JP2000516632A

JP2000516632A - ビスインドリルマレイミド類の合成

Info

Publication number: JP2000516632A
Application number: JP10510991A
Authority: JP
Inventors: フォール，マーガレット・メアリー; ウィネロスキー，レナード・エル・ジュニア
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-08-23
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2000-12-12
Also published as: NO990832L; EA199900221A1; US5990319A; BR9711363A; HUP0003203A2; YU9499A; AU4157097A; WO1998007693A1; HUP0003203A3; EA001392B1; IL128376A0; EP0825190A1; AU716840B2; CA2263862A1; PL331899A1; NO990832D0; KR20000068323A; CN1228082A; US5948907A; NZ334030A

Abstract

(57)【要約】本発明は、所望により置換されていてもよいインドール−３−アセトアミドと、所望により置換されていてもよいインドリル−３−グリオキシル試薬とを反応させて有効なＰＫＣインヒビターを製造する方法を提供する。反応は非常に効率的で有効なマクロ環化法である。

Description

【発明の詳細な説明】ビスインドリルマレイミド類の合成技術分野本発明はプロテインキナーゼＣインヒビターとして有用なビスインドリルマレイミド類(bisindolylmaleimides)に関する。さらに詳しくは、本発明は強力で効率的なビスインドリルマレイミド類の製造方法を提供するものである。該方法で製造された化合物は、心血管疾患、糖尿病及びその合併症、及びガンなどのプロテインキナーゼＣの濃度異常に関連した病気の治療に有用である。ビスインドリルマレイミドサブユニットは、スタウロスポリン(Staurosporine )(Tamaoki et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun．135:397-402(1986);Gross et al.，Biochem．Pharmacol．40:343-350(1990))及びレベッカマイシン（Rebe ccamycin）(Steglich et al.，Angw．Chem．Int．Ed．Engl．19:459(1980))を含むストレプトマイセテス(Streptomycetes)から単離された多くの生物学的に活性な代謝物中に存在している。このクラスの化合物の中で最も簡単なものは粘菌（変形菌：slime mold）マイコソマイセテス（Myxomycetes）（同上）が産生する色素の仲間であるアルシリアルビン類（arcyriarubins）である。ビスインドリルマレイミド類は選択的なＰＫＣインヒビターであり、自己免疫疾患の新規で見込みある治療法として有望である(Bit.，R.A．et al.，J．Med．Chem．361:21(1 993)。ビスインドリルマレイミドＧＦ１０９３０３Ｘは、Ro 32-0432(Wilkinson ，S.E．J．Med．Chem．36:21(1993))及びＮ，Ｎ’−架橋ビスインドリルマレイミドマクロ環(Jirousek et al.，J．Med．Chem.，39(14):2664-2671(1996))と類似の立体配座制限を有するのでＰＫＣキナーゼ選択物質であると認められていた (Bit.，R.A.et al.，Tetrahedron Letters 34:5623(1993))。ビスインドリルマレイミド骨格を調製するための幾つかの方法が文献に記載されており、それには、ジハロマレイミドとインドールグリニャール試薬とを反応させる(Faul et al.，Synthesis 12:1511(1995)及びStegilich，W． Tetrahedron44:2887(1988));インドール−3‐酢酸トリアニオンの酸化的カップリング(Bergman et al.，TetrahedronLetters 28:1444(1987))；及び塩化インドリル−3‐グリオキシルを、インドール−3‐酢酸とPerkin還元法で反応させるか、インドール−3‐アセトアミドと反応させ(Specter et al.，J．Am．Chem．Soc ．76:6208(1954);DavisP.D.，et al.，Tetrahedron Letters 31:5201(1990);Bit ，R.A.，Tetrahedron Letters 34:5623(1993))、ビスインドリルマレイン酸無水物を得、それを、2段階合成でビスインドリルマレイミドに変換する方法が含まれる。これらの方法はすべてビスインドリルマレイミドの製造に適用可能であるが、対称に置換されたビスインドリルマレイミドに対して非対称に置換されたビスインドリルマレイミドを調製するためには、異なる方法又は多数の工程を用いる必要がある。このように、一般的で効率のよいビス−インドリルマレイミドの製造法の必要性は依然として存在する。発明の開示本発明はこれらの基体(substrate)の一般的かつ非常に効率的な製造方法を提供するものである。この合成法はビスインドリルマレイミドの、適応性に富み強力な合成法を提供する。本発明は式Ｉ：（式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、所望により置換された３‐インドリルであり、Ｒ₁₁はＨ又はＣＨ₃を表す）で示される化合物の製造方法であって、式：で示される所望により置換されていてもよいインドール−３−アセトアミドと、式：（式中、Ｒ₃はＩ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＲ₄；Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキルを表す）で示される所望により置換されていてもよいインドリル−３−グリオキシル試薬とを、インドリル−３‐アセトアミドのＣ−３位にあるアミド及びメチレンを脱プロトン化するのに充分な強さの塩基の存在下で反応させる事を含む方法を提供する。本明細書に開示しクレームしているように、本発明の目的から、次の語句及び略語を以下のごとく定義する。「ハロ」という語句はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。「アルキル」という語句は、炭素原子１〜１０個を有する環状、直鎖状又は分枝状のアルキル基を表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル等を含む。ハロアルキルは、１又はそれ以上、好ましくは１〜３個のハロ原子で置換されたアルキルである。ハロアルキルの例としてトリフルオロメチルが例示される。Ｃ₁− Ｃ₄アルキルとは、炭素数が１〜４個に限定されたアルキルである。Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシとは、−Ｏ‐結合が共有結合的に結合しているＣ₁−Ｃ₄アルキル基である。「Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン」という語句は、炭素数１〜４個の直鎖アルキレン部分を意味する。Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンの例にはメチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン等が含まれる。同様に、「Ｃ₄−Ｃ₈アルキレン」は、炭素原子数４〜８個の直鎖アルキレン部分を意味する。「アリール」という語句はフェニル又はナフチルを表す。「アルカリ・アルコキシド」という語句は、アルコキシド、一般にＣ₁−Ｃ₄アルコキシの塩基、通常、リチウム、カリウム、又はナトリウム塩基を意味する。従って、アルカリアルコキシドには、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが含まれる。「ヘテロ環」という語句は同一又は異なる、硫黄、酸素及び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、安定で所望により置換された、飽和又は不飽和の５〜６員環を表す；ヘテロ環が２つの隣接する炭素原子を含有する場合、その２個の炭素原子は−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基を形成するよう組織されていてもよい；ただし、（１）ヘテロ環が５員環であるとき、ヘテロ原子は２個以下の硫黄原子又は２個以下の酸素原子を含有し、これら両者を含有することはなく；（２）ヘテロ環が６員環の芳香環であるとき、硫黄原子又は酸素原子を含有しないことを条件とする。ヘテロ環は安定な構造を与える任意の炭素又は窒素と結合していてもよい。「所望により置換されていてもよいアルキレン」、「所望により置換されていてもよいヘテロ環」、又は「所望により置換されていてもよいアリール」という語句は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、(ＣＨ₂)_mヒドロキシ、アセチル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、及び(ＣＨ₂)_mＮＲ₅Ｒ₆（ここにｍは０、１、２又は３；そしてＲ₅及びＲ₆は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、ベンジルを表すか、又はそれらが結合しているＮと一緒になって飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよいことを意味する。該基は特にヒドロキシ又はアミノであり、本発明方法の反応の過程で所望により保護されてよい。本明細書中で用いられている「脱離基」という語句は当業者が理解し得る語句である。一般に、「脱離基」は、それが、置換又は排除のために結合している原子の求電子性を高める任意の基又は原子である。好ましい脱離基はトリフレート (triflate)、メシレート、トシレート、イミデート、クロリド、ブロミド、及びアイオダイドである。本明細書で用いる「ヒドロキシ保護基」という語句は、化合物の他の官能基で反応を行っている際にヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般に用いられるエーテル又はエステル誘導体の１つを指す。誘導体化されたヒドロキシ基が以後の反応（１又はそれ以上）の条件下で安定であり、適当な時期に分子の他の部分を破壊することなく除去することができる限り、用いるヒドロキシ保護基の種類は重要でない。T.W.Greene及びP．Wuts(Protective Groupsin Organic Synt hesis，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991)により一般に用いられる保護基のリストが示されている。好ましいヒドロキシ保護基はtert-ブチルジフェニルシリルオキシ（ＴＢＤＰＳ）、tert-ブチルジメチルシリルオキシ（ＴＢＤＭＳ）、トリフェニルメチル（トリチル）、メトキシトリチル、或いはアルキル又はアリールエステルである。関連の語句である「保護されたヒドロキシ」はヒドロキシ保護基を指す。本明細書で用いる「アミノ保護基」という語句は、化合物の他の官能基で反応を行っている際にアミノ基の機能性をブロック又は保護するために一般に用いられるアミノ基の置換基を指す。誘導体化されたアミノ基が以後の反応（１又はそれ以上）の条件下で安定であり、適当な時期に分子の他の部分を破壊することなく除去することができる限り、用いるアミノ保護基の種類は重要でない。 T.W.Greene及びP．Wuts(Protective Groupsin Organic Synthesis，Chapter 7) には一般に用いられる保護基のリストが示されている。J.W.Barton(Protective Groups in Organic Chemistry，Chapter 2)をも参照。好ましいアミノ保護基はt -ブトキシカルボニル、フタルイミド、環状アルキル、及びベンジルオキシカルボニルである。関連の語句である「保護されたアミノ」は、定義したアミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。本明細書で用いる「−ＮＨ保護基」という語句は、化合物の他の官能基で反応を行っている際に−ＮＨ基の機能性をブロック又は保護するために一般に用いられる基であり、アミノ保護基のサブクラスを指す。誘導体化されたアミノ基が以後の反応（１又はそれ以上）の条件下で安定であり、適当な時期に分子の他の部分を破壊することなく除去することができる限り、用いる保護基の種類は重要でない。T.W.Greene及びP．Wuts(Protective Groupsin Organic Synthesis，Chapt er 7，362-385頁)には一般に用いられる保護基のリストが示されている。好ましい−ＮＨ保護基はカルバマート、アミド、アルキル又はアリールスルホンアミドである。関連の語句である「保護された−ＮＨ」は、定義した−ＮＨ保護基で置換された基を意味する。記号「＊」はインドリル−３-アセトアミドの３位のメチレン基を指示している。前記のように、本発明は、式Ｉ：（式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、所望により置換された３-インドリルであり、Ｒ₁₁はＨ又はＣＨ₃を表す）で示される化合物の製造方法であって、所望により置換されていてもよいインドリル−３−アセトアミドと、所望により置換されていてもよいインドリル−３− グリオキシル試薬とを塩基の存在下で反応させることを含む方法を提供する。本発明方法の１つの利点は反応が強烈である点である。インドール−３−アセトアミドとインドリル−３-グリオキシル試薬のいずれも、先行技術によって認められ、開示された任意の置換基で置換されていてもよい。ただし、置換基が本発明の反応を阻害しない事を条件とする。好ましい部分は、Ｎ−置換、インドリルの融合した６−員芳香環の置換、及び／又はインドリルの２位の置換である。さらに、以下に説明するように、インドリルのＮ−置換基が架橋部分を介して一緒に結合しているビスインドリルマレイミドも含まれる。ビスインドリルマレイミド上、望ましいものと認められている置換基には例えば、U.S．Patent No．5, 057,614、5,380,746、EP 0 470 490 A1、WP 91/13071、EP 0 397 060 A2、EP 0 384 349 A1、EP 0 624 586、WO 94/14798，EP 0 657 458，U.S．Patent No．5,4 81,003、及びU.S．Patent No．5,545,636に記載のものがあり、これらはいずれも参照して本願明細書に組み込む。置換されていてもよいインドリル−３−アセトアミドは、好ましくは、式II：［式中、Ｒ₇は水素、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、保護されていてもよいアミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル又はＣＯＯ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)；Ｒ₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、(ＣＨ₂）_mヒドロキシ、アセチル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ及び（ＣＨ₂)_mＮＲ₅Ｒ₆（ここに、ｍは０、１、２又は３；そしてＲ₅及びＲ₆は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、ベンジルを表すか、それらが結合しているＮと一緒になって飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよい）を表す］で示される化合物である。好ましい物には、Ｒ₇が水素、アルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、又は保護されていてもよいアミノアルキル；そしてＲ₈が水素である化合物が含まれる。他の好ましい化合物には、Ｒ₈がインドリルの２位に付加しており、Ｒ₇と結合して形成される式（ＩＩａ）：（式中、Ｘは置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表す）で示される化合物が含まれる。Ｘは−ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂、保護されたヒドロキシ、又は保護されたアミノで置換されたメチレンであることが好ましい。好ましくは、Ｒ₁₁はＨである。所望により置換されたインドリル−３-グリオキシル試薬は、好ましくは式（I II）：［式中、Ｒ₃はＩ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＲ₄；Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ７’は水素、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、保護されていてもよいアミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はトリアルキルアミノアルキル又はＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；Ｒ₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、（ＣＨ₂）_mヒドロキシ、アセチル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、及び（ＣＨ₂）_mＮＲ₅ Ｒ₆；そしてｍは０、１、２又は３を表す］で示される化合物である。Ｒ₃はＣｌ、Ｂｒ、又はＯＲ₄であることが好ましく、ＯＲ₄であることが最も好ましい。Ｒ７’は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、保護されていてもよいアミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであることが好ましい。また、Ｒ₇とＲ₇’が結合してグリオキサリル試薬とアセトアミドのインドリルを連結する架橋部分を形成している化合物も含まれる。そのような化合物は式（ＩＶ）：（式中、Ｗは、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−ＮＨ−）、又はアミド（ −ＣＯＮＨ−）結合を有していてもよい、Ｃ₄〜Ｃ₈の所望により置換されていてもよいアルキレン部分を表す）で示される。最も好ましい化合物は、Ｗが内部エーテル結合を有し、式（ＩＶａ）：（式中、Ｚは−(ＣＨ₂)_p−；Ｒ₉はハロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨ（ＣＦ₃）、又はＮ(ＣＨ₃)(ＣＦ₃)；Ｒ₅及びＲ₆は独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；ｐは０、１又は２；そしてｍは独立して２又は３を表す）で示される化合物である。最も好ましい式（ＩＶａ）の化合物はｐが１；そしてＲ₅及びＲ₆がメチルである化合物である。他の好ましいインドリル−3‐アセトアミドは式：（式中、ｍ、Ｚ、及びＲ₉は上記定義と同意義であり、Ｒ₁₀は脱離基、ヒドロキシ、又は保護されたヒドロキシを表す）で示される化合物である。化合物（ＩＶｂ）と好ましくはグリオキシル試薬(III)とを反応させて式：で示される化合物を得る。望ましい場合には、化合物ＩＶｃを反応混合物から単離し；当該技術分野で既知であり、文献（EP 0 657 458（1995年6月14日））に記載の方法でＲ₁₀の分子内アルキル化によりマクロ環（macro cycle）を形成する。好ましいマクロ環は、式ＩＶｃで示される化合物をＫ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、Ｃｓ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下で反応させて得られる式：で示される化合物である。同様に、反応はグリオキシル試薬上の置換基を用いても行う事が出来る。即ち、式：で示される式ＩＶｂの類似化合物を非置換インドリル−3‐アセトアミドと反応させて式ＩＶａの化合物を得ることができる。グリオキシル試薬（ＩＶｂ１）とインドリル−3‐アセトアミドとの反応、又はインドリル−3‐アセトアミド（ＩＶｂ）と非置換インドリル−3‐グリオキシル試薬との反応をコントロールして1工程（ワンステップ）反応でマクロ環（ＩＶｄ）を得ることができる。多分、中間体（ＩＸ）（下記）のＮ−アルキル化が、分子内縮合を利用する効率的なマレイミド形成に影響を及ぼすのであろう。温和な条件下、２量体化なしに、１工程でビスインドリルマレイミド及びマクロ環の両方が形成される。例えば、約２０容量のＤＭＦ中、室温で約５当量のＮａＨを用いて以下の反応を行い、化合物（ＩＶｄ１）を収率５８％で得た。これらの条件下、ＴＨＦ中でＮａＨを用いて反応を行うと反応に成功しなかったが、ＤＭＦ中、カリウムｔ−ブトキシドを用いても実施可能であった。このように置換又は非置換のビス−インドリルマレイミドマクロ環は効率的な１工程反応で形成することができる。そのような強力な合成法は本発明以前には知られていなかった。本明細書に記載の化合物には様々な立体異性体が存在しうること；式（ＩＶｄ）で示される化合物は置換されたアルキレン部分にキラル炭素原子を含有し得ることが認められる。化合物は、通常はラセミ化合物として製造され、そのまま用いることが好都合であるが、所望により本明細書に記載の方法で個々のエナンチオマーを単離するか合成してもよい。そのようなラセミ化合物及び個々のエナンチオマー及びその混合物の製造は本発明の一部を構成している。本発明は、インドリル−3−アセトアミドのアミドを脱プロトンすること及びインドリルの３位のメチレン炭素のメチレンを脱プロトンするに充分な強さの塩基を用いて処理すると、インドール−３−アセトアミドがインドリル−３‐グリオキシル試薬と反応するという発見に基づく。好ましい塩基はアルカリ金属アルコキシド、ナトリウム水素化物、リチウム・ジイソプロピルアミド、又はn-ブチルリチウムからなる群から選択され、最も好ましいのはカリウムtert-ブトキシド（ＫＯＢｕ^t）のようなアルカリアルコキシドである。反応は過剰モル量、好ましくは約0.5〜10当量の塩基、最も好ましくは約3.0〜5.5当量の塩基を用いて行う。しかしながら、当業者は塩基の当量は分子内の酸性水素の数に依存することを認識するであろう。反応は反応条件下で不活性な有機溶媒中で行うことができる。そのような溶媒はテトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル、エーテル、及びジメトキシエタンのようなエーテル溶媒；エタノール又はブタノールのようなアルコール溶媒；又はジメチルホルミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルのような極性溶媒を含むがこれらに限定されない。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。アルコール溶媒は塩基に対する抑制効果の可能性があるので最も好ましくないものである。通常、反応には、ほぼ当モル量の２つの試薬が必要であるが、他の同等の試薬でも実施可能である。反応温度は好ましくは約０℃からほぼ反応混合物の還流温度である。本発明に用いるインドリル−3‐グリオキシル試薬は当該技術分野で既知の条件下で調製される。グリオキシル試薬の調製は、通常、以下の文献（Feldman P. L．et al．Synthesis-Stuttgart 9:753-37(1986)，Downie I.M．et al.，Tetrah edron 49(19):4015-34(1993)，Rone N．et al．Synthetic Commun 25(5):681-90 (1995)，Oikawa Y.et al．Heterocycles 4:1859(1976)，DaSettimo JOC 35:2546 （1970）及びRawal U.H．Tetrahedron Lett．26:6141(1985)）に記載の方法で行われ、これらを本明細書に引用して組み込む。好ましくは、グリオキシル試薬はインドールから、インドールを塩化オキサリル、次いでナトリウムメトキシド（メタノール中２５wt.％溶液）によって低温（＜-60℃）で連続的に処理することにより製造することが好ましい。インドリル−3‐アセトアミドは当該技術分野で既知の条件下で調製するかアルドリッチ化学社(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI，カタログ725頁(1992-199 3))から購入することができる。アセトアミドにおける置換は当該技術分野で知られており、文献（Rubottm G．et al．Synthesis 566(1972)）に記載の方法に従って行う。なんらかの技術説明に限定されることを意図しないが、出願人は本願特許請求の範囲の機構は反応式１により例示されると考えている。反応式１化合物(VI)及び化合物(VII)（トランス及びシス）は反応混合物から単離することができる。これらの中間体はＮＭＲ、マススペクトロスコピー（質量分析）、及びＩＲによって特性化された。除去（(VII)の化合物Ｉへの脱水）は酸又は塩基を用いて行うことができる。インドール-3-アセトアミドが非置換である場合は、ＨＣｌを用いることが好ましい。置換されたインドール-3-アセトアミドを用いる場合、反応は過剰量の塩基を用いて終止することが好ましい。従って、本発明の利点は酸感受性の官能性を有するインドールが、インドール−3-アセトアミド上に置換基を置くことにより容易に環化できるという点にある。好ましくは、反応をＨＣｌで終止させ、化合物(VII)を同一ポット内で最終生成物に変える。インドール-3-アセトアミド(II)が置換されているとき、酸を加える必要なしに約１〜５時間で完全な除去が達成され、ビス−インドリルマレイミドが生成する。この除去は、反応により多くの塩基、好ましくは４〜５当量の塩基を用いることにより、一層向上し、環化は約１５分から１時間で完了する。例えば、酸感受性のケタール及びトリチル含有インドール-3-アセトアミドは、反応の終止及び除去の完了のために酸を加える必要なしに、ワンポットで化合物IIIと環化し、９０％以上の収率でビス−インドリルマレイミドを与える。驚くべきことに、ヒドロキシ及びアミノ置換インドール-3-アセトアミドでさえ、環化してビス −インドリルマレイミドをそれぞれ98％及び84％の収率で与えた。特許請求の範囲に記載の合成方法に関する以下の実施例はビスインドリルマレイミドの合成についての本発明方法の適応性及び能力を証明するものである。実施例は本発明の例示のために提供されており、本発明の範囲を以下の実施例に限定することを意図したものではない。以下の実施例中、「ＮＭＲ」又は「ＭＳ」なる指示は構造をＮＭＲ又は質量分析によって確認したことを意味する。一般的説明赤外線スペクトルはPerkin Elmer781 スペクトロメーターで記録した。¹ＨＮＭＲスペクトルは室温において、ＱＥ３００ＭＨＺスペクトロメーターによって記録した。データーは以下のように報告される：ｄスケール上、内部標準テトラメチルシランからの化学シフトｐｐｍ、多重度(ｂ＝broad;ｓ=single;ｄ=２重項（doublet）；ｔ=３重項（triplet）；ｑ=４重項（quartet）；qn=５重項（qu intet）；ｍ=多重項（multiplet）)、積分(integration)、カップリング定数（c oupling constant（Ｈｚ）））及び帰属（assignment）。¹³ＣＮＭＲはＱＥ３００ＭＨｚ（７５．５ＭＨｚ）スペクトロメーターを用いて室温で記録した。化学シフトは溶媒共鳴線（重クロロホルム、７７.０ｐｐｍ及びＤＭＳＯ−ｄ６、３９.５ｐｐｍ）を内部標準として用い、ｄスケール上、テトラメチルシランからのｐｐｍとして記録した。燃焼分析は、Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratoryにより行われた。高分解能質量分析スペクトルはVGZAB 3F又はVG 70 SE分光光度計により得た。分析用薄層クロマトグラフィーはＥＭ Reagent 0.25m mシリカゲル60-Fプレートを用いて行った。可視化はＵＶ光線で行った。製造例１１−メチル−インドール−３−アセトアミドインドール−３−アセトニトリル（10.0g，64.0mmol）のDMF(50mL)溶液を水素化ナトリウム（3.33g，83.3mmol）のDMF(20mL)懸濁液に室温で滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌し０℃〜５℃に冷却しヨウ化メチル(13.63g，96.0mmol) のＤＭＦ（３０mL）溶液を滴下した。反応混合物を加温し室温で３時間攪拌した。反応物をEtOAc（300mL）及び0.5N HCl（400mL）を用いて抽出処理し、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して粗製アルキル化生成物16.34g（＞100％）を得、それを精製せずに以下のように処理した。油状物質をテトラブチルアンモニウムブロミド(4.13g，12.8mmol）とCH₂Cl₂（100mL）中で混合し氷浴中で冷却した後、30％過酸化水素水溶液（33ml）を加え、ついでNaOHの20重量％水溶液（26mL）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、２１時間攪拌した後、CH₂Cl₂ （650mL）、1N HCl水溶液（500mL）及び水（500mL）で抽出処理して仕上げた。有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して濃厚なスラリーを得、それにヘキサン（100mL）を加えた。この混合物を１：１のCH₂Cl₂：ヘキサン（100mL）を洗浄液として用いてろ過し、乾燥して標題の化合物8.45g（70％）を得た。 NMR．MS(FD)m/z=188（M⁺，100%）元素分析（C₁₁H₁₂N₂Oとして）理論値：C，70.19;H，6.43;N，14.88 実験値：C，70.02;H，6.17;N，14.99製造例２１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサラニル−４−エチル）−３ −インドール−３アセトアミドインドール−３−アセトアミド（13.5g，77.5mmol）のDMF(50mL)溶液を水素化ナトリウム（4.3g，0.109mole）のDMF(50mL)懸濁液に０℃〜５℃で滴下した。得られた混合物を氷浴中で1時間攪拌した後、４−[２−ｐ−トルエンスルホニルエチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロン（Tanis,S.P．et al.，J.Org ．Chem．52:819(1987)，34.9g，0.116mole）を滴下した。反応物を昇温し室温で１６時間攪拌し、反応物をEtOAc、食塩水及び５％ＬｉＣｌ水溶液を用いて抽出処理し、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して油状物質を得、それにヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：３）（225mL）を加えた。生成物を結晶化して単離し乾燥して標題の化合物19.4g（83％）を得た。 NMR．MS(FD)m/z=302（M⁺，100%）元素分析（C₁₇H₂₂N₂O₃として）理論値：C，67.53;H，7.33;N，9.26 実験値：C，67.72;H，7.38;N，9.31製造例３１−（３−Ｏ’−トリフェニルメチルプロピル）−インドール−３− アセトアミドインドール−３−アセトアミド（5.00g，28.7mmol）のDMF(25mL)溶液を水素化ナトリウム（1.61g，40.3mmol）のDMF(25mL)懸濁液にN₂雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、０℃〜５℃に冷却した。３−ブロモ−１−（Ｏ’−トリフェニルメチル）−プロパノール(16.4g，43.1mmol)のＤＭＦ（40mL）溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物をEt OAc（700mL）、水（２ｘ500ｍＬ）及び食塩水（200mL）で抽出して処理し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して粗生成物23.1gを得、それを１：１のヘキサン：アセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し油状物質として生成物12.45g（91％）を得た。油状物質をEtOH（50mL）に溶解することにより固形物を結晶化させ標題の生成物9.65g（71％）を得た。 NMR．MS(FD)m/z=474（M⁺，100%）元素分析（C₃₂H₃₀N₂O₂として）理論値：C，80.98;H，6.37;N，5.90 実験値：C，80.84;H，6.59;N，5.62製造例４１−（１−ヒドロキシプロピル）−インドール−３−アセトアミド３−インドリルアセトニトリル（3.00g，19.2mmol）のDMF(30mL)溶液を水素化ナトリウム（1.08g，27.0mmol）のDMF(10mL)懸濁液に室温で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、３−ブロモプロピルアセテート(4.87g，26 .9mmol)のＤＭＦ（15mL）溶液を加えた。反応混合物をさらに３時間室温で攪拌した後、EtOAc（250mL）、水性0.5N HCl（200mL）、水（200mL）及び食塩水（50 mL）で抽出して処理し、溶媒を減圧除去して粗製のアルキル化生成物6.91g(>100%)を得、これをさらに精製することなく下記のようにして１− （１−ヒドロキシプロピル）−インドール−３−アセトアミドに変換した。油状物質をtert-ブタノール（70mL）に溶解し、粉末にしたばかりの水酸化カリウム( 85％、12.7g、192mmol)で処理し得られた混合物を1時間ゆるやかに加熱還流した。次いで反応混合物を氷に注ぎ、6N HCl水溶液（35mL）を用いてpH≒１に酸性調節した。反応物をEtOAc（300mL）、水（200mL）、食塩水（50mL）を用いて抽出処理し、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して固形物を得、それを最初２：１のアセトン：ヘキサン、次いで９５：５のアセトン：ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−（１−ヒドロキシプロピル）−インドール−３−アセトアミド2.73g（61％）を得た。 NMR．MS(FD)m/z=232（M⁺，100%）元素分析（C₁₃H₁₆N₂O₂として）理論値：C，67.22;H，6.94;N，12.06 実験値：C，65.99;H，7.24;N，11.0製造例５１−（ジメチルアミノプロピル）−インドール−３−アセトアミド１−（メタンスルホニルプロビルーインドール-３−アセトアミド（1.0g,3.20 mmol）のTHF(15mL)溶液を40％ジメチルアミン水溶液(13.5mL，0.108mole)で処理し、得られた反応溶液にキャップをし、室温で18時間攪拌した。反応物をEtOAc （50mL）、水（2x50mL）、及び食塩水（25mL）で抽出して処理した。合した水層をEtOAc（3x25mL）で３回逆抽出し、合した有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して１−（ジメチルアミノプロピル）−インドール−３−アセトアミド0. 77g（92％）を得た。 NMR．MS(FD)m/z=259（M⁺，100%）製造例６インドリル−３−グリオキシル酸メチルインドール（2.0g，1.70mmol）のEt₂O(20mL)溶液をＮ₂下で０℃〜５℃に冷却し、塩化オキサリル(1.5mL，1.70mmol)を＜５℃で滴下した。得られた黄色のスラリーを氷浴中で３０分間攪拌した後、-６５℃に冷却し２５wt％ナトリウムメトキシド溶液(7.8mL，3.4mmol)を＜−５８℃で徐々に加えた。次いで反応混合物を室温まで昇温させ、水(10mL)を加え、得られた混合物をろ過した。固形物を室温で乾燥し標題の化合物3.21g(93%)を得た。 NMR．MS(FD)m/z=203（M⁺，100%）元素分析（C₁₁H₉NO₃として）理論値：C，65.02;H，4.46;N，6.89 実験値：C，64.93;H，4.25;N，7.03製造例７（１−メチル−インドリル−３）−グリオキシル酸メチルＮ−メチルインドール（2.0g，1.52mmol）のＥｔ₂Ｏ(20mL)溶液をＮ₂下で０℃ 〜５℃に冷却し塩化オキサリル(1.3mL，1.52mmol)を＜５℃で滴下した。得られた黄色のスラリーを氷浴中で３０分間攪拌した後、-６５℃に冷却し２５wt％ナトリウムメトキシド溶液(7.0mL，3.04mmol)を＜−５８℃で徐々に加えた。次いで反応混合物を室温まで昇温させ、水(10mL)を加え、得られた混合物をろ過し、固形物を室温で乾燥し標題の化合物2.93g(89%)を得た。 NMR．MS(FD)m/z=217（M⁺，100%）元素分析（C₁₂H₁₁NO₃として）理論値：C，66.35;H，5.10;N，6.45 実験値：C，66.29;H，5.39;N，6.65製造例８３−ブロモプロピルアセテート無水酢酸(74.7mL，0.792mole)を０℃〜５℃の３−ブロモ−１-プロパノール(1 00g，0.720mole)及び４−ジメチルアミノピリジン（8.79g，72.0mmol）のCH₂Cl₂ (500mL)溶液に加えた。反応混合物を室温まで４時間加温した後、CH₂Cl₂（200mL ）、1N ＨＣｌ水溶液（2x300mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃（2x300mL）及び食塩水(200 mL)で抽出処理して仕上げ、溶媒を減圧除去して上記標題の化合128.52g（99％）を得た。 NMR．MS(FD)m/z=180（M⁺，100%）元素分析（C₅H₉O₂Brとして）理論値：C，33.17;H，5.01 実験値：C，33.69;H，5.09製造例９３−ブロモ−１−（Ｏ’−トリフェニルメチル）プロパノールＮ₂下、トリチルクロリド(109g，0.391mole)をCH₂Cl₂(500mL)に溶解し０℃〜５℃に冷却し、トリエチルアミン(59.4mL，0.426mole)を加え、次いで３ −ブロモ−１-プロパノール(49.4g，0.355mole)のCH₂Cl₂(100mL)溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し４時間攪拌した。反応物をCH₂Cl₂（150mL）、水（5 00mL）及び食塩水(150mL)で抽出処理して仕上げ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧除去して粗生成物144.6gを得、それを２：１から１：１のヘキサン：CH₂Cl₂ グラディエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し上記標題の化合物105.7g（７８％）を固形物として得た。 NMR．MS(FD)m/z=380（M⁺，100%）元素分析（C₂₂H₂₁OBrとして）理論値：C，69.30;H，5.55 実験値：C，69.10;H，5.48製造例１０１−（メタンスルホニルプロピル）−インドール−３−アセトアミドＮ₂下、メタンスルホニルクロリド(0.67mL，14.5mmol)を１−（１−ヒドロキシプロピル）−インドール−３−アセトアミド（1.68g，7.23mmol）及びトリエチルアミン(1.41mL，10.1mmol)のＣＨ₂Ｃｌ₂(20mL)溶液に滴下した。反応物を氷浴中で30分間攪拌した後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（200mL）、水（100mL）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（100mL）及び食塩水（50mL）で抽出して処理し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧除去して固形物を得、それをＴＨＦ(15mL)中で摩細し、ろ過し乾燥して上記標題の化合物1.58g（71％）を得た。 NMR．MS(FD)m/z=310（M⁺，100%）元素分析（C₁₄H₁₈N₂O₃Sとして）理論値：C，54.18;H，5.85;N，9.03 実験値：C，54.64;H，5.98;N，8.97製造例１１１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−（インドール−３−アセトアミド）−オキシ）−４−ブタントリオール１,２−（ジメチルアセトニド）−４−ブタントリオール（9.5g，65.07mmol）を室温でＣＨ₂Ｃｌ₂(100ml)に取った。イミダゾール(8.85g,130.15 mmol，2.0eq)を加え、次いでt-ブチル−ジメチル−シリルクロリド（16.99g，61 .81mmol，0.95eq)を加えた。反応物を室温で4時間攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を止め食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて油状物質を得た。この油状物質を80％酢酸水中に取り、室温で24時間攪拌した。水で反応を止め、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び水で洗浄しＭｇＳＯ₄で乾燥した後、蒸発させて油状物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製し、１，２，４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール14.2g（収率71％）を清澄な油状物質として得た。１，２，４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール（28 .0g、81.4mmol）を室温でＣＨ₂Ｃｌ₂(400ml)に取った。トリエチルアミン(13.6m l，97.7mmol，1.2eq)を加え、次いでトリチルクロリド(25.0g，89.5mmol，1.1eq )を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を止めた。得られた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、蒸発させて油状物質を得た。この油状物質をカラムクロマトグラフィー(７／１ヘキサン／EtOAc) で精製し、１−（トリフェニルメトキシ）−２，４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール40.9g（収率96％）を清澄な油状物質として得た。ＮａＨ（5.0g，124.2mmol，1.4eq）を100ｍｌのＴＨＦに取った。１−（トリフェニルメトキシ）−２，４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール（52.0g、88.7mmol）をＴＨＦ(400ml)に取り、反応混合物に加えた。反応混合物を４５℃で1時間加熱した後、臭化アリル(13.8ml，159.7mmol，1.8eq )を滴下した。反応混合物を４５℃でさらに１２時間加熱した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を止めた。得られた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、蒸発させて油状物質を得、それをカラムクロマトグラフィー(９／１ヘキサン／E tOAc)で精製し、１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−ペンテンオキシ） −４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール44.8g（収率8 1％）を清澄な油状物質として得た。１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−ペンテンオキシ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール（3.6g、5.76mmol）を１／１ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（30mL）に取り、−50℃に冷却した。反応混合物にオゾンを30分間吹き込み、スーダンレッド(sudan red)インジケーターの色の変化により監視した。さらに−50℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.43g，11.52mmol，2 .0eq)を加え、反応混合物を一夜で徐々に室温にした。ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を止め、得られた有機層をさらに食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、蒸発させて油状物質を得、それをカラムクロマトグラフィー(３／１ヘキサン／EtOAc) で精製し、１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）− ４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール2.3g（収率63％）を清澄な油状物質として得た。１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（ｔ −ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール（18.6g、30.0mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（200mL）に取り、−5℃に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、トリエチルアミン(5.2ml，37.5mmol，1.25eq)を加えた後、メタンスルホニルクロリド(2.8mL，36.0mmol，1.2eq)を滴下した。反応物を−5℃で30分間攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌで反応を止め、得られた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、蒸発させて１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール19.7g（収率96％）を淡黄色油状物質として得た。鉱油中５０％ＮａＨ(5.18g，129mmol，1.5eq)をDＭF(400mL)中に取り0℃に冷却した。温度を０ ℃以下に維持しながら、インドール−３−アセトアミド(22.6g，129mmol，1.5eq )のＤＭＦ(325mL)溶液をゆっくりと加えた。次いで反応混合物を室温にし、2時間攪拌した。０℃まで再度冷却し、温度を０℃以下に維持しながら、１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ）−４− （ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール(61.3g，86.4mmol) のＤＭＦ(500mL、全体で20倍容量)溶液を徐々に加えた。反応物を0℃で１時間攪拌した後、室温まで昇温させ１夜攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた有機層を水で数回洗浄してＤＭＦを除去した。次いで、食塩水で洗浄しＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて７＝１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−インドール−３−アセトアミド）オキシ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオールを暗褐色の油状物質として得、それを精製せずに続いて処理した。(ＴＹ＝68.0g)。１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−（インドール−３−アセトアミド）オキシ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタントリオール(6 8.0g，129mmol)をテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（ 100ｍＬ）に取った。反応混合物を室温で６時間攪拌した。水で反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈し分離を促進した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、蒸発させて褐色油状物質を得、それをカラムクロマトグラフィー(１／１ヘキサン／アセトン〜１００％アセトン)で精製し、標題の化合物を泡状の乳白色固形物として得た（26.0g，55％２工程の収率）。実施例１３，４−（３−インドリル）−１Ｈ-ピロール−２，５−ジオンインドール−３−アセトアミド(1.00g，5.74mmol)とインドリル−３−グリオキシル酸メチル(1.28g，6.30mmol)のＴＨＦ(10mL)中懸濁液を、Ｎ₂下、室温で、カリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液（17.2mL，17.2mmol）で、室温において処理した。得られた暗色反応混合物を３時間室温で攪拌した後、濃(37% )ＨＣｌ(8mL)で処理し反応物を発熱させた。反応物をEtOAc（125mL）、水（2x10 0mL）、及び食塩水（25mL）を用いて抽出処理して仕上げ、有機層を乾燥し（MgS O₄）、溶媒を減圧除去して固形物を得、それを２：１〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃグラディエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製しアルシリアルビンＡ(arcyriarubin A)[1.28g(68%)，グリオキシリルクロリドを用いたとき]を得た。３，４−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンをＥｔＯＨから再結品し高純度（＞９９％）なスティオキオメトリック（stiochio metric）なエタノール一溶媒和物をも得た。 NMR．MS(FD)m/z=337（M⁺，100%）元素分析（C₂₂H₁₉N₃O₃として）理論値：C，70.76;H，5.13;N，11.25 実験値：C，70.97;H，5.22;N，11.12実施例２３-[（１−メチル）−３−インドリル]−４−（３−インドリル）− １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン方法１：１−メチル−インドール−３−アセトアミド(1.00g，5.31mmol)とインドリル−３−グリオキシル酸メチル(1.30g，6.40mmol)[又はインドール−３− グリオキシルクロリド(1.32g，63.6mmol)]のＴＨＦ(10mL)中懸濁液を、Ｎ₂下、氷浴中で冷却した後、カリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液(15.9mL， 15.9mmol)で処理した。得られた暗色反応混合物を氷浴中で５分間攪拌した後、室温で２．５時間攪拌し、濃(37%)ＨＣｌ(8mL)で処理し、反応物を発熱させた。反応物をEtOAc（150mL）、水（100mL）、及び食塩水（25mL）で抽出処理して仕上げ、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して固形物を得、それを２：１〜１：１のヘキサン：アセトングラディエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物1.66g(92%)を得た[グリオキシリルクロリドを用いたとき1.38g,(76%)]。方法２：インドール−３−アセトアミド(1.00g，5.74mmol)とメチル−（１− メチル−インドリル−３−グリオキシラート(1.50g，6.91mmol)のＴＨＦ(10mL) 中懸濁液を、Ｎ₂下、氷浴中で冷却した後、カリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液(17.2mL，17.2mmol)で処理した。得られた暗色反応混合物を氷浴中で５分間攪拌した後、室温で２．５時間攪拌し、濃(37%)ＨＣｌ(8mL)で処理し、反応物を発熱させた。反応物をEtOAc（150mL）、水（100mL）、及び食塩水（25mL ）で抽出処理して仕上げ、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して固形物を得、それを２：１〜１：１のヘキサン：アセトングラディエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物1.71g(87%)を得た。 NMR．MS(FD)m/z=341（M⁺，100%）元素分析（C₂₁H₁₅N₃O₂として）理論値：C，73.89;H，4.43;N，12.31 実験値：C，73.31;H，4.57;N，12.27実施例３３,４-[（１−メチル）−３−インドリル]−１Ｈ−ピロール−２，５ −ジオン１−メチルインドール−３−アセトアミド(1.0g，5.31mmol)と（１−メチル−インドール−３−イル）−グリオキシル酸メチル(1.38g，6.35mmol)のＴＨＦ(10mL)中懸濁液を、Ｎ₂下、室温で、カリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液(15.9mL，15.9mmol)で処理した。得られた反応スラリを室温で２時間攪拌し、１ＮＨＣｌ(25mL)で反応を止めた。生成物は沈殿し、15分後にそれをろ過して単離し、標題の化合物1.88g(99%)を得た。 NMR．MS(FD)m/z=355（M⁺，100%）元素分析（C₂₂H₁₇N₃O₂として）理論値：C，74.35;H，4.82;N，11.82 実験値：C，74.25;H，5.03;N，11.55実施例４３-[１−（２，２−ジメチル−１,３−ジオキサラニル−４−エチル）−３−インドリル]−４−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１−（２，２−ジメチル−１,３−ジオキサラニル−４−エチル）−３−インドール−３−アセトアミド(1.00g，3.31mmol)とインドール−３−グリオキシル酸メチル(0.81g，3.00mmol)のＴＨＦ(10mL)中懸濁液を、Ｎ₂下、氷浴中で冷却した後、カリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液(14.9mL，14.9mmol)で処理した。得られた暗色反応混合物を氷浴中で５分間攪拌した後、室温で１時間１５分間攪拌した。反応混合物をEtOAc（125mL）、水（2X100mL）、及び食塩水（2 5mL）で抽出処理して仕上げ、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して固形物を得、それを２：１〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃグラディエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物１.４１g(93%)を得た。 NMR．MS(FD)m/z=455（M⁺，100%）元素分析（C₂₇H₂₅N₃O₄として）理論値：C，71.19;H，5.53;N，9.23 実験値：C，70.32;H，5.72;N，8.81実施例５３-[１−（３−Ｏ’−トリフェニルメチルプロピル）−３−インドリル]−４−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１−（３−Ｏ’−トリフェニルメチルプロピル）−インドール−３−アセトアミド(1.00g，2.10mmol)とインドリル−３−グリオキシル酸メチル(0.51g，2.5 1mmol)のＴＨＦ(10mL)中懸濁液を、Ｎ₂下、氷浴中で冷却した後、カリウムtert- ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液(6.30mL，6.30mmol)で処理した。得られた暗色反応混合物を氷浴中で５分間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物を EtOAc（125mL）、水（100mL）、及び食塩水（25mL）で抽出処理して仕上げ、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して固形物を得、それを１：１ヘキサン：アセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物１ .２０g(91%)を得た。 NMR．MS(FD)m/z=627（M⁺，100%）元素分析（C₄₂H₃₃N₃0₃として）理論値：C，80.36;H，5.29;N，6.69 実験値：C，79.35;H，5.67;N，6.29実施例６３-[１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−インドリル]−４−（３ −インドリル）−１Ｈ-ピロール−２，５−ジオン方法１：１−（１−ヒドロキシプロピル）−インドール−３−アセトアミド(1 .00g，2.01mmol)とインドリル−３−グリオキシル酸メチル(0.51g，2.51nlmol) のＴＨＦ(10mL)中懸濁液を、Ｎ₂下、氷浴中で冷却した後、カリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液(6.30mL，6.30mmol)で処理した。得られた暗色反応混合物を氷浴中で５分間攪拌した後、室温で２時間攪拌し、濃(37%)ＨＣｌ(8mL)で処理し、次いで１時間加熱還流してアルコールを脱トリチル化した。反応物をEt OAc（125mL）、水（100mL）、及び食塩水（25mL）で抽出処理して仕上げ、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して固形物を得、それを１：１ヘキサン：アセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物０. ６６g(82%)を得た。方法２：１−（１−ヒドロキシプロピル）−インドール−３−アセトアミド(1 .56g，6.71mmol)とインドリル−３−グリオキシル酸メチル(2.73g，13.4mmol)のＴＨＦ(15mL)中溶液を、Ｎ₂下、氷浴中で冷却した後、カリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液(26.9mL，26.9mmol)で処理した。得られた暗色反応混合物を氷浴中で５分間攪拌した後、室温で３時間攪拌し、濃(37%)ＨＣｌ(8mL)で反応を止めた。反応物をEtOAc（300mL）、水（2x200mL）、及び食塩水（50mL）で抽出処理して仕上げ、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して固形物を得、それを２：１〜１：１のヘキサン：アセトングラディエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物２.５５g(100%)を得た。 NMR．MS(FD)m/z=385（M⁺，100%）元素分析（C₂₃H₁₉N₃O₃として）理論値：C，71.67;H，4.97;N，10.90 実験値：C，71.08;H，5.17;N，10.32実施例７３-[１−（３−ジメチルアミノプロビル）−３−インドリル]−４− （３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン方法１：１−（１−ジメチルアミノプロピル）−インドール−３−アセトアミド(0.60g，2.31mmol)とインドリル−３−グリオキシル酸メチル(0.94g，4.63mmo l)のＴＨＦ(10mL)中懸濁液を、Ｎ₂下、氷浴中で冷却した後、カリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液(9.3mL，9.30mmol)で処理した。得られた暗色反応混合物を氷浴中で５分間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応物をEtOAc（1 00mL）、水（2x75mL）、及び食塩水（25mL）で抽出処理して仕上げ、有機層を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して泡状物質1.13gを得た。アセトン(8mL)を加えて泡状物質を溶解し、生成物を析出させろ過して単離し乾燥して標題の化合物０.８０g(84%)を得た。方法２：３−[１−メタンスルホニルプロピル）−３−インドリル]−４−（３ −インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン(70.39g，0.152mole)のＴＨＦ(1015mL)中懸濁液を、ジメチルアミンの４０％水性懸濁液(423mL，3.37mole) で処理し、固形物をすぐに溶解させて溶液を得、これを室温で16時間攪拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂（1500mL）及び水（2x1000mL）で抽出処理して仕上げ、溶媒を減圧除去して標題の化合物５９.９８g(96%)を得た。 NMR．MS(FD)m/z=412（M⁺，100%）元素分析（C₂₅H₂₄N₄O₂として）理論値：C，72.80;H，5.87;N，13.58 実験値：C，71.80;H，6.31;N，12.93実施例８３-[１−（メタンスルホニルプロピル）−３−インドリル]−４−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン３−[１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−インドリル]−４−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン(41.84g，0.109mole)のＣＨ₂Ｃｌ₂(12 00mL)中懸濁液を、ピリジン(26.3mL，0.326mole)、次いでメタンスルホン酸無水物(22.69g，0.130mole)で処理し、反応混合物をＮ₂下、室温で２.５時間攪拌した。次いで、反応物を０.１ＮＨＣｌ水溶液（3260mL）、水（1500mL）及び食塩水(500mL)で抽出処理して仕上げ、有機層を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧除去して固形の標題の化合物４９.９６g(99%)を得た。 NMR．MS(FD)m/z=464（M⁺，100%）元素分析（C₂₄H₂₁N₃O₅Sとして）理論値：C，62.19;H，4.57;N，9.07;S，6.92 実験値：C，61.52;H，4.72;N，8.74;S，6.88実施例９表Ｉ：溶媒、塩基及び添加法(Addⁿ Mode)の影響１：添加法Ａ＝塩基を試薬に加えた。添加法Ｂ＝試薬を塩基に加えた。２：クロマトグラフィー収率実施例１０この反応の範囲を決定するために、一連の置換されたインドール−３−アセトアミドを調製し、置換されたインドリル−３−グリオキシ試薬と、ＴＨＦ中、３当量のＫＯＢｕ^t、１.２当量のインドリル−３−グリオキシラートの条件下で反応させた。置換されていないインドール−３−アセトアミドと置換されていないインドリル−３−グリオキシルクロリドとの反応の収率（６８％）は、対応するグリオキシル酸のメチルエステルを用いる場合よりも低かった（表ＩＩ，番号１−２参照）。収率の向上に加えて、エステルは、化合物が保存に際してより安定であり、逆相クロマトグラフィーで分析可能であるという点でもグリオキシルクロリドよりも優れていた。表ＩＩマクロ環化の結果１：クロマトグラフィー収率。２：１ＮＨＣｌ水溶液で反応終了後の反応ポットから直接単離した生成物。３：４.５当量の塩基を用いた反応。４：４.０当量の塩基と２.０当量の（ＩＩＩ）を用いて繰り返した反応。実施例１１１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−１３−[（トリフェニルメトキシ）メチル]−４,９：１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ] ピロロ[３,４−Ｈ][１,４,１３]オキサジアザ−シクロヘキサデシン−１,３（２Ｈ）−ジオン１−（トリフェニルメトキシ）−２−（２−（インドール−３−アセトアミド）−オキシ）−４−ブタントリオール(24.9g，45.3mmol)をＴＨＦ 250mLにとり、インドール−３−メチルグリオキシラート（18.4g，90.7mmol，2.0eq）を加えた。スラリーを０℃に冷却した。ＫＯＢｕ^tのＴＨＦ中１Ｍ溶液（181ml，181mmo l，4.0eq)を徐々に加えた。淡褐色の反応混合物は迅速に赤変し室温まで放置し一夜攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を止めＥｔＯＡｃで希釈した。得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、シリカゲルのlin.thick層でろ過してベースラインの酸を除去したのち蒸発させて３−[１−[２−[１−（トリフェニルメトキシ）−２,４−ブタントリオール]−エトキシ−３−インドリル] −４−３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン31.6g(収率99%)を赤色固形物として得た。３−[１−[２−[１−（トリフェニルメトキシ）−２,４−ブタントリオール] −エトキシ−3−インドリル]−４−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２, ５−ジオン（10.0g、14.2mmol）をＴＨＦ(100ml)に取り、０℃に冷却した。ピリジン(3.45ml，42.8mmol，3.0eq)を加え、次いでメタンスルホン酸無水物(5.10g ，28.5mmol，2.0eq)を加えた。反応物を室温にし、２.５時間攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を止め、ＮａＨＣＯ₃溶液をｐＨ＝中性になるまで加え、得られた有機層をさらにＮＨ₄Ｃｌ溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、室温で蒸発させ（生成物が不安定なので室温(r.t.)は重要である）、３−[１−[２− [１−（トリフェニルメトキシ）−２,４−メタンスルホニルオキシ）−ブタントリオール]−エトキシ−3−インドリル]−４−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンを赤色固形物として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。（ＴＹ＝11.1g）３−[１−[２−[１−（トリフェニルメトキシ）−２,４−メタンスルホニルオキシ）−ブタントリオール]−エトキシ]−3−インドリル]−４−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（4.0g、5.12mmol）をＤＭＦ（80ml）に取り、ピリジン(414μｌ，5.12mmol，1.0eq)を加えて反応中に形成された任意の酸を中和した。ＮａＢｒ(5.26g，51.2mmol，10.0eq)を加え、反応混合物を５０ ℃で３時間加熱した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた有機層を多回数水で洗浄してＤＭＦを除去し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後、蒸発させ赤色の残渣を得、それをアセトン／ＥｔＯＡｃから再結晶し、３−[１−[２−[１−（トリフェニルメトキシ）−２,４−（ブロモ）− ブタントリオール]−エトキシ]−3−インドリル]−４−（３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンを明るい橙色固形物として得た（3.11g，収率79%) 。Ｃｓ₂ＣＯ₃（213mg、0.66mmol，1.0eq）をＤＭＦ(75ml)に取り１００℃に加熱した。３−[１−[２−[１−（トリフェニルメトキシ）−２,４−（ブロモ）−ブタントリオール]−エトキシ]−3−インドリル]−４−（３−インドリル）−１Ｈ −ピロール−２,５−ジオン(500mg，0.66mmol)を３０ｃｃの注射器ポンプ装置内でＤＭＦ（25ｍＬ）に取った。３−[１−[２−[１−（トリフェニルメトキシ） −２,４−（ブロモ）−ブタントリオール]−エトキシ]−3−インドリル]−４− （３−インドリル）−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンの溶液を１００℃で１時間かけてゆっくりとＣｓ₂ＣＯ₃溶液に加えた。添加が完了してからさらに１時間温度を維持した後、反応混合物を室温まで放置した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた有機層を数回水で洗浄してＤＭＦを除去した後、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１／１ヘキサン／アセトン）で精製し、１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−１３−[（トリフェニルメトキシ）メチル]−４,９：１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ] ピロロ[３,４−Ｈ[１,４,１３]オキサジアザ−シクロヘキサデシン−１,３（２Ｈ）−ジオン328mg（収率７３％）を紫色の固形物として得た。実施例１２１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−１３−[（ジメチルアミノ）メチル]−４,９：１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ [３,４−Ｈ][１,４,１３]オキサジアザ−シクロヘキサデシン−１,３（２Ｈ）− ジオン１０,１１,１４,１５−テトラヒドロ−１３−[（トリフェニルメトキシ）メチル]−４,９：１６,２１−ジメテノ−１Ｈ,１３Ｈ−ジベンゾ[Ｅ,Ｋ]ピロロ[３, ４−Ｈ][１,４,１３]オキサジアザ−シクロヘキサデシン−１,３（２Ｈ）−ジオンを脱保護して遊離のヒドロキシを形成し、臭化物に変換する。得られた臭化物にＤＭＦ中でジメチルアミンを加えるか、当該技術分野で適当な他の方法で臭素を除去し、ジメチルアミンを形成する。特許請求した反応によって調製されたビス−インドリルマリイミドは、哺乳動物におけるＰＫＣの防止及びＰＫＣ異常によって引き起こされる症状の治療に有用である。本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然、投与される化合物、投与経路、治療されるべき個々の症状、及び同様の事柄などの症例ごとの特定の環境状況を考慮して決定されるべきである。化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、局所、血管内、筋肉内又は経鼻など様々な経路で投与され得る。どの場合でも典型的な日々の用量には本発明の活性な化合物を約０.０１mg/kg〜約２０mg/kg含有するであろう。好ましい日々の用量は約０.０５〜約１０mg/kg、理想的には約０.１〜約５mg/kgである。しかしながら、局所投与においては、典型的な化合物の用量は冒された組織ｃｍ²あたり約１〜約５００mgである。好ましくは、化合物の適用量は約３０〜約３００mg/ｃｍ²、より好ましくは約５０〜約２００mg/ｃｍ²、そして最も好ましくは約６０〜約１００mg/ｃｍ²である。実施例１３Ｎ₂下、７−クロロ−インドリル−３−アセトアミド(0.10g)と７−クロロ −インドリル−３−メチルグリオキシラート(0.137g)をＴＨＦ(3mL)中で混合した。１Ｍカリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ溶液(2.4mL，5eq)を加え、暗色の反応混合物を室温で1時間攪拌した。濃塩酸(1mL)を加え、反応混合物を15分間攪拌した。ＨＰＬＣは、15.29分の時点で生成物32％、14.43分の時点で未脱水ジアステレオマー60％を示していた（ＫＵＶ138-139頁参照）。還流温度に達すると生成物77％、ジアステレオマー13％であった。反応混合物を1時間攪拌した後には反応は完全に生成物に変換された。反応物を冷却し、EtOAc（20mL）＋水（20mL）で希釈した。乾燥した有機層を蒸発させて油状物質を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて合し生成物0.21g（100％）を得、それをＣＨ₂Ｃｌ₂で摩細して固形物0.126gを得た。実施例１４化合物（１）（1.0g）及び（２）（1.21g、1.2eq）を、Ｎ₂下、ＴＨＦ(10mL) 中で混合し、室温でカリウムtert-ブトキシドのＴＨＦ中１モル溶液(29.2mL，5. 5eq)を加えた。橙色、次いで暗青−緑色の混合物が得られ、それをＨＰＬＣでモニターした。時間０の時点では化合物（１）が38.4％存在し、生成物は8％であった。1.5時間後、濃塩酸で反応を止め、１夜(２０時間)攪拌した。生成物22.3 ％と化合物（１）20.2％をＥｔＯＡｃ（100ｍＬ＋25ｍＬ）で抽出して仕上げた。水（2x 100mL）、食塩水（25ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、反応混合物を蒸発させて粗生成物2.71gを得た。粗生成物をカラム精製し0.38g（21 ％）を得た（ＲＦ＝0.65、4.5/4.5/1 EtOAc/ヘキサン/MeOH中）。本発明の本質、好ましい実施態様、及び操作方法を上記明細書に記載した。しかしながら、開示した特定の形は制限的なものではなく、例示的なものであるko とみなされるべきであることから、本願で保護を求めている発明は、開示の特定の形に限定されると解されるべきでない。当業者ならば本発明の思想から逸脱することなく変更及び変化させることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：（式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、所望により置換された３‐インドリルを表す）で示される化合物の製造方法であって、式：で示される所望により置換されていてもよいインドール−３−アセトアミドと、式：（式中、Ｒ₃はＩ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＲ₄；Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキル；そしてＲ₁₁はＣＨ₃又はＨを表す）で示される所望により置換されていてもよいインドリル−３−グリオキシル試薬とを、インドリル−３‐アセトアミドのＣ−３位にあるアミド及びメチレンを脱プロトン化するのに充分な強さの塩基の存在下で反応させることを含む方法。２．式Ｉａ：（式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、所望により置換された３‐インドリルを表す）で示される化合物の製造方法であって、式：で示される所望により置換されていてもよいインドール−３−アセトアミドと、式：（式中、Ｒ₃はＩ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＲ₄；そしてＲ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキルを表す）で示される所望により置換されていてもよいインドリル−３−グリオキシル試薬とを、インドリル−３‐アセトアミドのＣ−３位にあるアミド及びメチレンを脱プロトン化するのに充分な強さの塩基の存在下で反応させることを含む方法。３．所望により置換されていてもよいインドリル−３‐アセトアミドが式ＩＩ：［式中、Ｒ₇は水素、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、保護されていてもよいアミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル又はＣＯＯ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)；Ｒ₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、（ＣＨ₂）_mヒドロキシ、アセチル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ及び（ＣＨ₂）_mＮＲ₅Ｒ₆ （ここに、ｍは０、１、２又は３；そしてＲ₅及びＲ₆は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、フェニル、ベンジルを表すか、それらが結合しているＮと一緒になって飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよい）を表す］で示される化合物である請求項２記載の方法。４．所望により置換されていてもよいインドリル−３‐アセトアミドが式（II a）：（式中、Ｘは所望により置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンを表す）で示される化合物である請求項２記載の方法。５．所望により置換されていてもよいインドリル−３‐グリオキシル試薬が、式（III）：［式中、Ｒ₃はＩ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＲ₄；Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ７’は水素、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、保護されていてもよいアミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はトリアルキルアミノアルキル又はＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；Ｒ₈は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、（ＣＨ₂）_mヒドロキシ、アセチル、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、及び（ＣＨ₂）_mＮＲ₅ Ｒ₆；そしてｍは０、１、２又は３を表す］で示される化合物である請求項３記載の方法。６．所望により置換されていてもよいインドリル−３−アセトアミドと、所望により置換されていてもよいグリコキシル試薬が式（ＩＶ）：（式中、Ｗは、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−ＮＨ−）、又はアミド（ −ＣＯＮＨ−）結合を有していてもよい、Ｃ₄〜Ｃ₈の所望により置換されていてもよいアルキレン部分を表す）で示される化合物である請求項２記載の方法。７．化合物が式：（式中、Ｚは−(ＣＨ₂)_p−；Ｒ₉はハロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨ（ＣＦ₃）、又はＮ(ＣＨ₃)(ＣＦ₃)；Ｒ₅及びＲ₆は独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；ｐは０、１又は２；そしてｍは独立して２又は３を表す）で示される請求項６記載の方法。８．インドリル−３‐アセトアミドが式：（式中、Ｚは−(ＣＨ₂)_p−；Ｒ₉はハロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨ（ＣＦ₃）、又はＮ(ＣＨ₃)(ＣＦ₃)；Ｒ₅及びＲ₆は独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；ｐは０、１又は２；ｍは独立して２又は３；Ｒ₁₀ は脱離基、ヒドロキシ、又は保護されたヒドロキシを表す）で示される化合物であり、インドリル−３−グリコキシル試薬が式：で示される化合物である請求項２記載の方法。９．インドリル−３‐アセトアミドが、式：で示され、インドリル−３‐グリコキシル試薬が式：で示される請求項２記載の方法。１０．塩基がアルカリ金属アルコキシド、ナトリウム水素化物、リチウム・ジイソプロピルアミド、又はn-ブチルリチウムからなる群から選択されるものである請求項１〜９のいずれかに記載の方法。１１．Ｒ₃がＯＲ₄である請求項１０記載の方法。１２．塩基がナトリウム水素化物である請求項１１記載の方法。