BRPI0613692A2 - combinação farmacêutica e uso da mesma - Google Patents
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Abstract
COMBINAçãO FARMACêUTICA E USO DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêuticacompreendendo: a) um composto pirimidil amino-benzamida e b) um inibidor da mTOR quinase e um método para o tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa utilizando esta combinação.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA E USO DA MESMA".
A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêuticacompreendendo um composto pirimidil amino-benzamida e um inibidor damTOR e os usos desta combinação, por exemplo, em doenças proliferativas,como, por exemplo, tumores, mielomas, ieucemias, psoríase, reestenose,esclerodermite e fibrose.
Embora existam inúmeras opções de tratamento para pacientescom doenças proliferativas, permanece sendo necessária a provisão de a-gentes antiproliferativos efetivos e seguros, além de a necessidade de seuuso preferencial em terapias combinadas.
Sumário da invenção
Foi constatado atualmente que uma combinação compreenden-do pelo menos um composto pirimidil amino-benzamida e um inibidor damTOR, por exemplo, conforme definido abaixo, exercia um efeito benéficosobre doenças proliferativas, por exemplo, tumores, mielomas, Ieucemias,psoríase, reestenose, esclerodermite e fibrose.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção refere-se ao uso de compostos pirimidil a -mino-benzamida da fórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que,
R1 representa hidrogênio, um grupo alquila inferior, alcóxi-alquilainferiores, acilóxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonil-alquilainferiores ou fenil-alquila inferior;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substi-tuída por um ou mais radicais idênticos ou diferentes do R3, uma cicloalquila,benzocicloalquila, heterociclila, um grupo arila ou um grupo heteroarila monoou bicíclico compreendendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, ou ne-nhum, no anel e nenhum ou um átomo de oxigênio e nenhum ou um átomode enxofre, grupos estes, em cada caso, sendo não substituídos ou mono oupolissubstituídos;
e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicar-bonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou Ν,Ν-dissubstituído, amina,amina mono ou dissubstituída, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila ouum grupo heteroarila mono ou bicíclico compreendendo um, dois ou três á-tomos de nitrogênio, ou nenhum, no anel e nenhum ou um átomo de oxigê-nio e nenhum ou um átomo de enxofre, grupos estes, em cada caso, sendonão substituídos ou mono ou polissubstituídos;
ou em que Ri e Ffe representam, em conjunto, um alquileno comquatro, cinco ou seis átomos de carbono, opcionalmente mono ou dissubsti-tuído por uma alquila inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxiinferior, amina, amina mono ou dissubstituída, oxo, piridila, pirazinila ou piri-midinila; um benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono; um o-xaalquileno com um oxigênio e três ou quatro átomos de carbono ou um a -zaalquileno com um nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono, em queo nitrogênio é não substituído ou substituído por uma alquila inferior, fenil-alquila inferior, alcoxicarbonil-alquila inferiores, carbóxi-alquila inferior, car-bamoíla-alquila inferior, carbamoíl N-mono ou Ν,Ν-dissubstituído-alquila infe-rior, cicloalquila, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, fenila, fenila substituída,piridinila, pirimidinila ou pirazinila;
R4 representa hidrogênio, uma alquila inferior ou halogênio;e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com-posto para o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento dedoenças dependentes de quinases.
Os termos gerais utilizados anterior e posteriormente possuempreferencialmente no contexto desta descrição os significados a seguir, ex-ceto se indicado de outra forma:
O prefixo "inferior" indica um radical com até e incluindo no má-ximo 7 átomos de carbono, especialmente até e incluindo no máximo 4 áto-mos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados comuma única ou diversas ramificações.Quando a forma no plural for utilizada para compostos, sais esimilares, deverá ser entendido que refere-se também a um único composto,sal ou similar.
Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presen-tes na configuração (R)-, (S)- ou (R1S)-, preferencialmente na configuração(R)- ou (S)-. Os compostos podem estar presentes, portanto, como misturasde isômeros ou como isômeros puros, preferencialmente como enantiôme-ros-diastereômeros puros.
A invenção refere-se também a possíveis tautômeros dos com-postos da fórmula I.
Uma alquila inferior é preferencialmente uma alquila contendo de1 a 7 inclusive, preferencialmente de 1 a 4 inclusive, sendo este linear ouramificado; preferencialmente, a alquila inferior é butila, como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, como n-propila ou isopropila, etila ou me-tila. Preferencialmente o alquila inferior é um grupo metila, propila ou terc-butila.
Uma acila inferior é preferencialmente formila ou alquilcarbonilainferior, particularmente uma acetila.
Um grupo arila é um radical aromático que é ligado à moléculapor meio de uma ligação localizada em um átomo de carbono da cadeia a-romática do radical. Em uma concretização preferida, o arila é um radicalaromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenila, naf-tila, tetrahidronaftila, fluorenila ou fenantrenila, sendo este não substituído ousubstituído por um ou mais, preferencialmente por até três, especialmentepor um ou dois substituintes, especialmente selecionados por amina, aminomono ou dissubstituída, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída,alquenila inferior, alquinila inferior, fenila, hidróxi, hidróxi eterificado ou esteri-ficado, nitro, ciano, carbóxi, carbóxi esterificado, alcanoíla, benzoíla, carba-moíla, carbamoíla N-mono ou Ν,Ν-dissubstituído, aminidino, guanidino, ureí-do, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfenil-tio inferior, alquilsulfinila inferior, fenilsulfinila, fenil-alquilsulfinila inferior, al-quilfenilsulfinila inferior, alquilsulfonila inferior, fenilsulfonila, fenil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila inferior, halogênio-alquilmercaptoinferior, halogênio-alquilsulfonila inferior, como especialmente trifluormeta-nossulfonila, dihidroxibora (B-(OH)2), heterociclila, um grupo heteroarila mo·no ou bicíclico e um dióxi alquileno inferior ligado nos átomos de C adjacen-tes do anel, como dióxi metileno. A arila é mais preferencialmente fenila, naf-tila ou tetrahidronaftila, as quais, em cada caso, não são substituídas ou sãosubstituídas independentemente por um ou dois substituintes selecionadosdo grupo compreendendo halogênio, especialmente o flúor, cloro ou bromo,hidróxi, hidróxi eterificado por um grupo alquila inferior, por exemplo, pelometila, por um halogênio-alquila inferior como, por exemplo, trifluormetila oupor fenila, alquileno dióxi inferior ligado a dois átomos de C adjacentes, porexemplo, metileno dióxi, alquila inferior, por exemplo, metila ou propila; halo-gênio-alquila inferior, por exemplo, trifluormetila, hidróxi-alquila inferior, porexemplo, hidroximetila ou 2-hidróxi-2-propila; um alcóxi-alquila inferiores, porexemplo, metoximetila ou 2-metoxietila; alcoxicarbonil-alquila inferiores, porexemplo, metoxicarbonilmetila; alquinila inferior, como 1-propinila; carbóxiesterificado, especialmente, alcoxicarbonila inferior, por exemplo, metoxicar-bonila, n-propróxi-carbonila ou iso-propóxi-carbonila; carbamoíla N-monossubstituída, particularmente, carbamoíla monossubstituída por alquilainferior, por exemplo, metila, n-propila ou isopropila; amina, alquilamino infe-rior, por exemplo, metilamino; dialquilamino inferior, por exemplo, dimetila-mino ou dietilamino; alquileno-amino inferior, por exemplo, pirrolidino ou pi-peridino; oxaalquilenoamino inferior, por exemplo, morfolino, azaalquilenoa-mino inferior, por exemplo, piperazino, acilamino, por exemplo, acetilaminoou benzoilamino; alquilssulfonila inferior, por exemplo, metilssulfonila, sulfa-moíla, ou fenilsulfonila.
Um grupo cicloalquila é preferencialmente ciclopropila, ciclopen-tila, ciclohexila ou cicloheptila, os quais podem ser não substituídos ou subs-tituídos por um ou mais, especialmente por um ou dois, substituintes sele-cionados do grupo definido acima como substituintes para arila, mais prefe-rencialmente por alquila inferior, como metila, alcóxi inferior, como metóxi ouetóxi, ou hidróxi, e ainda por oxo ou fundido a um anel benzeno, como ben-zociclopentila ou benzociclohexila.
Alquila substituída é uma alquila conforme definida no final, es-pecialmente alquila inferior, preferencialmente metila; quando pode estarpresente um ou mais, especialmente até três, substituintes primariamenteselecionados do grupo composto por halogênio, especialmente flúor, amina,N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior,hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior e fenil-alcoxicarbonila inferior.O trifluormetila é especialmente preferido.
Amina mono ou dissubstituída é especialmente uma amina subs-tituída por um ou dois radicais selecionados independentemente um do outroda alquila inferior, como metila; hidróxi-alquila inferior, como 2-hidroxietila;alcóxi-alquila inferiores, como metóxi etila; fenil-alquila inferior, como benzilaou 2-feniletila; alcanoíla inferior, como acetila; benzoíla; benzoíla substituída,em que o radical fenila é especialmente substituído por um ou mais substitu-intes, preferencialmente um ou dois, selecionados dentre nitro, amina, halo-gênio, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbó-xi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior e carbamoíla; e fenil-alcoxicarbonila inferior, em que o radical fenila é não substituído ou especi-almente substituído por um ou mais substituintes, preferencialmente um oudois, selecionados dentre nitro, amina, halogênio, N-alquilamino inferior,Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior,alcanoíla inferior e carbamoíla; sendo preferencialmente N-alquilamino infe-rior, como N-metilamino, hidróxi-alquilamino inferior, como 2-hidroxietilaminoou 2-hidroxipropila, alcóxi alquila inferiores, como metóxi etila, fenil-alquilamino inferior, como benzilamino, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-fenil-alquil inferior-N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilfenilamino inferior, alcanoi-lamino inferior, como acetilamino ou um substituinte selecionado do grupocompreendendo benzoilamino e fenil-alcoxicarbonilamino inferior, em que oradical fenila, em cada caso, é não substituído ou especialmente substituídopor nitro ou amina, ou também por halogênio, amina, N-alquilamino inferior,Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior,alcanoíla inferior, carbamoíla ou amina carbonilamino. Amina dissubstituídaé também um alquileno-amino inferior, por exemplo, pirrolidino, 2-oxo-pirrolidino ou piperidino; oxaalquileno-amino inferior, por exemplo, morfolino,ou um azaalquileno-amino inferior, por exemplo, piperazino ou N-piperazinosubstituído, como N-metilpiperazino ou N-metoxicarbonilpiperazino.
Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especi-almente flúor, cloro ou bromo.
Hidróxi eterificado é especialmente um C8-C2oalquilóxi, como n-decilóxi, um alcóxi inferior (preferido), como metóxi, etóxi, isopropilóxi outerc-butilóxi, um fenil-alcóxi inferior, como benzilóxi, fenilóxi, um halogênio-alcóxi inferior, como trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou 1,1,2,2,-tetrafluoretóxi, ou um alcóxi inferior que é substituído por uma heteroarilamono ou bicíclica compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio, prefe-rencialmente um alcóxi inferior substituído por imidazolila, como 1 H-imidazol-1-ila, pirrolila, um benzimidazolila, como 1-benzimidazolila, um piridila, espe-cialmente 2, 3 ou 4-piridila, uma pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila,pirazinila, um isoquinolinila, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, indoli-la ou tiazolila.
Hidróxi esterificado é especialmente um alcanoilóxi inferior, ben-zoilóxi, alcoxicarbonilóxi inferior, como terc-butoxicarbonilóxi ou um fenil-alcoxicarbonilóxi inferior, como benziloxicarbonilóxi.
Carbóxi esterificado é especialmente uma alcoxicarbonila inferi-or, como terc-butoxicarbonila, isopropoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxi-carbonila, fenil-alcoxicarbonila inferior ou feniloxicarbonila.
Alcanoíla é primariamente uma alquilcarbonila, especialmenteuma alcanoíla inferior, por exemplo, acetila.
Carbamoíla N-mono ou Ν,Ν-dissubstituída é substituída especi-almente por um ou dois substituintes, selecionados independentemente den-tre alquila inferior, fenil-alquila inferior e hidróxi-alquila inferior, ou alquilenoinferior, oxalquileno inferior ou azalquileno inferior, opcionalmente substituídono átomo terminal de nitrogênio.
Um grupo heteroarila mono ou bicíclico compreendendo um,dois, três ou nenhum átomo de nitrogênio no anel e nenhum ou um átomo deoxigênio e nenhum ou um átomo de enxofre, grupos estes que em cada ca-so não são substituídos ou são mono ou polissubstituídos, refere-se a umaporção heterocíclica cujo anel de ligação do radical heteroarila ao resto damolécula na fórmula I é não saturado, sendo preferencialmente um tipo deanel de ligação em que pelo menos um átomo de carbono do anel de liga-ção, porém opcionalmente de qualquer parte anelada, é substituído por umheteroátomo selecionado do grupo constituído por nitrogênio, oxigênio e en-xofre; em que o anel de ligação possui preferencialmente de 5 a 12 átomosno anel, mais preferencialmente 5 ou 6 átomos, e que pode ser não substitu-ido ou substituído por um ou mais substituintes, especialmente um ou dois,selecionados do grupo definido acima como substituintes para arila, maispreferencialmente por uma alquila inferior como metila, um alcóxi inferiorcomo metóxi ou etóxi, ou hidróxi. Preferencialmente o grupo heteroarila mo-no ou bicíclico é selecionado por 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, benzimida-zolila, pirazolila, indazolila, purinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila,quinazonila, quinolinila, pteridinila, indolizinila, 3H-indolila, indolila, isoindolila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila,benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Mais preferencialmente, o grupo heteroa-rila mono ou bicíclico é selecionado do grupo composto por pirrolila, imidazo-lila, como 1 H-imidazol-1-ila, benzimidazolila, como 1-benzimidazolila, indazo-lila, especialmente 5-indazolila, piridila, especialmente 2, 3 ou 4-piridila, piri-midinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente3-isoquinolinila, quinolinila, especialmente 4 ou 8-quinolinila, indolila, especi-almente 3-indolila, tiazolila, benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Em umaconcretização preferida da invenção, o radical piridila é substituído por hidró-xi na posição orto em relação ao átomo de nitrogênio e, dessa forma, estápresente, pelo menos parcialmente, na forma do tautômero correspondenteque é a piridin-(1 H)2-ona. Em outra concretização preferida, o radical pirimi-dinila é substituído por hidróxi tanto na posição 2 como na 4, estando dessaforma presente sob diversas formas tautoméricas, por exemplo, como pirimi-dina-(1 H,3H)2,4-diona.Heterociclila é especialmente um sistema heterocíclico compostopor cinco, seis ou sete membros com um ou dois heteroátomos selecionadosdo grupo compreendido por nitrogênio, oxigênio e enxofre, podendo este sernão saturado ou total ou parcialmente saturado, além de não ser substituídoou substituído especialmente por um alquila inferior como metila, fenil-alquilainferior, como benzila, oxo ou heteroarila, como 2-piperazinila; heterociclila éespecialmente 2 ou 3-pirrolidinila, 2-oxo-5-pirrolidinila, piperidinila, N-benzil-4-piperidinila, N-alquil inferior-4-piperidinila, N-alquil inferior-piperazinila, mor-folinila, por exemplo, 2 ou 3-morfolinila, 2-oxo-1H-azepin-3-ila, 2-tetrahidro-furanila ou 2-metil-1,3-dioxolan-2-ila.
Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos da fórmula I.
Estes sais são formados, por exemplo, sob a forma de sais deácidos adicionados, preferencialmente de ácidos orgânicos ou inorgânicosde compostos da fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especial-mente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequadossão, por exemplo, ácidos de halogênios como ácido clorídrico, ácido sulfúri-co ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidoscarboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, como por exemplo ácidoacético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodeca-nóico, ácido glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido a-dípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácidotartárico, ácido cítrico, aminoácidos como ácido glutâmico ou ácido aspárti-co, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclohexa-nocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico,ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico,ácido cinâmico, ácido metano ou etano sulfônico, ácido 2-hidroxietanossul-fônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2, 3 ou 4-metilbenzeno sulfônico, ácido metil sulfúrico, ácido etil sulfúrico, ácido dode-cil sulfúrico, ácido N-ciclohexil sulfâmico, ácido N-metil, N-etil ou N-propilsulfâmico ou outros ácidos orgânicos protônicos como o ácido ascórbico.Na presença de radicais negativamente carregados, como car-bóxi ou sulfo, os sais podem ser formados também com bases, por exemplo,sais de metal ou amônia, como sais de metal álcali ou de metal alcalino ter-roso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais deamônia com amônia ou aminas orgânicas adequadas como monoaminasterciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases hete-rocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
Quando houver presente um grupo básico e um grupo ácido namesma molécula, um composto da fórmula I pode formar também sais internos.
Para fins de isolamento ou purificação, podem ser utilizadostambém sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou per-cloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveisou compostos livres são empregados (quando aplicáveis na forma de prepa-rados farmacêuticos), e estes são, por conseguinte, os preferidos.
Em vista da estreita relação entre os novos compostos na formalivre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem serutilizados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificaçãodos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres, feita anteri-or ou posteriormente no presente, deverá ser entendida como se referindotambém aos sais correspondentes, conforme for apropriado e expediente.
Compostos abrangidos pelo escopo da fórmula I e o processopara sua produção são expostos na patente WO 04/005281, publicada em15 de janeiro de 2004, a qual é aqui incorporada por referência no presentepedido de patente. Um composto preferido é o 4-metil-3[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino-A/-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)fenil]benzamida.
Combinações da presente invenção incluem compostos que têmcomo alvo diminuir ou inibir a atividade/função da serina/treonina mTOR qui-nase. Estes compostos serão referidos como "inibidores da mTOR" e inclu-em, entre outros, compostos, proteínas ou anticorpos que têm como alvo ouque inibem membros da família da mTOR quinase, por exemplo, RAD, ra-pamicina (sirolimus) e derivados/análogos destes, como everolimus ouRAD001. O Sirolimus é conhecido também pelo nome RAPAMUNE, e evero-limus ou RAD001 pelo nome CERTICAN. Outros compostos, proteínas ouanticorpos que têm como alvo ou que inibem membros da família mTORquinase incluem CCI-779, ABT578, SAR543 e ascomicina que é um análogoetílico da FK506. Também estão incluídos o AP23573 e AP23841 da Ariad.
Inibidores adequados da mTOR incluem, por exemplo:
I. Rapamicina que é um macrolídeo lactâmico imunossupressorproduzido pelo Streptomvces hygroscopicus.
II. Derivados da rapamicina como:
a. rapamicina substituída, por exemplo rapamicina 40-0-substituída, por exemplo, conforme descrita nas patentes US 5.258.389, WO94/09010, WO 92/05179, US 5.118.677, US 5.118.678, US 5.100.883, US5.151.413, US 5.120.842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 e WO95/14023, todas as quais são incorporadas aqui por referência.
b. uma rapamicina 16-O-substituída, por exemplo, conformedescrita nas patentes WO 94/02136, WO 95/16691 e WO 96/41807, sendo oconteúdo destas incorporado aqui por referência.
c. uma rapamicina 32-hidrogenada, por exemplo, conforme des-crita nas patentes WO 96/41807 e US 5.256.790, incorporadas aqui por refe-rência.
d. Derivados preferidos da rapamicina são compostos da fórmula Iem que,
R1 é CH3 ou C3-6alquinila,
R2 é H ou -CH2-CH2-OH, 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propa-noíla ou tetrazolila e X é =0, (H,H) ou (Η,ΟΗ), ressaltando que R2 é diferentede H quando X for =0 e R for CH3, ou um pró-fármaco deste quando R2 for -CH2-CH2-OH, por exemplo, um éter fisiologicamente hidrolisável deste.Compostos da fórmula I são expostos, por exemplo, nas paten-tes WO 94/09010, WO 95/16691 ou WO 96/41807, as quais são aqui incor-poradas por referência. Eles podem ser preparados conforme exposto ou poranalogia aos procedimentos descritos nestas referências.
Compostos preferidos são 32-desoxirrapamicina, 16-pent-2-ini-lóxi-32-desoxirrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S)-dihidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e, mais preferen-cialmente, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, exposta no exemplo 8 na patenteWO 94/09010.
Derivados da rapamicina particularmente preferidos da fórmula Isão 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 40-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpro-panoato]-rapamicina (também denominado CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também denominado ABT578), 32-desoxirrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S)-dihidro-rapamicina ou TAFA-93.
f. Derivados da rapamicina incluem também os assim chamadosanálogos da rapamicina, por exemplo, conforme expostos nas patentes WO98/02441 e WO 01/14387, por exemplo, AP23573, AP23464 ou AP23841.
Foi constatado que a rapamicina e derivados desta têm, combase em observação de sua atividade, por exemplo, a ligação com a macro-filina-12 (conhecida também como proteína de ligação FK-506 ou FKBP-12),por exemplo, conforme descrito nas patentes WO 94/09010, WO 95/16691ou WO 96/41807, podem ser úteis por exemplo como imunossupressores,por exemplo, no tratamento de rejeição aguda de aloenxerto.
III. Ascomicina que é um análogo etílico da FK506.
Em cada caso acima em que tiverem sido feitas citações a pedi-dos de patentes, o objeto em questão relacionado aos compostos é aqui in-corporado no presente pedido por referência. Da mesma forma são incluídosos sais farmaceuticamente aceitáveis destes, os racematos, diastereoisôme-ros, enantiômeros e os tautômeros correspondentes, bem como, quandohouver, as modificações de cristais correspondentes dos compostos expos-tos acima, por exemplo, solvatos, hidratos e polimorfos, os quais são expos-tos nas mesmas. Os compostos utilizados como ingredientes ativos nascombinações da invenção podem ser preparados e administrados conformedescrito nos documentos citados, respectivamente. Também incluído no es-copo desta invenção, há a combinação de mais de dois ingredientes ativosdistintos, conforme estipulado acima, ou seja, uma combinação farmacêuticadentro do escopo desta invenção poderia incluir três ingredientes ativos oumais.
De acordo com os achados particulares da presente invenção, éprovido:
1. Uma combinação farmacêutica compreendendo:
a) um composto pirimidil amino-benzamida da fórmula (I);- e
b) pelo menos um inibidor da mTOR.
2. Um método para tratamento ou prevenção de doença prolife-rativa em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a co-administração para o referido indivíduo, por exemplo, concomitantemente ouem seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compostopirimidil-amino-benzamida da fórmula (I) e de um inibidor da mTOR, por e-xemplo, conforme exposto acima.
Exemplos de doenças proliferativas incluem, entre outras, tumo-res, leucemias, psoríase, reestenose, esclerodermite e fibrose. O tratamentode leucemias é especialmente preferido, como de LMC e leucemias resisten-tes ao imatinibe (Gleevec® ou STI571).
3. Uma combinação farmacêutica conforme definida abaixo de 1)acima, por exemplo, para uso em um método conforme definido abaixo de 2)acima.
4. Uma combinação farmacêutica conforme definida abaixo de 1)acima para uso no preparo de um medicamento a ser utilizado em um méto-do conforme definido abaixo de 2) acima.
A utilidade da combinação da invenção em um método conformeespecificado acima no presente, pode ser demonstrada em métodos de tes-tes em animais, bem como na clínica, por exemplo, de acordo com os méto-dos descritos posteriormente.
A. Tratamento CombinadoEstudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos clínicosabertos de escalonamento de dose em pacientes com doenças proliferati-vas. Estes estudos comprovam, particularmente, o sinergismo dos ingredien-tes ativos da combinação da invenção. Os efeitos benéficos sobre a psoría-se ou esclerose múltipla podem ser determinados diretamente por meio dosresultados destes estudos que são conhecidos para os versados na técnica.Estes estudos são particularmente adequados para comparar os efeitos deuma monoterapia com os ingredientes ativos e uma combinação da inven-ção. Preferencialmente, a dose do agente (a) é escalonada até que a DoseMáxima Tolerada seja atingida, e o agente (b) é administrado em uma dosefixa. Alternativamente, o agente (a) é administrado em uma dose fixa e adose do agente (b) é escalonada. Cada paciente recebe doses do agente (a)diariamente ou de forma intermitente. A eficácia do tratamento pode ser de-terminada em estudos como estes após, por exemplo, 12, 18 ou 24 semanasavaliando-se pontuações de sintomas a cada 6 semanas.
A administração de uma combinação farmacêutica da invençãotem como resultado não só um efeito benéfico, por exemplo, um efeito tera-pêutico sinergístico em relação, por exemplo, ao alívio, atraso na progressãoou inibição dos sintomas, como também efeitos benéficos surpreendentescomo, por exemplo, menos efeitos colaterais, melhora na qualidade de vidaou diminuição de morbidade, em comparação a uma monoterapia que aplicasomente um dos ingredientes farmaceuticamente ativos utilizados na combi-nação da invenção.
Um outro benefício, por exemplo, é que doses mais baixas dosingredientes ativos da combinação da invenção podem ser utilizadas, alémde as doses poderem ser muitas vezes não só menores, mas também seremaplicadas com menos freqüência, o que pode diminuir a incidência ou gravi-dade de efeitos colaterais. O mesmo de acordo com os desejos e necessi-dades dos pacientes a serem tratados.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada", ousimilares, conforme utilizados aqui, visam englobar a administração dos a-gentes terapêuticos selecionados para um único paciente e pretendem inclu-ir regimes de tratamento nos quais os agentes não são administrados ne-cessariamente pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
Um dos objetivos desta invenção é prover uma composição far-macêutica compreendendo uma quantidade, a qual é ao mesmo tempo tera-peuticamente efetiva contra doenças proliferativas ou em sua prevenção.Nesta composição, o agente (a) e agente (b) podem ser administrados jun-tos, um após o outro ou separadamente em uma forma combinada de apre-sentação de dose unitária ou em duas formas de apresentação de dose uni-tária. A forma de apresentação de dose unitária pode ser também uma com-binaçãofixa.
As composições farmacêuticas para administração separada doagente (a) e agente (b) ou para a administração em uma combinação fixa,isto é, uma única composição galênica compreendendo, pelo menos, os doiscomponentes (a) e (b) que formam o par da combinação, de acordo com ainvenção, podem ser preparadas de maneira por si só conhecida e são a-quelas adequadas para administração enteral, como oral ou retal, e parente-ral para mamíferos (animais de sangue quente), incluindo seres humanos,compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menosum único par da combinação farmacologicamente ativo, por exemplo, con-forme indicado acima, ou em combinação com um ou mais veículos ou dilu-entes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplica-ção enteral ou parenteral.
Composições farmacêuticas adequadas contêm, por exemplo,em torno de 0,1% a aproximadamente 99,9%, preferencialmente em tornode 1% a aproximadamente 60%, do(s) ingrediente(s) ativo(s). Preparadosfarmacêuticos para a terapia combinada de administração enteral ou paren-teral são, por exemplo, aquelas de doses unitárias como comprimidos reves-tidos por açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, ou ampolas. Senão indicado de outra forma, estes são preparados de maneira por si só co-nhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura,granulação, revestimento com açúcar, processos de dissolução ou Iiofiliza-ção. Será apreciado que o conteúdo de cada par combinado contido em umadose individual de cada forma de dosagem não necessita por si só constituiruma quantidade efetiva, uma vez que a quantidade efetiva necessária podeser atingida pela administração de diversas doses unitárias.
Particularmente, uma quantidade terapeuticamente efetiva decada par da combinação da invenção pode ser administrada simultaneamen-te ou em seqüência, e em qualquer ordem, e os componentes podem seradministrados separadamente ou sob a forma de uma combinação fixa. Porexemplo, o método de prevenção ou tratamento de doenças proliferativas,de acordo com a invenção, pode compreender (i) administração do primeiroagente (a) em uma forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e (ii)administração de um agente (b) em uma forma livre ou de sal farmaceutica-mente aceitável, simultaneamente ou em qualquer ordem de seqüência, emquantidades conjunta e terapeuticamente efetivas, preferencialmente emquantidades efetivas em sinergia, por exemplo, em doses diárias ou intermi-tentes, correspondentes às quantidades descritas aqui. O par de combina-ção individual da combinação da invenção pode ser administrado separada-mente em tempos diferentes no decorrer da terapia ou concomitantementeem formas de combinação divididas ou isoladas. Ademais, o termo adminis-tração abrange também o uso de um pró-fármaco de um componente dacombinação que é convertido in vivo para o referido componente da combi-nação. Portanto, deverá ser entendido que esta invenção inclui também to-dos os regimes de tratamento simultâneos ou alternados, e o termo "admi-nistração" deverá ser interpretado de acordo.
As doses efetivas de cada componente combinado, empregadona combinação da invenção, podem variar dependendo do composto emparticular ou composição farmacêutica empregada, do modo de administra-ção, da condição que está sendo tratada, da gravidade da condição que estásendo tratada. Dessa forma, o regime de dose da combinação da invenção éselecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo a via deadministração e a função renal e hepática do paciente. Um clínico ou médicode capacidade comum pode determinar prontamente e prescrever a quanti-dade efetiva dos ingredientes ativos isolados necessária para aliviar, conterou interromper o progresso da condição. A precisão ideal para se atingir aconcentração dos ingredientes ativos na faixa que leva à eficácia sem toxici-dade requer um regime que tenha como base a cinética dos ingredientesativos aos locais direcionados.
As doses diárias do agente (a) ou (b) variarão, evidentemente,na dependência de uma variedade de fatores, por exemplo, o composto es-colhido, a condição em particular a ser tratada e o efeito desejado. De ma-neira geral, são obtidos resultados satisfatórios na administração do agente(a) em doses diárias da ordem de cerca de 0,03 a 5 mg/kg por dia, particu-larmente de 0,1 a 5 mg/kg por dia, por exemplo, de 0,1 a 2,5 mg/kg por dia,sob a forma de dose única ou em doses divididas. O agente (a) e agente (b)podem ser administrados por qualquer via convencional, particularmente porvia enteral, por exemplo, por via oral, por exemplo, na forma de comprimi-dos, cápsulas, soluções orais ou por via parenteral, por exemplo, na formade soluções ou suspensões injetáveis. Formas adequadas de doses unitá-rias, para administração oral, compreendem de cerca de 0,02 a 50 mg deingrediente ativo, geralmente de 0,1 a 30 mg, por exemplo, do agente (a) ou(b), juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamenteaceitáveis para os mesmos.
O agente (b) pode ser administrado para um ser humano emuma dose diária que varia de 0,5 a 1000 mg. Formas adequadas de doseunitária para administração oral compreendem de cerca de 0,1 a 500 mg deingrediente ativo, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farma-ceuticamente aceitáveis para o mesmo.
A administração de uma combinação farmacêutica da invençãoresulta não só em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêuticosinergístico, por exemplo, em relação à inibição da proliferação não reguladade células-tronco hematológicas ou o retardo da progressão de leucemias,como CML ou AML, ou do crescimento de tumores, porém também de efei-tos benéficos surpreendentes adicionais, por exemplo, menos efeitos colate-rais, melhora de qualidade de vida ou diminuição de morbidade, em compa-ração a uma mono terapia que aplica somente um dos ingredientes farma-ceuticamente ativos utilizados na combinação da invenção.
Um outro efeito benéfico, por exemplo, é se possível utilizar do-ses mais baixas dos ingredientes ativos da combinação da invenção, é queas doses podem muitas vezes não só ser menores, mas também ser aplica-das com menos freqüência, ou podem ser utilizados de forma a diminuir aincidência de efeitos colaterais. Tudo isso está de acordo com os desejos enecessidades dos pacientes a serem tratados.
B. Doenças a serem tratadas
O termo "doença proliferativa" inclui, entre outros, tumores, pso-ríase, reestenose, esclerodermite e fibrose.
O termo "malignidade hematológica" refere-se particularmente aleucemias, especialmente aquelas que expressam Bcr-Abl, c-Kit ou Fit-3, einclui, entre outras, leucemia mielóide crônica (CML) e leucemia linfocíticaaguda (ALL), especialmente a leucemia linfocítica aguda com cromossomoPhiladelphia positivo (Ph + ALL), bem como leucemias resistentes a STI571e células que expressam mutações Bcr-abl, resistentes a imatinibe, comoBcr-Abl1"3151.
O termo "doença de tumor sólido" significa especialmente câncerovariano, câncer de mama, câncer do colo e geralmente do trato gastrointesti-nal, câncer da cérvice, câncer de pulmão, por exemplo, câncer de pulmão decélulas pequenas e câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ca-beça e pescoço, câncer de bexiga, câncer da próstata ou sarcoma de Kaposi.
As combinações de acordo com a invenção que inibem as ativi-dades da proteína quinase mencionada, especialmente tirosina proteína qui-nases, mencionadas acima e abaixo, podem, por conseguinte, ser utilizadasno tratamento de doenças dependentes de proteínas quinases. As doençasdependentes de proteína quinases são especialmente doenças proliferati-vas, tumores preferencialmente benignos ou especialmente malignos (porexemplo, carcinoma dos rins, fígado, glândulas adrenais, bexiga, mama, es-tômago, ovários, colo, reto, próstata, pâncreas, pulmões, vagina ou tiróide,sarcoma, glioblastomas e numerosos tumores do pescoço e cabeça, bemcomo leucemias). Elas são capazes de promover a regressão de tumores eimpedir a formação de metástases do tumor e o crescimento de metástases(além de micrometástases). Ademais, podem ser utilizadas na hiperprolifera-ção epidérmica (por exemplo, psoríase), na hiperplasia da próstata e no tra-tamento de neoplasias, especialmente as de caráter epitelial, por exemplo,carcinoma mamário. É possível também utilizar as combinações da presenteinvenção no tratamento de doenças do sistema imunológico, na medida emque várias ou, especialmente, tirosina proteína quinases individualizadasestejam envolvidas; além disso, as combinações da presente invenção po-dem ser utilizadas também no tratamento de doenças do sistema nervosocentral ou periférico quando a transmissão de sinal por pelo menos uma tiro-sina proteína quinase, especialmente selecionada daquelas especificamentemencionadas acima, estiver envolvida.
Na leucemia mielóide crônica (CML), uma translocação cromos-sômica reciprocamente equilibrada nas células-tronco hematopoéticas(HSCs) produz o gene híbrido Bcr-Abl. Este codifica a proteína de fusão on-cogênica Bcr-Abl. Enquanto que a ABL codifica uma tirosina proteína quina-se rigorosamente regulada e que desempenha um papel fundamental naregulação da proliferação celular, aderência e apoptose, o gene da fusãoBcr-Abl codifica uma quinase estruturalmente ativada que transforma HSCs,levando à produção de um fenótipo com proliferação clonal não regulada,redução da capacidade de aderência ao estroma da medula óssea e diminu-ição dai resposta apoptótica a estímulos mutagênicos, permitindo que ocorrao acúmulo progressivo de transformações mais malignas. Os granulócitosresultantes não conseguem se desenvolver em linfócitos maduros e são Iibe-rados na circulação, levando a uma deficiência das células maduras e au-mento da susceptibilidade à infecção. Foram descritos inibidores de Bcr-Ablque competem por ATP e impedem que a quinase ative vias mitogênicas e an-tiapoptóticas (por exemplo, P-3 quinase e STAT5), levando à morte das célulascom fenótipo Bcr-Abl e, desse modo, provendo uma terapia eficaz contra CML.
As combinações da presente invenção são, portanto, especialmente apropria-das para a terapia de doenças relacionadas com sua superexpressão, especi-almente leucemias, como as leucemias, por exemplo, CML ou ALL.
Claims (10)
1. Combinação farmacêutica caracterizada pelo fato de quecompreende:a) um composto pirimidil amino-benzamida da fórmula (I) eb) pelo menos um inibidor da mTOR.
2. Método de tratamento ou prevenção de uma doença prolifera-tiva em um indivíduo que necessita o mesmo, caracterizado pelo fato de quecompreende a co-administração para o referido indivíduo, por exemplo, con-comitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente efe-tiva de pelo menos um inibidor da mTOR e um composto pirimidil amino-benzamida da fórmula (I).
3. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que é para uso em um método como definido nareivindicação 2.
4. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1caracterizada pelo fato de que é para uso no preparo de um medicamentopara ser utilizado em um método como definido na reivindicação 2.
5. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1caracterizada pelo fato de que o agente (a) é selecionado dentre 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/S/-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)fenil]benzamida.
6. Método de tratamento de leucemia caracterizado pelo fato deque compreende a administração de um inibidor da mTOR e um compostopirimidil amino-benzamida da fórmula (I).
7. Método de tratamento de leucemia caracterizado pelo fato deque compreende a administração de um inibidor da mTOR e 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)fenil]benzamida.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o inibidor da mTOR é selecionado dentre RAD rapamicina (siro-limus) e derivados/análogos desta, como everolimus ou RAD001, CCI-779,ABT578, SAR543, ascomicina (um análogo etílico da FK506), AP23573 eΑΡ23841.
9. Uso de uma combinação farmacêutica, como definida na rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medi-camento para o tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa.
10. Uso de uma combinação farmacêutica, como definida na rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento ou preven-ção de uma doença proliferativa.
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