TWI313603B - Inhibitors of tyrosine kinases - Google Patents

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TWI313603B
TWI313603B TW092118223A TW92118223A TWI313603B TW I313603 B TWI313603 B TW I313603B TW 092118223 A TW092118223 A TW 092118223A TW 92118223 A TW92118223 A TW 92118223A TW I313603 B TWI313603 B TW I313603B
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Furet Pascal
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Description

1313603 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎經取代之嘧啶胺基苯醯胺、其製備方 法 '包含該新穎經取代之嘧啶胺基苯醯胺之醫藥組合物、 其用途’視需要結合一或多種其他醫藥活性化合物以治療 對蛋白質激酶活性之抑制有反應之疾病，尤其是新生腫瘤 之疾病，特別為白血病，及治療該種疾病之方法。 【先前技術】 蛋白質激酶（PKs)為催化細胞蛋白質之特定絲胺酸、蘇芦 酸或酪胺酸殘基之磷酸化之酵素。這些受質蛋白之後轉譯 修飾係作為調節細胞增殖、活化與/或分化之分子開關作用 。於許多包括良性與惡性增殖失常之疾病狀態中觀察到異 常或過多之PK活性。於許多情況中，藉由於體外與體内使 用PK抑制物，已可能治療如增殖失調之疾病。 就大量的蛋白質激酶抑制劑與眾多的增殖性和其他？{:相 關之疾病而論，有永遠存在的需要以提供有用的新穎的化 合物種類作為PK抑制劑，因而治療這些ρτκ相關之疾病。 所需要的是醫藥上有利之p K抑制化合物的新種類。 費城染色體為慢性骨髓白血病（CML)之標記，且攜帶包含 bcr基因之Ν端表現序列與c-abl基因之主要c端部分（表現序 列2-11)之一雜交基因《基因產物為21〇]^蛋白質化21〇 Bcr-Abl” Bcr-Abl蛋白質之Abl部分包含了於野生型卜⑹中 緊密調節但在Bcr-Abl融合蛋白質持續活化之讣丨酪胺酸激 酶。該去調節之酪胺酸激酶與造成細胞轉形及去調節增殖 86190.doc -6 - 1313603 之多個細胞訊息途徑相互作用（Lug〇等人，Science 247, 1〇?9 [1990]) 〇 【發明内容】 頃發現’喃唉胺基苯醯胺類之各種化合物具有蛋白質激 酶活性之抑制。詳述於下之式j化合物，尤其具有一或多種 路胺酸激酶之抑制性’如c_Abl、Bcr-Abl，受體酪胺酸激酶 PDGF-R、FIt3、VEGF-R、EGF-R與 c-Kit，及其二或多種之 組合；如本發明之新穎嘧啶胺基苯醯胺之情況，這些化合 物適合抑-制這些與/或其他蛋白質激酶，尤其是以上所提及 /或這些酵素之突變蛋白質之抑制，尤其是Bcr_Abl，例如麩 胺酸255->纈胺酸突變蛋白質β就這些活性而論，可使用這 些化合物治療尤其是關於這類激酶之異常或過多活性之疾 病，特別是那些所提及之激酶。 本發明係關於式I之化合物
其中 I代表氫、低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、醯氧基-低碳烷基、羧基-低碳烷基，低碳烷氧羰基-低碳烷基或苯基 -低碳烷基； r2代表氫、低碳烷基、視情況由一或多種相同或不同的 86190.doc 1313603 基r3所取代，環烷基、苯并環烷基、雜環基、芳基、或包 含零個、單個、雙個或三個環氮原子與零個或單個氧原子 ，與零個或單個硫原子之單或雙環雜環芳基，其中每種情 況之基图沒有取代或單或多取代； 且R3代表羥基、低碳烷氧基、醯氧基、羧基、低碳烷氧 羰基、胺曱醯基、N-單或N，N-雙取代胺甲醯基、胺基、單 或雙取代胺基、環烷基、雜環基、芳基、包含零個、單個 、雙個或三個環氮原子與零個或一個氧原予，零個或單個 硫原子之-單或雙環雜芳基、其中每種情況之基沒有取代或 單或多取代； 或其中1^與尺2—同代表4個、5個或6個碳原子之伸烷基， 視情況由低碳烷基、環烷基、雜環基、酚基、羥基、低碳 烷氧基、胺基、單或雙取代胺基、氧代、吡啶基、吡畊基 、或嘧啶基單取代或雙取代；具有4或5個碳原子的苯伸烷 基；具有一個氧與3或4個碳原子之氧雜伸燒基；或具有一 個氮與3或4個碳原子之氮雜伸烷基其中氮沒有取代或由低 碳烷基、酚-低碳烷基、低碳烷氧羰基·低碳烷基、羧基-低 碳烷基、胺甲醯基-低碳烷基、N-單或N，N-雙取代胺甲醯基 -低碳烷基、環烷基、低碳烷氧羰基、羧基、苯基、取代之 苯基、吡啶基、嘧啶基或吡畊基所取代； R·4代表風、低碳燒基或卣素； 且一種N-氧化物或該種化合物之醫藥上可接受之鹽類。 使用於上文與下文之一般術語於此揭示的本文内，除非 其他指示，較佳為具有如下之意義： 86190.doc 1313603 子首lower代表具有至高且包括最高為7,尤其是至高且 包括最咼為4個碳原子之基，所考慮之基為直鏈或具有單或 多分枝之支鏈。 當使用複數形式之化合物、鹽及類似物時，此亦指單一 之化合物、鹽類或類似物。 任何不對稱之碳原予可存在於（R)_、（S)_4(R，S)_組態， 較佳為（R)-或（S)·組態。此化合物因此可以異構物的混合物 或純的異構物’較佳以對掌異構物·純的非鏡像異構物存在。 本發明-亦關於式I之化合物的可能互變異構體。 低碳烷基較佳為從且包括1至高（並包括）7之烷基，較佳 從及包括1至（並包括）4’且是直鏈或表鏈的；較佳低碳烷 基為丁基，如正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基，丙 基，如正丙基或異丙基，乙基或甲基^較佳之低碳烷基為 甲基、丙基或第三丁基。 低碳醯基較佳為甲醯基或低碳烷羰基，特別是乙醯基。 芳基為芳基其經由位於基上的芳香族環之碳原子結合於 分子。於較佳具體實施例中，芳基為具有6至14個碳原子的 芳基，尤其是苯基、萘基、四氫莕基、笏基、菲基，且無 取代或由一或多種’較佳為至高3種所取代，尤其是一或兩 種取代基，尤其是由胺基、單或雙取代胺基、鹵素、低碳 烷基、取代的低碳烷基、低碳埽基、低碳炔基、苯基、幾 基、謎化或酯化經基、硝基、氰基、叛基、酯化幾基 '燒 醯基、笨甲醯基、胺甲醯基、Ν-單或Ν，Ν-雙取代胺甲醯基 、脉基、胳基、脉基、氫硫基、績基、低碳燒基硫、苯硫 86190.doc -9- 1313603 基、苯基-低碳烷基硫、低碳烷基苯基硫、低碳烷基亞磺基 、苯基亞績基、苯基-低碳炫基亞績基、低碳燒基苯基亞績 基、低碳燒基績酿基、苯基績酿基、苯基-低碳燒基績§盛基 、低碳烷基苯基磺醯基、_素-低碳烷基氫硫基、_素-低碳 烷基磺醯基，尤其如三氟甲烷磺醯基、雙羥基硼、雜環基 、單或雙環雜芳基與結合於環隔壁之碳原子之低碳伸烷基 雙氧基’如亞甲雙氧基中選出。芳基更佳為苯基、莕基或 四氩莕基，其於每種情況下沒有被取代或獨立由包含鹵素 特別是軋、氣或溴；羥基；由低碳烷基醚化之羥基，例如 由甲基，由画素-低碳烷基如三氟τ烷基，或由苯基；結合 於兩個相鄰碳原子之低碳伸槔基雙氧基，如亞甲雙氧基、 低碳烷基，如甲基或丙基；齒素-低碳烷基，如三氟甲烷基 :羥基-低碳烷基，如羥甲據，基或2-羥基-2-丙基；低碳烷氧 基-低碳烷基，如甲氧基甲基-或2-甲氧基乙基；低碳烷氧羰 基-低碳烷基，如甲氧基羰基甲基；低碳炔基，如1-丙炔基 ;酯化羧基，尤其是低碳燒氧羰基，如甲氧羰基，正丙氧 羰基或異丙氧羰基；N-單取土胺甲醯基，特別是由低碳烷 基單取代之胺曱醯基，如甲基，正丙基或異丙基；胺基； 低碳烷基胺基，如甲基胺基；雙-低碳烷基胺基，雙甲基胺 基或雙乙基胺基；低碳伸烷基-胺基，如吡咯烷基或六氫吡 啶基；低碳氧雜伸烷基胺基，如嗎啉基，低碳氮雜伸烷基· 胺基，如六氫比啡基、酿基胺基，如乙酿基胺基或苯甲酿 基胺基；低碳烷基磺醯基，如甲基磺醯基；胺基磺基；或苯 基磺醯基之基選出之一或兩種取代基取代。 86i90.doc -10- 1313603 環燒基較佳為環丙基、環戊基'環己基或環庚基，且可 為無取代’或經一或多種取代，尤其是一或兩種，取代基 係選自上述定義為芳基之取代基’最佳為低碳烷基如甲 基，低碳烷氧基，如甲氧基或乙氧基或羥基，且進一步由羰 基，或融合於苯并環，如於苯并環戊基或苯并環己基。 取代之烷基如最後定義之烷基，尤其是低碳烷基，較佳 為甲基，其中可存在一或多種，尤其至高三種取代基，基 本上由鹵素尤其是氟、胺基、N—低碳烷基胺基、N，N_雙-低 碳之烷基-胺基、N-低碳烷醯基胺基、羥基、氰基、複基、 低碳之烷氧基羰基與苯基-低碳烷氧基羰基選出之基而來 。三氟甲基尤其較佳。 單或雙取代胺基尤其為由彼此互相獨立從低碳烷基，如 甲基；羥基-低碳烷基，如2-羥基乙基；低碳烷氧基低碳烷 基’如甲乳乙基，私基-低碳燒基，如；基或苯基乙基； 低碳烷醯基，如乙醯基；苯甲醯基；取代之苯甲醯基，其 中苯基尤其被一或多種，較佳為一或兩種從硝基、胺基、 鹵素、N-低碳烷基胺基，N，N-雙-低碳烷基胺基，羥基，氰 基’幾基’低碳垸氧基談基’低碳燒酿基，與胺甲酿基選 出之取代基所取代；與苯基-低碳烷氧基羰基，其中苯基無 取代或尤其由一或多種，較佳為一或兩種，從硝基、胺基 、鹵素、N-低碳烷基胺基、N，N-雙·低碳烷基胺基、羥基、 氰基、羧基、低碳燒氧基藏基、低碳燒酿基，與胺甲醯基 選出之取代基取代；且較佳為N-低碳烷基胺基，如N-甲基 胺基，羥基-低碳烷基胺基，如2-羥基乙基胺基或2-羥基丙 86i90.doc -11 - 1313603 基，低碳烷氧基低碳烷基，如甲氧乙基，苯基-低碳烷基胺 基，如苄基胺基，Ν,Ν-雙-低碳烷基胺基、N-苯基-低碳烷基 -Ν-低碳-烷基胺基、Ν，Ν-雙-低碳烷基苯基胺基、低碳烷醯 基胺基，如乙醯胺基，或選自包含胺甲醯基胺基與苯基-低 碳烷氧基羰基胺基之取代基，其中於每一種情況，苯基無 取代或尤其是由硝基或胺基亦或選自齒素、胺基、Ν -低碳 烷基胺基、Ν，Ν-雙-低碳烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低 碳烷氧基羰基、低碳烷醯基、胺甲醯基或胺基羰基胺基取 代’之一或兩種基所取代之胺基。雙取代胺基亦為低碳伸 烷基-胺基’如吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基或六氩吡啶基； 低碳氧雜伸烷基-胺基，如嗎啉基，或低碳吖伸烷-胺基，如 六氫吡畊基或Ν取代六氫吡畊基，如Ν-甲基六氫吡畊基或 Ν-甲氧羰基六氫吡畊基。 鹵素尤其為氟、氣、溴或碘，尤其為氟、氣或溴。 酸化教基尤其為C8-C2G燒基氧基，如正癸基氧基，低碳垸 氧基（較佳）’如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或三級丁氧基， 苯基-低碳燒氧基，如苄氧基、苯氧基、自素_低碳規氧基， 如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或l，i，2,2-四氟乙氧基、或 由包含一或兩個氮原子之單或雙環雜環芳基取代之低碳烷 氧基，較佳為由咪唑基，如1Η-咪唑-1 -基、吡咯基、苯并咪 唑基，如1-苯并咪唑基、吡啶基，尤其是2·，3_或仁吡啶基， 嘧啶基，尤其是2-嘧啶基，吡啡基、異喳啉基，尤其是3_ 異喳啉基、喳啉基、呻哚基或嘧唑基取代之低碳烷氧基。 醋化經基尤其是低碳燒酿氧基、苯甲醯氧基、低碳燒氧 86190.doc -12- 1313603 羰氧基’如三級-丁氧羰氧基’或苯基-低碳燒氧碳氧基，如 苄氧羰氧基。 _ 酯化羧基尤其為低碳烷氧羰基，如三級-丁氧談基、異丙 氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基、苯基-低碳烷氧羰基或苯氧 羰基9 燒酿基基本上為燒基碳基’尤其是低碳境酿基，如乙臨 基。 N-單或N，N-雙取代胺甲醯基尤其由一或兩種獨立由低碳 燒基、冬-基-低碳燒基與起基-低碳燒基、或低破伸燒基、氧 雜-低碳伸烷基，或視情況於末端氮原子取代之氮雜_低碳伸 烷基選出之取代基所取代。 包含零、一、二或三個環氮原子與零或一個氧原子與零 或一個硫原子之單-或雙環-雜芳基，其於每種情況中基為不 取代或單或多取代，意指一雜環部分，在將雜芳基結合於 式I分子之其他部位之環中為不飽和的，且較佳為環，於結 合的環中，但視情況亦於任何環節化的環中，至少一個碳 原子從由氮、氧與硫組成之基選出之雜原子所取代；其中 結合環較佳有5至12，更佳有5或6個環原子；且可為不取代 ’或被一或更多，尤其是一或兩種，從以上定義作為芳基 之取代基’最佳為低碳烷基，如甲基，低碳烷氧基，如甲 氧基或乙氧基或羥基之基選出之取代基所取代。較佳為單_ 或雙環雜芳基從211-0比嘻基、p比洛基、味咬基、苯并味峻基 、吡唑基、啕哚基、嘌呤基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、 塔畊基、4H-4：畊基、異奎淋基、嗅β林基、肽畊基、莕淀基 86190.doc -13- 1313603 、°查β号1#基、1,3-11查峻°林基、峻淋基、嗔淀基、叫I p井基、3H-p引嗓基、叫丨嗓基、異吲11朵基、嗔吐基、異嗯咬基、4吐基 、異p奎峻基、三吐基、四峻基、ϋ夫咕基（furazanyl)、苯并[d] 吡唑基、嘧吩基與呋喃基選出。更佳為單-或雙環雜環芳基 從由P比p各基、咪咬基、如1H-咪唑-1 -基、苯并咪峻基、如1 -苯并咪唑基、啕哚基，尤其是5-吲哚基、吡啶基、尤其是 2-，3-或4-峨咬基、嘧淀基、尤其是2-嘧淀基、峨畊基、異邊 啉基，尤其是3-異喳啉基、喳啉基，尤其是4-或8-喹啉基、 吲哚基，-尤其是3-峭哚基、嘧唑基、苯并[引吡唑基、嘧纷 基與呋喃基所组成之基選出。於本發明之一較佳具體實施 例中，P比啶基被羥基以相對於氮原子為鄰位取代，因此至 少部份以吡啶-(1H)2-酮之對應之互變異構體形式存在。於 另一具體實施例中，嘧啶基被羥基以2與4兩者之位置取代 ，因此以幾種互變異構體之形式存在，如以嘧啶_(1H，3H)2,4_ 雙酮。 雜環基尤其為具有丨或2個選自包含氮、氧與硫之雜環原 子之5 ’ 6或7員之雜環i统，其可為不飽和或完全或部分飽 和’且為不取代或尤其由低碳之燒基，如？基，苯基-低竣 炫基’如苯甲基、氧代或雜環芳基，如2_六氫Μ基取代 ;雜環基尤其為2.或3_料職、2·氧代况略燒基、六氯 吡走基Ν下基-4〜、氫吡啶基、N —低碳烷基六氫吡啶基 、Ν-低碳燒基-六H井基、嗎啉基，如2_或[嗎啉基、2· 氧代-1Η-氮雜呼_3_基、2_四氫呋喃基或2_甲基」，二氧五圜 -2-基。 86l90.doc •14· 1313603 鹽尤其是式i化合物之醫藥上可接受之鹽類。這樣的鹽類 較佳的為與有機或無機酸，從具有一鹼性氮原子之式丨化合 物，尤其是醫藥上可接受之鹽形成例如酸加成鹽。合適之 無機酸為例如函素酸如氫氣酸，硫酸或磷酸。合適之有機 1¾•為例如幾酸、膦酸、績酸或胺基績酸，例如乙酸、丙酸 、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、延胡索酸、琥珀 酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸 、檸檬酸、胺基酸如麩胺酸或天門冬胺酸、順丁晞二酸、 羥基順丁-晞二酸、甲基順丁烯二酸、環己酸、金剛酸、苯 甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、酞酸、苯乙酸、苯乙醇酸 、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷_丨，2·二 續酸、苯續酸、2-莕績酸、1,5-莕二續酸、2-，3-或4-甲基苯 磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N_環己基胺基 績酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-胺基磺酸或其他有機質 子酸，如抗壞血酸。 於帶負電基存在下’如幾基或續酸基’鹽亦可與驗形成 ’如金屬或銨鹽，像鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、抑、 鐵或鈣鹽’或與氨或合適之有機胺類，如三級一元胺，例 如二乙胺或二（2-技基乙基）胺，或雜環驗類，例如n_乙基_ 穴氫比淀’或N，N'-二甲基六氫p比淀成按鹽。 當一驗基與酸基存在於相同之分子中，式I之化合物亦可 形成内鹽。 為分離或純化之目的，亦可能使用醫藥上可接受之鹽類 ’例如苦味酸鹽或過氣酸鹽。為治療之目的，只使用醫藥 86190.doc •15- 1313603 上可接受之鹽類或自由型化合物（於醫藥製備物之形式可 實行之處），這些因此較佳。 - 就自由形式之新穎化合物與其鹽類形式之間的密切關係 而論，包括可以中間產物使用之其鹽類，例如於純化與鑑 定新穎化合物中，任何上文中與下文中對自由型化合物之 參照，應了解係亦指參照相對應鹽，係為適宜與有利的。 式I之化合物及其N-氧化物具有珍貴藥理特性，如本文上 、下文中所述。 作為c-Abl，Bcr-Abl與VEGF受體酪胺酸激酶活性抑制物 之本發明化合物之效力如下所示： 對抗c-Abl蛋白質酪胺酸激酶之活性測試。本測試以濾紙 結合檢定實施如下：克隆c-Abl之組胺酸標幟激酶區域且於 昆蟲桿狀病毒/Sf9系統中表現，如Bhat等人，J Biol Chem. 272. 16170-5 (1997)所述。利用兩步驟程序通過姑金屬螯合 管柱接著通過陰離子交換管柱純化37 kD之蛋白質（c-Abl 激酶），其產率為每公升Sf9細胞1-2 mg。以SDS-PAGE判斷 於考瑪斯藍染色後c-Abl激酶之純度>90%。此檢定包含： c-Abl激酶（50 ng)、20 mM Tris· HQ，pH 7.5、10 mM氯化鎂 、10 μΜ訊酸鈉、1 mM DTT與 0.06 μ(：ί/檢定[γ33Ρ]-ΑΤΡ (5 μΜ ATP)，於1% DMSO存在下，使用30 pg/mL聚丙胺酸，麩胺 酸，離胺酸，酪胺酸-6:2:5:1 (Poly-AEKY，Sigma P1152)，總 體積為30 μΐ。加入10 μΐ之250 mM EDTA終止反應，30 μΐ之 反應混合物移到之前以甲醇浸泡5分鐘之Immobilon-PVDF 膜片（Millipore，Bedford, MA，USA)，以水漂洗，然後以 0.5% 86190.doc -16- 1313603 之磷酸浸泡5分鐘，以不連接之真空來源連接真空歧管。於 點上所有樣品之後，連接真空且每小洞以200 μΐ之0.5%磷酸 清洗。移除膜片且在搖動器上以0.5%磷酸清洗（4次）且以乙 醇一次。於室溫乾燥後計數膜片，放上Packard TopCount 96 小洞骨架，且加入10 μΐ/小洞之MicroscintTM (Packard)。 測試對抗Bcr-Abl之活性。從 J. Griffin (Dana Faber Cancer Institue, Boston, MA，USA)獲得以 p210 Bcr-Abl表現載體 pGDp210Bcr/Abl轉染之鼠類骨髓前驅細胞株。此細胞表現 具有持續-活躍之abl激酶之Bcr-Abl融合蛋白且獨立增殖生 長因子。此細胞於RPMI 1640 (AMIMED)、10%胎牛血清、2 mM麩醯胺酸（Gibco)(完全培養基）擴大，且利用於冷凍培養 基中（95%胎牛血清、5% DMSO (SIGMA))冷凍每冷凍小瓶少 量之2 X 106細胞製備工作存量。於解凍後，為本實驗於最 大為10-12次繼代的期間中使用細胞。 為細胞檢定，化合物溶解於DMSO且用完全培養基稀釋產 生10 μΜ之開始濃度接著以完全培養基製備連續三倍稀釋 。種於50 μΐ完全培養基之200,000 32D-Bcr/Abl細胞於96洞 圓底組織培養盤之每小洞。每小洞50 μΐ測試化合物之連續3 倍稀釋液以三重複加入細胞中。使用未處理細胞作為對照 組。化合物與細胞於37°C、5% C02共同培養90分鐘，接著 以1300 rpm (Beckmann GPR離心管）將組織培養盤離心且 小心吸出移除上清液注意不要移除任何成塊的細胞。加入 150 μΐ分解緩衝液（50 mM Tris/HCl，pH 7.4，150 mM氣化鈉 ，5 mM EDTA，1 mM EGTA，1% NP-40，2 mM 正釩酸鈉 86190.doc -17- 1313603 ，1 mM PMSF，50 pg/mL aprotinin與 80 pg/mL leupeptin)分 解細胞塊且馬上用於ELISA (酵素連結免疫吸附分析）或在 盤中冷凍儲存於-20°C直到下次使用。黑色ELISA盤（Packard HTRF-96黑色盤）以在50 μΐ PBS中之每小洞50 ng兔子多株 抗abl-SH3區域Ab06-466於4°C預先塗佈隔夜。以包含0.05% Tween20 (PBST)與 0.5% TopBlock (Juro)之每小洞 200 μΐ PBS 清洗三次，殘餘之蛋白質結合部位以每小洞200 μΐ PBST、3% TopBlock於室溫阻斷4小時，接著與未處理或化合物處理細 胞（每小洞20 gg全部蛋白質）之50 μΐ分解物於4°C培養3-4-小 時。清洗三次後，加入以阻斷緩衝液稀釋至0.2 pg/ml之每 小洞50 μΐ鹼性去磷酸酶（Zymed)標幟之抗磷酸酪胺酸抗體 PY20 (AP)且培養隔夜（4°C)。對於所有培養步驟，盤以盤密 封物（Costar)覆蓋》最後，在加入90 μΐ/小洞AP受質CDPStar RTU與Emerald II之前，盤以清洗緩衝液再清洗三次與去離 子水一次。現在封有Packard TopSealTM-A盤密封物之盤於暗 處在室溫下培養45分鐘且以Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count)測量每秒次數（CPS)計量發 光度。計算從未處理之32D-Bcr/Abl細胞分解物獲得之 ELISA讀出值（CPS)與測定背景讀出值（除細胞分解物之外 之所有成份）之差異且作為100%以反映存在於這些細胞之 持續磷酸化之Bcr-Abl蛋白質。化合物對Bcr-Abl激酶活性之 活性以Bcr-Abl鱗酸化之減少百分比表示。IC50與IC9Q之值藉 由圖形之外插法由劑量反應曲線決定。 對抗VEGF-受體酪胺酸激酶之活性測試。使用Fit-1 86190.doc -18 - 1313603 VEGF-受體酪胺酸激酶執行測試。詳細之方法如下：於2〇
mM Tris.HCl pH 7.5中之30 μΐ激酶溶液（1〇 ng FIt-Ι之激酶區 域 ’ Shibuya等人，Oncogene 1，519,24 [1990])、3 mM二氯化 猛（MnCl2)、3 mM 氯化鎂（MgCl2)、10 μΜ 訊酸鈉、0.25 mg/ml 聚乙二醇（PEG) 20000、1 mM 1,4-二硫代蘇糖醇與3 μβ/μΐ 聚（麩胺酸’酪胺酸）4:1 (Sigma, Buchs，Switzerland)、8 μΜ [33Ρ]-ΑΤΡ (0.2 μ(：ί)、1% DMSO與 0至 100 μΜ之測試化合物 共同於室溫作用10分鐘β加入10 μΐ 0.25 Μ乙二胺四乙酸 (EDTA) pH 7然後終止反應。使用多管道釋出器（l人β SYSTEMS，USA) ’ 少量 20 μΐ加於 PVDF (=聚二氯乙烯） Immobilon Ρ膜片（Millipore，Bedford，USA)，經由 Gibco-BRL 微效價濾紙歧管且連結於一真空裝置。於完全去除液體後 ，膜片於含有0_5%磷酸（H3P04)之水浴中連續清洗四次且一 次於乙醇，當搖動時每次培養10分鐘，然後接上Hewlett Packard TopCount歧管且於加入 1 〇 pL Microscint® (β-閃燦計 算器液體）後測量放射性。IC5Q值由線性迴歸分析決定每種 化合物於至少四種濃度（照例為0.01、0.1、1.0與10 μιηοΐ)之 抑制百分比。可用式I化合物找到之IC5〇值為於1至10,000 nM之範圍内，較佳為於1至100 nM之範圍内。 VEGF謗導KDR-受體自我磷酸化之抑制可進一步於細胞 之活體外實驗確認：種於含有10 %胎牛血清（FCS)之完全培 養基，永久表現人類VEGF受體（KDR)之轉染CHO細胞於6洞 細胞培養盤中且培養於37°C、5% C02下直至它們展現80 % 之匯合度。欲測試之化合物接著以培養基（沒有FCS，含有 86190.doc -19- 1313603 〇· 1%牛血清白蛋白）稀釋且加入細胞。（對照組包含沒有測 試化合物之培養基）。於37°C培養兩小時後，加入重組VEGF ;VEGF之最終濃度為20ng/mL。於37°C進一步培養5分鐘後 ，細胞以冰冷之PBS (磷酸鹽緩衝鹽水）清洗兩次且馬上於每 洞100 μί分解緩衝液中分解。細胞分解物接著離心去除細 胞核，且上清液之蛋白質濃度使用商業的蛋白質檢定 (BIORAD)決定》細胞分解物可接著馬上使用或如果需要儲 存於-20°C » 實行三-明治ELISA測量KDR-受體磷酸化：針對KDR之單 株抗體（例如Mab 1495.12.14)固定於黑色ELISA盤上（從 Packard來之OptiPlateTM HTRF-96) »接著清洗盤而剩下空的 蛋白質結合部位以PBS中之1% BSA飽和。細胞分解物（每洞 20 pg蛋白質）接著與連結鹼性去磷酸酶之抗磷酸酪胺酸之 抗體（PY20:AP從 Transduction Laboratories)— 起在這些盤子 於4°C培養隔夜。盤子再次清洗而抗磷酸酪胺酸抗體對捕捉 之磷酸化受體之結合接著使用會發光之AP受質（CDP-Star ，與Emerald II馬上使用；TROPIX)展示。發光度於Packard Top Count Microplate Scintillation計算器（Top Count)中測量 。陽性對照組之訊號（以VEGF刺激）與陰性對照組之訊號（不 用VEGF刺激）之差異對等於VEGF誘導KDR受體磷酸化 (=100%) »測試物質之活性計算為VEGF誘導KDR受體磷酸 化之抑制百分比，其中誘導最大抑制一半之物質濃度定義 為ED50 (抑制50%之有效劑量）。式I之化合物在這裡較佳為 顯示ED50值於0.25 nM至1000 nM之範圍内，較佳為0.25至 86190.doc •20- 1313603 250 nM。 式I之化合物或其N-氧化物亦抑制其他與食性因子媒介 之訊息傳遞有關之酪胺酸激酶至不同的程度，例如Bcr_AM 與Abl激酶、Arg、Src族之激酶，尤其是(>^〇激酶、uk與 Fyn;還有EGF族之激酶，例如C-erbB2激酶（HER_2)、c_erbB3 激酶、c-erbB4激酶；類胰島素生長因子受體激酶dGF-丨激 酶）’尤其是PDGF-受體酪胺酸激酶族之成員，如pdgf-受 體激酶、CSF-1-受體激酶、Kit-受體激酶與vegF-受體激酶 ;且還有-絲胺酸/蘇胺酸激酶，全部在生長調節與包括人類 細胞之哺乳類細胞之轉形扮演角色。 使用已知之方法可測量C-erbB2酪胺酸激酶之抑制，例如 如同抑制EGF-R蛋白質激酶之方式。 根據這些研究，根據本發明式〖之化合物顯示尤其對依賴 蛋白質激酶之疾病之治療效力，尤其是增殖性疾病^ 根據其作為VEGF-受體酪胺酸激酶活性之抑制物之效力 ，式I之化合物基本上抑制血管生長，且因此例如對一些與 失去調節之血管新生有關之疾病有效，尤其是眼晴新生血 管引起 < 疾病，尤其是視網膜病變，如糖尿病視網膜病變 或老化性斑點退化、牛皮癖、血管母細胞瘤，如血管瘤、 膈細胞增殖性失常，如慢性或急性腎臟疾病，如糖尿病腎 病憂、惡性腎硬化、血栓性小血管病症候群或移植排斥、 或尤其為發炎性腎臟疾病、如腎絲球腎炎、腎絲球基質增 殖性腎絲球腎炎、溶血性_尿毒性症候群、糖尿病腎病變、 南血壓性腎硬化、粥樣動脈硬塊、動脈再狭窄、自體免疫 86190.doc -21- 1313603 疾病、糖尿病、子宮内膜組織易位、慢性氣喘、 贅瘤性疾病(固體腫瘤，還有白血病與其他液態腫瘤，尤其 疋表現卜⑸、㈣、那1或FIt_3者），例如尤其是乳癌、大 細癌、肺癌（尤其是小細胞肺癌）、前列腺癌或卡波西氏肉瘤 m合物（或其N_氧化物）抑制腫瘤生長且尤其適合預 防腫瘤之轉移性擴散與微小轉移之生長。 /、 幻之化合物可單獨或結合一或多種其他治療劑給藥，可 能《結合治療採固定結合的形式，或本發明之化合物與一 或更多種-其他治療劑錯開或彼此互相獨立給藥，或固定結 合與-或更多其他治療劑結合給藥。式【之化合物尤其還可 針對腫瘤治療、如白血病治療，結合化學治療、放射治療 、免疫冶療、外科介入’或這些的結合給藥。長時間治療 如同佐劍治療於以上所述之其他治療策略之情況中同樣可 能。其他可&的治療為在腫瘤退化後維持病患之情況之治 療，或甚至例如於危急之病患中之化學預防治療。 可能結合之治療劑尤其為一或多種細胞抑制或細胞毒害 化合物，例如化學治療劑或幾種由包含indarubicin、阿糖胞 (cytarabine)、干擾素、羥基脲素（hydr〇xyurea)、⑴印^扣或 多胺生物合成抑制劑、蛋白質激酶之抑制劑，尤其為絲胺 酸/蘇胺酸蛋白質激酶，如蛋白質激酶c，或酪胺酸蛋白質 激酶，如上皮生長因子受體酪胺酸激酶、細胞激素、負性 生長凋節子，如TGF-β或IFN-β、芳香環轉化酶抑制劑、典 型之細胞抑制劑，與SH2區域與一磷酸化蛋白質交互作用之 抑制劑之群選出的藥物》 86190.doc •22· 1313603 «Μ明之化合物不只用於（預 管理人類，亦為治療其他溫血動物，例如=為：療的) 物，例如契普雜命· I 業上有用之動 . ，像小鼠、兔子或大鼠或天竺鼠。這 =化合物亦可於上述的測試系統中使用作為參考標準以 谷許與其他化合物比較。 ” 、大體來說，本發明亦關於式I之化合物或其Ν·氧化物之用 途’於活體内或活體外抑制酪胺酸激酶活性。 隨者較佳之式I之化合物與其Ν_氧化物之基於下文中提 到，可合-理使用於上文提到廣義之取代基之定義，例如用 軚特疋之疋義取代較廣之定義，或尤其用特徵為較佳之定 義。 特別的是，本發明係關於式化合物，其中
Ri代表氫、低碳烷基、低碳烷氧基_低碳烷基、醯氧基_ 低碳烷基、羧基-低碳烷基、低碳烷氧羰基_低碳烷基或苯基 "*低碳燒基； R·2代表風、低碳燒基、視情況由一或兩種相同或不同基 R3所取代、環烷基、苯環烷基、雜環基、芳基、包含一、 二或三個氮原子或一個硫原子之單_或雙環雜芳基，其中每 種情況之芳基或雜芳基為不取代或單或多取代；且汉3代表 羥基、低碳烷氧基、醯氧基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲 醯基、N-單-或N，N-雙取代胺甲醯基、胺基、單-或雙取代胺 基、環烷基'雜環基、芳基、呋喃基、嘧吩基、或包含一 、二或三個環氮原子，零或一個環氧原子與零或一個環硫 原子之單-或雙環雜芳基，其中每種情況之芳基或雜芳基為 86190.doc -23· 1313603 無取代或單-或多取代； 或其中心與112—同代表具有4或5個碳原子之伸燒基’視 情況由低碳烷基、環炫1基、雜環基、苯基、經基、低碳淀 氧基、胺基、單或雙取代胺基、P比咬基、p比P井基或喊淀基 單·或雙取代；於伸烷基中具有4或5個碳原子之苯井伸燒基 ;具有一個氧與三或四個碳原子之氧雜伸烷基，或具有一 個氮與三或四個碳原子之氮雜伸烷基其中氮為不取代或由 低碳烷基、苯基-低碳烷基、低碳烷氧羰基-低碳烷基、羧基 -低碳烷基、胺甲醯基-低碳烷基、N-單或N，N-雙取代胺甲醯 基-低碳烷基、環烷基、低碳烷氧羰基、苯基、取代之苯基 、P比淀基、η密淀基或P比井基取代； R4代表氫、低破燒基或鹵素； 與Ν-氧化物或這種化合物之醫藥上可接受之鹽類。 更特別的是，本發明係關於式I之化合物，其中 R!代表氫、低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、低碳烷氧 羰基-低碳烷基或苯基-低碳烷基； R2代表氫、低碳烷基、視情況由一或兩種相同或不同基 R3取代、環戊基、苯并環戊基、環己基、吡咯烷基、噚唑 啉、7Τ氫吡啶基、ν·取代六氫吡啶基、嗎啉基、氨雜呼、 氧代-氨雜呼、氧化氮雜呼、苯基、-基、四氫化莕或含有 一或兩個氮原子之單_或雙環雜芳基，其中每種情況之苯基 、奈基與雜芳基為不取代或單_或多取代、嘧吩基或低碳烷 氧談基-低碳燒基喧吩基；且&代表㈣、低碳燒氧基、酿 氧基羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯基、Ν_單或Ν,Ν_雙取 86190.doc -24- 1313603 代胺甲醯基、胺基、低碳烷胺基、二-低碳烷胺基、苯胺基 、N-低碳垸*基-N-苯胺基、p比咯咬、氧代p比洛淀、N-六氫对匕 咬、嗎福淋、咪吐琳、氧代咪吐·»林、環燒基、雜環基、吱 喃基、苯基、莕基、四氩化莕或含有一或兩個氮原子之單_ 或雙環雜芳基，而苯基、莕基與雜芳基為不取代或單_或多 取代； 或其中心與！^一同代表具有4或5個碳原子之伸燒基，視 情況由低碳烷基、環烷基、雜環基、苯基、羥基、低碳烷 氧基、胺-基、單-或雙取代胺基、P比咬基、d比_基或痛咬基 ;於伸烷基具有4或5個碳原子之苯并伸烷基；具有一個氧 或四個碳原子之氧雜伸烷基；具有一個氮與四個碳原子之 氮雜伸烷基其中氮為不取代或被低碳烷基、苯基-低碳烷基 、低碳健乳幾_基-低碳捷基、叛基-低碳燒基、胺甲酿基_低 碳烷基、N-單-或N，N-雙取代胺甲醯基-低碳烷基、環烷基、 低碳烷氧羰基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基或 吡畊基取代； R4代表氫、低碳燒基或鹵素； 且N-氧化物或這類化合物之醫藥上可接受之鹽類。 更特別的是，本發明係關於式I之化合物，其中
Ri代表氫、低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、低碳烷氧 羰基-低碳烷基或苯基-低碳烷基； R2代表氫；低碳烷基、視情況由一基r3、由兩個苯基、 由兩個低碳烷氧羰基、由苯基與低碳烷氧羰基或由羥苯基 與低碳烷氧羰基取代；環戊基；苯并環戊基；環己基；吡 86190.doc -25· 1313603 咯烷基；11号唑啉基；六氫吡啶基；N-低碳烷基六氫吡啶基 ;N-苄基六氫吡啶基；N-嘧啶六氫吡啶基；嗎啉基；氮雜 呼；氧代-氮雜呼；氧化氧雜呼；苯基、莕基、四氫化莕或 包含一或兩個氮原子之單-或雙環雜芳基，而每種情況之苯 基、莕基與雜芳基為不取代，或從由低碳烷基、三氟-低碳 烷基、羥基-低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、胺基-低碳 烷基、低碳烷胺基-低碳烷基、二-低碳烷胺基-低碳烷基、 N-環己基-N-低碳烷胺基-低碳烷基、低碳烷氧羰基N-六氫 I»比咬基-低碳_燒基、N -低碳燒基六氩峨17井基-低破反基、低碳 烷氧羰基-低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、三氟-低碳烷氧基 、1H-咪唑基-低碳烷氧基、低碳烷醯氧基、苯甲醯氧基、 羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯基、低碳烷基胺甲醯基、胺 基、低碳烷醯氧基、苯曱醯胺基、被低碳烷基，被經基-低 碳烷基或被低碳烷氧基-低碳烷基單-或雙取代之胺基，1H-咪峻、單-或雙-低碳燒基-1H-咪吐基、比洛症、N-六氫峨咬 、六氫吡畊、N-低碳烷基六氫吡畊、嗎福啉基（嗎福啉基）、 胺磺醯基（胺磺醯基）、低碳烷基磺醯基、苯磺醯基、低碳烷 基亞績Si基、苯亞績酿基、低碳燒硫基、苯硫基、苯基、 吡啶基、画素基、或苯甲醯基所組成之群選出之一或兩種取 代基取代；嘧吩基；或低碳烷氧羰基-低碳烷基嘧吩基；且 R3代表羥基、低碳烷氧基、醯氧基、羧基、低碳烷氧羰 基、胺甲醯基、被低碳烷基、苯基或低碳伸烷基單-或雙取 代之胺甲醯基、胺基、低碳烷胺基、二-低碳烷胺基、苯胺 基、N-低碳烷基-N-苯胺基、？比咯淀、氧代吡咯啶、N-六氫 86l90.doc -26· 1313603 p比淀'嗎福啉、咪唑啉、氧代咪唑啉、環烷基、雜環基、 17矢喃基，冬基、各基、四氫化茶、包含一或兩個氮原子之 單-或雙環雜芳基，其中苯基、莕基與雜芳基為不取代或被 從低碳烷基、三氟-低碳烷基、低碳烷氧羰基_低碳烷基、羥 基、低碳烷氧基、三氟·低碳烷氧基、低碳烷醯氧基'苯甲 酿氧基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯基、胺基、低碳烷 酿乳基、苯甲酿胺基、被低碳虎基，被經基-低碳燒基或被低 碳烷氧基-低碳烷基單或雙取代之胺基、吡咯啶基、N-六氫 吡啶基、-嗎福啉基、六氫吡畊基、Ν·低碳烷基六氩吡畊基 、N-低碳燒乳碳基穴致ρ比11井基、苯基、p比咬基、1H-味吐基 、低碳烷基-1H-咪唑基、胺磺醯基（胺磺醯基）、低碳烷磺醯 基、本續酿基、低碳燒基亞績酿基（lower alkyl亞績酿基）、 苯亞磺醯基（phenyl亞磺醯基）、低碳烷硫基、苯硫基、鹵素 基、苯甲醯基所组成之群選出之一或兩個取代基取代； 或其中1^與112—起代表具有4或5個碳原子之伸烷基，視 情況被低碳烷基、環烷基 '苯基、羥基、低碳烷氧基、胺 基、苯甲酿胺基、N-六氫P比淀、IT比症基、P比畊基或喊淀基 單-或雙取代；於伸烷基具有4或5個碳原子之苯并伸烷基； 具有一個氧與四個碳原子之氧雜伸淀基；或具有一個氮與 四個碳原子之氮雜伸烷基，其中氮為不取代或由低碳烷基 、苯基-低碳烷基、低碳烷氧羰基-低碳烷基、羧基-低碳烷 基、胺甲醯基-低碳烷基、胺甲醯基-被低碳烷基N-單-或N，N 雙取代之低碳烷基、苯基、低碳伸烷基或氧雜_低碳伸烷基 、環烷基、低碳烷氧羰基、苯基、甲氧苯基、三氟甲基苯 86190.doc •27· 1313603 基、三氟甲氧苯基、吡啶基、嘧啶基或吡畊基取代； R4代表氫或低碳统基； - 與一 N-氧化物或這類化合物之醫藥上可接受之鹽； 於式I之化合物之較佳之基中， R!代表氫、低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基或芊基； r2代表低碳烷基，視情況被一基R3、被兩個苯基、被兩 個低碳烷醯羰基、被苯基與低碳烷氧羰基或被羥苯基與低 碳烷氧羰基取代；環戊基；苯并環戊基；環己基；吡咯烷 基；六氫比咬:基；N-低破燒> 基六氣p比咬基；N-字基六氫时匕 淀基；N-嘧淀六氫p比啶基；嗎琳基；氨雜呼；氧代氮雜呼 ;苯基；莕基；四氫化莕；吡啶基；低碳烷基-吡啶基；喳 啉基；嘧吩基；低碳烷氧羰基甲基嘧吩基；或苯基被一或 兩種從由低碳烷基、三氟-低碳烷基、羥基-低碳烷基、胺基 -低碳烷基、低碳烷胺基-低碳烷基、二-低碳烷胺基-低碳烷 基、N-環己基-N-低碳烷胺基-低碳烷基、低碳烷氧羰基N-六氫吡啶基-低碳烷基、N-低碳烷基六氫吡畊基-低碳烷基、 低碳烷氧羰基-低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、三氟-低碳烷 氧基、1H-咪唑基-低碳虎氧基、低碳燒醯氧基、苯甲醯氧 基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯基、低碳烷胺甲酿基、 胺基、低碳烷醯基胺基、苯甲醯胺基、由低碳燒基’由經 基-低碳烷基或由低碳烷氧基-低碳烷基單或雙取代之胺基 、1H-咪唑基、低碳烷基-1Η·咪吐基、说洛咬、六氫P比淀 基、六氫吡畊基、N-低碳烷基六氫吡畊基、嗎福淋基、胺 磺醯基、低碳烷磺醯基、苯基、吡啶基、鹵素基或苯甲酿 86190.doc -28 - 1313603 基所組成之群選出之取代基取代； 且R3代表羥基、低碳烷氧基、低碳烷醯氧基、苯甲醯氧 基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯基、胺基、低碳烷胺基 、二-低碳淀胺基、苯胺基、N-低碳燒基-N-苯胺基、p比洛症 '氧代吡咯啶、N-六氫吡啶基、嗎福啉基、咪唑啉基、氧 代咪唑啉基、環丙基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、苯 基、奈基、四氫化茶、吱喃基、含有一或兩個氮原子之單-或雙環雜芳基，其中雜芳基為不取代或被低碳烷基、羥基 與低碳烷-氧基單或雙取代，或苯基被低碳烷基、三氟-低碳 烷基、低碳烷氧鎳基-低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、三氟 -低碳烷氧基、低碳烷醯氧基、苯甲醯氧基、羧基、低碳烷 氧羰基、胺甲醯基、胺基、低碳烷醯基胺基、苯甲醯胺基 、被低碳烷基，被羥基·低碳烷基或被低碳烷氧基-低碳烷基 單或雙取代之胺基，ρ比洛咬、N -六氩P比咬基、嗎福淋基、 六氫吡畊基、N-低碳烷基六氫吡畊基、N-低碳烷氧羰基六 氩吡畊基、苯基、吡啶基、1H-咪唑基、低碳烷基-1H-咪唑 基、胺磺醯基、低碳烷磺醯基、自素基或苯甲醯基所組成 之群選出之一或兩個取代基取代； 或其中Ri與R2—同代表具有4或5個碳原子之伸烷基，視 情況被苯基、羥基、胺基、苯甲醯胺基、或N_六氫吡啶單 或雙取代；於伸烷基含有4或5個碳原子之苯并伸烷基；具 有一個氧與四個碳原子之氧雜伸烷基；具有一個氮與四個 碳原子之氮雜伸烷基其中氮為不取代或被低碳烷基、苯基-低碳烷基、低碳烷氧羰基-低碳烷基、胺甲醯基-低碳烷基、 86190.doc -29- 1313603 吡咯烷羰基-低碳烷基、嗎啉羰基-低碳烷基、環戊基、低碳 烷氧羰基、苯基、甲氧苯基、三氟甲基苯基、吡啶基取代 ;嘧啶基或吡畊基； «4代表氫或甲基； 且一N氧化物或這類化合物之醫藥上可接受之鹽類； 包含式I化合物之化合物之特別較佳之基，其中Ri代表氫 ’且R2代表被三氟甲基，特別是3-三氟甲基苯基，且視情 況從羥基-低碳烷基，如1-羥基-1甲基乙基、低碳烷基胺基 ，如甲基或乙基胺基，羥基-低碳烷基胺基，如2-羥基-1-丙 基胺基或2-羥基-2-丙基胺基，二-低碳烷基胺基，如二乙基 胺基，1H-咪唑基、低碳烷基-1H咪唑基，如2-或4-甲基-1H 咪唑基，胺曱醯基、低碳烷基胺甲醯基，如甲基胺曱醯基 、吡咯啶、N-六氫吡啶基、六氫吡畊、低碳烷基六氫吡畊 基、如4-甲基六氫吡畊、嗎福*林、低碳娱:氧基、如甲氧基 、氟-低碳烷氧基，如三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基、苯基 、峨咬基、如2-，3-或4-p比咬基與鹵素基，如氯或氟所組成 之群選出之進一步取代基取代之苯基； R4代表甲基； 與N-氧化物或這類化合物之醫藥上可接受之鹽類。 本發明之一項較佳之具體實施例係關於式I之化合物其中 Ri為氫， Κ·2代表被味也基-低碳燒•氧基、低碳燒基胺基、三氟甲基、 羥基低碳烷基胺基、雙-(低碳烷氧低碳烷基）胺基、低碳烷 基六氣?比ρ井基、六氮11比咬基、ρ比洛炫基、嗎11休基、年·基、 86190.doc -30- 1313603 吡啶基、不取代或被低碳烷基或N-低碳烷基胺甲醯基單或 雙取代之咪唑基單-或雙取代之笨基； 一 R4為低碳燒基； 與N-氧化物與這類化合物之醫藥上可接受之鹽類。 特別佳為實例之這些化合物。 其他特別佳之化合物為： 4-曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲醯苯胺’ 4-甲基-N=(3-吡啶基）-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯 胺， N-(4-氯苯基）-4曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯 胺， 2(R)-與2(S)-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 酿胺基]丙酸， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-(8-喹啉基）苯醯 胺， 4-曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-(3-[三氟甲氧基] 豕基）苯酿胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-Ν-(2-吡咯烷乙基） 苯酿胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-Ν-(3_吡咯烷苯基） 苯酿胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]_Ν_(1·[2-嘧啶基] •4-六氫吡啶基）苯醯胺， -31- 86190.doc 1313603 N-(4-二-[2-甲氧乙基]胺基-3-三氟甲基苯基）-4-甲基-3-[[4-(3-ρ比淀基）-2-p密淀基]胺基]苯酿胺’ - Ν-(4-[1Η-味峻基]-3-三氟曱基苯基）-4 -甲基- 3-[[4-(3-p比淀基 )-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-(2-吡咯烷基-5-三氟曱基苯基）苯醯胺， N-(3,4-二氟苯基）·4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基] 苯醯胺， 4-甲基-3-_[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-(3-三氟曱基苄 基）苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-(3-三氟甲基苯 基）苯醯胺， N-(3-氯-5-三氟甲基苯基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶 基]胺基]苯醯胺， N-(4-二甲基胺基丁基）-4-曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基] 胺基]苯醯胺， 4-甲基-N-[4-(4-甲基-1-六氫吡畊基）-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-Ν-[4-(2,2,2-三氟 乙氧基）-3-三氟甲基苯基]苯醯胺， 4-甲基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑基）-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， 4-甲基-N-(4-苯基-3-三氟甲基苯基）-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧 淀基]胺基]苯酿胺^ 86190.doc -32· 1313603 4-曱基-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑基）-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， - 甲基2(R)-與2(S)-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基] 苯甲醯胺基]-3·[4-羥基苯基]丙酸， Ν-[2-(Ν-環己基_Ν-甲基胺基甲基）苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡 啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， Ν-[3-[2-(1Η-咪唑基）乙氧基]苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基) -2-喊峻基]胺基]苯醯胺， 4-甲基-及-[3-嗎啉基-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基）--2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， 4-曱基-3-[[4-(3-'7比淀基）-2-11密症基]胺基]-1^-(4-'1比洛淀-3-二 氟甲基苯基）苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-(4-N-六氫吡啶 -3-三氟甲基苯基）苯醯胺， 4-甲基-N-[4-嗎福啉-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， N-(4-乙基胺基-3-三氟甲基苯基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基） -2 -密症基]胺基]苯酿胺’ 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-Ν-(3-三氟甲氧苯 基）苯醯胺， Ν-[4-(2-羥基丙基胺基）-3-三氟甲基苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， N-(4-二乙基胺基-3-三氟甲基苯基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基) -2-嘧啶基]胺基]苯醯胺’ 86l90.doc -33- 1313603 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[3-(3-吡啶基） -5-二氟1苯基]苯酿胺， - Ν-[3-|>(1Η-咪唑基）丙氧基]苯基]-4-丙基-3-[[4-(3-吡啶基) -2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[4-(3-吡啶基） -3-三氟苯基]苯醯胺， 4-甲基-N-[3-(4-甲基-1-六氫吡畊基）-5-三氟苯基]-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， 4-甲基-Ν-[3·甲基胺甲醯基-5-三氟苯基]-3-[[4-(3-吡啶基） -2-嘧啶基]胺基]苯醯胺， 4-甲基-N-[3-曱基胺甲醯基-5-嗎福啉]-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺》 特別佳之進一步化合物為： 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-Ν-[3-[3-(1Η-咪唑 -1-基）丙氧基]-苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基-Ν-[3-[2-(1Η-咪唑 -1-基）乙氧基]苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[4-(乙基胺基） -3-(三氟曱基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[4-(二乙基胺基) -3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， (士)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[4-[(2-羥基 丙基）胺基]-3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[4-[雙（2-曱氧 86190.doc -34- 1313603 基乙基）胺基]-3-(三氟T基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-ι»比淀基）-2-哺症基]胺基]-Ν-[4-(4-甲基-1-六 氫吡畊基）-3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基- 3-[[4-(3-ι»比咬基）-2-响咬基]胺基]-N-[4-(1 - 7T氫I»比咬 基）-3-(三氟甲基）笨基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[4-(l-吡咯烷基) -3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[4-(4-嗎啉基） -3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， - 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[4-苯基-3-(三氟 甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-〇[4-(3-吡啶基) -3-(三氟甲基）苯基]甲基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-Ν-[4-(1Η-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）笨基]苯醯胺， 4-曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[4-(2,4-二甲基 -1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基·3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]·Ν-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）·3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-Ν-[4-(2-甲基-1Η· 咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[3-(4-嗎啉基） -5-[(甲基胺基）羰基]苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[3-[(甲基胺基） 86l90.doc -35- 1313603 羰基]-5·(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-<»比淀基密淀基]胺基]-Ν-[5-(3-ρ比淀基） -3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4_甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-嗎啉基） -3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(2-甲基-1H-咪唑基）_3_(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基-)-3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， - 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基]苯醯胺， 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[3-(4-甲基-i_六 氫吡畊基）-5-(三氟曱基）苯基]苯醯胺，與 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2·嘧啶基]胺基]-Ν-[2·(1-吡咯烷基) -5-(三氟甲基）苯基]苯醯胺。 本發明亦係關於4-甲基-3-[[4-(3-〇比淀基）-2-喊淀基]胺基] 苯甲酸與3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸；形成本 發明較佳之醯胺之中間產物。 尤其’本發明係關於式I化合物之用途或一 N-氧化物或其 可能之互變異構體或該種化合物之醫藥上可接受之鹽類， 以製備一醫藥組合物來治療對抑制蛋白質激酶活性有反應 之疾病’其中該疾病係為一新生贅瘤之疾病β 更特別的，本發明係關於式I化合物之用途或一 Ν_氧化物 或其可能之互變異構體；或該種化合物之醫藥上可接受之 86190.doc -36- 1313603
赛每 J 、製·備醫藥组合物來治療對抑制Abl路胺酸酶活性 有反應之白血病。 上可接受之鹽類，其中該 ’以對抗該疾病之有效量， 、、者本發明提供一治療對抑制蛋白質激酶活性有反應 〈疾病之方法，其包含式Ϊ之化合物或—化氧化物或其醫藥 其中該基團及符號具有如上定義之意義 ¥效量’投予需要該種治療之溫血動物。 可利用本身所知，但迄今不應用於本發明之新化合物之 方去，尤其是特徵在於式〗之化合物之合成方法製備本發明 之化0物，其中符號Ri、尺2及R·4如式I之化合物之定義，武 Η之4-R4_3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸
其中R4如式I之化合物之定義，或是其衍生物其中羧基 -COOH為活化形式，與式in之胺反應
Rl-NH-R2 其中Ri與R2如式I化合物之定義，視情況，在脫水劑與惰 性鹼與/或合適之催化劑的存在下，且視需要在惰性溶劑之 存在下； 其上述起始化合物II與III亦可與以保護形式若需要及/或 以鹽之形式之官能基存在，提供鹽形成基存在且於鹽形式 中之反應為可能的； 86190.doc -37- 1313603 移除於式i之化合物之保護的衍生物之任何保護基； 且，若需要，可獲得的式I化合物轉變成式i之另一種化合 物或其N-氧化物，式I之游離化合物轉變成鹽，式丨化合物之 可獲彳于的鹽轉變成游離的化合物或另一種鹽，且/或式I之異 構物之混合物分開成為個別之異構物。 方法之謀械： 式II化合物之衍生物其中羧基於活化形式尤其為反應性 的酿、反應性的奸或反應性之環醯胺。 式II之酸之反應性的酯尤其為不飽和於酯化基之連結竣 原子之酯類，例如乙締酯型之酯類，如實際的乙稀酯（可獲 得的，例如利用對應酯與乙酸乙埽酯之酯交替作用；活化 的乙晞酯法），胺甲醯乙烯酯（可獲得的，例如利用對應酸與 is氧雜zolium試劑之處理；丨，；^氧雜z〇lium或伍華德方法）， 或1-低碳烷氧乙埽酯類（可獲得的，例如利用對應酸與低碳 烷氧乙炔之處理；乙氧乙炔法），或脒基型之酯類，如N，N,· 雙取代脒基酯類（可獲得的，例如利用對應酸與一合適之 N，N-雙取代碳二醯胺之處理，例如N，N,_二環己基碳二醯胺 •’碳二醯胺法），或Ν，Νι_雙取代脒基酯（可獲得的，例如， 利用對應酸與一N，N，-雙取代氰胺之處理；氰胺法），合適之 方香酯，尤其是合適地被親電子取代基取代之苯基酯（可獲 得的’例如，利用對應酸與一合適取代之酚之處理，例如 4-硝基酚、4_甲基磺醯酚、2,4,5_三氣酚、2,3,4,5，仏五氣酚 或4-笨基重氮酚，於一縮合劑之存在下，如N，N，_二環己基 碳一醯胺；活化芳香酯法）’氰基甲基酯（可獲得的，例如，利 86190.doc -38- 1313603 用於鹼存在下對應酸與氣乙腈之處理；氰基甲基酯法），硫酯 ，尤其為取代的或不取代的，例如硝基取代的苯硫酯（可獲 得的，例如，利用對應酸與不取代或取代的，例如硝基取 代的硫酚的處理，除了其他之外利用酐或碳二醯胺法；活 化硫醇酯法），胺基或醯胺酯（可獲得的，例如，利用對應酸 與N-羥基-胺基或N-羥基-醯胺化合物之處理，例如N•羥基_ 琥珀醯亞胺、N-羥基-六氫吡啶、N_羥基_太醯亞胺或^羥基 -苯基疊氮，例如利用酐或碳二醯胺法；活化沁羥基酯法） ，或矽烷酯（可獲得的，例如，利用對應酸與一矽烷化劑之處 理，例如穴甲基二矽氮烷，且易與羥基但不與氨基反應）。 式II之酸酐可是對稱的或較佳為那酸之混合酐類，例如與 無機酸之酐，如卣化醯基，尤其為氯化醯（可獲得的，例如 ，利用對應酸與亞硫醯氯、五氯化磷或乙二醯二氯之處理 ;函化醯基法），疊氮化物（可獲得的，例如，從經由對應醯 畊之對應酸酯與與亞硝酸之其處理；疊氮化物法），與碳酸 半何生物之酐，如對應酯，例如碳酸低碳烷基半酯（可獲得 的’例如’利肖對應酸與齒仿之處理，域仿，酸低碳烷 基酯或與1-低碳烷氧羰基低碳烷氧_丨，2_二氫喳啉，例如 1-低碳燒氧羰基-2.乙氧基w-n林；混合氧_燒基碳酸 酐法）或與一 _化，尤其為二氯化磷酸之酐（可獲得的例 如，利用對應酸與氧氯化磷之處理；氧氯化磷法），或與有 機酸疋奸，如與有機羧酸之混合酐（可獲得的，例如，利用 對應酸與不取代或取代之低碳院或苯基垸-幾酸齒化物，例 如氯化苯基乙酸，氯化第三戊酸或氯化三氯乙酸之處理； 86190.doc •39· 1313603 混合竣酸酐法）’與有機磺酸（可獲得的，例如，利用對應酸 之鹽，如鹼金屬鹽，與適合之有機磺酸齒化物，如低碳蜣_ 或芳基，例如氯化甲烷-或對甲苯磺酸之處理，·混合磺酸酐 法），或與有機膦酸類（可獲得的，例如，利用對應酸與合適 尤有機膦酸酐或氰化膦酸之處理；混合膦酸酐法），與對稱 酐（可獲得的，例如，利用於碳二醯胺或丨_二乙基胺基丙炔 存在下對應酸之縮合；對應酐法）。 合適之«胺尤其為具彳芳香性之五員^雜環之驢胺 ，如具有咪唑之醯胺，例如咪唑（可獲得的，例如，利用對 應酸與N，N’·碳基二咪唑之處理；咪唑化物法），或吡唑，例 如3，5-一甲基•吡唑（可獲得的，例如，經由醯畊利用乙醯丙 酮之處理；吡唑化物法）。 式II之酸的衍生物其中羧基為活化形式較佳於兔^形成 。例如，Ν,Ν，·雙取代脒基酯可利用於一合適之Ν，ϋ取代 碳二醯胺，例如Ν，Ν，-二環己基碳二醯胺之存在下，反應式 π之酸與式in之胺之混合物於^形成。式π之酸之反應性 混合酐與一有機的膦酸可利用於合適鹼，較佳為三級胺， 如三乙基胺或二甲基胺基峨淀之存在下，與如丙基騰酸奸 或一乙基吼基膦敗鹽反應於原位—飛成。 此反應可以就本身所知之方式進行，反應狀況尤其依賴 式II之羧酸之羧基是否已經，與如果這樣如何活化，通常於 一合適之溶劑或稀釋劑或其混合物之存在下，且如果需要 ，於一縮合劑4存在下，例如當參與反應之羧基為酐之形 式，此縮合劑亦可為-酸結合冑，冷备ρ或加&，例如於從 «6190.doc -40. 1313603 大約-30°C到大約+150。(：之範圍，尤其大約從yc至+1〇〇ΐ ，較佳從室溫（約+2〇°C )至+70°C，於一開放或密閉之反應 器中與/或於惰氣例如氮氣之大氣中。習用之縮合劑為例如 碳二醯胺，例如N，N，·二乙基_、Ν，Νι_二丙基_、N，N，_二環己 基-或N·乙基-N，_(3_二甲基胺基丙基）_碳二醯胺，合適之羰 基化合物，例如羰基二咪唑，或L2-噁唑化合物，例如2_ 乙基-5-苯基-1，2-嗔吐3'-績酸鹽與2·三級丁基_5_甲基-異g 唑過氯酸鹽，或一合適之醯基胺基化合物，例如2_乙氧基 乙氧羧基-1，2-二氫喹啉。習用之酸結合縮合劑為，例如碳 酸驗金屬或碳酸氫鹽，例如碳酸或碳酸氫（習慣與硫酸鹽一 起）鈉或鉀’或有機鹼，如習慣上之吡啶或三乙基胺，或立 體障礙之二-低碳炫> 基胺，例如Ν，Ν-二異丙基·ν·乙基胺。 於較佳之變異例中，式II之羧酸與式ΠΙ之胺於合適之溶 劑反應’如Ν，Ν-二甲基甲醯胺，於丙基膦酸酐或二乙基氰 基膦酸鹽與二乙基胺之存在下，介於1與48小時於與約 50°C之間，較佳為室溫。 保譜基 如果一或多種其他官能基，例如羧基、羥基、胺基或巯 基’於式III化合物被或需要被保護，因為它們不應參與反 應’這些為通常使用於醯胺合成之基，特別於胜太化合物 中’且亦屬於頭孢黴素與青黴素，還有核酸之衍生物與醣 類。 保護基可已經存在於前驅物中，且應保護有關之官能基 對抗不欲之二級反應’如醯化作用、醚化作用、酯化作用 86190.doc •41 · 1313603 、氧化作用、溶劑分解與類似反應。保護基的特徵為它們 容易給出自己，即沒有不欲之二級反應，以移除，典型為 利用溶劑分解、還原、光解作用或亦由酵素作用，例如處 於類似生理情況之情況下，與它們並不存在於終產物。專 家知道，或可以容易建立哪一個保護基適合上文與下文所 提之反應。 由這種保護基保護之這種官能基，保護基本身，與它們 之移除反應描述例如於上文引用之蛋白質合成之標準參考 書，與於保護基之特別的書如J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl,第四版， Volume 15/1，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974，and於T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York。 加成方法步驟 於加成方法步驟中，如所欲的進行，不應參與反應之起始 化合物之官能基可以未保護之形式存在，或可被例如在“保 護基”下上文所提之一或更多種保護基保護。保護基接著根 據那裡描述的方法之一全部或部分移除。 具有鹽形成基之式I化合物之鹽可以就本身所知之方式 製備。式I化合物之酸加成鹽因此可以由酸或一合適之陰離 子交換試劑處理而獲得。 鹽通常可以轉變成游離之化合物，如使用合適之鹼劑處 86190.doc -42- 1313603 理’例如驗金屬碳酸鹽、驗金屬碳酸氣鹽或驗金屬氣氧化 物’典型為碳酸鉀或氫氧化鈉。 _ 立體異構物混合物，如非鏡像異構物混合物可利用合 適之分離方法以就本μ知之方法分開成其㈣之異㈣ 例如可利用刀結晶、層析法、溶劑分佈與類似方法將非’ 鏡像異構物混合物分開成其個別的鏡像異構物。此分開可· 發生於起始化合物的層次或於式j化合物本身。可由非鏡像 〇構物形成鹽分離對掌異構物’例如利用與對掌異構物純 的對掌性的酸形成鹽’或利用層析’例如hplc，使用層析 受質與對掌性配位體。 式I之化p物其中Ri為氫可轉變成個別的化合物，其中& 為低碳烷基與一重氮低碳烷基化合物反應，尤其是重氮甲 Ί於h氣中’較佳於__貴金屬催化劑的存在下，尤其為分 散々形式如銅或一貴金屬鹽如氣化亞銅（I)或硫酸銅（II)。 斫可能與低碳由烷或與其他帶有低碳烷類之離去基反應， 被強有機磺酸酯化之低碳烷基醇，如一低碳烷磺酸（視 籲 清泥被卣素，如氟所取代），一芳香績酸，例如未取代或取 代之苯續酸’取代基較佳從低碳縣如甲基，i素如漠與/ . 或齊基選出’如被甲燒續酸或對甲苯績酸醋化。燒化作用 於酿胺的燒化作用之普通條件下發生，尤其於水溶液與/或 於極性溶劑的存在下’典型為酵類，例如甲醇、乙醇、異 丙醇或乙一醇，或雙極性質予惰性溶劑，如四氫呋喃、二 氧陸園、或二甲基甲醯胺’其中可應用於酸性或驗性催化 鈉的存在下，通常從對應反應混合物約〇t的溫度至沸騰溫 86190^〇c -43- 1313603 度，較佳介於2〇°C與回流溫度之間，如果需要在增加之壓 力下，如於封住的管中，與/或於惰氣下，典型為氮氣或氬 氣。 應強調的是本章所提類似轉化的反應亦可發生於適當之 中間產物的層次》 普通方法蜂件 這裡描述之所有方法步驟可在已知的反應條件下進行， 較佳於特別提到的情形下，於沒有或通常於溶劑或稀釋劑 的存在下、較佳為對使用之試劑有惰性且能夠溶解於此， 於催化劑、縮合劑或中和劑的不存在或存在下，例如離子 父換劑，典型為陽離子交換劑，例如於氫離子的形式，依 賴反應與/或反應劑的形式於減低、正常或提高溫度下，例 如從-10(TC至約19(TC之範圍内，較佳為從約_80t至約15(rc ，例如於-8(TC至-6(rc，於室溫，於·継机或於使用溶 劑之滞點，於大氣壓力下或於密閉容器，在壓力下為適當 的，與/或於一惰性的大氣下，例如於氬氣或氮氣下。田 鹽可存在於所有的起始化合物與過渡產物中，如果這些 含有鹽形成基。鹽亦可存在^這些化合物的反應過程中， 如果反應未因此受到干擾的話。 於所有的反錢段，產生的異構物混合物可分開成個別 的異構物’例如非鏡像異構物或對掌異構物，或成任何異 構物之混合物’如外消旋物或非鏡像異構物混合物。 本發明亦係關於方法的形式’其中於任何階段以過渡產 >物開始’且進行失去的步驟’或於任何階 86190.doc 1313603 段中止過程’或於反應條件下形成一起始材料，或使用於 反應性衍生物或鹽的形式之所述之起始材料，或產生一可 利用根據本發明的方法獲得的化合物且於原位處理所述之 化合物。於較佳之具體實施例中，從那些以較佳 尤其較佳、基本上較佳與/或在所有之中最佳，造成上文所 述之化合物之起始材料開始。 〜於較佳之具體實施例中，式Σ之化合物根據或類似實例中 定義之方法與方法步驟製備。 式I之化合物，包括其鹽，亦可以水合物之形式獲得或其 結晶可包括例如使用於結晶之溶劑（以溶劑合物存在卜、 1·^製備物、女泠、斑用淦 本發明係進一步關於治療對抑制蛋白質激酶活性有反應 之新^贅瘤疾病之方法，其包括將式地合物或Ν_氧化物或 其醫藥上可接受之鹽，其中基與符號有如以上對式I定義之 思義’於有效對抗所述疾病之量，給藥予需要此種治療之 溫血動物。 寺别的疋本發明係關於治療對抑制Abl酪胺酸酶激酶活 性有反應之白血病之方法，其包括將式I之化合物或N-氧化 物或其醫藥上可接受之鹽’其中基與符號有如以上對式！定 、意義於有效對抗所述之白血病的量，給藥予需要此 種’口療之溫血動物。 2發明亦係關於包含式丨化合物或其沁氧化物作為活性 成刀且尤其可使用於治療在開始所述之疾病之醫藥組合物 士腸道藥如鼻腔、頰、直腸或尤其為口腔給藥，與對 86190.doc -45- 1313603 非腸道給藥，如靜脈内、肌肉内或皮下給藥予溫血動物， 尤其是人類之组合物為尤其較佳。組合物包含單獨之活性 成分，或較佳為與一醫藥上可接受之載劑一起。活性成分 4劑量依賴欲治療之疾病與物種、其年紀、重量、與個別 情況、個別的藥物動力學數據與給藥的模式。 本發明係關於尤其是包含式！之化合物、互變異構體、N_ 氧化物或醫藥上可接受之鹽或水合物或其溶劑合物與至少 一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物β 本發明亦係關於用於人類或動物體之預防或尤其是治療 管理之方法中的醫藥組合物，其製備方法（尤其是治療腫瘤 之組合物的形式）與治療腫瘤疾病，尤其是以上所提之方法。 本發明亦係關於式I化合物或其Ν_氧化物之使用與方法 以製備包含作為活性部分（活性成分）之式j化合物或其Ν_氧 化物之醫藥組合物。 於較佳之具體實施例中，一醫藥製備物適合投藥予溫血 動物’尤其是人類或遭受對Abl酪胺酸激酶抑制有反應，例 如慢性骨髓白血病（CML)之商業上有用的之動物，且包含式 I化合物或其N-氧化物之有效量以抑制Bcr-Abl融合蛋白，或 其醫藥上可接受之鹽類，如果鹽形成基存在的話，一同與 至少一種醫藥上可接受之載劑。 對溫血動物尤其是需要這樣的治療，尤其是遭受這種疾 病之人類或商業上有用之動物之新生贊瘤與其他增殖性的 疾病之預防，或尤其是治療的管理之醫藥組合物，包含作 為活性成分於預防上或尤其是治療上有活性對抗所述疾病 86l90.doc -46- 1313603 之量，一新穎之式i之化合物或其N_氧化物，為同樣較佳。 此醫藥組合物包括從大約1 %至大約95%之活性成分，包 含於較佳具體實施例中大約2〇%至大約9〇%活性成分之單 一劑量給藥形式，與包含於較佳具體實施例中大約5%至大 約20%活性成分之不是屬於單—劑量型之形式。單位劑量形 式為例如加鍵衣與不加錠衣之錠劑、安瓿、小瓶、栓劑或 膠囊。進一步劑量形式為例如軟膏、乳液、膏、泡沫、酊 劑、噴霧等等。實例為含有從約〇.〇5克至約1〇克活性成分 之膠囊。一 本發明之醫藥組合物以就本身所知之方法製備，例如利 用傳統之攪拌、粒化、塗膜、溶解或冷凍乾燥等方法。 較佳為使用活性成分溶液，還有與懸浮液或分散液，尤 其是等張之水溶液、分錢或料液，其例如在單獨包含 活性成分或一同與載劑之凍乾組合物之情況中可於使用前 配好。此醫藥組合物可消毒殺菌與/或可包含賦形劑，例如 防腐劑、穩定劑1化劑與/或乳化劑' 增溶劑、調節渗透 壓之鹽類與/或緩衝液，與就本身所知之方式製備，例如利 用傳統〈溶解與冷;東乾燥法1述之溶液浮液可包含 黏稍度增加劑或增溶劑。 於油中之懸浮液包含„於注射目的之蔬菜、合成 合成的油作為油的部分。關於這點，可特別提及包本長鍵 脂rrsrr個制子料酸之部分之液態脂肪酸醋 U杯酸s曰之醇的部分最多具有6個
多價，例如單-、二.或三價醇， 為早W 开疋G—醇與丙三醇。 86i90.doc •47- 1313603 口服之醫藥組合物例如可結合活性成分與一或更多種固 體載劑而獲得，如果想要粒化造成之混合物，且處理混合 物或顆粒’如果想要或需I ^ , 女4 *要，包括額外 < 賦形劑形成錠劑 或鍵劑核心。 /適（載劑尤其為填充物，如糖、纖維素製備物與/或鱗 :鈣’還有結合劑’如澱粉與/或聚乙晞吡咯酮，與/或，如 斤' 刀解训。額外的賦形劑尤其為流動調理劑與潤滑 劑。 、’：由使用除了其他之外，可包含阿拉伯膠、滑石、聚乙 :吡咯酮、聚乙二醇與’或二氧化鈦之濃縮的糖溶液，或於 合適的有機溶劑或溶劑混合物中的塗膜溶液，&，為製備 腸衣，合適的纖維素製備物之溶液，可提供合適的，視情 況’腸的塗膜予錠劑核心。 口服的醫藥製備物纟包括由明膠組成之硬膠囊，與還有 由明膠與增塑劑組成之軟的、封住之膠囊。硬膠囊可包含 於顆粒形式之活性成分，例如於具有填充物、結合劑、與 或滑動劑、且視情況穩定劑之摻合物。於軟膠囊中，活性 成分較佳為落解或懸浮於合適之液態賦形劑中穩定劑與 清潔劑亦可加於其中。 適合肛門給藥之醫藥組合物為，例如由活性成分與栓劑 基劑的組合組成之栓劑。 對非經口服之給藥，於水可溶解形式之活性成分水溶液 ，例如一水可溶解的鹽，或包含增加黏稠度之物質之水性 注射懸浮液，例如羧基〒基纖維素、山梨醇與/或聚右糖， 86i90.doc • 48· 1313603 且如果想要，穩定劑，為尤其適合。活性成分，視需要一 同與賦形劑，亦可是凍乾物的形式，且可在非經口服給藥 之前加入合適之溶劑製成溶液。 如例如非經口服使用之溶液亦可作為輸注溶液使用。 車又佳之防腐劑為例如抗乳化劑’如抗壞血酸，殺微生物 劑如山梨酸或苯甲酸。 本發明同樣地係關於治療上述及其一之病理狀況的過程 或方法’尤其是對抑制酪胺酸激酶有反應之疾病，尤其是 對應之新-生贅瘤之疾病。式丨化合物或其义氧化物可如同這 樣，或尤其以醫藥組合物之形式預防性地或治療性地給藥 ’較佳以對抗所述疾病之有效量給予需要此種治療之溫血 動物，例如人類。在體重約7〇公斤的個人之情況中本發明 化合物給藥之劑量大約從0.05克至大約5克，較佳為大約 〇,25克至大約1.5克。 本發明尤其亦係關於式I之化合物或其N -氧化物或其醫 藥上可接受之鹽之使用’尤其是所說較佳之式〗化合物，如 同這樣或於具有至少一種以上所提及之其一或更多種疾病 ’較佳為對抑制蛋白質激酶有反應之疾病，尤其為一新生 贅瘤之疾病，更尤其是對抑制Abl酪胺酸激酶有反應之白血 病’之治療與預防管理之醫藥上可接受之載劑之醫藥調配 物之形式。使用於每種情況之醫藥調配物（藥）之較佳的劑量 之量、組合物與製備描述於上。 起始材 新的起始材料與/或中間產物，還有其製備方法同樣為本 86190.doc -49- 1313603 w月之主題於較佳之具體實施例，使用這類起始材料且 如此地選擇反應條件以致於能獲得較佳之化合物。 _ 例如可利用3-胺基_4汛4_笨甲酸之酯，如3_胺基甲基苯 曱酸與胺基氰的反應與縮合可獲得的亞胺脲與弘（二甲基胺 基）-1-(3-吡啶基）-2-丙缔-丨_酮與最後水解酯之官能獲得式 Π取代的胺基苯甲酸。 式III之起始材料以商業上可獲得的為人所知，或可以類 似或根據技藝所知的方法合成。 以下t實例作為本發明之舉例說明並不限制本發明之範 圍。 縮窝詞 DMSO 二甲基亞颯 HPLC/MS-MS 高壓力液相色層分析/串聯質譜儀 min 分鐘 m.p. 熔點 NMP N-甲基-吡咯酮 NMR 核磁共振 PEG 聚乙二醇 THF 四氫呋喃 【實施方式】 實例 實例1: _.Ν·(2-咭喃某甲某：V4-甲其甘、·.、 --口汽啦 某1胺基1笨醯胺 於N，N-二甲基甲醯胺（Fluka，Buchs，瑞士；674 μ、〜丨 mmQl) 861-90.doc -50- 1313603 中含有〜50%之丙基膦酸酐之溶液於20分鐘之内加入於2 mL Ν,Ν-二甲基甲醯胺中4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基] 胺基]-苯曱酸（214.4 mg，0.7 mmol)、糠基胺（Aldrich, Buchs， 瑞士； 61.8 μί’ 0.7 mmol)與三乙胺（776 μί，5.6 mmol)之 攪拌混合物。於室溫攪拌24小時後，混合物以半飽和之碳 酸氫鈉水溶液處理且以乙酸乙酯萃取三次。為減歷下溶劑 蒸發完全且殘餘物於真空中乾燥。未提煉之產物從二氣甲 紀結晶而給予標題化合物一結晶固體0 . ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3Η);4.43 fd, 2H); 6.23 (m, 1H); 6.33-6.37 (m, 1H); 7.30 (d,lH); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.53 (m,lH); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.38 (m,lH); 8.49 (d,lH); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m，lH)。 起始化合物製備如下： 宜例la: I「（胺基亞胺基甲某）胺某Ί_4_甲基-苯甲酸乙某酿 單梢酸鹽 氨酿胺（Fluka，Buchs，瑞士； 77.4 g，1.842 mol)加入 850 ml 乙醇中之3-胺基-4-甲基苯甲酸乙基酯（j Med. Chem. 16, 118-122, 1973; 150g，0.837 mol)溶液。氫氣酸（Fluka，Buchs， 瑞士； 108mLof 12M，l，27raol)接著滴滴加入15分鐘且反應 混合物接著於90°C (水浴溫度）攪拌15小時。溶劑於減壓下完 全铬發產生殘餘物，用水（1〇〇〇 mL)處理之且於5_1〇1低溫 攪拌。於水中之硝酸銨（Merck，Darmstadt，德國；134 8呂，1 Μ mol)溶液滴加入30分鐘接著用冰水（12〇〇 mL)。額外攪拌3〇 86190.doc •51 · 1313603 分鐘後，產物過濾完全，以冰水（3 x l〇0〇 mL)清洗且空氣 乾燥之。殘餘物以二乙基醚（2 X 2000 mL)清洗且於5〇。(：真 空乾燥產生一結晶固體，熔點195-197°C之標題化合物。 fJLlb: 4-甲矣-3-ΓΓ4-Π-吡咗美）-2-嘧啶某1胺某〗-茇$齡r 基酯 於乙醇（2200 mL)中之中間產物實例la (164 g，0.577 mol) 、3-( — 甲基胺基）-1-(3-比咬基）-2 -丙烯-1-酮（113.8 g，0.646 mol)與氣乳化鋼粉末（99% ; Merck, Darmstadt,德國；26.6 g ’ 0.658 mol)之攪拌混合物於回流下加熱68小時。反應溶劑 於減壓下完全蒸發且殘餘物於乙酸乙酯與水之間分配β有 機層分開且水相以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機萃取物 以水和滷清洗、乾燥（硫酸鈉）且溶劑於減壓下完全蒸發產生 之殘餘物於二乙基醚結晶，產生標題化合物之結晶固體， 熔點 95-96°C。 實例lc: 4-甲某-3-「l~4-(3-吡啶基V2-嘧啶基1胺某1草〒紿 水性之氫氧化鈉（500 mL of 2M)滴滴加入於乙醇（12〇〇 mL)和水（1200 mL)中之中間產物實例lb (132.8 g，0.397 mol)之攪拌懸浮液。反應混合物於45°c攪拌2·5小時且接著 以水性氯化氫（1000 mL of 1Μ)滴滴處理1.5小時。在加入水 (1000 mL)之後’沉澱物過滤完全，以水（4 X 5〇〇 mL)清洗 且於室溫乾燥。存在於空氣乾燥產物之殘餘水於減壓下利 用甲苯以共沸點蒸餾去除。以乙醚稀釋乾燥之甲苯懸浮液 且過濾。以乙醚清洗固體殘留物且於80°C真空乾燥產生標 题化合物，熔點277-278°C。 86190.doc -52- 1313603 f例2 : N-f4-甲某-34Γ4-Π-吡啶某）-2-嘧啶某1胺某1苽甲醯 基1-4-ΓΜ-甲某-1-六氤吡畊某）甲基1茉胺 - 於 Ν，Ν·二甲基曱醯胺（Fluka，Buchs，瑞士； 875 μί，〜1.5 mmol)中之包含〜50%丙基膦酸酐水溶液於20分鐘内加入於 8 ml之N，N-二甲基甲醯胺中之4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2_嘧 咬基]胺基]苯甲酸（306 mg，1.0 mmol)、4-[(4-甲基-1-六氫 吡畊基）曱基]苯胺（化學摘要註冊案號：70261-82-4; 205 mg, 1.0 mmol)與三乙胺（830 pL，6.0 mmol)之攪拌混合物。於室 溫攪拌24小時後，混合物以飽和之水溶性氣化铵處理且用 乙酸乙酯萃取三次。溶劑於減壓下完全蒸發且殘餘物於真 空中乾燥。粗產物從乙醇-乙酸乙酯結晶產生標題化合物之 結晶固體，熔點153-155°C。 宜例3 : 1-[4-甲基-3-「『4·(3-吡啶基）-2-嘧啶基1脖某1茇甲醢 基-4-(2 -叶b被基）-六觳,p比g并 在N，N-二甲基甲醯胺（Fluka，Buchs，瑞士； 674叫，〜丄 mmol)中之含有〜50%之丙基膦酸酐之水溶液於2〇分鐘内加 入於2 mL之N，N-二甲基甲醯胺中之4·甲基_3_[[4_(3_吡啶基） -2-嘧哫基]胺基]_苯甲酸（214.4 mg，0.7 mmol)、1-(2-吡啶基） ’、風 口比井（Aldrich, Buchs，瑞士； 114.3 mg，0.7 mmol)與三 乙胺（776 μι，5.6 mmol)之攪拌混合物。於室溫攪拌24小時 後，混合物以半飽和之碳酸氫鈉水溶液處理且以乙酸乙酯 萃取三次、溶劑於減壓下蒸發完全且殘餘物於真空乾燥。 粗產物利用管柱色層分析以矽膠純化，溶離劑為於二氣甲 烷中之5-10%甲醇，產生固體之標題化合物。1h_nmr (4⑼ 86190.doc -53- 1313603 MHz, DMSO-d6, δ)： 2.31 (s, 3H); 3.35-3.74 (m, 8H); 6.65 (ddd, 1H); 6.79 (d, lH)； 7.13 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H);7.44 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H)； 7.69 (m, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m，lH)。 以下之化合物使用適當之胺類似製備（括孤中為供應商）： 實例4: 4-甲基比咬基）乙基]-3-[[4-(3-ρ比咬基）-2-喊唉基]胺基]-苯酿胺’使用2-(2-胺基乙基）p比咬（Fluka， Buchs，瑞士）。lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s，3H); 2.97 (t, 2H); 3.58 (m, 2H); 7.18 (ddd, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.42 (d, 1H)； 7.47-7.56 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.39 (m, 1H)； 8.44-8.51 (m, 3 H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s，1H); 9.22 (m，1H) 0 實例5: 4-甲基-N-[l-(苯基甲基）-4-六氩吡啶基]-3-[[4-(3-叶匕咬基）-2-喊咬基]-胺基]苯酿胺，使用4-胺基-1-宇基六氫ι»比 啶（Aldrich, Buchs，瑞士）。W-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 1.47-1.63 (m, 2H); 1.69-1.80 (m, 2H); 1.92-2.05 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.73-2.83 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 3.68-3.83 (m,lH); 7.18-7.33 (m，6H); 7.42 (d，1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.37 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H) « 實例6: 4-甲基-N-(4-吡啶基甲基）-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧 啶基]胺基]苯醯胺，使用4-(胺基甲基）吡啶（Aldrich, Buchs， 瑞士）。j-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s，3H); 4.46 (d, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (ddd, 86l90.doc -54- 1313603 1H); 7.62 (dd, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.03 (t, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H)。 實例7: 4-甲基-N-[2-(l-甲基-1H-吡咯-2-基）乙基]-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]-胺基]苯醯胺，使用2-(2-胺基乙基）-1-甲基吡咯[化學摘要註冊案號：83732-75-6]。iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.75(t, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.51 (s, 3H); 5.76-5.85 (m, 2H); 6.57 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, l'H); 7.46-7.58 (m, 2H); 8.10 (br. 1H); 8.40 (m, 1R); 8.48-8.55 (m, 2H); 8.64-8.69 (m, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H)。 會例8: N-[(4_甲氧苯基）甲基]-4_甲基_3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-苯醯胺，使用4-曱氧苄基胺（Fhika, Buchs， 瑞士）。^-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ):2.28 (s，3H); 3.69 (s， 3H); 4.37 (d, 2H); 6.80-6.87 (m, 2H); 7.17-7.23 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 實例9: 4·曱基-N-(2-曱基丙基比症基）-2-^密淀 基]胺基]苯醯胺’使用異丁胺（Fluka, Buchs，瑞士）。lH_NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.85 (d, 6H); 1.81 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 3.04 (m, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.31-8.41 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.65 (dd，1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m，1H) » 86190.doc -55- 1313603 實例10: 4-甲基-Ν·(2-嗎啉基乙基）-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧 啶基]胺基]苯醯胺’使用4-(2-胺基乙基）嗎啉（Fluka，Buchfs， 瑞士）。W-NMR (400 MHz，DMSO-d6，δ): 2.28 (s，3H); 2.33-2.46 (m, 6H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.53 (m, 4H); 7.30 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.46-7.57 (m, 2H); 8.06 (d, 1H); 8.30 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m，1H)。 實例11: 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[(四 氫-2-呋喃基）-甲基]苯醯胺，使用四氫呋喃胺（Fluka，Buclre， 瑞士）。iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-1.63 (m，1H); I. 70-1.93 (m, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.94(m, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.35-8.45 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H) 〇 會例12: N-[2-(2,4-二羥基-5-嘧啶基）乙基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用5-(2-胺基乙基）-2,4 (1H，3H)-嘧啶二酮[化學摘要註冊案號：221170-25-8]。 [H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 3.34 (m, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.47-7.55 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.35-8.42 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H); 10.59 (s, 1H); II. 01 (s, 1H) »
實例13: N-環己基-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺 基]苯醯胺，使用環己胺（Fluka，Buchs，瑞士）。iH-NMRGOO 86l90.doc •56- 1313603 MHz, DMSO-d6, δ): 1.00-1.16 (m, 1H); 1.18-1.36 (m, 4H); 1.52-1.85 (m, 5H); 2.27 (s, 3H); 3.66-3.82 (m, 1H); 7.28 (3, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.06-8.12 (m, 2H); 8.37 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H) ° 實例14: N-[(3S)-六氫-2-氧代-1H-氮雜呼·3-基l·4·曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用左旋（-)-α-胺基 -ε-己内醯胺[化學摘要註冊案號：21568-87-6]。W-NMR (400 MHz, DMTSO-d6, δ): 1.11-1.31 (m, 1H); 1.37-1.82 (m, 3R·); 1.83-1.96 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.00-3.13 (m, 1H); 3.15-3.30 (m, 1H); 4.58 (m, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.84 (m, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.22 (m, 1H)。 實例15: N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用2-(3,4-二甲氧基苯基） 乙胺（Fluka，Buchs，瑞士）。h-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.67 (s, 6H); 6.70 (dd, 1H); 6.77-6.83 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.46-7.57 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.36-8.46 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd，1H); 9.05 (s，1H); 9.22 (m，1H)。 實MU 2-[[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]胺基]-4-1»塞峻-乙酸乙酯，使用2-胺基·4-〇塞吐乙酸乙酯 (Aldrich, Buchs，瑞士）。i-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 86190.doc -57- 1313603 1.16 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.70 (s, 2H); 4.06 (q, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.42-7.54 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.34-8.47 (m, 2H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (m, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H); 12.57 (br·，1H)。 .實-例.N-[3-(lH-咪唑-l-基）丙基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶 基）-2-嘧啶基]胺基]-苯醯胺，使用ι_(3-胺基丙基）咪唑 (Aldrich，Buchs，瑞士）。h-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 1.96 (qui, 2H); 2.30 (s, 3H); 3.24 (m, 2H); 4.01 (t, 2H); 6.91 (s, 1H); T.22 (m, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.25 (m，1H)。 實例18: N-(環丙基甲基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶 基]胺基]-苯醯胺，使用環丙烷甲基胺（Fluka，Buchs，瑞士） 。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δ): 0.17-0.22 (m，2H); 0.36-0.42 (m，2H); 0.96-1.06 (m，1H); 2.28 (s，3H); 3.11 (m， 2H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H)； 8.10 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8,67 (dd，1H); 9.07 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 實例19: Ν-(2·甲氧基乙基）-4-甲基- 3-[[4-(3->»比症基）-2-喊 啶基]胺基]苯醯胺，使用2-甲氧乙胺（Fluka，Buchs，瑞士） 。h-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s，3H); 3_23 (s，3H); 3.36-3.46 (m, 4H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H)； 7.57 (dd, 1H)； 8.10 (d, 1H); 8.38-8.47 (m, 2H); 8.50 (d, 1H)； 86190.doc -58 · 1313603 8.68 (dd，1H); 9·07 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 實例20: 4-甲基-N-[3-(2-氧代-l-批咯烷基）丙基]-3-[[4_(3_ 吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用1-(3-胺基丙基）-2-吡 咯烷（Aldrich, Buchs，瑞士）。i-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 1.67 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.18 (t, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.19 (m, 4H); 3.32 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.31-8.42 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd，1H); 9.04 (s，1H); 9.22 (m，1H)。 實例21i N，4-二甲基-N-(苯基甲基）-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧 啶基]胺基]苯醯胺，使用N-芊基甲胺（Fluka，Buchs，瑞士） » iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s，3H); 2.86 (s，3H); 4.51-4.68 (m, 2H); 7.08-7.35 (m, 7H); 7.43 (d, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.71 (s, 1H); 8.35-8.54 (m, 2H); 8.67 (m, 1H); 8.97-9.09 (m，1H); 9_24 (m，1H)。 膏例22: N-[4-(乙醯胺基）苯基]-4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基） -2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用4-胺基乙醯苯胺 （Fluka, Buchs，瑞士）。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δ): 2.01 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 7.38 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.47-7.54 (m, 3H); 7.63-7.71 (m, 3H); 8.22 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.90 (s, 1H); 10.11 (s，1H)。 實例23: N-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶 基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用4-甲氧基-2-甲基笨胺 (Aldrich，Buchs，瑞士）。h-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 86190.doc -59- 1313603 2.16 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 6.75 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddB, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9,12 (s，1H); 9.25 (m，1H); 9.69 (s, 1H) » 會例24: 4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-3-[[4-(3-吡啶基) -2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用4-甲基磺醯基芊胺氯化氫 (Acros，Morris Plains, NJ)。W-NNIR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 3.16 (s, 3H); 4.54 (d, 2H); 7.34(d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.49-(ddd, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.63 (dd, 1H); 7.86 (m, 2H); 8.16 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.10 (m, 2H); 9.24 (m, 1H) 〇 實例25: N-[[4-(二甲基胺基）苯基]甲4]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用4-(二甲基胺基）芊胺 二氯化氫（Aldrich, Buchs，瑞士）。iH-NMR (400 MHz， DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.82 (s, 6H); 4.32 (d, 2H); 6.64 (m, 2H); 7.11 (in, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.48 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd，1H); 8.81 (t，1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m，1H)。 膏例26: N-(2-胺基-2-氧代乙基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基） -2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，甘胺醯胺氯化氫（Fluka, Buchs， 瑞士）》lH-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 2.29 (s，3H); 3.78 (d, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.30-7.36 (m, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (ddd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.57 (t，1H); 8.67 (dd，1H); 9.08 (s，1H); 9.24 (m，1H)。 86190.doc -60- 1313603 實例27: N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 酿基]甘胺酸甲基酯，使用甘胺酸甲基醋氣化氫（Flulca， Buchs,瑞士）。i-NMR (400 MHz，DMSO-d6，δ): 2.29 (s， 3H); 3.63 (s, 3H); 3.98 (d, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd，1H); 8.87 (t，1H); 9.09 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 實例28: N-[4-曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯曱 醯基]β-丙胺酸甲基酯，使用β-丙胺酸甲基酯氯化氫 (Fluka, Buchs，瑞士）。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.57 (t, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.57 (s, 3H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m，1H) » 實例29: N-[[4-(胺基磺醯基）苯基]甲基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺’使用對-(胺基甲基)苯磺醯胺 氯化氩（Sigma，Buchs，瑞士）。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 4.51 (d, 2H); 7.30 (s, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.43-7.50 (m，4H); 7·62 (dd, 1H); 7.75 (m，2H); 8.16 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.06 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.24 (m，1H)。 實例30: N-(3-經基丙基甲基-3-[[4-(3-ι»比遠基）-2-喊淀 基]胺基]苯醯胺，使用3-胺基-1-丙醇（Aldrich，Buchs，瑞士） 。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65 (qui，2H); 2.28 (s， 3H); 3.29 (m, 2H); 3.42 (m, 2H)； 4.50 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 86190.doc •61· 1313603 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.36-8.43 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H)。 實例3 1: N，N-二乙基-4·甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基] 胺基]苯酿胺，使用二乙胺（Fluka，Buchs，瑞士）。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.04 (m, 6H); 2.28 (s, 3H); 3.31 (m, 4H); 7.02 (dd, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.61 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.01 (s，1H); 9.-23 (m，1H)。 - 實例32: N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]-(左旋）-苯丙胺酸-1,1-二甲基乙基酯，使用左旋-苯丙 胺酸三級丁基酷氯化氫（Novabiochem (Juro)，Lucerne,瑞 士）。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32 (s，9H); 2.28 (s， 3H); 3.07 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.13-7.29 (m, 5H); 7.32 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.63 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 實例33: N-[4_曱基-3-[[4-(3_吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基;K右旋）-丙胺酸1,1-二甲基乙基酯，使用右旋-丙胺酸 三級丁醋氯化氩（Novabiochem (Juro)，Lucerne，瑞士）。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 5):1.34 (d, 3H); 1.38 (s, 9H); 2.28 (s, 3H); 4.32 (m, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (m, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H) 〇 86190.doc -62- 1313603 實例34: N-[l-[4_甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基] 苯甲醯基]-4-六氫吡啶基]苯醯胺，使用N-4-六氫吡啶基-苯 Sil 胺（Maybridge Chemical Co. Ltd)。W-NIVIR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49 (m, 2H); 1.68-1.94 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.63 (m, 1H); 7.79-7.84 (m, 2H); 8.28 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.66 (dd，1H); 9.06 (s，1H); 9.24 (m，1H)。 實例35-: 4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]-嗎啉，使用嗎啉（Fluka，Buchs，瑞士piH-NMRGOO MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.47 (m, 8H); 7.10 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H) » 實例36: 1-(4-甲氧冬基）_4-[4-甲基比咬基 啶基]胺基]苯甲醯基]六氫吡畊，使用1-(4-甲氧苯基）-六氩 P比 11 井（Emka Chemie, Neufahrn，德國）。i-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 2.87-3.03 (m, 4H); 3.50-3.75 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 6.78-6.88 (m, 4H); 7.12 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.67 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.52 (m, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 實例37: l-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 酿基]_4-(4-ι»比淀基）-六氫峨17井，使用l-(4-p比淀基）-六氫11比0井 (Emka Chemie, Neufahrn，德國）。i-NMR (400 MHz, 86190.doc -63 · 1313603 DMSO-d6, δ): 2.31 (S, 3H); 3.30 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 6.77 (m, 2H); 7.14 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (dd^, 1H); 7.70 (m, 1H); 8.16 (m, 2H); 8.41 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8·67 (dd，1H); 9.07 (S，1H); 9.24 (m，1H)。 實例38: l-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 臨基]-4-(p比啡基）-六氩ϋ比'»井，使用l-(2-p比p井基）-六氫ρ比7井 (Emka Chemie，Neufahrn，德國）。h-NMR (400 MHz， DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.57 (m, 8H); 7.14 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); T.45 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.85 (ci, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.65 (dd，1H); 9.06 (s, 1H); 9·24 (m，1H)。 實例39: l-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]-4-(苯基甲基）-六氩吡畊，使用1-苄基-六氫吡畊 (Aldrich, Buchs，端士）。h-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δ): 2.21-2.42 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 3.34-3.63 (m, 6H); 7.07 (dd, 1H); 7.21-7.34 (m, 6H); 7.43-7.50 (m, 2H); 7.63 (m, 1H); 8.38 (m，1H); 8.50 (d，1H); 8,65 (dd，1H); 9.03 (s，1H); 9.22 (m，1H)。 實例40: 1-環戊基-4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基] 胺基]苯甲醯基]-六氫吡畊，使用1-環戊基-六氫吡畊（Emka Chemie，Neufahrn，德國）。^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δ): 1.20-1.31 (m, 2H); 1.39-1.62 (m, 4H); 1.65-1.75 (m, 2H); 2.18-2.47 (m, 8H); 3.27-3.62 (m, 4H); 7.08 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.51 (d，1H); 8.68 (dd，1H); 9.04 (s，1H); 9.22 (m，1H)。 86190.doc -64- 1313603 實例4 1: 4-{{4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基] 苯甲醯基]-1-六氫吡畊基}乙醯基}嗎啉，使用4-[2-(六氫吡 畊-1·基）乙醯基]-嗎啉（Emka Chemie，Neufahrn,德國）。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 2.31-2.49 (m, 4H); 3.16 (s, 2H); 3.37-3.60 (m, 12H); 7.07 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd，1H); 9.04 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 實例42: l-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]-4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基）乙基]六氫吡畊，使用1-[2-( 六氣p比？井-1-基）-乙酿基-<»比哈娱：（Emka Chemie，Neufahrn，德 國）。W-NMR (400 MHz, DMSO_d6, δ): 1.73 (m，2H); 1.83 (m， 2H); 2.29 (s, 3H); 2.43 (m, 4H); 3.09 (s, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.34-3.63 (m, 6H); 7.07 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.64 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd，1H); 9.04 (s，1H); 9.22 (m，1H)。 實例43: 4-[4-甲基-3-[[4·(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]-1-六氩吡畊-羧酸乙酯，使用1-六氫吡畊羧酸乙酯 (Aldrich，Buchs，瑞士）。iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.29 (s, 3H); 3.19-3.63 (m, 8H); 4.02 (q, 2H); 7.10 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.66 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H)。 實例44: 2-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]·1,2,3,4-四氫異4啉，使用1，2,3,4-四氫異喳琳（Fluka， 86190.doc -65· 1313603
Buchs，瑞士）。'h.nmr (400 MHz, DMSO-d6，δ): 2.31 (s， 3H); 2.79 (m, 2H); 3.57-3.90 (m, 2H); 4.58-4.79 (m, 2H^; 7.08-7.23 (m, 5H); 7.32 (d, 1H); 7.42-7.50 (m, 2H); 7.70 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.24 (m，1H)。 宜-.创45: N，N-雙（2_甲氧乙基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧淀基]胺基]笨醯胺，使用雙（2-甲氧乙基）胺（Aldrich， Buchs，瑞士）。i-NMR (400 MHz，DMSO-d6，δ): 2.28 (s， 3H); 3.09 (br.s, 3H); 3.23 (br.s., 3H); 3.47 (m, 8H); 7.04 (dd, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.23 (m，1H) 〇 實例,46: Γ-[4-曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]-1，4’-二六氫吡啶，使用4-六氫吡啶基六氫吡啶 (Aldrich, Buchs，瑞士）。h-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.21-1.50 (m, 8H); 1.51-1.83 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.39 (m, 4H); 2.68 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.23 (m，1H) » 實例41:. N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]-N-(苯基甲基）-甘胺酸乙酯，使用N-芊基甘胺酸乙酯 (Fluka，Buchs，瑞士）。i-NMR (300 MHz，DMSO-d6，δ): 0.97-1.20 (m, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.90-4.12 (m, 4H); 4.58-4.68 86190.doc •66· 1313603 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 7.15-7.34 (m, 6H); 7.38-7.53 (m, 2H); 7.65-7.74 (m, 1H); 8.35-8.51 (m, 2H); 8.66 (dd, 1H); 8.96-9.04 (m，1H); 9.22 (m，1H)。 實例48: N-(3-氯苯基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基] 胺基]苯酿胺，使用3-氯-苯胺（Fluka, Buchs，瑞士）。i-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.33 (s, 3H); 7.14 (m, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.68-7.73 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.66 (dd’ lH); 9.15 (s, 1H); 9.26 (m，1H); 10.33 (s，1H)。— 實例49: N-(2,2-二苯基乙基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用2,2-二苯乙胺（Aldrich，Buchs，瑞 士）。iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 2.24 (s，3H); 3.87 (m， 2H); 4.41 (m, 1H); 7.12-7.17 (m, 2H); 7.23-7.31 (m, 9H); 7.41-7.44 (m, 2H); 7.51 (ddd, 1H); 7.97 (m, 1H); 8.37-8.44 (m, 2H); 8.48 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H)。 實例 50: N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基) -2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用1-胺基茚（Fluka，Buchs,瑞士） 〇 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.90-2.01 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.43 (m, 1H); 2.77-2.86 (m, 1H); 2.91-2.98 (m, 1H); 5.56 (m, 1H); 7.08-7.25 (m, 4H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.64 (dd, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d，1H); 8.68-8.72 (m，2H); 9.08 (s，1H); 9.24 (m，1H)。 實例51: N-(二策甲基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基] 86190.doc -67- 1313603 胺基]苯醯胺，使用α-胺基二苯基甲烷（Fluka，Buchs,瑞士） 。iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2·29 (s，3H); 6.41 (d, 1B); 7.20-7.36 (m, 11H); 7.43 (d, 1H); 7.46 (ddd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.10 (s，1H); 9.20 (d，1H); 9.24 (m，1H)。 實例52: 4-甲基-Ν-[2-(1·六氫吡啶基）乙基]·3-[[4-(3-吡啶 基）-2-嘧啶基]胺基]-苯醯胺，使用1-(2-胺基乙基）六氫吡啶 (Aldrich，Buchs,瑞士）。h-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δ): 1.30-1.38 (m, 2H); 1.41-1.48 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 2.31-2.41 (m, 6H); 3.33 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.08 (m, 1H); 8.28 (t, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d，1H); 8.67 (dd，1H); 9.07 (s，1H); 9.24 (m，1H)。 實例53: 4-曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-Ν· (5,6,7,8-四氫-1-莕基）苯醯胺，使用5,6,7,8-四氫-1-莕基胺 (Aldrich，Buchs，瑞士）。iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 6): 1.63-1.71 (m, 4H); 2.32 (s, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 6.96 (dd, 1H); 7.07-7.14 (m, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.65 (br.s)。 實例54: 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[[4-( 三氟甲基）苯基]甲基]苯醯胺，使用4-(三氟甲基）芊胺 (Aldrich, Buchs，端士）。lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6，6): 2·30 (s，3H); 4.53 (d，2H); 7.34 (d，1H); 7.44 (d, 1H); 86190.doc -68- 1313603 7.46-7.53 (m, 3H); 7.62 (dd, 1H); 7.66 (m, 2H); 8.16 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (t, 1H); 9Λ0 (s, 1H); 9.24 (m, 1H)。 實例4-甲基-N-[(5-甲基吡畊基）甲基]-3-[[4-(3-吡啶基) -2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用2-(胺基甲基）-5-甲基吡畊 (TCI-JP，Distrib. Ziirich，瑞士/H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 4.54 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.07 (t, 1H-)； 9.09 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 管例56: N-(2-乙氧乙基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶 基]胺基]苯醯胺，使用2-乙氧乙胺（TCI-JP，Distrib. Zurich， 瑞士）。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.07 (t, 3H); 2.28 (s， 3H); 3.30-3.49 (m, 6H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 8.09 (m, 1H); 8.38-8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd，1H); 9.07 (s，1H); 9.24 (m，1H)。 實例57: 4-甲基-N-[2-(2-氧代-1-咪唑啶基）乙基]-3· [[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]-胺基]苯醯胺，使用1-(2-胺基乙基) 咪唑啶-2-酮[化學摘要註冊案號：6281-42-1]。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 3.13-3.22 (m, 4H); 3.30-3.40 (m, 4H); 6.27 (br.s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H); 8.08 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s，1H); 9.23 (m, 1H)。 實例58: 4-甲基-N-(5-甲基-2-吡啶基）-3-[[4-(3-吡啶基）-2- 86190.doc -69- 1313603 °·密淀基]胺基]-苯.酿胺，使用2 -胺基-5 -甲基p比咬（Aldrich, Buchs,瑞士）。h-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δ): 2·26 (5, 3H); 2.32 (s, 3H); 7.35 (d, 1H)； 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.64 (dd, 1H); 7.77 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.25 (m，1H); 10.58 (s, 1H)。 實例59: l-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]-4-苯基-六氫吡啶醇，使用4-羥基-4-苯基六氫吡啶 (Aldrich，Buchs，瑞士）。lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δι): 1.45- 1.73 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 5.14 (s, 1H); 7.14 (dd, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.26-7.31 (m, 3H); 7.43 (d, 1H); 7.45- 7.51 (m, 3H); 7.69 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.67 (dd，1H); 9.03 (s，1H); 9.24 (m，1H) » 實例60: N-(3-苯曱醯基苯基）-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用3-胺基苯并苯酮（Aldrich，Buchs， 瑞士）。W-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 2.32 (s，3H); 7.39 (d, 1H); 7.43-7.58 (m, 6H); 7.67 (m, 1H); 7.70-7.77 (m, 3H); 8.13 (m, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.27 (m, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.14 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.41 (s, 1H)。 實例61: N-[4-曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯曱 醯基]-甘胺酸1，1-二甲基乙基酯，使用甘胺酸三級丁基酯氣 化氩（Aldrich，Buchs，瑞士）。j-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 86190.doc -70- 1313603 δ): 1.40 (s, 9H); 2.29 (s, 3H); 3.86 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 8.75 (t, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H)。 實例62: 4-[[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯 甲醯基]胺基]苯-乙酸乙酯，使用4-胺基苯基乙酸乙酯 (Maybridge Chemical Co. Ltd.)。（H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 4.06 (q, 2H); 7.21 (m, 2H); 7.38 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.48 (ddd, 1H); 7.70 (m, 3H); 8.23 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.13 (s，1H); 9.25 (m，1H); 10.16 (s，1H)。 實例63: 4-甲基-N-[3-(曱基苯基胺基）丙基]-3-[[4-(3-吡啶 基）-2-嘧啶基]胺基]苯醯胺，使用N-(3-胺基丙基）-N-甲基苯 胺（TCI-JP，Distrib. Ztirich，瑞士）》h-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.73 (qui, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.84 (s, 3H); 3.24-3.37 (m, 4H); 6.55 (m, 1H); 6.65 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.37-8.44 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.06 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 實例64: l-[[3-[[4-曱基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基] 苯甲醯基]胺基]苯基]曱基]-4-六氫吡啶羧酸乙酯，使用1-(3-胺基节基）六氫1-4-叛酸乙酿（Maybridge Chemical Co. Ltd.)。iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6，δ): 1.14 (t, 3H); 1.49-1.61 (m, 2H); 1.72-1.80 (m, 2H); 1.92-2.02 (m, 2H); 2.27 86190.doc -71 - 1313603 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.74 (m, 2H); 3.40 (s, 2H); 4.03 (q, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.43-7.51 (m, 2H-); 7.66-7.73 (m, 3H); 8.25 (s, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.65 (dd，1H); 9.12 (s，1H); 9.25 (m, 1H); 10.14 (s，1H)。 實例65: [[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲 醯基]胺基]丙二酸二乙酯，使用二乙基胺基丙二酸鹽氣化氫 (Aldrich, Buchs，瑞士）。iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δ): 1.19 (t, 6H); 2.30 (s, 3H); 4.10-4.22 (m, 4H); 5.27 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.63 (dd, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.11 (s, 1H); 9.21-9.25 (m，2H) » 實例66: N-[2-[雙（1-甲基乙基）胺基]乙基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]-胺基]苯醯胺，使用2-二異丙基胺基· 乙胺（Fluka，Buchs,瑞士）。lH-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 0.95 (m, 12H); 2.28 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 8.09 (br.s, 1H); 8.27 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd，1H); 9_06 (s，1H); 9.23 (m，1H)。 實例67: N-「3-(二乙基胺基）笨基1·4-甲基比虔基) -2-嘧啶基1胺某1茉醯胺 於 N，N-二甲基甲酿胺（Fluka，Buchs,瑞士； 674 μΐ，〜1.05 mmol)中之含有〜50%丙基膦酸酐於20分鐘内加入於2 ml中 之N，N-二甲基甲醯胺中之4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶 基]胺基]-苯甲酸（214.4 mg，0.7 mmol)、N，N-二乙基-1,3-苯 86l90.doc -71 · 1313603 二胺（115 mg，0.7 mmol)與三乙胺（776 μ1，5 6 mm〇1)之攪拌 此合物。於室溫攪拌24小時後，混合物以碳酸氩鈉之半飽 和水性溶液處理且以乙酸乙酯萃取三次。溶劑於減壓下蒸 發完全且殘餘物於真空中乾燥。粗產物利用色層分析於矽 膠純化’溶離液於二氯甲烷中之2%甲醇且從丙酮結晶產生 結晶固體之標題化合物。ih_NMr (4〇〇 MHz，DMSO_d6, δ>. 1.07 (t, 6H); 2.31 (s, 3H); 3.29 (m, 4H); 6.38 (m, 1H); 7.〇6 (m, 2H); 7.11 (m, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.43-7.50 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 8.21 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.12 (s，1H); 9·24 (m，1H); 9.90 (s，1H)。 f例68: 4-甲基-3-丨「4-(3·吡啶某）-2-嘧啶某1胺某1-Ν-Γ「3-ΙΎ1λ ϋ基小甲基-乙基三氣甲某）苽某1甲某1苽醯賒 二乙基氰基鱗酸鹽（Aldrich, Buchs,瑞士； 0.33 ml, 2.0 mmol)加入於1〇 °C、5 ml N，N-二甲基甲醯胺中之4-甲基 -3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-苯甲酸（306 mg，1.0 mmol)、3-[(1-#呈基-1·甲基乙基）]-5-(l，l，l-三氟甲基）苯胺 (220 mg，1 ·〇 mmol)與三乙胺（56Ό μΐ，4.0 mmol)之授拌混合 物。於60°C攪拌3小時後，混合物以飽和之碳酸氫鈉水溶液 處理且以乙酸乙酯萃取三次。乾燥（硫酸鎂）結合之萃取物、 過濾且溶劑於減壓下蒸發完全，產生從乙酸乙酯再結晶以 產生標題化合物之結晶固體熔點253-258°C之粗產物。 會例69: 3-Ι74-Π-毗啶某）-2-嘧啶基1胺某1-Ν-「（4-甲某-1-六 氫吡畊基）甲某：1苽醯胺 二乙基氰基罐酸鹽（Aldrich，Buchs，瑞士； 0.50 mL，3.0 ·73· 86190.doc 1313603 mmol)加入於10°C、l〇mL N，N-二甲基甲醯胺中之3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸（438 mg，1.5 mmol)、4-[(4-甲基-1-六氫吡畊）甲基]苯胺（308 mg，1.5 mmol)與三乙胺 (840 μ卜3.0 mmol)之攪拌混合物。於6〇。(：攪拌12小時後， 混合物以碳酸氩鈉之水溶液處理且以乙酸乙酯萃取三次。 結合之萃取物以水清洗，且溶劑於減壓下蒸發完全產生殘餘 物。殘餘物再懸浮於水且過濾產生從四氫呋喃乙酸乙酯再 結晶而產生N-[3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[(4-甲基 -1-六氫吡井基）-甲基]苯醯胺之結晶固體、熔點220-224T：之 粗產物。 實例69a: 3-R胺基亞胺甲基）胺基1-4-甲某笨甲酸甲酯單硝 酸鹽 使用描述於實例1 a之方法，但以3-胺基苯甲酸甲酯 (Fluka，Buchs，瑞士）代替3-胺基-4-甲基苯甲酸乙酯，產生 標題化合物之結晶固體，熔點170-172°C。 實例69b: 3-ΙΊ4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基1胺某1茉甲酸甲酯 使用描述於實例lb之方法，但以實例69a之中間產物代替 4-甲基-3-[(胺基亞胺甲基）胺基]-4-甲基苯甲酸乙酯單硝酸 鹽，產生標題化合物之結晶固體，熔點195-200°C。 實例69c: 3-ΓΓ4-Π-吡啶基）-2-嘧啶某1胺某1笑甲酩 使用描述於實例lc之方法，但以實例69b之中間產物代替 4-曱基-3-[[4·(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸乙酯，產生 標題化合物之結晶固體，熔點285-293°C。 實例70: 3-丨丨4-Π-吡啶基）r2-嘧啶基1胺某1-Ν-「（3-(1-與某-1- 86190.doc -74- 1313603 基乙暴）-5-(1,1T1-三氟甲某）苽某）苯醯胺 使用描述於實例69之方法，但以3-(1-羥基-1-甲基乙基） -5-(l，l，l-三氟甲基）苯胺代替4_[(4_甲基-丨_六氫吡畊基）甲 基]苯胺’產生3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基]-N-[(3-(l-經基-1-甲基乙基）-5-(ΐ，ι，ΐ-三氟甲基）苯基）苯醯胺之結晶固 體，熔點 213-215°C。 f例71: 4-甲某·3-『『4-(3-吡啶基）-2-嘧啶某1胺基1-Ν-Γ3- 1X1H-咪唑-1·基）丙氪某μ苽某1苽醯胺 使用描述於實例3之方法，但使用3-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙 氧基]-苯胺（Takao Nishi等人，JP 10182459)代替1-(2-吡啶基） 六氩吡畊’產生固體之標題化合物^ lH-NMR (400 MHz, DMS0-d6, δ): 2.12-2.21 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); 3.87 (t, 2H); 4.13 (t, 2H); 6.66 (dd, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.15-7.26 (m, 2H); 7.32-7.42 (m, 2H); 7.44-7.52 (m, 3H); 7.61 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.67 (d, 1H); 9·13 (s，1H); 9.26 (br,s, 1H); 10.13 (s，1H)。 實例72: 4-甲某-3-ΓΓ4-(3-吡啶基）-2-嘧啶某1脖基i-N-n-p.-ΠΗ-咪唑-1-基）乙氣基1苽基1苯醯胺 使用於實例3描述之方法，但使用3-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙 氧基]苯胺（Rolf Paul等人 ’ Journal of Medicinal Chemistry (1993)，36 (19)，2716-25)代替1-(2-吡啶基）六氫吡畊，產生 結晶固體之標題化合物。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6, δ): 2.34 (s, 3H); 4.22 (t, 2H)； 4.37 (t, 2H); 6.68 (dd, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.21-7.27 (m, 2H); 7.36-7.43 (m, 2H); 7.46-7.53 (m, 3H); 86190.doc -75· 1313603 7.67-7.74 (m, 2H); 8.25 (br.s, 1H); 8.44 (dt, 1H); 8.54 (d, 1H); 8.68 (dd，1H); 9·15 (s, 1H); 9.27 (br. d，1H); 10.15 (s，1H)。- 實例73:_4-甲幕朴k i^基）_2_嘧啶某i胺篡μΝ·ί4_(乙 棊胺暴甲基）苽某1苽醢肱 使用描述於實例69之方法，但使用〜乙基_2_(三氟甲基) -1,4-苯二胺代替3-[(1_羥基-卜甲基乙基，卜三氟甲 基）-苯胺’產生標題化合物之結晶固體，熔點n8-180°C。 苯胺製備如下： 實例,7.i§lN-乙基_2·(三氟甲基）_M_苯二胺 2->臭-5-硝基三氟甲苯（Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4g, 20 mmol)與於乙醇中之乙胺水溶液（5〇 mL of 2M，100 mmol) 之混合物於不銹剛之壓力容器8〇°C加熱18小時。混合物接 著冷卻且溶劑於減壓下蒸發完全，產生之粗產物以管柱色 層分析(矽膠，溶離液於己烷中有之20%乙酸乙酯）純化而產 生N-乙基-4-硝基-6-(三氟甲基）-苯胺之黃色油。此產物溶解 於乙醇（180 mL)且於大氣壓力下於雷尼鎳（0.5 g) 45°C氩化 。氫氣計算之量吸收5 0小時。接著過濾混合物且溶劑於減 壓下蒸發完全，產生之粗產物以色層分析（矽膠；溶離液於己 烷中有50%乙酸乙酯）純化且從乙醚-己烷再結晶以產生米 黃色結晶固體之標題化合物。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 1.11 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 4.18 (br t, 1H), 4.66 (br. s, 2H), 6.58-.6.64 (m, 1H)與 6.68-6.75 (m，2H) 0 實例74: 4-甲某-3-「[4-(3-吡啶某V?-哺忒某1胺基]-N-「4-(二 6基胺某）-3-(三翁.甲基）茉某1茇醯肱 86190.doc -76- 1313603 使用描述於實例3之方法，但使用n，N-二乙基-2-(三氟甲 基）-1,4-苯二胺（Toshio Niwa, DE 35245 19)代替 l-(2-p 比淀基) 7Τ氫峨ρ井’產生標題化合物之結晶固體，熔點128-13 1 °C。 直例75: —. (±)-4-甲基-3-「f4-(3-叶b咬某V2-嘧啶某·[胺基ι·Ν-
Lir丨（2-羥基-丙基）胺某1-3-(三氟甲基）笨某1茇醯眩 使用描述於實例3之方法，但使用（±)_ι-[[4-胺基-2-(三氣 甲基）苯基]胺基]-2-丙醇（Tsutomu Mano，EP 299497)代替 1-(2-吡啶基）六氫吡畊’產生標題化合物之結晶固體，熔點 184-186〇C-。 貫例76: 4-甲基-3-「「4-(3-g比峻基）-2-喊症基1胺基1-Ν-Γ4-「繫 q-甲氧基-乙基）胺基1-3-(三氣甲某）苽某1茉醯脖 使用描述於實例3之方法，但使用N，N-雙（2-甲氧基乙基） _2-(三氟甲基）-1,4-苯二胺（Toshio Niwa，DE 3524519)代替 1 -(2-p比淀基）六氫p比畊，產生標題化合物之結晶固禮，溶點 156-157〇C。 實例77: 4-甲基-3-Π4-Π-吡啶某）-2-嘧啶基1胺某1-Ν-Γ4-Μ-甲基-1-六氤吡畊基）-3-(三氟甲某）茇某〗苽醯胺 使用描述於實例3之方法，但使用4-(4-甲基-1-六氫吡畊基) -3-(三氟甲基）-苯胺（Anthony David Baxter, WO 0119800)代 替1-(2-吡啶基）六氫吡畊，產生標題化合物之結晶固體，熔 點 214-217°C β 實例78: 4-干某- 这基）-2-嘴症基]胺基1-Ν-Γ4-(1- 六氤吡啶基）-3-(三氟甲基）笨基1笨醯胺 使用描述於實例3之方法’但使用4_( 1 -六氫吡啶基）-3-( 86190.doc -77- 1313603 三氟甲基）-苯胺（Leping Li，WO 015 1456)代替1-(2-吡啶基） 六氫峨畊’產生標題化合物之結晶固體，熔點2〇1_2〇2°c 4-甲基-3-「「4-〇·吡啶某）-2-嘧啶某1胺某1-Ν44-Π-進_^·烷基）-3-(三氟甲某）茉某1茉醯胺 使用描述於實例3之方法，但使用4-(1-吡咯烷基）-3-(三氟 甲基）-苯胺（Steven Lee Bender WO 0153274)代替 1-(2·吡啶 基）六氫吡畊產生標題化合物之結晶固體，熔點^9-130^。 f例80: 4-曱基-3-「「4-Π-吡啶基）-2-嘧啶某1胺基1-Ν-「4·(4-碼啉基V3l-(三氟甲基）笨某1茉醯胺 使用描述於實例69之方法，但使用4-(4-嗎啉）-3-(三氟甲 基）-苯胺（Steven Lee Bender WO 0153274)代替 3-[(1-#至基 -1-曱基乙基）]-5-(1,1,1-三氟甲基）苯胺，產生標題化合物之 結晶固體，熔點216-218°C。 實例81: 4-曱基-3-174-(3-吡啶某）-2-嘧啶基1胺某1-N-I~4-苯某 -3-(三氟甲基）苽某1茉醯胺 使用描述於實例3之方法，但使用4-(苯基）-3-(三氟甲基）-苯胺代替1 - (2 - 〃比咬基）7T風>»比11井產生標題化合物之結晶固 體，熔點 172-174°C。 苯胺之製備如下： 實例81a: 4-(笨某）-3-(三氟甲基）苯胺 苯基硼酸（Aldrich, Buchs，端士； 2.7 g，22 mmol)、乙酸 飽 II (0.225 g，1 mmol)、三鄰曱苯騰（0.608 g，2 mmol)與水 性碳酸钾溶液（50 mL of 1 Μ)加入二甲基甲酿胺（200 mL)中 之2-溴-5-硝基三氟甲苯（Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4 g， 86190.doc -78- 1313603 20 mm〇l)之攪拌水溶液且於氬氣的環境下12〇t加熱丨小時 。混合物接著於減壓下蒸發至乾且殘餘物以水（1〇〇爪卩處 理且以乙酸乙酯（3 x 80 mL)萃取。清洗（食鹽水）、乾燥（硫 紅錢）、過遽結合之萃取物，且溶劑於減壓下蒸發完全，產 生4’-硝基-2’-(二氟甲基二苯基二苯基溶解於乙醇 (200 mL)且於大氣壓力下於雷尼鎳（2g)、22t氫化。氫氣計 算之量於11小時内吸收。然後過濾混合物且溶劑於減壓下 蒸發70全，產生之粗產物以色層分析純化（珍膠；溶離液乙 酸乙酯）產生棕色油之標題化合物。lfj_NMR (4〇〇 DMSO-d6): 5.62 (br.s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.99 (d，1H), 7.19-7.23 (m，2H)與 7.29-7.39 (m, 3H)。
il-批咬基）-3-(三氟甲基）茉某i甲基i茉醯胺 使用描述於實例69之方法，但使用4-(3-吡啶基）-3-(三氟 甲基)-苯胺代替3-[(1-羥基-1·甲基乙基•三氟甲基） 苯胺’產生標題化合物之結晶固體，熔點276_28〇〇c。 苯胺製備如下： 宜例82a: 4-(3-吡啶基）-3-(三氟甲基）苯胺 以氬氣於20 °C清洗2-溴-5-硝基三氟甲苯（Lancaster
Synthesis，GmbH; 3.37 g，12.5 mmol)與混合二甲苯（75 mL) 中的 3-(二-正 丁基錫）p比咬（Maybridge Chemical Co. Ltd.， 英國；5.0 g，13.6 mmol)之攪摔溶液l〇分鐘。然後加入肆（三 苯膦）把（0)(1.4 g，1.25 mmol)且最後之混合物在氬氣之環境 下於130°C加熱24小時。接著冷卻此混合物，以氫氧化鈉 86190.doc -79- 1313603 (150 mL of 0.1 Μ)水溶液處理且以空氣清洗2小時。接著以 乙酸乙酯（200 mL)稀釋最後之混合物且過遽。有機相接著 連續以水（2 X 80 mL)與飽和之水性氫氧化鈉（1 χ 8〇 mL)清 洗、乾燥（硫酸鎂）、過濾且溶劑於減壓下蒸發完全，產生之 粗產物以管柱色層分析（矽膠，溶離液5〇〇/。乙酸乙酿於己燒 中）純化產生3-[(4-硝基-3-(三氟甲基）苯基）吡啶。產物溶解 於乙醇（200 mL)且於大氣壓力於雷尼鎳（0.23 g)、221氣化 。氫氣計算之量於24小時内吸收。接著過濾混合物且溶劑 於減壓下蒸發完全，產生之粗產物以色層分析（碎膠；溶離 液50%乙酸乙酯於己烷中）純化且於乙醚-己烷再結晶產生 無色結晶固體熔點92-93°C之標題化合物。 實例83: 4-甲基·3-「Γ4-(3-»>比症基）-2-喊攻某1脖某 咪唑-1-某）-3-(三翁.甲基）笨基1茉醯胺 使用描述於實例3之方法’但使用4-(1Η-咪唑-1-基）-3-(三 氟甲基）-苯胺（Steven Lee Bender W0 0153274)代替 1 -(2-1»比症 基）六氫吡啡，產生標題化合物之結晶固體，熔點226-229°C。 實例84: 4-甲某-3-[「4-Π-吡啶某）-2-嘧啶篡1胺某1-Ν-[4-(2.4-二甲基-1H-咪唑-1-某）-3-(三氟甲某）茉某1苽醯脖 使用如實例69描述之方法，但使用4-(2,4-二甲基-1H-咪唑 -1-基）-3-(三氟甲基）-苯胺代替3-[(1-羥基-1-甲基乙基）]-5-(1，1，1-三氟甲基）苯胺，產生非晶質固體之標題化合物。 苯胺之製備如下： 實例84a: 4-(2.4-二甲某-1H-咪唑-1-某）-3-(三翁.甲某笨胺 2-澳-5-硝基三氣甲苯（Lancaster Synthesis, GmbH; 6.0 g， 86190.doc -80- 1313603 22 mmol)與2,4-二甲基咪0i(10.6 g，110 mmol)之混合物於 120°C、氬氣的環境下加熱36小時。然後冷卻混合物且以水 (150 mL)處理殘餘物且以乙酸乙酯（3 X 80 mL)萃取。清洗（食 鹽水）、乾燥（硫酸鎂）、過濾結合之萃取物且溶劑於減壓下 蒸發完全，產生之粗產物以管柱色層分析純化（矽膠，溶離 液乙酸乙酯）產生1-[4-硝基-2-(三氟甲基）苯基]-1H-咪唑之 黃色結晶固體。產物溶解於乙醇（290 mL)且於大氣壓力、 雷尼鎳（1.15 g)、25°C氫化。計算之氫氣量於14小時吸收。 接著過濾混合物且溶劑於減壓下蒸發完全，產生之粗產物 從乙醚-己烷再結晶而純化，產生標題化合物之結晶固體， 熔點為 163-164°C。 f例85: 4-甲某-3-ΓΓ4-(3-吡啶某）-2-嘧啶某1胺某1-Ν-Γ4彳4- —甲.基-1H-咪唑-1-基）-3-(三翁.甲篡）茉某1苽醯脉 使用描述於實例69之方法，但使用4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）-苯胺代替3-[(1_羥基-1-甲基乙基）]_5_ (1，1，1 -二氟甲基）本胺’產生標題化合物之結晶固體，溶點 154-163°C。 复例85a: 4_(4·甲基-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）-苯胺 使用描述於84a之方法，但使用4(5)-甲基-1H-咪唑代替 2,4-二甲基咪唑，產生淡黃色結晶固體溶點ι41_143^之標 題化合物β 宜例86: 4-甲皋-3-Γ「4-(3-吡啶基）-2-嘧啶某1胺某1-Ν-Γ442-里基-1H-咪唑-1-某）-3-(三氟甲基）茇某1苽醢脖 使用描述於實例69之方法，但使用4-(2-甲基-1H-咪唑-1-86190.doc •81- 1313603 基）-3-(二氟甲基）_苯胺代替3_[(1_羥基小甲基乙基）]_5_ (ι，ι，ι-二氟曱基）苯胺，產生結晶固體熔點154 163t之標題 化合物。 苯胺製備如下： 4-(2-甲基_m-咪唑-丨-基）-3•(三氟甲基）·苯胺 使用描述於84a之方法，但使用2-甲基-1H-咪唑代替2,4-二甲基咪峻’產生無色結晶固體熔點U7_U9^之標題化合 物。 f 例甲棊-3-「j；4-(3-p比峻某、·2-痛咗華 1 胺某 ι·Ν-「3·ί4· 嗎〃林羞J-5-『（Τ基胺基）幾某1茇葚1节搞吐 使用描述於實例69之方法，但使用3_胺基_5_(4_嗎啉基） -N-(甲基）-苯醯胺代替3-[(1_獲基_ι_甲基乙基三 氟甲基）-苯胺，產生結晶固體熔點l53_156°c之標題化合物。 苯胺製備如下： 實例87a: 3-溴-5-硝基-苯甲酸，1，丨_二甲基乙酯 正丁基链於己坑（12.8 mL of 2.5 M，32 mmol)中之溶液於 25°C氬氣的環境下攪拌加入三級丁醇（46 mL)。30分鐘後， 混合物以於乾的THF (40 mL)中之3-溴-5-硝基-苯甲醯氯化 物（J. Mindl，Collect. Czech. Chem. Commun. (1973)，38, 3496-505; 32 mmol)溶液滴滴處理且進一步攪拌丨7小時。接 著用乙酸（250 mL)處理混合物且用滷清洗。乾燥（硫酸錢） 乙醚溶液’且溶劑於減壓下蒸發完全，產生之粗產物以管 柱色層分析（矽膠，溶離液20%乙酸乙酯於己烷中）純化，且 從乙醚-己烷再結晶產生無色結晶固體熔點77-78艺之標題 86190.doc • 82· 1313603 化合物。 t例g_Ik: 3-(4-嗎啉基）-5-硝基-苯T酸，1,1-二甲基乙酯-以二級丁基納（1 ·34 g，14 mmo 1)、三-三級丁基麟（3 mL， 1.5 mmol)與三-(dibenzylidene-丙酮）二鈀[〇]於氬氣的環境 下處理3-溴-5-硝基-苯甲酸，-二甲基乙酯（實例86a ; 3.02 g，10 mmol)與於甲苯（5〇 mL)中之嗎啉（1.22 mL，14 mmol) 之攪拌混合物且接著於6〇。(：加熱18小時。以乙酸乙酯（150 mL)稀釋混合物、過遽、以食鹽水清洗（2 X 50 mL)、乾燥（硫 酸鎂）且溶劑於減壓下蒸發完全，產生之粗產物以管柱色層 分析（矽膠，溶離液15%乙酸乙酯於己烷中）純化且從乙酸乙 酯-己烷再結晶產生無色結晶固體熔點116_118。(：之標題化 合物。 -實·例_.87c: 3-(4-嗎》林基）-5-梢基-苯甲酸，甲酯 3-(4-嗎啉基）-5-硝基-苯甲酸，1，1_二甲基乙酯（實例87b ; 0.77 g’2.5 mmol)、1，8-二氮雜雙環[5,4,0]undec-7-烯（0.56 mL ’ 3.75 mL)與於甲醇（25 mL)中之溴化鉀（1.09 g，12,5 mmol) 之/«i合物於9 0 C授掉2 5 0分鐘。冷卻之混合物接著加入氣氣 酸（50 mL of 0.1 M)且以乙酸乙酯萃取（3 X 1〇〇 mL)。以飽 和之水性碳酸氫鈉（2 X 25 mL)、水（2 X 25 mL)與食鹽水（2 X 50 mL)清洗合併之萃取物，乾燥（硫酸鎂）且溶劑於減壓下蒸 發完全，產生之粗產物以從乙酸乙酯-己烷再結晶而純化， 產生黃色結晶固體之標題化合物。 實例87d: 3_(4-嗎啉基）-5-硝基-N-(甲基）-苯醯胺 於甲苯（5 mL)中之3-(4-嗎啉基）_5-硝基-苯甲酸，甲酯（實 86190.<ioc •83- 1313603 例86c ; 0.53 g，2 mmol)之攪拌溶液於氬氣壓下，以甲基胺 氯化氫（0.27 g，4 mmol)、三甲基鋁（2 mL於甲苯中之2河溶 液’ 4 mmol)於甲苯（5 mL)中之混合物處理且於6〇〇c加熱18 小時。冷卻之混合物接著以氫氯酸（1〇 mL of 2 M)處理、攪 拌5分鐘且接著以水性氫氧化鈉（5 mL of 4 M)處理。混合物 接著以水（100 mL)處理且用乙酸乙酯（3 X 1〇〇 mL)萃取。以 滷（2 X 50 mL)清洗合併之萃取物，乾燥（硫酸鎂）且溶劑於減 壓下蒸發完全，產生之粗產物從乙酸乙酯再結晶純化產生 黃色結晶固體熔點204-207°C之標題化合物。 實例87e: 3-胺基-5-(4-嗎ι»林基）-N-(甲基）-苯酿胺 於乙醇（20 mL)中之3-(4-嗎啉基）-5-硝基-N-(甲基）-苯醯 胺（實例86d ; 300 mg，1.12 mmol)之溶液於大氣壓力下於雷 尼錄（0.2g)、25°C氫化。氫氣計算之量於19小時内吸收。接 著過濾混合物且溶劑於減壓下蒸發完全，產生之粗產物從 乙酸乙酯再結晶純化’產生淡黃色結晶固體溶點2〇 1 _204°C 之標題化合物。 實例88: 4-甲基-3-ΓΓ4-Π-吡啶某V2·嘧啶某1肱某i-N-「3-「f甲 基胺基）羰基1-5-(三氣甲某）苯基1茉醯胺 使用如實例69描述之方法，但使用3-胺基-5-(三氟甲基)-N-(甲基）-苯醯胺代替3-[(l-羥基-1-甲基乙基）]-5-(l，l，l-三氟 甲基）-苯胺’產生標題化合物之結晶固體，熔點245-249°C。 3-胺基-5-(三氟甲基）-N-(甲基）-苯醯胺 使用描述於實例86e之方法，但使用α，α,α-三氟-N-甲基-5-硝基-間甲笨酿胺（Dean Ε. Welch, J. Med. Chem. (1969)，12, 86190.doc -84- 1313603 299-303)代替3-(4-嗎啉基）-5-硝基-(甲基）-苯醯胺，產生淡黃 色結晶固體熔點113-11 5°C之標題化合物。 - 實例89: 4-甲基-3-ΓΓ4-Π-吡啶某V2-嘧啶某1胺某1-Ν-Γ5-(3二 吡啶基）-3_(三氟甲某、苯某1笨醯胺 使用描述於實例69之方法，但使用5-(3-吡啶基）-3-(三氟 甲基）-苯胺代替3-[(1-羥基-1-甲基乙基）]-5-(1，1，1-三氟甲基) -苯胺’產生標題化合物之結晶固體熔點275-279°C。 苯胺製備如下： 實例89a: 5-(3-吡啶基）-3-(三氟甲基）苯胺 - 3-胺基-5->臭-三氟苯（Αρ〇ιι〇，英國；1.12 g，5 mmol)與 於混合二甲苯（30 mL)中之3-(三-正丁基錫）吡啶（Maybridge
Chemical Co. Ltd.，英國；2.0 g，5.4 mmol)於20°C 以氬氣沖 洗10分鐘。然後加入肆（三苯膦）鈀（0) (116 g，l 〇 mmol) 且造成之混合物於氬氣壓下14(TC加熱36小時。接著冷卻 混合物’以氫氧化鈉（100 mL of 0.1 M)水溶液處理且以空 氣沖洗2小時。造成之混合物接著以乙酸乙酯（2〇〇 mL)稀 釋且過濾。有機相接著以水（2 X 80 mL)與飽和之水性氣化 鈉（1 X 80 mL)連續清洗、乾燥（硫酸緩）、過滤且溶劑於減 壓下蒸發完全’產生之粗產物以管柱色層分析純化（矽膠 ’溶離液乙酸乙酯）產生棕色油之標題化合物e ih_NMr (400 MHz, DMS〇-d6, δ): 5.73 (br s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.42 (m, 1H)與 8.53 (dd，1H)。 實例90: 4-i.·基二吡啶某嘧啶某i胺某-卜 86190.doc -85- 1313603 嗎淋.盖丄-3氣甲某）苽農1苽醯胺 使用描述於實例69之方法，但使用5-(4-嗎啉基）-3-(三氟 甲基）·苯胺代替3-[(1-羥基-1-甲基乙基）]-5-(1,1,1·三氟甲基) 苯胺’產生標題化合物之結晶固體，熔點208-21 It » 苯胺製備如下： 實例之_ [3-溴·5-(三氟甲基）苯基]-胺甲酸，1，1-二甲基乙酯 於乙腈（100 mL)中之3-胺基-5-溴-三氟甲苯（Apollo,英國 ，12 g ’ 50 mmol)、二-三級 丁基二碳酸鹽（12 g，55 mmol) 與4-二甲基胺基峨啶（〇 61 g，5 mmol)之混合物於6〇°C攪捧8 小時。溶劑接著於減壓下蒸發完全，產生之粗產物以管柱 色層分析純化（矽膠，溶離液為於己烷中之10。/〇乙酸乙酯） 且從己烷再結晶產生無色結晶固體熔點113_115°c之標題化 合物。 實例[3-(4-嗎啉基）-5-(三氟甲基）苯基]•胺甲酸，ι，ι_二 曱基乙酯 使用描述於實例86b之方法’但使用[3-漠-5-(三氟甲基）-苯基]-胺甲酸，1，1-二甲基乙酯（實例90a)代替3-溴-5-硝基- 苯甲酸’ 1，1 -二甲基乙酯，產生標題化合物之結晶固體溶點 146-148。。。 實例9〇£: 5-(4-嗎啉基）-3-(三氟甲基）-苯胺 [3-(4-嗎啉基）-5-(三氟甲基）苯基]胺甲酸，U-二甲基乙 酉旨（實例90b ; 1.7 g ’ 5 mmol)以於異丙醇（30 mL of 4M)中之 氯化1L念液處理且於6 0 °C加熱5小時。溶劑於減壓下蒸發完 全且殘餘物以碳酸氫鈉水溶液（80 mL)處理且以乙酸乙醋（3 86I90.doc -86- 1313603 X 80 mL)萃取。合併之萃取物以食鹽水x 5〇 mL)清洗，乾 燥（硫酸錢）且溶劑於減壓下蒸發完全，產生之粗產物從乙醚 •己燒再結晶純化產生標題化合物之黃色結晶固體熔點 96-97〇C。 實例甲棊 -3-|·『4·(3_毗啶某嘧啶基1胺某·μΝ-「5_ί2- 甲基咪味-1·甚）-V(三f甲某）苽某1苽醯胺 使用描述於實例69之方法，但使用5_(2-甲基-1H-咪唑-1- 基三氟甲基）_苯胺代替3-[(1-羥基-1-甲基乙基）]-5- (1，1，卜三氟甲基）苯胺，產生標題化合物之結晶固體，熔點 242-247〇C。 苯胺製備如下： 實例91a: 3-(2·甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）-芊腈 3-氟-5-(二氟甲基）-芊腈（Lancaster Synthesis GmbH; 17 g， 89 mmol)與於n，N-二甲基乙醯胺（8〇 mL)中之2-甲基咪唑 (Fluka, Buchs，端士； 22.2 g ’ 270 mmol)之混合物於 145°C 撥 拌19小時。溶劑於減壓下蒸發完全且殘餘物溶解於乙酸乙 酯（200 mL)。溶液以食鹽水（200 mL)清洗，乾燥（硫酸鈉）且 溶劑於減壓下蒸發完全，產生之粗產物從乙醚-己烷再結晶 純化產生標題化合物之黃色結晶固體熔點132-134。〇。 實例91b: 3_(2-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）-苯甲酸 於二ff号烷（300 mL)中之3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟 甲基）-苄腈（實例91a ; 16.7 g，66 mmol)溶液加入氫氧化鈉 (275 mL of 1 M)水溶液且混合物於95°C加熱18小時》溶劑於 減壓下蒸發完全且殘餘物以氫氯酸（1 M)中和且以丁醇（2
X 86190.doc •87· 1313603 250 mL)萃取。溶劑於減壓下蒸發完全而產生標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.17 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.90 (br.，1H)。 1.., M-91.C ： [3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-胺 甲酸，1，1-二甲基乙酯 三乙胺（5.23 mL，37·5 mmol)加入於三級丁醇（200 mL)中 之3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）_5_(三氟甲基）_苯甲酸（實例91b ;6·8 g，25 mmol)攪拌懸浮液。二苯基磷酸基疊氮化物（7 6 g ’ 27.5 mmol)加入造成之溶液且混合物於8〇充加熱16小時 。溶劑於減壓下蒸發完全且殘餘物以水（丨mL)處理且以 乙酸乙醋（2 X 1〇〇 mL)萃取》合併之萃取物以食鹽水（100 mL)清洗，乾燥（硫酸納）且溶劑於減塵下蒸發完全，產生之粗 產物以管柱層析純化（矽膠，溶離液2%乙醇於乙酸乙酯中) 且從乙鍵-己烷再結晶產生標題化合物之無色結晶固體熔 點 203-208°C。 5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）-苯胺 使用插述於實例9〇c之方法，但使用[3-(2·甲基-1H-咪吐 -1-基）-5-(三氟甲基）苯基卜胺甲酸，丨，丨·二曱基乙酯（實例 91c)代替[3-(4-嗎啉基）·5-(三氟甲基）苯基]-胺甲酸，n-二甲 基乙酿’產生標題化合物之黃色結晶固體，熔點13〇_133。〇 甲幕一-3-「「4-(3-吡啶基）-2-嘧啶某1脉華 lAdiLl朱<-1-某V3-(三翁.甲基）笨某1苽醯眩 使用描述於實例69之方法，但使用5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 86190.doc -88- 1313603 基）-3-(—氟甲基）_苯胺代替羥基小甲基乙基）]·5_ (i，u-三氣τ基）苯胺’產生標題化合物之結晶固體，熔點 235-236°C。 苯胺製備如下： 3·(4-甲基_1H-咪唑]•基）巧_(三氟^基）·苄腈 使用描述於實例9U之方法，但使用4_甲基_1H-咪唑代替 2_甲基咪峻’產生標題化合物之結晶固體，熔點127-128°C ° [例92b: 3-(4-甲基-1H-咪唑-丨-基）-5-(三氟甲基）-苯甲酸 使用描述於實例9 lb之方法’但使用3-(4-甲基-1H-咪峻-卜 基）-5-(二氟甲基）-亨腈（實例92a)代替3-(2-甲基-1H-咪也-1-基）-5-(三氟甲基）-苄腈，產生標題化合物之結晶固體，溶點 >300〇C。 實例92c: [3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-胺 甲酸，1,1-二曱基乙酯 使用描述於實例91c之方法，但使用3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）-苯甲酸（實例92b)代替3-(2-甲基-1H-咪唑 -1-基）-5-(三氟甲基）-苯甲酸’產生標題化合物之結晶固體 ，熔點 186-188°C。 實例92d: 5-(2-甲基-1H-咪唑-卜基）-3-(三氟甲基）-苯胺 使用描述於實例91d之方法’但使用[3-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-胺甲酸’ 二甲基乙酯（實例 92c)代替[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-胺 甲酸，1，1 -二甲基乙酯，產生標題化合物之無色結晶固體’ 熔點 127-13 1°C。 86190.doc -89- 1313603 例93·· 4-甲基-3-ΓΓ4-(3-吡啶篡）_2·嘧啶某1胺基1-Ν-[5-(5-U^-IH-咪唑-1-某）-3-(三氟甲某）苯某1苯醯胺 使用描述於實例3之方法，但使用5-(5-甲基-1H-咪唑-1 -基）-3-(三氟甲基）_苯胺代替i-(2-吡啶基）六氫吡畊，產生標 題化合物之結晶固體，熔點231-233。(：。 苯胺製備如下： ±M 93a: 3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）-芊腈 使用描述於實例91a之方法，但使用4-甲基-1H-咪唑代替 2-甲基咪唑，產生標題化合物之結晶固體，熔點99-101°C。 f例93b: 3-(5-甲基-1H-咪吐-1-基）-5-(三氟甲基）-苯甲酸 使用描述於實例91b之方法，但使用3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）-苄腈（實例93a)代替3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）-芊腈，產生標題化合物之無色結晶固體， 熔點 243-245°C。 實例93c: [3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-胺 甲酸，1，1-二甲基乙酯 使用於描述於實例91c之方法’但使用3-(5-甲基-1H-咪唑 -1-基）-5-(三氟甲基）-苯甲酸（實例93b)代替3-(2-甲基-1H-咪 唑-1-基）-5-(三敗甲基）-苯甲酸’產生標題化合物之結晶固 體，熔點 169-171°C。 實例93d: 5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基）_3_(三氟甲基）-苯胺 使用描述於實例91 d之方法’但使用[3-(5-甲基-1H-咪吐 -1-基）-5-(三氟甲基）苯基]-胺甲酸’ i，1·二甲基乙酯（實例 93c)代替[3-(2-甲基-1H-咪吐-1·基）_5_(三氟甲基）苯基]-胺 86190.doc -90- 1313603 甲酸，ι，ι-二甲基乙酯，產生標題化合物之無色結晶固體， 熔點 13 1 -13 3 °C。 實例94: 4-甲某-3 -「「4-(3-^7比咬基）-2-^密咬某1胺某3-(4-甲基-1-六i.吡畊某）-:5-(三氟甲基）茉某1茉si胺 使用描述於實例69之方法，但使用3-(4-甲基-1-六氫吡啡 基）-5-(三氟甲基）-笨胺代替3-[(1-羥基-1-甲基乙基）]-5-(1，1，1-三氟甲基）苯胺，產生標題化合物之結晶固體，熔點 192-194。。。 苯胺製備如下： 實例94a: [3-(4-甲基-1-六氫吡畊基）-5·(三氟甲基）苯基]-胺 甲酸，1，1-二甲基乙酯 使用描述於實例87b之方法，但使用1_甲基-1-六氫毗畊代 替嗎啉，產生標題化合物之結晶固體，熔點225°C。 實例94b: 3-(4-甲基-1-六氤吡啡某）·5-(三氟甲基）-苯胺 使用描述於實例90c之方法，但使用[3-(4-甲基-1-六氫吡 畊基）-5-(三氟甲基）苯基]-胺甲酸，1,1-二甲基乙酯（實例 94a)代替[3-(4-嗎啉）-5-(三氟甲基）苯基]-胺甲酸，1,1-二甲 基乙酯’產生如油之標題化合物。W-NMR (400 MHz， DMSO-d6): 2.20 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 5.34 (s，1H)與 6.31 (s, 2H)。 實例95: 4-甲基-3-K4-(3-吡啶某）-2-嘧啶某1胺某1-Ν-「2-Π-吡咯烷基）-5-(三氟甲某）装某1苽醯胺 使用描述於實例3之方法，但使用2-(1-吡咯烷基）-5-(三氟 甲基）-苯胺（Lancaster Synthesis Ltd·; Yasuhiro Ohtake等人， 86190.doc •91 - 1313603 WO 9965874)代替1-(2-吡啶基）六氫吡畊’產生標題化合物 之結晶固體。lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.77-1.82 (m， 4H); 2.34 (s, 3H); 3.31-3.37 (m, 4H); 6.86 (d, 1H); 7.34-7.44 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.43 (dt, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.27 (d，1H); 9.96 (s，1H)。 實例 96: 3-「「4-ηϋ 其 H嘧咗 胺篡 1-Ν-「5·(4_ 甲基 _1H-咪唑-1-基）-3-(三氩甲某）苽某1茉醯胺 使用描述於音例1之方法，但#用3-「「4-Π-吡啶基）-2·嘧啶 基1胺基1-笨甲酩夜替4-甲基-3-「「443-吡啶基V2-嘧啶基1胺 基1-笨甲酸與5-Γ4-甲某-1Η-呔唑-1-某三氣甲基笨胺 代替呋喃基胺，產生標題化合物之淡普色結晶固體，熔點 264-266。。° 實例96a: 3-[(胺基亞胺甲基）胺基]_苯甲酸乙酯單硝酸鹽 使用描述於實例la之方法，但使用3-胺基-苯甲酸乙酯 (Fluka，Buchs，瑞士）代替3-胺基-4-甲基苯甲酸乙酯，產生 標題化合物之結晶固體，熔點170-172°Γ。 實例96b: 3-ΓΓ4-(3-吡啶基）-2-嘧啶某1胺某1-苽甲酸乙酯 使用描述於實例lb之方法，但使用3-[(胺基亞胺甲基）胺 基]-苯甲酸乙酯單硝酸鹽代替3-[(胺基亞胺T基）胺基]·4·甲 基-苯甲酸乙酯單硝酸鹽，產生標題化合物之結晶固體，熔 點 197-199°C β 實例96c: 吡啶基）·2-嘧啶某1胺某uy f紿 使用描述於實例lc之方法，但使用3-ΓΓ4-Π-毗忒甚嘧 86190.doc •92- 1313603 啶基1胺基1-笨甲酸乙酯代替4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧 啶基]胺基]苯曱酸乙酯，產生標題化合物之結晶固體，熔點 291-295°C。 實例97:軟膠囊 5000個軟明膠膠囊，每一個包含作為活性成分之0.05克之 前實例提及式I化合物之一種，製備如下：250克磨碎之活 性成分懸浮於2升Lauroglykol® (丙二醇月桂酸鹽， Gattefoss6 S.A., Saint Priest，法國）且於澄磨粉機磨碎產生 約1至3 μιη之粒子大小。接著混合物之0.4 19克部分使用膠囊 充填機置入軟明膠膠囊。 實例98:藥物動力犖數據： 調配欲測試之式I化合物以施藥予從法國IFACRED0來之 雌0F1小鼠，首先溶解於ΝΜΡ，接著以PEG300稀釋至10% 體積/體積ΝΜΡ: 90%體積/體積PEG300之最終濃度，產生澄 清之化合物溶液。調整濃度以遞送每公斤體重10毫升之體 積。在使用前立即製備化合物。調配之化合物利用胃管由口 周圍給藥以提供每公斤50毫克之劑量。於分段之時間點小 鼠（每次4隻）以於醫用氧氣中之3%依索氟氯林麻醉且以心 臟穿刺獲得血液樣本至肝素潤溼之管子（ca.30 IU/mL)。接 著於沒有從麻醉恢復下殺死動物。利用離心（10,000 g，5分 鐘）由血液製備血漿且立即分析或於-70°C冷凍儲存。 血液樣本（10-250 μΙ〇例如以5 pL之内在標準顯示尖峰值 ，於1.5 mL之艾本采夫小管（Eppendorf tube)中混合200 μί 0.1 Μ之氫氧化鈉與500 μί三氯甲烷且於艾本朵夫混合機劇 86190.doc -93- 1313603 烈搖動10分鐘。其後，離心（l〇,〇〇〇xg，3分鐘）混合物，移 轉有機相至第二個艾本朵夫小管且於真空離心機（Speedvac 5301)蒸發至乾。例如溶解乾燥之殘餘物於250 μί含有0.1% 甲酸之水中之10%體積/體積氰甲烷。例如藉HPLC/MS-MS 使用具有真空去氣儀之Agilent 1100系列（Agilent, Palo Alto, CA，美國）HPLC系統、二元幫浦與恆溫管柱隔間結合冷卻之 自動取樣系統（HTS PAL，CTC Analytics, Zwingen，瑞士）進 行後續的分析。注射樣本（5-15 μΙ〇至具有同樣材質 (Phenomenex，Torrance，美國）之護衛管柱（4 X 2 mm)之 Ultra Phenyl管柱（顆粒大小 3 μπι，50x1 mm; Restek, Bellefonte，美 國）。在例如以水平衡與1分鐘之潛伏期後，樣本例如利用 0-100%氰甲烷於含有0.2%體積/體積甲酸之水中之直線梯 度，於11分鐘之時間以每分律60 pL之流速溶離。管柱例如 以100%之水再平衡3分鐘至開始之條件而為下一樣本製備 。例如於40°C的管柱溫度進行分離。管柱流出物例如直接 導入由 MasslynxTM 3.5軟體（Micromass，Manchester,英國）控 制之四極質譜儀（Quattro UltimaTM，Micromass，Manchester, 英國）之三階段離子源，以電離技術電子噴灑電離陽性模式 (ESI +)使用。化合物於原來離子分裂後被MS/MS所偵測》 計量之限制決定於例如0.002莕莫耳/升。用化合物之已知量 包括如以上處理之血漿之内在標準固定量建立校正曲線。 未知樣本之濃度從分析物選擇之子離子對其内在標準（縱 座標）對極小濃度（橫座標）之乘積之尖峰區域比值之圖中計 算。使用 Quanlynx_TM、MasslynxTM 軟體 3.5 (Micromass, 86190.doc -94- 1313603
Manchester，英國）進行迴歸分析 實例99:活體外抑制怒砰_ 酵素（c-Abl，KDR，FIt3)之活體外抑制數據以於10 μΜ之 抑制百分比呈現。如以上於發明内容戶斤述測量。 樣本 於10 μΜ之Abl% 於 10 μΜ之KDR% 於10 μΜ之FIt3% 1 51 57 」 2 97 73 3 66 71 - 4 77 46 5 71 60 6 51 56 7 72 45 8 70 81 9 44 39 10 57 48 11 53 41 12 22 33 13 78 48 14 49 54 15 60 23 16 42 10 17 54 62 18 56 62 19 41 33 86190.doc -95- 1313603 樣本 於 10 μΜ之Abl% 於10 μΜ之KDR% 於 10 μΜ之FIt3% 20 56 22 21 30 93 22 59 7 23 90 67 24 80 70 25 44 73 26 55 56 27 54 51 - 28 73 61 29 78 30 57 37 31 68 83 32 90 * 37 33 97 51 34 73 89 35 27 47 36 57 77 37 28 82 38 74 91 39 64 74 40 65 78 41 13 52 42 32 56 43 37 63 44 75 97 86190.doc -96- 1313603 樣本 於 10 μΜ之Abl% 於10 μΜ之KDR% 於10 μΜ之Ht3% 45 34 61 46 1 43 47 39 74 48 90 50 49 72 37 50 87 83 51 92 52 52 78 37 53 88 79 54 69 74 55 43 54 56 40 44 57 8 42 58 40 26 59 75 83 60 79 36 61 95 65 62 59 44 63 74 82 64 56 59 65 96 60 66 67 23 67 98 88 41 68 99 96 86190.doc -97-

Claims (1)

  1. D 1 ；3#⑽U8223號專利申請案 「 中文申請專利範圍替換本(98年6月）丨抑 拾、申請專利範圍：L~~ 1. 一種式I化合物，
    其中 Ri代表氫； ' R·2代表被三氟曱基且視情況從羥基-低碳烷基、低碳烷胺 基、羥基-低碳烷胺基、二-低碳烷胺基、1H-咪唑基、 低碳烷基-1H-咪唑基、胺甲醯基、低碳烷基胺甲醯基 、吡咯啶、N-六氫吡啶基、六氫吡啡基、低碳烷基六 氫峨啩基、嗎福啉基、低碳烷氧基、三氟-低碳烷氧基 、苯基、吡啶基與鹵素基所組成之群選出之進一步取 代基取代之苯基； R4代表甲基； 其中「低碳」代表具有至高且包括最高為4個碳原子之 基； 或這種化合物之醫藥上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 Ri代表氫； 尺2代表被3-三氟甲基與視情況從1_羥基甲基乙基、甲 86190-980609.doc ^3603 基胺基、乙基胺基、2-羥基-1-丙基胺基、2-羥基-2-丙 基月女基、二乙基胺基、出_味吐基、2_與4-甲基_ih_0米 唾基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、？比洛σ定、N_六氫叶匕 11定基、六氫吡畊基、4-甲基六氫吡畊基、嗎福啉基、 甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯基、2-,3- 與4-吡啶基、氣與氟所組成之群選出之進一步取代基 取代之苯基； R4代表甲基； 或這種化合物之醫藥上可接受之鹽。 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 代表氫； R2代表3-(1-羥基-1-甲基乙基）_5·(三氟曱基）苯基； R4代表甲基； 或這種化合物之醫藥上可接受之鹽。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係4_甲基_3_[[4_(3_
    吨咬基）-2-嘧啶基]胺基]_N-[5-(4-曱基-1H-咪唑-l_基 )3-(二氣甲基）苯基]苯醯胺或這種化合物之醫藥上可接 受之鹽。 5.—種式II之化合物其中仏為甲基。
    86190-980609.doc 1313603 6. _種合成式I化合物或其鹽類之方法，
    R2 RIN ο (1) 其中符號R!、R2及R4如申請專利範圍第1項之定義，特徵 在於式II之化合物’或其一種衍生物
    (其中R4如對式I化合物之定義，其中羧基_c〇〇H為反應 性的酯、反應性的酐或反應性之環醯胺），與式m之胺 基，視情況於脫水劑與惰性鹼與/或合適之催化劑之存 在下，且視情況於惰性溶劑之存在下反應， Ri-NH-R2 (in) 其中心與汉2如對式〗化合物之定義。 一種用於治療白*病之醫藥組合物’其包含作為活性成 刀2 士申°月專利耗圍第1至4項中任-項之式I化合物，或 商藥上可接文之鹽類及醫藥上可接受 5 86190-980609.doc 135^603 • 8. —種如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物或 其醫藥上可接受之鹽類作為製備用於治療白血病之醫 藥組合物之用途。
    86190-980609.doc -4-
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