JP2009501765A - ピリミジルアミノベンズアミドとｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、ａ)ピリミジルアミノベンズアミド化合物、およびｂ)ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤を含む医薬的組み合わせ、および、このような組み合わせを使用した増殖性疾患の処置または予防方法を提供する。

Description

本発明は、ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬的組み合わせ、およびそのような組み合わせの、例えば増殖性疾患、例えば腫瘍、骨髄腫、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症(sclerodermitis)および線維症における使用。

増殖性疾患患者のための多くの処置選択肢にもかかわらず、有効で安全な抗増殖剤の必要性および組み合わせ治療におけるそれらの優先的使用の必要性が残っている。

発明の要約
本発明により、例えば下記に定義の通りの、少なくとも１種のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびｍＴＯＲ阻害剤を含む組み合わせが、増殖性疾患、例えば腫瘍、骨髄腫、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症に優れた効果を有することが判明した。

発明の詳細な説明
本発明は、キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉ：

〔式中、
Ｒ_１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり；
Ｒ_２は水素、所望により１個以上の同一または異なるラジカルＲ_３で置換されていてよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子単または二環式ヘテロアリール基であり(いずれの場合もこれらの基は非置換であるか、または単もしくは多置換されている)；
そしてＲ_３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基であるか(いずれの場合もこれらの基は非置換であるか、または単もしくは多置換されている)；
または、Ｒ_１およびＲ_２は、一緒になって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノまたはジ置換されていてよい４個、５個または６個の炭素原子のアルキレン；４個または５個の炭素原子のベンズアルキレン；１個の酸素および３個または４個の炭素原子のオキサアルキレン；または１個の窒素および３個または４個の炭素原子のアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換されている)であり；
Ｒ_４は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
のピリミジルアミノベンズアミド化合物および、そのような化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩の使用に関する。

前記および後記で使用する一般的用語は、特記しない限り、本明細書の文脈の範囲内で、好ましくは以下の意味を有する：
接頭語“低級”は、最大７個(７個を含む)、とりわけ最大４個(４個を含む)の炭素原子を含むラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖であるか、または１箇所もしくは複数箇所分枝で分枝している。

化合物、塩などについて複数表現を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩なども意味すると取るべきである。

全ての不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置で、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在できる。本化合物は、故に、異性体混合物としてまたは純粋性体として、好ましくはエナンチオマー純粋ジアステレオマーとして存在できる。
本発明はまた式Ｉの化合物の可能性のある互変異性体にも関する。

低級アルキルは、好ましくは１個(１個を含む)から７個(７個を含む)まで、好ましくは１個(１個を含む)から４個(４個を含む)のアルキルであり、直鎖または分枝鎖である；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
低級アシルは好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。

アリール基は、芳香族ラジカルであって、それは該ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して分枝に結合している。好ましい態様において、アリールは６個から１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるか、または、とりわけアミノ、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)_２)、ヘテロシクリル、単または二環式ヘテロアリール基および環の隣接Ｃ−原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択される１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されている。アリールは、より好ましくはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、これはいずれの場合も非置換であるか、またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素；ヒドロキシ；低級アルキルで、例えばメチルで、ハロゲン−低級アルキルで、例えばトリフルオロメチルで、またはフェニルでエーテル化されたヒドロキシ；２個の隣接Ｃ−原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えばメトキシメチルまたは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル；低級アルキニル、例えば１−プロピニル；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルでモノ置換されたカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルを含む群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。

シクロアルキル基は好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、またはアリールについて上記で定義の置換基の群から選択される１個以上、とりわけ１個または２個の置換基で、最も好ましくは低級アルキルで、例えばメチルで、低級アルコキシで、例えばメトキシまたはエトキシで、またはヒドロキシで、およびさらにオキソで置換されていてよく、またはベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルにおけるようにベンゾ環に縮合していてよい。

置換アルキルは、上記で定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり；ここで、主にハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルからの、１個以上、とりわけ３個までの置換基が存在し得る。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。

モノまたはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル；フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたは２−フェニルエチル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここで、該フェニルラジカルは、とりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、該フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている)から互いに独立して選択される、１個または２個のラジカルで置換されているアミノであり；好ましくはＮ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノであるか、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(ここで、いずれの場合もフェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけニトロまたはアミノで、またはさらにハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノでも置換されている)から選択される置換基である。ジ置換アミノはまた低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはＮ−置換ピペラジノ、例えばＮ−メチルピペラジノまたはＮ−メトキシカルボニルピペラジノでもある。

ハロゲンはとりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。

エーテル化ヒドロキシは、とりわけＣ_８−Ｃ_２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましい)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、または１個または２個の窒素原子を含む単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されている低級アルコキシ、好ましくはイミダゾリル、例えば１Ｈ−イミダゾル−１−イル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルで置換されている低級アルコキシである。

エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。

エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主としてアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。

Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたは、所望により末端窒素原子で置換されているアザ−低級アルキレンから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。

０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単または二環式ヘテロアリール基(いずれの場合もこれらの基は非置換であるか、または単もしくは多置換されている)は、ヘテロアリールラジカルを式Ｉの残りの分子に結合する環において不飽和であるヘテロ環部分を良い、好ましくは、結合している環だけでなく、所望によりまた任意の縮環している(annealed)環において、少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されている環であり；ここで、結合している環は、好ましくは５個から１２個、より好ましくは５個または６個の環原子を有し；そして、それは非置換であるか、または、アリールについて上記で定義の置換基の群から選択される１個以上、とりわけ１個または２個の置換基で、最も好ましくは低級アルキルで、例えばメチルで、低級アルコキシで、例えばメトキシまたはエトキシで、またはヒドロキシで置換されていてよい。好ましくは単または二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは単または二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、例えば１Ｈ−イミダゾル−１−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ５−インダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ４−または８−キノリニル、インドリル、とりわけ３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ[ｄ]ピラゾリル、チエニル、およびフラニルから成る群から選択される。本発明の一つの好ましい態様において、ピリジルラジカルは、窒素原子に対してオルト位をヒドロキシにより置換されており、故に、少なくとも一部、ピリジン−(１Ｈ)２−オンである対応する互変異性体の形で存在する。他の好ましい態様において、ピリミジニルラジカルは、２位および４位の両方をヒドロキシで置換されており、故に、例えばピリミジン−(１Ｈ、３Ｈ)２,４−ジオンとしてのような、数種の互変異性形態で存在する。

ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５、６または７員ヘテロ環系であり、それは不飽和または完全にもしくは部分的に飽和されていてよく、そして非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、オキソ、またはヘテロアリール、例えば２−ピペラジニルで置換されており；ヘテロシクリルはとりわけ２−または３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば２−または３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルである。

塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。

負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた塩基と形成され、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。

塩基性基および酸基が同じ分子中に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩も形成できる。

単離および精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であれば医薬製剤の形で)、故に、これらが好ましい。

遊離形の新規化合物と、中間体として、例えば、新規化合物の精製または同定に使用される塩を含む塩の形の新規化合物の間の密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物に関する全ての記載は、適当であり、好都合である限り、また対応する塩も意味する。

式Ｉの範囲内の化合物およびそれらの製造法は、２００４年１月１５日公開のＷＯ０４／００５２８１に開示され、それは引用により本明細書に包含する。好ましい化合物は４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである。

本発明の組み合わせは、セリン／スレオニン(theronine)ｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を含む。このような化合物は“ｍＴＯＲ阻害剤”と呼び、ｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを標的／阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＲＡＤ、ラパマイシン(シロリムス)およびその誘導体／類似体、例えばエベロリムスまたはＲＡＤ００１を含むが、これらに限定されない。シロリムスはまたＲＡＰＡＭＵＮＥという名称で、そしてエベロリムスまたはＲＡＤ００１はＣＥＲＴＩＣＡＮという名称でも既知である。ｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを標的／阻害する他の化合物、タンパク質または抗体は、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、およびアスコマイシン(これはＦＫ５０６のエチル類似体である)を含む。また包含されるのは、AriadのＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１である。

適当なｍＴＯＲ阻害剤は、例えば：
Ｉ. Streptomyces hygroscopicusにより産生される免疫抑制性ラクタムマクロライドであるラパマイシン。

II. ラパマイシン誘導体、例えば：
ａ. 例えばＵＳ５,２５８,３８９、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９２／０５１７９、ＵＳ５,１１８,６７７、ＵＳ５,１１８,６７８、ＵＳ５,１００,８８３、ＵＳ５,１５１,４１３、ＵＳ５,１２０,８４２、ＷＯ９３／１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５およびＷＯ９５／１４０２３(これら全て引用により本明細書に包含させる)に記載のような置換ラパマイシン、例えば４０−Ｏ−置換ラパマイシン；
ｂ. 例えばＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１およびＷＯ９６／４１８０７(それらの内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のような１６−Ｏ−置換ラパマイシン；
ｃ. 例えば引用により本明細書に包含させるＷＯ９６／４１８０７およびＵＳ５２５６７９０に記載のような３２−水素化ラパマイシン。

ｄ. 好ましいラパマイシン誘導体は、式Ｉ

〔式中、Ｒ_１はＣＨ_３またはＣ_３−６アルキニルであり、
Ｒ_２はＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そしてＸは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ_１がＣＨ_３であるとい、Ｒ_２がＨ以外である。〕
の化合物またはＲ_２が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであるときのそのプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテルである。

式Ｉの化合物は、例えばＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に記載され、それらは引用により本明細書に包含させる。それらは、これらの引用文献に開示の通り、または引用文献に記載の方法に準じて製造できる。
好ましい化合物は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよびより好ましくは、ＷＯ９４／０９０１０の実施例８に開示の４０−０−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンである。
特に好ましい式Ｉのラパマイシン誘導体は、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシン(別名ＣＣＩ７７９)、４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(別名ＡＢＴ５７８)、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロラパマイシン、またはＴＡＦＡ−９３である。

ｆ. ラパマイシン誘導体はまた、例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１に記載のような、いわゆるラパログを含む。
ラパマイシンおよびそれらの誘導体は、観察されるそれらの活性、例えばＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に記載のような、例えばマクロフィリン−１２(ＦＫ−５０６結合タンパク質またはＦＫＢＰ−１２としても既知)への結合に基づいて、例えば免疫抑制剤として、例えば急性同種移植片拒絶反応の処置にようようであることが判明している。

III. ＦＫ５０６のエチル類似体であるアスコマイシン。

特許出願のについての引用が上記で成されているとき、化合物に関連する対象を、引用により本明細書に包含させる。その中に記載の、その薬学的に許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在するとき、上記の化合物の対応する結晶修飾、例えば溶媒和物、水和物および多型も同様に包含される。本発明の組み合わせで活性成分として使用される化合物は、各々引用文献に記載の通り製造し、投与できる。また本発明の範囲内であるのは、上記の２種以上の別々の活性成分の組み合わせであり、すなわち、本発明の範囲内の医薬的組み合わせは、３種以上の活性成分を含み得る。

本発明の特定の発見に従い、以下が提供される：
１． ａ) 式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物、および
ｂ) 少なくとも１種のｍＴＯＲ阻害剤：
を含む、医薬的組み合わせ。

２. 処置を必要とする対象における増殖性疾患の処置または予防方法であって、該対象に、治療的有効量の式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物および例えば上記のｍＴＯＲ阻害剤を、例えば同時にまたは連続して、併用投与することを含む、方法。

増殖性疾患の例は、例えば腫瘍、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症を含む。とりわけ好ましいのは、ＣＭＬのような白血病およびイマチニブ(Gleevec(登録商標)またはＳＴＩ５７１)に耐性の白血病である。

３. 例えば上記２)の下に定義の方法に使用するための、上記１)の下に定義の医薬的組み合わせ。

４. 上記２)の下に定義の方法に使用するための薬剤の製造において使用するための、上記１)の下に定義の医薬的組み合わせ。

上に具体的に記載した方法における本発明の組み合わせの有用性は、動物試験方法ならびに臨床で、例えば、以下に記載の方法に従って、証明できる。

Ａ. 組み合わせ処置
適当な臨床試験は、例えば、増殖性疾患の患者におけるオープンラベル、用量漸増試験である。このような試験は、特に本発明の組み合わせの活性成分の相乗作用を証明する。乾癬または多発性硬化症に対する有益な効果が、これらの試験の結果を介して直接決定でき、それ自体当業者に既知である。このような試験は、特に、複数活性成分を使用した単剤療法および本発明の組み合わせの効果の比較に適する。好ましくは、薬剤(ａ)の投与量を最大耐量に到達するまで増加させ、そして薬剤(ｂ)を一定用量で投与する。あるいは、薬剤(ａ)を一定用量で投与し、薬剤(ｂ)の用量を増加させる。各患者は、一定用量の薬剤(ａ)を毎日、または間欠的に受ける。処置の効果は、このような試験において、例えば、６週毎の症状スコアの評価により、１２週、１８週または２４週後に決定できる。

本発明の医薬的組み合わせの投与は、本発明の組み合わせで使用した薬学的活性成分の一方のみを適用する単剤療法と比較して、例えば症状の軽減、進行遅延または阻止に関連して、有益な効果、例えば相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さらなる驚くべき効果、例えば少ない副作用、改善された生活の質または減少した罹病率をもたらす。

さらなる利点は、本発明の組み合わせの低用量を使用できることであり、例えば、投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度でも適用され、これは副作用の発生率または重症度を低下し得る。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。

本明細書で使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した複数治療剤の単一患者への投与を包含することを意味し、複数薬剤が必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与されるものではない処置レジメンも含むことを意図する。

増殖性疾患を標的とするまたは予防するのに、併用での治療的有効量で本発明の組み合わせを含む医薬組成物の提供が本発明の一つの目的である。本組成物中、薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)を一緒に、交互に、または別々に、組み合わせた単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。本単位投与形態もあまた固定された組み合わせであり得る。

本発明に従う、少なくとも２個の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)を含む、薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)の別々の投与のための医薬組成物または固定された組み合わせでの投与のための医薬組成物、すなわち単一のガレヌス組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組み合わせパートナーを単独で、例えば上記の通り、または、とりわけ経腸または非経腸適用に適する１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせで含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)に経腸投与、例えば経口投与または直腸投与、および非経腸投与するのに適する組成物である。

適当な医薬組成物は、例えば、約０.１％から約９９.９％、好ましくは約１％から約６０％の活性成分(複数もある)を含む。経腸または非経腸投与様の組み合わせ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐薬、またはアンプル剤である。他に指示がない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。個々の投与形態の独立した用量に含まれる組み合わせパートナーの単位含量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により到達できるため、それ自体有効量を構成する必要がないことは認識される。

特に、本発明の組み合わせの組み合わせパートナーの各々の治療的有効量を、同時にまたは連続しかつ任意の順番で投与でき、複数成分は別々にまたは固定された組み合わせとして投与できる。例えば、本発明に従う増殖性疾患の予防または処置方法は、同時のまたは任意の順番で連続した、併用で治療的有効量の、好ましくは相乗的有効量の、例えばここに記載の量に対応する毎日のまたは間欠的用量での、(ｉ)遊離または薬学的に許容される塩形の第一薬剤(ａ)の投与および(ii)遊離または薬学的に許容される塩形の薬剤(ｂ)の投与を含む。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、治療の経過中の異なる時点で別々に、または同時に分割されたまたは単一の組み合わせ形態で投与できる。さらに、投与なる用語は、インビボで組み合わせパートナーそれ自体に変換する組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、故に、同時または交互の処置の全てのこのようなレジメンを包含すると理解されるべきであり、用語“投与する”はそれに従い解釈されるべきである。

本発明の組み合わせで用いる各組み合わせパートナーの有効投与量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。故に、本発明の組み合わせの投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子に従い選択する。通常の技術の臨床医または医師は、本状態の進行を緩和する、回復させるまたは停止させるのに必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づくレジメンを必要とする。

薬剤(ａ)または(ｂ)の一日投与量は、もちろん、種々の因子、例えば選択化合物、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。一般に、しかしながら、満足いく結果が、１回量または分割量として、約０.０３から５mg／kg／日、特に０.１から５mg／kg／日、例えば０.１から２.５mg／kg／日の程度の１日用量で薬剤(ａを投与することにより達成される。薬剤(ａ)および薬剤(ｂ)は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤、飲溶液の形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与できる。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.０２から５０mg活性成分、通常０.１から３０mgの、例えば薬剤(ａ)または(ｂ)を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。

薬剤(ｂ)は、ヒトに０.５から１０００mgの１日投与量範囲で投与できる。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.１から５００mg活性成分を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。

本発明の医薬的組み合わせの投与は、本発明の組み合わせで使用した薬学的活性成分の一方のみを適用する単剤療法と比較して、例えば血液幹細胞の未制御の増殖の阻害、または白血病、例えばＣＭＬもしくはＡＭＬの進行、または腫瘍増殖の遅延に関連して、有益な効果、例えば相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さらなる驚くべき効果、例えば少ない副作用、改善された生活の質または減少した罹病率をもたらす。

さらなる利点は、本発明の組み合わせの低用量を使用できることであり、例えば、投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度でも適用され、これは副作用の発生率または重症度を低下し得る。これは処置すべき患者の望みおよび要求に合う。

Ｂ. 処置すべき疾患
用語“増殖性疾患”は腫瘍、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症を含むが、これらに限定されない。

用語“血液学的悪性腫瘍”は、特に白血病、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔまたはＦｌｔ−３を発現する白血病に関し、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、とりわけフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ球白血病(Ｐｈ＋ＡＬＬ)ならびにＳＴＩ５７Ｉ耐性白血病および、Ｂｃｒ−Ａｂｌ^{Ｔ３１５１}のようなイマチニブ耐性Ｂｃｒ−ａｂｌ変異を発現する細胞を含むが、これらに限定されない。

用語“固形腫瘍疾患”は、とりわけ卵巣癌、乳癌、結腸および一般に胃腸管の癌、子宮頸癌、肺癌、例えば小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫を意味する。

記載のタンパク質キナーゼ活性、とりわけ上記および下記のチロシンタンパク質キナーゼ活性を阻害する本発明の組み合わせは、故に、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用できる。タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍(例えば腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、サルコーマ、神経膠芽腫および頭頚部の多くの腫瘍、ならびに白血病)である。それらは、腫瘍の緩解をもたらすことができ、そして、腫瘍転移の形成および(微小を含む)転移の増殖を予防できる。加えて、それらは上皮過増殖(例えば乾癬)に、前立腺肥大に、およびとりわけ上皮性特性の、新生物、例えば乳癌腫の処置に使用できる。本発明の組み合わせを、数種または、とりわけ、独立したチロシンタンパク質キナーゼが関与する限り、免疫系の疾患の処置にも使用することが可能である；さらに、本発明の組み合わせは、少なくとも１種のチロシンタンパク質キナーゼ、とりわけ、具体的に記載のものから選択されるキナーゼによるシグナル伝達が関与する、中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。

慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、造血幹細胞(ＨＳＣ)中の相互にバランスの取れた染色体転座がＢｃｒ−Ａｂｌハイブリッド遺伝子を産生する。後者は、発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは細胞増殖、付着およびアポトーシスの制御に必須の役割を有する、緊密に制御されたタンパク質チロシンキナーゼをコードするが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合遺伝子は構成的に活性化されたキナーゼとしてコードされ、それは、脱制御されたクローン増殖、骨髄間質への低下した付着および変異原性刺激に対する低下したアポトーシス応答を示す表現型を産生するようにＨＳＣを形質転換し、それはより悪性の形質転換を進行的に蓄積することを可能にする。得られる顆粒球は成熟リンパ球への発達ができず、循環中に放出され、成熟細胞の欠乏と感染に対する増加した感受性に至る。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合的阻害剤が記載されており、それはキナーゼが有糸分裂および抗アポトーシス経路を活性化することを阻止し(例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５)、Ｂｃｒ−Ａｂｌ表現型細胞の死に至り、それによりＣＭＬに対する有効な治療を提供する。本発明の組み合わせは、故に、その過剰発現に関連する疾患、とりわけ白血病、例えば白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬの治療にとりわけ適する。

Claims (10)

1. ａ) 式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物、および
   ｂ) 少なくとも１種のｍＴＯＲ阻害剤：
   を含む、医薬的組み合わせ。
2. 処置を必要とする対象における増殖性疾患の処置または予防方法であって、該対象に、治療的有効量の少なくとも１種のｍＴＯＲ阻害剤および式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物を、例えば同時にまたは連続して、併用投与することを含む、方法。
3. 請求項２に記載の方法に使用するための、請求項１に記載の医薬的組み合わせ。
4. 請求項２に記載の方法に使用するための薬剤の製造に使用するための、請求項１に記載の医薬的組み合わせ。
5. 薬剤ａ)が４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬的組み合わせ。
6. ｍＴＯＲ阻害剤および式(Ｉ)のピリミジルアミノベンズアミド化合物の組み合わせを投与することを含む、白血病の処置方法。
7. ｍＴＯＲ阻害剤および４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの組み合わせを投与することを含む、白血病の処置方法。
8. ｍＴＯＲ阻害剤がＲＡＤラパマイシン(シロリムス)およびエベロリムスまたはＲＡＤ００１；ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン(ＦＫ５０６のエチル類似体)、ＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１のようなその誘導体／類似体から選択される、請求項７記載の方法。
9. 増殖性疾患の処置または予防用薬剤の製造のための、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
10. 増殖性疾患の処置または予防のための、請求項１に記載の医薬組成物の使用。