ES2246918T3 - 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamidas con actividad antitumoral. - Google Patents

2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamidas con actividad antitumoral.

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ES2246918T3
ES2246918T3 ES00985225T ES00985225T ES2246918T3 ES 2246918 T3 ES2246918 T3 ES 2246918T3 ES 00985225 T ES00985225 T ES 00985225T ES 00985225 T ES00985225 T ES 00985225T ES 2246918 T3 ES2246918 T3 ES 2246918T3
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I): en la que: - R1, R2 y R5 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6); - R3 es hidrógeno; alquilo(C1-C4), aralquilo seleccionado entre bencilo, fenetilo, naftilmetilo, bifenilmetilo, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de cloro, fluoro, trifluorometilo, nitro, ciano, metilsulfonilo, tert-butilo; fenilo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo, 4-metilfenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo, 3-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 3, 5-dimetoxi-4-hidroxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 2-hidroxifenilo, 2-carboxifenilo; - R4 es hidrógeno, alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo(C5-C6), aralquilo como se define anteriormente; heteroalquilo; - X es uno o más grupos, a lo sumo cuatro, seleccionados independientemente entre hidrógeno; alquilo(C1C6); haloalquilo(C1-C6); hidroxialquilo(C1-C6); aminoalquilo(C1-C6); alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6); aciloxi(C1-C18)-alquilo(C1-C6); hidroxi; alcoxi (C1-C4); haloalcoxi(C1-C3); fenoxi; aralcoxi; aciloxi(C1-C3); amino; alquilamino(C1-C3); acilamino(C1-C3); alquilsulfonilamino(C1-C3); aroilamino; halógeno; nitro; ciano; trifluorometilo; carboxi; alcoxicarbonilo(C1-C6); un grupo RaRbN(CH2)nC(=O)-, en el que Ra y y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C3), o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno están enlazados para formar un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y n = 0 o un número entero de 1 a 4; un grupo RaRcN(CH2)nC(=O)-, en el que Ra y n son como se define anteriormente, y Rc es un grupo alcoxicarbonilo(C1-C4); un grupo R1C(=O)-, en el que R1 es como se define anteriormente; sulfonilo; mercapto; alquiltio(C1-C4); alquilsulfinilo(C1-C4); alquilsulfonilo(C1-C4); aminosulfonilo; alquilaminosulfonilo (C1-C3); un grupo -P(=O)(OR1)(OR2), siendo R1 y R2 como se define anteriormente; un grupo (E)- o (Z)-C(R1)=C(R2)-C(=O)R6, en el que R6 es hidroxi, alcoxi(C1-C6); NRaRb o un grupo de fórmula RaRbN(CH2)mNR1-, siendo m un número entero de 2 a4, y R1, R2, Ra y Rb, como se definen anteriormente; - Y es un átomo de oxígeno o de azufre, los isómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

2-(1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamidas con actividad antitumoral.
La presente invención se refiere a 2-(1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamidas que tienen actividad antitumoral, concretamente, contra tumores sólidos, y más concretamente, contra tumores de colon y pulmón.
El carcinoma colorectal es uno de los tumores más comunes en los países occidentales y es responsable de aproximadamente 421.000 nuevos casos al año en todo el mundo, siendo la causa más frecuente de fallecimiento, a excepción de los cánceres de pulmón y pecho.
La curación mediante cirugía es posible en aproximadamente el 40-50% de los pacientes, pudiéndose tratar al resto de los pacientes con quimioterapia combinada para obtener una remisión total en un porcentaje no mayor del 5%.
Habitualmente, los tumores colorectales no responden o son poco sensibles a la quimioterapia actualmente disponible, y el único agente que tiene algo de eficacia para este tipo de cáncer es el 5-fluorouracilo.
No existen alternativas terapéuticas disponibles por el momento en caso de que la quimioterapia de combinación basada en el 5-FU no dé resultado. Existe, por tanto, una gran necesidad por nuevos medicamentos activos contra este tipo de tumores.
El documento WO 99712917 en nombre de Roche Diagnostics revela derivados de 4-ureido y 2(5H)-furanona o 2(5H)-tiofenona de tioureido con actividad antitumoral, particularmente, contra los tumores de colon.
El documento WO 98/09946 en nombre de Asta Medica revela derivados de indol-3-glioxilamida. Los compuestos son sustituidos en el nitrógeno del amido por residuos aromáticos y de piridilo, y se informa de que tienen actividades antiasmáticas, antialérgicas, inmunosupresoras e inmunomoduladoras.
En "Proceedings of the American Association for Cancer Research", volumen 40, el resumen 1893 y 4110, 1999, se describe el compuesto N-(4-piridil)-2-(1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-glioxilamida (D-24.851) por tener efectos antitumorales in vivo e in vitro.
Actualmente, se ha descubierto que los derivados de N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il) o N-(5-oxo-2,5-dihidrotiofen-3-il)-2-(1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamido tienen una importante actividad antitumoral, particularmente, contra de los tumores sólidos humanos.
Los compuestos de la invención pueden representarse por la fórmula general (I):
1
en la que:
-
R1, R2 y R5 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6});
-
R3 es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), aralquilo, fenilo opcionalmente sustituido;
-
R4 es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{5}-C_{6}), aralquilo; heteroalquilo;
-
X es uno o más grupos, a lo sumo cuatro, seleccionados independientemente entre hidrógeno; alquilo(C_{1}-C_{6}); haloalquilo(C_{1}-C_{6}); hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}); aminoalquilo(C_{1}-C_{6}); alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}); aciloxi(C_{1}-C_{18})-alquilo(C_{1}-C_{6}); hidroxi; alcoxi (C_{1}-C_{4}); haloalcoxi(C_{1}-C_{3}); fenoxi; aralcoxi; aciloxi(C_{1}-C_{3}); amino; alquilamino(C_{1}-C_{3}); acilamino(C_{1}-C_{3}); alquilsulfonilamino(C_{1}-C_{3}); aroilamino; halógeno; nitro; ciano; trifluorometilo; carboxi; alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}); un grupo RaRbN(CH_{2})_{n}C(=O)-, en el que Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}), o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno están enlazados para formar un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino y n = 0 o un número entero de 1 a 4; un grupo RaRcN(CH_{2})_{n}C(=O)-, en el que Ra y n son como se define anteriormente, y Rc es un grupo alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}); un grupo R1C(=O)-, en el que R1 es como se define anteriormente; sulfonilo; mercapto; alquiltio(C_{1}-C_{4}); alquilsulfinilo(C_{1}-C_{4}); alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}); aminosulfonilo; alquilaminosulfonilo (C_{1}-C_{3}); un grupo -P(=O)(OR1)(OR2), siendo R1 y R2 como se define anteriormente; un grupo (E)- o (Z)-C(R1)=C(R2)-C(=O)R6, en el que R6 es hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}); NRaRb o un grupo de fórmula RaRbN(CH_{2})_{m}NR1-, siendo m un número entero de 2 a 4, y R1, R2, Ra y Rb, como se define anteriormente;
-
Y es un átomo de oxígeno o de azufre,
e isómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos.
La invención se refiere también a las sales de los compuestos de fórmula (I) obtenibles mediante la reacción de ácidos o bases no tóxicos con grupos ionizables presentes en los compuestos (I).
Fenilo opcionalmente sustituido significa preferiblemente fenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-nitro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 2-hidroxifenilo, 2-carboxifenilo.
Aralquilo significa preferiblemente bencilo, fenetilo, naftilmetilo, bifenilmetilo, opcionalmente sustituidos por uno o más entre grupos cloro, fluoro, trifluorometilo, nitro, ciano, metilsulfonilo, tert-butilo.
Heteroalquilo significa preferiblemente piridilmetilo.
R1 y R2, y R3 y R5 son preferiblemente hidrógeno y metilo.
R4 es preferiblemente hidrógeno, metilo, bencilo sustituido en el anillo de benceno por uno o más grupos seleccionados entre metilo, t-butilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, acetoxi, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo, fenilo, etoxicarbonilo, carboxi, carboximetilo, (etoxicarbonil)metilo, (tert-butoxicarbonil)metilo, (benciloxicarbonil)metilo, (dimetilcarbamoil)metilo; \alpha-naftilo, \beta-naftilo; 4-piridilo; óxido de 4-piridil-N.
X es preferiblemente metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, acetoxi, metoxi, fenoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, dietilcarbamoilo, (2-aminoetil)carbamoilo, (2-dimetilaminoetil)carbamoilo, (E)- y (Z)-2-carboxieten-1-ilo, (E)- y (Z)-(2-tert-butoxicarbonil)eten-1-ilo, (E)- y (Z)-(etoxicarbonil)etenilo, hidroximetilo y aliloximetilo.
Y es preferiblemente un átomo de oxígeno.
Los compuestos de la invención se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (II)
2
en la que R3, R4 y X son como se definen anteriormente,
con un compuesto de fórmula (III)
3
en la que Y, R1 y R2 son como se definen anteriormente.
La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como éter de etilo, éter de isopropilo, éter de metil-tert-butilo, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfoxida, a una temperatura que varía de 0ºC a la temperatura de reflujo del solvente, y utilizando de 1 a 3 equivalentes molares de compuestos de fórmula (III). Opcionalmente, se puede realizar la reacción en presencia del carbonato de un metal alcalino o de tierra alcalina.
Es preferible llevar a cabo la reacción en un solvente de éter tal como éter de etilo, THF o 1,2-dimetoxietano, a una temperatura que varía de la temperatura de la habitación a 80ºC, en presencia de al menos un equivalente de carbonato de potasio.
Los compuestos resultantes de fórmula (I) pueden ser posteriormente transformados en otros compuestos de fórmula (I) según los procedimientos convencionalmente utilizados para la transformación de grupos funcionales, por ejemplo, reacciones tales como hidrólisis de grupos éster, esterificación de ácidos carboxílicos, amidación y similares. Por ejemplo, cuando en los compuestos de fórmula (II), X y R4 contienen sustituyentes que interfieren en la reacción de los compuestos de fórmula (II) con compuestos de fórmula (III), se emplearan grupos protectores aptos, que serán posteriormente eliminados según procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula I en los que R5 es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) se obtienen mediante la alquilación de los compuestos de fórmula I en los que R5 es hidrógeno con un derivado de R5-Hal, en el que el Hal es preferiblemente cloro, bromo o yodo, en presencia del hidruro de un metal alcalino o de tierra alcalina.
Los compuestos de fórmula (II) se obtienen haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (IV)
4
en los que X, R3 y R4 son como se define anteriormente, con cloruro de oxalilo.
Habitualmente, la reacción se lleva a cabo en un solvente tal como éter de etilo, éter de isopropilo, metil éter de tert-butilo, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, a una temperatura que varía de -10ºC a 25ºC, y utilizando de uno a dos equivalentes molares de cloruro de oxalilo, preferiblemente de 0ºC a 25ºC en éter de etilo o en tetrahidrofurano, y utilizando un ligero exceso (1,2 equivalentes molares) de cloruro de oxalilo. Lo habitual es que la reacción se complete a las 3 horas.
Los compuestos de fórmula (IV) se obtienen haciendo reaccionar indoles de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
5
con haluros de fórmula R4-Hal (VI), en la que Hal es preferiblemente cloro, bromo o yodo, en presencia de agentes enlazantes de ácidos.
Habitualmente, la reacción se lleva a cabo utilizando una cantidad equimolar o un ligero exceso del haluro (VI), en un solvente prótico, dipolar aprótico o apolar, tal como etanol, isopropanol, tert-butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfoxida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, en presencia de un hidróxido, alcóxido o hidruro de metal alcalino o tierra alcalina, tal como hidróxido de sodio, hidruro de sodio o tert-butóxido de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura que normalmente varía de 0ºC a la temperatura de reflujo del solvente, durante un período de tiempo de 30 min a 24 horas, preferiblemente en dimetilsulfóxido en presencia de hidruro de sodio en una cantidad equimolar con respecto a los compuestos (V), haciendo reaccionar los compuestos (V) con hidruro de sodio de 0ºC a 25ºC, añadiendo luego los compuestos (VI) y calentando de 50 a 70ºC. Habitualmente, la reacción finaliza a las tres horas.
Los compuestos de fórmulas (V) y (VI) son conocidos y se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, estando muchos de ellos comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (III) en los que Y es oxígeno se obtienen a través de las reacciones descritas en el siguiente esquema que parte de compuestos conocidos de fórmula (VII). Los compuestos (VII) primero se convierten en enaminas (VIII) mediante la reacción con una sal de amonio, tal como acetato de amonio. Las enaminas son posteriormente convertidas en compuestos (III), en los que Y = O mediante calentamiento en dimetilformamida
6
Alternativamente, los compuestos (III) en los que Y es oxígeno o azufre se pueden preparar a partir de las furanodionas o tiofenodionas (IX) conocidas mediante la fusión con una sal de amonio tal como el acetato de amonio.
7
Los compuestos según la invención han sido farmacológicamente probados frente a cuatro líneas celulares de tumor humano: HT 29 (carcinoma de colon), PC 3 (carcinoma de próstata), H 460M (carcinoma de pulmón) y MKN-45 (carcinoma gástrico). Las células fueron incubadas con el compuesto analizado durante 144 horas, y luego se determinó la citotoxicidad utilizando el análisis MTT (Mosman, T. "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay"; J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M., "Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines", J. Immunol. Methods, (1984), 70. 257-268).
Los datos obtenidos evidenciaron que los compuestos según la presente invención tienen una notable actividad contra los tumores sólidos, en concreto, contra los tumores de colon y pulmón.
Lo compuestos de la invención pueden ser administrados en dosis que varían de 0,01 mg a 1 g/kg de peso corporal al día. El régimen posológico preferido puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal al día, utilizando tales dosis unitarias para administrarlas en 24 horas de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 3,5 g de la sustancia activa a un paciente con un peso aproximado de 70 kg. Tal régimen posológico puede ajustarse para obtener un mejor efecto terapéutico. Por ejemplo, las dosis pueden ser ajustadas en función de las condiciones terapéuticas del paciente. Los compuestos activos de la invención pueden ser administrados por vía oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados según conocidos procedimientos terapéuticos, en combinación con otros agentes utilizados para inducir la regresión de tumores, con el fin de aumentar sinérgicamente los efectos antitumorales de dichos compuestos. Los ejemplos de compuestos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la invención son cisplatina, carboplatina, doxorubicina, topotecan, taxol, taxotere, vincristina y 5-fluorouracilo.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de la invención mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte y un vehículo comestible, y pueden estar incluidas en cápsulas de gelatina o en comprimidos. Otras formas aptas para la administración oral son cápsulas, píldoras, elixires, suspensiones o jarabes.
Los comprimidos, las píldoras, cápsulas y composiciones similares pueden contener los siguientes ingredientes (además de la sustancia activa): un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacant o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como ácido algínico, primogel, almidón de maíz y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicona coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la composición seleccionada está en forma de cápsulas, puede contener además un vehículo líquido tal como un aceite graso. El resto de las composiciones pueden contener otros materiales varios que modifiquen la forma física, tal como agentes de recubrimiento (para comprimidos y píldoras) tales como azúcar o goma laca. Los materiales empleados en la preparación de las composiciones deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las dosis empleadas.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas para la administración parenteral, el ingrediente activo puede estar incorporado en soluciones o suspensiones, que pueden incluir además los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites, polietileno glicoles, glicerina, propileno glicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol de bencilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilenodiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para ajustar la tonicidad de la solución tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede estar incluida en ampollas, jeringas desechables, o viales de vidrio o plástico.
La invención se describe con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos.
Preparación 1
4-amino-5H-furan-2-ona
Se somete a reflujo durante 3 horas una solución de 4-cloroacetoacetato de etilo (7,02 ml) y acetato de amonio (11,8 g) en etanol absoluto (180 ml). Tras pasar una noche a la temperatura de la habitación, se concentra la solución hasta que se seca mediante destilación bajo una presión reducida, y se purifica el residuo resultante mediante cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 200 g; eluente CH_{2}Cl_{2} / MeOH / TEA 15 / 5 / 02) para producir 6,53 g de (Z)-3-amino-4-cloro-2-betenoato de etilo como un aceite oscuro que se utiliza sin purificaciones adicionales.
^{1}H RMN (DMSO-d6, ppm): 1,20 (t,3H); 4,0 (q, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,65 (s, 1H); 6-80-7,75 (br. s, 2H).
La configuración Z alrededor del enlace doble se confirma mediante análisis de resonancia magnética nuclear NOE.
Se disuelve el producto resultante (6,30 g) en dimetilformamida seca, y se caliente la solución bajo atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 2 h y 30 min, y posteriormente, a 130ºC durante 1 h y 30 min. La dimetilformamida es posteriormente destilada bajo una presión reducida a 90ºC, y el residuo resultante se disuelve en etanol absoluto (50 ml), para tratarlo con carbón activo (1,5 g). Tras filtrar el carbón, se concentra el filtrado hasta secarlo para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 190 g; eluente CH_{2}Cl_{2} / MeOH 9 / 1). Se combinan las fracciones cromatográficas que contienen el producto, se concentran hasta secarlas y se cristaliza el residuo a partir de acetato de etilo (3 ml) y éter de isopropilo (6 ml), para obtener 2,54 g de 4-amino-5H-furan-2-ona.
p.f.: 157-159ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d6, ppm): 4,45 (s,1H); 4,57 (s, 2H); 7,20 (br. s, 2H).
Preparación 2
1-(2,4,6-trimetilbencil)indol
Se gotea una solución de indol (1,185 g) en DMSO seco (3 ml) en unasuspensión de hidruro de sodio (60% suspensión en aceite mineral; 0,44 g) en DMSO seco (10 ml). Tras dos horas, se añade la solución resultante a una solución de cloruro de 2,4,6-trimetilbencilo (1,9 g) en DMSO seco (2 ml) calentando a 60ºC durante 6 h. Se mantiene la mezcla de la reacción a la temperatura de la habitación durante toda la noche, luego se vierte en agua (250 ml), se extrae con acetato de etilo y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra el agente secante, se evapora el solvente bajo una presión reducida y se purifica el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluente n-hexano / AcOEt 9 / 1) para obtener 2,2 g de 1-(2,4,6-trimetilbencil)indol.
p.f.: 79-81ºC.
Preparación 3
1-(n-octil)indol
Se gotea una solución de indol (1,0 g) en DMSO seco (1 ml) en una suspensión de hidruro de sodio (60% suspensión en aceite mineral; 0,37 g) en DMSO seco (20 ml). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 1 h. Tras enfriar a la temperatura de la habitación, se añade la solución resultante gota a gota a una solución de bromuro de n-octilo (2,82 ml) en DMSO seco (2,8 ml). Tras una noche a la temperatura de la habitación, se vierte la mezcla de la reacción en agua (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de NaCl, se secan y se evaporan hasta secarse. Se purifica el residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluente n-hexano), para obtener 1,86 g de 1-(n-octil)indol como aceite. El compuesto se caracteriza por su espectro ^{1}H-RMN.
Preparación 4
Indoles 1-sustituidos
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos 2 y 3, se preparan los siguientes indoles 1-sustituidos partiendo de indoles y haluros aptos, opcionalmente seguidos por transformaciones químicas estándar de los indoles 1-sustituidos obtenidos:
1-(4-clorobencil)-5-cloroindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-6-cloroindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-2-metilindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-5-nitroindol, p.f.: 135-137ºC;
1-(4-clorobencil)-6-fluoroindol, aceite;
1-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-cloroindol, p.f.: 133-135ºC;
1-(4-clorobencil)-5-metoxiindol, aceite;
1-(3-clorobencil)indol, aceite;
1-(4-fluorobencil)indol, aceite;
1-(\beta-naftil)indol, p.f.: 106-108ºC;
1-(4-bifenilmetil)indol, p.f.: 130-133ºC;
1-(4-metoxibencil)indol, aceite;
1-bencilindol, aceite;
1-(4-clorobencil)indol, aceite;
1-metilindol, aceite;
5-cloro-1-(4-clorobencil)-2-metilindol;
5-metoxi-1-(4-clorobencil)-2-metilindol;
1-(4-clorobencil)-2,5-dimetilindol;
4-cloro-1-(4-clorobencil)indol;
4-acetoxi-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-4-metilindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-5-cianoindol, p.f.: 108-110ºC;
5-bromo-1-(4-clorobencil)indol, aceite;
5,6-dimetoxi-1-(4-clorobencil)indol, aceite;
5-benciloxi-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-5-(metoxicarbonil)indol;
5-acetilamino-1-(4-clorobencil)indol;
5-metanosulfonilamino-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-5-metilindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-6-metilindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-7-nitroindol, p.f.: 243-245ºC;
1-(4-clorobencil)-7-metilindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-4-metoxiindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-4-(etoxicarbonil)indol;
1-(4-clorobencil)-4-nitroindol, aceite;
4-acetilamino-1-(4-clorobencil)indol;
6-ciano-1-(4-clorobencil)indol;
5,7-dimetoxi-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-2-fenilindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-2-fenil-5-metilindol;
1-(4-clorobencil)-2,7-dimetilindol;
1-(4-clorobencil)-6-metoxiindol;
2-(4-clorofenil)-1-etilindol;
1-(4-clorobencil)-2-(2-piridil)indol;
5-benciloxi-1-(4-clorobencil)-6-metoxiindol;
7-benciloxi-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-5,6-metilenodioxiindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-2-(4-clorofenil)indol;
4-benciloxi-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-7-metoxiindol;
1-(4-clorobencil)-4,5,6-trimetoxiindol;
1-(4-clorobencil)-2-etilindol;
1-(4-clorobencil)-6-nitroindol, aceite;
6-benciloxi-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-4-fluoroindol, aceite;
1-(4-clorobencil)2-(4-fluorofenil)indol;
1-(4-clorobencil)2-(3-cloro-4-fluorofenil)indol;
1-(4-clorobencil)-2-(3,4-difluorofenil)indol;
1-(4-clorobencil)-2-metil-5-nitroindol;
1-(4-clorobencil)-2-(2-naftil)indol;
2-(2-acetilaminofenil)-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-7-etilindol;
6-acetoxi-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-4,7-dimetoxiindol;
1-(4-clorobencil)-4-metoxicarbonilindol, p.f.: 62-63ºC;
4-(4-clorobenzoilamino)-1-(4-clorobencil)indol;
1-(4-clorobencil)-6-metoxicarbonilindol, aceite;
1-(4-clorobencil)-7-metoxicarbonilindol;
1-(4-clorobencil)-6-(2-dimetilaminoetilaminocarbonil)indol;
1-(4-clorobencil)-5-yodoindol;
1-(n-butil)indol;
1-(4-clorobencil)-4,5,6,7-tetrafluoroindol;
1-(4-clorobencil)-6-trifluorometilindol;
4-cloro-1-(4-clorobencil)-6-metoxiindol;
6-cloro-1-(4-clorobencil)-4-metoxiindol;
1-(4-clorobencil)-5-fenoxiindol;
1-(4-clorobencil)-2-(2-clorofenil)indol;
1-(2-bromobencil)indol;
1-(3-bromobencil)indol;
1-(4-bromobencil)indol, aceite;
1-(4-bromobencil)-6-metilindol;
1-(2-metilbencil)indol;
1-(3-metilbencil)indol;
1-(4-metilbencil)indol, aceite;
1-(4-metilbencil)-6-fluoroindol;
1-(4-tert-butilbencil)indol, aceite;
1-(4-tert-butilbencil)-6-metoxiindol;
1-(2,3,4,5,6-pentafluorobencil)indol, aceite;
1-(2-fluorobencil)indol, aceite;
1-(2,6-difluorobencil)indol;
1-(3-fluorobencil)indol, aceite;
1-(3-fluorobencil)-5-bromoindol;
1-(3-trifluorometilbencil)-6-nitroindol;
1-(4-trifluorometilbencil)indol, aceite;
1-(4-trifluorometilbencil)-5-metanosulfonilaminoindol;
1-(2-clorobencil)indol, aceite;
1-(2,6-diclorobencil)indol;
1-(2-cianobencil)indol;
1-(3-cianobencil)indol, aceite;
1-(4-cianobencil)-6-fluoroindol;
1-(4-metoxicarbonilbencil)indol;
1-(4-metoxicarbonilbencil)-6-fluoroindol;
1-(2-nitrobencil)indol;
1-(3-nitrobencil)indol, aceite;
1-(2-metoxi-5-nitrobencil)indol;
1-(4-nitrobencil)indol;
1-(3,4-difluorobencil)indol, aceite;
1-(3,4-difluorobencil)-6-metoxiindol;
1-(2,5-difluorobencil)indol;
1-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)indol;
1-(3,5-difluorobencil)indol, aceite;
1-(2,4-bis(trifluorometil)bencil)indol;
1-(4-(metoxicarbonilmetil)bencil)indol, aceite;
1-(2,4-difluorobencil)indol;
1-(3,5-dimetilbencil)indol;
1-(2-trifluorometilbencil)indol;
1-(2-cloro-6-fluorobencil)indol;
1-(3,4-diclorobencil)indol, aceite;
1-(3,4-diclorobencil)-6-fluoroindol;
1-(3,4-diclorobencil)-6-metilindol;
1-(2-bromo-5-fluorobencil)indol;
1-(2-fluoro-3-metilbencil)indol;
1-(2,3-difluorobencil)indol;
1-(3-cloro-2-fluorobencil)indol;
1-(3-(metoxicarbonil)bencil)indol, aceite;
1-(3,5-dibromobencil)indol;
1-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)indol;
1-(2,3,6-trifluorobencil)indol, aceite;
1-(2,4,5-trifluorobencil)indol, aceite;
1-(2,4,6-trifluorobencil)indol, aceite;
1-(2,3,4-trifluorobencil)indol, aceite;
1-(4-trifluorometoxibencil)indol, aceite;
1-(4-trifluorometoxibencil)-6-carbometoxiindol;
1-(3-trifluorometoxibencil)indol;
1-(2-bifenilmetil)indol;
1-(4-difluorometoxibencil)indol;
1-(3,4-dimetoxi-6-nitrobencil)indol;
1-(3-metoxibencil)indol;
1-(2-cloro-4-fluorobencil)indol;
1-(2,5-diclorobencil)indol;
1-(4-fluorobencil)-4-cloroindol;
1-(4-fluorobencil)-5-cloroindol;
1-(4-fluorobencil)-6-cloroindol;
1-(4-fluorobencil)-2-metilindol;
1-(4-fluorobencil)-5-nitroindol;
1-(4-fluorobencil)-6-fluoroindol;
1-(4-fluorobencil)-5-cloroindol;
1-(4-fluorobencil)-5-metoxiindol;
1-(4-fluorobencil)-4-metilindol;
1-(4-fluorobencil)-5-metilindol;
1-(4-fluorobencil)-6-metilindol;
1-(4-fluorobencil)-7-metilindol;
1-(4-fluorobencil)-5,6-metilenodioxiindol;
1-(3-clorobencil)-5-cianoindol;
1-(4-bifenilmetil)-6-carbometoxiindol;
1-(4-metoxibencil)-4-cloroindol;
5-acetilamino-1-bencilindol;
6-fluoro-1-[(4-metilsulfonil)bencil]indol;
1-metil-6-metoxiindol;
5-cloro-1-(4-metoxibencil)-2-metilindol;
1-(4-piridilmetil)indol, aceite;
1-(4-piridilmetil)-6-cloroindol;
1-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H-indol, p.f.: 133-135ºC;
6-bromo-1-(4-clorobencil)-1H-indol, aceite;
1-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-1H-indol, aceite;
4-(1H-indol-1-ilmetil)benzonitrilo, aceite;
1-(4-clorobencil)-6-fenoxi-1H-indol, aceite;
1-(5-cloro-2-fluorobencil)-1H-indol, aceite;
ácido 4-(1H-indol-1-ilmetil)benzoico, p.f.: 155-158ºC;
etil éster de ácido 4-(1H-indol-1-ilmetil)benzoico, aceite (preparado mediante la reacción de ácido 4-(1H-indol-1-ilmetil)benzoico con 1,1'-carbonildiimidazola en THF seguida del tratamiento con etanol absoluto a 70ºC durante 3 h);
1-(4-clorobencil)-7-fluoro-1H-indol, aceite;
ácido [4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]acético;
etil éster de ácido [4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]acético, aceite (preparado mediante la reacción de ácido [4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]acético con 1,1'-carbonildiimidazola en THF a la temperatura de la habitación durante 4h, seguida del tratamiento con etanol absoluto a la temperatura de la habitación durante toda la noche);
tert-butil éster de ácido [4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]acético, aceite (preparado mediante la reacción de ácido [4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]acético con un exceso de di-tert-butil acetal de N,N-dimetilformamida en tolueno a 80ºC);
N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]acetamida, aceite (preparado mediante la reacción de ácido [4-(1H-indol-1-ilmetil)acético con 1,1'-carbonildiimidazola en THF a la temperatura de la habitación durante 3h seguida del tratamiento con N,N-dimetiletilenodiamina a la temperatura de la habitación durante 2h);
metil éster de ácido 3-(1H-indol-1-ilmetil)benzoico, aceite;
ácido 3-(1H-indol-1-ilmetil)benzoico, p.f.: 158-160ºC (preparado mediante el tratamiento de una solución etanólica de metil éster de ácido 3-(1H-indol-1-ilmetil)benzoico con NaOH 1N, seguido de la acidificación con HCl 2N);
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(1H-indol-1-ilmetil)benzamida, aceite (preparada mediante la reacción de ácido 3-(1H-indol-1-ilmetil)benzoico con 1,1'-carbonildiimidazola en THF a la temperatura de la habitación durante 2 h seguida del tratamiento con N,N-dimetiletilenodiamina a la temperatura de la habitación durante 2 h);
[1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-il]metanol, p.f.: 66-67ºC (preparado mediante reducción LiAlH_{4} de 1-(4-clorobencil)-4-(metoxicarbonil)-1H-indol);
1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-carbaldehído, p.f.: 66-68ºC (preparado mediante la oxidación de [1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-il]metanol con un exceso de MnO_{2} en CH_{2}Cl_{2} en reflujo);
ácido 1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-carboxílico, p.f.: 190-193ºC;
7-(benciloxi)-1-(4-fluorobencil)-1H-indol, aceite;
1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo, aceite (preparado mediante la reacción de ácido 1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-carboxílico con 1,1'-carbonildiimidazola en THF a la temperatura de la habitación durante 2h seguida del tratamiento con un exceso de 2-dimetilaminoetanol a la temperatura de reflujo);
2-[4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]-N,N-dimetilacetamida, aceite (preparada mediante la reacción de ácido [4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]acético con 1,1'-carbonildiimidazola en THF a la temperatura de la habitación durante 2 h seguida del tratamiento con una solución 5,2 N de dimetilamina en etanol);
bencil éster de ácido [4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]acético, aceite (preparado mediante la reacción de ácido [4-(1H-indol-1-ilmetil)fenil]acético con 1,1'-carbonildiimidazola en THF a la temperatura de la habitación durante 2 h seguida del tratamiento con alcohol de bencilo);
1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-carbonitrilo, p.f.: 85-87ºC;
1-(4-metil-3-nitrobencil)-1H-indol, aceite;
tert-butil éster de ácido (2E)-3-[1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-il]-2-propenoico, p.f.: 91-94ºC (preparado mediante la reacción de Witting de 1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-carbaldehído con Ph_{3}P=CHCOOtBu en CH_{2}Cl_{2} en reflujo);
tert butil éster de ácido 1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-carboxílico, aceite (preparado mediante la reacción de ácido 1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-carboxílico con un exceso de di-tert-butil acetal de N,N-dimetilformamida en tolueno a 80ºC);
1-[4-(benciloxi)bencil]-1H-indol, p.f.: 78-80ºC;
1-[1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-il]etanol (preparado mediante la reacción de 1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-carbaldehído con CH_{3}MgCl en THF a 0ºC);
1-[1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-il]etanona, p.f.: 123-125ºC (preparada mediante la oxidación de 1-[1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-il]etanol con un exceso de MnO_{2} en CHCl_{3} en reflujo);
2-[4-[(aliloxi)metil]-1-(4-clorobencil)-1H-indol, aceite (preparado mediante la alquilación de [1-(4-clorobencil)-1H-indol-4-il]metanol con bromuro de alilo en DMF en presencia de NaH a la temperatura de la habitación durante 3 h).
Preparación 5
4-amino-5H-tiofen-2-ona
Se añade 4-hidroxi-2(5H)-tiofenona (1,16 g) comercialmente disponible a acetato de amonio fundido (3,08 g) mantenido a 130ºC. Tras 30 min, se enfría la mezcla fundida y se añade a 1,2-dimetoxietano (50 ml). Tras agitar durante 30 min, se separa el sólido mediante filtración y se desecha. Se concentra la solución de dimetoxietano hasta secarla para producir un residuo sólido que es purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Se realiza inicialmente una elución con CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 9 / 1 seguida de CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 8 / 2. Se hace un pool con las fracciones más rápidas que contienen producto y se concentran hasta secarlas para proporcionar 4-amino-5H-tiofen-2-ona (0,43 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 3,90 (s, 2H); 4,95 (s,1H); 7,43 (br.s, 2H).
p.f.: 122-126ºC
Análisis elemental para C_{4}H_{5}NOS:
% calculado: C = 41,72; H = 4,38; N = 12,16; S = 27,84
% encontrado: C = 41,81; H = 4,45; N = 11,81; Cl = 27,24
Ejemplo 1 Cloruro de 2-(1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetilo
Se añade gota a gota una solución de 1-(4-clorobencil)-1H-indol (2,0 g) en éter de etilo seco (5 ml) mantenida en agitación y enfriada a 0ºC a una solución de cloruro de oxalilo (0,85 ml) en éter de etilo seco (2 ml). Tras ello, se deja la reacción a la temperatura de la habitación durante 2 h. Se recupera el sólido separado mediante filtración, se lava con éter de etilo seco y se seca al vacío a 40ºC para producir cloruro de 2-(1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetilo (1,64 g).
p.f.: 151-153ºC
^{1}H-RMN (CHCl_{3}-d3, ppm): 5,43 (s, 2H); 7,12 (d,2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 8,25 (s, 1H); 8,43 (m, 1H).
Ejemplo 2 N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida
Se somete a reflujo durante 2 h una solución de cloruro de 2-(1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetilo (2,45 g) y 4-amino-5H-furan-2-ona (0,30 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Tras enfriar a la temperatura de la habitación, se vierte la mezcla de reacción en agua (200 ml) y se deja la suspensión resultante en agitación durante 1 h. Se filtra el sólido y se vuelve a suspender en metanol (4,3 ml) bajo agitación durante 1 h, y luego es recogido mediante filtración para proporcionar N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida (0,27 g).
p.f.: 253-255ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,65 (s,2H); 6,05 (s, 1H); 7,25-7,50 (m, 6H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
\newpage
Análisis elemental:
% calculado para C_{21}H_{15}ClN_{3}O_{4}:
C = 63,89; H = 3,83; N = 7,10; Cl = 8,98
% encontrado:
C = 63,65; H = 4,02; N = 6,89; Cl = 9,13
Ejemplo 3 N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida
Se añade gota a gota una solución de 1-(4-fluorobencil)-1H-indol (0,50 g) en éter de etilo seco (5 ml) a una solución agitada de cloruro de oxalilo (0,209 ml) en éter de etilo seco (5 ml) enfriado a 0ºC. Tras ello, se deja la reacción a la temperatura de la habitación durante 2 h, luego se evapora hasta secarse, se vuelve a disolver el residuo resultante en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se añade gota a gota la solución a una solución de 4-amino-5H-furan-2-ona (0,45 g) en tetrahidrofurano seco (22 ml). Tras ello, se somete a reflujo la mezcla durante 3 h). Tras una noche a la temperatura de la habitación, se vierte la mezcla de reacción en agua (300 ml), y la suspensión resultante es agitada durante 1 h. Se recoge el sólido mediante filtración y se vuelve a suspender en metanol caliente (20 ml) bajo agitación durante 30 min. Tras 2 h a la temperatura de la habitación, se recupera el sólido mediante filtración para proporcionar N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida (0,35 g).
p.f.: 260-262ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,65 (s,2H); 6,05 (s, 1H); 7,10-7,25 (m, 1H); 7,25-7,50 (2m, 4 + 1H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,1 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Análisis elemental:
% calculado para C_{21}H_{15}FN_{2}O_{4}:
C = 66,66; H = 4,00; N = 7,40; F = 5,02
% encontrado:
C = 66,43; H = 4,12; N = 7,18; F = 4,96
Ejemplo 4
Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 1-3 y utilizando los indoles 1-sustituidos aptos como productos iniciales, se preparan los siguientes compuestos:
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-cloro-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 251-253ºC (a partir de AcOEt / Et_{2}O);
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,65 (s,2H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (m, 5H); 7,65 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 11,87 (s, 1H).
Análisis elemental para C_{21}H_{14}ClN_{2}O_{4}:
% calculado:
C = 58,76; H = 3,29; N = 6,53; Cl = 16,52
% encontrado:
C = 58,11; H = 3,43; N = 6,40; Cl = 15,58
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(6-cloro-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 255-257ºC (a partir de AcOEt / Et_{2}O);
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,68 (s,2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,80 (s, 1H); 8,23 (d, 1H); 9,10 (s, 1H); 11,87 (s, 1H).
Análisis elemental para C_{21}H_{14}ClN_{2}O_{4}:
% calculado: C = 58,76; H = 3,29; N = 6,53; Cl = 16,52
% encontrado: C = 58,08; H = 3,39; N = 6,10; Cl = 15,71
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 254-256ºC (a partir de alcohol de isopropilo);
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 2,65 (s, 3H); 5,15 (s,2H); 5,65 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,07 (d, 2H); 7,23 (m, 4H); 7,40 (d, 2H); 7,63 (m, 1H); 7,93 (m, 1H); 11,98 (s, 1H).
Análisis elemental para C_{22}H_{17}ClN_{2}O_{4}:
% calculado: C = 64,63; H = 4,19; N = 6,85; Cl = 8,67
% encontrado: C = 64,39; H = 4,23; N = 6,80; Cl = 8,62
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-5-nitro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 248-250ºC (a partir de MeOH);
Análisis elemental para C_{21}H_{14}ClN_{3}O_{6}:
% calculado: C = 57,35; H = 3,21; N = 9,55
% encontrado: C = 56,55; H = 3,16; N = 9,05
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 242-245ºC (a partir de metanol);
Análisis elemental para C_{21}H_{14}CFlN_{2}O_{4}:
% calculado: C = 61,10; H = 3,42; N = 6,79; Cl = 8,59; F = 4,60
% encontrado: C = 61,09; H = 3,43; N = 6,76; Cl = 8,55; F = 4,60
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-metilsulfonil)bencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 283-285ºC (a partir de metanol y AcOEt);
Análisis elemental para C_{22}H_{18}N_{2}O_{6}S:
% calculado: C = 60,27; H = 4,14; N = 6,39; S = 7,31
% encontrado: C = 59,07; H = 4,21; N = 6,25; S = 6,42
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-5-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 238-240ºC (a partir de metanol y AcOEt);
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 3,80 (s, 3H); 5,13 (s,2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,30-7,55 (m, 5H); 7,80 (m, 1H); 9,00 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Análisis elemental para C_{22}H_{17}ClN_{2}O_{5}:
% calculado: C = 62,20; H = 4,03; N = 6,59; Cl = 8,34
% encontrado: C = 62,00; H = 4,01; N = 6,52; Cl = 8,81
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 268-270ºC (a partir de MeOH);
Análisis elemental para C_{21}H_{15}ClN_{2}O_{4}:
\newpage
% calculado: C = 63,89; H = 3,83; N = 7,10; Cl = 8,98
% encontrado: C = 64,83; H = 3,98; N = 6,90; Cl = 8,63
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-naftilmetil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 283-285ºC (a partir de AcOEt);
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,80 (s,2H); 6,05 (s, 1H); 7,10-7,25 (m, 2H); 7,25-7,50 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,90 (m, 5H); 8,30 (m, 1H); 9,10 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 265-267ºC (a partir de metanol);
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,35 (2m, 4H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Análisis elemental para C_{22}H_{18}N_{2}O_{5}:
% calculado: C = 67,69; H = 4,65; N = 7,18
% encontrado: C = 66,78; H = 4,67; N = 6,84
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,4,6-trimetilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 288-290ºC (a partir de AcOEt);
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 2,40 (s, 6H); 2,40 (s, 6H); 5,05 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,00 (s, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,35 (m, 1H); 11,85 (s, 1H).
Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}:
% calculado: C = 71,63; H = 5,51; N = 6,96
% encontrado: C = 70,70; H = 5,53; N = 6,69
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-bencil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 275-277ºC (a partir de metanol);
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s,2H); 6,05 (s, 1H); 7,30 (m, 7H); 7,60 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Análisis elemental para C_{21}H_{16}N_{2}O_{4}:
% calculado: C = 69,99; H = 4,48; N = 7,77
% encontrado: C = 69,36; H = 4,59; N = 7,45
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-bifenilmetil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 245-248ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s,2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (m, 7H); 7,70 (m, 5H); 8,25 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,87 (s, 1H).
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(n-octil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 224-226ºC (a partir de metanol);
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 0,80 (t, 3H); 1,05-1,40 (m, 10H); 4,40 (t, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,67 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,85 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
p.f.: 262-264ºC (a partir de metanol);
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 3,95 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m,
1H); 8,85 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-cloro-1-(4-clorobencil)-2-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-metoxi-1-(4-clorobencil)-2-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2,5-dimetil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(4-cloro-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(4-acetoxi-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-4-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 217-219ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-5-ciano-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 284-287ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-bromo-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 283-286ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5,6-dimetoxi-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 275-
277ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-benciloxi-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-5-(metoxicarbonil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-acetilamino-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-metanosulfonilamino-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-5-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 277-280ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-6-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 282-284ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-7-nitro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 243-245ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-7-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 268-270ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-4-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 210-212ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-4-(etoxicarbonil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-4-nitro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 242-244ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(4-acetilamino-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(6-ciano-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5,7-dimetoxi-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-fenil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 280-282ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-fenil-5-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2,7-dimetil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 283-285ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(2-(4-clorofenil)-1-etil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-(2-piridil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-benciloxi-1-(4-clorobencil)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(7-benciloxi-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 277-
280ºC;
\newpage
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-5,6-metilenodioxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 296-298ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(4-benciloxi-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-7-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-4,5,6-trimetoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-etil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-6-nitro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 192-195ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(6-benciloxi-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(4-fluoro-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 182-185ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(6-fluoro-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 242-245ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-(3,4-difluorofenil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-acetilamino-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-2-(2-naftil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(2-(2-acetilaminofenil)-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-7-etil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(6-acetoxi-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-4,7-dimetoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-4-metoxicarbonil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 212-215ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(4-(4-clorobenzoilamino)-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-6-metoxicarbonil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.:
>300ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-7-metoxicarbonil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-6-(2-dimetilamino-etilaminocarbonil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-5-yodo-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(n-butil)--1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-6-trifluorometil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(4-cloro-1-(4-clorobencil)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(6-cloro-1-(4-clorobencil)-4-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-clorobencil)-5-fenoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-bromobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-bromobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-bromobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 278-280ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-bromobencil)-6-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-metilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-metilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-metilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 298-300ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-metilbencil)-6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-tert-butilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 218-220ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-tert-butilbencil)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,3,4,5,6-pentafluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-fluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 280-282ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,6-difluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-fluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 252-256ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-fluorobencil)-5-bromo-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-trifluorometilbencil)-6-nitro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-trifluorometilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 279-281ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-trifluorometilbencil)-5-(metanosulfonilamino)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 267-269ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,6-diclorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-cianobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-cianobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 229-231ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-cianobencil)-6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-metoxicarbonilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-metoxicarbonilbencil)-6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-nitrobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-nitrobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 257-260ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-metoxi-5-nitrobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-nitrobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 275-277ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,5-difluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 276-278ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,4-bis(trifluorometil)bencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-(metoxicarbonilmetil)bencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,4-difluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,5-dimetilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-trifluorometilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-cloro-6-fluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,4-diclorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: > 270ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,4-diclorobencil)-6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,4-diclorobencil)-6-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-bromo-5-fluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-fluoro-3-metilbencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,3-difluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-cloro-2-fluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-(metoxicarbonil)bencil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 248-250ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,5-dibromobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,3,6-trifluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 258-261ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,4,5-trifluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 258-260ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,4,6-trifluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 266-268ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,3,4-trifluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 217-220ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-trifluorometoxibencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 250-252ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-trifluorometoxibencil)-6-carbometoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-trifluorometoxibencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-bifenilmetil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-difluorometoxibencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3,4-dimetoxi-6-nitrobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-metoxibencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(2,5-diclorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-5-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-6-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-2-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-5-nitro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-[4-fluorobencil]-5-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-5-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-5-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-6-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-fluorobencil)-7-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(3-clorobencil)-5-ciano-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-bifenilmetil)-6-carbometoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-metoxibencil)-4-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-acetilamino-1-bencil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(6-fluoro-1-[(4-metilsulfonil)bencil]-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-metil-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5-cloro-1-(4-metoxibencil)-2-metil-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(5,6-metilenodioxi-1-(4-fluorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(1-(4-piridilmetil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida, p.f.: 210-212ºC;
N-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-(4-piridilmetil)-6-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
2-[1-(4-cianobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: > 260ºC;
2-[6-bromo-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 268-270ºC;
ácido 1-(4-clorobencil)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-6-carboxílico, p.f.: > 300ºC (obtenido mediante la reacción del correspondiente derivado de 6-metoxicarbonilo con tres equivalentes molares de NaOH 1N en 1-metil-2-pirrolidinona a la temperatura de la habitación durante toda la noche, seguida de la acidificación a un pH 1 con HCl concentrado);
2-{1-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-1H-indol-3-il}-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 295-297ºC;
2-[1-(3-nitrobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 257-260ºC;
2-[1-(2,5-difluorobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 272-275ºC;
2-[1-(5-cloro-2-fluorobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 285-287ºC;
2-[1-(4-tert-butilbencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 218-220ºC;
4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-1-il)metil]benzoato de etilo, p.f.: 158-160ºC;
2-[1-(4-clorobencil)-7-fluoro-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 260-263ºC;
4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-1-il)metil]fenil}acetato de etilo, p.f.: 228-230ºC;
2-(1-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]bencil}-1H-indol-3-il)-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 228-229ºC;
4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-1-il)metil]fenil}acetato de bencilo, p.f.: 204-
205ºC;
2-[1-(4-metil-3-nitrobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 238-240ºC;
\newpage
tert-butil éster de ácido {4-[3-(5-oxo-2,5-dihidro-furan-3-ilaminooxalil)-indol-1-ilmetil]-fenil}-acético, p.f.: 195-198ºC;
tert-butil éster de ácido 1-(4-clorobencil)-3-(5-oxo-2,5-dihidro-furan-3-ilaminooxalil)-1H-indol-4-carboxílico, p.f.: 278ºC;
2-{1-(4-(benciloxi)bencil]-1H-indol-3-il}-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 258-260ºC;
2-[1-(4-clorobencil)-4-ciano-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f. >250ºC;
tert-butil éster de ácido (2E)-3-(1-(4-clorobencil)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-4-il)-2-propenoico, p.f.: 240-242ºC;
2-[4-[(aliloxi)metil]-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f.: 157-160ºC.
Ejemplo 5 2-[1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-tienil)acetamida
Se agita a la temperatura de la habitación durante 2 h una suspensión de 4-amino-5H-tiofen-2-ona de la preparación 5 (103 mg), carbonato de potasio en polvo (138 mg) y cloruro de 2-(1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetilo del ejemplo 1 (334 mg) en 1,2-dimetoxietano (5 ml). Transcurrido este tiempo, se vierte la mezcla de reacción en agua (50 ml), se recoge el precipitado obtenido mediante filtración y se lava a fondo con agua. Se suspende el sólido todavía húmedo en metanol y se agita durante 30 min. La filtración seguida del secado a 40ºC al vacío proporciona la 2-[1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-tienil)acetamida (280 mg).
p.f.: 268-270ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 4,49 (s,2H); 5,65 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,63 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,07 (s, 1H); 11,70 (s, 1H).
Análisis elemental para C_{21}H_{15}ClN_{2}O_{3}S:
% calculado: C = 61,39; H = 3,68; N = 6,82; Cl = 8,63; S = 7,80
% encontrado: C = 61,26; H = 3,70; N = 6,75; Cl = 8,56; S = 7,72
De modo similar, se prepara el siguiente compuesto:
2-[1-(4-fluorobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-tienil)acetamida, p.f.: 248-250ºC;
Ejemplo 6 2-[1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il]-N-metil-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida
Se añade, bajo una atmósfera de nitrógeno, hidruro de sodio (10 mg de un 60% de suspensión en aceite mineral [peso total / peso total]) a una solución de 2-[1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida (100 mg) en DMF seco (2 ml). Tras 20 min, se añade yoduro de metilo (0,016 ml). Transcurridas 3 h, se separa el solvente mediante roto-evaporación y se divide el residuo obtenido entre agua y acetato de etilo. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra hasta secarla. Se suspende el residuo obtenido en MeOH / i-PrOH 1 / 1 hirviendo. Tras enfriar hasta la temperatura de la habitación, se recoge el material insoluble mediante filtración y se seca en horno a 60ºC durante 3 h, para proporcionar la 2-[1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il]-N-metil-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida (52 mg).
p.f.: 205-208ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 3,27 (s,3H); 5,44 (s, 2H); 5,56 (s, 2H); 5,87 (s, 1H); 7,25-7,47 (m, 6H); 7,55-7,69 (m, 1H); 8,09-8,22 (m, 1H); 8,64 (s, 1H).
Análisis elemental para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}:
% calculado: C = 64,63; H = 4,19; N = 6,85
% encontrado: C = 64,42; H = 4,22; N = 6,82
Ejemplo 7 Ácido {4-[3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-1-il)metil]fenil}acético
Se hidrogena a la temperatura y presión de la habitación una solución de {4-[3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-1-il)metil]fenil}acetato (300 mg) en DMF (10 ml) en presencia de un 10% de paladio sobre carbón vegetal (60 mg de un 50% de suspensión [peso total / peso total] en agua). Tras 3 h y 30 min, se separa el catalizador mediante filtración, y se concentra el filtrado hasta secarlo. Se suspende el residuo obtenido en etanol absoluto y se recupera mediante filtración, para proporcionar el ácido {4-[3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-1-il)metil]fenil}acético (160 mg).
p.f.: >270ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d6, ppm): 3,55 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 6H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,88 (br. s, 1H); 12,25 (br. s., 1H).
Análisis elemental para C_{23}H_{18}N_{2}O_{6}:
% calculado: C = 66,02; H = 4,34; N = 6,70
% encontrado: C = 65,99; H = 4,39; N = 6,68
Mediante un procedimiento similar, se prepara el siguiente compuesto mediante la hidrogenación catalítica de 2-{1-(4-(benciloxi)bencil]-1H-indol-3-il}-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida:
2-[1-(4-hidroxibencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida, p.f. 303-305ºC;
Ejemplo 8 Ácido 1-(4-clorobencil)-3-(5-oxo-2,5-dihidro-furan-3-ilaminooxalil)-1H-indol-4-carboxílico
Se añade ácido trifluoroacético (0,2 ml) a una solución de tert-butil éster de ácido 1-(4-clorobencil)-3-(5-oxo-2,5-dihidro-furan-3-ilaminooxalil)-1H-indol-4-carboxílico (200 mg) en CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar a la temperatura de la habitación durante 4 h, se añade una cantidad adicional de ácido trifluoroacético (0,2 ml) y se agita la mezcla de reacción durante toda la noche. Tras una roto-evaporación, se suspende el residuo obtenido en acetato de etilo bajo agitación y se recupera entonces el sólido mediante filtración para proporcionar el ácido 1-(4-clorobencil)-3-(5-oxo-2,5-dihidro-furan-3-ilaminooxalil)-1H-indol-4-carboxílico (120 mg).
p.f.: 279ºC
Análisis elemental para C_{22}H_{15}ClN_{2}O_{6}:
% calculado: C = 66,21; H = 3,45; N = 6,38; Cl = 8,08
% encontrado: C = 59,51; H = 3,47; N = 6,22; Cl = 7,88
Se prepara el siguiente compuesto mediante un procedimiento similar, partiendo de tert-butil éster de ácido (2E)-3-(1-(4-clorobencil)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-4-il)-2-propenoico:
ácido (2E)-3-(1-(4-clorobencil)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-4-il)-2-propenoico, p.f. >250ºC.
Ejemplo 9 1-(4-clorobencil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-4-carbo- xamida
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añade hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (44 mg) a una solución agitada de ácido 1-(4-clorobencil)-3-(5-oxo-2,5-dihidro-furan-3-ilaminooxalil)-1H-indol-4-carboxílico (50 mg) y N,N-dimetiletilenodiamina (0,014 ml) en DMF seco (1 ml). Tras agitar a la temperatura de la habitación durante 4 h, se concentra la mezcla de reacción hasta secarla mediante roto-evaporación, y se eleva el residuo en agua. Se recoge el material sólido mediante filtración y se lava a fondo con agua para proporcionar 1-(4-clorobencil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-4-carboxamida (49 mg).
p.f.: 225-227ºC
Análisis elemental para C_{26}H_{25}ClN_{4}O_{5}:
\newpage
% calculado: C = 61,36; H = 4,95; N = 11,01; Cl = 6,97
% encontrado: C = 61,28; H = 5,02; N = 11,02; Cl = 6,90
Empleando un procedimiento similar, se obtienen los siguientes compuestos mediante la reacción de ácido 1-(4-clorobencil)-3-(5-oxo-2,5-dihidro-furan-3-ilaminooxalil)-1H-indol-4-carboxílico con N-(tert-butoxicarbonil)etilenodiamina o con dietilamina:
2-{[(1-(4-clorobencil)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]-acetil}-1H-indol-4-il)carbonil]amino}etil-
carbamato de tert-butilo;
1-(4-clorobencil)-N,N-dietil-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-4-carboxamida, p.f.:
218-219ºC.
Ejemplo 10 N-(2-aminoetil)-1-(4-clorobencil)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-4-carboxamida
Se añade ácido trifluoroacético (0,1 ml) a una solución agitada de 2-{[(1-(4-clorobencil)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]-acetil}-1H-indol-4-il)carbonil]amino}etilcarbamato de tert-butilo del ejemplo 9 (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Tras agitar a la temperatura de la habitación durante 3 h, se separa el solvente mediante roto-evaporación y se eleva el residuo en agua, ajustando el pH a aproximadamente 8-9 con NaOH 1N. Se recoge el precipitado mediante filtración y se lava a fondo para proporcionar la N-(2-aminoetil)-1-(4-clorobencil)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)amino]acetil}-1H-indol-4-carboxamida (25 mg).
p.f.: 190-196ºC
Ejemplo 11 2-[1-(4-clorobencil)-4-(hidroximetil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida
Se disuelve 2-[4-[(aliloxi)metil]-1-(4-clorobencil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida (239 mg) en MeOH / H_{2}O = 9 / 1 (10 ml), y luego se añaden un 10% de Pd/C (12 mg) y ácido p-toluenosulfónico (12 mg). Se somete a reflujo la reacción durante aproximadamente 6 h, luego se diluye con DMF y EtOH, se filtra el catalizador sobre celita y se separa el solvente bajo una presión reducida. Se lava el crudo con acetona y se filtra. Se concentra el filtrado y se purifica el sólido obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluente: CH_{2}Cl_{2} / EtOH = 95 / 5), que proporciona 50 mg de 2-[1-(4-clorobencil)-4-(hidroximetil)-1H-indol-3-il]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)acetamida pura. Se cristaliza el sólido a partir de CH_{3}CN, proporcionando 63 mg de compuesto con un p.f.: 238-240ºC.
^{1}H-RMN (DMSO): 11,78 (bs, 1H); 8,89 (s, 1H); 7,49-7,29 (m, 7H); 6,02 (s, 1H); 5,63 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,10 (d, 2H, J 6,0 Hz); 4,89 (t, 1H, J 6,0 Hz).
Ejemplo 12 Evaluación del efecto antitumoral de los compuestos de la invención
Los compuestos según la invención han sido analizados farmacológicamente frente a cuatro líneas celulares tumorales humanas: HT 29 (carcinoma de colon), PC 3 (carcinoma de próstata), H 460M (carcinoma de pulmón) y MKN45 (carcinoma gástrico). Las células fueron incubadas con el compuesto analizado durante 144 horas, luego se determinó la citotoxicidad mediante un ensayo MTT (Mosman, T. "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay"; J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L. M., "Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines", J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268).
Los datos obtenidos evidenciaron que los compuestos de la invención presentan una notable actividad contra los tumores sólidos, en concreto, contra los tumores de colon y pulmón.
TABLA Actividad citotóxica de los compuestos representativos de la invención contra líneas tumorales humanas
8

Claims (8)

1. Compuestos de la fórmula (I):
10
en la que:
-
R1, R2 y R5 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6});
-
R3 es hidrógeno; alquilo(C_{1}-C_{4}), aralquilo seleccionado entre bencilo, fenetilo, naftilmetilo, bifenilmetilo, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de cloro, fluoro, trifluorometilo, nitro, ciano, metilsulfonilo, tert-butilo; fenilo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo, 3-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 2-hidroxifenilo, 2-carboxifenilo;
-
R4 es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{5}-C_{6}), aralquilo como se define anteriormente; heteroalquilo;
-
X es uno o más grupos, a lo sumo cuatro, seleccionados independientemente entre hidrógeno; alquilo(C_{1}-C_{6}); haloalquilo(C_{1}-C_{6}); hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}); aminoalquilo(C_{1}-C_{6}); alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}); aciloxi(C_{1}-C_{18})-alquilo(C_{1}-C_{6}); hidroxi; alcoxi (C_{1}-C_{4}); haloalcoxi(C_{1}-C_{3}); fenoxi; aralcoxi; aciloxi(C_{1}-C_{3}); amino; alquilamino(C_{1}-C_{3}); acilamino(C_{1}-C_{3}); alquilsulfonilamino(C_{1}-C_{3}); aroilamino; halógeno; nitro; ciano; trifluorometilo; carboxi; alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}); un grupo RaRbN(CH_{2})_{n}C(=O)-, en el que Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}), o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno están enlazados para formar un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y n = 0 o un número entero de 1 a 4; un grupo RaRcN(CH_{2})_{n}C(=O)-, en el que Ra y n son como se define anteriormente, y Rc es un grupo alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}); un grupo R1C(=O)-, en el que R1 es como se define anteriormente; sulfonilo; mercapto; alquiltio(C_{1}-C_{4}); alquilsulfinilo(C_{1}-C_{4}); alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}); aminosulfonilo; alquilaminosulfonilo (C_{1}-C_{3}); un grupo -P(=O)(OR1)(OR2), siendo R1 y R2 como se define anteriormente; un grupo (E)- o (Z)-C(R1)=C(R2)-C(=O)R6, en el que R6 es hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}); NRaRb o un grupo de fórmula RaRbN(CH_{2})_{m}NR1-, siendo m un número entero de 2 a 4, y R1, R2, Ra y Rb, como se definen anteriormente;
-
Y es un átomo de oxígeno o de azufre,
los isómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Y es un átomo de oxígeno.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Y es un átomo de azufre.
4. Compuestos según la reivindicación 1,2 ó 3, en los que R1, R2 y R3 son hidrógeno o metilo.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R4 es hidrógeno, metilo, bencilo sustituido en el anillo de benceno por uno o más grupos seleccionados entre metilo, t-butilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, acetoxi, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo, fenilo, etoxicarbonilo, carboxi, carboximetilo, (etoxicarbonil)metilo, (tert-butoxicarbonil)metilo, (benciloxicarbonil)metilo, (dimetilcarbamoil)metilo; \alpha-naftilo, \beta-naftilo; 4-piridilo; óxido de 4-piridil-N.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que X es metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, acetoxi, metoxi, fenoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, dietilcarbamoilo, (2-aminoetil)carbamoilo, (2-dimetilaminoetil)carbamoilo, (E) y (Z)-2-carboxieten-1-ilo, (E)- y (Z)-(2-tert-butoxicarbonil)eten-1-ilo, (E) y (Z)-(etoxicarbonil)etenilo, hidroximetilo y aliloximetilo.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de las reivindicaciones 1-6 mezclado con un vehículo aceptable.
8. El uso de los compuestos de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de tumores.
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