SK287489B6 - Kombinácia inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy a derivátu epotilónu, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie - Google Patents

Kombinácia inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy a derivátu epotilónu, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287489B6
SK287489B6 SK1071-2003A SK10712003A SK287489B6 SK 287489 B6 SK287489 B6 SK 287489B6 SK 10712003 A SK10712003 A SK 10712003A SK 287489 B6 SK287489 B6 SK 287489B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
combination
formula
alkyl group
Prior art date
Application number
SK1071-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10712003A3 (sk
Inventor
Elisabeth Buchdunger
Carl-Henrik Heldin
Arne �Stman
Kristian Pietras
Terence O'reilly
John David Rothermel
Peter Traxler
Markus Wartmann
Ralf Brandt
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0104840.4A external-priority patent/GB0104840D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK10712003A3 publication Critical patent/SK10712003A3/sk
Publication of SK287489B6 publication Critical patent/SK287489B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisuje sa kombinácia obsahujúca (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy, výhodne imatinib, a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRN, kde RN znamená atóm vodíka alebo C1-C7 alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo C1-C7 alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, a prípadne aspoň jeden farmaceuticky prijateľný nosič. Účinné látky (a) a (b) sú v kombinácii prítomné vo voľnej forme alebo vo forme farmaceuticky prijateľnej soli, pričom kombinácia je určená na súbežné, oddelené alebo postupné použitie. Opísané sú tiež farmaceutické kompozície a obchodné balenie obsahujúce uvedenú kombináciu účinných látok, a použitie tejto kombinácie na prípravu liečiv na oddialenie progresie alebo na liečenie proliferatívneho ochorenia, ako je nádorové ochorenie.

Description

Predložený vynález sa týka farmaceutickej kombinácie, ktorá obsahuje (a) inhibítor PDGF receptora vej tyrozínkinázy, a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I) a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič na súbežnú, oddelenú alebo postupnú aplikáciu, najmä na oddialenie progresie alebo liečenie proliferatívneho ochorenia, obzvlášť pevného nádorového ochorenia; farmaceutickej kompozície obsahujúcej takúto kombináciu; použitia takejto kombinácie liečiva na liečenie proliferatívneho ochorenia; obchodného balenia alebo produktu obsahujúceho takúto kombináciu ako kombinovaného prípravku na súbežnú, oddelenú alebo postupnú aplikáciu; a spôsobu liečenia teplokrvného živočícha, najmä človeka.
Doterajší stav techniky
O fosforylácii proteínov je už dlho známe, že predstavuje dôležitý stupeň regulácie diferenciácie a proliferácie buniek. Fosforylácia je katalyzovaná proteínkinázami, ktoré sa delia na serín/treonínkinázy a tyrozínkinázy. PDGF receptor aEGF receptor patria do skupiny receptorových tyrozínkináz. STI571 aSTI571B znižujú aktivitu PDGF receptorovej tyrozínkinázy. PKI166 a IRESSA(tm) sú príkladmi zlúčenín, ktoré znižujú aktivitu EGF.
Stabilizačný účinok epotilónov na mikrotubuly sa prvý raz opísal vBollag a kol., Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Vhodný liečebný režim pre rozličné typy nádorov, najmä nádorov, ktoré vzdorujú liečeniu inými chemoterapeutikami, najmä prípravkom TAXOL™, je opísaný v dokumente WO 99/43320.
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že antiproliferatívny účinok, to znamená účinok v zmysle oddialenia progresie alebo liečenia proliferatívneho ochorenia definovanej kombinácie, je vyšší ako účinok, ktorý je možné dosiahnuť ľubovoľným typom kombinačných partnerov samotných, to znamená vyšší ako účinok monoterapie pomocou len jedného z definovaných kombinačných partnerov (a) a (b). Zistilo sa najmä, že účinok kombinačného partnera (b) je zosilňovaný v prítomnosti inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy.
Preto sa predložený vynález týka kombinácie, ako je kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy, najmä N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín (STI571) alebo jeho monomesylátovú soľ a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom
A znamená O alebo skupinu NRn, kde
Rn znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky (a) a (b) prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič; na súbežnú, oddelenú alebo postupnú aplikáciu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O, R znamená atóm vodíka a Z znamená O, je známa ako epotilón A; zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O, R znamená metylovú skupinu a Z znamená O, je známa ako epotilón B; zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O, R znamená atóm vodíka a Z znamená väzbu, je známa ako epotilón C; zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O, R znamená metylovú skupinu a Z znamená väzbu, je známa ako epotilón D.
Termín „kombinovaný prípravok“, ako je tu použitý, definuje najmä „súpravu z častí“ v tom zmysle, že je možné kombinačných partnerov (a) a (b), ako sú definované skôr, dávkovať nezávisle alebo s použitím rôznych fixných kombinácií určitých množstiev kombinačných partnerov (a) a (b), to znamená súbežne alebo v rôznych časových okamihoch. Časti súpravy z častí je potom možné napríklad podávať súbežne alebo chronologicky odstupňované, to znamená v rôznych časových okamihoch a v rovnakých alebo rozdielnych časových intervaloch pre akúkoľvek časť súpravy z častí. Veľmi výhodne sa časové intervaly zvolia tak, že účinok na liečené ochorenie je pri kombinovanom použití častí vyšší ako účinok, ktorý je možné dosiahnuť použitím len ľubovoľného jedného z kombinačných partnerov (a) a (b), alebo tak, že je účinok kombinačného partnera zosilnený vďaka prítomnosti kombinačného partnera (a). Pomer celkových množstiev kombinačného partnera (a) ku kombinačnému partnerovi (b) podávaných v kombinovanom prípravku sa môže líšiť, napr. na pokrytie potrieb liečenej subpopulácie pacientov alebo potrieb jediného pacienta, tieto odlišné potreby môžu vyplývať z veku, pohlavia, telesnej hmotnosti atď. pacientov. Výhodne sa tu vyskytuje aspoň jeden z priaznivých účinkov, napr. obojstranné zvýšenie účinku kombinačných partnerov (a) a (b), najmä synergie, napr. viac ako aditívny účinok, ďalšie výhodne účinky, menej vedľajších účinkov, potenciácia, napr. kombinovaný terapeutický účinok pri neúčinnej dávke jedného alebo obidvoch z kombinačných partnerov (a) a (b), a veľmi výhodne silná synergia kombinačných partnerov (a) a (b).
Termín „oddialenie progresie“, ako je tu použitý, znamená podávanie kombinácie pacientom nachádzajúcim sa v skorej fáze liečeného proliferatívneho ochorenia.
Termín „pevné nádorové ochorenie“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, glióm, karcinóm štítnej žľazy, karcinóm prsníka, karcinóm vaječníka, karcinóm tračníka a všeobecne gastrointestinálneho (GI) traktu, karcinóm hrdla maternice, karcinóm pľúc, najmä malobunkový karcinóm pľúc a nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm hlavy a krku, karcinóm močového mechúra, karcinóm prostaty alebo Kaposiho sarkóm. Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je liečeným ochorením, glióm, karcinóm prostaty alebo karcinóm štítnej žľazy. Predložená kombinácia inhibuje rast pevných nádorov, ale tiež tekutých nádorov. Ďalej, v závislosti od typu nádoru a konkrétne použitej kombinácii, je možné dosiahnuť zníženie objemu nádoru. Tu opisované kombinácie sú tiež vhodné na prevenciu metastatického rozsevu nádorov a rastu alebo rozvoja mikrometastáz.
Rozumie sa, že odkazy na kombinačných partnerov (a) a (b) zahŕňajú tiež farmaceutický prijateľné soli. Ak majú títo kombinační partneri (a) a (b) napríklad aspoň jedno zásadité centrum, môžu tvoriť adičné soli s kyselinou. Príslušné adičné soli s kyselinou sa tiež môžu vytvárať, ak majú, ak je to vhodné, ďalšie prítomné zásadité centrum. Konbinační partneri (a) a (b) obsahujúci kyselinovú skupinu (napríklad skupinu COOH) môžu tiež tvoriť soli so zásadami. Kombinačného partnera (a) alebo (b) alebo ich farmaceutický prijateľné soli je možné tiež použiť vo forme hydrátu alebo vo forme obsahujúcej ďalšie rozpúšťadlá použité na kryštalizáciu.
Zlúčeniny, ktoré znižujú aktivitu PDGF receptorovej tyrozínkinázy a spôsoby ich prípravy sú genericky a špecificky opísané najmä v patentových prihláškach EP 0564409 Al a WO 99/03854, najmä v nárokoch vedených na zlúčeniny a výsledných produktoch príkladov prípravy, podstata výsledných produktov, farmaceutických prípravkov a nárokov je týmto zhrnutá do predloženej prihlášky odkazom na tieto publikácie.
Deriváty epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NR , kde RN znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, a spôsoby prípravy týchto derivátov epotilónu sú genericky a špecificky opísané najmä v patentoch a patentových prihláškach WO 93/10121, US 6 194 181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 a WO 00/31247, v každom prípade najmä v nárokoch vedených na zlúčeninu a výsledných produktoch príkladov prípravy, podstata výsledných produktov, farmaceutických prípravkov a nárokov je týmto zahrnutá do predloženej prihlášky odkazom na tieto publikácie. Zahrnuté sú tiež príslušné stereoizoméry, ako aj príslušné kryštálové modifikácie, napr. solváty a polymorfy, ktoré sú tam opísané.
Transformácia epotilónu B na príslušný laktám je opísaná na schéme 21 (str. 31, 32) a v príklade 3 dokumentu WO 99/02514 (str. 48 až 50). Transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je iná ako epotilón B, na príslušný laktám, je možné uskutočniť analogicky. Príslušný derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená RN nižšiu alkylovú skupinu, je možné pripraviť spôsobmi v odbore známymi, ako je redukčná alkylačná reakcia vychádzajúca z derivátu epotilónu, v ktorom znamená RN atóm vodíka.
Štruktúru účinných činidiel označených číselným kódom, generickým alebo obchodným názvom, je možné zistiť v aktuálnom vydaní štandardného kompendia „The Merck Index“ alebo z databáz, napr. Patents Intemational (napr. IMS World Publications). Príslušný obsah týchto dokumentov je týmto zahrnutý odkazom. Ľubovoľný odborník je plne schopný identifikovať účinné látky a, na základe týchto odkazov, je tiež schopný pripraviť a testovať farmaceutické indikácie a vlastnosti v rámci štandardných testovacích modelov, a to tak in vitro, ako in vivo.
Zlúčeniny použité ako kombinační partneri (a) a (b) tu opisované je možné pripraviť, respektíve podávať, ako je opísané v uvedených dokumentoch. PDGF inhibítory všeobecného vzorca (II) je možné napríklad formulovať, ako je opísané v dokumente WO 99/03854, najmä monomesylátovú soľ N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu je možné formulovať, ako je opísané
SK 287489 Β6 v príkladoch 4 a 6 dokumentu WO 99/03854. Deriváty epotilónu všeobecného vzorca (I), najmä epotilón B, je možné podávať ako časť farmaceutických kompozícii, ktoré sú opísané v dokumente WO 99/39694.
Kombinácie, ktoré obsahujú (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRn, kde RN znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič, sa budú ďalej označovať ako kombinácia podľa vynálezu.
Povaha proliferatívnych ochorení, ako sú pevné nádorové ochorenia, je multifaktoriálna. Za určitých okolností je možné kombinovať liečivá s rôznymi mechanizmami účinku. Samotné zobratie do úvahy ľubovoľnej kombinácie liečiv s rôznym spôsobom účinku však nutne nevedie ku kombináciám s výhodnými účinkami.
Tým prekvapujúcejšie je experimentálne zistenie, že in vivo podávame kombinácie podľa vynálezu vedie nielen k priaznivému, najmä synergickému terapeutickému účinku, ale tiež k ďalším prekvapujúcim účinkom, napr. menej ako aditívnym vedľajším účinkom a zníženej mortalite a morbidite, v porovnaní s porovnateľne účinnou monoterapiou používajúcou len jednu z farmaceutický účinných látok použitých v kombinácii podľa vynálezu. Ak sa derivát epotilónu všeobecného vzorca (I) použije v kombinácii s inhibítorom PDGF receptorovej tyrozínkinázy, najmä stými, ktoré sú opísané skôr a ďalej, pozoruje sa v nádorovom tkanive najmä zvýšený príjem derivátu epotilónu všeobecného vzorca (I), dokonca aj v prípade, ak samotné nádorové bunky nemajú žiadne PDGF receptory.
Ďalším prínosom je skutočnosť, že je možné použiť nižšie dávky účinných látok kombinácie podľa vynálezu, napríklad to, že dávky aspoň jedného kombinačného partnera nemusia byť, s cieľom minimalizovať výskyt vedľajších účinkov, často len nižšie, aleje ich možné aplikovať menej často. Toto je v súlade s prianím a požiadavkami liečených pacientov.
Zavedenými testovacími modelmi, a najmä testovacími modelmi tu opísanými, je možné preukázať, že kombinácia podľa vynálezu vedie k účinnejšiemu oddialeniu progresie alebo liečenia proliferatívneho ochorenia, v porovnaní s účinkami pozorovanými u samotných kombinačných partnerov. Odborník v príslušnom odbore je plne schopný zvoliť relevantný testovací model na overenie skôr a ďalej uvedených terapeutických indikácií a priaznivých účinkov. Farmakologické účinky kombinácie podľa vynálezu je možné napríklad preukázať v rámci klinickej štúdie alebo v rámci testu opísaného ďalej.
Vhodnými klinickými štúdiami sú najmä otvorené nerandomizované dávkovo eskalačné štúdie u pacientov s pokročilými pevnými nádormi. Také štúdie overujú najmä synergiu účinných látok komcinácie podľa vynálezu. Priaznivé účinky na proliferatívne ochorenie je možné stanovovať priamo prostredníctvom výsledkov týchto štúdií alebo pomocou zmien plánu štúdie, ktoré sú odborníkovi známe. Také štúdie sú vhodné najmä na porovnávanie účinkov monoterapie pomocou účinných látok a kombinácie podľa vynálezu. Výhodne sa inhibítor prenosu signálu podáva vo fixnej dávke a dávka derivátu epotilónu všeobecného vzorca (I), napr. epotilónu B, sa zvyšuje až do dosiahnutia maximálne tolerovanej dávky.
Podľa výhodného uskutočnenia štúdie užíva každý pacient denné dávky inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy, ale derivát epotilónu všeobecného vzorca (I) sa podáva raz týždenne i.v. počas troch týždňov, nasledovaných jedným týždňom vysadenia. Každý interval štyroch týždňov sa považuje za jeden cyklus. Deň 1 každého cyklu je definovaný ako deň podania derivátu epotilónu všeobecného vzorca (I) a inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy. Účinnosť liečenia je možné stanoviť v týchto štúdiách napr. po 18 alebo 24 týždňoch pomocou rádiologického zhodnotenia nádorov každých 6 týždňov. Podľa alternatívneho uskutočnenia takej klinickej štúdie sa PDGF inhibítor podáva ako predliečba, to znamená pred začiatkom liečenia pomocou kombinácie podľa vynálezu, samotný PDGF inhibítor sa pacientovi podáva počas definovaného obdobia, ako je napríklad denné podávame samotného PDGF inhibítora počas dvoch alebo troch dní.
Jedným z cieľov predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu množstvo, ktoré je terapeuticky účinné proti proliferatívnemu ochoreniu, zahŕňajúce kombináciu podľa vynálezu. V rámci tejto kompozície je možné kombinačných partnerov (a) a (b) podávať spolu jeden po druhom alebo oddelene v jednej kombinovanej jednotkovej dávkovej forme, alebo v dvoch oddelených jednotkových dávkových formách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tiež fixná kombinácia.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné pripraviť známym spôsobom a sú nimi kompozície vhodné na enterálne, ako je orálne alebo rektálne, a parenterálne podávanie cicavcom (teplokrvným živočíchom), vrátane človeka, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného farmakologicky účinného kombinačného partnera samotného alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, najmä vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu.
Nová farmaceutická kompozícia napríklad obsahuje od asi 10 % do asi 100 %, výhodne od asi 20 % do asi 60 %, účinných látok. Farmaceutickými prípravkami na kombinovanú terapiu na enterálne alebo parenterálne podávanie sú napríklad tie v jednotkových dávkových formách, ako sú cukrom potiahnuté tablety, tablety, kapsuly alebo čapíky, a ďalej ampuly. Ak nie je uvedené inak, pripravujú sa známym spôsobom, naprí klad pomocou bežného miesenia, granulácie, poťahovania cukrom, rozpúšťania alebo lyofilizácie. Bude ocenené, že jednotkový obsah kombinačného partnera obsiahnutého v jednotlivej dávke každej dávkovej formy nemusí samotný tvoriť účinné množstvo, lebo potrebné účinné množstvo sa môže dosiahnuť podávaním množstiev dávkových jednotiek.
Pri príprave kompozícií na orálne dávkové formy je možné použiť ľubovoľné z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, ochucovadlá, konzvervačné prostriedky, farbiace činidlá; alebo nosičov, ako sú škroby, cukry, mikrokryštalická celulóza, riedidlá, granulačné činidlá, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade orálnych pevných prípravkov, ako sú napríklad prášky, kapsuly a tablety, pričom pevné orálne prípravky sú výhodnejšie ako kvapalné prípravky. Vďaka jednoduchosti ich podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, pričom sú v každom prípade prirodzene použité pevné farmaceutické nosiče.
Terapeuticky účinné množstvo každého z kombinačných partnerov kombinácie podľa vynálezu je možné podávať najmä súbežne alebo postupne a v ľubovoľnom poradí, a zložky je možné podávať oddelene alebo ako fixnú kombináciu. Spôsob oddialenia progresie alebo liečenia proliferatívneho ochorenia v súlade s predloženým vynálezom môže napríklad zahŕňať (i) podávanie prvého kombinačného partnera vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli a (ii) podávanie druhého kombinačného partnera vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, súbežne alebo postupne v ľubovoľnom poradí, v spoločne terapeuticky účinných množstvách, výhodne v synergicky účinných množstvách, napr. v denných dávkach zodpovedajúcich množstvám tu opísaným. Jednotlivých kombinačných partnerov kombinácie podľa vynálezu je možné podávať oddelene v rôznych okamihoch v priebehu terapie alebo súbežne vo forme rozdelenej alebo jedinej kombinácie. Termín podávanie ďalej zahŕňa tiež použitie profarmaka kombinačného partnera, ktoré sa in vivo prevedie na kombinačného partnera samotného. Rozumie sa preto, že predložený vynález zahŕňa všetky také režimy súbežného alebo striedavého liečenia a že sa termín „podávanie“ má interpretovať v súlade s tým.
Účinná dávka každého z kombinačných partnerov použitých v rámci kombinácie podľa vynálezu sa môže líšiť v závislosti od konkrétnej použitej zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície, spôsobu podávania, liečeného stavu, závažnosti liečeného stavu. Preto sa dávkový režim kombinácie podľa vynálezu zvolí podľa rozličných faktorov zahŕňajúcich cestu podávania a renálne a hepatické funkcie pacienta. Ošetrujúci lekár, lekár pracujúci na klinike alebo veterinár s bežnými schopnosťami môže ľahko stanoviť a predpísať účinné množstvo jednotlivých účinných látok potrebné na prevenciu, sťaženie alebo zastavenie progresie stavu. Optimálnu presnosť dosiahnutia koncentrácií účinných látok pohybujúcich sa v rozsahu, ktorý podmieňuje účinnosť bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetike dostupnosti účinných látok do cieľových miest. Toto zahŕňa posúdenie distribúcie, rovnováhy a eliminácie účinných látok.
Ak sa kombinační partneri použití v kombinácii podľa vynálezu aplikujú vo forme, v ktorej sú na trhu ako jednotlivé liečivá, je možné ich dávkovanie a spôsob podávania s cieľom dosiahnuť tu opisovaný priaznivý účinok, uskutočňovať v súlade s informáciou poskytovanou na priloženom letáku príslušného liečiva na trhu, ak tu nie je uvedené inak.
Ak je teplokrvným živočíchom človek, pohybuje sa dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) výhodne asi v rozsahu 0,25 až 75, výhodne 0,5 až 50, napr. 2,5, mg/m2 raz týždenne počas dvoch až štyroch, napr. troch, týždňov, nasledovaných 6 až 8 dňami vysadenia, v prípade dospelého pacienta. Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa epotilón B podáva v súlade s liečebným režimom opísaným v dokumente US 6 302 838, ktorého obsah je tu zahrnutý odkazom.
Ak nie je uvedené inak, podávajú sa inhibítory PDGF receptorovej tyrozínkinázy raz až štyrikrát denne. Ďalej sa inhibítory PDGF receptorovej tyrozínkinázy, najmä N-{5-[4-(4-metylpiperazínmetyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínmonomesylát, teplokrvnému živočíchovi výhodne podávajú v dávke v rozsahu asi 2,5 až lOOOmg/deň, výhodnejšie 5 až 750mg/deň a najvýhodnejšie 25 až 300 mg/deň, napr. 100 mg alebo 200 mg/deň, ak je teplokrvným živočíchom človek.
Dávka PKI166, ak je použitý, sa výhodne pohybuje v rozsahu od asi 500 do 700, výhodnejšie asi 100 až 500 a najvýhodnejšie asi 150 až 300 mg/deň. Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa PKI166 podáva ľudskému jedincovi menej často ako na dennej báze. Najmä sa použije liečebný režim, v ktorého rámci sa v priebehu aspoň trojtýždňového obdobia podáva PKI166 len v asi 40 % až asi 71 % dní.
Ak nie je v rámci predloženého vynálezu uvedené inak, neobsahujú organické skupiny označené termínom „nižší“ viac ako 7, výhodne viac ako 4, uhlíkové atómy.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje kombinácia podľa vynálezu (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy, ktorým je N-fenyl-2-pyrimidínamínový derivát všeobecného vzorca (II)
(Π), v ktorom
R1 znamená 4-pyrazinylovú skupinu; 1 -metyl- l//-pyrolylovú skupinu; fenylovú skupinu substituovanú amino- alebo amino-nižšou alkylovou skupinou, kde je aminoskupina v každom prípade voľná, alkylovaná alebo acylovaná; 1//-indolylovú skupinu alebo l//-imidazolylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme päťčlenného kruhu; alebo nesubstituovanú alebo nižšou alkylovou skupinou substituovanú pyridylovú skupinu viazanú na kruhovom uhlíkovom atóme a nesubstituovanú alebo substituovanú na dusíkovom atóme atómom kyslíka; R2 a R3 každý nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu;
jedna alebo dve skupiny R4, R5, R6, R7 a R8 znamenajú každá nitroskupinu, fluór-substituovanú nižšiu alkoxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (III)
-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (III), v ktorom
R9 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
X znamená oxoskupinu, tioskupinu, iminoskupinu, N-nižší alkyliminoskupinu, hydroxiiminoskupinu alebo O-nižší alkylhydroxiiminoskupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH, n znamená 0 alebo 1 a
R10 znamená alifatickú skupinu obsahujúcu aspoň 5 uhlíkových atómov alebo aromatickú, aromaticko-alifatickú, cykloalifatickú, cykloalifatickoalifatickú, heterocyklickú alebo heterocyklickoalifatickú skupinu, a zostávajúce skupiny R4, R5, R6, R7 a R8 znamenajú každá nezávisle jedna od druhej atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná voľnou alebo alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrolidinylovou skupinou alebo morfolinylovou skupinou, alebo nižšiu alkanoylovú skupinu, trifluórmetylmetylovú skupinu, voľnú, eterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú aminoskupinu alebo voľnú alebo esterifikovanú karboxyskupinu, a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRn, kde RN znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
1-Metyl-1/7-pyrolylovou skupinou je výhodne 1-metyl-l//-pyrol-2-ylová skupina alebo 1-metyl-l//-pyrol-3-ylová skupina.
Amino- alebo amino-nižšou alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou R1, kde je aminoskupina v každom prípade voľná, alkylovaná alebo acylovaná, je fenylová skupina substituovaná v ľubovoľnej požadovanej polohe (orto, metá alebo para), kde je alkylovanou aminoskupinou výhodne mono- alebo di-nižšia alkylaminoskupina, napríklad dimetylaminoskupina, a nižšou alkylovou skupinou amino-nižšej alkylovej skupiny je výhodne lineárna alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy, ako najmä metylová alebo etylová skupina.
1/7-Indolylovou skupinou viazanou na uhlíkovom atóme päťčlenného kruhu je l//-indol-2-ylová skupina alebo lH-indol-3-ylová skupina.
Nesubstituovanou alebo nižšou alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinou viazanou na kruhovom uhlíkovom atóme je nižšou alkylovou skupinou substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná 2-,
4- alebo výhodne 3-pyridylová skupina, napríklad 3-pyridylová skupina, 2-metyl-3-pyridylová skupina alebo
4-metyl-3-pyridylová skupina. Pyridylovou skupinou substituovanou na dusíkovom atóme atómom kyslíka je skupina odvodená od pyridín-N-oxidu, to znamená N-oxido-pyridylová skupina.
Fluór-substituovanou nižšou alkoxyskupinou je nižšia alkoxyskupina nesúca aspoň jeden, ale výhodne niekoľko, fluórových substituentov, najmä trifluórmetoxyskupina alebo 1,1,2,2-tetrafluóretoxyskupina.
Ak X znamená oxoskupinu, tioskupinu, iminoskupinu, N-nižšiu alkyliminoskupinu, hydroximinoskupinu alebo O-nižšiu alkyl-hydroximinoskupinu, je skupinou C=X, v skôr uvedenom poradí, skupina C=O, C=S,
C=N-H, C=N-nižšia alkylová skupina, skupina C=N-OH, respektíve C=N-O-nižšia alkylová skupina. X výhodne znamená oxoskupinu.
Symbol n znamená výhodne 0, to znamená skupina Y nie je prítomná.
Skupina Y, ak je prítomná, znamená výhodne skupinu NH.
Nižšou alkylovou skupinou R1, R2, R3 a R9je výhodne metylová alebo etylová skupina.
Alifatická skupina R10 obsahujúca aspoň 5 uhlíkových atómov výhodne neobsahuje viac ako 22 uhlíkových atómov, všeobecne neobsahuje viac ako 10 uhlíkových atómov, a je ňou taká substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná alifatická uhľovodíková skupina, to znamená taká substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná alkinylová, alkenylová alebo výhodne alkylová skupina, ako alkylová skupina obsahujúca 5 až 7 uhlíkových atómov, napríklad w-pentylová skupina. Aromatická skupina R10 obsahuje až 20 uhlíkových atómov a je nesubstituovaná alebo substituovaná, napríklad v každom prípade nesubstituovaná alebo substituovaná naftylová skupina, ako najmä 2-naftylová skupina, alebo výhodne fenylová skupina, pričom substituenty sú výhodne zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, nesubstituovanou alebo hydroxy-, aminoalebo 4-metylpiperazinylovou skupinou substituovanou nižšou alkylovou skupinou, ako je najmä metylová skupina, trifluórmetylovú skupinu, voľnú, eterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú aminoskupinu a voľnú alebo esterifikovanú karboxyskupinu. V aromatickoalifatickej skupine R10 nadobúda aromatická skupina významy definované skôr a alifatickou časťou je výhodne nižšia alkylová skupina, ako najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 uhlíkové atómy, ktorou je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná, napríklad benzylová skupina. Cykloalifatická skupina R10 obsahuje najmä až 30, obzvlášť až 20 a najvýhodnejšie až 10 uhlíkových atómov, je mono- alebo polycyklická a je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná, napríklad taká cykloalkylová skupina, najmä taká päť- alebo šesťčlenná cykloalkylová skupina, ako výhodne cyklohexylová skupina. V cykloalifatickoalifatickej skupine R10 nadobúda cykloalifatická časť významy definované skôr a alifatickou časťou je výhodne nižšia alkylová skupina, ako najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 uhlíkové atómy, ktorá je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná. Heterocyklická skupina R10 obsahuje najmä až 20 uhlíkových atómov a je ňou výhodne nasýtená alebo nenasýtená monocyklická skupina obsahujúca 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 heteroatómy, ktoré sú výhodne zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atómy dusíka, kyslíka a síry, najmä napríklad tienylová skupina alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, alebo bi- alebo tricyklická skupina, v ktorej sú napríklad jedna alebo dve benzénové skupiny anelované (fúzované) na uvedenú monocyklickú skupinu. V heterocyklickoalifatickej skupine R10 nadobúda heterocyklická časť významy definované skôr a alifatickou časťou je výhodne nižšia alkylová skupina, ako najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 uhlíkové atómy, ktorá je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná.
Éterifikovanou hydroxyskupinou je výhodne nižšia alkoxyskupina. Esterifikovanou hydroxyskupinou je výhodne hydroxyskupina esterifikovaná organickou karboxylovou kyselinou, ako napríklad nižšou alkánovou kyselinou, alebo minerálnou kyselinou, ako halogenovodíkovou kyselinou, napríklad alkanoyloxyskupina alebo najmä atóm halogénu, ako atóm jódu, brómu alebo najmä fluóru alebo chlóru.
Alkylovanou aminoskupinou je napríklad nižšia alkylaminoskupina, ako metylaminoskupina, alebo di-nižšia alkylaminoskupina, ako je dimetylaminoskupina. Acylovanou aminoskupinou je napríklad nižšia alkanoylaminoskupina alebo benzoylaminoskupina.
Esterifikovanou karboxyskupinou je napríklad nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako metoxykarbonylová skupina.
Substituovaná fenylová skupina môže niesť až 5 substituentov, ako fluór, avšak najmä v prípade relatívne veľkých substituentov je všeobecne substituovaná len 1 až 3 substituentmi. Príkladmi substituovanej fenylovej skupiny, ktoré je možné špeciálne uviesť, sú 4-chlórfenylová skupina, pentafluórfenylová skupina,
2-karboxyfenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina a 4-metylfenylová skupina.
Skupinami vytvárajúcimi soľ v zlúčenine všeobecného vzorca (I) sú skupiny alebo zvyšky so zásaditými alebo kyslými vlastnosťami. Zlúčeniny obsahujúce aspoň jednu zásaditú skupinu alebo aspoň jeden zásaditý zvyšok, napríklad voľnú aminoskupinu, pyrazinylový zvyšok alebo pyridylový zvyšok, môžu vytvárať adičné soli s kyselinou, napríklad s anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, alebo s vhodnou organickou karboxylovou alebo sulfónovou kyselinou, napríklad alifatickými mono- alebo di-karboxylovými kyselinami, ako kyselinou trifluóroctovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou glykolovou, kyselinou jantárovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxymaleínovou, kyselinou jablčnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou alebo kyselinou šťaveľovou, alebo aminokyselinami, ako arginínom alebo lyzínom, aromatickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou benzoovou, kyselinou 2-fenoxybenzoovou, kyselinou 2-acetoxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, aromatickoalifatickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou mandľovou alebo kyselinou škoricovou, heteroaromatickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou nikotínovou alebo kyselinou izonikotínovou, alifatickými sulfónovými kyselinami, ako kyselinou metán-, etán- alebo 2-hydroxyetánsulfónovou, alebo aromatickými sulfónovými kyselinami, naprí7 klad kyselinou benzén-, p-toluén- alebo naftalén-2-sulfónovou. Ak je prítomných niekoľko zásaditých skupín, môžu sa vytvárať mono- alebo polykyselinové adičné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) obsahujúce kyslé skupiny, napríklad voľnú karboxyskupinu v substi tuente R10, môžu vytvárať soli kovov alebo amóniové soli, ako soli alkalických kovov alebo kovov alkalic kých zemín, napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, alebo amóniové soli s amoniakom ale bo s vhodnými organickými amínmi, ako terciámymi monoamínmi, napríklad trietylamínom alebo tri-(2 -hydroxyetyljamínom, alebo heterocyklickými zásadami, napríklad N-etylpiperidínom alebo N,N'-dimetyl piperazínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) obsahujúce tak kyslé, ako zásadité, skupiny môžu tvoriť vnútorné soli.
Na potreby izolácie alebo purifikácie a tiež v prípade zlúčenín, ktoré sa ďalej použijú ako medziprodukty, je tiež možné použiť farmaceutický neprijateľné soli. Pre terapeutické potreby je však možné použiť len farmaceutický prijateľné, netoxické soli a tieto soli sú preto výhodné.
Výhodne taká kombinácia podľa vynálezu obsahuje inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca (II), v ktorom R’ znamená pyridylovú skupinu alebo N-oxidopyridylovú skupinu, z ktorých každá je viazaná na uhlíkovom atóme, R2 a R3 znamenajú každý atóm vodíka, R4 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R5 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, R6 znamená atóm vodíka, R7 znamená nitroskupinu, fluór-substituovanú nižšiu alkoxyskupinu alebo zvyšok všeobecného vzorca (III), v ktorom R9 znamená atóm vodíka, X znamená oxoskupinu, n je 0 a R10 znamená pyridylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, nižšou alkoxyskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo 4-metyl-piperazinyl-metylovou skupinou, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 uhlíkových atómov, tienylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu a R8 znamená atóm vodíka.
Výhodnejšie v inhibítore PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca (II) znamená R1 pyridylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme, R2, R3, R5, R6 a R8 znamenajú každý atóm vodíka, R4 znamená nižšiu alkylovú skupinu, R7 zvyšok všeobecného vzorca (III), v ktorom R9 znamená atóm vodíka, X znamená oxoskupinu, n je 0 a R10 znamená 4-metyl-piperazinyl-metylovú skupinu.
Výhodnejšia je kombinácia podľa vynálezu obsahujúca (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca (II), ktorým je N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín, najvýhodnejšie vo forme jeho monomesylátovej soli, a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRN, kde RN znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
V zlúčenine všeobecného vzorca (I) výhodne A predstavuje O. R je nižšia alkylová skupina, napr. etylová skupina alebo najvýhodnejšie, metylová skupina. Zje výhodne O.
Podľajedného výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje kombinácie podľa vynálezu STI571 a epotilónB.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje kombinácie podľa vynálezu PK.I166 a epotilón B.
Kombináciou podľa vynálezu môže byť kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia.
Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu liečenia teplokrvného živočícha s proliferatívnym ochorením zahŕňajúceho podávanie kombinácie podľa vynálezu živočíchovi v množstve, ktoré je spoločne terapeuticky účinné proti proliferatívnemu ochoreniu, v ktorom môžu byť kombinační partneri prítomní vo forme ich farmaceutický prijateľných solí.
Ďalej sa predložený vynález týka použitia kombinácie podľa vynálezu na oddialenie progresie alebo liečenie proliferatívneho ochorenia a na prípravu liečiva na oddialenie progresie alebo liečenia proliferatívneho ochorenia.
Ďalej sa predložený vynález týka použitia zlúčeniny, ktorá znižuje aktivitu PDGF receptorovej tyrozínkinázy v kombinácii s derivátom epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRn, kde Rn znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, najmä na prípravu liečiva na oddialenie progresie alebo liečenie proliferatívneho ochorenia.
Ďalej predložený vynález poskytuje obchodné balenie obsahujúce ako účinnú látku kombináciu podľa vynálezu, spolu s pokynmi na jej súbežné, oddelené alebo postupné použitie pri oddialení progresie alebo liečení proliferatívnych ochorení.
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu sa spolu s kombináciou podľa vynálezu podáva protihnačkové činidlo, a to s cieľom prevencie, kontroly alebo odstránenia hnačky, ktoré je niekedy spojené s podávaním epotilónov, najmä epotilónu B. Preto sa predložený vynález týka tiež spôsobu prevencie alebo kontroly hnačky súvisiacej s podávaním derivátu epotilónu všeobecného vzorca (I), ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva protihnačkového činidla pacientovi podstupujúcemu liečbu pomocou kombinácie podľa vynálezu. ProtiSK 287489 B6 hnačkové činidlá a protokoly na ich podávanie sú odborníkovi známe. K protihnačkovým činidlám vhodným na použitie v rámci spôsobu v súlade s predloženým vynálezom patria, nie sú však na ne obmedzené, prírodné opiáty, ako tinktúra ópia, paregoric a kodeín, syntetické opiáty, ako difenoxylát, difenoxín a loperamid, bizmutsubsalicylát, octreotid (dostupný napríklad ako SANDOSTATÍN™, antagonisty motilínu a tradičné protihnačkové prostriedky, ako kaolín, pektín, berberín a muskarínové činidlá.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu dokresľujú vynález opísaný skôr; nie sú však určené na akékoľvek obmedzenie rozsahu vynálezu. Priaznivé účinky kombinácie podľa vynálezu je možné stanoviť tiež ďalšími testovacími modelmi odborníkovi v príslušnom odbore známymi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
STI571 samotný, epotilón B (EPO906) samotný a kombinácia STI571 plus epotilón B verzus xenotransplantát krysieho nádoru C6 gliomu pri samičej myši BALB/c
Nádory sú vyvolané pomocou s.c. injekcie 1 x 106 krysích C6 buniek (n=8/skupina). Keď nádory dosiahnu ~ 75 mm3, začína liečenie STI571 v dávke 200 mg/kg, p.o., q24h. Kombinačný partner epotilón B sa podáva v dňoch 3 a 10 v dávke 1 alebo 2 mg/kg, i.v. Pozorované Delta nádorové objemy (stred mm3 ± SEM (štandardná chyba merania)) sú nasledovné: kontrola: 1289 ± 178, STI571 200 mg/kg, p.o., q24h: 883 ± 169, EPO906 2 mg/kg, q7d: 419 ± 116, EPO906 1 mg/kg, q7d: 864 ± 115, STI571 200 mg/kg, p.o., q24h plus EPO906 2 mg/kg, q7d: 122 ± 61, STI571 200 mg/kg, p.o., q24h plus ΕΡΘ906 1 mg/kg, q7d: 598 + 112.
Analýza výsledkov ukazuje trend synergie STI571 aEPO906: EPO906/kontroly = 0,325; STI571/kontroly = 0,685; EPO906 plus STI571/kontroly = 0,095. Lebo EPO906 plus STI571/kontroly < < EPO906/kontroly x STI571/kontroly, definuje sa toto ako synergia (Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255).
Ďalej nie je, ak sa použije kombinácia STI571 plus epotilón B, úbytok telesnej hmotnosti aditívny.
Príklad 2
Štúdie účinkov kombinovanej liečby epotilónom B KAT-4 myšieho karcinómu štítnej žľazy s liečbou pomocou STI571
KAT-4 nádory sa pri SCID myšiach zavedú pomocou subkutánnej injekcie 2 x 106 nádorových buniek. S liečebnými štúdiami sa začne, keď nádory dosiahnu veľkosť 50 až 150 mm3. Epotilón B sa podáva s.c. raz týždenne. STI571 sa v dávke 100 mg/kg podáva sondou a podáva sa raz denne. Objem nádorov sa stanovuje pomocou merania kalipery.
V rámci štúdie sa analyzujú štyri skupiny myší nesúcich nádor: kontrolou ošetrovanej myši, myši ošetrovanej buď STI571 (100 mg/kg), alebo 0,3 mg/kg EPO906 samotnými a myši ošetrované obidvoma liečivami. Ošetrovanie sa uskutočňuje pri myšiach s priemernou východiskovou veľkosťou nádoru predstavujúcou asi 100 mm3. EPO906 sa podáva v dňoch 6, 13 a 20 a STI571 sa podáva raz denne odo dňa 3. Pri zvieratách užívajúcich kombinovanú terapiu sa nepozoruje žiadne zníženie telesnej hmotnosti. Výsledky: ošetrovanie samotným STI571 nemá na rast nádoru žiadny účinok. Výsledkom ošetrovania pomocou 0,3 mg/kg EPO906 je štatisticky významná redukcia rastu nádoru vedúca k výslednej veľkosti nádoru zodpovedajúcej 69 % kontrolných nádorov. Nádory zvierat ošetrovaných kombinovane majú štatisticky signifikantne pomalší rast nádoru v porovnaní s nádormi myší, ktoré podstúpili terapiu EPO906 samotným. Na konci pokusu predstavuje veľkosť nádorov kombinovane ošetrovaných myší len 45 % veľkosti kontrolou ošetrovaných zvierat.
Tento príklad ukazuje, že PDGF-R inhibítor STI571 zosilňuje protinádorový účinok epotilónu B in vivo, zatiaľ čo toxicita sa neovplyvní.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I) v ktorom
A znamená O alebo skupinu NRn, kde
Rn znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka,
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka a
Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky (a) a (b) prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič; na súbežné, oddelené alebo postupné použitie.
2-naftylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, a
R8 znamená atóm vodíka; a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRn, kde RN znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka, R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka a Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
2. Kombinácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy, ktorým je N-fenyl-2-pyrimidínamínový derivát všeobecného vzorca (II) (II), v ktorom
R1 znamená 4-pyrazinylovú skupinu; 1-metyl-177-pyrolylovú skupinu; fenyl substituovaný amino- alebo aminoalkylovou skupinou obsahujúcou najviac 7 atómov uhlíka, kde je aminoskupina v každom prípade voľná, alkylovaná alebo acylovaná; 1/7-indolylovú skupinu alebo 17/-imidazolylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme päťčlenného kruhu; alebo nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou obsahujúcou najviac T atómov uhlíka substituovanú pyridylovú skupinu viazanú na kruhovom uhlíkovom atóme a nesubstituovanú alebo substituovanú na dusíkovom atóme atómom kyslíka;
R2 a R3 každý nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka;
jedna alebo dve skupiny R4, R5, R6, R7 a R8 znamenajú každá nitroskupinu, fluór-substituovanú alkoxyskupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (III)
-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (III), v ktorom
R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka,
X znamená oxoskupinu, tioskupinu, iminoskupinu, N-alkyliminoskupinu, kde alkyl obsahuje najviac 7 atómov uhlíka, hydroxiiminoskupinu alebo O-alkylhydroxiiminoskupinu, kde alkyl obsahuje najviac 7 atómov uhlíka,
Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH, n znamená 0 alebo 1 a
Rloznamená alifatickú skupinu obsahujúcu aspoň 5 uhlíkových atómov alebo aromatickú, aromaticko-alifatickú, cykloalifatickú, cykloalifatickoalifatickú, heterocyklickú alebo heterocyklickoalifatickú skupinu, a zostávajúce skupiny R4, R5, R6, R7 a R8 znamenajú každá nezávisle jedna od druhej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná voľnou alebo alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrolidinylovou skupinou alebo morfolinylovou skupinou, alebo alkanoylovú skupinu obsahujúcou najviac 7 atómov uhlíka, trifluórmetylmetylovú skupinu, voľnú, éterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú aminoskupinu alebo voľnú, alebo esterifikovanú karboxyskupinu, a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRn, kde RN znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka, R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka a Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
3. Kombinácia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca (II), v ktorom
R1 znamená pyridylovú skupinu alebo N-oxidopyridylovú skupinu, z ktorých každá je viazaná na uhlíkovom atóme,
R2 a R3 znamenajú každý atóm vodíka,
R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka,
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
R6 znamená atóm vodíka,
R7 znamená nitroskupinu, fluór-substituovanú alkoxyskupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca (III), v ktorom
R9 znamená atóm vodíka,
X znamená oxoskupinu, n je 0 a
R10 znamená pyridylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou najviac 7 atómov uhlíka, karboxyskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou najviac 7 atómov uhlíka alebo 4-metylpiperazinylmetylovou skupinou, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 uhlíkových atómov, tienylovú skupinu,
4. Kombinácia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3,vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca (II), v ktorom
R1 znamená pyridylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme, R2, R3, R5, R6 a R8 znamenajú každý atóm vodíka, R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka, R7 znamená zvyšok všeobecného vzorca (III), v ktorom R9 znamená atóm vodíka, X znamená oxoskupinu, n je 0 a R10 znamená 4-metylpiperazinylmetylovú skupinu, a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRn, kde RN znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka, R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka a Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
5. Kombinácia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca (II), ktorým je N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín, a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRN, kde RN znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka, R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka a Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
6. Kombinácia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca (II), ktorým je N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín, pričom je zlúčenina použitá vo forme jej monomesylátovej soli, a (b) derivát epotilónu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená O alebo skupinu NRn, kde RN znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka, R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 7 atómov uhlíka a Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
SK1071-2003A 2001-02-27 2002-02-26 Kombinácia inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy a derivátu epotilónu, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie SK287489B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0104840.4A GB0104840D0 (en) 2001-02-27 2001-02-27 Use of organic compounds
US33904001P 2001-10-30 2001-10-30
PCT/EP2002/002049 WO2002067941A2 (en) 2001-02-27 2002-02-26 Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10712003A3 SK10712003A3 (sk) 2004-02-03
SK287489B6 true SK287489B6 (sk) 2010-11-08

Family

ID=26245767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1071-2003A SK287489B6 (sk) 2001-02-27 2002-02-26 Kombinácia inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy a derivátu epotilónu, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7723339B2 (sk)
EP (1) EP1385522B1 (sk)
JP (1) JP4499359B2 (sk)
KR (1) KR100848197B1 (sk)
CN (1) CN1511036B (sk)
AT (1) ATE434438T1 (sk)
AU (1) AU2002308218B2 (sk)
BR (1) BR0207649A (sk)
CA (1) CA2439268C (sk)
CY (1) CY1109347T1 (sk)
DE (1) DE60232719D1 (sk)
DK (1) DK1385522T3 (sk)
ES (1) ES2326264T3 (sk)
HK (1) HK1062266A1 (sk)
IL (2) IL157466A0 (sk)
MX (1) MXPA03007729A (sk)
NO (1) NO325416B1 (sk)
NZ (1) NZ527764A (sk)
PL (1) PL207197B1 (sk)
PT (1) PT1385522E (sk)
RU (1) RU2313345C2 (sk)
SK (1) SK287489B6 (sk)
WO (1) WO2002067941A2 (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2273083C (en) * 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
EP1383490B1 (en) 2001-03-14 2012-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an epothilone analog and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
EP1704863A3 (en) * 2001-05-16 2010-11-24 Novartis AG Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
PL392652A1 (pl) * 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
WO2003037897A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Novartis Ag Use of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives in the treatment of solid tumor diseases
ATE350383T1 (de) 2002-08-23 2007-01-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dafür, analoga und deren verwendungen
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
JO2596B1 (en) * 2004-11-30 2011-02-27 نوفارتيس ايه جي Compositions include epothelones and tyrosine protein kinase inhibitors and their pharmaceutical uses
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP2634252B1 (en) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
EP3566719A1 (en) 2010-05-18 2019-11-13 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
TW225528B (sk) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CA2224435C (en) * 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6302838B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
AU5036999A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
IL144370A0 (en) * 1999-02-11 2002-05-23 Schering Ag Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
DE19908760A1 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP1385522A2 (en) 2004-02-04
RU2003127392A (ru) 2005-03-27
BR0207649A (pt) 2004-03-09
RU2313345C2 (ru) 2007-12-27
MXPA03007729A (es) 2003-12-04
DK1385522T3 (da) 2009-10-12
NO325416B1 (no) 2008-04-21
WO2002067941A3 (en) 2003-11-20
CN1511036A (zh) 2004-07-07
CY1109347T1 (el) 2014-07-02
WO2002067941A2 (en) 2002-09-06
WO2002067941A8 (en) 2003-12-18
KR20040025900A (ko) 2004-03-26
PT1385522E (pt) 2009-09-04
CA2439268C (en) 2010-01-19
HK1062266A1 (en) 2004-10-29
SK10712003A3 (sk) 2004-02-03
NO20033769D0 (no) 2003-08-25
IL157466A0 (en) 2004-03-28
IL157466A (en) 2012-04-30
US20040132754A1 (en) 2004-07-08
JP2004527493A (ja) 2004-09-09
ATE434438T1 (de) 2009-07-15
ES2326264T3 (es) 2009-10-06
DE60232719D1 (de) 2009-08-06
PL207197B1 (pl) 2010-11-30
AU2002308218B2 (en) 2005-11-10
PL363288A1 (en) 2004-11-15
JP4499359B2 (ja) 2010-07-07
KR100848197B1 (ko) 2008-07-24
EP1385522B1 (en) 2009-06-24
NO20033769L (no) 2003-08-25
CA2439268A1 (en) 2002-09-06
CN1511036B (zh) 2010-05-05
NZ527764A (en) 2006-01-27
US7723339B2 (en) 2010-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287489B6 (sk) Kombinácia inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy a derivátu epotilónu, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie
JP2018052974A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用
US20110046190A1 (en) Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20110281902A1 (en) Combinations comprising a protein kinase inhibitor being a pyrimidylaminobenzamide compound and a hsp90 inhibitor such as 17-aag
AU2002308218A1 (en) Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
TW201006823A (en) Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of fibrosis
US20120053559A1 (en) Treatment of Proliferative Diseases with Epothilone Derivatives and Radiation
NZ550174A (en) Combinations comprising a vasculostatic compound such as vatalanib and epothilones, and pharmaceutical uses thereof
CZ20032277A3 (cs) Kombinace inhibitoru přenosu signálu a derivátu epothilonu k léčení proliferativních onemocnění
AU2002351784A1 (en) Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
ZA200402939B (en) Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor.
AU2008200555A1 (en) Treatment of proliferative diseases with epothilone derivatives and radiation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140226