CZ20022170A3 - 2-(1H-indol-3-yl)-2 oxoacetamidové sloučeniny - Google Patents

2-(1H-indol-3-yl)-2 oxoacetamidové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20022170A3
CZ20022170A3 CZ20022170A CZ20022170A CZ20022170A3 CZ 20022170 A3 CZ20022170 A3 CZ 20022170A3 CZ 20022170 A CZ20022170 A CZ 20022170A CZ 20022170 A CZ20022170 A CZ 20022170A CZ 20022170 A3 CZ20022170 A3 CZ 20022170A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
indol
dihydrofuran
oxoacetamide
chlorobenzyl
Prior art date
Application number
CZ20022170A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernesto Menta
Nicoletta Pescalli
Original Assignee
Novuspharma S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novuspharma S. P. A. filed Critical Novuspharma S. P. A.
Publication of CZ20022170A3 publication Critical patent/CZ20022170A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 2-(1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetaminů, majících protinádorovou aktivitu, působící zvláště vůči pevným nádorům (tumorům) a přesněji vůči nádorům střeva a plic.
Kolorektální karcinom je jedním z nejběžnějších nádorů v západních zemích a přičítá se mu ve světě přibližně 421 000 nových případů každý rok, a kromě nádorů plic a prsu je nejčastější příčinou smrti.
Chirurgické řešení je možné přibližně u 40 až 50 % pacientů, zbývající pacienti mohou být léčeni kombinovanou chemoterapií k dosažení úplné remise u ne více než 5 % pacientů.
Kolorektální nádory jsou obvykle vzdorující nebo málo citlivé vzhledem k současně dostupné chemoterapii a jediným činidlem, které vykazuje určitou účinnost u tohoto typu nádoru, je 5-fluoruracil.
Pokud není kombinovaná chemoterapie, založená na 5-fluoruracilu (5-FU), účinná, nejsou v současností dostupné žádné alternativy léčby. Existuje tedy silná potřeba nových léčiv, aktivních vůči tomuto typu nádoru.
Dosavadní stav techniky
WO 99/712917 (Roche Diagnostics) předkládá 4-ureido- a thioureido-2(5H)-furanonové nebo 2(5H)-thiofenonové deriváty s protinádorovou aktivitou, zvláště vůči nádorům střeva.
WO 98/09946 (Asta Medica) předkládá indol-3-glyoxylamidové deriváty. Tyto sloučeniny jsou substituovány na amidovém dusíku
- 2 aromatickými a pyridylovými zbytky a uvádí se, že mají antiastmatické, antialergické, imunosupresivní a imunomodulační aktivity.
V Proceedings of the American Association for Cancer Reaserch, dílu 40, abstraktech 1893 a 4110, 1999, je sloučenina
N-(4-pyridy 1)-2-( 1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-glyoxylamid (D-24851) popsána jako mající protinádorový účinek za podmínek in vitro i in vivo.
Nyní bylo zjištěno, že N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)ové nebo N - (5 - oxo -2,5-dihydrothiofen-3-yl)-2-(1 H-indol-3-y!)-2-oxoacetamidové deriváty mají značnou protinádorovou aktivitu, zvláště pak vůči pevným nádorům u lidí.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mohou být představovány obecným vzorcem (I):
\
R4 kde:
R1, R2 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C.,-C6 alkylová skupina;
R3 je vodík, C.,-C4 alkyl, aralkyl, volitelně substituovaný fenyl;
R4 je vodík, rovný nebo větvený C.,-C8 alkyl, C5-C6 cykloalkyl, aralkyl, heteroaralkyl;
- 3 X je 1 nebo více ze skupin, nejvýše 4, nezávisle zvolených z vodíkového atomu, C^-Cg alkylu, C^Cg halogenalkylu, CrC6 hydroxyalkylu, Cý-Cg aminoalkylu, C^Cg alkoxy-C^Cg alkylu, acyloxy-C^Cg alkylu, hydroxylu, Cý-C^ alkoxylu, C.,-C3 halogenalkoxylu, fenoxylu, aralkoxylu, acyloxylu, aminoskupiny, CpCg alkylaminoskupiny, CiC3 acylaminoskupiny, CrC3 alkylsulfonylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylu, karboxylu, C^-Cg alkoxykarbonylu, skupiny RaRbN (CH2)nC(=O)-, kde Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vodíkový atom, C^Ca alkyl, a nebo Ra Rb společně s dusíkovým atomem jsou vázány k vytvoření pyrrolidinového, piperidinového, piperazinového nebo morfolinového kruhu a n=0 nebo je celým číslem od 1 do 4; skupiny RaRcN(CH2)nC(=O)-, kde Ra a n odpovídají výše uvedené definici a Reje alkoxykarbonylová skupina; skupiny R1C(=O)-, kde R1 odpovídá výše uvedené definici; sulfonylu, merkaptoskupiny, (VC4 alkylthioskupiny, Ci-C4 alkylsulfinylu, C1-C4 alkylsulfonylu, aminosulfonylu, C^Cj alkylaminosulfonylu; skupiny -P(=O)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 odpovídají výše uvedené definici; skupiny (E)- nebo (Z)C(R1 )=C(R2)-C(=O)R6, kde R6 je hydroxyl, C^-Cg alkoxyl, NRaRb nebo skupina o vzorci RaRbN(CH2)mNR1-, přičemž m je celé číslo od 2 do 4 a R1, R2, Ra a Rb odpovídají výše uvedené definici;
Y je atom kyslíku nebo síry, a izomery, enantiomery a směsmi takových sloučenin.
Vynález se rovněž týká solí sloučenin o vzorci (I), které lze získat reakcí netoxických kyselin nebo baží s jonizovatelnými skupinami, přítomnými ve sloučeninách (I).
Volitelně substituovaný fenyl s výhodou znamená fenyl,
4-methylfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-nitrofenyl,
- 4 3-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl,
3- cyanofenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-karboxyfenyl.
Aralkyl s výhodou označuje benzyl, fenethyl, naftylmethyl, bifenylmethyl, volitelně substituovaný jednou nebo více ze skupin, zahrnujících chlor, fluor, trifluormethyl, methylsulfonyl, skupinu terciárního butylu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu.
Heteroaralkyl s výhodou znamená pyridylmethyl.
R1 a R2 a R3 a R5 jsou s výhodou vodíkový atom a methyl.
R4 je s výhodou vodíkový atom; methyl; benzyl substituovaný na benzenovém jádře jednou nebo více ze skupin, zvolených z methylu, t-butylu, fluoru, chloru, bromu, hydroxylu, acetoxylu, methoxylu, trifluormethoxylu, benzyloxylu, trifluormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, acetylaminoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, methylmerkaptoskupiny, methylsulfinylu, methylsulfonylu, fenylu, ethoxykarbonylu, karboxylu, karboxymethylu, (ethoxykarbonyl)methylu, (tert-butoxykarbonyl)methylu, (benzyloxykarbonyl)methylu, (dimethylkarbamoyl)methylu; alfa-naftyl, beta-naftyl;
4- pyridyl; 4-pyridyl-N oxid.
X je s výhodou methyl, ethyl, fluor, chlor, brom, hydroxyl, acetoxyl, methoxyl, fenoxyl, trifluormethoxyl, trifluormethyl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, acetylaminoskupina, methylsulfonylaminoskupina, methylmerkaptoskupina, methylsulfinyl, methylsulfonyl, karboxyskupina, methoxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, diethylkarbamoyl, (2-aminoethyl)karbamoyl, (2-dimethylaminoethyl)karbamoyl, (E)- a (Z)-2-karboxyethen-1-yl, (E)- a (Z)-(2-tert-butoxykarbonyl)ethen-1-yl, (E)- a (Z)-(ethoxykarbonyl)ethenyl, hydroxymethyl a allyloxymethyl.
- 5 Y je s výhodou kyslíkový atom.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny reakcí sloučenin o vzorci (II)
(Π) kde R3 a R4 a X odpovídají výše uvedené definici, se sloučeninou o vzorci (III)
kde Y, R1 a R2 odpovídají výše uvedené definici.
Reakce se provádí v rozpouštědle jako je ethylether, izopropylether, methyl-tert-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, toluen, dimethylformamid, dimethylacetamid a dimethylsulfoxid, při teplotách v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem (do teploty refluxu) a za použití 1 až 3 molárních ekvivalentů sloučenin o vzorci (III). Volitelně může být reakce prováděna v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu nebo uhličitanu kovu alkalické zeminy.
Reakce se s výhodou provádí etherovém rozpouštědle, jako je ethylether, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C, v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu uhličitanu draselného.
- 6 Výsledné sloučeniny o vzorci (I) mohou být následně přeměněny na jiné sloučeniny o vzorci (I) za použití postupů běžně používaných pro transformaci funkčních skupin, například reakcí jako je hydrolýza esterových skupin, esterifikace karboxylových kyselin, amidace a podobně. Pokud například ve sloučeninách o vzorci (II) obsahují skupiny X a R4 takové substituenty, které interferují s reakcí sloučenin o vzorci (II) se sloučeninami o vzorci (III), budou použity vhodné chránící skupiny a ty budou následně odstraněny běžnými postupy.
Sloučeniny o vzorci (I), v nichž R5 je C^-Cg alkylová skupina, jsou získány alkylací sloučenin o vzorci (I), v nichž R5 je vodíkový atom, s R5-halogenovým derivátem, přičemž halogenem je s výhodou chlor, brom nebo jod, v přítomnosti hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy.
Sloučeniny o vzorci (il) jsou získány reakcí sloučenin o vzorci (IV)
kde X, R3 a R4 odpovídají výše uvedené definici, s oxalylchloridem.
Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle jako je ethylether, isopropylether, tert-butylmethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, při teplotě v rozmezí od -10 °C do 25 °C a za použití jednoho až dvou molárních ekvivalentů oxalylchloridu, s výhodou při teplotě 0 °C až 25 °C v ethyletheru nebo v tetrahydrofuranu a za použití malého nadbytku (1,2 moiárního ekvivalentu) oxalylchloridu. Reakce je obvykle skončena po 3 hodinách.
- 7 Sloučeniny o vzorci (IV) jsou získány reakcí indolů o vzorci (V)
s halogenidy o vzorci R4-Hal (VI), kde Hal je s výhodou chlor, brom nebo jod, v přítomnosti činidel vázajících kyseliny.
Reakce se obvykle provádí za použití ekvimolárního množství nebo slabého nadbytku halogenidu (VI), v protickém, dipolárním aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle jako je ethanol, isopropanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidinon, acetonitril, v přítomnosti hydroxidu nebo alkoxidu nebo hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je hydroxid sodný, hydrid sodný, tert-butoxid draselný. Reakce se provádí při teplotě obvykle v rozmezí 0 °C do teploty refluxu rozpouštědia, po dobu od 30 minut do 24 hodin, s výhodou v dimethylsulfoxidu v přítomnosti hydridu sodného v ekvimolárním množství vzhledem ke sloučeninám (V), přičemž sloučeniny (V) reagují s hydridem sodným při teplotě 0 °C až 25 °C, poté jsou přidány sloučeniny (VI) a směs je zahřívána na 50 až 70 °C. Reakce je obvykle skončena v průběhu 3 hodin.
Sloučeniny o vzorci (V) a (VI) jsou známé, nebo mohou být připraveny známými postupy a mnoho z nich je obchodně dostupných.
Sloučeniny o vzorci (III), kde Y je kyslíkový atom, jsou získány reakcemi, popsanými v následujícím schématu, kde výchozími sloučeninami jsou známé sloučeniny o vzorci (VII). Sloučeniny (Vil) jsou nejprve převedeny na enaminy (Vlil) reakcí s amonnou solí, jako je
- 8 octan amonný. Následně jsou enaminy převedeny na sloučeniny (III), v nichž Y=O, zahřátím v dimethylformamidu.
Alternativně mohou být sloučeniny (III), v nichž Y je atom kyslíku nebo síry, připraveny ze známých furandionů nebo thiofendionů (IX) tavením s amonnou solí, jako je octan amonný.
Sloučeniny podle vynálezu byly farmakologicky testovány vůči čtyřem lidským nádorovým buněčným liniím: HT 29 (karcinom střev), PC3 (karcinom prostaty), Η 460M (plicní karcinom), MKN-45 (karcinom žaludku). Buňky byly inkubovány s testovanou sloučeninou po dobu 144 hodin a poté byla stanovena cytotoxicita za použití stanovení MTT (T. Mosman Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay: J. Immunol. Methods 65, 66, 1983; L. M. Green, Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines, J. Immunol. Methods 70. 257-268, 1984.
Získané údaje prokázaly, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají značnou aktivitu vůči pevným nádorům a zejména vůči nádorům střeva a plic.
- 9 Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v dávkách v rozmezí od 0,01 mg do 1 g/kg tělesné hmotnosti za den. Upřednostňovaný dávkovači režim může být v rozmezí přibližně od 1 mg do 500 mg/kg tělesné hmotnosti za den, za použití takových nedělených dávek pro podávání přibližně 70 mg až 3,5 g aktivní sloučeniny pacientovi o hmotnosti přibližně 70 kg jednou po 24 hodinách. Takový dávkovači režim může být upraven tak, aby byl získán lepší léčebný účinek. Například dávkování může být upraveno za uvážení léčebných podmínek pacienta. Aktivní sloučenina podle vynálezu může být podávána orálně, intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány, ve shodě s dobře známými léčebnými postupy, v kombinaci s jinými činidly, používanými k indukci regrese nádorů, pro synergické (souhlasné) zvýšení protinádorových účinků uvedených sloučenin. Příkladem sloučenin, které mohou být použity v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou cisplatin, carboplatin, doxorubicin, topotecan, taxol, taxoter, vincristin, 5-fluoruracil.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují léčebně účinná množství alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Orálně podávané prostředky budou obecně zahrnovat inertní ředící látku nebo poživatelný nosič a mohou být obsaženy v želatinových tobolkách, nebo být lisovány do tablet. Jinými formami, které jsou vhodné pro orální podávání, jsou tobolky, pilule, elixíry (léčebné nápoje), suspenze nebo sirupy.
Tablety, pilule, tobolky a podobné prostředky mohou obsahovat následující přísady (kromě aktivní sloučeniny): pojivo jako je • · · · ·
mikrokrystalická celulóza, tragakantová guma nebo želatina; pomocnou látku jako je škrob nebo laktóza; rozvolňovací činidlo jako je kyselina alginová, primogel, kukuřičný škrob a podobně; lubrikační látku jako je stearát hořečnatý; kluznou látku jako je koloidní oxid křemičitý; sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin, nebo dochucovací činidlo jako je mentol, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Pokud je zvolený prostředek ve formě tobolek, může navíc obsahovat kapalný nosič, jako je olej mastné kyseliny. Jiné prostředky mohou obsahovat různé další materiály, které pozměňují fyzikální formu, jako jsou potahovací činidla (pro tablety a pilule), jako jsou cukr nebo šelak. Materiály, používané při výrobě prostředků, by měly být farmaceuticky čisté a v používaných dávkách netoxické.
Pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro parenterální podávání, může být aktivní přísada začleněna do roztoků nebo suspenzí, které mohou navíc zahrnovat následující složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla jako benzylalkohol; antioxidační činidla jako kyselinu askorbovou nebo dvojsiřičitan sodný; chelatační činidla jako kyselinu ethylendiamintetraoctovou; pufry jako jsou octany, citráty nebo fosforečnany a činidla pro úpravu tonicity roztoku jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředek může být začleněn do ampulí, injekčních stříkaček pro okamžité použiti nebo do skleněných či plastových lahviček.
Vynález je dále popsán následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1: 4-amino-5H-furan-2-onu
-11Roztok ethylu 4-chloracetoacetátu (7,02 ml) a acetátu amonného (11,8 g) v absolutním ethanolu (180 ml) se udržuje za varu pod zpětným chladičem (při refluxu) po dobu 3 hodin. Roztok se ponechá přes noc při teplotě místnosti a poté se zahustí do sucha destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí bleskovou chromatografií (na silikagelu, 200 g; s eluentem CH2CI2/methanol/TEA v poměr u1 5:5:02) k poskytnutí 6,53 g ethylu (Z)-3-amino-4-chlor-2-butenoátu jako tmavého oleje, který se používá bez dalšího čištění.
1H-NMR (DMSO-d6, v ppm, tj. dílech z milionu): 1,20 (t, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,65 (s, 1H); 6,80-7,75 (br.s, 2H).
Konfigurace Z kolem dvojité vazby je potvrzena pomocí NOE testů nukleární magnetické rezonance.
Výsledný produkt (6,30 g) se rozpustí ve vysušeném dimethylformamidu a roztok se zahřívá pod dusíkovou atmosférou při 100 °C po dobu 2,5 hodiny a následně při 130 °C po dobu 1,5 hodiny. Dimethylformamid se následně oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě 90 °C a výsledný zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu (50 ml) a upravuje se aktivním uhlím (1,5 g). Po odfiltrování aktivního uhlí se filtrát zahustí do sucha k poskytnutí zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (na silikagelu, 190 g; s eluentem CH2CI2/methanol v poměru 9:1). Chromatografické podíly, obsahující produkt, jsou spojeny, zahuštěny do sucha a zbytek je krystalizován z ethylacetátu (3 ml) a isopropyletheru (6 ml) k získání 2,54 g 4-amino-5H-furan-2-onu.
Teplota tání je 157 - 159 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, v ppm): 4,45 (s, 1H); 4,57 (s, 2H); 7,20 (br.s,
2H).
- 12 Příprava 2: 1 -(2,4,6-trimethylbenzyl)indolu
Roztok indolu (1,185 g) ve vysušeném dimethylsulfoxidu (3 ml) se po kapkách přidá do suspenze hydridu sodného (60% suspenze minerálního oleje; 0,44 g) ve vysušeném dimethylsulfoxidu (10 ml). Po dvou hodinách se výsledný roztok doplní roztokem
2,4,6-trimethylbenzylchloridu (1,9 g) ve vysušeném dimethylsulfoxidu (2 ml), zahřívaném po dobu 6 hodin na 60 °C. Reakční směs se udržuje přes noc při teplotě místnosti, poté se vlije do vody (250 ml), extrahuje se ethylacetátem a vysuší se (síranem sodným). Sušící činidio se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí kolonovou chromatografií (na silikagelu, s eluentem n-hexan/ethylenacetát v poměru 9:1) k získání 2,2 g sloučeniny 1-(2,4,6trimethylbenzyl)indolu.
Teplota tání je 79 až 81 °C.
Příprava 3: 1 -(n-oktyl)indolu
Roztok indolu (1,0 g) ve vysušeném dimethylsulfoxidu (1 ml) se po kapkách přidá do suspenze hydridu sodného (60% suspenze minerálního oleje; 0,37 g) ve vysušeném dimethylsulfoxidu (20 ml). Směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se výsledný roztok po kapkách doplní roztokem n-oktylbromidu (2,82 ml) ve vysušeném dimethylsulfoxidu (2,8 ml). Směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti a poté se vlije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří do sucha. Výsledný zbytek se vyčistí kolonovou chromatografií (na silikagelu; s eluentem n-hexanem) k získání 1,86 g sloučeniny
- 13 • 4 • 4 4444
-(n-oktyl)indolu v podobě oleje. Sloučenina se charakterizuje prostřednictvím svého 1H-NMR spektra.
Výroba 4: 1-substituované indoly
Za použití postupů, popsaných v příkladech 2 a 3, jsou vyrobeny následující 1-substituované indoly, přičemž se vychází ze vhodných indolů a halogenidů a volitelně následují standardní chemické přeměny získaných 1-substituovaných indolů:
1-(4-chlorbenzyl)-5-chlorindol, olej;
1-(4-chlorbenzyl)-6-chlorindol, olej;
-(4-chlorbenzyl)-2-methylindol, olej;
1-(4-chlorbenzyl)-5-nitroindol, teplota tání 135 až 137 °C;
-(4-chlorbenzyl)-6-fluorindol, olej;
1-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-chlorindol,teplota tání 133 až 135 °C;
-(4-chlorbenzyl)-5-methoxyindol, olej;
1-(3-chlorbenzyl)indol, olej;
1-(4-chlorbenzyl)indol, olej;
-(P-naftyl)indol, teplota tání 106 až 108 °C;
1-(4-bifenylmethyl)indol, teplota tání 130 až 133 °C 1-(4-methoxybenzyl)indol, olej;
1-benzylindol, olej;
1-(4-chlorbenzyl)indol, olej;
-methylindol, olej;
5-chlor-1 -(4-chlorbenzyl)-2-methyl indol;
5-methoxy-1 -(4-chlorbenzyl)-2-methyl indol;
-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylindol;
4-chlor-1 -(4-chlorbenzyl)indol;
4-acetoxy-1 -(4-chlorbenzyl)indol;
-(4-chlorbenzyl)-4-methylindol, olej;
-(4-chlorbenzyl)-5-kyanoindol, teplota tání 108 až 110 °C;
- 14 5-brom-1 -(4-chlorbenzyl) indol, olej;
5.6- dimethoxy-1 -(4-chlorbenzyl)indol, olej;
5-benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)indol;
-(4-chlorbenzyl)-5-(methoxykarbonyl) indol;
5-acetylamino-1 -(4-chlorbenzyl) indol;
5- methansulfonylamino-1-(4-chlorbenzyl)indol; 1-(4-chlorbenzyl)-5-methylindol, olej;
-(4-chlorbenzyl)-6-methylindol, olej;
1-(4-chlorbenzyl)-7-nitroindol, teplota tání 243 až 245 °C; 1 -(4-chlorbenzyl)-7-methylindol, olej;
-(4-chlorbenzyl)-4-methoxy indol, olej; 1-(4-chlorbenzyl)-4-(ethoxykarbonyl)indol;
-(4-chlorbenzyl)-4-nitroindol, olej;
4- acetylamino-1 -(4-chlorbenzyl)índol;
6- kyano-1 -(4-chlorbenzyl)indol;
5.7- dimethoxy-1 -(4-chlorbenzyl) indol;
1-(4-chlorbenzyl)-2-fenylindol, olej;
-(4-chlorbenzyl)-2-fenyl-5-methylindol;
-(4-chlorbenzyl)-2,7-di methyl indol;
1- (4-chlorbenzyl)-6-methoxy indol;
2- (4-chlorfenyl)-1 -ethylindol;
-(4-chlorbenzyl)-2-(2-pyridyl) indol;
5- benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)-6-methoxy indol;
7- benzyloxy-1 -(4-chlorbenzyl)indol;
-(4-chlorbenzyl)-5,6-methylendioxyindol, olej;
-(4-chlorbenzyl)-2-(4-chlorfenyl)indol;
4-benzyloxy-1-(4-chlorbenzyl)indol; 1-(4-chlorbenzyl)-7-methoxy indol;
-(4-chlorbenzyl)-4,5,6-trimethoxy indol;
-(4-chlorbenzyl)-2-ethyl indol;
-(4-chlorbenzyl)-6-nítroindol, olej;
* ·
- 15 6-benzyloxy-1 -(4-chlorbenzyl)indol;
1-(4-chlorbenzy l)-4-fluorindol, olej;
1-(4-chlorbenzyl)-2-(4-fluorfenyl)indol;
1-(4-chlorbenzyl)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)indol;
-(4-chlorbenzyl)-2-(3,4-difluorfenyl)indol;
1-(4-chlorbenzy l)-2-methyl-5-nítroindol;
1- (4-chlorbenzyl)-2-(2-naftyl)indol;
2- (2-acetylaminofenyl)-1 -(4-chlorbenzy I) indol ;
-(4-chlorbenzyl)-7-ethy I indol ;
6-acetoxy-1 -(4-chlorbenzyl)indol;
-(4-chlorbenzyl)-4,7-dimethoxyindol;
1-(4-chlorbenzyí)-4-methoxykarbonylindol, teplota tání 62 až 63 °C;
4-(4-chlorbenzoylamino)-1 -(4-chlorbenzy I) indol;
1-(4-chlorbenzyl)-6-methoxykarbonylindol, olej;
1-(4-chlorbenzy l)-7-methoxykarbonyl indol;
-(4-chlorbenzy l)-6-(2-dimethy lamí noethy lamí nokarbonyl)indol;
-(4-chlorbenzy l)-5-jodindol;
-(n-butyl)indol;
-(4-chlorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrafluorindol;
-(4-chlorbenzyl)-6-trifluormethyl indol;
4-chlor-1 -(4-chlorbenzy l)-6-methoxyindol;
6-chlor-1 -(4-chlorbenzy l)-4-methoxy indol;
-(4-chlorbenzyl)-5-fenoxy indol;
-(4-chlorbenzyl)-2-(2-chlorfenyl)indol;
-(2-brombenzyl)indol;
-(3-brombenzyl)indol;
-(4-brombenzyl)indol, olej;
1-(4-brombenzyl)-6-methyl indol;
-(2-methylbenzyl) indol;
1-(3-methylbenzyl) indol;
1-(4-methylbenzyl)indol, olej;
• ·
- 16 1 -(4-methylbenzyl)-6-fluorindol;
-(4-tert-butylbenzyl)indol, olej;
1-(4-tert-butylbenzyl)-6-methoxyindol;
-(2,3,5,6-pentafluorbenzyl)indol, olej;
1-(2-fluorbenzyl)indol, olej;
-(2,6-difluorbenzyl)indol;
1-(3-fluorbenzyl)indol, olej;
-(3-fluorbenzyl)-5-bromindol;
-(3-trifluormethylbenzyl)-6-nitroindol;
-(4-trifluormethylbenzyl) indol, olej;
-(4-trifluormethylbenzyl)-5-methansulfonylaminoindol; 1 -(2-chlorbenzyl)indol, olej;
1-(2,6-dichlorbenzyl)indol;
-(2-kyanobenzyl)indol;
1-(3-kyanobenzyl)indol, olej;
-(4-kyanobenzyl)-6-fluorindol;
-(4-methoxykarbonylbenzyl)indol;
-(4-methoxy karbony lbenzyl)-6-fluorindol;
-(2-nitrobenzyl)indol;
-(3-nitrobenzyl)indol, olej;
-(2-methoxy-5-nitrobenzyl)indol;
-(4-nitrobenzyl)indol;
-(3,4-difluorbenzyl)indol, olej;
-(3,4-difluorbenzyl-6-methoxyindol;
-(2,5-difluorbenzyl)indol;
-(3,5-bis(trif luormethy l)benzyl) indol;
-(3,5-difluorbenzyl)indol, olej;
-(2,4-bis(trifluormethyl)benzyl)indol;
-(4-(methoxykarbonylmethyl)benzyl)indol, olej;
-(2,4-difluorbenzy I) indol;
-(3,5-dimethylbenzyl)indol;
• · • ·
- 17 • · • · • « · · • · ’ • ·
-(2-trífluormethy lbenzy I) indol;
-(2-chlor-6-fluorbenzyl)indol;
-(3,4-dichlorbenzyl)indol, olej;
-(3,4-dichlorbenzyl)-6-fluorindol;
-(3,4-dichlorbenzyl)-6-methylindol;
-(2-brom-5-fluorbenzyl)indol;
-(2-fluor-3-methy lbenzy l)indol;
-(2,3-difluorbenzyl)indol;
-(3-chlor-2-fluorbenzyl)indol;
1-(3-(methoxykarbonyl)benzyl)indol, olej;
-(3,5-dibrombenzyl)indol;
-(4-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl)indol;
-(2,3,6-trifIuorbenzyI)indol, olej;
-(2,4,5-trifIuorbenzyI)indol, olej;
-(2,4,6-trif I uorbenzy i) i ndol, olej;
-(2,3,4-trifluorbenzyl)indol, olej;
-(4-trifluormethoxybenzyl)indol, olej; 1-(4-trifluormethoxybenzyl)-6-karbomethoxyindol; 1 -(3-trifluormethoxybenzyl) indol;
-(2-bifenylmethyl)indol;
1-(4-difluormethoxybenzyl)indol;
1-(3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl)indol;
-(3-methoxybenzyl) indol;
-(2-ch lor-4-fl uorbenzy I) indol;
-(2,5-dichlorbenzyl)indol;
-(4-fl uorbenzy l)-4-chlori ndol;
-(4-f I uorbenzy l)-5-ch lorindol;
-(4-f I uorbenzy l)-6-ch lorindol;
-(4-f I uorbenzy l)-2-methyl indol;
-(4-fluorbenzyl)-5-nitroindol;
-(4-fluorbenzyl)-6-fluorindol;
• · • *
-(4-f I uorbenzy l)-5-chlorindol;
1-(4-fluorbenzyl)-5-methoxyindol;
-(4-f luorbenzyl)-4-methyl indol;
-(4-fluorbenzyl)-5-methyl indol;
-(4-f luorbenzyl)-6-methyl indol;
-(4-fluorbenzyl)-7-methyl indol;
1-(4-f luorbenzyl)-5,6-methylendioxy indol;
-(3-chlorbenzyl)-5-kyanoindol;
-(4-bifenylmethyl)-6-karbomethoxy indol;
-(4-methoxybenzyl)-4-chlorindol;
5- acetylamino-1 -benzyl indol;
6- fluoro-1 -[(4-methylsulfony I) benzyl] indol ;
-methyl-6-methoxyindol;
5- chlor-1 -(4-methoxybenzyl)-2-methyl indol;
1-(4-pyridylmethyl)indol, olej;
-(4-pyridylmethyl-6-chlorindol;
-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-1 H-indol, teplota tání 133 až 135 °C;
6- brom-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol, olej;
-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-1 H-indol, olej;
4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)benzonitril, olej;
-(4-chlorbenzyl)-6-fenoxy-1 H-indol, olej;
-(5-chlor-2-fluorbenzyl)-1 H-indol, olej;
4-(1 H-indol-1 -ylmethyljbenzoová kyselina, teplota tání 155 až 158°C; ethylester kyseliny 4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)benzoové, olej (připravený reakcí 4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)benzoové kyseliny s
1,1 '-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu a následným působením absolutním ethanolem po dobu 3 hodin při 70 °C);
-(4-chlorbenzyl)-7-fluor-1 H-indol, olej;
[4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)fenyl]octová kyselina;
ethylester [4-(1 H-indol-1-ylmethyl)fenyl]octové kyseliny, olej (připravený reakcí [4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)fenyi]octové kyseliny s • · • ·
1,1 '-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, s následným působením absolutním alkoholem přes noc při teplotě místnosti);
terciární butylester [4-(1 H-indol-1-ylmethyl)fenyl]octové kyseliny, olej (připravený reakcí [4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)fenyl]octové kyseliny s přebytkem di-tert-butylacetálu Ν,Ν-dimethylformamidu v toluenu při 80 °C);
N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)fenyl]acetamid, olej (připravený reakcí [4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)fenyl]octové kyseliny s
1,1 '-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a následným působením
Ν,Ν-dimethylethylendiaminu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin); methylester 3-(1 H-indol-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny, olej;
3-(1 H-indol-1-ylmethyl)benzoová kyselina, teplota tání 158 až 160 °C (připravená působením 1N roztoku NaOH na ethanolový roztok methylesteru 3-(1 H-indol-1 -ylmethyl)benzoové kyseliny a následným okyselením 2N HCI);
N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-(1 H-indol-1 -ylmethyljbenzamid, olej (připravený reakcí 3-(1 H-indol-1 -ylmethyl)benzoové kyseliny s
1,1 '-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a následně působením
Ν,Ν-dimethylethylendiaminu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin); [1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-yl]methanol, teplota tání 66 až 67 °C (připravený redukcí 1 -(4-chlorbenzyl)-4-(methoxykarbonyl)-1H-indolu prostřednictvím LiAlHJ;
1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-karbaldehyd, teplota tání 66 až 68 °C (připravený oxidací [1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-4-yl]methanolu v přebytku MnO2 v refluxujícim CH2CI2);
-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-karboxylová kyselina, teplota tání 190 až
193 °C;
7-(benzyloxy)-1 -(4-fluorbenzyl)-1 H-indol, olej;
• · • · • ·
- 20 2-(dimethylamino)ethyl 1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-karboxylátu, olej (připravený reakcí 1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-karboxylové kyseliny s 1,1 '-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a následným působením přebytku 2-dimethylaminoethanolu při teplotě refluxu);
2-[4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)fenyl]-N,N-dimethylacetamid, olej, (připravený reakcí [4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)fenyl]octové kyseliny s
1,1 '-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a následným působením 5,2 N roztoku dimethylaminu v ethanolu);
benzylester [4-(1 H-indol-1-ylmethyl)fenyl]octové kyseliny, olej (připravený reakcí [4-(1 H-indol-1 -ylmethyl)fenyl]octové kyseliny s
1,1 '-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a následným působením benzylalkoholem);
1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-karbonitril, teplota tání 85 až 87 °C;
-(4-methyl-3-nitrobenzyl)-1 H-indol, olej;
tert-butylester (2E)-3-[1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-yl]-2-propenové kyseliny, teplota tání 91 až 94 °C (připravený Wittigovou reakcí 1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-karbaldehydu s Ph3P=CHC00tBu v refluxujícím CH2CO2);
terciární butylester 1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-karboxylové kyseliny, olej (připravený reakcí 1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-karboxylové kyseliny s přebytkem di-tert-butylacetálu Ν,Ν-dimethylformamidu v toluenu při 80 °C);
1-[4-(benzyloxy)benzyl]-1 H-indol, teplota tání 78 až 80 °C;
1-[1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-yl]ethanol (připravený reakcí 1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-karbaldehydu s CH3MgCI v tetrahydrofuranu při 0 °C);
-[1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-yl]ethanon, teplota tání 123 až 125 °C (připravený oxidací 1-[1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-yl]ethanolu nadbytkem MnO2 v refluxujícím CHCI3);
• · • ·
2-[4-[(allyloxy)methyl]-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol, olej (připravený aíkylací [1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-4-yl]methanolu s allylbromidem v dimethylformamidu za přítomnosti hydridu sodného, při teplotě místnosti po dobu 3 hodin).
Příprava 5: 4-amino-5H-thiofen-2-on
Obchodně dostupný 4-hydroxy-2(5H)-thiofenon (1,16 g) se přidá k roztavenému acetátu amonnému (3,08 g) udržovanému při teplotě 130 °C. Po 30 minutách se roztavená směs ochladí a přidá se 1,2-dimethoxyethan (50 ml). Po 30 minutách míchání se odstraní pevná látka pomocí filtrace. Roztok dimethoxyethanu se zahustí do sucha k poskytnutí pevného zbytku, který se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu. Eluce se provádí nejprve soustavou CH2CI2/methanol v poměru 9:1a následně soustavou CH2CI2/methanol v poměru 8 : 2. Nejrychleji se pohybující podíly, které obsahují produkt, jsou spojeny a zahuštěny do sucha k poskytnutí 4-amino-5H-thiofen-2-onu (0,43 g).
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,90 (s, 2H); 4,95 (s, 1H), 7,43 (br.s,
2H).
Teplota tání je 122 až 126 °C.
Analýza prvků pro C4H5NOS:
vypočtená procenta: C = 41,72; H = 4,38; N = 12,16; S = 27,84. zjištěná procenta: C = 41,81; H = 4,45; N = 11,81; S = 27,24
Příklad 1
2-(1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchlorid
Roztok 1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indolu (2,0 g) ve vysušeném ethyletheru (5 ml), udržovaný za míchání a ochlazovaný na 0 °C, se po • · • ·
- 22 kapkách přidá k roztoku oxalylchloridu (0,85 ml) ve vysušeném ethyletheru (2 ml). Poté je reakce ponechána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Oddělená pevná látka je shromážděná filtrací, promyta vysušeným ethyletherem a vysušena pod vakuem při 40 °C k poskytnutí 2-(1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchloridu (1,64 g).
Teplota tání je 151 až 153 °C.
1H-NMR (CHCI3-d3, ppm): 5,43 (s, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,25 - 7,45 (m, 5H); 8,25 (s, 1H); 8,43 (m, 1H).
Příklad 2
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid
Roztok 2-(1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetylchloridu (0,45 g) a 4-amino-5H-furan-2-onu (0,30 g) ve vysušeném tetrahydrofuranu (10 ml) se udržuje za varu pod zpětným chladičem (při refluxu) po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do vody (200 ml) a výsledná suspenze se ponechá za míchání po dobu 1 hodiny. Pevná látka se odfiltruje a resuspenduje v methanolu (4,3 ml) za míchání po dobu 1 hodiny, a poté se shromáždí filtrací k poskytnutí N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-1 Hindol-3-yl)-2-oxo-acetamidu (0,27 g).
Teplota tání je 253 až 255 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,56 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,25 - 7,50 (m, 6H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Analýza prvků pro C21H15CIN3O4:
vypočítaná procenta:C = 63,89; H = 3,83; N = 7,10; Cl = 8,98 • · • · · ·
- 23 zjištěná procenta: C = 63,65; H = 4,02; N = 6,89; Cl = 9,13.
Příklad 3
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(4-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid
Roztok 1 -(4-fluorbenzyl)-1 H-indolu (0,50 g) ve vysušeném ethyletheru (5 ml) se pomalým přikapáváním přidá k míchanému roztoku oxalylchloridu (0,209 ml) ve vysušeném ethyletheru (5 ml), ochlazeném na 0 °C. Poté se reakční směs ponechá 2 hodiny při teplotě místnosti, následně se odpaří do sucha, výsledný zbytek se opět rozpustí ve vysušeném tetrahydrofuranu (5 ml) a roztok se pomalým přikapáváním přidá k roztoku 4-amino-5H-furan-2-onu (0,45 g) ve vysušeném tetrahydrofuranu (22 ml). Poté se reakční směs udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Přes noc se ponechá při teplotě místnosti a pak se reakční směs vlije do vody (300 ml). Výsledná suspenze se míchá 1 hodinu, pevná látka se shromáždí filtrací a resuspenduje se v horkém methanolu (20 ml) za míchání po dobu 30 minut. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se pevná látka shromáždí filtrací, která poskytne N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(4-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid (0,35 g).
Teplota tání je 260 až 262°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,10 - 7,25 (m, 1H); 7,25-7,50 (2m, 4+1H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H);
9,1 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Analýza prvků pro C21H15FN2O4:
vypočítaná procenta: C = 66,66; H = 4,00; N = 7,40; F = 5,02 zjištěná procenta: C = 66,43; H = 4,12; N = 7,18; F = 4,96 • ·
- 24 Příklad 4
Za použití postupů, podobných těm, které jsou popsány v příkladech 1 až 3 a za použití vhodných 1-substituovaných indolů jako výchozích produktů byly připraveny následující sloučeniny:
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-chlor-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3yl)-2-oxoacetamid;
Teplota tání je 251 až 253 °C (z ethylenacetátu/ethyloxidu);
1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (m, 5H); 7,65 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 11,87 (s, 1H);
Analýza prvků pro C21H14CIN2O4:
vypočítaná procenta: C = 58,76; H = 3,29; N = 6,53; Cl = 16,52; zjištěná procenta: C = 58,11; H = 3,43; N = 6,40; Cl = 15,58;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-chlor-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3yl)-2-oxoacetamid;
Teplota tání je 255 až 257 °C (z ethylenacetátu/ethyloxidu);
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,68 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,80 (s, 1H); 8,23 (d, 1H); 9,10 (s, 1H); 11,87 (s, 1H);
Analýza prvků pro C21H14CIN2O4:
vypočítaná procenta: C = 58,76; H = 3,29; N = 6,53; Cl = 16,52; zjištěná procenta: C = 58,08; H = 3,39; N = 6,10; Cl = 15,71;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-2-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
Teplota tání je 254 až 256 °C (z izopropylalkoholu);
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,65 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 5,65 (s, 2H);
• ·
5,95 (s, 1H); 7,07 (d, 2H); 7,23 (m, 4H); 7,40 (d, 2H); 7,63 (m, 1H); 7,93 (m, 1H); 11,98 (s, 1H);
Analýza prvků pro C22H17CIN2O4:
vypočítaná procenta: C = 64,63; H = 4,19; N = 6,85; Cl = 8,67; zjištěná procenta: C = 64,39; H = 4,23; N = 6,80; Cl = 8,62;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-5-nitro-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
Teplota tání je 248 až 250 °C ( z methanolu);
Analýza prvků pro C21H14CIN3O6:
vypočítaná procenta: C = 57,35; H = 3,21; N = 9,55;
zjištěná procenta: C = 56,55; H = 3,16; N = 9,05;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-6-fluor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
Teplota tání je 242 až 245 °C ( z methanolu);
Analýza prvků pro C21H14CIFN2O4:
vypočítaná procenta: C=61,10; H=3,42; N=6,79; Cl=8,59, F=4,60; zjištěná procenta: C=61,09; H=3,43; N=6,76, Cl=8,55, F= 4,60;
N-(5-oxo-2,5-d i hyd rofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-methylsulfonyl)benzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Teplota tání je 283 až 285 °C (z methanolu a ethylacetátu);
Analýza prvků pro C22H18N2O6S:
vypočítaná procenta: C = 60,27; H = 4,14; N = 6,39; S = 7,31; zjištěná procenta: C - 59,07; H = 4,21; N = 6,25; S = 6,42;
·· • · • · ·
- 26 N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-5-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
Teplota tání je 242 až 245 °C ( z methanolu a ethylacetátu); 1H-NMR (DMSO-d6; ppm); 3,80 (s, 3H); 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H);
6,05 (s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,30 - 7,55 (m, 5H); 7,80 (m, 1H); 9,00 (s, 1H); 11,90 (s, 1H);
Analýza prvků pro C22H17CIN2O5:
vypočítaná procenta; C = 62,20; H = 4,03; N = 6,59; Cl = 8,34; zjištěná procenta: C = 62,00; H = 4,01; N = 6,52; Cl = 8,81;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(3-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Teplota tání je 268 až 270 °C (z methanolu);
Analýza prvků pro C21H15CIN2O4:
vypočítaná procenta: C = 63,89; H = 3,83; N = 7,10; Cl = 8,98; zjištěná procenta: C = 64,83; H = 3,98; N = 6,90; Cl = 8,63;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-naftylmethyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Teplota tání je 283 až 285 °C (z ethylacetátu);
H-NMR-(DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,80 (s, 2H); 6,05 (s, 1H);
7,10 - 7,25 (m, 2H); 7,25 - 7,50 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,90 (m, 5H); 8,30 (m, 1H); 9,10 (s, 1H); 11,90 (s, 1H);
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-methoxybenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Teplota tání je 265 až 267 °C (z methanolu);
* · • ·
- 27 1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,05 (s, 1H);
6.90 (d, 2H); 7,35 (2m, 4H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H);
11.90 (s, 1 H);
Analýza prvků pro C22H1SN2O5:
vypočítaná procenta: C = 67,69; H = 4,65; N = 7,18; zjištěná procenta: C = 66,78; H = 4,67; N = 6,84;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(2,4,6-trimethylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Teplota tání je 288 až 290 °C (z ethylacetátu);
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,40 (s, 6H); 2,40 (s, 6H); 5,05 (s, 2H);
5,45 (s, 2Η;) 5,95 (s, 1H); 7,00 (s, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,35 (m, 1H); 11,85 (s, 1H);
Analýza prvků pro C24H22N2O4:
vypočítaná procenta: C = 71,63; H = 5,51; N = 6,96;
zjištěná procenta: C = 70,70; H = 5,53; N = 6,69;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -benzy 1-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Teplota tání je 275 až 277 °C (z methanolu);
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,05 (s, 1H);
7,30 (m, 7H); 7,60 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,90 (s, 1H);
Analýza prvků pro C21H16N2O4:
vypočítaná procenta: C = 69,99; H = 4,48; N = 7,77;
zjištěná procenta: C = 69,36; H = 4,59; N = 7,45;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-bifenylmethyl)-1 H-indol-3-y l)-2-oxoacetamid • ·
Teplota tání je 245 až 248 °C;
1H-NMR (DMS0-Ó6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,05 (s, 1H);
7,35 (m, 7H); 7,70 (m, 5H); 8,25 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,87 (s, 1H);
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(n-oktyl)-l H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Teplota tání je 224 až 226 °C (z methanolu);
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,80 (t, 3H); 1,05 - 1,40 (m, 10H); 4,40 (t, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,67 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,85 (s, 1H); 11,90 (s, 1H);
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -methy 1-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
Teplota tání je 262 až 264 °C (z methanolu);
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,95 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,85 (s, 1H); 11,90 (s, 1H);
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yf)-2-(5-chlor-1-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-methoxy-1 -(4-chlorbenzyl)-2-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-2,5-di methy I-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-chlor-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yi)-2-(4-acetoxy)-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
- 29 N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-4-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 217 - 219 °C;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-5-kyano-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 284 - 287 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-brom-1 -(4-chlorbenzy l)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 283 - 286 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5,6-dimethoxy-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 275 - 277 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-benzyloxy-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-5-(methoxy karbony l)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-acetylamino-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-methansulfonylamino-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-5-methy 1-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 277 - 280 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-6-methy 1-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 282 - 284 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-7-n i tro-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 243 - 245 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-7-methy 1-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 268 - 270 °C;
• · ♦ · • « · ·
- 30 • · · · · ♦
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-4-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 210 - 212 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-4-(ethoxykarbonyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-4-nitro-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; teplota tání 242 - 244 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-acetylamino-1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-kyano-1 -(4-chlorbenzy l)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(5,7-dimethoxy-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-2-feny 1-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 280 - 282 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-2-feny l-5-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-2,7-dimethyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-6-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; teplota tání 283 - 285 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(2-(4-chlorfenyl)-1 -ethyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-2-(2-pyridyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
- 31 9 9
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-benzyloxy-1 -(4-ch lorbenzy l)-6-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(7-benzyloxy-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 277 - 280 °C;
N-(5-oxo~2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-ch lorbenzy l)-5,6-methylendioxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 296 - 298 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-ch lorbenzy l)-2-(4-chlorfenyl)-1 Hindol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-benzyloxy-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-7-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-ch lorbenzy l)-4,5,6-trimethoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-ch lorbenzy l)-2-ethy 1-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-di hydrofuran-3-y 1)-2-(1-(4-ch lorbenzy l)-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 192 - 195 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-benzyloxy-1 -(4-ch lorbenzy l)-1 H-índol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-fluor-1 -(4-ch lorbenzy l)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 182 - 185 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-fluor-1 -(4-ch lorbenzy l)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 242 - 245 °C;
• ·
- 32 N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-chlorbenzyl)-2-(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrof uran-3-y 1)-2-( 1 -(4-chlorbenzy l)-2-(3-ch lor-4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy 1)-2-(3,4-d if I uorfeny I)1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-acetylamino-1 -(4-chlorbenzy l)-1 Hindol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-2-methyl-5-nitro-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-2-(2-naftyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(2-(2-acetylaminofenyl)-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzy l)-7-ethy 1-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-acetoxy-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-4,7-dimethoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-4-methoxykarbonyl1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 212 - 215 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-(4-chlorbenzoylamino)-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
• · «
- 33 • « « · kl »· «· ·· ··· ·
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-ch lorbenzy l)-6-methoxykarbonyl1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání větší než 300 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-7-methoxykarbonyl1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-ch lorbenzy l)-6-(2-d i methyl am i noethylaminokarbonyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-chlorbenzyl)-5-jod-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(n-butyl)-l H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-ch lorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrafluor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(4-ch lorbenzy l)-6-trifluormethy 1-1 Hindol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(4-chlor-1 -(4-ch lorbenzy l)-6-methoxy1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-chlor-1 -(4-ch lorbenzy l)-4-methoxy1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamíd;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-ch lorbenzy l)-5-fenoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-brombenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3-brombenzyl)-1 H-indol-3-y l)-2oxoacetamid;
··
- 34 • ·
9«9· « * ·· » · » ·
Ν-(5-οχο-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-brombenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2oxoacetamid, teplota tání 278 - 280 °C;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-brombenzyl)-6-methyl-1 H-indol-3-yl)-2- oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-methylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(3-methylbenzyl)-1 H-indol-3-y l)-2oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-methylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2oxoacetamid, teplota tání 298 - 300 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hyd rof u ran-3-y 1)-2-( 1 -(4-methylbenzyl)-6-fluor-1 H-indol-3-yl)-2- oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-tert-butylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2- oxoacetamid, teplota tání 218 - 220 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-tert-butylbenzyl)-6-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 280 - 282 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1-(2,6-difluorbenzyl)-1 H-i ndo l-3-y l)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(3-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 252 - 256 °C;
- 35 ···· ··
4· ····
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3-fluorbenzyl)-5-brom-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3-trifluormethylbenzyl)-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-trifluormethylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 279 - 281 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(4-trifluormethylbenzyl)-5-(methansulfonylamino)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 267 - 269 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(2,6-dichlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(2-kyanobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-kyanobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 229 - 231 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-kyanobenzyl)-6-fluor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(4-methoxykarbonylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-methoxykarbonylbenzyl)-6-fluor— 1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(2-n i trobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
- 36 • · · · • · • · • · · ·
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3-nitrobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 257 - 260 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-methoxy-5-nitrobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-nitrobenzyl)-1 H-indol-3-y l)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,4-difluorbenzyl)-1 H-i ndol-3-y l)-2-oxoacetamid, teplota tání 275 - 277 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,4-difluorbenzyl)-6-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,5-difluorbenzyl)-1 H-indol-3-y l)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-methylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(1,4-methylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 298 - 300 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(1,4-methylbenzyl)-6-fluor-1 H-indol3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(1,4-tert-butylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 218 - 220 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(1,4-tert-butylbenzyl)-6-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
• ·
- 37 ► · · · ·
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,3,4,5,6-pentafluorbenzy 1)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 280 - 282 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(2,6-difluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 252 - 256 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3-fluorbenzyl)-5-brom-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3-trifluormethylbenzyl)-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrof uran-3-y 1)-2-( 1 -(4-trifluormethylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 279 - 281 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(4-trifluormethylbenzyl)-5-(methansulfonylamino)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 267 - 269 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,6-dichlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-kyanobenzyl)-1 H-indol-3-y l)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(3-kyanobenzyl)-1 H-indol-3-y l)-2-oxoacetamid, teplota tání 229 - 231 °C;
• ·
- 38 N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-kyanobenzyl)-6-fluor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-methoxy karbony lbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(4-methoxykarbony lbenzyl)-6-fl uor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-nitrobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3-nitrobenzyl)-1 H-i ndo l-3-y I)-2-oxoacetamid, teplota tání 257 - 267 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(2-methoxy-5-nitrobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-nitrobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,4-difluorbenzyl)-1 H-indol-3-y l)-2-oxoacetamid, teplota tání 275 - 277 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,4-difluorbenzyl)-6-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,5-difluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,5-difluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 276 - 278 °C;
• ·
- 39 • · · ·
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,4-bis(trifl uormethy l)benzy l)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-(methoxykarbonylmethyl)benzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,4-difluorbenzy l)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,5-dimethylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-trifluormethylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-chlor-6-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,4-dichlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání větší než 270 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,4-dichlorbenzyl)-6-fluor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,4-dichlorbenzyl)-6-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(2-brom-5-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2-fluor-3-methylbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,3-dif luorbenzy l)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
- 40 N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(3-chlor-2-fluorbenzy 1)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3-(methoxykarbonyl)benzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 248 - 250 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3,5-dibrombenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-fluor-2-(trifluormethyl)benzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,3,6-trifluorbenzy l)-1 H-indoI-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 258 - 261 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,4,5-trifluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 258 - 260 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(2,4,6-trifluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 266 - 268 °C;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(2,3,4-trifluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 217 - 220 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-trifluormethoxybenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 250 - 252 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-trif luormethoxy benzy l)-6-karbomethoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(3-trifluormethoxybenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(2-bifenylmethyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
• ·
- 41 N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1-(3-methoxybenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d ihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(2-chlor-4-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(2,5-dichlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-fluorbenzyl)-4-chlor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(4-fluorbenzyl)-5-chlor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-f luorbenzyl)-6-chlor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-fluorbenzyl)-2-methyl-1 H-indol-3-yl)N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-fluorbenzyl)-5-n i tro-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-fluorbenzyl)-6-fluor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1 -(4-fluorbenzyl)-5-chlor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
• ·
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-4-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-5-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-fluorbenzyl)-6-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-( 1 -(4-f!uorbenzyl)-7-methy 1-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(3-chlorbenzyl)-5-kyano-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(1-(4-bifenylmethyl)-6-karbomethoxy-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-methoxybenzyl)-4-chlor-1 Hindol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-acetylamino-1 -benzyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(6-fluor-1-[(4-methylsulfonyl)benzyl]-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-( 1-methy l-6-methoxy-1 H-indol-3-yl)-2— oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5-chlor-1 -(4-methoxybenzyl)-2-methyl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)-2-(5,6-methylendioxy-1-(4-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
• ·
- 43 N-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-pyridylmethyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid, teplota tání 210 - 212 °C;
N-(5-oxo-2,5-d i hydrofuran-3-y 1)-2-(1 -(4-pyridylmethyl)-6-chlor-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
2-[1 -(4-kyanobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání větší než 260 °C;
2-[6-brom-1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3furanyl)acetamid, teplota tání 268 - 270 °C;
-(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-6-karboxylová kyselina, teplota tání větší než 300 °C (získána reakcí odpovídajícího 6-methoxykarbonylového derivátu se 3 molárními ekvivalenty 1N roztoku NaOH v 1-methyl-2-pyrrolidinonu při teplotě místnosti přes noc, s následným okyselením na pH 1 účinkem koncentrované HCI);
2-{1 -[3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 295 - 297 °C;
2-[1 -(3-nitrobenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 257 - 260 °C;
2-[1 -(2,5-difluorbenzy l)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 272 - 275 °C;
2-[1-(5-chlor-2-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 285 - 287 °C;
2-[1-(4-tert-butylbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 218 - 220 °C;
- 44 ethyl-4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-1 -yl)methyl]benzoát, teplota tání 158 - 160 °C;
2-[1 -(4-chlorbenzyl)-7-fluor-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3furanyl)acetamid, teplota tání 260 - 263 °C;
ethyl{4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-1 -yl)methyl]fenyl}acetát, teplota tání 228 - 230 °C;
2-(1 -{4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]benzyl}-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-N-(5-oxo-2,5dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 228 - 229 °C;
benzyl {4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-1 -yl)methyl]fenyl}acetátu, teplota tání 204 - 205 °C;
2-[1 -(4-methyl-3-nitrobenzyl)-1 H-indol-3-yl)-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 238 - 240 °C;
tert-butylester {4-[3-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylaminooxalyl)-indol- 1 -ylmethyl]fenyl}-octové kyseliny, teplota tání 195 - 198 °C;
tert-butylester 1 -(4-chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-díhydrofuran-3-ylaminooxalyl)-1 H-indol-4-karboxylové kyseliny, teplota tání 278 °C;
2-{1 -[4-(benzyloxy)benzyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 258 - 260 °C;
2-[1-(4-chlorbenzyl)-4-kyano-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání větší než 250 °C;
tert-butylester (2E)-3-(1 -(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-4-yl)-2-propenové kyseliny, teplota tání 240 - 242 °C;
2-[4-[(allyloxy)methyl]-1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 157 - 160 °C.
• *
- 45 Příklad 5
2-[ 1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-thienyl)acetamid
Suspenze 4-amino-5H-thiofen-2-onu z Přípravy 5 (103 mg), práškového uhličitanu draselného (138 mg) a 2-(1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3- -yl)-2-oxoacetylchloridu z Příkladu 1 (334 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs vlije do vody (50 ml) a získaná sraženina se shromáždí filtrací a důkladně se promyje vodou. Ještě stále vlhká pevná látka se suspenduje v methanolu a míchá po dobu 30 minut. Filtrací a následným vysušením při 40 °C pod vakuem se získá 2-[1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-thienyl)acetamid (280 mg).
Teplota tání je 268 - 270 °C;
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 4,49 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,63 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,07 (s, 1H); 11,70 (s, 1H);
Analýza prvků pro C21H15CIN2O3S:
vypočítaná procenta: C=61,39; H=3,68; N=6,82; Cl=8,63, S = 7,80; zjištěná procenta: C=61,26; H=3,70; N=6,75; Cl=8,56; S = 7,72;
Podobným způsobem byla připravena rovněž sloučenina:
2-[1-(4-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-thienyl)acetamid, teplota tání 248 - 250 °C.
Příklad 6
2-[1-(4-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-methyl-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid • ·
- 46 Hydrid sodný (10 mg 60% hm/hm suspenze v minerálním oleji) se přidá pod dusíkovou atmosférou k roztoku
2-[1 -(4-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-di-hydro- 3 - fůra nyl)acetamidu (100 mg) ve vysušeném dimethylformamidu (2 ml). Po 20 minutách se přidá methyljodid (0,016 ml). Po 3 hodinách se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce a získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší působením síranu sodného a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se suspenduje ve vroucí soustavě methanol/isopropanol v poměru 1:1. Po ochlazení na teplotu místnosti se nerozpustný materiál shromáždí filtrací a v pícce se vysuší při 60 °C během 3 hodin k poskytnutí 2-[1-(4-fluorbenzyl)-1 H-indol-3-yl] - N -methyl-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamidu (52 mg).
Teplota tání je 205 - 208 °C;
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,27 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 5,56 (s, 2H); 5,87 (s, 1H); 7,25 - 7,47 (m, 6H); 7,55 - 7,69 (m, 1H); 8,09 - 8,22 (m, 1H); 8,64 (s, 1H);
Analýza prvků pro C22H17N2O4:
vypočítaná procenta: C = 64,63; H - 4,19; N = 6,85;
zjištěná procenta: C = 64,42; H = 4,22; N = 6,82.
Příklad 7 {4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-1 -yl)methyl]fenyl}octová kyselina
Roztok benzylu (4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-1 -yl)methyl]fenyl}acetátu (300 mg) v dimethylformamidu (10 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti a při atmosferickém tlaku v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlíku (60 mg 50% hm./hm. suspenze ve vodě). Po 3,5 hodinách se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se zahustí do sucha. Získaný zbytek se ♦ ·
- 47 suspenduje v absolutním ethanolu a opět se získá filtrací k poskytnutí {4-[(3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-1 -yl)methyl]fenyl}octové kyseliny (160 mg).
Teplota tání je větší než 270 °C;
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,55 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,20 - 7,40 (m, 6H); 7,65 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,88 (br.s, 1H); 12,25 (br.s, 1H);
Analýza prvků pro C23H18N2O6:
vypočítaná procenta: C - 66,02; H = 4,34; N = 6,70;
zjištěná procenta: C - 65,99; H = 4,39; N = 6,68;
Za použití podobného postupu byla připravena katalytickou hydrogenací 2-{1 -[4-(benzyloxy)benzyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamidu následující sloučenina:
2-[1 -(4-hydroxybenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid, teplota tání 303 - 305 °C.
Příklad 8
-(4-chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydro-furan-3-ylaminooxalyl)-1 H-indol-4-karboxylová kyselina
K roztoku tert-butylesteru 1 -(4-chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydro-furan-3-ylaminooxalyl)-1 H-indol-4-karboxylové kyseliny (200 mg) v methylenchloridu se přidá trifluoroctová kyselina (0,2 ml). Po míchání při teplotě místnosti (4 hodiny) se přidá další množství trifluoroctové kyseliny (0,2 ml) a reakční směs se míchá přes noc. Po odpaření na rotační odparce se získaný zbytek suspenduje v ethylacetátu za míchání a pevná látka se pak shromáždí filtrací k poskytnutí • ·
- 48 1 -(4-chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydro-furan-3-ylaminooxalyl)-1 H-indol -4-karboxylové kyseliny (120 mg).
Teplota tání je 279 °C;
Analýza prvků pro C22H15CIN2O6:
vypočítaná procenta: C = 66,21; H = 3,43; N = 6,38; Cl = 8,08; zjištěná procenta: C = 59,51; H = 3,47; N = 6,22; Cl = 7,88;
Za použití podobného postupu byla z tert-butylesteru (2E)-3-(1-(4-chlorbenzyl)- 3 -{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino] acetyl}-1 H-indol-4-yl)-2-propenové kyseliny jako výchozí látky připravena následující sloučenina: (2E)-3-(1-(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[(5oxo-2,5-di-hydro-3-furanyl)amino]-acetyl}-1 H-indol-4-yl) - 2 - propenová kyselina, teplota tání větší než 250 °C.
Příklad 9
-(4-chlorbenzyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-4-karboxamid
K míchanému roztoku 1 -(4-chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylaminooxalyl)-1 H-indol-4-karboxylové kyseliny (50 mg) a N,N-dimethylethylendiaminu (0,014 ml) ve vysušeném dimethylformamidu (1 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá hydrogenchloridl -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (44 mg). Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí do sucha odpařením na rotační odparce a zbytek se převede do vody. Pevný materiál se shromáždí filtrací a důkladně se promyje vodou k poskytnutí 1-(4-chlorbenzyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-4-karboxamidu (49 mg).
Teplota tání je 225 - 227 °C.
Analýza prvků pro C26H25CIN4O5:
vypočítaná procenta: C = 61,36; H = 4,95; N = 11,01; Cl = 6,97; zjištěná procenta: C = 61,28; H = 5,02; N = 11,02; Cl = 6,90.
Za použití podobného postupu byly reakcí 1-(4-chlorbenzyl)-3-(5-oxo-2,5-di hydrof uran-3-y lamí nooxalyl)-1 H-indol-4-karboxylové kyseliny s N-(tert-butoxykarbonyl)ethylendiaminem nebo s diethylaminem připraveny následující sloučeniny:
tert-butyl 2-{[(1 -(4-chlorbenzy l)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-d ihydro-3-fu raný I)aminojacetyl}-1 H-indol-4-yl)karbonyl]-amino}ethylkarbamátu; a
- (4-chlorbenzyl)-N,N-diethyl-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)ami no]acetyl}-1 H-indol-4-karboxamid, teplota tání 218 - 219 °C.
Příklad 10
N-(2-aminoethyl)-1 -(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H-indol-4-karboxamid
K míchanému roztoku tert-butyl 2-{[(1 -(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)amino]acetyl}-1 H - indol-4-yl)- karbo nyl]-amino}ethylkarbamátu z Příkladu 9 (50 mg) v CH2CI2 (1 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (0,1 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin se rozpouštědlo odstraní odpařením na rotační odparce a zbytek se převede do vody. Hodnota pH se upraví na 8 až 9 pomocí 1N roztoku NaOH. Sraženina se shromáždí filtrací a důkladně se promyje k poskytnutí N-(2-aminoethyl)-1 -(4-chlorbenzyl)-3-{oxo[5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyí)amino]acetyl}-1 H-indol-4-karboxamidu (25 mg).
Teplota tání je 190 až 196 °C.
Příklad 11
- 50 • · »· • · » • · · > ·
2-[1 -(4-chlorbenzyl)-4-hydroxymethyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5-oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid
- [(allyloxy)methyl]-1-(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-(5 -oxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid (239 mg) se rozpustí v soustavě methanol/voda o poměru 9:1 (10 ml) a poté se přidá 10% palladium na aktivním uhlíku (12 mg) a kyselina p-toluensulfonová (12 mg). Reakce probíhá za varu pod zpětným chladičem (za refluxu) přibližně po dobu 6 hodin, poté se naředí dimethylformamidem a ethanolem, katalyzátor se odfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se promyje acetonem a zfiltruje. Filtrát se zahustí a získaná pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/ethanol v poměru 95:5), což poskytne 50 mg čistého 2-[1 -(4-chlorbenzyl)-4-hydroxymethyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo- N - (5 - oxo 2,5-dihydro-3-furanyl)acetamidu. Pevná látka se ponechá krystalizovat z CH3CN, což poskytne 63 mg sloučeniny o teplotě tání 238 až 240 °C.
1H-NMR (DMSO): 11,78 (bs, 1 H); 8,89 (s, 1H); 7,49-7,29 (m, 7H); 6,02 (s, 1H); 5,63 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,10 (d, 2H, J 6,0 Hz); 4,89 (t, 1H, J 6,0 Hz).
Příklad 12
Hodnocení protinádorového účinku sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu byly farmakologicky testovány vůči čtyřem buněčným liniím lidských nádorů: HT 29 (karcinom střev), PC 3 (karcinom prostaty), Η 460M (karcinom plic), MKN45 (karcinom žaludku). Buňky byly inkubovány s testovanou sloučeninou po dobu 144 hodin a poté byla stanovena cytotoxicita stanovením MTT (T. Mosman, Rapid • ·
- 51 Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to proliferation and Cytotoxicity Assay; J. Immunol. Methods 65, 66, 1983, L. M. Green, Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines, J. Immunol. Methods 70, 257-268, 1984.
Získané údaje prokázaly, že sloučeniny podle vynálezu vykazují značnou aktivitu vůči pevným (kompaktním) nádorům, zejména vůči střevním a plicním nádorům.
V následující tabulce jsou použity zkratky:
HT29 pro PC3 pro H460M pro MKN-45 pro lidský střevní adenokarcinom; lidský karcinom prostaty; lidský plicní karcinom; lidský žaludeční karcinom.
• · • » · · » • · · » · • · · · · · ··
Tabulka - Cytotoxická aktivita representativních sloučenin podle vynálezu vůči liniím lidských nádorů

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Indolyloxoacetamidové sloučeniny, představované následujícím obecným vzorcem (I):
    kde
    R1, R2 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^Cg alkylová skupina;
    R3 je vodík, C^-C4 alkyl, aralkyl, volitelně substituovaný fenyl;
    R4 je vodík, rovný nebo větvený C^-Cg alkyl, C5-Cs cykloalkyl, aralkyl, heteroaralkyl;
    X je 1 nebo více ze skupin, nejvýše 4, nezávisle zvolených z vodíkového atomu, C^-Cg alkylu, C^Cg halogenalkylu, C.,-C6 hydroxyalkylu, C^-Cg aminoalkylu, C^Cg alkoxy-C^-Cg alkylu, C.,-C1S acyloxy-C^Cg alkylu, hydroxylu, C.,-C4 alkoxylu, CrC3 halogenalkoxylu, fenoxylu, aralkoxylu, acyloxylu, aminoskupiny, C^-C3 alkylaminoskupiny, CrC3 acylaminoskupiny, ^-C-j alkylsulfonylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylu, karboxylu, C^-Cg alkoxykarbonylu, skupiny RaRbN (CH2)nC(=O)-, kde Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vodíkový atom, alkyl, a nebo Ra Rb společně s dusíkovým atomem jsou vázány k vytvoření pyrrolidinového, piperidinového, piperazinového • · • ·
    - 54 nebo morfolinového kruhu a n=0 nebo je celým číslem od 1 do 4; skupiny RaRcN(CH2)nC(=O)-, kde Ra a n odpovídají výše uvedené definici a Reje C.,-C4alkoxykarbonylová skupina; skupiny R1C(=O)-, kde R1 odpovídá výše uvedené definici; sulfonylu, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, C1-C4 alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, aminosulfonylu, C^-Cg alkylaminosulfonylu; skupiny -P(=O)(OR1 )(OR2), kde R1 a R2 odpovídají výše uvedené definici; skupiny (E)- nebo (Z)C(R1)=C(R2)-C(=O)R6, kde R6 je hydroxyl, Ο,-Cg alkoxyl, NRaRb nebo skupina o vzorci RaRbN(CH2)mNR1-, přičemž m je celé číslo od 2 do 4 a R1, R2, Ra a Rb odpovídají výše uvedené definici;
    Y je atom kyslíku nebo síry, a izomery, enantiomery a směsi takových sloučenin a farmaceuticky přijatelné sole takových sloučenin.
  2. 2. Indolyloxoacetamidové sloučeniny podle nároku 1, kde Y je atom kyslíku.
  3. 3. Indolyloxoacetamidové sloučeniny podle nároku 1, kde Y je atom síry.
  4. 4. Indolyloxoacetamidové sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3, kde R1, R2 a R3 jsou atom vodíku nebo methylová skupina.
  5. 5. Indolyloxoacetamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R4 je vodíkový atom; methyl; benzyl substituovaný na benzenovém jádře jednou nebo více ze skupin, zvolených z methylu, t-butylu, fluoru, chloru, bromu, trifluormethoxylu, benzyloxylu, nitroskupiny, aminoskupiny, hydroxylu, acetoxylu, methoxylu, trifluormethylu, kyanoskupiny, acetylaminoskupiny, methylsulfonylaminoskupiny, methyl merkaptoskupiny, methylsulfinylu,
    - 55 ·· * * · methylsulfonylu, fenylu, ethoxykarbonylu, karboxylu, karboxymethylu, (ethoxykarbonyl)methylu, (tert-butoxykarbonyl)methylu, (benzyloxykarbonyl)methylu, (dimethylkarbamoyl)methylu; alfa-naftyl, beta-naftyl; 4-pyridyl; 4-pyridyl-N oxid.
  6. 6. Indolyloxoacetamidové sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde X je methyl, ethyl, fluor, chlor, brom, hydroxyl, acetoxyl, methoxyl, fenoxyl, trifluormethoxyl, trifluormethyl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, acetylaminoskupina, methylsulfonylamino- skupina, methylmerkaptoskupina, methyIsulfinyl, methylsulfonyl, karboxyskupina, methoxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, diethylkarbamoyl, (2-aminoethyl)karbamoyl, (2-dimethylaminoethyl)karbamoyl, (E)- a (Z)-2-karboxyethen-1-yl, (E)- a (Z)-(2-tert-butoxykarbonyl)ethen-1 -yl, (E)- a (Z)-(ethoxykarbonyl)ethenyl, hydroxymethyl a allyloxymethyl.
  7. 7. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle nároků 1 až 6 ve směsi s přijatelným nosičem.
  8. 8. Použití sloučenin podle nároků 1 až 6 k výrobě léků pro léčbu nádorů.
    Zastupuje:
CZ20022170A 1999-12-23 2000-12-21 2-(1H-indol-3-yl)-2 oxoacetamidové sloučeniny CZ20022170A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI002693A IT1315267B1 (it) 1999-12-23 1999-12-23 Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022170A3 true CZ20022170A3 (cs) 2002-09-11

Family

ID=11384182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022170A CZ20022170A3 (cs) 1999-12-23 2000-12-21 2-(1H-indol-3-yl)-2 oxoacetamidové sloučeniny

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6753342B2 (cs)
EP (1) EP1244652B1 (cs)
JP (1) JP2003519140A (cs)
KR (1) KR100795533B1 (cs)
CN (1) CN1250542C (cs)
AT (1) ATE302772T1 (cs)
AU (1) AU776332B2 (cs)
BR (1) BR0016553A (cs)
CA (1) CA2395205A1 (cs)
CZ (1) CZ20022170A3 (cs)
DE (1) DE60022227T2 (cs)
EA (1) EA004925B1 (cs)
ES (1) ES2246918T3 (cs)
HU (1) HUP0203524A3 (cs)
IL (2) IL150329A0 (cs)
IT (1) IT1315267B1 (cs)
MX (1) MXPA02006217A (cs)
NO (1) NO323312B1 (cs)
NZ (1) NZ519689A (cs)
PL (1) PL356541A1 (cs)
SK (1) SK285682B6 (cs)
TR (1) TR200201613T2 (cs)
WO (1) WO2001047916A1 (cs)
ZA (1) ZA200204964B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59443C2 (uk) 1998-04-28 2003-09-15 Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EA013371B1 (ru) * 2002-07-09 2010-04-30 Фасджен, Ллс. Новые соединения, содержащие их фармацевтические композиции и способы их применения
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
EP1740171B1 (en) * 2004-03-11 2010-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indol-1-yl-acetic acid derivatives
DK3091011T3 (en) 2006-04-07 2018-02-26 Vertex Pharma MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EA018724B1 (ru) * 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
US9056851B2 (en) 2011-03-25 2015-06-16 The Research Foundation For The State University Of New York Thiolactone antibiotics
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CN115785079B (zh) * 2022-11-28 2024-02-13 沈阳药科大学 4-(1h-吲哚-5-基)氨基呋喃-2(5h)-酮类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP866A (en) * 1995-08-02 2000-08-17 Newcastle Univ Ventures Limited Benzimidazole compounds.
CO4970714A1 (es) * 1997-09-05 2000-11-07 Boehringer Mannheim Gmbh Derivados ureido y tioureido de 4-amino-2(5h)-furanonas y 4-amino-2(5h) tiofenonas como agentes antitumorales
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
UA59443C2 (uk) * 1998-04-28 2003-09-15 Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання

Also Published As

Publication number Publication date
SK285682B6 (sk) 2007-06-07
BR0016553A (pt) 2002-09-17
AU2170401A (en) 2001-07-09
HUP0203524A2 (hu) 2003-03-28
EA004925B1 (ru) 2004-10-28
DE60022227T2 (de) 2006-06-22
ES2246918T3 (es) 2006-03-01
AU776332B2 (en) 2004-09-02
US20030158153A1 (en) 2003-08-21
US6753342B2 (en) 2004-06-22
IL150329A0 (en) 2002-12-01
ITMI992693A0 (it) 1999-12-23
ATE302772T1 (de) 2005-09-15
CN1413205A (zh) 2003-04-23
TR200201613T2 (tr) 2002-10-21
ITMI992693A1 (it) 2001-06-23
WO2001047916A1 (en) 2001-07-05
KR20020063247A (ko) 2002-08-01
IL150329A (en) 2006-07-05
HUP0203524A3 (en) 2008-01-28
CA2395205A1 (en) 2001-07-05
EP1244652B1 (en) 2005-08-24
JP2003519140A (ja) 2003-06-17
CN1250542C (zh) 2006-04-12
EP1244652A1 (en) 2002-10-02
ZA200204964B (en) 2004-01-29
MXPA02006217A (es) 2004-02-26
NO323312B1 (no) 2007-03-12
DE60022227D1 (de) 2005-09-29
KR100795533B1 (ko) 2008-01-16
IT1315267B1 (it) 2003-02-03
SK8962002A3 (en) 2002-11-06
PL356541A1 (en) 2004-06-28
NO20022976D0 (no) 2002-06-20
NO20022976L (no) 2002-06-20
NZ519689A (en) 2004-02-27
EA200200558A1 (ru) 2002-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022170A3 (cs) 2-(1H-indol-3-yl)-2 oxoacetamidové sloučeniny
JP2983248B2 (ja) マレインイミド誘導体および医薬としてのそれらの使用
EP0464558B1 (en) Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
US4826847A (en) Beta-blocking oxindole derivatives
SI9200405A (en) New indole and indoldion derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pahrmaceutical composition comprising the same
EP0429257A2 (en) Indole derivatives
JP2005507872A (ja) ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
CZ20031594A3 (cs) Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy
CA2917965C (fr) Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI408138B (zh) 新穎二氫吲哚酮化合物、其製法及包含其之醫藥組合物
JP2001504109A (ja) ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、それらを製造する方法および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのそれらの用途
TW201022225A (en) Substituted 5-aminopyrazoles and use thereof
HUE030393T2 (en) New pyrimidine derivatives, a process for their preparation, and their pharmaceutical use as inhibitors of AKT (PKB) phosphorylation
EP0730593A1 (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
WO2009115685A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2004504398A (ja) 抗腫瘍活性を有する２−（１ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−酢酸アミド
JPH0832703B2 (ja) ベンゾイミダゾールの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
JP2001526287A (ja) 新たな薬学的に活性な化合物