DE69922526T2 - 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2-nitrophenyl)-1h-pyrrol-2,5-dion als glykogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3) - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Zuständen, die mit einer Notwendigkeit der Hemmung von Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3) einhergehen, insbesondere Diabetes, einschließlich chronischer neurodegenerativer Zustände, einschließlich Demenz, wie Alzheimer-Krankheit, neurotraumatischer Erkrankungen, wie akuter Schlaganfall, Gemütskrankheiten, wie Schizophrenie und manische Depression, und zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Haarausfall und Krebs, und bestimmte neuartige Inhibitoren von GSK-3 zur Verwendung in einem derartigen Verfahren.
  • GSK-3 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, zusammengesetzt aus zwei Isoformen (α und β), welche durch unterschiedliche Gene codiert sind. GSK-3 ist eine von mehreren Kinasen, welche Glycogensynthase (GS) phosphoryliert (Embi et al., Eur. J. Biochem. 1980, 107, 519–527). Die α- und β-Isoform haben eine monomere Struktur von 49 bzw. 47 kD und werden beide in Säugetierzellen gefunden. Beide Isoformen phosphorylieren Muskelglycogensynthase (Cross et al., Biochemical Journal 1994, 303, 21–26, und diese beiden Isoformen zeigen gute Homologie zwischen Spezies (z. B. sind GSK-3α von Mensch und Kaninchen zu 96% identisch).
  • Typ-II-Diabetes (oder nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus, NIDDM) ist eine multifaktorielle Erkrankung. Hyperglykämie ist auf Insulinresistenz in der Leber, in Muskelgewebe und anderen Geweben, gekoppelt mit ungenügender oder fehlerhafter Sekretion von Insulin aus den Pankreasinseln, zurückzuführen. Die Skelettmuskulatur ist der Hauptsitz für die durch Insulin stimulierte Glucoseaufnahme, und in diesem Gewebe wird die aus dem Blutkreislauf entfernte Glucose entweder durch Glycolyse und den TCA-Zyklus metabolisiert oder als Glycogen gespeichert. Muskelglycogenablagerung spielt die wichtigere Rolle bei der Glucosehomöostase, und Menschen mit Typ-II-Diabetes weisen eine fehlerhafte Muskelglycogenspeicherung auf.
  • Die Stimulation der Glycogensynthese durch Insulin in der Skelettmuskulatur ist auf die Dephosphorylierung und Aktivierung von Glycogensynthase zurückzuführen (C. Villar-Palasi und J. Larner, Biochim. Biophys. Acta 1960, 39, 171–173, P. J. Parker et al., Eur. J. Biochem. 1983, 130, 227–234 und P. Cohen, Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555–567). Die Phosphorylierung und Dephosphorylierung von GS werden durch spezifische Kinasen und Phosphatasen vermittelt. GSK-3 ist für die Phosphorylierung und Deaktivierung von GS verantwortlich, während die glycogengebundene Proteinphosphatase 1 (PP1G) GS dephosphoryliert und aktiviert. Insulin inaktiviert GSK-3 und aktiviert PP1G (A. K. Srivastava und S. K. Pandey, Mol. and Cellular Biochem. 1998, 182, 135–141).
  • Chen et al., Diabetes 1994, 43, 1234–1241 stellten fest, dass es keinen Unterschied in der mRNA-Abundanz von PP1G zwischen Patienten mit Typ-II-Diabetes und Kontrollpatienten gab, was darauf hindeutet, dass eine Erhöhung der GSK-3-Aktivität bei Typ-II-Diabetes wichtig sein kann. Es wurde außerdem vor kurzem gezeigt, dass GSK-3 im Typ-II-Diabetes-Muskel überexprimiert ist und dass ein umgekehrter Zusammenhang zwischen der Aktivität von GSK-3α und der Insulinwirkung in der Skelettmuskulatur existiert (Nikoulina et al., Glycogen Synthase Kinase-3 in Human Skeletal Muscle: Relationship To Insulin Resistance in Type II Diabetes. Diabetes 1998, 47 (1) 0028, S. A7 (Vortrag)). Die Überexpression von GSK-3β und konstitutiv aktiven GSK-3β-Mutanten (S9A, S9E) in HEK-293-Zellen führte zur Unterdrückung der Glycogensynthaseaktivität (Eldar-Finkelman et al., PNAS 1996, 93, 10228–10233) und Überexpression von GSK-3β in CHO-Zellen, wobei sowohl Insulinrezeptor als auch Insulinrezeptorsubstrat (IRS-1) exprimiert wurden, was eine Beeinträchtigung der Insulinwirkung zur Folge hatte (Eldar-Finkelman und Krebs, PNAS 1997, 94, 9660–9664). Ein neuerer Beweis für die Beteiligung erhöhter GSK-3-Aktivität und die Entstehung von Insulinresistenz und Typ-II-Diabetes im Fettgewebe stammt aus Untersuchungen, die an auf dem Bauch liegenden C57BL/6J-Mäusen mit Diabetes und Fettleibigkeit vorgenommen wurden, (Eldar-Finkelman et al., Diabetes 1999, 48, 1662–1666).
  • Es wurde gezeigt, dass GSK-3 andere Proteine, einschließlich des eukaryotischen Inititationsfaktors eIF-2B bei Serin540, in vitro phosphoryliert (Welsh et al., FEBS Letts 1998, 421, 125–130). Diese Phosphorylierung hat eine Hemmung der eIF-2B-Aktivität zur Folge und führt zu einer Reduktion in diesem Schlüsselregulierungsschritt der Translation. Bei Krankheitszuständen, wie Diabetes, bei denen eine erhöhte GSK-3-Aktivität auftritt, könnte das eine Reduktion der Translation nach sich ziehen und möglicherweise zur Pathologie der Erkrankung beitragen.
  • Mehrere Aspekte der Funktionen und Regulierung von GSK-3 zusätzlich zur Modulation der Glycogensynthaseaktivität zeigen, dass Inhibitoren dieses Enzyms bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wirksam sein können. Die GSK-3-Aktivität ist abhängig von der hemmenden Phosporylierung über durch PI-3-Kinase vermittelte oder von der Wnt-1-Klasse vermittelte Signale, die durch Behandlung mit Lithium, einem Inhibitor von GSK-3 mit wenig mM, imitiert werden können (V. Stambolic, L. Ruel und J. R. Woodgett, Curr. Biol. 1996, 6 (12), 1664–8).
  • GSK-3-Inhibitoren können als nervenschützende Stoffe bei der Behandlung von akutem Schlaganfall und anderen neurotraumatischen Schädigungen von Nutzen sein. Die Rollen von PI-3-Kinase, die durch PKB/Akt signalisiert, um das neuronale Zellüberleben zu fördern, sind gut nachgewiesen, und GSK-3 ist eins von einigen zu identifizierenden PKB/Akt-Substraten, die zur Hemmung von Apoptose über diesen Weg beitragen können (Pap & Cooper, J. Biol. Chem. 1998, 273, 19929–19932). Der Beweis legt nahe, dass astrozytisches Glycogen eine alternative Energiequelle liefern kann, um das neuronale Überleben unter Bedingungen der Glucosedeprivation zu erleichtern (siehe beispielsweise B. R. Ransom und R. Fern, Glia 1997, 21, 134–141 und Bezugnahmen darin). Von Lithium ist bekannt, dass es zerebelläre Körnerneuronen vor dem Tod schützt (D'Mello et al., Exp. Cell Res. 1994, 211, 332–338 und Volonte et al., Neurosci. Letts. 1994, 172, 6–10), und andauernde Lithiumbehandlung hat eine nachweisbare Wirksamkeit beim Modell des Verschlusses der mittleren Gehirnarterie des Schlaganfalls bei Nagetieren (Nonaka und Chuang, Neuroreport 1998, 9 (9), 2081–2084). Es wurde dargestellt, dass Wnt-induziertes axonales Verbreiten und Verzweigen in neuronalen Kulturmodellen mit der Hemmung von GSK-3 korrelieren (Lucas & Salinas, Dev. Biol. 1997, 192, 31–44), was den zusätzlichen Nutzen von GSK-3-Inhibitoren beim Fördern der neuronalen Regeneration, die einer neurotraumatischen Schädigung folgt, nahelegt.
  • Tau und β-Catenin, zwei bekannte in vivo-Substrate von GSK-3 sind von direkter Relevanz bei der Beachtung weiterer Aspekte des Nutzens von GSK-3-Inhibitoren in Bezug auf die Behandlung von chronischen neurodegenerativen Zuständen. Die Hyperphosphorylierung von Tau ist ein frühes Ereignis bei neurodegenerativen Zuständen, wie Alzheimer-Krankheit (AD), und man postuliert, dass sie den Abbau von Mikrotubuli fördert. Es wird berichtet, dass Lithium durch direkte und reversible Hemmung der Glycogensynthasekinase-3 die Phosphorylierung von Tau herabsetzt, die Bindung von Tau an Mikrotubili erhöht und den Aufbau von Mikrotubili fördert (M. Hong, D. C. Chen, P. S. Klein und V. M. Lee, J. Biol. Chem. 1997, 272 (40), 25326–32). β-Catenin wird von GSK-3 als Teil eines dreiteiligen Komplexes mit Axin phosphoryliert, was zur Folge hat, dass β-Catenin zum Abbau angesteuert wird (Ikeda et al., EMBO J. 1998, 17, 1371–1384). Die Hemmung der GSK-3-Aktivität ist ein Schlüsselmechanismus, durch welchen zytosolische Spiegel von Catenin stabilisiert werden und daher die Transkriptionsaktivität von β-Catenin-LEF-1/TCF gefördert wird, (Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol. 1999, 11, 233). Es ist gezeigt worden, dass Mutationen in Präsenilin-1 (PS-1) bei AD mit schnellem Ausbruch den zytosolischen β-Catenin-Pool bei transgenen Mäusen verringern. Ein weiterer Beweis legt nahe, dass eine derartige Abnahme des verfügbaren β-Catenins die neuronale Sensitivität gegenüber dem durch Amyloid vermitteltem Tod durch Hemmung der durch β-Catenin-LEF-1/TCF vermittelten Transkriptionsregulation von nervenschützenden Genen erhöhen kann (Zhang et al., Nature 1998, 395, 698–702). Ein wahrscheinlicher Mechanismus wird durch das Ergebnis, dass mutiertes PS-1-Protein im Vergleich zu normalem PS-1 eine herabgesetzte Inaktivierung von GSK-3 bewirkt, nahegelegt (C. C. Weihl, G. D. Ghadge, S. G. Kennedy, N. Hay, R. J. Miller und R. P. Roos, J. Neurosci. 1999, 19, 5360–5369).
  • WO 97/41854 (University of Pennsylvania) offenbart, dass ein wirksamer Arzneistoff zur Behandlung von manischer Depression Lithium ist, dass es aber gravierende Nachteile gibt, die mit dieser Behandlung in Verbindung gebracht werden. Während der genaue Wirkungsmechanismus dieses Arzneistoffs zur Behandlung von manischer Depression noch vollständig aufgeklärt werden muss, legen gegenwärtige Modelle nahe, dass die Hemmung von GSK-3 ein relevantes Ziel ist, das zu der mit dieser Verbindung beobachteten Modulation der DNA-Bindungsaktivität von AP-1 beiträgt (siehe Manji et al., J. Clin. Psychiatry 1999, 60 (Suppl. 2), 27–39 als Übersicht).
  • GSK-3-Inhibitoren können auch bei der Behandlung von Schizophrenie von Nutzen sein. Von herabgesetzten Spiegeln von β-Catenin ist bei schizophrenen Patienten berichtet worden (D Cotter, R Kerwin, S al-Sarraji, JP Brion, A Chadwich, S Lovestone, B Anderton, I Everall, Neuroreport 1998, 9, 1379–1383), und Störungen bei der Präpuls-Inhibition auf Schreckreaktion sind bei schizophrenen Patienten beobachtet worden (Swerdlow et al., Arch. Gen. Psychiat. 1994, 51, 139–154). Mäuse, denen es an dem Adapterprotein Dishevelled-1, einem unbedingt notwendigen Mediator der Wnt-induzierten Hemmung von GSK-3, fehlt, zeigen sowohl eine Verhaltensstörung als auch Störungen bei der Präpuls-Inhibition auf Schreckreaktion (N Lijam, R Paylor, MP McDonald, JN Crawley, CX Deng, K Herrup, KE Stevens, G Maccaferri, CJ McBain, DJ Sussmann, A Wynshaw-Boris, Cell 1997, 90, 895–905). Zusammen implizieren diese Ergebnisse, dass die Deregulierung der GSK-3-Aktivität zur Schizophrenie beiträgt. Daher können aus kleinen Molekülen bestehende Inhibitoren der katalytischen GSK-3-Aktivität bei der Behandlung dieser Gemütskrankheit wirksam sein.
  • Das Ergebnis, dass eine vorübergehende Stabilisierung von β-Catenin eine Rolle beim Haarwachstum spielen kann (Gat et al., Cell 1998, 95, 605–614), legt nahe, dass GSK-3-Inhibitoren bei der Behandlung von Haarausfall verwendet werden könnten.
  • Bestimmte substituierte 3-Amino-4-arylmaleimide werden in Tetrahedron 1998, 54 (9), 1745–1752; Liebigs Annalen 1894, 282, 81; BE 659639; J. Amer. Chem. Soc. 1958, 80, 1385; J. Prakt. Chem. 1979, 321 (5), 787–96; Eur. J. Org. Chem. 1998, (7), 1467–1470; Chem. Heterocycl. Compd. (N. Y.) 1997, 33 (1), 69–73; J. Prakt. Chem. 1987, 329 (4), 587–91; Collect. Czech. Chem. Commun. 1985, 50 (6), 1305–11; Tetrahedron 1984, 40 (18), 3499–502; J. Prakt. Chem. 1983, 325 (2), 293–300; J. Prakt. Chem. 1983, 325 (2), 293–300; Tetrahedron 1980, 36, 1801–5 offenbart; wobei die Verbindungen keinen offenbarten pharmazeutischen Nutzen haben.
  • Bestimmte 3-Amino-4-arylmaleimide werden in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5 (1), 67–72; J. Med. Chem. 1992, 35 (1), 177–84; Tetrahedron Lett. 1990, 31 (36), 5201–4; EP 328026 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4 (24), 2845–50 offenbart, wobei die Verbindungen als Proteinkinase-C-Inhibitoren oder Trypanothionreductase-Inhibitoren offenbart werden. Bestimmte 3-Amino-4-arylmaleimide werden in DE 40 05 969 und DE 40 05 970 mit einer Wirksamkeit als Antiallergika und Immuntherapeutika offenbart.
  • United States Patent No. 3,335,147 offenbart bestimmte 3-Amino-4-arylmaleimide mit örtlich betäubender Wirkung. DE 197 44 257 offenbart bestimmte 3-Amino-4-arylmaleimide als Tyrosinkinase-Inhibitoren. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46 (4), 707–710 offenbart bestimmte 3-Amino-4-arylmaleimide als Trypanothionreductase-Inhibitoren. SA 672268 offenbart bestimmte 3-Amino-4-arylmaleimide als antimikrobielle Mittel.
  • Keines von den vorstehend erwähnten Dokumenten offenbart, dass die 3-Amino-4-arylmaleimide eine GSK-3 hemmende Wirkung besitzen.
  • Wir haben jetzt entdeckt, dass eine Reihe bestimmter 3-Amino-4-arylmaleimide besonders wirksame und selektive Inhibitoren von GSK-3 sind. Es wird gezeigt, dass diese Verbindungen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Zuständen, die mit einer Notwendigkeit der Hemmung von GSK-3 einhergehen, wie Diabetes, chronische neurodegenerative Zustände, einschließlich Demenz, wie Alzheimer-Krankheit, manische Depression, Gemütskrankheiten, wie Schizophrenie, neurotraumatische Erkrankungen, wie akuter Schlaganfall, Haarausfall und Krebs, nützlich sind. Bestimmte Verbindungen von diesen sind neu, und derartige Verbindungen umfassen eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Außerdem werden, wie vorstehend gezeigt ist, GSK-3-Inhibitoren als an sich potenziell nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Gemütskrankheiten, wie Schizophrenie, neurotraumatischen Erkrankungen, wie akuter Schlaganfall, und bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs oder Haarausfall betrachtet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt sowohl die Verbindung 3-(3-Chlor-4-hydroxyphenylamino)-4-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon als auch diese Verbindung umfassende Arzneimittel sowie ihre Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, die mit einer Notwendigkeit der Hemmung von Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3) einhergehen, wie Diabetes, insbesondere Typ-II-Diabetes, Demenz, Alzheimer-Krankheit, manische Depression oder Krebs, zur Verfügung.
  • Wie vorstehend gezeigt, ist man der Ansicht, dass GSK-3-Inhibitoren an sich zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Gemütskrankheiten, wie Schizophrenie, neurotraumatischen Erkrankungen, wie akuter Schlaganfall, und zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs und Haarausfall potenziell nützlich sind.
  • Folglich ist die Verbindung zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Gemütskrankheiten, wie Schizophrenie, bei einem Säugetier, wie einem Menschen, nützlich, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutisch verträglichen Menge eines GSK-3-Inhibitors umfasst.
  • Die Verbindung ist außerdem zur Behandlung und/oder Vorbeugung von neurotraumatischen Erkrankungen bei einem Säugetier, wie einem Menschen, nützlich.
  • Neurotraumatische Erkrankungen schließen sowohl offenes oder durchdringendes Schädeltrauma, wie durch chirurgischen Eingriff verursacht, als auch abgeschlossenes Schädeltrauma ein, wie durch eine Verletzung der Schädelregion, ischämischen Schlaganfall, einschließlich akuten Schlaganfalls, insbesondere auf die Gehirnregion, transitorische ischämische Attacken in Folge von koronarem Bypass, und kognitive Verschlechterung in Folge von anderen transitorischen ischämischen Zuständen, hervorgerufen.
  • Die Verbindung ist außerdem zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs oder Haarausfall bei einem Säugetier, wie einem Menschen, nützlich.
  • Deshalb stellt die Erfindung auch die Verwendung eines GSK-3-Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Gemütskrankheiten, Schizophrenie, neurotraumatischen Erkrankungen, Krebs und Haarausfall zur Verfügung.
  • Ein geeigneter GSK-3-Inhibitor ist eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
  • Die aktiven Verbindungen werden gewöhnlich als einziger Arzneistoff verabreicht, sie können aber in Kombination mit anderen Arzneistoffen, wie durch das Ausmaß und die Art der zu behandelnden Krankheit vorgegeben, verabreicht werden. Beispielsweise kann bei der Behandlung von Diabetes, insbesondere Typ-II-Diabetes, eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit anderen Arzneistoffen, insbesondere Mitteln gegen Diabetes, wie Mitteln zur Anregung der Insulinsekretion, insbesondere Sulfonylharnstoffen, Insulinsensitizern, besonders Glitazon-Insulinsensitizern (z. B. Thiazolidindionen), oder mit Biguaniden oder α-Glucosidase-Inhibitoren, verwendet werden oder die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon kann in Kombination mit Insulin verabreicht werden.
  • Die Kombination umfasst die gemeinsame Verabreichung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon und eines zusätzlichen Arzneistoffs oder die aufeinanderfolgende Verabreichung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon und des zusätzlichen Arzneistoffs.
  • Die gemeinsame Verabreichung schließt die Verabreichung eines Arzneimittels ein, welches sowohl eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als auch den zusätzlichen Arzneistoff enthält, oder die im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung von getrennten Arzneimitteln aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon und aus dem zusätzlichen Arzneistoff.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden bevorzugt für die orale Verabreichung abgestimmt. Sie können jedoch für andere Verabreichungsarten abgestimmt werden.
  • Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulatkörnern, Pastillen, Zäpfchen, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Um die Verabreichungskonsistenz zu erhalten, wird es bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
  • Bevorzugt ist die Zusammensetzung in Dosierungseinheit. Eine Dosierungseinheit wird im Allgemeinen zwischen 0,1 und 1000 mg der wirksamen Verbindung enthalten.
  • Eine wirksame verabreichte Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung wird im Allgemeinen von der relativen Wirksamkeit der ausgewählten Verbindung, dem Ausmaß der zu behandelnden Krankheit und dem Gewicht des Erkrankten abhängen. Die aktiven Verbindungen werden jedoch typischerweise einmal oder mehrmals am Tag, z. B. 2-, 3- oder 4-mal täglich, mit typischen täglichen Gesamtdosen im Bereich von 0,1 bis 800 mg/kg/Tag, verabreicht werden.
  • Für die orale Verabreichung geeignete Darreichungsformen können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, z. B. Magnesiumstearat; Sprengmittel, z. B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, z. B. Natriumlaurylsulfat; enthalten.
  • Die festen oralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens oder Tablettierens hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff in jenen Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoffen anwenden, ganz und gar zu verteilen. Derartige Arbeitsgänge sind selbstverständlich herkömmlich auf dem Fachgebiet. Die Tabletten können nach in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren, beschichtet werden, insbesondere mit einer magensaftresistenten Beschichtung.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsweise Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, gehärtete Speisefette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wasserfreie Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölester, wie Ester von Glycerol, Propylenglycol oder Ethanol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, wenn gewünscht, herkömmliche Aroma- oder Farbstoffe enthalten.
  • Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt und können in Abhängigkeit von der verwendeten Konzentration in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion in Wasser gelöst und vor dem Einfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle und Verschließen sterilfiltriert werden. Es ist vorteilhaft, wenn Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, in dem Vehikel gelöst werden können. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Fläschchen tiefgekühlt und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf dieselbe Weise hergestellt, abgesehen davon, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst ist und die Sterilisation nicht durch Filtration durchgeführt werden kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem sie vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel Ethylenoxid ausgesetzt wird. Es ist vorteilhaft, wenn ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung enthalten ist, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die hierin erwähnten Formulierungen werden unter Verwendung von Standardverfahren, wie jenen, die in Referenztexten, wie Britisches Arzneibuch, US-Arzneibuch, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press), oder den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben sind oder auf die darin verwiesen wird, ausgeführt.
  • Geeignete Verfahren zur Herstellung und geeignete Dosierungseinheiten für den zusätzlichen Arzneistoff, wie das hierin erwähnte Mittel gegen Diabetes, schließen jene Verfahren und Dosierungen ein, die in den vorstehend erwähnten Referenztexten beschrieben sind oder auf die darin verwiesen wird.
  • GSK-3-Tests
  • Die Typen der verwendeten GSK-3-Tests, um die erfindungsgemäße Verbindung zu testen, schließen die Folgenden ein:
  • Typ 1
  • Das in diesem Test verwendete GSK-3-spezifische Peptid wurde aus der Phosphorylierungsstelle von Glycogensynthase abgeleitet und seine Sequenz ist:
    YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE. (S) ist, wie Glycogensynthase in vivo, vorphosphoryliert, und die drei Konsensusstellen für die GSK-3-spezifische Phosphorylierung sind unterstrichen. Der verwendete Puffer zum Ansetzen des Glycogensynthasepeptids und von [γ-33P]ATP bestand aus 25 mM MOPS, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,01% Tween-20 und 7,5 mM Mercaptoethanol beim pH-Wert 7,00.
  • Die Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) bis zu einer Endkonzentration von 100 mM gelöst. Unterschiedliche Konzentrationen wurden in DMSO angesetzt und mit der im vorstehenden Absatz beschriebenen Lösung des Substrats (GSK-3-Peptid) (bis zu einer Endkonzentration von 20 μM) zusammen mit GSK-3α oder GSK-3β von Kaninchen oder Mensch (Endkonzentration 0,5 U/ml Enzym) vermischt. Die Umsetzungen wurden mit dem Zusatz von [γ-33P]ATP (500 cpm/pmol), beimpft in ein Gemisch von ATP (Endkonzentration 10 μM), ausgelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch Zugabe von 10 μl H3PO4/0,01% Tween-20 (2,5%) abgebrochen. Ein Volumen (10 μl) des Gemischs wurde auf Phosphocellulosepapier P-30 (Wallac & Berthold, EG&G Instruments Ltd, Milton Keynes) getüpfelt. Das Papier wurde viermal in H3PO4 (0,5%) gewaschen, 2 min pro Waschung, luftgetrocknet, und das in das synthetische Glycogensynthasepeptid eingebaute radioaktive Phosphat, welches an das Phosphocellulosepapier P-30 bindet, wurde in einem Mikrobeta-Szintillationszähler von Wallac gezählt.
  • Datenanalyse: Die Werte für IC50 für jeden Inhibitor wurden berechnet durch Anpassen einer logistischen Kurve mit vier Parametern auf das Modell: cpm = untere + (obere – untere)/(1 + (Konzentration/IC50)Steigung).
  • Typ 2
  • Dieses Protokoll basiert auf dem Vermögen der Kinase, ein biotinyliertes 26-meres Peptid zu phosphorylieren, dessen Sequenz sich aus der Phosphorylierungsstelle von Glycogensynthase ableitet und dessen Sequenz Biot-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE ist, wobei (S) ein vorphosphoryliertes Serin, wie Glycogensynthase in vivo, ist und die drei Konsensusstellen für die GSK-3-spezifische Phosphorylierung unterstrichen sind. Das phosphorylierte biotinylierte Peptid wird dann auf mit Streptavidin beschichteten SPA-Kügelchen (Amersham Technology) eingefangen, wobei das Signal von 33P über den in den Kügelchen enthaltenen Szintillator verstärkt wird.
  • Die Kinase wurde bei einer Endkonzentration von 10 nM in 25 mM MOPS-Puffer, pH-Wert 7,0, der 0,01% Tween-20, 7,5 mM 2-Mercaptoethanol, 10 mM Magnesiumacetat und 10 μM [γ-33P]ATP enthielt, analysiert. Nach 60 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch Zusatz von 50 mM EDTA-Lösung, die die mit Streptavidin beschichteten SPA-Kügelchen enthielt, abgebrochen, wodurch sich am Schluss 0,5 mg Kügelchen pro Analysen-Vertiefung in einem Mikrotiterplatten-Format mit 384 Vertiefungen ergaben.
  • 10 mM Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in 100% DMSO werden als erster Schritt in dem Screening-Verfahren hergestellt. Der zweite Schritt beinhaltet die Schaffung von Dosiseffektplatten, wobei diese Verbindungen über die Platte verdünnt werden, wobei die niedrigen und hohen Endkonzentrationen am Schluss der Kinaseanalyse 0,008 und 10 μM sein sollen. Der dritte Schritt beinhaltet die Herstellung von Analysenplatten. Das wird durch Überführen der Verbindungen von vier Dosiseffektplatten mit 96 Vertiefungen auf eine Analysenplatte mit 384 Vertiefungen auf dem Robocon-Robolab-System realisiert. Der vierte Schritt ist, den Test wie beschrieben durchzuführen und die erhaltenen Platten in dem Trilux (1450-Mikrobeta-Flüssigszintillations- und Lumineszenzzähler von Wallac) auszuzählen. Der letzte Schritt ist die Datenaufnahme und -analyse, wobei die IC50-Werte für jede Verbindung durch Anpassen einer logistischen Kurve mit vier Parametern auf das Modell: cpm = untere + (obere – untere)/(1 + (Konzentration/IC50)Steigung)auf diskontinuierliche Weise partieweise erzeugt werden.
  • Die wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen IC50-Werte in dem Bereich zwischen 10 und 100 nM.
  • Es werden keine toxikologischen Nebenwirkungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden.
  • Verbindung 1
  • 3-(3-Bromphenylamino)-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Eine Lösung von 3-Bromanilin (2,27 ml, 0,020 mol) und 3-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (2,02 g, 0,0083 mol; hergestellt in Analogie zu den in WO97/34890 und R. H. Wiley und S. C. Slaymaker, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1385 beschriebenen Verfahren) in Methanol (50 ml) wurde 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger Salzsäure (1 M, 200 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Diethylether (Gradient von 100 : 0 bis 95 : 5 v/v) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 6,70–7,30 (8H, m), δ 9,65 (1H, br), δ 10,90 (1H, br)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 377/379/381 (C16H10BrClN2O2 erfordert [M + H]+ bei m/z 377/379/381).
  • Verbindung 2
  • 3-(4-Benzoylphenylamino)-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Ein verschlossenes Röhrchen (ein Gewindeglasröhrchen mit abnehmbarem Deckel umfassend), das ein Gemisch aus 4-Aminobenzophenon (0,147 g, 0,75 mmol), 3-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (0,061 g, 0,25 mmol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (0,5 ml) enthielt, wurde in einem Mikrowellenreaktor 12 Minuten bei 100 W bestrahlt. Das Gemisch wurde mit wässriger Salzsäure (5 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 6,85 (2H, d), δ 7,00 (2H, d), δ 7,25 (2H, d), δ 7,35 (2H, d), δ 7,50–7,70 (5H, m), δ 9,95 (1H, s), δ 10,95 (1H, s)
    MS (APCI negativ): [M]– bei m/z 402/404 (C23H15ClN2O3 erfordert [M]– bei m/z 402/404).
  • Verbindung 3
  • 3-(3-Brom-4-methylphenylamino)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Ein Gemisch aus 3-Brom-4-methylanilin (0,220 g, 1,18 mmol), 3-Chlor-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (0,100 g, 0,40 mmol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1,0 ml) wurde in einem Ölbad bei 200°C über 51 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde mit wässriger Salzsäure (5 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung, eine Festsubstanz, erhalten wurde, gefolgt von Verreiben mit Dichlormethan-Hexan (90 : 10 v/v).
    1H NMR (CDCl3): δ 2,24 (3H, s), δ 6,65–7,70 (7H, m, reduziert zu 5H auf D2O-Austausch) und δ 8,05 (2H, m)
    MS (APCI negativ): [M – H]– bei m/z 400/402 (C17H12BrN3O4 erfordert [M – H]– bei m/z 400/402).
  • Verbindung 4
  • 3-(4-Methylphenylamino)-4-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Ein Gemisch aus 3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (103 mg, 0,5 mmol) und 4-Methylanilin (59 mg, 0,55 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen bei 150°C 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit 1 N HCl (2 × 20 ml), Wasser (3 × 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Diethylether (Gradient von 100 : 0 bis 90 : 10 v/v) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 2,35 (3H, s), δ 6,50 (2H, d), δ 6,64 (2H, d), δ 6,77 (2H, d), δ 6,90 (2H, d), δ 9,26 (1H, br), δ 9,44 (1H, br), δ 10,64 (1H, br)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 295 (C17H14N2O3 erfordert [M + H]+ bei m/z 295).
  • Verbindung 5
  • 3-(N-Methyl-N-phenylamino)-4-(indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Ein Gemisch aus 3-(N-Methyl-N-phenylamino)-4-(indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion (Tabelle B, Beispiel B1; 2,00 g, 0,006 mol), wässriger Kaliumhydroxidlösung (10% w/v, 2 l), Ethanol (50 ml) und n-Butanol (200 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf pH-Wert 1 angesäuert. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und die erhaltene Festsubstanz filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch sich das entsprechende Maleinsäureanhydrid ergab. Dieses Anhydrid (0,4 g, 1,25 mmol) wurde in einem Gemisch aus konzentriertem wässrigen Ammoniumhydroxid und DMF suspendiert und in einer Bombe aus nichtrostendem Stahl bei 130°C 4 Stunden erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert und die getrocknete organische Lösung eingedampft, wodurch eine Festsubstanz erhalten wurde. Diese wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 0–5% (v/v) von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung, eine Festsubstanz, erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 3,07 (3H, s), δ 6,75–7,45 (9H, m), δ 7,68 (1H, s), δ 10,70 (1H, br) und δ 11,70 (1H, br)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 318 (C19H15N3O2 erfordert [M + H]+ bei m/z 318).
  • Eine weitere Elution der Chromatographiesäule lieferte 3-Amino-4-(indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Tabelle B, Beispiel B2) als ein Nebenprodukt.
  • Verbindung 6
  • 3-(Indan-5-ylamino)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • 3-(Indan-5-ylamino)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Tabelle A, Beispiel A359; 0,3 g, 0,9 mmol) und 10% Pd/C (60 mg) in Ethanol (25 ml) wurden bei Atmosphärentemperatur und -druck 2 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wodurch eine orange Festsubstanz erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (10 ml) aufgenommen und mit Di-tert-butyldicarbonat (0,216 g, 1 mmol) versetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gegossen und in Dichlormethan (3 × 10 ml) hineinextrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol ergab das Produkt Amin als oranges Pulver.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,85 (2H, Quintett), δ 2,50 (2H, t), δ 2,66 (2H, t), δ 4,82 (2H, s), δ 5,89 (1H, d), δ 6,36 (2H, m), δ 6,47 (1H, s), δ 6,25 (2H, m), δ 6,85 (1H, d), δ 9,13 (1H, br) und δ 10,58 (2H, br)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 320 (C19H17N3O2 erfordert [M + H]+ bei m/z 320).
  • Verbindung 7
  • 3-(Indan-5-ylamino)-4-(3-acetylaminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • 3-(Indan-5-ylamino)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Tabelle A, Beispiel A359; 0,3 g, 0,9 mmol) und 10% Pd/C (60 mg) in Ethanol (25 ml) wurden bei Atmosphärentemperatur und -druck 2 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wodurch eine orange Festsubstanz erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (5 ml) aufgenommen und mit Essigsäureanhydrid (85 μl, 0,9 mmol) versetzt und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gegossen und in Ethylacetat (3 × 10 ml) hineinextrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol ergab die gewünschte Verbindung als oranges Pulver.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,83 (2H, Quintett), δ 2,02 (3H, s), δ 2,45 (2H, t), δ 2,66 (2H, t), δ 6,41 (2H, m), δ 6,59 (1H, d), δ 6,84 (2H, d), δ 6,90 (1H, t), δ 7,38 (1H, d), δ 9,30 (1H, bs), δ 9,68 (1H, s) und δ 10,61 (1H, bs)
    MS (APCI negativ): [M – H]– bei m/z 360 (C21H19N3O3 erfordert [M – H]– bei m/z 360).
  • Verbindung 8
  • 3-(Indan-5-ylamino)-4-[3-[(3-fluorphenylaminocarbonyl)amino]phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
  • 3-(Indan-5-ylamino)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Tabelle A, Beispiel A599; 0,08 g, 0,3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 3-Fluorphenylisocyanat (0,038 mg, 0,3 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde auf einer kreisenden Schüttelmaschine 72 Stunden geschüttelt. Gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) wurde hinzugefügt, 5 Minuten weiter geschüttelt, und die organische Schicht wurde direkt auf eine Säule mit Kieselgel übertragen. Die Elution mit Dichlormethan ergab das Produkt als gelbe Festsubstanz.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,78 (2H, Quintett), δ 2,44 (2H, t), δ 2,62 (2H, t), δ 6,47 (2H, m), δ 6,61 (1H, dd), δ 6,83 (2H, m), δ 6,93 (2H, m), δ 7,09 (1H, dd), δ 7,28 (2H, m), δ 7,45 (1H, dd), δ 8,42 (1H, br), δ 8,72 (1H, br), δ 9,30 (1H, br) und δ 10,65 (1H, br)
    MS (APCI negativ): [M]– bei m/z 456 (C26H21FN4O3 erfordert [M]– bei m/z 456).
  • Verbindung 9
  • 3-(Indan-5-ylamino)-4-[3-(benzoylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
  • 3-(5-Indan-5-ylamino)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Tabelle A, Beispiel A599; 0,100 g, 0,3 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde zu einer Lösung von Benzoesäure (0,042 g, 0,33 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,047 g, 0,33 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,063 g, 0,33 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf einer kreisenden Schüttelmaschine 72 Stunden geschüttelt. Gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) wurde hinzugefügt, 5 Minuten weiter geschüttelt, und die organische Schicht wurde direkt auf eine Säule mit Kieselgel übertragen. Die Elution mit Dichlormethan ergab das Produkt als gelbe Festsubstanz.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,83 (2H, Quintett), δ 2,43 (2H, t), δ 2,57 (2H, t), δ 6,42 (1H, s), δ 6,30 (2H, m), δ 6,83 (1H, d), δ 7,02 (1H, t), δ 7,22 (1H, s), δ 7,56 (4H, m), δ 7,86 (2H, dd), δ 9,38 (1H, br), δ 9,98 (1H, br) und δ 10,68 (1H, bs)
    MS (APCI negativ): [M – H]– bei m/z 422 (C26H21N3O3 erfordert [M – H]– bei m/z 422).
  • Verbindung 10
  • 3-[4-(2-Aminoethyl)phenylamino]-4-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Eine Lösung von 3-[4-[2-(t-Butoxycarbonylamino)ethyl]phenylamino]-4-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (0,060 g, 0,13 mmol) und Trifluoressigsäure (4 Tropfen) in trockenem DCM (5 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, auf Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Hexan-Dichlormethan (95 : 5 v/v) verrieben, wodurch die Titelverbindung als orange Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,52 (2H, br), δ 2,59 (2H, t), δ 2,83 (2H, t), δ 3,16 (3H, s), δ 6,44 (1H, d), δ 6,58 (2H, d), δ 6,79 (2H, d), δ 6,97–6,93 (1H, m), δ 7,22–7,17 (3H, m) und δ 7,33 (1H, d)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 338 (C19H19N3O3 erfordert [M + H]+ bei 338).
  • Verbindung 11
  • 3-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-4-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Ein Gemisch aus 3-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-4-(4-iodphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Beispiel A705, 126 mg, 0,3 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (35 mg, 0,03 mmol) und Methanol (10 ml) wurde in einen 50-m-Zweihalsrundkolben gegeben. Eine Abzweigung des Kolbens wurde mit einer Scheidewand verschlossen, und in die andere Abzweigung wurde ein Rückflusskühler, mit einem aufgesetzten Mehrweghahn, verbunden jeweils mit dem Vakuum, einer Kohlenmonoxidflasche und einem Ballon, eingesetzt. Unter Verwendung des Mehrweghahns wurde der Kolben abwechselnd evakuiert und mit Kohlenmonoxid gespült und das Verfahren mehrmals wiederholt, um innerhalb des Kolbens eine Kohlenmonoxidatmosphäre zu gewährleisten. Der Ballon wurde mit Kohlenmonoxid gefüllt, und dieser wurde dann zu dem Reaktionskolben für die Dauer der Reaktion geöffnet, um innerhalb des Kolbens einen leicht positiven Kohlenmonoxiddruck aufrechtzuerhalten. Triethylamin (100 μl, 0,7 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt und die erhaltene Lösung mit wässriger Salzsäure (1 M, 50 ml), Wasser (50 ml) Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch eine Festsubstanz erhalten wurde. Diese wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Ether (98 : 2 v/v) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung, eine Festsubstanz, erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 2,14 (3H, s), δ 3,90 (3H, s), δ 6,35–7,30 (7H, m) und δ 7,82 (2H, m)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 355 (C19H15FN2O4 erfordert [M + H]+ bei 355).
  • Verbindung 12
  • 3-[4-[2-[N-[6-(Acetylamino)hexyl]aminocarbonyl]ethyl]phenylamino]-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Eine Lösung von Triethylamin (81 mg, 0,8 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde einem Gemisch aus 3-[4-[2-(Hydroxycarbonyl)ethyl]phenylamino]-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Beispiel A763, 152 mg, 0,4 mmol), N-(6-Aminohexyl)acetamid-Hydrochlorid (78 mg, 0,4 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (77 mg, 0,4 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (54 mg, 0,4 mmol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (2 × 25 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml), Wasser (2 × 25 ml), Salzlösung (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan-Methanol (1 : 1 v/v) wieder gelöst, filtriert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,10–1,40 (8H, m), δ 1,77 (3H, s), δ 2,15 (2H, m), δ 2,55 (2H, m), δ 3,00 (4H, m), δ 6,62 (2H, d), δ 6,77 (2H, d), δ 7,20–7,90 (6H, m), δ 9,80 (1H, br) und δ 10,85 (1H, br)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 522 (C27H31N5O6 erfordert [M + H]+ bei 522).
  • Verbindung 13
  • 3-[4-(trans-2-carboxyethenyl)phenylamino]-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Ein Gemisch aus trans-4-Aminozimtsäure (0,205 g, 1,26 mmol), 3-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (0,123 g, 0,51 mmol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1,0 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen in einem Heizblockset bei 69°C über 28,5 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde mit wässriger Salzsäure (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethylacetat verrieben, wodurch die Titelverbindung als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 6,35 (1H, d), 6,74 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,42 (1H, d), 9,76 (1H, br), 10,89 (1H, br) und 12,23 (1H, br)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 369/371 (C19H13N2O4 erfordert [M + H]+ bei m/z 369/371).
  • Verbindung 14
  • 3-[4-(trans-2-carbamoylethenyl)phenylamino]-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • 3-[4-(trans-2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenylamino]-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (50 mg, 0,126 mmol) wurde in 2 N methanolischem Ammoniak (5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 12 Tage stehen gelassen. Wässrige Ammoniaklösung (Dichte 0,88, 5 ml) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur weitere 8 Tage stehen gelassen. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Methanol, dann mit Ether verrieben, wodurch die Titelverbindung als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (1H, br), δ 9,7 (1H, br), δ 7,44 (1H, br), δ 7,2 (5H, m), δ 7,2 (3H, m), δ 6,74 (2H, d), δ 6,41 (1H, d)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 368/370 (C19H14ClN3O3 erfordert [M + H]+ bei m/z 368/370).
  • Verbindung 15
  • 3-(Indol-1-yl)-4-(3-(nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Natiumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 30 mg, 0,75 mmol) wurde einer Lösung von Indol (88 mg, 0,75 mmol) in THF (2 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten vor dem Zusatz einer Lösung von 1-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-chlor-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Verfahrensweise 1; 180 mg, 0,5 mmol) in THF (1 ml) gerührt. Das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt, anschließend mit Ethylacetat (80 ml) verdünnt, mit verdünnter Salzsäure (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von Hexan-Ethylacetat chromatographiert, wodurch die Titelverbindung, eine Festsubstanz, erhalten wurde.
    1H NMR (CD3OD): δ 6,42 (1H, d), 6,77 (1H, d), 6,82 (1H, t), 7,00–7,60 (5H, m) und 8,05–8,25 (2H, m)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 334 (C18H11N3O4 erfordert [M + H]+ bei 334).
  • Verbindung 16
  • 3-Amino-4-(3-(nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • 3-Chlor-4-(3-(nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (1,0 g, 4 mmol) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (20 ml) und wässrigem Ammoniak (Dichte 0,88, 0,5 ml) suspendiert und das Gemisch auf 80°C 4 Stunden erwärmt, während man Ammoniakgas durch das Gemisch perlen ließ. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung eines Hexan-Ethylacetat-Gradienten (Gradient aus 1 : 1 v/v) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (CD3COCD3): δ 6,77 (2H, br), 7,60 (1H, t), 8,04 (2H, m), 8,50 (1H, t) und 9,33 (1H, br)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 234 (C10H7N3O4 erfordert [M + H]+ bei 234).
  • Verbindung 17
  • 3-[4-[2-Methoxyethylaminocarbonylmethylthio]phenylamino]-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Eine Lösung von 2-Methoxyethylamin in THF (0,32 M, 1 ml) wurde einem Gemisch aus 3-[4-(carboxymethylthio)phenylamino]-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Beispiel A941, 117 mg, 0,3 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (57 mg, 0,3 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (40 mg, 0,3 mmol) in trockenem THF (1 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 57 Stunden gerührt, dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit verdünnter Salzsäure (1 M, 50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Gummi wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol (98 : 2 v/v) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung, eine Festsubstanz, erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 3,20 (3H, s), 3,21 (2H, m), 3,25 (2H, t), 3,50 (2H, s), 6,60–7,20 (8H, m), 8,10 (1H, t, Austausch mit D2O), 9,65 (1H, br, Austausch mit D2O) und 10,82 (1H, br, Austausch mit D2O)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 446/448. C21H20ClN3O4S erfordert [M + H]+ bei m/z 446/448.
  • Verbindung 18
  • 3-(2-Methoxyethylamino)-4-(4-(iodphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Eine Lösung von 3-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-4-(4-iodphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Beispiel A705, 126 mg, 0,3 mmol) und 2-Methoxyethylamin (0,2 ml, 2,3 mmol) in DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 113 Stunden gerührt, dann mit Salzsäure (0,5 M, 50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-Diethylether (99 : 1 v/v) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Titelverbindung, eine Festsubstanz, erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 3,25 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,40 (2H, t), 5,67 (1H, br, Austausch mit D2O), 6,95 (1H, br, Austausch mit D2O), 7,05 (2H, d) und 7,70 (2H, d)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 373. C13H13IN2O3 erfordert [M + H]+ bei m/z 373.
  • Verbindung 19
  • 3-Amino-1-[4-(4-chlorphenyl)-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl]pyridiniumchlorid
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (100 mg, 0,41 mmol) und 3-Aminopyridin (42,7 mg, 0,45 mmol) in trockenem THF (2,5 ml) wurde bei 50°C 2 Stunden erwärmt, anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und die Festsubstanz mit Dichlormethan (20 ml), dann Hexan (10 ml) gewaschen, wodurch die Titelverbindung als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO): δ 7,07 (2H, br), δ 7,43 (2H, d), δ 7,61 (2H, d), δ 7,93–7,81 (2H, m), δ 8,10–8,07 (2H, m) und δ 12,07 (1H, br)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 301/303 (C15H11N3O2Cl erfordert [M + H]+ bei m/z 301/303).
  • Verbindung 20
  • 3-[5-Methoxy-6-[4-ethylpiperazin-1-yl]indolin-1-yl]-4-[3-fluorphenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-(3-fluorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (100 mg, 0,44 mmol), 5-Methoxy-6-[4-ethylpiperazin-1-yl]indolin (156 mg, 0,44 mmol) und Triethylamin (0,12 ml, 0,88 mmol) in trockenem 1-Methylpyrrolidin-2-on (2 ml) wurde unter Argon bei 65°C 36 h erwärmt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, dann mit Wasser (80 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser (2 × 60 ml), Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan verrieben, wodurch die Titelverbindung als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 10,80 (1H, br), δ 7,23–7,17 (1H, m), δ 7,00 (1H, t), δ 6,92–6,85 (3H, m), δ 5,44 (1H, s), δ 4,42 (2H, t), δ 3,71 (3H, s), δ 3,12 (2H, t), δ 2,29 (10H, br. s), δ 0,96 (3H, t)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 451 (C25H27N4O3F erfordert [M + H]+ bei m/z 451).
  • Verbindung 21
  • 3-[2-(Hydroxymethyl)indolin-1-yl]-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, einzelnes Enatiomer
  • Eine Lösung von racemischem 3-[2-(Hydroxymethyl)indolin-1-yl]-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Beispiel D102, 30 mg) in Aceton (1 ml) wurde durch wiederholte Hochdruckflüssigchromatographie von Aliquoten der Lösung in ihre beiden Enantiomere aufgetrennt. Die Chromatographie wurde auf einem mit einer 10-mm-Chiracel-AD-Säule ausgerüsteten Waters 6000-Gerät unter Verwendung von Hexan-Ethanol (85 : 15 v/v) als Elutionsmittel bei 5 ml·min–1 durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, wodurch die getrennten Enantiomere als Festsubstanzen erhalten wurden. Enantiomer 1 (12 mg, 100% chirale Reinheit), Enantiomer 2 (11 mg, 96% chirale Reinheit).
    1H NMR (MeOH): δ 2,07–2,25 (2H, m), 2,48 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 4,10 (1H, Heptett), 4,45 (1H, d), 5,33 (1H, t), 5,52 (1H, t), 5,95 (1H, d), 6,16 (1H, t), 6,42 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 6,85 (1H, d)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 366 (C19H15IN3O5 erfordert [M + H]+ bei m/z 366).
  • Verbindung 22
  • 3-(3,5-Difluorphenylamino)-4-(2,3-difluorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Eine Lösung von 3,5-Difluoranilin (161 mg, 0,00125 mol) und 3-Chlor-4-(2,3-difluorphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (122 mg, 0,0005 mol) in Methanol (2 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen bei 65°C 8 Tage erwärmt. Das Gemisch wurde mit wässriger Salzsäure (1 M) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wurde mit Hexan-Dichlormethan (95 : 5 v/v) verrieben, wodurch die Titelverbindung als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 6,40 (2H, m), δ 6,75 (1H, m), δ 7,00–7,40 (3H, m), δ 10,00 (1H, br) und δ 11,00 (1H, br)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 337 (C16H8F4N2O2 erfordert [M + H]+ bei m/z 337).
  • Verfahrensweise 1
  • 1-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-chlor-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Triethylamin (1,1 ml, 8 mmol) wurde einer gerührten Suspension von tert-Butylchlordimethylsilan (0,66 g, 4,4 mmol) und 3-Chlor-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (1,0 g, 4 mmol) in Dichlormethan (15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann direkt auf Kieselgel unter Verwendung eines Hexan-Aceton-Gradienten chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,51 (6H, s), 0,98 (9H, s), 7,70 (1H, t), 8,27 (2H, m) und 8,80 (1H, m)
    MS (APCI negativ): [M – H]– bei m/z 366/368 (C16H19ClN2O4Si erfordert [M – H]– bei m/z 366/368).
  • Die folgenden zusätzlichen Verfahren (Verfahrensweisen 2 und 3) dienen zum Veranschaulichen einer typischen Herstellung eines nicht kommerziellen Anilins durch ein Verfahren, das dem in Synthesis 1994, 1413 beschriebenen entspricht.
  • Verfahrensweise 2
  • 3-[(4-Nitrophenyl)thio]benzoesäure
  • Eine Suspension von Kaliumcarbonat (18 g) in Aceton (140 ml) bei Umgebungstemperatur wurde mit 3-Mercaptobenzoesäure (10 g, 64,4 mmol, 1 Äq.) versetzt, gefolgt von 4- Nitrofluorbenzen (18 g, 127,7 mmol, 2 Äq.). Das daraus resultierende Gemisch wurde 18 h gerührt und anschließend auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die alkalische wässrige Schicht wurde mit 5 N HCl angesäuert und in Ethylacetat (3 × 100 ml) hineinextrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch das Produkt als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO): δ 7,35 (2H, d), 7,66 (1H, t), 7,81 (1H, m), 8,06 (2H, m) 8,16 (2H, d) und 13,31 (1H, bs)
    MS (APCI negativ): [M – H]– bei m/z 274 (C13H9NO4S erfordert [M – H]– bei m/z 274).
  • Verfahrensweise 3
  • 3-[(4-Aminophenyl)thio]benzoesäure
  • Ein Gemisch aus 3-[(4-Nitrophenyl)thio]benzoesäure (11,2 g, 40,7 mmol) und 10% Pd/C (0,5 g) in Ethanol (250 ml) wurde bei Atmosphärentemperatur und -druck 24 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Anilin als Festsubstanz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO): δ 5,59 (2H, bs), 6,64 (2H, d), 7,28 (3H, m), 7,37 (1H, t), 7,52 (1H, s), 7,65 (1H, d) und 12,32 (1H, bs)
    MS (APCI positiv): [M + H]+ bei m/z 246 (C13H11NO2S erfordert [M + H]+ bei m/z 246).
  • Das Beispiel A981 wurde gemäß den hierin offenbarten Verfahren hergestellt, mit besonderer Bezugnahme auf die vorstehenden Verbindungen 1 bis 22. Beispiel A981 ist 3-(3-Chlor-4-hydroxyphenylamino)-4-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole-2,5-dion.
    ([M + H]+: 407/409)

Claims (9)

  1. 3-(3-Chlor-4-hydroxyphenylamino)-4-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  2. Arzneimittel umfassend 3-(3-Chlor-4-hydroxyphenylamino)-4-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  3. Verwendung von 3-(3-Chlor-4-hydroxyphenylamino)-4-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, die mit einer Notwendigkeit der Hemmung von Glycogensynthasekinase-3 einhergehen.
  4. Verwendung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Diabetes ein Diabetes vom Typ II ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Demenz.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Demenz Alzheimer-Krankheit ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Demenz manische Depression ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
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