KR20050008787A - 키나제 저해제로서의 비스인돌릴-말레이미드 유도체 - Google Patents

키나제 저해제로서의 비스인돌릴-말레이미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20050008787A
KR20050008787A KR10-2004-7019678A KR20047019678A KR20050008787A KR 20050008787 A KR20050008787 A KR 20050008787A KR 20047019678 A KR20047019678 A KR 20047019678A KR 20050008787 A KR20050008787 A KR 20050008787A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
KR10-2004-7019678A
Other languages
English (en)
Inventor
장한-쳉
메리야노프브루스이.
예홍
콘웨이브루스알.
데마레스트케이트
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20050008787A publication Critical patent/KR20050008787A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 키나제 또는 이중-키나제 저해제로서 유용한 일반식 (I)의 신규 치환된 피롤린 화합물, 이 화합물을 제조하는 방법, 및 심혈관계 질환, 염증성 질환, 면역성 질환, 피부 질환, 종양 질환, CNS 질환 및 당뇨병과 같은 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합된 피리디닐-R5, 피리미디닐-R5, 푸릴-R5, 티에닐-R5, 벤조티에닐-R5, 퀴놀리닐-R5및 이소퀴놀리닐-R5환으로 구성된 그룹중에서 선택된다.

Description

키나제 저해제로서의 비스인돌릴-말레이미드 유도체{Bisindolyl-maleimid derivatives as kinase inhibitors}
발명의 분야
본 출원은 본원에 참고로서 포함되는 2002년 6월 5일 출원된 가특허출원 제 60/385,935호의 잇점을 청구한다.
본 발명은 특정의 신규한 화합물, 그의 제조방법 및 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 선택적인 키나제 또는 이중-키나제 저해제로서 유용한 치환된 피롤린 화합물, 이 화합물을 제조하는 방법 및 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
데이비스(Davis) 등의 미국 특허 제 5,057,614호는 염증성 질환, 면역성 질환, 기관지폐 질환 및 심혈관계 질환의 조절 및 예방에 사용하기 위한 치료학적으로 활성 물질로서 일반식 I의 치환된 피롤 화합물, 및 염기와 일반식 I의 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 산과 일반식 I의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 개시하고 있다:
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 트리알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노알킬, 아지도알킬, 아실아미노알킬, 아실티오알킬, 알킬설포닐아미노알킬, 아릴설포닐아미노알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐옥시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 이소티오시아네이토알킬, 글루코피라노실, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 하이드록시알킬티오알킬, 머캅토알킬티오알킬, 아릴티오알킬 또는 카복시알킬티오알킬, 또는 하기 일반식 (a) 내지 (d)의 그룹을 나타내고;
-(CH2)n-W-Het (a), -(CH2)n-T-C(=V)-Z (b),
-(CH2)n-NH-C(=0)-Im (c) 또는 -(CH2)n-NH-C(=NH)-Ar (d)
여기에서, Het는 헤테로사이클릴 그룹을 나타내며, W는 NH, S 또는 결합을 나타내고, T는 NH 또는 S를 나타내며, V는 O, S, NH, NN02, NCN 또는 CHN02를 나타내고, Z는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타내며, Im은 1-이미다졸릴을 나타내고, Ar은 아릴을 나타내며, n은 2-6을 의미하고;
R2는 수소, 알킬, 아르알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 알킬설포닐아미노알킬, 아릴설포닐아미노알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬티오 또는 알킬설피닐을 나타내며;
R3은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹을 나타내고;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내며;
X 및 Y 중 하나는 O를 나타내고, 나머지는 O, S, (H, OH) 또는 (H, H)를 나타내며;
단, R2가 수소를 나타내고, R3가 3-인돌릴 또는 6-하이드록시-3-인돌릴을 나타내며, R4, R5및 R7이 각각 수소를 나타내고, R6가 수소 또는 하이드록시를 나타내며, X와 Y가 모두 O를 나타내는 경우 및 R2가 수소를 나타내고, R3가 3-인돌릴, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소를 나타내고, X가 (H, H)를 나타내며, Y가 O를 나타내는 경우, R1은 수소와는 다른 의미를 가지며,
여기에서, R3카보사이클릭 방향족 그룹이 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭그룹, 바람직하게는 비치환되거나 할로겐, 비치환된 C1-7알킬, 하이드록시, 비치환된 C1-7알콕시, (할로)1-3(C1-7)알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 그룹으로서 정의되며; 여기에서, R3카보사이클릭 방향족 그룹이 페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2- 또는 3-메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2- 또는 3-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 3- 또는 4-아미노페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메틸설피닐페닐, 4-메틸설포닐페닐 또는 1- 또는 2-나프틸중에서 선택되고; 여기에서, R3헤테로사이클릭 방향족 그룹이 벤젠환과 임의로 융합되고, 비치환되거나 할로겐, (C1-7)알킬, 하이드록시, (C1-7)알콕시, (C1-7)알킬-할로, 니트로, 아미노, -NH-C(O)-(C1-7)알킬, -NH(C1-7알킬), -N(C1-7알킬)2, -S-(C1-7)알킬, -C(SO)-(C1-7)알킬 및 -SO2-(C1-7)알킬중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 방향족 그룹으로서 정의되며; R3헤테로사이클릭 방향족 그룹이 2- 또는 3-티에닐, 3-벤조티에닐, 1-메틸-2-피롤릴, 1-벤즈이미다졸릴, 3-인돌릴, 1- 또는 2-메틸-3-인돌릴, 1-메톡시메틸-3-인돌릴, 1-(1-메톡시에틸)-3-인돌릴, 1-(2-하이드록시프로필)-3-인돌릴, 1-(4-하이드록시부틸)-3-인돌릴, 1-[1-(2-하이드록시에틸티오)에틸]-3-인돌릴, 1-[1-(2-머캅토에틸티오)에틸]-3-인돌릴, 1-(1-페닐티오에틸)-3-인돌릴, 1-[1-(카복시메틸티오)에틸]-3-인돌릴 또는 1-벤질-3-인돌릴이고; R3헤테로사이클릭 방향족 그룹이 3-인돌릴인 경우, 3-인돌릴 질소 원자는 수소, C1-7알킬, 아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 할로겐, 비치환된 C1-7알킬, 하이드록시, 비치환된 C1-7알콕시, (할로)1-3(C1-7)알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다), -(C1-7)알킬-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 할로겐, 비치환된 C1-7알킬, 하이드록시, 비치환된 C1-7알콕시, (할로)1-3(C1-7)알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다), -(C1-7)알킬(C1-7)알콕시, -(C1-7)알킬-하이드록시, -(C1-7)알킬-(할로)1-3, -(C1-7)알킬-NH2, -(C1-7)알킬-NH(C1-7알킬), -(C1-7)알킬-N(C1-7알킬)2, -(C1-7)알킬-N+(C1-7알킬)3, -(C1-7)알킬-NH(C1-7알킬)NH2, -(C1-7)알킬-N3, -C1-7알킬-NH-C(O)-(C1-7)알킬, -C1-7알킬-S-C(O)-(C1-7)알킬, -C1-7알킬-NH-SO2-(C1-7)알킬, -C1-7알킬-NH-SO2-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 할로겐, 비치환된 C1-7알킬, 하이드록시, 비치환된 C1-7알콕시, (할로)1-3(C1-7)알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다), -(C1-7)알킬-SH, -(C1-7)알킬-S-(C1-7)알킬, -(C1-7)알킬-C(SO)-(C1-7)알킬, -(C1-7)알킬-SO2-(C1-7)알킬, -(C1-7)알킬-O-SO2-(C1-7)알킬, -(C1-7)알킬-O-C(O)-(C1-7)알킬, -(C1-7)알킬-C(N), -(C1-7)알킬-C(NH)-NH2, 글루코피라노실, -(C1-7)알킬-CO2H, -(C1-7)알킬-C(O)-O-(C1-7)알킬, -(C1-7)알킬-C(O)-NH2, -(C1-7)알킬-S-(C1-7)알킬-OH, -(C1-7)알킬-S-(C1-7)알킬-SH, -C1-7알킬-S-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 할로겐, 비치환된 C1-7알킬, 하이드록시, 비치환된 C1-7알콕시, (할로)1-3(C1-7)알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다), -(C1-7)알킬-S-(C1-7)알킬-CO2H, -(CH2)2-6-W-Het(여기서, W는 NH, S 또는 결합중에서 선택되고, Het는 벤젠환과 임의로 융합되고, 비치환되거나 할로겐, (C1-7)알킬, 하이드록시, (C1-7)알콕시, (C1-7)알킬-할로, 니트로, 아미노, -NH-C(O)-(C1-7)알킬, -(C1-7)알킬-NH(C1-7알킬), -(C1-7)알킬-N(C1-7알킬)2, -S-(C1-7)알킬, -C(SO)-(C1-7)알킬 또는 -SO2-(C1-7)알킬중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 포화, 부분포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이며; 여기서 Het가 질소-함유 방향족 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 질소 원자는 옥사이드 그룹으로 치환될 수 있으며; Het는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 티아졸리닐, 피리딜 또는 피리미디닐중에서 선택된다), -(CH2)2-6-T-C(V)-Z(여기서, T는 NH 또는 S중에서 선택되고; V는 O, S, NH, NN02, NCN 또는 CHN02중에서 선택되며; Z는 -S-(C1-7)알킬, NH2, NH(C1-7알킬) 및 N(C1-7알킬)2), -(CH2)2-6-NH-C(O)-1-이미다졸릴 또는 -(CH2)2-6-NH-C(=NH)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 할로겐, 비치환된 C1-7알킬, 하이드록시, 비치환된 C1-7알콕시, (할로)1-3(C1-7)알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다)중에서 선택된 치환체에 의해 치환된다.
파울(Faul) 등의 미국 특허 제 6,037, 475호는 팔라듐 전이 금속 촉매의 존재하에 유기금속 시약 및 임의로 치환된 활성화 유기금속-3-인돌 말레이미드를 사용하여 염증성 질환, 면역성 질환, 기관지폐 질환 및 심혈관계 질환의 조절 또는 예방에 사용하기 위한 치료학적 활성 물질로서 일반식 I의 N-치환된 인돌릴말레이미드의 제조방법을 개시하고 있다:
상기 식에서, R2는 이탈 그룹 및 임의로 치환된 인돌-3-일중에서 선택되고, R3는 수소 및 보호 그룹중에서 선택되며, R7은 수소, 또는 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 또는 -NR9R10중에서 독립적으로 선택된 4 개 이항의 임의의 치환체이고; 여기서 R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 메틸이며, R8은 수소, 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호 그룹, 알킬글리코스 잔기 또는 하기 일반식의 그룹중에서 선택된 임의의 치환체이고;
여기에서, Het는 헤테로사이클릴 그룹을 나타내며, W는 NH, S 또는 결합을 나타내고, T는 NH 또는 S를 나타내며, V는 O, S, NH 또는 NCN을 나타내고, A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타내며, Ar은 아릴을 나타내고; R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시-카보닐))-NH-(알콕시카보닐), 아미디노, 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 헤테로사이클릴이며; R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나; R8및 R14는 일반식 (-(CH2)rX-(CH2)-){여기서, X는 -(C(-(CH2)6-R17)(-(CH2)6-R18))-(여기에서, R17및 R18은 독립적으로 하이드록시, 카복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 시아노, 아미디노 또는 아미노카보닐이다)의 그룹과 함께 결합되고; n은 1, 2,3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2 이며, u는 0 또는 1이다.
데이비스(Davis) 등의 미국 특허 제 5,721,245호는 염증성 질환, 면역성 질환, 기관지폐 질환 및 심혈관계 질환의 조절 및 예방에 사용하기 위한 일반식 I의 치환된 4-[3-인돌릴]-1H-피롤론 화합물; 염기와 일반식 I의 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 산과 일반식 I의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 개시하고 있다:
상기 식에서, R1은 수소 또는 하이드록시이고, R1및 R2는 함께 식 -(CH2)n의 그룹이며, R7은 수소이거나 R1및 R7는 함께 식 -(CH2)n-의 그룹이고, R2는 수소이며; R3은 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹이고; R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐이며; R8은 식 -(CH2)p-R9또는 -(CH2)q-R10의 그룹이고; R9는 수소, 알킬카보닐, 아미노알킬카보닐, 시아노, 아미디노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐 또는 아미노티오카보닐이며; R10은 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬티오, 알콕시카보닐아미노, 아미노아실아미노, 아미노카보닐아미노, 이소티오시아네이토, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시, 질소 원자를 통해 결합된 질소-함유 5- 또는 6-원 포화 헤테포사이클 또는 -U-C(V)-W의 그룹이고; 여기서, U는 S 또는 NH이고; V는 NH, NN02, NCN, CHN02이며; W는 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고; X와 Y 중 하나는 O이고, 나머지는 O 또는 (H, H)이며; Z는 CH 또는 N이고; m, p 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수이며; 단, Z가 N인 경우 q와 m이 독립적으로 2 내지 5이다.
헤트 쥬니어(Heath Jr.) 등의 미국 특허 제 5,624,949 호는 프로테인 키나제 C(PKC) 저해제로서 및 선택적인 PKCβ-Ⅰ 및 PKCβ-Ⅱ 저해제로서의 하기 일반식의 비스-인돌말레이미드 유도체를 개시하고 있다:
상기 식에서, W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-C6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합된 비사이클릭-, -융합된 비사이클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고; X 및 Y는 독립적으로 C1-C4알킬렌, 치환된 알킬렌이거나, 함께 X, Y 및 W가 결합하여 (CH2)n-AA-를 형성하며; R1은 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, 하이드록시, C1-C4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5또는 -NHCO(C1-C4)알킬이고; R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 하이드록시이며; R3는 수소, (CH2)m아릴, C1-C4알킬, -COO(C1-C4알킬), -CONR4R5, -C(C=NH)NH2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -S02(C1-C4알킬)이고; R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질이거나, 이들이 결합된 질소와 결합하여 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 환을 형성하며; AA는 아미노산 잔기이고; m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
특허 출원 제 WO00/06564 호는 PKCβ 저해제로서의 일반식 (I)의 이치환된 말레이미드 화합물이 개시되어 있다:
상기 식에서, R1은 수소 또는 하이드록시를 나타내고; R2는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 나타내며; R3, R5, R6, R7및 R8은 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 알콕시를 나타내고; R4는 W이거나, R4와 R3또는 R4와 R5가 함께 W에 의해 치환된 환을 형성할 수있으며; 여기서 W는 -(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z를 나타낸다.
특허 출원 제 WO 00/21927호는 일반식 (I)의 3-아미노-4-아릴말레이미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 GSK-3을 저해할 필요가 있는 이상, 예컨대 당뇨병, 치매, 이를테면 알츠하이머 질환 및 조울증의 치료방법을 개시하고 있다:
상기 식에서, R은 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R1은 수소, 알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며; R2는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고; R3은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 아르알킬이거나(여기서, 아릴 부분은 치환되거나 비치환된다); R1및 R3은 이들이 결합된 질소와 함께 단일 또는 융합, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
본 발명의 치환된 피롤린 화합물은 지금까지 개시되어 있지 않다.
따라서, 키나제 또는 이중-키나제 저해제(특히, 프로테인 키나제 C 또는 글리코겐 합성 키나제-3 중에서 선택된 키나제, 더욱 특히, 프로테인 키나제 Cα, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅱ, 프로테인 키나제 Cγ 또는 글리코겐 합성 키나제-3β 중에서 선택된 키나제)로서 유용한 치환된 피롤린 화합물, 그의 제조방법 및 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
발명의 요약
본 발명은 일반식 (I)의 치환된 피롤린 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합된 피리디닐-R5, 피리미디닐-R5, 피라지닐-R5, 푸릴-R5, 티에닐-R5, 벤조푸릴-R5, 벤조티에닐-R5, 퀴놀리닐-R5또는 이소퀴놀리닐-R5환중에서 선택되고;
R5는 수소, -(C1-8)알킬-R6, -(C2-8)알케닐-R6, -(C2-8)알키닐-R6, -O-(C1-8)알킬-R6, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-8)알킬-R6, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-8알킬), -O-C(O)-N (C1-8알킬)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬-R6, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R6, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -SH, -S-(C1-8)알킬-R6; -SO2-(C1-8)알킬-R6, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8알킬), -SO2-N(C1-8알킬)2, -N-R7, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9, -아릴-R8또는 -헤테로아릴-R9중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체이며;
R6는 수소, -0-(C1-8)알킬, -O-(C1-8)알킬-OH, -O-(C1-8)알킬-NH2, -O-(C1-8)알킬-NH(C1-8알킬), -O-(C1-8)알킬-N(C1-8알킬)2-C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬, -C02H, -C(O)-O-(C1-8)알킬, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -S-(C1-8)알킬, -SO2-(C1-8)알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8알킬), -SO2-N(C1-8알킬)2, -N-R7, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 또는 -헤테로아릴중에서 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체이고;
R7은 수소, -(C1-8)알킬-R10, -(C2-8)알케닐-R10, -(C2-8)알키닐-R10, -C(O)-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -SO2-(C1-8)알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8알킬), -SO2-N(C1-8알킬)2, -C(N)-NH2, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9, -아릴-R8또는 -헤테로아릴-R9중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체이며;
R8은 수소, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -NH2, -NH(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)2, -(C1-8)알킬-(할로)1-3, -(C1-8)알콕시-(할로)1-3, -(C1-8)알킬-OH, 시아노, 할로, 하이드록시 및 니트로중에서 독립적으로 선택된 5 개 이하의 치환체이고;
R9는 수소, -C1-8알킬, -(C1-8)알킬-(할로)1-3및 -(C1-8)알킬-OH중에서 독립적으로 선택된, 탄소 또는 질소 원자에 결합된 5 개 이하의 치환체이며;
단, R9가 탄소 원자에 결합되는 경우, R9는 -C1-8알콕시, -NH2, -NH(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)2, -(C1-8)알콕시-(할로)1-3, 시아노, 할로, 하이드록시 및 니트로중에서 추가로 선택되고;
R2는 -C1-8알킬-R6, -C2-8알케닐-R6, -C2-8알키닐-R6, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬-R6, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -C(O)-NH(아릴), -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R6, -C(O)-O-아릴, -SO2-(C1-8)알킬-R6, -SO2-아릴, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9(환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합됨), -아릴-R8또는 -헤테로아릴-R9(환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합됨) 중에서 선택되며;
R3은 수소, -C1-8알킬-R10, -C2-8알케닐-R10, -C2-8알키닐-R10, -C1-8알콕시-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(NH)-NH2, -C02H, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-O-아릴, -SO2-(C1-8)알킬-R10, -SO2-아릴, -N-R7, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 또는 -헤테로아릴중에서 독립적으로 선택된, 탄소 원자에 결합된 4 개 이하의 치환체이고;
R4는 수소, -C1-8알킬-R10, -C2-8알케닐-R10, -C2-8알키닐-R10, -C1-8알콕시-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(NH)-NH2, -C02H, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-O-아릴, -SH, -S-(C1-8)알킬-R10, -SO2-(C1-8)알킬-R10, -SO2-아릴, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8알킬), -SO2-N(C1-8알킬)2, -N-R7, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 또는 -헤테로아릴중에서 독립적으로 선택된, 탄소 원자에 결합된 4 개 이하의 치환체이며;
R10은 수소, -C1-8알콕시, -NH2, -NH(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)2, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로 또는 옥소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체이다.
본 발명은 선택적인 키나제 또는 이중-키나제 저해제로서; 특히는 프로테인 키나제 C 또는 글리코겐 합성 키나제-3 중에서 선택된 키나제; 더욱 특히는 프로테인 키나제 Cα, 프로테인 키나제 Cβ(프로테인 키나제 Cβ-Ⅰ 및 프로테인 키나제 Cβ-Ⅱ), 프로테인 키나제 Cγ 또는 글리코겐 합성 키나제-3β로서 유용한 치환된 피롤린 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 본 치환된 피롤린 화합물 및 그의 약제학적 조성물 및 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 양상은 R1이 환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합된 피리디닐-R5, 피리미디닐-R5, 푸릴-R5, 티에닐-R5, 벤조티에닐-R5또는 퀴놀리닐-R5환중에서 선택되며, 바람직하게는 R1이 환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합된피리디닐-R5, 피리미디닐-R5, 벤조티에닐-R5또는 퀴놀리닐-R5환중에서 선택되는 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양상은 R5가 수소, -(C1-4)알킬-R6, -(C2-4)알케닐-R6, -(C2-4)알키닐-R6, -O-(C1-4)알킬-R6, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-4)알킬-R6, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-4알킬), -O-C(O)-N(C1-4알킬)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬-R6, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R6, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -SH, -S-(C1-4)알킬-R6; -SO2-(C1-4)알킬-R6, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4알킬), -SO2-N(C1-4알킬)2, -N-R7, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9, -아릴-R8또는 -헤테로아릴-R9중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R5가 수소 또는 -(C1-4)알킬-R6중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 양상은 R5가 수소 또는 -O-(C1-4)알킬-R6중에서 선택된 하나의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양상은 R6가 수소, -O-(C1-4)알킬, -O-(C1-4)알킬-OH, -O-(C1-4)알킬-NH2, -O-(C1-4)알킬-NH(C1-4알킬), -O-(C1-4)알킬-N(C1-4알킬)2-C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬, -C02H, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -S-(C1-4)알킬, -SO2-(C1-4)알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4알킬), -SO2-N(C1-4알킬)2, -N-R7, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 또는 -헤테로아릴중에서 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R6가 수소, -N-R7, 하이드록시 또는 -헤테로아릴중에서 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 양상은 R6가 수소, -N-R7, 하이드록시 또는 -테트라졸릴중에서 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양상은 R7이 수소, -(C1-4)알킬-R10, -(C2-4)알케닐-R10, -(C2-4)알키닐-R10, -C(O)-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -SO2-(C1-4)알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4알킬), -SO2-N(C1-4알킬)2, -C(N)-NH2, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9, -아릴-R8또는 -헤테로아릴-R9중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R7이 수소 또는 -(C1-4)알킬-R10중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양상은 R8이 수소, -C1-4알킬, -C1-4알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -(C1-4)알킬-(할로)1-3, -(C1-4)알콕시-(할로)1-3, -(C1-4)알킬-OH, 시아노, 할로, 하이드록시 또는 니트로중에서 독립적으로 선택된 5 개 이하의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R8이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양상은 R9가 수소, -C1-4알킬, -(C1-4)알킬-(할로)1-3또는 -(C1-4)알킬-OH중에서 독립적으로 선택된, 탄소 또는 질소 원자에 결합된 5 개 이하의 치환체이며;
단, R9가 탄소 원자에 결합되는 경우, R9는 -C1-4알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -(C1-4)알콕시-(할로)1-3, 시아노, 할로, 하이드록시 또는 니트로중에서 추가로 선택되는 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R9가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양상은 R2가 -C1-4알킬-R6, -C2-4알케닐-R6, -C2-4알키닐-R6, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬-R6, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -C(O)-NH(아릴), -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R6, -C(O)-O-아릴, -SO2-(C1-4)알킬-R6, -SO2-아릴, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴(환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합됨), -아릴 또는 -헤테로아릴(환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합됨) 중에서 선택된 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R2가 -C1-4알킬-R6및 -헤테로아릴(환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합됨)중에서 선택되는 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양상은 R3이 수소, -C1-4알킬-R10, -C2-4알케닐-R10, -C2-4알키닐-R10, -C1-4알콕시-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(NH)-NH2, -C02H, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-O-아릴, -SO2-(C1-4)알킬-R10, -SO2-아릴, -N-R7, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 또는 -헤테로아릴중에서 독립적으로 선택된, 탄소 원자에 결합된 4 개 이하의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R3이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양상은 R4가 수소, -C1-4알킬-R10, -C2-4알케닐-R10, -C2-4알키닐-R10, -C1-4알콕시-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(NH)-NH2, -C02H, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-O-아릴, -SH, -S-(C1-4)알킬-R10, -SO2-(C1-4)알킬-R10, -SO2-아릴, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4알킬), -SO2-N(C1-4알킬)2, -N-R7, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 또는 -헤테로아릴중에서 독립적으로 선택된, 탄소 원자에 결합된 4 개 이하의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R4가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양상은 R10이 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로 또는 옥소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 R10이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
예시적인 일반식 (I)의 화합물은 R1및 R2가 하기 표중에서 선택되는 일반식 (Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물을 포함한다:
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의학에서 사용하는 경우, 본 발명에 따른 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"이다. FDA에서 용인한 약제학적으로 허용되는 염의 형태(참고.International J. Pharm. 1986, 33, 201-217;J. Pharm. Sci.,1977, Jan, 66(1), p1)로는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염으로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토네이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티요오다이드가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염으로는 알루미늄, 벤자틴, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 포타슘, 프로카인, 소듐 및 아연이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 그러나, 그 외의 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 유기 또는 무기산으로는 또한 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 그의 범위내에서 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 필요한 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 즉, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 언급된 화합물 또는 구체적으로 언급될 수 없지만 대상에 투여후 생체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로 언급된 각종 질환을 치료하는 것을 포함하는 것이다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택 및 제조하는 통상의 방법이 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지고 있으면, 본 발명에 따른 화합물은 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 가지면, 이들은 또한 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 입체이성체의 혼합물을 생성하며, 이들 이성체는 정제 크로마토그래피와 같은 통상을 기술에 의해 분리할 수 있다. 본 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개개의 에난티오머는 당업계에 알려진 일반적인 기술, 예를 들어 상대특이성(enantiospecific) 합성 또는 분리, 임의의 활성산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍의 형성, 이어 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성, 이어 키랄 보조제의 크로마토그래피 분리 및 제거에 의해 분리될 수 있다. 다르게는, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함됨이 이해될 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 공정동안, 관련된 분자중 어느 것에서 민감성또는 반응성 그룹을 보호할 필요가 있고/있거나 보호하는 것이 바람직하다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 개시되어 있는 것과 같은 통상의 보호 그룹의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 후속 단계에서 제거될 수 있다.
또한, 화합물에 대한 결정 형태의 일부는 다형체로서 존재할 수 있고, 그 자체는 본 발명에 포함시키고자 한다. 또한, 화합물중 일부는 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물도 또한 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
달리 특정하지 않는한, 용어 "알킬"은 1-8 개의 수소 치환된 탄소 원자; 바람직하게는 1-6 개의 수소 치환된 탄소원자; 및 가장 바람직하게는 1-4 개의 수소 치환된 탄소 원자 단독으로 구성된 포화된 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 가진 2-8 개의 수소 치환된 탄소 원자 단독으로 구성된 부분 포화된 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 가진 2-8 개의 수소 치환된 탄소 원자 단독으로 구성된 부분 포화된 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 사슬이 식 HO-알킬의 하이드록시 래디칼로 종결된 래디칼을 의미하며, 여기서 알킬은 앞서 정의된 바와 같다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 사슬은 알킬 사슬내에서 또는 말단 탄소 원자상에서 임의로 치환된다.
용어 "사이클로알킬"은 3-8 개의 수소 치환된 탄소 원자로 구성된 포화되거나 부분 포화된 모노사이클릭 알킬 환, 또는 9 또는 10 개의 수소 치환된 탄소원자로 구성된 포화되거나 부분 포화된 비사이클릭 환을 의미한다. 예로서 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐(하나의 이중결합을 가짐), 사이클로펜티닐(하나의 삼중결합을 가짐), 사이클로헥실, 사이클로헥세닐(적어도 하나의 이중 결합을 가짐), 사이클로헥시닐(적어도 하나의 삼중 결합을 가짐), 사이클로헵테닐(적어도 하나의 이중 결합을 가짐) 또는 사이클로헵티닐(적어도 하나의 삼중 결합을 가짐)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 탄소원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3 내지 7 원 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화된 환 시스템, 또는 탄소 원자 및 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자로 구성된 안정한 8 내지 11 원 비사이클릭 포화 또는 부분 포화된 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 중에서, 질소 또는 황 헤테로원자는 임으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있다. 적어도 하나의 멤버가 N, O 또는 S 원자이고 추가의 N, O 또는 S 원자 하나를 임의로 가진 5 또는 6 원 포화 또는 부분 포화된 환; 적어도 하나의 멤버가 N, O 또는 S 원자이고 추가의 N, O 또는 S 원자 1 또는 2 개를 임의로 가진 9 또는 10 원 포화 또는 부분 포화된 비사이클릭 환이 바람직하고, 여기서 9 또는 10 원 비사이클릭 환은 하나의 방향족 환 및 하나의 비방향족 환을 가질 수 있다. 본발명의 다른 일례로, 앞서 정의된 헤테로사이클릭은 추가의 헤테로원자로서 N을 가지며, 여기서 최대 2 개의 질소 원자가 인접한다. 예로서, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 탄소 및 수소를 가진 방향족 모노사이클릭 환, 예컨대 수소 치환된 6 개의 탄소 원자를 가진 탄소 환, 수소 치환된 10 개의 탄소 원자를 가진 방향족 비사이클릭 환 시스템 또는 수소 원자 치환된 14 개의 탄소 원자를 가진 방향족 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 테트라하이드로나프날렌 및 인단과 같이 환중 하나만이 방향족인 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템(탄소 및 수소를 가짐)이 또한 아릴의 정의의 범위내에 포함된다. 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환상의 수소 원자는 명시한 다른 그룹 또는 치환체로 대체될 수 있다. 예로서 페닐, 나프탈레닐 또는 안트라세닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자로 구성된 비치환되거나 치환된 안정한 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환 시스템 또는 비치환되거나 치환된 안정한 9 또는 10 원 벤조-융합된 헤테로방향족 환 시스템(여기서 벤조-융합된 시스템의 환은 모두 방향족임) 또는 비사이클릭 헤테로방향족 환 시스템 및 비치환되거나 치환된 안정한 12 또는 14 원 트리사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 이들 헤테로아릴중 어느 것의질소 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있다. 적어도 하나의 멤버가 N, O 또는 S 원자이고 임의로 1, 2 또는 3 개의 추가의 N 원자를 가진, 5 개의 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭 환; 1, 2 또는 3 개의 멤버가 N 원자인, 6 개의 멤버를 포함하는 방향족 모노사이클릭 환; 적어도 하나의 멤버가 N, O 또는 S 원자이고 임의로 1, 2 또는 3 개의 추가의 N 원자를 가진, 9 개의 멤버를 포함하는 방향족 비사이클릭 환; 1, 2, 3 또는 4 개의 멤버가 N 원자인 10 개의 멤버를 가진 방향족 비사이클릭 환; 또는 적어도 하나의 멤버가 N, O 또는 S 원자이고 임의로 1, 2 또는 3 개의 추가의 N 원자를 가진 13 개의 멤버를 포함하는 방향족 트리사이클릭 환 시스템이 바람직한 헤테로아릴이다. 본 발명의 다른 일례로, 앞서 정의된 헤테로아릴은 추가의 헤테로원자로서 N을 가지며, 여기서 최대 4 개의 질소원자가 인접한다. 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조(b)티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 접두 어근이 치환체의 이름으로 나오는 경우(예., 아르알킬, 알킬아미노), "알킬" 또는 "아릴"에 대해 상기 제시된 한정을 포함하는 것으로서 해석될 것이다. 명시된 탄소의 수(예, C1-C6)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 부분에서의 탄소 원자의 수를 의미하거나 알킬이 접두 어근으로서 나오는 더 큰 치환체의 알킬 부분을 의미할 것이다.
본 명세서에 걸쳐 사용된 표준 명명 규칙하에, 명시된 측쇄의 말단부가 먼저 기술된 다음 결합점쪽으로 인접하는 작용기가 기술된다. 즉, 예를 들어 페닐C1-6알킬아미도C1-6알킬 치환체는 하기 식의 그룹을 의미한다:
치환체의 결합점은 또한 예를 들어 -(C1-6)알킬-NH-(C1-6)알킬-페닐과 같이, 결합점(들)을 표시하기 위해 점선으로 표시한 다음 인접하는 작용기, 및 말단 작용기를 가진 말단부를 표시한다.
분자의 특정 위치에서 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자의 다른 곳에서의 정의와 독립적임을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물상에서 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 공지된 기술 및 본 원에 설명된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 일례는 약제학적으로 허용되는 담체 및 상술한 화합물 중 어느 것을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예시는 상술한 화합물 중 어느 것과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조한 약제학적 조성물이다. 본 발명의 다른 예시는 상술한 화합물 중 어느 것과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다. 본 발명의 추가의 예시는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 본 발명의 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정의 성분을 특정의 양으로 포함하는 산물 뿐만아니라 특정의 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 산물을 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키는 방법에 유용한 선택적 키나제 또는 이중-키나제 저해제에 관한 것이다. 특히, 키나제는 프로테인 키나제 C 또는 글리코겐 합성 키나제-3 중에서 선택된다. 더욱 특히는, 키나제는 프로테인 키나제 Cα, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅰ, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅱ, 프로테인 키나제 Cγ 또는 글리코겐 합성 키나제-3β 중에서 선택된다.
프로테인 키나제 C 이소형
프로테인 키나제 C는 세포내 시그널 변환(세포-세포 시그널전달), 유전자 발현 및 세포 분화 및 성장의 조절을 수행하는 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. PKC 패밀리는 다음과 같이 3 개의 서브패밀리로 추가로 구분되는 12 개의 이소형로 구성된다: 전형적인 칼슘 의존형 PKC 이소형인 알파(α), 베타-Ⅰ(β-Ⅰ), 베타-Ⅱ(β-Ⅱ) 및 감마(γ); 칼슘 비의존형 PKC 이소형인 델타(δ), 입실론(ε), 에타(η), 시타(θ) 및 뮤(μ); 그리고 비전형적인 PKC 이소형인 제타(ζ), 람다(λ) 및 요타(ι).
특정 질환 상태는 특정 PKC 이소형의 상승과 관련이 있기 쉽다. PKC 이소형은 상이한 조직 분포, 세포내 위치 및 활성화-의존 공동인자를 나타낸다. 예를 들어, PKC의 α 및 β 이소형은 혈관내피성장인자(VEGF)와 같은 작용제로 자극시킨 혈관 세포에서 선택적으로 유도되며(P. Xia, et al., J. Clin. Invest., 1996,98, 2018), 세포 성장, 분화 및 혈관 투과도에 영향을 미친다((H. Ishii, et al., J. 몰. Med., 1998,76, 21). 당뇨병에서 나타나는 혈액 글루코스 농도의 상승으로 인해 혈관 조직에서 β-Ⅱ 이소형의 이소형-특이 상승을 야기한다(Inoguchi, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992,89, 11059-11065). 사람의 혈소판에서 당뇨병-연관된 β 이소형의 상승은 작용제에 대한 응답의 변화와 서로 관련이 있다(Bastyr III, E. J. and Lu, J., diabetes, 1993,42, (Suppl. 1) 97A). 사람의 비타민 D 수용체는 PKC β에 의해 선택적으로 인산화되는 것으로 보여졌다. 이 인산화는 수용체 기능의 변화와 관련이 있다(Hsieh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991,88, 9315-9319; Hsieh, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15118-15126). 또한, 작업자들은 β-Ⅱ 이소형이 적백혈병 세포 증식을 담당하는 반면, α 이소형은 같은 세포에서 거대핵세포 분화와 관련이 있는 것을 알게 되었다(Murray, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15847-15853).
심혈관계 질환
PKC 활성도는 심혈관계 질환에서 중요한 역할을 한다. 혈관구조에서 PKC 활성도 상승은 증가된 혈관수축 및 고혈압을 야기하는 것으로 알려져 있다(Bilder, G. E., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 526-530). PKC 저해제는 작용제-유도된 평활근 세포 증식을 방해한다(Matsumoto, H. and Sasaki, Y.,Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 158, 105-109). PKC β 트리거는 저효소 조건하에서 조직 인자 및 Egr-1(Early Growth Factor-1)를 유도시킨다((혈액응고를 유발하기 위한 산소 결핍-매개 경로의 일부로서) (Yan, S-F, et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 16, 11921-11928). PKC β는 PAI-1(Plaminogen Activator inhibitor-1) 생성용 매개자로서 제시되었고, 혈전증 및 죽상경화증의 발달과 관련이 있다(Ren, S, et al., Am. J. Physio, 2000, 278, (4, Pt. 1), E656-E662). PKC 저해제는 심혈관 허혈을 치료하고, 허혈후 심장 기능을 개선하는데 유용하다(Muid, R. E., et al., FEBS Lett., 1990, 293, 169-172; Sonoki" H. et al., Kokyu-To Junkan, 1989,37, 669-674). PKC 농도의 상승은 작용제에 대한 혈소판 작용 응답의 증가와 서로 관련이 있다(Bastyr 111, E. J. and Lu, J., diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). PKC는 미세혈관 투과성의 혈소판-활성화 인자(PAF) 조정에서 생화학 경로와 관련이 있다(Kobayashi, et al., Amer. Phys. Soc., 1994, H1214-H1220). PKC 저해제는 작용제-유도된 혈소판 응집에 영향을 미친다(Toullec, D., et al., J. Biol. Chem., 1991, 266, 15771-15781). 따라서, PKC 저해제는 심혈관계 질환, 허혈, 혈전증, 죽상경화증 및 재협착을 치료하는데 사용하기 위해 제시될 수 있다.
당뇨병
PKC의 과도한 활성도는 인슐린 신호전달 결함과 관련이 있고, 따라서 II형 당뇨병에서 나타나는 인슐린 내성과 관련이 있다.(Karasik, A., et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 10226-10231; Chen, K. S., et al., Trans. Assoc. Am.Physicians, 1991, 104, 206-212; Chin, J.E., et al., J. Biol, Chem., 1993, 268, 6338-6347).
당뇨병-연관 질환
고혈당 이상에 노출된 경우, 당뇨병 합병증을 일으킬 수 있는 것으로 알려진 조직에서 PKC 활성도가 증가하는 것이 연구에 의해 입증되었다.(Lee, T-S., et al., J. Clin. Invest., 1989,83, 90-94; Lee, T-S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989,86, 5141-5145; Craven, P. A. and DeRubertis, F. R., J. Clin. Invest., 1989,87, 1667-1675; Wolf, B. A., et al., J. Clin. Invest., 1991,87, 31-38; Tesfamariam, B., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87,1643-1648). 예를 들어, PKC β-Ⅱ 이소형의 활성화은 망막병증과 같은 당뇨병성 혈관 합병증에서 중요한 역할을 하며(Ishii, H., et al., Science, 1996, 272, 728-731), PKC β는 심장마비와 관련된 심장비대의 발달과 관련이 있다(X. Gu, et al., Circ. Res., 1994, 75, 926; R. H. Strasser, et al., Circulation, 1996,94, 1551). 유전자이식 마우스에서 심장 PKC β-Ⅱ의 과다발현이 비대, 섬유증 및 좌심실기능 저하를 포함하여 심근병증을 유발하였다(H. Wakasaki, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997,94, 9320).
염증성 질환
PKC 저해제는 호중구 산화 파열, T-림프구에서의 CD3 하향 조절 및 포르볼-유도 파우 부종과 같은 염증성 응답을 차단한다(Twoemy, B., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1087-1092; Mulqueen, M. J., et al. AgentsActions, 1992,37, 85-89). PKC β는 골수유래세포의 탈과립에서 중요한 역할을 가지며, 따라서, IL-6(인터루킨-6)을 생성하도록 세포 캐패시티에 영향을 미친다(Nechushtan, H., et al., Blood, 2000 (March), 95, 5, 1752-1757). PKC는 수축 작용제 및 성장 자극에 대해 과민성 및 천식에 대해 두 가지의 잠재적인 위험이 있는 래트 모델에서 ASM(Airway Smooth Muscle) 세포 성장을 증가시키는 역할을 한다(Ren, S, et al., Am. J. Physio, 2000, 278, (4, Pt. 1), E656-E662). PKC β-Ⅰ 과다발현은 내피투과성을 증가시키고, 내피벽 조절에 있어서 중요한 기능을 제시한다(Nagpala, P. G., et al., J. Cell Physiol., 1996, 2, 249-55). PKC β는 호중구에서 Fcγ 수용체의 자극에 의해 그리고 PMA에 의해 호중구 NADPH 옥시다제의 활성을 매개한다(Dekker, L. V., et al., Biochem. J., 2000, 347, 285-289). 따라서, PKC 저해제는 염증 및 천식을 치료하는데 사용하기 위해 제시될 수 있다.
면역성 질환
PKC는 특정의 면역성 질환을 치료하거나 개선시키는데 유용할 수 있다. HCMV(Human Cytomegalovirus) 저해는 PKC 저해와 서로 관련이 없은 것으로 한 연구에서 제시되었지만(Slater, M. J., et al., Biorg. & Med. Chem., 1999, 7, 1067-1074), 다른 연구에서는 PKC 신호전달 경로가 cAMP-의존성 PKA 경로와 서로 상승적으로 작용하여 HIV-1 전사 및 바이러스 복제를 활성화 또는 증가시키며, PKC 저해제에 의해 폐기된다고 밝혀졌다(Rabbi, M. F., et al., Virology, 1998 (June 5), 245, 2, 257-69). 따라서, 면역성 질환은 PKC의 상향- 또는 하향-조절에 대해 영향받은 근원적인 경로의 응답의 작용으로서 치료하거나 개선시킬 수 있다.
PKC β 결핍은 또한 마우스에서 X-연관 면역결핍과 유사하게, 손상된 체액 면역 반응 및 감소된 B 세포 반응에 의해 특징지워지는 면역결핍을 야기하거나, 항원 수용체-매개 신호전달에서 중요한 역할을 한다.(Leitges, M., et al., Science (Wash., D. C.), 1996, 273, 5276, 788-789). 따라서, PKC β 저해제를 사용하여 면역반응을 저해함으로써 조직이식거부를 개선하거나 방지할 수 있다.
피부 질환
PKC의 비정상적 활성은 각질세포의 비정상적인 증식에 의해 특징지워지는 피부 질환, 예컨대 건선과 관련이 있다(Horn, F., et al., J. Invest. Dermatol., 1987, 88, 220-222; Raynaud, F. and Evain-Brion, D., Br. J. Dermatol., 1991, 124, 542-546). PKC 저해제는 용량 의존 방식에서 각질세포 증식을 저해하는 것으로 나타났다(Hegemann, L., et al., Arch. Dermatol. Res., 1991, 283, 456-460; Bollag, W. B., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 100, 240-246).
종양 질환
PKC활성은 세포 성장, 종양 촉진 및 암과 관련이 있다(Rotenberg, S. A. and Weinstein, I. B., Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991, 1, 25-73; Ahmad, et al., Molecular Pharmacology, 1993,43, 858-862); PKC 저해제는 동물의 종양 성장을 저해하는데 효과가 있는 것으로 알려져 있다(Meyer, T., et al., Int. J. Cancer, 1989,43, 851-856; Akinagaka, S., et al., Cancer Res., 1991, 51, 4888-4892). 분화된 HD3 콜론 암종 세포에서 PKC β-1 및 β-2 발현은 이들의 분화를 차단하여 분화되지 않은 세포와 같이 기본적인 FGF(Fibroblast Growth Factor)에대한 응답을 증식시킬 수 있고, 그의 성장 속도를 증가시키며, p57 MAP(Mitogen-Activated Protein) 키나제를 비롯한 일부 MBP(Myelin-Basic Protein) 키나제를 활성화시킬 수 있다(Sauma, S., et al., Cell Growth Differ., 1996,7, 5,587-94). 다른 항암제와 병용하여 추가적인 치료효과를 갖는 PKC 저해제는 림프모구백혈병 세포의 성장을 저해하였다(Konig, A., et al., Blood, 1997,90, 10, Suppl. 1 Pt. 2). PKC 저해제는 위암 세포주에서 시간-의존성향으로 MMC(Mitomycin-C) 유도 아포토시스를 증가시켰기 때문에, 아마도 화학요법-유도 아포토시스에 대한 약제로서의 용도가 제시되었다(Danso, D., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1997,38, 88 Meet., 92). 따라서, PKC 저해제는 세포 및 종양 성장을 개선시키고, 암(예컨대 백혈병 또는 결장암)을 치료하거나 개선시키는데 사용하기 위해 그리고 화학요법에 대한 보조제로서 사용하기 위해 제시될 수 있다.
PKC α(세포 이동을 촉진시켜)는 PKC 활성의 일부 전혈관형성(proangiogenic) 효능을 매개할 수 있는 반면, PKC δ는 모세혈관 내피에서에서 전체 PKC 활성화(세포 성장 및 증식을 저해하여)의 혈관형성 작용을 지시하여 내피세포 증식 및 형관형성을 조절할 수 있다(Harrington, E. O., et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11, 7390-7397). PKC 저해제는 세포 성장을 저해하고 인간 아교모세포종 세포주에서 아포토시스를 유도하고, 인간 별아교세포종 이종이식의 성장을 저해하고 아교모세포종 세포주에서 방사선 감작제로서 작용한다(Begemann, M., et al., Anticancer Res. (Greece), 1998 (Jul-Aug), 18, 4A, 2275-82). 다른 항암제와 배합된 PKC 저해제는 암 치료에 유용한 방사선 및 화학감작제이다(Teicher, B. A., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998,39, 89 Meet., 384). 다른 항암제와의 병용 요법에서 PKC β 저해제는 (내피세포중 VEGF (혈관내피성장인자) 및 bFGF(기본 섬유소원 성장 인자)에 대한 MAP 키나제 신호전달 경로를 차단하여) 인간 T98G 다형성아교모세포종 이종이식 모델에서 항혈관형성 및 항종양 효능을 갖는다(Teicher, B. A., et al., Clinical Cancer Research, 2001 (March), 7, 634-640). 따라서, PKC 저해제는 혈관형성을 개선시키기 위해, 암(예: 유방, 뇌, 신장, 방광, 난소, 또는 결장암)을 치료하거나 개선시키기 위해 사용될 수 있고 화학요법 및 방사능 치료법에서 보조제로서 사용될 수 있다.
중추 신경계 질환
PKC 활성은 중추신경계(CNS)의 작용에서 중요한 역할을 하고(Huang, K. P., Trends Neurosci., 1989, 12, 425-432) PKC는 알츠하이머 질환과 관련되며(Shimohama, S., et al., Neurology, 1993, 43, 1407-1413) 저해제는 국소 및 중추 허혈성 뇌 손상 및 뇌 부종에서 나타나는 손상을 예방하는 것으로 나타났다(Hara, H., et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 646-653; Shibata, S., et al., Brain Res., 1992, 594, 290-294). 따라서, PKC 저해제는 알츠하이머 질환의 치료 및 신경외상 및 허혈-연관성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
PKC α(소프소이노시티드 2nd메신저 시스템의 요소로서) 및 무스카린 아세틸콜린 수용체 발현의 장기간의 증가가 간질과 관련이 있고, 이는 래트의 지속적인 과민에 대한 기본으로서 작용한다(Beldhuis, H. J. A., et al., Neuroscience,1993, 55, 4, 965-73). 따라서, PKC 저해제는 간질 치료에 사용될 수 있다.
생체내 열 통각과민 모델에서 동물에 대한 PKC γ 및 PKC β-Ⅱ 동종효소의 함량의 세포내 변화가 말초 신경 손상이 지속성 동통의 발생의 원인이 됨을 제안한다(Miletic, V., et al., Neurosci. Lett., 2000, 288, 3, 199-202). PKCγ이 결핍된 마우스는 급성 동통 자극에 대하여 정상적인 반응을 나타내지만, 부분적으로 좌골신경을 절개한 후에는 완전하게 신경성 동통 증후군을 발생시키지 못하였다(Chen, C., et al., Science (Wash., D. C.), 1997, 278, 5336, 279-283). PKC 변화가 만성 동통 및 신경병성 동통 치료에 사용될 수 있다.
PKC는 제한하는 것은 아니지만, 심혈관계 질환, 당뇨병, 당뇨병-연관 질환, 염증성 질환, 면역성 질환, 피부 질환, 종양 질환 및 중추신경계 질환과 같은 이상의 병리 상태에서 작용이 입증되었다.
글리코겐 신타아제 키나제-3
글리코겐 신타아제 키나제-3(GSK-3)는 별개의 유전자에 의해 코딩되는 두개의 이소형(α 및 β)로 구성된 세린/트레오닌 프로테인 키나제이다. GSK-3은 글리코겐 신타아제(GS)를 인산화시키는 수개의 프로테인 키아제중 하나이다(Embi, et al., Eur. J. Biochem, 1980, 107, 519-527). α 및 β 이소형은 각각 49 및 47kD 의 모노머 구조를 갖고 둘다 포유 동물 세포에서 발견된다. 두개의 이소형은 근육 글리코겐 신타아제를 인산화하고(Cross, et al., Biochemical Journal, 1994, 303, 21-26) 이 두개의 이소형은 종간의 우수한 상동성을 보인다(인간 및 래비 GSK-3α는 96% 일치한다).
당뇨병
II형 당뇨병(또는 비인슐린성 의존성 당뇨병, NIDDM)은 다인성 질환이다. 고혈당증은 이자섬으로부터 부적절하거나 결핍성 인슐린 분비와 쌍을 이루는 간, 근육 및 다른 조직에서의 인슐린 내성에 기인하다. 골격근이 인슐린 자극화된 글루코오스 흡수에 대한 주요 부위이고 이 조직에서 순환으로부터 제거된 글루코스는 해당작용 및 TCA(트리카복실산) 사이클을 통해 대사되거나 글리코겐으로 저장된다. 근육 글리코겐 침전이 글루코오스 항상성에서 중요한 작용을 하고 II형 당뇨병 대상은 부족한 근육 글리코겐 저장량을 갖는다. 근육근내 인슐린에 의한 글리코겐 합성의 자극은 글리코겐 신타아제의 탈인산화 및 활성화에 의해 유발된다(Villar-Palasi C. and Larner J., Biochim. Biophys. Acta, 1960,39,171-173, Parker P. J., et al., Eur. J. Biochem., 1983,130, 227-234, and Cohen P., Biochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555-567). GS의 탈인산화 및 인산화는 특정 키나제 및 포스포타제에 의해 매개된다. GSK-3는 GS의 인산화 및 불활성화에 반응하는 반면, 글리코겐 결합 프로테인 포스포타아제 1(PP1G)는 GS를 탈인산화하고 활성화시킨다. 인슐린은 GSK-3을 불활성화하고 PP1G를 활성화시킨다(Srivastava A. K. and Pandey S. K., 몰. and Cellular Biochem., 1998,182,135141).
이 연구는 GSK-3 활성의 증가가 II형 당뇨성 근육에서 주용한 작용을 할 수 있음을 제안한다(Chen, et al., Diabetes, 1994, 43, 1234-1241). HEK-293 세포에서 GSK-3β의 과잉발현 및 구성상 활성인 GSK-3β(S9A, S9e) 돌연변이는 글리코겐 신타아제 활성을 저해시켰고(Eldar-Finkelman, et al., PNAS, 1996,93,10228-10233) 인슐린 수용체 및 인슐린 수용체 기질 1(IRS-1) 모두를 발현시키면서 CHO 세포에서 GSK-3β의 과잉 발현은 인슐린 작용을 손상시켰다(Eldar-Finkelman and Krebs, PNAS, 1997,94,9660-9664). 최근 당뇨병 및 비만 복와위 C57BL/6J 마우스에서 착수된 연구를 통해 지방조직에서 증가된 GSK-3 활성 및 인슐린 내성의 발생 및 II형 당뇨병의 관련성에 대하여 입증되었다(Eldar-Finkelman, et al., Diabetes, 1999,48, 1662-1666).
피부 질환
일시적인 β-카테닌 안정화가 모발 발육에서 중요한 작용을 할 수 있다는 발견(Gat, et al., Cell, 1998,95,605-614)은 GSK-3 저해제가 대머리 치료에 사용될 수 있음을 제안한다.
염증성 질환
GSK-3β 넉아웃 마우스로부터의 섬유아세포에 대한 연구는 NFkB 활성에 대한 네거티브(negative) 조절을 통해 염증성 질환 또는 질환을 치료하는데 GSK-3의 저해가 유용할 수 있음을 언급한다(Hoeflich K. P., et al., Nature, 2000, 406, 86-90).
중추 신경계 질환
글리코겐 신타아제 활성 조절외에도, GSK-3은 또한 CNS 질환에서 중요한 역할을 한다. GSK-3 저해제는 급성 뇌졸중 및 다른 신경외상의 치료에서 신경보호제로서 매우 가치가 있을 수 있다(Pap and Cooper, J. Biol. Chem., 1998, 273, 19929-19932). GSK-3의 낮은 mM 저해제인 리튬이 소뇌 과립 뉴런을 사멸로부터 보호한다고 나타났고(D'Mello, et al., Exp. Cell Res., 1994, 211,332-338) 만선 리튬 치료는 설치류의 뇌졸증에서 중소뇌 동맥 폐색증 모델에서 효능이 입증되었다(Nonaka and Chuang, Neuroreport, 1998, 9 (9), 2081-2084).
GSK-3의 생체내 기질로서 공지되어 있는 Tau 및 β-케테닌 둘은 만성 신경퇴행성 이상의 치료와 관련하여 GSK-3의 저해제의 추가적 일면의 가치를 고려하여 직접정르 관련이 있다. Tau 과인산화는 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 이상에서 조기 이벤트이고 미세소관 분해을 촉진시키는데 요구된다. 리튬은 GSK-3의 직접적이고 가역적인 저해를 통해 tau의 과인산화를 감소시키고 미세소관에 대한 tau의 결합을 증진시키고 미세소관의 어셈블리를 촉진시킨다고 보고되어 있다(Hong M. et al J. Biol. Chem., 1997, 272 (40), 25326-32). β-카테닌은 3부의 엑신 프로테인 복합체의 일부로서 GSK-3에 의해 과인산화되어 β-카테닌을 분해시킨다(Ikeda, et al., EMBO J., 1998,17,1371-1384). GSK-3 활성 저해는 카테닌 안정화에 관여하고, 이로써 β-카테닌-LEF-1/TCF 전사 활성을 촉진시킨다(Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 233). 연구는 또한 GSK-3 저해제가 정신분열증(Cotter D., et al. Neuroreport, 1998, 9, 1379-1383; Lijam N., et al., Cell, 1997, 90, 895-905) 및 조울증(Manji, et al., J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, (Suppl 2) 27-39 for review) 치료에 가치가 있을 수 있다고 제안하였다.
따라서, GSK-3 저해제로서 유용한 것으로 밝혀진 화합물은 추가로 당뇨병, 피부 질환, 염증성 질환 및 중추신경계 질환의 치료에서 치료적 유용성을 갖을 수 있다.
본 발명의 방법의 일면은 대상에게 치료학적 유효량의 본 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 치료 또는 개선이 필요한 대상에서 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 포함한다. 상기 방법에서 예시된 일반식(I)의 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 300 ㎎/㎏/이다.
본 발명의 일면은 치료 또는 개선이 필요한 대상에서 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키기 위한 약제의 제조에서 일반식(I)의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 각개 화합물 또는 그의 약제학적 조성물 을 분리되거나 단일 배합 형태로 치료하는 중 상이한 시간에 따로따로 또는 동시에 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료 요법 모두를 포함하는 것을 이해되어야 하며 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 일면은 유리하게는 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키기 위한 다른 약제와 배합되어 함께 투여되는 화합물 또는 약제학적 조성물을 포함한다. 예를 들면, 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료에서, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 다른 약제, 특히 제한하는 것은 아니지만, 인슐린 분비촉진제(예로서, 설포닐우레아)를 포함하는 인슐린 또는 당뇨병약, 인슐린 감작제, 제한하는 것은 아니지만, 글리타존 인슐린 감작제(예로서 티아졸리딘디온) 또는 바이구아니드 또는 α 글루코시다제 저해제와 배합하여 사용할 수 있다.
배합물 제품은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물 및 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키기 위한 추가의 약제의 동시 투여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물 및 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키기 위한 추가의 약제의 순차적 투여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물 및 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키기 위한 추가의 약제를 포함하는 약제학적 조성물 투여, 또는 실질적으로 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물 및 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환을 치료하거나 개선시키기 위한 추가의 약제를 포함하는 분리된 약제학적 조성물의 동시 투여를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 시험의 목적이 되는 동물, 바람직하게 포유동물, 가장 바람직하게 인간을 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 의료원에 의해 조사된 조직계, 동물 또는 인간에서 치료하고자 하는 질환 또는 질환의 증상을 개선시키는 것을 포함하는 생물학적 또는 의료학적 반응을 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
PKC 및 GSK 이소형의 편재성 및 그의 생리학적 중요한 기능이 고도로 선택성인 PKC 및 GSK 저해제를 생산하기 위한 유인을 제공한다. 질환 상태와 특정 이소형와의 관련성을 입증하는 증거에서 제공되는 바, PKC 및 GSK 이소형 및 다른 프로테인 키나제와 비교하여 하나 또는 두개의 PKC 이소형 또는 GSK 이소형에 특이적인 저해성 화합물이 우수한 치료제임을 가정할 수 있다. 그의 특이성에 의하여 상기화합물은 더욱 우수한 효능 및 낮은 독성을 입증하여야 한다. 따라서, 본 분야의 기술자는 일반식(I)의 화합물은 선택적 키나제 또는 이중-키나제 저해에 의한 질환의 변형에 기초하여 특정 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환에 치료학적으로 유효함을 이해할 것이다. 선택적 키나제 또는 이중-키나제 저해제로서 일반식(I)의 화합물의 유용성을 본 명세서에 기술된 방법에 따라 측정할 수 있고 상기 용도의 범위는 하나 이상의 키나제 또는 이중-키나제 매개 질환에서의 사용을 포함한다.
따라서, 본 명세서에 기술된 용어 "키나제 또는 이중-키나제 매개 질환"은 제한하는 것은 아니지만, 심혈관계 질환, 당뇨병, 당뇨병-연관 질환, 염증성 질환, 면역성 질환, 피부 질환, 종양 질환 및 CNS 질환을 포함한다.
심혈관계 질환으로는 급성 중풍, 심장부전, 심혈관 허혈, 혈전증, 죽상경화증, 고혈압, 재협착, 미숙아망막병증 또는 연령관련 황반변성이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병 또는 II형 비인슐린 의존성 당뇨병을 포함한다. 당뇨병-연관 질환으로는 손상된 글루코오스 내성, 당뇨병성 망막병증, 증식성 망막병증, 망막정맥폐쇄, 황반부종, 심근병증, 신장병증 또는 신경병증이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 염증성 질환으로는 혈관투과, 염증, 천식, 류마티스 관절염 또는 골관절염이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 면역성 질환으로는 조직이식거부, PKC 변형에 의해 치료받은 HIV-1 또는 면역성 질환이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 피부 질환으로는 건선, 탈모 또는 대머리가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 종양 질환으로는 암 또는 종양 성장(예: 유방, 뇌, 신장, 방광, 난소 또는 결장암 또는 백혈병), 증식성 혈관병증 및 혈관형성이 포함되나 이들에 한정되지 않으며; 화학요법 및 방사선 요법에 대한 보조약으로서 일반식(I)의 화합물의 용도를 포함한다. CNS 질환으로는 만성 동통, 신경병성 동통, 간질, 만성 퇴행성신경 질환(예: 치매 또는 알츠하미어 질환), 기분장애(예: 정신분열병), 조울증 또는 신경외상, 인지 퇴화 및 허혈-연관 질환{(급성 허혈성 중풍, 손상 또는 수술로부터의) 뇌 손상 또는 일시적 허혈성 졸중(동맥관동맥회로수술 또는 다른 일시적 허혈성 이상으로부터의)}이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
화합물은 제한하는 것은 아니지만 경구, 비강, 설하, 눈안, 진피내, 직장, 질내 및 비경구(즉, 피하, 근육내, 진피내, 정맥내 등)을 포함하는 통상의 투여 경로에 의해 치료를 필요로 하는 대상에서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 하나 또는 그 이상의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 통상적인 배합 기술에 따라 투여(예: 경구 또는 비경구)에 필요한 제제 형태에 따라 다양한 형태로 선택될 수 있는 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합한다. 약제학적으로 허용되는 적합한 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 일부 담체의 설명은 문헌[American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain에 의해 발간된 The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 확인할 수 있다.
약제학적 조성물의 제형 방법은 다음과 같은 다수의 문헌에 개시되어 있다:Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded,Volumes 1-3, edited by Lieberman, et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis, et al.; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman, et al.; published by marcel Dekker, Inc.
본 발명의 약제학적 조성물을 경구, 국소 및 비경구 투여용 액체 복용형으로 제조하는데 있어, 일반적인 약제학적 매질 또는 부형제가 사용될 수 있다. 즉, 액체 복용형, 예를 들어 현탁제(즉, 콜로이드, 에멀젼 및 분산제) 및 액제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 약제학적으로 허용되는 습윤제, 분산제, 응집제, 농후제, pH 조절제(즉, 완충제), 삼투제, 착색제, 향미제, 향료, 방부제(즉, 미생물 증식을 억제하기 위한 용도 등)를 포함하나, 이들로만 한정되지 않으며, 액체 비히클이 사용될 수 있다. 상술된 성분 리스트 모두가 각각의 액체 복용형에 필요한 것은 아닐 것이다.
고체 경구용 제제, 예를 들어 산제, 과립제, 캅셀제, 카플렛, 환제 및 정제(각각 즉시 방출, 서방성 및 지연성 제제 포함)의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더, 활제, 붕해제 등을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용형 단위이며, 이 경우, 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당의정, 젤라틴 피복, 필림 피복 또는 장용 피복될 수 있다.
약제학적 조성물은 복용 단위, 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼 등당 상술된 유효한 양을 전달하기에 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다.본 원에서 약제학적 조성물은 단위 복용 단위, 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 좌제, 티스푼 등당 약 0.001 ㎎ 내지 300 ㎎(바람직하게는 약 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎; 및 더욱 바람직하게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 30 ㎎)이 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 300 ㎎/㎏/일(바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일; 보다 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏/일 to about 30 ㎎/㎏/일)의 투여량으로 주어질 수 있다. 바람직하게, 본 원에 정의된 화합물을 사용하여 본 발명에 기술된 키나제 또는 이중-키나제 매개된 질환을 치료하거나 개선시키는 방법에서, 복용형은 화합물을 약 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎; 보다 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 50 ㎎으로 함유하는 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 것이며, 선택된 투여 형태에 적절한 형태로 구성될 수 있다. 그러나, 복용형은 대상의 요구조건, 치료할 증상의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 일일 투여 또는 주기후 복용의 사용이 이용될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구 투여의 경우, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제, 로젠지, 멸균 비경구 용액 또는 현탁제, 계량 에어졸 또는 액체 스프레이, 드롭제, 앰풀, 자동 주입 장치 또는 좌제, 비강제, 설하, 안내, 경피, 비경구, 직장, 질내, 흡입 또는 취입 수단과 같은 단위 복용형이다. 다르게는, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어 활성 화합물의 불용성 염, 예컨대 데카노에이트 염이 근육내 주사용 데포 제제를 제공하기에 적합할 수 있다.
정제와 같은 고체 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분을 약제학적담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들자면 희석제, 바인더, 접착제, 붕해제, 윤활제, 접착방지제 및 활제와 혼합한다. 적합한 희석제는 전분(즉, 가수분해될 수 있는 옥수수, 밀, 또는 감자 전분), 락토스(과립화, 스프레이 건조 또는 무수), 수크로스, 수크로스-기제 희석제(당제용 당; 수크로스 + 약 7 내지 10 중량% 전환당; 수크로스 + 약 3 중량% 변형 덱스트린; 수크로스 + 전환당, 약 4 중량% 전환당, 약 0.1 내지 0.2 중량% 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트), 덱스트로즈, 니오시톨, 만니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로즈(즉, FMC Corp.로부터 입수가능한 AVICELTM미정질 셀룰로즈), 인산이칼슘, 황산칼슘 이수화물, 칼슘 락테이트 삼수화물 등을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 바인더 및 접착제는 아카시아 검, 구아검, 트라가칸드검, 수크로스, 젤라틴, 글루코스, 전분 및 셀룰로즈(즉, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 등), 수용성 또는 수분산성 바인더(즉, 알긴산 및 그의 염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸셀룰로즈(즉, Hoechst Celanese로부터 입수가능한 TYLOSETM), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드산, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 예비젤라틴화 전분) 등을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 붕해제는 전분(옥수수, 감자 등), 소듐 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화 전분, 클레이(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 셀룰로즈(예를 들어 거교된 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 미정질 셀룰로즈), 알기네이트, 예비젤라틴화 전분(즉, 옥수수 전분 등), 검(즉, 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸드 검), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 윤활제 및 접착방지제는 스테아레이트(마그네슘, 칼슘 및 소듐), 스테아르산, 탈크 왁스, 스테라오웨트, 붕산, 염화나트륨, DL-류신, carbowax 4000, carbowax 6000, 소듐 올레에이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트 등을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 활제는 탈크, 옥수수 전분, 실리카(즉, Cabot로부터 입수가능한 CAB-O-SILTM실리카, W. R. Grace/Davison로부터 입수가능한 SYLOID 실리카 및 Degussa로부터 입수가능한 AEROSILTM) 등을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 감미료 및 향미제는 경구 복용형의 맛을 개선시키기 위하여 저작가능한 고체 복용형에 첨가될 수 있다. 또한, 미적인 용도 또는 약물의 식별 용이성을 위해 착색제 또는 코팅이 고체 복용형에 가해질 수 있다. 이들 담체는 약제학적 활성제와 함께 제형화되어 치료 방출 프로파일을 갖는 약제학적 활성제의 정확하고 적합한 복용형을 제공할 수 있다.
일반적으로, 이들 담체는 약제학적 활성제와 혼합되어 본 발명의 약제학적 활성제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형화 조성물을 제공한다. 일반적으로, 예비제형은 (a) 습윤 과립화, (b) 건식 과립화 및 (c) 건식 블렝딩중 한 방법으로 제형화될 것이다. 이들 예비제형 조성물을 균질물로 언급하는 경우, 이는 조성물이 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 유효한 복용형으로 쉽게 분할될 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게분포되어 있음을 의미한다. 그후, 이 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500 ㎎으로 함유하는 상술된 타입의 단위 복용형으로 분할된다. 신규 조성물을 함유하는 정제 또는 환제는 또한 서방성 또는 이중-방출 생성물을 제공하기 위해 다층 정제 또는 환제로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 이중 방출 정제 또는 환제는 내부 복용 및 외부 복용 성분으로 구성될 수 있으며, 후자는 전자상에 입벨롭 형태로 존재한다. 두 성분은 장용층에 의해 분리될 수 있으며, 이는 위에서 분해를 조장하며, 내부 성분이 서서히 방출되도록 하거나 십이지장과 접하여 통과하도록 할 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅을 위해 각종 물질이 사용될 수 있으며, 이들 물질은 다수의 폴리머 물질, 예를 들어 셸락, 셀룰로즈 아세테이트(즉, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴레이트 및 에타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 코폴리머 등을 포함한다. 서방성 정제는 용액중에 약간의 가용성 또는 불용성 물질(습윤 과립화의 경우 결합제로 작용) 또는 저융점 고체 용융 형태(습윤 과립화에서 활성 성분을 함침할 수 있다)를 사용하여 필름 코팅 또는 습윤 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이들 물질은 천연 및 합성 폴리머 왁스, 수소첨가 오일, 지방산 및 알콜(즉, 비즈왁스, 카나우바 왁스, 세틸 알콜, 세틸스테아릴 알콜 등), 지방산 금속 비누의 에스테르 및 과립화, 피복, 포획 또는 그렇지 않으면 장기 또는 서방성 생성물을 제공하기 위해 활성 성분의 용해성을 제한하는 다른 허용가능한 물질을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구 또는 주사 투여를 위해 함침될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절이 향이 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 및 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 낙화생유와 같은 식용 오일을 갖는 향미 에멀젼, 엘릭시스 및 유사 약제학적 비히클을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 수성 현탁액에 적합한 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 아카시아, 아가, 알기네이트(즉, 프로필렌 알기네이트, 소듐 알기네이트 등), 구아, 카라야, 로커스트 빈, 펙틴, 트라가칸드 및 크산탄 검, 셀룰로직, 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 이들의 배합물, 합성 폴리머, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 카보머(즉, 카복시폴리메틸렌) 및 폴리에틸렌 글리콜; 클레이, 예를 들어 벤토나이트, 헥토라이트, 아타풀가이트 또는 세피올라이트; 및 다른 약제학적으로 허용되는 현탁제, 예를 들어 레시틴, 젤라틴 등을 포함한다. 적합한 계면활성제는 소듐 도쿠세이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 옥토시놀-9, 노녹실론-10, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 235 및 이들의 배합물을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 탈응집 또는 분산제는 약제학적 등급의 레시틴을 포함한다. 적합한 탈응집제는 단순 천연 전해물(즉, 염화나트륨, 염화칼륨 등), 고전하 불용성 폴리머 및 폴리전해질 종, 수용성 2가 또는 3가 이온(즉, 칼슘염, 알룸 또는 설페이트, 시트레이트 및 포스페이트(pH 조절제 및 응집제로서 제제중에 함께 사용될 수 있는)를 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 방부제는파라벤(즉, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸), 소르브산, 티메로살, 사차 암모늄염, 벤질 알콜, 벤조산, 클로르헥시딘 글루코네이트, 페닐에탄올 등을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 액체 약제학적 복용형에 사용될 수 있는 많은 액체 비히클이 있으나, 특정 복용형에 사용되는 액체 비히클은 현탁제(들)와 상용적이어야 한다. 예를 들어, 비극성 액체 비히클, 예를 들어 지방 에스테르 및 오일 액체 비히클이 저 HLB(친수성-친유성 밸런스) 계면활성제, 스테아알코늄 헥토라이트, 수불용성 레진, 수불용성 필름 형성 폴리머 등과 같은 현탁제와 함께 사용하는 것이 가장 좋다. 반대로, 물, 알콜, 폴리올 및 글리콜과 같은 극성 액체는 고 HLB 계면활성제, 클레이 실리케이트, 검, 수용성 셀롤루직, 수용성 폴리머 등과 함께 사용하는 것이 가장 좋다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 비경구 투여에 유용한 액체 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다. 정맥내 투여가 요구되는 경우 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해 또는 경피 피부 패치를 통해 비강내 복용형으로 투여될 수 있으며, 이들 조성물은 당업자들에 잘 알려져 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하는 경우, 치료적 용량의 투여는 물론 복용 요법을 통해 간헐적인 것 보다는 지속적으로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 소형 단일라멜라 소포, 대형 단일라멜라 소포, 복합라멜라 소포 등과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리로좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 포스파티딜콜린 등과 같은 각종 포스포리피드로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자를 결합하는 개별 담체로서 단클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적 약물 담체로서 가용성 폴리머와 함께 결합될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파르나미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸 엔옥사이드폴리리신을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물을 조절하여 방출하기에 유용한 생분해가능한 폴리머 계통, 예를 들어 락타이드(락트산, d-, l- 및 메소 락타이드 포함), 글리콜라이드(글리콜산 포함), ε-카프로락톤, p-디옥사논(1,4-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트(1,3-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트의 알킬 유도체, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, ε-데카락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 1,4-디옥세판-2-온(그의 다이머 1,5,8,12-테트라옥사사이클로테트라데칸-7,14-디온 포함), 1,5-디옥세판-2-온, 6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-온의 호모폴리머 및 코폴리머(두개 이상의 화학적으로 분리가능한 반복 단위를 함유한다), 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피론, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 또는 양성 블록 코폴리머 및 이들의 혼합물에 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 키나제 또는 이중-키나제 매개된 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상, 특히 프로테인 키나제 C 및 글리콘 합성효소 키나제-3 중에서 선택된 키나제의 선택적 억제에 의해 매개된 키나제 질환을 치료 또는 개선을필요로 하는 대상, 프로테인 키나제 C 및 글리콘 합성효소 키나제-3 중에서 선택된 적어도 두개의 키나제의 이중 억제에 의해 매개된 키나제 질환을 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상, 보다 특히 프로테인 키나제 Cα, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅰ, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅱ, 프로테인 키나제 Cγ 및 글리콘 합성효소 키나제-3β 중에서 선택된 키나제의 선택적 억제에 의해 매개된 키나제 질환을 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상, 및 프로테인 키나제 Cα, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅰ, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅱ, 프로테인 키나제 Cγ 및 글리콘 합성효소 키나제-3β 중에서 선택된 키나제의 이중 억제에 의해 매개된 키나제 질환을 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에 대해 상기 언급된 조성물의 형태 및 복용 요법 및 당업계에 확립된 조성물 및 복용 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일일 복용량은 1일 성인 70 킬로그램당 약 0.7 ㎎ 내지 약 21,000 ㎎, 바람직하게는 약 7 ㎎ 내지 약 7,000 ㎎, 보다 바람직하게는 약 7 ㎎ 내지 약 2,100 ㎎으로 광범위하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료하고자 하는 대상에 대해 투여량의 증후 조절을 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램으로 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 약물의 치료적으로 유효한 양은 통상 1일 체중 1 ㎏당 약 0.001 ㎎ 내지 약 300 ㎎/㎏의 용량 수준으로 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 ㎏당 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎ 및 가장 바람직하게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 30 ㎎이다. 유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투여량이 일일 2, 3 또는4회 나누어 투여될 수 있다.
투여되는 최적의 용량은 당업자들이 용이하게 결정할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 형태, 제제의 강도 및 질환 증상의 향상도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상의 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하여 치료되는 특정 대상과 연관된 인자가 용량을 적합한 치료 수준으로 조절하는데 요구될 것이다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 에서 사용된 약어는 하기와 같다:
ATP = 아데노신트리포스페이트
BSA = 송아지 혈청 알부민
DCM = 디클로로메탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
h = 시간
HEPES = 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진-에탄설폰산
min = 분
rt = 실온
TCA = 트리클로로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
TMSCHN2= 트리메틸실릴디아조메탄
일반 합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물을 하기 기술하는 일반 합성 방법에 따라 합성할 수 있고 이하 반응식에서 더욱 구체적으로 설명한다. 반응식은 일례이므로, 본 발명은 화학 반응식 및 나타낸 조건으로 제한시키고자 하는 것은 아니다. 반응식에서 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 중간 및 표적 화합물을 제조할 수 있는 일반 합성 방법을 기술한다. 본 발명의 추가의 예시적 화합물을 반응식에 따라 제조된 중간체, 및 다른 물질, 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 화합물 및 시약을 사용하여 합성할 수 있다.
반응식 AA에서, 치환된 인돌 화합물 AA1을 양극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 산화구리 및 적절히 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드으로 아릴화하여 화합물 AA2를 수득하였다. 화합물 AA2를 디에틸 에테르 또는 DCM와 같은 비양성자성 용매중에서 옥살릴 클로라이드로 아실화하고 소듐 메톡시드로 퀸칭하여 중간체 글리옥실 에스테르 화합물 AA3을 수득하였다.
치환된 인돌 아미드 화합물 AA4를 양극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF중에서 적합한 알킬화제 또는 아릴화제 및 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨(알킬화를 위해) 또는 탄산칼륨 및 산화구리(아릴화를 위해)로 알킬화시키거나 아릴화시켜 화합물 AA5를 수득하였다.
그후, 에스테르 화합물 AA3를 염기, 예컨대 포타슘 t-부톡사이드 또는 수소화나트륨 및 얼음 배쓰 냉각하면서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 교반시킨 아미드 화합물 AA5와 반응시켜 목적하는 화합물 AA6을 수득하였다.
특정 합성 방법
본 발명의 대표적인 일례인 특정 화합물의 하기 예 및 반응 순서와 같이 제조하고; 반응 순서를 반응식화한 예 및 반응식은 본 발명의 이해를 돕기 위한 설명으로서 제공디며 이하의 청구범위에서 설명되는 본 발명을 어느 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 설명되는 중간체들은 본 발명의 추가의 화합물을 생산하기 위한 이후의 예에서 사용할 수 있다. 어느 반응에서도 수득되는 수율을 최상화시키기 위하여 시도된 바 없다. 본 분야의 기술자는 반응 시간, 반응 온도, 용매 및/또는 시약과 같은 통상의 변형을 통해 수율을 증가시키는 방법을 알 것이다.
모든 화학물질은 상업적 공급원으로부터 입수하고 추가의 정제없이 사용하였다.1H 및13C NMR 스펙트럼은 내부 기준(s = 단일선, d =이중선, t = 삼중선, br = 광범위)으로서 Me4Si으로 BrukerAC 300B(300 MHz 양성자) 또는 Bruker AM-400(400 MHz 양성자) 분광계상에서 기록하였다. APCI-MS 및 ES-MS는 VG 플랫폼 II 질량분광계상에서 기록하고; 달리 언급하지 않는 한 메탄을 사용하여 화학 물질의 이온화에 사용하였다. FAB 모드로 VG ZAB 2-SE 분광계를 사용하여 정확한 질량을 측정하였다. TLC는 Whatman 2501lm 실리카겔 플레이트로 시행하였다. 분취용 TLC는 Analtech 1000-1lm 실리카겔 GF 플레이트로 시행하였다. 플래쉬 컬럼 크로마노그래피플래쉬 컬럼 크로마노그래피는 플래쉬 컬럼 실리카겔(40-63 m) 및 컬럼 크로마노그래피는 표준 실리카겔로 수행하였다. HPLC 분리는 연결된 3개의 Waters PrepPak®Cartridges(25×100 ㎜, Bondapak®C18, 15-20㎛, 125Å)상에서 수행하고; 검출은 254 nm에서 Waters 486 UV 검출기상에서 수행하였다. 분석용 HPLC는 Hewlett Packard 1100 UV 검출기상 254nm에서 검출하면서 Supelcosil ABZ+PLllS 컬럼(5㎝×2.1㎜)상에서 수행하였다. 미량분석을 Robertson Microlit Laboratories, Inc.에 의해 수행하였다.
Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada에 의해 제공되는 ACD/LABS SOFTWARE Index Name Pro Version 4.5 명명 소프트웨어 프로그램을 사용하여 본 발명의 화합물에 대한 Representative Chemical Abstracts Service (CAS) Index성 명칭을 유도하였다.
실시예 1
3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일]-4-[1-(3-피리디닐)-1H-인돌-3-일]-H-피롤-2,5-디온 (화합물 1)
인돌 화합물 1a(2.34 g, 20 밀리몰) 및 3-브로모피리딘(3.16 g, 20 밀리몰)을 DMF(10 ㎖) 및 탄산칼륨(2.76 g, 20 밀리몰)에 용해시켰다. CuO(130 ㎎, 1.6 밀리몰)를 가하고 반응물을 아르곤하에서 16 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM(100 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층을 물(3×50 ㎖) 및 염수(2×50 ㎖)로 세척한 후 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마노그래피(에틸 아세테이트:헥산;1:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 화합물 1b(3.16 g, 81%)을 수득하였다. DCM(12 ㎖)중 인돌 화합물 1b(0.78 g, 4.0 밀리몰)을 얼음 배쓰로 냉각시키면서 옥살릴 클로라이드(0.52 g, 4.1 밀리몰)로 처리한 후 주변 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 용액을 -65℃으로 냉각시키고 메탄올(10㎖)중 소듐 메톡시드(0.46 g, 8.0 밀리몰)를 서서히 가하였다; 반응물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체를 클로로포름(25 ㎖)으로 추출하고, 여과하고 여액을 건조시키고(K2CO3) 진공에서 증발시켜 회색 고체로서 화합물 1c(0. 73 g, 65%)을 수득하였다.
DMF(40 ㎖)중의 인돌 화합물 1d(5 g, 28.7 밀리몰)을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음 60% NaH(0.76 g, 31.6 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 실릴-보호된 2-브로모-1-에탄올 화합물 1e(7.55 g, 31.6 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 그후, 물을 첨가하고 EtOAc로 수회 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척한 다음 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5:0.5;DCM:MeOH:NH4OH)에 의해 정제하여 아미드 화합물 1f(9.22 g, 97%)를 수득하였다.
메틸 에스테르 1c(2.12 g, 6.37 밀리몰) 및 아미드 화합물 1f(2.5 g, 8.92 밀리몰)를 아르곤하에 무수 THF(15 ㎖)에서 혼합하고, 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음, THF중 1M 포타슘 t-부톡사이드(31 ㎖, 31 밀리몰)를 교반하면서 15 분에 걸쳐 교반하였다. 40 분후, 반응을 얼음 배쓰에서 퀀칭한 다음 12N HCl(4 ㎖, 48 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하고, 3N NaOH를 첨가하여 약한 염기성으로 만든 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 증발시켜 조 고체를수득하였다. 이어, 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(97:3:0.3;DCM:MeOH:NH4OH)로 정제하여 화합물 1(Cpd 1)(1.24 g, 44%)을 조각형태의 적색 고체로서 수득하였다. 화합물 1을 과량의 묽은 HCl에 용해시킨 다음 얼리고 동결건조시켜 염산염을 수득하였다.
당업자들에게 공지된 출발 물질 및 적절한 시약, 그리고 실시예 1의 방법을 사용하여, 하기 표의 화합물을 포함하나 이들에 한정되지 않는 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 명칭 MS m/z(MH+)
2 3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일]-4-[1-(5-피리미디닐)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 450
4 3-[1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[1-(3-피리디닐)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 463
5 3-(1-벤조[b]티엔-3-일-1H-인돌-3-일)-4-[1-[3-(디메틸아미노)-프로필]-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 545
6 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1-페닐-1H-인돌-3-일)-1 H-피롤-2,5-디온 489
7 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-(5-피리미디닐)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 420
8 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-(3-피리디닐)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 419
실시예 2
3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일]-4-[1-(3-퀴놀리닐)-1H-인돌-3-일]-1 H-피롤-2,5-디온 (화합물 3)
화합물 1의 제조 방법(실시예 1)에 따라, 3-브로모피리딘 대신 3-브로모퀴놀린을 사용하여 1-(3-퀴놀리닐)-인돌-3-일 글리옥시산 메틸 에스테르 화합물 2a를 제조하였다.
메틸 에스테르 화합물 2a(0.3 g, 0.97 밀리몰) 및 아미드 화합물 1f(0.2 g, 0.65 밀리몰)를 아르곤하에 무수 THF(5 ㎖)에서 혼합하고, 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음, THF중 1M 포타슘 t-부톡사이드(3.3 ㎖, 3.3 밀리몰)를 교반하면서 10 분에 걸쳐 교반하였다. 40 분후, 반응을 얼음 배쓰에서 퀀칭한 다음 12N HCl(4 ㎖, 48밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하고, 3N NaOH를 첨가하여 약한 염기성으로 만든 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 증발시켜 조 고체(0.55 g)를 수득하였다. 이어, 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(97:3:0.3; DCM:MeOH:NH4OH)로 정제하여 화합물 3(Cpd 3)(65 ㎎, 22%)을 조각형태의 적색 고체로서 수득하였다. 화합물 3을 과량의 묽은 HCl에 용해시킨 다음 얼리고 동결건조시켜 염산염을 수득하였다.
실시예 3
3-[1-(3-피리디닐)-1H-인돌-3-일]-4-[1-[2-(2H-테트라졸-2-일)에틸]-1H-인돌-3-일]-1H-피라졸-2,5-디온 (화합물 9)
3-[1-(3-피리디닐)-1H-인돌-3-일]-4-[1-[2-(1H-테트라졸-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (화합물 10)
피리딘(0.16 g, 2.01 밀리몰) 및 메탄설폰산 무수물(0.23 g, 1.34 밀리몰)을 THF(20 ㎖)중 화합물 1(0.3 g, 0.67 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 4 시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 추가의 THF(3 ㎖) 부분을 첨가한 다음, 1N HCl(3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15 분동안 교반한 다음 EtOAc로 수회 추출하였다. EtOAc 층을 모아 물(2×20 ㎖) 및 포화 NaCl(20 ㎖)로 세척한 다음 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 화합물 3a(0.35 g, 100%)를 불그스름한 고체로서 수득하였다. ES-MS m/z 527(MH+).
탄산칼륨(1g, 7.2 밀리몰), 이어 DMF(20 ㎖)을 아세토니트릴(20 ㎖, 6.77 밀리몰)의 3% 테트라졸 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4 시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, DMF(20 ㎖)중의 화합물 3a(0.4 g, 0.76 밀리몰)을 적가하였다. 이어, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, H20(20 ㎖)를 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 이어, 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 조 고체를 수득하였다. 그후, 고체를 플래쉬 크로마토그래피(95:5:0.5;DCM:MeOH:NH40H)에 의해 정제하여 화합물 9(0.1 g, 26%) 및 화합물 10(36 ㎎, 9.5 %)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 화합물 9(Cpd 9) (유리 염기):
화합물 10(Cpd 10)을 과량의 묽은 HCl에 용해시킨 다음 얼리고 동결건조시켜 염산염을 수득하였다.
실시예 4
3-[1-(3-피리디닐)-1H-인돌-3-일]-4-[1-(5-피리미디닐)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온 (화합물 11)
인돌 아미드(1d)(2.09 g, 12 밀리몰) 및 5-브로모피리미딘(2.48 g, 15.6 밀리몰)을 DMF(12 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.82 g, 13.2 밀리몰) 및 CuO(477 ㎎, 6.0 밀리몰)을 첨가하여 반응을 165℃에서 18 시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 CHCl3(300 ㎖) 및 물(150 ㎖) 사이에 분배하였다.두 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아 물, 염수로 세척한 다음 셀라이트를 통해 여과하여 불용물을 제거하였다. 여액을 약 30 ㎖ 부피가 되도록 진공하에 증발시키고, EtOAc(50 ㎖) 및 헥산(20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 4a 1.30 g을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
α-케토 에스테르 1c(78 ㎎, 0.28 밀리몰) 및 아미드 화합물 4a(50 g, 0.2 밀리몰)을 아르곤하에 무수 THF(3 ㎖) 중에서 혼합하고, 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음, THF중 1M 포타슘 t-부톡사이드(0.8 ㎖, 0.8 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40 분동안, 이어 실온에서 80 분동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 12N HCl(1 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 15 분동안 교반한 다음, 혼합물을 H2O(5 ㎖)로 희석시키고, 3N NaOH로 염기화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 증발시켜 조 고체를 수득하였다. 조 생성물을 10% 에서 90% 아세토니트릴/물(0.2% TFA 함유)의 구배를 사용하여 역상 HPLC 에 의해 정제하여 화합물 11(Cpd 11)(32 ㎎)을 적-오렌지색 고체(TFA 염)로서 수득하였다.
실시예 5
경구 조성물의 특정 구체예로서, 100 ㎎의 화합물 1을 충분히 미세하게 분할된 락토오즈와 제제화하여 전체 함량 580 내지 590 ㎎으로 크기 O의 경질 겔 캅셀에 채웠다.
생물학적 실험예
키나제 또는 이중-키나제(특히, 프로테인 키나제 C 또는 글리코겐 신타제 키나제-3에서 선택되는 키나제; 보다 특히 프로테인 키나제 Cα, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅱ, 프로테인 키나제 Cγ 또는 글리코겐 신타제 키나제-3β에서 선택되는 키나제)로 매개되는 질환을 치료하기 위한, 상기 화합물의 유용성을 하기 방법으로 측정하였다.
실험예 1
프로테인 키나제 C 히스톤-기초한 어세이
화합물을 기질로서 히스톤 III을 사용하여 PKC 선택성을 측정하였다. PKC 이소형 α, β-Ⅱ, 또는 γ를 20 mM HEPES, (pH 7.4), 940 M CaCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 ㎍/㎖ 포스파티닐세린, 20 ㎍/㎖ 디아실글리세롤, 30 μM ATP, 1μCi(33P) ATP 및 200 ㎍/㎖ 히스톤 III을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 10분동안 30℃에서 배양하였다. 반응을 TCA 침전에 의해 종료하고, Whatman P81 필터에서 스폿팅하였다. 필터를 75 mM 인산으로 세척하고, 방사선 활성을 액체 섬광 계수기에 의해 측정하였다.
표 1은 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 IC50값 (μM)으로서 히스톤에 기초한 어세이에서 생물학적 활성을 나타낸다.
표 1
PKC 활성(IC50μM, 히스톤에 기초한 어세이)
실험예 2
글리코겐 신타제 키나제-3 어세이
하기 프로토콜을 사용하여 재조합 토끼 GSK-3β 프로테인을 저해하는 화합물의 활성을 테스트하였다. 테스트 화합물을 프로테인 포스파타제 저해제-2(PPI-2)(Calbiochem)(45 ng), 토끼 GSK-3β 프로테인(New England Biolabs)(0.75 units) 및 50 mM Tris-HCl(pH 8.0)중의33P-ATP(1μCi), 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 1 mM DTT 및 100 μM 소듐 바나데이트를 포함하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 90분간 반응시켜 PPI-2 프로테인의 인산화를 유도하고, 그후 반응물내의 상기 프로테인을 10% TCA를 사용하여 침전시켰다. 침전된 프로테인을 필터 플레이트상에서 수집하였고(MuItiScreen-DV/Millipore), 계속하여 세척하였다. 최종적으로 방사성활성을 TopCount Scintillation Counter(Packard)를 사용하여 계수하였다. GSK-3β 저해성 화합물은 PPI-2를 덜 인산화하고, 이와 같은 침전된 프로테인중에서 낮은 방사활성 신호를 나타낸다. 공지의 GSK-3β 저해제인, 스타우로스포린(Staurosporine) 또는 발프로에이트(Valproate)를 스크린에 대해 양성 콘트롤로 사용하였다.
표 2는 본 발명의 대표적 화합물에 대한 IC50값(μM)로서 GSK-3β 어세이에서 생물학적 활성을 나타낸다.
표 2
GSK-3β 어세이 활성(IC50μM)
상기 결과는 본 발명의 화합물이 키나제 또는 이중-키나제에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 개선시키는데 유용하다는 것을 나타낸다.
상기 명세서가 본 발명의 원리를 교시하고 있고, 실시예가 상세한 설명을 위해 제공되어 있지만, 본 발명의 실시예가 하기 청구범위 및 그의 등가물의 범위에서의 모든 통상의 변경, 적응 및/또는 변화를 포함한다고 이해될 것이다.

Claims (43)

  1. 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합된 피리디닐-R5, 피리미디닐-R5, 피라지닐-R5, 푸릴-R5, 티에닐-R5, 벤조푸릴-R5, 벤조티에닐-R5, 퀴놀리닐-R5및 이소퀴놀리닐-R5환으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R5는 수소, -(C1-8)알킬-R6, -(C2-8)알케닐-R6, -(C2-8)알키닐-R6, -O-(C1-8)알킬-R6, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-8)알킬-R6, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-8알킬), -O-C(O)-N (C1-8알킬)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬-R6, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R6, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -SH, -S-(C1-8)알킬-R6; -SO2-(C1-8)알킬-R6, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8알킬), -SO2-N(C1-8알킬)2, -N-R7, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9, -아릴-R8및 -헤테로아릴-R9로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체이며;
    R6는 수소, -0-(C1-8)알킬, -O-(C1-8)알킬-OH, -O-(C1-8)알킬-NH2, -O-(C1-8)알킬-NH(C1-8알킬), -O-(C1-8)알킬-N(C1-8알킬)2-C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬, -C02H, -C(O)-O-(C1-8)알킬, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -S-(C1-8)알킬, -SO2-(C1-8)알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8알킬), -SO2-N(C1-8알킬)2, -N-R7, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 및 -헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체이고;
    R7은 수소, -(C1-8)알킬-R10, -(C2-8)알케닐-R10, -(C2-8)알키닐-R10, -C(O)-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -SO2-(C1-8)알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8알킬), -SO2-N(C1-8알킬)2, -C(N)-NH2, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9, -아릴-R8또는 -헤테로아릴-R9로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체이며;
    R8은 수소, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -NH2, -NH(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)2, -(C1-8)알킬-(할로)1-3, -(C1-8)알콕시-(할로)1-3, -(C1-8)알킬-OH, 시아노, 할로, 하이드록시 및 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 5 개 이하의 치환체이고;
    R9는 수소, -C1-8알킬, -(C1-8)알킬-(할로)1-3및 -(C1-8)알킬-OH로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된, 탄소 또는 질소 원자에 결합된 5 개 이하의 치환체이며;
    단, R9가 탄소 원자에 결합되는 경우, R9는 -C1-8알콕시, -NH2, -NH(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)2, -(C1-8)알콕시-(할로)1-3, 시아노, 할로, 하이드록시 및 니트로중에서 추가로 선택되고;
    R2는 -C1-8알킬-R6, -C2-8알케닐-R6, -C2-8알키닐-R6, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬-R6, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -C(O)-NH(아릴), -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R6, -C(O)-O-아릴, -SO2-(C1-8)알킬-R6, -SO2-아릴, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9(환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합됨), -아릴-R8및 -헤테로아릴-R9(환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합됨)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R3은 수소, -C1-8알킬-R10, -C2-8알케닐-R10, -C2-8알키닐-R10, -C1-8알콕시-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(NH)-NH2, -C02H, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-O-아릴, -SO2-(C1-8)알킬-R10, -SO2-아릴, -N-R7, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 및 -헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된, 탄소 원자에 결합된 4 개 이하의 치환체이고;
    R4는 수소, -C1-8알킬-R10, -C2-8알케닐-R10, -C2-8알키닐-R10, -C1-8알콕시-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8알킬), -C(O)-N(C1-8알킬)2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(NH)-NH2, -C02H, -C(O)-O-(C1-8)알킬-R10, -C(O)-O-아릴, -SH, -S-(C1-8)알킬-R10, -SO2-(C1-8)알킬-R10, -SO2-아릴, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8알킬), -SO2-N(C1-8알킬)2, -N-R7, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 및 -헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된, 탄소 원자에 결합된 4 개 이하의 치환체이며;
    R10은 수소, -C1-8알콕시, -NH2, -NH(C1-8알킬), -N(C1-8알킬)2, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로 및 옥소로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합된 피리디닐-R5, 피리미디닐-R5, 벤조티에닐-R5및 퀴놀리닐-R5환으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R5가 수소, -(C1-4)알킬-R6, -(C2-4)알케닐-R6, -(C2-4)알키닐-R6, -O-(C1-4)알킬-R6, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-4)알킬-R6, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-4알킬), -O-C(O)-N(C1-4알킬)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬-R6, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R6, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -SH,-S-(C1-4)알킬-R6; -SO2-(C1-4)알킬-R6, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4알킬), -SO2-N(C1-4알킬)2, -N-R7, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9, -아릴-R8및 -헤테로아릴-R9로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R5가 수소 및 -(C1-4)알킬-R6로 구성된 그룹중에서 선택된 4 개 이하의 치환체인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R5가 수소 및 -O-(C1-4)알킬-R6로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R6가 수소, -O-(C1-4)알킬, -O-(C1-4)알킬-OH, -O-(C1-4)알킬-NH2, -O-(C1-4)알킬-NH(C1-4알킬), -O-(C1-4)알킬-N(C1-4알킬)2-C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬, -C02H, -C(O)-O-(C1-4)알킬, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -S-(C1-4)알킬, -SO2-(C1-4)알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4알킬), -SO2-N(C1-4알킬)2, -N-R7, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 및 -헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R6가 수소, -N-R7, 하이드록시 및 -헤테로사이클릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R6가 수소, -N-R7, 하이드록시 및 -테트라졸릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R7이 수소, -(C1-4)알킬-R10, -(C2-4)알케닐-R10, -(C2-4)알키닐-R10, -C(O)-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -SO2-(C1-4)알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4알킬), -SO2-N(C1-4알킬)2, -C(N)-NH2, -사이클로알킬-R8, -헤테로사이클릴-R9, -아릴-R8및 -헤테로아릴-R9로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R7이 수소 및 -(C1-4)알킬-R10으로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R8이 수소, -C1-4알킬, -C1-4알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -(C1-4)알킬-(할로)1-3, -(C1-4)알콕시-(할로)1-3, -(C1-4)알킬-OH, 시아노, 할로, 하이드록시 및 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 5 개 이하의 치환체인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R9가 수소, -C1-4알킬, -(C1-4)알킬-(할로)1-3및 -(C1-4)알킬-OH로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된, 탄소 또는 질소 원자에 결합된 5 개 이하의 치환체이며;
    단, R9가 탄소 원자에 결합되는 경우, R9는 -C1-4알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -(C1-4)알콕시-(할로)1-3, 시아노, 할로, 하이드록시 및 니트로로 구성된 그룹중에서 추가로 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R2가 -C1-4알킬-R6, -C2-4알케닐-R6, -C2-4알키닐-R6, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬-R6, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -C(O)-NH(아릴), -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R6, -C(O)-O-아릴, -SO2-(C1-4)알킬-R6, -SO2-아릴, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴(환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합됨), -아릴 및 -헤테로아릴(환 탄소 원자를 통해 인돌 질소 원자에 결합됨)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R2가 -C1-4알킬-R6및 -헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R3이 수소, -C1-4알킬-R10, -C2-4알케닐-R10, -C2-4알키닐-R10,-C1-4알콕시-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(NH)-NH2, -C02H, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-O-아릴, -SO2-(C1-4)알킬-R10, -SO2-아릴, -N-R7, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 및 -헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된, 탄소 원자에 결합된 4 개 이하의 치환체인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, R4가 수소, -C1-4알킬-R10, -C2-4알케닐-R10, -C2-4알키닐-R10, -C1-4알콕시-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4알킬), -C(O)-N(C1-4알킬)2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(NH)-NH2, -C02H, -C(O)-O-(C1-4)알킬-R10, -C(O)-O-아릴, -SH, -S-(C1-4)알킬-R10, -SO2-(C1-4)알킬-R10, -SO2-아릴, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4알킬),-SO2-N(C1-4알킬)2, -N-R7, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -아릴 및 -헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된, 탄소 원자에 결합된 4 개 이하의 치환체인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R10이 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로 및 옥소로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R10이 수소인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 Rl및 R2가 하기의 것으로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염중에서 선택되는 화합물:
  24. 제 1 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  25. 제 1 항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하여 조성물을 제조하는 방법.
  26. 치료학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료 또는 개선이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하여 키나제 매개된 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 질환이 프로테인 키나제 C 및 글리코겐 신타제 키나제-3으로 구성된 그룹중에서 선택되는 키나제의 선택적 저해에 의해 매개되는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 키나제가 프로테인 키나제 Cα, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅰ, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅱ, 프로테인 키나제 Cγ 및 글리코겐 신타제 키나제-3β로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  29. 제 26 항에 있어서, 질환이 프로테인 키나제 C 및 글리코겐 신타제 키나제-3으로 구성된 그룹중에서 선택되는 적어도 2 개의 키나제의 이중 저해에 의해 매개되는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 적어도 2 개의 키나제가 프로테인 키나제 Cα, 프로테인 키나제 Cβ-Ⅱ, 프로테인 키나제 Cγ 및 글리코겐 신타제 키나제-3β로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  31. 제 26 항에 있어서, 제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량이 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 300 ㎎/㎏/일인 방법.
  32. 제 26 항에 있어서, 키나제 매개된 질환이 심혈관계 질환, 당뇨병, 당뇨병-연관된 질환, 염증성 질환, 면역성 질환, 피부 질환, 종양 질환 및 CNS 질환으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 심혈관계 질환이 급성 졸중, 심장마비, 심혈관 허혈, 혈전증, 죽상경화증, 고혈압, 재협착증, 미숙아의 망막증 및 연령-관련 반점성 퇴화로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 의존성 당뇨병 및 II형 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  35. 제 32 항에 있어서, 당뇨병-연관된 질환이 포도당 내성 손상, 당뇨성 망막증, 증식성 망막증, 망막 정맥 폐색, 반점성 부종, 심근병증, 신병증 및 신경병증으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  36. 제 32 항에 있어서, 염증성 질환이 혈관 투과성, 염증, 천식, 류마티스성 관절염 및 골관절염으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  37. 제 32 항에 있어서, 면역성 질환이 이식 조직 거부, HIV-1 및 PKC 조절된 면역성 질환으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  38. 제 32 항에 있어서, 피부 질환이 건선, 탈모 및 대머리로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  39. 제 32 항에 있어서, 종양 질환이 암 또는 종양 성장, 증식성 혈관병증, 및 혈관신생으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  40. 제 32 항에 있어서, 중추신경계 질환이 만성 동통, 신경병성 동통, 간질, 만성 퇴행성신경 증상, 치매, 알츠하이머병, 기분장애, 정신분열증, 조울증 및 신경외상, 인지 퇴화 및 허혈-연관 질환(뇌 외상 또는 일시적 허혈성 졸중의 결과로서)으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  41. 제 26 항에 있어서, 화학요법 및 방사선 요법의 보조제로서 제 1 항에 따른 화합물을 사용하는 방법을 추가로 포함하는 방법.
  42. 제 26 항에 있어서, 치료학적 유효량의 제 24 항에 따른 조성물을 치료 또는 개선이 필요한 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  43. 제 26 항에 있어서, 제 24 항에 따른 조성물의 치료학적 유효량이 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 300 ㎎/㎏/일인 방법.
KR10-2004-7019678A 2002-06-05 2003-06-04 키나제 저해제로서의 비스인돌릴-말레이미드 유도체 KR20050008787A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38593502P 2002-06-05 2002-06-05
US60/385,935 2002-06-05
PCT/US2003/017569 WO2003104222A1 (en) 2002-06-05 2003-06-04 Bisindolyl-maleimid derivatives as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050008787A true KR20050008787A (ko) 2005-01-21

Family

ID=29736126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7019678A KR20050008787A (ko) 2002-06-05 2003-06-04 키나제 저해제로서의 비스인돌릴-말레이미드 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6987110B2 (ko)
EP (1) EP1513830A1 (ko)
JP (1) JP2005531609A (ko)
KR (1) KR20050008787A (ko)
CN (1) CN1671694A (ko)
AU (1) AU2003238874A1 (ko)
BR (1) BR0311821A (ko)
CA (1) CA2488602A1 (ko)
CR (1) CR7606A (ko)
IL (1) IL165515A0 (ko)
MX (1) MXPA04012188A (ko)
NO (1) NO20045699L (ko)
RU (1) RU2004135382A (ko)
WO (1) WO2003104222A1 (ko)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ526356A (en) * 2000-12-08 2005-02-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Indazolyl-substituted pyrroline compounds as kinase inhibitors
SE0200979D0 (sv) * 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
SE0302546D0 (sv) * 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
WO2003095452A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
EP1513520B1 (en) * 2002-06-05 2008-09-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrrolines as kinase inhibitors
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
AU2002951253A0 (en) * 2002-09-06 2002-09-19 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating cellular activity
EP1611132A1 (en) * 2003-03-27 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
JP2007500748A (ja) * 2003-06-13 2007-01-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キナーゼ阻害剤としての置換インダゾリル（インドリル）マレイミド誘導体
EP1723427A2 (en) * 2004-02-26 2006-11-22 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3b)
WO2005095983A1 (en) * 2004-03-04 2005-10-13 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with protein kinase c, gamma (prkcg)
WO2005097108A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Novartis Ag Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection
CA2567377A1 (en) * 2004-05-21 2006-03-09 The Texas A & M University System Inhibition of atherosclerosis by diindolylmethane analogs
EP1662259A1 (en) * 2004-11-25 2006-05-31 Cellzome Ag Use of Eph receptor inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PL1888123T3 (pl) * 2005-06-08 2013-06-28 Janssen Biotech Inc Terapia komórkowa chorób degeneracyjnych oka
US7781438B2 (en) 2005-07-11 2010-08-24 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009510085A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キナーゼインヒビターとしての大型複素環式化合物
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007123233A1 (ja) 2006-04-25 2007-11-01 Kyushu University, National University Corporation 動脈硬化性疾患関連遺伝子、およびその利用
US8741643B2 (en) * 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2008063278A (ja) * 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
WO2009018453A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CN101878298B (zh) * 2007-11-27 2017-08-15 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
FR2927075A1 (fr) * 2008-02-04 2009-08-07 Centre Nat Rech Scient Molecules comprenant un squelette bis-(heteroaryl)maleimide, et leur utilisation dans l'inhibition d'enzymes
KR101731474B1 (ko) 2008-02-21 2017-05-11 얀센 바이오테크 인코포레이티드 세포 부착, 배양 및 탈리를 위한 방법, 표면 개질 플레이트 및 조성물
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
US20090291982A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Astrazeneca Ab New Substituted Oxindole Derivative 352
RU2011103183A (ru) * 2008-06-30 2012-08-10 Сентокор Орто Байотек Инк. (Us) Дифференцирование плюрипотентных стволовых клеток
KR101829310B1 (ko) 2008-06-30 2018-02-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 분화
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
MX349178B (es) 2008-10-31 2017-07-17 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciación de células madre embrionarias humanas al linaje endocrino pancreático.
ES2634445T3 (es) * 2008-10-31 2017-09-27 Janssen Biotech, Inc. Diferenciación de las células madre embrionarias humanas con el linaje endocrino pancreático
MX356756B (es) 2008-11-20 2018-06-11 Centocor Ortho Biotech Inc Células madre pluripotentes en microportadores.
JP5719305B2 (ja) * 2008-11-20 2015-05-13 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 平面支持体上での細胞付着及び培養のための方法及び組成物
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
RU2540021C2 (ru) 2009-07-20 2015-01-27 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека
CN103952372B (zh) 2009-07-20 2016-10-05 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
AU2010276438B2 (en) 2009-07-20 2015-06-11 Janssen Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
AU2010319921A1 (en) * 2009-10-29 2012-05-17 Janssen Biotech Inc. Pluripotent stem cells
WO2011079018A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
WO2011079017A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CN102791851B (zh) 2010-03-01 2017-07-14 詹森生物科技公司 纯化衍生自多能干细胞的细胞的方法
EP3498825A1 (en) 2010-05-12 2019-06-19 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
WO2012030539A2 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
MX355340B (es) 2010-08-31 2018-04-16 Janssen Biotech Inc Diferenciación de células madre embrionarias humanas.
SG187947A1 (en) 2010-08-31 2013-03-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of pluripotent stem cells
ES2387359B1 (es) * 2011-02-25 2013-08-01 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Inhibidores de GSK-3 útiles en enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias, cáncer, diabetes y en procesos regenerativos
RU2705001C2 (ru) 2011-12-22 2019-11-01 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека в одногормональные инсулинположительные клетки
JP6383292B2 (ja) 2012-03-07 2018-08-29 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の増殖及び維持のための明確な培地
JP6469003B2 (ja) 2012-06-08 2019-02-13 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌細胞へのヒト胚性幹細胞の分化
ES2837763T3 (es) 2012-12-31 2021-07-01 Janssen Biotech Inc Cultivo de células madre embrionarias humanas en la interconexión aire-líquido para la diferenciación en células endocrinas pancreáticas
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
BR112015015714A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Janssen Biotech Inc suspensão e aglomeração de células pluripotentes humanas para diferenciação em célu-las endócrinas pancreáticas
ES2942484T3 (es) 2012-12-31 2023-06-01 Janssen Biotech Inc Diferenciación de células madre embrionarias humanas en células endocrinas pancreáticas usando reguladores de HB9
CA2949056A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
CN109535158B (zh) * 2016-04-26 2021-04-23 浙江工业大学 一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ280738B6 (cs) 1988-02-10 1996-04-17 F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi
GB8904161D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles
US5624949A (en) 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
CA2179650C (en) 1993-12-23 2007-10-30 William Francis Heath, Jr. Bisindolemaleimides and their use as protein kinase c inhibitors
AU2217797A (en) 1996-03-20 1997-10-10 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
SE9603283D0 (sv) 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
AU2548699A (en) 1998-02-23 1999-09-06 Rei Asakai Cell death inhibitors
EP1120414A1 (en) 1998-07-30 2001-08-01 Japan Tobacco Inc. Disubstituted maleimide compounds and medicinal utilization thereof
EP1119548B1 (en) 1998-10-08 2004-12-08 SmithKline Beecham plc 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2-nitrophenyl)-1h-pyrrole-2,5-dione as glycogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3)
YU4403A (sh) 2000-07-27 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati 3-indolil-4-fenil-1h-pirol-2,5-diona, kao inhibitori glikogen sintaza kinaze-3 beta
DE60140201D1 (en) 2000-11-07 2009-11-26 Novartis Ag Indolylmaleimidderivative als proteinkinase-c-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
CN1671694A (zh) 2005-09-21
CR7606A (es) 2009-01-16
AU2003238874A1 (en) 2003-12-22
US6987110B2 (en) 2006-01-17
WO2003104222A1 (en) 2003-12-18
US20040059113A1 (en) 2004-03-25
MXPA04012188A (es) 2005-07-25
JP2005531609A (ja) 2005-10-20
BR0311821A (pt) 2005-04-05
RU2004135382A (ru) 2005-06-27
NO20045699L (no) 2005-01-28
CA2488602A1 (en) 2003-12-18
EP1513830A1 (en) 2005-03-16
IL165515A0 (en) 2006-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050008787A (ko) 키나제 저해제로서의 비스인돌릴-말레이미드 유도체
EP1362047B1 (en) Indazolyl-substituted pyrroline compounds as kinase inhibitors
EP1654255B1 (en) Substituted indazolyl(indolyl)maleimide derivatives as kinase inhibitors
US7759380B2 (en) Substituted pyrrolines as kinase inhibitors
JP2006521386A (ja) キナーゼ阻害剤である置換ピロリン

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid