RU2443418C2 - КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR - Google Patents
КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR Download PDFInfo
- Publication number
- RU2443418C2 RU2443418C2 RU2008105828/15A RU2008105828A RU2443418C2 RU 2443418 C2 RU2443418 C2 RU 2443418C2 RU 2008105828/15 A RU2008105828/15 A RU 2008105828/15A RU 2008105828 A RU2008105828 A RU 2008105828A RU 2443418 C2 RU2443418 C2 RU 2443418C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- ness
- combination
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940123729 mTOR kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- -1 SAR543 Chemical compound 0.000 claims abstract description 78
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 16
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 6
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 claims abstract description 6
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical class 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical class 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate Chemical compound OCC(C)(CO)C([O-])=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150033421 ABL gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009949 anti-apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006610 n-decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000024155 regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZEOZJQLTRFNCU-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethoxy)methane Chemical compound FC(F)(F)OC(F)(F)F WZEOZJQLTRFNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены фармацевтическая комбинация для лечения пролиферативной болезни, содержащая а) 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-фенил]бензамид (нилотиниб) и б) по меньшей мере один ингибитор киназы mTOR, выбранный из группы, включающей рапамицин RAD (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573 и АР23841, соответствующие способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания, способ лечения лейкоза с использованием такой комбинации, а также ее применение для лечения или профилактики пролиферативного заболевания (варианты). Показан синергизм комбинации при лечении рака. Предположен механизм действия комбинации: ингибирование экспрессии киназ Bcr-Abl, c-Kit или Fit-3. 5 н. и 2 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей производное пиримидиламинобензамида и ингибитор mTOR, и к применению такой комбинации, например, для лечения пролиферативных заболеваний, таких как опухоли, миеломы, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз.
Несмотря на наличие многочисленных способов лечения пролиферативных заболеваний у человека, в настоящее время существует необходимость в эффективных и безопасных антипролиферативных агентах и необходимость в их предпочтительном применении при комбинированном лечении.
Краткое содержание сущности изобретения
Было установлено, что комбинация, включающая по крайней мере одно соединение пиримидиламинобензамида и ингибитор mTOR, например, как определено ниже, оказывает эффективное действие на пролиферативные заболевания, такие как опухоли, миеломы, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к применению соединений пиримидиламинобензамида формулы I:
где R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, алкокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, не содержащую или содержащую один, два или три атома азота в цикле и содержащую или не содержащую один атом кислорода и не содержащую или содержащую один атом серы, причем указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, и
R3 означает водород, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амин, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, не содержащую или содержащую один, два или три атома азота в цикле и не содержащую или содержащую один атом кислорода и не содержащую или содержащую один атом серы, причем указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, или
где R1 и R2 вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенный группами (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амин, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил, означают бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксиалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атомов углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атомов углерода, в которых азот является незамещенным или замещенным группами (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,
R4 означает водород, (низш.)алкил или галоген,
и N-оксида или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, зависимых от киназ.
Общие термины, используемые в данном контексте, имеют следующие значения, если не указано иное.
Термин «низш.» означает радикал, содержащий вплоть до 7 включительно, предпочтительно вплоть до 4 включительно атомов углерода, и указанные радикалы являются прямыми или разветвленными с одним или множеством разветвлений.
Если соединения, соли и т.п. указаны во множественном числе, то имеется в виду соединение, соль и т.п. в единственном числе.
Любые асимметричные атомы углерода могут существовать в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации. Соединения могут существовать в виде смеси изомеров или чистых изомеров, предпочтительно энантиомерно чистых диастереомеров.
Изобретение относится также к возможным таутомерам соединения формулы I.
(Низш.)алкил означает предпочтительно алкил, содержащий от 1 и до 7 включительно, предпочтительно от 1 и до 4 включительно атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно (низш.)алкил означает бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. Предпочтительно (низш.)алкил означает метил, пропил или трет-бутил.
(Низш.)ацил означает предпочтительно формил или (низш.)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил.
Арильная группа означает ароматический радикал, который связан с молекулой через связь с атомом углерода в ароматическом кольце. В предпочтительном варианте арил означает ароматический остаток, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, прежде всего фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил или фенантренил, замещенный или незамещенный одной или более группами, предпочтительно тремя, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными прежде всего из группы, включающей амино, моно- или дизамещенный амино, галоген, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, фенил, гидрокси, гидрокси в виде простого или сложного эфира, нитро, циано, карбокси, карбокси в виде сложного эфира, алканоил, бензоил, карбамоил, N-моно или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, сульфо, (низш.)алкилтио, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, (низш.)алкилфенилтио, (низш.)алкилсульфинил, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилфенилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилфенилсульфонил, галоген(низш.)алкилмеркапто, галоген(низш.)алкилсульфонил, такой как, прежде всего, трифторметансульфонил, дигидроксибора (-В(ОН)2), гетероциклилил, моно- или бициклическая гетероарильная группа и (низш.)алкилендиоксигруппа, связанная с соседними атомами углерода в цикле, такая как метилендиокси. Арил более предпочтительно означает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, который в каждом случае является незамещенным или независимо замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор или бром, гидрокси, гидрокси в виде (низш.)алкилового эфира, например, в виде метилового эфира, галоген(низш.)алкилового эфира, например, трифторметилового эфира или фенилового эфира, (низш.)алкилендиокси, связанный с двумя соседними атомами углерода, например, метилендиокси, (низш.)алкил, такой как метил или пропил, галоген(низш.)алкил, например, трифторметил, гидрокси(низш.)алкил, например, гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, например, метоксиметил или 2-метоксиэтил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, например, метоксикарбонилметил, (низш.)алкинил, такой как 1-пропинил, карбокси в виде сложного эфира, прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изо-пропоксикарбонил, N-монозамещенный карбамоил, прежде всего карбамоил, монозамещенный (низш.)алкилом, например, метилом, н-пропилом или изо-пропилом, амино, (низш.)алкиламино, например, метиламино, ди(низш.)алкиламино, например, диметиламино или диэтиламино, (низш.)алкиленамино, например, пирролидино или пиперидино, (низш.)оксаалкиленамино, например, морфолино, (низш.)азаалкиленамино, например, пиперазино, ациламино, например, ацетиламино или бензоиламино, (низш.)алкилсульфонил, например, метилсульфонил, сульфамоил или фенилсульфонил.
Циклоалкильная группа означает предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, незамещенные или замещенные одним или более, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителей для арила, и более предпочтительно включающей (низш.)алкил, такой как метил, (низш.)алкокси, такой как метокси или этокси или гидрокси, и кроме того, оксогруппу, или группу, конденсированную с бензольной группой, такую как бензциклопентил или бензциклогексил.
Замещенный алкил означает алкил, как определено выше, прежде всего (низш.)алкил, такой как предпочтительно метил, содержащий один или более, предпочтительно до трех заместителей, выбранных из группы, включающий галоген, прежде всего фтор, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-(низш.)алканоиламино, гидрокси, циано, карбокси, N-(низш.)алкоксикарбонил и фенил(низш.)алкоксикарбонил. Прежде всего предпочтительным является трифторметил.
Моно- или дизамещенный амино означает прежде всего амино, замещенный одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, такой как метил, гидрокси(низш.)алкил, такой как 2-гидроксиэтил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, такой как метоксиэтил, фенил(низш.)алкил, такой как бензил или 2-фенилэтил, (низш.)алканоил, такой как ацетил, бензоил, замещенный бензоил, в котором фенил замещен прежде всего одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил, а также фенил(низш.)алкоксикарбонил, в котором фенил является незамещенным или прежде всего замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил, и означает предпочтительно N-(низш.)алкиламино, такой как N-метиламино, гидрокси(низш.)алкиламино, такой как 2-гидроксиэтиламино или 2-гидроксипропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, такой как метоксиэтил, фенил(низш.)алкиламино, такой как бензиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкилфениламино, (низш.)алканоиламино, такой как ацетиламино или заместитель, выбранный из группы, включающей бензоиламин и фенил(низш.)алкоксикарбониламино, в котором фенил в каждом случае является незамещенным или прежде всего замещенным группой нитро или амино или группами галоген, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, карбамоил или аминокарбониламино. Дизамещенный амино означает также (низш.)алкиленамино, например, пирролидино, 2-оксопирролидино или пиперидино, (низш.)оксаалкиленамино, например, морфолино или (низш.)азаалкиленамино, например, пиперазино или N-замещенный пиперазино, такой как N-метилпиперазино или N-метоксикарбонилпиперазино.
Галоген означает прежде всего фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром.
Гидроксил в виде простого эфира означает прежде всего С8-С20алкокси, такой как н-децилокси, (низш.)алкокси (предпочтительный), такой как метокси, этокси, изопропилокси или трет-бутилокси, фенил(низш.)алкокси, такой как бензилокси, фенилокси, галоген(низш.)алкокси, такой как трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или 1,1,2,2-тетрафторэтокси, или (низш.)алкокси, который замещен моно- или бициклической гетероарильной группой, содержащей один или два атома азота, предпочтительно (низш.)алкокси, который замещен группой имидазолил, такой как 1Н-имидазол-1-ил, пирролил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, пиридил, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, прежде всего 2-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, прежде всего 3-изохинолинил, хинолинил, индолил или тиазолил.
Гидроксил в виде сложного эфира означает прежде всего (низш.)алканоилокси, бензоилокси, (низш.)алкоксикарбонилокси, такой как трет-бутоксикарбонилокси, или фенил(низш.)алкоксикарбонилокси, такой как бензилоксикарбонилокси.
Карбокси в виде сложного эфира означает прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, фенил(низш.)алкоксикарбонил или фенилоксикарбонил.
Алканоил означает прежде всего алкилкарбонил, предпочтительно (низш.)алканоил, например, ацетил.
N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил замещен прежде всего одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил и гидрокси(низш.)алкил или (низш.)алкилен, окса(низш.)алкилен или аза(низш.)алкилен, необязательно замещенный у концевого атома азота.
Моно- или бициклическая гетероарильная группа, не содержащая или содержащая один, два или три атома азота в цикле и не содержащая или содержащая один атом кислорода и не содержащая или содержащая один атом серы, и в каждом случае незамещенная или моно- или полизамещенная, относится к гетероциклическому остатку, который означает ненасыщенное кольцо, соединяющее гетероарильный радикал с остальной молекулой формулы (I), и прежде всего означает цикл, в соединяющем кольце которого, но необязательно также в любом конденсированном кольце, по крайней мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород или серу, причем указанное соединяющее кольцо предпочтительно содержит от 5 до 12, более предпочтительно 5 или 6 атомов в цикле, и указанная группа является незамещенной или замещенной одним или более, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителей для арила и включающей наиболее предпочтительно (низш.)алкил, такой как метил, (низш.)алкокси, такой как метокси или этокси или гидрокси. Предпочтительно моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, индазолил, пуринил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолинил, птеридинил, индолизинил, 3Н-индолил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, фуразанил, бензо[d]пиразолил, тиенил и фуранил. Более предпочтительно моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей пирролил, имидазолил, такой как 1H-имидазол-1-ил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, индазолил, прежде всего 5-индазолил, пиридил, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, прежде всего 2-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, прежде всего 3-изохинолинил, хинолинил, прежде всего 4- или 8-хинолинил, индолил, прежде всего 3-индолил, тиазолил, бензо[d]пиразолил, тиенил и фуранил. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения пиридил замещен гидрокси группой в орто-положении в отношении атома азота и, следовательно, существует по крайней мере частично в форме соответствующего таутомера, который является пиридин-(1Н)2-оном. В другом предпочтительном варианте остаток пиримидинил замещен гидрокси группой в положении 2 и 4 и, следовательно, существует в нескольких таутомерных формах, например, в виде пиримидин-(1Н,3Н)2,4-диона.
Гетероциклил означает прежде всего пяти-, шести- или семичленную гетероциклическую систему, содержащую один или два атома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, которая является ненасыщенной или полностью или частично насыщенной и является незамещенной или прежде всего замещенной группой (низш.)алкил, такой как метил, фенил(низш.)алкил, такой как бензил, оксо, или гетероарил, такой как 2-пиперазинил, гетероциклил означает прежде всего 2- или 3-пирролидинил, 2-оксо-5-пирролидинил, пиперидинил, N-бензил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкил-4-пиперазинил, морфолинил, например, 2- или 3-морфолинил, 2-оксо-1Н-азепин-3-ил, 2-тетрагидрофуранил или 2-метил-1,3-диоксалан-2-ил.
Соли прежде всего означают фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.
Такие соли означают, например, кислотно-аддитивные соли, предпочтительно соли органических или неорганических кислот и соединений формулы I, содержащих основный атом азота, прежде всего фармацевтически приемлемые соли. Пригодные неорганические кислоты включают, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Пригодные органические кислоты включают, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота, или другие органические протоновые кислоты, такие как аскорбиновая кислота.
В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси или сульфо, образуются соли оснований, например, соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония (аммония или соответствующих органических аминов, таких как третичные моноамины, например, триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или соли гетероциклических оснований, например, N-этилпиперидина или N,N'-диметилпиперазина.
Если в одной молекуле присутствуют основная и кислотная группы, соединение формулы I образует также внутренние соли.
С целью выделения или очистки также используют фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для лечения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если их можно использовать в форме фармацевтических препаратов), и, следовательно, такие соли являются предпочтительными.
В связи со сходством структуры соединений в свободной форме и соединений в форме их солей, включая те соли, которые используют в качестве промежуточных соединений, например, при очистке или идентификации новых соединений, любая ссылка на свободные соединения, описанные в данном контексте, означает также ссылку на соответствующие соли любого из указанных соединений.
Соединения формулы I и способы их получения описаны в заявке WO 04/005281, опубликованной 15 января 2004 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительным соединением является 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид.
Композиции по настоящему изобретению включают соединения, которые связываются с серин/треонинкиназой mTOR, снижают или ингибируют ее активность. Подобные соединения относятся к "ингибиторам mTOR" и включают, без ограничения перечисленным, белки или антитела, которые связываются с соединениями семейства киназ mTOR или ингибируют их активность, например, RAD, рапамицин (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001. Сиролимус известен под названием RAPAMUNE, а эверолимус или RAD001 под названием CERTICAN. Прочие соединения, белки или антитела, которые связываются с соединениями семейства киназ mTOR или ингибируют их активность, включают CCI-779, АВТ578, SAR543 и аскомицин, который является этильным аналогом FK506. К ним относятся также АР23573 и АР23841 фирмы Ariad.
Соответствующие ингибиторы mTOR включают, например:
I. Рапамицин, который является иммунодепрессантом и означает пактам макролидного антибиотика, продуцируемого бактериями Streptomyces hygroscopicus.
II. Производные рапамицина, такие как
а. замещенный рапамицин, например, 40-O-замещенный рапамицин, например такой, как описано в заявках US 5258389, WO 94/09010, WO 92/05179, US 5118677, US 5118678, US 5100883, US 5151413, US 5120842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 и WO 95/14023, которые все включены в данный контекст в качестве ссылок,
b. 16-O-замещенный рапамицин, например, такой, как описано в заявках WO 94/02136, WO 95/16691 и WO 96/41807, содержание которых включено в данный контекст в качестве ссылок,
с. 32-O-гидрированный рапамицин, например, такой, как описано в заявке WO 96/41807 и патенте US 5256790, которые включены в данный контекст в качестве ссылок,
d. предпочтительные производные рапамицина, которые являются соединениями формулы I
где R1 означает СН3 или С3-С6алкинил,
R2 означает Н или -СН2-СН2-ОН, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метил-пропаноил или тетразолил, а Х означает О, (Н, Н) или (Н, ОН), при условии, что R2 не означает Н, если Х означает О, а R1 означает СН3 или его пролекарство, если R2 означает -СН2-СН2-ОН, например, его гидролизуемый в физиологических условиях эфир.
Соединения формулы I описаны, например, в заявках WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. Их получают, как описано в указанных заявках, или аналогичными способами.
Предпочтительными соединениями являются 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и более предпочтительно 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, описанный в заявке WO 94/09010, пример 8.
Предпочтительными производными рапамицина формулы I являются 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (так называемый CCI779), 40-эпи(тетразолил)рапамицин (так называемый АВТ578), 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин или TAFA-93.
f. Производные рапамицина включают также так называемые рапалоги, например, как описано в заявках WO 98/02441 и WO 01/14387, например, АР23573, АР23464 или АР 23841.
По типу активности, например, по связыванию с макрофилином-12 (так называемый связывающий белок FK506 или FKBP-12), как описано в заявках WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, было установлено, что рапамицин и его производные можно использовать, например, в качестве иммунодепрессантов, например, при лечении острого отторжения аллотрасплантата.
III. Аскомицин, который является этильным аналогом FK506.
В каждом случае ссылки на указанные выше заявки и предмет, относящийся к соединениям, включены в настоящее описание в качестве ссылки. В объем изобретения включены также их фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации описанных выше соединений, например, сольваты, гидраты и полиморфные соединения, которые описаны в данном контексте. Соединения, использованные в качестве активных ингредиентов в комбинациях по изобретению, можно получить и вводить, как описано в цитированных документах, соответственно. В объем изобретения включена также комбинация более двух отдельных активных ингредиентов, перечисленных выше, то есть фармацевтическая композиция в объеме данного изобретения включает три активных ингредиента или более.
В настоящем изобретении предлагаются:
1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
а) соединение пиримидиламинобензамида формулы (I) и
б) по крайней мере один ингибитор mTOR.
2. Способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что указанному пациенту вводят, например, совместно или последовательно терапевтически эффективное количество соединения пиримидиламинобензамида формулы (I) и ингибитора mTOR, например, как описано выше.
Примеры пролиферативных заболеваний включают, например, опухоли, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз. Прежде всего предпочтительным является лечение лейкоза, такого, как CML, и лейкоза, устойчивого к иматинибу (Gleevec® или STI571).
3. Фармацевтическая композиция, определенная выше в п.1, например, для применения в способе, определенном выше в п.2.
4. Фармацевтическая композиция, определенная выше в п.1 для применения в способе получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, определенном выше в п.2.
Эффективность композиции по изобретению в способе, описанном в данном контексте, оценивали при испытаниях на животных, а также в клинических испытаниях, например, согласно методам, описанным в данном контексте.
А. Комбинированное лечение.
Соответствующими клиническими испытаниями являются, например, испытания с открытой этикеткой и увеличением дозы на пациентах с диагнозом пролиферативных заболеваний. Такие испытания подтверждают прежде всего синергизм активных ингредиентов в составе композиции по изобретению. Благоприятное действие на псориаз или рассеянный склероз можно оценивать непосредственно по результатам указанных испытаний, которые известны в данной области техники. Такие испытания прежде всего пригодны для сравнения эффективности лечения в режиме монотерапии с использованием активных ингредиентов и композиции по изобретению. Прежде всего, дозу лекарственного агента (а) увеличивают до достижения максимально переносимой дозы (МПД), а лекарственный агент (в) вводят в фиксированной дозе. В другом варианте лекарственный агент (а) водят в фиксированной дозе, а дозу лекарственного агента (в) увеличивают. Каждому пациенту вводят дозу агента раз в сут или периодически. Эффективность лечения при таких испытаниях можно оценивать, например, через 12, 18 или 24 недель после оценки симптомов каждые 6 недель.
При введении фармацевтической комбинации по изобретению наблюдается не только благоприятное действие, например, синергетическое лечебное действие, например, снижение интенсивности, замедление развития или подавление симптомов, но также другие неожиданные преимущества, например, снижение побочных эффектов, улучшение качества жизни или снижение заболеваемости по сравнению с монотерапией при введении только одного из фармацевтически активных ингредиентов, использованных в составе комбинации по настоящему изобретению.
Дополнительное преимущество заключается в том, что можно использовать более низкие дозы активных ингредиентов в составе комбинации по изобретению, например, можно при необходимости не только снижать дозы, но и вводить их реже, что снижает частоту или тяжесть побочных эффектов. Такой эффект соответствует требованиям пациентов, проходящих курс лечения.
Термины «комбинированное лечение» или «совместное введение» или подобные термины, использованные в данном контексте, означают введение определенных лекарственных агентов одному пациенту и включают курсы лечения, в которых агенты необязательно вводят одним и тем же способом или в одно и то же время.
Один объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит количество комбинации по изобретению, которое обеспечивает совместную терапевтическую эффективность, т.е. лечение или профилактику пролиферативных заболеваний. При введении указанной композиции агент (а) и агент (в) вводят совместно, один после другого или раздельно в виде одной комбинированной лекарственной формы или двух отдельных лекарственных форм. Стандартная лекарственная форма является также фиксированной комбинацией.
Фармацевтическую композицию для раздельного введения агента (а) и агента (в) или для введения фиксированной комбинации, то есть одной галеновой фармацевтической композиции, включающей по крайней мере два компонента комбинации (а) и (в) по изобретению, получают известным способом в виде лекарственной формы для энтерального, такого как пероральный или ректальный способ, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одного фармацевтически активного компонента комбинации, например, как указано выше, или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, пригодными прежде всего для энтерального или парентерального введения.
Фармацевтически приемлемые композиции содержат, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 60% активного ингредиента(ов). Фармацевтические препараты для комбинированного лечения для энтерального или парентерального введения получают, например, в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории или ампулы. Если не указано иное, их получают стандартными способами, например, способом конвекционного смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что содержание компонента комбинации в каждой лекарственной форме не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество достигается при введении множества лекарственных форм.
Прежде всего, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации по изобретению вводят одновременно или последовательно и в любом порядке и компоненты вводят раздельно или в виде фиксированной комбинации. Способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний по изобретению включает, например, (1) введение первого агента (а) в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли и (2) введение агента (в) в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке, в совместном терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например, один раз в сут или в разделенных лекарственных дозах, соответствующих количеству, как описано в данном контексте. Компоненты комбинации по изобретению вводят раздельно в разное время в течение всего курса лечения или одновременно в виде разделенных доз или одной комбинированной формы. Кроме того, термин введение также включает применение пролекарства компонента, который превращается in vivo в компонент комбинации. Следовательно, настоящее изобретение включает все такие режимы одновременного или дробного лечения, и термин «лечение» включает все указанные курсы лечения.
Эффективная доза каждого компонента композиции по изобретению в значительной степени зависит от конкретного использованного соединения или фармацевтической композиции, метода введения, состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом, дозу композиции по изобретению определяют с учетом различных факторов, включающих способ введения, состояние функций почек и печени у пациента. Эффективное количество каждого активного ингредиента, требуемого для снижения интенсивности, замедления развития или подавления симптомов заболевания, определяет лечащий врач или врач-клиницист. Оптимальную дозу, которая обеспечивает достижение концентрации активных ингредиентов в интервале эффективных доз без токсичности, определяют с учетом кинетики доставки активных ингредиентов в участки-мишени.
Суточная доза агента (а) или (в) в значительной степени зависит от различных факторов, например, от использованного соединения, конкретного состояния пациента, подлежащего лечению, и требуемого эффекта. В целом, однако, удовлетворительные результаты достигаются при введении агента (а) в суточной дозе приблизительно от 0,003 до 5 мг/кг массы тела в сут, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг в сут, например, от 0,1 до 2,5 мг/кг в сут в виде одной дозы или нескольких доз. Агенты (а) или (в) вводят любым стандартным способом, предпочтительно энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, питьевых растворов, или парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций. Соответствующая стандартная лекарственная форма для перорального введения включает приблизительно от 0,002 до 50 мг активного ингредиента, обычно от 0,1 до 30 мг, например, агента (а) или (в), в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Агент (в) вводят человеку один раз в сут в дозе от 0,5 до 1000 мг. Соответствующая стандартная лекарственная форма для перорального введения включает приблизительно от 0,1 до 500 мг активного ингредиента в смеси с одним или более фамацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
При введении фармацевтической комбинации по изобретению наблюдается не только благоприятное действие, например, синергетическое лечебное действие, например, подавление разрегулированной пролиферации гематопоэтических стволовых клеток или снижение прогрессирования лейкоза, такого как CML или AML, или роста опухолей, но также другие неожиданные благоприятные действия, например, снижение побочных эффектов, улучшение качества жизни или снижение заболеваемости по сравнению с монотерапией, при которой вводят только один фармацевтически активный ингредиент, использованный в комбинации по изобретению.
Дополнительное преимущество заключается в снижении доз активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, при необходимости можно не только снизить дозу, но и вводить ее реже, что позволяет снизить частоту побочных эффектов и соответствует требованиям пациентов, проходящих курс лечения.
Б. Заболевания, подлежащие лечению
Использованный в данном контексте термин «пролиферативное заболевание» включает, без ограничения перечисленным, опухоли, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз.
Использованный в данном контексте термин «гематологическое злокачественное заболевание» относится предпочтительно к лейкозам, прежде всего, при которых наблюдается экспрессия киназ Bcr-Abl, c-Kit или Fit-3, и включает, без ограничения перечисленным, хронический миеломный лейкоз (CML) и острый миеломный лейкоз (ALL), прежде всего, острый лимфоцитарный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ALL), а также лейкозы, устойчивые к STI57I, и клетки, экспрессирующие иматиниб-устойчивые мутации Bcr-Abl, такие как Bcr-AblT3151.
Использованный в данном контексте термин «солидная опухоль» означает рак яичников, рак молочной железы, рак ободочной кишки и всего желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легких, например, мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы или саркома Капоши.
Следовательно, комбинации по изобретению, которые ингибируют активность указанных протеинкиназ, прежде всего тирозинпротеинкиназ, указанные в данном контексте, можно использовать при лечении заболеваний, зависимых от протеинкиназ. Заболеваниями, зависимыми от протеинкиназ, являются прежде всего пролиферативные заболевания, предпочтительно доброкачественные или прежде всего злокачественные опухоли (например, карцинома почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, ободочной кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, саркома, глиобластомы и многочисленные опухоли головы и шеи, а также лейкозы). Комбинации по изобретению могут приводить к регрессии опухолей и предотвращать образование опухолевых метастаз и рост (также микро)метастаз. Кроме того, их можно использовать при эпидермальной гиперпролиферации (например, псориазе), при гиперплазии предстательной железы, и при лечении неоплазий, прежде всего эпителиального характера, например, карциномы молочной железы.
Комбинации по настоящему изобретению можно также использовать при лечении заболеваний иммунной системы, в развитии которых принимают участие несколько киназ или, предпочтительно, индивидуальные тирозинпротеинкиназы. Кроме того, комбинации по настоящему изобретению можно также использовать при лечении заболеваний центральной или периферической нервной системы, в развитии которых принимает участие передача сигнала по крайней мере одной тирозинпротеинкиназы, выбранной прежде всего из указанных выше.
При хроническом миелолейкозе (CML) взаимно сбалансированная хромосомальная транслокация в гематопоэтических стволовых клетках (HSC) продуцирует гибридный ген Bcr-Abl, который кодирует онкогенный гибридный белок Bcr-Abl. В то время как ген ABL кодирует строго регулируемую тирозинпротеинкиназу, которая играет основную роль в регуляции пролиферации, адгезии и апоптоза клеток, гибридный ген Bcr-Abl, кодирует конститутивно активируемую киназу, которая трансформирует HSC в фенотип с разрегулированной клональной пролиферацией, сниженной способностью к адгезии к строме костного мозга и снижает апоптозный ответ на митогенный стимул, что способствует накоплению прогрессирующих злокачественных трансформаций. Образующиеся гранулоциты, неспособные развиваться в зрелые лимфоциты, поступают в кровоток, что приводит к дефициту зрелых клеток и повышению чувствительности к инфекции. Известны АТФ-конкурентные ингибиторы Bcr-Abl, которые защищают киназы от активирующих митогенных и антиапоптозных путей (например, киназы Р-3 и STAT5), что приводит к гибели клеток фенотипа Bcr-Abl и тем самым обеспечивает эффективное лечебное действие против CML.
Таким образом комбинации по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения заболеваний, связанных со сверхэкспрессией указанных киназ, прежде всего лейкозов, например, CML или ALL.
Claims (7)
1. Фармацевтическая комбинация для лечения пролиферативной болезни, содержащая: а) 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид или N-оксид или фармацевтически приемлемые соли этого соединения;
б) по крайней мере один ингибитор mTOR, выбранный из группы, включающей рапамицин RAD (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573 и АР23841.
б) по крайней мере один ингибитор mTOR, выбранный из группы, включающей рапамицин RAD (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573 и АР23841.
2. Способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в совместном введении указанному субъекту, например, одновременно или последовательно терапевтически эффективного количества по крайней мере одного ингибитора mTOR, выбранного из группы, включающей рапамицин RAD (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573 и АР23841, и 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1 для применения при осуществлении способа по п.2.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для применения при осуществлении способа по п.2.
5. Способ лечения лейкоза, который заключается в том, что вводят комбинацию ингибитора mTOR, выбранного из группы, включающей рапамицин RAD (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573 и АР23841, и 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида.
6. Применение фармацевтической композиции по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пролиферативного заболевания.
7. Применение фармацевтической композиции по п.1 для лечения или профилактики пролиферативного заболевания.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70110405P | 2005-07-20 | 2005-07-20 | |
US60/701,104 | 2005-07-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008105828A RU2008105828A (ru) | 2009-08-27 |
RU2443418C2 true RU2443418C2 (ru) | 2012-02-27 |
Family
ID=37517254
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008105828/15A RU2443418C2 (ru) | 2005-07-20 | 2006-07-19 | КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080200486A1 (ru) |
EP (2) | EP2253320A1 (ru) |
JP (1) | JP2009501765A (ru) |
KR (3) | KR20130087058A (ru) |
CN (1) | CN101222925A (ru) |
AU (1) | AU2006271650B8 (ru) |
BR (1) | BRPI0613692A2 (ru) |
CA (1) | CA2615254C (ru) |
MX (1) | MX2008000897A (ru) |
RU (1) | RU2443418C2 (ru) |
WO (1) | WO2007010012A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012506898A (ja) * | 2008-10-31 | 2012-03-22 | ノバルティス アーゲー | ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤とmTOR阻害剤との併用剤 |
KR102432999B1 (ko) | 2018-08-29 | 2022-08-17 | 고려대학교 산학협력단 | 마이크로파 조사를 이용한 체외 아밀로이드 응집체 합성방법 |
CN110613848A (zh) * | 2019-10-29 | 2019-12-27 | 西安交通大学医学院第二附属医院 | Tipe1作为靶点在制备防治银屑病的药物中的应用 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT98990A (pt) | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5118677A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
US5151413A (en) | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
GB9125660D0 (en) | 1991-12-03 | 1992-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
ZA935111B (en) | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
ZA935112B (en) | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
US5256790A (en) | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5258389A (en) | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
EP0729471A1 (en) | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
ATE191218T1 (de) | 1993-12-17 | 2000-04-15 | Novartis Ag | Rapamycin-derivate als immunosuppressoren |
CA2219659C (en) | 1995-06-09 | 2008-03-18 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives |
CZ307637B6 (cs) * | 2001-02-19 | 2019-01-23 | Novartis Ag | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004004644A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
-
2006
- 2006-07-19 CN CNA2006800263848A patent/CN101222925A/zh active Pending
- 2006-07-19 KR KR1020137018172A patent/KR20130087058A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-07-19 CA CA2615254A patent/CA2615254C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-19 RU RU2008105828/15A patent/RU2443418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-19 JP JP2008521971A patent/JP2009501765A/ja active Pending
- 2006-07-19 BR BRPI0613692-3A patent/BRPI0613692A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-07-19 MX MX2008000897A patent/MX2008000897A/es active IP Right Grant
- 2006-07-19 WO PCT/EP2006/064429 patent/WO2007010012A2/en active Application Filing
- 2006-07-19 KR KR1020127013855A patent/KR20120079163A/ko active Search and Examination
- 2006-07-19 EP EP10175106A patent/EP2253320A1/en not_active Withdrawn
- 2006-07-19 US US11/995,870 patent/US20080200486A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-19 AU AU2006271650A patent/AU2006271650B8/en not_active Ceased
- 2006-07-19 EP EP06764229A patent/EP1909794A2/en not_active Withdrawn
- 2006-07-19 KR KR1020087003911A patent/KR20080041206A/ko active Search and Examination
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ГРЭХАМ-СМИТ Д.Г. и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. - М.: Медицина 2000, с.136-137. Mohi MG et al. Combination of rapamycin and protein tyrosine kinase (PTK) inhibitors for the treatment of leukemias caused by oncogenic PTKs. Proc Nati Acad Sci USA. 2004 Mar 2; 101(9):3130-5. Golemovic M et al. AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl, has in vitro activity against imatinib-resistant chronic myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2005 Jul 1; 11(13):4941-7. Weisberg E. et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell. 2005 Feb; 7(2): 129-41. (реферат) [он-лайн] [найдено 2010-06-28] Найдено из базы данных PubMed PMID: 15710326. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20080041206A (ko) | 2008-05-09 |
KR20130087058A (ko) | 2013-08-05 |
AU2006271650A1 (en) | 2007-01-25 |
BRPI0613692A2 (pt) | 2011-01-25 |
KR20120079163A (ko) | 2012-07-11 |
WO2007010012A2 (en) | 2007-01-25 |
CA2615254A1 (en) | 2007-01-25 |
WO2007010012A3 (en) | 2007-07-05 |
AU2006271650B8 (en) | 2011-02-10 |
AU2006271650B2 (en) | 2011-01-06 |
JP2009501765A (ja) | 2009-01-22 |
MX2008000897A (es) | 2008-03-18 |
CA2615254C (en) | 2013-09-24 |
US20080200486A1 (en) | 2008-08-21 |
RU2008105828A (ru) | 2009-08-27 |
CN101222925A (zh) | 2008-07-16 |
EP2253320A1 (en) | 2010-11-24 |
EP1909794A2 (en) | 2008-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20110281902A1 (en) | Combinations comprising a protein kinase inhibitor being a pyrimidylaminobenzamide compound and a hsp90 inhibitor such as 17-aag | |
JP2013035853A (ja) | 増殖性疾患の処置または予防のためのピリミジルアミノベンズアミド化合物とイマチニブの組み合わせ | |
RU2443418C2 (ru) | КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR | |
RU2481840C2 (ru) | КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle | |
US20080255171A1 (en) | Combination of Nilotinib with Farnesyl Transferase Inhibitors | |
WO2007051862A1 (en) | Combination of organic compounds | |
US20080207658A1 (en) | Pharmaceutical Combination of Bcr-Abl and Raf Inhibitors | |
AU2011202833B2 (en) | Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a Thr315lle kinase inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140720 |