JP2011093943A - Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール - Google Patents
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Abstract
【課題】ＣＸＣ−ケモカインレセプターにおける活性を調節できる化合物を提供すること。
【解決手段】式（ＩＡ）の新規な化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が開示される。置換基Ａを含む基の例としては、ヘテロアリール、アリール、へテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルまたはアミノが挙げられる。置換基Ｂを含む基の例としては、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。例えば、癌、血管新生、血管新生性眼疾患、肺疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、発作および心再灌流傷害、疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛および慢性炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛）のようなケモカイン媒介性の疾患を式ＩＡの化合物を使用して処置する方法もまた、開示される。
【選択図】なし
【解決手段】式（ＩＡ）の新規な化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が開示される。置換基Ａを含む基の例としては、ヘテロアリール、アリール、へテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルまたはアミノが挙げられる。置換基Ｂを含む基の例としては、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。例えば、癌、血管新生、血管新生性眼疾患、肺疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、発作および心再灌流傷害、疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛および慢性炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛）のようなケモカイン媒介性の疾患を式ＩＡの化合物を使用して処置する方法もまた、開示される。
【選択図】なし
Description
（発明の分野）
本発明は、新規の置換チアジアゾール化合物およびそれらの化合物を含む薬学的組成物
、ならびにＣＸＣケモカイン媒介性の疾患およびＣＣケモカイン媒介性の疾患の処置にお
ける上記化合物および処方物の使用に関する。
本発明は、新規の置換チアジアゾール化合物およびそれらの化合物を含む薬学的組成物
、ならびにＣＸＣケモカイン媒介性の疾患およびＣＣケモカイン媒介性の疾患の処置にお
ける上記化合物および処方物の使用に関する。
（発明の背景）
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を
炎症部位および腫瘍増殖部位に誘引する、多種多様な細胞により放出される走化性サイト
カインである。主に、２つのクラスのケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよび
ＣＣ−ケモカインがある。そのクラスは、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で分離
されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）、または隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依
る。ＣＸＣ−ケモカインとしては、限定されないが、インターロイキン−８（ＩＬ−８）
、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−
２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧ
およびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインとしては、限定されないが、ＲＡＮＴＥＳ、
ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、
ＭＣＰ−３、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカ
インファミリーの個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプターにより結合
されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲクラスのレセプ
ターのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲクラスのレセプターの
メンバーにより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣ
Ｒ−２レセプターにより結合される。
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を
炎症部位および腫瘍増殖部位に誘引する、多種多様な細胞により放出される走化性サイト
カインである。主に、２つのクラスのケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよび
ＣＣ−ケモカインがある。そのクラスは、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で分離
されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）、または隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依
る。ＣＸＣ−ケモカインとしては、限定されないが、インターロイキン−８（ＩＬ−８）
、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−
２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧ
およびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインとしては、限定されないが、ＲＡＮＴＥＳ、
ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、
ＭＣＰ−３、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカ
インファミリーの個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプターにより結合
されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲクラスのレセプ
ターのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲクラスのレセプターの
メンバーにより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣ
Ｒ−２レセプターにより結合される。
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカイ
ンは、乾癬および慢性関節リウマチを含む、広範囲の急性および慢性の炎症性障害に関係
している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；
非特許文献６）。
ンは、乾癬および慢性関節リウマチを含む、広範囲の急性および慢性の炎症性障害に関係
している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；
非特許文献６）。
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含むＥＬ
ＲＣＸＣケモカイン（非特許文献７）はまた、腫瘍の血管新生（新規血管の増殖）の誘発
にも関係している。これらのケモカインの全ては、７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプ
ターＣＸＣＲ２（これはまた、ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することによ
り、それらの作用を発現すると考えられているのに対して、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１
（これはまた、ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）を結合する。従って、それらの血管
新生活性は、それを取り囲む血管における血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現される、Ｃ
ＸＣＲ２および多分ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８について）への結合とその活性化とに起因する
。
ＲＣＸＣケモカイン（非特許文献７）はまた、腫瘍の血管新生（新規血管の増殖）の誘発
にも関係している。これらのケモカインの全ては、７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプ
ターＣＸＣＲ２（これはまた、ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することによ
り、それらの作用を発現すると考えられているのに対して、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１
（これはまた、ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）を結合する。従って、それらの血管
新生活性は、それを取り囲む血管における血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現される、Ｃ
ＸＣＲ２および多分ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８について）への結合とその活性化とに起因する
。
多くの異なる型の腫瘍は、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかとなってお
り、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型（非特許文献８）および乏しい予後（非特許
文献９）と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカイ
ンは、ＥＣ走化作用を誘導することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカイ
ンは、おそらく腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の走化作用を誘導する。これは、腫瘍に
よる血管新生の誘導における重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２に対するインヒビターま
たはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１に対する双方のインヒビターは、ＥＬＲＣＸＣケモカイ
ンの血管新生活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−
８（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８（非特許文献１１）およびＧＲＯα（例えば非特許
文献１２）に対する抗体について、実証されている。
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、それゆえ、
腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自身の増殖を刺激し得
る。従って、ＣＸＣＲ２のインヒビターは、血管新生を減らすと共に、直接的に、腫瘍細
胞の増殖を阻害し得る。
り、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型（非特許文献８）および乏しい予後（非特許
文献９）と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカイ
ンは、ＥＣ走化作用を誘導することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカイ
ンは、おそらく腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の走化作用を誘導する。これは、腫瘍に
よる血管新生の誘導における重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２に対するインヒビターま
たはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１に対する双方のインヒビターは、ＥＬＲＣＸＣケモカイ
ンの血管新生活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−
８（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８（非特許文献１１）およびＧＲＯα（例えば非特許
文献１２）に対する抗体について、実証されている。
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、それゆえ、
腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自身の増殖を刺激し得
る。従って、ＣＸＣＲ２のインヒビターは、血管新生を減らすと共に、直接的に、腫瘍細
胞の増殖を阻害し得る。
Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２）
Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２）
Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１）
Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１）
Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２）
Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ ３４１，６４３（１９９３）
Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５ ＪＢＣ ２７０ ｐ．２７３４８−５７
Ｉｎｏｕｅら、２０００ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６ ｐ．２１０４〜２１１９
Ｙｏｎｅｄａら、１９９８ Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９０ ｐ．４４７〜４５４
Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９７ ｐ．２７９２〜２８０２
Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０２ ｐ．４６５−７２
Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００ ６７ ｐ．５３〜６２
それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤
の開発に関する有望な標的に相当する。
の開発に関する有望な標的に相当する。
ＣＸＣ−ケモカインレセプターにおける活性を調節できる化合物の必要性が存続する。
例えば、ＩＬ−８産生の増加（これは、炎症部位への好中球およびＴ細胞サブセットの走
化作用および腫瘍増殖の原因となる）に関連した状態には、ＩＬ−８レセプター結合のイ
ンヒビターである化合物が役立つ。
例えば、ＩＬ−８産生の増加（これは、炎症部位への好中球およびＴ細胞サブセットの走
化作用および腫瘍増殖の原因となる）に関連した状態には、ＩＬ−８レセプター結合のイ
ンヒビターである化合物が役立つ。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
下式の化合物：
およびその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａは、以下：
ここで該Ａ基の上記環が、１〜６個の置換基で置換され、各々は、Ｒ ９ 基からなる群より
独立して選択され：
ここで該Ａ基の上記環のうちの１個または両方が、１〜６個の置換基で置換され、各々は
、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され：
ここで該Ａ基の上記フェニル環が、１〜３個の置換基で置換され、各々は、Ｒ ９ 基からな
る群より独立して選択される：
からなる群より選択され；
そしてＢは、
からなる群より選択され、
ｎは、０〜６であり；
ｐは、１〜５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ １８ またはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ ２ は、以下：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ 、−ＮＲ １３ Ｒ １
４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＨ、−
Ｓ（Ｏ ２ ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、非置換複素環式酸性官能基および置換複素環式酸
性官能基からなる群より選択され；ここで該置換複素環式酸性官能基に１〜６個の置換基
が存在し、各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され：
各Ｒ ３ およびＲ ４ は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、１〜４個のアルキル基で置換されたシクロアルキル（各々のアルキル基は独立して選択される）、非置換シクロアルキル、１〜４個のアルキル基で置換されたシクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ １７ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） Ｒ １３ 、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、
からなる群より独立して選択され、ここで、該置換アリール基に１〜６個の置換基が存在
し、各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換ヘテロアリー
ル基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され
るか；または
Ｒ ３ およびＲ ４ は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルＢ置
換基：
において、以下の式の縮合環：
を形成し、ここで、Ｚ １ またはＺ ２ は、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましく
は、４〜７員環の複素環式環）であり、該環Ｚ １ またはＺ ２ は、必要に応じて、Ｏ、Ｓお
よびＮＲ １８ からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該環
Ｚ １ またはＺ ２ に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒ
ドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールア
ルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ
アリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ １５ Ｒ １６ 、−ＳＯ ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−ＳＯ ２ Ｒ １５ （ただし、
Ｒ １５ がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ １５ 、ハロ
ゲンおよびヘテロシクロアルケニル基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ ５ およびＲ ６ は、同じであるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル基
、アルコキシ基、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｏ
Ｒ １４ 、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリ
ール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換
アリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基が、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選
択され；ここで、該置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は
、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ ７ およびＲ ８ は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもし
くは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリール
アルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘ
テロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シク
ロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、−ＣＯＮＲ
１３ Ｒ １４ 、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して
選択され；ここで、該置換Ｒ ７ 基およびＲ ８ 基に１以上の置換基が存在し、各置換基が、
以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ ３ 、
ｃ）−ＣＯＲ １３ 、
ｄ）−ＯＲ １３ 、
ｅ）−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｆ）−ＮＯ ２ 、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ ２ ＯＲ １３ 、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル） ３ 、ここで、各々のアルキルは、独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール） ３ 、ここで、各々のアリールは、独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ １３ ） ２ Ｒ １４ Ｓｉ、ここで、各々のＲ １３ は、独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｎ）−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｏ）−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｒ）−ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、および
ｓ）−ＮＲ １３ ＣＯ ２ Ｒ １４
からなる群より独立して選択され（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル
基の非限定的な１例である）；
Ｒ ８ａ は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群
より選択され；
各々のＲ ９ は、以下：
ａ）−Ｒ １３ 、
ｂ）ハロゲン
ｃ）−ＣＦ ３ 、
ｄ）−ＣＯＲ １３ 、
ｅ）−ＯＲ １３ 、
ｆ）−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｇ）−ＮＯ ２ 、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、
ｊ）−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｋ）−ＮＲ １３ ＣＯＲ １４ 、
ｌ）−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｍ）−ＮＲ １３ ＣＯ ２ Ｒ １４ 、
ｎ）−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、
ｐ）１以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、
ｑ）１以上の−ＮＲ １３ Ｒ １４ 基で置換されたアルキル、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ １３ ）ＳＯ ２ Ｒ １４
からなる群より独立して選択され；
各Ｒ １０ およびＲ １１ は、Ｒ １３ 、ハロゲン、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＲ １３ Ｒ １
４ 、−ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−ＳＨ、−ＳＯ
（ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３
Ｒ １４ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ １２ は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非
置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしく
は置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非
置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換
シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロ
アリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、該置換Ｒ １２ 基に１〜６個の置換
基が存在し、各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換シアノア
ルキルもしくは置換シアノアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテ
ロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリール
アルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換
シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シアノシクロアルキルもしくは置換
シアノシクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアル
キル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フル
オロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル
アルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より
独立して選択され；ここで、該置換Ｒ １３ 基およびＲ １４ 基に１〜６個の置換基が存在し
、各置換基は、アルキル、−ＣＦ ３ 、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル
、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ ４０ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １
６ 、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １
５ Ｒ １６ および−ＳＯ ２ Ｒ １５ （ただし、Ｒ １５ がＨでない）からなる群より独立して選
択され、ただし、上記置換シアノアルキル部分および上記置換シアノシクロアルキル部分
に関して、シアノ基が結合している炭素原子はもはや、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ ４
０ ） ２ 、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ からなる群より選択される置換基
を、その炭素原子に結合しないか；または
Ｒ １３ およびＲ １４ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 基および−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 基
において、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換
飽和複素環式環を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ １８ からなる群より
選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該置換環化Ｒ １３ 基および置換環
化Ｒ １４ 基に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、シアノ基、アルキル基、シアノア
ルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキ
シアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキ
ル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−ＳＯ ｔ ＮＲ １５ Ｒ
１６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−ＳＯ ２ Ｒ １５ （ただし、Ｒ １５ がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ １５ 、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル
基からなる群（ただし、上記シアノ基が結合している炭素原子はまた、ヒドロキシ、アル
コキシ、アミノ、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ １
５ からなる群より選択される置換基と該炭素原子は結合しない）より独立して選択され；
各Ｒ １５ およびＲ １６ は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ １７ は、−ＳＯ ２ アルキル、−ＳＯ ２ アリール、−ＳＯ ２ シクロアルキル、および−
ＳＯ ２ ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ １８ はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ 、−ＳＯ ２ Ｒ １
９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １９ Ｒ ２０ からなる群より選択され；
各Ｒ １９ およびＲ ２０ は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独
立して選択され；
Ｒ ３０ は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、または−ＳＯ ２ Ｒ １５ （た
だし、Ｒ １５ がＨでない）からなる群より選択され；
各Ｒ ３１ は、非置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロア
リールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロア
ルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ ３１ 基に１〜６個の置換基が
存在し、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ ３ からなる群より独立して選択さ
れ；
各Ｒ ４０ は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そ
して
ｔは、０、１、または２である、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目３）
項目1に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
であり、ここで、該フラン環は、非置換であるか、または１個もしくは２個のアルキル基
で置換されており、各アルキル基は、独立して選択され、Ｒ ７ は、−ＣＦ ３ 、アルキルお
よびシクロアルキルからなる群より選択され、そしてＲ ８ はＨである、化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
であり、ここで、該フラン環は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立
して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ ７ は、エチル、イソ
プロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＲ ８ はＨである、化合物。
（項目５）
項目１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目６）
項目１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目７）
項目１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目８）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目９）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目１０）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目１１）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目１２）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
である、化合物。
（項目１３）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
であり、ここで、Ｒ ２ は−ＯＨである、化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
であり、ここで、Ｒ ２ は、−ＯＨであり、そしてＲ １３ およびＲ １４ は、Ｈおよびアルキ
ルからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
である、化合物。
（項目１６）
Ｒ １１ が、Ｈである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ が、−ＯＨである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ３ が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ３ が、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １３ Ｒ １４ である、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
であり、ここで、Ｒ ２ は、−ＯＨであり、Ｒ ３ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ であり、Ｒ
１１ は、Ｈまたはメチルであり、そしてＲ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、アルキル、非置換シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールか
らなる群より独立して選択される、化合物。
（項目２１）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
であり、ここで、Ｒ ２ は、−ＯＨであり、Ｒ ３ は、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １３ Ｒ １４ であり、
Ｒ １１ は、Ｈまたはメチルであり、そしてＲ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、アルキル、非置換
シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目２２）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
である、化合物。
（項目２３）
Ｒ １１ が、Ｈである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ２ が、−ＯＨである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ３ が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ３ は、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １３ Ｒ １４ である、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
であり、ここで、Ｒ ２ は、−ＯＨであり、Ｒ ３ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ であり、Ｒ
１１ は、Ｈであり、そしてＲ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、アルキル、非置換ヘテロアリール
および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目２８）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
であり、ここで、Ｒ ２ は、−ＯＨであり、Ｒ ３ は、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １３ Ｒ １４ であり、
Ｒ １１ は、Ｈであり、そしてＲ １３ およびＲ １４ は、Ｈおよびアルキルからなる群より独
立して選択される、化合物。
（項目２９）
項目１に記載の化合物であって、
（１）式ＩＡにおける置換基Ａは、以下：
ここで、上記環は、置換されていないか、または上記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、
シクロアルキル、および−ＣＦ ３ からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されており；Ｒ ７ は、Ｈ、−ＣＦ ３ 、−ＣＦ ２ ＣＨ ３ 、メチル、エチル、イソプロピ
ル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ ８ は、Ｈであり
；そして
ここで、Ｒ ７ は、Ｈ、−ＣＦ ３ 、−ＣＦ ２ ＣＨ ３ 、メチル、エチル、イプロピル、シクロ
プロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ ８ は、Ｈであり；そしてＲ ８ａ は
、項目１で定義される通りである；
からなる群より選択され、
（２）式ＩＡにおける置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、ここで；
Ｒ ２ は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ からなる群より
選択され；
Ｒ ３ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＯ ２ 、シアノ、お
よび−ＳＯ ２ Ｒ １３ からなる群より選択され；
Ｒ ４ は、Ｈ、−ＮＯ ２ 、シアノ、アルキル、ハロゲン、および−ＣＦ ３ からなる群より
選択され；
Ｒ ５ は、Ｈ、−ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ ６ は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ ３ からなる群より選択され；
Ｒ １１ は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、非置換アルキルからなる群より独立して選択される、化
合物。
（項目３０）
項目１に記載の化合物であって、
（１）式ＩＡにおける置換基Ａは、以下：
からなる群より選択され；そして
（２）式ＩＡにおける置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ ２ は、−ＯＨであり；
Ｒ ３ は、−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ および−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ からなる群より選択され
；
Ｒ ４ は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＨ ３ 、エチルおよび−ＣＦ ３ からなる群より選択され；
Ｒ ５ は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ ６ は、Ｈ、−ＣＨ ３ および−ＣＦ ３ からなる群より選択され；
Ｒ １１ は、Ｈであり；そして
Ｒ １３ およびＲ １４ は、独立して、Ｈおよびメチルからなる群より選択される、化合物
。
（項目３１）
項目１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目３２）
項目１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される、化合物。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩。
（項目３４）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物のナトリウム塩。
（項目３５）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物のカルシウム塩。
（項目３６）
項目１に記載の化合物であって、実施例１、２〜４、６〜３５、１００〜１０５、１０
７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４〜１１６、１１８〜１３２、１３４〜１４
５、１４８、１８０、１８２、１８３、１８５、１８６、１８８、３００〜３８９、５０
０〜６３９、７００〜７８７および９００〜９８７の最終化合物ならびにそれらの薬学的
に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
（項目３７）
項目１に記載の化合物であって、実施例１、６、８、１１０、１１１、１１２、１１４
、１２２、１２０、１２３、１２４、１２９、１３０、１３１、１４２、１４４、１４５
、３００、３０５、３０６、３０７、３１３、３１６、３１７、３１８、３２３、３２４
、３２７、３２８、３２９、３３４、３３５、３３８、３３９、３４０、３４９，３５０
、３５１、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３７０、３７２、３７３、３７４
、３８１、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２
、５７２、７０８、７１８、７１９、７２１、７３２、７５４、７７４、７８４、９２８
、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物およびそれら
の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
（項目３８）
項目１に記載の化合物であって、実施例１、６、８、１１４、１２０、１２３、１２９
、１３１、３００、３０５、３０６、３０７、３１６、３１７、３１８、３２３、３２７
、３２８、３２９、３３４、３５９、３６０、３６１、３７０、３７２、３７３、３７４
、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、９２８
、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物およびそれら
の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
（項目３９）
実施例１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物
。
（項目４０）
実施例６の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物
。
（項目４１）
実施例８の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物
。
（項目４２）
実施例１２０の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４３）
実施例１３１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４４）
実施例５４５の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４５）
実施例５６１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４６）
実施例９２８の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４７）
実施例９３０の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４８）
実施例９３１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４９）
項目１〜４８のいずれか１項に記載の単離されかつ純粋な形態の化合物。
（項目５０）
項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つまたはそれらの薬学的に
受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
（項目５１）
項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つ、またはそれらの薬学的
に受容可能な塩、ならびにケモカイン媒介性の疾患の処置ための少なくとも１種の他の薬
剤、医薬品、抗体および／またはインヒビターを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合
わせて含有する、薬学的組成物。
（項目５２）
ケモカイン媒介性の疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれ
か１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目５３）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目５４）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、以下：
（ａ）微小管作用剤、（ｂ）抗腫瘍剤、（ｃ）抗血管新生剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセ
プターキナーゼインヒビター、（ｅ）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（ｆ）インター
フェロン、およびｇ）放射線からなる群より選択される少なくとも１種の抗癌剤と共に用
いるためである、使用。
（項目５５）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ゲムシ
タビン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、テモゾロミド、
およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤と共に用いる
ためである、使用。
（項目５６）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該処置は、該医薬
を、微小管作用剤と同時かまたは連続的に用いる、使用。
（項目５７）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、（ｂ）
：（１）抗腫瘍剤、（２）微小管作用剤、（３）抗血管新生剤、からなる群より選択され
る少なくとも１種の薬剤と同時かまたは連続的に用いる、使用。
（項目５８）
血管新生を阻害するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の
少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目５９）
血管新生性眼疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項
に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目６０）
疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に
記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾
患または状態は、疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚
炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大
腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック
症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー
病、対宿主性移植反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性
反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄
、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、Ｈ
ＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器
不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷
性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節
炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生
性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生
、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気
流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎
、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過度膨張、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、
外科的肺容量減少、低酸素症、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流
（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼
吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、
癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレ
ルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴、自己
免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全
、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植血管症、
慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮
膚筋炎、糖尿病、薬剤性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、
グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己
免疫、ＨＩＶ関連自己免疫症候群および血液障害、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病
、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発
性自己免疫、重症筋無力症、脊髄形成異常症候群、心筋炎、筋炎、ニューロパシー、腎炎
症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫
、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、
再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現、シリコン移植関連自
己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎
、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群、および白斑からなる群より選択される
、使用。
（項目６１）
ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４
９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の
使用であって、該医薬は、ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な少なくとも１種の他の
医薬と共に用いるためである、使用。
（項目６２）
ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４
９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の
使用であって、該医薬は：
ａ）疾患緩和抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制剤；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答改変物質；および
ｈ）ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬
からなる群より選択される少なくとも１種の他の医薬と共に用いるためである、使用。
（項目６３）
肺疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少
なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は：糖
質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性レセプ
ターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、
ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システ
イニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥイ
ンヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２イン
ヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミン
Ｈ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタ
ゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニス
ト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗
ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンか
らなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
（項目６４）
多発性硬化症を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記
載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬
は、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキ
サントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ２選択的薬剤からなる群より選択され
る少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
（項目６５）
多発性硬化症を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記
載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬
は、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾ
ン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、およびプレドニゾンからなる群より選択
される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
（項目６６）
慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項
に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目６７）
慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項
に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該
医薬は、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤ
Ｅ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、
ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に
指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に
用いるためである、使用。
（項目６８）
慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項
に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該
医薬は、血栓溶解剤、抗血小板剤、アンタゴニスト、抗凝血薬、および慢性関節リウマチ
の処置に指示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に
用いるためである、使用。
（項目６９）
発作および心再灌流傷害を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれ
か１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であっ
て、該医薬は、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイ
フバチド、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用い
るためである、使用。
（項目７０）
乾癬を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、免疫
抑制剤、ステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１
種の化合物と共に用いるためである、使用。
（項目７１）
ＣＯＰＤを処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の
少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目７２）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目７３）
項目７２に記載の使用であって、前記疼痛が：異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫
障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含
む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩、慢性局所ニュー
ロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧下降、
歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫
、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、
腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、ＨＩＶ、ホジ
キン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年
性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症
、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨
格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜
状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、
末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後／外科的回復、開胸
術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性
ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、
坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫
、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性
傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管
炎、ウイルス感染および／または創傷治癒と関連する、使用。
（項目７４）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ＮＳ
ＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少な
くとも１つの医薬と共に用いるためである、使用。
（項目７５）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少な
くとも１つのＮＳＡＩＤと共に用いるためである、使用。
（項目７６）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少な
くとも１つのＣＯＸＩＢインヒビターと共に用いるためである、使用。
（項目７７）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少な
くとも１つの抗うつ薬と共に用いるためである、使用。
（項目７８）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少な
くとも１つの鎮痙薬と共に用いるためである、使用。
（項目７９）
項目７５に記載の使用であって、ここで前記ＮＳＡＩＤが、ピロキシカム、ケトプロフ
ェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンからなる群より選択される
、使用。
（項目８０）
項目７６に記載の使用であって、ここで前記ＣＯＸＩＢインヒビターが、ロフェコキシ
ブおよびセレコキシブからなる群より選択される、使用。
（項目８１）
項目７７に記載の使用であって、ここで前記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノル
トリプチリンからなる群より選択される、使用。
（項目８２）
項目７８に記載の使用であって、ここで前記鎮痙薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン
、プレガバリンおよびラモトラジンからなる群より選択される、使用。
（項目８３）
急性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記載の少
なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８４）
急性炎症性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記
載の少なくとも１つの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８５）
慢性炎症性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記
載の少なくとも１つの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８６）
ニューロパシー性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１
項に記載の少なくとも１つの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８７）
関節炎を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８８）
変形性関節症を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記載
の化合物または薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８９）
項目６０に記載の使用であって、ここで
（ａ）前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる
群より選択され、
（ｂ）前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）前記自己免疫難聴が、メニエール病であり
（ｄ）前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）前記ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発
性ニューロパシーからなる群より選択され、
（ｆ）前記自己免疫疾患が、貧血であり、
（ｇ）前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽
腫症からなる群より選択され、ならびに
（ｈ）前記疼痛が：急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー
性疼痛からなる群より選択される、使用。
（項目９０）
ＣＸＣＲ１媒介性の疾患および／またはＣＸＣＲ２媒介性の疾患、または状態を処置する
ための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態は：疼痛、急
性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人
呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、
内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流
傷害、腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植反応、同
種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬
化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯
肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイ
ルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、
打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、ク
モ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、
急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児
網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座
瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、
気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫
、高炭酸ガス症、過度膨張、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減
少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎
、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感
冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期
移植片拒絶からなる群より選択される、使用。
（項目９１）
ＣＣＲ７媒介性の疾患、または状態を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４
９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の
使用であって、該疾患または状態は：疼痛、急性炎症、慢性炎症、急性同種移植片拒絶、
急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、ア
レルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群
、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴
、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵
巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症
候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療、癌、脳虚血、心虚血、慢性同種移植片拒絶、慢性同種
移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝
硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶
誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫
、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グ
ッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺
炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液障害、高酸素症誘発性炎
症、高炭酸ガス症、過度膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患
、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔
癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウ
イルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形
性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己
免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎
、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、
サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現、シリコン移植
関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓
症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症
候群ならびに白斑からなる群より選択される、使用。
（項目９２）
項目９０に記載の使用であって、ここで：
（ａ）前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる
群より選択され、
（ｂ）前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）前記自己免疫難聴が、メニエール病であり
（ｄ）前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）前記ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発
性ニューロパシーからなる群より選択され、
（ｆ）前記自己免疫疾患が、貧血であり、
（ｇ）前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽
腫症からなる群より選択され、そして
（ｈ）前記疼痛が：急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー
性疼痛からなる群より選択される、使用。
（項目９３）
項目９１に記載の使用であって、ここで：
（ａ）前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる
群より選択され、
（ｂ）前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）前記自己免疫難聴が、メニエール病であり
（ｄ）前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）前記ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発
性ニューロパシーからなる群より選択され、
（ｆ）前記自己免疫疾患が、貧血であり、
（ｇ）前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽
腫症からなる群より選択され、そして
（ｈ）前記疼痛が：急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー
性疼痛からなる群より選択される、使用。
（項目９４）
狭心症を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれかに記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（発明の要旨）
本発明は、式ＩＡ：
（項目１）
下式の化合物：
Ａは、以下：
独立して選択され：
、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され：
る群より独立して選択される：
そしてＢは、
ｎは、０〜６であり；
ｐは、１〜５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ １８ またはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ ２ は、以下：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ 、−ＮＲ １３ Ｒ １
４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＨ、−
Ｓ（Ｏ ２ ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、非置換複素環式酸性官能基および置換複素環式酸
性官能基からなる群より選択され；ここで該置換複素環式酸性官能基に１〜６個の置換基
が存在し、各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され：
各Ｒ ３ およびＲ ４ は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、１〜４個のアルキル基で置換されたシクロアルキル（各々のアルキル基は独立して選択される）、非置換シクロアルキル、１〜４個のアルキル基で置換されたシクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ １７ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） Ｒ １３ 、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４ 、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、
し、各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換ヘテロアリー
ル基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され
るか；または
Ｒ ３ およびＲ ４ は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルＢ置
換基：
は、４〜７員環の複素環式環）であり、該環Ｚ １ またはＺ ２ は、必要に応じて、Ｏ、Ｓお
よびＮＲ １８ からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該環
Ｚ １ またはＺ ２ に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒ
ドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールア
ルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ
アリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ １５ Ｒ １６ 、−ＳＯ ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−ＳＯ ２ Ｒ １５ （ただし、
Ｒ １５ がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ １５ 、ハロ
ゲンおよびヘテロシクロアルケニル基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ ５ およびＲ ６ は、同じであるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル基
、アルコキシ基、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ （ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｏ
Ｒ １４ 、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリ
ール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換
アリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基が、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選
択され；ここで、該置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は
、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ ７ およびＲ ８ は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもし
くは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリール
アルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘ
テロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シク
ロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、−ＣＯＮＲ
１３ Ｒ １４ 、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して
選択され；ここで、該置換Ｒ ７ 基およびＲ ８ 基に１以上の置換基が存在し、各置換基が、
以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ ３ 、
ｃ）−ＣＯＲ １３ 、
ｄ）−ＯＲ １３ 、
ｅ）−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｆ）−ＮＯ ２ 、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ ２ ＯＲ １３ 、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル） ３ 、ここで、各々のアルキルは、独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール） ３ 、ここで、各々のアリールは、独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ １３ ） ２ Ｒ １４ Ｓｉ、ここで、各々のＲ １３ は、独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｎ）−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｏ）−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｒ）−ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、および
ｓ）−ＮＲ １３ ＣＯ ２ Ｒ １４
からなる群より独立して選択され（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル
基の非限定的な１例である）；
Ｒ ８ａ は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群
より選択され；
各々のＲ ９ は、以下：
ａ）−Ｒ １３ 、
ｂ）ハロゲン
ｃ）−ＣＦ ３ 、
ｄ）−ＣＯＲ １３ 、
ｅ）−ＯＲ １３ 、
ｆ）−ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｇ）−ＮＯ ２ 、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、
ｊ）−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｋ）−ＮＲ １３ ＣＯＲ １４ 、
ｌ）−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、
ｍ）−ＮＲ １３ ＣＯ ２ Ｒ １４ 、
ｎ）−ＣＯ ２ Ｒ １３ 、
ｑ）１以上の−ＮＲ １３ Ｒ １４ 基で置換されたアルキル、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ １３ ）ＳＯ ２ Ｒ １４
からなる群より独立して選択され；
各Ｒ １０ およびＲ １１ は、Ｒ １３ 、ハロゲン、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＲ １３ Ｒ １
４ 、−ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−ＳＨ、−ＳＯ
（ｔ） ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ ２ Ｒ １３ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ １３
Ｒ １４ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ ＯＲ １４
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ １２ は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非
置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしく
は置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非
置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換
シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロ
アリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、該置換Ｒ １２ 基に１〜６個の置換
基が存在し、各置換基は、Ｒ ９ 基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換シアノア
ルキルもしくは置換シアノアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテ
ロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリール
アルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換
シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シアノシクロアルキルもしくは置換
シアノシクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアル
キル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フル
オロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル
アルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より
独立して選択され；ここで、該置換Ｒ １３ 基およびＲ １４ 基に１〜６個の置換基が存在し
、各置換基は、アルキル、−ＣＦ ３ 、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル
、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ ４０ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １
６ 、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １
５ Ｒ １６ および−ＳＯ ２ Ｒ １５ （ただし、Ｒ １５ がＨでない）からなる群より独立して選
択され、ただし、上記置換シアノアルキル部分および上記置換シアノシクロアルキル部分
に関して、シアノ基が結合している炭素原子はもはや、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ ４
０ ） ２ 、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ からなる群より選択される置換基
を、その炭素原子に結合しないか；または
Ｒ １３ およびＲ １４ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 基および−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 基
において、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換
飽和複素環式環を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ １８ からなる群より
選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該置換環化Ｒ １３ 基および置換環
化Ｒ １４ 基に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、シアノ基、アルキル基、シアノア
ルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキ
シアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキ
ル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−ＳＯ ｔ ＮＲ １５ Ｒ
１６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−ＳＯ ２ Ｒ １５ （ただし、Ｒ １５ がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ １５ 、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル
基からなる群（ただし、上記シアノ基が結合している炭素原子はまた、ヒドロキシ、アル
コキシ、アミノ、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ １５ Ｒ １６ および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ １
５ からなる群より選択される置換基と該炭素原子は結合しない）より独立して選択され；
各Ｒ １５ およびＲ １６ は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ １７ は、−ＳＯ ２ アルキル、−ＳＯ ２ アリール、−ＳＯ ２ シクロアルキル、および−
ＳＯ ２ ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ １８ はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ 、−ＳＯ ２ Ｒ １
９ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １９ Ｒ ２０ からなる群より選択され；
各Ｒ １９ およびＲ ２０ は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独
立して選択され；
Ｒ ３０ は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、または−ＳＯ ２ Ｒ １５ （た
だし、Ｒ １５ がＨでない）からなる群より選択され；
各Ｒ ３１ は、非置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロア
リールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロア
ルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ ３１ 基に１〜６個の置換基が
存在し、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ ３ からなる群より独立して選択さ
れ；
各Ｒ ４０ は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そ
して
ｔは、０、１、または２である、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
（項目３）
項目1に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
で置換されており、各アルキル基は、独立して選択され、Ｒ ７ は、−ＣＦ ３ 、アルキルお
よびシクロアルキルからなる群より選択され、そしてＲ ８ はＨである、化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ ７ は、エチル、イソ
プロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＲ ８ はＨである、化合物。
（項目５）
項目１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
（項目６）
項目１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
（項目７）
項目１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
（項目８）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
（項目９）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
（項目１０）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
（項目１１）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
（項目１２）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
（項目１３）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
（項目１４）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
ルからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
（項目１６）
Ｒ １１ が、Ｈである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ が、−ＯＨである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ３ が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ３ が、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １３ Ｒ １４ である、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
１１ は、Ｈまたはメチルであり、そしてＲ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、アルキル、非置換シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールか
らなる群より独立して選択される、化合物。
（項目２１）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
Ｒ １１ は、Ｈまたはメチルであり、そしてＲ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、アルキル、非置換
シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目２２）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
（項目２３）
Ｒ １１ が、Ｈである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ２ が、−ＯＨである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ３ が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ３ は、−Ｓ（Ｏ） ｔ ＮＲ １３ Ｒ １４ である、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
１１ は、Ｈであり、そしてＲ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、アルキル、非置換ヘテロアリール
および置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目２８）
項目１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
Ｒ １１ は、Ｈであり、そしてＲ １３ およびＲ １４ は、Ｈおよびアルキルからなる群より独
立して選択される、化合物。
（項目２９）
項目１に記載の化合物であって、
（１）式ＩＡにおける置換基Ａは、以下：
シクロアルキル、および−ＣＦ ３ からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されており；Ｒ ７ は、Ｈ、−ＣＦ ３ 、−ＣＦ ２ ＣＨ ３ 、メチル、エチル、イソプロピ
ル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ ８ は、Ｈであり
；そして
プロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ ８ は、Ｈであり；そしてＲ ８ａ は
、項目１で定義される通りである；
からなる群より選択され、
（２）式ＩＡにおける置換基Ｂは、以下：
Ｒ ２ は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １３ からなる群より
選択され；
Ｒ ３ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−ＮＯ ２ 、シアノ、お
よび−ＳＯ ２ Ｒ １３ からなる群より選択され；
Ｒ ４ は、Ｈ、−ＮＯ ２ 、シアノ、アルキル、ハロゲン、および−ＣＦ ３ からなる群より
選択され；
Ｒ ５ は、Ｈ、−ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ ６ は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ ３ からなる群より選択され；
Ｒ １１ は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ １３ およびＲ １４ は、Ｈ、非置換アルキルからなる群より独立して選択される、化
合物。
（項目３０）
項目１に記載の化合物であって、
（１）式ＩＡにおける置換基Ａは、以下：
（２）式ＩＡにおける置換基Ｂは、以下：
ここで：
Ｒ ２ は、−ＯＨであり；
Ｒ ３ は、−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ および−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ からなる群より選択され
；
Ｒ ４ は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＨ ３ 、エチルおよび−ＣＦ ３ からなる群より選択され；
Ｒ ５ は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ ６ は、Ｈ、−ＣＨ ３ および−ＣＦ ３ からなる群より選択され；
Ｒ １１ は、Ｈであり；そして
Ｒ １３ およびＲ １４ は、独立して、Ｈおよびメチルからなる群より選択される、化合物
。
（項目３１）
項目１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
（項目３２）
項目１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩。
（項目３４）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物のナトリウム塩。
（項目３５）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物のカルシウム塩。
（項目３６）
項目１に記載の化合物であって、実施例１、２〜４、６〜３５、１００〜１０５、１０
７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４〜１１６、１１８〜１３２、１３４〜１４
５、１４８、１８０、１８２、１８３、１８５、１８６、１８８、３００〜３８９、５０
０〜６３９、７００〜７８７および９００〜９８７の最終化合物ならびにそれらの薬学的
に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
（項目３７）
項目１に記載の化合物であって、実施例１、６、８、１１０、１１１、１１２、１１４
、１２２、１２０、１２３、１２４、１２９、１３０、１３１、１４２、１４４、１４５
、３００、３０５、３０６、３０７、３１３、３１６、３１７、３１８、３２３、３２４
、３２７、３２８、３２９、３３４、３３５、３３８、３３９、３４０、３４９，３５０
、３５１、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３７０、３７２、３７３、３７４
、３８１、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２
、５７２、７０８、７１８、７１９、７２１、７３２、７５４、７７４、７８４、９２８
、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物およびそれら
の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
（項目３８）
項目１に記載の化合物であって、実施例１、６、８、１１４、１２０、１２３、１２９
、１３１、３００、３０５、３０６、３０７、３１６、３１７、３１８、３２３、３２７
、３２８、３２９、３３４、３５９、３６０、３６１、３７０、３７２、３７３、３７４
、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、９２８
、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物およびそれら
の薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
（項目３９）
実施例１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物
。
（項目４０）
実施例６の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物
。
（項目４１）
実施例８の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物
。
（項目４２）
実施例１２０の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４３）
実施例１３１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４４）
実施例５４５の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４５）
実施例５６１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４６）
実施例９２８の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４７）
実施例９３０の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４８）
実施例９３１の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化
合物。
（項目４９）
項目１〜４８のいずれか１項に記載の単離されかつ純粋な形態の化合物。
（項目５０）
項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つまたはそれらの薬学的に
受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
（項目５１）
項目１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つ、またはそれらの薬学的
に受容可能な塩、ならびにケモカイン媒介性の疾患の処置ための少なくとも１種の他の薬
剤、医薬品、抗体および／またはインヒビターを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合
わせて含有する、薬学的組成物。
（項目５２）
ケモカイン媒介性の疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれ
か１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目５３）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目５４）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、以下：
（ａ）微小管作用剤、（ｂ）抗腫瘍剤、（ｃ）抗血管新生剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセ
プターキナーゼインヒビター、（ｅ）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（ｆ）インター
フェロン、およびｇ）放射線からなる群より選択される少なくとも１種の抗癌剤と共に用
いるためである、使用。
（項目５５）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ゲムシ
タビン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、テモゾロミド、
およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種の抗腫瘍剤と共に用いる
ためである、使用。
（項目５６）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該処置は、該医薬
を、微小管作用剤と同時かまたは連続的に用いる、使用。
（項目５７）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、（ｂ）
：（１）抗腫瘍剤、（２）微小管作用剤、（３）抗血管新生剤、からなる群より選択され
る少なくとも１種の薬剤と同時かまたは連続的に用いる、使用。
（項目５８）
血管新生を阻害するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の
少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目５９）
血管新生性眼疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項
に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目６０）
疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に
記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾
患または状態は、疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚
炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大
腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック
症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー
病、対宿主性移植反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性
反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄
、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、Ｈ
ＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器
不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷
性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節
炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生
性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生
、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気
流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎
、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過度膨張、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、
外科的肺容量減少、低酸素症、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流
（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼
吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、
癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレ
ルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴、自己
免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全
、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植血管症、
慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮
膚筋炎、糖尿病、薬剤性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、
グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己
免疫、ＨＩＶ関連自己免疫症候群および血液障害、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病
、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発
性自己免疫、重症筋無力症、脊髄形成異常症候群、心筋炎、筋炎、ニューロパシー、腎炎
症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫
、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、
再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現、シリコン移植関連自
己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎
、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群、および白斑からなる群より選択される
、使用。
（項目６１）
ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４
９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の
使用であって、該医薬は、ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な少なくとも１種の他の
医薬と共に用いるためである、使用。
（項目６２）
ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４
９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の
使用であって、該医薬は：
ａ）疾患緩和抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制剤；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答改変物質；および
ｈ）ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬
からなる群より選択される少なくとも１種の他の医薬と共に用いるためである、使用。
（項目６３）
肺疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少
なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は：糖
質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性レセプ
ターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、
ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システ
イニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥイ
ンヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２イン
ヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミン
Ｈ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタ
ゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニス
ト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗
ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンか
らなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
（項目６４）
多発性硬化症を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記
載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬
は、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキ
サントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ２選択的薬剤からなる群より選択され
る少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
（項目６５）
多発性硬化症を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記
載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬
は、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾ
ン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、およびプレドニゾンからなる群より選択
される少なくとも１種の化合物と共に用いるためである、使用。
（項目６６）
慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項
に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目６７）
慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項
に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該
医薬は、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤ
Ｅ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、
ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に
指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に
用いるためである、使用。
（項目６８）
慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項
に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該
医薬は、血栓溶解剤、抗血小板剤、アンタゴニスト、抗凝血薬、および慢性関節リウマチ
の処置に指示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に
用いるためである、使用。
（項目６９）
発作および心再灌流傷害を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれ
か１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であっ
て、該医薬は、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイ
フバチド、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と共に用い
るためである、使用。
（項目７０）
乾癬を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、免疫
抑制剤、ステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１
種の化合物と共に用いるためである、使用。
（項目７１）
ＣＯＰＤを処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の
少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目７２）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目７３）
項目７２に記載の使用であって、前記疼痛が：異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫
障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含
む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩、慢性局所ニュー
ロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧下降、
歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫
、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、
腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、ＨＩＶ、ホジ
キン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年
性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症
、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨
格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜
状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、
末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後／外科的回復、開胸
術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性
ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、
坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫
、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性
傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管
炎、ウイルス感染および／または創傷治癒と関連する、使用。
（項目７４）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ＮＳ
ＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少な
くとも１つの医薬と共に用いるためである、使用。
（項目７５）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少な
くとも１つのＮＳＡＩＤと共に用いるためである、使用。
（項目７６）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少な
くとも１つのＣＯＸＩＢインヒビターと共に用いるためである、使用。
（項目７７）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少な
くとも１つの抗うつ薬と共に用いるためである、使用。
（項目７８）
疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少な
くとも１つの鎮痙薬と共に用いるためである、使用。
（項目７９）
項目７５に記載の使用であって、ここで前記ＮＳＡＩＤが、ピロキシカム、ケトプロフ
ェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンからなる群より選択される
、使用。
（項目８０）
項目７６に記載の使用であって、ここで前記ＣＯＸＩＢインヒビターが、ロフェコキシ
ブおよびセレコキシブからなる群より選択される、使用。
（項目８１）
項目７７に記載の使用であって、ここで前記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノル
トリプチリンからなる群より選択される、使用。
（項目８２）
項目７８に記載の使用であって、ここで前記鎮痙薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン
、プレガバリンおよびラモトラジンからなる群より選択される、使用。
（項目８３）
急性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記載の少
なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８４）
急性炎症性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記
載の少なくとも１つの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８５）
慢性炎症性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記
載の少なくとも１つの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８６）
ニューロパシー性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１
項に記載の少なくとも１つの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８７）
関節炎を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記載の少な
くとも１つの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８８）
変形性関節症を処置するための医薬の製造のための項目１〜４９のいずれか１項に記載
の化合物または薬学的に受容可能な塩の、使用。
（項目８９）
項目６０に記載の使用であって、ここで
（ａ）前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる
群より選択され、
（ｂ）前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）前記自己免疫難聴が、メニエール病であり
（ｄ）前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）前記ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発
性ニューロパシーからなる群より選択され、
（ｆ）前記自己免疫疾患が、貧血であり、
（ｇ）前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽
腫症からなる群より選択され、ならびに
（ｈ）前記疼痛が：急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー
性疼痛からなる群より選択される、使用。
（項目９０）
ＣＸＣＲ１媒介性の疾患および／またはＣＸＣＲ２媒介性の疾患、または状態を処置する
ための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態は：疼痛、急
性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人
呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、
内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流
傷害、腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植反応、同
種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬
化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯
肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイ
ルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、
打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、ク
モ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、
急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児
網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座
瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、
気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫
、高炭酸ガス症、過度膨張、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減
少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎
、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感
冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期
移植片拒絶からなる群より選択される、使用。
（項目９１）
ＣＣＲ７媒介性の疾患、または状態を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４
９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の
使用であって、該疾患または状態は：疼痛、急性炎症、慢性炎症、急性同種移植片拒絶、
急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、ア
レルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群
、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴
、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵
巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症
候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療、癌、脳虚血、心虚血、慢性同種移植片拒絶、慢性同種
移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝
硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶
誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫
、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グ
ッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺
炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液障害、高酸素症誘発性炎
症、高炭酸ガス症、過度膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患
、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔
癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウ
イルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形
性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己
免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎
、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、
サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現、シリコン移植
関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓
症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症
候群ならびに白斑からなる群より選択される、使用。
（項目９２）
項目９０に記載の使用であって、ここで：
（ａ）前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる
群より選択され、
（ｂ）前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）前記自己免疫難聴が、メニエール病であり
（ｄ）前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）前記ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発
性ニューロパシーからなる群より選択され、
（ｆ）前記自己免疫疾患が、貧血であり、
（ｇ）前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽
腫症からなる群より選択され、そして
（ｈ）前記疼痛が：急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー
性疼痛からなる群より選択される、使用。
（項目９３）
項目９１に記載の使用であって、ここで：
（ａ）前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる
群より選択され、
（ｂ）前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、
（ｃ）前記自己免疫難聴が、メニエール病であり
（ｄ）前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、
（ｅ）前記ニューロパシーが、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発
性ニューロパシーからなる群より選択され、
（ｆ）前記自己免疫疾患が、貧血であり、
（ｇ）前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽
腫症からなる群より選択され、そして
（ｈ）前記疼痛が：急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー
性疼痛からなる群より選択される、使用。
（項目９４）
狭心症を処置するための医薬の製造のための、項目１〜４９のいずれかに記載の少なく
とも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
（発明の要旨）
本発明は、式ＩＡ：
）を提供し、ここで、ＡおよびＢは以下に定義される。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性の疾患または状態を
処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通
常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通
常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ１媒介性および／またはＣＸ
ＣＲ２媒介性の疾患もしくは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少
なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効
量を投与する工程を包含する。
ＣＲ２媒介性の疾患もしくは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少
なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効
量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＣＲ７媒介性の疾患または状態を処
置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常
は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常
は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置
は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）またはその薬学的に受
容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）またはその薬学的に受
容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非
小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの
化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含
する。
小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの
化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含
する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処
置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常
は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常
は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置
は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物（通常は１種）またはそ
の薬学的に受容可能な塩の有効量を、以下：（ａ）微小管作用剤、（ｂ）抗腫瘍剤、（ｃ
）抗血管新生剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（ｅ）ＶＥＧ
Ｆレセプターに対する抗体、（ｆ）インターフェロン、およびｇ）放射線からなる群より
選択される少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。式ＩＡの化
合物は、上記抗癌剤と同時かまたは連続的に投与され得る。
は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物（通常は１種）またはそ
の薬学的に受容可能な塩の有効量を、以下：（ａ）微小管作用剤、（ｂ）抗腫瘍剤、（ｃ
）抗血管新生剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（ｅ）ＶＥＧ
Ｆレセプターに対する抗体、（ｆ）インターフェロン、およびｇ）放射線からなる群より
選択される少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。式ＩＡの化
合物は、上記抗癌剤と同時かまたは連続的に投与され得る。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置
は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容
可能な塩を、以下：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フ
ルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テ
モゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（通常は１
種）の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容
可能な塩を、以下：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フ
ルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テ
モゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（通常は１
種）の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置
は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩の有効量を、微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）と同時かまたは連続的
に投与する工程を包含する。
は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩の有効量を、微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）と同時かまたは連続的
に投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置
は、上記患者に治療有効量：（ａ）少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物または
その薬学的に受容可能な塩を、以下（ｂ）からなる群より選択される少なくとも１種（通
常は１種）の薬剤と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する：（ｂ）（１）抗腫瘍
剤、（２）微小管作用剤、および（３）抗血管新生剤。
は、上記患者に治療有効量：（ａ）少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物または
その薬学的に受容可能な塩を、以下（ｂ）からなる群より選択される少なくとも１種（通
常は１種）の薬剤と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する：（ｂ）（１）抗腫瘍
剤、（２）微小管作用剤、および（３）抗血管新生剤。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生を阻害する方法を提供し、こ
の処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的
に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
の処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的
に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生眼疾患（例えば、眼炎症、未
熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａ
ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｗｅｔ ｔｙｐｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）、および角膜血
管新生）を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１
種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含
する。
熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａ
ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｗｅｔ ｔｙｐｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）、および角膜血
管新生）を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１
種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含
する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性
疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節
リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症
性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰
性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体
腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、
同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼
吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関
節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、
呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（
すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、
外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷
害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急
性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾
患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発
性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞
、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気
管支炎（すなわち、細気管支炎閉塞症候群）、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、
高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少
、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、
顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒
、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌
、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレ
ルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧
血、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、
自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、
自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多
発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬
物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症
候群、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の
自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性
関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重症筋無力
症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例
えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げ
られる）、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、
感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ラ
イター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現（例えば
、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデ
ス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば
、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑からなる
群より選択されるケモカイン媒介性（例えば、ＣＸＣＲ１および／もしくはＣＸＣＲ２、
またはＣＣＲ７）の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、
少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有
効量を投与する工程を包含する。
疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節
リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症
性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰
性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体
腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、
同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼
吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関
節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、
呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（
すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、
外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷
害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急
性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾
患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発
性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞
、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気
管支炎（すなわち、細気管支炎閉塞症候群）、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、
高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少
、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、
顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒
、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌
、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレ
ルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧
血、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、
自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、
自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多
発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬
物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症
候群、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の
自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性
関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重症筋無力
症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例
えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げ
られる）、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、
感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ラ
イター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現（例えば
、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデ
ス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば
、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑からなる
群より選択されるケモカイン媒介性（例えば、ＣＸＣＲ１および／もしくはＣＸＣＲ２、
またはＣＣＲ７）の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、
少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有
効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性
疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節
リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症
性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰
性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体
腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、
同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸
窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節
症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウ
イルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄
膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、
乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出
血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アル
コール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、
糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち
、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性
心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素
症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡ
ＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流
不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷
の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）か
らなる群より選択されるＣＸＣＲ１媒介性および／もしくはＣＸＣＲ２媒介性の疾患また
は状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化
合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含す
る。
疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節
リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症
性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰
性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体
腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、
同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸
窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節
症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウ
イルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄
膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、
乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出
血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アル
コール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、
糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち
、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性
心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素
症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡ
ＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流
不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷
の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）か
らなる群より選択されるＣＸＣＲ１媒介性および／もしくはＣＸＣＲ２媒介性の疾患また
は状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化
合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含す
る。
本発明はまた、処置を必要とする患者において：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性
疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、急性移植
片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮
膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂
質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免
疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性
肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性
血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療（すな
わち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢
性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管
炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅
延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫
、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症
候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己
免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症
、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間
質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己
免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含
む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、お
よび特発性ニューロパシーを含む）、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵
炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維
症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎
炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドー
シス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン
移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、
血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管
炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、な
らびに白斑からなる群より選択されるＣＣＲ７媒介性の疾患または状態を処置する方法を
提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）また
はその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、急性移植
片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮
膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂
質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免
疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性
肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性
血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療（すな
わち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢
性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管
炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅
延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫
、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症
候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己
免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症
、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間
質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己
免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含
む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、お
よび特発性ニューロパシーを含む）、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵
炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維
症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎
炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドー
シス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン
移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、
血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管
炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、な
らびに白斑からなる群より選択されるＣＣＲ７媒介性の疾患または状態を処置する方法を
提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）また
はその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン（例えば、ＣＸＣケモカイ
ンまたはＣＣケモカイン）媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は
、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩を、ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な少なくとも１種（通常は１種）の
他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬）と組み合わせて投与する工程を包含する。
ンまたはＣＣケモカイン）媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は
、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩を、ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な少なくとも１種（通常は１種）の
他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬）と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性の疾患または状態を
処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式Ｉ
Ａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、以下からなる群より選択される、少な
くとも１種（通常は１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬）と組み合わせ
て投与する工程を包含する：
ａ）疾患緩和抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制剤；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答改変物質；および
ｈ）ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬。
処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式Ｉ
Ａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、以下からなる群より選択される、少な
くとも１種（通常は１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬）と組み合わせ
て投与する工程を包含する：
ａ）疾患緩和抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制剤；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答改変物質；および
ｈ）ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息また
は嚢胞性線維症）を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（
通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、以下
：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性レ
セプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニス
ト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、シ
ステイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤ
Ｅインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２
インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタ
ミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１ア
ンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴ
ニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体
、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモ
ンからなる群より選択される、少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投
与する工程を包含する。
は嚢胞性線維症）を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（
通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、以下
：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性レ
セプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニス
ト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、シ
ステイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤ
Ｅインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２
インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタ
ミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１ア
ンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴ
ニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体
、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモ
ンからなる群より選択される、少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投
与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し
、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトト
レキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ
２選択的薬剤からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する
工程を包含する。
、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトト
レキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ
２選択的薬剤からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する
工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し
、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノ
ミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェ
ロン、酢酸グラチラマーおよびプレドニゾンからなる群より選択される少なくとも１種の
化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノ
ミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェ
ロン、酢酸グラチラマーおよびプレドニゾンからなる群より選択される少なくとも１種の
化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提
供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提
供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビ
ター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびス
ルファサラジン）、ステロイド（例えば、βメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン
）、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチ
コイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および慢性関節リウマチ
の処置に指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合
物と組み合わせて投与する工程を包含する。
供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビ
ター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびス
ルファサラジン）、ステロイド（例えば、βメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン
）、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチ
コイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および慢性関節リウマチ
の処置に指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合
物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、発作および心再灌流傷害を処置する方
法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、血栓溶解剤（例えば、テネクテプラ
ーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板剤（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アン
タゴニスト（例えば、アブシキシマブおよびエフチイフバチド（ｅｆｔｉｉｆｂａｔｉｄ
ｅ））、抗凝血薬（ヘパリン）、および慢性関節リウマチの処置に指示される他の化合物
からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含す
る。
法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、血栓溶解剤（例えば、テネクテプラ
ーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板剤（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アン
タゴニスト（例えば、アブシキシマブおよびエフチイフバチド（ｅｆｔｉｉｆｂａｔｉｄ
ｅ））、抗凝血薬（ヘパリン）、および慢性関節リウマチの処置に指示される他の化合物
からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含す
る。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、発作および心再灌流傷害を処置する方
法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテ
プラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群より選択され
る少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテ
プラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群より選択され
る少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法を提供し、この処
置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩の治療有効量を、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、シクロスポリ
ン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）、お
よび抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、エタノルセプトおよびインフリキシマブ）からなる群
より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩の治療有効量を、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、シクロスポリ
ン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）、お
よび抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、エタノルセプトおよびインフリキシマブ）からなる群
より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、こ
の処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
の処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法を提供し、この
処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、変形性関節炎を処置する方法を提供し
、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法を提供し、この処
置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法を提供し、この処
置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程、ならびにＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビ
ター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される治療有効量の少なくとも１つの医
薬を投与する工程を包含する。
置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程、ならびにＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビ
ター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される治療有効量の少なくとも１つの医
薬を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法を提供し、こ
の処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
の処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法を提供
し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、または
その薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、または
その薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法を提供
し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、または
その薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、または
その薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法
を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成
物を提供する。
たはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成
物を提供する。
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩と、上記に開示される少なくとも１種（例えば、１〜３種
、通常は１種）の他の薬剤、医薬、抗体および／またはインヒビターと、薬学的に受容可
能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
たはその薬学的に受容可能な塩と、上記に開示される少なくとも１種（例えば、１〜３種
、通常は１種）の他の薬剤、医薬、抗体および／またはインヒビターと、薬学的に受容可
能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
（発明の詳細な説明）
任意の変数が任意の部分において１回よりも多く出現する場合、各々の出現についての
定義は、他のすべての出現における定義から独立している。また、置換基および／または
変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される
。
任意の変数が任意の部分において１回よりも多く出現する場合、各々の出現についての
定義は、他のすべての出現における定義から独立している。また、置換基および／または
変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される
。
他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用
される。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使
用されているかに関わらず適用される。例えば、「アルキル」の定義は、「アルコキシ」
の「アルキル」部分にも適用される。
される。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使
用されているかに関わらず適用される。例えば、「アルキル」の定義は、「アルコキシ」
の「アルキル」部分にも適用される。
「有効量」とは、治療的に受容可能な量（すなわち、所望の治療効果を提供する量）を
意味する。
意味する。
「少なくとも１」とは、１以上（例えば、１〜３、１〜２、または１）を意味する。
「Ｂｕ」は、ブチルを表す。
「Ｂｎ」は、ベンジルを表す。
「組成物」は、特定の量の特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量の特定の成
分の組み合わせから直接的にかまたは間接的に生じる任意の生成物を含む。
分の組み合わせから直接的にかまたは間接的に生じる任意の生成物を含む。
「Ｅｔ」は、エチルを表す。
本発明の処置方法において、他の医薬を伴う式ＩＡの化合物の投与を記載するのに使用
される場合、「〜と組み合わせて」は、式ＩＡの化合物と他の医薬とが、別個の投薬形態
で連続的または同時に投与されるか、あるいは同一の投薬形態で同時に投与されることを
意味する。
される場合、「〜と組み合わせて」は、式ＩＡの化合物と他の医薬とが、別個の投薬形態
で連続的または同時に投与されるか、あるいは同一の投薬形態で同時に投与されることを
意味する。
「哺乳動物」は、人間を含み、そして好ましくは人間を意味する。
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方、好ましくはヒトを含む。
本明細書中で構造について使用される場合、「Ｐｈ」は、フェニルを表す。
「Ｐｒ」は、プロピルを表す。
「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで上記の式ＩＡの
化合物へ急速に変換される化合物を表す。全体にわたる議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉおよ
びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙ
ｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およ
びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ
ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａ
ｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されて
おり、これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。
化合物へ急速に変換される化合物を表す。全体にわたる議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉおよ
びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙ
ｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およ
びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ
ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａ
ｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されて
おり、これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１２個の炭素原子、より好
ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。
ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義され
る通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｉｓｏ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エ
ーテル酸素を介する。
る通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｉｓｏ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エ
ーテル酸素を介する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭
素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有
する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例として
は：エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニ
ル、オクテニルおよびデケニルが挙げられる。
素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有
する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例として
は：エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニ
ル、オクテニルおよびデケニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜１５個の炭
素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜４個の炭素原子を有
する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例として
は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およ
びデシニルが挙げられる。
素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜４個の炭素原子を有
する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例として
は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およ
びデシニルが挙げられる。
「アリール」は、芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、少なくとも１
つの環が、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香
族である。適切なアリール基の非限定的な例としては；フェニル、ナフチル、インデニル
、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられ
る。
つの環が、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香
族である。適切なアリール基の非限定的な例としては；フェニル、ナフチル、インデニル
、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられ
る。
「アリールアルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基に結合された、上記で定
義されるようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、親部分に結合される。
適切なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタ
レニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｅｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。
義されるようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、親部分に結合される。
適切なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタ
レニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｅｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。
「Ｂｎ」はベンジルを表す。
「シクロアルキル」は、３〜１０個（例えば３〜７個）の炭素原子、好ましくは、５〜
１０個の炭素原子、より好ましくは、５〜７個の炭素原子を有し、かつ１〜３個の環を有
する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例としては：シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチ
ルが挙げられる。
１０個の炭素原子、より好ましくは、５〜７個の炭素原子を有し、かつ１〜３個の環を有
する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例としては：シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチ
ルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合されたシクロアルキ
ル基を意味する。非限定的な例としては：シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメ
チルが挙げられる。
ル基を意味する。非限定的な例としては：シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメ
チルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、５〜１０個の炭素原子
を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式環系または多
環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の炭素原子を有する。シ
クロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）基の非限定的な例としては、シクロペンテニル
、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式環系または多
環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の炭素原子を有する。シ
クロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）基の非限定的な例としては、シクロペンテニル
、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
「Ｅｔ」は、エチルを表す。
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。フルオロ
、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロまたはクロロがより好ましい。
、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロまたはクロロがより好ましい。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または
臭素が好ましく、そしてフッ素または塩素がより好ましい。
臭素が好ましく、そしてフッ素または塩素がより好ましい。
「ハロアルキル」は、上記のアルキル基を意味し、そのアルキル基にある１以上の水素
原子が上記のハロ基によって置換されている。
原子が上記のハロ基によって置換されている。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」あるいは「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１
０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）、好ましくは、５〜１０個の環原子を含む非
芳香族飽和単環式環系または多環式環系（すなわち、飽和炭素環または飽和環系）を意味
し、この環系における１以上の原子が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄
、単独または組み合わせ）である。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄
原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有する。ヘテロシク
リルの語幹（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、
少なくとも１つの窒素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘ
テロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−
オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。単環式ヘテロシクリル環の非限定的
な例としては：ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）、好ましくは、５〜１０個の環原子を含む非
芳香族飽和単環式環系または多環式環系（すなわち、飽和炭素環または飽和環系）を意味
し、この環系における１以上の原子が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄
、単独または組み合わせ）である。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄
原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有する。ヘテロシク
リルの語幹（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、
少なくとも１つの窒素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘ
テロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−
オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。単環式ヘテロシクリル環の非限定的
な例としては：ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
用語複素環式酸性官能基は、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラ
ゾールなどのような基を含むことが意図される。
ゾールなどのような基を含むことが意図される。
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜１０個の環原子を含む
芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味し、環原子の１以上が、炭素以外の元素
（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせ）である。好ましいヘテロアリ
ールは、５〜６個の環原子を含む。ヘテロアリールの語幹の前の接頭語アザ、オキサまた
はチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子と
して存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ
−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては；ピリジル、ピラジ
ニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
リル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピローリル、ピラゾリル、チアゾリル、１
，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル
、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラ
ザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニ
ル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピローロピリジ
ル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジ
ニル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。
芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味し、環原子の１以上が、炭素以外の元素
（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせ）である。好ましいヘテロアリ
ールは、５〜６個の環原子を含む。ヘテロアリールの語幹の前の接頭語アザ、オキサまた
はチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子と
して存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ
−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては；ピリジル、ピラジ
ニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
リル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピローリル、ピラゾリル、チアゾリル、１
，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル
、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラ
ザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニ
ル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピローロピリジ
ル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジ
ニル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義されたようなアルキル基に結合された上記
で定義されたようなヘテロアリール基を意味し、親部分に対する結合は、アルキル基を介
する。
で定義されたようなヘテロアリール基を意味し、親部分に対する結合は、アルキル基を介
する。
「溶媒和物」は、本発明化合物の１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する；この物
理的会合は、多様な程度のイオン結合および共有結合を包含し、水素結合を含む；特定の
例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み入れ
られた場合に、単離することが可能である；「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶
媒和物の両方を含む；適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレー
トなどが挙げられる；「水和物」は、上記溶媒分子が水の場合の溶媒和物である。
理的会合は、多様な程度のイオン結合および共有結合を包含し、水素結合を含む；特定の
例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み入れ
られた場合に、単離することが可能である；「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶
媒和物の両方を含む；適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレー
トなどが挙げられる；「水和物」は、上記溶媒分子が水の場合の溶媒和物である。
用語「薬学的組成物」はまた、１より多い（例えば２）薬学的活性薬剤、例えば本発明
の化合物および本明細書で記載される付加的薬剤のリストから選択される付加的薬剤を薬
学的に不活性な賦形剤から一緒に構成される、バルク組成物および個別の投薬単位の両方
を含むよう意図される。上記バルク組成物および各投薬単位は、決まった量の前記の「１
より多い薬学的に活性な薬剤」を含み得る。上記バルク組成物は、個別の投薬単位にまだ
形成されていない物質である。また例示的な投薬単位は、例えば錠剤、丸剤などの経口投
薬単位である。同様に本明細書に記載する、本発明の薬学的組成物を投与することによる
患者を処置する方法はまた、前記のバルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含する
よう意図される。
の化合物および本明細書で記載される付加的薬剤のリストから選択される付加的薬剤を薬
学的に不活性な賦形剤から一緒に構成される、バルク組成物および個別の投薬単位の両方
を含むよう意図される。上記バルク組成物および各投薬単位は、決まった量の前記の「１
より多い薬学的に活性な薬剤」を含み得る。上記バルク組成物は、個別の投薬単位にまだ
形成されていない物質である。また例示的な投薬単位は、例えば錠剤、丸剤などの経口投
薬単位である。同様に本明細書に記載する、本発明の薬学的組成物を投与することによる
患者を処置する方法はまた、前記のバルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含する
よう意図される。
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基に存在する第三級窒素に形成し得るか、またはヘテロアリー
ル環置換基の＝Ｎ−に形成し得、そして式ＩＡの化合物中に含まれる。
ル環置換基の＝Ｎ−に形成し得、そして式ＩＡの化合物中に含まれる。
当該分野で周知のように、特定の原子から描かれた結合であってその結合の末端に部分
が全く描かれていない結合は、その原子に対する結合を介して結合されたメチル基を示す
。例えば：
が全く描かれていない結合は、その原子に対する結合を介して結合されたメチル基を示す
。例えば：
ム塩）であり、
ここで：
Ａは以下（１）、（２）、（３）、（４）、（５）からなる群より選択される：
の置換基で置換される；
択される１〜６個の置換基で置換される；
１〜３個の置換基で置換される；
ｐは、１〜５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１８、またはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（
Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性
官能基からなる群より選択され；ここで、１〜６個の置換基が、上記置換複素環式酸性官
能基に存在し、各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、１〜４個のアルキル基で置
換されたシクロアルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、各々のアルキル基は独立
して選択される）、非置換シクロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３
、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１３ＯＲ１４、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは
置換へテロアリール、
在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；ここで、１〜６個の置換基
が上記置換ヘテロアリール基に存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して、選
択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルＢ置
換基：
環式環（好ましくは、４〜７員の複素環式環）であり、上記環Ｚ１またはＺ２は、必要に
応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含
み；ここで、上記環Ｚ１またはＺ２に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル
基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアル
キル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１
５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２
Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、環中に少なくとも１
つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基、例えば、
各Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル基
、アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｏ
Ｒ１４、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリ
ール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、１〜６
個の置換基が上記置換アリール基に存在し、各置換基が、Ｒ９基からなる群より独立して
選択され；ここで、上記置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は
、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもし
くは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリール
アルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘ
テロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シク
ロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ
１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して
選択され；ここで、１以上（例えば、１〜６）の置換基が上記置換Ｒ７基およびＲ８基に
存在し、各々の置換基が、以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで、各アルキルは、独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで、各アリールは、独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで、各Ｒ１３は、独立して選択される
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
からなる群より独立して選択され（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル
基の非限定的な１例である）；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群
より選択され；
各Ｒ９は、以下：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
〜６、通常１〜２そして好ましくは１である）で置換されたアルキル、
ｑ）１以上（例えば、１）の−ＮＲ１３Ｒ１４基（例えば、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ
１４基、ここでｑは、１〜６、通常１〜２そして好ましくは１）で置換されたアルキル、
および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４（例えば、Ｒ１３は、Ｈであり、Ｒ１４は、例えばメ
チルのようなアルキルである）
からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３（例えば、水素およびアルキル（例えば、メチルのよ
うなＣ１〜Ｃ６アルキル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−
ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）
ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４
、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非
置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしく
は置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非
置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換
シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロ
アリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、上記置換Ｒ１２基に１〜６個の置
換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換シアノア
ルキルもしくは置換シアノアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテ
ロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリール
アルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換
シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シアノシクロアルキルもしくは置換
シアノシクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアル
キル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フル
オロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロア
ルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる
群より独立して選択され；ここで、上記置換Ｒ１３基およびＲ１４基に１〜６個の置換基
が存在し、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリール
アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）からなる群（ただ
し、上記置換シアノアルキル部分および上記シアノシクロアルキル部分に関して、シアノ
（ＣＮ）基が結合している炭素原子はまた、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４０）２、ハ
ロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択される置換基を、その炭
素原子に結合しない）より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基に
おいて、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽
和複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、上記環は、必要に応じて
、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；こ
こで、上記置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基が存在し、すな
わち、Ｒ１３基およびＲ１４基が、それらと結合する窒素と一緒になる場合に形成される
間に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、ＣＮ基、アルキル基、シアノアルキル基、
アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル
基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミ
ノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５
Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる
群（すなわち環内に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を含む、例えば、
、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−
ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５からなる群より選択される置換基を該炭素原子に結合しない；
（または、別の実施形態において、（１）各Ｒ１３およびＲ１４は：Ｈ、非置換アルキ
ルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリール
もしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、
非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアル
キルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロア
ルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしく
は置換フルオロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテ
ロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する
）からなる群より独立して選択され；ここで、上記置換Ｒ１３基および置換Ｒ１４基に１
〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリ
ール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２
Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、ハロゲン、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６
からなる群より独立して選択されるか；または、
（２）Ｒ１３およびＲ１４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１
４基において、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは
置換飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、上記環は、必要に
応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含
み；ここで、上記置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基が存在し
（すなわち、Ｒ１３基およびＲ１４基が、それらと結合する窒素と一緒になる場合に形成
される環に１〜３個の置換基が存在し）、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒドロ
キシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキ
ル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシクロアルキル基、シクロアルキ
ルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ
Ｏ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基（すなわち環内に少なくとも
１つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基、例えば、
各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−
ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１
９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独
立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５（た
だし、Ｒ１５がＨでない）からなる群より選択され；
各Ｒ３１は、非置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロア
リールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロア
ルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ３１基に１〜６個の置換基が
存在し、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択さ
れ；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そ
して
ｔは、０、１、または２である。
式ＩＡの化合物について、Ｒ３が、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４（例えば、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４）である場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびア
ルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択
される。例としては、限定されないが、（１）−ＳＯ２ＮＨ２、および（２）−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば
、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、同じアルキル基で
ある）（例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
Ｒ１３Ｒ１４）である場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびア
ルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択
される。例としては、限定されないが、（１）−ＳＯ２ＮＨ２、および（２）−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば
、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、同じアルキル基で
ある）（例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
式ＩＡの化合物について、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である場合、好ましくは
、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルお
よびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択される。例としては、限定されないが、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、各々のＲ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、
同じアルキル基である）（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルお
よびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択される。例としては、限定されないが、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、各々のＲ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、
同じアルキル基である）（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、好ましくは、以下（１）、（２）からなる群よ
り選択され：
り選択され：
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、最も好ましくは、以下：
基（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基）で置換され、ここで各アルキル基は、独立して選択
され、Ｒ７は、−ＣＦ３、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびシクロアルキ
ル（例えば、シクロプロピル）からなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。より好
ましくは、上記フラン環は、置換されている。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、なおより好ましくは、以下：
ロピルからなる群より独立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されてお
り、Ｒ７は、−ＣＦ３、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびシクロプロピルからな
る群より選択され、そしてＲ８はＨである。なおより好ましくは、上記フラン環は、置換
されている。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、さらになおより好ましくは、以下：
立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ７は、エチル、イ
ソプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。
式ＩＡ中の置換基Ａの例としては、限定されないが、以下：
式ＩＡ中の置換基Ａは、最も好ましくは、以下：
式ＩＡ中の置換基Ａは、より好ましくは、以下：
式ＩＡ中の置換基Ａは、なおより好ましくは、以下：
式ＩＡ中の置換基Ｂは、好ましくは、以下：
りである。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、最も好ましくは、以下：
式ＩＡ中の置換基Ｂは、より好ましくは、以下：
式ＩＡ中の置換基Ｂは、さらにより好ましくは、以下：
式ＩＡ中の置換基Ｂは、なおさらにより好ましくは、以下：
本発明の１つの実施形態は、処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは人
間）におけるケモカイン媒介性の疾患を処置する方法に関し、この処置は、少なくとも１
種（例えば１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
の治療有効量を投与する工程を包含する。
間）におけるケモカイン媒介性の疾患を処置する方法に関し、この処置は、少なくとも１
種（例えば１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
の治療有効量を投与する工程を包含する。
ケモカイン媒介性（例えば、ＣＸＣＲ１および／もしくはＣＸＣＲ２、またはＣＣＲ７
）の疾患あるいは状態の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：疼痛（急性疼
痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、慢性関節リウマチ、急
性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器
系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素
性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、
腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、
移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶
）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚
血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、血管新生
、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポ
ジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、
掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮ
Ｓ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、
結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈
洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性
、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食
道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細
気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、
過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺
高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリ
ヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコ
ール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷
害、早期移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接
触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免
疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性
肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性
血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロ
パシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免
疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレ
ーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症
候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ラ
ンゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、骨髄異
形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、Ｉｇ
Ａニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる）、
腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己
免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候
群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現（例えば、貧血）、
シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板
減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば、巨細胞性
動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
）の疾患あるいは状態の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：疼痛（急性疼
痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、慢性関節リウマチ、急
性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器
系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素
性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、
腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、
移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶
）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚
血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、血管新生
、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポ
ジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、
掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮ
Ｓ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、
結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈
洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性
、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食
道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細
気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、
過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺
高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリ
ヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコ
ール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷
害、早期移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接
触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免
疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性
肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性
血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロ
パシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免
疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレ
ーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症
候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ラ
ンゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、骨髄異
形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、Ｉｇ
Ａニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる）、
腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己
免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候
群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現（例えば、貧血）、
シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板
減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば、巨細胞性
動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２媒介性の疾患または状態の例として、限定されな
いが、以下が挙げられる：疼痛（急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロ
パシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘
息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、
敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群
、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植
片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒
絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテロ
ーム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、
骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ
肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻
痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ
脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結
晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞
炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、
角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道
炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気
管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過
膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高
血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒ
ア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコー
ル性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害
、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）。
いが、以下が挙げられる：疼痛（急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロ
パシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘
息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、
敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群
、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植
片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒
絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテロ
ーム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、
骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ
肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻
痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ
脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結
晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞
炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、
角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道
炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気
管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過
膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高
血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒ
ア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコー
ル性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害
、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）。
ＣＣＲ７媒介性の疾患または状態の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：
疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、
急性炎症、慢性炎症、急性移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反
応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病
、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化
症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免
疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、
自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水
疱性類天疱瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒
絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性
静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリ
ン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬
物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸
球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病
、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸
素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎
症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖
症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、
心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパ
シー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む）、腎炎症候群、眼炎症
、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性
筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマ
チ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌
流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発
現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリ
テマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、
ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およ
びヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、
急性炎症、慢性炎症、急性移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反
応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病
、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化
症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免
疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、
自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水
疱性類天疱瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒
絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性
静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリ
ン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬
物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸
球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病
、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸
素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎
症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖
症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、
心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパ
シー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む）、腎炎症候群、眼炎症
、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性
筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマ
チ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌
流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発
現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリ
テマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、
ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およ
びヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなＣＸＣＲ１媒
介性疾患もしくは状態および／またはＣＸＣＲ２媒介性疾患もしくは状態を処置する方法
に関し、この処置は、その患者に、実施例１〜１１、１９、２０、２４〜２８、３１およ
び３２の最終化合物、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物
の有効量を投与する工程を包含する。
介性疾患もしくは状態および／またはＣＸＣＲ２媒介性疾患もしくは状態を処置する方法
に関し、この処置は、その患者に、実施例１〜１１、１９、２０、２４〜２８、３１およ
び３２の最終化合物、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物
の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなＣＣＲ７媒介
性疾患または状態を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例６、３１およ
び３２の最終化合物、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物
の有効量を投与する工程を包含する。
性疾患または状態を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例６、３１およ
び３２の最終化合物、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物
の有効量を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法
に関し、この処置は、その患者に治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化
合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。疼痛の例としては、限
定されないが以下と関連する疼痛が挙げられる：異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫
障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含
む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩（例えば、出産）
、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、ＣＯＰＤ
、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経
困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風
性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感
染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症
候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態
、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎
、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障
害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結
節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後／
外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、
反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サ
ルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、
脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、
トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、
血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒。
に関し、この処置は、その患者に治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化
合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。疼痛の例としては、限
定されないが以下と関連する疼痛が挙げられる：異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫
障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含
む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩（例えば、出産）
、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、ＣＯＰＤ
、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経
困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風
性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感
染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症
候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態
、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎
、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障
害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結
節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後／
外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、
反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サ
ルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、
脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、
トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、
血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者にＮＳＡＩＤ、Ｃ
ＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬から選択される少なくとも１種の医薬の治
療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者にＮＳＡＩＤ、Ｃ
ＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬から選択される少なくとも１種の医薬の治
療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種
のＮＳＡＩＤの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載
される。
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種
のＮＳＡＩＤの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載
される。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種
のＣＯＸＩＢインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例
は、上に記載される。
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種
のＣＯＸＩＢインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例
は、上に記載される。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種
の抗うつ薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載さ
れる。
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種
の抗うつ薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載さ
れる。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種
の鎮痙薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載され
る。
し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種
の鎮痙薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載され
る。
一般に、疼痛を処置するために使用される本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２アゴニスト活
性を有する。
性を有する。
ＮＳＡＩＤは、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用さ
れ得る。ＮＳＡＩＤの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ピロキシカム、
ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェン。
れ得る。ＮＳＡＩＤの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ピロキシカム、
ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェン。
ＣＯＸＩＢインヒビターは、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジ
メンで使用され得る。ＣＯＸＩＢインヒビターの例としては、限定されないが、以下が挙
げられる：ロフェコキシブおよびセレコキシブ。
メンで使用され得る。ＣＯＸＩＢインヒビターの例としては、限定されないが、以下が挙
げられる：ロフェコキシブおよびセレコキシブ。
抗うつ薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され
得る。抗うつ薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：アミトリプチリンお
よびノルトリプチリン。
得る。抗うつ薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：アミトリプチリンお
よびノルトリプチリン。
鎮痙薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得
る。鎮痙薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ガバペンチン、カルバマ
ゼピン、プレガバリンおよびラモトラジン。
る。鎮痙薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ガバペンチン、カルバマ
ゼピン、プレガバリンおよびラモトラジン。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌
、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（
例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の
有効量を投与する工程を包含する。
、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（
例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の
有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小
細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（例えば、１〜
３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与
する工程を包含する。
細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（例えば、１〜
３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与
する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）に
おいて、癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、以下の（ａ）および（ｂ）
の治療有効量を、同時にまたは連続的に投与する工程を包含する：（ａ）少なくとも１種
（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
；（ｂ）（１）微小管作用剤、（２）抗腫瘍剤、（３）抗血管新生剤、または（４）ＶＥ
ＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（５）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（６）
インターフェロン、および（７）放射線からなる群より選択される少なくとも１種（例え
ば、１、２、または３種）の抗癌剤。
おいて、癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、以下の（ａ）および（ｂ）
の治療有効量を、同時にまたは連続的に投与する工程を包含する：（ａ）少なくとも１種
（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
；（ｂ）（１）微小管作用剤、（２）抗腫瘍剤、（３）抗血管新生剤、または（４）ＶＥ
ＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（５）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（６）
インターフェロン、および（７）放射線からなる群より選択される少なくとも１種（例え
ば、１、２、または３種）の抗癌剤。
癌の処置に関する本発明のさらなる実施形態において、少なくとも１種（例えば、１〜
３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ゲムシタビ
ン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、
シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、タキリテールおよ
びビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（例えば、１〜２種、あるい
は１種）の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される。
３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ゲムシタビ
ン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、
シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、タキリテールおよ
びビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（例えば、１〜２種、あるい
は１種）の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される。
本発明の別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において（例えば、
哺乳動物、例えば、ヒト）、癌を処置する方法を提供し、この処置は、その患者に、（ａ
）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩の治療有効量と、（ｂ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１
種）の微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）とを、同時かまたは連続的に投与する工
程を包含する。
哺乳動物、例えば、ヒト）、癌を処置する方法を提供し、この処置は、その患者に、（ａ
）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩の治療有効量と、（ｂ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１
種）の微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）とを、同時かまたは連続的に投与する工
程を包含する。
肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息、または嚢胞性線維症）を処置する方法において、少
なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、以
下：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性
レセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニ
スト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、
システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、Ｐ
ＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ
２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒス
タミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１
アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンア
ゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗
体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホル
モンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与される。これ
らのクラスに属する薬剤としては、限定されないが、ベクロメタゾン、モメタゾン、シク
レゾニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテノール、サルメテロール、ホルモテロー
ル、ロラタジン、デスロラタジン、チオトロピウムブロミド、ＭＳＩ−イプラトロピウム
ブロミド、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、クロモリン
、ＺＤ−４４０７、タルネタント、ＬＴＢ−０１９、レバトロペート、プマフェントリン
、ＣＰ−９５５、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ＢＡＹ−１９−８００４、ＧＷ−３２８２６７
、ＱＡＢ−１４９、ＤＮＫ−３３３、ＹＭ−４０４６１およびＴＨ−９５０６、あるいは
それらの薬学的に受容可能な処方物が挙げられる。
なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、以
下：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性
レセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニ
スト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、
システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、Ｐ
ＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ
２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒス
タミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１
アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンア
ゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗
体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホル
モンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与される。これ
らのクラスに属する薬剤としては、限定されないが、ベクロメタゾン、モメタゾン、シク
レゾニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテノール、サルメテロール、ホルモテロー
ル、ロラタジン、デスロラタジン、チオトロピウムブロミド、ＭＳＩ−イプラトロピウム
ブロミド、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、クロモリン
、ＺＤ−４４０７、タルネタント、ＬＴＢ−０１９、レバトロペート、プマフェントリン
、ＣＰ−９５５、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ＢＡＹ−１９−８００４、ＧＷ−３２８２６７
、ＱＡＢ−１４９、ＤＮＫ−３３３、ＹＭ−４０４６１およびＴＨ−９５０６、あるいは
それらの薬学的に受容可能な処方物が挙げられる。
本発明の新規化合物の代表的実施形態が、以下に記載される。これらの実施形態は、そ
れらに対する参照目的のために番号付けされている。
れらに対する参照目的のために番号付けされている。
実施形態番号１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号４は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号６は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号９は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１０は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１４は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１６は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号１９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
である。
実施形態番号２０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号２１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
ピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は
、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
（１）Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義され
る通りであるか、または
（２）Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（
例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択
されるか、または
（３）Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、同じであるかまたは異なり、そ
してアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、
同じアルキル基、例えば、メチルであり、そして
（４）そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
である。
実施形態番号２４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
において定義される通りである。
実施形態番号２５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
実施形態番号２６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
る通りである。
実施形態番号２７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチ
ル）からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定
義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基または異なるアル
キル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基である。また、例
えば、Ｒ１３およびＲ１４はメチルである。
実施形態番号２８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され、そ
して他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。例えば、Ｒ
１３およびＲ１４は、同じアルキル基かまたは異なるアルキル基である。また、例えば、
Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、
メチルである。
実施形態番号２９は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号２３に
記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他の
すべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他の
すべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
実施形態番号３０は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号２４に
記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他の
すべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他の
すべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
実施形態番号３１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、Ｒ１３およびＲ１４
が各々メチルであることを除き、実施形態番号２１、２２、２５および２６に記載される
通りであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
が各々メチルであることを除き、実施形態番号２１、２２、２５および２６に記載される
通りであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
る通りである。
実施形態番号３４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
Ａにおいて定義される通りである。
実施形態番号３５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
すべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
本発明の実施形態番号３７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおい
て定義される通りである。
実施形態番号３９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
である）であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべ
ての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例え
ば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非置換シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群より独立して
選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば
、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリー
ル基の例は、以下：
実施形態番号４１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
である）であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、Ｒ１３およびＲ
１４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非
置換シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され、そし
て他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ３は、（１
）−ＳＯ２ＮＨ２であるかまたは（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでＲ１３お
よびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル
およびｔ−ブチル）であり、例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２のような同じアルキル基で
ある。
実施形態番号４２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
通りである。
実施形態番号４３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
る通りである。
実施形態番号４４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
Ａにおいて定義される通りである。
実施形態番号４５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
すべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
本発明の実施形態番号４７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定
義される通りである。
実施形態番号５０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロア
リールからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて
定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、アルキル（例えば、メチ
ル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以下：
実施形態番号５１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例え
ば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され
、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ３は
、（１）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１
３およびＲ１４は、同じアルキル基かまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル
、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２のような同
じアルキル基である。
実施形態番号５２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
について上記で定義される通りである。
実施形態番号５３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、式中の置換基Ｂは、以下：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選
択され；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−
ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より
選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−
ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３
Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ
ＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立
して選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ
１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）
ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、
それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ま
しくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からな
る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル
、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各々のＲ１９およびＲ２０は、アルキル、
アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１
３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、そ
れらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各
置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコ
キシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ
１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンか
らなる群より独立して選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、
アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独
立して選択される。
実施形態番号５４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、式中の置換基Ｂは、以下：
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選
択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−
ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる
群より選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ
１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）
ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、
それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ま
しくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からな
る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル
、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１９Ｒ２０から選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよび
ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４
基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一
緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の置換基は、アルキル、
アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリー
ルアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１
６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨ
ではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択
され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
実施形態番号５５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選
択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、お
よび−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ，−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群より選択
される。
実施形態番号５６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され
；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、およびメチル（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について
、Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨであるか、またはＲ１３およびＲ１４の両方がメチルで
あり、また、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がメチルである
）からなる群より独立して選択される。
実施形態番号５７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
である。
実施形態番号５８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
実施形態番号５９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
実施形態番号６０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
実施形態番号６１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
実施形態番号６２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
実施形態番号６３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
実施形態番号６４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
実施形態番号６５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）、（ｂ
）からなる群より選択され：
）からなる群より選択され：
いる；ならびに
ルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリール
もしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、
非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアル
キルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロア
ルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニ
ル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、上
記のＲ７置換基およびＲ８置換基における上記置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１
３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）
−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびｋ）ハロゲンからなる群より選択され；そしてＲ８ａお
よびＲ９は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号６６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）
からなる群より選択され：
からなる群より選択され：
ル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される１〜３個
の置換基で置換されており；各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−
ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、
およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立し
て選択され；そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シア
ノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される；ならびに
よびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シ
クロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキ
ルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；ここで
、Ｒ８ａは、式ＩＡにおいて定義される通りであり、そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アル
キル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より
選択され；各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、
およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、
シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアル
キルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択される。
実施形態番号６７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）（
ｂ）からなる群より選択され：
ｂ）からなる群より選択され：
、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基
で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルから
なる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群
より選択され；そしてＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３からなる群
より選択される；ならびに
選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択さ
れ；Ｒ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号６８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下(ａ）（ｂ）
からなる群より選択され：
からなる群より選択され：
、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基
で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロ
ピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；な
らびに
ロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ８ａは、式
ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号６９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）
からなる群より選択され：
からなる群より選択され：
クロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置
換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル
、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならび
に
ロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ８は、Ｈであり；そして
Ｒ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号７０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（１）（２）
からなる群より選択され：
からなる群より選択され：
実施形態番号７１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号７２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号７３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号７４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号７５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号７６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号７７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号７８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号７９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号８０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号８１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
実施形態番号８２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６
４のいずれか１つに記載され、Ａは、実施形態番号６５〜７９のいずれか１つに定義され
る通りである。
４のいずれか１つに記載され、Ａは、実施形態番号６５〜７９のいずれか１つに定義され
る通りである。
実施形態番号８３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６
４のいずれか１つに記載され、Ａは：
４のいずれか１つに記載され、Ａは：
実施形態番号８４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４の
いずれか１つに記載され、Ａは、
いずれか１つに記載され、Ａは、
ロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル）であり、そして他のすべての置換基は、式Ｉ
Ａについて定義される通りである。
実施形態番号８５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４の
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
実施形態番号８６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４の
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
または非置換であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りであ
る。
実施形態番号８７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４の
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、以下：
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、以下：
、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４の
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、以下：
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、以下：
アルキル基で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される
通りである。
実施形態番号８９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４の
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
ての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４の
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
いずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
イソプロピル）で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義さ
れる通りである。
実施形態番号９１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６
４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、Ｒ７およびＲ８が同じかまたは
異なり、かつ各々がＨおよびアルキルからなる群より選択されることを除いて、実施形態
番号８６〜９０のいずれか１つに記載の通りである。
４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、Ｒ７およびＲ８が同じかまたは
異なり、かつ各々がＨおよびアルキルからなる群より選択されることを除いて、実施形態
番号８６〜９０のいずれか１つに記載の通りである。
実施形態番号９２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６
４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、Ｒ７がＨであり、Ｒ８アルキル
（例えば、エチルまたはｔ−ブチル）であることを除いて、実施形態番号８９〜９３のい
ずれか１つに記載の通りである。
４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、Ｒ７がＨであり、Ｒ８アルキル
（例えば、エチルまたはｔ−ブチル）であることを除いて、実施形態番号８９〜９３のい
ずれか１つに記載の通りである。
実施形態番号９３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ている：ならびに
キルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリー
ルもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル
、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロア
ルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロ
アルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキ
ニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、
Ｒ７置換基およびＲ８置換基における上記置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−Ｃ
Ｆ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびｋ）ハロゲンからなる群より独立して選択され；そしてＲ８
ａおよびＲ９は、式ＩＡにおいて定義される通りである；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
合物について上記で定義される通りである。
実施形態番号９４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
キル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より独立して選択され
る１〜３個の置換基で置換されており；各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メ
チル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ
３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘ
キシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群
より独立して選択され；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、
シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される；ならびに
よびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シ
クロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキ
ルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；ここで
、Ｒ８ａは、式ＩＡにおいて定義される通りであり；そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アル
キル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より
選択され；各々のＲ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチ
ル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３
）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロ
アルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択される
；
からなる群より選択される；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選
択され；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−
ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より
選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−
ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３
Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ
ＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立
して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ
１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）
ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、
それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ま
しくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からな
る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル
、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリ
ールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基
および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それら
が結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の
置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコ
キシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５
（但し、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる
群より独立して選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群よ
り独立して選択される。
実施形態番号９５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで式ＩＡ中の置換基Ａは、さらによ
り好ましくは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
り好ましくは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されており；Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからな
る群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群よ
り選択され；そしてＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３からなる群よ
り選択される；ならびに
選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択さ
れ；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピ
ル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；なら
びに
ロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａ
は、式ＩＡについて定義される通りである；
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは：
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選
択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−
ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル（例えば、−ＣＨ３およびエチル）、−ＣＦ
３、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルから
なる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ
１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）
ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、
それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ま
しくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からな
る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル
、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１９Ｒ２０から選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよび
ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４
基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一
緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各置換基は、アルキル、アリ
ール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１
４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒ１５お
よびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘ
テロアリールからなる群より独立して選択される。
実施形態番号９７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換
されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、
シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
ロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａ
は、式ＩＡについて定義される通りである；ならびに
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは：
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選
択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、お
よび−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル（例えば、−ＣＨ３およびエチル）、−ＣＦ
３、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよび非置換アルキル（例えば、メチルお
よびエチル）からなる群より選択される。
実施形態番号９８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは以下：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは以下：
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され
；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＨ３、エチルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびメチルからなる群より独立して選択される（例えば、
−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨであるか、またはＲ１
３およびＲ１４の両方がメチルであり、また、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３お
よびＲ１４の両方がメチルである）。
実施形態番号９９は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義さ
れる通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
れる通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１００は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１０１は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１０２は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１０３は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１０４は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１０５は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１０６は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１０７は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１０８は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１０９は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１１０は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１１１は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここで、式Ｉ
Ａの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
Ａの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
実施形態番号１１２は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここで、式Ｉ
Ａの化合物は、ナトリウム塩である。
Ａの化合物は、ナトリウム塩である。
実施形態番号１１３は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここで、式Ｉ
Ａの化合物は、カルシウム塩である。
Ａの化合物は、カルシウム塩である。
実施形態番号１１４は、以下に記載される本発明の代表的化合物のいずれか１つの薬学
的に受容可能な塩に関する。
的に受容可能な塩に関する。
実施形態番号１１５は、以下に記載される代表的化合物のいずれか１つのナトリウム塩
に関する。
に関する。
実施形態番号１１６は、以下に記載される代表的化合物のいずれか１つのカルシウム塩
に関する。
に関する。
実施形態番号１１７は、実施形態番号１〜１１６のいずれか１つに記載されるような少
なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物を、薬学的に受容可能
なキャリア（または希釈剤）と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。１種よりも
多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からな
る群より選択される。
なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物を、薬学的に受容可能
なキャリア（または希釈剤）と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。１種よりも
多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からな
る群より選択される。
実施形態番号１１８は、本明細書中で記載される疾患または状態（すなわち、ケモカイ
ン媒介性疾患または状態）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を
必要とする患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれか１つに記載されるような式ＩＡの
化合物の有効量（例えば、治療有効量）を投与する工程を包含する。
ン媒介性疾患または状態）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を
必要とする患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれか１つに記載されるような式ＩＡの
化合物の有効量（例えば、治療有効量）を投与する工程を包含する。
実施形態番号１１９は、本明細書中で記載される疾患または状態（すなわち、ケモカイ
ン媒介性疾患または状態）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を
必要とする患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の有効量（例えば、治
療有効量）を投与する工程を包含する。
ン媒介性疾患または状態）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を
必要とする患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の有効量（例えば、治
療有効量）を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２０は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する
方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少
なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種より
も多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６
からなる群より選択される。
方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少
なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種より
も多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６
からなる群より選択される。
実施形態番号１２１は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する
方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の
治療有効量を投与する工程を包含する。
方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の
治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２２は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する
方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少
なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ
インヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド
およびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデ
キサメタゾン）、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター
、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節
リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくと
も１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。実施形態番号１〜１１６のうち
１種以上の化合物が使用される場合、各化合物は、上記の実施形態番号から独立して選択
される。
方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少
なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ
インヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド
およびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデ
キサメタゾン）、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター
、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節
リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくと
も１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。実施形態番号１〜１１６のうち
１種以上の化合物が使用される場合、各化合物は、上記の実施形態番号から独立して選択
される。
実施形態番号１２３は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する
方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の
治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メ
トトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド
（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ ＩＶインヒビ
ター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒ
ビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のク
ラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する
工程を包含する。
方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の
治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メ
トトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド
（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ ＩＶインヒビ
ター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒ
ビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のク
ラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する
工程を包含する。
実施形態番号１２４は、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法に関
し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも
１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの
化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して
選択される。
し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも
１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの
化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して
選択される。
実施形態番号１２５は、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法に関
し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効
量を投与する工程を包含する。
し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効
量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２６は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、
この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種
（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合
物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選択
される。
この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種
（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合
物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選択
される。
実施形態番号１２７は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程を包含する。
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程を包含する。
実施形態番号１２８は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、
この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種
（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、およびＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢイ
ンヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも１種の医薬の治
療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の
化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種
（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、およびＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢイ
ンヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも１種の医薬の治
療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の
化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１２９は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、およびＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬から
なる群より選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、およびＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬から
なる群より選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３０は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、こ
の処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（
通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量
のＮＳＡＩＤを投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各
化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
の処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（
通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量
のＮＳＡＩＤを投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各
化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１３１は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量のＮＳＡＩＤを投与する工程を包含す
る。
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量のＮＳＡＩＤを投与する工程を包含す
る。
実施形態番号１３２は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、こ
の処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（
通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量
のＣＯＸＩＢインヒビターを投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用さ
れる場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
の処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（
通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量
のＣＯＸＩＢインヒビターを投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用さ
れる場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１３３は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量のＣＯＸＩＢインヒビターを投与する
工程を包含する。
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量のＣＯＸＩＢインヒビターを投与する
工程を包含する。
実施形態番号１３４は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、こ
の処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（
通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量
の抗うつ薬を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化
合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
の処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（
通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量
の抗うつ薬を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化
合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１３５は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量の抗うつ薬を投与する工程を包含する
。
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量の抗うつ薬を投与する工程を包含する
。
実施形態番号１３６は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、こ
の処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（
通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量
の鎮痙薬を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合
物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
の処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（
通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量
の鎮痙薬を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合
物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１３７は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量の鎮痙薬を投与する工程を包含する。
この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を
投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量の鎮痙薬を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３８は、実施形態番号１２８〜１３１のいずれか１つに記載の疼痛を処
置する方法に関し、ここで上記ＮＳＡＩＤは、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群より選択される。
置する方法に関し、ここで上記ＮＳＡＩＤは、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群より選択される。
実施形態番号１３９は、実施形態番号１２８、１２９、１３２および１３３のいずれか
１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記ＣＯＸＩＢインヒビターが、ロフェコキシブ
およびセレコキシブからなる群より選択される。
１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記ＣＯＸＩＢインヒビターが、ロフェコキシブ
およびセレコキシブからなる群より選択される。
実施形態番号１４０は、実施形態番号１２８、１２９、１３４および１３５のいずれか
１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノルト
リプチリンからなる群より選択される。
１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノルト
リプチリンからなる群より選択される。
実施形態番号１４１は、実施形態番号１２８、１２９、１３６および１３７のいずれか
１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記鎮痙薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン、
プレガバリンおよびラモトラジンからなる群より選択される。
１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記鎮痙薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン、
プレガバリンおよびラモトラジンからなる群より選択される。
実施形態番号１４２は、実施形態番号１２６〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処
置する方法に関し、ここで処置される疼痛は以下と関連する：異痛、強直性脊椎炎、虫垂
炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、
転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩（例
えば、出産）、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜
炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知
覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎
、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペ
スウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進
、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状
態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重症筋無
力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神
経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎
、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神
経痛、術後／外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反
応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節
リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎
、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症
、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ
膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒。
置する方法に関し、ここで処置される疼痛は以下と関連する：異痛、強直性脊椎炎、虫垂
炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、
転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩（例
えば、出産）、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜
炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知
覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎
、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペ
スウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進
、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状
態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重症筋無
力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神
経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎
、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神
経痛、術後／外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反
応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節
リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎
、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症
、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ
膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒。
実施形態番号１４３は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関
し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも
１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの
化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して
選択される。
し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも
１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの
化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して
選択される。
実施形態番号１４４は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関
し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効
量を投与する工程を包含する。
し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効
量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１４５は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方
法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少な
くとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも
多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独
立して選択される。
法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少な
くとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも
多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独
立して選択される。
実施形態番号１４６は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方
法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治
療有効量を投与する工程を包含する。
法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治
療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１４７は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方
法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少な
くとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも
多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独
立して選択される。
法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少な
くとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも
多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独
立して選択される。
実施形態番号１４８は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方
法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治
療有効量を投与する工程を包含する。
法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治
療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１４９は、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置
する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来す
る少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種
よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６
からなる群より選択される。
する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来す
る少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種
よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６
からなる群より選択される。
実施形態番号１５０は、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置
する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成
物の治療有効量を投与する工程を包含する。
する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成
物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１５１は、実施形態番号１２８〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処
置する方法に関し、上記疼痛が急性疼痛である。
置する方法に関し、上記疼痛が急性疼痛である。
実施形態番号１５２は、実施形態番号１２８〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処
置する方法に関し、上記疼痛が急性炎症性疼痛である。
置する方法に関し、上記疼痛が急性炎症性疼痛である。
実施形態番号１５３は、実施形態番号１２８〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処
置する方法に関し、上記疼痛が慢性炎症性疼痛である。
置する方法に関し、上記疼痛が慢性炎症性疼痛である。
実施形態番号１５４は、実施形態番号１２８〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処
置する方法に関し、上記疼痛がニューロパシー性疼痛である。
置する方法に関し、上記疼痛がニューロパシー性疼痛である。
実施形態番号１５５は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し
、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１
種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化
合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選
択される。
、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１
種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化
合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選
択される。
実施形態番号１５６は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し
、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量
を投与する工程を包含する。
、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量
を投与する工程を包含する。
実施形態番号１５７は、処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法
に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なく
とも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多
くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる
群より選択される。
に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なく
とも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多
くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる
群より選択される。
実施形態番号１５８は、処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法
に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療
有効量を投与する工程を包含する。
に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療
有効量を投与する工程を包含する。
代表的な化合物としては、実施例１、２〜４、６〜３５、１００〜１０５、１０７、１
０８、１１０、１１１、１１２、１１４〜１１６、１１８〜１３２、１３４〜１４５、１
４８、１８０、１８２、１８３、１８５、１８６、１８８、３００〜３８９、５００〜６
３９、７００〜７８７および９００〜９８７の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可
能な塩が挙げられる。
０８、１１０、１１１、１１２、１１４〜１１６、１１８〜１３２、１３４〜１４５、１
４８、１８０、１８２、１８３、１８５、１８６、１８８、３００〜３８９、５００〜６
３９、７００〜７８７および９００〜９８７の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可
能な塩が挙げられる。
好ましい本発明の化合物は、実施例１、６、８、１１０、１１１、１１２、１１４、１
２２、１２０、１２３、１２４、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３９、１
４２、１４４、１４５、３００、３０５、３０６、３０７、３１３、３１６、３１７、３
１８、３２３、３２４、３２７、３２８、３２９、３３０、３３４、３３５、３３８、３
３９、３４０、３４９，３５０、３５１、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３
７０、３７２、３７３、３７４、３８１、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５
５９、５６０、５６１、５６２、５７２、５７３、５８７、６０１、６１６、７０８、７
１８、７１９、７２１、７３２、７５４、７７４、７８４、９２８、９３０、９３１、９
３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な
塩である。
２２、１２０、１２３、１２４、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３９、１
４２、１４４、１４５、３００、３０５、３０６、３０７、３１３、３１６、３１７、３
１８、３２３、３２４、３２７、３２８、３２９、３３０、３３４、３３５、３３８、３
３９、３４０、３４９，３５０、３５１、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３
７０、３７２、３７３、３７４、３８１、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５
５９、５６０、５６１、５６２、５７２、５７３、５８７、６０１、６１６、７０８、７
１８、７１９、７２１、７３２、７５４、７７４、７８４、９２８、９３０、９３１、９
３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な
塩である。
より好ましい本発明の化合物は、実施例１、６、８、１１０、１１１、１１２、１１４
、１２２、１２０、１２３、１２４、１２９、１３０、１３１、１４２、１４４、１４５
、３００、３０５、３０６、３０７、３１３、３１６、３１７、３１８、３２３、３２４
、３２７、３２８、３２９、３３４、３３５、３３８、３３９、３４０、３４９，３５０
、３５１、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３７０、３７２、３７３、３７４
、３８１、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２
、５７２、７０８、７１８、７１９、７２１、７３２、７５４、７７４、７８４、９２８
、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物またはそれら
の薬学的に受容可能な塩である。
、１２２、１２０、１２３、１２４、１２９、１３０、１３１、１４２、１４４、１４５
、３００、３０５、３０６、３０７、３１３、３１６、３１７、３１８、３２３、３２４
、３２７、３２８、３２９、３３４、３３５、３３８、３３９、３４０、３４９，３５０
、３５１、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３７０、３７２、３７３、３７４
、３８１、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２
、５７２、７０８、７１８、７１９、７２１、７３２、７５４、７７４、７８４、９２８
、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物またはそれら
の薬学的に受容可能な塩である。
最も好ましい本発明の化合物は、実施例１、６、８、１１４、１２０、１２３、１２９
、１３１、３００、３０５、３０６、３０７、３１６、３１７、３１８、３２３、３２７
、３２８、３２９、３３４、３５９、３６０、３６１、３７０、３７２、３７３、３７４
、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、９２８
、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物またはそれら
の薬学的に受容可能な塩である。
、１３１、３００、３０５、３０６、３０７、３１６、３１７、３１８、３２３、３２７
、３２８、３２９、３３４、３５９、３６０、３６１、３７０、３７２、３７３、３７４
、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、９２８
、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物またはそれら
の薬学的に受容可能な塩である。
本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体の形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレ
オマーおよびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ
混合物を含む）の両方のこのようなすべての立体異性体を企図する。異性体は、従来の方
法を使用して調製され得る。
オマーおよびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ
混合物を含む）の両方のこのようなすべての立体異性体を企図する。異性体は、従来の方
法を使用して調製され得る。
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩
、溶媒和物、およびプロドラッグの立体異性体ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物
の立体異性体を含む）、例えば種々の置換基にある不斉炭素に起因して存在し得る立体異
性体（鏡像異性体形態（不斉炭素の非存在下においてさえ存在し得る）、回転異性体形態
、アトロプ異性体形態およびジアステレオマー形態を含む）は、本発明の範囲内と企図さ
れる。本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まない、
あるいは例えばラセミ体として混合され得るか、または全ての他の異性体もしくは他の選
択された異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨により
定義されるようにＳまたはＲの立体配置を有し得る。用語「塩」「溶媒和物」「プロドラ
ッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性
体、ラセミ体またはプロドラッグについての塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適
用されるよう意図される。
、溶媒和物、およびプロドラッグの立体異性体ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物
の立体異性体を含む）、例えば種々の置換基にある不斉炭素に起因して存在し得る立体異
性体（鏡像異性体形態（不斉炭素の非存在下においてさえ存在し得る）、回転異性体形態
、アトロプ異性体形態およびジアステレオマー形態を含む）は、本発明の範囲内と企図さ
れる。本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まない、
あるいは例えばラセミ体として混合され得るか、または全ての他の異性体もしくは他の選
択された異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨により
定義されるようにＳまたはＲの立体配置を有し得る。用語「塩」「溶媒和物」「プロドラ
ッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性
体、ラセミ体またはプロドラッグについての塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適
用されるよう意図される。
特定の化合物は、天然で酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒド
ロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得
る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウ
ム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア
、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成され
た塩もまた、企図される。
ロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得
る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウ
ム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア
、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成され
た塩もまた、企図される。
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。
例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方で、塩基性の置換基（例えば、
アミノ基）を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成する。塩形成のために適切な酸の例は
、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、
フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者
に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を、従来の様式で塩を生
成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、
塩を適切な希塩基性水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アン
モニア水溶液、希重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することによって再生され得る。遊離
塩基形態は、それぞれの塩形態とは、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解
度）の点で幾分異なるが、その他の点では酸性塩および塩性基塩は、本発明の目的に対し
て、それぞれの遊離塩基形態と等価である。
例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方で、塩基性の置換基（例えば、
アミノ基）を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成する。塩形成のために適切な酸の例は
、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、
フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者
に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を、従来の様式で塩を生
成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、
塩を適切な希塩基性水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アン
モニア水溶液、希重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することによって再生され得る。遊離
塩基形態は、それぞれの塩形態とは、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解
度）の点で幾分異なるが、その他の点では酸性塩および塩性基塩は、本発明の目的に対し
て、それぞれの遊離塩基形態と等価である。
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩
であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための
対応する化合物の遊離形態に対して等価であると考えられる。
であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための
対応する化合物の遊離形態に対して等価であると考えられる。
式ＩＡの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（または、式ＩＡの化合物は、必要
に応じて溶媒和物へ変換され得る）で存在し得、水和形態を含む。一般的に、薬学的に受
容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的に対して
非溶媒和形態と等価である。
に応じて溶媒和物へ変換され得る）で存在し得、水和形態を含む。一般的に、薬学的に受
容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的に対して
非溶媒和形態と等価である。
溶媒和物の調製は、一般的に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢
酸エチル中および水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和
物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰ
Ｓ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）論文１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉ
ｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）により記載され
る。代表的な、非限定的なプロセスとしては、周囲温度より高い温度で、所望の量の所望
の溶媒（有機性もしくは水またはそれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解する工程、
その溶液を標準的な方法により、単離される結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工
程を包含する。例えばＩ．Ｒ．分光スペクトルのような分析技術は、溶媒和物（水和物）
として結晶中に溶媒（または、水）の存在を示す。
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢
酸エチル中および水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和
物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰ
Ｓ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）論文１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉ
ｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）により記載され
る。代表的な、非限定的なプロセスとしては、周囲温度より高い温度で、所望の量の所望
の溶媒（有機性もしくは水またはそれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解する工程、
その溶液を標準的な方法により、単離される結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工
程を包含する。例えばＩ．Ｒ．分光スペクトルのような分析技術は、溶媒和物（水和物）
として結晶中に溶媒（または、水）の存在を示す。
本発明はまた、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用され
る場合、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親
化合物（すなわち式ＩＡの化合物）へ急速に変換される化合物を示す。全体にわたる議論
は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅ
ｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅ
ｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１
９８７に提供されており、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
る場合、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親
化合物（すなわち式ＩＡの化合物）へ急速に変換される化合物を示す。全体にわたる議論
は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅ
ｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅ
ｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１
９８７に提供されており、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
本発明はまた、単離されかつ純粋な形態の本発明の化合物を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の多形相を含む。式ＩＡの化合物の多形相ならびに式Ｉ
Ａの化合物および塩、溶媒和物、プロドラッグの多形相は、本発明に含まれるよう意図さ
れる。
Ａの化合物および塩、溶媒和物、プロドラッグの多形相は、本発明に含まれるよう意図さ
れる。
本発明により記載した化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受
容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、散剤、
錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。これらの散剤およ
び錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該
分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シ
ョ糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適
切な固体投薬形状として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物
の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）
、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ
、ＭＤ．で見出され得る。
容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、散剤、
錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。これらの散剤およ
び錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該
分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シ
ョ糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適
切な固体投薬形状として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物
の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）
、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ
、ＭＤ．で見出され得る。
液状製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例としては、非経口注入
用の、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、または、経口液剤、懸濁剤
および乳剤の、甘味剤および乳白剤の添加が言及され得る。液状調製物としてはまた、鼻
内投与用の液剤が挙げられ得る。
用の、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、または、経口液剤、懸濁剤
および乳剤の、甘味剤および乳白剤の添加が言及され得る。液状調製物としてはまた、鼻
内投与用の液剤が挙げられ得る。
吸入に適切なエアロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固体が挙げられ得、これ
は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合
わせであり得る。
は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合
わせであり得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状形態製剤に転換する
ように意図された固形製剤が挙げられる。このような液状形態としては、液剤、懸濁剤お
よび乳剤が挙げられる。
ように意図された固形製剤が挙げられる。このような液状形態としては、液剤、懸濁剤お
よび乳剤が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、
ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形状を取り得、そしてこの目的のために当
該分野で慣用的なマトリックス型またはレザバー型の経皮貼付剤に含まれ得る。
ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形状を取り得、そしてこの目的のために当
該分野で慣用的なマトリックス型またはレザバー型の経皮貼付剤に含まれ得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、こ
の調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適
切なサイズの単位用量に細分される。
の調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適
切なサイズの単位用量に細分される。
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１
０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．０１
ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられ
得るかまたは調整され得る。
０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．０１
ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられ
得るかまたは調整され得る。
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変わ
り得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技量内である。便
宜上、全投薬量は、必要に応じて、その日の間での部分に分割され、投与され得る。
り得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技量内である。便
宜上、全投薬量は、必要に応じて、その日の間での部分に分割され、投与され得る。
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、
患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重症度のような要因を考慮して
、担当医の判断に従って調節される。経口投与について代表的な推奨される１日の投薬レ
ジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲で
あり得る。
患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重症度のような要因を考慮して
、担当医の判断に従って調節される。経口投与について代表的な推奨される１日の投薬レ
ジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲で
あり得る。
化学療法剤（抗腫瘍剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、アルキル化剤、
代謝拮抗剤、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを
含む）、ならびに合成物質が挙げられる。これらのクラスの範囲内の化合物の例は、以下
に与えられる。
代謝拮抗剤、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを
含む）、ならびに合成物質が挙げられる。これらのクラスの範囲内の化合物の例は、以下
に与えられる。
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネ
ート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シ
クロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、ク
ロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン
（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カル
ムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
ート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シ
クロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、ク
ロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン
（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カル
ムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノ
シンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フ
ロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダ
ラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
シンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フ
ロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダ
ラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカ
インおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデ
シン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビ
シン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）とし
て市販されており、「微小管作用剤」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記載される）
、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナー
ゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシド。
インおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデ
シン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビ
シン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）とし
て市販されており、「微小管作用剤」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記載される）
、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナー
ゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシド。
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオー
ル、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロ
ン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフ
ェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロ
ン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラム
スチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾ
ラデックス。
ル、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロ
ン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフ
ェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロ
ン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラム
スチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾ
ラデックス。
合成物（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含む）：シスプラチン、カルボプラチン
、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサーントロン、レ
バミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサーントロン、レ
バミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である
。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤
の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例え
ば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３、Ｔｈ
ｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ ａｔ Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ
に記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤
の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例え
ば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３、Ｔｈ
ｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ ａｔ Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ
に記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管の形成および／または作用に影
響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する（すなわち、抗有糸分裂効果を有する
）化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定剤、または微小管の形成を妨げ
る薬剤であり得る。
響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する（すなわち、抗有糸分裂効果を有する
）化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定剤、または微小管の形成を妨げ
る薬剤であり得る。
本発明で有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、これらとしては、アロコルヒチ
ン（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリン Ｂ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチ
ン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチ
ン １０（ＮＳＣ ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシ
ン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ １２
５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８
８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８
３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ
６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ
，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダ
ゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はま
た、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）
Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａ
ｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ
（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照のこと。
ン（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリン Ｂ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチ
ン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチ
ン １０（ＮＳＣ ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシ
ン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ １２
５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８
８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８
３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ
６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ
，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダ
ゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はま
た、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）
Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａ
ｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ
（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照のこと。
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、
パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログ
が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販され
ている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびアナログを製造す
る方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６
５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４
７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第
５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６
８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６
４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６
号を参照のこと）。
パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログ
が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販され
ている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびアナログを製造す
る方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６
５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４
７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第
５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６
８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６
４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６
号を参照のこと）。
より具体的には、本明細書中で使用される場合、用語「パクリタキセル」は、Ｔａｘｏ
ｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘ
ｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を高めて安定化された微小管の束（これら
は、有糸分裂に適切な構造に再編成し得ない）にすることにより、真核細胞の複製を阻害
する。入手可能な多くの化学療法剤のうち、パクリタキセルは、薬剤では難治の腫瘍（卵
巣癌および乳腺腫瘍を含む）に対する臨床試験において有効性があったので、関心が集ま
っている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７〜２３，Ｈｏｒｗｉ
ｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６，
Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１
２５９）。
ｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘ
ｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を高めて安定化された微小管の束（これら
は、有糸分裂に適切な構造に再編成し得ない）にすることにより、真核細胞の複製を阻害
する。入手可能な多くの化学療法剤のうち、パクリタキセルは、薬剤では難治の腫瘍（卵
巣癌および乳腺腫瘍を含む）に対する臨床試験において有効性があったので、関心が集ま
っている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７〜２３，Ｈｏｒｗｉ
ｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６，
Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１
２５９）。
さらなる微小管作用剤は、当該分野で公知のこのような多くのアッセイ（例えば、これ
らの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組み合せて、パ
クリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使
用して、評価され得る（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照のこと）。
らの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組み合せて、パ
クリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使
用して、評価され得る（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照のこと）。
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、そして、特に、有糸分裂
現象の阻害によって、細胞周期が妨げられるか否かを決定することにより、決定される。
このような阻害は、有糸分裂装置の破綻（例えば、正常の紡錘体形成の破綻）によって媒
介され得る。有糸分裂が妨害された細胞は、形態の変化（例えば、微小管の緻密化、染色
体数の増加など）によって特徴付けられ得る。
現象の阻害によって、細胞周期が妨げられるか否かを決定することにより、決定される。
このような阻害は、有糸分裂装置の破綻（例えば、正常の紡錘体形成の破綻）によって媒
介され得る。有糸分裂が妨害された細胞は、形態の変化（例えば、微小管の緻密化、染色
体数の増加など）によって特徴付けられ得る。
チューブリン重合活性を有し得る化合物は、インビトロでスクリーニングされ得る。好
ましい実施形態では、これらの化合物は、増殖の阻害および／または細胞形態の変化（特
に、微小管の緻密化）について、培養したＷＲ２１細胞（これは、６９−２ｗａｐ−ｒａ
ｓマウスから誘導した）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を担
持するヌードマウスを使用して、ポジティブな試験化合物のインビボスクリーニングが行
われ得る。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌ
ａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５〜１５０に記載されている。
ましい実施形態では、これらの化合物は、増殖の阻害および／または細胞形態の変化（特
に、微小管の緻密化）について、培養したＷＲ２１細胞（これは、６９−２ｗａｐ−ｒａ
ｓマウスから誘導した）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を担
持するヌードマウスを使用して、ポジティブな試験化合物のインビボスクリーニングが行
われ得る。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌ
ａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５〜１５０に記載されている。
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代
表的には、このようなアッセイは、微小管の重合および／または脱重合の阻害についての
アッセイを含む。微小管の重合アッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍ
ｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７〜７５８で記載されている。米国特許第５，５６９
，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイ
およびインビボアッセイを提供している。
表的には、このようなアッセイは、微小管の重合および／または脱重合の阻害についての
アッセイを含む。微小管の重合アッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍ
ｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７〜７５８で記載されている。米国特許第５，５６９
，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイ
およびインビボアッセイを提供している。
上記の微小管作用剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それ
らの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、これらの化学療法剤の多くの投与
は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、
１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ
，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されている；その開示内容は、本明細書
中で参考として援用される。
らの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、これらの化学療法剤の多くの投与
は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、
１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ
，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されている；その開示内容は、本明細書
中で参考として援用される。
式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線療法の投与量および投与頻度
は、患者の年齢、状態および体格だけでなく、処置される疾患の重症度のような要因を考
慮して、担当医（医師）の判断に従って調節される。式ＩＡの化合物の投薬レジメンは、
腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で、２回〜４回（好ましくは、２回）の分割
用量で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／
日、より好ましくは、５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。間欠療法（例えば、３
週間のうち１週間、または４週間のうち３週間）もまた、使用され得る。
は、患者の年齢、状態および体格だけでなく、処置される疾患の重症度のような要因を考
慮して、担当医（医師）の判断に従って調節される。式ＩＡの化合物の投薬レジメンは、
腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で、２回〜４回（好ましくは、２回）の分割
用量で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／
日、より好ましくは、５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。間欠療法（例えば、３
週間のうち１週間、または４週間のうち３週間）もまた、使用され得る。
化学療法剤および／または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従っ
て投与され得る。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、処置される疾患ならび
にその疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変え
られ得ることが、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これら
の治療プロトコル（例えば、投薬量および投与回数）は、投与した治療薬（すなわち、抗
腫瘍剤または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、そして、投与した治療薬に
対する疾患の実際の応答を考慮して、変えられ得る。
て投与され得る。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、処置される疾患ならび
にその疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変え
られ得ることが、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これら
の治療プロトコル（例えば、投薬量および投与回数）は、投与した治療薬（すなわち、抗
腫瘍剤または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、そして、投与した治療薬に
対する疾患の実際の応答を考慮して、変えられ得る。
本発明の方法において、式ＩＡの化合物は、化学療法剤および／または放射線と、同時
または連続的に投与される。従って、例えば、化学療法剤および式ＩＡの化合物、または
放射線および式ＩＡの化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない
。同時またはほぼ同時に投与することの利点は、十分に熟練した臨床医の決定の範囲内で
ある。
または連続的に投与される。従って、例えば、化学療法剤および式ＩＡの化合物、または
放射線および式ＩＡの化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない
。同時またはほぼ同時に投与することの利点は、十分に熟練した臨床医の決定の範囲内で
ある。
また、一般に、式ＩＡの化合物および化学療法剤は、同じ医薬組成物中で投与されなく
てもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しな
ければならないことがあり得る。例えば、式ＩＡの化合物は、その良好な血液レベルを生
じ、そして維持するために、経口投与され得るのに対して、化学療法剤は、静脈投与され
得る。投与様式および同じ医薬組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、
熟練した臨床医の知見の範囲内である。初期投与は、当該分野で公知の確立したプロトコ
ルに従って行われ得、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、
投与様式および投与回数が修正され得る。
てもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しな
ければならないことがあり得る。例えば、式ＩＡの化合物は、その良好な血液レベルを生
じ、そして維持するために、経口投与され得るのに対して、化学療法剤は、静脈投与され
得る。投与様式および同じ医薬組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、
熟練した臨床医の知見の範囲内である。初期投与は、当該分野で公知の確立したプロトコ
ルに従って行われ得、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、
投与様式および投与回数が修正され得る。
式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の特定の選択は、担当医の診
断ならびに彼らによる患者の状態および適切な治療プロトコルの判断に依存する。
断ならびに彼らによる患者の状態および適切な治療プロトコルの判断に依存する。
式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者
の状態、ならびに式ＩＡの化合物と共に（すなわち、単一処置プロトコル内で）投与する
化学療法剤および／または放射線の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時、実質
的に同時、または同じ処置プロトコル内）または連続的に投与され得る。
の状態、ならびに式ＩＡの化合物と共に（すなわち、単一処置プロトコル内で）投与する
化学療法剤および／または放射線の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時、実質
的に同時、または同じ処置プロトコル内）または連続的に投与され得る。
式ＩＡの化合物および化学療法剤および／または放射線が、同時またはほぼ同時には投
与されない場合、式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の投与の最初
の順序は、重要ではあり得ない。従って、式ＩＡの化合物が最初に投与され得、続いて、
化学療法剤および／または放射線が投与され得るか；あるいは化学療法剤および／または
放射線が最初に投与され得、続いて、式ＩＡの化合物が投与され得る。この交互投与は、
単一処置プロトコルの間で、繰り返され得る。処置プロトコル中の投与順序および各治療
薬の投与反復数の決定は、処置される疾患および患者の状態を評価した後、十分に熟練し
た臨床医の知見の範囲内である。
与されない場合、式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の投与の最初
の順序は、重要ではあり得ない。従って、式ＩＡの化合物が最初に投与され得、続いて、
化学療法剤および／または放射線が投与され得るか；あるいは化学療法剤および／または
放射線が最初に投与され得、続いて、式ＩＡの化合物が投与され得る。この交互投与は、
単一処置プロトコルの間で、繰り返され得る。処置プロトコル中の投与順序および各治療
薬の投与反復数の決定は、処置される疾患および患者の状態を評価した後、十分に熟練し
た臨床医の知見の範囲内である。
例えば、化学療法剤および／または放射線は、特に、細胞傷害剤である場合、最初に投
与され得、次いで、式ＩＡの化合物の投与を用いた処置が継続され、続いて、有利である
と決定された場合には、その処置プロトコルが完了するまで、化学療法剤および／または
放射線などが投与される。
与され得、次いで、式ＩＡの化合物の投与を用いた処置が継続され、続いて、有利である
と決定された場合には、その処置プロトコルが完了するまで、化学療法剤および／または
放射線などが投与される。
従って、経験および知識に従って、担当医師は、その治療が進むにつれて、個々の患者
の要求に従って、その治療の要素（治療薬−すなわち、式ＩＡの化合物、化学療法剤また
は放射線）の投与に対する各プロトコルを変更し得る。
の要求に従って、その治療の要素（治療薬−すなわち、式ＩＡの化合物、化学療法剤また
は放射線）の投与に対する各プロトコルを変更し得る。
担当医は、投与した投薬量で処置が有効かどうかを判断する際に、患者の全般的な健康
およびより明確的な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の増殖の阻止、腫瘍
の実際の縮小、または転移の阻止）をも考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例え
ば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定し得、ま
た、腫瘍の増殖が遅延または逆向したかどうかを判断するには、継続的な測定を使用し得
る。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の軽減、および全体的な状態の改善もまた、処
置の有効性を判断するのに役立つように使用し得る。
およびより明確的な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の増殖の阻止、腫瘍
の実際の縮小、または転移の阻止）をも考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例え
ば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定し得、ま
た、腫瘍の増殖が遅延または逆向したかどうかを判断するには、継続的な測定を使用し得
る。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の軽減、および全体的な状態の改善もまた、処
置の有効性を判断するのに役立つように使用し得る。
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置において有用で
ある。その有用性は、以下のインビトロアッセイにおいて実証されるような、ＩＬ−８お
よびＧＲＯ−αケモカインを阻害するその能力において明らかである。
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置において有用で
ある。その有用性は、以下のインビトロアッセイにおいて実証されるような、ＩＬ−８お
よびＧＲＯ−αケモカインを阻害するその能力において明らかである。
（レセプター結合性アッセイ：）
（ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルに、１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉ
ｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ
）の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、
ｐＨ７．８、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１
％ ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎ
Ｍのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の２０
×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。ＩＬ−８（Ｒ ＆ Ｄ）の６
×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、９６ウェルア
ッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に、以下のように添加した：１０μｌの試験
化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、
１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ
）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、８時間インキュベ
ートし、その後Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
においてｃｐｍ／ウェルを測定した。全結合−ＮＳＢ（２５０ｎＭ ＩＬ−８）阻害％を
、ＩＣ５０値で決定した。
（ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルに、１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉ
ｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ
）の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、
ｐＨ７．８、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１
％ ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎ
Ｍのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の２０
×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。ＩＬ−８（Ｒ ＆ Ｄ）の６
×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、９６ウェルア
ッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に、以下のように添加した：１０μｌの試験
化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、
１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ
）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、８時間インキュベ
ートし、その後Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
においてｃｐｍ／ウェルを測定した。全結合−ＮＳＢ（２５０ｎＭ ＩＬ−８）阻害％を
、ＩＣ５０値で決定した。
（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ ＰａｃｋａｒｄからのＣＸＣＲ１発現膜を用いる代替的ＣＸＣ
Ｒ１ ＳＰＡアッセイプロトコール）
各５０μｌ反応物について、０．０５ｐｍｏｌ／ｍｇの比活性を有する０．２５μｇ／
μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および
２５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐ
Ｈ７．８、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓ
ｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で３０分間インキュベートし、次いで、２
５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に
、最初の混合物中における濃度と同じ濃度になるよう再懸濁した。リガンド［１２５Ｉ］
−ｌＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎ
Ｍストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（
Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に２０
倍希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセ
イプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または５％ ＤＭＳＯ（最終
［ＤＭＳＯ］＝２％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝５μｇ／
反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（
最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。アッセイプレートを４時間インキュベ
ートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
Ｒ１ ＳＰＡアッセイプロトコール）
各５０μｌ反応物について、０．０５ｐｍｏｌ／ｍｇの比活性を有する０．２５μｇ／
μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および
２５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐ
Ｈ７．８、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓ
ｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で３０分間インキュベートし、次いで、２
５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に
、最初の混合物中における濃度と同じ濃度になるよう再懸濁した。リガンド［１２５Ｉ］
−ｌＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎ
Ｍストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（
Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に２０
倍希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセ
イプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または５％ ＤＭＳＯ（最終
［ＤＭＳＯ］＝２％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝５μｇ／
反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（
最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。アッセイプレートを４時間インキュベ
ートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
（ＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎからのＣＸＣＲ１発現膜を用いた代替のＣＸＣＲ１ ＳＰＡア
ッセイプロトコール）
各５０μｌの反応物について、３．４７ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２
５μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）および５μｇ
／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８
、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ
）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ
］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５
ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ
（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に１
３．３倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェ
ルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ Ｄ
ＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜
］＝０．５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝１００μｇ／反応物）、１０μｌのリ
ガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。アッセイプレートを
４時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計
数装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５
０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
ッセイプロトコール）
各５０μｌの反応物について、３．４７ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２
５μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）および５μｇ
／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８
、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ
）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ
］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５
ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ
（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に１
３．３倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェ
ルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ Ｄ
ＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜
］＝０．５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝１００μｇ／反応物）、１０μｌのリ
ガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。アッセイプレートを
４時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計
数装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５
０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
ＣＸＣＲ１アッセイについて実施例１〜３５の化合物は、９１ｎＭ〜２３，０００ｎＭ
の範囲内のＫｉを有した。実施例６の化合物は、９１ｎＭのＫｉを有し、実施例１の化合
物は、８０８ｎＭのＫｉを有した。
の範囲内のＫｉを有した。実施例６の化合物は、９１ｎＭのＫｉを有し、実施例１の化合
物は、８０８ｎＭのＫｉを有した。
（ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルに、４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏ
ｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）
の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐ
Ｈ７．４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で調製した。リガンド［１２５
Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎＭのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調
製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。Ｇ
ＲＯ−α（Ｒ ＆ Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した
。上記溶液を、９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に
、以下のように添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２
アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガン
ドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。試験化合物のＤＭＳＯ中４０×ストック
溶液を調製し、次いで、代わりに５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣ
ＸＣＲ２アッセイ緩衝液を使用した以外は、上記プロトコールを使用した。プレート振盪
機上で５分間振盪し、次いで、２〜８時間インキュベートし、その後アッセイプレートを
、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてｃｐ
ｍ／ウェルを測定した。全結合から非特異的結合を引いた％阻害（２５０ｎＭ Ｇｒｏ−
αまたは５０μＭアンタゴニスト）を決定し、ＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物は
、５μＭ未満のＩＣ５０を有した。
９６ウェルプレートの各ウェルに、４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏ
ｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）
の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐ
Ｈ７．４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で調製した。リガンド［１２５
Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎＭのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調
製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。Ｇ
ＲＯ−α（Ｒ ＆ Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した
。上記溶液を、９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に
、以下のように添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２
アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガン
ドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。試験化合物のＤＭＳＯ中４０×ストック
溶液を調製し、次いで、代わりに５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣ
ＸＣＲ２アッセイ緩衝液を使用した以外は、上記プロトコールを使用した。プレート振盪
機上で５分間振盪し、次いで、２〜８時間インキュベートし、その後アッセイプレートを
、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてｃｐ
ｍ／ウェルを測定した。全結合から非特異的結合を引いた％阻害（２５０ｎＭ Ｇｒｏ−
αまたは５０μＭアンタゴニスト）を決定し、ＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物は
、５μＭ未満のＩＣ５０を有した。
（ＣＸＣＲ２ ５０μｌアッセイを使用する代替的ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイプロト
コール）
各５０μｌの反応物に、０．４ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０３１μｇ／
μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および
２．５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、
ｐＨ７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製し
た。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８
（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．５０ｎＭストックを
、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）
中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に１３．３倍希釈し
た。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレー
トに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ ＤＭＳＯ（最終［Ｄ
ＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．６２５μ
ｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５０μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック
（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベ
ートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
コール）
各５０μｌの反応物に、０．４ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０３１μｇ／
μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および
２．５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、
ｐＨ７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製し
た。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８
（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．５０ｎＭストックを
、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）
中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に１３．３倍希釈し
た。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレー
トに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ ＤＭＳＯ（最終［Ｄ
ＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．６２５μ
ｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５０μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック
（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベ
ートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
（ＣＸＣＲ２ ２００μｌアッセイを使用する代替的ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイプロ
トコール）
各２００μｌの反応物に、０．６ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２μｇ／
μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および
２μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ
７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。
この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．４０ｎＭストックを、Ｃ
ＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で
１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に２０倍で希釈した。上
記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、
以下のように添加した：５０μｌ試験化合物または１０％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］
＝２．５％）、１００μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝２μｇ／反応物
；最終［ＳＰＡビーズ］＝２００μｇ／反応物）、５０μｌのリガンドストック（最終［
１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベートし、
その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅ
ｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
トコール）
各２００μｌの反応物に、０．６ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２μｇ／
μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および
２μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ
７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。
この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．４０ｎＭストックを、Ｃ
ＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で
１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に２０倍で希釈した。上
記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、
以下のように添加した：５０μｌ試験化合物または１０％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］
＝２．５％）、１００μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝２μｇ／反応物
；最終［ＳＰＡビーズ］＝２００μｇ／反応物）、５０μｌのリガンドストック（最終［
１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベートし、
その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅ
ｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
ＣＸＣＲ２アッセイについて、実施例１〜３５の化合物は、７．５ｎＭ〜１９００ｎＭ
の範囲内のＫｉを有した。実施例６の化合物は、１４ｎＭのＫｉを有し、実施例１の化合
物は、２８ｎＭのＫｉを有した。
の範囲内のＫｉを有した。実施例６の化合物は、１４ｎＭのＫｉを有し、実施例１の化合
物は、２８ｎＭのＫｉを有した。
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧαｉ／ｑで定常的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、
１０，０００細胞／ウェルでポリ−Ｄ−リジンＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒプレート（Ｂｅｃ
ｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に平板培養し、そして５％ＣＯ２、３７℃で４８時間イ
ンキュベートした。次いで、この培養物を、色素ローディング緩衝液（１％ ＦＢＳ、Ｃ
ａおよびＭｇを補充したＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２．５ｍ
Ｍ プロベニシド（Ｓｉｇｍａ））中４ｍＭのｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓ）と共に、１時間インキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液（Ｃａ
およびＭｇを補充したＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、プロベニシド（２．５ｍＭ））
で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を加えた。
ｈＣＸＣＲ２およびＧαｉ／ｑで定常的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、
１０，０００細胞／ウェルでポリ−Ｄ−リジンＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒプレート（Ｂｅｃ
ｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に平板培養し、そして５％ＣＯ２、３７℃で４８時間イ
ンキュベートした。次いで、この培養物を、色素ローディング緩衝液（１％ ＦＢＳ、Ｃ
ａおよびＭｇを補充したＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２．５ｍ
Ｍ プロベニシド（Ｓｉｇｍａ））中４ｍＭのｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓ）と共に、１時間インキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液（Ｃａ
およびＭｇを補充したＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、プロベニシド（２．５ｍＭ））
で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を加えた。
インキュベーションの間に、化合物を、０．４％ ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄
緩衝液中に４×ストックとして調製し、第１の添加プレート中のそれらそれぞれのウェル
に添加した。ＩＬ−８濃縮物またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）濃縮物を、洗
浄緩衝液＋０．１％ ＢＳＡ中で４×で調製し、第２の添加プレート中のそれぞれのウェ
ルに添加した。
緩衝液中に４×ストックとして調製し、第１の添加プレート中のそれらそれぞれのウェル
に添加した。ＩＬ−８濃縮物またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）濃縮物を、洗
浄緩衝液＋０．１％ ＢＳＡ中で４×で調製し、第２の添加プレート中のそれぞれのウェ
ルに添加した。
培養プレートおよび両方の添加プレートを、次いで、そのＦＬＩＰＲイメージングシス
テムに配置して、化合物、次いでそのリガンドの添加の際に、カルシウム蛍光における変
化を決定した。簡潔には、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を、それぞれのウェ
ルに添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲによって１分間測定した。その
機器内で３分間インキュベーションした後、次いで、５０μｌのリガンドを添加し、カル
シウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲ機器によって１分間測定した。各刺激曲線下の面
積を決定し、その試験化合物のＩＣ５０値に対して、化合物（アゴニスト）の刺激％およ
びリガンド（０．３ｎＭのＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害
％を決定するために値を使用した。
テムに配置して、化合物、次いでそのリガンドの添加の際に、カルシウム蛍光における変
化を決定した。簡潔には、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を、それぞれのウェ
ルに添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲによって１分間測定した。その
機器内で３分間インキュベーションした後、次いで、５０μｌのリガンドを添加し、カル
シウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲ機器によって１分間測定した。各刺激曲線下の面
積を決定し、その試験化合物のＩＣ５０値に対して、化合物（アゴニスト）の刺激％およ
びリガンド（０．３ｎＭのＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害
％を決定するために値を使用した。
（２９３−ＣＸＣＲ２についての走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−
２９３細胞）に対して、Ｆｌｕｏｒｂｌｏｋ挿入物（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する
。ここで使用されるその標準的なプロトコルは、以下の通りである：
１．挿入物を、３７℃で２時間、ＩＶ型コラーゲン（２μｇ／ｍｌ）でコーティングする
。
２．そのコラーゲンを除去し、挿入物を一晩風乾させる。
３．細胞を１０μＭ カルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標
識する。標識を、２％ ＦＢＳを含有する完全培地中で行う。
４．最小培地（０．１％ ＢＳＡ）中の化合物の希釈物を作製し、そしてこれを２４ウェ
ルプレートのウェル内部に置かれたその挿入物内部に配置する。最小培地中に０．２５ｎ
Ｍの濃度のＩＬ−８がウェル内に存在する。細胞を洗浄し、最小培地中に再懸濁し、５０
，０００細胞／挿入物の濃度でその挿入物内に配置する。
５．プレートを２時間インキュベートし、挿入物を除去し、新たな２４ウェル中に配置す
る。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−
２９３細胞）に対して、Ｆｌｕｏｒｂｌｏｋ挿入物（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する
。ここで使用されるその標準的なプロトコルは、以下の通りである：
１．挿入物を、３７℃で２時間、ＩＶ型コラーゲン（２μｇ／ｍｌ）でコーティングする
。
２．そのコラーゲンを除去し、挿入物を一晩風乾させる。
３．細胞を１０μＭ カルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標
識する。標識を、２％ ＦＢＳを含有する完全培地中で行う。
４．最小培地（０．１％ ＢＳＡ）中の化合物の希釈物を作製し、そしてこれを２４ウェ
ルプレートのウェル内部に置かれたその挿入物内部に配置する。最小培地中に０．２５ｎ
Ｍの濃度のＩＬ−８がウェル内に存在する。細胞を洗浄し、最小培地中に再懸濁し、５０
，０００細胞／挿入物の濃度でその挿入物内に配置する。
５．プレートを２時間インキュベートし、挿入物を除去し、新たな２４ウェル中に配置す
る。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
（細胞毒性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞毒性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞について行
う。化合物の濃度を、高濃度において毒性について試験して、それらが結合アッセイおよ
び細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。
そのプロトコルは、以下の通りである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中、５０００細胞／ウェルの濃度で一晩平板培
養する。
２．０．１％ ＢＳＡを含有する最小培地中の化合物の希釈物を作製する。完全培地を注
ぎ出し、その化合物の希釈物を添加する。プレートを、４時間、２４時間、４８時間イン
キュベートする。細胞を１０ｕＭ カルセインＡＭで１５分間標識して、細胞生存率を決
定する。検出法は、上記と同じである。
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞毒性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞について行
う。化合物の濃度を、高濃度において毒性について試験して、それらが結合アッセイおよ
び細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。
そのプロトコルは、以下の通りである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中、５０００細胞／ウェルの濃度で一晩平板培
養する。
２．０．１％ ＢＳＡを含有する最小培地中の化合物の希釈物を作製する。完全培地を注
ぎ出し、その化合物の希釈物を添加する。プレートを、４時間、２４時間、４８時間イン
キュベートする。細胞を１０ｕＭ カルセインＡＭで１５分間標識して、細胞生存率を決
定する。検出法は、上記と同じである。
（軟寒天アッセイ）
１０，０００個のＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、１．２％ 寒天および化合物の種々
の希釈液を含有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は、０．６％である
。２１日後、生存細胞コロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色する。
次いで、プレートを走査して、コロニー数およびサイズを決定する。ＩＣ５０を、総面積
対 化合物濃度を比較することによって決定する。
１０，０００個のＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、１．２％ 寒天および化合物の種々
の希釈液を含有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は、０．６％である
。２１日後、生存細胞コロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色する。
次いで、プレートを走査して、コロニー数およびサイズを決定する。ＩＣ５０を、総面積
対 化合物濃度を比較することによって決定する。
（ＣＣＲ７膜調製物）
Ｂａ／Ｆ３−ＣＣＲ７膜を、以前に記載されるとおりに（Ｈｉｐｋｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１９９７，１３８６９−７６）調製した。細胞を遠心分離によ
ってペレット化し、ホモジナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ
ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．６）および１μＭ ＰＭＳＦ中、氷上で３０分
間インキュベーションした。その細胞を、次いで、攪拌型ＲＺＲ３ポリトロンホモジナイ
ザー（Ｃａｆｒａｍｏ，Ｗｉａｒｔｏｎ，Ｏｎｔ．）を用いて、９００ＲＰＭでの１２ス
トロークによりＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで溶解した。そのインタクトな細胞および核
を、５００×ｇで５分間の遠心分離により除去した。上清中のその細胞膜を、次いで、１
００，０００×ｇで３０分間の遠心分離によりペレット化した。その膜を、次いで、ｇｌ
ｙｇｌｙ緩衝液（２０ｍＭ グリシルグリシン、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ スク
ロース、ｐＨ７．２）中に再懸濁し、等分し、急速凍結して、−８０℃で保存した。
Ｂａ／Ｆ３−ＣＣＲ７膜を、以前に記載されるとおりに（Ｈｉｐｋｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１９９７，１３８６９−７６）調製した。細胞を遠心分離によ
ってペレット化し、ホモジナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ
ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．６）および１μＭ ＰＭＳＦ中、氷上で３０分
間インキュベーションした。その細胞を、次いで、攪拌型ＲＺＲ３ポリトロンホモジナイ
ザー（Ｃａｆｒａｍｏ，Ｗｉａｒｔｏｎ，Ｏｎｔ．）を用いて、９００ＲＰＭでの１２ス
トロークによりＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで溶解した。そのインタクトな細胞および核
を、５００×ｇで５分間の遠心分離により除去した。上清中のその細胞膜を、次いで、１
００，０００×ｇで３０分間の遠心分離によりペレット化した。その膜を、次いで、ｇｌ
ｙｇｌｙ緩衝液（２０ｍＭ グリシルグリシン、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ スク
ロース、ｐＨ７．２）中に再懸濁し、等分し、急速凍結して、−８０℃で保存した。
（ＣＣＲ７［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ交換アッセイ）
グアノシン５’−［γ−３５Ｓ］三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、トリエチルアンモ
ニウム塩；比活性＝１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の交換を、
以前に記載されるように（Ｃｏｘら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，２００１，
７０７−１５）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して測定した。各アッ
セイ点について、２μｇの膜を、ＳＰＡ結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．６
）中、２００μｇ 小麦胚芽アグルチニンコーティングＳＰＡビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡ；
Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）とともに室温で３０分
間予備インキュベートした。そのビーズおよび膜を、９６ウェルＩｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａ
ｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移し、２ｎＭ ＭＩＰ−３βおよび／ま
たは化合物の存在下または非存在下で、１０μＭ グアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）
とともに室温で６０分間インキュベートした。そのインキュベーションを、０．１ｎＭ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加した後にさらに６０分間継続した。膜結合した［３５Ｓ］Ｇ
ＴＰγＳを、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ 計数装置（Ｗａｌｌａｃ，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して測定した。
グアノシン５’−［γ−３５Ｓ］三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、トリエチルアンモ
ニウム塩；比活性＝１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の交換を、
以前に記載されるように（Ｃｏｘら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，２００１，
７０７−１５）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して測定した。各アッ
セイ点について、２μｇの膜を、ＳＰＡ結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．６
）中、２００μｇ 小麦胚芽アグルチニンコーティングＳＰＡビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡ；
Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）とともに室温で３０分
間予備インキュベートした。そのビーズおよび膜を、９６ウェルＩｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａ
ｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移し、２ｎＭ ＭＩＰ−３βおよび／ま
たは化合物の存在下または非存在下で、１０μＭ グアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）
とともに室温で６０分間インキュベートした。そのインキュベーションを、０．１ｎＭ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加した後にさらに６０分間継続した。膜結合した［３５Ｓ］Ｇ
ＴＰγＳを、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ 計数装置（Ｗａｌｌａｃ，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して測定した。
実施例１〜３５の化合物は２２ｎＭ〜１２０μＭの範囲のＥＣ５０を有した。実施例６
の化合物は２２ｎＭのＥＣ５０を有し、実施例３の化合物は８８０ｎＭのＥＣ５０を有し
た。
の化合物は２２ｎＭのＥＣ５０を有し、実施例３の化合物は８８０ｎＭのＥＣ５０を有し
た。
（ラットのカラゲナン誘発熱痛覚過敏）
雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ；１５０〜２００ｇｍ）を正常の飼育条件および明暗条件下で餌および
水を自由摂取させて飼育し得る。各動物を、足の裏試験ユニット（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ
、Ｉｔａｌｙ）に動物を置くことにより熱源に対する足の引き込め応答のベースラインに
関して試験をし得、そのユニットには光源が足の下を動き、引き込め時間を測定する。次
いで、その動物に本発明の化合物を経口投与し得、その後イソフラン麻酔下で足の裏内に
１００μｌの生理食塩水中の２〜３ｍｇのλカラゲナン（ＦＭＣ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ）を
注入し得る。３時間後に、それらの動物を熱源に対する引き込め応答に関して再測定し得
る。足の裏組織はまた、好中球浸潤の代替としてミエロペルオキシダーゼレベルに関して
分析を行い得る。
雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ；１５０〜２００ｇｍ）を正常の飼育条件および明暗条件下で餌および
水を自由摂取させて飼育し得る。各動物を、足の裏試験ユニット（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ
、Ｉｔａｌｙ）に動物を置くことにより熱源に対する足の引き込め応答のベースラインに
関して試験をし得、そのユニットには光源が足の下を動き、引き込め時間を測定する。次
いで、その動物に本発明の化合物を経口投与し得、その後イソフラン麻酔下で足の裏内に
１００μｌの生理食塩水中の２〜３ｍｇのλカラゲナン（ＦＭＣ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ）を
注入し得る。３時間後に、それらの動物を熱源に対する引き込め応答に関して再測定し得
る。足の裏組織はまた、好中球浸潤の代替としてミエロペルオキシダーゼレベルに関して
分析を行い得る。
式ＩＡの化合物は、当業者に既知のプロセスによって、以下の反応スキームにおいて、
ならびに以下の調製および実施例において生成される。
ならびに以下の調製および実施例において生成される。
式ＩＡの化合物の調製の一般的な手順は以下の通りである：
ン（Ａ−ＮＨ２またはＢ−ＮＨ２のどちらか）を、文献に従って調製した既知のジエトキ
シチアジアゾールモノオキシドと縮合することによって調製される。市販の、または調製
したアミン（Ａ−ＮＨ２またはＢ−ＮＨ２のどちらか）によるこの中間体の次の縮合は、
所望の３，４−ジアミノモノオキシド中間体を与え、これをジクロロメタン中でトリフェ
ニルホスフィンおよび四塩化炭素によって還元して、最終のチアジアゾールケモカインア
ンタゴニストを生成する。
本明細書で開示した本発明は、開示の範囲を制限するとして解釈すべきではない、以下
の調製および例によって例示される。代わりの機械的経路および類似構造は、当業者に明
らかであろう。
の調製および例によって例示される。代わりの機械的経路および類似構造は、当業者に明
らかであろう。
（調製実施例１）
酢酸エチル（１０ｍＬ）を合わせて、１０分間撹拌した。（Ｒ）−（−）−２ピロリジン
メタノール（０．２７ｍＬ）を添加し、生じた懸濁物を室温にて一晩撹拌した。固体を濾
過して、濾液を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。
生じた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。分取プレー
トクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨによって飽和された５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２）による残留物の精製は、生成物（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）を与
えた。
（調製実施例２）
３−ニトロサリチル酸（９．２ｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ、２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＥＡ、２６ｍＬ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中で合わせ、２５℃で３０分間撹拌した。ＣＨ
２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（８．７ｇ）を２５分間
に亘って添加し、生じた懸濁物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）
で抽出して、有機相を廃棄した。水相を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃ
で抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（
７ｇ）を得てさらに精製せずに使用した。
（工程Ｂ）
上の工程Ａからの粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ
）と共に、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、濾液を
真空中で濃縮して、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨ
で飽和させた１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物を得た（２．５
ｇ、４１％、ＮＨ＋＝２２３）。
（調製実施例２．１）
５ｇ）にベンジルイソシアナート（３ｍｍｏｌ）を溶解させた。２時間撹拌した後、アミ
ンスカベンジャー樹脂（１．９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩撹拌し、濾過して、
樹脂をＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで逆洗し、有機物を真空中で濃縮した。真空中での
濃縮前の、２．５時間に亘る４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中での粗物質の撹拌
は、表題化合物（４１％、ＭＨ＋＝３６９）を与えた。
（調製実施例２．２〜２．６）
以下の表に示したイソシアナート（またはクロロホルメート）を使用することを除いて
、調製実施例２．１で述べた方法に従って、アミンを得て、さらに精製せずに使用した。
以下の表に示したイソシアナート（またはクロロホルメート）を使用することを除いて
、調製実施例２．１で述べた方法に従って、アミンを得て、さらに精製せずに使用した。
ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈して、トリ
フルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、
表題化合物を得た（４３％、ＭＨ＋＝２３３．１）。
（調製実施例２．８）
２％ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に３−ニトロサリチル酸（５ｍｍｏｌ）およびＮ−
ヒドロキシスクシンイミド（５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＣ（５ｍｍｏｌ）を添加した。
２時間撹拌した後、混合物を濾過して、真空中で濃縮し、残留物を工程Ｂで直接使用した
。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物をＤＭＦに懸濁させ、これにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）／ＤＭＦ（
５ｍＬ）中のモルホリノ−２−カルボン酸ＨＣｌ（５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し濾過して、１Ｎ ＮａＣｌ
（５０ｍＬ）によって塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、５Ｎ ＨＣｌで酸性化して
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、所望の化合物を得て、これを工程Ｃで直接使用した（ＭＨ＋＝２９６）。
（工程Ｃ）
調製実施例２の工程Ｂと同様の手順の後、しかし工程Ｂからの生成物を使用して、表題
化合物を得た（２３％、ＭＨ＋＝２６７）。
（調製実施例２．９）
２−ピペラジンカルボン酸および２−クロロ−１，３−ピリミジンをトリエチルアミン
およびＭｅＯＨと共に撹拌した。還流下にて一晩撹拌した後、混合物を濾過し、真空中で
濃縮して、所望の化合物を得て、これを工程Ｂで直接使用した（ＭＨ＋＝２０９）。
（工程Ｂ）
上の調製実施例２．９の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２．
８の工程Ｂと同様の手順の後、所望の化合物を得た（４１％、ＭＨ＋＝３７４）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２の工程Ｂと同様の手順
の後に、所望の化合物を得た（９９％、ＭＨ＋＝３４４）。
（調製実施例２．１０）
３−ニトロ安息香酸を使用することを除いて、調製実施例２．８、工程Ａの手順に従っ
て、所望の化合物を得て、工程Ｂで直接使用した。
（工程Ｂ）
調製実施例２．９、工程Ａおよび調製実施例２．１０、工程Ａによる生成物を使用する
ことを除いて、調製実施例２．８、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（
８６％）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順
に従って、所望の化合物を得た（６７％、ＭＨ＋＝３３１）。
（調製実施例２．１１）
Ｎ−ベンジルピペリドン（２ｇ、ＨＣｌ塩、水和物）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と共に撹拌
して、乾燥まで濃縮し、高真空下に置いた。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で希釈し、メ
チルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｎの２．５当量）を注射器で添加した。３時間撹拌した
後、混合物を真空中で濃縮して、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させた。濾過および真空中での濃縮は、所望の生成物を与えた（５０％、ＭＨ＋＝
２０５）。
（工程Ｂ）
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順
に従って、表題化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝１１６）。
（調製実施例２．１２）
アセトン（５０ｍＬ）に溶解させたＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２０ｍｍｏｌ）
に、濃ＨＣｌ（２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｍｏｌ）および２−プロ
パノール（２ｍＬ）を添加した。還流下で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、
水で希釈し、ｐＨ１４まで塩基性化して、エーテルで濃縮した。有機相をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（９８％）を得て、これを工程Ｂ
で直接使用した。
（工程Ｂ）
上の工程Ａによる生成物（５００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させて、これに
ＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮して、所
望の化合物を得て、これを精製せずに工程Ｃで直接使用した。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂによる生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）によって希釈し、これにＡｃＯＨ（０
．１ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）の触媒量を添加し、混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下
で一晩撹拌した。混合物を濾過して、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、
混合物を真空中で濃縮して、所望の化合物を得て、精製せずに直接使用した。
（調製実施例２．１３）
メチルグリシナートを使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従
って、所望のエステルを得た。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ ２００ｍＬに注入して、次にジ
クロロメタンによって抽出した。ｐＨを１に調整し、飽和するまでＮａＣｌを添加した。
数時間後、生じた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、所望の生成物（４２％）を得た。
（工程Ｂ）
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順
に従って、表題化合物を得た（９５％）。
（調製実施例２．１４）
Ｎ−メチルグリシナートを使用することを除いて、調製実施例２．１３、工程Ａと同様
の手順に従って、所望の生成物を得た（１８％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順
に従って、表題化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝２２５）。
（調製実施例２．１６）
で一晩加熱した。炭酸カリウム（１．３ｇ）を添加して、混合物を真空中で濃縮した。Ｅ
ｔＯＨによる抽出および真空中での濾液の濃縮は、粗アミン１．５６ｇ（ＭＨ＋＝１２５
）を与えた。
（調製実施例３〜１０．５０）
以下の表に示すカルボン酸、アミン、およびカップリング剤［ＤＣＣ（調製実施例１）
またはＰｙＢｒｏｐ（調製実施例２）］を使用することを除いて、調製実施例１〜２で述
べた手順に従って、示したアミン生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
以下の表に示すカルボン酸、アミン、およびカップリング剤［ＤＣＣ（調製実施例１）
またはＰｙＢｒｏｐ（調製実施例２）］を使用することを除いて、調製実施例１〜２で述
べた手順に従って、示したアミン生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
（調製実施例１０．５５）
（調製実施例３の代わりの手順）
工程Ａ
（調製実施例３の代わりの手順）
工程Ａ
オキサリル（４．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１当量）を添加した。１日撹拌した後、
混合物を真空中で濃縮して、半固体を得て、これを工程Ｂで直接使用した。
工程Ｂ
のジメチルアミン（２Ｎ溶液、２４．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（４当量）を添加
した。室温にて２４時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム３
０ｍＬで希釈して、３０分後にジクロロメタンで洗浄した。水相を６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）
によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出して、有機相を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た（３．２ｇ、９３％）。
工程Ｃ
８０ｍＬ）の混合物をパーシェーカーで水素（４０ｐｓｉ）雰囲気下、室温にて２日間撹
拌した。セライトによる濾過および真空中での濃縮は、表題生成物を与えた（５．１ｇ、
９９％、ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例１１）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３３ｍＬ）および５−メチルサリチル酸（５ｇ）を使
用することを除いて、調製実施例１と同様の手順に従って、所望の生成物を調製した（６
．５ｇ）。
工程Ｂ
Ｈ２ＳＯ４中の硝酸（０．８ｍＬ）を、Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の上の工程Ａによる
生成物（３ｇ）の、冷却した（−２０℃）懸濁物に添加した。混合物を５０％ ＮａＯＨ
（ａｑ）を滴加して処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、生成物を粗固体として得た（２．１ｇ、４４％、ＭＨ＋＝２２
５）。
工程Ｃ
生成物は、調製実施例２の工程Ｂで述べたのと同じ方法で調製した（０．７ｇ、９９％
、ＭＨ＋＝１９５）。
（調製実施例１１．１）
調製実施例２、工程Ａに述べた手順を使用して、上のアミンを酸と反応させて、所望の
アミドを得た（５４％）。
工程Ｂ
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．２２ｇ）を水（４ｍｌ）に溶解させ、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（３００ｕ
ｌ）の添加を続けた。次に溶液を、ジオキサン（４ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（２０
０ｍｇ）に添加し、３０分間撹拌した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、生成物１００ｍｇを得た（５６
％、ＭＨ＋＝２５１）。
（調製実施例１１．２）
びＢに述べた方法に従って、表題化合物を得た（８６％、ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例１１．１０）
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＣＨ２Ｃｌ２中の２％ ＤＭＦを使用することを
除いて、調製実施例１で述べた手順に従って、所望のアミドを得た（３３％、ＭＨ＋＝２
９７）。
工程Ｂ
調製実施例２、工程Ｂで述べた手順に従って、アミンを調製した（９９％、ＭＨ＋＝２
６７）。
（調製実施例１１．１１〜１１．１８）
示したカルボン酸、アミン、およびカップリング剤ＤＣＣを使用することを除いて、調
製実施例１１．１１で述べた手順に従って、示したアミド生成物を得て、さらに精製せず
に使用した。
示したカルボン酸、アミン、およびカップリング剤ＤＣＣを使用することを除いて、調
製実施例１１．１１で述べた手順に従って、示したアミド生成物を得て、さらに精製せず
に使用した。
（調製実施例１２）
Ｒ−（＋）−３−ピロリジノールの代わりにジメチルアミンを使用することを除いて、
調製実施例２、工程Ａで述べた手順に従って、所望の生成物を得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（８ｇ）をヨウ素（９．７ｇ）、硫酸銀（１１．９ｇ）、Ｅｔ
ＯＨ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と合わせて、一晩撹拌した。濾過、濾液の濃縮
、ＣＨ２Ｃｌ２への再溶解および１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）による洗浄によって、有機溶液を
得て、これを無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た
（７．３ｇ、５７％、ＭＨ＋＝３３７）。
工程Ｃ
上の工程Ｂからの生成物（３．１ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭｅｌ（０．６ｍＬ
）と合わせた。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４ｇ）を分割して添加し、混合物を一晩撹拌
した。真空中での濃縮は残留物を与え、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、１Ｍ ＮａＯＨ
（ａｑ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。シリカ
ゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）による精製によって、所望の化合物を得た（
１．３ｇ、４１％、ＭＨ＋＝３５１）。
工程Ｄ
上の工程Ｄからの生成物（２００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（１３０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を８０℃で４８時間加熱し、室温まで冷
却して、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＮＨ４ＯＨで希釈した。よく振とうした後、有機抽出物
を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、分取プレートクロマトグラ
フィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）によって精製して、所望の化合物を得た
（６２ｍｇ、４４％、ＭＨ＋＝２５０）。
工程Ｅ
ＢＢｒ３（１．３ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、上の工程Ｄによる生成物（１６０ｍ
ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に添加して、３０分間撹拌し、混合物を水で希釈して
、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃
縮して、所望の化合物を得た（１５８ｍｇ、ＭＨ＋＝２３６）。
工程Ｆ
上の工程Ｅによる生成物（１６０ｍｇ）、酸化プラチナ（８３％、１９ｍｇ）、および
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を水素（２５〜４０ｐｓｉ）下で１．５時間撹拌した。セ
ライトによる濾過および真空中での濃縮により、生成物を得た（１６５ｍｇ、ＭＨ＋＝２
０６）。
（調製実施例１２．１）
３−（メチルアミノメチル）ピリジンおよび３−ニトロサリチル酸を使用することを除
いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した（４１％）
。
工程Ｂ
上の工程Ａからの化合物（０．３ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）で希釈して、ｍＣＰ
ＢＡ（０．４ｇ）と共に２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、ピリジル−Ｎ−オキシドを得た（０．３
２ｇ、１００％、ＭＨ＋＝３０３．９）。
工程Ｃ
上の工程Ｂからの生成物を使用することを除いて、調製実施例１１．１、工程Ｂと同様
の手順に従って、所望の化合物を得た（１５％、ＭＨ＋＝２７４）。
（調製実施例１２．２）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中の３−ニトロサリチル酸（４
ｇ）を還流下で一晩撹拌し、真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に
よる精製によって、メチルエステルを得た（２．８ｇ、６５％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順
に従って、所望の化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝１６７．９）。
（調製実施例１２．３）
セチル（３ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。真空中での濃縮、ＣＨ２Ｃ
ｌ２による希釈、およびＮａＨＣＯ３（ａｑ）による洗浄によって、表題化合物を得た（
９９％、ＭＨ＋＝１６０．１）。
（調製実施例１２．４）
の溶液を添加した。ＴＨＦ錯体（１Ｎ、１０．３８ｍｌ）と混合物を０℃にて３０分間、
室温にて２時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を反応物に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２に
よって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物４９０ｍｇ（
２６％）を得た。次に生成物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン中で撹拌して、アミン塩を得た
。
（調製実施例１３）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍＬ）および４−メチルサリチル酸（１５ｇ）を
使用することを除いて、調製実施例１と同様の手順に従って、所望の化合物を調製した（
６．３ｇ、３５％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（１．５ｇ）をヨウ素（２．１ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ
）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と合わせ、一晩撹拌した。濾過、濾液の
濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２への再溶解および１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）による洗浄によって有機溶液
を得て、これを無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜０．７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に
よる精製によって、生成物を得た（０．５ｇ、２０％、ＭＨ＋＝３０６）。
工程Ｃ
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の硝酸（３．８ｍＬ）を上の工程Ｂ（０．８ｇ）による生成物
に添加し、混合物を４０分間撹拌した。混合物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽
出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物をオレンジ色
固体として得た（０．８ｇ、９２％、ＭＨ＋＝３５１）。
工程Ｄ
上の工程Ｃからの生成物（８００ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、およびＥ
ｔＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物をパーシェーカー中で水素（４５ｐｓｉ）雰囲気
下で１．５時間撹拌した。セライトによる濾過および真空中での濃縮により、表題生成物
が得られ、分取プレートクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ４ＯＨによって飽和させた１
０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製の後、生成物を得た（９２ｍｇ、２２％、Ｍ
Ｈ＋＝１９５）。
（調製実施例１３．１）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２３ｍｌ）および５−ブロモサリチル酸（５ｇ）を使
用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を調製
した（４．２ｇ、７５％、ＭＨ＋＝２４４）。
工程Ｂ
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）を上の工程Ａ（２ｇ）による生成物に添
加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を水によって希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽
出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を黄色固体と
して得た（１．９ｇ、８０％、ＭＨ＋＝２８９）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（１．９ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に一部溶解させた。Ｅｔ
ＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍｌ中５ｍｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．７４ｇ）を
添加し、室温にて一晩撹拌した。粗反応物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、
ＮａＨＣＯ３で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、
生成物を固体として得た（１８５ｍｇ、９％、ＭＨ＋＝２５９）。
（調製実施例１３．２）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２９ｍＬ）および５−クロロサリチル酸（５ｇ）を使
用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を調製
した（４．５ｇ、７８％、ＭＨ＋＝２００）。
工程Ｂ
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）を上の工程Ａによる生成物（２ｇ）に添
加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を固体として得た（２．
２ｇ、８８％、ＭＨ＋＝２４５）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（２．２ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に一部溶解させた。Ｅｔ
ＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍｌ中５ｍｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７．０１ｇ）を
添加し、室温にて一晩撹拌した。粗反応物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、
ＮａＯＨで中和した。エマルジョン全体をセライトで濾過して、層を分離し、有機層を無
水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、固体を得た（５４０ｍｇ、２
２％、ＭＨ＋＝２１５）。
（調製実施例１３．３）
３−ニトロサリチル酸（１０ｇ）、ＰｙＢｒｏＰ（２０．５２ｇ）、およびＤＩＥＡ（
２８ｍｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中で合わせ、室温にて１０分間撹拌した。
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５５ｍｌ）を添加し、週末に亘って反応物を撹拌した。
混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を１Ｎ ＨＣｌ（ａ
ｑ）によって酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濾過して、真空中で濃縮した。油をエーテル中に取って、固体を析出させ、エーテル中で
粉砕して、固体４．４５ｇを得た（３９％、ＭＨ＋＝２１１）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（２．９９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．８２ｇ）、およびヨードメタン
（８．８４ｍｌ）をアセトン中で合わせ、還流下で一晩加熱した。反応物を濾過し、真空
中で濃縮した。油をＣＨ２Ｃｌ２中に取って、１Ｎ ＮａＯＨによって洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、油３．３ｇを得た（９９％、ＭＨ＋
＝２２５）。
工程Ｃ
工程Ｂによる粗生成物（３．３ｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）と共に、ＥｔＯ
Ｈ ５０ｍｌ中で、水素ガス雰囲気下で２０ｐｓｉにて一晩撹拌した。反応混合物をセラ
イトで濾過して、濾液を真空中で濃縮して、固体２．３４ｇを得た（８５％、ＭＨ＋１９
５）。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物（４６９ｍｇ）をＡｃＯＨ（６ｍｌ）に溶解させた。ＡｃＯＨ（１
．２３ｍｌ）中の１．９５Ｍ Ｂｒ２を反応物に滴加し、混合物を室温にて１時間撹拌し
た。５０％ ＮａＯＨを０℃にて反応混合物に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽
出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗混合物を分取プレ
ートクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、所
望の生成物を得た（２９８ｍｇ、２３％、ＭＨ＋＝２７３）。
工程Ｅ
ＢＢｒ３（２．１４ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を上の工程Ｄによる生成物（２９０ｍ
ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍｌ）に添加して、一晩撹拌した。固体が生成して、これを
濾過して、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、分取プレートクロマトグラフィー
（シリカ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物を得た（１
３７ｍｇ、４９％、ＭＨ＋＝２５９）。
（調製実施例１３．４）
調製実施例１３．３、工程Ｄによる生成物（２００ｍｇ）に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ
／１ｍｌ）中のフェニルボロン酸（９８ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ）
、およびＮａ２ＣＯ３（１５５ｍｇ）を添加した。溶液を８０℃にて一晩加熱した。Ｅｔ
ＯＡｃを反応物に添加し、１Ｎ ＮａＯＨによって洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗混合物を分取プレートクロマトグラフィー
（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、油１２８ｍｇを得た（６５％、ＭＨ
＋＝２７１）。
工程Ｂ
調製実施例１３．３、工程Ｅと同様の手順に従って、上の工程Ａによる生成物を使用し
て、所望の化合物を調製した（０．１ｇ、６９％、ＭＨ＋＝２５７．１）。
（調製実施例１３．５〜１３．７）
以下の表に示した調製実施例によるボロン酸を使用することを除いて、調製実施例１３
．４で述べた手順に従って、アミン生成物を得た。
以下の表に示した調製実施例によるボロン酸を使用することを除いて、調製実施例１３
．４で述べた手順に従って、アミン生成物を得た。
（調製実施例１３．８）
２−シアノフェノール（５００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８１９ｍｇ）、およびトリ
エチルアミンヒドロクロライド（１．７３ｇ）を無水トルエン中で合わせ、９９℃で一晩
加熱した。反応物を冷却した後、生成物をＨ２Ｏで抽出した。水層に濃ＨＣｌを滴加して
酸性化して、沈殿物を得て、これを濾過して生成物を得た（５９７ｍｇ、８７％、ＭＨ＋
＝１６３）。
工程Ｂ
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の硝酸（０．０３４ｍｌ）をＡｃＯＨ中の上の工程Ａによる生成
物（１００ｍｇ）に添加し、混合物を１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応
物に添加した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、油
を得た。エーテル中での粉砕により、生成物を固体として得た（１２ｍｇ、９％、ＭＨ＋
＝２０８）。
工程Ｃ
工程Ｃによる生成物（５６ｍｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と共にＥｔＯＨ／Ｍ
ｅＯＨ（１５ｍｌ）中で水素ガス雰囲気下にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾
過し、濾液を真空中で濃縮して、固体２９ｍｇを得た（６２％、ＭＨ＋＝１７８）。
（調製実施例１３．９）
で開示された手順に従って、アミンを調製した。
（調製実施例１３．１０）
で開示された手順に従って、アミンを調製した。
（調製実施例１３．１１）
調製実施例８８．２、工程Ａで述べた手順に従って、ケトンを調製した（６．４ｇ、３
６％）。
工程Ｂ
ケトン（１ｇ）および２−Ｒ−メチルベンジルアミン（０．７３ｍｌ）の無水トルエン
（２０ｍｌ）による溶液に、トルエン（３ｍｌ）中の１Ｎ ＴｉＣｌ４を室温にて１．５
時間に亘って添加した。沈殿物を濾過して、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１８／１）で精製して、生成物８００ｍｇを得
た（７１％）。
工程Ｃ
上からのイミン（７６０ｍｇ）およびＤＢＵ（８００ｕｌ）を溶媒なしで４時間撹拌し
た。粗反応物を真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／Ｅｔ
ＯＡｃ、８／１）によって精製して、生成物６００ｍｇを得た（７９％）。
工程Ｄ
工程Ｃによるイミン（５６０ｍｇ）をエーテル（８ｍｌ）に溶解させた。３Ｎ ＨＣｌ
（５ｍｌ）を添加し、室温にて一晩撹拌した。エーテル層を分離して、真空中で濃縮して
、アミンヒドロクロライド生成物４００ｍｇを得た（９３％）。
（調製実施例１３．１２）
とを除いて、調製実施例１３．１１と同様に表題化合物を調製した（６９％）。
（調製実施例１３．１３）
室温にて、ＣｓＦ（６０ｍｇ）をフルフルアルデヒド（１．３ｍｌ）およびＴＭＳ−Ｃ
Ｆ３（２．５ｇ）の混合物に添加して、室温にて撹拌し（２４時間）、さらに１２時間還
流させた。３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、４時間後に混合物をエーテルで抽出し、
塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮して生成物を得た（２．６ｇ
、１００％）。
工程Ｂ
上からのアルコール（２．６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２による溶液に室温にてＤｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎ試薬（１０ｇ）を数回に分けて、そして水１滴を添加した。室温にて３時間撹拌
した後、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した後に固体を濾過し
て、濾液をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。エーテル／ヘキサン（１：２；
３０ｍｌ）を残留物に添加し、濾過して、濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た（２ｇ、
７８％）。
工程Ｃ
調製実施例１３．１１、工程Ｂ、ＣおよびＤで述べた手順に従って、アミン塩を調製し
た。
（調製実施例１３．１５〜１３．１７）
調製した、または市販のアルデヒドを使用することを除いて、調製実施例１３．１３で
述べた手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
調製した、または市販のアルデヒドを使用することを除いて、調製実施例１３．１３で
述べた手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
（調製実施例１３．１８）
ェニルケトンから表題化合物を調製した（６８％）。
（調製実施例１３．１９）
メチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラート（１０．０ｇ
、４２．２ｍｍｏｌ）をアセトン２５０ｍＬに溶解させた。炭酸カリウム（３０．０ｇ、
２１７．４ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン溶液（１４．５ｍＬ、２３３．０ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を還流までで加熱し、６時間継続した。室温まで冷却した後、混合
物を濾過して、固体物質をアセトン（〜２００ｍＬ）ですすいだ。濾液およびすすぎ液を
減圧下で固体まで濃縮し、高真空中でさらに乾燥させてメチル−３−メトキシ−４−ブロ
モ−２−チオフェンカルボキシラート１３．７ｇ（１００％）を得た（ＭＨ＋＝２５１．
０）。
工程Ｂ
工程Ａより入手できるメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシ
ラート（１３．７ｇ）をＴＨＦ ７５ｍＬに溶解させ、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２４時間撹拌した。１．
０Ｍ塩化水素水溶液をｐＨが約２になるまで混合物に滴加した。酸性混合物をＣＨ２Ｃｌ
２（１００ｍＬｘ２、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で
洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で固体、３−メトキシ−４−ブロモ−２−チ
オフェンカルボン酸１０．０ｇ（１００％、２工程に亘って）まで濃縮した（ＭＨ＋＝２
３７．０）。
工程Ｃ
工程Ｂより得た３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６．５ｇ、２
７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ １４０ｍＬによる撹拌溶液に、ブロモ−トリピロリジ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、１２．８ｇ、２７．５ｍｍ
ｏｌ）、ジメチルアミンのＴＨＦによる２．０Ｍ溶液（３４．５ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ
）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加した
。３日後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬによって希釈し、１．０Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液（３０ｍＬｘ３）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４
によって乾燥させ、濾過して、油まで濃縮した。この粗油生成物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出さ
せた。溶媒の除去により固体を得て、これを高真空中でさらに乾燥させて、Ｎ，Ｎ’−ジ
メチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド６．７６ｇ（９３％
）を得た（ＭＨ＋＝２６５．０、Ｍ＋２＝２６６．１）。
工程Ｄ
オーブンで乾燥させた３口丸底フラスコに還流冷却器を装備して、酢酸パラジウム（９
５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、
炭酸セシウム（９．２ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メト
キシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（３．７４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、工
程Ｃより）を続けて装填した。固体混合物を窒素で洗浄した。固体混合物にトルエン（９
５ｍＬ）を、続いてベンゾフェノンイミン（３．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を還流まで加熱し、１０時間継続させた。トルエン５ｍＬ中の酢酸パラジウム（
９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏ
ｌ）の第２のバッチを添加した。還流を１４時間継続した。酢酸パラジウム（３０ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の第３の
バッチを添加し、反応を１１０℃にて２４時間継続した。混合物を室温まで冷却して、エ
ーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト層で濾過して、エーテルですすいだ。濾液および
すすぎ液を減圧下で油まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２００
：１）を溶出液として使用して、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２
回精製した。溶媒の除去により、アミド−チオフェンジフェニルイミン生成物４．１ｇ（
７９％）を固体として得た（ＭＨ＋＝３６５．１）。
工程Ｅ
工程Ｄより得たチオフェンイミン（５．０９ｇ、１３．９７．ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２ １４０ｍＬによる−７８℃の撹拌溶液に、三臭化ボロンのＣＨ２Ｃｌ２による１．０
Ｍ溶液を滴加した。混合物を３時間撹拌し、その間に冷浴の温度を−７８℃から−１５℃
にゆっくりと上昇させた。Ｈ２Ｏ １００ｍＬを添加して、混合物を室温にて３０分間撹
拌し、次に２層を分離した。有機層（Ａとして）をＨ２Ｏ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。
水層および水抽出物を合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液を使用して〜ｐＨ８に調整した。中和水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で
抽出して、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で淡黄色固体、Ｎ，
Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミド１．４９
ｇ（１回目の収量）まで濃縮した。前に分離した有機層Ａおよび有機洗浄液を合わせて、
１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液３０ｍＬと共に１時間撹拌した。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃ
ｌ２（３０ｍＬ）で洗浄して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ〜８に調整し、分
離した有機層および有機洗浄液を有機層Ｂとして合わせた。中和した水溶液をＣＨ２Ｃｌ
２（３０ｍＬｘ４）で抽出して、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ
て、減圧下で濃縮して、固体０．４８ｇを表題生成物の２回目の収量として得た。上から
の有機層Ｂを塩水で洗浄して、油まで濃縮し、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯ
Ｈ＝５０：１）によって分離して、固体０．４５ｇを表題生成物の３回目の収量として得
た。生成物Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキ
サミドの全体の収量は２．３２ｇである（８９％）（ＭＨ＋＝１８７．０）。
（調製実施例１３．２０）
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の調製実施例１３．１９、工程Ｄによる生成物（１．５６
ｇ）に炭酸カリウム（１．８ｇ）を添加し、臭素（０．４５ｍｌ）の滴加を続けた。５時
間の混合の後、水（１００ｍｌ）を反応物に添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２
で抽出し、次に塩水、飽和重炭酸ナトリウム、再度塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ
２Ｃｌ２）で精製して、生成物を得た１．６ｇ（８３％）。
工程Ｂ
上による生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｃで述べた手順で反応させて、アミンを
得た。
（調製実施例１３．２１）
−７８℃のＴＨＦ（７ｍｌ）中の調製実施例１３．２０、工程Ａによる生成物（３００
ｍｇ）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５４ｍｌ）の溶液を添加した。１時間
後、ヨードメタン（０．４２ｍｌ）を滴加した。−７８℃での３時間の撹拌後、反応物を
室温まで一晩加温した。飽和塩化アンモニウムおよび水を反応物に添加して、ＣＨ２Ｃｌ
２で抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２
−ＭｅＯＨ＝７０：１〜５０：１）によって精製し、生成物を得た（１１１ｍｇ、４３％
）。
工程Ｂ
上による生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順で反応させて、アミンを
得た。
（調製実施例１３．２２）
ＣＨ２Ｃｌ２−ピリジン（１４ｍｌ）中の、調製実施例１３．１９（４００ｍｇ）、工
程Ｄによる生成物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２０ｍｇ）を添加した。混合物を５
時間撹拌して、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−
ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、生成物１８０ｍｇを得た（６４％）。
工程Ｂ
上による生成物（２７４ｍｇ）を調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順で反応さ
せて、アミンを得た（８９ｍｇ、５８％）。
（調製実施例１３．２３）
調製実施例１３．１９、工程Ｂによる酸（６３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に
よる撹拌溶液に、塩化オキサリル（２３５ｕｌ）と、続いて触媒量のＤＭＦ（１０ｕｌ）
を添加した。混合物を１時間撹拌して、次に炭酸カリウム（１．８ｇ）を、続いて３−ア
ミノ−５−メチルイソキサゾール（４４３ｍｇ）を添加した。反応物を一晩撹拌して、水
（２５ｍｌ）で反応停止させた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２
Ｃｌ２）によって精製し、生成物を得た（５８０ｍｇ、７８％、ＭＨ＋＝３１７、３１９
）。
工程Ｂ
上の工程による酸（７５０ｍｇ）を調製実施例１３．３、工程Ｂに述べられた手順に従
って反応させて、生成物６２５ｍｇを得た（８０％、ＭＨ＋＝３３１）。
工程Ｃ
上による生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｄで述べた手順に従って反応させて、生
成物３６５ｍｇを得た（５３％）。
工程Ｄ
上による生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って反応させて、ア
ミン生成物を得た（ＭＨ＋＝２５４）。
（調製実施例１３．２５）
２−メチルフラン（１ｇ）のエーテル（３０ｍｌ）による溶液にｎ−ＢｕＬｉ（５．３
２ｍｌ）を−７８℃にて添加した。反応物を室温まで加温して、次に３８℃にて１時間還
流させた。反応物を再び−７８℃まで冷却して、その温度でフリルリチウムをトリフルオ
ロブチルアルデヒドによって反応停止させ、室温にて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウ
ムを添加し、エーテルによって抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精
製により、純生成物を得た（２ｇ、８０％）。
工程Ｂ
調製実施例７５．７５、工程Ｂによる手順および上によるアルコール（１ｇ）を使用し
てアジドを調製して、粗のまま以下の工程Ｃに移した。
工程Ｃ
調製実施例７５．７５、工程Ｃによる手順を使用してアミンを調製し、油４００ｍｇを
得た（５３％）。
（調製実施例１３．２６）
パーフルオロヨウ化物（３．６ｍｌ）を−７８℃にて濃縮した。エーテル（１２５ｍｌ
）を、続いてメチルリチウム・リチウムブロミド錯体（エーテル中１．５Ｍ、１８．４ｍ
ｌ）を添加した。１５分後、５−メチルフルアルデヒド（２．５ｍｌ）のエーテル溶液を
滴加した。反応物を−４５℃まで加温して、２時間に亘って撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加して、室温にて１時間撹拌した。層を分離
し、水層をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させて、濾過して、真空中で濃縮して、生成物５．８６ｇを得た（１００％）。
工程Ｂ
調製実施例７５．７５、工程Ｂに述べた手順を使用して、上によるアルコールを反応さ
せてアジドを生成した。
工程Ｃ
調製実施例７５．７５、工程Ｃに述べた手順を使用して、上によるアジドを反応させて
ラセミアミンを生成した。
（調製実施例１３．２７）
調製実施例１３．２６、工程Ａで述べた手順に従って、アルコールを調製した（１００
％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコール（５００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）による溶液に
、Ｎ−メチル−モルホリン一水和物（５７５ｍｇ）および触媒量のテトラプロピルアミン
パールテナート（７６ｍｇ）を添加した。３時間後、混合物をヘキサン（１０ｍｌ）で希
釈し、シリカパッドで濾過して、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）ですすいだ。濾
液を真空中で濃縮して、生成物３５０ｍｇを得た（７０．７％）。
工程Ｃ
工程Ｂによるケトン（１．１９ｇ）をＴＨＦ（９．５ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却
した。Ｓ−メチルオキサゾボロリジン（トルエン中１Ｍ、１ｍＬ）の溶液、続いてジメチ
ルスルフィドによって錯化したボランの溶液（９．５ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を溶液に添加
した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、室温にて５時間継続した。混合物を再び０℃ま
で冷却して、メタノール（１５ｍｌ）を混合物に滴加した。３０分後、混合物を真空中で
濃縮して、油性残留物を得た。
残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄した。Ｎａ２
ＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（Ｈｅｘ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）によって精製して、油１．１４ｇを得
た（６７％）。
工程Ｄ
調製実施例７５．７５、工程Ｂに述べた手順を使用して、上によるアルコール（１．１
４ｇ）を反応させてアジドを精製した。
工程Ｅ
上によるアジド（１．１１ｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）と共に、ＥｔＯＨ（
４０ｍｌ）中で水素ガス雰囲気にて一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過して、濾液を
真空中で濃縮し、生成物７００ｍｇを得た（７０％）。
ＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（Ｈｅｘ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）によって精製して、油１．１４ｇを得
た（６７％）。
工程Ｄ
調製実施例７５．７５、工程Ｂに述べた手順を使用して、上によるアルコール（１．１
４ｇ）を反応させてアジドを精製した。
工程Ｅ
上によるアジド（１．１１ｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）と共に、ＥｔＯＨ（
４０ｍｌ）中で水素ガス雰囲気にて一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過して、濾液を
真空中で濃縮し、生成物７００ｍｇを得た（７０％）。
（調製実施例１３．２８）
１−（２−チエニル）−１−プロパノン（３ｇ）の無水酢酸（６ｍｌ）による０℃の撹
拌溶液に、発煙硝酸の酢酸溶液（１０ｍｌ中２ｍｌ）を滴加した。３０分後、反応物を室
温まで加温し、５時間撹拌すると固体が沈殿した。反応物に氷を添加し、固体を濾過した
。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１および２
：１）で精製して、所望の生成物８００ｍｇを得た（２０％）。
工程Ｂ
調製実施例２、工程Ｂに述べた手順を使用して上のニトロチオフェン化合物（２７８ｍ
ｇ）を還元して、生成物５４ｍｇを得た（２３％）。
工程Ｃ
上のアミン（３９５ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０
．５ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中で合わせ、室温にて１時間撹拌した。反応物を
飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）によって反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（８５４ｍｇ、１
００％）。
工程Ｄ
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の上の生成物（８５４ｍｇ）にテトラブチルアンモニウムフルオ
リドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍｌ）を滴加した。混合物を一晩撹拌し、次にＣＨ２
Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈され、塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（２．３６ｇ、＞１００％）。
工程Ｅ
上のケトン（２．３６ｇ）を調製実施例８８．２、工程Ｂで述べた手順によって反応さ
せ、生成物５４７ｍｇを得た（８６．６％）。
工程Ｆ
ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中の工程Ｅによる生成物（３１０ｍｇ）に、ＬＡＨの溶
液（エーテル中１Ｍ、３．８ｍｌ）を滴加した。混合物を還流まで一晩加熱した。反応物
を室温に冷却して、ＳｉＯ２はもちろんのこと水（１ｍＬ）も滴加して、１５分間撹拌し
た。混合物を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラ
フィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５：１）によって精製し、アミン生成物（４０ｍｇ
、１４％）を得た。
（調製実施例１３．２９）
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）による−７８℃の溶
液に、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴加した。混合物を−７８℃にて１５分間、室
温にて１．５時間撹拌した。その後、混合物を砕氷へ慎重に注入して、ジクロロメタンで
抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、１−ｉｎシリカゲル
パッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物を得た（４．２ｇ）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解させ、ト
リエチルアミン（８．８ｍＬ）を、続いてＴＨＦ（２Ｍ、２１ｍＬ）中のジエチルアミン
を添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩水、飽和重炭酸塩（ａｑ）
、そして再度塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、１−ｉｎシリカゲルパッド
で濾過する。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物を得た（４．４ｇ）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させ、−
７８℃浴で冷却した。三臭化ボロン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）の溶液
を添加した。混合物を４時間撹拌して、その間に温度を−７８℃から−１０℃にゆっくり
と上昇させた。Ｈ２Ｏを添加して、２層を分離し、水層をジクロロメタンによって抽出し
た。合わせた有機層および抽出物を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過して、真空中で濃縮して、所望のヒドロキシ化合物３．９６ｇを得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン１２５ｍＬに溶解させ、炭酸
カリウム（６．６ｇ）を、続いて臭素（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて５時間撹
拌して、Ｈ２Ｏ １００ｍＬによって反応停止させた。０．５Ｎ塩化水素水溶液を用いて
水性混合物をｐＨ〜５に調製し、ジクロロメタンによって抽出した。抽出物を１０％ Ｎ
ａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水によって洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライ
トパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望のブロモ化合物４．２ｇを得た。
工程Ｅ
工程Ｄによる生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１
０ｇ）を、続いてヨードメタン（９ｍＬ）を添加した。混合物を還流まで加熱し、３．５
時間継続した。室温まで冷却した後、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中
で暗褐色残留物まで濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出させて、所望の生成物２．７ｇを得
た。
工程Ｆ
調製実施例１３．１９、工程Ｄの手順と同様の手順に従って、工程Ｅからの生成物（２
．７ｇ）を所望のイミン化合物（３ｇ）に変換した。
工程Ｇ
工程Ｆによるイミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解させ、−７８℃浴
で冷却した。三臭化ボロン溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴加した。
混合物を−７８℃から５℃まで４．２５時間に亘って撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添
加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物を合わせ、
塩水で洗浄して、油状残留物まで濃縮した。残留物をメタノール８０ｍＬに溶解させて、
酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミンヒドロクロライド（０．９５ｇ）と
共に室温にて２時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム（１．０Ｍａｑ、５０ｍＬ）お
よびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合物中に注入した。２つの層を分離した。水層をエ
ーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をＨ２Ｏで１回再抽出した。水層を合わ
せ、ジクロロメタンで１回洗浄して、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用して
ｐＨを〜６に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のアミン化合物１．２ｇを得た
。
（調製実施例１３．３０〜１３．３２−Ａ）
市販のアミンを使用することを除いて、実施例１３．２９で述べた手順に従って、以下
の表のヒドロキシ−アミン−チオフェン生成物を得た。
市販のアミンを使用することを除いて、実施例１３．２９で述べた手順に従って、以下
の表のヒドロキシ−アミン−チオフェン生成物を得た。
（調製実施例１３．３３）
調製実施例１３．２９の工程Ａによる生成物、２−クロロスルホニル−３−メトキシ−
チオフェン（４．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、エチルベンジル−アミンを用い、調製実施
例１３．２９、工程Ｂで述べた手順に従って、３−メトキシ−２−エチルベンジルスルホ
ニル−チオフェン（５．５ｇ、９４％、ＭＨ＋＝３１２．１）に変換した。
工程Ｂ
実施例１３．２９、工程Ｃで述べた手順に従って、上に工程Ａによる生成物（５．５ｇ
、１７．７０ｍｍｏｌ）を脱メチル化した。アルコール生成物４．５５ｇを得た（８７％
、ＭＨ＋＝２９８．０）。
工程Ｃ
調製実施例１３．２９、工程Ｄで述べた手順を使用して、上の工程Ｂによる生成物（４
．５５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を臭素化した。対応する臭化物４．８５ｇを得た（８４
％）。
工程Ｄ
調製実施例１３．２９、工程Ｅで述べた手順を使用して、上の工程Ｃによるブロモ−ア
ルコール（４．８４ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）をメチル化した。生成物４．８２ｇを得た
（９６％）。
工程Ｅ
上の工程Ｄによる生成物（４．８２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５ｍＬ）と共
に室温にて３時間撹拌した。混合物に氷水（３０ｍＬ）を、続いてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍ
Ｌ）を添加した。１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用して、水性混合物をｐＨ〜６に調整し
た。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を
塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、暗褐色油まで濃縮して、これをフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で
溶出させた。溶媒の除去により、脱ベンジル化生成物３．０３ｇを得た（８２％）（Ｍ＋
＝３００．０、Ｍ＋２＝３０２．０）。
工程Ｆ
調製実施例１３．２９、工程Ｅで述べた手順を使用して、工程Ｅによる生成物（１．３
４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をメチル化した。所望の生成物１．３６ｇを得た（９７％、Ｍ
＋＝３１４．１、Ｍ＋２＝３１６．０）。
工程Ｇ
調製実施例１３．２９、工程Ｆに述べた手順を使用して、工程Ｆによる生成物（１．３
６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をイミン生成物（１．０６ｇ、５５％、ＭＨ＋＝４１５．１）
に変換した。
工程Ｈ
調製実施例１３．２９、工程Ｇに述べた手順を使用して、工程Ｇによるイミン生成物（
１．０６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を所望のヒドロキシアミノチオフェン化合物（０．２６
ｇ、４３％）に変換した。
（調製実施例１３．３４）
調製実施例１３．２９、工程Ａによる生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキ
シ−チオフェン（３．８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬおよび
ビリジン２０ｍＬに溶解させた。３−アミノ−５−メチル−イソキサゾール（３．５ｇ、
３５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２０時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２
１００ｍＬで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬｘ２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、
および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で褐色
油まで濃縮した。この油をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬに溶解させ、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶
液（３０ｍＬｘ３）および塩水で再度洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、有機溶
液を真空中で所望の生成物の黄色固体４．４８ｇまで濃縮した（９１％、ＭＨ＋＝２７５
．０）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（４．４８ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ
）に溶解させて、炭酸カリウム（５．６３ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン
（１０．１ｍＬ、１６３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１．５時間撹拌
して、ヘキサン１００ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍＬで希釈し、１−ｉｎシリカゲル
パッドで濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物４
．２３ｇを淡黄色固体として得た（９０％、ＭＨ＋＝２８９．０）。
工程Ｃ
水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、９５％、５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホル
ムアミド８ｍＬによる室温の撹拌懸濁物に、エタンチオール（０．４５ｍＬ、６．０ｍｍ
ｏｌ）を滴加した。５分後、混合物は透明溶液となり、丸底フラスコ内の上の工程Ｂより
得た生成物（０．４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２ｍＬ
による撹拌溶液に添加した。フラスコをすりガラスストッパで密閉して、混合物を９０〜
９５℃にて４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液２
０ｍＬへ注入し、Ｈ２Ｏ ２０ｍＬでさらにすすいだ。水性混合物をジエチルエーテル（
３０ｍＬｘ２）で洗浄して、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ〜５まで調製し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、暗黄色溶液まで濃縮した。これを酢酸エチル５０ｍＬに溶解させて、Ｈ２
Ｏ（３０ｍＬｘ２）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶
媒の蒸発により、アルコール生成物０．４２２ｇを得た（９９％、ＭＨ＋＝２７５．０）
。
工程Ｄ
調製実施例１３．２９、工程Ｄで述べた手順を使用して、上の工程Ｃより得たアルコー
ル（０．４６７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を臭素化して、対応する臭化物０．６０７ｇ（１
００％）を得た。
工程Ｅ
調製実施例１３．２９、工程Ｅで述べた手順を使用して、上の工程Ｄより得た臭化物（
０．６０７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をメチル化して、所望の生成物０．４０８ｇ（６５％
、Ｍ＋＝３６７、Ｍ＋２＝３６９．１）を得た。
工程Ｆ
調製実施例１３．２９、工程Ｆで述べた手順を使用して、上の工程Ｅによる生成物（０
．４０５ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）をイミン化合物（０．２９ｇ、５６％）に変換した。
工程Ｇ
上の工程Ｃで述べた手順を使用して、上の工程Ｆより得たイミン生成物（０．２９ｇ、
０．６１ｍｍｏｌ）をジメチル化して、対応するアルコールを暗黄色油として得て、これ
をメタノール５ｍＬに溶解させ、酢酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およ
びヒドロキシアミンヒドロクロライド（０．０７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。
生じた混合物を室温にて３時間撹拌して、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬへ注入した
。Ｈ２Ｏ ３０ｍＬをすすぎ液として使用して、水層と合わせた。水性混合物をジエチル
エーテル（４０ｍＬｘ３）で洗浄して、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ〜６まで
調整して、酢酸エチル（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬｘ２
）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望
のヒドロキシアミノチオフェンスルホアミド０．１１２ｇ（６４％、ＭＨ＋＝２９０）を
得た。
（調製実施例１３．３５）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテルによる溶液に−７８℃のＢｕＬｉ（８．３
８ｍＬ）を添加して、室温にて１時間半撹拌した。反応混合物を再度−７８℃まで冷却し
、シクロプロピルアミド１によって反応停止させ、−７８℃にて２時間撹拌して、室温ま
でゆっくり加温した。反応混合物で室温にて３時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム溶液
の添加によって反応停止させた。混合物を分離漏斗に入れて、水、塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗ケトンを得て、カラムク
ロマトグラフィーを使用してこれを精製し、ケトン３．０ｇ（８７％）を薄黄色油として
得た。
工程Ｂ
ケトン（１．０ｇ）の０℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液をＲ−メチルオキサゾボロリジ
ン（１．２Ｍｌ、トルエン中１Ｍ）を滴加し、硫化ジメチルによって錯化したボランの溶
液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の添加を続けた。反応混合物を０℃にて３０分間、そ
して室温にて１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを慎重に添加した。
混合物を２０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで抽出して、水、１Ｍ
ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）水および塩水で洗浄した
。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒の除去により、粗アルコー
ルを得て、これをクロマトグラフィーによって精製し、純アルコール０．９１ｇ（９１％
）を黄色油として得た。
（調製実施例１３．３６）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物２．６ｇの等モル混合物をＳｎＣｌ４（０
．０５ｍＬ）と混合して、１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水（
１０ｍＬ）を添加し、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加した。
反応混合物をエーテルで数回抽出して、合わせたエーテル層を水、塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗ケトンを得て、シリカゲ
ルクロマトグラフィーを使用してこれを精製して、ケトン０．９ｇを黄色油として得た（
４３％）。
工程Ｂ
工程Ｂのアルコールを、調製実施例１３．３５、工程Ｂで述べた同様の手順に従って得
た。
（調製実施例１３．３７）
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオ
ロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）による溶液に、インジウム粉末（１．６
６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌して、
水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を水、塩水で洗浄して、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製して、純アルコール２．８ｇを得た（９２％）。
（調製実施例１３．３８〜１３．４５）
調製実施例１３．２５および１３．３５で述べた同様の手順に従い、表示したフランお
よび求電子物質を使用して、以下の表の以下のアルコールを調製した。
調製実施例１３．２５および１３．３５で述べた同様の手順に従い、表示したフランお
よび求電子物質を使用して、以下の表の以下のアルコールを調製した。
（調製実施例１３．５０〜１３．６１）
調製実施例１３．２５で述べた同様の手順に従い、表示したアルコールを使用して、以
下の表の以下のアミンを調製した。
調製実施例１３．２５で述べた同様の手順に従い、表示したアルコールを使用して、以
下の表の以下のアミンを調製した。
（調製実施例１３．７０）
調製実施例１３．１９、工程Ａで述べた手順に従って、黄色固体として既知のブロモエ
ステル（１．０ｇ）よりイミンを調製し、１．１ｇを得た（７９％）。
工程Ｂ
調製実施例１３．１９で述べた手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させ
て、アミン生成物０．１９ｇを得た（６４％）。
工程Ｃ
調製実施例１３．１９で述べた手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させ
て、酸０．９ｇを黄色固体として得た（９４％）。
工程Ｄ
調製実施例１３．１９で述べた手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応さ
せて、アミノ酸０．１６７ｇを黄色固体として得た（９３％）。
（調製実施例１３．７１）
工程Ｅで述べた同様の手順に従って、表題化合物を得た（１２１ｍｇ、収率６９％、ＭＨ
＋＝２２３．０）。
（調製実施例１４）
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ）、亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ）
および酢酸（２０ｍＬ）を６０℃にて一晩加熱し、次に真空中で濃縮して、水で希釈し、
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相（５．７ｇ）から生成物が固体として沈殿して、工程Ｂで
直接使用した。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（２．８ｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）と共にＭｅＯＨ
（７５ｍＬ）中で水素ガス雰囲気にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、
濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た（２．２ｇ、ＭＨ＋＝−１３５）。
（調製実施例１５）
Ｎ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸を既知の方法に従って調製した：
それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている、Ｙｕ．Ａ．Ｍ．；Ａｎｄ
ｒｅｅｖａ，Ｍ． Ａ．；Ｐｅｒｅｖａｌｏｖ，Ｖ．Ｐ．；Ｓｔｅｐａｎｏｖ，Ｖ．Ｉ．
；Ｄｕｂｒｏｖｓｋａｙａ，Ｖ．Ａ．；およびＳｅｒａｙａ，Ｖ．Ｉ．ｉｎ Ｚｈ．Ｏｂ
ｓ．Ｋｈｉｍ，（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
ｔｈｅ ＵＳＳＲ）１９８２，５２，２５９２（およびその中で引用された参考文献）を
参照。
工程Ｂ
工程Ａより入手できるＮ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ
）の、無水ＤＭＦ ６５ｍＬによる溶液に、ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢ
ｒｏｐ、４．６０ｇ）、ジメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（５．２ｍＬ）を２５℃にて添加した。混合物を２６時間撹拌して、
減圧下で濃縮して、油状残留物とした。この残留物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で処理し
て、酢酸エチル（５０ｍＬｘ４）で抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄して、
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去によって油を得て、これを分取薄層クロマ
トグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させて、アミ
ド生成物１．０９ｇ（４８％、ＭＨ＋＝２３２．０）を得た。
工程Ｃ
工程Ｂで得たアミド（０．６７ｇ）の濃硫酸８ｍＬによる０℃の溶液に、硝酸カリウム
（１．１６ｇ）を数回に分けて添加した。冷浴を外して、混合物が１１０℃にて６時間加
熱した。２５℃まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ ８０ｍＬに注入して、さらにＨ２Ｏ
２０ｍＬをすすぎ液として使用した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ４）によ
って抽出した。合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ
）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって油
が得られ、油は静置すると固化した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：０、５０：１および４０：１）によって溶
出させた。溶媒の除去により、生成物０．５２１ｇ（６５％）を固体として得た（ＭＨ＋
＝２７７．１）。
工程Ｄ
工程Ｃより得た生成物（６１ｍｇ）をＴＨＦ ３ｍＬに溶解させた。−７８℃のこの溶
液にｎ−ブチルリチウムのヘキサンによる１．６Ｍ溶液を添加した、フラスコの内壁に沿
って滴加した。４５分後、ホウ酸メチル（０．１ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）による溶
液を添加した。１．５時間後、酢酸のＴＨＦ溶液（０．２５ｍＬ、１：１０ｖ／ｖ）を冷
混合物に添加した。撹拌を１０分間継続し、３０重量％過酸化水素水溶液（０．１ｍＬ）
を添加した。過酸化水素水溶液のさらなる量（０．０５ｍＬ）を２０分後に添加した。冷
浴を外し、混合物を２５℃にて３６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ ３０ｍＬに注入して
、水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ４）で抽出した。抽出物を合わせ、塩水（１０ｍ
Ｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機
層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、減圧下で残留物まで濃縮し、次に分取薄層クロマト
グラフィーによって精製して、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させて、ヒド
ロキシル化生成物を得た（５ｍｇ、１０％、ＭＨ＋＝２１５．３）。
工程Ｅ
エタノール中の１０％炭素担持パラジウムの条件下で、工程Ｅのヒドロキシル化生成物
をＨ２で処理することによって、所望のヒドロキシル−アミノ化合物を得る。
（調製実施例１６）
既知の化合物４−メチル−ピリミジン−５−オールを使用することを除いて、調製実施
例１３、工程Ｃで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｂ
上の工程Ａによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１５、工程Ａで使用した
同様の酸化手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ａで使用した
同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１２、工程Ｆで使用する
同様の手順に従って、生成物を調製できる。
（調製実施例１７）
既知の４−ヒドロキシニコチン酸を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ａで
使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｂ
上の工程Ａによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１３、工程Ｃで使用した
同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｃ
上の工程Ｃによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１２、工程Ｆで使用した
同様の手順に従って、生成物を調製できる。
（調製実施例１８）
上の工程Ａによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１３、工程Ｃで使用した
同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｂ
上の工程Ａによる化合物、適切なＰｔまたはＰｄ触媒およびＥｔＯＨを水素雰囲気下（
１〜４ａｔｍ）で撹拌して、生成物を調製できる。
（調製実施例１９）
０に従ってアミンを調製した。
（調製実施例１９．１）
０に従ってアミンを調製した。
（調製実施例２０）
、表題化合物を調製した（５７％、ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例２２．１）
１．４ｍｍｏｌ）（既知の方法に従って調製：それへの参照によりその開示が本明細書に
組み入れられている、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，ｐ．１３７５を参照）
を、メタノール（１５ｍＬ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミド（２５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。所望の
生成物が沈殿して、濾過によって回収した。母液の半分の体積までの濃縮により、沈殿生
成物の第２のバッチを得た。合わせたバッチにより、次の工程で使用するのに十分な純度
を持つ生成物２９３ｍｇ（収率６５％）を得た。ＭＨ＋＝３４６．９。
（調製実施例２２．２）
１．４ｍｍｏｌ）（既知の方法に従って調製：それへの参照によりその開示が本明細書に
組み入れられている、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，ｐ．１３７５を参照）
を、メタノール（１５ｍＬ）中のＲ−２−フェニルプロピルアミン（０．１９５ｍＬ、１
．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発によって、次の工程
で使用するのに十分な純度を持つアモルファス固体（３９０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＨ
＋＝２７９．９。
（調製実施例２２．３〜２２．７）
以下の表に示した市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施
例２２．１で述べた同様の手順に従って、以下の表に示した以下のチアジアゾールオキシ
ド中間体が得られる。
以下の表に示した市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施
例２２．１で述べた同様の手順に従って、以下の表に示した以下のチアジアゾールオキシ
ド中間体が得られる。
（調製実施例２２．８〜２２．３８）
以下の表に示す市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施例
２２．１に述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体が得られる
。
以下の表に示す市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施例
２２．１に述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体が得られる
。
（調製実施例２２．３９〜２２．５１）
以下の表に示す市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施例
２２．１で述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体が得られる
。
以下の表に示す市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施例
２２．１で述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体が得られる
。
（調製実施例２３．１〜２３．１０）
以下の表に示す調製実施例による市販の（または調製したアミン）を使用することを除
いて、調製実施例２２で述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間
体を得た。
以下の表に示す調製実施例による市販の（または調製したアミン）を使用することを除
いて、調製実施例２２で述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間
体を得た。
（調製実施例２３．４〜２３．２）
以下の表に示す調製実施例による市販の（または調製したアミン）を使用することを除
いて、調製実施例２２で述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間
体が得られた。
以下の表に示す調製実施例による市販の（または調製したアミン）を使用することを除
いて、調製実施例２２で述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間
体が得られた。
（調製実施例２３．１０Ａ）
水素圧を使用することを除いて、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の
手順に従って、表題化合物を得た（８０％、１．０ｇ、ＭＨ＋＝２４３．１。
（調製実施例２３．１０Ｂ）
０Ａで述べた同じ手順に従って、表題化合物を得た（８３％、１．２ｇ、ＭＨ＋＝２７７
．１）。
（調製実施例２４）
Ｎ−保護アミノ酸（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）による室
温の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒｏｐ（３．
４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅＮＨ２（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＨ２
Ｃｌ２中２．０Ｍ）を添加した。生じた溶液を室温にて１８時間撹拌した（ＴＬＣ解析に
より反応が完了したと見なされるまで）。生じた混合物を１０％クエン酸（３ｘ２０ｍＬ
）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ２０ｍＬ）、および塩水（３ｘ２０ｍＬ）で続けて洗
浄した。有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ（４０：１）によ
って溶出させて、固体１．０ｇを得た（収率６３％）。
工程Ｂ
Ｎ−保護アミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）（工程Ａより）を装填した丸底に、４
Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合
物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（２ｘ２
０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、粗生成物０．７２ｇ（収率〜１００％）をＨＣｌ
塩として得た。この物質をさらなる精製またはキャラクタリゼーションせずに使用した。
（調製実施例２５〜３３．１）
以下の表の市販のＮ−保護アミノ酸またはアミンを使用することを除いて、調製実施例
２４で述べた手順に従って、塩酸アミン生成物を得た。
以下の表の市販のＮ−保護アミノ酸またはアミンを使用することを除いて、調製実施例
２４で述べた手順に従って、塩酸アミン生成物を得た。
（調製実施例３３．２）
ＢＯＣ−バリン（４５ｍｇ）およびＰＳ−カルボジイミド（２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ
２（４ｍｌ）に懸濁させた。ＣＨ２Ｃｌ２−アミン溶液（０．１３８Ｎ、１ｍｌ）の添加
後、混合物を一晩振とうした。溶液を濾過して、樹脂をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、
濾液を真空中で濃縮して、生成物を得て、これを工程Ｂで直接使用した。
工程Ｂ
工程Ａによる粗物質を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解させて、２時間
撹拌した。反応物を真空中で濃縮して所望の塩酸アミンを得て、これを次の工程で直接使
用した。
（調製実施例３３．３〜３３．４７）
以下の表の市販のＮ−保護アミノ酸を使用することを除いて、実施例３３．２で述べた
手順に従って、塩酸アミン生成物を得た。
以下の表の市販のＮ−保護アミノ酸を使用することを除いて、実施例３３．２で述べた
手順に従って、塩酸アミン生成物を得た。
（調製実施例３４）
る０℃の溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１７．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴加して、
生じた溶液を２０分間撹拌した。ＥｔＭｇＢｒ（６．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を滴
加して、混合物を２４時間還流させた。混合物を室温まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶
液（５０ｍＬ）へ注入し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０体積）で抽出した。有機層を合わ
せ、減圧下で濃縮した。粗残留物を３Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）と共に３０分間撹拌して、
水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出して、有機層を廃棄した。水層を０℃まで冷
却し、固体ＮａＯＨペレットでｐＨ＝１０を達成するまで処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２
（３ｘ１５ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせた。有機層を塩水で洗浄して（１ｘ２５ｍ
Ｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗アミン１．６ｇ（収率６６％）
を油として得た（ＭＨ＋１７０）。この物質は純度＞９０％であることが決定され、さら
に精製せずに使用した。
（調製実施例３４．１）
した。反応混合物を冷水に注入して、エーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で
洗浄して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物１．７６
ｇを得た（５５％）。
（調製実施例３４．２）
ｌ）をＣＨＣｌ３ ５０ｍｌと共に装填して、次に０℃まで冷却した。ＡｌＣｌ３を分割
して添加し、続いて塩素溶液を添加し、室温にて一晩を撹拌した。反応物を氷１５０ｍｌ
および３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌへ注入して、３０分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄して
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４０／１）によって精製し、純生成物１．５ｇを得た。
（調製実施例３４．３）
調製実施例８８．２、工程Ｂで述べた手順に従ってケトン（３．２５ｇ）を反応させ、
オキシムを得た（３．５ｇ、９９％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（１．２ｇ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３０
０ｍｇ）と共にＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中で水素雰囲気にて一晩撹拌した。反応混合物をセ
ライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をエーテルに溶解させ、２Ｎ Ｎａ
ＯＨで洗浄して、有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮して
生成物を得た（９６０ｍｇ、８６％）。
（調製実施例３４．４）
ＮａＨ（１．４５ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）による懸濁物に窒素雰囲気下で、ｐ−ブロ
モフェノール（５ｇ）を０℃にて添加した。２０分間撹拌した後、ＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＥ
ｔ）２（５．３ｍｌ）を添加し、反応物を還流まで一晩加熱した。溶液を冷却し、氷水（
８０ｍｌ）へ注入して、エーテルで抽出した。エーテル層を１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で
洗浄して、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物８．４
ｇを得た（１００％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（８．４ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）による溶液に、リン酸（１０
ｇ）を添加した。混合物を還流下で４時間加熱した。反応物を０℃まで冷却して、氷水（
８０ｍｌ）に注入して、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウムよび塩
水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物４．９ｇ
を得た（８５％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（２ｇ）のエーテル（２０ｍｌ）による−７８℃の溶液に、ｔ−Ｂ
ｕＬｉを滴加した。２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（９５０ｍｇ）を滴加し、混合物を−２
５℃にて３時間撹拌して、次に室温まで一晩加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、
溶液をエーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
して、真空中で濃縮して、粗生成物９８０ｍｇを得た（６７％）。
工程Ｄ
アルデヒド（４００ｇ）のエーテル（１０ｍｌ）による溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（
ＴＨＦ中１Ｍ、１．８３ｍｌ）を０℃にて滴加した。溶液を０℃にて３０分間撹拌して、
ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．８３ｍｌ）を滴加した。反応物を一晩還流させ、０℃
まで冷却し、飽和塩化アンモニウムによって反応停止させて、エーテルで抽出した。エー
テルを３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）と共に撹拌して、次に水層をＮａＯＨペレットによって
塩基性化して、エーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４によって
乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物２２０ｍｇを得た（４６％）。
（調製実施例３４．５）
〜Ｄで述べた手順に従って、両方のアミンを生成して、分取プレートクロマトグラフィー
によって分離した（６３〜６５％、ＭＨ＋＝１７５）。
（調製実施例３４．６）
溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３２ｍｌ）を滴加した。混合物を室温にて１．５時間撹拌し
た。次にＤＭＦ（５．１ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム
に注入して、エーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘ ２０：１）によって精製して、油５．２７ｇを得た（８４％）。
（調製実施例３４．７）
４−ブロモ−２−フルアルデヒド（４ｇ）のＭｅＯＨ（７５ｍｌ）による溶液に、トリ
メチル−オルトホルメート（３．８ｍｌ）を添加した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
（１９５ｍｇ）および混合物を還流まで３．５時間加熱した。反応物を冷却して、炭酸カ
リウムを添加した。混合物をシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２に溶解させ、濾過した。濾液を再び真空中で濃縮して、生成物４．０３ｇを得
た（８０％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（２．０２ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）による−７８℃の溶液に、ｎ
−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍｌ）を滴加して、１．５時間撹拌した
。ヨードメタンの溶液（１．７ｍｌ）を添加して、−６０℃にて２．５時間撹拌した。冷
浴を取外し、飽和塩化アンモニウムを添加して、１０分間撹拌した。層を分離して、有機
相を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４を乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物１．３４ｇを得
た。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（１．４３ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解させて、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸（８０ｍｇ）で処理した。混合物を還流まで２時間加熱した。反応
物を冷却して、固体炭酸カリウムを添加した。混合物をシリカゲルパッドで濾過して、濾
液を真空中で濃縮して、粗生成物１．２４６ｇを得た。
（調製実施例３４．８）
カリウムｔ−ブトキシド（２．５ｇ）のＨＭＰＡ（２０ｍｌ）による撹拌溶液に、２−
ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴加した。５分後、メチル−５−ニトロ−２−フロアート（
３．２ｇ）のＨＭＰＡ（８ｍｌ）による溶液を混合物に添加し、１６時間撹拌した。水を
添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４
によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６：１）によって精製し、生成物３．６ｇを得た（９０
％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（３．６ｇ）のトルエン（１６ｍｌ）による溶液に、トリブチルス
ズヒドリド（５．４ｍｌ）を、続いてＡＩＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。混合物を８５
℃まで３．５時間加熱した。冷却後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ
ｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：１）によって分離し、生成物２．０６ｇを得た（７３％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（２．０５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）による０℃の溶液に、ＬＡＨ
の溶液（エーテル中１Ｍ、１２．８ｍｌ）を添加した。反応物を室温にて３０分間撹拌し
た。水および１Ｍ ＮａＯＨを沈殿が生成するまで添加し、ＥｔＯＡｃで希釈して、３０
分間撹拌して、次にセライトパッドで濾過した。有機濾液を真空中で濃縮して、生成物１
．５６ｇを得た（９３％）。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物（２．１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）による溶液に、ＣＨ
２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎオキシダント（７．２６ｇ）を添加し
て、３０分間撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を１Ｎ Ｎ
ａＯＨ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、
油および固体を得た。物質をエーテルで抽出して、濾過した。一部の固体を濾液から結晶
化して、再度濾過して、濾液を真空中で濃縮して、生成物２．１９ｇを得た。
（調製実施例３４．９）
カルボン酸（５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）による０℃の溶液に、Ｎ（ＯＣＨ３
）ＣＨ３・ＨＣｌ（１１．５ｇ）、ＤＥＣ（１５．１ｇ）、ＨＯＢｔ（５．３ｇ）および
ＮＭＭ（４３ｍｌ）を添加して、１４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ
）によって希釈し、有機層を１０％ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し
て、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物５．７４ｇを得た（８５％）
。
工程Ｂ
ヨードエタン（０．５６ｍｌ）のエーテル（５ｍｌ）による−７８℃の溶液に、ｔ−Ｂ
ｕＬｉの溶液（ペンタン中１．７Ｍ、８．３ｍｌ）を滴加した。混合物を室温まで１時間
加温して、−７８℃のＴＨＦ １２ｍｌ中の工程Ａからの生成物（１ｇ）を装填した１０
０ｍｌ丸底に移した。混合物を−７８℃にて１時間、０℃にてさらに２時間撹拌した。１
Ｍ ＨＣｌを、続いてＣＨ２Ｃｌ２を滴加した。層を分離して、有機相を塩水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物６２０ｍｇを得た（７６％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（６２０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１）による０℃の溶液
に、ＮａＢＨ４（２５０ｍｇ）を一度に加えた。混合物を０℃にて一晩撹拌して、
真空中で濃縮し、粗物質ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄して
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮して、生成物５１０ｍｇを得た。
工程Ｄ
調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣで述べた手順で上の生成物を反応させて、アミ
ン生成物１７０ｍｇを得た（２８％）。
（調製実施例３４．１０）
とを除いて、特許ＷＯ９６／２２９９７、ｐ．５６（それへの参照により本明細書にその
開示が組み入れられている）に述べられている手順と同様に、上のアミンを作成した。
（調製実施例３４．１１）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のニトロ化合物（３．１４ｇ）およびシクロヘキシルメタノール
（１．１４ｇ）に、ＰＰＨ３（４．７２ｇ）を添加して、０℃まで冷却した。ジイソプロ
ピルアザジカルボキシラート（３．１５ｍｌ）を滴加して、一晩撹拌した。反応物を真空
中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３０：１）
によって精製して生成物（３．３ｇ）を得て、これを直接、次の工程で使用した。
工程Ｂ
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の工程Ａによる生成物（３．３ｇ）に、水素雰囲気下５５ｐｓ
ｉで１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を添加して、一晩撹拌し、反応物をセライトで濾過し
て、真空中で濃縮して、生成物３．２ｇを得た。
（調製実施例３４．１２）
酸（２ｇ）のエーテル（２０ｍｌ）による溶液を、ＬｉＡｌＨ４（３５０ｍｇ）のエー
テル（１５ｍｌ）による０℃の懸濁物に滴加した。溶液を３時間還流させ、室温にて一晩
撹拌した。５％ ＫＯＨを添加して、反応物を濾過し、エーテルで抽出して、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（１．４６ｇ、７９％、ＭＨ＋
１６６）。
工程Ｂ
上によるアルコール（１．４６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２の室温の溶液に、数回に分けたＤｅ
ｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５．６ｇ）および水１滴を添加して、週末に亘って室温にて撹
拌した。１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、２０分間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、
飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物
１．１ｇ（７６％）を得た。
（調製実施例３４．１３）
られている）で述べた手順に従って、上の化合物を調製した。
（調製実施例３４．１４）
）を反応させて、生成物３７２ｍｇを得た（７６％）。
（調製実施例３４．１５〜３４．１６）
以下の表に示したニトロアルカンを使用することを除いて、調製実施例３４．８で述べ
た手順に従って、アルデヒドを調製した。
以下の表に示したニトロアルカンを使用することを除いて、調製実施例３４．８で述べ
た手順に従って、アルデヒドを調製した。
（調製実施例３４．１７）
５−ブロモ−２−フロ酸（１５．０ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ ２２５
ｍＬによる室温の撹拌懸濁物に塩化オキサリルを、続いて触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミドを添加した。１時間後、エタノール（２０ｍＬ）を、続いてトリエチルアミン
（２２ｍＬ）を添加した。反応を１５時間継続した。混合物を減圧下で濃縮して残留物と
し、これを過剰量のヘキサン、およびヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、ｖ／ｖ）で抽出
した。抽出物を濾過して、濾液を濃縮して黄色油とし、高真空で乾燥させて、所望のエス
テル１７．２ｇを得た（９３％）。
工程Ｂ
文献手順：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，４７３−４７８（それへ
の参照により本明細書にその開示が組み入れられている）を使用して、上の工程Ａにより
得たエステル生成物（１７．２ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ）を２−エチル−４−ｔｅｒｔ−
ブチル−５−ブロモ−フロアート（７．９ｇ、３７％）に変換した。
工程Ｃ
調製実施例３４．８、工程Ｃで述べた手順を使用して、上の工程Ｂより得たエステル生
成物（７．９ｇ、２７．１３ｍｏｌ）をアルコール（６．３２ｇ）に還元した。
工程Ｄ
上の工程Ｃより得た生成物（６．３２ｇ）をＴＨＦ １４０ｍＬに溶解させて、−７８
℃の浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサンによる２．５Ｍ溶液（２２ｍＬ、５５
．０ｍｍｏｌ）をフラスコの側壁に沿って滴加した。１５分後、Ｈ２Ｏ（〜７０ｍＬ）を
添加した。冷浴を取外し、混合物をさらに１時間撹拌した。塩水（５０ｍＬ）およびＣＨ
２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加して、２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）
で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、脱臭素化生
成物５．３３ｇ（粗）を赤褐色油として得た。
工程Ｅ
調製実施例３４．８、工程Ｄで述べた手順を使用して、上の工程Ｄより得たアルコール
生成物（５．３３ｇ）を対応するアルデヒド（３．０６ｇ、３工程で７４％）へ酸化した
。
（調製実施例３４．１８）
臭化シクロプロピル（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のエーテル１２０ｍＬによる−７８
℃の撹拌溶液に、ｔ−ブチルリチウムのペンタン（４４．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）に
よる１．７Ｍ溶液に滴加した。１０分後、冷浴を取外し、１．５時間撹拌を続けた。混合
物を−７８℃浴で再度冷却して、３−フルアルデヒド（３．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）
を添加した。反応を１時間継続して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止させた。水
性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬｘ３）。有機抽出物を塩水で洗浄して、
Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、アルコール生成物５．３
ｇを黄色油として得た（９１％）。
工程Ｂ
ヨウ化ナトリウム（３２ｇ、２１３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍＬによる
、激しく撹拌されている懸濁物にクロロトリメチルシラン（２７．２ｍＬ、２１４．２ｍ
ｍｏｌ）を滴加した。５分後、上の工程Ａにより得たアルコール（４．９３ｇ、３５．６
８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍＬによる溶液を滴加した。撹拌を５分間続けた。
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、層を分離し、水層をエーテル（１００ｍＬｘ２）で抽
出した。有機層を合わせ、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水で洗浄して、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発により暗褐色油を得て、これを５−ｉｎシリカゲルカラ
ムで濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：３．５、ｖ／ｖ）で溶出させた。溶媒の除
去により、ヨード生成物４．２２ｇを淡黄色油として得た（４７％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂより得たヨード生成物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をエーテル６０ｍＬに
溶解させて、−７８℃浴にて撹拌した。ｔ−ブチルリチウムのペンタン（１０．４ｍＬ、
１７．７ｍｍｏｌ）による１．７Ｍ溶液を滴加した。２０分後、冷浴を取外した。反応を
２．５時間継続して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）によって反応停止させた。水性混合物を一晩撹
拌して分離した。水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄
して、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、セライトパッドで濾過した。溶媒の除去により、
３−ブチルフラン１．１０ｇ（１００％）を赤みがかった黄色油として得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃより得た３−ブチルフラン（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をエーテル６０ｍ
Ｌに溶解させ、−７８℃浴にて撹拌した。ｔ−ブチルリチウムのペンタン（６．０ｍＬ、
１０．２ｍｍｏｌ）による１．７Ｍ溶液をフラスコの側壁に沿って滴加した。混合物を−
７８℃から０℃まで３時間に亘って撹拌して、室温にて１時間継続した。Ｎ，Ｎ’−ジメ
チルホルムアミド（１．１ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を一晩継
続して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。２層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２
（３０ｍＬｘ２）によって抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して油とし、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン＝１：１．５、
ｖ／ｖ）によって精製し、アルデヒド０．４８ｇ（３６％）を得た（多少の３−ブチル−
２−フルアルデヒドによって汚染）。
（調製実施例３４．１９）
文献手順：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，１１０６−１１０７（それへの
参照により本明細書にその開示が組み入れられている）に従って、３−エチルフランを３
−ヒドロキシメチルフランから調製した。
工程Ｂ
調製実施例３４．３２、工程Ｄで述べた手順を使用して、上の工程Ａより得た３−エチ
ルフランを４−エチル−２−フルアルデヒドに変換した。
（調製実施例３５〜５１．２１）
以下の表に挙げた市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用することを除いて、
調製実施例３４で述べた手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
以下の表に挙げた市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用することを除いて、
調製実施例３４で述べた手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
（調製実施例５１．２５〜５１．３１）
以下の表に挙げた市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用することを除いて、
調製実施例３４で述べた手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
以下の表に挙げた市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用することを除いて、
調製実施例３４で述べた手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
（調製実施例５２）
２−（トリフルオロアセチル）チオフェン（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロ
キシルアミン（２．２ｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、２当量
）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を還流下で４８〜７２時間撹拌して、次に真空中
で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ ＫＨ２ＰＯ４で洗浄して、Ｎａ２
ＳＯ４（無水）上で乾燥させた。濾過および濃縮により、所望のオキシム（２．９ｇ、９
６％）を得て、さらに精製せずに工程Ｂで直接使用した。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物のＴＦＡ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｚｎ粉末（３ｇ、３当量
）を３０分間に亘って数回に分けて添加して、室温にて一晩撹拌した。固体を濾過して、
混合物を真空中で還元した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を添加して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２
で数回抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、所望の生
成物を得た（１．４ｇ、５０％）。
（調製実施例５３〜６１）
以下の表に挙げた市販のケトンを使用することを除いて、調製実施例５２で述べた手順
に従って、以下のアミンを得た。
以下の表に挙げた市販のケトンを使用することを除いて、調製実施例５２で述べた手順
に従って、以下のアミンを得た。
（調製実施例６２）
．８ｍＬ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）による冷却（０〜５℃）懸濁物に、ヨウ素（０．８
ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。室温にて５分間撹拌した後、混合物を
還流下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ガスの発生が停止するまでＭｅＯＨを滴加
して、３０分後、混合物を蒸発させた。油状残留物を２０ｍＬ ＫＯＨ中で４時間撹拌し
て、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗混合物を得た
。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）
による精製によって、生成物を得た（０．３ｇ、６３％、ＭＨ＋＝１４４）。
。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）
による精製によって、生成物を得た（０．３ｇ、６３％、ＭＨ＋＝１４４）。
（調製実施例６３）
（８０ｍＬ、無水）を添加して２時間撹拌した後、懸濁物を−７８℃まで冷却して、それ
にメチルリチウムを３０分間に亘って添加した。さらに３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ
（４．５ｍＬ）に溶解させた２−チオフェンカルボニトリルを添加して、生じた混合物を
−７８℃にてさらに４．５時間撹拌した。濃ＮＨ３水溶液（２５ｍＬ）を添加して、混合
物を室温まで加温し、セライトで濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出して、無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）による精製によって、
所望の生成物を得た（１．２ｇ、６２％）。
（調製実施例６４）
（Ｄ）−バリノール（４．１６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に
よる０℃の溶液にＭｇＳＯ４（２０ｇ）を添加して、続いて３−フルオロベンズアルデヒ
ド（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。不均一溶液を０℃にて２時間撹拌して、
室温まで加温して、一晩（１４時間）撹拌した。混合物を濾過して、乾燥剤をＣＨ２Ｃｌ
２（２ｘ１０ｍＬ）によって洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、油８．４ｇ（１００％
）を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｂ
工程Ａによるイミン（８．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）によ
る室温の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＭＳＣ
Ｉ（５．７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温にて６時間撹拌して、そ
こで生成したｐｐｔを濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾
液を減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１／１５０ｍＬ）に取った。沈殿を濾
過して、減圧下で濃縮し、保護イミンを１０．１ｇ（８９％）を油として得た。この物質
をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｃ
Ｅｔｌ（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）による−７８℃の溶液
に、ｔ−ＢｕＬｉ（３０．１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を添加して
、混合物を１０分間撹拌した。混合物を室温まで加温して、１時間撹拌して、−４０℃ま
で再冷却した。工程Ｂによるイミン（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍ
Ｌ）による溶液を添加漏斗を介して滴加して、淡オレンジ色混合物を得た。反応混合物を
−４０℃にて１．５時間撹拌して、次に３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加して、混合物を
室温まで加温した。水（５０ｍＬ）を添加して、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ３
０ｍＬ）によって抽出して、有機層を合わせて廃棄した。水層を０℃まで冷却し、ｐＨ＝
１２が達成されるまで固体ＮａＯＨペレットによって慎重に処理した。水層をＥｔ２Ｏ（
３ｘ３０ｍＬ）で抽出して、合わせた層を塩水で洗浄した（１ｘ３０ｍＬ）。有機層を乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、アミン４．８ｇ（収率９４％）
を油として得た。この物質をさらに精製せずに、粗のまま次の工程で使用した。
工程Ｄ
工程Ｃによるアミン（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）による室
温の溶液に、ＭｅＮＨ２（２５ｍＬ、水中４０％）を添加し、続いてＨ５ＩＯ６（１４．
０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）による溶液を添加した。不均一混合物を
１．５時間撹拌して（反応がＴＬＣによって完了するまで）、沈殿を濾過した。生じた濾
液を水で希釈し（５０ｍＬ）、混合物をＥｔ２Ｏ（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を体積〜３０ｍＬに濃縮して、ここで３Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加した。混合
物を一晩撹拌して（室温にて１２時間）、その後、混合物を濃縮して揮発性物質を除去し
た。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）によって抽出して、有機層を廃棄した。水層を０℃
まで冷却して、ｐＨ〜１２に達するまで固体ＮａＯＨペレットによって慎重に処理した。
水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４
）。有機層を減圧下で濃縮して、所望のアミン２．８ｇ（収率９７％）を油として得た。
［ＭＨ＋１５４］。この化合物は、１Ｈ ＮＭＲによって純度＞８５％であることが証明
され、次のカップリング工程で粗のまま使用した。
（調製実施例６５〜７５．１０Ｊ）
以下の表の調製した、または市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウ
ム試薬を使用することを除いて、調製実施例６４で述べた手順に従って、以下の表の光学
的に純粋なアミン生成物を得た。
以下の表の調製した、または市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウ
ム試薬を使用することを除いて、調製実施例６４で述べた手順に従って、以下の表の光学
的に純粋なアミン生成物を得た。
（調製実施例７５．１１〜７５．５９）
以下の表の調製した、または市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウ
ム試薬を使用することと、アミンを粗のまま使用することを除いて、調製実施例６４で述
べた手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
以下の表の調製した、または市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウ
ム試薬を使用することと、アミンを粗のまま使用することを除いて、調製実施例６４で述
べた手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
（調製実施例７５．７５）
アルデヒド（２．５ｇ）のエーテル（５０ｍｌ）による０℃の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（
４．５６ｍｌ）を滴加した。不均一混合物を０℃にて２時間撹拌して、次に飽和塩化アン
モニウム（２５ｍｌ）、氷およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）のビーカーに注入した。２相
混合物を１０分間撹拌した後、有機層を分離して、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物（２．４１ｇ、９５％）を得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコール（１ｇ）のトルエンによる室温の溶液に、ＤＰＰＡを添加
した。混合物を０℃まで冷却して、ＤＢＵを添加して、室温にて１２時間撹拌した。層を
分離して、有機層を水、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、
真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０／１
）によって精製して、生成物を得た（８４０ｍｇ、７５％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによるアジド（７３０ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）による溶液に、ＰＰｈ３（
１ｇ）を添加した。不均一溶液を１２時間撹拌して、ここで水（１．５ｍｌ）を添加した
。混合物を一晩還流させて、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。エーテルおよび１Ｎ
ＨＣｌを残留物に添加した。水層を０℃まで冷却して、ＮａＯＨペレットによって塩基性
化して、エーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中
で濃縮して、生成物を得た（４０５ｍｇ、６２％）。
工程Ｄ
アジドのＴＨＦによる−１０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４を数回に分けて添加した。不均
一溶液を室温にて１時間撹拌して、次に４時間還流させた。溶液を０℃まで冷却して、水
、２Ｍ ＮａＯＨおよびエーテルを反応物に添加した。混合物をセライトパッドで濾過し
た。濾液を３Ｎ ＨＣｌで処理した。水層を０℃まで冷却して、ＮａＯＨペレットで塩基
性化して、エーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、生成物を得た。
（調製実施例７５．７６〜７５．９０）
調製実施例７５．７５で述べた同様の手順に従い、示された還元手順を使用して、以下
のアミンを得た。
調製実施例７５．７５で述べた同様の手順に従い、示された還元手順を使用して、以下
のアミンを得た。
（調製実施例７５．２００）
チルリチウムを使用することを除いて、調製実施例６４と同様の手順に従うと、表題アル
デヒドが調製できる。
（調製実施例７５．２０１）
ることを除いて、調製実施例７５．２００と同様の手順に従うと、表題アルデヒドが調製
できる。
（調製実施例７６）
明細書にその開示が組み入れられている）で以前述べた方法に従って、所望の化合物を調
製した。
（調製実施例７６．１）
調製実施例７５．９０によるアミン（２．２２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）による
０℃の溶液に、ＴＥＡ（３．０３ｍｌ）を、続いてＢＯＣ２Ｏ（２．８５ｇ）を添加した
。不均一混合物を室温で一晩撹拌した。１０％クエン酸を反応物に添加して、層を分離し
た。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
て、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯ
Ａｃ １０：１）によって精製して、油２．７ｇを得た（８１％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（４５０ｍｇ）および３−チオフェンボロン酸（２８４ｍｇ）
を使用することを除いて、調製実施例１３．４、工程Ａによる手順に従って、生成物を調
製した（３２５ｍｇ、７１％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（３２５ｇ）にジオキサン（１．３１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添
加して、１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、真空中で再
度濃縮した。この手順を５回反復して、半固体を得た（８９％）。
（調製実施例７６．２〜７６．３）
市販のボロン酸を使用することを除いて、調製実施例７６．１で述べた手順に従って、
示したアミンを調製した。
市販のボロン酸を使用することを除いて、調製実施例７６．１で述べた手順に従って、
示したアミンを調製した。
（調製実施例７６．１０）
調製実施例７５．７５、工程Ａによる生成物（２．５ｇ）を調製実施例１３．１１、工
程Ｂによって反応させて、ケトンを得た（１．９３ｇ、７８％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるケトン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）による０℃の溶液に、Ｓ−
２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．９８ｍｌ）を、次にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（
１．４８ｍｌ）を滴加した。混合物を０℃にて２時間撹拌して、室温まで加温し、一晩撹
拌した。混合物を０℃まで冷却して、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。２０分間撹拌し
た後、反応物を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１Ｍ ＨＣｌで洗
浄し、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾
過して、真空中で濃縮した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯ
Ａｃ ４：１）によって精製して、油６５０ｍｇを得た（８９％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによるキラルアルコールを調製実施例７５．７５、工程Ｂによって反応させ
て、アジドを得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃによるアジドを調製実施例７５．７５、工程Ｃによって反応させて、アミン
生成物を得た。
（調製実施例７６．１１）
．１０と同様に所望の化合物を調製した。
（調製実施例７７）
明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、所望の
化合物を調製した。
（調製実施例７８）
より本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、
所望の化合物を調製した。
（調製実施例７８．１）
への参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法
に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例７９）
より本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、
所望の化合物を調製した。
（調製実施例８０）
１９９６，６４１−６４６、および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２
１７６−２１８６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以
前に述べられている方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例８１）
１９９６，６４１−６４６、および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２
１７６−２１８６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以
前に述べられている方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例８２）
明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、所望の
化合物を調製した。
（調製実施例８３）
ｍＬ）による０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続
いてエチルクロロホルメート（０．８３ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混
合物を３０分間撹拌して、その後、ＮａＮ３（０．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ
（２ｍＬ）による溶液を滴加した。生じた不均一混合物を０℃にて１時間撹拌し、次に冷
水（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（
２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、トルエン（２０ｍＬ）を添加して、有機
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で体積２０ｍＬまで濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍ
Ｌ）を添加し、混合物を１２時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を
３Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に取り、還流下で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し
て、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。水層を０℃まで冷却して、固体ＮａＯＨペレ
ットをｐＨ〜１２に達するまで添加した。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出して、
合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油０．７８ｇ（収率６１
％）を得た［ＭＨ＋１６２］。この物質をさらに精製せずに使用した。
（調製実施例８４）
。
（調製実施例８５）
。
（調製実施例８６）
書にその開示が組み入れられている）で以前述べた方法に従って、所望の化合物を調製し
た。
（調製実施例８８．２）
２−メチルチオフェン（３ｇ）をＴＨＦに溶解させ、−４０℃まで冷却した。Ｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．２４ｍｌ）を滴加して、−４０℃にて３０分間
撹拌した。ＣｕＢｒ・（ＣＨ３）２Ｓ（６．２９ｇ）を添加して、−２５℃まで加温して
、そこでトリフルオロ酢酸無水物（４．３２ｍｌ）を添加した。反応物−１５℃にて週末
に亘って撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し
て、油４．５９ｇを得た（７８％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（４．５８ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３ｇ）、酢酸ナトリウ
ム（４．４ｇ）、ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）を合わせて、７５℃
まで一晩加熱した。反応物を真空中で濃縮して、１Ｎ ＨＣｌに取り、エーテルで抽出し
て、ＭｇＳＯ４を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物４．５８ｇを得た（９
３％、ＭＨ＋＝２１０）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（４．５ｇ）をＴＦＡ（４０ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却
した。Ｚｎ粉末（４．２ｇ）を数回に分けて添加し、反応物を室温まで加温して、一晩撹
拌した。反応物を真空中で濃縮して、１Ｎ ＮａＯＨに取り、エーテルで抽出し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮して、生成物３．４３ｇを得た（８０％）。
（調製実施例８９）
酸アミン（０．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、不均一反応混合物を得
た。混合物を一晩（１２時間）静置し、Ｍｅｌ（０．３２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴加
した。混合物を６時間撹拌して、その後、混合物を冷塩水（１２５ｍＬ）に慎重に注入し
た。混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせた。有機層を乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を油として得た。この物質
をさらなる精製またはキャラクタリゼーションせずに粗のままカップリング工程で使用し
た。
（調製実施例８９．１）
−ブタノール（４８ｍｌ）を滴加して、不均一混合物を得た。混合物を一晩（１８時間）
静置して、次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴加した。混合物を４時間撹拌して、その後、
塩水を添加した。エーテルで抽出して、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮
して、油１．７５ｇを得た。
（調製実施例８９．２）
−ブタノール（４８ｍｌ）を滴加して、不均一混合物を得た。混合物を一晩（１８時間）
静置して、次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴加した。混合物を４時間撹拌して、その後、
塩水を添加した。エーテルで抽出して、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮
して、油１．７５ｇを得た。
（調製実施例９０）
た。この物質もさらに精製せずに使用した。
（調製実施例９１）
明細書にその開示が組み入れられている）で以前述べた方法に従って、所望の化合物を調
製した。
（調製実施例９２）
より本明細書にその開示が組み入れられている）で以前述べた方法に従って、所望の化合
物を調製した。
（調製実施例９３）
１９９６，６４１−６４６、および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２
１７６−２１８６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以
前に述べられている標準方法に従って、対応するケトンから所望のアミンを調製した。
（調製実施例９４）
１９９６，６４１−６４６、および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２
１７６−２１８６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以
前に述べられている標準方法に従って、対応するケトンから所望のアミンを調製した。
（調製実施例９５）
リチウムヘキサメチルジシリルアジド（３４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃のイソブ
チロニトリル（２．８ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴加した。４０分後、シクロプ
ロピルメチルブロミド（５ｇ）を添加し、混合物を加温して、２５℃にて一晩撹拌した。
０℃まで冷却した後、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を添加して、混合物をジエチルエーテルで抽
出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で０℃にて濃縮して、所望の
生成物（４．５ｇ）を得た。
工程Ｂ
メチルリチウム（１７ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ）をＥｔ２Ｏ（無水）中の上の工程Ａ
による生成物（１．５ｇ）に０℃にて添加した。混合物を０〜２５℃にて一晩撹拌して、
次に３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濾過して、真空中で０℃にて濃縮して、工程Ｃで直接使用した。
工程Ｃ
上の工程Ｂからの生成物をイソプロパノール（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．４ｇ）
のスラリに０℃にて添加し、次に混合物を還流下で８時間、室温にて４８時間撹拌した。
水を添加して、混合物を３０分間撹拌し、次にジエチルエーテルで抽出して、無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、
３Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機相を廃棄して、水相をＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性化し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、
所望の化合物（０．５ｇ）を得た。
（調製実施例９６）
２−チオフェンカルボニルクロライド（２．４ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン１００ｍＬに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．４ｍｍｏ
ｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（３．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室
温にて４時間混合した。生じた混合物を水（５００ｍＬ）に入れて、３Ｎ ＨＣｌによっ
てｐＨ〜１まで酸性化した。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出および硫酸ナ
トリウム上での乾燥により、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに次の工
程で使用した。
工程Ａによる粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解
させた。２時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に加えた
。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出および硫酸ナトリウム上での乾燥により
、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｂによる粗物質（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ
）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、３−
ニトロサリチル酸（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１０．４ｇ、
２２．３ｍｍｏｌ）の添加後、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した後、１Ｎ水酸化ナト
リウム（２００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）による抽出は、Ｐｙ
ＢｒＯＰ副生成物をすべて除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌによって酸性化して、続いてジ
クロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）によって抽出した。酸性抽出物の合わせた有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（２．３１ｇ、３工程で３４
％）を得た。
工程Ｃによるニトロ化合物（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に
溶解させ、水素ガス雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。反応混合物をセラ
イトで濾過して、メタノールで完全に洗浄した。最後に濾液を真空中で濃縮して、カラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望
の生成物（１．７８ｇ、８４％）を得た。
（調製実施例９７）
ピコリン酸（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中で懸濁させた
。ジメチルホルムアミド（５滴）の添加後、反応混合物を４時間撹拌した。溶媒の蒸発は
、対応する酸塩化物をＨＣｌ塩として生じた。固体をさらに精製せずに、ジクロロメタン
１２０ｍＬ中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ
）およびＢｏｃ−ピパラジン（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を室
温にて一晩撹拌した。生じた混合物を水（５００ｍＬ）に入れて、ジクロロメタン（２ｘ
１００ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥より、十分に純粋な生成物が生じ、
これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程Ａからの粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解
させた。２日間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に加えた
。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出および硫酸ナトリウム上での乾燥により
、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｂによる粗物質（１．３５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）
に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の添加後
、３−ニトロサリチル酸（１．３６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（３．
６２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の添加後、生じた混合物を室温にて一晩撹拌してから、１Ｎ
水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽
出は、ＰｙＢｒＯＰ生成物をすべて除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌによって酸性化した。
飽和炭酸ナトリウム溶液によるほぼ中性までのｐＨの調整は、所望の化合物を溶液から析
出させた。次に水相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出物の合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、最後にカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製し、所望の生成物（１．３５％
、３工程で１６％）を得た。
工程Ｃによるニトロ化合物（１．３５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ
）に溶解させて、水素ガス雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。反応混合物
をセライトで濾過して、メタノールで完全に洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮して
、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製し
て、所望の生成物（１．１０ｇ、８９％）を得た。
（調製実施例９８）
１−メチル−２−ピロールカルボン酸（２．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（５０ｍＬ）に溶解させた。ＰｙＢｒＯＰ（１６．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ジイソ
プロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピパラジン（
５．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の添加後、反応物を室温にて一晩撹拌した後、１Ｎ水酸化
ナトリウム（２００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出は、
ＰｙＢｒＯＰ副生成物をすべて除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌによって酸性化した。飽和
炭酸ナトリウム溶液によるほぼ中性までのｐＨの調整は、所望の化合物を沈殿させた。次
に水相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出物の合わせた有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、十分に純粋な生成物が生じ、これを
さらに精製せずに工程Ｂで使用した。
工程Ａによる粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解
させた。３時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に加えた
。ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）による抽出および硫酸ナトリウム上での乾燥により
、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｂによる粗物質（３．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ
）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）、３−
ニトロサリチル酸（３．１３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（９．１１ｇ
、１９．６ｍｍｏｌ）の添加後、生じた混合物を室温にて一晩撹拌してから、１Ｎ水酸化
ナトリウム（４００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出は、
ＰｙＢｒＯＰ生成物をすべて除去した。次に溶液の色がオレンジ色から黄色に変わり、所
望の化合物が溶液から析出するまで、水層を３Ｎ ＨＣｌによって慎重に酸性化した。水
相を続いてジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酸性抽出の合わせた有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
工程Ｃによる粗ニトロ化合物をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させて、水素ガス雰囲気
下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、メタノー
ルで完全に洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（２．６１ｇ、４工程で
４０％）を得た。
（調製実施例９９）
２−ブロモピリジンＮ−オキシドヒドロクロライド（１．１３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）
およびＢｏｃ−ピペラジン（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中
で８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に加え、次にジクロロメタン
で抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し
、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって
精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、３３％）を得た。
精製した生成物（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１５
ｍＬ）と共に３０分間撹拌した。溶媒の蒸発により、粗アミン（４６５ｍｇ）が複数のＨ
Ｃｌ塩として精製され、これをさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｂによる粗物質（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）
中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、３−
ニトロサリチル酸（４０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１．２１ｇ
、２．５９ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温にて一晩撹拌してから、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（５０ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）による抽出は、ＰｙＢｒＯ
Ｐ生成物をすべて除去した。次に水相を３Ｎ ＨＣｌで慎重に酸性化して（ｐＨ〜４〜５
）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酸性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、６５％）を得た
。
ＬＣＭＳ計算値：３４４．１、実測値：（Ｍ＋１）＋３４５．１
工程Ｄ
ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．０５ｇ）を水（３．０ｍＬ）に溶解させて、１．５Ｎ溶
液を得た。ジオキサン（３．０ｍＬ）の添加の後に、濃水酸化アンモニウム（０．６０ｍ
Ｌ、１．０Ｎの濃度を生じる）の注入が続いた。ニトロ化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍ
ｍｏｌ）の添加後、反応混合物を０．５時間撹拌した。次に溶媒を除去して、残留物をジ
クロロメタン／メタノール（１０／１）に懸濁させた。セライトによる濾過は大半の塩を
除去した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）による最
終精製により、所望の生成物（６８ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ計算値：３１４．１４、実測値：（Ｍ＋１）＋３１５．１。
（調製実施例１００）
４−ブロモピリジンヒドロクロライド（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ
）に溶解させた。Ｎ−ベンジルピペラジン（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）および硫
酸銅５００ｍｇの添加後、反応混合物を１４０℃まで一晩加熱した。生じた生成物をエー
テル（５ｘ７５ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）による
最終精製により、所望の生成物（２．１６ｇ、５５％）を得た。
工程Ａによるベンジルアミン（２．１６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（
２．７１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ）（１０％、１．０ｇ）をメタノール（
５０ｍＬ）に懸濁させて、３時間還流させた。パラジウムを濾過して、濾液を濃縮した。
十分に純粋な生成物をさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｂによる粗物質（１．１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）
に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）、３−ニ
トロサリチル酸（１．９４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（５．７８ｇ、
９２．３ｍｍｏｌ）の添加後、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した後、１Ｎ水酸化ナト
リウム（３００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出は、Ｐｙ
ＢｒＯＰをすべて除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌによってｐＨ〜５〜６に慎重に酸性化し
て、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出物の合わせた有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）によって精製し、所望の生成物（８５０ｍ
ｇ、２工程で３７％）を得た。
工程Ｄ
工程Ｃによるニトロ化合物（８５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ
）に溶解させて、水素雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。反応混合物をセ
ライトで濾過して、メタノールで完全に洗浄した。最後に濾液を真空中で濃縮して、カラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）
によって精製して、所望の生成物（６５０ｇ、８４％）を得た。
（調製実施例１０１）
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エタン−１，２−ジアミン（２０ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）
、トリエチルアミン（２２．６６ｍＬ、０．１６２６ｍｏｌ）およびベンゼン（１００ｍ
Ｌ）を丸底フラスコに合わせた。２，３−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１１
．８２ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）による溶液を滴加した。溶液
を一晩還流して、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって監視した。反応物を室
温まで冷却し、次に濾過して、ベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮し、次にカラムクロマト
グラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。生成物を油として単離し
た（２５．４２ｇ、０．０７５２ｍｏｌ、９２％）。ＭＳ：計算値：３３８．２０、実測
値：３３９．２
パーシェーカー容器内に、エステル（２５．４３ｇ、０．０７５ｍｏｌ）およびメタノ
ール（１２５ｍＬ）を合わせた。容器にアルゴンをパージして、パラジウム触媒（炭素上
５％５、２．５ｇ）を添加した。系を水素雰囲気下で一晩振とうした。ＴＬＣ（２０％酢
酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドで
濾過して、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を固体として単離した（１１
．７ｇ、０．０７４ｍｏｌ、９８％）。
ＭＳ：計算値：１５８．１１、実測値：１５９．２
（調製実施例１０２）
イソプロピルエチルアミン（５．１５ｍＬ、０．０２９６ｍｏｌ）および塩化メチレン（
２００ｍＬ）を丸底フラスコに合わせた。室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルクロライド（１．８１ｍＬ、０．０１９７ｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）に
よる溶液を滴加した。反応物を１時間撹拌した。この時間の後、反応物を濃縮して、さら
に精製せずに次の工程を続けた（収率９９％）。
ＭＳ：計算値：２２９．１４、実測値：２３０．１
（調製実施例１０３〜１０４）
調製実施例１０２で述べた手順に従って、示した市販の塩化物および調製実施例１０１
によるピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを使用して、以下の表に示した生成物
を調製した。
調製実施例１０２で述べた手順に従って、示した市販の塩化物および調製実施例１０１
によるピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを使用して、以下の表に示した生成物
を調製した。
（調製実施例１０５）
３−ニトロサリチル酸（３．６１ｇ、０．０１９７ｇ）、ＤＣＣ（２．０３ｇ、０．０
０９９ｍｏｌ）および酢酸エチル（１３０ｍｌ）を丸底フラスコで合わせ、１５分間撹拌
した。４−ジメチルカルバモイル−−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．
５１ｇ、０．０１９７ｇ）を添加し、反応物を７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して
、次にジクロロメタンに溶解させた。有機相を０．１Ｎ水酸化ナトリウムで１回洗浄した
。水相をジクロロメタンで１回逆抽出した。水相を酸性化して、酢酸エチルで３回洗浄し
た。水相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製
した。
ＭＳ：計算値：３９４．１５、実測値：３９５．０
４−ジメチルカルバモイル−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジ
ン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびメタノール
（５０ｍＬ）を丸底フラスコで合わせた。系にアルゴンをパージした。溶液に５％炭素担
持パラジウム（〜１００ｍｇ）を添加した。フラスコに水素をパージして一晩撹拌した。
反応物をセライトパッドで濾過して、メタノールで洗浄した。次に物質をカラムクロマト
グラフィー（６％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。生成物を単離した（０．７４
ｇ、０．００２ｍｏｌ、１００％）。
ＭＳ：計算値：３６４．１７、実測値：３６５．１
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−４−ジメチルカルバモイル−ピペ
ラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）をジオキサ
ン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に懸濁させた。水酸化リチウム（０．２６ｇ
、０．００６１ｍｏｌ）を添加して、混合物を２時間撹拌した。溶液を３Ｎ ＨＣｌによ
ってｐＨ＝６まで酸性化して、次にブタノールで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮した。
ＭＳ：計算値：３３６．１４、実測値：３３７．１
（調製実施例１０６〜１０７）
調製実施例１０５で述べた手順に従って、示した調製実施例によるアミンおよび３−ニ
トロサリチル酸を使用して、以下の表に示した生成物を調製した。
調製実施例１０５で述べた手順に従って、示した調製実施例によるアミンおよび３−ニ
トロサリチル酸を使用して、以下の表に示した生成物を調製した。
（調製実施例１０８）
３−ニトロサリチル酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解
させた。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を約１０分間撹拌して、０℃まで冷却した。この時間の間に、沈殿が精製
した。アゼチジン（０．３９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩撹拌して
、室温まで加温した。この時間の後、反応物を０℃まで冷却して、濾過した。収集した個
体を冷却した酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０％
ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、生成物（４７６ｍｇ、３９．０％）を得た。
ール（２５ｍｌ）に溶解させて、水素雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。
反応混合物をセライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮して、生成物（３４４ｍｇ、９０
％）を得た。
得た。
（調製実施例１１０）
せた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルクロライド（１．０ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を
溶液に室温にて滴加した。反応物を１時間撹拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム
（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機画
分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、さらに精製せずに
生成物を油として得た（１．１６ｇ、１３％）。
（調製実施例１１１）
た。フェニルスルホニルクロライド（１．４５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）のアセトニトリ
ル（２５ｍＬ）の溶液を室温にて溶液に滴加した。反応物を３０分間撹拌した。この時間
の後、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。次に１Ｎ水酸化カリウムによって溶液を塩基
性化して、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン画分を合わせて、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、さらに精製せずに生成物を固体として
得た（１．２２ｇ、９．４％）。
（調製実施例１１２）
せた。塩化メタンスルホニル（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を室温にて溶液に滴加
した。反応物を３０分間撹拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）を
添加した。層を分離して、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機画分を合わせて、
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、さらに精製せずに生成物を固
体として得た（１．０７ｇ、１１％）。
（調製実施例１１３）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ
）に溶解させた。プロピルイソシアナート（１．５１ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を室温
にて溶液に添加した。反応物を一晩撹拌した。この時間の後、反応物を１Ｎ水酸化カリウ
ム（２００ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタンで６回抽出した。有機画分を合わせて、硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、生成物を固体として得た。
工程Ｂ
上の工程Ａの生成物を３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解させ、一晩
撹拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム溶液（２００ｍＬ）を反応物に添加した。
水相をジクロロメタン合計６回で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。濾過および濃縮により、生成物（１．３７ｇ、５０％）を得た。
（調製実施例１１４）
た。フェニルクロロホルメート（１．４３ｍＬ、０．０１１４ｍｏｌ）のアセトニトリル
（２５ｍＬ）による溶液を室温にて溶液に添加した。反応物を３０分間撹拌した。この時
間の後、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。次に１Ｎ水酸化カリウムによって溶液を塩
基性とし、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン画分を合わせて、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、さらに精製せずに生成物（２．１２ｇ、
１８％）を固体として得た。
（調製実施例１１５〜１１７）
実施例１１２で述べた手順に従って、示した市販のクロロホルメートおよびピペラジン
を使用して以下の表に挙げた生成物を調製した。
実施例１１２で述べた手順に従って、示した市販のクロロホルメートおよびピペラジン
を使用して以下の表に挙げた生成物を調製した。
（調製実施例１１８）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０１ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（５．６１ｍＬ、０．０３２２ｍｏｌ）と共に溶解
させた。塩化ベンジル（１．８７ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を室温にて溶液に滴加した
。反応物を数時間撹拌した。この時間の後、反応物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（１０％ Ｍｅ０Ｈ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｂｏｃ保護生成物を固体とし
て単離した（５．２１ｇ）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解させて
、一晩撹拌した。この時間の後、反応物を１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈して
、有機層を分離した。次に水相をジクロロメタンで６回抽出した。有機画分を合わせて、
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物を得た（２．９３ｇ）
。
（調製実施例１１９）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ
）に、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、０．０１７７ｍｏｌ）と共に溶解させ
た。Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファモイルクロライド（１．７３ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ
）を室温にて溶液に滴加した。反応物を数時間撹拌した。この時間の後、反応物を水（１
００ｍＬ）で希釈した。層を分離して、水層をジクロロメタンで６回抽出した。有機画分
を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、さらに精製せ
ずに生成物（４．５３ｇ）を固体として得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解させ、
一晩撹拌した。この時間の後、反応物を水で希釈して、１Ｎ水酸化カリウムを使用して水
層をやや塩基性にした。水層をジクロロメタンで合計７回抽出した。有機画分を合わせて
、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物（２．９６ｇ）を得た
。
（調製実施例１２０）
工程Ａ
工程Ａ
代わりに３−ニトロ安息香酸を使用して、メチルエステル生成物を調製した。
工程Ｂ
２０ｍＬ／１５ｍＬ）に室温にて溶解させた。水酸化リチウム（０．２５８ｇ、６．２ｍ
ｍｏｌ）を溶液に添加した。数時間後、水酸化リチウムをさらに添加して（０．１２８ｇ
、３．０ｍｍｏｌ）、反応物をさらに１時間撹拌した。この時間の後、反応物を濃縮して
、次に水に取った。溶液をエーテルで２回抽出した。次に水相を酸性化して、酢酸エチル
で３回抽出した。次に有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生
成物をカラムクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０．０５％ＨＯＡｃで単
離して、生成物（１．６６ｇ、９８％）を得た。
。５％炭素担持パラジウム（触媒）を添加して、水素バルーンをフラスコに装着した。系
の雰囲気を真空下でパージして、水素と置換した。この工程を合計３回反復した。次に反
応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。この時間の後、バルーンを取外し、溶液をセライト
で濾過して、続いてメタノールで数回すすいだ。濾液を濃縮して、真空ライン上で乾燥さ
せて、所望のアニリン生成物（１．３３ｇ、９０％）を得た。
（調製実施例１２１〜１２３）
市販のアミンおよび示した安息香酸を使用することを除いて、調製実施例１２０で述べ
た手順に従って、以下の表の中間生成物を得た。
市販のアミンおよび示した安息香酸を使用することを除いて、調製実施例１２０で述べ
た手順に従って、以下の表の中間生成物を得た。
（調製実施例１２４）
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を合わせて、１０
分間撹拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加して
、生じた懸濁物を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過して、濾液を濃縮して直接精製する
か、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生じた有機相
を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨで飽和させたＣＨ２Ｃ１２）による残
留物の精製によって、所望の化合物を得た（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を１０％Ｐｄ／Ｃと共に水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混
合物をセライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、４％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで飽和させたＣＨ２Ｃ１２）によって
精製して、生成物を得た（１２９ｍｇ、４３％、ＭＨ＋＝２３７）。
（調製実施例１２５〜１４５）
市販のアミンまたは示した調製実施例によるアミンおよび３−ニトロサリチル酸を使用
すること除いて、調製実施例１２４で述べた手順に従って、以下の表の生成物を得た。
市販のアミンまたは示した調製実施例によるアミンおよび３−ニトロサリチル酸を使用
すること除いて、調製実施例１２４で述べた手順に従って、以下の表の生成物を得た。
（調製実施例１４６）
トシルアジリジン（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられているＪ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９９８，１２０，６８４４−６８４５）（０．５ｇ、２．１
ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ａｃａｃ）２（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ
）による０℃の溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈したＰｈＭｇＢｒ（３．５ｍＬ、ＴＨＦ
中３．０Ｍ）を２０分間に亘って滴加した。生じた溶液を徐々に室温まで加温して、１２
時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１５
ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄して（１ｘ１０ｍＬ）、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ（４：１）で溶出させて、固体０．５７ｇ（収率８６％）を得た。精製したトシルア
ミンを次の工程で直接使用した。
工程Ｂ
トシルアミン（０．５５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＮＨ３（２０ｍＬ）の−７８℃の溶
液にナトリウム（０．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を−７８℃に
て２時間撹拌して、そこで混合物を固体ＮＨ４Ｃｌによって処置して、室温まで加温した
。ＮＨ３が沸騰して蒸発したら、混合物を水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ
）で分配した。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層
を合わせ、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で体積〜２０ｍＬまで濃縮した。ジオキサン（
５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し
て、得られた粗残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、固体０．３０ｇ（収率８７
％）を得た。
（調製実施例１４７〜１５６．１０）
以下の表に挙げた必要なトシルアジリジンおよびグリニャール試薬を使用することを除
いて、調製実施例１４６で述べた手順に従って、以下のラセミアミンヒドロクロライド生
成物を得た。
以下の表に挙げた必要なトシルアジリジンおよびグリニャール試薬を使用することを除
いて、調製実施例１４６で述べた手順に従って、以下のラセミアミンヒドロクロライド生
成物を得た。
（調製実施例１５６．１１）
調製実施例１４８によるアミン（１１８ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）による溶液
に、トリエチルアミン（１２０ｕｌ）、Ｒ−マンデル酸（１６４ｍｇ）、ＤＣＣ（２１３
ｍｇ）およびＤＭＡＰ（８．８ｍｇ）を添加して、４０時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２で希釈して、飽和塩化アンモニウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で感想させ、濾過し
て、真空中で濃縮した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／Ｅｔ ４：
１）によって精製し、両方の異性体（Ａ、８６ｍｇ、４５％）（Ｂ、９０ｍｇ、４８％）
を得た。
工程Ｂ
ジオキサン（５ｍｌ）中の上による異性体Ｂ（９０ｍｇ）に、６Ｍ Ｈ２ＳＯ４（５ｍ
ｌ）を添加した。反応物を週末に亘って８０℃まで加熱した。２Ｍ ＮａＯＨを添加して
反応物を塩基性化して、エーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ中で
３０分間撹拌して、真空中で濃縮し、ＥｔＯＨ／エーテル中で再結晶させて、生成物５５
ｍｇを得た（９８％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂで述べた手順に従って異性体Ａ（８６ｍｇ）を反応させ、アミン塩を得た。
（調製実施例１５６．１２）
（調製実施例１５６．１３）
液に、ＴＥＡ（２．９１ｍｌ）を添加し、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．０７ｍｌ）の滴加を続け
た。混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加して、層を分離した
。水層を固体ＮａＯＨによってｐＨ＝１１に調整して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に３
Ｎ ＨＣｌを使用して塩基性化水層を中和して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、ＮａＳＯ４で
乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物１．８ｇを得た（７１％）。
（調製実施例１５６．１４）
して、上の化合物を調製した。
（調製実施例１５６．１５）
（調製実施例１５６．１６）
上の既知の酸（４１０ｍｇ）（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられ
ている、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３４，４６５４）を、調製実施例２、工程Ａ
で述べた手順に従って反応させ、油３８０ｍｇを得た（８０％）。
工程Ｂ
上によるアミド（２００ｍｇ）を、調製実施例２、工程Ｂで述べた手順に従って反応さ
せ、油１７０ｍｇを得た（１００％）。
（調製実施例１５６．１７）
ドロキシルアミン（２１４ｍｇ）を、続いてＮａＯＨを添加して、不均一混合物を得た。
反応は完全でなかったので、塩酸ヒドロキシルアミンのさらなる当量を添加して、一晩還
流させた。反応物を０℃まで冷却して、３Ｎ ＨＣｌで処理して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
て、塩水を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、生成物５０
０ｍｇを得た（９２％）。
工程Ｂ
オキシム（３００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）による０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２６
６ｍｇ）を数回に分けて添加した。不均一溶液を室温にて１４時間撹拌し、次に８時間還
流させた。溶液を０℃まで冷却し、水、２Ｍ ＮａＯＨ、水およびエーテルを反応物に添
加した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を３Ｎ ＨＣｌで処理した。水層を０
℃まで冷却し、ＮａＯＨペレットによって塩基性化して、エーテルで抽出した。エーテル
層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（１４３ｍｇ
、６９％）。
（調製実施例１５６．１８）
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中のメトキシ酢酸（１４ｍＬ）を氷水浴で冷却して、ＤＭ
Ｆ（０．９ｍＬ）および塩化オキサリル（２１ｍＬ）で処理した。室温で一晩撹拌した後
、混合物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に再溶解させた。Ｎ−メチル
−Ｎ−メトキシルアミン（２０ｇ）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。濾過お
よび真空中での濃縮によって、所望のアミドを得た（２１ｇ、８９％）。
工程Ｂ
上のアミド（２６０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）による−７８℃の溶液に、２−チエニル
リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１５ｍｌ）の溶液を添加した。溶液を−７８℃にて２時間
撹拌して、−２０℃までさらに２時間加温した。反応物を飽和塩化アンモニウムによって
反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、
濾過して、真空中で濃縮して、生成物２５０ｍを得た（８２％）。
工程Ｃ
上によるケトン（２５０ｍｇ）を、調製実施例１５６．１７、工程ＡおよびＢで述べた
手順によって反応させて、アミン１７６ｍｇを得た（７９％）。
（調製実施例１５６．１９）
３−クロロチオフェン（１．１６ｍｌ）のエーテル（２０ｍｌ）による−１０℃の溶液
に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５ｍｌ）を添加した。溶液を−１０℃で２０分
間撹拌した後、エーテル（２０ｍｌ）中のプロピオンアルデヒド（０．８２ｍｌ）を滴加
し、室温までゆっくり加温した。反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２
で抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、
生成物１．３７ｇを得た（６２％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコールを、調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣで述べた手順
によって反応させて、アミンを得た。
（調製実施例１５６．２０）
マグネシウム金属（３６０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）による０℃の溶液に、ＴＨＦ（
１０ｍｌ）中の２−ブロモチオフェン（１．４５ｍｌ）を２０分間に亘って滴加した。溶
液を室温まで３時間に亘って加温し、０℃まで再冷却して、そこでシクロプロピルアセト
ニトリル（１ｇ）のエーテル（３０ｍｌ）による溶液を注射器によって滴加し、室温まで
加温して、一晩撹拌した。３Ｍ ＨＣｌを添加して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＮ
ａＯＨペレットによって塩基性化して、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過して、真空中で濃縮して、生成物６２５ｍｇで得た（６８％）。
工程Ｂ
ケトンを調製実施例１５６．１７、工程Ａで述べた手順によって反応させて、オキシム
を得た。
工程Ｃ
上によるオキシムを調製実施例１５６．１７、工程Ｂで述べた手順によって反応させて
、アミンを得た。
（調製実施例１５６．２１）
ＣＨ３ＯＮＨＣＨ３・ＨＣｌ（７８０ｍｇ）および酸塩化物（１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２に
よる０℃の溶液に無水ピリジン（１．３５ｍｌ）を添加して、不均一混合物を得た。溶液
を室温まで加温して、一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを反応物に添加して、有機層を分離し
、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物１ｇ
を得た（８５％）。
工程Ｂ
Ｅｔｌ（６１４ｕｌ）のエーテル（５ｍｌ）による−７８℃の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（
ペンタン中１．７Ｍ、９ｍｌ）を滴加した。混合物を室温まで１時間加温して、−７８℃
まで冷却し、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の工程Ａによるアミド（１ｇ）を添加して、０℃まで２
時間加温した。１Ｍ ＨＣｌを反応物に添加して、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、塩水で
洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物５００ｍｇを
得た（６３％）。
工程Ｃ
ケトン（８００ｍｇ）のＴＨＦ／水（１０：１、２０ｍｌ）による０℃の溶液に、ホウ
化水素ナトリウム（３６３ｍｇ）を数回に分けて添加した。溶液を０℃にて２時間撹拌し
た。混合物を真空中で濃縮して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨおよ
び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、生成物５６０ｍ
ｇを得た（６９％）。
工程Ｄ
上によるアルコールを調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣで述べた手順によって反
応させ、アミンを得た（１７６ｍｇ、５９％）。
（調製実施例１５６．２２）
０℃のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１２ｍｍｏｌ）をＰ
ｈＭｇＢｒ（１４ｍｍｏｌ）によって処理して、混合物を０℃にて２時間撹拌して、次に
室温にて一晩撹拌した。塩酸（３Ｍ）を添加し、さらに１２時間撹拌した後、混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で
濃縮して所望のケトンを得た（１．３４ｇ、７０％）。
工程Ｂ
調製実施例１５６．２０、工程ＢおよびＣで述べた手順に従って、アミンを調製した。
（調製実施例１５６．２３）
る）で述べた手順を使用して、上のアミンを調製した。
（調製実施例１５７）
既知のカルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４６５４−４６６６、そ
れへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）を取り、それに調製実施例
１１２で概説した条件を受けさせることによって、生成物を調製できる。
工程Ｂ
ジメチルアミンおよび上の工程Ａによる化合物を使用することを除いて、調製実施例２
、工程Ａで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる化合物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂで使用した同
様の手順に従って、生成物を調製できる。
（調製実施例１５８）
実施例１５７、工程Ａ〜Ｃで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
（調製実施例１６０〜４５７）
以下の表に示す市販の（または調製したアミン）を使用して、ＭｅＯＨの代わりにＥｔ
ＯＨを使用することを除いて、調製実施例２２．１で述べたのと同様の手順に従って、以
下のチアジアゾールオキシド中間体を得られる。
以下の表に示す市販の（または調製したアミン）を使用して、ＭｅＯＨの代わりにＥｔ
ＯＨを使用することを除いて、調製実施例２２．１で述べたのと同様の手順に従って、以
下のチアジアゾールオキシド中間体を得られる。
（調製実施例５００．１）
調製実施例１３．３、工程Ａによるニトロアミドを使用することによって、アミジン構
造は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１（１１），１６７７−１６
８０（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）の手順と同様の手
順に従って調製できる。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物および調製実施例２、工程Ｂで述べた手順を使用することによって
、所望のアミン−アミジンを得られる。
（代替の調製実施例５００．２）
当業界で既知の手順に従って、調製実施例１３．３、工程ＢによるニトロアミドをＰＯ
Ｃｌ３、次にＭｅＮＨ３によって処理して、所望の化合物を得た。
工程Ｂ
調製実施例１３．３、工程Ｅで述べた手順に従って、工程Ａによる生成物を処理して、
所望の化合物を得た。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物および調製実施例２、工程Ｂで述べた手順を使用して、所望の化合
物を得た。
（調製実施例５００．３）
代わりに２，４−ジクロロフェノールおよびジメチルホスホンクロライドを使用するこ
とを除いて、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，２７，１９５７，７５４，７５７（それ
への参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の
手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｂ
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．；３１７，１９８６，１１−２２（それへの参照
により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従
って、所望の化合物を得た。
工程Ｃ
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１（それへの参照により
本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、
所望の化合物を得た。
工程Ｄ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９（それへの参照により本明
細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望
の化合物を得た。
（代替の調製実施例５００．４）
代わりに４−クロロフェノールを使用することを除いて、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，
Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１，１２，１９９１
，１１９−１２９（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述
べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｂ
ＭｅＭｇＢｒを使用することを除いて、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ Ｓ
ｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１，１２，１９９１，１１９−１２９
（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと
同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｃ
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１（それへの参照により
本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、
所望の化合物を得た。
工程Ｄ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９（それへの参照により本明
細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望
の化合物を得た。
（調製実施例５００．５）
，２８２４−２８２８（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）
で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
（調製実施例５００．６）
調製実施例１３．１、工程Ｂで述べた手順に従って、３−メトキシチオフェンを使用し
て、所望の化合物を得た。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物を使用して、調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って
、所望の化合物を得た。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物を使用して、調製実施例１３．２９、工程Ｄで述べた手順に従って
、所望の化合物を得た。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物を使用して、調製実施例１３．３、工程Ｂで述べた手順に従って、
所望の化合物を得た。
工程Ｅ
標準文献手順に従って、工程Ｄによる生成物を−７８℃のＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉによ
って処理して、生じたアニオンをＣＯ２によって反応停止させて、酸水溶液ワークアップ
後に所望の化合物を得た。
工程Ｆ
工程Ｅによる生成物および調製実施例１３．１９、工程Ｃで述べた手順を使用して、所
望の化合物を得た。
工程Ｇ
工程Ｆによる生成物を使用して、調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って
、所望の化合物を得た。
工程Ｈ
工程Ｇによる生成物を使用して、調製実施例２、工程Ｂで述べた手順に従って、所望の
化合物を得た。
（調製実施例５００．７）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（９），１９９６，１０４３（それへ
の参照により本明細書にその開示が組み入れられている）によるヒドロキシ酸を使用する
ことを除いて、調製実施例１３．３、工程Ｂで使用したのと同様の手順を使用して、所望
のメトキシ化合物を得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．１９、工程Ｂで使
用したのと同様の手順を使用して、所望の化合物を得た。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物およびｔ−ブタノールを使用することを除いて、Ｓｙｎｔｈ．
Ｃｏｍｍｕｎ．１９８０，１０，ｐ．１０７（それへの参照により本明細書にその開示が
組み入れられている）で使用したのと同様の手順を使用して、所望の化合物を得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる生成物を使用することを除いて、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，１
０３１（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で使用したのと
同様の手順を使用して、所望のスルホンアミド化合物を得た。
工程Ｅ
上の工程Ｄによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．１９、工程Ｅで使
用したのと同様の手順を使用して、所望の化合物を得た。
（調製実施例５００．８）
実施例１１２５の工程Ｃによる生成物をＴＨＦ中のＢｕＬｉ（２．２当量）で処理して
、続いて反応混合物をＮ，Ｎ，−ジメチルスルファモイルクロライド（１．１当量）によ
って反応停止させると、得られる。
工程Ｂ
上の工程Ａの生成物を使用して、調製実施例５００．７の工程Ｅに従うと、表題化合物
を得られる。
（調製実施例５００．９）
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）による−７８℃の溶
液に、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴加した。混合物を−７８℃にて１５分間、室
温にて１．５時間撹拌した。その後、混合物を砕氷に慎重に注入して、ジクロロメタンで
抽出した。抽出物を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、１−ｉｎシリカゲ
ルパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（４．２ｇ）を得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解させ、ト
リエチルアミン（８．８ｍＬ）を、続いてＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）
を添加した。生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を塩水で洗浄して、飽和重炭
酸塩（ａｑ）および塩水で再度洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、１−ｉｎシリ
カゲルパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（４．４ｇ）を得た。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させ、７
８℃浴で冷却した。三臭化ボロン溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を添
加した。混合物を４時間撹拌し、その間に温度を−７８℃から１０℃までゆっくり上昇さ
せた。Ｈ２Ｏを添加して、２層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有
機層および抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で
濃縮して、所望のヒドロキシ化合物３．９６ｇを得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃからの生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン１２５ｍＬに溶解させ、炭酸
カリウム（６．６ｇ）を、次に臭素（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて５時間撹拌
し、Ｈ２Ｏ １００ｍＬによって反応停止させた。０．５Ｎ塩化水素水溶液を使用して水
性混合物をｐＨ〜５に調整して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、セライドパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望
のブロモ化合物４．２ｇを得た。
工程Ｅ
工程Ｄによる生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬ中に溶解させ、炭酸カリウム（
１０ｇ）を、続いてヨードメタン（９ｍＬ）を添加した。混合物を還流まで加熱し、３．
５時間継続した。室温まで冷却した後、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空
中で暗褐色残留物まで濃縮して、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成して
、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出させて、所望の生成物２．７ｇを
得た。
工程Ｆ
調製実施例１３．１９、工程Ｄと同様の手順に従って、工程Ｅによる生成物（２．７ｇ
）を所望のイミン化合物（３ｇ）に変換した。
工程Ｇ
工程Ｆによるイミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解させ、７８℃浴で
冷却した。三臭化ボロンの溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴加した。
混合物を−７８℃から５℃まで４．２５時間に亘って撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添
加して、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物を合わせ
て、塩水で洗浄し、濃縮して油状残留物とした。残留物をメタノール８０ｍＬに溶解させ
、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）および塩酸ヒドロキシアミン（０．９５ｇ）と共に室温に
て２時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム（１．０Ｍａｑ、５０ｍＬ）およびエーテ
ル（１００ｍＬ）の水性混合物に注入した。２層を分離した。水層をエーテルで３回洗浄
した。合わせたエーテル洗浄液をＨ２Ｏで１回再抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタ
ンで洗浄して、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用してｐＨ〜６に調整して、
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のアミン化合物１．２ｇを得た。
（調製実施例６００）
調製実施例１３．１９、工程Ｄで述べた手順に従って、既知のブロモエステル（１．０
ｇ）よりイミンを調製して、１．１ｇ（７９％）を黄色固体として得た。
工程Ｂ
調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を
反応させて、アミン生成物０．１９ｇを得た（６４％）。
工程Ｃ
調製実施例１３．１９、工程Ｂで述べた手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を
反応させて、酸を黄色固体０．９ｇとして得た（９４％）。
工程Ｄ
調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）
を反応させて、アミノ酸を黄色固体０．１６７ｇとして得た（９３％）。
（調製実施例６０１）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテルによる溶液に−７８℃のＢｕＬｉ（８．３
８ｍＬ）を添加して、室温にて１時間半撹拌した。反応混合物を再度−７８℃に冷却して
、シクロプロピルアミド１によって反応停止させて、−７８℃にて２時間撹拌し、室温ま
でゆっくりと加温した。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液
の添加により反応停止させた。混合物を分離漏斗に取り、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗ケトンを得て、これをカラム
クロマトグラフィーを使用して精製し、ケトン３．０ｇ（８７％）を薄黄色油として得た
。
工程Ｂ
上の工程Ａのよるケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）による０℃の溶液にＲ−
メチルオキサゾボロリジン（１．２Ｍｌ、トルエン中１Ｍ）を滴加し、硫化ジメチルによ
って錯化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の添加を続けた。
反応混合物を０℃にて３０分間、次に室温にて１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却
し、ＭｅＯＨを慎重に添加した。混合物を２０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物
をエーテルで抽出して、水、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０．
０ｍＬ）、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
て、溶媒の除去により、粗アルコールを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し、純アルコール０．９１ｇ（９１％）を黄色油として得た。
（調製実施例６０１．Ａ）
シクロプロピルアミド（標準手順に従って調製した）の代わりにシクロペンチルアミド
を使用することを除いて、調製実施例６０１で述べた手順に従って、所望のアルコールを
得る。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコールを代わりに使用することを除いて、調製実施例１３．２５
で述べた手順に従って、表題アミンを得る。
（調製実施例６０１．Ｂ）
５−メチルフランの代わりに４−イソプロピルフランを使用することを除いて、調製実
施例６０１．Ａで述べた手順に従って、所望のアルコールを得る。
工程Ｂ
代わりに上の工程Ａによるアルコールを使用することを除いて、調製実施例１３．２５
で述べた手順に従って、表題アミンを得る。
（調製実施例６０２）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物２．６ｇの等モル混合物をＳｎＣｌ４（０
．０５ｍＬ）と混合して、１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水（
１０ｍＬ）を添加し、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加した。
反応混合物をエーテルで数回抽出して、合わせたエーテル層を水、塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗ケトンを得て、シリカゲ
ルクロマトグラフィーを使用してこれを精製して、ケトン０．９ｇを黄色油として得た（
４３％）。
工程Ｂ
調製実施例６０１で述べた同様の手順に従って、表題アルコールを得た。
（調製実施例６０３）
ロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）による溶液に、インジウム粉末（１．６
６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌して、
水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を水、塩水で洗浄し、シリカゲルクロマト
グラフィーで生成して、純アルコール２．８ｇを得た（９２％）。
（調製実施例６０３Ａ〜６０３Ｆ）
調製実施例６４の手順に従って、以下の表のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機
リチウムを使用して、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得る。
調製実施例６４の手順に従って、以下の表のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機
リチウムを使用して、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得る。
（調製実施例６０４〜６１１）
調製実施例１３．２５または６０１で述べた同様の手順に従って、以下のアルコールを
調製した。
調製実施例１３．２５または６０１で述べた同様の手順に従って、以下のアルコールを
調製した。
（調製実施例６２０〜６３１）
調製実施例１３．２５で述べた同様の手順に従って、対応するアルコールから以下のア
ミンを調製した。
調製実施例１３．２５で述べた同様の手順に従って、対応するアルコールから以下のア
ミンを調製した。
（調製実施例１００１）
２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）
（既知の方法に従って調製：ＥＰ０８９７９０４Ｂ１を参照）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０．３ｍＬ）、およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に室温にて撹拌しな
がら、塩化オキサリル（３ｍＬ、３４．２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を一晩撹
拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルの蒸発および真空下での乾燥により、２−メト
キシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを固体として得て、精製せずに
使用した。
工程Ｂ
上の工程Ａによる２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（
約６．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）による溶液を、４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．
０９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中の２Ｍジメチルアミン溶液（７ｍＬ、１４
ｍｍｏｌ）、ならびにジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に室温にて撹拌しながら滴加
した。反応混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタンおよび水の混合物を添加した。有機相
を分離して、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：１ ｖ／ｖ）に
よって精製して、生成物を白色固体として得た（１．２４ｇ、２工程で７４％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによるアミド（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２５ｍＬ）、
および鉄粉末（３０５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。臭素（０．
９４ｍＬ、１８．３４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。添加後、混合物を室温にて１
時間、５０℃にて３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンで希釈し
、冷１０％ＮａＨＳＯ３溶液にゆっくり注入した。室温にて０．５時間撹拌した後、有機
層を分離および濃縮して、生成物を白色固体として得た（２．２６ｇ、９５％）。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる臭素（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を装填したフラスコに、濃硫
酸（１０ｍＬ）を０℃にて撹拌しながら滴加した。次に硝酸（０．２ｍＬ、４．７６ｍｍ
ｏｌ）および濃硫酸（０．３ｍＬ）の混合物を滴加した。添加後、混合物を室温にて３時
間撹拌した。混合物を氷水に添加し、１５％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に中和して、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、生成物を白色固体として得た（６２１ｍｇ、９
１％）。融点９２℃、ｍ／ｅ ３７１（ＭＨ＋）。
工程Ｅ
上の工程Ｄによる化合物（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ
）による溶液を−７５℃まで冷却した。１Ｍ ＢＢｒ３のジクロロメタン（７．５ｍＬ、
７．５ｍｍｏｌ）による溶液を撹拌しながら滴加した。混合物を−７５℃にて２時間撹拌
した。混合物を氷水に添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン
で抽出した。有機を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メ
タノール、９：１ ｖ／ｖ）によって精製して、生成物を黄色固体として得た（１．０５
ｇ、９１％）。ｍ／ｅ ３５７（ＭＨ＋）。
工程Ｆ
上の工程Ｅによる化合物（１．０８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）
、および１０％ Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物に、５０ｐｓｉで室温にて６時間に亘
って、水素添加を受けさせた。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮して、表題化
合物を薄黄色固体として得た（９３０ｍｇ、９６％）。融点１３２℃、ｍ／ｅ ２４９。
（調製実施例１００２）
３−ブロモチオフェン（３．８ｍＬ）の冷（−７０℃）エーテル性（４５ｍＬ無水）溶
液にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの３０ｍＬ）を滴加して、混合物を−７０℃にて２０
分間撹拌した。エーテル（６ｍＬ）中のアセトフェノン（４．６ｍＬ）を滴加し、−７０
℃にて撹拌した。３時間後、混合物を室温まで加温して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を添加
し、混合物をエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、真空中で濃縮して
、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに工程Ｂで使用した。
工程Ｂ
上の工程Ａによる粗生成物をシュウ酸（０．３７５ｇ）と共に７０℃減圧下にて３時間
撹拌して、次に室温まで冷却して、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色液体として得た（５．７ｇ、工程Ａ〜Ｂで７８
％）。
工程Ｃ
ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈され、トリエチルシラン（６ｍＬ）を含有する上の
工程Ｂによる生成物（４．２ｇ）に、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ
）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、生成物を無色
液体として得た（４．６１ｇ、８０％）。
工程Ｄ
上の工程Ｃによるチオフェン生成物（１．５ｇ）のエーテル性（３．５ｍＬ無水）溶液
にＢｕＬｉ（２．５Ｍの３．２ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で１５分間加熱して、室
温まで冷却し、エーテル（３．５ｍＬ）中のＤＭＦ（０．８ｍＬ）を滴加した。３０分間
撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を添加して、混合物をエーテルで抽出した。有機相
を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（１．７１ｇ、９８
％）。
（調製実施例１００２Ｂ）
アセトフェノンの代わりにアセトンを使用することを除いて、調製実施例１００２、工
程Ａで述べた手順に従って、２−チオフェン−３−イル−２−プロパノールを得る。
工程Ｂ、Ｃ、Ｄ
調製実施例１００２、工程Ｂ〜Ｄに述べた手順に従って、上の工程Ａによる生成物を表
題の４−イソプロピル−２−チオフェン−アルデヒドに変換する。
（調製実施例１００３）
アルデヒド（０．５０ｇ）をエチレングリコール（１ｍＬ）、ベンゼン（４０ｍＬ）お
よびｐＴＳＡ１水和物（３０ｍｇ）と合わせ、還流下で２０時間撹拌した。室温まで冷却
して、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液を添加し、有機層を分離して、真
空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ、１：４）によって
精製して、無色液体を得る（６０ｍｇ）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（０．６０７ｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）と共に４５℃にて
一晩撹拌して、次に室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃによって抽
出した。塩水による洗浄および真空中での濃縮により、固体を得た（５．０ｇ）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物およびＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ）を使用することを除
いて、調製実施例１で使用したのと同様の手順に従って生成物を得た（１．２１ｇ粗）。
工程Ｄ
上の工程Ｃからの生成物をＴＨＦに溶解させて、０．３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）共に撹拌し
て、室温にて４時間撹拌した。真空中の濃縮により、薄黄色油を得た（１．１ｇ、６７％
）。
（調製実施例１００４）
メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（１ｇ）の冷（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ
（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。２０分間撹拌した後、混合物を室温まで加温し
て、４時間撹拌して、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（３５ｍＬ）に注入した。室温にて２
０分間撹拌した後、６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出して，有
機相を乾燥させ、次に真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン、３：７）による精製により、アルコールを固体として得た（０．４ｇ、９７％
）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（０．９ｇ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＭｎＯ２（５．
２ｇ）の混合物を室温にて２２時間撹拌して、次に濾過して、真空中で濃縮した。固体を
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させて、ＭｎＯ２（５．２ｇ）を添加し、混合物をさら
に４時間撹拌した。濾過、濃縮およびシリカゲル精製（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３）
により、表題化合物を固体として得た（０．６０ｇ、６７％）。
（調製実施例１００４Ａ）
カリウムｔ−ブトキシド（２．５ｇ）のＨＭＰＡ（２４ｍｌ）による撹拌溶液に、２−
ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴加した。５分後、メチル−５−ニトロ−２−フロアート（
３．２ｇ）のＨＭＰＡ（８ｍｌ）の溶液を混合物に添加して、１６時間撹拌した。水を添
加して、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４
によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６：１）によって精製して、生成物３．６ｇを得た（９
０％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（３．６ｇ）のトルエン（１６ｍｌ）による溶液に、トリブチルス
ズヒドリド（５．４ｍｌ）を、続いてＡＩＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。混合物を８５
℃まで３．５時間加熱した。冷却後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ
ｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：１）によって分離し、生成物２．０６ｇを得た（７３％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（２．０５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）による０℃の溶液に、ＬＡＨ
の溶液（エーテル中１Ｍ、１２．８ｍｌ）を添加した。反応物を室温にて３０分間撹拌し
た。水および１Ｍ ＮａＯＨを沈殿が生成するまで添加し、ＥｔＯＡｃで希釈して、３０
分間撹拌して、次にセライトパッドで濾過した。有機濾液を真空中で濃縮して、生成物１
．５６ｇを得た（９３％）。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物（２．１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）による溶液に、ＣＨ
２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎオキシダント（７．２６ｇ）を添加し
て、３０分間撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を１Ｎ Ｎ
ａＯＨ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、
油および固体を得た。物質をエーテルで抽出して、濾過した。一部の固体を濾液から結晶
化して、再度濾過して、濾液を真空中で濃縮して、生成物２．１９ｇを得た。
（調製実施例１００４Ｂ）
５−ブロモ−２−フロ酸（１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍｌ）による室温の懸濁物
に塩化オキサリル（６．９ｍｌ）を、続いて触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（
０．３ｍｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌して、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＥＡ
（２２ｍｌ）を添加して、次に一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ヘキサンおよ
びヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、抽出物を真空中で濃縮して、油を得た（１７
．２ｇ、９３％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（１７．２ｇ）、三塩化アルミニウム（１９．５２ｇ）および二硫
化炭素（１５０ｍｌ）をフラスコ内に合わせた。ｎ−オクタデシルブロミド（２４．４ｇ
）の二硫化炭素（５０ｍｌ）による溶液を４５分間に亘って滴加した。反応物を２．５時
間撹拌し、砕氷３００ｍｌおよび水を添加した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム、水、および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した
。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１）で
精製して、生成物７．９１ｇを得た（３７％）。
工程Ｃ
−１０℃のＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の工程Ｂによる生成物（７．９ｇ）に、ＬＡＨの溶
液（ＴＨＦ中１Ｍ、２８．５ｍｌ）を添加した。溶液を１５℃にて２．５時間撹拌した。
水および１Ｍ ＮａＯＨを慎重に混合物に添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加して、１．５
時間撹拌した。反応物をシリカパッドで濾過して、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物６
．４８ｇを得た（１００％）。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物（６．３２ｇ）をＴＨＦ（１４０ｍｌ）に溶解させて、−７８℃ま
で冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２２ｍｌ）を滴加し、１５分間撹
拌した。次に過剰な水（７０ｍｌ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃ
ｌ２（３００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）を添加して、層を分離した。有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物５．３３ｇを得た。
工程Ｅ
工程Ｄによる生成物（５．３３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）による溶液に、Ｄｅ
ｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンのＣＨ２Ｃｌ２による溶液（１５重量％、１２．６ｇ
）を添加した。混合物を１．５時間撹拌して、次にエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１
Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、硫酸
マグネシウム／シリカパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、５０：１、２５：１）によって精製して、油３
．０６ｇを得た（７４％）。
（調製実施例１００５）
実施例１００４で述べたのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（固体、０．３１ｇ
、２４％）。
（調製実施例１００６）
調製実施例１３．２９、工程Ａによる塩化スルホニル（１．５ｇ）をＡｌＣｌ３および
ベンゼンと共に２０℃にて１５分間撹拌した。ＮａＯＨによる処理、Ｅｔ２Ｏによる抽出
、真空中での濃縮、およびカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、
５：２）による精製により、フェニルスルホンを得た（１．５ｇ、８４％、ＭＨ＋＝２５
５）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるスルホンを使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｃ〜
Ｇで使用するのと同様の手順に従って、表題化合物を調製した（０．０４ｇ、２７％、Ｍ
Ｈ＋＝２５６）。
（調製実施例１０３０）
調製実施例３４．１８、工程Ｂの生成物（２ｇ、８ｍｍｏｌ）をモルホリン（０．９ｍ
Ｌ、１０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と共にアセ
トン５０ｍＬ中で室温にて撹拌して、モルホリノブチルフラン誘導体を得た（１．２２ｇ
、７３％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（１．２ｇ）を使用することを除いて、調製実施例３４．１８
、工程Ｄと同様の手順に従って、表題アルデヒドを調製した（０．９ｇ、６６％、１：０
．７位置異性混合物）。
（調製実施例１０３０−Ａ）
３０、工程Ａ〜Ｂと同様の手順に従って、表題アルデヒドを調製できる。
（調製実施例１０３０−Ｂ）
０３０、工程Ａ〜Ｂと同様の方法に従って、表題アルデヒドを調製できる。
（調製実施例１０３１）
）による溶液を−７８℃まで冷却した。１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉペンタン溶液（６
ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。添加後、混合物を−７８℃に
て２０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）および（１ｍＬ）の混合物の添加を続けた。混
合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。酢酸エチルを添加した。混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液に注入した。有機層を分離および濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、１：５ ｖ／ｖ）によって精製し、表題化合物を薄黄
色固体として得た（４９０ｍｇ、７０％）。
（調製実施例１０４０〜１０５４）
以下の表の市販の（または調製した）アルデヒド、アミノアルコール、および有機リチ
ウム試薬を使用することを除いて、調製実施例６で述べた手順に従って、以下の表の光学
的に純粋なアミン生成物を得た。
以下の表の市販の（または調製した）アルデヒド、アミノアルコール、および有機リチ
ウム試薬を使用することを除いて、調製実施例６で述べた手順に従って、以下の表の光学
的に純粋なアミン生成物を得た。
（調製実施例１１００〜１１２６）
以下の表に挙げた市販のアルデヒドおよびグリニャール／有機リチウム試薬を使用する
ことを除いて、調製実施例３４で述べた手順に従って、アミン生成物を得た。
以下の表に挙げた市販のアルデヒドおよびグリニャール／有機リチウム試薬を使用する
ことを除いて、調製実施例３４で述べた手順に従って、アミン生成物を得た。
（調製実施例１２００Ａ〜１２０４Ａ）
市販のアミンを使用することを除いて、調製実施例１３．２９で述べた手順に従って、
以下の表に挙げたヒドロキシアミノチオフェン生成物を得た。
市販のアミンを使用することを除いて、調製実施例１３．２９で述べた手順に従って、
以下の表に挙げたヒドロキシアミノチオフェン生成物を得た。
（調製実施例１２０５Ａ）
調製実施例１２０４Ａより入手できるジベンジルスルホンアミド−チオフェン−アミン
（６６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を濃硫酸４ｍＬと共に室温にて５時間撹拌した。氷水
（５０ｍＬ）を添加した。１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用して水性混合物をｐＨ〜５に
調整して、酢酸エチル（２００ｍＬｘ４）によって抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏおよび
塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、所望のスルホ
ンアミドアミン２３７ｍｇを得た（６９％、ＭＨ＋＝１９４．２３、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝
１７８）。
（調製実施例１３００）
処理して、次に氷に注入して、ＮａＯＨによってｐＨを４に調整した。ＥｔＯＡｃによる
抽出、およびＮａ２ＳＯ４上での有機相の乾燥により、表題化合物を得た（１５９ｍｇ、
６４％、ＭＨ＋＝２２３）。
（調製実施例１３０１）
市販のフルオロイソプロピルエステルを使用することを除いて、調製実施例６０５で述
べた手順に従って、アルコール生成物を得た（１．２ｇ、８４％、Ｍ−ＯＨ＝１５５）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコールを使用することを除いて、調製実施例６２５で述べた手順
に従って、アミン生成物を得た（３５０ｍｇ、３５％、Ｍ−ＮＨ２＝１５５）。
（調製実施例１３０２）
市販のアリールスルホニルクロライド（０．１５ｇ）およびジエチルアミン（２．２当
量）を使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用したのと同様の手順
に従って、ジメチルスルホンアミドを得た（０．１２ｇ、７１％、ＭＨ＋＝３２３）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（０．１２ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．２
９、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、フェノールを得た（０．１１２ｇ、９８
％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（０．１１２ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１０．
５５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．１ｇ、９９％
、ＭＨ＋＝２４５）。
（調製実施例１３０３）
て、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を
得た（０．０７０ｇ、３５％、ＭＨ＋＝２５７）。
（調製実施例１３０４）
除いて、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合
物を得た（１．９２ｇ、７２％、ＭＨ＋＝２１７）。
（調製実施例１３０４Ａ）
３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物が得られる。
（調製実施例１３０４Ｂ）
施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物が得られる。
（調製実施例１３０５）
示したフェネチルアミン（４．９９ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３０２
、工程Ａで使用したのと同様の手順に従って、生成物を得た（５．９６ｇ、８６％、ＭＨ
＋＝２１０）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる化合物（５．０ｇ）をＰＰＡ ３０ｇに１５０℃にて添加し、生じた
混合物を２０分間撹拌してから、氷に注入して、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
：ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製し、生成物を得た（０．５ｇ、９％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる化合物（０．１４ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．３
、工程Ｄで使用したのと同様の手順に従って、生成物を得た（０．１８ｇ、８７％、ＭＨ
＋＝２５６）。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる化合物（０．１８ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１１、工
程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、生成物を得た（０．１７ｇ）。
工程Ｅ
上の工程Ｄによる化合物（０．１７ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．３
、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、生成物を得た（０．１７ｇ、９５％、ＭＨ
＋＝３１５）。
工程Ｆ
上の工程Ｅによる生成物（０．１７ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．２
９、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、ニトロフェノールを得た（０．１６５ｇ
、９９％、ＭＨ＋＝３０３）。
工程Ｇ
上の工程Ｆによる生成物（０．１６５ｇ）、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した
のと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．１２８ｇ、８６％、ＭＨ＋＝１９３）
。
（調製実施例１３０６）
ラクタム（０．１７９ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ｂで使用し
たのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．２５ｇ、２５％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（０．０５５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．
２９、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、フェノールを得た（０．０４５ｇ、９
９％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（０．０４５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１０．
５５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．０２２ｇ、５
７％、ＭＨ＋＝１７９）。
（調製実施例１３０７）
実施例２で使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（２．２５ｇ、８９％）
。
（調製実施例１３０８）
、表題化合物を得た（３．７９ｇ）。
（調製実施例１３０９）
市販のニトロフェニルスルホニルクロライドおよびジエチルアミン（２．２当量）を使
用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って
、ジメチルスルホンアミドを得た（９０％、ＭＨ＋＝２３１）。
工程Ｂ
上の工程Ｂによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使
用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（４５％、ＭＨ＋＝２０１）。
（調製実施例１３１０）
示した市販のニトロベンゾイルクロライドおよび市販のアミンを使用することを除いて
、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、ベンズアミドを得
た（１３％、ＭＨ＋＝２５３）。
工程Ｂ
上の工程Ｂによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使
用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（９４％、ＭＨ＋＝２２３）。
（調製実施例１３１０Ａ）
市販のニトロベンゾイルクロライドおよびジメチルアミンを使用することを除いて、調
製実施例１３．２９、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、ベンズアミドが得られ
る。
（調製実施例１３１１）
メトキシチオフェンスルホニルクロライド（１．５ｇ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に
、ＡｌＣｌ３（２．０ｇ）を室温にて添加した。１５分後、混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（
ａｑ）に撹拌しながら添加して、次にＥｔ２Ｏで抽出した。有機相の塩水による洗浄、Ｍ
ｇＳＯ４上での乾燥、真空中での濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ、５：２）による精製は、表題化合物を得た（１．５ｇ、８４％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｃ〜Ｇ
で使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（３％、ＭＨ＋＝３８０）。
（調製実施例１３１２）
市販のスルホニルクロライドを使用することを除いて、調製実施例１３１１、工程Ａで
使用したのと同様の手順に従って、ジフェニルスルホンを得た（８８０ｍｇ、８０％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ｂで使用した
のと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．９０ｇ、９７％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（０．１６ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１０．５
５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を使用した（０．１０６ｇ、
９５％）。
（調製実施例１３１３）
市販のフェノール（２ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３１１、工程Ａで使
用したのと同様の手順に従って、ニトロ酸を得た（〜１３ｍｍｏｌ）。
工程Ｂ
塩化オキサリル（３．５ｍＬ）およびＤＭＦ２滴を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に
溶解させた上の工程Ａによる生成物（〜１３ｍｍｏｌ）に添加した。室温にて一晩撹拌し
た後、混合物を真空中で濃縮して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）によって希釈し、０℃ま
で冷却した。ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｎの２０ｍＬ）およびＴＥＡ（８ｍＬ）を添
加した。撹拌３時間後、混合物を真空中で濃縮して、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を添加し、
混合物をジクロロメタンで抽出した。水層のｐＨを６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を使用してｐＨ
＝２に調整し、ジクロロメタンによって抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄して
、乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン７００ｍＬ／ＭｅＯＨ ２０ｍＬ／ＡｃＯＨ １ｍＬ）によって精製して、表題化合物
を得た（８００ｍｇ、２工程で２７％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（７８０ｍｇ）を使用することを除いて、調製実施例１０．５
５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．４６ｇ、６８％
）。
（調製実施例１３１３Ａ）
知の２−エチル−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（ＷＯ ９１０５７８
１、２．１ｇ）を使用して、アミンを得た（５３％、１．１ｇ、ＭＨ＋＝２０９．１）。
（調製実施例１３１３Ｂ）
ベンズアミド（０．７０ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中で無水エーテル
（１０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｔ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ、ペ
ンタン中１．７Ｍ溶液として）を添加した。混合物を−７８℃にて１．５時間撹拌した。
２−ヨードプロパン（７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温して、さらに１
６時間撹拌した。水を添加して反応停止させ、混合物を水で、次に１Ｎ ＨＣｌで洗浄し
た。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（１０：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、ｔ−ブチル化合物を得た（３３ｍｇ、４
％、ＭＨ＋＝２８０．９）。
工程Ｂ
化合物１００４（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）による
溶液を−７５℃に冷却した。ジクロロメタン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ
ＢＢｒ３溶液を撹拌しながら滴加した。混合物を−７５℃にて２時間撹拌した。混合物を
氷水に添加した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。
有機を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９
：１ｖ／ｖ）によって精製し、生成物１００５を黄色固体として得た（１．０５ｇ、９１
％）。ｍ／ｅ ３５７（ＭＨ＋）。ｍ／ｅ ３５７（ＭＨ＋），１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ
３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），３．１２（Ｓ，３Ｈ），２８７（ｓ，３Ｈ）。
（調製実施例１３１４）
メチル−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボキシラート（２０ｇ、８
４．３６ｍｍｏｌ）をアセトン４００ｍＬに溶解させた。炭酸カリウム（５８ｇ、４２０
．３ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（４５ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を添加した。生じ
た混合物を還流下で４．５時間加熱した。冷却後、混合物を薄いセライトパッドで濾過し
て、塩化メチレンですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、メチル−４−ブロモ−３−メト
キシ−２−チオフェンカルボキシラート２２．５ｇ（粗、１００％、ＭＨ＋＝２５１．０
）を暗緑色固体として得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（２２．５ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６
０ｍＬに溶解させ、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１２５ｍＬを添加した。混合物を室温にて
４日間撹拌して、次にエーテル（６０ｍＬｘ２）で洗浄し、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を使
用してｐＨ〜２まで酸性化した。酸性化の後、固体を沈殿させ、濾過によって収集した。
固体を塩化メチレン−酢酸エチル（〜４：１、ｖ／ｖ）に溶解させた。有機溶液をＨ２Ｏ
および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡黄色固体として、
高真空中でさらに乾燥させて、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸１
７．９５ｇを得た（９０％、ＭＨ＋＝２３７．０）。
工程Ｃ
上の工程Ｂより得られたカルボン酸（３．２６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を濃硫酸３０
ｍＬで処理した。混合物を１口丸底フラスコ内に密閉して、６５℃にて４．５時間撹拌し
た。室温まで冷却した後、混合物を砕氷２００ｍＬに注入して、塩化メチレン（１００ｍ
Ｌｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３
（５０ｍＬｘ３）、および塩水（５０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４
で乾燥させ、真空中で濃縮して暗褐色油として、これをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（バイオタージ、ＳｉＯ２カラム）によって、ヘキサン−塩化メチレン（３：１、ｖ
／ｖ）を溶出液として使用して精製した。溶媒の除去により、３−ブロモ−４−メトキシ
チオフェン１．８３ｇ（６９％）を淡黄色油として得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃで調製した３−ブロモ−４−メトキシチオフェン（５５０ｍｇ、２．８５ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン３０ｍＬによる−７８℃の撹拌溶液に、フラスコの内壁に沿って
クロロスルホン酸（０．４８ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃に
て１０分間撹拌し、室温にて１時間継続して、１−ｉｎシリカゲルパッドで濾過して、塩
化メチレンですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオ
フェンスルホニルクロライド２７０ｍｇ（３３％）を淡黄色油として得た。
工程Ｅ
上の工程Ｄで調製したチオフェンスルホニルクロライド（２７０ｍｇ、０．９２６ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン１５ｍＬによる室温の撹拌溶液に、トリエチルアミンを、続いてＮ
−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２５ｍＬ、２．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。
２０時間後、混合物を塩化メチレン５０ｍＬによって希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し
た。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、油状残留物を濃縮し、分取ＴＬＣ
（溶出液として塩化メチレン）によって精製して、表題ブロモ−スルホンアミド７３ｍｇ
（２３％）をほぼ無色の油として得た。
工程Ｆ
１口丸底フラスコにブロモ−スルホンアミド（７３ｍｇ，０．２１３３ｍｍｏｌ、上の
工程Ｅによる）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）、ｂｉｎａｐ（０．
０３２１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２６６ｍｍｏｌ）、およびベ
ンゾフェノンイミン（０．０６ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を装填した。混合物を家庭用
掃除機で脱気して、窒素を再充填した。無水トルエン３ｍＬを添加した。混合物を再度脱
気して、窒素を再充填し、還流下で２．５日加熱した。室温まで冷却した後、塩化メチレ
ン（５０ｍＬ）を添加して、混合物をセライトパッドで濾過して、塩化メチレンですすい
だ。濾液を真空中で濃縮して、所望のイミン生成物２０５ｍｇ（粗、ＭＨ＋＝４４３．１
）を暗褐色油として得て、精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｇ
上の工程Ｆによるイミン（２０５ｍｇ、粗、０．２１３３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍ
ｌに溶解させ、酢酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．９８７３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシル
アミン（６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて６．５時間撹拌し
て、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬの添加によって反応停止させた。水性混合物を塩
化メチレン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４によって乾燥させて、真空中で濃縮して暗黄色油とし、これを分取ＴＬＣ（塩化メチレ
ン−メタノール＝１００：１、ｖ／ｖ）によって精製して、メトキシ−チオフェンスルホ
ンアミド３４ｍｇ（２工程で５７％、ＭＨ＋＝２７９．０）を淡黄色油として得て、静置
して固化させた。
工程Ｈ
水素化ナトリウム（６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド３ｍＬ（ＤＭＦ）による撹拌懸濁物に、エタンチオール（０．１ｍＬ、１．
３４ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、混合物は透明溶液に変化し、この溶液１ｍＬを注
射器にとって、メトキシ−チオフェンスルホンアミドアミンのＤＭＦ １ｍＬによる撹拌
溶液に滴加した。混合物を９５℃まで加熱し、３．５時間継続した。冷却後、混合物を１
．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬに注入した。水性混合物を塩化メチレン（３０ｍＬｘ３
）で洗浄した。有機洗浄液を合わせ、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）およびＨ２
Ｏ（１５ｍＬ）で再抽出した。水層および水性抽出物を合わせ、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液
を使用してｐＨ〜６に調整して、塩化メチレン（７５ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物
を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、暗黄色油とした。こ
の油を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬｘ２）および塩水（１０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、ヒドロキシ
ル−チオフェンスルホンアミドアミン３６ｍｇ（１００％、ＭＨ＋＝２６５．０）を黄色
油として得た。
（調製実施例１３１５）
調製実施例１３１４、工程Ｅで述べた手順に従って、４−ブロモ−３−メトキシ−２−
チオフェン−スルホニルクロライド（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、工程Ｄによって入
手、調製実施例１３１４）を塩化メチレン１０ｍＬ中のトリエチルアミン（０．２８ｍＬ
、２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）
による処置時に、表題ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（５６ｍｇ、２６％、ＭＨ＋＝３
２８．１）に変換した。
工程Ｂ
上の工程Ａにより入手できるｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（９８ｍｇ、０．３ｍｍ
ｏｌ）を調製実施例１３１４の工程Ｆで述べた手順によって、イミン生成物（２９６ｍｇ
、粗、ＭＨ＋＝４２９．１）に変換した。
工程Ｃ
イミン生成物（２９６ｍｇ、粗、〜０．３ｍｍｏｌ）を調製実施例１３１４の工程Ｇで
述べた手順に従って、所望のチオフェン−アミン（２３ｍｇ、２工程で３０％、ＭＨ＋＝
２６５．０）に変換した。
工程Ｄ
上の工程Ｃより入手できるチオフェンアミンを使用することを除いて、調製実施例１３
１４の工程Ｈで述べた手順を利用して、表題ヒドロキシルチオフェンスルホンアミドアミ
ンを得る。
（調製実施例１３１６）
ジエチルアミンを使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｂ〜Ｆで述べた
手順に従って、３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライド（調製実施例１３．
２９、工程Ａより入手）を表題ジエチルスルホンアミドチオフェンイミンに変換した（Ｍ
Ｈ＋＝４２９．１）。
工程Ｂ
上の工程Ａより入手できるチオフェン−イミン（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２
Ｃｌ２ ３０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を添加し、
臭素（０．３２ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）の滴加を続けた。２日間撹拌した後、Ｈ２Ｏを
添加した。２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を
合わせて、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４０ｍＬｘ２）および塩水（４０ｍＬ）で洗
浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して暗褐色油とした。この油を分取Ｔ
ＬＣ（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２）によって分離し、所望のブロモイミン０．９６ｇ（５
４％）を明黄色油として得た（Ｍ＋＝５０７、Ｍ＋２＝５０９）。
工程Ｃ
上の工程Ｂより入手できるブロモ−イミン（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、無水
ＴＨＦ １５ｍＬに溶解させ、−７８℃浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１
．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）による２．５Ｍ溶液をフラスコの側壁に沿って滴加して処理
した。３０分後、ヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を
５時間継続し、その間に冷浴を０℃までゆっくりと加温した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ
）によって反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機抽出物を塩水
で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のメチル化イミン０．９
３ｇ（粗、＞１００％）を暗黄色油として得た（ＭＨ＋＝４４３．１）。
工程Ｄ
調製実施例１３．２９の工程Ｇで述べた手順を使用して、上の工程Ｃで調製した粗メチ
ルイミン（０．９３ｇ）をメチルヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２
６５．０）に変換した。
（調製実施例１３１６Ａ）
シクロプロピルアミンを使用することを除いて、調製実施例１３１４、工程Ｅで述べた
手順に従って、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェン−スルホニルクロライド（調
製実施例１３１４、工程Ｄより入手）から表題シクロプロピルスルホンアミドを調製した
。
工程Ｂ
上の工程Ａより入手できるシクロプロピルスルホンアミドを、還流アセトン中で炭酸カ
リウムおよびヨードメタンで処理して、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルスルホンアミド
を得た。
工程Ｃ、Ｄ、Ｅ
調製実施例１３１４、工程Ｆ〜Ｈで述べた手順に従って、上の工程ＢによるＮ−メチル
−Ｎ−シクロプロピルスルホンアミドをヒドロキシル−アミノ−チオフェンスルホンアミ
ド（ＭＨ＋＝２４９．０）に変換した。
（調製実施例１３１７〜１３１８）
市販のアミンを使用することを除いて、調製実施例１３１４で述べた手順に従って、下
の表に挙げるヒドロキシアミノチオフェン生成物を調製できる。
市販のアミンを使用することを除いて、調製実施例１３１４で述べた手順に従って、下
の表に挙げるヒドロキシアミノチオフェン生成物を調製できる。
（調製実施例２０００）
、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）を含むメタノール（２ｍＬ）中のＲ−２−
フェニルプロピルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物
を１００Ｗにて４時間に亘って電子レンジ加熱して、次に分取ＨＰＬＣによって精製した
。所望の画分の濃縮により、純生成物（１２．４ｍｇ、１８％）を得た。ＭＨ＋＝４１３
．９。
（調製実施例２００１）
ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）を含むメタノール（２ｍＬ）中の２−アミノ
−６−シアノフェノール（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１００
Ｗにて２４時間に亘って電子レンジ加熱して、次に分取ＨＰＬＣによって精製した。所望
の画分の濃縮により、純生成物（１１ｍｇ、１５％）を得た。ＭＨ＋＝３６７．９。
（調製実施例２００１Ａ）
８６ｍｍｏｌ）および調製実施例７５．１によるフリルアミン（４３ｍｇ、０．３０８６
ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）による溶液に、トリフルオロ酢酸ナトリウム（８４ｍ
ｇ、０．６１７２ｍｍｏｌ）を添加し、ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６
１７２ｍｍｏｌ）の滴加を続けた。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、溶媒を減圧下で
除去して、生成物をジクロロメタン−メタノール（２０：１）を使用した分取薄層クロマ
トグラフィーによって精製し、化合物を白色固体として得た（収率：９８ｍｇ、７４％、
融点＝１４０℃）。
（調製実施例２００１．２〜２００１．５５）
下の表に示した調製実施例によるアミンおよびチアジアゾールオキシド中間体を使用す
ることを除いて、調製実施例２０００で述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチア
ジアゾールオキシド生成物を調製した。「Ｃｏｍｍ．Ａｖａｉｌａｂｌｅ」は、「市販の
」を表す。
下の表に示した調製実施例によるアミンおよびチアジアゾールオキシド中間体を使用す
ることを除いて、調製実施例２０００で述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチア
ジアゾールオキシド生成物を調製した。「Ｃｏｍｍ．Ａｖａｉｌａｂｌｅ」は、「市販の
」を表す。
（調製実施例２２０３〜２２４５）
市販の（または調製されたアミン）および以下の表に示した調製実施例によるチアジア
ゾールオキシド中間体を使用することと、反応混合物を室温にて還流まで撹拌することを
除いて、調製実施例２００１Ａで述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾ
ールオキシド生成物が得られる。
市販の（または調製されたアミン）および以下の表に示した調製実施例によるチアジア
ゾールオキシド中間体を使用することと、反応混合物を室温にて還流まで撹拌することを
除いて、調製実施例２００１Ａで述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾ
ールオキシド生成物が得られる。
（調製実施例２２５２〜２３７３）
以下の表に示した調製実施例によるアミン（または以下の表に示した市販のアミン）、
および以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用すること
と、反応混合物を室温にて還流まで撹拌することを除いて、調製実施例２２０１Ａで述べ
たのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾールオキシド生成物が得られる。
以下の表に示した調製実施例によるアミン（または以下の表に示した市販のアミン）、
および以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用すること
と、反応混合物を室温にて還流まで撹拌することを除いて、調製実施例２２０１Ａで述べ
たのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾールオキシド生成物が得られる。
（調製実施例２４００〜３０８７）
以下の表に示した調製実施例によるアミン（または以下の表に示した市販のアミン）、
および以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用すること
と、反応混合物を室温にて還流まで撹拌することを除いて、調製実施例２２０１Ａで述べ
たのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾールオキシド生成物が得られる。
以下の表に示した調製実施例によるアミン（または以下の表に示した市販のアミン）、
および以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用すること
と、反応混合物を室温にて還流まで撹拌することを除いて、調製実施例２２０１Ａで述べ
たのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾールオキシド生成物が得られる。
（実施例１）
３３６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタンによる０℃の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（４４ｍｇ、０．１６８１ｍｍｏｌ）を添加し、四塩化炭素１．０ｍＬの滴加を続けた
。反応混合物を４０〜４５℃に加温して、２〜３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し
て、溶媒を減圧下で除去し、生成物をジクロロメタン−メタノール（２０：１）を使用し
て分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６
ｍｇ、４３％、融点＝６５℃）。
（実施例２〜４および６〜３５）
以下の表に示す調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除い
て、実施例１で述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾール生成物を調製
した。
以下の表に示す調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除い
て、実施例１で述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾール生成物を調製
した。
（実施例１００〜１０５、１０７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１５
、１１６、１１８〜１３２、１３４〜１４５、１４８、１８０、１８２、１８３、１８５
、１８６、および１８８）
以下の表に示す調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除い
て、実施例１で述べたのと同様の手順に従うと、以下の表のチアジアゾール生成物が得ら
れる。
、１１６、１１８〜１３２、１３４〜１４５、１４８、１８０、１８２、１８３、１８５
、１８６、および１８８）
以下の表に示す調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除い
て、実施例１で述べたのと同様の手順に従うと、以下の表のチアジアゾール生成物が得ら
れる。
（実施例３００〜３８９、５００〜６３９、７００〜７８７、および９００〜９８７）
以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除
いて、実施例１と同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾール生成物を調製できる。
以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除
いて、実施例１と同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾール生成物を調製できる。
疾患修飾性抗リウマチ薬の例はたとえば、メトトレキサート、スルファサルジン、レフ
ルノミド、ＴＮＦα標的薬（たとえばインフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリ
ムマブ）、ＩＬ−１標的薬（たとえばアナキンラ）、Ｂ細胞標的薬（たとえばリツキシマ
ブ）、Ｔ細胞標的薬（たとえばアレファセプト、エファリズマブ、およびＣＴＬＡ４−Ｉ
ｇ）、ＴＮＦα変換構造インヒビタ、インターロイキン１変換酵素インヒビタ、およびｐ
３８キナーゼインヒビタを含む。
ルノミド、ＴＮＦα標的薬（たとえばインフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリ
ムマブ）、ＩＬ−１標的薬（たとえばアナキンラ）、Ｂ細胞標的薬（たとえばリツキシマ
ブ）、Ｔ細胞標的薬（たとえばアレファセプト、エファリズマブ、およびＣＴＬＡ４−Ｉ
ｇ）、ＴＮＦα変換構造インヒビタ、インターロイキン１変換酵素インヒビタ、およびｐ
３８キナーゼインヒビタを含む。
「関節リウマチの処置に示された化合物の他のクラス」という用語は、本明細書で使用
するように、別途示さない限り：ＩＬ−１標的薬（たとえばアナキンラ）；Ｂ細胞標的薬
（たとえばリツキシマブ）；Ｔ細胞標的薬（たとえばアレファセプト、エファリズマブ、
およびＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＴＮＦα変換構造インヒビタ、インターロイキン１変換酵素
インヒビタ、およびｐ３８キナーゼインヒビタから成る群より選択される化合物を意味す
る。
するように、別途示さない限り：ＩＬ−１標的薬（たとえばアナキンラ）；Ｂ細胞標的薬
（たとえばリツキシマブ）；Ｔ細胞標的薬（たとえばアレファセプト、エファリズマブ、
およびＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＴＮＦα変換構造インヒビタ、インターロイキン１変換酵素
インヒビタ、およびｐ３８キナーゼインヒビタから成る群より選択される化合物を意味す
る。
狭心症（アンギナ）は、本発明のＣＸＣＲ２アンタゴニスト化合物によって処置できる
ＣＸＣＲ２仲介疾患である。それゆえ本発明の別の実施形態は、そのような処置が必要な
患者の狭心症を処置する方法であって、前記患者に式ＩＡの化合物（ＣＸＣＲ２アンタゴ
ニスト化合物）の治療的有功量を投与することを含む方法に関する。
ＣＸＣＲ２仲介疾患である。それゆえ本発明の別の実施形態は、そのような処置が必要な
患者の狭心症を処置する方法であって、前記患者に式ＩＡの化合物（ＣＸＣＲ２アンタゴ
ニスト化合物）の治療的有功量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、上で述べた具体的な実施形態と併せて説明したが、その多くの代案、改良お
よび変形が当業者に明らかになるであろう。そのような代案、改良および変形すべては、
本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
よび変形が当業者に明らかになるであろう。そのような代案、改良および変形すべては、
本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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