CN101801961B

CN101801961B - 吡咯烷酮、吡咯烷-2,5-二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺衍生物、组合物以及治疗癌症的方法

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Publication number: CN101801961B
Application number: CN200880104544.5A
Authority: CN
Inventors: 王建强; S·M·阿利; E·凯勒赫; 刘彦彬; J·希尔; M·A·亚西威尔
Original assignee: Arqule Inc
Current assignee: Arqule Inc
Priority date: 2007-06-22
Filing date: 2008-06-19
Publication date: 2014-09-24
Anticipated expiration: 2028-06-19
Also published as: TW200911253A; CN101801961A; EP2170870A1; JP5425060B2; CA2690799C; US20100178291A1; JP2010530883A; CA2690799A1; WO2009002806A1; US8304425B2; TWI409069B; EP2170870B1

Abstract

本发明涉及式(I)-(IV)的吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺化合物以及制备这些化合物的方法。本发明还涉及包含吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺化合物的药物组合物。本发明提供了通过对有需要的对象给予治疗有效量的本发明的吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺化合物治疗细胞增殖性疾病(例如癌症)的方法。

Description

吡咯烷酮、吡咯烷-2,5-二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺衍生物、组合物以及治疗癌症的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求保护2007年6月22日提交的第60/945,834号美国临时申请的权益，其全文并入此处作为参考。

发明背景

癌症在美国是第二大死因，仅次于心脏病(Cancer Facts andFigures 2004，American Cancer Society，Inc.)。尽管随着癌症诊断和治疗技术的最新发展，手术治疗和放射治疗可治愈早期确诊的癌症，但是现在对肿瘤转移性疾病的药物疗法大多只起到缓和作用并很少能实现长期治愈。甚至随着最新的化学疗法进入市场，仍然需要在治疗耐药性肿瘤中能够有效地以单一疗法或与现有药物结合作为一线治疗及二线和三线治疗的新药。

癌细胞被定义为异质的(heterogeneous)。例如，在单种组织或细胞类型中，多种突变“机制”可能导致癌症的发生。因此，从源自不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤中得到的癌细胞之间往往存在异质性(heterogeneity)。经常观察到的与某些癌症相关的突变“机制”可能因不同的组织类型的而异(例如，经常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可能与经常观察到的导致白血病的突变“机制”不同)。因此，预测某种特定癌症是否会对特定的化学治疗药物响应通常是困难的(Cancer Medicine，第5版，Bast等编辑，B.C.Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。

乳腺癌是女性中最常见的非皮肤癌症，并且是女性第二大癌症死因，仅次于肺癌(Cancer Facts and Figures 2004，American Cancer Society，Inc.)。现在对乳腺癌的治疗选择包括外科手术、放射疗法以及使用药物如他莫昔芬(tamoxifen)、芳香酶抑制剂、 (曲妥珠单抗(trastuzurnab))、 (紫杉醇)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、多柔比星(doxorubicin)(阿霉素(adriamycin))以及5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)的化学疗法/激素治疗。尽管癌症的检测和治疗都有改善，但乳腺癌发病率自1980年以来持续增加。在2004年，预计女性新增约215000例乳腺癌，预计男性新增约1450例乳腺癌。因此，需要用于治疗乳腺癌的新化合物和方法。

调节正常细胞的生长和分化的细胞信号传导途径的组成部分一旦失调，则会导致细胞增殖性疾病和癌症。细胞信号转导蛋白的突变可能导致该蛋白以不合适的水平或在细胞周期中不合适的时间表达或激活，这又可能导致不受控的细胞生长或细胞间附着(attachment)性质的改变。例如，己发现由于突变、基因重排、基因扩增以及受体和配体两者的过量表达导致的受体酪氨酸激酶失调与人类癌症的发生和发展有关。

c-Met受体酪氨酸激酶是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)(也被称为分散因子(scatter factor))的高亲和性受体。HGF与c-Met胞外配体结合区域的结合导致受体多聚体化和c-Met胞内部分的多个酪氨酸残基磷酸化。c-Met的激活导致衔接蛋白(adaptor protein)如Gab-1、Grb-2、Shc以及c-Cbl的结合和磷酸化，和随后的信号转导蛋白如PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1和2以及FAK的激活。c-Met和HGF在许多组织中表达，并且它们的表达一般主要限定在分别来源于上皮和间充质的细胞中。c-Met和HGF在人类癌症中为失调的，并且在疾病发展和转移期间导致细胞生长失调、肿瘤细胞传播以及肿瘤侵袭(例如参见，Journal of Clinical Investigation 109：863-867(2002)以及Cancer Cell，第5-6页，2004年7月)。在许多癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织高度表达，并且其表达与较低的患者预后相关。(例如参见，Journal of Cellular Biochemistry 86：665-677(2002)；Int.J.Cancer(Pred.Oncol.)74：301-309(1997)；Clinical Cancer Research 9：1480-1488(2003)；以及Cancer Research 62：589-596(2002))。无意受任何理论所束缚，c-Met和HGF可能防止由DNA损害剂诱发的肿瘤细胞死亡，并可能导致肿瘤的化学抗性和抗辐射性。无意受任何理论所束缚，c-Met抑制剂可在增殖性疾病包括乳腺癌的治疗中用作治疗剂。(例如参见，Cancer and Metastasis Reviews 22：309-325(2003))。

WO 2006/086484公开了吡咯-2，5-二酮化合物和吡咯烷-2，5-二酮化合物以及制备这些化合物的方法。所述化合物能选择性抑制c-Met的活性且可用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症。需要开发更多的c-Met抑制剂来治疗癌症。

本文中所引用的参考文献不被认为是所要求保护的本发明的现有技术。

发明概述

本发明提供了式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂和R₃独立地选自H、F、Cl、Br、I、-NR₇R₈、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基和-O-(C₃-C₉)取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；

R₄选自H、-(C₁-C₄)烷基和-(C₁-C₄)取代烷基；

R₅选自H、-(C₁-C₆)烷基、-CH₂R₆、-CONHR₉、-COR₁₀和-SO₂R₁₁；

R₆选自-O-P(＝O)(OH)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C₁-C₆)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C₁-C₆)烷基)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH₂)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH₂)-苯基)₂、羧基、氨基羧基和肽；

R₇和R₈独立地选自H和-(C₁-C₆)烷基；

R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自H、NHR₁₂、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；

Q选自吲哚基、取代吲哚基、芳基、杂芳基、杂环基和烷基；

V和Z独立地选自O、S、H₂；当V和Z均为O时，R₄为-(C₁-C₄)烷基或-(C₁-C₄)取代烷基；当Z和V均不为H₂时，R₅为H、-(C₁-C₆)烷基或-CH₂R₆；

X选自-CH₂-、-NR₁₂、S、O和化学键；

R₁₂选自H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-C(＝O)-O-(C₁-C₆)烷基和-C(＝O)-O-(C₁-C₆)取代烷基；

W选自-CH₂-、CO和化学键；

m为0、1或2。

在一个实施方案中，Q为吲哚基或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的吲哚基：F、Cl、Br、I、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)氟取代烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)氟取代环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₁-C₆)氟取代烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基和-O-(C₃-C₉)氟取代环烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-杂环和-S(＝O)₂-(C₁-C₆)烷基。

在一个实施方案中，V为O，且Z为O、S或H₂；当Z为O时，R₄为-(C₁-C₄)烷基或-(C₁-C₄)取代烷基。在另一个实施方案中，V为S，且Z为O或H₂。在一个备选的实施方案中，V为H₂，且Z为O、S或H₂。

在一个实施方案中，W为-CH₂-。在其他实施方案中，m为1。

在再一实施方案中，X为化学键。

在一个实施方案中，R₅为H。

本发明还提供了一种药物组合物，所述组合物包含如权利要求1所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述药物组合物还可包含第二种化学治疗药物。

本发明还提供了一种治疗细胞增殖性疾病的方法。所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1所定义的式I、II、III、IV的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药或代谢物，与药学上可接受的载体联合给予有需要的对象，其中所述细胞增殖性疾病得到治疗。

在一个实施方案中，所述细胞增殖性疾病为癌前期病症或癌症。在其他实施方案中，所述癌症选自肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病、黑素瘤和卵巢癌。

在一个实施方案中，所述式I、II、III、IV的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药或代谢物与第二种化学治疗药物联合给药。

在一个实施方案中，治疗癌症包括肿瘤尺寸的减小或抑制转移癌细胞的侵袭或二者。

在一个实施方案中，增殖性类型(order)的细胞含有编码c-Met的DNA。在其他实施方案中，所述细胞具有组成性增强的c-Met活性。

本发明的其他特征和优点在本文中其他说明部分(包括不同的实施例)中体现出来。所提供的实施例说明了可用于实践本发明的不同的组分和方法。这些实施例不限制所要求保护的本发明。基于本公开，本领域技术人员可以确定并采用其他可用于实施本发明的其他组分和方法。

附图概述

图1A说明存在或不存在ZvAD-FMK胱天蛋白酶抑制下，metsiRNA对抑制c-Met路径的HT29细胞的影响。

图1B说明met siRNA对HT29细胞中的GAPDH和c-Met的击倒的影响。

发明详述

1.吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺

本发明提供了式I、II、III或IV的吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺化合物以及制备式I、II、III或IV的化合物的方法。

其中：

R₄选自H、-(C₁-C₄)烷基和-(C₁-C₄)取代烷基；

R₆选自-O-P(＝O)(OH)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C₁-C₆)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C₁-C₆)烷基)₂、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH₂)-苯基)、 -O-P(＝O)(-O-(CH₂)-苯基)₂、羧基、氨基羧基和肽；

R₇和R₈独立地选自H和-(C₁-C₆)烷基；

Q选自吲哚基、取代吲哚基、芳基、杂芳基、杂环基和烷基；

X选自-CH₂-、-NR₁₂、S、O和化学键；

W选自-CH₂-、CO和化学键；

m为0、1或2。

在一个实施方案中，V为O，且Z为O、S或H₂；当Z为O时，R₄为-(C₁-C₄)烷基或-(C₁-C₄)取代烷基。

在一个实施方案中，V为S，且Z为O或H₂。

在一个实施方案中，V为H₂，且Z为O、S或H₂。

在一个实施方案中，W为-CH₂-。在其他实施方案中，m为1。

在再一个实施方案中，X为化学键。

在一个实施方案中，R₅为H。

在一个实施方案中，本发明化合物选自：4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(3R，4R)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(3R，4R)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并 [3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮、(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮、1-[(3R，4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉、(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸乙酰胺、1-[(3R，4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉、环丁基-[(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮、1-[(3R，4R)-1-苯磺酰基-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉和1-[(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮。

术语“烷基”是指含碳和氢的饱和基团。烷基可为直链或支链的。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、叔丁基、仲丁基等等。因此，烷基可以范围来表示，例如，(C₁-C₆)烷基为在直链或支链的烷基主链中具有1-6个碳原子的烷基。取代和未取代烷基可独立地为(C₁-C₅)烷基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)烷基或(C₅-C₁₀)烷基。除非另外说明，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。

“环烷基”是指在“环部分”中具有所示数目碳原子的环状烷基，其中“环部分”可由一个或多个稠合、螺环或桥环结构的环结构组成。例如，C₃-C₆环烷基(例如，(C₃-C₆)环烷基)为在环中具有3-6个碳原子的环结构。当没有给出范围时，则该环烷基在环部分中具有3-9个碳原子((C₃-C₉)环烷基)。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。优选的环烷基在环结构中具有3、4、5、6、7、8、9个碳原子或3-9个碳原子。

术语取代烷基和取代环烷基是指被一个或多个独立地选自氟、芳基、杂芳基、-O-(C₁-C₆)烷基和-NR₇R₈的取代基取代如上定义的烷基和环烷基，其中R₇和R₈独立地选自氢和-(C₁-C₆)烷基。

术语“芳基”是指具有1个、2个或3个芳环的芳族碳环基团。示例性芳基包括但不限于苯基、萘基等等。芳基包括与一个或多个另外的4-9元的非芳族碳环或杂环稠合的1个、2个或3个芳环结构。稠合的芳基的实例包括苯并环丁烷基、茚满基、四氢萘基、1，2，3，4-四氢菲基、四氢蒽基、1，4-二氢-1，4-桥亚甲基萘基、苯并二氧杂环戊烷基。

术语“杂芳基”是指具有1个、2个或3个芳环的杂芳族基团(杂芳基)，在所述芳环上包含1-4个杂原子(例如氮、硫或氧)。杂芳基包括1个、2个或3个包含1-4个杂原子的芳环结构，所述芳环结构与一个或多个另外的4-9元非芳环稠合。在芳环中包含单个类型的杂原子的杂芳基用所含的杂原子的类型来表示，因此，含氮杂芳基、含氧杂芳基和含硫杂芳基分别表示包含一个或多个氮原子、氧原子或硫原子的杂芳族基团。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三唑基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基等等。

术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的、稳定的非芳环结构，其可以是稠合、螺环或桥环形式以形成另外的环。每个杂环由一个或多个碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成。“杂环基”或“杂环”包括稳定的非芳族3-7元单环杂环环结构和8-11元双环杂环环结构。杂环基可以在任何能获得稳定结构的环内碳或氮原子上被连接。优选的杂环包括3-7元单环杂环(更优选5-7元单环杂环)和8-10元双环杂环。这种基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂基、异噁唑基(isoxozolyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烯基、氧杂硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、二硫杂环戊烯基、环丁砜基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基、四氢吡喃并呋喃、奎宁环基(1-氮杂二环[2.2.2]辛烷基)和托烷基(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基)。

术语“吲哚基”或“取代的吲哚基”是指吲哚基或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的吲哚基：F、Cl、Br、I、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)氟取代烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)氟取代环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₁-C₆)氟取代烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基和-O-(C₃-C₉)氟取代环烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-杂环和-S(＝O)₂-(C₁-C₆)烷基。

对于取代基R₆，术语“羧基”是指-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基、-O-C(＝O)-(C₃-C₉)环烷基、-O-C(＝O)-芳基、-O-C(＝O)-杂芳基、-O-C(＝O)-杂环、-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-芳基、-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-杂芳基或-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-杂环形式的基团。“羧基”中包括-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基、-O-C(＝O)-(C₃-C₉)环烷基、-O-C(＝O)-芳基、-O-C(＝O)-杂芳基、-O-C(＝O)-杂环、-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-芳基、-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-杂芳基或-O-C(＝O)-(C₁-C₆)烷基-杂环形式的基团，所述基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NR₅′R₆′、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₁-C₆)取代烷基、-S-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基、-O-(C₃-C₉)取代环烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C₁-C₄)烷基-杂环、-(S(＝O)₂)-(C₁-C₆)烷基、-NH-C(＝NH)-NH₂(即胍基)、-COOH和-C(＝O)-NR₅′R₆′，其中R₅′和R₆′独立地选自氢和-(C₁-C₆)烷基。此外，对于取代基R₆，术语“氨基羧基”是指包括被一个或多个上述取代基取代的羧基在内的羧基，其与一个或多个独立地选择的-NR₅′R₆′形式的氨基相连，其中R₅′和R₆′独立地选自氢和(C₁-C₆)烷基。

在本发明的一个实施方案中，R₆为α氨基酸或亚氨基酸，包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其立体异构体或外消旋混合物。在本发明的另一个实施方案中，R₆为选自以下的α氨基酸或亚氨基酸：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸。

对于取代基R₆，术语“肽”是指二肽、三肽、四肽或五肽，它们在水解时分别释放出2个、3个、4个或5个氨基酸或亚氨基酸(例如，脯氨酸)。对于R₆，肽通过酯键连接到分子的剩余部分。在一个实施方案中，肽R₆由α氨基酸或亚氨基酸组成，包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其立体异构体或外消旋混合物；并且在该实施方案的更优选形式中，与侧链羧基相反，涉及所述酯键的羧基为肽的羧基末端COOH基。在本发明的另一个实施方案中，R₆为选自以下的α氨基酸或亚氨基酸：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和L-缬氨酸；并且在该优选实施方案的更优选形式中，与侧链羧基相反，涉及所述酯键的羧基为肽的羧基末端COOH基。

本发明化合物的混合物或者纯的形式或基本纯的形式的所有立体异构体均涵盖在本发明范围内，包括外消旋混合物的结晶形式和单个异构体的结晶形式。本发明化合物定义涵盖所有可能的立体异构体(例如每个非对称中心的R和S构型)和它们的混合物。特别包括外消旋形式和具有特定活性的分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如，分级结晶、非对映衍生物的分离或结晶，通过手性柱色谱法或超临界流体色谱法分离。可采用传统方法从外消旋化合物中获得单种光学异构体，例如，与光学活性酸成盐随后结晶。此外，除非另有说明，否则所有的几何异构体如双键处的E-和Z-构型在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在。除非另有说明，否则应认为所述化合物的所有互变异构形式在本发明范围内。本发明还包括类似物或衍生物的一种或多种区域异构混合物。

本文使用的术语“盐”是药学上可接受的盐，可包括酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子例如Na⁺、K⁺、Li⁺，碱土金属盐例如Mg或Ca，或有机胺盐。

本文使用的术语“代谢物”是指本发明化合物、或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物的代谢产物，所述代谢产物在体内表现出与本发明所述化合物相似的活性。

本文使用的术语“前药”是指与一个或多个前部分(pro-moieties)共价连接的本发明化合物，所述部分例如为氨基酸部分(moiety)或其他水溶性部分。本发明化合物可通过水解、氧化和/或酶促的释放机制从前部分释放。在一个实施方案中，本发明的前药组合物展示了附加的优点，即水溶解性增加、稳定性更高和药物动力学特性提高。所述前部分可经过选择以获得所需的前药特征。例如，可基于溶解度、稳定性、生物利用度和/或体内递送或吸收选择R5中的前部分如氨基酸部分或其他水溶性部分例如磷酸基。

2.吡咯烷-2-酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺的合成

制备有机分子和转化和操纵官能团(包括使用保护基)的标准合成方法和步骤能从相关的科学文献或该领域标准参考书中获得。尽管不限于任何一种或若干种来源，公认的有机合成的参考书包括Smith，M.B.；March，J.March的Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学：反应、机制和结构)，第5 版；John Wiley & Sons：New York，2001；和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版；John Wiley & Sons：New York，1999。以下对合成方法的描述旨在说明而不是限制制备本发明化合物的通用方法。

本发明提供了式I、II、III或IV的吡咯烷-2-酮、吡咯烷和硫代琥珀酰亚胺化合物。

2.1制备其中Z和V不能同时为O或H ₂ 的式I、II、III或IV的化合物的通用方法

如流程1和2所述，其中Z和V不能同时为O或H₂的式I、II、III或IV的化合物的制备可通过还原式V或X的化合物来实现。

2.1.1由式V的化合物制备式VI、VII、VIII、IX的化合物

如流程1所述，可使用多种方法将式V的化合物还原为式VI、VII、VIII和IX的化合物，所述方法例如但不限于在醇中用金属还原(还原方法A)、催化氢化(还原方法B)或催化氢化(还原方法B)，接着用碱异构化。

流程1

还原方法A

在惰性气氛下，在从50℃至混合物沸点的温度范围内，在合适的无水溶剂(例如但不限于甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇)中，通过与适当的还原金属(例如但不限于钠、钙或镁)反应0.5-12小时，可将式V的化合物还原为式VIII和IX的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。在具体的实施方案中，如实施例1中步骤10所述，反应使用金属镁在甲醇中回流约6小时。

还原方法B

在至少1大气压氢气下，在20-100℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于乙醇、甲醇、四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中，通过经贵金属催化剂(例如氧化铂、钯/碳、铑或钌)催化氢化1-48小时，可将式V的化合物还原为式VI和VII的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

式VIII和IX的化合物也可如下制备：在从环境温度至混合物沸点的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于THF、叔丁醇或DMF) 中，使用合适的碱(例如但不限于叔丁醇钾、氢氧化钾或甲醇钠)异构化式VI和VII的化合物1-48小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

2.1.2由式X的化合物制备式XI、XII、XIII、XIV的化合物

如流程2所述，使用在章节2.1.1中所述的通用方法，可实现由式X的化合物制备式XI、XII、XIII和XIV的化合物。

流程2

2.1.3由式XV的化合物制备式V的化合物

如流程3所述，通过与式XVI或XVII的酸或酰氯偶联，接着保护、用碱环化和脱保护，式V的化合物可由式XV的化合物制备，其中P为保护基。

式XV的化合物与式XVI或XVII的酸或酰氯偶联以产生式XVIII的化合物可如下进行：在从0℃至100℃的温度范围内，在任何合适的无水溶剂(例如但不限于THF、二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(DCE)或DMF)中，使用用于酸的合适的偶联试剂(例如但不限于羰基二咪唑(CDI)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HBTU)或二环己基碳二亚胺(DCC))，以及根据需要使用合适的碱(例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)或吡啶)历时0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

流程3

保护式XVIII的化合物以产生式XIX的化合物可如下进行：在从0℃至60℃的温度范围内，在任何合适的溶剂(例如但不限于THF、DCM或DMF)中，使用合适的保护试剂(例如但不限于二碳酸二叔丁酯)，如果需要，还使用碱(例如但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、4-二甲基氨基吡啶(DMAP))历时0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

环化式XIX的化合物以产生式XX的化合物可如下进行：在从-78℃至130℃的温度范围内，在任何合适的无水溶剂(例如但不限于THF、DMF或N，N-二甲基乙酰胺(DMA))中，使用合适的碱(例如但不限于1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢化钠、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)或叔丁醇钾(tBuOK))历时0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

使式XX的化合物脱保护以产生式V的化合物可如下进行：在从0℃至50℃的温度范围内，在任何合适的溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷、DCM、甲醇、DMF或DMA)中，使用合适的脱保护试剂(例如但不限于三氟乙酸(TFA)、盐酸或哌啶)历时0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

2.1.4由式XXI的化合物制备式V的化合物

如流程4所述，还可通过与式XXII的氧代酯(其中R₁₃为(C₁-C₄)烷基)缩合以形成式XXIII的化合物，接着除去硫代羰基，由式XXI的化合物制得式V的化合物。

式XXI的化合物与式XXII的氧代酯缩合以形成式XXIII的化合物可如下进行：在从-78℃至25℃的温度范围内，在合适的碱(例如但不限于氢化钠、LiHMDS或tBuOK)存在下，在任何合适的无水溶剂(例如但不限于THF或乙醚)中历时0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

流程4

式XXIII的化合物可按如下方法转化为式V的化合物：在从25℃至反应混合物沸点的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于乙醇或甲醇)中，与能除去硫代羰基的还原剂(例如但不限于阮内镍)反应 0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

2.1.5由式XXV的化合物制备式X的化合物

如流程5所述，可根据在章节2.1.3中所述的通用方法，由式XXV的化合物制备式X的化合物。

2.1.6由式XXX的化合物制备式X的化合物

如流程6所述，还可根据在章节2.1.4中所述的通用方法，由式XXX的化合物制备式X的化合物。

流程6

2.2其中Z和V不能同时为O或S的式I、II、III或IV的化合物以及其中Z和V不能同时为O或H ₂ 的式I、II、III或IV的化合物的制备

如流程7所述，可通过用能将羰基转化为硫代羰基的试剂处理，由如WO2006086484所述的式XXXII-XXXV的化合物制备其中Z和V不能同时为O或S的式I、II、III或IV的化合物；可通过除去硫代羰基，由式XXXVI-XLIII的化合物制备其中Z和V不能同时为O或H₂的式I、II、III或IV的化合物。

2.2.1式XXXVI-XLIII的化合物的制备

可通过在从25℃至反应混合物沸点的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷或甲苯)中，用能将羰基转化为硫代羰基的试剂(例如但不限于拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)或五硫化磷)处理0.5-24小时，由式XXXII-XXXV的化合物制备式XXXVI-XLIII的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

2.2.2由式XXXVI-XLIII的化合物制备式VI-IX和XI-XIV的化合物

由式XXXVI-XLIII的化合物制备式VI-IX和XI-XIV的化合物可按如下方法实现：在从25℃至反应混合物沸点的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于乙醇或甲醇)中，与能除去硫代羰基的还原剂(例如但不限于阮内镍)反应0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

流程7

2.3其中Z和V均为H ₂ 的式I、II、III或IV的化合物的制备

如流程8所述，可通过还原，随后与异氰酸酯、异氰酸或异氰酰氯、磺酰氯或烷基化试剂反应，由式XXXII、XXXIII、XXXIV或XXXV的化合物制备其中Z和V均为H₂的式I、II、III或IV的化合物。

2.3.1由式XXXII-XXXV的化合物制备式XLIV和XLVI的化合物

可通过在从25℃至反应混合物沸点的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于THF或1，4-二氧杂环己烷)中，使用合适的还原剂(例如但不限于氢化铝锂)还原0.5-24小时，由式XXXII-XXXV的化合物制备式XLIV的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

可通过在从0℃至60℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于THF、DMF或DCM)中，使用合适的保护试剂(例如但不限于二碳酸二叔丁酯)，如果需要还使用碱(例如但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠或DMAP)处理0.5-24小时，首先将式XLIV的化合物转化为式XLV的化合物，来制备式XLVI的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

可在从0℃至50℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷、DCM、甲醇、DMF或DMA)中，使用合适的脱保护试剂(例如但不限于TFA、盐酸或哌啶)脱保护0.5-24小时，将式XLV的化合物转化为式XLVI的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

2.3.2式XLVII、XLVIII、XLIX和LX的化合物的制备

可在从0℃至60℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷、DCM、甲醇或DMF)中，使用合适的异氰酸酯(例如但不限于异氰酸乙酯、异氰酸环丙酯、异氰酸苯酯、异氰酸苯甲酰基酯)，如果需要还使用合适的碱(例如但不限于三乙胺，DIPEA或吡啶)反应0.5-24小时，由式XLVI的化合物制备式XLVII的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

可通过在从0℃至100℃的温度范围内，在合适的偶联试剂(仅用于酸)(例如但不限于CDI、HBTU或DCC)以及根据需要而使用的合适的碱(例如但不限于三乙胺、DIPEA或吡啶)存在下，在合适的无水溶剂(例如但不限于THF、DCM、DMF或DMA)中，使式XLVI的化合物与酸(例如但不限于苯甲酸、烟酸、乙酸)或酰氯(例如但不限于环丁基甲酰氯、叔丁基乙酰氯)缩合0.5-24小时，来制备式XLVIII的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

可通过在从0℃至100℃的温度范围内，在合适的碱(例如但不限于三乙胺、DIPEA或吡啶)存在下，在合适的溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷、吡啶或DCM)中，与合适的磺酰氯(例如但不限于异丙基磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯)反应0.5-24小时，由式XLVI的化合物制备式XLIX的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

可在从0℃至100℃的温度范围内，在合适的碱(例如但不限于三乙胺、DIPEA、吡啶、氢化钠、碳酸铯或碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷、DCM、DMF或DMA)中，使用合适的卤代烷(例如但不限于苄基溴、氯代乙酰胺、碘甲烷、碘丁烷)历时0.5-24小时，由式XLVI的化合物制备式LX的化合物。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

流程8

2.4.由式A的化合物制备式XV、XXI、XXIV和XXIX的化合物

式XV、XXI、XXIV和XXIX的化合物可通过各种合成路线由式A的化合物制得，式A的化合物市售可得或描述于WO2006086484和论文Tetrahedron Letter 1997，38(30)，5379-5382；Journal ofHeterocyclic Chemistry 1988，25(3)，937-942；Bioorganic & MedicinalChemistry Letter 2004，24(12)，3217-3220(流程9)。

2.4.1由式A的化合物制备式XXIV和XXIX的化合物

式XXIX的化合物可按如下方法由式A的化合物制得：在从0℃至25℃的温度范围内，在合适的无水溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷或DCM)中，与草酰氯反应0.5-24小时，接着在从0℃ 至25℃的温度范围内，加入合适的醇(例如但不限于乙醇、甲醇或异丙醇)历时0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

式B的化合物可按如下方法由式XXIX的化合物制得：在从60℃至混合物沸点的温度范围内，在合适的水性溶剂混合物(例如但不限于THF/水或1，4-二氧杂环己烷/水)中，用还原剂(例如但不限于次磷酸钠和钯/碳)处理0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

式XXIV的化合物可按如下方法由式B的化合物制得：在从20℃至混合物沸点的温度范围内，在合适的水性溶剂混合物(例如但不限于THF/水、1，4-二氧杂环己烷/水、乙醇/水或甲醇/水)中，用碱(例如但不限于氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)水解0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

2.4.2由式A的化合物制备式XXI的化合物

如流程9所述，可通过各种合成路线，由式A的化合物制得式XXI的化合物。

式C的化合物可按如下方法由式A的化合物制得：在从0℃至25℃的温度范围内，在合适的无水溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷或DCM)中，与草酰氯反应0.5-24小时，接着在从0℃至25℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于水、乙醇、甲醇或异丙醇)中，加入氨历时0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

式D的化合物可根据在章节2.4.1所述的用于由式XXIX的化合物制得式B的化合物的方法由式C的化合物制得，或者按如下方法由式XXIV的化合物制得：在从0℃至25℃的温度范围内，在合适的无水溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷或DCM)中，用活化剂(例如但不限于CDI、HBTU或草酰氯)处理0.5-24小时，接着在从0℃至25℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于水、乙醇、甲醇或异丙醇)中，加入氨历时0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

式E的化合物可按如下方法由式D的化合物制得：在从0℃至25℃的温度范围内，在合适的无水溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷或DCM)中，使用合适的脱水试剂(例如但不限于Burgess试剂)处理0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

式XXI的化合物可按如下方法由式E的化合物制得：在从60℃至120℃的温度范围内，在乙酸中用硫代乙酸处理0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

2.4.3由式A的化合物制备式XV的化合物

式XV的化合物可通过流程9的四步顺序由式A的化合物制得。

式F的化合物可按如下方法由式A的化合物制得：在从0℃至100℃的温度范围内，与2-氯-N，N-二甲基乙酰胺和三氯氧化磷反应0.5-6小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

式G的化合物可按如下方法由式F的化合物制得：在从0℃至80℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于DMF、DMF/水、DCM/水、THF/水)中，与无机叠氮化物(例如但不限于叠氮化钠或叠氮化锂)反应0.5-24小时。时间和温度可根据存在于所用化合物中的具体取代基而变。

式J的化合物可按如下方法由式G的化合物制得：在从20℃至80℃的温度范围内，在至少1大气压氢气下，在二碳酸二叔丁酯存在下，在合适的溶剂(例如但不限于正丙醇、异丙醇、乙醇或甲醇)中，经贵金属催化剂(例如但不限于氧化铂、钯/碳、乙酸铑或氯化钌)催化还原0.5-24小时。时间和温度可根据存在于化合物中的具体取代基而变。

式XV的化合物可按如下方法由式J的化合物制得：在从0℃至 100℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如但不限于THF、1，4-二氧杂环己烷、DCM或甲醇)中，使用合适的脱保护试剂(例如但不限于盐酸或三氟乙酸)处理0.5-24小时。时间和温度可根据存在的具体取代基而变。

流程8

2.5式I、II、III和IV的化合物的分离

当需要分离具有式I、II、III和IV结构的单独的产物时，可将所述产物通过色谱法在一种或多种色谱介质中分离。色谱法可在制备规模或分析规模下进行，以鉴定样品中的产物并测定其纯度。尽管任何合适的色谱介质(包括但不限于二氧化硅、C18反相二氧化硅、离子交换介质、手性色谱介质或其任意组合)均可有利地用于分离，但是用于分离具有式I、II、III和IV的产物的合适的特定色谱介质将取决于存在于所述化合物中的取代基。在优选的实施方案中，色谱分离采用HPLC来进行。在其他优选的实施方案中，分离采用超临界流体色谱法来实施。当采用超临界流体色谱法时，CO₂或CO₂与其他溶剂(包括乙腈(ACN)、甲醇、乙醇、异丙醇或己烷)的混合物是优选的流动相，最优选CO₂与甲醇的混合物。许多种可在超临界流体色谱法中使用的色谱介质(固定相)包括但不限于ChiralCel OA、OB、OD或OJ；ChiralPak AD或AS；Cyclobond I、II或III；和Chirobiotic T、V和R介质。

在更优选的实施方案中，当产物是式I、II、III和IV的单独的异构体时，可采用超临界流体色谱法在手性介质中对含有两种或更多种异构体形式的混合物进行分离。在一个更优选的实施方案中，分离是在 AD柱(Daicel(U.S.A.)Inc.Fort Lee，NJ)上进行的。在该实施方案中，将在甲醇和乙腈的混合物或在乙腈中的产物施用到AD柱上，并且随后用在CO₂中的甲醇洗脱。

式I、II、III和IV的化合物的单独的外消旋形式也可采用物理方法来拆分，例如，分级结晶或非对映异构体衍生物的结晶。此外，单独的光学异构体可由外消旋混合物通过常规方法如与光学活性酸形成盐，然后在合适时通过结晶获得。

3.治疗方法

本文使用的“对象”可以是任何哺乳动物，例如人、灵长类动物、大鼠、小鼠、狗、猫、牛、马、猪、绵羊、山羊、骆驼。在一个优选的方面，所述对象为人类。

本文使用的“有需要的对象”为患细胞增殖性疾病的对象，或相对于普通人群，患细胞增殖性疾病的风险增加的对象。一方面，有需要的对象患有癌前期病症。在优选的方面，有需要的对象患有癌症。本文使用的术语“细胞增殖性疾病”是指其中不受控或生长异常或二者皆有的细胞可以导致不希望的病症或疾病(可以是也可以不是癌症)发生的病症。在一方面，细胞增殖性疾病包括非癌症病症，例如类风湿性关节炎；炎症；自身免疫疾病；淋巴组织增生病症；肢端肥大症；类风湿性脊椎炎；骨关节炎：痛风，其他关节炎病症；脓毒症；败血症性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；哮喘：成人呼吸窘迫综合征；肺慢性阻塞性疾病；慢性肺炎：炎症性肠疾病；克罗恩氏病(Crohn’s disease)；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；胰囊性纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾疾病；肠易激综合征；pyresis；再狭窄；脑型疟；中风及缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默病；亨廷顿氏症(Huntington’s disease)；帕金森氏症；急性和慢性疼痛；过敏性鼻炎；变应性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆氏病；Reiter综合征；急性滑膜炎；肌肉退化，粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；成疝、疝气或椎间盘脱出综合征；骨硬化症；血栓症；再狭窄；硅肺；肺肉瘤病；骨吸收病，如骨质疏松症；移植物抗宿主反应；多发性硬化症：狼疮；纤维肌痛；AIDS和其他病毒性疾病例如带状疱疹，单纯性I型或II型疱疹，流感病毒和巨细胞病毒；以及糖尿病。在另一方面，细胞增殖性疾病包括初期癌或癌前期病症。在另一方面，细胞增殖性疾病包括癌症。多种待治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、脑癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病、血液肿瘤以及淋巴肿瘤，包括在远离原发肿瘤位置的其他组织或器官中的转移病灶。待治疗的癌症包括但不限于恶性毒瘤、癌以及腺癌。在一方面，“初期癌细胞”(precancer cell)或“癌前期的细胞”(precancerous cell)为表现出初期癌或癌前期病症的细胞增殖性疾病的细胞。在另一方面，“癌细胞”或“癌症细胞”为表现出癌症性细胞增殖性疾病的细胞。任何可重复性测定方法均可用于鉴定癌细胞或癌前期细胞。在一个优选方面，通过组织样本(例如活组织检查样本)的组织学分类或分级来鉴定癌细胞或癌前期的细胞。在另一方面，通过采用合适的分子标记物来鉴定癌细胞或癌前期的细胞。

“血液学系统的细胞增殖性疾病”为涉及血液学系统细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，血液学系统的细胞增殖性疾病包括淋巴瘤、白血病、骨髓肿瘤、肥大细胞肿瘤、脊髓发育不良、良性单克隆性丙种球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿、淋巴瘤样丘疹病、真性红细胞增多、慢性粒细胞性白血病、原因不明的髓样化生(agnogenic myeloidmetaplasia)以及特发性血小板增多症。在另一方面，血液学系统的细胞增殖性疾病包括血液学系统细胞的细胞超常增生、细胞发育异常以及细胞化生。在一个优选方面，本发明组合物可用于治疗选自本发明的血液学癌症或本发明的血液学细胞增殖性疾病的癌症。在一方面，本发明的血液学癌症包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤、儿童期淋巴瘤以及源自淋巴细胞和皮肤的淋巴瘤)、白血病(包括儿童期白血病、毛细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病以、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病以及肥大细胞白血病)、骨髓肿瘤以及肥大细胞肿瘤。

“肺细胞增殖性疾病”为涉及肺部细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，肺细胞增殖性疾病包括所有形式的影响肺部细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，肺细胞增殖性疾病包括肺癌、肺部初期癌或癌前期病症、肺部良性瘤或良性病变、以及肺部恶性瘤或恶性病变、以及在除肺以外的身体其他组织和器官的转移病灶。在一个优选方面，本发明组合物可用于治疗肺癌或肺细胞增殖性疾病。在一方面，肺癌包括所有形式的肺部肿瘤。在另一方面，肺癌包括恶性肺肿瘤、原位癌、典型类癌以及非典型类癌。在另一方面，肺癌包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状上皮细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、腺鳞状上皮细胞癌(adenosquamous cell carcinoma)以及间皮瘤。在另一方面，肺癌包括“瘢痕癌”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭形细胞癌以及大细胞神经内分泌癌。在另一方面，肺癌包括有组织学的和超微结构的异质性(例如混合细胞类型)的肺肿瘤。

在一方面，肺细胞增殖性疾病包括所有形式的影响肺部细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，肺细胞增殖性疾病包括肺癌、肺部癌前期病症。在另一方面，肺细胞增殖性疾病包括石棉诱发超常增生、鳞状化生以及良性反应的间皮细胞化生。在另一方面，肺细胞增殖性疾病包括复层鳞状上皮替代柱状上皮以及粘膜发育不良。在另一方面，受吸入性有害环境因素(如香烟和石棉)影响的个体患肺细胞增殖性疾病的风险可能增大。在另一方面，可能使个体患肺细胞增殖性疾病的早期肺疾病包括慢性间质性肺病、坏死性肺部疾病、硬皮症、类风湿病、结节病、间质性肺炎、结核病、反复性肺炎、自发性肺纤维化、肉芽肿病、石棉沉着病、纤维化肺泡炎以及何杰金氏病。

“结肠细胞增殖性疾病”为涉及结肠细胞的细胞增殖性疾病。在一个优选方面，该结肠细胞增殖性疾病为结肠癌。在一个优选方面，本发明组合物可用于治疗结肠癌或结肠细胞增殖性疾病。在一方面，结肠癌包括所有形式的结肠癌症。在另一方面，结肠癌包括个体发生性结肠癌和遗传性结肠癌。在另一方面，结肠癌包括恶性结肠肿瘤、原位癌、典型类癌以及非典型类癌。在另一方面，结肠癌包括腺癌、鳞状上皮细胞癌以及腺鳞状上皮细胞癌。在另一方面，结肠癌与选自遗传性非息肉性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳综合征(Gardner’s syndrome)、普-杰综合征(Peutz-Jeghers syndrome)、特科特综合征(Turcot’s syndrome)、幼年性息肉病中的遗传性综合征有关。在一方面，结肠癌是由选自遗传性非息肉性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳综合征、普-杰综合征、特科特综合征、幼年性息肉病中的遗传性综合征所导致的。

在一方面，结肠细胞增殖性疾病包括所有形式的影响结肠细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，结肠细胞增殖性疾病包括结肠癌、结肠癌前期病症、结肠腺瘤息肉和结肠异时病灶(metachronous lesion)。在一方面，结肠细胞增殖性疾病包括腺瘤。在一方面，结肠细胞增殖性疾病表现为结肠超常增生、结肠组织异常以及结肠发育不良。在另一方面，可能使个体患结肠细胞增殖性疾病的早期疾病包括早期结肠癌。在另一方面，可能使个体患结肠细胞增殖性疾病的当前疾病包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。在一方面，结肠细胞增殖性疾病与选自p53、ras、FAP和DCC中的基因的突变有关。在另一方面，个体患结肠细胞增殖性疾病风险的增加是由于选自p53、ras、FAP和DCC的基因发生突变。

“前列腺细胞增殖性疾病”为涉及前列腺细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，前列腺细胞增殖性疾病包括所有形式的影响前列腺的细胞细胞增殖性疾病。在一方面，前列腺细胞增殖性疾病包括前列腺癌、前列腺初期癌或前列腺癌前期病症、前列腺良性瘤或良性病变、以及前列腺恶性瘤或恶性病变、以及在除前列腺以外的身体其他组织和器宫的转移病灶。在另一方面，前列腺细胞增殖性疾病包括前列腺超常增生、前列腺组织异常以及前列腺发育不良。

“皮肤细胞增殖性疾病”为涉及皮肤细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，皮肤细胞增殖性疾病包括所有形式的影响皮肤细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，皮肤细胞增殖性疾病包括皮肤初期癌或皮肤癌前期病症、皮肤良性瘤或良性病变、黑素瘤、恶性黑色素瘤和其他皮肤恶性瘤或恶性病变以及在除皮肤以外的身体其他组织和器宫的转移病灶。在另一方面，皮肤细胞增殖性疾病包括皮肤超常增生、皮肤组织异常以及皮肤发育不良。

“卵巢细胞增殖性疾病”为涉及卵巢细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，卵巢细胞增殖性疾病包括所有形式的影响卵巢细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，卵巢细胞增殖性疾病包括卵巢初期癌或卵巢癌前期病症、卵巢良性瘤或良性病变、卵巢癌、卵巢恶性瘤或恶性病变以及在除卵巢以外的身体其他组织和器官的转移病灶。在另一方面，卵巢细胞增殖性疾病包括卵巢皮肤超常增生、卵巢组织异常以及卵巢发育不良。

“乳腺细胞增殖性疾病”为涉及乳腺细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，乳腺细胞增殖性疾病包括所有形式的影响乳腺细胞的细胞增殖性疾病。在一方面，乳腺细胞增殖性疾病包括乳腺癌、乳腺初期癌或乳腺癌前期病症、乳腺良性瘤或良性病变、以及乳腺恶性瘤或恶性病变、以及除乳腺以外的身体其他组织和器官的转移病灶。在另一方面，乳腺细胞增殖性疾病包括乳腺超常增生、乳腺组织异常以及乳腺发育不良。

在一方面，乳腺细胞增殖性疾病为乳腺癌前期病症。在一方面，本发明组合物可用于治疗乳腺癌前期病症。在一方面，乳腺癌前期病症包括乳腺的非典型超常增生、原位导管癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)、导管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤形成以及0期或0级的乳腺瘤或病变(例如0期或0级乳腺癌或原位癌)。在另一方面，乳腺癌前期病症根据the American Joint Committee on Cancer(AJCC)所接受的TNM分类法来分期，其中原发性肿瘤(T)被确定为T0期或Tis期；而局部淋巴结(N)被确定为N0期；而远端转移(M)被确定为M0期。

在一个优选方面，乳腺细胞增殖性疾病为乳腺癌。在一个优选方面，本发明组合物可用于治疗乳腺癌。在一方面，乳腺癌包括所有形式的乳腺癌。在一方面，乳腺癌包括原发性上皮乳腺癌。在另一方面，乳腺癌包括乳腺与其他肿瘤(如淋巴瘤、肉瘤或黑素瘤)相关的癌症。在另一方面，乳腺癌包括乳腺癌瘤、乳腺导管癌、乳腺小叶癌、未分化的乳腺癌、乳腺叶状囊肉瘤、乳腺血管肉瘤以及乳腺原发性淋巴瘤。在一方面，乳腺癌包括I期、II期、IIIA期、IIIB期、IIIC、IV期乳腺癌。在一方面，乳腺导管癌包括侵袭性癌、有主要管内部分的原位侵袭性癌、炎性乳腺癌以及具有选自以下组织学类型的乳腺导管癌：黑头粉刺、粘蛋白状(胶体)、髓状、有淋巴细胞(lymphcytic)渗透髓状、乳头状、硬癌以及管状。在一方面，乳腺小叶癌包括有主要原位部分的侵袭性小叶癌、侵袭性小叶癌以及浸润性小叶癌。在一方面，乳腺癌包括佩吉特氏病(Paget’s disease)、有导管内癌的佩吉特氏病以及有侵袭性导管癌的佩吉特氏病。在另一方面，乳腺癌包括有组织学的和超微结构的异质性(例如混合细胞类型)的乳腺肿瘤。

在一个优选方面，本发明化合物可用于治疗乳腺癌。在一方面，待治疗的乳腺癌包括家族性乳腺癌。在另一方面，待治疗的乳腺癌包括个体发生性乳腺癌。在一方面，待治疗的乳腺癌已经出现在男性对象中。在一方面，待治疗的乳腺癌已经出现在女性对象中。在一方面，待治疗的乳腺癌已经发生于绝经前女性对象和绝经后女性对象中。在一方面，待治疗的乳腺癌已经发生于大于或等于30岁的对象，或小于30岁的对象中。在一方面，待治疗的乳腺癌已经发生于大于或等于50岁的对象，或小于50岁的对象中。在一方面，待治疗的乳腺癌

已经发生于大于或等于70岁的对象，或小于70岁的对象中。在一方面，待治疗的乳腺癌已经被分型以确定在BRAC1、BRAC2或p53中为家族性突变或自发性突变。在一方面，待治疗的乳腺癌已经被分型为HE2/neu基因扩增、HE2/neu过量表达、或HE2/neu表达水平低、中或高。在另一方面，待治疗的乳腺癌已经被根据选自以下的标志物进行分型：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)、人表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29和c-Met。在一方面，待治疗的乳腺癌已经被分型为ER-未知量、富ER或贫ER。在另一方面，待治疗的乳腺癌已经被分型为ER阴性或ER阳性。乳腺癌的ER分型可以用任何可重现的手段实行。在一个优选方面，乳腺癌的ER分型按照Onkologie 27：175-179(2004)中提出的方法实行。在另一方面，待治疗的乳腺癌已经被分型为PR-未知量、富PR或贫PR。在另一方面，待治疗的乳腺癌已经被分型为受体阳性或受体阴性。在一方面，待治疗的乳腺癌已经被分型为与CA15-3或CA27-29或两者的血液水平提升有关。

在一方面，待治疗的乳腺癌包括乳腺局限性肿瘤。在一方面，待治疗的乳腺癌包括与阴性哨兵淋巴结(SLN)活组织检查相关的乳腺肿瘤。在一方面，待治疗的乳腺癌包括与阳性哨兵巴结(SLN)活组织检查相关的乳腺肿瘤。在另一方面，待治疗的乳腺癌包括与一个或多个阳性腋淋巴结的乳腺肿瘤，其中的腋淋巴结已经由任何适当的方法分期。在另一方面，待治疗的乳腺癌包括已经被分型为具有结节阴性状态(例如结节阴性)或结节阳性状态(例如结节阳性)的乳腺肿瘤。在另一方面，待治疗的乳腺癌包括已经转移到身体其他位置的乳腺肿瘤。在另一方面，待治疗的乳腺癌已经被分型为已经转移至选自下列位置：骨骼、肺脏、肝脏或脑。在另一方面，待治疗的乳腺癌依照选自以下的特性来分类：转移性、局限性、局部性、局限区域性、局部发展性、远端性(distant)、多中心性、双侧性、同侧性、新确诊性、复发性以及不可手术性。

在一方面，本发明的化合物可用于在相对于普遍人群患乳癌的风险高的对象中治疗或预防乳腺细胞增殖性疾病或治疗或预防乳腺癌。在一方面，相对于普遍人群患乳癌的风险高的对象是有乳腺癌家族病史或个人病史的女性对象。在一方面，相对于普遍人群患乳癌的风险高的对象是在BRAC1或BRAC2或二者中有种系或自发突变的女性对象。在一方面，相对于普遍人群患乳癌的风险高的对象是有乳腺癌家族病史，并且在BRAC1或BRAC2或二者中有种系或自发突变的女性对象。在另一方面，相对于普遍人群患乳癌的风险高的对象的年龄为大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁、或大于90岁。在一方面，相对于普遍人群患乳癌的风险高的对象是患有乳腺非典型超常增生、原位导管癌(DCIS)、导管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤以及0期或0级乳腺瘤或病变(例如0期或0级乳腺癌或原位癌)的女性对象。

在另一方面，待治疗的乳腺癌依照Scarff-Bloom-Richardson系统在组织学上来分级，在其中乳腺肿瘤被确定为：有丝分裂计数分为1、2或3；核多态性分为1、2或3；小管结构分为1、2或3；并且Scarff-Bloom-Richardson总分为3至9。在另一方面，依照InternationalConsensus Panel on the Treatment of Breast Cancer，对待治疗的乳腺癌确定选自以下的肿瘤等级：1级、1-2级、2级、2-3级、或3级。

在一方面，根据American Joint Committee on Cancer(AJCC)的TNM分类系统来对待治疗的癌症分期，其中肿瘤(T)被确定为TX期、T1期、Tlmic期、Tla期、Tlb期、Tlc期、T2期、T3期、T4期、T4a期、T4b期、T4c期、或T4d期；而其中局部淋巴结(N)被确定为NX期、N0期、N1期、N2期、N2a期、N2b期、N3期、N3a期、N3b期、或N3c期；而其中远端转移(M)被确定为MX期、M0期或M1期。在另一方面，根据the American Joint Committee on Cancer(AJCC)分类法将待治疗的癌症分为I期、II期、IIIA期、IIIB期、IIIC、IV期。在另一方面，根据the American Joint Committee on Cancer(AJCC)分类法待治疗的癌症分为GX级(例如无法评定的等级)、1级、2级、3级或4级。在另一方面，根据AJCC病理分类法(PN)将待治疗的癌症分为pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。

在一方面，待治疗的癌症包括已被确定为直径小于或等于2厘米的肿瘤。在另一方面，待治疗的癌症包括已被确定为直径约2厘米至约5厘米的肿瘤。在另一方面，待治疗的癌症包括已被确定为直径大于或等于约3厘米的肿瘤。在另一方面，待治疗的癌症包括已被确定为直径大于5厘米的肿瘤。在另一方面，待治疗的癌症由显微镜下形态被分类为高度分化的、中度分化的、低度分化的或不分化的癌症。在另一方面，待治疗的癌症由显微镜下形态按有丝分裂计数(例如细胞分裂数量)以及核多态性(例如细胞变化)来分类。在另一方面，待治疗的癌症由显微镜下形态按与坏死区域(例如濒死或变性细胞的区域) 相关来分类。在一方面，待治疗的癌症被分类为核型异常、染色体数量异常或具有一种或多种形态异常的染色体。在一方面，待治疗的癌症被分类为非整倍体的、三倍体的、四倍体的或倍性改变。在一方面，待治疗的癌症被分类为染色体转座、整个染色体的缺失或重复、或染色体的部分区域缺失、重复或扩增。

在一方面，待治疗的癌症由DNA细胞计量术、流式细胞术或图像细胞计量术来评估。在一方面，待治疗的癌症被分型为有10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，或90％的细胞处于细胞分裂DNA合成期(例如细胞分裂S期)。在一方面，待治疗的癌症被分型为有S期部分或高S期部分。

本文使用的“正常细胞”是指不能被归类为“细胞增殖性疾病”部分的细胞。在一方面，正常细胞不存在失控或异常增长或两者，失控和异常增长可以导致不希望的病征或疾病。优选正常细胞具有正常运作的细胞周期检查点控制机制。

本文使用的“与细胞接触”是指一种化合物或其他物质组合物与细胞直接接触，或者足够接近以在细胞内引起所需生理作用的状态。

本文使用的“候选化合物”是指已经或将要在一个或多个体外或体内生物学试验中进行测试的本发明化合物，所述试验是为了确定该化合物是否能在细胞、组织、系统、动物或人中诱导所需的生物学或医学反应，这种反应正是研究人员或临床医师所寻找的。在一方面，候选化合物为式I化合物；在另一方面，候选化合物为式II、III或IV化合物。在一个优选方面，所述生理或医学反应为治疗癌症。在另一方面，所述生理或医学反应为治疗或预防细胞增殖性疾病。在一方面，体外或体内生物学试验包括但不限于：酶活性测定、电泳动度测定、报道基因测定、活体外细胞活力测定以及于本文实施例11-13中所述的鉴定。

本文使用的“单一疗法”是指对有需要的对象给予单种活性化合物或治疗化合物。优选单一疗法包括给予治疗有效量的活性化合物。例如，使用(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)毗咯烷-2-酮的癌症单一疗法包括将在治疗有效量的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予有治疗癌症需要的对象。单一疗法和联合治疗相比，后者是将多种活性化合物组合给药，优选该组合的每种组分均以治疗上有效的量存在。在一个方面，使用本发明化合物的单一疗法在诱导所需的生物学作用上比联合治疗更有效。

本文使用的“治疗”是指以对抗疾病、病症或失调为目的进行的对患者的处理和护理，并且包括给予本发明化合物以防止症状或并发症的发生，减轻症状或并发症，或消除疾病、病症或失调。

在一方面，治疗癌症的结果是肿瘤尺寸减小。肿瘤尺寸的减小也被称为“肿瘤消退”。优选治疗后肿瘤尺寸比治疗前减小5％或更多；更优选肿瘤尺寸减小10％或更多；更优选减小20％或更多；更优选减小30％或更多；更优选减小40％或更多；还更优选减小50％或更多；并且最优选减小超过75％或更多。肿瘤尺寸可以用任何可重现的测量手段测量。在一个优选方面，肿瘤尺寸可以由肿瘤直径来测量。

在另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤体积的减小。优选治疗后肿瘤体积比治疗前减小5％或更多；更优选肿瘤体积减小10％或更多；更优选减小20％或更多；更优选减小30％或更多；更优选减小40％或更多；还更优选减小50％或更多；并且最优选减小超过75％或更多。肿瘤体积可以用任何可重现的测量手段测量。

在另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤数量的减少。优选治疗后肿瘤数量比治疗前减少5％或更多；更优选肿瘤数量减少10％或更多；更优选减少20％或更多；更优选减少30％或更多；更优选减少40％或更多；还更优选减少50％或更多；并且最优选减少超过75％。肿瘤数量可以用任何可重现的测量手段测量。在一个优选方面，肿瘤数量可以通过计数肉眼可见的或在特定的放大倍数下可见的肿瘤来测量。

在一个优选方面，特定的放大倍数为2x，3x，4x，5x，10x，或50x。

在另一方面，治疗癌症的结果是在远离原发性肿瘤位置的其他组织或器官中的转移病灶数量的减少。优选治疗后转移病灶数量比治疗前减少5％或更多；更优选转移病灶数量减少10％或更多；更优选减少20％或更多；更优选减少30％或更多；更优选减少40％或更多；还更优选减少50％或更多；并且最优选减少超过75％。转移病灶的数量可以用任何可重现的测量手段测量。在一个优选方面，转移病灶数量可以通过计数肉眼可见的或在特定的放大倍数下可见的转移病灶来测量。在一个优选方面，特定的放大倍数为2x，3x，4x，5x，10x，或50x。

在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群与只接受了载体的人群相比平均生存时间增加。优选平均生存时间增加超过30天；更优选增加超过60天；更优选增加超过90天；而最优选增加超过120天。人群的平均生存时间的增加可以用任何可重现的手段测量。在一个优选方面，人群的平均生存时间的增加可例如通过计算人群在开始接受活性化合物治疗后的平均生存时间长度来测量。在另一优选方面，人群的平均生存时间的增加也可例如通过计算人群在完成第一轮的活性化合物治疗后的平均生存时间长度来测量。

在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群与未接受治疗的人群相比平均生存时间增加。优选平均生存时间增加超过30天；更优选增加超过60天；更优选增加超过90天；而最优选增加超过120天。人群的平均生存时间的增加可以用任何可重现的手段测量。在一个优选方面，人群的平均生存时间的增加可例如通过计算人群在开始接受活性化合物治疗后的平均生存时间长度来测量。在另一优选方面，人群的平均生存时间的增加也可例如通过计算人群在完成第一轮的活性化合物治疗后的平均生存时间长度来测量。

在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群与接受非本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物单一疗法的人群相比平均生存时间有所增加。优选平均生存时间增加超过30天；更优选增加超过60天；更优选增加超过90天；而最优选增加超过120天。人群的平均生存时间的增加可以用任何可重现的手段测量。在一个优选方面，人群的平均生存时间的增加可例如通过计算人群在开始接受活性化合物治疗后的平均生存时间长度来测量。在另一优选方面，人群的平均生存时间的增加也可例如通过计算人群在完成第一轮的活性化合物治疗后的平均生存时间长度来测量。

在一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群与只接受载体的人群相比死亡率下降。在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群与未接受治疗的人群相比死亡率有所下降。在另一方面，治疗癌症的结果是治疗后的对象的人群与接受非本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的单一疗法的人群相比死亡率下降。优选该死亡率下降超过2％；更优选超过5％；更优选超过10％；而最优选超过25％。在一个优选方面，对象人群的死亡率的下降可以用任何可重现的手段测量。在另一优选方面，人群的死亡率的下降可例如通过计算人群在开始接受活性化合物治疗后每单位时间的与疾病相关的平均死亡数来测量。在另一优选方面，人群的死亡率的下降可例如通过计算人群在完成第一轮活性化合物治疗后每单位时间的与疾病相关的平均死亡数来测量。

在另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤生长速度降低。优选治疗后肿瘤生长速度与治疗前相比至少降低了5％；更优选肿瘤生长速度至少降低了10％；更优选至少降低了20％：更优选至少降低了30％；更优选至少降低了40％；更优选至少降低了50％；还更优选至少降低了60％；而最优选至少降低了75％。肿瘤生长速度可以用任何可重现的手段测量。在一个优选方面，肿瘤生长速度可以按照每单位时间肿瘤直径的变化来测量。

在另一方面，治疗癌症的结果是肿瘤再生长减小。优选治疗后肿瘤再生长小于5％；更优选肿瘤再生长小于10％；更优选小于20％：更优选小于30％；更优选小于40％；更优选小于50％；还更优选小于60％；而最优选小于75％。肿瘤再生长可以用任何可重现的手段测量。在一个优选方面，肿瘤再生长情况例如通过测量在先前肿瘤因治疗而缩小之后肿瘤直径的增加来测量。在另一个优选方面，肿瘤生长减小通过在停止治疗后肿瘤不再复发来指示。

在另一方面，治疗或预防细胞增殖性疾病的结果是细胞增殖的速度有所降低。优选治疗后细胞增殖的速度至少降低了5％：更优选至少降低了10％：更优选至少降低了20％；更优选至少降低了30％；更优选至少降低了40％；更优选至少降低了50％；还更优选至少降低了60％；而最优选至少降低了75％。细胞增殖的速度可以用任何可重现的手段测量。在一个优选方面，例如通过测量组织样本中每单位时间分裂的细胞数量来确定细胞增殖速度。

在另一方面，治疗或预防细胞增殖性疾病的结果是增殖细胞的比例有所降低。优选治疗后增殖细胞的比例至少降低了5％；更优选至少降低了10％；更优选至少降低了20％；更优选至少降低了30％；更优选至少降低了40％；更优选至少降低了50％；还更优选至少降低了60％；而最优选至少降低了75％。增殖细胞的比例可以用任何可重现的手段测量。在一个优选方面，增殖细胞的比例例如通过定量测定在组织样本中的分裂细胞的数量相比于不分裂细胞的数量来测量。在另一优选方面，增殖细胞的比例等于有丝分裂指数。

在另一方面，治疗或预防细胞增殖性疾病的结果是细胞增殖范围或区域的尺寸的减小。优选治疗后细胞增殖范围或区域的尺寸与治疗前相比至少降低了5％；更优选至少降低了10％；更优选至少降低了20％；更优选至少降低了30％；更优选至少降低了40％；更优选至少降低了50％：还更优选至少降低了60％：而最优选至少降低了75％。细胞增殖范围或区域的尺寸可以用任何可重现的测量手段测量。在一个优选方面，可以根据细胞增殖范围或区域的直径或宽度来测量细胞增殖范围或区域的尺寸。

在另一方面，治疗或预防细胞增殖性疾病的结果是有异常外观或异常形态的细胞的数量或比例有所下降。优选治疗后有异常外观或异常形态的细胞的数量与治疗前相比至少降低了5％；更优选至少降低了10％；更优选至少降低了20％；更优选至少降低了30％；更优选至少降低了40％；更优选至少降低了50％；还更优选至少降低了60％；而最优选至少降低了75％。异常细胞外观或异常细胞形态可以用任何可重现的测量手段测量。在一方面，异常细胞形态可以采用显微镜检查法(例如使用倒置组织培养显微镜)测量。在一方面，异常细胞形态所呈现的形式为核多态性。

本文使用的术语“选择性地”的意思是倾向于在某一群体中比在另一群体中以更高的频率发生。在一方面，所比较的群体为细胞群体。在一个优选方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物选择性地对癌细胞或癌前细胞起作用，而不对正常细胞起作用。在另一优选方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物选择性地对一种分子靶标(例如c-Met)起调节作用但不显著调节另一种分子靶标(例如蛋白激酶C)。在另一优选方面，本发明提供了一种方法用来选择性地抑制一种酶(例如激酶)的活性。优选如果事件在群体A中发生的频率大于在群体B中的频率超过两倍，则相比于群体B该事件选择性地发生于群体A中。更优选如果事件在群体A中发生的频率大于超过5倍，则该事件选择性地发生。更优选如果事件在群体A中发生的频率大于在群体B中的频率超过10倍；更优选大于超过50倍；更优选大于超过100倍；最优选大于超过1000倍，则该事件选择性地发生。例如，如果细胞死亡发生在癌细胞中的频率与发生在正常细胞中的频率相比多于超过两倍，则细胞死亡可以被称为选择性地于癌细胞中发生。

在一个优选方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物选择性地调节分子靶标(例如c-Met)的活性。在一方面，调节是指激活或抑制分子靶标的活性。优选如果本发明化合物激活或抑制分子靶标的活性的程度为同样条件下仅不使用上述化合物时分子靶标的活性被激活或抑制的程度的至少2倍，则本发明化合物可调节该分子靶标的活性。更优选如果本发明化合物激活或抑制一种分子靶标的活性的程度为同样条件下仅不使用上述化合物时分子靶标的活性被激活或抑制的程度的至少5倍，至少10倍，至少50倍，至少100倍，则本发明化合物可调节该分子靶标的活性。分子靶标的活性可以用任何可重现的手段测量。分子靶标的活性可以在体外或在体内测量。例如，分子靶标的活性可以在体外通过酶活性测定或DNA结合测定来测量，或者在体内通过测定报道基因的表达来测量。

在一方面，如果加入本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物后对分子靶标的活性的激活或抑制的程度与为同样条件下仅不使用上述化合物时分子靶标的活性被激活或抑制的程度相比不大于10％，则该化合物不显著调节分子靶标的活性。

本文使用的术语“同工酶选择性”的意思是相对于酶的一种同工酶，优先抑制或激活所述酶的另一同工酶(例如，相对于激酶β同工酶，优先抑制或刺激激酶α同工酶)。优选本发明化合物在实现生物学作用所需的剂量上体现至少4倍的差异，优选至少10倍的差异，更优选至少50倍的差异。优选本发明化合物在抑制范围内都体现这种差异，并且该差异通过对感兴趣的分子靶标的IC₅₀(意即50％抑制)来说明。

在一个优选实施方案中，将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予细胞或有需要的对象的结果是调节(意即激活或抑制)c-Met活性。这里所说的c-Met活性是指由c-Met实行的任何生物学功能或活动。例如，c-Met的功能包括对下游靶蛋白的磷酸化。c-Met的其他功能包括自磷酸化作用、结合衔接蛋白质如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl以及激活信号传导物如 Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1、ERK2、和FAK。

在一个优选实施方案中，将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予细胞或有需要的对象的结果是调节(意即激活或抑制)ERK1或ERK2或两者活性。这里所说的ERK1或ERK2活性是指由ERK1或ERK2实行的任何生物学功能或活动。例如，ERK1或ERK2的功能包括对下游靶蛋白的磷酸化。

在一方面，激活是指使物质组合物(例如蛋白质或核酸)处于适合实行所需的生物学功能的状态。在一方面，能被激活的物质组合物也具有未激活的状态。在一方面，被激活的物质组合物具有抑制或激活功能或两者都有。

在一方面，提高是指物质组合物(例如蛋白质或核酸)的所需生物学活性的增加。在一方面，提高可通过一种物质组合物的浓度增加来实现。

本文使用的“细胞周期检查点途径”是指有关细胞周期检查点调节的生化途径。细胞周期检查点途径可能对构成细胞周期检查点一种或多种功能有抑制或激活作用，或两者都有。细胞周期检查点由至少两种物质组合物(优选为蛋白质)组成，两者都有助于对细胞周期检查点的调节。细胞周期检查点途径可以通过激活一个或多个细胞周期检查点的成员来激活。优选细胞周期检查点途径为生物化学信号转导途径。

本文使用的“细胞周期检查点调节物”是指一种对细胞周期检查点的调节(至少部分地)起作用的物质组合物。细胞周期检查点调节物可对组成细胞周期检查点一种或多种功能有抑制或刺激作用，或两者都有。在一方面，细胞周期检查点调节物是蛋白质。在另一方面，细胞周期检查点调节物不是蛋白质。

在一方面，治疗癌症或细胞增殖性疾病的结果是细胞死亡，并且优选细胞死亡的结果是群体的细胞数量至少减少10％。更优选细胞死亡意指至少减少20％；更优选至少减少30％；更优选至少减少40％；更优选至少减少50％；最优选至少减少75％。群体的细胞数量可以用任何可重现的手段测量。在一方面，群体的细胞数量使用荧光激活细胞分选术(FACS)测量。在另一方面，群体的细胞数量使用免疫荧光显微技术测量。在另一方面，群体的细胞数量使用光显微术测量。在另一方面，测量细胞死亡的方法如Li等，(2003)Proc Natl Acad Sci U SA.100(5)：2674-8中所示。在另一方面，所述细胞死亡由细胞凋亡引起。

在优选的方面，有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物对正常细胞没有显著细胞毒性。如果给予治疗有效量的化合物后，不诱导大于10％的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物对正常细胞没有显著细胞毒性。如果给予治疗有效量的化合物后，不诱导大于10％的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物不显著影响正常细胞的活力。在另一方面，所述细胞死亡由凋亡导致引起。

在一方面，将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物与细胞接触，选择性地在癌细胞中诱导或激活细胞死亡。优选将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予有需要的对象，选择性地在癌细胞中诱导或激活细胞死亡。在另一方面，将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物与细胞接触，选择性地在患有细胞增殖性疾病的一种或多种细胞中诱导细胞死亡。优选将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予有需要的对象，选择性地在患有细胞增殖性疾病的一种或多种细胞中诱导细胞死亡。

在优选的方面，本发明涉及通过将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予有需要的对象给药以治疗或预防癌症的方法，其中，给予本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可产生下列作用中的一种或多种：处于细胞周期G1和/或S期的细胞的积聚，导致癌细胞死亡的细胞毒性并且不引起显著量的正常细胞的细胞死亡，治疗指数至少为2的动物抗肿瘤活性，细胞周期检查点的激活。本文使用的“治疗指数”是指最大耐受剂量除以有效剂量。

对本文中所论述的己知技术或等效技术的详细描述，本领域技术人员可以参见一般参考文献。这些文献包括：Ausubel等，CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley and Sons，Inc.(2005)；Sambrook等，Molecular Cloning，A Laboratory Manual(第3版)，ColdSpring Harbor Press，Cold Spring Harbor，New York(2000)；Coligan等，Current Protocols in Immunology，John Wiley & Sons，N.Y.；Enna等，Current Protocols in Pharmacology，John Wiley & Sons，N.Y.；Fingl等，The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版(1990)。在实施或使用本发明的某方面时，这些文献也理所当然地可以作为参考。

在其他方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可以与第二种化学治疗药物联合给药。所述第二种化学治疗药物可以为紫杉烷(taxane)、芳香酶抑制剂、蒽环霉素(anthracycline)、靶向微管的药物、拓扑异构酶毒性药、靶向性单克隆或多克隆抗体、分子靶标或酶的抑制剂(例如激酶抑制剂)或胞苷类似物药物。在优选的方面，所述化学治疗药物可以是但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、阿纳曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、 (曲妥珠单抗)、 (伊马替尼(imatanib))、 (紫杉醇)、环磷酰胺、洛伐他汀(lovastatin)、minosine、阿糖胞苷(araC)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、 (多西他赛)、 (戈舍瑞林(goserelin))、长春新碱(vicristin)、长春碱(vinblastin)、诺考达唑(daunonibicin)、替尼泊苷(teniposide)、依托泊苷(etoposide)、 (吉西他滨 (gemcitabine))、埃坡霉素、诺维本(navelbine)、喜树碱(camptothecin)、柔红霉素(daunorubicin)、放线菌素D(dactinomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、多柔比星(阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、或伊达比星(idarubicin)或其他在www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中所列的药物。在另一方面，所述第二种化学治疗药物可以是细胞因子，例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可以与辐射疗法联合给药。在另一方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可以与标准的化学疗法组合联合给药，所述化学疗法组合为例如但不限于CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和环磷酸胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇)、CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松(prednisone))。

可以将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物掺入到适于给药的药物组合物中。这些组合物通常包含本化合物(意即包含活性化合物)，以及药学上可接受的赋形剂或载体。本文使用的“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”旨在包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。合适的载体在最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences(本领域标准的参考文献)中有详细描述。这种载体或稀释剂的优选实例包括但不限于：水、盐水、林格氏液、葡萄糖溶液以及5％人血清白蛋白。药学上可接受的载体包括固体载体如乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，该载体或稀释剂可包括本领域己知的延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起使用。本发明的药物组合物中还可包括本领域公知的其他填充剂、赋形剂、矫味剂和其他添加剂。也可使用脂质体和非水性载体，例如不挥发油。这些介质和物质在药物活性物质中的应用是本领域所熟知的。除了与活性化合物不相容的常规介质和物质以外，均可考虑在组合物中应用这些介质和物质。补充性活性化合物也可以加入组合物中。

在一方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物是以合适的剂型给予，该剂型的制备是通过将治疗有效量的(例如足以通过抑制肿瘤生长、杀死肿瘤细胞、治疗或预防细胞增殖性疾病等实现所需的治疗效果的有效水平)本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物(作为活性成分)，与标准的药物载体或稀释剂按照常规方法(意即通过制备本发明的药物组合物的常规方法)结合。这些方法可包括以适于获得所需的制剂的方式将这些成分混合、造粒以及压制或溶解。

本发明的药物组合物被配制成与其预定的给药途径相容的形式。给药途径的实例包括胃肠道外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(oral)(例如吸入)、经皮(局部)以及透粘膜给药。用于胃肠外、皮内或皮下施用的溶液剂或混悬剂可以包括下列组分：用于注射的无菌稀释剂(如水)、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂：抗菌剂(如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯)；抗氧化剂(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)；螯合剂(如乙二胺四乙酸)；缓冲剂(如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调整张度(tonicity)的物质如氯化钠或葡萄糖)。pH值可由酸碱调节，例如盐酸或氢氧化钠。胃肠外制剂可以封装于玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。

本发明化合物或药物组合物可以通过许多当前已经熟知的用于化学疗法治疗的方法给予对象。例如，对于癌症的治疗，本发明化合物可以直接注射到肿瘤中、注射入血流或体腔或口服或采用贴剂经透过皮肤施用。所选的剂量应足以构成有效治疗但不高到产生不可接受的副作用。应优选在治疗期间和治疗后的一段合理时间内对患者的疾病的状态(例如癌症、前期癌等)和健康状况进行严密监测。

本文使用的术语“治疗有效量”是指用来治疗、减轻或预防特定疾病或病症，或表现可检测到的治疗的或抑制的效果的药物的量。该效果可以用任何本领域已知的测定方法检测。对某个对象的精确的有效量取决于该对象的体重、体型以及健康状况；病症的性质和程度；以及所选择用于给药的疗法或疗法的组合来确定。对于既定情况的治疗有效量可由在临床医师经验和判断范围内的例行检查来确定。在一个优选方面，待治疗的疾病或病症为癌症。在另一方面，待治疗的疾病或病症为细胞增殖性疾病。

对任何化合物，治疗有效量可以通过细胞培养测定(例如肿瘤细胞)或动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔子、狗或猪)来初步估计。动物模型也可用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后这些信息可以用于确定可用于人的给药剂量或途径。治疗/预防功效和毒性可以在细胞培养物或实验动物用标准药学方法来测定，例如，ED₅₀(对群体中的50％治疗上有效的剂量)和LD₅₀(对群体中的50％致死的剂量)。治疗作用与毒性作用的剂量比为治疗指数，它可以表示为ED₅₀/LD₅₀的比值。优选表现较大的治疗指数的药物组合物。剂量可根据所使用的剂型、患者敏感性以及给药途径可以在这一范围内变化。

调整剂量和给药方式以提供足够水平的一种或多种活性药物或保持所需的效果。可能需要考虑的因素包括疾病状态的严重程度、对象的整体健康状态、年龄、体重、性别、给药的时间和频率、一种或多种药物组合、反应敏感度以及对治疗的耐受力/反应。长效药物组合物可以每隔3至4天、每周给药、或每两周给药一次，视特定制剂的半衰期或清除率而定。

4.药物组合物及剂型

含有本发明活性化合物的药物组合物可以通常己知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、造粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋(entrapping)或冻干工艺。药物组合物可采用一种或多种药学上可接受的载体以传统方式配制，这些载体包括有有助于将活性化合物加工成可药用的制剂的赋形剂和/或辅料。当然，合适的制剂要根据所选择的给药途径而定。

适合于注射用途的药用化合物包括无菌水溶液剂(当为水溶性时)或分散剂以及用于临时配制无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。对于静脉给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、CremophorEL^TM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物必须为无菌的并且应为易于注射的液体。在制造和储存条件下，该组合物必须保持稳定并且必须在贮存中防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可以为溶剂或分散介质，包括例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇以及液态聚乙二醇等等)以及它们的合适的混合物。可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)，通过在分散剂的情况中保持所需的颗粒尺寸以及通过使用表面活性剂等方式，来保持适当的流动性。防止微生物作用可以使用各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等。在许多情况下，在组合物中优选包含等张剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含吸收延迟剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。

可以通过将所需量的活性化合物和所需的一种或多种上面所列的成分一起加入到合适的溶剂中，然后经过过滤除菌来制备无菌的可注射溶液。通常，可以通过将活性化合物加入到包含基本的分散介质以及上面所列的其他所需成分的无菌赋形剂中来制备分散剂。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥以生成活性成分的粉末，加入其前述无菌过滤溶液中的任何另外的所需成分。

口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或压成药片。为了口服治疗给药的目的，可以向该活性化合物加入赋形剂并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用液体载体制备以用作漱口剂，其中在液体载体中的化合物经口施用并在漱口后吐出或咽下。药学上相容的粘合剂和/或辅料可以被加入作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以包含任何下列成分或性质相似的化合物：粘合剂(如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶)；赋形剂(如淀粉或乳糖)；崩解剂(如海藻酸、Primogel或玉米淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁或Sterotes)；助流剂(如胶体二氧化硅)；甜味剂(如蔗糖或糖精)；或矫味剂(如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂)。

对于吸入给药，该化合物从加压的容器或配药器或雾化器中以喷雾剂的形式递送，所述容器或配药器中包含合适的推进剂例如气体如二氧化碳。

还可以透粘膜或经皮的方式系统给药。对于透粘膜或经皮给药方式，在制剂中使用适用于穿透屏障的渗透剂。这些渗透剂通常为本领域所公知，例如对透粘膜给药而言包括清洁剂、胆汁盐以及夫西地酸衍生物。透粘膜给药可以通过使用鼻腔喷雾或栓剂实现。对于经皮给药，活性化合物配制成本领域通常己知的油膏、软膏、凝胶或乳膏。

在一方面，活性化合物与保护化合物以防止其从身体中迅速清除的药学上可接受的载体一起制备，如控释制剂，包括埋植剂和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，如亚乙基醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类以及聚乳酸。这些剂型的制备方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这些材料也可购自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals，Inc.。脂质混悬剂(包括靶向受感染细胞的具有针对病毒抗原的单克隆抗体的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些物质可以使用本领域技术人员所熟知的方法(如美国专利4,522,811中所述)来制备。

以剂量单位形式配制口服或胃肠外组合物是特别有利的，因为这样易于给药并且剂量一致。本文所用的剂量单位形式是指物理上离散的适于以单位剂量用于待治疗的对象的单元；每个单元含有预定量的计算能产生所需的治疗效果的活性化合物以及所需的药用载体。本发明的剂量单位形式的具体规格取决于并直接依赖于该活性化合物独特的特性和要达到的特定的治疗效果。

在治疗应用中，用于本发明的药物组合物的剂量随药物、年龄、体重以及用药患者的临床状况，以及进行治疗的临床医师或从业者的经验和判断的不同以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，剂量应足够导致肿瘤生长减慢，优选为肿瘤生长消退，并还优选为导致肿瘤完全消退。剂量范围可以从每天约0.01毫克/千克到每天约3000毫克/千克。在优选的方面，剂量范围可以从每天约1毫克/千克到每天约1000毫克/千克。在一方面，单独的、分开的或连续的剂量形式的剂量范围为约0.1毫克/天到约50克/天；或约0.1毫克/天到约25克/天；或约0.1毫克/天到约10克/天；或约0.1毫克/天到约3克/天：或约0.1毫克/天到约1克/天(这意味着可以随患者体重的kg数、体表面积的平方米数和年龄来调整剂量)。药物的有效量是指提供了由临床医师或其他有资格的观察者所观察到的客观的、可识别的改善的剂量。例如，患者中肿瘤的消退可以参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径的减小表示肿瘤消退。肿瘤消退也可表现为停止治疗后肿瘤不再复发。本文使用的术语“剂量有效方式”是指在对象或细胞中产生所需的生物学作用的活性化合物的量。

药物组合物可以和给药说明一起包含在容器、包装、或配药器中。

所有引用的专利、专利申请以及参考文献均全文引用作为参考。

实施例

下面提供的实施例用以进一步说明本发明不同的特征。所述实施例还用来说明可用于实施本发明的方法。这些实施例并不限制所要求保护的本发明。

实施例1.4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮的制备

步骤1

向2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(10ml，97.5mmol)的冰冷溶液中加入POCl₃(14ml，149.5mmol)。将澄清的混合物于室温下搅拌20分钟。加入5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(10.20g，65.0mmol，其制备参见WO06086486A1)。将混合物于80℃下搅拌2小时。将混合物倒在冰(200ml)和二氯甲烷(300ml)上。加入氢氧化钠水溶液，以调节至pH＞12。将二氯甲烷层分离，水洗(300ml)，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发，得到深色固体。将固体溶解于DCM中，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：0％-1％EtOAc/DCM)。用EtOAc研磨(tituration)后，制得灰白色固体状的2-氯-1-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙酮(10.82g，71％)。

M.p.＝118-119℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.23(m，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.27(m，2H).LCMS：m/e 234.03[M+H].

步骤2

将2-氯-1-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙酮(5.04g，21.6mmol)和叠氮化钠(1.47g，22.7mmol)在DMF(20ml)中的溶液于室温下振荡16小时。加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)。将乙酸乙酯层分离，用水(200ml)洗涤两次，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(SiO₂，纯DCM)，得到灰白色固体状的2-叠氮基-1-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙酮(4.70g，90％)。

M.p.＝92-93℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.23(m，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.21(t，J＝5.6Hz，2H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，2.27(m，2H).LCMS：m/e241.07[M+H].

步骤3

将2-叠氮基-1-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙酮(4.70g，19.58mmol)、(BOC)₂O(4.48g，20.56mmol)、Pd/C(10％)在THF(30ml)/MeOH(20ml)中的溶液在H₂(60psi)下振荡过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，2/1己烷/EtOAc)。制得白色固体状的[2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.82g，46％)。

M.p.＝175-177℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.35(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(m，2H)，4.27(d，J＝6.0Hz，2H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝6.4Hz，2H)，2.14(m，2H)，1.41(s，9H).LCMS：m/e 315.21[M+H]，259.17[M-56].

步骤4

于室温下，向[2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.35g，4.30mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入HCl(4M，在二氧杂环己烷中，11ml，44mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。将形成的沉淀物通过滤纸过滤，用DCM洗涤，真空干燥，得到白色固体状的2-氨基-1-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙酮HCl盐(1.06g，99％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.50(s，1H)，8.42(brs，3H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(m，4H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.15(m，2H).LCMS：m/e215.21[M+H].

步骤6和7

于室温下，向3-羧基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.35g，4.95mmol)在无水DCM(40ml)中的溶液中加入CDI(0.98g，6.03mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时，随后冷却至0℃，用冷NaHCO₃水溶液洗涤。DCM层经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将残余物溶解于DCM(10ml)和甲苯(10ml)中，蒸发。向该残余物中加入无水THF(20ml)/DMF(20ml)、DIPEA(2.5ml，14.85mmol)，接着加入2-氨基-1-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙酮HCl盐(1.26g，5.04mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(200ml)和水(150ml)之间分配。EtOAc层用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩，直接用于下一步。向该残余物在DCM(20ml)和DMF(10ml)中的悬浮液中加入(Boc)₂O(3.23g，14.85mmol)和DMAP(催化剂)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：3/1己烷/EtOAc，然后2/1己烷/EtOAc)。制得浅黄色固体状的3-(2-{叔丁氧基羰基-[2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.10g，两步收率74％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.44(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.25(m，1H)，7.13(dd，J1＝J2＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.37(s，2H)，4.24(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.62(s，9H)，1.39(s，9H).LCMS：m/e 572.20[M+H].

步骤8

将3-(2-{叔丁氧基羰基-[2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1- 基)-2-氧代-乙基]-氨基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.04g，1.82mmol)和DBU(0.27ml，1.91mmol)在无水DMF(20ml)中的混合物于110℃下搅拌2小时。将混合物冷却，蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：4/1己烷/EtOAc，然后3/1己烷/EtOAc)，得到黄色泡沫固体状的3-[1-叔丁氧基羰基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.64g，64％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30(m，1H)，7.05(m，3H)，6.89(m，2H)，5.00(s，2H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，2.88(t，J＝5.6Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.65(s，9H)，1.54(s，9H).LCMS：m/e 554.21[M+H].

步骤9

将3-[1-叔丁氧基羰基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(408mg，738μmol)和4M HCl/二氧杂环己烷(15ml)的混合物于室温下振荡16小时。除去溶剂，将残余物在EtOAc和2N NaOH之间分配。将有机物浓缩，将残余物通过快速柱色谱法纯化(SiO₂，DCM/MeOH)。将制得的固体用DCM重结晶，得到浅黄色固体状的4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(159mg，61％)。

M.p.＝260-262℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.22(s，1H)，8.16(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.31(s，1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.82-6.74(m，3H)，4.51(s，2H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(t，J＝6.0Hz，2H)，2.05(t，J＝5.2Hz，2H).LCMS：m/e 354.12[M+H].

步骤10(还原方法A)

将4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(95mg，270μmol)、镁屑(1.3g，54mmol)和甲醇(15ml)的混合物于60℃下加热3小时。将水加入到反应混合物中，用浓HCl将pH调节至1。将混合物在EtOAc中萃取，用饱和碳酸钠溶液洗涤。将有机物干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到褐色固体，将其在热EtOAc中研磨，得到白色固体状的4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮(15mg，16％，由¹H NMR得知，顺式/反式：1/3.7)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)trans-δ：7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(m，1H)，7.00(s，1H)，6.95(s，1H)，6.93(m，1H)，6.82(m，2H)，4.14-4.05(m，4H)，3.85(m，1H)，3.71(m，1H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.12(m，2H).LCMS：m/e 356.13[M+H].

实施例2.(3R，4R)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮和(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮(1/1混合物)的制备

向(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(1.1g，2.71mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入拉韦松试剂(1.0g，2.7mmol)。将反应混合物加热回流17小时，随后冷却至室温。减压除去溶剂，将残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶己烷＝40∶60)，得到区域异构体(3R，4R)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮和(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮(470mg，44％)的1/1的混合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：13.09(s，1H)，11.4(d，J＝18.4Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.32(d，J＝4.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.95(t，，J＝7.6Hz，2H)，6.87(t，J＝8.4Hz，1H)，6.84(m，1H)，4.65(dd，J＝6.4 and 16.4Hz，1H)，4.51(dd，J＝6.4 and 10.0Hz，1H)，4.08(t，J＝5.6Hz，2H)，2.88(t，J＝9.6Hz 2H)，2.10(brs，2H).LCMS：386[M+H].

实施例3.(3R，4R)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮和(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮(1/1混合物)的制备

将(3R，4R)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮和(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮(0.070g，0.181mmol)在甲醇(15ml)中的溶液用过量阮内镍处理。将混合物于室温下搅拌15 分钟。在氮气气氛下，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)，得到区域异构体(3R，4R)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮和(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮(22mg，34％)的混合物(1/1)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：10.84(d，J＝13.6Hz，1H)，7.91(brs，1H)，7.46(dd，J＝7.7 and 13.6Hz，1H)，7.30-7.16(m，4H)，7.02(m，1H)，6.90(m，1H)，6.84-6.78(m，3H)，4.04(brs，2H)，4.0(m，1H)，3.72(m，1H)，3.35(brs，2H)，2.86(brm，2H)，2.07(brm，2H).LCMS：356[M+H].

实施例4.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮的制备

步骤1

将(1H-吲哚-3-基)-乙腈(5.0g，32mmol)、巯基乙酸(6.8ml，96mmol)和冰醋酸(25ml)的溶液于100℃下加热4小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，水洗两次，然后用盐水洗涤。随后将有机物真空浓缩，通过柱色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷)，得到橙色固体状的2-(1H-吲哚-3-基)-硫代乙酰胺(2.9g，48％)。

步骤2

在氮气气氛下，于-30℃下，向(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-氧代-乙酸甲酯(3.4g，14mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)-硫代乙酰胺(2.9g，15mmol)在无水THF(34ml)中的溶液中逐滴加入含1M tBuOK的THF(42ml，42mmol)。经2小时让反应混合物升温至室温。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入浓HCl(42ml)。搅拌下，经1小时让混合物升温至室温，随后用EtOAc和水稀释。将有机物分离，用盐水洗涤，蒸发，得到深色残余物。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷)。制得深色泡沫状的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-1，5-二氢-吡咯-2-酮(4.7g，87％)。

步骤3

在氮气气氛下，搅拌下，向3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-1，5-二氢-吡咯-2-酮(4.7g，12mmol)在MeOH(75ml)中的溶液中加入阮内镍。在氮气气氛下，过滤混合物，将滤液蒸发。将制得的残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷)，得到灰白色固体状的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(2.2g，6mmol，51％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.33(s，1H)，8.19(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝6.4Hz，1H)，6.62(m，2H)，4.53(s，2H)，4.20(t，J＝5.6Hz，2H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.17(m，1H)，1.17(m，1H)；LCMS：354[M+H].

步骤4

将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(700mg，2mmol)、MeOH(25ml)和镁屑(963mg，40mmol)的混合物于60℃下加热4小时。随后让反应混合物冷却至室温，蒸发。将残余物在1M HCl(70ml)中搅拌15分钟，用EtOAc萃取两次。将有机物蒸发，使用柱色谱法纯化残余物(SiO₂，EtOAc/MeOH)。用热EtOAc研磨，得到灰白色粉末状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮(190mg，27％)。

M.p.＝241-243℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.17(s，1H)，7.03(m，1H)，6.90(m，1H)，6.86-6.78(m，2H)，4.03(m，4H)，3.81(m，1H)，3.31(m，1H)，2.87(t，J＝6.4Hz，2H)，2.08(m，2H)；LCMS：356[M+H].

实施例5.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮的制备

如实施例4中步骤1-4所示制备，用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈代替(1H-吲哚-3-基)-乙腈。制得灰白色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮。

M.p.＝82-85℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.95(s，1H)，7.74(m，2H)，7.53(m，2H)，7.15(m，2H)，6.80(m，2H)，4.05(m，3H)，3.90(m，1H)，3.67(t，J＝8.8Hz，1H)，3.33(t，J＝8.8Hz，1H)，2.87(t，J＝5.6Hz，2H)，2.08(m，2H)；LCMS：385[M+H].

实施例6.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮的制备

如实施例4中步骤1-4所示制备，用2-(3-甲氧基苯基)乙腈代替(1H-吲哚-3-基)-乙腈。制得白色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮。

M.p.＝191-194℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.86(s，1H)，7.27(m，2H)，7.16(m，1H)，7.11(s，1H)，6.80(m，4H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.89(m，1H)，3.73(m，1H)，3.68(s，3H)，3.62(m，1H)，3.25(m，1H)，2.87(t，J＝5.8Hz，2H)，2.07(m，2H)；LCMS：347[M+H].

实施例7.1-[(3R，4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉的制备

步骤1

将(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮(WO2006086484A1，8.34g，22.6mmol)在无水THF(400ml)中的溶液用N₂吹扫，并冷却至0℃。逐滴加入LiAlH₄(226ml，1M在THF中，226mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌过夜。将混合物用冰-水浴冷却，在氮气气氛下，逐滴加入水(40ml)以淬灭过量的LiAlH₄。加入水(500ml)。随后用4M HCl将混合物酸化至pH＜2。加入2M NaOH，以调节至pH＞9。将混合物用EtOAc萃取(2×800ml)。合并的EtOAc层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到橙色/黄色固体状的1-[(3R，4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉。

将1-[(3R，4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉溶解于THF(150ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(5.17g，23.7mmol)和DIPEA(11.8ml，67.8mmol)。随后将混合物于室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，将残余物通过快速柱色谱法纯化(SiO₂，洗脱液：2％EtOAc/DCM)。将所得到的固体用DCM/EtOAc重结晶，得到白色固体状的(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.09g，61％)。

M.p.＝239-240℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.81(s，1H)，7.56(dd，J＝8.0 and 4.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.84(m，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，4.03-3.88(m，6H)，3.44-3.29(m，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.42(s，9H).LCMS：m/e 386.12[M-56].

步骤2

在氮气气氛下，向(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.205g，0.46mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入4M HCl/二氧杂环己烷(1.15ml，4.6mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物用DCM洗涤。用EtOH重结晶，得到白色固体状的1-[(3R，4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉HCl盐。

M.p.＝dcc.＞70℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.95(s，1H)，9.24(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.26(m，3H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，4.03(m，4H)，3.85(br s，1H)，3.52-3.35(m，3H)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.05(m，2H).LCMS：m/e 342.17[M+H].

实施例8.(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸乙酰胺的制备

向(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.45mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4M HCl/二氧杂环己烷(1.7ml，6.8mmol)。2小时后，将反应混合物浓缩，将残余物溶解于DCM(5ml)中。加入DIPEA(0.32ml，1.70mmol)和异氰酸乙酯(42μl，0.53μmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将固体滤除，用DCM洗涤，得到白色晶体状的(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸乙酰胺(88mg，47％)。

M.p.＝278-279℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.80(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(t，J＝7.2Hz，1H)，6.85(t，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝6.8Hz，1H)，6.14(t，J＝5.6Hz，1H)，4.03-3.94(m，6H)，3.41-3.32(m，2H)，3.11-3.04(m，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.04(t，J＝5.2Hz，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：m/e 413.16[M+H].

实施例9.1-[(3R，4R)-1-苯磺酰基-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉的制备

在氮气气氛下，向(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，450μmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4M HCl/二氧杂环己烷(1.7ml，6.8mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时。随后真空除去溶剂，将残余物溶解于DCM(5ml)中。加入DIPEA(320μl，1.8mmol)和苯磺酰氯(95mg，0.54μmol)，将混合物于室温下搅拌16小时。真空除去溶剂。将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷)，得到白色固体状的1-[(3R，4R)-1-苯磺酰基-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(135mg，57％)。

M.p.＝115-125℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.81(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝6.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，6.86(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79-6.74(m，2H)，4.00-3.90(m，4H)，3.78-3.69(m，2H)，3.39-3.29(m，2H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.01(m，2H).LCMS：m/e 482.09[M+H].

实施例10.1-[(3R，4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉的制备

在氮气气氛下，向(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，450μmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4M HCl/二氧杂环己烷(1.7ml，6.8mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时。随后真空除去溶剂，将残余物溶解于DCM(5ml)中。加入DIPEA(320μl，1.8mmol)和异丙基磺酰氯(77mg，0.54μmol)，将混合物于室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷)，得到白色固体状的1-[(3R，4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(101mg，50％)。

M.p.＝100-115℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.85(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，6.86(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，4.07-3.95(m，6H)，3.55-3.46(m，3H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.05(t，J＝5.6Hz，2H)，1.32(m，6H).LCMS：m/e 448.13[M+H].

实施例11.环丁基-[(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮的制备

在氮气气氛下，向(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，450μmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4M HCl/二氧杂环己烷(1.7ml，6.8mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时。随后真空除去溶剂，将残余物溶解于DCM(5ml)中。加入DIPEA(320μl，1.8mmol)和环丁基甲酰氯(64mg，0.54μmol)，将混合物于室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷)，用甲醇重结晶，得到白色固体状的环丁基-[(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(82mg，43％)。

M.p.＝253-255℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.80(dd，J＝8.0 and 2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝17.6and 8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝18.0，8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.88(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，6.76(m，1H)，4.10-3.87(m，6H)，3.52-3.29(m，3H)，2.82(t，J＝6.0Hz，2H)，2.24-2.00(m，6H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H).LCMS：m/e 424.16[M+H].

实施例12.1-[(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮的制备

在氮气气氛下，向(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，450μmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4M HCl/二氧杂环己烷(1.7ml，6.8mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时。随后真空除去溶剂，将残余物溶解于DCM(5ml)中。加入DIPEA(320μl，1.8mmol)和3，3-二甲基丁酰氯(72mg，0.54μmol)，将混合物于室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷)。将所得到的固体用甲醇重结晶，得到白色固体状的1-[(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮(106mg，53％)。

M.p.＝202-204℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.82(dd，J＝7.2 and 1.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝14.0and 8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝13.6 and 8.0Hz，1H)，7.30-7.18(m，3H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.86(m，1H)，6.77(m，1H)，4.21-3.89(m，6H)，3.65-3.36(m，2H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，2.21(s，2H)，2.04(m，2H)，1.04(s，9H).LCMS：m/e 440.20[M+H].

实施例13

将在含有10％FBS的培养基中的对数生长的HT29细胞以每孔5000个细胞铺板在黑色96孔板中，培养过夜。第二天，联合使用DharmaFECT 4试剂与4 met特异性21-核苷酸RNA寡核苷酸混合液(Dharmacon，Inc.，Lafayette，CO)，将细胞瞬时转染两天，所述RNA寡核苷酸形成具有2核苷酸3’突出端的19个碱基的双链体核心。在相同条件下平行进行gapdh siRNA(Dharmacon，Inc.)和非靶向性siRNA的转染作为对照(Dharmacon，Inc.)。随后在ZvAD-FMK不存在下和增加浓度的ZvAD-FMK(一种不可逆的胱天蛋白酶抑制剂)存在下再温育细胞一天。将细胞在标记溶液(10mM HEPES、140mM NaCl和6mMCaCl₂)中温育至少10分钟，所述标记溶液包含2μg/ml Hoescht33342(蓝色通道；Molecular Probes/Invitrogen Corp.，Natick，MA)、500倍稀释的Annexin V-Fluos(绿色通道；Roche Applied Science，Indianapolis，IN)和1μg/ml碘化吡啶(红色通道；Roche AppliedScience)。使用Beckman Coulter IC100 Cytometer进行高通量图像采集和分析。设定程序对每个孔拍摄4张图片。DAPI、FITC和罗丹明的暴露时间分别设定为16.7ms/10％放大、500ms/35％放大和300ms/30％放大。将图像进行处理，使用Cytoshop 2.1软件(BeckmanCoulter，Inc.)确定每种通道和每种条件下阳性细胞的数量。与对照(用gapdh和非靶向siRNA转染的细胞)相比，在转染了met siRNA的HT29细胞中观察到细胞死亡数量增加，这通过被Annexin V-Fluos阳性染色的细胞百分比来确定。此外，增加浓度的ZvAD-FMK的存在降低了细胞死亡的程度，这表明c-Met击倒在HT29细胞中诱导胱天蛋白酶依赖性凋亡。这些数据进一步表明，HT29细胞的存活路径至少部分依赖于c-Met，因此，HT29为测试c-Met抑制化合物的良好模型。例如参见图1A。

使用相同的条件平行进行相同的实验，在HT29细胞中使用siRNA，检验GAPDH和c-Met的有效击倒。在三天转染之后，在细胞裂解缓冲液(Cell Signaling Technology)中制备全细胞提取物，其中该缓冲液包含20mM Tris-HCl[pH 7.5]、150mM NaCl、1mMNa₂EDTA、1mM EGTA、1％Triton、2.5mM焦磷酸钠、1mM β-甘油磷酸酯、1mM Na₃VO₄、1μg/ml亮抑肽酶和1mM PMSF。蛋白浓度按照制造商的说明使用Bio-Rad试剂(Bio-Rad，Hercules，CA)，由Bradford测定得到。将样品(50μg总蛋白)在还原的条件下通过SDS-7.5％聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)进行分离，然后转移到聚偏二氟乙烯膜(Millipore Corp.，Billerica，MA)上。将该膜在含有3％胎牛血清白蛋白的TBS-T(50mM Tris-HCl[pH 7.6]、200mM NaCl、0.1％Tween 20)中温育过夜。在含有3％胎牛血清白蛋白的TBS-T中，通过用兔抗c-Met多克隆抗体(sc-10；Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)、抗GAPDH的单克隆抗体(Dharmacon，Inc.)以及抗β肌动蛋白的单克隆抗体(Invitrogen Corp，Carlsbad，CA)温育膜来确定c-Met、GAPDH和β肌动蛋白的表达水平。用TBS-T充分冲洗后，加入1∶5000稀释的辣根过氧化物酶缀合的第二抗体(Amersham Biosciences Corp.，Piscataway，NJ)，历时1小时，按照制造商的说明，使用增强化学发光检测系统(PerkinElmer Detection Systems，Woburn，MA)，使特定的蛋白条带显现。例如参见图1B。

实施例14.c-Met 33P测定

购自Origen Technologies的c-Met全长cDNA用作PCR扩增的模板。将编码激酶结构域(1038-1346)的DNA片段插入Novagen载体pet28a上的Nco1和Sal1位点之间。设计引物以在N末端含有6个组氨酸的标签。为了表达去磷酸化的c-Met激酶蛋白，将络氨酸磷酸酶PTP1B(1-283)随后连接到所获得的构建体的SalI和NotI位点之间。在SalI位点之后，将第二个核糖体结合位点掺入到PTP1B引物中。使N末端连有His标签的蛋白在Circlegrow液体培养基(Q-Biogen)中表达。将经转化的大肠杆菌细胞系BL21(DE3)RIL(Stratagene)在37℃培养至OD＝0.8，并用0.3mM IPTG在12℃下诱导过夜。共表达的蛋白通过金属螯合色谱法，接着用阴离子和阳离子柱纯化。简言之，将4升细胞在补充有1mM PMSF的140ml缓冲液中超声裂解，该缓冲液包含20mMMOPS(pH＝6.5)、200mM NaCl、7.5％甘油、O.1％Igepal。以50000g离心分离30分钟获得上清液，接着与8ml Ni-NTA His Bind树脂(Novagen)一起于4℃下温育一小时。首先用裂解缓冲液洗涤，随后第二步施用50ml洗涤缓冲液(含100mM NaCl和5mM咪唑)。蛋白用200mM咪唑(pH＝8.5)、100mM NaCl和7.5％甘油洗脱，并通过10ml QFF柱直接变澄清。通过稀释将蛋白流的盐浓度和pH值调节至50mM和7.5，随后加样到1mL SP FF柱上。将蛋白在平衡缓冲液中进一步凝胶过滤，该平衡缓冲液含有20mM Tris-HCl(pH＝8.5)、150mM NaCl、7.5％甘油和2mM DTT。将单体未磷酸化的c-Met蛋白浓缩至30mg/ml，于-80℃保存。

于室温下，将包含残基1038-1346的未磷酸化的重组c-Met蛋白(12.5ng)与增加浓度的化合物预温育15分钟。与这些化合物预温育后，将100μM IGF-1Rtide底物和含有2.5μCi[³³P-γATP]的100μM ATP加入到混合物中。反应在反应缓冲液中进行30分钟，该反应缓冲液包含8mM MOPS-NaOH(pH＝7.O)、200μM EDTA、5mM醋酸镁、200μM二硫苏糖醇(DTT)和10mM Na₃VO₄。随后用10μl 3％磷酸终止反应。将10μl转移到滤板上，用1％磷酸洗涤3次；使用微生物计数器(microbetacounter)计数，并确定每种化合物对于c-Met抑制的IC₅₀。

实施例15.MTS测定

将在含有10％FBS的培养基中的HT29细胞以每孔1800个细胞接种于96孔培养板中，培养过夜。第二天，于37℃下，用增加浓度的化合物处理细胞24小时。处理后，移除含化合物的培养基，用PBS洗涤细胞两次，并在含有10％FBS的无药物的培养基中再温育48小时。分别加入2mg/ml MTS和0.92mg/mlPMS，历时4小时后，通过在λ＝490nm处的分光光度测定法来定量测定结果，并确定每种化合物的IC₅₀。

实施例编号	HT-29；IC₅₀	c-Met；p33测定；IC₅₀
			1	A	C
2	A	A
			3	A	C
4	A	B
			5	C
6	C
			7	A	C
8	C	C
			9	C	C
10	C	C
			11	C	C
12	C	C

A≤1μM；B＝1-10μM；C≥10μM

其他实施方案在以上的权利要求内。尽管已说明和描述了多个实施方案，但在不偏离本发明的精神和范围的情况下可进行各种修改。

Claims

1.一种式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂和R₃独立地选自H、F、Cl、Br、I、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)取代烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)取代环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基和-O-(C₃-C₉)取代环烷基；

R₄选自H、-(C₁-C₄)烷基和-(C₁-C₄)取代烷基；

R₅选自H、-(C₁-C₆)烷基、-CONHR₉、-COR₁₀和-SO₂R₁₁；

R₇和R₈独立地选自H和-(C₁-C₆)烷基；

O选自吲哚基和被选自以下的取代基取代的吲哚基：F、Cl、Br、I、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)氟取代烷基、-(C₃-C₉)环烷基、-(C₃-C₉)氟取代环烷基、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(C₁-C₆)氟取代烷基、-O-(C₃-C₉)环烷基、-O-(C₃-C₉)氟取代环烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-芳基、-O-(C₁-C₄)烷基-杂环基和-S(＝O)₂-(C₁-C₆)烷基；

V和Z独立地选自O、S和2H；其中当V为2H时，则Z选自O、S和2H；并且当Z为2H时，则V选自O、S和2H；以及

其中烷基和环烷基可被一个或多个氟、芳基、杂芳基、-O-(C₁-C₆)烷基和-NR₇R₈取代，其中R₇和R₈独立选自氢和-(C₁-C₆)烷基；

其中芳基具有任选与一个或多个具有4-9元的非芳族碳环或杂环稠合的1、2或3个芳环；

其中杂芳基具有任选与具有4-9元的非芳族环稠合的含有1-4个杂原子的1、2或3个芳环；

其中所述杂环为非芳族3-7元单环杂环或8-11元双环杂环并且由一个或多个碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子构成。

2.权利要求1的化合物，其中V为O。

3.权利要求1的化合物，其中Z为O，且R₄为H。

4.权利要求3的化合物，其中R₁、R₂、R₃和R₅为H。

5.权利要求1的化合物，其中V为S。

6.权利要求1的化合物，其中V为2H。

7.权利要求6的化合物，其中Z为O、S或2H。

8.权利要求1的化合物，其中R₅为H。

9.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯炕-2-酮、(3R,4R)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(3R,4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2-酮、(3R,4R)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮、(3R,4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-硫代-吡咯烷-2-酮、1-[(3R,4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉、(3R,4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-甲酸乙酰胺、1-[(3R,4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉、环丁基-[(3R,4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮、(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮、1-[(3R,4R)-1-苯磺酰基-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-3-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉和1-[(3R,4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-丁-1-酮。

10.一种药物组合物，所述组合物包含如权利要求1所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。

11.权利要求10的药物组合物，所述组合物还包含第二种化学治疗药物。

12.权利要求11的药物组合物，其中所述第二种化学治疗药物选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、曲妥珠单抗、伊马替尼、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、minosine、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、多西他赛、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃坡霉素、诺维本、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星和伊达比星。

13.治疗有效量的如权利要求1所定义的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的组合在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。

14.权利要求13的用途，其中所述细胞增殖性疾病为癌前期病症。

15.权利要求13的用途，其中所述细胞增殖性疾病为癌症。

16.权利要求15的用途，其中所述癌症为肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病、黑素瘤或卵巢癌。

17.权利要求13的用途，其中所述细胞增殖性疾病为乳腺细胞增殖性疾病。

18.权利要求17的用途，其中所述乳腺细胞增殖性疾病为乳腺癌前期病症。

19.权利要求18的用途，其中所述乳腺癌前期病症选自乳腺非典型超常增生、原位导管癌和原位小叶癌。

20.权利要求17的用途，其中所述乳腺细胞增殖性疾病为乳腺癌。

21.权利要求20的用途，其中所述乳腺癌为雌激素受体阴性乳腺癌。

22.权利要求13的用途，其中所述式I、II、III或IV的化合物、或其药学上可接受的盐与第二种化学治疗药物联合给药。

23.权利要求22的用途，其中所述第二种化学治疗药物选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、曲妥珠单抗、伊马替尼、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、minosine、吉西他滨、阿糖胞苷、5_-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、多西他赛、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃坡霉素、诺维本、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星和伊达比星。

24.权利要求15的用途，其中所述治疗癌症包括肿瘤尺寸的减小。

25.权利要求15的用途，其中所述癌症为转移癌。

26.权利要求25的用途，其中所述治疗癌症包括抑制转移癌细胞的侵袭。

27.权利要求13的用途，其中具有增殖性疾病的细胞含有编码c-Met的DNA。