KR0139913B1 - 치환된 피롤, 이의 제조방법 및 이를 함유하는약제 - Google Patents

치환된 피롤, 이의 제조방법 및 이를 함유하는약제

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KR0139913B1
KR0139913B1 KR1019890001436A KR890001436A KR0139913B1 KR 0139913 B1 KR0139913 B1 KR 0139913B1 KR 1019890001436 A KR1019890001436 A KR 1019890001436A KR 890001436 A KR890001436 A KR 890001436A KR 0139913 B1 KR0139913 B1 KR 0139913B1
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dione
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KR1019890001436A
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KR890013002A (ko
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데이비드 데이비스 피터
휴 힐 크리스토퍼
로우톤 제프리
Original Assignee
쟝-작끄 오가이, 프리돌린 클라우스너
에프.호프만-라 로슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

내용없음

Description

치환된 피롤, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 치환된 피롤에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 피롤 뿐만 아니라 일반식(Ⅰ)의 산성 화합물과 염기와의 약제학적으로 허용되는 염 및 일반식(Ⅰ)의 염기성 화합물과 산과의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 트리알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노알킬, 아지도알킬, 아실아미노알킬, 아실티오알킬, 알킬설포닐아미노알킬, 아릴설포닐아미노알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐옥시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 이소티오시아네이토알킬, 글루코피라노실, 카복시알킬, 아미노카보닐알킬, 하드록시알킬티오알킬, 머캅토알킬티오알킬, 아릴리오알킬 또는 카복시알킬티오알킬이거나, 일반식
Figure kpo00002
[여기서,
Het는 헤테로사이클릴 그룹이고,
W는 NH, S 또는 결합이며,
T는 NH 또는 S이고,
V는 O, S, NH, NNO2또는 CHNO2이며,
Z는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
Im은 1-이미다졸릴이며,
Ar은 아릴이고,
n은 2 내지 6이다]이고;
R2은 수소, 알킬, 아르알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 알킬설포닐아미노알킬, 아릴설포닐아미노알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬티오 또는 알킬설피닐이며;
R3은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹이고;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐이며;
X 및 Y 중의 하나는 O이고 다른 하나는 O, S, (H, OH) 또는 (H, H)이고;
단, R2가 수소이고 R3이 3-인돌릴 또는 6-하이드록시-3-인돌일이며 R4, R5및 R7이 각각 수소이고 R6이 수소 또는 하이드록시이며 X 및 Y가 둘 다 O인 경우와 R2가 수소이고 R3이 3-인돌릴이며 R4, R5, R6및 R7이 각각 수소이고 X가 (H, H)이며 Y가 O인 경우, R1은 수소와 상이한 그룹이다.
본 발명의 목적은 앞서 정의한 화합물 그 자체 및 치료학적으로 활성인 물질로서의 당해 화합물; 이의 제조방법; 당해 화합물을 함유하는 약제 및 당해 약제의 제조방법; 및 질병, 특히 염증성 질환, 면역학적 질환, 기관지 폐 질환 및 심혈관성 질환을 치료 또는 예방하거나, 염증성 질환, 면역학적 질환, 기관지 폐 질환 및 심혈관성 질환에 대한 약제를 제조하기 위해 당해 화합물을 사용하는데 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합형으로 사용되는 용어 알킬은 탄소수가 최대 7, 바람직하게는 최대 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, t-부틸 및 펜틸을 의미한다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 t-부톡시이다. 할로알킬 그룹은 하나 이상의 할로겐 원자를 가지며, 예를 들면, 클로로메틸 및 트리플루오로메틸이다. 아실아미노, 아실아미노알킬 또는 아실티오알킬 그룹의 아실 잔기는 탄소수가 최대 7, 바람직하게는 최대 4인 알카노산(예: 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴) 또는 방향족 카복실산(예: 벤조일)으로부터 유도된다. 단독으로 또는 조합형(예: 아릴설포닐아미노알킬, 아릴티오알킬 또는 아르알킬)으로 사용되는 용어 아릴은 비치환된 페닐 그룹 또는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체(예;: 할로겐, 알킬, 하이드록시, 벤질옥시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노 및 시아노)를 갖는 페닐 그룹을 의미한다. 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
Het로 나타낸 헤테로사이클릴 그룹은 융합된 벤젠 환을 임의로 가질 수 있고, 비치환되거나, 예를 들면, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹일 수 있거나, 헤테로사이클릴 그룹이 방향족 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 질소원자는 옥사이드 그룹을 가질 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 그룹의 예는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 티아졸리닐, 피리딜 및 피리미디닐이다.
R3으로 나타낸 카보사이클릭 방향족 그룹은 비치환된거나, 에를 들면, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 일환식 또는 다환식 그룹, 바람직하게는 일환식 또는 이환식 그룹(즉, 페닐 또는 나프틸)일 수 있다. R3으로 나타낸 카보사이클릭 방향족 그룹의 예는 페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2- 또는 3-메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2- 또는 3-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 3- 또는 4-아미노페닐, 4-페틸티오페닐, 4-메틸설피닐페닐, 4-메틸설포닐페닐 및 1- 또는 2-나프틸이다.
R3으로 나타낸 헤테로사이클릭 방향족 그룹은 임의로 융합된 벤젠환을 가질 수 있고 비치환되거나, 예를 들면, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹일 수 있거나, 헤테로사이클릭 방향족 그룹이 3-인돌릴인 경우, 이것은 일반식(ⅰ)의 그룹일 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R1, R2, R4, R5, R6및 R는 일반식(Ⅰ)의 R1, R2, R4, R5, R6및 R7에 대해 정의한 바와 같다.
R3으로 나타낸 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예는 2- 또는 3-티에닐, 3-벤조티에닐, 1-메틸-2-피롤릴, 1-벤즈이미다졸릴, 3-인돌릴, 1- 또는 2-메틸-3-일돌릴, 1-메톡시메틸-3-일돌릴, 1-(1-메톡시에틸)-3-일돌릴, 1-(2-하이드록시프로필)-3-인돌릴, 1-(4-하이드록시부틸)-3-인돌릴, 1-[1-(2-하이드록시에틸티오)에틸]-3-인돌릴, 1-[1-(2-머캅토에틸티오)에틸]-3-인돌릴, 1-(1-페닐티오에틸)-3-인돌릴, 1-(1-(카복시메틸티오)에틸]-3-인돌릴 및 1-벤질-3인돌릴이다.
일반식(Ⅰ)에서, R1은 바람직하게는 알킬, 아미노알킬, 이소티오시아네이토알킬 또는 일반식(b)의 그룹(여기서, T는 S이고, V는 NH이며 Z는 아미노이거나, T는 NH이고, V는 NH 또는 NNO2이고 Z는 아미노이다)이다. 특히 바람직한 양태는, R1이 메틸, 3-아미노프로필, 3-이소티오시아네이토프로필 또는 위에서 언급한 일반식(b)의 그룹(여기서,n은 3이다)인 경우이다. 바람직하게는, R2는 수소이다. R3으로서 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 알킬, 특히 메틸, 알콕시, 특히 메톡시, 할로알킬, 특히 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬티오, 특히 메틸티오, 알킬설피닐, 특히 메틸설피닐, 또는 알킬설포닐, 특히 메틸설포닐로 일치환된 페닐, 또는 상기 일반식(ⅰ)의 그룹, 특히 R1이 메틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-하이드록시 프로필, 4-하이드록시부틸, 1-(2-하이드록시에틸티오)에틸, 1-(2-머캅토에틸티오)에틸, 1-페닐티오에틸 또는 1-(카복시메틸 티오)에틸, 특히 메틸이며, R2, R4, R5, R6및 R7가 수소의 일반식(ⅰ)의 그룹이 바람직하다. 바람직하게는 R4, R5, R6및 R7은 수소이다.
따라서, 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은, R1이 메틸, 3-아미노프로필,3-이소티오시아네이토프로필 또는 일반식 (b)의 그룹(여기서, T는 S이고, V는 NH이며, Z는 아미노이고 n은 3이거나, T는 NH 또는 NNO2이며, Z는 아미노이고 n은 3이다)이고 R2가 수소이며 R3이 염소, 브롬, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 메틸설피닐 또는 메틸설포닐에 의해 일치환된 페닐, 또는 상기 일반식(ⅰ)이 그룹(여기서, R1은 메틸이고, R2, R4, R5, R6및 R7는 각각 수소이다)이고 R4, R5, R6및 R7이 수소인 화합물인 것으로 증명된다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 아래와 같다.
3-(2-클로로페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,
3-(1-메틸-3인돌릴)-4-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온,
3,4-비스(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,
3-[1-(3-아미노프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,
3-[1-[3-아미디노티오)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(2-니트로구아니디노)-프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온 및
3-[1-(3-이소티오시아네이토프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온.
일반식(Ⅰ)의 화합물 뿐만 아니라 일반식(Ⅰ)의 산성 화합물과 염기와의 약제학적으로 허용되는 염 및 일반식(Ⅰ)의 염기성 화합물과 산과의 약제학적으로 허용되는 염은, 본 발명에 따라,
(a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가압하에 암모니아와 반응시키거나 헥사메틸디실라잔 및 에탄올과 반응시켜 X 및 Y가 둘 다 O인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
(b) 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 R이 수소이고 X 및 Y가 둘 다 O인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
(c) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 벤즈이미다졸의 알칼리 금속 유도체와 반응시켜 R3이 1-벤즈이미다졸릴이고 X 및 Y가 둘 다 O인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
(d) X 및 Y가 둘 다 O인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 황화제와 반응시켜 X 및 Y 중의 하나가 O이고 다른 하나가 S인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
(e) X 및 Y가 둘 다 O인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수소화 금속 착물로 환원시켜 X 및 Y 중의 하나가 O이고 다른하나가 (H, OH)이 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
(f) X 및 Y 중의 하나가 O이고 다른 하나가 (H, OH)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 촉매적으로 수소화시켜 X 및 Y 중의 하나가 O이고 다른 하나가 (H, H)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나,
(g) R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적당히 N-치환시켜 R1이 알킬, 아르알킬, 일콕시알킬 또는 하이드록시 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고,
(h) 경우에 따라, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 반응성 치환체를 작용기 변형시키고,
(i) 또한, 경우에 따라, 일반식(Ⅰ)의 산성 화합물을 염기와의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 일반싯(Ⅰ)의 염기성 화합물을 산과의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 위에서 정의한 바와 같고,
Hal은 할로겐이며,
R8은 위에서 R3으로서 정의한 바와 동일하거나 브롬이다.
방법의 양태(a)에 따른, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 가압하에서의 암모니아와의 반응은 편리하게는 수성 암모니아(바람직하게는, 33% 수성 암모니아)를 사용하여 디메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 수혼화성 불활성 유기 용매의 존재하에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 승온에서, 예를 들면, 약 100 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 약 0.5 내지 5시간내에 완료된다.
또한, 방법의 양태(a)에 따른, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 헥사메틸디실라잔 및 메탄올과의 반응은 편리하게는 할로겐화 탄화수소(예: 클로로포름, 사염화탄소 또는 클로로벤젠) 또는 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)와 같은 불활성 유기 용매에서 승온(예: 약 40 내지 110℃의 온도)에서 수행한다.
방법의 양태(b)에 따른, 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물과의 반응은 그리냐드(Grignard) 반응에 대해 공지된 그 자체의 방법으로 수행할 수 있는데; 예를 들면, 불활성 유기 용매(예: 위에서 언급한 방향족 탄화수소 중의 하나) 속에서, 그리고 약 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 수 시간(예: 18시간) 내지 수일(예: 5일) 동안 수행된다. 일반식(Ⅲ)의 화합물은 편의상 동일 반응계내에서 인돌 또는 적당한 치환된 인돌, 및 메틸마그네슘 브로마이드 도는 요오다이드와 같은 적당한 알킬마그네슘 할라이드로부터 공지된 방법으로 제조한다. 일반식(Ⅲ)의 화합물에서 기호 Hal은 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 R8이 브롬인 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 경우, 일반식(Ⅰ)의 대칭적으로 치환된 화합물, 즉 R3이 일반식(ⅰ)의 그룹(여기서, R1, R2, R4, R5, R6및 R7는 각각 일반식(Ⅲ)의 화합물에서의 R1, R2, R4, R5, R6및 R7과 같은 의미를 가진다)인 화합물이 수득된다.
통상적인 방법을 사용하여, 방법의 양태(c)에 따른, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 벤즈이미다졸의 알칼리 금속 유도체와 반응시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 DMF와 같은 불활성 유기 용매 속에서 수행한다. 반응이 수행되는 온도는 그리 중요하지 않지만 승온(예, 약 45 내지 95℃)이 바람직하다. 알칼리 금속(바람직하게는, 나트륨) 유도체는 벤즈이미다졸을 알칼리 금속 수소화물(예: 수소화나트륨)과 같은 적당한 알칼리 금속 염기로 처리함으로써 동일 반응계 내에서 제조하는 것이 바람직하다.
방법의 양태(d)에 따른 황화 반응은 편리하게는 오황화인, 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)[2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,2-디티옥소-1,3,2,4-디티아포스페탄[참조: Bull. Soc. Chim. Belg. 87 (1978) 229-238] 또는 데이비 시약(Davy reagent)[2,4-비스(메틸티오)-1,3,2,4-디티아디포스페탄[참조: Sulfur Lett. 1983, 1, 167]을 사용하여 수행한다. 당해 반응은 편리하게는 지방족 또는 사이클릭 에테르(예: 디메톡시에탄) 또는 할로겐화될 수 있는 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 또는 클로로벤젠)와 같은 불활성 유기 용매 속에서 승온, 특히 반응 혼합물의 환류온도에서 수행된다.
방법의 양태(e)에 따른 환원반응은 공지된 방법 그 자체로 수행될 수 있다.
알칼리 금속 알루미늄 수소화물(예: 수소화알루미늄 리튬)은 바람직하게는 수소화 금속 착물로서 사용할 수 있으나, 다른 수소화물[예: 수소화 디이소부틸알루미늄 및 나트륨 디하이드로-비스(2-메톡시 에톡시)알루미네이트]도 또한 사용할 수 있다. 당해 환원 반응이 수행될 수 있는 적합한 불활성 유기 용매에는 지방족 및 사이클릭 에테르[예: 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 (THF)] 및 탄화수소(예: 헥산, 벤젠 및 톨루엔)가 포함된다. 간편하게는, 당해 환원반응은 대략 실온에서 수행된다.
방법의 양태(f)에 따른 촉매적 수소화 반응은 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 따라서, 촉매적 수소화 반응은 팔라듐 또는 백금 촉매[예: 팔라듐/탄소(Pd/C)]와 같은 귀금속 촉매, 및 알칸올(예: 메탄올 또는 에탄올)과 같은 불활성 유기 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 이러한 촉매적 수소화 반응은 편리하게는 대략 실온에서 대기압하에 수행된다.
방법의 양태(g)에 따른 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 N-치환 반응은 인돌의 N1-치환에 대해 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, 하이드록시알킬 그룹 R1은, R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 우선 예를 들면, 알칼리 금속 수소화물(예: 수소화나트륨)을 사용하여 알칼리 금속 유도체(예: 나트륨 유도체)로 전환시킨 후, 당해 유도체를 하이드록시 알킬 그룹(예: 프로필렌 옥사이드와 같은 알킬렌 옥사이드)를 생성하는 제제로 처리하여 상기 화합물에 도입시킬 수 있다.
또한, 예를 들면, 알콕시알킬 그룹 R1은, R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산(예: p-톨루엔설폰산)의 존재하에 승온에서 적당한 알데히드 디알킬 아세탈로 처리하여 도입시킬 수 있다. 또한, 예를 들면, R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기의 존재하에 알킬 또는 아르알킬 할라이드와 반응시켜 R1이 알킬 또는 아르알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 반응성 치환체는 필요할 경우, 방법의 양태(h)에 따라서 적용기를 변형시킬 수 있다. 모든 변형은 그 자체로 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있다. 예를 들면, 니트로 그룹은 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있으며, 아미노 그룹은 적당하게 알킬화 또는 아실화될 수 있다. 마찬가지로, 아미노알킬 그룹은 적당하게 알킬화, 아실화 또는 설포닐화될 수 있다. 또한, 예들 들면, 알킬티오 그룹 또는 알킬티오-알킬 그룹은 알킬설피닐 또는 알킬설피닐알킬 그룹으로 각각 산화될 수 있으며, 후자는 다시 알킬설포닐 또는 알킬설포닐알킬 그룹으로 각각 산화될 수 있다. 알콕시카보닐알킬 그룹은 카복시알킬 그릅으로 비누화될 수 있으며, 후자는 적당하게 아미드화 또는 에스테르화될 수 있다. 알콕시알킬 그룹은 적당한 알칸티올 또는 티오페놀에 의해서 알킬티오알킬 또는 아릴티오알킬 그룹으로 전활될 수 있다. 아지도알킬 그룹은 촉매적 수소화 반응에 의해 아미노알킬 그룹으로 전환될 수 있으며, 후자는 여러 가지로 변형될 수 있다. 예를 들면, 아미노알킬 그룹은 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 사용하여 이소티오시아네이토알킬 그룹으로 전환될 수 있다. 또한, 예를 들면, 알킬 잔기에 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 아미노알킬 그룹은 적당한 헤테로사이클릭 화합물의 반응성 유도체와의 반응에 의해 W가 NH인 일반식(a)의 그룹으로 전환될 수 있건, (i)3,5-디메틸-피라졸-1-카복스아미딘을 사용하여 T가 NH이고 V가 NH이며 Z가 아미노이거나, (ii) 3,5-디메틸-N2-니트로-1-피라졸-1-카복스아미드를 사용하여 T가 NH이고 V가 NNO2이며 Z가 아미노이거나, (iii) 디알킬 N-시아노디티오이미노카보네이트를 사용하여 T가 NH이고 V가 NCN이며 Z가 알킬티오이거나, (iv) 1,1-비스(알킬티오)-2-니트로에틸렌을 사용하여 T가 NH이고 V가 CHNO2이며 Z가 알킬티오인 일반식(b)의 그룹으로 전활될 수 있다. 또한, 예를 들면, 알킬 잔기에 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 아미노알킬 그룹은 1,1'-카보닐디이미다졸과의 반응에 의해서 일반식(c)의 그룹으로 전환되거나 적당한 벤즈이미데이트와의 반응에 의해서 일반식 (d)의 그룹으로 전환될 수 있다. T가 NH이고 V가 NCN 또는 CHNO2이며 Z가 알킬키오인 일반식(b)의 그룹을 Z가 아미노이거나 모노- 또는 디알킬 아미노인 상응하는 일반식 (b)의 그룹으로 전환시키는 반응은 각각 암모니아 또는 모노- 또는 디알킬아민을 사용하여 수행할 수 있다. 이소티오시아네이토알킬 그룹은 암모니아로 처리하여 T가 NH이고 V가 S이며 Z가 아미노인 일반식(b)의 그룹으로 전환시킬 수 있다. 알칼카보닐옥시알킬 그룹은 하이드록시알킬 그룹으로 비누화시킬수 있고, 후자느 공지된 방법으로 할로알킬 그룹 또는 알킬설포닐옥시알킬 그룹으로 전환시킬 수 있다. 하이드록시알킬 그룹은 또한 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리한 다음, 적당한 디아모알칸과 반응시켜 아미노알킬과 아미노알킬 그룹으로 전환시킬 수 있다. 알킬 잔기에 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 하이드록시알킬 그룹은 우선 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리한 후, 적당한 헤테로사이클릭 화합물(예: 피리딘)로 처리하여 W가 결합을 의미하는 일반식(a)의 그룹을 수득할 수 있다. 알킬설포닐옥시 알킬 그룹은 여러 가지로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 각각 모노-, 디- 또는 트리알킬아민을 사용하여 모노-, 디- 도는 트리알킬아미노알킬 그룹으로, 알칼리 금속 시안화물을 사용하여 시아노알킬 그룹으로, 알칼리 금속 알칸티올레이트를 사용하여 알킬티오알킬 그룹으로, 또는 알칼리 금속 티올아실레이트를 사용하여 아실티오알킬 그룹으로 전환시킬 수 있다. 알킬설포닐옥시(C2-C6-알킬) 그룹은 또한 티 오우레아를 사용하여 T가 S이고 V가 NH이며 Z가 아미노인 일반식(b)의 그룹으로 전환시킬 수 있다. 암모니아를 사용하는 시아노알킬 그룹의 아미디노알킬 그룹으로의 전환, 수성 암모니아를 사용하는 아실티오알킬 그룹의 머캅토알킬 그룹으로의 전환 또는 가수소분해에 의한 벤질옥시-치환된 아릴 그룹으로의 전환은 수행될 수 있는 치환체 변형의 다른 예로서 언급될 수 있다.
또한, 일반식(c)의 그룹은 알콜성 암모니아를 사용하여 T가 NH이고 V가 O이며 Z가 아미노인 일반식(b)의 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이러한 변형은 단지 예로서 설명되는 것이며, 본 분야의 전문가의 이해 범위 안에서 다른 변형도 가능함을 인지해야 할 것이다.
방법의 양태(i)에 따른, 일반식(I)의 산성 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 반응은 문헌에 공지된 방법에 따라 적합한 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 적합한 염은 무기 염기로부터 유도된 염(예: 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염) 뿐만 아니라 유기 염기(예: 에틸렌디아민, 모노에탄올아민 또는 디에탄올아민)로부터 유도된 염을 포함한다. 일반식(I)의 염기성 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 반응은 문헌에 공지된 방법에 따라 적합한 산으로 처리하여 수행될 수 있다. 적합한 염은 무기산으로부터 유도된 염(예: 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염 또는 황산염) 뿐만 아니라, 유기산으로부터 유도된 염(예: 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트)도 포함된다.
일반식(II)의 출발물질은 하기 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식 (VII)의 화합물과 반응시키고, 필요할 경우, 수득된 일반식(II)의 화합물에 존재하는 반응성 치환체를 일반식(I)의 화합물에 존재하는 반응성 치환체의 작용기 변형과 관련하여 위에서 언급한 바와 동일한 방법으로, 작용기 변형시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서,
R1내지 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(VI)의 화합물과 일반식(VII)의 화합물의 반응은 바람직하게는 산-결합제, 편리하게는 트리알킬아민(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)과 같은 3급 아민의 존재하에 및 할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매속에서 수행된다.
일반식(VI)의 화합물은 편리하게는 불활성 유기 용매(예: 할로겐화 지방족 탄화수소) 속에서 약0℃ 내지 용매의 환류온도에서 하기 일반식(VIII)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서,
R1내지 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
생성된 일반식(VI)의 화합물은 동일 반응계 내에서 일반식(VII)의 화합물의 반응시키거나, 일반식(VII)의 화합물과 반응시키기 전에 분리 및 정제시킬 수 있다.
상기한 바와 같이, 일반식(III)의 화합물은 편리하게는 인돌 또는 적당하게 치환된 인돌, 즉 R1이 수소인 일반식(VIII)의 화합물, 및 적합한 알킬마그네슘 할라이드(예: 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸마그네슘 요오다이드)로부터 공지된 방법으로, 예를 들면, 불활성 유기 용매(예: 방향족 탄화수소) 중의 일반식(VIII)의 화합물의 용액을 대략 실온에서 알킬 마그네슘 할라이드의 에테르성 용액으로 처리하여 제조한다.
R8이 R3과 동일한 의미를 갖는 일반식(IV)의 화합물은 하기 일반식(IX)의 화합물을 브롬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(V)의 화합물[또는 R8이 일반식(i)의 그룹인 일반식(IV)의 화합물]은 일반식(III)의 화합물을 디브로모말레이미드[즉, R8이 브롬인 일반식(IV)의 화합물]와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(IX)의 화합물의 브롬화 반응은 편리하게는 불활성 유기 용매(예: 지방족 에테르)의 존재 또는 부재하에서 브롬 원소를 사용하여 수행할 수 있다. 브롬화 반응은, 바람직하게는 용매를 사용하지 않을 경우에는 100 내지 120℃의 승온에서, 용매를 사용할 경우에는 혼합물의 환류온도에서 수행된다.
일반식(III)의 화합물과 디브로모말레이미드와 반응은 방법의 양태(b)와 관련하여 위에서 기술한 바와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
일반식(I)의 피롤 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 단백질 키나제 억제제이며, 이들은 세포의 성장, 예를 들어, 세포 증식을 억제하므로, 기관 이식 및 종약학에 관련된 면역 질환, 관절염과 같은 염증성 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이들은 사람의 면역결핍 바이러스에 의한 세포 감염을 억제시키므로 AIDS의 치료에 유용하다. 이들은 또한 평활근 수축을 억제하므로, 심혈관성 질환 및 기관지 폐 질환에 대해서 사용할 수 있다. 또한, 이들은 천식 치료에 유용하다.
단백질 키나제 C를 억제하는 당해 화합물의 활성은 문헌[참조; BBRC 19 (1979) 1218]에 기술된 시험관내 분석 시스템을 이용하여 나타낼 수 있다.
하기 표에서 IC50은 [γ-32P] ATP로부터 히스톤으로의 단백질 키나제-유도된 혼입율을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
Figure kpo00011
일반식(I)의 피롤 및 이들의 상기 염은 경구 투여할 수 있는 약제학적 제제, 예를 들면, 정제,제피정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캅셀제, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태와 같은 약제로서 사용할 수 있다. 이들은 또한, 직장 투여(예: 좌제 형태로) 또는 비경구 투여(예: 주사 용액 형태로)할 수 있다.
약제학적 제제를 제조하기 위해서, 이들 화합물을 치료학적으로 불활성 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화시킬 수 있다.
락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테르산 또는 이의 염은 정제, 제피정, 당의정, 경질, 젤라틴 캅셀 제용 담체로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀제에 적합한 담체는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 또는 액상 폴리올이다. 활성 물질의 특성에 따라서는 담체를 필요로 하지 않지만, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하다. 액제 및 시럽제를 제조하기 위한 적합한 담체는 물, 폴리올, 시카로즈, 전화당 및 글루 코오즈이다. 주사 용액에 적합한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액상 폴리올이다.
약제학적 제제는 또한, 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 제피제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 일반식(I)의 피롤 및 이들의 염은 질병, 특히 염증성 질환, 면역학적 질환, 기관지 폐 질환 및 심혈관 질환의 억제 또는 예방에 사용할 수 있다. 용량은 광범위하게 변화시킬 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개개인의 요구 조건에 부합시킬 수 있다. 일반적으로, 성인에 대한 경구 투여의 경우 약 5 내지 500mg의 1일 용량이 적합하지만, 편리하다고 밝혀진 경우에는 상한을 초과할 수 있다. 1일 용량은 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한 것이다.
[실시예 1]
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-5-니트로-3-인돌릴)푸란-2,5-디온 0.4g을 DMF 3ml 및 33% 수성 암모니아 20ml로 처리하고, 140℃에서 3.5시간 동안 가열한다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 잔사를 물로 세척하고 건조시켜 융점이 282 내지 284℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-5-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 0.29g 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
디클로로메탄 20ml중의 1-메틸-5-니트로인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 0.7g을 트리에틸아민 0.85ml 및 1-메틸인돌-3-일-아세트산 0.5g으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 방치시킨 후, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 융점이 220 내지 221℃인 푸란디온을 0.42g 수득한다.
[실시예 2]
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-나프틸)-푸란-2,5-디온 56mg을 DMF 5ml 및 33% 수성 암모니아 5ml로 처리하고, 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열시킨다. 형성된 침전물을 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후 건조시켜 융점이 258 내지 260℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-나프틸)-1H-피롤-2,5-디온을 53mg 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다:
디클로로메탄 30ml중의 1-메틸인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 1.1g에 트리에틸아민 1.65mL를 가한 후, 디클로로메탄 20ml중의 1-나프틸아세트산 0.93g의 용액을 가한다. 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄으로 정제하여 융점이 217 내지 219℃인 푸란디온 295ml을 수득한다.
[실시예 3]
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(3-메틸페닐)-푸란-2,5-디온 0.30g을 DMF 8ml 및 33% 수성 암모니아 60ml로 처리하고, 150℃에서 5시간 동안 가열한 후, 냉각시킨다. 형성된 침전물을 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 융점이 243℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(3-메틸페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 162mg 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다:
디클로로메탄 30ml중의 1-메틸인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 1.5g을 0℃에서 트리에틸아민 2.17ml 및 3-메틸페닐아세트산 1.02g으로 처리한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 실리카를 가하고, 용매를 증발시킨다. 실리카 및 흡착된 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트로 정제하여 융점이 158 내지 160℃인 푸란디온을 370mg 수득한다.
[실시예 4]
3-(1-벤조티오펜-3-일)-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온 160mg을 DMF 2ml 및 33% 수성 암모니아 20ml로 처리하고, 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열한다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 잔사를 물로 세척하고 건조시킨다. 고체를 실리카 겔에서 석유 에테르중의 50% 에틸 아세테이트로 정제하여 융점이 250 내지 255℃인 3-(1-벤조티오펜-3-일)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 20mg 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
디클로로메탄 20ml중의 1-메틸인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 1.0g을 트리에틸아민 1.6ml와 디클로로메탄중의 1-벤조티오펜-3-일-아세트산 0.87g의 용액으로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 방치한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 중점이 165℃인 푸란디온을 0.33g 수득한다.
[실시예 5]
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(3-디에닐)푸란-2,5-디온 0.28g을 DMF 10ml 및 33% 수성 암모니아 40ml로 처리한다. 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각된 용액을 물 150ml에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 분리하고 건조시켜 융점이 211 내지 212℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(3-티에닐)-1H-피롤-2,5-디온을 0.15g 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
디클로로메탄 10ml중의 1-메틸인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 1.1g을 트리에틸아민 1.65ml와 디클로로메탄 중의 3-티오펜아세트산 0.71g의 용액으로 처리한다.
실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄으로 정제하여 융점이 162 내지 164℃인 푸란디온을 0.42g 수득한다.
[실시예 6]
3-(5-아미노-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴) 푸란-2,5-디온 0.17g을 DMF 4mL 및 33% 수성 암모니아 30ml로 처리하고, 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각된 용액을 여과하고, 잔사를 물로 세척하여 융점이 254 내지 256℃인 3-(5-아미노-1-메틸-3-인돌일)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 0.08g 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
THF 50ml중의 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-5-니트로-3-인돌릴)푸란-2,5-디온 0.2g을 10% Pd/C 0.2g상에서 23시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 융점이 130 내지 134℃인 푸란디온을 0.17g 수득한다.
[실시예 7]
실시예 6의 생성물 0.050g을 실온에서 1시간 동안 아세트산 무수물 10ml로 처리한다. 과량의 아세트산 무수물을 증발시켜 융점이 276 내지 279℃인 3-(5-아세트아미도-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 0.039g 수득한다.
[실시예 8]
3-(5-하이드록시-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온 0.058g DMF 1.5ml 및 33% 수성 암모니아 20ml로 처리하고 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 냉각된 용액으로부터 제거하고 잔사를 물로 연마한다. 생성된 고체를 여과하여 분리하고 건조시켜 융점이 284 내지 287℃인 3-(5-하이드록시-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 0.018g 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
디클로로메탄 100ml중의 5-메톡시-1-메틸인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 7.85g을 트리에틸아민 10.8ml로 처리한 후, 1-메틸인돌-3-알아세트산 5.86g으로 처리한다. 16시간 후, 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 크로마토그래피한다.
수득된 3-(5-메톡시-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온(융점: 234 내지 237℃) 0.10g을 피리딘 3ml 및 피리딘 하이드로클로라이드 0.40g으로 처리하고 혼합물을 220℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 물로 세척한 후, 0.5M 염산으로 세척한다. 유기 상을 건조 및 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 1% 메탄올과 크로마토그래피하여 융점이 128 내지 132℃인 푸란디온을 0.058g 수득한다.
[실시예 9]
DMF 6ml 및 33% 수성 암모니아 50ml중의 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-2-피롤릴)푸란-2,5-디온 800mg의 용액을 3시간 동안 130℃로 가열하였다. 침전물을 여과하여 분리하고 건조시켜 융점이 248 내지 250℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-2-피롤릴)-1H-피롤-2,5-디온을 400mg 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
디클로로메탄 120ml 및 트리에틸아민 8.0ml중의 1-메틸인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 6.4g에 질소 대기하에 1-메틸피롤-2-아세트산 4.0g을 가한다. 16시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이크유/석유 에테르(1:2)로 정제하여 융점이 163 내지 165인 푸란디온을 800mg 수득한다.
[실시예 10]
아세트알데히드 디메틸 아세탈 1.4ml 및 p-톨루엔설폰산 100mg을 클로로포름 400ml중의 3,4-비스(3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 250mg의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 질소하에서 18시간 동안 환류 가열한다. 수득된 용액을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트유/석유 에테르(1:2)로 정제한다. 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 222 내지 224℃인 3,4-비스[1-(1-메톡시에틸)-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 165mg 수득한다.
[실시예 11]
티오페놀 220mg 및 진한 염산 1적을 디클로로메탄 400ml중의 실시예 10의 생성물 150mg의 용액에 가한다. 용액을 질소하에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 102 내지 105℃인 3,4-비스[1-(1-페닐티오에틸)-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온dfm 190mg 수득한다.
[실시예 12]
벤젠 75ml중의 2-메틸인돌 4.12g의 용액을 디에틸 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 요오다이드 용액 9.2ml로 처리하고, 생성된 용액을 질소하에서 30분간 교반한다. 디브로모말레이미드 2.0g을 가하고, 혼합물을 14시간 동안 환류 가열한다.
냉각된 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄 200ml에 용해시키며 2M 염산 100ml로 산성화시킨다. 유기 층을 분리하고, 물100ml로 세척한 후, 건조 및 증발시킨다.
잔사를 디클로로메탄으로 연마하고, 수득된 고체를 아세톤/물로부터 재결정화하여 융점이 311 내지 313℃ 3,4-비스(2-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 1.1g을 수득한다.
[실시예 13]
디에틸 에테르 중의 1M LiAlH용액 20ml중의 3,4-비스(3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 1.0g의 용액에 가한다. 혼합물을 질소하에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물50ml 사용하여 급냉시킨 후, 2M 염산을 사용하여 pH2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 5 내지 10% 메탄올로 정재한다. 용출된 제1 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하여 융점이 290 내지 293℃(분해)인 3,4-비스(3-인돌릴)-3-피롤린-2-온을 175mg 수득한다. 용출된 제2 생성물을 에틸 아세테이트/클로로포름으로부터 결정화화여 융점이 250℃(분해) 이상인 5-하이드록시-3,4-비스(3-인돌릴)-3-피롤린-2-온을 490mg 수득한다.
피롤디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
벤젠 240ml중의 인돌 18.72g의 용액을 디에틸 에티르 중의 3M 메틸마그네슘 요오다이드 용액 48ml로 처리하고, 질소하에서 30분 동안 교반한다. 디브로모말레이미드 10.2g을 가하고, 혼합물을 65시간 동안 환류 가열할 다음, 냉각 및 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 2M 염산 사이에 배부하고, 불용성 물질을 여과하여 분리한다. 디클로로메탄 추출물을 분리 및 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/석유 에테르로 정제하고, 메탄올/물로부터 침전시킨 다음, 융점이 252 내지 253℃인 피롤디온을 6.0g 수득한다.
[실시예 14]
라웨슨 시약 820mg을 디메톡시에탄 50ml중의 3,4-1비스(3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 330mg의 용액에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열시킨다. 그 후, 라웨슨 시약 410mg을 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류 가열시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 정제한다.
디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정하여 융점이 254 내지 257℃인 5-티옥소-3,4-비스(3-인돌릴)-3-피롤린-2-온을 30mg 수득한다.
[실시예 15]
광유중의 60% 수소화나트륨 분산액 260mg DMF 10ml중의 벤즈이미다졸 295mg의 용액에 가하고 혼합물을 질소하에서 30분 동안 교반한다. 3-브로모-4-(3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 582mg 가하고, 혼합물을 18시간 동안 50℃로 가열한다. DMF 10ml중에 벤즈이미다졸 767mg 및 수소화나트륨 260mg의 용액을 가하고 혼합물을 질소하에서 18시간 동안 90℃로 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄과 2M 염산 사이에 분배한다. 침전물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/석유 에테르로 정제한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 310 내지 320℃인 3-(1-벤즈이미다졸릴)-4-(3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 25mg 수득한다.
출발 피롤디온은 하기와 같이 제조한다 :
벤젠 25ml중의 인돌 2.34g의 용액을 디에틸 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 13.4ml로 처리한다. 용액을 질소하에서 30분 동안 교반한 후, 벤젠 75ml중의 디브로모말레이미드 5.12g의 용액에 가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄과 2M 염산 사이에 분배한다. 침전물을 여과하여 분리하고, 디에틸 에테르로 연마하고 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정하여 융점이 204 내지 205℃인 목적 물질을 1.8g 수득한다.
[실시예 16]
DMF 12ml 및 33% 수성 암모니아 50ml중의 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-메틸-2-(메틸티오)-3-인돌릴]푸란-2,5-디온 804mg의 용액을 2시간 동안 130℃로 가열한다. 생성물을 여과하여 분리하고 건조시켜 융점이 281 내지 283℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-메틸-2(메틸티오)-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 675mg 수득한다.
출발 푸란디온은 하기와 같이 제조한다 :
옥살릴 클로라이드 1.40g을 0℃에서 디클로로메탄 45ml중의 1-메틸-2-메틸티오인돌 1.77g의 용액에 가한다. 용액을 실온으로 가온하고, 용매를 증발시킨다.
디클로로메탄 중의 생성물의 용액에 질소하에서 트리에틸아민 2.02g 및 1-메틸인돌-3-일아세트산 1.89g을 가한다. 18시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산으로 정제하고, 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 230 내지 232℃인 푸란-2,5-디온을 1/32g 수득한다.
[실시예 17]
m-클로로퍼벤조산 270mg을 0℃에서 디클로로메탄 250ml중의 실시예 16의 생성물 500mg의 교반된 용액에 가한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척한다. 용액을 건조시키고, 잔사를 메탄올로 연마하여, 융점이 300℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-메틸2-(메틸설피닐)-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 505mg 수득한다.
[실시예 18]
벤젠 50ml중의 인돌 4.9g의 용액을 디에틸 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 요오다이드 용액 19ml로 처리하고, 질소하에서 15분 동안 교반한다. 3-브로모-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 3.5g을 가하고 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 250ml 및 2M 염산 50ml에 용해시킨다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/석유 에테르로 정제한다. 디클로로메탄으로 연마하고, 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 256℃인 3-(3-인돌릴)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온을 1.40g 수득한다.
출발 피롤디온은 하기와 같이 제조한다.
페닐 석신이미드 5.0g을 100℃로 가열하고, 브롬 3.1ml를 적가한다. 그 후, 온도를 120℃로 15분간 승온시킨다. 냉각시킨 후 물 25ml를 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 생성물을 여과하여 분리한다. 에탄올/물로부터 재결정화하여 융점이 181℃인 목적 생성물을 3.55g 수득한다.
[실시예 19]
벤젠 20ml중의 인돌 105mg의 현탁액에 질소하에서 디에틸 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 요오다이드 용액 0.6ml을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한다. 3-브로모-4-(5-메톡시-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 100mg을 가하고 혼합물을 5일 동안 환류 가열한다. 냉각 시킨 후, 잔사를 디클로로메탄과 2M 염산 사이에 분배한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 정제한 후, 스페리솝(Spherisorb)에서 50% 메탄올/0.1% 트리플루오로아세트산/물로 정제하여 융점이 280℃인 3-(3-인돌릴)-4-(5-메톡시-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 3mg 수득한다. 3-브로모-4-(5-메녹시-30인돌릴)-1H-피롤-2,5-피롤디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
디에틸 에테르 중의 3M 메탈마그네슘 브로마이드 용액 4.0ml를 질소하에서 벤젠 25ml중의 5-메톡시인돌 2.00g의 용액에 가한다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한다. 디보르모말레이미드 0.87g을 가한 후, 혼합물을 24시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 2M 염산 사이에 분배한다 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 주의 5% 메탄올, 디클로로메탄 중의 2% 메탄올 및 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 정제하여 융점이 225℃(분해)인 피롤디온을 100mg 수득한다.
[실시예 20]
디에틸 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 요오다이드 용액 1.4ml를 질소하에서 벤젠 20ml중의 인돌 360mg의 용액에 가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 3-브로모-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온 300mg을 가하고, 생성된 혼합물을 4일 동안 환류 가열시킨다. 냉각시킨 후, 용액을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 2M 염산 사이에 분배한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 및 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 정제한 후, 하이퍼실(Hypersil)에서 20% 메탄올/물로 정제하여 융점이 125℃(분해)인 3-(3-인돌릴)-4-(4-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 3mg 수득한다.
피롤디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다 :
디에틸 에테르 150ml중의 p-니트로페닐 석신이미드 2.33g의 용액에 브름 1.2ml를 가한다. 용액을 4일 동안 환류 가열하는데, 첫째날 이후 및 둘째날 이후에 추가로 각각 브롬 1.2ml씩을 가한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 티오황산나트륨으로 세척한 다음 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디에틸 에테르/석유 에테르로 정제한다. 톨루엔으로부터 재결정화하여 융점이 165℃인 피롤디온을 350mg 수득한다.
[실시예 21]
DMF 1ml 및 33% 수성 암모니아 2ml중의 3-[1-(3-아세톡시프로필)-3-인돌릴]-4-[1-메틸-3-인돌릴]푸란-2,5-디온 200mg의 용액을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 물 50ml를 가하고, 생성된 고체를 여과하여 분리한 후, 건조시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 185 내지 187℃인 3-[1-(3-하이드록시프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 85mg 수득한다.
푸란디온 츨발물질은 하기와 같이 제조한다 :
옥살릴 클로라이드367μl을 0℃에서 디클로로메탄 10ml중의 1-(3-아세톡시프로필)인돌 868mg의 용액에 가한다. 용액을 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 트리에틸아민에 용해시키고, 1-메틸인올-3-일아세트산 756mg을 질소하에서 가한다. 18시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/석유 에테르로 정제한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 94 내지 96℃인 푸란디온을 290mg 수득한다.
[실시예 22]
DMF 1ml 및 33% 수성 암모니아 2ml중의 3-[1-(2-메톡시카보닐에틸)-3-인돌릴]-4-[1-메틸-3-인돌릴]푸란-2,5-디온 200mg의 용액을 45분 동안 100℃로 가열한다. 냉각된 용액에 에틸 아세트 30ml를 가하고, 유기상을 분리한 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 중발시킨다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하여 융점이 243 내지 247℃인 3-[1-(2-카바모일에틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 40mg 수득한다.
푸란디온 츨발물질은 하기와 같이 제조한다 :
디클로로메탄 20ml중의 올살릴 클로라이드 622μl 및 1-[2-(메톡시카보닐)에틸]인돌 1.5g의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 이때 용매가 증발된다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 2.03ml 및 1-메틸인돌-3-일아세트산 1.4g을 질소하에서 가한다. 18시간 동안 교반한후, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄으로 정제한 후, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 정제한다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하여 융점이 150 내지 152℃인 푸란디온을 590mg 수득한다.
[실시예 23]
DMF 1ml 및 33% 수성 암모니아 2ml중의 3-[1-(2-카복시 에틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온 150mg의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열한다. 냉각된 용액을 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화하여 융점이 256 내지 258℃인 3-[1-(2-카복시에틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 90mg 수득한다.
푸란디온 츨발물질은 하기와 같이 제조한다 :
에탄올 4ml중의 3-[1-(2-메톡시카보닐에틸)-3-인돌릴]-4-[1-메틸-3-인돌릴]푸란-2,5-디온 20mg의 용액을 KOH 180mg과 함께 1시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 2M 염산으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다.
유기상을 분리하고 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테에트로 연마하여 융점이 222 내지 224℃인 푸란디온을 170mg 수득한다.
[실시예 24]
메탄올 5ml중의 실시예 23의 생성물 40mg의 용액을 p-톨루엔설폰산 10mg과 함께 4시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 결정화하여 융점이 209 내지 211℃ 3-[1-(2-메톡시카보닐에틸)-3-인돌릴]-4-[1-메틸-3-인돌릴]푸란-2,5-디온을 25mg 수득한다.
[실시예 25]
DMF 13ml 및 33% 수성 암모니아 18ml중의 3-[1-(3-아지도프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온 2.50g의 용액을 4시간 동안 140℃로 가열한다. 냉각된 혼합물로부터 생성물을 여과시켜 분리하여 융점이 222 내지 224℃인 3-[1-(3-아지도프로필)-3-인돌릴-4-(1-메틸-3-인돌릴)]-1H-피롤-2,5-디온을 2.27g 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다:
a) 10℃로 냉각시킨, DMF 200ml중의 인돌 23.4g의 용액을 수산화칼륨 22.4 및 1,3-디브로모프로판 101g을 가한다. 혼합물을 질소하에서 3일간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 분리한 후, 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 석유에테르중 5% 디에틸 에테르로 크로마토그래피하여 1-(3-브로모프로필)인돌을 14.7g 수득한다.
b) 옥살릴 클로라이드 4.2ml를 0℃에서 디틀로로메탄 125ml중의 1-(3-브로모프로필)인돌 11.75g의 용액에 가한다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고 질소하에서 디이소프로필 에틸아민 17.4ml 및 1-메틸인돌-3-일아세트산 9.45g으로 처리한다. 3일간 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄으로 정제한다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하여 융점이 168 내지 170℃인 3-[1-(3-브로모프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온을 5.09g 수득한다.
c) DMF 50ml중의 단계 b)의 생성물 2.8g의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨 아지드 1.25g과 함께 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배한다. 유기상을 물로 세척한 후 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점이 154 내지 156℃인 목적하는 푸란디온을 2.5g 수득한다.
[실시예 26]
a) 에틸 아세테이트 300ml중의 실시예 25의 생성물 1.9g의 용액을 10% Pd/C 190mg상에서 3일 동안 수소화시킨다. 용액을 여과한 후, 여액을 증발 농축시킨다.
생성된 침전물을 여과하여 분리한 후 건조시켜 융점이 195 내지 197℃인 3-[1-(3-아미노프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 1.57g 수득한다.
b) 단계 a)의 생성물 1.3g을 에틸 아세테이트 500ml에 용해시킨 후, 더 이상 침전물이 생기지 않을 때가지 에틸 아세테이트 중의 포화 염화수소 용액으로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 여과하여 융점이 215 내지 220℃인 3-[1-(3-아미노프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로 클로라이드를 1.5g 수득한다.
[실시예 27]
광유 중이 60% 수소화나트륨 현탁액 40mg을 질소하에 0℃에서 DMF 5ml중의 3,4-비스-(3-인돌릴)-1H-2,5-디온 327mg의 용액에 가한다. 30분 후, 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 후, 트리메틸실릴 클로라이드 108mg을 가한다. 혼합물을 실온까지 기온하고, 0℃로 냉각시킨 후, 추가로 수소화나트륨 80mg을 가한다. 30분 후, 0℃에서 프로필렌 옥사이드 116mg을 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 물 5ml를 가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시킨 후 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/석유 에테르로 정제한다. 디에틸 에테르/석유 에테르로부터 재결정하여 융점이 133 내지 135℃인 3,4-비스-[1-(2-하이드록시프로필)-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 30mg 수득한다.
[실시예 28]
융점이 178 내지 182℃인 3,4-비스(1-메톡시메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온은 실시예 10에 기술된 방법과 유사하다.
[실시예 29]
실시에 11의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3,4-비스-[1-[1-(1-하이드록시에틸티오)에틸]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온, 융점 191 내지 194℃; 및
3,4-비스-[1-(2-머캅토에틸티오)에틸]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온, 융점 97 내지 99℃; 및
3,4-비스-[1-[1-(카복시메틸티오)에틸]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온, 융점 111 내지 114℃.
[실시예 30]
실시예 16의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3,4-비스-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 355℃;
3-(4-메톡시-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 288 내지 290℃;
3-(1-메틸-5-메틸티오-3-인돌릴)-4-1(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 260℃;
3-(6-메톡시-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 267℃;
3-(7-메톡시-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 255℃;
3,4-비스(1-벤질-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 108℃; 및
3-(5-클로로-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 270 내지 271℃.
[실시예 31]
실시예 17의 방법과 유사하게 융점이 292℃인 3-(1-메틸-5-메틸설피닐-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 제조한다.
[실시예 32]
실시예 21의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-[1-(4-하이드록시부틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 185 내지 188℃;
3-(1-α-D-글루코피라노실-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 210 내지 215℃;
3,4-비스-[1-(4-하이드록시부틸-3-인돌릴)]-1H-피롤-2,5-디온, 융점 192 내지 193℃; 및
3-[1-(5-하이드록시펜틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 179 내지 181℃.
[실시예 33]
실시예 22의 방법과 유사하게 융점이 247 내지 249℃인 3-[1-(4-카바모일부틸-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 제조한다.
[실시예 34]
실시예 23의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-[1-(3-카복시프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 238 내지 240℃.
3-[1-(4-카복시부틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 234 내지 238℃.
[실시예 35]
실시예 24의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-[1-[3-(메톡시카보닐)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 208 내지 210℃; 및
3-[1-(4-메톡시카보닐)부틸]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 138 내지 140℃.
[실시예 36]
실시예 25의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-[1-(4-아지도부틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 196 내지 198℃; 및
3-[1-(5-아지도펜틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 170 내지 172℃.
[실시예 37]
실시예 1의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-(1-벤질-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 261 내지 262℃; 및
3-(5-메톡시-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 240 내지 245℃;
3-(5-벤질옥시-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 215 내지 218℃;
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-7-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 264 내지 266℃;
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 285 내지 287℃;
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1,5-디메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 283 내지 285℃;
3-(1,7-디메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 300℃;
3-(6-클로로-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 280 내지 300℃;
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-4-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 315 내지 316℃;
3-(1,4-디메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 292 내지 293℃;
[실시예 38]
실시예 3의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온, 융점 243℃(분해);
3-(4-메톡시페닐)-4-(1-페닐-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 262℃;
3-(4-클로로페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 268 내지 270℃;
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-2,5-디온, 융점 266 내지 267℃;
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 230 내지 231℃;
3-(4-아미노페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 297℃;
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(3-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 248℃;
3-(3-클로로페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 224 내지 225℃;
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(2-메틸페닐)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 245 내지 247℃;
3-(3-브로모페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 219 내지 220℃;
3-(2,5-디메틸페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 262 내지 263℃;
3-(2-클로로페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 238 내지 239℃;
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 237 내지 238℃ 및
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 187 내지 188℃.
[실시예 39]
실시예 2의 방법과 유사하게 융점이 289℃(분해)인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(2-나프틸)-1H-피롤-2,5-디온을 제조한다.
[실시예 40]
실시예 5의 방법과 유사하게 융점이 244 내지 246℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(2-티에닐)-1H-피롤-2,5-디온을 제조한다.
[실시예 41]
실시예 6의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-(7-아미노-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 300℃;
3-(6-아미노-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 264 내지 267℃ 및
3-(3-아미노페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 259℃.
[실시예 42]
실시예 7의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-(7-아세트아미도-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 300℃ 및
3-(6-아세트아미도-1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 300℃.
[실시예 43]
실시예 17의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온, 융점 265℃ 및
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-피롤-2,5-디온, 융점 256 내지 258℃.
[실시예 44]
실시예 1의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1,2-디메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 305 내지 306℃ 및
3-(1-메틸-2-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 300℃.
[실시예 45]
실시예 3의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(2,3-디메틸페닐)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 275 내지 276℃;
3-(3,5-클로로페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 197 내지 200℃;
3-(2,3,6-트리클로로페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 306 내지 309℃ 및
3-(2,6-디클로로페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 285 내지 286℃.
[실시예 46]
3-(1-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온 163mg, 헥사메틸디실라잔 2.6g, 메탄올 0.6g 및 톨루엔 503ml의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 110℃에서 1시간 동안 다시 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄중의 10% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 235 내지 236℃인 3-(1-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 75mg 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
디클로로메탄 50ml중의 인돌-1-일아세트산 876mg을 우선 디이소프로필에틸아민 1.65ml로 처리한 다음 디클로로메탄 50ml중의 1-메틸인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 1.10g의 용액으로 처리한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄으로 크로마토그래피하여 융점이 164 내지 166℃인 푸란디온을 430mg 수득한다.
[실시예 47]
실시예 46의 방법과 유사하게 융점이 183 내지 185℃인 3-(3-벤조푸라닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 제조한다.
[실시예 48]
DMF 10ml중의 실시예 26b)의 생성물 20mg을 THF 2ml중의 1,1'-티오카보닐디이미다졸 85mg 용액으로 처리한 후, 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 크로마토그래피 하여 융점이 219 내지 221℃인 3-[1-(3-이소티오시아네이토 프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 129mg 수득한다.
[실시예 49]
DMF 10ml중의 실시예 26b)의 생성물 100mg을 THF 2ml중의 1,1'-카보닐디이미다졸 40mg 용액으로 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔에서 클로로포름/메탄올/아세트산/물(60:18:2:3)로 크로마토그래피 하여 융점이 145 내지 148℃인 3-[1-(3-이미다졸릴카복스아미도)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 90mg 수득한다.
[실시예 50]
에탄올 100ml중의 실시예 26b)의 생성물 500mg의 현탁액을 탄산나트륨 116mg 및 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 177mg의 혼합물에 가한다. 16시간 후, 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 160mg을 추가로 가하고 2일간 계속 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔에서 우선 디클로로메탄으로 크로마토그래피한 다음 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 융점이 236 내지 238℃인 3-[1-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 120mg 수득한다.
[실시예 51]
DMF 10ml중의 실시예 26a)의 생성물 200mg의 용액을 아세토니트릴 10ml중의 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌 83mg의 용액으로 처리한 후, 혼합물을 85℃에서 3일 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 융점이 144 내지 146℃인 3-[1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3[[1-(메틸티오)-2-니트로비닐]아미노]프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 154mg 수득한다.
[실시예 52]
DMF 10ml중의 실시예 49의 생성물 175mg의 용액을 에탄올성 암모니아 10ml중로 처리한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 에탄올로 부터 결정화한 후, 수득된 고체를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 20% 메탄올로 정제하여 융점이 248 내지 250℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-(3-우레이도프로필)-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 43mg 수득한다.
[실시예 53]
에탄올 10ml중의 3,5-디메틸피라졸-1-카복스아미딘 니트레이트 150mg 용액을 실시예 26a)의 생성물 200mg으로 처리한후 혼합물을 3일 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔에서 우선 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(60:18:2:3)로 크로카토그래피하여 융점이 179 내지 181℃인 3-[1-(3-구아니디노프로필)]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 니트레이트를 53mg 수득한다.
[실시예 54]
클로로포름 50ml중의 3-[1-(3-아세톡시프로필)-3-인돌릴]-4-(2-니트로페닐)푸란-2,5-디온 0.411g의 용액을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 1.53g 및 메탄올 0.3g의 혼합물로 처리한 후, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 추가로 헥사메틸디실라잔 1.53g 및 메탄올 0.3을 가한 다음 밤새 가열한 후 다시 추가로 헥사메틸디실라잔 1.53g 및 메탄올 0.3g을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 추가로 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 77 내지 78℃인 3-[1-(3-아세톡시프로필)-3-인돌릴]-4-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 130mg 수득한다.
푸란디온 출발물질을 하기와 같이 제조한다;
옥살릴 클로라이드 3.2g을 0℃에서 디클로로메탄 100ml중의 1-(3-아세톡시프로필)인돌 5.0g의 용액에 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반한 후, 증발시킨다. 수득된 고체를 디클로로메탄 및 트리에틸아민 5.5g으로 처리한 다음 2-니트로페닐아세트산 3.9g으로 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 목적하는 푸란디온을 수득한다.
[실시예 55]
에탄올 5ml중의 수산화나트륨 40mg의 용액을 에탄올 10ml중의 실시예 54의 생성물 400mg의 용액에 가한다. 3시간 동안은 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거한 다음 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 주의 10% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 193 내지 195℃인 3-[1-(3-하이드록시프로필)-3-인돌릴]-3-인돌릴]-4-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 190mg 수득한다.
[실시예 56]
에탄올 30ml중의 실시예 51이 생성물 128mg의 용액을 에탄올중의 포화 암모니아 용액 10ml로 처리하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 206 내지 209℃(분해)인 3-[1-[3-(1-아미노-2-니트로비닐아미노)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 39g 수득한다.
[실시예 57]
에탄올 10ml중의 실시예 48의 생성물 100mg의 현탁액을 DMF 4ml로 처리한 다음 에탄올중의 포화 암모니아 용액 10ml로 처리한다.혼합물을 실온에 1시간 동안 방치한 후 용매를 증발시킨다. 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 융점이 166 내지 168℃(분해)인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-(30티오우레이도프로필)-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 18mg 수득한다.
[실시예 58]
메탄설폰산 무수물 190mg을 디클로로메탄 40ml중의 실시예 21의 생성물 399mg 및 피리딘 1ml의 용액에 가한다. 2시간 후, 추가로 메탄설폰산 무수물 40mg 및 피리딘 1ml를 가하고 16시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 증발시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 202 내지 204℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(메틸설포닐옥시)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 350mg 수득한다.
[실시예 59]
광유 중의 80% 수소화나트륨 분산액 7mg을 DMF 10ml중의 2-머캅토이미다졸 23mg의 냉각된 용액에 가한다. 혼합물을 냉각시키면서 30분 동안 교반한다. 실시예 58의 생성물 100mg을 가하고 혼합물을 냉각시키면서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 130 내지 132℃인 3-[1-[3-(2-이미다졸릴티오)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 20mg 수득한다.
[실시예 60]
실시예 59의 방법과 유사하게, 2-머캅토티아졸린 27mg 및 실시예 58의 생성물 100mg으로부터 융점이 170 내지 173℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(2-티아졸린-2-일티오)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 18mg 수득한다.
[실시예 61]
실시예 59의 방법과 유사하게, 2-머캅토피리미딘 25mg 및 실시예 58의 생성물 100mg으로부터 융점이 125 내지 127℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(2-피리미디닐티오)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 45mg 수득한다.
[실시예 62]
나트륨 51mg 및 메탄올 20ml로부터 제조한 나트륨 메톡사이드 용액에 2-머캅토피리딘 N-옥사이드 315mg 및 실시예 58이 생성물 200mg을 가한다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 연마한다. 수득된 고체를 2N 수산화나트륨으로 세척한 후 물로 세척한다. 실리카 겔에서 디클로로메탄 주의 1% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 165 내지 167℃인 2-[3-[3-[3-(1-메틸-3-인돌릴-2,5-디옥소-1H-피롤-4-일]-1-인돌릴]프로필]티오]피리딘 1-옥사이드를 49mg 수득한다.
[실시예 63]
실시예 50의 생성물 100mg을 에탄올 중의 암모니아 포화 용액 40ml, 에탄올 30ml 및 DMF 2ml와 함께 100℃에서 16시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄중의 1% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 168 내지 170℃인 3-[1-[3-(2-시아노구아니디노)프로필]-3-인돌릴]-4(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 10mg 수득한다.
[실시예 64]
디메틸 설폭사이드(DMSO) 10ml중의, 과당량의 아세트산을 함유하는 3-[1-(3-아미노프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 아세테이트 100mg의 용액을 중탄산나트륨 35mg 및 2-클로로-3-니트로피리딘 36mg으로 처리한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 물을 가한 후 침전물을 여과하여 분리하고 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 5% 메탄올로 크로마토그래피한다. 생성물을 추가로 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정함으로써 정제하여 융점이 218 내지 220℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-[(3-니트로-2-피리딜아미노)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 60mg 수득한다.
[실시예 65]
실시예 64의 방법과 유사하게, 실시예 26a)의 생성물 100mg 및 2-클로로-5-니트로피리딘 36mg으로부터 융점이 245 내지 247℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(5-니트로-2-피리딜아미노)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 45mg 수득한다.
[실시예 66]
DMSO 100ml중의, 과당량의 아세트산을 함유하는 3-[1-(3-아미노프로필)-3-인돌릴]-4(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 아세테이트 100mg, 2-클로로피리미딘 75mg 및 탄산나트륨 100mg의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각된 용액에 물 50ml를 가하고 침전물을 여과하여 분리하고 실리카 겔에서 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 214 내지 215℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(2-피리미디닐아미노)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 60mg 수득한다.
[실시예 67]
DMF 20ml중의, 2당량의 아세트산을 함유하는, 실시예 26a)의 생성물 560mg의 용액을 중탄산나트륨 180mg 및 메틸 4-벤질옥시벤즈이미데이트 하이드록클로라이드. 300mg으로 실온에서 24시간 동안 처리한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 10% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 254 내지 256℃인 3[1-[3-(4-벤질옥시-α-이미노벤질아미노)프로필]-3-인돌릴]-4-)1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이클로라이드 275mg 수득한다.
위에서 사용된 메틸 4-벤질옥시벤즈이미데이트 하이드로클로라이드는 아래와 같이 제조한다.
THF 16ml 및 메탄을 0.2ml중의 4-벤질옥시벤조니트릴 560mg의 용액을 O℃까지의 냉각시키고 염화수소로 포화시킨 다음 4℃에서 16시간 동안 유지시킨다. 침전물을 분리하고 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 융점이 179 내지 180℃인 에틸 4-벤질옥시벤즈이미데이트 하이드로클로라이드 357mg 수득한다.
[실시예 68]
디클로로메탄 25ml중의 실시예 55의 생성물 0.46ml의 용액에 메탄설폰산 무수물 93mg을 가한다. 피리딘 0.5ml를 가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 물로 세척하고 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 177 내지 178℃인 3-[1-[3-(메틸설포닐옥시)프로필]-3-인돌릴]-4-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온을 160mg 수득한다.
[실시예 69]
티오우레아 50mg을 환류온도에서 가열시킨 에탄올 15ml중의 실시예 68의 생성물 150mg의 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 가열하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 164 내지 165℃인 3-[1-[3-(아미디노티오)프로필]-3-인돌릴-4-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2,5-디온 메탄설포네이트 10mg 수득한다.
[실시예 70]
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-페닐-3-인돌릴)푸란-2,5-디온 150mg을 DMF 3ml 및 33% 수성 암모니아 10ml 80℃에서 4시간 동안 처리한다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시켜 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 135 내지 137℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-페닐-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 122mg 수득한다.
푸란디온 출발물질은 다음과 같이 제조한다.
디클로로메탄 50ml중의 1-페닐인돌 1.0g의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 0.7g을 가한다. 신온으로 실온시키고 16시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에서 제거한다. 수득된 고무를 디클로로메탄 50ml, 트리에틸아민 1.4g 및 1-메틸인들-3-일아세트산 1.0g으로 처리하고 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 융점이 94 내지 96℃인 푸란디온을 190mg 수득한다.
[실시예 71]
DMF 10ml중의 실시예 50에 생성물 50mg의 용액을 에탄올 중의 33% 메틸아민 용액 4ml로 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 융점이 190 내지 193℃인 3-[1-[3-(2-시아노-3-메틸구아니디노)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 46mg 수득한다.
[실시예 72]
실시예 50의 생성물 100mg을 에탄올 10ml, DMF 10ml 및 40% 수성 디에틸아민 20ml로 16시간 동안 처리한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 150 내지 153℃인 3-[1-[3-(2-시아노-3-메틸구아니디노)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 53mg 수득한다.
[실시예 73]
에탄올 30ml중의 실시예 67의 생성물 107mg의 용액을 10% Pd/C 10mg으로 처리하고 수소 1기압하에서 16시간 동안 진탕시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 10% 메탄올로 크로마토그래피한다, 수득된 생성물을 메탄올에 용해시키고, 여과시키고 여액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하고, 여과한 다음 여과된 잔사를 건조시킴으로써 정제하여 융점이 300℃인 3-[1-[3-(4-하이드록시-α-이미노벤질아미노)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 22mg 수득한다.
[실시예 74]
실시예 58의 생성물 150mg과 2-이미다졸리딘티온 50mg을 에탄올 5ml중에서 24시간 동안 환류온도에서 함께 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 10% 내지 25% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 134 내지 136℃인 3-[1-[3-(2-아미다졸린-2-일티오)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 50mg 수득한다.
[실시예 75]
3-[1-(3-아미노프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 아세테이트 0.5g, 중탄산나트륨 110mg 및 3,5-디메틸-N -니트로-1-피라졸-1-카복스아미딘 242mg을 4시간 동안 에탄올 25ml 속에서 환류온도에서 함께 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 5% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 268 내지 270℃(분해)인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(2-니트로구아니디노)프로필]-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 500mg 수득한다.
[실시예 76]
디클로로메탄 35ml중의 실시예 26a)의 생성물 50mg의 용액에 피리딘 0.5ml 및 메탄설포닐 클로라이드 115mg을 가한다. 생성된 용액을 밤새 교반하다. 이후에, 피리딘 2ml를 가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 2M 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척한다. 용액을 건조 및 증발시켜 고체를 수득하고 이를 디클로로메탄/디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 135 내지 138℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(메틸설폰아미도)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 40mg 수득한다.
[실시예 77]
실시예 76의 방법과 유사하게, 융점이 125 내지 128℃인 3-[1-[3-(벤젠설폰아미도)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 수득한다.
[실시예 78]
디클로로메탄 40ml중의 실시예 26a)의 생성물 50mg의 용액에 벤조일 클로라이드 30μl를 가한다. 이후에 피리딘 200μl을 가하고 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 이후에, 혼합물을 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화하여 융점이 138 내지 140℃인 3-[1-(3-벤즈아미도프로필)-3-인돌릴)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 45mg 수득한다.
[실시예 79]
디클로로메탄 40ml중의 실시예 26a)의 생성물 50mg의 용액에 아세트산 무수물 102mg을 가한다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 2M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화하여 융점이 132 내지 136℃인 3-[1-(3-아세트아미도프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 45mg 수득한다.
[실시예 80]
실시예 58의 생성물 300mg 및 에탄올 중의 33% 디메틸아민 용액 2ml의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 50ml에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 에틸 아세테이트 중의 염산 10ml로 처리한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(60:18:2:3)로 정제한다. 메탄올/에틸 아세테이트로 부터 결정화하여 융점이 268 내지 270℃인 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드를 40mg 수득한다.
[실시예 81]
실시예 58의 생성물 173mg 및 에탄올 중의 33% 트리메틸아민 용액 2ml의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(60:18:2:3)로 정제한다. 에틸 아세테이트로 연마하여 융점이 180 내지 185℃인 트리메틸[3-[3-[3-(1-메틸-3-인돌릴)-2,5-디옥소-3-피롤린-4-일]-1-인돌릴]프로필]암모늄 메틸설포네이트를 75mg 수득한다.
[실시예 82]
DMF 1ml 및 33% 수성 암모니아 2ml중의 3-[1-[3-[(t-부톡시카보닐)-(메틸)아미노]프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2,5-디온 500mg의 용액을 140℃로 4시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 30ml에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트 중의 염화수소 포화용액을 여액에 가진다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(60:18:2:3)로 크로마토그래피한다. 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점이 273 내지 275℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(메틸아미노)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드를 75mg 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
a) 1-(3-브로모프로필)인돌 3g을 에탄올 중의 33% 메틸아민 용액으로 처리한다. 생성된 용액을 6시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 50ml에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 건조 및 증발시켜 1-(3-메틸아미노프로필)인돌 2.30g을 수득한다.
b) 디클로로메탄 40ml중의 1-(3-메틸아미노프로필)인돌 2.3g의 용액에 디(t-부틸)디카보네이트 2.67g 및 트리에틸아민 1.24g을 0℃에서 가한다. 4시간 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 1-[3-[(t-부톡시카보닐)-(메틸)아미노]프로필]인돌을 3.68g 수득한다.
c) 디에틸 에테르 40ml중의 단계 b)의 생성물 3.6g의 용액에 옥살릴 클로라이드 1.14ml를 0℃에서 가한다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 120ml에 용해시키고 트리에틸아민 3.44ml 및 1-메틸인돌-3-일아세트산 2.36g으로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 정제한다. 용매를 증발시켜 융점이 73 내지 80℃인 목적하는 푸란디온을 1.4g 수득한다.
[실시예 83]
피리딘 8ml중의 실시예 21의 생성물 170mg의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 75mg을 가한다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 정제한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 융점이 254 내지 256℃인 3-[1-(3-클로로프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 40mg 수득한다.
[실시예 84]
실시예 26의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-[1-(2-아미노에틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드, 융점 245 내지 247℃;
3-[1-(4-아미노부틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드, 융점 190 내지 192℃ 및
3-[1-(5-아미노펜틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 180 내지 182℃.
[실시예 85]
DMF 4ml 및 33% 수성 암모니아 8ml중의 3-[1-(2-아세톡시에틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴) 푸란-2,5-디온 1.6g 용액을 160℃로 4시간 동안 가열한다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켜 융점이 250 내지 252℃인 3-[1-(2-하이드록시에틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 1.04g 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
a) DMF 500ml중의 인돌 11.7g을 광유 중에 분산된 수소화 나트륨 4g으로 처리한다. 1시간 후, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 에틸렌옥사이드 10ml를 가한다. 혼합물을 실온까지 가온한 후 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 50ml로 처리하고 2M 염산으로 중화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르로 크로마토그래피하여 1-(2-하이드록시 에틸)인돌을 7.6g 수득한다.
b) 디에틸 에테르 10ml중의 1-(2-하이드록시에틸)-인돌 4.6g의 빙냉 용액을 피리딘 1ml 및 아세트산 무수물 4ml로 처리한다. 2시간 후, 물 50ml를 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 100ml로 추출하고 디클로로메탄 추출물을 건조시킨다. 용매를 증발시켜 1-(2-아세톡시에틸)인돌을 5.7g 수득한다.
c) 디클로로메탄 70ml중의 1-(2-아세톡시에틸)인돌 5.7g의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 2.57ml를 가한다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하고 용매를 증발시킨다. 디클로로메탄 210ml에 용해시킨 잔사에 트리에틸아민 7.7ml 및 1-메틸-인돌-3-아세트산 5.29g을 질소 대기하에서 가한다. 18시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 정제한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 198 내지 199℃인 3-[1-(2-아세톡시에틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온을 1.87g 수득한다.
[실시예 86]
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(4-피리딜)푸란-2,5-디온 200mg을 DMF 5ml 및 33% 수성 암모니아 5ml로 처리한다. 생성된 용액을 140℃에서 17시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 현탁액을 물로 희석한다. 생성물을 여과하여 제거하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 융점이 332 내지 334℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(4-피리딜)-1H-피롤-2,5-디온을 144mg 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
디클로로메탄 50ml중의 4-피리딜-아세트산 하이드로클로라이드 5g 및 디이소프로필에틸아민 3.72g을 0℃에서 먼저 디클로로메탄 50ml중의 1-메틸-인돌-3-글리옥실릴 클로라이드 6.37g으로 처리한 후 디이소프로필에틸아민 7.5g으로 처리한다.
혼합물을 실온으로 가온한 후, 65시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피 한다. 생성물 함유 분획을 농축한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 217 내지 219℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(4-피리딜)-푸란-2,5-디온을 940mg 수득한다.
[실시예 87]
실시예 86의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(3-피리딜)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 278 내지 279℃ 및
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(2-피리딜)-1H-피롤-2,5-디온, 융점 242 내지 244℃.
[실시예 88]
3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(3-피롤릴)푸란-2,5-디온 135mg을 DMF 5ml 및 33% 수성 암모니아 5ml로 처리한다. 용액을 140℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 용액을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 건조 및 농축한다. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 크로마토그래피한 다음, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 240 내지 241℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(3-피롤릴)-1H-피롤-2,5-디온 50mg 수득한다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조한다.
a) 디클로로메탄 25ml중의 1-(벤젠설포닐)-3-피롤릴 아세트산 1g을 0℃에서 디클로로메탄 25ml중의 1-메탈인돌-3-글로옥실릴 클로라이드 837mg의 용액으로 처리한 후 디이소프로필에틸아민 975mg으로 처리한다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 22시간 동안 교반한다. 농축시킨 후 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 크로마토그래피하여 3-[1-(벤젠설포닐)-3-피롤릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온을 540mg 수득한다.
b) 에탄올 10ml중의 단계 a)의 생성물 255mg을 2.5M 수성 수산화나트륨 2.5ml로 처리한다. 용액을 실온에서 17시간 동안 방치한다. 물 10ml로 희석한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 수용액을 진한 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조 및 농축시켜 목적하는 푸란디온[m/e 292(M)]을 140mg 수득한다.
[실시예 89]
에탄올 45ml중의 실시예 58의 생성물 1.455g을 티오우레아 364mg으로 처리하고 혼합물을 18시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 제거하고, 에탄올로 세척한 다음, 다시 디에틸 에테르로 세척한다. 고체를 건조시켜 융점이 236 내지 238℃(분해)인 3-[1-[3-(아미디노티오)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 메탄설포네이트를 1.33g 수득한다.
[실시예 90]
실시예 89의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
3-[1-[2-(아미디노티오)에틸]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 메탄설포네이트, 융점 238 내지 240℃(분해);
3-[1-[4-(아미디노티오)부틸]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 메탄설포네이트, 융점 150℃(분해) 및
3-[1-[5-(아미디노티오)펜틸]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 메탄설포네이트, 융점 130℃(분해).
[실시예 91]
DMSO 20ml중의 실시예 58의 생성물 450mg을 나트륨 시아나이드 116mg으로 처리한다. 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 건조시킨다. 농축하여 실리카 겔에서 톨루엔/아세트산(9:1)으로 크로마토그래피하여 고체를 수득하고, 이것을 디에틸 에테르로 연마하고, 여과 및 건조시켜 융점이 245 내지 247℃인 3-[1-(3-시아노프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 69mg 수득한다.
[실시예 92]
실시에 19의 방법과 유사하게 3-[1-(4-시아노부틸)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(융점 195 내지 198℃)을 제조한다.
[실시예 93]
에탄올 20ml중의 실시예 91의 생성물 100mg을 포화 용액이 수득될 때까지 염화수소 기체로 처리한다. 6시간 후, 용매를 증발시키고 잔사를 에탄올 50ml에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 암모니아 기체로 포화시킨 후 실온까지 가온하다. 17시간 동안 방치시킨 후 용매를 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 수용액을 동결건조시켜 융점이 175 내지 177℃인 3-[1-(3-아미디노프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이디로클로라이드를 84mg 수득한다.
[실시예 94]
DMSO 10ml중의 실시예 58의 생성물 100mg을 5-머캅토-1-메틸테트라졸 나트륨염 120mg으로 처리한다. 용액을 55℃에서 6시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 물에 붓는다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테에트로 추출물을 건조 및 농축한다. 실리카 겔에서 디클로로메탄/에틸 아세트테이트(4:1)로 크로마토그래피하여 융점이 95 내지 97℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(1-메틸-5-테트라졸릴티오)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 48mg 수득한다.
[실시예 95]
디클로로메탄 60ml중의 실시예 21의 생성물 600mg을 피리딘 237mg으로 처리한다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 디클로로메탄 15ml중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 855mg 용액에 가한다. 1시간 후, 5 내지 10℃에서 혼합물을 디클로로메탄 20ml중의 1,2-디아미노에탄 944mg에 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한후, 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 건조 및 농축시킨다.
잔사를 실리카 겔 상에서 클로로포름/메탄올/아세트산/물(60:18:2:3)로 크로마토그래피하여 고무를 수득하고 이것을 에탄올 50ml에 용해시킨다. 용액을 1M 염산 25ml로 처리하고 농축한다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마한 후, 여과하여 제거하고 건조시켜 융점이 190 내지 193℃인 3-[1-[3-(2-아미노에틸아미노)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 221mg 수득한다.
[실시예 96]
DMSO 5ml중의 실시예 58의 생성물 100mg을 나트륨 메탄티올레이트 30mg으로 처리한다. 용액을 30분 동안 교반한 후 물로 희석한다. 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 융점이 222 내지 224℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-[3-(메틸티오)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 52mg 수득한다.
[실시예 97]
디클로로메탄 5ml중의 실시예 96의 생성물 116mg을 0℃에서 디클로로메탄 5ml중의 85% 메타클로로퍼벤조산 60mg으로 처리한다. 용액을 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반한다. 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 건조시킨다. 용액을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 140℃인 rac-3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-(3-메틸설피닐프로필)-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 84mg 수득한다.
[실시예 98]
디클로로메탄 5ml중의 실시예 97의 생성물 90mg을 디클로로메탄 5ml중의 85% 메타클로로퍼벤조산 60mg으로 처리한다. 용액을 2시간 동안 교반한 후, 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 용액을 건조 및 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1)로 크로마토그래피 하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 225 내지 227℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-(3-메틸설포닐프로필)-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온을 25mg 수득한다.
[실시예 99]
DMSO 15ml중의 실시예 58의 생성물 838mg을 칼륨 티올아세테이트 600mg으로 처리한다. 용액을 3시간 동안 교반한 다음, 물로 희석시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 건조시킨다. 농축시키고 실리카 겔에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 융점이 210 내지 213℃인 3-[1-[3-(아세틸티오)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 723mg 수득한다.
[실시예 100]
50% 메탄올/DMF 20ml중의 실시예 99의 생성물 350mg을 33% 수성 암모니아 0.5ml로 처리한다. 혼합물을 17시간 동안 교반한 후, 염화나트륨 용액 20ml로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산(3:1)으로 크로마토그래피하여 융점이 155 내지 157℃인 3-[1-(3-머캅토프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 266mg 수득한다.
[실시예 101]
트리플루오로메탄설폰산 무수물 0.71g을 0℃에서 피린딘 10ml중의 실시예 21의 생성물 0.5g의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 크로마토그래피하여 융점이 87 내지 88℃인 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(1-피리디니오)프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온 트리플루오로메탄설포네이트를 0.11g 수득한다.
[실시예 102]
실시예 26a)의 유리 염기를 실리카 겔에서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(60:18:2:3)로 크로마토그래피하여 실시예 64, 66 및 75에서 출발물질로서 사용한 상응하는 아세테이트를 수득한다.
하기 실시예는 본 발명에 의해 제공된 화합물을 함유하는 전형적인 약제학적 제제를 설명한다:
하기 성분을 함유하는 정제 및 캅셀제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure kpo00012
Figure kpo00013

Claims (28)

  1. 일반식(I)의 피롤, 일반식(I)의 산성 화합물과 염기와의 약제학적으로 허용되는 염 및 일반식(I)의 염기성 화합물과 산과의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00014
    상기식에서,
    R1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬,모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 트리알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노알킬, 아지도알킬, 아실아미노알킬, 아실티오알킬, 알킬설포닐아미노알킬, 아릴설포닐아미노알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알칼설포닐알킬, 알킬설포닐옥시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 이소티오시아네이토알킬, 글루코피라노실, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 하이드록시알킬티오알킬, 머캅토알킬티오알킬, 아릴티오알킬 또는 카복시알킬티오알킬이거나, 일반식
    Figure kpo00015
    [여기서,
    Het는 헤테로사이클릴 그룹이고, W는 NH, S 또는 결합이며, T는 NH 또는 S이고, VS는 O, S, NH, NNO2, NCN 또는 CHNO2이며, Z는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, Im은 1-이미다졸릴이며, Ar은 아릴이고, n은 2 내지 6이다]이고; R2은 수소, 알킬, 아르알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 알킬설포닐아미노알킬, 아닐설포닐아미노알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬티오 또는 알킬설피닐이며; R3은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹이고; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시,알콕시, 아릴옥시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐이며;
    X 및 Y 중의 하나는 O이고 다른 하나는 O, S, (H, OH) 또는 (H, H)이고;
    단, R2가 수소이고 R3이 3-인돌릴 또는 6-하이드록시-3-인돌릴이며 R4, R5및 R7이 각각 수소이고 R6이 수소 또는 하이드록시이며 X 및 Y가 둘 다 O인 경우와 R2가 수소이고 R3이 3-인돌릴이며 R4, R5, R6및 R7이 각각 수소이고 X가 (H, H)이며 Y가 O인 경우, R1은 수소와 상이한 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 알킬, 아르알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아지도알킬, 아실아미노알킬, 알킬설포닐아미노알킬, 아릴설포닐아미노알킬, 머캅토알킬, 알칼티오알킬, 글루코피라노실, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 하이드록시알킬티오알킬, 머캅토알킬티오알킬, 아릴티오알킬 또는 카복시알킬티오알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 알킬 또는 아미노알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 이소티오시아네이토알킬 또는 일반식(b)의 그룹(여기서, T는 S이고 V는 NH이며 Z는 아미노이거나, T는 NH이고 V는 NH 또는 NNO2이며 Z는 아미노이다)인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한항에 있어서, R3이 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 일치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 의 어느 한 항에 있어서, R3이 일반식(i)의 그룹인 화합물.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1, R2, R4, R5, R6및 R7는 제1항에서 R1, R2, R4, R5, R6및 R7에 대해 정의한 바와 같다.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 3-아미노프로필, 3-이소티오시아네이토프로필 또는 일반식(b)의 그릅 [여기서, T는 S이고, V는 NH이며, Z는 아미노이고 n은 3이거나, T는 NH이고, V는 NH 또는 NNO2이며, Z는 아미노이고 n은 3이다]이고 R2가 수소이며 R3이 염소, 브롬, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 메틸설피닐 또는 메틸설포닐에 의해 일치환된 페닐이거나 제5항의 일반식(i)의 그룹(여기서, R1는 메틸이고, R2, R4, R5, R6및 R7는 각각 수소이다)이고, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 3-(2-클로로페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온인 화합물.
  11. 일반식(II)의 화합물을 암모니아와 가압하에 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1, R2, R4, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제1항에 따른 화합물과 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 함유하는 염증성 질환 치료용 또는 예방용 약제.
  13. 제1항에 있어서, 3-(2-니트로페닐)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 3,4-비스(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-1,5-디온인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 3-[1-(3-아미노프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 3-[1-[3-아미디노티오)프로필]-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-[1-[3-(2-니트로구아니디노)-프로필]-3-인돌릴]-1H-피롤-2,5-디온인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 3-[1-(3-이소티오시아네이토프로필)-3-인돌릴]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온인 화합물.
  19. 일반식(II)의 화합물을 헥사메틸디실라잔 및 메탄올과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    상기식에서, R1, R2, R4, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  20. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    상기식에서, R2, R4, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Hal은 할로겐이며;
    R8은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹이거나 브롬이다.
  21. 일반식(V)의 화합물을 벤즈이미다졸의 알칼리 금속 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반적(Ic)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R3은 1-벤즈이미다졸릴이다.
  22. 일반식(Ia)의 화합물을 황화제와 반응시킴을 특징으로 하여, X 및 Y중의 하나가 O이고 다른 하나가 S인 일반식(Id)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    상기식에서, R1, R2, R4, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  23. 일반식(Ia)의 화합물을 수소화 금속 착물로 환원시킴을 특징으로 하여, X 및 Y 중의 하나가 O이고 다른 하나가 (H, OH)인 일반식(Ie)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    상기식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  24. X 및 Y 중의 하나가 O이고 다른 하나가 (H, OH)인 일반식(Ie)의 화합물을 촉매적으로 수소화시킴을 특징으로 하여, X 및 Y 중의 하나가 O이고 다른 하나가 (H, H)인 일반식(If)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    상기식에서, R1, R2, R4, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  25. R1이 수소인 일반식(I)의 화합물을 N-치환시킴을 특징으로 하여, R1이 알킬, 아르알킬, 알콕시알킬 또는 하이드록시 알킬인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서, R1, R2, R4, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  26. 제1항에 따른 화합물과 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 함유하는 면역학적 질환 치료용 또는 예방용 약제.
  27. 제1항에 따른 화합물과 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 함유하는 기관지 폐 질환 치료용 또는 예방용 약제.
  28. 제1항에 따른 화합물과 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 함유하는 심혈관성 질환 치료용 또는 예방용 약제.
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