1.7 M en pentano, 8.3 ml) por goteo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y se transfirió a un frasco de fondo redondo de 100 mL cargado con el producto de la Etapa A (1 g) en THF (12 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y a 0°C durante 2 horas adicionales. Se agregó por goteo HCl 1 M seguido de CH2CI2. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró al vacío para proporcionar 620 mg de producto (76%).
Etapa C A una solución del producto de la Elapa B (620 mg) en THF/MeOH (10:1) a 0°C se le agregó NaBH4 (250 mg) en una porción. La mezcla se agitó durante la noche a 0°C, y se concentró al vacío y el material crudo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con NaOH 1 N y salmuera, y se secó con Na2S0 , y se concentró al vacío para proporcionar 510 mg de producto.
Eíapa D El material anterior se hizo reaccionar en los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparafivo 75.75 Elapas B y C para proporcionar 170 mg del producto de amina (28%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.10 La amina anterior se preparó de manera análoga a los procedimientos indicados en la Patente W096/22997 p.56 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando etilglicina en lugar de bencilglicna en el acoplamiento de DCC.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.11 Etapa A Al compuesto nitro (3.14 g) y ciclohexilmetanol (1.14 g) en THF (50 ml) se le agregó PPH3 (4.72 g) y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo azadicarboxilaío de diisopropilo (3.15 ml) y se dejó bajo agitación durante la noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 30:1 ) para proporcionar el producto (3.3 g), el cual se llevó a cabo directamente para la etapa siguiente.
Etapa B Al producto de la Etapa A (3.3 g) en EtOH (50 ml) se le agregó 10% de Pd/C (1.7 g) bajo atmósfera de hidrógeno a 38 kPa (55 psi) y se dejó agitar durante la noche. La reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para proporcionar 3.2 g de producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.12 Etapa A Se agregó por goteo una solución de ácido (2 g) en éter (20 ml) a una suspensión de LiAIH (350 mg) en éter (15 ml) a 0°C. La solución se reflujo durante 3 horas y se agitó a temperaíura ambiente durante la noche. Se agregó 5% de KOH y la reacción se filtró, se exírajo con éter, se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (1.46 g, 79%, MH+=166).
Etapa B A una solución del alcohol anterior (1.46 g) en CH2CI2 a temperatura ambiente se le agregó reactivo Dess-Martin (5.6 g) en porciones una gota de agua se dejó bajo agitación durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se agregó 10% de Na2S203 y se agitó durante 20 minutos y se extrajo con CH2CI2, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó con Na2S04, y se concentró al vacío para proporcionar 1.1g de producto (76%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.13 El compuesto anterior se preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en la Patente Europea EP 0 555 153 A1 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.14 El aldehido (500 mg) anterior se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparafivo 13.4, Etapa A para proporcionar 372 mg de producto (76%).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.15-34.16 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo Preparativo 34.8 pero usando los nitroalcanos indicados en el Cuadro siguiente, se prepararon los aldehidos.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.17 ?iapa C H Etapa A A una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-furoico (15.0 g, 78.54 mmoles) en 225 mL de CH2CI2 a temperalura ambiente y se le agregó cloruro de oxalilo seguido de una cantidad catalííica de N, N'-dimetilforamida.
Después de 1 hora, se agregó etanol (20 mL) seguido de írietilamlna (22 mL).
La reacción se continuó durante 15 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida hasta un residuo el cual se exírajo con un -volumen en exceso de hexanos, y CH2CI2 (3:1 , v/v). Los extractos se filtraron, el filtrado se concentró hasta un aceite amarillo, se secó bajo alto vacío obteniéndose 17.2 g (93%) del éster deseado.
Etapa B El producto de éster obtenido en la Etapa A anterior (17.2 g, 73.18 mmoles) se convirtió a 2-etil-4-terbutill-5-bromo-furoato (7.9 g, 37%) usando el procedimiento de la literatura J. Am. Chem.Soc, 1939, 61 , 473-478 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
Etapa C El producto de éster obtenido en la Etapa B anterior (7.9 g, 27.13 moles) se redujo al alcohol (6.32 g) usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparaíivo 34.8, Eíapa C.
Etapa D El producto obtenido en la Etapa C aníerior (6.32 g) se disolvió en 140 mL de THF y se enfrió en un baño de -78°C. Se agregó por goleo una solución 2.5 M de n-butillitio en hexanos (22 mL, 55.0 mmoles) a lo largo de la pared lateral del frasco. Después de 15 minutos, se agregó H20 (-70 mL). Se extrajo el baño refrigerante, la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se agregó salmuera (50 mL) y CH2CI2 (300 mL), se separaron las dos capas; la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. La evaporación de solventes proporcionó 5.33 g (crudo) del producto desbromado en forma de un aceite de color castaño rojizo.
Eíapa E El producto de alcohol obtenido en la Etapa D anterior (5.33 g) se oxidó al correspondiente aldehido (3.06 g, 74% en tres etapas) usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 4.8, Etapa D.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.18 Etapa A A una solución agitada de bromuro de ciclopropilo (4.0 mL, 50 mmoles) en 120 mL de éter a -78°C se agregó por goteo una solución de 1.7 M de t-butillitio en pentano (44.5 mL, 75.7 mmoles). Después de 10 minutos, se extrajo el baño refrigerante, se coníinuó la agiíación durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió nuevamente en un baño de -78°C, y se agregó 3-furaldehído (3.5 mL, 41.9 mmoles). La reacción se continuó durante 1 hora y se apagó con una solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron con Na2S0 , se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 5.3 g (91 %) del producto de alcohol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B Se agregó por goteo cloro trimetilsilano (27.2 mL, 214.2 mmoles) a una suspensión vigorosamente agitada de ioduro de sodio (32 g, 213.5 mmoles) en 100 mL de acetonitrilo. Después de 5 minutos, una solución del alcohol obtenido de la Etapa A anterior, (4.93 g, 35.68 mmoles) en 100 mL de acetonitrilo se agregó por goteo. La agitación se continuó durante 5 minutos. Se agregó H20 (100 mL), se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con éter (100 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa al 10 % de Na2S203 y salmuera y se secaron sobre-Na2S04. La evaporación del solvente proporcionó un aceite de color castaño oscuro el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice 5-in, eluyendo con CH2CI2-hexanos (1 :3.5, v/v). La remoción de los solventes proporcionó 4.22 g (47%) del producto de iodo en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa C El producto de iodo obtenido en la Etapa B anterior (2.2 g, 8.8 mmoles) se disolvió en 60 mL de éter, y se agitó en un baño de -78°C. Se agregó por goteo una solución 1.7 M de t-butillitio en pentano (10.4 mL, 17.7 mmoles) Después de 20 minutos, se extrajo el baño refrigerante. La reacción se continuó durante 2.5 horas, y se apagó con H20 (20 mL). La mezcla acuosa se agitó durante la noche y se separó. La capa acuosa se extrajo con éter (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se filtraron a través de una almohadilla de Celife. La remoción del solvente proporcionó 1.10 g (100%) de 3-butilfurano en forma de un aceite de color amarillo rojizo.
Etapa D El 3-Buíilfurano (1.1 g, 8.8 mmoles), obtenido en la Etapa C anterior, se disolvió en 60 mL de éter, y se agiíó en un baño de -78°C. Se agregó por goleo una solución de 1.7 M de t-butillitio en pentano (6.0 mL, 10.2 mmoles) a lo largo de la pared lateral del frasco. La mezcla se agitó durante 3 horas a desde -78°C hasta 0°C, y se continuó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de N,/V-dimetilforamida (1.1 mL, 14.23 mmoles). La reacción se continuó durante la noche, y se apagó con una solución acuosa saturada de NH CI. Las dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 , y se concentraron hasta un aceite, el cual se purificó por TLC preparativa (CH2CI2-hexanos = 1 :1.5, v/v) para proporcionar 0.48 g (36%) del aldehido (contaminado por algo de 3-butil-2-furaldehído).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.19 Eíapa A Se preparó 3-etilfurano partir de 3-hidroximetilfurano de acuerdo con el procedimiento de la literatura: J. Org. Chem., 1983, 48, 1106-1107 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
Etapa B El 3-etilfurano obtenido de la Etapa A se convirtió a 4-etil-2-furaldehído usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparafivo 34.32, Etapa D.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 35-51.21 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 34 pero usando los aldehidos comercialmente obtenibles y los reactivos de Grignard enumerados en el Cuadro siguiente se obtuvieron los productos amina siguientes.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 51.25-51.31 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo 34 pero usando los aldehidos comercialmente obtenibles y los reactivos de Grignard enumerados en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 52 Eíapa A Una mezcla de 2-(írifluoracefil)tiofeno (2 mL, 15.6 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (2.2 g, 2 eq.), diisopropiletilamina (5.5 mL, 2 eq) y MeOH (50 mL) se agitó a reflujo durante 48-72 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con 10% de KH2P04 y se secó sobre Na2S04 (anhidro). La filíración y concentración proporcionó la oxima deseada (2.9 g, 96%) la cual se usó directamente en la Etapa B sin purificación adicional.
Eíapa B A una mezcla del producto de la Etapa A anterior en TFA (20 mL) se le agregó Zn en polvo (3 g, 3 eq) en porciones durante 30 minutos y se agiíó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filíró y la mezcla se redujo al vacío. Se agregó NaOH acuoso (2 M) y la mezcla se extrajo varias veces con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el produelo deseado (1.4 g, 50%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 53-61 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 52, pero usando las cetonas comercialmente obtenibles enumeradas en el Cuadro siguiente, se obtuvieron las aminas siguientes.
EJEMPLO PREPARATIVO 62 A una suspensión enfriada (0-5°C) de L-a-(2-tienil)glicina (0.5 g) y LiBH4 (2M en THF, 3.8 mL) en THF anhidro (10 mL) se le agregó lentamente una solución de THF (5 mL) de iodo (0.8 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó MeOH por goteo hasta que cesó la emanación de gas y después de 30 minutos se evaporó la mezcla. El residuo oleoso se agitó en 20 mL de KOH durante 4 horas, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla cruda. La purificación por cromatografía en columna evaporativa (50% de EtOAc/ CH2CI2, sílice) proporcionó el producto (0.3 g, 63%, MH+ = 144).
EJEMPLO PREPARATIVO 63 Se secó CeCI3-7H20 a 140-150°C durante 22 horas. A este sólido se le agregó THF (80 mL, anhidro) y después de agifar durante 2 horas, la suspensión se enfrió a -78°C y a la misma se le agregó metil litio en 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos adicionales se agregó 2-íiofencarboniírilo disuelto en THF anhidro (4.5 mL) y la mezcla resulíanle se agitó durante 4.5 horas adicionales a -78°C. Se agregó NH3 acuoso concentrado (25 mL) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y concentró al vacío para proporcionar una mezcla cruda. La purificación por cromatografía en columna evaporafiva (5% MeOH, CH2CI2, sílice) proporcionó el producto deseado (1.2 g, 62%).
EJEMPLO PREPARATIVO 64 O N' TMS ^— Fiar.í- A ^ X , Etapa C i--- ? "H £iapa % fí H — — — XX Etapa 3 XX F F Etapa A A una solución de (D)-valinol (4.16 g, 40.3 mmoles) en CH2CI2 (60 mL) a 0°C se le agregó MgS04 (20 g) seguido por goteo de 3-fluorbenzaldehído (5.0 g, 40.3 mmoles). La solución heterogénea se agitó a 0°C durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (14 h). La mezcla se filtró y el agente secante se lavó con CH2CI2 (2 x 10 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 8.4 g (100%) de un aceite el cual se recogió para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa B A una solución de la imina (8.4 g, 40.2 mmoles) de la Etapa A en CH2CI2 (60 mL) a temperaíura ambiente se le agregó Et3N (6.2 mL, 44.5 mmoles) seguido de adición por goteo de TMSCI (5.7 mL, 44.5 mmoles). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente después de lo cual el ppt que se había formado se separó por filtración y se lavó con CH2CI2 (2 x 10 mL). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida y se recogió en Et20/hexano (1 :1/150 mL). El precipitado se separó por filtración y luego dicho precipitado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 10.1 g (89%) de la ¡mina protegida en forma de un aceite. Este material se recogió en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa C A una solución de Etl (4.0 g, 25.6 mmoles) en Eí20 (40 mL) a - 78°C se le agregó t-BuL¡ (30.1 mL, 51.2 mmoles, 1.7 M en peníano) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se caleníó a temperatura ambiente y se agiíó duraníe 1 hora y se enfrió nuevamente a -40 °C. Una solución de la imina (6.0 g, 21.4 mmoles) de la Etepa B en Et20 (30 mL) se le agregó por goteo a través de un embudo de adición para proporcionar una mezcla de color naranja brillante. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a -40°C luego se agregó HCl 3M (50 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperaíura ambiente. Se agregó agua (50 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron y descartaron. La capa acuosa se enfrió a 0°C y se írató cuidadosamente con un granulado sólido de NaOH hasta que se alcanzó un pH = 12. La capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 30 mL) y las capas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 30 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4.8 g (rendimiento 94%) de la amina en forma de un aceite. Este material se recogió crudo para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa D A una solución de amina (4.5 g, 18.8 mmoles) de la Etapa O en MeOH (80 mL) a íemperaíura ambiente se le agregó MeNH2 (25 mL, 40% en agua) seguido de adición de una solución de HslOß (14.0 g, 61.4 mmoles) en H20 (25 mL). La mezcla heterogénea se agitó duraníe 1.5 horas (hasía que la reacción se completó por TLC) y el precipitado se separó por filtración. El filtrado resultante se diluyó con agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con Et20 (4 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen de -30 mL después de lo cual se agregó HCl 3M (75 mL). La mezcla se agitó durante la noche (12 horas a temperatura ambiente) después de lo cual la mezcla se concentró para eliminar los volátiles. La capa acuosa se exírajo con Et20 (3 x 40 mL) y las capas orgánicas se descartaron. La capa acuosa se enfrió a 0°C y se írató cuidadosamente con granulados de NaOH sólido hasta que se alcanzó el pH -12. La capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 60 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2.8 g (rendimiento 97%) de la amina deseada en forma de un aceite [MH+ 154]. Este compuesto demostró que tenía una pureza de >85% mediante 1H RMN y se usó el producto crudo en la Etapa subsiguiente de acoplamiento.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 65-75.1 OJ Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 64 pero usando los aldehidos, amino alcoholes, y reactivos de organolitio del Cuadro siguiente comercialmente obtenibles, se obtuvieron los productos de amina ópticamente pura del Cuadro siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 75.11-75.59 Se siguió el procedimiento del Ejemplo Preparativo 64, pero usando los aldehidos, amino alcoholes y reactivos de organolitio preparados o comercialmente obtenibles en el Cuadro siguieníe llevando a cabo la amina en crudo, se obíuvieron los producios amina ópticamente puros del Cuadro siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 75.75 Etapa A A una solución de aldehido (2.5 g) en éter (50 ml) a 0°C se le agregó por goteo EtMgBr (4.56 ml). La heterogénea se agitó duraníe 2 horas a 0°C y luego se vertió en un frasco de cloruro de amonio saíurado (25 ml), y hielo y CH2CI2 (30 ml). Después de agitar la mezcla bifásica durante 10 minuíos se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el producto (2.41 g, 95%) Etapa B A una solución del alcohol de la Etapa A anterior (1 g) en tolueno a temperatura ambiente se le agregó DPPA. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó DBU y se dejó bajo agitación durante 12 horas a temperaíura ambiente. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 N y se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía en placa preparativa (hexano/EtOAc 20/1 ) para proporcionar el producto (840 mg, 75%).
Etapa C A una solución de azida (730 mg) de la Etapa B anterior en THF (7 ml) se le agregó PPh3 (1 g). La solución heterogénea se agitó durante 12 horas después de lo cual se agregó agua (1.5 ml). La mezcla se reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se agregaron éter y HCl 1 N al residuo. La capa acuosa se enfrió a 0°C, se basificó con un granulado de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el producto (405 mg, 62%).
Etapa D A una solución de azida en THF a -10°C se le agregó en porciones LiAIH . La solución heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron a la reacción agua, NaOH 2M y éter. La mezcla se filíró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se trató con HCl 3N. La capa acuosa se enfrió a 0°C, se basificó con granulado de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 75.76-75.90 Siguiendo el procedimiento similar al establecido en el Ejemplo Preparativo 75.75, y usando el procedimienío de reducción indicado, se obtuvieron las aminas siguientes.
EJEMPLO PREPARATIVO 75.200 Si se siguiera un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 64, pero usando el aldehido del Ejemplo Preparativo 1004A y ciclopentillitio en lugar de efillitio, podría prepararse el aldehido del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 75.201 X] O H.M > Si se siguiera un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 75.200, pero se usando 5-metilfuranaldehído en lugar del aldehido del Ejemplo Preparativo 1004A, podría prepararse el aldehido del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 76 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 76.1 Etapa B B. N Eíapa A A una solución de la amina del Ejemplo Preparafivo 75.90 (2.22 g) en CH2CI2 (50 ml) a 0°C se le agregó TEA (3.03 ml) seguido de BOC20 (2.85 g). La mezcla heterogénea se dejó - bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó ácido cítrico al 10% a la reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc 10:1 ) para proporcionar 2.7 g de un aceite (81 %).
Etapa B Siguiendo el procedimiento del Ejemplo Preparaíivo 13.4, Elapa A, pero usando el producto de la Etapa A anterior (450 mg) y ácido 3-tiofen borónico (284 mg), se preparó el producto (325 mg, 71 %).
Eíapa C Al producto de la Etapa B (325 g) se le agregó HCl 4M en dioxano (1.31 ml) y se dejó bajo agitación durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y se recogió en CH2CI2 y se concentró nuevamente al vacío. Este procedimiento se repilió 5 veces para proporcionar un semi-sólido (89%).
EJEMPLO PREPARATIVO 76.2-76.3 Se siguieron los procedimientos establecidos en el Ejemplo Preparativo 76.1 , pero usando los ácidos borónicos comercialmente obtenibles, se prepararon las aminas indicadas.
EJEMPLO PREPARATIVO 76.10 Etapa A Se. hizo reaccionar el producto del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa A (2.5 g) a través del Ejemplo Preparativo 13.11 , Etapa B para obtener la cetona (1.93 g, 78%).
Etapa B A una solución de la cetona de la Etapa A anterior (500 mg) en THF (5 ml) a 0°C se agregó S-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0.98 ml) por goteo seguido de BH3.Me2S (1.48 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con MeOH (10 ml). Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con bicarbonato de sodio saturado HCl 1 M, agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de placa preparafiva (Hex/EíOAc 4:1 ) para proporcionar 650 mg de un aceite (89%).
Etapa C El alcohol quiral de la Etapa B anterior se hizo reaccionar a través del Ejemplo Preparafivo 75.75, Etapa B, para proporcionar la azida.
Etapa D La azida de la Etapa C anterior se hizo reaccionar a través del Ejemplo Preparativo 75.75 Etapa C para proporcionar el producto amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 76.11 Se preparó el compuesto deseado tal como en el Ejemplo Preparativo 76.10, pero usando R-2-metiloxazaborolidina en la Etapa B..
EJEMPLO PREPARATIVO 77 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 78 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en Chem. Pharm. Bull. 1991 , 39, 181-183 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 78.1 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en J. Organometallic Chem. 1998, 567, 31-37 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 79 Se preparó el compuesío deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en Chem. Pharm. Bull. 1991 , 39, 181-183 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
E J EMPLO PREPARATIVO 80 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en (a) Synthesis 1987, 998-1001 , (b) Synthesis 1996, 641-646, y (c) J. Med. Chem. 1991 , 34, 2176-2186 (cuyas descripciones de cada uno se incorporan aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 81 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en (a) Synthesis 1987, 998-1001 , (b) Synthesis 1996, 641-646 y (c) J. Med. Chem. 1991 , 34, 2176-2186 (cuyas descripciones de cada uno se incorporan aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 82 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en J. Med. Chem. 1988, 31 , 2176-2186 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 83 A una solución de ácido carboxílico (1 .5 g, 7.89 mmoles) en H20/acetona (1 :10/12 mL total) a 0°C se le agregó Et3N (1.43 mL, 10.3 mmoles) seguido de adición de cloroformiato de efilo (0.83 mL, 8.68 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos después de lo cual se agregó por goteo a una solución de NaN3 (0.77g, 11.8 mmoles) en H20 (2 mL). La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 1 hora a 0°C, luego se agregó agua fría (5 mL) y Et20 (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Eí20 (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se agregó folueno (20 mL), y se secaron las capas orgánicas (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida hasta un volumen de 20 mL. Se agregó t-BuOH (5 mL) y la mezcla se reflujo durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se recogió en HCl 3M (30 mL) y se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se exírajo con Eí20 (3 x 15 mL). La capa acuosa se enfrió a 0°C y se agregó un granulado de NaOH sólido hasta que se alcanzó pH -12. La capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron (MgS0 ) y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.78 g (rendimiento 61 %) de un aceite [MH+ 162]. Este material se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 84 Se preparó el correspondiente análogo ciclopropilo de acuerdo con el procedimiento señalado en el Ejemplo Preparativo 83 EJEMPLO PREPARATIVO 85 Se preparó el correspondiente análogo de ciciohexilo de acuerdo con el procedimiento señalado en el Ejemplo Preparativo 83.
EJEMPLO PREPARATIVO 86 ^OMe Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en J. Org. Chem. 1978, 43, 892-898 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 88.2 Etepa C Etapa A Se disolvió 2-metiltiofeno (3 g) en THF y se enfrió a -40°C. Se agregó por goteo N-butillitio (2.5 M en hexano, 12.24 ml), y se dejó bajo agitación a -40°C durante 30 minuíos. Se agregó CuBr.(CH3)2S (6.29 g) y se dejó calentar a -25°C momento en el cual se agregó el anhídrido trifluoracético (4.32 ml) La reacción se agitó a -15°C durante el fin de semana. La reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y concentró al vacío para proporcionar 4.59 g de un aceite (78%).
Etapa B Se combinaron el producto de la Etapa A (4.58 g), clorhidrato de hidroxilamina (3 g), aceíato de sodio (4.4 g), EtOH (75 ml) y H20 (7.5 ml) y se calentaron a 75°C durante la noche. La reacción se concentró al vacío, se recogió en HCl 1 N, se extrajo con éter, se secó con MgS04, se filtró y concentró al vacío para proporcionar 4.58 g del producto (93%, MH+=210).
Etapa C Se disolvió el producto de la Etapa B anterior (4.5 g) en TFA (40 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó Zn en polvo (4.2 g) en porciones y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró al vacío, se recogió en NaOH 1 N, se extrajo con éter, se secó con MgS0 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3.43 g del producto (80%). EJEMPLO PREPARATIVO 89 A una solución de KH (0.45 g, 1 1 .3 mmoles) en THF (15 mL) a temperatura ambiente se le agregó clorhidrato de amina (0.85 g, 5.1 mmoles) en porciones para proporcionar una mezcla de reacción heterogénea. La mezcla se dejó en reposo durante la noche (12 horas) y se agregó por goteo Mel (0.32 mL, 5.1 mmoles) La mezcla se agitó durante 6 horas después de lo cual la mezcla se vertió cuidadosameníe en salmuera fría (125 mL). La mezcla se exírajo con Et20 (3 x 25 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo en forma de un aceiíe. Este material se efectuó en crudo para la etapa de acoplamienío sin purificación o caracterización adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 89.1 HzN A una solución de KH (1.1 g) en THF (20 ml) a temperatura ambiente se le agregó (R)-2-amino-1-bulanol (48 ml) por goteo para proporcionar una mezcla heterogénea. La mezcla se dejó en reposo durante la noche (18 horas) y luego se agregó por goteo Mel (1.59 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas después lo cual se agregó salmuera. Se extrajo con éter, se secó con K2C03, y se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1.75 g de un aceite.
EJEMPLO PREPARATIVO 89.2 A una solución de KH (1.1 g) en THF (20 ml) a temperatura ambiente se le agregó (S)-2-amino-1 -butanol (48 ml) por goteo para proporcionar una mezcla heterogénea. La mezcla se dejó en reposo durante la noche (18 horas), y luego se agregó por goteo Mel (1 .59 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas después de lo cual se le agregó salmuera. Se extrajo con éter, se secó con K2C03, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1.75 g de un aceite.
EJEMPLO PREPARATIVO 90 ] Etapa A i j SDH "0Me Se preparó el análogo cis correspondiente de manera análoga utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 89. Este material se usó también sin purificación adicional.
EJEMPLO PREPARATIVO 91 Se preparó el compues o deseado de acuerdo con los métodos previameníe descriplos en J. Org. Chem. 1987, 52, 4437-4444 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 92 XJ Se preparó el compueslo deseado de acuerdo con los métodos previamente descriptos en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35, 11-16 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 93 Se preparó la amina deseada a partir de la cetona correspondiente de acuerdo con los métodos convencionales previamente descriptos en (a) Synthesis 1987, 998-1001 , (b) Synthesis 1996, 641-646 y (c) J. Med. Chem. 1991 , 34, 2176-2186 (cuyas descripciones de cada una se incorporan aquí eomo referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 94 Se preparó la amina deseada a partir de la cetona correspondiente de acuerdo con los métodos convencionales previamente descriptos en (a) Synlhesis 1987, 998-1001 , (b) Synthesis 1996, 641-646 y (c) J. Med. Chem. 1991 , 34, 2176-2186 (cuyas descripciones de cada uno se incorporan aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 95 Etapa B y~~ Etapa C v/ X Ll Y M.e *" H2NX Me Etapa A Se agregó por goteo hexametildisilazida de litio (34 mL, 1 M en THF) a una solución -78°C THF (20 mL) de isobutironitrilo (2.8 mL). Después de 40 minutos, se agregó bromuro de ciclopropil-metilo (5 g) y la mezcla se calentó y se agitó a 25°C durante la noche. Después de enfriar a 0°C, se agregó HCl 1 M (acuoso) y la mezcla se extrajo con éter dietílico, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío a 0°C para proporcionar el producto deseado (4.5 g).
Elapa B Se agregó metil litio (17 mL, 1.4 M en Et20) al producto de la Etapa A anterior (1.5 g) en Et20 (anhidro) a 0°C. La mezcla se agitó a 0-25°C durante la noche, luego se diluyó con HCl 3M (acuoso), se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, se concentró al vacío a 0°C y se usó directamente en la Etapa C.
Etapa C Se agregó el producto de la Etapa B aníerior a una suspensión de NaBH4 (1.4 g) en isopropanol (50 mL) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a reflujo durante 8 horas y a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó agua y la mezcla se agitó durante 30 minuíos, y luego se exírajo con éíer dieíílico, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtro y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con CH2CI2 y se extrajo con HCl 3M. La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se basificó con NaOH (acuoso) y se extrajo con CH2CI2. El secado sobre Na2S04 anhidro, la filtración, y concentración al vacío proporcionaron el compuesto deseado (0.5 g).
EJEMPLO PREPARATIVO 96 Etapa A Se disolvió cloruro de 2-tiofencarbonilo (2.0 mL, 18.7 mmoles) en 100 mL de diclorometano. Después de adición de diisopropiletilamina (4.1 mL, 23.4 mmoles) y Boc-piperazina (3.66 g, 19.7 mmoles), la mezcla se agitó duraníe 4 horas a íemperatura ambiente. La mezcla resultante se introdujo en agua (500 mL) y se acidificó con HCl 3N a pH~1. La extracción con diclorometano (2 x 100 mL) y el secado sobre sulfaío de sodio dieron como resultado un producto _suficientemente puro que se usó para la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1.60 (s, 9H), 3.29 (dd, 4H), 3.69 (dd, 4H), 7.23 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H).
Eíapa B El maíerial crudo de la Etapa A se disolvió en ácido trifluoracético/diclorometano (75 mL, 4/1 ). Después de agiíar durante 2 horas, la mezcla de reacción se introdujo en hidróxido de sodio 1 N (400 mL). La extracción con diclorometano (2 x 100 mL), y el secado sobre sulfato de sodio dieron como resultado un producto suficientemente puro que se usó para la Etapa C sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 2.81 (dd, 4H), 3.63 (dd, 4H), 7.21 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H).
Etapa C El maíerial crudo (3.50 g, 17.8 mmoles) de la Etapa B se disolvió en diclorometano (100 mL). Después de adición de diisopropiletilamina (18.7 mL, 107 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (3.3 g, 18.0 mmoles), y PyBrOP (10.4 g, 22.3 mmoles), la mezcla resullante se agitó duranle la noche a temperatura ambieníe antes de introducirla dentro de hidróxido de sodio 1 N (200 mL). La extracción con diclorometano (2 x 200mL) removió todos los sub-productos PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con HCl 3N y subsiguientemente se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas de extracción acídica se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y finalmente se purificaron por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1 ) (2.31 g, 34 % en 3 etapas). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.30-3.90 (m, 8H), 7.10-8.20 (m, señales dobles debidas a los isómeros E/Z, 6H), 10.82 (s, 1 H).
Etapa D El compuesto nitro (2.3 g, 6.4 mmoles) de la Etapa C se disolvió en metanol (50 mL) y se agitó con 10% de Pd/C bajo atmósfera ele gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se agitó a través de Cellte, y se lavó cuidadosamente con metanol. Finalmente el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1 ) para proporcionar el producto deseado (1.78 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.30-3.90 (m, 8H), 7.22 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.85 (bs, 1 H).
EJEMPLO PREPARATIVO 97 X,?0H + -I?-B- ü p^ i VYx, !!_____ fYXv Y I Í JX HN -- - L x^ >? Boc U -^ X YIH Etapa A Se suspendió ácido picolínico (3.0 g, 24.3 mmoles) eri SOCI2 (15 mL). Después de adición de dimetilformamida (5 gotas), la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La evaporación del solvente proporcionó el correspondiente cloruro ácido como sal de HCl. Sin ninguna purificación adicional el sólido se suspendió en 120 mL de diclorometano. Después de adición de diisopropiletilamina (12.7 mL, 73 mmoles) y Boc-piparazina (4.8 g, 25.5 mmoles), la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se introdujo en agua (500 L) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). El secado sobre sulfato de sodio dio como resultado un producto suficientemente puro que se usó para la Etapa B sin ninguna purificación. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1.63 (s, 9H), 3.21 (dd, 4H), 3.61 (dd, 4H), 7.57 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 8.70 (d, 1 H).
Etapa B El material crudo de la Eíapa A se disolvió en ácido írifluoracéíico/diclorometano (75 mL, 4/1 ). Después de agitar durante 2 días, ia mezcla de reacción se introdujo en hidróxido de sodio 1 N (400 mL). La extracción con diclorometano (2 x 100 mL) y el secado sobre sulfato de sodio dieron como resultado un producto suficientemente puro que se usó en la Etapa C sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 2.77 (dd, 2H), 2.83 (dd, 1 H), 3.38 (dd, 2H), 3.64 (dd, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H).
Etapa C El material crudo (1 .35 g, 7.06 mmoles) de la Etapa B se disolvió en dicloromeíano (50 mL). Después de adición de diisopropiletilamina (3.7 mL, 21 .2 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (1.36 g, 7.41 mmoles), y PyBrOP (3.62 g, 7.77 mmoles), se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente antes de Introducirla en hidróxido de sodio 1 N (300 mL). La extracción con diclorometano (2 x 100 mL) removió cualquier producto PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con HCl 3N. Mediante el ajuste del pH con una solución de carbonato de sodio saturada hasía casi neuíralidad surgió el compuesío deseado de la solución. La fase acuosa se exírajo subsiguientemente con dicloromeíano (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas de la extracción neutra se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y finalmente se purificaron por cromaíografía en columna (dicloromefano/melanol = 20/1 ) para proporcionar el producto deseado (1.35 g, 16% en tres etapas). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.30-3.95 (m, 8H), 7.22 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.73 (d, 2H), 8.03 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 8.69 (m, 1 H), 10.82 (s, 1 H).
Etapa D El compuesío nitro (1 .35 g, 3.79 mmoles) de la Etapa C se disolvió en meíanol (60 mL) y se agitó con 10% de Pd/C bajo atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con melanol. Finalmente el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1 ) para proporcionar el producto deseado (1.10 g, 89 %). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.50-3.85 (m, 8H), 6.47 (dd 1 H), 6.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.68 (d, 1 H).
EJEMPLO PREPARATIVO 98 Etapa A Se disolvió ácido 1-Metll-2-pirrolcarboxílico (2.5 g, 20.0 mmoles) en diclorometano (50 mL). Después de adición de PyBrOP (16.3 g, 35.0 mmoles), diisopropiletilamina (14.0 mL, 73.0 mmoles) y Boc-piparazina (5.5 g, 30.0 mmoles), la reacción se agitó duraníe la noche a temperatura ambiente antes de introducirla en hldróxido de sodio 1 N (200 mL). La extracción con diclorometano (2 x100 mL) removió todos los sub-producíos PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con HCl 3N. El ajuste del pH con una solución saturada de carbonato de sodio hasta casi neutralidad precipitó el compuesto deseado. La fase acuosa se extrajo subsiguientemente con diclorometano (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas de la extracción neuíra se secaron sobre sulfaío de sodio. La remoción del solveníe dio como resulíado un produelo suficientemente puro que se usó en la Etapa D sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1.59 (s, 9H) 3.21 (dd, 4H), 3.61 (dd, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.11 (dd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H).
Eíapa B El material crudo de la Etapa A se disolvió en ácido Irifluoracéfico/dicloromeíano (75 mL, 4/1 ). Después de agiíar durante 3 horas, la mezcla de reacción se introdujo en hidróxido de sodio 1 N (400 mL). La extracción con dlclorometano (3 x 100 mL) y el secado sobre sulfato de sodio dieron como resulíado un producto suficientemente puro que se usó para la Etapa C sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 2.79 (dd, 4H), 3.62 (dd, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.11 (dd, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 6.96 (d, 1H).
Eíapa C El material crudo (3.15 g, 16.3 mmoles) de la Etapa B se disolvió en diclorometano (100 mL). Después de adición de diisopropiletilamina (8.5 mL, 49.0 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (3.13 g, 17.1 mmoles), y PyBrOP (9.11 g, 19.6 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de introducirla en hidróxido de sodio 1 N (400 mL). La extracción con diclorometano (2 x 100 mL) removió todos los productos PyBrOP. La fase acuosa se acidificó luego cuidadosamente con HCl 3N hasta que cambió el color de la solución desde naranja a amarillo, surgió el compuesto deseado de la solución. La fase acuosa se extrajo subsiguientemente con diclorometano (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas de la extracción acídica se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.35-3.85 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 6.13 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1H), 8.16 (d, 1 H), 10.83 (s, 2H).
Etapa D El compuesto nitro crudo de la Etapa C se suspendió en metanol (60 mL) y se agiíó con 10% de Pd/C bajo aímósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con metanol. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1 ) para proporcionar el producto deseado (2.61 g, 40 % para 4 etapas). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.45-4.80 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 6.17 (dd, 1 H), 6.45 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.01 (d, 1 H).
EJEMPLO PREPARATIVO 99 Eíapa A Clorhidraío de N-óxido de 2-Bromopiridina (1.13 g, 5.37 mmoies) y Boc-piperazina (1.50 g, 8.06 mmoles) se calentaron a 80°C en piridina (10 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se introdujo en agua (300 mL) y luego se extrajo con dicloromeíano (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se conceníraron y finalmente se purificaron por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1 ) para proporcionar el producto deseado (500 mg, 33 %). 1H RMN (300 MHz, d-CDCI3) 1.60 (s, 9H), 3.46 (dd, 4H), 3.78 (dd, 4H), 6.99 (m, 2H), 7.37 (dd, 1 H), 8.33 (d, 1 H).
Etapa B El producto purificado (500 mg, 1.79 mmoles) se agitó durante 30 minuíos con HCl 4N/dioxano (15 mL). La evaporación del solvente proporcionó la amina cruda (465 mg) como la sal de HCl múltiple que se usó en la Etapa C sin ninguna purificación. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3.38 (m, 4H), 4.81 (m, 4H), 7.34 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.55 (d, 1 H).
Efapa C El material crudo (370 mg, 1.48 mmoles) de la Etapa B se suspendió en diclorometano (20 mL). Después de adición de diisopropiletilamina (2.6 mL, 14.8 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (406 mg, 2.22 mmoles), y PyBrOP (1.21 g, 2.59 mmoles), la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de introducirla en hidróxido de sodio 1 N (50 mL). La extracción con diclorometano (2 x 50 mL) removió todos los productos PyBrOP. La fase acuosa se acidificó luego cuidadosamente (pH ~ 4-5) con HCl 3N y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas de extracción acídica se secaron sobre sulfato de sodio, concentraron al vacío y purificaron por cromatografía en columna (diclorometano/mefanol = 10/1 ) para proporcionar el producto deseado (330 mg, 65%). LCMS calculado: 344,1 , hallado: (M+1 )+ 345.1 Eíapa D Se disolvió hidrosulfito de sodio (1.05 g) en agua (3.0 mL) para proporcionar una solución 1.5 N. La adición de dloxano (3.0 mL) fue seguida de una inyección de hidróxido de amonio concentrado (0.60 mL, que provee una concentración de 1.0 N). Después de adición del compuesto nitro (100 mg, 0.29 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas. Subsiguientemente el solvente se extrajo y el residuo se suspendió en diclorometano/metanol (10/1). La filtración a través de Cellte removió la mayor parte de las sales. La purificación final por cromatografía en columna (dicloromelano/meíanol = 5/1 ) proporcionó el producío deseado (68 mg, 75%). LCMS calculado: 314.14, hallado: (M+1 )+ 315.1 EJEMPLO PREPARATIVO 100 Etapa A Se disolvió clorhidrato de 4-Bromopiridina (3.0 g, 15.4 mmoles) en agua (15 mL). Después de adición de N-bencilpiperazina (14.8 mL, 85.0 mmoles) y 500 mg de sulfato de cobre, la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 140°C. Se extrajo el producto resultante con éter (5 x 75 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación final por cromatografía en columna (dlclorometano/meíanol/NH OH = 10/1/0.1 ) proporcionó el producto deseado (2.16 g, 55%).
H RMN (300 MHz, d-CDCI3) 2.68 (dd, 4H), 3.45 (dd, 4H), 6.76 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 8.38 (d, 2H).
Etapa B La bencilamina (2.16 g, 8.54 mmoles) de la Etapa A, formiato de amonio (2.71 g, 43.0 mmoles) y Pd(C) (10%, 1.0 g) se suspendieron en metanol (50 mL) y se reflujaron durante 3 horas. El paladio se separó por filtración y el filtrado se concentró. Se usó un producío suficientemente puro en la Etapa C sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, d-CDCI3) 2.48 (bs, 1 H), 3.13 (dd, 4H), 3.41 (dd, 4H), 7.78 (d, 2H), 8.39 (d, 2H).
Etapa C El maíerial crudo (1.15 g, 7.06 mmoles) de la Eíapa B se disolvió en diclorometano (50 mL). Después de la adición de diisopropiletilamina (4.7 mL, 42.4 mmoles), ácido 3-nitrosalicílico (1.94 g, 10.6 mmoles), y PyBrOP (5.78 g, 12.3 mmoles), la mezcla resulíante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de introducirla en hidróxido de sodio 1 N (300 mL). La extracción con diclorometano (2 x 100 mL) removió todos los productos PyBrOP. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente a pH ~ 5-6 con HCl 3N y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas de extracción neutra se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y finalmente se purificaron por cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH4OH = 10/1/0.1 ) para proporcionar el producto deseado (850 mg, 37% para 2 etapas).
Etapa D El compuesío nitro (850 mg, 2.59 mmoles) de la Etapa C se disolvió en metanol (40 mL) y se agitó con 10% de Pd/C bajo afmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Cellte y se lavó cuidadosamente con metanol. Finalmente, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/meíanol/NH4OH = 10/1/0.1 ) para proporcionar el producto deseado (650 g, 84 %). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 3.40-3.75 (bm, 8H), 6.49 (dd, 1 H), 6.76 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 8.28 (d, 2H).
EJEMPLO PREPARATIVO 101 Bn-NH H IVB + BO Etapa 1 Se combinaron N,N'-dibencil-etano-1 ,2-diamina (20 mL, 0.0813 mol), trieíilamina (22.66 mL, 0.1626 mol) y benceno (100 mL) en un frasco de fondo redondo. Se agregó por goteo una solución de éster etílico de ácido 2,3-di bromo-propiónico (1 1.82 mL, 0.0813 mol) en benceno (50 mL). La solución se reflujo durante la noche y se monitoreó por TLC (20% de acetato de etilo/hexano). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró y lavó con benceno. El filtrado se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna (15% de acetato de efilo/hexano). El producto se aisló en forma de un aceite (25.42 g, 0.0752 mol, 92%). EM: calculado: 338.20, hallado: 339.2. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1 .23 (t, 3H), 2.48 (m, 3H), 2.62 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.56 (m, 2H), 3.91 (d, 1 H), 4.17 (m, 2H), 7.27 (m, 10H).
Eíapa 2 En un recipiente de una batidora Parr, se combinaron el éster (25.43 g, 0.075 mol) y metanol (125 mL). El recipiente se purgó con argón y se agregó catalizador de paladio (5% sobre carbono, 2.5 g). El sistema se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La TLC (20% de acetato de etilo/hexano) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se agitó a través de una almohadilla de Celite, y se lavó con metanol. El filtrado se conceníró y el produelo se aisló en forma de un sólido (11.7 g, 0.074 mol, 98%). EM: calculado: 158.11 , hallado:159.2. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1 .27 (t, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.96 (m, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 4.18 (m, 2H).
EJEMPLO PREPARATIVO 102 Ester etílico de ácido Piperazina-2-carboxíllco (3.11 g, 0.0197 mol), diisopropiletilamina (5.15 mL, 0.0296 mol) y cloruro de metileno (200 mL) se combinaron en un frasco de fondo redondo. Mientras se agilaba a íemperatura ambiente, se agregó por goteo una solución de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (1.81 mL, 0.0197 mol) en cloruro de metileno (20 mL). La reacción se agitó durante 1 hora. Después de íranscurrir este tiempo, la reacción se concentró y se llevó a la eíapa siguiente sin purificación adicional. (Rendimienío 99%). EM: calculado: 229.14, hallado: 230.1. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.30 (t, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.10 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.21 (q, 2H).
EJEMPLO PREPARATIVO 103-104 Siguiendo el procedimiento descripto para el Ejemplo Preparativo 102, se prepararon los Productos enumerados en el Cuadro siguiente usando el cloruro comercialmente disponible que se muestra y éster etílico de ácido piperazina-2-carboxíIico del Ejemplo Preparativo 101.
EJEMPLO PREPARATIVO 105 Etapa 1 Se combinaron ácido 3-Nitrosalicílico (3.61 g, 0.0197 g), DCC (2.03 g, 0.0099 mol) y acetato de etilo (130 mL) en un frasco de fondo redondo y se agitaron durante 15 minutos. Se agregó éster etílico de ácido 4-dimetilcarbamoíl-piperazina-2-carboxílico (4.51 g, 0.0197g), y la reacción se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó una vez con hidróxido de sodio 0.1 N. La fase acuosa se extrajo nuevamente una vez con diclorometano. La fase acuosa se acidificó y se lavó tres veces con acetato de etilo. La fase acuosa se concentró y purificó por cromatografía en columna (5% metanol/DCM).
EM: calculado: 394.15, hallado 395.0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.32 (t, 3H), 2.86 (m, 7H), 3.15 (m, 1 H), 3.51 (m, 4H), 4.24 (m, 3H), 7.15 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 10.86 (bs, 1 H).
Etapa 2 Se combinaron éster etílico de ácido 4-Dimetilcarbamoil-1 -(2-hidroxi-3-nitro-benzoil)-p¡perazina-2-carboxílico (0.80 g, 0.002 mol) y metanol (50 mL) en un frasco de fondo redondo. El sistema se purgó con argón. A la solución se agregó 5% de paladio sobre carbono (~100 mg). El frasco se purgó con hidrógeno y se agitó durante la noche. La reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol. El material se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna (6% de metanol/DCM). Se aisló el producto (0.74 g, 0.002 mol, 100%). EM: calculado: 364.17, hallado: 365.1 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.27 (t, 3H), 2.85 (m, 8H), 3.18 (1 H), 3.45 (m, 3H), 4.19 (m, 3H), 3.90 (m, 3H) Etapa 3 Se suspendió éster etílico de ácido 1 -(3-Amino-2-hidroxi-benzoii)-4-dimefilcarbamoil-piperazina-2-carboxílico (0.74 g, 0.002 mol) en una solución de dioxano (10 mL) y agua (10 mL). Se agregó hidróxido de litio (0.26 g, 0.0061 mol) y la mezcla se agitó durante dos horas. La solución se acidificó a pH=6 con HCl 3N y luego se extrajo con butanol. Los extractos se combinaron se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. MS: calculado: 336.14, hallado: 337.1. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 2.86 (m, 7H), 3.23 (m, 3H), 3.54 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H).
EJEMPLO PREPARATIVO 106-107 Siguiendo el procedimiento descripto para el Ejemplo 105, se prepararon los Productos enumerados en el Cuadro siguiente usando la amina del Ejemplo Preparativo indicado y ácido 3-nitrosalicíllco.
EJEMPLO PREPARATIVO 108 Etapa A Se disolvió ácido 3-nilrosalicílico (1.0 g, 5.5 mmoles) en acetato de etilo (20 mL). Se agregó 1 ,3-Diclclohexilcarbodiimida (0.568 g, 2.8 mmoles) y la mezcla se agiíó durante aproximadamente 10 minutos y se enfrió a 0°C. Durante este tiempo se formó un precipitado. Se agregó azetidina (0.39 mL, 5.8 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche y sé dejó caleníar a íemperatura ambieníe. Después de este tiempo la reacción se enfrió" a 0°C y se filtró. El sólido recogido se lavó con acetato de etilo frío. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (80% de EíOAc/Hex) para proporcionar el producto (476 mg, 39.0%). " 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.40 (m, 2H), 4.38 (m, 4H), 6.97 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 12.88 (m, 1 H) ppm.
Etapa B El compuesto nitro (0.48 g, 2.1 mmoles) del Ejemplo Preparativo 32 Etapa A se disolvió en metanol (25 ml) y se agitó con 10% de Pd/C bajo atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto (344 mg, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.52 (m, 2H), 4.57 (bs, 4H), 6.75 (m, 1 H), 6.90 (m, 2H), 12.71 (bs, 1 H) ppm.
EJEMPLO PREPARATIVO 109 Esencialmente de la misma manera que se describió en el Ejemplo Preparativo 108 aníerior, se obtuvo el producto morfolino-amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 110 Se disolvió piperazina (4.9 g, 0.057 mol) en diclorometano (100 mL). Se agregó por goteo a la solución a temperatura ambiente cloruro de N.N'-imetilcarbamoílo (1.0 mL, 0.011 mol). La reacción se agitó durante 1 hora. Después de este tiempo se agregó hidróxido de potasio 1 N (200 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La filíración y concentración proporcionó el producto sin purificación adicional en forma de un aceite. (1.16 g, 13%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1.95 (s, 1 H), 2.83 (s, 6H), 2.86 (m, 4H), 3.20 (m, 4H). EM: calculado: 157.12, hallado: 158.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 111 Se disolvió piperazina (4.9 g, 0.057 mol) en HCl 1 N (100 mL). Se agregó por goteo una solución de cloruro de fenilsulfonilo (1.45 mL, 0.011 mol) en acetoniírilo (25 mL) a la solución a íemperaíura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos. Después de este liempo la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Luego la solución se basificó con hidróxido de poíasio 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones de diclorometano se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionó el producto, sin purificación adicional, en forma de un sólido (1.22 g, 9.4%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 2.94 (m, 8H), 7.56 (m, 3H), 7.76 (m, 2H). EM: calculado: 226.08, hallado: 227.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 112 Se disolvió piperazina (4.9 g, 0.057 mol) en diclorometano (100 mL). Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (0.85 mL, 0.011 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agiíó durante 30 minutos. Después de este tiempo se agregó hidróxido de poíasio 1 N (200 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con dlclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La filíración y concenlración proporcionó el producto sin purificación adicional, en forma de un sólido. (1.07 g, 11%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1.75 (s, 1 H), 2.78 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 3.20 (m, 4H). EM: calculado: 164.06, hallado: 165.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 113 Etapa A Se disolvió Boc-Piperazina (3.0 g, 0.0161 mol) en diclorometano (100 mL). Se agregó isocianato de propilo (1.51 mL, 0.0161 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. Después de este tiempo la reacción se diluyó con hidróxido de potasio 1 N (200 mL) y se extrajo seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionó el producto en forma de un sólido.
Eíapa B El producío de la Eíapa A aníerior, se disolvió en una solución al 30% de ácido trifluoracético/diclorometano y se agitó durante la noche. Después de este tiempo, se agregó a la reacción una solución de hidróxido de poíasio 1 N (200 mL). La capa acuosa extrajo un total de seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La filíración y conceníración proporcionó el producto (1.37 g, 50%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 0.92 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.01 (s, 1 H), 3.18 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 4.61 (bs, 1 H). EM: calculado: 171.14, hallado: 172.0.
EJEMPLO PRE PARATIVO 114 Se disolvió piperazina (4.9 g, 0.0569 mol) en HCl 1 N (70 mL). Se agregó por goteo a la solución a íemperatura ambiente una solución de cloroformiato de fenilo (1.43 mL, 0.01 14 mol) en acetonitrilo (25 mL). La reacción se agitó duranle 30 minutos. Después de este tiempo la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La solución se basifició con hidróxido de potasio 1 N y se exírajo tres veces con diclorometano. Las fracciones de dicloromeíano se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionó el producto, sin purificación adicional, en forma de un sólido (2.12 g, 18%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1.78 (s, 1 H), 2.91 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 7.11 (2H), 7.19 (m, 1 H), 7.36 (m, 2H). EM: calculado: 206.24, hallado: 207.1. 10 EJEMPLOS PREPARATIVOS 115-117 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 112, se prepararon los productos enumerados en el Cuadro siguiente usando el cloroformiaío comercialmente disponible que se muestra y piperazina.
EJEMPLO PREPARATIVO 118 0 r . .V"V 0 1. Stapa A .- .. JX r-,, BocN X , + M . N Ph . V~Y NH + cX-P • h n X 2. Etapa B Y Hi'Y, _Y I Etapa A Se disolvió Boc-piperazina (3.01 g, 0.0161 mol) en diclorometano (100 mL) junto con diisopropiletilamina (5.61 mL, 0.0322 mol). Se agregó por goteo la solución, a temperaíura ambiente, cloruro de benzoilo (1.87 mL, 0.0161 mol). La reacción se agitó duraníe varias horas. Después de este tiempo la reacción se concentró y el producto se purificó por cromalografía en columna (10% MeOH/DCM). El producto Boc-protegido se aisló en forma de un sólido (5.21 g). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1.47 (s, 9H), 3.45 (m, 8H), 7.41 (m, 5H). EM: calculado: 290.16, hallado: 290.8.
Etapa B Se disolvió el producto de la Etapa A anterior, en una solución de 50% de ácido trifluoracético/diclorometano y se agitó durante la noche.
Después de este tiempo la reacción se diluyó con hidróxido de potasio 1 N (200mL) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo luego seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionó el producto (2.93 g). 1H RMN (CDC , 300 MHz) 1.92 (s, 1 H), 2.87 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 7.39 (s, 5H). EM: calculado: 190.11 , hallado: 191.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 119 Etapa A Se disolvió Boc-piperazina (3.0 g, 0.0161 mol) en diclorometano (100 mL) junto con diisopropiletilamina (3.1 mL, 0.0177 mol). Se agregó por goteo a la solución, a temperatura ambiente cloruro de N.N'-dimetilsulfamoilo (1 .73 mL, 0.0161 mol) La reacción se agitó durante varias horas. Después de este tiempo la reacción se diluyó con agua (100 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo seis veces con dicloromeíano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfaío de magnesio. La filtración y concentración proporcionó al producío, sin purificación adicional en forma de un sólido (4.53 g). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 1 .47 (s, 9H), 2.84 (s, 6H), 3.21 (m, 4H), 3.48 (m, 4H). EM: calculado: 293.14, hallado: 194.1 (M-Bocf.
Eíapa B El producto de la Eíapa A anterior, se disolvió en una solución al 30% de ácido trifluoracético/diclorometano y se agitó durante la noche. Después de este íiempo la reacción se diluyó con agua y se usó hldróxido de potasio 1 N para hacer la capa acuosa ligeramente básica. La capa acuosa se extrajo con un total de siete veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionó el producto (2.96 g). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 2.03 (s, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.92 (m, 4H), 3.23 (m, 4H). EM: calculado: 193.09, hallado: 194.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 120 Etapa A Esencialmente la misma manera descriía en el Ejemplo preparalivo 105, Eíapa 1 , usando ácido 3-nitrobenzoico en lugar de ácido 3-nitrosalicílico, se preparó el producto éster metílico.
Etapa B El éster metílico (1.79 g, 6.1 mmoles) de la Etapa A anterior, se disolvió en dioxano/agua (20 mL/15 mL) a temperatura ambiente. Se agregó a la solución hidróxido de litio (0.258 g, 6.2 mmoles). Después de unas pocas horas se agregó más hidróxido de liíio (0.128 g, 3.0 mmoles) y la reacción se agitó durante una hora más. Después de este tiempo la reacción se concentró y luego se recogió en agua. La solución se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó luego y se exírajo íres veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se secaron luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto se aisló por cromatografía en columna (95% EíOAc/Hex, 0.05% HOAc) para proporcionar (1.66 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.49(m, 2H), 1.68(m, 1 H), 1.82(m, 2H), 2.44(m, 1 H) 3.32(m, 1 H), 3.58(m, 1 H), 5.57(m, 1 H), 7.65(m, 1H), 7.80(m, 1 H), 8.32(m, 2H), 1004(bs, 1 Hppm).
Elapa C El compuesto nitro se disolvió en un exceso de metanol (20 mL) y se cubrió con un manto de argón. Se agregó paladio al 5% sobre carbón (catalítico) y se adhirió un balón de hidrógeno al frasco. La atmósfera del sistema se purgó al vacío y se reemplazó con hidrógeno. Esta etapa se repitió por un total de tres veces. La reacción se agiíó luego bajo hidrógeno durante la noche. Después de esíe íiempo el balón se extrajo y la solución se filtró a través de celite seguido de varios enjuagues -con meíanol. El filírado se concenlró y secó en una línea al vacío para proveer el producío de- anilina deseado (1.33 g, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 1.40 (m, 2H), 1.50 (m, 1 H), 1.68 (m, 2H), 2.33 (m, 1 H) 3.18 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 6.12 (bs, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.12 (m, 1 H)ppm. Especlro de masa, calculado: 248, hallado: 249.1 (M+1 )+ EJEMPLO PREPARATIVOS 121-123 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo preparativo 120, peor usando la amina comercialmente obtenible y el ácido benzoico indicado, se obtuvieron productos intermediarios del Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 124 Etapa A Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (500 mg, 2.7 mmoles), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (563 mg) y acetato de etilo (10 mL) y se agiíaron durante 10 minutos. Se agregó (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (0.27 mL) y la suspensión resultaníe se agitó a temperaíura ambiente durante la noche. El sólido se separó por filtración y el filtrado e concentró y purificó directamente ose lavó con NaOH 1 N. La fase acuosa se acidificó y extrajo con EtOAc. La fase orgánica resultaníe se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de placa preparativa (gel de sílice, 5% de MeOH/CH2CI2 saíurado con AcOH) proporcionó el compueslo deseado (338 mg, 46%, MH+ = 267).
Etapa B El producto de la Elapa A aníerior se agitó con 10% de Pd/C bajo aímósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de cellfe, el filírado se conceníró al vacío al vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 4% de MeOH/CH2CI2 saturado con NH4OH) para proporcionar el producto (129 mg, 43%, MH+=237).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 125-145 Siguiendo el procedimiento descriío para el Ejemplo Preparaíivo, pero usando la amina comercialmente disponible o la amina del Ejemplo Preparativo indicado y ácido 3-nitrosalicílico, se obtuvieron los productos del Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 146 Etapa A A una solución de tosilaziridina (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845, la descripción se incorpora aquí como referencia) (0.5 g, 2.1 mmoles) y Cu(acac)2 (55 mg, 0.21 mmoles) en THF (5 mL) a 0°C se le agregó PhMgBr (3.5 ml, 3.0 M en THF) se diluido con THF (8 mL) por goteo durante 20 minuíos. La solución resulíante se dejó calentar gradualmente a temperaíura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se agregó NH4CI acuoso saturado (5 mL), y la mezcla se exírajo con Eí20 (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por TLC preparativa eluyendo con hexano/EíOAc (4:1 ) para proporcionar 0.57 g (86% de rendimiento) de un sólido. La tosilamina purificada se recogió direcfamenle para la eíapa siguieníe.
Eíapa B A una solución de tosilamina (0.55 g, 1.75 mmoles) en NH3 (20 mL) a -78°C se le agregó sodio (0.40 g, 17.4 mmoles). La solución resultante se agitó a -78°C durante 2 horas después de lo cual la mezcla se írató con NH4CI sólido y se dejó calentar a temperatura ambiente. Una vez que hirvió NH3, la mezcla se dividió entre agua (10 mL) y CH2CI2 (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x10 mL). Las capas orgánicas se combinaron), se secaron (NaS04), y se concentraron bajo presión reducida hasía un volumen de -20 mL. Se agregó HCl 4N en dioxano (5 mL) y la mezcla se agiíó duraníe 5 minuíos. La mezcla se conceníró bajo presión reducida y el residuo crudo resulíante se recristalizó a partir de EtOH/Et20 para proporcionar 0.30 g (87% de rendimienío) de un sólido.
EJEMPLO PREPARATIVOS 147-156.10 Se siguió el procedimiento indicado en el Ejemplo de Preparación 146 pero usando las tosilaziridinas requeridas y los reactivos de Grignard enumerados en el Cuadro siguiente, se obíuvieron los siguieníes producios de clorhidraío de amina racémica.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.11 i sorte o A Is K&ero B Isómero A isoíacro B Etapa A A una solución de la amina (118 mg) del Ejemplo Preparativo 148 en CH2CI2 (10 ml) se le agregó triefilamina (120 ul), Se agregó ácido R-Mandélico (164 mg), DCC (213 mg) y DMAP (8.8 mg) y se dejó agilar durante 40 horas. A mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de capa preparativa (Hex/EtOAc 4:1 ) para proporcionar ambos isómeros (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).
Etapa B Al isómero B (90 mg) anterior en dioxano (5 ml) se le agregó H2S04 6M (5 ml). La reacción se calentó a 80°C durante el fin de semana. Se agregó NaOH 2M para basificar la reacción y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se agitó en HCl 4N en dioxano durante 30 minutos, se concentró al vacío y se recristalizó en EtOH/éter para proporcionar 55 mg del producto (98%).
Etapa C El isómero A (86 mg) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en la Etapa B anterior para proporcionar la sal de amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.12 El compuesto nitro anterior se redujo siguiendo el Ejemplo de Preparación 2, Etapa B.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.13 A una solución de 1 ,2-fenilendiana (1.5 g) en CH2CI2 (30 ml) a °C se le agregó TEA (2.91 ml), seguido de adición por goteo de MeS02CI (1.07 ml). La mezcla se dejó caleníar a íemperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó HCl 1 M y se separaron las capas. La capa acuosa se ajustó a pH=11 con NaOH sólido, se exírajo con CH2CI2. La capa acuosa basificada se neufralizó luego usando HCl 3N y se extrajo con CH2CI2, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 1.8 g del producto (71 %).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.14 El compuesío aníerior se preparó usando el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparaíivo 156.13, pero usando PhS02CI.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.15 Se redujo el compuesío nitro siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa B.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.16 HO, J L "tJp" . Etapa A El ácido conocido (410 mg) anterior (J. Med. Chem. 1996, 34,4654, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A para proporcionar 380 mg de un aceite (80%).
Etapa B La amida (200 mg) anterior se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Efapa B para proporcionar 170 mg de un aceite (100%).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.17 Etapa A A una solución de cetona (500 mg) en EtOH/agua (3:1 , 4 ml) a temperatura ambiente se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (214 mg) seguido de NaOH para proporcionar una mezcla heterogénea. La reacción no se completó de modo que se agregó otro equivalente de clorhidrato de hidroxilamina y se reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C y se trató con HCl 3N y se exírajo con CH2CI2? se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 500 mg de producío (92%).
Elapa B A una solución de oxima (300 mg) en THF (5 ml) a 0°C se le agregó LiAIH (266 mg) en porciones. La solución heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se reflujo durante 8 horas. La solución se enfrió a 0°C y se agregó a la reacción agua, NaOH 2 M, agua y éter. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filírado se írató con HCl 3 N. La capa acuosa se enfrió a 0CC, se basificó con granulado de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el producto (143 mg, 69%).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.18 ítapa B tapa A M e H3CCX ...CO2H HYO. J0 N _ ÓM e Etapa A Acido metoxiacélico (14 mL) en CH2CI2 (120 mL) enfriado en un baño de agua helada se írató con DMF (0.9 mL) y cloruro de oxalilo (21 mL). Después de agifar a femperaíura ambiente durante la noche, la mezcla se concentro al vacío y se redisolvió en CH2CI2 (120 mL). Se agregó N-metil-N-meíoxilamina (20 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente duraníe la noche. La filt ración y concentración al vacío proporcionó la amida deseada (21 g, 89%).
Etapa B A una solución de la amida anterior (260 mg) en THF (5 ml) a -78°C se le agregó una solución de 2-tienillitio (1 M en THF, 2.15 ml). La solución se agiíó duraníe 2 horas a -78°C y se caleníó a -20°C durante 2 horas adicionales. La reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y se exírajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filíró, y se conceníró al vacío para dar 250 mg del producto (82%).
Etapa C La cetona anterior (250 mg) se hizo reaccionar a través de un procedimiento esfablecido en el Ejemplo Preparaíivo 156.17 Eíapas A y B para proporcionar 176 mg de la amina (79%).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.19 Etapa A A una solución de 3-clorotiofeno (1.16 ml) en éter (20 ml) a -10°C se le agrego n-BuLi (2.5 M en hexano, 5 ml). Después de agitar la solución a -10°C durante 20 minutos, se agregó por goteo propionaldehído (0.82 ml) en éter (20 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente. La reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concenlró al vacío para proporcionar 1.37 g del producío (62%).
Etapa B El alcohol de la Etapa A anterior se hizo reaccionar a -través de los procedimientos esíablecidos en el Ejemplo Preparaíivo 75.75, Eíapas B y C para proporcionar la amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.20 Etapa A A una solución de metal de magnesio (360 mg) en THF (15 ml) a 0°C se le agregó 2-bromotiofeno (1.45 ml) en THF (10 ml) por goteo durante 2 minutos. La solución se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, se enfrió nuevamente a 0°C después de lo cual se agregó por goteo a través de una jeringa una solución de ciclopropilacetonilrilo (1 g) en éter (30 ml) y se dejó calenfar a temperatura ambiente y agiíar durante la noche. Se agregó HCl 3M y se lavó con CH2CI2. La capa acuosa se basificó con granulado de NaOH, y se extrajo con éter, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 625 mg del producto (68%).
Etapa B La cetona se hizo reaccionar a través del procedimienío establecido en el Ejemplo de Preparación 156.17 Etapa A para proporcionar la oxima.
Etapa C Se hizo reaccionar la oxima anterior mediante el procedimiento esíablecido en el Ejemplo Preparativo 156.17 Etapa B para proporcionar la amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.21 Eíapa A A una solución de CH3ONHCH3.HCI (780 mg) y cloruro ácido (1 g) en CH2CI2 a 0°C se le agregó piridina seca (1.35 ml) para proporcionar una mezcla heterogénea. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó HCl 1 M a la reacción y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para dar 1 g de producto (85%).
Etapa B A una solución de Eíilo (614 ul) en éíer (5 ml) a -78°C se le agregó í-BuL¡ (1.7 M en penfano, 9 ml) por goteo. La mezcla se caleníó a íemperaíura ambieníe duraníe 1 hora, se enfrió a -78°C cuando se agregó la amina (1 g) de la Eíapa A en THF (4 ml) y se dejó caleníar a 0°C duranle 2 horas. Se agregó HCl 1 M a la reacción y se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 500 mg de producto (63%).
Eíapa C Una solución de cetona (800 mg) en THF/agua (10:1 , 20 ml) a 0°C se le agregó borohidruro de sodio (363 mg) en porciones. La solución se agitó durante 2 horas a 0°C. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para proporciones 560 mg de producío (69%).
Eíapa D Se hizo reaccionar el alcohol anterior a través de los procedimientos eslablecidos en el Ejemplo de Preparación 75.75, Etapas B y C para proporcionar la amina (176 mg, 59%).
EJEMPLO PREPARATIVO 156.22 Etapa 3 Etapa A Se trató ciclopropilacetoniírilo (12 mmoles) en Eí20 (50 mL) a °C con PhMgBr (14 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, luego a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó ácido clorhídrico (3 M), y después de agiíar durante 12 hora adicionales, la mezcla se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobe Na2S0 , se filtró y se conceníró al vacío para proporcionar la cetona deseada (1.34 g, 70%).
Etapa B Se siguieron los procedimientos del Ejemplo Preparativo 156.20 Etapas B y C, y se preparó la amina.
EJEMPLO PREPARATIVO 156.23 iyt^"y fß Se preparó la amina anterior usando los procedimientos indicados en la WO 98/11064 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
EJEMPLO PREPARATIVO 157 Etapa B Etapa A Tomando el ácido carboxílico conocido (J. Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) y sometiéndolo a las condiciones indicadas en el Ejemplo Preparativo 1 12, puede prepararse el producto.
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A, excepto que se usó dimetilamina y el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse el producto.
Eíapa C Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, excepto que se usa el compuesto de la Elapa B anterior, puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 158 Siguiendo un procedimiento similar al usado en el Ejemplo Preparativo 157, Etapas A-C, excepto que usa cloruro de trifluormetiisulfonilo de la Etapa A anterior, puede prepararse el producto.
EJEMPLO PREPARATIVOS 160-457 Siguiendo el procedimiento similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 22.1 pero usando la amina comercialmente obtenible (o la amina preparada) que se indica en el Cuadro siguiente, y usando EtOH como solvente en lugar de MeOH, pudieron obíenerse los intermediarios óxido de íiadiazol siguientes.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.1 IH: Eíapa A Usando la nitro-amida del Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa A, puede prepararse la estructura de amidina siguiendo un procedimiento similar al de Tetrahedron Lett., 2000, 41 (11 ), 1677-1680 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia).
Etapa B Usando un producto de la Etapa A y el procedimiento del Ejemplo Preparativo 2, Elapa B, pudo obtenerse la amina-amidina deseada.
EJEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.2 Etapa A Mediante íraíamiento de la nitro-amida del Ejemplo Preparativo del 13.3, Etapa B con POCI3 y subsiguientemente con MeNH2, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, puede obtenerse el compuesto deseado.
Etapa B Mediante el traíamiento del producto de la Etapa A de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Eíapa E, puede obtenerse el compuesío deseado.
Eíapa C Usando el producío de la Eíapa B y el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2 Etapa B, podría obtenerse el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.3 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al descriío en Zh. Obshch.
Khim., 27, 1957, 754, 757 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando en su lugar 2,4-diclorofenol y cloruro dimetilfosfínico, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa B Siguiendo un procedimienío similar al descrito en J. Organomet; Chem.; 317, 1986, 11-22 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 6221 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa D Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), podría obtenerse el compuesto deseado EJEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.4 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61 , 12, 1991 , 119-129 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando en su lugar 4-clorofenol, se obtendría el compuesto deseado.
Eíapa B Usando un procedimienío similar al de Phosphorous, Sulfur Silicon Relal. Elem.; EN; 61 , 12, 1991 , 119-129 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando en su lugar MeMgBr podría prepararse el compuesto deseado.
Eíapa C Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 6221 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), podría obtenerse el compuesto deseado.
Eíapa D Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J.Med. Chem., 27, 1984, 654-659 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), podría obtenerse el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.5 Siguiendo un procedimiento similar al esíablecido en J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando CH3CCMgBr, podría obtenerse el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.6 St? C YM Stapa P Etapa A Siguiendo el procedimiento indicado el Ejemplo Preparativo 13.1 , Etapa B usando 3-meloxiíiofeno, podría obtenerse el producto deseado.
Etapa B Usando el producto de la Etapa A y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparaíivo 13.19, Eíapa E, podría obtenerse el compuesío deseado.
Eíapa C Usando el producío de la Eíapa B y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparaíivo 13.29, Elapa D, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa D Usando el producto de la Etapa C y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Eíapa B, podría obíenerse el compuesío deseado.
Etapa E Mediante tratamiento del producío de la Efapa D con n-BuLi a -78°C en THF y apagando el anión resulíante con C02 de acuerdo con procedimiento convencionales del a liíeratura, podría obtenerse el compuesto deseado, siguiendo elaboración acuosa con ácido.
Etapa F Usando el producto de la Etapa E y el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Eíapa C, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa G Usando el producto de la Eíapa f y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa H Usando el producto de la Etapa g y siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, podría obtenerse el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.7 Etaca C Etapa E Eíapa A Si se usara un procedimienío similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 13.3 Eíapa B, excepto usando el hidroxi ácido de Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(9), 1996, 1043 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), se obtendría el compuesto metoxi deseado.
Etapa B Si usara un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.19 Elapa B, pero usando el producto de la Etapa A anterior, se obtendría el compuesío deseado.
Eíapa C Si se usara un procedimiento similar al que se usó en Synth. Commun. 1980, 10, p. 107 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), excepto usando el producío de la Eíapa B aníerior y t-butanol, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa D Si se usara un procedimiento similar al que se usó en Síníesis, 1986, 1031 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia), pero usando el produelo de la Etapa C anterior, se obtendría el compuesto sulfonamida deseado.
Etapa E SI se usara un procedimiento similar al que se usó en Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa E, excepto usando el producto de la Etapa D anterior, se obtendría el compuesto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.8 Etapa B Eíapa A Si se íratará el producto de la Etapa C del Ejemplo 1 125 con BuLi (2.2 eq.) en THF seguido de apagado de la mezcla de reacción con cloruro de N,N,-dimetilsulfamoilo (1.1 eq.) se obtendría el compuesto del título.
Etapa B Si se usara el producío de la Eíapa A anterior se siguió la Eíapa E del Ejemplo de Preparación 500.7, se obtendría el compuesto del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 500.9 Eíapa A A una solución de 3-meíoxitiofeno (3 g) en diclorometano (175 mL) a -78°C se le agregó ácido clorosulfónico (8.5 mL) por goteo. La mezcla se agito durante 15 minutos a -78°C y 1 ,5 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo triturado, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.54 cm (1-in). El filírado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (4.2 g).
Etapa B Se disolvió el producto de la Eíapa A anterior (4.5 g) en diclorometano (140 mL) y se agregó con trietilamina (8.8 mL) seguido de dietilamina en THF (2M, 21 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con salmuera y con bicarbonato saturado (acuoso y salmuera nuevamente, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.5 cm (1-¡n). El filírado se conceníró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (4.4 g).
Etapa C Se disolvió el producto de la Etapa B anterior (4.3 g) dicloromelano (125 mL) y se enfrió en un baño de -78°C. Se agregó una solución de tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 24.3 mL). La mezcla se agito durante 4 horas mientras se aumentaba la temperatura lentamente desde -78°C a 10°C. Se agregó H20, se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 3.96 g del compuesto hidroxi deseado.
Etapa D Se disolvió el producto de la etapa C anterior (3.96 g) en 125 mL de dicloromeíano, y se le agregó carbonato de potasio (6.6 g) seguido de bromo (2 mL). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se apagó con 100 mL de H20. La mezcla acuosa se ajustó a pH ~ 5 usando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 0.5 N, y se extrajo con dicloromeíano. Los exíractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filíraron sobre una almohadilla de celite. El filtrado se conceníró al vacío para proporcionar 4.2 g del compuesto bromo deseado.
Etapa E El producto de la Etapa D (4.2 g) se disolvió en 100 mL de acetona y se le agregó carbonato de potasio (10 g) seguido de iodometano (9 mL). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó durante 3.5 horas. Después de enfriar a temperaíura ambiente, la mezcla se filtró a íravés de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío hasta un residuo de color castaño oscuro, el cual se purificó por cromatografía en columna evaporativa, fluyendo con diclorometano-hexanos (1 :1 , v/v) para proporcionar 2.7 g del producto deseado.
Etapa F El producío de la eíapa E (2.7 g) se convirtió al compuesto imina deseada (3 g), siguiendo el procedimiento similar al del Ejemplo Preparafivo 13.19 eíapa D.
Etapa G Se disolvió el producto imina de la etapa F (3 g) en 80 mL de diclorometano y se enfrió en un baño a -78°C. Se agregó por goteo una solución de tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 9.2 mL). La mezcla se agitó durante 4.25 horas a desde -78°C a 5°C. Se agregó H20 (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y los exíractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron hasta un residuo oleoso. El residuo se disolvió en 80 mL de metanol, se agitó con acetato de sodio (1.5 g) y clorhidrato de hidroxiamina (0.95 g) a temperaíura ambieníe durante 2 horas. La mezcla se vertió en una mezcla acuosa de hidróxido de sodio (1.0 M acuoso, 50 mL) y éíer (100 mL). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se lavó con éter íres veces. Las lavazas de éter combinadas se re-extrajeron una vez con H20. Las capas acuosas se combinaron, se lavaron una vez con diclorometano, se ajusíaron a pH ~ 6 usando soluciones acuosas de cloruro de hidrógeno 3.0 M y 0.5 M, y se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para proporcionar 1.2 g del compuesto amina deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 600 Ecapa C Etapa A Siguiendo el procedimiento establecido en el Ejemplo Preparalivo 13.19 Etapa D, se preparó la imina a partir del bromoéster conocido (1.0 g) para proporcionar 1.1 g (79%) de un sólido de color amarillo.
Etapa B Se hizo reaccionar el producto de la Eíapa A (0.6 g) siguiendo el procedimiento, indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa E para proporcionar 0.19 g del producto amina (64%).
Eíapa O Se hizo reaccionar el producío de la Eíapa B (1.0 g) siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa B para proporcionar 0.9 g del ácido en forma de un sólido amarillo (94%).
Etapa D Se hizo reaccionar el producto de la Etapa C (0.35 g) siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa E para proporcionar 0.167 g del amino ácido en forma de un sólido amarillo (93%).
EJEMPLO PREPARATIVO 601 Etapa A A una solución de 2-metil furano (1.72 g) en éíer se le agregó BuLi (8.38 mL) a -78°C y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se apagó con ciclopropilamida 1 y se agitó duraníe dos horas a -78°C y se calentó lentamente a temperaíura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se apagó con adición a una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se recogió en un embudo separador, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y remoción del solvente proporcionó la cetona cruda, la cual se purificó mediante el uso de cromatografía en columna para proporcionar 3.0 g de cetona (87%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Etapa B A una solución de cetona (1.0 g) de la Etapa A anterior en THF (5.0 mL) a 0°C se le agregó oxazoborolidina de R-metilo (1.2 Ml, 1 M en íolueno) por goteo seguido de adición de una solución de borano en complejo con sulfuro de dimetilo (1 .85 mL, 2 M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego a íemperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó cuidadosamente MeOH. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se lavó con agua, con HCl 1 M (10 mL), con bicarbonato de sodio saturado (10.0 mL) agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y la remoción del solvente proporcionó el alcohol crudo el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar 0.91 g de alcohol puro (91 %) en forma de un aceite amarillo.
EJEMPLO PREPARATIVO 601. A Etapa A' Si se siguiera el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparaíivo 601 , pero se usaba ciclopeníilamida en lugar de ciclopropilamida (preparada de acuerdo con procedimientos convencionales), se obtendría el alcohol deseado.
Etapa B Si se siguiera el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.25, pero se usara el alcohol de la Eíapa A anterior, se obtendría la amina del tííulo.
EJEMPLO PREPARATIVO 601. B Etapa A Si se siguiera el procedimiento del Ejemplo Preparativo 601. A, pero se usara 4-isopropilfurano en lugar de 5-metilfurano, se obtendría el alcohol deseado.
Etapa B SI se siguiera el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.25, pero se usara el alcohol de la Etapa A anterior, entonces se obtendría la amina del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 602 Etapa B Etapa A Se mezcló una mezcla equimolar de 2-metilfurano (1.0 g) y anhídrido (2.6 g) con SnCI (0.05 mL) y se calentó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se agregó agua (10mL), seguido de solución saturada de carbonato de sodio hasía que se lomó alcalina. La mezcla de reacción se extrajo con éter varias veces y la capa de éter combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfaío de sodio anhidro. La filtración y remoción del solvente proporcionó la cetona cruda, la cual se purificó usando cromatografía de gel de sílice para proporcionar 0.9 g de ceíona (43%) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B Se obtuvo el alcohol del tííulo siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 601.
EJEMPLO PREPARATIVO 603 A una solución de 5-metil furan-2-aldehído (1.0 g) y 3-bromo-3,3-difluorpropeno (2.24 g) en DMF (30 mL) se le agregó indio en polvo (1.66 g) y yoduro de litio (50.0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se exlrajo con éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera y s purificó por cromatografía con gel de sílice para proporcionar 2.8 g (92%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 603A-603F Si se siguiera el procedimiento del Ejemplo Preparativo 64, usando los aldehidos, los amino alcoholes y los organolltios en el Cuadro siguiente, entonces, se obtendrían los Productos de amina pura en ei Cuadro siguiente EJEMPLOS PREPARATIVOS 604-611 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en los Ejemplos Preparativos 13.25 o 601 se prepararon los Alcoholes siguientes.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 620-631 Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo Preparativo 13.25, se prepararon las Aminas siguientes a partir de los alcoholes correspondientes.
EJEMPLO PREPARATIVO 1001 E_f_C ffbt) Bx -3C Y OMe CONMe-, Eíapa A Se agregó por goleo cloruro de oxalilo (3 mL, 34.27 mmoles) a una mezcla de ácido 2-metoxi-6-(trifluormetil)benzoico (1.5 g, 6.81 mmoles) (preparado de acuerdo con el método conocido, ver: EP0897904B1 ), N,N-dimetilformamida (0.3 mL), y diclorometano (40 mL) con agitación a temperaíura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La evaporación del solvente y el exceso de cloruro de oxalilo y el secado al vacío proporcionaron cloruro de 2-metoxi-6-(frifluoromefil)benzoílo en forma de un sólido, que se usó sin purificación.
Etapa B Una solución de cloruro de 2-meíoxi-6-(frifluormeíil)benzoílo (ca. 6.81 mmoles) de la Etapa A anterior en diclorometano (20 mL) se agregó por goleo a una mezcla de 4-(d¡metilamino)pir¡dina (42 mg, 0.34 mmoles), trietilamina (2.8 mL, 20.09 mmoles), y una solución de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (7 mL, 14 mmoles), y diclorometano (30 mL) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución de HCl 1 N, agua, y una solución saturada de bicarbonato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexanos, 3:1 v/v) para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (1.24 g, 74% en dos etapas).
Etapa C Una mezcla de la amida de la Etapa B anterior (1.8 g, 7.28 mmoles), tetracloruro de carbono (25 mL), y hierro en polvo (305 mg, 5.46 mmoles) se enfrió a 0°C. Se agregó bromo (0.94 mL, 18.34 mmoles) por goteo con agiíación. Después de la adición, la mezcla se agiíó a íemperatura ambiente durante 1 hora y a 50°C durante 3 horas. La mezcla se enfrío al temperatura ambiente, se diluyó con dicloromeíano, y vertió lenlamente en una solución fría de NaHS03 al 10%. Después de agitar a temperatura ambiente duraníe 0.5 horas, se separó la capa orgánica y se conceníró para proporcionar el produelo en forma de un sólido blanco (2.26 g, 95%).
Etapa D Se agregó por goteo ácido sulfúrico concenlrado (10 mL) a un frasco cargado con el bromuro de la Etapa C anterior (600 mg, 1.84 mmoles) a 0°C con agitación. Luego se agregó por goteo una mezcla de ácido nítrico (0.2 mL, 4.76 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (0.3 mL). Después de la adición, la mezcla se agitó a íemperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se agregó a agua helada, se neuíralizó con una solución al 15% de NaOH a pH 7, y se exírajo con diclororomeíano. La capa orgánica se conceníró para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (621 mg, 91%). pf 92°C, m/e 371 (MH+).
Eíapa E Una solución del compuesío de la Eíapa D anterior (1.2 g, 3.23 mmoles) en diclorometano (50 mL) se enfrió a -75°C. Se agregó por goteo con agitación- una solución de BBr3 1 M en dicloromeíano (7.5 mL, 7.5 mmoles) la mezcla se agiíó a -75°C durante 2 horas. La mezcla se agregó a agua helada. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla se exlrajo con diclorometano. Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (dlclorometano-metanol, 9:1 v/v) para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo (1.05 g, 91%). m/e 357 (MH+).
Etapa F Una mezcla del compuesto de la Etapa E anterior (1.08 g, 3.02 mmoles), metanol (30 mL), y 10% Pd-C (250 mg) se sometió a hidrogenación a 45 kPa (50 psi) a temperaíura ambiente durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (930 mg, 96%). pg 132°C, m/e 249.
EJEMPLO PREPARATIVO 1002 B -C Etapa A A una solución etérea (45 mL seca) enfriada (-70°C) de 3-bromoíiopeno (3.8 mL) se le agregó BuLi (30 mL de 1.6 M en hexano) por goteo, y la mezcla se agitó a -70°C durante 20 minutos. Se agregaron por goteo acetofenona (4.6 mL) en éter (6 mL) con agitación a -70°C. Después de 3 horas, la mezcla se calentó a temperaíura ambiente y se agregó NH4CI (acuoso) saturado y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concenlró al vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se usó en la Etapa B sin purificación adicional.
Etapa B El producto crudo de la Etapa A anterior se agitó con ácido oxálico (0.375 g) a 70°C bajo presión reducida durante 3 horas, luego se enfrío a temperatura ambiente y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un líquido de color amarillo pálido (5.7 g, 78% para las Etapas A-B).
Etapa C Al producto de la Etapa B anterior (4.2 g) diluido con diclorometano (30 mL) y que contenía trietilsilano (6 mL) se le agregó TFA (3 mL) en diclorometano (7.5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minuíos, la mezcla se concenlró al vacío para proporcionar el producto en forma de un líquido incoloro (4.61 g, 80%).
Etapa D A la solución etérea (3.5 mL seca) el producto fiofeno (1.5 g) de la Eíapa C aníerior se le agregó BuLi (3.2 mL de 2.5 M), y la mezcla se caleníó a reflujo duraníe 15 minuíos, se enfrió a íemperafura ambiente, y se agregó por goleo DMF (0.8 mL) en éter (3.5 mL). Después de agitar durante 30 minutos se agregó NH4CI (acuosa) safurada y la mezcla sé extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1.71 g, 98%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1002B C Etapa A Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparaíivo 1002, Elapa A, pero usando acetona en lugar de acetofenona, se obíendrían 2-íiofen-3-il-2-propanol.
Etapa B, C, D Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 1002, Etapa B a D, el producto de la etapa A anterior se convertiría a 4-isopropil-2-tiofen-aldehído del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 1003 Etapa A El aldheído (0.50 g) se combinó con etilen glicol (1 mL), benceno (40 mL) y monohidrato de pTSA (30 mg) y se agitó a reflujo durante 20 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se agregó EtOAc y solución saturada de NaHC03 (acuosa), se separó la fase orgánica, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía con gel de sílice (EtOAc-Hex, 1 :4) para proporcionar un líquido incoloro (60 mg).
Etapa B El producto de la etapa A anterior (0.607 g) se agitó a 45°C durante la noche con NaOH 1 N (acuoso), luego se enfrió a temperatura ambiente se acidificó con HCl 3N y se extrajo con EtOAc. El lavado con salmuera y la concentración al vacío proporcionó un sólido (5.0 g).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1 , excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior y dimetilamina en THF (2 M), se obtuvo el producto (1.21 g crudo).
Etapa D El producto de la Eíapa C anterior se disolvió en THF y se agitó con HCl 0.3 N (acuoso) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La concentración al vacío proporcionó un aceite de color amarillo pálido (1.1 g, 67%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1004 A una solución enfriada (-78°C) de ácido metoxibenzofuran-2-carboxílico (1 g) se le agregó DIBAL (30 mL, 1 M en THF). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se calentó a temperaíura ambiente y se agitó durante 4 horas, luego se vertió en NH CI saturado (acuoso) (35 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó HCl 6 M (acuoso) y la mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó y se conceníró al vacío. La purificación por cromaíografía con gel de sílice (EtOAc-hexano, 3:7) proporcionó el alcohol en forma de un sólido (0.4 g, 97%).
Etapa B Una mezcla del producto de la etapa A anterior (0.9 g), EtOAc (50 mL) y Mn02 (5.2 g) se agitó a íemperatura ambiente durante 22 horas, luego se filtró y concentró al vacío. El sólido se redisolvió en EtOAc (50 mL), se agregó Mn02 (5.2 g) y la mezcla se agitó durante 4 horas más. La filtración, concentración y purificación con gel de sílice (EtOAc-Hexano, 1 :3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (0.60 g, 67%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1004A Etapa A A una solución agitada de t-butóxido de potasio (2.5 g) en HMPA (20 ml) se le agregó 2-nitropropano (2 ml) por goteo. Después de 5 minutos, se agregó a la mezcla una solución de metil-5-nitro-2-furoaío (3.2 g) en HMPA (8 ml) y se agitó durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó con MgS0 , se filtró y se concentró a! vacío. El materia crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 6:1 ) para proporcionar 3.6 g del producto (90%).
Etapa B A una solución del producto de la Etapa A (3.6 g) en tolueno (16 ml) se le agregó hidruro de tribuíilestaño (5.4 ml) seguido de AIBN (555 mg). La mezcla se calentó a 85°C durante 3.5 horas. Después de enfriar, la mezcla se separó por cromatografía en columna evaporativa (Hex/EtOAc, 7:1) para proporcionar 2.06 g del producto (73%).
Etapa C A una solución del producto de la Etapa B (2.05 g) en THF (60 ml) a 0CC se le agregó una solución de LAH (1 M en éter, 12.8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minufos. Se agregó agua y NaOH 1 M hasía que se formó un precipiíado, se diluyó con EtOAc, se agitó durante 30 minutos y luego se filtró a íravés de una almohadilla de celite. El filtrado orgánico se concentró al vacío para proporcionar 1.56 g de producto (93%).
Etapa D A una solución del producto de la Eíapa C (2.15 g) en CH2CI2 (100 ml) se le agregó oxidante de Dess-Martin (7.26 g) en CH2CI2 (45 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite y un sólido. El material se extrajo con éter y se filtró. Cristalizó un poco de sólido del filtrado, se filtró nuevamente, y el filírado se conceníró al vacío para proporcionar 2.19 g de producto.
EJEMPLO PREPARATIVO 1004B H. Etapa A A una suspensión de ácido 5-bromo-2-furóico (15 g) en CH2CI2 (275 ml) a temperatura ambiente se agregó cloruro de oxalilo (6.9 ml) seguido de una cantidad catalííica de N,N'-dimeíilformamida (0.3 ml). La mezcla se agitó duraníe 1 hora, después de lo cual se agregaron EtOH (20 ml) y TEA (22 ml) y se dejó bajo agitación durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, y se extrajo con hexanos, y con hexanos/ CH2CI2. Los extractos se concentraron al vacío para proporcionar un aceite (17.2 g, 93%).
Etapa B Se combinaron en un frasco el producto de la Etapa A (17.2 g), tricloruro de aluminio (19.52 g) y disulfuro de carbono (150 ml). Se agregó por goteo en 45 minutos de bromuro de n-ocladecilo (24.4 g) en disulfuro de carbono (50 ml). La reacción se agitó durante 2.5 horas, después de lo cual se agregaron 300 ml de hielo triíurado y agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó Na2S0 y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (hexanos/ CH2CI2, 3:1 ) para proporcionar 7.91 g del producto (37%).
Etapa C Al producto de la Etapa B (7.9 g) en THF (140 ml) a -10°C se le agregó una solución de LAH (1 M en THF, 28.5 ml). La solución se agitó durante 2.5 horas a 15°C. Se agregó cuidadosamente agua y NaOH 1 M a la mezcla, seguido de EtOAc y se dejó bajo agitación durante 1.5 horas. La reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice y el filtrado se concenlró al vacío para proporcionar 6.48 g del producto crudo (100%).
Eíapa D El producto de la Etapa C (6.32 g) se disolvió en THF (140 ml) y se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución de t-BuLi (2.5 M en hexanos, 22 ml) y se dejó bajo agitación durante 15 minutos. Luego se agregó un exceso de agua (70 ml) y se dejó bajo agitación a reacción durante una hora más. Se agregaron CH2CI2 (300 ml) y salmuera (50 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con Na2S0 y se concentró al vacío-para proporcionar 5.33 g de producto crudo.
Eíapa E 5 A una solución del producto de la Etapa D (5.33 g) en CH2CI2 (100 ml) se le agregó una solución de periodinano de Dess-Martin en CH CI2 (15 wt%, 12.6 g). La mezcla se agitó durante 1.5 horas y luego se diluyó con éter (400 ml) y se lavó con NaOH 1N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S0 y se filtró a íravés de una almohadilla de sulfato de ío magnesio/sílice. El filtrado se concenlró al vacío y se purificó por cromatografía por columna evaporativa (hex/EtOAc, 50:1 , 25:1) a proporcionar 3.06 g de un aceite (74%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1005 Un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Preparativo 1004, excepto que se usó ácido 5-clorobenzofuran-2-carboxílico (1.5 g), se obtuvo el compuesto del título (sólido, 0.31 g, 24%).
EJEMPLO PREPARATIVO 1006 CIO-X Eíapa A El cloruro de sulfonilo del Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa A (1.5 g) se agitó con AICI3 y benceno durante 15 minutos a 20°C. El íratamiento con NaOH, la extracción con Et20, la conceníración al vacío y la purificación por cromatografía en columna (sílice, hexano-EíOAc, 5:2) proporcionó la fenilsulfona (1.5 g, 84%, MH+ = 255).
Etapa B Siguiendo procedimientos similares a los que se usaron el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapas C-G, excepto que se usó la sulfona de la Etapa A anterior, se preparó el compuesto del título (0.04 g, 27%, MH+ = 256).
EJEMPLO PREPARATIVO1030 Etapa A El producto del Ejemplo Preparativo 34,18 Etapa B (2 g, 8 mmoles) se agitó con morfolina (0.9 mL, 10.29 mmoles) y K2C03 (2.2~g, 15.9 mmoles) en 50 mL de acetona a temperatura ambiente para obfener el derivado morfolinbutilfurano (1.22 g, 73%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 34.18 Etapa D, pero usando el producto (1.2 g) de la Etapa A anterior, se preparó el aldheído del íííulo (0.9 g, 66%, mezcla regioisomérica 1 :0.7).
E J EMPLO PREPARATIVO 030-A Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 1030 Etapas A-B, pero usando N-metilpiperazina en lugar de morfollna, pudo prepararse el aldheído del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 1030-B Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 1030 Etapas A-B, pero usando N,N-dimetilamina en lugar de morfolina, pudo prepararse el aldheído del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 1031 Una solución de 5-bromobenzofurano (950 mg, 4.82 mmoles) en éter anhidro (12 mL) se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo bajo argón una solución 1.7 M ter-BuLi en pentano (6 ml, 10.2 mmoles). Después de la adición la mezcla se agitó a -78°C durante 20 minutos, seguido de adición de una mezcla de DMF (0.8 mL) y éter (1 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. Se agregó acetato de etilo. La mezcla se vertió en solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (aceíaío de eíilo-hexanos, 1 :5 v/v) para proporcionar el compueslo del íítulo en forma de un sólido de color amarillo pálido (490 mg, 70%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1040-1054 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 64 pero usando el aldheído, amlnoalcoholes y reactivos de organolitio comercialmente obtenibles (o preparados) en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de amina ópticamente puros en el Cuadro siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1100-1126 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 34 pero usando los aldehidos comercialmente obtenibles y los reactivos de Grignard/Organolitio enumeradas en el Cuadro siguiente, se obtuvieron los productos de amina.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1200A-1204A Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.29 pero usando las aminas comercialmente obtenibles, se obíuvieron los producios hidroxiaminoliofeno enumerados en el Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 1205A Etapa A Dibencilsulfonamida-tiofeno-amina (660 mg, 1.76 mmoles), obtenible a partir del Ejemplo Preparativo 1204A, se agitó con 4 mL de ácido sulfúrico concenlrado a temperatura ambiente duranle 5 horas. Se agregó agua helada (50 mL). La mezcla acuosa se ajustó a pH ~ 5 usando una solución acuosa de NaOH 1.0 M, y se extrajo con acetaío de etilo (200 mL x 4). Los extractos orgánicos se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se conceníraron al vacío para proporcionar 237 mg de la sulfonamlda amina deseada (69 %, MH+ = 194.23, [M-NH2]+ = 178).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1300 El compuesto del título del Ejemplo Preparativo 13.32 (0.35 g) se trató con ácido sulfúrico concentrado (3 mL) duraníe 6 horas, luego se vertió en hielo, y el pH se ajustó a 4 con NaOH. La extracción con EtOAc, y el secado de la fase orgánica sobre Na2S04 proporcionó el compuesto del tííulo (159 mg, 64%, MH+ = 223).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1301 o V- H UA -y _.o _ ***** HCk X Y- o a 6 „ HV,?v f° ; Y/ Vi- 'L0 Etapa A Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 605 pero usando el ésterfluorisopropílico comercialmeníe obtenible, se obíuvo el producto de alcohol (1.2 g, 84%, M-OH = 155).
Etapa B Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 625 pero usando el alcohol de la Etapa A anterior, se obtuvo el producto de amina (350 mg, 35%, M-NH2 = 155).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1302 EtíftA ß Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa B, excepto que se usó el cloruro de ariisulfonilo comercialmente obtenible (0.15 g) y dietilamina (2.2 eq), se obtuvo la dimetilsulfonamida (0.12 g, 71 %, MH+ = 323).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa A anterior (0.12 g), se obtuvo el fenol (0.112 g, 98%). - - Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Eíapa B anterior (0.112 g), se obtuvo el producto del título (0.1 g, 99%, MH+ = 245).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1303 Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapas A-C, excepto se usó piperidina en la Etapa A (0.078 g) en lulgar de dietilamina, se obíuvo el compuesío del íítulo, (0.070 g, 35%, MH+ = 257).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1304 Siguiendo un procedimienío similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 1302 Eíapas A-C, excepto que se usó dimetilamina (2M en la THF) en la Elapa A en lugar de dieíilamina, se obtuvo el compuesto del tííulo (1.92 g, 72%, MH+ = 217).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1304A Siguiendo un procedimienío similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 1302 Eíapas A-C, excepto que se usó morfolina en la Etapa A en lugar de dietilamina, pudo obtenerse el compuesto del título.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1304B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 1302 Etapas A-C, excepto que se usó N-mefilamina en la Etapa A en lugar de dietilamina, pudo obtenerse el compuesto del título.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1305 1 Etapa F r Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapa A, excepío que se usó la fenetilamina indicada (4.99 g), se obtuvo el producto (5.96 g, 86%, MH+ = 210).
Etapa B El compuesto de la Etapa A anterior (5.0 g) se agregó a 30 g de PPA a 150°C y la mezcla resulíante se agitó durante 20 minutos aníes de verterla sobre hielo y extraerla con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía con gel de sílice (EtOAc:MeOH, 95:5) para proporcionar el producto (0.5 g, 9%).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa D, excepto que se usó el compuesto de la Etapa B anterior (0.14 g), se obtuvo el producto (0.18 g, 87%, MH+ = 256).
Etapa D Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 11 Eíapa B, excepto que se usó el compuesto de la Etapa C anterior (0.18 g), se obíuvo el producío (0.17 g).
Eíapa E Siguiendo un procedimienío similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 13.3 Etapa B, excepto que se usó el compuesto de la Etapa D anterior (0.17 g), se obluvo el producío (0.17 g, 95%, MH+ = 315).
Elapa F Siguiendo un procedimienío similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 13.29 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa E anterior (0.17 g), se obtuvo el nitrofenol (0.165 g, 99%, MH+ = 303).
Etapa G Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producío de la Eíapa F anterior (0.165 g), se obtuvo el compuesto del título (0.128 g, 86%, MH" 193).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1306 Elnpa S V? Etapa C fTVO xl X-. _M _ — 1' L i H.N " " Y'" "" H ON ^ ^ '" " ' OH O OH Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 11 Etapa B, excepto que se usó la lactama (0.179 g), se obtuvo el compuesto del título (0.25 g, 25%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa A anterior (0.055 g), sé obtuvo el fenol (0.045 g, 99%).
Etapa C Siguiendo un procedimienío similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 10.55 Eíapa C, excepío que se usó el producto de la Eíapa B anterior (0.045 g), se obtuvo el compuesto del tííulo (0.022 g, 57%, MH+ = 179).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1307 Siguiendo un procedimienío similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 2, excepto que se usó HCl de 3(R)-hidroxipirrolidina (1.36 g), se obtuvo el compuesto del título (2.25 g, 89%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1308 Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 2, excepto que se usó morfolina, se obtuvo el compuesto del título (3.79 g).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1309 Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Elapa B, excepío que se usó el cloruro de niírofenilsulfonilo comercialmente obtenible y dietilamina (2.2 eq), se obtuvo la dimetilsulfonamida (90%, MH+ = 231 ).
Eíapa B Siguiendo un procedimienío similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 10.55 Elapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto del título (45%, MH+ = 201).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1310 C Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparaíivo 13.29 Eíapa B, excepto que se usó el cloruro de nitrobenzoílo comercialmente obtenible, y la amina comercialmente obtenible indicada, se obtuvo la benzamida (13%, MH+ = 253).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparafivo 10.55 Etapa C, excepío que se usó el producío de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesío del íítulo (94%, MH+ = 223).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1310A Etapa B Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparafivo 13.29 Etapa B, excepto que se usó el cloruro de nitrobenzoílo comercialmente obtenible, y dimetilamina, puedo obtenerse la benzamida.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1311 Etapa A A una solución de benceno (20 mL) de cloruro de metoxitiofensulfonilo (1.5 g) se le agregó AICI3 (2.0 g) a íemperatura ambiente. Después de 15 minutos, la mezcla se agregó a HCl 0.1 N (acuoso) con agitación, luego se extrajo con Et20. El lavado de la fase orgánica con salmuera, el secado sobre MgS04, la concentración al vacío y la purificación por cromatografía con gel de sílice (Hexano:EtOAc, 5:2) proporcionó el compuesto del tííulo (1.5 g, 84%).
Eíapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapas C-G, excepto que se usó el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del íítulo (3%, MH+ = 380).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1312 Etapa B Elapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1311 Etapa A, excepto que se usó el cloruro de sulfonilo comercialmente obtenible, se obtuvo la difenilsulfona (880 mg, 80%).
Etapa B Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 11 Etapa B, excepto que se usó el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (0.90 g, 97%).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior (0.16 g), se obtuvo el compuesío del íítulo (0.106 g, 95%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1313 Etapa B - Etapa A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1311 Eíapa A, excepto que se usó el fenol comercialmente obtenible (2 g), se obtuvo nitroácido (~ 13 mmoles).
Etapa B Se agregó cloruro de oxalilo (3.5 mL) y dos golas de DMF al producto de la Etapa A anterior (~ 13 mmoles) disuelto en dlclorometano (100 mL). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con dicloromefano (50 mL), se enfrió a 0°C. Se agregó dimetilamina en THF (20 mL de 2 N) y TEA (8 mL). Después de 3 horas de agitación, la mezcla se concentró al vacío, se agregó NaOH acuoso (1 M), y la mezcla se extrajo con diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH = 2 usando HCl 6 N (acuoso), y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío, y el producto se purificó por cromatografía con gel de sílice (700 mL de dicloromeíano/20 mL de MeOH/1 mL de AcOH) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 27% para dos Etapas).
Etapa C Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto que se usó el producto de la Etapa B anterior (780 mg), se obtuvo el compuesto del título (0.46 g, 68%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1313A Siguiendo un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo Preparativo 1001 , Eíapas C, D, E y F, usando la 2-etil-6-metoxi-N,N-dimetil-benzamida conocida (WO 9105781 , 2.1g), se obíuvo la amina (53%, 1.1g, MH+ = 209.1 ).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1313B XV" V 11 1. t-BuU J M02 2. rf»?l o, ? I X NOs oXÜ ?! nc . OMc - N OMe -^ N OMe N t Etapa A La benzamida (0.70 g, 3.125 mmoles) se disolvió en éter seco (10 ml) bajo argón y se enfrió a -78°C. Se agregó t-butil litio (4.2 mL, como solución 1.7 M en pentano). La mezcla se agitó a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó 2-lodopropano (7.8 mmoles) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. Se agregó a agua para apagar, y la mezcla se lavó con agua luego con HCl 1 N. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. La cromatografía en columna (10:1 Hexano-EtOAC) proporcionó el compuesto t-butilo (33 mg, 4% de MH+ = 280.9).
Etapa B Una solución del compuesto 1004 (1.2 g, 3.23 mmoles) en diclorometano (50 mL) se enfrió a -75°C. Se agregó por goleo una solución de BBr3 1 M en diclorometano (7.5 mL, 7.5 mmoles) por goteo, con agitación, La mezcla se agitó a -75°C duranle 2 horas. La mezcla se agregó a agua helada. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla se exlrajo con diclorometano. Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano-metanol, 9:1 v/v) para proporcionar el producto 1005 en forma de un sólido amarillo (1.05 g, 91 %). m/e 357 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d 8.44 (s, 1 H), 3.12 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
EJEMPLO PREPARATIVO 1314 Etapa A BjC H-C ,Or?..P - Etapa B HO A HX Y H „JWCO' *Br KjCO -, '' X 'Br Etapa F Etapa A Se disolvió metil-4-bromo-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato (20 g, 84.36 mmoles) en 400 mL de acetona. Se agregó carbonato de potasio (58 g, 420.3 mmoles) seguido de ¡odometano (45 mL, 424 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4.5 horas. Después de enfriar la mezcla se filtró a través de una almohadilla delgada de Celite, enjuagando con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 22.5 g de metil-4-bromo-3-metoxi-2-tiofencarboxilaío (crudo, 100%, MH+ = 251.0) en forma de un sólido de color verde oscuro.
Etapa B El producto de la Etapa A anterior (22.5 g, 84.36 mmoles) se disolvió en 60 mL de teírahidrofurano y se le agregaron 125 mL de una solución acuosa de NaOH 1 .0 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y luego se lavó con éter (60 mL x 2), se acidificó a pH ~ 2 usando una solución acuosa de HCl 1.0 M los sólidos precipitaron después de acidificación y se recogieron por filtración. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, acéfalo de etilo (-4:1 , v/v). La solución orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró al vacío hasta un sólido de color amarillo claro, que se secó adicionalmente bajo alto vacío proporcionando 17.95 g ácido 4-bromo-3-metoxi-2-tiofen carboxílico (90%, MH+ =237.0).
Etapa C El ácido carboxílico (3.26 g, 13.75 mmoles) obtenible a partir de la Etapa B anterior, se íraíó con 30 mL de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se selló en un frasco redondo de un cuello y se calentó a 65°C durante 4.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en 200 mL de hielo triturado, se extrajo con cloruro de meíileno (100 mL x 3). Los exíractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con H20 (50 mL x 2), NaHC03 saíurado (50 mL x 3), y salmuera (50 mL). La solución orgánica se secó con Na2S0 , y se concentró al vacío hasta un aceite de color castaño oscuro, el cual se purificó por cromatografía en columna evaporativa (biotage, columna S¡02) usando hexanos-cloruro de mefileno (3:1 , v/v) como eluyentes. La remoción de solveníes proporcionó 1.83 g de 3-bromo-4-metox¡ tiofeno (69%) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa D A una solución agitada de 3-bromo-4-metoxitiofeno (550 mg, 2.85 mmoles), preparado en la Etapa C anterior, en 30 mL de cloruro de metileno -78°C se le agregó por goteo a lo largo de la pared interior del frasco, ácido clorosulfónico (0.48 mL, 7.21 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos, se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 2.54 cm (1-¡n), se enjuagó con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 270 mg de cloruro de 4-bromo-3-metoxi-2-tiofen sulfonilo (33%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa E A una solución agitada de cloruro de tiofensulfonilo (270 mg, 0.926 mmoles) preparado en la Etapa D anterior en 15 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente se le agregó trietilamlna seguido de N-metil-tertbutilamina (0.25 mL, 2.094 mmoles). Después de 20 horas la mezcla se diluyó con 50 mL de cloruro de metileno y se lavó con H20 y salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na S0 , se filtró y se concentró hasta un residuo oleoso el cual se purificó por TLC preparativa (cloruro de metileno como eluyente) para proporcionar 73 mg de la bromo-sulfonamida del título (23%) en forma de un aceite casi incoloro.
Etapa F Se cargó un frasco de fondo redondo de un cuello con bromo-sulfonamida bromo-sulfonamida (73 mg, 0.2133 mmoles, de la Etapa -E anterior), acetato de paladio (5 mg, 0.0223 mmoles), binap (0.03212 mmoles), carbonato de cesio (139 mg, 0.4266 mmoles), y benzofenonimina (0.06 mL, 0.358 mmoles). La mezcla se evacuó a través de una aspiradora doméstica, y llenó nuevamente con niírógeno. Se agregaron 3 mL de tolueno anhidro. La mezcla se evacuó nuevamente, se llenó nuevamente con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 2.5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó cloruro de metileno (50 mL), la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con cloruro de meíileno. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 205 mg (crudo, MH+ = 443.1 ) producto de imina deseado en forma de un aceite de color casfaño oscuro que se usa para la eíapa siguiente sin purificación.
Etapa G La imina de la Etapa F aníerior (205 mg, crudo, 0.2133 mmoles) se disolvió en 5 mL de melanol, y se agregó con aceíato de sodio (81 mg, 0.9873 mmoles) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (68 mg, 0.98 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 horas, se apagó con adición de 10 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (30 mL x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron al vacío hasta un aceite de color amarillo oscuro el cual se purificó por TLC preparaíiva (cloruro de meíileno - meíanol = 100:1 , v/v) para proporcionar 34 mg (57% en dos eíapas, MH+ = 279.0) de metoxi-tiofensulfonamida amina en forma de un aceite de color amarillo claro, que se solidificó por reposo.
Etapa H A una suspensión agiíada de hidruro de sodio (60%, 45 mg, 1.13 mmoles) en 3 mL de N,N'-dimelilformamida anhidra (DMF) se le agregó por goteo eíanoíiol (0.1 mL, 1.34 mmoles). Después de 10 minuíos la mezcla se convirtió en una solución clara y se recogió un 1 mL de esta solución con una jeringa y se agregó por goteo a una solución agitada de metoxi-íiofensulfonamida amina en 1 mL de DMF. La mezcla se calentó hasta 95°C, y se continuó durante 3.5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en 20 mL de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. La mezcla acuosa se lavó con cloruro de meíileno (30 mL x 3). Las lavazas orgánicas se combinaron, se re-extrajeron con una solución acuosa de NaOH 1.0 M (15 mL) y H20 (15 mL). La capa acuosa y los extractos acuosos se combinaron, se ajustaron a pH~6 usando una solución acuosa de HCl 1.0 M, se extrajeron con cloruro de meíileno (75 mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), y se concentraron al vacío hasta un aceite de color amarillo oscuro. Este aceite se disolvió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con H20 (10 mL x 2) y salmuera (10 mL). La solución orgánica se secó (Na2S04), y se concentró al vacío .para proporcionar 36 mg (100%, MH+ = 265.0) de hidroxil-tiofen-sulfonamida amina en forma de un aceite amarillo.
EJEMPLO PREPARATIVO 1315 Elapa A Siguiendo los procedimientos descritos en la Ejemplo Preparativo 1314 Etapa E, el cloruro de 4-bromo-3-metoxi-2-tiofen-sulfonilo (190 mg, 0.65 mmoles, obtenible a partir de la Etapa D, Ejemplo Preparativo 1314) se convirtió a la ler-butil sulfonamida del título (56 mg, 26%, MH+ = 328.1 ) con traíamiento de írieíilamlna (0.28 mL, 2.0 mmoles) y ter-butilamina (0.15 mL, 1.43 mmoles) en 10 mL de cloruro de metiieno.
Etapa B Ter-Bulil sulfonamida (98 mg, 0.3 mmoles) obtenible en la Etapa A anterior se convirtió al producto de ¡mina (296 mg, crudo, MH+ = 429.1) usando el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo Preparativo 1314.
Etapa C El producto de ¡mina (296 mg, crudo, -0,3 mmoles) se transformó a la tiofen-amina deseada (23 mg, 30% en dos etapas, MH+ = 265.0) mediante el uso del procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo Preparativo 1314.
Etapa D Si se aplicara el procedimiento que se indica en la Etapa H del Ejemplo Preparafivo 1314, pero usando la tiofen amina disponible de la Etapa C anterior, se obtendría la hidroxil tiofen sulfonamida amina del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 1316 Etapa C Etapa A Siguiendo el procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa B hasta F, pero usando dietilamina, el cloruro de 3-metoxi-2-tiofensulfonllo (obtenible en la Etapa A, Ejemplo Preparativo 13.29) se convirtió a la dieíilsulfonamido íiofen imina (MH+ = 429.1) Etapa B La tiofen imina (1.5 g, 3.5 mmoles), obtenible en la Etapa A anterior, se disolvió en 30 mL de CH2CI2, y se agregó con carbonato de potasio (1.2 g, 8.70 mmoles) seguido de adición por goteo de bromo (0.32 mL, 6.25 mmoles). Después de agitar durante 2 días, se agregó H20. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron se lavaron con una solución acuosa al 10% de Na2S203 (40 mL x 2) y salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío hasta un aceite de color castaño oscuro. Este aceite se separó por TLC preparaíiva (CH2CI2 como eluyente), para proporcionar 0.96 g (54%) de la bromo-imina deseada en forma de un aceite de color amarillo brillante (M+ = 507, M + 2 = 509) Etapa C La bromo-imina (0.95 g, 1.87 mmoles), obtenible en la Etapa B anterior, se disolvió en 15 mL de THF anhidro, se enfrió en un baño a -78°C, y se írató con una solución de 2.5 M de n-butil litio en hexanos (1.2 mL, 3.0 mmoles) por goteo a lo largo del lateral del frasco. Después de 30 minutos, se agregó por goteo lodometano (0.35 mL, 5.62 mmoles). Se continuó la reacción durante 5 horas, durante cuyo tiempo se dejó calentar el baño refrigerante lentamente a 0°C. La mezcla se apagó con H20 (25 mL), y se extrajo con CH2CI2 (50 mL x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron al vacío para proporcionar 0.93 g (crudo, > 100%) de la imina metilada deseada en forma de un aceite de color amarillo oscuro (MH+ = 443.1 ) Etapa D La metil imina cruda (0.93 g), preparada en la Etapa C anterior, se convirtió mefil-hidroxil-Amina (0.21 g, 41 %, MH+ = 265.0) del uso de los procedimientos descritos en la Etapa G del Ejemplo Preparaíivo 13.29.
EJEMPLO PREPARATIVO 1316A Eíapa A Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo Preparativo 1314 Etapa E, pero usando ciclopropil amina, se preparó la ciclopropil-sulfonamida del título a partir de cloruro de 4-bromo-3-meíox¡-2-tiofen-sulfonilo (obtenible en la Etapa D, Ejemplo Preparativo 1314).
Etapa B La ciclopropil-sulfonamida, obtenible en la Etapa A anterior, se trató con carbonato de potasio y iodometano en acetona a reflujo para proporcionar N-metil-N-ciclopropil sulfonamida.
Etapa C, D, E Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 1314, Etapas F a H, la N-metil-N-ciciopropil sulfonamida de la Etapa B anterior se convirtió a la hidroxil-amino-tiofensulfonamida (MH+ = 249,0) EJEMPLO PREPARATIVO 1317-1318 Siguiendo los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 1314 pero usando las aminas comercialmente obtenibles, pueden prepararse los productos de hidroxiaminotiofeno enumerados en el Cuadro siguiente.
EJEMPLO PREPARATIVO 2000 El óxido de tiadiazol del Ejemplo Preparativo 22.1 (55 mg, 0.17 mmoles) se agregó a R-2-fenilpropilamina (0.024 mL, 0.17 mmoles) en metanol (2ml) con diisopropletilamina (100 µL). La mezcla de reacción se pasó a microondas a 100 W durante 4 horas, luego se purificó por HPLC preparativa. La concentración de las fracciones deseadas proporcionó el producío puro (12.4mg, 18%). MH+ = 413.9.
EJEMPLO PREPARATIVO 2001 El oxido de tiadiazol del Ejemplo Preparativo 22.2 (56 mg, 0.2 mmoles) se agregó a 2-amino-6-cianofenol (27 mg, 0.2 mmoles) en metanol (2 ml) con diisopropiletilamina (100 µL). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 100 W durante 24horas y luego se purificó por HPLC preparativa. La concentración de las fracciones deseadas proporcionó el producto puro (11mg, 15%). MH+ = 367.9.
EJEMPLO PREPARATIVO 2001A A una solución del intermediario mono-óxido de tiadizol del Ejemplo Preparalivo 22.1 (100 mg, 0.3086 mmoles) y la furil amina del Ejemplo Preparativo 75.1 (43 mg, 0.3086 mmoles) en metanol (2 mL) se le agregó acetato de trifluor sodio (84 mg, 0.6172 mmoles), seguido de adición por goteo de diisopropiletilamina (80 mg, 0.6172 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se extrajeron los solventes bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa usando dicloromelano-metanol (20:1 ) para proporcionar el compuesto de un sólido blanco. (Rendimiento: 98 mg, 74%, pf = 140°C).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 2001.2-2001.55 Siguiendo un procedimiento similar al que se indicó en el Ejemplo Preparaíivo 2000, pero usando la amina y el intermediario dióxido de tiadiazol del Ejemplo Preparaíivo indicado en el Cuadro siguiente, se prepararon los productos de óxido de tiadiazol en el Cuadro siguiente. "Com. obtenible" significa "Comercialmente obtenible".
EJEMPLOS PREPARATIVOS 2203-2245 Si se siguiera un procedimiento similar al que se indicó en el Ejemplo Preparativo 2001 A, pero usando la amina comercialmente obtenible (o la amina preparada) y el intermediario de óxido de tiadiazol de los Ejemplos Preparativo(s) indicados en el Cuadro siguiente, y se agilaron las mezclas de reacción a temperatura ambiente hasta reflujo, podrían obtenerse los productos de óxido de tiadiazol del Cuadro siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 2252-2373 Si se siguiera un procedimiento similar al que se indica en el Ejemplo Preparativo 2201 A, pero usando las aminas de los Ejemplos Preparativos indicados en el Cuadro siguiente (o las aminas comercialmente obtenibles indicadas en el Cuadro siguiente), y los intermediarios de óxido tiadiazol de los Ejemplos Preparativos indicado en el Cuadro siguieníe y se agitaran las mezclas de reacción a temperaíura ambieníe hasta reflujo, podrían obtenerse los productos de óxido de fiadiazol del Cuadro siguiente.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 2400-3087 Si se siguiera un procedimiento similar al que se indicó en el Ejemplo Preparativo 2201 A, pero usando las aminas de los Ejemplos Preparativos indicados en el Cuadro siguiente (o las aminas comercialmeníe obtenibles indicadas en el Cuadro siguiente), y los intermediarios de óxido de fiadiazol de los Ejemplos Preparativos indicados en el Cuadro siguiente y se agitaran las mezclas de reacción a temperatura ambiente hasta reflujo, podrían obtenerse los productos de óxido de tiadiazol del Cuadro siguiente.
EJEMPLO 1 A una solución agitada del monóxido de tiadiazol del Ejemplo Preparativo 2001.5 (15.0 mg, 0.0336 mmoles) en diclorometano anhidro a 0°C se le agregó trifenllfosfina (44 mg, 0.1681 mmoles) seguido de adición por goteo de tetracloruro de carbono (1.0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 40-45°C y se agitó durante 2-3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajeron los solventes bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa usando diclorometano- metanol (20:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg, 43%, p.f. = 65°C).
EJEMPLOS 2-4 y 6-35 Siguiendo un procedimiento similar al que indicó en el Ejemplo 1 , pero usando el intermediario de óxido de tiadiazol del Ejemplo Preparativo indicado en el Cuadro siguiente, se prepararon los productos del Cuadro siguiente.
EJEMPLOS 100-105. 107. 108, 110, 111, 112. 114. 115. 116. 118-132, 134-145. 148, 180. 182. 183. 185. 186 v 188 Si se siguiera un procedimiento similar al que se indica en el Ejemplo 1 , pero usando el intermediario de óxido de tiadiazol del Ejemplo Preparativo indicado en el Cuadro siguiente, podrían obtenerse los productos de tiadiazol del Cuadro siguiente.
EJEMPLOS 300-389, 500-639, 700-787 y 900-987 Siguiendo un procedimiento similar al que se indica en el Ejemplo 1 , pero usando el intermediario de óxido de tiadiazol del Ejemplo Preparativo indicado en el Cuadro siguiente, pudieron prepararse los productos de tiadiazol en el Cuadro siguiente: Ejemplos de fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad, Incluyen, por ejemplo, metotrexato, sulfasalzina, leflunomida, agentes dirigidos al TNFa (por ejemplo, infliximab, etanercept y adalimumab), agentes dirigidos a IL-1 (por ejemplo, anakinra) agentes dirigidos a la célula B (por ejemplo, rituximab), agentes dirigidos a la célula T (por ejemplo, alefacept, efalizumab y CTLA4-lg), inhibidores de enzimas conversoras de TNFa, inhibidores de enzimas conversoras de interleucina-1 e inhibidores de p38 cinasa.
El término "otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea" tal como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, significa: compuestos seleccionados del grupo que consiste en: agentes dirigidos a IL-1 (por ejemplo, anakinra); agentes dirigidos a la célula B (por ejemplo, rituximab); agentes dirigidos a la célula T (por, alefacept, efalizumab y CTLA4-lg), inhibidores de la enzima conversora de TNFD, inhibidores de la enzima conversora de interleucina-1 e inhibidores de p38 cinasa. La angina es una enfermedad intermediada por CXCR2 que puede tratarse con los compuestos antagonistas de CXCR2 de esta invención. Por lo tanto, otra realización de esta invención está dirigida a un método para el tratamiento de angina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto (un compuesto antagonista de CXCR2) de fórmula IA. La presente invención ha sido descripta conjuntamente con realizaciones específicas indicadas anteriormente, resultarán aparentes para los expertos en la materia muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones entran dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (94)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula: y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, donde: A está seleccionado del grupo que consiste en: (1 )
O O donde los anillos precedentes de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionados del grupo que consiste en: grupos R9; (3) en las cuales o ambos anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; (4) . . donde los anillos fenilo anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y (5) B está seleccionado del grupo que consiste en n es 0 a 6; p es 1 a 5; X es O, NR18 o S; Z es 1 a 3; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(0)OH, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13 , -NR13R14, -C(0)NR13R14, -C(0)NHOR13, -C(0)NR13OH, -S(02)OH, -OC(0)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R3 y R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalqullo sustituido con 1 a 4 grupos alquilo donde cada grupo alquilo está independientemente seleccionado, cicloalquilo no sustituido, cicloalqullo sustituido con 1 a 4 grupos alquilo, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(0)NR13OR14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, en las cuales hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyentes está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; o R3 y R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos en el sustituyente B fenilo forman un anillo fusionado de la fórmula: en la cual Z1 o Z2 es un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo heterocícllco de 4 a 7 miembros), donde dicho anillo Z1 o Z2 contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR18; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en dicho anillo Z1 o Z2, y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalqullalquilo, heteroarilo, heteroarilalqullo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16, -NHC(0)OR15, halógeno y un grupo heterocicloalquenilo; cada R5 y R6 son ¡guales o diferentes y están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR 3R14, -C(0)NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido y un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes de dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquiio no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, alqulnilo, alquenilo y cícloalquenilo; y donde hay uno o más sustituyentes en dichos grupos sustituidos R7 y R8, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) halógeno, b) CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -N02, g) -CN, h) -S02OR13, i) -Si(alquilo)3, donde cada alquilo está independientemente seleccionado, j) -Si(arilo)3, donde cada alquilo está independientemente seleccionado, k) -(R13)2R14Si, donde cada R13 está independientemente seleccionado, I) -C02R13, m) -C(0)NR13R14, n) -S02NR13R14, o) -S02R13, p) -OC(0)R13, q) -OC(0)NR13R14, r) -NR13C(0)R14, y s) -NR13C02R14; (fluoralquilo es un ejemplo no limitativo de un grupo alquilo que está sustituido con halógeno); R8a está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -N02, h) -CN, i) -S02R13, j) -S02NR13R14, k) -NR13COR14, I) -CONR13R14, m) -NR 3C02R14, n) -C02R13, o) p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)S02R14; cada R10 y R11 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en R13, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, - C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13 y ciano; R12 está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, -C(0)OR13, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido y heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R13 y R14 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, cianoalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cianocicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoralquilo no sustituido o sustituido y heterocicloalquilalqullo no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay de 1 a 5 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxl, arilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -S(0)tNR15R16, -C(0)R15, halógeno, -NHC(0)NR15R16 y -S02R15 con la condición de que R15 no sea H; y con la condición de que para las porciones cianoalqullo sustituido y cianocicloalqullo sustituido, el átomo de carbono al cual está unido el grupo ciano no tiene unido también a dicho átomo de carbono un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: -OH, alcoxi, -N(R40)2, halógeno y -NHC(0)NR15R16; o R13 y R14 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR18; donde hay de 1 a 3 sustituyente en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: CN, alquilo, cianoalquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 (con la condición de que R15 no sea H), -NHC(0)NR15R16, -NHC(0)OR15, halógeno y un grupo heterocicloalquenilo', y con la condición de que el átomo de carbono al cual está unido el grupo ciano no tenga que estar también unido al dicho átomo de carbono un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, amino, halógeno, -NHC(0)NR15R16 y -NHC(0)OR15; cada R15 y R16 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 está seleccionado del grupo que consiste en: -S02alqullo, -S02arllo, -S02cicloalquilo y -S02heteroarilo; R18 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R2°; cada R19 y R20 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02, o - S02R15 con la condición de que R15 no sea H; cada R31 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos y cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 o 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A está seleccionado del grupo que consiste en: (1) no sustituidos o sustituidos (2) R? Ra ty x RßB
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el sustituyente A es: en donde el anillo furano está no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo donde cada grupo alquilo está independientemente seleccionado, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: -CF3, alquilo y cicloalquilo y R8 es H.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sustituyente A es: en donde el anillo furano está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo, R7 está seleccionado del grupo que consiste en: etilo, isopropilo y t-butilo y R8 es H.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A está seleccionado del grupo que consiste en:
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A está seleccionado del grupo que consiste en:
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en:
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque B está seleccionado del grupo que consiste en:
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B está seleccionado del grupo que consiste en:
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque B está seleccionado del grupo que consiste en:
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque B está seleccionado del grupo que consiste en:
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: en donde R2 es -OH.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: en donde R2 es -OH y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R11 es H.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R2 es -OH.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R3 es -C(0)NR13R14.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R3 es -S(0)tNR13R14.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: en donde R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, R11 es H o metilo, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: en donde R2 es -OH, R3 es -S(0)tNR13R14, R11 es H o metilo, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es:
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R11 es H.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R2 es -OH.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R3 es -C(0)NR13R14.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R3 es -S(0)tNR13R14.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: en donde R2 es -OH, R3 es -0(O)NR13R14, R11 es H, y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: en donde R2 es -OH, R3 es -S(0)tNR13R14, R11 es H y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (a) en donde los anillos anteriores están no sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo y -CF3; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) R7 ff 0 en donde R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como se ha definido en la reivindicación 1 ; (2) el sustituyente B en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: en donde: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14 -S02NR13R14, -N02, ciano y -S02R13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, alquilo, halógeno y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: (2) el sustituyente B en la fórmula IA está seleccionado del grupo que consiste en: en donde: R2 es -OH; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14 y -CONR13R14; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: H, Br, -CH3, etilo y -CF3; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: H y ciano; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3, R11 es H; y R13 y R14 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y metilo.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: y el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en:
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sustituyente A está seleccionado del grupo que consiste en: y el sustituyente B está seleccionado del grupo que consiste en:
33.- Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.
34.- Una sal de sodio de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.
35.- Una sal de calcio de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1.caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2-4, 6-35, 100-105, 107, 108, 110, 111 , 112, 114-116, 118-132, 134-145, 148, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 300-389, 500-639, 700-787 y 900-987 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1.caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 6, 8, 110, 111 , 112, 114, 122, 120, 123, 124, 129, 130, 131 , 142, 144, 145, 300, 305, 306, 307, 313, 316, 317, 318, 323, 324, 327, 328, 329, 334, 335, 338, 339, 340, 349, 350, 351 , 359, 360, 361 , 362, 364, 370, 372, 373, 374, 381 , 544, 545, 546, 548, 558, 559, 560, 561 , 562, 572, 708,718, 719, 721 , 732, 754, 774, 784, 928, 930, 931 , 939, 942, 941 , 950, 952 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 6, 8, 114, 120, 123, 129, 131 , 300, 305, 306, 307, 316, 317, 318, 323, 327, 328, 329, 334, 359, 360, 361, 370, 372, 373, 374, 544, 545, 546, 548, 558, 559, 560, 561 , 562, 928, 930, 931 , 939, 942, 941 , 950, 952 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 131 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 545, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 561 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 928, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 930, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto final del Ejemplo 931 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
49.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizado además porque está en forma aislada y pura.
50.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
51.- Una composición farmacéuticamente que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos otro agente, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor para tratar una enfermedad mediada por una quimiocina, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
52.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina.
53.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar cáncer.
54.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un agente anticáncer seleccionado del grupo que consiste en: (a) agentes que afectan los microtúbulos, (b) agentes antineoplásicos, (c) agentes antiangiogénesis, o (d) inhibidores de cinasa receptor de VEGF, (e) anticuerpos contra el receptor VEGF, (f) ¡nterferón y g) radiación, para tratar cáncer.
55.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: gemcitabina, paclitaxel, 5-Fluorurcilo, ciclofosfamida, temozolomida y Vincristina, para tratar cáncer.
56.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso concurrentemente o secuencialmente con un" agente que afecta los microtúbulos, para tratar cáncer.
57.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso concurrente o secuencialmente con (b) al menos un agente seleccionado del grupo que consta de: (1 ) agentes antineoplásicos, (2) agentes que afectan los microtúbulos, y (3) agentes angiogénesis, para tratar cáncer.
58.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente del mismo, para la manufactura de un medicamento para inhibir angiogénesis.
59.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar la enfermedad ocular angiogénica.
60.- El uso de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda," inflamación crónica, artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, sepsis de los gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones isquémicas por reperfusión, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto vs. huésped, rechazo a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma post-quirúrgico, neumonía atípica, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular preferida de tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, -vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquiectasis, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperápnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, cáncer, lesiones de reperfusión de trasplante, rechazo precoz al trasplante, hlperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, síndromes antifosfolípidos, anemia aplásica, sordera autoinmune, síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocítopenia autoinmune, penfigoide vesicular, vasculopatía crónica de aloinjerto, pollneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cirrosis, neumonía central, crioglobulinemia, dermatomiositis, diabetes, autoinmunidad inducida por fármacos, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditls de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndromes de autoinmunidad relacionados con VIH y desórdenes hematológicos, hipofitis, pupura trombocítica idiopática, cistitis intersticial, artritis juvenil, histiocititis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, miastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis, miositis, neuropatías, síndrome nefrítico, neuritis óptica, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, autoinmunidad post-infecciosa, cirrosis biliar primaria, artritis reactiva, espondilitis anquilozante, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes, implanto de siliconas asociado con enfermedad autoinmune, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, mielitis transversal, nefritis túbulointersticial, uveitis, síndromes de vasculitis y vitíligo.
61.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad o condición mediada por quimiocina, para su uso con al menos otro medicamento útil para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina.
62.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos otro medicamento seleccionado del grupo que consiste en: a) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; b) fármacos antinflamatorios no esteroidales; c) inhibidores selectivos de COX-2; d) inhibidores de COX-1 ; e) ¡nmunosupresores; f) esteroides; g) modificadores de la respuesta biológica; y h) otros agentes antinflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina, para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por quimlocina.
63.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipoxigenasa, agonistas adrenorreceptores ß-2, antagonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-lgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de la molécula de adhesión y hormonas del crecimiento, para el tratamiento de una enfermedad pulmonar.
64.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acetato de glatirámero, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocina y agentes selectivos de CB2, para el tratamiento de esclerosis múltiple.
65.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatirámero y prednisona, para el tratamiento de esclerosis múltiple.
66.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoidea.
67.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2 y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea, para el tratamiento de artritis reumatoidea.
68.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en trombolíticos, agentes antiplaquetas, antagonistas, anticoagulantes y otros compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea, para tratar artritis reumatoidea.
69.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para su uso con por un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftiifbatide y heparina, para el tratamiento de apoplejía y lesiones por reperfusión cardiaca.
70.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inmunosupresores, esteroides y compuestos anti-TNF-a, para el tratamiento de psoriasis.
71.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para tratar COPD.
72.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar el dolor.
73.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde dicho dolor está asociado con: alodinia, espondilitis anquilozante, apendicitis, desórdenes autoinmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos quebrados, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer que incluye cáncer metastásico, candidiasis, trastornos cardiovasculares, casualgia, lesiones químicas, parto, neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones del tejido conectivo, conjuntivitis, COPD, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza resultante de una punción lumbar, dolores de cabeza incluyendo dolor de cabeza de migraña, infecciones de virus de herpes simplex, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad intestinal inflamatoria, aumento de la presión intracraneana, síndrome de intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, piedras renales, espondilantrosis lumbar, lumbalgia, dorsalgia y trastornos lumbosacros, espondilartrosis lumbar, dismenorrea, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, torceduras musculares, trastornos musculoesqueletales, isquemia de miocardio, síndrome nefrítico, avulsión de la raíz nerviosa, neuritis, deficiencias nutricionales, trastornos oculares y de la córnea, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía óptica, otitis externa, otitis media, periarteritis nudosa, neuropatías periféricas, dolor del miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operativa/quirúrgica, post-toracotomía, artritis psoriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía, artritis reactiva, distrofia refleja del simpático, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoidea, sarcoidosls, ciática, escleroderma, anemia de células falsiformes, dolores de cabeza sinusuales, sinusitis, lesión de la médula espinal, espondiloartropatías, esguinces, apoplejía, cercariosis ótica, tendonitis, dolores de cabeza por presión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesiones traumáticas, neuralgia del trigémino, colitis ulcerativa, trastornos urogenitales, uveitis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones virales y/o curación de heridas.
74.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: NSAIDs, inhibidores de COXIB, antidepresivos y anticonvulsivos, para el tratamiento del dolor.
75.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un NSAID, para el tratamiento del dolor.
76.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un inhibidor de COXIB, para el tratamiento del dolor.
77.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un antidepresivo, para el tratamiento del dolor.
78.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para su uso con por lo menos un antlconvulsivo, para el tratamiento del dolor.
79.- El uso que se reclama en la reivindicación 75, en donde dicho NSAID está seleccionado del grupo que consiste en: piroxicam, cetoprofen, naproxen, indometacina e ibuprofen.
80.- El uso que se reclama en la reivindicación 76, en donde dicho inhibidor COXIB seleccionado del grupo que consiste en: rofecoxib y celecoxib.
81.- El uso que se reclama en la reivindicación 77, en donde; dicho antidepresivo está seleccionado del grupo que consiste en: amitriptilina y nortriptillna.
82.- El uso que se reclama en la reivindicación 78, en donde dicho anticonvulsivo está seleccionado del grupo que consiste en: gabapentina, carbamazepina, pregabalina y lamotragina.
83.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo.
84.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio agudo.
85.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio crónico.
86.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático.
87.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para tratar artritis.
88.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para ia manufactura de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis.
89.- El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde dichos (a) rechazos a los aloinjertos están seleccionados del grupo que consiste en rechazos agudos a los aloinjertos y rechazos crónicos a los aloinjertos, (b) el rechazo precoz al trasplante es un rechazo agudo a los aloinjertos, (c) la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere, (d) la miocarditis es miocarditis viral, (e) las neuropatías están seleccionadas del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, (f) las enfermedades autoinmunes son anemias, (g) los síndromes de vasculitis están seleccionados del grupo que consiste en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener, y (h) el dolor está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático.
90.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por CXCR1 y/o CXCR2 seleccionadas del grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque septicémico, choque endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones isquémicas por reperfusión, lesiones renales por reperfusión, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto vs. huésped, rechazos a los aloinjertos, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con. el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma post-quirúrgico, neumonía atípica, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con preferencia de tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo - de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquiectasis, bronconeumonía, bronconeumonía restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar-, disnea, enfisema, hiperápnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, ronquera, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de trasplantes y rechazo precoz a los trasplantes.
91.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por CCR7 seleccionada del grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, rechazo agudo a los aloinjertos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad respiratoria de adultos, hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ocular angiogénica, síndromes de antifosfolípidos, anemia aplásica, asma, aterosclerosls, dermatitis atópica, sordera autoinmune, síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, bronconeumonía, síndrome de bronconeumonía restrictiva, penfigoide vesicular, terapia de quemaduras, cáncer, isquemia - cerebral, isquemia cardiaca, rechazo crónico a los aloinjertos, vasculopatía crónica de aloinjertos, bronquitis crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, sinusitis crónica, cirrosis, vasculitis del SNC, COPD, neumonía central, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida por cristal, reacciones de hlpersensibilidad de tipo demorado, dermatomiositis, diabetes, retinopatía diabética, autoinmunidad inducida por fármacos, disnea, enfisema, epidermólisis ampollosa adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto vs. huésped, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndromes de autoinmunidad relacionados con VIH y desórdenes hematológicos, inflamación inducida por hiperoxia, hiperápnea, hiperinflación, hipofitis, hipoxia, pupura trombocítica idiopática, enfermedades intestinales inflamatorias, cistitis intersticial, neumonía atípica, artritis juvenil, histiocititis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple, mlastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis que incluye miocarditis viral, miositis, neuropatías, síndrome nefrítico, inflamación ocular, neuritis óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, pénfigo, polimialgia, polimiositis, autoinmunidad post-infecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria, soriasis, prurito, artritis reumatoidea, artritis reactiva, espondilitis anquilozante, artritis psoriática, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones por reperfusión, restenosis, sarcoidosis, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica -secundaria de enfermedades autoinmunes, implanto de siliconas asociado con enfermedades autoinmunes, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, trombosis, mielitis transversal, nefritis túbulointersticial, colitis ulcerativa, uveitis, vasculitis y síndromes devasculitís, y vitíligo.
92.- El uso que se reclama en la reivindicación 90, en donde dichos: (a) rechazos a los aloinjertos están seleccionados del grupo que consiste en rechazos agudos a los aloinjertos y rechazos crónicos a los aloinjertos, (b) el rechazo precoz al trasplante es un rechazo agudo a los aloinjertos, (c) la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere, (d) la miocarditis es miocarditis viral, (e) las neuropatías están seleccionadas del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, (f) las enfermedades autoinmunes son anemias, (g) los síndromes de vasculitis están seleccionados del grupo que consiste en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener, y (h) el dolor está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático.
93.- El uso que se reclama en la reivindicación 91 , en donde dichos: (a) rechazos a los aloinjertos están seleccionados del grupo que consiste en rechazos agudos a los aloinjertos y rechazos crónicos a los aloinjertos, (b) el rechazo precoz al trasplante es un rechazo agudo a los aloinjertos, (c) la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere, (d) la miocarditis es miocarditis viral, (e) las neuropatías están seleccionadas del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía ¡diopática, (f) las enfermedades autoinmunes son anemias, (g) los síndromes de vasculitis están seleccionados del grupo que consiste en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener, y (h) ei dolor está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático.
94.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar angina.
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