EA004925B1

EA004925B1 - 2-(1h-индол-3-ил)-2-оксоацетамиды, обладающие противоопухолевой активностью

Info

Publication number: EA004925B1
Application number: EA200200558A
Authority: EA
Inventors: Эрнесто Мента; Николетта Пескалли
Original assignee: Новусфарма С.П.А.
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2004-10-28
Also published as: AU2170401A; CZ20022170A3; ES2246918T3; EP1244652A1; WO2001047916A1; KR100795533B1; MXPA02006217A; CN1250542C; DE60022227T2; US20030158153A1; AU776332B2; NZ519689A; ATE302772T1; SK8962002A3; JP2003519140A; NO323312B1; CN1413205A; HUP0203524A2; BR0016553A; EA200200558A1

Abstract

2-(1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамиды, обладающие противоопухолевой активностью, в частности, в отношении твердых опухолей, точнее против опухоли толстой кишки и опухоли легких, следующей формулы (I), где Y представляет собой атом кислорода или серы и X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к 2-(1Ниндол-3 -ил)-2-оксоацетамидам, обладающим противоопухолевой активностью, в частности, против твердых опухолей, точнее против опухолей толстой кишки и легких.

Колоректальная карцинома является одним из самых распространенных опухолевых заболеваний в западных странах, которое насчитывает примерно 421000 новых случаев в мире каждый год и является самой частой причиной смерти, кроме рака легких и рака молочной железы.

Хирургическое лечение возможно примерно у 40-50% пациентов, оставшуюся часть пациентов можно лечить с помощью комбинированной химиотерапии, достигая полной ремиссии не выше 5%.

Колоректальные опухоли обычно невосприимчивы или мало чувствительны к доступной в настоящее время химиотерапии, и единственным агентом, обладающим некоторой эффективностью для этого типа рака, является 5фторурацил.

В настоящее время не имеется терапевтических альтернатив в случае, когда комбинированная химиотерапия, основанная на 5-ФУ (5фторурацил), является неэффективной. Следовательно, имеется острая необходимость в новых лекарствах, активных в отношении этого типа опухолей.

В \УО 99712917 (Воске ΟίηβηοδΙίοδ) описаны производные 4-уреидо и тиоуреидо 2(5Н)фуранона или 2(5Н)-тиофенона, обладающие противоопухолевой активностью, в частности, в отношении опухолей толстой кишки.

В \УО 98/09946 (А§1а Месйса) описаны производные индол-3-глиоксиламида. Эти соединения замещены по атому азота амидной группы ароматическим и пиридильным остатками и, как сообщается, обладают антиастматической, антиаллергической, иммуносупрессивной и имуномодулирующей активностью.

В Ргосеебш§8 о£ Иге Ашспсап ΑδδοοίηΙίοη ίοτ Сапсег Всхсагсй. том 40, рефераты 1893 и 4110, 1999) описывается соединение N-(4пиридил)-2-( 1 -(4-хлорбензил)- 1Н-ИИДОЛ-3 -ил)глиоксиламид (ϋ-24,851), обладающее противоопухолевыми эффектами ίη νίίτο и ίη νίνο.

Было обнаружено, что производные N-(5оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил) или Ν-(5-οκεο-2,5дигидротиофен-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамида имеют заметную противоопухолевую активность, в частности, в отношении твердых опухолей человека.

Соединения по изобретению можно представить общей формулой (I)

ω где ΚΙ, К2 и К5 независимо представляет собой водород или С1-С6алкильную группу;

КЗ представляет собой водород, С1С4алкил, аралкил, возможно замещенный фенил;

К4 представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С8алкил, С5Сбциклоалкил; аралкил; гетероаралкил;

X представляет собой одну или более чем одну группу, максимально четыре, независимо выбранную из водорода; С1-С6алкила; С1Сбгалогеноалкила; С1-С6гидроксиалкила; С1Сбаминоалкила; С1 -Сбалкокси-С 1 -Сбалкила; С1-С18ацилоксиС1-С6алкила; гидрокси; С1С4алкокси; С1-СЗ галогеноалкокси; фенокси; аралокси; С 1-СЗацилокси; амино; С 1-СЗалкиламино; С 1-СЗ ациламино; С1-С3алкилсульфониламино; ароиламино; галогена; нитро; циано; трифторметила; карбокси; С1-С6алкоксикарбонила; группы КаКЬХ(СН₂)пС(=О)-, где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С1Сзалкил, или Ка и КЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо, и и=0 или целому числу от 1 до 4; группы КаКсХ(СН₂)_пС(=О)-, где Ка и и такие, как определено выше, а Ке представляет собой С1-С4алкоксикарбонильную группу; группы К1С(=О)-, где К1 такой, как определено выше; сульфонила; меркапто; С1-С4алкилтио; С1 -С4алкилсульфинила; С1 -С4алкилсульфонила; аминосульфонила; С 1-СЗ алкиламиносульфонила; группы -Р(=О)(ОК1)(ОК2), где К1 и К2 такие, как определено выше; группы (Е)- или (2)-С(К1)=С(К2)-С(=О)К6, где Кб представляет собой гидрокси, С1-С6алкокси, 1МКаКЬ или группу формулы КаКЬХ(СН₂)пъИК1-, где ш равно целому числу от 2 до 4, и ΚΙ, К2, Ка и КЬ такие, как определено выше;

Υ представляет собой атом кислорода или серы, а также их изомеры, энантиомеры и их смеси.

Изобретение также относится к солям соединений формулы (I), которые можно получить путем взаимодействия нетоксичных кислот или оснований с ионизируемыми группами, присутствующими в соединениях формулы (I).

Возможно замещенный фенил предпочтительно означает фенил, 4-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 4-метоксифенил, 4-нитрофенил,

3-хлорфенил, 4-гидроксифенил, 3,5-диметокси3

4-гидроксифенил, 3-цианофенил, 2-гидроксифенил, 2-карбоксифенил.

Аралкил предпочтительно означает бензил, фенетил, нафтилметил, бифенилметил, возможно замещенные одной или более чем одной хлоро, фторо, трифторметильной, нитро, циано, метилсульфонильной, трет-бутильной группой.

Г етероалкил предпочтительно означает пиридилметил.

В.1, К2, ВЗ и В5 предпочтительно представляют собой водород и метил.

В4 предпочтительно представляет собой водород; метил; бензил, замещенный по бензольному кольцу одной или более чем одной группой, выбранной из метила, трет-бутила, фтора, хлора, брома, гидрокси, ацетокси, метокси, трифторметокси, бензилокси, трифторметила, циано, нитро, амино, ацетиламино, метилсульфониламино, метилмеркапто, метилсульфинила, метилсульфонила, фенила, этоксикарбонила, карбокси, карбоксиметила, (этоксикарбонил)метила, (трет-бутоксикарбонил)метила, (бензилоксикарбонил)метила, (диметилкарбамоил)метила; а-нафтил; β-нафтил; 4-пиридил;

4-пиридил-Ы-оксид.

X предпочтительно представляет собой метил, этил, фтор, хлор, бром, гидрокси, ацетокси, метокси, фенокси, трифторметокси, трифторметил, циано, нитро, амино, ацетиламино, метилсульфониламино, метилмеркапто, метилсульфинил, метилсульфонил, карбокси, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, диэтилкарбамоил, (2-аминоэтил)карбамоил, (2-диметиламиноэтил)карбамоил, (Е)- и (Ζ)-2-карбоксиэтен-1-ил, (Е)- и (Ζ)-(2-трет-бутоксикарбонил) этен-1-ил, (Е)- и (2)-(этоксикарбонил)этенил, гидроксиметил и аллилоксиметил.

Υ предпочтительно представляет собой атом кислорода.

Соединения по изобретению можно получить путем взаимодействия соединений формулы (II)

(П) где ВЗ, В4 и X такие, как определено выше, с соединением формулы (III)

дихлорэтан, толуол, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, при температуре в интервале от 0°С до температуры дефлегмации растворителя, используя 1-3 молярных эквивалента соединений формулы (III). Возможно, реакцию можно осуществить в присутствии карбоната щелочного или щелочно-земельного металла.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как этиловый эфир, ТГФ (тетрагидрофуран) или 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от комнатной температуры до 80°С, в присутствии по меньшей мере одного эквивалента карбоната калия.

Конечные соединения формулы (I) можно затем превратить в другие соединения формулы (I) согласно методикам, обычно применяемым для превращения функциональных групп, например, реакциям, таким как гидролиз эфирных групп, этерификация карбоновых кислот, амидирование и тому подобное. Например, если в соединениях формулы (II) X и К4 содержат заместители, которые препятствуют протеканию реакции соединений формулы (II) с соединениями формулы (III), то применяют подходящие защитные группы, которые затем удаляют обычными способами.

Соединения формулы (I), в которых К5 представляет собой С1-С6алкильную группу, получают алкилированием соединений формулы (I), в которых К5 представляет собой водород, производным К5-На1, где На1 предпочтительно представляет собой хлор, бром или йод, в присутствии гидрида щелочного или щелочноземельного металла.

Соединения формулы (II) получают путем взаимодействия соединений формулы (IV)

где X, КЗ и К4 такие, как определено выше, с оксалилхлоридом.

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как этиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидро фуран, диоксан, дихлорметан, при температуре в интервале от -10 до 25°С, используя от одного до двух молярных эквивалентов оксалилхлорида, предпочтительно от 0 до 25°С в этиловом эфире или тетрагидро фуране и используя небольшой избыток (1,2 молярных эквивалента) оксалилхлорида. Реакция обычно завершается через 3 ч.

Соединения формулы (IV) получают путем взаимодействия индолов формулы (V) где Υ, В1 и В2 такие, как определено выше.

Реакцию проводят в растворителе, таком как этиловый эфир, изопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, 1,25

с галогенидами формулы К4-На1 (VI), где На1 предпочтительно представляет собой хлор, бром или йод, в присутствии связывающих кислоту агентов.

Реакцию обычно проводят, используя эквимолярное количество или небольшой избыток галогенида (VI) в протонном, диполярном апротонном или неполярном растворителе, таком как этанол, изопропанол, трет-бутанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидинон, ацетонитрил, в присутствии гидроксида, алкоксида или гидрида щелочного или щелочно-земельного металла, такого как гидроксид натрия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от 0°С до температуры дефлегмации растворителя в течение периода времени от 30 мин до 24 ч, предпочтительно в диметилсульфоксиде в присутствии гидрида натрия в эквимолярном количестве к соединению (V), путем взаимодействия соединений (V) с гидридом натрия при 0-25°С с последующим добавлением соединений (VI) и нагреванием до 50-70°С. Реакция обычно завершается через 3 ч.

Соединения формул (V) и (VI) известны или их можно получить известными способами, и многие из них имеются в продаже.

Соединения формулы (III), где Υ представляет собой атом кислорода, получают согласно приведенным на следующей схеме реакциям, применяя в качестве исходных веществ известные соединения формулы (VII). Соединения (VII) сначала превращают в енамины (VIII) путем взаимодействия с солью аммония, такой как ацетат аммония. Енамины затем превращают в соединения (III), где Υ = О, нагреванием в диметил ф ормами д е.

(VII) (VIII) (III, ν= О)

Альтернативно, соединения (III), где Υ представляет собой кислород или серу, можно получить из известных фурандионов или тиофендионов (IX) с помощью расплавления с солью аммония, такой как ацетат аммония.

(IX) (ΐ»)

Соединения по изобретению фармакологически протестировали в отношении четырех линий опухолевых клеток человека: НТ 29 (кар цинома толстой кишки), РС 3(карцинома предстательной железы), Η 460М (карцинома легких), ΜΚΝ-45 (карцинома желудка). Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 144 ч, затем определяли цитотоксичность, применяя МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид) анализ (Мозшап, Т. Кар14 Со1опше!пс Аззау £ог Се11и1аг Сго\\1й апс1 8ικνίναΙ: АррНсайоп ίο РгоНГегаίίοη апс1 СуйЯохюйу Аззау; I. 1ттипо1о§. Ме(йойз, (1983), 65, 66; Огееп, ЕМ. Кар14 Со1оптеС пс Аззау £ог Се11 νίαΝΙίΐν; АррНсайоп ίο 1Не ОиапШайоп о£ ί'νίοίοχίο апс1 Сго\\1й ЬгЫЬйогу йутрйоктез. I. 1ттипо1о§. Мейюск. (1984), 70, 257-268).

Полученные данные показали, что соединения по настоящему изобретению обладают заметной активностью в отношении твердых опухолей, в частности в отношении опухолей толстой кишки и легких.

Соединения по изобретению можно вводить в дозах в интервале от 0,01 мг/кг до 1 г/кг веса тела в сутки. Предпочтительно режимы дозировок могут составлять примерно от 1 до примерно 500 мг/кг веса тела в сутки, применяя такие единичные дозы с тем, чтобы ввести за 24 ч примерно от 70 мг до примерно 3,5 г активного вещества пациенту с массой тела примерно 70 кг. Такие режимы дозировок могут корректироваться для получения лучшего терапевтического эффекта. Например, дозировки могут корректироваться, принимая во внимание терапевтический режим пациента. Активные соединения по изобретению можно вводить перорально, внутривенно, внутримышечно или подкожно.

Соединения по изобретению можно вводить согласно хорошо известным терапевтическим методикам в комбинации с другими агентами, вызывающими регрессию опухолей, чтобы синергически усилить противоопухолевые эффекты указанных соединений. Примерами соединений, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, являются цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, топотекан, таксол, таксотер, винкристин, 5фторурацил.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат в себе терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединения по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Композиции для перорального применения обычно включают в себя инертный разбавитель или пищевой носитель и могут заключаться в желатиновые капсулы или могут быть спрессованы в таблетки. Другими подходящими для перорального введения формами являются капсулы, пилюли, эликсиры, суспензии или сиропы.

Ί

Таблетки, пилюли, капсулы и подобные композиции могут содержать следующие ингредиенты (в дополнение к активной субстанции): связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза; разрыхляющий агент, такой как альгиновая кислота, примогель, кукурузный крахмал и тому подобные; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подслащающий агент, такой как сахароза или сахарин; корригент, такой как мятное масло, метилсалицилат или апельсиновый корригент. Если выбранная композиция представлена в форме капсул, то она может содержать дополнительно жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие композиции могут содержать другие различные материалы, которые изменяют физическую форму, такие как покрывающие агенты (для таблеток и пилюль), такие как сахар или шеллак. Применяемые в приготовлении композиций материалы должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в применяемых дозах.

Для приготовления фармацевтических композиций для парентерального введения активный ингредиент может быть соединен с растворами или суспензиями, которые могут содержать дополнительно следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатные агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для корректирования тоничности раствора, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат может быть заключен в ампулы, шприцы одноразового применения или стеклянные или пластиковые флаконы.

Изобретение далее описано следующими примерами.

Получение 1. 4-Амино-5Н-фуран-2-он.

Раствор этил-4-хлорацетоацетата (7,02 мл) и ацетата аммония (11,8 г) в абсолютном этаноле (180 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем раствор концентрируют досуха дистилляцией при пониженном давлении, и полученный остаток очищают флэшхроматографией (силикагель, 200 г; элюент СН₂С1₂/СН₃ОН/ТЭА (триэтиламин) 15/5/2) с получением 6,53 г этил-(2)-3-амино-4-хлор-2бутаноата в виде темного масла, которое применяют без дополнительной очистки.

¹Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 1.20 (ΐ, 3Н); 4.0 (Я, 2Н); 4.15 (8, 2Н); 4.65 (8, 1Н); 6.80-7.75 (Ъг.8,

2Н).

Ζ-конформацию относительно двойной связи подтверждают тестами ЯМР-спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера (ΝΟΕ).

Полученный продукт (6,30 г) растворяют в безводном диметилформамиде, и раствор нагревают в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч 30 мин, а затем при 130°С в течение 1 ч 30 мин. Диметилформамид затем отгоняют при пониженном давлении при 90°С, полученный остаток растворяют в абсолютном этаноле (50 мл) и обрабатывают активированным углем (1,5 г). Уголь отфильтровывают, фильтрат концентрируют досуха, и полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, 190 г; элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 9/1). Хроматографические фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют досуха, и остаток кристаллизуют из этилацетата (3 мл) и диизопропилового эфира (6 мл) с получением 2,54 г 4-амино-5Нфуран-2-она.

Т_пл= 157-159°С ¹Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 4.45 (8, 1Н);

4.57 (8, 2Н); 7.20 (Ъг.8, 2Н).

Получение 2. 1-(2,4,6-Триметилбензил) индол.

Раствор индола (1,185 г) в безводном ДМСО (3 мл) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 0,44 г) в безводном ДМСО (10 мл). Через 2 ч к полученному раствору добавляют раствор 2,4,6-триметилбензилхлорида (1,9 г) в безводном ДМСО (2 мл) и нагревают при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь, затем вливают в воду (250 мл), экстрагируют этилацетатом и сушат (№₂8О₄). Осушающий агент отфильтровывают, растворитель упаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюент н-гексан/этилацетат 9/1) с получением 2,2 г 1-(2,4,6-триметилбензил)индола.

Т = 79-81°С

Получение 3. 1-(н-Октил)индол.

Раствор индола (1,0 г) в безводном ДМСО (1 мл) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 0,37 г) в безводном ДМСО (20 мл). Смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к полученному раствору по каплям добавляют раствор ноктилбромида (2,82 мл) в безводном ДМСО (2,8 мл) и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором №-1С1. сушат и упаривают досуха. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюент н-гексан) с получением 1,86 г 1-(н9 октил)индола в виде масла. Соединение характеризуют по его спектру ¹ Н-ЯМР.

Получение 4. 1-Замещенные индолы.

Следуя процедурам, описанным в примерах 2 и 3, получают следующие 1-замещенные индолы, используя в качестве исходных соединений подходящие индолы и галогениды, возможно с последующими стандартными химическими превращениями полученных 1-замещенных индолов

1-(4-хлорбензил)-5-хлориндол, масло; 1-(4-хлорбензил)-6-хлориндол, масло; 1-(4-хлорбензил)-2-метилиндол, масло;

1-(4-хлорбензил)-5-нитроиндол, Т_пл = 135137°С;

1-(4-хлорбензил)-6-фториндол, масло;

1- [4-(метилсульфонил)бензил]-5 -хлориндол, Тпл = 133-135°С;

1-(4-хлорбензил)-5-метоксииндол, масло;

1-(3-хлорбензил)индол, масло; 1-(4-фторбензил)индол, масло; 1-(в-нафтил)индол, Т_пл = 106-108°С; 1-(4-бифенилметил)индол, Т_пл=130-133°С; 1-(4-метоксибензил)индол, масло;

1-бензилиндол, масло;

1-(4-хлорбензил)индол, масло; 1-метилиндол, масло; 5-хлор-1-(4-хлорбензил)-2-метилиндол; 5-метокси-1-(4-хлорбензил)-2-метилиндол; 1-(4 -хлорбензил)-2,5-диметилиндол; 4-хлор-1-(4-хлорбензил)индол;

4- ацетокси-1-(4-хлорбензил)индол; 1-(4-хлорбензил)-4-метилиндол, масло; 1-(4-хлорбензил)-5-цианоиндол, Т_пл=108-

110°С;

5- бром-1 -(4-хлорбензил)индол, масло;

5.6- диметокси-1 -(4-хлорбензил)индол, масло;

5-бензилокси-1 -(4-хлорбензил)индол;

1-(4-хлорбензил)-5-(метоксикарбонил)индол;

5-ацетиламино-1-(4-хлорбензил)индол;

5- метансульфониламино-1-(4-хлорбензил) индол;

1-(4-хлорбензил)-5-метилиндол, масло;

1-(4-хлорбензил)-6-метилиндол, масло;

1-(4-хлорбензил)-7-нитроиндол, Т_пл = 243245°С;

1-(4-хлорбензил)-7-метилиндол, масло;

1-(4-хлорбензил)-4-метоксииндол, масло; 1-(4-хлорбензил)-4-(этоксикарбонил)индол ;

1-(4-хлорбензил)-4-нитроиндол, масло; 4-ацетиламино-1-(4-хлорбензил)индол;

6- циано-1-(4-хлорбензил)индол;

5.7- диметокси-1-(4-хлорбензил)индол;

1-(4-хлорбензил)-2-фенилиндол, масло; 1-(4-хлорбензил)-2-фенил-5-метилиндол; 1-(4-хлорбензил)-2,7-диметилиндол;

1- (4-хлорбензил)-6-метоксииндол;

2- (4-хлорфенил)-1-этилиндол; 1-(4-хлорбензил)-2-(2-пиридил)индол;

5- бензилокси-1-(4-хлорбензил)-6-метоксииндол;

7-бензилокси-1-(4-хлорбензил)индол;

1-(4-хлорбензил)-5,6-метилендиоксииндол, масло;

1-(4-хлорбензил)-2-(4-хлорфенил)индол; 4-бензилокси-1-(4-хлорбензил)индол; 1-(4-хлорбензил)-7-метоксииндол;

1-(4-хлорбензил)-4,5,6-триметоксииндол;

1-(4-хлорбензил)-2-этилиндол;

1-(4-хлорбензил)-6-нитроиндол, масло;

6- бензилокси-1-(4-хлорбензил)индол;

1-(4-хлорбензил)-4-фториндол, масло;

1-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)индол;

1-(4-хлорбензил)-2-(3 -хлор-4-фторфенил) индол;

1-(4-хлорбензил)-2-(3,4-дифторфенил)индол;

1-(4-хлорбензил)-2-метил-5-нитроиндол;

1- (4-хлорбензил)-2-(2-нафтил)индол;

2- (2-ацетиламинофенил)-1-(4-хлорбензил) индол;

1-(4-хлорбензил)-7-этилиндол;

6-ацетокси-1-(4-хлорбензил)индол;

1-(4-хлорбензил)-4,7-диметилиндол;

1-(4-хлорбензил)-4-метоксикарбонилиндол, Тпл = 62-63°С;

4-(4-хлорбензоиламино)-1-(4-хлорбензил) индол;

1-(4-хлорбензил)-6-метоксикарбонилиндол, масло;

1-(4-хлорбензил)-7-метоксикарбонилиндол;

1-(4-хлорбензил)-6-(2-диметиламиноэтиламинокарбонил)индол;

1-(4-хлорбензил)-5-иодиндол;

1-(н-бутил)индол;

1-(4-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрафториндол;

1-(4-хлорбензил)-6-трифторметилиндол;

4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-метоксииндол;

6-хлор-1-(4-хлорбензил)-4-метоксииндол;

1-(4-хлорбензил)-5-феноксииндол;

1-(4-хлорбензил)-2-(2-хлорфенил)индол;

1-(2-бромбензил)индол;

1-(3 -бромбензил)индол;

1-(4-бромбензил)индол, масло;

1-(4-бромбензил)-6-метилиндол;

1-(2-метилбензил)индол;

1-(3 -метилбензил)индол;

1-(4-метилбензил)индол, масло;

1-(4-метилбензил)-6-фториндол;

1-(4-трет-бутилбензил)индол, масло;

1-(4-трет-бутилбензил)-6-метоксииндол;

1-(2,3,4,5,6-пентафторбензил)индол, масло;

1-(2-фторбензил)индол, масло;

1-(2,6-дифторбензил)индол;

1-(3-фторбензил)индол, масло;

1-(3 -фторбензил)-5 -броминдол;

1-(3 -трифторметилбензил)-6-нитроиндол;

1-(4-трифторметилбензил)индол, масло;

1-(4-трифторметилбензил)-5-метансульфониламиноиндол;

1-(2-хлорбензил)индол, масло;

1-(2,6-дихлорбензил)индол;

1-(2-цианобензил)индол;

1-(3-цианобензил)индол, масло;

1-(4-цианобензил)-6-фториндол;

1-(4-метоксикарбонилбензил)индол;

1-(4-метоксикарбонилбензил)-6-фториндол;

1-(2-нитробензил)индол;

1-(3-нитробензил)индол, масло;

1-(2-метокси-5 -нитробензил)индол;

1-(4-нитробензил)индол;

1-(3,4-дифторбензил)индол, масло;

1-(3,4-дифторбензил)-6-метоксииндол;

1-(2,5 -дифторбензил)индол;

1-(3,5 -бис(трифторметил)бензил)индол; 1-(3,5-дифторбензил)индол, масло;

1-(2,4-бис(трифторметил)бензил)индол;

1-(4-(метоксикарбонилметил)бензил)индол, масло;

1-(2,4-дифторбензил)индол;

1-(3,5-диметилбензил)индол;

1-(2-трифторметилбензил)индол;

1-(2-хлор-6-фторбензил)индол;

1-(3,4-дихлорбензил)индол, масло;

1-(3,4-дихлорбензил)-6-фториндол;

1-(3,4-дихлорбензил)-6-метилиндол; 1-(2-бром-5-фторбензил)индол;

1-(2-фтор-3 -метилбензил)индол;

1-(2,3 -дифторбензил)индол;

1-(3 -хлор-2-фторбензил)индол;

1-(3-(метоксикарбонил)бензил)индол, масло;

1-(3,5 -дибромбензил)индол; 1-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)индол; 1-(2,3,6-трифторбензил)индол, масло; 1-(2,4,5-трифторбензил)индол, масло; 1-(2,4,6-трифторбензил)индол, масло; 1-(2,3,4-трифторбензил)индол, масло;

1-(4-трифторметоксибензил)индол, масло;

1-(4 -трифторметоксибензил)-6-карбомето ксииндол;

1-(3 -трифторметоксибензил)индол;

1-(2-бифенилметил)индол;

1-(4-дифторметоксибензил)индол; 1-(3,4-диметокси-6-нитробензил)индол;

1-(3 -метоксибензил)индол;

1-(2-хлор-4-фторбензил)индол;

1-(2,5 -дихлорбензил)индол;

1-(4-фторбензил)-4-хлориндол;

1-(4-фторбензил)-5-хлориндол;

1-(4-фторбензил)-6-хлориндол;

1-(4-фторбензил)-2-метилиндол;

1-(4-фторбензил)-5-нитроиндол;

1-(4-фторбензил)-6-фториндол;

1-(4-фторбензил)-5-хлориндол;

1-(4-фторбензил)-5-метоксииндол;

1-(4-фторбензил)-4-метилиндол;

1-(4-фторбензил)-5-метилиндол;

1-(4-фторбензил)-6-метилиндол;

1-(4-фторбензил)-7-метилиндол;

1-(4-фторбензил)-5,6-метилендиоксииндол;

1-(3-хлорбензил)-6-цианоиндол;

1-(4-бифенилметил)-6-карбометоксииндол; 1-(4-метоксибензил)-4-хлориндол;

5- ацетиламино-1-бензилиндол;

6- фтор-1 -[(4-метилсульфонил)бензил] индол;

1-метил-6-метоксииндол;

5- хлор-1-(4-метоксибензил)-2-метилиндол;

1-(4-пиридилметил)индол, масло;

1-(4-пиридилметил)-6-хлориндол;

1- [4-(метилсульфонил)бензил]-1Н-индол, Т_пл = 133-135°С;

6- бром-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол, масло;

1- [(3,5-диметил-4-изоксазолил)метил]-1Ниндол, масло;

4-(1Н-индол-1-илметил)бензонитрил, масло;

1-(4-хлорбензил)-6-фенокси-1Н-индол, масло;

1-(5-хлор-2-фторбензил)-1Н-индол, масло;

4-(1Н-индол-1-илметил)бензойная кислота, Т_пл = 155-158°С;

этиловый эфир 4-(1Н-индол-1-илметил) бензойной кислоты, масло (получен взаимодействием 4-(1Н-индол-1-илметил)6ензойной кислоты с 1,1-карбонилдиимидазолом в ТГФ с последующей обработкой абсолютным этанолом при 70°С в течение 3 ч);

1-(4-хлорбензил)-7-фтор-1Н-индол, масло; [4-(1Н-индол-1 -илметил)фенил]уксусная кислота;

этиловый эфир [4-(1Н-индол-1-илметил) фенил]уксусной кислоты, масло (получен взаимодействием [4-(1Н-индол-1-илметил)фенил]уксусной кислоты с 1,1-карбонилдиимидазолом в ТГФ при комнатной температуре в течение 4 ч с последующей обработкой абсолютным этанолом при комнатной температуре в течение ночи);

трет-бутиловый эфир [4-(1Н-индол-1-илметил)фенил]уксусной кислоты, масло (получен взаимодействием [4-( 1Н-индол-1-илметил)фенил]уксусной кислоты с избытком ди-третбутилацеталя Ν,Ν-диметилформамида в толуоле при 80°С);

№[2-(диметиламино)этил]-2-[4-(1Н-индол1-илметил)фенил]ацетамид, масло (получен взаимодействием [4-( 1Н-индол-1-илметил)фенил]уксусной кислоты с 1,1-карбонилдиимидазолом в ТГФ при комнатной температуре в течение 3 ч с последующей обработкой Ν,Ν-диметилэтилендиамином при комнатной температуре в течение 2 ч);

метиловый эфир 3-(1Н-индол-1-илметил) бензойной кислоты, масло;

3-(1Н-индол-1 -илметил)бензойная кислота,

Т_пл = 158-160°С (получена обработкой этанольного раствора метилового эфира 3-(1Н-индол-1илметил)бензойной кислоты 1 н ΝαΟΗ с последующим подкислением 2 н НО);

№[2-(диметиламино)этил] -3-(1Н-индол-1илметил)бензамид, масло (получен взаимодействием 3-(1Н-индол-1-илметил)бензойной кислоты с 1,1-карбонилдиимидазолом в ТГФ при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей обработкой Ν,Ν-диметилэтилендиамином при комнатной температуре в течение 2 ч);

[1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-4-ил]метанол, Т_пл = 66-67°С (получен восстановлением 1-(4хлорбензил)-4-метоксикарбонил)-1Н-индола с помощью Ь1А1Н₄);

1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-4-карбальдегид, Т_пл = 66-68°С (получен окислением [1-(4хлорбензил)-1Н-индол-4-ил]метанола избытком МпО₂ в кипящем СН₂С1₂);

1- (4-хлорбензил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота, Т_пл = 190-193°С; 7-(бензилокси)-1-(4фторбензил)-1Н-индол, масло;

2- (диметиламино)этил-1-(4-хлорбензил)-

1Н-индол-4-карбоксилат, масло (получен взаимодействием 1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-4карбоновой кислоты с 1,1-карбонилдиимидазолом в ТГФ при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей обработкой избытком

2-диметиламиноэтанола при температуре дефлегмации);

2-[4-( 1 Н-индол-1 -илметил) фенил] -Ν,Νдиметилацетамид, масло (получен взаимодействием [4-( 1Н-индол-1 -илметил)фенил]уксусной кислоты с 1,1-карбонилдиимидазолом в ТГФ при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей обработкой 5,2 н раствором диметиламина в этаноле);

бензиловый эфир [4-(1Н-индол-1-илметил) фенил]уксусной кислоты, масло (получен взаимодействием [4-(1Н-индол-1-илметил)фенил] уксусной кислоты с 1,1 -карбонилдиимидазолом в ТГФ при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей обработкой бензиловым спиртом);

1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-4-карбонитрил, Тпл = 85-87°С;

1-(4-метил-3-нитробензил)-1Н-индол, масло;

трет-бутиловый эфир (2Е)-3-[1-(4хлорбензил)-1Н-индол-4-ил]-2-пропеновой кислоты, Т_пл = 91-94°С (получен по реакции Виттига взаимодействием 1-(4-хлорбензил)-1Ниндол-4-карбальдегида с Рй₃Р=СНСОО1Вц в кипящем СН₂С1₂);

тртет-бутиловый эфир 1-(4-хлорбензил)1Н-индол-4-карбоновой кислоты, масло (получен взаимодействием 1-(4-хлорбензил)-1Ниндол-4-карбоновой кислоты с избытком дитрет-бутилацеталя Ν,Ν-диметилформамида в толуоле при 80°С);

1-[4-(бензилокси)бензил]-1Н-индол, Т_пл = 78-80°С;

1-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-4-ил]этанол (получен взаимодействием 1-(4-хлорбензил)1Н-индол-4-карбальдегида с СН₃МдС1 в ТГФ при 0°С);

1- [1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-4-ил]этанон, Т_пл=123-125°С (получен окислением 1-[1-(4хлорбензил)-1Н-индол-4-ил]этанола избытком МпО₂ в кипящем СНС1₃);

2- [4-[(аллилокси)метил] -1 -(4-хлорбензил)] 1Н-индол, масло (получен алкилированием [1(4-хлорбензил)-1Н-индол-4-ил]метанола аллилбромидом в ДМФ в присутствии ΝαΗ при комнатной температуре в течение 3 ч).

Получение 5. 4-Амино-5Н-тиофен-2-он.

Имеющийся в продаже 4-гидрокси-2(5Н)тиофенон (1,16 г) добавляют в расплавленный ацетат аммония (3,08 г) при температуре 130°С. Через 30 мин расплавленную смесь охлаждают, добавляют 1,2-диметоксиэтан (50 мл). После перемешивания в течение 30 мин твердый остаток отфильтровывают и выбрасывают. Раствор диметоксиэтана концентрируют досуха и полученный твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Элюирование вначале осуществляют смесью СН₂С1₂/СН₃ОН 9/1, затем СН₂С1₂/СН₃ОН 8/2. Самые первые выходящие фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют досуха с получением 4-амино-5Н-тиофен-2-она (0,43 г).

1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, млн^-1): 3.90 (8, 2Н);

4.95 (8, 1Н); 7.43 (Ьг.8, 2Н).

Т_пл =122-126°С.

Элементный анализ для формулы С4Н5Ю8:

вычислено, %: С = 41,72, Н = 4,38, Ν = 12,16, 8 = 27,84;

обнаружено, %: С = 41,81, Н = 4,45, Ν = 11,81, 8 = 27,24.

Пример 1. 2-(1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-

3-ил)-2-оксоацетилхлорид.

К перемешиваемому и охлажденному до 0°С раствору 1-(4-хлорбензил)-1Н-индола (2,0 г) в безводном этиловом эфире (5 мл) по каплям добавляют раствор оксалилхлорида (0,85 мл) в безводном этиловом эфире (2 мл). Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 2 ч. Выделившийся твердый осадок отфильтровывают, промывают безводным этиловым эфиром и сушат в вакууме при 40°С с получением 2-(1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетилхлорида (1,64 г). Т_пл=151-153°С.

1Н-ЯМР (СИС1₃-й3, млн^-1): 5.43 (8, 2Н); 7.12 (й, 2Н); 7.25-7.45 (т, 5Н); 8.25 (8, 1Н); 8.43(т, 1Н).

Пример 2. №(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3ил)-2-(1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид.

Раствор 2-(1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетилхлорида (0,45 г) и 4-амино-5Нфуран-2-она (0,30 г) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч. Твердый осадок отфильтровывают, ресуспендируют в метаноле (4,3 мл), перемешивая в течение 1 ч и затем снова отфильтровывают с получением Ν-(5-οκοο2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4-хлорбензил)-1Ниндол-3-ил)-2-оксоацетамида (0,27 г).

Т_пл = 253-255°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 5.13 (к, 2Н);

5.65 (к, 2Н); 6.05 (к, 1Н); 7.25-7.50 (т, 6Н); 7.65 (т, 1Н); 8.30 (т, 1Н); 9.05 (к, 1Н); 11.90 (к, 1Н).

Элементный анализ для формулы С21Н15СШ2О4:

вычислено, %: С = 63,89, Н = 3,83, N =

7,10, С1 = 8,98;

обнаружено, %: С = 63,65, Н = 4,02, N = 6,89, С1 = 9,13.

Пример 3. №(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3ил)-2-(1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид.

Раствор 1-(4-фторбензил)-1Н-индола (0,50 г) в безводном этиловом эфире (5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому охлажденному до 0°С раствору оксалилхлорида (0,209 мл) в безводном этиловом эфире (5 мл). Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 2 ч, затем упаривают досуха, полученный остаток повторно растворяют в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и этот раствор добавляют по каплям к раствору 4-амино-5Н-фуран-2-она (0,45 г) в безводном тетрагидрофуране (22 мл). После чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду (300 мл), и полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч. Твердый осадок отфильтровывают, ресуспендируют в горячем метаноле (20 мл) при перемешивании в течение 30 мин и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. После фильтрования получают №(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3 -ил)-2-(1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид (0,35 г).

Тпл = 260-262°С.

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 5.15 (к, 2Н);

5.65 (к, 2Н); 6.05 (к, 1Н); 7.10-7.25 (т, 1Н); 7.25-

7.50 (2т, 4+1Н); 7.65 (т, 1Н); 8.30 (т, 1Н); 9.1 (к, 1Н); 11.90 (к, 1Н).

Элементный анализ для формулы С21Н₁₅РЩО4:

вычислено, %: С = 66,66, Н = 4,00, N = 7,40, Р = 5,02;

обнаружено, %: С = 63,43, Н = 4,12, N = 7,18, Р = 4,96.

Пример 4.

Следуя аналогичным процедурам, описанным в примерах 1-3, и используя подходящие 1замещенные индолы в качестве исходных продуктов, получают следующие соединения:

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5хлор-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Т_пл = 251-253°С (из смеси этилацетат/Е1₂О);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 5.13 (к, 2Н);

5.65 (к, 2Н); 6.05 (к, 1Н); 7.40 (т, 5Н); 7.65 (6, 1Н); 8.23 (к, 1Н); 9.12 (к, 1Н); 11.87 (к, 1Н).

Элементный анализ для формулы С₂₁Н₁₄СШ₂О₄:

вычислено, %: С = 58,76, Н = 3,29, N = 6,53, С1 = 16,52;

обнаружено, %: С = 58,11, Н = 3,43, N = 6,40, С1 = 15,58.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(6хлор-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Т_пл = 255-257°С (из смеси этилацетат/Е1₂О);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн¹): 5.13 (к, 2Н); 5.68 (к, 2Н); 6.05 (к, 1Н); 7.35 (т, 5Н); 7.80 (к, 1Н); 8.23 (6, 1Н); 9.10 (к, 1Н); 11.87 (к, 1Н).

Элементный анализ для формулы С21Н14СШ2О4:

вычислено, %: С = 58,76, Н = 3,29, N = 6,53, С1 = 16,52;

обнаружено, %: С = 58,08, Н = 3,39, N =

6,10, С1 = 15,71.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-2-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Тпл = 254-256°С (из изопропанола);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 2.65 (к, 3Н);

5.15 (к, 2Н); 5.65 (к, 2Н); 5.95 (к, 1Н); 7.07 (6, 2Н); 7.23 (т, 4Н); 7.40 (6, 2Н); 7.63 (т, 1Н); 7.93 (т, 1Н); 11.98 (к, 1Н).

Элементный анализ для формулы С22Н17СШ2О4:

вычислено, %: С = 64,63, Н = 4,19, N = 6,85, С1 = 8,67;

обнаружено, %: С = 64,39, Н = 4,23, N = 6,80, С1 = 8,62.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Т_пл = 248-250°С (из метанола);

Элементный анализ для формулы С21Н14СШ₃О6:

вычислено, %: С = 57,35, Н = 3,21, N = 9,55;

обнаружено, %: С = 56,55, Н = 3,16, N = 9,05.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Тпл = 242-245°С (из метанола);

Элементный анализ для формулы

С₂₁Н₁₄С1Р^О₄:

вычислено, %: С = 61,10, Н = 3,42, N = 6,79, С1 = 8,59, Р = 4,60;

обнаружено, %: С = 61,09, Н = 3,43, N =

6,76, С1 = 8,55, Р = 4,60.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4метилсульфонил)бензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Тпл = 283-285°С (из метанола и этилацетата).

Элементный анализ для формулы С_;2Н|_ХХ_;Об8:

вычислено, %: С = 60,27, Н = 4,14, N = 6,39, 8 = 7,31;

обнаружено, %: С = 59,07, Н = 4,21, N = 6,25, 8 = 6,42.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Т_пл = 238-240°С (из метанола и этилацетата);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 3.80 (8, 3Н);

5.13 (8, 2Н); 5.65 (8, 2Н); 6.05 (8, 1Н); 6.95 (т, 1Н); 7.30-7.55 (т, 5Н); 7.80 (т, 1Н); 9.00 (8, 1Н); 11.90 (8, 1Н).

Элементный анализ для формулы ^С22^Н17^С^2^О5^: вычислено, %: С = 62,20, Н = 4,03, N = 6,59, С1 = 8,34;

обнаружено, %: С = 62,00, Н = 4,01, N = 6,52, С1 = 8,81.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксо-ацетамид;

Тпл = 268-270°С (из метанола);

Элементный анализ для формулы ^С21^Н15^С1Ы~2^О4^: вычислено, %: С = 63,89, Н = 3,83, N =

7,10, С1 = 8,98;

обнаружено, %: С = 64,83, Н = 3,98, N = 6,90, С1 = 8,63.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2нафтилметил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Тпл = 283-285°С (из этилацетата);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 5.15 (8, 2Н);

5.80 (8, 2Н); 6.05 (8, 1Н); 7.10-7.25 (т, 2Н); 7.25-

7.50 (т, 2Н); 7.65 (т, 1Н); 7.90 (т, 5Н); 8.30 (т, 1Н); 9.10 (8, 1Н); 11.90 (8, 1Н).

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4метоксибензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Тпл = 265-267°С (из метанола);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 5.15 (8, 2Н);

5.60 (8, 2Н); 6.05 (8, 1Н); 6.90 (б, 2Н); 7.35 (2т, 4Н); 7.65 (т, 1Н); 8.30 (т, 1Н); 9.05 (8, 1Н); 11.90 (8, 1Н).

Элементный анализ для формулы ^С22^Н18Ы~2^О5^: вычислено, %: С = 67,69, Н = 4,65, N = 7,18;

обнаружено, %: С = 66,78, Н = 4,67, N = 6,84.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,4,6-триметилбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Тпл = 288-290°С (из этилацетата);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 2.40 (8, 6Н); 2.40 (8, 6Н); 5.05 (8, 2Н); 5.45 (8, 2Н); 5.95 (8, 1Н); 7.00 (8, 2Н); 7.40 (т, 2Н); 7.80 (т, 1Н); 8.25 (8, 1Н); 8.35 (т, 1Н); 11.85 (8, 1Н).

Элементный анализ для формулы С₂₄Н₂₂Ы₂О₄:

вычислено, %: С = 71,63, Н = 5,51, N = 6,96;

найдено, %: С = 70,70, Н = 5,53, N = 6,69.

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1бензил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Тпл = 275-277°С (из метанола);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 5.10 (8, 2Н);

5.85 (8, 2Н); 6.05 (8, 1Н); 7.30 (т, 7Н); 7.60 (т, 1Н); 8.25 (т, 1Н); 9.05 (8, 1Н); 11.90 (8, 1Н).

Элементный анализ для формулы ^С21^Н16Ы”2^О4^: вычислено, %: С = 69,99, Н = 4,48, N = 7,77;

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4бифенилметил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Т_пл = 245-248°С;

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 5.05 (8, 2Н);

5.85 (8, 2Н); 6.05 (8, 1Н); 7.35 (т, 7Н); 7.70 (т, 5Н); 8.25 (т, 1Н); 9.05 (8, 1Н); 11.87 (8, 1Н).

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(ноктил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Тпл = 224-226°С (из метанола);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 0.80 (1, 3Н); 1.05-1.40 (т, 10Н); 4.40 (1, 2Н); 5.13 (8, 2Н); 6.05 (8, 1Н); 7.35 (т, 2Н); 7.67 (т, 1Н); 8.30 (т, 1Н);

8.85 (8, 1Н); 11.90 (8, 1Н).

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Тпл = 262-264°С (из метанола);

1Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 3.95 (8, 3Н);

5.15 (8, 2Н); 6.03 (8, 1Н); 7.35 (т, 2Н); 7.65 (т, 1Н); 8.30 (т, 1Н); 8.85 (8, 1Н); 11.90 (8, 1Н).

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5хлор-1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5метокси-1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4хлорбензил)-2,5-диметил-1 Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(4хлор-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(4ацетокси-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4хлорбензил)-4-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_лл = 217-219°С;

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-5-циано-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Тпл = 284-287°С;

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5бром-1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Тпл = 283-286°С;

№(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5,6диметокси-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид, Тпл = 275-277°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5бензилокси-1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-5-(метоксикарбонил)-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5ацетиламино-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5метансульфониламино-1 -(4-хлорбензил)-1Ниндол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-5-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 277-280°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-6-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 282-284°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-7-нитро-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Тпл = 243-245°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-7-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 268-270°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-4-метокси-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Тпл = 210-212°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-4-(этоксикарбонил)-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-4-нитро-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Тпл = 242-244°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(4ацетиламино -1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(6циано-1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5,7диметокси-1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-2-фенил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 280-282°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-2-фенил-5-метил-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-2,7-диметил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 283-285°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(2-(4хлорфенил)-1-этил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-2-(2-пиридил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5бензилокси-1-(4-хлорбензил)-6-метокси-1Ниндол-3 -ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(7бензилокси-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид, Т_пл = 277-280°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-5,6-метилендиокси-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 296-298°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-2-(4-хлорфенил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(4бензилокси-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4хлорбензил)-7-метокси-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4хлорбензил)-4,5,6-триметокси-1Н-индол-3-ил)-

2- оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4хлорбензил)-2-этил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4хлорбензил)-6 -нитро -1 Н-индол-3-ил)-2 -оксоаце тамид, Т_пл = 192-195°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(6бензилокси-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(4фтор-1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 182-185°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(6фтор-1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Тпл = 242-245°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-2-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-индол-

3- ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-2-(3,4-дифторфенил)-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5ацетиламино-1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4хлорбензил)-2 -метил-5-нитро -1 Н-индол-3-ил)-2 оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4хлорбензил)-2-(2-нафтил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(2-(2ацетиламинофенил)-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4хлорбензил)-7-этил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(6ацетокси-1 -(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-4,7-диметокси-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-4-метоксикарбонил-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 212-215°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(4-(4хлорбензоиламино)-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-6-метоксикарбонил-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид, Т_пл >300°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-7-метоксикарбонил-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-6-(2-диметиламиноэтиламинокарбонил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-5-иод-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(нбутил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-4,5,6,7-тетрафтор-1Н-индол-3-ил)-

2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(4хлор-1-(4-хлорбензил)-6-метокси-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(6хлор-1-(4-хлорбензил)-4-метокси-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4хлорбензил)-5-фенокси-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2бромбензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3бромбензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4бромбензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 278-280°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4бромбензил)-6-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2метилбензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3метилбензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4метилбензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 298-300°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4метилбензил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4трет-бутилбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 218-220°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4трет-бутилбензил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2, 3,4,5,6-пентафторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2фторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 280-282°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2, 6-дифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3фторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 252-256°С;

Ы-(5-оксо-2,5 -дигидрофуран-3-ил)-2-( 1-(3фторбензил)-5-бром-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3трифторметилбензил)-6-нитро-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4трифторметилбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 279-281°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4трифторметилбензил)-5-(метансульфониламино)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2хлорбензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид, Тпл = 267-269°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,6-дихлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2цианобензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3цианобензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид Т_пл = 229-231°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4цианобензил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4метоксикарбонилбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4метоксикарбонилбензил)-6-фтор-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(2нитробензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3 нитробензил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 257-260°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2метокси-5-нитробензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4нитробензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(3,4-дифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 275-277°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(3,4-дифторбензил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,5-дифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(3,5-бис(трифторметил)бензил)-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(3,5-дифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 276-278°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,4-бис (трифторметил)бензил)-1 Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4(метоксикарбонилметил)бензил)-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,4-дифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(3,5-диметилбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2трифторметилбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2хлор-6-фторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(3,4-дихлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид, Т_пл >270°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(3,4-дихлорбензил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(3,4-дихлорбензил)-6-метил-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2бром-5-фторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2фтор-3 -метилбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,3-дифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3хлор-2-фторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3(метоксикарбонил)бензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид Т_пл = 248-250°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(3,5-дибромбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4фтор-2-(трифторметил)бензил)-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,3,6-трифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид Т_пл = 258-261°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,4,5-трифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид Т_пл = 258-260°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,4,6-трифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид Т_пл = 266-268°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1(2,3,4-трифторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид Тпл = 217-220°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4трифторметоксибензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид Тпл = 250-252°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4трифторметоксибензил)-6-карбометокси-1Ниндол-3 -ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3трифторметоксибензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(2(бифенилметил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4дифторметоксибензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1 (3,4-диметокси-6-нитробензил)-1Н-индол-3-ил)2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3метоксибензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(2хлор-4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1 (2,5 -дихлорбензил)-1 Н-индол-3-ил)-2оксоацета-мид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4фторбензил)-4-хлор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4фторбензил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4фторбензил)-6-хлор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-( 1 -(4фторбензил)-2-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4фторбензил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4фторбензил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-[4фторбензил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4фторбензил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4фторбензил)-4-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4фторбензил)-5-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4фторбензил)-6-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4фторбензил)-7-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(3хлорбензил)-5-циано-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4бифенилметил)-6-карбометокси-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4метоксибензил)-4-хлор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5ацетиламино-1-бензил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(6фтор-1 -[(4-метилсульфонил)бензил]-1Н-индол3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1метил-6-метокси-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5хлор-1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(5,6метилендиокси-1 -(4-фторбензил)-1Н-индол-3ил)-2-оксоацетамид;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4пиридилметил)-1Н-индол-3 -ил)-2-оксоацетамид, Т_пл = 210-212°С;

Ы-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-2-(1-(4пиридилметил)-6-хлор-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;

2-[1-(4-цианобензил)-1Н-индол-3-ил]-2оксо-Ы-(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамид, Т_пл >260°С;

2-[6-бром-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3ил]-2-оксо-Ы-(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил) ацетамид, Т_пл = 268-270°С;

1-(4-хлорбензил)-3-{оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)амино]ацетил}-1Н-индол-6карбоновая кислота, Т_пл >300°С (получена взаимодействием соответствующего 6-метоксикарбонильного производного с тремя мольэквивалентами 1н ΝαΟΗ в 1-метил-2-пирролидиноне при комнатной температуре в течение ночи с последующим подкислением концентрированной НС1 до рН = 1);

2-{1-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метил]1Н-индол-3-ил}-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро3-фуранил)ацетамид, Т_пл = 295-297°С;

2-[1-(3 -нитробензил)-1Н-индол-3-ил]-2оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамид, Т_пл = 257-260°С;

2-[1 -(2,5-дифторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамид, Т_пл = 272-275^сС;

2-[1 -(5-хлор-2-фторбензил)-1Н-индол-3ил]-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил) ацетамид, Т_пл = 285-287°С;

2-[1 -(4-трет-бутилбензил)-1Н-индол-3-ил]-

2- оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамид, Т_пл = 218-220°С;

этил-4-[(-3-{оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3фуранил)амино] ацетил }-1Н-индол-1-ил)метил] бензоат, Т_пл = 158-160°С;

2-[1 -(4-хлорбензил)-7-фтор-1Н-индол-3ил]-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил) ацетамид, Тпл = 260-263°С;

этил-{4-[(-3-{оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3фуранил)амино] ацетил }-1Н-индол-1-ил)метил] фенил}ацетат, Т_пл = 228-230°С;

2-(1-{4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]бензил}-1Н-индол-3-ил)-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамид, Т_пл = 228-229°С;

бензил-{4-[(-3-{оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-

3- фуранил)амино]ацетил}-1Н-индол-1-ил)метил]фенил}ацетат, Т_пл = 204-205°С;

2-[1 -(4-метил-3 -нитробензил)-1Н-индол-3ил]-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил) ацетамид, Т_пл = 238-240°С;

трет-бутиловый эфир {4-[3-(5-оксо-2,5дигидрофуран-3-иламинооксалил)-индол-1-илметил]фенил}уксусной кислоты, Т_пл = 195198°С;

трет-бутиловый эфир 1-(4-хлорбензил)-3(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-иламинооксалил)1Н-индол-4-карбоновой кислоты, Т_пл = 278°С;

2-{1-[4-(бензилокси)бензил]-1Н-индол-3ил}-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил) ацетамид, Т_пл = 258-260°С;

2-[1 -(4-хлорбензил)-4-циано-1Н-индол-3ил]-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил) ацетамид, Тпл >250°С;

трет-бутиловый эфир (2Е)-3-(1-(4-хлорбензил)-3-{оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил) амино]ацетил}-1Н-индол-4-ил)-2-пропеновой кислоты, Т_пл = 240-242°С;

2-[4-[(аллилокси)метил]-1-(4-хлорбензил)1Н-индол-3-ил]-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3фуранил)ацетамид, Т_пл = 157-160°С;

Пример 5. 2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол3-ил |-2-оксо-М5-оксо-2.5-дигидро-3-тиенил) ацетамид.

Суспензию 4-амино-5Н-тиофен-2-она (103 мг) (получение 5), порошкообразного карбоната калия (138 мг) и 2-(1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетилхлорида (334 мг) (пример 1) в 1,22Ί диметоксиэтане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого реакционную смесь выливают в воду (50 мл), полученный твердый осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой. Ещё влажное твердое вещество суспендируют в метаноле, перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают и сушат в вакууме при 40°С с получением 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол3 -ил] -2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3 -тиенил)ацетамид (280 мг).

Тпл = 268-270°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 4.49 (8, 2Н);

5.65 (8, 2Н); 6.75 (8, 1Н); 7.34 (т, 2Н); 7.35 (т, 2Н); 7.43 (т, 2Н); 7.63 (т, 1Н); 8.25 (т, 1Н); 9.07 (8, 1Н); 11.70 (8, 1Н).

Элементный анализ для формулы ^С'21-^1-15^2¹:^42^^О3^8: вычислено, %: С = 61,39, Н = 3,68, Ν = 6,82, С1 = 8,63, 8 = 7,80;

найдено, %: С = 61,26, Н = 3,70, N = 6,75, С1 = 8,56, 8 = 7,72.

Аналогичным путем получают следующее соединение:

2-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-тиенил)ацетамид, Т_пл = 248-250°С;

Пример 6. 2-[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индол3-ил]-№метил-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3фуранил)ацетамид

В атмосфере азота к раствору 2-[1-(4хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-№(5-оксо2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамида (100 мг) в безводном ДМФ (2 мл) добавляют гидрид натрия (10 мг 60%-ной (по массе) суспензии в минеральном масле). Через 20 мин добавляют метилиодид (0,016 мл). Через 3 ч растворитель удаляют на роторном испарителе, и полученный остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Полученный остаток суспендируют в кипящей смеси СН₃ОН/1-РгОН 1/1. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимый материал отфильтровывают и сушат в печи при 60°С в течение 3 ч с получением 2-[1-(4-хлорбензил)1Н-индол-3-ил]-№метил-2-оксо-№(5-оксо-2,5дигидро-3-фуранил)ацетамид (52 мг).

Тпл = 205-208°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 3.27 (8, 3Н);

5.44 (8, 2Н); 5.56 (8, 2Н); 5.87 (8, 1Н); 7.25-7.47 (т, 6Н); 7.55-7.69 (т, 1Н); 8.09-8.22 (т, 1Н); 8.64 (8, 1Н).

Элементный анализ для формулы С22Н_П^О4:

вычислено, %: С = 64,63, Н = 4,19, N = 6,85;

найдено, %: С = 64,42, Н = 4,22, N = 6,82.

Пример 7. {4-[(-3-{Оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3 -фуранил)амино] ацетил }-1Н-индол-1-ил) метил] фенил }уксусная кислота.

Раствор бензил-{4-[(-3-{оксо[(5-оксо-2,5дигидро-3 -фуранил)амино]ацетил}-1Н-индол-1 ил)метил]фенил}ацетата (300 мг) в ДМФ (10 мл) гидрируют при комнатной температуре и давлении в присутствии 10%-ного палладия на угле (60 мг 50%-ной (по массе) суспензии в воде). Через 3 ч 30 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Полученный остаток суспендируют в абсолютном этаноле и отфильтровывают с получением {4[(3-{оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)амино] ацетил}-1Н-индол-1 -ил)метил] фенил }уксусную кислоту (160 мг).

Тпл >270°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-66, млн^-1): 3.55 (8, 2Н);

5.13 (8, 2Н); 5.60 (8, 2Н); 6.05 (8, 1Н); 7.20-7.40 (т, 6Н); 7.65 (т, 1Н); 8.30 (т, 1Н); 9.05 (8, 1Н); 11.88 (Ъг. 8, 1Н); 12.25 (Ъг.8, 1Н).

Элементный анализ для формулы С2₃Н18^О6:

вычислено, %: С = 66,02, Н = 4,34, N = 6,70;

найдено, %: С = 65,99, Н = 4,39, N = 6,68.

Применяя аналогичную процедуру, следующее соединение получают каталитическим гидрированием 2-{1-[4-(бензилокси)бензил]-1Ниндол-3-ил}-2-оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамида:

2-[1 -(4-гидроксибензил)-1Н-индол-3-ил]-2оксо-№(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамид, Т_пл = 303-305°С.

Пример 8. 1-(4-Хлорбензил)-3-(5-оксо-2,5дигидрофуран-3-иламинооксалил)-1Н-индол-4карбоновая кислота.

К раствору трет-бутилового эфира 1-(4хлорбензил)-3-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3иламинооксалил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (200 мг) в СН₂С1₂ добавляют трифторуксусную кислоту (0,2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,2 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После упаривания на роторном испарителе полученный остаток суспендируют в этилацетате при перемешивании и отфильтровывают твердое вещество с получением 1-(4-хлорбензил)-3-(5оксо-2,5-дигидрофуран-3-иламинооксалил)-1Ниндол-4-карбоновую кислоту (120 мг).

Тпл = 279°С.

Элементный анализ для формулы ^С22^Н15^С1N2^Ο6^: вычислено, %: С = 66,21, Н = 3,45, N = 6,38, С1 = 8,08;

найдено, %: С = 59,51, Н = 3,47, N = 6,22, С1 = 7,88.

Используя аналогичную процедуру, получают следующее соединение, применяя в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир (2Е)-3-(1-(4-хлорбензил)-3-{оксо [(5-оксо2,5-дигидро-3-фуранил)амино]ацетил}-1Н-индол-4-ил)-2-пропеновой кислоты:

(2Е)-3-(1-(4-хлорбензил)-3-{оксо[(5-оксо2,5-дигидро-3-фуранил)амино]ацетил}-1Н-индол-4-ил)-2-пропеновая кислота, Т_ш >250°С.

Пример 9. 1-(4-Хлорбензил)-1\Г-[2-(диметиламино)этил]-3-{оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)амино]ацетил} - 1Н-индол-4-карбоксамид.

К перемешиваемому раствору 1-(4-хлорбензил)-3-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-иламинооксалил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (50 мг) и Ν,Ν-диметилэтилендиамина (0,014 мл) в безводном ДМФ (1 мл) в атмосфере азота добавляют 1 -(3 -диметиламино пропил)-3 -этилкарбодиимид гидрохлорид (44 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют досуха на роторном испарителе, и остаток смешивают с водой. Твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой с получением 1-(4хлорбензил)-1\Г-[2-(диметиламино)этил]-3-{оксо [(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)амино]ацетил}1Н-индол-4-карбоксамид (49 мг).

Т_пл = 225-227°С.

Элементный анализ для формулы СгвНгзСШдОз:

вычислено, %: С = 61,36, Н = 4,95, N = 11,01, С1 = 6,97;

найдено, %: С = 61,28, Н = 5,02, N = 11,02, С1 = 6,90.

Применяя аналогичную процедуру, получают следующие соединения путем взаимодействия 1-(4-хлорбензил)-3-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3 -иламинооксалил)- 1Н-индол-4-карбоновой кислоты с 1\Г-(трет-бутоксикарбонил)этилендиамином или диэтиламином:

трет-бутил 2-{ [(1-(4-хлорбензил)-3-{оксо [(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)амино]ацетил}1Н-индол-4-ил)карбонил]амино}этилкарбамат;

1-(4-хлорбензил)-1\Г,М-диэтил-3-{оксо[(5оксо -2,5 -дигидро -3 -фу ранил)амино] ацетил } -1Н индол-4-карбоксамид, Т_ш = 218-219°С.

Пример 10. 1\[-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-3-{оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил) амино]ацетил}-1Н-индол-4-карбоксамид.

К перемешиваемому раствору трет-бутил

2- {[(1-(4-хлорбензил)-3-{оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)амино]ацетил}-1Н-индол-4ил)карбонил]амино}этилкарбамата (50 мг) (пример 9) в СН₂С1₂ (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель удаляют на роторном испарителе, а остаток смешивают с водой, корректируя рН примерно до 8-9 с помощью 1н ΝηΟΗ. Осадок отфильтровывают и тщательно промывают с получением 1\1-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-

3- {оксо[(5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)амино] ацетил}-1Н-индол-4-карбоксамид (25 мг).

Т_пл=190-196°С.

Пример 11. 2-[1-(4-Хлорбензил)-4-(гидроксиметил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-1\Г-(5-оксо-2,5дигидро-3 -фуранил)ацетамид.

2-[4-[(аллилокси)метил]-1-(4-хлорбензил)1Н-индол-3-ил]-2-оксо-1\Г-(5-оксо-2,5-дигидро-3фуранил)ацетамид (239 мг) растворяют в смеси СН₃ОН/Н₂О=9/1 (10 мл), и затем добавляют 10%-ный Рс1/С (12 мг) и паратолуолсульфокислоту (12 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником примерно в течение 6 ч, затем разбавляют ДМФ и С₂Н₅ОН, катализатор отфильтровывают через целит и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт промывают ацетоном и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, и полученное твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/С₂Н₅ОН=95/5) с получением чистого 2-[1-(4-хлорбензил)-4(гидроксиметил)- 1Н-индол-3 -ил] -2-οκοο-Ν-(5оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамид (50 мг). Твердое вещество кристаллизуют из 0Ή₃0'Ν с получением 63 мг соединения с Т_ш = 238-240°С.

Ή-ЯМР (ДМСО-йб, млн¹): 11.78 (Ь§, 1Н); 8.89 (8, 1Н); 7.49-7.29 (м, 7Н); 6.02 (δ, 1Н); 5.63 (8, 2Н); 5.15 (8, 2Н); 5.10 (й, 2Н, 1 6.0 Гц); 4.89 (1, 1Н, 1 6.0 Гц).

Пример 12. Оценка противоопухолевого эффекта соединений по изобретению.

Соединения по изобретению были фармакологически протестированы в отношении четырех линий опухолевых клеток человека: НТ 29 (карцинома толстой кишки), РС 3 (карцинома предстательной железы), Η 460М (карцинома легких), ΜΚΝ45 (карцинома желудка). Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 144 ч, затем определяли цитотоксичность, используя МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид) анализ (Мозшап, Т. Кар1й Со1опшс1пс Аззау ίοτ Се11и1ат Сго\\111 апй 8шт6а1: АррНсайоп 1о РгоПГсгаΐίοи апй Су1о1охюйу Аззау; 1. 1ттипо1од. Мс111оЙ8, (1983), 65, 66; Сгееп, Ь.М., Кар1й Со1ошпе1пс Аззау ίοτ Се11 νίηΝΙίΙν: АррНсайоп 1о 111с СиапШабоп οί Су1о1ох1с апй Сго\\111 1пЫЬйогу Бутрйоктсз. ί. 1ттипо1. Мейюйз, (1984), 70,257-268).

Полученные данные показали, что соединения по настоящему изобретению обладают заметной активностью в отношении твердых опухолей, в частности против опухоли толстой кишки и опухоли легких.

Цитотоксическая активность представленных соединений по изобретению в отношении опухолевых линий человека

НТ29: аденокарцинома толстой кишки человека

РСЗ: карцинома предстательной железы человека

Н460М: карцинома легких человека

ΜΚΝ-45: карцинома желудка человека 1С50 ингибирующая концентрация

Claims

1. Соединения формулы I где ΚΙ, К2 и К5 независимо представляют собой водород или С1-С6алкильную группу;

X представляет собой одну или более чем одну группу, максимально четыре, независимо выбранную из водорода; С1-Сбалкила; С1Сбгалогеналкила; С1 -Сбгидроксиалкила; С1 Сбаминоалкила; С1 -Сбалкокси-С 1 -Сбалкила; С1 -С 18ацилокси-С 1 -Сбалкила; гидрокси; С1 С4алкокси; С1 -СЗ галогеналкокси; фенокси; аралкокси; С1-С3ацилокси; амино; С1-СЗ алкиламино ; С1 -С 3 ациламино; С1 -С 3 ал кил су л ьфониламино; ароиламино; галогена; нитро; циано; трифторметила; карбокси; С1-С6алкоксикарбонила; группы КаКЬЫ(СН₂)_пС(=О)-, где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С1-С3алкил или Ка и КЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо и п=0 или целому числу от 1 до 4; группы КаКсЫ(СН₂)_пС(=О)-, где Ка и η такие, как определено выше, а Кс представляет собой С1 -С4алкоксикарбонильную группу; группы К1С(=О)-, где К1 такой, как определено выше; сульфонила; меркапто; С1С4алкилтио; С1 -С4алкилсульфинила; С1 С4алкилсульфонила; аминосульфонила; С1 СЗалкиламиносульфонила; группы -Р(=О)(ОК1) (ОК2), где К1 и К2 такие, как определено выше; группы (Е)- или (г)-С(К1)=С(К2)-С(=О)К6, где Кб представляет собой гидрокси, С1-С6алкокси, ЫКаКЬ или группу формулы КаКЬЫ(СН₂)_тЫК1-, где т равно целому числу от 2 до 4 и ΚΙ, К2, Ка и КЬ такие, как определено выше;

Υ представляет собой атом кислорода или серы, их изомеры, энантиомеры и их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где Υ представляет собой атом кислорода.

3. Соединения по π. 1, где Υ представляет собой атом серы.

4. Соединения по пи. 1, 2 или 3, где ΚΙ, К2 и КЗ представляют собой водород или метил.

5. Соединения по любому из пп.1-4, где К4 представляет собой водород; метил; бензил, замещенный по бензольному кольцу одной или более чем одной группой, выбранной из метила, трет-бутила, фтора, хлора, брома, гидрокси, ацетокси, метокси, трифторметокси, бензилокси, трифторметила, циано, нитро, амино, ацетиламино, метилсульфониламино, метилмеркапто, метилсульфинила, метилсульфонила, фенила, этоксикарбонила, карбокси, карбоксиметила, (этоксикарбонил)метила, (трет-бутоксикарбонил)метила, (бензилоксикарбонил)метила, (диметилкарбамоил)метила; а-нафтил, β-нафтил; 4пиридил; 4-пиридил-Ы-оксид.

6. Соединения по любому из пп.1-5, где X представляет собой метил, этил, фтор, хлор, бром, гидрокси, ацетокси, метокси, фенокси, трифторметокси, трифторметил, циано, нитро, амино, ацетиламино, метилсульфониламино, метилмеркапто, метилсульфинил, метилсульфонил, карбокси, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, диэтилкарбамоил, (2-аминоэтил) карбамоил, (2-диметиламиноэтил)карбамоил, (Е)- и (2)-2-карбоксиэтен-1-ил, (Е)- и (Ζ)-(2трет-бутоксикарбонил)этен-1-ил, (Е)- и (Ζ)(этоксикарбонил)этенил, гидроксиметил и аллилоксиметил.

7. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по пи. 1-6 в смеси с приемлемым носителем.

8. Применение соединений по пи. 1-6 для приготовления лекарств для лечения опухолей.