SK285682B6

SK285682B6 - 2-(1H-Indol-3-yl)-2-oxo-acetamidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK285682B6
Application number: SK896-2002A
Authority: SK
Inventors: Ernesto Menta; Nicoletta Pescalli
Original assignee: Novuspharma S.P.A.
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2007-06-07
Also published as: AU2170401A; CZ20022170A3; ES2246918T3; EP1244652A1; WO2001047916A1; KR100795533B1; MXPA02006217A; CN1250542C; DE60022227T2; US20030158153A1; AU776332B2; NZ519689A; ATE302772T1; SK8962002A3; JP2003519140A; NO323312B1; CN1413205A; HUP0203524A2; BR0016553A; EA200200558A1

Abstract

2-(1H-Indol-3-yl)-2-oxo-acetamidy, ktoré majú protinádorový účinok, všeobecného vzorca (I), kde Y je atóm kyslíka alebo síry a X, R1, R2, R3, R4 a R5sú definované v patentových nárokoch. Je opísaný aj farmaceutický prostriedok s obsahom 2-(1H-indol-3-yl)- 2-oxo-acetamidov a ich použitie na liečenie nádorov.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka 2-(17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamidov, ktoré majú protmádorový účinok, najmä proti tuhým nádorom, konkrétnejšie proti nádoru hrubého čreva a pľúc.

Doterajší stav techniky

Kolorektálny karcinóm je jeden z najbežnejších nádorov v západných krajinách, pretože sa objavuje okolo 421 000 nových prípadov každý rok na svete a je to najfrekventovanejšia príčina smrti, okrem rakoviny pľúc a prsníkov.

Chirurgické odstránenie je možné u približne 40 až 50 % pacientov, ostatní pacienti sa môžu liečiť kombinovanou chemoterapiou, na dosiahnutie kompletnej remisia v percentách nie vyšších než 5 %.

Kolorektálne nádory sú obvykle imúnne alebo slabo senzitívne na v súčasnosti dobre prístupnú chemoterapiu a jediná chemická látka, ktorá má istú účinnosť na tento typ rakoviny, je 5-fluorouracil.

Žiadne terapeutické alternatívy nie sú v súčasnosti prístupné v prípade zlyhania kombinovanej chemoterapie založenej na 5-FU. Preto je tu silná nutnosť na nové lieky účinné proti tomuto typu nádorov.

WO 99712917 v mene Roche Diagnostics opisuje 4-ureid a tioureid 2(5ŕ/)-furánónové alebo 2(5H)-tiofenónové deriváty s protinádorovým účinkom, najmä proti nádoru hrubého čreva.

WO 98/09946 v mene Asta Medica opisuje indol-3-glyoxylamidové deriváty. Zlúčeniny sú substituované na amidovom dusíku s aromatickým a pyridylovým zvyškom a majú proti astmatické, protialergické, imunosupresívne a imuno-modulačné účinky.

V Proceedings of the Američan Association for Cancer Research, zväzok 40, abstrakt 1893 a 4110, 1999, je opísaná zlúčenina A^ľ-(4-pyridyi)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-(177-indol-3-yl)glyoxylamid (D-24,851), že má in vitro a in vivo protinádorové účinky.

Zistilo sa, že /V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl) alebo N-(5-oxo-2,5-dihydrotiofén-3-yl)-2-(l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamidové deriváty majú protinádorový účinok, najmä proti ľudským tuhým nádorom.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú 2-(l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamidy všeobecného vzorca (1)

v ktorom

Rl, R2 a R5 sú nezávisle vodík alebo C₁._áalkylová skupina; R3 je vodík, Ci_₄alkyl, aralkyl vybraný zo skupiny zahrnujúcej benzyl, fenetyl, naftylmetyl, bifenylmetyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej chlór, fluór, trifluórme tyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, metylsulfonyl, terc-butyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl vybraný zo skupiny zahrnujúcej 4-metylfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-nitrofenyl, 3-chlórfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl, 3-kyanofenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-karboxyfenyI;

R4 je vodík, lineárny alebo rozvetvený C|._galkyl, C₅.₆cykloalkyl, aralkyl, hetero-aralkyl;

X je jedna alebo viac skupín, najviac štyri, nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík; C_b6alkyl; Cj^halogénalkyl; C _₆hydroxyalkyl; C₁.₆aminoalkyl; C|_,₅-alkoxy-C, ₆-alkyl; C_b._l8-acyloxy-C₁.₆-alkyl; hydroxy; C_walkoxy; C|.₃halogénalkoxy; fenoxy; aralkoxy; C].₃-acyloxy; aminoskupinu; C|.₃alkylaminoskupinu; C₁.₃-acylaminoskupinu; Q.i-alkylsulfonylaminoskupinu; aroylaminoskupinu; halogén; nitroskupinu; kyanoskupinu; trifluórmetyl; karboxy; C_b6alkoxykarbonyl; RaRbN(CH₂)_nC(=O)-skupinu, kde Ra a Rb sú nezávisle vodík, C_b3-alkyl alebo Ra a Rb spolu s atómom dusíka sú spojené, čím tvoria pyrolidinový, piperidínový, piperazínový alebo morfolínový kruh a n = 0 alebo celé číslo 1 až 4;

RaRcN(CH₂)_nC(=O)-skupinu, kde Ra a n sú uvedené a Rc je C_M-alkoxy-karbonylová skupina; RlC(=O)-skupinu, kde Rl je určené; sulfonyl, merkaptoskupinu; C^-alkyltio; C_M-alkylsulfinyl; C₁₄-alkylsulfonyl; aminosulfonyl; Cjj-alkylaminosulfonyl; skupinu -P(=O)(OR1)(OR2), kde Rl a R2 je určené; skupinu (E)- alebo (Z)-C(R1)=C(R2)-C(=O)R6, kde R6 je hydroxy, C|.₆alkoxy, NRaRb alebo skupina vzorca RaRbN(CH₂)_mNRl-, kde m je celé číslo 2 až 4 a Rl, R2, Ra a Rb sú určené;

Y je atóm kyslíka alebo síry, a ich izoméry, enantioméry a ich zmesi.

Vynález sa tiež týka solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) získaných reakciou netoxických kyselín alebo zásad s ionizovateľnými skupinami prítomnými v zlúčeninách všeobecného vzorca (I).

Voliteľne substituovaný fenyl výhodne znamená fenyl,

4-metylfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-nitrofenyl, 3-chlórfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl, 3-kyanofenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-karboxyfenyl.

Aralkyl výhodne znamená benzy), fenetyl, naftylmetyl, bifenylmetyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej chlór, fluór, trifluórmetyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, metylsulfonyl, terc-butyl.

Heteroaralkyl výhodne znamená pyridylmetyl. Rl a R2 a R3 a R5 sú výhodne vodík a metyl.

R4 je výhodne vodík; metyl; benzyl substituovaný na benzénovom kruhu jedným alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej metyl, íerc-butyl, fluór, chlór, bróm, hydroxy, acetoxy, metoxy, trifluórmetoxy, benzyloxy, trifluórmetyl, kyano, nitro, amino, acetylamino, metylsulfonylamino, metylmerkapto, metylsulfinyl, metylsulfonyl, fenyl, etoxykarbonyl, karboxy, karboxymetyl, (etoxykarbonyl)metyl, (terc-butoxykarbonyl)metyl, (benzyloxykarbonyljmetyl, (di-metylkarbamoyljmetyl; a-naftyl, /9-naftyl: 4-pyridyl; 4-pyridyl-A'-oxid.

X je výhodne metyl, etyl, fluór, chlór, bróm, hydroxy, acetoxy, metoxy, fenoxy, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, kyano, nitro, amino, acetylamino, metylsulfonylamino, metylmerkapto, metylsulfinyl, metylsulfonyl, karboxy, metoxykarbonyl, íerc-butoxykarbonyl, dictylkarbamoyl, (2-aminoetyljkarbamoyl, (2-dimetylaminoetyl)-karbamoyl, (£)- a (Z)-2-karboxyetén-l-yl, (£) a (Z)-(2-terc-butoxykarbonyl)etén-l-yl, (£)- a (Z)-(etoxykarbonyl)etenyl, hydroxymetyl a alyloxymetyl.

Y je výhodne atóm kyslíka.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (II)

v ktorom R3, R4 a X sú určené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

v ktorom Y, R1 a R2 sú určené.

Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je napríklad etyléter, izopropyléter, metyl-tórc-butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxyetán, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, toluén, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, pri teplote v rozsahu od 0 °C do teploty refluxu rozpúšťadla, a použitím 1 až 3 molových ekvivalentov zlúčenín všeobecného vzorca (III). Voliteľne sa môže reakcia uskutočniť v prítomnosti uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v éterovom rozpúšťadle, ako je napríklad etyléter, THF alebo 1,2-dimetoxyetán, pri teplote v rozsahu od teploty miestnosti do 80 “C, v prítomnosti aspoň jedného ekvivalentu uhličitanu draselného.

Výsledné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu dodatočne premeniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobmi bežne používanými na premenu funkčných skupín, napríklad reakciami ako je hydrolýza esterových skupín, esterifikácia karboxylových kyselín, amidácia a podobne. Napríklad, ak v zlúčeninách všeobecného vzorca (II) , X a R4 obsahujú substituenty, ktoré zasahujú do reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III), použijú sa vhodné ochranné skupiny a následne sa odstránia bežnými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R5 je Cp,-alkylová skupina, sa získajú alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R5 je vodík s R5-Hal derivátom, kde Hal je výhodne chlór, bróm alebo jód, v prítomnosti hydridu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa získajú reakciou zlúčenín vzorca (IV)

v ktorom X, R3 a R4 sú určené, s oxalylchloridom.

Reakcia sa obvykle uskutoční v rozpúšťadle, ako je napríklad etyléter, izopropyléter, íerc-butylmetyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dichlórmetán, pri teplote v rozsahu od -10 “C do 25 °C a použitím od jedného do dvoch molových ekvivalentov oxalylchloridu, výhodne pri teplote 0 °C až 25 °C v etyléteri alebo v tetrahydrofuráne a použitím mierneho nadbytku (1,2 molového ekvivalentu) oxalyl-chloridu. Reakcia sa obvykle ukonči do 3 hodín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa získajú reakciou indolov všeobecného vzorca (V)

s halogenidmi všeobecného vzorca (VI) - R4-Hal, v ktorom Hal je výhodne chlór, bróm alebo jód, v prítomnosti činidiel viažucich kyselinu.

Reakcia sa obvykle uskutočňuje použitím ekvimolového množstva alebo malého nadbytku halogenidu všeobecného vzorca (VI), v protickom, dipolámom aprotickom alebo nepolámom rozpúšťadle, ako napríklad v etanole, izopropanole, rerc-butanole, tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetylsulfoxide, dimetylformamide, dimetylacetamide, N-metylpyrolidinóne, acetonitrile, v prítomnosti hydroxidu, alkoxidu alebo hydridu alkalického kovu, alebo kovu akalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydrid sodný, terc-butoxid draselný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote obvykle v rozsahu od 0 °C až do teploty refluxu rozpúšťadla, počas 30 minút až 24 hodín, výhodne v dimetylsulfoxide v prítomnosti hydridu sodného v ekvimolovom množstve k zlúčenine všeobecného vzorca (V), reagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (V) s hydridom sodným pri teplote 0 °C až 25 °C, potom pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a zohriatie na 50 “C až 70 °C. Reakcia sa obvykle ukončí do troch hodín.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V) a (VI) sú známe alebo môžu byť pripravené známymi metódami a mnohé z nich sú komerčne dostupné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom Y je kyslík, sa získajú pomocou reakcii opísaných v nasledujúcej schéme vychádzajúcej zo známych zlúčenín všeobecného vzorca (VII). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sa najskôr premenia na enamíny všeobecného vzorca (VIII) reakciou s amónnou soľou, ako je napríklad octan amónny. Enamíny sa následne premenia na zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých Y = O ohriatím v dimetylformamide.

CH,COONH, _o^RS ____ C<z

R2 ElOH.BO'CR2 (VII) (VIII) (III, Y=O)

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých Y je kyslík alebo síra, môžu pripraviť zo známych furándiónov alebo tioféndiónov všeobecného vzorca (IX) tavením s amónnou soľou, ako je napríklad octan amónny.

R2 R2 (IX) (ΙΠ).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa farmaceutický testovali proti štyrom ľudským nádorovým bunkovým líniám: HT 29 (karcinóm hrubého čreva), PC 3 (karcinóm prostaty), H 460M (karcinóm pľúc), MKN-45 (karcinóm žalúdka). Bunky sa inkubovali s testovanou zlúčeninou počas 144 hodín, potom sa určila cytotoxicita použitím MTT skúšky (Mosman, T. „Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay“; J. Immunolog. Methods, 1983, 65, 66; Green, L. M., Rapid Colorimetric Assay for Celí Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth

Inhibítory Lymphokines“, J. Immunol. Methods, 1984, 70, 257-268).

Získané údaje preukazujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú pozoruhodný účinok proti tuhým nádorom, najmä nádorom hrubého čreva a pľúc.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané v dávkach v rozsahu 0,01 mg až 1 g/kg telesnej hmotnosti za deň. Výhodný dávkovací režim môže byť v rozsahu od 1 mg do asi 500 mg/kg telesnej hmotnosti denne, použitím takých jednotkových dávok, ktoré sa podávajú v 24 hodinách v od asi 70 mg do asi 3,5 g účinnej látky pacientovi vážiacemu približne 70 kg. Takýto dávkovací režim sa môže upraviť, čím sa získa lepši terapeutický účinok. Napríklad, dávky môžu byť upravené v porovnaní s terapeutickými podmienkami pacienta. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané orálnou, intravenóznou, intramuskulámou alebo subkutánnou cestou.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané, podľa dobre známych terapeutických postupov, v kombinácii s inými látkami použitými na vyvolanie regresie nádorov, aby synergisticky zvýšili protinádorový účinok uvedených zlúčenín. Príkladmi zlúčenín, ktoré môžu byť použité v kombinácii so zlúčeninami podľa vynálezu, sú cisplatín, karboplatín, doxorubicin, topotekán, taxol, taxoter, vineristín, 5-fluóruracil.

Farmaceutické zmesi podľa predkladaného vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvá aspoň jednej zlúčeniny podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľnými excipientmi.

Perorálne zmesi budú všeobecne obsahovať inertné riedidlo alebo jedlý nosič a môžu byť obsiahnuté v želatínových kapsulách alebo stlačené do tabliet. Ďalšie formy vhodné na orálne podávanie sú kapsuly, pilulky, elixíry, suspenzie alebo sirupy.

Tablety, pilulky, kapsuly a podobné zmesi môžu obsahovať nasledujúce zložky (okrem účinnej substancie): spojivo, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza, tragant alebo želatína; excipient, ako jc napríklad škrob alebo laktóza; dezintegračné činidlo, ako je napríklad kyselina algínová, primogel, kukuričný škrob a podobne; lubrikant, ako je napríklad stearan horečnatý; glidant, ako je napríklad koloidný oxid kremičitý; sladiace činidlo, ako je napríklad sacharóza alebo chuťová prísada, ako je napríklad mentol, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. Ak vybraná zmes je vo forme kapsúl, môže obsahovať ďalšie kvapalné nosiče, ako je napríklad nasýtený olej. Ďalšie zmesi môžu obsahovať ďalšie rôznorodé materiály, ktoré upravujú fyzicky formy, ako sú napríklad poťahové činidlá (pre tablety a pilulky), ako je napríklad cukor alebo šelak. Materiály použité na prípravu zmesí by mali byť farmaceutický čisté a netoxické vo využitých dávkach.

Na prípravu farmaceutických zmesí na parenterálne podávanie, účinné zložky môžu byť včlenené do roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať nasledujúce zložky: sterilné riedidlo, ako napríklad voda pre injekcie, soľný roztok, oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo iné syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá, ako je napríklad benzylakohol; antioxidanty, ako je napríklad kyselina askorbová alebo kyslý siričitan sodný; chelačné činidlá, ako je napríklad kyselina etyléndiaminotetraoctová; pufre, ako sú napríklad acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na upravenie toxicity roztoku, ako je napríklad chlorid sodný alebo dextróza. Parenterálny prípravok môže byť obsiahnutý v ampulách, injekčných striekačkách na jedno použitie alebo v sklenených, alebo plastových fľaštičkách.

Vynález je ďalej opísaný v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

4-Amino-5//-furán-2-ón

Roztok etyl-4-chlóracetoacetátu (7,02 ml) a octanu amónneho (11,8 g) v absolútnom etanole (180 ml) sa refluxuje počas 3 hodín. Po noci pri teplote miestnosti sa roztok koncentruje do sucha destiláciou za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou (silikagél, 200 g; eluent CH₂Cl₂/MeOH/-TEA 15/5/02), čím sa získa 6,53 g etyl-(Z)-3-amino-4-chlór-2-butenoátu ako tmavého oleja, ktorý sa použije bez ďalších čistení. 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,20 (t, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,65 (s, 1H); 6,80-7,75 (br. s, 2H).

Z usporiadanie okolo dvojitej väzby sa potvrdí NOE testami nukleárnej magnetickej rezonancie.

Výsledný produkt (6,30 g) sa rozpusti v suchom dimetylformamide a roztok sa ohreje pod dusíkovou atmosférou na 100 °C počas 2 hodín a 30 minút a následne na 130 °C počas 1 hodiny a 30 minút. Dimetylformamid sa následne oddestiluje za zníženého tlaku pri teplote 90 “C a výsledný zvyšok sa rozpustí v absolútnom etanole (50 ml) a spracuje s aktívnym dreveným uhlím (1,5 g). Po odfiltrovaní dreveného uhlia sa filtrát koncentruje do sucha, čím sa získa zvyšok, ktorý sa čistí bleskovou chromatografiou (silikagél, 190 g; eluent CH₂Cl₂/MeOH 9/1). Chromatografické frakcie obsahujúce produkt sa zlúčia, koncentrujú do sucha a zvyšok sa kryštalizuje z octanu etylnatého (3 ml) a izopropyléteru (6 ml), čím sa získa 2,54 g 4-amino-5/7-furán-2-ónu.

Teplota topenia 157 až 159°C.

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 4,45 (s, 1H); 4,57 (s, 2H); 7,20 (br. s, 2H).

Príprava 2 l-(2,4,6-Trimetylbenzyl)indol

Roztok indolu (1,185 g) v suchom DMSO (3 ml) sa pridá k suspenzii hydridu sodného (60 % suspenzia minerálneho oleja; 0,44 g) v suchom DMSO (10 ml). Po dvoch hodinách sa výsledný roztok pridá k roztoku 2,4,6-trimetylbenzylchloridu (1,9 g) v suchom DMSO (2 ml) ohriatím na 60 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa ponechá počas noci za izbovej teploty, potom sa vleje do vody (250 ml), extrahuje s octanom etylnatým a suší (Na₂SO₄). Vysúšacie činidlo sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; eluent «-hexán/AcOEt 9/1), čím sa získa 2,2 g 1-(2,4,6-trimetylbenzyl)-indolu.

Teplota topenia 79 až 81 °C.

Príprava 3

-(w-Oktyl)indol

Roztok indolu (1,0 g) v suchom DMSO (1 ml) sa pridá k suspenzii hydridu sodného (60 % suspenzia minerálneho oleja; 0,37 g) v suchom DMSO (20 ml). Zmes sa ohreje na 60 “C počas 1 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa výsledný roztok pridá po kvapkách k roztoku w-oktyl bromidu (2,82 ml) v suchom DMSO (2,8 ml). Po ochladení počas noci na izbovú teplotu sa reakčná zmes naleje do vody (200 ml) a extrahuje s octanom etylnatým (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCI, sušia sa a odparia do sucha. Výsledný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; eluent n-hexán), čím sa získa 1,86 g l-(n-oktyl)indolu ako oleja. Zlúčenina je charakterizovaná cez jej 1H-NMR spektrum.

Príprava 4

1-Substituované indoly

Postupom opísaným v príkladoch 2 a 3 sa z vhodných indolov a halogenidov pripravia nasledujúce 1-substituované indoly, ktoré sa môžu ďalej transformovať štandardnými chemickými transformáciami zo získaných 1-substituovaných indolov:

-(4-chlórbenzyl)-5-chlórindol, olej;

-(4-chlórbenzyl)-6-chlórindol, olej;

-(4-chlórbenzyl)-2-metylindol, olej;

1-(4-chlórbenzyl)-5-nitroindol, teplota topenia 135 až 137 °C;

-(4-chlórbenzyl)-6-ŕluórindol, olej; l-[4-(metylsulfonyl)benzyl]-5-chlórindol, teplota topenia 133 ažl35°C;

-(4-chlórbenzyl)-5-metoxyindol, olej;

1-(3-chlórbenzyl)indol, olej; l-(4-fluórbenzyl)indol, olej;

1-(/3-naftyl)indol, teplota topenia 106 až 108 °C;

-(4-bifenylmetyl)indol, teplota topenia 130 až 133 °C; l-(4-metoxybenzyl)indol, olej;

1-benzylindol, olej;

-(4-chlórbenzyl)indol, olej;

1-metylindol, olej;

5-chlór-l-(4-chlórbenzyl)-2-metylindol;

5-metoxy-l-(4-chlórbenzyl)-2-metylindol; l-(4-chlórbenzyl)-2,5-dimetylindol;

4-chlór-1 -(4-chlórbenzyl)indol;

4- acetoxy-1 -(4-chlórbenzyl)indol;

-(4-chlórbenzyl)-4-metylindol, olej;

-(4-chlórbenzyl)-5-kyanoindol, teplota topenia 108 až 110 C;

5- bróm-1 -(4-chlórbenzyl)indol, olej;

5.6- dimetoxy-1 -(4-chlórbenzyl)indol, olej;

-benzyloxy-1 -(4-chlórbenzyl)indol; l-(4-chlórbenzyl)-5-(metoxykarbonyl)indol;

5-acetylamino-l-(4-chlórbenzyl)indol;

5- metánsulfonylamino-l-(4-chlórbenzyl)indol;

(4-chlórbenzyl)-5-metylindol, olej;

-(4-chlórbenzyl)-6-mctylindol, olej;

-(4-chlórbenzyl)-7-nitroindol, teplota topenia 243 až 245 °C; l-(4-chlórbenzyl)-7-metylindol, olej;

-(4-chlórbenzyl)-4-metoxyindol, olej; l-(4-chlórbenzyl)-4-(etoxykarbonyl)indol;

-(4-chlórbenzyl)-4-nitroindol, olej;

4- acetylamino-1 -(4-chlórbenzyl)i ndol;

6- kyano-1 -(4-chlórbenzyl)indol;

5.7- dimetoxy-1 -(4-chlórbenzyl)indol;

-(4-chlórbenzyl)-2-fenylindol, olej; l-(4-chlórbenzyl)-2-fenyl-5-metylindol; l-(4-chlórbenzyl)-2,7-dimetylindol;

1- (4-chlórbenzyl)-6-metoxyindol;

2- (4-chlórfenyl)-l -etylindol; l-(4-chlórbenzyl)-2-(2-pyridyl)indol;

5- benzyloxy-l-(4-chlórbenzyl)-6-metoxyindol;

7- benzyloxy-1 -(4-chlórbenzyl)indol;

-(4-chlórbenzyl)-5,6-metyléndioxyindol, olej; l-(4-chlórbenzyl)-2-(4-chlórfenyl)indol; 4-benzyloxy-1 -(4-chlórbenzyl) indol; l-(4-chlórbenzyl)-7-metoxyindol; l-(4-chlórbenzyl)-4,5,6-trimetoxyindol;

-(4-chlórbenzyl)-2-etylindol;

I -(4-chlórbenzyl)-6-nitroindol, olej;

6- benzyloxy-1 -(4-chlórbenzyl) indol;

-(4-chlórbenzyl)-4-fluórindol, olej; l-(4-chlórbenzyl)-2-(4-fluórfenyl)indol; l-(4-chlórbenzyl)-2-(3-chlór-4-fluórfenyl)indol; l-(4-chlórbenzyl)-2-(3,4-difluórfenyl)indol; l-(4-chlórbenzyl)-2-metyl-5-nitroindol;

1- (4-chlórbenzyl)-2-(2-naftyl)indol;

2- (2-acetylaminofenyl)-1 -(4-chlórbenzyl)indol;

-(4-chlórbenzyl)-7-etylindol;

6-acetoxy-1 -(4-chlórbenzyl)indol;

l-(4-chlórbenzyl)-4,7-dimetoxyindol;

l-(4-chlórbenzyl)-4-metoxykarbonylindol, teplota topenia 62 až 63 “C;

4-(4-chlórbenzoylamino)-1 -(4-chlórbenzyl)indol;

-(4-chlórbcnzyl)-6-metoxykarbonylindol, olej; l-(4-chlórbenzyl)-7-metoxykarbonylindol;

l-(4-chlórbenzyl)-6-(2-dimetylaminoetylaminokarbonyl)indol;

-(4-chlórbenzyl)-5-jódindol;

-(n-butyl)indol;

l-(4-chlórbenzyl)-4,5,6,7-tetrafluórindol; l-(4-chlórbenzyl)-6-trifluórmetylindol;

4-chlór-1 -(4-chlórbenzyl)-6-metoxyindol;

6-chlór-1 -(4-chlórbenzyl)-4-metoxyindol;

-(4-chlórbenzyl)-5 -fenoxyindol;

l-(4-chlórbcnzyl)-2-(2-chlórfenyl)indol;

-(2-brómbenzyl)indol;

-(3-brómbenzyl)indol;

-(4-brómbenzyl)indol, olej;

-(4-brómbenzyl)-6-metylindol;

-(2-metylbenzyl)indol;

-(3-metylbenzyl)indol;

l-(4-metylbenzyl)indol, olej;

-(4-metylbenzyl)-6-fluórindol;

-(4-terc-butylbenzyl)indol, olej;

-(4-/erc-butylbenzyl)-6-metoxyindol; l-(2,3,4,5,6-pentafluórbenzyl)indol, olej;

1-(2-fluórbenzyl)indol, olej;

-(2,6-difl uórbenzyl)indol;

l-(3-fluórbenzyl)indol, olej;

-(3 -íl uórbenzyl)-5 -brómindol;

-(3 -trifluórmetylbenzyl)-6-nitroindol;

-(4-trifluórmetylbenzyl)indol, olej;

l-(4-trifluórmetylbenzyl)-5-metánsulfonylaminoindo1;

1-(2-chlórbenzyl)indol, olej;

-(2,6-dich lórbenzyl) indol;

-(2-kyanobenzyl)indol;

l-(3-kyanobenzyl)indol, olej;

-(4-kyanobenzyl)-6-fluórindol;

l-(4-metoxykarbonylbenzyl)indol; l-(4-metoxykarbonylbenzyl)-6-fluórindol;

-(2-nitrobenzyl)indol;

l-(3-nitrobenzyl)indol, olej;

l-(2-metoxy-5-nitrobenzyl)indol;

-(4-nitrobenzyl)indol;

l-(3,4-difluórbenzyl)indol, olej;

l-(3,4-difluórbenzyl)-6-metoxyindol;

-(2,5-difluórbenzyl)indol;

-(3,5-bis(trifl uórmetyl)benzyl)indol;

l-(3,5-difluórbenzyl)indol, olej;

1-(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)indol;

-(4-(metoxykarbonylmetyl)benzyl)indol, olej;

-(2,4-difluórbenzyl)indol;

-(3,5-dimetylbenzyl)indol;

-(2-trifluórmetylbenzyl)indol;

-(2-chlór-6-fluórbenzyl)indol;

-(3,4-dichlórbenzyl)indol, olej;

-(3,4-dichlórbenzyl)-6-fluórindol;

l-(3,4-dichlórbenzyl)-6-metylindol;

-(2-bróm-5-fluórbenzyl)indol;

-(2-fluór-3-metylbenzyl)indol;

-(2,3-difluórbenzyl)indol;

-(3-chlór-2-fluórbenzyl)indol;

-(3-(metoxykarbonyl)benzyl)indol, olej;

-(3,5-dibrómbenzyl)indol; l-(4-fluór-2-(trifluórmetyl)benzyl)indol;

-(2,3,6-trifluórbenzyljindol, olej; l-(2,4,5-trifluórbenzyl)indol_> olej; l-(2,4,6-trifluórbenzyl)indol, olej; l-(2,3,4-trifluórbenzyl)indol, olej; l-(4-trifluórrnetoxybenzyl)indol, olej;

l-(4-trifluórmetoxybenzyl)-6-karbometoxyindol; l-(3-trifluormetoxybenzyl)indol;

-(2-bifenylmetyl)indol;

-(4-difluórmetoxybenzyl)indol; l-(3,4-dimetoxy-6-nitrobenzyl)indol;

-(3-metoxybenzyl)indol; l-(2-chlór-4-fluórbenzyl)indol; l-(2,5-dichlórbenzyl)indol;

l-(4-fluórbcnzyl)-4-chlórindol;

1-(4-fluórbenzyl)-5-chlórindol; l-(4-fluórbenzyl)-6-chlórindol;

-(4-fluórbenzyl)-2-metylindol;

-(4-fluórbenzyl)-5-nitroindol;

-(4-fluórbenzyl)-6-fluórindol;

-(4-fluórbenzyl)-5-chlórindol;

-(4-fluórbenzyl)-5-metoxyindol;

-(4-fluórbenzyl)-4-metylindol;

-(4-fluórbenzyl)-5-metylindol;

-(4-fluórbenzyl)-6-metylindoi;

-(4-fluórbcnzyl)-7-metylindol; l-(4-fluórbenzyl)-5,6-metyléndioxyindol;

-(3-chlórbenzyl)-5-kyanoindol; l-(4-bifenylmetyl)-6-karbometoxyindol; l-(4-metoxybenzyl)-4-chlórindol;

5- acetylamino-l-benzylindol;

6- fluór-1 -[(4-metylsulfonyl)benzyl]indol;

-mctyl-6-metoxyindol;

5- chlór-l-(4-metoxybenzyl)-2-metylindol;

1-(4-pyridylmetyl)indol, olej;

-(4-pyridylmetyl)-6-chlórindol;

l-[4-(metylsulfonyl)benzyl]-l//-indol, teplota topenia 133 až 135 C;

6- bróm-l-(4-chlórbenzyl)-177-indol, olej;

1-[(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metyl]-177-indol, olej;

4-( 1 //-indoI-1 -ylmetyljbenzonitril, olej;

-(4-chlórbenzyl)-6-fenoxy-I77-indol, olej;

-(5-chlór-2-fluórbenzyl)-1 f7-indoI, olej;

kyselina 4-(177-indol-l-ylmetyl)benzoová, teplota topenia 155 až 158 “C;

etylester kyseliny 4-(17/-indol-l-metyl)benzoovej, olej (pripravený reakciou kyseliny 4-(l 77-indol-l-ylmetyl)benzoovej s l,ľ-karbonyldiimidazolom v THF nasledovanou pôsobením absolútneho etanolu pri 70 °C počas 3 hodín);

-(4-chlórbenzyl)-7-fluór-177-indol, olej; kyselina [4-(177-indol-l-ylmetyl)fenyl]octová;

etylester kyseliny [4-(l 77-indol-l-ylmetyl)fenyl]octo vej, olej (pripravený reakciou kyseliny f4-(l/7-indol-l-ylmetyljfenyljoctovej s Ι,Γ-karbonyldiimidazolom v THF pri izbovej teplote počas 4 hodín, nasledovanou spracovaním s absolútnym etanolom pri izbovej teplote počas noci);

íerc-butylester kyseliny [4-(177-indol-l-ylmetyl)fenyl]octovej, olej (pripravený reakciou kyseliny [4-( 177-indol-1-ylmetyl)fenyl]octovej s prebytkom Aj/V-dímctylformamid-di-/erc-butylacetalu v toluéne pri 80 °C;

A-[2-(dimetylamino)etyl]-2-[4-( 1 //- i ndo I -1 -ylmetyl)fenyl]acetamid, olej (pripravený reakciou kyseliny [4-(l /7-indol-l-ylmetyl)fenyl]octovej s Ι,Γ-karbonyldiimidazolom v THF pri izbovej teplote počas 3 hodín nasledovanou spra covaním s Α',/V-dimetyl-etyléndiamínom pri izbovej teplote počas 2 hodín);

metylester kyseliny 3-(lH-indol-l-ylmetyl)benzoovej, olej; kyselina 3-( l//-indol-i-ylmetyl_)bcnzoová, teplota topenia 158 až 160 °C (pripravená spracovaním etanolového roztoku metylesteru kyseliny 3-(177-indol-l-ylmetyl)-benzoovej s IN NaOH, nasledovaným okysličením s 2N HC1); ,¥-[2-(dimety 1 ami no)ety I ]-3 -(1 H- i ndo 1-1 -ylmetyljbenzamid, olej (pripravený reakciou kyseliny 3-( 1 W-indol-1 -ylmetyl)benzoovej s 1,1 '-karbonyldnmidazolom v THF pri izbovej teplote počas 2 hodín nasledovanou spracovaním s 7V,jV-dimetyletylén-diamínom pri izbovej teplote počas 2 hodín);

[I-(4-chlórbenzyl-l//-indol-4-yl]metanol, teplota topenia 66 až 67 “C (pripravený LiAlH₄ redukciou l-(4-chlórbenzyl)-4-(metoxykarbonyl)-1 H- indol u);

1- (4-chlórbenzyl)-l//-indol-4-karbaldehyd, teplota topenia 66 až 68 “C (pripravený oxidáciou [1 -(4-ch lórbenzyl)-1/7-indol-4-yl]metanolu s prebytkom MnO₂ v refluxujúcom CH₂C1₂);

kyselina l-(4-chlórbenzyl)-17/-indol-4-karboxylová, teplota topenia 190 až 193 °C;

7-(benzyloxy)-l-(4-fluórbenzyl)-177-indol, olej;

2- (dimetylamino)etyl-l-(4-chlórbenzyl)-177-indol-4-karboxylát, olej (pripravený reakciou kyseliny l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-4-karboxylovej s 1,Γ-karbonyldi-imidazolom v THF pri izbovej teplote počas 2 hodín nasledovanou spracovaním s prebytkom 2-dimetylaminoetanolu za refluxnej teploty);

2-[4-(177-indol-1 -ylmetyl)fenyl]-/V,7V-dimetylacetamid, olej (pripravený reakciou kyseliny [4-(177-indol-l-ylmetyl)fenyljoctovej s Ι,Γ-karbonyldiimidazolom v THF pri izbovej teplote počas 2 hodín nasledovanou pôsobením 5,2N roztoku dimetylamínu v etanole);

benzylester kyseliny [4-(177-indol-l-ylmetyl)fenyl]octovej, olej (pripravený reakciou kyseliny [4-(l 77-indol- 1-ylmetyl)fenyljoctovej s Ι,Γ-karbonyldiimidazolom v THF pri izbovej teplote počas 2 hodín nasledovanou spracovaním s benzylalkoholom);

1-(4-chlórbenzyl)-17/-indol-4-karbonitríl, teplota topenia 85 až 87 °C;

-(4-metyl-3 -nitrobenzyl)-177-indol, olej;

terc-butylester kyseliny (27ľ)-3-[ 1-(4-chlórbenzyl)-17/-indol-4-yl]-2-propénovej, teplota topenia 91 až 94 °C (pripravená Wittigovou reakciou l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-4-karbaldehydu s Ph₃P=CHCOOtBu v refluxujúcom CH₂C1,);

íerc-butylester kyseliny l-(4-chlórbenzyl)-177-indol-4-karboxylovej, olej (pripravený reakciou kyseliny l-(4-chlórbenzyl)-177-indol-4-karboxylovej s prebytkom 7V,N-dimetylformamid-di-fôrc-butylacetalu v toluéne pri 80 °C); l-[4-(benzyloxy)benzyl]-177-indol, teplota topenia 78 až 80 C; 1 -[1 -(4-chlórbenzyl)-177-indol-4-yl]etanol (pripravený reakciou 1-(4-chlórbenzyl)-l/7-indol-4-karbaldehydu s CH.MgClvTIIFpriO’C);

1- [l-(4-ch!órbenzyl)-177-indol-4-yl]etanón, teplota topenia 123 až 125 °C (pripravený oxidáciou 1 -[ 1-(4-chlórbenzyl)-177-indol-4-yl]etanolu s prebytkom MnO₂ v refluxujúcom CHC1₃);

2- [4-[(alyloxy)metyl]-l-(4-chlórbenzyl)-177-indol, olej (pripravený alkyláciou [l-(4-chlórbenzyl)-177-indol-4-yl]metanolu s alylbromidom v DMF v prítomnosti NaH, pri izbovej teplote počas 3 hodín).

Príprava 5

4-Amino-577-tiofén-2-ón

Komerčne dostupný 4-hydroxy-2(577)-tiofcnón (1,16 g) sa pridá k roztavenému octanu amónnemu (3,08 g) a pone6 chá sa na 130 °C. Po 30 minútach sa roztavená zmes ochladí a pridá k 1,2-dimetoxyctánu (50 ml). Po miešaní počas 30 minút sa tuhá látka odstráni filtráciou a znehodnotí sa. Dimetoxyetánový roztok sa koncentruje do sucha, čím sa získa tuhý zvyšok, ktorý sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou. Elúcia sa uskutočni zo začiatku s CH₂Cl₂/MeOH 9/1 nasledovaná CH₂Cl₂/MeOH 8/2. Rýchlo získané frakcie obsahujúce tento produkt sa spoja a koncentrujú do sucha, čim sa získa 4-amino-5//-tiofén-2-ón (0,43 g). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,90 (s, 2H); 4,95 (s, IH); 7,43 (br. s, 2H).

Teplota topenia 122 až 126 “C. Elementárna analýza pre C₄H₅NOS: % vypočítané: C = 41,72, H = 4,38, N = 12,16, S = 27,84, % nájdené: C = 41,81, H = 4,45, N = 11,81, Cl = 27,24.

Príklad 1 2-(l-(4-Chlórbenzyl)-lŕ/-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchlorid

Roztok l-(4-chlórbenzyl)-l//-indolu (2,0 g) v suchom etyléteri (5 ml) miešaný a ochladený na 0 °C sa pridá po kvapkách k roztoku oxalylchloridu (0,85 ml) v suchom etylestere (2 ml). Potom sa reakčná zmes ponechá pri izbovej teplote počas 2 hodín. Oddelená tuhá látka sa získa filtráciou, premyje sa suchým etyléterom a suší vo vákuu pri 40°C, čím sa získa 2-(l-(4-chlórbenzyl)-l/f-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchlorid (1,64 g). Teplota topenia 151 až 163 °C.

H-NMR (CHC1₃-D3, ppm): 5,43 (s, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 8,25 (s, IH); 8,43 (m, IH).

Príklad 2 ÍV-(5-Oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid

Roztok 2-( 1 -(4-chlórbenzyl)-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchloridu (0,45 g) a 4-amino-5//-furán-2-ónu (0,30 g) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) sa refluxuje počas 2 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes naleje do vody (200 ml) a výsledná suspenzia sa mieša 1 hodinu. Tuhá látka sa odfiltruje a znovu suspenduje v metanole (4,3 ml) miešaním počas 1 hodiny, potom sa zozbiera filtráciou, čím sa získa /V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid (0,27 g). Teplota topenia 253 až 255 °C.

H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,25-7,50 (m, 6H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 9,05 (s, 1 H); 11,90 (s, IH).

Elementárna analýza:

% vypočítané pre C₂|H₁₅CIN₃O₄: C = 63,89, H = 3,83, N = = 7,10, Cl = 8,98, % nájdené: C = 63,65, H = 4,02, N = 6,89, Cl = 9,13.

Príklad 3 N-(5-Oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid

Roztok l-('4-fluórbenzyl)-l//-indolu (0,50 g) v suchom etyléteri (5 ml) sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku oxalylchloridu (0,209 ml) v suchom etyléteri (5 ml) ochladenom na 0 °C. Potom sa reakčná zmes ponechá pri izbovej teplote počas 2 hodín, potom sa odparí do sucha, výsledný zvyšok sa znovu rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (5 ml) a roztok sa po kvapkách pridá k roztoku 4-amino-5//-furán-2-ónu (0,45 g) v suchom tetrahydrofuráne (22 ml). Potom sa zmes refluxuje počas 3 hodín. Po noci sa pri izbovej teplote reakčná zmes vleje do vody (300 ml) a výsledná suspenzia sa mieša 1 hodinu. Tuhá látka sa zozbiera filtráciou a znovu suspenduje v horúcom metanole (20 ml) miešaním počas 30 minút. Po 2 hodinách pri izbovej teplote sa tuhá látka znova získa filtráciou, čím sa získa Λ'-(5-οχο-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid (0,35 g).

Teplota topenia 260 až 262 C.

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,10-7,25 (m, IH); 7,25-7,50 (2m, 4 + 1 H);

7.65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 9,1 (s, IH); 11,90 (s, IH). Elementárna analýza:

% vypočítané pre C₂₁H|₅FN₂O₄: C = 66,66, H = 4,00, N = = 7,40, F = 5,02, % nájdené: C = 66,43, H = 4,12, N = 7,18, F = 4,96.

Príklad 4

Postupmi podobnými tým, ktoré boli opísané v príkladoch 1 až 3 a použitím vhodných 1-substituovaných indolov ako východiskových látok sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5-chlór-1 -chlórbenzyl)-1 //-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 251 až 253 “C (z AcOEt/Et₂O);

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,40 (m, 5H); 7,65 (d, IH); 8,23 (s, IH); 9,12 (s, 1 H); 11,87 (s, IH).

Elementárna analýza pre C₂₁H₁₄C1N₂O4:

% vypočítané: C = 58,76, H = 3,29, N = 6,53, Cl = 16,52, % nájdené: C = 58,11, H = 3,43, N = 6,40, Cl = 15,58;

/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(6-chlór-l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 255 až 257 °C (z AcOEt/Et₂O);

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,68 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,35 (m. 5H); 7,80 (s, IH); 8,23 (d, IH); 9,10 (s, IH); 11,87 (s, IH).

Elementárna analýza pre C₂iH|₄C1N₂O₄:

% vypočítané: C = 58,76, H = 3,29, N = 6,53, Cl = 16,52 % nájdené: C = 58,08, H = 3,39, N = 6,10, Cl = 15,71; A/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2-metyl-1 //-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 254 až 256 °C (z izopropylalkoholu);

H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,65 (s, 3H); 5,15 (s, 2H);

5.65 (s, 2H); 5,95 (s, IH); 7,07 (d, 2H); 7,23 (m, 4H); 7,40 (d, 2H); 7,63 (m, IH); 7,93 (m, IH); 11,98 (s, IH).

Elementárna analýza z C₂2H₁₇C1N₂O₄:

% vypočítané: C = 64,63, H = 4,19, N = 6,85, Cl = 8,67 % nájdené: C = 64,39, H = 4,23, N = 6,80, Cl = 8,62;

A^,-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-5-nitro-1 //-indol-3 -yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 248 až 250 °C (z MeOH);

Elementárna analýza pre C₂|H₁₄C1N₃O₆:

% vypočítané: C = 57,35, H = 3,21, N = 9,55 % nájdené: C = 56,55, H = 3,16, N = 9,05;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-6-fluór-17/-indol-3-yl )-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 242 až 245 C (z metanolu);

Elementárna analýza pre C₂₁H|₄CF1N₂O₄:

% vypočítané: C = 61,10, H = 3,42, N = 6,79, Cl = 8,59, F = 4,60 % nájdené: C = 61,09, H = 3,43, N = 6,76, Cl = 8,55, F = = 4,60;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-metylsulfonyl)benzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 283 až 285 °C (z metanolu a AcOEt);

Elementárna analýza pre C₂₂H₁₈N₂O₆S:

% vypočítané: C = 60,27, H = 4,14, N = 6,39, S = 7,31 % nájdené: C = 59,01, H = 4,21, N = 6,25, S = 6,42;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-5-metoxy-1 //-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 238 až 240 C (z MeOH a AcOEt);

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,80 (s, 3H); 5,13 (s, 2H);

5,65 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 6,95 (m, IH); 7,30-7,55 (m, 5H); 7,80 (m, IH); 9,00 (s, IH); 11,90 (s, IH).

Elementárna analýza pre C22H₁₇C1N₂O₅:

% vypočítané: C = 62,20, H = 4,03, N = 6,59, Cl = 8,34 % nájdené: C = 62,00, H = 4,01, N = 6,52, Cl = 8,81;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(l-(3-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 268 až 270 °C (z MeOH);

Elementárna analýza pre C₂₁H|₅CIN₂O₄:

% vypočítané: C = 63,89, H = 3,83, N = 7,10, Cl = 8,98 % nájdené: C = 64,83, H = 3,98, N = 6,90, Cl = 8,63;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(2-naftyImetyI)-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 283 až 285 °C (z AcOEt);

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,80 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,10-7,25 (m, 2H); 7,25-7,50 (m, 2H); 7,65 (m, IH); 7,90 (m, 5H); 8,30 (m, IH); 9,10 (s, IH); 11,90 (s, IH).

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-metoxyben/yl)-1 Z/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 265 až 267 “C (z metanolu);

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 6,90 (d, 2H); 7,35 (2m, 4H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 9,05 (s, IH); 11,90 (s, IH).

Elementárna analýza pre C₂₂H_]8N₂O₅:

% vypočítané: C = 67,69, H = 4,65, N = 7,18 % nájdené: C = 66,78, H = 4,67, N = 6,84;

,/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2,4,6-trimctylbcnzyl)-lŕ/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 288 až 290 °C (z AcOEt);

H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,40 (s, 6H); 2,40 (s, 6H); 5,05 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,95 (s, IH); 7,00 (s, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,80 (m, IH); 8,25 (s, IH); 8,35 (m, IH); 11,85 (s, IH).

Elementárna analýza pre C₂₄H₂₂N₂O₄:

% vypočítané: C = 71,63, H = 5,51, N = 6,96 % nájdené: C = 70,70, H = 5,53, N = 6,69;

jV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl )-2-( 1 -benzyl-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 275 až 277 °C (z metanolu);

H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,30 (m, 7H); 7,60 (m, IH); 8,25 (m, IH); 9,05 (s, IH); 11,90 (s, IH).

Elementárna analýza pre C₂₁H_I6N₂O₄:

% vypočítané: C = 69,99, H = 4,48, N = 7,77 % nájdené: C = 69,36, H = 4,59, N = 7,45;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-bifenylmetyl)-lH-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 245 až 248;

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,35 (m, 7H); 7,70 (m, 5H); 8,25 (m, IH); 9,05 (s, IH); 11,87 (s, IH).

)V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(zí-oktyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 224 až 226 (z metanolu);

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,80 (t, 3H); 1,05-1,40 (m, 10H); 4,40 (t, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,35 (m, 2H);

7,67 (m, 1 H); 8,30 (m, 1 H); 8,85 (s, 1 H); 11,90 (s, 1 H).

ŤV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-metyl-1 //-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

Teplota topenia 262 až 264 °C (z metanolu);

H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,95 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 6,03 (s, IH); 7,35 (m, 2H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 8,85 (s, 1 H); 11,90 (s, IH);

JV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3 -yl)-2-(5-chlór-1 -(4-ch lórbenzyl)-2-metyl-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A’-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5-metoxy-1 -(4-chlórbenzyl)-2-metyl-1 H-indol-3-yl )-2-oxo-acetamid;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2,5-dimetyl-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(4-chlór-l-(4-chlórbenzyl)-1 //-indol-3-vl)-2-oxo-acctamid;

jV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(4-acetoxy-1-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^ľ-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-4-metyl-1 //-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 217 až219°C;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-5-kyano-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 284 až 287 “C;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5-bróm-l-(4-chlórbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 283 až 286 °C;

A^f-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5,6-dimetoxy-l-(4-chlórbenzyl)-lW-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 275 až 277 °C;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5-benzyloxy-l-(4-chlórbenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-5-(metoxykarbonyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3 -y 1)-2-(5-acetylamino-1 -(4-chlórbenzyl)-177-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

_JV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5-metánsulfonylamino-l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbcnzyl)-5-metyl-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 277 až 280 “C;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-6-metyl-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 282 až 284 “C;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-7-nitro-l/7-mdol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 243 a 245 °C;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 268 až 270 “C;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-4-metoxy-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 210 až 212 “C;

jV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( I -(4-chIórbcnzyl)-4-(etoxykarbonyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

.V-('5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzy!)-4-nitro-lH-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 242 až 244 C;

Λ'-(5-οχο-2,5 -dihydrofurán-3 -yl)-2-(4-acetylamino-1 -(4-chlórbenzyl)-l/7-indol-3-y))-2-oxo-acetamid;

_JV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(6-kyano-l-(4-chlórbenzyl)-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5,7-dimetoxy-l-ŕ4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

N-(5-oxo-2,5 -dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(4-chlórbenzyl)-2-fenyl-177-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 280 až 282 “C;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2-fenyl-5-metyl-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

ŽV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2,7-dimetyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

IV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-6-metoxy-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 283 až 285 °C;

JV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(2-(4-chlórfenyl)-l-etyl-1 //-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2-(2-pyridyl)-! H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid:

A/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5-benzyloxy-1 -(4-chIórbenzyl)-6-metoxy-l/f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^í-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(7-benzyloxy-l-(4-chlórbenzyl)-! W-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 277 až 280 °C;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-5,6-metyléndioxy-l//-indol-3-yi)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 296 až 298 °C;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2-(4-chlórfenyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(4-benzyloxy-l-(4-chlórbenzyl)-1 //-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

<V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-7-metoxy-1 //- i ndol-3-y 1)-2-0 x o-acetamid;

/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-4,5,6-trimctoxy-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acctamid; /V-(5-oxo-2,5 -dihydrofurán-3 -yl)-2-( 1 -(4-chlórbenzyl)-2-etyl-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-6-nitro-l//-indol-3yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 192 až 195 °C;

,'V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(6-benzyloxy-l-(4-chlórbenzyl)-1 H-indol-3 -yl)-2-oxo-acetamid;

TV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(4-fluór-l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 182 až 185 “C;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(6-fluór-l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl-2-oxo-acetamid, teplota topenia 242 až 245 “C;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2-(4-fl uórfenyl)-1 H-i ndol-3 -yl)-2-oxo-acetamid;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^r-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2-(3,4-difluórfcnyl)-l W-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, 7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5-acetylamino-l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

TV-(5-oxo-2,5-dihydrofruan-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2-metyl-5-nitro-l/7-indol-3yl)-2-oxo-acetamid: N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-2-(2-naftyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(2-(2-acetylaminofenyl)-1 -(4-chlórbenzyl)-1 /7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid; 3V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-7-etyl-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

<V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(6-acetoxy-l-(4-chlórbenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

iV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-í4-chlórbenzylJ-4,7-di metoxy-1 //-indol-3-yl)-2-oxo-acctamid;

?V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-4-metoxykarbonyl-17/-indol-3yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 212 až 215 °C;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(4-(4-chlórbenzoylamino)-l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid; N-(5-oxo-2,5 -dihydrofurán-3 -y 1)-2-(1 -(4-chlórbenzyl)-6-metoxykarbonyl-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia > 300 °C;

jV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbcnzyl)-7-metoxykarbonyl-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-6-(2-dimetylaminoetylamino-karbonyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-5-|ód-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acctamid;

Ä’-(5-oxo-2,5 -dihydrofurán-3 -y l)-2-(1 -n-butyl)-1 H-'\ ndo 1-3 -yl)-2-oxo-acetamid;

ŤV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-4,5,6,7-tetrafluór-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-6-trifluórmetyl-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

.'V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(4-chlór-l-(4-chlórbenzyl)-6-metoxy-l/f-indol-3-yl-2-oxo-acetamid;

A^L(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(6-chlór-l-(4-chlórbenzyl)-4-metoxy-l/f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-chlórbenzyl)-5-fenoxy-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2-brómbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l -(3-brómbenzyl)-\H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

jV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-brómbenzyl)-l/f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 278 až 280 °C; 7y-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-brómbenzyl)-6-metyl-177-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3 - yl)- 2-( 1 -(2-metylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

N-(5 -oxo-2,5 -dihydrofurán-3 -yl)-2-( 1 -(3 -metylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-metylbenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 298 až 300 “C; A/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-metylbcnzyl)-6-fluór-1 /f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(4-/erc-butylbenzyl)-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 218 až 220 °C; 7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-íerc-butylbenzyl)-6-metoxy-l/ŕ-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1-(2,3,4,5,6-pentafluórbenzyl)-1 /7- i n do 1 - 3 -yl)-2-oxo-acetamid;

7/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2-fluórbenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 280 až 282 “C; 3V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l -(2,6-difluórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

jV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3-fluórbenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 252 až 256 “C; A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3-fluórbenzyl)-5-bróm-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acctamid;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3-trifluórmetylbenzyl)-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2-oxo- acetamid;

/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(1-(4-tri fluórmetylbenzyl)-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 279 až 281 °C;

iV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-trifluórmetylbenzyl)-5-(metánsulfonylamino)-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(2-chlórbenzyl)-1H-indol-3-yl-2-oxo-acetamid, teplota topenia 267 až 269 “C;

A/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2,6-dichlórbenzyl)-1 /7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(2-kyanobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3-kyanobenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 229 až 231 “C;

IV- (5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-kyanobenzyT)-6-fluór-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(4-metoxykarbonylbenzyl)-1 7/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-metoxykarbonylbenzyl)-6-fluór-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid; (V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(2-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

;V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-ŕl-(3-nitrobenzyl)-l 7/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 257 až 260 °C;

N-(5 -oxo-2,5 -dihydrofurán-3 -yl)-2-( 1 -(2-metoxy-5-nitrobenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3 -yl)-2-( 1 -(4-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3,4-difluórbenzyl)-

- 17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 275 až 277 “C;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3,4-difluórbenzyl)-6-metoxy-17f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

,'V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl )-2-(1-(2,5-difluórbenzyl)-1 //-mdol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

V- (5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyli-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A’-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3,5-difluórbenzyl)-

- 17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 276 až 278 °C; JV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^r-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-metoxykarbonylmetyl)benzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2,4-difluórbenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3,5-dimetylbenzyl)-lff-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2-trifluórmetylbenzyl)-l 7Lindol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^í-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-lff-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^f-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3,4-dichlórbenzyl)-lŕf-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia > 270 “C; /V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl )-2-(1-(3,4-dichlórbenzyh-6-fluór-1 77-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3,4-dichlórbenzyl)-6-metyl-17/-mdol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2-bróm-5-fluórbenzy 1)-1 /7- in do I-3-vi )-2-oxo-acetamid;

A^L(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2-fluór-3-metylbcnzyl)-177-indol-3-yI)-2-oxo-acetamid;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yI)-2-(l-(2,3-difluórbenzyl)-177-indol -3 -yl)-2-oxo-acetamid;

/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-17f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(3-metoxykarbonyl)benzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 248 až 250 “C;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3,5-dibrómbenzyl)-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acctamid;

/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( i -(4-fluór-2-(trifluórmetyl)benzyl)-17f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

7V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2,3,6-trifluórbenzyl)-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 258 až 261 ^CC;

_iV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2,4,5-trifluórbenzyl)-l/f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 258 až 260 °C;

A’-(5-oxo-2,5-dihydro fÍirán-3-yl)-2-( 1-(2,4,6-trifluórbcnzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 266 až 268 °C;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2,3,4-trifluórbenzyl)-l/f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 217 až 220 °C;

A^í-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-trifluórmetoxybenzyl)-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 250 až 252 “C;

V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-tnfluórmetoxybenzyl)-6-karbometoxy-177-indol-3 -yl)-2-oxo-acetamid; A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3-trifluórmetoxybenzyl)-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

N-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(2-bifenylmetyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^í-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(4-difluórmetoxybenzyl)-1 //-indol -3 -yl)-2-oxo-acetamid;

AA(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3,4-dimetoxy-6-nitrobenzyí)-17f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3-metoxybenzyi)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

(V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(2-chlór-4-fluórbenzyl)-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

7/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(2,5-dichlórbenzyl)-17Lindol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(4-fluórbenzyl)-4-ch lór-17ŕ-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

(V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-5-chlór-l/f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-6-chlór-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

/V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-1 //-indol-3-yl j-2-oxo-acetamid;

A^,-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-5-nitro-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5 -oxo-2,5 -dihydrofurán-3 - y l)-2-(1 -(4-fluórbenzyl)-6-fluór-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-[4-ŕluórbenzyl]-5-chlór-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A/-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-1 //-i ndol-3 -yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-4-metyl-177-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^í-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-5-metyl-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yJ)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-6-metyl-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^,-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-fluórbenzyl)-7-metyl-177-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

AA(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(3-chlórbenzyl)-5-kyano-l //-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-bifenyImetyl)-6-karbometoxy-17f-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-metoxybenzyl)-4-chlór-1 //-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(5-acetylamino-l-benzyl-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

;V-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(6-fluór-l-[(4-metylsulfonyl)benzyl]-17/-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A'-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l -metyl-6-metoxy-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

A^r-(5-oxo-2,5 -dihydrofurán-3 -y 1)-2-(5-chlór-1 -(4-metoxybenzyl)-2-metyI-l/7-indoI-3-yl)-2-oxo-acetamid;

N-(5 -oxo-2,5-dihydrofurán-3 -y 1)-2-( 5,6-metyléndioxy-1 -(4-fluórbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;

M-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-( 1 -(4-pyridylmetyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid, teplota topenia 210 až 212 “C; iV-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yl)-2-(l-(4-pyridylmetyl)-6-chlór-1 H-indol-3-yl )-2-oxo-acetamid;

2-[l-(4-kyanobenzyl)-l//-indol-3-yl]-2-oxo-jV-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia > 260 °C;

2-[6-bróm-1 -(4-chlórbenzyl)-1 //-i ndo i-3-yl]-2-oxo-A'-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)-acetamid, teplota topenia 268 až 270 “C;

kyselina l-(4-chlórbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-l//-indol-6-karboxylová, teplota topenia > 300 “C (získaná reakciou príslušného 6-metoxykarbonylového derivátu s tromi molovými ekvivalentmi IN NaOH v I -metyl-2-pyrolidinóne počas noci pri izbovej teplote, nasledovaná okysličením na pH 1 koncentrovanou HCI);

2- {l -[3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metyl]-l H-indol-3-yl} -2-oxo-7V-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 295 až 297 °C;

2-[l-(3-nitrobenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-oxo-A-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 257 až 260 °C; 2-[l-(2,5-difluórbenzyl)-l//-indol-3-yl]-2-oxo-iV-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 272 až 275 “C;

2-[l-(5-chlór-2-fluórbenzyl)-l/7-indol-3yl]-2-oxo-ŤV-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 285 až 287 °C;

2-[l(4-terc-butylbenzyl)-l H-indol-3-yl]-2-oxo-.V-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 218 až 220 °C;

etyl-4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl} -l//-indol-l-yl)metyl]benzoát, teplota topenia 158 až 160 “C;

2-[l-(4-chlórbenzyí)-7-fluór-l/Y-indol-3-yl]-2-oxo-.'V-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 260 až 263 °C;

etyl-{4-[(3-(oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lfi-indol-l-yl)metyl]fenyl}-acetát, teplota topenia 228 až 230 °C;

2-(l-{4-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]benzyl}-l/7-indol-3-yl)-2-oxo-/V-(5-oxo-2,5-di-hydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 228 až 229 “C;

benzyl-{4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-l//-indol-l-yl)metyl]fenyl]acetát, teplota topenia 204 až 205 “C;

2-[l-(4-metyl-3-nitrobenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)-acetamid, teplota topenia 238 až 240 °C;

Zerc-butylester kyseliny {4-[3-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-ylaminooxalyl)-indol-1 -yl-metyl]fenyl} -octovej, teplota topenia 195 až 198 “C;

terc-butylester kyseliny l-(4-chlórbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-ylamino-oxalyl)-l/7-indol-4-karboxylovej. teplota topenia 278 “C;

2-{1-[4-(benzyloxy)benzyl]-l//-indol-3-yl]-2-oxo-/V-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 258 až 260 “C;

2-[ I -(4-chlórbenzyl)-4-kyano-1 H-mdol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)-acetamid, teplota topenia > 250“C;

/erc-butylester kyseliny (2£)-3-(l-(4-chlórbenzyl)-3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-l//-indol-4-yl)-2-propénovej, teplota topenia 240 až 242 °C;

2-[4-[(alyloxy)metyl]-l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 157 až 160 C.

Príklad 5

2-[(l -(4-Chlórbenzyl)-l ŕf-indol-3-yl]-2-oxo-A-(5-oxo-2,5-dihydro-3-tienyl)acetamid

Suspenzia 4-amino-5/7-tiofen-2-ón z prípravy 5 (103 mg), práškového uhličitanu draselného (138 mg) a 2-(l-(4-chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchloridu z príkladu 1 (334 mg) v 1,2-dimetoxyetáne (5 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín. Po tomto čase sa reakčná zmes naleje do vody (50 ml) a získaná zrazenina sa zozbiera filtráciou a dôkladne sa premyje vodou. Ešte mokrá tuhá látka sa suspenduje v metanole a mieša počas 30 minút. Filtrácia nasledovaná sušením pri 40 “C vo vákuu poskytne 2-(1-(4-ch]órbenzyl)-l/7-indol-3-yl]-2-oxo-/V-(5-oxo-2,5-dihydro-3-tienyl)acetamid (280 mg).

Teplota topenia je 268 až 270 °C.

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 4,49 (s, 2H); 5,65 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,63 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,07 (s, 1H); 11,70 (s, 1H). Elementárna analýza pre C₂₁H_I5C1N₂O₃S:

% vypočítané: C = 61,39, H = 3,68, N = 6,82, Cl = 8,63, S = 7,80 % nájdené: C = 61,26, H = 3,70, N = 6,75, Cl = 8,56, S = = 7,72.

Podobnou cestou sa pripraví nasledujúca zlúčenina: 2-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-1 //-indo 1 -3 -yl]-2-oxo-jV-(5-oxo-2,5-dihydro-3-tienyl)acetamid, teplota topenia 248 až 250 °C.

Príklad 6

2-[l-(4-Chlórbenzyl)-l//-indol-3-yl]-Al-metyl-2-oxo-AL(5-oxo-2,5 -dihydro-3 -furanyl)-acetamid

V dusíkovej atmosfére sa k roztoku 2-[l-(4-chlórbenzyl)-lfí-indol-3-yl]-2-oxo-A^ľ-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamidu (100 mg) v suchom DMF (2 m) pridá hydrid sodný (10 mg 60 % (hmotn.) suspenzie v minerálnom oleji). Po 20 minútach sa pridá metyljodid (0,016 ml). Po 3 hodinách sa rozpúšťadlo rotačné odparovalo a získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným a koncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa suspenduje vo vriacom MeOH/i-PrOH 1/1. Po ochladení na izbovú teplotu sa nerozpustný materiál zozbiera filtráciou a suší v peci pri 60 C počas 3 hodín a získa sa 2-[l-(4-chlórbenzyl)-l f/-indol-3-yl]-;V-metyl-2-oxo-,V-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid (52 mg). Teplota topenia 205 až 208 “C.

1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,27 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 5,56 (s, 2H); 5,87 (s, 1H); 7,25-7,47 (m, 6H; 7,55-7,69 (m, 1H); 8,09-8,22 (m, 1H); 8,64 (s, IH).

Elementárna analýza pre C₂₂H|₇N₂O₄: % vypočítané: C = 64,63, H = 4,19, N = 6,85 % nájdené: C = 64,42, H = 4,22 N, = 6,82

Príklad 7

Kyselina {4-[(3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl} -1 //-indol-1 -yl)-metyl]fenyl} octová

Roztok benzyl-{4-[(3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyljamino] acetyl} -1 //-indol-1 -yl)metyl]fenyl} acetátu (300 mg) v DMF (10 ml) sa hydrogenuje pri izbovej teplote a tlaku v prítomnosti 10 % paládia na drevenom uhlí (60 mg 50 %-nej (hmotn.) suspenzie vo vode). Po 3 hodinách a 30 minútach sa katalyzátor odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje do sucha. Získaný zvyšok sa suspenduje v absolútnom etanole a znova sa získa filtráciou, čím sa získa kyselina {4-[(3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-17/-indol-l-yl)metyl]fenyl]octová (160 mg). Teplota topenia > 270 °C.

1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 3,55 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 6H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,88 (br. s, 1H); 12,25 (br. s, 1). Elementárna analýza pre C₂₃H₁₈N₂O(,: % vypočítané: C = 66,02, H = 4,34, N = 6,70 % nájdené: C = 65,99, H = 4,39, N = 6,67.

Použitím takmer rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina katalytickou hydrogenáciou 2-{l-[4-(benzyloxyjbenzyl]-1 //-i ndo 1-3 -yl} -2-ox o-N-(5-oxo-2,5 -dihydro-3-furanyl)acetamidu:

2-[ 1 -(4-hydroxybenzyl)-1 //- i n dol - 3 -yl ] -2-oxo-/V-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota topenia 303 až 305 C.

Príklad 8

Kyselina 1 -(4-chlórbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-ylaminooxalyl)-1 H-indol-4-karboxylová

Kyselina trifluóroctová (0,2 ml) sa pridá k roztoku terc-butylesteru kyseliny l-(4-chlórbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-yIaminooxalyl)-l//-indol-4-karboxylovej (200 mg) v CH₂C1₂. Po miešaní za izbovej teploty počas 4 hodín sa pridá ďalšie množstvo kyseliny trifluóroctovej (0,2 ml) a reakčná zmes sa mieša počas noci. Po odparení na rotačnej odparke sa získaný zvyšok suspenduje v octane etylnatom za miešania a tuhá látka sa potom znovu získa filtráciou, čím sa získa kyselina l-(4-chlór-benzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-ylaminooxalyl)-l//-indol-4-karboxylová (120 mg).

Teplota topenia 279 C. Elementárna analýza pre C₂₂Hi5ClN₂O₆.· % vypočítané: C = 66,21, H = 3,45, N = 6,38, Cl = 8,08 % nájdené: C = 59,51, H = 3,47, N = 6,22, Cl = 7,88.

Použitím takmer rovnakého spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny (2/ľ)-3-(l-(4-chlórbenzyl)-3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl} -1 //-indol-4-yl)-2-propénovej; kyselina (2E)-3-( 1 -(4-chlórbenzyl)-3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]-acetyl}-17f-indol-4-yl)-2-propénová, teplota topenia > 250 °C.

Príklad 9 l-(4-Chlórbcnzyl)-N-[2-(dimetylamino)etyl]-3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)-amino]acetyl}-l//-indol-4-karboxamid

V dusíkovej atmosfére sa k miešanému roztoku kyseliny 1 -(4-chlórbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-ylaminooxalyl)-lH-indol-karboxylovej (50 mg) a ;V,A'-dimetyletyléndiamín (0,014 ml) v suchom DMF (1 ml) pridá hydrochlorid 1 -(3-di-metylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (44 mg). Po miešaní pri izbovej teplote počas 4 hodín sa reakčná zmes koncentruje do sucha na rotačnej odparke a zvyšok sa vloží do vody. Tuhý materiál sa zozbiera filtráciou a dôkladne premyje vodou, čím sa získa l-(4-chlórbenzyl)-/V-[2-(dimetylamino)etyl]-3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetylj-l//-indol-4-karboxamid (49 mg).

Teplota topenia 225 až 227 “C. Elementárna analýza pre C26H₂₅C1N₄O5: % vypočítané: C = 61,36, H = 4,95, N = 11,01, Cl = 6,97 % nájdené: C = 61,28, H = 5,02, N = 11,02, Cl = 6,90.

Použitím takmer rovnakého spôsobu sa získajú nasledujúce zlúčeniny reakciou kyseliny l-(4-chlórbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofurán-3-ylaminooxalyl)-l//-indol-4-karboxylovej s N-(terc-butoxykarbonyl)etyléndiamínom alebo s dietylamínom:

terc-butyl 2- {[(1 -(4-chlórbenzyl)-3 - {oxo-[(5 -oxo-2,5 -d ihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lž/-indol-4-yl)karbonyl]aminojetylkarbamát;

-(4-chlórbenzyl)-;V,7V-dietyl-3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl} -1 H-indoí-4-karboxamid, teplota topenia 218 až 219 °C.

Príklad 10 /V-(2-Aminoetyl)-l-(4-chlórbenzyl)-3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyi)amino]-acetyl} -1 W-indol-4-karboxamid

Kyselina trifluóroctová (0,1 ml) sa pridá k miešanému roztoku terc-butyl-2-{[(l-(4-chlórbenzyl)-3-{oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amíno]acetyl}-lH-indol-4-yl)-karbonyl]amino}etylkarbamátu z príkladu 9 (50 mg) v CH₂C1₂(Iml). Po miešaní pri izbovej teplote počas 3 hodín sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke a zvyšok sa vloží do vody, upraví sa pH na okolo 8 až 9 IN NaOH. Zrazenina sa zozbiera filtráciou a dôkladne sa premyje, čím sa získa N-(2-aminoetyl)-1 -(4-chlórbenzyl)-3- {oxo-[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-l//-indol-4-karboxamid (25 mg). Teplota topenia 190 až 196 °C.

Príklad 11 2-[l-(4-Chlórbenzyl)-4-hydroxymetyl)-lŕ/-indol-3-yl]-2-oxo-/V-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid

2-[4-[(Alyloxy)metyl]-1-(4-chlórbenzyl)-lff-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-di-hydro-3-furanyl)acetamid (239 mg) sa rozpustí v MeOH/H₂O = 9/1 (10 ml) potom sa pridá 10 % Pd/C (12 mg) a kyselina p-toluénsulfónová (12 mg). Reakčná zmes sa refluxuje počas okolo 6 hodín, potom sa zriedi DMF a EtOH, katalyzátor sa odfiltruje na celíte a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surový produkt sa premyje acetónom a prefiltruje. Filtrát sa koncentruje a získaná tuhá látka sa čistí na silikagéli chromatografiou (eluent: CH₂Cl₂/EtOH = 95/5) za poskytnutia 50 mg čistého 2-[ 1 -(4-chlórbcnzyl)-4-(hydroxymetyl)-1 //-indol-3 -yl]-2-oxo-/V-(5-oxo-2,5-di-hydro-3-furanyl)acetamidu. Tuhá látka sa kryštalizuje z CH₃CN za poskytnutia 63 mg zlúčeniny s teplotou topenia 238 až 240 °C.

IH-NMR (DMSO): 11,78 (bs, 1H); 8,89 (s, 1H); 7,49-7,29 (m, 7H); 6,02 (s, 1H); 5,63 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,10 (d, 2H, J 6,0 Hz); 4,89 (t, J 6,0 Hz).

Príklad 12

Vyhodnotenie protinádorového účinku zlúčenín podľa vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu sa farmakologicky testovali na štyri nádorové bunkové línie: HT 29 (kareínóm hrubého čreva), PC 3 (kareínóm prostaty), H 460M (kareínóm pľúc), MKN45 (kareínóm žalúdka). Bunky sa inkubovali s testovanou zlúčeninou počas 144 hodín, potom sa cytotoxicita určila použitím MTT skúšky (Mosman, T. „Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay“; J. Immunolog. Methods, 1983, 65, 66; Green, L. M., Rapid Colorimetric Assay for Celí Viability; Applicatíon to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibítory Lymphokines“, J. Immunolog. Methods, 1984, 70, 257-268).

Získané údaje dali najavo, že zlúčeniny podľa vynálezu majú významný účinok na tuhé nádory, najmä nádory hrubého čreva a pľúc.

Tabuľka

Cytotoxický účinok reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu proti ľudským nádorovým líniám

Vzorec	Príklad	HT29 (IC50, gg/ml)	PC3 (IC50, gg/ml)	H460M (IC50, gg/ml)	MKN-45 (IC50, gg/ml)
Cc^<'^,~“'^ľr a	2	0,13	0,22	0,011	0,048
	3	0,0004	0,035	0,012	0,088
	4	0,1	0,3	0,049	0,12

HT29: ľudský adenokarcinóm hrubého čreva

PC3: ľudský karcinóm prostaty

H460M: ľudský karcinóm pľúc

MKN-45: ľudský karcinóm žalúdka

Claims

1. 2-(17/-Indol-3-yl)-2-oxo-acetamidy všeobecného vzorca (I) v ktorom

Rl, R2 a R5 sú nezávisle vodík alebo C,._Ďalkylová skupina; R3 je vodík, C_Malkyl, aralkyl vybraný zo skupiny zahrnujúcej benzyl, fenetyl, naftylmetyl, bifenylmetyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej chlór, fluór, trifluórmetyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, metylsulfonyl, terc-butyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl vybraný zo skupiny zahrnujúcej 4-metylfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-nitrofenyl, 3-chlórfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl, 3-kyanofenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-karboxyfenyl;

R4 je vodík, lineárny alebo rozvetvený C_b8alkyl, C₅.₆cykloalkyl, aralkyl, hetero-aralkyl;

X je jedna alebo viac skupín, najviac štyri, nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík; C_b6alkyl; C_b6halogcnalkyl; C_b6hydroxyalkyl; C_b6aminoalkyl; C .₆-alkoxy-C_b6-alkyl; C -u-acyloxy-Cj.f-alkyl; hydroxy; C_b4alkoxy; C_b3halogén-alkoxy; fenoxy; aralkoxy; C_b3-acyloxy; aminoskupinu; C_b3alkylaminoskupinu; C_b3-acylaminoskupinu;

C_b3-alkylsulfonylaminoskupinu; aroylaminoskupinu; halogén; nitroskupinu; kyanoskupinu; trifluórmetyl; karboxy; C_b6alkoxykarbonyl; RaRbN(CH₂)_nC(=O)-skupinu, kde Ra a Rb sú nezávisle vodík, C_b3-alkyl alebo Ra a Rb spolu s atómom dusíka sú spojené, čím tvoria pyrolidínový, piperidínový, piperazinový alebo morfolínový kruh a n = 0 alebo celé číslo 1 až 4; RaRcN(CH₂)_nC(=O)-skupinu, kde Ra a n sú určené a Rc je C_b4-alkoxy-karbonylová skupina; RlC(=O)-skupinu, kde Rl je určené ; sulfonyl, merkaptoskupinu; C_b4-alkyltio; C_b4-alkylsulfinyl, C_b4-alkylsulfonyl; aminosulfonyl; Ci_₃-alkylaminosulfonyl; skupinu -P(=O)(OR1)(OR2), kde Rl a R2 je určené ; skupinu (£)alebo (Z)-C(R1)=C(R2)-C(=O)R6, kde R6 je hydroxy, C,. ₆alkoxy, NRaRb alebo skupina vzorca RaRbN(CH₂)_mNRl-, kde m je celé číslo 2 až 4 a Rl, R2, Ra a Rb sú určené ;

Y je atóm kyslíka alebo síry, ich izoméry, enantioméry a ich zmesi, a ich farmaceutický prijateľné soli.

2. 2-(l //-lndol-3-yl)-2-oxo-acetamidy podľa nároku 1, kde Y je atóm kyslíka.

3. 2-(l/7-Indol-3-yl)-2-oxo-acetamidy podľa nároku 1, kde Y je atóm síry.

4. 2-(lLMndol-3-yl)-2-oxo-acetamidy podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde Rl, R2 a R3 sú vodík alebo metyl.

5. 2-(l//-Indol-3-yl)-2-oxo-acetamidy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R4 je vodík; metyl; benzyl substituovaný na benzénovom kruhu jedným alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej metyl, íerc-butyl, fluór, chlór, bróm, hydroxy, acetoxy, metoxy, trifluórmetoxy, benzyloxy, trifluórmetyl, kyano, nitro, amino, acetylamino, metylsulfonylamino, metylmerkapto, metylsulfinyl, metylsulfonyl, fenyl, etoxykarbonyl, karboxy, karboxymetyl, (etoxykarbonyl)metyl, (íerc-butoxykarbonyljmetyl, (benzyloxykarbonyl)metyl, (dimetylkarbamoyl)metyl; α-naftyl, /3-naftyl: 4-pyridyl; 4-pyridyl-TV-oxid.

6. 2-(l//-Indol-3-yl)-2-oxo-acetamidy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X je metyl, etyl, fluór, chlór, bróm, hydroxy, acetoxy, metoxy, fenoxy, trifluórmetoxy, trifluórmetyl, kyano, nitro, amino, acetylami13 no, metylsulfonylamino, metylmerkapto, metylsulfinyl, metylsulfonyl, karboxy, metoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, dietylkarbamoyl, (2-aminoetyl)karbamoyl, (2-dimetylaminoetyl)karbamoyl, (E)- a (Z)-2-karboxyeten-l-yl, (£) a (Z)-(2-terc-butoxykarbonyl)eten-l-yl, (£)- a (Z)-(etoxykarbonyl)etenyl, hydroxymetyl a alyloxymetyl.

7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2-(l/Aindol-3-yl)-2-oxo-acetamid podľa nárokov 1 až 6 v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom.

8. Použitie 2-(lŕLindol-3-yl)-2-oxo-acetamidov podľa nárokov 1 až 6 na výrobu lieku na liečenie nádorov.