CN114057744A - 制备kras g12c抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的方法 - Google Patents

制备kras g12c抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的方法 Download PDF

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CN114057744A CN202010778346.XA CN202010778346A CN114057744A CN 114057744 A CN114057744 A CN 114057744A CN 202010778346 A CN202010778346 A CN 202010778346A CN 114057744 A CN114057744 A CN 114057744A
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苗建壮
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract

本申请公开了制备G12C抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其中所述咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为G12C抑制剂用于治疗癌症。

Description

制备KRAS G12C抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的 方法
技术领域
本申请公开了制备G12C抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其中所述咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为G12C抑制剂用于治疗癌症。
背景技术
RAS是最著名的癌基因之一。在人类中，三种RAS基因(HRAS、KRAS和NRAS)编码四种高度同源的RAS蛋白(HRAS、KRAS-4A、KRAS-4B和NRAS)。RAS蛋白是小的GTP酶，它们起二进制分子开关的作用，参与细胞外生长和分化信号传导。
RAS通常在GDP结合的“关闭”状态和GTP结合的“打开”状态之间循环。这个循环受几个因素调节。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，包括SOS1和SOS2，促进了GTP结合的RAS的交换和形成。同时，GTP酶激活蛋白(GAP)，例如NF-1，促进GTP水解，因此使RAS返回结合GDP的非活化状态(Kessler等人，PNAS，2019，116(32)：15823-15829)。一旦与GTP结合，RAS就会在两个特定区域Switch 1和Switch 2中开始构象变化，从而允许下游效应蛋白的结合和激活，以启动细胞内信号传导途径的级联。这些效应子包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR途径，这两种途径均在调节细胞增殖、分化和存活中起重要作用(Cox等人，Nature ReviewsDrug Discovery,2014,13:828-851)。
已在约30％的人类肿瘤中鉴定出RAS突变。这些突变经常作为密码子12、13或61中的单碱基错义突变发生，从而导致激活的GTP结合的RAS形式的稳定化和RAS下游信号传导途径的组成性激活。KRAS是癌症中最常见的突变RAS，在所有RAS驱动的癌症中占85％，其次是NRAS(12％)和HRAS(3％)。已在大约95％的胰腺导管腺癌、50％的结肠直肠腺癌和30％的肺腺癌中检测到KRAS突变。大多数KRAS突变发生在第12位残基，并且突变类型在不同的癌症中有所不同。在结肠癌和胰腺癌中，主要的KRAS突变是G12D(甘氨酸到赖氨酸)，而在非小细胞肺癌(NSCLC)中，几乎一半的KRAS突变是G12C(甘氨酸到半胱氨酸)(Cox等人，NatureReviews Drug Discovery,2014,13:828-851)。
基于RAS在人类癌症中的细胞增殖及其高突变率的关键作用，RAS长期以来被视为许多癌症的治疗靶标。然而，尽管进行了数十年的研究努力，但尚没有抗RAS小分子在临床上被批准。主要原因是在RAS表面上缺少可药用(druggable)口袋(Papke等人，Science,2017,355:1158–1163)。最近，越来越多的研究表明RAS可能可以用小分子进行药物治疗。几种直接靶向KRAS G12C的抑制剂正在研究中(Patricelli等人，Cancer Discovery,2016,6(3)；316–29)(Fell等人，ACS Med.Chem.Lett.2018,9,12,1230-1234)。
正在开发KRAS的小分子选择性抑制剂以预防或治疗疾病，例如，WO2015/054572A1提供了具有作为G12C突变型RAS蛋白的抑制剂的活性的化合物。WO2016/164675A1和WO2017/015562A1公开了取代的喹唑啉化合物作为KRAS G12C抑制剂。WO2014/152588A1、WO2016/049524A1、WO2016/168540A1、WO2017/058728A1、WO2017/058792A1、WO2017/058805A1、WO2017/058915A1、WO2017/087528A1、WO2018/064510A1、WO2018/068017A1、WO2018/119183A2、WO2018/206539A1、WO2018/218069A1、WO2019/051291A1、WO2019/055540A1、WO2019/137985A1、WO2019/141250A1、WO2019/150305A1、WO2019/155399A1、WO2019/213516A1、WO2019/213526A1、WO2019/215203A1、WO20192/17307A1、WO2019/217691A1、WO2019/232419A1、WO2020/028706A1、WO2020/027084A1、WO2020/027083A1、WO2020/035031A1、WO2020/047192A1进一步报道了具有KRAS G12C抑制活性的化合物。
因此，仍然非常需要具有高效和安全性的选择性靶向突变体KRAS的新抑制剂及其制备方法。继续努力开发KRAS G12C抑制剂将为KRAS G12C驱动的癌症提出新的治疗方式。
发明内容
本发明涉及以下方面：
项1.一种如式(I)或(II)化合物的制备方法，
Figure BDA0002619298910000031
包括如下步骤：
Figure BDA0002619298910000032
L1和L2分别独立地选自单键、-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-O-、-NRa-、-NRa(CH2)m-、-(CH2)m-、-O-(CH2)m-、-O-CH(Ra)-、-CH(Ra)-、-CH(Ra)(CH2)m-、和-(CH2)m-O-；
R1选自环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地至少由一个R6取代基取代(例如–(R6)q1，当q1大于1时，每个R6为相同或不同的取代基)；
R2选自-NRbRc、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-NRbRc、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地至少由一个R6取代基取代(例如–(R6)q2，当q2大于1时，每个R6为相同或不同的取代基)；
R6选自-C1-8烷基、卤素、羟基、氧代、-C1-8烷氧基、-NRbRc、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地由至少一个卤素、羟基、氨基、CN、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
或者当R6连接于环上的两个相邻的原子时，两个R6与其所连接的碳原子一起形成5-8元环，所述5-8元环包含0个、1个或2个杂原子，所述杂原子选自N、O或任选被氧化的S；
R3选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地由卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3’选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地由卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R4选自
Figure BDA0002619298910000041
R5选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、氧代、-NRbRc、-(CH2)m-C(O)-NRdRe、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)m-CN；
每个Ra、Rb和Rc各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRdRe或-CO-NRdRe，所述-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被Rf取代，或者
(Ra和Rb)、(Ra和Rc)、(Rb和Rc)与其所连接的原子一起形成4-6元环，所述4-6元环任选被至少1个Rg取代；
每个Rf选自卤素、羟基、氧代、-C1-8烷氧基、-NRdRe、-CO-NRdRe、-NRd-CO-Re、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、羟基或-C1-4烷基取代；
Rd、Re和Rg各自独立的选自氢、氘、卤素、氧代、或-C1-8烷基，所述-C1-8烷基任选地被至少一个卤素、氧代、-CF3或-COCH3取代；
PR选自Boc或Cbz；
p独立的选自0、1、2、3或4；
q1和q2独立的选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每个m和n独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
R7选自H或Br；
Figure BDA0002619298910000042
选自
Figure BDA0002619298910000043
Figure BDA0002619298910000051
选自
Figure BDA0002619298910000052
项2.如项1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1所使用的试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、卢卡斯试剂、浓盐酸和无水氯化锌的混合物、Vilesmier-Haack试剂、二氯亚砜、磺酰氯、氯气，优选POCl3、PCl5、SOCl2，更优选POCl3。
项3.如项1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2所使用的试剂为含氮有机碱，优选为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基咪唑、哌啶、吗啉、吲哚啉、喹啉、异喹啉、二甲基氨基吡啶，更优选三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基氨基吡啶，进一步更优选二异丙基乙基胺。
项4.如项1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中与R1CHO反应的试剂为醇的碱金属盐、烷基锂化合物、胺基锂化合物，优选甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂，进一步优选为正丁基锂。
项5.如项1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中与R2-L2-H反应的试剂为碱金属氢化物、碱金属盐、烷基锂化合物、胺基锂化合物，优选氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂，进一步优选为氢化钠。
项6.如项1所述的制备方法，其特征在于：
步骤4中脱保护条件为催化氢化或酸性脱保护，优选为三氟乙酸与三乙基硅烷组合、BBr3、Pd/C与氢气组合、三氟乙酸、盐酸、Pd/C与环己二烯组合，进一步优选为三氟乙酸与三乙基硅烷组合、BBr3、Pd/C与氢气组合。
项7.如项1所述的制备方法，其特征在于：
步骤5中与R4Cl的反应条件为无机碱、含氮有机碱、碱金属氢化物，优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基咪唑、哌啶、吗啉、吲哚啉、喹啉、异喹啉、二甲基氨基吡啶，进一步优选为碳酸氢钠。
项8.如项1所述的制备方法，其特征在于：
L1选自单键、-CO-、-(CH2)m-、-CH(Ra)-、-CH(Ra)(CH2)m-、-(CH2)m-O-，进一步优选选自-(CH2)m-、-CH(Ra)-；和/或
L2选自单键、-O-、-O-(CH2)m-、-O-CH(Ra)-、-O-CH(Ra)-(CH2)m-；和/或
R1选自
Figure BDA0002619298910000061
Figure BDA0002619298910000062
Figure BDA0002619298910000063
和/或
R2选自
Figure BDA0002619298910000064
-NRbRc、
Figure BDA0002619298910000065
和/或
R3选自氢、卤素或-C1-8烷基；和/或
R3’选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基；和/或
R4选自
Figure BDA0002619298910000066
Figure BDA0002619298910000067
Figure BDA0002619298910000068
和/或
R5选自氢、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-(CH2)m-C(O)-NRdRe、-(CH2)m-CN。
项9.如项1所述的制备方法，其特征在于：
R1选自
Figure BDA0002619298910000071
Figure BDA0002619298910000081
Figure BDA0002619298910000082
和/或
R2选自
Figure BDA0002619298910000083
Figure BDA0002619298910000084
(例如
Figure BDA0002619298910000085
)、
Figure BDA0002619298910000086
(例如
Figure BDA0002619298910000087
)、
Figure BDA0002619298910000088
项10.如项1所述的制备方法，其特征在于：
式(I)或(II)化合物为
Figure BDA0002619298910000089
Figure BDA0002619298910000091
实施例
以下实施例旨在仅是示例性的，并且不应被视为以任何方式加以限制。除非另有说明，否则下述实施例中的实验方法为常规方法。除非另有说明，否则试剂和材料都是可商购的。使用的所有溶剂和化学品均为分析级或化学纯度。溶剂在使用前都要再蒸馏。无水溶剂均根据标准方法或参考方法制备。用于柱色谱法的硅胶(100-200目)和用于薄层色谱法(TLC)的硅胶(GF254)可从中国的青岛海洋化工有限责任公司或烟台化工有限责任公司商购；除非另有说明，否则所有硅胶均用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)洗脱，并用碘或磷钼酸在乙醇中的溶液显色。除非另有说明，否则所有萃取溶剂均经无水Na2SO4干燥。在以TMS(四甲基硅烷)作为内标的Bruck-400核磁共振波谱仪上记录1H NMR波谱。通过使用配备有在214nm和254nm处检测的二极管阵列检测器(DAD)和离子阱(ESI源)的Agilent1100高性能液相色谱-离子阱质谱仪(LC-MSD阱)记录LC/MS数据。除试剂外的所有化合物名称均由
Figure BDA0002619298910000101
生成。
在以下实施例中，使用以下缩写：
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
Aq 水性的
盐水 饱和氯化钠水溶液
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
Cbz 苄氧基羰基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Dppf 1,1"-双(二苯基膦基)二茂铁
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA或DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA或EtOAc 乙酸乙酯
eq 当量
g 克
h或hr 小时
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
IPA 2-丙醇
i-PrOH 异丙醇
mg 毫克
mL 毫升
Mmol 毫摩尔
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分钟
ms或MS 质谱
NMR 核磁共振
Pd/C 钯碳
PE 石油醚
PMB 4-甲氧基苄基
PPA 多磷酸
Rt.、RT.或rt. 室温
Ru-Phos/Ru-PHOS 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基
SEM 2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TEA 三乙醇胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TLC 薄层色谱法
合成
实施例1：化合物A1(S)-1-(4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤A：2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure BDA0002619298910000121
在室温将POCl3(50g，328.9mmol)添加到咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(10g，65.8mmol)在甲苯(60ml)内的溶液中。然后在60℃滴加DIEA(25g，193mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂。残余物直接用于下一步。
步骤B：4-(2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002619298910000122
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12g，63.8mmol)溶解于THF(60mL)中，然后添加在水(50ml)中的K2CO3(26.4g，191.5mmol)。缓慢添加2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(12g，63.8mmol)和DIEA(24.7g，191.5mmol)在THF(60ml)中的混合物。然后将反应在室温搅拌2h。蒸发溶剂，并将残余物在EA(100mL)和水(100mL)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用MeOH浆化过夜，得到目标化合物(9.3g，42％)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.71(d,J＝0.9Hz,1H),7.54(s,1H),4.87(s,2H),4.04(s,2H),3.61(s,4H),1.50(s,9H)ppm。MS:M/e 339(M+1)+。
步骤C：(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002619298910000123
在0℃向NaH(232mg，5.8mmol，60％)在THF(10mL)中的溶液中添加(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(414mg，3.6mmol)。在30min后，添加步骤B的产物(1g，2.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。然后将反应在60℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用EtOAc(60mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi flash纯化，得到目标化合物(0.75g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝0.9Hz,1H),7.54(d,J＝0.9Hz,1H),4.77(s,2H),4.21(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),4.05(dd,J＝10.5,6.2Hz,1H),3.91(s,2H),3.50(s,4H),2.95(dt,J＝8.9,4.3Hz,1H),2.56(dd,J＝13.2,6.3Hz,1H),2.35(s,3H),2.19(q,J＝8.7Hz,1H),1.95(tt,J＝12.0,8.4Hz,1H),1.74–1.54(m,3H),1.43(s,9H)ppm。MS:M/e 418(M+1)+。
步骤D：4-(7-(羟基(萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002619298910000131
向步骤C的产物(500mg，1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基锂(1.12mL，2.8mmol，2.5M在己烷中)，保持温度在-75～-65℃之间。30min后，滴加1-萘甲醛(224mg，1.44mmol)在THF(2mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌1h，然后温热至室温保持1h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(60mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi flash纯化，得到目标化合物(500mg，71％)。NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13–8.09(m,1H),7.97–7.92(m,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.55–7.41(m,3H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),6.77(d,J＝5.1Hz,1H),6.27(d,J＝5.2Hz,1H),5.76(s,1H),4.73(d,J＝30.5Hz,2H),4.16(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),4.03–3.78(m,3H),3.47(s,4H),2.96–2.86(m,1H),2.26(d,J＝10.5Hz,3H),2.13(q,J＝8.4Hz,1H),1.96–1.74(m,1H),1.71–1.46(m,3H),1.42(d,J＝5.6Hz,9H)ppm。MS:M/e 574(M+1)+。
步骤E：(S)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基甲基)-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure BDA0002619298910000132
向步骤D的产物混合物中(100mg)加入TFA(2mL)和Et3SiH(2mL)。将反应在25℃加热过夜。将混合物浓缩至干，残余物无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e 458(M+1)+。
步骤F：(S)-1-(4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002619298910000141
在0℃向步骤E的产物(50mg，粗制)在CH3CN(3mL)中的混合物中添加饱和NaHCO3(0.5mL)，然后添加丙烯酰氯(6mg，0.07mmol)在CH3CN(0.3mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌30min。将反应用水稀释，用EA(60mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(9mg，8％，经两步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝9.4Hz,1H),7.98–7.90(m,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(dd,J＝9.1,5.2Hz,2H),7.46–7.36(m,2H),7.31(s,1H),6.84(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.16(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.78(s,2H),4.63(s,2H),4.26(s,1H),4.13(s,1H),3.93(s,2H),3.84–3.63(m,4H),3.02(s,1H),2.67(s,1H),2.37(s,4H),1.94(s,1H),1.74–1.67(m,3H)ppm。MS:M/e 512(M+1)+。
实施例2：化合物A2：(S)-1-(4-(7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤A：4-(7-(羟基(3-羟基萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002619298910000142
向(S)-4-(2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基锂(1.12mL，1.8mmol，2.5M在己烷中)，保持温度在-75～-65℃之间。30min后，滴加3-羟基-1-萘甲醛(246mg，1.44mmol)在THF(5mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌1h，然后温热至室温保持1h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi flash纯化，得到目标化合物(200mg，28％)。MS:M/e 590(M+1)+。
步骤B：(S)-4-((2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)萘-2-醇
Figure BDA0002619298910000151
向步骤A的产物混合物(200mg)中加入TFA(2mL)和Et3SiH(2mL)。将反应在25℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干。添加水以溶解残余物。将水层用K2CO3水溶液调节至pH 12，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物(70mg)。MS:M/e 474(M+1)+。
步骤C：(S)-1-(4-(7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002619298910000152
在0℃向步骤B的产物(70mg，粗制)在CH3CN(2mL)中的混合物中添加在水(1ml)中的饱和NaHCO3(15mg)，然后添加丙烯酰氯(15mg，0.16mmol)在CH3CN(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌30min。将反应用水稀释并用EA萃取。将有机相用盐水洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(8mg，10％，经两步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.1Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.93–6.76(m,2H),6.17(d,J＝16.8Hz,1H),5.74(d,J＝12.0Hz,1H),4.81(s,2H),4.57(s,2H),4.35(s,2H),3.95(s,2H),3.83–3.65(m,4H),2.99(s,2H),2.67(s,1H),2.43(s,1H),2.23–1.55(m,6H)。MS:M/e 528(M+1)+。
实施例3：化合物A3：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
步骤A：7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002619298910000161
在低于25℃向咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(30g，0.20mol)在H2O(1.2L)中的溶液中分若干份添加NBS(24.6g，0.14mol)。将混合物在室温搅拌1h。过滤混合物。浓缩滤液以除去溶剂。将所得残余物和先前的滤饼混合，并在MeOH(20V)以及然后MeOH:H2O(1:1，20V)中浆化，得到产物(30.4g，94％)。MS:M/e 231(M+1)+。
步骤B：7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure BDA0002619298910000162
向350ml密封管内装入7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(10g，43mmol)、三乙胺盐酸盐(12g，88mmol)和POCl3(100ml)。将混合物在120℃搅拌过夜。浓缩混合物以除去POCl3。将残余物用EA(200ml)稀释，并在低于20℃滴加饱和NaHCO3(水溶液)，直到pH值高于7。分离溶液。将有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱用在PE中的0-20％EA纯化，得到产物(8.5g，73％)。MS:M/e 267(M+1)+。
步骤C：(S)-4-(7-溴-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000163
将(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(974mg，3.29mmol)添加到7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1g，3.76mmol)、DIEA(1.2g，9.3mmol)在THF(10ml)的溶液中。然后将反应在室温搅拌2h。将反应混合物在水中稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(EA:PE＝1:2)，得到目标化合物(1.4g，86.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.44–7.32(m,5H),6.03(s,1H),5.24–5.14(m,2H),4.75(s,2H),4.27(s,1H),3.67–3.16(m,3H),2.83–2.58(m,2H)ppm,MS:M/e 490(M+1)+。
步骤D：(S)-4-(7-溴-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000171
在0℃向NaH(74mg，1.84mmol，60％)在THF(5mL)中的溶液中添加(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(169mg，1.47mmol)。30min后，添加步骤A的产物(600mg，1.23mmol)在THF(5mL)中的溶液。然后将反应在60℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi flash纯化，得到目标化合物(180mg，26％)。MS:M/e 569(M+1)+。
步骤E：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000172
向烧瓶中装入Pd(dppf)Cl2(12.4mg，0.017mmol)、步骤B的产物(100mg，0.17mmol)、(3-甲氧基萘-1-基)硼酸(38mg，0.19mmol)、Na2CO3(22mg，0.2mmol)、二噁烷(3ml)和H2O(0.3ml)。将所得混合物在90℃搅拌4h，然后冷却至室温。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi flash纯化，得到目标化合物(90mg，79％)。MS:M/e 647(M+1)+。
步骤F：2-((S)-4-(7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000181
在-10℃将BBr3(1M在DCM中，0.61ml)滴加到步骤C的产物(160mg，0.25mmol)在DCM(2mL)中的混合物中。将反应在-10℃搅拌1小时。将混合物过滤并将滤饼通过烘箱干燥。滤饼(20mg，粗制)不经进一步纯化直接用于下一步。MS:M/e 513(M+1)+。
步骤G：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000182
在0℃向步骤D的产物(20mg，粗制)在CH3CN(1mL)中的混合物中添加饱和NaHCO3(0.5mL)，然后添加丙烯酰氯(4mg)在CH3CN(0.3mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌30min。将反应物用水稀释，用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(1.7mg，10％，经两步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.61–7.48(m,3H),7.34(s,2H),6.93–6.85(m,1H),6.23(d,J＝16.6Hz,1H),5.82(d,J＝10.4Hz,1H),5.03(m,2H),4.17(s,2H),3.88(s,3H),3.67–3.44(m,5H),3.17–2.76(m,6H),2.07–1.38(m,6H)ppm。MS:M/e 567(M+1)+。
实施例17：化合物A17：1-((S)-3-甲基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
步骤A：(S)-4-(7-溴-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002619298910000191
将(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(880mg，4.45mmol)溶解于THF(5mL)中。缓慢添加7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1g，4mmol)和DIEA(774mg，6mmol)在THF(5ml)中的混合物。然后将反应在室温搅拌2h。蒸发溶剂，并将残余物在EA(100mL)和水(100mL)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯/PE，0-30％洗脱)，得到目标化合物(1.3g，81％)。MS:M/e 431(M+1)+。
步骤B：(S)-4-(7-溴-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002619298910000192
在0℃向NaH(60mg，1.5mmol，60％)在THF(5mL)中的溶液中添加(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(138mg，1.2mmol)。30min后，添加步骤A的产物(430mg，1mmol)在THF(5mL)中的溶液。然后将反应在60℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用EtOAc(60mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi flash纯化，得到目标化合物(320mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),4.28(s,1H),4.01(s,1H),3.85(d,J＝12.2Hz,1H),3.60(s,1H),3.09(d,J＝107.9Hz,4H),2.58(s,1H),2.24–2.11(m,1H),2.02–1.87(m,1H),1.74–1.54(m,4H),1.43(s,9H),1.24(s,3H)ppm。MS:M/e 510(M+1)+
步骤C：(3S)-4-(7-(羟基(萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002619298910000193
向步骤B的产物(100mg，0.19mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基锂(0.2mL，0.294mmol，1.6M在己烷中)，保持温度在-75～-65℃之间。30min后，滴加1-萘甲醛(36mg，0.23mmol)在THF(2mL)中的混合物。将所得混合物在-70℃搅拌1h，然后温热至室温保持1h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(60mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi flash纯化，得到目标化合物(90mg，78％)。MS:M/e 588(M+1)+。
步骤D：4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure BDA0002619298910000201
向步骤C的产物(90mg)在TFA(1mL)中的混合物中添加DCE(1ml)和Et3SiH(1mL)。将反应在25℃加热过夜。将混合物浓缩至干，残余物无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e 472(M+1)+。
步骤E：1-((S)-3-甲基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002619298910000202
在0℃向步骤D的产物(80mg，粗制)在CH3CN(3mL)中的混合物中添加饱和NaHCO3(1mL)，然后添加丙烯酰氯(18mg，0.2mmol)在CH3CN(0.3mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌30min。将反应用水稀释，用EA(60mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(18mg，20％，经两步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝6.2Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.47–7.25(m,3H),6.94–6.76(m,1H),6.18(d,J＝15.7Hz,1H),5.74(d,J＝10.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.22–4.05(m,4H),3.62-3.48(m,1H),3.18–2.87(m,4H),2.58(s,2H),2.30(s,3H),2.18(s,1H),1.94–1.85(m,1H),1.67–1.52(m,3H),1.21(d,J＝14.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 526(M+1)+。
实施例24：化合物B1：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
步骤A：(S)-4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000211
将2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.5g，0.013mol)、(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.44g，0.013mol)和DIEA(5.15g，0.040mol)在THF(50ml)中的混合物在70℃搅拌过夜。完成后，将溶液浓缩，用EA(50ml)稀释，然后用盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中50-100％EA纯化，得到产物(1.7g，31％)。MS:M/e 411(M+1)+。
步骤B：(2S)-4-(7-((3-(苄氧基)萘-1-基)(羟基)甲基)-2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000212
将(S)-4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1g，2.43mmol)、3-(苄氧基)-1-萘甲醛(0.96g，3.66mmol)和K2CO3(0.5g，3.62mmol)在MeCN(12ml)、H2O(10ml)和MeOH(2ml)中的混合物在40℃搅拌3天。将混合物倒入H2O(20ml)中，用EA(20ml X 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中10％-100％EA纯化，得到产物(0.4g，24％)。MS:M/e 673(M+1)+。
步骤C：(S)-4-(7-((3-(苄氧基)萘-1-基)甲基)-2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000221
将(2S)-4-(7-((3-(苄氧基)萘-1-基)(羟基)甲基)-2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(500mg，0.74mmol)在TFA(5ml)、三乙基硅烷(5ml)和DCE(5ml)中的溶液在室温搅拌1h。完成后，将混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化用在PE中0-60％EA纯化，得到产物(0.42g，86％)。MS:M/e 657(M+1)+。
步骤D：(S)-4-(7-((3-(苄氧基)萘-1-基)甲基)-2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000222
将(S)-4-(7-((3-(苄氧基)萘-1-基)甲基)-2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.41g，0.62mmol)和NaH(60％，50mg，1.25mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室温搅拌10min。添加MeI(0.13g，0.92mmol)，并在室温搅拌1.5h。完成后，将溶液用H2O(10ml)淬灭，然后用EA(20ml X 2)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中0-60％EA纯化，得到产物(0.35g，84％)。MS:M/e 671(M+1)+。
步骤E：(S)-4-(7-((3-(苄氧基)萘-1-基)甲基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000223
将(S)-4-(7-((3-(苄氧基)萘-1-基)甲基)-2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.32g，0.48mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(82.3mg，0.72mmol)、Pd2dba3(131mg，0.14mmol)、RuPhos(67mg，0.14mmol)和Cs2CO3(311mg，0.95mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物在120℃搅拌过夜。完成后，将混合物倒入水(15ml)中并用EA(20ml X 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在DCM中0-10％MeOH纯化，得到产物(170mg，48％)。MS:M/e750(M+1)+。
步骤F：2-((S)-4-(7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000231
将(S)-4-(7-((3-(苄氧基)萘-1-基)甲基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(170mg，0.23mmol)和Pd/C(150mg)在THF(10ml)和MeOH(10ml)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌2天。完成后，将混合物过滤通过硅藻土。减压浓缩滤液，得到作为粗品的产物(119mg，100％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e 526(M+1)+。
步骤G：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000232
在室温向2-((S)-4-(7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(119mg，0.23mmol)在MeCN(8ml)中的混合物中添加NaHCO3水溶液(饱和，0.3mL)，然后添加丙烯酰氯(30mg，0.33mmol)。将混合物在室温搅拌30min。然后将在H2O(1ml)中的LiOH(20mg，0.83mmol)添加到上述溶液中，并在室温搅拌1h。将混合物倒入水中，然后用EA(15ml X 3)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物(4.07mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.30(m,2H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(s,1H),6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.29(d,J＝16.2Hz,1H),5.83(d,J＝9.7Hz,1H),4.79(d,J＝12.5Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),4.42(s,2H),4.08-3.94(m,2H),3.90(s,3H),3.87-3.83(m,1H),3.62–3.55(m,1H),3.50–3.37(m,2H),3.13(s,2H),2.96(s,3H),2.41-2.29(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.32-1.27(m,4H)ppm。MS:M/e 580(M+1)+。
实施例25：化合物B2：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(5-乙基-7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷酮-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
步骤A：(S)-4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000241
将2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(5g，0.027mol)、(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(6.9g，0.027mol)和DIEA(10g，0.078mol)在THF(50ml)中的混合物在70℃搅拌过夜。完成后，将溶液浓缩，用EA(50ml)稀释，然后用盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中50-100％EA纯化，得到产物(11g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.65(s,1H),7.50-7.27(m,5H),6.43(s,1H),5.22-5.08(m,2H),4.60(s,1H),4.29(d,J＝11.6Hz,2H),3.99(d,J＝10.9Hz,1H),3.60-3.35(m,3H),3.05–2.87(m,1H)ppm。MS:M/e 411(M+1)+。
步骤B：(2S)-4-(2-氯-7-(羟基(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000242
将(S)-4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.85g，4.5mmol)、4-甲酰基萘-2-基新戊酸酯(1.15g，4.5mmol)和K2CO3(0.93g，6.7mmol)在MeCN(20ml)和H2O(20ml)中的混合物在45℃搅拌3天。将混合物倒入H2O(20ml)中，用EA(25mlX 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中10％-100％EA纯化，得到产物(1.5g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.31(m,5H),7.08(d,J＝13.2Hz,1H),6.68(s,1H),5.22-5.06(m,2H),4.58(s,1H),4.34-4.17(m,2H),3.96(d,J＝11.4Hz,1H),3.63-3.35(m,5H),3.05-2.86(m,2H),1.38(s,9H)ppm。MS:M/e 667(M+1)+。
步骤C：(S)-4-(2-氯-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000251
将(2S)-4-(2-氯-7-(羟基(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(500mg，0.75mmol)在TFA(2ml)、三乙基硅烷(2ml)和DCE(2ml)中的溶液在室温搅拌30min。完成后，将混合物倒入NaHCO3水溶液(30ml)中，并用DCM(20ml X 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到产物(0.6g，100％，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e 651(M+1)+。
步骤D：(S)-4-(2-氯-5-乙基-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000252
向(S)-4-(2-氯-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.27g，0.41mmol)和K2CO3(86mg，0.62mmol)在DMF(8ml)中的搅拌混合物中添加碘乙烷(0.13g，0.83mmol)，然后在室温搅拌4h。完成后，将溶液倒入H2O(10ml)中，然后用EA(15ml X 2)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中10-60％EA纯化，得到产物(0.2g，71％)。MS:M/e 679(M+1)+。
步骤E：(S)-2-(氰基甲基)-4-(5-乙基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000261
将(S)-4-(2-氯-5-乙基-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.2g，0.29mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(68mg，0.59mmol)、Pd2dba3(81mg，0.089mmol)、RuPhos(41mg，0.088mmol)和Cs2CO3(192mg，0.59mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物在120℃搅拌过夜。完成后，将混合物倒入水(15ml)中并用EA(20ml X 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC用DCM:MeOH(10:1)纯化，得到产物(60mg，27％)。MS:M/e 758(M+1)+。
步骤F：4-((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-乙基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)萘-2-基新戊酸酯
Figure BDA0002619298910000262
将(S)-2-(氰甲基)-4-(5-乙基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(60mg，0.079mmol)和Pd/C(60mg)在THF(5ml)和MeOH(10ml)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌过夜。完成后，将混合物过滤通过硅藻土。减压浓缩滤液，得到产物(45mg，91％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e624(M+1)+。
步骤G：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(5-乙基-7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000271
在室温向4-((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-乙基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)萘-2-基新戊酸酯(45mg，0.072mmol)在MeCN(8ml)中的混合物中添加NaHCO3水溶液(饱和，0.3mL)，然后添加丙烯酰氯(13mg，0.14mmol)。将混合物在室温搅拌30min。然后将在H2O(1ml)中的LiOH(20mg，0.83mmol)添加到上述溶液中，并在室温搅拌1h。将混合物倒入水中，然后用EA(15ml X 3)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物(3.81mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.60(s,1H),8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,2H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.1Hz,1H),4.65-4.57(m,1H),4.55-4.48(m,1H),4.33(s,2H),4.28–4.02(m,3H),3.89–3.49(m,7H),3.24–2.85(m,7H),2.29-2.10(m,1H),2.06–1.82(m,3H),1.23–1.19(t,3H)ppm。MS:M/e 594(M+1)+。
实施例26：化合物B3：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
步骤A：((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0002619298910000272
向1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1g，4.0mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液中分若干份添加LAH(0.3g，7.9mmol)。然后将混合物在50℃搅拌过夜。完成后，将混合物冷却至室温并用Na2SO410H2O淬灭，然后将其过滤通过硅藻土。减压浓缩滤液，得到产物(0.54g，100％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e 134(M+1)+。
步骤B：(S)-4-(2-氯-5-甲基-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000281
向(S)-4-(2-氯-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.98g，1.5mmol，粗制)和K2CO3(410mg，3mmol)在DMF(10ml)中的搅拌混合物中添加碘甲烷(0.57g，4mmol)，然后在室温搅拌2.5h。完成后，将溶液倒入H2O(15ml)中，然后用EA(20ml X 2)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中0-60％EA纯化，得到产物(0.93g，92％)。MS:M/e 665(M+1)+。
步骤C：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((2S.4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000282
将(S)-4-(2-氯-5-甲基-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.25g，0.38mmol)、((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(100mg，0.75mmol)、Pd2dba3(103mg，0.11mmol)、RuPhos(53mg，0.11mmol)和Cs2CO3(245mg，0.75mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物在100℃搅拌过夜。完成后，将混合物倒入水(15ml)中并用EA(20ml X 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC用DCM:MeOH(10:1)纯化，得到粗产物(50mg)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e 762(M+1)+。
步骤D：4-((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)萘-2-基新戊酸酯
Figure BDA0002619298910000291
将(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(50mg，粗制)和Pd/C(50mg)在THF(5ml)和MeOH(5ml)中的混合物在H2气氛下在室温搅拌过夜。完成后，将混合物过滤通过硅藻土。减压浓缩滤液，得到产物(40mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e 628(M+1)+。
步骤E：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000292
在室温向4-((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)萘-2-基新戊酸酯(40mg，粗制)在MeCN(8ml)中的混合物中添加NaHCO3水溶液(饱和，0.3mL)，然后添加丙烯酰氯(12mg，0.13mmol)。将混合物在室温搅拌30min。然后将在H2O(1ml)中的LiOH(20mg，0.83mmol)添加到上述溶液中，并在室温搅拌1h。将混合物倒入水中，然后用EA(15ml X 3)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物(1.14mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.11(t,J＝10.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.26-7.19(m,2H),6.98(s,2H),6.18(d,J＝16.8Hz,1H),5.78(d,J＝11.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.31(s,2H),3.86(s,3H),3.80-3.61(m,5H),3.51(s,1H),3.05-2.92(m,5H),2.01-1.96(m,5H),1.51-1.40(m,2H)ppm。MS:M/e 598(M+1)+。
实施例27：化合物B4：(S)-1-(4-(7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮步骤A：4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000301
将2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(5g，0.027mol)、哌嗪-1-甲酸苄酯(6.44g，0.029mol)和DIEA(6.86g，0.053mol)在THF(50ml)中的混合物在70℃搅拌过夜。完成后，将溶液浓缩，用EA(50ml)稀释，然后用盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中30-100％EA纯化，得到产物(8.45g，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),7.64(s,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,4H),7.36–7.30(m,1H),6.42(s,1H),5.13(s,2H),3.79(s,4H),3.59(s,4H)ppm。MS:M/e 372(M+1)+。
步骤B：4-(2-氯-7-(羟基(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000302
将4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1g，2.7mmol)、4-甲酰基萘-2-基新戊酸酯(0.83g，3.2mmol)和K2CO3(0.56g，4.1mmol)在MeCN(20ml)和H2O(10ml)中的混合物在45℃搅拌过夜。将混合物倒入H2O(20ml)中，用EA(25ml X 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中的0-100％EA纯化，得到产物(0.45g，27％)。MS:M/e 628(M+1)+。
步骤C：4-(2-氯-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000311
将4-(2-氯-7-(羟基(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(450mg，0.72mmol)在TFA(2ml)、三乙基硅烷(2ml)和DCE(2ml)中的溶液在室温搅拌30min。完成后，将混合物倒入NaHCO3水溶液(30ml)中，并用DCM(20ml X 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩，得到产物(0.43g，98％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e 612(M+1)+。
步骤D：4-(2-氯-5-甲基-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000312
向4-(2-氯-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.43g，0.70mmol)和K2CO3(150mg，1.09mmol)在DMF(5ml)中的搅拌混合物中添加碘甲烷(0.15g，1.06mmol)，然后在室温搅拌2h。完成后，将溶液倒入H2O(10ml)中，然后用EA(15ml X 2)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中10-50％EA纯化，得到产物(0.44g，100％)。MS:M/e 626(M+1)+。
步骤E：(S)-4-(5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000313
将4-(2-氯-5-甲基-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.44g，0.70mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(160mg，1.39mmol)、Pd2dba3(190mg，0.21mmol)、RuPhos(100mg，0.21mmol)和Cs2CO3(460mg，1.41mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物在100℃搅拌下过夜。完成后，将混合物倒入水(15ml)中并用EA(20ml X 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱用在DCM中0-10％MeOH纯化，得到粗产物(250mg)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。MS:M/e 705(M+1)+。
步骤F：(S)-4-((5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶7-基)甲基)萘-2-基新戊酸酯
Figure BDA0002619298910000321
将(S)-4-(5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((3-(新戊酰氧基)萘-1-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(250mg，0.35mmol，粗制)和Pd/C(50mg)在THF(10ml)和MeOH(10ml)的混合物在H2气氛下在室温搅拌过夜。完成后，将混合物过滤通过硅藻土。减压浓缩滤液，得到产物(190mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS:M/e 571(M+1)+。
步骤G：(S)-1-(4-(7-((3-羟基萘-1-基)甲基)-5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯烷[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002619298910000322
在室温向(S)-4-((5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)萘-2-基新戊酸酯(190mg，粗制)在MeCN(2ml)和THF(6ml)中的混合物中添加NaHCO3水溶液(饱和，0.5mL)，然后添加丙烯酰氯(61mg，0.67mmol)。将混合物在室温搅拌30min。然后将在H2O(2ml)中的LiOH(60mg，2.5mmol)添加到上述溶液中，并在室温搅拌2h。将混合物倒入水中，然后用EA(15ml X 3)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物(1.83mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(t,J＝6.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(s,2H),6.83(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),6.13(d,J＝14.3Hz,1H),5.71(d,J＝11.7Hz,1H),4.56(d,J＝48.6Hz,2H),4.31(s,2H),3.83(s,3H),3.80-3.68(m,6H),3.09-2.77(m,6H),2.30-2.12(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.93-1.78(m,2H)ppm。MS:M/e 541(M+1)+。
实施例28：化合物B5：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
步骤A：4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0002619298910000331
向4-溴-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(2g，7.6mmol)在CH3CN(20mL)中在0℃冷却的溶液中添加DHP(1.9，22.7mmol)，接着添加PTSA(152mg，0.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，然后添加水(8mL)，并用EA(15mL)萃取。将有机层干燥，浓缩并通过CombiFlash(PE:EA＝9:1)纯化，得到产物(2.3g，88％)。MS:M/e 349(M+1)+
步骤B：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-甲醛
Figure BDA0002619298910000332
在-78℃将正丁基锂(1.6M在THF中，4.8mL)滴加到4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(2.2g，6.3mmol)在THF(25mL)中的溶液中。添加后，将溶液搅拌30min，然后添加在THF(5mL)中的吗啉-4-甲醛(1.1g，9.5mmol)。将该溶液逐渐搅拌至室温保持2小时。将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用EA萃取。将有机层干燥，浓缩并通过CombiFlash(PE:EA＝9:1)纯化，得到产物(1.3g，70％)。MS:M/e 299(M+1)+。
步骤C：(S)-4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000341
将2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(20g，106mmol)、(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(30.2g，117mmol)和DIEA(20.5g，159mmol)在THF(200mL)中的溶液在60℃加热过夜。将溶液冷却，添加水并用EA萃取。将有机层干燥，浓缩并通过凝胶柱纯化(PE:EA＝1:2)，得到产物(44g，100％)。MS:M/e411(M+1)+。
步骤D：(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002619298910000342
将DMAP(147mg，1.2mmol)添加到(S)-4-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5g，12mmol)和(Boc)2O(3.1g，14mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将该溶液在室温搅拌过夜，浓缩并通过CombiFlash(PE:EA＝50％)纯化，得到产物(6.2g，100％)。MS:M/e 511(M+1)+
步骤E：4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002619298910000343
将步骤D的产物(9.1g，17.8mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(4.1g，36mmol)、Pd2(dba)3(4.9g，5.4mmol)、RuPhos(2.5g，5.4mmol)和Cs2CO3(11.6g，35.6mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液在N2气氛下于100℃加热过夜。将溶液冷却，蒸发，添加EA，浆化并过滤。将滤液用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过CombiFlash(DCM:NH3(7M在MeOH中)＝10:1)纯化，得到产物(5.1g，49％)。MS:M/e 590(M+1)+
步骤F：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000351
将TFA(10mL)添加到4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(5.1g，8.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发，添加水，用NaHCO3溶液碱化至pH＝7～8。在用DCM萃取后，将有机层干燥，浓缩并通过CombiFlash(DCM:NH3(7M在MeOH中)＝25:2)纯化，得到产物(2.1g，50％)。MS:M/e 490(M+1)+。
步骤G：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000352
将(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(500mg，1mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-甲醛(298mg，1mmol)和K2CO3(276mg，2mmol)在CH3CN/H2O(1:1，6mL)中的溶液在50℃加热过夜。将混合物用EA萃取，干燥，浓缩并通过CombiFlash(DCM:NH3(7M在甲醇中)＝25:2)纯化，得到产物(237mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.40(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,5H),7.03-6.97(m,1H),6.57(s,1H),6.15(s,1H),5.90(d,J＝12.0Hz,1H),5.17-5.12(m,2H),4.57(s,1H),4.22(br.s,2H),4.07-3.87(m,4H),3.75(s,1H),3.35(s,1H),3.25(s,1H),2.90(s,3H),2.40-2.31(m,4H),2.15(s,1H),2.01-1.91(m,3H),1.66-1.58(m,6H)ppm。MS:M/e 788(M+1)+。
步骤H：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000361
将TFA(0.5mL)添加到(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(50mg，0.06mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将其在30℃搅拌3小时。蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM(3mL)中，并用NaHCO3溶液(3mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到中间体。将其溶于DCE(2mL)中，然后添加Et3SiH(0.5mL)和TFA(0.5mL)，并在30℃加热过夜。将反应混合物蒸发，添加DCM，并用NaHCO3溶液洗涤。将粗产物通过制备型TLC(DCM:NH3(7M在甲醇中)＝25:2)纯化，得到产物(13mg，30％)。MS:M/e 688(M+1)+。
步骤I：2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000362
将Pd/C(10％，湿，20mg)添加到(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(13mg，0.02mmol)在EtOH/THF(1:1，2mL)中的溶液中。将其在H2气球下于室温搅拌2小时。滤出催化剂，浓缩滤液，得到产物(10mg，粗制)。MS:M/e 554(M+1)+
步骤J：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000371
将NaHCO3溶液(饱和，0.2mL)添加到2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(10mg，粗制)在CH3CN(2mL)中的溶液中，接着添加丙烯酰氯(1.3mg，0.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min。蒸发溶液，添加水(2mL)，并用EA(4mL)萃取。将有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC(DCM:NH3(7M在MeOH中)＝8:1)纯化，得到产物(1mg，10％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.72(d,J＝12.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.85(s,1H),5.34(s,1H),4.62(s,1H),4.54(s,2H),4.38(s,1H),4.12(s,1H),3.97(s,1H),3.75(s,2H),3.13(s,3H),2.96-2.85(m,3H),2.44(s,1H),2.19-2.04(m,6H),1.61(s,1H)ppm。MS:M/e608(M+1)+。
实施例29：化合物B6：2-((S)-4-(7-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
步骤A：4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0002619298910000372
向4-溴-5-氯-6-氟-1H-吲唑(2g，8.0mmol)在CH3CN(20mL)中在0℃冷却的溶液中添加DHP(2g，24mmol)，接着添加PTSA(138mg，0.80mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，然后添加水(8mL)，并用EA(15mL)萃取。将有机层干燥，浓缩并通过CombiFlash(PE:EA＝9:1)纯化，得到产物(2.4g，89.73％)。MS:M/e 333(M+1)+
步骤B：5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0002619298910000373
将4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.4g，7.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.53g，0.72mmol)和TEA(2.18g，21.6mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在CO(6atm)大气压下于90℃搅拌过夜。将溶液冷却，添加水并用EA萃取。将有机层干燥，浓缩并通过凝胶柱纯化(PE:EA＝1:2)，得到产物(2.13g，94.42％)。MS:M/e 313(M+1)+
步骤C：(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)甲醇
Figure BDA0002619298910000381
向5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(2.13g，6.81mmol)在THF(20mL)中的溶液中分批添加LAH(0.39g，10.21mmol)并在室温搅拌2h。将混合物冷却，用冰淬灭，用EA萃取。将有机层干燥，浓缩并通过凝胶柱纯化(PE:EA＝1:2)，得到产物(1.72g，88.68％)。MS:M/e 285(M+1)+
步骤D：5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲醛
Figure BDA0002619298910000382
向(5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)甲醇(1.72g，6.03mmol)在DCM(15mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁过碘烷(3.07g，7.24mmol)，并在室温搅拌3h。将混合物用NaHCO3溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层干燥，浓缩并通过凝胶柱纯化(PE:EA＝1:1)，得到产物(1.65g，96.61％)。MS:M/e 283(M+1)+
步骤E：(2S)-4-(7-((5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)(羟基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000383
将(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(500mg，1mmol)、5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲醛(289mg，1mmol)和K2CO3(282mg，2mmol)在CH3CN/H2O(1:1，6mL)中的溶液在50℃加热过夜。将混合物用EA萃取，干燥，浓缩，并通过Combi-Flash(DCM:NH3(7M在MeOH中)＝25:2)纯化，得到产物(420mg，53.32％)。MS:M/e 772(M+1)+。
步骤F：(S)-4-(7-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002619298910000391
将TFA(0.5mL)添加到(2S)-4-(7-((5-氯-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)(羟基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(50mg，0.06mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，并在室温搅拌3小时。蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM(3mL)中，并用NaHCO3溶液(3mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到中间体。将其溶于DCE(2mL)中，然后添加Et3SiH(0.5mL)和TFA(0.5mL)，并在30℃加热过夜。将反应混合物蒸发，添加DCM，并用NaHCO3溶液洗涤。将粗产物通过制备型TLC(DCM:NH3(7M在MeOH中)＝25:2)纯化，得到产物(20mg，45.95％)。MS:M/e 672(M+1)+。
步骤G：2-((S)-4-(7-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000392
将Pd/C(10％，湿，20mg)添加到步骤F的产物(20mg，0.03mmol)在EtOH/THF(1:1，2mL)中的溶液中。将其在H2气球下于室温搅拌2小时。过滤催化剂，浓缩滤液，得到产物。(12mg，74.94)MS:M/e 538(M+1)+。
步骤H：2-((S)-4-(7-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure BDA0002619298910000401
将2-((S)-4-(7-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(12mg，0.0372mmol)、2-氟丙烯酸(4mg，0.0446mmol)、T3P(在DMF中的溶液，0.743mmol)和TEA(8mg，0.0743)在THF中的混合物在室温搅拌5h，将混合物用水(5mL)淬灭并用EA(20mL)萃取。将有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC(DCM:NH3(7M在MeOH中)＝8:1)纯化，得到产物(3mg，13.25％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ13.30(s,1H),11.38(s,1H),10.44(s,1H),10.06(s,1H),8.29(s,1H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.26(s,1H),5.48–5.18(m,2H),4.66–4.56(m,1H),4.56–4.44(m,2H),4.44–4.34(m,3H),3.83–3.73(m,1H),3.62–3.56(m,1H),3.44–3.32(m,4H),2.93(s,4H),2.38–2.18(m,2H),2.09–2.02(m,1H),1.98–1.91(m,1H),1.87–1.79(m,1H)ppm。MS:M/e 610(M+1)+。
生化功能测定
将带有His标签的KRAS(aa 1-169)G12C、C51S、C80L、C118S进行表达，纯化并在内部负载GDP。所有蛋白质和底物溶液均在含有25mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2和0.01％Triton X-100的测定缓冲液中制备。将纯化的GDP负载的KRAS(aa 1-169)G12C、C51S、C80L、C118S蛋白与连续稀释的化合物在24℃预孵育3小时。然后将纯化的SOS1(aa 564-1049)蛋白、GTP S(Sigma)和GST-cRaf RBD(aa 1-149)添加到每个孔中，并在24℃再孵育3小时。该添加引发核苷酸交换反应，以及非活性GDP负载的KRAS G12C至与GST-cRaf RBD结合的活性GTP S KRAS G12C的转变。孵育后，添加Mab抗-6HIS-Tb穴状化合物(Cisbio)和Mab抗GST-XL665(Cisbio)，并在24℃进一步孵育3小时。活性GTP S KRAS G12C与GST-cRaf RBD之间的结合相互作用使Tb和XL665紧密接近，从而增加了FRET信号(Ex337nm，Em665nm/620nm)。基于在BMG PHERAstar FSX仪器上检测到的665nm与620nm处的荧光比，计算在存在化合物浓度增加时核苷酸交换反应的抑制百分比。通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑模型来计算每种化合物的IC50值。
表1：化合物A系列
化合物编号 IC50(nmol) 化合物编号 IC50(nmol)
A1 3280 A2 427
A3 >10uM A17 2930
表2：化合物B系列
化合物编号 IC50(nmol) 化合物编号 IC50(nmol)
B1 6.2 B2 13
B3 20.3 B4 329
B5 64.1 B6 639

Claims (10)

1.一种如式(I)或(II)化合物的制备方法，
Figure FDA0002619298900000011
包括如下步骤：
Figure FDA0002619298900000012
L1和L2分别独立地选自单键、-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-O-、-NRa-、-NRa(CH2)m-、-(CH2)m-、-O-(CH2)m-、-O-CH(Ra)-、-CH(Ra)-、-CH(Ra)(CH2)m-、和-(CH2)m-O-；
R1选自环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地至少由一个R6取代基取代(例如–(R6)q1，当q1大于1时，每个R6为相同或不同的取代基)；
R2选自-NRbRc、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-NRbRc、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地至少由一个R6取代基取代(例如–(R6)q2，当q2大于1时，每个R6为相同或不同的取代基)；
R6选自-C1-8烷基、卤素、羟基、氧代、-C1-8烷氧基、-NRbRc、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述的-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地由至少一个卤素、羟基、氨基、CN、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
或者当R6连接于环上的两个相邻的原子时，两个R6与其所连接的碳原子一起形成5-8元环，所述5-8元环包含0个、1个或2个杂原子，所述杂原子选自N、O或任选被氧化的S；
R3选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地由卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3’选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地由卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R4选自
Figure FDA0002619298900000021
R5选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、氧代、-NRbRc、-(CH2)m-C(O)-NRdRe、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)m-CN；
每个Ra、Rb和Rc各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRdRe或-CO-NRdRe，所述-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被Rf取代，或者
(Ra和Rb)、(Ra和Rc)、(Rb和Rc)与其所连接的原子一起形成4-6元环，所述4-6元环任选被至少1个Rg取代；
每个Rf选自卤素、羟基、氧代、-C1-8烷氧基、-NRdRe、-CO-NRdRe、-NRd-CO-Re、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、羟基或-C1-4烷基取代；
Rd、Re和Rg各自独立的选自氢、氘、卤素、氧代、或-C1-8烷基，所述-C1-8烷基任选地被至少一个卤素、氧代、-CF3或-COCH3取代；
PR选自Boc或Cbz；
p独立的选自0、1、2、3或4；
q1和q2独立的选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每个m和n独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
R7选自H或Br；
Figure FDA0002619298900000022
选自
Figure FDA0002619298900000023
Figure FDA0002619298900000031
选自
Figure FDA0002619298900000032
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1所使用的试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、卢卡斯试剂、浓盐酸和无水氯化锌的混合物、Vilesmier-Haack试剂、二氯亚砜、磺酰氯、氯气，优选POCl3、PCl5、SOCl2，更优选POCl3。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2所使用的试剂为含氮有机碱，优选为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基咪唑、哌啶、吗啉、吲哚啉、喹啉、异喹啉、二甲基氨基吡啶，更优选三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基氨基吡啶，进一步更优选二异丙基乙基胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中与R1CHO反应的试剂为醇的碱金属盐、烷基锂化合物、胺基锂化合物，优选甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂，进一步优选为正丁基锂。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中与R2-L2-H反应的试剂为碱金属氢化物、碱金属盐、烷基锂化合物、胺基锂化合物，优选氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂，进一步优选为氢化钠。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤4中脱保护条件为催化氢化或酸性脱保护，优选为三氟乙酸与三乙基硅烷组合、BBr3、Pd/C与氢气组合、三氟乙酸、盐酸、Pd/C与环己二烯组合，进一步优选为三氟乙酸与三乙基硅烷组合、BBr3、Pd/C与氢气组合。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤5中与R4Cl的反应条件为无机碱、含氮有机碱、碱金属氢化物，优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基咪唑、哌啶、吗啉、吲哚啉、喹啉、异喹啉、二甲基氨基吡啶，进一步优选为碳酸氢钠。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
L1选自单键、-CO-、-(CH2)m-、-CH(Ra)-、-CH(Ra)(CH2)m-、-(CH2)m-O-，进一步优选选自-(CH2)m-、-CH(Ra)-；和/或
L2选自单键、-O-、-O-(CH2)m-、-O-CH(Ra)-、-O-CH(Ra)-(CH2)m-；和/或
R1选自
Figure FDA0002619298900000041
Figure FDA0002619298900000042
Figure FDA0002619298900000043
和/或
R2选自
Figure FDA0002619298900000044
-NRbRc、
Figure FDA0002619298900000045
和/或
R3选自氢、卤素或-C1-8烷基；和/或
R3’选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基；和/或
R4选自
Figure FDA0002619298900000046
Figure FDA0002619298900000047
Figure FDA0002619298900000048
和/或
R5选自氢、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-(CH2)m-C(O)-NRdRe、-(CH2)m-CN。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
R1选自
Figure FDA0002619298900000051
Figure FDA0002619298900000061
Figure FDA0002619298900000062
和/或
R2选自
Figure FDA0002619298900000063
Figure FDA0002619298900000064
(例如
Figure FDA0002619298900000065
)、
Figure FDA0002619298900000066
(例如
Figure FDA0002619298900000067
)、
Figure FDA0002619298900000068
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
式(I)或(II)化合物为
Figure FDA0002619298900000069
Figure FDA0002619298900000071
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