CZ20032277A3 - Kombinace inhibitoru přenosu signálu a derivátu epothilonu k léčení proliferativních onemocnění - Google Patents

Description

Kombinace inhibitoru přenosu signálu a derivátu epothilonu k léčeni proliferativnich onemocněni

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutické kombinace, která obsahuje (a) inhibitor přenosu signálu zvolený ze skupiny zahrnující inhibitor PDGF (destičkový růstový faktor) receptorové tyrosinkinázy a účinnou látku, která snižuje aktivitu epidermálního růstového faktoru (EGF), a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič pro souběžnou, oddělenou nebo postupnou aplikaci, zejména pro oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění, obzvláště solidního nádorového onemocnění; farmaceutické kompozice obsahující takovou kombinaci; použití takové kombinace k přípravě léčiva pro léčení proliferativního onemocnění; obchodního balení či produktu obsahujícího takovou kombinaci jako kombinovaný přípravek pro souběžnou, oddělenou či postupnou aplikaci; a způsobu léčení teplokrevného živočicha, zejména člověka.

Dosavadní stav techniky fosforylaci proteinů je již dlouho známo, že představuje důležitý stupeň regulace diferenciace a proliferace buněk. Fosforylace je katalyzována proteinkinázami, které se dělí na serin/threoninkinázy a tyrosinkinázy. PDGF receptor a EGF receptor patří do skupiny receptorových tyrosinkináz. STI571 a STI571B snižují aktivitu PDGF receptorové tyrosinkinázy. PKI166 a IRESSA^(tm) jsou příklady sloučenin, které snižují aktivitu EGF.

Stabilizační účinek epothilonů na mikrotubuly byl poprvé popsán v Bollag a kol., Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Vhodný léčebný režim pro rozličné typy nádorů, zejména nádorů, které vzdorují léčení jinými chemoterapeutiky, zejména přípravkem TAXOL™, je popsán v dokumentu WO 99/43320.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že je antiproliferativní účinek, tj. zejména účinek ve smyslu oddálení progrese či léčení proliferativního onemocnění, kombinace definované výše vyšší než účinek, kterého lze dosáhnout libovolným typem kombinačních partnerů samotným, tj. vyšší než účinek monoterapie pomocí pouze jednoho z kombinačních partnerů (a) a (b) definovaných výše. Zjeména bylo zjištěno, že účinek kombinačního partnera (b) je zesilován v přítomnosti inhibitoru PDGF receptorové tyrosinkinázy.

Proto se předkládaný vynález se týká kombinace, jako je kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice, která obsahuje (a) inhibitor přenosu signálu zvolený ze skupiny zahrnující inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy, zejména N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin (STI571) nebo jeho monomesylátovou sůl a učinnou látku, která snižuje aktivitu epidermálního růstového faktoru (EGF), a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I

ve kterém

A znamená O nebo skupinu NR_n, kde

R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a

Z znamená 0 nebo vazbu, ve které jsou účinné látky (a) a (b) přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič; pro souběžnou, oddělenou či postupnou aplikaci.

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená O, R znamená atom vodíku a Z znamená 0, je známá jako epothilon A; sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená 0, R znamená methylovou skupinu a Z znamená 0, je známá jako epothilon B; sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená 0, R znamená atom vodíku a Z znamená vazbu, je známá jako epothilon C; sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená 0, R znamená methylovou skupinu a Z znamená vazbu je známá jako epothilon D.

jak je zde použit, v tom smyslu, že lze jsou definovány výše,

Termín kombinovaný přípravek, definuje zejména soupravu z částí kombinační partnery (a) a (b), jak dávkovat nezávisle nebo za použití různých fixních kombinací určitých množství kombinačních partnerů (a) a (b) , tj. souběžně nebo v různých časových okamžicích. Části soupravy z částí poté lze například podávat souběžně nebo chronologicky odstupňovaně, tj . v různých časových okamžicích a ve stejných či rozdílných časových intervalech pro jakoukoliv část soupravy z částí. Velmi výhodně se časové intervaly zvolí tak, že účinek na léčené onemocnění je při kombinovaném použití částí vyšší než účinek, kterého lze dosáhnout použitím pouze libovolného jednoho z kombinačních partnerů účinek kombinačního partnera kombinačního partnera (a) . Poměr celkových množství kombinačního partnera (a) ku kombinačnímu partneru (b) podávaných

a) a (b) , nebo tak, že je zesílen díky přítomnosti v kombinovaném přípravku se může lišit, např. pro pokrytí potřeb léčené subpopulace pacienta, kteréžto odlišné pohlaví, tělesné hmotnosti pacientů nebo potřeby mohou atd., pacientů.

potřeb jediného vyplývat z věku, Výhodně se zde vyskytuje alespoň jeden z příznivých účinků, např. oboustranné zvýšení účinku kombonačních partnerů (a) a (b) , zejména synergie, např. více než aditivní účinek, další výhodně účinky, méně vedlejších účinků, potenciace, např. kombinovaný terapeutický účinek u neúčinné dávky jednoho či obou z kombinačních partnerů (a) a (b) , a velmi výhodně silná synergie kombinačních partnerů (a) a (b).

Termín „oddálení progrese, jak je zde použit, znamená podávání kombinace pacientů nacházejících se v časné fázi léčeného proliferativního onemocnění.

Termín solidní nádorové onemocnění, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, gliom, karcinom štítné žlázy, karcinom prsu, karcinom vaječníku, karcinom tračníku a obecně gastrointestinálního (GI) traktu, karcinom hrdla děložního, karcinom plic, zejména malobuněčný karcinom plic a nemalobuněčný karcinom plic, karcinom hlavy a krku, karcinom močového měchýře, karcinom prostaty nebo Kaposiho sarkom. Podle výhodného provedení předkládaného vynálezu je léčeným onemocněním gliom, karcinom prostaty nebo karcinom štítné žlázy. Předkládaná kombinace inhibuje růst solidních nádorů, avšak též tekutých nádorů. Dále, v závislosti na typu nádoru a konkrétní použité kombinaci, lze dosáhnout snížení objemu nádoru. Zde popisované kombinace jsou také vhodné k prevenci metastatického rozsevu nádorů a růstu či rozvoje mikrometastáz.

Rozumí se, že odkazy na kombinační partnery (a) a (b) zahrnují také farmaceuticky přijatelné soli. Pokud mají tito kombinační partneři (a) a (b) například alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adiční soli s kyselinou. Příslušné adiční soli s kyselinou se též mohou vytvářet, pokud mají, pokud je to • · · · vhodné, další přítomné bazické centrum. Kombinační partneři (a) a (b) obsahující kyselinovou skupinu (například skupinu COOH) mohou rovněž tvořit soli s bázemi. Kombinačního partnera (a) nebo (b) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli lze také použít ve formě hydrátu nebo ve formě obsahující další rozpouštědla použitá pro krystalizaci.

Sloučeniny, které snižují aktivitu PDGF receptorové tyrosinkinázy a způsoby jejich přípravy jsou genericky a specificky popsány zejména v patentových přihláškách EP 0564409 Al a WO 99/03854, zejména v nárocích vedených na sloučeniny a konečných produktech příkladů přípravy, podstata konečných produktů, farmaceutických přípravků a nároků je tímto zahrnuta do předkládané přihlášky odkazem na tyto publikace.

receptor a zejména ty jsou jimi a specificky popsány v

Účinné látky, které snižují aktivitu EGF se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny, které inhibují EGF receptorovou tyrosinkinázu, sloučeniny, které inhibují EGF sloučeniny vázající se na EGF, sloučeniny, které jsou genericky dokumentech WO 97/02266, EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 a, zejména, WO 96/33980; v každém případě zejména v nárocích vedených na sloučeniny a konečných produktech příkladů přípravy, podstata konečných produktů, farmaceutických přípravků a nároků je tímto zahrnuta do předkládané přihlášky odkazem na tyto publikace. Zahrnuty jsou též příslušné stereoisomery, a rovněž tak příslušné krystalové modifikace, např. solváty a polymorfy, které jsou tam popsány. Sloučeniny používané jako účinné látky v kombinacích zde popisovaných lze připravovat, respektive podávat, jak je popsáno ve zmíněných dokumentech. Podle jednoho výhodného provedení vynálezu je použitou účinnou látkou, která snižuje aktivitu EGF, PKI166, OSI774, C225 (cetuximab),

CI-1033, ABX-EGF, EMD-72000, IRESSA™ nebo MDX-447. Podle výhodnějšího provedení vynálezu je použitou účinnou látkou, β

• 00 ·· ·· 00 ···· 0 0·· 0 0 0 0 0 0 0 ··· «··· 0 · 0 0 00000 0 00000 0 0 0 0 0 0 0 · · 0 ·

000 00 00 00 ·· 00 která snižuje aktivitu EGF, PKI166, OSI774, C225 nebo IRESSA™. Nejvýhodněji je takovou látkou PKI166 {(R)-6-(4-hydroxyfenyl)-4-[(1-fenylethyl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin)}, který je popsán v dokumentu WO 97/02266.

Deriváty epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O nebo skupinu NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená O nebo vazbu, a způsoby přípravy těchto derivátů epothilonu jsou genericky a specificky popsány zejména v patentech a patentových přihláškách WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 a WO 00/31247, v každém případě zejména v nárocích vedených na sloučeninu a konečných produktech příkladů přípravy, podstata konečných produktů, farmaceutických přípravků a nároků je tímto zahrnuta do předkládané přihlášky odkazem na tyto publikace. Zahrnuty jsou rovněž příslušné stereoisomery, jakož i příslušné krystalové modifikace, např. solváty a polymorfy, které jsou tam popsány.

Transformace epothilonu B na příslušný laktam je popsána na schématu 21 (str. 31, 32) a v příkladu 3 dokumentu WO 99/02514 (str. 48 až 50). Transformaci sloučeniny obecného vzorce I, která je jiná než epothilon B, na příslušný laktam lze provést analogicky. Příslušný derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém znamená R_N nižší alkylovou skupinu, lze připravit způsoby v oboru známými, jako je redukční alkylační reakce vycházející z derivátu epothilonu, ve kterém znamená R_N atom vodíku.

Strukturu účinných činidel označených číselným kódem, generickým či obchodním názvem, lze zjistit v aktuálním vydání standardního kompendia The Merck Index nebo z databází, např. Patents International (např. IMS World Publications). Příslušný obsah těchto dokumentů je tímto zahrnut zmínkou. Libovolný odborník je plně schopen identifikovat účinné látky a , na

základě těchto odkazů, je rovněž schopen připravit a testovat farmaceutické indikace a vlastnosti v rámci standardních testovacích modelů, a to jak in vitro, tak in vivo.

Sloučeniny použité jako kombinační partneři (a) a (b) zde popisované lze připravit, respektive podávat, jak je popsáno ve zmíněných dokumentech. PDGF inhibitory obecného vzorce II lze například formulovat, jak je popsáno v dokumentu WO 99/03854, zejména monomesylátová sůl N-{5- [4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu lze formulovat, jak je popsáno v příkladech 4 a 6 dokumentu WO 99/03854. Deriváty epothilonu obecného vzorce I, zejména epothilon B, lze podávat jako část farmaceutických kompozic, které jsou popsány v dokumentu WO 99/39694.

Kombinace, které obsahují (a) inhibitor přenosu signálu zvolený ze skupiny zahrnující inhibitor PDGF (destičkový růstový faktor) receptorové tyrosinkinázy a účinnou látku, která snižuje aktivitu epidermálního růstového faktoru (EGF) a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O nebo skupinu NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená O nebo vazbu, ve které jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, se budou dále označovat jako KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU.

Povaha proliferativních onemocnění, jako jsou solidní nádorová onemocnění, je multifaktoriální. Za určitých okolností lze kombinovat léčiva s různými mechanismy účinku. Pouhé vzetí v úvahu libovolné kombinace léčiv s různým způsobem účinku však nutně nevede ke kombinacím s výhodnými účinky.

Tím překvapivější je experimentální zjištění, že in vivo podávání KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU vede nejen k příznivému,

zejména synergickému terapeutickému účinku, avšak též k dalším překvapivým příznivým účinkům, např. méně než aditivním vedlejším účinkům a snížené mortalitě a morbiditě, v porovnání se srovnatelně účinnou monoterapií používající pouze jednu z farmaceuticky účinných látek použitých v KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU. Pokud se derivát epothilonu obecného vzorce I použije v kombinaci s inhibitorem PDGF receptorové tyrosinkinázy, zejména s těmi, které jsou popsány výše a níže, pozoruje se v nádorové tkáni zejména zvýšený příjem derivátu epothilonu obecného vzorce I, dokonce i v případě, že samotné nádorové buňky nevykazují žádné PDGF receptory.

Dalším přínosem je skutečnost, že lze použít nižší dávky účinných látek KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU, například to, že dávky alespoň jednoho kombinačního partnera nemusí být, za účelem minimalizace výskytu vedlejších účinků, často pouze nižší, nýbrž je lze též aplikovat méně často. Toto je v souladu s přáním a požadavky léčených pacientů.

Zavedenými testovacími modely, a zejména testovacími modely zde popsanými, lze prokázat, že KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU vede k účinnějšímu oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění, v porovnání s účinky pozorovanými u samotných kombinačních partnerů. Odborník vpříslušném oboru je plně schopen zvolit relevantní testovací model k ověření výše a níže uvedených terapeutických indikací a příznivých účinků. Farmakologické účinky KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze například prokázat v rámci klinické studie nebo v rámci testu popsaného níže.

Vhodnými klinickými studiemi jsou zejména otevřené nerandomizované dávkově eskalační studie u pacientů s pokročilými solidními nádory. Takové studie ověřují zejména synergii účinných látek KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. Příznivé účinky na proliferativní onemocnění lze stnovovat přímo prostřednictvím výsledků těchto studií nebo pomocí změn plánu studie, které jsou jako takové odborníkovi známy. Takové studie jsou zejména vhodné k porovnání účinků monoterapie pomocí účinných látek a KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. Výhodně se inhibitor přenosu signálu podává ve fixní dávce a dávka derivátu epothilonu obecného vzorce I, např. epothilonu B, se zvyšuje až do dosažení maximálně tolerované dávky.

Podle výhodného provedení studie užívá každý pacient denní dávky inhibitoru PDGF receptorové tyrosinkinázy, kdežto derivát epothilonu obecného vzorce I se podává jednou týdně i.v. po dobu tří týdnů, následovaných jedním týdnem vysazení. Každý interval čtyř týdnů se považuje za jeden cyklus. Den 1 každého cyklu je definován jako den podání derivátu epothilonu obecného vzorce I a inhibitoru PDGF receptorové tyrosinkinázy. Účinnost léčení lze stanovit v těchto studiích např. po 18 nebo 24 týdnech pomocí radiologického zhodnocení nádorů každých 6 týdnů. Podle alternativního provedení takové klinické studie se PDGF inhibitor podává jako předléčba, tj. před začátkem léčení pomocí KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU, samotný PDGF inhibitor se pacientovi podává po definované období, jako je např. denní podávání samotného PDGF inhibitoru po dobu dvou nebo tří dnů.

Jedním z úkolů předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutické kompozice obsahující množství, které je terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění, zahrnující KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU. V rámci této kompozice lze kombinační partnery (a) a (b) podávat společně jeden po druhém nebo odděleně v jedné kombinované jednotkové dávkové formě nebo ve dvou oddělených jednotkových dávkových formách. Jednotkovou dávkovou formou může být také fixní kombinace.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze připravit způsobem o sobě známým a jsou jimi kompozice vhodné pro je orální nebo rektální, a parenterální (teplokrevným živočichům), včetně člověka, enterální, jako podávání savcům obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho

99 9 9 9 99«

9 9 <

99 99 farmakologicky účinného kombinačního partnera samotného nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, zejména vhodnými pro enterální nebo parenterální aplikaci.

Nová farmaceutická kompozice například obsahuje od přibližně 10 % do přibližně 100 %, výhodně od přibližně 20 % do přibližně 60 %, účinných látek. Farmaceutickými přípravky pro kombinovanou terapii pro enterální či parenterální podávání jsou například ty v jednotkových dávkových formách, jako jsou cukrem potažené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, a dále ampule. Pokud není uvedeno jinak, připravují se způsobem o sobě známým, například pomocí běžného míšení, granulace, potahování cukrem, rozpouštění nebo lyofilizace. Bude oceněno, že jednotkový obsah kombinačního partnera obsaženého v jednotlivé dávce každé dávkové formy nemusí sám o sobě tvořit účinnné množství, neboť potřebného účinného množství může být dosaženo podáváním množství dávkových jednotek.

Při přípravě kompozic pro orální dávkové formy lze použít libovolné z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy, ochucovadla, konzervační prostředky, barvící činidla; nebo nosičů, jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě orálních pevných přípravků, jako jsou například prášky, kapsle a tablety, přičemž pevné orální přípravky jsou výhodnější než kapalné přípravky. Díky snadnosti jejich podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, přičemž jsou v každém případě přirozeně použity pevné farmaceutické nosiče.

Terapeuticky účinné množství každého z kombinačních partnerů KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze podávat zejména souběžně nebo postupně a v libovolném pořadí, a složky lze podávat odděleně nebo jako fixní kombinaci. Způsob oddálení progrese ·«

9999 > · · · ·

999 9 9 · ··· · · • · · 9 · ·· ·· ♦» 4

kombinačního	partnera ve	volné	formě
farmaceuticky	přijatelné	soli a	(ii)
kombinačního	partnera ve	volné	formě
farmaceuticky	přijatelné	soli,	souběžně

v libovolném pořadí, ve podávání partnera, nebo léčení proliferativního onemocnění v souladu s předkládaným vynálezem může například zahrnovat (i) podávání prvního nebo ve formě podávání druhého nebo ve formě nebo postupně společně terapeuticky účinných množstvích, výhodně v synergicky účinných množstvích, např. v denních dávkách odpovídajících množstvím zde popsaným. Jednotlivé kombinační partnery KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze podávat odděleně v různých okamžicích v průběhu terapie nebo souběžně ve formě rozdělené nebo jediné kombinace. Termín dále zahrnuje též použití profarmaka kombinačního které se in vivo převede na kombinačního partnera jako takového. Rozumí se proto, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové režimy souběžného nebo střídavého léčení a že se termín podávání má interpretovat v souladu s tím.

Účinná dávka každého z kombinačních partnerů použitých v rámci KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině nebo farmaceutické kompozici, způsobu podávání, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu. Proto se dávkový režim KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU zvolí podle rozličných faktorů zahrnujících cestu podávání a renální a hepatické funkce pacienta. Ošetřující lékař, veterinář s běžnými dovednostmi může snadno předepsat účinné množství jednotlivých účinných látek potřebné k prevenci, znesnadnění nebo zastavení progrese stavu. Optimální přesnost dosažení koncentrací účinných látek pohybujících se v rozmezí, které podmiňuje účinnost bez toxicity, vyžaduje režim založený účinných látek do cílových míst.

klinik nebo stanovit a na kinetice dostupnosti Toto zahrnuje posouzení distribuce, rovnováhy a eliminace účinných látek.

Pokud se kombinační partneři použití v KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU aplikují ve formě, ve které jsou na trhu jako • 9 • 99 *99« *99* *9 9

99* 9999 99 9

99999 999999 9 9

9 *9 9 *9*9

999*9 *9 99 9« 9« jednotlivá léčiva, lze jejich dávkování a způsob podávání za účelem dosažení zde popisovaného příznivého účinku provádět v souladu s informací poskytovanou na příbalovém letáku příslušného léčiva na trhu, pokud zde není uvedeno jinak.

Pokud je teplokrevným živočichem člověk, pohybuje se dávka sloučeniny obecného vzorce I výhodně přibližně v rozmezí 0,25 až 75, výhodně 0,5 až 50, např. 2,5, mg/m² jednou týdně po dobu dvou až čtyř, např. tří, týdnů, následovaných 6 až 8 dny vysazení, v případě dospělého pacienta. Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se epothilon B podává v souladu s léčebným režimem popsaným v dokumentu US 6,302,838, jehož obsah je zde zahrnut zmínkou.

Pokud není uvedeno jinak, podávají se inhibitory PDGF receptorové tyrosinkinázy jednou až čtyřikrát denně. Dále se inhibitory PDGF receptorové tyrosinkinázy, zejména N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin-monomesylát, teplokrevnému živočichovi výhodně podávají v dávce z rozmezí přibližně 2,5 až 1000 mg/den, výhodněji 5 až 750 mg/den a nej výhodněji 25 až 300 mg/den, např. 100 mg nebo 200 mg/den, pokud je teplokrevným živočichem člověk.

Dávka PKI166, pokud je použit, se výhodně pohybuje v rozmezí od přibližně 500 do 700, výhodněji přibližně 100 až 500 a nejvýhodněji přibližně 150 až 300, mg/den. Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se PKI166 podává lidskému jedinci méně často než na denní bázi. Zejména se použije léčebný režim, v jehož rámci se během alespoň třítýdenního období podává PKI166 pouze v přibližně 40 % až přibližně 71 % dní.

Pokud není v rámci předkládaného vynálezu uvedeno jinak, neobsahují organické skupiny označené termínem nižší více než 7, výhodně více než 4, uhlíkové atomy.

• A A· · * A A AAAA

A AAAAA A AAAAA A A

A A AA · AAAA

AAA AA AA AA AA AA

Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU (a) inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy, kterým je N-fenyl-2-pyrimidin-aminový derivát obecného vzorce II

ve kterém

Ri znamená 4-pyrazinylovou skupinu; 1-methyl-lH-pyrrolylovou skupinu; amino- nebo amino-nižší alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, kde je aminoskupina v každém případě volná, alkylovaná nebo acylovaná; ΙΗ-indolylovou skupinu nebo ΙΗ-imidazolylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu; nebo nesubstituovanou či nižší alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinu vázanou na kruhovém uhlíkovém atomu a nesubstituovanou či substituovanou na dusíkovém atomu atomem kyslíku;

R₂ a R₃ každý nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

jedna nebo dvě skupiny R₄, R₅, R₆, R7 a Rg znamenají každá nitroskupinu, fluor-substituovanou nižší alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce III

-N(R₉)-C(=X)-(Y)_n-R₁₀ (III) • * * φ · »· φ · · · » · • · « · ···· r · · • φφφφφ »«··<· « φ • φ · · φφφφφ

ΦΦΦ ·Φ 99 91*· *Φ ·· ve kterém

Rg znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

X znamená oxoskupinu, thioskupinu, iminoskupinu, N-nižší alkyl-iminoskupinu, hydroximinoskupinu nebo O-nižší alkyl-hydroximinoskupinu,

Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a

Rio znamená alifatickou skupinu obsahující alespoň 5 uhlíkových atomů nebo aromatickou, aromatickoalifatickou, cykloalifatickou, cykloalifatickoalifatickou, heterocyklickou či heterocyklickoalifatickou skupinu, a zbývající skupiny R₄, R₅, R₆, R₇ a Rg znamenají každá nezávisle jedna na druhé atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná volnou nebo alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nebo nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylmethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, volnou, alkylovanou či acylovanou aminoskupinu nebo volnou či esterifikovanou karboxyskupinu, a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená 0 nebo skupinu NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená 0 nebo vazbu, ve které jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

9« ···· • ·· α* ·· * 9 · 9 · > 9 9 ·

9 9 9 9 · 9 S 9 ·

9·· 9 9 · «·9 9 9 · 9

9 9 9 9 9999 • 99 99 99 99 99 99

1-Methyl-lH-pyrrolylovou skupinou je výhodně 1-methyl-lH-pyrrol-2-ylová skupina nebo l-methyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina.

Amino- nebo amino-nižši alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou Ri, kde je aminoskupina v každém případě volná, alkylovaná nebo acylovaná, je fenylová skupina substituovaná v libovolné požadované poloze (ortho, meta nebo para), kde je alkylovanou aminoskupinou výhodně mono- nebo di-nižší alkylaminoskupina, například dimethylaminoskupina, a nižší alkylovou skupinou amino-nižší alkylové skupiny je výhodně lineární alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, jako zejména methylová nebo ethylová skupina.

1H-Indolylovou skupinou vázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu je lH-indol-2-ylová skupina nebo lH-indol-3— ylová skupina.

Nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinou vázanou na kruhovém uhlíkovém atomu je nižší alkylovou skupinou substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná 2-, 4- nebo výhodně 3-pyridylová skupina, například 3-pyridylová skupina, 2-methyl-3-pyridylová skupina nebo 4-methyl-3-pyridylová skupina. Pyridylovou skupinou substituovanou na dusíkovém atomu atomem kyslíku je skupina odvozená od pyridin-N-oxidu, tj . N-oxido-pyridylová skupina.

Fluor-substituovanou nižší alkoxyskupinou je nižší alkoxyskupina nesoucí alespoň jeden, avšak výhodně několik, fluorových substituentů, zejména trifluormethoxyskupina nebo 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina.

Pokud X znamená oxoskupinu, thioskupinu, iminoskupinu, N-nižší alkyl-iminoskupinu, hydroximinoskupinu nebo O-nižší ····· · ··· · · · · • · · · · · · · • · · · · ·· · · ·· ·· alkyl-hydroximinoskupinu, je skupinou C=X, ve výše uvedeném pořadí, skupina C=0, C=S, C=N-H, C=N-nižší alkylová skupina, skupina C=N-OH, respektive C=N-O-nižší alkylová skupina. X výhodně znamená oxoskupinu.

Symbol n znamená výhodně 0, tj. skupina Y není přítomna.

Skupina Y, pokud je přítomna, znamená výhodně skupinu NH.

Nižší alkylovou skupinou Ri, R₂, R3 a R9 je výhodně methylová nebo ethylová skupina.

Alifatická skupina Ri₀ obsahující alespoň 5 uhlíkových atomů výhodně neobsahuje více než 22 uhlíkových atomů, obecně neobsahuje více než 10 uhlíkových atomů, a je jí taková substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná alifatická uhlovodíková skupina, tj. taková substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná alkynylová, alkenylová nebo výhodné alkylová skupina, jako alkylová skupina obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, například n-pentylová skupina. Aromatická skupina Ri₀ obsahuje až 20 uhlíkových atomů a je nesubstituovaná nebo substituovaná, například v každém případě nesubstituovaná nebo substituovaná naftylová skupina, jako zejména 2-naftylová skupina, nebo výhodně fenylová skupina, přičemž substituenty jsou výhodně zvoleny ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, nesubstituovanou nebo hydroxy-, amino- či 4-methyl-piperazinylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou, jako je zejména methylová skupina, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, volnou, alkylovanou nebo acylovanou aminoskupinu a volnou nebo esterifikovanou karboxyskupinu. V aromatickoalifatické skupině R10 nabývá aromatická skupina významů definovaných výše a alifatickou částí je výhodně nižší alkylová skupina, jako zejména alkylová skupina obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, která je substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná, například benzylová skupina. Cykloalifatická skupina R10 obsahuje zejména • · ·· ·· · · · · · ··· φφφ· φφ · • ΦΦΦΦΦ · ····· · • φφφ ···· • ΦΦΦΦ φφ ·· ·· ·· až 30, obzvláště až 20, a nejvýhodněji až 10 uhlíkových atomů, je mono- nebo polycyklická a je substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná, například taková cykloalkylová skupina, zejména taková pěti- nebo šestičlenná cykloalkylová skupina, jako výhodně cyklohexylová skupina. V cykloalifatickoalifatické skupině Rio nabývá cykloalifatická část významů definovaných výše a alifatickou částí výhodně nižší alkylová skupina, jako zejména alkylová skupina obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, která je substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná. Heterocyklická skupina Rio obsahuje zejména až 20 uhlíkových atomů a je jí výhodně nasycená nebo nenasycená monocyklická skupina obsahující 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 3 heteroatomy, které jsou výhodně zvoleny ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, zejména například thienylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, nebo bi- či tricyklická skupina, v níž jsou například jedna nebo dvě benzenové skupiny anelované (fúzované) na uvedenou monocyklickou skupinu. V heterocyklickoalifatické skupině Rio nabývá heterocyklická část významů definovaných výše a alifatickou částí je výhodně nižší alkylová skupina, jako zejména alkylová skupina obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, která je substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná.

Etherifikovanou hydroxyskupinou je výhodně nižší alkoxyskupina. Esterifikovanou hydroxyskupinou je výhodně hydroxyskupina esterifikovaná organickou karboxylovou kyselinou, jako například nižší alkanovou kyselinou, nebo minerální kyselinou, jako halogenovodíkovou kyselinou, například alkanoyloxyskupina nebo zejména atom halogenu, jako atom jodu, bromu nebo zejména fluoru nebo chloru.

Alkylovanou aminoskupinou je například nižší alkylaminoskupina, jako methylaminoskupina, nebo di-nižší alkyl-aminoskupina, jako je dimethylaminoskupina. Acylovanou aminoskupinou je například nižší alkanoylaminoskupina nebo benzoylaminoskupina.

• ··· · · · ····· · · • · · · ····· ····· · · · · · · ··

Esterifikovanou karboxyskupinou je například nižší alkoxykarbonylová skupina, jako methoxykarbonylová skupina.

Substituovaná fenylová skupina může nést až 5 substituentů, jako fluor, avšak zejména v případě relativně velkých substituentů je obecně substituovaná pouze 1 až 3 substituenty. Příklady substituované fenylové skupiny, které lze speciálně uvést, jsou 4-chlorfenylová skupina, pentafluorfenylová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina a 4-methylfenylová skupina.

Skupinami vytvářejícími sůl ve sloučenině obecného vzorce I jsou skupiny nebo zbytky s bazickými nebo kyselými vlastnostmi. Sloučeniny obsahující alespoň jednu bazickou skupinu nebo alespoň jeden bazický zbytek, například volnou aminoskupinu, pyrazinylový zbytek nebo pyridylový zbytek, mohou vytvářet adiční soli s kyselinou, například s anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s vhodnou organickou karboxylovou nebo sulfonovou kyselinou, například alifatickými mono- či di-karboxylovými kyselinami, jako kyselinou trifluoroctovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kysellinou glykolovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou šťavelovou, nebo aminokyselinami, jako argininem nebo lysinem, aromatickými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou benzoovou, kyselinou 2-fenoxybenzoovou, kyselinou 2-acetoxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, aromatickoalifatickými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou mandlovou nebo kyselinou skořicovou, heteroaromatickými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou nikotinovou nebo kyselinou isonikotinovou, alifatickými sulfonovými kyselinami, jako kyselinou methan-, ethan- či 2-hydroxyethan-sulfonovou, • 9 • · 9 · 9

9

9 9 nebo aromatickými sulfonovými kyselinami, například kyselinou benzen-, p-toluen- nebo naftalen-2-sulfonovou. Pokud je přítomno několik bazických skupin mohou se vytvářet mono- či poly-kyselinové adiční soli.

Sloučeniny obecného vzorce II obsahující kyselé skupiny, například volnou karboxyskupinu v substituentu Rio, mohou vytvářet soli kovů nebo ammoniové soli, jako soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, nebo ammoniové soli s amoniakem nebo s vhodnými organickými aminy, jako terciárními monoaminy, například triethylaminem nebo tri-(2-hydroxyethyl)aminem, nebo heterocyklickými bázemi, například N-ethylpiperidinem nebo N,N'-dimethylpiperazinem.

Sloučeniny obecného vzorce II obsahující jak kyselé, tak bazické, skupiny mohou tvořit vnitřní soli.

Pro účely izolace nebo purifikace, a rovněž v případě sloučenin, které se dále použijí jako meziprodukty, je také možné použít farmaceuticky nepřijatelné soli. Pro terapeutické účely však lze použít pouze farmaceuticky přijatelné, netoxické soli, a tyto soli jsou proto výhodné.

Výhodně taková KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU obsahuje inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená pyridylovou skupinu nebo N-oxidopyridylovou skupinu, z nichž každá je vázána na uhlíkovém atomu, R₂ a R₃ znamenají každý atom vodíku, R₄ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R₅ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R₆ znamená atom vodíku, R₇ znamená nitroskupinu, fluor-substituovanou nižší alkoxyskupinu nebo zbytek obecného vzorce III, ve kterém R9 znamená atom vodíku, X znamená oxoskupinu, n je 0 a R_i0 znamená pyridylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, • ···«· · ····· · · • · · · ····· ··· ·· ·· ·· ·· ·· kyanoskupinou, nižší alkoxyskupínou, karboxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo 4-methyl-piperazinyl-methylovou skupinou, nebo alkylovou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, thienylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, a Rg znamená atom vodíku.

Výhodněji v inhibitoru PDGF receptorové tyrosikinázy obecného vzorce II znamená Ri pyridylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu, R₂, R₃, Rs, Re a Rg znamenají každý atom vodíku, R₄ znamená nižší alkylovou skupinu, R₇ zbytek obecného vzorce III, ve kterém R₉ znamená atom vodíku, X znamená oxoskupinu, n je 0 a Rio znamená 4-methyl-piperazinyl-methylovou skupinu.

Výhodnější je KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU obsahující (a) inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy obecného vzorce II, kterým je N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methyl-fenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin, nejvýhodněji ve formě jeho monomesylátové soli, a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O nebo skupinu NR_n, kde R_n znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená O nebo vazbu, ve které jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

Ve sloučenině obecného vzorce I výhodně A představuje O. R je nižší alkylová skupina, např. ethylová skupina nebo, nejvýhodněji, methylová skupina. Z je výhodně O.

Podle jednoho výhodného provedení vynálezu obsahuje KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU STI571 a epothilon B. Podle dalšího výhodného provedení vynálezu obsahuje KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU PKI166 a epothilon B.

• · · ·

KOMBINACÍ PODLE VYNÁLEZU může být kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice.

Dále se předkládaný vynález týká způsobu léčení teplokrevného živočicha s proliferativním onemocněním zahrnujícího podávání KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU živočichovi v množství, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění, v níž mohou být kombinační partneři přítomny ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Dále se předkládaný vynález týká použití KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění a pro přípravu léčiva k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění.

Dále se předkládaný vynález týká použití sloučeniny, která snižuje aktivitu PDGF receptorové tyrosinkinázy v kombinaci s derivátem epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O nebo skupinu NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená 0 nebo vazbu, zejména pro přípravu léčiva k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění.

Dále předkládaný vynález poskytuje obchodní balení obsahující jako účinné látky KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU, společně s pokyny pro její souběžné, oddělené nebo postupné použití při oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se společně s KOMBINACÍ PODLE VYNÁLEZU podává protiprůjmové činidlo, a to za účelem prevence, kontroly nebo odstranění průjmu, který je někdy spojen s podáváním epothilonů, zejména epothilonu B. Proto se předkládaný vynález týká také způsobu prevence nebo kontroly průjmu souvisejícího s podáváním derivátu epothilonu obecného vzorce I, který zahrnuje podávání účinného množství • · · · ·· ·· ···· • ····· · ····· · · • · · · ····· ··· tt ·· 9· «· ·· protiprůjmového činidla pacientovi podstupujícímu léčbu pomocí KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. Protiprůjmová činidla a protokoly pro jejich podávání jsou odborníkovi známé. K protiprůjmovým činidlům vhodným pro použití v rámci způsobu v souladu s předkládaným vynálezem patří, nejsou však na ně omezena, přírodní opiáty, jako tinktura opia, paregoric a kodein, syntetické opiáty, jako difenoxylát, difenoxin a loperamid, bismutsubsalicylát, octreotid (dostupný například jako SANDOSTATIN™, antagonisté motilinu a tradiční protiprůjmové prostředky, jako kaolin, pektin, berberin a muskarinová činidla.

Následující příklady provedení vynálezu dokreslují vynález popsaný výše; nejsou však určeny k jakémukoliv omezení rozsahu vynálezu. Příznivé účinky KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze stanovit také dalšími testovacími modely odborníkovi v příslušném oboru o sobě známými.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

STI571 samotný, epothilon Β (EPO906) samotný a kombinace STI571 plus epothilon B versus xenotransplantátům krysího nádoru C6 gliomu u samičí myši BALB/c

Nádory jsou vyvolány pomocí s.c. injekce 1 x 10⁶ krysích C6 buněk (n=8/skupina) . Když nádory dosáhnou ~ 75 mm³, začíná léčení STI571 v dávce 200 mg/kg, p.o., q24h. Kombinační partner epothilon B se podává ve dnech 3 a 10 v dávce 1 nebo 2 mg/kg, i.v. Pozorované Delta nádorové objemy (střed mm³ + SEM (standardní chyba měření)) jsou následovně: Kontrola: 1289 + 178, STI571 200 mg/kg, p.o., q24h: 883 + 169, EPO906 2 mg/kg, q7d: 419 + 116, EPO906 1 mg/kg, q7d: 864 + 115, STI571 200 mg/kg, p.o., q24h plus EPO906 2 mg/kg, q7d: 122 + 61, • fc· ···· ·· · • ····· · ····· · · • · ·· · ···· • fcfc fcfc «· ·· «« ··

STI571 200 mg/kg, p.o., q24h plus EPO906 1 mg/kg, q7d: 598 + 112.

Analýza výsledků ukazuje trend synergie STI571 a EPO906: EPO906/kontroly - 0,325; STI571/kontroly = 0,685; EPO906 plus STl571/kontroly = 0,095. Neboť EPO906 plus STI571/kontroly < EPO906/kontroly x STI571/kontroly, definuje se toto jako synergie (Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255).

Dále není, pokud se použije kombinace STI571 plus epothilon B, úbytek tělesné hmotnosti aditivní,.

Příklad 2

Studie účinků kombinované léčby epothilonem B KAT-4 myšího karcinomu štítné žlázy s léčbou pomocí STI571

KAT-4 nádory se u SCID myší zavedou pomocí subkutánní injekce 2 x 10⁶ nádorových buněk. S léčebnými studiemi se začne, když nádory dosáhnou velikosti 50 až 150 mm³. Epothilon B se podává s.c. jednou týdně. STI571 se v dávce 100 mg/kg podává sondou a podává se jednou denně. Objem nádorů se stanovuje pomocí měření kalipery.

V rámci studie se analyzují čtyři skupiny myší nesoucích nádor: kontrolou ošetřované myši, myši ošetřované buď STI571 (100 mg/kg) nebo 0,3 mg/kg EPO906 samotnými a myši ošetřované oběma léčivy. Ošetřevání se provádí u myši s průměrnou výchozí velikostí nádoru činící přibližně 100 mm³. EPO906 se podává ve dnech 6, 13 a 20 a STI571 se podává jednou denně ode dne 3. U zvířat užívajících kombinovanou terapii se nepozoruje žádné snížení tělesné hmotnosti. Výsledky: Ošetřování samotným STI571 nemá na růst nádoru žádný účinek. Výsledkem ošetřování pomocí 0,3 mg/kg EPO906 je statisticky významná redukce růstu nádoru vedoucí ke konečné velikosti nádoru odpovídající 69 % kontrolních nádorů. Nádory zvířat ošetřovaných kombinovaně

vykazují statisticky signifikantně pomalejší růst nádoru, v porovnání s nádory myší podstoupivších terapii EPO906 samotným. Na konci pokusu činí velikost nádorů kombinovaně ošetřovaných myší pouze 45 % velikosti kontrolou ošetřovaných zvířat.

Tento příklad ukazuje, že PDGF-R inhibitor STI571 zesiluje protinádorový účinek epothilonu B in vivo, zatímco toxicita se neovlivní.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kombinace vyznačující se tím, že obsahuje (a) inhibitor přenosu signálu zvolený ze skupiny zahrnující inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy a účinnou látku, která snižuje aktivitu epidermálního růstového faktoru, a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I ve kterém

   A znamená 0 nebo skupinu NR_n, kde

   R_n znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a

   Z znamená 0 nebo vazbu, ve které jsou účinné látky (a) a (b) přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič; pro souběžné, oddělené či postupné použití.
2. 2. Kombinace podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje (a) inhibitor PDGF receptorové

   N-fenyl-2-pyrimidin-aminový derivát

   44 44 4*4 4 • 4 4 4 4 4 •44444 · 4

   4 4 4 4 4 4

   44 44 44 tyrosinkinázy, kterým je obecného vzorce II ve kterém

   Ri znamená 4-pyrazinylovou skupinu; 1-methyl-lH-pyrrolylovou skupinu; amino- nebo amino-nižší alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, kde je aminoskupina v každém případě volná, alkylovaná nebo acylovaná; ΙΗ-indolylovou skupinu nebo lH-imidazolylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu; nebo nesubstituovanou či nižší alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinu vázanou na kruhovém uhlíkovém atomu a nesubstituovanou či substituovanou na dusíkovém atomu atomem kyslíku;

   R2 a R₃ každý nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

   jedna nebo dvě ze skupin R₄, R₅, R₆, R₇ a R₈ znamenají každá nitroskupinu, fluor-substituovanou nižší alkoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce III

   -N(R₉)-C(=X)-(Y)_n-R₁₀ (III), ve kterém

   R₉ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu ····

   X znamená oxoskupinu, thioskupinu, iminoskupinu, N-nižší alkyl-iminoskupinu, hydroximinoskupinu nebo O-nižší alkyl-hydroximinoskupinu,

   Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a

   Rio znamená alifatickou skupinu obsahující alespoň 5 uhlíkových atomů nebo aromatickou, aromatickoalifatickou, cykloalifatickou, cykloalifatickoalifatickou, heterocyklíckou či heterocyklickoalifatickou skupinu, a zbývající skupiny R₄, R₅, R₆, R₇ a R₈ znamenají každá nezávisle jedna na druhé atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubštituovaná nebo substituovaná volnou nebo alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nebo nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylmethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, volnou, alkylovanou či acylovanou aminoskupinu nebo volnou či esterifikovanou karboxyskupinu, a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená 0 nebo skupinu NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená O nebo vazbu, ve které jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

   AA AAAA

   A • ·· ·· AA ·· A · · · A A • A · AAAA • A·· A A A AAA

   A AAA A

   AAA AA Α· AA
3. 3. Kombinace podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se t i m , že obsahuje (a) inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy obecného vzorce II, ve kterém

   Ri znamená pyridylovou skupinu nebo N-oxidopyridylovou skupinu, z nichž každá je vázána na uhlíkovém atomu,

   R₂ a R₃ znamenají každý atom vodíku,

   R₄ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

   R₅ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

   R₆ znamená atom vodíku,

   R₇ znamená nitroskupinu, fluor-substituovanou nižší alkoxyskupinu nebo zbytek obecného vzorce III, ve kterém

   Rg znamená atom vodíku,

   X znamená oxoskupinu, n j e 0 a

   Rio znamená pyridylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nižší alkoxyskupinou, karboxyskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo 4-methyl-piperazinyl-methylovou skupinou, nebo alkylovou skupinu obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, thienylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, a

   Rg znamená atom vodíku; a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená 0 nebo skupinu NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená 0 nebo vazbu, ·· 4444 ·* 44 44
4. 4 · *444 ·· 4 • · 4444 44 4

   444 · 4 444444 4 4 • 44 4 4444 • ·♦ ·· 44 44 44 ve které jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

   4. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že obsahuje (a) inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy obecného vzorce II, ve kterém

   Ri znamená pyridylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu,

   R₂, R3, R5, R6 a Re znamenají každý atom vodíku,

   R₄ znamená nižší alkylovou skupinu

   R₇ znamená zbytek obecného vzorce III, ve kterém

   Rg znamená atom vodíku, X znamená oxoskupinu, n j e 0 a R10 znamená 4-methyl-piperazinyl-methylovou skupinu,

   (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená 0 nebo skupinu NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená 0 nebo vazbu, ve které jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
5. 5. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že obsahuje (a) inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy obecného vzorce II, kterým je N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfe- 30 • ♦· 99 99 99 9999

   Φ· 9 9 9 9 9 9 » * >

   • 9 9 9999 99 9 • 99999 9 9*9 9*9 9 • 9 99 9 9999

   999 9· 99 99 99 99 nyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin, a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená 0 nebo skupinu NR_n, kde R_n znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená O nebo vazbu, ve které jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
6. 6. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že obsahuje (a) inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy obecného vzorce II, kterým je N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin, přičemž je sloučenina použita ve formě její monomesylátové soli, a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O nebo skupinu NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená O nebo vazbu, ve které jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

   7. Kombinace podle nároku 1 v y z nač u j i c i s e tím, že obsahuje účinnou látku, která snižuje aktivitu epidermálního růstového faktoru. 8. Kombinace podle nároku 7 v y z nač u j i c í s e

   tím, že obsahuje PKI166.
7. 9. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce I A představuje O, R znamená nižší alkylovou skupinu a Z znamená

   O.

   ·* ·9 »· ··«· • · · · · · 9 9 9

   999 9 9 9 999 999 9

   9 9 9 9 9 9 9 9

   99 9 99 9 9 99 9 9 99
8. 10. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 9 vyznačující se t í m , že jí je kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice.
9. 11. Způsob léčení teplokrevného živočicha s proliferativním onemocněním vyznačující se tím, že se živočichovi podává kombinace podle libovolného z nároků 1 až 10 v množství, které je společně terapeuticky účinné vůči proliferativnímu onemocnění, ve které mohou být sloučeniny přítomny také ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí.
10. 12. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje množství, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění, farmaceutické kombinace podle libovolného z nároků 1 až 10 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
11. 13. Použití kombinace podle libovolného z nároků 1 až 10 k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění.
12. 14. Použití kombinace podle libovolného z nároků 1 až 10 pro přípravu léčiva k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění.
13. 15. Použití sloučeniny, která snižuje aktivitu PDGF receptorové tyrosinkinázy v kombinaci s derivátem epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O nebo skupinu NR_n, kde R_n znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená O nebo vazbu, zejména pro přípravu léčiva k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění.
14. 16. Použití podle nároku 13, 14 nebo 15, při němž je proliferativním onemocněním solidní nádorové onemocnění.

    9« 9« »r • « 9 · 9 9 9 9 9 * » 9 9 · 9 «· e

    99999 9 9999· 9 9 • 99 · 9999 • .99 99 99 9« 99

    9* 9999
15. 17. Obchodní balení vyznačující se tím, že obsahuje (a) inhibitor přenosu signálu zvolený ze skupiny zahrnující inhibitor PDGF receptorové tyrosinkinázy a účinnou látku, která snižuje aktivitu epidermálního růstového faktoru, a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená 0 nebo skupinu NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená 0 nebo vazbu, společně s pokyny pro jeho souběžné, oddělené či postupné použití při oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění.