TWI343258B - Combination comprising an active ingredient which decreases the activity of the epidermal growth factor (egf) and an epothilone derivative - Google Patents

Description

1343258 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含（a)訊息傳導抑制劑，其係選自血小板 細胞增殖因子（PDGF，platelet-derived growth factor)受體絡 胺酸激酶及可降低上皮細胞生長因子（EGF，epidermal growth factor)之活性的活性成份與（b)式I依波塞爾酮 (EPOTHILONE)衍生物及視需要地至少一種醫藥上可接受 之载體，以作為同時、分別及接續之使用，特別是作為延 緩增殖性疾病的進程或其治療；特別是固體性腫瘤疾病； 醫藥組合物包含此種組合；此組合以製備延緩增殖性疾病 的進程或其治療之藥物之用途；商業包裝或產品包含此組 合以為同時、分別及接續之使用之組合調劑；及治療溫血 動物之方法，特別是人類。 【先前技術】 長久以來已知蛋白質的磷酸化，是調控細胞的增生及分 化之重要步驟。填酸化為蛋白質激酶所催化，蛋白質激酶 可分為絲胺酸/蘇胺酸激酶及酪胺酸激酶。PDGF受體及EGF 受體屬於受體酪胺酸激酶類^ STI571及STI571B降低了 PDGF受體酪胺酸激酶的活性。PKI166及IRESSATM為降低 EGF活性之化合物實例。 波拉格（Bollag)等首先於1995年”癌症研究"（Cancer Research)第55卷第2325-33頁中描述依波塞爾酮 (EPOTHILONE)穩定微小管之效用。世界專利第99/43320

O:\104\104474.DOC 1343258 號中描述不㈣瘤形式（特収其他化療法難以治療之腫 瘤）之適當治療時間表，尤其是汰癌勝（tax〇lTM)/、 【發明内容】 v人驚訝的是’現頃已發現此所述組合之抗增殖效果， 即特別是延緩增殖性疾病的惡化或其治療之效果n ，’且〇成員單獨可達到者為A，即只使用所述組合成員⑷及 (b)之單—治療所得之效果為大。特別是，發現增強了組合

成員（b)的效果’當PDGF受體酪胺酸激酶類抑制劑存在時。 【實施方式】

因此，本發明係關於一組合，如組合製劑或醫藥組合物 ’其含有（a)選自血小板細胞增殖因子（Pdgf，pUte丨et_ derived growth factor)受體路胺酸激酶抑制劑（特別是 N-{5-[4-(4-曱基-哌_基-甲基）_苯甲醯胺基]·2_甲苯基 }-4-(3-吡啶基）-2-嘧啶·胺（STI571)或其單甲磺酸鹽）及可降 低上皮細胞生長因子（EGF)活性成分之訊息傳導抑制劑，及 (b)式I依波塞爾酮（EPOTHILONE)衍生物

其中化合物A表〇或NRN，其中RN為氫或低碳烷基，R為氫 或低碳烷基，而Z為Ο或化學鍵，其中活性成分（a)及（b)以自

O:\104\104474.DOC 1343258 由形式或醫藥上可接受之鹽類形式存於每事例中，與視需 要地至少一種醫藥上可接受之載體；作為同時、分別及接 續之使用。 .. 式1化合物，其中A表O, R為氫，而Z為0，已知為依波塞 爾酮A ;式I化合物，其中A表0，R為甲基，而Z為〇，已知 為依波塞爾酮B;式：[化合物，其中A表〇, R為氩，而z為化 學鍵’已知為依波塞爾酮C ;式I化合物，其中a表〇，尺為 φ 甲基’而2為化學鍵’已知為依波塞爾鲷D。 在此所用"組合製劑"一詞特別定義為"零件套組"，就某種 意義而言為以上定義之組合成員（a)&(b)，可個別獨立給藥 或使用可區別數量之組合成員（a)及（b)的固定組合，即同時 或在不同時間點上。而零件套組，例如可同時或按時間先 後交錯給藥，即在不同的時間點上及均等或不同之時間間 隔施用套組之任何零件。甚佳的是，選擇的時間間隔，以 致混合使用套組治療疾病的效果較只使用組合成員之一（a) • 及（b)所得之效果為大或由組合成員（a)及（b)的存在而使組 合成員（b)的效果被增強。組合製劑中給藥之組合成員（^相 對於’’且σ成員（b)的總量比例可為不同，例如為了處理少數 族群病患的需要或因病人之年齡、性別、體重等而有不同 '冑求之單一病患。較佳的是’至少有-益處，例如組合成 員（a)及（b)相互加強彼此的效果，特別是協同作用，例如不 只是附加的效果、額外的益處、較少之副作用、強效，即 在組合成員（a)及（b)之一或兩者無效之劑量下，將療效結合 且更佳的是組合成員（a)&(b)強烈的協同作用。

O:\104U 04474.DOC 1343258 "延緩疾病的惡化”一詞表將組合施用治療處於增生疾病 早期之病患。

"固體性腫瘤疾病”一詞包括，但不限於神經膠質瘤、甲 狀腺癌、乳癌、甲狀腺卵腦癌、直腸癌及一般的胃腸道、 子宮頸（膀胱頸）癌、肺癌、特別是小細胞性肺癌及非小細胞 性肺癌、頭部及頸部癌症、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉 瘤。本發明之較佳實施例中，可治療之腫瘤疾病為神經膠 質瘤、前列腺癌或曱狀腺癌。本組合抑制固體性腫瘤之生 長，液體性腫瘤亦可。另外，根據腫瘤的形式及使用特定 之組a，可使腫瘤體積減小。此所揭示之組合亦適用於預 防艎瘤之轉移散佈及微量轉移之發展或生長。

將瞭解提及組合成員（a)及（b)意欲包括醫藥上可接受之 鹽類。右這些組合成員（a)及（b)例如具有至少一鹼性中心， 其即可形成酸性加成鹽。若有需要’亦可形成具有另外現 存之鹼性中心之對應性加成鹽且合成員⑷及⑻具組合成 員（a)及（b)—酸性基團（如C00H)亦可與鹼形成鹽類。組合 成員⑷及⑻或其醫藥上可接受之鹽類可以水合物的形式 使用之或包括用其他溶劑作為結晶之用。 降低PDGF受體酪胺酸激酶活性之化合物及其製備方法 ，尤其-般及特定地揭示於歐洲專財請案第Q 564 4〇9幻 及世界專利第99/03854號中，特別是在於化合物之專利申 請範圍及可行實例的最終產品中，最終產品之内容、醫藥 調劑及申請專錢圍併人本案，作為公时表之參考文獻; 選自可抑鑛受體路胺酸激酶活性之化合物、可抑制

O:\104\I04474.DOC • 10· EGF受體及連結至EGF之化合物及尤其一般及特定地揭示 於世界專利第97/02266號、歐洲專利第〇 564 409號、世界 專利第99/03854號、歐洲專利第0520722號、歐洲專利第 0 566 226號、歐洲專利第〇 787 722號、歐洲專利第〇 837 063 號、美國專利第5,747,498號、世界專利第98/10767號、世 界專利第97/30034號、世界專利第97/49688號、世界專利第 97/38983號、特別是世界專利第96/33980號中之化合物中， 可抑制EGF活性之活性成分；於每一事例特別是在於化合 物之專利申請範圍反及可行實例的最終產品中，最終產品 之内容、醫藥調劑及專利申請範圍以參考方式併入本申請 中。化合物可能為對應之立體異構物及對應之晶體立體異 構物改造物，如溶劑化物及多晶型物，如此所揭示。可個 別地製備此所揭示用於組合中作為活性成分之化合物’並 如所引用文獻揭示者施用之。本發明中較佳實施例中’所 用可降低EGF活性之活性成分，可為PKI166、OSI774、C225

TM (cetuximab)、CI-1033、ABX-EGF、EMD-72000、IRESSA 或MDX-447。本發明中更佳實施例中，所用可降低EGF活

, TM 性之活性成分，可為PKI166、OSI774、C225或IRESSA 。最佳的是，此活性成分可為PKI166 {(R)-6-(4-羥基-苯基 )-4-[(1-苯基·乙基）-胺基]-7H-吡咯基[2,3-d]-嘧啶）}，揭示於 世界專利第97/02266號。 尤其是式I依波塞爾酮（EPOTHILONE)衍生物’其中化合 物A表Ο或NRN，其中RN為氫或低碳烷基，R為氫或低碳烷 基，而Z為Ο或化學鍵，及製備此依波塞爾酮（EPOTHILONE)

O:\104\104474.DOC 衍生物之方法，一般地及特定揭示於專利及專利申請案中 ’世界專利第W0 93/10121、美國專利第6，194，181號、世 界專利第98/25929號、世界專利第98/08849號、世界專利第 99M3653號、世界專利第98/22461號及世界專利第00/31247 號’於每一事例特別是在於化合物之專利申請範圍及可行 實例的最終產品中，最終產品之内容、醫藥調劑及專利申 請範圍以參考方式併入本申請中。化合物可能為對應之立 體異構物及對應之晶體立體異構物改造物，如溶劑化物及 多晶型物，如此所揭示。 依波塞爾酮Β轉換至對應之内醯胺，揭示於世界專利第 99/02514號之圖解21 (第3卜32頁）及實例3 (第48-50頁）中。 異於依波塞爾酮Β的式I化合物轉換至對應的内醯胺可經類 似的方法完成之。式I對應依波塞爾酮衍生物，其中Rn為氣 或低碳烷基’可以已知先前技藝之方法製備，如起始於其 中RN為氫之依波塞爾酮衍生物之還原烷基化反應。 活性成分的結構以代號識別，學名或商標名可自標準手 冊"默克索引” 一書或資料庫（如國際專利，例如IMS World Publications)查得。在此其對應内容以參考之方式併入本文 中。任何熟悉先前技藝者可根據這些參考文獻能完成地辨 識活性成分’同樣可製造並以標準測試模式，在體外及體 内’測試製藥徵兆及特性。 用作此所揭示之組合成員（a)及（b)的化合物可用引用文 件所述中的個別方法製備及施用之。式II之PDGF抑制劑， 例如可以世界專利第99/03854中調配，特別是义{5_[4_(4_ O:\104\104474.DOC -12- 1343258 甲基-哌畊基-甲基）-笨甲醯胺基卜2-甲苯基}·4-(3-吡啶基 )-2-嘧啶-胺之單甲磺醯酸鹽可世界專利第99/〇3854號中之 實例4及6所述調配之。式I依波塞爾酮（ep〇thU〇ne)衍生物， . 特別是依波塞爾酮B (epothilone B)可以世界專利第 99/39694號揭示之醫藥組合物的部份施用。 包括（a)選自血小板細胞增殖因子（Pdgf，platelet-derived growth factor)受體酪胺酸激酶抑制劑之訊息傳導抑制劑及 _ 可降低上皮細胞生長因子（EGF，epiderma丨growth factor) 之活性的訊息傳導抑制劑與（b)式〖依波塞爾酮 (epothilone)衍生物，其中化合物八表〇或NRn，其中Rn 為氫或低碳烷基，R為氩或低碳烷基，而2為〇或化學鍵， 其t活性成分以自由形式或醫藥上可接受之鹽類形式存在 於每事例中和視需要地至少一種醫藥上可接受之載體，文 後稱為本發明之組合。 如固體性腫瘤疾病之增殖性疾病，其本質為多因子的。 • 纟特定的環境下，可結合不同作用機制之藥物。但是，只 考慮不同作用方式之藥物的結合，卻不一定會結合優點。

更令人驚訝的是，實驗發現’在活體中施用本發明之組 ，合不僅得到好的，特別是協同療效，且更再獲得驚譯的益 S h 作用較少且死亡率與發病率降低，當與只施用本 =月之組合其中之-的醫療活性成分的同效單-治療法比 車乂時尤其疋，當式！依波塞爾綱衍生物㈣。制〇ne)盘pDGF 受體酿胺酸激酶抑制劑（特別是於之前及之後所揭示者卜 起轭用時’觀察到腫瘤組織對式【依波塞爾鲖衍生物

O:\104\104474.DOC 13 (peothilone)的吸收增加’即使是倘若腫瘤細胞本身不具 PDGF受體。 另一優點是，可使用較低劑量之本發明之組合的醫藥活 性成分，舉例來說，不僅至少一組合成員的劑量較少，且 使用頻率亦較低，以減少副作用。這是依照欲治療病患的 希望及需求而定。 可經建立的測試模式證明之，特別是此所述之測試樣式， 本發明之組合會使更有效地延遲增殖性疾病之惡化及治療 ，當與單一組合成員所達之效果比較下。熟悉該項技藝者 ’能完成地選擇相關之測試模式以證明之前及之後所提之 治療指示及優點。例如，本發明之組合之藥物活性可經臨 床試驗或之後實質上所述之測試方法證明之。 適當的臨床試驗，特別為開放標示非隨機，於末期固體 性癌症之病患上進行劑量增加的研究。此研究尤其是證明 本發明之組合活性成分之協同作用。對增殖性疾病的優點 可直接經由這些研究結果或熟悉該項技藝者所知於研究設 計的改變，來證明之〇這些研究，特別是適當者，當與使 用活性成分及本發明之組合的單一療法之效果比較下。較 佳的是，施用固定劑量的訊息傳遞抑制劑，並增加式〗依波 塞爾酮衍生物（如依波塞爾酮B)之劑量，直至達到最大容許 劑量（Maximum Tolerated Dosage)。 研究中之較佳實施例’每一病患每天服用pdGf受體酪胺 酸激酶抑制劑’其中每週靜脈注射式〗依波塞爾酮衍生物一 次’之後停止一星期^四個星期之間隔視為一循環。每一

O:\104\104474.DOC 14 1343258 循環的第一天定義為施用式I依波塞爾酮衍生物及PDGF受 體酪胺酸激酶抑制劑的那一天《治療的效用可在這些研究 中測定之，例如1 8或24星期後，每六星期進行腫瘤之放射 *平估。在另一此臨床試驗之實施例中，給予pDGF抑制劑作 為預先治療，即開始以本發明之組合治療之前，病患只施 用PDGF抑制劑一段明確的時間，如每天單獨施用pDGF抑 制劑二至三天》

本發明之目標之一在於提供一醫藥組合物，其含有一些 可有療效地對抗增殖性疾病之本發明之組合。於此組合物 中，組合成員（a)及（b)可一起施用，一個接著另一個，或分 別地在一結合的單位藥劑形式中，或於二個分開的單位藥 劑形式中。單位藥劑形式亦可為固定的組合。 就其本身而言，本發明之醫藥組合物可以已知的方法製 備並以那#適於腸道方式施用之哺乳動物（溫血動物，包 括人類），如經口或直腸，其包含至少一種有療效量的醫

活性組合成員，或加上一或更多個的醫藥上可接受之載: ，特別是適於腸道或靜脈施用。

、新的醫藥組合物含有’例如，由約1〇%至約職之活彳 成刀由約2G%至約6G%為較佳。作為腸道或靜脈施用之月 道或靜脈施用結合治療的醫«劑，例如，可為單㈣H 形式’如糖錢、錄片、膠囊或栓劑，此外再加上安瓶: :::外指示’本身這些可以已知的方法製備，例如則 統…造粒、糖衣包覆、溶解或凌乾的方法。若包含方 個別劑篁形式t之組合成員之單位内容，其本身組成不粟

O:\i04\104474.DOC -15- 1343258 達有效量’將是喜好的’因為所需之有效量可經施用大量 的劑量單位達到。 在製備口服劑形之組合物時，可使用任何一般如水、甘 油、油脂、醇類、調味劑、防腐劑、色素之製藥媒介；或 在固體製劑時，如粉末、膠囊及錠片的例子中，可使用如 澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、濕潤劑、黏 結劑、崩解劑及類似物，因為固體口服製劑較液體製劑為 佳。因為其易為施用，因此錠片及膠囊為口服藥劑形式中 最為便利者’其中明顯使用固體製藥載趙。 特別是’本發明之組合中的每一組合成員之治療有效量 ，可同時或接續即以任何順序施用，而可分別施用成分或 是固定的組合。舉例來說，根據本發明，廷遲增殖性疾病 之惡化及治療的方法包括（i)以自由或醫藥上可接受之鹽類 形式，施用第一個組合成員（ii)以自由或醫藥上可接受之鹽 類形式，加上同時或以任何順序接續施具用治療有效量之 第二個組合成M ’較佳的是可達協同作料有效量，例如 符合此所述之每日或每週劑量。可在療程期間，在不同的 時間分別施用本發明之組合中個別組合成員，或同時以分 開或單—混合的形式施用。另外’施用期亦包括使用絚： 成員之前藥’期於體内轉換至組合成M。頃瞭解本發明包 含所有同時或交替治療法及”施用”一詞應對應解釋之。 —用於本發明之組合令個別組合成員之有效劑量，可因特 定之化合物或所用之醫藥組合物、施用形式、欲治療之症 狀、欲治療疾病之嚴重性，而有所不同。而本發明之組合

〇：V 104\ 104474. DOC 1343258 劑量療法之選擇應依據不同的因+，包括施㈣途#及病 患的腎與肝功能。具一般技藝之内科醫生、臨床醫生或獸 醫師可無困難地決定及開立可防止、反擊或抑制症狀惡化 所需有效量之皁-活性成分。達到活性成分濃度之理想精 確度而在此範圍内彳達效果卻無毒性，係、冑要之—療法其 是以活性成分在標的位置可利用性為基礎4牵涉活性成 分之分佈、平衡及排除之考量。 當用於本發明之組合中之組合《員以單一藥物之形式銷 售時，其施用之劑量及方法，若無於此所提到，可依據個 自銷售藥物包裝中傳單所提供的訊息，以獲此所述之優點。 若，血動物為人類，式I化合物之較佳劑量在約〇 25至75 mg/m2之間，0.5至50 mg/m2為更佳，如病患為成人，一星 期一次2.5 mg/m2持續二到四週，之後休息6至8天。本發明 具體實施例中，可依據美國專利第6,3〇2,838號（其揭示者以 參考文獻引用之）中所述之時間表施用依波塞爾酮B。 除非於此所說明，較佳的是每天施用一至四次的pDGF受 體酪胺酸激酶類抑制劑另外，PDGF受體酪胺酸激酶類抑 制劑，特別是N-{5-[4-(4-曱基-喊畊基_甲基）_苯曱醯胺基 ]-2-甲笨基}-4-(3-吡啶基）_2_嘧啶·胺或其單甲磺酸鹽，較佳 的是施用至溫血動物之劑量範圍為約25至1〇〇〇毫克/日，更 佳的是5至750毫克/日及最佳的是25至3〇〇毫克/日，例如1〇〇 毫克或200毫克/日’當溫血動物為人類。 若使用PKI166 ’較佳的劑量範圍為約5〇至7〇〇毫克/日， 100至500毫克/日為更佳，15〇至3〇〇毫克/日為最佳。本發明

O:\104\104474.DOC •17· 之八體實施例中’施用PKI166至人體，不需每日施用。特 別是所用之療法超過至少三星期，只有約至7 i %之天 數施用之PKI166。 除非於此所說明’於本揭示中，標示低碳之有機基團及 化合物含碳原子少於7，少於4為較佳。 本發明之具體實施例中，本發明之組合包含pDGF受 體酪胺酸激酶類抑制劑，其為式Π2Ν-苯基_2_嘧啶-胺衍生 物，

其中R1為4-吡畊、1-甲基_1Η•吡咯基、胺基·或胺基_低碳烷 基-經取代之苯基（其中在每一事例中，胺基為自由、烷基化 或醯化）、連結於五碳環21Η•吲哚基或1Η·咪唑基、或未經 取代或低碳烷基-經取代之吡啶基（其連結於環中之碳原子 上’及氮原子為氧所取代或未經取代）；尺2及R3為各自獨立 之氫或低碳炫:基；一或二個基團R4、R5、R6、R7及R8各自 為硝基、氟所取代之烷氧基或式ΠΙ之基困 -N(R9)-C(=X)-(Y)n-Rl 〇 (III)， 其中R9為氫或低碳烷基，X為氧（oxo)、硫、亞胺基、N—低 碳坑基-亞胺基、缓基亞胺基或〇·低碳烧基-亞胺基，γ為氧 (oxygen)或基團ΝΗ’ η為0或1，而R10為至少5碳之脂肪族基 O:\104\104474.DOC -18· 1343258 團或芳香族、芳香族-脂肪族基團、環狀脂肪族、環狀脂肪 族-脂肪族、雜環或雜環-脂肪族基團，而其他之基團R4、 R5 R6 R7及R8各自獨立之氫、纟經取代之低碳院基或經 自由或炫基化之胺基、料基、Μ基、㈣絲或嗎淋 或低％ι炫醇基、二氟曱基、自由、醇化或鰱之敌基、自由 、烷基化或醯化之胺基，或自由或醚化之羰基，及（^式丁 依波塞爾酮衍生物，其中化合物八表〇或NRN，而其$rn 為氫或低碳烷基，R為氫或低碳烷基，2為〇或化學鍵，其 中每一事例中之活性成分為自由形式或醫藥上可接受之鹽 及視需要地至少一種醫藥上可接受之载體。 較佳的1 ·甲基· 1H-吡咯基為1 _曱基_ i H_吡咯_2·基或丨甲 基-1H-峨洛-3-基。 胺基-或胺基·低碳烷基·經取代苯基R1，其中在每一事例 中之胺基為自由、烷基化、醯化，為苯基在任何所欲之位 置（鄰位、間位或對位）被取代，其中較佳的烷基化胺基為單 -或二-低碳炫基為直鏈C卜C3院基是較佳，尤其是甲基或乙 基。 連結於五碳環之1H-啕嘴基為1H-M丨嗓_2_基或1H-M丨嗓_3_ 基。 連結於環中之碳原子之未經取代或低碳烷基·經取代吡 啶基為，低碳炫基-經取代或較佳是未經取代2_，4·或較佳的 3-吡啶基，例如3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基或4·甲基_3-吡 咬基。<»比咬基之氣原子被氧所取代，為衍生自p比咬氧化 物，即N ·氧化 p比咬基。 O:\I04\104474.DOC -19· 1343258 氟-取代低碳烷基為低碳烷氧基攜帶至少一個，但數個為 氟取代基較佳，特別是三氟甲氧基或112,2-四氟-乙氧基。 當X為氧（oxo)、硫、亞胺基、Ν·低碳烷基-亞胺基、羧基 亞胺基或0-低碳院基-亞胺基’則c=x ’依以上順序，分別 為基團 c=0、C=s、C=N-H、C=N·低碳烷基、C=N-0H、C=N-0-低碳烷基。較佳之X為氧。 η較佳為0，即Y基團不存在。 Υ若存在’則較佳為ΝΗ基團。

低碳烷基Rl、R2、R3及R9較佳為甲基或乙基。

具有至少5碳原子之Ri〇脂肪族基團，較佳者不超過。碳 原子，一般不超過1〇碳原子，而此為經取代或較佳者未經 取代之脂肪烴基團，亦就是此經取代或較佳者未經取代炔 基、烯基或較佳之烷基，如C5-C7烷基，例如正戊基。芳香 基團R10具20碳原子，且未經取代或經取代，例如每一事例 中之未經取代或經取代的莕基，尤其是2_萘基，或較佳的 苯基，取代基較佳地選自氛基、未經取代或羧基…胺基_ 或4-甲基·哌畊基-經取代之低碳烷基，尤其是曱基、三氟甲 基、自由、S旨化或醚化之羧基、自由、烷基化或醯化之胺 基及自由或酯化之羰基。芳香·脂肪基團Ri〇，芳香部分如 以上所；t義，而脂肪部分較佳為低魏基，特別是經取代 或較佳的未經取代（如笨甲基）之d-cm基。環脂肪基團 R10特別具有高至30個碳原子，較佳為高至2G個碳原子，更 佳為高至10個碳原子’其係為單·或多_環，且係為經取代或 較佳為未經取代’例如為環烧基團’特別為5·或6_員環炫基

O:\i04\104474.DOC -20· 1343258 圏’如較佳為環己烧。於環脂肪·脂肪基團Ri〇中，該環脂 肪#为係如上所定義者，且脂肪部分係較佳為低碳烷基， 如特別為C1-C2院基’其係經取代或較佳為未經取代。雜環 基團請特別含有20碳原子，且較佳的是未飽和飽和之具有 5或6環成員之單環基围及較佳地選自氣、氧及硫的w雜原 子，特別如嘧吩基或2-、3-或4-吹啶基，或雙_或參環基團 例如其中一或二苯基團環集合（稠和）而成為所提之單環基 團。在雜環-脂肪族基團Rl〇，雜環脂肪族部分如上所定義 而月曰肪族。卩分較佳為單碳烷基，特別如經取代或較佳未 經取代之C卜C2烷基。 較佳的謎化竣基為低碳烷氧基。較佳的酯化羧基為羧基 為有機碳酸醋如低碳有機酸或礦物酸，如氫自酸，例 如低碳烧醇氧基或自素為尤其，如峨、演或特別為氣或氣。 烷基化的胺基，例如為低碳烷胺基，如甲基胺基，或二_ 低炭烧基如一甲基胺基。醯化胺基，例如低碳烷醇胺 基或苯甲醯胺基。 醯化羰基，例如為低碳烷氧基碳基，如甲氡基羰基。 經取代之苯基基團可具5個取代基，如氣，但特別是於相 對大的取代基事例中，通常只為1至3個取代基所取代β經 取代之笨基基圓的例子，特別提及者為4_氣.笨基、五氟· 苯基、2_羰基-笨基' 2-甲氧基-苯基' 4-氟-苯基、4·氰基_ 本基及4-甲基-笨基。 式I化合物中之形成鹽原子團為具有鹼性或酸性特性之 原子團或基®。至少具有—驗性基ϋ之化合物，例如自由

O:\104\104474.DOC -21 - 1343258 胺基基團、哌畊基图或嘧啶基團，可形成酸性加成鹽，例 如與無機酸’如鹽酸、硫酸或磷酸，或與適當的有機碳酸 或磺酸’例如脂肪族單-或雙-碳酸，如三氟醋酸、醋酸、丙 酸、乙醇酸、琥珀酸、順丁晞二酸、反丁烯二酸、羧基蘋 果酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸，或如精胺酸或離 胺酸之胺基酸、如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-醋酸基· 笨曱酸、水楊酸、4-胺基水楊酸之芳香族碳酸，如苯乙醇 酸或桂皮酸之芳香族-酯肪族碳酸，如菸鹼酸或異菸鹼酸之 異芳香族碳酸，如苯-、對曱苯或莕-2-磺酸的脂肪族磺酸。 當數個鹼性基團。存在時，可形成單-或聚-酸性加成鹽。 具有酸性基團之式II化合物，例如於R1 〇基團之自由碳基 ’可形成如鹼金屬或鹼土金屬（如鈉 '鉀、鎂或鈣鹽），或銨 鹽加上如四級單胺之氨或適當的有機胺（例如三乙基胺或 二-(2 -竣基乙基）-胺）之金屬或錢鹽，或如N-乙基-峨咬或 N，N'-乙基-哌畊之雜環鹼。 具有酸性及鹼性基團二者的式π化合物，可形成内鹽 (internal salt)。 為了分離或純化之目的，亦即在化合物進一步作為中間 物之事例中，亦可能使用醫藥上不能接受的鹽類。只有醫 藥上可接受，無毒的鹽類可用作醫療用途，因此可選擇那 些鹽類。 較佳的是，此本發明之組合包含式II的受體酪胺酸激酶 抑制劑，其中R1為每一吡啶基或N-環氧吡啶基連結至碳原 子上’ R2及R3為氫，R4為氫或低碳烷基，r5為氫、低碳烷 O:\lO4\104474.DOC •11· 1343258 基或三氟甲基’ R6為氩，R7為墙基、襄·經取代之低碳坑氧 基或式II基團，其中R9為氫，X為氧（〇χ〇)，η為〇，MO為連 結於故原子上之 < 咬基、未經取代或經產素、氛基、低碳 烷氧基、羰基、低碳烷基，或4•甲基·哌畊基，或c5_C7 炫基”i吩基、2·茶基或環己基所取代之苯基，而R8為氮。 更佳的是，式II受體酪胺酸激酶抑制劑，Rl為連結至碳 原子上之吡啶基，R2、R3、R5、R6&R8各為氫，R4為氫 ’ R7為式III的基團’其中R9為氫，x為氧（〇x〇)，n為ο，而 RlO為4 -甲基-j»展ί»井-甲基。 甚至更佳的是，本發明之組合含有（a)式卩的pDGF受體酪 胺酸激酶抑制劑，其為N-{5-[4-(4-曱基·哌畊基-甲基苯甲 醯胺基]-2-甲笨基）-4-(3-吡啶基）_2-嘧啶-胺，最佳的是為其 單甲％酸鹽之形式，及（b)式I依波塞爾酮（epothilone)衍生物 ，其中化合物A表〇或NRN，其中RN為氫或低碳烷基，R為 氫或低碳烷基，而Z為0或化學鍵，其中活性成分以自由形 式或醫藥上可接受的鹽存於每一事例中及視需要地至少一 種醫藥上可接受之載體。 式I化合物’較佳的是，八表〇。R為低碳烷基，如乙基， 或最佳的是甲基^ Z較佳為〇 ^ 本發明之較佳實施例申’本發明之組合含有STI57〗及依 波塞爾酮B。在另外之較佳實施例中，本發明之組合含有 ΡΚΠ66及依波塞爾酮b。 本發明之組合可為組合製劑或醫藥組合物。 再者’本發明係關於治療具有增殖性疾病溫血動物之方

O:\104\104474.DOC •23· 1343258 法，其包含投予該動物固定量之本發明之組合，其可共同 治療有效地對抗增殖性疾病，且其中該組合成分可以其醫 .. 藥上可接受之鹽之形式存在。 另外，本發明係關於使用本發明之組合以延緩增殖性疾 . 病惡化或其治療及製備延緩增殖性疾病惡化或其治療之藥 物0 此外，本發明係關於使用可此外降低PDGF受體酪胺酸激

馨 酶活丨生的化合物，混合式1依波塞爾嗣衍生物（其中化合物A 表〇或NRN，其中rn為氫或低碳烷基，R為氩或低碳烷基， 而Z為0或化學鍵），尤其是製備延緩增殖性疾病惡化或其治 療之藥物。 並且，本發明提供含有活性成分本發明之組合之商業包 裝，加上同時、同時、分別及接續之使用在延緩增殖性疾 病惡化或其治療之用法說明。 本發明之具體實施例中，抗腹瀉劑與木發明之組合一起 鲁施用，以預防、控制或排除有時與施用依波塞爾醐有關之 腹瀉，特別是依波塞爾酮Ββ但是，本發明亦關於防止及控 制與靶用式I依波塞爾酮衍生物有關之腹瀉之方法，其包含 給以依波塞爾嗣進行治療之病人施用有效劑量之抗腹离劑 • 。熟悉該項技藝者知道抗腹瀉劑及其施用方法。適用於本 發明之方法及組合物之止瀉劑包括但不限於，如鴉片酊' 鎮痛劑及可待因天然的鴉片，如地芳諾醋（diphenoxyIate) 、地芳奥辛（difenoxin)及洛由胺（丨〇peramide)之合成鴉片、 傲曲肽（市售為善得sSANDOSTATInTM)、次柳酸鉍，胃

O:\104\104474.DOC •24· 1343258 動素拮抗劑及如高嶺土、果膠'黃連素及蕈毒驗素之傳統 抗腹瀉劑。但其並非意欲以任何方式限制本發明的範圍。 以下的實例說明上述之發明；本發明之組合的優點亦可 經熟悉相關技藝者所知之其他測試模式測定。 實例1 : STI571單獨，依波塞爾酮B (EPO906)單獨及 STI571加上依波塞爾酮B之組合對大鼠C6神經膠質瘤異種 移植於BALB/c小鼠中 皮下注射lxl〇6大鼠C6細胞（n=8/組）以起始腫瘤。當腫瘤 達到〜75 mm3時，開始進行STI571治療，給200毫克/公斤p.o. ，q24h。在第三天及第十天靜脈注射施用組合成員依撥塞 爾酮B，1或2毫克/公斤。所觀察到之得爾他腫瘤體積（平均 mm3 土 SEM)如下：控制組：1289 ± 178 ; STI571 200毫克/ 公斤 p.o.，q24h : 883 ± 169 ; EPO906 2毫克/公斤，q7d : 419 ± 1 16 ; EPO906 1 毫克/公斤，q7d : 864 ± 115 ; STI571 200 毫克/公斤p.o.，q24h加上EPO906/2毫克/公斤，q7d: 122 士 61 ;STI5 71 200毫克/公斤p.o.，q24h加上EPO906/1毫克/公斤 ，q7d : 598 ± 112 〇 結果分析指出STI571與EPO906協同作用之趨勢： EPO906/控制組=0.325 ; STI571/控制組=0.685; EPO906加 STI571/控制組=0.095。當EPO906加STI571/控制組小於 EPO906/控制組^11571/控制組，此定義為協同作用（克拉 克，Br. Can. Res. Treat. 1997年，第 46卷 255 頁）。 此外’當使用STI571加依波塞爾酮b，體重減輕並非附加 的。 -25-

O:\104\104474.DOC 1343258 實例2 :依波塞爾酮B混合STI571治療KAT-4小鼠之效果 研究 皮下注射SCID小鼠2x10腫瘤鈿胞，建立καΤ-4腫瘤。當 腫瘤的大小達到50-150 mm3時’開始進行治療之研究β皮 下施用依波塞爾飼Β，一星期一次。強飼劑量毫克/公斤 之STI571 ’每天一次。以卡尺測量腫瘤體積。 四組帶有腫瘤之小鼠的分析研究：經治療之小鼠控制組 、單獨以STI571 (100毫克/公斤）或0.3毫克/公斤之依波塞爾 酮B治療者、以二藥治療者。在小鼠上進行治療，其腫瘤平 均開始之大小為1 00 mm3。在第六、十三及二十天，施以依 波塞爾酮B，而自第三天起每天施用STI571—次。接受混合 治療之動物上，並未觀察到體重的減輕。結果：單獨以 STI571治療，對於腫瘤的生長無影響。以0.3毫克/公斤之依 波塞爾酮B治療者，統計上明顯地減少腫瘤的生長，而導致 最後腫瘤，相對於之大小為控制組之腫瘤者之69% »經混 合治療之動物的腫瘤，當與單獨接受EPO906治療之小鼠腫 瘤比較下，則顯示統計上明顯較慢之生長。在實驗終了’ 經混合治療之小鼠的腫瘤大小，只有經治療之小鼠控制組 者的45%。 經由這些實驗，顯示PDGF-R抑制劑STI571增強了依波塞 爾酮B在體内的抗腫瘤效果，卻不會改變其毒性。 O:\104\104474.DOC •26·

Claims (1)

1. 1343258· ^ ( ^ 第094130192號專利申請案0 ，中文申請專利範圍替換本(1 ^年4 月） 十、申請專利範圍： 1. 一種組合，其包含 (a) 息傳換抑制劑’其係選自可降低上皮細胞生長因子 (EGF，epidermal growth factor)之活性的活性成分及 (b) 式I依波塞爾酮（epothilone)衍生物

   其中化合物A表Ο或NRN ’其中RN為氫或低碳烷基，r為 氫或低碳烷基，而Z為Ο或化學鍵， 其中活性成分（a)及（b)於個別情況下係以自由形式或醫藥 上可接受之鹽類形式存在’與視需要地至少一種醫藥上 可接受之載體：作同時、分別及接續之使用。 2.如請求項1之組合，其包含ρκΐ 166。 3 ·如請求項1或2之組合，其中式I化合物a表〇，R為低碳烷 基，而Z為◦。 4 ‘如請求項1或2之組合，其為組合製劑。 5 · —種醫藥組合物，其包含 (a) 訊息傳換抑制劑，其係選自可降低上皮細胞生長因子 (EGF ’ epidermal growth factor)之活性的活性成分及 (b) 式I依波塞爾_ (ep〇thil〇ne)衍生物 104474-1000111.d〇, m3258 R

   表一，其中RN為氣或低碳烧基，以 風或低碳烷基，而Z為〇或化學鍵， 其中活性成分（a)及於個別情況 卜係U自由形式或醫藥 上可接受之鹽類形式存在， 其量-起在治療上可有效地對抗增㈣疾病，以及至少 一種醫藥上可接受之載劑。 6. :種如請求項丨至4中任一項組合之用途，其係用於可延 緩增殖性疾病之惡化及治療的藥物之製備。 7. 如β求項6之用途，其中該增殖性疾病為固體性腫瘤疾病。 8. —種商業包裝，其包含（a)單一訊息傳導抑制劑，其係選 自可降低上皮細胞生長因子（EGF)之活性的活性成分與 (b)式1之依波塞爾酮（epothilone)衍生物，其中化合物a表 0或NRN ’其中rN為氫或低碳烧基，r為氫或低碳炫基， 而Z為Ο或化學鍵’再加上其同時、分別及接續的用法以 緩增殖性疾病惡化或治療之說明。 104474-1000111.doc