JP4895976B2 - チロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、新規な置換ピリミジニルアミノベンズアミド、その化合物を製造する方法、その化合物を含有する医薬組成物、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、特に新生物疾患、殊に白血病、の治療のためのその化合物の使用、およびその疾患の処置方法に関する。この使用および処置方法においては所望により医薬的に活性な他種化合物一種またはそれ以上と組み合わせてもよい。
プロテインキナーゼ(PK)は細胞プロテイン中にある特定のセリン、トレオニンまたはチロシン残基の燐酸化を触媒する酵素である。これら基質プロテインの転写後修飾は細胞の増殖、活性化および/または分化を制御する分子スイッチの働きをする。異常なまたは過剰なPK活性は、良性および悪性な増殖性疾患を含む多数の病状で観察されてきた。多数の症例において、試験管内および生体内ではPK阻害剤の使用によって、たとえば増殖性疾患のような病気を処置することが可能であった。
今回、ピリミジニルアミノベンズアミドに属する様々な化合物がプロテインキナーゼ活性の阻害を示すことが発見された。以下に詳記する式Iで示される化合物は、特にたとえばc−Abl、Bcr−Abl、受容体チロシンキナーゼPDGF−R、Flt3、VEGF−R、EGF−Rおよびc−Kitのようなチロシンキナーゼ1種またはそれ以上ならびにこれらの2種またはそれ以上の組み合わせに対する阻害を示し;本発明による新規なピリミジニルアミノベンズアミドの場合には、これらの化合物は、前記したものおよび/またはその他のプロテインキナーゼ、特に前記のものの阻害に適しており、および/またはこれらの酵素の変異体、特にBcr−Ablの変異体、たとえばGlu255→バリン変異体の阻害に適している。この活性のため、本発明の化合物は特にこの種のキナーゼ、特に前記のような形のキナーゼにおける異常なまたは過剰な活性に関連する疾患の処置に使用できる。
本発明は式I:
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し;
R2は水素、所望により1個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なる残基R3で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子0個、1個、2個もしくは3個および酸素原子0個もしくは1個および硫黄原子0個もしくは1個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノまたはポリ置換されている;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子0個、1個、2個もしくは3個および酸素原子0個もしくは1個および硫黄原子0個もしくは1個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ−またはポリ−置換されている;または
R1およびR2が一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい、炭素原子4個、5個もしくは6個を有するアルキレン;炭素原子4個もしくは5個を有するベンズアルキレン;または酸素1個および炭素原子3個もしくは4個を有するオキサアルキレン;あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された、窒素1個および炭素原子3個もしくは4個を有するアザアルキレンを示し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す]
で示される化合物およびその化合物のN−オキシドまたは医薬的に許容される塩に関する。
塩は特に式Iで示される化合物の医薬的に許容される塩である。
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す。
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し;
R2は水素、所望により同一または相違するR3残基1個もしくは2個で置換されていてもよい低級アルキル、シクロペンチル、ベンズシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、N−置換ピペリジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキソアゼピニル、オキサアゼピニル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニル、または窒素原子1個もしくは2個を含む単環もしくは双環のヘテロアリール基であって、このフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されているもの、チエニル、または低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチエニルを示し;そして
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す。
R4は水素または低級アルキルを示す。
R4は水素またはメチルを示す、
R4はメチルを示す。
R2は下記でモノ−もしくはジ置換されたフェニルを示す:イミダゾール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ビス(低級アルコキシ−低級アルキル)アミノ、低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フェニル、ピリジル、非置換であるかまたは低級アルキルでモノ−もしくはジ置換されたイミダゾリル、あるいはN−低級アルキルカルバモイル;そして
R4は低級アルキルである。
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]]アミノベンズアニリド、
4−メチル−N−(3−ピリジニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]プロパン酸、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(8−キノリニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−[トリフルオロメトキシ]フェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノエチル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−ピロリジノフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(1−[2−ピリミジニル]−4−ピペリジニル])ベンズアミド、
N−(4−ジ[2−メトキシエチル]アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−[1H−イミダゾリル]−3−トリフルオロメチルフェニル])−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−ジエチルアミノブチル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2− ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−(4−フェニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]−3−[4−ヒドロキシフェニル]プロパン酸メチル、
N−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノメチル)フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−[3−[2−(1H−イミダゾリル)エトキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−モルホリノ−5−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピロリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピペリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−モルホリノ−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−エチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド、
N−[4−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(3−ピリジニル)−5−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
N−[3−[3−(1H−1−イミダゾリル)プロポキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(3−ピリジニル)−3−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−モルホリノ]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド。
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(エチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(ジエチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
(±)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−フェニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[(メチルアミノ)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、そして
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド。
で示される、4−R4−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]安息香酸またはそのカルボキシ基−COOHが活性型である誘導体と式III:
で示されるアミンとを、所望により脱水剤および不活性塩基および/または適当な触媒の存在下、または所望により不活性溶媒の存在下に反応させることを特徴とする式Iで示される化合物の合成法である。
式IIで示される化合物のカルボキシ基が活性型である誘導体は特に反応性エステル、反応性無水物または反応性環状アミドである。
式IIIで示される化合物内の他の官能基、たとえばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト、1個もしくはそれ以上が反応に関与させないために保護する必要があれば、これらをアミド、殊にペプチド化合物、セファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖類の合成に通常使用する基とする。
所望により実施する追加的な製造工程では、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基が非保護型で存在してもよく、または本明細書の保護基の欄に指摘した保護基1個もしくはそれ以上によって保護してあってもよい。本明細書に記載する方法にしたがってこの保護基は後で完全にまたは部分的に除去してもよい。
本明細書に記載する全製造工程は既知の反応条件下、好ましくは特定的に記載した条件下、好ましくは使用する試薬に不活性で試薬を溶解できる溶媒または希釈剤の不存在または通常は存在下に、触媒、縮合剤または中和剤、たとえばイオン交換剤、典型的にはカチオン交換剤、たとえばH+型、の不存在または存在下、反応および/または反応剤の型に依存して低温、通常温度または高温、たとえば−100〜約190℃、好ましくは約−80〜約150℃、たとえば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃または使用する溶媒の沸点で、常圧または密封容器内で、適当なら加圧および/または不活性雰囲気下、たとえばアルゴンまたは窒素中で実施することができる。
本発明はさらにプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する新生物疾患を処置する方法に関し、その方法は、各残基と記号が前記式Iについて定義した意味を有する、式Iで示される化合物またはそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩を該疾患に有効な量でそのような処置が必要な温血動物に投与することを含む。
新規な出発物質および/または中間体ならびにその製法は同様にこの発明の対象である。好適な態様では、その出発物質を好適な化合物が得られるように選択した反応条件で使用する。
N,N−ジメチルホルムアミド(Fluka, Buchs, Switzerland; 674μL、約1mmol)中約50%プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(214.4mg、0.7mmol)、フルフリルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland; 61.8μL、0.7mmol)およびトリエチルアミン(776μL、5.6mmol)の撹拌混合物に20分以内に添加する。室温にて24時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの反飽和水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をジクロロメタンから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 4.43 (d, 2H); 6.23 (m, 1H); 6.33-6.37 (m, 1H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
エタノール(2200ml)中の中間実施例1a(164g、0.577mol)、3−(ジメチルアミノ)−1−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オン(113.8g、0.646mol)および粉末NaOH(99%; Merck, Darmstadt, Germany; 26.6g、0.658mol)の撹拌混合物を、68時間加熱還流する。反応溶媒を減圧下で留去し、そして残渣を酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機層を分離し、そして水相を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、残渣を得、これをジエチルエーテルから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:95−96℃.
水性水酸化ナトリウム(500mLの2M)を、エタノール(1200mL)および水(1200ml)中の中間実施例1b(132.8g、0.397mol)の撹拌懸濁液に滴下する。反応混合物を45℃にて2.5時間撹拌し、そして水性HCl(1000mLの1M)を1.5時間かけて滴下して処理する。水(1000ml)の添加後、沈殿物を濾取し、水(4×500ml)で洗浄し、そして室温にて乾燥する。風乾した生成物中に存在する残渣性の水を、減圧下でのトルエンとの共沸により除去する。乾燥したトルエン懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、そして濾過する。固体の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で80℃にて乾燥すると、標題の化合物を得る。融点:277−278℃.
N,N−ジメチルホルムアミド(Fluka, Buchs, Switzerland; 875μL、約1.5mmol)中の約50%プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、8mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(306mg、1.0mmol)、4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンゼンアミン(Chem. Abstr. Reg. Number: 70261-82-4; 205mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(830μL、6.0mmol)の撹拌混合物に20分以内で添加する。室温にて24時間撹拌後、混合物を飽和水性塩化アンモニアで処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をエタノール−酢酸エチルから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:153−155℃.
N,N−ジメチルホルムアミド(Fluka, Buchs, Switzerland; 674μL、約1mmol)中の約50%プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(214.4mg、0.7mmol)、1−(2−ピリジル)ピペラジン(Aldrich, Buchs, Switzerland; 114.3mg、0.7mmol)およびトリエチルアミン(776μL、5.6mmol)の撹拌混合物に20分以内に添加する。室温にて24時間撹拌後、混合物を半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をシリカゲルの残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中5−10%メタノール)により精製すると、固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.35-3.74 (m, 8H); 6.65 (ddd, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H); 7.69 (m, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.97 (t, 2H); 3.58 (m, 2H); 7.18 (ddd, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.47-7.56 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.44-8.51 (m, 3H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.47-1.63 (m, 2H); 1.69-1.80 (m, 2H); 1.92-2.05 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.73-2.83 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 3.68-3.83 (m, 1H); 7.18-7.33 (m ,6H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.37 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 4.46 (d, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H);7.62 (dd, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.03 (t, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.51 (s, 3H); 5.76-5.85 (m, 2H); 6.57 (m,1H); 7.30 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.46-7.58 (m, 2H); 8.10 (br. 1H); 8.40 (m, 1H); 8.48-8.55 (m, 2H); 8.64-8.69 (m, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 4.37 (d, 2H); 6.80-6.87 (m, 2H); 7.17-7.23 (m, 2H); 7.31 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.85 (d, 6H); 1.81 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 3.04 (m, 2H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.31-8.41 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.33-2.46 (m, 6H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.53 (m, 4H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.46-7.57 (m, 2H); 8.06 (d, 1H); 8.30 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-1.63 (m, 1H); 1.70-1.93 (m, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.35-8.45 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 3.34 (m, 2H); 7.15 (m,1H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.47-7.55 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.35-8.42 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H); 10.59 (s, 1H); 11.01 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.00-1.16 (m, 1H); 1.18-1.36 (m, 4H); 1.52-1.85 (m, 5H); 2.27 (s, 3H); 3.66-3.82 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.06-8.12 (m, 2H); 8.37 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.11-1.31 (m, 1H); 1.37-1.82 (m, 3H); 1.83-1.96 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.00-3.13 (m, 1H); 3.15-3.30 (m, 1H); 4.58 (m, 1H); 7.32 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.84 (m, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.67 (s, 6H); 6.70 (dd, 1H); 6.77-6.83 (m, 2H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.46-7.57 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.36-8.46 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.70 (s, 2H); 4.06 (q, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.36 (d,1H); 7.42-7.54 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.34-8.47 (m, 2H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (m, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H); 12.57 (br., 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.96 (qui, 2H); 2.30 (s, 3H); 3.24 (m, 2H); 4.01 (t, 2H); 6.91 (s,1H); 7.22 (m, 1H); 7.34 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.25 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.17-0.22 (m, 2H); 0.36-0.42 (m, 2H); 0.96-1.06 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 3.11 (m, 2H); 7.31 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 3.23 (s, 3H); 3.36-3.46 (m, 4H); 7.31 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.38-8.47 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.67 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.18 (t, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.19 (m, 4H); 3.32 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.31-8.42 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.86 (s, 3H); 4.51-4.68 (m, 2H); 7.08-7.35 (m,7H); 7.43 (d, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.71 (s, 1H); 8.35-8.54 (m, 2H); 8.67 (m, 1H); 8.97-9.09 (m, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.01 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 7.38 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.47-7.54 (m, 3H); 7.63-7.71 (m, 3H); 8.22 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.90 (s, 1H); 10.11 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.16 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 6.75 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.37 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.69 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 3.16 (s, 3H); 4.54 (d, 2H); 7.34 (d,1H); 7.44 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.63 (dd, 1H); 7.86 (m, 2H); 8.16 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.10 (m, 2H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.82 (s, 6H); 4.32 (d, 2H); 6.64 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.48 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 8.81 (t, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.78 (d, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.30-7.36 (m, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (ddd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.57 (t, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 3.98 (d, 2H); 7.34 (d,1H); 7.44 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.57 (t, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.57 (s, 3H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 4.51 (d, 2H); 7.30 (s, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.43-7.50 (m, 4H); 7.62 (dd, 1H); 7.75 (m, 2H); 8.16 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.06 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65 (qui, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.29 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 4.50 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.36-8.43 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.04 (m, 6H); 2.28 (s, 3H); 3.31 (m, 4H); 7.02 (dd, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.61 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32 (s, 9H); 2.28 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.13-7.29 (m, 5H); 7.32 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.63 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.34 (d, 3H); 1.38 (s, 9H); 2.28 (s, 3H); 4.32 (m, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (m, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49 (m, 2H); 1.68-1.94 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.63 (m, 1H); 7.79-7.84 (m, 2H); 8.28 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.47 (m, 8H); 7.10 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 2.87-3.08 (m, 4H); 3.50-3.75 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 6.78-6.88 (m, 4H); 7.12 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.67 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.52 (m, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.30 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 6.77 (m, 2H); 7.14 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.70 (m, 1H); 8.16 (m, 2H); 8.41 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.57 (m, 8H); 7.14 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.21-2.42 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 3.34-3.63 (m, 6H); 7.07 (dd, 1H); 7.21-7.34 (m, 6H); 7.43-7.50 (m, 2H); 7.63 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.20-1.31 (m, 2H); 1.39-1.62 (m, 4H); 1.65-1.75 (m, 2H); 2.18-2.47 (m, 8H); 3.27-3.62 (m, 4H); 7.08 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 2.31-2.49 (m, 4H); 3.16 (s, 2H); 3.37-3.60 (m, 12H); 7.07 (dd, 1H); 7.29 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.73 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.43 (m, 4H); 3.09 (s, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.34-3.63 (m, 6H); 7.07 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.64 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.29 (s, 3H); 3.19-3.63 (m, 8H); 4.02 (q, 2H); 7.10 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.66 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 2.79 (m, 2H); 3.57-3.90 (m, 2H); 4.58-4.79 (m, 2H); 7.08-7.23 (m, 5H); 7.32 (d, 1H); 7.42-7.50 (m, 2H); 7.70 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 3.09 (br.s, 3H); 3.23 (br.s, 3H); 3.47 (m, 8H); 7.04 (dd, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.21-1.50 (m, 8H); 1.51-1.83 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.39 (m, 4H); 2.68 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.97-1.20 (m, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.90-4.12 (m, 4H); 4.58-4.68 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 7.15-7.34 (m, 6H); 7.38-7.53 (m, 2H); 7.65-7.74 (m, 1H); 8.35-8.51 (m, 2H); 8.66 (dd, 1H); 8.96-9.04 (m, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.33 (s, 3H); 7.14 (m, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.68-7.73 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.26 (m, 1H); 10.33 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.24 (s, 3H); 3.87 (m, 2H); 4.41 (m, 1H); 7.12-7.17 (m, 2H); 7.23-7.31 (m, 9H); 7.41-7.44 (m, 2H); 7.51 (ddd, 1H); 7.97 (m, 1H); 8.37-8.44 (m, 2H); 8.48 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.90-2.01 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.43 (m, 1H); 2.77-2.86 (m, 1H); 2.91-2.98 (m, 1H); 5,56 (m, 1H); 7.08-7.25 (m, 4H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.64 (dd, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68-8.72 (m, 2H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 6.41 (d, 1H); 7.20-7.36 (m, 11H); 7.43 (d, 1H); 7.46 (ddd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.20 (d, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.38 (m, 2H); 1.41-1.48 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 2.31-2.41 (m, 6H); 3.33 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.08 (m, 1H); 8.28 (t, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.63-1.71 (m, 4H); 2.32 (s, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 6.96 dd, 1H); 7.07-7.14 (m, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.65 (br.s).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 4.53 (d, 2H); 7.34 (d,1H); 7.44 (d, 1H); 7.46-7.53 (m, 3H); 7.62 (dd, 1H); 7.66 (m, 2H); 8.16 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (t, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 4.54 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.07 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.07 (t, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.30-3.49 (m, 6H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 8.09 (m, 1H); 8.38-8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 3.13-3.22 (m, 4H); 3.30-3.40 (m, 4H); 6.27 (br.s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H); 8.08 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.26 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.64 (dd, 1H); 7.77 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.58 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45-1.73 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 5.14 (s, 1H); 7.14 (dd, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.26-7.31 (m, 3H); 7.43 (d, 1H); 7.45-7.51 (m, 3H); 7.69 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.32 (s, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.43-7.58 (m, 6H); 7.67 (m, 1H); 7.70-7.77 (m, 3H); 8.13 (m, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.27 (m, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.14 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.41 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.40 (s, 9H); 2.29 (s, 3H); 3.86 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 8.75 (t, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 4.06 (q, 2H); 7.21 (m, 2H); 7.38 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.48 (ddd, 1H); 7.70 (m, 3H); 8.23 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.16 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.73 (qui, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.84 (s, 3H); 3.24-3.37 (m, 4H); 6.55 (m, 1H); 6.65 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.37-8.44 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.14 (t, 3H); 1.49-1.61 (m, 2H); 1.72-1.80 (m, 2H); 1.92-2.02 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.74 (m, 2H); 3.40 (s, 2H); 4.03 (q, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.43-7.51 (m, 2H); 7.66-7.73 (m, 3H); 8.25 (s, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.14 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.19 (t, 6H); 2.30 (s, 3H); 4.10-4.22 (m, 4H); 5.27 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.63 (dd, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.11 (s, 1H); 9.21-9.25 (m, 2H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.95 (m, 12H); 2.28 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 8.09 (br.s, 1H); 8.27 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
N,N−ジメチルホルムアミド(Fluka, Buchs, Switzerland; 674μL、約1.05mmol)中の約50%プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(214.4mg、0.7mmol)、N,N−ジエチル−1,3−ベンゼンジアミン(115mg、0.7mmol)およびトリエチルアミン(776μL、5.6mmol)の撹拌混合物に20分以内に添加する。室温にて24時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中2%メタノール)により精製し、そしてアセトンから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.07 (t, 6H); 2.31 (s, 3H); 3.29 (m, 4H); 6.38 (m, 1H); 7.06 (m, 2H); 7.11 (m, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.43-7.50 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 8.21 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.24 (m, 1H); 9.90 (s, 1H).
ジエチルシアノホスホネート(Aldrich, Buchs, Switzerland; 0.33mL、2.0mmol)を、10℃にて5mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(306mg、1.0mmol)、3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(220mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(560μL、4.0mmol)の撹拌混合物に添加する。60℃にて3時間撹拌後、混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:253−258℃.
ジエチルシアノホスホネート(Aldrich, Buchs, Switzerland; 0.50mL、3.0mmol)を、10℃にて、10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(438mg、1.5mmol)、4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンゼンアミン(308mg、1.5mmol)およびトリエチルアミン(840μL、3.0mmol)の撹拌混合物に添加する。60℃にて12時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出液を水で洗浄し、そして溶媒を減圧下で留去すると、残渣を得る。この残渣を水で再び懸濁し、そして濾過すると、粗生成物を得、これをテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶すると、結晶性の固体としてN−[3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンズアミドを得る。融点:220−224℃.
3−アミノ−4−メチル安息香酸 エチルエステルの代わりに3−アミノ安息香酸 メチルエステル(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いること以外は、実施例1aにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:170−172℃.
4−メチル−3−[(アミノイミノメチル)アミノ]−4−メチル安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩の代わりに実施例69aの中間体を用いること以外は、実施例1bに記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:195−200℃.
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]安息香酸 エチルエステルの代わりに実施例69bの中間体を用いること以外は、実施例1cにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:285−293℃.
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンゼンアミンの代わりに3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[(3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを得る。融点:213−215℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]−ベンゼンアミン(Takao Nishi et al., JP 10182459)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.12-2.21 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); 3.87 (t, 2H); 4.13 (t, 2H); 6.66 (dd, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.15-7.26 (m, 2H); 7.32-7.42 (m, 2H); 7.44-7.52 (m, 3H); 7.61 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.67 (d, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 10.13 (s, 1H).
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに3−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−ベンゼンアミン(Rolf Paul et al., Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(19), 2716-25)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.34 (s, 3H); 4.22 (t, 2H); 4.37 (t, 2H); 6.68 (dd, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.21-7.27 (m, 2H); 7.36-7.43 (m, 2H); 7.46-7.53 (m, 3H); 7.67-7.74 (m, 2H); 8.25 (br. s, 1H); 8.44 (dt, 1H); 8.54 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.27 (br. d, 1H); 10.15 (s, 1H).
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりにN−エチル−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ベンゼンジアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:178−180℃.
2−ブロモ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4g、20mmol)およびエチルアミンのエタノール(50mLの2M、100mmol)溶液の混合物をスチール圧力溶液中で80℃にて18時間加熱する。次いで混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製すると、黄色のオイルとしてN−エチル−4−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを得る。この生成物をエタノール(180mL)に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル(0.5g)上で45℃にて水素化する。水素の計算量が50時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、組成性を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.11 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 4.18 (br t, 1H), 4.66 (br.s, 2H), 6.58 - 6.64 (m, 1H), 6.68 - 6.75 (m, 2H).
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりにN,N−ジエチル−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ベンゼンジアミン(Toshio Niwa, DE 3524519)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:128−131℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに(±)−1−[[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2−プロパノール(Tsutomu Mano, EP 299497)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:184−186℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりにN,N−ビス(2−メトキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ベンゼンジアミン(Toshio Niwa, DE 3524519)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:156−157℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Anthony David Baxter, WO 0119800)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:214−217℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Leping Li, WO 0151456)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:201−202℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Steven Lee Bender WO 0153274)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:129−130℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Steven Lee Bender WO 0153274)を用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:216−218℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、4−(フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:172−174℃.
フェニル ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland; 2.7g、22mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.225g、1mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(0.608g、2mmol)および水性炭酸カリウム溶液(50mLの1M)を、2−ブロモ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4g、20mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に添加し、そしてアルゴン雰囲気下で120℃にて1時間加熱する。次いで、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、そして残渣を水(100ml)で処理し、そして酢酸エチル(3×80ml)で抽出する。合わせた抽出液を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、4'−ニトロ−2'−(トリフルオロメチル)−[1,1'−ビフェニル]を得る。当該ビフェニルをエタノール(200mL)に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル(2g)上で22℃にて水素化する。水素の計算量が11時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:酢酸エチル)により精製すると、褐色のオイルとして標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):5.62 (br.s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 3H).
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:276−280℃.
2−ブロモ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(Lancaster Synthesis, GmbH; 3.37g、12.5mmol)および3−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(Maybridge Chemical Co. Ltd., England; 5.0g、13.6mmol)の撹拌キシレン(75ml)溶液に、20℃にてアルゴンを10分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.4g、1.25mmol)を添加し、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気下で130℃にて24時間加熱する。次いで混合物を冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液(150mLの0.1M)で処理し、そして空気を2時間パージする。次いで、得られた混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、そして濾過する。次いで、有機相を水(2×80ml)および飽和水性塩化ナトリウム(1×80ml)で連続的に洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製すると、3−[(4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジンを得る。生成物をエタノール(200mL)に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル(0.23g)上で22℃にて水素化する。水素の計算量が24時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:92−93℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Steven Lee Bender WO 0153274)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:226−229℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、アモルファス性の固体として標題の化合物を得る。
2−ブロモ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(Lancaster Synthesis, GmbH; 6.0g、22mmol)および2,4−ジメチルイミダゾール(10.6、110mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、120℃にて36時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、そして残渣を水(150ml)で処理し、そして酢酸エチル(3×80ml)で抽出する。合わせた抽出液を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:酢酸エチル)により精製すると、黄色の結晶性の固体として1−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾールを得る。この生成物をエタノール(290ml)に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル(1.15g)上で25℃にて水素化する。水素の計算量が14時間で取り込まれる。次いで混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンからの再結晶により精製すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:163−164℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:154−163℃.
2,4−ジメチルイミダゾールの代わりに、4(5)−メチル−1H−イミダゾールを用いること以外は、実施例84aにおいて記載した手順を用い、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:141−143℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:154−163℃.
2,4−ジメチルイミダゾールの代わりに、2−メチル−1H−イミダゾールを用いること以外は、実施例84aにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:117−119℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに3−アミノ−5−(4−モルホリニル)−N−(メチル)−ベンズアミドを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:153−156℃.
ヘキサン中n−ブチルリチウムの溶液(12.8mLの2.5M、32mmol)を、tert−ブタノール(46mL)に、アルゴン雰囲気下で25℃にて撹拌しながら添加する。30分後、混合物を、3−ブロモ−5−ニトロ−ベンゾイルクロライド(J. Mindl, Collect. Czech. Chem. Commun. (1973), 38, 3496-505; 32mmol)の乾燥THF(40ml)溶液の滴下により処理し、そしてさらに17時間撹拌する。次いで、混合物をエーテル(250mL)で処理し、そしてブラインで洗浄する。エーテル溶液を乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:77−78℃.
トルエン(50ml)中の3−ブロモ−5−ニトロ−安息香酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例86a;3.02g、10mmol)およびモルホリン(1.22mL、14mmol)の撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下でtert−ブチル酸ナトリウム(1.34g、14mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(3mL、1.5mmol)およびトリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[0](0.45g、0.5mmol)で処理し、次いで60℃にて18時間加熱する。混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、濾過し、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中15%酢酸エチル)により精製し、そして酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:116−118℃.
メタノール(25ml)中の3−(4−モルホリニル)−5−ニトロ−安息香酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例87b:0.77g、2.5mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.56mL、3.75ml)、および臭化カリウム(1.09g、12.5mmol)の混合物を、90℃にて250分間加熱する。次いで、冷却した混合物を塩酸(0.1M、50mL)に添加し、そして酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。合わせた抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム(2×25mL)、水(2×25mL)およびブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。
アルゴン雰囲気下で、トルエン(5ml)中の3−(4−モルホリニル)−5−ニトロ−安息香酸、メチルエステル(実施例86c;0.53g、2mmol)を、トルエン(5ml)中のメチルアミン塩酸塩(0.27g、4mmol)、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液、2mL、4mmol)の混合物で処理し、そして60℃にて18時間加熱する。次いで、冷却した混合物を塩酸(10mLの2M)で処理し、5分間撹拌し、次いで水性水酸化ナトリウム(5mLの4M)で処理する。次いで、混合物を水(100ml)で処理し、そして酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。合わせた抽出液を、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチルからの再結晶により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:204−207℃.
3−(4−モルホリニル)−5−ニトロ−N−(メチル)−ベンズアミド(実施例86d:300mg、1.12mmol)のエタノール(20ml)溶液を、大気圧にてラネーニッケル(0.2g)上で25℃にて水素化する。水素の計算量が19時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶により精製すると、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:201−204℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)−N−(メチル)−ベンズアミドを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:245−249℃.
3−(4−モルホリニル)−5−ニトロ−N−(メチル)−ベンズアミドの代わりに、α,α,α−トリフルオロ−N−メチル−5−ニトロ−m−トルアミド(Dean E. Welch, J. Med. Chem. (1969), 12, 299-303)を用いること以外は、実施例86eにおいて記載した手順を用い、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:113−115℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、5−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:275−279℃.
3−アミノ−5−ブロモ−ベンゾトリフルオリド(Apollo, England; 1.12g、5mmol)および3−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(Maybridge Chemical Co. Ltd.、England; 2.0g、5.4mmol)の撹拌キシレン(30ml)溶液に、20℃にてアルゴンを10分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.16g、1.0mmol)を添加し、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気下で140℃にて36時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、水酸化ナトリウム(100mLの0.1M)の水溶液で処理し、そして空気を2時間パージする。次いで、得られた混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、そして濾過する。次いで、有機相を水(2×80ml)および飽和水性塩化ナトリウム(1×80ml)で連続的に洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:酢酸エチル)により精製すると、褐色のオイルとして標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5.73 (br s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H).
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:208−211℃.
アセトニトリル(100ml)中の3−アミノ−5−ブロモ−ベンゾトリフルオリド(Apollo, England; 12g、50mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(12g、55mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.61g、5mmol)の混合物を、60℃にて8時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中10%酢酸エチル)により精製し、そしてヘキサンから再結晶により精製すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:113−115℃.
3−ブロモ−5−ニトロ−安息香酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例90a)を用いること以外は、実施例86bにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:146−148℃.
[3−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例90b:1.7g、5mmol)を、塩化水素のイソプロパノール溶液(30mLの4M)で処理し、そして60℃にて5時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)で処理し、そして酢酸エチル(3×80ml)で抽出する。合わせた抽出液をブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンからの再結晶により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:96−97℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:242−247℃.
N,N−ジメチルアセトアミド(80ml)中の3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH;17g、89mmol)および2−メチルイミダゾール(Fluka, Buchs, Switzerland; 22.2g、270mmol)の混合物を、145℃にて19時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(200mL)に溶かす。その溶液をブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンから再結晶により精製により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:132−134℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(実施例91a:16.7g、66mmol)のジオキサン(300mL)溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液(275mLの1M)に添加し、そして混合物を95℃にて18時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を塩酸(1M)で中和し、そしてブタノール(2×250ml)で抽出する。溶媒を減圧下で留去すると、標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.17 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.90 (br., 1H).
トリエチルアミン(5.23mL、37.5mmol)を、3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸(実施例91b; 6.8g、25mmol)の撹拌tert−ブタノール(200ml)懸濁液に添加する。ジフェニルホスホリルアジド(7.6g、27.5mmol)を、得られた溶液に添加し、そして混合物を80℃にて16時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を水(100ml)で処理し、そして酢酸エチル(2×100ml)で抽出する。合わせた抽出液をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:酢酸エチル中2%エタノール)により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:203−208℃.
[3−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例91c)を用いること以外は、実施例90cにおいて記載した手順を用い、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:130−133℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:235−236℃.
2−メチルイミダゾールの代わりに、4−メチル−1H−イミダゾールを用いること以外は、実施例91aにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:127−128℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルの代わりに、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(実施例92a)を用いること以外は、実施例91bにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:>300℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸の代わりに、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸(実施例92b)を用いること以外は、実施例91cにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:186−188℃.
[3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例92c)を用いること以外は、実施例91dにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:127−131℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、5−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:231−233℃.
2−メチルイミダゾールの代わりに、4−メチル−1H−イミダゾールを用いること以外は、実施例91aにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:99−101℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルの代わりに、3−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(実施例93a)を用いること以外は、実施例91bにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:243−245℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸の代わりに、3−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸(実施例93b)を用いること以外は、実施例91cにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:169−171℃.
[3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例93c)を用いること以外は、実施例91dにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:131−133℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:192−194℃.
モルホリンの代わりに、1−メチル−1−ピペラジンを用いること以外は、実施例87bにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:225℃.
[3−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例94a)を用いること以外は、実施例90cにおいて記載した手順を用い、オイルとして標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):2.20 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.31 (s, 2H).
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Lancaster Synthesis Ltd.; Yasuhiro Ohtake et al., WO 9965874)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.77-1.82 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 3.31-3.37 (m, 4H); 6.86 (d, 1H); 7.34-7.44 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.43 (dt, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.27 (d, 1H); 9.96 (s, 1H).
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸の代わりに3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸を、そしてフルフリルアミンの代わりに5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例1において記載した手順を用い、淡黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:264−266℃.
3−アミノ−4−メチル安息香酸 エチルエステルの代わりに、3−アミノ−安息香酸 エチルエステル(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いること以外は、実施例1aにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:170−172℃.
3−[(アミノイミノメチル)アミノ]−4−メチル−安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩の代わりに、3−[(アミノイミノメチル)アミノ]−安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩を用いること以外は、実施例1bにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:197−199℃.
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸 エチルエステルの代わりに、3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸 エチルエステルを用いること以外は、実施例1cにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:291−295℃.
5000個の軟カプセル(それぞれ、先行する実施例において述べた0.05gの式Iの化合物の1つを含む)は、以下のように製造される:
250gの粉砕した活性成分を2Lのラウログリコール(Lauroglykol)(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)中に懸濁させ、そして湿式粉砕機で粉砕して、約1〜3μmの粒子サイズとする。次いで、0.419gの混合物を、カプセル充填機を用いて、ゼラチン軟カプセルに入れる。
試験されるべき式Iの化合物を、IFACREDO、Franceからの雌性OF1マウスへの投与のために、最初にNMPに溶かし、次いでPEG300で希釈して、10% v/v NMP:90% v/v PEG300の最終濃度にし、当該化合物の透明な溶液を製造することにより、製剤化する。濃度を、10mL/kg(体重)の一定容積を送達するように調節した。化合物を、使用の直前に製造する。製剤化した化合物を胃管栄養法により経口的に投与し、50mg/kgの用量を供給する。割り当てられた時点で、マウス(各時点4匹)を医療用酸素中3%イソフルランで麻酔し、そして血液試料をヘパリン処理チューブ(約30IU/mL)への心臓穿刺により得る。動物を、麻酔から回復させることなく連続的に屠殺する。血漿を、遠心分離(10,000g、5分)により血液から調製し、そしてすぐに分析するか、または−70℃で凍結して保存する。
Claims (7)
- 式:
R 1とR2は一体となって、
炭素原子4、5または6個を有するアルキレン(ただし、当該アルキレンは低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノまたはジ置換されていてもよい);
ベンゼン環が縮合している、炭素原子4または5個を有するアルキレン;
酸素原子1個および炭素原子3または4個を有するオキサアルキレン;もしくは
窒素原子1個および炭素原子3または4個を有するアザアルキレン(ただし、当該窒素原子は低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されていてもよい)を示し;そして
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1の式I
[式中、
R1とR2は一体となって、
炭素原子4または5個を有するアルキレン(ただし、当該アルキレンは低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノまたはジ置換されていてもよい);
ベンゼン環が縮合している、炭素原子4または5個を有するアルキレン;
酸素原子1個および炭素原子4個を有するオキサアルキレン;もしくは
窒素原子1個および炭素原子4個を有するアザアルキレン(ただし、当該窒素原子は低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、N−モノまたはN,N−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されていてもよい)を示し;そして
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1の式I
[式中、
R 1とR2は一体となって、
炭素原子4または5個を有するアルキレン(ただし、当該アルキレンは低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ベンゾイルアミノ、ピペリジノ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノまたはジ置換されていてもよい);
ベンゼン環が縮合している、炭素原子4または5個を有するアルキレン;
酸素原子1個および炭素原子4個を有するオキサアルキレン;もしくは
窒素原子1個および炭素原子4個を有するアザアルキレン(ただし、当該窒素原子は低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル低級アルキル(ただし、置換基は低級アルキル、フェニル、低級アルキレンまたはオキサ低級アルキレン)、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されていてもよい)を示し;そして
R4は水素または低級アルキルを示す]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1の式I
[式中、
R 1とR2は一体となって、
炭素原子4または5個を有するアルキレン(ただし、当該アルキレンはフェニル、ヒドロキシ、アミノ、ベンゾイルアミノまたはピペリジノでモノまたはジ置換されていてもよい);
ベンゼン環が縮合している、炭素原子4または5個を有するアルキレン;
酸素原子1個および炭素原子4個を有するオキサアルキレン;もしくは
窒素原子1個および炭素原子4個を有するアザアルキレン(ただし、当該窒素原子は低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ピロリジノカルボニル低級アルキル、モルホリノカルボニル低級アルキル、シクロペンチル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されていてもよい)を示し;そして
R4は水素またはメチルを示す]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式II:
で示される化合物またはそのカルボキシ基における活性化誘導体と、式III:
で示されるアミンを、所望により脱水剤および不活性塩基および/または適当な触媒の存在下、そして所望により不活性溶媒中で反応させることを特徴とする、
式:
で示される化合物または塩の合成法;ただし、上記反応によって不必要な影響を受ける置換基が存在する場合には、当該反応に際して当該置換基を保護し、当該反応終了後に保護基を脱離させる工程を付加してもよい。 - 活性成分である請求項1〜4の何れか1項に記載の式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患を処置する医薬組成物を製造するための、請求項1〜4の何れか1項に記載の式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013227358A (ja) * | 2002-07-05 | 2013-11-07 | Novartis Ag | チロシンキナーゼの阻害剤 |
Families Citing this family (345)
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---|---|---|---|---|
GB0325031D0 (en) | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0416680A (pt) * | 2003-11-18 | 2007-02-13 | Novartis Ag | inibidores da forma mutante de kit |
JPWO2005063720A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2007-07-19 | 日本新薬株式会社 | アミド誘導体及び医薬 |
WO2005089718A2 (en) | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
EP1751136B1 (en) * | 2004-05-07 | 2014-07-02 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
CA2586605A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors |
CN1939910A (zh) * | 2004-12-31 | 2007-04-04 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
CN101203224B (zh) | 2005-01-28 | 2010-11-03 | 诺瓦提斯公司 | 嘧啶基氨基苯甲酰胺在制备治疗对Tie-2激酶活性的调节有响应的疾病的药物中的用途 |
AU2006218020A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of Bcr-Abl and RAF inhibitors |
BRPI0609296A2 (pt) | 2005-05-02 | 2010-03-23 | Novartis Ag | uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento de mastocitose sistÊmica |
JP5154408B2 (ja) * | 2005-05-02 | 2013-02-27 | ノバルティス アーゲー | 好酸球増加症候群のためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体 |
BRPI0608604B8 (pt) | 2005-05-10 | 2021-05-25 | Incyte Corp | moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina e composição farmacêutica |
US7767688B2 (en) | 2005-06-03 | 2010-08-03 | Novartis Ag | Combination of pyrimidylaminobenzamide compounds and imatinib for treating gastrointestinal stromal tumours |
SA06270147B1 (ar) | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
GT200600207A (es) | 2005-06-09 | 2007-01-15 | Novartis Ag | Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos |
ES2356257T3 (es) * | 2005-06-09 | 2011-04-06 | Novartis Ag | Proceso para la síntesis del 5-(metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenoamina. |
AU2013205820B2 (en) * | 2005-06-09 | 2015-11-26 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
MY146795A (en) * | 2005-06-09 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
US8071768B2 (en) | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
US7825244B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
WO2006138304A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Taigen Biotechnology | Pyrimidine compounds |
US8193206B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-06-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Pyrimidine compounds |
GT200600315A (es) * | 2005-07-20 | 2007-03-19 | Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida | |
RU2443418C2 (ru) * | 2005-07-20 | 2012-02-27 | Новартис Аг | КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR |
EP1954278A2 (en) * | 2005-07-20 | 2008-08-13 | Novartis AG | Combination comprising a pyrimidylaminobenzamides and a flt-3 inhibitor for treating proliferative diseases |
GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
AU2012203844B2 (en) * | 2005-07-20 | 2014-12-11 | Novartis Ag | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
KR100674813B1 (ko) * | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
US20080200489A1 (en) * | 2005-08-11 | 2008-08-21 | Peter Wisdom Atadja | Combination of Organic Compounds |
US20080200488A1 (en) * | 2005-08-11 | 2008-08-21 | Manley Paul W | Combinations Comprising a Protein Kinase Inhibitor Being a Pyrimidylaminobenzamide Compound and a Hsp90 Inhibitor Such as 17-Aag |
EP2270014A1 (en) | 2005-09-22 | 2011-01-05 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
US20080255171A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-10-16 | Manley Paul W | Combination of Nilotinib with Farnesyl Transferase Inhibitors |
CA2626623C (en) | 2005-10-18 | 2016-08-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of inhibiting flt3 kinase |
WO2007051862A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
WO2007059143A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof |
ES2549327T3 (es) * | 2005-12-06 | 2015-10-27 | Novartis Ag | Derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de la neurofibromatosis |
BRPI0619817B8 (pt) | 2005-12-13 | 2021-05-25 | Incyte Corp | composto 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]propanonitrila e sua composição |
WO2007109527A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant bcr/abl kinase polypeptides |
EP2606890A1 (en) * | 2006-04-05 | 2013-06-26 | Novartis AG | Combinations comprising BCR-ABL/C-KIT/PDGF-R TK inhibitors for treating cancer |
AU2011202833B2 (en) * | 2006-04-07 | 2012-05-24 | Novartis Ag | Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a Thr315lle kinase inhibitor |
AU2007235900A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Novartis Ag | Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a Thr315lle kinase inhibitor |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
ATE510832T1 (de) | 2006-04-20 | 2011-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclische verbindungen als c-fms- kinasehemmer |
UA93085C2 (en) | 2006-04-20 | 2011-01-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Inhibitors of c-fms kinase |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
WO2007137981A1 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Novartis Ag | Inhibitors of tyrosine kinases |
NZ575113A (en) | 2006-09-22 | 2012-03-30 | Novartis Ag | Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with abl tyrosine kinase inhibitors |
EP1923053A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
EP2079729A1 (en) * | 2006-11-03 | 2009-07-22 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20100036167A1 (en) * | 2006-11-13 | 2010-02-11 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for production of 2,2'-bis(trifluoromethyl)-4,4'-diaminobiphenyl |
JPWO2008075736A1 (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-15 | アステラス製薬株式会社 | C−グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
CA2686378C (en) * | 2007-05-04 | 2012-07-24 | Irm Llc | Pyrimidine derivatives and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
CN101720322A (zh) | 2007-05-04 | 2010-06-02 | Irm责任有限公司 | 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物 |
EP2152079A4 (en) * | 2007-06-04 | 2011-03-09 | Avila Therapeutics Inc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
ES2607794T3 (es) | 2007-06-07 | 2017-04-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos heterocíclicos novedosos y usos de los mismos |
EP2170887A2 (en) | 2007-06-07 | 2010-04-07 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds as raf kinase modulators |
JP5710251B2 (ja) | 2007-06-07 | 2015-04-30 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規ヘテロ環化合物およびその使用 |
MX2009013402A (es) | 2007-06-13 | 2010-02-24 | Incyte Corp | Sales de inhibidor de janus cinasa (r)-3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]piri midin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo. |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
BRPI0815572A2 (pt) | 2007-08-22 | 2015-02-18 | Irm Llc | Compostos e composições como inibidores de quinases |
KR20120107538A (ko) | 2007-08-22 | 2012-10-02 | 아이알엠 엘엘씨 | 키나제 억제제로서의 5-(4-(할로알콕시)페닐)피리미딘-2-아민 화합물 및 조성물 |
US8530480B2 (en) | 2007-09-04 | 2013-09-10 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
EP2220068B1 (en) | 2007-11-16 | 2016-01-27 | Incyte Holdings Corporation | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
EP2240172B1 (en) | 2007-12-21 | 2014-03-19 | Novartis AG | Combination of nilotinib and chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukemia |
NZ587928A (en) | 2008-03-11 | 2012-08-31 | Incyte Corp | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
JP2011518836A (ja) | 2008-04-24 | 2011-06-30 | インサイト・コーポレイション | 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用 |
PT2824100T (pt) | 2008-07-08 | 2018-05-10 | Incyte Holdings Corp | 1,2,5-oxadiazoles como inibidores da indoleamina 2,3-dioxigenase |
US20100016590A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib intermediates and preparation thereof |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
RU2011109078A (ru) * | 2008-08-13 | 2012-09-20 | Новартис АГ (CH) | Лечение легочной артериальной гипертензии |
KR20100021321A (ko) * | 2008-08-14 | 2010-02-24 | 일양약품주식회사 | Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법 |
EP2326326B1 (en) | 2008-08-15 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients |
CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
JP5486012B2 (ja) * | 2008-11-05 | 2014-05-07 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ニロチニブHCl結晶形 |
EP2186514B1 (en) * | 2008-11-14 | 2016-06-29 | Kinki University | Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors |
WO2010060074A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of nilotinib and intermediates thereof |
KR20110103968A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 유기 화합물의 염 형태 |
CN101759683B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-12-28 | 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 | 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
US20120094894A1 (en) | 2009-02-13 | 2012-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
WO2010096395A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Syntech Solution Llc | Amides as kinase inhibitors |
CA2753637A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of disorders mediated by the leucine zipper- and sterile alpha motif-containing kinase (zak) |
EP2432472B1 (en) | 2009-05-22 | 2019-10-02 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
BRPI1012159B1 (pt) | 2009-05-22 | 2022-01-25 | Incyte Holdings Corporation | Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos |
TW201102068A (en) * | 2009-06-02 | 2011-01-16 | Novartis Ag | Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms |
US20110053968A1 (en) * | 2009-06-09 | 2011-03-03 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase |
ME01838B (me) | 2009-06-29 | 2014-12-20 | Lncyte Holdings Corp | Pirimidinoni kao inhibitori pi3k |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
SG10201507362TA (en) | 2009-08-05 | 2015-10-29 | Intra Cellular Therapies Inc | Novel Regulatory Proteins And Inhibitors |
US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
WO2011033307A1 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Generics [Uk] Limited | Nilotinib dihydrochloride salt |
WO2011039367A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Therapeutic uses of pharmaceutical compositions |
ES2435491T3 (es) | 2009-10-09 | 2013-12-19 | Incyte Corporation | Derivados de hidroxilo, ceto y glucurónido de 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo |
JP2013507366A (ja) | 2009-10-09 | 2013-03-04 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性モジュレーターとしての化合物および組成物 |
KR20120099650A (ko) * | 2009-10-23 | 2012-09-11 | 노파르티스 아게 | Bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 또는 pdgf-r 키나제 활성에 의해 매개된 증식성 장애 및 다른 병적 상태의 치료 방법 |
JO3634B1 (ar) * | 2009-11-17 | 2020-08-27 | Novartis Ag | طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r |
MX364651B (es) | 2009-11-27 | 2019-05-03 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star | Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente. |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
WO2011075630A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors |
WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
HUE045270T2 (hu) | 2010-01-05 | 2019-12-30 | Inst Nat Sante Rech Med | FLT3 receptor anatgonisták fájdalom rendellenességek kezelésére |
NZ601143A (en) | 2010-01-12 | 2014-10-31 | Ab Science | Thiazole and oxazole kinase inhibitors |
IN2010KO00035A (ja) | 2010-01-15 | 2016-09-02 | ||
JP5858434B2 (ja) | 2010-02-18 | 2016-02-10 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Janusキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体 |
EP4036088B1 (en) | 2010-03-10 | 2024-04-03 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
AR081823A1 (es) | 2010-04-14 | 2012-10-24 | Incyte Corp | DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd |
EP2558098A2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-20 | Novartis AG | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
EP2382976A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Hiroshima University | Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer |
EP2566469B1 (en) | 2010-05-05 | 2022-12-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy |
EP3087972A1 (en) | 2010-05-21 | 2016-11-02 | Incyte Holdings Corporation | Topical formulation for a jak inhibitor |
KR20130042498A (ko) * | 2010-06-21 | 2013-04-26 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 닐로티닙 염 및 이의 결정형 |
US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
EP2585101A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-05-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
US8426418B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-04-23 | CollabRx Inc. | Method to treat melanoma in BRAF inhibitor-resistant subjects |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
CA2818545C (en) | 2010-11-19 | 2019-04-16 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
JP5917545B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Jak阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体 |
US8703788B2 (en) | 2010-11-26 | 2014-04-22 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Polymorph of nilotinib hydrochloride |
AR084366A1 (es) | 2010-12-20 | 2013-05-08 | Incyte Corp | N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k |
MX336051B (es) | 2011-01-21 | 2016-01-07 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Diarilacetileno hidracido que contiene inhibidores de tirosina quinasa. |
ES2547916T3 (es) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | Novartis Pharma Ag | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK |
WO2012118599A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Emory University | C-abl tyrosine kinase inhibitors useful for inhibiting filovirus replication |
US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
PL2717883T3 (pl) | 2011-05-02 | 2017-07-31 | Stichting Vumc | Ochrona przed zaburzeniami bariery śródbłonkowej poprzez hamowanie kinazy tyrozynowej Abl-related gene (ARG) |
AU2012273164B2 (en) | 2011-06-20 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors |
MX366629B (es) | 2011-07-15 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim Int | Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas. |
EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
CN102321073A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-01-18 | 西安交通大学 | 一种尼罗替尼的制备方法 |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
EA033646B1 (ru) | 2011-09-02 | 2019-11-13 | Incyte Holdings Corp | Гетероциклиламины как ингибиторы pi3k |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013063000A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
GB2496135B (en) | 2011-11-01 | 2015-03-18 | Valirx Plc | Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis |
US20140286965A1 (en) | 2011-11-07 | 2014-09-25 | Inserm | Ddr1 antagonist or an inhibitor of ddr1 gene expression for use in the prevention or treatment of crescentic glomerulonephritis |
BR112014011518A2 (pt) * | 2011-11-14 | 2017-05-16 | Novartis Ag | liberação imediata da formulação 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida |
CN103172617A (zh) * | 2011-12-20 | 2013-06-26 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 1,5-二取代-1,2,3-三氮唑三氟甲基类化合物的应用 |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
EP2626355B1 (en) | 2012-02-09 | 2016-02-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of nilotinib hydrochloride |
US9061028B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-06-23 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of Nilotinib |
CN106349217B (zh) | 2012-03-01 | 2020-08-28 | 阵列生物制药公司 | 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
EP2842946B1 (en) | 2012-04-24 | 2016-09-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinazolinedione derivative |
CA2871237A1 (en) | 2012-04-24 | 2013-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Benzamide derivative |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
ES2929025T3 (es) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Boehringer Ingelheim Int | Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia |
CU24265B1 (es) * | 2012-05-15 | 2017-07-04 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzamida para inhibir la actividad de abl1, abl2 y bcr-abl1, útiles en el tratamiento del cáncer |
BR112014027584B1 (pt) | 2012-05-15 | 2023-01-24 | Novartis Ag | Uso de inibidores da atividade de abl1, abl2 e bcr-abl1, e composição farmacêutica |
CA2871332A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
CN104302634B (zh) | 2012-05-15 | 2017-02-08 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
WO2013174768A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
US9056860B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-06-16 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of antiviral compound |
EP3822273B1 (en) | 2012-06-13 | 2024-04-10 | Incyte Holdings Corporation | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
EP2872142A1 (en) | 2012-07-11 | 2015-05-20 | Novartis AG | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
ES2656091T3 (es) | 2012-07-27 | 2018-02-23 | Izumi Technology, Llc. | Composiciones de inhibidores de eflujo y métodos de tratamiento que las utilizan |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
JP6359537B2 (ja) | 2012-08-07 | 2018-07-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 複素環エステル誘導体の調製プロセス |
JP6407504B2 (ja) | 2012-09-21 | 2018-10-17 | アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドArog Pharmaceuticals,Inc. | 恒常的に活性であるリン酸化型flt3キナーゼの阻害方法 |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
CN104736531A (zh) * | 2012-10-19 | 2015-06-24 | 巴斯夫欧洲公司 | 包含尼洛替尼和所选择的共晶形成剂的多组分结晶体系 |
KR20150074193A (ko) | 2012-11-01 | 2015-07-01 | 인사이트 코포레이션 | Jak 억제제로서 트리사이클릭 융합된 티오펜 유도체 |
IL291391B (en) | 2012-11-15 | 2022-11-01 | Incyte Holdings Corp | Sustained release dosage forms of roxolitinib |
BR112015016282A2 (pt) | 2013-01-07 | 2017-07-11 | Arog Pharmaceuticals Inc | crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado |
CN103910714A (zh) * | 2013-01-09 | 2014-07-09 | 天津泰瑞倍药研科技有限公司 | 氟代环丁烷基咪唑类化合物 |
WO2014124860A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
TWI736135B (zh) | 2013-03-01 | 2021-08-11 | 美商英塞特控股公司 | 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途 |
PT2964650T (pt) | 2013-03-06 | 2019-02-26 | Incyte Holdings Corp | Processos e intermediários para a preparação de um inibidor de jak |
CN110075098A (zh) | 2013-03-15 | 2019-08-02 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途 |
TWI649318B (zh) | 2013-04-19 | 2019-02-01 | 英塞特控股公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
WO2014174496A1 (en) | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical gastro-retentive solid oral dosage form of nilotinib |
GB2513615A (en) | 2013-05-01 | 2014-11-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Medical use |
SI3527263T1 (sl) | 2013-05-17 | 2021-05-31 | Incyte Corporation | Derivati bipirazola kot zaviralci JAK |
CN103288804A (zh) * | 2013-05-24 | 2013-09-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种尼洛替尼的制备方法 |
MX2016001639A (es) | 2013-08-07 | 2016-10-07 | Incyte Corp | Formas de dosificacion de liberacion prolongada para un inhibidor de jak 1 (cinasa de janus 1). |
AR097388A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-09 | Incyte Corp | Beneficio de supervivencia en pacientes con tumores sólidos con niveles elevados de proteína c reactiva |
EP3757130A1 (en) | 2013-09-26 | 2020-12-30 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
EP3061749B1 (en) | 2013-10-23 | 2019-02-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinazolinone and isoquinolinone derivative |
US10463658B2 (en) | 2013-10-25 | 2019-11-05 | Videra Pharmaceuticals, Llc | Method of inhibiting FLT3 kinase |
WO2015092624A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Nilotinib mono-oxalate and its crystalline form |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
KR20160136323A (ko) | 2014-02-28 | 2016-11-29 | 인사이트 코포레이션 | 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제 |
HUE048531T2 (hu) | 2014-03-14 | 2020-07-28 | Novartis Ag | Antitest molekulák a LAG-3-hoz és ezek felhasználása |
LT3129021T (lt) | 2014-04-08 | 2020-12-10 | Incyte Corporation | B ląstelių piktybiškumo gydymas jak ir pi3k inhibitorių deriniu |
AU2015253192B2 (en) | 2014-04-30 | 2019-05-16 | Incyte Holdings Corporation | Processes of preparing a JAK1 inhibitor and new forms thereto |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
CN107001283B (zh) | 2014-07-31 | 2021-05-25 | 国家健康与医学研究院 | Flt3受体拮抗剂 |
WO2016033304A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Codexis, Inc. | Imidazoyl anilide derivatives and methods of use |
WO2016035023A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations and their use |
US9993551B2 (en) | 2014-09-13 | 2018-06-12 | Novartis Ag | Combination therapies of EGFR inhibitors |
ES2774448T3 (es) | 2014-10-03 | 2020-07-21 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
TN2017000129A1 (en) | 2014-10-14 | 2018-10-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
WO2016059220A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all |
CN104592122B (zh) * | 2014-12-09 | 2018-01-23 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 3‑(4‑甲基‑1h‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺的制备方法 |
US9586949B2 (en) | 2015-02-09 | 2017-03-07 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
PE20171514A1 (es) | 2015-02-20 | 2017-10-20 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr |
WO2016138363A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Incyte Corporation | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
CN105985293B (zh) * | 2015-03-04 | 2018-04-03 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
KR20170129802A (ko) | 2015-03-10 | 2017-11-27 | 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 | "인터페론 유전자의 자극인자"-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법 |
EP3271351A1 (en) | 2015-03-20 | 2018-01-24 | Cipla Limited | Novel polymorphic form x of nilotinib dihydrochloride hydrate |
US20160362424A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-12-15 | Incyte Corporation | Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
EP3095782A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-23 | Esteve Química, S.A. | New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine |
CN104860929B (zh) * | 2015-05-26 | 2017-10-31 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 尼洛替尼的制备方法 |
US20180340025A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
JP6878405B2 (ja) | 2015-07-29 | 2021-05-26 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子を含む組み合わせ治療 |
WO2017019897A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
WO2017079112A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding pd-1 and their uses |
HRP20220599T1 (hr) | 2015-11-06 | 2022-06-24 | Incyte Corporation | Heterociklički spojevi kao inhibitori pi3k-gama |
JP2019503349A (ja) | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 |
CN106905298A (zh) * | 2015-12-22 | 2017-06-30 | 江苏先声药业有限公司 | 盐酸尼洛替尼杂质的制备方法 |
AR107293A1 (es) | 2016-01-05 | 2018-04-18 | Incyte Corp | COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
AU2017226004B2 (en) | 2016-03-01 | 2021-07-22 | Propellon Therapeutics Inc. | Inhibitors of WDR5 protein-protein binding |
AU2017226005A1 (en) | 2016-03-01 | 2018-09-06 | Propellon Therapeutics Inc. | Inhibitors of WDR5 protein-protein binding |
CN105801559B (zh) * | 2016-04-28 | 2019-03-01 | 北京化工大学 | 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法 |
EP3254698A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-13 | Universite De Montpellier | Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain |
WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
TW201803871A (zh) | 2016-06-24 | 2018-02-01 | 英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物 |
WO2018002958A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
SG11201903889TA (en) | 2016-11-02 | 2019-05-30 | Arog Pharmaceuticals Inc | Crenolanib for treating flt3 mutated proliferative disorders associated mutations |
WO2018148533A1 (en) | 2017-02-09 | 2018-08-16 | Georgetown University | Compositions and methods for treating lysosomal storage disorders |
WO2018165718A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Cardio Therapeutics Pty Ltd | Heterocyclic inhibitors of pcsk9 |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
EP3404025B1 (en) | 2017-05-16 | 2019-12-04 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of pure nilotinib and its salt |
CN111093640A (zh) | 2017-05-17 | 2020-05-01 | 国家健康与医学研究院 | 用于改善阿片类药物疼痛治疗的flt3抑制剂 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
CN107188887A (zh) * | 2017-06-15 | 2017-09-22 | 苏州立新制药有限公司 | 一种尼洛替尼氧化降解杂质及其制备方法 |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
WO2019057649A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA |
HUE056615T2 (hu) | 2017-10-18 | 2022-02-28 | Incyte Corp | Tercier hidroxicsoportokkal szubsztituált kondenzált imidazol-származékok mint PI3K-gamma inhibitorok |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CZ2017821A3 (cs) | 2017-12-20 | 2019-07-03 | Zentiva, K.S. | Léková forma obsahující krystalický nilotinib |
WO2019126505A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Incyte Corporation | 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer |
RS63312B1 (sr) | 2018-01-30 | 2022-07-29 | Incyte Corp | Procesi za pripremu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil)piperidin-4-on) |
CN111936135A (zh) | 2018-02-16 | 2020-11-13 | 因赛特公司 | 用于治疗细胞因子相关的病症的jak1通路抑制剂 |
CN117903140A (zh) | 2018-02-27 | 2024-04-19 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶 |
JP7268049B2 (ja) | 2018-03-08 | 2023-05-02 | インサイト・コーポレイション | PI3K-γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物 |
MX2020010322A (es) | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
US11220510B2 (en) | 2018-04-09 | 2022-01-11 | Incyte Corporation | Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors |
CN108530364B (zh) * | 2018-04-10 | 2020-01-21 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用 |
AU2019262195A1 (en) | 2018-05-04 | 2020-12-24 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
CR20200591A (es) | 2018-05-04 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de fgfr |
MA52940A (fr) | 2018-05-18 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b |
ES2929415T3 (es) | 2018-05-25 | 2022-11-29 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos tricíclicos como activadores de STING |
UY38247A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
CN116808044A (zh) | 2018-06-15 | 2023-09-29 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
JP2020002108A (ja) * | 2018-06-29 | 2020-01-09 | 住友化学株式会社 | 安息香酸化合物の製造方法 |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
JP2020007240A (ja) * | 2018-07-04 | 2020-01-16 | 住友化学株式会社 | ベンズアミド化合物の製造方法 |
JP7490631B2 (ja) | 2018-07-05 | 2024-05-27 | インサイト・コーポレイション | A2a/a2b阻害剤としての縮合ピラジン誘導体 |
US20210299129A1 (en) | 2018-07-17 | 2021-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cardiosafe Antidiabetic Therapy |
CN112437666A (zh) | 2018-07-17 | 2021-03-02 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 心脏和肾脏安全的抗糖尿病疗法 |
US11008344B2 (en) | 2018-07-31 | 2021-05-18 | Incyte Corporation | Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators |
WO2020028566A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
HRP20240252T1 (hr) | 2018-09-05 | 2024-05-24 | Incyte Corporation | Kristalni oblici inhibitora fosfoinozitid 3 kinaze (pi3k) |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
WO2020102216A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
US11078204B2 (en) | 2018-11-13 | 2021-08-03 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
US11161838B2 (en) | 2018-11-13 | 2021-11-02 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
US11596692B1 (en) | 2018-11-21 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | PD-L1/STING conjugates and methods of use |
AU2019407426A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-07-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
US20220056049A1 (en) | 2019-01-07 | 2022-02-24 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
EP3923949A1 (en) | 2019-02-15 | 2021-12-22 | Incyte Corporation | Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof |
US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
TW202100520A (zh) | 2019-03-05 | 2021-01-01 | 美商英塞特公司 | 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物 |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
US11602536B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-03-14 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo by a JAK inhibitor |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CN114502196A (zh) | 2019-08-01 | 2022-05-13 | 因赛特公司 | Ido抑制剂的给药方案 |
JP2023509260A (ja) | 2019-08-14 | 2023-03-08 | インサイト・コーポレイション | Cdk2阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物 |
WO2021041360A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Incyte Corporation | Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors |
US20220348651A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-11-03 | Novartis Ag | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
KR20220099970A (ko) | 2019-10-11 | 2022-07-14 | 인사이트 코포레이션 | Cdk2 억제제로서의 이환식 아민 |
SG10201909596RA (en) * | 2019-10-14 | 2021-05-28 | Esco Aster Pte Ltd | Synthesis of Tyrosine Kinase Inhibitors |
MX2022004513A (es) | 2019-10-14 | 2022-07-19 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
WO2021076124A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp) |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
PE20221504A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-09-30 | Incyte Corp | Derivados de un inhibidor de fgfr |
JP2023513045A (ja) | 2020-01-31 | 2023-03-30 | ナノコピーア リミテッド ライアビリティ カンパニー | 非晶質ニロチニブ微粒子及びその使用 |
EP4103560A1 (en) | 2020-02-15 | 2022-12-21 | Cipla Limited | Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof |
KR20230017165A (ko) | 2020-03-06 | 2023-02-03 | 인사이트 코포레이션 | Axl/mer 및 pd-1/pd-l1 억제제를 포함하는 병행 요법 |
CA3179692A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Incyte Corporation | Fused tricyclic kras inhibitors |
EP3904342A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-03 | Grindeks, A Joint Stock Company | Process for the preparation of 3-(trifluoromethyl)-5-(4-methyl-1h-imidazole-1-yl)-benzeneamine hydrochloride |
EP4142699A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-03-08 | Nanocopoeia LLC | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
WO2021231526A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors |
WO2021228983A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer |
PE20231102A1 (es) | 2020-06-02 | 2023-07-19 | Incyte Corp | Procesos para preparar un inhibidor de jak1 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2022019998A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-27 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof |
US11999752B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-06-04 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS |
CA3195357A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo |
WO2022072783A1 (en) | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras |
US11969420B2 (en) | 2020-10-30 | 2024-04-30 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders |
TW202237089A (zh) | 2020-12-08 | 2022-10-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療白斑病之jak1途徑抑制劑 |
CN112745300A (zh) * | 2021-01-21 | 2021-05-04 | 杭州浙中医药科技有限公司 | 一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法 |
WO2022155941A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors |
WO2022206888A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors and use thereof |
JP2024513575A (ja) | 2021-04-12 | 2024-03-26 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤及びネクチン-4標的化剤を含む併用療法 |
WO2022261159A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2022261160A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
CR20240059A (es) | 2021-07-07 | 2024-03-21 | Incyte Corp | Compuestos tricíclicos como inhibidores de kras. |
US20230114765A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-04-13 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
US20230174555A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
CN113717152B (zh) * | 2021-09-08 | 2022-06-17 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 一种特异性mrk小分子抑制剂的制备方法 |
WO2023049697A1 (en) | 2021-09-21 | 2023-03-30 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras |
CA3234375A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline kras inhibitors |
IL312114A (en) | 2021-10-14 | 2024-06-01 | Incyte Corp | Quinoline compounds as Kras inhibitors |
CA3237696A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Progentos Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
US20230226040A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-07-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor |
WO2023102184A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors |
WO2023107705A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk12 inhibitors |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
US20230192722A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof |
WO2023168686A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors |
WO2023116884A1 (en) | 2021-12-24 | 2023-06-29 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors and use thereof |
WO2023172921A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Incyte Corporation | Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor |
EP4260848A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-18 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for solid dosage form containing nilotinib and process for its preparation |
US20230399331A1 (en) | 2022-06-14 | 2023-12-14 | Incyte Corporation | Solid forms of jak inhibitor and process of preparing the same |
WO2023250430A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
US20240101557A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-03-28 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
US20240058343A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-22 | Incyte Corporation | Treatment of urticaria using jak inhibitors |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3524519A1 (de) | 1984-07-11 | 1986-01-16 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo | Farbstoffe fuer die waermeempfindliche sublimations-transferaufzeichnung |
US4788195A (en) * | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
US4871372A (en) | 1987-07-17 | 1989-10-03 | Kao Corporation | Dye composition for keratinous fiber |
TW225528B (ja) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5516775A (en) * | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
DE69434974T2 (de) * | 1993-03-29 | 2008-02-07 | Kyowa Hakko Kogyo K.K. | alpha-2,8 SIALYLTRANSFERASE |
CZ290681B6 (cs) * | 1993-10-01 | 2002-09-11 | Novartis Ag | N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití |
JPH10182459A (ja) | 1996-12-26 | 1998-07-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | cGMP分解酵素阻害剤 |
JP2002179651A (ja) | 1998-06-19 | 2002-06-26 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | ベンズアニリド誘導体及び医薬組成物 |
ID30460A (id) | 1999-04-15 | 2001-12-06 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase |
DE60017157T2 (de) | 1999-09-16 | 2005-12-22 | Curis, Inc., Cambridge | Vermittler von igel signalwegen, deren zusammenstellungen und verwendungen |
US6780858B2 (en) | 2000-01-13 | 2004-08-24 | Tularik Inc. | Antibacterial agents |
HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
US7129242B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
ATE447560T1 (de) | 2002-06-28 | 2009-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Amidderivat |
GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2002
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-
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2013227358A (ja) * | 2002-07-05 | 2013-11-07 | Novartis Ag | チロシンキナーゼの阻害剤 |
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