DE60022227T2

DE60022227T2 - 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamide mit antitumoraler wirkung

Info

Publication number: DE60022227T2
Application number: DE60022227T
Authority: DE
Inventors: Ernesto Menta; Nicoletta Pescalli
Original assignee: Cell Therapeutics Europe SRL
Current assignee: Cell Therapeutics Europe SRL
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2020-12-22
Also published as: KR20020063247A; IL150329A0; IL150329A; PL356541A1; CN1413205A; AU776332B2; SK285682B6; CZ20022170A3; EA200200558A1; IT1315267B1; ITMI992693A1; US6753342B2; NO323312B1; EA004925B1; WO2001047916A1; CA2395205A1; HUP0203524A3; JP2003519140A; ATE302772T1; ZA200204964B

Description

Die Erfindung betrifft 2-(1H-Indol-3-yl)-2-oxoacetamide mit Antitumoraktivität, insbesondere gegen solide Tumoren, spezifischer Kolon- und Lungentumoren.
Kolorektales Karzinom ist einer der häufigsten Tumoren in westlichen Ländern, da etwa 421 000 neue Fälle jedes Jahr in der Welt auftreten, und es ist der häufigste Todesfall, mit der Ausnahme von Lungen- und Brustkrebs.
Eine chirurgische Heilung ist in etwa 40–50% der Patienten möglich, die restlichen Patienten können mit einer kombinierten Chemotherapie behandelt werden, um eine vollständige Remission in einem Prozentsatz von nicht mehr als 5% zu erhalten.
Kolorektale Tumoren sind gewöhnlich hartnäckig oder wenig empfindlich gegenüber gegenwärtig verfügbarer Chemotherapie und das einzige Mittel, das eine gewisse Wirksamkeit hinsichtlich dieses Typs von Krebs aufweist, ist 5-Fluoruracil.
Keine therapeutischen Alternativen sind z.Zt. im Fall eines Versagens der auf 5-FU basierenden Kombinationschemotherapie verfügbar. Es besteht daher ein großer Bedarf für neue Medikamente, die gegen diesen Typ von Tumoren wirksam sind.
Die WO 99712917 im Namen von Roche Diagnostics beschreibt 4-Ureido- und Thioureido-2(5H)-furanon- oder -2(5H)-thiophenon-Derivate mit Antitumoraktivität, insbesondere gegen Kolontumoren.
Die WO 98/09946 im Namen von Asta Medica beschreibt Indol-3-glyoxylamid-Derivate. Die Verbindungen sind an dem Amidostickstoffatom mit aromatischen und Pyridylresten substituiert und es wird berichtet, dass sie antiasthmatische, antiallergische, immunsuppressive und immunmodulatorische Aktivitäten aufweisen.
In Proceedings of the American Association for Cancer Research, Band 40, Abstract 1893 und 4110, 1999, wird die Verbindung N-(4-Pyridyl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)glyoxylamid (D-24,851) dahingehend beschrieben, dass sie in vitro- und in vivo-Antitumorwirkungen aufweist.
Es wurde nun festgestellt, dass N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)- oder N-(5-Oxo-2,5-dihydrothiophen-3-yl)-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamido-Derivate eine beachtliche Antitumoraktivität, insbesondere gegen menschliche solide Tumoren aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die allgemeine Formel (I):
dargestellt werden, worin:

– R¹, R² und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe sind,
– R³ ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl-, Aralkyl-, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist,
– R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkyl-, C5-C6-Cycloalkyl-, Aralkyl-, Heteroaralkylgruppe ist,
– X eine oder mehrere, höchstens vier Gruppen ist, unabhängig ausgewählt aus Wasserstoffatom, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Halogenalkyl-, C1-C6-Hydroxyalkyl-, C1-C6-Aminoalkyl-, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl-, C1-C18-Acyloxy-C1-C6-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C3-Halogenalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy-, C1-C3-Acyloxy-, Amino-, C1-C3-Alkylamino-, C1-C3-Acylamino-, C1-C3-Alkylsulfonylamino-, Aroylaminogruppe, Halogenatom, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Carboxy-, C1-C6-Alkoxycarbonylgruppe, einer RaRbN(CH₂)_nC(=O)-Gruppe, worin Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe sind oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinoring bilden und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, einer RaRcN(CH₂)_nC(=O)-Gruppe, worin Ra und n wie vorstehend definiert sind und Rc eine C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe ist, einer R1C(=O)-Gruppe, worin R1 wie vorstehend definiert ist, Sulfonyl-, Mercapto-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-C3-Alkylaminosulfonyl-, einer -P(=O)(OR1)(OR2)-Gruppe, worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, einer (E)- oder (Z)-C(R1)=C(R2)-C(=O)R6-Gruppe, worin R6 eine Hydroxy-, C1-C6-Alkoxy-, NRaRb-Gruppe oder eine Gruppe der Formel RaRbN(CH₂)_mNR1 ist, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und R1, R2, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind,
– Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

Die Erfindung betrifft auch die Salze von Verbindungen der Formel (I), die durch Umsetzen von nicht toxischen Säuren oder Basen mit den ionisierbaren Gruppen, die in den Verbindungen (I) vorhanden sind, erhältlich sind.
Gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe betrifft vorzugsweise eine Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 2,4-Dimethoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl-, 3-Cyanphenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 2-Carboxyphenylgruppe.
Aralkylgruppe betrifft vorzugsweise eine Benzyl-, Phenethyl-, Naphthylmethyl-, Biphenylmethyl-, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Chlor-, Fluor-Trifluormethyl-, Nitro-, Cyan-, Methylsulfonyl-, tert-Butylgruppen.
Heteroaralkylgruppe betrifft vorzugsweise eine Pyridylmethylgruppe.
R1 und R2 und R3 und R5 sind vorzugsweise ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe.
R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzylgruppe, wobei der Benzolring mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Methyl-, t-Butylgruppe, Fluor-, Chlor-, Bromatom, Hydroxy-, Acetoxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenyl-, Ethoxycarbonyl-, Carboxy-, Carboxymethyl-, (Ethoxycarbonyl)methyl-, (tert-Buto xycarbonyl)methyl-, (Benzyloxycarbonyl)methyl-, (Dimethylcarbamoyl)methylgruppen, eine α-Naphthyl-, β-Naphthyl-, 4-Pyridyl-, 4-Pyridyl-N-Oxidgruppe.
X ist vorzugsweise eine Methyl-, Ethylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Hydroxy-, Acetoxy-, Methoxy-, Phenoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Diethylcarbamoyl-, (2-Aminoethyl)carbamoyl-, (2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-, (E)- und (Z)-2-Carboxyethen-1-yl-, (E)- und (Z)-(2-tert-Butoxycarbonyl)ethen-1-yl-, (E)- und (Z)-(Ethoxycarbonyl)ethenyl-, Hydroxymethyl- und Allyloxymethylgruppe.
Y ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass Verbindungen der Formel (II)
worin R3 und R4 und X wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin Y, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie Ethylether, Isopropylether, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, sulfoxid, bei einer Temperatur von 0°C bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und unter Verwendung von 1 bis 3 molaren Äquivalenten der Verbindungen der Formel (III). Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart des Carbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls erfolgen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Etherlösungsmittel wie Ethylether, THF oder 1,2-Dimethoxyethan bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80°C in Gegenwart mindestens eines Äquivalents an Kaliumcarbonat.
Die sich ergebenden Verbindungen der Formel (I) können anschließend in andere Verbindungen der Formel (I) gemäß den Verfahren umgewandelt werden, die herkömmlicherweise für die Transformation von funktionellen Gruppen verwendet werden, z.B. Reaktionen wie Hydrolyse von Estergruppen, Veresterung von Carbonsäuren, Amidierung und dergleichen. Zum Beispiel werden, wenn in Verbindungen der Formel (II) X und R4 Substituenten enthalten, die mit der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) wechselwirken, geeignete Schutzgruppen verwendet, und anschließend gemäß herkömmlicher Verfahren entfernt.
Die Verbindungen der Formel I, worin R5 eine C1-C6-Alkylgruppe ist, werden durch Alkylierung der Verbindungen der Formel I, worin R5 ein Wasserstoffatom ist, mit einem R5-Hal-Derivat, worin Hal vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist, in Gegenwart des Hydrids eines Alkali- oder Erdalkalimetalls erhalten.
Verbindungen der Formel (II) werden dadurch erhalten, dass Verbindungen der Formel (IV)
worin X, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, mit Oxalylchlorid umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Ethylether, Isopropylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, bei einer Temperatur von –10°C bis 25°C und unter Verwendung von einem bis zwei molaren Äquivalenten an Oxalylchlorid, vorzugsweise bei 0°C bis 25°C in Ethylether oder in Tetrahydrofuran und unter Verwendung eines leichten Überschusses (1,2 molare Äquivalente) an Oxalylchlorid. Die Umsetzung ist gewöhnlich in 3 Stunden abgeschlossen.
Verbindungen der Formel (IV) werden dadurch erhalten, dass Indole der Formel (V)
mit Halogeniden der Formel R4-Hal (VI), worin Hal vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist, in Gegenwart von Säure-bindenden Mitteln umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich unter Verwendung einer äquimolaren Menge oder eines leichten Überschusses des Halogenids (VI) in einem protischen, dipolaren aprotischen oder apolaren Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril, in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -alkoxids oder -hydrids wie Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von gewöhnlich 0°C bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumhydrid in einer äquimolaren Menge hinsichtlich der Verbindungen (V), wobei Verbindungen (V) mit Natriumhydrid bei 0–25°C umgesetzt werden, sodann Verbindungen (VI) zugesetzt werden und auf 50–70°C erhitzt wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in 3 Stunden abgeschlossen.
Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden und viele davon sind käuflich erhältlich.
Verbindungen der Formel (III), worin Y ein Sauerstoffatom ist, werden durch die Reaktionen erhalten, die in dem nachstehenden Schema, ausgehend von bekannten Verbindungen der Formel (VII), beschrieben sind. Verbindungen (VII) werden zunächst in Enamine (VIII) durch Umsetzen mit einem Ammoniumsalz wie Ammoni umacetat umgewandelt. Enamine werden anschließend in Verbindungen (III), worin Y ein O-Atom ist, durch Erhitzen in Dimethylformamid umgewandelt.
Alternativ dazu können Verbindungen (III), worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, aus den bekannten Furandionen oder Thiophendionen (IX) durch Schmelzen mit einem Ammoniumsalz wie Ammoniumacetat hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich vier humaner Tumorzelllinien pharmakologisch getestet: HT 29 (Kolonkarzinom), PC 3 (Frostatakarzinom), H 460M (Lungenkarzinom), MKN-45 (gastrisches Karzinom). Zellen wurden mit der getesteten Verbindung 144 Stunden inkubiert, sodann wurde die Cytotoxizität unter Verwendung des MTT-Tests (Mosman, T. "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay", J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M., "Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines", J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257–268) bestimmt.
Die erhaltenen Daten zeigten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswerte Aktivität hinsichtlich solider Tumoren, insbesondere Kolon- und Lungentumoren aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosen verabreicht werden, die von 0,01 mg bis 1g/kg Körpergewicht täglich reichen. Ein bevorzugter Dosisplan kann von etwa 1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht täglich unter Verwendung solcher Einheitsdosen reichen, um in 24 Stunden etwa 70 mg bis etwa 3,5 g der ak tiven Substanz an einen Patienten mit einem Gewicht von etwa 70 kg zu verabreichen. Ein solcher Dosisplan kann angepasst werden, um eine bessere therapeutische Wirkung zu erhalten. Zum Beispiel können Dosen hinsichtlich der therapeutischen Bedingungen des Patienten angepasst werden. Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können über den oralen, intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Weg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß bekannter therapeutischer Verfahren zusammen mit anderen Mitteln verabreicht werden, die zum Induzieren der Regression von Tumoren verwendet werden, um synergistisch die Antitumorwirkungen der Verbindungen zu erhöhen. Beispiele für Verbindungen, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Topotecan, Taxol, Taxoter, Vincristin, 5-Fluoruracil.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten therapeutisch wirksame Mengen mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienzien.
Die oralen Zusammensetzungen werden allgemein ein inertes Verdünnungsmittel oder einen essbaren Träger beinhalten und können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten verpresst sein. Andere Formen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, sind Kapseln, Pillen, Elixiere, Suspensionen oder Sirupe.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und ähnliche Zusammensetzungen können die nachstehenden Bestandteile (zusätzlich zu der aktiven Substanz) enthalten: ein Bindemittel, wie eine mikrokristalline Cellulose, Tragant oder Gelatine, ein Exzipienz wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen, ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, ein Gleitmittel wie kolloidales Siliziumdioxid, ein Süßmittel wie Sucrose oder Saccharin oder ein Aromastoff wie Pfefferminz-, Methylsalicylat- oder Orangenaroma. Wenn die gewählte Zusammensetzung in Form von Kapseln vorliegt, kann sie zusätzlich einen flüssigen Träger wie ein Fettöl enthalten. Andere Zusammensetzungen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form modifizieren, wie Beschichtungsmittel (für Tabletten und Pillen) wie Zucker oder Schellack. Die Materialien, die bei der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und bei den verwendeten Dosen nicht toxisch sein.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung kann der aktive Bestandteil in Lösungen oder Suspensionen eingebaut werden, die zusätzlich die nachstehenden Komponenten beinhalten können: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektion, Kochsalzlösung, Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol, Antioxidanzien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatierungsmittel wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zum Einstellen der Lösungstonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, wegwerfbare Spritzen oder Glas- oder Plastikgefäße eingeschlossen sein.
Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden Beispiele beschrieben.
Herstellung 1: 4 Amino-5H-furan-2-on
Eine Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat (7,02 ml) und Ammoniumacetat (11,8 g) in absolutem Ethanol (180 ml) wird 3 Stunden refluxiert. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockne durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert und der sich ergebende Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 200 g; Eluent: CH₂Cl₂/MeOH/TEA 15/5/02) aufgereinigt, um 6,53 g Ethyl-(Z)-3-amino-4-chlor-2-butenoat als dunkles Öl zu ergeben, das ohne weitere Aufreinigungen verwendet wird.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,20 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 6,80-7,75 (br. s, 2H).
Die Z-Konformation um die Doppelbindung wird durch NOE-kernmagnetische Resonanz-Tests bestätigt.
Das sich ergebende Produkt (6,30 g) wird in trockenem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C 2 Stunden 30 Minuten und anschließend bei 130°C 1 Stunde 30 Minuten erhitzt. Dimethylformamid wird anschließend unter vermindertem Druck bei 90°C abdestilliert und der sich ergebende Rückstand wird in absolutem Ethanol (50 ml) gelöst und mit Aktivkohle (1,5 g) behandelt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat zur Trockne konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 190 g; Eluent: CH₂Cl₂/MeOH 9/1) aufgereinigt wird. Chromatographische Fraktionen mit dem Produkt werden vereinigt, zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird aus Ethylacetat (3 ml) und Isopropylether (6 ml) kristallisiert, um 2,54 g 4-Amino-5H-furan-2-on zu erhalten.
Smp. 157–159°C
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 4,45 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 7,20 (br. s, 2H).
Herstellung 2: 1-(2,4,6-Trimethyibenzyl)indol
Eine Lösung von Indol (1,185 g) in trockenem DMSO (3 ml) wird in eine Suspension von Natriumhydrid (60% Mineralöl-Suspension, 0,44 g) in trockenem DMSO (10 ml) getropft. Nach zwei Stunden wird die sich ergebende Lösung mit einer Lösung von 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid (1,9 g) in trockenem DMSO (2 ml) versetzt, wobei bei 60°C 6 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gehalten, sodann in Wasser (250 ml) geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet (Na₂SO₄). Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der sich ergebende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel; Eluent: n-Hexan/AcOEt 9/1) aufgereinigt, um 2,2 g 1-(2,4,6-Trimethylbenzyl)indol zu erhalten.
Smp. 79–81°C
Herstellung 3: 1-(n-Octyl)indol
Eine Lösung von Indol (1,0 g) in trockenem DMSO (1 ml) wird in eine Suspension von Natriumhydrid (60% Mineralöl-Suspension, 0,37 g) in trockenem DMSO (20 ml) getropft. Das Gemisch wird bei 60°C eine Stunde erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die sich ergebende Lösung tropfenweise mit einer Lösung von n-Octylbromid (2,82 ml) in trockenem DMSO (2,8 ml) versetzt. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser (200 ml) geschüttet und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer NaCl-gesättigten Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft. Der sich ergebende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel; Eluent: n-Hexan) aufgereinigt, um 1,86 g 1-(n-Octyl)indol als Öl zu erhalten. Die Verbindung wird durch ihr 1H-NMR-Spektrum charakterisiert.
Herstellung 4: 1-substituierte Indole
Den in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verfahren folgend, werden die nachstehenden 1-substitierten Indole ausgehend von den geeigneten Indolen und Halo geniden hergestellt, gegebenenfalls gefolgt von chemischen Standardtransformationen der erhaltenen 1-substituierten Indole:

1-(4-Chlorbenzyl)-5-chlorindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-6-chlorindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-methylindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-5-nitroindol, Smp. 135–137°C;
1-(4-Chlorbenzyl)-6-fluorindol, Öl;
1-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-5-chlorindol, Smp. 133–135°C;
1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxyindol, Öl;
1-(3-Chlorbenzyl)indol, Öl;
1-(4-Fluorbenzyl)indol, Öl;
1-(β-Naphthyl)indol, Smp. 106–108°C;
1-(4-Biphenylmethyl)indol, Smp. 130–133°C;
1-(4-Methoxybenzyl)indol, Öl;
1-Benzylindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)indol, Öl;
1-Methylindol, Öl;
5-Chlor-1-(4-chlorbenzyl)-2-methylindol;
5-Methoxy-1-(4-chlorbenzyl)-2-methylindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethylindol;
4-Chlor-1-(4-chlorbenzyl)indol;
4-Acetoxy-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-4-methylindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-5-cyanindol, Smp. 108–110°C;
5-Brom-1-(4-chlorbenzyl)indol, Öl;
5,6-Dimethoxy-1-(4-chlorbenzyl)indol, Öl;
5-Benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-5-(methoxycarbonyl)indol;
5-Acetylamino-1-(4-chlorbenzyl)indol;
5-Methansulfonylamino-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-5-methylindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-6-methylindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-7-nitroindol, Smp. 243–245°C;
1-(4-Chlorbenzyl)-7-methylindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-4-methoxyindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-4-(ethoxycarbonyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-4-nitroindol, Öl;
4-Acetylamino-1-(4-chlorbenzyl)indol;
6-Cyan-1-(4-chlorbenzyl)indol;
5,7-Dimethoxy-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-phenylindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-phenyl-5-methylindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2,7-dimethylindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxyindol;
2-(4-Chlorphenyl)-1-ethylindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-pyridyl)indol;
5-Benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)-6-methoxyindol;
7-Benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-5,6-methylendioxyindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-chlorphenyl)indol;
4-Benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-7-methoxyindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-4,5,6-trimethoxyindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-ethylindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-6-nitroindol, Öl;
6-Benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-4-fluorindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-fluorphenyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-(3,4-difluorphenyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-methyl-5-nitroindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-naphthyl)indol;
2-(2-Acetylaminophenyl)-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-7-ethylindol;
6-Acetoxy-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-4,7-dimethoxyindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-4-methoxycarbonylindol, Smp. 62–63°C;
4-(4-Chlorbenzoylamino)-1-(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxycarbonylindol, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-7-methoxycarbonylindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-6-(2-dimethylaminoethylaminocarbonyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-5-iodindol;
1-(n-Butyl)indol;
1-(4-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrafluorindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-6-trifluormethylindol;
4-Chlor-1-(4-chlorbenzyl)-6-methoxyindol;
6-Chlor-1-(4-chlorbenzyl)-4-methoxyindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-5-phenoxyindol;
1-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-chlorphenyl)indol;
1-(2-Brombenzyl)indol;
1-(3-Brombenzyl)indol;
1-(4-Brombenzyl)indol, Öl;
1-(4-Brombenzyl)-6-methylindol;
1-(2-Methylbenzyl)indol;
1-(3-Methylbenzyl)indol;
1-(4-Methylbenzyl)indol, Öl;
1-(4-Methylbenzyl)-6-fluorindol;
1-(4-tert-Butylbenzyl)indol, Öl;
1-(4-tert-Butylbenzyl)-6-methoxyindol;
1-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl)indol, Öl;
1-(2-Fluorbenzyl)indol, Öl;
1-(2,6-Difluorbenzyl)indol;
1-(3-Fluorbenzyl)indol, Öl;
1-(3-Fluorbenzyl)-5-bromindol;
1-(3-Trifluormethylbenzyl)-6-nitroindol;
1-(4-Trifluormethylbenzyl)indol, Öl;
1-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-methansulfonylaminoindol;
1-(2-Chlorbenzyl)indol, Öl;
1-(2,6-Dichlorbenzyl)indol;
1-(2-Cyanbenzyl)indol;
1-(3-Cyanbenzyl)indol, Öl;
1-(4-Cyanbenzyl)-6-fluorindol;
1-(4-Methoxycarbonylbenzyl)indol;
1-(4-Methoxycarbonylbenzyl)-6-fluorindol;
1-(2-Nitrobenzyl)indol;
1-(3-Nitrobenzyl)indol, Öl;
1-(2-Methoxy-5-nitrobenzyl)indol;
1-(4-Nitrobenzyl)indol;
1-(3,4-Difluorbenzyl)indol, Öl;
1-(3,4-Difluorbenzyl)-6-methoxyindol;
1-(2,5-Difluorbenzyl)indol;
1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl)indol;
1-(3,5-Difluorbenzyl)indol, Öl;
1-(2,4-Bis(trifluormethyl)benzyl)indol;
1-(4-(Methoxycarbonylmethyl)benzyl)indol, Öl;
1-(2,4-Difluorbenzyl)indol;
1-(3,5-Dimethylbenzyl)indol;
1-(2-Trifluormethylbenzyl)indol;
1-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)indol;
1-(3,4-Dichlorbenzyl)indol, Öl;
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-fluorindol;
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-methylindol;
1-(2-Brom-5-fluorbenzyl)indol;
1-(2-Fluor-3-methylbenzyl)indol;
1-(2,3-Difluorbenzyl)indol;
1-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)indol;
1-(3-(Methoxycarbonyl)benzyl)indol, Öl;
1-(3,5-Dibrombenzyl)indol;
1-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl)indol;
1-(2,3,6-Trifluorbenzyl)indol, Öl;
1-(2,4,5-Trifluorbenzyl)indol, Öl;
1-(2,4,6-Trifluorbenzyl)indol, Öl;
1-(2,3,4-Trifluorbenzyl)indol, Öl;
1-(4-Trifluormethoxybenzyl)indol, Öl;
1-(4-Trifluormethoxybenzyl)-6-carbomethoxyindol;
1-(3-Trifluormethoxybenzyl)indol;
1-(2-Biphenylmethyl)indol;
1-(4-Difluormethoxybenzyl)indol;
1-(3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl)indol;
1-(3-Methoxybenzyl)indol;
1-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)indol;
1-(2,5-Dichlorbenzyl)indol;
1-(4-Fluorbenzyl)-4-chlorindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-5-chlorindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-6-chlorindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-2-methylindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-5-nitroindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-6-fluorindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-5-chlorindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxyindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-4-methylindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-5-methylindol;
1-(4-Fluoxbenzyl)-6-methylindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-7-methylindol;
1-(4-Fluorbenzyl)-5,6-methylendioxyindol;
1-(3-Chlorbenzyl)-5-cyanindol;
1-(4-Biphenylmethyl)-6-carbomethoxyindol;
1-(4-Methoxybenzyl)-4-chlorindol;
5-Acetylamino-1-benzylindol;
6-Fluor-1-[(4-methylsulfonyl)benzyl]indol;
1-Methyl-6-methoxyindol;
5-Chlor-1-(4-methoxybenzyl)-2-methylindol;
1-(4-Pyridylmethyl)indol, Öl;
1-(4-Pyridylmethyl)-6-chlorindol;
1-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-1H-indol, Smp. 13–135°C;
6-Brom-1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol, Öl;
1-[(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-1H-indol, Öl;
4-(1H-Indol-1-ylmethyl)benzonitril, Öl;
1-(4-Chlorbenzyl)-6-phenoxy-1H-indol, Öl;
1-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-1H-indol, Öl;
4-(1H-Indol-1-ylmethyl)benzoesäure, Smp. 155–158°C;
4-(1H-Indol-1-ylmethyl)benzoesäureethylester, Öl (hergestellt durch Umsetzen von 4- (1H-Indol-1-ylmethyl)benzoesäure mit 1,1'-Carbonyldiimdazol in THF, gefolgt von Behandeln mit absolutem Ethanol bei 70°C für 3h);
1-(4-Chlorbenzyl)-7-fluor-1H-indol, Öl;
[4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]essigsäure;
[4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]essigsäureethyleester, Öl (hergestellt durch Umsetzen von [4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]essigsäure mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF bei Raumtemperatur für 4 Stunden, gefolgt von Behandeln mit absolutem Ethanol bei Raumtemperatur über Nacht);
[4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]essigsäure-tert-butylester, Öl (hergestellt durch Umsetzen von [4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]essigsäure mit einem Überschuss an N,N-Dimethylformamiddi-tert-butylacetal in Toluol bei 80°C);
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-[4-(1H-indol-1-ylmethyl)phenyl]acetamid, Öl (hergestellt durch Umsetzen von [4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]essigsäure mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF bei Raumtemperatur für 3 Stunden, gefolgt von Behandeln mit N,N-Dimethylethylendiamin bei Raumtemperatur für 2 Stunden);
3-(1H-Indol-1-ylmethyl)benzoesäuremethylester, Öl;
3-(1H-Indol-1-ylmethyl)benzoesäure, Smp. 158–160°C (hergestellt durch Behandeln einer ethanolischen Lösung von 3-(1H-Indol-1-ylmethyl)benzoesäuremethylester mit 1N NaOH, gefolgt von Ansäuern mit 2N HCl);
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-(1H-indol-1-ylmethyl)benzamid, Öl (hergestellt durch Umsetzen von 3-(1H-Indol-1-ylmethyl)benzoesäure mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF bei Raumtemperatur für 2 Stunden, gefolgt von Behandeln mit N,N-Dimethylethylendiamin bei Raumtemperatur für 2 Stunden);
[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-yl]methanol, Smp. 66–67°C (hergestellt durch LiAlH₄-Reduktion von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(methoxycarbonyl)-1H-indol);
1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-carbaldehyd, Smp. 66–68°C (hergestellt durch Oxidieren von [1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-yl]methanol mit einem Überschuss an MnO₂ in refluxierendem CH₂Cl₂);
1-(4-Chlarbenzyl)-1H-indol-4-carbonsäure, Smp. 190–193°C;
7-(Benzyloxy)-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol, Öl;
2-(Dimethylamino)ethyl-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-4-carboxylat, Öl (hergestellt durch Umsetzen von 1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-carbonsäure mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF bei Raumtemperatur für 2 Stunden, gefolgt von Behandeln mit einem Überschuss an 2-Dimethylaminoethanol bei Rückflusstemperatur);
2-[4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]-N,N-dimethylacetamid, Öl (hergestellt durch Umsetzen von [4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]essigsäure mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF bei Raumtemperatur für 2 Stunden, gefolgt von Behandeln mit einer 5,2 N Lösung an Dimethylamin in Ethanol);
[4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]essigsäurebenzylester, Öl (hergestellt durch Umsetzen von [4-(1H-Indol-1-ylmethyl)phenyl]essigsäure mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF bei Raumtemperatur für 2 Stunden, gefolgt von Behandeln mit Benzylalkohol);
1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-carbonitril, Smp. 85–87°C;
1-(4-Methyl-3-nitrobenzyl)-1H-indol, Öl;
(2E)-3-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-yl]-2-propensäure-tert-butylester, Smp. 91–94°C (hergestellt durch Wittig-Reaktion von 1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-carbaldehyd mit Ph₃F=CHCOOtBu in refluxierendem CH₂Cl₂);
1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-carbonsäure-tert-butylester, Öl (hergestellt durch Umsetzen von 1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-carbonsäure mit einem Uberschuss an N,N-Dimethylformamiddi-tert-butylacetal in Toluol bei 80°C);
1-[4-(Benzyloxy)benzyl]-1H-indol, Smp. 78–80°C;
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-yl]ethanol (hergestellt durch Umsetzen von 1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-carbaldehyd mit CH₃MgCl in THF bei 0°C);
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-yl]ethanon, Smp. 123–125°C (hergestellt durch Oxidieren von 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-yl]ethanol mit einem Überschuss an MnO₂ in refluxierendem CHCl₃);
2-[4-[(Allyloxy)methyl]-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol, Öl (hergestellt durch Alkylieren von [1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-4-yl]methanol mit Allylbromid in DMF in Gegenwart von NaH bei Raumtemperatur für 3 Stunden).

Herstellung 5
4 Amino-5H-thiophen-2-on
Käuflich erhältliches 4-Hydroxy-2(5H)-thiophenon (1,16 g) wird zu geschmolzenem Ammoniumacetat (3,08 g), das bei 130°C gehalten wird, gegeben. Nach 30 Minuten wird das geschmolzene Gemisch abgekühlt und mit 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird der Feststoff durch Filtration entfernt und verworfen. Die Dimethoxyethan-Lösung wird zur Trockne konzentriert, um einen festen Rückstand zu ergeben, der durch Silicagel-Säulenchromatographie aufgereinigt wird. Eine Elution erfolgt anfangs mit CH₂Cl₂/MeOH 9/1, gefolgt von CH₂Cl₂/MeOH 8/2. Die sich am schnellsten bewegenden Fraktionen mit dem Produkt werden gesammelt und zur Trockne konzentriert, um 4-Amino-5H-thiophen-2-on (0,43 g) zu ergeben.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,90 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,43 (br. s, 2H).
Smp. 122–126°C
Elementaranalyse für C₄H₅NOS:

% berechnet: C = 41,72, H = 4,38, N = 12,16, S = 27,84

% gemessen: C = 41,81, H = 4,45, N = 11,81, Cl = 27,24.
Beispiel 1
2-(1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetylchlorid
Eine Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol (2,0 g) in trockenem Ethylether (5 ml), die unter Rühren gehalten und auf 0°C abgekühlt wird, wird tropfenweise mit einer Lösung von Oxalylchlorid (0,85 ml) in trockenem Ethylether (2 ml) versetzt. Danach wird die Reaktion bei Raumtemperatur 2 Stunden belassen. Der abgetrennte Feststoff wird durch Filtration wiedergewonnen, mit trockenem Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet, um 2-(1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetylchlorid (1,64 g) zu ergeben.
Smp. 151–153°C
1H-NMR (CHCl₃-d3, ppm): 5,43 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,25–7,45 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 8,43 (m, 1H).
Beispiel 2
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Eine Lösung von 2-(1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetylchlorid (0,45 g) und 4-Amino-5H-furan-2-on (0,30 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird 2 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser (200 ml) geschüttet und die sich ergebende Suspension wird unter Rühren 1 Stunde belassen. Der Feststoff wird abfiltriert und in Methanol (4,3 ml) unter Rühren 1 Stunde wieder suspendiert, sodann durch Filtration gesammelt, um N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid (0,27 g) zu ergeben.
Smp. 253–255°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,25–7,50 (m, 6H), 7,65 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).
Elementaranalyse:
% berechnet für C₂₁H₁₅ClN₃O₄:
C = 63,89, H = 3,83, N = 7,10, Cl = 8,98
% gemessen:
C = 63,65, H = 4,02, N = 6,89, Cl = 9,13
Beispiel 3
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Eine Lösung von 1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol (0,50 g) in trockenem Ethylether (5 ml) wird tropfenweise mit einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (0,209 ml) in trockenem Ethylether (5 ml), abgekühlt auf 0°C, versetzt. Danach wird das Reaktions gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden belassen, sodann zur Trockne verdampft, der sich ergebende Rückstand wird erneut in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 4-Amino-5H-furan-2-on (0,45 g) in trockenem Tetrahydrofuran (22 ml) gegeben. Danach wird das Gemisch 3 Stunden refluxiert. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser (300 ml) geschüttet und die sich ergebende Suspension wird eine Stunde gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und erneut in heißem Methanol (20 ml) unter Rühren 30 Minuten suspendiert. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der Feststoff durch Filtration wiedergewonnen, um N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid (0,35 g) zu ergeben.
Smp. 260–262°C
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,10–7,25 (m, 1H), 7,25–7,50 (2m, 4 + 1H), 7,65 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,1 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).
Elementaranalyse:

% berechnet für C₂₁H₁₅FN₂O₄: C = 66,66, H = 4,00, N = 7,40, F = 5,02

% gemessen: C = 66,43, H = 4,12, N = 7,18, F = 4,96
Beispiel 4
Unter Befolgen von Verfahren, die ähnlich zu den in den Beispielen 1–3 beschriebenen sind, und Verwendung der geeigneten 1-substituierten Indole als Ausgangsprodukte, werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-chlor-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 251–253°C (aus AcOEt/Et₂O); 1H-NMR(DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,65 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 11,87 (s, 1H). Elementaranalyse für C₂₁H₁₄ClN₂O₄:

% berechnet: C = 58,76, H = 3,29, N = 6,53, Cl = 16,52

% gemessen: C = 58,11, H = 3,43, N = 6,40, Cl = 15,58
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-chlor-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 255–257°C (aus AcOEt/Et₂O); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,8% (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 11,87 (s, 1H). Elementaranalyse für C₂₁H₁₄ClN₂O₄:

% berechnet: C = 58,76, H = 3,29, N = 6,53, Cl = 16,52

% gemessen: C = 58,08, H = 3,39, N = 6,10, Cl = 15,71
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 254–256°C (aus Isopropylalkohol); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,65 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 11,98 (s, 1H). Elementaranalyse für C₂₂H₁₇ClN₂O₄:

% berechnet: C = 64,63, H = 4,19, N = 6,85, Cl = 8,67

% gemessen: C = 64,39, H = 4,23, N = 6,80, Cl = 8,62
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 248–250°C (aus MeOH); Elementaranalyse für C₂₁H₁₄ClN₃O₆:

% berechnet: C = 57,35, H = 3,21, N = 9,55

% gemessen: C = 56,55, H = 3,16, N = 9,05
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 242–245°C (aus Methanol); Elementaranalyse für C₂₁H₁₄CFlN₂O₄:

% berechnet: C = 61,10, H = 3,42, N = 6,79, Cl = 8,59, F = 4,60

% gemessen: C = 61,09, H = 3,43, N = 6,76, Cl = 8,55, F = 4,60
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-methylsulfonyl)benzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 283–285°C (aus Methanol und AcOEt); Elementaranalyse für C₂₂H₁₈N₂O₆S:

% berechnet: C = 60,27, H = 4,14, N = 6,39, S = 7,31

% gemessen: C = 59,07, H = 4,21, N = 6,25, S = 6,42
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 238–240°C (aus MeOH und AcOEt); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,80 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,30–7,55 (m, 5H), 7,80 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 11,90 (s, 1H). Elementaranalyse für C₂₂H₁₇ClN₂O₅:

% berechnet: C = 62,20, H = 4,03, N = 6,59, Cl = 8,34

% gemessen: C = 62,00, H = 4,01, N = 6,52, Cl = 8,81
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 268–270°C (aus MeOH); Elementaranalyse für C₂₁H₁₅ClN₂O₄:

% berechnet: C = 63,89, H = 3,83, N = 7,10, Cl = 8,98

% gemessen: C = 64,83, H = 3,98, N = 6,90, Cl = 8,63
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-naphthylmethyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 283–285°C (aus AcOEt); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,10–7,25 (m, 2H), 7,25–7,50 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,90 (m, 5H), 8,30 (m, 1H), 9,10 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-methoxybenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 265–267°C (aus Methanol); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,35 (2m, 4H), 7,65 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,90 (s, 1H). Elementaranalyse für C₂₂H₁₈N₂O₅:

% berechnet: C = 67,69, H = 4,65, N = 7,18

% gemessen: C = 66,78, H = 4,67, N = 6,84
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 288–290°C (aus AcOEt); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,40 (s, 6H), 2,40 (s, 6H), 5,05 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 11,85 (s, 1H). Elementaranalyse für C₂₄H₂₂N₂O₄:

% berechnet: C = 71,63, H = 5,51, N = 6,96

% gemessen: C = 70,70, H = 5,53, N = 6,69
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-benzyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 275–277°C (aus Methanol); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,30 (m, 7H), 7,60 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,90 (s, 1H). Elementaranalyse für C₂₁H₁₆N₂O₄:

% berechnet: C = 69,99, H = 4,48, N = 7,77

% gemessen: C = 69,36, H = 4,59, N = 7,45
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-biphenylmethyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 245–248°C 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,35 (m, 7H), 7,70 (m, 5H), 8,25 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,87 (s, 1H).
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(n-octyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 224–226°C (aus Methanol); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,80 (t, 3H), 1,05–1,40 (m, 10H), 4,40 (t, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; Smp. 262–264°C (aus Methanol); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,95 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-chlor-1-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2, 5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-methoxy-1-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-chlor-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-acetoxy-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-4-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 217–219°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-5-cyan-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 284–287°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-brom-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 283–286°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5,6-dimethoxy-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 275–277°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-5-(methoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-acetylamino-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-methansulfonylamino-1-(4-chlarbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-5-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 277–280°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-6-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 282–284°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-7-nitro-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 243–245°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 268–270°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-4-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 210–212°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-4-(ethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-4-nitro-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 242–244°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-acetylamino-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-cyan-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5,7-dimethoxy-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-phenyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 280–282°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-phenyl-5-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2,7-dimethyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 283–285°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(2-(4-chlorphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-(2-pyridyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(7-benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 277–280°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-5,6-methylendioxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 296–298°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2, 5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-4,5,6-trimethoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-ethyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 192–195°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-benryloxy-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-fluor-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 182–185°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-fluor-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 242–245°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-(3,4-difluorphenyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-acetylamino-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-5-nitro-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-(2-naphthyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(2-(2-acetylaminophenyl)-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-acetoxy-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-4,7-dimethoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-4-methoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 212–215°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-(4-chlorbenzoylamino)-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-6-methoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. > 300°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-7-methoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-6-(2-dimethylaminoethylaminocarbonyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-5-iod-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(n-butyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrafluor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-6-trifluormethyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-chlor-1-(4-chlorbenzyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-chlor-1-(4-chlorbenzyl)-4-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-5-phenoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-brombenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-brombenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-brombenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 278–280°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-brombenzyl)-6-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-methylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-methylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-methylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 298–300°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-methylbenzyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-tert-butylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 218–220°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-tert-butylbenzyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 280–282°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 252–256°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-fluorbenzyl)-5-brom-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-trifluormethylbenzyl)-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-trifluormethylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 279–281°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-trifluormethylbenzyl)-5-(methansulfonylamino)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 267–269°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,6-dichlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-cyanbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-cyanbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 229–231 °C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-cyanbenzyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 257–260°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-methoxy-5-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 275–277°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-difluorbenzyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,5-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,5-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 276–278°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4-bis(trifluormethyl)benzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-(methoxycarbonylmethyl)benzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,5-dimethylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-trifluormethylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-dichlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. > 270°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-dichlorbenzyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-dichlorbenzyl)-6-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-brom-5-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-fluor-3-methylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,3-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-(methoxycarbonyl)benzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 248–250°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,5-dibrombenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,3,6-trifluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 258–261°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4,5-trifluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 258–260°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4,6-trifluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 266–268°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,3,4-trifluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 217–220°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-trifluormethoxybenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 250–252°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-trifluormethoxybenzyl)-6-carbomethoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-trifluormethoxybenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-biphenylmethyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-difluormethoxybenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-methoxybenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,5-dichlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenryl)-4-chlor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenryl)-5-chlor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-6-chlor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-[4-fluorbenzyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-4-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-5-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-6-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-chlorbenzyl)-5-cyan-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-biphenylmethyl)-6-carbomethoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-methoxybenzyl)-4-chlor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-acetylamino-1-benzyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-fluor-1-[(4-methylsulfonyl)benzyl]-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-methyl-6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-chlor-1-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5,6-methylendioxy-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-pyridylmethyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, Smp. 210–212°C;
N-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-pyridylmethyl)-6-chlor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
2-[1-(4-Cyanbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. > 260°C;
2-[6-Brom-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 268–270°C;
1-(4-Chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-6-carbonsäure, Smp. > 300°C (erhalten durch Umsetzen des entsprechenden 6-Methoxycarbonyl-Derivats mit drei molaren Äquivalenten an 1 N NaOH in 1-Methyl-2-pyrrolidinon bei Raumtemperatur über Nacht, gefolgt von Ansäuern bei einem pH-Wert von 1 mit konzentrierter HCl);
2-{1-[(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 295–297°C;
2-[1-(3-Nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 257–260°C;
2-[1-(2,5-Difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 272–275°C;
2-[1-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2, 5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 285–287°C;
2-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 218–220°C;
Ethyl-4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-1-yl)methyl]benzoat, Smp. 158–160°C;
2-[1-(4-Chlorbenzyl)-7-fluor-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 260–263°C;
Ethyl{4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-1-yl)methyl]phenyl}acetat, Smp. 228–230°C;
2-(1-{4-[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl]benzyl}-1H-indol-3-yl)-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 228–229°C;
Benzyl{4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-1-yl)methyl]phenyl}acetat, Smp. 204–205°C;
2-[1-(4-Methyl-3-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 238–240°C;
{4-[3-(5-Oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylaminooxalyl)-indol-1-ylmethyl]phenyl}essigsäuretert-butylester, Smp. 195–198°C;
1-(4-Chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylaminooxalyl)-1H-indol-4-carbonsäure-tert-butylester, Smp. 278°C;
2-{1-[4-(Benzyloxy)benzyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 258–260°C;
2-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-cyan-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. > 250°C;
(2E)-3-(1-(4-Chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-yl)-2-propensäure-tert-butylester, Smp. 240–242°C;
2-[4-[(Allyloxy)methyl]-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 157–160°C.

Beispiel 5
2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-thienyl)acetamid
Eine Suspension von 4-Amino-5H-thiophen-2-on aus der Herstellung 5 (103 mg), gepulvertem Kaliumcarbonat (138 mg) und 2-(1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetylchlorid von Beispiel 1 (334 mg) in 1,2-Dimethoxyethan (5 ml) wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeitspanne wird das Reaktionsgemisch in Wasser (50 ml) geschüttet und das erhaltene Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gründlich gewaschen. Der noch feuchte Feststoff wird in Methanol suspendiert und 30 Minuten gerührt. Eine Filtration, gefolgt von Trocknen bei 40°C unter vermindertem Druck, ergibt 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-thienyl)acetamid (280 mg).
Smp. 268–270°C
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 4,49 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Elementaranalyse für C₂₁H₁₅ClN₂O₃S:

% berechnet: C = 61,39, H = 3,68, N = 6,82, Cl = 8,63, S = 7,80

% gemessen: C = 61,26, H = 3,70, N = 6,75, Cl = 8,56, S = 7,72
In einer ähnlichen Weise wird die nachstehende Verbindung hergestellt:

2-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-thienyl)acetamid, Smp. 248–250°C;

Beispiel 6
2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-N-methyl-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid.
Unter Stickstoffatmosphäre wird Natriumhydrid (10 mg einer 60%igen w/w-Suspension in Mineralöl) zu einer Lösung von 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid (100 mg) in trockenem DMF (2 ml) gegeben. Nach 20 Minuten wird Methyliodid (0,016 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt und der erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat partitioniert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in siedendem MeOH/i-PrOH 1/1 suspendiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das unlösliche Material durch Filtration gesammelt und bei 60°C 3 Stunden im Ofen getrocknet, um 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-N-methyl-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid (52 mg) zu ergeben.
Smp. 205–208°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,27 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 7,25–7,47 (m, 6H), 7,55–7,69 (m, 1H), 8,09–8,22 (m, 1H), 8,64 (s, 1H).
Elementaranalyse für C₂₂H₁₇N₂O₄:

% berechnet: C = 64,63, H = 4,19, N = 6,85

% gemessen: C = 64,42, H = 4,22, N = 6,82
Beispiel 7
{4-[(3-{Oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-1-yl)methyl]phenyl}essigsäure
Eine Lösung von Benzyl{4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-1-yl)methyl]phenyl}acetat (300 mg) in DMF (10 ml) wird bei Raumtemperatur und unter Druck in Gegenwart von 10% Palladium auf Aktivkohle (60 mg einer 50%igen w/w-Suspension in Wasser) hydriert. Nach 3 Stunden 30 Minuten wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in absolutem Ethanol suspendiert und durch Filtration wiedergewonnen, um {4-[(3-{Oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-1-yl)methyl]phenyl}essigsäure (160 mg) zu ergeben.
Smp. > 270°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,55 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,20–7,40 (m, 6H), 7,65 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,88 (br. s, 1H), 12,25 (br. s, 1H).
Elementaranalyse für C₂₃H₁₈N₂O₆:

% berechnet: C = 66,02, H = 4,34, N = 6,70

% gemessen: C = 65,99, H = 4,39, N = 6,68
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wird die nachstehende Verbindung durch katalytische Hydrierung von 2-{1-[4-(Benzyloxy)benzyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid hergestellt:

2-[1-(4-Hydroxybenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, Smp. 303–305°C

Beispiel 8
1-(4-Chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylaminooxalyl)-1H-indol-4-carbonsäure
Trifluoressigsäure (0,2 ml) wird zu einer Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylaminooxalyl)-1H-indol-4-carbonsäure-tert-butylester (200 mg) in CH₂Cl₂ gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden wird eine zusätzliche Menge an Trifluoressigsäure (0,2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Nach Rotationsverdampfen wird der erhaltene Rückstand in Ethylacetat unter Rühren suspendiert und der Feststoff wird sodann durch Filtration wiedergewonnen, um 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl-aminooxalyl)-1H-indol-4-carbonsäure (120 mg) zu ergeben.
Smp. 279°C
Elementaranalyse für C₂₂H₁₅ClN₂O₆:

% berechnet: C = 66,21, H = 3,45, N = 6,38, Cl = 8,08

% gemessen: C = 59,51, H = 3,47, N = 6,22, Cl = 7,88
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wird die nachstehende Verbindung ausgehend von (2E)-3-(1-(4-Chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-yl)-2-propensäure-tert-butylester hergestellt:

(2E)-3-(1-(4-Chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-yl)-2-propensäure, Smp. > 250°C

Beispiel 9
1-(4-Chlorbenzyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-carboxamid
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (44 mg) zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylaminooxalyl)-1H-indol-4-carbonsäure (50 mg) und N,N-Dimethylethylendiamin (0,014 ml) in trockenem DMF (1 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockne durch Rotationsverdampfen konzentriert und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Das feste Material wird durch Filtration gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen, um 1-(4-Chlorbenzyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-carboxamid (49 mg) zu ergeben.
Smp. 225–227°C.
Elementaranalyse für C₂₆H₂₅ClN₄O₅:

% berechnet: C = 61,36, H = 4,95, N = 11,01, Cl = 6,97

% gemessen: C = 61,28, H = 5,02, N = 11,02, Cl = 6,90
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens werden die nachstehenden Verbindungen durch Umsetzen von 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylaminooxalyl)-1H-indol-4-carbonsäure mit N-(tert-Butoxycarbonyl)ethylendiamin oder mit Diethylamin erhalten:

tert-Butyl-2-{[(1-(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-yl)carbonyl]amino}ethylcarbamat;
1-(4-Chlorbenzyl)-N,N-diethyl-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-carboxamid, Smp. 218–219°C.

Beispiel 10
N-(2-Aminoethyl)-1-(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-carboxamid
Trifluoressigsäure (0,1 ml) wird zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl 2-{[(1-(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-yl)carbonyl]amino}ethylcarbamat von Beispiel 9 (50 mg) in CH₂Cl₂ (1 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden wird das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt und der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, wobei der pH-Wert auf etwa 8–9 mit 1 N NaOH eingestellt wird. Das Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und gründlich gewaschen, um N-(2-Aminoethyl)-1-(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1H-indol-4-carboxamid (25 mg) zu ergeben.
Smp. 190–196°C
Beispiel 11
Z-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-(hydroxymethyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid
2-[4-[(Allyloxy)methyl]-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid (239 mg) wird in MeOH/H₂O = 9/1 (10 ml) gelöst, sodann werden 10% Pd/C (12 mg) und p-Toluolsulfonsäure (12 mg) zugegeben. Die Reaktion wird etwa 6 Stunden refluxiert, sodann wird sie mit DMF und EtOH verdünnt, der Katalysator wird auf Celite filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird mit Aceton gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der erhaltene Feststoff wird durch Silicagel-Chromatographie (Eluent: CH₂Cl₂/EtOH = 95/5) aufgereinigt, was 50 mg reines 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-(hydroxymethyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid ergibt. Der Feststoff wird aus CH₃CN kristallisiert, was 63 mg der Verbindung mit einem Smp. von 238–240°C ergibt.
1H-NMR (DMSO): 11,78 (bs, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,49–7,29 (m, 7H), 6,02 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (d, 2H, J 6,0 Hz), 4,89 (t, 1H, J 6,0 Hz).
Beispiel 12
Bewertung der Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisch gegenüber vier menschlichen Tumorzelllinien getestet: HT 29 (Kolonkarzinom), PC 3 (Frostatakarzinom), H 460M (Lungenkarzinom), MKN45 (gastrisches Karzinom). Zellen wurden mit der getesteten Verbindung 144 Stunden inkubiert, sodann wurde eine Gytotoxizität unter Verwendung des MTT-Tests (Mosman, T. "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay"; J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M., "Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitaion of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines", J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257268) bestimmt.
Die erhaltenen Daten bewiesen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswerte Aktivität gegen solide Tumoren, insbesondere Kolon- und Lungentumoren aufweisen.

Claims

Verbindungen der Formel I
worin: – R1, R2 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe sind, – R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl-, Aralkylgruppe, die ausgewählt ist aus Benzyl-, Phenethyl-, Naphthylmethyl-, Biphenylmethylgruppe, gegebenenfalls mit einer oder mehreren Chlor-, Fluor-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyan-, Methylsulfonyl-, tert-Butyl-Gruppen substituiert, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, die ausgewählt ist aus Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 2,4-Dimethoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl-, 3-Cyanphenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 2-Carboxyphenylgruppe, ist, – R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkyl-, C5-C6-Cycloalkyl-, wie vorstehend definierte Aralkyl-, Heteroaralkylgruppe ist, – X eine oder mehrere, höchstens vier Gruppen ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Halogenalkyl-, C1-C6-Hydroxyalkyl-, C1-C6-Aminoalkyl-, C1- C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl-, C1-C18-Acyloxy-C1-C6-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C3-Halogenalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy-, C1-C3-Acyloxy-, Amino-, C1-C3-Alkylamino-, C1-C3-Acylamino-, C1-C3-Alkylsulfonylamino-, Aroylamino-, Halogen-, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Carboxy-, C1-C6-Alkoxycarbonylgruppe, einer RaRbN(CH₂)_nC(=O)-Gruppe, worin Ra und Rb unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe sind oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Ring bilden und n = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, einer RaRcN(CH₂)_nC(=O)-Gruppe, worin Ra und n wie vorstehend definiert sind und Rc eine C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe ist, einer R1C(=O)-Gruppe, worin R1 wie vorstehend definiert ist, einer Sulfonyl-, Mercapto-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-C3-Alkylaminosulfonylgruppe, einer -P(=O)(OR1)(OR2)-Gruppe, worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, einer (E)- oder (Z)-C(R1)=C(R2)-C(=O)R6-Gruppe, worin R6 eine Hydroxy-, C1-C6-Alkoxy-, NRaRb-Gruppe oder eine Gruppe der Formel RaRbN(CH₂)_mNR1- ist, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und R1, R2, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, die Isomere, Enantiomere und Gemische davon, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Y ein Sauerstoffatom ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Y ein Schwefelatom ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzylgruppe, die an dem Benzolring mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Methyl-, t-Butyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Hydroxy-, Acetoxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenyl-, Ethoxycarbonyl-, Carboxy-, Carboxymethyl-, (Ethoxycarbonyl)methyl-, (tert-Butoxycarbonyl)methyl-, (Benzyloxycarbo nyl)methyl-, (Dimethylcarbamoyl)methylgruppen, eine α-Naphthyl-, β-Naphthyl-, 4-Pyridyl-, 4-Pyridyl-N-oxidgruppe ist.
Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin X eine Methyl-, Ethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Hydroxy-, Acetoxy-, Methoxy-, Phenoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Diethylcarbamoyl-, (2-Aminoethyl)carbamoyl-, (2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-, (E)- und (Z)-2-Carboxyethen-1-yl-, (E)- und (Z)-(2-tert-Butoxycarbonyl)ethen-1-yl-, (E)- und (Z)-(Ethoxycarbonyl)ethenyl-, Hydroxymethyl-, und Allyloxymethylgruppe ist.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1–6 im Gemisch mit einem verträglichen Träger enthalten.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1–6 für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Tumoren.