CZ20031594A3 - Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy - Google Patents

Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20031594A3
CZ20031594A3 CZ20031594A CZ20031594A CZ20031594A3 CZ 20031594 A3 CZ20031594 A3 CZ 20031594A3 CZ 20031594 A CZ20031594 A CZ 20031594A CZ 20031594 A CZ20031594 A CZ 20031594A CZ 20031594 A3 CZ20031594 A3 CZ 20031594A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
moiety
substituted
Prior art date
Application number
CZ20031594A
Other languages
English (en)
Inventor
Han-Cheng Zhang
Bruce Maryanoff
Bruce Conway
Kimberly White
Hong Ye
Leonard Robert Hecker
David F. Mccomsey
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ20031594A3 publication Critical patent/CZ20031594A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

PYRROLINOVÉ . SLOUČENINY SUBSTITUOVANÉ INDAZOLYLOVOU SKUPINOU JAKO INHIBITORY KINÁZY
Oblast techniky
Tato přihláška se odvolává na prozatímní č. 60/254 166 podanou 8. prosince 2000, která zahrnuta formou odkazu.
přihlášku je tímto
Předkládaný vynález se týká určitých nových sloučenin, způsobů jejich výroby a způsobů léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou (kinázou s duální aktivitou). Konkrétně se předkládaný vynález. týká pyrrolinových sloučenin substituovaných indazolylovou skupinou použitelných jako selektivní inhibitory kinázy nebo duální kinázy, způsobů výroby takových sloučenin a způsobů léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou.
Dosavadní stav techniky
Patent Spojených Států 5 057 614, autorů Davise, et. Al., popisuje substituované pyrrolové sloučeniny vzorce I:
:Y • · • · · • · · · · kde R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu), arylalkylová skupina (omezená na fenylalkylovou skupinu), alkoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, halogenalkylová skupina, aminoalkylová skupina, monoalkylaminoalkylová skupina, dialkylaminoalkylová skupina, trialkylaminoalkylová skupina, aminoalkylaminoalkylová skupina, azidoalkylová skupina, acylaminoskupinaalkylová skupina, acylthioalkylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, arylsulfonylaminoalkylová skupina, merkaptoalkylová skupina, alkylthioalkylová skupina, alkylsulfinylalkylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina, alkylsulfonyloxyalkylová skupina, alkylkarbonyloxyalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, amidinoalkylová skupina, isothiokyanatoalkylová skupina, glukopyranosylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, hydroxyalkylthioalkylová skupina, merkaptoalkylthioalkylová skupina, arylthioalkylová skupina nebo karboxyalkylthioalkylová skupina nebo skupina vzorce
- (CH2)n-W-Het, -(CH2)n-T-C(=VJ-Z, (a) (b)
-(CH2)n-NH-C(=O)-Im nebo - (CH2) n-NH-C (=NH)-Ar (c) (d), ve kterém Het je heterocyklylová skupina, W je skupina NH, atom S nebo vazba, T je skupina NH nebo atom S, V je atom 0, atom S, skupina NH, skupina NNO2, skupina NCN nebo skupina CHNO2, Z je alkylthioskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, Im je 1imidazolylová skupina, Ar je arylová skupina a n označuje 2 až 6, R2 je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, • · ·· «· · · · * · • · · ···· ··· • ··· · · · · · ♦ · • · ··· · · * · ····· ······ ······ ·» * halogenalkylová skupina, aminoalkylová skupina, monoalkylaminoalkylová skupina, dialkylaminoalkylová skupina, acylaminoskupinaalkylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, arylsulfonylaminoalkylová skupina, merkaptoalkylová skupina, alkylthioalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, alkylthioskupina nebo alkylsulfinylová skupina, R3 je karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina, R4, R5,
R6 a R7 každý nezávisle je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, halogenalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina a jeden z X a Y je atom 0 a další je atom 0, atom S, skupina (H,OH) nebo skupina (H,H), s podmínkou, še R1 má význam jiný než atom vodíku, když R2 je atom vodíku, R3 je 3-indolylová skupina nebo 6-hydroxy-3indolylová skupina, R4, R5 a R7 každý je atom vodíku, R6 je atom vodíku nebo hydroxyskupina a X a Y oba jsou atom 0 a když R2 je atom vodíku, R3 je 3-indolylová skupina, R4, R5, R6 a R7 každý je atom vodíku, X je skupina (H,H) a Y je atom 0, a také farmaceuticky přijatelné soli kyselých sloučenin vzorce I s bázemi a bazických sloučenin vzorce I s kyselinami, jako terapeuticky účinné látky pro použití v kontrole nebo prevenci zánětlivých, imunologických, bronchopulmonárních a kardiovaskulárních chorobných stavů.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou strukturálně nepodobné sloučeninám popsaným autory Davisova patentu 5 057 614. Davisův patent konkrétně 5 057 614 popisuje indolylovou skupinou substituované pyrrolové sloučeniny vzorce I, které mohou být dále substituovány na poloze R3 • · • · · • «··!
karbocyklickou nebo heterocyklickou aromatickou skupinou. Karbocyklická aromatická skupina označovaná R3 může být monocyklická nebo polycyklická skupina, výhodně monocyklická nebo bicyklická skupina, tj. fenylová skupina nebo naftylová skupina, která může být substituovaná nebo nesubstituovaná, například jedním nebo více, výhodně třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina a alkylsulfonylová skupina. Na rozdíl od sloučenin podle předkládaného vynálezu, příklady karbocyklických aromatických skupin označených v Davisově ' 614 patentu jako R3, jsou fenylová skupina, 2-, 3- nebo 4skupina, 3-bromfenylová skupina, 2- nebo 3skupina, 2,5-dimethylfenylová skupina, 4methoxyfenylová skupina, 2- nebo 3-trifluormethylfenylová skupina, 2-, 3-nebo 4-nitrofenylová skupina, 3-nebo 4aminofenylová skupina, 4-methylthiofenylová skupina, 4methylsulfinylfenylová skupina, 4-methylsulfonylfenylová skupina a 1- nebo 2-naftylová skupina. Heterocyklická aromatická skupina označovaná R3 může být 5- nebo 6-členná heterocyklická aromatická skupina, která může volitelně nést kondenzovaný benzenový kruh a která může být substituovaná nebo nesubstituovaná, například jedním nebo více, výhodně třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom hydroxyskupina, alkoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, nebo dialkylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina a alkylsulfonylová skupina. Na rozdíl od sloučenin podle předkládaného vynálezu, příklady heterocyklických aromatických skupin označených v Davisově '614 patentu jako R3, jsou 2- nebo 3-thienylová chlorfenylová methylfenylová halogenu, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, acylaminoskupina, mono• · skupina, 3-benzothienylová skupina, l-methyl-2-pyrrolylová skupina, 1-benzimidazolylová skupina, 3-indolylová skupina, 1nebo 2-methyl-3-indolylová skupina, l-methoxymethyl-3indolylová skupina, 1-(1-methoxyethyl)-3-indolylová skupina, 1-(2-hydroxypropyl)-3-indolylová skupina, 1-(4-hydroxybutyl)3-indolylová skupina, 1-[1-(2-hydroxyethylthio)ethyl]-3indolylová skupina, 1-[1-(2-merkaptoethylthio)ethyl]-3indolylová skupina, 1-(1-fenylthioethyl)-3-indolylová skupina, 1-[1-(karboxymethylthio)ethyl]-3-indolylová skupina a ' 1benzyl-3-indolylová skupina.
Patent Spojených Států č. 5 721 245, Davise, et. Al., popisuje substituované 4-[3-indolyl]-ΙΗ-pyrrolonové sloučeniny vzorce I:
kde R je atom vodíku nebo hydroxyskupina, R1 a R2 dohromady tvoří skupinu vzorce -(CH2)n- a R7 je atom vodíku nebo R1 a R7 dohromady tvoří skupinu vzorce -(CH2)n- a R2 je atom vodíku, R3 je arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina, R4, R5 a R6 každý nezávisle jsou atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, R8 je skupina vzorce -(CH2)P-R9 • · · · * · · • · · · · • ······ nebo - (CH2) q-R1, R9 je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina, aminoalkylkarbonylová skupina, kyanoskupina, amidinoskupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina nebo aminothiokarbonylová skupina, R10 je hydroxyskupina, alkoxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, trialkylaminoskupina, azidoskupina, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkyl-thioskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, aminokarbonylaminoskupina, isothiokyanatoskupina, alkylkarbonyloxyskupina, alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, 5- nebo 6-členný saturovaný heterocyklus obsahující atom dusíku připojený prostřednictvím atom dusíku nebo skupina vzorce -U-C (V)-W, U je atom S nebo skupina NH, V je skupina NH, skupina NNO2, skupina NCN, skupina CHNO2,
W je aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, jeden z X a Y je atom 0 a další je atom 0 nebo skupina (H,H), Z je skupina CH nebo atom N, m, p a q jsou nezávisle celé číslo 0 až 5 a n je celé číslo 1 až 5, s podmínkou, že q a m jsou nezávisle 2 až 5 když Z je atom N, a také farmaceuticky přijatelné soli kyselých sloučenin vzorce I s bázemi a bazických sloučenin vzorce I s kyselinami, jako terapeuticky účinné látky pro použití v kontrole nebo prevenci zánětlivých, imunologických, bronchopulmonárních a kardiovaskulárních chorobných stavů.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou strukturálně odlišné od sloučenin popsaných Davisem v patentu 5 721 245. Davis v patentu 5 721 245 konkrétně popisuje 4—[3— indolyl]-lH-pyrrolonové sloučeniny vzorce I, které mohou být dále substituované v poloze R3 arylovou skupinou nebo ·· · · · « nebo nebo
4-methoxyfenylová aromatickou heterocyklickou skupinou. Termín arylová skupina, samotný nebo v kombinaci, označuje monocyklickou nebo polycyklickou skupinu, výhodně monocyklickou nebo bicyklickou skupinu, například fenylovou skupinu naftylovou skupinu, která může být substituovaná nesubstituované, například jedním nebo více, výhodně třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina a alkylsulfonylová skupina. Na rozdíl od sloučenin podle předkládaného vynálezu, příklady takových arylových skupin v Davisově patentu '245 jsou fenylová skupina, 2-chlorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina,
3-bromfenylová skupina, 2-methylfenylová
3-methylfenylová skupina, 2,5-dimethylfenylová
2-trifluormethylfenylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina,
3-trifluormethylfenylová skupina, 2-nitrofenylová
3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová
3- aminofenylová skupina, 4-aminofenylová
4- methylthiofenylová skupina, 4-methylsulfinylfenylová skupina, 4-methylsulfonylfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina apod. termín aromatická heterocyklické skupina je 5- nebo β-členná heterocyklické aromatická skupina, která může volitelně nést kondenzovaný benzenový kruh a která může být substituovaná nebo nesubstituované, například jedním nebo více, výhodně třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina a alkylsulfonylová skupina. Na rozdíl od sloučenin podle předkládaného vynálezu, příklady takových heterocyklických • ♦ • · · • · · · « skupin v Davisově patentu '245 jsou 2-thienylová
3-thienylová skupina,
3-benzothienylová skupina, skupina,
3-benzofuranylová skupina, 2-pyrrolylová skupina, 3-indolylová skupina apod., která může být nesubstituovaná nebo substituovaná uvedeným způsobem. 5- nebo β-členný saturovaný heterocyklus obsahující dusík připojený prostřednictvím atomu dusíku může obsahovat další atom dusíku nebo atom kyslíku nebo atom síry, příklady takový heterocyklů jsou pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, piperazinoskupina, morfolinoskupina a thiomorfolinoskupina.
Patent Spojených Států 5 624 949 autorů Heatha, Jr., et. Al., popisuje bis-indolmaleimidové deriváty vzorce:
kde W je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -C0-, alkylenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylenová skupina, alkenylenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, skupina -aryl-, skupina aryl(CH2) m0_ř skupina -heterocyklus-, skupina -heterocyklus(CH2)m0—, -kondenzovaná bicyklická- skupina, skupina kondenzovaná bicyklická-(CH2)m0-, skupina -NR3-, skupina -NOR3-, skupina -CONH- nebo skupina -NHCO-, X a Y jsou nezávisle alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná alkylenová skupina nebo dohromady, X, Y a W jsou spojeny za vzniku (CH2)n-AA-, Ri je nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina, nitroskupina, skupina NR4R5 nebo skupina -NHCO-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R2 je atom vodíku, skupina CH3CO-, skupina NH2 nebo hydroxyskupina, R3 je atom vodíku, (CH2) marylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -COO-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CONR4R5, skupina -C(C=NH)NH2, -SO-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2(NR4Rs) nebo -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R4 a R5 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo spojená s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány za vzniku saturovaného nebo nesaturovaného 5- nebo 6-členného kruhu, AA je aminokyselinový zbytek, m je nezávisle 0, 1, 2 nebo 3 a n je nezávisle 2, 3, 4 nebo 5, jako inhibitory proteinkinázy C (PKC) a jako selektivní inhibitory ΡΚΟβ-Ι a ΡΚΟβ-ΙΙ.
Patentová přihláška WO 00/06564 popisuje disubstituované maleimidové sloučeniny vzorce (I):
kde R1 je atom vodíku nebo alkylová skupina, R2 je arylová skupina, cykloalkylová skupina nebo heterocyklus, R3, R5, R6, R7
9
99« 9 9 a R8 jsou každý atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina nebo alkoxyskupina a R4 je W nebo R4 a R3 nebo R4 a R5 mohou spolu tvořit kruh substituovaný W, kde W je - (CH2) i~ (Y)m- (CH2)n-Z, jako inhibitory PKC.
Patentová přihláška WO 00/21927 arylmaleimidové sloučeniny mající vzorec popisuj e
3-amino-4-
nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kde: R je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina, R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina nebo alkoxyalkylová skupina, R2 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina, R3 je atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxyalkylová substituovaná nebo nesubstituovaná arylová substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina, kde nesubstituovaná, s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří jednoduchý nebo kondenzovaný, volitelně substituovaný, saturovaný nebo nesaturovaný heterocyklický kruh, a způsob léčby chorobných stavů spojených s potřebou inhibice GSK-3, jako je například diabetes, demence, jako je například Alzheimerova choroba a maniodepresivní psychóza.
nebo arylalkylová substituovaná nebo arylová skupina, skupina, skupina skupina je nebo, R1 a R3 spolu
• · · • 4 4 · 4 4 4
Indazolylovou skupinou substituované pyrrolinové sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebyly doposud popsány.
V souladu s tím je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout indazolylovou skupinou substituované pyrrolinové sloučeniny použitelné jako inhibitory kinázy nebo duální kinázy (konkrétně se jedná o kinázy vybrané ze skupiny, kterou tvoří proteinkináza C nebo glykogensyntáza kináza-3, a konkrétněji o kinázy vybrané z proteinkinázy C a, proteinkinázy C β-ΙΙ, proteinkinázy C γ nebo glykogensyntázy kinázy-3p), způsobů jejich produkce a způsobů léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká indazolylovou skupinou substituovaných pyrrolinových sloučenin vzorce (I)
H
R-
Vzorec (I) ► · 4 4 • 444 4
4 4 · 4
4 4 · »444 4·
4 4 4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4«
4 4 4
4444 44 kde R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkylN [alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -O-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -0-alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-SO2NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-C(O)H, -0C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -0-C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(0)H obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-CO2H obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkylC(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -0-alkyl·· ·· ····«· « · · · ···· ··· ·«· · · · «·«· ·· ·· ···· ·· ·
C(O)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C (0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina - SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -C(0)-alkylová skupina
-C(O)-O-alkylová skupina skupina -C(O)-NH2, -C(0)obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,
NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(N)-NH2, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a nitroskupina)), kyanoskupina, 1 až halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahujíc! 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy oxoskupina, heteroarylová ·· ·· ·· ·· ·· · • · · ···· · · · • ··· · · · · · · · ·· · · 4 · 4 · 4 · 4444 • · 4 4 4 4 4 4 4 ···· ·· ·· 444· 44 · 15 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a nitroskupina)},
-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)arylová skupina, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-arylová skupina, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-NH-arylová skupina, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-arylová skupina, arylová skupina a heteroarylové skupina {kde arylová skupina a heteroarylové skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2
obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, —C(0)-alkylová skupina
obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, —C (0)-O-alkylová skupina
• 4 • 4 • 4 44 »44 4
4*44 4
4 4 4 4 • 4 4 4 »444 44 fl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, skupina halogenalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, skupina halogenalkoxy- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, -alkylarylová skupina 8 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části], s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až hydroxyalkýlová nitroskupina, obsahující 1 až ·· • « ·· · · ··· · · · · · · • »«· · · · · · ······ · · · · • · * · «· ··· ···· ·· ··*· ·· · atomů uhlíku a skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituované alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyskupina, nesubstituované alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituované aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituované alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituované aminoskupina a kyanoskupina), -alkylalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku), -alkylaminoalkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkylNH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-NH-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-SH obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, -alkyl-S-alkylová ·· ·· e · · • ··» • · · • · · ···· ·· *· • · • · ♦ · · • * ·· ·· • · • 4 * • · · • · · · • · ···· • · · ·· 9 skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-O-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(N)obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, skupina -alkylC (NH)-NH2 obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, skupina -alkyl-CO2H obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, -alkyl-C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, -(CH2)heterocyklylová skupina obsahující 2 až 6 skupin CH2, skupina (CH2)-T-C (V)-Z obsahující 2 až 6 skupin CH2 (kde T je skupina NH, V je atom 0 a Z je aminoskupina (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku)),
X je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom N a skupina CR5,
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C (0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom ···· · · :··:·: : ::.
: :
·· ···· ·· skupina -C(0) 8 je vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-NH2,
NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až atomů uhlíku v alkylové části (kde aminoskupina substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů, uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, skupina halogenalkoxy- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina hydroxyalkylobsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nitroskupina, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části,
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom O, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H), s podmínkou, že jeden z Y a Z je atom O a další je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom O, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H), a,
R5 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 ' atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, oxoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina), arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina a nitroskupina) a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se týká indazolylovou skupinou substituovaných pyrrolinových sloučenin použitelných jako selektivní inhibitor kinázy nebo duální kinázy, konkrétně se • · jedná o kinázy vybrané ze skupiny, kterou tvoří proteinkináza
C nebo glykogensyntáza kináza-3, vybrané z proteinkinázy C a, a konkrétněji o kinázy proteinkinázy C β-ΙΙ, proteinkinázy C γ nebo glykogensyntázy kinázy-3p,
Předkládaný vynález se také týká způsobů výroby předkládaných indazolylovou skupinou substituovaných pyrrolinových sloučenin a farmaceutických přípravků a léčiv z nich vyrobených.
Předkládaný vynález se dále týká způsobů léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou. Konkrétně, způsob podle předkládaného vynálezu se týká léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou jako jsou například bez omezení, kardiovaskulární choroby, diabetes, chorobné stavy přidružené k diabetů, zánštlivá onemocnění, imunologické chorobné stavy, dermatologické chorobné stavy, onkologické chorobné stavy a chorobné stavy CNS.
Podrobný popis vynálezu
Výhodná provedení předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce (I), kde R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-NH2 obsahující ·· · • ·
až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkylN [alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -O-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -0-alkyl-SC>2-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-SO2NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -O-alkyl-SC>2-N [alkyl] 2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-C(O)H, -0C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina —0—C(0)—NH2, -0-C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -0-C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C (0) H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-CO2H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-C(0)0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkylC(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, S-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl·♦ ·* · · · · · · · ··· 1·· ···· .·:··· ·: : .· ·:
.........
obsahující 1 aminoskupina vybranými ze
O-alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkylN[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, (substituovaná dvěma substituenty nezávisle skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkylS-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -SO2alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(N)-NH2, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
9
alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupina)), kyanoskupina, 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, oxoskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupina)},
-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)arylová skupina, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)-0-arylová skupina, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-NH-arylová skupina, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S02-arylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou • 9 »9 9
9 9 9 9
9999
-C(O)-NH2, obsahuj ící tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)H, -C (0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N [alkyl] 2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-alkylová skupina až 4 atomy uhlíku, -C(0)-0-alkylová až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2,
NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina —C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina —C (0) — obsahuj ící obsahuj ící ·« ·· ► · * « ·· · • · · • ···· • · ·· ····
-C(Ο)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -SO2-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -SO2-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku}, obsahuj ící skupina hydroxyalkýlová nitroskupina, s podmínkou, že jestliže R je vybraný ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku, nesubstituované alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituované alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituované aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo ···· »· ·· • · · • ··· • ·
substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylaminaalkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkylNH-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-SH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl0-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(N) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-C(NH)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-CO2H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2, -CH2-T-C(V)-Z obsahující 2 až 4 skupiny CH2 (kde T je skupina NH, V je atom 0 a Z je aminoskupina (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 999
999 9 9 99 99999
999 999 999
9999 99 99 9999 99 9 skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)).
Výhodněji, R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoři:
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -0-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)H, skupina -CO2H, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), hydroxyskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu)}, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina • · · •4 4444 (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina a heteroarylová skupina), s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkyl-OC (0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé • · · 9 · · · · « ·
9 99 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 99 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 · alkylové části, skupina -alkyl-CO2H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-C(O)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2.
Výhodná provedení předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce (I) , kde R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), hydroxyskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu)}, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy • · · · · · 9 9 9 9 9 • · · ···· 9 C 9 • 999 · · · · · · 9 ό · · · · · · ·· ····
9 9 · 9 9 9 9 9 «··· ·< e· ···· ·· · uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina a heteroarylová skupina}, s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří' atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a -CH2~heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2.
Výhodněji, R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle
444 4444 444 • 444 4 4 4 4 444 • 4 44· 4 4 44 4444
444 444 444 • 444 44 44 4444 44 ♦ vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), hydroxyskupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina (kde piperazinylová skupina je volitelně substituovaná methylovou skupinou), fenylová skupina, naftalenylová skupina, benzo[b]thienylová skupina a chinolinylová skupina (kde fenylová skupina a benzo[b]thienylová skupina je volitelně substituovaná jedním až dvěma atomy chloru jako substituenty)}, fenylová skupina, naftalenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, benzo[b]thienylová skupina, chinolinylová skupina a isochinolinylová skupina (kde fenylová skupina, naftalenylová skupina a pyridinylová skupina je volitelně substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu a hydroxyskupina, a kde fenylová skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina a thienylová skupina), s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina (kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy «φφ ··«* φ · φ • · · · · · φ · φφφ φφ ··· · φ · φ · φφφ φ « · a Φ · · · φ φφφ» ·· ·· φ·φ· *· · uhlíku, hydroxyskupina a.alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylfenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde fenylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více atomy chloru jako substituenty), -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2.
Výhodná provedení předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce (I) , kde R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -0C (0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)H, skupina -CO2H, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), hydroxyskupina a heterocyklylová skupina (kde heterocyklylová skupina je volitelně substituovaná jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako substituenty)} a • · · · · * · · « · • · · · · · · · · · · • · · · ♦ · » · « ···· a··· «· ·· ···· ·· · heteroarylová skupina, s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nesubstituované alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylaminoalkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkylskupina obsahující 1 až halogenu, nitroskupina, • 4 44 44 44 444
444 4444 444 • 444 4 4 4 4 4 4 4 >4 444· 444 4 4444 •444 44 44 4 4 4 4 44 4
NH-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-SH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-SC>2-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl0-C (0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(N) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-C(NH)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-CO2H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2, -CH2-T-C(V)-Z obsahující 2 až 4 skupiny CH2 (kde T je skupina NH, V je atom 0 a Z je aminoskupina (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)).
Výhodněji, R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -0C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)H, skupina -C02H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-0-alkylová • 44 ♦ ·
4444 <4 skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), hydroxyskupina, pyrrolidinylová skupina, 1,3-dioxolanylová skupina, morfolinylová skupina a piperazinylová skupina (kde piperazinylová skupina je volitelně substituovaná methylovou skupinou)} a pyridinylová skupina, s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4' atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina) , -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma skupina obsahující 1 až halogenu, nitroskupina, • · · • · · · • ♦ ···· ·· substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylaminoalkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkylNH-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-SH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -akyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl0-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(N) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-C(NH)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-CO2H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2, -CH2-T-C(V)-Z obsahující 2 až 4 skupiny CH2 (kde T je skupina NH, V je atom 0 a Z je aminoskupina (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)).
Výhodná provedení předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce (I) , kde X je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom N a skupina CR5.
Výhodná provedení předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce (I), kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy • · ·· ··
4 • 4 • 444 4 4 4 »4 4 4
4
4 44 uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-O-alkylová skupina
-C(0)obsahuj ící obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, • 9 9 · · 9 9 9 « 9
999 9 9 9 9 999 «>9 9 9 99 9 9999
999 999 999
9999 99 99 9999 99 9
NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2~NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Výhodněji jsou R3 a R4 nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina a atom halogenu.
Nejvýhodněji jsou R3 a R4 nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, kyanoskupina a atom chloru.
Výhodná provedení předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce (I), kde Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H), s podmínkou, že jeden z Y a Z je atom 0 a další je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H).
Výhodněji jsou Y a Z nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom 0 a skupina (H,H), s podmínkou, že jeden z Y a Z je atom 0 a další je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom 0 a
4 44 ·· 49 444
4444 444
444 4 4 4 * 9 4 4 «4« 9 4 49 4 444
4 4 «44 444 skupina (Η,Η).
Výhodná provedení předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce (I), kde R5 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, oxoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina}, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina a nitroskupina}.
Výhodněji je R5 vybraný ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a arylová skupina.
Nejvýhodněji je R5 vybraný ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina a naftalenylová skupina.
t· 9 9 9» 4 4 44 · «44 · 4 4 4 444 • 444 4 4 4 4 4 · 4 <44 4 4 «4 44444
444 444 444 <•444 «4 44 444· 44 4
Příkladné sloučeniny vzorce (I) zahrnují sloučeniny vybrané ze vzorce (la) (NI a N2 pro R2 substituent označují, že R2 je připojen k poloze NI nebo N2 indazolového kruhu, v daném pořadí):
Vzorec (la), kde R1, R2, R3 a R4 jsou vybrány z
č. R1 R2 R3 R4
1 H2C=CH NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] H H
2 h2c=ch NI-[MeNHCH2CH(OH)CH2] H H
3 h2c=ch NI-[Me2N (CH2) 3] H H
4 h2c=ch NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] 5-C1 H
5 h2c=ch NI- [Me2N (CH2) 3] 5-C1 H
6 h2c=ch NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1
7 h2c=chch2 NI-[Me2N (CH2) 3] H H
8 3-thienylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
9 2-thienylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H H
10 h2c=ch NI-[Me2N (CH2) 3] H 4-C1
11 3-furylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H H
12 3-pyridinylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H H
13 3-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1
14 2-naftylová skupina NI- [Me2N (CH2) 3] H H
15 1-naftylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
4*
4 4
44 44
16 4-isochinolinylová skupina NI- [Me2N (CH2) 3] H H
18 3-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H 6-C1
19 3-chinolinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
21 3-chinolinylová skupina Nl-[Et2N(CH2)3] H H
22 3-chinolinylová skupina NI-[ (4- morfolinyl) (CH2)3] H H
23 3-chinolinylová skupina NI- [HCO (CH2) 2] H H
24 3-chinolinylová skupina NI-[(1,3-dioxolan-2yD (ch2)2] H H
25 3-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-OMe
26 3-pyridinyl-CH2 NI- [Me2N (CH2) 3] H H
27 (6-CH3) pyridin-3ylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
28 H2C=CH N2-[Me2N (CH2) 3] H H
29 h2c=ch N2-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1
31 2-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
32 4-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
33 2-thienylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1
34 5-pyrimidinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
35 (5-Br)pyridin-2ylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
38 Me2N(CH2)3 Nl-H H H
39 H NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] H H
40 Me NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] 5-C1 H
41 Me NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] H H
42 Me NI-[Me2N (CH2) 3] H H
43 Me NI- [Me2N (CH2) 3] H 5-C1
44 Et NI-[Me2N (CH2) 3] H H
45 Ph NI-[Me2N (CH2) 3] H H
46 Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1
· 4 4 » 4 4
444
4
4 4
4 4 4
44444
4 4
47 Η NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1
48 Ph Nl-[Me2N(CH2)3] H 5-C1
49 Η NI-[Me2N (CH2) 3] H 4-C1
50 i-propylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1
51 Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-Me
52 HO(CH2)2 Nl-[Me2N(CH2)3] H H
53 2-MePh NI-[Me2N (CH2) 3] H H
54 3-BrPh NI-[Me2N (CH2) 3] H H
55 H Nl-[Me2N(CH2)3] H H
56 Me N2-[Me2N (CH2) 3] H H
59 Me2N(CH2)3 NI-3-pyridinylová skupina H H
60 3-benzo[b]thienylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H H
61 3-Ph-Ph Nl-[Me2N(CH2)3] H H
62 2,5-diMe-pyridin-3ylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
63 6-OMe-naft-2-ylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
64 6-OH-naft-2-ylová skupina NI- [Me2N(CH2)3] H H
65 6-chinolinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
66 l-naftyl-CH2 Nl-[Me2N(CH2)3] H H
67 2-chinolinyl-CH2 Nl-[Me2N(CH2)3] H H
68 3-pyridinylová skupina Nl-[ (4- morfolinyl) (CH2)3] H H
69 Et Nl-[ (4- morfolinyl) (CH2)3] H 5-C1
70 2-naftylová skupina NI-[ (4- morfolinyl) (CH2) 3] H H
71 26-diCl-Ph-CH2 Nl-[Me2N(CH2)3] H H
72 3-(thien-3-yl)-Ph NI-[Me2N (CH2) 3] H H
73 5-Cl-benzo[b]thien3-yl-CH2 NI-[Me2N (CH2) 3] H H
74 Me N1-[HO(CH2)3] H 5-C1
75 Me Nl-[ (1- pyrrolidinyl) (CH2)3] H 5-C1
76 Me Nl-[AcO(CH2)3] H 5-C1
·· AA ΑΑ ΑΑ ·· A
AAA AAAA AAA
A AAA A A · AAAA
AA AAA A A AA A AAAA
AAA AAA AAA
AAAA AA AA AAAA AA A
77 Me Nl-[(4-Me-piperazin-lyi) (CH2)3] H 5-C1
78 Me Nl-[ (4- morfolinyl) (CH2) 3] H 5-C1
79 Me Nl- [ (HOCH2CH2) MeN (CH2) 3 ] H 5-C1
80 Me NI- [MeHN (CH2) 3] H 5-C1
81 Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-OMe
82 Me Nl-[ (PhCH2) MeN (CH2) 3] H 5-C1
83 MeHN (CH2) 2O (CH2) 2 NI- [MeHN (CH2) 2O (CH2) 2] H H
84 2-naftylová skupina N1-[HO(CH2)3] H H
85 2-naftylová skupina Nl-[(1- pyrrolidinyl) (CH2) 3] H H
86 (4-morfolinyl)(CH2)3 Nl-Et 5-C1 H
87 (4-Me-piperazin-lyl-(CH2)3 Nl-Et 5-C1 H
88 2-naftylová skupina Nl-[ (HOCH2CH2) MeN (CH2) 3] H H
89 2-naftylová skupina Nl-[(4-Me-piperazin-lyl-(CH2)3] H H
90 Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 6-C1
91 2-naftylová skupina N1-[HO(CH2)4] H H
92 3-benzo[b]thienylová skupina N1-[HO(CH2)4] H H
93 3-benzo[b]thienylová skupina NI- [Me2N (CH2) 4] H H
94 3-pyridinylová skupina Nl-[HO (CH2) 3] H H
95 Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 7-C1
96 (1- pyrrolidinyl) (CH2)3 Nl-Et 5-C1 H
97 2-naftylová skupina NI-[Me2N (CH2) 4] H H
98 Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-CN
99 3-benzo[b]thienylová skupina N1-[HO(CH2)2] H H
100 2-naftylová skupina NI- [HO (CH2) 2] H H
101 2-naftylová skupina NI- [Me2N (CH2) 2] H H
102 2-pyridinylová skupina N1-[HO(CH2)3] H H
103 3-benzo[b]thienylová NI-[Me2N (CH2) 2] H H
• 9 99 99 99 99 9
999 9999 >99
999 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 99999
999 999 999
9999 99 99 9999 99 9
skupina
104 3-benzo[b]thienylová skupina H H H
105 4-isochinolinylová skupina N1-[HO(CH2)3] H H
106 3-pyridinylová skupina N1-[HO(CH2)2O(CH2)2] H H
107 3-chinolinylová skupina NI-[HO (CH2) 3] H H
108 3-benzo[b]thienylová skupina N1-[H2N(CH2)3] H H
109 3-pyridinylová skupina N1-[H2N(CH2)3] H H
110 3-pyridinylová skupina Nl-[HO(CH2)2] H H
111 3-pyridinylová skupina N1-[HO(CH2)4] H H
112 3-pyridinylová skupina N1-[OHC(CH2)2] H H
113 3-pyridinylová skupina N1-[HO2C(CH2)2] H H
114 3-pyridinylová skupina NI- [ (HOCH2CH2) MeN (CH2) 3] H H
115 3-pyridinylová skupina Nl-[BocNH(CH2)3] H H
116 3-benzo[b]thienylová skupina NI-[MeO2C (CH2) 2] H H
117 3-pyridinylová skupina NI-[MeO (CH2) 3] H H
118 3-pyridinylová skupina H H H
119 3-pyridinylová skupina N1-[AcO(CH2)3] H H
120 4-morfolinyl)(CH2)3 N2-Et 5-Cl H
121 3-pyridinylová skupina N2-[HO (CH2) 3] H H
122 2-naftylová skupina N2-[Me2N (CH2) 2] H H
123 3-benzo(b]thienylová skupina N2-[Me2N (CH2) 2] H H
nebo
124 Me N2-[HO (CH2) 3] H 5-Cl
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příkladné sloučeniny vzorce (I) zahrnují sloučeniny vybrané ze vzorce (Ib) (NI a N2 pro R2 substituent označují, že R2 je připojen k poloze NI nebo N2 indazolového kruhu, v daném pořadí):
Vzorec (Ib), kde R1, R2, R3 a R4 jsou vybrány z
č. Y Z R1 R2 R3 R4
36 H,H 0 2-thienylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
37 0 H,H 2-thienylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
nebo
125 0 H,H 3-pyridinylová skupina NI - [Me2N (CH2) 3] H H
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příkladné sloučeniny vzorce (I) zahrnují sloučeniny vybrané ze vzorce (Ic) (NI a N2 pro R2 substituent označují, že R2 je připojen k poloze NI nebo N2 indazolového kruhu, v daném
44 44 • 44 4 4 4 4 444 • >44 4 4 4 4 4 4 4
4 444 4 4 44 4 4 4 4
444 444 444
4444 44 44 4·44 44 4 pořadí):
Vzorec (Ic), kde R1, R2, R3 a R4 jsou vybrány z
č. X R1 R2 R3 R4 R5
17 C-R5 3-pyridinylová skupina NI- [Me2N (CH2) 3] H H 2-naftylová skupina
20 C-R5 3-pyridinylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H 5-C1 ch3
30 N H2C=CHCH2 NI- [Me2N (CH2) 3] H H —
57 N H NI-[Me2N (CH2) 3] H H —
nebo
58 N Me2N(CH2)3 NI- [Me2N (CH2) 3] H H —
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být přítomny ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Pro použití v lékařství se soli sloučenin podle tohoto vynálezu týkají netoxických farmaceuticky přijatelných solí. Formy farmaceuticky přijatelných solí schválených FDA (International J. Pharm. 1986, 33, 201-217, J. Pharm. Sci., 1977, leden, 66 (1), pl) zahrnují farmaceuticky přijatelné kyselé/aniontové nebo basické/kationtové soli. Farmaceuticky přijatelné
0···
00 omezeni bitartrát, chlorid, acetát, bromid, citrát, fumarát, kyselé/aniontové soli zahrnují bez benzensulfonát, benzoát, hydrouhličitan, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, . hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, slizan, napsylát, nitrát, pamoát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát a triethjodid. Farmaceuticky přijatelné basické/kationtové soli zahrnují bez omezení aluminium, benzathin, vápník, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, lithium, magnesium, meglumin, kalium, prokain, natrium a zinek. Nicméně další soli mohou být použitelné pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Organické nebo anorganické kyseliny také zahrnují bez omezení, kyseliny, jako je například jodovodíková, chloristá, sírová, fosforečná, propionová, glykolová, methansulfonová, hydroxyethansulfonová, šťavelová, 2-naftalensulfonová, ptoluensulfonová, cyklohexansulfamová, sacharinová nebo trifluoroctová kyselina.
Předkládaný vynález zahrnuje do svého rozsahu předléčiva sloučenin podle tohoto vynálezu. Obecně tato předléčiva jsou funkční deriváty sloučenin, které jsou snadno konvertibilní in
Ve způsobech léčení podle podávání zahrnuje léčbu stavů specificky popsanou vivo na požadovanou sloučeninu předkládaného vynálezu, termín různých popsaných chorobných sloučeninou nebo sloučeninou, která nemusí být specificky popsána, ale která se konvertuje na specifikovanou sloučeninu in vivo po podávání pacientovi. Obvyklé postupy pro selekci a ♦ · ·· • · · • ··· • · ···· ·· ··
9· · • · · • · · · • ···»· • · · ·· · přípravu vhodných derivátů předléčiv jsou popsány například v práci Design of Prodrugs, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Kde sloučeniny podle tohoto vynálezu mají alespoň jedno chirální centrum, mohou v souladu s tím existovat jako enantiomery. Kde sloučeniny mají dvě nebo více chirálních center, mohou dále existovat jako diastereoizomery. Kde způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu vedou ke směsi stereoizomerů, mohou být tyto izomery separovány obvyklými technikami, jako je například preparativní chromatografie. Sloučeniny mohou být připraveny v racemické formě nebo enantiomery mohou být připraveny standardními které jsou odborníkům známy, například syntézou nebo párů tvorbou solí j ednotlivé technikami, enantiospecifickou diastereoizomerních štěpením, tvorbou s opticky aktivní kyselinou, pak následuje frakční krystalizace a regenerace volné báze. Sloučeniny mohou také být štěpeny tvorbou diastereoizomerních esterů nebo amidů, pak následuje chromatografická separace a odstranění chirální pomocné části. Alternativně, sloučeniny mohou být štěpeny s použitím chirální HPLC kolony. Rozumí se, že všechny takové izomery a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Během kteréhokoliv ze způsobů přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoliv uvažované molekule. To může být dosaženo pomocí obvyklých chránících skupin, jako jsou například skupiny popsané v práci Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973, a T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Chránící skupiny mohou být odstraněny v příhodném následném stádiu s použitím metod v oboru známých.
·· 44
9 · 4 4 •··· 4 4 • « · 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44 ··
4
4 · 4 · • · 4 4 4 • 4 · 4 4444
4 4 4
4444 44 4
Kromě toho některé krystalické formy sloučenin mohou existovat jako polymorfní formy a předpokládá se, že jako takové jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. Kromě toho některé sloučeniny mohou tvořit solváty s vodou (tj. hydráty) nebo s běžnými organickými rozpouštědly a předpokládá se, že takové solváty jsou také zahrnovány do rozsahu tohoto vynálezu.
Není-li uvedeno alternativně, termín alkylová skupina se týká saturovaného přímého nebo rozvětveného řetězce, který se skládá pouze z 1 až 8 atomy vodíku substituovaných atomů uhlíku, výhodně z 1 až 6 atomy vodíku substituovaných atomů uhlíku, a nejvýhodněji z 1 až 4 atomy vodíku substituovaných atomů uhlíku. Termín alkenylová skupina se týká částečně nesaturovaného přímého nebo rozvětveného řetězce, který se skládá pouze z 2 až 8 atomy vodíku substituovaných atomů uhlíku, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Termín alkynylová skupina se týká částečně nesaturovaného přímého nebo rozvětveného řetězce, který se skládá pouze z 2 až 8 atomy vodíku substituovaných atomů uhlíku, který obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu. Termín alkoxyskupina se týká -O-alkylové skupiny, kde alkylová skupina je taková, jak byla definována výše. Termín hydroxyalkylová skupina se týká skupin, kde alkylový řetězec končí hydroxyskupinou vzorce HO-alkylová skupina, kde alkylová skupina je taková, jak byla definována výše. Alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina řetězce jsou volitelně substituovány v alkylovém řetězci nebo na koncovém atomu uhlíku.
Termín cykloalkylová skupina se týká saturovaného nebo částečně nesaturovaného monocyklického alkylového kruhu, který tvoří 3 až 8 atomy vodíku substituovaných atomů uhlíku nebo saturovaného nebo částečně nesaturovaného bicyklického kruhu, který tvoří 9 nebo 10 atomy vodíku substituovaných atomů • · 9 • · ·· · 9 uhlíku. Příklady zahrnují bez omezení, cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Termín heterocyklylová skupina se týká saturovaného nebo částečně nesaturovaného kruhu, který má pět členů, ze kterých je alespoň jeden člen atom N, atom 0 nebo atom S a který volitelně obsahuje jeden další atom 0 nebo jeden, dva nebo tři další atomy N, saturovaného nebo částečně nesaturovaného kruhu, který má šest členů, ze kterých jeden, dva nebo tři členy jsou atom N, saturovaného nebo částečně nesaturovaného bicyklického kruhu, který má devět členů, ze kterých alespoň jeden člen je atom N, atom 0 nebo atom S a který volitelně obsahuje jeden, dva nebo tři další atomy N nebo saturovaného nebo částečně nesaturovaného bicyklického kruhu, který má deset členů, ze kterých jeden, dva nebo tři členy jsou atom N. Příklady jsou bez omezení, pyrrolinylová skupina, skupina, 1,3-dioxolanylová skupina, skupina, imidazolidinylová skupina, skupina, pyrazolidinylová skupina, skupina, morfolinylová skupina nebo pyrrolidinylová imidazolinylová pyrazolinylová piperidinylová piperazinylová skupina,
Termín arylová monocyklického kruhu substituovaných atomů skupina se týká aromatického obsahujícího 6 atomy vodíku uhlíku, aromatického bicyklického kruhového systému obsahujícího 10 atomy vodíku substituovaných atomů uhlíku nebo aromatického tricyklického kruhového systému obsahujícího 14 atomy vodíku substituovaných atomů uhlíku. Příklady jsou bez omezení, fenylová skupina, naftalenylová skupina nebo anthracenylová skupina.
Termín heteroarylová skupina se týká aromatického monocyklického kruhového systému obsahujícího pět členů, ze kterých alespoň jeden člen a je atom N, atom O nebo atom S a • · · · · · · · · · ···· · · · · · · · • · ··· · · · · ····· • · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· · který volitelně obsahuje jeden, dva nebo tři další atomy N, aromatického monocyklického kruhu, který má šest členů, ze kterých jeden, dva nebo tři členy jsou atom N, aromatického bicyklického kruhu, který má devět členů, ze kterých alespoň jeden člen je atom N, atom 0 nebo atom S a který volitelně obsahuje jeden, dva nebo tři další atomy N nebo aromatického bicyklického kruhu, který má deset členů, ze kterých jeden, dva nebo tři členy jsou atom N. Příklady jsou bez omezení furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, benzo[b]thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina nebo chinazolinylová skupina.
Kdykoli se objeví termín alkylová skupina nebo arylová skupina nebo některé jejich kořeny předpon v názvu substituentu (např. arylalkylová skupina, alkylaminoskupina), musí být interpretován jako zahrnující omezení uvedená výše pro alkylovou skupinu a arylovou skupinu. Označený počet atomů uhlíku (např. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) se týká nezávisle počtu atomů uhlíku v alkylové skupině nebo cykloalkylové skupině nebo alkylové části většího substituentu, ve kterém se alkylová skupina objevuje jako jeho kořen předpony.
Podle standardního názvosloví použitého v tomto popise je koncová část označeného postranního řetězce popsána jako první, pak následuje přilehlá funkční skupina k bodu připojení. Tak například substituent fenylalkylaminokarbonylalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části se vztahuje ke skupině vzorce • ·
-<— C^Ikyl·
Ν'
Η
C^aikyl
Předpokládá se, že definice kteréhokoliv substituentu nebo proměnné v konkrétní lokalizaci v molekule je nezávislá na jejich definici kdekoliv jinde v téže molekule. Rozumí se, že substituenty a charakter substituce na sloučeninách podle tohoto vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru za poskytnutí sloučenin, které jsou chemicky stabilní a které mohou být snadno syntetizovány technikami v oboru známými, a také metodami uvedenými dále v tomto textu.
Provedením vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a kteroukoliv sloučeninu popsanou výše. Příkladem vynálezu je farmaceutický přípravek vytvořený smícháním kterékoliv sloučeniny popsané výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Dalším příkladem vynálezu je způsob výroby farmaceutického přípravku zahrnující smíchání kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Dalším příkladem předkládaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Jak se v tomto textu používá, termín přípravek je zamýšlen pro označení produktu obsahujícího specifikované složky ve specifikovaném množství, a také kteréhokoliv produktu, který je důsledkem, přímo nebo nepřímo, kombinace specifikovaných složek ve specifikovaném množství.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou selektivní inhibitory kinázy nebo duální kinázy použitelné pro léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo o · duální kinázou. Konkrétně je kináza vybrána ze skupiny, kterou tvoří proteinkináza C nebo glykogensyntáza kináza-3. Konkrétněji je kináza vybrána ze skupiny, kterou tvoří proteinkináza C a, proteinkináza C β-ΙΙ, proteinkináza C γ nebo glykogensyntáza kináza-3p.
Izoformy proteinkinázy C
Je známo, že proteinkináza C má klíčovou úlohu v intracelulární signální transdukci (signalizace buňkabuňka), genové expresi a v řízení buněčné diferenciace a růstu. Rodina PKC je složena ze dvanácti izoforem, které jsou dále klasifikovány do 3 podrodin: kalcium-dependentní klasické PKC izoformy alfa (a), beta-I (β-Ι), beta-II (β—II) a gama (γ) , na vápníku nezávislé PKC izoformy delta (δ), epsilon (ε), eta (η) , theta (Θ) a mí (μ) , a atypické PKC izoformy zeta (ζ), lambda (λ) a iota (i) .
Určité chorobné stavy mají tendenci k asociaci se zvýšením konkrétních PKC izoforem. PKC izoformy ukazují zřetelnou tkáňovou distribuci, subcelulární lokalizaci a kofaktory závislé na aktivaci. Například a a β izoformy PKC jsou selektivně indukovány ve vaskulárních buňkách stimulovaných agonisty, jako je například vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) (P. Xia, et al., J. Clin. Invest., 1996, 98, 2018), a jsou zapojeny do buněčného růstu, diferenciace a vaskulární permeability (H. Ishii, et al., J. Mol. Med., 1998, 76, 21) . Zvýšené hladiny glykémie nalézané u diabetů vedou ke zvýšení specifické izoformy, a to β-ΙΙ izoformy ve vaskulárních tkáních (Inoguchi, et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 11059-11065) . Zvýšení β izoformy spojené s diabetem v humánních krevních destičkách bylo korelováno s jejich
4·· · · 4 · změněnou reakcí na agonisty (Bastyr III, E. J. a Lu, J., Diabetes, 1993, 42, (suppl. 1) 97A) . Bylo ukázáno, že humánní receptor vitamínu D je selektivně fosforylovaný ΡΚΟβ. Tato fosforylace byla spojena se změnami funkce receptoru (Hsieh, et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 9315-9319,
Hsieh, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15118-15126). Kromě toho tato práce ukázala, že β-ΙΙ izoforma je odpovědná za pro proliferaci erytroleukemických buněk, zatímco izoforma a je zapojena do diferenciace na megakaryocyty ve stejných buňkách (Murray, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15847-15853).
Kardiovaskulární choroby
PKC chorob. zásobení aktivita má důležitou úlohu u kardiovaskulárních aktivita v cévním
Bylo ukázáno, že zvýšená PKC způsobuje zvýšenou vazokonstrikci a hypertenzi (Bilder, G. E., et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252,
526-530). Inhibitory PKC blokují proliferaci buněk hladkého svalstva indukovanou agonisty (Matsumoto, H. a Sasaki, Y., Biochem. Biophys. Res. Commun, 1989, 158, 105-109). PKC β spouští události, které vedou k indukci Egr-1 (časného růstového faktoru-1) a tkáňových faktorů v hypoxických podmínkách (jako část dráha zprostředkované deprivací kyslíku pro spouštění prokoagulačních příhod) (Yan, S-F, et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 16, 11921-11928). Předpokládá se, že
PKC β je mediátorem produkce PAI-1 (inhibitor aktivátoru plasminogenu-1) a je zapojena do rozvoje trombózy a aterosklerózy (Ren, S, et al., Am. J. Physiol, 2000, 278, (4,
Pt. 1), E656-E662). Inhibitory PKC jsou užitečné při léčení kardiovaskulární ischémie a zlepšování srdeční funkce po ischémii (Muid, R. E., et al. , FEBS Lett., 1990, 293, 169-172, Sonoki, H. et al., Kokyu-To Junkan, 1989, 37, 669-674).
• ·
Zvýšené PKC hladiny byly korelovány se zvýšenou reakcí destičkových funkcí na agonisty (Bastyr III, E. J. a Lu, J. , Diabetes, 1993, 42, (suppl. 1) 97A). PKC je zapojena do biochemické dráhy modulace mikrovaskulární permeability faktorem aktivujícím destičky (PAF) (Kobayashi, et al. , Amer. Phys. Soc., 1994, H1214-H1220). Inhibitory PKC ovlivňují agregaci krevních destiček indukovanou agonistou (Toullec, D., et al., J. Biol. Chem., 1991, 266, 15771-15781). V souladu s tím, inhibitory PKC mohou být indikovány pro použití při léčení kardiovaskulárních chorob, ischémie, trombotických chorobných stavů, aterosklerózy a restenózy.
Diabetes
Nadměrná aktivita PKC je spojována s defekty inzulínové signalizace, a proto tedy s rezistencí na inzulín pozorovanou u diabetů typu II (Karasik, A., et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 10226-10231, Chen, K. S., et al., Trans. Assoc. Am. Physicians, 1991, 104, 206-212, Chin, J. E., et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 6338-6347).
Chorobné stavy přidružené k diabetů
Studie prokázaly zvýšení v PKC aktivity ve tkáních, o kterých je známo, že jsou citlivé na diabetické komplikace, když jsou vystaveny hyperglykemickým podmínkám (Lee, T-S., et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, 90-94, Lee, T-S., et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 5141-5145, Craven, P. A. a DeRubertis, F. R. , J. Clin. Invest, 1989, 87, 1667-1675,
Wolf, B. A., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 31-38, Tesfamariam, B., et al., J. Clin. Invest. 1991, 87, 16431648). Například aktivace PKC-β-ΙΙ izoformy má důležitou úlohu u diabetických vaskulárních komplikací, jako je například ·· · · 4 · 4 4 4 4 ····
444 444 4 4 ·
4444 44 44 4444 44 · retinopatie (Ishii, H., et al., Science, 1996, 272, 728-731) a ΡΚΟβ je zapojena do rozvoje srdeční hypertrofie spojené se srdečním selháním (X. Gu, et al., Circ. Res., 1994, 75, 926, R. H. Strasser, et al., Circulation, 1996, 94, 1551). Nadměrná exprese kardiální ΡΚΟβΙΙ u transgenních myší způsobila kardiomyopatii, která měla za následek hypertrofii, fibrózu a sníženou funkci levé komory (H. Wakasaki, et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 9320).
Zánětlivá onemocnění
Inhibitory PKC blokují zánětlivé reakce, jako je například oxidační vzplanutí neutrofilů, down-regulace CD3 u T lymfocytů a edém tlapky indukovaný forbolem (Twoemy, B., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1087-1092, Mulqueen, M. J., et al. Agents Actions, 1992, 37, 85-89). PKC β má esenciální úlohu v degranulaci žírných buněk pocházejících z kostní dřeně, a tak ovlivňuje buněčnou kapacitu produkovat IL-6 (interleukin-6) (Nechushtan, H., et al., Blood, 2000 (březen) , 95, 5, 1752-1757) . PKC má úlohu ve zvýšeném růstu buněk hladkého svalstva dýchacích cest (ASM) v modelech laboratorních potkanů se dvěma potenciálními riziky pro rozvoj astmatu: nadměrná vnímavost na kontraktilní agonisty a na růstové podněty (Ren, S, et al., Am. J. Physio., 2000, 278, (4, Pt. 1), E656-E662). Nadměrná exprese PKC β-l zesiluje zvýšení endotelové permeability, což svědčí pro důležitou funkci v regulaci endotelové bariéry (Nagpala, P. G., et al., J. Cell Physiol, 1996, 2, 249-55). PKC β zprostředkovává aktivaci NADPH oxidázy neutrofilů prostřednictvím PMA a stimulací Fcy receptorů v neutrofilech (Dekker, 1. V., et al., Biochem. J. , 2000, 347, 285-289). Inhibitory PKC mohou být tedy indikovány pro použití při léčení zánětu a astmatu.
• 9 • 9 • 9
Imunologické chorobné stavy
PKC může být použitelná při léčení nebo zmírnění některých imunologických chorobných stavů. Zatímco jedna studie předpokládá, že inhibice HCMV (humánní cytomegalovirus) není korelována s inhibicí PKC (Slater, M. J. , et al., Biorg. & Med. Chem., 1999, 7, 1067-1074), další studie ukázala, že dráha PKC signální transdukce synergicky interagovala s dráhou cAMP-dependentní PKA při aktivaci nebo zvýšení HIV-1 transkripce a virové replikace a byla porušena inhibitorem PKC (Rabbi, M. F., et al., Virology, 1998 (5. června), 245, 2, 257-69). Imunologický chorobný stav může být tedy léčen nebo zlepšen jako funkce postižené reakce základní dráhy na upregulaci nebo down-regulaci PKC.
Deficit PKC β má také za následek imunodeficit charakterizovaný zhoršenou humorální imunitní reakcí a sníženou reakcí B lymfocytů, podobný X-spojenému imunodeficitu u myší, který má důležitou úlohu v signální transdukci zprostředkované antigenním receptorem (Leitges, M., et al., Science (Wash., D. C.), 1996, 273, 5276, 788-789). V souladu s tím, rejekci transplantované tkáně může být předcházeno nebo může být zlepšena supresí imunitní reakce s použitím inhibitoru PKC β.
Dermatologické chorobné stavy
Abnormální aktivita PKC je spojována s dermatologickými chorobnými stavy charakterizovanými abnormální proliferací keratinocytů, jako je například psoriáza (Horn, F., et al., J. Invest. Dermatol., 1987, 88, 220-222, Raynaud, F. a EvainBrion, D., Br. J. Dermatol·., 1991, 124, 542-546) . Bylo ukázáno, že inhibitory PKC inhibují proliferaci keratinocytů • · · · · · ·» • · · · · · • ··· · · · «····· · · ·· · způsobem závislým na dávce (Hegemann, L., et al., Arch. Dermatol. Res., 1991, 283, 456-460, Bollag, W. B., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 100, 240-246).
Onkologické chorobné stavy
PKC aktivita je spojována s buněčným růstem, podporou nádorů a rakovinou (Rotenberg, S. A. a Weinstein, 1. B.,
Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991, 1, 25-73, Ahmad, et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 858-862), je známo, že inhibitory PKC jsou účinné v prevenci růstu nádorů u zvířat (Meyer, T., et al., Int. J. Cancer, 1989, 43, 851-856,
Akinagaka, S., et al., Cancer Res., 1991, 51, 4888-4892). Exprese PKC β-l a β-2 v diferencovaných buňkách HD3 karcinomu tračníku blokovala jejich diferenciaci, umožnila jim proliferovat v reakci na bazický FGF (fibroblastový růstový faktor) jako nediferencovaným buňkám, zvyšovat jejich rychlost růstu a aktivovat několik MBP (myelinový bazický protein) kináz, včetně p57 MAP (mitogenem aktivovaný protein) kinázy (Sauma, S., et al., Cell Growth Differ., 1996, 7, 5, 587-94). Inhibitory PKC a, které mají aditivní terapeutický účinek v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky, inhibovaly růst lymfocytárních leukemických buněk (Konig, A., et al., Blood, 1997, 90, 10, Suppl. 1 Pt. 2). Inhibitory PKC zesilovaly MMC (mitomycin-C) indukovanou apoptózu buněčné linie gastrického karcinomu způsobem závislým na čase, což potenciálně indikuje jejich použití jako přípravků pro apoptózu indukovanou chemoterapií (Danso, D., et al. , Proč. Am. Assoc. Cancer Res., 1997, 38, 88 Meet., 92). Inhibitory
PKC mohou tedy být indikovány pro použití při zmírnění buněčného a nádorového růstu, při léčení nebo zmírnění karcinomů (jako je například leukémie nebo karcinom tračníku) a jako doplňky chemoterapie.
• 9 · 9 9 9 · 9 · 9
9999 9 9 9 9 999
9 · 9 9 9 99 99999
999 999 999
PKC a (zvýšením buněčné migrace) může zprostředkovat některé proangiogenní účinky PKC aktivace, zatímco PKC δ může řídit antiangiogenní účinky celkové PKC aktivace (inhibici buněčného růstu a proliferace) v endotelových buňkách kapilár, a tak regulovat proliferaci endotelu a angiogenezi (Harrington, E. O., et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11,
7390-7397). Inhibitory PKC inhibují buněčný růst a indukují apoptózu v buněčných liniích humánního glioblastomu, inhibují růst xenotransplantátů humánního astrocytomu a působí jako senzibilizátory záření v glioblastomových buněčných liniích (Begemann, M., et al., Anticancer Res. (Řecko), 1998 (červenec-srpen), 18, 4A, 2275-82). Inhibitory PKC, v kombinaci s dalšími protirakovinovými přípravky, jako jsou záření a chemické senzibilizátory, jsou použitelné v terapii karcinomů (Teicher, B. A., et al., Proč. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39, 89 Meet., 384). Inhibitory PKC β (blokádou dráhy signální transdukce MAP kinázy pro VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor) a bFGF (bazický fibrinogenový růstový faktor) v endotelových buňkách), v kombinačním schématu s dalšími protirakovinovými přípravky, mají antiangiogenní a protinádorový účinek v modelu xenotransplantátů humánního T98 G glioblastoma multiforme (Teicher, B. A., et al., Clinical Cancer Research, 2001 (březen), 7, 634-640). V souladu s tím, inhibitory PKC mohou být indikovány pro použití při zmírnění angiogeneze a při léčení nebo zmírnění karcinomů (jako například karcinom prsu, mozku, ledvin, močového měchýře, vaječníků nebo tračníku) a jako doplňky chemoterapie a radiační terapie.
Chorobné stavy centrálního nervového systému
PKC aktivita má ústřední úlohu ve funkci centrálního nervového systému (CNS) (Huang, K. P., Trends Neurosci., 1989, • 9 • 9 • 499
4
9·
9 9 9 9 • 9 499 9 9 94 4
994 994 49
4499 44 94 4494 94 9
12, 425-432) a PKC je zapojena v Alzheimerově nemoci (Shimohama, S., et al., Neurology, 1993, 43, 1407-1413) a byo prokázáno, že inhibitory zabraňují poškození, které je pozorováno při fokálním a centrálním ischemickém poškození mozku a mozkovém edému (Hara, H., et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 646-653, Shibata, S., et al., Brain Res.,
1992, 594, 290-294). V souladu s tím, inhibitory PKC mohou být indikovány pro použití při léčení Alzheimerovy nemoci a při léčení nemocí se vztahem k nervovému poranění a ischémii.
Dlouhodobé zvýšení PKC γ (jako složky fosfoinositidového systému 2. Posla) a exprese muskarinového acetylcholinového receptoru v modelu s drážděním amygdaly laboratorních potkanů je spojováno s epilepsií, a slouží jako podklad pro trvalý stav hyperexcitability u laboratorních potkanů (Beldhuis, H. J.., et al., Neuroscience, 1993, 55, 4, 965-73). Inhibitory
PKC mohou být tedy indikovány pro použití při léčení epilepsie.
Subcelulární změny obsahu isoenzymů PKC γ a PKC β-ΙΙ u zvířat v modelu in vivo tepelné hyperalgézie svědčí pro to, že periferní poranění nervu přispívá k rozvoji trvalé bolesti (Miletic, V., et al., Neurosci. Lett., 2000, 288, 3, 199-202). Myši, které postrádají PKC γ, projevují normální reakce na akutní bolestivé podněty, ale téměř zcela se u nich nedokázal vyvinout neuropatický bolestivý syndrom po parciálním přetětí ischiatického nervu (Chen, C., et al., Science (Wash., D. C.) , 1997, 278, 5336, 279-283). Modulace PKC může tedy být indikována pro použití při léčení chronické bolesti a neuropatické bolesti.
Bylo prokázáno, že PKC má úlohu v patologii chorobných stavů, jako jsou například bez omezení kardiovaskulární choroby, diabetes, chorobné stavy přidružené k diabetů, zánětlivá onemocnění, imunologické chorobné stavy, ·· «·
dermatologické chorobné stavy, onkologické chorobné stavy a chorobné stavy centrálního nervového systému.
Glykogensyntáza kináza-3
Glykogensyntáza kináza-3 (GSK-3) je serinová/threoninová proteinkináza složená ze dvou izoforem (a a β) , které jsou kódovány odlišnými geny. GSK-3 je jednou z několika proteinkináz, které fosforylují glykogensyntázu (GS) (Embi, et al., Eur. J. Biochem, 1980, 107, 519-527). A a β izoformy mají monomem! strukturu 49 a 47kD, v daném pořadí a jsou obě nalézány v savčích buňkách. Obě izoformy fosforylují svalovou glykogensyntázu (Cross, et al., Biochemical Journal, 1994, 303, 21-26) a tyto dvě izoformy vykazují dobrou mezidruhovou homologii (humánní a králičí GSK-3a jsou totožné z 96 %).
Diabetes
Diabetes II. typu (neboli diabetes mellitus nezávislý na inzulínu, NIDDM) je vícefaktorové onemocnění. Hyperglykémia je způsobena rezistencí na inzulín v játrech, svalech a dalších tkáních spojenou s nedostatečnou nebo defektní sekrecí inzulínu z pankreatických ostrůvků. Kosterní sval je hlavní místo pro vychytávání glukózy stimulované inzulínem a v této tkáni glukóza odstraněná z cirkulace je buď metabolizována glykolýzou a cyklem TCA (trikarboxylová kyselina) nebo uložena jak glykogen. Depozice svalového glykogenu má důležitou úlohu v homeostáze glukózy a pacienti s diabetem II. typu mají defektní ukládání glykogenu ve svalech. Stimulace syntézy glykogenu inzulínem v kosterním svalu má za následek defosforylaci a aktivaci glykogensyntázy (Villar-Palasi C. a Larner J. , Biochim. Biophys. Acta, 1960, 39, 171-173, Parker P. J. , et al., Eur. J. Biochem., 1983, 130, 227-234 a Cohen ·· ♦· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · « ···· · · · · · · · • · · · · · · · · ····· ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
P., Biochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555-567). Fosforylace a defosforylace GS je zprostředkována specifickými kinázami a fosfatázami. GSK-3 je odpovědná za fosforylaci a deaktivaci GS, zatímco na glykogen navázaná proteinfosfatáza 1 (PPI G) defosforyluje a aktivuje GS. Inzulín deaktivuje GSK-3 a aktivuje PP1G (Srivastava A. K. a Pandey S. K. , Mol. and Cellular Biochem., 1998, 182, 135-141).
Studie svědčí pro to, že by mohlo být důležité zvýšení v GSK-3 aktivity ve svalech diabetiku II. typu (Chen, et al., Diabetes, 1994, 43, 1234-1241). Nadměrná exprese GSK-3P a konstitutivně aktivních GSK-3P (S9A, S9e) mutant v buňkách HEK293 měla za následek supresi glykogensyntázové aktivity (Eldar-Finkelman, et al., PNAS, 1996, 93, 10228-10233) a nadměrná exprese GSK-33 v buňkách CHO, které exprimují jak inzulínový receptor, tak substrát inzulínového receptoru 1 (IRS-1), měla za následek zhoršení působení inzulínu (EldarFinkelman a Krebs, PNAS, 1997, 94, 9660-9664). Nedávno se vynořil důkaz pro propojení zvýšené GSK-3 aktivity a rozvoje rezistence na inzulín a diabetů II. typu v tukové tkáni ze studií podniknutých na myších C57BL/6J se sklonem k diabetů a obezitě (Eldar-Finkelman, et al., Diabetes, 1999, 48, 16621666).
Dermatologické chorobné stavy
Zjištění, že který přechodná stabilizace β-kateninu může mít úlohu ve vývoji vlasů (Gat, et al., Cell, 1998, 95, 605614) svědčí pro to, že inhibitory GSK-3 by také mohly být použity v léčbě plešatosti.
Φ· φφ • · · φ φφφ «· » φ · »
I Φ · φφ ····
Zánětlivá onemocnění
Studie na fibroblastech z GSK-3p „knockout myší (s vyřazením funkce genu pro GSK-3P) ukazují, že inhibice GSK-3 může být použitelná při léčení zánětlivých chorobných stavů nebo nemocí prostřednictvím negativní regulace NFkB aktivity (Hoeflich K. P., et al., Nátuře, 2000, 406, 86-90).
Chorobné stavy centrálního nervového systému
Kromě modulace aktivita glykogensyntázy, GSK-3 také má důležitou úlohu v chorobných stavech CNS. Inhibitory GSK-3 mohou být cenné jako neuroprotektanty v léčbě akutní mozkové mrtvice a dalších nervových poškození (Pap a Cooper, J. Biol. Chem., 1998, 273, 19929-19932). Bylo ukázáno, že lithium, inhibitor GSK-3, v nízké mM koncentraci chrání granulární neurony mozečku před úhynem (D'Mello, et al., Exp. Cell Res., 1994, 211, 332-338) a chronická léčba lithiem má prokazatelnou účinnost v modelu mrtvice s okluzí mediální cerebrální arterie u hlodavců (Nonaka a Chuang, Neuroreport, 1998, 9 (9), 20812084).
Tau a β-catenin, dva známé in vivo substráty GSK-3, mají přímé relevanci s přihlédnutím k dalším aspektům významu inhibitorů GSK-3 ve vztahu k léčbě chronických neurodegenerativních stavů. Hyperfosforylace proteinu tau je časný jev u neurodegenerativních stavů, jako je například Alzheimerova nemoc, a předpokládá se, že podporuje rozpuštění mikrotubulů. Bylo publikováno, že lithium redukuje fosforylace tau, zesiluje vazba tau na mikrotubuly a podporuje uspořádání mikrotubulů přímou a reverzibilní inhibici GSK-3 (Hong M. et al J. Biol. Chem., 1997, 272 (40), 25326-32). B-katenin je fosforylován GSK-3 jako část trojdílného axin proteinového komplexu, který má za následek degradaci β-kateninu (Ikeda, et ·· 00 00 00 · • · · 0 0 0 0 0 0 0 » ··· 0 0 Φ 0 « · ·
0 000 0 0 00 00000
000 000 000 0000 #0 00 0000 *0 0 al., ΕΜΒΟ J., 1998, 17, 1371-1384). Inhibice GSK-3 aktivity je zapojena do stabilizace kateninu, z toho důvodu podporuje transkripční aktivitu β-katenin-LEF-l/TCF (Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 233). Studie také svědčí pro to, že inhibitory GSK-3 mohou také mít význam v léčbě schizofrenie (Cotter D., et al. Neuroreport, 1998, 9, 13791383, Lijam N., et al. , Cell, 1997, 90, 895-905) a maniodepresivní psychózy (Manji, et al., J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, (suppl 2), 27-39 přehled).
V souladu s tím, by sloučeniny, které byly shledány použitelné jako inhibitory GSK-3, mohou mít další terapeutickou použitelnost v léčbě diabetů, dermatologických chorobných stavů, zánětlivých nemocí a chorobných stavů centrálního nervového systému.
Provedení způsobu podle předkládaného vynálezu zahrnují způsob léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou u pacienta, který potřebuje léčbu, zahrnující podávání pacientovi terapeuticky účinného množství předkládané sloučeniny nebo její farmaceutické kompozice. Terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) doložené příkladem v takovém způsobu, je přibližně od 0,001 mg/kg/den do přibližně 300 mg/kg/den.
Provedení předkládaného vynálezu zahrnují použití sloučeniny vzorce (I) pro přípravu léčiva pro léčeni nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou u pacienta, který potřebuje léčbu.
Podle způsobů podle předkládaného vynálezu, jednotlivá sloučenina podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceutická kompozice mohou být podávány samostatně v různou dobu během léčebné kúry. nebo souběžně v rozdělených nebo • 9 «9 • 9 9 • 999 • 9 · • · · ···· 99
9999
9« 9 * · ·
9 9 9
9 99999 • 9 9
9 jednoduchých kombinačních formách. Rozumí se, že předkládaný vynález proto tedy zahrnuje všechny takové režimy současné nebo alternativní léčby a termín podávání je vykládán v souladu s tím.
Provedení předkládaného způsobu zahrnují sloučeninu nebo její farmaceutická kompozice výhodně podávané společně léčení nebo zmírnění kinázou nebo duální obzvláště diabetů II.
v kombinaci s dalšími přípravky pro chorobného stavu zprostředkovaného kinázou. Například v léčbě diabetů, typu, sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceutická kompozice mohou být použity v kombinaci s dalšími přípravky, obzvláště inzulínem nebo antidiabetickými přípravky včetně, ale bez omezení, inzulínových sekretagog (jako například deriváty sulfonylmočoviny) , inzulínových senzitizérů včetně, ale bez omezení, glitazonových inzulínových senzitizérů (jako jsou například thiazolidindiony) nebo biguanidy nebo inhibitory a glukosidázy.
Kombinační produkt zahrnuje společné podávání sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceutické kompozice a dalšího agens pro léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou, následné podávání sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceutické kompozice a dalšího agens pro léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou, podávání farmaceutického přípravku obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceutickou kompozici a dalšího agens pro léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou nebo v podstatě současné podávání samostatného farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceutickou kompozici a samostatného farmaceutického přípravku obsahujícího další agens pro léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo • · duální kinázou.
Termín pacient, jak se v tomto textu používá, se týká živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo experimentu.
Termín terapeuticky účinné množství, jak se v tomto textu používá, znamená to množství účinné sloučeniny nebo farmaceutického přípravku, které vyvolá biologickou nebo léčivou reakci v tkáňovém systému, živočišném nebo humánním, která je vyhledávána vědcem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, která zahrnuje zmírnění symptomů onemocnění nebo léčeného chorobného stavu.
Ubikvitární povaha PKC a GSK izoforem a jejich důležité role ve fyziologii poskytují stimul pro produkci vysoce selektivních inhibitorů PKC a GSK. Při daném důkazu demonstrujícím vazbu určitých izoforem k chorobným stavům, je rozumné předpokládat, že inhibiční sloučeniny, které jsou selektivní pro jednu nebo dvě PKC izoformy nebo GSK izoformu relativně k dalším PKC a GSK izoformám a dalším proteinkinázám, jsou silnější terapeutická agens. Takové sloučeniny by měly demonstrovat větší účinnost a nižší toxicitu v důsledku své specifity. V souladu s tím, odborník v oboru ocení, že sloučenina vzorce (I) je terapeuticky účinná pro určité kinázou nebo duální kinázou zprostředkované chorobné stavy na základě modulace chorobného stavu inhibicí selektivní kinázy nebo duální kinázy. Použitelnost sloučeniny vzorce (I) jako selektivního inhibitor kinázy nebo duální kinázy může být určena podle metod popsaných v tomto textu a rozsah takového použití zahrnuje použití u jednoho nebo více chorobných stavů zprostředkovaných kinázou nebo duální kinázou.
Proto termín chorobné stavy zprostředkované kinázou nebo duální kinázou, jak se v tomto textu používá, zahrnuje bez ·· · • * · • · · · neuropatii. Zánětlivá vaskulární permeabilitu, omezení kardiovaskulární choroby, diabetes, chorobné stavy přidružené k diabetů, zánětlivá onemocnění, imunologické chorobné stavy, dermatologické chorobné stavy, onkologické chorobné stavy a chorobné stavy CNS.
Kardiovaskulární choroby zahrnují bez omezení akutní mozkovou mrtvici, srdeční selhání, kardiovaskulární ischémii, trombózu, aterosklerózu, hypertenzi, restenózu, retinopatii nedonošených nebo věkem podmíněnou makulární degeneraci. Diabetes zahrnuje diabetes závislý na inzulínu nebo diabetes mellitus II. typu na inzulínu nezávislý. Chorobné stavy přidružené k diabetů zahrnují bez omezení porušenou glukózovou toleranci, diabetickou retinopatii, proliferativní retinopatii, okluzi retinální žíly, makulární edém, kardiomyopatii, nefropatii nebo onemocnění zahrnují bez omezení zánět, astma, revmatoidní artritidu nebo osteoartritidu. Imunologické chorobné stavy zahrnují bez omezení rejekci transplantované tkáně, HIV-1 nebo imunologické chorobné stavy léčené nebo zlepšené PKC modulací. Dermatologické chorobné stavy zahrnují bez omezení psoriázu, ztrátu vlasů nebo plešatost. Onkologické chorobné stavy zahrnují bez omezení karcinomy nebo nádorový růst (jako například karcinom prsu, mozku, ledvin, močového měchýře, vaječníků nebo tračníku nebo leukémii), proliferativní angiopatii a angiogenezi, a zahrnují použití sloučenin vzorce (I) jako doplňku chemoterapie a radiační terapie. Chorobné stavy CNS zahrnují bez omezení chronickou bolest, neuropatickou bolest, epilepsii, chronické neurodegenerativní stavy (jako je například demence nebo Alzheimerova nemoc), poruchy nálady (jako je například schizofrenie), maniodepresivní psychózu nebo chorobné stavy se vztahem k nervovému poranění, poruchám poznávání a ischémii {jako důsledek poranění hlavy (po akutní ischemické mrtvici, • · zranění nebo chirurgickém výkonu) nebo tranzitorní ischemické mrtvice (po chirurgickém koronárním bypassu nebo jiných přechodných ischemických stavech).
V dalším provedení způsob léčení nebo zmírnění chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří chorobné stavy přidružené k diabetů, dermatologické chorobné stavy, onkologické chorobné stavy a chorobné stavy centrálního nervového systému zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje léčbu, terapeuticky· účinného množství sloučeniny vzorce (I):
kde
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-O-alkyiová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-NH2 obsahující • · až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkylN[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -O-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -0-alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-SO2NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-C(O)H, -0C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -0-C(0)-NH2, -0-C(O)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -0-C (0)-N [alkyl] 2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(0)H obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-CO2H obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkylC(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(O)-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -O-alkyl-C(0)N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(0)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina • 9 ·· ·
-S-alkyl-O-alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8'atomů uhlíku, -alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(N)-NH2, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina • 9 9
kyanoskupina, 1 až 3 atomy nitroskupina, oxoskupina, heteroarylová obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a nitroskupina)) halogenu, hydroxyskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a nitroskupina)},
-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)~ arylová skupina, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-arylová skupina -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-NH-arylová skupina, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-arylová skupina, arylová skupina a heteroarylová.skupina [kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až • ··· třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, —C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-O-alkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N [alkyl] 2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahuj ící obsahuj ící • 0 0· » · ·
0 0 0 ·· » · · « • · 0 0 · k 0 0 · ·
00·· obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, skupina halogenalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, skupina halogenalkoxy- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nitroskupina, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části],
X je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom N a skupina CR5,
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C02H, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina - SO2-NH2, -SO2-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů • · • 9 • 999 ··
9999 99
9999 uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C (0)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, skupina halogenalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, skupina halogenalkoxy- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina ·· ·· ·· ··· ι · * · i··· ·..· · «··· ·* hydroxyalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující uhlíku v alkylové části, heteroarylová -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 8 v alkylové části,
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H), s podmínkou, že jeden z Y a Z je atom 0 a další je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom O, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H), a
R5 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu,. hydroxyskupina, nitroskupina, oxoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina), arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina a nitroskupina}, nitroskupina, až 8 atomů skupina a atomů uhlíku • · · · • ·
9 ►994 ·«
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučenina může být podávána pacientovi, který potřebuje léčbu, kteroukoliv obvyklou cestou podání včetně, ale bez omezení, perorální, nazální, sublingvální, oční, transdermální, rektální, vaginální a parenterální (tj . subkutánní, intramuskulární, intradermální, intravenózní apod.).
Pro přípravu farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu je jedna nebo více sloučenin vzorce (I), nebo její soli, jako účinná složka dokonale smíchána s farmaceutickým nosičem podle obvyklých farmaceutických slučovacích technik, tento nosič může mít celou řadu forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podávání (např. perorální nebo parenterální). Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče jsou v oboru známy. Popisy některých těchto farmaceuticky přijatelných nosičů mohou být nalezeny v práci The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publikované American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby formulace farmaceutických přípravků byly popsány v četných publikacích, jako je například Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, revidované a rozšířené druhé vydání, díly 1 až 3, editor Lieberman, et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, díly 1-2, editor Avis, et al. , a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, díly 1-2, editor Lieberman, et al., publikováno Marcel Dekker, lne.
Při přípravě farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu v tekuté lékové formě pro perorální, topické a parenterální podávání, může být použito kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií nebo excipientů. Co se tedy týče tekutých lékových forem, jako jsou například suspenze
• ··· • · tt ···· ·· (tj . koloidy, emulze a disperze) a roztoky, vhodné nosiče a aditiva zahrnují, ale bez omezení, farmaceuticky přijatelná smáčedla, dispergační činidla, flokulační činidla, zahušťovadla, činidla kontrolující pH (tj. pufry), osmotická činidla, barviva, příchutě, vůně, konzervační činidla (tj. kontrolující mikrobiální růst, apod.) a může být použito tekuté vehikulum. Pro každou tekutou lékovou formu nejsou vyžadovány všechny složky uvedené výše.
V tuhých perorálních přípravcích, jako jsou například prášky, granule, tobolky, kaplety, želatinové tobolky, pilulky a tablety (každá zahrnuje formulace s okamžitým uvolňováním, s řízeným uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním), vhodné nosiče a aditiva zahrnují, ale bez omezení, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, kluzné látky, rozvolňovadla apod. Pro svou snadnost podávání představují tablety a tobolky nej výhodnější perorální jednotkovou lékovou formu, v tomto případě jsou zjevně použity tuhé farmaceutické nosiče. Je-li žádoucí, tablety mohou být standardními technikami potaženy sacharidem, potaženy želatinou, potaženy filmem nebo enterosolventním povlakem.
Farmaceutické přípravky uvedené v tomto textu obsahují na lékovou jednotku, např. tabletu, tobolku, prášek, injekci, lžičku apod., množství účinné složky nutné pro aplikaci účinné dávky, jak bylo popsáno výše. Farmaceutické přípravky uvedené v tomto textu obsahují, na lékovou jednotku, např. tabletu, tobolku, prášek, injekci, čípek, lžičku apod., přibližně od 0,001 mg do přibližně 300 mg (výhodně přibližně od 0,01 mg do přibližně 100 mg, a výhodněji přibližně od 0,1 mg do přibližně 30 mg) a mohou být podávány v dávce přibližně od 0,001 mg/kg/den do přibližně 300 mg/kg/den (výhodně přibližně od 0,01 mg/kg/den do přibližně 100 mg/kg/den, a výhodněji přibližně od 0,1 mg/kg/den do přibližně 30 mg/kg/den). Výhodně ve způsobu léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou popsaném v předkládaném vynálezu a s použitím kterékoliv sloučeniny, jak byla definována -v tomto textu, léková forma bude obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič obsahující mezi přibližně 0,01 mg a 100 mg, a výhodněji mezi přibližně 5 mg a 50 mg sloučeniny, a může být utvořena do kterékoliv formy vhodné pro vybraný způsob podávání. Dávky nicméně mohou být změněny v závislosti na požadavcích pacientů, závažnosti léčeného chorobného stavu a použité sloučenině. Může být použita aplikace buď denním podáváním nebo dávkování po obdobích.
Výhodně jsou tyto přípravky v jednotkových lékových formách, jako jsou například tablety, pilulky, tobolky, prášky, granule, pastilky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo tekuté spreje s odměřenými dávkami, kapky, ampulky, autoinjekční zařízení nebo čípky, pro podávání perorální, intranazální, sublingvální, intraokulární, transdermální, parenterální, rektální, vaginální, inhalací nebo insuflací. Alternativně, může být přípravek prezentován ve formě vhodné pro podávání jednou týdně nebo jednou měsíčně, například nerozpustná sůl účinné sloučeniny, jako je například dekanoát, může být upravena tak, aby poskytla depotní přípravek pro intramuskulární injekci.
Pro přípravu tuhých farmaceutických přípravků, jako jsou například tablety, je hlavní účinná složka smíchána s farmaceutickým nosičem, např. obvyklými tabletovacími složkami, jako jsou například ředidla, pojivá, adhezivní látky, rozvolňovadla, lubrikanty, antiadhezivní látky a kluzné látky. Vhodná ředidla zahrnují, ale bez omezení, škrob (tj . kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob, který může být hydrolyzovaný) , laktózu (granulovanou, sušenou rozprášením nebo bezvodou), sacharózu, ředidla založené na sacharóze • · · • · ·· «·
A .·· ·· • · * · « • · · · (práškový cukr, sacharóza plus přibližně 7 až 10 hmotnostních procent invertního cukru, sacharóza plus přibližně 3 hmotnostní procenta modifikovaných dextrinů, sacharóza plus invertní cukr, přibližně 4 hmotnostní procenta invertního cukru, přibližně 0,1 až 0,2 hmotnostních procent kukuřičného škrobu a stearátu hořečnatého), dextrózu, inositol, mannitol, sorbitol, mikrokrystalická celulóza (tj . AVICEL™ mikrokrystalická celulóza k dispozici od firmy FMC Corp.), fosfát vápenatý, dihydrát sulfátu vápenatého, trihydrát laktátu vápenatého apod. Vhodná pojivá a adhezivní látky zahrnují, ale bez omezení, arabskou gumu, guarovou gumu, tragant, sacharózu, želatinu, glukózu, škrob a plasty na bázi derivátů celulózy (tj. methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, apod.), pojivá rozpustná ve vodě nebo dispergovatelná (tj. alginová kyselina a její soli, křemičitan hořečnato-hlinitý, hydroxyethylcelulóza (t j . TYLOSE™ k dispozici od firmy Hoechst Celanese), polyethylenglykol, polysacharidové kyseliny, bentonity, polyvinylpyrrolidon, polymetakryláty a předem želatinovaný škrob) apod. Vhodná řozvolňovadla zahrnují, ale bez omezení, škroby (kukuřičný, bramborový, apod.), sodnou sůl glykolškrobu, předem želatinované škroby, jíly (křemičitan hořečnato-hlinitý), celulózy (jako například zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy a mikrokrystalická celulóza), algináty, předem želatinované škroby (tj. kukuřičný škrob, apod.), gumy (t j. agar, guarová guma, karubová guma, guma karaya, pektin a tragant), zesítěný polyvinylpyrrolidon apod. Vhodné lubrikanty a antiadhezivní látky zahrnují, ale bez omezení, stearáty (hořečnatý, vápenatý a sodný), kyselinu stearovou, talek, vosky, Stearowet, kyselinu boritou, chlorid sodný, DL-leucin, Carbowax 4000, Carbowax 6000, oleát sodný, benzoát sodný, acetát sodný, laurylsulfát sodný, laurylsulfát • · · · • · • ··· * · · ···· · · horečnatý apod. Vhodné kluzné látky zahrnují, ale bez omezení, talek, kukuřičný škrob, oxid křemičitý (tj . CAB-O-SIL™ oxid křemičitý k dispozici od firmy Cabot, SYLOID™ oxid křemičitý k dispozici od firmy W. R. Grace/Davison a AEROSIL™ oxid křemičitý k dispozici od firmy Degussa) apod. Sladidla a příchutě mohou být přidány ke žvýkatelným pevným lékovým formám pro zlepšení chutnosti perorální lékové formy. Dále mohou být na pevné lékové formy přidána nebo použita barviva a obaly pro snadnost identifikace léku nebo pro estetické účely. Tyto nosiče jsou formulovány s farmaceuticky účinnou látkou za vzniku přesné vhodné dávky farmaceuticky účinné látky s terapeutickým profilem uvolňování.
Obecně jsou tyto nosiče smíchány s farmaceuticky účinnou látkou za vzniku tuhé preformulační kompozice obsahující homogenní směs farmaceuticky účinné látky podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Obecně bude preformulace vytvořena jednou ze tří obvyklých metod: (a) granulace za mokra, (b) granulace za sucha a (c) smíchání za sucha. Když se odkazuje na tyto preformulační kompozice jako na homogenní, znamená to, že účinná složka je rovnoměrně dispergována v kompozici tak, že přípravek může být snadno rozdělen do stejně účinných lékových forem, jako jsou například tablety, pilulky a tobolky. Tato tuhá preformulační kompozice je pak rozdělena do jednotkových lékových forem typů popsaných výše obsahujících přibližně od 0,1 mg do přibližně 500 mg účinné složky podle předkládaného vynálezu. Tablety nebo pilulky obsahující nové kompozice mohou také být formulovány do vícevrstvových tablet nebo pilulek za vzniku produktů s prodlouženým uvolňováním nebo dvojím uvolňováním. Například tableta nebo pilulka s dvojím uvolňováním může obsahovat vnitřní složku s dávkou a vnější složku s dávkou, druhý uvedená je ve formě obalu přes první uvedenou. Tyto dvě • · • *··
složky mohou být odděleny enterosolventní vrstvou, která odolává rozkladu v žaludku a umožní, že vnitřní složka projde neporušená do duodena nebo má opožděné uvolňování. Pro takové enterosolventní vrstvy nebo obaly může být použita celá řada látek, takové látky zahrnují velký počet polymerních látek, jako je například šelak, acetát celulózy (tj. acetát ftalát celulózy), polyvinylacetát ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, kopolymery metakrylátu a ethylakrylátu, kopolymery metakrylátu a methylmetakrylátu apod. Tablety s prodlouženým uvolňováním mohou také být vytvořeny obalováním filmem nebo granulací za mokra s použitím slabě rozpustných nebo nerozpustných látek v roztoku (které pro granulaci za mokra působí jako vazebná činidla) nebo odlitím do forem pevných látek s nízkou teplotou tání (které při granulaci za mokra mohou inkorporovat účinnou složku). Tyto látky zahrnují přírodní a syntetické polymery, vosky, hydrogenované oleje, mastné kyseliny a alkoholy (tj . včelí vosk, karnaubský vosk, cetylalkohol, cetylstearylalkohol apod.), estery mastných kyselin, kovová mýdla a další přijatelné látky, které mohou být použity pro granulaci, obaly, zachycení nebo mohou jinak limitovat rozpustnost účinné složky, aby se dosáhlo dlouhodobého nebo prodlouženého uvolňování produktu.
Tekuté formy, do kterých mohou být formulovány nové kompozice podle předkládaného vynálezu pro podávání perorálně nebo injekcí, zahrnují, ale bez omezení, vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je například bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej nebo arašídový olej, a také tinktury a podobná farmaceutická vehikula. Vhodná suspendující činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přírodní gumy, jako je například arabská guma, agar, alginát (tj. propylenalginát, ·» .. » · · * 444 ·* · > · · • · · • 4 4 4 alginát sodný apod.), guarová guma, guma karaya, karubová guma, pektin, tragant a xantanová guma, plasty na bázi derivátů celulózy, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza a jejich kombinace, syntetické polymery, jako je například polyvinylpyrrolidon, karbomer (tj . karboxypolymethylen) a polyethylenglykol, jíly, jako je například bentonit, hektorit, attapulgit nebo sepiolit a další farmaceuticky přijatelná suspendující činidla, jako je například lecitin, želatina nebo podobně. Vhodné surfaktanty zahrnují, ale bez omezení, dokusát sodný, laurylsulfát sodný, polysorbát, oktoxynol-9, nonoxynol-10, polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60, polysorbát 80, Polyoxamer 188, Polyoxamer 235 a jejich kombinace. Vhodná deflokulační nebo dispergační činidla zahrnují lecitiny farmaceutického stupně čistoty. Vhodná flokulační činidla zahrnují, ale bez omezení, jednoduché neutrální elektrolyty (tj . chlorid sodný, chlorid draselný apod.), vysoce nabité nerozpustné polymery a druhy polyelektrolytů, dvojmocné nebo trojmocné ionty rozpustné ve vodě (tj. soli vápníku, kamence nebo sulfáty, citráty a fosfáty (které mohou být použity společně ve formulacích jako pH pufry a flokulační činidla). Vhodná konzervační činidla zahrnují, ale bez omezení, parabeny (tj. methyl-, ethyl-, n-propyl- a n-butylparabeny), kyselinu sorbovou, thimerosal, kvartérní amonné soli, benzylalkohol, kyselinu benzoovou, chlorhexidin glukonát, fenylethanol apod. Existuje mnoho tekutých vehikul, která mohou být použity v tekutých farmaceutických lékových formách, nicméně tekuté vehikulum, které je použito v konkrétní kompatibilní se suspendujícím činidly). Například nepolární tekutá vehikula, jako jsou například tekutá vehikula estery mastných kyselin a oleje, je lékové formě, musí být činidlem (suspendujícími
• · • · ···· · · ·· ·· • · · o • · · * · · • · · ·· ·»1· • *
• · nejlépe použit se suspendujícími činidly, jako například surfaktanty s nízkou HLB (hydrofilní-lipofilní rovnováha), hektorit stearalkonia, pryskyřice nerozpustné ve vodě, ve vodě nerozpustné polymery vytvářející film apod. Naopak polární tekutiny, jako je například voda, alkoholy, polyoly a glykoly, je nejlépe použít se suspendujícími činidly, jako jsou například surfaktanty s vyšší HLB,. jílové křemičitany, gumy, plasty na bázi derivátů celulózy rozpustné ve vodě, polymery rozpustné ve vodě apod. Pro parenterální podávání jsou požadované sterilní suspenze a roztoky. Tekuté formy použitelné pro parenterální podávání zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze. Izotonické přípravky, které obecně obsahují vhodná konzervační činidla, jsou použity, když je požadováno intravenózní podávání.
Kromě toho, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v intranazální lékové formě prostřednictvím topické aplikace vhodných intranazálních vehikul nebo prostřednictvím transdermálních kožních náplastí, jejichž kompozice je dobře známa odborníkům v oboru. Při podávání ve formě transdermálního aplikačního systému, bude podávání terapeutické dávky spíše kontinuální než přerušované během dávkovacího schématu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být podávány ve formě lipozomových aplikačních systémů, jako jsou například malé unilamelární vezikuly, velké unilamelární vezikuly, multilamelární vezikuly apod. Lipozomy mohou být tvořeny z celé řady fosfolipidů, jako je například cholesterol, stearylamin, fosfatidylcholiny apod.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být aplikovány s použitím monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, ke kterým jsou kondenzován molekuly sloučeniny. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také « · * · · · · · • · · ·· · být kondenzovány s rozpustnými polymery jako cílenými lékovými nosiči. Takové polymery mohou zahrnovat, ale bez omezení, polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamidfenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovým zbytkem. Kromě toho, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být kondenzovány ke skupině biologicky rozložitelných polymerů použitelných pro dosažení řízeného uvolňování léčiva, například homopolymerů a kopolymerů (což znamená polymery obsahující dvě nebo více chemicky rozeznatelné opakující se jednotky) laktidu (což zahrnuje d-, 1-mléčnou kyselinu a mesolaktid), glykolid (včetně glykolové kyseliny), epsilonkaprolakton, p-dioxanon (1,4-dioxan-2-on), trimethylenkarbonát (1,3-dioxan-2-on), alkylové deriváty trimethylenkarbonátu, δ-valerolakton, β-butyrolakton, γ-butyrolakton, epsilondekalakton, hydroxybutyrát, hydroxyvalerát, 1,4-dioxepan-2-on (včetně jeho dimeru 1,5,8,12-tetraoxacyklotetradekan-7,14dion), 1,5-dioxepan-2-on, 6,6-dimethyl-l,4-dioxan-2-on, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů a jejich směsi.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány ve kterémkoliv předchozím přípravku a podle kteréhokoliv dávkovacího schématu nebo pomocí přípravků a dávkovačích schémat v oboru zavedených, kdykoli je vyžadováno léčení nebo zlepšení chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou u pacienta, který potřebuje léčbu, konkrétně kdykoli je požadováno léčení nebo zlepšení poruchy kinázy zprostředkované selektivní inhibicí kinázy vybrané z proteinkinázy C nebo glykogensyntázy kinázy-3, a kdykoli je požadováno léčení nebo zlepšení poruchy kinázy zprostředkované dvojí inhibicí alespoň dvou kináz vybraných z proteinkinázy C a glykogensyntázy kinázy-3, a konkrétněji kdykoli je požadováno léčení nebo zlepšení poruchy kinázy zprostředkované selektivní inhibici kinázy vybrané z proteinkinázy C a, proteinkinázy C β-ΙΙ, proteinkinázy C γ nebo glykogensyntázy kinázy-^, a kdykoli je požadováno léčení nebo zlepšení poruchy kinázy zprostředkované dvojí inhibici alespoň dvou kináz vybraných z proteinkinázy C a, proteinkinázy C β-ΙΙ, proteinkinázy C γ nebo glykogensyntázy kinázy-3β.
Denní dávka farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu může kolísat v širokém rozsahu přibližně od 0,7 mg do přibližně 21 000 mg pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kilogramů (kg) denně, výhodně v rozsahu přibližně od 7 mg do přibližně 7 000 mg pro dospělého člověka denně, a výhodněji v rozsahu přibližně od 7 mg do přibližně 2 100 mg pro dospělého člověka denně. Pro perorální podávání jsou přípravky výhodně poskytovány ve formě tablet obsahujících 0,01, 0,05, 0,1, 0, 5, 1,0, 2,5, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50,0, 100, 150, 200, 250 a 500 miligramů účinné složky pro symptomatickou úpravu dávky léčeného pacienta. Terapeuticky účinné množství léčiva je běžně aplikováno v dávce přibližně od 0,001 mg/kg do přibližně 300 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně je rozsah přibližně od 0,1 mg/kg do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně a nejvýhodněji přibližně od 0,1 mg/kg do přibližně 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány v jedné denní dávce nebo celková denní dávka může být podávána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně.
Optimální dávky pro podávání mohou být snadno určeny odborníky v oboru a budou se měnit podle použité konkrétní sloučeniny, způsobu podávání, síly přípravku a postupu chorobného stavu. Kromě toho faktory spojené s konkrétním léčeným pacientem, včetně pacientova věku, hmotnosti, stravy a « · času podávání, budou mít za následek potřebu přizpůsobit dávku na vhodnou terapeutickou hladinu.
Zkratky použité v předkládaném popisu, konkrétně ve schématech a příkladech, jsou jak následuje:
ATP = adenosintrifosfát
BSA = bovinní sérový albumin
DCM = dichlormethan
DMF = N,N-dimethylformamid
DMSO = dimethylsulfoxid
EDTA = ethylendiamintetraoctová kyselina
EGTA = ethylenbis(oxyethylennitrilo)tetraoctová kyše
H. = hodina
HEPES = 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová kyselina
Min. = minuta
Rt = teplota místnosti
TCA = trichloroctová kyselina
THF = tetrahydrofuran
TFA = trifluoroctová kyselina
TMSCHN2 = trimethylsilyldiazomethan
Obecné syntetické metody
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány podle obecných syntetických metod popsaných níže a jsou znázorněny konkrétněji ve schématech, která následují. Protože schémata jsou ilustrativní, vynález by neměl být vykládán jako limitován uvedenými chemickými reakcemi a podmínkami. Příprava různých výchozích látek používaných ve schématech je zcela v rozsahu zručnosti odborníka.
» 44 • 4 • 444
Následující schémata popisují obecné syntetické metody, pomocí kterých mohou být připraveny meziprodukty a cílové sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Další reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány s použitím meziproduktů připravených podle schémat a dalších látek, sloučenin a činidel odborníkům známých.
Ve schématu AA byla substituovaná indolová sloučenina AA1 arylována přiměřeně substituovaným arylhalogenidem nebo heteroarylhalogenidem a bází, jako je například uhličitan česný nebo uhličitan draselný a oxid měďnatý v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, za vzniku sloučeniny AA2. Sloučenina AA2 byla acylována oxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle, jako je například diethylether nebo DCM, a zastavena methoxidem sodným za vzniku meziproduktu ester kyseliny glyoxylové, sloučeniny AA3.
skupina
1)(COCI)2
2) NaOMe
byla připravena ze pak následovalo esteru kyseliny byla alkylována
Další meziprodukt sloučenina AA5 sloučeniny AA1 acylací oxalylchloridem, působení methoxidem sodným za vzniku glyoxylové, sloučeniny AA4, která pak
1,2-dibromethanem v bazických podmínkách za vzniku sloučeniny AA5.
• ·9· * 9 «
ΑΑί
1) (COCI)2
2) NaOMe
Meziprodukt sloučenina AA6 byla připravena ze sloučeniny AA4 alkylací vhodným alkylačnim činidlem v bazických podmínkách.
AA4 báze
R1Br(CI)
OMe b
R1 = alkylová s., arylalkyová s.,
N heteroarylalkylová s., alkoxyalkylová s., dialkylaminoalkylová skupina apod.
Substituovaná 3-indazoloctová kyselina, sloučenina ΑΛ8, byla připravena z aldehydové sloučeniny ΆΆΊ reakcí s malonovou kyselinou a formiátem amonným, pak následovala redukční cyklizace v bazických podmínkách (B. Mylari, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2155). Kyselina, sloučenina AA8, byla kondenzována s hydroxidem amonným v aprotickém rozpouštědle, jako je například DCM nebo acetonitril, s použitím jako je například a
za vzniku amidové sloučeniny působení vhodného alkylačního činidla v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, za vzniku indazolové sloučeniny AA10 jako směsi Nl-alkylovaných (hlavních) a N2-alkylovaných (vedlejších) produktů.
Cílová sloučenina AA11, která má celou řadu R1 a R2 substituentů, může být připravena s použitím sloučeniny AA3, dehydratačního činidla, dicyklohexylkarbodiimid (DCC)
1-hydroxybenzotriazol (HOBT) AA9, která byla podrobena • ♦ ·· * sloučeniny AA5 nebo sloučeniny AA6 v reakci s amidovou sloučeninou AA10.
Esterová sloučenina AA3 (kde R1 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina) se může reagovat s amidovou sloučeninou AA10 za míchání v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF, s chlazením v ledové lázni a bází, jako je například terc-butoxid draselný nebo hydríd sodný, za vzniku cílové sloučeniny AAll. Alternativně, esterová sloučenina AA5 může být kondenzována se sloučeninou AA10 v silných bazických podmínkách, se současně vyvolanou eliminací HBr, za vzniku cílové sloučeniny AAll (kde R1 je vinylová skupina) jako produktu. Esterová sloučenina AA6 (kde R1 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, dialkylaminoalkylová skupina, apod.) se může také reagovat se sloučeninou AA10 v bazických podmínkách za vzniku cílové sloučeniny AAll jako produktu.
• ··< • φ φφ φ φ φ φ • φφφ φ φ φ φ φ • φ φ • · ·
ΑΑ7
AA8 νο2 η2ννη2,
CHO HCO2NH4, hco2h
Raneyův nikl, ΑΑ8 vod. NaOH
ŇH4OH,
DCC,
HOBt
RZCI (Br)
AA9 báze
R
Specifické syntetické metody
Specifický sloučeniny, které jsou představitelé tohoto vynálezu, byly připraveny podle následujících příkladů a reakčních sekvencí, příklady a schémata zobrazující reakční sekvence jsou poskytnuty jako ilustrace, pro napomáhání porozumět vynálezu a nemají být vykládány jako jakýmkoliv způsobem omezující vynález tak, jak je uveden v patentových nárocích, které po nich následují. Uvedené meziprodukty mohou také být použity v následný příkladech pro výrobu dalších sloučenin podle předkládaného vynálezu. Nebyl učiněn žádný • ··· » · ♦ · • · o ·«♦· ·· • · « • ··· pokus optimalizovat výtěžky získané v kterékoliv reakci. Odborník v oboru by věděl, jak zvýšit tyto výtěžky rutinními změnami reakčních časů, teplot, rozpouštědel a/nebo činidel.
Všechny chemikálie byly získány od komerčních dodavatelů a použity bez další purifikace. 1H a 13C NMR spektra byla zaznamenávána na spektrometru Bruker AC 300B (300 MHz proton) nebo Bruker AM-400 (400 MHz proton) s Me^Si jako vnitřním standardem (s = singlet, d = dublet, t = triplet, š = široký) . APCI-MS a ES-MS byla zaznamenávána na hmotnostním spektrometru VG Platform II, pro chemickou ionizaci byl použit methan, není-li uvedeno jinak. Přesná hmotnostní měření byla získána s použitím spektrometru VG ZAB 2-SE v režimu FAB. TLC byla prováděna na destičkách Whatman s 250 μιη silikagelu. Preparativní TLC byla prováděna s destičkami Analtech GF s 1000-pm silikagelem. Velmi rychlá sloupcová chromatografie byla prováděna s kolonou se silikagelem (40-63 μτη) pro velmi rychlou chromatografií a sloupcová prováděna se standardním silikagelem.
prováděny na třech patronách Waters PrepPak® (25 x 100 mm, Bondapak® C18, 15-20 μτη, 125 A) zapojených do série, detekce byla prováděna ve 254 nm na detektoru Waters 48 6 UV. Analytická HPLC byla prováděna na koloně Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm x 2,1 mm), s detekcí ve 254 nm na detektoru Hewlett Packard 1100 UV. Mikroanalýza byla prováděna laboratořemi RobertsonMicrolit laboratories, lne.
chromatografie HPLC separace byla byly
Reprezentativní názvy sloučenin podle předkládaného vynálezu podobné indexu CAS (Chemical Abstract Service) byly odvozeny s použitím počítačového programu „ACD/LABS SOFTWARE™ Index Name Pro Version 4.5 pro vytváření názvosloví od firmy Advanced Chemistry Development, lne., Toronto, Ontario, Kanada.
· • 4 4 • » « 4 • «4444 *44
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-[1-(3pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-H-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 12)
2,34 g (20 mmol) indolové sloučeniny la a 3,16 g (20 mmol) 3-brompyridinu bylo rozpuštěno v 10 ml DMF a 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného. Bylo přidáno 130 mg (1,6 mmol) CuO a reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v argonové atmosféře po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena do 100 ml DCM a 100 ml vody. Organická vrstva byla promyta 3 x 50 ml vody a 2 x 50 ml solanky, pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu jako hnědý olej. Produkt byl purifikován velmi rychlou . sloupcovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 1:1) za vzniku sloučeniny 3,16 g (81 %) lb jako bezbarvého oleje. 0,78 g (4,0 mmol) indolové sloučeniny lb ve 12 ml DCM bylo podrobeno působení 0,52 g (4,1 mmol) oxalylchloridu s chlazením v ledové lázni, a pak mícháno při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok byl ochlazen na -65 °C a pomalu bylo přidáno 0,46 g (8,0 mmol) methoxidu sodného v 10 ml methanolu, reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, a pak evaporována ve vakuu do vzniku pevné látky. Pevná látka byla extrahována 25 ml chloroformu, filtrována a filtrát byl usušen (K2CO3) a evaporován ve vakuu za vzniku 0,7 3 g (65 %) sloučeniny lc jako šedé pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 8,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,77 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,90 (m,
1H), 7,56 (m, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 3,98 (s, 3H) . ES-MS m/z 281 • 4 ·· ·4
4 4
444 4 4 4 • 4 · ·4·4 44 • 4
444 *· 4-444 (MH+) .
S použitím postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 2e (viz příklad 2) bylo rozpuštěno 5,28 g (30 mmol) kyseliny, sloučeniny ld, ve 120 ml DCM a 30 ml DMF v argonové atmosféře. Bylo přidáno 4,45 g (33 mmol) HOBT a 6,51 g (32 mmol) DCC a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno 2,7 g (44 mmol) 28% hydroxidu amonného po dobu 5 minut a reakce pak byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Bílá pevná látka byla odfiltrována. Filtrát byl naředěn 150 ml DCM a znovu filtrován. Roztok DCM byl čtyřikrát extrahován 150 ml 5% NaHCC>3. Spojený vodný roztok byl podroben
působení 190 g chloridu sodného a extrahován 6 x 300 ml
ethylacetátu. Organický extrakt byl usušen (Na2SO4) a
evaporován ve vakuu do 6,25 g pevné látky, která byla
triturována 100 ml diethyletheru a filtrována za vzniku 3,52 g
(67 %) sloučeniny le jako bílé pevné látky.
2,62 g (15 mmol) indazolové sloučeniny le ve 35 ml DMF bylo smícháno s 2,61 g (16,5 mmol) hydrochloridu 3dimethylaminopropylchloridu a chlazeno v ledové lázni, když bylo po částech přidáváno 0,80 g (31,5 mmol) 95% hydridu sodného po dobu 20 minut. Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut, a pak umístěna v olejové lázni v 55 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti reakce byla naředěna 200 ml DCM a promyta 200 ml 0,3N NaOH, 2 x 100 ml vody a 50 ml solanky, pak usušena (K2CO3) a evaporována ve vakuu do prvního výtěžku 2,50 g světložluté pevné látky. Vodné roztoky byly znovu extrahovány 3 x 100 ml DCM a DCM byl promyt solankou, pak usušen (K2CO3) a evaporován ve vakuu za vzniku 1,63 g druhého výtěžku. Tyto dva výtěžky bylo smícháno a purifikovány velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs DCM, MeOH a NH4OH, 90:9:1) za vzniku 2,63 g (64 %) sloučeniny lf jako bílé pevné látky.
• · • · « • ···«
6 mg (2,1 suchého THF kdvž bvlo za
700 mg (2,5 mmol) esterové sloučeniny lc a mmol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno v 10 ml v argonové atmosféře a ochlazeno v ledové lázni, míchání přidáváno 8,4 ml (8,4 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 20 minut. Po 1 hodině reakce byla v ledové lázni zastavena, po dobu 3 minut bylo pomalu přidáváno 3,5 ml (42 mmol) 12 N HC1. Směs byla míchána po dobu 5 minut a pak rozdělena do 200 ml směsi chloroformu a'2-propanolu (10:1), a saturovaného NaHCO3. Organický roztok byl promyt solankou, pak usušen (Na2SO4) a evaporován ve vakuu za vzniku vločkovité pevné látky. Pevná látka pak byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (90:9:1, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,70 g (68 %) sloučeniny 12 jako oranžové vločkovité pevné látky. Část sloučeniny 12 byla rozpuštěna v nadbytku naředěné HC1, pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
1H NMR (DMSO) δ 8,97 (s, 1H) , 8,75 (š s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 7,5,7,7 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,47 (m, 2H) , 2,94 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,01 (m, 2H) . ES-MS m/z 491 (MH+) . Anal. výpočet pro C29H26N6O2 · 2HC1 · 2,5 H2O (490,56/608,52): C, 57,24, H, 5,46, N, 13,81, H2O, 7,40. Zjištěno: C, 57,06, H, 5,26, N, 13,89, H2O, 6,92.
• 9 ♦· 99 · · ·99 • · 9 • 9 9 • •99 ··
· • · 9 • 999
Sloučenina 12
S použitím postupu z příkladu 1 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
8 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(3-thienyl)-lH-indol-3-yl]-1H- pyrrol-2,5-dion 496
11 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(3-furanyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 480
13 3-[5-chlor-l-(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-4[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-lH-pyrrol-2,5 dion 525
• · « • ···
17 3-[2-(2-naftalenyl)-1-(3-pyridinyl)-lH-indol3-yl]-4-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-1Hindazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5 dion 617
18 3-[6-chlor-l-(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-4[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-lH-pyrrol-2,5 dion 525
19 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(3-chinolinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 541
21 3-[1-[3-(diethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(3-chinolinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 569
22 3-[1-[3-(4-morfolinyl)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(3-chinolinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 583
23 3-[2,5-dihydro-2,5-dioxo-4-[1-(3-chinolinyl)lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-3-yl]-lH-indazol-1propionaldehyd 512
24 3-[1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-lH-indazol3-yl]-4-[1-(3-chinolinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 556
25 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[5-methoxy-1-(3-pyridinyl)-lH-indol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 521
27 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(6-methyl-3-pyridinyl)-lH-indol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 505
31 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(2-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 491
32 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(4-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5 dion 491
33 3-[5-chlor-l-(2-thienyl)-lH-indol-3-yl]-4-[1[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]ΙΗ-pyrrol-, 2, 5 dion 530
35 3-[1-(5-brom-2-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-4[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-lH-pyrrol-2,5 dion 569
38^ 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indol-3yl] -4-(lH-indazol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion 414
62 3-[1[3-(dimethylamino)pyropyl]-lH-indazol-3- 519
·· ···♦ • · « · • · « ··
yl]-4-[1-(2,5-dimethyl-3-pyridinyl)-lH-indol3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion
63 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(6-methoxy-2-naftalenyl)-lH-indol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 570
64 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(6-hydroxy-2-naftalenyl)-lH-indol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 556
65 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(6-chinolinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 541
93 3-(1-benzo[b]thien-3-yl-lH-indol-3-yl)-4-[1[4-(dimethylamino)butyl]-l-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 560
97 3-[1-[4-(dimethytamino)butyl]-lH-indazol-3yt]-4-[1-(2-naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 554
101 3-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(2-naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 526
103 3-(1-benzo[b]thien-3-yl-lH-indol-3-yl)—4 —[1— [2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 532
Přiklad 2
3-[5-chlor-l-[3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]-lH-indazol-3yl]-4-(l-ethenyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina
4)
Suspenze 10,0 g (0,053 mol) sloučeniny 2a ve 350 ml směsi dichlormethanu a methanolu 6:1 byla míchána a chlazena v ledové lázni zatímco bylo po kapkách přidáváno 79 ml 2,0 M roztoku TMSCHN2 v hexanu po dobu 1 hodiny. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchání pokračovalo přes noc.
·* * • · · • ···
Výsledná světložlutá pevná látka byla filtrována a promyta etherem za vzniku 7,5 g (70 %) sloučeniny 2b.
XH NMR (DMSO-dó) δ 12,5 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H), 8,2 (d, 1H),
7,55 (d, 1H) 7,3 (m, 2H) , , 3,95 (s, 3H) .
4,0 g (0,0197 mol) sloučeniny 2b a 18,5 g (0,0985 mol)
1,2-dibromethanu bylo smícháno v 80 ml bezvodého DMF a
podrobeno působení 12,8 g (0,0394 mol) uhličitanu česného.
Směs byla míchána v argonové atmosféře při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Teplota byla zvýšena na 50 °C po dobu 4 hodin, pak byla směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Výsledné bílé pevné látky byly odstraněny filtrací. Filtrát byl rozdělen do 600 ml etheru a 300 ml vody. Organická vrstva byla promyta 3 x vodou a solankou, pak usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný olejnatý zbytek byl triturován hexanem za vzniku surového pevného produktu. Surová pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanu a podrobena velmi rychlé chromatografií na oxidu křemičitém za eluce směsí ethylacetátu a hexanu za vzniku 5,5 g (47 %) sloučeniny 2c.
g (0,22 mol) sloučeniny 2d, 25,4 g (0,33 mol) acetátu amonného a 22,9 g (0,22 mol) malonové kyseliny ve 2 00 ml absolutního ethanolu bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin za míchání v argonové atmosféře. Horká suspenze byla filtrována a pevné látky byly promyty ethanolem, pak etherem za vzniku 21,0 g (0,086 mol) žlutohnědé pevné látky. Žlutohnědá pevná látka byla rozpuštěna ve 125 ml 5% vodného hydroxidu sodného, a pak podrobena působení 4,8 g (0,095 mol) monohydrátu hydrazinu. Výsledná směs byla zahřáta na 80 °C, k horkému roztoku pak bylo opatrně přidáno ve dvou částech přibližně 70 mg Raneyova niklu za míchání. Teplota reakční směsi se zvedla přibližně na 90 °C a byl pozorován vývoj plynu. Zahřívání pokračovalo dalších 20 minut, dokud • 9 ·· ···· ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· · • · · • · · · • ····· • 9 9 • 9 φ
100 nebyl zastaven vývoj plynu, a pak byla směs ochlazena na teplotu místnosti. Pevné látky byly odstraněny filtrací a pH filtrátu upraveno na pH 2 s 6N chlorovodíkovou kyselinou za vzniku zlaté pevné látky. Pevná látka byla filtrována, promyta vodou a usušena na vzduchu za vzniku 14,6g (81 %) sloučeniny 2e jako světložlutohnědé pevné látky.
XH NMR (DMSOdg) δ 13, 1 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,35 (d, 1H), 4,0 (s, 2H) . ES-MS m/z 211 (MH+) .
Suspenze 25 g Rinkovy pryskyřice ve směsi 120 ml
bezvodého DMF a 30 g piperidinu byla míchána při teplotě
místnosti po dobu 2 hodin. Odchráněná pryskyřice byla promyta postupně DMF, dichlormethanem, methanolem a DMF. Výsledná pryskyřice byla suspendována ve 150 ml DMF a podrobena působení 4,41 g (0,021 mol) sloučeniny 2e, pak následovalo 3,54 g (0, 026 mol) HOBT a 5,36 g (0,026 mol) DCC. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a pryskyřice filtrována a promyta DMF. Pryskyřice byla suspendována ve 150 ml čerstvého DMF, a pak znovu podrobena působení 1,0 g (0,0048 mol) sloučeniny 2e, 0,88 g (0,0066 mol) HOBT a 1,34 g (0,0065 mol) DCC a míchána přes noc při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Výsledná pryskyřice byla promyta jako předtím za vzniku 26,3 g pryskyřice 2f. ES-MS m/z 210 (MH+) vzorku odštěpeného TFA.
Suspenze 13 g pryskyřice 2f ve 100 ml DMF byla podrobena působení 6,0 g (0,065 mol) epichlorohydrinu a 4,23 g (0,046 mol) uhličitanu česného a míchána v argonové atmosféře v 70 °C po dobu 4 hodin, pak přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla filtrována a surová pryskyřice promyta postupně DMF, vodou, methanolem, dichlormethanem a etherem za vzniku 12,7 g pryskyřice 2g. ES-MS m/z 266 (MH+) vzorku odštěpeného TFA.
Suspenze 2,0 g pryskyřice 2g ve 12 ml směsi ethanolu a THF • · · · · I ·· ····
101
3:1 byla podroben působení 4 ml 2N roztoku dimethylaminu v THF a míchána v 50 °C v argonové atmosféře po dobu 1,5 hodiny, pak míchána přes noc při teplotě místnosti. Výsledná pryskyřice byla promyta postupně methanolem, dichlormethanem a etherem za vzniku 2,2 g pryskyřice. Pryskyřice byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny ve 20 ml směsi TFA, dichlormethanu a anisolu 3:7:0,5. Odštěpená pryskyřice byla filtrována a promyta 30% roztokem TFA v dichlormethanu. Spojené filtráty byly koncentrovány ve vakuu a zbytek byl triturován etherem za vzniku 400 mg surové sloučeniny 2h jako hydroskopické pevné látky. ES-MS m/z 311 (MH+) .
400 mg (přibl. 0,9 mmol) sloučeniny 2h a 418 mg (1,35 mmol) sloučeniny 2c bylo smícháno ve 3 ml bezvodého THF a.směs byla míchána v argonové atmosféře a ochlazena v ledové lázni s přidáváním 5 ml IN t-butoxidu draselného v THF po kapkách. Směs byla míchána dalších 5 minut v ledové lázni, pak při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Směs byla naředěna 100 ml ethylacetátu a promyta 30 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, pak následovalo promytí solankou a sušení nad bezvodým sulfátem sodným. Sušený roztok byl filtrován a koncentrován ve vakuu za vzniku surového produktu jako zářivě oranžového skla. Purifikace velmi rychlou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluce směs DCM, methanolu a hydroxidu amonného 92:7:1) poskytla 110 mg (25 %) sloučeniny 4 jako oranžové pevné látky.
XH NMR (CDCls) δ 8,35 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 7,6-7,1 (m, 6H) ,
6,8 (t, 1H), 6,35 (d, 1H) , 5,45 (d, 1H) , 5,0 (d, 1H) , 4,3 (m,
3H), 3,7 (m, 1H), 2,4-2,05 (m, 8H) . ES-MS m/z 490 (MH+) .
102
nikl, vod. NaOH
S použitím postupu z příkladu 2 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
1 3- [1- [3- .(dimethylamino) -2-hydroxypropyl] -1Hindazol-3-yl]-4-(l-ethenyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrol-2,5-dion 446
103
2 3-(l-ethenyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[2-hydroxy3- (methylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 442
Příklad 3
3-[5-chlor-l-[3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]-lH-indazol-3yl]-4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina
40)
406 mg (0,002 mol) sloučeniny 2b, 1,4 g (0,01 mol) methyljodidu a 1,3 g (0,004 mol) uhličitanu česného bylo smícháno v 5 ml bezvodého DMF a mícháno ve 30 °C po dobu 4 hodin v argonové atmosféře. Reakční směs pak byla rozdělena 300 ml etheru a 3 x 50 ml vody. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku 434 mg (100 %) sloučeniny 3a jako olejnatého produktu, který krystalizoval při stání.
NMR (CDC13) δ 8,45 (m, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H).
300 mg (0,0007 mol) sloučeniny 2h a 230 mg (0,0011 mol) sloučeniny 3a bylo smícháno ve 3 ml bezvodého THF. Směs byla ochlazena v ledové lázni a míchána v argonové atmosféře, zatímco bylo po kapkách přidáváno 4,2 ml IN roztoku t-butoxidu draselného v THF. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 3 hodin. Směs pak byla naředěna 150 ml ethylacetátu a promyta 15% roztokem uhličitanu sodného, po kterém následovala solanka. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za • · · · • · • · · e • · » ···· ·· • · ··
104 vzniku sloučeniny 40 jako surového produktu. Sloučenina 40 byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluce směsí dichlormethanu, methanolu a
amoniaku, 92:7 : 1) za vzniku 85 mg sloučeniny 40 jako
oranžového skla. ES-MS m/z 478 (MH+) .
NMR (CDCI3) δ 8,15 (s, IH) , 7,75 (s, IH), 7,55 (d, IH) ,
7,45-7,3 (m, 3H) , 7,15 (t, IH), 6,7 (t, IH) , 6,15 (d, IH) , 4,2
(q, 2H) , 3,9 (s , 3H) , 3,75 (m, IH), 2,3-2,2 (m, 2H), 2,15 (s,.
3H) , 2,1 (t, 2H) . Anal. výpočet pro C25H24CIN5O3: C, 62,83, H,
5,06, N, 14,65. Zjištěno: C, 61,45, H, 5,13, N, 14,75.
S použitím postupu z příkladu 3 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
39 3—[1—[3—(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]-1Hindazol-3-yl]-4-(lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol2,5-dion 430
• · · • · · ·
105
41 3-[1-[3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]-1Hindazol-3-yl]-4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrol-2,5-dion 444
Příklad 4
3-(5-chloro-l-ethenyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 6)
3-(5-chlor-l-ethenyl-lH-indol-3-yl)-4-[2-[2(dimethylamino)ethyl]-2H-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 29)
7,7 g (0, 057 mol) 5-chloroindolové sloučeniny 4a v 80 ml etheru bylo chlazeno v ledové lázni a po kapkách podrobeno působení 6,5 g (0,051 mol) oxalylchloridu za míchání v argonové atmosféře. Výsledná žlutá suspenze byla míchána v 5 °C po dobu 30 minut, pak byla ochlazena na -65 °C. K chladné směsi bylo po kapkách přidáváno 5,5 g (0,1 mol) methoxidu sodného v 50 ml bezvodého methanolu po dobu 30 minut. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti, a pak byla zastavena přidáváním 25 ml vody po kapkách. Směs byla míchána po dobu 5 minut a výsledná surová světložlutá pevná látka byla filtrována a promyta vodou. Pevná látka byla suspendována ve 200 ml etheru, pak filtrována a promyta etherem za vzniku 8,0 g (68 %) sloučeniny 4b jako světložluté pevné látky.
ΤΗ NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) ,
7,3 (d, 1H) , 3,9 (s, 3H) .
Směs 2,37 g (0,01 mol) sloučeniny 4b a 9,4 g (0,05 mol) 1,2-dibromethanu ve 25 ml bezvodého DMF byla míchána při • · • .·
44 • 4 4 ♦ 4 4 • 444 • 4 • 444
106 teplotě místnosti v argonové atmosféře a podrobena působení 6,5 g (0,02 mol) uhličitanu česného. Směs byla zahřívána na 30 °C po dobu 4 hodin, a pak míchána přes noc při teplotě místnosti. Bílé pevné látky byly filtrovány a rozděleny mezi 300 ml etheru a 3 x 100 ml vody, a pak 50 ml roztoku solanky. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým uhličitanem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku surového žlutého oleje. Surový olej byl triturován hexanem za vzniku surové pevné látky. Pevná látka pak byla podrobena velmi rychlé chromatografií na oxidu křemičitém směsí ethylacetátu a hexanu 1:1 za vzniku 1,9 g (56 %) sloučeniny 4c jako světložluté pevné látky.
XH NMR (DMSO-dg) δ 8,65 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H), 4,8 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,9 (s, 3H).
Směs 0,86 g (0,0049 mol) sloučeniny le (připravené v příkladu 1), 4,1 g (0,029 mol) uhličitanu draselného a 3,87 g (0,0245 mol) hydrochloridu N,N-dimethyl-3-chlorpropylaminu ve 25 ml bezvodého DMF byla zahřáta na 70 °C a míchána v argonové atmosféře po dobu 4 hodin. Po míchání přes noc při teplotě místnosti, byla směs naředěna 50 ml solanky a extrahována 3 x 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku žlutohnědé pevné látky, 400 mg (32 %) sloučeniny 4d jako směsi dvou isomerních produktů 9:1. Vyhodnocení 1H NMR směsi rozhodlo, že N-l substituovaný izomer byl hlavní složka. Hlavní složka:
XH NMR (DMSO-d6) δ 7,9-7,1 (m, 6H) , 4,45 (t, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 3,1 (m, 2H) , 2,75 (m, 6H) , 2,18 (m, 2H) , ES-MS m/z 261 (MH+) .
Vedlejší složka:
XH NMR (DMSO-de) δ 7,9-7,1 (m, 6H) , 4,49 (t, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 3,3 (m, 2H), 3,1 (s, 6H), 2,0-2,3 (m, 2H), ES-MS m/z 261 (MH+) .
• · • 4 • 444 • · • · 4 • 4 4 4 4
107 4 4 •444 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4
208 mg (0,0008 mol) sloučeniny 4d a 413 mg ( ;o,0012 mol)
sloučeniny 4c bylo smícháno ve 3 ml bezvodého THF a směs byla
míchána v argonové atmosféře za chlazení v ledové lázni. Směs
pak byla po kapkách podrobena působení 4,8 ml IN roztoku t-butoxidu draselného v THF po dobu 5 minut. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchání pokračovalo dalších 5 hodin. Tmavá reakční směs pak byla naředěna 100 ml ethylacetátu a promyt 10 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, pak následovalo 2 x 10 ml solanky. Organická vrstva byla usušena nad bezvodým sulfátem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu za vzniku 380 mg surového produktu obsahujícího dvě hlavní složky. Vedlejší nečistoty byly odstraněny velmi rychlou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluce směsí dichlormethanu a methanolu, 9:1) za vzniku 200 mg (53 %) směsi sloučeniny 6 a sloučeniny 29 9:1, v daném pořadí. Separace 40 mg vzorku isomerních indazolů byla provedena chromatografií na silné vrstvě (2000 μ) oxidu křemičitého za eluce směsí chloroformu, methanolu a amoniaku 85:13:2 za vzniku 22 mg sloučeniny 6 a 5 mg sloučeniny 29. Pro sloučeninu 6:
XH NMR (< CDC13) δ 8,35 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,6-
7,05 (m, 5H) , 6,25 (s, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4, 4
(t, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,85 (t, 2H), ES-MS m/z
474 (MH) . Pro sloučeninu 29:
ΧΗ NMR ( CDC13) δ 8,15 (s, 1H), 7,7 (d, 1H) , 7,3-6,8 (m, 6H) ,
5,8 (s, 1H) , E >, 3 (d,H), 4,9 (d, 1H), 4,65-4 ,2 (m, 2H) , 2,6-2,2
(m, 8H), 1,9 ( t, 2H) , ES-MS m/z 474 (MH+) .
• 4 • · 44 • 9
9 4
49 9 9 ·»
4 44
108
(směs N1- a N2-)
S použitím postupu z příkladu 4 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
3 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-(l-ethenyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol2,5-dion 440
5 3- [5-chlor-l- [3- (dimet.hylamino) propyl] -1Hindazol-3-yl]-4-(l-ethenyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrol-2,5-dion 474
28 3-[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2H-indazol-3- yl]-4-(l-ethenyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol- 2,5-dion 440
• · • · • * 4 • ·· <
109
120 3-(5-chlor-2-ethyl-2H-indazol-3-yl)-4-[1-[3(4-morfolinyl)propyl]-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 518
121 3-[2-(3-hydroxypropyl)-2H-indazol-3-yl]-4-[1(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5dion 464
122 3-[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2H-indazol-3yl]-4-[1-(2-naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 526
123 3-(1-benzo[b]thien-3-yl-lH-indol-3-yl)-4-[2[2-(dimethylamino)ethyl]-2H-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 532
124 3-(5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[2-(3hydroxypropyl)-2H-indazol-3-yl]-lH-pyrrol2,5-dion 435
Příklad 5
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-(1-methyllH-indol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 42)
3-[2-[3-(dimethylamino)propyl]-2H-indazol-3-yl]-4-(1-methyllH-indol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 56)
Po dobu 10 minut bylo po kapkách přidáváno 2,2 ml (2,2 mmol) 1,0 N roztoku t-butoxidu draselného v THF k suspenzi 135 mg (0,63 mmol) sloučeniny 3a a 115 mg (0,44 mmol) sloučeniny 4d v 1 ml bezvodého THF, ochlazeno na 0 °C. Směs byla míchána v 0 °C po dobu 10 minut a při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Výsledná tmavá reakční směs pak byla naředěna 50 ml ethylacetátu a promyta vodou a solankou, pak usušena nad Na2SO4 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl oddělen preparativní TLC (směs CH2CI2: MeOH: NH4OH, 85:13:2) za vzniku dvou izomerů, 110 mg (58% výtěžek) sloučeniny 42 a 8 mg (4% výtěžek) sloučeniny «4 ·» fc · · • ··· • 4 • · · • ·· · ·
110
56. Sloučenina 42 byla rozpuštěna v MeOH a byla přidána 1,0 N HC1 v Et2O. Těkavé látky byly evaporovány ve vakuu za vzniku 120 mg HC1 soli sloučeniny 42 jak červenooranžové pevné látky. Pro sloučeninu 42:
X NMR (CD3OD) Ó 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7 ,41-
7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 7,3, 7,9
Hz, 1H) , 6,92 (t, J = 7,3, 7,8 Hz, 1H) , 6, 58 (t, J = 7, 6 Hz,
1H) , 6,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,91
(s, 3H), 3,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,29 (m, 2H) ,
ES-MS m/z 428 (MH+) . Anal. výpočet pro C25H25NO2· 1,25 HC1 · 1,10
H2O: C, 60,92, H, 5,82, N, 14,21, Cl 8, 99, KF, 4,02. Zjištěno:
C, 61,13, H, 5,70, N, 14,16, Cl, 9,15, KF, 3,92. Pro
sloučeninu 56 (volná báze):
XH NMR (CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7 ,44-
7,30 (m, 3H) , 7,08-7,00 (m, 2H) , 6, 54 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ,
5,81 (d, J = 7 ,5 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H), 3,90 (s,
3H) , 2,20 (m, 3H), 2,13 (s, 6H), 1 ,89 (m, 1H) , ES-MS m/z 428
(MH+) .
Sloučenina 42
NMe2
Sloučenina 56 • 9 •999 « 9 9 9 999
9 999 9 9 99 6 9 9 9 «99» 9 9
111
Příklad 6
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-[l—(3— pyridinylmethyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina
26)
203,2 mg (0,001 mol) sloučeniny 2b a 1,3 g (0,004 mol) uhličitanu česného bylo smícháno v 5 ml bezvodého DMF. Směs byla míchána v argonové atmosféře ve 30 °C po dobu 1 hodiny, pak bylo přidáno 379 mg (0,0015 mol) hydrobromidu 3brommethylpyridinu. Reakční směs byla míchána po dobu dalších 6 hodin, a pak byla naředěna 200 ml etheru a promyta 2 x 50 ml solanky. Organická vrstva byla oddělena, a pak usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku 275 mg (94 %) sloučeniny 6a jako hnědého oleje.
TH NMR (CDC13) δ 8,6 (m, 2H) , 8,45 (m, 2H) , 7,5-7,25 (m, 5H) ,
5,4 (s, 2H), 3,95 (s, 3H) . ES-MS m/z 295 (MH+) .
275 mg (0,0009 mol) sloučeniny 6a a 162 mg (0,006 mol) sloučeniny lf bylo smícháno v 10 ml bezvodého THF. Směs byla míchána v argonové atmosféře a ochlazena v ledové lázni, zatímco bylo po kapkách přidáno 3,6 ml 1N t-butoxidu draselného v THF. Směs byla míchána dalších 5 minut v ledové lázni, a pak přes noc při teplotě místnosti. Tmavá směs pak byla koncentrována ve vakuu a podrobena velmi rychlé chromatografií na oxidu křemičitém (s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného 85:13:2) za vzniku 104 mg (35 %) sloučeniny 26 jako oranžové pevné látky. Sloučenina 26 byla rozpuštěna v 5 ml vody a pH bylo upraveno na pH~2 1N roztokem chlorovodíkové kyseliny. Roztok byl lyofilizován přes noc za vzniku hydrochloridu.
* · 0 · « · 0
112 • 0 00 0 0 0 0 0 0 0 «000 00 0 0 0 0 « 0 « 0 4 0 0 0 >0 • « 0·0 0 0 0 0 0 0 0 0 « 0 l 0 0
4Η NMR (DMSO-de) δ 8,8 (m, 2H) , 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H) , 7,85
(m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,6-7,35 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 6, 75 (t,
1H), 6,3 (d, 1H), 5,75 (s, 2H) , 4,45 (t, 2H), 3, 0 (m, 2H) ,
2,65 (s, 6H) , 2,05 (m, 2H). ES-MS m/z 505 (MH+) .
S použitím postupu z příkladu 6 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
7 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(2-propenyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 454
66 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(1-naftalenylmethyl)-lH-indol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 554
67 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(2-chinolinylmethyl)-lH-indol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 555
9 9 9 · 9 9 9 · 0 • 999 · · 9 9 9 9 9
9· 9 9 · 9 9 «9 9 «9 99
999 999 999 •999 99 99 9999 99 9
113
71 3-[1-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-lH-indol-3yl]-4-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-1Hindazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5 dion 572
73 3—[1—[(5-chlorbenzo[b]thien-3-yl)methyl]-1Hindol-3-yl]— 4 —[1—[3 —(dimethylamino)propyl]lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5 dion 594
Příklad 7
3-(5-chlor-l-ethyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 46)
119,2 mg (0,0005 mol) sloučeniny 4b a 326 mg (0,001 mol) uhličitanu česného bylo smícháno v 5 ml bezvodého DMF a směs byla míchána ve 30 °C v argonové atmosféře po dobu 1 hodiny. Po kapkách pak byl přidáván jodethan a míchání pokračovalo ve 30 °C do teploty místnosti přes noc. Reakční směs pak byla naředěna 100 ml etheru a rozdělena 25 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva extrahována 50 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, pak usušeny nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrovány ve vakuu za vzniku 110 mg (81 %) sloučeniny 7a jako bílé pevné látky.
110 mg (0,0004 mol) sloučeniny lf (připravené v příkladu 1) a 70 mg (0,00027 mol) sloučeniny 7a bylo smícháno ve 3 ml bezvodého THF a směs byla míchána v ledové lázni v argonové atmosféře. Po kapkách bylo za míchání přidáváno 1,6 ml IN roztoku t-butoxidu draselného v THF (0,0016 mol) v argonové atmosféře. Směs byla míchána další 3 hodiny při teplotě místnosti, a pak evaporována ve vakuu při teplotě místnosti za vzniku surového produktu. Surový produkt byl purifikován chromatografií na silné vrstvě (2000 μ) oxidu křemičitého (za • 4 4 4 4 · · · 4 · 4
444 ·444 444 «44 4 4 4 · 4 4 ·
444 4 4 44 44444
444 444 444
4444 44 44 4444 44 4
114 eluce směsí dichlormethanu a 2% methanolu) za vzniku 18 mg
sloučeniny 46 jako oranžového skla. ES- MS m/ z 476 (MH+) .
TH NMR (CDC13) δ 8, 15 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H), 7,35
(t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (d, 1H) , 6,15 (s,
1H), 4,4 (t, 2H) , 4,15 (q, 2H), 2,25 (q. 2H) , 2,2 (s, 6H) ,
1,95 (m, 2H), 1,5 (t, 3H).
S použitím postupu z příkladu 7 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
43 3-(5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 462
44 3—[1—[3—(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-(l-ethyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5dion 442
A · A AAAA AAA
A AAA A A A AAAA
A A AAA A A A « A AAAA
115
47 3-(5-chlor-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 4 48
49 3-(4-chlor-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 448
50 3- [5-chlor-l-(1-methylethyl)-lH-indol-3-yl]- 4- [1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 490
52 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(2-hydroxyethyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 458
55 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-(lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion 414
69 (1-ethyl-1H-indol-3-yl)-4-[l-[3-(4morfolinyl)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 518
83 3-[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl]-1Hindazol-3-yl]-4-[1-[2-[2- (methylamino)ethoxy]ethyl]-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol2,5-dion 531
Příklad 8
3-(5-chlor-l-fenyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 48)
3,02 g (20 mmol) indolové sloučeniny 4a (viz přiklad 4) a 3,14 g (20 mmol) brombenzenu bylo rozpuštěno v 10 ml DMF. Bylo přidáno 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného a 130 mg (1,6 mmol) CuO a reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v argonové atmosféře po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena do 100 ml DCM a 100 ml vody. Organická vrstva byla promyta 3 x 50 ml vody a 2 x 50 ml solanky, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu za • 9 • 4 44 «4 44
4 4 4 4 4
444 4 ·
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 44 <4 444 • 4
444
116 vzniku hnědého oleje. Olej byl purifikován velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs ethylacetátu a hexanu, 1:10) za vzniku 2,56 g (56 %) sloučeniny 8a jako bezbarvého oleje.
0,52 g (4,1 mmol) oxalylchloridu bylo přidáno k 0, 91 g (4,0 mmol) indolové sloučeniny 8a v 8 ml diethyletheru, zatímco byla směs chlazena v ledové lázni. Směs pak byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, a pak byla chlazena na -65 °C. Pomalu bylo přidáno 0,46 g (8,0 mmol) methoxidu sodného v 10 ml methanolu a reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Bylo přidáno 5 ml vody a směs byla míchána po dobu 30 minut, a pak byla filtrována světložlutá pevná látka, 1,04 g (83 %) sloučeniny 8b.
1H.NMR (CDC13) δ 8,60 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,65-7,25 (m, 7H) , 3,98 (s, 3H).
mg (0,18 mmol) esterové sloučeniny 8b a 40 mg (0,15 mmol) amidové sloučeniny lf (připravené v příkladu 1) bylo smícháno ve 4 ml suchého THF v argonové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáno 0,60 ml (0,60 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 2 minut. Po míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti byla reakce zastavena pomalým přidáním 0,25 ml (3 mmol) 12M HCl, míchána po dobu 15 minut, pak rozdělena do chloroform a saturovaný NaHCO3. Organický roztok byl promyt saturovaným NaHCO3 a solankou, a pak usušen (Na2SO4) a evaporován ve vakuu za vzniku vločkovité pevné látky. Pevná látka pak byla purifikována preparativní chromatografií na tenké vrstvě (směs EtOAc, MeOH a NH4OH, 80:16:2) za vzniku 26 mg (33 %) sloučeniny 48 jako vločkovité žluté pevné látky.
XH NMR (CDCI3) δ 8,3 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60-7,30
(m, 8H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7 Hz , 1H), 6,28 (s, 1H),
4,43 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (s, 6H) , 2,01 (m, 2H). ES-MS
• · « » ··· « · • · · *«·· ««
117 m/z 524 (MH+) .
S použitím postupu z příkladu 8 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
45 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-(l-fenyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5dion 490
53 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(2-methylfenyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 504
54 3-[1-(3-bromfenyl)-lH-indol-3-yl]-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5 dion 568
• 4 • · 4 4
44·· 4 4 4 · 4 4 ·
444444 44·· 4444
444 ··· 444
4444 44 44 444· ·· ·
118
Příklad 9
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl] -4-[1-(2propenyl)-lH-indazol-3 yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 30)
3-[1-3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-(lH-indazol3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 57)
3,4-bis-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion (sloučenina 58)
21,3 g (84,0 mmol) jodu bylo přidáno ke 4,95 g (42,0 mmol) indazolové sloučeniny 9a v 80 ml DMF následované 8,84 g (158 mmol) KOH. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a byla nalita do 260 ml 10% NaHCO3, a pak extrahována 2 x 200 ml Et2O. Spojené extrakty byly promyty 100 ml vody a 100 ml solanky, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za vzniku 10,0 g sloučeniny 9b jako bezbarvé pevné látky. Po kapkách bylo přidáváno 6,0 ml (18,0 mmol) 3,0 M EtMgBr v Et2O po dobu 10 minut k roztoku 1,22 g (5,0 mmol) indazolové sloučeniny 9b v 45 ml THF ochlazeného na 0 °C. Reakční směs pak byla míchána v 0 °C po dobu 20 minut a po kapkách bylo přidáváno 2,4 g (12,0 mmol) roztoku Me3SnCl v 5 ml THF po dobu 10 minut. Směs byla míchána v 0 °C po dobu 15 minut, a pak při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Bylo přidáno 40 ml saturovaného NH4C1, pak následovalo 150 ml EtOAc a 20 ml vody. Organická vrstva byla oddělena, promyta 40 ml vody a 40 ml solanky, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu za vzniku 1,35 g sloučeniny 9c jako světložluté pevné látky.
1,07 g (3,8 mmol) sloučeniny 9c bylo smícháno s 438 mg (1,27 mmol) l-benzyl-3,4-dibrommaleimidové sloučeniny 9d (připravené, jak bylo popsáno v článku G. Xie, et al.,
4 • 44
• 4 4 4
4 4 4 ·
4 4444
4 4
4
119
Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5555) a 215 mg (5,08 mmol) LÍCI ve 25 ml toluenu v argonové atmosféře a bylo přidáno 178 mg (0,25 mmol) Pd(PPH3) 2C12 · Reakční směs byla míchána v 90 °C po dobu 20 hodin, a pak naředěna 150 ml EtOAc, promyta 60 ml vody a 60 ml solanky, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována. Zbytek byl separován velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs DCM a MeOH, 97:3) za vzniku 430 mg sloučeniny 9e jako červenooranžové pevné látky.
ΤΗ NMR (DMSO) δ 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,40-7,28 (m, 9H) , 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,84 (s, 2H) . ES-MS m/z 420 (MH+) .
Směs 126 mg (0,30 mmol) sloučeniny 9e a 166 mg (1,20 mmol) K2CO3 v 6 ml DMF byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 minut, a pak bylo přidáno 47 mg (0,30 mmol) hydrochloridu 3dimethylaminopropylchloridu po částech. Po míchání v 60 °C po dobu 16 hodin byla polovina reakční směsi přenesena do samostatné baňky s kulatým dnem a podrobena působení 17 mg (0,22 mmol) allylchloridu. Výsledná směs byla míchána v 60 °C po dobu 4 hodin, a pak naředěna 60 ml EtOAc, promyta 30 ml vody a 20 ml solanky, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu za vzniku sloučeniny 9f jako směsi tří produktů. Směs sloučeniny 9f byla rozpuštěna v 5 ml EtOH a bylo přidáno 84 mg (1,5 mmol) KOH. Po míchání v 80 °C po dobu 16 hodin byla reakční směs naředěna 10 ml vody, acidifikována 10 ml 10% citrónové kyseliny a extrahována 40 ml EtOAc. Vodný roztok byl evaporován ve vakuu a výsledný zbytek byl smíchán s 10 g čistého NH4OAC a míchán ve 140 °C po dobu 1,5 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozpuštěna ve 30 ml vody, alkalizována 3N NaOH, pH 10, a extrahována 3 x 50 ml EtOAc. Spojené extrakty byly promyty vodou a solankou, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu. Zbytek byl oddělen preparativní TLC (směs DCM, EtOAc, MeOH a NH4OH, 30:70:20:3) za vzniku 2,2 mg sloučeniny 30. Byl také izolován 1,0 mg
9 · • · • · · • ·· ·
120 sloučeniny 57 a 4,5 mg sloučeniny 58.
Pro sloučeninu 30: žlutooranžová pevná látka,
XH NMR (CDCI3) δ 7,46 (d, J =8,5 Hz, IH), 7,38-7,20 (m, 4H) ,
7,07 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 6, 98-6, 88 (m, 2H) , 5,93 (m, IH) ,
5,21-5,08 (m, 2H), 5,04 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 4,42 (t, J = 6,9
Hz, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,13 (m, 2H) , 1,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H) .
ES-MS m/z 455 (MH+) .
Pro sloučeninu 57: žlutooranžová pevná látka, ES-MS m/z 415 (MH+) .
Pro sloučeninu 58: žlutooranžová pevná látka, 1H NMR (CDC13) δ 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,8 Hz, 4H), 2,26 (t,
J = 6, 8 Hz, 4H). ES-MS (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,2 Hz,
J = 6, 8 Hz, 4H), 2,21 m/z 500 (MH+) .
7,28 2H) , (m, 2H),
4,45 (t
7,14 J = (s, 12H), 1,97 (t »44 «
4444 4 4 • • 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 ···· ·· 44 444 • · · • 4··4
121
1)Me2N(CH2)3CI 0-0 eq·) K2CO3
2)
2) NH4OAc 140°C
9f
Sloučenina 30, 57 a 58
4
4
» 4 4 4 · ·
4 4
4 • 4
4 4
122
Příklad 10
3- 3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1,5-dihydro-4- [1(2-thienyl)-lH-indol-3-yl]-2H-pyrrol-2-On (sloučenina 36)
4- [1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1,5-dihydro-3[1-(2-thienyl)-lH-indol-3-yl]-2H-pyrrol-2-On (sloučenina 37)
0,85 g (1,7 mmol) sloučeniny 9 (připravené s použitím postupu z příkladu 12) v 75 ml THF bylo chlazeno v ledové lázni, když bylo přidáno 10,5 ml (10,5 mmol) 1M LAH v diethyletheru po dobu 5 minut. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, pak byla chlazena v ledové lázni, když bylo opatrně přidán 25 ml vody za důkladného míchání. Roztok byl acidifikován na pH 2,0 přidáním 2N HC1 a míchán při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Saturovaný hydrouhličitan sodný byl přidáván dokud pH nebylo vyšší než 9,0. Roztok pak byl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt 2 x solankou, a pak usušen (K2CO3) a evaporován ve vakuu za vzniku 0,90 g žluté pevné látky. Látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu (eluce směs ethylacetátu, methanolu, hydroxidu amonného, 80:20:2). Nejdříve bylo sebráno 200 mg nečisté rychleji eluované laktamové sloučeniny 36, a pak 80 mg pomalejší izomerní sloučeniny 37. První laktam byl podroben druhé velmi rychlé sloupcové chromatografií na 50 g oxidu křemičitého za vzniku 60 mg sloučeniny 36:
ΞΗ NMR (CDCI3) 6 7,70 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30-6, 75 (m, 9H), 4,67 (s, 2H), 4,45 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), ES-MS m/z 482 (MH+) .
Druhý laktam byl purifikován preparativní chromatografií na tenké vrstvě (směs DCM, methanolu a hydroxidu amonného, ·· 99 99 99 99 « ··· 9 9 · 9 999 ♦ 999 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 · 999 9 9999 •99 9·· 99·
9999 9« 9« 9999 99 9
123
80:16:1) za vzniku 25 mg sloučeniny 37.
XH NMR (CDC13) δ 7,78 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,506,90 (m, 1 OH), 4,73 (s, 2H), 4,43 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), ES-MS m/z 482 (MH+) .
Sloučenina 9
LAH
Příklad 11
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-(1-(2naftalenyl)-lH-indol- 3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 14)
Podle postupu z příkladu 1, s použitím 2-bromnaftalenu namísto 3-brompyridinu, byl analog sloučeniny lc methylester 1-(2-naftalenyl)-indol-3-ylglyoxylové kyseliny odfiltrován jako 1,23 g (94 %) světložluté pevné látky.
XH NMR (CDCI3) δ 8,68 (s, 1H) , 8,55 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,0 (m, 4H), 7,6 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 3,98 (s, 3H).
1,18 g (3,6 mmol) methylesteru 1-(2-naftalenyl)-indol-3ylglyoxylové kyseliny a 0,78 g (3,0 mmol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno ve 20 ml suchého THF v argonové atmosféře a ochlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáno 12 ml (12 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 8 minut. Po
124
1,1 hodině mícháni byla reakce zastavena v ledové lázni, bylo pomalu přidáváno 5,0 ml (60 mmol) 12 N HC1 po dobu 3 minut. Směs byla míchána po dobu 15 minut, a pak rozdělena do 125 ml chloroformu a saturovaný NaHCO3. Organický roztok byl promyt saturovaným NaHCO3 a solankou, a pak usušen (Na2SO4) a evaporován ve vakuu za vzniku vločkovité pevné látky. Pevná látka pak byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (80:16:2 směs ethylacetátu, MeOH a NH4OH) za vzniku 1,32 g (82 %) sloučeniny 14 jako oranžové vločkovité pevné látky. Sloučenina 14 byla krystalizována z 10 ml směsi ethylacetátu a methanolu, 10:1, jako 1,02 g oranžové pevné látky. Pevná látka pak byla rozpuštěna ve 20 ml DCM obsahujícího 5 ml methanolu. Bylo přidáno 3,0 ml (3,0 mmol) IN HC1 v diethyletheru. Roztok byl evaporován ve vakuu za vzniku 1,31 g sloučeniny 14 jako červené pevné látky. Sloučenina 14 byla rozpuštěna ve 100 ml vody za slabého zahřívání, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
XH NMR (DMSO) δ 8,44 (s, 1H), 8,22 (s, 1H) , 8,19 (m, 1H) , 8,09
(m, 2H), 7,84-7,60 (m, 6H) , 7,47 (dd, 1H, J = 7,5, 7,6 Hz) ,
7,18 (dd, 2H, J = 7,5, 7,7 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 7,5, 7,6
Hz), 6,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), .4, 49 (t , 2H, J = 6, 8 Hz) , 2,93
(m, 2H) , 2,57 (s, 6H), 2,03 (m, 2H) . ES-MS m/z 540 (MH+) . Anal. výpočet pro Ο34Η23Ν5Ο2 · 2,0 H2O-1,5HC1: C, 64,78, H, 5,51, N,
11,11, KF, 5,71. Zjištěno: C, 65,15, H, 5,51, N, 11,29, KF, 6,19.
Příklad 12
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-[1-(2thienyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 9) • ·
125
Podle postupu z příkladu 1 s použitím 2-bromthiofenu namísto 3-brompyridinu byl připraven analog sloučeniny lc methylester 1-(2-thienyl)-indol-3-ylglyoxylové kyseliny.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,55 (s, 1H) , 8,47 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) , 7,40 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 1,4, 5,5 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 1,4, 3,7 Hz, 1H) , 7,12 (dd, J = 3,7, 5,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
787 mg (2,76 mmol) methylesteru 1-(2-thienyl)-indol-3ylglyoxylové kyseliny a 600 mg (2,3 mmol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno v 10 ml suchého THF v argonové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáno 9,2 ml (9,2 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 20 minut. Po 1 hodině byla reakce zastavena v ledové lázni, pomalu bylo přidáváno 3,5 ml (42 mmol) 12 N HCl po dobu 3 minut. Směs byla míchána po dobu dalších 5 minut, pak rozdělena do 200 ml směsi chloroformu a 2-propanolu 10:1, a saturovaný NaHCO3. Organický roztok byl promyt solankou, a pak usušen (Na2SO4) a evaporován ve vakuu za vzniku 1,1 g (98 %) vločkovité pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (90:9:1, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,84 g (69 %) sloučeniny 9 jako oranžové vločkovité pevné látky. Část sloučeniny 9 byla rozpuštěna v nadbytku naředěné HCl, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
Tl NMR (DMSO) δ 8,26 (s, 1H), 8,76 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,44
(m, 2H) , 7,20 (m, 3H) , 6,86 (dd, J = 7,5, 7,7 Hz, 1H) , 6,47
(d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,45 (dd , J = 6, 9, 7,0 Hz, 2H) , 2,90 (m,
2H), 2,50 (s, 6H), 1,99 (m, 2H) . ES-MS m/z 496 (MH+) . Anal.
výpočet pro C28H25N5O2S · HCl -1,5 H2O (495,6/559,08): c, 60,15, H,
5,22, N, 12,53, H2O, 4,83. Zjištěno: C, 59,87, H, 4,96, N, 12,45, H2O, 4,39.
• 0 • 0
0000
126
Příklad 13
3-(4-chlor-1-etheny1-1H-indol-3-yl)-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 10)
Podle postupu z příkladu 4 s použitím 4-chloroindolové sloučeniny 13a namísto 5-chloroindolové sloučeniny 4a, byla směs 2,0 g (0,013 mol) sloučeniny 13a v 50 ml etheru chlazena v ledové lázni a po kapkách podrobena působení 1,66 g (0,013 mol) oxalylchloridu za míchání v argonové atmosféře. Výsledná žlutá suspenze byla míchána v 5 °C po dobu 30 minut, a pak byla ochlazena na -65 °C. K chladné směsi bylo po kapkách přidáváno 1,42 g (0,026 mol) roztoku methoxidu sodného v 25 ml bezvodého methanolu po dobu 30 minut, a pak byla směs ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Směs pak byla zastavena přidáváním 20 ml vody po kapkách, míchána po dobu 5 minut a výsledná směs dvou fází byla oddělena. Vodná vrstva byla promyta 30 ml etheru. Spojené etherové extrakty byly promyty solankou a usušeny nad bezvodým uhličitanem draselným. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 2,6 g sloučeniny 13b, která postupně krystalizovala. Surový produkt byl použit v příštím kroku bez další purifikace. Směs 1,0 g (0,0042 mol) sloučeniny 13b a 3,9 g (0,021 mol) 1,2dibromethanu ve 20 ml bezvodého DMF byla míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře a podrobena působení 2,74 g (0,0084 mol) uhličitanu česného. Směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 4 hodin, a pak míchána přes noc při teplotě místnosti. Bílé pevné látky byly filtrovány a promyty 150 ml ethylacetátu. Filtrát byl rozdělen třemi porcemi vody, a pak jednou porcí solanky. Organická vrstva byla oddělena, a pak usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu • ·
127 za vzniku 162 mg směsi sloučeniny 13c a sloučeniny 13d 60:40 jako světložlutého oleje. Olej byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
150 mg směsi esterové sloučeniny 13c a sloučeniny 13d a 84 mg (0,0003 mol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno v 5 ml suchého THF v argonové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání po kapkách přidáváno 1,8 ml 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 5 minut. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, a pak nakapána na preparativní desku s 2000 μ oxidu křemičitého a eluována směsí ethylacetátu, methanolu a amoniaku, 85:13:2. Místo obsahující produkt bylo seškrábáno a promyto bez oxidu křemičitého směsí chloroformu a methanolu 90:10. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku sloučeniny 10 jako jasně oranžové pevné látky. ES-MS m/z 474 (MH+) .
Br
13c &13d
13c&13d
THF
1f, ř-BuOK
Sloučenina 10
NMeo
128
Příklad 14
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-(l-ethyl-5methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 51)
Podle postupu z příkladu 4 s použitím 5-methylindolu namísto 5-chloroindolu, byly 2,0 g (0,0152 mol) 5-methylindolu ve směsi s 50 ml etheru chlazeny v ledové lázni a po kapkách podrobeny působení 1,96 g (0,0154 mol) oxalylchloridu za míchání v argonové atmosféře. Výsledná žlutá suspenze byla míchána v 5 °C po dobu 30 minut, a pak byla ochlazena na -65 °C. K chladné směsi bylo po kapkách přidáváno 1,7 g (0,031 mol) roztoku methoxidu sodného ve 25 ml bezvodého methanolu po dobu 30 minut, a pak byla směs ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Směs pak byla chlazena v ledové lázni, zastavena přidáváním 50 ml vody po kapkách a míchána po dobu 5 minut. Výsledná směs tří fází byla filtrována a pevné látky byly promyty vodou, a pak usušeny na vzduchu za vzniku 2,8 g analogu sloučeniny 4b methylesteru 5-methylindolu. Surový produkt byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
Podle postupu z příkladu 7 byla míchána směs 217 mg (0,001 mol) methylesteru 5-methylindolu a 650 mg (0,002 mol) uhličitanu česného v 10 ml bezvodého DMF ve 30 °C v argonové atmosféře po dobu 1 hodiny. Pak bylo po kapkách přidáváno 780 mg (0,005 mol) jodethanu a míchání pokračovalo ve 25-30 °C přes noc. Reakční směs pak byla naředěna 150 ml etheru a rozdělena do 25 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva extrahována 50 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, a pak usušeny nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrovány ve vakuu za vzniku 233 mg analogu sloučeniny 7a methylesteru N-ethyl substituovaného 5• · ·· · · ·· · · · » · · · · · · ··· ···· · · · ···· • · · · · * » · · · · · · ···· ·· ·· · ··· · · ·
129 methylindolu jako čirého oleje. Olej byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
Směs 35 mg (0,13 mmol) sloučeniny lf (viz příklad 1) a 50 mg (0,2 mmol) methylesteru N-ethyl substituovaného 5methylindolu v 5 ml bezvodého THF byla míchána v ledové lázni v argonové atmosféře. Pak bylo po kapkách přidáváno 0,8 ml (0,0008 mol) IN roztoku t-butoxidu draselného v THF za míchání v argonové atmosféře. Směs byla míchána po dobu dalších 3 hodin při teplotě místnosti, a pak evaporována ve vakuu při teplotě místnosti za vzniku surového produktu. Surový produkt byl purifikován prostřednictvím preparativní TLC, za eluce směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku 85:13:2, za vzniku
1,5 mg sloučeniny 51 jako oranžového skla. ES-MS m/z 456 (MH+) .
S použitím postupu z příkladu 14 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
81 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrol-2,5-dion 472
86 3-(5-chlor-l-ethyl-lH-indazol-3-yl)-4-[1-[3(4-morfolinyl)propyl]-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 518
87 3-(5-chlor-l-ethyl-lH-indazol-3-yl)-4-[1-[3(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]-lH-indol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 531
96 3-(5-chlor-l-ethyl-lH-indazol-3-yl)-4-[1-[3(1-pyrrolidinyl)propyl]-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 502
130
Příklad 15
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]—4—[l—(l— naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 15)
Podle postupu z přikladu 1 s použitím 1-bromnaftalenu namísto 3-brompyridinu byl připraven analog sloučeniny lc methylester 1-(1-naftyl)-indol-3-ylglyoxylové kyseliny.
XH NMR (CDC13) δ 8,60 (s, 1H) , 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,05 (m, 3H) , 7,65 (m, 4H) , 7,40-7,20 (m, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) .
mg (0,18 mmol) methylesteru 1-(1-naftyl)-indol-3ylglyoxylové kyseliny a 40 mg (0,15 mmol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno ve 2,0 ml THF s 0,60 ml (0,60 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF v 0 °C za vzniku 90 mg oranžové pevné látky. Pevná látka byla purifikována s použitím desek s oxidem křemičitým pro TLC (1500 μ, směs EtOAc, MeOH a NH4OH,
40:8:1) za vzniku 37 mg (46 %) sloučeniny 15 jako oranžové
pevné látky. ES-MS m/z 540 (MH+) .
X NMR (CDCI3) δ 8, 30 (s, 1H) , 7,99 (m, 2H) , 7,74 (d, J = 8,2
Hz, 1H) , 7,55 (m, 4H) , 7,41 (m, 3H) , 7,14' (dd, J = 7,4,7,5
Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 7,0,8,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,41 (dd, J = 6,9,7,0 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,88 (m, 2H).
Příklad 16
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-[1-(4-isochinolinyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 16) • · • 9 9
99 9
131
Podle postupu z příkladu 1 s použitím 4-bromisochinolinu namísto 3-brompyridinu byl připraven analog sloučeniny lc methylester 1-(4-isochinolinyl)-indol-3-ylglyoxylové kyseliny.
1H NMR (CDC13) δ 9,45 ( s, 1H), 8,70 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H), 8,58
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 8 <19 (m, 1H), 7,75 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H),
7,29 (m, 1H), 7, 02 (d, J = = 8,3 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) .
175 mg (0,53 mmol) methylesteru 1-(4-isochinolinyl)-indol3-ylglyoxylové kyseliny a 117 mg (0,45 mmol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno v 5,0 ml THF s 1,80 ml (1,80 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF v 0 °C za vzniku 250 mg oranžové pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs EtOAc, MeOH a NH4OH, 40:4:1) za vzniku 100 mg (41 %) sloučeniny 16 jako oranžové pevné látky. Sloučenina 16 byla rozpuštěna ve vodné HC1, a pak zmražena a lyofilizována na 115 mg (40 %) hydrochloridu. ES-MS m/z 541 (MH+) .
XH NMR (DMSO) δ 9,60 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,18 (m, 3H) , 7,0 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,52 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 2,61 (s, 6H) , 2,10 (m, 2H).
Příklad 17
3-[5-chlor-2-methyl-l-(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2, 5-dion (sloučenina 20)
Podle postupu z příkladu 1 s použitím 2,00 g (.17,1 mmol)
4 44
4444
132
2-Me-5-Cl-indolu namísto indolové sloučeniny la, bylo získáno
2,6 g analogu sloučeniny lc methylesteru 1-(3-pyridinyl)-5chlor-2-methylindol-3-ylglyoxylové kyseliny jako jantarové gumy. Produkt byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
492 mg (0,0015 mol) methylesteru 1-(3-pyridinyl)-5-chlor2-methylindol-3-ylglyoxylové kyseliny a 260 mg (0,001 mol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno v 10 ml suchého THF v argonové atmosféře a ochlazeno v ledové lázni, když bylo přidáváno 6 ml 1M t-butoxidu draselného v THF za míchání po dobu 20 minut. Po 4 hodinách ve vakuu reakce poskytla tmavý zbytek. Zbytek byl purifikován velmi rychlou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém použitím směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku 85:13:2 pro eluci produktu. Eluent byl evaporován ve vakuu za vzniku 0,26 g sloučeniny 20 jako oranžové vločkovité pevné látky. Sloučenina 20 byla rozpuštěna v jednom ekvivalentu naředěné HC1, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
XH NMR (DMSO-d6) δ 8,80 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,80-7,70 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 3H), 4,60-4,50 (t, 2H),
3,15-3,00 (m, 2H) , 2,65 (2s, 6H)
2,20-2,00 (m, 2H), 1,80 (s, 3H) . ES-MS m/z 539 (MH+) .
Příklad 18
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-[1- (5pyrimidinyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 34)
Podle postupu z příkladu 1 s použitím 2,72 g (17,1 mmol) 5-brompyrimidinu namísto 3-brompyridinu bylo získáno 260 mg (25 %) analogu sloučeniny lc methylesteru 1-(5-pyrimidinyl)133 indol-3-ylglyoxylové kyseliny jako žluté pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 9,36 (s, 1H) , 9,04 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,56-8,53 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H) , 3,91 (s, 3H). ES-MS m/z 282 (MH+) .
219 mg (0,78 mmol) methylesteru 1-(5-pyrimidinyl)-indol-3ylglyoxylové kyseliny a 150 mg (0,58 mmol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno v 15 ml suchého THF v dusíkové atmosféře a ochlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáváno 2,3 ml (2,3 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 5 minut. Po 2 hodinách byla reakce zastavena v ledové lázni, bylo pomalu přidáváno 0,97 12N HC1 a směs byla míchána po dobu 15 minut. Reakce byla naředěna 43 ml chloroformu a promyta 2 x 15 ml saturovaného NaHCO3 a 15 ml solanky, a pak usušena (K2CO3) a evaporována ve vakuu za vzniku pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (91:7:2, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,069 g (24 %) sloučeniny 34 jako červené pevné látky. Produkt byl rozpuštěn ve směsi IN HCl a CH3CN (2:1), a pak zmražen a lyofilizován za vzniku hydrochloridu.
XH NMR (DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H) , 9,21 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) ,
7,81 (dd, J = 8,53 , 8,25 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = = 8,36 Hz, 1H) ,
7,49-7,41 (m, 1H) , 7,24-7,16 (m, 2H) , 6,88 (t, J = 7,76 Hz,
1H), 6,49 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6, 83, 6, 99 Hz,
2H), 3,09-2,93 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,29-1,91 (m, 2H). ES-MS
m/z 492 (MH+) . Anal. výpočet pro C28H25N7O2'1,73 HCl· 1,89 H2O
(491,54/588,67): C, 57,13, H, 5, 23, N, 16, 66, Cl, 10 ,42, KF,
5,79. Zjištěno: C, 56,76, H, 5, 50, N, 17,43, Cl, 9 ,99, KF,
5,43.
* ·
134 ·· ·· ·· » • · · · · · · · · · ···· · · · · ·· · • · · · · · · · · ···· • · · ··· · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
Příklad 19
3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indol-3-yl]-4-[l—(3— pyridinyl)-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 59)
0,50 g (2,46 mmol) sloučeniny 2b methylesteru indol-3ylglyoxylové kyseliny a 0,44 g (2,78 mmol) hydrochloridu 3dimethylaminopropylchloridu bylo smícháno v 5 ml DMF a ochlazeno na 0 °C, když bylo přidáno 135 mg (5,34 mmol) 95%
NaH. Reakční nádoba byla umístěna v olejové lázni v 55 °C po dobu 20 hodin, a pak byla ochlazena na teplotu místnosti. Roztok byl naředěn 30 ml DCM, promyt vodou, 3 krát saturovaným NaHCO3 a jednou solankou, a pak usušen (K2CO3) a evaporován ve vakuu za vzniku 0,44 g (62 %) oleje. Olej byl purifikován velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs DCM a MeOH, 10:1) za vzniku sloučeniny 19a.
ES-MS m/z 289 (MH+) .
Podle postupu pro konverzi sloučeniny la na sloučeninu lb, bylo smícháno 350 mg (2,0 mmol) indazolové sloučeniny le se 332 mg (2,1 mmol) 3-brompyridinu za vzniku 410 mg surového produktu sloučeniny 19b. Sloučenina 19b byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs DCM a MeOH, 10:1) za vzniku žlutohnědé pevné látky. ES-MS m/z 253 (MH+) .
?H NMR (CDCI3) δ 9,1 (s, IH) , 8,62 (d, J = 2 Hz, IH) , 8,1 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,75 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 7,34 (m, IH), 4,10 (s, 2Hj .
Podle postupu z příkladu 1 bylo 55 mg (0,19 mmol) esterové sloučeniny 19a a 37 mg (0,147 mmol) amidové sloučeniny 19b v THF 3 ml smícháno s 0,60 ml (0,60 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF v 0 °C za vzniku 60 mg surového produktu
135 • · 4 4 · · · • · · · · · ·
4 4 44 4 4444
4 4 4 4 4
4444 44 4 sloučeniny 59 jako oranžové pevné látky. Sloučenina 59 pak byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs DCM, MeOH a NH4OH, 90:9:1), výtěžek 50 mg (69 %), pak Rozpuštěna ve vodné HC1, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu. ES-MS m/z 4 91 (MH+) .
XH NMR (DMSO) δ 8,54 (m, 2H) , 8,31 (s, 1H) , 7,90 (m, 3H) , 7,6 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 7,4, 7,7 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 7,3,
7,7 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J = 7,4, 7,7 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,73-2,75 (2s, 6H) , 2,21 (m, 2H).
Sloučenina 59 • 9
136 • · • · 99 • 9 ·· ·· · • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9999
9 9 9 9
Příklad 20
3-(1-benzo[b]thien-3-yl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 60)
Podle postupu z příkladu 1 s použitím 3,64 g (17,1 mmol) 3-brombenzo[b]thiofenu namísto 3-brompyridinu bylo získáno 0,97 g (69 %) analogu sloučeniny lc methylesteru l—(3— benzo[b]thienyl)-indol-3-ylglyoxylové kyseliny jako žluté pevné látky.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,55 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,91 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44-7,18 (m, 6H), 3,89 (s, 3H) . ES-MS m/z 336 (MH+) .
272 mg (0,81 mmol) methylesteru 1-(3-benzo[b]thienyl)indol-3-ylglyoxylové kyseliny a 150 mg (0,58 mmol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno v 8 ml suchého THF v dusíkové atmosféře a ochlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáváno 2,3 ml (2,3 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 15 minut. Reakce byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakce byla naředěna 138 ml ethylacetátu a promyta 2 x 28 ml vody, 56 ml saturovaného NaHCCb a 56 ml solanky, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu za vzniku pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (97,5:0,5:2, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,12 g (40 %) sloučeniny 60 jako červené pevné látky. Sloučenina 60 byla rozpuštěna ve směsi IN HC1 a CH3CN (2:1), a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
1H NMR (volná báze, CDCI3) δ 8,29 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 8,0 Hz, • « ··
137 ·· » · · • · ··
1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,55-7,35 (m, 5H) , 7,23-7,04 (m, 3H), 6,80 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,94 Hz, 2H) , 2,26-2,13 (m, 8H) ,
I, 89-1,62 (m, 2H) . ES-MS m/z 546 (MH+) . Anal. výpočet pro C32 H27N5O2S-l,03 HCl-1,75 H2O (545, 66/614,74): C, 62,53, H, 5,17, N, 11,40, Cl, 5,95, KF, 5,13. Zjištěno: C, 62,32, H, 4,98, N,
II, 53, Cl, 5,93, KF, 5,11.
Příklad 21
3-(1-[1,1'-bifenyl]-3-yl-lH-indol-3-yl)—4—[3— (dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 61)
Podle postupu z příkladu 1 s použitím 2,13 ml (12,8 mmol) 3-brombifenylu namísto 3-brompyridinu bylo získáno 1,01 g (77 %) analogu sloučeniny lc methylesteru 1-(3-fenylfenyl)-indol3-ylglyoxylové kyseliny jako žluté pevné látky.
XH NMR (CDCI3) δ 8,63 (s, 1H) , 8,53 (d, J = 7,22 Hz, 1H) , 7,757,62 (m, 4H), 7,55-7,33 (m, 8H) , 3,97 (s, 3H) . ES-MS m/z 356 (MH+) .
288 mg (0,81 mmol) methylesteru 1-(3-fenylfenyl)-indol-3ylglyoxylové kyseliny a 150 mg (0,58 mmol) amidové sloučeniny lf bylo smícháno v 8 ml suchého THF v dusíkové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáváno 2,3 ml (2,3 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 15 minut. Reakce byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakce byla naředěna 138 ml ethylacetátu, promyta 2 x 28 ml vody, 56 ml saturovaného NaHCO3 a 56 ml solanky, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu • ·
138 • ··· · · · · · · · • « ··· · · · · ···· ··· · ♦ · · · · za vzniku pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (97,5:0,5:2, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,099 g (30 %) sloučeniny 61 jako červené pevné látky. Sloučenina 61 pak byla rozpuštěna ve směsi IN HC1
a CH3CN (2:i; l , a pak zmražena a lyofilizována za vzniku
hydrochloridu.
XH NMR (volná báze, CDCI3) δ 8,34 (s 1H), 7,80-7,38 (m, 13H) ,
7,26-7,08 (m, 2H), 6,77 (t, J = 7, 28, 7,25 Hz, 1H), 6,46 (d, J
= 8,05 Hz, 1H) , 4,37 (t, J = 6,92, 6, 96 Hz, 2H), 2,22-2, 10 (m,
8H), 1, 85-1,78 (m, 2H) . ES-MS m/z 566 (MH+) . Anal. výpočet pro
C36H31N5O2· 1,14 HCl-1,98 H2O (565, 66/642,92): C, 67,26, H, 5,66, N, 10,90, Cl, 6,29, KF, 5,52. Zjištěno: C, 66,86, H, 5,62, N, 10,87, Cl, 5,50, KF, 5,19.
S použitím postupu z příkladu 21 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
72 3-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-[3-(3-thienylová skupina) fenyl-lHindol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 572
Příklad 22
3-[1-[3-(4-morfolinyl)propyl]-lH-indazol-3-yl]—4—[l—(3— pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 68)
Podle postupu pro konverzi sloučeniny le na sloučeninu lf, bylo 1,58 g (9 mmol) indazolové sloučeniny le ve 20 ml DMF • ι ·« αα ·» ·· a • · · ···· * · · • ··· · · · · · · ♦ ·· · · a · · · » · αα αα • A A AAA AAA • AAA A· AAA··· ·· A
139 smícháno s 1,62 g (9,90 mmol) 3-chloropropylmorfolinu a chlazeno v ledové lázni, když bylo po částech přidáváno 0,25 g (9,90 mmol) 95% NaH (hydridu sodného) po dobu 20 minut. Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut, a pak umístěna do olejové lázně v 55 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakce naředěna 200 ml DCM, 3 krát promyta 60 ml solanky, a pak usušena (K2CO3) a evaporována ve vakuu za vzniku 2,60 g oleje. Olej byl purifikován velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs EtOAc, MeOH a NH4OH, 80:10:1) za vzniku 1,34 g (49 %) analogu sloučeniny lf 1-[3-(morfolino)propyl]-lH-indazol-3-ylu jako bílé pevné látky.
Podle postupu z příkladu 1 bylo mícháno 151 mg (0,50 mmol)
1-[3-(morfolino)propyl]-lH-indazol-3-ylu a 170 mg (0,6 mmol) esterové sloučeniny lc v 5 ml THF v 0 °C, když byly přidány
2,0 ml (2,0 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 3 minut a reakce byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena v 0 °C 0,90 ml 12 N HC1, míchána po dobu 15 minut, a pak nalita do saturovaného NaHCCh a extrahována chloroformem. Organický roztok byl promyt solankou, a pak usušen (Na2SO4) a evaporován ve vakuu za vzniku oranžové pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs EtOAc, MeOH a NH4OH, 80:8:2) za vzniku 160 mg (62 %) sloučeniny 68 jako oranžové pevné látky. Sloučenina 68 byla rozpuštěna . ve vodné HC1, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku 170 mg hydrochloridu. ES-MS m/z 533 (MH+) .
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9,26 (s, 1H) , 8,90 (m, 2H), 8,39 (s,
1H), 8,19 (m, 1H) , 7,66 (m, 2H) , 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ,
7,43 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 6,81 (dd, J =
7,6,7,7 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,54 (dd, J = 6,4,
6,4 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,15
140
444 4 4 ·· • · 4 4 • · · (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).
Příklad 23
3-[1-[3-(4-morfolinyl)propyl]-lH-indazol-3-yl]—4—[l—(2— naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 70)
Podle postupu z příkladu 1 pro míchání sloučeniny lc a sloučeniny lf za zisku cílové sloučeniny, bylo smícháno 296 mg (0,90 mmol) analogu sloučeniny lc methylesteru 1-(2-naftyl)indol-3-ylglyoxylové kyseliny (připravené v příkladu 11) v 6,0 ml THF a 226 mg (0,75 mmol) 1-[3-(morfolino)propyl]-1Hindazol-3-yl analogu sloučeniny lf (připravené v příkladu 22) s 3,0 ml (3,0 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF za vzniku surového produktu. Produkt byl purifikován velmi rychlou sloupcovou chromatografií za vzniku 200 mg (46 %) sloučeniny 70 jako oranžové pevné látky. Sloučenina 70 byla rozpuštěna ve vodné HC1, a pak zmražena a lyof ilizována za vzniku 219 mg hydrochloridu. ES MS m/z 582 (MH+) .
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,34 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 8,8 Hz,
1H) , 8,05 (s, 1H), 7,98 (m, 2H) , 7,60 (m, 6H) , 7,45 (m, 1H) , 7,13 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 7,3, 7,8 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,53 (dd, J = 6,3, 6,4 Hz, 2H) , 3,80 (m, 4H) , 3,01 (m, 6H), 2,22 (m, 2H).
Příklad 24
3-[1-(3-hydroxypropyl)-lH-indazol-3-yl]-4-[1-(2-naftalenyl)lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 84) • · • · · · * · · ·····« · · · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· ·
141 g (28,6 mmol) indazolové sloučeniny le bylo smícháno s 8,33 g (32,9 mmol) 3-brom-l-propanolové silylovou skupinou chráněné sloučeniny 24a v přítomnosti 12,11 g (37 mmol) Cs2CO3 v 50 ml DMF v 68 °C po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, byla k ní přidána voda a směs byla několikrát extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a promyty solankou, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu za vzniku oleje. Olej byl purifikován velmi rychlou sloupcovou chromatografií (95:5:0,5, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 9,9 g (100 %) amidové sloučeniny 24b.
3Η NMR (CDCls) δ 7,65 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H), 7,13 (m, 1H) , 6,53 (š s, 1H), 5,44 (š s, 1H), 4,44 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5,73 Hz, 2H) , 2,08 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,01 (s, 6H) . ES-MS m/z 348 (MH+) .
0,13 g (0,40 mmol) analogu sloučeniny lc methylesteru 1(2-naftyl)-indol-3-ylglyoxylové kyseliny (připravené v příkladu 11) a 0,1 g (0,29 mmol) amidové sloučeniny 24b bylo smícháno v 8 ml suchého THF v argonové atmosféře a ochlazeno v ledové lázni, když bylo za míchaní přidáváno 1,4 ml (1,4 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 5 minut. Po 40 minutách byla reakce zastavena v ledové lázni, když byly pomalu přidávány 2 ml (24 mmol) 12 N HC1 po dobu 2 minut. Směs byla míchána po dobu 5 minut, alkalizována na mírně bazickou přidáním 3N NaOH a extrahována EtOAC. Organické vrstvy byly spojeny a promyty saturovaným NaHCO3 a solankou, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu za vzniku 72 mg (49 %) sloučeniny 84 jako oranžové vločkovité pevné látky. Pevná látka pak byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (96:4:0,4, směs DCM, MeOH a NH4OH) . 1H NMR (CDCI3) δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (m, 4H) , 7,79 (m, 2H), 7,68 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, . 1H) , 4,47 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H). ES-MS m/z 513 (MH+) .
142
DMF, $8«C
24b /
TBOMSO
24b +
Q ΟΜθ ϊϋ°Κ’
THF, konc. HCl Vw’*'·*?» ff T? Mil ^-A%w· 'N !-W (Připraveno v příkladu 11)
Cl t U
Sloučenina 84
S použitím postupu z příkladu 24 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného Vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
91 3-[1-(4-hydroxybutyl)-lH-indazol-3-yl}-4-[1(2-naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5dion 527
92 3-(1-benzo[b]thien-3-yl-lH-indol-3-yl)—4—[1— (4-hydroxybutyl)-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol2,5-dion 533
99 3-(1-benzo[b]thien-3-yl-lH-indol-3-yl)-4-[1(2-hydroxyethyl)-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol2,5-dion 505
100 3-[1-(2-hydroxyethyl)-lH-indazol-3-yl]-4-[1(2-naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5dion 499
Příklad 25
3-(5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1Hindazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-díon (sloučenina 74)
Podle postupu z příkladu 7 bylo 0,37 g (1,47 mmol) analogu • ·
143 sloučeniny 7a methylesteru N-methyl substituovaného indolu a 0,34 g (0,98 mmol) amidové sloučeniny 24b (připravené v příkladu 24 a obsahující malé množství N-2 alkylovaného izomeru indazolu) smícháno v 5 ml suchého THF v argonové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáváno 4,9 ml (4,90 mmol) IM t-butoxidu draselného v THF po dobu 10 minut. Po 40 minutách byla reakce zastavena v ledové lázni, když bylo pomalu přidáváno 5 ml (60 mmol) 12 N HC1 po dobu 5 minut. Směs byla míchána po dobu 10 minut, a pak alkalizována na mírně bazickou 3N NaOH a extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a promyty saturovaným NaHCO3 a solankou, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za vzniku 0,13 g (30 %) sloučeniny 74 jako oranžové vločkovité pevné látky. Sloučenina 74 pak byl purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (96:4:0,4, směs DCM, MeOH a NH4OH) .
1H NMR (CD3OD) 5 8,14 (s, 1H) , 7,63 (d,. J = 8,3 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H) , 7,02 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,89 (s, 3H), 3,52 (t, J = 5,84 Hz, 2H) , 2,00 (m, 2H) . ES-MS m/z 435 (MH+) . Anal. výpočet pro C23Hi9C1N4O3: C, 63,53, H, 4,41, Cl, 8,16, N, 12,89. Zjištěno: C, 63,47, H, 4,28, N, 12,63, Cl, 8,49.
Příklad 26
3-(5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3-[(2hydroxyethyl)methylamino]propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol2,5-dion (sloučenina 79)
0,37 g (4,62 mmol) pyridinu a 0,54 g (3,08 mmol) anhydridu kyseliny methansulfonové bylo přidáno k 0,67 g (1,54 mmol) • · · • ·
144 sloučeniny 74 v 10 ml THF. Směs byla zahřívána v 50 °C po dobu 2 hodin, a pak bylo ochlazena na teplotu místnosti. Byla přidána další část 5 ml THF, pak následovalo 5 ml IN HC1. Směs byla míchána dalších 15 minut, a pak několikrát extrahována EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy byly jednou promyty 10 ml IN HC1, 2 x 20 ml vody a 20 ml saturovaného NaCl, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za zisku 0,73 g (92 %) 3—(5— chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5dionu jako sloučeniny 26a jako načervenalé pevné látky. ES-MS m/z 513 (MH+).
0,4 ml 2-(methylamino)ethanolu bylo přidáno k 0,1 g (0,2 mmol) sloučeniny 26a v 5 ml DMA. Směs byla zahřívána v 65 °C po dobu 3 hodin, a pak byla ochlazena na teplotu místnosti. Bylo přidáno 5 ml vody, a pak byla směs extrahována 3 x 50 ml EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, promyty H2O a solankou, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za vzniku tmavého oleje. Olej byl purifikován velmi rychlou sloupcovou chromatografií (96:4:0,4, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 25 mg (25 %) sloučeniny 79 jako oranžové vločkovité pevné látky. Sloučenina 79 byla rozpuštěna v nadbytku naředěné HC1, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
XH NMR (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H) , 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,41
(d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ,
6,96 (s, 1H), 6,92 (m, 1H) , 5, 88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,33 (t,
J = 7,0 Hz, 2H) , 3,75 (S, 3H) , , 3,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,33
(t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,26 (t, J = 7 ,0 Hz, 2H), 2, 09 (s, 3H) ,
1,84 (m, 2H) . ES-MS m/z 492 (MH+) .
• · · · • · ··· · · ·· ····· ···· ·· ·· ···· ·· ·
145
Sloučenina 79
S použitím postupu z příkladu 26 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
75 3-(5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(1-pyrrolidinyl)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 488
76 3- [1-[3-(acetyloxy)propyl]-lH-indazol-3-yl]- 4- (5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrol2,5-dion 477
77 3-(5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]-lH-indazol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 517
78 3-(5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(4-morfolinyl)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 504
• ·
146 • · · · · · • · « · · ·· · · • · · ··· · · 9 ···· ·· ·· ···· ·· ·
80 3-(5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(methylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 448
82 3-(5-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[1—[3— [methyl(fenylmethyl)amino]propyl]-lH-indazol3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 538
Příklad 27
3- [1-(2-naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-4-[1-[3-(1pyrrolidinyl)propyl]-lH-índazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 85)
Podle postupu z příkladu 26 bylo 0,7 g 8 (35 mmol) pyridinu a 1,09 g (6,26 mmol) anhydridu kyseliny methansulfonové přidáno k 1,07 g (2,09 mmol) sloučeniny 84 (připravené v příkladu 24) ve 20 ml THF. Směs byla zahřívána v 50 °C po dobu 2 hodin, pak byla ochlazena na teplotu místnosti. Byla přidána další část 10 ml THF, následovalo přidání 10 ml IN HCl. Směs byla míchána po dobu 15 minut, a pak několikrát extrahována EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy byly jednou promyty 10 ml IN HCl, 2 x 20 ml vody a 20 ml saturovaného NaCl, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za zisku 1,1 g (92 %) analogu sloučeniny 26a 3—[1—[3 — [(methylsulfonyl)oxy]propyl]-lH-indazol-3-yl]-4-[1-(2naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dionu jako načervenalé pevné látky. ES-MS m/z 591 (MH+) .
ml pyrrolidinu byl přidán k 0,5 g (0,975 mmol) 3-[l-[3[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-lH-indazol-3-yl]—4—[l—(2— naftalenyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dionu v 10 ml DMA. Směs byla zahřívána na 65 °C po dobu 3 hodin, a pak byla ♦ ·
147 •··· ·· · · ···· ·· · ochlazena na teplotu místnosti. Bylo přidáno 5 ml vody, následovala extrakce 3 x 50 ml EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, promyty H2O a solankou, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za vzniku tmavě hnědého oleje. Olej byl purifikován velmi rychlou sloupcovou chromatografií (97:3:0,3, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,1 g (18 %) sloučeniny 85 jako oranžové vločkovité pevné látky. Sloučenina 85 byla rozpuštěna v nadbytku naředěné HC1, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
'H NI HR (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89
(m, 3H), 7,49 (m, 7H), 7,00 (m, 2H), 6,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
6,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6, .2 Hz, 2H) , 3,44 (m,
2H) , 3,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) ,
1,93 (m, 4H). ES-MS m/z 566 (MH+ ) ·
S použitím postupu z příkladu 27 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
88 3-[1-[3-[(2-hydroxyethyl)methylamino]propyl]lH-indazol-3-yl]-4-[1-(2-naftalenyl)-1Hindol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 570
89 3-[1-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-1Hindazol-3-yl]-4-[1-(2-naftalenyl)-lH-indol-3yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 595
114 3-[1-[3-[(2-hydroxyethyl)methylamino]propyl]lH-indazol-3-yl]-4-[1-(3-pyridinyl)-lH-indol3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion 521
119 3- [1-[3-(acetyloxy)propyl]-lH-indazol-3-yl]- 4- [1-(3-pyridinyl)-1H-indol-3-yl]-lH-pyrrol2,5-dion 506
148 ·· 0 • · · 0 0 0 0 «·· • ··· · 0 · 0 9 0 0 ••0000 0··· 0000 0·· ·00 ·00 ·00· ·9 00 9090 00 0
Příklad 28
3-[1-(3-hydroxypropyl)-lH-indazol-3-yl]-4-[1-(3-pyridinyl)-1Hindol-3-yl]-lH-pyrrol-2, 5-dion (sloučenina 94)
Podle postupu z příkladu 25 bylo 2,4 g (8,56 mmol) esterové sloučeniny lc a amidové sloučeniny 24b 2 g (5,75 mmol) smícháno v 10 ml suchého THF v argonové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáváno 28 ml (28 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 20 minut. Po 40 minutách byla reakce zastavena v ledové lázni, bylo pomalu přidáváno 10 ml (120 mmol) 12 N HC1 po dobu 5 minut. Směs byla míchána po dobu 10 minut a alkalizována na mírně bazickou 3N NaOH, a pak extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a promyty saturovaným NaHCO3 a solankou, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za vzniku vločkovité pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (96:4:0,4, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 1,70 g (64 %) sloučeniny 94 jako oranžové vločkovité pevné látky. Sloučenina 94 byla rozpuštěna v nadbytku naředěné HC1, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
XH NMR (CD3OD) δ 9,33 (s, 1H) , 8,91 (m, 2H) , 8,29 (m, 2H) , 7,64 (m, 3H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H) . ES-MS m/z 464 (MH+) . Anal. výpočet pro C27H2iN5O3 · 1,3HCI · 1, 03H2O (463, 49/515,29): C, 61,26, H, 4,64, N, 13,23, Cl, 8,71, KF, 3,51. Zjištěno: C, 61,63, H, 4,64, N, 13,48, Cl, 9,13, KF, 3,97.
• · ·· ·
149 ·· ·· » · » • ··· ···· ··
S použitím postupu z příkladu 28 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
102 3-[1-(3-hydroxypropyl)-lH-indazol-3-yl]-4-[1(2-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5dion 464
105 3-[1-(3-hydrxoypropyl)-lH-indazol-3-yl]-4-[1(4-isochinolinyl)-1H-indol-3-yl]-lH-pyrrol2,5-dion 514
106 3-[1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-lH-indazol-3yl]-4-[1-(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion 494
110 3-[1-(2-hydroxyethyl)-lH-indazol-3-yl]-4-[1(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5díon 450
111 3-[1-(4-hydroxybutyl)-lH-indazol-3-yl]-4-[1(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5dion 478
Příklad 29
3-(7-chlor-l-ethyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 95)
Podle postupu z příkladu 4 s použitím 7-chloroindolu namísto 5-chloroindolu, 12,5 g (0,082 mol) 7-chloroindolu ve směsi se 150 ml etheru bylo chlazeno v ledové lázni a po kapkách podrobeno působení 10,9 g (0,086 mol) oxalylchloridu za míchání v argonové atmosféře. Výsledná žlutá suspenze byla
150 ·· ·· »· • · · * 4 •··· · 4 ♦ · · · · · • · · · ·
44·4 ·· ·· ·4·4 ♦ · » • · · • 4*4 • · ···· • · 4 ·· · míchána v 5 °C po dobu 30 minut, a pak byla ochlazena na -65 °C. K chladné směsi bylo po kapkách přidáváno 25 ml bezvodého methanolu po dobu 30 minut. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 4 hodin. Výsledná suspenze žluté pevné látky byla filtrována a pevná látka promyta etherem a usušena na vzduchu za vzniku 13,6 g analogu sloučeniny 4b methylesteru 7-chloroindolu. Surový produkt byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
Podle postupu z příkladu 7 byla směs 3,0 g (0,013 mol) methylesteru 7-chloroindolu a 8,5 g (0,026 mol) uhličitanu česného v 75 ml bezvodého DMF míchána v 30 °C v argonové atmosféře po dobu 1 hodiny. Po kapkách bylo přidáváno 9,8 g (0,063 mol) jodethanu a směs byla míchána přes noc ve 25-30 °C. Reakční směs pak byla naředěna 1 1 etheru a rozdělena 100 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva extrahována 200 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, a pak usušeny nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrovány ve vakuu za vzniku 3,3 g analogu sloučeniny 7a methylesteru N-ethyl substituovaného 7-chloroindolu jako bílé pevné látky. Pevná látka byla použita v příštím kroku bez další purifikace.
Směs 170 mg (0,65 mmol) sloučeniny lf (viz příklad 1) a 207 mg (0,78 mmol) methylesteru N-ethyl substituovaného 7-chloroindolu v 6 ml bezvodého THF byla míchána v ledové lázni v argonové atmosféře. Ke směsi bylo po kapkách přidáváno 2,6 ml IN roztoku t-butoxidu draselného v THF, když byla míchána v argonové atmosféře. Směs pak byla míchána po dobu dalších 2,5 hodin při teplotě místnosti, a pak byla ochlazena v ledové lázni a zastavena 1,5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Směs byla míchána po dobu 15 minut, pak rozdělena chloroformem a saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného. Chloroformová vrstva byla promyta solankou, a pak usušena nad • ·
151 bezvodým sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku 334 mg oranžového skla. Oranžové sklo bylo rozpuštěno ve směsi chloroformu a methanolu 90:10, a směs pak byla filtrována přes sloupec oxidu křemičitého a evaporována ve vakuu za vzniku reziduální oranžové pevné látky. Oranžová pevná látka byla purifikována prostřednictvím HPLC s převráceným poměrem fází s použitím gradientu acetonitril/voda 30%100% (obsahující 0,2% TFA) pro eluci produktu jako TFA soli. Sůl byla lyofilizována za vzniku 130 mg sloučeniny 95 jako chmýřovité oranžové pevné látky.
U NMR (DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) ,
7,40 (t, 1H), 7, 15-7,05 (m, 2H) , 6,70 (t, 1H), 6,35 (d, 1H) ,
4,65 (q, 2H) , 4, 40 (t, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,70 (s, 6H), 2,00
(m, 2H), 1,40 (t , 3H) . ES-MS m/z 476 (MH+) . Anal. výpočet pro
C26H26CIN5O2· 1,15 TFA-0,5 H2O: C, 55,17, H, 4,61, N, 11,37, F, 10,64, H20, 1,46. Zjištěno: C, 55,36, H, 4,53, N, 11,42, F, 10,61, H2O, 1,12.
Příklad 30
3-[4-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-2,5dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-3-yl]-l-ethyl-lH-indol-5karbonítril (sloučenina 98)
Podle postupu z příkladu 4 s použitím 5-kyanoindolu namísto 5-chloroindolu, bylo 13,7 g (0,096 mol) 5-kyanoindolu ve směsi s 200 ml etheru ochlazeno v ledové lázni a po kapkách podrobeno působení 12,7 g (0,1 mol) oxalylchloridu za míchání v argonové atmosféře. Výsledná žlutá suspenze byla míchána v 5 °C po dobu 30 minut, pak byla ochlazena na -65 °C. K chladné směsi bylo po kapkách přidáváno 25 ml bezvodého methanolu po * · • φφφ
152 dobu 30 minut. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 4 hodin. Výsledná suspenze žluté pevné látky byla filtrována a pevná látka promyta etherem a usušena na vzduchu za vzniku 18,4 g analogu sloučeniny 4b methylesteru 5-kyanoindolu. Surový produkt byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
Podle postupu z příkladu 7 byla směs 2,97 g (0,013 mol) methylesteru 5-kyanoindol a 8,5 g (0,026 mol) uhličitanu česného míchána v 75 ml bezvodého DMF ve 30 °C v argonové atmosféře po dobu 1 hodiny. Pak bylo po kapkách přidáváno 9,8 g (0, 063 mol) jodethanu a směs byla míchána přes noc ve 25-30 °C. Reakční směs pak byla naředěna 1 1 ether a rozdělena 100 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva extrahována 200 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, a pak usušeny nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrovány ve vakuu za vzniku 1,7 g analogu sloučeniny 7a methylesteru N-ethyl substituovaného 5-kyanoindolu jako bílé pevné látky. Pevná látka byla použita v příštím kroku bez další purifikace.
Směs 170 mg (0,65 mmol) sloučeniny lf (viz příklad 1) a 207 mg (0,78 mmol) methylesteru N-ethyl substituovaného 5kyanoindolu v 6 ml bezvodého THF byla míchán v ledové lázni v argonové atmosféře. Ke směsi bylo po kapkách přidáváno 2,6 ml IN roztoku t-butoxidu draselného v THF, když byla míchána v argonové atmosféře. Směs pak byla míchána po dobu další 2,5 hodiny při teplotě místnosti, a pak byla ochlazena v ledové lázni a zastavena 1,5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Směs byla míchána po dobu 15 minut, pak rozdělena chloroformem a saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného. Chloroformová vrstva byla promyta solankou, a pak usušena nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku oranžového skla.
Oranžové sklo bylo purifikováno • · • 9
153 prostřednictvím HPLC s převráceným poměrem fází s použitím gradientu 30%-100% acetonitril/voda obsahujícím 0,2% TFA pro eluci produktu jako TFA sůl. Sůl byla lyofilizována za vzniku 155 mg sloučeniny 98 jako chmýřovité oranžové pevné látky.
XH NMR (DMSOdg) δ 8,45 (s, 1H) , 7,80-7,70 (m, 2H) , 7,55-7,40 (m, 3H) , 7,10 (t, 1H), 6,70 (s, 1H) , 4,50 (t, 2H) , 4,35 (q, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 2,75 (s, 6H) , 2,10 (m, 2H) , 1,40 (t, 3H) ES-MS m/z 467 (MH+) . Anal. výpočet pro C27H26N6O2 · 1,15 TFA-0,5
H20: C, 58,02, H, 4,65, N, 13,86, F, 10,81, H2O, 1,48. Zjištěno: C, 58,34, H, 4,76, N, 13,89, F, 10,72, H2O, 1,58.
Příklad 31
3-[1-[3-hydroxypropyl]-lH-indazol-3-yl]-4-[1-(3-chinolinyl)lH-indol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 107)
Podle postupu z příkladu 1 s použitím 3-bromchinolinu namísto 3-brompyridinu byl připraven analog sloučeniny lc methylesteru 1-(3-chinolinyl)-indol-3-ylglyoxylové kyseliny.
XH NMR (CDCI3 ) δ 9,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55
(d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,28 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,72 (m,
1H), 7,45 (m, 3H), 3,98 (s, 3H) .
280 mg (0,85 mmol) chinolinylesteru a 260 mg (0,75 mmol) amidové sloučeniny 24b bylo smícháno v 8,0 ml THF s 3,0 ml (3,0 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF v 0 °C, přidání 12 N HC1 poskytlo 430 mg oranžové pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií, nejdříve systémem EtOAc (směs EtOAc a MeOH, 50:1), a pak systémem DCM (směs DCM a MeOH, 10:1) za vzniku 220 mg (57 %) sloučeniny 107 • ·
154 jako oranžové pevné látky. Sloučenina 107 byla rozpuštěna ve 20 ml ACN a 20 ml 0,25 M vodné HC1, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku 220 mg hydrochloridu. ES-MS m/z 514 (MH+) · XH NMR (DMSO, 300 MHz) δ 9,23 (s, IH) , 8,79 (s, IH) , 8,54 (s,
IH) , 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,90 (m, IH) , 7,75 (m, 3H) , 7,63 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 7,43 (m, IH) , .7,18 (m, 2H) , 6,84 (dd, J = 7,2, 7,7 Hz, IH) , 6,58 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,42 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) . Anal. výpočet pro C31H23N5O3-l,33HCl-3,0H2O (513,55/616, 09): C, 60, 44, H, 4,96, N, 11,36, Cl, 7,65, KF, 8,76. Anal. zjištěno: C, 60,41, H, 4,60, N, 11,08, Cl, 7,86, KF, 7,45.
Příklad 32
3- (1-benzo [b] thi.en-3-yl-lH-indol-3-yl) -4- [1- [3- (amino)propyl] lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 108)
1,50 g (8,6 mmol) indazolové sloučeniny le ve 34 ml DMF bylo smícháno s 3,64 g (13,0 mmol) 1-(3-brompropyl)-2,2,5,5tetramethyl-l-aza-2,5-disilylcyklopentanu a 4,77 (14,6 mmol) uhličitanu česného, a pak umístěno v olejové lázni v 65 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakce filtrována, evaporována ve vakuu a purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (88:10:2, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,70 g (35 %) sloučeniny 32a jako bledě žluté pevné látky.
XH NMR (CD3OD) δ 7,75 (d, J = 8,2 Hz, IH) , 7,54 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,43-7,38 (m, IH) , 7,14 (t, J = 7,2, 7,7 Hz, IH) , 4,46 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,89 (s, 2H) , 2,85-2,62 (m, 2H) , 2,10• 4 4 44 4 • · ··· 4 · · « 4···· ··· · · 4 ··· ···· ·· 44 4444 ·4 ·
155
2,01 (m, 2Η) . ES-MS m/z 233 (MH+) .
302 mg (0,90 mmol) analogu sloučeniny lc methylesteru 1(3-benzo[b]thienyl)-indol-3-ylglyoxylové kyseliny (připraven v příkladu 20) a 150 mg (0,64 mmol) amidové sloučeniny 32a bylo smícháno v 6 ml suchého THF v dusíkové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáváno 2,6 ml (2,6 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 10 minut. Po 2 hodinách byla.reakce zastavena v ledové lázni, bylo pomalu přidáváno 3,2 ml 12N HC1 a směs byla míchána po dobu 10 minut. Reakce byla naředěna 150 ml ethylacetátu, promyta 2 x 32 ml vody, 55 ml saturovaného NaHCO3 a 55 ml solanky, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu za vzniku pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (95:3:2, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,047 g (14 %) červené pevné látky, sloučeniny 108. Produkt byl rozpuštěn ve směsi IN HC1 a CH3CN (2:1), a pak zmražen a lyofilizován za vzniku hydrochloridu sloučeniny 108. Pro sloučeninu 108:
XH NMR (volná báze, CDC13) δ 8,29 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,51-7,38 (m, 5H) , 7,26-7,06 (m, 3H) , 6,82 (t, J = 7,16, 7,92 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8,03 Hz, 1H) , 4,42 (t, J = 6,72 Hz, 2H) , 2,54 (t, J = 6,79, 6, 75 Hz, 2H) , 1,87-1,81 (m, 2H) . ES MS m/z 518 (MH+) . Anal. výpočet pro C30H23N5O2S· 1,02 HCl-1,5 H20 (517,60/581,83): C, 61,94, H, 4,69, N, 12,04, Cl, 6,22, KF, 4,65. Zjištěno: C, 61,97, H, 4,37, N, 11,95, Cl, 6,23, KF, 4,69.
• 4 • ···
4444 44
44 44444 • 4 4 ·
4444 44 4
156
ř-BuOK,
THF, konc. HCI 20b + 32a --
S použitím postupu z příkladu 32 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
115 1,1 dimethylethylester [3-[3-[2,5-dihydro2,5-dioxo-4-[1- (3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]lH-pyrrol-3-yl]-lH-indazol-1- yl]propyl]karbamové kyseliny 563
Příklad 33
3-[1-(3-aminopropyl)-lH-indazol-3-yl]-4-[1-(3-pyridinyl)-1Hindol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 109) • · ··· • ·
157
336 mg (1,2 mmol) esterové sloučeniny lc a 200 mg (0,86 mmol) amidové sloučeniny 32a (připravené v příkladu 32) bylo smícháno v 8 ml suchého THF v dusíkové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáváno 3,4 ml (3,4 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 15 minut. Po 1 hodině byla reakce zahřáta na teplotu místnosti. Po 2 hodinách byla reakce zastavena v ledové lázni, bylo pomalu přidáváno 4,3 ml 12N HC1 a směs byla míchána po dobu 10 minut. Reakce byla naředěna 200 ml ethylacetátu a promyta 2 x 43 ml vody, 74 ml saturovaného NaHCO3 a 74 ml solanky, a pak usušena (Na2SO4) a evaporována ve vakuu za vzniku pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (93:5:2, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,041 g (10 %) sloučeniny 109 jako červené pevné látky. Sloučenina 109 byla rozpuštěna ve směsi IN HC1 a CH3CN (2:1), a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
ΧΗ NMR (volná báze, CDC13) δ 8,89 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 11H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2
Hz, 1H) , 7,55-7,39 (m, 4H) , 7,28-7, 12 (m, 2H), 6,80 (t, J =
7,9, 7,2 Hz, 1H), 6, 50 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,4 (t, J = 6,7
Hz, 2H) , 2,55 (t, J = 6,74 Hz, 2H), , 1,79 ( :t, J = 6,73, 6,78
Hz, 2H) . ES-MS m/z 463 (MH+) . Anal. výpočet pro C27H22N6O2· 2,23
HCl-3,0 H2O (462,50/597,87): C, 54,25, H, 5,10, N, 14,06, Cl, 13,23, KF, 9,04. Zjištěno: C, 54,25, H, 5,06, N, 13,86, Cl, 13,46, KF, 9,29.
Příklad 34
3-[2,5-dihydro-2,5-dioxo-4-[1-(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion lH-indazol-l-propanalu (sloučenina 112) • · · · · • · · · · • · · · ···· · ·
158
3-[2,5-dihydro-2,5-dioxo-4-[1-(3-pyridinyl)-1H indol-3-yl]-1Hpyrrol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion IH-indazol-l-propanové kyseliny (sloučenina 113)
0,34 g (0,80 mmol) Dess-Martinova činidla bylo přidáno k 0,31 g (0,664 mmol) sloučeniny 94 (připravené v příkladu 28) ve 12 ml CH2CI2. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, a pak byla přidána další část 50 mg (0,12 mmol) Dess-Martinova činidla a směs byla míchána po dobu 1 hodiny, dokud TLC neukázala, že sloučenina 94 už není přítomna. Reakce byla zastavena 25% Na2S2O3 ve 3 ml vody. Vodná vrstva byla extrahována několikrát chloroformem. Organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou a solankou, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za vzniku načervenalé pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (95:5:0,5, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 300 mg (98 %) sloučeniny 112 jako červené pevné látky.
XH NMR (CD3OD) δ 9,43 (s, 1H) , 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,14 (m, 2H) , 6,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,96 (m, 2H) . ES-MS m/z 462 (MH+) .
Malé množství 4 mg surové sloučeniny 113 bylo také izolováno z kolony (s použitím směsi DCM, MeOH a HOAC 75:20:5. Sloučenina 113 byla dále purifikována preparativní TLC (95:5:0,5, směs DCM a MeOH:AcOH).
XH NMR (DMSO) δ 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,70 (m, 1H) , 8,41
(s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,67 (m, 2H) , 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ,
7,29 (m, 2H), 7,14 (m, 2H) , 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6, 55 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,58 (t, J = 6,9
9 • ··· ···· 99
999·
159
Hz, 2H) . ES-MS m/z 478 (MH+) .
Sloučenina 94
DessMartinovo činidlo
->
ch2ci2
Sloučenina 112 a
Sloučenina 113
Sloučenina 112
Sloučenina 113
S použitím postupu z příkladu 34 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
116 methylesteru 3- [4-(1-benzo[b]thien-3-yl-lH- indol-3-yl)-2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol3-yl]-lH-indazol-l-propanové kyseliny 547
• 4
I 44
4 • ··· ·4·4
160
Příklad 35
3-[1-(3-methoxypropyl)-lH-indazol-3-yl]-4-[1-(3-pyridinyl)-1Hindol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 117)
Podle postupu pro konverzi sloučeniny le na sloučeninu lf, 0,31 g (17,8 mmol) indazolamidové sloučeniny le bylo podrobeno působení 0,3 g (19,6 mmol) l-brom-3-methoxypropanu v přítomnosti 0,05 g (19,6 mmol) 95% NaH v 50 ml DMF v 0 °C po dobu 20 minut, a pak zahříváno na 60 °C po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Byla přidána voda a vodný roztok byl extrahován několikrát EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a promyty solankou, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za vzniku oleje. Olej byl purifikován velmi rychlou sloupcovou chromatografií (96:4:0,4, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 0,32 g (73 %) analogu sloučeniny lf
3-methoxypropylindazolamidu.
XH NMR (CDC13) δ 7,69 (d, J = 8,13 Hz, 1H)., 7,4 (m, 2H) , 7,17 (m, 1H) , 6,57 (š s, 1H), 5,39 (š s, 1H), 4,47 (t, J = 6,65 Hz,
2H) , 3,96 (s, 2H), 3,30 (t, J = 5,78 Hz, 2H) , 3,28 (s, 3H) ,
2,16 (m, 2H) . ES-MS m/z 248 (MH+) .
0,17 g (0,61 mmol) esterové sloučeniny lc a 0,1 g (0,4 mmol) 3-methoxypropylindazolamidu bylo smícháno v 6 ml suchého THF v argonové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když byly za míchání přidávány 2 ml (2 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 5 minut. Po 40 minutách byla reakce zastavena v ledové lázni, byly pomalu přidávány 2 ml (24 mmol) 12 N HCl po dobu 2 minut. Směs byla míchána po dobu 5 minut, a pak alkalizována na mírně bazickou přidáním 3N NaOH a extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a promyty saturovaným NaHCOa a solankou, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve • · • ··♦ « · • 4 • 4« ·· ····
161 vakuu za vzniku vločkovité pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (96:4:0,4, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 70 mg (36 %) sloučeniny 117 jako vločkovité oranžové pevné látky. Sloučenina 117 byla rozpuštěna v nadbytku naředěné HC1, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
’-Η NMR (CD3OD) δ 9,31 (s, 1H) , 8,90 (m, 2H) , 8,36 (s, 1H) , 8,24
(m, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,
7,59 (d, J = 8 ,5 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J
= 7, 6 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7, 7 Hz,
1H) , 6,41 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6, 6 Hz, 2H), 3,22
(s, 3H), 3,13 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 1,83 (m, 2H) . ES-MS m/ z 478
(MH+) .
Příklad 36
3-(lH-indazol-3-yl)-4-[1-(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrol-2,5-dion (sloučenina 118)
0,22 g (0,8 mmol) esterové sloučeniny lc a 0,1 g (0,57 mmol) amidové sloučeniny le bylo smícháno v 5 ml suchého THF v argonové atmosféře a chlazeno v ledové lázni, když bylo za míchání přidáváno 2,9 ml (2,9 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF po dobu 5 minut. Po 40 minutách byla reakce zastavena v ledové lázni, byly pomalu přidávány 2 ml (24 mmol) 12 N HC1 po dobu 5 minut. Směs byla míchána po dobu 10 minut, a pak alkalizována na mírně bazickou přidáním 3N NaOH a extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a byly promyty saturovaným NaHCO3 a solankou, a pak usušeny (Na2SO4) a evaporovány ve vakuu za vzniku vločkovité pevné látky. Pevná látka byla purifikována velmi rychlou sloupcovou ·· ·· 99 • · 9 9 9 • ··· 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 »
9999 99 ·«
9999
162 chromatografií (96:6:0,6, směs DCM, MeOH a NH4OH) za vzniku 70 mg (30 %) sloučeniny 118 jako oranžové vločkovité pevné látky. Sloučenina 118 byla rozpuštěna v nadbytku naředěné HC1, a pak zmražena a lyofilizována za vzniku hydrochloridu.
TH NMR (CD3OD) δ 9,3 (s, 1H) , 8,88 (m, 2H) , 8,35 (s, 1H) , 8,25 (m, 1H), 7,59 (m, 3H) , 7,37 (t, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,19 (t, J7,9 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1 H j, 6,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) . ES-MS m/z 406 (MH+) .
S použitím postupu z příkladu 36 a vhodných činidel a výchozích látek odborníkům známých, mohou být připraveny další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, včetně a bez omezení:
Slouč. Název ES-MS m/z (MH+)
104 3-(1-(benzo[b]thien-3-yl-lH-indol-3-yl)-4(lH-indazol-3-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion 461
Příklad 37
3-(6-chlor-l-ethyl-lH-indol-3-yl)-4-[1-[3(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion (sloučenina 90)
Podle postupu z příkladu 4 s použitím 6-chloroindolu namísto 5-chloroindolu, bylo 10,5 g (0,069 mol) 6-chloroindolu ve směsi s 150 ml etheru chlazeno v ledové lázni a po kapkách podrobeno působení 9,2 g (0,072 mol) oxalylchloridu za míchání v argonové atmosféře. Výsledná žlutá suspenze byla míchána v 5 ·
4444
163 °C po dobu 4 hodin, pak byla ochlazena na -65 °C. K chladné směsi bylo po kapkách přidáváno 25 ml bezvodého methanolu po dobu 30 minut, a pak směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 4 hodin. Výsledná suspenze žluté pevné látky byla filtrována a pevná látka promyta etherem a usušena na vzduchu za vzniku 15,8 g analogu sloučeniny 4b methylesteru 6-chloroindolu. Surový produkt byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
Podle postupu z příkladu 7 byla směs 3,0 g (0,013 mol) methylesteru 6-chloroindolu a 8,5 g (0,026 mol) uhličitanu česného v 75 ml bezvodého DMF míchána ve 30 °C v argonové atmosféře po dobu 1 hodiny. Pak bylo po kapkách přidáváno 9,8 g (0,063 mol) jodethanu a míchání pokračovalo ve 25-30 °C přes noc. Reakční směs pak byla naředěna 1 1 etheru a rozdělena 100 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva extrahována 100 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, a pak usušeny nad bezvodým sulfátem sodným a koncentrovány ve vakuu za vzniku 3,5 g (100 %) analogu sloučeniny 7a methylesteru N-ethyl substituovaného 6chloroindolu jako bílé pevné látky. Pevná látka byla použita v příštím kroku bez další purifikace.
Směs 170 mg (0,65 mmol) sloučeniny lf (viz příklad 1) a 207 mg (0,78 mmol) methylesteru N-ethyl substituovaného 6chloroindolu v 6 ml bezvodého THF byla míchána v ledové lázni v argonové atmosféře. Pak bylo po kapkách přidáváno 2,6 ml IN roztoku t-butoxidu draselného v THF za míchání v argonové atmosféře. Směs byla míchána po dobu dalších 2,5 hodin při teplotě místnosti, a pak byla ochlazena v ledové lázni a zastavena 1,5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Směs byla míchána po dobu 15 minut, pak rozdělena chloroformem a saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného. Chloroformová vrstva byla promyta solankou, a pak usušena nad bezvodým i ϊ · · · · · • · · · . ..,., • · · · · · ·· ···· ·« ·
164 sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku oranžového skla. Oranžové sklo bylo purifikováno prostřednictvím HPLC s převráceným poměrem fází s použitím gradientu 30%-90% acetonitril/voda (obsahujícím 0,2% TFA) pro eluci produktu jako TFA soli. Sůl byla lyofilizována za vzniku 45 mg sloučeniny 90 jako chmýřovité oranžové pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ 8,25 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H), 7,70 (s, 1H) ,
7,60 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,15 (t, 1H) , 6,75 (d, 1H), 6,25
(d, 1H), 4,45 (t, 2H) , 4,30 (Qz 2H) , 3,05 (m, 2H), 2,70 (2s,
6H), 2,00 (m, 2H), 1,35 (t, 3H) . ES- MS m/ z 476 (MH+) . Anal.
výpočet pro C26H26C1N5O2 · 1, 0 TFA· 0,7 H20: C, 55,81, H, 4,75, N, 11,62, F, 9,46, H2O, 2,09. Zjištěno: C, 55, 40, H, 4,51, N, 11,48, F, 9,66, H2O, 1,48.
Příklad 38
4-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-lH-indazol-3-yl]-1,5-dihydro-3[1-(3-pyridinyl)-lH-indol-3-yl]-2H-pyrrol-2-On (sloučenina
125)
1,04 g (4,0 mmol) amidové sloučeniny lf a 0,97 g (2,4 mmol) Lawessonova činidla (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia2,4-difosfetan-2,4-disulfid) ve 20 ml dioxanu bylo mícháno při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Bylo přidáno dalších 0,97 g (2,4 mmol) Lawessonova činidla a směs byla míchána další 3 hodiny. Reakce byla evaporována na olej a purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs EtOAc, MeOH a NH4OH, 40:8:1) za vzniku 0,98 g (89 %) thioamidové sloučeniny 38a jako bílé pevné látky. ES-MS m/z 277 (M+).
1H NMR (CDC13) δ 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,17
0· ·· 00 • · 0 9 0 • ··· 0 · ·· 0 9 9 9 * 9 9 9 0 •999 00 ·· *··· «· ·
9 0 • 9 9 9 • 0 ·000» • « 0 ·· ♦
165 (m, 1H), 4,48 (s, 2H) , 4,42 (dd, J (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,06 (m, 2H).
6,8, 6,8 Hz,
2H), 2,24
Podle postupu z příkladu 1 1,1 g (3,90 mmol) esterové sloučeniny lc a 0,90 g (3,26 mmol) thioamidové sloučeniny 38a bylo smícháno s 12,8 ml (12,8 mmol) 1M t-butoxidu draselného v THF ve 30 ml THF za vzniku 1,95 g thiomaleimidové sloučeniny 38b jako červenooranžové vločkovité pevné látky. Sloučenina 38b byla rozpuštěna v 50 ml THF a 20 ml ethanolu a po částech bylo přidáno 20 g Raneyho niklu, po dřívějším promytí ethanolem a směs byla míchána dalších 30 minut. Roztok byl slit a evaporován ve vakuu za vzniku sloučeniny 125 jako světlooranžové pevné látky. Sloučenina 125 byla purifikována velmi rychlou sloupcovou chromatografií (směs DCM, MeOH a NH4OH, 80:8:1) za vzniku 0,28 g (18 %) světlooranžové pevné látky, která byla rozpuštěna ve vodné HC1, a pak zmražena a lyofilizována. ES-MS m/z 477 (M+).
4h NMR (DMSO) δ 8, 76 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,61 (dd, J = 1/5,
4,9 Hz, 1H) , 7,83 (m, 1H), 7,72 (s, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7,15
(m, 3H), 6,90 (m, 2H) , 6,76 (dd, J = 7, 1, 7,4 Hz, 1H) , 6, 43
(s, 1H), 4,68 (s, 2H) , 4,45 (dd, J = = 6, 8, 6,8 Hz, 2H) , 2,23
(m, 2H), 2,20 (s, 6H) , 2,04 (m, 2H)
166 ·» 44 • 4 4 • 444 • » · • · 4
44·· ··
4 ·
4 ·
4« ·· ····
4 • 4 4
4 · ·
4 4 ·44 • 4 · • 4 ·
Příklad 39
Jako specifické provedení perorálního přípravku bylo 100 mg sloučeniny 14 formulováno s dostatečným množstvím jemně mleté laktózy za vzniku celkového množství 580 až 590 mg pro plnění tvrdých želatinových tobolek velikosti O.
Příklady biologických experimentů
Použitelnost sloučenin k léčbě chorobných stavů zprostředkovaných kinázou nebo duální kinázou (konkrétně se jedná o kinázy vybrané ze skupiny, kterou tvoří proteinkináza C a glykogensyntáza kináza-3, a konkrétněji o kinázy vybrané z proteinkinázy C a, proteinkinázy C β-ΙΙ, proteinkinázy C γ nebo glykogensyntázy kinázy-3β) byla určena s použitím
4 • 444 • 4 ·
167 následujících postupů.
Příklad 1
Test proteinkinázy C založený na histonech
Sloučeniny byly hodnoceny na PKC selektivitu s použitím
histonu III jako substrátu. PKC izoformy a, β-ΙΙ nebo γ byly
přidány k reakční směsi, která obsahovala 20 mM HEPES, (pH
7,4), 940 μΜ CaCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 gg/ml
fosfatidylserinu, 20 μg/ml diacylglycerolu, 30 μΜ ATP, 1 μϋί
(33P) ATP a 200 μ9/πι1 histonu III. Reakce byla inkubována po dobu 10 minut ve 30 °C. Reakce byly ukončeny TCA precipitací a nanášením na Whatman P81 filtry. Filtry byly promyty v 75 mM kyselině fosforečné a radioaktivita byla kvantifikována odečtem scintilace v kapalině.
Tabulka 1 ukazuje biologickou aktivitu v testu založeném na histonech jako hodnoty IC50 (μΜ) pro reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Tabulka 1
PKC Aktivita (IC50 μΜ, testu založený na histonech)
Slouč. beta II alfa gama
1 0, 014 0,052 0, 058
3 0,023 0,248 0,323
6 0,013 0,105 0,129
• ·
168
9 0,008 0,141 0,262
12 0,007 0,124 0,213
13 0,004 0,011 0,045
14 0,005 0, 057 0,115
15 0,029 1,228 3,354
16 0,015 0,290 0,253
17 0,004 0,011 0,047
22 0,006 0,043 0,090
23 0,054 0, 546 0, 188
24 0,029 0,200 1,290
31 0,015 0,106 0,091
34 0,009 0,205 0,665
45 0, 010 0,071 0,168
46 0,005 0,308 0,123
60 0,037 0, 611 0,713
64 0,013 0,101 0,215
67 0,016 1,483 0, 650
68 0,011 0,217 0,426
69 0, 014 0,250 0, 550
70 0,018 0,259 0,342
75 0,010 0,204 0,175
77 0,046 0,354 0,890
78 0,016 0, 940 0,530
79 0,007 0,065 0,074
80 0,018 0, 328 0,512
84 0,057 0,358 0,206
85 0,044 0,477 0, 511
88 0,038 0, 422 0,232
94 0,011 0,306 0,411
101 0,019 0,080 0,134
103 0,020 0,189 0,161
107 0,009 0,098 0,018
109 0,005 0,032 0,231
114 0,004 0,047 0,038
169
117 0,034 -- —
123 0,026 — —
125 0,005 0,339 —
Příklad 2
Test glykogensyntázy kinázy-3
Sloučeniny byly testovány na schopnost inhibovat rekombinantní králičí GSK-33 protein s použitím následujícího protokolu. Testovaná sloučenina byla přidána k reakční směsi obsahující 45 ng inhibitoru proteinfosfatázy typu 2 (PPI-2) (Calbiochem), 0,75 jednotky králičího proteinu GSK-3p (New England Biolabs) a 1 μ<31 33P-ATP v 50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM MgCI2, 0,1% BSA, 1 mM DTT a 100 μΜ vanadát sodný. Směs se reagovala po dobu 90 minut ve 30 °C, aby se umožnila fosforylace proteinu PPI-2, a pak byl protein v reakci precipitován s použitím 10% TCA. Precipitovaný protein byl sbírán na filtrační destičky (MultiScreen-DV/Millipore), které pak byly promyty. Nakonec byla radioaktivita kvantifikována s použitím přístroje TopCount Scintillation Counter (Packard). GSK-3 inhibiční sloučeniny měly za následek méně fosforylovaný PPI-2 a tedy nižší radioaktivní signál precipitovaného proteinu. Jako pozitivní kontrola pro screening byly použity známé inhibitory GSK-3p staurosporin nebo valproát.
Tabulka 2 ukazuje biologickou aktivitu v GSK-3P testu jako hodnoty IC50 (μΜ) pro reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
170
Tabulka 2
Test aktivity Θ3Κ-3β (IC50 μΜ)
Slouč. GSK-3p
80 0,051
86 0, 130
90 0,096
94 0,058
95 0,060
98 0,015
102 0,210
105 0,073
106 0,033
107 0,820
110 0,075
111 0,040
112 0,115
114 0,155
115 0, 055
117 0,070
118 0,200
Předcházející výsledky ukazují, že u sloučeniny podle předkládaného vynálezu se předpokládá, že bude použitelná při léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou.
I když předcházející popis popisuje principy předkládaného vynálezu, s příklady poskytovanými za účelem ilustrace, rozumí se, že praxe vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace, jak spadají do rozsahu následujících patentových nároků a jejich ekvivalentů.

Claims (45)

1. Sloučenina vzorce (I):
kde R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -O-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -0-alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-SO2• · • 000 • 0 0 0
172
NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-C(O)H, -0C(O)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -O-C(O)-NH2, -0-C(O)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -0-C(O)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(O)H obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-C(O)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-CO2H obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkylC(O)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(O)-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-C(O)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkylC(O)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(O)H, -C(O)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C(O)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -(CO)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(O)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina * ·
173
- SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -S02-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(N)-NH2, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, • · • ·
174 hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 až 3 atomy oxoskupina, heteroarylová atomů uhlíku a nitroskupina)), kyanoskupina, 1 halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a nitroskupina)}, skupina
-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)arylová skupina, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-arylová skupina, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-NH-arylová skupina, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 - až 8 atomů uhlíku, -S02-arylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina (kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, ♦ · • · • ·«
175 skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(O)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S024 4« 4 «44 ····
176
NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, skupina halogenalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, skupina halogenalkoxy- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části}, hydroxyalkýlová nitroskupina, s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu n-esubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyskupina, nesubstituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituovaná • A ·* ♦
177 aminoskupina a kyanoskupina), -(obsahující 1 až 7 atomů uhlíku)alkylalkoxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, alkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku), -alkylaminoalkylaminoskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkylNH-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-SH obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-O-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(N)obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, skupina -alkyl-C(NH)-NH2 obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, skupina -alkyl-C02H obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, -alkyl-C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, - (CH2)-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 6 skupin CH2, skupina -(CH2)-T-C(V)-Z obsahující 2 až 6 skupin CH2 (kde T je skupina NH, V je atom 0 a Z je aminoskupina (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku)),
X je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom N a skupina CR5,
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, ·· ·· • · · • · ·· • · • · · • ·· · ·
178 obsahuj ící obsahuj ící alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C (0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02~NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 •9 9999 ·♦ * • 9 9 • · 9 9 • · · ·· · až 8 atomů obsahuj ící ·· »· • 9 9
9 9 99 ♦ · 9
9 9 9 • 999 99
179 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 uhlíku, skupina -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina
1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, skupina halogenalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, skupina halogenalkoxy- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina hydroxyalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nitroskupina, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části,
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H), s podmínkou, že jeden z Y a Z je atom 0 a další je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S, skupina (H,0H) a skupina (H,H), a
R5 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, ·· 99 • 9 9
9 999 9 9 9 • · · ···· ·«
9 9 •9 9
9 9
9 9 9 • 9
9999
99 9
9 9 9 • 9 9 9
9 99999 • 99
99 ·
180 oxoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina}, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku) , kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina a nitroskupina} a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkylN[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -O-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -0-alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-SO244 444 4 4 44
444 444 44f
4444 44 44 4444 44 4
181
NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-N [alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-C(O)H, -0C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -0-C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(0)H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina 0-alkyl-C02H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-C(0)0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové částí, skupina -O-alkylC(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(0)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkylO-alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkylN[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02~NH-alkylová skupina
182 obsahující 1 obsahující 1 aminoskupina vybranými ze až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, (substituovaná dvěma substituenty nezávisle skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkylS-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -C (0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(N)-NH2, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až atomy halogenu, hydroxyskupina,
4 atomy uhlíku a 1 až 3 hydroxyalkylová skupina • · • · · • ·· · · • · · · · · · • · · « · · « ···· ·· ·· «'···
183 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupina)), kyanoskupina, 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, oxoskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupina)},
-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)arylová skupina, -C(O)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-0-arylová skupina, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-NH-arylová skupina, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S02-arylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C02H, -C(0)O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina • · ·· ·««· ··· • · · · 9 9 β · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 « ·<
99 9 9 99 9 9
184 obsahující 1 obsahující 1 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-alkylová skupina až 4 atomy uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 • · · 0 ♦ · · · · • · · · · e · · · · · • · ··· 0 9 0 · 90991 ► 9· 090 009 »00 · · 09 9999 00 ·
185 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 hydroxyalkylová nitroskupina, až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku}, s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová 4 atomy uhlíku a nesubstituovaná skupina obsahující 1 až halogenu, nitroskupina,
1 až 3 atomy aminoskupina a kyanoskupina), -alkylalkoxyskupina obsahující 1 až atomy • · · • 9« 9 ·
186 uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylaminoalkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkylNH-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-SH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl0-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(N) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-C(NH)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-CO2H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2, -CH2-T-C (V)-Z obsahující 2 až 4 skupiny CH2 (kde T je skupina NH, V je atom 0 a Z je aminoskupina (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)).
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, • 44 4 4 · · 4 4 4 • · ·· · 4 » · 444 • 4 444 4 4 44 4 44 44 • 4 · 44« · · «
4444 ·· 44 4444 4» 4
187 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -0-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)H, skupina -CO2H, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), hydroxyskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu)}, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina,
4 4 4· 4 4 4 4 · · · «4 4 4« · · 4 4' 44··· • 4 4 44« · 4 4
4444 «4 44 4444 ·· »
188 hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina a heteroarylová skupina}, s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkyl-OC(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C02H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2.
• · • · • · · • fc« ·· • · · · · · · • · · ♦ « · · ··· ··· · 9 « ···· 99 99 9999 99 9
189
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující.1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), hydroxyskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu)}, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina a heteroarylová skupina}, s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nesubstituované alkylová skupina obsahující 1 až * · · · « · · · · ·
4··· · · · · ·4 · • 4 * · · * » · » >···· ···· ·· ·· ···· ·· »
190
4 atomy uhlíku a skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku {kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, »· ····
191 aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), hydroxyskupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina (kde piperazinylová skupina je volitelně substituovaná methylovou skupinou), fenylová skupina, naftalenylová skupina, benzo[b]thienylová skupina a chinolinylová skupina (kde fenylová skupina a benzo[b]thienylová skupina je volitelně substituovaná jedním až dvěma atomy chloru jako substituenty)}, fenylová skupina, naftalenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, benzo[b]thienylová skupina, chinolinylová skupina a isochinolinylová skupina (kde fenylová skupina, naftalenylová skupina a pyridinylová skupina je volitelně substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu a hydroxyskupina, a kde fenylová skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina a thienylová skupina), s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoři jiné členy než atom vodíku. Alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina (kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), hydroxyskupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylfenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy
9 9 • ♦ · * ·· ··
192 uhlíku v alkylové části (kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy chloru jako substituenty), -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a -CH2heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -0C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)H, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), hydroxyskupina a heterocyklylová skupina (kde heterocyklylová skupina je volitelně substituovaná jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako substituenty)} a heteroarylová skupina, • 9 • 9 9 999
9 ·
99 9 9
193 skupina obsahující 1 až halogenu, nitroskupina, s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, -alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylaminoalkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkylNH-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-SH obsahující 1 až 4 atomy
AAAA A A • · A·AA • A
AAA A A A A «
194 uhlíku, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkylO-C (0) -alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(N) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-C(NH)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-CO2H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2, -CH2-T-C (V)-Z obsahující 2 až 4 skupiny CH2 (kde T je skupina NH, V je atom 0 a Z je aminoskupina (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)).
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je substituovaná jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -0C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)H, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina • · ·· • · ♦» · · ··· ···♦ ··· • ··· · · · · · · * • · · · · · · 4 4 · ···· • · · »*· 4 9 4 ···· ·· ·· ···· ·· ·
195
-alkyl-OH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části), hydroxyskupina, pyrrolidinylová skupina, 1,3-dioxolanylová skupina, morfolinylová skupina a piperazinylová skupina (kde piperazinylová skupina je volitelně substituovaná methylovou skupinou)} a pyridinylová skupina, skupina obsahující 1 až halogenu, nitroskupina, s podmínkou, že jestliže R2 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak R1 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří jiné členy než atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina (omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, nitroskupina, nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je omezená na fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy nesubstituovaná aminoskupina a kyanoskupina), -alkylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, -alkylhydroxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkylhalogen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, -alkylaminoskupina obsahující > ·· • · » ···
196
1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -alkylaminoalkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkylNH-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-SH obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -alkyl0-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(N) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-C(NH)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-CO2H obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkyl-C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2-heterocyklylová skupina obsahující 2 až 4 skupiny CH2, -CH2-T-C (V)-Z obsahující 2 až 4 skupiny CH2 (kde T je skupina NH, V je atom 0 a Z je aminoskupina (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina.obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)).
8. Sloučenina podle nároku 1, kde X je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom N a skupina CR5.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina • 0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0004
197 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-O-alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-NH2, -C(0)obsahuj ící obsahuj ící
NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)·· ·· ·« ·« ·· 4 • · · ···* · · · • 999 9 9 · 9 9 9 9 • · · · · · 9 9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9
198 hydroxyalkylová nitroskupina,
O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2-N [alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina a atom halogenu.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, kyanoskupina a atom chloru.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde Y a Z jsou nezávisle
4 ·
44 44 4* ·· • 44 4 4 · 4 •444 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4444 44 44 44 44 • 4 4
4 4 4 4 4 • 44 44
4 4
44 4
199 vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H), s podmínkou, že jeden z Y a Z je atom 0 a další je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom O, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H).
13. Sloučenina podle nároku 1, kde Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom 0 a skupina (H,H), s podmínkou, že jeden z Y a Z je atom O a další je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom 0 a skupina (H,H).
14. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, oxoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina), arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina *· «« ·· ·· ·· · • · · ···· ··· • ··· · · · · · · · *···«· ···· ···« • · · ··· «·· ···» ·· ·· ··»· «· ·
200 (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina a nitroskupina}.
15. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a arylová skupina.
16. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina a naftalenyl ová skupina.
17. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina vzorce (I) je sloučenina vybraná ze vzorce (Ia) :
kde R1, R2, R3 a R4 jsou závisle vybrány ze skupiny, kterou • · • · ·
201 tvoří:
R1 R2 R3 R4 H2C=CH NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] H H h2c=ch NI- [MeNHCH2CH (OH) CH2] H H h2c=ch NI-[Me2N (CH2) 3] H H h2c=ch NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] 5-C1 H h2c=ch Nl-[Me2N(CH2)2] 5-C1 H h2c= ch NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1 h2c=chch2 Nl-[Me2N(CH2)3] H H 3-thienylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 2 thienylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H H2C=CH NI- [Me2N (CH2) 3] H 4-C1 3-furylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H H 3-pyridinylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H H 3-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1 2-naftylová skupina NI- [Me2N (CH2) 3] H H 1-naftylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 4-isochinolinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 3-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H 6-C1 3-chinolinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 3-chinolinylová skupina Nl-[Et2N(CH2)3] H H 3-chinolinylová skupina NI-[(4-morfolinyl) (CH2)3] H H 3-chinolinylová skupina NI- [HCO (CH2) 2] H H 3-chinolinylová skupina Nl-[(13-dioxolan-2yl) (CH2)2] H H 3-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-OMe 3-pyridinyl-CH2 NI- [Me2N (CH2) 3] H H (6-CH3) pyridin-3-ylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H H2C=CH N2-[Me2N (CH2) 3] H H h2c=ch N2- [Me2N (CH2) 3] H 5-C1 2-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 4-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 2-thienylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1 5-pyrimidinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
• · • · ·
202
(5-Br)pyridin-2-ylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H H NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] H H Me NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] 5-C1 H Me NI- [Me2NCH2CH (OH) CH2] H H Me NI-[Me2N (CH2) 3] H H Me NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1 Et NI-(Me2N (CH2) 3] H H Ph NI-[Me2N (CH2) 3] H H Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1 H NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1 Ph NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-C1 H NI-[Me2N (CH2) 3] H 4-C1 i-propylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H 5-C1 Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-Me HO(CH2)2 NI-[Me2N (CH2) 3] H H 2-MeFh NI-[Me2N (CH2) 3] H H 3-BrPh NI-[Me2N (CH2) 3] H H H NI-[Me2N (CH2) 3] H H Me N2- [Me2N (CH2) 3] H H Me2N(CH2)3 NI-3-pyridinylová skupina H H 3-benzo[b]thienylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 3-Ph-Ph NI-[Me2N (CH2) 3] H H 25-diMe-pyridin-3-ylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 6-OMe-naft-2-ylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 6-OH-naft-2-ylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 6-chinolinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H l-naftyl-CH2 Nl-[Me2N (CH2) 3] H H 2-chinolinyl-CH2 NI-[Me2N (CH2) 3] H H 3-pyridinylová skupina Nl-[ (4-morfolinyl) (CH2)3] H H Et Nl-[(4-morfolinyl)(CH2)3) H 5-C1 2-naftylová skupina Nl-[ (4-morfolinyl) (CH2)3] H H
• · • · · 4 4 4 4 4 · 4 ···· ·· · 4··· ·· 444 4 4 4« 4444
4 4 4 444 444 ···· ·· 44 4444 44 ·
203
26-diCl-Ph-CH2 NI-[Me2N (CH2) 3] H H 3-(thien-3-yl)-Ph NI-[Me2N (CH2) 3] H H 5-Cl-benzo[b]thien-3-ylch2 NI- [Me2N (CH2) 3] H H Me N1-[HO(CH2)3] H 5-C1 Me Nl-[ (1- pyrrolidinyl) (CH2) 3] H 5-C1 Me N1-[AcO(CH2)3] H 5-C1 Me Nl-[(4-Me-piperazin-lyi) (ch2)3] H 5-C1 Me NI-[(4-morfolinyl)(CH2)3] H 5-C1 Me NI- [ (HOCH2CH2) MeN (CH2) 3] H 5-C1 Me NI-[MeHN (CH2) 3] H 5-C1 Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-OMe Me NI- [ (PhCH2)MeN (CH2) 3] H 5-C1 MeHN (CH2) 2O (CH2) 2 NI- [MeHN (CH2) 2O (CH2) 2] H H 2-naftylová skupina NI-[HO (CH2) 3] H H 2-naftylová skupina NI-[(1- pyrrolidinyl) (CH2)3] H H 2-naftylová skupina NI - [ (HOCH2CH2) MeN (CH2) 3] H H 2-naftylová skupina Nl-[ (4-Me-piperazin-lyl-(CH2)3] H H Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 6-C1 2-naftylová skupina NI-[HO (CH2) 3) H H 3-benzo[b]thienylová skupina NI-[HO (CH2) 3] H H 3-benzo[b]thienylová skupina NI-[Me2N (CH2) 4] H H 3-pyridinylová skupina NI-[HO (CH2) 3] H H Et NI-[Me2N (CH2) 3] -I 7-C1 2-naftylová skupina NI-[Me2N (CH2) 4] H H Et NI-[Me2N (CH2) 3] H 5-CN 3-benzo[b]thienylová skupina N1-[HO(CH2)21 H H 2-naftylová skupina Nl-[HO (CH2) 2] H H 2-naftylová skupina NI- [Me2N (CH2) 2] H H 2-pyridinylová skupina N1-[HO( (CH2) 3] H H 3-benzo[b]thienylová NI-[Me2N (CH2) 2] H H
• · · »
204
skupina 3-benzo[b]thienylová skupina H H H 4-isochinolinylová skupina N1-[HO(CH2)3] H H 3-pyridinylová skupina N1-[HO(CH2)2O(CH2)2] H H 3-chinolinylová skupina N1-[HO(CH2)3] H H 3-benzo[b]thienylová skupina N1-[H2N(CH2)3] H H 3-pyridinylová skupina N1-[H2N(CH2)3] H H 3-pyridinylová skupina NI- [HO (CH2) 2] H H 3-pyridinylová skupina N1-[HO(CH2)3] H H 3-pyridinylová skupina NI- [OHC (CH2) 2] H H 3-pyridinylová skupina N1-[HO2C(CH2)2] H H 3-pyridinylová skupina Nl-[ (HOCH2CH2) MeN (CH2) 3] H H 3-pyridinylová skupina NI- [BocNH (CH2) 3) H H 3-benzo[b]thienylová skupina Nl-[MeO2C(CH2)2] H H 3-pyridinylová skupina NI-[MeO (CH2) 3] H H 3-pyridinylová skupina H H H 3-pyridinylová skupina N1-[AcO(CH2)3] H H 3-pyridinylová skupina N2-[HO (CH2) 3] H H 2-naftylová skupina Ν2-[Me2N (CH2) 2] H H 3-benzo[b]thienylová skupina N2-[Me2N (CH2) 2] H H a Me N2-[HO (CH2) 3] H 5-C1
a její farmaceuticky přijatelné soli.
18. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina vzorce (I) je sloučenina vybraná ze vzorce (Ib):
a λ
Vzorec (Ib) kde Y, Z, R1, R2, R3 a R4 jsou závisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
Y Z R1 R2 R3 R4 H,H 0 2-thienylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H H 0 H,H 2-thienylová skupina Nl-[Me2N(CH2)3] H H a 0 H,H 3- pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H
a její farmaceuticky přijatelné soli.
·
206
19. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina vzorce (I) je sloučenina vybraná ze vzorce (Ic) :
kde X, R1, R2, R3, R4 a R5 jsou závisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
X R1 R2 R3 R4 R5 C-R5 3-pyridinylová skupina NI-[Me2N (CH2) 3] H H 2-naftylová skupina C-R5 3-pyridinylová skupina NI- [Me2N (CH2) 3] H 5-C1 CH3 N H2C=CHCH2 NI-[Me2N (CH2) 3] H H — N H Nl-[Me2N(CH2)3] H H — a N Me2N(CH2)3 Nl-[Me2N(CH2)3] H H —
a její farmaceuticky přijatelné soli.
• · « > · · · · · · * · · • · · • · · • · · ·
207
20. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
21. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že je vytvořen smícháním sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
22. Způsob výroby farmaceutického přípravku vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
23. Způsob léčení nebo zmírnění chorobného stavu zprostředkovaného kinázou vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
24.. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že chorobný stav je zprostředkovaný selektivní inhibicí kinázy vybrané ze skupiny, kterou tvoří proteinkináza C a glykogensyntáza kináza-3.
25. Způsob podle nároku 24 vyznačující se tím, že < 9
208 kináza je vybraná ze skupiny, kterou tvoří proteinkináza C a, proteinkináza C β-ΙΙ, proteinkináza C γ a glykogensyntáza ^ηέζβ-3β.
26. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že chorobný stav je zprostředkovaný duální inhibicí alespoň dvou kináz vybraných ze skupiny, kterou tvoří proteinkináza C a glykogensyntáza kináza-3.
27. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že alespoň dvě kinázy jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří proteinkináza C a, proteinkináza C β-ΙΙ, proteinkináza C γ a glykogensyntáza ^ηέζ3-3β.
28. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že terapeutický účinné množství sloučeniny podle nároku 1 je přibližně od 0,001 mg/kg/den do přibližně 300 mg/kg/den.
29. Způsob podle nároku -23 vyznačující se tím, že kinázou zprostředkovaný chorobný stav je vybrán ze skupiny, kterou tvoří kardiovaskulární choroby, diabetes, chorobné stavy přidružené k diabetů, zánětlivá onemocnění, imunologické chorobné stavy, dermatologické chorobné stavy, onkologické chorobné stavy a chorobné stavy CNS.
♦ ·
209
30. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že kardiovaskulární choroby jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří akutní mozková mrtvice, srdeční selhání, kardiovaskulární ischémie, trombóza, ateroskleróza, hypertenze, restenóza, retinopatie nedonošených a věkem podmíněná makulární degenerace.
31. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že diabetes je vybrán ze skupiny, kterou tvoří diabetes závislý na inzulínu a diabetes mellitus typu II nezávislý na inzulínu.
32. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že chorobné stavy přidružené k diabetů jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří porušená glukózová tolerance, diabetická retinopatie, proliferativní retinopatie, okluze retinální žíly, makulární edém, kardiomyopatie, nefropatie a neuropatie.
33. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že zánětlivé nemoci jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vaskulární permeabilita, zánět, astma, revmatoidní artritida a osteoartritida.
34. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že imunologické chorobné stavy jsou vybrány ze skupiny, kterou
210 tvoří rejekce transplantované tkáně, HIV-1 a PKC modulované imunologické chorobné stavy.
35. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že dermatologické chorobné stavy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří psoriáza, ztráta vlasů a plešatost.
36. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že onkologické chorobné stavy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří karcinom nebo nádorový růst, proliferativní angiopatie a angiogeneze.
37. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že chorobné stavy centrálního nervového systému jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří chronická bolest, neuropatická bolest, epilepsie, chronické neurodegenerativní stavy, demence, Alzheimerova choroba, poruchy nálady, schizofrenie, maniodepresivní psychóza a chorobné stavy se vztahem k nervovému poranění, poruchám poznávání a ischémií (jako výsledek poranění hlavy nebo tranzitorní ischemické příhody).
38. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že dále obsahuje způsob použití sloučeniny podle nároku 1 jako doplněk chemoterapie a radiační terapie.
9 · 9 • · · · • · · · · • · ·
211
39. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že dále obsahuje podávání pacientovi, který to potřebuje, terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku podle nároku 20.
40. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství farmaceutického přípravku podle nároku 20 je přibližně od 0,001 mg/kg/den do přibližně 300 mg/kg/den.
41. Způsob léčení nebo zmírnění chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří chorobné stavy přidružené k diabetů, dermatologické chorobné stavy, onkologické chorobné stavy a chorobné stavy centrálního nervového systému vyznačuj ící se tím, že obsahuje podávání pacientovi, který potřebuje léčbu, terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I):
Vzorec (I) kde
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová • · • « • 99 • 999·
212 skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří -0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -O-alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkylN[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -O-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -0-alkyl-S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -0-alkyl-S02-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-SO2NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-C(O)H, -0C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -0-C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(0)H obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-CO2H obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkylC(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkyl-C(0)-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -O-alkyl-C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -O-alkylC(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-NH2, skupina ♦ ·
A A
213
-C(NH)-NH2, -C(O)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S-alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-O-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -S-alkyl-O-alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S-alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina - SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -alkyl-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -alkyl-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -alkyl-S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -C(O)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(O)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové • · ·« * * • · • · · · · « ·· *· · • * · · · » · · · «
9 9 9 · «·· • 9 9 9
9999 ii «
214 části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -C(N)-NH2, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde arylová skupina je volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a nitroskupina)), kyanoskupina, 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina a skupina (kde heterocyklylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a nitroskupina)},
-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)oxoskupina, heteroarylová • * • * • · ···«
215 arylová skupina, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-arylová skupina, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-NH-arylová skupina, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-arylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 .atomů uhlíku, skupina -C(O)H, -C (0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina skupina
-C(0)az obsahuj ící atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2 NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové
99 99
9 9 9
9 9 · • ♦ 9 9 • 9 9
9 99 99 • 9
9999
216 hydroxyalkylová nitroskupina, části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, skupina halogenalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, skupina halogenalkoxy- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části],
X je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom N a skupina CR5,
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina
9 9 • 9
9 9
9999
217 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)H, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CO2H, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(NH)-NH2, -C (0)-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, skupina -SH, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -S02-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02-NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), skupina aminoalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části (kde aminoskupina je substituovaná dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -alkyl-NH2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -C(0)-0-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alkylová skupina obsahující obsahující obsahuj ící
99 99
9 9 9 999
9 999 9 9
218
1 až 8 atomů uhlíku, skupina -C(0)-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, -S02-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-NH2, -S02NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -SO2-N[alkyl]2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -C(NH)-NH2), kyanoskupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyskupina, skupina hydroxyalkyl- obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nitroskupina, arylová skupina, -alkylarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina a -alkylheteroarylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části,
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H), s podmínkou, že jeden z Y a Z je atom 0 a další je vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S, skupina (H,OH) a skupina (H,H), a,
R5 je vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku {kde alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou volitelně substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, oxoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina}, arylová skupina a heteroarylová skupina {kde arylová skupina a ·· ··
219 heteroarylová skupina jsou volitelně substituovány jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina (substituovaná dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina a nitroskupina}, a její farmaceuticky přijatelné soli.
42. Způsob podle nároku 41 vyznačující se tím, že chorobné stavy přidružené k diabetů jsou vybrány ze skupiny, glukózová tolerance, diabetická retinopatie, proliferativní retinopatie, okluze retinální žíly, makulární edém, kardiomyopatie, nefropatie a neuropatie.
kterou tvoří porušena
43. Způsob podle nároku 41 vyznačující se tím, že dermatologické chorobné stavy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří psoriáza, ztráta vlasů a plešatost.
44. Způsob podle nároku 41 vyznačující se tím, že onkologické chorobné stavy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří karcinom nebo nádorový růst, proliferativní angiopatie a angiogeneze.
·· ·· • · · • ··· • · ·· ·
220
45. Způsob podle nároku 41 vyznačující se tím, že chorobné stavy centrálního nervového systému jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří chronická bolest, neuropatická bolest, epilepsie, chronické neurodegenerativní stavy, demence, Alzheimerova choroba, poruchy nálady, schizofrenie, maniodepresivní psychóza a chorobné stavy se vztahem k nervovému poranění, poruchám poznávání a ischémií (jako důsledek poranění hlavy nebo tranzitorní ischemické příhody).
CZ20031594A 2000-12-08 2001-12-06 Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy CZ20031594A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25416600P 2000-12-08 2000-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031594A3 true CZ20031594A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=22963185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031594A CZ20031594A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6849643B2 (cs)
EP (1) EP1362047B1 (cs)
JP (1) JP2004515499A (cs)
KR (1) KR20040016828A (cs)
CN (1) CN1230434C (cs)
AT (1) ATE326464T1 (cs)
AU (1) AU2002230727A1 (cs)
BR (1) BR0116468A (cs)
CA (1) CA2431166A1 (cs)
CY (1) CY1106125T1 (cs)
CZ (1) CZ20031594A3 (cs)
DE (1) DE60119790T2 (cs)
DK (1) DK1362047T3 (cs)
ES (1) ES2263681T3 (cs)
HK (1) HK1057370A1 (cs)
HU (1) HUP0303855A3 (cs)
IL (1) IL156339A0 (cs)
MX (1) MXPA03005140A (cs)
NO (1) NO20032625L (cs)
NZ (1) NZ526356A (cs)
PL (1) PL362576A1 (cs)
PT (1) PT1362047E (cs)
RU (1) RU2003117078A (cs)
WO (1) WO2002046183A2 (cs)
YU (1) YU46603A (cs)
ZA (1) ZA200305239B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03005140A (es) * 2000-12-08 2004-10-15 Johnson & Johnson Compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo como inhibidores de cinasa.
KR20050040832A (ko) * 2001-10-29 2005-05-03 넥타르 테라퓨틱스 에이엘, 코포레이션 단백질 키나아제 ｃ 억제제의 중합체 공액
DE60309848T2 (de) 2002-03-05 2007-05-16 Eli Lilly And Co., Indianapolis Purinderivate als kinaseinhibitoren
IL163777A0 (en) 2002-03-08 2005-12-18 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
WO2003095452A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
US7232906B2 (en) * 2002-06-05 2007-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrrolines as kinase inhibitors
JP2006521386A (ja) * 2003-03-27 2006-09-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キナーゼ阻害剤である置換ピロリン
CN1832940A (zh) * 2003-06-13 2006-09-13 詹森药业有限公司 用作激酶抑制剂的取代的吲唑基(吲哚基)马来酰亚胺衍生物
KR20060110741A (ko) * 2003-06-30 2006-10-25 히프 바이오 인크 화합물, 조성물 및 방법
WO2005027629A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Children's Hospital Medical Center Regulation of cardiac contractility and heart failure propensity
CA2539479C (en) * 2003-09-23 2010-07-06 Merck & Co., Inc. Isoquinoline potassium channel inhibitors
MX2007006190A (es) * 2004-11-23 2008-01-22 Internat Bio Therapeutic Res Inc Metodo de suministro de iones metalicos terapeuticos, aleaciones y sales.
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
SE0500055D0 (sv) 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 3
SE0500058D0 (sv) * 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 5
KR20070094963A (ko) 2005-01-10 2007-09-27 아스트라제네카 아베 간 ｘ 수용체 조절제로서 이소티아졸-3(2ｈ)-온1,1-디옥사이드 유도체
MX2007011435A (es) * 2005-03-17 2007-12-05 Novartis Ag N-[3-(1-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2,4,4b-triazafluoren-9-il)-fenil ]-benzamidas como inhibidores de cinasa de tirosina/treonina, en particular de cinasa b-raf.
CA2613889A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Centocor, Inc. A cellular therapy for ocular degeneration
WO2007008514A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Georgetown University Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2007041195A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Macroheterocylic compounds as kinase inhibitors
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
US7741290B2 (en) 2006-06-01 2010-06-22 The Board of Trustee of The Leland Stanford Juinior University Method of preventing progression of hypertension-induced heart failure with PKC peptides
WO2008077138A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl maleimides as potent gsk3 inhibitors for neurogenerative disorders
MX2009008439A (es) * 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
KR101617243B1 (ko) 2007-07-31 2016-05-02 라이프스캔, 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
KR101592182B1 (ko) 2007-11-27 2016-02-05 라이프스캔, 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
KR101731474B1 (ko) 2008-02-21 2017-05-11 얀센 바이오테크 인코포레이티드 세포 부착, 배양 및 탈리를 위한 방법, 표면 개질 플레이트 및 조성물
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
PL2942392T3 (pl) 2008-06-30 2019-02-28 Janssen Biotech, Inc Różnicowanie pluripotencjalnych komórek macierzystych
CN102333862B (zh) 2008-10-31 2018-04-27 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌谱系的分化
US9234178B2 (en) 2008-10-31 2016-01-12 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human pluripotent stem cells
AU2009316580B2 (en) 2008-11-20 2016-04-14 Janssen Biotech, Inc. Pluripotent stem cell culture on micro-carriers
JP5719305B2 (ja) 2008-11-20 2015-05-13 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 平面支持体上での細胞付着及び培養のための方法及び組成物
RU2540016C2 (ru) 2009-07-20 2015-01-27 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека
WO2011011300A2 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
MX340952B (es) 2009-07-20 2016-07-29 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
SG181685A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Centocor Ortho Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
US9150833B2 (en) 2009-12-23 2015-10-06 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
RU2607380C2 (ru) 2010-03-01 2017-01-10 Янссен Байотек, Инк. Способы очистки клеток, производных от плюрипотентных стволовых клеток
WO2011143299A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
JP2013526542A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼのインダゾール阻害薬
MX348537B (es) 2010-08-31 2017-06-07 Janssen Biotech Inc Diferencia de celulas madre pluripotentes.
US9506036B2 (en) 2010-08-31 2016-11-29 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
EP3211070A1 (en) 2010-08-31 2017-08-30 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
RU2705001C2 (ru) 2011-12-22 2019-11-01 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека в одногормональные инсулинположительные клетки
CN104160018A (zh) 2012-03-07 2014-11-19 詹森生物科技公司 用于扩增和维持多能干细胞的成分确定的培养基
ES2690118T3 (es) 2012-06-08 2018-11-19 Janssen Biotech, Inc. Diferenciación de células madre embrionarias humanas en células endocrinas pancreáticas
EP2928466B1 (en) * 2012-12-10 2020-10-28 Centogene GmbH Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
BR112015015770A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Janssen Biotech Inc cultivo de células-tronco embrionárias humanas na interface ar-líquido para diferenciação em células pancreáticas endócrinas
CA2896750A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Janssen Biotech, Inc. Suspension and clustering of human pluripotent cells for differentiation into pancreatic endocrine cells
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
KR101942769B1 (ko) 2012-12-31 2019-01-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Hb9 조절제를 사용하는 인간 배아 줄기세포의 췌장 내분비 세포로의 분화
WO2015175307A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
GB201509885D0 (en) * 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
EP3562827A1 (en) 2016-12-30 2019-11-06 Frequency Therapeutics, Inc. 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
US10383881B2 (en) 2016-12-30 2019-08-20 Frequency Therapeutics, Inc. 1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-one compounds and methods of using same
FI3860998T3 (fi) 2018-10-05 2024-03-27 Annapurna Bio Inc Yhdisteitä ja koostumuksia apj-reseptorin aktiivisuuteen liittyvien tautitilojen hoitoon
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
FI4097099T3 (fi) 2020-02-07 2024-07-30 Gasherbrum Bio Inc Heterosyklisiä glp-1-agonisteja

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89167A (en) 1988-02-10 1994-02-27 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB8904161D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles
MC2096A1 (fr) 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
DE4005970A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005969A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5624949A (en) 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
PT817627E (pt) 1993-12-23 2005-07-29 Lilly Co Eli Inibidores da proteina cinase c
SE9603283D0 (sv) 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
EP1057484A4 (en) 1998-02-23 2002-11-20 Sagami Chem Res INHIBITORS OF CELL DEATH
HUP0103381A3 (en) 1998-07-30 2002-07-29 Japan Tobacco Inc Disubstituted maleimide compounds and medicinal utilization thereof and the pharmaceutical compositions containing the same
WO2000021927A2 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Pyrrole-2,5-diones as gsk-3 inhibitors
MXPA03005140A (es) * 2000-12-08 2004-10-15 Johnson & Johnson Compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo como inhibidores de cinasa.
WO2003095452A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
US7232906B2 (en) * 2002-06-05 2007-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrrolines as kinase inhibitors
MXPA04012188A (es) * 2002-06-05 2005-07-25 Johnson & Johnson Derivados de bisindolil-maleimida como inhibidores de cinasa.
JP2006521386A (ja) * 2003-03-27 2006-09-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キナーゼ阻害剤である置換ピロリン
CN1832940A (zh) * 2003-06-13 2006-09-13 詹森药业有限公司 用作激酶抑制剂的取代的吲唑基(吲哚基)马来酰亚胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1362047B1 (en) 2006-05-17
IL156339A0 (en) 2004-01-04
HUP0303855A3 (en) 2005-04-28
US7329657B2 (en) 2008-02-12
RU2003117078A (ru) 2004-12-10
BR0116468A (pt) 2004-06-29
MXPA03005140A (es) 2004-10-15
US7304060B2 (en) 2007-12-04
US7855203B2 (en) 2010-12-21
DK1362047T3 (da) 2006-09-04
CY1106125T1 (el) 2011-06-08
NO20032625L (no) 2003-08-05
AU2002230727A1 (en) 2002-06-18
PT1362047E (pt) 2006-09-29
CA2431166A1 (en) 2002-06-13
WO2002046183A3 (en) 2002-09-06
HUP0303855A2 (hu) 2004-03-01
ES2263681T3 (es) 2006-12-16
US20080096949A1 (en) 2008-04-24
ZA200305239B (en) 2004-10-07
US20040259928A1 (en) 2004-12-23
JP2004515499A (ja) 2004-05-27
HK1057370A1 (en) 2004-04-02
EP1362047A2 (en) 2003-11-19
US6849643B2 (en) 2005-02-01
US20030055097A1 (en) 2003-03-20
NO20032625D0 (no) 2003-06-10
ATE326464T1 (de) 2006-06-15
CN1230434C (zh) 2005-12-07
DE60119790D1 (de) 2006-06-22
WO2002046183A2 (en) 2002-06-13
NZ526356A (en) 2005-02-25
DE60119790T2 (de) 2007-01-25
YU46603A (sh) 2006-05-25
CN1489586A (zh) 2004-04-14
PL362576A1 (en) 2004-11-02
US20050004202A1 (en) 2005-01-06
KR20040016828A (ko) 2004-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031594A3 (cs) Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy
US7759380B2 (en) Substituted pyrrolines as kinase inhibitors
EP1654255B1 (en) Substituted indazolyl(indolyl)maleimide derivatives as kinase inhibitors
US6987110B2 (en) Substituted pyrrolines as kinase inhibitors
MXPA05013655A (en) Substituted indazolyl(indolyl)maleimide derivatives as kinase inhibitors