NO323312B1 - 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse - Google Patents

2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO323312B1
NO323312B1 NO20022976A NO20022976A NO323312B1 NO 323312 B1 NO323312 B1 NO 323312B1 NO 20022976 A NO20022976 A NO 20022976A NO 20022976 A NO20022976 A NO 20022976A NO 323312 B1 NO323312 B1 NO 323312B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
indol
acetamide
chlorobenzyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20022976A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022976D0 (no
NO20022976L (no
Inventor
Nicoletta Pescalli
Ernesto Menta
Original Assignee
Novuspharma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novuspharma Spa filed Critical Novuspharma Spa
Publication of NO20022976D0 publication Critical patent/NO20022976D0/no
Publication of NO20022976L publication Critical patent/NO20022976L/no
Publication of NO323312B1 publication Critical patent/NO323312B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-(lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamider som har antitumoraktivitet, spesielt mot faste tumorer, mer presist colon- og lungetumorer. Oppfinnelsen vedrører ytterligere sammensetninger inneholdende forbindelsene og deres anvendelse i fremstillingen av medikamenter for behandlingen av tumorer.
Colorektalt karsinom er en av de mest vanlige tumorer i vestlige land fordi den utgjør 421.000 nye tilfelle hvert år i verden, og den er den hyppigste dødsårsaken, bortsett fra lunge- og brystcancere.
Kirurgisk helbredelse er mulig i ca 40-50 % av pasientene, resten av pasientene kan behandles med kombinert kjemoterapi, for å oppnå fullstendig remisjon i en prosent som ikke er høyere enn 5 %.
Colorektale tumorer er vanligvis upåvirkelige eller dårlig sensitive for den nåværende tilgjengelige kjemoterapi, og det eneste middel som har noen virkning for denne type cancer er 5-fluoruracil.
Ingen terapeutiske alternativer er for tiden tilgjengelige i tilfelle av svikt i kombinasjonskjemoterapien basert på 5-FU. Det er derfor et sterkt behov for nye medikamenter som er aktive mot denne type tumorer.
WO 99712917 fra Roche Diagnostics beskriver 4-ureido- og tioureido- 2(5H)-furanon- eller 2(5H)-tiofenonderivater med antitumoraktivitet, spesielt mot colontumorer.
WO 98/0994 6 fra Asta Medica bringer for dagen indol-3-glyoksylamidderivater. Forbindelsene er substituert på amidonitrogenet med aromatiske og pyridylresiduer og rapporteres å ha antiastmatiske, antiallergiske, immuno-suppressive og immunmodulerende aktiviteter.
I Proceedings of the American Association for Cancer Research, volum 40, abstract 1893 og 4110, 1999, er forbindelsen N-(4-pyridyl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-glyoksylamid (D-24,851) beskrevet å ha in vitro og in vivo antitumoreffekter.
Det har nå blitt funnet at N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-eller N-(5-okso-2,5-dihydrotiofen-3-yl)-2-(lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamidoderivater har markert antitumoraktivitet, spesielt mot humane faste tumorer.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan representeres ved den generelle formel (I):
hvori:
RI og R2 er hydrogen;
R5 er hydrogen eller en C1-C4 alkylgruppe;
R3 er hydrogen eller C1-C4 alkyl;
R4 er benzyl eller benzyl substituert på benzenringen med en eller flere grupper valgt fra metyl, t-butyl, fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, benzyloksy, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, fenyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonyl, (metoksykarbonyl)metyl, (etoksykarbonyl)metyl, (tert-butoksykarbonyl)metyl, (benzyloksykarbonyl)metyl og (dimetyl-karbamoyl)metyl;
X er én eller to grupper uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C6 alkyl, halogen, hydroksy, C1-C4 alkoksy, benzyloksy, cyano, nitro, amino, en R1C(=0)-gruppe hvori RI er H eller metyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, en RaRbN (CH2) nC (=0)-gruppe hvori Ra og Rb er C1-C3 alkyl og n er 0, (2-aminoetyl)karbamoyl, (2-dimetylaminoetyl)karbamoyl, en gruppe (E)- eller (Z)-C(R1)=C(R2)-C(=0)R6 hvor R6 er C1-C6 alkoksy, C1-C4 hydroksyalkyl og (allyloksy)metyl;
eller to X grupper danner sammen en metylendioksygruppe;
Y er et oksygen- eller svovelatom;
og de farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen vedrører også saltene av forbindelser med formel (I) oppnåelig ved å reagere ikke-toksiske syrer eller baser med de ioniserbare grupper tilstede i forbindelser (I).
R4 er fortrinnsvis benzyl substituert på benzenringen med en eller flere grupper valgt fra metyl, t-butyl, fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, benzyloksy, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, fenyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, (etoksykarbonyl)metyl, (tert-butoksykarbonyl)metyl, (benzyloksykarbonyl)metyl, (dimetylkarbamoyl)metyl.
X er fortrinnsvis metyl, etyl, fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, benzyloksy, cyano, nitro, amino, formyl, acetyl, metoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, dietylkarbamoyl, (2-aminoetyl)karbamoyl, (2-dimetylaminoetyl)karbamoyl, E- og Z-(2-tert-butoksykarbonyl)eten-l-yl, hydroksymetyl og (allyloksy)metyl.
Y er fortrinnsvis et oksygenatom.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan fremstilles ved å reagere forbindelser med formel (II)
hvori R3, og R4 og X er som definert over, med en forbindelse med formel (III)
hvori Y, RI og R2 er som definert over.
Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel slik som etyleter, isopropyleter, metyl-tert-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diklormetan, 1,2-dikloretan, toluen, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, ved en temperatur som strekker seg fra 0 °C til reflukstemperaturen til løsningsmidlet, og ved å anvende 1 til 3 molare ekvivalenter av forbindelser med formel (III) . Eventuelt kan reaksjonen utføres i nærvær av karbonatet av et alkali- eller alkalijordmetall.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et eterløsningsmiddel slik som etyleter, THF eller 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur som strekker seg fra romtemperatur til 80 °C, i nærvær av minst en ekvivalent kaliumkarbonat.
De resulterende forbindelser med formel (I) kan deretter transformeres til andre forbindelser med formel (I) i henhold til de konvensjonelt anvendte prosedyrer for transformasjonen av funksjonelle grupper, for eksempel reaksjoner slik som hydrolyse av estergrupper, forestering av karboksylsyrer, amidering og lignende. For eksempel, når i forbindelser med formel (II) X og R4 inneholder substituenter som interfererer med reaksjonen av forbindelser med formel (II) med forbindelser med formel (III), vil passende beskyttelsesgrupper bli anvendt og deretter fjernet i henhold til konvensjonelle metoder.
Forbindelsene med formel I hvor R5 er en C1-C4 alkylgruppe erholdes ved alkylering av forbindelsene med formel I hvor R5 er hydrogen med et R5-Hal-derivat, hvori Hal fortrinnsvis er klor, brom eller jod, i nærvær av hydridet av et alkali-eller alkalijordmetall.
Forbindelser med formel (II) erholdes ved å reagere forbindelser med formel (IV) hvori X, R3 og R4 er som definert over, med oksalylklorid.
Reaksjonen utføres vanligvis i et løsningsmiddel slik som etyleter, isopropyleter, tert-butylmetyleter, tetrahydrofuran, dioksan, diklormetan, ved en temperatur som strekker seg fra -10 °C til 25 °C og ved å anvende fra en til to molare ekvivalenter oksalylklorid, fortrinnsvis ved 0 °C til 25 °C i etyleter eller i tetrahydrofuran og ved å anvende et svakt overskudd (1,2 molare ekvivalenter) oksalylklorid. Reaksjonen fullføres vanligvis på 3 timer.
Forbindelser med formel (IV) erholdes ved å reagere indoler med formel (V)
med halider med formel R4-Hal (VI), hvori Hal fortrinnsvis er klor, brom eller jod, i nærvær av syrebindende midler.
Reaksjonen utføres vanligvis ved å anvende en ekvimolar menge eller et svakt overskudd av halidet (VI), i et protisk, dipolart aprotisk eller apolart løsningsmiddel slik som etanol, isopropanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksid, dimetylformamid, diraetylacetamid, N-metyl-pyrrolidinon, acetonitril, i nærvær av et alkali- eller alkalijordmetallhydroksid eller alkoksid eller hydrid slik som natriumhydroksid, natriumhydrid, kalium-tert-butoksid. Reaksjonen utføres ved en temperatur som vanligvis strekker seg fra 0 °C til reflukstemperaturen til løsningsmidlet, i en tid fra 30' til 24 timer, fortrinnsvis i dimetylsulfoksid i nærvær av natriumhydrid i ekvimolar menge med forbindelser (V), ved å reagere forbindelser (V) med natriumhydrid ved 0 - 25 °C, og deretter tilsette forbindelser (VI) og varming til 50-70 °C. Reaksjonen fullføres vanligvis på tre timer.
Forbindelser med formel (V) og (VI) er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder, og mange av dem er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelser med formel (III) hvori Y er oksygen erholdes gjennom reaksjonener beskrevet i det følgende skjema startende fra kjente forbindelser med formel (VII). Forbindelser (VII) omdannes først til enaminer (VIII) ved reaksjon med et ammoniumsalt, slik som ammoniumacetat. Enaminer omdannes deretter til forbindelser (III) hvor Y = 0 ved oppvarming i dimetylformamid.
Alternativt kan forbindelser (III) hvor Y er oksygen eller svovel fremstilles fra de kjente furandioner eller tiofendioner (IX) ved smelting med et ammoniumsalt slik som ammoniumacetat.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har blitt farmakologisk testet mot fire humane tumorcellelinjer: HT 29 (colonkarsinom), PC 3 (prostatakarsinom), H 460M (lungekarsinom), MKN-45 (magekarsinom). Celler ble inkubert med testforbindelsen i 144 timer, deretter ble cytotoksisitet bestemt ved å anvende MTT-assayet (Mosman, T. "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay"; J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M., Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines", J. Immunol. Methods, (1984), 70. 257-268).
De oppnådde data viser at forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har bemerkelsesverdig aktivitet mot faste tumorer, spesielt colon- og lungetumorer.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan administreres i doser som strekker seg fra 0,01 mg til 1 g/kg kroppsvekt daglig. Et foretrukket doseringsregime kan strekke seg fra ca 1 mg til ca 500 mg/kg kroppsvekt daglig, ved å anvende slike enhetsdoser for å administrere på 24 timer fra ca 70 mg til ca 3,5 g av den aktive substans til en pasient som veier ca 70 kg. Et slikt doseringsregime kan justeres for å oppnå en bedre terapeutiske effekt. For eksempel kan doseringer justeres i betraktning av pasientens terapeutiske tilstand. De aktive forbindelser av oppfinnelsen kan administreres gjennom den orale, intravenøse, intramuskulære eller subkutane rute.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan administreres, i henhold til velkjente terapeutiske prosedyrer, i kombinasjon med andre midler anvendt for å indusere regresjonen av tumorer, for å synergistisk øke antitumoreffektene av forbindelsene. Eksempler på forbindelser som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene av oppfinnelsen er cisplatin, karboplatin, doksorubicin, topotecan, taxol, taxoter, vinkristin, 5-fluoruracil.
De farmasøytiske sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelse inneholder terapeutisk effektive menger av minst en forbindelse av oppfinnelsen i blanding med farmasøytisk akseptable eksipienter.
De orale sammensetninger vil generelt inkludere et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer og kan inkluderes i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. Andre former passende for oral administrasjon er kapsler, piller, eliksirer, suspensjoner eller siruper.
Tablettene, pillene, kapslene og lignende sammensetninger kan inneholde de følgende ingredienser (i tillegg til de aktive substanser): et bindemiddel slik som en mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin; en eksipiens slik som stivelse eller laktose; et desintegrerende middel slik som alginsyre, primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat; et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksid; et søtningsstoff slik som sukrose eller sakkarin eller et smaksstoff slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak. Når den valgte sammensetning er i form av kapsler, kan den i tillegg inneholde en flytende bærer slik som en fettolje. Andre sammensetninger kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysiske form, slik som beleggingsmidler (for tabletter og piller) slik som sukker eller skjellakk. Materialene anvendt i fremstillingen av sammensetningene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske ved de anvendte doseringer.
For fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for parenteral administrasjon kan den aktive ingrediens inkorporeres i løsninger eller suspensjoner, som i tillegg kan inkludere de følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltløsning, oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som etylendiaminotetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for å justere løsningstonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan inkluderes i ampuller, engangssprøyter eller glass- eller plastikkflasker.
Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet ved de følgende eksempler.
Fremstilling- 1: 4- am±no- 5H- furan- 2- on
En løsning av etyl 4-kloracetoacetat (7,02 ml) og ammoniumacetat (11,8 g) i absolutt etanol (180 ml) reflukseres i 3 timer. Etter en natt ved romtemperatur konsentreres løsningen til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk og det resulterende residu renses ved flashkromatografi (silikagel, 200 g; eluent CH2Cl2/MeOH/TEA 15/5/02) for å gi 6,53 g etyl
(Z)-3-amino-4-klor-2-butenoat som en mørk olje som anvendes uten videre rensing.
1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1,20 (t, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,65 (s, 1H); 6-80-7,75 (br. s, 2H).
Z-konformasjonen rundt dobbeltbindingen bekreftes ved NOE kjernemagnetiske resonanstester.
Det resulterende produkt (6,30 g) løses i tørr dimetylformamid og løsningen varmes under nitrogenatmosfaere ved 100 °C i 2 timer og 30' og deretter ved 130 °C i 1 time og 30'. Dimetylformamid destilleres deretter av under redusert trykk ved 90 °C og det resulterende residu løses i absolutt etanol (50 ml) og behandles med aktivt tjærekull (1,5 g). Etter frafiltrering av tjærekull, konsentreres filtratet til tørrhet for å gi et residu som renses ved flashkromatografi (silikagel, 190 g; eluent CH2Cl2/MeOH 9/1). Kromatografiske fraksjoner inneholdende produktet kombineres, konsentreres til tørrhet og residuet krystalliseres fra etylacetat (3 ml) og isopropyleter (6 ml) for å erholde 2,54 g 4-amino-5H-furan-2-on.
smp. 157-159°C
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 4,45 (s, 1H); 4,57 (s, 2H); 7,20 (br. s, 2H).
Fremstilling 2: 1- ( 2, 4, 6- trimetylbenzyl) indol
En løsning av indol (1,185 g) i tørr DMSO (3 ml) dryppes til en suspensjon av natriumhydrid (60% mineraloljesuspensjon; 0,44 g) i tørr DMSO (10 ml). Etter to timer, tilsettes den resulterende løsning en løsning av 2,4,6-trimetylbenzylklorid (1,9 g) i tørr DMSO (2 ml), varmes ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen holdes ved romtemperatur natten over, helles deretter i vann (250 ml) ekstraheres med etylacetat og tørkes (Na2S04). Tørkemidlet filtreres fra, løsningsmidlet dampes av under redusert trykk og det resulterende residu renses ved kolonnekromatografi (silikagel; eluent n-heksan/AcOEt 9/1) for å erholde 2,2 g 1-(2,4,6-trimetylbenzyl)indol.
smp. 79-81°C
Fremstillingseksempel 3: 1- ( n- oktyl) indol
En løsning av indol (1,0 g) i tørr DMSO (1 ml) dryppes til en suspensjon av natriumhydrid (60% mineraloljesuspensjon; 0,37
g) i tørr DMSO (20 ml). Blandingen varmes ved 60°C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes den resulterende
løsning dråpevis en løsning av n-oktylbromid (2,82 ml) i tørr DMSO (2,8 ml). Etter en natt ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen i vann (200 ml) og ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske faser vaskes med en NaCl-mettet løsning, tørkes og inndampes til tørrhet. Det resulterende residu renses ved kolonnekromatografi (silikagel; eluent n-heksan) for å erholde 1,86 g 1-(n-oktyl)indol som en olje. Forbindelsen karakteriseres ved dens lH-NMR-spektrum.
Fremstilling 4: 2-substituerte indoler
Ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel 2 og 3, fremstilles de følgende 1-substituerte indoler startende fra de passende indoler og halider, eventuelt etterfulgt av standard kjemiske transformasjoner av de erholdte 1-substituerte indoler: 1-(4-klorbenzyl)-5-klorindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-6-klorindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-2-metylindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-5-nitroindol, smp. 135-137°C; 1-(4-klorbenzyl)-6-fluorindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-5-metoksyindol, olje; 1-(3-klorbenzyl)indol, olje; 1-(4-fluorbenzyl)indol, olje; 1-(4-bifenylmetyl)indol, smp. 130-133°C; 1-(4-metoksybenzyl)indol, olje; 1-benzylindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)indol, olje; 5-klor-l-(4-klorbenzyl)-2-metylindol; 5-metoksy-l-(4-klorbenzyl)-2-metylindol; 1-(4-klorbenzyl)-2,5-dimetylindol; 4- klor-l-(4-klorbenzyl)indol; 1-(4-klorbenzyl)-4-metylindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-5-cyanoindol, smp. 108-110 °C; 5- brom-l-(4-klorbenzyl)indol, olje; 5.6- dimetoksy-l-(4-klorbenzyl)indol, olje; 5- benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)indol; 1-(4-klorbenzyl)-5-(metoksykarbonyl)indol; 1-(4-klorbenzyl)-5-metylindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-6-metylindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-7-nitroindol, smp. 243-245 °C; 1-(4-klorbenzyl)-7-metylindol,olje; 1-(4-klorbenzyl)-4-metoksyindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-4-(etoksykarbonyl)indol; 1-(4-klorbenzyl)-4-nitroindol, olje; 6- cyano-l-(4-klorbenzyl)indol ; 5.7- dimetoksy-l-(4-klorbenzyl)indol; 1-(4-klorbenzyl)-2,7-dimetylindol; 1-(4-klorbenzyl)-6-metoksyindol; 5-benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)-6-metoksyindol; 7- benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)indol; 1-(4-klorbenzyl)-5,6-metylendioksyindol, olje; 4-benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)indol; 1-(4-klorbenzyl)-7-metoksyindol; 1- (4-klorbenzyl)-2-etylindol; 1-(4-klorbenzyl)-6-nitroindol, olje; 6-benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)indol; 1-(4-klorbenzyl)-4-fluorindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-2-metyl-5-nitroindol; 1-(4-klorbenzyl)-7-etylindol; 1-(4-klorbenzyl)-4,7-dimetoksyindol; 1-(4-klorbenzyl)-4-metoksykarbonylindol, smp. 62-63°C; 1-(4-klorbenzyl)-6-metoksykarbonylindol, olje; 1-(4-klorbenzyl)-7-metoksykarbonylindol; 1-(4-klorbenzyl)-6-(2-dimetylaminoetylaminokarbonyl)indol; 1-(4-klorbenzyl)-5-j odindol; 1-(n-butyl)indol; 4-klor-l-(4-klorbenzyl)-6-metoksyindol; 6-klor-l-(4-klorbenzyl)-4-metoksyindol; 1- (2-brombenzyl)indol; 1- (3-brombenzyl)indol; 1-(4-brombenzyl)indol, olje; 1-(4-brombenzyl)-6-metylindol; 1-(2-metylbenzyl)indol; 1-(3-metylbenzyl)indol; 1-(4-metylbenzyl)indol, olje; 1-(4-metylbenzyl)-6-fluorindol; l-(4-tert-butylbenzyl)indol, olje; l-(4-tert-butylbenzyl)-6-metoksyindol; l-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)indol, olje; 1-(2-fluorbenzyl)indol, olje; 1-(2,6-difluorbenzyl)indol; 1-(3-fluorbenzyl)indol, olje; 1- (3-fluorbenzyl)-5-bromindol; 1-(3-trifluormetylbenzyl)-6-nitroindol; l-(4-trifluormetylbenzyl)indol, olje; 1-(2-klorbenzyl)indol, olje; 1- (2,6-diklorbenzyl)indol; 1-(2-cyanobenzyl)indol; 1-(3-cyanobenzyl)indol, olje; 1-(4-cyanobenzyl)-6-fluorindol; 1-(4-metoksykarbonylbenzyl)indol; 1-(4-metoksykarbonylbenzyl)-6-fluorindol; 1- (2-nitrobenzyl)indol; 1-{3-nitrobenzyl)indol, olj e; 1-(2-metoksy-5-nitrobenzyl)indol; 1-(4-nitrobenzyl)indol; 1-{3,4-difluorbenzyl)indol, olje; 1-{3,4-difluorbenzyl)-6-metoksyindol; 1-(2,5-difluorbenzyl)indol; 1-(3,5-bis(trifluormetyl)benzyl)indol; 1-(3,5-difluorbenzyl)indol, olje; l-(2,4-bis(trifluormetyl)benzyl)indol;
1-(4-(metoksykarbonylmetyl)benzyl)indol, olje;
1-(2,4-difluorbenzyl)indol;
1-(3,5-dimetylbenzyl)indol;
1-(2-trifluormetylbenzyl)indol;
1-(2-klor-6-fluorbenzyl)indol;
1-(3,4-diklorbenzyl)indol, olje;
1-(3,4-diklorbenzyl)-6-fluorindol;
1-(3,4-diklorbenzyl)-6-metylindol;
1-(2-brom-5-fluorbenzyl)indol;
1-(2-fluor-3-metylbenzyl)indol;
1- (2,3-difluorbenzyl)indol;
1-(3-klor-2-fluorbenzyl)indol;
1-(3-(metoksykarbonyl)benzyl)indol, olje;
1- (3,5-dibrombenzyl)indol;
1-(4-fluor-2-(trifluormetyl)benzyl)indol;
1- (2,3,6-trifluorbenzyl)indol, olje;
1- (2,4,5-trifluorbenzyl)indol, olje;
1- (2,4,6-trifluorbenzyl)indol, olje;
1- (2,3,4-trifluorbenzyl)indol, olje;
1- (2-bifenylmetyl)indol;
1- (3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl)indol;
1-(3-metoksybenzyl)indol;
1-(2-klor-4-fluorbenzyl)indol;
1-(2,5-diklorbenzyl)indol;
1- (4-fluorbenzyl)-4-klorindol;
1- (4-fluorbenzyl)-5-klorindol;
1- (4-fluorbenzyl)-6-klorindol;
1-(4-fluorbenzyl)-2-metylindol;
1- (4-fluorbenzyl)-5-nitroindol;
1- (4-fluorbenzyl)-6-fluorindol;
1-(4-fluorbenzyl)-5-klorindol;
1- (4-fluorbenzyl)-5-metoksyindol;
1- (4-fluorbenzyl)-4-metylindol;
1-(4-fluorbenzyl)-5-metylindol;
1- (4-fluorbenzyl)-6-metylindol;
1- (4-fluorbenzyl)-7-metylindol;
1-(4-fluorbenzyl)-5,6-metylendioksyindol;
1-(3-klorbenzyl)-5-cyanoindol;
1-(4-metoksybenzyl)-4-klorindol;
5-klor-l-(4-metoksybenzyl)-2-metylindol;
6- brom-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol, olje;
1-(5-klor-2-fluorbenzyl)-lH-indol, olje;
4-(lH-indol-l-ylmetyl)benzosyre, smp. 155-158°C;
4-(lH-indol-l-ylmetyl)benzosyre-etylester, olje ( fremstilt ved reaksjon av 4-( lH- indol- l- ylmetyl) benzosyre med 1, 1'-karbonyldiimidazol i THF etterfulgt av behandling med absolutt etanol ved 70°C i 3 timer) ;
1-(4-klorbenzyl)-7-fluor-lH-indol, olje;
3- (lH-indol-l-ylmetyl)benzosyre-metylester, olje;
3-(lH-indol-l-ylmetyl)benzosyre, smp. 158-160°C ( fremstilt ved behandling av en etanolisk løsning av 3- ( lH- indol- 1-ylmetyl) benzosyre- metylester med IN NaOH, etterfulgt av surgjøring med 2N HC1);
[1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-4-yl]metanol, smp. 66-67°C ( fremstilt ved LiAlfy- reduksjon av 1-( 4- klorbenzyl)- 4-( metoksykarbonyl) - lH- indol) ;
1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-4-karbaldehyd, smp. 66-68°C ( fremstilt ved oksidasjon av [ 1- ( 4- klorbenzyl)- lH- indol- 4-yl Jmetanol med overskudd Mn02 i reflukserende CH2CI2) ;
1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-4-karboksylsyre, smp. 190-193°C;
7- (benzyloksy)-1-(4-fluorbenzyl)-lH-indol, olje;
1-(4-metyl-3-nitrobenzyl)-lH-indol, olje;
(2E)-3-[1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-4-yl]-2-propensyre-tert-butylester, smp. 91-94°C ( fremstilt ved Wittig- reaksjon av 1-( 4- klorbenzyl)- lH- indol- 4- karbaldehyd med Ph3P=CHCOOtBu i reflukserende CH2CI2) ;
1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-tert-butylester, olje ( fremstilt ved reaksjon av 1- ( 4- klorbenzyl)- lH- indol- 4-karboksylsyre med overskudd N, N- dimetyl f ormamid di- tert- buty-acetal i toluen ved 80°C) ;
1-[4-(benzyloksy)benzyl]-lH-indol, smp. 78-80°C;
1-[1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-4-yl]etanol { fremstilt ved reaksjon av 1- ( 4- klorbenzyl)- lH- indol- 4- karbaldehyd med CH3MgCl i THF ved 0" C) ;
1- [1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-4-yl]etanon, smp. 123-125°C ( fremstilt ved oksidasjon av 1-[ 1- ( 4- klorbenzyl)- lH- indol- 4-yl] etanol med overskudd Mn02 i reflukserende CHCI3) ;
2- [4- [ (allyloksy)metyl] -1- (4-klorbenzyl) -lH-indol, olje ( fremstilt ved alkylering av [ 1-( 4- klorbenzyl)- lH- indol- 4-ylJmetanol med allylbromid i DMF i nærvær av NaH, ved romtemperatur i 3 timer).
Fremstilling 5
4-amino-5H-tiofen-2-on
Kommersielt tilgjengelige 4-hydroksy-2(5H)-tiofenon (1,16 g) tilsettes til smeltet ammoniumacetat (3,08 g) holdt ved 130°C. Etter 30' avkjøles den smeltede blanding og tilsettes 1,2-dimetoksyetan (50 ml). Etter omrøring i 30', fjernes det faste stoff ved filtrering og kastes. Dimetoksyetanløsningen konsentreres til tørrhet for å gi et fast residu som renses ved silikagelkolonnekromatografi. Eluering utføres i begynnelsen med CH2Cl2/MeOH 9/1 etterfulgt av CH2Cl2/MeOH 8/2. De hurtigst bevegelige fraksjoner inneholdende produktet samles og konsentreres til tørrhet, for å gi 4-amino-5H-tiofen-2-on (0,43 g).
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,90 (s, 2H); 4,95 (s, 1H); 7,43 (br. s, 2H).
smp. 122-126°C
Elementanalyse for C4H5NOS:
% beregnet: C = 41,72, H = 4,38, N = 12,16, S = 27,84
% funnet:' C = 41,81, H = 4,45, N = 11,81, Cl = 27,24.
Eksempel 1
2- (1- (4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetylklorid
En løsning av 1-(4-klorbenzyl)-lH-indol (2,0 g) i tørr etyleter (5 ml) holdt under omrøring og avkjølt til 0°C tilsettes dråpe for dråpe en løsning av oksalylklorid (0,85 ml) i tørr etyleter (2 ml). Etterpå etterlates reaksjonen ved romtemperatur i 2 timer. Det separerte faste stoff gjenvinnes ved filtrering, vaskes med tørr etyleter og tørkes under vakuum ved 40°C for å gi 2-(1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetylklorid (1,64 g).
smp. 151-153°C
1H-NMR (CHCl3-d3, ppm): 5,43 (s, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 8,25 (s, 1H); 8,43 (m, 1H).
Eksempel 2
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid
En løsning av 2-(1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetylklorid (0,45 g) og 4-amino-5H-furan-2-on (0,30 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) reflukseres i 2 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur, helles reaksjonsblandingen i vann (200 ml) og den resulterende suspensjon etterlates under omrøring i 1 time. Det faste stoff filtreres fra og resuspenderes i metanol (4,3 ml) under omrøring i 1 time, samles deretter ved filtrering for å gi N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid (0,27 g).
smp. 253-255°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,25-7,50 (m, 6H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Elementanalyse:
% beregnet for C21H15CIN3O4:
C = 63,89, H = 3,83, N = 7,10, Cl = 8,98
% funnet:
C = 63, 65, H = 4,02, N = 6,89, Cl = 9,13
Eksempel 3
N-(5-okso-2,5-dihydrof uran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid
En løsning av 1-(4-fluorbenzyl)-lH-indol (0,50 g) i tørr etyleter (5 ml) tilsettes dråpe for dråpe en omrørt løsning av oksalylklorid (0,209 ml) i tørr etyleter (5 ml) avkjølt ved 0<8>C. Etterpå etterlates reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer, dampes deretter inn til tørrhet, det resulterende residu løses igjen i tørr tetrahydrofuran (5 ml) og løsningen tilsettes dråpe for dråpe til en løsning av 4-amino-5H-furan-2-on (0,45 g) i tørr tetrahydrofuran (22 ml). Etter det, reflukseres blandingen i 3 timer. Etter en natt ved romtemperatur, helles reaksjonsblandingen i vann (300 ml) og den resulterende suspensjon omrøres i 1 time. Det faste stoff samles ved filtrering og resuspenderes i varm metanol (20 ml) under omrøring i 30'. Etter 2 timer ved romtemperatur, gjenvinnes det faste stoff ved filtrering for å gi N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid (0,35 g).
smp. 260-262°C
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,10-7,25 (m, 1H); 7,25-7,50 (2m, 4 +1 H); 7,65 {m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,1 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Elementanalyse:
% beregnet for C2iHi5FN204: C = 66,66, H = 4,00, N 7,40, F = 5,02
% funnet: C = 66,43, H = 4,12, N = 7,18, F = 4,96
Eksempel 4
Ved å følge prosedyrer lignende de beskrevet i eksempel 1-3 og ved å anvende de passende 1-substituerte indoler som startprodukter, fremstilles de følgende forbindelser: N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-klor-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 251-253°C (fra AcOEt/Et20);
1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (m, 5H); 7,65 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 11,87 (s, 1H).
Elementanalyse for C21H14C1N204:
% beregnet: C = 58,76, H = 3,29, N = 6,53, Cl = 16,52
% funnet: C = 58,11, H = 3,43, N = 6,40, Cl = 15,58
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-klor-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 255-257°C (fra AcOEt/Et20) ;
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,68 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,80 (s, 1H); 8,23 (d, 1H); 9,10 (s, 1H); 11,87 (s, 1H).
Elementanalyse for C21H14CIN2O4:
% beregnet: C = 58,76, H = 3,29, N = 6,53, Cl = 16,52
% funnet: C = 58,08 H = 3,39, N = 6,10, Cl = 15,71
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-2-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 254-256°C (fra isopropylalkohol);
1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 2,65 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,07 (d, 2H); 7,23 (m, 4H); 7,40 (d, 2H) ; 7,63 (m, 1H); 7,93 (m, 1H); 11,98 (s, 1H).
Elementanalyse for C22H17CIN2O4:
% beregnet: C = 64,63, H = 4,19, N = 6,85, Cl = 8,67
% funnet: C = 64,39, H = 4,23, N = 6,80, Cl = 8,62
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 248-250°C (fra MeOH);
Elementanalyse for C21H14CIN3O6:
% beregnet: C = 57,35, H = 3,21, N = 9,55
% funnet: C = 56,55, H = 3,16, N = 9,05
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-6-fluor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 242-245°C (fra metanol);
Elementanalyse for C21H14CFIN2O4:
% beregnet: C = 61,10, H = 3,42, N = 6,79, Cl = 8,59, F = 4, 60 % funnet: C = 61,09, H = 3,43, N = 6,76, Cl = 8,55, F = 4,60
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 238-240°C (fra MeOH og AcOEt);
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,80 (s, 3H); 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,30-7,55 (m, 5H); 7,80 (m, 1H); 9,00 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Elementanalyse for C22H17CIN2O5:
% beregnet: C = 62,20, H = 4,03, N = 6,59, Cl = 8,34
% funnet: C = 62,00, H = 4,01, N = 6,52, Cl = 8,81
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-klorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 268-270°C (fra MeOH);
Elementanalyse for C21H15CIN2O4:
% beregnet: C = 63,89, H = 3,83, N = 7,10, Cl = 8,98
% funnet: C = 64,83, H = 3,98, N = 6,90, Cl = 8,63
N-(5-okso-2, 5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-metoksybenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 265-267°C (fra metanol);
1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,35 (2m, 4H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Elementanalyse for C22H18N2O5:
% beregnet: C = 67,69, H = 4,65, N = 7,18
% funnet: C = 66,78, H = 4,67, N = 6,84
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4,6-trimetylbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 288-290°C (fra AcOEt);
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,40 (s, 6H); 2,40 (s, 6H); 5,05 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,00 (s, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,35 (m, 1H); 11,85 (s, 1H).
Elementanalyse for C24H22N2O4:
% beregnet: C = 71,63, H = 5,51, N = 6,96
% funnet: C= 70,70, H = 5,53, N = 6,69
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(l-benzyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 275-277°C (fra metanol);
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,30 (m, 7H); 7,60 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,05 (s, 1H) ; 11,90 (s, 1H).
Elementanalyse for C21H16N2O4:
% beregnet: C = 69,99, H = 4,48, N = 7,77
% funnet: C = 69,36, H = 4,59, N = 7,45
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-bifenylmetyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
smp. 245-248°C
1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (m, 7H); 7,70 (m, 5H); 8,25 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,87 (s, 1H).
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-klor-l-(4-klorbenzyl)-2-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-metoksy-l-(4-klorbenzyl)-2-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-2, 5-dimetyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-klor-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-4-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 217-219°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-5-cyano-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 284-287°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-brom-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 283-286°C; N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5,6-dimetoksy-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 275-277°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-5-(metoksykarbonyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 277-280°C
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 282-284°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-7-nitro-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 243-245°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-7-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 268-270°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-4-metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 210-212°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-4-(etoksykarbonyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-4-nitro-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 242-244°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-cyano-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5,7-dimetoksy-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid; N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-2,7-dimetyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-6-metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 283-285°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)-6-metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(7-benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 277-280°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-5,6-metylendioksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 296-298°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-7-metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-2-etyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 192-195°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-benzyloksy-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2, 5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-fluor-1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 182-185°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-fluor-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 242-245°C; N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-2-metyl-5- nitro-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-7-etyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-4,7-dimetoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-4-metoksykarbonyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 212-215°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-6-metoksykarbonyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. >300°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-7-metoksykarbonyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-6-(2-dimetylamino-etylaminokarbonyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-klorbenzyl)-5-jod-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;'
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-klor-l-(4-klorbenzyl)-6- metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-klor-l-(4-klorbenzyl)-4-metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-brombenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid; N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-brombenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-brombenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 278-280°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-brombenzyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-metylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-metylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-metylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 298-300°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-metylbenzyl)-6-fluor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-tert-butylbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 218-220°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-tert-butylbenzyl)-6-metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,3,4,5, 6-pentafluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp,280-282°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid; N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 252-256°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-fluorbenzyl)-5-brom-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N~(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-trifluormetyl-benzyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-trifluormetyl-benzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 279-281°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-klorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 267-269°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,6-diklorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-cyanobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-cyanobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 229-231°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-cyanobenzyl)-6-fluor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-metoksykar-bonylbenzyl )-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-metoksykar-bonylbenzyl) -6-fluor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid; N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 257-260°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-metoksy-5-nitro-benzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-nitrobenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 275-277°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-difluorbenzyl)-6-metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,5-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,5-bis(trifluormetyl)benzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,5-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 276-278°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4-bis(trifluormetyl)benzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-(metoksy-karbonylmetyl)benzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,5-dimetylbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid; N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-trifluormetyl-benzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-klor-6-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-diklorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. >270°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-diklorbenzyl)-6-fluor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-{1-(3,4-diklorbenzyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-brom-5-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-{1-(2-fluor-3-metyl-benzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,3-difluorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-{1-(3-klor-2-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-(metoksykarbonyl ) benzyl ) -lH-indol-3-yl) -2-okso-acetamid, smp. 248-250°C;
N-(S-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-{3,5-dibrombenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluor-2-(trifluormetyl)benzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid; N-{5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-{ 2, 3,6-trifluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 258-261°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4,5-trifluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 258-260°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,4,6-trifluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 266-268°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,3,4-trifluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid, smp. 217-220°C;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-bifenylmetyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2, 5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-metoksybenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2-klor-4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(2,5-diklorbenzyl)-1H-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-{4-fluorbenzyl)-4-klor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-5-klor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-6-klor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid; N- (5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl) -6-fluor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-[4-fluorbenzyl]-5-klor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl) -5-metoksy-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-4-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-7-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-klorbenzyl)-5-cyano-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-metoksybenzyl)-4-klor-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-klor-l-(4-metoksybenzyl)-2-metyl-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid; N-(5-okso-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5,6-metylendioksy-l-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetamid;
2-[1-(4-cyanobenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. > 260°C;
2-[6-brom-l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 268-270°C;
2- [1-(3-nitrobenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2, 5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 257-260°C;
2-[1-(2,5-difluorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 272-275°C;
2-[1-(5-klor-2-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 285-287°C;
2-[1-(4-tert-butylbenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2, 5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 218-220°C
etyl 4-[(3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-l-yl)metyl]benzoat, smp. 158-160°C;
2-[1-(4-klorbenzyl)-7-fluor-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 260-263°C;
2-(l-{4-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]benzyl}-lH-indol-3-yl)-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 228-229°C;
2-[1-(4-metyl-3-nitrobenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 238-240°C;
{4-[3-(5-okso-2,5-dihydro-furan-3-ylaminooksalyl)-indol-1-ylmetyl]-fenyl}-eddiksyre-tert-butylester, smp. 195-198°C;
1- (4-klorbenzyl)-3-(5-okso-2,5-dihydro-furan-3-ylaminooksalyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-tert-butylester, smp..278°C;
2- {l-[4-(benzyloksy)benzyl]-lH-indol-3-yl}-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 258-260°C;
2-[1- (4-klorbenzyl)-4-cyano-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. >250°C;
(2E)-3-(1-(4-klorbenzyl)-3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-4-yl)-2-propensyre-tert-butylester, smp. 240-242°C;
2-[4-[(allyloksy)metyl]-1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 157-160°C.
Eksempel 5
2-[1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3—tienyl)acetamid
En suspensjon av 4-amino-5H-tiofen-2-on fra fremstilling 5 (103 mg), pulverisert kaliumkarbonat (138 mg) og 2-(l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl)-2-okso-acetylklorid fra eksempel 1 (334 mg) i 1,2-dimetoksyetan (5 ml) omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Etter denne tid helles reaksjonsblandingen i vann (50 ml) og det erholdte presipitat samles ved filtrering og vaskes grundig med vann. Det fremdeles våte faste stoff suspenderes i metanol og omrøres i 30'. Filtrering etterfulgt av tørking ved 40°C under vakuum gir 2-[1-(4-klorbenzyl)-1H-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-tienyl)acetamid (280 mg).
smp. 268-270°C
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 4,49 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,63 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,07 (s, 1H); 11,70 (s, 1H).
Elementanalyse for C21H15CIN2O3S:
% beregnet: C = 61,39, H = 3,68, N = 6,82, Cl = 8,63, S = 7,80
% funnet: C = 61,26, H = 3,70, N = 6,75, Cl = 8,56, S = 7,72
På en lignende måte fremstilles den følgende forbindelse: 2-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-tienyl)acetamid, smp. 248-250°C;
Eksempel 6
2-[1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-N-metyl-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid.
Under nitrogenatmosfære tilsettes natriumhydrid (10 mg av en 60% vekt/vekt suspensjon i mineralolje) til en løsning av 2-[1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid (100 mg) i tørr DMF (2 ml). Etter 20' tilsettes metyljodid (0,016 ml). Etter 3 timer fjernes løsningsmidlet ved rotasjonsinndampning og det erholdt residu fordeles mellom vann og etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Det erholdte residu suspenderes i kokende MeOH/i-PrOH 1/1. Etter avkjøling til romtemperatur samles det uløselige materiale ved filtrering og ovnstørkes ved 60°C i 3 timer, for å gi 2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-N-metyl-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid (52 mg).
smp. 205-208°C.
1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 3,27 (s, 3H), 5,44 (s, 2H); 5,56 (s, 2H); 5,87 (s, 1H); 7,25-7,47 (m, 6H); 7,55-7,69 (m, 1H); 8,09-8,22 (m, 1H); 8,64 (s, 1H).
Elementanalyse for C22H17N2O4:
% beregnet: C = 64,63, H = 4,19, N = 6,85
% funnet: C = 64,42, H = 4,22, N = 6,82
Eksempel 7
{4-[(3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-1-yl)metyl]fenyl}eddiksyre
En løsning av benzyl {4-[ (3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-l-yl)metyl]fenyl}acetat (300 mg) i DMF (10 ml) hydrogeneres ved romtemperatur og trykk i nærvær av 10% palladium på tjærekull (60 mg av en 50% vekt/vekt suspensjon i vann). Etter 3 timer og 30' fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet. Det erholdte residu suspenderes i absolutt etanol og gjenvinnes ved filtrering, for å gi {4-[(3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-1-yl)metyl]fenyl)eddiksyre (160 mg).
smp. >270°C.
1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 3,55 (s, 2H), 5,13 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 6H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,88 (br. s, 1H), 12,25 (br. s, 1H).
Elementanalyse for C23H18N2O6:
% beregnet: C = 66,02, H = 4,34, N = 6,70
% funnet: C = 65,99, H = 4,39, N = 6,68
Ved å anvende en lignende prosedyre, fremstilles den følgende forbindelse ved katalytisk hydrogenering av 2-{l-[4-(benzyloksy)benzyl]-lH-indol-3-yl}-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid: 2-[1-(4-hydroksybenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, smp. 303-305°C
Eksempel 8
1- (4-klorbenzyl)-3-(5-okso-2,5-dihydro-furan-3-ylamino-oksalyl)-1H-indol-4-karboksylsyre
Trifluoreddiksyre (0,2 ml) tilsettes til en løsning av l-(4-klorbenzyl)-3-(5-okso-2,5-dihydro-furan-3-ylaminooksalyl)-1H-indol-4-karboksylsyre-tert-butylester (200 mg) i CH2C12. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, tilsettes en ytterligere mengde trifluoreddiksyre (0,2 ml) og reaksjonsblandingen omrøres natten over. Etter rotasjonsinndampning, suspenderes det erholdte residu i etylacetat under omrøring og det faste stoff gjenvinnes deretter ved filtrering, for å gi 1-(4-klor-benzyl)-3-(5-okso-2,5-dihydro-furan-3-ylamino-oksalyl)-lH-indol-4-karboksylsyre (120 mg) .
smp. 279°C
Elementanalyse for C22H15CIN2O6:
% beregnet: C = 66,21, H = 3,45, N = 6,38, Cl = 8,08
% funnet: C = 59,51, H = 3,47, N = 6,22, Cl = 7,88
Ved å anvende en lignende prosedyre, fremstilles den følgende forbindelse startende fra (2E)-3-(1-(4-klorbenzyl)-3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-4-yl)-2-propensyre-tert-butylester: (2E)-3-(1-(4-klorbenzyl)-3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-4-yl)-2-propensyre, smp.
>250°C
Eksempel 9
1-(4-klorbenzyl)-N-[2-(dimetylamino)etyl]-3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-£uranyl)amino]acetyl)-lH-indol-4-karboksamid
Under en nitrogenatmosfære tilsettes 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (44 mg) til en omrørt løsning av 1-(4-klorbenzyl)-3-(5-okso-2,5-dihydro-furan-3-ylaminooksalyl)-lH-indol-4-karboksylsyre (50 mg) og N,N-dimetyletylendiamin (0,014 ml) i tørr DMF (lml). Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet ved rotasjonsinndampning og residuet tas opp i vann. Det faste materiale samles ved filtrering og vaskes grundig med vann, for å gi l-(4-klorbenzyl)-N-[2-(dimetylamino)etyl]-3-{okso[(5-okso-2, 5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-4-karboksamid (49 mg) .
smp. 225-227°C.
Elementanalyse for C26H25CIN4O5:
% beregnet: C = 61,36, H = 4,95, N = 11,01, Cl = 6,97
% funnet: C = 61,28, H = 5,02, N = 11,02, Cl = 6,90.
Ved å anvende en lignende prosedyre erholdes de følgende forbindelser ved reaksjon av 1-(4-klorbenzyl)-3-(5-okso-2,5-dihydro-furan-3-ylaminooksalyl)-lH-indol-4-karboksylsyre med N-(tert-butoksykarbonyl)etylendiamin eller med dietylamin: tert-butyl 2-{[(1-(4-klorbenzyl)-3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]-acetyl}-lH-indol-4-yl)karbonyl]aminojetylkarbamat;
1-(4-klorbenzyl)-N,N-dietyl-3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-4-karboksamid, smp. 218-219°C.
Eksempel 10
N-(2-aminoetyl)-1-(4-klorbenzyl)-3-(okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-4-karboksamid
Trifluoreddiksyre (0,1 ml) tilsettes til en omrørt løsning av tert-butyl 2-{[(1-(4-klorbenzyl)-3-{okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-4-yl)karbonyl]aminojetylkar-bamat fra eksempel 9 (50 mg) i CH2C12 (1 ml) . Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer fjernes løsningsmidlet ved rotasjonsinndampning og residuet tas opp i vann, pH justeres ved ca 8-9 med 1 N NaOH. Presipitatet samles ved filtrering og vaskes grundig for å gi N-(2-aminoetyl)-1-(4-klorbenzyl)-3- {okso[(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-lH-indol-4- karboksamid (25 mg).
smp. 190-196°C
Eksempel 11
2-[1-(4-klorbenzyl)-4-(hydroksymetyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid
2-[4-[(allyloksy)metyl]-1-(4-klorbenzyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid (239 mg) løses i MeOH/H20=9/l (10 ml) deretter tilsettes 10% Pd/C (12 mg) og p-toluensulfonsyre (12 mg). Reaksjonen reflukseres i ca 6 timer, deretter fortynnes den med DMF og EtOH, katalysatoren filtreres på celite og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Råmaterialet vaskes med aceton og filtreres. Filtratet konsentreres og det erholdte faste stoff renses ved silika-gelkromatografi (eluent: CH2Cl2/EtOH=95/5) som gir 50 mg rent 2-[1-(4-klorbenzyl)-4-(hydroksymetyl)-lH-indol-3-yl]-2-okso-N-(5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid. Det faste stoff krystalliseres fra CH3CN som gir 63 mg av forbindelsen med smp. 238-240°C.
1H-NMR (DMSO): 11,78 (bs, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,49-7,29 (m, 7H), 6,02 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (d, 2H, J 6,0 Hz), 4,89 (t, 1H, J 6,0 Hz).
Eksempel 12
Evaluering av antitumoreffekten til forbindelsene av oppfinnelsen
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har blitt farmakologisk testet mot fire humane tumourcellelinjer: HT 29 (colonkarsinom), PC 3 (prostatakarsinom), H 460M (lungekarsinom), MKN45 (magekarsinom). Celler ble inkubert med testforbindelsen i 144 timer, deretter ble cytotoksisitet bestemt ved å anvende MTT-assayet (Mosman, T. "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay"; J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M., Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines", J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268).
De erholdte data viste at forbindelsene av oppfinnelsen har bemerkelsesverdig aktivitet mot faste tumorer, spesielt colon- og lungetumorer.

Claims (8)

1. Forbindelse med formel hvori: RI og R2 er hydrogen; R5 er hydrogen eller en C1-C4 alkylgruppe; R3 er hydrogen eller C1-C4 alkyl; R4 er benzyl eller benzyl substituert på benzenringen med en eller flere grupper valgt fra metyl, t-butyl, fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, benzyloksy, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, fenyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonyl, (metoksykarbonyl)metyl, (etoksykarbonyl)metyl, (tert-butoksykarbonyl)metyl, (benzyloksykarbonyl)metyl og (dimetylkarbamoyl)metyl; X er én eller to grupper uavhengig valgt fra hydrogen, Cl-C6 alkyl, halogen, hydroksy, C1-C4 alkoksy, benzyloksy, cyano, nitro, amino, en R1C(=0)-gruppe hvori RI er H eller metyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, en RaRbN (CH2) nC (=0)-gruppe hvori Ra og Rb er C1-C3 alkyl og n er 0, (2-aminoetyl)-karbamoyl, (2-dimetylaminoetyl)karbamoyl, en gruppe (E)-eller (Z)-C(RI)=C(R2)-C(=0)R6 hvor R6 er C1-C6 alkoksy, Cl-C4 hydroksyalkyl og (allyloksy)metyl; eller to X grupper danner sammen en metylendioksygruppe; Y er et oksygen- eller svovelatom; og de farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Y er et oksygenatom.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Y er et svovelatom.
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, hvori R3 er hydrogen eller metyl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori R4 er benzyl eller benzyl substituert på benzene-ringen med en eller flere grupper valgt fra metyl, tert-butyl, fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, benzyloksy, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, fenyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, (etoksykarbonyl)metyl, (tert-butoksykarbonyl)metyl, (benzyloksykarbonyl)metyl, (dimetylkarbamoyl)metyl.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene over, hvori X er metyl, etyl, fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, benzyloksy, cyano, nitro, amino, formyl, acetyl, metoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, dietylkarbamoyl,(2-amino-etyl) karbamoyl, (2-dimetylaminoetyl)karbamoyl, E- og Z-(2-tert-butoksykarbonyl)eten-l-yl, hydroksymetyl, (allyloksy)-metyl.
7. Farmasøytiske sammensetninger inneholdende en forbindelse ifølge krav 1-6 i blanding med en akseptabel bærer.
8. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1-6 for fremstilling av medikamenter for behandlingen av tumorer.
NO20022976A 1999-12-23 2002-06-20 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse NO323312B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI002693A IT1315267B1 (it) 1999-12-23 1999-12-23 Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
PCT/EP2000/013068 WO2001047916A1 (en) 1999-12-23 2000-12-21 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022976D0 NO20022976D0 (no) 2002-06-20
NO20022976L NO20022976L (no) 2002-06-20
NO323312B1 true NO323312B1 (no) 2007-03-12

Family

ID=11384182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022976A NO323312B1 (no) 1999-12-23 2002-06-20 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6753342B2 (no)
EP (1) EP1244652B1 (no)
JP (1) JP2003519140A (no)
KR (1) KR100795533B1 (no)
CN (1) CN1250542C (no)
AT (1) ATE302772T1 (no)
AU (1) AU776332B2 (no)
BR (1) BR0016553A (no)
CA (1) CA2395205A1 (no)
CZ (1) CZ20022170A3 (no)
DE (1) DE60022227T2 (no)
EA (1) EA004925B1 (no)
ES (1) ES2246918T3 (no)
HU (1) HUP0203524A3 (no)
IL (2) IL150329A0 (no)
IT (1) IT1315267B1 (no)
MX (1) MXPA02006217A (no)
NO (1) NO323312B1 (no)
NZ (1) NZ519689A (no)
PL (1) PL356541A1 (no)
SK (1) SK285682B6 (no)
TR (1) TR200201613T2 (no)
WO (1) WO2001047916A1 (no)
ZA (1) ZA200204964B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59443C2 (uk) 1998-04-28 2003-09-15 Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EA013371B1 (ru) * 2002-07-09 2010-04-30 Фасджен, Ллс. Новые соединения, содержащие их фармацевтические композиции и способы их применения
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
EP1740171B1 (en) * 2004-03-11 2010-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indol-1-yl-acetic acid derivatives
DK3091011T3 (en) 2006-04-07 2018-02-26 Vertex Pharma MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EA018724B1 (ru) * 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
US9056851B2 (en) 2011-03-25 2015-06-16 The Research Foundation For The State University Of New York Thiolactone antibiotics
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CN115785079B (zh) * 2022-11-28 2024-02-13 沈阳药科大学 4-(1h-吲哚-5-基)氨基呋喃-2(5h)-酮类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP866A (en) * 1995-08-02 2000-08-17 Newcastle Univ Ventures Limited Benzimidazole compounds.
CO4970714A1 (es) * 1997-09-05 2000-11-07 Boehringer Mannheim Gmbh Derivados ureido y tioureido de 4-amino-2(5h)-furanonas y 4-amino-2(5h) tiofenonas como agentes antitumorales
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
UA59443C2 (uk) * 1998-04-28 2003-09-15 Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання

Also Published As

Publication number Publication date
SK285682B6 (sk) 2007-06-07
BR0016553A (pt) 2002-09-17
AU2170401A (en) 2001-07-09
HUP0203524A2 (hu) 2003-03-28
EA004925B1 (ru) 2004-10-28
DE60022227T2 (de) 2006-06-22
ES2246918T3 (es) 2006-03-01
AU776332B2 (en) 2004-09-02
US20030158153A1 (en) 2003-08-21
US6753342B2 (en) 2004-06-22
IL150329A0 (en) 2002-12-01
ITMI992693A0 (it) 1999-12-23
ATE302772T1 (de) 2005-09-15
CN1413205A (zh) 2003-04-23
TR200201613T2 (tr) 2002-10-21
ITMI992693A1 (it) 2001-06-23
WO2001047916A1 (en) 2001-07-05
KR20020063247A (ko) 2002-08-01
IL150329A (en) 2006-07-05
HUP0203524A3 (en) 2008-01-28
CA2395205A1 (en) 2001-07-05
EP1244652B1 (en) 2005-08-24
JP2003519140A (ja) 2003-06-17
CN1250542C (zh) 2006-04-12
EP1244652A1 (en) 2002-10-02
ZA200204964B (en) 2004-01-29
MXPA02006217A (es) 2004-02-26
DE60022227D1 (de) 2005-09-29
KR100795533B1 (ko) 2008-01-16
IT1315267B1 (it) 2003-02-03
SK8962002A3 (en) 2002-11-06
CZ20022170A3 (cs) 2002-09-11
PL356541A1 (en) 2004-06-28
NO20022976D0 (no) 2002-06-20
NO20022976L (no) 2002-06-20
NZ519689A (en) 2004-02-27
EA200200558A1 (ru) 2002-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323312B1 (no) 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
AU638510B2 (en) Indole derivatives
US5057614A (en) Substituted pyrroles
KR100295128B1 (ko) 인돌로일구아니딘유도체
AU671836B2 (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
JP2006511600A (ja) ４−置換ベンズイミダゾールおよび該化合物の胃液分泌抑制剤としての使用
WO1995014690A1 (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
WO2015011396A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2006307907A1 (en) Novel indole-containing beta agonists, method for producing them and their use as drugs
US6248772B1 (en) Indoloylguanidine derivatives
AU675641B2 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
AU782920B2 (en) Substituted pyrroles
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees