JP2006508079A5 - - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、新規の置換チアジアゾールジオキシド化合物およびチアジアゾールモノオキシド化合物、ならびにそれらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにそれらの化合物の使用、ならびにCXCケモカインおよびCCケモカインに関連する疾患を処置するための処方物に関する。
本発明は、新規の置換チアジアゾールジオキシド化合物およびチアジアゾールモノオキシド化合物、ならびにそれらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにそれらの化合物の使用、ならびにCXCケモカインおよびCCケモカインに関連する疾患を処置するための処方物に関する。
(発明の背景)
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、2種類のケモカイン、すなわち、CXC−ケモカインおよびCC−ケモカインがある。その種類は、最初の2つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか(CXC−ケモカイン)隣接しているか(CC−ケモカイン)に依る。CXC−ケモカインには、インターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−1(NAP−1)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA−78、GCP−2、IP−10、MIGおよびPF4が挙げられる。CCケモカインには、RANTES、MIP−1α、MIP−2β、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3、CCL19、CCL21およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも1個のケモカインレセプターにより結合されていることが知られており、CXCケモカインは、一般に、CXCR類レセプターのメンバーにより結合され、また、CCケモカインは、CCR類レセプターのメンバーにより結合される。例えば、IL−8は、CXCR−1レセプターおよびCXCR−2レセプターにより結合される。
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、2種類のケモカイン、すなわち、CXC−ケモカインおよびCC−ケモカインがある。その種類は、最初の2つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか(CXC−ケモカイン)隣接しているか(CC−ケモカイン)に依る。CXC−ケモカインには、インターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−1(NAP−1)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA−78、GCP−2、IP−10、MIGおよびPF4が挙げられる。CCケモカインには、RANTES、MIP−1α、MIP−2β、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3、CCL19、CCL21およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも1個のケモカインレセプターにより結合されていることが知られており、CXCケモカインは、一般に、CXCR類レセプターのメンバーにより結合され、また、CCケモカインは、CCR類レセプターのメンバーにより結合される。例えば、IL−8は、CXCR−1レセプターおよびCXCR−2レセプターにより結合される。
CXC−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含めて、広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係している(Baggioliniら、FEBS Lett.307,97(1992);Millerら、Crit.Rev.Immunol.12,17(1992);Oppenheimら、Annu.Fev.Immunol.9,617(1991);Seitzら、J.Clin.Invest.87,463(1991);Millerら、Am.Rev.Respir.Dis.146,427(1992);Donnelyら、Lancet 341,643(1993))。
ELRCXCケモカイン(これらは、IL−8、GROα、GROβ、GROγ、NAP−2およびENA−78が挙げられる)(Strieterら、1995 JBC 270 p.27348−57)はまた、腫瘍の血管形成(新規血管の成長)の誘発にも関係している。これらのケモカインの全ては、7回膜貫通G−タンパク質結合レセプターCXCR2(これはまた、IL−8RBとしても知られている)に結合することにより、それらの作用を発揮すると考えられているのに対して、IL−8はまた、CXCR1(これはまた、IL−8RAとしても知られている)を結合する。それゆえ、それらの血管形成活性は、それを取り囲む血管における血管内皮細胞(EC)の表面で発現される、CXCR2および多分CXCR1(IL−8について)への結合とその活性化が原因である。
多くの異なる型の腫瘍は、ELRCXCケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型(Inoueら、2000 Clin Cancer Res 6 p.2104〜2119)および乏しい予後(Yonedaら、1998 J Nat Cancer Inst 90 447〜454頁)と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、ELRCXCケモカインは、EC走化作用を誘発することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカインは、多分、腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の走化作用を誘発する。これは、腫瘍の血管形成を誘発する重要な工程であり得る。CXCR2の阻害剤またはCXCR2およびCXCR1の二重阻害剤は、ELRCXCケモカインの血管形成作用を阻害し、従って、腫瘍の成長を阻止する。この抗腫瘍活性は、IL−8(Arenbergら、1996 J Clin Invest 97 p.2792〜2802)、ENA−78(Arenbergら、1998 J Clin Invest 102 p.465−72)およびGROα(Haghnegahdarら、J.Leukoc Biology 2000 67 p.53〜62)に対する抗体について、立証されている。
多くの腫瘍細胞はまた、CXCR2を発現することが明らかとなっており、それゆえ、腫瘍細胞はまた、ELRCXCケモカインを分泌するとき、それら自身の成長を刺激し得る。従って、CXCR2の阻害剤は、血管形成を減らすと共に、直接的に、腫瘍細胞の成長を阻害し得る。
それゆえ、これらのCXC−ケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発に有望な対象に相当する。
CXC−ケモカインレセプターで活性を調節できる化合物が必要とされている。例えば、IL−8(これは、炎症部位および腫瘍成長への好中球およびT細胞サブセットの走化作用の原因となる)産生の増加に関連した病気には、IL−8レセプター結合の阻害剤である化合物が役立つ。
(発明の要旨)
本発明は、式IA:
本発明は、式IA:
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、CXCR1媒介性疾患および/またはCXCR2媒介性疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、CCR7媒介性疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常1種)の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、以下:(a)微小管作用剤(affecting agent)、(b)抗腫瘍剤、(c)抗血管新生剤、または(d)VEGFレセプターキナーゼインヒビター、(e)VEGFレセプターに対する抗体、(f)インターフェロン、およびg)放射線からなる群より選択される少なくとも1種の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。式IAの化合物は、抗癌剤と同時かまたは連続的に投与され得る。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常1種)の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、以下:ゲムシタビン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、テモゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも1種(通常は1種)の抗血管新生剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常1種)の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、微小管作用剤(例えば、パクリタキセル)と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、(a)少なくとも1種(通常1種)の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、(b)以下の(1)、(2)、および(3):(1)抗腫瘍性剤、(2)微小管作用剤、(3)抗血管新生剤からなる群より選択される少なくとも1種(通常は1種)の薬剤と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常1種)の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生眼疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、脳卒中、心再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応(すなわち、移植片対宿主疾患)、同種移植片拒絶(例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶)、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄(restinosis)、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス(すなわち、カポジ肉腫)、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多器官機能障害、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性(macular degeneration with the wet type preferred)、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進(すなわち、気道反応性亢進)、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎(すなわち、細気管支炎閉塞症候群)、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘導性炎症、低酸素症、外科的肺容積縮小、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流(CAPD)を伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気血流不適合、喘息(wheeze)、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療(すなわち、熱傷の処置)、歯周炎、癌、移植片再灌流傷害、早期移植拒絶(例えば、急性移植片拒絶)、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、形成性貧血、自己免疫性難聴(例えば、メニエール病が挙げられる)、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、肺炎心、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン−バレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球炎(histiocytitis)、扁平苔癬、金属誘導性自己免疫、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎(ウイルス性心筋炎を含む)、筋炎、ニューロパシー(例えば、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる)、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液発現(例えば、貧血)、シリコン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群(例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチット病およびヴェーゲナー肉芽腫症)、および白斑からなる群より選択されるケモカイン媒介性疾患(例えば、CXCR1および/もしくはCXCR2、またはCCR7)あるいは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、脳卒中、心再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応(すなわち、移植片対宿主疾患)、同種移植片拒絶(例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶)、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス(すなわち、カポジ肉腫)、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多器官機能障害、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進(すなわち、気道反応性亢進)、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘導性炎症、低酸素症、外科的肺容積縮小、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流(CAPD)を伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気灌流不適合、喘息(wheeze)、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療(すなわち、熱傷の処置)、歯周炎、癌、移植片再灌流傷害、早期移植拒絶(例えば、急性移植片拒絶)からなる群より選択されるCXCR1媒介性疾患および/またはCXCR2媒介性疾患、あるいは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性炎症、慢性炎症、急性炎症性疼痛、急性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性移植片拒絶、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸器疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、形成性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴(例えば、メニエール病が挙げられる)、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療(すなわち、熱傷の処置)、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、CNS脈管炎、COPD、肺炎心、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘導性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギヤン−バレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘導性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球炎(histiocytitis)、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎(ウイルス性心筋炎を含む)、筋炎、ニューロパシー(IgAニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む)、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、骨関節炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液発現(例えば、貧血)、シリコン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群(例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチット病およびヴェーゲナー肉芽腫症)、および白斑からなる群より選択されるCCR7媒介性疾患あるいは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン(例えば、CXCケモカインまたはCCケモカイン)媒介性を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、ケモカイン媒介性疾患の処置に有効な少なくとも1種(通常は1種)の他の医薬(例えば、薬物、薬剤または治療剤)と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種の式IAの化合物(通常は1種)、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、以下:
(a)疾患変性(modifying)抗リウマチ薬;
(b)非ステロイド性抗炎症薬;
(c)COX−2選択的インヒビター;
(d)COX−1インヒビター;
(e)免疫抑制剤;
(f)ステロイド;
(g)生物学的応答改変物質;および
(h)ケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬
からなる群より選択される、少なくとも1種(通常は1種)の他の医薬(例えば、薬物、薬剤または治療剤)と組み合わせて投与する工程を包含する。
(a)疾患変性(modifying)抗リウマチ薬;
(b)非ステロイド性抗炎症薬;
(c)COX−2選択的インヒビター;
(d)COX−1インヒビター;
(e)免疫抑制剤;
(f)ステロイド;
(g)生物学的応答改変物質;および
(h)ケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬
からなる群より選択される、少なくとも1種(通常は1種)の他の医薬(例えば、薬物、薬剤または治療剤)と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、肺疾患(例えば、COPD、喘息または嚢胞性線維症)を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、以下:糖質コルチコイド、5−リポキシゲナーゼインヒビター、β−2アドレナリンレセプターアゴニスト、ムスカリン性M1アンタゴニスト、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M2アゴニスト、NK3アンタゴニスト、LTB4アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、PDE4インヒビター、PDEインヒビター、エラスターゼインヒビター、MMPインヒビター、ホスホリパーゼA2インヒビター、ホスホリパーゼDインヒビター、ヒスタミンH1アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンA2アゴニスト、NK1アンタゴニストおよびNK2アンタゴニスト、GABA−bアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗IL−8抗体、抗IL−5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL−10、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される、少なくとも1種(通常は1種)の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、酢酸ガラチラメル、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびCB2選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも1種(通常は1種)の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド(leflunimide)、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸ガラチラメル、プレドニゾン、エトネルセプト(etonercept)、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも1種(通常は1種)の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、COX−2インヒビター、COXインヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、PDE IVインヒビター、抗TNF−α化合物、MMPインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも1種(通常は1種)の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、脳卒中および心再潅流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、血栓溶解剤(例えば、テネクテプラーゼ、TPA、アルテプラーゼ)、抗血小板剤(例えば、gpIIb/IIIa)、アンタゴニスト(例えば、アブシキシマブおよびエフチイフバチド)、抗凝血薬(例えば、ヘパリン)、および慢性関節リウマチの処置に指示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも1種(通常は1種)の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、脳卒中および心再潅流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、テネクテプラーゼ、TPA、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド(eftiifbatide)、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも1種(通常は1種)の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、免疫抑制剤(例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン)、ステロイド(例えば、ベータメタゾン)、および抗TNF−α化合物(例えば、エトネルセプトおよびインフリキシマブ)からなる群より選択される少なくとも1種(通常は1種)の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、COPDを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、神経障害性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、骨関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、上記に開示されるような少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)の他の薬剤、医薬、抗体および/またはインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
(発明の詳細な説明)
任意の変数が任意の部分において1回よりも多く発生する場合、各々の発生におけるその定義は、他のすべての発生でのその定義から独立している。また、置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
任意の変数が任意の部分において1回よりも多く発生する場合、各々の発生におけるその定義は、他のすべての発生でのその定義から独立している。また、置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用される。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず適用される。例えば、「アルキル」の定義は、「アルコキシ」の「アルキル」部分にも適用される。
「有効量」とは、治療的に受容可能な量(すなわち、所望の治療効果を提供する量)を意味する。
「少なくとも1」とは、1以上(例えば、1〜3、1〜2、または1)を意味する。
「Bu」は、ブチルを示す。
「Bn」は、ベンジルを示す。
「組成物」は、特定の量において特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量において特定の成分の組み合わせを直接的にかまたは間接的に生じる任意の生成物を包含する。
「Et」は、エチルを示す。
本発明の処置方法において、他の医薬を伴う式IAの化合物の投与の記載に対して使用される場合、「〜と組み合わせて」は、式IAの化合物および他の医薬が、別個の投薬形態で連続的または同時に投与されるか、あるいは同一の投薬形態で同時に投与されることを意味する。
「哺乳動物」は、人間を包含し、そして好ましくは人間を意味する。
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を包含し、好ましくはヒトを包含する。
本明細書中で構造において使用される場合、「Ph」は、フェニルを示す。
「Pr」は、プロピルを示す。
「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで上記の式の親化合物へ急速に変換される化合物を示す。全体にわたる議論は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,the A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、およびEdward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に提供されており、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
「アルキル」は、1〜20個の炭素原子、好ましくは、1〜12個の炭素原子、より好ましくは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。
「アルコキシ」は、アルキル−O−基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義される通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては:メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシおよびn−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ2〜20個の炭素原子、好ましくは、2〜12個の炭素原子、より好ましくは、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては:エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデケニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ2〜15個の炭素原子、好ましくは、2〜12個の炭素原子、より好ましくは、2〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。
「アリール」は、芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、少なくとも1つの環が、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む芳香族である。適切なアリール基の非限定的な例としては;フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。
「アリールアルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基に結合された、上記で定義されるようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、親部分に結合される。適切なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチおよびナフチレネイルメチルが挙げられる。
「Bn」はベンジルを示す。
「シクロアルキル」は、3〜10個(例えば3〜7個)の炭素原子、好ましくは、5〜10個の炭素原子、より好ましくは、5〜7個の炭素原子を有し、かつ1〜3個の環を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例としては:シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合されたシクロアルキル基を意味する。非限定的な例としては:シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、3〜10個の炭素原子、好ましくは、5〜10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、5〜7個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
「Et」は、エチルを示す。
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロまたはクロロがより好ましい。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素または塩素がより好ましい。
「ハロアルキル」は、上記のアルキル基を意味し、そのアルキル基における1以上の水素が上記のハロ基によって置換されている。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」あるいは「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環原子(例えば、3〜7個の環原子)、好ましくは、5〜10個の環原子を含む非芳香族飽和単環式環系または多環式環系(すなわち、飽和炭素環または炭素環系)を意味し、この環系における1以上の原子が、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素または硫黄)(単独または組み合わせ)である。この環系には、隣接する酸素原子および/または硫黄原子は存在しない。好ましい複素環は、5〜6個の環原子を有する。複素環の基本名(root name)の前の接頭語アザ(aza)、オキサ(oxa)またはチア(thia)は、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。複素環の窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化され得る。単環式複素環の非限定的な例としては:ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
用語複素環式酸性官能基は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基が包含されることが意図される。
「ヘテロアリール」は、5〜14個の環原子、好ましくは、5〜10個の環原子を含む芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、環原子の1以上が、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素または硫黄)(単独または組み合わせ)である。好ましいヘテロアリールは、5〜6個の環原子を含む。ヘテロアリールの基本名の前の接頭語アザ(aza)、オキサ(oxa)またはチア(thia)は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するN−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては;ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピローリル、ピラゾリル、チアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾール[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピローロピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義されたようなアルキル基に結合された上記で定義されたようなヘテロアリール基を意味し、親部分に対する結合は、アルキル基を介する。
N−オキシドは、R置換基に存在する第三級窒素において形成し得るか、またはヘテロアリール環置換基中の=N−において形成し得、そして式IAの化合物中に含まれる。
当該分野で周知のように、特定の原子から描かれた結合であってその結合の末端に部分が全く描かれていない結合は、その原子に対する結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば:
Aは、以下の(1)、(2)、(3)、(4)および(5):
Bは、以下:
nは、0〜6であり;
pは、1〜5であり;
Xは、O、NR18、またはSであり;
Zは、1〜3であり;
R2は、水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2NR13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され;ここで、1〜6個の置換基が、該置換複素環式酸性官能基に存在し、各々の置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
各々のR3およびR4は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、1〜4個のアルキル基(好ましくは、C 1 〜C 6 アルキル基)で置換されたシクロアルキル(各々のアルキル基は独立して選択される)、非置換シクロアルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)NR13、−C(O)NR13OR14で置換されたシクロアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、
R3およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルB置換基:
各々のR5およびR6は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より選択され;ここで、該置換アリール基に1〜6個の置換基が存在し、各々の置換基が、独立して、R9基からなる群より選択され;ここで、該置換ヘテロアリール基に1〜6個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、R9基からなる群より選択され;
各々のR7およびR8は、独立して、H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より選択され;ここで、該置換R7基およびR8基に1以上(例えば、1〜6)の置換基が存在し、各々の置換基が、独立して、以下:
a)ハロゲン、
b)−CF3、
c)−COR13、
d)−OR13、
e)−NR13R14、
f)−NO2、
g)−CN、
h)−SO2OR13、
i)−Si(アルキル)3 (ここで、各々のアルキルは、独立して選択される)、
j)−Si(アリール)3 (ここで、各々のアリールは、独立して選択される)、
k)−(R13)2R14Si (ここで、各々のR13は、独立して選択される)
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OC(O)R13、
q)−OC(O)NR13R14、
r)−NR13C(O)R14、および
s)−NR13CO2R14
からなる群より選択され(フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル基の非限定的な例である);
R8aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され;
各々のR9は、独立して、以下:
a)−R13、
b)ハロゲン
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2R13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14、
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2R13、
o)
q)1以上(例えば、1)の−NR13R14基で置換されたアルキル(例えば、−(CH 2 ) q NR 13 R 14 、ここで、qは、1〜6、通常、1〜2、好ましくは1である)、および
r)−N(R13)SO2R14 (例えば、R 13 がHであり、R 14 がアルキル、例えば、メチルである)
からなる群より選択され;
各々のR10およびR11は、独立して、R13 (例えば、水素およびアルキル(例えば、C 1 〜C 6 アルキル、例えば、メチル))、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH,−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群より選択され;
R12は、水素、−C(O)OR13、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され;ここで、該置換R12基に1〜6個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、R9基からなる群より選択され;
各々のR13およびR14は、独立して、H、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、非置換複素環式基もしくは置換複素環式基、非置換フルオロアルキル基もしくは置換フルオロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基もしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル基(ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環を意味する)からなる群より選択され;ここで、該置換R13基およびR14基に1〜6個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16 、−S(O)tNR15R16、−C(O)R15、R15がHでないという条件で−SO2R15、ハロゲン、および−NHC(O)NR15R16からなる群より選択されるか;または
R13およびR14は、それらが結合される窒素と一緒になって、−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14において非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環(好ましくは、3〜7員の複素環式環)を形成し、該環は、必要に応じて、O、SおよびNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み;ここで、該置換環化R13基および置換環化R14基に1〜3個の置換基が存在し(すなわち、R 13 基およびR 14 基が、結合する窒素と一緒になった場合に形成される環上に1〜3個の置換基が存在する)、各々の置換基は、独立して、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、R15がHではないという条件で−SO2R15、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基(すなわち、環中に少なくとも1つ、好ましくは1つの二重結合を有する複素環式基、例えば、
各々のR15およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
R17は、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキル、および−SO2ヘテロアリールからなる群より選択され;
R18はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19、および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;
各々のR19およびR20は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R30は、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、またはR15がHではないという条件で−SO2R15からなる群より選択され;
各々のR31は、独立して、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキルからなる群より選択され;ここで、該置換R31基に1〜6個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、ハロゲンおよび−CF3から選択され;
各々のR40は、独立して、H、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され;
gは、1または2(好ましくは1)であり、
tは、0、1、または2である。
式IAの化合物について、R3が、−SO(t)NR13R14(例えば、−SO 2 NR13R14)である場合、好ましくは、R13およびR14は、独立して、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群より選択される。例としては、(1)−SO2NH2、および(2)−SO2NR13R14(ここで、各々のR13およびR14は、同じかまたは異なるアルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)であり、例えば、同じアルキル基である)(例えば、−SO2N(CH3)2)が挙げられるが、これらに限定されない。
式IAの化合物について、R3が、−C(O)NR13R14である場合、好ましくは、R13およびR14は、独立して、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群より選択される。例としては、−C(O)NR13R14(ここで、各々のR13およびR14は、同じかまたは異なるアルキル基(例えば、同じアルキル基である)(例えば、−C(O)N(CH3)2)が挙げられるが、これらに限定されない。
式IAの化合物について、置換基Aは、好ましくは、以下:
式IAの化合物について、置換基Aは、最も好ましくは、以下:
式IAの化合物について、置換基Aは、なおより好ましくは、以下:
式IAの化合物について、置換基Aは、さらになおより好ましくは、以下:
式IA中の置換基Aの例としては、以下:
式IA中の置換基Aは、最も好ましくは、以下:
式IA中の置換基Aは、より好ましくは、以下:
式IA中の置換基Aは、なおより好ましくは、以下:
式IA中の置換基Bは、好ましくは、以下:
式IA中の置換基Bは、最も好ましくは、以下:
式IA中の置換基Bは、より好ましくは、以下:
式IA中の置換基Bは、さらにより好ましくは、以下:
式IA中の置換基Bは、なおさらにより好ましくは、以下:
本発明の1つの実施形態は、処置を必要とする患者(例えば、哺乳動物、好ましくは人間)におけるケモカイン媒介性疾患を処置する方法に関し、この処置は、少なくとも1種(例えば1〜3種、通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
ケモカイン媒介性の(例えば、CXCR1および/またはCXCR2、あるいはCCR7)疾患または状態の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、脳卒中、心再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応(すなわち、移植片対宿主疾患)、同種移植片拒絶(例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶)、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス(すなわち、カポジ肉腫)、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多器官機能障害、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進(すなわち、気道反応性亢進)、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘導性炎症、低酸素症、外科的肺容積縮小、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流(CAPD)を伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気灌流不適合、喘息(wheeze)、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療(すなわち、熱傷の処置)、歯周炎、癌、移植片再灌流傷害、早期移植拒絶(例えば、急性移植片拒絶)、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、形成性貧血、自己免疫性難聴(例えば、メニエール病が挙げられる)、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性移植変血管症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、肺炎心、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン−バレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球炎、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎(ウイルス性心筋炎を含む)、筋炎、ニューロパシー(例えば、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる)、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液発現(例えば、貧血)、シリコン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群(例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチット病およびヴェーゲナー肉芽腫症)、および白斑。
CXCR1および/またはCXCR2媒介性の疾患または状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、脳卒中、心再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応(すなわち、移植片対宿主疾患)、同種移植片拒絶(例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶)、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス(すなわち、カポジ肉腫)、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多器官機能障害、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進(すなわち、気道反応性亢進)、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘導性炎症、低酸素症、外科的肺容積縮小、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流(CAPD)を伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気灌流不適合、喘息(wheeze)、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療(すなわち、熱傷の処置)、歯周炎、癌、移植片再灌流傷害、早期移植拒絶(例えば、急性移植片拒絶)。
CCR7媒介性の疾患または状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:急性炎症、慢性炎症、急性炎症性疼痛、急性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性移植変拒絶、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸器疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、形成性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴(例えば、メニエール病が挙げられる)、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、細気管支炎閉塞性症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療(すなわち、熱傷の処置)、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性移植片血管症、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、CNS脈管炎、COPD、肺炎心、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘導性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギヤン−バレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘導性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球炎、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎(ウイルス性心筋炎を含む)、筋炎、ニューロパシー(例えば、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる)、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、骨関節炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液発現(例えば、貧血)、シリコン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群(例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチット病およびヴェーゲナー肉芽腫症)、および白斑。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなCXCR1媒介性疾患および/またはCXCR2媒介性疾患を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例56、201.1、201.9の最終化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物からなる群より選択される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなCCR7媒介性疾患を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例2065、2066、2105、2106の最終化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物からなる群より選択される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、以下の(a)ならびに(b)の治療有効量を投与する工程を包含する:(a)少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物;(b)以下:(1)微小管作用剤、(2)抗腫瘍剤、(3)抗血管新生剤、または(4)VEGFレセプターキナーゼインヒビター、(5)VEGFレセプターに対する抗体、(6)インターフェロン、および(7)放射線からなる群より選択される少なくとも1種(例えば、1、2、または3種)の抗癌剤。
本発明のさらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法に関し、少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が、ゲムシタビン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、テモゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも1種(例えば、1〜2種、あるいは1種)の抗血管新生剤と組み合わせて投与される。
本発明の別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、(a)少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物、および(b)少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)の微小管作用剤を、同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
肺疾患(例えば、COPD、喘息、または嚢胞性線維症)を処置する方法において、少なくとも1種(通常は1種)の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が、以下:糖質コルチコイド、5−リポキシゲナーゼインヒビター、β−2アドレナリンレセプターアゴニスト、ムスカリン性M1アンタゴニスト、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M2アゴニスト、NK3アンタゴニスト、LTB4アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、PDE4インヒビター、PDEインヒビター、エラスターゼインヒビター、MMPインヒビター、ホスホリパーゼA2インヒビター、ホスホリパーゼDインヒビター、ヒスタミンH1アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンA2アゴニスト、NK1アンタゴニストおよびNK2アンタゴニスト、GABA−bアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗IL−8抗体、抗IL−5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL−10、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与される。これらのクラスに属する薬剤としては、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレゾニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテノール、サルメテロール、ホルモテロール、ロラタジン、デスロラタジン、チオトロピウムブロミド、MSI−イプラトロピウムブロミド、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト。ロフルミラスト、クロモリン、ZD−4407、タルネタント、LTB−019、レバトロペート、プマフェントリン、CP−955、AR−C−89855、BAY−19−8004、GW−328267、QAB−149、DNK−333、YM−40461およびTH−9506、あるいはそれらの薬学的に受容可能な処方物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の新規化合物の例示的実施形態が、以下に記載される。これらの実施形態は、それらに対する参照目的のために番号付けされている。
実施形態番号1は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号2は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号3は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号4は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号5は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号6は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号7は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号8は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号9は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号10は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号11は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号12は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号13は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号14は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号15は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号16は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号17は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号18は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号19は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号20は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号21は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号22は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
(1)R2は、−OHであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りであるか、または
(2)R2は、−OHであり、R13およびR14は、独立して、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群より選択されるか、または
(3)R2は、−OHであり、R13およびR14は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)、例えば、同じアルキル基、例えば、メチル、および
(4)そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。
実施形態番号23は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
R3は、以下:
実施形態番号24は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
R3は、以下:
R2は、−OHであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。
実施形態番号25は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号26は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号27は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号28は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号29は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施例番号23に記載される通りであり、R4はHであり、R5はHであり、R6はHであり、そして他のすべての置換基は、式IAの化合物について定義される通りである。
実施形態番号30は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施例番号24に記載される通りであり、R4はHであり、R5はHであり、R6はHであり、そして他のすべての置換基は、式IAの化合物について定義される通りである。
実施形態番号31は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施例番号21、22、25および26に記載される通りであり(但し、R13およびR14は、各々メチルである)、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。
実施形態番号32は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号33は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号34は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号35は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号36は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号37は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号38は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号39は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号40は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号41は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号42は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号43は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号44は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号45は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号46は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号47は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号48は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号49は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号50は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号51は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:
実施形態番号52は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
実施形態番号53は、式IAの化合物に関し、ここで、式中の置換基Bは、以下:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13、および−C(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3、ハロゲン、および−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
各々のR10およびR11は、独立して、R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13R14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13、およびシアノからなる群より選択され;
各々のR13およびR14は、独立して、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか;または
R13およびR14は、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環(好ましくは、3〜7員環の環)を形成し、この環は、必要に応じて、O、SまたはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;ここで、各々のR19およびR20は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、置換環化R13基および置換環化R14基に1〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基)が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SO t NR 15 R 16 、−C(O)R15、R15がHではないという条件で−SO2R15、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より選択され;ここで、各々のR15およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
実施形態番号54は、式IAの化合物に関し、ここで、式中の置換基Bは、以下:
ここで:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13、および−C(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして
各々のR13およびR14は、独立して、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか;または
R13およびR14は、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環(好ましくは、3〜7員環の環)を形成し、この環は、必要に応じて、O、SまたはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;ここで、各々のR19およびR20は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、置換環化R13基および置換環化R14基に1〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基)が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、R15がHではないという条件で−SO2R15、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より選択され;ここで、各々のR15およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
実施形態番号55は、式IAの化合物に関し、ここで、式中の置換基Bは、以下:
ここで:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、および−SO2R13からなる群より選択され;
R4は、H,−NO2、シアノ、−CH3または−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして
各々のR13およびR14は、独立して、H、メチルおよびエチルからなる群より選択される。
実施形態番号56は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
ここで:
R2は、−OHであり;
R3は、−SO2NR13R14および−C(O)NR13R14からなる群より選択され;
R4は、H、−CH3または−CF3からなる群より選択され;
R5は、Hおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、−CH3および−CF3からなる群より選択され;
R11は、Hであり;そして
各々のR13およびR14は、独立して、H、メチル(例えば、−SO2NR13R14について、R13およびR14の両方がHであるか、またはR13およびR14の両方がメチルであり、また、−CONR13R14について、R13およびR14の両方がメチルである)からなる群より選択される。
実施形態番号57は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
実施形態番号58は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
実施形態番号59は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
実施形態番号60は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
実施形態番号61は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
実施形態番号62は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
実施形態番号63は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
実施形態番号64は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:
実施形態番号65は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
ここで、(a)および(b)において:各々のR7およびR8は、独立して、H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より選択され、ここで、上記のR7置換基およびR8置換基における上記置換基は、a)シアノ、b)−CO2R13、c)−C(O)NR13R14、d)−SO2NR13R14、e)−NO2、f)−CF3、g)−OR13、h)−NR13R14、i)−OC(O)R13、j)−OC(O)NR13R14、およびk)ハロゲンからなる群より選択され;そしてR8aおよびR9は、式IAにおいて定義される通りである。
実施形態番号66は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
からなる群より選択される。
実施形態番号67は、式IAの新規化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
からなる群より選択される。
実施形態番号68は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
からなる群より選択される。
実施形態番号69は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
からなる群より選択される。
実施形態番号70は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
ここで、他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。
実施形態番号71は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号72は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号73は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号74は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号75は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号76は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号77は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号78は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号79は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号80は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:
実施形態番号81は、式IAの新規化合物に関し、ここで、gは1である。
実施形態番号82は、実施形態番号1〜80のいずれか1つに記載の新規化合物に関し、ここで、gは1である。
実施形態番号83は、式IAの新規化合物に関し、ここで、gは2である。
実施形態番号84は、実施形態番号1〜80のいずれか1つに記載の新規化合物に関し、ここで、gは2である。
実施形態番号85は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、実施形態番号65〜78のいずれか1つに記載の通りである。
実施形態番号86は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、以下:
実施形態番号87は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、以下:
実施形態番号88は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、以下:
実施形態番号89は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、以下:
実施形態番号90は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、以下:
実施形態番号91は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、以下:
実施形態番号92は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、以下:
実施形態番号93は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、以下:
実施形態番号94は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、R7およびR8が、同じかまたは異なり、各々がHおよびアルキルからなる群より選択されることを除いて、実施形態番号89〜93のいずれか1つに記載の通りである。
実施形態番号95は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1〜64のいずれか1つに記載の通りであり、そしてAは、R7がHであり、R8アルキル(例えば、エチルまたはt−ブチル)であることを除いて、実施形態番号89〜93のいずれか1つに記載の通りである。
実施形態番号96は、式IAの化合物に関し、ここで:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
ここで、上記(a)および(b)において:各々のR7およびR8は、独立して、H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より選択され、ここで、R7置換基およびR8置換基における上記置換基は、a)シアノ、b)−CO2R13、c)−C(O)NR13R14、d)−SO2NR13R14、e)−NO2、f)−CF3、g)−OR13、h)−NR13R14、i)−OC(O)R13、j)−OC(O)NR13R14、およびk)ハロゲンからなる群より選択され;そしてR8aおよびR9は、式IAにおいて定義される通りである;そして
(2)式IA中の置換基Bは、以下:
実施形態番号97は、式IAの化合物に関し、ここで:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
からなる群より選択される;そして
(2)式IA中の置換基Bは、以下:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13、および−C(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3、ハロゲン、および−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
各々のR10およびR11は、独立して、R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−HC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13、およびシアノからなる群より選択され;
各々のR13およびR14は、独立して、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか;または
R13およびR14は、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環(好ましくは、3〜7員環の環)を形成し、この環は、必要に応じて、O、SまたはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;ここで、各々のR19およびR20は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、置換環化R13基および置換環化R14基に1〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基)が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SO t NR 15 R 16 、−C(O)R15、R15がHではないという条件で−SO2R15、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より選択され;ここで、各々のR15およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
実施形態番号98は、式IAの化合物に関し、ここで式IA中の置換基Aは、さらにより好ましくは、以下:
からなる群より選択される。
実施形態番号99は、式IAの化合物に関し、ここで:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
からなる群より選択される;
(2)式IA中の置換基Bは、以下:
ここで:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13、および−C(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、アルキル(例えば、−CH3およびエチル)、−CF3、およびハロゲンからなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され;そして
各々のR13およびR14は、独立して、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか;または
R13およびR14は、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環(好ましくは、3〜7員環の環)を形成し、この環は、必要に応じて、O、SまたはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;ここで、各々のR19およびR20は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、置換環化R13基および置換環化R14基に1〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基)が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SO t NR 15 R 16 、−C(O)R15、R15がHではないという条件で−SO2R15、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より選択され;ここで、各々のR15およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
実施形態番号100は、式IAの化合物に関し、ここで:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
からなる群より選択される;
(2)式IA中の置換基Bは、以下:
ここで:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、および−SO2R13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、アルキル(例えば、−CH3およびエチル)、−CF3、およびハロゲンからなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され;そして
各々のR13およびR14は、独立して、Hおよび非置換アルキル(例えば、メチルおよびエチル)からなる群より選択される。
実施形態番号101は、式IAの化合物に関し、ここで:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
(1)式IA中の置換基Aは、以下:
(2)式IA中の置換基Bは、以下:
ここで:
R2は、−OHであり;
R3は、−SO2NR13R14および−CONR13R14からなる群より選択され;
R4は、H、Br、−CH3、エチルおよび−CF3からなる群より選択され;
R5は、Hおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、−CH3および−CF3からなる群より選択され;
R11は、Hであり;そして
R13およびR14は、独立して、Hおよびメチル(例えば、−SO2NR13R14について、R13およびR14の両方がHであるか、またはR13およびR14の両方がメチルであり、また、−CONR13R14について、R13およびR14の両方がメチルである)からなる群より選択される。
実施形態番号102は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号70に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号57に定義される通りである。
実施形態番号103は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号70に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号58に定義される通りである。
実施形態番号104は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号70に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号59に定義される通りである。
実施形態番号105は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号71に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号57に定義される通りである。
実施形態番号106は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号71に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号58に定義される通りである。
実施形態番号107は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号71に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号59に定義される通りである。
実施形態番号108は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号72に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号57に定義される通りである。
実施形態番号109は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号72に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号58に定義される通りである。
実施形態番号110は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号72に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号59に定義される通りである。
実施形態番号111は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号73に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号57に定義される通りである。
実施形態番号112は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号73に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号58に定義される通りである。
実施形態番号113は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号73に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号59に定義される通りである。
実施形態番号114は、実施形態番号1〜113のいずれか1つに関し、ここで、式IAの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
実施形態番号115は、実施形態番号1〜113のいずれか1つに関し、ここで、式IAの化合物は、ナトリウム塩である。
実施形態番号116は、実施形態番号1〜113のいずれか1つに関し、ここで、式IAの化合物は、カルシウム塩である。
実施形態番号117は、以下に記載される本発明の例示的化合物のいずれか1つの薬学的に受容可能な塩に関する。
実施形態番号118は、以下に記載される例示的化合物のいずれか1つのナトリウム塩に関する。
実施形態番号119は、以下に記載される例示的化合物のいずれか1つのカルシウム塩に関する。
実施形態番号120は、実施形態番号1〜119のいずれか1つに記載されるような式IAの化合物のうち少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常は1種)を、薬学的に受容可能なキャリア(または希釈剤)と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1〜119からなる群より選択される。
実施形態番号121は、本明細書中で記載される疾患(すなわち、ケモカイン媒介性疾患)のうち任意の1つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号1〜119のいずれか1つに記載されるような式IAの化合物の有効量(例えば、治療有効量)を投与する工程を包含する。
実施形態番号122は、本明細書中で記載される疾患(すなわち、ケモカイン媒介性疾患)のうち任意の1つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の有効量(例えば、治療有効量)を投与する工程を包含する。
実施形態番号123は、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1〜119のいずれかに由来する少なくとも1種(通常は1種)の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1〜119からなる群より選択される。
実施形態番号124は、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号125は、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1〜119のいずれかに由来する少なくとも1種(通常は1種)の化合物の治療有効量を、COX−2インヒビター、COXインヒビター、免疫抑制剤(例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン)、ステロイド(例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン)、PDE IVインヒビター、抗TNF−α化合物、MMPインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。実施形態番号1〜119のうち1種以上の化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、上記の実施形態番号から選択される。
実施形態番号126は、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の治療有効量を、COX−2インヒビター、COXインヒビター、免疫抑制剤(例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン)、ステロイド(例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン)、PDE IVインヒビター、抗TNF−α化合物、MMPインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
実施形態番号127は、処置を必要とする患者において、COPDを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1〜119のいずれかに由来する少なくとも1種(通常は1種)の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1〜119からなる群より選択される。
実施形態番号128は、処置を必要とする患者において、COPDを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号129は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1〜119のいずれかに由来する少なくとも1種(通常は1種)の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1〜119からなる群より選択される。
実施形態番号130は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号131は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1〜119のいずれかに由来する少なくとも1種(通常は1種)の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1〜119からなる群より選択される。
実施形態番号132は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号133は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1〜119のいずれかに由来する少なくとも1種(通常は1種)の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1〜119からなる群より選択される。
実施形態番号134は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号135は、処置を必要とする患者において、神経障害性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1〜119のいずれかに由来する少なくとも1種(通常は1種)の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1〜119からなる群より選択される。
実施形態番号136は、処置を必要とする患者において、神経障害性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号137は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1〜119のいずれかに由来する少なくとも1種(通常は1種)の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1〜119からなる群より選択される。
実施形態番号138は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号139は、処置を必要とする患者において、骨関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1〜119のいずれかに由来する少なくとも1種(通常は1種)の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1〜119からなる群より選択される。
実施形態番号140は、処置を必要とする患者において、骨関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号120に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明の例示的化合物としては、以下:
本発明の好ましい化合物は、以下:
本発明のより好ましい化合物は、以下:
本発明の最も好ましい化合物は、以下:
本発明の1つの実施形態は、以下の式の化合物:
本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体の形態(例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体)で存在し得る。本発明は、純粋形態および混和物(ラセミ混合物を含む)の両方のこのようなすべての異性体を企図する。
特定の化合物は、天然で酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンなど)と形成された塩もまた、企図される。
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩(例えば、酸付加塩)を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方で、塩基性の置換基(例えば、アミノ基)を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成し得る。塩形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を、従来の様式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希塩基性水溶液(例えば、希NaOH水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液、希重炭酸ナトリウム水溶液)で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態とは、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒における溶解度)の点で異なるが、酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、その他の点ではそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内に入る、薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態に対して等価であると考えられる。
式IAの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態(水和形態を含む)で存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価である。
本発明はまた、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで上記の式の親化合物へ急速に変換される化合物を示す。全体にわたる議論は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、およびEdward B.Roche編、Bioreversible Carriers
in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に提供されており、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に提供されており、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
本発明はまた、単離されかつ純粋な形態の本発明の化合物を包含する。
本発明により記載した化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約5%〜約95%の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形状として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、A.Gennaro(編),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20 th Edition,(2000),Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MDで見出され得る。
液状調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用の、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、または、経口溶液、懸濁液および乳濁液用の、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状調製物としてはまた、鼻内投与用の溶液が挙げられ得る。
吸入に適切なエアロゾル製剤としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア(例えば、不活性圧縮気体(例えば、窒素))と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状調製物に転換するように意図された固形調製物が挙げられる。このような液状としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形状を取り得、そしてこの目的のために当該分野で従来型であるようなマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、この調製物は、適切な量(例えば、所望の目的を達成する有効量)の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.01mg〜約1000mg、好ましくは、約0.01mg〜約750mg、より好ましくは、約0.01mg〜約500mg、そして最も好ましくは、約0.01mg〜約250mgで変えられるかまたは調整され得る。
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の範囲内である。便宜上、全投薬量は、必要に応じて、その日の間で分割され、投与され得る。
本発明の化合物および/またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与について代表的な推奨される日投薬レジメンは、2回〜4回の分割用量で、約0.04mg/日〜約4000mg/日の範囲であり得る。
化学療法薬(抗悪性腫瘍剤)として使用され得る化合物のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド(合成アナログを含む)、ならびに合成物質が挙げられる。これらのクラスの範囲内の化合物の例は、以下に与えられる。
アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアジンを含む):ウラシルマスタード、クロルメチン(Chlormethine)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、イホスファミド(Ifosfamide)、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン(Triethylenethiophosphoramine)、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド(Temozolomide)。
代謝拮抗剤(葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む):メトトレキサート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン(Fludarabine)、ペントスタチン(Pentostatine)およびゲムシタビン(Gemcitabine)。
天然産物およびそれらの誘導体(ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む):ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン(Epirubicin)、イダルビシン(Idarubicin)、パクリタキセル(パクリタキセルは、Taxol(登録商標)として市販されており、「微小管作用剤(Microtubule Affecting Agents)」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記載される)、ミトラマイシン、デオキシco−ホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特に、IFN−α)、エトポシド、およびテニポシド。
ホルモンおよびステロイド(合成アナログを含む):17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン(Toremifene)、ゾラデックス(Zoladex)。
合成物(無機錯体(例えば、白金配位錯体)を含む):シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン(Amsacrine)、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Physicians’Desk Reference」(PDR)、例えば、2002年版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645−1742,USA)に記載されている;その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管の形成および/または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する(すなわち、抗有糸分裂効果を有する)化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定剤、または微小管の形成を妨げる薬剤であり得る。
本発明で有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、これらとしては、アロコルヒチン(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、コルヒチン(NSC 757)、コルヒチン誘導体(例えば、NSC 33410)、ドラスタチン 10(NSC 376128)、メイタンシン(NSC 153858)、リゾキシン(NSC 332598)、パクリタキセル(Taxol(登録商標)、NSC 125973)、Taxol(登録商標)誘導体(例えば、誘導体(例えば、NSC 608832)、チオコルヒチン(NSC 361792)、トリチルシステイン(NSC 83265)、硫酸ビンブラスチン(NSC 49842)、硫酸ビンクリスチン(NSC 67574)、エポチロンA、エポチロンおよびディスコデルモリド(Service,(1996)Science,274:2009を参照)、エストラムスチン、ノコダゾール、MAP4などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Bulinski(1997)J.Cell Sci.110:3055〜3064;Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:10560〜10564;Muhlradt(1997)Cancer Res.57:3344〜3346;Nicolaou(1997)Nature 387:268〜272;Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8:973〜985;Panda(1996)J.Biol.Chem.271:29807〜29812を参照のこと。
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体(パクリタキセル様化合物)およびアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセルの誘導体およびアナログを製造する方法は、当業者に周知である(例えば、米国特許第5,569,729号;第5,565,478号;第5,530,020号;第5,527,924号;第5,508,447号;第5,489,589号;第5,488,116号;第5,484,809号;第5,478,854号;第5,478,736号;第5,475,120号;第5,468,769号;第5,461,169号;第5,440,057号;第5,422,364号;第5,411,984号;第5,405,972号;および第5,296,506号を参照のこと)。
より具体的には、本明細書中で使用される場合、用語「パクリタキセル」は、Taxol(登録商標)(NSC番号:125973)として市販されている薬物をいう。Taxol(登録商標)は、チューブリン部分の重合を高めて安定化された微小管の束(これらは、有糸分裂に適切な構造に再編成し得ない)にすることにより、真核細胞の複製を阻害する。入手可能な多くの化学療法薬のうち、パクリタキセルは、薬剤では難治の腫瘍(卵巣癌および乳腺癌を含む)に対する臨床試験において有効性があったので、関心が集まっている(Hawkins(1992)Oncology,6:17〜23,Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13:134〜146,Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82:1247〜1259)。
さらなる微小管作用剤は、当該分野で公知のこのような多くのアッセイ(例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組み合せて、パクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ)の1つを使用して、評価され得る(Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41:37〜47を参照のこと)。
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、そして、特に、有糸分裂現象の阻害によって、細胞周期が妨げられるか否かを決定することにより、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の妨害(例えば、通常の紡錘体形成の妨害)によって媒介され得る。有糸分裂が妨害された細胞は、形態の変化(例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加など)によって特徴付けられ得る。
チューブリン重合活性を有し得る化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好ましい実施形態では、これらの化合物は、増殖の阻害および/または細胞形態の変化(特に、微小管の緻密化)について、培養したWR21細胞(これは、69−2wap−rasマウスから誘導した)に対してスクリーニングされる。次いで、WR21腫瘍細胞を保有するヌードマウスを使用して、ポジティブな試験化合物のインビボスクリーニングが行われ得る。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Porter(1995)Lab.Anim.Sci.,45(2):145〜150に記載されている。
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代表的には、このようなアッセイは、微小管の構築および/または分解の阻害についてのアッセイを含む。微小管の構築アッセイは、例えば、Gaskinら(1974)J.Molec.Biol.,89:737〜758で記載されている。米国特許第5,569,720号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供している。
上記の微小管作用剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、「Physician’s Desk Reference」(PDR)、例えば、1996版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645−1742,USA)に記載されている;その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
式IAの化合物ならびに化学療法薬および/または放射線療法の投与量および投与頻度は、患者の年齢、健康状態および大きさだけでなく、処置される疾患の重症度のような要因を考慮して、担当医(医師)の判断に従って調節される。式IAの化合物の投薬レジメンは、腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で、2回〜4回(好ましくは、2回)の分割用量で、10mg/日〜2000mg/日、好ましくは、10mg/日〜1000mg/日、より好ましくは、50mg/日〜600mg/日であり得る。間欠療法(例えば、3週間のうち1週間、または4週間のうち3週間)もまた、使用され得る。
化学療法薬および/または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従って投与され得る。化学療法薬および/または放射線療法の投与は、処置される疾患ならびにその疾患に対する化学療法薬および/または放射線療法の公知の効果に依存して、変えられ得ることが、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル(例えば、投薬量および投与時間)は、投与した化学療法薬(すなわち、抗悪性腫瘍薬または放射線)の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えられ得る。
本発明の方法において、式IAの化合物は、化学療法薬および/または放射線と、同時または連続的に投与される。従って、例えば、化学療法薬および式IAの化合物、または放射線および式IAの化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない。同時またはほぼ同時に投与することの利点は、十分に熟練した臨床医の決定の範囲内である。
また、一般に、式IAの化合物および化学療法薬は、同じ医薬組成物中で投与されなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しなければならない場合がある。例えば、式IAの化合物は、その良好な血液レベルを作りだし維持するために、経口投与され得るのに対して、化学療法薬は、静脈投与され得る。投与様式および同じ医薬組成物中で投与すること(可能な場合)の適否の決定は、熟練した臨床医の知見の範囲内である。初期投与は、当該分野で公知の確立したプロトコルに従って行われ得、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与時間が修正され得る。
式IAの化合物ならびに化学療法薬および/または放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の健康状態の判断および適切な治療プロトコルに依存する。
式IAの化合物ならびに化学療法薬および/または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の健康状態、および式(IA)の化合物と共に(すなわち、単一治療プロトコル内で)投与する化学療法薬および/または放射線の実際の選択に依存して、同時に(例えば、同時、ほぼ同時、または同じ治療プロトコル内)または連続的に投与され得る。
式IAの化合物および化学療法薬および/または放射線が、同時またはほぼ同時には投与されない場合、式IAの化合物ならびに化学療法薬および/または放射線の投与の最初の順序は、重要ではあり得ない。従って、式IAの化合物が最初に投与され得、続いて、化学療法薬および/または放射線が投与され得るか;あるいは化学療法薬および/または放射線が最初に投与され得、続いて、式IAの化合物が投与され得る。この交互投与は、単一治療プロトコルの間で、繰り返され得る。治療プロトコル中の投与順序および各治療剤の投与反復数の決定は、処置される疾患および患者の状態を評価した後、十分に熟練した臨床医の知見の範囲内である。
例えば、化学療法薬および/または放射線は、特に、細胞毒性剤である場合、最初に投与され得、次いで、式IAの化合物の投与と共に、治療が継続され、続いて、有利であると決定された場合には、その治療プロトコルが完了するまで、化学療法薬および/または放射線などが投与される。
従って、経験および知見に従って、担当医師は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その治療の要素(治療薬−すなわち、式(IA)の化合物、化学療法薬または放射線)の投与に対する各プロトコルを変更し得る。
担当医は、投与した投薬量で治療が有効かどうかを判断して、具体的な徴候(例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の成長の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止)だけでなく、患者の一般的な健康も考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法(例えば、放射線医学的な研究(例えば、CAT走査またはMRI走査))により測定し得、また、腫瘍の成長が遅延または逆抗したかどうかを判断するには、継続的な測定を使用し得る。疾患に関連した症状(例えば、苦痛)の軽減、および全体的な健康状態の改善もまた、治療の有効性の判断を助けるために使用し得る。
(生物学的実施例)
本発明の化合物は、CXC−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置において有用である。その有用性は、以下のインビトロアッセイにおいて実証されるような、IL−8およびGRO−αケモカインに対するその能力において明らかである。
本発明の化合物は、CXC−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置において有用である。その有用性は、以下のインビトロアッセイにおいて実証されるような、IL−8およびGRO−αケモカインに対するその能力において明らかである。
(レセプター結合性アッセイ:)
(CXCR1 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルに、10μgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の100μl中の反応混合物を、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、2mM CaCl2、1mM MgCl2、125mM NaCl、0.1% BSA)(Sigma)中で調製した。リガンド[125I]−IL−8の0.4nMのストック(NEN)を、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中で調製した。IL−8(R & D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、96ウェルプレート(PerkinElmer)に、以下のように添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR1アッセイ緩衝液またはIL−8ストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[Ligand]=0.1nM)。アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、Microbeta Trilux計数機(PerkinElmer)においてcpm/ウェルを測定する前に、8時間インキュベートした。全結合−NSB(250nM IL−8)%阻害を、IC50値で決定した。
(CXCR1 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルに、10μgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の100μl中の反応混合物を、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、2mM CaCl2、1mM MgCl2、125mM NaCl、0.1% BSA)(Sigma)中で調製した。リガンド[125I]−IL−8の0.4nMのストック(NEN)を、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中で調製した。IL−8(R & D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、96ウェルプレート(PerkinElmer)に、以下のように添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR1アッセイ緩衝液またはIL−8ストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[Ligand]=0.1nM)。アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、Microbeta Trilux計数機(PerkinElmer)においてcpm/ウェルを測定する前に、8時間インキュベートした。全結合−NSB(250nM IL−8)%阻害を、IC50値で決定した。
(代替的CXCR1 SPAアッセイ)
(Biosignal PackardからのCXCR1発現膜を用いるプロトコール)
各50μl反応物に、0.05pmol/mgの特異的活性を有する0.25μg/μlのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal Packard)および25μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、0.1mM CaCl2、1mM MgCl2、100mM NaCl)(Sigma)中で調製した。この混合物を、氷上で30分間インキュベートし、次いで、2500rpmで5分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、CXCR1アッセイ緩衝液中に、最初の混合物中における濃度と同じ濃度で再懸濁した。リガンド[125I]−lL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.125nMストックを、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSO(Sigma)中に半対数で連続希釈し、次いで、CXCR1アッセイ緩衝液中に20倍で希釈した。上記の溶液を、Corning NBS(非結合性表面)96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:20μl試験化合物または5% DMSO(最終[DMSO]=2%)、20μlの膜およびSPAビーズ混合物(最終[膜]=5μg/反応物;最終[SPAビーズ]=500μg/反応物)、10μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux計数機(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、アッセイプレートを4時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
(Biosignal PackardからのCXCR1発現膜を用いるプロトコール)
各50μl反応物に、0.05pmol/mgの特異的活性を有する0.25μg/μlのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal Packard)および25μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、0.1mM CaCl2、1mM MgCl2、100mM NaCl)(Sigma)中で調製した。この混合物を、氷上で30分間インキュベートし、次いで、2500rpmで5分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、CXCR1アッセイ緩衝液中に、最初の混合物中における濃度と同じ濃度で再懸濁した。リガンド[125I]−lL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.125nMストックを、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSO(Sigma)中に半対数で連続希釈し、次いで、CXCR1アッセイ緩衝液中に20倍で希釈した。上記の溶液を、Corning NBS(非結合性表面)96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:20μl試験化合物または5% DMSO(最終[DMSO]=2%)、20μlの膜およびSPAビーズ混合物(最終[膜]=5μg/反応物;最終[SPAビーズ]=500μg/反応物)、10μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux計数機(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、アッセイプレートを4時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
(代替的CXCR1 SPAアッセイ)
(EuroscreenからのCXCR1発現膜を用いるプロトコール)
各50μlの反応物に、3.47pmol/mgの特異的活性を有する0.025μg/μlのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Euroscreen)および5μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、2.0mM CaCl2、1mM MgCl2、125mM NaCl)(Sigma)中で調製した。この混合物を、氷上で5分間インキュベートした。リガンド[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.125nMストックを、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSO(Sigma)中に半対数で連続希釈し、次いで、CXCR1アッセイ緩衝液中に13.3倍で希釈した。上記の溶液を、Corning NBS(非結合性表面)96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:20μl試験化合物または7.5% DMSO(最終[DMSO]=3%)、20μlの膜およびSPAビーズ混合物(最終[膜]=0.5μg/反応物;最終[SPAビーズ]=100μg/反応物)、10μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux計数機(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、アッセイプレートを4時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
(EuroscreenからのCXCR1発現膜を用いるプロトコール)
各50μlの反応物に、3.47pmol/mgの特異的活性を有する0.025μg/μlのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Euroscreen)および5μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、2.0mM CaCl2、1mM MgCl2、125mM NaCl)(Sigma)中で調製した。この混合物を、氷上で5分間インキュベートした。リガンド[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.125nMストックを、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSO(Sigma)中に半対数で連続希釈し、次いで、CXCR1アッセイ緩衝液中に13.3倍で希釈した。上記の溶液を、Corning NBS(非結合性表面)96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:20μl試験化合物または7.5% DMSO(最終[DMSO]=3%)、20μlの膜およびSPAビーズ混合物(最終[膜]=0.5μg/反応物;最終[SPAビーズ]=100μg/反応物)、10μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux計数機(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、アッセイプレートを4時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
CXCR1アッセイについて、本発明の化合物は、<20μMのIC50を有した。最も好ましい化合物(a1)〜(a21)は、4nM〜3000nMの範囲内のKiを有した。実施例56の化合物(すなわち、(a9))は、4nMのKiを有し、実施例201.1の化合物(すなわち、(a20))は、123nMのKiを有し、そして実施例201.9の化合物(すなわち、(a21))は、50nMのKiを有した。
(CXCR2 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルに、4μgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の100μl中の反応混合物を、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、2mM CaCl2、1mM MgCl2)中で調製した。リガンド[125I]−IL−8の0.4nMのストック(NEN)を、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中で調製した。GRO−α(R & D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、96ウェルプレート(PerkinElmerまたはCorning)に、以下のように添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR2アッセイ緩衝液またはGRO−αストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[Ligand]=0.1nM)。試験化合物のDMSO中40×ストック溶液を調整し、次いで、代わりに5μlの試験化合物またはDMSOおよび45μlのCXCR2アッセイ緩衝液を使用した以外は、上記プロトコールを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、Microbeta Trilux計数機(PerkinElmer)においてcpm/ウェルを測定する前に、2〜8時間インキュベートした。全結合から非特異的結合を引いた%阻害(250nM Gro−αまたは50μMアンタゴニスト)を決定し、IC50値を計算した。本発明の化合物は、<5μMのIC50を有した。
96ウェルプレートの各ウェルに、4μgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の100μl中の反応混合物を、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、2mM CaCl2、1mM MgCl2)中で調製した。リガンド[125I]−IL−8の0.4nMのストック(NEN)を、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中で調製した。GRO−α(R & D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、96ウェルプレート(PerkinElmerまたはCorning)に、以下のように添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR2アッセイ緩衝液またはGRO−αストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[Ligand]=0.1nM)。試験化合物のDMSO中40×ストック溶液を調整し、次いで、代わりに5μlの試験化合物またはDMSOおよび45μlのCXCR2アッセイ緩衝液を使用した以外は、上記プロトコールを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、Microbeta Trilux計数機(PerkinElmer)においてcpm/ウェルを測定する前に、2〜8時間インキュベートした。全結合から非特異的結合を引いた%阻害(250nM Gro−αまたは50μMアンタゴニスト)を決定し、IC50値を計算した。本発明の化合物は、<5μMのIC50を有した。
(代替的CXCR2 SPAアッセイ)
(CXCR2 50μlアッセイを使用するプロトコール)
各50μlの反応物に、0.4pmol/mgの特異的活性を有する0.031μg/μlのhCXCR2−CHO過剰発現膜(Biosignal Packard)および2.5μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、2.0mM CaCl2、1mM MgCl2)(Sigma)中で調製した。この混合物を、氷上で5分間インキュベートした。リガンド[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.50nMストックを、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSO(Sigma)中に半対数で連続希釈し、次いで、CXCR2アッセイ緩衝液中に13.3倍で希釈した。上記の溶液を、Corning NBS(非結合性表面)96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:20μl試験化合物または7.5% DMSO(最終[DMSO]=3%)、20μlの膜およびSPAビーズ混合物(最終[膜]=0.625μg/反応物;最終[SPAビーズ]=50μg/反応物)、10μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.10nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux計数機(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、アッセイプレートを2時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
(CXCR2 50μlアッセイを使用するプロトコール)
各50μlの反応物に、0.4pmol/mgの特異的活性を有する0.031μg/μlのhCXCR2−CHO過剰発現膜(Biosignal Packard)および2.5μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、2.0mM CaCl2、1mM MgCl2)(Sigma)中で調製した。この混合物を、氷上で5分間インキュベートした。リガンド[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.50nMストックを、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSO(Sigma)中に半対数で連続希釈し、次いで、CXCR2アッセイ緩衝液中に13.3倍で希釈した。上記の溶液を、Corning NBS(非結合性表面)96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:20μl試験化合物または7.5% DMSO(最終[DMSO]=3%)、20μlの膜およびSPAビーズ混合物(最終[膜]=0.625μg/反応物;最終[SPAビーズ]=50μg/反応物)、10μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.10nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux計数機(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、アッセイプレートを2時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
(代替的CXCR2 SPAアッセイ)
(CXCR2 200μlアッセイを使用するプロトコール)
各200μlの反応物に、0.6pmol/mgの特異的活性を有する0.02μg/μlのhCXCR2−CHO過剰発現膜(Biosignal Packard)および2μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、2.0mM CaCl2、1mM MgCl2)(Sigma)中で調製した。この混合物を、氷上で5分間インキュベートした。リガンド[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.40nMストックを、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSO(Sigma)中に半対数で連続希釈し、次いで、CXCR2アッセイ緩衝液中に20倍で希釈した。上記の溶液を、Corning NBS(非結合性表面)96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:50μl試験化合物または10% DMSO(最終[DMSO]=2.5%)、100μlの膜およびSPAビーズ混合物(最終[膜]=2μg/反応物;最終[SPAビーズ]=200μg/反応物)、50μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.10nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux計数機(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、アッセイプレートを2時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
(CXCR2 200μlアッセイを使用するプロトコール)
各200μlの反応物に、0.6pmol/mgの特異的活性を有する0.02μg/μlのhCXCR2−CHO過剰発現膜(Biosignal Packard)および2μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、2.0mM CaCl2、1mM MgCl2)(Sigma)中で調製した。この混合物を、氷上で5分間インキュベートした。リガンド[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.40nMストックを、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSO(Sigma)中に半対数で連続希釈し、次いで、CXCR2アッセイ緩衝液中に20倍で希釈した。上記の溶液を、Corning NBS(非結合性表面)96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:50μl試験化合物または10% DMSO(最終[DMSO]=2.5%)、100μlの膜およびSPAビーズ混合物(最終[膜]=2μg/反応物;最終[SPAビーズ]=200μg/反応物)、50μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.10nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux計数機(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、アッセイプレートを2時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
CXCR2アッセイについて、最も好ましい化合物(a1)〜(a21)は、2nM〜36nMの範囲内のKiを有した。実施例56の化合物(すなわち、(a9))は、7nMのKiを有し、実施例201.1の化合物(すなわち、(a20))は、3.5nMのKiを有し、そして実施例201.9の化合物(すなわち、(a21))は、2.7nMのKiを有した。
(カルシウム蛍光アッセイ(FLIPR))
hCXCR2およびGα1/qで安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞を、10,000細胞/ウェルでポリ−D−リジンBlack/Clearプレート(Becton Dickinson)中にプレート培養し、そして5%CO2、37℃で48時間インキュベートした。次いで、この培養物を、色素ローディング緩衝液(1% FBS、HBSS w.Ca & Mg、20mM HEPES(Cellgro)、2.5mM Probenicid(Sigma))中4mMのfluo−4,AM(Molecular Probes)と共に、1時間インキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液(HBSS w.Ca & Mg、20mM HEPES、2.5mM Probenicid(Sigma))で3回洗浄し、次いで、100μl/ウェルの洗浄緩衝液を加えた。
hCXCR2およびGα1/qで安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞を、10,000細胞/ウェルでポリ−D−リジンBlack/Clearプレート(Becton Dickinson)中にプレート培養し、そして5%CO2、37℃で48時間インキュベートした。次いで、この培養物を、色素ローディング緩衝液(1% FBS、HBSS w.Ca & Mg、20mM HEPES(Cellgro)、2.5mM Probenicid(Sigma))中4mMのfluo−4,AM(Molecular Probes)と共に、1時間インキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液(HBSS w.Ca & Mg、20mM HEPES、2.5mM Probenicid(Sigma))で3回洗浄し、次いで、100μl/ウェルの洗浄緩衝液を加えた。
インキュベーションの間に、化合物を、0.4% DMSO(Sigma)および洗浄緩衝液中に4×ストックとして調製し、第1の添加プレート中のそれらそれぞれのウェルに添加した。IL−8またはGRO−α(R&D Systems)濃度を、洗浄緩衝液+0.1% BSA中で4×で調製し、第2の添加プレート中にそれらそれぞれのウェルに添加した。
培養プレートおよび両方の添加プレートを、次いで、そのFLIPR画像化システムに配置して、化合物、次いでそのリガンドの添加の際に、カルシウム蛍光における変化を決定した。簡潔には、50μlの化合物溶液またはDMSO溶液を、それぞれのウェルに添加し、カルシウム蛍光における変化を、FLIPRによって1分間測定した。その機器内で3分間インキュベーションした後、次いで、50μlのリガンドを添加し、カルシウム蛍光における変化を、FLIPR機器によって1分間測定した。各刺激曲線下の面積を決定し、その試験化合物のIC50値に対して、化合物(アゴニスト)の刺激%およびリガンド(0.3nMのIL−8またはGRO−α)に対する総カルシウム応答の阻害%を決定するために値を使用した。
(293−CXCR2についての化学走性アッセイ)
化学走性アッセイを、293−CXCR2細胞(ヒトCXCR2を過剰発現するHEK−293細胞)に対して、Fluorblok挿入物(Falcon)を使用して設定する。ここで使用されるその標準的なプロトコルは、以下の通りである:
1.挿入物を、37℃で2時間、IV型コラーゲン(2μg/ml)でコーティングする。
2.そのコラーゲンを除去し、挿入物を一晩風乾させる。
3.細胞を10μM カルセインAM(Molecular Probes)で2時間標識する。標識を、2% FBSを含有する完全培地中で行う。
4.化合物の希釈を最小培地(0.1% BSA)中で行い、24ウェルプレートのウェル内部に位置づけられたその挿入物内部に配置する。最小培地中に0.25nMの濃度のIL−8がウェル内に存在する。細胞を洗浄し、最小培地中に再懸濁し、50,000細胞/挿入物の濃度でその挿入物内に配置する。
5.プレートを2時間インキュベートし、挿入物を除去し、新たな24ウェル中に配置する。蛍光を、励起=485nMおよび発光=530nMで検出する。
化学走性アッセイを、293−CXCR2細胞(ヒトCXCR2を過剰発現するHEK−293細胞)に対して、Fluorblok挿入物(Falcon)を使用して設定する。ここで使用されるその標準的なプロトコルは、以下の通りである:
1.挿入物を、37℃で2時間、IV型コラーゲン(2μg/ml)でコーティングする。
2.そのコラーゲンを除去し、挿入物を一晩風乾させる。
3.細胞を10μM カルセインAM(Molecular Probes)で2時間標識する。標識を、2% FBSを含有する完全培地中で行う。
4.化合物の希釈を最小培地(0.1% BSA)中で行い、24ウェルプレートのウェル内部に位置づけられたその挿入物内部に配置する。最小培地中に0.25nMの濃度のIL−8がウェル内に存在する。細胞を洗浄し、最小培地中に再懸濁し、50,000細胞/挿入物の濃度でその挿入物内に配置する。
5.プレートを2時間インキュベートし、挿入物を除去し、新たな24ウェル中に配置する。蛍光を、励起=485nMおよび発光=530nMで検出する。
(細胞毒性アッセイ)
CXCR2化合物についての細胞毒性アッセイを、293−CXCR2細胞に対して行う。化合物の濃度を、高濃度において毒性について試験して、それらが結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。そのプロトコルは、以下の通りである:
1.293−CXCR2細胞を、完全培地中、5000細胞/ウェルの濃度で一晩配置する。
2.化合物の希釈を、0.1% BSAを含有する最小培地中で行う。完全培地を注ぎだし、その化合物の希釈液を添加する。プレートを、4時間、24時間、48時間インキュベートする。細胞を10uM カルセインAMで15分間標識して、細胞生存度を決定する。検出法は、上記と同じである。
CXCR2化合物についての細胞毒性アッセイを、293−CXCR2細胞に対して行う。化合物の濃度を、高濃度において毒性について試験して、それらが結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。そのプロトコルは、以下の通りである:
1.293−CXCR2細胞を、完全培地中、5000細胞/ウェルの濃度で一晩配置する。
2.化合物の希釈を、0.1% BSAを含有する最小培地中で行う。完全培地を注ぎだし、その化合物の希釈液を添加する。プレートを、4時間、24時間、48時間インキュベートする。細胞を10uM カルセインAMで15分間標識して、細胞生存度を決定する。検出法は、上記と同じである。
(軟寒天アッセイ)
10,000 SKMEL−5細胞/ウェルを、1.2% 寒天および化合物の種々の希釈液を含有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は、0.6%である。21日後、生存細胞コロニーを、MTTの溶液(PBS中1mg/ml)で染色する。次いで、プレートを走査して、コロニー数およびサイズを決定する。IC50を、総面積 対 化合物濃度を比較することによって決定する。
10,000 SKMEL−5細胞/ウェルを、1.2% 寒天および化合物の種々の希釈液を含有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は、0.6%である。21日後、生存細胞コロニーを、MTTの溶液(PBS中1mg/ml)で染色する。次いで、プレートを走査して、コロニー数およびサイズを決定する。IC50を、総面積 対 化合物濃度を比較することによって決定する。
(CCR7膜調製物)
Ba/F3−CCR7膜を、以前に記載されるとおりに(Hipkinら,J.Biol.Chem.,272,1997,13869−76)調製した。細胞を遠心分離によってペレット化し、ホモジナイゼーション緩衝液(10mM Tris−HCl、5mM
EDTA、3mM EGTA、pH7.6)および1μM PMSF中、氷上で30分間インキュベーションした。その細胞を、次いで、攪拌型RZR3ポリトロンホモジナイザー(Caframo,Wiarton,Ont.)を用いて、900RPMでの12ストロークによりDounceホモジナイザーで溶解した。そのインタクトな細胞および核を、500×gで5分間の遠心分離により除去した。上清中のその細胞膜を、次いで、100,000×gで30分間の遠心分離によりペレット化した。その膜を、次いで、glygly緩衝液(20mM グリシルグリシン、1mM MgCl2、250mM スクロース、pH7.2)中に再懸濁し、等分し、急速凍結して、−80℃で保存した。
Ba/F3−CCR7膜を、以前に記載されるとおりに(Hipkinら,J.Biol.Chem.,272,1997,13869−76)調製した。細胞を遠心分離によってペレット化し、ホモジナイゼーション緩衝液(10mM Tris−HCl、5mM
EDTA、3mM EGTA、pH7.6)および1μM PMSF中、氷上で30分間インキュベーションした。その細胞を、次いで、攪拌型RZR3ポリトロンホモジナイザー(Caframo,Wiarton,Ont.)を用いて、900RPMでの12ストロークによりDounceホモジナイザーで溶解した。そのインタクトな細胞および核を、500×gで5分間の遠心分離により除去した。上清中のその細胞膜を、次いで、100,000×gで30分間の遠心分離によりペレット化した。その膜を、次いで、glygly緩衝液(20mM グリシルグリシン、1mM MgCl2、250mM スクロース、pH7.2)中に再懸濁し、等分し、急速凍結して、−80℃で保存した。
(CCR7[35S]GTPγS交換アッセイ)
グアノシン5’−[γ−35S]トリホスフェート([35S]GTPγS、トリエチルアンモニウム塩;比活性=1250Ci/mmol;NEN Boston,MA)の交換を、以前に記載されるように(Coxら,Mol.Pharmacol.,59,2001,707−15)、シンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用して測定した。各アッセイ点について、2μgの膜を、SPA結合緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EDTA、100mM NaCl、0.1% BSA、pH7.6)中、200μg 小麦胚芽アグルチニンコーティングSPAビーズ(WGA−SPA;Amersham,Arlington Heights,IL)とともに室温で30分間予備インキュベートした。そのビーズおよび膜を、96ウェルIsoplate(Wallac,Gaithersburg,MD)に移し、2nM MIP−3βおよび/または化合物の存在下または非存在下で、10μM グアノシン5’−ジホスフェート(GDP)とともに室温で60分間インキュベートした。そのインキュベーションを、0.1nM [35S]GTPγSを添加した後にさらに60分間継続した。膜結合した[35S]GTPγSを、1450 Microbeta Trilux counter(Wallac,Gaithersburg,MD)を使用して測定した。
グアノシン5’−[γ−35S]トリホスフェート([35S]GTPγS、トリエチルアンモニウム塩;比活性=1250Ci/mmol;NEN Boston,MA)の交換を、以前に記載されるように(Coxら,Mol.Pharmacol.,59,2001,707−15)、シンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用して測定した。各アッセイ点について、2μgの膜を、SPA結合緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EDTA、100mM NaCl、0.1% BSA、pH7.6)中、200μg 小麦胚芽アグルチニンコーティングSPAビーズ(WGA−SPA;Amersham,Arlington Heights,IL)とともに室温で30分間予備インキュベートした。そのビーズおよび膜を、96ウェルIsoplate(Wallac,Gaithersburg,MD)に移し、2nM MIP−3βおよび/または化合物の存在下または非存在下で、10μM グアノシン5’−ジホスフェート(GDP)とともに室温で60分間インキュベートした。そのインキュベーションを、0.1nM [35S]GTPγSを添加した後にさらに60分間継続した。膜結合した[35S]GTPγSを、1450 Microbeta Trilux counter(Wallac,Gaithersburg,MD)を使用して測定した。
本発明の化合物は、10μM未満のEC50を有した。実施例2065の化合物は13nMのEC50を有し、実施例2066の化合物は16nMのEC50を有し、実施例2105の化合物は3nMのEC50を有し、実施例2106の化合物は12nMのEC50を有した。
式IAの化合物は、当業者に公知のプロセス(以下の反応スキーム、ならびに以下の調製実施例および実施例)によって生成され得る。
式IAの化合物の調製のための一般的な手順は、以下の通りである:
本発明の化合物は、アミン(A−NH2またはB−NH2のいずれか)をジメトキシチアジアゾールジオキシドと共に縮合して、モノメトキシチアジアゾールジオキシド中間体を得ることによって調製される。この中間体と、市販のアミンまたは調製アミン(A−NH2またはB−NH2のいずれか)とのその後の縮合により、所望のケモカインアンタゴニストが得られる。
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製実施例および実施例によって例示されるが、これらの調製実施例および実施例は、本開示の範囲を限定するために構築されるべきではない。代替的な機械的経路およびアナログ構造は、当業者に明らかであり得る。
(調製実施例1)
(調製実施例2)
3−ニトロサリチル酸(9.2g)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBroP、23g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、26mL)を、無水CH2Cl2(125mL)中で混合し、そして25℃で30分間攪拌した。25分間にわたって、CH2Cl2(25mL)中の(R)−(+)−3−ピロリジノール(8.7g)を加え、得られた懸濁液を、室温で一晩攪拌した。その混合物を、1M NaOH(水溶液)で抽出し、有機相を廃棄した。その水相を、1M
HCl(水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物(7g)を得、これを、さらに精製することなく使用した。
(工程B)
上記の工程Aから得た粗生成物を、MeOH(100mL)中で、水素ガス雰囲気下にて、10%Pd/C(0.7g)と共に一晩攪拌した。その反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、NH4OHで飽和した10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、生成物(2.5g、41%、MH+=223)を得た。
上記の工程Aから得た粗生成物を、MeOH(100mL)中で、水素ガス雰囲気下にて、10%Pd/C(0.7g)と共に一晩攪拌した。その反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、NH4OHで飽和した10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、生成物(2.5g、41%、MH+=223)を得た。
(調製実施例2.1)
(調製実施例2.2〜2.6)
以下の表に示されるイソシアネート(またはクロロホメート)を使用することを除いて、調製実施例2.1に記載される手順に従って、アミンを得て、さらに精製せずに使用した。
以下の表に示されるイソシアネート(またはクロロホメート)を使用することを除いて、調製実施例2.1に記載される手順に従って、アミンを得て、さらに精製せずに使用した。
(調製実施例2.8)
3−ニトロサルチル酸(5mmol)およびN−ヒドロキシスクシニミド(5mmol)を、2%DMF/CH2Cl2の溶液に加えて、その後、DCC(5mmol)を加えた。2時間攪拌後、混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、この残渣を次の工程Bに直接使用した。
(工程B)
上の工程A由来の生成物を、DMFに懸濁して、これに、CH2Cl2(10mL)/DMF(5mL)中のモルホリン−2−カルボン酸・HCl(5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10mmol)を加えた。混合物を、一晩攪拌して、濾過して、1N NaOH(50mL)で塩基性にして、CH2Cl2で洗浄して、5N HClで酸性にして、EtOAcで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを工程Cに直接使用した(MH+=296)。
上の工程A由来の生成物を、DMFに懸濁して、これに、CH2Cl2(10mL)/DMF(5mL)中のモルホリン−2−カルボン酸・HCl(5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10mmol)を加えた。混合物を、一晩攪拌して、濾過して、1N NaOH(50mL)で塩基性にして、CH2Cl2で洗浄して、5N HClで酸性にして、EtOAcで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを工程Cに直接使用した(MH+=296)。
(工程C)
上の工程B由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例2工程Bと同様の手順に従って、表題化合物(23%,MH+=267)を得た。
上の工程B由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例2工程Bと同様の手順に従って、表題化合物(23%,MH+=267)を得た。
(調製実施例2.9)
2−ピペラジンカルボン酸および2−クロロ−1,3−ピリミジンを、トリエチルアミンおよびMeOHと共に攪拌した。一晩還流にて攪拌後、混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを直接工程Bに使用した(MH+=209)。
(工程B)
上の調製実施例2.9、工程A由来の化合物を使用することを除き、調製実施例2.8、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(41%,MH+=374)。
上の調製実施例2.9、工程A由来の化合物を使用することを除き、調製実施例2.8、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(41%,MH+=374)。
(工程C)
上の工程B由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(99%,MH+=344)。
上の工程B由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(99%,MH+=344)。
(調製実施例2.10)
3−ニトロ安息香酸を使用することを除き、調製実施例2.8、工程Aと同様の手順に従って、所望の化合物を得て、工程Bに直接使用した。
(工程B)
調製実施例2.9、工程A由来の生成物および調製実施例2.10、工程A由来の生成物を使用することを除き、調製実施例2.8、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(86%)。
調製実施例2.9、工程A由来の生成物および調製実施例2.10、工程A由来の生成物を使用することを除き、調製実施例2.8、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(86%)。
(工程C)
上の工程B由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様な手順に従って、所望の化合物(67%,MH+=331)を得た。
上の工程B由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様な手順に従って、所望の化合物(67%,MH+=331)を得た。
(調製実施例2.11)
N−ベンジルピペリドン(2g、HCl塩、水和物)を、THF(20mL)と共に攪拌して、乾燥状態まで濃縮して、減圧下に置いた。残渣を、THF(20mL)に溶解して、メチルリチウム(Et2O中1.6Nの2.5当量)を、シリンジを介して加えた。3時間攪拌後、混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈して、CH2Cl2で抽出して、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮により、所望の生成物を得た(50%,MH+=205)。
(工程B)
上の工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、表題化合物を得た(95%,MH+=116)。
上の工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、表題化合物を得た(95%,MH+=116)。
(調製実施例2.12)
アセトン(50mL)に溶解させたN−ベンジル−N−メチルアミン(20mmol)に、濃HCl(20mmol)、パラホルムアルデヒド(30mmol)および2−プロパノール(2mL)を加えた。一晩還流にて攪拌後、混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈して、pH14まで塩基性にして、エーテルで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、所望の生成物(98%)を得て、これを工程Bに直接使用した。
(工程B)
上の工程A由来の生成物(500mg)を、MeOH(20mL)に溶解して、これにNaBH4(50mg)を加えた。10分攪拌後、溶液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを精製せずに工程Cに直接使用した。
上の工程A由来の生成物(500mg)を、MeOH(20mL)に溶解して、これにNaBH4(50mg)を加えた。10分攪拌後、溶液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを精製せずに工程Cに直接使用した。
(工程C)
上の工程B由来の生成物を、MeOH(20mL)で希釈して、これにAcOH(0.1mL)、触媒量のPd/C(10%)を加えて、この混合物を、H2雰囲気(風船)下で一晩攪拌した。混合物を濾過して、ジオキサン中4N HCl(1mL)を加えて、混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを精製せずに直接使用した。
上の工程B由来の生成物を、MeOH(20mL)で希釈して、これにAcOH(0.1mL)、触媒量のPd/C(10%)を加えて、この混合物を、H2雰囲気(風船)下で一晩攪拌した。混合物を濾過して、ジオキサン中4N HCl(1mL)を加えて、混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを精製せずに直接使用した。
(調製実施例2.13)
メチルグリシネートを使用することを除き、調製実施例2、工程Aと同様の手順に従って、所望のエステルを得た。混合物を、200mLの1N NaOHに注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。pHを1に調節して、NaClを飽和するまで加えた。数時間後、得られる沈殿物を、濾過して、氷水で洗浄して、所望の生成物を得た(42%)。
(工程B)
上の工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、表題化合物を得た(95%)。
上の工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、表題化合物を得た(95%)。
(調製実施例2.14)
メチル−N−メチルグリシネートを使用することを除き、調製実施例2.13、工程Aと同様の手順に従って、所望の生成物を得た(18%)。
(工程B)
上の工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、表題化合物を得た(95%,MH+=225)。
上の工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、表題化合物を得た(95%,MH+=225)。
(調製実施例2.16)
(調製実施例3〜10.50)
以下の表に示されるカルボン酸、アミンおよびカップリング試薬[DCC(調製実施例1)またはPyBrop(調製実施例2)]を使用することを除いて、調製実施例1〜2に記載される手順に従って、示されたアミド生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
以下の表に示されるカルボン酸、アミンおよびカップリング試薬[DCC(調製実施例1)またはPyBrop(調製実施例2)]を使用することを除いて、調製実施例1〜2に記載される手順に従って、示されたアミド生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
(調製実施例3についての別の手順)
(工程A)
(工程B)
(工程C)
(調製実施例11)
ジメチルアミン(THF中2M、33mL)および5−メチルサルチル酸(5g)を使用することを除いて、調製実施例1と同様の手順に従って、所望の生成物を調製した(6.5g)。
(工程B)
H2SO4中の硝酸(0.8mL)を加えて、上の工程A由来の生成物(3g)の冷却した(−20℃)H2SO4懸濁液(25mL)に加えた。混合物を、50%NaOH水溶液の滴下により処理して、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、粗製固体として生成物(2.1g,44%,MH+=225)を得た。
H2SO4中の硝酸(0.8mL)を加えて、上の工程A由来の生成物(3g)の冷却した(−20℃)H2SO4懸濁液(25mL)に加えた。混合物を、50%NaOH水溶液の滴下により処理して、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、粗製固体として生成物(2.1g,44%,MH+=225)を得た。
(工程C)
調製実施例2の工程Bに記載される同じ方法で、生成物を調製した(0.7g、99%、MH+=195)。
調製実施例2の工程Bに記載される同じ方法で、生成物を調製した(0.7g、99%、MH+=195)。
(調製実施例11.1)
調製実施例2、工程Aに記載される手順を使用して、上のアミンを酸と反応させて、所望のアミド(54%)を得た。
(工程B)
Na2S2O4(1.22g)を水(4mL)に溶解して、その後、NH3/H2O(300ul)を加えた。次いで、この溶液を、ジオキサン(4mL)中工程A由来の生成物(200mg)に加えて、30分間攪拌した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2/MeOH,20:1)を介して精製して、100mgの生成物を得た(56%,MH+=251)。
Na2S2O4(1.22g)を水(4mL)に溶解して、その後、NH3/H2O(300ul)を加えた。次いで、この溶液を、ジオキサン(4mL)中工程A由来の生成物(200mg)に加えて、30分間攪拌した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2/MeOH,20:1)を介して精製して、100mgの生成物を得た(56%,MH+=251)。
(調製実施例11.2)
(調製実施例11.10)
N−ヒドロキシスクシニミドおよびCH2Cl2中2%DMFを使用することを除いて、調製実施例1に記載される手順に従って、所望のアミドを得た(33%,MH+=297)。
(工程B)
調製実施例2、工程Bに記載される手順に従って、アミンを調製した(99%,MH+=267)。
調製実施例2、工程Bに記載される手順に従って、アミンを調製した(99%,MH+=267)。
(調製実施例11.11〜11.18)
示されるカルボン酸、アミンおよびカップリング試薬DCCを使用することを除いて、調製実施例11.11に記載される手順に従って、示されるアミド生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
示されるカルボン酸、アミンおよびカップリング試薬DCCを使用することを除いて、調製実施例11.11に記載される手順に従って、示されるアミド生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
R−(+)−3−ピロリジノールの代りにジメチルアミンを使用することを除いて、調製実施例2、工程Aに記載される同様の手順に従って、所望の生成物を調製した。
(工程B)
上の工程A由来の生成物(8g)を、ヨウ素(9.7g)、硫酸銀(11.9g)、EtOH(200mL)および水(20mL)と混合して、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中の再溶解および1M HCl水溶液での洗浄により、有機溶液を得て、これを無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た(7.3g,57%,MH+=337)。
上の工程A由来の生成物(8g)を、ヨウ素(9.7g)、硫酸銀(11.9g)、EtOH(200mL)および水(20mL)と混合して、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中の再溶解および1M HCl水溶液での洗浄により、有機溶液を得て、これを無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た(7.3g,57%,MH+=337)。
(工程C)
上の工程B由来の生成物(3.1g)を、DMF(50mL)およびMel(0.6mL)と混合した。NaH(鉱物油中60%、0.4g)を少量ずつ加えて、混合物を、一晩攪拌した。減圧下での濃縮により、残渣を得て、これを、CH2Cl2に希釈して1M
NaOHで洗浄して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン,1:1)を通して精製して、所望の化合物を得た(1.3g,41%,MH+=351)。
上の工程B由来の生成物(3.1g)を、DMF(50mL)およびMel(0.6mL)と混合した。NaH(鉱物油中60%、0.4g)を少量ずつ加えて、混合物を、一晩攪拌した。減圧下での濃縮により、残渣を得て、これを、CH2Cl2に希釈して1M
NaOHで洗浄して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン,1:1)を通して精製して、所望の化合物を得た(1.3g,41%,MH+=351)。
(工程D)
上の工程D由来の生成物(200mg)、Zn(CN)2(132mg),Pd(PPh3)4(130mg)およびDMF(5ml)を、80℃にて48時間加熱して、次いで、室温まで冷却して、EtOAcおよび2M NH4OHで希釈した。よく振盪した後、有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、分取プレートクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘキサン、1:1)により精製して、所望の化合物(62mg,44%,MH+=250)を得た。
上の工程D由来の生成物(200mg)、Zn(CN)2(132mg),Pd(PPh3)4(130mg)およびDMF(5ml)を、80℃にて48時間加熱して、次いで、室温まで冷却して、EtOAcおよび2M NH4OHで希釈した。よく振盪した後、有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、分取プレートクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘキサン、1:1)により精製して、所望の化合物(62mg,44%,MH+=250)を得た。
(工程E)
BBr3(1.3ml,CH2Cl2中1M)を、上の工程D由来の生成物(160mg)のCH2Cl2溶液(5mL)に加えて、30分間攪拌した。混合物を水で希釈して、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、ろ過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物(158mg,MH+=236)を得た。
BBr3(1.3ml,CH2Cl2中1M)を、上の工程D由来の生成物(160mg)のCH2Cl2溶液(5mL)に加えて、30分間攪拌した。混合物を水で希釈して、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、ろ過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物(158mg,MH+=236)を得た。
(工程F)
上の工程E由来の生成物(160mg)、酸化白金(83%,19mg)およびEtOH(20ml)を、水素下で(25〜40psi)1.5時間攪拌した。セライトを介する濾過および減圧下での濃縮により生成物を得た(165mg,MH+=206)。
上の工程E由来の生成物(160mg)、酸化白金(83%,19mg)およびEtOH(20ml)を、水素下で(25〜40psi)1.5時間攪拌した。セライトを介する濾過および減圧下での濃縮により生成物を得た(165mg,MH+=206)。
(調製実施例12.1)
3−(メチルアミノメチル)ピリジンおよび3−ニトロサリチル酸を使用することを除いて、調製実施例2、工程Aと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した(41%)。
(工程B)
上の工程A由来の化合物(0.3g)を、クロロホルム(15mL)に希釈して、mCPBA(0.4g)と共に2時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、ピリジルN−オキシド(0.32g,100%,MH+=303.9)を得た。
上の工程A由来の化合物(0.3g)を、クロロホルム(15mL)に希釈して、mCPBA(0.4g)と共に2時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、ピリジルN−オキシド(0.32g,100%,MH+=303.9)を得た。
(工程C)
上の工程B由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例11.1、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(15%,MH+=274)。
上の工程B由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例11.1、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(15%,MH+=274)。
(調製実施例12.2)
MeOH(100mL)および濃H2SO4(1mL)中の3−ニトロサリチル酸(4g)を、一晩加熱攪拌して、減圧下で濃縮して、CH2Cl2で希釈して、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ,5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、メチルエステルを得た(2.8g,65%)。
(工程B)
上の工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(95%,MH+=167.9)。
上の工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bと同様の手順に従って、所望の化合物を得た(95%,MH+=167.9)。
(調製実施例12.3)
(調製実施例12.4)
(調製実施例13)
ジメチルアミン(THF中2M、50mL)および4−メチルサリチル酸(15g)を使用することを除いて、調製実施例1に従って、所望の化合物を調製した(6.3g,35%)。
(工程B)
上の工程A由来の生成物(1.5g)を、ヨウ素(2.1g)、NaHCO3(1.1g)、EtOH(40ml)および水(10ml)と混合して、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中の再溶解および1M HCl水溶液での洗浄により、有機溶液を得て、これを無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.5〜0.7%MeOH/CH2Cl2)により精製して、生成物を得た(0.5g,20%,MH+=306)。
上の工程A由来の生成物(1.5g)を、ヨウ素(2.1g)、NaHCO3(1.1g)、EtOH(40ml)および水(10ml)と混合して、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中の再溶解および1M HCl水溶液での洗浄により、有機溶液を得て、これを無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.5〜0.7%MeOH/CH2Cl2)により精製して、生成物を得た(0.5g,20%,MH+=306)。
(工程C)
AcOH(10ml)中の硝酸(3.8mL)を、上の工程B由来の生成物(0.8g)に加えて、この混合物を40分間攪拌した。混合物を水で希釈して、CH2Cl2で希釈して、MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、橙色固体として生成物を得た(0.8g,92%,MH+=351)。
AcOH(10ml)中の硝酸(3.8mL)を、上の工程B由来の生成物(0.8g)に加えて、この混合物を40分間攪拌した。混合物を水で希釈して、CH2Cl2で希釈して、MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、橙色固体として生成物を得た(0.8g,92%,MH+=351)。
(工程D)
上の工程C由来の生成物(800mg)、10%Pd/C(100mg),およびEtOH/MeOH(40ml)を、パーシェーカー中で水素下(45psi)、1.5時間攪拌した。セライトを介する濾過および減圧下での濃縮により表題化合物を得て、分取プレートカラムクロマトグラフィー(シリカ,NH 4 OHで飽和させた10%MeOH/CH2Cl2)により精製した後、生成物(92mg,22%,MH+=195)を得た。
上の工程C由来の生成物(800mg)、10%Pd/C(100mg),およびEtOH/MeOH(40ml)を、パーシェーカー中で水素下(45psi)、1.5時間攪拌した。セライトを介する濾過および減圧下での濃縮により表題化合物を得て、分取プレートカラムクロマトグラフィー(シリカ,NH 4 OHで飽和させた10%MeOH/CH2Cl2)により精製した後、生成物(92mg,22%,MH+=195)を得た。
(調製実施例13.1)
ジメチルアミン(THF中2M、23mL)および5−ブロモサリチル酸(5g)を使用することを除いて、調製実施例2、工程Aと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した(4.2g,75%,MH+=244)。
(工程B)
AcOH(100mL)中の硝酸(10mL)を、上の工程A由来の生成物(2g)に加えて、この混合物を20分間攪拌した。混合物を水で希釈して、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色固体として生成物を得た(1.9g,80%,MH+=289)。
AcOH(100mL)中の硝酸(10mL)を、上の工程A由来の生成物(2g)に加えて、この混合物を20分間攪拌した。混合物を水で希釈して、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色固体として生成物を得た(1.9g,80%,MH+=289)。
(工程C)
上の工程B由来の化合物(1.9g)を、EtOH(50mL)に部分的に溶解した。EtOH中の濃HCl(40mL中の5mL)、次いでSnCl2・2H2O(5.74g)を加えて、室温にて一晩攪拌した。粗製生成物を、減圧下で濃縮して、CH2Cl2で希釈して、NaHCO3水溶液で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、固体として生成物を得た(185mg,9%,MH+=259)。
上の工程B由来の化合物(1.9g)を、EtOH(50mL)に部分的に溶解した。EtOH中の濃HCl(40mL中の5mL)、次いでSnCl2・2H2O(5.74g)を加えて、室温にて一晩攪拌した。粗製生成物を、減圧下で濃縮して、CH2Cl2で希釈して、NaHCO3水溶液で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、固体として生成物を得た(185mg,9%,MH+=259)。
(調製実施例13.2)
ジメチルアミン(THF中2M、29mL)および5−クロロサリチル酸(5g)を使用することを除いて、調製実施例2、工程Aと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した(4.5g,78%,MH+=200)。
(工程B)
AcOH(100mL)中の硝酸(10mL)を、上の工程A由来の生成物(2g)に加えて、この混合物を20分間攪拌した。混合物を水で希釈して、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、固体として生成物を得た(2.2g,88%,MH+=245)。
AcOH(100mL)中の硝酸(10mL)を、上の工程A由来の生成物(2g)に加えて、この混合物を20分間攪拌した。混合物を水で希釈して、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、固体として生成物を得た(2.2g,88%,MH+=245)。
(工程C)
上の工程B由来の化合物(2.2g)を、EtOH(50mL)に部分的に溶解した。EtOH中の濃HCl(40mL中の5mL)、次いでSnCl2・2H2O(7.01g)を加えて、室温にて一晩攪拌した。粗製生成物を、減圧下で濃縮して、CH2Cl2で希釈して、NaOHで中和した。全乳濁液を、セライトを通して濾過して、層を分離して、有機層を無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、固体を得た(540mg,22%,MH+=215)。
上の工程B由来の化合物(2.2g)を、EtOH(50mL)に部分的に溶解した。EtOH中の濃HCl(40mL中の5mL)、次いでSnCl2・2H2O(7.01g)を加えて、室温にて一晩攪拌した。粗製生成物を、減圧下で濃縮して、CH2Cl2で希釈して、NaOHで中和した。全乳濁液を、セライトを通して濾過して、層を分離して、有機層を無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、固体を得た(540mg,22%,MH+=215)。
(調製実施例13.3)
無水CH2Cl2(200ml)中の3−ニトロサリチル酸(10g)、PyBroP(20.52g)、およびDIEA(28ml)を室温にて10分間攪拌した。ジメチルアミン(THF中2M、55mL)を加えて、週末にかけて反応を攪拌させた。混合物を、1N NaOH水溶液で抽出して、有機層を廃棄した。水層を、1N HCl水溶液で酸性にして、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。油状物をエーテルに溶解して、固体を砕き、エーテルに粉砕して、4.45gの固体を得た(39%,MH+=211)。
(工程B)
工程A由来の生成物(2.99g)、K2CO3(9.82g)およびヨードメタン(8.84mL)をアセトンに混合して、一晩加熱還流した。反応物を濾過して、減圧下で濃縮した。油状物をCH2Cl2に溶解して、1N NaOHで洗浄して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、3.3gの油状物を得た(99%,MH+=225)。
工程A由来の生成物(2.99g)、K2CO3(9.82g)およびヨードメタン(8.84mL)をアセトンに混合して、一晩加熱還流した。反応物を濾過して、減圧下で濃縮した。油状物をCH2Cl2に溶解して、1N NaOHで洗浄して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、3.3gの油状物を得た(99%,MH+=225)。
(工程C)
工程B由来の粗製生成物(3.3g)を、EtOH(50mL)中の10%Pd/C(350mg)と共に、水素ガス雰囲気下(20psi)で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して2.34gの固体を得た(85%,MH+=195)。
工程B由来の粗製生成物(3.3g)を、EtOH(50mL)中の10%Pd/C(350mg)と共に、水素ガス雰囲気下(20psi)で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して2.34gの固体を得た(85%,MH+=195)。
(工程D)
工程C由来の生成物(469mg)を、AcOH(6mL)に溶解した。AcOH中1.95M Br2(1.23mL)を、反応物に滴下して、混合物を室温にて1時間攪拌した。50%NaOHを、0℃にて反応物に加えて、混合物を、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、分取プレートクロマトグラフィー(シリカ,5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望の化合物を得た(298mg,23%,MH+=273)。
工程C由来の生成物(469mg)を、AcOH(6mL)に溶解した。AcOH中1.95M Br2(1.23mL)を、反応物に滴下して、混合物を室温にて1時間攪拌した。50%NaOHを、0℃にて反応物に加えて、混合物を、CH2Cl2で抽出して、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、分取プレートクロマトグラフィー(シリカ,5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望の化合物を得た(298mg,23%,MH+=273)。
(工程E)
BBr3(2.14ml,CH2Cl2中1M)を、上の工程D由来の生成物(290mg)のCH2Cl2溶液(8mL)に加えて、一晩攪拌した。固体が形成して、これを濾過して、MeOH/CH2Cl2に溶解して、分取プレートクロマトグラフィー(シリカ,5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望の生成物を得た(137mg,49%,MH+=259)。
BBr3(2.14ml,CH2Cl2中1M)を、上の工程D由来の生成物(290mg)のCH2Cl2溶液(8mL)に加えて、一晩攪拌した。固体が形成して、これを濾過して、MeOH/CH2Cl2に溶解して、分取プレートクロマトグラフィー(シリカ,5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望の生成物を得た(137mg,49%,MH+=259)。
(調製実施例13.4)
調製実施例13.3工程D由来の生成物(200mg)に、THF/H2O(4mL/1mL)中のフェニルボロン酸(98mg)、PdCl2(PPh3)2(51mg),およびNa2CO3(155mg)を加えた。溶液を、一晩80℃に加熱した。EtOAcを反応物に加えて、1N NaOHで洗浄した。有機層を、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、分取プレートクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、128mgの油状物を得た(65%,MH+=271)。
(工程B)
調製実施例13.3工程Eと同様の手順に従って、そして上の工程A由来の生成物を使用して、所望の生成物を調製した(0.1g、69%、MH+=257.1)。
調製実施例13.3工程Eと同様の手順に従って、そして上の工程A由来の生成物を使用して、所望の生成物を調製した(0.1g、69%、MH+=257.1)。
(調製実施例13.5〜13.7)
以下の表に示されるボロン酸を使用することを除いて、調製実施例13.4に記載される手順に従って、アミン生成物を得た。
以下の表に示されるボロン酸を使用することを除いて、調製実施例13.4に記載される手順に従って、アミン生成物を得た。
2−シアノフェノール(500mg)、アジ化ナトリウム(819mg)およびトリエチルアミン塩酸塩(1.73g)を、無水トルエン中で混合して、99℃まで一晩攪拌した。反応物を冷ました後、生成物をH2Oで抽出した。水層をHClの滴下により酸性にして、沈殿物を得て、これを濃縮して、生成物を得た(597mg,87%,MH+=163)。
(工程B)
AcOH(5ml)中の硝酸(0.034mL)を、AcOH中の上の工程A由来の生成物(100mg)に加えて、混合物を1時間攪拌させた。CH2Cl2およびH2Oを、反応物に加えた。有機層を、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して油状物を得た。エーテル中での粉砕により、固体として生成物を得た(12mg,9%,MH+=208)。
AcOH(5ml)中の硝酸(0.034mL)を、AcOH中の上の工程A由来の生成物(100mg)に加えて、混合物を1時間攪拌させた。CH2Cl2およびH2Oを、反応物に加えた。有機層を、無水MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して油状物を得た。エーテル中での粉砕により、固体として生成物を得た(12mg,9%,MH+=208)。
(工程C)
工程C由来の生成物(56mg)を、EtOH/MeOH(15mL)中の10%Pd/C(20mg)と共に、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、29mgの固体を得た(62%,MH+=178)。
工程C由来の生成物(56mg)を、EtOH/MeOH(15mL)中の10%Pd/C(20mg)と共に、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、29mgの固体を得た(62%,MH+=178)。
(調製実施例13.9)
(調製実施例13.10)
(調製実施例13.11)
調製実施例88.2、工程Aに記載される手順に従って、ケトン(6.4g,36%)を調製した。
(工程B)
ケトン(1g)および2−R−メチルベンジルアミン(0.73mL)の無水トルエン溶液(20mL)に、トルエン(3ml)中の1N TiCl 4を、室温にて1.5時間かけて加えた。沈殿物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,18/1)により精製して、800mgの生成物(71%)を得た。
ケトン(1g)および2−R−メチルベンジルアミン(0.73mL)の無水トルエン溶液(20mL)に、トルエン(3ml)中の1N TiCl 4を、室温にて1.5時間かけて加えた。沈殿物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,18/1)により精製して、800mgの生成物(71%)を得た。
(工程C)
上記由来のイミン(760mg)およびDBU(800ul)を、溶媒無しで4時間攪拌した。粗製反応物を、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン/EtOAc,8/1)により精製して、600mgの生成物(79%)を得た。
上記由来のイミン(760mg)およびDBU(800ul)を、溶媒無しで4時間攪拌した。粗製反応物を、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン/EtOAc,8/1)により精製して、600mgの生成物(79%)を得た。
(工程D)
工程C由来のイミン(560mg)を、エーテル(8mL)に溶解した。
3N HCl(5mL)を加えて、室温にて一晩攪拌させた。エーテル層を分離して、減圧下で濃縮して、400mgのアミン塩酸塩生成物(93%)を得た。
工程C由来のイミン(560mg)を、エーテル(8mL)に溶解した。
3N HCl(5mL)を加えて、室温にて一晩攪拌させた。エーテル層を分離して、減圧下で濃縮して、400mgのアミン塩酸塩生成物(93%)を得た。
(調製実施例13.12)
(調製実施例13.13)
室温にて、CsF(60mg)を、フルフルアルデヒド(1.3mL)およびTMS−CF3(2.5g)の混合物に加えて、室温にて攪拌して(24時間)、さらに12時間還流した。3N HCl(40mL)を加えて、そして4時間後、混合物をエーテルで抽出して、ブラインで洗浄して、無水MgSO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して、生成物(2.6g,100%)を得た。
(工程B)
上記由来のアルコール(2.6g)のCH2Cl2溶液に、室温にてデス−マーチン試薬(10g)を少量ずつ、および水を1滴加えた。室温にて3時間攪拌後、10%Na2S2O3(60ml)を加えて、一晩攪拌後、固体を濾過して、濾液をCH2Cl2で抽出した。有機層を、飽和重炭酸水素ナトリウムで洗浄して、MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。エーテル/ヘキサン(1:2;30ml)を、残渣に加えて、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して生成物(2g,78%)を得た。
上記由来のアルコール(2.6g)のCH2Cl2溶液に、室温にてデス−マーチン試薬(10g)を少量ずつ、および水を1滴加えた。室温にて3時間攪拌後、10%Na2S2O3(60ml)を加えて、一晩攪拌後、固体を濾過して、濾液をCH2Cl2で抽出した。有機層を、飽和重炭酸水素ナトリウムで洗浄して、MgSO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。エーテル/ヘキサン(1:2;30ml)を、残渣に加えて、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して生成物(2g,78%)を得た。
(工程C)
調製実施例13.11、工程B、CおよびDに記載される手順に従って、アミン塩を調製した。
調製実施例13.11、工程B、CおよびDに記載される手順に従って、アミン塩を調製した。
(調製実施例13.15〜13.17)
調製されたアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用することを除いて、調製実施例13.13に記載される手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
調製されたアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用することを除いて、調製実施例13.13に記載される手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
(調製実施例13.19)
メチル−3−ヒドロキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(10.0g,42.2mmol)を、250mLのアセトンに溶解した。炭酸カリウム(30.0g,217.4mmol)を加えて、その後、ヨードメタン(14.5ml,233.0mmol)の溶液を加えた。混合物を加熱還流して、6時間継続した。室温まで冷却した後、混合物を濾過して、固体物質をアセトン(約200mL)でリンスした。濾液および洗浄物を、減圧下で濃縮して固体を得て、さらに高真空下で乾燥させて、13.7g(100%)のメチル−3−ヒドロキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(MH+=251.0)を得た。
(工程B)
工程Aから入手可能なメチル−3−ヒドロキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(13.7g)を、75mLのTHFに溶解して、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(65ml,65.0mmol)を加えた。混合物を、室温にて24時間攪拌した。1.0M塩酸水溶液を、pHが約2になるまで混合物に滴下した。酸性混合物を、CH2Cl2(100mL×2、50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(40mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して10.0g(2工程にわたって100%)の固体の3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸を得た(MH+=237.0)。
工程Aから入手可能なメチル−3−ヒドロキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(13.7g)を、75mLのTHFに溶解して、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(65ml,65.0mmol)を加えた。混合物を、室温にて24時間攪拌した。1.0M塩酸水溶液を、pHが約2になるまで混合物に滴下した。酸性混合物を、CH2Cl2(100mL×2、50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(40mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して10.0g(2工程にわたって100%)の固体の3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸を得た(MH+=237.0)。
(工程C)
工程Bから得られた3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(6.5g,27.4mmol)の攪拌されたCH2Cl2溶液(140mL)に、ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop,12.8g,27.5mmol)、THF中の2.0Mジメチルアミン溶液(34.5ml,69.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(12.0ml,68.7mmol)を加えた。3日後、混合物を、100mLのCH2Cl2溶液で希釈して、1.0M 水酸化ナトリウム水溶液(30mL×3)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過して、油状物まで濃縮した。この粗製油状生成物を、CH2Cl2−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得て、さらに高真空下で乾燥させて6.76g(93%)のN,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド(MH+=265.0、M+2=266.1)を得た。
工程Bから得られた3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(6.5g,27.4mmol)の攪拌されたCH2Cl2溶液(140mL)に、ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop,12.8g,27.5mmol)、THF中の2.0Mジメチルアミン溶液(34.5ml,69.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(12.0ml,68.7mmol)を加えた。3日後、混合物を、100mLのCH2Cl2溶液で希釈して、1.0M 水酸化ナトリウム水溶液(30mL×3)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過して、油状物まで濃縮した。この粗製油状生成物を、CH2Cl2−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得て、さらに高真空下で乾燥させて6.76g(93%)のN,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド(MH+=265.0、M+2=266.1)を得た。
(工程D)
オーブン乾燥させた三頚丸底フラスコを、還流冷却器に備え付けて、酢酸パラジウム(95mg,0.42mmol)、(R)−BINAP(353mg,0.57mmol)、炭酸セシウム(9.2g,28.33mmol)およびN,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド
(3.74g,14.2mmol,工程Cより)を順次に加えた。固体混合物を窒素でフラッシュした。トルエン(95mL)を、固体混合物に加えて、その後、ベンゾフェノンイミン(3.6ml,21.5mmol)を加えた。混合物を10時間加熱還流した。5mLのトルエン中の酢酸パラジウム(95mg,0.42mmol)および(R)−BINAP(353mg,0.57mmol)の第2のバッチを加えた。還流を14時間続けた。酢酸パラジウム(30mg,0.13mmol)および(R)−BINAP(88mg,0.14mmol)の第3のバッチを加えて、反応を110℃にて24時間続けた。混合物を室温まで冷却してエーテル(50mL)で希釈して、エーテルで洗浄しながらセライトの層を通して濾過した。濾液および洗浄物を減圧下で濃縮して油状物を得て、これをCH2Cl2およびCH2Cl2−MeOH(200:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として4.1g(79%)のアミド−チオフェンジフェニルイミン生成物(MH+=365.1)を得た。
オーブン乾燥させた三頚丸底フラスコを、還流冷却器に備え付けて、酢酸パラジウム(95mg,0.42mmol)、(R)−BINAP(353mg,0.57mmol)、炭酸セシウム(9.2g,28.33mmol)およびN,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド
(3.74g,14.2mmol,工程Cより)を順次に加えた。固体混合物を窒素でフラッシュした。トルエン(95mL)を、固体混合物に加えて、その後、ベンゾフェノンイミン(3.6ml,21.5mmol)を加えた。混合物を10時間加熱還流した。5mLのトルエン中の酢酸パラジウム(95mg,0.42mmol)および(R)−BINAP(353mg,0.57mmol)の第2のバッチを加えた。還流を14時間続けた。酢酸パラジウム(30mg,0.13mmol)および(R)−BINAP(88mg,0.14mmol)の第3のバッチを加えて、反応を110℃にて24時間続けた。混合物を室温まで冷却してエーテル(50mL)で希釈して、エーテルで洗浄しながらセライトの層を通して濾過した。濾液および洗浄物を減圧下で濃縮して油状物を得て、これをCH2Cl2およびCH2Cl2−MeOH(200:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として4.1g(79%)のアミド−チオフェンジフェニルイミン生成物(MH+=365.1)を得た。
(工程E)
工程Dより得られたチオフェンイミン(5.09g,13.97mmol)の−78℃にて攪拌されたCH2Cl2溶液(140mL)に、CH2Cl2中1.0M 三臭化ホウ素溶液を滴下した。冷却槽がゆっくりと−78℃から−15℃に増加する間、混合物を3時間攪拌した。100mLのH2Oを加えて、混合物を室温にて30分間攪拌して、次いで、2層を分離した。有機層(Aとして)をH2O(30mL×2)で抽出した。水層および水性抽出物を合わせて、CH2Cl2(30mL)で洗浄して、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを約8に調節した。中和した水溶液を、CH2Cl2(100mL×3)で抽出して、抽出物をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮させて、淡黄色固体、1.49gのN,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミド(第1のクロップ)を得た。先の分離した有機層Aおよび有機洗浄物を合わせて、30mLの1.0MHCl水溶液と共に1時間攪拌した。2層を分離して、水層をCH2Cl2(30mL)で洗浄して、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを約8に調節して、この分離した有機層および有機洗浄物を、合わせて有機層Bとした。中和した水層を、CH2Cl2(30mL×4)で抽出して、この抽出物をブラインで洗浄して、有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過して、油状物まで濃縮して、表題化合物の第2のクロップとして0.48gの固体を得た。上記由来の有機層Bを、ブラインで洗浄して、油状物まで濃縮して、これを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=50:1)によって分離して、表題化合物の第3のクロップとして0.45gの固体を得た。生成物N,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミドの全収率は、2.32g(89%)である(MH+=187.0)。
工程Dより得られたチオフェンイミン(5.09g,13.97mmol)の−78℃にて攪拌されたCH2Cl2溶液(140mL)に、CH2Cl2中1.0M 三臭化ホウ素溶液を滴下した。冷却槽がゆっくりと−78℃から−15℃に増加する間、混合物を3時間攪拌した。100mLのH2Oを加えて、混合物を室温にて30分間攪拌して、次いで、2層を分離した。有機層(Aとして)をH2O(30mL×2)で抽出した。水層および水性抽出物を合わせて、CH2Cl2(30mL)で洗浄して、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを約8に調節した。中和した水溶液を、CH2Cl2(100mL×3)で抽出して、抽出物をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮させて、淡黄色固体、1.49gのN,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミド(第1のクロップ)を得た。先の分離した有機層Aおよび有機洗浄物を合わせて、30mLの1.0MHCl水溶液と共に1時間攪拌した。2層を分離して、水層をCH2Cl2(30mL)で洗浄して、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを約8に調節して、この分離した有機層および有機洗浄物を、合わせて有機層Bとした。中和した水層を、CH2Cl2(30mL×4)で抽出して、この抽出物をブラインで洗浄して、有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過して、油状物まで濃縮して、表題化合物の第2のクロップとして0.48gの固体を得た。上記由来の有機層Bを、ブラインで洗浄して、油状物まで濃縮して、これを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH=50:1)によって分離して、表題化合物の第3のクロップとして0.45gの固体を得た。生成物N,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミドの全収率は、2.32g(89%)である(MH+=187.0)。
(調製実施例13.20)
CH2Cl2(55mL)中の調製実施例13.19工程D由来の生成物(1.56g)に、炭酸カリウム(1.8g)を加えて、その後、臭素(0.45mL)を滴下した。5時間混合した後、水(100mL)を、反応物に加えて、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出して、ついでこれをブライン、重炭酸ナトリウムおよび再びブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、1.6gの生成物(83%)を得た。
(工程B)
上記由来の生成物を、調製実施例13.19工程Cに記載の手順で反応させて、アミンを得た。
上記由来の生成物を、調製実施例13.19工程Cに記載の手順で反応させて、アミンを得た。
(調製実施例13.21)
−78℃にて、THF(7mL)中の調製実施例13.20工程A由来の生成物(300mg)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M,0.54ml)を加えた。1時間後、ヨードメタン(0.42mL)を滴下した。−78℃にて3時間攪拌後、反応物を、一晩室温まで温めた。飽和塩化アンモニウムおよび水を、反応物に加えて、CH2Cl2で抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH=70:1〜50:1)により精製して、生成物を得た(111mg,43%)。
(工程B)
上記由来の生成物を、調製実施例13.19工程Eに記載の手順で反応させて、アミンを得た。
上記由来の生成物を、調製実施例13.19工程Eに記載の手順で反応させて、アミンを得た。
(調製実施例13.22)
CH2Cl2−ピリジン(14mL)中の調製実施例13.19、工程D由来の生成物(400mg)にN−クロロスクシニミド(220mg)を加えた。混合物を5時間攪拌して、次いで、CH2Cl2で抽出して、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH=50:1)により精製して、180mgの生成物を得た(64%)。
(工程B)
上記由来の生成物(274mg)を、調製実施例13.19、工程Eに記載の手順で反応させて、アミン(89mg,58%)を得た。
上記由来の生成物(274mg)を、調製実施例13.19、工程Eに記載の手順で反応させて、アミン(89mg,58%)を得た。
(調製実施例13.23)
調製実施例13.19工程B由来の酸(630mg)の攪拌されたCH2Cl2溶液(25mL)に、オキサリルクロライド(235ul)を加えて、その後、触媒量のDMF(10ul)を加えた。混合物を、1時間攪拌した後、次いで炭酸カリウム(1.8g)を加えて、その後、3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(443mg)を加えた。反応物を一晩攪拌して、水(25mL)でクエンチした。層を分離して、有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、生成物を得た(580mg,78%,MH+=317,319)。
(工程B)
上の工程由来の酸(750mg)を、調製実施例13.3工程Bに記載の手順に従って反応させて、625mgの生成物を得た(80%,MH+=331)。
上の工程由来の酸(750mg)を、調製実施例13.3工程Bに記載の手順に従って反応させて、625mgの生成物を得た(80%,MH+=331)。
(工程C)
上記由来の生成物を、調製実施例13.19工程Dに記載の手順に従って反応させて、365mgの生成物を得た(53%)。
上記由来の生成物を、調製実施例13.19工程Dに記載の手順に従って反応させて、365mgの生成物を得た(53%)。
(工程D)
上記由来の生成物を、調製実施例13.19工程Eに記載の手順に従って反応させて、アミン生成物を得た(MH+=254)。
上記由来の生成物を、調製実施例13.19工程Eに記載の手順に従って反応させて、アミン生成物を得た(MH+=254)。
(調製実施例13.25)
2−メチルフラン(1g)のエーテル溶液(30mL)に、−78℃にてn−BuLi(5.32mL)を加えた。反応物を室温まで温めて、次いで、38℃にて1時間還流した。反応物を−78℃に冷却して、フリルリチウムを、トリフルオロブチルアルデヒドでクエンチして、そして室温にて一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて、エーテルで中和した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から、純粋な生成物(2g、80%)を得た。
(工程B)
調製実施例75.75、工程B由来の手順および上記由来のアルコール(1g)を使用して、アジドを調整し、そして未精製のまま以下の工程Cに続けた。
調製実施例75.75、工程B由来の手順および上記由来のアルコール(1g)を使用して、アジドを調整し、そして未精製のまま以下の工程Cに続けた。
(工程C)
調製実施例75.75、工程C由来の手順を使用して、アミンを調製して、400mgの油状物(53%)を得た。
調製実施例75.75、工程C由来の手順を使用して、アミンを調製して、400mgの油状物(53%)を得た。
(調製実施例13.26)
ペルフルオロヨウ化物(3.6mL)を、−78℃にて濃縮した。エーテル(125mL)を加えて、その後、メチルリチウム−臭化リチウム複合体(エーテル中1.5M、18.4mL)を加えた。15分後、5−メチルフルアルデヒド(2.5mL)のエーテル溶液を滴下した。反応物を、−45℃まで温めて、2時間攪拌させた。飽和塩化アンモニウム(30mL)および水(30mL)を加えて、室温にて1時間攪拌させた。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで抽出して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、5.86gの生成物を得た(100%)。
(工程B)
調製実施例75.75、工程Bに記載の手順を使用して、上記のアルコールを反応させて、アジドを形成させた。
調製実施例75.75、工程Bに記載の手順を使用して、上記のアルコールを反応させて、アジドを形成させた。
(工程C)
調製実施例75.75、工程Cに記載の手順を使用して、上記のアジドを反応させてラセミのアミンを形成させた。
調製実施例75.75、工程Cに記載の手順を使用して、上記のアジドを反応させてラセミのアミンを形成させた。
(調製実施例13.27)
調製実施例13.26工程Aに記載の手順に従って、アルコールを調製した(100%)。
(工程B)
工程A由来のアルコール(500mg)のCH2Cl2溶液(20mL)に、N−メチルモルホリン一水和物(575mg)および触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテネート(76mg)を加えた。3時間後、混合物を、ヘキサン(10mL)で希釈して、シリカパッドを通して濾過して、ヘキサン:CH2Cl2(200mL)でリンスした。濾液を、減圧下で濃縮して、350mgの生成物(70.7%)を得た。
工程A由来のアルコール(500mg)のCH2Cl2溶液(20mL)に、N−メチルモルホリン一水和物(575mg)および触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテネート(76mg)を加えた。3時間後、混合物を、ヘキサン(10mL)で希釈して、シリカパッドを通して濾過して、ヘキサン:CH2Cl2(200mL)でリンスした。濾液を、減圧下で濃縮して、350mgの生成物(70.7%)を得た。
(工程C)
工程B由来のケトン(1.19g)を、THF(9.5mL)に溶解して、0℃まで冷却した。S−メチルオキサゾボロリジン(トルエン中1M、1mL)の溶液、次いでジメチルスルフィドとボランとの複合体の溶液(9.5mL、THF中2M)を、前記溶液に加えた。混合物を、0℃にて30分間攪拌して、そして室温にて5時間続けた。混合物を、0℃まで冷却して、メタノール(15mL)を、この混合物に滴下した。30分後、混合物を、減圧下で濃縮して油状残渣を得た。
工程B由来のケトン(1.19g)を、THF(9.5mL)に溶解して、0℃まで冷却した。S−メチルオキサゾボロリジン(トルエン中1M、1mL)の溶液、次いでジメチルスルフィドとボランとの複合体の溶液(9.5mL、THF中2M)を、前記溶液に加えた。混合物を、0℃にて30分間攪拌して、そして室温にて5時間続けた。混合物を、0℃まで冷却して、メタノール(15mL)を、この混合物に滴下した。30分後、混合物を、減圧下で濃縮して油状残渣を得た。
この残渣を、CH2Cl2に溶解して、1N HCl、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/CH2Cl2、1:1)により精製して、1.14gの油状物(67%)を得た。
(工程D)
調製実施例75.75工程Bに記載の手順を使用して、上記のアルコール(1.14g)を反応させて、アジドを形成させた。
調製実施例75.75工程Bに記載の手順を使用して、上記のアルコール(1.14g)を反応させて、アジドを形成させた。
(工程E)
上記のアジド(1.11g)を、EtOH(40mL)中の10%Pd/C(280mg)と共に、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、700mgの生成物を得た(70%)。
上記のアジド(1.11g)を、EtOH(40mL)中の10%Pd/C(280mg)と共に、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、700mgの生成物を得た(70%)。
(調製実施例13.28)
1−(2−チエニル)−1−プロパノン(3g)の攪拌された無水酢酸溶液(6mL)に、0℃にて酢酸中の発煙硝酸(10mL中の2mL)の溶液を滴下した。30分後、反応物を室温まで温めて、5時間攪拌させた。ここで、固体が沈殿した。氷を、この反応物に加えて、固体を濾過した。固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/CH2Cl2、3:1および2:1)により精製して、800mgの所望の生成物を得た(20%)。
(工程B)
調製実施例2工程Bに記載の手順を使用して、上のニトロ−チオフェン化合物(278mg)を還元して、54mgの生成物を得た(23%)。
調製実施例2工程Bに記載の手順を使用して、上のニトロ−チオフェン化合物(278mg)を還元して、54mgの生成物を得た(23%)。
(工程C)
上のアミン(395mg)、TFA(1mL)およびメタンスルホニルクロライド(0.5mL)を、CH2Cl2(35mL)に混合して、室温にて1時間攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム(15mL)でクエンチした。有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た(854mg,100%)。
上のアミン(395mg)、TFA(1mL)およびメタンスルホニルクロライド(0.5mL)を、CH2Cl2(35mL)に混合して、室温にて1時間攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム(15mL)でクエンチした。有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た(854mg,100%)。
(工程D)
THF(25ml)中の上の生成物(854mg)に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1M、2.8mL)の溶液を滴下した。混合物を、一晩攪拌して、CH2Cl2(30mL)で希釈して、塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た(2.36g,>100%)。
THF(25ml)中の上の生成物(854mg)に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1M、2.8mL)の溶液を滴下した。混合物を、一晩攪拌して、CH2Cl2(30mL)で希釈して、塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た(2.36g,>100%)。
(工程E)
調製実施例88.2、工程Bに記載の手順によって、上のケトン(2.36g)を反応させて、547mgの生成物を得た(86.6%)。
調製実施例88.2、工程Bに記載の手順によって、上のケトン(2.36g)を反応させて、547mgの生成物を得た(86.6%)。
(工程F)
ジメトキシエタン(12mL)中の工程E由来の生成物(310mg)に、LAH(エーテル中1M、3.8mL)の溶液を滴下した。混合物を、一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却して、SiO2を加えて、同様に水(1mL)を滴下して、15分間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、15:1)により精製して、アミン生成物(40mg,14%)を得た。
ジメトキシエタン(12mL)中の工程E由来の生成物(310mg)に、LAH(エーテル中1M、3.8mL)の溶液を滴下した。混合物を、一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却して、SiO2を加えて、同様に水(1mL)を滴下して、15分間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、15:1)により精製して、アミン生成物(40mg,14%)を得た。
(調製実施例13.29)
3−メトキシチオフェン(3g)のジクロロメタン溶液(175mL)に、−78℃にてクロロスルホン酸(8.5mL)を滴下した。混合物を、−78℃にて15分間攪拌して、室温にて1.5時間攪拌した。その後、混合物を、砕いた氷に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、1−inシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下にて濃縮して、所望の化合物(4.2g)を得た。
(工程B)
上の工程A由来の生成物(4.5g)を、ジクロロメタン(140mL)に溶解して、トリエチルアミン(8.8mL)を加えて、その後THF中のジエチルアミン(2M、21mL)を加えた。得られる混合物を、ブラインおよび飽和重炭酸塩水溶液そして再びブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、1−inシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下にて濃縮して、所望の化合物(4.4g)を得た。
上の工程A由来の生成物(4.5g)を、ジクロロメタン(140mL)に溶解して、トリエチルアミン(8.8mL)を加えて、その後THF中のジエチルアミン(2M、21mL)を加えた。得られる混合物を、ブラインおよび飽和重炭酸塩水溶液そして再びブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、1−inシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下にて濃縮して、所望の化合物(4.4g)を得た。
(工程C)
上の工程B由来の生成物(4.3g)をジクロロメタン(125mL)に溶解して、−78℃槽で冷却した。ボロントリブロミド(ジクロロメタン中1M、24.3mL)の溶液を加えた。温度をゆっくりと−78℃から10℃まで上昇させる間、混合物を4時間攪拌させた。H2Oを加えて、2層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物を、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、3.96gの所望のヒドロキシ化合物を得た。
上の工程B由来の生成物(4.3g)をジクロロメタン(125mL)に溶解して、−78℃槽で冷却した。ボロントリブロミド(ジクロロメタン中1M、24.3mL)の溶液を加えた。温度をゆっくりと−78℃から10℃まで上昇させる間、混合物を4時間攪拌させた。H2Oを加えて、2層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物を、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、3.96gの所望のヒドロキシ化合物を得た。
(工程D)
上の工程C由来の生成物(3.96g)を、125mLのジクロロメタンに溶解して、炭酸カリウム(6.6g)、次いで臭素(2mL)を加えた。混合物を、室温にて5時間攪拌して、100mLのH2Oでクエンチした。水性混合物を、0.5N塩酸水溶液を使用して、pHを約5に調節して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、10%Na2S203水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、セルライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、4.2gの所望のブロモ化合物を得た。
上の工程C由来の生成物(3.96g)を、125mLのジクロロメタンに溶解して、炭酸カリウム(6.6g)、次いで臭素(2mL)を加えた。混合物を、室温にて5時間攪拌して、100mLのH2Oでクエンチした。水性混合物を、0.5N塩酸水溶液を使用して、pHを約5に調節して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、10%Na2S203水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、セルライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、4.2gの所望のブロモ化合物を得た。
(工程E)
工程D由来の生成物(4.2g)を、100mLのアセトンに溶解して、炭酸カリウム(10g)を加えて、次いで、ヨードメタン(9mL)を加えた。混合物を、3.5時間過熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、暗褐色残渣を得て、これを、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1 v/v)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2.7gの所望の生成物を得た。
工程D由来の生成物(4.2g)を、100mLのアセトンに溶解して、炭酸カリウム(10g)を加えて、次いで、ヨードメタン(9mL)を加えた。混合物を、3.5時間過熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、暗褐色残渣を得て、これを、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1 v/v)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2.7gの所望の生成物を得た。
(工程F)
調製実施例13.19工程Dと同様の手順に従って、工程E由来の生成物(2.7g)を、所望のイミン化合物(3g)に変換した。
調製実施例13.19工程Dと同様の手順に従って、工程E由来の生成物(2.7g)を、所望のイミン化合物(3g)に変換した。
(工程G)
工程F由来のイミン生成物(3g)を、80mLのジクロロメタンに溶解して、−78℃槽で冷却した。ボロントリブロミド(ジクロロメタン中1.0M、9.2mL)を滴下した。混合物を、−78℃から5℃まで4.25時間攪拌した。
H2O(50ml)を加えて、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、濃縮して、油状残渣にした。残渣を、80mLのメタノールに溶解して、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.95g)と共に室温にて2時間攪拌した。混合物を、水酸化ナトリウム(1.0M水溶液、50mL)およびエーテル(100mL)に注いだ。2層を分離した。水層をエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル洗浄物を、H2Oで一回再抽出した。水層を合わせて、ジクロロメタンで1回洗浄して、3.0Mおよび0.5M塩酸水溶液を使用して、pHを約6に調節して、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、1.2gの所望のアミン化合物を得た。
工程F由来のイミン生成物(3g)を、80mLのジクロロメタンに溶解して、−78℃槽で冷却した。ボロントリブロミド(ジクロロメタン中1.0M、9.2mL)を滴下した。混合物を、−78℃から5℃まで4.25時間攪拌した。
H2O(50ml)を加えて、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、濃縮して、油状残渣にした。残渣を、80mLのメタノールに溶解して、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.95g)と共に室温にて2時間攪拌した。混合物を、水酸化ナトリウム(1.0M水溶液、50mL)およびエーテル(100mL)に注いだ。2層を分離した。水層をエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル洗浄物を、H2Oで一回再抽出した。水層を合わせて、ジクロロメタンで1回洗浄して、3.0Mおよび0.5M塩酸水溶液を使用して、pHを約6に調節して、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、1.2gの所望のアミン化合物を得た。
(調製実施例13.30〜13.32−A)
市販のアミンを使用することを除いて、実施例13.29に記載の手順に従って、以下の表のヒドロキシ−アミノ−チオフェン生成物を得た。
市販のアミンを使用することを除いて、実施例13.29に記載の手順に従って、以下の表のヒドロキシ−アミノ−チオフェン生成物を得た。
調製実施例13.29の工程A由来の生成物、2−クロロスルホニル−3−メトキシ−チオフェン(4.0g,18.8mmol)を、エチルベンジルアミンを使用して、調製実施例13.29工程Bに記載の手順に従って、3−メトキシ−2−エチルベンジルスルホニル−チオフェン(5.5g,94%,MH+=312.1)に変換した。
(工程B)
調製実施例13.29工程Cに記載の手順に従って、上の工程A由来の生成物(5.5g,17.70mmol)を、脱メチル化した。4.55gのアルコール生成物を得た(87%,MH+=298.0)。
調製実施例13.29工程Cに記載の手順に従って、上の工程A由来の生成物(5.5g,17.70mmol)を、脱メチル化した。4.55gのアルコール生成物を得た(87%,MH+=298.0)。
(工程C)
調製実施例13.29工程Dに記載の手順を使用して、上の工程B由来の生成物(4.55g,15.30mmol)を、臭素化した。4.85gの対応する臭化物(84%)を得た。
調製実施例13.29工程Dに記載の手順を使用して、上の工程B由来の生成物(4.55g,15.30mmol)を、臭素化した。4.85gの対応する臭化物(84%)を得た。
(工程D)
調製実施例13.29工程Eに記載の手順を使用して、上の工程C由来のブロモ−アルコール(4.84g,12.86mmol)をメチル化した。4.82gの生成物(96%)を得た。
調製実施例13.29工程Eに記載の手順を使用して、上の工程C由来のブロモ−アルコール(4.84g,12.86mmol)をメチル化した。4.82gの生成物(96%)を得た。
(工程E)
上の工程D由来の生成物(4.82g,12.36mmol)を、濃硫酸(5mL)と共に、室温にて3時間攪拌した。氷水(30mL)を混合物に加えて、次いで、CH2Cl2(50mL)を加えた。水性混合物を、1.0M NaOH水溶液を使用して、pHを約6に調製した。層を分離した。水層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、暗褐色オイルを得て、これを、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1 v/v)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、3.03g(82%)の脱ベンジル化した生成物を得た(M+=300.0,M+2=302.0)。
上の工程D由来の生成物(4.82g,12.36mmol)を、濃硫酸(5mL)と共に、室温にて3時間攪拌した。氷水(30mL)を混合物に加えて、次いで、CH2Cl2(50mL)を加えた。水性混合物を、1.0M NaOH水溶液を使用して、pHを約6に調製した。層を分離した。水層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、暗褐色オイルを得て、これを、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1 v/v)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、3.03g(82%)の脱ベンジル化した生成物を得た(M+=300.0,M+2=302.0)。
(工程F)
調製実施例13.29工程Eに記載の手順を使用して、工程E由来の生成物(1.34g,4.45mmol)をメチル化した。1.36gの所望の生成物を(97%,M+=314.1,M+2=316.0)得た。
調製実施例13.29工程Eに記載の手順を使用して、工程E由来の生成物(1.34g,4.45mmol)をメチル化した。1.36gの所望の生成物を(97%,M+=314.1,M+2=316.0)得た。
(工程G)
調製実施例13.29工程Fに記載の手順を使用して、工程F由来の生成物(1.36g、4.33mmol)を、イミン生成物(1.06g、55%、MH=415.1)に変換した。
調製実施例13.29工程Fに記載の手順を使用して、工程F由来の生成物(1.36g、4.33mmol)を、イミン生成物(1.06g、55%、MH=415.1)に変換した。
(工程H)
調製実施例13.29工程Gに記載の手順を使用して、工程G由来のイミン生成物(1.06g,2.56mmol)を、所望のヒドロキシ−アミノチオフェン化合物(0.26g,43%)に変換した。
調製実施例13.29工程Gに記載の手順を使用して、工程G由来のイミン生成物(1.06g,2.56mmol)を、所望のヒドロキシ−アミノチオフェン化合物(0.26g,43%)に変換した。
(調製実施例13.34)
2−クロロスルホニル−3−メトキシ−チオフェン(3.8g,17.87mmol)、調製実施例13.29の工程A由来の生成物を、100mLのCH2Cl2および20mLのピリジンに溶解した。3−アミノ−5−メチル−イソキサゾール(3.5g,35.68mmol)を加えた。混合物を、室温にて20時間攪拌して、100mLのCH2Cl2で希釈して、0.5N HCl水溶液(50mL×2)、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機溶液を、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この油共物を、100mLのCH2Cl2に溶解して、0.5M HCl水溶液(30mL×3)およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機溶液を減圧下で濃縮した後、黄色固体、4.48g(91%,MH+=275.0)の所望の生成物を得た。
(工程B)
上の工程A由来の生成物(4.48g,16.33mmol)を、アセトン(100mL)に溶解して、炭酸カリウム(5.63g,40.80mmol)およびヨードメタン(10.1ml,163.84mmol)を加えた。混合物を、室温にて1.5時間攪拌して、100mLのヘキサンおよび50mLのCH2Cl2に希釈して、1−inシリカゲルパッドを通して濾過して、CH2Cl2でリンスした。この濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色固体として4.23g(90%,MH+=289.0)の所望の生成物を得た。
上の工程A由来の生成物(4.48g,16.33mmol)を、アセトン(100mL)に溶解して、炭酸カリウム(5.63g,40.80mmol)およびヨードメタン(10.1ml,163.84mmol)を加えた。混合物を、室温にて1.5時間攪拌して、100mLのヘキサンおよび50mLのCH2Cl2に希釈して、1−inシリカゲルパッドを通して濾過して、CH2Cl2でリンスした。この濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色固体として4.23g(90%,MH+=289.0)の所望の生成物を得た。
(工程C)
水素化ナトリウム(130mg,95%,5.4mmol)の攪拌されたN,N’−ジメチルホルムアミド懸濁液(8mL)に、室温にて、エタノール(0.45ml,6.0mmol)を滴下した。5分後、混合物は透明溶液になり、これを、室温にて丸底フラスコ中、上の工程Bから得られた生成物(0.45g,1.56mmol)のN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(2mL)に加えた。このフラスコを、グランドガラスストッパーで密閉して、混合物を90〜95℃にて4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、20mLの1.0M NaOH水溶液に注いで、さらに20mLのH2Oでリンスした。水性混合物を、ジエチルエーテル(30mL×2)で洗浄して、0.5M HCl水溶液を使用してpHを約5に調節して、CH2Cl2(50mL×4)で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、暗黄色溶液を得た。これを、50mLの酢酸エチルに溶解して、H2O(30mL×2)およびブライン(30mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒をエバピオレートして、0.422gのアルコール生成物(99%,MH=275.0)を得た。
水素化ナトリウム(130mg,95%,5.4mmol)の攪拌されたN,N’−ジメチルホルムアミド懸濁液(8mL)に、室温にて、エタノール(0.45ml,6.0mmol)を滴下した。5分後、混合物は透明溶液になり、これを、室温にて丸底フラスコ中、上の工程Bから得られた生成物(0.45g,1.56mmol)のN,N’−ジメチルホルムアミド溶液(2mL)に加えた。このフラスコを、グランドガラスストッパーで密閉して、混合物を90〜95℃にて4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、20mLの1.0M NaOH水溶液に注いで、さらに20mLのH2Oでリンスした。水性混合物を、ジエチルエーテル(30mL×2)で洗浄して、0.5M HCl水溶液を使用してpHを約5に調節して、CH2Cl2(50mL×4)で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、暗黄色溶液を得た。これを、50mLの酢酸エチルに溶解して、H2O(30mL×2)およびブライン(30mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒をエバピオレートして、0.422gのアルコール生成物(99%,MH=275.0)を得た。
(工程D)
調製実施例13.29工程Dに記載の手順を使用して、上の工程Cから得られたアルコール(0.467g,1.70mmol)を臭素化して、0.607g(100%)の対応するブロミドを得た。
調製実施例13.29工程Dに記載の手順を使用して、上の工程Cから得られたアルコール(0.467g,1.70mmol)を臭素化して、0.607g(100%)の対応するブロミドを得た。
(工程E)
調製実施例13.29工程Eに記載の手順を使用して、上の工程Dから得られたブロミド(0.607g,1.72mmol)をメチル化して、0.408gの所望の生成物(65%,M+=367,M+2=369.1)を得た。
調製実施例13.29工程Eに記載の手順を使用して、上の工程Dから得られたブロミド(0.607g,1.72mmol)をメチル化して、0.408gの所望の生成物(65%,M+=367,M+2=369.1)を得た。
(工程F)
調製実施例13.29工程Fに記載の手順を使用して、上の工程E由来の生成物(0.405g,1.103mmol)をイミン化合物に変換した(0.29g,56%)。
調製実施例13.29工程Fに記載の手順を使用して、上の工程E由来の生成物(0.405g,1.103mmol)をイミン化合物に変換した(0.29g,56%)。
(工程G)
上の工程Cに記載の手順を使用して上の工程Fから得られたイミン生成物(0.29g,0.61mmol)を脱メチル化して、暗黄色油状物として対応するアルコールを得て、これを5mLメタノールに溶解して、酢酸ナトリウム(0.12g,1.46mmol)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.075g,1.08mmol)を加えた。得られる混合物を、室温にて3時間攪拌して、10mLの1.0M NaOH水溶液に注いだ。リンスとして30mLのH2Oを使用して、水層に合わせた。水性混合物をジメチルエーテル(40mL×3)で洗浄して、1.0M HCl水溶液を使用してpHを約6に調節して、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機抽出物を、H2O(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮させて、0.112gの所望のヒドロキシ−アミノチオフェンスルホンアミド(64%,MH+=290)を得た。
上の工程Cに記載の手順を使用して上の工程Fから得られたイミン生成物(0.29g,0.61mmol)を脱メチル化して、暗黄色油状物として対応するアルコールを得て、これを5mLメタノールに溶解して、酢酸ナトリウム(0.12g,1.46mmol)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.075g,1.08mmol)を加えた。得られる混合物を、室温にて3時間攪拌して、10mLの1.0M NaOH水溶液に注いだ。リンスとして30mLのH2Oを使用して、水層に合わせた。水性混合物をジメチルエーテル(40mL×3)で洗浄して、1.0M HCl水溶液を使用してpHを約6に調節して、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機抽出物を、H2O(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮させて、0.112gの所望のヒドロキシ−アミノチオフェンスルホンアミド(64%,MH+=290)を得た。
(調製実施例13.35)
2−メチルフラン(1.72g)のエーテル溶液に、−78℃にてBuLi(8.38ml)を加えて、室温にて半時間攪拌した。反応混合物を再び−78℃に冷却して、シクロプロピルアミド1でクエンチして、−78℃にて2時間攪拌して、ゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を3時間室温にて攪拌して、飽和アンモニウムクロライド溶液の添加によりクエンチした。混合物を、分液漏斗に入れて、水、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗製ケトンを得て、これを、カラムクロマトグラフィーにより生成して、淡黄色油状物としてケトン3.0g(87%)を得た。
(工程B)
ケトン(1.0g)のTHF溶液(5mL)に、0℃にてR−メチルオキサゾボロリジン(1.2Ml、トルエン中1M)を滴下して、その後、ボランとジメチルスルヒドとの複合体溶液(1.85mL、THF中2M)を添加した。反応混合物を30分間0℃にて攪拌して、次いで、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却して、MeOHを注意深く加えた。混合物を20分間攪拌して、減圧下で濃縮した。残渣を、エーテルで抽出して、水、1M HCl(10mL)、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)水、およびブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過および溶媒の除去により粗製アルコールを得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として純粋アルコール0.91g(91%)を得た。
ケトン(1.0g)のTHF溶液(5mL)に、0℃にてR−メチルオキサゾボロリジン(1.2Ml、トルエン中1M)を滴下して、その後、ボランとジメチルスルヒドとの複合体溶液(1.85mL、THF中2M)を添加した。反応混合物を30分間0℃にて攪拌して、次いで、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却して、MeOHを注意深く加えた。混合物を20分間攪拌して、減圧下で濃縮した。残渣を、エーテルで抽出して、水、1M HCl(10mL)、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)水、およびブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過および溶媒の除去により粗製アルコールを得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として純粋アルコール0.91g(91%)を得た。
(調製実施例13.36)
2−メチルフラン(1.0g)および無水物(2.6g)の等モル混合物を、SnCl4(0.05ml)と混合して、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、水(10mL)を加えて、その後飽和炭酸ナトリウム溶液を、混合物がアルカリになるまで加えた。反応混合物を、エーテルで数回抽出して、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗製ケトンを得て、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してこれを精製して、黄色油状物としてケトン0.9g(43%)を得た。
(工程B)
調製実施例13.35工程Bに記載の同様の手順に従って、工程Bアルコールを得た。
調製実施例13.35工程Bに記載の同様の手順に従って、工程Bアルコールを得た。
(調製実施例13.37)
5−メチルフラン−2−アルデヒド(1.0g)および3−ブロモ−3,3−ジフルオロプロパン(2.24g)のDMF溶液(30mL)に、インジウム粉末(1.66g)およびヨウ化リチウム(50.0mg)を加えた。反応混合物を、一晩攪拌した後、水で希釈して、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋アルコール2.8g(92%)を得た。
(調製実施例13.38〜13.45)
調製実施例13.25および13.35に記載の同様の手順に従って、そして、示されるフランおよび求電子試薬を使用して、以下の表のアルコールを調製した。
調製実施例13.25および13.35に記載の同様の手順に従って、そして、示されるフランおよび求電子試薬を使用して、以下の表のアルコールを調製した。
調製実施例13.25に記載の同様な手順に従って、そして示されるアルコールを使用して、以下の表のアミンを調製した。
黄色固体として公知のブロモエステル(1.0g)工程Aから調製実施例13.19に記載の手順に従って、イミンを調製して、1.1g(79%)を得た。
(工程B)
調製実施例13.19に記載の手順に従って、工程A生成物(0.6g)を反応させて、アミン生成物0.19g(64%)を得た。
調製実施例13.19に記載の手順に従って、工程A生成物(0.6g)を反応させて、アミン生成物0.19g(64%)を得た。
(工程C)
調製実施例13.19に記載の手順に従って、工程B生成物(1.0g)を反応させて、黄色固体として酸0.9g(94%)を得た。
調製実施例13.19に記載の手順に従って、工程B生成物(1.0g)を反応させて、黄色固体として酸0.9g(94%)を得た。
(工程D)
調製実施例13.19に記載の手順に従って、工程C生成物(0.35g)を反応させて、黄色固体としてアミノ酸0.167g(93%)を得た。
調製実施例13.19に記載の手順に従って、工程C生成物(0.35g)を反応させて、黄色固体としてアミノ酸0.167g(93%)を得た。
(調製実施例13.71)
(調製実施例14)
3−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(10g)、亜硝酸ナトリウム(5.4g)および酢酸(20mL)を、一晩60℃にて加熱して、次いで、減圧下で濃縮して、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層から沈殿した生成物(5.7g)を固体として、工程Bに直接使用した。
(工程B)
上の工程A由来の生成物(2.8g)を、MeOH(75mL)中の10%Pd/C(0.3g)と共に水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を得た(2.2g,MH+=135)。
上の工程A由来の生成物(2.8g)を、MeOH(75mL)中の10%Pd/C(0.3g)と共に水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を得た(2.2g,MH+=135)。
(調製実施例15)
以下の公知の方法に従って、N−メチル−4−ブロモピラゾール−3−カルボン酸を調製した:Yu.A.M.;Andreeva,M.A.;Perevalov,V.P.;Stepanov,V.I.;Dubrovskaya,V.A.;およびSeraya,V.L.inZh.Obs.Khim,(Journal of General Chemistry of the USSR)1982,52,2592(および、その中の引用文献)を参照のこと(さらに、この開示を、本明細書中に参考として援用される)。
(工程B)
工程Aから入手可能なN−メチル−4−ブロモピラゾール−3−カルボン酸(2.0g)の無水DMF溶液(65mL)に、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェイト(PyBrop,4.60g)、ジメチルアミン(10mL、THF中2.0M)およびジイソプロピルアミン(5.2mL)を25℃にて加えた。混合物を26時間攪拌して、減圧下で濃縮して、油状残渣を得た。この残渣を、1.0M NaOH水溶液で処理して酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により油状物を得て、これを、CH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、1.09gのアミド生成物(48%,MH+=232.0)を得た。
工程Aから入手可能なN−メチル−4−ブロモピラゾール−3−カルボン酸(2.0g)の無水DMF溶液(65mL)に、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェイト(PyBrop,4.60g)、ジメチルアミン(10mL、THF中2.0M)およびジイソプロピルアミン(5.2mL)を25℃にて加えた。混合物を26時間攪拌して、減圧下で濃縮して、油状残渣を得た。この残渣を、1.0M NaOH水溶液で処理して酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により油状物を得て、これを、CH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、1.09gのアミド生成物(48%,MH+=232.0)を得た。
(工程C)
工程Bから得られたアミド(0.67g)の濃硫酸溶液(8mL)に、0℃にて硝酸カリウム(1.16g)を少量ずつ加えた。冷却槽を外して、混合物を110℃にて6時間攪拌した。25℃まで冷却した後、混合物を80mLのH2Oに注いで、そしてさらなる20mLのH2Oをリンスとして使用した。水性混合物を、CH2Cl2(100mL×4)で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン(50mL),飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒のエバポレーションによりオイルを得て、これを静置して固化した。粗製生成物をCH2Cl2−MeOH(1:0、50:1および40:1)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。溶媒の除去により、固体として0.521g(65%)の生成物を得た(MH+=277.1)。
工程Bから得られたアミド(0.67g)の濃硫酸溶液(8mL)に、0℃にて硝酸カリウム(1.16g)を少量ずつ加えた。冷却槽を外して、混合物を110℃にて6時間攪拌した。25℃まで冷却した後、混合物を80mLのH2Oに注いで、そしてさらなる20mLのH2Oをリンスとして使用した。水性混合物を、CH2Cl2(100mL×4)で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン(50mL),飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒のエバポレーションによりオイルを得て、これを静置して固化した。粗製生成物をCH2Cl2−MeOH(1:0、50:1および40:1)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。溶媒の除去により、固体として0.521g(65%)の生成物を得た(MH+=277.1)。
(工程D)
工程Cから得られる生成物(61mg)を、3mLのTHFに溶解した。この溶液に、−78℃にてn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液をフラスコの内壁に沿って滴下した。45分間後、メチルボレート(0.1mL)のTHF溶液(1.0mL)を加えた。1.5時間後、THF中の酢酸の溶液(0.25ml,1:10 V/V)を、冷混合物に加えた。攪拌を10分間続けて、30重量%過酸化水素水溶液(0.1mL)を加えた。さらなる過酸化水素水溶液(0.05mL)を20分後に加えた。冷却槽を外して、混合物を25℃にて36時間攪拌した。混合物を、30mLのH2Oに注いで、水性混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL×4)。抽出物を合わせて、ブライン(10mL),5%NaHCO3水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して、次いでこれをCH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、ヒドロキシ化生成物(5mg,10%,MH+=215.3)を得た。
工程Cから得られる生成物(61mg)を、3mLのTHFに溶解した。この溶液に、−78℃にてn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液をフラスコの内壁に沿って滴下した。45分間後、メチルボレート(0.1mL)のTHF溶液(1.0mL)を加えた。1.5時間後、THF中の酢酸の溶液(0.25ml,1:10 V/V)を、冷混合物に加えた。攪拌を10分間続けて、30重量%過酸化水素水溶液(0.1mL)を加えた。さらなる過酸化水素水溶液(0.05mL)を20分後に加えた。冷却槽を外して、混合物を25℃にて36時間攪拌した。混合物を、30mLのH2Oに注いで、水性混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL×4)。抽出物を合わせて、ブライン(10mL),5%NaHCO3水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して、次いでこれをCH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、ヒドロキシ化生成物(5mg,10%,MH+=215.3)を得た。
(工程E)
エタノール中10%Pd/Cの条件下で、H2を用いて工程Eのヒドロキシ化された生成物を処理することによって、所望のヒドロキシ−アミノ化合物を得た。
エタノール中10%Pd/Cの条件下で、H2を用いて工程Eのヒドロキシ化された生成物を処理することによって、所望のヒドロキシ−アミノ化合物を得た。
(調製実施例16)
公知の化合物、4−メチル−ピリミジン−5−オールを使用することを除いて、調製実施例13、工程Cで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
(工程B)
上の工程A由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例15、工程Aで用いられる同様の酸化手順に従って、生成物を調製し得る。
上の工程A由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例15、工程Aで用いられる同様の酸化手順に従って、生成物を調製し得る。
(工程C)
上の工程B由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例11、工程Aで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
上の工程B由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例11、工程Aで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
(工程D)
上の工程C由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例12、工程Fで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
上の工程C由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例12、工程Fで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
(調製実施例17)
公知の4−ヒドロキシニコチン酸を使用することを除いて、調製実施例11、工程Aで使用される同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
(工程B)
上の工程A由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例13、工程Cで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
上の工程A由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例13、工程Cで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
(工程C)
上の工程C由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例12、工程Fで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製した。
上の工程C由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例12、工程Fで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製した。
(調製実施例18)
上の工程A由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例13、工程Cで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
(工程B)
水素雰囲気下(1〜4気圧)で上の工程A由来の化合物、適切なPtまたはPd触媒およびEtOHを攪拌して、生成物を調製し得る。
水素雰囲気下(1〜4気圧)で上の工程A由来の化合物、適切なPtまたはPd触媒およびEtOHを攪拌して、生成物を調製し得る。
(調製実施例19)
(調製実施例19.1)
(調製実施例20)
(調製実施例21)
(調製実施例22)
(調製実施例22.1)
(調製実施例22.2)
(調製実施例22.3〜22.7)
以下の表に示される市販のアミン(または調製されたアミン)を使用することを除いて、調製実施例22.1に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体を得た。
以下の表に示される市販のアミン(または調製されたアミン)を使用することを除いて、調製実施例22.1に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体を得た。
以下の表に示される市販のアミン(または調製されたアミン)を使用することを除いて、調製実施例22.1に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体を得た。
以下の表に示される市販のアミン(または調製されたアミン)を使用することを除いて、調製実施例22に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールジオキシド中間体を得た。
以下の表に示される市販のアミン(または調製されたアミン)を使用することを除いて、調製実施例22に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールジオキシド中間体を得た。
室温のCH2Cl2(25mL)中のN保護されたアミノ酸(1.5g、6.9mmol)の溶液に、DIPEA(3.6mL、20.7mmol)およびPyBrop(3.4g、6.9mmol)を添加し、その後、MeNH2(6.9mL、13.8mmol、CH2Cl2中2.0M)を添加した。生じた溶液を、室温で18時間(TLC分析によりこの反応が完了したと見なされるまで)攪拌した。生じた混合物を、10%クエン酸(3×20mL)、飽和NaHCO3(3×20mL)およびブライン(3×20mL)で順次洗浄した。有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(40:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.0g(63%収率)の固体を得た。
(工程B)
(工程Aからの)N保護されたアミド(1.0g、4.35mmol)を充填した丸底に、4H HCl/ジオキサン(10mL)を添加し、その混合物を、室温にて2時間攪拌した。その混合物を、Et2O(20mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、Et2O(2×20mL)で処理し、減圧下で濃縮して、0.72g(約100%収率)の粗生成物をHCl塩として得た。この物質は、さらに精製も特徴付けもせずに取得した。
(工程Aからの)N保護されたアミド(1.0g、4.35mmol)を充填した丸底に、4H HCl/ジオキサン(10mL)を添加し、その混合物を、室温にて2時間攪拌した。その混合物を、Et2O(20mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、Et2O(2×20mL)で処理し、減圧下で濃縮して、0.72g(約100%収率)の粗生成物をHCl塩として得た。この物質は、さらに精製も特徴付けもせずに取得した。
(調製実施例25−33.1)
調製実施例24に示される手順に従うが、下記の表中の市販のN保護されたアミノ酸およびアミンを使用して、上記塩酸アミン生成物を、得た。
調製実施例24に示される手順に従うが、下記の表中の市販のN保護されたアミノ酸およびアミンを使用して、上記塩酸アミン生成物を、得た。
BOC−バリン(45mg)およびPS−カルボジイミド(200mg)を、CH2Cl2(4ml)中に懸濁した。このCH2Cl2−アミン溶液(0.138N、1ml)を添加した後、その混合物を、一晩攪拌した。その溶液を濾過し、そしてその樹脂をより多くのCH2Cl2で洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して、上記生成物を得た。この生成物を、工程Bにおいて直接使用し続けた。
(工程B)
工程Aからの粗物質を、4N HCl/ジオキサン(2.5ml)中に溶解して、2時間攪拌した。その反応を真空中で濃縮して、所望される塩酸アミンを得た。この塩酸アミンを、次の工程で直接使用した。
工程Aからの粗物質を、4N HCl/ジオキサン(2.5ml)中に溶解して、2時間攪拌した。その反応を真空中で濃縮して、所望される塩酸アミンを得た。この塩酸アミンを、次の工程で直接使用した。
(調製実施例33.3〜33.47)
調製実施例33.2に示される手順に従うが、下記の表中の市販のN保護されたアミノ酸を使用して、下記の表の塩酸アミン生成物を、獲得し得る。
調製実施例33.2に示される手順に従うが、下記の表中の市販のN保護されたアミノ酸を使用して、下記の表の塩酸アミン生成物を、獲得し得る。
(調製実施例34.1)
(調製実施例34.2)
(調製実施例34.3)
上記ケトン(3.25g)を、調製実施例88.2の工程Bに示される手順に従って反応させて、上記オキシム(3.5g、99%)を得た。
(工程B)
工程Aからの生成物(1.2g)を、酢酸(3ml)およびエタノール(40ml)中のPd/C(10%、300mg)と、水素雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その粗物質をエーテル中に溶解し、2N NaOHで洗浄し、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して生成物(960mg、86%)を得た。
工程Aからの生成物(1.2g)を、酢酸(3ml)およびエタノール(40ml)中のPd/C(10%、300mg)と、水素雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その粗物質をエーテル中に溶解し、2N NaOHで洗浄し、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して生成物(960mg、86%)を得た。
(調製実施例34.4)
窒素雰囲気下のDMF(25ml)中のNaH(1.45g)懸濁物に、p−ブロモフェノール(5g)を0℃にて添加した。20分間攪拌した後、BrCH2CH(OEt)2(5.3ml)を添加し、その反応を加熱して一晩還流した。その溶液を冷却し、氷水(80ml)中に注ぎ、エーテルで抽出した。そのエーテル層を、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、8.4gの粗生成物(100%)を得た。
(工程B)
ベンゼン(50ml)中の工程Aからの生成物(8.4g)に、ポリリン酸(10g)を添加した。その混合物を、還流して4時間加熱した。その反応物を0℃まで冷却し、氷水(80ml)中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、4.9gの粗生成物を得た(85%)。
ベンゼン(50ml)中の工程Aからの生成物(8.4g)に、ポリリン酸(10g)を添加した。その混合物を、還流して4時間加熱した。その反応物を0℃まで冷却し、氷水(80ml)中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、4.9gの粗生成物を得た(85%)。
(工程C)
−78℃のエーテル(20ml)中の工程Bからの生成物(2g)に、t−BuLiを滴下した。20分間攪拌した後、DMF(950mg)を滴下し、その混合物を、−25℃にて3時間攪拌し、その後、室温まで一晩加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、その溶液を、エーテルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、980mgの粗生成物(67%)を得た。
−78℃のエーテル(20ml)中の工程Bからの生成物(2g)に、t−BuLiを滴下した。20分間攪拌した後、DMF(950mg)を滴下し、その混合物を、−25℃にて3時間攪拌し、その後、室温まで一晩加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、その溶液を、エーテルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、980mgの粗生成物(67%)を得た。
(工程D)
エーテル(10ml)中のアルデヒド(400g)の溶液に、LiN(TMS)2(THF中1M、3.3ml)を0℃にて滴下した。その溶液を、0℃にて30分間攪拌し、EtMgBr(THF中3M、1.83ml)を滴下した。その反応を一晩還流し、0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてエーテルで抽出した。そのエーテルを、3N HCl(20ml)で攪拌し、その後、その水層をNaOHペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、220mgの生成物(46%)を得た。
エーテル(10ml)中のアルデヒド(400g)の溶液に、LiN(TMS)2(THF中1M、3.3ml)を0℃にて滴下した。その溶液を、0℃にて30分間攪拌し、EtMgBr(THF中3M、1.83ml)を滴下した。その反応を一晩還流し、0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてエーテルで抽出した。そのエーテルを、3N HCl(20ml)で攪拌し、その後、その水層をNaOHペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、220mgの生成物(46%)を得た。
(調製実施例34.5)
(調製実施例34.6)
(調製実施例34.7)
MeOH(75ml)中の4−ブロモ−2−フラルデヒド(4g)の溶液に、トリメチル−オルトホルメート(3.8ml)を添加した。触媒量のp−トルエンスルホン酸(195mg)および上記混合物を過熱して3.5時間還流した。その反応物を冷却し、炭酸カリウムを添加した。その混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、CH2Cl2中に溶解し、そして濾過した。その濾液を、真空中で一晩濃縮して、4.03gの生成物(80%)を得た。
(工程B)
−78℃のTHF(80ml)中の工程Aからの生成物(2.02g)の溶液に、n−BuLi溶液(ヘキサン中2.5M、4.4ml)を滴下し、1.5時間攪拌した。ヨードメタン(1.7ml)の溶液を添加し、そして−60℃で2.5時間攪拌した。冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウムを添加し、10分間攪拌した。それらの層を分離させ、その有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、1.34gの粗生成物を得た。
−78℃のTHF(80ml)中の工程Aからの生成物(2.02g)の溶液に、n−BuLi溶液(ヘキサン中2.5M、4.4ml)を滴下し、1.5時間攪拌した。ヨードメタン(1.7ml)の溶液を添加し、そして−60℃で2.5時間攪拌した。冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウムを添加し、10分間攪拌した。それらの層を分離させ、その有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、1.34gの粗生成物を得た。
(工程C)
工程Bからの生成物(1.43g)を、アセトン(50ml)中に溶解し、触媒量のp−トルエンスルホン酸(80mg)で処理した。その混合物を加熱して2時間還流した。その反応物を冷却し、固体の炭酸カリウムを添加した。その混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、1.246gの粗生成物を得た。
工程Bからの生成物(1.43g)を、アセトン(50ml)中に溶解し、触媒量のp−トルエンスルホン酸(80mg)で処理した。その混合物を加熱して2時間還流した。その反応物を冷却し、固体の炭酸カリウムを添加した。その混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、1.246gの粗生成物を得た。
(調製実施例34.8)
HMPA(20ml)中のカリウムt−ブトキシド(2.5g)の攪拌溶液に、2−ニトロプロパン(2ml)を滴下した。5分間後、HMPA(8ml)中のメチル−5−ニトロ−2−フロエート(3.2g)を、その混合物に添加して、16時間攪拌した。水を添加し、その水性混合物を、EtOAcで抽出した。そのEtOAc層を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 6:1)により精製して、3.6gの生成物(90%)を得た。
(工程B)
トルエン(16ml)中の工程Aからの生成物(3.6g)の溶液に、水素化トリブチルスズ(5.4ml)を添加し、その後、AIBN(555mg)を添加した。その混合物を、85℃まで3.5時間加熱した。冷却した後、その混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 7:1)により分離して、2.06gの生成物(73%)を得た。
トルエン(16ml)中の工程Aからの生成物(3.6g)の溶液に、水素化トリブチルスズ(5.4ml)を添加し、その後、AIBN(555mg)を添加した。その混合物を、85℃まで3.5時間加熱した。冷却した後、その混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 7:1)により分離して、2.06gの生成物(73%)を得た。
(工程C)
0℃のTHF(60ml)中工程Bからの生成物(2.05g)の溶液に、LAH(エーテル中1M、12.8ml)の溶液を添加した。その反応物を、室温にて30分間攪拌した。水および1M NaOHを、沈殿物が形成するまで添加し、EtOAcで希釈し、30分間攪拌し、その後、セライトパッドを通して濾過した。その有機濾液を真空中で濃縮して、1.56gの生成物(93%)を得た。
0℃のTHF(60ml)中工程Bからの生成物(2.05g)の溶液に、LAH(エーテル中1M、12.8ml)の溶液を添加した。その反応物を、室温にて30分間攪拌した。水および1M NaOHを、沈殿物が形成するまで添加し、EtOAcで希釈し、30分間攪拌し、その後、セライトパッドを通して濾過した。その有機濾液を真空中で濃縮して、1.56gの生成物(93%)を得た。
(工程D)
CH2Cl2(100ml)中の工程Cからの生成物(2.15g)に、CH2Cl2(45ml)中のDess−Martin酸化剤(7.26g)を添加し、30分間攪拌した。その混合物を、エーテル(200ml)で希釈した。その有機層を、1N NaOH、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物および固体を得た。その物質を、エーテルで抽出し、そして濾過した。いくらかの固体がその濾液から結晶化した。それを再度濾過し、その濾液を、真空中で濃縮して、2.19gの生成物を得た。
CH2Cl2(100ml)中の工程Cからの生成物(2.15g)に、CH2Cl2(45ml)中のDess−Martin酸化剤(7.26g)を添加し、30分間攪拌した。その混合物を、エーテル(200ml)で希釈した。その有機層を、1N NaOH、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物および固体を得た。その物質を、エーテルで抽出し、そして濾過した。いくらかの固体がその濾液から結晶化した。それを再度濾過し、その濾液を、真空中で濃縮して、2.19gの生成物を得た。
(調製実施例34.9)
0℃のCH2Cl2(400ml)中のカルボン酸(5g)の溶液に、N(OCH3)CH3・HCl(11.5g)、DEC(15.1g)、HOBt(5.3g)およびNMM(43ml)を添加し、14時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(100ml)で希釈し、そして有機層を10%HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5.74gの粗生成物(85%)を得た。
(工程B)
−78℃のエーテル(5ml)中のヨードエタン(0.56ml)溶液に、t−BuLiの溶液(ペンタン中、1.7M、8.3ml)を滴下した。この混合物を室温まで一時間温め、−78℃のTHF(12ml)中の工程Aからの生成物(1g)を入れた100ml丸底フラスコに移した。この混合物を−78℃で1時間、0℃でさらに2時間攪拌した。1M HCl、続いて、CH2Cl2を滴下した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、620mgの生成物(76%)を得た。
−78℃のエーテル(5ml)中のヨードエタン(0.56ml)溶液に、t−BuLiの溶液(ペンタン中、1.7M、8.3ml)を滴下した。この混合物を室温まで一時間温め、−78℃のTHF(12ml)中の工程Aからの生成物(1g)を入れた100ml丸底フラスコに移した。この混合物を−78℃で1時間、0℃でさらに2時間攪拌した。1M HCl、続いて、CH2Cl2を滴下した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、620mgの生成物(76%)を得た。
(工程C)
0℃のTHF/MeOH(10:1)中の工程Bからの生成物(620mg)の溶液に、NaBH4(250mg)を一部で添加した。この混合物を一晩0℃で攪拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物をCH2Cl2中に溶解し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、510mgの生成物を得た。
0℃のTHF/MeOH(10:1)中の工程Bからの生成物(620mg)の溶液に、NaBH4(250mg)を一部で添加した。この混合物を一晩0℃で攪拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物をCH2Cl2中に溶解し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、510mgの生成物を得た。
(工程D)
上記物質を、調製実施例75.75工程BおよびCに記載される手順で反応させて、170mgのアミン生成物(28%)を得た。
上記物質を、調製実施例75.75工程BおよびCに記載される手順で反応させて、170mgのアミン生成物(28%)を得た。
(調製実施例34.10)
(調製実施例34.11)
THF(50ml)中のニトロ化合物(3.14g)およびシクロヘキシルメタノール(1.14g)に、PPH3(4.72g)を添加し、0℃に冷却した。ジイソプロピルアザジカルボキシレート(3.15ml)を滴下し、一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、30:1)によって精製して、生成物(3.3g)を得、これを、次の工程において直接続けた。
(工程B)
EtOH(50ml)中の工程Aからの生成物(3.3g)に、55psiの水素雰囲気下で10%Pd/C(1.7g)を添加し、一晩攪拌した。反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、3.2gの生成物を得た。
EtOH(50ml)中の工程Aからの生成物(3.3g)に、55psiの水素雰囲気下で10%Pd/C(1.7g)を添加し、一晩攪拌した。反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、3.2gの生成物を得た。
(調製実施例34.12)
エーテル(20ml)中の酸(2g)の溶液を、0℃のエーテル(15ml)中のLiAlH4(350mg)の懸濁液に滴下した。この溶液を3時間還流させ、室温で一晩攪拌した。5%KOHを添加し、反応物を濾過し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物(1.46g、79%、MH+=166)を得た。
(工程B)
室温のCH2Cl2中の上記由来のアルコール(1.46g)の溶液に、Dess−Martin試薬(5.6g)の一部ずつおよび一滴の水を添加し、室温で週末にわたって攪拌した。10%Na2S2O3を添加し、20分間攪拌し、CH2Cl2で抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1.1gの生成物(76%)を得た。
室温のCH2Cl2中の上記由来のアルコール(1.46g)の溶液に、Dess−Martin試薬(5.6g)の一部ずつおよび一滴の水を添加し、室温で週末にわたって攪拌した。10%Na2S2O3を添加し、20分間攪拌し、CH2Cl2で抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1.1gの生成物(76%)を得た。
(調製実施例34.13)
(調製実施例34.14)
(調製実施例34.15〜34.16)
以下の表に示されるニトロアルカンを使用して、調製実施例34.8に記載される手順に従って、アルデヒドを調製した。
以下の表に示されるニトロアルカンを使用して、調製実施例34.8に記載される手順に従って、アルデヒドを調製した。
室温の225mLのCH2Cl2中の5−ブロモ−2−フロ酸(furoic acid)(15.0g、78.54mmol)の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル、続いて、触媒量のN,N’−ジメチルホルムアミドを添加した。1時間後、エタノール(20mL)を添加し、続いて、トリエチルアミン(22ml)を添加した。反応を15時間続けた。この混合物を減圧下で残渣に濃縮し、これを過剰容量のヘキサン、ヘキサン−CH2Cl2(3:1、v/v)で抽出した。抽出物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物を得、高減圧で乾燥し、17.2g(93%)の所望のエステルを得た。
(工程B)
上記工程Aから得られたエステル生成物(17.2g、73.18mmol)を、文献手順:J.Am.Chem.Soc.,1939,61,473−478(この開示は、本明細書中において参考として援用される)を使用して、2−エチル−4−tertブチル−5−ブロモ−フロエート(7.9g、37%)に変換した。
上記工程Aから得られたエステル生成物(17.2g、73.18mmol)を、文献手順:J.Am.Chem.Soc.,1939,61,473−478(この開示は、本明細書中において参考として援用される)を使用して、2−エチル−4−tertブチル−5−ブロモ−フロエート(7.9g、37%)に変換した。
(工程C)
上記工程Bから得たエステル生成物(7.9g、27.13mol)を、調製実施例34.8、工程Cに記載される手順を使用して、アルコール(6.32g)に還元した。
上記工程Bから得たエステル生成物(7.9g、27.13mol)を、調製実施例34.8、工程Cに記載される手順を使用して、アルコール(6.32g)に還元した。
(工程D)
上記工程Cから得られた生成物(6.32g)を、140mLのTHFに溶解し、−78℃の浴で冷却した。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液(22mL、55.0mmol)を、フラスコの側壁に沿って滴下した。15分後、H2O(約70mL)を添加した。冷却浴を取り除き、この混合物をさらに1時間攪拌した。ブライン(50mL)およびCH2Cl2(300mL)を添加し、2つの層を分離し、水層をCH2Cl2(100mL)で抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒をエバポレーションさせて、5.33g(粗製)の脱ブロモ生成物を赤みがかった褐色の油状物として得た。
上記工程Cから得られた生成物(6.32g)を、140mLのTHFに溶解し、−78℃の浴で冷却した。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液(22mL、55.0mmol)を、フラスコの側壁に沿って滴下した。15分後、H2O(約70mL)を添加した。冷却浴を取り除き、この混合物をさらに1時間攪拌した。ブライン(50mL)およびCH2Cl2(300mL)を添加し、2つの層を分離し、水層をCH2Cl2(100mL)で抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒をエバポレーションさせて、5.33g(粗製)の脱ブロモ生成物を赤みがかった褐色の油状物として得た。
(工程E)
上記工程Dから得られたアルコール生成物(5.33g)を、調製実施例34.8、工程Dに記載される手順を使用して、対応するアルデヒド(3.06g、3つの工程にわたって74%)に酸化した。
上記工程Dから得られたアルコール生成物(5.33g)を、調製実施例34.8、工程Dに記載される手順を使用して、対応するアルデヒド(3.06g、3つの工程にわたって74%)に酸化した。
(調製実施例34.18)
−78℃の120mLのエーテル中のシクロプロピルブロミドの攪拌溶液(4.0mL、50mmol)に、ペンタン中のt−ブチルリチウム1.7M溶液(44.5mL、75.7mmol)を滴下した。10分後、冷却浴を取り除き、1.5時間攪拌を続けた。この混合物を再び、−78℃浴で冷却し、そして3−フルアルデヒド(furaldehyde)(3.5ml、41.9mmol)を添加した。反応を1時間続け、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。水性混合物をCH2Cl2(100mL×3)で抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、5.3g(91%)のアルコール生成物を黄色油状物として得た。
(工程B)
クロロトリメチルシラン(27.2mL、214.2mmol)を、100mLのアセトニトリル中のヨウ化ナトリウム(32g、213.5mmol)の激しく攪拌した懸濁液に滴下した。5分後、100mlのアセトニトリル中の上記工程Aから得たアルコールの溶液(4.93g、35.68mmol)を滴下した。攪拌を5分間続けた。H2O(100mL)を添加し、層を分離し、そして水層をエーテル(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、10%Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒をエバポレーションし、暗褐色油状物を得、これを5−inシリカゲルカラムを通して、CH2Cl2−ヘキサン(1:3.5、v/v)で溶出して、濾過した。溶媒の除去によって、4.22g(47%)のヨード生成物を淡黄色油状物として得た。
クロロトリメチルシラン(27.2mL、214.2mmol)を、100mLのアセトニトリル中のヨウ化ナトリウム(32g、213.5mmol)の激しく攪拌した懸濁液に滴下した。5分後、100mlのアセトニトリル中の上記工程Aから得たアルコールの溶液(4.93g、35.68mmol)を滴下した。攪拌を5分間続けた。H2O(100mL)を添加し、層を分離し、そして水層をエーテル(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、10%Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒をエバポレーションし、暗褐色油状物を得、これを5−inシリカゲルカラムを通して、CH2Cl2−ヘキサン(1:3.5、v/v)で溶出して、濾過した。溶媒の除去によって、4.22g(47%)のヨード生成物を淡黄色油状物として得た。
(工程C)
上記工程Bからのヨード−生成物(2.2g、8.8mmol)を、60mLのエーテルに溶解させ、−78℃浴中で攪拌した。ペンタン中のt−ブチルリチウムの1.7M溶液(10.4mL、17.7mmol)を、滴下した。20分後、冷却浴を取り除いた。反応を2.5時間続け、H2O(20mL)でクエンチした。水性混合物を一晩攪拌し、分離した。水層をエーテル(30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてセライトパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、1.10g(100%)の3−ブチルフランを赤色がかった黄色油状物として得た。
上記工程Bからのヨード−生成物(2.2g、8.8mmol)を、60mLのエーテルに溶解させ、−78℃浴中で攪拌した。ペンタン中のt−ブチルリチウムの1.7M溶液(10.4mL、17.7mmol)を、滴下した。20分後、冷却浴を取り除いた。反応を2.5時間続け、H2O(20mL)でクエンチした。水性混合物を一晩攪拌し、分離した。水層をエーテル(30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてセライトパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、1.10g(100%)の3−ブチルフランを赤色がかった黄色油状物として得た。
(工程D)
上記工程Cから得た3−ブチルフラン(1.1g、8.8mmol)を、60mLのエーテル中に溶解させ、−78℃の浴で攪拌した。ペンタン中のt−ブチルリチウムの1.7M溶液(6.0mL、10.2mmol)を、フラスコの側壁に沿って滴下した。この混合物を3時間、−78℃〜0℃で攪拌し、室温で1時間続けた。N,N’−ジメチルホルムアミド(1.1mL、14.23mmol)の溶液を添加した。反応を一晩続け、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。2つの層を分離し、水層をCH2Cl2(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、油状物に濃縮して、これを分取用TLC(CH2Cl2−ヘキサン=1:1.5、v/v)によって精製して、0.48g(36%)のアルデヒド(いつらかの3−ブチル−2−フルアルデヒドが混入する)を得た。
上記工程Cから得た3−ブチルフラン(1.1g、8.8mmol)を、60mLのエーテル中に溶解させ、−78℃の浴で攪拌した。ペンタン中のt−ブチルリチウムの1.7M溶液(6.0mL、10.2mmol)を、フラスコの側壁に沿って滴下した。この混合物を3時間、−78℃〜0℃で攪拌し、室温で1時間続けた。N,N’−ジメチルホルムアミド(1.1mL、14.23mmol)の溶液を添加した。反応を一晩続け、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。2つの層を分離し、水層をCH2Cl2(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、油状物に濃縮して、これを分取用TLC(CH2Cl2−ヘキサン=1:1.5、v/v)によって精製して、0.48g(36%)のアルデヒド(いつらかの3−ブチル−2−フルアルデヒドが混入する)を得た。
(調製実施例34.19)
3−エチルフランを、文献手順J.Org.Chem.,1983,48,1106−1107(この開示は、本明細書中において参考として援用される)に従って3−ヒドロキシメチルフランから調製した。
(工程B)
上記工程Aから得た3−エチルフランを、調製実施例34.32、工程Dに記載される手順を使用して、4−エチル−2−フルアルデヒドに変換した。
上記工程Aから得た3−エチルフランを、調製実施例34.32、工程Dに記載される手順を使用して、4−エチル−2−フルアルデヒドに変換した。
(調製実施例35〜51.20)
以下の表に列挙される市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用して、調製実施例34に記載される手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
以下の表に列挙される市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用して、調製実施例34に記載される手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
以下の表に列挙される市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用して、調製実施例34に記載される手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
2−(トリフロロアセチル)チオフェン(2mL、15.6mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.2g、2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(5.5mL、2当量)およびMeOH(50mL)の混合物を、48〜72時間、還流して攪拌させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、10%KH2PO4で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させた。濾過および濃縮によって、所望のオキシム(2.9g、96%)を得、これを、さらに精製することなく、工程Bにおいて直接使用した。
(工程B)
TFA(20mL)中の上記工程Aからの生成物の混合物に、Zn粉末(3g、3当量)を30分かけて一部ずつ添加し、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、この混合物を減圧下で減少させた。水性NaOH(2M)を添加し、この混合物を数回、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物(1.4g、50%)を得た。
TFA(20mL)中の上記工程Aからの生成物の混合物に、Zn粉末(3g、3当量)を30分かけて一部ずつ添加し、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、この混合物を減圧下で減少させた。水性NaOH(2M)を添加し、この混合物を数回、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物(1.4g、50%)を得た。
(調製実施例53〜61)
以下の表に列挙される市販のケトンを使用して、調製実施例52に記載される手順に従って、以下のアミンを得た。
以下の表に列挙される市販のケトンを使用して、調製実施例52に記載される手順に従って、以下のアミンを得た。
有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/CH2Cl2、シリカ)によって精製して、生成物(0.3g、63%、MH+=144)を得た。
(調製実施例63)
(調製実施例64)
0℃のCH2Cl2(60mL)中の(D)−バリノール(4.16g、40.3mmol)の溶液に、MgSO4(20g)を添加し、続いて、3ーフルオロベンズアルデヒド(5.0g、40.3mmol)を滴下した。不均質な溶液を0℃で2時間攪拌し、室温に温め、一晩攪拌した(14時間)。この混合物を濾過し、そして乾燥剤をCH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、8.4g(100%)の油状物を得、これをさらに精製することなしに、次の工程に使用した。
(工程B)
室温のCH2Cl2(60mL)中の工程Aからのイミン(8.4g、40.2mmol)の溶液に、Et3N(6.2mL、44.5mmol)を添加し、続いて、TMSCl(5.7mL、44.5mmol)を滴下した。この混合物を6時間室温で攪拌し、このとき、形成されたpptを濾別し、CH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、Et2O/ヘキサン(1:1/150mL)にとった。沈殿を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、10.1g(89%)の保護イミンを油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
室温のCH2Cl2(60mL)中の工程Aからのイミン(8.4g、40.2mmol)の溶液に、Et3N(6.2mL、44.5mmol)を添加し、続いて、TMSCl(5.7mL、44.5mmol)を滴下した。この混合物を6時間室温で攪拌し、このとき、形成されたpptを濾別し、CH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、Et2O/ヘキサン(1:1/150mL)にとった。沈殿を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、10.1g(89%)の保護イミンを油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
(工程C)
−78℃のEt2O(40mL)中のEtI(4.0g、25.6mmol)の溶液に、t−BuLi(30.1mL、51.2mmol、ペンタン中1.7M)を添加し、この混合物を10分間攪拌した。この混合物を室温に温め、1時間攪拌し、−40℃に再冷却した。Et2O(30mL)中の工程Bからのイミン(6.0g、21.4mmol)の溶液を添加漏斗を介して滴下し、明るいオレンジ色の混合物を得た。この反応混合物を1.5時間−40℃で攪拌し、次いで、3M HCl(50mL)を添加し、この混合物を室温に温めた。水(50mL)を添加し、そして層を分離した。水層をEt2O(2×30mL)で抽出し、そして有機層を合わせ、捨てた。水層を0℃に冷却し、注意深く、pH=12が達成されるまで、固体NaOHペレットで処理した。水層をEt2O(3×30mL)で抽出し、合わせた層をブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、そして減少した圧力下で濃縮して、4.8g(94%収率)のアミンを油状物として得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
−78℃のEt2O(40mL)中のEtI(4.0g、25.6mmol)の溶液に、t−BuLi(30.1mL、51.2mmol、ペンタン中1.7M)を添加し、この混合物を10分間攪拌した。この混合物を室温に温め、1時間攪拌し、−40℃に再冷却した。Et2O(30mL)中の工程Bからのイミン(6.0g、21.4mmol)の溶液を添加漏斗を介して滴下し、明るいオレンジ色の混合物を得た。この反応混合物を1.5時間−40℃で攪拌し、次いで、3M HCl(50mL)を添加し、この混合物を室温に温めた。水(50mL)を添加し、そして層を分離した。水層をEt2O(2×30mL)で抽出し、そして有機層を合わせ、捨てた。水層を0℃に冷却し、注意深く、pH=12が達成されるまで、固体NaOHペレットで処理した。水層をEt2O(3×30mL)で抽出し、合わせた層をブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、そして減少した圧力下で濃縮して、4.8g(94%収率)のアミンを油状物として得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
(工程D)
室温のMeOH(80mL)中の工程Cからのアミン(4.5g、18.8mmol)の溶液に、MeNH2(25mL、水中40%)を添加し、続いて、H2O(25mL)中のH5IO6(14.0g、61.4mmol)の溶液を添加した。不均質な混合物を1.5時間(反応がTLCによって完了するまで)攪拌し、そして沈殿物を濾別した。得られた濾液を水(50mL)で希釈し、この混合物をEt2O(4×60mL)で抽出した。合わせた有機層を約30mLの容積に濃縮し、3M HCl(75mL)を添加した。この混合物を一晩(室温で12時間)攪拌し、この後、この混合物を濃縮して揮発物を除いた。水層をEt2O(3×40mL)で抽出し、そして有機層を捨てた。
水層を0℃に冷却し、pH約12に到達するまで、固体NaOHペレットで注意深く処理した。水層をEt2O(3×60mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥(MgSO4)した。有機層を減圧下で濃縮して、2.8g(97%)の所望のアミンを油状物として得た[MH+154]。この化合物は、1H NMRによって>85%純粋であることが示され、引き続くカップリング工程において粗製で使用した。
室温のMeOH(80mL)中の工程Cからのアミン(4.5g、18.8mmol)の溶液に、MeNH2(25mL、水中40%)を添加し、続いて、H2O(25mL)中のH5IO6(14.0g、61.4mmol)の溶液を添加した。不均質な混合物を1.5時間(反応がTLCによって完了するまで)攪拌し、そして沈殿物を濾別した。得られた濾液を水(50mL)で希釈し、この混合物をEt2O(4×60mL)で抽出した。合わせた有機層を約30mLの容積に濃縮し、3M HCl(75mL)を添加した。この混合物を一晩(室温で12時間)攪拌し、この後、この混合物を濃縮して揮発物を除いた。水層をEt2O(3×40mL)で抽出し、そして有機層を捨てた。
水層を0℃に冷却し、pH約12に到達するまで、固体NaOHペレットで注意深く処理した。水層をEt2O(3×60mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥(MgSO4)した。有機層を減圧下で濃縮して、2.8g(97%)の所望のアミンを油状物として得た[MH+154]。この化合物は、1H NMRによって>85%純粋であることが示され、引き続くカップリング工程において粗製で使用した。
(調製実施例65〜75.10J)
以下の表の調製されたかまたは市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用して、調製実施例64に記載される手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミンを得た。
以下の表の調製されたかまたは市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用して、調製実施例64に記載される手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミンを得た。
以下の表の調製されたかまたは市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用して、調製実施例64に記載される手順に従い粗製のアミンで行って、以下の表の光学的に純粋なアミンを得た。
0℃のエーテル(50ml)中のアルデヒド(2.5g)の溶液に、EtMgBr(4.56ml)を滴下した。この不均質な混合物を2時間0℃で攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム(25ml)、氷およびCH2Cl2(30ml)のビーカーに注いだ。二相混合物を10分間攪拌した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物(2.41g、95%)を得た。
(工程B)
室温の上記工程Aからのアルコール(1g)のトルエン溶液に、DPPAを添加した。この混合物を0℃に冷却し、そしてDBUを添加し、12時間室温で攪拌した。層を分離し、そして有機層を水、1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。調製プレートクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20/1)によって精製して、生成物(840mg、75%)を得た。
室温の上記工程Aからのアルコール(1g)のトルエン溶液に、DPPAを添加した。この混合物を0℃に冷却し、そしてDBUを添加し、12時間室温で攪拌した。層を分離し、そして有機層を水、1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。調製プレートクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20/1)によって精製して、生成物(840mg、75%)を得た。
(工程C)
THF(7ml)中の上記工程Bからのアジド(730mg)の溶液に、PPh3(1g)に添加した。不均質な溶液を12時間攪拌し、水(1.5ml)を添加した。この混合物を一晩還流し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。エーテルおよび1N HClをこの残渣に添加した。水層を0℃に冷却し、NaOHペレットで塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物(405mg、62%)を得た。
THF(7ml)中の上記工程Bからのアジド(730mg)の溶液に、PPh3(1g)に添加した。不均質な溶液を12時間攪拌し、水(1.5ml)を添加した。この混合物を一晩還流し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。エーテルおよび1N HClをこの残渣に添加した。水層を0℃に冷却し、NaOHペレットで塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物(405mg、62%)を得た。
(工程D)
−10℃のTHF中のアジドの溶液に、LiALH4を一部ずつ添加した。不均質な溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、4時間還流させた。この溶液を0℃に冷却し、水、2M NaOHおよびエーテルをこの反応物に添加した。この混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を3N HClで処理した。水層を0℃に冷却し、NaOHペレットで塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。
−10℃のTHF中のアジドの溶液に、LiALH4を一部ずつ添加した。不均質な溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、4時間還流させた。この溶液を0℃に冷却し、水、2M NaOHおよびエーテルをこの反応物に添加した。この混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を3N HClで処理した。水層を0℃に冷却し、NaOHペレットで塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。
(調製実施例75.76〜75.90)
調製実施例75.75に記載される手順と類似の手順に従い、示される反応手順を使用して、以下のアミンを得た。
調製実施例75.75に記載される手順と類似の手順に従い、示される反応手順を使用して、以下のアミンを得た。
(調製実施例75.201)
(調製実施例76)
(調製実施例76.1)
0℃のCH2Cl2(50ml)中の調製実施例75.90からのアミン(2.22g)の溶液に、TEA(3.03ml)、続いて、BOC2O(2.85g)を添加した。不均質な混合物を室温で一晩攪拌した。10%クエン酸を反応物に添加し、そして層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc10:1)によって精製し、2.7gの油状物(81%)を得た。
(工程B)
上記工程Aからの生成物(450mg)および3−チオフェンボロン酸(284mg)を使用して、調製実施例13.4、工程Aからの手順に従って、生成物を調製した(325mg、71%)。
上記工程Aからの生成物(450mg)および3−チオフェンボロン酸(284mg)を使用して、調製実施例13.4、工程Aからの手順に従って、生成物を調製した(325mg、71%)。
(工程C)
工程Bからの生成物(325g)に、ジオキサン(1.31ml)中有の4M HClを添加し、そして1時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そしてCH2Cl2中にとり、そして再び、減圧下で濃縮した。この手順を5回繰り返し、半固体を得た(89%)。
工程Bからの生成物(325g)に、ジオキサン(1.31ml)中有の4M HClを添加し、そして1時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そしてCH2Cl2中にとり、そして再び、減圧下で濃縮した。この手順を5回繰り返し、半固体を得た(89%)。
(調製実施例76.2〜76.3)
市販のボロン酸を用いること以外は調製実施例76.1に示される手順に従って、示したアミンを調製した。
市販のボロン酸を用いること以外は調製実施例76.1に示される手順に従って、示したアミンを調製した。
調製実施例75.75の工程Aからの生成物(2.5g)を、調製実施例13.11の工程Bによって反応させて、ケトン(1.93g、78%)を得た。
(工程B)
0℃のTHF(5ml)中の上記の工程Aからのケトン(500mg)の溶液に、S−2−メチル−CBS−オキサアザボロリジン(S−2−methyl−CBS−oxazaborolidine)(0.98ml)を滴下し、続いてBH3・Me2S(1.48ml)を滴下した。この混合物を0℃で2時間拡販し、そして室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物を0℃に冷却し、そしてMeOH(10ml)で処理した。20分間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、そして1M HCl、飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を分取プレートクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 4:1)によって精製して、650mgのオイル(89%)を得た。
0℃のTHF(5ml)中の上記の工程Aからのケトン(500mg)の溶液に、S−2−メチル−CBS−オキサアザボロリジン(S−2−methyl−CBS−oxazaborolidine)(0.98ml)を滴下し、続いてBH3・Me2S(1.48ml)を滴下した。この混合物を0℃で2時間拡販し、そして室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物を0℃に冷却し、そしてMeOH(10ml)で処理した。20分間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、そして1M HCl、飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を分取プレートクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 4:1)によって精製して、650mgのオイル(89%)を得た。
(工程C)
上記の工程Bからのキラルアルコールを調製実施例75.75の工程Bによって反応させて、アジドを得た。
上記の工程Bからのキラルアルコールを調製実施例75.75の工程Bによって反応させて、アジドを得た。
(工程D)
上記の工程Cからのアジドを調製実施例75.75の工程Cによって反応させて、アミン生成物を得た。
上記の工程Cからのアジドを調製実施例75.75の工程Cによって反応させて、アミン生成物を得た。
(調製実施例76.11)
(調製実施例77)
(調製実施例78)
(調製実施例78.1)
(調製実施例79)
(調製実施例80)
(調製実施例81)
(調製実施例82)
(調製実施例83)
(調製実施例84)
(調製実施例85)
(調製実施例86)
(調製実施例88.2)
2−メチルチオフェン(3g)をTHF中に溶解し、そして−40℃に冷却した。N−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12.24ml)を滴下し、−40℃で30分間攪拌した。CuBr・(CH3)2S(6.29g)を添加し、そして−25℃まで温め、ここでトリフルオロ酢酸無水物(4.32ml)を添加した。反応物を−15℃で週末にかけて攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、4.59gのオイル(78%)を得た。
(工程B)
工程Aからの生成物(4.58g)、塩化ヒドロキシルアミン(3g)、酢酸ナトリウム(4.4g)、EtOH(75ml)およびH2O(7.5ml)を合わせて、75℃に一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、1N HClに溶解し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濾過して、4.58gの生成物(93%、MH+=210)を得た。
工程Aからの生成物(4.58g)、塩化ヒドロキシルアミン(3g)、酢酸ナトリウム(4.4g)、EtOH(75ml)およびH2O(7.5ml)を合わせて、75℃に一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、1N HClに溶解し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濾過して、4.58gの生成物(93%、MH+=210)を得た。
(工程C)
上記の工程Bからの生成物(4.59)をTFA(40ml)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。Zn粉末(4.2g)を少しずつ添加し、そして反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、1N NaOH中に溶解し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濾過して、3.43gの生成物(80%)を得た。
上記の工程Bからの生成物(4.59)をTFA(40ml)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。Zn粉末(4.2g)を少しずつ添加し、そして反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、1N NaOH中に溶解し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濾過して、3.43gの生成物(80%)を得た。
(調製実施例89)
(調製実施例89.1)
(調製実施例89.2)
(調製実施例90)
(調製実施例91)
(調製実施例92)
(調製実施例93)
(調製実施例94)
(調製実施例95)
ヘキサメチルジシリルアジ化リチウム(34mL、THF中1M)を、イソブチロニトリル(2.8mL)中の−78℃のTHF(20mL)溶液に滴下した。40分後、シクロプロピル−メチルブロミド(5g)を添加し、そしてこの混合物を25℃まで温め、25℃にて一晩攪拌した。0℃まで冷却した後、1M HCl(水溶液)を添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出し、無水Na2SO4で抽出し、減圧下で0℃にて濃縮して、所望の生成物(4.5g)を得た。
(工程B)
メチルリチウム(17mL、Et2O中1.4M)を、0℃のEt2O(無水)中の、上記の工程Aからの生成物(1.5g)に添加した。この混合物を、0〜25℃にて一晩攪拌し、次いで3M HCl(水溶液)で希釈し、CH2Cl2で希釈し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、0℃にて減圧下で濃縮し、そして工程Cにおいて直接用いた。
メチルリチウム(17mL、Et2O中1.4M)を、0℃のEt2O(無水)中の、上記の工程Aからの生成物(1.5g)に添加した。この混合物を、0〜25℃にて一晩攪拌し、次いで3M HCl(水溶液)で希釈し、CH2Cl2で希釈し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、0℃にて減圧下で濃縮し、そして工程Cにおいて直接用いた。
(工程C)
上記の工程Bからの生成物を、0℃のイソプロパノール(50mL)中のNaBH4(1.4g)のスラリーに添加し、次いで、この混合物を、還流にて8時間攪拌し、そして室温で48時間攪拌した。水を添加し、そして混合物を30分間攪拌し、次いでジエチルエーテルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をCH2Cl2で希釈し、そして3M HClで抽出した。有機相を捨て、そして水相をNaOH(水溶液)で塩基性にし、そしてCH2Cl2で抽出した。無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物(0.5g)を得た。
上記の工程Bからの生成物を、0℃のイソプロパノール(50mL)中のNaBH4(1.4g)のスラリーに添加し、次いで、この混合物を、還流にて8時間攪拌し、そして室温で48時間攪拌した。水を添加し、そして混合物を30分間攪拌し、次いでジエチルエーテルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をCH2Cl2で希釈し、そして3M HClで抽出した。有機相を捨て、そして水相をNaOH(水溶液)で塩基性にし、そしてCH2Cl2で抽出した。無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物(0.5g)を得た。
(調製実施例96)
2−チオフェンカルボニルクロリド(2.0mL、18.7mmol)を、100mLのジクロロメタン中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(4.1mL、23.4mmol)およびBoc−ピペラジン(3.66g、19.7mmol)の添加後、この混合物を室温で4時間攪拌した。得られた混合物を水(500mL)中に入れ、そして3N
HClで酸性にしてpHを約1にした。ジクロロメタン(2×100mL)での抽出および硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物が得られた。この生成物を、さらなる精製を行わずに、次の工程において用いた。
工程Aからの粗製物質を、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)中に溶解した。2時間の攪拌後、この反応混合物を1N水酸化ナトリウム(400mL)中に注いだ。ジクロロメタン(2×100mL)での抽出および硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物を得た。この生成物を、さらなる精製を行わずに、工程Cにおいて用いた。
工程Bからの粗製物質(3.50g、17.8mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(18.7mL、107mmol)、3−ニトロサリチル酸(3.3g、18.0mmol)、およびPyBrOP(10.4g、22.3mmol)の添加後、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、1N水酸化ナトリウム(200mL)中に注いだ。ジクロロメタン(2×200mL)での抽出によって、全てのPyBrOP副生成物が除去された。水相を3N HClで酸性にし、続いてジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。この酸性抽出物の合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして最終的にカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、所望の生成物(2.31g、3工程全体で34%)を得た。
工程Cからのニトロ化合物(2.3g、6.4mmol)をメタノール(50mL)中に溶解し、10% Pd/Cとともに水素ガス下で一晩攪拌した。この反応混合物を、Celiteを通して濾過し、そしてメタノールで徹底的に洗浄した。最終的に、この濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、所望の生成物(1.78g、84%)を得た。
ピコリン酸(3.0g、24.3mmol)をSOCl2(15mL)中に懸濁した。ジメチルホルムアミド(5滴)の添加後、この反応混合物を4時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって。対応する酸塩化物をHCl塩として得た。さらなる精製を行うことなく、この固体を120mLジクロロメタン中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン(12.7mL、73mmol)およびBoc−ピペラジン(4.8g、25.5mmol)の添加後、この反応物を室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を水(500mL)中に入れ、そしてジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物が得られた。この生成物を、さらなる精製を行わずに、工程Bにおいて用いた。
工程Aからの粗製物質を、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)中に溶解した。2日間攪拌した後、反応混合物を1N水酸化ナトリウム(400mL)中に注いだ。ジクロロメタン(2×100mL)での抽出および硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物を得た。この生成物を、さらなる精製を行わずに、工程Cにおいて用いた。
工程Bからの粗製物質(1.35g、7.06mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、21.2mmol)、3−ニトロサリチル酸(1.36g、7.41mmol)、およびPyBrOP(3.62g、7.77mmol)の添加後、得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、その後、1N水酸化ナトリウム(300mL)中に注いだ。ジクロロメタン(2×100mL)での抽出によって、あらゆるPyBrOP生成物を除去した。水相を3N HClで酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてほぼ中性にするpHの調整によって、所望の化合物が溶液から析出した。続いて、水相をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。中性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして最終的にカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製して、所望の生成物(1.35g、3工程全体で16%)を得た。
工程Cからのニトロ化合物(1.35g、3.79mmol)をメタノール(60mL)中に溶解し、そして10% Pd/Cとともに水素ガス下で攪拌した。この反応混合物を、Celiteを通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄した。最後に、濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製して、所望の生成物(1.10g、89%)を得た。
1−メチル−2−ピロールカルボン酸(2.5g、20.0mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中に溶解した。PyBrOP(16.3g、35.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(14.0mL、73.0mmol)およびBoc−ピペラジン(5.5g、30.0mmol)の添加後、この反応物を室温で一晩攪拌し、その後、1N水酸化ナトリウム(200mL)中に注いだ。ジクロロメタン(2×100mL)での抽出によって、全てのPyBrOP副生成物を除去した。水相を3N HClで酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いた、ほぼ中性へのpHの調整によって、所望の化合物が沈澱した。続いて、水相をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。中性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去によって、十分に純粋な生成物が得られた。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、工程Bにおいて用いた。
工程Aからの粗製物質を、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)中に溶解した。3時間攪拌した後、この反応混合物を1N水酸化ナトリウム(400mL)中に注いだ。ジクロロメタン(3×100mL)での抽出および硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物が得られた。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、工程Cにおいて用いた。
工程Bからの粗製物質(3.15g、16.3mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(8.5mL、49.0mmol)、3−ニトロサリチル酸(3.13g、17.1mmol)、およびPyBrOP(9.11g、19.6.mol)の添加後、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、1N水酸化ナトリウム(400mL)中に注いだ。ジクロロメタン(2×100mL)での抽出によって、全てのPyBrOP生成物が除去された。次いで、溶液の色が橙色から黄色に変化するまで、水相を3N HClで注意深く酸性にし、そして所望の化合物が、溶液から析出した。続いて、水相をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。酸性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。
工程Cからの粗製ニトロ化合物をメタノール(60mL)中に懸濁し、そして10% Pd/Cとともに水素ガス下で一晩攪拌した。この反応混合物を、Celiteを通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=1O/1)によって精製して、所望の生成物(2.61g、4工程について40%)を得た。
2−ブロモピリジンN−オキシド塩酸塩(1.13g、5.37mmol)およびBoc−ピペラジン(1.50g、8.06mmol)を、ピリジン(1OmL)中で一晩、80℃まで加熱した。この反応混合物を水(300mL)中に入れ、次いでジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって最終的に精製して、所望の生成物(500mg、33%)を得た。
所望の生成物(500mg、1.79mmol)を、4N HCl/ジオキサン(15mL)とともに30分間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって、粗製アミン(465mg)を複数のHCl塩として得た。このHCl塩を、さらなる精製を行わずに、工程Cにおいて用いた。
工程Bからの粗製物質(370mg、1.48mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL、14.8.mol)、3−ニトロサリチル酸(406mg、2.22mmol)、およびPyBrOP(1.21g、2.59mmol)の添加後、この混合物を室温で一晩攪拌し、その後、1N水酸化ナトリウム(50mL)中に注いだ。ジクロロメタン(2×50mL)での抽出によって、全てのPyBrOP生成物が除去された。次いで、水相を3N HClで注意深く酸性(pH約4〜5)にし、そしてジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。この酸性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、所望の生成物(330mg、65%)を得た。
LCMS計算値:344.1、実測値:(M+1)+345.1。
(工程D)
ヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.05g)を水(3.0mL)中に溶解して、1.5Nの溶液を得た。ジオキサン(3.0mL)の添加に続いて、濃水酸化ナトリウム(0.60mL、1.0N濃度となる)を添加した。ニトロ化合物(100mg、0.29mmol)の添加後、この反応混合物を0.5時間攪拌した。続いて、溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタン/メタノール(10/1)中に懸濁した。Celiteを通した濾過によって、大部分の塩を除去した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5/1)による最終精製によって、所望の生成物(68mg、75%)を得た。
ヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.05g)を水(3.0mL)中に溶解して、1.5Nの溶液を得た。ジオキサン(3.0mL)の添加に続いて、濃水酸化ナトリウム(0.60mL、1.0N濃度となる)を添加した。ニトロ化合物(100mg、0.29mmol)の添加後、この反応混合物を0.5時間攪拌した。続いて、溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタン/メタノール(10/1)中に懸濁した。Celiteを通した濾過によって、大部分の塩を除去した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5/1)による最終精製によって、所望の生成物(68mg、75%)を得た。
LCMS計算値:314.14、実測値:(M+1)+315.1。
(調製実施例100)
4−ブロモピリジンハイドロクロリド(3.0g,15.4mmol)を、水(15mL)に溶解した。N−ベンジルピペリジン(14.8mL,85.0mmol)および500mg硫酸銅を添加した後、この反応混合物を140℃で一晩加熱した。得られた生成物をエーテル(5×75mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1)による最終精製により、所望の生成物(2.16g,55%)を得た。
工程Aからのベンジルアミン(2.16g,8.54mmol)、蟻酸アンモニウム(2.71g,43.0mmol)およびPd(C)(10%,1.0g)を、メタノール(50mL)に懸濁し、3時間にわたって還流した。パラジウムを濾過し、この濾液を濃縮した。十分に純粋な生成物を、さらなる精製をすることなく、工程Cにおいて使用した。
工程Bからの粗物質(1.15g,7.06mmol)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(4.7mL,42.4mmol)、3−ニトロサリチル酸(1.94g,10.6mmol)、およびPyBrOP(5.78g,12.3mmol)を添加した後、1N水酸化ナトリウム(300mL)に入れる前に、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン(2×100mL)での抽出により、全てのPyBrOP生成物を除去した。水相を、3N HClでpH約5〜6まで注意深く酸性化し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。中性抽出の合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1)による最終精製により、所望の生成物(850mg,工程2に対して37%)を得た。
(工程D)
工程Cからのニトロ化合物(850mg,2.59mmol)を、メタノール(40mL)に溶解し、水素ガス雰囲気下で一晩、10% Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。最後に、この濾液を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1)による精製により、所望の生成物(650g,84 %)を得た。
工程Cからのニトロ化合物(850mg,2.59mmol)を、メタノール(40mL)に溶解し、水素ガス雰囲気下で一晩、10% Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。最後に、この濾液を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1)による精製により、所望の生成物(650g,84 %)を得た。
N,N’−ジベンジル−エタン−1,2−ジアミン(20mL,0.0813mol)、トリエチルアミン(22.66mL,0.1626mol)およびベンゼン(100mL)を、丸底フラスコ中であわせた。ベンゼン(50mL)中2,3−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル(11.82mL,0.0813mol)の溶液を滴下した。この溶液を一晩還流し、TLC(20%酢酸エチル/ヘキサン)によりモニタリングした。この反応を、室温まで冷却し、次いで濾過してベンゼンで洗浄した。この濾液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。この生成物を油状物(25.42g,0.0752mol,92%)として単離した。MS:計算値:338.20,実測値:339.2
Parrシェイカー容器において、エステル(25.43g,0.075mol)およびメタノール(125mL)をあわせた。この容器をアルゴンでパージし、パラジウム触媒(炭素について5%,2.5g)を添加した。この系を水素の雰囲気下で一晩振盪した。TLC(20%酢酸エチル/ヘキサン)は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を、セライトのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を濃縮し、この生成物を、固体(11.7g,0.074mol,98%)として単離した。
調製実施例102に記載した手順の後、以下の表に列挙した生成物を、示される市販のクロリドおよび調製実施例101からのピペラジン−2−カルボン酸エチルエステルを用いて調製した。
3−ニトロサリチル酸(3.61g,0.0197g)、DCC(2.03g,0.0099mol)および酢酸エチル(130mL)を、丸底フラスコ中であわせ、15分間攪拌した。4−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(4.51g,0.0197g)を添加し、そして反応を72時間にわたって攪拌した。この反応混合物を濃縮し、次いでジクロロメタンに溶解した。有機相を0.1N水酸化ナトリウムで1回洗浄した。水相を、ジクロロメタンで1回、逆抽出した。水相を酸性化し、そして酢酸エチルで3回洗浄した。この水相を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/DCM)により精製した。
4−ジメチルカルバモイル−1−(2−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンゾイル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.80g,0.002mol)およびメタノール(50mL)を、丸底フラスコ中であわせた。この系をアルゴンでパージした。この溶液に、炭素(約100mg)上、5%パラジウムを添加した。このフラスコを水素でパージし、一晩にわたって攪拌した。この反応物を、セライトのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。メタノールを濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(6%メタノール/DCM)により精製した。単離した生成物(0.74g,0.002mol,100%)。
1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−4−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.74g,0.002mol)を、ジオキサン(10mL)および水(10mL)の溶液に懸濁した。水酸化リチウム(0.26g,0.0061mol)を添加し、混合物を2時間攪拌した。この溶液を、3N HClを用いてpH=6に酸性化し、次いでブタノールで抽出した。抽出物をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。
実施例105に記載される手順に従って、以下の表に列挙した生成物を、示された調製実施例からのアミンおよび3−ニトロサリチル酸を用いて調製した。
3−ニトロサリチル酸(1.0g,5.5mmol)を、酢酸エチル(20mL)に溶解した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.568g,2.8mmol)を添加し、そしてこの混合物を、約10分間攪拌し、0℃まで冷却した。この間に、沈殿物が形成された。アゼチジン(0.39mL,5.8mmol)を添加し、反応物を一晩にわたって攪拌し、室温まで温めた。この時間の後、この反応物を0℃まで冷却し、濾過した。収集した固体を、冷却した酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(80% EtOAc/Hex)により精製し、生成物(476mg,39.0%)を得た。
(調製実施例110)
Boc−ピペラジン(3.0g,0.0161mol)をジクロロメタン(100mL)に溶解した。プロピルイソシアネート(1.51mL,0.0161mol)を室温でこの溶液に添加した。反応物を一晩攪拌した。この時間の後、この反応物を1N水酸化カリウム(200mL)で希釈し、そしてジクロロメタンで6回抽出した。有機画分を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物を固体として得た。
(工程B)
上記工程Aの生成物を、30%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液に溶解し、そして一晩にわたって攪拌した。この時間の後、1N水酸化カリウム溶液(200mL)を、反応物に添加した。水層をジクロロメタンで計6回抽出した。有機画分を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物(1.37g,50%)を得た。
上記工程Aの生成物を、30%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液に溶解し、そして一晩にわたって攪拌した。この時間の後、1N水酸化カリウム溶液(200mL)を、反応物に添加した。水層をジクロロメタンで計6回抽出した。有機画分を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物(1.37g,50%)を得た。
実施例112に記載した手順に従って、以下の表に列挙した生成物を、示された市販のクロロホルメートおよびピペラジンを用いて調製した。
Boc−ピペラジン(3.01g,0.0161mol)を、ジイソプロピルエチルアミン(5.61mL,0.0322mol)とともにジクロロメタン(100mL)に溶解した。ベンゾイルクロリド(1.87mL,0.0161mol)を、室温でこの溶液に滴下した。この反応液を数時間攪拌した。この時間の後、反応物を濃縮し、そして生成物をカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)により精製した。Boc−保護生成物を、固体(5.21g)として単離した。
上記工程Aからの生成物を、50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液に溶解し、そして一晩攪拌した。この時間の後、反応物を1N水酸化カリウム(200mL)で希釈し、有機層を分配した。次いで、水層をジクロロメタンで6回抽出した。有機画分を、合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物(2.93g)を得た。
Boc−ピペラジン(3.0g,0.0161mol)を、ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL,0.0177mol)とともに、ジクロロメタン(100mL)に溶解した。N,N’−ジメチルスルファモイルクロリド(1.73mL,0.0161mol)を、室温でこの溶液に滴下した。この反応物を数時間にわたって攪拌した。この時間の後、反応物を水(100mL)で希釈した。この層を分配し、そして水層をジクロロメタンで6回抽出した。有機画分を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、さらなる精製をせずに、生成物を固体(4.53g)として得た。
上記工程Aからの生成物を、30%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液に溶解し、そして一晩攪拌した。この時間の後、この反応物を水で希釈し、そして1 N水酸化カリウムを用いて水層をわずかに塩基性にした。この水層をジクロロメタンで計7回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮により生成物(2.96g)を得た。
(工程A)
(工程B)
市販のアミンおよび示した安息香酸を用いること以外、調製実施例120に記載の手順に従って、以下の表の中間生成物を得た。
3−ニトロサリチル酸(500mg,2.7mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(563mg)および酢酸エチル(10mL)をあわせ、10分間攪拌した。(R)−(−)−2−ピロリジンメタノール(0.27mL)を添加し、そして得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を、濃縮させて直接精製するか、または1N NaOHで洗浄した。水相を酸性化し、EtOAcで抽出した。得られた有機相を、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。調製プレートクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOHで飽和した5%MeOH/CH2Cl2)による残渣の精製によって、所望の化合物(338mg,46%,MH+=267)を得た。
(工程B)
上記工程Aからの生成物を、水素雰囲気下で一晩、10% Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、この濾液を真空下で濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、NH4OHで飽和した4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、生成物(129mg,43%,MH+=237)を得た。
上記工程Aからの生成物を、水素雰囲気下で一晩、10% Pd/Cとともに攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、この濾液を真空下で濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、NH4OHで飽和した4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、生成物(129mg,43%,MH+=237)を得た。
(調製実施例125〜145)
市販のアミンまたは示した調製実施例からのアミンおよび3−ニトロサリチル酸を用いること以外、調製実施例124に記載の手順に従って、以下の表の生成物を得た。
市販のアミンまたは示した調製実施例からのアミンおよび3−ニトロサリチル酸を用いること以外、調製実施例124に記載の手順に従って、以下の表の生成物を得た。
THF(5mL)中、トシルアジリジン(J.Am.Chem.Soc.1998,120,6844−6845、この開示は、本明細書中に参考として援用される)(0.5g,2.1mmol)およびCu(acac)2(55mg,0.21mmol)の溶液に、0℃にて、THF(8mL)で希釈したPhMgBr(3.5ml,THF中、3.0M)を、20分間にわたって滴下した。得られた溶液を、次第に室温まで温め、12時間攪拌した。飽和NH4Cl(5mL)を添加し、そして混合物をEt2O(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(1×10mL)、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮した。粗残渣を分離によって精製した。ヘキサン/EtOAc(4:1)でのTLC溶出により、0.57g(86%収率)の固体を得た。精製したトシルアミンを次の工程に直接用いた。
(工程B)
NH3(20mL)中、トシルアミン(0.55g,1.75mmol)の溶液に、−78℃で、ナトリウム(0.40g,17.4mmol)を添加した。混合物を固体NH4Clで処理するとすぐに、得られた溶液を−78℃にて2時間攪拌し、そして室温まで温めた。一旦、NH3を沸騰させて取り除き、混合物を水(10mL)とCH2Cl2(10mL)との間で分配した。層を分配し、水性層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。有機層をあわせ、乾燥させ(NaSO4)、そして減圧下で約20mLまで濃縮した。ジオキサン(5mL)中、4N HClを添加し、混合物を5分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をEtOH/Et2Oから再結晶化し、0.30g(87%収率)の固体を得た。
NH3(20mL)中、トシルアミン(0.55g,1.75mmol)の溶液に、−78℃で、ナトリウム(0.40g,17.4mmol)を添加した。混合物を固体NH4Clで処理するとすぐに、得られた溶液を−78℃にて2時間攪拌し、そして室温まで温めた。一旦、NH3を沸騰させて取り除き、混合物を水(10mL)とCH2Cl2(10mL)との間で分配した。層を分配し、水性層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。有機層をあわせ、乾燥させ(NaSO4)、そして減圧下で約20mLまで濃縮した。ジオキサン(5mL)中、4N HClを添加し、混合物を5分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をEtOH/Et2Oから再結晶化し、0.30g(87%収率)の固体を得た。
(調製実施例147〜156.10)
必須のトシルアジリジンおよび以下の表に列挙したグリニャール試薬を用いること以外、調製実施例146に記載の手順に従って、以下のラセミアミンハイドロクロリド生成物を得た。
必須のトシルアジリジンおよび以下の表に列挙したグリニャール試薬を用いること以外、調製実施例146に記載の手順に従って、以下のラセミアミンハイドロクロリド生成物を得た。
CH2Cl2(10ml)中の調製実施例148由来のアミン(118mg)の溶液に、トリエチルアミン(120μl)、R−マンデル酸(164mg)、DCC(213mg)およびDMAP(8.8mg)を添加し、40時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物を、分取用プレートクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 4:1)により精製して、両方の異性体(A、86mg、45%)(B,90mg、48%)を得た。
(工程B)
ジオキサン(5ml)中の上記由来の異性体B(90mg)に、6M H2SO4(5ml)を加えた。この反応物を、80℃まで1週間にわたって加熱した。2M NaOHを添加してこの反応物を塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をジオキサン中の4N HCl中で30分間攪拌し、真空中で濃縮し、そしてEtOH/エーテル中で再結晶して、55mgの生成物(98%)を得た。
ジオキサン(5ml)中の上記由来の異性体B(90mg)に、6M H2SO4(5ml)を加えた。この反応物を、80℃まで1週間にわたって加熱した。2M NaOHを添加してこの反応物を塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をジオキサン中の4N HCl中で30分間攪拌し、真空中で濃縮し、そしてEtOH/エーテル中で再結晶して、55mgの生成物(98%)を得た。
(工程C)
異性体A(86mg)を、上記の工程Bに記載の手順に従って反応させて、アミン塩を得た。
異性体A(86mg)を、上記の工程Bに記載の手順に従って反応させて、アミン塩を得た。
(調製実施例156.12)
(調製実施例156.13)
(調製実施例156.14)
(調製実施例156.15)
(調製実施例156.16)
上記(J.Med.Chem.1996、34、4654、この開示内容は、本明細書中で参考として援用される)の公知の酸(410mg)を、調製実施例2、工程Aに記載の手順に従って反応させて、380mgの油(80%)を得た。
(工程B)
上記に由来するアミド(200mg)を、調製実施例2、工程Bに記載の手順に従って反応させて、170mgの油(100%)を得た。
上記に由来するアミド(200mg)を、調製実施例2、工程Bに記載の手順に従って反応させて、170mgの油(100%)を得た。
(調製実施例156.17)
EtOH/水(3:1、4ml)中のケトン(500mg)の溶液に、室温にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩(214mg)を加え、その後、NaOHを加えて、不均質混合物を得た。反応が完了しなかったので、さらに当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、一晩還流した。この反応物を0℃まで冷却し、3N HClで処理し、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、500mgの生成物(92%)を得た。
(工程B)
THF(5ml)中のオキシム(300mg)の溶液に、0℃にて、LiAlH4(266mg)を分割して加えた。この不均質混合物を、室温で14時間攪拌し、その後、8時間還流した。この溶液を、0℃まで冷却し、そしてこの反応物に水、2M NaOH、水およびエーテルを加えた。この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、3N HClで処理した。水層を、0℃まで冷却し、NaOHペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物(143mg、69%)を得た。
THF(5ml)中のオキシム(300mg)の溶液に、0℃にて、LiAlH4(266mg)を分割して加えた。この不均質混合物を、室温で14時間攪拌し、その後、8時間還流した。この溶液を、0℃まで冷却し、そしてこの反応物に水、2M NaOH、水およびエーテルを加えた。この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、3N HClで処理した。水層を、0℃まで冷却し、NaOHペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物(143mg、69%)を得た。
(調製実施例156.18)
氷水浴中で冷却したCH2Cl2(120mL)中のメトキシ酢酸(14mL)を、DMF(0.9mL)およびオキサリルクロリド(21mL)で処理した。室温で一晩攪拌した後、この混合物を、真空中で濃縮し、CH2Cl2(120mL)に再溶解させた。N−メチル−N−メトキシアミン(20g)を加え、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。濾過および真空中での濃縮によって、所望のアミド(21g、89%)を得た。
(工程B)
THF(5ml)中の上記アミド(260mg)の溶液に、−78℃にて、2−チエニルリチウム(THF中の1M、2.15ml)を加えた。この溶液を、−78℃で2時間攪拌し、そしてさらに2時間の間−20℃まで温めた。この反応を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Ns2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、250mgの生成物(82%)を得た。
THF(5ml)中の上記アミド(260mg)の溶液に、−78℃にて、2−チエニルリチウム(THF中の1M、2.15ml)を加えた。この溶液を、−78℃で2時間攪拌し、そしてさらに2時間の間−20℃まで温めた。この反応を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Ns2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、250mgの生成物(82%)を得た。
(工程C)
上記に由来するケトン(250mg)を、調製実施例156.17、工程AおよびBに記載の手順に従って反応させて、176mgのアミン(79%)を得た。
上記に由来するケトン(250mg)を、調製実施例156.17、工程AおよびBに記載の手順に従って反応させて、176mgのアミン(79%)を得た。
(調製実施例156.19)
エーテル(20ml)中の3−クロロチオフェン(1.16ml)の溶液に、−10℃にて、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M、5ml)を加えた。溶液を−10℃で20分間攪拌した後、エーテル(20ml)中のプロピオンアルデヒド(0.82ml)を滴下し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、1.37gの生成物(62%)を得た。
(工程B)
上記工程Aに由来するアルコールを、調整実施例75.75、工程BおよびCに記載の手順に従って反応させて、アミンを得た。
上記工程Aに由来するアルコールを、調整実施例75.75、工程BおよびCに記載の手順に従って反応させて、アミンを得た。
(調製実施例156.20)
THF(15ml)中の金属マグネシウム(360mg)の溶液に、0℃にて、THF(10ml)中の2−ブロモチオフェン(1.45ml)を20分間にわたって滴下した。この溶液を、3時間の間室温まで温め、エーテル(30ml)中のシクロプロピルアセトニトリル(1g)をシリンジで滴下する際に0℃まで再冷却し、そして室温まで温め、一晩攪拌した。3M HClを加え、そしてCH2Cl2で洗浄した。この水層を、NaOHペレットで塩基性化し、エーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、625mgの生成物(68%)を得た。
(工程B)
このケトンを、調製実施例156.17、工程Aに記載の手順に従って反応させて、オキシムを得た。
このケトンを、調製実施例156.17、工程Aに記載の手順に従って反応させて、オキシムを得た。
(工程C)
上記に由来するオキシムを、調製実施例156.17、工程Bに記載の手順に従って反応させて、アミンを得た。
上記に由来するオキシムを、調製実施例156.17、工程Bに記載の手順に従って反応させて、アミンを得た。
(調製実施例156.21)
CH2Cl2中のCH3ONHCH3.HCl(780mg)および酸クロリド(1g)の溶液に、0℃にて、乾燥ピリジン(1.35ml)を添加して、不均質混合物を得た。この溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。1M HClを、この反応物に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、1gの生成物(85%)を得た。
(工程B)
エーテル(5ml)中のEtI(614μl)の溶液に、−78℃にて、t−BuLi(ペンテート中の1.7M、9ml)を滴下した。この混合物を、1時間の間室温まで温め、THF(4ml)中の工程A由来のアミド(1g)を加える際に−78℃まで冷却し、そして2時間の間0℃まで温めた。1M HClを、この反応物に加え、そしてCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、500mgの生成物(63%)を得た。
エーテル(5ml)中のEtI(614μl)の溶液に、−78℃にて、t−BuLi(ペンテート中の1.7M、9ml)を滴下した。この混合物を、1時間の間室温まで温め、THF(4ml)中の工程A由来のアミド(1g)を加える際に−78℃まで冷却し、そして2時間の間0℃まで温めた。1M HClを、この反応物に加え、そしてCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、500mgの生成物(63%)を得た。
(工程C)
THF/水(10:1、20ml)中のケトン(800mg)の溶液に、0℃にて、水酸化ホウ素ナトリウム(363mg)を分割して加えた。この溶液を、0℃で2時間攪拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解させ、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、560mgの生成物(69%)を得た。
THF/水(10:1、20ml)中のケトン(800mg)の溶液に、0℃にて、水酸化ホウ素ナトリウム(363mg)を分割して加えた。この溶液を、0℃で2時間攪拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解させ、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、560mgの生成物(69%)を得た。
(工程D)
上記に由来するアルコールを、調製実施例75.75、工程BおよびCに記載の手順に従って反応させて、アミン(176mg、59%)を得た。
上記に由来するアルコールを、調製実施例75.75、工程BおよびCに記載の手順に従って反応させて、アミン(176mg、59%)を得た。
(調製実施例156.22)
Et2O(50mL)中のシクロプロピルアセトニトリル(12mmol)を、0℃にて、PhMgBr(14mmol)で処理し、そしてこの混合物を、0℃で2時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。塩酸(3M)を加え、そしてさらに12時間攪拌した後、この混合物を、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望のケトン(1.34g、70%)を得た。
(工程B)
調製実施例156.20、工程BおよびCに従って、アミンを調製した。
調製実施例156.20、工程BおよびCに従って、アミンを調製した。
(調製実施例156.23)
(調製実施例157)
公知のカルボン酸(J.Med.Chem.1996、39、4654−4666、その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)を用いて、調製実施例112に概説した条件に供することによって、生成物を調製し得る。
(工程B)
ジメチルアミンおよび工程A由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Aで使用した手順と同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
ジメチルアミンおよび工程A由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Aで使用した手順と同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
(工程C)
上記の工程B由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bで使用した手順と同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
上記の工程B由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例2、工程Bで使用した手順と同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
(調製実施例158)
(調製実施例500.1)
Tetrahedron Lett.,2000、41(11)、1677−1680(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)における手順と同様の手順に従って、調製実施例13.3、工程A由来のニトロアミドを使用することによって、アミジン構造物を調製し得る。
(工程B)
工程A由来の生成物、および調製実施例2、工程Bに記載の手順を使用することによって、所望のアミンアミジンを得た。
工程A由来の生成物、および調製実施例2、工程Bに記載の手順を使用することによって、所望のアミンアミジンを得た。
(代替的調製実施例500.2)
当該分野で公知の手順に従って、調製実施例13.3工程B由来のニトロアミドを、POCl3そして連続的にMeNH2で処理することによって、所望の化合物を得る。
(工程B)
調製実施例13.3、工程Eに記載の手順に従って、工程A由来の生成物を処理することによって、所望の化合物を得た。
調製実施例13.3、工程Eに記載の手順に従って、工程A由来の生成物を処理することによって、所望の化合物を得た。
(工程C)
工程B由来の生成物および調製実施例2、工程Bに記載の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
工程B由来の生成物および調製実施例2、工程Bに記載の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
(調製実施例500.3)
2,4−ジクロロフェノールおよびジメチルホスフィンクロリドを使用することを除いて、Zh.Obshch.Khim.,27、1957、754、757(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順と同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
(工程B)
J.Organomet.Chem.;317,1986,11−22(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
J.Organomet.Chem.;317,1986,11−22(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
(工程C)
J.Amer.Chem.Soc.,77、1955、6221(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
J.Amer.Chem.Soc.,77、1955、6221(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
(工程D)
J.Med.Chem.,27、1984、654−659(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
J.Med.Chem.,27、1984、654−659(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
(代替的調製実施例500.4)
4−クロロフェノールを使用することを除いて、Phosphorous,Sulfur Slicon Relat.Elem,;EN;61、12、1991、119−129(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
(工程B)
MeMgBrを使用することを除いて、Phosphorous,Sulfur Slicon Relat.Elem,;EN;61、12、1991、119−129(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
MeMgBrを使用することを除いて、Phosphorous,Sulfur Slicon Relat.Elem,;EN;61、12、1991、119−129(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
(工程C)
J.Amer.Chem.Soc.,77、1955、6221(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
J.Amer.Chem.Soc.,77、1955、6221(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
(工程D)
J.Med.Chem.,27、1984、654−659(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
J.Med.Chem.,27、1984、654−659(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
(調製実施例500.5)
(調製実施例500.6)
3−メトキシチオフェンを使用して、調製実施例13.1、工程Bに記載の手順に従うことによって、所望の生成物を得た。
(工程B)
工程A由来の生成物を使用し、調製実施例13.19、工程Eに記載の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程A由来の生成物を使用し、調製実施例13.19、工程Eに記載の手順に従って、所望の化合物を得た。
(工程C)
工程B由来の生成物を使用し、調製実施例13.29、工程Dに記載の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程B由来の生成物を使用し、調製実施例13.29、工程Dに記載の手順に従って、所望の化合物を得た。
(工程D)
工程C由来の生成物を使用し、調製実施例13.3、工程Bに記載の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程C由来の生成物を使用し、調製実施例13.3、工程Bに記載の手順に従って、所望の化合物を得た。
(工程E)
THF中、−78℃にて、工程D由来の生成物を、n−BuLiで処理し、そして得られたアニオンを、標準的な刊行物の手順に従ってCO2でクエンチし、酸性水溶液の混合によって所望の化合物を得る。
THF中、−78℃にて、工程D由来の生成物を、n−BuLiで処理し、そして得られたアニオンを、標準的な刊行物の手順に従ってCO2でクエンチし、酸性水溶液の混合によって所望の化合物を得る。
(工程F)
工程E由来の生成物および調製実施例13.19、工程Cに記載の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
工程E由来の生成物および調製実施例13.19、工程Cに記載の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
(工程G)
工程F由来の生成物を使用し、そして調製実施例13.19、工程Eに記載の手順に従って、所望の化合物を得る。
工程F由来の生成物を使用し、そして調製実施例13.19、工程Eに記載の手順に従って、所望の化合物を得る。
(工程H)
工程G由来の生成物を使用し、そして調製実施例2、工程Bに記載の手順に従って、所望の化合物を得る。
工程G由来の生成物を使用し、そして調製実施例2、工程Bに記載の手順に従って、所望の化合物を得る。
(調整実施例500.7)
Bioorg.Med.Chem.Lett.6(9)、1996、1043(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)に由来するヒドロキシ酸を使用することを除いて、調製実施例13.3、工程Bで使用した手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
(工程B)
上記工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例13.19、工程Bで使用した手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
上記工程A由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例13.19、工程Bで使用した手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
(工程C)
上記工程B由来の生成物およびt−ブタノールを使用することを除いて、Syhth.Commun.1980、10、p.107(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)で使用される手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
上記工程B由来の生成物およびt−ブタノールを使用することを除いて、Syhth.Commun.1980、10、p.107(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)で使用される手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
(工程D)
上記工程C由来の生成物を使用することを除いて、Synthesis,1986,1031(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)で使用される手順と同様の手順を使用した場合、所望のスルホンアミド化合物を得る。
上記工程C由来の生成物を使用することを除いて、Synthesis,1986,1031(その開示内容は、本明細書中で参考として援用される)で使用される手順と同様の手順を使用した場合、所望のスルホンアミド化合物を得る。
(工程E)
上記工程D由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例13.19、工程Eで使用される手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
上記工程D由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例13.19、工程Eで使用される手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
(調製実施例500.8)
実施例1125の工程Cに由来する生成物を、THF中のBuLi(2.2eq.)で処理し、その後、この反応混合物をN,N−ジメチルスルファモイルクロリド(1.1eq.)でクエンチした場合に、得る。
(工程B)
上記工程Aの生成物を使用し、調製実施例500.7の工程Eに従った場合に、表題の化合物を得る。
上記工程Aの生成物を使用し、調製実施例500.7の工程Eに従った場合に、表題の化合物を得る。
(調製実施例500.9)
ジクロロメタン(175mL)中の3−メトキシチオフェン(3g)の溶液に、−78℃にて、クロロスルホン酸(8.5mL)を滴下した。この混合物を、−78℃で15分間攪拌し、そして室温で1.5時間攪拌した。その後、この混合物を、砕いた氷に慎重に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、1インチ(1−in)のシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望の化合物(4.2g)を得た。
(工程B)
上記の工程A由来の生成物(4.5g)を、ジクロロメタン(140mL)に溶解させ、トリエチルアミン(8.8mL)を加え、その後、THF(2M、21mL)中のジエチルアミンを加えた。得られら混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、ブライン、飽和重炭酸塩(水溶液)そして再びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望の化合物(4.4g)を得た。
上記の工程A由来の生成物(4.5g)を、ジクロロメタン(140mL)に溶解させ、トリエチルアミン(8.8mL)を加え、その後、THF(2M、21mL)中のジエチルアミンを加えた。得られら混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、ブライン、飽和重炭酸塩(水溶液)そして再びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望の化合物(4.4g)を得た。
(工程C)
上記の工程B由来の生成物(4.3g)を、ジクロロメタン(125mL)に溶解させ、−78℃の浴中で冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1.0M、24.3mL)を加えた。この混合物を、温度を−78℃から10℃までゆっくりと上昇させながら、4時間攪拌した。H2Oを加え、この2層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、3.96gの所望のヒドロキシ化合物を得た。
上記の工程B由来の生成物(4.3g)を、ジクロロメタン(125mL)に溶解させ、−78℃の浴中で冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1.0M、24.3mL)を加えた。この混合物を、温度を−78℃から10℃までゆっくりと上昇させながら、4時間攪拌した。H2Oを加え、この2層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、3.96gの所望のヒドロキシ化合物を得た。
(工程D)
上記の工程C由来の生成物(3.96g)を、125mLのジクロロメタンに溶解させ、そして炭酸カリウム(6.6g)を加え、その後、臭素(2mL)を加えた。この混合物を、室温で5時間攪拌し、100mLのH2Oでクエンチした。この水性混合物を、0.5N 塩化水素水溶液を用いてpH約5に調整し、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望のブロモ化合物(4.2g)を得た。
上記の工程C由来の生成物(3.96g)を、125mLのジクロロメタンに溶解させ、そして炭酸カリウム(6.6g)を加え、その後、臭素(2mL)を加えた。この混合物を、室温で5時間攪拌し、100mLのH2Oでクエンチした。この水性混合物を、0.5N 塩化水素水溶液を用いてpH約5に調整し、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望のブロモ化合物(4.2g)を得た。
(工程E)
工程D由来の生成物(4.2g)を、100mLのアセトンに溶解させ、そして炭酸カリウム(10g)を加え、その後ヨウ化メタン(9mL)を加えた。この混合物を、加熱して還流し、3.5時間継続した。室温まで冷却した後、この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して濃褐色の残渣を得、これを、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1、v/v)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2.7gの所望の生成物を得た。
工程D由来の生成物(4.2g)を、100mLのアセトンに溶解させ、そして炭酸カリウム(10g)を加え、その後ヨウ化メタン(9mL)を加えた。この混合物を、加熱して還流し、3.5時間継続した。室温まで冷却した後、この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して濃褐色の残渣を得、これを、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1、v/v)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2.7gの所望の生成物を得た。
(工程F)
工程E由来の生成物(2.7g)を、調製実施例13.19、工程Dの手順と同様の手順に従って、所望のイミン化合物(3g)に変換した。
工程E由来の生成物(2.7g)を、調製実施例13.19、工程Dの手順と同様の手順に従って、所望のイミン化合物(3g)に変換した。
(工程G)
工程F由来のイミン生成物(3g)を、80mLのジクロロメタンに溶解させ、そして−78℃浴で冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1.0M、9.2mL)の溶液を滴下した。この混合物を、−78℃から5℃で4.25時間攪拌した。H2O(50mL)を加え、そしてこれらの層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層と抽出物とを合わせ、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、油状の残渣を得た。この残渣を、80mLのメタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミンヒドロクロリド(0.95g)と共に、室温で2時間攪拌した。この混合物を、水酸化ナトリウム(1.0M水溶液、50mL)とエーテル(100mL)との水性混合物に注だ。この2層を分離した。水層を、エーテルで3回洗浄した。合わせたエーテル洗浄物をH2Oで1回再抽出した。この水層を合わせ、ジクロロメタンで1回洗浄し、3.0Mおよび0.5M 塩化水素水溶液を用いてpH約6に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、1.2gの所望のアミン化合物を得た。
工程F由来のイミン生成物(3g)を、80mLのジクロロメタンに溶解させ、そして−78℃浴で冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1.0M、9.2mL)の溶液を滴下した。この混合物を、−78℃から5℃で4.25時間攪拌した。H2O(50mL)を加え、そしてこれらの層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層と抽出物とを合わせ、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、油状の残渣を得た。この残渣を、80mLのメタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミンヒドロクロリド(0.95g)と共に、室温で2時間攪拌した。この混合物を、水酸化ナトリウム(1.0M水溶液、50mL)とエーテル(100mL)との水性混合物に注だ。この2層を分離した。水層を、エーテルで3回洗浄した。合わせたエーテル洗浄物をH2Oで1回再抽出した。この水層を合わせ、ジクロロメタンで1回洗浄し、3.0Mおよび0.5M 塩化水素水溶液を用いてpH約6に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、1.2gの所望のアミン化合物を得た。
(調製実施例600)
調製実施例13.19工程Dに記載される手順に従って、そのイミンを、既知のブロモエステル(1.0g)から調製して、1.1g(79%)を黄色固体として得た。
(工程B)
工程Aの生成物(0.6g)を、調製実施例13.19工程Eに記載される手順に従って反応させて、そのアミン生成物0.19g(64%)を得た。
工程Aの生成物(0.6g)を、調製実施例13.19工程Eに記載される手順に従って反応させて、そのアミン生成物0.19g(64%)を得た。
(工程C)
工程Bの生成物(1.0g)を、調製実施例13.19工程Bに記載される手順に従って反応させて、その酸を黄色固体0.9g(94%)として得た。
工程Bの生成物(1.0g)を、調製実施例13.19工程Bに記載される手順に従って反応させて、その酸を黄色固体0.9g(94%)として得た。
(工程D)
工程Cの生成物(0.35g)を、調製実施例13.19工程Eに記載される手順に従って反応させて、そのアミノ酸を黄色固体0.167g(93%)として得た。
工程Cの生成物(0.35g)を、調製実施例13.19工程Eに記載される手順に従って反応させて、そのアミノ酸を黄色固体0.167g(93%)として得た。
(調製実施例601)
2−メチルフラン(1.72g)のエーテル溶液に、−78℃にてBuLi(8.38mL)を添加し、30分間、室温で攪拌した。その反応混合物を、再び−78℃に冷却し、シクロプロピルアミド1でクエンチし、−78℃で2時間攪拌し、室温までゆっくりと加温した。その反応混合物を、室温で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。その混合物を、分離漏斗にとり、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の濾過および除去により、粗製ケトンを得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、そのケトン3.0g(87%)を淡黄色油状物として得た。
(工程B)
上記工程Aからのケトン(1.0g)のTHF(5.0mL)溶液(0℃)に、R−メチルオキサゾボロリジン(トルエン中1.2Ml、1M)を滴下し、続いて、硫化ジメチルと錯体化したボラン(THF中1.85mL、2M)の溶液を添加した。その反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、次いで、室温で1時間攪拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、MeOHを注意深く添加した。
上記工程Aからのケトン(1.0g)のTHF(5.0mL)溶液(0℃)に、R−メチルオキサゾボロリジン(トルエン中1.2Ml、1M)を滴下し、続いて、硫化ジメチルと錯体化したボラン(THF中1.85mL、2M)の溶液を添加した。その反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、次いで、室温で1時間攪拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、MeOHを注意深く添加した。
その混合物を、20分間攪拌し、減圧下で濃縮した。その残渣をエーテルで抽出し、水、1M HCl(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10.0mL)水、およびブラインで洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、その純粋アルコール0.91g(91%)を黄色油状物として得た。
(調製実施例601.A)
調製実施例601に記載される手順に従うが、(標準的な手順に従って調製された)シクロプロピルアミドの代わりに、シクロペンチルアミドを使用すれば、所望のアルコールが得られる。
(工程B)
調製実施例13.25に記載される手順に従うが、代わりに上記の工程Aからのアルコールを使用すれば、標題アミンが得られる。
調製実施例13.25に記載される手順に従うが、代わりに上記の工程Aからのアルコールを使用すれば、標題アミンが得られる。
(調製実施例601.B)
調製実施例601.Aに記載される手順に従うが、5−メチルフランの代わりに4−イソプロピルフランを使用すれば、所望のアルコールが得られる。
(工程B)
調製実施例13.25に記載される手順に従うが、上記工程Aからのアルコールを代わりに使用すれば、所望の標題アミンが得られる。
調製実施例13.25に記載される手順に従うが、上記工程Aからのアルコールを代わりに使用すれば、所望の標題アミンが得られる。
(調製実施例602)
2−メチルフラン(1.0g)と無水物(2.6g)との等モル量混合物を、SnCl4(0.05mL)と混合し、100℃で3時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水(10mL)を添加し、続いて、その反応混合物がアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加した。その反応混合物をエーテルで数回抽出し、その合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の濾過および除去により、粗製ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用することにより精製して、そのケトン0.9g(43%)を黄色油状物として得た。
(工程B)
標題アルコールを、調製実施例601に記載される類似の手順に従って得た。
標題アルコールを、調製実施例601に記載される類似の手順に従って得た。
(調製実施例603)
(調製実施例603Aおよび603D)
以下の表中のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウムを使用して、調製実施例64の手順に従えば、以下の表中の光学的に純粋なアミン生成物が得られる。
以下の表中のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウムを使用して、調製実施例64の手順に従えば、以下の表中の光学的に純粋なアミン生成物が得られる。
調製実施例13.25または601に記載される類似の手順に従って、以下のアルコールを調製した。
調製実施例13.25に記載される手順に類似の手順に従って、以下のアミンを、その対応するアルコールから調製した。
塩化オキサリル(3mL、34.27mmol)を、室温で攪拌しながら、2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.5g、6.81mmol)(公知の方法(EP0897904B1を参照のこと)に従って調製した)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)、およびジクロロメタン(40mML)の混合物に滴下した。その反応混合物を、一晩攪拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルのエバポレーション、ならびに減圧下での乾燥により、2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを固体として得、これを精製することなく使用した。
(工程B)
上記工程Aからの2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(約6.81mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(42mg、0.34mmol)、トリエチルアミン(2.8mL,20.09mmol)、およびテトラヒドロフラン中の2M ジメチルアミン溶液(7mL、14mmol)、ならびにジクロロメタン(30mL)の混合物に、室温で攪拌しながら滴下した。その有機層を分離し、1N HCl溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル:ヘキサン、3:1 v/v)、その生成物を白色固体(1.24g、2工程で74%)として得た。
上記工程Aからの2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(約6.81mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(42mg、0.34mmol)、トリエチルアミン(2.8mL,20.09mmol)、およびテトラヒドロフラン中の2M ジメチルアミン溶液(7mL、14mmol)、ならびにジクロロメタン(30mL)の混合物に、室温で攪拌しながら滴下した。その有機層を分離し、1N HCl溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル:ヘキサン、3:1 v/v)、その生成物を白色固体(1.24g、2工程で74%)として得た。
(工程C)
上記工程Bからのアミド(1.8g、7.28mmol)、四塩化炭素(25mL)、および鉄粉末(305mg、5.46mmol)からのアミドの混合物を、0℃に冷却した。臭素(0.94mL、18.34mmol)を攪拌しながら滴下した。添加後、その混合物を、室温にて1時間、50℃にて3時間攪拌した。その混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、冷10% NaHSO3溶液にゆっくりと注いだ。室温で0.5時間撹拌後、その有機層を分離および濃縮して、その生成物を白色固体(2.26g、95%)として得た。
上記工程Bからのアミド(1.8g、7.28mmol)、四塩化炭素(25mL)、および鉄粉末(305mg、5.46mmol)からのアミドの混合物を、0℃に冷却した。臭素(0.94mL、18.34mmol)を攪拌しながら滴下した。添加後、その混合物を、室温にて1時間、50℃にて3時間攪拌した。その混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、冷10% NaHSO3溶液にゆっくりと注いだ。室温で0.5時間撹拌後、その有機層を分離および濃縮して、その生成物を白色固体(2.26g、95%)として得た。
(工程D)
濃硫酸(10mL)を、上記工程Cからのブロミド(600mg、1.84mmol)を充填したフラスコに、0℃で攪拌しながら滴下した。次いで、硝酸(0.2mL、4.76mmol)と濃硫酸(0.3mL)との混合物を、滴下した。添加後、その混合物を、室温で3時間攪拌した。その混合物を、氷水に添加し、15% NaOH溶液でpH7に中和し、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を濃縮して、その生成物を白色固体(621mg、91%)として得た。mp 92℃、m/e 371 (MH+)。
濃硫酸(10mL)を、上記工程Cからのブロミド(600mg、1.84mmol)を充填したフラスコに、0℃で攪拌しながら滴下した。次いで、硝酸(0.2mL、4.76mmol)と濃硫酸(0.3mL)との混合物を、滴下した。添加後、その混合物を、室温で3時間攪拌した。その混合物を、氷水に添加し、15% NaOH溶液でpH7に中和し、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を濃縮して、その生成物を白色固体(621mg、91%)として得た。mp 92℃、m/e 371 (MH+)。
(工程E)
上記工程Dからの化合物(1.2g、3.23mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を、−75℃に冷却した。ジクロロメタン(7.5mL、7.5mmol)中の1M BBr3溶液を攪拌しながら滴下した。その混合物を、−75℃で2時間攪拌した。その混合物を、氷水に添加した。室温で0.5時間攪拌した後、その混合物を、ジクロロメタンで抽出した。その有機物を濃縮し、その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン−メタノール、9:1 v/v)、その生成物を黄色固体(1.05g、91%)として得た。m/e 357(MH+)。
上記工程Dからの化合物(1.2g、3.23mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を、−75℃に冷却した。ジクロロメタン(7.5mL、7.5mmol)中の1M BBr3溶液を攪拌しながら滴下した。その混合物を、−75℃で2時間攪拌した。その混合物を、氷水に添加した。室温で0.5時間攪拌した後、その混合物を、ジクロロメタンで抽出した。その有機物を濃縮し、その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン−メタノール、9:1 v/v)、その生成物を黄色固体(1.05g、91%)として得た。m/e 357(MH+)。
(工程F)
上記工程Eからの化合物(1.08g、3.02mmol)、メタノール(30mL)、および10% Pd−C(250mg)の混合物を、50psiにて室温で6時間、水素付加に供した。その混合物を、セライトの層を通して濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体(930mg、96%)として得た。mp 132℃、m/e 249。
上記工程Eからの化合物(1.08g、3.02mmol)、メタノール(30mL)、および10% Pd−C(250mg)の混合物を、50psiにて室温で6時間、水素付加に供した。その混合物を、セライトの層を通して濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体(930mg、96%)として得た。mp 132℃、m/e 249。
(調製実施例1002)
3−ブロモチオフェン(3.8mL)の冷却した(−70℃)エーテル(45mL乾燥)溶液に、BuLi(ヘキサン中1.6Mを30mL)に滴下し、その混合物を、−70℃で20分間攪拌した。エーテル(6mL)中のアセトフェノン(4.6mL)を、−70℃で攪拌しながら滴下した。3時間後、その混合物を、室温に加温し、飽和NH4Cl(水溶液)を添加し、その混合物を、エーテルで抽出した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これを、さらに精製することなく工程Bにおいて使用した。
(工程B)
上記工程Aからの粗製生成物を、シュウ酸(0.375g)とともに、減圧下で3時間70℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、エーテルで抽出した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、その生成物を淡黄色液体として得た。(5.7g、工程A〜Bについて78%)。
上記工程Aからの粗製生成物を、シュウ酸(0.375g)とともに、減圧下で3時間70℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、エーテルで抽出した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、その生成物を淡黄色液体として得た。(5.7g、工程A〜Bについて78%)。
(工程C)
ジクロロメタン(30mL)で希釈し、トリエチルシラン(6mL)を含む上記工程Bからの生成物(4.2g)に、ジクロロメタン(7.5mL)中のTFA(3mL)を添加した。室温で10分間攪拌した後、その混合物を、減圧下で濃縮して、その生成物を無色の液体(4.61g、80%)として得た。
ジクロロメタン(30mL)で希釈し、トリエチルシラン(6mL)を含む上記工程Bからの生成物(4.2g)に、ジクロロメタン(7.5mL)中のTFA(3mL)を添加した。室温で10分間攪拌した後、その混合物を、減圧下で濃縮して、その生成物を無色の液体(4.61g、80%)として得た。
(工程D)
上記工程Cからのチオフェン生成物(1.5g)のエーテル(3.5mL乾燥)溶液に、BuLi(2.5Mを3.2mL)を添加し、その混合物を、還流下で15分間加熱し、室温に冷却し、エーテル(3.5mL)中のDMF(0.8mL)を滴下した。30分撹拌後、飽和NH4Cl(水溶液)を添加し、その混合物を、エーテルで抽出した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.71g、98%)を得た。
上記工程Cからのチオフェン生成物(1.5g)のエーテル(3.5mL乾燥)溶液に、BuLi(2.5Mを3.2mL)を添加し、その混合物を、還流下で15分間加熱し、室温に冷却し、エーテル(3.5mL)中のDMF(0.8mL)を滴下した。30分撹拌後、飽和NH4Cl(水溶液)を添加し、その混合物を、エーテルで抽出した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.71g、98%)を得た。
(調製実施例1003)
アルデヒド(0.50g)を、エチレングリコール(1mL)、ベンゼン(40mL)およびpTSA一水和物(30mg)と合わせ、還流下で20時間攪拌した。室温に冷却し、EtOAcおよび飽和NaHCO3(水)溶液を添加し、有機相を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−Hex、1:4)、無色の液体(60mg)を得る。
(工程B)
上記工程Aからの生成物(0.607g)を、1N NaOH(水溶液)とともに45℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却し、3N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮すると、固体(5.0g)が得られた。
上記工程Aからの生成物(0.607g)を、1N NaOH(水溶液)とともに45℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却し、3N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮すると、固体(5.0g)が得られた。
(工程C)
上記工程Bからの生成物およびTMF中のジメチルアミン(2M)を使用すること以外は、調製実施例1に使用される手順と同様の手順に従って、その生成物を得た(1.21g 粗製)。
上記工程Bからの生成物およびTMF中のジメチルアミン(2M)を使用すること以外は、調製実施例1に使用される手順と同様の手順に従って、その生成物を得た(1.21g 粗製)。
(工程D)
上記工程Cからの生成物をTHF中に溶解し、0.3N HCl(水溶液)とともに攪拌し、室温で4時間攪拌した。減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物(1.1g、67%)を得た。
上記工程Cからの生成物をTHF中に溶解し、0.3N HCl(水溶液)とともに攪拌し、室温で4時間攪拌した。減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物(1.1g、67%)を得た。
(調製実施例1004)
メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸(1g)の冷却(−78℃)溶液に、DIBAL(30mL、THF中1M)を添加した。20分攪拌した後、その混合物を、室温に加温し、4時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl(水溶液)(35mL)に注いだ。RTにて20分間攪拌した後、6M HCl(水溶液)を添加し、その混合物を、EtOAcで抽出し、その有機相を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン、3:7)、そのアルコールを固体(0.4g、97%)として得た。
(工程B)
上記工程Aからの生成物(0.9g)、EtOAc(50mL)およびMnO2(5.2g)の混合物を、室温で22時間攪拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その固体をEtOAc(50mL)中に溶解し、MnO2(5.2g)を添加し、その混合物をさらに4時間攪拌した。濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して(EtOAc:ヘキサン、1:3)、標題化合物を固体(0.60g、67%)として得た。
上記工程Aからの生成物(0.9g)、EtOAc(50mL)およびMnO2(5.2g)の混合物を、室温で22時間攪拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その固体をEtOAc(50mL)中に溶解し、MnO2(5.2g)を添加し、その混合物をさらに4時間攪拌した。濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して(EtOAc:ヘキサン、1:3)、標題化合物を固体(0.60g、67%)として得た。
(調製実施例1004A)
HMPA(20ml)中のカリウムt−ブトキシド(2.5g)の攪拌溶液に、2−ニトロプロパン(2ml)を滴下した。5分後、メチル−5−ニトロ−2−フロエート(3.2g)のHMPA(8ml)溶液を、その混合物に添加し、16時間攪拌した。水を添加し、その水性混合物を、EtOAcで抽出した。そのEtOAc層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(Hex/EtOAc、6:1)、3.6gの生成物(90%)を得た。
(工程B)
工程Aからの生成物(3.6g)のトルエン(16ml)溶液に、水素化トリブチルスズ(5.4ml)、続いてAIBN(555mg)を添加した。その混合物を85℃で3.5時間加熱した。冷却後、その混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(Hex/EtOAc、7:1)、2.06gの生成物(73%)を得た。
工程Aからの生成物(3.6g)のトルエン(16ml)溶液に、水素化トリブチルスズ(5.4ml)、続いてAIBN(555mg)を添加した。その混合物を85℃で3.5時間加熱した。冷却後、その混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(Hex/EtOAc、7:1)、2.06gの生成物(73%)を得た。
(工程C)
工程Bからの生成物(2.05g)のTHF(60ml)溶液に、0℃にて、LAH(エーテル中1M、12.8ml)の溶液を添加した。その反応系を室温で30分攪拌した。水および1M NaOHを、沈澱物が形成されるまで添加し、EtOAcで希釈し、30分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、1.56gの生成物(93%)を得た。
工程Bからの生成物(2.05g)のTHF(60ml)溶液に、0℃にて、LAH(エーテル中1M、12.8ml)の溶液を添加した。その反応系を室温で30分攪拌した。水および1M NaOHを、沈澱物が形成されるまで添加し、EtOAcで希釈し、30分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、1.56gの生成物(93%)を得た。
(工程D)
工程Cからの生成物(2.15g)のCH2Cl2(100ml)溶液に、CH2Cl2(45ml)中のDess−Martin酸化剤(7.26g)を添加し、30分間攪拌した。その混合物を、エーテル(200ml)で希釈した。その有機層を、1N NaOH、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去して、油状物および固体を得た。その物質を、エーテルで抽出し、濾過した。いくらかの固体がその濾液から晶出し、それを再び濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、2.19gの生成物を得た。
工程Cからの生成物(2.15g)のCH2Cl2(100ml)溶液に、CH2Cl2(45ml)中のDess−Martin酸化剤(7.26g)を添加し、30分間攪拌した。その混合物を、エーテル(200ml)で希釈した。その有機層を、1N NaOH、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去して、油状物および固体を得た。その物質を、エーテルで抽出し、濾過した。いくらかの固体がその濾液から晶出し、それを再び濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、2.19gの生成物を得た。
(調製実施例1004B)
5−ブロモ−2−フロン酸(15g)のCH2Cl2(275ml)懸濁液に、室温で、塩化オキサリル(6.9ml)、続いて触媒量のN,N’−ジメチルホルムアミド(0.3ml)を添加した。その混合物を、1時間攪拌し、それに対してEtOH(20ml)およびTEA(22ml)を添加し、次いで、一晩攪拌したままにした。その混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンおよびヘキサン/CH2Cl2で抽出した。その抽出物を減圧下で濃縮して、油状物(17.2g、93%)を得た。
(工程B)
工程Aからの生成物(17.2g)、三塩化アルミニウム(19.52g)および二硫化炭素(150ml)を、フラスコ中で合わせた。n−オクタデシルブロミド(24.4g)の二硫化炭素(50ml)溶液を、45分間にわたって滴下した。その反応系を2.5時間攪拌し、それに対して、300mlの砕いた氷および水を添加した。その層を分離し、その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/CH2Cl2、3:1)、7.91gの生成物(37%)を得た。
工程Aからの生成物(17.2g)、三塩化アルミニウム(19.52g)および二硫化炭素(150ml)を、フラスコ中で合わせた。n−オクタデシルブロミド(24.4g)の二硫化炭素(50ml)溶液を、45分間にわたって滴下した。その反応系を2.5時間攪拌し、それに対して、300mlの砕いた氷および水を添加した。その層を分離し、その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/CH2Cl2、3:1)、7.91gの生成物(37%)を得た。
(工程C)
工程B(7.9g)からの生成物のTHF(140ml)溶液に、−10℃で、LAH(THF中1M、28.5ml)の溶液を添加した。その溶液を、2.5時間15℃で攪拌した。水および1M NaOHを、その混合物に注意深く添加し、続いて、EtOAcを添加し、1.5時間攪拌したままにした。その反応物をシリカパッドで濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、6.48gの粗製生成物(100%)を得た。
工程B(7.9g)からの生成物のTHF(140ml)溶液に、−10℃で、LAH(THF中1M、28.5ml)の溶液を添加した。その溶液を、2.5時間15℃で攪拌した。水および1M NaOHを、その混合物に注意深く添加し、続いて、EtOAcを添加し、1.5時間攪拌したままにした。その反応物をシリカパッドで濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、6.48gの粗製生成物(100%)を得た。
(工程D)
工程Cからの生成物(6.32g)をTHF(140ml)中に溶解し、−78℃に冷却した。t−BuLi(ヘキサン中2.5M、22ml)の溶液を滴下し、15分間攪拌したままにした。次いで、過剰量の水(70ml)を添加し、その反応系をさらに1時間攪拌したままにした。CH2Cl2(300ml)およびブライン(50ml)を添加し、その層を分離した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、5.33gの粗製生成物を得た。
工程Cからの生成物(6.32g)をTHF(140ml)中に溶解し、−78℃に冷却した。t−BuLi(ヘキサン中2.5M、22ml)の溶液を滴下し、15分間攪拌したままにした。次いで、過剰量の水(70ml)を添加し、その反応系をさらに1時間攪拌したままにした。CH2Cl2(300ml)およびブライン(50ml)を添加し、その層を分離した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、5.33gの粗製生成物を得た。
(工程E)
工程Dからの生成物(5.33g)のCH2Cl2(100ml)溶液に、Dess−MartinペルヨージナンのCH2Cl2(15重量%、12.6g)溶液を添加した。その混合物を1.5時間攪拌し、次いで、エーテル(400ml)で希釈し、1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、硫酸マグネシウム/シリカパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(hex/EtOAc、50:1、25:1)、3.06gの油状物(74%)を得た。
工程Dからの生成物(5.33g)のCH2Cl2(100ml)溶液に、Dess−MartinペルヨージナンのCH2Cl2(15重量%、12.6g)溶液を添加した。その混合物を1.5時間攪拌し、次いで、エーテル(400ml)で希釈し、1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、硫酸マグネシウム/シリカパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(hex/EtOAc、50:1、25:1)、3.06gの油状物(74%)を得た。
(調製実施例1005)
(調製実施例1006)
調製実施例13.29工程Aからのスルホニルクロリド(1.5g)を、AlCl3およびベンゼンとともに20℃で15分攪拌した。NaOHで処理し、Et2Oで抽出し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して(シリカ、ヘキサン−EtOAc、5:2)、フェニルスルホン(1.5g、84%、MH+=255)を得た。
(工程B)
上記工程Aからのスルホンを使用すること以外は、調製実施例13.29工程C〜Gにおいて使用される手順と類似の手順に従って、標題化合物を調製した(0.04g、27%、MH+=256)。
上記工程Aからのスルホンを使用すること以外は、調製実施例13.29工程C〜Gにおいて使用される手順と類似の手順に従って、標題化合物を調製した(0.04g、27%、MH+=256)。
(調製実施例1030)
調製実施例34.18工程Bからの生成物(2g、8mmol)を、50mLのアセトン中、モルホリン(0.9mL、10.29mmol)およびK2CO3(2.2g、15.9mmol)とともに室温で攪拌して、そのモルホリノブチルフラン誘導体(1.22g、73%)を得た。
(工程B)
上記工程Aからの生成物(1.2g)を使用すること以外は、調製実施例34.18工程Dにおける手順と類似の手順に従って、標題アルデヒドを調製した(0.9g、66%、1:0.7の位置異性体混合物)。
上記工程Aからの生成物(1.2g)を使用すること以外は、調製実施例34.18工程Dにおける手順と類似の手順に従って、標題アルデヒドを調製した(0.9g、66%、1:0.7の位置異性体混合物)。
(調製実施例1030−A)
(調製実施例1030−B)
(調製実施例1031)
(調製実施例1040〜1054)
以下の表における市販の(または調製された)アルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用すること以外は、調製実施例64に記載される手順に従って、以下の表におけるその光学的に純粋なアミン生成物を得た。
以下の表における市販の(または調製された)アルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用すること以外は、調製実施例64に記載される手順に従って、以下の表におけるその光学的に純粋なアミン生成物を得た。
以下の表に列挙した市販のアルデヒドおよびグリニャール/有機リチウム試薬を使用したことを除いて、上記の調製実施例34に記載の手順に従って、アミン生成物を得た。
市販のアミンを使用したことを除いて、上記の調製実施例13.29に記載の手順に従って、以下の表に列挙したヒドロキシアミノチオフェン生成物を得た。
(調製実施例1301)
市販のフルオロイソプロピルエステルを使用することを除いては、調製実施例605に示した手順の後、アルコール生成物を得た(1.2g、84%、M−OH=155)。
(工程B)
上記工程A由来のアルコールを使用することを除いては、調製実施例625に示した手順の後、アミン生成物を得た(350mg、35%、M−NH2=155)。
上記工程A由来のアルコールを使用することを除いては、調製実施例625に示した手順の後、アミン生成物を得た(350mg、35%、M−NH2=155)。
(調製実施例1302)
市販のアリール塩化スルホニル(0.15g)およびジエチルアミン(2.2当量)を使用することを除いては、調製実施例13.29工程Bに使用される手順と類似の手順の後、ジメチルスルホンアミドを得た(0.12g、71%、MH+=323)。
(工程B)
上記工程A由来の生成物(0.12g)を使用することを除いては、調製実施例13.29工程Cに使用される手順と類似の手順の後、フェノールを得た(0.112g、98%)。
上記工程A由来の生成物(0.12g)を使用することを除いては、調製実施例13.29工程Cに使用される手順と類似の手順の後、フェノールを得た(0.112g、98%)。
(工程C)
上記工程B由来の生成物(0.112g)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.1g、99%、MH+=245)。
上記工程B由来の生成物(0.112g)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.1g、99%、MH+=245)。
(調製実施例1303)
(調製実施例1304)
(調製実施例1305)
示したフェネチルアミン(4.99g)を使用することを除いては、調製実施例1302工程Aに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た(5.96g、86%、MH+=210)。
(工程B)
上記工程A由来の化合物(5.0g)を、30gのPPAに150℃で添加し、生じる混合物を20分間攪拌し、その後氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH、95:5)により精製し、生成物(0.5g、9%)を得た。
上記工程A由来の化合物(5.0g)を、30gのPPAに150℃で添加し、生じる混合物を20分間攪拌し、その後氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH、95:5)により精製し、生成物(0.5g、9%)を得た。
(工程C)
上記工程B由来の化合物(0.14g)を使用することを除いては、調製実施例13.3工程Dに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た(0.18g、87%、MH+=256)。
上記工程B由来の化合物(0.14g)を使用することを除いては、調製実施例13.3工程Dに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た(0.18g、87%、MH+=256)。
(工程D)
上記工程C由来の化合物(0.18g)を使用することを除いては、調製実施例11工程Bに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た(0.17g)。
上記工程C由来の化合物(0.18g)を使用することを除いては、調製実施例11工程Bに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た(0.17g)。
(工程E)
上記工程D由来の化合物(0.17g)を使用することを除いては、調製実施例13.3工程Bに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た(0.17g、95%、MH+=315)。
上記工程D由来の化合物(0.17g)を使用することを除いては、調製実施例13.3工程Bに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た(0.17g、95%、MH+=315)。
(工程F)
上記工程E由来の生成物(0.17g)を使用することを除いては、調製実施例13.29工程Cに使用される手順と類似の手順の後、ニトロフェノールを得た(0.165g、99%、MH+=303)。
上記工程E由来の生成物(0.17g)を使用することを除いては、調製実施例13.29工程Cに使用される手順と類似の手順の後、ニトロフェノールを得た(0.165g、99%、MH+=303)。
(工程G)
上記工程F由来の生成物(0.165g)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.128g、86%、MH+=193)。
上記工程F由来の生成物(0.165g)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.128g、86%、MH+=193)。
(調製実施例1306)
ラクタム(0.179g)を使用することを除いては、調製実施例11工程Bに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.25g、25%)。
(工程B)
上記工程A由来の生成物(0.055g)を使用することを除いては、調製実施例13.29工程Cに使用される手順と類似の手順の後、フェノールを得た(0.045g、99%)。
上記工程A由来の生成物(0.055g)を使用することを除いては、調製実施例13.29工程Cに使用される手順と類似の手順の後、フェノールを得た(0.045g、99%)。
(工程C)
上記工程B由来の生成物(0.045g)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.022g、57%、MH+=179)。
上記工程B由来の生成物(0.045g)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.022g、57%、MH+=179)。
(調製実施例1307)
(調製実施例1308)
(調製実施例1309)
市販のニトロフェニル塩化スルホニルおよびジエチルアミン(2.2当量)を使用することを除いては、調製実施例13.29工程Bに使用される手順と類似の手順の後、ジメチルスルホンアミドを得た(90%、MH+=231)。
(工程B)
上記工程A由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(45%、MH+=201)。
上記工程A由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(45%、MH+=201)。
(調製実施例1310)
市販のニトロ塩化ベンゾイルおよび示した市販のアミンを使用することを除いては、調製実施例13.29工程Bに使用される手順と類似の手順の後、ベンズアミドを得た(13%、MH+=253)。
(工程B)
上記工程A由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(94%、MH+=223)。
上記工程A由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(94%、MH+=223)。
(調製実施例1311)
メトキシチオフェン塩化スルホニル(1.5g)のベンゼン(20mL)溶液に、AlCl3 (2.0g)を室温で添加した。15分後、この混合物を0.1N HCl(水溶液)に攪拌しながら添加し、次いで、Et2Oで抽出した。有機相をブライン(bring)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、5:2)により精製し、表題の化合物(1.5g、84%)を得た。
(工程B)
上記工程A由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例13.29工程C−Gに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(3%、MH+=380)。
上記工程A由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例13.29工程C−Gに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(3%、MH+=380)。
(調製実施例1312)
市販の塩化スルホニルを使用することを除いては、調製実施例1311工程Aに使用される手順と類似の手順の後、ジフェニルスルホンを得た(880mg、80%)。
(工程B)
上記工程A由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例11工程Bに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.90g、97%)。
上記工程A由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例11工程Bに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.90g、97%)。
(工程C)
上記工程B由来の生成物(0.16g)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.106g、95%)。
上記工程B由来の生成物(0.16g)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.106g、95%)。
(調製実施例1313)
市販のフェノール(2g)を使用することを除いては、調製実施例1311工程Aに使用される手順と類似の手順の後、ニトロ酸を得た(約13mmol)。
(工程B)
塩化オキサリル(3.5mL)および二滴のDMFを、ジクロロメタン(100mL)に溶解した上記工程A由来の生成物(約13mmol)にに添加した。室温で一晩攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、0℃まで冷却した。THF(2Nを20mL)中のジメチルアミンおよびTEA(8mL)を添加した。3時間の攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、NaOH水溶液(1M)を添加し、その後、この混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。水相のpHを、6N HCl(水溶液)を使用して、pH=2に調製し、その後、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを使用して洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(700mL ジクロロメタン/20mL MeOH/1mL AcOH)により精製し、表題の化合物を得た(800mg、2工程で、27%)。
塩化オキサリル(3.5mL)および二滴のDMFを、ジクロロメタン(100mL)に溶解した上記工程A由来の生成物(約13mmol)にに添加した。室温で一晩攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、0℃まで冷却した。THF(2Nを20mL)中のジメチルアミンおよびTEA(8mL)を添加した。3時間の攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、NaOH水溶液(1M)を添加し、その後、この混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。水相のpHを、6N HCl(水溶液)を使用して、pH=2に調製し、その後、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを使用して洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(700mL ジクロロメタン/20mL MeOH/1mL AcOH)により精製し、表題の化合物を得た(800mg、2工程で、27%)。
(工程C)
上記工程Bの生成物(780mg)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.46g、68%)。
上記工程Bの生成物(780mg)を使用することを除いては、調製実施例10.55工程Cに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た(0.46g、68%)。
(調製実施例1314)
メチル−4−ブロモ−3−ヒドロキシ−2−チオフェンカルボキシレート(20g、84.36mmol)を、400mLのアセトン中に溶解させた。炭酸カリウム(58g、420.3mmol)を添加後、ヨードメタン(45mL、424mmol)を添加した。生じる混合物を還流して4.5時間加熱した。冷却後、この混合物を、薄いセライトパッドを通してろ過し、ジクロロメタンを用いてリンスした。ろ液を、減圧下で濃縮し、22.5gのメチル−4−ブロモ−3−メトキシ−2−チオフェンカルボキシレートを暗緑色の固体として得た(粗製、100%、MH+=251.0)。
(工程B)
上記工程A由来の生成物(22.5g、84.36mmol)を、60mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、125mLの1.0M NaOH水溶液を添加した。この混合物を室温で4日間攪拌し、次いで、エーテルで洗浄し(60mL×2)、1.0M HCl水溶液を使用してpH約2に酸性化した。酸性化後、固体を沈殿させ、ろ過により回収した。その固体を、ジクロロメタン−酢酸エチル(約4:1、v/v)中に溶解させた。その有機溶液を、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、その後減圧下で濃縮して淡黄色固体を得て、さらに、高減圧下で乾燥させ、17.95gの4−ブロモ−3−メトキシ−2−チオフェンカルボン酸を得た(90%、MH+=237.0)。
上記工程A由来の生成物(22.5g、84.36mmol)を、60mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、125mLの1.0M NaOH水溶液を添加した。この混合物を室温で4日間攪拌し、次いで、エーテルで洗浄し(60mL×2)、1.0M HCl水溶液を使用してpH約2に酸性化した。酸性化後、固体を沈殿させ、ろ過により回収した。その固体を、ジクロロメタン−酢酸エチル(約4:1、v/v)中に溶解させた。その有機溶液を、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、その後減圧下で濃縮して淡黄色固体を得て、さらに、高減圧下で乾燥させ、17.95gの4−ブロモ−3−メトキシ−2−チオフェンカルボン酸を得た(90%、MH+=237.0)。
(工程C)
上記工程Bから入手できるカルボン酸(3.26g、13.75mmol)を、30mLの濃硫酸で処理した。この混合物を、一口(one−neck)丸底フラスコ中に密閉し、65℃で4.5時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を200mLの破砕した氷中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した(100mL×3)。有機抽出物を合わせ、H2O(50mL×2)、飽和NaHCO3(50mL×3)、およびブライン(50mL)で首尾よく洗浄した。有機溶液を、Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得、これを、ヘキサン−ジクロロメタン(3:1、v/v)を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(biotage、SiO2カラム)により精製した。溶媒の除去により、1.83gの3−ブロモ−4−メトキシチオフェン(69%)を淡黄色の油として生じた。
上記工程Bから入手できるカルボン酸(3.26g、13.75mmol)を、30mLの濃硫酸で処理した。この混合物を、一口(one−neck)丸底フラスコ中に密閉し、65℃で4.5時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を200mLの破砕した氷中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した(100mL×3)。有機抽出物を合わせ、H2O(50mL×2)、飽和NaHCO3(50mL×3)、およびブライン(50mL)で首尾よく洗浄した。有機溶液を、Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得、これを、ヘキサン−ジクロロメタン(3:1、v/v)を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(biotage、SiO2カラム)により精製した。溶媒の除去により、1.83gの3−ブロモ−4−メトキシチオフェン(69%)を淡黄色の油として生じた。
(工程D)
30mLのジクロロメタン中の上記工程Cで調製した3−ブロモ−4−メトキシチオフェン(550mg、2.85mmol)の攪拌溶液に、−78℃で、クロロスルホン酸(0.48mL、7.21mmol)を、フラスコの内壁に沿って滴下した。この混合物を、−78℃で10分間攪拌し、続いて室温で1時間攪拌し、1インチの(1−in)シリカゲルパッドを通してろ過し、ジクロロメタンでリンスした。このろ液を減圧下で濃縮し、270mgの4−ブロモ−3−メトキシ−2−チオフェン塩化スルホニル(33%)を淡黄色の油として得た。
30mLのジクロロメタン中の上記工程Cで調製した3−ブロモ−4−メトキシチオフェン(550mg、2.85mmol)の攪拌溶液に、−78℃で、クロロスルホン酸(0.48mL、7.21mmol)を、フラスコの内壁に沿って滴下した。この混合物を、−78℃で10分間攪拌し、続いて室温で1時間攪拌し、1インチの(1−in)シリカゲルパッドを通してろ過し、ジクロロメタンでリンスした。このろ液を減圧下で濃縮し、270mgの4−ブロモ−3−メトキシ−2−チオフェン塩化スルホニル(33%)を淡黄色の油として得た。
(工程E)
15mLのジクロロメタン中の上記工程Dで調製したチオフェン塩化スルホニル(270mg、0.926mmol)の攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミンを添加し、その後N−メチル−tertブチルアミン(0.25mL、2.094mmol)を添加した。20時間後、この混合物を、50mLのジクロロメタンで希釈し、その後、H2Oおよびブラインを用いて洗浄した。この有機溶液を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、油状の残留物まで濃縮し、これを分離TLC(ジクロロメタンを溶離液として)により精製し、73mgの表題のブロモスルホンアミド(23%)をほぼ無色の油として得た。
15mLのジクロロメタン中の上記工程Dで調製したチオフェン塩化スルホニル(270mg、0.926mmol)の攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミンを添加し、その後N−メチル−tertブチルアミン(0.25mL、2.094mmol)を添加した。20時間後、この混合物を、50mLのジクロロメタンで希釈し、その後、H2Oおよびブラインを用いて洗浄した。この有機溶液を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、油状の残留物まで濃縮し、これを分離TLC(ジクロロメタンを溶離液として)により精製し、73mgの表題のブロモスルホンアミド(23%)をほぼ無色の油として得た。
(工程F)
一口丸底フラスコを、ブロモスルホンブロモ(73mg、0.2133mmol、上記工程E由来)、酢酸パラジウム(5mg、0.0223mmol)、バイナップ(binap)(0.03212mmol)、炭酸セシウム(139mg、0.4266mmol)およびベンゾフェノニミン(0.06mL、0,358mmol)で満たした。この混合物を、掃除機(house vacuum)により排出し、そして窒素を再充填した。3mLの無水トルエンを添加した。この混合物を再度排出し、窒素を再充填し、2.5日間還流して加熱した。室温まで冷却後、ジクロロメタン(50mL)を添加し、この混合物をセライトパッドを通してろ過し、ジクロロメタンを用いてリンスした。ろ液を減圧下で濃縮し、205mg(粗製、MH+=443.1)の所望のイミン生成物を、暗褐色の油として入手し、次の工程に、精製せずに使用した。
一口丸底フラスコを、ブロモスルホンブロモ(73mg、0.2133mmol、上記工程E由来)、酢酸パラジウム(5mg、0.0223mmol)、バイナップ(binap)(0.03212mmol)、炭酸セシウム(139mg、0.4266mmol)およびベンゾフェノニミン(0.06mL、0,358mmol)で満たした。この混合物を、掃除機(house vacuum)により排出し、そして窒素を再充填した。3mLの無水トルエンを添加した。この混合物を再度排出し、窒素を再充填し、2.5日間還流して加熱した。室温まで冷却後、ジクロロメタン(50mL)を添加し、この混合物をセライトパッドを通してろ過し、ジクロロメタンを用いてリンスした。ろ液を減圧下で濃縮し、205mg(粗製、MH+=443.1)の所望のイミン生成物を、暗褐色の油として入手し、次の工程に、精製せずに使用した。
(工程G)
上記工程F由来のイミン(205mg、粗製、0.2133mmol)を、5mLのメタノール中に溶解し、酢酸ナトリウム(81mg、0.9873mmol)を添加し、その後、塩酸ヒドロキシルアミン(68mg、0.98mmol)を添加した。この混合物を、室温で6.5時間攪拌し、10mLの1.0M NaOH水溶液の添加によりクエンチした。この水性混合物を、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、減圧下で濃縮して、暗黄色の油を得、これを分離TLC(ジクロロメタン−メタノール=100:1、v/v)により精製し、34mg(二工程終了して57%、MH+=279.0)のメトキシチオフェンスルホンアミドアミンを、淡黄色の油として得、凝固した状態にした。
上記工程F由来のイミン(205mg、粗製、0.2133mmol)を、5mLのメタノール中に溶解し、酢酸ナトリウム(81mg、0.9873mmol)を添加し、その後、塩酸ヒドロキシルアミン(68mg、0.98mmol)を添加した。この混合物を、室温で6.5時間攪拌し、10mLの1.0M NaOH水溶液の添加によりクエンチした。この水性混合物を、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、減圧下で濃縮して、暗黄色の油を得、これを分離TLC(ジクロロメタン−メタノール=100:1、v/v)により精製し、34mg(二工程終了して57%、MH+=279.0)のメトキシチオフェンスルホンアミドアミンを、淡黄色の油として得、凝固した状態にした。
(工程H)
3mLの無水N,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)中の水素化ナトリウム(60%、45mg、1.13mmol)の攪拌懸濁液に、エタンチオール(0.1mL,1.34mmol)を滴下した。10分後、この混合物は、透明溶液に変化し、そして、1mLのこの溶液をシリンジ中にとり、1mLのDMF中のメトキシチオフェンスルホンアミドアミンの攪拌溶液に滴下した。この混合物を95℃まで加熱し、3.5時間継続した。冷却後、この混合物を、20mLの1.0M NaOH水溶液中に注いだ。この水性混合物をジクロロメタン(30mL×3)で洗浄した。有機性洗浄液を合わせ、1.0M NaOH水溶液(15mL)およびH2O(15mL)で再抽出した。水相および水性抽出物を合わせ、1.0M HCl水溶液を使用してpH約6に調整し、その後、ジクロロメタン(75mL×3)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して暗黄色の油を得た。この油を酢酸エチル(50mL)中に溶解し、H2O(10mL×2)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、36mg(100%、MH+=265.0)のヒドロキシチオフェンスルホンアミドアミンを黄色の油として生じさせた。
3mLの無水N,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)中の水素化ナトリウム(60%、45mg、1.13mmol)の攪拌懸濁液に、エタンチオール(0.1mL,1.34mmol)を滴下した。10分後、この混合物は、透明溶液に変化し、そして、1mLのこの溶液をシリンジ中にとり、1mLのDMF中のメトキシチオフェンスルホンアミドアミンの攪拌溶液に滴下した。この混合物を95℃まで加熱し、3.5時間継続した。冷却後、この混合物を、20mLの1.0M NaOH水溶液中に注いだ。この水性混合物をジクロロメタン(30mL×3)で洗浄した。有機性洗浄液を合わせ、1.0M NaOH水溶液(15mL)およびH2O(15mL)で再抽出した。水相および水性抽出物を合わせ、1.0M HCl水溶液を使用してpH約6に調整し、その後、ジクロロメタン(75mL×3)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して暗黄色の油を得た。この油を酢酸エチル(50mL)中に溶解し、H2O(10mL×2)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、36mg(100%、MH+=265.0)のヒドロキシチオフェンスルホンアミドアミンを黄色の油として生じさせた。
(調製実施例1315)
調製実施例1314工程Eに記載される手順の後、4−ブロモ−3−メトキシ−2−チオフェン−塩化スルホニル(190mg、0.65mmol、調製実施例1314、工程Dより入手可能)を、10mLのジクロロメタン中のトリエチルアミン(0.28mL、2.0mmol)およびtert−ブチルアミン(0.15mL、1.43mmol)の処理により、表題のtert−ブチルスルホンアミド(56mg、26%、MH+=328.1)に変換した。
(工程B)
工程Aから入手可能であるtert−ブチルスルホンアミド(98mg、0.3mmol)を、調製実施例1314の工程Fに記載される手順を使用することにより、イミン生成物(296mg、粗製、MH+=429.1)に変換した。
工程Aから入手可能であるtert−ブチルスルホンアミド(98mg、0.3mmol)を、調製実施例1314の工程Fに記載される手順を使用することにより、イミン生成物(296mg、粗製、MH+=429.1)に変換した。
(工程C)
イミン生成物(296mg、粗製、約0.3mmol)を、調製実施例1314の工程Gに記載される手順を使用することにより、所望のチオフェンアミン(23mg、二工程終了して30%、MH+=265.0)に変換した。
イミン生成物(296mg、粗製、約0.3mmol)を、調製実施例1314の工程Gに記載される手順を使用することにより、所望のチオフェンアミン(23mg、二工程終了して30%、MH+=265.0)に変換した。
(工程D)
上記工程Cから利用可能であるチオフェンアミンを使用すること以外は、調製実施例1314の工程Hに示される手順を適用する場合、表題のヒドロキシチオフェンスルホンアミドアミンを得る。
上記工程Cから利用可能であるチオフェンアミンを使用すること以外は、調製実施例1314の工程Hに示される手順を適用する場合、表題のヒドロキシチオフェンスルホンアミドアミンを得る。
(調製実施例1316)
ジエチルアミンを使用すること以外は、調製実施例13.29の工程B〜Fに示される手順の後、3−メトキシ−2−チオフェン塩化スルホニル(調製実施例13.29、工程Aから入手可能)を表題のジエチルスルホンアミドチオフェンイミン(MH+=429.1)に変換した。
(工程B)
上記工程Aから入手可能であるチオフェンイミン(1.5g、3.5mmol)を、30mLのCH2Cl2中に溶解し、炭酸カリウム(1.2g、8.70mmol)を添加し、その後、臭素(0.32mL、6.25mmol)を滴下した。2日間の攪拌後、H2Oを添加した。二つの相を分離した。水相をCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、10% Na2S2O3水溶液(40mL×2)およびブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油を得た。この油を、分離TLC(溶離液としてCH2Cl2)により分離し、0.96g(54%)の所望のブロモイミンを、鮮黄色の油として得た(M+=507、M+2=509)。
上記工程Aから入手可能であるチオフェンイミン(1.5g、3.5mmol)を、30mLのCH2Cl2中に溶解し、炭酸カリウム(1.2g、8.70mmol)を添加し、その後、臭素(0.32mL、6.25mmol)を滴下した。2日間の攪拌後、H2Oを添加した。二つの相を分離した。水相をCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、10% Na2S2O3水溶液(40mL×2)およびブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油を得た。この油を、分離TLC(溶離液としてCH2Cl2)により分離し、0.96g(54%)の所望のブロモイミンを、鮮黄色の油として得た(M+=507、M+2=509)。
(工程C)
上記工程Bから入手可能であるブロモイミン(0.95g、1.87mmol)を15mLの無水THF中に溶解させ、−78℃浴で冷却し、その後、2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.2mL、3.0mmol)を、フラスコの側壁に沿って滴下することにより処理した。30分後、ヨードメタン(0.35mL、5.62mmol)を滴下した。反応を5時間継続し、この間、冷却バスをゆっくりと0℃まで温めた。この混合物をH2O(25mL)によりクエンチし、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮し、0.93g(粗製、>100%)の所望のメチル化イミンを暗黄色の油として得た(MH+=443.1)。
上記工程Bから入手可能であるブロモイミン(0.95g、1.87mmol)を15mLの無水THF中に溶解させ、−78℃浴で冷却し、その後、2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.2mL、3.0mmol)を、フラスコの側壁に沿って滴下することにより処理した。30分後、ヨードメタン(0.35mL、5.62mmol)を滴下した。反応を5時間継続し、この間、冷却バスをゆっくりと0℃まで温めた。この混合物をH2O(25mL)によりクエンチし、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮し、0.93g(粗製、>100%)の所望のメチル化イミンを暗黄色の油として得た(MH+=443.1)。
(工程D)
上記工程Cで調製した粗製メチルイミン(0.93g)を、調製実施例13.29の工程Gに記載される手順を使用することにより、メチルヒドロキシルアミン(0.21g、41%、MH+=265.0)に変換した。
上記工程Cで調製した粗製メチルイミン(0.93g)を、調製実施例13.29の工程Gに記載される手順を使用することにより、メチルヒドロキシルアミン(0.21g、41%、MH+=265.0)に変換した。
(調製実施例1203〜1234)
以下の表に示した市販のアミンまたは調製実施例に由来する調製アミンを使用することを除いて、調製実施例22に記載の手順と類似の手順に従って、以下のチアジアゾールジオキシド中間体を得た。
以下の表に示した市販のアミンまたは調製実施例に由来する調製アミンを使用することを除いて、調製実施例22に記載の手順と類似の手順に従って、以下のチアジアゾールジオキシド中間体を得た。
(実施例2〜71)
以下の表に示した市販のアミン(または調製アミン)および調製実施例に由来するチアジアゾールジオキシド中間体を使用したこと、ならびに反応混合物を還流まで室温で攪拌したことを除いて、実施例1に記載の手順と類似の手順に従って、以下のチアジアゾール生成物を得た。
以下の表に示した市販のアミン(または調製アミン)および調製実施例に由来するチアジアゾールジオキシド中間体を使用したこと、ならびに反応混合物を還流まで室温で攪拌したことを除いて、実施例1に記載の手順と類似の手順に従って、以下のチアジアゾール生成物を得た。
市販のアミン(または調製したアミン)および以下の表に示した調製実施例に由来するチアジアゾールジオキシド中間体を使用し、そして反応混合物を室温で還流まで攪拌したことを除いて、実施例2に記載の手順と同様の手順を使用した場合に、以下の表に示したチアジアゾールジオキシド中間体が得られた。
(実施例201)
(実施例201A)
(実施例201.1〜201.9)
以下の表に示される調製実施例に由来するアミンおよびチアジアゾールオキシド中間体そ使用することを除いて、実施例201に記載の手順と同様の手順に従って、以下の表に示されるチアジアゾールオキシド生成物を調製した。
以下の表に示される調製実施例に由来するアミンおよびチアジアゾールオキシド中間体そ使用することを除いて、実施例201に記載の手順と同様の手順に従って、以下の表に示されるチアジアゾールオキシド生成物を調製した。
市販のアミン(または調製したアミン)および以下の表に示される調製実施例に由来するチアジアゾールオキシドを使用し、反応混合物を室温で還流まで攪拌することを除いて、実施例201Aに記載の手順と同様の手順に従った場合に、以下の表に示されるチアジアゾールオキシド生成物が得られた。
以下の表に示される調製実施例に由来するアミン(または以下の表に示される市販のアミン)および以下の表に示される調製実施例に由来するチアジアゾールオキシドを使用し、反応混合物を室温で還流まで攪拌することを除いて、実施例201Aに記載の手順と同様の手順に従った場合に、以下の表に示されるチアジアゾールオキシド生成物が得られた。
市販のアミンまたは以下の表に示される調製実施例に由来する調製アミンを使用することを除いて、実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、以下のチアジアゾールジオキシド生成物を得た。
Claims (13)
- 以下の式の化合物:
あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで:
Aは、以下の
からなる群より選択され;そして
式IAにおける置換基Bは、以下:
からなる群より選択され、ここで、
R 2 は、−OHであり;
R 3 は、−SO 2 NR 13 R 14 および−CONR 13 R 14 からなる群より選択され;
R 4 は、H、Br、−CH 3 、エチルおよび−CF 3 からなる群より選択され;
R 5 は、Hおよびシアノからなる群より選択され;
R 6 は、H、−CH 3 および−CF 3 からなる群より選択され;
R 11 は、Hであり;そして
R 13 およびR 14 は、独立して、Hおよびメチルからなる群より選択され、
gは、1または2である、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、置換基Aは、以下:
からなる群より選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Bは、以下:
からなる群より選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Bは、以下:
からなる群より選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Bは、以下の
- 請求項1に記載の化合物であって、Bは、以下の
- 請求項1に記載の化合物であって、
(1)置換基Aは、以下:
からなる群より選択され、そして置換基Bは、以下:
からなる群より選択されるか;あるいは
(2)置換基Aは、以下:
からなる群より選択され、そして置換基Bは、以下:
からなる群より選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1に記載の化合物のナトリウム塩またはカルシウム塩。
- 以下:
- 薬学的組成物であって、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、ケモカイン媒介性疾患を処置するための少なくとも1種の薬剤、医薬、抗体および/またはインヒビターとを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物であって、該ケモカイン媒介性疾患を処置するための少なくとも1種の薬剤、医薬、抗体および/またはインヒビターが、
(a)非ステロイド性抗炎症薬;
(b)COX−2選択的インヒビター;
(c)COX−1インヒビター;
(d)免疫抑制剤;
(e)ステロイド;
からなる群より選択される、組成物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、炎症を処置するためまたは腫瘍を処置するための組成物。
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