JP2000109479A - ジ置換マレイミド化合物及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＰＫＣβを選択的に阻害することにより、糖
尿病合併症をはじめとするＰＫＣに起因する疾患に対し
有効かつ安全な治療剤及び予防剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式［Ｉ］ で表されるジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容され
るその塩、及びそれら化合物を含有してなるＰＫＣβ阻
害剤。化合物の具体的一例を示すと、３（１Ｈ−インド
ール−３−イル）−４−［（３−メトキシフェニル）ア
ミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規ジ置換マレイ
ミド化合物又は製薬上許容されるその塩、及びそれらを
有効成分として含有してなる医薬組成物に関する。更に
詳しくは、選択的にプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ア
イソザイムβ活性を阻害することにより糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性神経障害
等の糖尿病合併症を治療或るいは予防し得る新規ジ置換
マレイミド化合物又は製薬上許容されるその塩、及びそ
れらを有効成分として含有してなる医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ＰＫＣは、細胞内の多様な情報伝達に中
心的な役割を果たすセリン／トレオニンタンパク質リン
酸化酵素の一種である。ＰＫＣがリン酸化する蛋白は、
上皮細胞成長因子受容体、インスリン受容体、インター
ロイキン２受容体、アセチルコリン受容体、アドレナリ
ン受容体などの受容体、ホスホランバン、ナトリウムイ
オンチャンネル、グルコース担体など多数の膜蛋白、筋
肉を構成するアクチン、ミオシンなど、グリコーゲンホ
スホリラーゼキナーゼ、シトクロムＰ４５０などの代謝
性酵素など多数にわたる。現在、ＰＫＣには少なくとも
１０種以上のアイソザイムが存在することが知られる。
これらアイソザイムは、何れもＣ末端側にキナーゼドメ
インを、Ｎ末端側に制御ドメインを配した構造をとる。
キナーゼドメインは、ＰＫＣ間では高い相同性を示し、
Ａキナーゼ（サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナ
ーゼ、ＰＫＡともいう。）、Ｇキナーゼ（サイクリック
ＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ）、チロシンキナーゼ
など他のプロテインキナーゼとも相同性を示す。制御ド
メイン中には、カルシウム結合部位、ホルボールエステ
ル結合部位が存在し、その両者を有する一群｛α、β
（Ｉ型、II型）、γ｝と、ホルボールエステル結合部位
のみを有する一群（δ、ε、θ、η）、及びその両者を
欠く一群（ζ、λ）に区別できる。ＰＫＣα、β、γ
は、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）等の細胞膜イノシ
トールリン脂質の代謝産物及びカルシウムにより活性化
される、すなわちリン脂質／カルシウム依存性セリン／
トレオニンタンパク質リン酸化酵素である。

【０００３】ＰＫＣ活性化を介する病状としては、網膜
血流低下などの血流異常、網膜血管の血管透過性亢進、
腎糸球体濾過値の亢進などの血管収縮性異常、腎メサン
ギウム細胞において収縮応答性の低下及び細胞外基質の
産生増加が挙げられる。また、転写因子の活性化による
細胞増殖異常及び遺伝子発現異常、心筋組織においては
心肥大、心臓細動などの病態に係わるなど様々な報告が
ある。ＰＫＣファミリーそれぞれのアイソザイムの生体
内分布、細胞内分布、活性化機構には差異があることが
知られているが、高血糖状態においては網膜、心臓、大
動脈、腎糸球体では特にＰＫＣβの活性化が顕著であ
る。その理由として、ＰＫＣβは他のアイソザイムと比
較して低カルシウム濃度でのＤＡＧ感受性が高いことが
挙げられ、カルシウム濃度の上昇を伴わないＤＡＧ合成
系を介する病態、例えば糖尿病においては、ＰＫＣβの
活性化が著しくなると考えられる。ＰＫＣが、細胞内情
報伝達に中心的な役割を果たすことを考慮するに、特
に、ＰＫＣβの分布が多い細胞及び臓器、細胞内のカル
シウム濃度上昇を伴わない症状、ＰＫＣβを選択的に活
性化する因子が関与する症状に於ては、ＰＫＣβ活性を
選択的に阻害することが望ましく、ＰＫＣβ選択的阻害
剤が安全かつ副作用の少ない薬剤開発のターゲットとし
て注目される。また、ＰＫＣの生体内分布について、ア
イソザイムαはほとんどすべての臓器に存在することを
考慮するに、特にＰＫＣαと比較しＰＫＣβを選択的に
阻害することは望ましい態様の一つである。よってＰＫ
Ｃ阻害剤は、糖尿病合併症、具体的には糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性神経障
害、或るいは動脈硬化、血栓症等の血管障害、炎症、皮
膚病、後天性免疫不全症等の免疫性疾患、アルツハイマ
ー病等の中枢神経系疾患、癌など様々な疾患への適応が
考えられる。特には糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖
尿病性心筋症、糖尿病性神経障害等の糖尿病合併症、中
でも糖尿病性網膜症への適応が期待される。

【０００４】ＰＫＣ阻害作用を有する化合物は、既に数
多く報告されている。このうちいくつかの阻害剤はその
他のキナーゼ類等と比較しＰＫＣ選択的であるにもかか
わらず、アイソザイムαとβにおける選択性が不十分で
ある等の理由により、未だ実用的な薬剤の開発には至っ
ていない。これらＰＫＣ阻害作用を有する化合物として
は、１９８６年にＴａｍａｏｋｉらによってスタウロス
ポリン（Staurosporine）が報告された（Biochem,and B
iophys.Research Commun.135(2),397-402,1986）。

【化２３】 続いて、以下の構造を有する化合物のＰＫＣ阻害作用を
有することが多数報告されている。

【化２４】 具体的には、特表平９−５０７０６６号（Ｅｌｉ Ｌｉ
ｌｌｙ ＆ Ｃｏ．）、特開平８−０５９６６６号（Ｆ
Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、ＥＰ
１１５３５０号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｃ
ｏ．）、ＷＯ９７／０５１４０号（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇ
ｙ ＡＧ）等にこれら化合物が開示されている。これら
化合物は、インドール構造及び１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオン(マレイミド)又は１，２−ジヒドロ−ピロール
−５−オン構造を有するという点で共通するが、そのＰ
ＫＣ阻害活性の程度、ＰＫＣ選択性、ＰＫＣアイソザイ
ム選択性という面でその性質に差異がある。本発明化合
物に比較的構造が類似のＰＫＣ阻害剤としては、ＵＳ５
４０５８６４（Ｓｙｎｔｅｘ Ｉｎｃ．）に下記化合物
Ａ等が開示され、文献（Bioorg. Med. Chem. Lett.,4(2
4),2845-2850,1994）には下記化合物Ｂ等が開示されて
いる。しかし、これら刊行物にはＰＫＣβ選択的である
との記載は一切見られない。

【化２５】 また、同じくＰＫＣ阻害剤として特開平２−２６４７７
６号（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａ
Ｇ）には下記化合物Ｃ及びＤ等が記載されているが、こ
の公報にもＰＫＣβ選択的であるとの記載は一切見られ
ない。一方、文献（Biochem.J., 294(2), 335-337, 199
3）には下記化合物Ｃ及びその光学活性体についてのＰ
ＫＣアイソザイム活性に関する記載が見られる。しか
し、当該化合物の持つ選択性は、アイソザイムεと比較
しβが数倍の高活性を有するというものであり、αとβ
との比較においては寧ろαへの阻害活性が高いことが記
載されている。

【化２６】 また、既知化合物の中にはＰＫＣβ選択的阻害剤として
開発された下記化合物ＬＹ３３３５３１（特開平７−２
１５９７７号、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ．）も知
られる。

【化２７】 しかし、本発明化合物はこれら全ての既知化合物とその
構造を異にし、また、ＰＫＣβ選択的作用を有するとい
う点でこれら既知化合物の大部分とその性質を異にす
る。

【０００５】一方、ＰＫＣ阻害剤以外の化合物で本願発
明化合物と構造的に類似の化合物としては、ＷＯ９１／
１３０７０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍ）に示される下記化合物Ｅが挙げられる。

【化２８】 しかし、その用途は免疫性疾患治療剤及び抗アレルギー
剤であり、本願発明のようにＰＫＣ阻害を介する作用で
ある旨の記載は一切なく、またそれを示唆するデータの
開示もない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】これらの知見によりＰ
ＫＣ阻害作用、中でもＰＫＣβ選択的阻害作用を有する
薬剤は、正常な細胞内情報伝達を損なうことなく、顕著
な副作用を示さない安全な薬剤となり、特に糖尿病合併
症の治療及び予防剤となり得る。従って、本発明の目的
は、ＰＫＣ阻害作用を有する薬剤、特にＰＫＣβ選択的
阻害作用を有する薬剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【０００７】本発明者らは、ＰＫＣ阻害剤として多くの
類似化合物が知られる中で、高いＰＫＣ阻害作用を有し
かつＰＫＣβアイソザイム選択的阻害作用を有する化合
物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成す
るに至った。より詳しくは下記（１）乃至（１４）に示
す通りである。

【０００８】（１） 下記一般式［Ｉ］

【化２９】 ［式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ²
は置換されてもよいアリール基、置換されてもよいシク
ロアルキル基又は置換されてもよい複素環基であり、Ｒ
³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ同一若しくは異な
って水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換
されてもよい低級アルキル基又は置換されてもよい低級
アルコキシ基であり、Ｒ⁴は単独でＷであるか、又はＲ⁴
とＲ³が一緒になって、式

【化３０】 若しくは

【化３１】 で表される基を形成するか、又は、Ｒ⁴とＲ^５が一緒に
なって、式

【化３２】 で表される基を形成し、Ｗは−(ＣＨ₂)_l−(Ｙ)_m−(ＣＨ
₂)_n−Ｚ｛式中、Ｙは−ＣＲ⁹Ｒ⁹'−（式中、Ｒ⁹及び
Ｒ⁹'はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、水酸
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、又は複素環基である。）、−ＮＲ¹⁰−（式中、Ｒ¹⁰
は水素原子又は低級アルキル基である。）、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ
ＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂
−又は−ＳＯ₃−であり、Ｚは、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、置換されてもよい低級アルコキシ基、低級
アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲ
¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ同一若しくは異
なって水素原子、低級アルキル基である。）、置換され
てもよいアミジノ基、置換されてもよいグアニジノ基、
カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、置
換されてもよいアリール基、置換されてもよいシクロア
ルキル基又は置換されてもよい複素環基であり、ｌは０
又は１乃至４の整数であり、ｍは０又は１であり、ｎは
０又は１乃至４の整数である。｝であり、Ｗ'は水素原
子であるか、Ｗと同一若しくは異なって−(ＣＨ₂)_l−
(Ｙ)_m−(ＣＨ₂)_n−Ｚ（式中、各記号は上記と同義であ
る。）であり、ｐ、ｑ、ｒはそれぞれ同一若しくは異な
って０又は１乃至４の整数であり、上記＊印は、＊印側
がインドール環の窒素原子に結合することを意味す
る。］で表されるジ置換マレイミド化合物又は製薬上許
容されるその塩。

【０００９】（２） 下記一般式［Ｉ］

【化３３】 ［式中、Ｒ¹は水素原子又はＣ_１−６低級アルキル基
（ここで、Ｃ_１−６は炭素数が１乃至６個であることを
示す。以下同様。）であり、Ｒ²は置換されてもよいＣ
_６−１８アリール基、置換されてもよいＣ_３−８シクロ
アルキル基又は置換されてもよい複素環基（ここで、当
該複素環基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選
ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原
子の数が５乃至１２である。）であり、Ｒ³、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ同一若しくは異なって水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換されても
よいＣ_１−６低級アルキル基、置換されてもよいＣ
_１−６低級アルコキシ基であり、Ｒ⁴は単独でＷである
か、又はＲ⁴とＲ³が一緒になって、式

【化３４】 若しくは

【化３５】 で表される基を形成するか、又は、Ｒ⁴とＲ^５が一緒に
なって、式

【化３６】 で表される基を形成し、Ｗは−(ＣＨ₂)_l−(Ｙ)_m−(ＣＨ
₂)_n−Ｚ｛式中、Ｙは−ＣＲ⁹Ｒ⁹'−［式中、Ｒ⁹及び
Ｒ⁹'はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、水酸
基、Ｃ_１−６低級アルキル基、Ｃ_１−６低級アルコキシ
基、Ｃ _１−６低級アルキルチオ基、Ｃ_１−６低級アルキ
ルアミノ基、ジＣ_１−６低級アルキルアミノ基、又は複
素環基（ここで、当該複素環基は、酸素原子、窒素原子
及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有
し、環を構成する原子の数が５乃至１２である。）であ
る。］、−ＮＲ¹⁰−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子又はＣ
_１−６低級アルキル基である。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ₂−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯＮＨ
−、−ＮＨＳＯ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−又は
−ＳＯ₃−であり、Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、置換されてもよいＣ_１−６低級アルコキシ基、Ｃ
_１−６低級アルカノイル基、Ｃ_１−６低級アルコキシカ
ルボニル基、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれ
ぞれ同一若しくは異なって水素原子、Ｃ_１−６低級アル
キル基である。）、置換されてもよいアミジノ基、置換
されてもよいグアニジノ基；カルバモイル基、Ｃ_１−６
低級アルキルアミノカルボニル基；置換されてもよいＣ
_６−１８アリール基、置換されてもよいＣ_３−８シクロ
アルキル基又は置換されてもよい複素環基（当該複素環
基は上記と同義である。）であり、ｌは０又は１乃至４
の整数であり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１乃至
４の整数である。｝であり、Ｗ'は水素原子であるか、
Ｗと同一若しくは異なって−(ＣＨ₂)_l−(Ｙ)_m−(ＣＨ₂)
_n−Ｚ（式中、各記号は上記と同義である。）であり、
ｐ、ｑ、ｒはそれぞれ同一若しくは異なって０又は１乃
至４の整数であり、上記＊印は、＊印側がインドール環
の窒素原子に結合することを意味する。］で表される
（１）記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容さ
れるその塩。

【００１０】（３） Ｒ²が置換されてもよいＣ
_６−１８アリール基又は置換されてもよいＣ_３−８シク
ロアルキル基であり、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸がそ
れぞれ同一若しくは異なって水素原子、置換されてもよ
いＣ_１−６低級アルキル基又は置換されてもよいＣ
_１−６低級アルコキシ基であり、ＷにおけるＹが−ＣＲ
⁹Ｒ⁹'−、−ＮＲ¹⁰−（式中、Ｒ⁹、Ｒ⁹'及びＲ¹⁰は請求
項２記載の通りである。）、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ
₂−であり、ＷにおけるＺが水素原子、水酸基、置換さ
れてもよいＣ_１−６低級アルコキシ基、Ｃ_１−６低級ア
ルカノイル基、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は請
求項２記載の通りである。）、置換されてもよいアミジ
ノ基又は置換されてもよい複素環基であり、Ｗ'が水素
原子である（２）記載のジ置換マレイミド化合物又は製
薬上許容されるその塩。

【００１１】（４） Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が置換
されてもよいＣ_６−１８アリール基である（２）記載の
ジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるその塩。

【００１２】（５） Ｒ⁴が単独でＷであるか、又はＲ⁴
とＲ³が一緒になって、式

【化３７】 （式中、Ｗ、ｐ及びｑは請求項２記載の通りであり、こ
こでＷ'は水素原子である。）で表される基を形成する
（４）記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容さ
れるその塩。

【００１３】（６） Ｒ⁴がＲ³と一緒になって、式、

【化３８】 （式中、Ｗ、ｐ及びｑは請求項２記載の通りであり、こ
こでＷ'は水素原子である。）で表される基を形成する
（５）記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容さ
れるその塩。

【００１４】（７） Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が水素原子
であり、Ｒ²がフェニル基である（６）記載のジ置換マ
レイミド化合物又は製薬上許容されるその塩。

【００１５】（８） ＷにおけるＺが水酸基、−ＮＲ¹¹
Ｒ¹²［式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は（２）記載の通りであ
る。］又は置換されてもよい複素環基である（７）記載
のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるその
塩。

【００１６】（９） ３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオン、３−（シクロヘキシルアミノ）−
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［（３−クロロ
フェニル）アミノ］−４−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−４−［（４−メトキシ−２−
メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン、３−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミ
ノ］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオン、３−［（２，４−ジフルオロ
フェニル）アミノ］−４−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［（３−
ブロモフェニル）アミノ］−４−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、

【００１７】３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４
−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン、３−［（３−フルオロフェニル）ア
ミノ］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−４−［（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ビフェニル−
３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［（３−フ
ェノキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−
［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロ
ール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−３−
イル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（３−ヒド
ロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４
−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン、３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−４−［（３−メチルフェニル）
アミノ）］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
［（３−クロロフェニル）アミノ）］−４−［１−（３
−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、

【００１８】３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１
Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（４−
ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−
４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン、３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−
４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インド
ール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、
３−［１−（２−アセトキシエチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロ
ール−２，５−ジオン、３−［１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン、３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−
インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（４−ジメ
チルアミノブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−
４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン、３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１
Ｈ−インドール−３−イル］−４−［（３−メチルフェ
ニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３
−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−４−［（３−クロロフェニル）ア
ミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−
（３−ジエチルアミノプロピル）−１Ｈ−インドール−
３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン、

【００１９】３−［１−｛３−［Ｎ−（２−ジメチルア
ミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−
インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−｛３−［Ｎ
−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピ
ル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニル
アミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１
−｛２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メ
チルアミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］
−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン、３−［１−｛３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル
アミノ）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−
４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン、３−［１−｛３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリ
ジルメチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−
３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン、３−［１−（３−モルホリノプロピ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニル
アミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１
−（３−ピペリジノプロピル）−１Ｈ−インドール−３
−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン、３−（フェニルアミノ）−４−［１−
（３−チオモルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−
３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
（フェニルアミノ）−４−［１−（３−ピロリジン−１
−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（３−アザ
シクロヘプタン−１−イルプロピル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロ
ール−２，５−ジオン、

【００２０】３−［１−｛３−（２−カルバモイルピロ
リジン−１−イル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３
−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン、３−［１−｛３−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］
−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン、３−［１−｛３−（４−メチルピペラジン−１
−イル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−
４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン、３−［（クロロフェニル）アミノ］−４−［１−
｛４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブチル｝−１Ｈ−
インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン、３−［１−｛５−（４−ヒドロキシピペリジノ）
ペンチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フ
ェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３
−［１−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブ
チル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
［１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニ
ル）−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン
−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオン、３−（フェニルアミノ）−４−［１−｛３
−（４−ピペリジノピペリジノ）プロピル｝−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン、３−［１−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール
−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオン、３−［１−｛３−（４−カルバモ
イルピペリジノ）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−
イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン、

【００２１】３−［１−｛３−（４−ジメチルアミノピ
ペリジノ）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］
−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン、３−［１−｛３−（フェニルスルホニル）プロ
ピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１Ｈ
−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（フェニルアミ
ノ）−４−［１−（３−ピラゾール−１−イルプロピ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン、３−（フェニルアミノ）−４−［１
−｛３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロ
ピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオン、３−［（３−クロロフェニル）ア
ミノ］−４−［１−（３−イミダゾール−１−イルプロ
ピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオン、３−［（クロロフェニル）アミ
ノ］−４−［１−（４−イミダゾール−１−イルブチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン、３−［１−（５−イミダゾール−１
−イルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４
−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン、３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−［１
−｛３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピ
ル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン、３−［１−（３−アミジノチオプロ
ピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン 臭化水
素酸塩、

【００２２】３−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニル
アミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１
−｛３−（ヒドロキシメチル）ベンジル｝−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（３−ヒドロキ
シプロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−
イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン、３−［１−｛２−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−
４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン、３−［１−｛３−（４−ベンジルピペリジノ）プ
ロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェ
ニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
［１−｛３−（４−ピロリジニルピペリジノ）プロピ
ル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニル
アミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１
−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］プロ
ピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
［１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ピペリジノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオン、３−［２−メチル−１−（３−モルホリノ
プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フ
ェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３
−［２−メチル−１−（３−ピペリジノプロピル）−１
Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、

【００２３】３−［１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−４
−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン、３−［２−メチル−１−（３−ピロリジン−１−イ
ルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン、３−［１−｛３−（エチルメチルアミノ）プロピ
ル｝−２−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−イル］
−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン、３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン、３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−［１
−｛３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）プロ
ピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオン、３−［（３−クロロフェニル）ア
ミノ］−４−［１−｛３−（５−メチル−イミダゾール
−１−イル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［（３−
クロロフェニル）アミノ］−４−［１−｛３−（４−ヒ
ドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）プロピル｝
−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン及び３−［（３−クロロフェニル）アミ
ノ］−４−［１−｛３−（５−ヒドロキシメチル−イミ
ダゾール−１−イル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−
３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
［１−｛３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）
プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フ
ェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３
−［１−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−１Ｈ
−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、

【００２４】３−［１−｛２−（２−メチル−イミダゾ
ール−１−イル）エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオン、３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−
４−［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−
１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオン、３−［１−（３−イミダゾール−１−イル
プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン、３−［（４−ブロモフェニル）アミ
ノ］−４−［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン、３−［１−（３−イミダゾール−１
−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４
−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［（４−フルオロ
フェニル）アミノ］−４−［１−（３−イミダゾール−
１−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（３−イ
ミダゾール−１−イルプロピル）−２−メチル−１Ｈ−
インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（シクロヘキシル
アミノ）−４−［１−（３−イミダゾール−１−イルプ
ロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロ
ール−２，５−ジオン、３−（シクロペンチルアミノ）
−４−［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）
−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン、３−（シクロヘプチルアミノ）−４−
［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１Ｈ
−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン、

【００２５】３−［１−（３−イミダゾール−１−イル
プロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオン、３−（フェニルアミノ）−４−［１−（３
−ピペリジルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（フェニルア
ミノ）−４−［１−（４−ピペリジルメチル）−１Ｈ−
インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン、３−［１−｛（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン、３−［１−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）
メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェ
ニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
［１−｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペ
リジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−
イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン、３−［１−｛（１−カルバモイルピペ
リジン−４−イル）メチル｝−１Ｈ−インドール−３−
イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン及び３−［１−｛（１−アミジノピペリ
ジン−４−イル）メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオン塩酸塩からなる群より選ばれる（１）記載の
ジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるその塩。

【００２６】（１０） 下記の構造式で表される化合物
からなる群より選ばれる（１）記載のジ置換マレイミド
化合物又は製薬上許容されるその塩。

【００２７】

【化３９】

【化４０】

【００２８】

【化４１】

【００２９】

【化４２】

【００３０】

【化４３】

【００３１】

【化４４】

【００３２】

【化４５】

【００３３】

【化４６】

【００３４】

【化４７】

【００３５】

【化４８】

【００３６】

【化４９】

【００３７】

【化５０】

【００３８】（１１） （１）乃至（１０）のいずれか
記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるそ
の塩と製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成
物。

【００３９】（１２） （１）乃至（１０）のいずれか
記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるそ
の塩を有効成分として含有してなるプロテインキナーゼ
Ｃ阻害剤。

【００４０】（１３） （１）乃至（１０）のいずれか
記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるそ
の塩を有効成分として含有してなるプロテインキナーゼ
Ｃアイソザイムβ選択的阻害剤。

【００４１】（１４） （１）乃至（１３）のいずれか
記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるそ
の塩を有効成分として含有してなる糖尿病合併症治療
薬。

【００４２】本明細書において使用する各置換基及び各
部位の定義は、次の通りである。「Ｃ_１−６」は炭素数
が１乃至６個であることを示す。

【００４３】「プロテインキナーゼＣアイソザイムβ選
択的阻害剤」とは、ＰＫＣのアイソザイム中で特にβに
対し阻害活性が高い薬剤を示し、アイソザイムαに対す
る阻害活性と比較し２倍以上、好ましくは１０倍以上、
さらに好ましくは３０倍以上のアイソザイムβに対する
阻害活性を有するＰＫＣ阻害剤である。

【００４４】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ
素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好ましくは
フッ素原子である。

【００４５】「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６
の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１
乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ¹におい
て特に好ましくはメチル基、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁶、
Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰において特に好ましくはメチ
ル基及びエチル基である。

【００４６】「低級アルコキシ基」とは、そのアルキル
部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキル−
オキシ基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数
１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキ
シ基である。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブ
チルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【００４７】「低級アルキルチオ基」とは、そのアルキ
ル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキル
−チオ基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数
１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル
チオ基である。具体的にはメチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ
基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペン
チルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられる。

【００４８】「低級アルカノイル基」とは、そのアルキ
ル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキル
−カルボニル基であり、好ましくはそのアルキル部位が
炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるア
ルカノイル基である。具体的にはアセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等
が挙げられる。Ｚにおいて特に好ましくはアセチル基で
ある。

【００４９】「低級アルキルアミノ基」とは、そのアル
キル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキ
ル−アミノ基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭
素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアル
キルアミノ基である。具体的にはメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基
等が挙げられる。

【００５０】「ジ低級アルキルアミノ基、」とは、その
アルキル部位が同一若しくは異なって上記定義の「低級
アルキル基」であるジアルキル−アミノ基であり、好ま
しくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分
岐鎖のアルキル基であるジアルキルアミノ基である。具
体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル
エチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−イソブチルア
ミノ基等が挙げられる。

【００５１】「低級アルコキシカルボニル基」とは、そ
のアルコキシ部位が上記定義の「低級アルコキシ基」で
あるアルキル−オキシ−カルボニル基であり、好ましく
はそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基であるアルコキシカルボニル基である。具
体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ペ
ンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル
基等が挙げられる。

【００５２】「低級アルキルアミノカルボニル基」と
は、そのアルキルアミノ部位が上記定義の「低級アルキ
ルアミノ基」であるアルキル−アミノ−カルボニル基で
あり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の
直鎖又は分岐鎖アルキル基であるアルキルアミノカルボ
ニル基である。具体的にはメチルアミノカルボニル基、
エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル
基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカ
ルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブチルアミノカルボニル基等が挙げられる。

【００５３】「アリール基」とは、炭素数６乃至１８の
芳香族炭化水素基であり、具体的にはフェニル基、ナフ
チル基、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、
フルオレニル基、フェナントリル基、ピレニル基等が挙
げられる。好ましくはフェニル基である。

【００５４】「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至
８個、好ましくは５乃至7個の飽和シクロアルキル基で
あり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基及びシクロオクチル基である。

【００５５】「複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び
硫黄原子から選ばれる1乃至4個のヘテロ原子を有し、環
を構成する原子の数が5乃至１２である飽和、又は不飽
和複素環であり、これらは単環であっても縮合環であっ
てもよい。単環である複素環として具体的には、

【００５６】

【化５１】 等が挙げられ、縮合環である複素環として具体的には、

【００５７】

【化５２】 等が挙げられる。より好ましくは、少なくとも１個以上
の窒素原子を含み、かつ第２のヘテロ原子として１個の
酸素原子又は１個の硫黄原子を含んでもよい飽和、又は
不飽和の５乃至7員の単環式複素環である。特に好まし
くは１乃至４個の窒素原子を有する５員又は６員の単環
式芳香族複素環である。

【００５８】「置換されてもよい低級アルキル基」と
は、上記定義の「低級アルキル基」、好ましくは炭素数
１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が１乃至３個の
置換基で置換されてもよいものであり、無置換の低級ア
ルキル基を含む。該置換基としてはハロゲン原子、水酸
基、アミノ基、上記定義の「低級アルキルアミノ基」、
上記定義の「ジ低級アルキルアミノ基」、の中から選ば
れる。「置換されてもよい低級アルキル基」としては、
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、
２−ヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、２−メ
チルアミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基等が
上げられ、Ｒ³において特に好ましくはメチル基であ
る。

【００５９】「置換されてもよい低級アルコキシ基」と
は、上記定義の「低級アルコキシ基」、好ましくはその
アルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアル
キル基であるアルコキシ基が１乃至３個の置換基で置換
されてもよいものであり、無置換の低級アルコキシ基を
含む。該置換基としては上記定義のハロゲン原子、水酸
基、アミノ基、上記定義の「低級アルキルアミノ基」、
上記定義の「ジ低級アルキルアミノ基」の中から選ばれ
る。「置換されてもよい低級アルコキシ基」としては、
具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ヒ
ドロキシメチルオキシ基、２−ヒドロキシエチルオキシ
基、２−ブロモエチルオキシ基、２−クロロエチルオキ
シ基、アミノメチルオキシ基、２−メチルアミノエチル
オキシ基、２−ジメチルアミノエチルオキシ基等が上げ
られる。Ｚ及びＲ⁷において特に好ましくはメトキシ基
である。

【００６０】「置換されてもよいアミジノ基」とは、ア
ミジノ基の窒素原子上で上記定義の「低級アルキル
基」、好ましくはその炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基により置換されてもよい低級アルキル置換
アミジノ基、又はアミジノ基それ自体であり、具体的に
はアミジノ基、１，２−ジメチルアミジノ基、１，２−
ジエチルアミジノ基、１−エチル−２−メチルアミジノ
基等が挙げられる。Ｚにおいて特に好ましくはアミジノ
基である。

【００６１】「置換されてもよいグアニジノ基」とは、
グアニジノ基の窒素原子上で上記定義の「低級アルキル
基」、好ましくはその炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基により置換されてもよい低級アルキル置換
グアニジノ基、又はグアニジノ基それ自体であり、具体
的にはグアニジノ基、２，３−ジメチルグアニジノ基、
２，３−ジエチルグアニジノ基、２−エチル−３−メチ
ルグアニジノ基等が挙げられる。

【００６２】「置換されてもよいアリール基」とは、上
記定義の「アリール基」が、１乃至個５の置換基で置換
されてもよいものであり、無置換のものを含む。該置換
基としては上記定義の「ハロゲン原子」、水酸基、上記
定義の「置換されてもよい低級アルキル基」、上記定義
の「置換されてもよい低級アルコキシ基」、上記定義の
「低級アルキルチオ基」、上記定義の「低級アルコキシ
カルボニル基」、アミノ基、上記定義の「低級アルキル
アミノ基」、上記定義の「ジ低級アルキルアミノ
基、」、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、スルホ
基、カルバモイル基、上記定義の「低級アルキルアミノ
カルボニル基」、上記定義の「置換されてもよいアミジ
ノ基」、上記定義の「置換されてもよいグアニジノ
基」、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、フェニ
ルスルホニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、メチ
レンジオキシ基の中から選ばれる。Ｒ²及びＺにおける
「置換されてもよいアリール基」のアリール基として特
に好ましくはフェニル基である。Ｒ²における「置換さ
れてもよいアリール基」の置換基としてより好ましく
は、上記定義の「ハロゲン原子」、水酸基、上記定義の
「置換されてもよい低級アルキル基」、上記定義の「置
換されてもよい低級アルコキシ基」、上記定義の「低級
アルキルチオ基」、カルバモイル基、上記定義の「低級
アルキルアミノカルボニル基」、フェニル基、ベンジル
基、フェノキシ基及びメチレンジオキシ基であり、特に
好ましい置換基は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、
水酸基、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチ
ル基、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカル
ボニル基、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、メ
チルチオ基及びメチレンジオキシ基（例えば、フェニル
基に置換して３，４−メチレンジオキシフェニル基等）
であり、特に好ましくはフッ素原子、塩素原子、メトキ
シ基である。

【００６３】「置換されてもよいシクロアルキル基」と
は、上記定義の「シクロアルキル基」が、１乃至３個の
置換基で置換されてもよいものであり、無置換のものを
含む。該置換基は上記「置換されてもよいアリール基」
の場合と同様であり、具体的には上記定義の「ハロゲン
原子」、水酸基、上記定義の「置換されてもよい低級ア
ルキル基」、上記定義の「置換されてもよい低級アルコ
キシ基」、上記定義の「低級アルキルチオ基」、上記定
義の「低級アルコキシカルボニル基」、アミノ基、上記
定義の「低級アルキルアミノ基」、上記定義の「ジ低級
アルキルアミノ基、」、ニトロ基、シアノ基、カルボキ
シ基、スルホ基、カルバモイル基、上記定義の「低級ア
ルキルアミノカルボニル基」、上記定義の「置換されて
もよいアミジノ基」、上記定義の「置換されてもよいグ
アニジノ基」、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ
基、フェニルスルホニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基及びメチレンジオキシ基の中から選ばれる。Ｒ²及
びＺにおいて特に好ましい「置換されてもよいシクロア
ルキル基」は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシ
クロヘプチル基である。

【００６４】「置換されてもよい複素環基」とは、上記
定義の「複素環」が、１乃至５個の置換基で置換されて
もよいものであり、無置換のものを含む。該置換基は上
記「置換されてもよいアリール基」の場合と同様であ
り、具体的には上記定義の「ハロゲン原子」、水酸基、
上記定義の「置換されてもよい低級アルキル基」、上記
定義の「置換されてもよい低級アルコキシ基」、上記定
義の「低級アルキルチオ基」、上記定義の「低級アルコ
キシカルボニル基」、アミノ基、上記定義の「低級アル
キルアミノ基」、上記定義の「ジ低級アルキルアミノ
基、」、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、スルホ
基、カルバモイル基、上記定義の「低級アルキルアミノ
カルボニル基」、上記定義の「置換されてもよいアミジ
ノ基」、上記定義の「置換されてもよいグアニジノ
基」、フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基、フェニ
ルスルホニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基及びメ
チレンジオキシ基の中から選ばれる。Ｚにおける「置換
されてもよい複素環基」の複素環として好ましくは、少
なくとも１個以上の窒素原子を含み、かつ第２のヘテロ
原子として１個の酸素原子又は１個の硫黄原子を含んで
もよい飽和、又は不飽和の５乃至7員の単環式複素環で
ある。より具体的には、

【００６５】

【化５３】 が挙げられる。より好ましくはピロリジニル基、ピペリ
ジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモル
ホリニル基であり、特に好ましくは、ピロリジニル基及
びピペリジル基である。Ｚにおける「置換されてもよい
複素環基」の置換基として好ましくは、水酸基、上記定
義の「置換されてもよい低級アルキル基」、上記定義の
「低級アルコキシカルボニル基」、上記定義の「ジ低級
アルキルアミノ基」、カルバモイル基、上記定義の「低
級アルキルアミノカルボニル基」、上記定義の「置換さ
れてもよいアミジノ基」、ベンジル基、ピロリジニル基
及びピペリジル基であり、特に好ましくは水酸基、メチ
ル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、
２，３−ジヒドロキシプロピル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、アミジノ基、ベン
ジル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基である。ま
た置換位置は合成可能な位置であれば特に限定されるも
のではない。

【００６６】一般式［Ｉ］においてＷにおけるｍは０で
あることが好ましく、ｍが０である時、ｌ＋ｎは整数１
乃至４であることが好ましく、Ｒ⁴が単独でＷであると
き、特に好ましくはｍが０であり、ｌ＋ｎが３或は４で
あり、Ｒ⁴がＲ^３と一緒になって、式

【化５４】 若しくは

【化５５】 で表される基を形成するか、又は、Ｒ⁴とＲ^５が一緒に
なって、式

【化５６】 で表される基を形成するとき、特に好ましくはｍが０で
あり、ｌ＋ｎが１である。

【００６７】また、一般式［Ｉ］において、Ｒ⁴とＲ^３
が一緒になって形成する基におけるｐ＋ｑは２乃至４の
整数であることが好ましく、特に好ましくはｐ＝１かつ
ｑ＝１、ｐ＝１かつｑ＝２、若しくはｐ＝２かつｑ＝１
であり、Ｒ⁴とＲ^５が一緒になって形成する基における
ｐ＋ｒは０、１又は２であることが好ましい。

【００６８】「Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が一緒になってそれらが結合
する窒素原子と共に形成する複素環」とは、上記定義の
「置換されてもよい複素環基」の中で複素環内に窒素原
子を有し、該窒素原子を介して結合し得る複素環であ
る。

【００６９】また、「製薬上許容されるその塩」とは、
上記一般式［Ｉ］で示される化合物と無毒の塩を形成す
るものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マ
ロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク
酸、酒石酸、酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチ
ルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、
水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩
基；又はメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コ
リン、シンコニン等の有機塩基；又はリジン、アルギニ
ン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得る
ことができる。なお、本発明においては各化合物の含水
物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。

【００７０】また、上記一般式［Ｉ］で示される化合物
においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異
性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子
が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての
鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。場合によ
っては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲
にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含さ
れる。

【００７１】なお、本発明においては各化合物のプロド
ラッグ及び代謝物も包含される。「プロドラッグ」と
は、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投
与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本
発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体
及び塩を含む。

【００７２】本発明化合物を医薬製剤として用いる場
合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形
剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝
剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味
剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物
油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリ
ン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、
坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ
剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤等の形態となすことにより、全身的或るいは局所
的に、経口若しくは非経口で投与することができる。投
与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により
異なるが、通常、成人ひとり当たり、１回に０.１ｍｇ
乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。

【００７３】

【発明の実施の形態】次に、本発明を実施するための化
合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発
明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではな
い。また、各工程において、反応処理は通常行われる方
法を行えばよく、単離精製、結晶化、再結晶化、シリカ
ゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される
方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。ま
た、必要に応じて官能基に保護基を導入、脱保護を行っ
て製造を行えばよい。

【００７４】本製法において、光学活性体を形成させる
製法を除いて、光学活性体を用いる各工程の製法はラセ
ミ体にも応用でき、ラセミ体を用いる各工程は光学活性
体にも応用できるものである。

【００７５】製法１−１ 本製法は、アセトアミド誘導体とシュウ酸エステルの縮
合環化反応によりマレイミド化合物を得た後、アミン化
合物を置換させる方法である。

【化５７】 （式中、各記号は前述の通りである。） 第１工程 化合物［１］とシュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル等
のシュウ酸ジアルキルエステルを溶媒中、アルゴン雰囲
気下、冷却乃至加温下でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下で
縮合環化反応させることにより化合物［２］を得ること
ができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶
媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化
水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，
４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル等の極性溶媒若しくはそれらの混合溶媒が挙げら
れる。 第２工程 化合物［２］と化合物［３］をクロロホルム、四塩化炭
素、塩化メチレン、トルエン、ニトロベンゼン、酢酸等
の有機溶媒中、加温下で反応させることにより化合物
［Ｉ−１］を得ることができる。

【００７６】製法１−２ 本製法は、アミノ酢酸エステルとマロン酸ハーフエステ
ルの縮合環化反応によりピロール−２−オン化合物を得
た後、インドールによる置換を経て、アミン化合物を置
換させる方法である。

【化５８】 （式中、各記号は前述の通りである。） 第１工程〜第３工程 化合物［４］より参考文献（Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１１９，Ｎ
ｏ．４１，ｐ．９６４１−９６５１，１９９７）と同様
にして化合物［８］を得ることができる。 第４工程 化合物［８］より製法１−１の第２工程と同様にして化
合物［Ｉ−２］を得ることができる。

【００７７】製法２−１ 本製法は、上記一般式［Ｉ］においてインドール環上の
窒素原子に置換基を導入する方法である。

【化５９】 （式中、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ¹及びＲ²は前述の通り
であり、Ｒ¹³はハロゲン原子又はトシルオキシ、メシル
オキシ等の脱離基である。但し、ｌ＝ｍ＝ｎ＝０のとき
Ｚは水素原子ではない。） 第１工程 化合物［９］と化合物［１０］を溶媒中、アルゴン雰囲
気下、好ましくは冷却下でｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイド等の塩基の存在下
で反応させることにより化合物［１１］を得ることがで
きる。溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエ
ーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル等のアルコール系溶媒が好ましい。 第２工程 化合物［１１］より製法１−１の第１工程と同様にして
化合物［１２］を得ることができる。 第３工程 化合物［１２］より製法１−１の第２工程と同様にして
化合物［Ｉ−３］を得ることができる。なお、Ｚが窒素
原子を含む置換基である時には、Ｚの窒素原子が保護さ
れた化合物を用い本製法を行い、後の工程で脱保護する
ことが好ましい。

【００７８】製法２−２ 本製法は、上記一般式［Ｉ］においてＷにおけるＺが保
護された水酸基である中間体を用いて、マレイミドにア
ミン化合物を置換させた後、次いで、Ｚの水酸基の保護
基を脱保護、ハロゲン化、アミン化合物による置換を行
う製法である。

【化６０】 （式中、Ｙ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ¹及びＲ²は前述の通りであ
り、Ｒ¹⁴は水酸基の保護基であり、Ｒ¹⁵はハロゲン原子
又はトシルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ¹⁶及びＲ
¹⁷はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子又は低級ア
ルキル基であるか、又はＲ¹⁶とＲ¹⁷が一緒になってそれ
らが結合する窒素原子と共に複素環を形成する。） 第１工程 化合物［１３］と化合物［３］を製法１−１の第２工程
と同様にして反応させた後、常法により水酸基の保護基
を脱保護することにより化合物［Ｉ−４］を得ることが
できる。水酸基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基、アセチル基、ベンジル基、メトキシエ
トキシメチル基等が挙げられる。例えば、Ｒ¹⁴がｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、室温下、テト
ラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イドで処理をする、或るいは室温乃至加温下、酢酸−水
−テトラヒドロフランで処理をする等の方法を用い脱保
護すればよい。

【００７９】第２工程 化合物［Ｉ−４］を溶媒中、アルゴン雰囲気下、冷却
下、トリフェニルホスフィン等の還元剤の存在下で次亜
塩素酸塩等の次亜ハロゲン酸塩、Ｎ−ブロムスクシンイ
ミド等のハロゲン化剤を用いハロゲン化を行うことによ
り化合物［Ｉ−５］を得ることができる。溶媒として
は、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好まし
い。また、ハロゲン化に換えて水酸基のメシル化、トシ
ル化、トリフルオロメタンスルホニル化等を行い脱離基
としてもよい。例えば、化合物［Ｉ−４］を溶媒中、ア
ルゴン雰囲気下、冷却下で２，４，６−コリジン等の塩
基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の
スルホン酸無水物と反応させることで水酸基を脱離基と
することができる。溶媒としては、クロロホルム、四塩
化炭素、塩化メチレン、トルエン、ニトロベンゼン、酢
酸等の有機溶媒が好ましい。 第３工程 化合物［Ｉ−５］を溶媒中、加温下で化合物［１４］と
反応させることにより化合物［Ｉ−６］を得ることがで
きる。化合物［１４］がイミダゾール、ピラゾール、
１，２，４−トリアゾール等の不飽和複素環である時
は、化合物［Ｉ−５］を溶媒中、アルゴン雰囲気下、冷
却下、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下で化合物
［１４］と反応させることにより化合物［Ｉ−６］を得
ることができる。溶媒としては、１，４−ジオキサン、
ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶
媒が好ましい。また、化合物［１４］が低沸点である時
は、本工程を封管中で行うことが好ましい。

【００８０】製法２−３ 本製法は、上記一般式［Ｉ］においてＷにおけるＹが保
護された水酸基である中間体を用いて、マレイミドにア
ミン化合物を置換させた後、次いで、Ｙの水酸基の保護
基を脱保護、ハロゲン化を経て、アミン化合物若しくは
チオウレア化合物による置換を行う製法である。

【化６１】 （式中、Ｚ、ｌ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は
前述の通りであり、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰はそれぞれ同一
若しくは異なって低級アルキル基を示す。） 第１工程 化合物［１５］と化合物［３］を製法２−２の第１工程
と同様にして反応させることにより化合物［Ｉ−７］を
得ることができる。 第２工程 化合物［Ｉ−７］を製法２−２の第２工程と同様にして
反応させることにより化合物［Ｉ−８］を得ることがで
きる。 第３工程 化合物［Ｉ−８］と化合物［１６］を製法２−２の第３
工程と同様にして反応させることにより化合物［Ｉ−
９］を得ることができる。 第４工程 化合物［Ｉ−８］を溶媒中、加温下で化合物［１７］と
反応させることにより化合物［Ｉ−１０］を得ることが
できる。溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジエチル
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール等のアルコール系溶媒が好ましい。

【００８１】製法３−１ 本製法は、上記一般式［Ｉ］においてＷにおけるＺが保
護されたアミノ基或るいは保護された窒素原子を有する
飽和複素環である時、飽和複素環に置換基を導入する方
法である。以下に、Ｚが保護された窒素原子を有する飽
和複素環である時の例を示す。

【化６２】 （式中、Ｙ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹³は前述の通り
であり、Ｒ²¹はアミン保護基であり、Ｒ²²は低級アルキ
ル基であり、Ｔ-Ｒ²²はアルキル化剤であり、Ｒ^{2 3}は脱
離基であり、Ｒ²⁴及びＲ²⁵はそれぞれ同一若しくは異な
って水素原子又は低級アルキル基を示す。） 第１工程 化合物［９］と化合物［１８］を製法２−１の第１工程
と同様にして反応させることにより化合物［１９］を得
ることができる。 第２工程 化合物［１９］を製法１−１の第１工程と同様にして反
応させることにより化合物［２０］を得ることができ
る。 第３工程 化合物［２０］と化合物［３］を製法１−１の第２工程
と同様にして反応させることにより化合物［Ｉ−１１］
を得ることができる。 第４工程 化合物［Ｉ−１１］のアミン保護基を常法により脱保護
することにより化合物［Ｉ−１２］を得ることができ
る。アミンの保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロ
アセチル基等が挙げられる。例えば、Ｒ²¹がｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基である場合、室温下、テトラヒド
ロフラン中で塩酸で処理をする、或るいは室温下、メタ
ノール中で塩酸−ジオキサンで処理をする等の方法を用
い脱保護すればよい。

【００８２】第５工程 化合物［Ｉ−１２］を溶媒中、室温下、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の塩基の存在下でアルキル化剤である化合物［２１］等
と反応をさせることにより化合物［Ｉ−１３］を得るこ
とができる。アルキル化剤としては、メタンスルホン酸
メチル等のアルキルスルホン酸エステル、ヨウ化メチル
等のハロゲン化アルキル等が挙げられる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール等のアルコール系溶媒；１，４−ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極
性溶媒が好ましい。 第６工程 化合物［Ｉ−１２］を溶媒中、室温下、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
トリエチルアミン等の塩基の存在下、化合物［２２］と
反応させることにより化合物［Ｉ−１４］を得ることが
できる。Ｒ²³で表される脱離基としては、ピラゾール−
１−イル基、メチルチオ基等が挙げられる。溶媒として
は、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。なお、化合物
［２２］においてＲ²⁴及びＲ²⁵がｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基等の保護基であるアミジノ基を用い、本工程
後に脱保護を行うことで複素環上にアミジノ基を導入し
てもよい。なお、本製法においてＺが保護されたアミノ
基である場合、即ちＺが−Ｎ（Ｒ ²¹）₂で或る場合も同
様にして反応を行い、Ｚが−ＮＨＲ²²、−Ｎ（Ｒ²²）₂
又は−ＮＨＣ（＝ＮＲ²⁴）ＮＨＲ²⁵である化合物を得る
ことができる。

【００８３】製法４−１ 本製法は、カルボン酸エステルの還元、水酸基の保護に
引き続き、環上にマレイミド基を形成させアミン化合物
を置換した後、脱保護された水酸基に更に置換基を導入
する方法である。製法４−１−１

【化６３】 （式中、Ｒ²⁶はメチル基、エチル基等の低級アルキル
基、Ｒ²⁷は水酸基の保護基であり、ｐ及びｑは前述の通
りである。） 第１工程 化合物［２３］を溶媒中、好ましくは冷却下、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、ジボラン等の還元剤を加え還元する等
の通常の還元法により化合物［２４］を得ることができ
る。溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系
溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−
ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒若しくは
それらの混合溶媒が挙げられる。 第２工程 化合物［２４］の水酸基を通常の方法で保護することに
より化合物［２５］を得ることができる。水酸基の保護
基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ア
セチル基、ベンジル基、メトキシエトキシメチル基等が
挙げられる。例えば、Ｒ²⁷がｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基である場合、室温下、ジメチルホルムアミド
中でｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドとイ
ミダゾールで処理をする等の方法を用い保護すればよ
い。

【００８４】製法４−１−２

【化６４】 （式中、各記号は前述の通りである。） 第１工程 文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，４６４５，１９
９１）及び文献（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ．，36，21-29，1
993）等に記載の方法と同様にして得られた化合物［２
５］を溶媒中、アルゴン雰囲気下、室温下で塩化オキサ
リルと反応させた後、冷却下、濃アンモニア水と反応さ
せることにより化合物［２６］を得ることができる。必
要に応じてトリエチルアミン等の三級アミンの存在下で
反応させることができる。溶媒としては、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化メチレン、トルエン、ニトロベン
ゼン、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の有機
溶媒が好ましい。 第２工程 化合物［２６］の環に直結したカルボニル基のみを水素
化することにより化合物［２７］を得ることができる。
本工程においては、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を
用いた還元、パラジウム炭素、ラネーニッケル等の金属
触媒の存在下、室温若しくは還流温度で水素ガスにて接
触還元を行う等通常の還元法を用いればよいが、アミド
を還元しない弱い還元法若しくは水素化法を用いること
が好ましい。例えば、化合物［２６］をメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のア
ルコール系溶媒中、室温下、アルゴン雰囲気下で水素化
ホウ素ナトリウムを用いて還元した後、クロロホルム、
四塩化炭素、塩化メチレン、トルエン、ニトロベンゼ
ン、酢酸等の有機溶媒中、室温下でトリフルオロ酢酸等
の酸触媒及びトリエチルシラン等のトリアルキルシラン
と反応させることにより、環に直結したカルボニル基を
水素化することができる。

【００８５】第３工程 化合物［２７］より製法１−１の第１工程と同様にして
化合物［２８］を得ることができる。 第４工程 化合物［２８］と化合物［３］より製法１−１の第２工
程と同様にして化合物［Ｉ−１５］を得ることができ
る。 第５工程 化合物［Ｉ−１５］を常法により水酸基の保護基を脱保
護することにより化合物［Ｉ−１６］を得ることができ
る。例えば、Ｒ²⁷がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
基である場合、室温下、テトラヒドロフラン中でテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドで処理をする、或るい
は室温下、或るいは室温乃至加温下、酢酸−水−テトラ
ヒドロフランで処理をする等の方法を用い脱保護すれば
よい。 第６工程 化合物［Ｉ−１６］と化合物［１４］より製法２−２の
第２工程及び第３工程と同様にして化合物［Ｉ−１７］
を得ることができる。

【００８６】製法４−２ 本製法は、製法４−１と同様なインドール縮合環を得る
際に、光学活性体を形成させる方法である。 製法４−２−１

【化６５】 （式中、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹及びＲ³¹は酸、アルカリ条件に比較
的安定であり、多段階反応に絶え得る保護基であり、−
ＯＲ³⁰はメシルオキシ基等の脱離基であり、ｐ'は１乃
至３の整数であり、Ｘはハロゲン原子であり、＃は不斉
炭素原子であり、化合物が光学活性体であることを示
す。） 第１工程 常法により、化合物［２９］の水酸基に化合物［３０］
を導入することにより脱離基とし、化合物［３１］を得
ることができる。Ｒ²⁸及びＲ²⁹は、例えば、メチル基、
エチル基のような低級アルキル基である。例えば、Ｒ³⁰
がメシル基の場合、テトラヒドロフラン溶媒中、アルゴ
ン雰囲気下、トリエチルアミン、ピリジン等塩基の存在
下でメシルクロライドと処理する等の方法を用いればよ
い。ハロゲン化物［３０］に代えて無水物Ｒ³⁰−Ｏ−Ｒ
³⁰を用いてもよい。 第２工程 化合物［３１］のアセチル基は常法により脱離させるこ
とにより化合物［３２］を得ることができる。ここで
は、−ＯＲ³⁰に影響を与えない条件で脱アセチル化を行
えばよく、例えば、化合物［３１］を炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等の塩基の存在下、アルゴン気流下で反応
させればよい。ここで、化合物［２９］のアセチル基は
第１工程おいて反応せず、また、第２工程において−Ｏ
Ｒ³⁰に影響を与えず脱離される保護基であれば他の保護
基であってもよい。 第３工程 化合物［３２］の水酸基に常法により化合物［３３］を
導入することにより保護体［３４］を得ることができ
る。例えば、Ｒ³¹がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
基である場合、化合物［３２］をジメチルホルムアミド
中、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランとイミダ
ゾールで処理する等の方法を用いればよい。

【００８７】製法４−２−２ 本製法は化合物［２９］から、化合物［３４］のエナン
チオマーである化合物［３７］を得る方法である。

【化６６】 （式中、各記号は前述の通りである。） 第１工程 化合物［２９］を製法４−２−１の第３工程と同様にし
て化合物［３３］と反応させることにより化合物［３
５］を得ることができる。 第２工程 化合物［３５］のアセチル基を常法により脱離させるこ
とで化合物［３６］を得ることができる。ここで化合物
［２９］のアセチル基はＲ³¹に影響を与えず脱離される
保護基であれば他の保護基であってもよい。 第３工程 化合物［３６］を製法４−２−１の第１工程と同様にし
て化合物［３０］と反応させることにより化合物［３
７］を得ることができる。

【００８８】製法４−２−３

【化６７】 （式中、ｐ''はｐ'より１少ない整数であり、Ｒ²⁸、Ｒ
²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹及び＃は前述の通りである。） 第１工程 化合物［３８］を溶媒中、アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ
−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等の塩基、及び必要に応じてヨウ化ナトリウム等のハ
ロゲン化ナトリウムの存在下で化合物［９］と反応させ
ることにより、化合物［３９］を得ることができる。溶
媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオ
キサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
等の極性溶媒若しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。 第２工程 化合物［３９］をクロロホルム等の溶媒中、トリフルオ
ロ酢酸等の酸触媒の存在下で反応させることにより化合
物［４０］を得ることができる。 第３工程 化合物［４０］を常法により還元することにより化合物
［４１］を得ることができる。例えば、エタノール等の
アルコール溶媒中、パラジウム−炭素等の触媒の存在
下、水素雰囲気下で接触還元する等の方法を用いればよ
い。

【００８９】

【化６８】 （式中、各記号は前述の通りである。）なお、化合物
［３８］に代えて化合物［３１’］を、化合物［９］と
製法４−２−３の第１工程と同様にして反応させること
により化合物［３９’］を得ることもできる。

【００９０】製法４−３ 本製法は光学活性を有するインドール縮合環を得る別の
方法である。

【化６９】 （式中、Ｒ³²及びＲ³³は、水素原子、又はメチル基、エ
チル基等のアルキル基であり、Ｒ³⁰及びＲ³¹は前述の通
りである。） 第１工程 化合物［４２］を溶媒中、アルゴン雰囲気下、塩基又は
酸、若しくはその両者の存在下で、化合物［４３］と反
応させることにより化合物［４４］を得ることができ
る。塩基としては、ピリジン、ピペリジン、トリエチル
アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、
酸としては酢酸、塩酸、硝酸、硫酸等が挙げられる。溶
媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオ
キサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
等の極性溶媒若しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。 第２工程 化合物［４４］を常法により還元することにより化合物
［４５］を得ることができる。例えば、化合物［４４］
を、冷却下、エタノール等のアルコール溶液中、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム等の還元剤及びそれらの組み合わせで
処理すればよい。 第３工程 化合物［４５］を溶媒中、酢酸ビニルの存在下で、Ｌｉ
ｐａｓｅＰＳ酵素と反応させることにより光学活性体
（ここではＲ体）である化合物［４６］を得ることがで
きる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、
キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル等の極性溶媒；酢酸ビニル若し
くはそれらの混合溶媒が挙げられる。

【００９１】第４工程 化合物［４６］を製法４−２−１の第３工程と同様にし
て化合物［３３］と反応させることにより化合物［４
７］を得ることができる。 第５工程 化合物［４７］を常法により脱アセチル化させることに
より化合物［４８］を得ることができる。 第６工程 化合物［４８］を製法４−２−１の第１工程と同様にし
て化合物［３０］と反応させることにより、化合物［４
９］を得ることができる。 第７工程 化合物［４９］を製法４−２−３の第１工程と同様にし
て反応させることにより、化合物［５０］を得ることが
できる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒若しくはそれ
らの混合溶媒が挙げられる。なお、第１工程で化合物
［４３］に代えてマロノニトリルを用い同様の反応を行
い、次いで還元を行うことにより化合物［４５］を得る
こともできる。また、本製法においては製法４−２−２
で行う保護基の付け替えを利用し、同様にエナンチオマ
ーを製造することができる。

【００９２】製法４−４ 本製法はインドール縮合環上にマレイミド基を形成させ
た後、置換基を導入する方法である。

【化７０】 （式中、各記号は前述の通りである。） 第１工程 製法４−１−２で得られる化合物［２７］、製法４−２
−３で得られる化合物［４０］及び化合物［４１］、又
は製法４−３で得られる化合物［５０］と同様にして得
られる化合物［５１］を製法１−１と同様にして反応さ
せることにより化合物［５２］を得ることができる。 第２工程 化合物［５２］を製法４−１−２の第５工程と同様にし
て脱保護することにより化合物［Ｉ−１８］を得ること
ができる。 第３工程 化合物［Ｉ−１８］を製法４−２−１の第１工程と同様
にして化合物［３０］と反応させることにより化合物
［５４］を得ることができる。 第４工程 化合物［５４］を製法２−２の第３工程と同様にして化
合物［１４］と反応させることにより化合物［Ｉ−１
９］を得ることができる。 第５工程 化合物［５４］を製法２−３の第３工程と同様にして化
合物［１６］と反応させることにより化合物［Ｉ−２
０］を得ることができる。 第６工程 化合物［５４］を製法２−３の第４工程と同様にして化
合物［１７］と反応させることにより化合物［Ｉ−２
１］を得ることができる。

【００９３】製法４−５ 本製法は水酸基に置換基を導入後、インドール環上にマ
レイミド基を形成させる方法である。

【化７１】 （式中、各記号は前述の通りである。） 第１工程 製法４−１−１で得られる化合物［２５］及び製法４−
３で得られる化合物［５０］と同様にして得られる化合
物［５５］を製法４−１−２の第５工程と同様にして脱
保護することにより化合物［５６］を得ることができ
る。 第２工程 化合物［５６］を水素化ナトリウム、水素化リチウム等
の塩基の存在下、化合物［５７］と反応させることによ
り化合物［５８］を得ることができる。 第３工程 化合物［５８］を製法４−１−２の第１工程から第２工
程及び製法１−１の第１工程から第２工程と同様にして
化合物［Ｉ−２２］を得ることができる。

【００９４】製法５−１ 本製法は、インドールの１，７環化体を合成する方法で
ある。

【化７２】 （式中、各記号は前述の通りである。） 第１工程 化合物［６０］を製法２−１の第１工程と同様にして化
合物［６１］と反応させることにより化合物［６２］を
得ることができる。 第２工程 化合物［６２］を製法４−１−２の第５工程と同様にし
て反応させることにより化合物［６３］を得ることがで
きる。 第３工程 化合物［６３］を常法によりジフェニルメチル基を脱離
させることにより化合物［６４］を得ることができる。 第４工程 化合物［６４］を溶媒中、トリフェニルホスフィン等の
存在下、アゾジカルボン酸ジアルキルで処理することに
より化合物［６５］を得ることができる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエ
チルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒若
しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。

【００９５】

【化７３】 （式中、各記号は前述の通りであり、Ｍｅはメチル基で
ある。） 第５工程 冷却下、酢酸とエタノール等の酸性アルコール混合溶媒
中、化合物［６５］にジメチルアミン及びホルマリンを
加えた後、室温で反応させることにより化合物［６６］
を得ることができる。 第６工程 酢酸中の化合物［６６］とヨウ化メチル等のアルキル化
剤を用いて反応させることにより化合物［６７］を得る
ことができる。 第７工程 化合物［６７］を溶媒中、加熱下、シアン化カリウム等
のシアン化剤と反応させることにより化合物［６８］を
得ることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶
媒等が挙げられる。 第８工程 化合物［６８］を溶媒中、常法により加水分解すること
により化合物［６９］を得ることができる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。 第９工程 化合物［６９］を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキサリ
ル等のハロゲン化剤と処理し、次いでアンモニア水等の
アミン源を与えることにより化合物［７０］を得ること
ができる。 第１０工程 化合物［７０］を製法１−１と同様にして反応させるこ
とにより化合物［Ｉ−２３］を得ることができる。

【００９６】次に、本発明に係る一般式［Ｉ］で示され
る化合物及びその製造方法を実施例によって具体的に説
明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって
限定されるものではない。

【００９７】実施例１−１ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［（３−メ
トキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロ−ル−２，５−
ジオン 第１工程 インドール−３−アセトアミド（10.0g, 57.4mmol）及
びシュウ酸ジメチル（7.46g, 63.1mmol）のジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ, 100mL）溶液にアルゴン雰囲気
下、０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（20g, 178mmo
l）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０
％クエン酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、
有機層を飽和食塩水洗浄後、溶媒を減圧下留去すること
により粗生成物として３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオ
ン（39.0g, ＤＭＦ55％含有）を得た。得られた粗生成
物は精製することなく、次反応に用いた。 第２工程 実施例１−１の第１工程と同様にして得られた３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−
ピロ−ル−２，５−ジオン（350mg, 0.69mmol,ＤＭＦ55
％含有）とｍ−アニシジン（258mg, 2.09mmol）を酢酸
（2mL）中、１００℃で加熱撹拌した。３時間後、反応
混合物を室温まで冷却し、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／１）で精製するこ
とにより表題化合物を黄色結晶（105mg, 46％収率）と
して得た。物性値を表１に示す。

【００９８】実施例１−１と同様にして実施例１−２か
ら１−１８の化合物を得た。物性値を表１から６に示
す。

【００９９】実施例２−１ ３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インド
ール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオン 第１工程 インドール−３−アセトアミド（2.0 g, 11.5 mmol）の
ＤＭＦ（20mL）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で水素化
ナトリウム（964 mg, 24.1 mmol）を加え１５分撹拌
後、１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）プロパン（3.05 g, 12.1mmol）を加え、室温
で２時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗
浄後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝２／１）で精製することにより、１−［３−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］
−１Ｈ−インドール−３−イルアセトアミドを無色ろう
状物（3.39g, 85％収率）として得た。 第２工程 実施例２−１の第１工程で得られた１−［３−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−
インドール−３−イルアセトアミド（3.39g, 9.78mmo
l）及びシュウ酸ジメチル（1.27g, 10.8mmol）のテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ, 30mL）溶液にアルゴン雰囲気
下、０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（2.31g, 20.5m
mol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１
０％クエン酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和食塩水洗浄後、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製すること
により、３−［１−｛３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオ
ンを橙色結晶（2.84g, 72％収率）として得た。 第３工程 実施例２−１の第２工程で得られた３−［１−｛３−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル｝
−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオン（2.82 g, 7.04mmol）及
びアニリン（2.62g, 28.2mmol）の酢酸（10mL）溶液を
１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮
後、残渣にＴＨＦ（10mL）及び１ Ｍテトラブチルアン
モニウムフルオライド／ＴＨＦ溶液（7.74mL, 7.74mmo
l）を順次添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水洗浄後、溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）
で精製することにより、表題化合物を橙色アモルファス
（2.35g, 92％収率）として得た。物性値を表７に示
す。

【０１００】実施例２−１と同様にして実施例２−２か
ら２−７及び実施例２−４４から２−４６の化合物を得
た。物性値を表７から９及び表２１から２２に示す。

【０１０１】実施例２−８ ３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオン 第１工程 実施例２−１で得られた３−［１−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェ
ニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（1.84
g, 5.09mmol）のＴＨＦ（30mL）溶液にアルゴン雰囲気
下、０℃でトリフェニルホスフィン（2.67g, 10.2 mmo
l）及びＮ−ブロムスクシンイミド（1.81g, 10.2mmol）
を順次加え、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に飽
和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧
下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）で精製することにより、３−［１−（３−ブロモプ
ロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェ
ニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを橙色
アモルファス（1.35g, 62％収率）として得た。 第２工程 実施例２−８の第１工程で得られた３−［１−（３−ブ
ロモプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
（53mg, 0.12mmol）のＴＨＦ（1mL）溶液に２Ｍジメチ
ルアミン／ＴＨＦ溶液（1mL, 2.0mmol）を加え、封管中
６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮
後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝４／１）で精
製することにより、表題化合物を橙色アモルファス（45
mg, 93％収率）として得た。物性値を表９に示す。

【０１０２】実施例２−８と同様にして実施例２−９か
ら２−３５及び実施例２−４７から２−５７の化合物を
得た。物性値を表９から１８及び表２２から表２５に示
す。

【０１０３】実施例２−３６ ３−［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−
１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミ
ノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン 第１工程 イミダゾール（40mg, 0.59mmol）のＤＭＦ（1mL）溶液
にアルゴン雰囲気下、０℃で６０％水素化ナトリウム
（24mg, 0.59mmol）を加え、１０分間撹拌後、実施例２
−８の第１工程で得られた３−［１−（３−ブロモプロ
ピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（50mg,
0.12mmol）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混
合物を１０％クエン酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製す
ることにより、表題化合物を橙色アモルファス（37 mg,
76％収率）として得た。物性値を表１８に示す。

【０１０４】実施例２−３６と同様にして実施例２−３
７から２−４２及び実施例２−５８から２−７３の化合
物を得た。物性値を表１９から２０及び表２６から表３
１に示す。

【０１０５】実施例２−４３ ３−［１−（３−アミジノチオプロピル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン 臭化水素酸塩 実施例２−８の第１工程と同様にして得られた３−［１
−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオン（90mg, 0.21mmol）をエタノール（1.0ml）
に溶解し、チオウレア（14mg, 0.18mmol）を室温で加え
た後１１時間加熱環流した。反応混合物を濃縮乾固した
後に残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することに
より表題化合物を橙色アモルファス（91mg, 85％収率）
として得た。物性値を表２１に示す。

【０１０６】実施例３−１ ３−（フェニルアミノ）−４−［１−（３−ピペリジル
メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロ
ール−２，５−ジオン 第１工程 インドール−３−アセトアミド（1.0g, 5.74mmol）と１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシメ
チルピペリジン（2.33g, 6.31mmol）より実施例２−１
の第１工程と同様にして、１−［（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルピペリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ
−インドール−３−イルアセトアミドを黄色アモルファ
ス（959mg, 45％収率）として得た。 第２工程 実施例３−１の第１工程で得られた１−［（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）メチ
ル］−１Ｈ−インドール−３−イルアセトアミド（860m
g, 2.32mmol）より実施例１−１の第１工程と同様にし
て、３−［１−｛（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−３−イル）メチル｝−１Ｈ−インドール−
３−イル］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２，５
−ジオンを橙色アモルファス（316mg, 32％収率）とし
て得た。同時に、１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピペリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インド
ール−３−イルアセトアミド（545mg, 63％収率）を回
収した。 第３工程 実施例３−１の第２工程で得られた３−［１−｛（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）
メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（220mg, 0.52m
mol）より、実施例１−１の第２工程と同様にして、３
−［１−｛（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−３−イル）メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
５−ジオンを赤色アモルファス（202mg, 78％収率）と
して得た。 第４工程 実施例３−１の第３工程で得られた３−［１−｛（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）
メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェ
ニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（195m
g, 0.39mmol）に４Ｎ塩酸／ジオキサン（4.0ml）を室温
で加え、１５分間撹拌した。反応混合物にジエチルエー
テルを加え、析出した固体をろ取した。その粗生成物を
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メ
タノール／アンモニア水＝９／１／０.１）で精製する
ことにより、表題化合物を橙色結晶（54mg, 35％収率）
として得た。物性値を表３１に示す。

【０１０７】実施例３−１と同様にして実施例３−２の
化合物を得た。物性値を表３１に示す。

【０１０８】実施例３−３ ３−［１−｛（１−メチルピペリジン−３−イル）メチ
ル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニル
アミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン実施例３−
１で得られた３−（フェニルアミノ）−４−［１−（３
−ピペリジルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（46m g, 0.115 mmo
l）をエタノール（0.5mL）に溶解し、炭酸カリウム（27
mg,0.196 mmol）、メタンスルホン酸メチル（14.7μL,
0.173 mmol）を加えて室温で３時間撹拌した後。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を濃
縮乾固し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒：クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９
／１／０.１）で精製することにより、表題化合物を橙
色結晶（11mg,24％収率）として得た。物性値を表３２
に示す。

【０１０９】実施例３−３と同様にして実施例３−４か
ら３−６の化合物を得た。物性値を表３２から３３に示
す。

【０１１０】実施例３−７ ３−［１−｛（１−アミジノピペリジン−４−イル）メ
チル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニ
ルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン 塩酸塩 第１工程 実施例３−２と同様にして得られた３−（フェニルアミ
ノ）−４−［１−（３−ピペリジルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
ン 塩酸塩（100mg, 0.23mmol）をＤＭＦ（1.0ml）に溶
解し、トリエチルアミン（38μl, 0.28mmol）、ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
カルボキサミジン（110mg, 0.35mmol）を室温で順次加
え１８時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾過後、濾液を濃縮乾固した後に
残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製すること
により、３−［１−｛［１−（１，２−ジ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミジノ）ピペリジン−４−イル］
メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェ
ニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを黄色
油状物（150mg, 100％収率）として得た。 第２工程 実施例３−７の第１工程で得られた３−［１−｛［１−
（１，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミジ
ノ）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロ
ール−２，５−ジオン（145mg, 0.22mmol）をメタノー
ル（1.0ml）に溶解し４Ｎ塩酸／ジオキサン（1.0ml）を
室温で加え、２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固
した後に残渣をメタノール（0.5ml）に溶解し、この溶
液をジエチルエーテル（50ml）中に室温で徐々に加え室
温で３時間撹拌した。得られた結晶を濾取しジエチルエ
ーテルで洗浄することにより表題化合物を橙色結晶とし
て（70mg, 65％収率）得た。物性値を表３３に示す。

【０１１１】実施例４−１ ３−［８−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラ
ヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］
−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン 第１工程 文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，４６４５，１９
９１）記載の方法に従って合成した６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−８−イル
カルボン酸エチル（ 8.1g, 33.3 mmol）をＴＨＦ（100m
L）に溶解し、０℃で水素化アルミニウムリチウム（1.0
g, 26.6mmol）のＴＨＦ（300mL）懸濁液に加えて１時間
撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水、１Ｎ塩酸を順
次加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩
水洗浄後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を濃縮
乾固し、粗生成物を得た。引き続き粗生成物をＤＭＦ
（80mL）に溶解し、イミダゾール（5.44 g, 79.9 mmo
l）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（1
0.98 g, 40.0 mmol）を室温で順次加え４時間撹拌し
た。反応混合物に０.５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、ろ液を
濃縮乾固した後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）
で精製することにより、８−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド［１，２−ａ］インドールを油状物（10.5g, 72
％収率）として得た。 第２工程 実施例４−１の第１工程で得られた８−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール（10.0g, 2
2.7mmol）を塩化メチレン（60mL）に溶解し、トリエチ
ルアミン（3.79mL, 27.2mmol）を加えさらに、アルゴン
雰囲気下、０℃で塩化オキサリル（2.18mL, 25.0mmol）
を加えて３０分撹拌後、２８％アンモニア水に反応混合
物を０℃で加えて２０分撹拌した。反応液に水を加えて
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、ろ液
を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０
／１→６／１→２／１）で精製することにより、８−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−１０−
オキサモイル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
［１，２−ａ］インドールを白色固体として（10.15 g,
88％収率）得た。 第３工程 実施例４−１の第２工程で得られた８−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル−１０−オキサモイル
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］
インドール（3.10 g, 6.07 mmol）をエタノール（80m
L）に溶解後、アルゴン雰囲気下、室温で水素化ホウ素
ナトリウム（1.15 g, 30.4 mmol）を加えて１時間撹拌
した。反応液に０℃で２Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、
ろ液を濃縮乾固し、粗生成物得た。引き続き粗生成物を
塩化メチレン（40mL）に溶解し、室温でトリエチルシラ
ン（1.94mL, 12.1mmol）、トリフルオロ酢酸（4mL）を
加えて、３.５時間撹拌した。反応液に０℃で飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウ
ムをろ過し、ろ液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製することにより、
［８−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］
インドール−１０−イル］アセトアミドを茶白色油状物
（2.15 g, 71％収率）として得た。

【０１１２】第４工程 実施例４−１の第３工程で得られた［８−ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−
イル］アセトアミド（1.63 g, 3.28 mmol）とシュウ酸
ジメチル（426mg, 3.61mmol）をＤＭＦ（20mL）に溶解
後、アルゴン雰囲気下０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ム（405mg, 3.61mmol）を加えて３０分間撹拌し、さら
にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（405mg, 3.61mmol）を
加えた。３０分後、反応液に０℃で２Ｎ硫酸水素カリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウ
ムをろ過後、ろ液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝５／１→２／１）で精製することにより、３−［８
−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］
インドール−１０−イル］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオンを油状物（180mg, 10％収率）
として得た。 第５工程 実施例４−１の第４工程で得られた３−［８−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール
−１０−イル］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン（180mg, 0.327mmol）より、実施例２−
１の第３工程と同様にして、表題化合物を（70mg, 55％
収率）得た。物性値を表３３に示す。

【０１１３】実施例４−１と同様にして実施例４−４か
ら４−１０の化合物を得た。物性値を表３４から３６に
示す。

【０１１４】実施例４−２ ３−［８−（ジメチルアミノメチル）−６，７，８，９
−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０
−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン トリフルオロメタンスルホン酸無水物（39μL, 232μmo
l）の塩化メチレン（4mL）溶液に０℃で、実施例４−１
で得られた３−［８−ヒドロキシメチル−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１
０−イル］−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン（30mg, 77.4mmol）と２，４，６−コリ
ジン（31μL, 232μmol）を塩化メチレン（4mL）に溶解
した混合物をアルゴン雰囲気下滴下し、４０分間撹拌し
た。反応混合物に２Ｍジメチルアミン（1.55mL, 3.10mm
ol）のＴＨＦ溶液を０℃で加えて２.５時間撹拌した。
反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、ろ液を濃縮乾固
し、残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、
表題化合物を橙色アモルファス（16mg, 50％収率）とし
て得た。物性値を表３４に示す。

【０１１５】実施例４−２と同様にして実施例４−１１
から４−３５の化合物を得た。物性値を表３７から４５
に示す。

【０１１６】実施例４−３ ３−［８−（１−イミダゾリルメチル）−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１
０−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン トリフルオロメタンスルホン酸無水物（51μL, 303μmo
l）の塩化メチレン（4mL）溶液に０℃で、実施例４−１
で得られた３−［８−ヒドロキシメチル−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１
０−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン（39mg, 101μmol）と２，４，６−コ
リジン（40μL, 303μmol）を塩化メチレン（4mL）に溶
解した混合物をアルゴン雰囲気下滴下し、４０分間撹拌
した。反応混合物にイミダゾール（69mg, 1.01mmol）と
６０％水素化ナトリウム（40mg, 1.01mmol）を１.５時
間、ＤＭＦ（1mL）中で撹拌した混合物を塩化メチレン
（4mL）を用いて、０℃で加えた。３０分後、反応液に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムをろ過後、ろ液を濃縮乾固し、残
渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
／メタノール＝９／１）で精製することにより、表題化
合物を橙色アモルファス（5mg, 11％収率）として得
た。物性値を表３４に示す。

【０１１７】実施例４−３と同様にして実施例４−３６
から４−３９の化合物を得た。物性値を表４５から４６
に示す。

【０１１８】実施例４−４０

【化７４】 （式中、Ｅｔはエチル基、Ａｃはアセチル基、ＴＢＤＰ
Ｓはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、Ｍｓはメシ
ル基を示す。以下同様。） 第１工程 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９（３），８２
３−８２５，１９９１記載の方法により得られた化合物
［a-1］（1.00g，4.27mmol）及びイミダゾール（581m
g，8.54mmol）のＤＭＦ(5mL)溶液に０℃でｔｅｒｔ-ブ
チルジフェニルクロロシラン（1.22mL，4.70mmol）を加
え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重曹水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９／
１）で精製することにより化合物［a-2］（2.00g，99％
収率）を無色油状物として得た。 第２工程 実施例４−４０の第１工程で得られた化合物［a-2］(2.
00g，4.23mmol)のエタノール（20mL）溶液に炭酸カリウ
ム（643mg，4.65mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。
反応混合物を飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することに
より、化合物［a-3］（1.79g，98％収率)を無色油状物
として得た。 第３工程 実施例４−４０の第２工程で得られた化合物［a-3］(1.
78g，4.13mmol)の無水ＴＨＦ（20mL）溶液に、アルゴン
雰囲気下０℃でトリエチルアミン（1.15mL，8.26mmol）
及びメシルクロライド（352μl，4.54mmol）を順次加
え、０℃で2時間攪拌した。反応混合物中に飽和重曹水
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得ら
れた粗生成物［a-4］（crude 2.14g）は精製することな
く次工程に用いた。

【０１１９】第４工程 インドール−３−アセトアミド（1.44g，8.26mmol）の
無水ＤＭＦ（10mL）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で６
０％水素化ナトリウム（330mg，8.26mmol）を加え、０
℃で１５分間攪拌後、実施例４−４０の第３工程で得ら
れた化合物［a-4］(2.14g，4.13mmol相当）の無水ＴＨ
Ｆ（5mL）溶液及びヨウ化ナトリウム（62mg，0.41mmo
l）を順次加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物
を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で
精製することにより、化合物［a-5］（1.48g，60％収
率）を無色油状物として得た。 第５工程 実施例４−４０の第４工程で得られた化合物［a-5］(1.
44g，2.40mmol）のクロロホルム（100mL）溶液に５０％
トリフルオロ酢酸水溶液（7.5mL）を加え、室温で３０
分間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、分層
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し
た。得られた残渣［a-6］（crude 1.20g）は精製するこ
となく次工程に用いた。 第６工程 実施例４−４０の第５工程で得られた化合物［a-6］
（1.20g，2.40mmol相当）のエタノール（50mL）溶液に
５％パラジウム−炭素（145mg）を加え、３気圧の水素
雰囲気下、室温で２時間攪拌した。触媒をろ別後、ろ液
を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）
で精製することにより化合物［a-7］（1.13g，93％収
率）を無色油状物として得た。

【０１２０】

【化７５】 第７工程 実施例４−４０の第６工程で得られた化合物［a-7］
（1.13g，2.28 mmol）及びシュウ酸ジメチル（296mg，
2.51mmol）の無水ＴＨＦ（12mL）溶液に、アルゴン雰囲
気下０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（537mg，4.79m
mol）を二度に分けて加え、室温で２時間攪拌した。反
応混合物を５％硫酸水素カリウム水溶液中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／３）で精製することにより、化合
物［a-8］（1.05g，84％収率)を赤色アモルファスとし
て得た。 第８工程 実施例４−４０の第７工程で得られた化合物［a-8］（6
00mg，1.09mmol）の酢酸（3mL）溶液に、アニリン（496
μl，5.45mmol）を加え１００℃で２時間攪拌後、室温
まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ
（10mL）で希釈し、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウ
ムＴＨＦ溶液（2.2mL，2.2mmol）を加え、室温で一晩攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製することに
より、化合物［a-9］（364mg，86％収率）を赤色アモル
ファスとして得た。

【０１２１】第９工程 実施例４−４０の第８工程で得られた化合物［a-9］（3
00mg，0.77mmol）の無水ＴＨＦ（5mL）溶液に、アルゴ
ン雰囲気下０℃でピリジン（188μl，2.31mmol）及びメ
タンスルホン酸無水物（270mg，1.54mmol）を順次加
え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を５％硫酸水素
カリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て濃縮した。得られた粗生成物［a-10］（crude 374 m
g）は精製することなく次工程に用いた。 第１０工程 実施例４−４０の第９工程で得られた化合物［a-10］
（50mg，0.11mmol）のＴＨＦ（1mL）溶液に、エチルメ
チルアミン（185μl，2.14mmol）を加え、封管中８５℃
で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和重
曹水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮
後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製するこ
とにより、化合物［a-11］（36mg，81％収率）を赤色ア
モルファスとして得た。物性値を表４６に示す。

【０１２２】実施例４−４０と同様にして実施例４−４
１から４−５０の化合物を得た。物性値を表４７から５
０に示す。

【０１２３】実施例４−５１

【化７６】

【０１２４】第１工程 既知化合物［b-1］（1.09g，4.67mmol）の無水ＴＨＦ
（20mL）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でトリエチルア
ミン（1.30mL，9.34mmol）及びメシルクロリド（398μ
l，5.14mmol）を順次加え、０℃で２５分間攪拌した。
反応混合物中に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濃縮した。得られた粗生成物［b-2］（cru
de 1.53g）は精製することなく次工程に用いた。 第２工程 実施例４−５１の第１工程で得られた粗生成物［b-2］
（1.53g，4.67mmol相当）のジオキサン（20mL）溶液に
０℃で水（10mL）及び４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.
40mL，5.60mmol）を順次加え、０℃で１時間攪拌した。
反応混合物中に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた粗
生成物［b-3］（crude 1.31g）は精製することなく次工
程に用いた。 第３工程 実施例４−５１の第２工程で得られた粗生成物［b-3］
（1.31g，4.67mmol相当)及びイミダゾール(636 mg，9.3
4mmol)のＤＭＦ（5mL）溶液に０℃でｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルクロロシラン（1.34mL，5.14mmol）を加え、
室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重曹水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）で精製したところ、化合物［b-4］（2.11g，89％収
率）を無色油状物として得た。

【０１２５】第４工程 実施例４−４０の第４工程と同様に、インドール−３−
アセトアミド（1.08g，6.23mmol）、無水ＤＭＦ（10m
L）、６０％水素化ナトリウム（249mg，6.23mmol）、実
施例４−５１の第３工程で得られた化合物［b-4］（2.1
1g，4.15mmol）、無水ＴＨＦ（5mL）及びヨウ化ナトリ
ウム（62mg，0.42mmol）を用い、化合物［b-5］1.42 g
（57％収率）を無色油状物として得た。 第５工程 実施例４−４０の第５工程と同様に、実施例４−５１の
第４工程で得られた化合物［b-5］（1.42g，2.37mmo
l）、クロロホルム（100mL）及び５０％トリフルオロ酢
酸水溶液（7.1mL）を用い、粗生成物［b-6］（crude 1.
12g）を得た。これは精製することなく次工程に用い
た。 第６工程 実施例４−４０の第６工程と同様に、実施例４−５１の
第５工程で得られた粗生成物［b-6］（1.12g，2.37mmol
相当）、エタノール（50mL）及び５％パラジウム−炭素
（100mg）を用い、化合物［b-7］（1.12g，96％収率)を
無色油状物として得た。

【０１２６】

【化７７】

【０１２７】第７工程 実施例４−４０の第７工程と同様に、実施例４−５１の
第６工程で得られた化合物［b-7］（1.12g，2.26mmo
l）、シュウ酸ジメチル（294mg，2.51mmol）、無水ＴＨ
Ｆ（11mL）及びｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（533mg，
4.75mmol）を用い、化合物［b-8］（960mg，74％収率）
を赤色アモルファスとして得た。 第８工程 実施例４−４０の第８工程と同様に、実施例４−５１の
第７工程で得られた化合物［b-8］（600mg，1.09mmo
l）、酢酸（3mL）、アニリン（496μl，5.45mmol）、Ｔ
ＨＦ（10mL）及び１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ溶液（2.2mL，2.2 mmol）を用い、化合物［b-9］
（398mg、94％収率）を赤色アモルファスとして得た。 第９工程 実施例４−４０の第９工程と同様に、実施例４−５１の
第８工程で得られた化合物［b-9］（300mg，0.77mmo
l）、無水ＴＨＦ（5mL）、ピリジン（188μl，2.31mmo
l）及びメタンスルホン酸無水物（270mg，1.54mmol）を
用い、粗生成物［b-10］（360 mg）を得た。これは精製
することなく次工程に用いた。 第１０工程 実施例４−４０の第１０工程と同様に、実施例４−５１
の第９工程で得られた化合物［b-10］（50mg，0.11mmo
l）、ＴＨＦ（1mL）及びエチルメチルアミン（185μl，
2.14mmol）を用い、化合物［b-11］（38mg，83％収率）
を赤色アモルファスとして得た。物性値を表５０に示
す。

【０１２８】実施例４−５１と同様にして実施例４−５
２から４−５５の化合物を得た。物性値を表５０から５
１に示す。

【０１２９】実施例４−５６

【化７８】

【０１３０】第１工程 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０，６２９９，１９９４又
はＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１
７，６４７，１９８７記載の方法に従って合成した化合
物［c-1］（10.0g，68.9mmol）をトルエン（150mL）に
懸濁し、室温でマロン酸ジエチル（12.5mL，82.7mmo
l）、ピペリジン（0.68mL，6.89mmol）、モレキュラー
シーブス４Ａ（10g）を加えて、アルゴン気流下、１０
０−１０５℃で加熱撹拌した。３時間後に反応混合物を
ろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルパッド（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製
することにより、化合物［c-2］を（10.0g，50％収率）
黄色結晶として得た。 第２工程 実施例４−５６の第１工程で得られた化合物［c-2］
（0.2g，0.7mmol）をエタノール（2.5mL）およびＴＨＦ
(2.5mL)に溶解し、この溶液を塩化リチウム（150mg，3.
5mmol)と水素化ホウ素ナトリウム（130mg，3.5mmol）の
エタノール（2.5mL）およびＴＨＦ(2.5mL)の混合溶媒中
に、０℃で滴下し、３０分間撹拌した。その後、反応溶
液を３０分間加熱還流し、反応液に１０％クエン酸水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ
過後、ろ液を濃縮乾固し、粗生成物［c-3］を得た。 第３工程 実施例４−５６の第２工程で得られた粗生成物［c-3］
（7.2g）を酢酸ビニル（100mL）に溶解し、そこにＬｉ
ｐａｓｅＰＳ（348mg）を加えて室温で１３時間撹拌し
た。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮乾固
し、粗生成物［c-4］（9.72g）を得た。 第４工程 実施例４−５６の第３工程で得られた粗生成物［c-4］
をＤＭＦ（35mL）に溶解し、そこにｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルクロロシラン（8.98mL，38.3mmol）、イミダゾ
ール（2.61g，38.3mmol）を加えてアルゴン気流下、室
温で１.5時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水洗浄後、
有機層を濃縮乾固し、粗生成物［c-5］（19.1g）を得
た。

【０１３１】第５工程 実施例４−５６の第４工程で得られた粗生成物［c-5］
をメタノール（70mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム
（4.81g，34.8mmol）を加えてアルゴン気流下、室温で
４０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水、１Ｍ硫酸水素
カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、得られ
た有機層を飽和食塩水洗浄後、有機層を濃縮乾固し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製するこ
とにより、化合物［c-6］（11.6g）を得た。 第６工程 実施例４−５６の第５工程で得られた化合物［c-6］（1
1.6g，26.1mmol）をＴＨＦ（200mL）に溶解し、０℃で
ピリジン（6.3mL，78.3mmol）、メタンスルホン酸無水
物（9.09g，52.2mmol）を加えてアルゴン気流下、室温
で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸
エチルで抽出し、得られた有機層を１Ｍ硫酸水素カリウ
ム水溶液、飽和食塩水洗浄後、濃縮乾固し、粗生成物
［c-7］（14.1g）を黄橙色アモルファスとして得た。 第７工程 実施例４−５６の第６工程で得られた粗生成物［c-7］
をＤＭＦ（200mL）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム
（1.15g，28.7mmol）、ヨウ化ナトリウム（391mg，2.61
mmol）を加えてアルゴン気流下、０℃で４０分間及び室
温で１２時間撹拌した。反応液に１Ｍ硫酸水素カリウム
水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層
を水、飽和食塩水洗浄後、濃縮乾固した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製することによ
り、化合物［c-8］（8.94g，化合物［c-6］から80％収
率）を得た。

【０１３２】

【化７９】

【０１３３】第８工程 実施例４−５６の第７工程で得られた化合物［c-8］
（4.6g，10.8mmol）をＴＨＦ（30mL）に溶解し、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ−ＴＨＦ溶液
（22mL）を室温で加えた後１２時間撹拌した。反応混合
物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮乾固した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより化合
物［c-9］（1.36g，67％収率）を黄色油状物として得
た。 第９工程 実施例４−５６の第８工程で得られた化合物［c-9］（5
00mg，2.7mmol）をＴＨＦ（5mL）に溶解し、次いで氷冷
下で水素化ナトリウム（130mg，3.2mmol）を加える。反
応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル
（0.2mL，3.2mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反
応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮乾固するこ
とにより、化合物［c-10］（620mg）を黄色油状物とし
て得た。これを未精製のまま次反応へ使用した。

【０１３４】第１０工程 実施例４−５６の第９工程で得られた化合物［c-10］
（620mg）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、トリエチ
ルアミン（0.28mL，3.2mmol）を加えた。氷冷下、、塩
化オキサリル（0.45mL,3.2mmol）を加え氷冷下で３０分
間撹拌する。次いで反応混合物にアンモニア水（20mL）
を氷冷下で加え３０分間撹拌した。反応混合物に１０％
クエン酸水溶液を加え分層し、さらに水層をクロロホル
ムで抽出した。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮乾固することにより、
化合物［c-11］（755mg）を淡茶色アモルファスとして
得た。これを未精製のまま次反応へ使用した。 第１１工程 実施例４−５６の第１０工程で得られた化合物［c-11］
（755mg）をＴＨＦ（15mL）とエタノール（7mL）に溶解
し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（505mg,13.5mmo
l）を加え氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物に１０
％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮乾固し残渣に塩化メチレン
（10mL）を加え、次いで、トリエチルシラン（0.85mL,
5.4mmol）、トリフルオロ酢酸（3mL）を加え室温で１２
時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え分層し、
さらに水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を濃
縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製
することにより化合物［c-12］（590mg，86％収率）を
淡茶色アモルファスとして得た。 第１２工程 実施例４−５６の第１１工程で得られた化合物［c-12］
を実施例４−１の第４工程及び実施例１−１の第２工程
と同様にして化合物［c-13］を得た。物性値を表５２に
示す。実施例４−５６と同様にして実施例４−５７の化
合物を得た。物性値を表５２に示す。

【０１３５】実施例４−５６の第１工程から第７工程で
得られた化合物［c-8］より、実施例４−１の第２工程
から第５工程、及び実施例４−２若しくは実施例４−４
０の第９工程から第１０工程と同様にして、実施例４−
５８乃至４−７１の化合物を得た。物性値を表５２から
５７に示す。

【０１３６】実施例５−１

【化８０】 （式中、Ｐｈはフェニル基、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基を示す。）

【０１３７】第１工程 Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２
１（５），６１１−６１７，１９９１記載の方法と同様
にして得られた化合物［d-1］（20g）をＤＭＦ（50mL）
に溶解した後、水素化ナトリウム（3.2g,80.2mmol）の
ＤＭＦ（150mL）の懸濁液に氷冷下４０分で滴下する。
滴下終了後反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ｔ
−ブチルジメチルクロロシラン（19.2g，80.2mmol）を
加え室温でさらに１時間撹拌する。反応終了後１０％ク
エン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾別後、
濾液を濃縮乾固することにより粗生成物［d-2］（38.7
g）を淡茶色油状物として得た。 第２工程 実施例５−1の第１工程で得られた粗生成物［d-2］をＴ
ＨＦ（100mL）に溶解しテトラブチルアンモニウムフル
オライドの１Ｍ−ＴＨＦ溶液（150mL）を室温で加えた
後１時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾
液を濃縮乾固することにより粗生成物［d-3］（21.7g）
を淡茶色油状物として得た。 第３工程 実施例５−1の第２工程で得られた粗生成物［d-3］をメ
タノール（200mL）に溶解し、水酸化パラジウム（13.0
g）を加えた後、水素雰囲気下（３気圧）室温で１時間
撹拌する。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより化合
物［d-4］（3.2g，化合物［d-1］から27％収率、）を淡
黄色結晶として得た。 第４工程 実施例５−1の第３工程で得られた［d-4］（3.2g）をＴ
ＨＦ（90mL）に溶解しトリフェニルホスフィン（5.7g,2
1.7mmol）を加え室温で３０分間撹拌後、氷冷下で、ア
ゾカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液を２０分間
で滴下する。滴下後、室温で２時間撹拌した後反応混合
物を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精
製することにより化合物［d-5］（2.34g，82％収率）を
黄色油状物として得た。

【０１３８】

【化８１】

【０１３９】第５工程 酢酸（40mL）とエタノール（40mL）の混合溶媒に氷冷下
で４０％ジメチルアミン水溶液(4.1g,36.0mmol)と３７
％ホルマリン水溶液(2.6mL,36.0mmol)を加える。次いで
実施例５−1の第４工程で得られた化合物［d-5］(2.3g)
の酢酸（15mL）とエタノール（15mL）の混合物中の溶液
を氷冷下で加えた後室温で１２時間撹拌する。反応混合
物に４０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮乾固す
ることにより、粗生成物［d-6］（3.4g）を黄色油状物
として得た。これは未精製のまま次反応へ使用した。 第６工程 エタノール（150mL）にヨウ化メチル（95mL）を加え、
次いで実施例５−1の第５工程で得られた粗生成物［d-
6］3.4gの酢酸（150mL）溶液を氷冷下で加えた後、室温
で５時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固することによ
り粗生成物［d-7］（6.1g）を黄色アモルファスとして
得た。 第７工程 実施例５−1実施例の第６工程で得られた粗生成物［d-
7］6.1gをＤＭＦ（75mL）に溶解し、次いでシアン化カ
リウム（9.4g,144mol）の水（37.5mL）溶液を加え、１
時間加熱環流する。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮
乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製す
ることにより化合物［d-8］（1.33g，47％収率、化合物
［d-5より］）を黄色油状物として得た。

【０１４０】第８工程 実施例５−1の第７工程で得られた化合物［d-8］(1.0g)
をメタノール（10mL）に溶解し、次いで４０％水酸化ナ
トリウム水溶液（6.0mL）を加え、２時間加熱環流す
る。反応混合物に濃塩酸を加えた後、クロロホルムで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮乾固すること
により、粗生成物［d-9］（1.1g）を茶色油状物として
得た。これは未精製のまま次反応へ使用した。 第９工程 実施例５−1の第８工程で得られた粗生成物［d-9］(1.1
g)を塩化メチレン（20mL）に溶解し、氷冷下で塩化オキ
サリル（0.8mL,9.2mmol）を加え氷冷下で１時間撹拌す
る。次いでアンモニア水（30mL）を氷冷下で加え３０分
間撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加えクロロホル
ムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮乾固す
ることにより、化合物［d-10］（850mg，85％収率）を
茶色アモルファスとして得た。 第１０工程 実施例５−１の第９工程で得られた化合物［d-10］を実
施例４−１の第４工程及び実施例１−１の第２工程と同
様にして化合物［d-11］を得た。物性値を表５７に示
す。

【０１４１】

【表１】

【０１４２】

【表２】

【０１４３】

【表３】

【０１４４】

【表４】

【０１４５】

【表５】

【０１４６】

【表６】

【０１４７】

【表７】

【０１４８】

【表８】

【０１４９】

【表９】

【０１５０】

【表１０】

【０１５１】

【表１１】

【０１５２】

【表１２】

【０１５３】

【表１３】

【０１５４】

【表１４】

【０１５５】

【表１５】

【０１５６】

【表１６】

【０１５７】

【表１７】

【０１５８】

【表１８】

【０１５９】

【表１９】

【０１６０】

【表２０】

【０１６１】

【表２１】

【０１６２】

【表２２】

【０１６３】

【表２３】

【０１６４】

【表２４】

【０１６５】

【表２５】

【０１６６】

【表２６】

【０１６７】

【表２７】

【０１６８】

【表２８】

【０１６９】

【表２９】

【０１７０】

【表３０】

【０１７１】

【表３１】

【０１７２】

【表３２】

【０１７３】

【表３３】

【０１７４】

【表３４】

【０１７５】

【表３５】

【０１７６】

【表３６】

【０１７７】

【表３７】

【０１７８】

【表３８】

【０１７９】

【表３９】

【０１８０】

【表４０】

【０１８１】

【表４１】

【０１８２】

【表４２】

【０１８３】

【表４３】

【０１８４】

【表４４】

【０１８５】

【表４５】

【０１８６】

【表４６】

【０１８７】

【表４７】

【０１８８】

【表４８】

【０１８９】

【表４９】

【０１９０】

【表５０】

【０１９１】

【表５１】

【０１９２】

【表５２】

【０１９３】

【表５３】

【０１９４】

【表５４】

【０１９５】

【表５５】

【０１９６】

【表５６】

【０１９７】

【表５７】

【０１９８】以下に製剤例を挙げるが、これに限定され
るものではない。 製剤例 （ａ）実施例１−１の化合物 １０ｇ （ｂ）乳糖 ５０ｇ （ｃ）トウモロコシデンプン １５ｇ （ｄ）カルボキシメチルセルロースナトリウム ４４ｇ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム １ｇ （ａ）、（ｂ）、（ｃ）の全量及び（ｄ）の３０ｇを水
で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４
ｇの（ｄ）及び1ｇの（ｅ）を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、１錠あたり１０ｍｇの（ａ）を含有す
る錠剤１０００個を製造する。

【０１９９】次に、本発明化合物のＰＫＣ阻害活性の測
定方法について説明する。なお、ＰＫＣβIよりＰＫＣ
βIIの方が血管内細胞に多く存在することから、ここで
は主としてＰＫＣβIIを用いた酵素活性試験を行った。
試験例［Ｉ］ ＰＫＣ酵素活性試験酵素活性試験用試薬
としてＢＩＯＴＲＡＫ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ
Ｃ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍ（以下当
該システムという、Amersham社）、また、ＰＫＣ酵素標
品としてＰｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃ，Ｈｕｍａ
ｎ Ｒｅｃｏｎｂｉｎａｎｔ（CALBIOCHEM社）を購入し
用いた。当該システムに添付のカルシウムバッファー
（12mM calcium acetate, 50mM Tris/HCl pH7.5, 0.05%
(w/v) sodium azide)、Ｌｉｐｉｄ（0.3 mg/ml Lα-ph
osphatidyl-L-serine, 24mg/ml phorbol 12-myristate
13-acetate, 50mM Tris/HCl pH 7.5,0.05% (w/v) sodiu
m azide）、ペプチドバッファー（900μM peptide RKRT
LRRL), 50mM Tris/HCl pH 7.5, 0.05％ (w/v) sodium a
zide)、ＤＴＴバッファー（30mM dithiothreitol, 50mM
Tris/HCl pH 7.5, 0.05％ (w/v) sodium azide）、マ
グネシウムＡＴＰバッファー（1.2mM ATP，30m Hepes p
H 7.4, 72 mM magnesium chloride）の各溶液を１：
１：１：１：０.８の割合で混合し、［γ−３２Ｐ］Ａ
ＴＰ（Amersham社, cat.No. PB168）を６.７μＭとなる
ように加えて基質混合液とした。ＰＫＣ酵素標品は、ア
ッセイバッファー（10mM Hepes pH 7.4, 0.01％ Triton
X-100）を用いて４００ｎｇ／ｍｌとなるように希釈し
酵素溶液とした。基質混合液と被検物質（Dimethyl sul
foxide （ＤＭＳＯ）を用いて終濃度1nM-10μMとなるよ
うに希釈）を２０：１の割合で混合した後、酵素溶液を
基質混合液と等量加えて混合し、３７℃で１５分インキ
ュベートした。当該システムに添付の反応停止剤（300
mM orthophosphoric acid containing carmosine red）
を基質混合液と等量加えて反応停止後、反応液をホスホ
セルロースペーパー（Whatman社, P-81）にスポット
し、７５ｍＭ オルトリン酸で２回洗浄した後にＢＡＳ
２０００（Fuji film社）により放射活性を測定した。
なお、ＤＭＳＯを添加した場合の放射活性に対する被検
物質を添加した場合の放射活性の割合を求め、各濃度の
阻害率よりＩＣ₅₀値を算出した。結果を表５８から６５
に示す。

【０２００】

【表５８】

【０２０１】

【表５９】

【０２０２】

【表６０】

【０２０３】

【表６１】

【０２０４】

【表６２】

【０２０５】

【表６３】

【０２０６】

【表６４】

【０２０７】

【表６５】

【０２０８】

【発明の効果】上記結果から明らかな様に、本発明の化
合物はＰＫＣβに対し高い阻害活性を示し、その一部は
ＰＫＣα及びＰＫＡに比し選択的にＰＫＣβへの阻害作
用を示す。よって、これら化合物は糖尿病性網膜症、糖
尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性神経障害等の糖
尿病合併症をはじめとするＰＫＣに起因する疾患に対し
有効な薬剤となる。また、ＰＫＣβへの選択的な作用は
顕著な副作用を示さない安全な薬剤となり得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７Ａ ６４３ ６４３Ｄ 31/40 ６０４ 31/40 ６０４ ６０５ ６０５ ６０７ ６０７ ６０９ ６０９ 31/41 ６０２ 31/41 ６０２ 31/415 ６０３ 31/415 ６０３ ６１２ ６１２ 31/435 ６０５ 31/435 ６０５ 31/44 ６１３ 31/44 ６１３ 31/445 ６１４ 31/445 ６１４ 31/47 ６０５ 31/47 ６０５ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ 31/5383 31/5383 31/54 ６０１ 31/54 ６０１ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/14 403/14 409/04 409/04 471/04 １０２ 471/04 １０２ 487/04 １３７ 487/04 １３７ １５０ １５０ 498/06 498/06

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ²
   は置換されてもよいアリール基、置換されてもよいシク
   ロアルキル基又は置換されてもよい複素環基であり、Ｒ
   ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ同一若しくは異な
   って水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換
   されてもよい低級アルキル基又は置換されてもよい低級
   アルコキシ基であり、Ｒ⁴は単独でＷであるか、又はＲ⁴
   とＲ³が一緒になって、式 【化２】 若しくは 【化３】 で表される基を形成するか、又は、Ｒ⁴とＲ^５が一緒に
   なって、式 【化４】 で表される基を形成し、Ｗは−(ＣＨ₂)_l−(Ｙ)_m−(ＣＨ
   ₂)_n−Ｚ｛式中、Ｙは−ＣＲ⁹Ｒ⁹'−（式中、Ｒ⁹及び
   Ｒ⁹'はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、水酸
   基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
   チオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
   基、又は複素環基である。）、−ＮＲ¹⁰−（式中、Ｒ¹⁰
   は水素原子又は低級アルキル基である。）、−Ｏ−、−
   Ｓ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ
   ＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂
   −又は−ＳＯ₃−であり、Ｚは、水素原子、ハロゲン原
   子、水酸基、置換されてもよい低級アルコキシ基、低級
   アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲ
   ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ同一若しくは異
   なって水素原子、低級アルキル基である。）、置換され
   てもよいアミジノ基、置換されてもよいグアニジノ基、
   カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、置
   換されてもよいアリール基、置換されてもよいシクロア
   ルキル基又は置換されてもよい複素環基であり、ｌは０
   又は１乃至４の整数であり、ｍは０又は１であり、ｎは
   ０又は１乃至４の整数である。｝であり、Ｗ'は水素原
   子であるか、Ｗと同一若しくは異なって−(ＣＨ₂)_l−
   (Ｙ)_m−(ＣＨ₂)_n−Ｚ（式中、各記号は上記と同義であ
   る。）であり、ｐ、ｑ、ｒはそれぞれ同一若しくは異な
   って０又は１乃至４の整数であり、上記＊印は、＊印側
   がインドール環の窒素原子に結合することを意味す
   る。］で表されるジ置換マレイミド化合物又は製薬上許
   容されるその塩。
2. 【請求項２】 下記一般式［Ｉ］ 【化５】 ［式中、Ｒ¹は水素原子又はＣ_１−６低級アルキル基
   （ここで、Ｃ_１−６は炭素数が１乃至６個であることを
   示す。以下同様。）であり、Ｒ²は置換されてもよいＣ
   _６−１８アリール基、置換されてもよいＣ_３−８シクロ
   アルキル基又は置換されてもよい複素環基（ここで、当
   該複素環基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選ば
   れる１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子
   の数が５乃至１２である。）であり、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
   Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、
   ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、置換されてもよいＣ
   _１−６低級アルキル基、置換されてもよいＣ_１−６低級
   アルコキシ基であり、Ｒ⁴は単独でＷであるか、又はＲ⁴
   とＲ³が一緒になって、式 【化６】 若しくは 【化７】 で表される基を形成するか、又は、Ｒ⁴とＲ^５が一緒に
   なって、式 【化８】 で表される基を形成し、Ｗは−(ＣＨ₂)_l−(Ｙ)_m−(ＣＨ
   ₂)_n−Ｚ｛式中、Ｙは−ＣＲ⁹Ｒ⁹'−［式中、Ｒ⁹及び
   Ｒ⁹'はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、水酸
   基、Ｃ_１−６低級アルキル基、Ｃ_１−６低級アルコキシ
   基、Ｃ _１−６低級アルキルチオ基、Ｃ_１−６低級アルキ
   ルアミノ基、ジＣ_１−６低級アルキルアミノ基、又は複
   素環基（ここで、当該複素環基は、酸素原子、窒素原子
   及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有
   し、環を構成する原子の数が５乃至１２である。）であ
   る。］、−ＮＲ¹⁰−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子又はＣ
   _１−６低級アルキル基である。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−
   ＳＯ₂−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯＮＨ
   −、−ＮＨＳＯ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−又は
   −ＳＯ₃−であり、Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、水
   酸基、置換されてもよいＣ_１−６低級アルコキシ基、Ｃ
   _１−６低級アルカノイル基、Ｃ_１−６低級アルコキシカ
   ルボニル基、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれ
   ぞれ同一若しくは異なって水素原子、Ｃ_１−６低級アル
   キル基である。）、置換されてもよいアミジノ基、置換
   されてもよいグアニジノ基；カルバモイル基、Ｃ_１−６
   低級アルキルアミノカルボニル基；置換されてもよいＣ
   _６−１８アリール基、置換されてもよいＣ_３−８シクロ
   アルキル基又は置換されてもよい複素環基（当該複素環
   基は上記と同義である。）であり、ｌは０又は１乃至４
   の整数であり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１乃至
   ４の整数である。｝であり、Ｗ'は水素原子であるか、
   Ｗと同一若しくは異なって−(ＣＨ₂)_l−(Ｙ)_m−(ＣＨ₂)
   _n−Ｚ（式中、各記号は上記と同義である。）であり、
   ｐ、ｑ、ｒはそれぞれ同一若しくは異なって０又は１乃
   至４の整数であり、上記＊印は、＊印側がインドール環
   の窒素原子に結合することを意味する。］で表される請
   求項１記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容さ
   れるその塩。
3. 【請求項３】Ｒ²が置換されてもよいＣ_６−１８アリー
   ル基又は置換されてもよいＣ_３−８シクロアルキル基で
   あり、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ同一若し
   くは異なって水素原子、置換されてもよいＣ_１−６低級
   アルキル基又は置換されてもよいＣ_１−６低級アルコキ
   シ基であり、ＷにおけるＹが−ＣＲ⁹Ｒ⁹'−、−ＮＲ¹⁰
   −（式中、Ｒ⁹、Ｒ⁹'及びＲ¹⁰は請求項２記載の通りで
   ある。）、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ₂−であり、Ｗに
   おけるＺが水素原子、水酸基、置換されてもよいＣ
   _１−６低級アルコキシ基、Ｃ_１−６低級アルカノイル
   基、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は請求項２記載
   の通りである。）、置換されてもよいアミジノ基又は置
   換されてもよい複素環基であり、Ｗ'が水素原子である
   請求項２記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容
   されるその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が置換されて
   もよいＣ_６−１８アリール基である請求項２記載のジ置
   換マレイミド化合物又は製薬上許容されるその塩。
5. 【請求項５】 Ｒ⁴が単独でＷであるか、又はＲ⁴とＲ³
   が一緒になって、式 【化９】 （式中、Ｗ、ｐ及びｑは請求項２記載の通りであり、こ
   こでＷ'は水素原子である。）で表される基を形成する
   請求項４記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容
   されるその塩。
6. 【請求項６】 Ｒ⁴がＲ³と一緒になって、式 【化１０】 （式中、Ｗ、ｐ及びｑは請求項２記載の通りであり、こ
   こでＷ'は水素原子である。）で表される基を形成する
   請求項５記載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容
   されるその塩。
7. 【請求項７】 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が水素原子であ
   り、Ｒ²がフェニル基である請求項６記載のジ置換マレ
   イミド化合物又は製薬上許容されるその塩。
8. 【請求項８】 ＷにおけるＺが水酸基、−ＮＲ¹¹Ｒ
   ¹²（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は請求項2記載の通りであ
   る。）又は置換されてもよい複素環基である請求項７記
   載のジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるその
   塩。
9. 【請求項９】 ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
   ４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロ
   ール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−３−
   イル）−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
   ２，５−ジオン、３−（シクロヘキシルアミノ）−４−
   （１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−
   ２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）
   −４−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロ
   ール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−３−
   イル）−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ
   −ピロール−２，５−ジオン、３−［（３−クロロフェ
   ニル）アミノ］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）
   −１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−イン
   ドール−３−イル）−４−［（４−メトキシ−２−メチ
   ルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
   ン、３−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−
   ４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール
   −２，５−ジオン、３−［（２，４−ジフルオロフェニ
   ル）アミノ］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
   １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［（３−ブロモ
   フェニル）アミノ］−４−（１Ｈ−インドール−３−イ
   ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−
   インドール−３−イル）−４−［（２−メチルフェニ
   ル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
   ［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−（１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
   ン、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［（３
   −トリフルオロメチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロ
   ール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−３−
   イル）−４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−１Ｈ−
   ピロール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−インドール−
   ３−イル）−４−［（３−フェノキシフェニル）アミ
   ノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（１Ｈ−
   インドール−３−イル）−４−［（３−イソプロピルフ
   ェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、
   ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（Ｎ−メチ
   ル−Ｎ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−
   ジオン、３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ
   −インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−
   １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（３−ヒ
   ドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−
   ４−［（３−メチルフェニル）アミノ）］−１Ｈ−ピロ
   ール−２，５−ジオン、３−［（３−クロロフェニル）
   アミノ）］−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−
   １Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，
   ５−ジオン、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１
   Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）
   −１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（４−
   ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−
   ４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
   オン、３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−
   ４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インド
   ール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、
   ３−［１−（２−アセトキシエチル）−１Ｈ−インドー
   ル−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロ
   ール−２，５−ジオン、３−［１−（３−ジメチルアミ
   ノプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
   （フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
   ン、３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−
   インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１
   Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（４−ジメ
   チルアミノブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−
   ４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
   オン、３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１
   Ｈ−インドール−３−イル］−４−［（３−メチルフェ
   ニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３
   −［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−イン
   ドール−３−イル］−４−［（３−クロロフェニル）ア
   ミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−
   （３−ジエチルアミノプロピル）−１Ｈ−インドール−
   ３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール
   −２，５−ジオン、３−［１−｛３−［Ｎ−（２−ジメ
   チルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピル｝−
   １Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミ
   ノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−
   ｛３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
   ノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
   （フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
   ン、３−［１−｛２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
   ル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール
   −３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロー
   ル−２，５−ジオン、３−［１−｛３−（Ｎ−ベンジル
   −Ｎ−エチルアミノ）プロピル｝−１Ｈ−インドール−
   ３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール
   −２，５−ジオン、３−［１−｛３−［Ｎ−エチル−Ｎ
   −（４−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−
   インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１
   Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（３−モル
   ホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４
   −（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
   ン、３−［１−（３−ピペリジノプロピル）−１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ
   −ピロール−２，５−ジオン、３−（フェニルアミノ）
   −４−［１−（３−チオモルホリノプロピル）−１Ｈ−
   インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
   オン、３−（フェニルアミノ）−４−［１−（３−ピロ
   リジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−
   イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−
   （３−アザシクロヘプタン−１−イルプロピル）−１Ｈ
   −インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−
   １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−｛３−
   （２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロピル｝
   −１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミ
   ノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−
   ｛３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル｝−１Ｈ
   −インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−
   １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−｛３−
   （４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル｝−１Ｈ
   −インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−
   １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［（クロロフェ
   ニル）アミノ］−４−［１−｛４−（４−ヒドロキシピ
   ペリジノ）ブチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−
   １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−｛５−
   （４−ヒドロキシピペリジノ）ペンチル｝−１Ｈ−イン
   ドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−
   ピロール−２，５−ジオン、３−［１−｛４−（４−メ
   チルピペラジン−１−イル）ブチル｝−１Ｈ−インドー
   ル−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロ
   ール−２，５−ジオン、３−［１−｛３−［３−（ｔｅ
   ｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−デカヒドロ−（４ａ
   Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−２−イル］プロピル｝−
   １Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミ
   ノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（フェニ
   ルアミノ）−４−［１−｛３−（４−ピペリジノピペリ
   ジノ）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−１
   Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−｛３−［４
   −（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プ
   ロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェ
   ニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
   ［１−｛３−（４−カルバモイルピペリジノ）プロピ
   ル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニル
   アミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１
   −｛３−（４−ジメチルアミノピペリジノ）プロピル｝
   −１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミ
   ノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−
   ｛３−（フェニルスルホニル）プロピル｝−１Ｈ−イン
   ドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−
   ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（３−イミダゾ
   ール−１−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イ
   ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
   ５−ジオン、３−（フェニルアミノ）−４−［１−（３
   −ピラゾール−１−イルプロピル）−１Ｈ−インドール
   −３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
   （フェニルアミノ）−４−［１−｛３−（１，２，４−
   トリアゾール−１−イル）プロピル｝−１Ｈ−インドー
   ル−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３
   −［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−［１−（３
   −イミダゾール−１−イルプロピル）−１Ｈ−インドー
   ル−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３
   −［（クロロフェニル）アミノ］−４−［１−（４−イ
   ミダゾール−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−３
   −イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１
   −（５−イミダゾール−１−イルペンチル）−１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ
   −ピロール−２，５−ジオン、３−［（３−クロロフェ
   ニル）アミノ］−４−［１−｛３−（２−メチルイミダ
   ゾール−１−イル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３
   −イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１
   −（３−アミジノチオプロピル）−１Ｈ−インドール−
   ３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール
   −２，５−ジオン 臭化水素酸塩、３−［１−（２，３
   −ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イ
   ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
   ５−ジオン、３−［１−｛３−（ヒドロキシメチル）ベ
   ンジル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェ
   ニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
   ［１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシ−１
   Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）
   −１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−｛２−
   （４−ヒドロキシピペリジノ）エチル｝−１Ｈ−インド
   ール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピ
   ロール−２，５−ジオン、３−［１−｛３−（４−ベン
   ジルピペリジノ）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−
   イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
   ２，５−ジオン、３−［１−｛３−（４−ピロリジニル
   ピペリジノ）プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イ
   ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
   ５−ジオン、３−［１−｛３−［４−（ヒドロキシメチ
   ル）ピペリジノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−
   イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
   ２，５−ジオン、３−［１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−
   ブトキシカルボニル）ピペリジノ］プロピル｝−１Ｈ−
   インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１
   Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［２−メチル−１
   −（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−３
   −イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−
   ２，５−ジオン、３−［２−メチル−１−（３−ピペリ
   ジノプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
   （フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
   ン、３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−
   メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニ
   ルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
   ［２−メチル−１−（３−ピロリジン−１−イルプロピ
   ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニル
   アミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１
   −｛３−（エチルメチルアミノ）プロピル｝−２−メチ
   ル−１−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニ
   ルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
   ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−メトキシ
   −１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミ
   ノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［（３−
   クロロフェニル）アミノ］−４−［１−｛３−（４−メ
   チル−イミダゾール−１−イル）プロピル｝−１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
   ン、３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−［１
   −｛３−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）プロ
   ピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロー
   ル−２，５−ジオン、３−［（３−クロロフェニル）ア
   ミノ］−４−［１−｛３−（４−ヒドロキシメチル−イ
   ミダゾール−１−イル）プロピル｝−１Ｈ−インドール
   −３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン及び３
   −［（３−クロロフェニル）アミノ］−４−［１−｛３
   −（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）
   プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピ
   ロール−２，５−ジオン、３−［１−｛３−（２−メチ
   ル−イミダゾール−１−イル）プロピル｝−１Ｈ−イン
   ドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−
   ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（２−イミダゾ
   ール−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
   ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
   ５−ジオン、３−［１−｛２−（２−メチル−イミダゾ
   ール−１−イル）エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イ
   ル］−４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，
   ５−ジオン、３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−
   ４−［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−
   １Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，
   ５−ジオン、３−［１−（３−イミダゾール−１−イル
   プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
   ［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール
   −２，５−ジオン、３−［（４−ブロモフェニル）アミ
   ノ］−４−［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピ
   ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール
   −２，５−ジオン、３−［１−（３−イミダゾール−１
   −イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４
   −［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］−１
   Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［（４−フルオロ
   フェニル）アミノ］−４−［１−（３−イミダゾール−
   １−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−
   １Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−（３−イ
   ミダゾール−１−イルプロピル）−２−メチル−１Ｈ−
   インドール−３−イル］−４−（フェニルアミノ）−１
   Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（シクロヘキシル
   アミノ）−４−［１−（３−イミダゾール−１−イルプ
   ロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロ
   ール−２，５−ジオン、３−（シクロペンチルアミノ）
   −４−［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）
   −１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−
   ２，５−ジオン、３−（シクロヘプチルアミノ）−４−
   ［１−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１Ｈ
   −インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−
   ジオン、３−［１−（３−イミダゾール−１−イルプロ
   ピル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］
   −４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−
   ジオン、３−（フェニルアミノ）−４−［１−（３−ピ
   ペリジルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１
   Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−（フェニルアミ
   ノ）−４−［１−（４−ピペリジルメチル）−１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオ
   ン、３−［１−｛（１−メチルピペリジン−３−イル）
   メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェ
   ニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−
   ［１−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル｝
   −１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（フェニルアミ
   ノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−［１−
   ｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン
   −４−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］
   −４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−
   ジオン、３−［１−｛（１−カルバモイルピペリジン−
   ４−イル）メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−
   ４−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
   オン及び３−［１−｛（１−アミジノピペリジン−４−
   イル）メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−
   （フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
   塩酸塩からなる群より選ばれる請求項１記載のジ置換マ
   レイミド化合物又は製薬上許容されるその塩。
10. 【請求項１０】下記の構造式で表される化合物からなる
    群より選ばれる請求項１記載のジ置換マレイミド化合物
    又は製薬上許容されるその塩。 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】
11. 【請求項１１】 請求項１乃至１０のいずれかに記載の
    ジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるその塩と
    製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１乃至１０のいずれかに記載の
    ジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるその塩を
    有効成分として含有してなるプロテインキナーゼＣ阻害
    剤。
13. 【請求項１３】 請求項１乃至１０のいずれかに記載の
    ジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるその塩を
    有効成分として含有してなるプロテインキナーゼＣアイ
    ソザイムβ選択的阻害剤。
14. 【請求項１４】 請求項１乃至１３のいずれかに記載の
    ジ置換マレイミド化合物又は製薬上許容されるその塩を
    有効成分として含有してなる糖尿病合併症治療薬。