JP2013227358A - チロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents

チロシンキナーゼの阻害剤 Download PDF

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Paul William Manley
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Abstract

【課題】プロテインキナーゼ活性の阻害を示す、新規な化合物；その化合物の製造法；その化合物を含む医薬組成物：その化合物または医薬組成物の使用を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は式：
Figure 2013227358

［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は本明細書に記載し、説明する意味を有する］
で示される化合物；この化合物の製法；この化合物を含有する医薬組成物；所望によりこの化合物と他種医薬的活性化合物１種またはそれ以上とを配合してあってもよいプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、特に新生物疾患、殊に白血病を治療するための使用；およびそのような疾患の処置方法；を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規な置換ピリミジニルアミノベンズアミド、その化合物を製造する方法、その化合物を含有する医薬組成物、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、特に新生物疾患、殊に白血病、の治療のためのその化合物の使用、およびその疾患の処置方法に関する。この使用および処置方法においては所望により医薬的に活性な他種化合物一種またはそれ以上と組み合わせてもよい。
本発明の背景
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は細胞プロテイン中にある特定のセリン、トレオニンまたはチロシン残基の燐酸化を触媒する酵素である。これら基質プロテインの転写後修飾は細胞の増殖、活性化および／または分化を制御する分子スイッチの働きをする。異常なまたは過剰なＰＫ活性は、良性および悪性な増殖性疾患を含む多数の病状で観察されてきた。多数の症例において、試験管内および生体内ではＰＫ阻害剤の使用によって、たとえば増殖性疾患のような病気を処置することが可能であった。
プロテインキナーゼ阻害剤が多数あり、増殖性その他のＰＫ関連疾患が多数にあることに鑑みて、ＰＫ阻害剤として有用であり、それ故、ＰＴＫ関連疾患の処置に有用な新種の化合物群を提供する必要性は存在し続けている。望まれるものは医薬的に有利な新種のＰＫ阻害性化合物群である。
フィラデルフィア染色体は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の証拠であり、ｂｃｒ遺伝子のＮ−末端エクソンおよびｃ−ａｂｌ遺伝子の主要Ｃ−末端部分（エクソン２〜１１）を含むハイブリッド遺伝子を有する。遺伝子産物は２１０ｋＤのプロテイン（ｐ２１０Ｂｃｒ−Ａｂｌ）である。Ｂｃｒ−ＡｂｌプロテインのＡｂｌ部分はａｂｌチロシンキナーゼを含み、これは野生型ｃ−ａｂｌでは高度に制御されているが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合プロテインでは構成的に活性化されている。無制御なこのチロシンキナーゼは、細胞にある多重なシグナル伝達経路と相互作用して細胞の形質変換と無制御な増殖をもたらす（Lugo et al., Science 247, 1079 ［1990］）。
本発明の一般的な記載
今回、ピリミジニルアミノベンズアミドに属する様々な化合物がプロテインキナーゼ活性の阻害を示すことが発見された。以下に詳記する式Ｉで示される化合物は、特にたとえばｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦ−Ｒ、Ｆｌｔ３、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＥＧＦ−Ｒおよびｃ−Ｋｉｔのようなチロシンキナーゼ１種またはそれ以上ならびにこれらの２種またはそれ以上の組み合わせに対する阻害を示し；本発明による新規なピリミジニルアミノベンズアミドの場合には、これらの化合物は、前記したものおよび／またはその他のプロテインキナーゼ、特に前記のものの阻害に適しており、および／またはこれらの酵素の変異体、特にＢｃｒ−Ａｂｌの変異体、たとえばＧｌｕ２５５→バリン変異体の阻害に適している。この活性のため、本発明の化合物は特にこの種のキナーゼ、特に前記のような形のキナーゼにおける異常なまたは過剰な活性に関連する疾患の処置に使用できる。
本発明の詳細な記載
本発明は式Ｉ：
Figure 2013227358
 ［式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し；
Ｒ２は水素、所望により１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なる残基Ｒ３で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子０個、１個、２個もしくは３個および酸素原子０個もしくは１個および硫黄原子０個もしくは１個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノまたはポリ置換されている；そして
Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子０個、１個、２個もしくは３個および酸素原子０個もしくは１個および硫黄原子０個もしくは１個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ−またはポリ−置換されている；または
Ｒ１およびＲ２が一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい、炭素原子４個、５個もしくは６個を有するアルキレン；炭素原子４個もしくは５個を有するベンズアルキレン；または酸素１個および炭素原子３個もしくは４個を有するオキサアルキレン；あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された、窒素１個および炭素原子３個もしくは４個を有するアザアルキレンを示し；
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す］
で示される化合物およびその化合物のＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩に関する。
本明細書で使用する一般的な用語は、別段の指摘がない限りこの開示の文脈内では好ましくは次の意味を有する：すなわち
接頭語「低級」は炭素原子数７個までで最大７個を含む、特に４個までで最大４個を含む残基を示すが、この残基は直鎖状であるか、または枝分かれ１個または多数を有する分枝状であるかのいずれかである。
化合物、塩などで複数形を用いる場合は、単数の化合物、塩などをも意味すると解する。
不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ,Ｓ）−配置で存在しうるが、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置である。そこで本化合物は異性体混合物または純粋な異性体、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在しうる。
本発明はまた式Ｉで示される化合物で可能性のあるタウトマーにも関する。
低級アルキルは好ましくは１個を含み１個から７個を含み７個まで、好ましくは１個を含み１個から４個を含み４個までのアルキルであって直鎖状または分枝状である；好ましくは、低級アルキルはたとえばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、たとえばｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチルである。低級アルキルは好ましくはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
低級アシルは好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
アリール基は残基の芳香環炭素原子に存在する結合を経て分子に結合する芳香族残基である。好適な態様では、アリールは炭素原子６個から１４個を有する芳香族残基、特にフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上、好ましくは３個まで、特に１個もしくは２個の置換基で置換されている：その置換基は特に次の基から選択される：すなわちアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン低級アルキルメルカプト、特にトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラン（−Ｂ（ＯＨ）２）、ヘテロシクリル、単環もしくは双環のヘテロアリール基およびメチレンジオキシのように環の隣接炭素原子に結合する低級アルキレンジオキシ。アリールはさらに好ましくはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであって、いずれの場合も非置換であるか次の基を含む群から選択された置換基１個または２個で独立に置換されている：すなわちハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；ヒドロキシ；メチルなどの低級アルキルで、トリフルオロメチルなどのハロゲン化低級アルキルで、またはフェニルでエーテル化されたヒドロキシ；メチレンジオキシなど隣接する２個の炭素原子に結合する低級アルキレンジオキシ；メチルまたはプロピルなどの低級アルキル；トリフルオロメチルなどのハロゲン低級アルキル；ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルなどのヒドロキシ低級アルキル；メトキシメチルまたは２−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル；メトキシカルボニルメチルなどの低級アルコキシカルボニル−低級アルキル；１−プロピニルのような低級アルキニル；エステル化カルボキシ特にメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボニル；Ｎ−モノ置換カルバモイル、特にメチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどの低級アルキルでモノ置換されたカルバモイル；アミノ；メチルアミノなどの低級アルキルアミノ；ジメチルアミノまたはジエチルアミノなどのジ低級アルキルアミノ；ピロリジノまたはピペリジノなどの低級アルキレンアミノ；モルホリノなどの低級オキサアルキレンアミノ；ピペラジノなどの低級アザアルキレンアミノ；アセチルアミノまたはベンゾイルアミノなどのアシルアミノ；メチルスルホニルなどの低級アルキルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニル。
シクロアルキル基は好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであって、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上、特に１個もしくは２個の置換基で置換されている。この置換基はアリールの置換基として前記した基、特に好ましくはメチルのような低級アルキル；メトキシまたはエトキシのような低級アルコキシ；またはヒドロキシ、およびさらにオキソまたはベンゾシクロペンチルまたはベンゾシクロヘキシルにおけるようなベンゾ環への縮合から選択される。
置換アルキルは前記のようなアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメチルであって、これには次の基から選択される置換基が１個もしくはそれ以上、特に３個まで存在してもよい：すなわち一次的にはハロゲン特にフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル低級アルコキシカルボニル。トリフルオロメチルは特に好適である。
モノ−もしくはジ置換アミノは特に次の基から互いに独立に選択された残基１個もしくは２個で置換されたアミノである：すなわちメチルのような低級アルキル；２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ低級アルキル；メトキシエチルのような低級アルコキシ−低級アルキル；ベンジルまたは２−フェニルエチルのようなフェニル−低級アルキル；アセチルのような低級アルカノイル；ベンゾイル；置換ベンゾイルであって、ここにフェニル残基は特に置換基１個もしくはそれ以上、好ましくは１個もしくは２個によって置換され、この置換基はニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される；およびフェニル残基が非置換であるか、または特に１個もしくはそれ以上、好ましくは１個もしくは２個のニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される置換基で置換されているフェニル低級アルコキシカルボニル；および好ましくはＮ−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシ低級アルキルアミノ、メトキシエチルのような低級アルコキシ−低級アルキル、ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ；または各フェニル残基が未置換であるか、または特にニトロでまたはアミノでまたはハロゲンで置換されたベンゾイルアミノおよびフェニル低級アルコキシカルボニルアミノを含む群から選択した置換基、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノ。
ジ置換アミノはまたピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノなどの低級アルキレンアミノ、モルホリノなどの低級オキサアルキレンアミノ、またはピペラジノなどの低級アザアルキレンアミノ、またはＮ−メチルピペラジノまたはＮ−メトキシカルボニルピペラジノのようなＮ−置換ピペラジノである。
ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。
エーテル化ヒドロキシは特にｎ−デシルオキシのようなＣ８〜Ｃ２０アルキルオキシであって、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシのような低級アルコキシ（好適）、ベンジルオキシのようなフェニル低級アルコキシ、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシのようなハロゲン低級アルコキシ、または窒素原子１個もしくは２個を有する単環もしくは双環のヘテロアリールで置換された低級アルコキシ、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イルのようなイミダゾリル、ピロリル、１−ベンズイミダゾリルのようなベンズイミダゾリル、ピリジル、特に２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル特に２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルによって置換された低級アルコキシである。
エステル化ヒドロキシは特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ、またはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル低級アルコキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは一次的にはアルキルカルボニル、特にアセチルなどの低級アルカノイルである。
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは特に低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキレン、オキサ低級アルキレンまたはアザ低級アルキレンから独立に選択された置換基１個もしくは２個で置換されており、所望により末端窒素原子が置換されていてもよい。
環の窒素原子０個、１個、２個もしくは３個および酸素原子０個もしくは１個および硫黄原子０個もしくは１個を有し、各基が何れも非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ−置換である単環もしくは双環のヘテロアリール基は、ヘテロアリール残基が式Ｉで示される分子の残余の部分に結合する環内が不飽和なヘテロ環基を示し、好ましくは、結合する環か、所望によりアニール環でもよいが、炭素原子少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から構成される群から選択されるヘテロ原子で置換される環であり；ここに、結合する環は好ましくは環原子５個から１２個、より好ましくは５個または６個を有し；またそれは非置換であるかまたはアリールの置換基として前記した基から選択した置換基１個もしくはそれ以上、特に１個もしくは２個、最も好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシもしくはエトキシのような低級アルコキシまたはヒドロキシによって置換されていてもよい。好ましくは単環もしくは双環のヘテロアリール基は次から選択される：すなわち２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル,イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニルおよびフラニル。
さらに好適には、単環もしくは双環のヘテロアリール基は次から構成される群から選択される：すなわちピロリル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルのようなイミダゾリル、１−ベンズイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、インダゾリル特に５−インダゾリル、ピリジル特に２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、特に２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル特に３−イソキノリニル、キノリニル特に４−または８−キノリニル、インドリル特に３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニルおよびフラニル。本発明の好適な態様の一つではピリジル残基は窒素原子のオルト位がヒドロキシで置換され、それ故少なくとも部分的には対応するタウトマーであるピリジン−（１Ｈ）−２−オンの形で存在する。他の好適な態様の一つではピリミジニル残基は２位および４位の双方がヒドロキシで置換され、それ故ピリミジン−（１Ｈ,３Ｈ）−２,４−ジオンなど数種のタウトマー型として存在する。
ヘテロシクリルは、特に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択されたヘテロ原子１個もしくは２個を有する、不飽和であるか完全にまたは部分的に飽和された５員、６員、７員のヘテロ環系であり、非置換であるかまたは特にメチルのような低級アルキル、ベンジルのようなフェニル−低級アルキル、オキソまたは２−ピペラジニルのようなヘテロアリールで置換され；ヘテロシクリルは特に２−または３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニル、２−または３−モルホリニルなどモルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルである。
塩は特に式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩である。
このような塩はたとえば塩基性窒素原子を有する式Ｉで示される化合物から好ましくは有機または無機の酸によって酸付加塩、特に医薬的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、たとえば塩酸のようなハロゲン酸、硫酸または燐酸である。適当な有機酸は、たとえばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピルスルファミン酸またはアスコルビン酸のようなその他の有機プロトン酸である。
カルボキシまたはスルホのような陰性荷電残基が存在すれば、塩基によっても、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩などアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩のような金属塩またはアンモニアもしくはたとえばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンなど３級モノアミンのような適当な有機アミンで、またはヘテロ環塩基、たとえばＮ−エチルピペリジンもしくはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンでアンモニウム塩などの塩が生成することがある。
塩基性基と酸性基とが同一分子内に存在すると、式Ｉで示される化合物が分子内塩を形成することもある。
分離または精製の目的ではたとえばピクレートまたは過塩素酸など医薬的に許容できない塩も使用できる。治療的使用のためには、医薬的に許容される塩または遊離化合物（医薬製剤の形で使用できれば）が使用され、それ故これらは好適である。
本新規化合物の遊離型と、新規化合物の精製または同定のための中間体として使用できる塩も含めて塩型とは近縁な関係にあるので、たとえば本明細書における遊離化合物についての記載は、適当かつ適切であれば、対応する塩に関する記載でもあることを理解すべきものである。
式Ｉで示される化合物およびそのＮ−オキシドは本明細書に記載する有益な医薬的性質を有する。
本発明化合物のｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−ＡｂｌおよびＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果は以下のようにして証明できる：
ｃ−Ａｂｌプロテインチロシンキナーゼに対する活性の試験。この試験は次のフィルター結合検定法として行う：ｃ−ＡｂｌのＨｉｓタッグキナーゼドメインをクローニングし、バキュロウイルス／Ｓｆ９システム系内で発現する（Bhat et al, J. Biol. Chem. 272, 16170〜5 （1997）に記載）。３７ｋＤのプロテイン（ｃ−Ａｂｌ キナーゼ）をコバルト金属キレートカラム、続いてアニオン交換カラムの２段階操作で精製して、１〜２ｍｇ／Ｌの収率でＳｆ９細胞を得る。このｃ−Ａｂｌキナーゼの純度はクーマジーブルー染色後のＳＤＳ−ＰＡＧＥで判定すれば＞９０％である。検定系は次を含む：ｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭ−トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１０μＭ−Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ−ＤＴＴおよび０.０６μＣｉ／検定［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭ−ＡＴＰ）；３０μｇ／ｍＬポリ−Ａｌａ,Ｇｌｕ,Ｌｙｓ,Ｔｙｒ−６：２：５：１（Poly-AEKY, Sigma P1152）１％ＤＭＳＯ存在下使用、全容積３０μＬ。２５０ｍＭ−ＥＤＴＡ１０μＬを加えて反応を終結させ、反応混合物３０μＬを予め５分間メタノールに浸漬し、水洗し、次に０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸漬し、真空源を遮断してある真空用管系に装着したImmobilon-PVDF膜（Millipore, Bedford. MA, 米国）に移す。標本全部をスポットした後、真空系に連結し、各ウェルを０.５％Ｈ３ＰＯ４２００μＬで洗浄する。膜を取り、振盪機上０.５％Ｈ３ＰＯ４で４回およびエタノールで１回洗浄する。膜を常温で乾燥後、Packard TopCount９６−ウェルフレームに装着し、Microscint TM （Packard）１０μＬ／ウェルを加え、カウントする。
Ｂｃｒ−Ａｂｌに対する活性の試験。ｐ２１０Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ベクターｐＧＤｐ２１０Ｂｃｒ／Ａｂｌ（３２Ｄ−Ｂｃｒ／Ａｂｌ）で形質転換したマウス骨髄始原細胞系列３２Ｄｃｌ３をJ. Griffin（Dana Faber Cancer Institute, Bosten, MA, USA）から入手した。この細胞は構成的に活性なａｂｌキナーゼおよび増殖成長因子を独立に有する融合Ｂｃｒ−Ａｂｌプロテインを発現する。この細胞をＲＰＭＩ１６４０（AMIMED）、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ−グルタミン（Gibco）（「完全培地」）に散布し、凍結培地（９５％ＦＣＳ、５％ＤＭＳＯ（SIGMA））中、バイアル当り２Ｘ１０６細胞量を凍結して貯蔵用標本を調製する。解凍後、最大１０〜１２代の間の細胞を実験に使用する。
細胞検定には、化合物をＤＭＳＯに溶解し、完全培地で希釈して出発濃度１０μＭとし、続いて完全培地で順次一連の３倍希釈を行う。完全培地５０μＬ中の３２Ｄ−Ｂｃｒ／Ａｂｌ細胞２０００００個を９６ウェル丸底組織培養プレートの各ウェルに植菌する。被験化合物の一連の順次３倍希釈物をウェル当り５０μＬを三重に細胞に添加する。未処置の細胞を対照に使用する。化合物を細胞とともに９０分間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーションし、続いて組織培養プレートを１３００ｒｐｍ（Beckmann GPR centrifuge）で遠心分離し、ペレット化された細胞が剥れないように注意しながら上清液を吸引除去する。細胞ペレットに１５０μＬの溶菌緩衝液（５０ｍＭ−トリス／ＨＣｌ・ｐＨ７.４、１５０ｍＭ−塩化ナトリウム、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０、２ｍＭ−オルトバナジン酸ナトリウム塩、１ｍＭ−ＰＭＳＦ、５０μｇ／ｍＬアプロチニン（aprotinin）および８０μｇ／ｍＬリューペプチン（leupeptin））を加えて溶菌し、直ちにＥＬＩＳＡに使用するか、または使用するまでプレート中、−２０℃で凍結保存する。
黒色ＥＬＩＳＡプレート（Packard HTRF-96 black プレート）を５０ｎｇ／ウェルのUpstate製ウサギポリクローナル抗ａｂｌ−ＳＨ３ドメインＡｂ０６−４６６のＰＢＳ５０μＬ溶液を用いて一夜４℃でプレコートする。０.０５％トゥィーン２０（PBST）および０．５％TopBlock（Juro）含有ＰＢＳ２００μＬ／ウェルで３回洗浄後、残留するプロテイン結合部位を２００μＬ／ウェルのPBST、３％TopBlockを用いて室温で４時間ブロックし、続いて未処理細胞または化合物処理細胞の溶解物（ウェル当り２０μｇ全プロテイン）５０μＬと４℃で３〜４時間インキュベーションする。３回洗浄後、ブロック緩衝液で０.２μｇ／ｍＬに希釈しアルカリホスファターゼ（Zymed）で標識した抗ホスホチロシンＡｂ−ＰＹ２０（ＡＰ）５０μＬ／ウェルを加えて一夜インキュベーションする（４℃）。全てのインキュベーション段階で、プレートはプレートシーラー（Costar）で覆う。最後にさらにプレートを洗浄緩衝液で３回および脱イオン水で１回洗浄した後、９０μＬ／ウェルのＡＰ−基質CDPStar RTU with Emerald IIを加える。プレートをPackard TopSealTM-A プレートシーラーで覆い、室温暗所で４５分間インキュベーションし、Packard Top Count Microplate Scintillation Counter（Top Count）を用いて毎秒カウント数（ＣＰＳ）を測定してルミネッセンスを定量する。未処置３２Ｄ−Ｂｃｒ／Ａｂｌ細胞の溶菌液について得たＥＬＩＳＡ測定値（ＣＰＳ）と検定バックグラウンド（細胞溶解物以外の全成分含有）から得た測定値との間の差を算出し、細胞内に存在する構成的に燐酸化されたＢｃｒ−Ａｂｌプロテインを１００％反映する値と解釈する。Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ活性に対する化合物の活性はＢｃｒ−Ａｂｌ燐酸化の減少％として表示する。ＩＣ５０およびＩＣ９０の値はグラフの外挿によって用量反応曲線で測定する。
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する活性の試験。この試験はＦｌｔ−１／ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを用いて行う。操作法の詳細は以下の通りである：キナーゼ溶液３０μＬ（Ｆｌｔ−１キナーゼドメインShibuya et al. Oncogene, 5, 519〜24 ［1990］１０ｎｇ、２０ｍＭ−トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、３ｍＭ−二塩化マンガン（ＭｎＣｌ２）、３ｍＭ−塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１０μＭ−バナジン酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍＬポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００００、１ｍＭ−ジチオスレイトール、３μｇ／μＬポリ（Ｇｌｕ,Ｔｙｒ）４：１（Sigma, Buchs, スイス）、８μＭ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ（０.２μＣｉ）および１％ＤＭＳＯを含有する溶液）と０〜１００μＭ−被験化合物とを１０分間室温で一緒にインキュベーションする。次にこの反応を０.２５Ｍ−メチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７を１０μＬ加えて停止させる。多チャネルディスペンサー（LAB SYSTEMS, 米国）を用いて、２０μＬ量をGibco-BRLマイクロタイターフィルターマニフォルドを通してＰＶＤＦ（＝ポリビニルジフルオリド）Immobilon P膜（Millipore, Bedford, 米国）に適用し、真空にする。液を完全に除去後、膜を０.５％燐酸（Ｈ３ＰＯ４）を入れた浴中で４回およびエタノールで１回、毎回振盪しながら１０分間インキュベーションして順次洗浄し、次にHewlett Packard TopCount Manifoldに装着し、Microscint（登録商標）（β−シンチレーションカウンター液）１０μＬを添加後、放射能を測定する。ＩＣ５０値は少なくとも４濃度（通常０.０１、０.１、１および１０μＭ）における各化合物の阻害百分率の線形回帰分析によって決定する。式Ｉで示される化合物に見出されるＩＣ５０値は１〜１００００ｎＭの範囲内、好ましくは１〜１００ｎＭの範囲内にある。
ＶＥＧＦ誘導ＫＤＲ受容体自己燐酸化の阻害は細胞を用いる更なる試験管内実験で確認できる：ヒトＶＥＧＦ受容体（ＫＤＲ）を永続的に発現する形質転換ＣＨＯ細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）含有完全培地中、６ウェル細胞培養プレートに植菌し、５％ＣＯ２下に密集増殖の約８０％に至るまで３７℃でインキュベーションする。次に被験化合物を培養培地（ＦＣＳ不含、０.１％ウシ血清アルブミン含有）で希釈し、細胞に加える（対照は被験化合物不含培地）。３７℃で２時間インキュベーション後、組換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０μｇ／ｍＬである。さらに３７℃で５分間インキュベーションした後、細胞を氷冷ＰＢＳ（燐酸緩衝食塩水）で２回洗浄し、直ちにウェル当り溶菌緩衝液１００μＬで溶解する。次に溶解物を遠心分離して細胞核を去り、上清液のプロテイン濃度を市販のプロテイン検定法（BIORAD）で測定する。溶解液は直ちに使用するか、または所望により−２０℃で保存する。
サンドイッチＥＬＩＳＡを行ってＫＤＲ受容体燐酸化を測定する：ＫＤＲに対するモノクローナル抗体（たとえば Mab 1495.12.14）を黒色ＥＬＩＳＡプレート（PackardのOptiplateTM HTRF-96）上に固定化する。次にプレートを洗浄し、残存する遊離プロテイン結合部位を１％ＢＳＡのＰＢＳ溶液で飽和する。細胞溶解物（ウェル当りプロテイン２０μｇ）をこのプレート中でアルカリホスファターゼ（PY20：AP、Transduction Laboratories）に結合した抗ホスホチロシン抗体とともに一夜４℃でインキュベーションする。プレートを再度洗浄し、次に捕捉された燐酸化受容体への抗ホスホチロシン抗体の結合をルミネッセンスＡＰ基質（CDP-Star, ready to use, with Emerald II：TROPIX）を用いて確認する。ルミネッセンスをPackard Top Countマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Top Count）で測定する。ポジティブコントロール（ＶＥＧＦで刺激）のシグナルとネガティブコントロール（ＶＥＧＦ刺激なし）のシグナルとの間の差はＶＥＧＦ誘導ＫＤＲ受容体燐酸化（＝１００％）に対応する。被験物質の活性はＶＥＧＦ誘導ＫＤＲ受容体燐酸化の阻害％として算出するが、ここに、最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をＥＤ５０（５０％阻害に有効な用量）と規定する。好ましくは本明細書の式Ｉで示される化合物は０.２５ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは０.２５〜２５０ｎＭの範囲のＥＤ５０値を示す。
式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドは、栄養因子が介在するシグナルトランスダクションに関与する他のチロシンキナーゼも様々な程度に阻害するが、このキナーゼはたとえばＢｃｒ−ＡｂｌおよびＡｂｌキナーゼ、Ａｒｇ、Ｓｒｃ族からのキナーゼ、特にｃ−Ｓｒｃキナーゼ、ＬｃｋおよびＦｙｎ；ＥＧＦ族のキナーゼ、たとえばｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；インスリン様成長因子受容体キナーゼ（ＩＧＦ−１キナーゼ）、特にＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ族のメンバー、たとえばＰＤＧＦ受容体キナーゼ、ＣＳＦ−１受容体キナーゼ、Ｋｉｔ受容体キナーゼおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼ；およびまたセリン／トレオニンキナーゼであって、これらは全てヒトの細胞を含む哺乳類細胞の増殖制御と形質変換に一定の役割を果たす。
ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ（ＨＥＲ−２）の阻害はたとえばＥＧＦ−Ｒプロテインキナーゼの阻害と同様の方法で既知の操作法を使用して測定できる。
本研究に基づき、本発明の式Ｉで示される化合物は特にプロテインキナーゼに依存する疾患、特に増殖性疾患に対する治療効果を示す。
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性に対する阻害剤としての作用効果に基づいて、式Ｉで示される化合物は一次的に血管の増殖を阻害するので、たとえば無制御な脈管形成に関連する多数の疾患、特に眼血管新成に起因する疾患；特に糖尿病性網脈症または加齢関連斑変性のような網膜症；乾癬；血管腫のような血管芽細胞腫；糖尿病性腎障害、悪性萎縮腎など慢性または急性腎臓疾患のような糸球体間質細胞増殖性疾患；血栓性微小血管障害症候群または移植拒絶；または、特に腎炎のような炎症性腎疾患；特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎炎、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、糖尿病、子宮内膜炎、慢性喘息、および特に乳癌、直腸癌、肺癌（特に小細胞肺癌）、前立腺癌またはカポジ肉腫のような新生物疾患（固形癌および白血病その他の体液性腫瘍、特にｃ−ｋｉｔ、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１またはＦｌｔ−３を発現するもの）に対して有効である。式Ｉで示される化合物（またはそのＮ−オキシド）は腫瘍の増殖を阻害するが、特に腫瘍の転移拡大および微小転移の増殖を予防するのに適している。
式Ｉで示される化合物は単独でまたは他の治療剤１種またはそれ以上と併用して投与でき、可能な併用療法は固定化された合剤の形でまたは本発明の化合物と他の薬剤１種またはそれ以上を順次投与または互いに独立に投与または固定化された合剤と他の治療剤１種またはそれ以上との混合投与の形を取ることができる。式Ｉで示される化合物はその上にまたはこれに加えて化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはこれらの併用と組み合わせて白血病治療のような腫瘍治療のために投与することができる。前記のように他の治療法に関連してアジュバント療法のような長期治療も可能である。他の処置には腫瘍退行後の患者での病状維持またはたとえば危険な状態の患者での化学的予防がある。
可能性のある併用療法に用いる治療剤は特に細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物１種またはそれ以上であり、たとえばインダルビシン、シタラビン、インターフェロン、ヒドロキシウレア、ビスルファン、ポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼの阻害剤、特にプロテインキナーゼＣのようなセリン／スレオニンプロテインキナーゼの阻害剤、表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼのようなチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、サイトカイン、ＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−βのような負の増殖制御剤、アロマターゼ阻害剤、古典的細胞増殖抑制剤、およびＳＨ２ドメインと燐酸化プロテインとの相互作用の阻害剤、を含む群から選択される１種または数種の化学療法剤がある。
本発明の化合物はヒトの処置（予防および好ましくは治療）のために有用であるばかりでなく、たとえばマウス、ウサギまたはラットまたはモルモットのようなげっ歯類などの商業的に有用な動物のような他の温血動物の処置にも有用である。各化合物は他の化合物と比較するために用いる、前記試験系において標準品としても使用できる。
一般的に言えば、本発明はまた式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドの試験管内または生体内におけるチロシンキナーゼ活性を阻害するための使用に関する。
後記する式Ｉで示される好適な化合物およびそのＮ−オキシドの群では前記一般的定義における置換基の定義を、たとえばより一般的な定義をより特定的な定義に、または特に好適であると特性付けられた定義に置換して合理的に使用してもよい。
殊に、本発明は式Ｉで示される特別な化合物およびそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩に関し、その式中では、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し；
Ｒ２は水素、所望により同一または相違する１個もしくは２個の残基Ｒ３で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または窒素原子１個、２個もしくは３個または硫黄原子１個を含む単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、そのアリールおよびヘテロアリール基は何れも非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている；そして
Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、フラノイル、チエノイルまたは環の窒素原子１個、２個もしくは３個および環酸素原子０個もしくは１個および環硫黄原子０個もしくは１個を含む単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、このアリールおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている；または式中、
Ｒ１およびＲ２が一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい炭素原子４個もしくは５個を有するアルキレン；またはアルキレン基に炭素原子４個もしくは５個を有するベンズアルキレン；または酸素原子１個および炭素原子３個もしくは４個を有するオキサアルキレン；あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された、窒素原子１個および炭素原子３個もしくは４個を有するアザアルキレンを示し；そして
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す。
より特定的には本発明は式Ｉで示される特別な化合物およびそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩に関し、その式中では、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し；
Ｒ２は水素、所望により同一または相違するＲ３残基１個もしくは２個で置換されていてもよい低級アルキル、シクロペンチル、ベンズシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、Ｎ−置換ピペリジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキソアゼピニル、オキサアゼピニル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニル、または窒素原子１個もしくは２個を含む単環もしくは双環のヘテロアリール基であって、このフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されているもの、チエニル、または低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチエニルを示し；そして
Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、ピロリジノ、オキソピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリノ、オキソイミダゾリノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フリル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニルまたは窒素原子１個もしくは２個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、このフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている；または式中、
Ｒ１およびＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい炭素原子４個もしくは５個を有するアルキレン；またはアルキレン基に炭素原子４個もしくは５個を有するベンズアルキレン；または酸素１個および炭素原子４個を有するオキサアルキレン；あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された窒素１個および炭素原子４個を有するアザアルキレンを示し；
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す。
さらに特定的には、本発明は式Ｉで示される化合物およびＮ−オキシドまたはその化合物の医薬的に許容される塩であるが、その式中では、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し；
Ｒ２は水素；所望によりＲ３残基１個で、フェニル基２個で、低級アルコキシカルボニル基２個で、フェニルと低級アルコキシカルボニルとで、またはヒドロキシフェニルと低級アルコキシカルボニルとで置換されていてもよい低級アルキル；シクロペンチル；ベンズシクロペンチル；シクロヘキシル；ピロリジニル；オキサゾリニル；ピペリジニル；Ｎ−低級アルキルピペリジニル；Ｎ−ベンジルピペリジニル；Ｎ−ピリミジニルピペリジニル；モルホリニル；アゼピニル；オキソアゼピニル；オキサアゼピニル；フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニルまたは窒素原子１個もしくは２個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、このフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたは低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルピペリジノ低級アルキル、Ｎ−低級アルキルピペラジノ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、１Ｈ−イミダゾリル低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルキルでまたはヒドロキシ低級アルキルでまたは低級アルコキシ−低級アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ、１Ｈ−イミダゾリル、モノ−もしくはジ低級アルキル−１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル、ピリジル、ハロゲンまたはベンゾイルから構成される群から選択された置換基１個もしくは２個で置換されている；チエニル；または低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチエニルを示し；そして
Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルでまたはフェニルでまたは低級アルキレンでモノ−もしくはジ置換されたカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、ピロリジノ、オキソピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリノ、オキソイミダゾリノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フリル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニルまたは窒素原子１個もしくは２個を持ち単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、そのフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたは低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルキルでまたはヒドロキシ低級アルキルでまたは低級アルコキシ−低級アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、Ｎ−低級アルコキシカルボニルピペラジノ、フェニル、ピリジル、１Ｈ−イミダゾリル、低級アルキル−１Ｈ−イミダゾリル、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、低級アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲンまたはベンゾイルから構成される群から選択した置換基１個もしくは２個で置換されている；または式中、
Ｒ１およびＲ２が一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ベンゾイルアミノ、ピペリジノ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい炭素原子４個もしくは５個を有するアルキレン；またはアルキレン基に炭素原子４個もしくは５個を有するベンズアルキレン；または酸素１個および炭素原子４個を有するオキサアルキレン；あるいは窒素が非置換であるかまたは窒素が低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、低級アルキルでまたはフェニルでまたは低級アルキレンでまたはオキサ低級アルキレンでＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換されたカルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換された窒素１個および炭素原子４個を有するアザアルキレンを示す：そして
Ｒ４は水素または低級アルキルを示す。
式Ｉで示される好適な一群の化合物およびそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩の式Ｉでは、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたはベンジルを示し；
Ｒ２は所望により１個のＲ３残基で、フェニル基２個で、低級アルコキシカルボニル基２個で、フェニルと低級アルコキシカルボニルとでまたはヒドロキシフェニルと低級アルコキシカルボニルとで置換されていてもよい低級アルキル；シクロペンチル；ベンズシクロペンチル；シクロヘキシル；ピロリジニル；ピペリジニル；Ｎ−低級アルキルピペリジニル；Ｎ−ベンジルピペリジニル；Ｎ−ピリミジニルピペリジニル；モルホリニル；アゼピニル；オキソアゼピニル；フェニル；ナフタリニル；テトラヒドロナフタリニル；ピリジル；低級アルキルピリジル；キノリニル；チエニル；低級アルコキシカルボニルメチルチエニル；または低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルピペリジノ低級アルキル、Ｎ−低級アルキルピペラジノ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、１Ｈ−イミダゾリル低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルキルでまたはヒドロキシ低級アルキルでまたは低級アルコキシ−低級アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ、１Ｈ−イミダゾリル、低級アルキル−１Ｈ−イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、フェニル、ピリジル、ハロゲンまたはベンゾイルから構成される群から選択された置換基１個もしくは２個で置換されたフェニルを示し；そして
Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、ピロリジノ、オキソピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリノ、オキソイミダゾリノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニル、フリル、窒素原子１個もしくは２個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基であってそのヘテロアリール基は非置換であるかまたは低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシでモノ−もしくはジ置換されているか、またはそのフェニルは低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルキルでまたはヒドロキシ低級アルキルでまたは低級アルコキシ−低級アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、Ｎ−低級アルコキシカルボニルピペラジノ、フェニル、ピリジル、１Ｈ−イミダゾリル、低級アルキル−１Ｈ−イミダゾリル、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、ハロゲンまたはベンゾイルから構成される群から選択される置換基１個もしくは２個で置換されている；または式中、
Ｒ１およびＲ２は一体となって所望によりフェニル、ヒドロキシ、アミノ、ベンゾイルアミノもしくはピペリジノでモノ−もしくはジ置換されていてもよい炭素原子４個もしくは５個を有するアルキレン；アルキレン基に炭素原子４個もしくは５個を有するベンズアルキレン；酸素１個および炭素原子４個を有するオキサアルキレン；あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ピロリジノカルボニル低級アルキル、モルホリノカルボニル低級アルキル、シクロペンチル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換された窒素１個および炭素原子４個を有するアザアルキレンを示し；
Ｒ４は水素またはメチルを示す、
特に好適な一群の化合物は式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩であって、その式中では、
Ｒ１は水素を示し、そして
Ｒ２はトリフルオロメチルで置換されたフェニル、特に３−トリフルオロメチルフェニルを示し、所望によりさらに次から構成される群から選択された置換基で置換されていてもよい：すなわち１−ヒドロキシ−１−メチルエチルなどヒドロキシ低級アルキル、メチルアミノまたはエチルアミノなど低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−１−プロピルアミノまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルアミノなどヒドロキシ低級アルキルアミノ、ジエチルアミノなどジ低級アルキルアミノ、１Ｈ−イミダゾリル、２−または４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルなど低級アルキル−１Ｈ−イミダゾリル、カルバモイル、メチルカルバモイルなど低級アルキルカルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノなど低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、メトキシなど低級アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは２,２,２−トリフルオロエトキシなどフルオロ低級アルコキシ、フェニル、２−、３−または４−ピリジルなどピリジルおよびクロロまたはフルオロなどハロゲンを示し；
Ｒ４はメチルを示す。
本発明の式Ｉで示される化合物およびそのＮ−オキシドおよび医薬的に許容される塩の好適な態様の一つでは：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は下記でモノ−もしくはジ置換されたフェニルを示す：イミダゾール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ビス（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノ、低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フェニル、ピリジル、非置換であるかまたは低級アルキルでモノ−もしくはジ置換されたイミダゾリル、あるいはＮ−低級アルキルカルバモイル；そして
Ｒ４は低級アルキルである。
実施例の化合物は殊に好適である。
次の化合物は殊に好適である：
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］］アミノベンズアニリド、
４−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
２（Ｒ）−および２（Ｓ）−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイルアミノ］プロパン酸、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（８−キノリニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−［トリフルオロメトキシ］フェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（２−ピロリジノエチル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−ピロリジノフェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（１−［２−ピリミジニル］−４−ピペリジニル］）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジ［２−メトキシエチル］アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−［１Ｈ−イミダゾリル］−３−トリフルオロメチルフェニル］）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（２−ピロリジノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジエチルアミノブチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２− ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
２（Ｒ）−および２（Ｓ）−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイルアミノ］−３−［４−ヒドロキシフェニル］プロパン酸メチル、
Ｎ−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−［３−［２−（１Ｈ−イミダゾリル）エトキシ］フェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［３−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（４−ピロリジノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−モルホリノ−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−エチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）−５−トリフルオロフェニル］ベンズアミド、
Ｎ−［３−［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロポキシ］フェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）−３−トリフルオロフェニル］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−トリフルオロフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［３−メチルカルバモイル−５−トリフルオロフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［３−メチルカルバモイル−５−モルホリノ］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド。
殊に好適なさらなる化合物には次のようなものである：
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
（±）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［４−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（２,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、そして
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド。
本発明はまた本発明の好適なアミドを製造するための中間体である４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸および３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸に関する。
特に、本発明は式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは可能ならばそのタウトマーまたはそのような化合物の医薬的に許容される塩の使用、すなわちプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置に使用する医薬組成物を製造するための使用に関する。ここではこの疾患は新生物疾患である。
殊に、本発明は式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは可能ならばそのタウトマーまたはそのような化合物の医薬的に許容される塩の使用、すなわちＡｂｌチロシンキナーゼ活性の阻害に応答する白血病を処置するための医薬組成物を製造するための使用に関する。
さらに本発明は、各残基と記号が前記の意味を有する式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩のプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患に有効な量をこの処置を必要とする温血動物に投与することを含む、該疾患の処置方法を提供する。
本発明の化合物は今までに本発明の新規化合物には適用されたことはないが、それ自体公知の製法で、特に式Ｉで示される化合物の合成によって特徴付けられる製法によって製造してもよい。この製法では、記号Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が式Ｉについて定義したものである式ＩＩ：
Figure 2013227358
 ［式中、Ｒ４は式Ｉで示される化合物について定義したものと同意義である］、
で示される、４−Ｒ４−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸またはそのカルボキシ基−ＣＯＯＨが活性型である誘導体と式ＩＩＩ：
Figure 2013227358
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉで示される化合物について定義したものと同意義である］、
で示されるアミンとを、所望により脱水剤および不活性塩基および／または適当な触媒の存在下、または所望により不活性溶媒の存在下に反応させることを特徴とする式Ｉで示される化合物の合成法である。
ここに前記化合物ＩＩおよびＩＩＩは所望によりその官能基が保護されていてもよくおよび／または塩形成基があり、かつ塩型での反応が可能であれば塩型であってもよい；
式Ｉで示される化合物の保護誘導体にある保護基は何れも除去するが；所望ならば、得られる式Ｉで示される化合物を式Ｉで示される他の化合物またはそのＮ−オキシドに変換し；式Ｉで示される遊離の化合物を塩に変換し；得られる式Ｉで示される化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し；および／または式Ｉで示される化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離；してもよい。
製造方法の詳細な説明：
式ＩＩで示される化合物のカルボキシ基が活性型である誘導体は特に反応性エステル、反応性無水物または反応性環状アミドである。
式ＩＩで示される酸の反応性エステルは特にエステル化残基の結合炭素原子が不飽和なエステル、たとえばビニルエステル型エステル、たとえば真のビニルエステル（たとえば、対応するエステルと酢酸ビニルとのエステル交換で得られる；活性ビニルエステル法）、カルバモイルビニルエステル（たとえば、対応する酸のイソオキサゾリウム試薬；１,２−オキサゾリウムを用いる処理で得られる；またはＷｏｏｄｗａｒｄ法）、または１−低級アルコキシビニルエステル（たとえば、対応する酸を低級アルコキシアセチレンで処置して得られる；エトキシアセチレン法）、またはＮ,Ｎ'−ジ置換アミジノエステルのようなアミジノ型エステル（たとえば、対応する酸の適当なＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド、たとえばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドでの処理で得られる；カルボジイミド法）、またはＮ,Ｎ−ジ置換アミジノエステル（たとえば、対応する酸のＮ,Ｎ−ジ置換シアナミドでの処理で得られる；シアナミド法）、または適当なアリールエステル、特に電子吸引性置換基で適当に置換されたフェニルエステル（たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤存在下の、対応する酸の適当に置換されたフェノール、たとえば４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニルフェノール、２,４,５−トリクロロフェノール、２,３,４,５,６−ペンタクロロフェノールまたは４−フェニルジアゾフェノールによる処理で得られる；活性アリールエステル法）、シアノメチルエステル（たとえば、対応する酸のクロロアセトニトリルによる塩基存在下の処理で得られる；シアノメチルエステル法）、チオエステル、特に非置換であるかまたはたとえばニトロで置換されたフェニルチオエステル（たとえば、対応する酸を中でも無水物またはカルボジイミド法によって非置換であるかまたはたとえばニトロで置換したチオフェノールで処理して得られる；活性チオールエステル法）、またはアミノまたはアミドエステル（たとえば、対応する酸を、たとえば無水物またはカルボジイミド法によってＮ−ヒドロキシアミノまたはＮ−ヒドロキシアミド化合物、たとえば Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタリミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理して得られる；活性Ｎ−ヒドロキシエステル法）、またはシリルエステル（たとえば、対応する酸とシリル化剤、たとえばヘキサメチルジシラザンとの処置で得られる；ヒドロキシ基とは容易に反応するがアミノ基とは反応しない）である。
式ＩＩで示される酸の無水物は該酸の対称または好ましくは混合無水物であってもよい、たとえば無機酸との無水物たとえば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（たとえば、対応する酸の塩化チオニル、五塩化燐または塩化オキサリルによる処理で得られる；酸塩化物法）、アジド（たとえば、対応する酸エステルから対応するヒドラジド処理および亜硝酸での処理で得られる；アジド法）、または炭酸セミ誘導体たとえば対応するエステル、たとえば炭酸低級アルキルセミエステルとの無水物（たとえば、対応する酸のハロギ酸、たとえばクロロギ酸、酸低級アルキルエステルまたは１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１,２−ジヒドロキノリン、たとえば１−低級アルコキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリンでの処理で得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）、またはジハロゲン化剤、特にジクロル化燐酸との無水物（たとえば、対応する酸のオキシ塩化燐での処理で得られる；オキシ塩化燐法）、または有機酸との無水物、たとえば有機カルボン酸との混合無水物（たとえば、対応する酸の非置換であるかまたは置換低級アルカン−またはフェニルアルカン−カルボン酸ハライド、たとえばフェニル酢酸塩化物、ピバリン酸塩化物またはトリフルオロ酢酸塩化物での処理で得られる；混合カルボン酸無水物法）、または有機スルホン酸との無水物（たとえば、対応する酸の塩、たとえばアルカリ金属塩の適当な有機スルホン酸ハライド、たとえば低級アルカン−またはアリール−、たとえばメタン−またはｐ−トルエン−スルホン酸の塩化物を用いる処理で得られる；混合スルホン酸無水物法）、または有機ホスホン酸との無水物（たとえば、対応する酸の適当な有機ホスホン酸無水物またはホスホン酸シアニドでの処理で得られる；混合ホスホン酸無水物法）、および対称無水物（たとえば、対応する酸のカルボジイミドまたは１−ジエチルアミノプロピン存在下での縮合で得られる；対称酸無水物法）。
適当な環状アミドは特に芳香族性５員ジアザ環とのアミド、たとえばイミダゾール類、たとえばイミダゾールとのアミド（たとえば、対応する酸のＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールでの処理；イミダゾリド法で得られる）またはピラゾール、たとえば３,５−ジメチル−ピラゾール（たとえば、酸ヒドラジドのアセチルアセトンによる処理による；ピラゾリド法で得られる）である。
カルボキシ基が活性化型の式ＩＩで示される酸の誘導体は好ましくは反応器内で製造する。たとえばＮ,Ｎ'−ジ置換アミジノエステルは反応容器中、式ＩＩで示される酸と式ＩＩＩで示されるアミンとの混合物を適当なＮ,Ｎ−ジ置換カルボジイミド、たとえばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド存在下に反応させて製造できる。式ＩＩで示される酸と有機ホスホン酸との反応性混合無水物は反応容器中、適当な塩基、好ましくは３級アミン、たとえばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンの存在下に、たとえばプロピルホスホン無水物またはジエチルシアノホスホン酸エステルとの反応で製造してもよい。
これらの反応はそれ自体公知の方法で実施できる、反応条件は特に、式ＩＩで示されるカルボン酸のカルボキシル基が活性化されているか否かに依存し、通常適当な溶媒または希釈剤またはその混合物の存在下に、所望により縮合剤の存在下に、たとえば反応にあずかるカルボキシ基が無水物の時は、酸結合剤があってもよく、冷却または加熱してもよく、たとえば温度範囲は約−３０℃〜約＋１５０℃、特に約０℃〜＋１００℃、好ましくは室温（約＋２０℃）〜＋７０℃で、開放または密閉反応容器内でおよび／または不活性ガスたとえば窒素雰囲気下に行ってもよい。通常の縮合剤は、たとえば、カルボジイミド、たとえばＮ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシル−またはＮ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド、適当なカルボニル化合物、たとえば カルボニルジイミダゾール、または１,２−オキサゾリウム化合物、たとえば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３'−スルホネートおよび２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩、または適当なアシルアミノ化合物、たとえば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンである。通常の酸結合縮合剤は、たとえば、炭酸アルカリ金属または炭酸水素アルカリ金属たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム（通常硫酸塩と一緒に）、または有機塩基、たとえば通常ピリジンまたはトリエチルアミンまたは立体障害トリ−低級アルキルアミン、たとえばＮ,Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンである。
好適な変形では、式ＩＩで示されるカルボン酸を式ＩＩＩで示されるアミンと適当な溶媒、たとえばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、プロピルホスホン酸無水物またはジエチルシアノ燐酸とトリエチルアミンとの存在下に、１〜４８時間にわたって〜約５０℃、好ましくは室温で反応させる。
保護基
式ＩＩＩで示される化合物内の他の官能基、たとえばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト、１個もしくはそれ以上が反応に関与させないために保護する必要があれば、これらをアミド、殊にペプチド化合物、セファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖類の合成に通常使用する基とする。
ある保護基は既に前駆体に存在してもよく、また問題の官能基が望ましくない二次的反応、たとえばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解その他の同様な反応など、を受けないように保護しなければならない。たとえば望ましくない二次的反応なしに、典型的には加溶媒分解、還元、光学分解または、たとえば生理的条件に類似の条件下の酵素活性によって、最終産物には存在しなくする除去に向いているかどうかが保護基の特性である。専門家は本明細書に記述する反応にどの保護基が適当であるかを知っているか、または容易に確定できる。
そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびその除去反応は、たとえば前記のペプチド合成に関する標準的な参考書、および保護基の専門書、たとえばJ. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、"Methoden der organischen Chemie" （有機化学の方法）, Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 およびT. W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", Wiley, New Yorkに記載されている。
追加的な製造工程
所望により実施する追加的な製造工程では、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基が非保護型で存在してもよく、または本明細書の保護基の欄に指摘した保護基１個もしくはそれ以上によって保護してあってもよい。本明細書に記載する方法にしたがってこの保護基は後で完全にまたは部分的に除去してもよい。
式Ｉで示される化合物と塩−形成基との塩はそれ自体公知の方法で製造してもよい。そこで酸または適当なアニオン交換試薬で処理して式Ｉで示される化合物の酸付加塩を製造してもよい。
通常塩は、たとえば適当な塩基性試薬、たとえば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって遊離化合物に変換できる。
立体異性体混合物、たとえばジアステレオマー混合物はそれ自体公知の様式で適当な分離法によって対応する異性体に分離できる。ジアステレオマー混合物は、たとえば分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様な操作法で各ジアステレオマーに分離してもよい。この分離は出発化合物の段階でまたは式Ｉで示される化合物自体の段階で行ってもよい。エナンチオマーはエナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の製造を経て、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフィー基材を用いるクロマトグラフィー、たとえばＨＰＬＣによって、分離してもよい。
Ｒ１が水素である式Ｉで示される化合物は不活性溶媒中、好ましくは、特に分散型の貴金属触媒、たとえば銅、または貴金属塩、たとえば銅（１）塩化物または硫酸銅（２）の存在下ジアゾ低級アルキル化合物、特にジアゾメタン、との反応によってＲ１が低級アルキルである対応する化合物に変換できる。低級アルキルハロゲニド、または脱離基を有する低級アルカン、たとえば強有機スルホン酸でエステル化された低級アルキルアルコール、たとえば低級アルカンスルホン酸（所望によりフルオロのようなハロゲンで置換されていてもよい）、たとえば非置換であるかまたは置換ベンゼンスルホン酸であって、好ましくはこの置換基がメチルのような低級アルキル、ブロモのようなハロゲンおよび／またはニトロから選択されている芳香族スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸でエステル化されたものとの反応も可能である。アルキル化はアミドをアルキル化する通常条件下、特に水性溶液中および／または極性溶媒、典型的にはアルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール、または双極性非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドの存在下、可能ならば酸触媒または塩基触媒の存在下に、一般に約０℃から対応する反応混合物の沸騰温度までの間の温度、好ましくは２０℃と還流温度との間で、所望により加圧下、たとえば封管および／または不活性ガス、典型的には窒素またはアルゴン中で行うことができる。
この章に示す変換と同様な反応は適切な中間体のレベルでも行い得ることは強調すべきである。
一般的な工程条件
本明細書に記載する全製造工程は既知の反応条件下、好ましくは特定的に記載した条件下、好ましくは使用する試薬に不活性で試薬を溶解できる溶媒または希釈剤の不存在または通常は存在下に、触媒、縮合剤または中和剤、たとえばイオン交換剤、典型的にはカチオン交換剤、たとえばＨ＋型、の不存在または存在下、反応および／または反応剤の型に依存して低温、通常温度または高温、たとえば−１００〜約１９０℃、好ましくは約−８０〜約１５０℃、たとえば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または使用する溶媒の沸点で、常圧または密封容器内で、適当なら加圧および／または不活性雰囲気下、たとえばアルゴンまたは窒素中で実施することができる。
塩−形成基を有するなら全ての出発化合物および中間体で塩が存在してもよい。反応が妨害されないなら塩は化合物の反応中に存在してもよい。
全反応段階で、存在する異性体混合物は個々の異性体、たとえばジアステレオマーまたはエナンチオマーに、または異性体の混合物、たとえばラセミ体またはジアステレオマー混合物に分離できる。
本発明は、何れかの段階の中間体として得られる化合物から出発し、残りの工程を行い、または工程を何れかの段階で中断し、または反応条件下に出発物質となり、または反応性誘導体または塩の形でその出発物質を使用し、または本発明に従う製法によって得られる化合物を製造し、反応容器内で該化合物を処理する、工程の形式にも関連する。好適な態様では、本明細書に好適、殊に特に好適、一次的に好適および／またはとりわけ好適であると記載した化合物に導く出発物質から出発する。
好適な態様では、式Ｉで示される化合物は実施例に記載する製法またはその製法および製造工程に類似の方法にしたがって製造できる。
塩を含む式Ｉで示される化合物は、水和物の型でも製造でき、またはその結晶はたとえば結晶化に使用した溶媒を含むことができる（溶媒和物として存在）。
医薬品の製造法および使用
本発明はさらにプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する新生物疾患を処置する方法に関し、その方法は、各残基と記号が前記式Ｉについて定義した意味を有する、式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩を該疾患に有効な量でそのような処置が必要な温血動物に投与することを含む。
特に本発明はさらにＡｂｌチロシンキナーゼ活性の阻害に応答する白血病を処置する方法に関し、その方法は、各残基と記号が前記式Ｉについて定義した意味を有する、式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩の白血病に有効な量をそのような処置が必要な温血動物に投与することを含む。
本発明はまた、活性成分として式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドを含む、特に冒頭に指摘した疾患の処置に使用できる医薬組成物に関する。温血動物、特にヒトへの鼻内、口腔内、経直腸または特に経口投与のような管腔内投与、および静脈内、筋肉内または皮下投与のような非経口投与のための組成物は特に好適である。この組成物は活性成分を単独で含むかまたは好ましくは、医薬的に許容される担体と一緒に含む。活性成分の用量は処置すべき疾患に依存し、また動物種、年令、体重、および個々の病状、個々の薬物動態学的データ、および投与形式に依存する。
本発明は特に式Ｉで示される化合物、そのタウトマー、Ｎ−オキシドまたは医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物および医薬的に許容される担体少なくとも１種を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた人体または動物体の予防または特に治療管理のための方法で使用するための医薬組成物、その製造法（特に腫瘍を処置するための組成物の形で）、および腫瘍疾患、特に前記の疾患を処置する方法に関する。
本発明はまた、活性成分として式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドを含有する医薬品を製造するための式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドの方法および使用に関する。
好適な態様では、本医薬品はＡｂｌチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患、たとえば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に罹患した温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳類への投与に適し、さらに式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは塩形成基があればその医薬的に許容される塩のＢｃｒ−Ａｂｌ融合プロテインの阻害に有効な量を医薬的に許容される担体少なくとも一種とともに含有する。
特にその疾患に罹患したこの処置を必要とする温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳類の新生物およびその他増殖性疾患の予防または特に治療管理のための医薬組成物であって活性成分である式Ｉで示される新規化合物またはそのＮ−オキシドを該疾患の予防的にまたは特に治療的に活性な量で含むものは同様に好適である。
本医薬組成物は活性成分約１％〜約９５％を含み、単回用量投与剤型は好適な態様では活性成分約２０％〜約９０％を含み、単回用量投与用でない剤型は好適な態様では約５％〜約２０％の活性成分を含む。単位用量剤型は、たとえばコーティング錠、非コーティング錠、アンプル剤、バイアル剤、坐剤またはカプセル剤である。他の剤型はたとえば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、発泡剤、チンキ剤、スプレー剤、などである。一例は活性成分約０．０５ｇ〜約１.０ｇを含むカプセル剤である。
本発明の医薬組成物は、たとえば通常の混合、顆粒化、コーティング、溶解または凍結乾燥などのそれ自体公知の様式で製造される。
活性成分の溶液剤および懸濁剤または分散剤の使用が好適であるが、特に等張性の水溶液剤、分散剤または懸濁剤、たとえば凍結乾燥した活性成分単独または担体と一緒に含む組成物の場合は使用前に調製できる。本医薬組成物は無菌であってもよくおよび／またはたとえば保存剤、安定化剤、湿潤化剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧制御用の塩および／または緩衝剤などの添加剤を含有してもよく、いずれも通常の溶解法および凍結乾燥法などそれ自体公知の方法で製造される。該溶液剤または懸濁液剤は増粘剤または溶解剤を含有してもよい。
油性懸濁剤には油性成分として注射の目的に常用される植物性、合成または半合成の油を含む。この点で、酸成分として８〜２２炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステルが特に注目される。この脂肪酸エステルのアルコール成分は最大６個までの炭素原子を有する１価または多価、たとえば１価、２価または３価のアルコール、特にグリコールおよびグリセリンである。
経口投与用医薬組成物は、たとえば活性成分と固体の担体一種またはそれ以上とを混合し、所望なら得られる混合物を顆粒化し、混合物または顆粒を処理し、所望で必要ならば添加剤を加えて錠剤または錠剤コアとすることによって製造できる。
適当な担体は特にショ糖、セルロース製品および／または燐酸カルシウムのような増量剤；および澱粉および／またはポリビニルピロリドンのような結合剤；および／または、所望なら崩壊剤である。別な添加剤は特に流動調節剤および滑沢剤である。
錠剤コアには、中でもアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または酸化チタンを含んでいてもよい濃厚ショ糖溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶性コーティング調製用の適当なセルロース製品の溶液、を使用する所望により腸溶性の適当なコーティングを施すことができる。
経口投与用医薬組成物にはゼラチンからなる硬カプセルも含み、およびゼラチンおよび可塑剤からなる密封軟カプセルも含む。硬カプセルは、たとえば充填剤、結合剤および／または滑沢剤および所望により安定化剤と混合した活性成分を顆粒の形で含んでいてもよい。軟カプセルでは、活性成分を好ましくは適当な液体添加剤に溶解または懸濁するが、これには安定化剤および界面活性剤を加えてもよい。
経直腸投与に適する医薬組成物はたとえば、活性成分と坐剤用基剤とを配合した坐剤である。
非経口投与には、水溶型活性成分たとえば水溶性塩の水溶液、水性注射用懸濁剤であって、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランなど増粘剤および所望ならば安定化剤を含むものは特に適切である。活性成分は所望により添加剤とともに、凍結乾燥製剤の形にしてもよく、非経口投与前に適当な溶媒を加えて溶液にすることができる。
たとえば、非経口投与に使用するような溶液剤は点滴用溶液に採用できる。
好適な保存剤はたとえばアスコルビン酸のような抗酸化剤、またはソルビン酸または安息香酸のような殺微生物剤である。
本発明は同様に前記の病理的状態、特にチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患、特に対応する新生物疾患を処置する方法に関する。式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドは、それ自体としてまたは特に医薬組成物の形で、予防的または治療的に、好ましくは該疾患に対して有効な量で、そのような処置が必要な温血動物、たとえばヒトに、投与できる。体重約７０ｋｇの個体の場合、本発明化合物の日用量は約０.０５ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０.２５ｇ〜約１.５ｇである。
本発明はまた、式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシド、またはその医薬的に許容される塩、特に好適とされる式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩のそのものまたは医薬製剤の形で、医薬的に許容される担体少なくとも１種とともに、または前記疾患１種もしくはそれ以上、好ましくはプロテインキナーゼの阻害に応答する疾患、特に新生物疾患、さらにＡｂｌチロシンキナーゼの阻害に応答する白血病の治療管理または予防管理のための使用に関する。
各症例で使用すべき好適な用量、組成物および医薬製剤（医薬品）は前記した。
出発原料
新規な出発物質および／または中間体ならびにその製法は同様にこの発明の対象である。好適な態様では、その出発物質を好適な化合物が得られるように選択した反応条件で使用する。
式ＩＩで示される置換アミノ安息香酸はたとえば、３−アミノ−４−Ｒ４−安息香酸、たとえば３−アミノ−４−メチル安息香酸、のエステルとシアナミドとを反応させ、得られるグアニジンと３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オンとを縮合させ、最後にエステル官能基を加水分解して製造することができる。
式ＩＩＩで示される出発物質は公知であるか、市販されているか、本技術分野における公知方法または類似方法で合成できる。
下記の実施例は本発明を例示するために提供するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
Figure 2013227358
実施例１：Ｎ−（２−フラニルメチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（Fluka, Buchs, Switzerland; ６７４μＬ、約１ｍｍｏｌ）中約５０％プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、２ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸（２１４.４ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、フルフリルアミン（Aldrich, Buchs, Switzerland; ６１.８μＬ、０.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７６μＬ、５.６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に２０分以内に添加する。室温にて２４時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの反飽和水溶液で処理し、そして酢酸エチルで３回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をジクロロメタンから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 4.43 (d, 2H); 6.23 (m, 1H); 6.33-6.37 (m, 1H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
出発物質は、以下のように製造される：
実施例１ａ：３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル−安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩 シアナミド（Fluka, Buchs, Switzerland; ７７.４ｇ、１.８４２ｍｏｌ）を、８５０ｍＬのエタノール中の３−アミノ−４−メチル安息香酸 エチルエステル（J. Med. Chem. 16, 118-122, 1973; １５０ｇ、０.８３７ｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、塩酸（Fluka, Buchs, Switzerland; １０８ｍＬの１２Ｍ、１.２７ｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、そして反応混合物を９０℃（温浴の温度）にて１５時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去すると、残渣を得、これを水（１０００ｍｌ）で処理し、そして５−１０℃に冷却しながら撹拌する。硝酸アンモニウム（Merck, Darmstadt, Germany; １３４.８ｇ、１.６８ｍｏｌ）の水（４００ｍｌ）溶液を、３０分かけて滴下し、続いて氷水（１２００ｍｌ）を滴下する。さらに３０分間撹拌した後、生成物を濾取し、氷水（３×１０００ｍｌ）で洗浄し、そして風乾する。残渣をジエチルエーテル（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で５０℃にて乾燥すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１９５−１９７℃.
実施例１ｂ：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸 エチルエステル
エタノール（２２００ｍｌ）中の中間実施例１ａ（１６４ｇ、０.５７７ｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オン（１１３.８ｇ、０.６４６ｍｏｌ）および粉末ＮａＯＨ（９９％; Merck, Darmstadt, Germany; ２６.６ｇ、０.６５８ｍｏｌ）の撹拌混合物を、６８時間加熱還流する。反応溶媒を減圧下で留去し、そして残渣を酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機層を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で留去すると、残渣を得、これをジエチルエーテルから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：９５−９６℃.
実施例１ｃ：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸
水性水酸化ナトリウム（５００ｍＬの２Ｍ）を、エタノール（１２００ｍＬ）および水（１２００ｍｌ）中の中間実施例１ｂ（１３２.８ｇ、０.３９７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下する。反応混合物を４５℃にて２.５時間撹拌し、そして水性ＨＣｌ（１０００ｍＬの１Ｍ）を１.５時間かけて滴下して処理する。水（１０００ｍｌ）の添加後、沈殿物を濾取し、水（４×５００ｍｌ）で洗浄し、そして室温にて乾燥する。風乾した生成物中に存在する残渣性の水を、減圧下でのトルエンとの共沸により除去する。乾燥したトルエン懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、そして濾過する。固体の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で８０℃にて乾燥すると、標題の化合物を得る。融点：２７７−２７８℃.
実施例２：Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゼンアミン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（Fluka, Buchs, Switzerland; ８７５μＬ、約１.５ｍｍｏｌ）中の約５０％プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、８ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸（３０６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゼンアミン（Chem. Abstr. Reg. Number: 70261-82-4; ２０５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３０μＬ、６.０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に２０分以内で添加する。室温にて２４時間撹拌後、混合物を飽和水性塩化アンモニアで処理し、そして酢酸エチルで３回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をエタノール−酢酸エチルから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１５３−１５５℃.
実施例３：１−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−４−（２−ピリジニル）ピペラジン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（Fluka, Buchs, Switzerland; ６７４μＬ、約１ｍｍｏｌ）中の約５０％プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、２ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸（２１４.４ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（Aldrich, Buchs, Switzerland; １１４.３ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７６μＬ、５.６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に２０分以内に添加する。室温にて２４時間撹拌後、混合物を半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで３回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をシリカゲルの残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中５−１０％メタノール）により精製すると、固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.35-3.74 (m, 8H); 6.65 (ddd, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H); 7.69 (m, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
以下の化合物は、適当なアミン（カッコ内に供給者）を用いることにより同様に製造される：
実施例４：２−（２−アミノエチル）ピリジン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.97 (t, 2H); 3.58 (m, 2H); 7.18 (ddd, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.47-7.56 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.44-8.51 (m, 3H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例５：４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.47-1.63 (m, 2H); 1.69-1.80 (m, 2H); 1.92-2.05 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.73-2.83 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 3.68-3.83 (m, 1H); 7.18-7.33 (m ,6H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.37 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H).
実施例６：４−（アミノメチル）ピリジン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 4.46 (d, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H);7.62 (dd, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.03 (t, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例７：２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロール ［Chem. Abstr. Reg. Number: 83732-75-6］を用いる４−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.51 (s, 3H); 5.76-5.85 (m, 2H); 6.57 (m,1H); 7.30 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.46-7.58 (m, 2H); 8.10 (br. 1H); 8.40 (m, 1H); 8.48-8.55 (m, 2H); 8.64-8.69 (m, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例８：４−メトキシベンジルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 4.37 (d, 2H); 6.80-6.87 (m, 2H); 7.17-7.23 (m, 2H); 7.31 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例９：イソブチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.85 (d, 6H); 1.81 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 3.04 (m, 2H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.31-8.41 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例１０：４−（２−アミノエチル）モルホリン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.33-2.46 (m, 6H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.53 (m, 4H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.46-7.57 (m, 2H); 8.06 (d, 1H); 8.30 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例１１：テトラヒドロフルフリルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-1.63 (m, 1H); 1.70-1.93 (m, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.35-8.45 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H).
実施例１２：５−（２−アミノエチル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン［Chem. Abstr. Reg. Number: 221170-25-8］を用いるＮ−［２−（２,４−ジヒドロキシ−５−ピリミジニル）エチル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 3.34 (m, 2H); 7.15 (m,1H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.47-7.55 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.35-8.42 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H); 10.59 (s, 1H); 11.01 (s, 1H).
実施例１３：シクロヘキシルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−シクロヘキシル−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.00-1.16 (m, 1H); 1.18-1.36 (m, 4H); 1.52-1.85 (m, 5H); 2.27 (s, 3H); 3.66-3.82 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.06-8.12 (m, 2H); 8.37 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H).
実施例１４：Ｌ（−）−アルファ−アミノ−イプシロン−カプロラクタム［Chem. Abstr. Reg. Number: 21568-87-6］を用いるＮ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.11-1.31 (m, 1H); 1.37-1.82 (m, 3H); 1.83-1.96 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.00-3.13 (m, 1H); 3.15-3.30 (m, 1H); 4.58 (m, 1H); 7.32 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.84 (m, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例１５：２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.67 (s, 6H); 6.70 (dd, 1H); 6.77-6.83 (m, 2H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.46-7.57 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.36-8.46 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例１６：エチル ２−アミノ−４−チアゾールアセテート（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる２−［［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］−４−チアゾール酢酸 エチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.70 (s, 2H); 4.06 (q, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.36 (d,1H); 7.42-7.54 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.34-8.47 (m, 2H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (m, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H); 12.57 (br., 1H).
実施例１７：１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.96 (qui, 2H); 2.30 (s, 3H); 3.24 (m, 2H); 4.01 (t, 2H); 6.91 (s,1H); 7.22 (m, 1H); 7.34 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.25 (m, 1H).
実施例１８：シクロプロパンメチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.17-0.22 (m, 2H); 0.36-0.42 (m, 2H); 0.96-1.06 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 3.11 (m, 2H); 7.31 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例１９：２−メトキシエチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（２−メトキシエチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 3.23 (s, 3H); 3.36-3.46 (m, 4H); 7.31 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.38-8.47 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例２０：１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.67 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.18 (t, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.19 (m, 4H); 3.32 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.31-8.42 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例２１：Ｎ−ベンジルメチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ,４−ジメチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.86 (s, 3H); 4.51-4.68 (m, 2H); 7.08-7.35 (m,7H); 7.43 (d, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.71 (s, 1H); 8.35-8.54 (m, 2H); 8.67 (m, 1H); 8.97-9.09 (m, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例２２：４−アミノアセトアニリド（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.01 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 7.38 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.47-7.54 (m, 3H); 7.63-7.71 (m, 3H); 8.22 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.90 (s, 1H); 10.11 (s, 1H).
実施例２３：４−メトキシ−２−メチルアニリン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.16 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 6.75 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.37 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.69 (s, 1H).
実施例２４：４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩（Acros, Morris Plains, NJ）を用いる４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 3.16 (s, 3H); 4.54 (d, 2H); 7.34 (d,1H); 7.44 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.63 (dd, 1H); 7.86 (m, 2H); 8.16 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.10 (m, 2H); 9.24 (m, 1H).
実施例２５：４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミンジ塩酸塩（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.82 (s, 6H); 4.32 (d, 2H); 6.64 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.48 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 8.81 (t, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例２６：グリシンアミド塩酸塩（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.78 (d, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.30-7.36 (m, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (ddd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.57 (t, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例２７：グリシン メチルエステル塩酸塩（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］グリシン メチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 3.98 (d, 2H); 7.34 (d,1H); 7.44 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例２８：ベータ−アラニン メチルエステル塩酸塩（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］ベータ−アラニン メチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.57 (t, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.57 (s, 3H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例２９：ｐ−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Sigma, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 4.51 (d, 2H); 7.30 (s, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.43-7.50 (m, 4H); 7.62 (dd, 1H); 7.75 (m, 2H); 8.16 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.06 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例３０：３−アミノ−１−プロパノール（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65 (qui, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.29 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 4.50 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.36-8.43 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例３１：ジエチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ,Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.04 (m, 6H); 2.28 (s, 3H); 3.31 (m, 4H); 7.02 (dd, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.61 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例３２：Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Novabiochem (Juro), Lucerne, Switzerland）を用いるＮ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−（Ｌ）−フェニルアラニン １,１−ジメチルエチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32 (s, 9H); 2.28 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.13-7.29 (m, 5H); 7.32 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.63 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例３３：Ｄ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Novabiochem (Juro), Lucerne, Switzerland）を用いるＮ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−（Ｄ）−アラニン １,１−ジメチルエチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.34 (d, 3H); 1.38 (s, 9H); 2.28 (s, 3H); 4.32 (m, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (m, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例３４：Ｎ−４−ピペリジニル−ベンズアミド（Maybridge Chemical Co. Ltd）を用いるＮ−［１−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49 (m, 2H); 1.68-1.94 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.63 (m, 1H); 7.79-7.84 (m, 2H); 8.28 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例３５：モルホリン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いる４−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−モルホリン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.47 (m, 8H); 7.10 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例３６：１−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン（Emka Chemie, Neufahrn, Germany）を用いる１−（４−メトキシフェニル）−４−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 2.87-3.08 (m, 4H); 3.50-3.75 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 6.78-6.88 (m, 4H); 7.12 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.67 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.52 (m, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例３７：１−（４−ピリジル）−ピペラジン（Emka Chemie, Neufahrn, Germany）を用いる１−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−４−（４−ピリジニル）−ピペラジン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.30 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 6.77 (m, 2H); 7.14 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.70 (m, 1H); 8.16 (m, 2H); 8.41 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例３８：１−（２−ピラジニル）−ピペラジン（Emka Chemie, Neufahrn, Germany）を用いる１−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−４−（ピラジニル）−ピペラジン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.57 (m, 8H); 7.14 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例３９：１−ベンジル−ピペラジン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる１−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−４−（フェニルメチル）−ピペラジン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.21-2.42 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 3.34-3.63 (m, 6H); 7.07 (dd, 1H); 7.21-7.34 (m, 6H); 7.43-7.50 (m, 2H); 7.63 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例４０：１−シクロペンチル−ピペラジン（Emka Chemie, Neufahrn, Germany）を用いる１−シクロペンチル−４−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.20-1.31 (m, 2H); 1.39-1.62 (m, 4H); 1.65-1.75 (m, 2H); 2.18-2.47 (m, 8H); 3.27-3.62 (m, 4H); 7.08 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例４１：４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−モルホリン（Emka Chemie, Neufahrn, Germany）を用いる４−{{４−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−１−ピペラジニル}アセチル}モルホリン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 2.31-2.49 (m, 4H); 3.16 (s, 2H); 3.37-3.60 (m, 12H); 7.07 (dd, 1H); 7.29 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例４２：１−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル−ピロリジン（Emka Chemie, Neufahrn, Germany）を用いる１−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペラジン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.73 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.43 (m, 4H); 3.09 (s, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.34-3.63 (m, 6H); 7.07 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.64 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例４３：エチル １−ピペラジンカルボキシレート（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる４−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−１−ピペラジンカルボン酸 エチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.29 (s, 3H); 3.19-3.63 (m, 8H); 4.02 (q, 2H); 7.10 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.66 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例４４：１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いる２−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 2.79 (m, 2H); 3.57-3.90 (m, 2H); 4.58-4.79 (m, 2H); 7.08-7.23 (m, 5H); 7.32 (d, 1H); 7.42-7.50 (m, 2H); 7.70 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例４５：ビス（２−メトキシエチル）アミン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いるＮ,Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 3.09 (br.s, 3H); 3.23 (br.s, 3H); 3.47 (m, 8H); 7.04 (dd, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例４６：４−ピペリジノピペリジン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる１'−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−１,４'−ビピペリジン.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.21-1.50 (m, 8H); 1.51-1.83 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.39 (m, 4H); 2.68 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例４７：Ｎ−ベンジルグリシン エチルエステル（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−（フェニルメチル）−グリシン エチルエステル.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.97-1.20 (m, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.90-4.12 (m, 4H); 4.58-4.68 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 7.15-7.34 (m, 6H); 7.38-7.53 (m, 2H); 7.65-7.74 (m, 1H); 8.35-8.51 (m, 2H); 8.66 (dd, 1H); 8.96-9.04 (m, 1H); 9.22 (m, 1H).
実施例４８：３−クロロ−アニリン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.33 (s, 3H); 7.14 (m, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.68-7.73 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.26 (m, 1H); 10.33 (s, 1H).
実施例４９：２,２−ジフェニルエチルアミン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（２,２−ジフェニルエチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.24 (s, 3H); 3.87 (m, 2H); 4.41 (m, 1H); 7.12-7.17 (m, 2H); 7.23-7.31 (m, 9H); 7.41-7.44 (m, 2H); 7.51 (ddd, 1H); 7.97 (m, 1H); 8.37-8.44 (m, 2H); 8.48 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例５０：１−アミノインダン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.90-2.01 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.43 (m, 1H); 2.77-2.86 (m, 1H); 2.91-2.98 (m, 1H); 5,56 (m, 1H); 7.08-7.25 (m, 4H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.64 (dd, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68-8.72 (m, 2H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例５１：アルファ−アミノジフェニルメタン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 6.41 (d, 1H); 7.20-7.36 (m, 11H); 7.43 (d, 1H); 7.46 (ddd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.20 (d, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例５２：１−（２−アミノエチル）ピペリジン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.38 (m, 2H); 1.41-1.48 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 2.31-2.41 (m, 6H); 3.33 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.08 (m, 1H); 8.28 (t, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例５３：５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.63-1.71 (m, 4H); 2.32 (s, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 6.96 dd, 1H); 7.07-7.14 (m, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.65 (br.s).
実施例５４：４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 4.53 (d, 2H); 7.34 (d,1H); 7.44 (d, 1H); 7.46-7.53 (m, 3H); 7.62 (dd, 1H); 7.66 (m, 2H); 8.16 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (t, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例５５：２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（TCI-JP, Distrib. Zuerich, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−［（５−メチルピラジニル）メチル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 4.54 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.07 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例５６：２−エトキシエチルアミン（TCI-JP, Distrib. Zurich, Switzerland）を用いるＮ−（２−エトキシエチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.07 (t, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.30-3.49 (m, 6H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 8.09 (m, 1H); 8.38-8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例５７：１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン［Chem. Abstr. Reg. Number: 6281-42-1］を用いる４−メチル−Ｎ−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 3.13-3.22 (m, 4H); 3.30-3.40 (m, 4H); 6.27 (br.s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H); 8.08 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例５８：２−アミノ−５−ピコリン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.26 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.64 (dd, 1H); 7.77 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.58 (s, 1H).
実施例５９：４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる１−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−４−フェニル−４−ピペリジノール.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45-1.73 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 5.14 (s, 1H); 7.14 (dd, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.26-7.31 (m, 3H); 7.43 (d, 1H); 7.45-7.51 (m, 3H); 7.69 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
実施例６０：３−アミノベンゾフェノン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−（３−ベンゾイルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.32 (s, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.43-7.58 (m, 6H); 7.67 (m, 1H); 7.70-7.77 (m, 3H); 8.13 (m, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.27 (m, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.14 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.41 (s, 1H).
実施例６１：グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］−グリシン １,１−ジメチルエチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.40 (s, 9H); 2.29 (s, 3H); 3.86 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 8.75 (t, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例６２：エチル ４−アミノフェニルアセテート（Maybridge Chemical Co. Ltd.）を用いる４−［［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ベンゼン−酢酸 エチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 4.06 (q, 2H); 7.21 (m, 2H); 7.38 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.48 (ddd, 1H); 7.70 (m, 3H); 8.23 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.16 (s, 1H).
実施例６３：Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアニリン（TCI-JP, Distrib. Zuerich, Switzerland）を用いる４−メチル−Ｎ−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.73 (qui, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.84 (s, 3H); 3.24-3.37 (m, 4H); 6.55 (m, 1H); 6.65 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.37-8.44 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例６４：エチル １−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレート（Maybridge Chemical Co. Ltd.）を用いる１−［［３−［［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチル］−４−ピペリジンカルボン酸 エチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.14 (t, 3H); 1.49-1.61 (m, 2H); 1.72-1.80 (m, 2H); 1.92-2.02 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.74 (m, 2H); 3.40 (s, 2H); 4.03 (q, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.43-7.51 (m, 2H); 7.66-7.73 (m, 3H); 8.25 (s, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.14 (s, 1H).
実施例６５：ジエチル アミノマロネート塩酸塩（Aldrich, Buchs, Switzerland）を用いる［［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］プロパン二酸 ジエチルエステル.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.19 (t, 6H); 2.30 (s, 3H); 4.10-4.22 (m, 4H); 5.27 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.63 (dd, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.11 (s, 1H); 9.21-9.25 (m, 2H).
実施例６６：２−ジイソプロピルアミノ−エチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いるＮ−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.95 (m, 12H); 2.28 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 8.09 (br.s, 1H); 8.27 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
実施例６７：Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）フェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（Fluka, Buchs, Switzerland; ６７４μＬ、約１.０５ｍｍｏｌ）中の約５０％プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、２ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸（２１４.４ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,３−ベンゼンジアミン（１１５ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７６μＬ、５.６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に２０分以内に添加する。室温にて２４時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で処理し、そして酢酸エチルで３回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中２％メタノール）により精製し、そしてアセトンから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.07 (t, 6H); 2.31 (s, 3H); 3.29 (m, 4H); 6.38 (m, 1H); 7.06 (m, 2H); 7.11 (m, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.43-7.50 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 8.21 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.24 (m, 1H); 9.90 (s, 1H).
実施例６８：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［［３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
ジエチルシアノホスホネート（Aldrich, Buchs, Switzerland; ０.３３ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）を、１０℃にて５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸（３０６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２２０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６０μＬ、４.０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加する。６０℃にて３時間撹拌後、混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、そして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２５３−２５８℃.
実施例６９：３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド
ジエチルシアノホスホネート（Aldrich, Buchs, Switzerland; ０.５０ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）を、１０℃にて、１０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸（４３８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゼンアミン（３０８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４０μＬ、３.０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加する。６０℃にて１２時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液で処理し、そして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出液を水で洗浄し、そして溶媒を減圧下で留去すると、残渣を得る。この残渣を水で再び懸濁し、そして濾過すると、粗生成物を得、これをテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶すると、結晶性の固体としてＮ−［３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミドを得る。融点：２２０−２２４℃.
実施例６９ａ：３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸 メチルエステル モノ硝酸塩
３−アミノ−４−メチル安息香酸 エチルエステルの代わりに３−アミノ安息香酸 メチルエステル（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いること以外は、実施例１ａにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１７０−１７２℃.
実施例６９ｂ：３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸 メチルエステル
４−メチル−３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩の代わりに実施例６９ａの中間体を用いること以外は、実施例１ｂに記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１９５−２００℃.
実施例６９ｃ：３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸 エチルエステルの代わりに実施例６９ｂの中間体を用いること以外は、実施例１ｃにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２８５−２９３℃.
実施例７０：３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゼンアミンの代わりに３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを得る。融点：２１３−２１５℃.
実施例７１：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−ベンゼンアミン（Takao Nishi et al., JP 10182459）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.12-2.21 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); 3.87 (t, 2H); 4.13 (t, 2H); 6.66 (dd, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.15-7.26 (m, 2H); 7.32-7.42 (m, 2H); 7.44-7.52 (m, 3H); 7.61 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.67 (d, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 10.13 (s, 1H).
実施例７２：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−ベンゼンアミン（Rolf Paul et al., Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(19), 2716-25）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.34 (s, 3H); 4.22 (t, 2H); 4.37 (t, 2H); 6.68 (dd, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.21-7.27 (m, 2H); 7.36-7.43 (m, 2H); 7.46-7.53 (m, 3H); 7.67-7.74 (m, 2H); 8.25 (br. s, 1H); 8.44 (dt, 1H); 8.54 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.27 (br. d, 1H); 10.15 (s, 1H).
実施例７３：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりにＮ−エチル−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ベンゼンジアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１７８−１８０℃.
当該アニリンは以下のように製造される：
実施例７３ａ：Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ベンゼンジアミン
２−ブロモ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（Lancaster Synthesis, GmbH; ５.４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびエチルアミンのエタノール（５０ｍＬの２Ｍ、１００ｍｍｏｌ）溶液の混合物をスチール圧力溶液中で８０℃にて１８時間加熱する。次いで混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製すると、黄色のオイルとしてＮ−エチル−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを得る。この生成物をエタノール（１８０ｍＬ）に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル（０.５ｇ）上で４５℃にて水素化する。水素の計算量が５０時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、組成性を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.11 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 4.18 (br t, 1H), 4.66 (br.s, 2H), 6.58 - 6.64 (m, 1H), 6.68 - 6.75 (m, 2H).
実施例７４：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりにＮ,Ｎ−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ベンゼンジアミン（Toshio Niwa, DE 3524519）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１２８−１３１℃.
実施例７５：（±）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに（±）−１−［［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−プロパノール（Tsutomu Mano, EP 299497）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１８４−１８６℃.
実施例７６：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりにＮ,Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ベンゼンジアミン（Toshio Niwa, DE 3524519）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１５６−１５７℃.
実施例７７：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（Anthony David Baxter, WO 0119800）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２１４−２１７℃.
実施例７８：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに、４−（１−ピペリジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（Leping Li, WO 0151456）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２０１−２０２℃.
実施例７９：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに、４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（Steven Lee Bender WO 0153274）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１２９−１３０℃.
実施例８０：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、４−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（Steven Lee Bender WO 0153274）を用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２１６−２１８℃.
実施例８１：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに、４−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１７２−１７４℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例８１ａ：４−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
フェニル ボロン酸（Aldrich, Buchs, Switzerland; ２.７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.２２５ｇ、１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０.６０８ｇ、２ｍｍｏｌ）および水性炭酸カリウム溶液（５０ｍＬの１Ｍ）を、２−ブロモ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（Lancaster Synthesis, GmbH; ５.４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に添加し、そしてアルゴン雰囲気下で１２０℃にて１時間加熱する。次いで、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、そして残渣を水（１００ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を洗浄し（ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、４'−ニトロ−２'−（トリフルオロメチル）−［１,１'−ビフェニル］を得る。当該ビフェニルをエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル（２ｇ）上で２２℃にて水素化する。水素の計算量が１１時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル）により精製すると、褐色のオイルとして標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):5.62 (br.s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 3H).
実施例８２：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［４−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、４−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２７６−２８０℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例８２ａ：４−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
２−ブロモ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（Lancaster Synthesis, GmbH; ３.３７ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）および３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジン（Maybridge Chemical Co. Ltd., England; ５.０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）の撹拌キシレン（７５ｍｌ）溶液に、２０℃にてアルゴンを１０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.４ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気下で１３０℃にて２４時間加熱する。次いで混合物を冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液（１５０ｍＬの０.１Ｍ）で処理し、そして空気を２時間パージする。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、そして濾過する。次いで、有機相を水（２×８０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（１×８０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製すると、３−［（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンを得る。生成物をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル（０.２３ｇ）上で２２℃にて水素化する。水素の計算量が２４時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：９２−９３℃.
実施例８３：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（Steven Lee Bender WO 0153274）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２２６−２２９℃.
実施例８４：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（２,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、４−（２,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、アモルファス性の固体として標題の化合物を得る。
当該アニリンは、以下のようにして製造される：
実施例８４ａ：４−（２,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
２−ブロモ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（Lancaster Synthesis, GmbH; ６.０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および２,４−ジメチルイミダゾール（１０.６、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、１２０℃にて３６時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、そして残渣を水（１５０ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を洗浄し（ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル）により精製すると、黄色の結晶性の固体として１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾールを得る。この生成物をエタノール（２９０ｍｌ）に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル（１.１５ｇ）上で２５℃にて水素化する。水素の計算量が１４時間で取り込まれる。次いで混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンからの再結晶により精製すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１６３−１６４℃.
実施例８５：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１５４−１６３℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例８５ａ：４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
２,４−ジメチルイミダゾールの代わりに、４（５）−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いること以外は、実施例８４ａにおいて記載した手順を用い、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１４１−１４３℃.
実施例８６：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１５４−１６３℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例８６ａ：４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
２,４−ジメチルイミダゾールの代わりに、２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いること以外は、実施例８４ａにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１１７−１１９℃.
実施例８７：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに３−アミノ−５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（メチル）−ベンズアミドを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１５３−１５６℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例８７ａ：３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸、１,１−ジメチルエチルエステル
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（１２.８ｍＬの２.５Ｍ、３２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（４６ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下で２５℃にて撹拌しながら添加する。３０分後、混合物を、３−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイルクロライド（J. Mindl, Collect. Czech. Chem. Commun. (1973), 38, 3496-505; ３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液の滴下により処理し、そしてさらに１７時間撹拌する。次いで、混合物をエーテル（２５０ｍＬ）で処理し、そしてブラインで洗浄する。エーテル溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：７７−７８℃.
実施例８７ｂ：３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ−安息香酸、１,１−ジメチルエチルエステル
トルエン（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸、１,１−ジメチルエチルエステル（実施例８６ａ；３.０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１.２２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル酸ナトリウム（１.３４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［０］（０.４５ｇ、０.５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで６０℃にて１８時間加熱する。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製し、そして酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１１６−１１８℃.
実施例８７ｃ：３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ−安息香酸、メチルエステル
メタノール（２５ｍｌ）中の３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ−安息香酸、１,１−ジメチルエチルエステル（実施例８７ｂ：０.７７ｇ、２.５ｍｍｏｌ）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（０.５６ｍＬ、３.７５ｍｌ）、および臭化カリウム（１.０９ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて２５０分間加熱する。次いで、冷却した混合物を塩酸（０.１Ｍ、５０ｍＬ）に添加し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。
実施例８７ｄ：３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ−Ｎ−（メチル）−ベンズアミド
アルゴン雰囲気下で、トルエン（５ｍｌ）中の３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ−安息香酸、メチルエステル（実施例８６ｃ；０.５３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍｌ）中のメチルアミン塩酸塩（０.２７ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物で処理し、そして６０℃にて１８時間加熱する。次いで、冷却した混合物を塩酸（１０ｍＬの２Ｍ）で処理し、５分間撹拌し、次いで水性水酸化ナトリウム（５ｍＬの４Ｍ）で処理する。次いで、混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチルからの再結晶により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２０４−２０７℃.
実施例８７ｅ：３−アミノ−５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（メチル）−ベンズアミド
３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ−Ｎ−（メチル）−ベンズアミド（実施例８６ｄ：３００ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を、大気圧にてラネーニッケル（０.２ｇ）上で２５℃にて水素化する。水素の計算量が１９時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶により精製すると、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２０１−２０４℃.
実施例８８：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（メチル）−ベンズアミドを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２４５−２４９℃.
実施例８８ａ：３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（メチル）−ベンズアミド
３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ−Ｎ−（メチル）−ベンズアミドの代わりに、α,α,α−トリフルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ｍ−トルアミド（Dean E. Welch, J. Med. Chem. (1969), 12, 299-303）を用いること以外は、実施例８６ｅにおいて記載した手順を用い、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１１３−１１５℃.
実施例８９：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、５−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２７５−２７９℃.
当該アニリンは、以下のようにして製造される：
実施例８９ａ：５−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾトリフルオリド（Apollo, England; １.１２ｇ、５ｍｍｏｌ）および３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジン（Maybridge Chemical Co. Ltd.、Ｅngland; ２.０ｇ、５.４ｍｍｏｌ）の撹拌キシレン（３０ｍｌ）溶液に、２０℃にてアルゴンを１０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.１６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気下で１４０℃にて３６時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、水酸化ナトリウム（１００ｍＬの０.１Ｍ）の水溶液で処理し、そして空気を２時間パージする。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、そして濾過する。次いで、有機相を水（２×８０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（１×８０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル）により精製すると、褐色のオイルとして標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5.73 (br s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H).
実施例９０：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、５−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２０８−２１１℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例９０ａ：［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾトリフルオリド（Apollo, England; １２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.６１ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて８時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、そしてヘキサンから再結晶により精製すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１１３−１１５℃.
実施例９０ｂ：［３−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸、１,１−ジメチルエチルエステルの代わりに、［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル（実施例９０ａ）を用いること以外は、実施例８６ｂにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１４６−１４８℃.
実施例９０ｃ：５−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
［３−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル（実施例９０ｂ：１.７ｇ、５ｍｍｏｌ）を、塩化水素のイソプロパノール溶液（３０ｍＬの４Ｍ）で処理し、そして６０℃にて５時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンからの再結晶により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：９６−９７℃.
実施例９１：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２４２−２４７℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例９１ａ：３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ｍｌ）中の３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（Lancaster Synthesis GmbH；１７ｇ、８９ｍｍｏｌ）および２−メチルイミダゾール（Fluka, Buchs, Switzerland; ２２.２ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃にて１９時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かす。その溶液をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンから再結晶により精製により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１３２−１３４℃.
実施例９１ｂ：３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（実施例９１ａ：１６.７ｇ、６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（２７５ｍＬの１Ｍ）に添加し、そして混合物を９５℃にて１８時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を塩酸（１Ｍ）で中和し、そしてブタノール（２×２５０ｍｌ）で抽出する。溶媒を減圧下で留去すると、標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.17 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.90 (br., 1H).
実施例９１ｃ：［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
トリエチルアミン（５.２３ｍＬ、３７.５ｍｍｏｌ）を、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸（実施例９１b; ６.８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍｌ）懸濁液に添加する。ジフェニルホスホリルアジド（７.６ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に添加し、そして混合物を８０℃にて１６時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を水（１００ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル中２％エタノール）により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２０３−２０８℃.
実施例９１ｄ：５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
［３−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルの代わりに、［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル（実施例９１ｃ）を用いること以外は、実施例９０ｃにおいて記載した手順を用い、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１３０−１３３℃.
実施例９２：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２３５−２３６℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例９２ａ：３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル
２−メチルイミダゾールの代わりに、４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いること以外は、実施例９１ａにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１２７−１２８℃.
実施例９２ｂ：３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルの代わりに、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（実施例９２ａ）を用いること以外は、実施例９１ｂにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：＞３００℃.
実施例９２ｃ：［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸の代わりに、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸（実施例９２ｂ）を用いること以外は、実施例９１ｃにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１８６−１８８℃.
実施例９２ｄ：５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルの代わりに、［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル（実施例９２ｃ）を用いること以外は、実施例９１ｄにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１２７−１３１℃.
実施例９３：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに、５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２３１−２３３℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例９３ａ：３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル
２−メチルイミダゾールの代わりに、４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いること以外は、実施例９１ａにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：９９−１０１℃.
実施例９３ｂ：３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルの代わりに、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（実施例９３ａ）を用いること以外は、実施例９１ｂにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２４３−２４５℃.
実施例９３ｃ：［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸の代わりに、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸（実施例９３ｂ）を用いること以外は、実施例９１ｃにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１６９−１７１℃.
実施例９３ｄ：５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルの代わりに、［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル（実施例９３ｃ）を用いること以外は、実施例９１ｄにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１３１−１３３℃.
実施例９４：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
３−［（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）］−５−（１,１,１−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの代わりに、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例６９において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１９２−１９４℃.
当該アニリンは、以下のように製造される：
実施例９４ａ：［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
モルホリンの代わりに、１−メチル−１−ピペラジンを用いること以外は、実施例８７ｂにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２２５℃.
実施例９４ｂ：３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
［３−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルの代わりに、［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル（実施例９４ａ）を用いること以外は、実施例９０ｃにおいて記載した手順を用い、オイルとして標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):2.20 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.31 (s, 2H).
実施例９５：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（Lancaster Synthesis Ltd.; Yasuhiro Ohtake et al., WO 9965874）を用いること以外は、実施例３において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.77-1.82 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 3.31-3.37 (m, 4H); 6.86 (d, 1H); 7.34-7.44 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.43 (dt, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.27 (d, 1H); 9.96 (s, 1H).
実施例９６：３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸の代わりに３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸を、そしてフルフリルアミンの代わりに５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例１において記載した手順を用い、淡黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２６４−２６６℃.
実施例９６ａ：３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩
３−アミノ−４−メチル安息香酸 エチルエステルの代わりに、３−アミノ−安息香酸 エチルエステル（Fluka, Buchs, Switzerland）を用いること以外は、実施例１ａにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１７０−１７２℃.
実施例９６ｂ：３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸 エチルエステル
３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル−安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩の代わりに、３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩を用いること以外は、実施例１ｂにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：１９７−１９９℃.
実施例９６ｃ：３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸 エチルエステルの代わりに、３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−安息香酸 エチルエステルを用いること以外は、実施例１ｃにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点：２９１−２９５℃.
実施例９７：軟カプセル
５０００個の軟カプセル（それぞれ、先行する実施例において述べた０.０５ｇの式Ｉの化合物の１つを含む）は、以下のように製造される：
２５０ｇの粉砕した活性成分を２Ｌのラウログリコール（Lauroglykol）（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）中に懸濁させ、そして湿式粉砕機で粉砕して、約１〜３μｍの粒子サイズとする。次いで、０.４１９ｇの混合物を、カプセル充填機を用いて、ゼラチン軟カプセルに入れる。
実施例９８：薬物動態学的データ
試験されるべき式Ｉの化合物を、ＩＦＡＣＲＥＤＯ、Ｆｒａｎｃｅからの雌性ＯＦ１マウスへの投与のために、最初にＮＭＰに溶かし、次いでＰＥＧ３００で希釈して、１０％ v／v ＮＭＰ：９０％ v／v ＰＥＧ３００の最終濃度にし、当該化合物の透明な溶液を製造することにより、製剤化する。濃度を、１０ｍＬ／ｋｇ（体重）の一定容積を送達するように調節した。化合物を、使用の直前に製造する。製剤化した化合物を胃管栄養法により経口的に投与し、５０ｍｇ／ｋｇの用量を供給する。割り当てられた時点で、マウス（各時点４匹）を医療用酸素中３％イソフルランで麻酔し、そして血液試料をヘパリン処理チューブ（約３０ＩＵ／ｍＬ）への心臓穿刺により得る。動物を、麻酔から回復させることなく連続的に屠殺する。血漿を、遠心分離（１０,０００ｇ、５分）により血液から調製し、そしてすぐに分析するか、または−７０℃で凍結して保存する。
血漿試料（１０−２５０μＬ）を、たとえば５μＬの内部標準でスパイクし、１.５ｍＬのエッペンドルフ（Eppendorf）管中で２００μＬの０.１Ｍ ＮａＯＨおよび５００μＬのクロロホルムと混合し、そしてエッペンドルフミキサーで１０分間激しく振盪する。その後、混合物を遠心分離し（１０'０００×ｇにて３分間）、有機相を第２のエッペンドルフ管に移し、そして真空遠心分離機（Speedvac 5301）中で蒸発乾固させる。乾燥残渣を、たとえば０.１％のギ酸を含む水中の１０％ v／v アセトニトリル２５０μＬに溶かす。残りの分析は、たとえば真空脱ガス装置（vacuum degasser）、二元ポンプおよび冷却オートサンプラーシステム（HTS PAL, CTC Analytics, Zwingen, Switzerland）と合わせたサーモスタットカラムコンパートメントを有するAgilent 1100 Series （Agilent, Palo Alto, CA, USA）ＨＰＬＣシステムを用いるＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより行われる。試料（５−１５μＬ）を、たとえば同じ材料のガードカラム（４×２ｍｍ）を有するウルトラフェニルカラム（Ultra Phenyl column）（粒子サイズ ３μｍ、５０×１ｍｍ; Restek, Bellefonte, USA）に注入する（Phenomenex, Torrance, USA）。たとえば水での平衡化および１分の反応時間の後、試料を、たとえば０.２％のv／v ギ酸を含む水中０−１００％アセトニトリルの直線勾配により、６０μＬ／分の流速にて１１分間で溶出する。
カラムを、出発条件へと、たとえば１００％水での３分間の再平衡化により、次の試料のために調製する。分離を、たとえば４０℃のカラム温度で行う。カラム流出物を、たとえばイオン化技術としてエレクトロスプレーイオン化ポジティブモード（ＥＳＩ＋）を用いるMasslynxTM ３.５ソフトウエア（Micromass, Manchester, UK）により制御された三連四重極質量分析計（Quattro UltimaTM、Micromass, Manchester, UK）のイオン源に直接導入する。化合物を、親イオンのフラグメンテーション後のＭＳ／ＭＳにより検出する。定量の限界は、たとえば０.００２ｎｍｏｌ／Ｌで測定される。検量線を、上記のように加工した血漿中の内部標準の固定された量を含む化合物の既知の量で作成する。未知の試料の濃度を、名目濃度（横座標）に対する検体の選択された娘イオンと内部標準の生成物（縦座標）のピーク面積比のプロットから計算する。回帰分析を、QuanlynxTM、MasslynxTMソフトウエア３.５（Micromass, Manchester, UK）を用いて行う。
実施例９９：インビトロ阻害データ
酵素的（ｃ−Ａｂｌ、ＫＤＲ、Ｆｌｔ３）インビトロ阻害データを、１０μＭでの％阻害として表す。一般的記載において上記したように測定される。
Figure 2013227358
Figure 2013227358

Claims (1)

  1. 式：
    Figure 2013227358
     ［式中、
    Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し；
    Ｒ２は水素、所望により１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なる残基Ｒ３で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子０個、１個、２個もしくは３個および酸素原子０個もしくは１個および硫黄原子０個もしくは１個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示す、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている；そして
    Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子０個、１個、２個もしくは３個および酸素原子０個もしくは１個および硫黄原子０個もしくは１個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示す、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている；または
    Ｒ１およびＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい、炭素原子４個、５個もしくは６個を有するアルキレン；アルキレン基に炭素原子４個もしくは５個を有するベンズアルキレン；または酸素１個および炭素原子３個もしくは４個を有するオキサアルキレン；あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された、窒素１個および炭素原子３個もしくは４個を有するアザアルキレンを示し；そして
    Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す］
    で示される化合物およびそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩。
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Families Citing this family (348)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0325031D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
KR101153647B1 (ko) * 2003-11-18 2012-06-18 노파르티스 아게 Ｋｉｔ 돌연변이형에 대한 저해제
WO2005063720A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬
KR20120091378A (ko) 2004-03-23 2012-08-17 노파르티스 아게 제약 조성물
WO2005113494A2 (en) * 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
US20090156602A1 (en) * 2004-11-24 2009-06-18 Nigel Graham Cooke Organic Compounds
CN1939910A (zh) * 2004-12-31 2007-04-04 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
RU2404776C2 (ru) * 2005-01-28 2010-11-27 Новартис Аг ПРИМЕНЕНИЕ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ К МОДУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ КИНАЗЫ Тie-2
KR20070106036A (ko) * 2005-02-25 2007-10-31 노파르티스 아게 Ｂｃｒ-ａｂｌ 및 ｒａｆ 억제제의 제약 조합물
RU2445960C2 (ru) 2005-05-02 2012-03-27 Новартис Аг Применение производных пиримидиламинобензамида для лечения системного мастоцитоза
MX2007013738A (es) * 2005-05-02 2008-01-24 Novartis Ag Derivados de pirimidilaminobenzamida para sindrome hipereosinofilico.
ME02461B (me) 2005-05-10 2017-02-20 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
PT1893213E (pt) 2005-06-03 2010-04-19 Novartis Ag Combinação de compostos pirimidilaminobenzamida e imatinib para tratamento ou prevenção de doenças proliferativas
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
GT200600207A (es) * 2005-06-09 2007-01-15 Novartis Ag Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos
MY146795A (en) 2005-06-09 2012-09-28 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
AU2013205820B2 (en) * 2005-06-09 2015-11-26 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
CN101184748B (zh) * 2005-06-09 2011-09-28 诺瓦提斯公司 合成5-(甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺的方法
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
EP1890703B1 (en) * 2005-06-14 2016-05-11 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds as chemokine receptors inhibitors
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
AU2012203844B2 (en) * 2005-07-20 2014-12-11 Novartis Ag Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide
GT200600316A (es) * 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
US20080207591A1 (en) * 2005-07-20 2008-08-28 Manley Paul W Organic Compounds
GT200600315A (es) * 2005-07-20 2007-03-19 Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida
EP2253320A1 (en) 2005-07-20 2010-11-24 Novartis AG Combination of a pyrimidylaminobenzamide and a mTOR kinase inhibitor
KR100674813B1 (ko) * 2005-08-05 2007-01-29 일양약품주식회사 Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
WO2007022042A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Novartis Ag Combinations comrising a protein kinase inhibitor being a pyrimidylaminobξnzamide compound and a hsp90 inhibitor such as 17-aag
BRPI0614810A2 (pt) * 2005-08-11 2009-08-04 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
JP2009511450A (ja) * 2005-10-07 2009-03-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ニロチニブとファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組合せ
WO2007048088A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
WO2007051862A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP1955073A2 (en) * 2005-11-15 2008-08-13 Brystol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
JP2009518358A (ja) * 2005-12-06 2009-05-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 神経線維腫症の処置のためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007109527A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant bcr/abl kinase polypeptides
KR20080109068A (ko) * 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
AU2011202833B2 (en) * 2006-04-07 2012-05-24 Novartis Ag Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a Thr315lle kinase inhibitor
RU2481840C2 (ru) * 2006-04-07 2013-05-20 Новартис Аг КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
KR101367645B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물
US8859602B2 (en) 2006-04-20 2014-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JP2009537606A (ja) * 2006-05-25 2009-10-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チロシンキナーゼ阻害剤
EP2068938B1 (en) 2006-09-22 2011-01-19 Novartis AG Optimization of the treatment of philadelphia-positive leukemia with abl tyrosine kinase inhibitor imatinib
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
KR20090075889A (ko) * 2006-11-03 2009-07-09 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
WO2008059724A1 (fr) * 2006-11-13 2008-05-22 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Procédé de production de 2,2'-bis(trifluorométhyl)-4,4'-diaminobiphényle
JPWO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2010-04-15 アステラス製薬株式会社 Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
MX2009011950A (es) * 2007-05-04 2009-12-11 Irm Llc Derivados de pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa c-kit y pdgfr.
BRPI0811516A2 (pt) 2007-05-04 2014-11-18 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de c-kit e pdgfr cinase
CA2689989A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8557830B2 (en) 2007-06-07 2013-10-15 Amgen Inc. RAF kinase modulators and methods of use
JP5710251B2 (ja) 2007-06-07 2015-04-30 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規ヘテロ環化合物およびその使用
ES2607794T3 (es) 2007-06-07 2017-04-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos heterocíclicos novedosos y usos de los mismos
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
MX2010002004A (es) 2007-08-22 2010-03-11 Irm Llc Compuestos de 5-(4-(halo-alcoxi)-fenil)-pirimidin-2-amina y composiciones con inhibidores de cinasa.
ES2368876T3 (es) 2007-08-22 2011-11-23 Irm Llc Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa.
EP2200436B1 (en) * 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
MY152948A (en) 2007-11-16 2014-12-15 Incyte Corp 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
EP2240172B1 (en) 2007-12-21 2014-03-19 Novartis AG Combination of nilotinib and chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
JP5275371B2 (ja) 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
MY171866A (en) 2008-07-08 2019-11-05 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20100016590A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib intermediates and preparation thereof
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP2011530607A (ja) * 2008-08-13 2011-12-22 ノバルティス アーゲー 肺動脈高血圧の治療
KR20100021321A (ko) * 2008-08-14 2010-02-24 일양약품주식회사 Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법
BRPI0917675A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
CN102203084B (zh) 2008-11-05 2014-10-29 特瓦制药工业有限公司 盐酸尼洛替尼晶型
EP2186514B1 (en) 2008-11-14 2016-06-29 Kinki University Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
WO2010060074A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of nilotinib and intermediates thereof
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
CN101759683B (zh) * 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
WO2010096395A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Syntech Solution Llc Amides as kinase inhibitors
BRPI1013366A2 (pt) 2009-03-06 2016-03-29 Novartis Ag uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento de distúrbios mediados pela quinase contendo zíper de leucina e quinase contendo motivo alfa estéril (zak).
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
TW201102068A (en) * 2009-06-02 2011-01-16 Novartis Ag Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms
US20110053968A1 (en) * 2009-06-09 2011-03-03 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase
SI2448938T1 (sl) 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
WO2011033307A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Generics [Uk] Limited Nilotinib dihydrochloride salt
EP4209210A1 (en) 2009-10-02 2023-07-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
JP5946768B2 (ja) 2009-10-09 2016-07-06 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのヒドロキシル、ケト及びグルクロニド誘導体
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
US20120202836A1 (en) 2009-10-23 2012-08-09 Tomasz Szczudlo Method of treating proliferative disorders and other pathological conditions mediated by bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 or pdgf-r kinase activity
JO3634B1 (ar) * 2009-11-17 2020-08-27 Novartis Ag طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
US9109227B2 (en) 2010-01-05 2015-08-18 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
JP5734313B2 (ja) 2010-01-12 2015-06-17 アーべー・シオンス チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害剤
IN2010KO00035A (ja) 2010-01-15 2016-09-02
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
JP2013525296A (ja) * 2010-04-16 2013-06-20 ノバルティス アーゲー 内分泌療法抵抗性乳癌の処置
EP2382976A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Hiroshima University Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
CA2803559A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib salts and crystalline forms thereof
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
WO2012027716A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Collabrx, Inc. Method to treat melanoma in braf inhibitor-resistant subjects
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
WO2012070062A2 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Hetero Research Foundation Novel polymorph of nilotinib hydrochloride
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
WO2012098416A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
WO2012118599A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Emory University C-abl tyrosine kinase inhibitors useful for inhibiting filovirus replication
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
US9290765B2 (en) 2011-05-02 2016-03-22 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patiëntenzorg Protection against endothelial barrier dysfunction through inhibition of the tyrosine kinase abl-related gene (ARG)
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
CN102321073A (zh) * 2011-08-12 2012-01-18 西安交通大学 一种尼罗替尼的制备方法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
HUE030869T2 (en) 2011-09-02 2017-06-28 Incyte Holdings Corp Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
AU2012328979B2 (en) 2011-10-28 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
GB2496135B (en) 2011-11-01 2015-03-18 Valirx Plc Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis
EP2776130A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) A ddr1 antagonist or an inhibitor of ddr1 gene expression for use in the prevention or treatment of crescentic glomerulonephritis
KR20140093230A (ko) * 2011-11-14 2014-07-25 노파르티스 아게 즉시 방출 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-n-[5-(4-메틸-1h-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 제제
CN103172617A (zh) * 2011-12-20 2013-06-26 天津市国际生物医药联合研究院 1,5-二取代-1,2,3-三氮唑三氟甲基类化合物的应用
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
EP2626355B1 (en) 2012-02-09 2016-02-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of nilotinib hydrochloride
US9061028B2 (en) 2012-02-15 2015-06-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of Nilotinib
PL3321262T3 (pl) 2012-03-01 2021-06-28 Array Biopharma, Inc. Inhibitory kinaz serynowo/treoninowych
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
SG11201406860SA (en) 2012-04-24 2014-11-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Quinazolinedione derivative
BR112014026266A2 (pt) 2012-04-24 2017-06-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd derivado de quinazolidinadiona
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6080947B2 (ja) 2012-05-15 2017-02-15 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するための化合物および組成物
MX2014013373A (es) * 2012-05-15 2015-08-14 Novartis Ag Derivados de benzamida para inhibir la actividad de abl1, abl2 y bcr-abl1.
WO2013171642A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
CA2868958C (en) * 2012-05-15 2020-09-01 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9056860B2 (en) * 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
JP2015522070A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
AU2013295549B2 (en) 2012-07-27 2018-04-19 Izumi Technology, Llc Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 恒常的に活性であるリン酸化型ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
CA2887540A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Basf Se Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
CN103910714A (zh) * 2013-01-09 2014-07-09 天津泰瑞倍药研科技有限公司 氟代环丁烷基咪唑类化合物
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
EP3744327A1 (en) 2013-03-15 2020-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US9682081B2 (en) 2013-04-25 2017-06-20 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical gastro-retentive solid oral dosage form of nilotinib
GB2513615A (en) 2013-05-01 2014-11-05 Cancer Rec Tech Ltd Medical use
TWI719401B (zh) 2013-05-17 2021-02-21 美商英塞特公司 作為jak抑制劑之聯吡唑衍生物
CN103288804A (zh) * 2013-05-24 2013-09-11 苏州明锐医药科技有限公司 一种尼洛替尼的制备方法
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CA2927830A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
WO2015092624A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Nilotinib mono-oxalate and its crystalline form
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EA201691745A1 (ru) 2014-02-28 2016-12-30 Инсайт Корпорейшн Ингибиторы jak1 для лечения миелодиспластических синдромов
CU24481B1 (es) 2014-03-14 2020-03-04 Immutep Sas Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
WO2015168246A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
AU2015295288B2 (en) 2014-07-31 2019-10-31 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) FLT3 receptor antagonists
WO2016033304A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Codexis, Inc. Imidazoyl anilide derivatives and methods of use
WO2016035023A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Novartis Ag Pharmaceutical combinations and their use
JP6681905B2 (ja) 2014-09-13 2020-04-15 ノバルティス アーゲー Ａｌｋ阻害剤の併用療法
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
CN104592122B (zh) * 2014-12-09 2018-01-23 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 3‑(4‑甲基‑1h‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺的制备方法
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
TWI748941B (zh) 2015-02-27 2021-12-11 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及製備方法
CN105985293B (zh) * 2015-03-04 2018-04-03 埃斯特维华义制药有限公司 尼洛替尼中间体的制备方法
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
US10301282B2 (en) 2015-03-20 2019-05-28 Cipla Limited Polymorphic form X of nilotinib dihydrochloride hydrate
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183062A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
EP3095782A1 (en) 2015-05-18 2016-11-23 Esteve Química, S.A. New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine
CN104860929B (zh) * 2015-05-26 2017-10-31 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 尼洛替尼的制备方法
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
SG11201803520PA (en) 2015-11-03 2018-05-30 Janssen Biotech Inc Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
MA43169B1 (fr) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
CN106905298A (zh) * 2015-12-22 2017-06-30 江苏先声药业有限公司 盐酸尼洛替尼杂质的制备方法
EP3400221B1 (en) 2016-01-05 2020-08-26 Incyte Corporation Pyrazol / imidazol substituted pyridines as pi3k-gamma inhibitors
EA038109B1 (ru) 2016-03-01 2021-07-07 Пропеллон Терапьютикс Инк. Ингибиторы связывания белка wdr5 с белками
WO2017147701A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Inhibitors of wdr5 protein-protein binding
CN105801559B (zh) * 2016-04-28 2019-03-01 北京化工大学 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法
EP3254698A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Universite De Montpellier Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
EP3359155A4 (en) 2016-11-02 2019-05-22 Arog Pharmaceuticals, Inc. CRENOLANIB FOR THE TREATMENT OF MUTATIONS ASSOCIATED WITH FLT3-MUTED PROLIFERATIVE DISEASES
US11426406B2 (en) 2017-02-09 2022-08-30 Georgetown University Compositions and methods for treating lysosomal storage disorders
US11091466B2 (en) 2017-03-17 2021-08-17 Cardio Therapeutics Pty Ltd Heterocyclic inhibitors of PCSK9
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3404025B1 (en) 2017-05-16 2019-12-04 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of pure nilotinib and its salt
CA3062981A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107188887A (zh) * 2017-06-15 2017-09-22 苏州立新制药有限公司 一种尼洛替尼氧化降解杂质及其制备方法
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
WO2019057649A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CZ2017821A3 (cs) 2017-12-20 2019-07-03 Zentiva, K.S. Léková forma obsahující krystalický nilotinib
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
IL276725B2 (en) 2018-02-16 2024-09-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
SI3762368T1 (sl) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
CN108530364B (zh) 2018-04-10 2020-01-21 江苏创诺制药有限公司 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
WO2019227007A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
CN113292537B (zh) 2018-06-15 2024-04-05 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
JP2020002108A (ja) * 2018-06-29 2020-01-09 住友化学株式会社 安息香酸化合物の製造方法
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
JP2020007240A (ja) * 2018-07-04 2020-01-16 住友化学株式会社 ベンズアミド化合物の製造方法
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
KR20210032468A (ko) 2018-07-17 2021-03-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 심장에 안전한 항당뇨병 요법
BR112020026164A2 (pt) 2018-07-17 2021-03-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh terapia antidiabética cardioprotetora e nefroprotetora
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
JP2021535182A (ja) 2018-09-05 2021-12-16 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020146237A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
EP3923949A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
TW202112377A (zh) 2019-06-10 2021-04-01 美商英塞特公司 藉由jak抑制劑局部治療白斑症
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022543062A (ja) 2019-08-01 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤の投与レジメン
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2021041360A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Incyte Corporation Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
SG10201909596RA (en) * 2019-10-14 2021-05-28 Esco Aster Pte Ltd Synthesis of Tyrosine Kinase Inhibitors
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021155254A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
US20230075170A1 (en) 2020-02-15 2023-03-09 Cipla Limited Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
EP3904342A1 (en) 2020-04-28 2021-11-03 Grindeks, A Joint Stock Company Process for the preparation of 3-(trifluoromethyl)-5-(4-methyl-1h-imidazole-1-yl)-benzeneamine hydrochloride
WO2021222739A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
US11685731B2 (en) 2020-06-02 2023-06-27 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022019998A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
EP4213800A1 (en) 2020-09-16 2023-07-26 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
EP4259131A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CN112745300A (zh) * 2021-01-21 2021-05-04 杭州浙中医药科技有限公司 一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
TW202317565A (zh) 2021-07-07 2023-05-01 美商英塞特公司 作為kras抑制劑的三環化合物
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
EP4396187A1 (en) 2021-08-31 2024-07-10 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
CN113717152B (zh) * 2021-09-08 2022-06-17 上海皓鸿生物医药科技有限公司 一种特异性mrk小分子抑制剂的制备方法
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
JP2024537824A (ja) 2021-10-01 2024-10-16 インサイト・コーポレイション ピラゾロキノリンｋｒａｓ阻害剤
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
TW202320792A (zh) 2021-11-22 2023-06-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
AR128043A1 (es) 2021-12-22 2024-03-20 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
TW202341982A (zh) 2021-12-24 2023-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其用途
AR128717A1 (es) 2022-03-07 2024-06-05 Incyte Corp Formas sólidas, sales y procesos de preparación de un inhibidor de cdk2
EP4260848A1 (en) 2022-04-11 2023-10-18 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for solid dosage form containing nilotinib and process for its preparation
US20230399331A1 (en) 2022-06-14 2023-12-14 Incyte Corporation Solid forms of jak inhibitor and process of preparing the same
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
TW202419088A (zh) 2022-08-05 2024-05-16 美商英塞特公司 使用ｊａｋ抑制劑之蕁麻疹治療
WO2024142002A1 (en) 2022-12-29 2024-07-04 Renata Pharmaceuticals (Ireland) Limited Pharmaceutical suspension of nilotinib

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06184116A (ja) * 1992-08-31 1994-07-05 Ciba Geigy Ag 医薬組成物
JPH08504215A (ja) * 1993-10-01 1996-05-07 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト 薬理学的に活性なピリジン誘導体及びその製造方法
JP4110140B2 (ja) * 2002-07-05 2008-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チロシンキナーゼの阻害剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3524519A1 (de) 1984-07-11 1986-01-16 Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo Farbstoffe fuer die waermeempfindliche sublimations-transferaufzeichnung
US4788195A (en) * 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4871372A (en) 1987-07-17 1989-10-03 Kao Corporation Dye composition for keratinous fiber
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (ja) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
EP0654529B1 (en) * 1993-03-29 2007-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha alpha-2,8-SIALYLTRANSFERASE
JPH10182459A (ja) 1996-12-26 1998-07-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ｃＧＭＰ分解酵素阻害剤
JP2002179651A (ja) 1998-06-19 2002-06-26 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズアニリド誘導体及び医薬組成物
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
WO2001019800A2 (en) 1999-09-16 2001-03-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2001051456A2 (en) 2000-01-13 2001-07-19 Tularik Inc. Antibacterial agents
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
ATE447560T1 (de) 2002-06-28 2009-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Amidderivat

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06184116A (ja) * 1992-08-31 1994-07-05 Ciba Geigy Ag 医薬組成物
JPH08504215A (ja) * 1993-10-01 1996-05-07 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト 薬理学的に活性なピリジン誘導体及びその製造方法
JP4110140B2 (ja) * 2002-07-05 2008-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チロシンキナーゼの阻害剤
JP2011219495A (ja) * 2002-07-05 2011-11-04 Novartis Ag チロシンキナーゼの阻害剤
JP4895976B2 (ja) * 2002-07-05 2012-03-14 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼの阻害剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7007002317; ＪＩＭＭＥＲＭＡＮＮ　Ｊ: 'Ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｂｌ-ｋｉｎａｓｅ：ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ（ＰＡＰ）ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ' ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ　＆　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＬＥＴＴＥＲＳ Ｖｏｌ．７，　Ｎｏ．２, 19970121, ｐｐ．１８７-１９２ *
JPN7007002318; ＪＩＭＭＥＲＭＡＮＮ　Ｊ: 'Ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ（ＰＡＰ）ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ａ　ｎｅｗ　ｃｌａｓｓ　ｏｆ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｈｉｇｈｌｙ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ＰＤＧＦ-ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｕｔｏ' ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ　＆　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＬＥＴＴＥＲＳ Ｖｏｌ．６，　Ｎｏ．１１, 19960604, ｐｐ．１２２１-１２２６ *
JPN7007002319; ＰＡＵＬ　Ｒ: 'Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ｎ-ｐｈｅｎｙｌ-４-ａｒｙｌ-２-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎａｍｉｎｅｓ　ａｓ　ｍｅｄｉａｔｏｒ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ' ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖｏｌ．３６，　Ｎｏ．１９, 19930917, ｐｐ．２７１６-２７２５ *

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Publication number Publication date
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