JP2001526287A - 新たな薬学的に活性な化合物 - Google Patents
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ａrは、場合により置換されていることのある芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3、フェニル、ベンジル、カルボＣ1-6アルコキシ、カルバモイル、またはメチル(Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル)であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1 -6アルキル、(モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、(アミノＣ1-3アルキルフェニル)Ｃ1-3アルキル、アミジノチオＣ1-6アルキルであり；Ｒ３は、ＨまたはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ４は、Ｈであるか、またはＲ２と一緒になって、ヒドロキシＣ1-3アルキルもしくはアミジノチオＣ1-3アルキル、またはアミノＣ1-3アルキルで置換され得る環付加環を形成する。］の化合物；およびそれらの薬学的に許容され得る塩；およびそのような化合物の医学的治療における使用に関する。
Description
【０００１】 本発明は、プロテインキナーゼＣ阻害剤である新規化合物、それらの製造方法
、それらのための中間体、およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
、それらのための中間体、およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】 プロテインキナーゼＣ(ＰＫＣ)は、細胞成長の制御、調節および分化において
重要な役割を果たす、リン脂質依存性セリン／トレオニンに特異的なプロテイン
キナーゼのファミリーである。
重要な役割を果たす、リン脂質依存性セリン／トレオニンに特異的なプロテイン
キナーゼのファミリーである。
【０００３】 ＰＫＣの活性化は、様々な種類の癌、色々な種類の炎症性および／または免疫
学的障害、さらにはまた、幾つかの神経学的障害を含め、幾つかのヒト疾患過程
に掛かり合っていることから、ＰＫＣの阻害は、これらの状態を処置する際に治
療的価値のあるものとなり得る。
学的障害、さらにはまた、幾つかの神経学的障害を含め、幾つかのヒト疾患過程
に掛かり合っていることから、ＰＫＣの阻害は、これらの状態を処置する際に治
療的価値のあるものとなり得る。
【０００４】 幾つかの化合物群、例えば、イソキノリンスルホンアミド、スフィンゴシンお
よび関連のあるスフィンゴ脂質、インドロカルバゾール(indolocarbazoles)並び
にビスインドリルマレイミド(bisindolylmaleimides)がＰＫＣ阻害剤として同定
されている。
よび関連のあるスフィンゴ脂質、インドロカルバゾール(indolocarbazoles)並び
にビスインドリルマレイミド(bisindolylmaleimides)がＰＫＣ阻害剤として同定
されている。
【０００５】 ＥＰ ０ ３２８ ０２６は、様々な状態の処置のための薬物における、インド ロカルバゾールに関係のある化合物群である、あるビスインドリルマレイミドの
使用を記載している。
使用を記載している。
【０００６】 Ｂaskakowら；ＳＵ ３８９０９６；１９７３は、１,５置換ジフェニルイミダ ゾロンを記載しているが、これらが幾つかの治療的可能性のあるものだとは提唱
していない。
していない。
【０００７】 ＰＫＣ阻害剤は、先行技術に記載されているが、経口投与および吸入に適当で
ある特効的な抗炎症および免疫抑制化合物の必要性が存する。
ある特効的な抗炎症および免疫抑制化合物の必要性が存する。
【０００８】 本発明は、特にＰＫＣ阻害剤であるキナーゼ阻害剤、それらの製造方法、およ
びそれらの製造に使用する中間体を提供する。
びそれらの製造に使用する中間体を提供する。
【０００９】 本発明は、炎症性、免疫学的、気管支肺、心血管、腫瘍学的またはＣＮＳ変性
障害の処置のための本発明の化合物の使用も提供する。
障害の処置のための本発明の化合物の使用も提供する。
【００１０】 本発明は、薬学的に許容され得るアジュバント、希釈剤または担体と一緒に、
本発明による化合物を活性成分として含んでなる医薬組成物も提供する。
本発明による化合物を活性成分として含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１１】 本発明は、式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、 Ａrは、場合により置換されていることのある芳香族またはヘテロ芳香族基で あり； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フルオロで置換されているＣ1-6アルキル、フェ
ニル、ベンジル、カルボＣ1-6アルコキシ、カルバモイル、またはメチル(Ｎ−Ｃ 1-6 アルキルカルバモイル)であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキ ル、(モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、(アミノＣ1-3ア
ルキルフェニル)Ｃ1-3アルキル、またはアミジノチオＣ1-6アルキルであり； Ｒ３は、ＨまたはＣ1-6アルコキシであり； Ｒ４は、Ｈであるか、またはＲ２と一緒になって、ヒドロキシＣ1-3アルキル もしくはアミジノチオＣ1-3アルキル、またはアミノＣ1-3アルキルで置換され得
る環付加環を形成する。］ の化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
ニル、ベンジル、カルボＣ1-6アルコキシ、カルバモイル、またはメチル(Ｎ−Ｃ 1-6 アルキルカルバモイル)であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキ ル、(モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、(アミノＣ1-3ア
ルキルフェニル)Ｃ1-3アルキル、またはアミジノチオＣ1-6アルキルであり； Ｒ３は、ＨまたはＣ1-6アルコキシであり； Ｒ４は、Ｈであるか、またはＲ２と一緒になって、ヒドロキシＣ1-3アルキル もしくはアミジノチオＣ1-3アルキル、またはアミノＣ1-3アルキルで置換され得
る環付加環を形成する。］ の化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１２】 式（Ｉ）の化合物に関して、次の項目毎に独立した選択を適用できる： −Ａrは、場合により置換されていることのある二環式芳香族または場合により 置換されていることのある二環式ヘテロ芳香族基である； −Ｒ１は、Ｈまたはメチルである；またはフルオロで置換されているＣ1-6アル キルであるならば、ＣＦ3であるのが好ましい； −Ｒ４がＨである場合、Ｒ２は、Ｈ、メチル、アミノプロピル、ヒドロキシプロ
ピルまたはアミジノチオプロピルである； −Ｒ２およびＲ４が一緒になって環付加環を形成する場合、それらは、４個また
は５個の炭素を一緒に含んでなる； −Ｒ３は、Ｈまたはメトキシである。
ピルまたはアミジノチオプロピルである； −Ｒ２およびＲ４が一緒になって環付加環を形成する場合、それらは、４個また
は５個の炭素を一緒に含んでなる； −Ｒ３は、Ｈまたはメトキシである。
【００１３】 式（Ｉ）のより好ましい態様において、Ａrは、Ｎ、ＯおよびＳから選択され る１個のヘテロ原子を含んでなる。
【００１４】 式（Ｉ）のさらにより好ましい態様において、Ａrは、ベンゾチオフェン、ナ フチル、フェノキシフェニル、または場合により置換されていることのあるイン
ドリル(このインドリルが置換されているならば、アミノブチル、アミノメチル ベンジル、エトキシカルバメート、または２,２,２−トリクロロエチルカルバメ
ートで置換されているのが好ましい。)から選択される。
ドリル(このインドリルが置換されているならば、アミノブチル、アミノメチル ベンジル、エトキシカルバメート、または２,２,２−トリクロロエチルカルバメ
ートで置換されているのが好ましい。)から選択される。
【００１５】 本発明による好ましい化合物には、 ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−ベンゾ[ｂ]チ オフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(１−ナフチル)−１
,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３−イン ドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
４−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インド リル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−{１−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル]−３−インドリル}−１−(
３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；および ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
４−フェニル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； 並びにそれらの塩が含まれる。
１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−ベンゾ[ｂ]チ オフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(１−ナフチル)−１
,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３−イン ドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
４−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インド リル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−{１−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル]−３−インドリル}−１−(
３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；および ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
４−フェニル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； 並びにそれらの塩が含まれる。
【００１６】 本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩であるのが好
ましい。しかしながら、他の塩が該化合物の製造または薬学的に許容され得る塩
の製造において有用となり得る。
ましい。しかしながら、他の塩が該化合物の製造または薬学的に許容され得る塩
の製造において有用となり得る。
【００１７】 本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、当業界で適当であると十分知ら
れている塩であるのが好ましく、好ましくは酸付加塩、そしてより好ましくは酢
酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
れている塩であるのが好ましく、好ましくは酸付加塩、そしてより好ましくは酢
酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【００１８】 式（Ｉ）の化合物は、次の方法で合成することができる： （Ａ）式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容され得る塩
に転換すること、もしくはその逆；または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され
得る塩を、別の薬学的に許容され得る塩に転換することにより合成することがで
きる； （Ｂ）式（Ｉ）の化合物は、式（III）：
に転換すること、もしくはその逆；または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され
得る塩を、別の薬学的に許容され得る塩に転換することにより合成することがで
きる； （Ｂ）式（Ｉ）の化合物は、式（III）：
【化６】 ［式中、Ａr、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）関して定義した通りで ある。］ の化合物の分子内縮合により合成することができる。
【００１９】 該縮合は、酸性条件(好ましくは酢酸またはトリフルオロメタンスルホン酸ス カンジウム(III))下に高温(好ましくは１１０℃)で行うのがよい。
【００２０】 Ａrが方法（Ｂ）での反応条件に対して感受性のある、またはその反応条件を 妨げる官能基をもつ式（Ｉ）の化合物は、式（III）の対応する化合物の分子内 縮合により製造することができるが、ここで、Ａrの官能基を適当に保護した後 、続いて、脱保護する。
【００２１】 方法（Ｂ）での反応条件に対して感受性のある、またはその反応条件を妨げる
官能基、さらにはまた、適当な保護基および脱保護方法は、当業者に明らかであ
る。
官能基、さらにはまた、適当な保護基および脱保護方法は、当業者に明らかであ
る。
【００２２】 Ｒ２またはＡrの少なくとも１つがアミノまたはヒドロキシ基をもつ式（Ｉ） の化合物；およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）に対応するが、
Ｒ２またはＡrの少なくとも１つが保護されているアミノまたはヒドロキシ基を もつ式（II）の化合物を脱保護することにより製造することができる。
Ｒ２またはＡrの少なくとも１つが保護されているアミノまたはヒドロキシ基を もつ式（II）の化合物を脱保護することにより製造することができる。
【００２３】 上記の方法において、保護基および脱保護の条件は、当業者に十分知られてい
る。アミノ基に適当な保護基は、例えば、フタロイル基であり、脱保護剤は、例
えば、水中のメチルアミンであり得る。脱保護工程は、適当な溶媒、例えば、約
１０−３０℃でのテトラヒドロフラン中、約５時間行うのがよい。ヒドロキシ基
は、それらの対応するアセトキシ基として保護するのがよく、脱保護剤は、例え
ば、水中のメチルアミンであり得る。脱保護工程は、適当な溶媒、例えば、約１
０−３０℃でのテトラヒドロフラン中、約１６時間行うのがよい。
る。アミノ基に適当な保護基は、例えば、フタロイル基であり、脱保護剤は、例
えば、水中のメチルアミンであり得る。脱保護工程は、適当な溶媒、例えば、約
１０−３０℃でのテトラヒドロフラン中、約５時間行うのがよい。ヒドロキシ基
は、それらの対応するアセトキシ基として保護するのがよく、脱保護剤は、例え
ば、水中のメチルアミンであり得る。脱保護工程は、適当な溶媒、例えば、約１
０−３０℃でのテトラヒドロフラン中、約１６時間行うのがよい。
【００２４】 上記方法（Ａ）および（Ｂ）のための出発物質は、本明細書中に記載する方法
により、特に実施例に示す方法により、またはそれに類似した方法により製造す
ることができる。該出発物質を製造するための他の従来的な方法は、当業者に明
らかである。
により、特に実施例に示す方法により、またはそれに類似した方法により製造す
ることができる。該出発物質を製造するための他の従来的な方法は、当業者に明
らかである。
【００２５】 Ｒ２がＨではない式（III）の化合物は、場合により置換されていることのあ るアルキル化剤での、式（IV）：
【化７】 ［式中、Ａr、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）関して定義した通りである。 ］ の化合物のアルキル化により合成することができる。該アルキル化剤は、ハロゲ
ン化アルキル、またはジアルキルアミノ基をもつハロゲン化アルキル、または保
護されているアミノもしくはヒドロキシ基をもつアルキル化剤であり得る。
ン化アルキル、またはジアルキルアミノ基をもつハロゲン化アルキル、または保
護されているアミノもしくはヒドロキシ基をもつアルキル化剤であり得る。
【００２６】 Ｒ２がＨではなく、およびＡr、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）に定義した 通りである式（III）の化合物は、標準的な技術により、適当なイソシアネート と、Ｒ２（ここで、Ｒ２はＨではない。）をもつ適切なα−ケトアミンとの反応
により製造することもできる。
により製造することもできる。
【００２７】 式（IV）の化合物は、標準的な技術により、適当なイソシアネートと、適切な
α−ケトアミンとの反応により製造することができる。
α−ケトアミンとの反応により製造することができる。
【００２８】 Ｒ２がアルキルであり、およびＡrがインドールであって、そのインドールの 窒素がアミノまたはヒドロキシ基をもつアルキルで置換されている式（Ｉ）の化
合物は、Ｒ５が保護されているアミノまたはヒドロキシ基をもつアルキルである
式（Ｖ）：
合物は、Ｒ５が保護されているアミノまたはヒドロキシ基をもつアルキルである
式（Ｖ）：
【化８】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）関して定義した通りである。
］ の化合物を脱保護することにより製造することができる。
］ の化合物を脱保護することにより製造することができる。
【００２９】 保護基および脱保護の条件は、前述の条件と同じである。
【００３０】 式（Ｖ）の化合物は、式（VI）：
【化９】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）関して定義した通りである。
］ の化合物からＴroc基を選択的に除去した後、続いて、標準的な条件下、保護さ れているアミノまたはヒドロキシ基をもつアルキルでアルキル化することにより
製造することができる。Ｔroc基の選択的脱保護は、酢酸およびＤＭＦ中のカド ミウムで行う。
］ の化合物からＴroc基を選択的に除去した後、続いて、標準的な条件下、保護さ れているアミノまたはヒドロキシ基をもつアルキルでアルキル化することにより
製造することができる。Ｔroc基の選択的脱保護は、酢酸およびＤＭＦ中のカド ミウムで行う。
【００３１】 式（VI）の化合物は、標準的な条件下、（Ｉ）の化合物にＢoc基を導入するこ
とにより製造することができるが、ここで、Ａr基は、Ｔrocで保護されているイ
ンドールである。そのような化合物は、式（III）の化合物から製造するが、こ こで、Ａr基は、Ｔrocで保護されているインドールである。
とにより製造することができるが、ここで、Ａr基は、Ｔrocで保護されているイ
ンドールである。そのような化合物は、式（III）の化合物から製造するが、こ こで、Ａr基は、Ｔrocで保護されているインドールである。
【００３２】 本発明により、医学的治療で使用するための本発明の化合物；本明細書中に記
載する状態の処置で使用するための薬物の製造における本発明の化合物の使用；
および医学的治療方法であって、そのような治療を必要とする個体に、本発明の
化合物の有効量を投与することを含んでなる方法も提供する。
載する状態の処置で使用するための薬物の製造における本発明の化合物の使用；
および医学的治療方法であって、そのような治療を必要とする個体に、本発明の
化合物の有効量を投与することを含んでなる方法も提供する。
【００３３】 本明細書中に記載する新規中間体および本発明の他の化合物の製造におけるそ
れらの使用も本発明の一部をなす。
れらの使用も本発明の一部をなす。
【００３４】 式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、それらが薬理
学的活性を実証するので有用である。特に、それらは、例えば、Ｇranet，Ｒ. Ａ.ら，Ａnalyt. Ｂiochem. １９８７；１６３，４５８−４６３；Ｏlsson，Ｈ.
ら，Ｃell Ｓignal １９８９，１，４０５−４１０；およびＣhakravarthy，Ｂ. Ｒ.ら，Ａnalyt. Ｂiochem. １９９１，１９６，１４４−１５０に記載されて いるインビトロアッセイでのそれらの活性により示されるように、キナーゼ阻害
剤、とりわけＰＫＣ阻害剤としての活性を実証する。
学的活性を実証するので有用である。特に、それらは、例えば、Ｇranet，Ｒ. Ａ.ら，Ａnalyt. Ｂiochem. １９８７；１６３，４５８−４６３；Ｏlsson，Ｈ.
ら，Ｃell Ｓignal １９８９，１，４０５−４１０；およびＣhakravarthy，Ｂ. Ｒ.ら，Ａnalyt. Ｂiochem. １９９１，１９６，１４４−１５０に記載されて いるインビトロアッセイでのそれらの活性により示されるように、キナーゼ阻害
剤、とりわけＰＫＣ阻害剤としての活性を実証する。
【００３５】 本発明の化合物は、炎症性、免疫学的、気管支肺、心血管、腫瘍学的またはＣ
ＮＳ変性障害の処置での使用に；好ましくは炎症状態を伴う気道疾患(例えば、 喘息、気管支炎)；またはアトピー性疾患(例えば、鼻炎もしくはアトピー性皮膚
炎)；炎症性腸疾患(例えば、クローン病もしくは大腸炎)；自己免疫疾患(例えば
、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトー
デスもしくは慢性関節リウマチ)；悪性疾患(例えば、皮膚もしくは肺癌)；ＨＩ Ｖ感染またはＡＩＤＳの経口または局所的処置といったような、炎症性および／
または免疫学的障害の経口または局所的処置に；または臓器／移植片の拒絶反応
を抑えるのに必要である。
ＮＳ変性障害の処置での使用に；好ましくは炎症状態を伴う気道疾患(例えば、 喘息、気管支炎)；またはアトピー性疾患(例えば、鼻炎もしくはアトピー性皮膚
炎)；炎症性腸疾患(例えば、クローン病もしくは大腸炎)；自己免疫疾患(例えば
、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトー
デスもしくは慢性関節リウマチ)；悪性疾患(例えば、皮膚もしくは肺癌)；ＨＩ Ｖ感染またはＡＩＤＳの経口または局所的処置といったような、炎症性および／
または免疫学的障害の経口または局所的処置に；または臓器／移植片の拒絶反応
を抑えるのに必要である。
【００３６】 投与すべき該化合物の用量は、選ばれた適応、患者の年齢、体重および性別に
依存して、医師により決定され得る。投薬量は、０.１mg／kg〜１００mg／kgの 範囲内であるのが好ましい。
依存して、医師により決定され得る。投薬量は、０.１mg／kg〜１００mg／kgの 範囲内であるのが好ましい。
【００３７】 該化合物は、溶液剤、縣濁液剤、ＨＦＡエアゾール剤または乾燥粉末製剤、例
えば、Ｔurbuhaler(商標)として知られている吸入器装置での製剤の形態で、例 えば、肺および／または気道へ局所的に；または例えば、錠剤、丸剤、カプセル
剤、シロップ剤、粉末剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与により、または例え
ば、無菌非経腸溶液剤もしくは縣濁液剤の形態での非経腸投与により、または例
えば、坐剤の形態での直腸投与により、全身的に投与することができる。
えば、Ｔurbuhaler(商標)として知られている吸入器装置での製剤の形態で、例 えば、肺および／または気道へ局所的に；または例えば、錠剤、丸剤、カプセル
剤、シロップ剤、粉末剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与により、または例え
ば、無菌非経腸溶液剤もしくは縣濁液剤の形態での非経腸投与により、または例
えば、坐剤の形態での直腸投与により、全身的に投与することができる。
【００３８】 本発明の化合物は、それら単独で、または本発明の化合物を薬学的に許容され
得る希釈剤、アジュバントもしくは担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物と
して投与することができる。有害(例えば、アレルギー)反応を引き起こしかねな
い物質を含んでいない組成物が特に好ましい。
得る希釈剤、アジュバントもしくは担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物と
して投与することができる。有害(例えば、アレルギー)反応を引き起こしかねな
い物質を含んでいない組成物が特に好ましい。
【００３９】 本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾール剤は、経口または
経鼻吸入により投与することができる。吸入するためには、該化合物を微粉砕化
するのが望ましい。微粉砕化した化合物は、質量中央径が１０μm未満であるの が好ましく、Ｃ8−Ｃ20脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、 リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化もしくはポリエトキシル化界面活
性剤、または他の薬学的に許容され得る分散剤といったような分散剤の補助によ
って、プロペラント混合物に縣濁させるのがよい。
経鼻吸入により投与することができる。吸入するためには、該化合物を微粉砕化
するのが望ましい。微粉砕化した化合物は、質量中央径が１０μm未満であるの が好ましく、Ｃ8−Ｃ20脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、 リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化もしくはポリエトキシル化界面活
性剤、または他の薬学的に許容され得る分散剤といったような分散剤の補助によ
って、プロペラント混合物に縣濁させるのがよい。
【００４０】 本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。該吸入器
は、単回または複数回用量の吸入器であるのがよく、呼吸作動性(actuated)乾燥
粉末吸入器であるのがよい。
は、単回または複数回用量の吸入器であるのがよく、呼吸作動性(actuated)乾燥
粉末吸入器であるのがよい。
【００４１】 １つの可能性は、微粉砕化した化合物を担体物質、例えば、モノ−、ジ−もし
くはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールと混合することで
ある。適当な担体は、糖(例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メ レチトース、ラクチトール(lactitol)、マルチトール、トレハロース、スクロー
ス、マンニトール)；およびデンプンである。あるいはまた、微粉砕化した化合 物を別の物質で被覆してもよい。粉末混合物を、各々が所望の用量の活性化合物
を含む硬ゼラチンカプセル剤へと調剤してもよい。
くはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールと混合することで
ある。適当な担体は、糖(例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メ レチトース、ラクチトール(lactitol)、マルチトール、トレハロース、スクロー
ス、マンニトール)；およびデンプンである。あるいはまた、微粉砕化した化合 物を別の物質で被覆してもよい。粉末混合物を、各々が所望の用量の活性化合物
を含む硬ゼラチンカプセル剤へと調剤してもよい。
【００４２】 もう１つの可能性は、微粉砕化粉末を、吸入処置の間に崩壊する球へと処理加
工することである。この球状化粉末を、例えば、投薬装置が所望の用量単位を計
量供給するＴurbuhaler(商標)として知られている、複数回用量の吸入器の薬物 貯蔵部に充填するのがよく、その後、これを患者に吸入させる。このシステムで
、担体物質を含む、または含まない活性化合物を患者に送達する。
工することである。この球状化粉末を、例えば、投薬装置が所望の用量単位を計
量供給するＴurbuhaler(商標)として知られている、複数回用量の吸入器の薬物 貯蔵部に充填するのがよく、その後、これを患者に吸入させる。このシステムで
、担体物質を含む、または含まない活性化合物を患者に送達する。
【００４３】 経口投与に関しては、活性化合物をアジュバントまたは担体(例えば、ラクト ース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール)；デンプン(例えば、ジャガ
イモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン)；セルロース誘導体；結 合剤(例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン)、および／または滑沢剤( 例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレング
リコール、ワックス、パラフィン)等と混合した後、錠剤へと圧縮成形するのが よい。被覆した錠剤が必要ならば、上記のように製造したコアを、例えば、アラ
ビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含み得る濃厚な糖溶液で被覆す
るのがよい。あるいはまた、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒に溶解した適当な
ポリマーで被覆してもよい。
イモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン)；セルロース誘導体；結 合剤(例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン)、および／または滑沢剤( 例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレング
リコール、ワックス、パラフィン)等と混合した後、錠剤へと圧縮成形するのが よい。被覆した錠剤が必要ならば、上記のように製造したコアを、例えば、アラ
ビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含み得る濃厚な糖溶液で被覆す
るのがよい。あるいはまた、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒に溶解した適当な
ポリマーで被覆してもよい。
【００４４】 軟ゼラチンカプセル剤の製造に関しては、該化合物を、例えば、植物油または
ポリエチレングリコールと混合するのがよい。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤の
ための上述のいずれかの賦形剤を使用して、該化合物の顆粒を含み得る。該薬物
の液状または半固形製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。
ポリエチレングリコールと混合するのがよい。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤の
ための上述のいずれかの賦形剤を使用して、該化合物の顆粒を含み得る。該薬物
の液状または半固形製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００４５】 経口適用のための液状製剤は、シロップ剤または縣濁液剤、例えば、該化合物
、平衡化糖(balance being sugar)並びにエタノール、水、グリセロールおよび プロピレングリコールの混合物を含む溶液剤の形態となり得る。場合により、そ
のような液状製剤は、着色剤、香料、サッカリンおよび／または増粘剤としての
カルボキシメチルセルロースもしくは当業者に知られている他の賦形剤を含み得
ることもある。
、平衡化糖(balance being sugar)並びにエタノール、水、グリセロールおよび プロピレングリコールの混合物を含む溶液剤の形態となり得る。場合により、そ
のような液状製剤は、着色剤、香料、サッカリンおよび／または増粘剤としての
カルボキシメチルセルロースもしくは当業者に知られている他の賦形剤を含み得
ることもある。
【００４６】 本発明の化合物は、上記状態の処置に使用する他の化合物と共に投与すること
もできる。
もできる。
【００４７】 本明細書中で使用する「医学的治療」という用語は、ヒトまたは他の哺乳動物
に対してインビボまたはエキソビボで行われる予防、診断および治療レジメが含
まれることを意図する。
に対してインビボまたはエキソビボで行われる予防、診断および治療レジメが含
まれることを意図する。
【００４８】 本発明の化合物には、立体異性体、純粋な、および混合したラセミ化合物、並
びにそれらの混合物が全て含まれる。
びにそれらの混合物が全て含まれる。
【００４９】 次の実施例を説明するが、本発明を決して限定するものではない。
【００５０】 一般的な方法 反応は全て、特に記さない限り、乾燥したガラス容器中、アルゴン雰囲気下に
室温で行った。ＴＨＦをＮ2下にベンゾフェノンケチル(ketyl)ナトリウムから蒸
留した後に使用した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを水素化カルシウムから蒸 留して、モレキュラーシーブで保存した。他の溶媒および試薬および溶媒は全て
、標準とされているものを使用した。
室温で行った。ＴＨＦをＮ2下にベンゾフェノンケチル(ketyl)ナトリウムから蒸
留した後に使用した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを水素化カルシウムから蒸 留して、モレキュラーシーブで保存した。他の溶媒および試薬および溶媒は全て
、標準とされているものを使用した。
【００５１】 クロマトグラフィーは、特に示さない限り、Ｃhromatotron(商標)(遠心分離に
より促進するラジアル分取クロマトグラフ)を使用して行い、使用するプレート は、セッコウを含むＭerck Ｓilica Ｇel ＰＦ254を使用して調製した。
より促進するラジアル分取クロマトグラフ)を使用して行い、使用するプレート は、セッコウを含むＭerck Ｓilica Ｇel ＰＦ254を使用して調製した。
【００５２】 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶarian Ｉnova−４００またはＵnity−５００＋装 置で記録した。クロロホルム−ｄ(δH ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ 6 (δH ２.５０ppm)またはメタノール−ｄ4(δH ３.３５ppm)の中央溶媒ピークを
内部標準として使用した。低分解能質量スペクトルを、ＬＳＩＭＳインターフェ
ースを備えたＡutospec−Ｑ，Ｆisons Ａnalytical，二重焦点セクター装置で記
録した。低分解能質量スペクトルをＡＰＣＩ電離箱を備えたＨewlett Ｐackard
１１００ ＬＣ−ＭＳシステムでも得た。
内部標準として使用した。低分解能質量スペクトルを、ＬＳＩＭＳインターフェ
ースを備えたＡutospec−Ｑ，Ｆisons Ａnalytical，二重焦点セクター装置で記
録した。低分解能質量スペクトルをＡＰＣＩ電離箱を備えたＨewlett Ｐackard
１１００ ＬＣ−ＭＳシステムでも得た。
【００５３】 Ｓuvorovら，Ｋhimiya Ｇereotsiklicheskikh Ｓoedinenii，８（１９７５） ，１０９９−１１０５により概説された手順に従って、３−(アジドカルボニル)
−１−(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)インドールを収率５２％で製
造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ５.２７(２Ｈ，ｓ)，７.４３
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.４９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，８.１２(１Ｈ， ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，８.１６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，８.２６(１Ｈ，ｓ)。
−１−(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)インドールを収率５２％で製
造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ５.２７(２Ｈ，ｓ)，７.４３
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.４９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，８.１２(１Ｈ， ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，８.１６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，８.２６(１Ｈ，ｓ)。
【００５４】 実施例１ １−(３−インドリル)−５−(１−メチル−３−インドリル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン ａ）３−{３−[２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]ウレイド}−１− (エトキシカルボニル)インドール ベンゼン(２５ml)中の３−(アジドカルボニル)−１−(エトキシカルボニル)イ
ンドール Ｓuvorov(同書)(１.３２ｇ、５.１２mmol)の溶液を還流温度まで７時 間加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦ(２５ml)および[２−(３−インドリル
)−２−オキソエチル]アンモニウム ブロミド[Ｏikawa，Ｙ.ら，Ｈeterocycles
１２（１９７９），１４５７−１４６２](１.３１ｇ、５.１２mmol)を直ちに加 え、続いて、エチルジイソプロピルアミン(０.８９ml、５.１２mmol)を加えた。
１.５時間撹拌した後、形成された沈殿を濾過により取り出して、ＴＨＦで洗浄 し、続いて、水で洗浄した。乾燥させた後、副題の化合物(１.６５ｇ、７９％) を白色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. ３Ｈz)，４.４１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.３Ｈz)，４.６０(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)，
６.７１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.１８−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.３３(１Ｈ
，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.５０(１Ｈ，ｄ，Ｊ
６.６Ｈz)，７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.８３(１Ｈ，ｓ)，８.１１( １Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，８.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.７Ｈz)，８.４７(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ３.１Ｈz)，９.１２(１Ｈ，ｓ)，１２.０５(１Ｈ，br ｓ，インドール Ｎ Ｈ )。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２９［ＭＮa＋］，４０５［ＭＨ＋］。
ンドール Ｓuvorov(同書)(１.３２ｇ、５.１２mmol)の溶液を還流温度まで７時 間加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦ(２５ml)および[２−(３−インドリル
)−２−オキソエチル]アンモニウム ブロミド[Ｏikawa，Ｙ.ら，Ｈeterocycles
１２（１９７９），１４５７−１４６２](１.３１ｇ、５.１２mmol)を直ちに加 え、続いて、エチルジイソプロピルアミン(０.８９ml、５.１２mmol)を加えた。
１.５時間撹拌した後、形成された沈殿を濾過により取り出して、ＴＨＦで洗浄 し、続いて、水で洗浄した。乾燥させた後、副題の化合物(１.６５ｇ、７９％) を白色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. ３Ｈz)，４.４１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.３Ｈz)，４.６０(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)，
６.７１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.１８−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.３３(１Ｈ
，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.５０(１Ｈ，ｄ，Ｊ
６.６Ｈz)，７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.８３(１Ｈ，ｓ)，８.１１( １Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，８.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.７Ｈz)，８.４７(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ３.１Ｈz)，９.１２(１Ｈ，ｓ)，１２.０５(１Ｈ，br ｓ，インドール Ｎ Ｈ )。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２９［ＭＮa＋］，４０５［ＭＨ＋］。
【００５５】 ｂ）３−{３−[２−(１−メチル−３−インドリル)−２−オキソエチル]− ウレイド}−１−(エトキシカルボニル)インドール 工程ａ）の生成物(１.５０ｇ、３.７１mmol)およびＫ2ＣＯ3(２.０５ｇ、１４
.８mmol)を無水ＤＭＦ(２５ml)中で混合した。ヨウ化メチル(０.２５ml、４.０ ８mmol)を加えて、出発物質が消費されたことをＨＰＬＣが示すまで、一般的に は、約３時間、反応を進行させた。酢酸水溶液(１Ｍ、５０ml)および酢酸エチル
(５０ml)を加えて、相を分離すると、副題の生成物が沈殿した。その沈殿を含む
有機相を水(２×２５ml)で洗浄し、濾過して取り出し、水で洗浄して、乾燥させ
た後、副題の生成物(０.９６ｇ、６２％)を白色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. ２Ｈz)，３.９０(３Ｈ，ｓ)，４.４１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，４.５７(２Ｈ ，ｄ，Ｊ ５.２Ｈz)，６.７３(１Ｈ，br ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.２６(１Ｈ，ｔ ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.２８−７.３４(３Ｈ，ｍ)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈ
z)，７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７. ８２(１Ｈ，ｓ)，８.１０(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ８.６Ｈz)，８.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.８Ｈz)，８.５０(１Ｈ，ｓ)，９.１３(１Ｈ，ｓ)。
.８mmol)を無水ＤＭＦ(２５ml)中で混合した。ヨウ化メチル(０.２５ml、４.０ ８mmol)を加えて、出発物質が消費されたことをＨＰＬＣが示すまで、一般的に は、約３時間、反応を進行させた。酢酸水溶液(１Ｍ、５０ml)および酢酸エチル
(５０ml)を加えて、相を分離すると、副題の生成物が沈殿した。その沈殿を含む
有機相を水(２×２５ml)で洗浄し、濾過して取り出し、水で洗浄して、乾燥させ
た後、副題の生成物(０.９６ｇ、６２％)を白色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. ２Ｈz)，３.９０(３Ｈ，ｓ)，４.４１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，４.５７(２Ｈ ，ｄ，Ｊ ５.２Ｈz)，６.７３(１Ｈ，br ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.２６(１Ｈ，ｔ ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.２８−７.３４(３Ｈ，ｍ)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈ
z)，７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７. ８２(１Ｈ，ｓ)，８.１０(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ８.６Ｈz)，８.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.８Ｈz)，８.５０(１Ｈ，ｓ)，９.１３(１Ｈ，ｓ)。
【００５６】 ｃ）１−[１−(エトキシカルボニル)−３−インドリル]−５−(１−メチル− ３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 工程ｂ）の生成物(２.６３ｇ、６.２９mmol)を酢酸(３０.０ml)に縣濁させて 、出発物質が全て消費されるまで、すなわち、約３時間、１１０℃まで加熱した
。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題の化合
物(１.８４ｇ、７４％)をオフホワイト色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. ０Ｈz)，３.５７(３Ｈ，ｓ)，４.４４(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.０Ｈz)，６.７７(１Ｈ ，br ｄ，Ｊ ２.１Ｈz)，６.９４(１Ｈ，ｓ)，７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)
，７.１０−７.１７(２Ｈ，ｍ)，７.２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.３０− ７.３６(２Ｈ，ｍ)，７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.７８(１Ｈ，ｓ)，８
.０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，１０.４４(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ４０１［ＭＨ＋］，８０１［ＭＨ２＋］。
。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題の化合
物(１.８４ｇ、７４％)をオフホワイト色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. ０Ｈz)，３.５７(３Ｈ，ｓ)，４.４４(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.０Ｈz)，６.７７(１Ｈ ，br ｄ，Ｊ ２.１Ｈz)，６.９４(１Ｈ，ｓ)，７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)
，７.１０−７.１７(２Ｈ，ｍ)，７.２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.３０− ７.３６(２Ｈ，ｍ)，７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.７８(１Ｈ，ｓ)，８
.０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，１０.４４(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ４０１［ＭＨ＋］，８０１［ＭＨ２＋］。
【００５７】 ｄ）工程ｃ）の副題の生成物(０.１７ｇ、０.４４mmol)をＴＨＦ(３ml)およびメ
チルアミン水溶液(４０％、３ml)に溶解して、３０分間撹拌した。溶媒を除去し
、生成物をジエチルエーテルから沈殿させて、標記化合物(０.１４ｇ、９４％) を僅かに褐色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ３.５３(３Ｈ，ｓ)，６.６ ８(１Ｈ，ｓ)，６.７１(１Ｈ，ｓ)，６.９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，６.９８
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.０８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，７.１１(１Ｈ， ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.３５−７.３９(２Ｈ，ｍ)，７.５６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)， １０.２４(１Ｈ，ｓ)，１１.１７(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３２９［ＭＨ＋］，６５７［ＭＨ２＋］。
チルアミン水溶液(４０％、３ml)に溶解して、３０分間撹拌した。溶媒を除去し
、生成物をジエチルエーテルから沈殿させて、標記化合物(０.１４ｇ、９４％) を僅かに褐色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ３.５３(３Ｈ，ｓ)，６.６ ８(１Ｈ，ｓ)，６.７１(１Ｈ，ｓ)，６.９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，６.９８
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.０８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，７.１１(１Ｈ， ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.３５−７.３９(２Ｈ，ｍ)，７.５６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)， １０.２４(１Ｈ，ｓ)，１１.１７(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３２９［ＭＨ＋］，６５７［ＭＨ２＋］。
【００５８】 実施例２ １,５−ビス−(３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン ａ）１−(１−エトキシカルボニル−３−インドリル)−５−(３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例１ａ）の生成物(０.９０ｇ、２.２３mmol)を酢酸(２０.０ml)に縣濁さ せて、出発物質が全て消費されるまで、すなわち、約３.５時間、１１０℃まで 加熱した。溶媒を除去し、残留物を、ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ(１００：１０)で溶出
するクロマトグラフにかけて、標記化合物(０.６９ｇ、８０％)をオフホワイト 色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，４.４４(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.８０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，
６.８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.６Ｈz)，６.９９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.０７(
１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.１９(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ７.８Ｈz)，７.２９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.
７Ｈz)，７.６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.８０(１Ｈ，ｓ)，８.１０(１Ｈ ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)，１０.４２(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ２.２Ｈz)，１０.９４(１Ｈ ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８７［ＭＨ＋］。
するクロマトグラフにかけて、標記化合物(０.６９ｇ、８０％)をオフホワイト 色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，４.４４(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.８０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，
６.８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.６Ｈz)，６.９９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.０７(
１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.１９(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ７.８Ｈz)，７.２９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.
７Ｈz)，７.６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.８０(１Ｈ，ｓ)，８.１０(１Ｈ ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)，１０.４２(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ２.２Ｈz)，１０.９４(１Ｈ ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８７［ＭＨ＋］。
【００５９】 工程ａ）の生成物(０.０５５ｇ、０.１４３mmol)をＴＨＦ(１ml)およびメチル
アミン水溶液(４０％、１ml)に溶解した。反応が１時間後に完了し、溶媒を除去
し、続いて、ジクロロメタン−メタノール(１００：１０)で溶出するシリカでの
クロマトグラフィーにかけて、標記化合物(０.０２８ｇ、６３％)を僅かに褐色 の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ６.５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２. ７Ｈz)，６.７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.５Ｈz)，６.９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，
６.９８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.０６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.０９(
１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.２６(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ７.３Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，７.４１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.
９Ｈz)，７.６２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，１０.２３(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ２.１ Ｈz)，１０.８６(１Ｈ，br ｓ)，１１.２３(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３１５［ＭＨ＋］。
アミン水溶液(４０％、１ml)に溶解した。反応が１時間後に完了し、溶媒を除去
し、続いて、ジクロロメタン−メタノール(１００：１０)で溶出するシリカでの
クロマトグラフィーにかけて、標記化合物(０.０２８ｇ、６３％)を僅かに褐色 の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ６.５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２. ７Ｈz)，６.７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.５Ｈz)，６.９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，
６.９８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.０６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.０９(
１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.２６(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ７.３Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，７.４１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.
９Ｈz)，７.６２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，１０.２３(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ２.１ Ｈz)，１０.８６(１Ｈ，br ｓ)，１１.２３(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３１５［ＭＨ＋］。
【００６０】 実施例３ １−[１−(４−アミノブチル)−３−インドリル]−５−(１−メチル−３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩 ａ）３−{３−[２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]ウレイド}−１− {２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル}インドール ３−(アジドカルボニル)−１−(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)イ
ンドールから出発し、実施例１ａ）の手順に従って、副題の生成物を白色の固体
として収率７１％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ４.５８(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５. ２Ｈz)，５.１８(２Ｈ，ｓ)，６.７０(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.１４−７. ２１(２Ｈ，ｍ)，７.３４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.
１Ｈz)，７.４３−７.４８(１Ｈ，ｍ)，７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７. ８９(１Ｈ，ｓ)，８.０９−８.１７(２Ｈ，ｍ)，８.４３(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ２. ６Ｈz)，９.１９(１Ｈ，ｓ)，１２.０１(１Ｈ，br ｓ，インドール ＮＨ)。
ンドールから出発し、実施例１ａ）の手順に従って、副題の生成物を白色の固体
として収率７１％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ４.５８(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５. ２Ｈz)，５.１８(２Ｈ，ｓ)，６.７０(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.１４−７. ２１(２Ｈ，ｍ)，７.３４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.
１Ｈz)，７.４３−７.４８(１Ｈ，ｍ)，７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７. ８９(１Ｈ，ｓ)，８.０９−８.１７(２Ｈ，ｍ)，８.４３(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ２. ６Ｈz)，９.１９(１Ｈ，ｓ)，１２.０１(１Ｈ，br ｓ，インドール ＮＨ)。
【００６１】 ｂ）３−{３−[２−(１−メチル−３−インドリル)−２−オキソエチル]− ウレイド}−１−(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)インドール 工程ａ）の生成物から出発し、実施例１ｂ）の手順に従って、白色の固体とし
て得られる副題の化合物を収率６３％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ３.８９(３Ｈ，ｓ)，４.５ ９(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)，５.２３(２Ｈ，ｓ)，６.８４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.０
Ｈz，ＮＨ)，７.２６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.３３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈ
z)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.４４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７. ５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.９３(１ Ｈ，ｓ)，８.１６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，８.２０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz) ，８.５１(１Ｈ，ｓ)，９.３０(１Ｈ，ｓ)。
て得られる副題の化合物を収率６３％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ３.８９(３Ｈ，ｓ)，４.５ ９(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)，５.２３(２Ｈ，ｓ)，６.８４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.０
Ｈz，ＮＨ)，７.２６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.３３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈ
z)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.４４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７. ５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.９３(１ Ｈ，ｓ)，８.１６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，８.２０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz) ，８.５１(１Ｈ，ｓ)，９.３０(１Ｈ，ｓ)。
【００６２】 ｃ）５−(１−メチル−３−インドリル)−１−[１−(２,２,２− トリクロロエトキシカルボニル)−３−インドリル]−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 工程ｂ）の生成物から出発し、実施例１ｃ）の手順に従って、オフホワイト色
の固体として得られる副題の生成物を収率８６％で製造した。該生成物は、ジエ
チルエーテルから沈殿した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ３.６０(３Ｈ，ｓ)，５.２ ４(２Ｈ，ｓ)，６.７７(１Ｈ，ｓ)，６.９７(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.０３
(１Ｈ，ｓ)，７.１１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.２１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈ
z)，７.３０−７.４１(３Ｈ，ｍ)，７.４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.７０(
１Ｈ，ｓ)，８.１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，１０.４８(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０３［ＭＨ＋］。
の固体として得られる副題の生成物を収率８６％で製造した。該生成物は、ジエ
チルエーテルから沈殿した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ３.６０(３Ｈ，ｓ)，５.２ ４(２Ｈ，ｓ)，６.７７(１Ｈ，ｓ)，６.９７(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.０３
(１Ｈ，ｓ)，７.１１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.２１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈ
z)，７.３０−７.４１(３Ｈ，ｍ)，７.４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.７０(
１Ｈ，ｓ)，８.１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，１０.４８(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０３［ＭＨ＋］。
【００６３】 ｄ）１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(１−メチル−３−インドリル)− ３−[１−(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)−３−インドリル]− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 無水ＴＨＦ(３ml)中、工程ｃ）の生成物(０.１０ｇ、０.２０mmol)、ジ−tert
−ブチルジカーボネート(０.０５４ｇ、０.２５mmol)および触媒量の４−Ｎ,Ｎ −ジメチルアミノピリジンを室温で５分間撹拌した。溶媒を除去し、ヘプタン−
酢酸エチル(６０：４０)で溶出するシリカでのクロマトグラフにかけて精製して
、副題の生成物(０.１１ｇ、９４％)を僅かに褐色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.６６(９Ｈ，ｓ)，３.５９(３ Ｈ，ｓ)，５.０１(２Ｈ，ｓ)，６.６６(１Ｈ，ｓ)，７.０４(１Ｈ，ｓ)，７.１ ６(１Ｈ，dt，Ｊ ２.５，６.０Ｈz)，７.２１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.２ ５−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.３３−７.４２(２Ｈ，ｍ)，７.６７(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.９Ｈz)，７.７１(１Ｈ，ｓ)，８.２３(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６０２［ＭＨ＋］，６２５［ＭＮa＋］。
−ブチルジカーボネート(０.０５４ｇ、０.２５mmol)および触媒量の４−Ｎ,Ｎ −ジメチルアミノピリジンを室温で５分間撹拌した。溶媒を除去し、ヘプタン−
酢酸エチル(６０：４０)で溶出するシリカでのクロマトグラフにかけて精製して
、副題の生成物(０.１１ｇ、９４％)を僅かに褐色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.６６(９Ｈ，ｓ)，３.５９(３ Ｈ，ｓ)，５.０１(２Ｈ，ｓ)，６.６６(１Ｈ，ｓ)，７.０４(１Ｈ，ｓ)，７.１ ６(１Ｈ，dt，Ｊ ２.５，６.０Ｈz)，７.２１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.２ ５−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.３３−７.４２(２Ｈ，ｍ)，７.６７(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.９Ｈz)，７.７１(１Ｈ，ｓ)，８.２３(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６０２［ＭＨ＋］，６２５［ＭＮa＋］。
【００６４】 ｅ）１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(１−メチル−３−インドリル)− ３−(３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 工程ｄ）の生成物(０.２１ｇ、０.３４mmol)、亜鉛粉末(０.２３ｇ、３.４４m
mol)および塩化カドミウム(II)(０.０２０ｇ、０.０８６mmol)をＤＭＦ(４ml)お
よび酢酸(４ml)に縣濁させた。その縣濁液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル( １０ml)および水(２０ml)を加えて、相を分離した。有機相を水(３×５ml)で洗 浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し、続いて、酢酸エチルで溶出するシ リカでのクロマトグラフにかけて精製して、副題の生成物(０.１２ｇ、８１％) を無色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.６９(９Ｈ，ｓ)，３.４０(３ Ｈ，ｓ)，６.３２(１Ｈ，ｓ)，６.８４(１Ｈ，br ｔ，Ｊ ２.３Ｈz)，６.９２−
７.００(２Ｈ，ｍ)，７.０４−７.０９(２Ｈ，ｍ)，７.１６−７.２６(３Ｈ，ｍ
)，７.２９−７.３３(１Ｈ，ｍ)，７.７５(１Ｈ，dt，Ｊ １.４，２.３Ｈz)，９
.４３(１Ｈ，br ｓ)． ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２８［ＭＨ＋］，４５１［ＭＮa＋］。
mol)および塩化カドミウム(II)(０.０２０ｇ、０.０８６mmol)をＤＭＦ(４ml)お
よび酢酸(４ml)に縣濁させた。その縣濁液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル( １０ml)および水(２０ml)を加えて、相を分離した。有機相を水(３×５ml)で洗 浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し、続いて、酢酸エチルで溶出するシ リカでのクロマトグラフにかけて精製して、副題の生成物(０.１２ｇ、８１％) を無色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.６９(９Ｈ，ｓ)，３.４０(３ Ｈ，ｓ)，６.３２(１Ｈ，ｓ)，６.８４(１Ｈ，br ｔ，Ｊ ２.３Ｈz)，６.９２−
７.００(２Ｈ，ｍ)，７.０４−７.０９(２Ｈ，ｍ)，７.１６−７.２６(３Ｈ，ｍ
)，７.２９−７.３３(１Ｈ，ｍ)，７.７５(１Ｈ，dt，Ｊ １.４，２.３Ｈz)，９
.４３(１Ｈ，br ｓ)． ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２８［ＭＨ＋］，４５１［ＭＮa＋］。
【００６５】 ｆ）１−(tert−ブトキシカルボニル)−３−{１−[４−(１,３−ジオキソ− １,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)ブチル]−３−インドリル}− ４−(１−メチル−３−インドリル)−２,３−ジヒドロイミダゾール− ２−オン 工程ｅ）の生成物(０.０３４ｇ、０.０８０mmol)、Ｎ−(４−ブロモブチル)フ
タルイミド(０.０２８ｇ、０.１０mmol)および水素化ナトリウム(９５％、０.０
０２４ｇ、０.１０mmol)を無水ＤＭＦ(０.５ml)に溶解した。室温で１.５時間撹
拌した後、ＨＰＬＣが反応の完了を示す。その反応を酢酸水溶液(１Ｍ、２ml)お
よび酢酸エチル(２ml)の添加によりクエンチし、相を分離して、有機相を水(１ ×２ml)で洗浄した。溶媒を除去し、続いて、ヘプタン−酢酸エチル(２０：８０
)で溶出するシリカでのクロマトグラフにかけて精製して、副題の生成物(０.０ １９ｇ、３８％)を僅かに褐色の固体として得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.６１(９Ｈ，ｓ)，１.６４−１
.７９(４Ｈ，ｍ)，３.５６(３Ｈ，ｓ)，３.６７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)，３. ７１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.８７(１Ｈ，ｓ)，６.９７(１Ｈ，ｓ)，７.０
２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１０−７.１８(２Ｈ，ｍ)，７.３１(１Ｈ，ｔ ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.３５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.
１Ｈz)，７.７７(１Ｈ，ｓ)，７.８０−７.８８(４Ｈ，ｍ)，８.０６(１Ｈ，ｄ ，Ｊ ８.３Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６２９［ＭＨ＋］。
タルイミド(０.０２８ｇ、０.１０mmol)および水素化ナトリウム(９５％、０.０
０２４ｇ、０.１０mmol)を無水ＤＭＦ(０.５ml)に溶解した。室温で１.５時間撹
拌した後、ＨＰＬＣが反応の完了を示す。その反応を酢酸水溶液(１Ｍ、２ml)お
よび酢酸エチル(２ml)の添加によりクエンチし、相を分離して、有機相を水(１ ×２ml)で洗浄した。溶媒を除去し、続いて、ヘプタン−酢酸エチル(２０：８０
)で溶出するシリカでのクロマトグラフにかけて精製して、副題の生成物(０.０ １９ｇ、３８％)を僅かに褐色の固体として得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.６１(９Ｈ，ｓ)，１.６４−１
.７９(４Ｈ，ｍ)，３.５６(３Ｈ，ｓ)，３.６７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)，３. ７１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.８７(１Ｈ，ｓ)，６.９７(１Ｈ，ｓ)，７.０
２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１０−７.１８(２Ｈ，ｍ)，７.３１(１Ｈ，ｔ ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.３５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.
１Ｈz)，７.７７(１Ｈ，ｓ)，７.８０−７.８８(４Ｈ，ｍ)，８.０６(１Ｈ，ｄ ，Ｊ ８.３Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６２９［ＭＨ＋］。
【００６６】 工程ｆ）の生成物(０.０１８ｇ、０.０２９mmol)をＴＨＦ(０.２５ml)および メチルアミン水溶液(４０％、０.２５ml)に溶解して、１時間撹拌し、ＨＰＬＣ が脱保護の完了を示す。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−逆相、アセトニ トリル−水−トリフルオロ酢酸(３０：７０：０.１))により精製して、凍結乾燥
させた後、標記生成物(０.００８２ｇ、５４％)を淡黄色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ １.７９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８Ｈz
)，１.９５(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８Ｈz)，３.０４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，３.５
０(３Ｈ，ｓ)，３.８９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，６.４８(１Ｈ，ｓ)，７.００
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，７.１３−７.１ ９(２Ｈ，ｍ)，７.２４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.２６−７.３０(２Ｈ，ｍ)
，７.４２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.６２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４００［ＭＨ＋］。
させた後、標記生成物(０.００８２ｇ、５４％)を淡黄色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ １.７９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８Ｈz
)，１.９５(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８Ｈz)，３.０４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，３.５
０(３Ｈ，ｓ)，３.８９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，６.４８(１Ｈ，ｓ)，７.００
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，７.１３−７.１ ９(２Ｈ，ｍ)，７.２４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.２６−７.３０(２Ｈ，ｍ)
，７.４２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.６２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４００［ＭＨ＋］。
【００６７】 実施例４ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩 ａ）３−[３−(２−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３− ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３−インドリル}−２− オキソエチル)ウレイド]−１−(エトキシカルボニル)インドール 実施例１ａ）の生成物およびＮ−(３−ブロモプロピル)フタルイミドから出発
し、実施例１ｂ）の手順に従って、白色の固体として得られる副題の生成物を収
率６３％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，２.１８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.１Ｈz)，３.６６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，
４.３４−４.４４(４Ｈ，ｍ)，４.５７(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)，６.７１(１Ｈ
，br ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.２２−７.４０(４Ｈ，ｍ)，７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ
８.０Ｈz)，７.７１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.８０−７.８９(５Ｈ，ｍ)， ８.０９(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，８.１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，８.５
７(１Ｈ，ｓ)，９.１２(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５９２［ＭＨ＋］。
し、実施例１ｂ）の手順に従って、白色の固体として得られる副題の生成物を収
率６３％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，２.１８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.１Ｈz)，３.６６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，
４.３４−４.４４(４Ｈ，ｍ)，４.５７(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)，６.７１(１Ｈ
，br ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.２２−７.４０(４Ｈ，ｍ)，７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ
８.０Ｈz)，７.７１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.８０−７.８９(５Ｈ，ｍ)， ８.０９(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，８.１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，８.５
７(１Ｈ，ｓ)，９.１２(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５９２［ＭＨ＋］。
【００６８】 ｂ）５−(１−[３−{１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール− ２−イル}プロピル]−３−インドリル)−１−[１−(エトキシカルボニル)− ３−インドリル]−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 工程ａ）の生成物から出発し、実施例１ｃ）の手順に従って、オフホワイト色
の固体として得られる副題の生成物を収率９９％で製造した。該生成物は、ジエ
チルエーテルから沈殿した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３０(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，１.６９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.６Ｈz)，２.９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，
４.０１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)，４.３５(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.８３(
１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，７.０２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.０３−７.０９
(２Ｈ，ｍ)，７.１０(１Ｈ，ｓ)，７.１３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.４０( １Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.８０(１Ｈ，ｓ
)，７.８５(４Ｈ，ｓ)，７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)，１０.４６(１Ｈ，ｓ
)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ５７４［ＭＨ＋］，１１４７［ＭＨ２＋］。
の固体として得られる副題の生成物を収率９９％で製造した。該生成物は、ジエ
チルエーテルから沈殿した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３０(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，１.６９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.６Ｈz)，２.９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，
４.０１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)，４.３５(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.８３(
１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，７.０２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.０３−７.０９
(２Ｈ，ｍ)，７.１０(１Ｈ，ｓ)，７.１３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.４０( １Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.８０(１Ｈ，ｓ
)，７.８５(４Ｈ，ｓ)，７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)，１０.４６(１Ｈ，ｓ
)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ５７４［ＭＨ＋］，１１４７［ＭＨ２＋］。
【００６９】 工程ｂ）の生成物から出発し、実施例３ｆ）の手順に従って、オフホワイト色
の固体として得られる標記生成物を収率６６％で製造した。該生成物を、ジクロ
ロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカ
でのクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基を希トリフルオロ酢酸で処理し
た後、凍結乾燥させた。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.７６(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７. ３Ｈz)，２.４７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)，４.００(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，
６.７１(１Ｈ，ｓ)，６.７３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.５Ｈz)，６.９０(１Ｈ，ｔ，Ｊ
７.１Ｈz)，７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.０６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz
)，７.１０−７.１４(２Ｈ，ｍ)，７.３６−７.３９(２Ｈ，ｍ)，７.４１(１Ｈ ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，７.５８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.６４(３Ｈ，br ｓ ，ＮＨ 3)，１０.２９(１Ｈ，ｓ)，１１.１７(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３７２［ＭＨ＋］。
の固体として得られる標記生成物を収率６６％で製造した。該生成物を、ジクロ
ロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカ
でのクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基を希トリフルオロ酢酸で処理し
た後、凍結乾燥させた。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.７６(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７. ３Ｈz)，２.４７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)，４.００(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，
６.７１(１Ｈ，ｓ)，６.７３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.５Ｈz)，６.９０(１Ｈ，ｔ，Ｊ
７.１Ｈz)，７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.０６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz
)，７.１０−７.１４(２Ｈ，ｍ)，７.３６−７.３９(２Ｈ，ｍ)，７.４１(１Ｈ ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，７.５８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.６４(３Ｈ，br ｓ ，ＮＨ 3)，１０.２９(１Ｈ，ｓ)，１１.１７(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３７２［ＭＨ＋］。
【００７０】 実施例５ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(１−ナフチル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩 ａ）１−[２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]−３−(１−ナフチル)尿素 [２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]アンモニウム ブロミド(２.００ ｇ、７.８４)を無水ＴＨＦ(２０ml)に縣濁させた。エチルジイソプロピルアミン
(１.４０ml、７.８４mmol)を加え、続いて、１−ナフチルイソシアネート(１.１
３ml、７.８４ml)を加えた。１時間撹拌した後、形成された沈殿を濾過により取
り出し、ＴＨＦで洗浄し、続いて、水で洗浄して、乾燥させた後、副題の生成物
(２.３３ｇ、８７％)を白色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ４.６３(２Ｈ，ｓ)，７.１ １(１Ｈ，br ｔ，Ｊ ４.８Ｈz)，７.１９−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.４３(１Ｈ，
ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４８−７.６０(４Ｈ，ｍ)，７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７
Ｈz)，８.０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)，８.１８−８.２５(２Ｈ，ｍ)，８.４ ９(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ２.９Ｈz)，８.９４(１Ｈ，ｓ)，１２.０６(１Ｈ，br ｓ) 。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３４４［ＭＨ＋］。
(１.４０ml、７.８４mmol)を加え、続いて、１−ナフチルイソシアネート(１.１
３ml、７.８４ml)を加えた。１時間撹拌した後、形成された沈殿を濾過により取
り出し、ＴＨＦで洗浄し、続いて、水で洗浄して、乾燥させた後、副題の生成物
(２.３３ｇ、８７％)を白色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ４.６３(２Ｈ，ｓ)，７.１ １(１Ｈ，br ｔ，Ｊ ４.８Ｈz)，７.１９−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.４３(１Ｈ，
ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４８−７.６０(４Ｈ，ｍ)，７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７
Ｈz)，８.０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)，８.１８−８.２５(２Ｈ，ｍ)，８.４ ９(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ２.９Ｈz)，８.９４(１Ｈ，ｓ)，１２.０６(１Ｈ，br ｓ) 。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３４４［ＭＨ＋］。
【００７１】 ｂ）１−[２−(１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３− ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３−インドリル)−２− オキソエチル]−３−(１−ナフチル)尿素 工程ａ）の生成物およびＮ−(３−ブロモプロピル)フタルイミドから出発し、
実施例１ｂ）の手順に従って、白色の固体として得られる副題の生成物を収率８
５％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ２.１９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６. ９Ｈz)，３.６７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，４.３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，
４.６１(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.８Ｈz)，７.１１(１Ｈ，br ｔ，Ｊ ４.８Ｈz)，７.２
２−７.３２(２Ｈ，ｍ)，７.４２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４９−７.５９(
３Ｈ，ｍ)，７.６６(１Ｈ，ｄ)，７.８０−７.９１(５Ｈ，ｍ)，８.０４(１Ｈ，
ｄ)，８.１８−８.２２(２Ｈ，ｍ)，８.５８(１Ｈ，ｓ)，８.９３(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５３１［ＭＨ＋］。
実施例１ｂ）の手順に従って、白色の固体として得られる副題の生成物を収率８
５％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ２.１９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６. ９Ｈz)，３.６７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，４.３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，
４.６１(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.８Ｈz)，７.１１(１Ｈ，br ｔ，Ｊ ４.８Ｈz)，７.２
２−７.３２(２Ｈ，ｍ)，７.４２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４９−７.５９(
３Ｈ，ｍ)，７.６６(１Ｈ，ｄ)，７.８０−７.９１(５Ｈ，ｍ)，８.０４(１Ｈ，
ｄ)，８.１８−８.２２(２Ｈ，ｍ)，８.５８(１Ｈ，ｓ)，８.９３(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５３１［ＭＨ＋］。
【００７２】 ｃ）５−[[１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２− イル)プロピル]−３−インドリル]−１−(１−ナフチル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 工程ｂ）の生成物から出発し、実施例１ｃ）の手順に従って、オフホワイト色
の固体として得られる副題の生成物を収率６０％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.６８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６. ７Ｈz)，３.１０(２Ｈ，dp，Ｊ ７.１，３８.８Ｈz)，３.９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６
.７Ｈz)，６.４７(１Ｈ，ｓ)，６.６８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，６.９８(１Ｈ
，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.０８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.３１−７.４５(３ Ｈ，ｍ)，７.４６−７.６２(４Ｈ，ｍ)，７.８１−７.９１(６Ｈ，ｍ)，１０.４
６(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１３［ＭＨ＋］。
の固体として得られる副題の生成物を収率６０％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.６８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６. ７Ｈz)，３.１０(２Ｈ，dp，Ｊ ７.１，３８.８Ｈz)，３.９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６
.７Ｈz)，６.４７(１Ｈ，ｓ)，６.６８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，６.９８(１Ｈ
，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.０８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.３１−７.４５(３ Ｈ，ｍ)，７.４６−７.６２(４Ｈ，ｍ)，７.８１−７.９１(６Ｈ，ｍ)，１０.４
６(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１３［ＭＨ＋］。
【００７３】 工程ｃ）の生成物から出発し、実施例３ｆ）の手順に従って、オフホワイト色
の固体として得られる標記化合物を収率７７％で製造した。該生成物を、ジクロ
ロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカ
でのクロマトグラフィーにより精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ １.７７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.４Ｈz
)，２.２９−２.４４(２Ｈ，ｍ)，３.８８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.２６( １Ｈ，ｓ)，６.８７(１Ｈ，ｓ)，７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.１４(１
Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，７.３７−７.５４( ４Ｈ，ｍ)，７.６２(２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz
)，７.９３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８３［ＭＨ＋］。
の固体として得られる標記化合物を収率７７％で製造した。該生成物を、ジクロ
ロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカ
でのクロマトグラフィーにより精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ １.７７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.４Ｈz
)，２.２９−２.４４(２Ｈ，ｍ)，３.８８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.２６( １Ｈ，ｓ)，６.８７(１Ｈ，ｓ)，７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.１４(１
Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，７.３７−７.５４( ４Ｈ，ｍ)，７.６２(２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz
)，７.９３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８３［ＭＨ＋］。
【００７４】 実施例６ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３− ベンゾ[ｂ]チオフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 ａ）１−[２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]−３−(３− ベンゾ[ｂ]チオフェニル)尿素 ３−アジドカルボニルベンゾ[ｂ]チオフェン[Ｇalvez，Ｃ.ら，Ｓynthesis（ １９８３）９３２−９３３]から出発し、実施例１ａ）の手順に従って、副題の 化合物を白色の固体として収率８５％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ４.６３(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４. ９Ｈz)，６.８８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ４.９Ｈz)，７.１９−７.２２(２Ｈ，ｍ)，７. ３４−７.５４(４Ｈ，ｍ)，７.９５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，８.１７−８.２ ２(１Ｈ，ｍ)，８.４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.９Ｈz)，９.２４(１Ｈ，ｓ)，１２.０
６(１Ｈ，ｓ)。
６(１Ｈ，ｓ)。
【００７５】 ｂ）３−[３−(２−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３− ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３−インドリル}−２− オキソエチル)ウレイド]ベンゾ[ｂ]チオフェン 工程ａ）の生成物およびＮ−(３−ブロモプロピル)フタルイミドから出発し、
実施例１ｂ）の手順に従って、白色の固体として得られる副題の生成物を定量的
収率で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ２.１９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７. １Ｈz)，３.６６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)，４.３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，
４.６０(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.１Ｈz)，６.８７(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.１Ｈz)，７.２６(
２Ｈ，dt，Ｊ ７.６，２０.４Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.４６
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.６２(１Ｈ，ｓ)，７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈ
z)，７.８１−７.８９(４Ｈ，ｍ)，７.９４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，８.１８(
１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.１Ｈz)，８.５８(１Ｈ，ｓ)，９.２３(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５３７.１［ＭＨ＋］。
実施例１ｂ）の手順に従って、白色の固体として得られる副題の生成物を定量的
収率で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ２.１９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７. １Ｈz)，３.６６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)，４.３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，
４.６０(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.１Ｈz)，６.８７(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.１Ｈz)，７.２６(
２Ｈ，dt，Ｊ ７.６，２０.４Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.４６
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.６２(１Ｈ，ｓ)，７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈ
z)，７.８１−７.８９(４Ｈ，ｍ)，７.９４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，８.１８(
１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.１Ｈz)，８.５８(１Ｈ，ｓ)，９.２３(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５３７.１［ＭＨ＋］。
【００７６】 ｃ）５−[[１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２− イル)プロピル]−３−インドリル]−１−(３− ベンゾ[ｂ]チオフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 工程ｂ）の生成物から出発し、実施例１ｃ）の手順に従って、オフホワイト色
の固体として得られる副題の生成物を収率３０％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.８９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)
，３.２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.９４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.５ ３(１Ｈ，ｓ)，６.６６(１Ｈ，ｓ)，７.１２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.１５
−７.３２(４Ｈ，ｍ)，７.５５(１Ｈ，ｓ)，７.６１(２Ｈ，dd，Ｊ ８.１，１２
.２Ｈz)，７.７０−７.７８(３Ｈ，ｍ)，７.８２−７.９０(２Ｈ，ｍ)，１０.９
３(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１９.１［ＭＨ＋］。
の固体として得られる副題の生成物を収率３０％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.８９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)
，３.２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.９４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.５ ３(１Ｈ，ｓ)，６.６６(１Ｈ，ｓ)，７.１２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.１５
−７.３２(４Ｈ，ｍ)，７.５５(１Ｈ，ｓ)，７.６１(２Ｈ，dd，Ｊ ８.１，１２
.２Ｈz)，７.７０−７.７８(３Ｈ，ｍ)，７.８２−７.９０(２Ｈ，ｍ)，１０.９
３(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１９.１［ＭＨ＋］。
【００７７】 工程ｃ）の生成物から出発し、実施例３ｆ）の手順に従って、オフホワイト色
の固体として得られる標記化合物を収率５０％で製造した。該生成物を、ジクロ
ロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカ
でのクロマトグラフィーにより精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.５０(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６. ７Ｈz)，１.８６(３Ｈ，ｓ)，２.１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.９７(２Ｈ ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.６３(１Ｈ，ｓ)，６.８３(１Ｈ，ｓ)，６.９９(１Ｈ，
ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.１０(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.２８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.３２−７.４０(３Ｈ，ｍ)，７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)， ７.８２(１Ｈ，ｓ)，７.９８(１Ｈ，ｓ，Ｊ ７.９Ｈz)，１０.４４(br ｓ，１Ｈ
)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８９.１［ＭＨ＋］。
の固体として得られる標記化合物を収率５０％で製造した。該生成物を、ジクロ
ロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカ
でのクロマトグラフィーにより精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.５０(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６. ７Ｈz)，１.８６(３Ｈ，ｓ)，２.１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.９７(２Ｈ ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.６３(１Ｈ，ｓ)，６.８３(１Ｈ，ｓ)，６.９９(１Ｈ，
ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.１０(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.２８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.３２−７.４０(３Ｈ，ｍ)，７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)， ７.８２(１Ｈ，ｓ)，７.９８(１Ｈ，ｓ，Ｊ ７.９Ｈz)，１０.４４(br ｓ，１Ｈ
)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８９.１［ＭＨ＋］。
【００７８】 実施例７ ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩 Ｎ−[３−(ブロモメチル)ベンジル]フタルイミドから出発し、実施例４の手順
に従って、オフホワイト色の固体として得られる標記生成物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ ３.９０(２Ｈ，ｓ)，５.０５(２
Ｈ，ｓ)，６.５１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.６０(１Ｈ，ｓ)，６.７７(１Ｈ
，ｓ)，６.８４−６.９７(２Ｈ，ｍ)，６.９９−７.１８(５Ｈ，ｍ)，７.１８−
７.２６(２Ｈ，ｍ)，７.３１(１Ｈ，ｓ)，７.３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.５Ｈz)，７
.６４(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３４［ＭＨ＋］。
に従って、オフホワイト色の固体として得られる標記生成物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ ３.９０(２Ｈ，ｓ)，５.０５(２
Ｈ，ｓ)，６.５１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.６０(１Ｈ，ｓ)，６.７７(１Ｈ
，ｓ)，６.８４−６.９７(２Ｈ，ｍ)，６.９９−７.１８(５Ｈ，ｍ)，７.１８−
７.２６(２Ｈ，ｍ)，７.３１(１Ｈ，ｓ)，７.３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.５Ｈz)，７
.６４(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３４［ＭＨ＋］。
【００７９】 実施例８ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３− インドリル)−５−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン ａ）３−{３−[(２Ｓ)−１−(３−インドリル)−１−オキソ−２− プロピル]ウレイド}−１−(エトキシカルボニル)インドール ２Ｓ−[１−(３−インドリル)−１−オキソプロピル]−２−アンモニウム ク ロリドから出発し、実施例１ａ）の手順に従って、副題の化合物を白色の固体と
して収率５０％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ６. ７Ｈz)，１.４１(３Ｈ，ｄ，Ｊ ７.０Ｈz)，４.４０(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.０Ｈz)，
５.２１(１Ｈ，ｐ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.８６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１９ −７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.３２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.３８(１Ｈ，ｔ， Ｊ ７.５Ｈz)，７.５０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.８Ｈz)，７.６７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７
Ｈz)，７.８１(１Ｈ，ｓ)，８.１０(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，８.２１(１Ｈ
，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)，８.５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.２Ｈz)，８.９９(１Ｈ，ｓ)， １２.１１(１Ｈ，br ｓ，インドール ＮＨ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１９［ＭＨ＋］。
して収率５０％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ６. ７Ｈz)，１.４１(３Ｈ，ｄ，Ｊ ７.０Ｈz)，４.４０(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.０Ｈz)，
５.２１(１Ｈ，ｐ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.８６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１９ −７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.３２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.３８(１Ｈ，ｔ， Ｊ ７.５Ｈz)，７.５０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.８Ｈz)，７.６７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７
Ｈz)，７.８１(１Ｈ，ｓ)，８.１０(１Ｈ，br ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，８.２１(１Ｈ
，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)，８.５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.２Ｈz)，８.９９(１Ｈ，ｓ)， １２.１１(１Ｈ，br ｓ，インドール ＮＨ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１９［ＭＨ＋］。
【００８０】 工程ａ）の生成物から出発し、実施例４の手順に従って、黄色の固体として得
られる標記化合物を製造した。該生成物を、ジクロロメタン−メタノール−水酸
化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカでのクロマトグラフィーによ
り精製し、続いて、分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−逆相、アセトニトリル−水−トリフ ルオロ酢酸(３０：７０：０.１))により精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ １.８９(２Ｈ，dt，Ｊ ６.８， １５.７Ｈz)，２.１２(３Ｈ，ｓ)，２.３８(２Ｈ，br ｔ，Ｊ ８.２Ｈz)，４.０
８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈz)，６.８６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，６.８８(１Ｈ ，ｓ)，７.０１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.０３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)， ７.１３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.１７(１Ｈ，ｓ)，７.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.９Ｈz)，７.２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz
)，７.３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。
られる標記化合物を製造した。該生成物を、ジクロロメタン−メタノール−水酸
化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカでのクロマトグラフィーによ
り精製し、続いて、分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−逆相、アセトニトリル−水−トリフ ルオロ酢酸(３０：７０：０.１))により精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ １.８９(２Ｈ，dt，Ｊ ６.８， １５.７Ｈz)，２.１２(３Ｈ，ｓ)，２.３８(２Ｈ，br ｔ，Ｊ ８.２Ｈz)，４.０
８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈz)，６.８６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，６.８８(１Ｈ ，ｓ)，７.０１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.０３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)， ７.１３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.１７(１Ｈ，ｓ)，７.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.９Ｈz)，７.２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz
)，７.３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。
【００８１】 実施例９ ５−[１−(３−ヒドロキシプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)
−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン Ｏ−アセチル−３−ブロモプロパノールから出発し、実施例４の手順に従って
、オフホワイト色の固体として得られる標記化合物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.６１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.２Ｈz)
，２.７７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ５.７Ｈz)，３.９５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)，６.４ １(１Ｈ，ｓ)，６.６８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.２Ｈz)，７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３
Ｈz)，７.１２−７.３７(７Ｈ，ｍ)，７.７３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)，８.５ ７(１Ｈ，br ｓ)，８.７４(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７３.１［ＭＨ＋］。
−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン Ｏ−アセチル−３−ブロモプロパノールから出発し、実施例４の手順に従って
、オフホワイト色の固体として得られる標記化合物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.６１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.２Ｈz)
，２.７７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ５.７Ｈz)，３.９５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)，６.４ １(１Ｈ，ｓ)，６.６８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.２Ｈz)，７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３
Ｈz)，７.１２−７.３７(７Ｈ，ｍ)，７.７３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)，８.５ ７(１Ｈ，br ｓ)，８.７４(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７３.１［ＭＨ＋］。
【００８２】 実施例９ｂ ５−(８−ヒドロキシメチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ]− インドール−１０−イル)−１−(３−インドリル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン ２−(８−アセトキシメチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ] インドール−１０−イル)−２−オキソエチルアンモニウム クロリドから出発し
、実施例２の手順に従って、オフホワイト色の固体として得られる標記化合物を
製造した。酢酸 ６,７,８,９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール−８ −イルメチルエステルから出発し、Ｂergmanら，Ｔetrahedron ２９（１９７３ ）９７１−９７６により記載されている手順により製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＯ3Ｄ）： δ １.５５−１.６６(１Ｈ，ｍ)， １.７０−１.７９(１Ｈ，ｍ)，２.０５−２.２１(２Ｈ，ｍ)，２.９１(１Ｈ，dd
，Ｊ ３.９，１６.４Ｈz)，３.３３−３.４０(２Ｈ，ｍ)，３.７２(１Ｈ，dt， Ｊ ５.０，１１.６Ｈz)，４.１３−４.１９(１Ｈ，ｍ)，５.５０(１Ｈ，ｓ)，６
.５６(１Ｈ，ｓ)，６.８９−６.９６(２Ｈ，ｍ)，６.９７−７.０７(３Ｈ，ｍ) ，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.２３−７.３５(３Ｈ，ｍ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９９［ＭＨ＋］。
、実施例２の手順に従って、オフホワイト色の固体として得られる標記化合物を
製造した。酢酸 ６,７,８,９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール−８ −イルメチルエステルから出発し、Ｂergmanら，Ｔetrahedron ２９（１９７３ ）９７１−９７６により記載されている手順により製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＯ3Ｄ）： δ １.５５−１.６６(１Ｈ，ｍ)， １.７０−１.７９(１Ｈ，ｍ)，２.０５−２.２１(２Ｈ，ｍ)，２.９１(１Ｈ，dd
，Ｊ ３.９，１６.４Ｈz)，３.３３−３.４０(２Ｈ，ｍ)，３.７２(１Ｈ，dt， Ｊ ５.０，１１.６Ｈz)，４.１３−４.１９(１Ｈ，ｍ)，５.５０(１Ｈ，ｓ)，６
.５６(１Ｈ，ｓ)，６.８９−６.９６(２Ｈ，ｍ)，６.９７−７.０７(３Ｈ，ｍ) ，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.２３−７.３５(３Ｈ，ｍ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９９［ＭＨ＋］。
【００８３】 実施例１０ １−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−５−(１− メチル−３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例３ｅ）の生成物およびＮ−[３−(ブロモメチル)ベンジル]フタルイミド
から出発し、実施例３に概説した手順に従って、標記化合物を製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８［ＭＨ＋］。
から出発し、実施例３に概説した手順に従って、標記化合物を製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８［ＭＨ＋］。
【００８４】 実施例１１ ５−[１−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例９から得られた生成物(０.０６２ｇ、０.１６mmol)、ピリジン(０.４ml
)および無水メタンスルホン酸(０.０３７ｇ、０.２１mmol)をジクロロメタン(３
０ml)に溶解して、室温で４時間撹拌した。その反応を有機相の硫酸(１Ｍ、４０
ml)での処理によりクエンチした。相を分離し、有機相をブライン(１×４０ml) で洗浄して、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去した後、粗製のメタ ンスルホネートを直接使用した。
)および無水メタンスルホン酸(０.０３７ｇ、０.２１mmol)をジクロロメタン(３
０ml)に溶解して、室温で４時間撹拌した。その反応を有機相の硫酸(１Ｍ、４０
ml)での処理によりクエンチした。相を分離し、有機相をブライン(１×４０ml) で洗浄して、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去した後、粗製のメタ ンスルホネートを直接使用した。
【００８５】 還流する無水エタノール(４０ml)中、粗製の該メタンスルホネートをチオ尿素
(０.０２５ｇ、０.３３mmol)で１８時間処理した。溶媒を除去し、残留物を、ジ
クロロメタン−メタノール−トリエチルアミン(最初は９０：１０：１、その後 は８０：２０：１)で溶出するシリカでのクロマトグラフにより精製して、５−[
１−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン(０.０１８ｇ、２５％)を得た。
(０.０２５ｇ、０.３３mmol)で１８時間処理した。溶媒を除去し、残留物を、ジ
クロロメタン−メタノール−トリエチルアミン(最初は９０：１０：１、その後 は８０：２０：１)で溶出するシリカでのクロマトグラフにより精製して、５−[
１−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン(０.０１８ｇ、２５％)を得た。
【００８６】 それを酢酸(１Ｍ)に溶解し、続いて、凍結乾燥させることにより、該生成物を
標記化合物に転換した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.６９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７. １Ｈz)，２.４６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，３.９７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，
６.６４(１Ｈ，ｓ)，６.７５(１Ｈ，ｓ)，６.８６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，６
.９７−７.１５(４Ｈ，ｍ)，７.３７(２Ｈ，dd，Ｊ ８.２Ｈz)，７.４１(１Ｈ，
ｓ)，７.５９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，１０.２６(１Ｈ，ｓ)，１１.２１(１Ｈ
，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３１［ＭＨ＋］。
標記化合物に転換した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.６９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７. １Ｈz)，２.４６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，３.９７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，
６.６４(１Ｈ，ｓ)，６.７５(１Ｈ，ｓ)，６.８６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，６
.９７−７.１５(４Ｈ，ｍ)，７.３７(２Ｈ，dd，Ｊ ８.２Ｈz)，７.４１(１Ｈ，
ｓ)，７.５９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，１０.２６(１Ｈ，ｓ)，１１.２１(１Ｈ
，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３１［ＭＨ＋］。
【００８７】 実施例１１ｂ ５−(８−アミジノチオメチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド− [１,２−ａ]インドール−１０−イル)−１−(３−インドリル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例９ｂ）の生成物から出発し、実施例１１の手順に従って、標記化合物を
製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＯ3Ｄ）： δ １.６６−１.７８(１Ｈ，ｍ)， １.８４−１.９４(１Ｈ，ｍ)，２.１５−２.２８(２Ｈ，ｍ)，２.９１(１Ｈ，dd
，Ｊ ７.６，１３.４Ｈz)，３.００−３.０７(１Ｈ，ｍ)，３.１２(１Ｈ，dd， Ｊ ７.０，１３.２Ｈz)，３.７６(１Ｈ，dt，Ｊ ５.１，１１.５Ｈz)，４.１６ −４.２３(１Ｈ，ｍ)，６.５９(１Ｈ，ｓ)，６.９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，
６.９８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.０３−７.０８(３Ｈ，ｍ)，７.２１(１Ｈ
，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.２８(２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)，７.３８(１Ｈ，ｄ，Ｊ
８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５７［ＭＨ＋］。
製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＯ3Ｄ）： δ １.６６−１.７８(１Ｈ，ｍ)， １.８４−１.９４(１Ｈ，ｍ)，２.１５−２.２８(２Ｈ，ｍ)，２.９１(１Ｈ，dd
，Ｊ ７.６，１３.４Ｈz)，３.００−３.０７(１Ｈ，ｍ)，３.１２(１Ｈ，dd， Ｊ ７.０，１３.２Ｈz)，３.７６(１Ｈ，dt，Ｊ ５.１，１１.５Ｈz)，４.１６ −４.２３(１Ｈ，ｍ)，６.５９(１Ｈ，ｓ)，６.９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，
６.９８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.０３−７.０８(３Ｈ，ｍ)，７.２１(１Ｈ
，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.２８(２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)，７.３８(１Ｈ，ｄ，Ｊ
８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５７［ＭＨ＋］。
【００８８】 実施例１２ １−(１−エトキシカルボニル−３−インドリル)−５−(３−インドリル)− ４−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例８ａ）の生成物から出発し、実施例２ａ）の手順に従って、標記化合物
を収率８８％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３３(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，１.９８(３Ｈ，ｓ)，４.３９(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.９０(１Ｈ ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.０１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.０９(１Ｈ，ｔ，Ｊ
７.４Ｈz)，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.６Ｈz)，７.２３−７.３２(４Ｈ，ｍ)，
７.５８(１Ｈ，ｓ)，７.９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)，１０.３８(１Ｈ，ｓ， ＮＨ)，１１.１０(１Ｈ，br ｓ，インドール ＮＨ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０１［ＭＨ＋］。
を収率８８％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３３(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，１.９８(３Ｈ，ｓ)，４.３９(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.９０(１Ｈ ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.０１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.０９(１Ｈ，ｔ，Ｊ
７.４Ｈz)，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.６Ｈz)，７.２３−７.３２(４Ｈ，ｍ)，
７.５８(１Ｈ，ｓ)，７.９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)，１０.３８(１Ｈ，ｓ， ＮＨ)，１１.１０(１Ｈ，br ｓ，インドール ＮＨ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０１［ＭＨ＋］。
【００８９】 実施例１３ １,５−ビス−(３−インドリル)−４−メチル−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例１２の生成物から出発し、実施例２の手順に従って、標記生成物を製造
した。該生成物は、ジエチルエーテルから沈殿した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.９７(３Ｈ，ｓ)，６.８ ７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，６.９６−７.０３(２Ｈ，ｍ)，７.１７−７.２１(
２Ｈ，ｍ)，７.２５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，７.２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz
)，１０.１６(１Ｈ，ｓ，ＮＨ)，１０.９５(１Ｈ，ｓ，インドール ＮＨ)，１１
.０２(１Ｈ，ｓ，インドール ＮＨ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３２９［ＭＨ＋］。
した。該生成物は、ジエチルエーテルから沈殿した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.９７(３Ｈ，ｓ)，６.８ ７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，６.９６−７.０３(２Ｈ，ｍ)，７.１７−７.２１(
２Ｈ，ｍ)，７.２５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，７.２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz
)，１０.１６(１Ｈ，ｓ，ＮＨ)，１０.９５(１Ｈ，ｓ，インドール ＮＨ)，１１
.０２(１Ｈ，ｓ，インドール ＮＨ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３２９［ＭＨ＋］。
【００９０】 実施例１４ ５−(３−インドリル)−１−(１−ナフチル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例５ａ）の生成物から出発し、実施例２ａ）の手順に従って、オフホワイ
ト色の固体として得られる標記化合物を収率５７％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ６.２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２. ８Ｈz)，６.９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，６.９８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)，
７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)，７.２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４６ −７.５９(５Ｈ，ｍ)，７.６５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，８.００(２Ｈ，ｄ， Ｊ ７.５Ｈz)，１０.４５(１Ｈ，br ｓ)，１０.７９(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３２５［ＭＨ＋］。
ト色の固体として得られる標記化合物を収率５７％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ６.２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２. ８Ｈz)，６.９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，６.９８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)，
７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)，７.２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４６ −７.５９(５Ｈ，ｍ)，７.６５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，８.００(２Ｈ，ｄ， Ｊ ７.５Ｈz)，１０.４５(１Ｈ，br ｓ)，１０.７９(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３２５［ＭＨ＋］。
【００９１】 実施例１５ １−(３−ベンゾ[ｂ]チオフェニル)−５−(３−インドリル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例６ａ）の生成物から出発し、実施例２ａ）の手順に従って、オフホワイ
ト色の固体として得られる標記化合物を収率８０％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ ６.４１(１Ｈ，ｓ)，６.７２(１ Ｈ，ｓ)，７.１１−７.２３(２Ｈ，ｍ)，７.２７−７.３９(３Ｈ，ｍ)，７.４３
(１Ｈ，ｓ)，７.６２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈ
z)，８.０４(１Ｈ，ｓ)，１０.４２(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３３２.０［ＭＨ＋］。
ト色の固体として得られる標記化合物を収率８０％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ ６.４１(１Ｈ，ｓ)，６.７２(１ Ｈ，ｓ)，７.１１−７.２３(２Ｈ，ｍ)，７.２７−７.３９(３Ｈ，ｍ)，７.４３
(１Ｈ，ｓ)，７.６２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈ
z)，８.０４(１Ｈ，ｓ)，１０.４２(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３３２.０［ＭＨ＋］。
【００９２】 実施例１６ １−(１−エトキシカルボニル−３−インドリル)−５−(５−メトキシ−３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン [２−(５−メトキシ−３−インドリル)−２−オキソエチル]アンモニウム ク ロリドから出発し、実施例２ａ）の手順に従って、標記化合物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.３５(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. ２Ｈz)，３.５５(３Ｈ，ｓ)，４.４１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.６５(１Ｈ ，ｄ，Ｊ ９.２Ｈz)，６.７５(１Ｈ，ｓ)，６.８５(１Ｈ，ｓ)，６.９２(１Ｈ，
ｓ)，７.１５−７.１８(２Ｈ，ｍ)，７.２７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.３３
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.７３(１Ｈ，ｓ)，８.０８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.０Ｈ
z)，１０.４０(１Ｈ，ｓ)，１０.８４(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１７［ＭＨ＋］。
ｓ)，７.１５−７.１８(２Ｈ，ｍ)，７.２７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.３３
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.７３(１Ｈ，ｓ)，８.０８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.０Ｈ
z)，１０.４０(１Ｈ，ｓ)，１０.８４(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１７［ＭＨ＋］。
【００９３】 実施例１７ ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３− ベンゾ[ｂ]チオフェニル)−４−(エトキシカルボニル)−２,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 ２−アミノ−３−(３−インドリル)−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
塩酸塩および３−アジドカルボニルベンゾ[ｂ]チオフェンから出発し、実施例 ９に記載したようにして、標記生成物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ ３.６８(３Ｈ，ｓ)，３.８８(２
Ｈ，ｓ)，５.２１(２Ｈ，ｓ)，６.４８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.２)，６.９３(１Ｈ， ｔ，Ｊ ８.０)，６.９８−７.０６(２Ｈ，ｍ)，７.０９−７.２５(６Ｈ，ｍ)， ７.２６−７.３４(２Ｈ，ｍ)，７.４５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８)，７.５７(１Ｈ， ｓ)，７.７８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.８)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０９.１［ＭＨ＋］。
塩酸塩および３−アジドカルボニルベンゾ[ｂ]チオフェンから出発し、実施例 ９に記載したようにして、標記生成物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ ３.６８(３Ｈ，ｓ)，３.８８(２
Ｈ，ｓ)，５.２１(２Ｈ，ｓ)，６.４８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.２)，６.９３(１Ｈ， ｔ，Ｊ ８.０)，６.９８−７.０６(２Ｈ，ｍ)，７.０９−７.２５(６Ｈ，ｍ)， ７.２６−７.３４(２Ｈ，ｍ)，７.４５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８)，７.５７(１Ｈ， ｓ)，７.７８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.８)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０９.１［ＭＨ＋］。
【００９４】 実施例１８ ４−(エトキシカルボニル)−５−(１−メチル−３−インドリル)−１−(１− ナフチル)−２,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン ２−アミノ−３−(３−インドリル)−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
塩酸塩から出発し、実施例１４に記載したようにして、標記化合物を製造した 。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ ０.９８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)
，３.４９(３Ｈ，ｓ)，４.１１−４.２０(２Ｈ，ｍ)，６.６０(１Ｈ，ｓ)，７. ０２−７.０７(１Ｈ，ｍ)，７.１５(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.２)，７.３０−７.３９( ３Ｈ，ｍ)，７.４６−７.５３(２Ｈ，ｍ)，７.７４−７.８７(３Ｈ，ｍ)，８.８
７(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１２.２［ＭＨ＋］，８２３.２［ＭＨ２＋］，８４ ５.１［ＭＮa２＋］。
塩酸塩から出発し、実施例１４に記載したようにして、標記化合物を製造した 。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ ０.９８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)
，３.４９(３Ｈ，ｓ)，４.１１−４.２０(２Ｈ，ｍ)，６.６０(１Ｈ，ｓ)，７. ０２−７.０７(１Ｈ，ｍ)，７.１５(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.２)，７.３０−７.３９( ３Ｈ，ｍ)，７.４６−７.５３(２Ｈ，ｍ)，７.７４−７.８７(３Ｈ，ｍ)，８.８
７(１Ｈ，br ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１２.２［ＭＨ＋］，８２３.２［ＭＨ２＋］，８４ ５.１［ＭＮa２＋］。
【００９５】 実施例１９ １,５−ビス−(３−インドリル)−５−(トリフルオロメチル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン ２−アミノ−３,３,３−トリフルオロ−１−(３−インドリル)プロパン−１−
オンから出発し、実施例２の手順に従って、標記生成物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ６.８７−６.９３(２Ｈ，ｍ
)，７.０１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.２１−７.２７(３Ｈ，ｍ)，７.３０−
７.３６(３Ｈ，ｍ)，１１.０９(１Ｈ，ｓ)，１１.２５(１Ｈ，ｓ)，１１.４５( １Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８３［ＭＨ＋］。
オンから出発し、実施例２の手順に従って、標記生成物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ６.８７−６.９３(２Ｈ，ｍ
)，７.０１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.２１−７.２７(３Ｈ，ｍ)，７.３０−
７.３６(３Ｈ，ｍ)，１１.０９(１Ｈ，ｓ)，１１.２５(１Ｈ，ｓ)，１１.４５( １Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８３［ＭＨ＋］。
【００９６】 実施例２０ １,５−ビス−(３−インドリル)−４−フェニル−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン ２−アミノ−１−(３−インドリル)−２−フェニルエタノン 塩酸塩から出発 し、実施例２の手順に従って、標記生成物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ６.８２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７. ３Ｈz)，６.９０(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.９６−７.０５(２Ｈ，ｍ)，７. ０５−７.１８(４Ｈ，ｍ)，７.２０(１Ｈ，ｓ)，７.２２−７.３１(６Ｈ，ｍ)，
１０.８７(１Ｈ，ｓ)，１１.０１(１Ｈ，br ｓ)，１１.１１(１Ｈ，br ｓ) ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９１［ＭＨ＋］。
１０.８７(１Ｈ，ｓ)，１１.０１(１Ｈ，br ｓ)，１１.１１(１Ｈ，br ｓ) ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９１［ＭＨ＋］。
【００９７】 実施例２１ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)− ４−フェニル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩 ２−アミノ−１−(３−インドリル)−２−フェニルエタノン 塩酸塩から出発 し、実施例４の手順に従って、標記生成物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ １.８７(２Ｈ，dt，Ｊ ６.７， １５.４Ｈz)，２.３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.３Ｈz)，４.１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.３ Ｈz)，６.８７−６.９５(２Ｈ，ｍ)，６.９７(１Ｈ，ｓ)，７.０６(１Ｈ，ｔ， Ｊ ７.６Ｈz)，７.１１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１４−７.２５(６Ｈ，ｍ)
，７.２８−７.３７(４Ｈ，ｍ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８［ＭＨ＋］。
，７.２８−７.３７(４Ｈ，ｍ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８［ＭＨ＋］。
【００９８】 実施例２２ ５−{１−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル]−３−インドリル}−１− (３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 ３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル クロリド 塩酸塩および実施例１ａ） の生成物から出発し、実施例２の手順に従って、標記化合物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ １.８１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz
)，１.９４(３Ｈ，ｓ)，２.４５(６Ｈ，ｓ)，３.９８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈz) ，６.５８(１Ｈ，ｓ)，６.７８(１Ｈ，ｓ)，６.９５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，
７.０８−７.１３(２Ｈ，ｍ)，７.１６−７.２２(２Ｈ，ｍ)，７.３４(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ８.１Ｈz)，７.３５(１Ｈ，ｓ)，７.４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)，７.６
７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４００［ＭＨ＋］。
)，１.９４(３Ｈ，ｓ)，２.４５(６Ｈ，ｓ)，３.９８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈz) ，６.５８(１Ｈ，ｓ)，６.７８(１Ｈ，ｓ)，６.９５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，
７.０８−７.１３(２Ｈ，ｍ)，７.１６−７.２２(２Ｈ，ｍ)，７.３４(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ８.１Ｈz)，７.３５(１Ｈ，ｓ)，７.４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)，７.６
７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４００［ＭＨ＋］。
【００９９】 実施例２３ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(４− フェノキシフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 ４−フェノキシフェニルイソシアネートから出発し、実施例５の手順に従って
、標記化合物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.９３(３Ｈ，ｓ)，２.０９(２ Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８Ｈz)，２.７９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.１Ｈz)，４.２１(２Ｈ，ｔ，
Ｊ ６.７Ｈz)，６.６５(１Ｈ，ｓ)，６.８９(４Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)，６.９２
(１Ｈ，ｓ)，７.０２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，７.０９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈ
z)，７.１７−７.２２(３Ｈ，ｍ)，７.３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.３７(
１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２５［ＭＨ＋］。
、標記化合物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.９３(３Ｈ，ｓ)，２.０９(２ Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８Ｈz)，２.７９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.１Ｈz)，４.２１(２Ｈ，ｔ，
Ｊ ６.７Ｈz)，６.６５(１Ｈ，ｓ)，６.８９(４Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)，６.９２
(１Ｈ，ｓ)，７.０２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，７.０９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈ
z)，７.１７−７.２２(３Ｈ，ｍ)，７.３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.３７(
１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２５［ＭＨ＋］。
【０１００】 実施例２４ １−[１−(４−アミノブチル)−３−インドリル]−４− (エトキシカルボニル)−５−(１−メチル−３−インドリル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 ２−アミノ−３−(１−メチル−３−インドリル)−３−オキソプロピオン酸エ
チルエステル 塩酸塩(Ｇeldern公ら，Ｊ. Ｍed. Ｃhem. ３９（１９９６）９５ ７−９６７)から出発し、実施例３に概説した手順に従って、標記化合物を製造 した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）： ０.７０(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)， １.５７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz)，１.８４(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz)，２.７１(
２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，３.５０(３Ｈ，ｓ)，４.００(２Ｈ，ｑ，Ｊ ６.９Ｈz
)，４.２３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.７２(１Ｈ，ｓ)，６.７３(１Ｈ，ｓ) ，６.９６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.０１−７.０９(２Ｈ，ｍ)，７.１１− ７.１９(３Ｈ，ｍ)，７.２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.３７(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.８Ｈz)，９.４６(１Ｈ，bs)。(遊離アミンを得た。) ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７２.２［ＭＨ＋］。
チルエステル 塩酸塩(Ｇeldern公ら，Ｊ. Ｍed. Ｃhem. ３９（１９９６）９５ ７−９６７)から出発し、実施例３に概説した手順に従って、標記化合物を製造 した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）： ０.７０(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)， １.５７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz)，１.８４(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz)，２.７１(
２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，３.５０(３Ｈ，ｓ)，４.００(２Ｈ，ｑ，Ｊ ６.９Ｈz
)，４.２３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.７２(１Ｈ，ｓ)，６.７３(１Ｈ，ｓ) ，６.９６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.０１−７.０９(２Ｈ，ｍ)，７.１１− ７.１９(３Ｈ，ｍ)，７.２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.３７(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.８Ｈz)，９.４６(１Ｈ，bs)。(遊離アミンを得た。) ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７２.２［ＭＨ＋］。
【０１０１】 実施例２５ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−４−カルバモイル−１− (ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−２,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
酢酸塩 Ｇeldern公ら，Ｊ. Ｍed. Ｃhem. ３９（１９９６）９５７−９６７と同様に 製造した２−アミノ−３−(１−メチル−３−インドリル)−３−オキソプロピオ
ン酸アミド 塩酸塩から出発し、実施例４に概説した手順に従って、標記化合物 を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ０.９５−１.０８(２Ｈ，ｍ
)，１.４８−１.５８(２Ｈ，ｍ)，２.４３−２.４７(２Ｈ，ｍ)，４.０３(２Ｈ ，ｔ，Ｊ ６.３Ｈz)，６.９５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.１０(１Ｈ，ｔ，Ｊ
８.２Ｈz)，７.２１−７.３３(３Ｈ，ｍ)，７.３５−７.４５(３Ｈ，ｍ)，７. ８６−７.９４(２Ｈ，ｍ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２８.０［ＭＨ＋］。
酢酸塩 Ｇeldern公ら，Ｊ. Ｍed. Ｃhem. ３９（１９９６）９５７−９６７と同様に 製造した２−アミノ−３−(１−メチル−３−インドリル)−３−オキソプロピオ
ン酸アミド 塩酸塩から出発し、実施例４に概説した手順に従って、標記化合物 を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ０.９５−１.０８(２Ｈ，ｍ
)，１.４８−１.５８(２Ｈ，ｍ)，２.４３−２.４７(２Ｈ，ｍ)，４.０３(２Ｈ ，ｔ，Ｊ ６.３Ｈz)，６.９５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.１０(１Ｈ，ｔ，Ｊ
８.２Ｈz)，７.２１−７.３３(３Ｈ，ｍ)，７.３５−７.４５(３Ｈ，ｍ)，７. ８６−７.９４(２Ｈ，ｍ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２８.０［ＭＨ＋］。
【０１０２】 実施例２６ ５−[３−(アミノプロピル)−３−インドリル]−４−ベンジル−１−(３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 ａ）２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−１−{１−[３−(１,３− ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３− インドリル}−３−フェニル−１−プロパノン ２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−１−{１−[３−(１,３−ジオキ
ソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３−インドリル}−
１−エタノン(０.３０ｇ、０.６５mmol)を無水ＴＨＦ(７.５ml)に溶解して、− １０℃まで冷却し、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(０.６５ml、ＴＨ
Ｆ中の１Ｍ、０.６５mmol)を加えて、その結果得られた黄色の溶液を１５分間撹
拌した。臭化ベンジル(０.１６ml、１.３０mmol)を加えて、−１０℃で１５分間
撹拌し続け、冷却浴を取り外して、４時間撹拌し続けた。飽和ＮＨ4Ｃl(水溶液)
を加え、続いて、水相を除去した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をクロ
マトグラフにかけて、副題の生成物(０.２８ｇ、７９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.４２(９Ｈ，ｓ)，２.２１(２ Ｈ，ｐ，Ｊ ６.９Ｈz)，３.１３−３.２５(１Ｈ，dd，Ｊ ６.０，１３.６)，３.
２１(１Ｈ，dd，Ｊ ７.３，１３.５)，３.７３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)，４.０
７−４.２０(２Ｈ，ｍ)，５.１７−５.２４(１Ｈ，ｍ)，５.５８(１Ｈ，br ｄ，
Ｊ ７.８Ｈz，ＮＨ)，７.１０−７.２３(５Ｈ，ｍ)，７.２９−７.３５(３Ｈ， ｍ)，７.７３(１Ｈ，ｓ)，７.７５−７.８０(２Ｈ，ｍ)，７.８５−７.９２(２ Ｈ，ｍ)，８.３４−８.４０(１Ｈ，ｍ)。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５２.２［ＭＨ−ＣＯ2 tＢu］。
ソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３−インドリル}−
１−エタノン(０.３０ｇ、０.６５mmol)を無水ＴＨＦ(７.５ml)に溶解して、− １０℃まで冷却し、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(０.６５ml、ＴＨ
Ｆ中の１Ｍ、０.６５mmol)を加えて、その結果得られた黄色の溶液を１５分間撹
拌した。臭化ベンジル(０.１６ml、１.３０mmol)を加えて、−１０℃で１５分間
撹拌し続け、冷却浴を取り外して、４時間撹拌し続けた。飽和ＮＨ4Ｃl(水溶液)
を加え、続いて、水相を除去した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をクロ
マトグラフにかけて、副題の生成物(０.２８ｇ、７９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）： δ １.４２(９Ｈ，ｓ)，２.２１(２ Ｈ，ｐ，Ｊ ６.９Ｈz)，３.１３−３.２５(１Ｈ，dd，Ｊ ６.０，１３.６)，３.
２１(１Ｈ，dd，Ｊ ７.３，１３.５)，３.７３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)，４.０
７−４.２０(２Ｈ，ｍ)，５.１７−５.２４(１Ｈ，ｍ)，５.５８(１Ｈ，br ｄ，
Ｊ ７.８Ｈz，ＮＨ)，７.１０−７.２３(５Ｈ，ｍ)，７.２９−７.３５(３Ｈ， ｍ)，７.７３(１Ｈ，ｓ)，７.７５−７.８０(２Ｈ，ｍ)，７.８５−７.９２(２ Ｈ，ｍ)，８.３４−８.４０(１Ｈ，ｍ)。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５２.２［ＭＨ−ＣＯ2 tＢu］。
【０１０３】 ｂ）(２−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール− ２−イル)プロピル]−３−インドリル}−２−オキソ−３− フェニルプロピル)アンモニウム クロリド 工程ａ）の生成物(０.１５ｇ、０.２７mmol)をＨＣl(ＥtＯＡc)(３ml、３Ｍ) に溶解して、１５分間撹拌した。溶媒を除去して、副題の生成物(０.１３ｇ、定
量的)を白色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ ２.２３(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.６Ｈz
)，３.２２(１Ｈ，dd，Ｊ ７.３１，１３.８Ｈz)，３.３９(１Ｈ，dd，Ｊ ７.１
１，１３.８Ｈz)，３.６８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，４.２５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６
.９Ｈz)，４.９６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.１９−７.３５(７Ｈ，ｍ)，７.
５２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.８０−７.８９(４Ｈ，ｍ)，８.０７(１Ｈ， ｓ)，８.２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７２Ｈz)。
量的)を白色の固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）： δ ２.２３(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.６Ｈz
)，３.２２(１Ｈ，dd，Ｊ ７.３１，１３.８Ｈz)，３.３９(１Ｈ，dd，Ｊ ７.１
１，１３.８Ｈz)，３.６８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，４.２５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６
.９Ｈz)，４.９６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.１９−７.３５(７Ｈ，ｍ)，７.
５２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.８０−７.８９(４Ｈ，ｍ)，８.０７(１Ｈ， ｓ)，８.２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７２Ｈz)。
【０１０４】 ｃ）３−[３−(２−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３− ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３−インドリル}−２− オキソ−３−フェニルプロピル)ウレイド]−１− (エトキシカルボニル)インドール 工程ｂ）の生成物から出発し、実施例１ａ）の手順に従って、副題の生成物を
黄色の固体として収率５８％で製造した。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６８２.１［ＭＨ＋］。
黄色の固体として収率５８％で製造した。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６８２.１［ＭＨ＋］。
【０１０５】 ｄ）４−ベンジル−５−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３− ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３−インドリル}−１− [１−(エトキシカルボニル)−３−インドリル]−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 工程ｃ）の生成物(０.１１ｇ、０.１６mmol)およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸スカンジウム(III)(０.０６ｇ、０.０１２mmol)をメタノール(６ml)に溶解 した。シールドチューブ中、その反応混合物を１１０℃まで３.５時間加熱した 。メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ＳiＯ2を通して濾過して
、溶媒を除去した後、副題の生成物(０.０８０ｇ、７８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.２５(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，１.８５(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.１４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，
３.７１(２Ｈ，ｓ)，４.１５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)，４.２７(２Ｈ，ｑ，Ｊ
７.２Ｈz)，６.９２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.０３−７.０９(２Ｈ，ｍ)， ７.１２−７.２４(４Ｈ，ｍ)，７.２６−７.３７(４Ｈ，ｍ)，７.４０(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ８.２Ｈz)，７.４５(１Ｈ，ｓ)，７.６２(１Ｈ，ｓ)，７.８２−７.８９( ５Ｈ，ｍ)。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６６４.１［ＭＨ＋］。
ン酸スカンジウム(III)(０.０６ｇ、０.０１２mmol)をメタノール(６ml)に溶解 した。シールドチューブ中、その反応混合物を１１０℃まで３.５時間加熱した 。メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ＳiＯ2を通して濾過して
、溶媒を除去した後、副題の生成物(０.０８０ｇ、７８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.２５(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７. １Ｈz)，１.８５(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.１４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，
３.７１(２Ｈ，ｓ)，４.１５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)，４.２７(２Ｈ，ｑ，Ｊ
７.２Ｈz)，６.９２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.０３−７.０９(２Ｈ，ｍ)， ７.１２−７.２４(４Ｈ，ｍ)，７.２６−７.３７(４Ｈ，ｍ)，７.４０(１Ｈ，ｄ
，Ｊ ８.２Ｈz)，７.４５(１Ｈ，ｓ)，７.６２(１Ｈ，ｓ)，７.８２−７.８９( ５Ｈ，ｍ)。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６６４.１［ＭＨ＋］。
【０１０６】 ｅ）工程ｄ）の生成物から出発し、実施例４ｂ）の手順に従って、オフホワイト
色の固体として得られる標記生成物を収率５７％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.６４(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６. ６Ｈz)，１.８６(３Ｈ，ｓ)，２.２１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.６６(２Ｈ ，ｓ)，４.１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.８２−６.９１(２Ｈ，ｍ)，６.９
６−７.０５(２Ｈ，ｍ)，７.１６−７.３２(１０Ｈ，ｍ)，７.３５(１Ｈ，ｄ， Ｊ ８.３Ｈz)，１０.２９(１Ｈ，br ｓ，ＮＨ)，１１.０１(１Ｈ，br ｓ，ＮＨ)
。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６２.２［ＭＨ＋］。
色の固体として得られる標記生成物を収率５７％で製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ １.６４(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６. ６Ｈz)，１.８６(３Ｈ，ｓ)，２.２１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.６６(２Ｈ ，ｓ)，４.１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.８２−６.９１(２Ｈ，ｍ)，６.９
６−７.０５(２Ｈ，ｍ)，７.１６−７.３２(１０Ｈ，ｍ)，７.３５(１Ｈ，ｄ， Ｊ ８.３Ｈz)，１０.２９(１Ｈ，br ｓ，ＮＨ)，１１.０１(１Ｈ，br ｓ，ＮＨ)
。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６２.２［ＭＨ＋］。
【０１０７】 実施例２７ ５−[３−(アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−４− [(Ｎ−メチルカルボキシアミド)メチル]−１,３−ジヒドロイミダゾール− ２−オン トリフルオロ酢酸塩 ２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−１−{１−[３−(１,３−ジオキ
ソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３−インドリル}−
１−エタノンおよびブロモ酢酸エチルから出発し、スカンジウムトリフレート／
メタノールの代わりに酢酸を使用することを除き、実施例２６の手順に従って、
オフホワイト色の固体として得られる標記生成物を製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４３.３［ＭＨ＋］。
ソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)プロピル]−３−インドリル}−
１−エタノンおよびブロモ酢酸エチルから出発し、スカンジウムトリフレート／
メタノールの代わりに酢酸を使用することを除き、実施例２６の手順に従って、
オフホワイト色の固体として得られる標記生成物を製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４３.３［ＭＨ＋］。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｐ 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 409/14 409/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ペーター・シェー スウェーデン、エス−221 87ルンド、ア ストラゼネカ・アール・アンド・ディ・ル ンド Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC25 DD06 EE01 4C065 AA03 BB04 CC09 DD01 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL03 PP09 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 CB05 GA07 MA01 NA14 ZA02 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA68 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35 ZC55
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａrは、場合により置換されていることのある芳香族またはヘテロ芳香族基で あり； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フルオロで置換されているＣ1-6アルキル、フェ
ニル、ベンジル、カルボＣ1-6アルコキシ、カルバモイル、またはメチル(Ｎ−Ｃ 1-6 アルキルカルバモイル)であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキ ル、(モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、(アミノＣ1-3アル
キルフェニル)Ｃ1-3アルキル、アミジノチオＣ1-6アルキルであり； Ｒ３は、ＨまたはＣ1-6アルコキシであり； Ｒ４は、Ｈであるか、またはＲ２と一緒になって、ヒドロキシＣ1-3アルキル もしくはアミジノチオＣ1-3アルキル、またはアミノＣ1-3アルキルで置換され得
る環付加環(annulated ring)を形成する。］ の化合物、およびそれらの塩。 - 【請求項２】 該式中、 −Ａrは、場合により置換されていることのある二環式芳香族または場合により 置換されていることのある二環式ヘテロ芳香族基であり；および／または −Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり；フルオロで置換されているＣ1-6アルキルは 、ＣＦ3であり；および／または −Ｒ４がＨである場合、Ｒ２は、Ｈ、メチル、アミノプロピル、ヒドロキシプロ
ピルまたはアミジノチオプロピルであり；および／または −Ｒ２およびＲ４が一緒になって環付加環を形成する場合、それらは、４個また
は５個の炭素を一緒に含んでなり；および／または −Ｒ３は、Ｈまたはメトキシである； 請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 該式中、Ａrが１個のヘテロ原子を含んでなる、請求項１お よび２のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項４】 該式中、ヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳである、請求項３に記
載の化合物。 - 【請求項５】 該式中、Ａrがベンゾチオフェン、ナフチル、フェノキシフ ェニル、または場合により置換されていることのあるインドリル(このインドリ ルが置換されているならば、アミノブチル、アミノメチルベンジル、エトキシカ
ルボニル、および／または２,２,２−トリクロロエチルカルボニルで置換されて
いるのが好ましい。)から選択される、請求項１および２のいずれかに記載の化 合物。 - 【請求項６】 １−(３−インドリル)−５−(１−メチル−３−インドリル)
−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； １,５−ビス−(３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； １−[１−(４−アミノブチル)−３−インドリル]−５−(１−メチル−３−イ ンドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−ベンゾ[ｂ]チ オフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(１−ナフチル)−１
,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３−イン ドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
４−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−ヒドロキシプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリ ル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； １−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−５−(１−メチ ル−３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インド リル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； １−(１−エトキシカルボニル−３−インドリル)−５−(３−インドリル)−４
−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； １,５−ビス−(３−インドリル)−４−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール
−２−オン； ５−(３−インドリル)−１−(１−ナフチル)−１,３−ジヒドロイミダゾール −２−オン； １−(３−ベンゾ[ｂ]チオフェニル)−５−(３−インドリル)−１,３−ジヒド ロイミダゾール−２−オン； ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３−ベン ゾ[ｂ]チオフェニル)−４−(エトキシカルボニル)−２,３−ジヒドロイミダゾー
ル−２−オン； ４−(エトキシカルボニル)−５−(１−メチル−３−インドリル)−１−(１− ナフチル)−２,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； １,５−ビス−(３−インドリル)−５−(トリフルオロメチル)−１,３−ジヒド
ロイミダゾール−２−オン； １,５−ビス−(３−インドリル)−４−フェニル−１,３−ジヒドロイミダゾー
ル−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
４−フェニル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； １−(１−エトキシカルボニル−３−インドリル)−５−(５−メトキシ−３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−{１−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル]−３−インドリル}−１−(
３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(４−フェノキシフ ェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−(８−アミジノチオメチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ
]インドール−１０−イル)−１−(３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾ ール−２−オン； ５−(８−ヒドロキシメチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ] インドール−１０−イル)−１−(３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾー
ル−２−オン； １−[１−(４−アミノブチル)−３−インドリル]−４−(エトキシカルボニル)
−５−(１−メチル−３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オ ン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−４−カルバモイル−１−
(ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−２,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン ； ５−[３−(アミノプロピル)−３−インドリル]−４−ベンジル−１−(３−イ ンドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[３−(アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−４−
[(Ｎ−メチルカルボキシアミド)メチル]−１,３−ジヒドロイミダゾール−２− オン； の化合物、およびそれらの塩。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載した化合物の薬学的に許容さ
れ得る塩。 - 【請求項８】 医学的治療で使用するための、請求項１〜６のいずれかに記
載の化合物、または請求項７に記載の塩。 - 【請求項９】 請求項１〜６のいずれかに記載した化合物、または請求項７
に記載した塩；およびそれらに対して薬学的に許容され得る担体を含んでなる医
薬品製剤。 - 【請求項１０】 医学的治療で使用するための薬物の製造における、請求項
１〜６のいずれかに記載した化合物、または請求項７に記載した塩の使用。 - 【請求項１１】 式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ａr、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義した通りである 。］ の化合物の合成方法であって、 −式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容され得る塩に転換すること、もしくは
その逆；または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を、別の薬学的に許
容され得る塩に転換すること；または −式（III）： 【化３】 ［式中、Ａr、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）関して定義した通りで ある。］ の化合物の分子内縮合；または −式中、Ａrが分子内縮合（III）の間の反応条件に対して感受性のある、または
その反応条件を妨げる官能基をもつ式（Ｉ）の化合物に関しては、式（III）の 対応する化合物の分子内縮合によるが、ここで、Ａrの官能基を適当に保護した 後、続いて、脱保護すること；または −式中、Ｒ２またはＡrの少なくとも１つがアミノまたはヒドロキシ基をもつ式 （Ｉ）の化合物に関しては、式（Ｉ）に対応するが、Ｒ２またはＡrの少なくと も１つが保護されているアミノまたはヒドロキシ基をもつ式（II）の化合物の脱
保護；または −Ｒ２がアルキルであり、およびＡrがインドールであって、そのインドールの 窒素がアミノまたはヒドロキシ基をもつアルキルで置換されている式（Ｉ）の化
合物に関しては、Ｒ５が保護されているアミノまたはヒドロキシ基をもつアルキ
ルである式（Ｖ）： 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）関して定義した通りである。
］ の化合物を脱保護することにより製造し得ること； を含んでなる方法。 - 【請求項１２】 医学的治療方法であって、そのような治療を必要とする個
体に、請求項１〜６のいずれかに記載した化合物、または請求項７に記載した塩
の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。
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