KR20000064764A - 인돌릴말레이미드의제조방법 - Google Patents

인돌릴말레이미드의제조방법 Download PDF

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KR20000064764A
KR20000064764A KR1019980707527A KR19980707527A KR20000064764A KR 20000064764 A KR20000064764 A KR 20000064764A KR 1019980707527 A KR1019980707527 A KR 1019980707527A KR 19980707527 A KR19980707527 A KR 19980707527A KR 20000064764 A KR20000064764 A KR 20000064764A
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마이클 알. 지로스크
존 햄턴 **세 맥도날드
데이빗 닐
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피터지.스트링거
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Abstract

본 발명은 전이 금속 촉매의 존재하에 활성화 말레이미드를 바람직하게는 임의로 치환된 유기 금속-3-인돌과 반응시켜서 인돌릴말레이미드를 합성하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

인돌릴말레이미드의 제조 방법
단백질 키나아제 C (PKC), 특히 이들의 각종 동위 효소는 암, 중추 신경계 질환, 알쯔하이머병, 심장 혈관 질환, 피부병, 감염증, 류마토이드 관절염과 같은 자가 면역 질환 및 당뇨 합병증을 비롯한 다양한 증상과 관련되어 있다. 그 결과, 이러한 각종 질병을 치료하는 방법으로서 PKC의 활성을 억제하기 위한 치료 요법제, 특히 동위 효소에 대하여 선택성이 있는 PKC 억제제를 발견하기 위한 많은 연구가 진행되어 왔다. 선택성 PKC 억제제로 확인된 한 가지 주요 부류의 화합물은 치환 인돌릴말레이미드, 특히 치환 비스인돌릴말레이미드이다[스테글리치(Steglich) 등의 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl.(1980), 19, 459] 참조]. 치환 비스인돌릴말레이미드의 다양한 변형예가 당해 분야에 잘 알려져 있다. 인돌릴 질소가 여러 부분(moieties)을 통해 결합된 비스인돌릴말레이미드를 주성분으로 하는 화합물도 역시 선택적인 PKC 억제제일 가능성이 있는 것으로 여겨져 왔다. 그 결과, 종래의 기술은 다양한 종류의 이들 화합물을 제시하여 왔으며, 이들 물질에 대한 많은 연구가 집중되고 있다.
이러한 인돌릴말레이미드를 합성하는 여러 가지 방법이 보고되어 왔다. [비트(Bit) 등, J. Med. Chem., 36:21~29 (1993); 비트 등, Tetrahedron Lett., 34: 5623 (1993). 버그맨(Bergman) 등, Tetrahedron Lett., 28: 4441~4444 (1987): 데이비스(Davis) 등 Tetrahedron Lett., 31: 2353 (1990); 데이비스 등, Tetrahedron Lett., 31: 5201~5204 (1990) 및 브레너(Brenner) 등, Tetrahedron Lett., 44: 2887~2892 (1988)]. 이렇게 다양한 합성법이 존재함에도 불구하고, 당해 기술 분야에서는 수율이 더 높고, 반응 조건(예, 온화한 조건)이 더 용이하며, 복잡한 공정 단계가 적고, 가능한 치환체의 범위가 더 넓은 합성법을 개발하고자 노력해왔다.
상기 문헌들에 일반적으로 기재된 비스인돌릴말레이미드의 제조 방법 중에서 보다 일반적으로 사용되는 한 가지 방법은 다음의 반응식에 따라 인돌-1-그리냐르 반응 시약(Grignard reagent)을 디할로말레이미드와 축합시키는 것이다.
일반적으로, 상기 반응은 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 에테르 등의 불활성 용매하에서 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 실시된다. 인돌 그리냐르 반응 시약은 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 동일계에서 인돌과 할로겐화 알킬마그네슘, 예컨대 브롬화에틸마그네슘 또는 요오드화에틸마그네슘으로부터 제조하는 것이 바람직하다.
상기 반응은 용매 조건에 따라 좌우된다는 것이 확인되었다. 이 반응을 톨루엔:THF:에테르 용매 계에서 실시하는 경우에, 수율이 80% 이상, 순도가 95% 이상인 비스인돌릴말레이미드를 얻게 된다. 1-치환 말레이미드도 역시 이러한 방법으로 제조할 수 있으며, 궁극적으로는 비대칭 비스인돌릴말레이미드의 합성이 잠재적으로 허용된다.
그러나, 이러한 일반법에 있어서의 주된 문제점은 다양한 종류의 치환 비스인돌릴말레이미드를 합성하는 데 제한된다는 것이다. 특히, 이 방법은 1-치환된 인돌 출발 물질에 대해서는 사용할 수 없고, 따라서 N-치환 인돌릴말레이미드의 제법에 적용하는 것이 쉽지 않다.
본 발명자들은 팔라듐 촉매를 사용하여 임의로 치환된 인돌릴말레이미드 및 특히 비대칭의 N-치환된 비스인돌릴말레이미드 뿐만 아니라, 대칭의 N-치환된 비스인돌릴말레이미드를 합성할 수 있는 간단한 방법을 발견하기에 이르렀다. 이 방법을 바람직한 조건하에서 이용하면, 목적 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다.
본 발명은 인돌릴말레이미드, 구체적으로는 비스인돌릴말레이미드, 특히 비대칭 비스인돌릴말레이미드를 개선된 합성법으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 설명하자면, 본 발명은 유기 금속계 화학 물질을 사용하여 이들 인돌릴말레이미드를 개선된 방법으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 비스인돌릴말레이미드를 제조하는 데 유용한 신규의 중간체 및 비스인돌릴말레이미드의 합성 과정에 있어서 신규의 중간 공정에 관한 것이다.
본 발명은 활성화 말레이미드를 팔라듐 전이 금속 촉매의 존재하에서 유기 금속-3-인돌과 반응시키는 것을 특징으로하는 인돌릴말레이미드의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유기 금속계 반응 시약, 바람직하게는 임의로 N-치환된 유기 금속-3-인돌(후술한다)을 사용하여 N-치환된 인돌릴말레이미드, 구체적으로는 다음 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
출발 물질 및 생성된 인돌릴말레이미드 생성물의 각종 치환체는 종래 기술에서 알려진 다양한 종류의 치환체 중에서 임의로 선택할 수 있으나, 다만, 선택된 치환체는 본 발명의 유기 금속계 반응을 방해하지 않아야 한다. 바람직하게는, 상기 식에서
R2는 이탈기 및 임의로 치환된 인돌-3-일에서 선택되고,
R3은 수소 및 보호기에서 선택되며,
R7은 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이고,
R8은 수소이거나 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
(여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
W는 NH, S 또는 결합이며,
T는 NH 또는 S이고,
V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
Ar은 아릴이며,
R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시카르보닐))-NH-(알콕시카
르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클
릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이며,
R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는
R8과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 결합되는데,
이 때, X는
(여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
또한, 더욱 구체적으로 본 발명은 유기 금속계 반응 시약, 바람직하게는 임의로 N-치환된 유기 금속-3-인돌(후술됨)을 사용하여 N-일치환된 비스인돌릴말레이미드 및 N,N-이치환된 비스인돌릴말레이미드, 구체적으로는 다음의 화학식 II로 나타내는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 출발 물질 및 생성된 비스인돌릴말레이미드 생성물의 각종 치환체는 종래 기술에 알려져 있는 다양한 종류의 치환체 중에서 임의로 선택할 수 있으나, 다만 선택된 치환체는 본 발명의 유기 금속계 반응을 방해하지 않아야 한다. 바람직하게는, 상기 식에서
R3은 수소 및 보호기에서 선택되고,
R4및 R7은 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이며,
R6및 R8은 각각 수소이거나 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
(여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
W는 NH, S 또는 결합이며,
T는 NH 또는 S이고,
V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
Ar은 아릴이며,
R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시카르보닐))-NH-(알콕시카
르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클
릴임)로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이거나, 또는
R6및 R8은 임의로 내부 에테르(-O-) 결합, 내부 아미노(-NH-) 결합 또는 내부 아미드(-CONH-) 결합을 갖는 임의로 치환된 알킬렌 부분을 통해 서로 결합되고,
R14및 R15는 각각 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는
R8과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 연결되는데,
이 때, X는
(여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은 본 발명과 관련하여 유용한 특정 종류의 인돌릴말레이미드 중간체를 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 극성의 비양성자성 용매(예, 디메틸 포름아미드)에 용해된 임의로 치환된 N-보호 인돌-3-아세트아미드를 알킬옥살레이트(예, 디메틸 옥살레이트) 및 유기 강염기(예, 칼륨 t-부톡사이드)와 반응시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의하면, 인돌릴말레이미드 및 구체적으로는 상기 화학식 I 및 II의 화합물은 (i) 다음 화학식 III으로 표시되는 활성화 말레이미드를 (ii) 다음 화학식 IV로 표시되는 임의로 치환된 유기 금속-3-인돌 반응 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 각 식에서, R1은 이탈기 및 임의로 치환된 인돌-3-일에서 선택되고,
R2는 이탈기이며,
R3은 -H 또는 보호기이고,
R4는 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이며,
R5는 -B(OH)2, -ZnCl2및 Sn(R13)3(여기서, R13은 알킬 및 아릴에서 선택됨)에서 선택되고,
R6은 수소이거나, 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
(여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
W는 NH, S 또는 결합이며,
T는 NH 또는 S이고,
V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
Ar은 아릴이며,
R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시카르보닐))-NH-(알콕시카
르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클
릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이며,
R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는
R6과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 결합되는데,
이 때, X는
(여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
본 명세서에서 치환체를 정의하는데 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 그 중에서 염소 또는 브롬이 좋다.
단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어인 "알킬"은 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 모두 의미하고, 직쇄 및 분지쇄의 경우에는, 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 것(C1~C4알킬), 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차 부틸, t-부틸 등이 바람직하고, 시클릭 탄화수소인 경우에는 탄소 원자 수가 3 내지 7개인 것, 예컨대 시클로프로필 및 시클로헥실이 바람직하다. 또, "치환된 알킬"이라는 용어는 소정의 합성 단계를 방지하거나 또는 방해하지 않는 치환체로 치환된 알킬기를 의미한다.
또한, "할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로 원자로 치환된 알킬, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 C1~C4알킬이 바람직하다.
단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용된 용어인 "알콕시"는 -O- 결합 단독 또는 다른 기와의 조합 상태로 모분자(母分子)에 공유 결합된 알킬, 바람직하게는 C1~C4알킬을 말한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 t-부톡시가 있다. 알콕시알킬은 예컨대, CH3(CH2)-O-O(CH2)m-이고, 이 때, m은 1 내지 7이며, 바람직하게는 1 내지 4이다. 알콕시카르보닐의 예로는 t-부톡시카르보닐 또는 BOC가 있다.
단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"은 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 아릴은 소정의 합성 단계를 방지하거나 또는 방해하지 않는 임의의 치환체로 임의 치환될 수 있고, 일반적으로는 최대 4개의 치환체를 포함하며, 통상 히드록시, 카르복시, 알콕시(C1~C4알콕시가 바람직함), 알킬(C1~C4알킬이 바람직함), 할로알킬, 니트로, -NR9R10(여기서, R9및 R10은 상기에서 정의한 바와 같음), -NHCO(C1~C4알킬), -NHCO(벤질), -NHCO(페닐), -SH, -S(C1~C4알킬), -OCO(C1~C4알킬), -SO2(NR9R10) (여기서, R9및 R10은 앞에서 정의한 바와 같음), -SO2(C1~C4알킬), -SO2(페닐) 또는 할로에서 각각 선택된 1 또는 2개의 기를 가진다. 아릴옥시는 아릴이 -O- 연결기를 통해 공유 결합된 아릴을 의미한다. 아릴알킬은 치환된 알킬이라고 간주될 수 있으며, -(CH2)m아릴 (여기서, m은 통상 1 내지 3의 정수임)로 나타낼 수 있고, 바람직하게는 벤질이다. 이와는 반대로, 알킬아릴은 치환된 아릴이라고 간주될 수 있으며, 예컨대 -아릴(CH2)m-CH3(여기서, m은 통상 0 내지 2의 정수임)로 나타낼 수 있다.
용어 "알케닐"은 탄소 원자 수가 2 내지 7개이고, 하나 이상의 이중 결합, 바람직하게는 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 탄화수소 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1,3-부타디에닐 및 1,3,5-헥사트리에닐을 들 수 있다.
아실아미노기 또는 아실아미노알킬기의 아실 부는 탄소 원자 수가 최대 7개, 바람직하게는 최대 4개인 알칸산(예, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴)에서 유도되거나 또는 방향족 카르복실산(예, 벤조일)에서 유도된다. 아실옥시는 아실이 -O- 연결기에 결합된 것을 말하며, 예컨대 아세틸옥시, CH3C(=O)O-이다. 아실아미노는 예컨대 CH3C(=O)NH-(아세틸아미노)이다. 마찬가지로, 아실아미노알킬은 CH3C(=O)NH(CH2)m- 이다.
"Het" 또는 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"로 나타낸 헤테로시클릭기는 안정한 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, 포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릭기, 부분적으로 불포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릭기 또는 방향족의 5원 또는 6원 헤테로시클릭기이다. 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자들과, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 각각 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자로 이루어진다. 헤테로시클릭기는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환될 수 있고, 또 헤테로시클릴기가 질소를 함유한 방향족의 헤테로시클릭기인 경우에는 질소 원자는 옥사이드기를 수반할 수 있다. 이러한 헤테로시클릴기의 예로는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 티아졸리닐, 피리딜, 인돌릴, 푸릴 및 피리미디닐이 있다.
본 명세서와 특허 청구의 범위에 사용된 용어 "이탈기"(LG)는 당업자에게 쉽게 이해되는 것이다. 일반적으로, 이탈기는 이들이 결합된 원자의 친전자성을 높여서 치환 반응을 용이하게 하는 임의의 기 또는 원자이다. 바람직한 이탈기는 트리플레이트(-OSO2CF3), 메실레이트, 토실레이트, 이미데이트, 클로라이드, 브로마이드 및 요오드화물이다. 이 중에서도 트리플레이트가 특히 바람직하다.
용어 "알킬글리코스 잔기"는 C2~C4알킬을 통해 인돌릴의 C-1 위치에 결합된 글리코스 부를 나타낸다. 알킬글리코스 잔기에 포함된 글리코스는 천연 또는 인공의 5 탄소당 또는 6 탄소당이고, 알로실, 알트로실, 글루코실, 만노실, 글로실, 인도실, 갈락토실, 탈로실, 아라비노실, 크실로실, 릭소실, 람노실, 리보실, 데옥시푸라나노실, 데옥시피라노실 및 데옥시리보실에서 선택되는 것이 바람직하다. 글리코스는 아지드 치환되거나, O-아세틸화되거나, O-메틸화되거나, 아미노 치환되거나, 모노알킬아미노 치환되거나, 디알킬아미노 치환되거나 또는 아실아미노 치환될 수 있다. 알킬글로코스 잔기의 예로는 을 들 수 있다.
특정 상황하에서는 전술한 화학식 I 및 II의 화합물을 합성하는 동안 중간체의 질소(N)를 당해 분야에서 잘 알려진 적당한 "보호기"로 보호할 필요가 종종 있는데, 그렇게 하는 것이 바람직하다. 이러한 질소 보호기의 도입 및 제거 방법은 당업자에게는 잘 알려져 있다.
용어 "-NH 보호기" 및 "보호기"는 화합물의 다른 작용기들이 반응하는 동안 -NH 작용기를 차단 또는 보호하는데 널리 사용되는 아미노 보호기의 하위 개념으로 사용하였다. 본 발명의 방법을 실시하는 데 사용된 보호기의 화학종은 유도된 -NH기가 후속 반응(들)의 조건(들)하에서 안정하고, 나머지 다른 분자들을 분해시키지 않고도 적당히 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 그린(T.W. Green) 및 우츠(P. Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 제7장, 385~394 페이지 및 397~403 페이지]에는 인돌 및 말레이미드용으로 널리 사용되는 보호기의 목록이 기재되어 있다. 바람직한 인돌 보호기는 트리메틸실릴에톡시메틸, 벤질, 토실, 카바메이트, 아미드, 알킬 또는 아릴 설폰아미드이고, 말레이미드 보호기는 알콕시, 벤질, 디알콕시벤질, 벤질옥시알킬 또는 알릴이다. 관련 용어인 "보호된-NH"는 앞에서 정의된 -NH 보호기로 치환된 기를 의미한다.
특정 상황하에서는 본 발명의 합성 공정 중에 히드록시기 및 아미노기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 "히드록시 보호기" 및 "아미노 보호기"는 당업자에게는 잘 알려져 있다. "히드록시 보호기"는 화합물의 다른 작용기들에서 반응이 일어나는 동안 히드록시기를 차단하거나 또는 보호하기 위하여 널리 사용되는 히드록시기의 에테르 유도체 또는 에스테르 유도체 중 하나를 가르킨다. 사용된 히드록시 보호기의 화학종은 유도된 히드록시기가 후속 반응(들)의 조건(들)하에서 안정하고, 나머지 다른 분자들을 분해시키지 않고도 적당히 제거할 수 있는 한 중요하지 않다. 바람직한 히드록시 보호기는 t-부틸디페닐실릴옥시(TBDPS), t-부틸디메틸실릴옥시(TBDMS), 트리페닐메틸(트리틸), 모노메톡시트리틸, 디메톡시트리틸, 알킬 에스테르 또는 아릴 에스테르이다.
"아미노 보호기"는 화합물의 다른 작용기가 반응하는 동안 아미노 작용기를 차단하거나 또는 보호하는데 통상 사용되는 아미노기의 치환체를 지칭한다. 본 발명의 방법을 실시하는데 사용된 아미노 보호기의 화학종은 유도된 아미노기가 후속 반응(들)의 조건(들)하에서 안정하고, 나머지 분자들을 분해시키는 일이 없이 적당히 제거할 수 있는 한 중요하지 않다. 바람직한 아미노 보호기는 t-부톡시카르보닐, 프탈이미드, 시클릭 알킬 및 벤질옥시카르보닐이다.
"활성화 말레이미드"는 3,4-이치환된 말레이미드(피롤릴-2,5-디온)를 지칭하는데 사용된 용어이며, 유기 금속계 반응 시약, 특히 임의로 N-치환된 유기 금속-3-인돌과의 반응을 촉진시키는 하나 이상의 이탈기로 치환된 전술한 화학식 III의 기본 구조를 가진다.
"인돌릴말레이미드"는 이들의 기본 구조식으로 3-(인돌-3-일)-피롤릴-2,5-디온을 갖는 화합물 부류를 포괄하고, 하위 부류로 기본 구조가 3,4-(인돌-3-일)-피롤릴-2,5-디온인 "비스인돌릴말레이미드"를 포함하며, 이 때 인돌-3-일 부분(들)은 임의로 N-치환되고, 인돌릴 부의 축합된 6원 방향족 고리에 임의로 치환될 수 있으며, 인돌릴-3-일 부(들)의 2 위치에 임의로 치환될 수 있다. 인돌릴말레이미드에는 인돌릴의 N-치환체가 연결 부(후술됨)를 통해 서로 결합된 비스인돌릴말레이미드도 포함된다. 종래 기술 분야에서는 이들 임의로 치환된 인돌릴말레이미드의 광범위한 범위가 알려져 있고, 본 발명은 이들 화합물을 제조하는데 유리하게 사용될 음을 당업자는 이해할 것이다. 인돌릴말레이미드의 정의에 속하는 화합물은 특히 미국 특허 제5,491,242호(PCT 국제 공개 번호 95/35294), PCT 국제 공개 번호 95/17182 및 유럽 특허 제0657458호에 기재되어 있고, 이들 문헌 모두는 본원에서 참고로 인용하였다.
본 명세서에 사용된 용어 "유기 금속-3-인돌 반응 시약" 및 유사한 어구는 -B(OH)2, -ZnCl2및 -Sn(R13)3(여기서, R13은 알킬 및 아릴에서 선택됨)에서 선택된 부분이 3-위치에 치환된 인돌을 이들의 기본 구조로 갖는 화합물을 말한다.
상기 화학식 III의 활성화 말레이미드와 상기 화학식 IV의 임의로 치환된 유기 금속-3-인돌과의 반응은 1,2-디메톡시에탄(DME), 디옥산, 디클로로메탄 및 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란(THF) 등의 불활성 유기 용매에서 대개 약 0℃ 내지 상기 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 10℃ 내지 25℃의 온도에서 용이하게 실시한다.
상기 반응은 팔라듐 전이 금속 촉매[Pd(0) 및 Pd(II) 촉매]의 존재하에서 실시한다. Pd(0) 촉매로는 Pd(Ph3)4, Pd2(디벤질리덴아세톤)(Ph2dba3), Pd/C, Pd(AsPh3)4, Pd(P(2-푸릴)3)4, Pd(P(R15)3)4(여기서, R15는 알킬 또는 아릴임)을 들 수 있다. Pd(II) 촉매로는 Pd(OAc)2, PdCl2(디페닐포스피노페로센)(PdCL2(dppf)) 및 PdCl2(CH3CN)2를 들 수 있다.
일반적으로 상기 반응은 염기, 예컨대 탄산나트륨 및 임의로 할로겐 이온 공급원, 예컨대 염화리튬의 존재하에서 실시한다. 바람직하게는 상기 반응은 바람직한 공급원인 플루오르화세슘에서 제공되는 플루오라이드 이온(F-)의 존재하에서 실시한다.
초기 반응 이후에, 임의의 보호기는 공지된 방법을 이용하여 소정의 치환체로 치환한다.
상기 화학식 III의 범위에 속하는 대부분의 활성화 말레이미드 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있는 공지된 화합물의 유사체이다. 따라서, 상기 화학식 III의 화합물, 특히 R1및 R2중 한쪽 또는 양쪽 모두가 할로인 화합물, 특히 브롬인 화합물을 제조하기 위한 방법은 잘 알려져 있다[엣지(Edge, S.) 등, Chemistry & Industry (1991), 130 페이지 참조]. 상기 화학식 IV의 유기 금속계 반응 시약 역시 잘 알려져 있으며, 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 이에 관한 문헌으로는 콘웨이(Conway) 등, Heterocycles, 30(1):627~633 (1990), 젱(Zheng) 등, Heterocycles, 37(3): 1761~1772 (1994), 젱 등, Tetrahedron Letters, 34(14):2235~2238 (1993)], 거스페(Giusppe) 등, Tetrahedron Letters, 35(15):2405~2408 (1994), 브레너 등, Tetrahedron Letters, 44:2887~2892 (1988) 및 애멋(Amat) 등, Tetrahedron Letters, 35(5):793~796 (1994)이 있고, 이들 문헌은 모두 본원에서 참고로 인용하였다.
상기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 그 자체로 PKC 억제제로 유용하고, 또 PKC 억제 활성을 나타내는 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. 전술한 바와 같이, PKC 억제제는 암, 중추 신경계 질환, 알쯔하이머병, 심장 혈관 질환, 피부병, 감염증, 류마토이드 관절염과 같은 자가면역 질환 및 당뇨 합병증을 비롯한 다양한 질병을 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 양호한 특징에 있어서, 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, (i) 다음 화학식 V로 나타내는 임의로 N-치환된 인돌릴말레이미드(이 화합물은 R1이 임의로 치환된 인돌-3-일 기인 화학식 III의 활성화 말레이미드에 해당함)를 (ii) 화학식 IV의 유기 금속계 반응 시약[여기서, R4치환체는 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 또는 NR9R10(이 때, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택된 최대 4개의 임의의 치환체이고, R5는 -B(OH)2, -ZnCl2및 -Sn(R13)3(이 때, R13은 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 아릴에서 선택됨)이며, R6은 -NH 보호기 또는 수소임]을 반응시켜 제조한다.
상기 식에서, R11치환체는 수소이거나 또는 할로, C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 할로, C1~C4알킬, 니트로, -NHCO(C1~C4알킬) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 임의로 각각 선택된 최대 4개의 임의의 치환체이고, R12는 -NH 보호기이며, R2는 이탈기이고, 바람직하게는 할로 또는 트리플레이트이며, 가장 바람직하게는 트리플레이트이고, R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며, R3은 -H 또는 -NH 보호기이다. 이 반응은 전술한 조건하에서 수행한다.
이 양호한 특징에 있어서, 공지된 기술 및 공정을 이용하여 그 반응 후에 임의의 보호기를 탈보호시켜서, 예컨대 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬 또는 다른 소정의 부분을 도입한다.
본 발명의 특히 양호한 특징은 다음의 화학식 VI로 나타낸 인돌릴말레이미드를 사용하여 유기 금속계 반응 시약과 반응시켜 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는 것이다.
상기 식에서, R3, R11, R14및 R12는 화학식 V와 관련하여 전술한 정의와 동일한 의미를 가진다. 상기 화학식 VI의 화합물은 PKC 억제 활성이 있는 상기 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하거나 또는 PKC 억제제의 중간체를 제조하는 데 유용하다.
본 발명의 또 하나의 양호한 특징에 있어서, 상기 화학식 III의 활성화 말레이미드(이 때, R1및 R2는 모두 할로이고, R3은 -H 또는 -NH 보호기임)는 상기 화학식 IV의 유기 금속-3-인돌 반응 시약[이 때, R4치환체는 수소이거나 또는 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택된 최대 4개의 임의의 치환체이고, R5는 -B(OH)2이며, R6은 -NH 보호기 또는 수소임]과 직접 반응시킨다. 필요에 따라, 이 반응은 2 단계로 실시될 수 있는데, 할로겐 원자 대신에 한꺼번에 말레이미드 치환체가 도입된다. 이러한 방법으로, 비대칭 비스인돌릴말레이미드를 제조할 수 있다. 이 특별한 특징에 있어서, 보호기는 그 뒤에 공지된 기술 및 공정을 이용하여 탈보호시켜, 예컨대 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬 또는 다른 소망하는 부분을 도입시킨다.
R1및 R2가 모두 이탈기, 특히 할로겐 원자인 화학식 III의 화합물은 당해 분야에 잘 알려져 있다. R1은 인돌-3-일이고, R2는 이탈기인 화학식 III의 바람직한 화합물, 즉 화학식 V의 화합물은 공지된 기술을 이용하여 제조하거나 또는 본 발명의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 후자의 경우에, 일치환 생성물을 유도하는 조건하에서 디할로말레이미드를 임의로 치환된 특정 유기 금속-3-인돌과 반응시킬 수 있다.
본 발명의 양호한 제1 실시 형태는 시판 물질을 출발 물질로 하는 부분적으로 비대칭인 비스인돌릴말레이미드를 비롯한 비스인돌릴말레이미드를 제조하는 데 적합한 방법을 제공한다. 특히 바람직한 방법에서는, 임의로 치환된 N-보호 인돌릴-3-아세트아미드, 예컨대 N-메틸인돌-3-아세트아미드는 임의로 치환된 인돌-3-아세트아미드를 디메틸 포름아미드(DMF)에 용해시킨 수소화나트륨(NaH)/요오드화메탄(CH3I)으로 알킬화하거나 또는 아세톤에 용해된 요오드화메탄 및 알칼리 금속 수산화물(예컨대, 수산화칼륨)을 사용하여 인돌 아세토니트릴를 알킬화한 다음, 종래 기술의 방법으로 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 과산화수소 및 탄산나트륨을 사용하여 아미드로 전환시켜 제조할 수 있다. 따라서, 아래에 나타낸 반응식 A에 따라 N-메틸인돌-3-아세트아미드를 알킬 옥살레이트, 예컨대 디메틸 옥살레이트 또는 디에틸 옥살레이트를 사용하여 신규한 방법으로 고리화시킨 다음, 유기 강염기(예컨대, 칼륨 t-부톡사이드)와 반응시켜 임의로 치환된 4-(인돌-3-일)-3-히드록시 피롤-2,5-디온을 얻는다. 이 반응은 DMF와 같은 극성의 비양성자성 용매 내에서 실시된다.
말레이미드 질소를, 예컨대 알킬화 반응 조건(DMF에 용해시킨 수소화나트륨/요오드화메탄)하에서 처리하여 -NH 보호기로 보호시킨 다음, 말레이미드의 히드록시 치환체를 공지된 트리플레이트화 반응 조건을 사용하여 (트리플루오로메틸)설포닐옥시(트리플레이트)와 같은 이탈기로 치환시켰다. 화학식 VI의 화합물은 임의 치환된 4-(인돌-3-일)-3-히드록시 피롤-2,5-디온을 염기(트리에틸아민)의 존재하에서 염화메틸렌에 용해시킨 트리플루오로메틸 술폰산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 그 대안으로서는, 말레이미드의 히드록시 치환체는 DMF의 존재하에서 임의 치환된 4-(인돌-3-일)-3-히드록시 피롤-2,5-디온을 옥살릴 브로마이드와 반응시킴으로써 브로마이드와 같은 상이한 이탈기로 치환시킬 수 있다. 이어서, 생성된 화합물을 팔라듐 전이 금속 촉매의 존재하에서 본 발명에 따른 유기 금속계 반응 시약과 반응시킨 다음, 필요에 따라 보호된 질소를 탈보호시켜 화학식 I 및 II의 화합물을 제조한다.
인돌릴말레이미드-트리플레이트와 적당하게 N-보호된 유기 금속-3-인돌과의 반응은 상기 반응식 B에 나타나 있다. 이 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 20℃(약 15℃의 온도가 적당함)에서 예컨대 N-토실 보호된-3-인돌 붕산염을 디옥산에 용해된 인돌릴말레이미드에 첨가하므로써 실시한다. 상기 온도보다 고온을 사용할 수 있으나, 그 경우에는 수율이 낮아진다. 실제로, 총수율은 반응 혼합물의 초기 온도에 의해 크게 영향을 받는다는 놀라운 사실이 관찰되었다. 반응은 15℃에서 개시되는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 팔라듐 전이 금속 촉매의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다는 사실에 주목해야 한다. Pd2dba3-클로로포름 착체(錯體)가 적합한 촉매로 확인되었다. 상기 반응을 테트라부틸암모늄 플루오르화물, 플루오르화칼륨 및 플루오르화세슘(이 중에서, 플루오르화세슘이 바람직한 공급원임)에서 제공되는 플루오라이드 이온의 존재하에서 실시하는 경우에 수율이 더 높아진다. 이어서, 메탄올과 물의 3:1(v:v) 혼합물에 용해된 탄산칼륨을 사용하여 공지된 방법으로 토실기를 탈보호시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 출발 활성 말레이미드와 임의 치환의 N-치환 유기 금속-3-인돌 반응 시약에 존재하는 다양한 치환체를 잘 선택함으로써, 다양한 종류의 인돌릴말레이미드 및 특정 비스인돌릴말레이미드를 제조하는 데 본 발명의 방법을 적용할 수 있다.
특히 유용한 종류의 인돌릴말레이미드 및 특정 비스인돌릴말레이미드는 2개의 인돌릴의 인돌릴 질소가 연결부를 통해 서로 결합된 화합물이다. 상기 화학식 II와 관련하여 설명한 바와 같이, 인돌릴 질소들은 임의로 내부 에테르(-O-), 내부 아미노(-NH-) 또는 내부 아미드(-CONH-) 결합을 갖는 임의로 치환된 알킬렌 부분을 통해 서로 결합될 수 있다. 이러한 부류의 화합물은 다음의 화학식 VII로 나타낸다.
상기 식에서, 치환체 R3, R4, R7, R14및 R15는 앞에서 정의한 바와 같다. 파선(破線) 결합은 공유 결합이 존재하는 경우와, 말레이미드 및 인돌릴 대신에 이들 위치에 치환체가 존재하는 경우를 모두 의미한다. 이러한 성질의 화합물은 아래의 반응식 C에서 나타낸 바와 같이, 예컨대 앞에서 화학식 III과 관련하여 설명한 것과 같은 활성화 말레이미드를 다음의 화학식 VIII로 나타내는 N-치환 유기 금속-3-인돌 반응 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R4, R5, R7, R14및 R15는 앞에서 정의한 바와 같고, R16은 R5와 동일하거나 또는 후속되는 말레이미드와의 반응에서 R5로 전환될 수 있는 부분일 수 있는 데, 상기 연결부는 다음 화학식 IX와 같이 개략적으로 나타낸다.
여기서, 연결부는 임의로 내부 에테르(-O-), 내부 아미노(-NH-) 또는 내부 아미드(-CONH-) 결합을 갖는 임의로 치환된 알킬렌 부분이다.
상기 연결부는 탄소 원자 수가 4 내지 14개인 알킬렌인 것이 특히 바람직하다. 종래 기술에는 알킬, 알콕시, 알카릴, 아미노 등을 비롯한 임의의 치환체에 대한 다양한 변형예가 알려져 있는데, 본 발명은 이들 변형예도 포함한다.
상기 화학식 VIII의 비스인돌 알칸(임의로 치환되고 임의의 헤테로 원자 내부 연결기를 가짐)은 공개된 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고로 인용한 계류 중의 미국 특허 제08/413,311호에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 알칼리 금속염, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에서 또는 다른 알킬화 반응 조건하에서 무수 디메틸포름아미드와 같은 극성의 비양성자성 용매에 용해된 임의로 치환된 인돌을 함유하는 미리 제조된 반응 혼합물에 임의로 치환된 디브로모 알칸을 서서히 첨가하여 상기 화합물을 제조할 수 있다. 별법으로서는, 본 명세서에서 참고로 인용하는 유럽 특허 제0657458호에 기재된 바와 같이, 극성의 비양성자성 용매(예컨대, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴)에 용해시킨 Cs2CO3의 존재하에서 임의로 치환된 디브로모 알칸을 대략 등몰 함량의 인돌에 첨가할 수 있다. 상기 특허 문헌에는 말단이 보호된 카르복시, 보호된 히드록시 또는 보호된 아민을 가지며, 말단 이탈기가 있는 연결 알칸 분자를 출발 물질로 하여 내부 에테르(-O-), 내부 아미노(-NH-) 또는 내부 아미드(-CONH-) 결합을 함유하는 연결부를 제조하는 방법도 역시 기재되어 있다.
활성화 말레이미드의 성질에 따라, 일반적으로 화학식 I 또는 II/VII의 화합물이 제조된다.
본 발명의 실시에 의하여 계획되는 각종 반응 생성물은 침전법, 추출법, 증류법, 크로마토그래피법 등을 비롯한 종래의 방법으로 단리될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 상기 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는 데 유용하다. 이들 화합물들은 PKC 억제제이며, PKC와 관련된 질병을 치료하는데 유용하다. 치료 목적으로 투여되는 PKC 억제 화합물의 함량은 포유류의 PKC 활성을 억제할 수 있는 양이다. 물론, 투여하고자 하는 화합물의 특정 투약량은 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료하고자 하는 특정의 증상 등을 비롯한 병상을 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다. 이들 화합물은 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피하 투여, 국소 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 비내(鼻內) 투여 경로를 비롯한 다양한 투여 경로로 투여될 수 있다.
후술하는 제법 및 실시예는 본 발명을 예시 및 설명하기 위하여 제시한 것이다. 특별한 언급이 없는 한, 모든 부 및 퍼센트는 중량을 기준으로 하였으며, 모든 온도는 섭씨로 나타내었다. 본 발명의 범위는 이들 제법 및 실시예들에 의해 제한받는 것으로 해석하지 않아야 한다. 다음의 실시예들 및 제법들에 있어서, 융점, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 스펙트럼, 고압 액체 크로마토그래피(실리카겔), N,N-디메틸포름아미드, 팔라듐/탄소, 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트는 각각 M.Pt., NMR, MS, HPLC, DMF, Pd/C, THF 및 EtOAc로 약칭하였다. "NMR" 및 "MS"는 목적하는 구조식과 일치하는 스펙트럼을 의미한다.
제법 1: N-메틸인돌-3-아세트아미드
질소 대기하 5℃의 펜탄으로 세척한 수소화나트륨(2.73 g, 68.2 mmol, 1.2 당량)의 무수 DMF(125 mL) 현탁액에 인돌-3-아세트아미드(9.89 g, 56.8 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에 얼음욕을 제거하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이 반응액을 5℃로 냉각시킨 다음, DMF(15 mL)에 용해시킨 요오드화메탄(4.3 mL, 68.2 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 첨가 단계가 완결된 후에, 반응액을 5℃에서 30분 간 유지하였다. 이어서, 반응액의 온도를 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. TLC(9/1의 CH2Cl2/CH3CN, 3회)로 분석한 결과 출발 물질은 존재하지 않음을 확인하였다. 반응액을 물(200 mL)과 EtOAc(600 mL)에 붓고, 이상(二相) 혼합액을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc(200 mL)로 5회 세척하였다. 한데 모은 EtOAc 부분을 생리 식염수(250 mL)로 2회 세척하여 건조(MgSO4)시키고, 진공 증발시켰다. 증발 단계에서 용액으로부터 백색 고체를 얻었다. 이것을 여과 및 건조시켜 고체 6.78 g(63%)을 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO): δ3.41(2H,s); 3.69(3H,s); 6.80(1H,bs); 6.97(1H,m); 7.09(1H,m); 7.12(1H,s); 7.29(1H,bs); 7.34(1H,d,J=8Hz); 7.51(1H,d,J=8Hz)
MS: MW = 188.23; 실측치 (FD, MeOH) 188
IR: (KBr) 1625, 3438
EA: C11H12N2O에 대한 원소 분석:
이론치; C, 70.19; H, 6.43; N, 14.88.
실측치: C, 70.39; H, 6.60; N, 14.91.
제법 2: 4-(1-메틸인돌-3-일)-3-히드록시-1H-피롤-2,5-디온
질소 대기하의 N-메틸인돌-3-아세트아미드(6.06 g, 32.2 mmol)의 무수 DMF(100 mL) 용액에 디메틸 옥살레이트(4.18 g, 35.4 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 이 용액을 5℃로 냉각시킨 다음, 칼륨 t-부톡사이드(3.98 g, 35.4 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 첨가 직후에, 상기 용액은 진한 오렌지색으로 변하였다. 15분 후에 추가분의 칼륨 t-부톡사이드(3.98 g, 35.4 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 15분 경과 후에 얼음욕을 제거하였고, 1 시간 후에 TLC(EtOAc)로 분석한 결과 남아있는 출발 물질은 없었다. 시간 경과에 따라, 반응 혼합액은 두꺼운 침전물로 변화되었다. 이 반응 혼합액을 물/EtOAc 의 도움으로 세척하여 1N HCl(250 mL)/EtOAc(500 mL)의 이상 혼합액을 얻었다. 층분리를 행하여, 수층을 EtOAc(200 mL)로 3회 세척하였다. 한데 모은 EtOAc 부분을 생리 식염수(250 mL)로 2회 세척하여, 건조(Na2SO4) 및 여과하고, 진공 증발시켜 진한 황색 고체 13.5 g을 얻었다. 이 물질을 차가운 CH2Cl2중에서 분쇄시키고, 여과하여 오렌지색 분말 6.73 g(86%)을 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO): δ3.79(3H,s); 7.04(1H,m); 7.16(1H,m); 7.40(1H,d,J=8Hz); 7.80(1H,s); 8.09(1H,d,J=8Hz); 10.48(1H,s); 11.71(1H,bs)
13C NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ32.56, 103.33, 106.18, 109.68, 119.25, 121.64, 122.29, 125.78, 130.23, 136.35, 147.09, 168.68, 172.42
MS: MW = 242.23; 실측치 (FD, MeOH) 242
IR: (KBr) 1529, 1692, 1773, 3203
EA: C13H10N2O3에 대한 원소 분석:
이론치; C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56.
실측치: C, 64.24; H, 4.18; N, 11.70.
제법 3: 4-(1-메틸인돌-3-일)-3-히드록시-1-메틸-피롤-2,5-디온
질소 대기하 5℃의 4-(1-메틸인돌-3-일)-3-히드록시-1H-피롤-2,5-디온(4.84 g, 20 mmol)의 무수 DMF(150 mL) 용액에 NaH(1.76 g, 44 mmol, 2.2 당량)를 첨가하였다. 30분 후에 얼음욕을 제거하고, 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음, 요오드화메탄(1.37 mL, 22 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 후에 TLC(2/1의 EtOAc/헥산)으로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. DMF의 일부를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(800 mL)에 부었다. 유기층을 1N HCl(200 mL)으로 세척하고, 다시 EtOAc(200 mL)로 2회 세척하였다. 이어서, EtOAc 부분을 생리 식염수(200 mL)로 2회 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과하여, 진공 증발시켜 적색 고체를 얻었다. 이 고체를 CH2Cl2에서 재결정화시켜 생성물 3.13 g을 얻었다. 제2 및 제3 수득량을 합하여 생성물 1.06 g을 더 얻었는데, 그 결과 총수율은 82%가 되었다.
1H NMR(d6-DMSO): δ2.89(3H,s); 3.80(3H,s); 7.04(1H,m); 7.16(1H,m); 7.41(1H,d,J=8Hz), 7.80(1H,s); 8.09(1H,d,J=8Hz); 11.90(1H,bs)
MS: MW = 256.26; 실측치 (FD, MeOH) 256
IR: (CHCl3) 1704, 2978, 3482
EA: C14H12N2O3에 대한 원소 분석:
이론치; C, 65.61; H, 4.72; N, 10.93.
실측치: C, 65.70; H, 4.76; N, 10.66.
제법 4: 4-(1-메틸인돌-3-일)-3-트리플레이트-1-메틸-피롤-2,5-디온(트리플레이트)
질소 대기하 -78℃의 엔올 4-(1-메틸인돌-3-일)-3-히드록시-1-메틸-피롤-2,5-디온(1.54 g, 6 mmol)의 CH2Cl2(120 mL) 현탁액에 트리에틸아민(2.09 g, 15 mmol, 2.5 당량)을 첨가한 다음, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.51 mL, 9 mmol, 1.5 당량)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시켜 고체 물질을 서서히 용해시켰다. 진공하에서 CH2Cl2를 제거하고, 그 결과 생긴 잔류물을 EtOAc(200 mL)에 용해시켰다. EtOAc를 물(100 mL, 4회), 0.1N NaOH(100 mL) 및 생리 식염수(100 mL, 2회)로 세척하였다. 이어서, 건조(MgSO4)시키고, 진공증발시켜 오렌지색 고체 2.35 g을 얻었다. 이 물질을 에테르/헥산 중에서 분쇄시킨 다음, 여과하여 분석용의 황색 고체인 순수 물질 1.85 g(79%)을 얻었다. (보다 낮은 등급의 분석용 순수 물질 역시 분쇄 단계 없이 수율 96%로 얻었다).
1H NMR(d6-DMSO): δ2.97(3H,s); 3.91(3H,s); 7.22-7.34(2H,m); 7.58(1H,d,J=8Hz); 7.68(1H,d,J=8Hz); 8.25(1H,s)
MS: MW = 388.2; 실측치 (FD, MeOH) 388
EA: C15H11F3N2O5S에 대한 원소 분석:
이론치; C, 46.40; H, 2.86; N, 7.21.
실측치: C, 46.59; H, 3.12; N, 7.33.
제법 5: N-메틸-1H-인돌-3-아세트아미드
인돌-3-아세트산(17.5 g, 100 mmol)의 MeOH(200 mL) 용액에 진한 황산(2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합액을 5 시간 동안 환류시켰다. 진공 농축시킨 다음, 문헌[Chem. Pharm. Bull.(1990) 38, 2632]에 기재된 방법에 따라, 상기 물질을 MeOH(60 mL)에 용해시키고, 40% 메틸아민(30 mL)으로 처리하였다. 그 후, 상기 물질을 EtOAc에 의하여 실리카 패드에 통과시켜 오일 17.2 g(91%)을 얻었다. 이 오일을 추가의 정제 공정 없이 제법 6의 후속 반응에 사용하였다.
제법 6: N-메틸-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시)-인돌-3-아세트아미드
질소 대기하 5℃의 수소화나트륨(4.4 g, 110 mmol, 1.2 당량)을 N-메틸-1H-인돌-3-아세트아미드(17.2 g, 91.5 mmol)의 무수 THF(300 mL) 용액에 첨가하였다. 30분 후에 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸 클로라이드(19.3 g, 110 mmol, 1.2 당량)의 THF(50 mL) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 단계가 완결된 후에, 반응 혼합액을 1 시간 동안 교반하고, TLC(4/1 부피비의 EtOAc/헥산)으로 분석한 결과 잔류하는 출발 물질은 존재하지 않음이 확인되었다. THF를 진공 제거하고, 그 결과 얻는 잔류물을 EtOAc(250 mL)와 물(250 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 부분을 분리시키고, EtOAc(100 mL)로 2회 세척하였다. 한데 모은 EtOAc 부분을 생리 식염수(200 mL)로 2회 세척하였다. 이어서, 건조(Na2SO4) 및 여과하고, 진공 증발시켜 황색 오일 33.1 g을 얻었다. 이 물질을 워터(Water) 2000LC 예비용 HPLC로 정제하여 백색 고체 13.3 g을 얻었다. 이 물질을 에테르/헥산에서 재결정시켜 백색 플레이크(융점 92~93℃) 11.23 g(39%)을 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO): δ-0.10(9H,s); 0.80(2H,t,J=8Hz); 2.55(3H,d,J=4.5Hz); 3.43(2H,t,J=8Hz); 3.46(2H,s); 5.47(2H,s); 7.03(1H,m); 7.13(1H,m); 7.27(1H,s); 7.47(1H,d,J=8Hz); 7.54(1H,d,J=8Hz); 7.83(NH, bm)
MS: MW = 318.49; 실측치 (FD, MeOH) 318
IR: (CHCl3) 1531, 1660, 2957, 3432
EA: C17H26N2O2Si에 대한 원소 분석:
이론치; C, 64.11; H, 8.23; N, 8.80.
실측치: C, 63.85; H, 7.98; N, 9.04.
제법 7: N-(p-메톡시벤질)-1-(메틸)-인돌-3-아세트아미드
출발 물질인 N-메틸인돌-3-아세트산은 에틸 3-인돌 아세테이트와 요오드화메탄을 알킬화시킨 후[Synthesis, (1981) 461], 염기 가수 분해 반응을 수행하여 제조하였다.
질소 대기하에 5℃로 냉각된 N-메틸인돌-3-아세트산(1.89 g, 10 mmol)의 무수 CH2Cl2(30 mL) 용액에 옥살릴 클로라이드(2.2 mL, 25 mmol, 2.5 당량)와 DMF 4 방울을 첨가하였다. 1 시간 후에 얼음욕을 제거하고, 3 시간 후에 반응 혼합액을 진공하에서 밤새 증발시켜 옥살릴 클로라이드를 모두 제거하였다. 얻어진 갈색 오일을 무수 CH2Cl2(40 mL)에 용해시키고, 질소하에서 5℃로 냉각시켰다. 4-메톡시벤질아민(2.74 g, 20 mmol)의 CH2Cl2(20 mL) 용액을 적가(滴加)하고, 반응 혼합액을 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. CH2Cl2를 진공 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc/물 사이에 분배시켰다. 수층 및 유기층을 분리시키고, EtOAc를 다시 물로 세척한 다음, 물을 EtOAc로 역추출시켰다. 한데 모은 EtOAc 부분을 중탄산나트륨, 생리 식염수로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 여과하여, 진공 증발시켜 갈색 오일 2.8 g을 얻었다. 이 물질을 1/1 부피비의 헥산/EtOAc를 사용하는 플래쉬 칼럼을 통과시켜 고체 2.10 g을 얻었다. 이 물질을 에테르/CH2Cl2에서 재결정시켜 백색 결정 1.73 g(49%)을 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO): δ3.51(2H,s); 3.69(3H,s); 3.71(3H,s); 4.16(2H,d,J=6Hz); 6.82(2H,m); 7.00(1H,m); 7.12(4H,m); 7.35(1H,d,J=8Hz); 7.52(1H,d,J=6Hz); 8.31(1H,t,J=6Hz)
MS: MW = 308.38; 실측치 (FD, MeOH) 308
EA: C19H20N2O2에 대한 원소 분석:
이론치; C, 74.03; H, 6.54; N, 9.08.
실측치: C, 74.06; H, 6.53; N, 9.21.
제법 8: N-(2,4-디메톡시벤질)-1-(메틸)-인돌-3-아세트아미드
질소 대기하 5℃의 디시클로헥실 카르보디이미드(10.32 g, 50 mmol)를 3-인돌-아세트산(8.76 g, 50 mmol)과 N-히드록시숙신이미드(5.75 g, 50 mmol)의 디메톡시에탄(100 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합액을 20분간 교반한 다음, 냉장고에서 16 시간 동안 방치하였다. 이어서, 반응 혼합액을 여과하고, 그 여과액을 진공 증발시켜 검 모양(gummy)의 잔류물을 얻었다. 이 물질을 이소프로판올에서 재결정시켜 백색 고형물 7.33 g(54%)을 얻었다.
MS: MW = 272.26; 실측치 (FD, MeOH) 272
2,4-디메톡시-벤질아민(5.15 g, 30.8 mmol, 1.2 당량)의 CH2Cl2(20 mL) 용액을 상기 단계에서 얻은 질소 대기하의 숙신이미드 에스테르(7.00 g, 25.7 mmol)의 CH2Cl2(130 mL) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 진공하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc를 물(2회), 1N NaOH(1회), 1N HCl(1회) 및 생리 식염수(2회)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4) 및 여과하고, 진공 증발시켜 고체 8.33 g(정량적 수득량)을 얻었다.
인돌 아세트아미드(8.33 g, 25.7 mmol)의 무수 DMF(200 mL) 용액을 상기 제법 1과 유사한 방법으로 요오드화메탄(1.70 mL, 27 mmol)을 사용하여 처리하였다. 이어서, CH2Cl2/헥산에서 재결정시켜 백색 고체 6.65 g(77%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ3.38(3H,s); 3.72(2H,s); 3.75(3H,s); 3.77(3H,s); 4.28(2H,d,J=6Hz); 6.23(NH,bt); 6.28(1H,d,J=2Hz); 6.36(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz); 6.96(1H,s), 7.10(2H,m); 7.24(1H,m); 7.32(1H,d,J=8Hz); 7.47(1H,d,J=8Hz)
MS: MW = 338.41; 실측치 (FD, MeOH) 338
EA: C20H22N2O3·0.2M CH2Cl2에 대한 원소 분석:
이론치; C, 68.27; H, 6.35; N, 7.88.
실측치: C, 68.51; H, 6.45; N, 8.08.
제법 9 내지 11: 4-(1-치환된 인돌릴-3-일)-3-히드록시-1-치환된 피롤-2,5-디온
R R'
제법 9 SEM 메틸
제법 10 메틸 파라-메톡시벤질
제법 11 메틸 2,4-디메톡시벤질
제법 2에 나타낸 방법과 출발 물질로서 제법 6, 7 및 8의 생성물을 각각 사용하여 대응하는 본 발명의 화합물(NMR, MS, EA로 확인됨)을 62%, 37% 및 71%의 수율로 각각 제조하였다.
제법 4의 방법을 사용하여, 제법 9, 10 및 11의 화합물을 대응하는 트리플레이트로 전환시킬 수 있다.
제법 12: 디클로로-N-메틸말레이미드
자석 교반봉, 디지탈 열전대/온도계, 질소 세정 및 고체 첨가 깔대기가 장착되어 있는 3 ℓ의 3구(三口) 플라스크에 디클로로말레산 무수물 450 g(269.5 mol), 메틸아민 염산염 191 g(282.8 mol) 및 아세트산 1.6 ℓ를 투입하였다. 이 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 온도를 10~12℃로 유지하면서 NaOMe 160 g을 고체 첨가 깔대기를 통해 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 42 시간(24 시간이면 충분함) 동안 교반한 다음, 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이 시점에서의 HPLC 분석 결과, 모든 출발 물질이 소실되었음이 확인되었다. 이 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 2 ℓ를 첨가하였다. 이 혼합액을 3~10℃로 1 시간 동안 냉각시키고, 4℃에서 여과시켰다. 이어서, 고체를 차가운 탈이온수 2 ℓ로 헹구었다. 담황색 고체를 공기 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 360 g(75%)을 얻었다.
제법 13: 4-(1-메틸인돌-3일)-3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-피롤-2,5-디온
질소 대기하의 DMF(10 ㎕, 0.094 mmol, 1.3 당량)를 엔올 4-(1-메틸인돌-3-일)-3-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-피롤-2,5-디온(26 mg, 0.072 mmol)의 CH2Cl2(0.5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 이 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 옥살릴 브로마이드(8 ㎕, 0.086 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 이 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, TLC(1/1의 헥산/EtOAc)로 분석한 결과 반응 물질은 존재하지 않았다. 반응액을 DMF(10 ㎕, 0.094 mmol)와 옥살릴 브로마이드(8 ㎕, 0.086 mmol)로 1회 더 처리하고, 16 시간 동안 환류시켰다. 진공하에서 CH2Cl2를 제거하고, 이 때 생긴 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3포화 용액 사이에 분배하였다. 층 분리를 행하고, 수층을 EtOAc로 세정하였다. 한데 모은 EtOAc 부분을 생리 식염수로 세정 및 건조(Na2SO4)하고, 진공 증발시켜 적색의 검 29 mg을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 칼럼에서 헥산/EtOAc(4/1)에 의하여 용출 정제하여 생성물 12 mg(39%)을 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO): δ3.70(3H,s); 3.88(3H,s); 4.63(2H,s); 6.87(1H,d,J=8Hz); 7.16-7.30(2H,m); 7.54(1H,d,J=8Hz); 7.89(1H,d,J=8Hz); 8.10(1H,s)
MS: MW = 425.28; 실측치 (FD, MeOH) 425, 427(Br 동위 원소)
실시예 1: 4-(1-메틸-3-인돌릴)-3-(1-토실-3-인돌릴)-1-(메틸)-피롤-2,5-디온
질소하의 트리플레이트(777 mg, 2.0 mmole)의 무수 디옥산(15 mL) 용액을 15℃의 수조에 넣었다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐클로로포름 착체(80 mg, 4 몰%), N-토실-3-인돌릴 붕산염(693 mg, 2.2 mmol, 1.1 당량), 플루오르화세슘(1.00 g, 6.6 mmol, 붕산염에 대하여 3 당량) 및 브롬화세슘(1.40 g, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에 수조를 제거하고, 반응 혼합액을 주위 온도로 가온시켰다. 5 시간 후에, TLC(3 ppv/1 ppv의 헥산/EtOAc)로 분석한 결과, 약 10~20%의 트리플레이트가 잔존함이 확인되었으므로 반응을 18 시간 동안 계속시켰다. 그 후, 디옥산을 진공 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(75 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 층 분리를 행하고, 수층을 EtOAc(50 mL, 2회)로 세척하였다. 한데 모은 EtOAc 부분을 0.1N NaOH(50 mL, 2회)(NaOH는 EtOAc로 역세척) 및 생리 식염수(50 mL, 2회)로 세척하였다. 이어서, 건조(MgSO4) 및 여과시키고, 진공 증발시켜 미정제의 갈색 고체 1.21 g을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 칼럼에서 9/1(ppv/ppv)의 헥산/EtOAc, 5/1(ppv/ppv)의 헥산/EtOAc, 3/1(ppv/ppv)의 헥산/EtOAc, 2/1(ppv/ppv)의 헥산/EtOAc 및 1/1(ppv/ppv)의 헥산/EtOAc에 의해 연속 용출, 정제하여 황색 고체 559 mg(55%)을 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO): δ2.34(3H,s); 3.02(3H,s); 3.84(3H,s); 6.08(1H,m); 6.28(1H,d,J=8Hz); 6.84(2H,m); 6.92(1H,t,J=8Hz); 7.15(1H,m); 7.37(3H,m); 7.85(3H,m); 7.96(1H,s); 8.02(1H,s)
MS: MW = 509.58; 실측치 (FD, MeOH) 509
IR: (CHCl3) 1543, 1700
EA: C29H23N3O4S에 대한 원소 분석:
이론치; C, 68.35; H, 4.55; N, 8.25.
실측치: C, 68.51; H, 4.60; N, 8.17.
실시예 2: 4-(1-메틸-3-인돌릴)-3-(1H-3-인돌릴)-1-(메틸)-피롤-2,5-디온
실시예 1의 토실 치환체를 제거하여 인돌릴을 탈보호시키는 반응을 다음과 같이 수행하였다. 탄산칼륨(138 mg, 1.0 mmol, 5 당량)을 4-(1-메틸-3-인돌릴)-3-(1-토실-3-인돌릴)-1-(메틸)-피롤-2,5-디온(102 mg, 0.2 mmol)의 MeOH/물(3 mL/1 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 8 시간 동안 환류시킨 다음, 60℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합액은 1~2 시간 후에 적색 용액으로 변하였다. MeOH를 진공 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(10 mL)와 1N HCl(10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하여, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 한데 모은 EtOAc 부분을 생리 식염수(20 mL, 2회)로 세척하여 건조(MgSO4) 및 여과시키고, 진공 증발시켜 적색의 검 74 mg을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 칼럼에서 98/1/1(ppv/ppv/ppv)의 CH2Cl2/이소프로판올/아세토니트릴에 의하여 용출, 정제하여 0.5 몰의 CH2Cl2을 함유하는 적색 고체 67 mg(84%)을 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO): δ3.01(3H,s); 3.82(3H,s); 6.60(2H,m); 6.69(1H,d,J=8Hz); 6.80(1H,d,J=8Hz); 6.97(2H,m); 7.34(1H,d,J=8Hz); 7.38(1H,d,J=8Hz); 7.70(1H,d,J=3Hz); 7.79(1H,s); 11.64(NH,m)
MS: MW = 355.40; 실측치 (FD, MeOH) 356
EA: C22H17N3O2·0.5M CH2Cl2에 대한 원소 분석:
이론치; C, 67.93; H, 4.56; N, 10.56.
실측치: C, 68.46; H, 4.65; N, 10.54.
본 발명의 원리, 바람직한 실시 형태 및 작업 방식은 본 명세서에 상세히 기재되어 있다. 그러나, 이들은 본 발명을 예시하고자 제시한 것에 불과하므로, 이들에 의해 본 발명에서 보호받고자 하는 발명이 특별히 기재된 형태에 제한되는 것으로서 해석되어서는 아니된다. 본 발명의 정신을 벗어나는 일이 없이, 본 발명의 변형예 및 수정예가 가능하다는 것은 당업자에게는 자명하다. 당업자들은 전술한 제법을 변경시킬 수 있고, 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하기 위하여 기재된 내용에 근거하여 반응 조건을 적당히 수정할 수 있다는 사실을이해해야 한다. 또한, 본 발명의 방법을 사용하여 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 출발 물질은 공지의 화합물이거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

Claims (25)

  1. 팔라듐 전이 금속 촉매의 존재하에 활성화 말레이미드를 유기 금속-3-인돌과 반응시키는 것을 특징으로 하는 인돌릴말레이미드의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 인돌릴말레이미드는 다음 화학식 I로 표시되는 것인 제조 방법.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R2는 임의로 치환된 인돌-3-일이고,
    R3은 수소 및 보호기에서 선택되며,
    R7은 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 및 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이고,
    R8은 수소이거나 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
    (여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
    W는 NH, S 또는 결합이며,
    T는 NH 또는 S이고,
    V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
    A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
    Ar은 아릴이며,
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
    아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시카르보닐))-NH-(알콕시카
    르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클
    릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이며,
    R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는
    R8과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 결합되는데,
    이 때, X는
    (여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 인돌릴말레이미드는 다음 화학식 II로 표시되는 것인 제조 방법.
    화학식 II
    상기 식에서,
    R3은 수소 및 보호기에서 선택되고,
    R4및 R7은 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이며,
    R6및 R8은 각각 수소이거나 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
    (여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
    W는 NH, S 또는 결합이며,
    T는 NH 또는 S이고,
    V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
    A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
    Ar은 아릴이며,
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
    아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시카르보닐))-NH-(알콕시카
    르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클
    릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이거나, 또는
    R6및 R8은 임의로 내부 에테르(-O-) 결합, 내부 아미노(-NH-) 결합 또는 내부 아미드(-CONH-) 결합을 갖는 임의로 치환된 알킬렌 부분을 통해 서로 결합되고,
    R14및 R15는 각각 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는
    R8과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 연결되는데,
    이 때, X는
    (여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
  4. 팔라듐 전이 금속 촉매의 존재하에 다음 화학식 III으로 표시되는 활성화 말레이미드를 다음 화학식 IV로 표시되는 유기 금속-3-인돌 반응 시약과 반응시키는 것을 특징으로 하는 인돌릴말레이미드의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 각 식에서,
    R1은 이탈기 및 임의로 치환된 인돌-3-일에서 선택되고,
    R2는 이탈기이며,
    R3은 -H 또는 보호기이고,
    R4는 수소이거나 또는 수소, 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 및 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이며,
    R5는 -B(OH)2, -ZnCl2및 Sn(R13)3(여기서, R13은 알킬 및 아릴에서 선택됨)에서 선택되고,
    R6은 수소이거나, 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
    (여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
    W는 NH, S 또는 결합이며,
    T는 NH 또는 S이고,
    V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
    A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
    Ar은 아릴이며,
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
    아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시카르보닐))-NH-(알콕시카
    르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클
    릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이며,
    R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는
    R6과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 결합되는데,
    이 때, X는
    (여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
  5. 제4항에 있어서, R2는 트리플레이트이고, 상기 반응은 플루오라이드 이온의 존재하에 실시되는 것인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, R5는 -B(OH)2인 것인 제조 방법.
  7. 다음 화학식 VI으로 표시되는 인돌릴말레이미드.
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R3은 -H 또는 보호기이고, R11은 수소이거나 또는 할로, C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 할로, C1~C4알킬, 니트로, -NHCO(C1~C4알킬) 및 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 치환체이고, R12는 -NH 보호기이며, R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
  8. 팔라듐 전이 금속 촉매의 존재하에 활성화 말레이미드를 유기 금속계 반응 시약과 반응시키는 것을 포함하고,
    상기 활성화 말레이미드는 다음 화학식 III으로 표시되고, 상기 유기 금속계 반응 시약은 다음 화학식 IV로 표시되는 것을 특징으로 하는 인돌릴말레이미드의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 각 식에서,
    R1은 이탈기 및 임의로 치환된 인돌릴에서 선택되고,
    R2는 이탈기이며,
    R3은 -H 또는 보호기이고,
    R4는 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 및 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이며,
    R5는 -B(OH)2, -ZnCl2및 Sn(R13)3(여기서, R13은 알킬 및 아릴에서 선택됨)에서 선택되고,
    R6은 수소이거나, 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
    (여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
    W는 NH, S 또는 결합이며,
    T는 NH 또는 S이고,
    V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
    A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
    Ar은 아릴이며,
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
    아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시-카르보닐))-NH-(알콕시
    카르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시
    클릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이며,
    R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬에서 선택되거나, 또는
    R6과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 결합되는데,
    이 때, X는
    (여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 인돌릴말레이미드는 다음 화학식 II로 표시되는 것인 제조 방법.
    화학식 II
    상기 식에서,
    R3은 수소 및 보호기에서 선택되고,
    R4및 R7은 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 및 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이며,
    R6및 R8은 각각 수소이거나 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
    (여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
    W는 NH, S 또는 결합이며,
    T는 NH 또는 S이고,
    V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
    A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
    Ar은 아릴이며,
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
    아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시-카르보닐))-NH-(알콕시
    카르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시
    클릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이거나, 또
    는
    R6및 R8은 임의로 내부 에테르(-O-) 결합, 내부 아미노(-NH-) 결합 또는 내부 아미드(-CONH-) 결합을 갖는 임의로 치환된 알킬렌 부분을 통해 서로 결합되고,
    R14및 R15는 각각 수소 및 임의로 치환된 알킬에서 선택되거나, 또는
    R8과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 연결되는데,
    이 때, X는
    (여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
  10. 제8항에 있어서, R2는 트리플레이트이고, 상기 반응은 플루오라이드 이온의 존재하에 실시되는 것인 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, R5는 -B(OH)2인 것인 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서, 플루오라이드 이온은 플루오르화테트라부틸암모늄, 플루오르화칼륨 또는 플루오르화세슘에 의하여 제공되는 것인 인돌릴말레이미드의 제조 방법.
  13. 팔라듐 전이 금속 촉매의 존재하에 할성화 말레이미드를 유기 금속-3-인돌 반응 시약과 반응시켜 다음 화학식 II로 표시되는 비스인돌릴말레이미드를 제조하는 방법으로서,
    상기 활성화 말레이미드는 다음 화학식 III으로 표시되는 화합물이고, 상기 유기 금속-3-인돌 반응 시약은 다음 화학식 IV로 표시되는 것을 특징으로 하는 비스인돌릴말레이미드의 제조 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 각 식에서,
    R1은 인돌-3-일기에서 선택되고,
    R2는 이탈기이며,
    R3은 수소 및 보호기에서 선택되고,
    R4및 R7은 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 및 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이며,
    R5는 -B(OH)2, -ZnCl2및 Sn(R13)3(여기서, R13은 알킬 및 아릴에서 선택됨)에서 선택되고,
    R6및 R8은 각각 수소이거나, 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
    (여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
    W는 NH, S 또는 결합이며,
    T는 NH 또는 S이고,
    V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
    A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
    Ar은 아릴이며,
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
    아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시-카르보닐))-NH-(알콕시
    카르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시
    클릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이거나, 또
    는
    R6및 R8은 임의로 내부 에테르(-O-) 결합, 내부 아미노(-NH-) 결합 또는 내부 아미드(-CONH-) 결합을 갖는 임의로 치환된 알킬렌 부분을 통해 서로 결합되는데,
    R14및 R15는 각각 수소 및 임의로 치환된 알킬에서 선택되거나, 또는
    R8과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 연결되며,
    이 때, X는
    (여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 활성화 말레이미드는 다음 화학식 I로 표시되는 것인 제조 방법.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R2는 이탈기이고,
    R3은 수소 및 보호기에서 선택되며,
    R7은 수소이거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 및 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이고,
    R8은 수소이거나 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
    (여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
    W는 NH, S 또는 결합이며,
    T는 NH 또는 S이고,
    V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
    A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
    Ar은 아릴이며,
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
    아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시-카르보닐))-NH-(알콕시
    카르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시
    클릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이며,
    R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는
    R8과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 결합되는데,
    이 때, X는
    (여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 활성화 말레이미드는 다음 화학식 VI으로 표시되는 것인 제조 방법.
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R3은 -H, 메틸(CH3) 또는 보호기이고,
    R11은 수소이거나, 또는 할로, C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 할로, C1~C4알킬, 니트로, -NHCO(C1~C4알킬) 및 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 치환체이고,
    R12는 수소이거나, 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
    (여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
    W는 NH, S 또는 결합이며,
    T는 NH 또는 S이고,
    V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
    A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
    Ar은 아릴이며,
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
    아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시-카르보닐))-NH-(알콕시
    카르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시
    클릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이며,
    R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는
    R8과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 결합되는데,
    이 때, X는
    (여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
  16. 제14항에 있어서, R5는 -B(OH)2인 것인 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서, R5는 -B(OH)2인 것인 제조 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 반응은 플루오라이드 이온의 존재하에 실시되는 것인 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 반응은 플루오라이드 이온의 존재하에 실시되는 것인 제조 방법.
  20. 제3항에 있어서, 상기 인돌릴말레이미드는 다음 화학식으로 표시되는 것인 제조 방법.
    화학식
    상기 식에서,으로 표시된 연결부는 임의로 내부 에테르 결합, 내부 아미노 결합 또는 내부 아미드 결합을 갖는 임의로 치환된 알킬렌이다.
  21. 제10항에 있어서, 상기 인돌릴말레이미드는 다음 화학식으로 표시되는 것인 제조 방법.
    화학식
    상기 식에서,으로 표시된 연결부는 임의로 내부 에테르 결합, 내부 아미노 결합 또는 내부 아미드 결합을 갖는 임의로 치환된 알킬렌이다.
  22. 제14항에 있어서, 상기 비스인돌릴말레이미드는 다음 화학식 VII로 표시되고, 상기 유기 금속-3-인돌은 다음 화학식 VIII로 표시되는 것인 제조 방법.
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 각 식에서,으로 표시된 연결부는 임의로 내부 에테르 결합, 내부 아미노 결합 또는 내부 아미드 결합을 갖는 임의로 치환된 알킬렌이다.
  23. 임의로 치환된 N-보호된 인돌-3-일-아세트아미드를 극성의 비양성자성 용매 중에서 알킬 옥살레이트 및 강한 유기 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 임의로 치환된 4-(인돌-3-일)-3-히드록시 피롤-2,5-디온의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 임의로 치환된 N-보호된 인돌-3-일-아세트아미드는 다음 식으로 표시되는 것인 제조 방법.
    화학식
    상기 식에서,
    R3은 수소 및 보호기에서 선택되며,
    R7은 수소이거나, 또는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 니트로, -NHCO(알킬) 및 NR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸임)에서 각각 선택되는 최대 4개의 임의의 치환체이고,
    R8은 수소이거나, 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실옥시알킬, 시아노알킬, 아미디노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 알킬아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 카르보닐알킬, 아미디노티오알킬, 니트로구아니디노알킬, 보호기, 알킬글리코스 잔기, 식
    (여기서, Het는 헤테로시클릴기이고,
    W는 NH, S 또는 결합이며,
    T는 NH 또는 S이고,
    V는 O, S, NH 또는 NCN이며,
    A는 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고,
    Ar은 아릴이며,
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬
    아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시카르보닐))-NH-(알콕시카
    르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클
    릴임)으로 나타내는 기 중에서 각각 선택되는 임의의 치환체이며,
    R14는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는
    R8과 R14는 식 [-(CH2)r-X-(CH2)-]의 기를 통해 서로 결합되는데,
    이 때, X는
    (여기서, R17및 R18은 각각 히드록시, 카르복시, 아실옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아지도, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 시아노, 아미디노 또는 아미노카르보닐임)이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, p 및 q는 각각 1, 2, 3 또는 4이고, r은 1, 2 또는 3이며, s는 0, 1, 2 또는 3이고, t는 1 또는 2이며, u는 0 또는 1이다.
  25. 불활성 용매에 용해된 임의로 치환된 4-(인돌-3-일)-3-히드록시 피롤-2,5-디온을 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 옥살릴 할라이드에서 선택된 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 임의로 치환된 4-(인돌-3-일)-3-히드록시 피롤-2,5-디온에서 활성화 말레이미드를 제조하는 방법.
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